Williams Tratado de Endocrinología - Kronenberg, Melmed, Kenneth. Polonsky, Reed Larsen.pdf

Williams Tratado de

ENDOCRINOLOGÍA

EDICIÓN

11

Williams Tratado de

ENDOCRINOLOGÍA Henry M. Kronenberg, MD Professor of Medicine Harvard Medical School Chief, Endocrine Unit Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts

Shlomo Melmed, MD, FRCP Helene and Philip Hixon Chair in Investigative Medicine Senior Vice President for Academic Affairs Cedars Sinai Medical Center Los Angeles, California

Kenneth S. Polonsky, MD Adolphus Busch Professor and Chairman Department of Medicine Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP Professor of Medicine Harvard Medical School Chief, Division of Endocrinology, Diabetes, and Hypertension Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts

ERRNVPHGLFRVRUJ

COLABORADORES

JOHN C. ACHERMANN, MD Wellcome Trust Senior Research Fellow in Clinical Science, Developmental Endocrinology Research Group, UCL Institute of Child Health; Honorary Consultant in Paediatric Endocrinology, Great Ormond Street Hospital for Children NHS Trust, London, United Kingdom TRASTORNOS DEL DESARROLLO SEXUAL

ELI Y. ADASHI, MD Dean of Medicine and Biological Sciences, Division of Biology and Medicine, Brown University Medical School, Providence, Rhode Island FISIOLOGÍA Y PATOLOGÍA DEL EJE REPRODUCTOR FEMENINO

LLOYD P. AIELLO, MD, PHD Head, Section of Eye Research, Director, Beetham Eye Institute, Joslin Diabetes Center; Associate Professor of Ophthalmology, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts COMPLICACIONES DE LA DIABETES MELLITUS

ANDREW ARNOLD, MD Murray-Heilig Chair in Molecular Medicine and Professor of Medicine and Genetics, University of Connecticut School of Medicine; Chief, Division of Endocrinology and Metabolism, and Director, Center for Molecular Medicine, University of Connecticut Health Center, Farmington, Connecticut FISIOPATOLOGÍA DE LOS TUMORES ENDOCRINOS

JENIFER M. BARKER, MD Assistant Professor of Pediatrics, University of Colorado School of Medicine; Endocrinologist, Barbara Davis Center for Childhood Diabetes, Aurora, Colorado SÍNDROMES DE INMUNOENDOCRINOPATÍAS

ROSEMARY BASSON, MD, FRCP(UK) Clinical Professor, University of British Colombia Faculty of Medicine; Director, UBC Sexual Medicine Program, University of British Columbia; Director, Sexual Medicine Program, Vancouver Hospital, Vancouver, British Columbia, Canada DISFUNCIÓN SEXUAL EN HOMBRES Y MUJERES

THOMAS P. BERSOT, MD, PHD Associate Investigator, Gladstone Institute of Cardiovascular Disease, Professor of Medicine, University of California, San Francisco TRASTORNOS DEL METABOLISMO LIPÍDICO

SHALENDER BHASIN, MD Professor of Medicine, Section of Endocrinology, Diabetes, and Nutrition, Boston University School of Medicine; Chief, Section of Endocrinology, Diabetes, and Nutrition, Boston Medical Center, Boston, Massachusetts TRASTORNOS TESTICULARES DISFUNCIÓN SEXUAL EN HOMBRES Y MUJERES

ANDREW J. M. BOULTON, MD, FRCP Professor of Medicine, University of Manchester, Consultant Physician, Manchester Royal Infirmary, Manchester, United Kingdom; Division of Endocrinology, Metabolism, and Diabetes, University of Miami School of Medicine, Miami, Florida COMPLICACIONES DE LA DIABETES MELLITUS

VI

Colaboradores

GLENN D. BRAUNSTEIN, MD Professor of Medicine, David Geffen School of Medicine at UCLA; Chairman, Department of Medicine, and James R. Klinenberg Chair in Medicine, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, California CAMBIOS ENDOCRINOS EN EL EMBARAZO

GREGORY A. BRENT, MD Professor of Medicine and Physiology, David Geffen School of Medicine at UCLA; Chief, Endocrinology and Diabetes Division, VA Greater Los Angeles Healthcare System, Los Angeles, California HIPOTIROIDISMO Y TIROIDITIS

MICHAEL BROWNLEE, MD Anita and Jack Saltz Professor of Diabetes Research, Director, JDRF International Center for Diabetic Complications Research, Department of Medicine and Pathology, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York COMPLICACIONES DE LA DIABETES MELLITUS

SERDAR E. BULUN, MD George H. Gardner Professor of Clinical Gynecology and Chief, Division of Reproductive Biology Research, Department of Obstetrics and Gynecology, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois FISIOLOGÍA Y PATOLOGÍA DEL EJE

F. RICHARD BRINGHURST, MD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School, Physician, Endocrine Division, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts HORMONAS Y ALTERACIONES DEL METABOLISMO MINERAL

CHARLES F. BURANT, MD, PHD Professor of Internal Medicine University of Michigan Health System Ann Arbor, Michigan DIABETES MELLITUS TIPO 2

REPRODUCTOR FEMENINO

JOHN B. BUSE, MD, PHD Professor of Medicine, University of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine, Chapel Hill, North Carolina DIABETES MELLITUS TIPO 2 DIABETES MELLITUS TIPO 1

DAVID A. BUSHINSKY, MD Professor of Medicine, Pharmacology and Physiology, University of Rochester School of Medicine and Dentistry; Chief, Division of Nephrology, University of Rochester Medical Center, Rochester, New York NEFROLITIASIS

ERNESTO CANALIS, MD Professor of Medicine, University of Connecticut School of Medicine, Farmington; Director of Research, St. Francis Hospital Medical Center, Hartford, Connecticut ENFERMEDAD ÓSEA METABÓLICA

Colaboradores

CHRISTIN CARTER-SU, PHD Professor of Molecular and Integrative Physiology, Associate Director and Head of the Michigan Diabetes Research and Training Center, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, Michigan MECANISMOS DE ACCIÓN DE HORMONAS QUE ACTÚAN EN LA SUPERFICIE CELULAR

ROGER D. CONE, PHD Director, Center for the Study of Weight Regulation and Associated Disorders, Oregon Health and Science University, Portland; Senior Scientist, Vollum Institute, Oregon Health and Science University, Portland, Oregon CONTROL NEUROENDOCRINO DE LAS RESERVAS DE ENERGÍA

PHILIP E. CRYER, MD Irene E. and Michael M. Karl Professor of Endocrinology and Metabolism in Medicine, Washington University in St. Louis School of Medicine; Physician, Barnes-Jewish Hospital, St. Louis, Missouri HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA E HIPOGLUCEMIA

PHILIP D. DARNEY, MD, MSC Professor of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences, University of California, San Francisco, School of Medicine; Chief, Obstetrics and Gynecology, San Francisco General Hospital, San Francisco, California ANTICONCEPCIÓN HORMONAL

VII

MARK E. COOPER, MBBS, PHD, FRACP Professor of Medicine and Immunology, Eastern Clinical School, Monash University; Professor of Medicine and Physiology, University of Melbourne, Senior Endocrinologist, Alfred Hospital, Melbourne; Head, JDRF Danielle Alberti Memorial Centre for Diabetic Complications, Diabetes and Metabolism Division, Baker Heart Research Institute, Melbourne, Victoria, Australia COMPLICACIONES DE LA DIABETES MELLITUS

