XENOBIÓTICOS 1)
DEFINICIÓN: Compuestos sintéticos, creados por el ser humano con distintos fines, desde pesticidas hasta fármacos empleados con fines terapéuticos. No pertenecen a la composición natural de los organismos vivientes. Actualmente se designa como xenobioticos a los compuestos, tanto naturales como sintéticos, a los que estamos expuestos y que nuestro organismo metaboliza y acumula, pudiendo ser sus efectos muy peligrosos para la salud. Los Los xenobioticos xenobioticos son utilizados en en química orgánica, generalmente en la industria, de: plásticos, pinturas, alimentos, medicamentos, combustibles, cosméticos, cigarrillos, envases, etc. Es decir, estamos constantemente expuestos a ellos. La mayoría han aparecido en el medio ambiente durante los últimos 100 años. Son las sustancias ajenas al organismo y que para eliminarse es necesario un proceso metabólico, estas sustancias se metabolizan y acumulan en el organismo produciendo los daños para la salud y el medio ambiente. En este grupo de sustancias están los pesticidas, los contaminantes del aíre, los metales pesados, los plásticos, plásticos, medicamentos y los químicos aditivos en los alimentos y productos de cuidado personal. Un xenobiótico en el organismo:
Experimenta transformaciones que facilitan la eliminación. Experimenta modificaciones estructurales que aumentan o disminuyes su cualidad tóxica. Las responsables son las enzimas metabolizantes de XBs.
Un xenobiótico en el ambiente:
2)
Pasa por proceso de biodegradación, que es el resultado por el proceso de todas las Biotransformaciones por las que pasa un xenobiotico en el medio ambiente.
BIOTRANSFORMACIÓN: Modificación que sufre todo xenobiótico en su paso a través del organismo Objetivo: transformarlos en compuestos más hidrosolubles que puedan ser excretados. En términos generales, las reacciones de biotransformación generan metabolitos inactivos, más polares e hidrosolubles para su eliminación. Sin embargo, en algunos casos se generan metabolitos con mayor actividad biológica, más reactivos y en consecuencia con propiedades tóxicas. Transformaciones enzimáticas de los xenobióticos en el organismo, resultando otro(s) producto(s). Los XBs que son objeto de estas transformaciones y acaban degradándose se denominan BIODEGRADABLES. BIODEGRADABLES. Se pueden efectuar en varios órganos: piel, intestino, riñón, pulmón, hígado, etc. Biotransformaciones Biotransformaciones mediante reacciones enzimáticas localizadas especialmente en lo microsomas hepáticos, con la importante participación de las isoenzimas Cit P450.
3)
BIOACTIVACIÓN Y DETOXIFICACIÓN: 3.1) BIOACTIVACIÓN: Conjunto de reacciones metabólicas que incrementan la toxicidad de los xenobióticos, osea que los metabolitos resultantes de la biotransformacion de una substancia absorbida son más tóxicos que el compuesto original. La mayoría de las bioactivaciones son producidas por las enzimas de la Fase I, aunque algunas enzimas de la Fase II también pueden bioactivar algunos xenobióticos. Éste efecto lateral indeseable de la biotransformación ocurre cuando se producen especies químicas muy reactivas, normalmente compuestos electrofílicos con gran afinidad por nucleótidos. El ADN, las proteínas y los lípidos son nucleófilos. La mayoría de las reacciones en las que se generan productos de aducción de ADN y proteínas se deben a la interacción de estas macromoléculas con los productos de las reacciones de bioactivación. Por ejemplo, el Acetoaminofen se N-hidroxila en el hígado, vía un Citocromo Phepatotoxicidad. La aducción del ADN es un tema de estudio de gran importancia, ya que da por resultado la transformación de las células normales a cancerosas. El venzo-alfa pireno es un cancerígeno que es bioactivado en el hígado, formando un epoxidiol altamente electrofílico que se liga al ADN. Existen varios mecanismos por medio de los cuales una substancia puede incrementar la toxicidad de otra:
INDUCCIÓN DE ENZIMAS: Un xenobiótico puede inducir una enzima que bioactiva a otro xenobiotico. Por ejemplo, el etanol induce la sítesis del Citocromo P-450 que bioactiva al tetracloruro de carbono. Ésta interacción hace que el tetracloruro de carbono sea más tóxico cuando se administra junto con alcohol. INHIBICIÓN DE ENZIMAS: La inhibición también puede incrementar la bioactivación. Por ejemplo, una substancia que bloquee la síntesis de los Citocromos P-450 que hará que el organismo se vuelva más suceptible a los tóxicos que son detoxificados por los P-450. Las substancias que inhiben la síntesis de Citocromo P-450 también pudieran servir de antídoto si la especie tóxica es producto de la bioactivación del xenobiótico por el citocromo P-450.