TERRY F. DAVIES, MBBS, MD, FRCP, FACE Florence and Theodore Baumritter Professor of Medicine, Mount Sinai School of Medicine; Attending Physician, Mount Sinai Hospital; Director, Division of Endocrinology and Metabolism, James J. Peters VA Medical Center, New York, New York FISIOLOGÍA DEL TIROIDES Y EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA DE LOS PACIENTES CON TRASTORNOS TIROIDEOS

HIPOTIROIDISMO Y TIROIDITIS

VIII

Colaboradores

MARIE B. DEMAY, MD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School, Massachusetts General Hospital; Boston, Massachusetts HORMONAS Y ALTERACIONES

DANIEL J. DRUCKER, MD Director, Banting and Best Diabetes Centre, University of Toronto, Toronto General Hospital, Toronto, Ontario, Canada HORMONAS GASTROINTESTINALES

DEL METABOLISMO MINERAL

Y TUMORES ENDOCRINOS DEL INTESTINO

JOEL K. ELMQUIST, DVM, PHD Maclin Family Professor in Medical Science, in Honor of Dr. Roy A. Brinkley, Departments of Medicine and Pharmacology; Director, Division of Hypothalamic Research, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas CONTROL NEUROENDOCRINO DE LAS RESERVAS

DANIEL D. FEDERMAN, MD Carl W. Walter Distinguished Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts EL PACIENTE ENDOCRINOLÓGICO

GEORGE S. EISENBARTH, MD, PHD Professor, Departments of Pediatrics, Medicine, and Immunology, University of Colorado School of Medicine, Denver; Executive Director, Barbara Davis Center for Childhood Diabetes, Aurora; Physician, University Hospital and The Children’s Hospital, Denver, Colorado DIABETES MELLITUS TIPO 1 SÍNDROMES DE INMUNOENDOCRINOPATÍAS

SEBASTIANO FILETTI, MD Professor of Internal Medicine, Department of Clinical Sciences, University of Rome La Sapienza School of Medicine; Head, Department of Internal Medicine, Policlinico Umberto I, Rome, Italy BOCIO DIFUSO NODULAR NO TÓXICO Y NEOPLASIA DE TIROIDES

DE ENERGÍA

DELBERT A. FISHER, MD Professor of Pediatrics and Medicine Emeritus, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles; Chairman Emeritus, Department of Pediatrics, and Serous Scientist, Walter Martin Research Center, Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, California ENDOCRINOLOGÍA DEL DESARROLLO FETAL

ROBERT F. GAGEL, MD Professor and Head, Division of Internal Medicine, The University of Texas MD Anderson Cancer Center; Professor of Cell Biology, Baylor College of Medicine, Houston, Texas NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE

EZIO GHIGO, MD Professor of Endocrinology, Department of Internal Medicine, University of Turin Faculty of Medicine; Chief, Division of Endocrinology and Metabolism, University Hospital, Turin, Italy HORMONAS Y ACTIVIDAD FÍSICA

Colaboradores

PETER A. GOTTLIEB, MD Associate Professor of Pediatrics and Medicine, University of Colorado School of Medicine, Aurora; Physician, University of Colorado Hospital and the Children’s Hospital, Denver, Colorado SÍNDROMES DE INMUNOENDOCRINOPATÍAS

JOEL F. HABENER, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School; Associate Physician, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts CONTROL GENÉTICO DE LA FORMACIÓN DE HORMONAS PEPTÍDICAS

IX

STEVEN K. GRINSPOON, MD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director, MGH Program in Nutritional Metabolism, and Clinical Director, Neuroendocrine Clinical Center, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts ENDOCRINOLOGÍA DEL VIH Y EL SIDA

MELVIN M. GRUMBACH, MD Edward B. Shaw Emeritus Professor of Pediatrics and Emeritus Chairman, Department of Pediatrics, University of California, San Francisco, California PUBERTAD: ONTOGENIA, NEUROENDOCRINOLOGÍA, FISIOLOGÍA

IAN D. HAY, BSC, MBCHB, PHD, MRCP(UK), FACE, FACP, FRCP (EDIN & LOND), FRCPI (HON), FRCPS (GLASG) Richard F. Emslander Professor in Endocrinology and Nutrition Research and Professor of Medicine, Mayo Clinic College of Medicine Consultant, Division of Endocrinology, Metabolism, Nutrition & Internal Medicine, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota FISIOLOGÍA DEL TIROIDES Y EVALUACIÓN

IEUAN A. HUGHES, MD, FRCP, FRCPCH, FMEDSCI Professor of Paediatrics and Head, Department of Paediatrics, University of Cambridge; Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, United Kingdom TRASTORNOS DEL DESARROLLO SEXUAL

Y TRASTORNOS

DIAGNÓSTICA DE LOS PACIENTES CON TRASTORNOS TIROIDEOS

BOCIO DIFUSO Y NODULAR NO TÓXICO Y NEOPLASIA DE TIROIDES

GEORGE G. KLEE, MD, PHD Professor of Laboratory Medicine, Mayo Medical School; Consultant, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota TÉCNICAS DE LABORATORIO PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS TRASTORNOS ENDOCRINOLÓGICOS

SAMUEL KLEIN, MD William H. Danforth Professor of Medicine and Nutritional Science, Washington University in St. Louis, School of Medicine; Attending Physician, Barnes-Jewish Hospital, St. Louis, Missouri OBESIDAD

DAVID L. KLEINBERG, MD Professor of Medicine, Director, Neuroendocrine Unit, New York University School of Medicine; Chief of Endocrinology, Veterans Administration Medical Center, New York, New York ADENOHIPÓFISIS

X

Colaboradores

HENRY M. KRONENBERG, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chief, Endocrine Unit, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts PRINCIPIOS DE ENDOCRINOLOGÍA HORMONAS Y ALTERACIONES DEL METABOLISMO

STEVEN W.J. LAMBERTS, MD, PHD Professor of Medicine, Erasmus University Faculty of Medicine; Endocrinologist, Erasmus Medical Center, Rotterdam, The Netherlands ENDOCRINOLOGÍA Y ENVEJECIMIENTO

FABIO LANFRANCO, MD Assistant Professor of Endocrinology, Department of Internal Medicine, University of Turin Faculty of Medicine; Clinical Practice in Endocrinology, University Hospital, Turin, Italy HORMONAS Y ACTIVIDAD FÍSICA

JOSEPH A. LORENZO, MD Professor of Medicine, University of Connecticut School of Medicine; Director, Bone Biology Research, University of Connecticut Health Center; Attending Physician, John Dempsey Hospital, Farmington, Connecticut ENFERMEDAD ÓSEA METABÓLICA

DIAGNÓSTICA DE LOS PACIENTES

MITCHELL A. LAZAR, MD, PHD Sylvan H. Eisman Professor of Medicine and Professor of Genetics; Chief, Division of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism; and Director, Institute for Diabetes, Obesity, and Metabolism, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS HORMONAS

CON TRASTORNOS TIROIDEOS

QUE ACTÚAN SOBRE RECEPTORES NUCLEARES

MINERAL

P. REED LARSEN, MD, FACP, FRCP Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chief, Division of Endocrinology, Diabetes, and Hypertension, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts PRINCIPIOS DE ENDOCRINOLOGÍA FISIOLOGÍA DEL TIROIDES Y EVALUACIÓN

TIROTOXICOSIS HIPOTIROIDISMO Y TIROIDITIS

MALCOLM J. LOW, MD, PHD Senior Scientist and Associate Director, Center for the Study of Weight Regulation; Professor of Behavioral Neuroscience, School of Medicine; Affiliate Scientist, Vollum Institute, Oregon Health & Science University, Portland, Oregon NEUROENDOCRINOLOGÍA