3.2) DETOXIFICACIÓN:
Para eliminar los xenobióticos nuestro organismo los procesa o transforma metabólicamente, a eso se le llama DETOXIFICACIÓN. Se trata de convertir las toxinas liposolubles en metabolitos inactivos hidrosolubles para poder ser excretados fácilmente y evitar que se depositen en el organismo provocando daño. Para ello, se unen a estas moléculas liposolubles otras hidrosolubles como transportadores. Concretamente se trata de varias reacciones enzimáticas en las que se trata de neutralizar, metabolizar para solubilizar estas toxinas y que puedan ser transportadas por los órganos excretores, (hígado y riñones). Estas reacciones enzimáticas son las mismas que nuestro organismo utiliza para eliminar el exceso de hormonas, vitaminas y otros componentes de nuestro organismo que se eliminan normalmente. Por lo que las reacciones metabólicas son importantes también para proteger el organismo del medioambiente sino también para encontrar un balance homeostático. Es muy importante mencionar que muchos alimentos procesados o cocinados, pueden convertirse de alimentos naturales a posibles toxinas. Las altas temperaturas convierten el nitrógeno que contienen las carnes y cereales en toxinas mutagénicas, como la benzopireno, dentro del grupo de hidrocarburos policiclicos aromáticos. El pescado y quesos ahumados contienen precursores de la toxinas componentes nitroso, que pueden ser mutágenos al ser metabolizado por las bacterias del colon. Los envases de muchos alimentos plásticos. Se trata de convertir las toxinas liposolubles en metabolitos inactivos hidrosolubles para poder ser excretados fácilmente y evitar que se depositen en el organismo provocando daño. Para ello, se unen a estas moléculas liposolubles otras hidrosolubles como transportadores. Hasta llegar a transportar estas fuera de las células y ser excretadas.
4)
REACCIONES FASE :
La función de este tipo de reacciones, es modificar la estructura química de la molécula, por introducción de grupos funcionales como son hidroxilo, amino, carboxilo entre otros. También, se puede obtener una mayor polaridad del agente xenobiótico por exposición
de grupos funcionales como es el proceso de hidrólisis. Posiblemente la oxidación es la reacción más importante de las reacciones de fase I; en general estas reacciones están mediadas por el sistema de oxidación microsomal que contiene el citrocromo P-450, también conocido como “ sistema oxidasa de función mixta” , el cual requiere del cofactor
nicotin-adenin-dinucleótido-reducido (NADPH) como donador inicial de electrones y oxígeno molecular como oxidante, según se observa en la Figura 2.1 (Repetto, 1981; Klaassen et al, 1985; Manahan, 1990)
En el esquema anterior, un electrón del NADPH se transfiere al citocromo P-450 mediante la enzima NADPH-Citrocromo P-450-reductasa. Hay que hacer notar que el origen del citocromo P-450, se refiere a que es una proteína cromógena que cuando se une al monóxido de carbono, da una forma reducida que presenta un máximo de absorción espectral a 450 nm. Aunque este sistema oxidativo forma parte de muchos tejidos del organismo, el sitio de la oxidación de la mayoría de los xenobióticos se presenta en el retículo endoplásmico liso del hígado. Hay muchas formas de citocromo P-450 o isoenzimas que le dan características particulares al organismo que las contiene, presentándose una diferenciación en el proceso de Biotransformación intra e interespecie. El sistema de oxidación microsomal con participación de la citocromo P-450 es inducible; así, la administración de sustancias oxidables incrementa su actividad, como es el caso de la administración de barbitúricos, ciertos plaguicidas entre otros xenobióticos; lo que le confiere una adaptación del retículo endoplásmatico liso del hígado al incremento del proceso oxidativo. El anterior sistema, además de mediar muchas reacciones de oxidación; también, puede llevar a cabo reacciones de reducción, como es la conversión de los colorantes azóicos a sus correspondientes aminas, cuando se presentan condiciones anaerobias (Hodgson and Guthrie, 1980; Timbrell, 1985). 4. CLASIFICACIÓN:
A. Por su origen:
Intencionado o casual: desechos urbanos, industriales, mixtos, explotaciones mineras, explotaciones agrícolas.
De procedencia variada: tabaco, conservantes, plaguicidas, estabilizantes, plastificantes, aditivos, inductores del crecimiento, toxinas bacterianas. Accidentes industriales: factorías y transporte.