ROBERT W. MAHLEY, MD, PHD President, The J. David Gladstone Institutes, Senior Investigator, Gladstone Institute of Cardiovascular Disease; Professor of Pathology and Medicine, University of California, San Francisco, California TRASTORNOS DEL METABOLISMO LIPÍDICO

STEPHEN J. MARX, MD Chief, Metabolic Diseases Branch, Genetics and Endocrinology Section, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE

Colaboradores

XI

SHLOMO MELMED, MD, FRCP Helene and Philip Hixon Chair in Investigative Medicine, Senior Vice President for Academic Affairs, Cedars Sinai Medical Center, Los Angeles, California PRINCIPIOS DE ENDOCRINOLOGÍA ADENOHIPÓFISIS

REBECA D. MONK, MD Associate Professor of Medicine, University of Rochester School of Medicine and Dentistry, Rochester, New York NEFROLITIASIS

RICHARD W. NESTO, MD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston; Chair, Department of Cardiovascular Medicine, Lahey Clinic Medical Center, Burlington, Massachusetts COMPLICACIONES DE LA DIABETES MELLITUS

KJELL E. ÖBERG, MD, PHD Professor, Department of Medical Sciences, and Dean, Medical Faculty, Uppsala University; Attending, Department of Endocrine Oncology, University Hospital, Uppsala, Sweden TUMORES CARCINOIDES, SÍNDROME CARCINOIDE

KENNETH S. POLONSKY, MD Adolphus Busch Professor and Chairman, Department of Medicine, Washington University in St. Louis, School of Medicine, St. Louis, Missouri PRINCIPIOS DE ENDOCRINOLOGÍA DIABETES MELLITUS TIPO 2 DIABETES MELLITUS TIPO 1

LAWRENCE G. RAISZ, MD Board of Trustees Distinguished Professor of Medicine, University of Connecticut School of Medicine; Physician, John Dempsey Hospital, Farmington, Connecticut ENFERMEDAD ÓSEA METABÓLICA

ALAN G. ROBINSON, MD Professor of Medicine and Executive Associate Dean, David Geffen School of Medicine at UCLA; Associate Vice Chancellor, Medical Sciences, University of California at Los Angeles, Los Angeles, California NEUROHIPÓFISIS

JOHANNES A. ROMIJN, MD, PHD Professor, Department of Endocrinology, Leiden University Medical School; Physician, Department of Endocrinology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands OBESIDAD

Y TRASTORNOS RELACIONADOS

EDWARD O. REITER, MD Professor of Pediatrics, Tufts University School of Medicine, Boston; Chair, Department of Pediatrics, Baystate Children’s Hospital, Springfield, Massachusetts CRECIMIENTO NORMAL Y PATOLÓGICO

XII

Colaboradores

RON G. ROSENFELD, MD Professor of Pediatrics, Oregon Health & Science University School of Medicine, Portland, Oregon, and Stanford University School of Medicine, Stanford, California; Senior VicePresident for Medical Affairs, Lucile Packard Foundation for Children’s Health, Palo Alto, California CRECIMIENTO NORMAL Y PATOLÓGICO

RICHARD SANTEN, MD Professor of Medicine, University of Virginia School of Medicine; Associate Director, Clinical Research, Division of Endocrinology and Metabolism, University of Virginia Health System, Charlottesville, Virginia NEOPLASIAS CON RESPUESTA

MARTIN-JEAN SCHLUMBERGER, MD Professor of Oncology, University of Paris, Paris SWD; Chairman, Department of Nuclear Medicine and Endocrine Oncology, Institute Gustave Roussy, Villejuif, France FISIOLOGÍA DEL TIROIDES Y EVALUACIÓN

ENDOCRINOLÓGICA

DIAGNÓSTICA DE LOS PACIENTES CON TRASTORNOS TIROIDES

BOCIO DIFUSO Y NODULAR NO TÓXICO Y NEOPLASIA DE TIROIDES

ALLEN SPIEGEL, MD Marilyn and Stanley M. Katz Dean, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York MECANISMOS DE ACCIÓN DE HORMONAS QUE ACTÚAN EN LA SUPERFICIE CELULAR

GORDON J. STREWLER, MD Vice-Chairman, Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center; Professor of Medicine; Master, Walter Bradford Cannon Society, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts MANIFESTACIONES HUMORALES DE LAS NEOPLASIAS

PAUL M. STEWART, MD, FRCP, FMEDSCI Professor of Medicine, The University of Birmingham Institute of Biomedical Research; Honorary Consultant Physician, Department of Medicine, University Hospital Birmingham Foundation, NHS Trust, Birmingham, United Kingdom LA CORTEZA SUPRARRENAL

CHRISTIAN J. STRASBURGER, MD Professor of Clinical Endocrinology and Division Chief, Department of Medicine, Charité Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany HORMONAS Y ACTIVIDAD FÍSICA

DENNIS M. STYNE, MD Rumsey Chair of Pediatric Endocrinology, Professor of Pediatrics, University of California, Davis School of Medicine, Sacramento, California PUBERTAD: ONTOGENIA, NEUROENDOCRINOLOGÍA, FISIOLOGÍA

SIMEON I. TAYLOR, MD, PHD Vice President, Discovery Biology, Pharmaceutical Research Institute, Bristol-Myers Squibb, Hopewell, New Jersey MECANISMOS DE ACCIÓN DE HORMONAS

Y TRASTORNOS

CELULAR

QUE ACTÚAN EN LA SUPERFICIE

Colaboradores

JOSEPH G. VERBALIS, MD Professor of Medicine and Physiology and Interim Chair, Department of Medicine, Georgetown University School of Medicine; Physician-in-Chief of Medicine, Georgetown University Hospital, Washington, DC NEUROHIPÓFISIS

WILLIAM F. YOUNG, JR., MD, MSC Professor of Medicine, Mayo Clinic College of Medicine; Consultant, Division of Endocrinology, Diabetes, Metabolism, and Nutrition, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota HIPERTENSIÓN DE ORIGEN ENDOCRINO

AARON I. VINIK, MD, PHD Professor, Internal Medicine, Pathology, Neurobiology, Eastern Virginia Medical School; Director, Strelitz Diabetes Research Institutes, Norfolk, Virginia COMPLICACIONES DE LA DIABETES MELLITUS

XIII

KARL H. WEISGRABER, PHD Professor of Pathology, University of California, San Francisco, School of Medicine; Senior Investigator, Gladstone Institute of Neurological Disease, San Francisco, California TRASTORNOS DEL METABOLISMO LIPÍDICO

PREFACIO

Bienvenidos a la undécima edición del Williams Tratado de Endocrinología. Aunque Robert Williams inauguró este libro hace más de 50 años, los objetivos del texto no han cambiado. Williams estableció su objetivo como una «discusión condensada y autorizada del tratamiento de las endocrinopatías clínicas basada en la aplicación de la información fundamental obtenida de la investigación química y fisiológica». Desde luego, hoy añadiríamos «investigación genética y epidemiológica, además de los abundantes datos de los ensayos clínicos» como fuentes de información que ayudan al control clínico. De hecho, la inmensa y continua información nueva de múltiples disciplinas hace que un ejercicio sintético como este tratado sea más importante que nunca para ayudar a los endocrinólogos a asistir a sus pacientes. Para intensificar el objetivo de la síntesis, seguimos pidiendo a numerosos autores destacados que trabajen juntos para presentar áreas enteras de ciencia endocrinológica. La exigencia de unas presentaciones concisas responde a las presiones de tiempo en los médicos de hoy y al deseo de hacer el texto asequible y de fácil navegación. En esta edición se presentan muchas innovaciones importantes. Tres capítulos totalmente nuevos se centran en «Hormonas y actividad física», «Control neuroendocrino de las reservas de energía» y «Endocrinología del VIH y el sida». Los dos últimos capítulos se unen a los capítulos revisados sobre «Obesidad»,

«Trastornos del metabolismo lipídico» y «Hormonas gastrointestinales y tumores endocrinos del intestino» para formar una nueva sección titulada «Grasa corporal y metabolismo lipídico». Se ha hecho una extensa revisión de todos los capítulos y se han añadido 12 autores. Por primera vez se han introducido figuras en color en el texto para permitir una eficaz comunicación. Asimismo, se ha utilizado un estilo uniforme para facilitar la identificación y el empleo de algoritmos clínicos. Queremos expresar nuestro profundo agradecimiento a los colaboradores de nuestras consultas, Irma Sabbag, Lynn Moulton, Grace Labrado, Louise Ishibashi y Sherri Turner, quienes con su gran y continuado esfuerzo han hecho posible este libro. También damos las gracias a nuestros compañeros de Elsevier, Dolores Meloni y Anne Snyder, que navegaron por el mundo siempre cambiante de la publicación médica sin alejarse de nuestros objetivos, manteniéndonos dentro de los plazos de entrega. Sus esfuerzos han sido fundamentales para que la publicación de este texto de gran calidad fuera un éxito. Henry M. Kronenberg Shlomo Melmed Kenneth S. Polonsky P. Reed Larsen

ÍNDICE

SECCIÓN I

Hormonas y acciones de las hormonas, 1 CAPÍTULO 1

PRINCIPIOS DE ENDOCRINOLOGÍA, 3 Henry M. Kronenberg, Shlomo Melmed, P. Reed Larsen y Kenneth S. Polonsky

CAPÍTULO 2

EL PACIENTE ENDOCRINOLÓGICO, 13 Daniel D. Federman

CAPÍTULO 3

CONTROL GENÉTICO DE LA FORMACIÓN DE HORMONAS PEPTÍDICAS, 19 Joel F. Habener

CAPÍTULO 4

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS HORMONAS QUE ACTÚAN SOBRE RECEPTORES NUCLEARES, 39

SECCIÓN III

Tiroides, 303 CAPÍTULO 10

FISIOLOGÍA DEL TIROIDES Y EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA DE LOS PACIENTES CON TRASTORNOS TIROIDEOS, 305 P. Reed Larsen, Terry F. Davis, Martin-Jean Schlumberger e Ian D. Hay

CAPÍTULO 11

TIROTOXICOSIS, 341 Terry F. Davies y P. Reed Larsen

CAPÍTULO 12

HIPOTIROIDISMO Y TIROIDITIS, 385 Gregory A. Brent, P. Reed Larsen y Terry F. Davies

CAPÍTULO 13

BOCIO DIFUSO Y NODULAR NO TÓXICO Y NEOPLASIA DE TIROIDES, 419 Martin-Jean Schlumberger, Sebastiano Filetti e Ian D. Hay

Mitchell A. Lazar

CAPÍTULO 5

MECANISMOS DE ACCIÓN DE HORMONAS QUE ACTÚAN EN LA SUPERFICIE CELULAR, 49 Allen Spiegel, Christin Carter-Su y Simeon I. Taylor

CAPÍTULO 6

TÉCNICAS DE LABORATORIO PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS TRASTORNOS ENDOCRINOLÓGICOS, 69 George G. Klee

SECCIÓN IV

Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino, 451 CAPÍTULO 14

LA CORTEZA SUPRARRENAL, 453 Paul M. Stewart

CAPÍTULO 15

HIPERTENSIÓN DE ORIGEN ENDOCRINO, 513 William F. Young, Jr.

SECCIÓN II

Hipotálamo e hipófisis, 85 CAPÍTULO 7

NEUROENDOCRINOLOGÍA, 87 Malcolm J. Low

CAPÍTULO 8

ADENOHIPÓFISIS, 159 Shlomo Melmed y David L. Kleinberg

CAPÍTULO 9

NEUROHIPÓFISIS, 269 Alan G. Robinson y Joseph G. Verbalis

SECCIÓN V

Reproducción, 547 CAPÍTULO 16

FISIOLOGÍA Y PATOLOGÍA DEL EJE REPRODUCTOR FEMENINO, 549 Serdar E. Bulun y Eli Y. Adashi

CAPÍTULO 17

ANTICONCEPCIÓN HORMONAL, 623 Philip D. Darney

XVIII

Índice

CAPÍTULO 18

TRASTORNOS TESTICULARES, 655 Shalender Bhasin

CAPÍTULO 19

DISFUNCIÓN SEXUAL EN HOMBRES Y MUJERES, 711 Shalender Bhasin y Rosemary Basson

SECCIÓN VIII

Trastornos de los hidratos de carbono y del metabolismo, 1339 CAPÍTULO 30

DIABETES MELLITUS TIPO 2, 1341 John B. Buse, Kenneth S. Polonsky y Charles F. Burant

CAPÍTULO 31

SECCIÓN VI

Endocrinología y vida, 749 CAPÍTULO 20

CAMBIOS ENDOCRINOS EN EL EMBARAZO, 751 Glenn D. Braunstein

CAPÍTULO 21

ENDOCRINOLOGÍA DEL DESARROLLO FETAL, 765 Delbert A. Fisher

CAPÍTULO 22

TRASTORNOS DEL DESARROLLO SEXUAL, 793

DIABETES MELLITUS TIPO 1, 1405 George S. Eisenbarth, Kenneth S. Polonsky y John B. Buse

CAPÍTULO 32

COMPLICACIONES DE LA DIABETES MELLITUS, 1431 Michael Brownlee, Lloyd P. Aiello, Mark E. Cooper, Aaron I. Vinik, Richard W. Nesto y Andrew J. M. Boulton

CAPÍTULO 33

HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA E HIPOGLUCEMIA, 1519 Philip E. Cryer

John C. Achermann e Ieuan A. Hughes

CAPÍTULO 23

CRECIMIENTO NORMAL Y PATOLÓGICO, 859 Edward O. Reiter y Ron G. Rosenfeld

CAPÍTULO 24

PUBERTAD: ONTOGENIA, NEUROENDOCRINOLOGÍA, FISIOLOGÍA Y TRASTORNOS, 981 Dennis M. Styne y Melvin M. Grumbach

CAPÍTULO 25

HORMONAS Y ACTIVIDAD FÍSICA, 1179 Fabio Lanfranco, Ezio Ghigo y Christian J. Strasburger

CAPÍTULO 26

ENDOCRINOLOGÍA Y ENVEJECIMIENTO, 1197 Steven W. J. Lamberts

SECCIÓN IX

Grasa corporal y metabolismo lipídico, 1551 CAPÍTULO 34

CONTROL NEUROENDOCRINO DE LAS RESERVAS DE ENERGÍA, 1553 Roger D. Cone y Joel K. Elmquist

CAPÍTULO 35

OBESIDAD, 1579 Samuel Klein y Johannes A. Romijn

CAPÍTULO 36

TRASTORNOS DEL METABOLISMO LIPÍDICO, 1605 Robert W. Mahley, Karl H. Weisgraber y Thomas P. Bersot