B. Por sus aplicaciones: medicamentos, productos de: usos domésticos, usos industriales, usos agrícolas, locomoción, etc. C. Por su acción intrínseca:
Fármacos: antibióticos, antineoplásicos (agentes quimioterapéuticos y citostáticos), plaguicidas, sustancias de abuso o drogas.
Tóxicos de acción local: corrosivos, ácidos, lejías, NO2, SO3, disolventes, cromatos, alquitrantes. Destruyen células de la piel, mucosas, árbol respiratorio.
Tóxicos de acción sistemática: aditivos, edulcorantes, conservantes, plaguicidas.
D. Por su acción biológica o bioquímica: biocidas, mutagénicos, carcinogénicos, teratogénicos, inhibidores, activadores e inductores de enzimas, agentes desacoplantes, etc. E. Por su reactividad metabólica: (bioacumulativos, bioactivables).
biodegradables
o
persistentes
F. Por su naturaleza:
Física: (se consideran contaminantes) tintes, turbines, calor (centrales, nucleare y térmicas), radiaciones en la naturaleza, uso de la energía nuclear, ruido, contaminación por olores.
Biológica: (se consideran contaminantes): seres vivos o compuestos procedentes de ellos: bacterias, virus, hongos, protozoos, materia orgánica, residuos de vegetales, urbanos, fecales, etc.
Química:
Orgánicos: plaguicidas y compuestos industriales.
Inorgánicos: ácidos, álcalis, nitratos, nitritos, sulfatos, fosfatos, halógenos (Fl, I), óxidos de nitrógeno, óxidos de carbono, óxidos de azufre, ozono y radicales libres, silicatos, iones en general, amoniaco, metales pesados: Mn, Co, Pb, Zn, Fe, Cd, Cr, As, Ni, Se, Hg, Be.
5. CONTAMINANTES: Como sabemos los xenobióticos son toda sustancia extraña o ajena a las que proceden de la composición o metabolismo de los organismos vivos. Se solapa con los conceptos de tóxico y de contaminante ambiental, porque suelen ser contaminantes y tóxicos. Los xenobióticos son, por lo tanto, contaminantes de naturaleza química y que suelen producir efectos tóxicos, o al menos alteraciones en el normal funcionamiento de las células vivas. Entre los contaminantes más abundantes en el medio y perjudiciales para los sistemas biológicos se pueden destacar los metales pesados y las sustancias orgánicas: plaguicidas, hidrocarburos halogenados y no halogenados, PCBs, DBF y DBD, residuos químicos tóxicos, junto con las radiaciones nucleares, etc. Su riesgo radica en su persistencia y consecuente acumulación, en la formación de asociaciones químicas complejas, en su capacidad de reacción y a veces, como consecuencia, su toxicidad creciente. Cuando hay efecto tóxico opera la relación dosis-respuesta. La toxicidad puede ser AGUDA (DL50) o CRONICA (tumores, úlceras, irritaciones, etc.) y además está sometida a una fuerte influencia de factores externos (dieta, medio ambiente, forma de administración, etc.) e internos (edad, sexo, condiciones fisiológicas, genéticas, etc.). De entre toda la variedad de compuestos orgánicos con aplicaciones industriales, vamos a considerar las características fundamentales de dos familias de compuestos con propiedades comunes como contaminantes, que es su amplia dispersión y de naturaleza química, que son organoclorados: los bifenilospoliclorados y las Cl-dioxinas y Clfuranos. 6. DISTRIBUCCIÓN EN LOS ORGANISMOS Y EFECTOS EN EL ADN: Una extensa variedad de xenobióticos (Xbs) pueden ejercer efectos primarios o secundarios sobre los ácidos nucleicos. Es interesante identificar los efectos directos ó indirectos y los procesos bioquímicos implicados. En este tema veremos los aspectos básicos, algunos ejemplos de tóxicos específicos, fundamentalmente del ADN y algún método de estudio. Como ya se ha comentado en otros temas, muchos Xbs (en su mayoría carcinógenos) actúan en el organismo mediante la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) o a través de la formación de aductos con las proteínas y con el ADN (ver el tema 16). La formación de aductos requiere la existencia de grupos electrofílicos (deficientes en electrones) en el Xb (ó carcinógeno) y de centros nucleofílicos (ricos en electrones) tales como grupos amino, sulfhidrilo, hidroxilo, presentes en otras moléculas (proteínas, ARN
y ADN). Estos aductos distorsionan la estructura de Las proteínas y/o ácidos nucleicos y, por tanto, su función o replicación en su caso. En el caso del ADN, normalmente el daño producido puede ser reparado, pero si no lo es, se introduce una base inapropiada en la nueva cadena de ADN, lo que originaría una mutación