CAPÍTULO 37

SECCIÓN VII

Metabolismo mineral, 1213 CAPÍTULO 27

HORMONAS Y ALTERACIONES DEL METABOLISMO MINERAL, 1215

ENDOCRINOLOGÍA DEL VIH Y EL SIDA, 1671 Steven K. Grinspoon

CAPÍTULO 38

HORMONAS GASTROINTESTINALES Y TUMORES ENDOCRINOS DEL INTESTINO, 1691 Daniel J. Drucker

F. Richard Bringhurst, Marie B. Demay y Henry M. Kronenberg

CAPÍTULO 28

ENFERMEDAD ÓSEA METABÓLICA, 1281 Joseph A. Lorenzo, Ernesto Canalis y Lawrence G. Raisz

CAPÍTULO 29

NEFROLITIASIS, 1323 Rebeca D. Monk y David A. Bushinsky

SECCIÓN X

Trastornos poliendocrinos, 1711 CAPÍTULO 39

FISIOPATOLOGÍA DE LOS TUMORES ENDOCRINOS, 1713 Andrew Arnold

Índice

CAPÍTULO 40

NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE, 1721 Robert F. Gagel y Stephen J. Marx

CAPÍTULO 41

SÍNDROMES DE INMUNOENDOCRINOPATÍAS, 1763 Jennifer M. Barker, Peter A. Gottlieb y George S. Eisenbarth

SECCIÓN XI

Síndromes paraendocrinos y neoplásicos, 1777 CAPÍTULO 42

NEOPLASIAS CON RESPUESTA ENDOCRINOLÓGICA, 1779 Richard Santen

CAPÍTULO 43

MANIFESTACIONES HUMORALES DE LAS NEOPLASIAS, 1819 Gordon J. Strewler

CAPÍTULO 44

TUMORES CARCINOIDES, SÍNDROME CARCINOIDE Y TRASTORNOS RELACIONADOS, 1837 Kjell E. Öberg

Índice alfabético 1857

XIX

Hormonas y acciones de las hormonas

CAPITULO 1

PRINCIPIOS DE ENDOCRINOLOGÍA Henry M. Kronenberg, Shlomo Melmed, P. Reed Larsen y Kenneth S. Polonsky

I Introducción, 3 i Perspectiva evolutiva, 3 I Glándulas endocrinas, 5 I Transporte sanguíneo de las hormonas, 6 I Células diana como participantes activas, 7 I Control de la secreción hormonal, 8 I Determinaciones hormonales, 10 I Enfermedades endocrinas, 10 I Estrategias terapéuticas, 11

■

In tro d u c c ió n

Hace aproxim adam ente 100 años, Starling acuñó el término hormona para describir la secretina, una sustancia segregada por el intestino delgado en la sangre para estimular la secreción pancreática. En sus Croonian Lecft/res, Starling consideraba que los sistemas endocrino y nervioso suponían dos m ecanismos distintos para coordinary contro­ lar la función d e los órganos. De esta forma, la endocrinología encon­ tró su primer hogar en la disciplina d e la fisiología d e los mamíferos. El trabajo llevado a c ab o d urante las d é c a d a s siguientes por par­ te d e bioquím icos,fisiólogos e investigadores clínicos d io lugar a la caracterización d e m uchas h orm o n as segregadas e n el torrente cir­ culatorio p o r diversas glándulas u otros órganos. Estos investigado­ res dem ostraron p o r prim era vez q u e en ferm edades com o el hipotiroidism o y la diabetes podrían tratarse con éxito m ediante la sustitución d e horm onas específicas. Estos triunfos iniciales dieron lugar a la b ase d e la e specialidad clínica d e la endocrinología. Los avances en biología celular, biología m olecular y genética du­ rante los años siguientes em pezaron a ayudar a la explicación d e los m ecanism os de las enferm edades endocrinas y d e la secreción y la acción de las horm onas. Aunque estos avances han situado a la e n­ docrinología en el m arco d e la biología celular molecular, n o han cam b iad o el tem a esencial d e la endocrinología: la señalización q ue coordina y controla las funciones d e m últiples órganos y procesos. Nos gustaría revisar aquí los tem as y los principios generales q u e sos­ tienen los diversos planteam ientos em pleados por los m édicos, fisió­ logos, bioquím icos, biólogos celulares y genetistas p ara com prender el sistema endocrino.

■

P erspectiva e vo lutiva

Las horm onas pue d en definirse c om o señales quím icas segregadas h a cia el torrente sanguíneo qu e a ctúan a distancia sobre ios tejidos, generalm ente con acción reguladora. La señalización horm onal re­ presenta un caso e special d el p roceso m ás general d e señalización entre las células. Incluso organism os unicelulares com o la levadura d e cerveza, Sacc/jorom yces cerey/s/oe, segregan factores peptídicos d e c ad e n a c orta d e a coplam iento q u e a ctúan sobre receptores de otras células d e la levadura p ara prom over la unión entre dos células. Estos receptores son similares a los receptores ubicuos de la familia d e los receptores d e expansión transm em brana-7 d e los m a­ míferos qu e responden a ligandos tan diversos com o fotones y horm onas glucoproteicas. Esta vía de señalización conservada deb e h a b er estado presente en el a ntecesor com ún d e las levaduras y los hum anos, porque estos receptores d e la levadura d esencade­ nan la activación d e proteínas G heterotrim éricas al igual que ha­ ce n los receptores d e los m amíferos. Las señales d e un a célula a las células adyacentes, denom inadas señales p aracrinas, suelen d ar lugar a respuestas celulares q u e em­ plean las m ismas vías m oleculares utilizadas p or las señales horm o­ nales. Por ejemplo, el receptor sevenless c ontrola la diferenciación de las células retinianas en el ojo de Drosophüa respondiendo a u n a señal a nclada en la m em brana p rocedente d e u n a célula adya­ cente. El sevenless es un receptor d e expansión de m em brana con un dom inio tirosincinasa intracelular con un a señal m uy sim ilar a la de los receptores horm onales, com o el receptor tirosincinasa d e insulina. Los factores p aracrinos y las h orm onas p u e d en com partir

S e c c ió n I H o rm o n a s y a c c io n e s d e la s h o rm o nas

m ecanism os de señalización, p o r lo q u e no resulta sorprendente q ue las horm o n as p u e d a n .e n algunas situ acio n es,actuar com o fac­ tores paracrinos. La testosterona, p o r ejemplo, se segrega en el to­ rrente circulatorio, pero adem ás actú a lo calm ente en los testículos p ara controlar la esperm atogénesis. El factor d e crecim iento insulinoide 1 (lGF-1) es u n a h o rm o n a segregada e n el torrente sanguíneo a partir del hígado y otros tejidos, pero tam bién es un factor paracrino p roducido lo calm ente en la m ayoría d e los tejidos para controlar la proliferación celular. Fbr otra parte, un receptor puede m ediar las a c cio n es de u n a horm ona, co m o la h orm ona paratiroid e a,y de un factor p aracrin o ,co m o la proteína relacionada con la h orm o n a paratiroidea.E n algunos casos, las accio n es paracrinas de las «hormonas» tienen funciones p o co relacionadas co n las funcio­ nes horm onales. Fbr ejemplo, los m acrófagos sintetizan la forma activa d e la vitam ina D (l,25(O H )-vitam ina D,), q u e luego p uede unirse a los receptores d e v itam ina D en las m ismas células y esti­ m ular la p roducción de péptidos antim icrobianos'. La vitam ina D la-hidroxilasa en carg ad a d e activar la 25(OH)-vitamina D se sinteti­ za e n m últiples tejidos d o n d e tiene funciones n o relacionadas apa­ rentem ente co n las a c cio n es hom eostásicas del calcio de la hor­ m on a l,25(OH)2-vitamina D^. Puede especularse q u e las acciones h orm onales d e la vitam ina D p odrían h a b e r evolucionado d espués de q u e el sistem a paracrino de la vitam ina D p roporcionara los m a­ teriales d e partida para el sistem a horm onal. Las células d ian a resp o n d en de form a sim ilar a señales q u e lle­ gan d esd e el torrente sanguíneo (h orm onas) o d esde la célula veci­ na (factores paracrinos); la m aquinaria de la respuesta celular no distingue los lugares d e p ro ced en cia d e lasseñales.Sin em bargo,las

vías com unes finales com partidas utilizadas p or las señales horm o­ nales y paracrinas no d eben ocultar las im portantes diferencias entre el sistem a de señalización horm onal y el paracrino (fig. 1-1). Las señales paracrinas n o viajan m uy lejos; e n consecuencia, el lu­ gar d e origen específico d e un factor paracrino determ ina dónde actuará y proporciona especificidad a su acción. C uando el factor paracríno BMP4 se segrega por las células d el ríñón en fase d e de­ sarrollo, regula la diferenciación de las células renales; cuan d o este m ismo factor se segrega por las células óseas, regula la formación de hueso. De esta forma, el lugar de origen d e BMP4 determ ina su papel fisiológico. Por el contrario, las horm onas son segregadas al torrente sanguíneo, por lo q u e sus lugares d e origen no suelen estar relacionados c o n sus funciones. No se sabe na d a a cerca de la fun­ ción de la horm ona tiroidea, por ejemplo, qu e indique qu e la glán­ dula tiroides d e b a estar e n el cuello. D ebido a qu e la especificidad d e acción d e los factores pa­ racrinos es tan dependiente de su lugar preciso de origen, se han desarrollado m ecanism os e laborados p ara regular y limitar la difu­ sión d e los factores paracrinos. Los factores paracrinos d e la familia del erizo.por ejem plo.están u nidos d e forma covalente al colesterol para limitar la difusión de e stas m oléculas al m edio extracelularL a mayoría d e los factores paracrínos interactúan c o n las proteínas de unión q u e bloquean su acción y controlan su difusión. La cordina, la nogina y m uchas otras proteínas diferentes se u nen a distintos m iem bros de la familia BMP para regular su acción, p or ejemplo. Proteasas com o la toloide destruyen después las proteínas unidas en lugares específicos para liberar BMR de forma q u e pu e d an ac­ tuar e n las células d iana apropiadas.

Regulación de la señalización: endocrina Origen: glándula • No contribución a la especificidad de la diana • Síntesis/secreción

Distribución: torrente sanguíneo • Universal (casi) • Importancia de la dilución

Célula d iana origen d e la especificidad

Ó rgano no d iana • Metabolismo

O

Número d e receptores Vías de la cascada Otros ligandos Metabolismo del Ik Todo a menudo regulado por el ligando

Regulación de la señalización: paracrina Origen: célula ad y acente • Determinante principal de la especificidad de ia diana • Síntesis/secreción

Receptor: Especificidad y sensibilidad Barrera de difusión Determinante d Vías inhibitorias, l¡ de enlace inducidos

Distribución: matriz • Distancia de difusión • Proteínas d e unión: BMR IGF • Proteasas • Componentes d e la matriz Figura 1-1 ■ Comparación de los determinantes de la señalización endocrina y paracrina.

C a p ítu lo 1 P rin c ip io s d e e n d o crin o lo g ía

Las h orm onas tienen constraints bastante diferentes. Difunden por todo el organismo, p o r lo q ue d eb en ser sintetizadas en grandes can­ tidades en relación c o n las cantidades de factores paracrinos necesa­ rias en localizaciones específicas. Esta síntesis suele producirse en células especializadas diseñadas c o n este propósito específico. Des­ pués, las h orm onas h an de ser cap aces d e viajar p or el torrente san­ guíneo y difundir en concentraciones efectivas al interior de los te­ jidos. Por tanto, p o r ejem plo, las h o rm o n a s lipofílicas se u n e n a proteínas solubles que les perm iten desplazarse por el m edio acuoso de la sangre en concentraciones relativamente elevadas. La capaci­ d a d d e las h orm onas p ara difundir a través d el espacio extracelular significa q u e la concentración local d e h orm ona en los lugares diana dism inuirá rápidam ente cu an d o se detenga la secreción glandular. Las horm onas difunden a través del espacio extracelular rápidam en­ te, po r lo q u e el m etabolism o horm onal se p u ede producir en órga­ nos especializados com o el hígado y el riñón de u n a forma que de­ term ina la concentración efectiva d e las h orm onas en otros tejidos. De esta forma, los factores p aracrinos y las horm onas em plean varias estrategias diferentes p ara c ontrolar su biosíntesis, lugares de acción, transporte y m etabolism o. Estas diferentes estrategias p u e ­ d e n explicar p arcialm ente p o r qué u n a h orm ona com o el IGF-I, al contrario q u e su p ariente cercano, la insulina, tiene m últiples proteí­ nas d e unión q ue controlan su acción en ios tejidos. C om o se ha c o m en tad o previam ente, el IGF-I tiene u n a d o ble vida com o horm o­ n a y com o factor paracrino. Presum iblem ente, las acciones locales del IGF-1 exigen un elaborado aparato de proteínas d e unión. Todos los principales program as de señalización horm onal -re ­ ceptores aco p lad o s c o n la proteín a G. receptores tirosincinasa, receptores serina/treonincinasa, can ales iónicos, receptores d e citocinas, receptores n u c leares- tam bién son usados por los factores paracrinos. Por el contrario, diversos program as d e señalización paracrina sólo so n utilizados p o r factores p aracrinos y probablem en­ te, no so n em pleados p o r las horm onas. Por ejemplo, los receptores N otch resp o n d en a los ligandos d e m em b ran a p ara controlar el des­ tino celular, pero ningún ligando d e origen sanguíneo em plea la señalización de tipo N otch (por lo m enos ninguno c o nocido ac­ tu alm ente). Quizá la estrategia intracelular usada por Notch, que im plica u n a división del receptor y las acciones nucleares subsi­ guientes de la porción citoplasm ática del receptor, es dem asiado inflexible para servir a los propósitos d e las horm onas. El análisis de los genom as com pletos de múltiples especies bac­ terianas, la levadura 5. cereuisiae, la m osca d e la fruta Drosophila me¡anogaster,Q\ gusano Caenorhabitis elegans.h plañía Aradopsis thaliana, los seres hum anos y otras especies ha perm itido una visión com pleta d e la m aquinaria d e señalización utilizada por diversas for­ m as d e vida. Como ya se ha com entado, S. cereoisiae em plea re­ ceptores ligados a la proteína G. Sin em baído, este microoi^anismo carece d e receptores tirosincinasa y receptores nucleares q ue se pa­ rezcan a la familia del receptor de estrógeno/tiroides.Fbr el contrario, el gusano y la m osca com parten con los seres h um anos el em pleo de todas estas vías de señalización, au nque c o r u na variación sustancial en el núm ero d e genes d edicados a c a d a vía. Fbr ejemplo, el genom a de Drosophila incluye 20 receptores nucleares, el genom a de C. elegans 270 y el genom a h um an o (provisionalm ente), más d e 50. Estos patrones sugieren q ue los antiguos anim ales multicelulares debieron h ab er establecido ya los sistemas d e señalización que son los funda­ m entos del sistem a endocrino com o se c o n o ce e n los mamíferos. Incluso an tes d e la secu en ciació n del genom a h um ano, los a n á­ lisis d e la se c u en cia h an d ejad o claro q u e p ara m uchos genes de receptores q u e se e n cu en tran en los genom as d e los m amíferos no se c o n o ce un ligando o función claros. El análisis de estos recepto­ res «huérfanos» ha conseguido am pliar el conocim iento actual de la señalización horm onal. Fbr ejemplo, el receptor X del hígado (LXR) fue u no d e estos receptores h uérfanos qu e se e ncontró c uan­ d o se b u scab an receptores n ucleares d esconocidos. Los experim en­ tos posteriores dem ostraron q u e los derivados oxigenados del colesterol son los ligandos de LXR, q u e regula a genes im plicados en el m etabolism o del colesterol y los ácid o s grasosl El ejem plo de

LXR y m uchos otros plantea la cuestión d e lo qu e constituye una horm ona. La visión clásica d e las h orm onas es q u e son sintetizadas en p equeñas glándulas y no tienen otra función m ás q u e activar a receptores situados en la m em brana celular o en el núcleo, Fbr el contrario, el colesterol, q u e e s convertido en las células en deriva­ dos o xigenados que activan a LXR,emplea u n a estrategia horm onal p ara regular su propio m etabolismo. Otros receptores nucleares huérfanos responden d e forma sim ilar a ligandos. com o los ácidos biliares y los ácidos grasos. Estas «hormonas» desem peñan papeles m etabólicos im portantes bastante distantes de sus propiedades d e señalización, a unque la señalización de tipo horm onal sirve para perm itir la regulación d e la función m etabólica. El receptor sensible al c alcio es u n ejem plo de la familia d e receptores u nidos a la pro­ teína G qu e responde a un ligando no clásico, el calcio iónico. El calcio es liberado en el torrente sanguíneo desde hueso, riñón e intestino, y actú a sobre el receptor sensible al calcio en las células paratiroideas, células tubulares renales y otras células para coordi­ nar las respuestas celulares al calcio. De esta forma, m uchos facto­ res m etabólicos im portantes h an ad o p ta d o p ropiedades horm ona­ les c om o p arte de su estrategia reguladora.

■ G lá n d u la s e nd o crin as La form ación d e horm onas p u ed e producirse en acum ulaciones localizadas de células específicas.en las glándulas endocrinas o en células qu e tienen otras funciones. M uchas horm onas proteicas, com o la horm ona del crecim iento, la h orm ona paratiroidea.la pro­ lactina, la insulina y el glucagón,son producidas e n células especí­ ficas a través de los m ecanism os d e síntesis estándar d e proteínas com unes a todas las células. Estas células secretoras suelen conte­ ner gránulos secretores especializados diseñados para alm acenar grandes c antidades d e horm ona y p ara liberarla e n respuesta a se­ ñales específicas. La form ación de p equeñas m oléculas d e horm o­ na se inicia con los precursores, qu e s e encuentran habitualm ente en glándulas específicas, com o las suprarrenales, las gónadas o el tiroides. En el caso d e las horm onas esteroideas, el precursor es el colesterol, que es m odificado m ediante diversas hidroxilaciones, m etilaciones y desm etilaciones para formar glucocorticoides, andrógenos y estrógenos, y sus derivados biológicam ente activos. POr el contrario.el p recursor de la vitam ina D,el 7-deshidrocolesterol.se produce en los queratinocitos cutáneos, tam bién a partir d e coles­ terol. m ediante un a reacción fotoquím ica. La leptina, q u e regula el apetito y el gasto de energía,se forma e n los adipocitos. proporcio­ nando d e esta forma u n a señal específica al sistem a nervioso cen­ tral q u e refleja el e stado nutricional del organismo. La síntesis d e la horm ona tiroidea tiene lugar p or u n a vía única. La célula tiroidea sintetiza un hom odím ero d e 660.000 kDa. la tiroglobulina, q u e es yodada por yodotirosinasas específicas. Algunas de éstas «se emparejan» p ara formar un a m olécula d e yodotironina en la tlroglobullna.que s e alm acena en la luz del folículo tiroideo. Para que esto tenga lugar,la célula tiroidea d eb e c on ce n tra rla s can­ tidades traza d e yodo a partir d e la sangre y oxidario m ediante u na peroxidasa específica. La liberación de tiroxina (T.,) d e la tiroglobulina requiere su fagocitosis y digestión catalizada p or catepsina por parte d e las m ismas células. Las horm onas se sintetizan en respuesta a señales bioquím icas generadas por diversos sistemas de m odulación. Muchos d e estos sis­ tem as son específicos para los efectos del producto horm onal. Pbr ejemplo, la síntesis de horm ona paratiroidea está regulada por la con­ centración d e calcio iónico, mientras que la síntesis de las horm onas gonadales, suprarrenales y tiroideas se consigue a través de la fun­ ción horm onostática del eje hipotálamo-hipofisario. Las células del hipotálam o y la hipófisis m onitorizan la concentración d e horm ona circulante y segregan h orm onas tróficas qu e activan vías específicas para la síntesis y liberación d e la horm ona. Son ejemplos característi­ cos las horm onas luteinizante (LH), foliculoestimulante (FSH), tiroestimulante (TCFi) y adrenocorticotropa (ACTFí).

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Estas h orm onas tróficas increm entan las tasas de síntesis y secre­ ción horm onal y tam bién p u ed en inducir la división de la célula diana, lo q u e provoca el agrandam iento d e varias glándulas diana. Fbr ejemplo, en las p erso n as h ipotiroideas q u e viven en zonas defi­ citarias e n yodo, la secreción de TSH cau sa u n a m arcada hiperplasia de las células tiroideas. En estas regiones, la g lándula tiroidea p u e d e ten er un tam añ o de entre 20 y 50 veces superior al normal. En los p acientes con a lteraciones g enéticas d e !a form ación de cortisol se p ro d u ce u n a hiperplasia suprarrenal. En las personas con insuficiencia renal o m alabsorción d e c alcio se observa hipertrofia e hiperplasia d e las células p aratiroideas.en este caso iniciadas por u n a respuesta intrínseca al estrés d e la hipocalcem ia. Las h orm onas p ued en ser com pletam ente activas cuando son li­ berad as al torrente sanguíneo (p.ej.,la horm ona del crecim iento o la insulina) o p u ed en precisar la activación en células específicas para producir sus efectos biológicos. Estas etapas de la activación suelen estar altam ente reguladas. Fbr ejemplo, la liberada por la célula ti­ roidea es u na prohorm ona que d e b e sufrir u na desyodación especí­ fica p ara form ar la 3,5,3’ triyodotironina (Tj) activa. Esta reacción d e desyodación p u ed e producirse en ios tejidos diana, com o e n el siste­ ma nervioso central; en los tejidos tirotrópicos, d o n de la T, por retroalim entación regula la producción deTSH ;o en las células hepáticas y renales, a partir de las cuales laTj se libera a la circulación para su captación por parte d e todos los tejidos. Una e tapa similar d e activa­ ción postsecretora catalizada por u na 5a-reductasa p roduce u n a ac­ tivación específica d e la testosterona a dihidrotestosterona e n los te­ jidos diana, incluyendo el tracto urogenital m asculino y la piel genital, adem ás d e en el hígado. La vitam ina D experim enta hidroxilación en la posición 25 en el hígado y e r la posición 1 en el riñón. Ambas hidroxilaciones d eben ten er lugar para q ue se produzca la horm ona activa 1,25(0H)2 vitam ina D.La actividad de la la-hidroxilasa, perci no la d e la 25-hidroxilasa,se estimula por la horm ona paratiroidea y p or la reducción del fósforo plasmático, m ientras que el calcio, la 1,25(0H)2 vitam ina D y la FGF23 la inhiben. Las h orm onas son sintetizadas según las n ecesidades o reque­ rim ientos diarios, horarios o minuto a minuto, con un alm acena­ m iento m ínim o, au n q u e h ay excepciones destacables. Una d e estas excepciones es la glándula tiroidea,que co n tien e suficiente horm o­ na a lm acen ad a p ara q u e d u re aproxim adam ente 2 meses. Esto per­ mite un aporte c o nstante d e esta h orm o n a,in d ep en dientem ente de q u e haya v ariaciones im portantes e n la disponibilidad d e yodo. Sin em baído, si la d eficiencia d e yodo se prolonga, los reservorios nor­ males d e tiroxina p u e d e n agotarse. Los diversos sistem as d e señalización retrógrada puestos antes com o ejem plos p roporcionan la homeostasia h orm onal caracterís­ tica d e prácticam ente to d o s los sistem as endocrinos. La regulación p u e d e incluir el sistem a nervioso central o m ecanism os d e recono­ cim iento iocal d e señales en las células g landulares,com o el recep­ tor sensible al calcio d e la célula paratiroidea. A demás, tam bién se producen increm entos y dism inuciones program adas d e forma central d e la secreción o la activación horm onal m ediante vías neuroendocrinas. Algunos ejem plos son la variación circadiana en la secreción d e ACTH q u e controla la síntesis y liberación de cortisol. E1 ciclo m enstrual m ensual es un ejem plo d e sistem a con u n a perio­ dicid ad m ucho m ás lai^a q ue requiere un sinei^ism o com plejo entre los ejes central y periférico de las glándulas endocrinas. U d isrupción de la hom eostasia d e b id a a la disfunción del sistem a regulador central tiene consecu en cias tan to clínicas com o analíti­ cas. Su reconocim iento y correcció n son la esencia de la endocri­ nología clínica.

■ T ra n s p o rte sa nguín eo de las h o rm o n a s Las horm o n as proteicas y algunas m oléculas p eq u eñ a s com o las catecolam inas so n hidrosolubles y fácilm ente transportadas por el sistem a circulatorio. Otras so n prácticam ente insolubles en agua

(p. ej., las horm onas esteroideas y las suprarrenales) y su distribu­ ción representa un problem a especial, ¿ t a s m oléculas se u nen a glucoproteínas transportadoras del plasm a d e 50 a 60 k D a,com o la globulina transportadora d e tiroxina (TBG), la globulina transporta­ dora de horm onas sexuales (SHBG) y la globulina transportadora de corticoides (CBG), a d em ás d e a la albúm ina. Estos com plejos proteína-ligando sirven c om o reservorios d e estas horm onas,garantizan un distribución ubicua de sus ligandos insolubles en agua y protegen a las p equeñas m oléculas d e la inactivación o la excre­ ción rápidas p or la orina o por la bilis.Sin estas proteínas es im pro­ bable qu e estas m oléculas hidrofóbicas fueran transportadas mu­ ch o m ás allá de las venas que drenan las glándulas en las q u e se forman. Las horm onas unidas a proteínas se encuentran e n un equi­ librio rápido co n las cantidades a m enudo m ínim as d e horm ona en el plasm a acuoso. Esta fracción «libre» d e la h orm ona circulante es la q u e es c aptada p o r la célula. Se ha d em ostrado, p o r ejemplo, que si se inyecta h orm ona tiroidea trazadora e n u n a solución sin proteí­ nas en la v ena p orta,se une a los hepatocitos en la periferia d e ios sinusoides hepáticos. Cuando se repite el m ism o experim ento con una solución que contiene proteínas, existe u n a distribución unifor­ me d e la h orm ona trazadora en todo el lóbulo hepático^ A pesar de la afinidad muy elevada d e algunas de las proteínas transportado­ ras p or sus ligandos. p u ed e no ser esencial u n a p roteína específica para la d istribución d e la h orm ona. Fbr ejemplo, en los seres h um a­ nos c on un déficit c ongénito d e TBG, otras proteínas, la transtirretina (TrR ) y la albúm ina, asum en su papel. D ebido a q u e la afinidad de estas proteínas transportadoras secundarias de horm ona tiroi­ d e a es varios ó rdenes de m agnitud m enor q ue la d e la TBG, e s p o­ sible qu e el sistem a de retroalim entación hipotálamo-hipofisario m antenga la horm ona tiroidea libre en concentraciones normales, con un a concentración d e horm ona total m ucho menor. El hecho de qu e la concentración de horm ona «libre» sea norm al en per­ sonas con déficit d e TBG indica q u e e s esta p arte la q u e protege el eje hipotálam o-hipofisario y q u e es la horm ona activad La disponibilidad d e técnicas genéticas ha perm itido la aparición de pruebas específicas del papel fisiológico d e varias proteínas trans­ portadoras d e horm onas. Por ejem plo,se h a creado un ratón co n una inactivación selectiva de la proteína transportadora de vitamina D (D B P)lA unque la ausencia de DBF reduce de forma importante la concentración circulante d e vitamina D.el ratón es por lo dem ás nor­ mal.Sin em bargo,m uestra u na susceptibilidad aum entada a u n a die­ ta pobre en vitamina D debido a la m enor reserva de este esterol. Además, la ausencia d e DBF reduce significativamente la vida m edia de la 25(0H)D2 al acelerar su captación hepática, lo que h ac e q u e el ratón sea m enos susceptible a la intoxicación p or vitamina D. En los roedores, la TTR transporta la proteína de unión con el retinoly e s,adem ás,la principal p roteína d e unión con la h orm ona tiroidea. Esta proteína se sintetiza en el hígado y en el plexo coroideo. Es la principal p roteína d e unión c o n la horm ona tiroidea en el líquido cefalorraquídeo tanto e n roedores com o e n los seres h um a­ nos y se pensaba q u e quizá d esem peñaba un im portante p apel en el transporte de la h orm ona tiroidea e n el sistem a n ervioso central. Esta hipótesis h a q u ed a d o d escartada p or el h echo d e q u e el ratón sin TTR tiene concentraciones norm ales d e T^ en el cerebro y d e T^ libre en el plasma®'^. Efectivamente, las concentraciones séricas de vitam ina A y T, total están dism inuidas, pero el ratón knockout no presenta signos de deficiencia d e vitam ina A o hipotiroidismo. Estos estudios sugieren qu e estas proteínas d esem peñan principalm ente funciones distributivas y d e reserva. Las horm onas proteicas y a lgunos ligandos p eq u eñ o s (p. ej., ca­ tecolam inas) p roducen sus efectos interactuando c o n los recepto­ res d e la superficie celular. Otros, com o las h orm onas e steroideas y tiroideas, d eben entrar en la célula para unirse a receptores citoplasm áticos o nucleares. En el p asado se p ensaba q u e la m ayor par­ te del transporte transm em brana de las horm onas era pasivo. Ac­ tualm ente la evidencia disponible es qu e hay transportadores específicos de aniones orgánicos im plicados en la captación celu­ lar de la h orm ona tiroidea'*. Éste tam bién podría ser el caso d e otros

C a p ítu lo 1 P rin c ip io s d e e n d o crin o lo g ía

p eq u eñ o s ligandos.lo q u e todavía p o n e d e m anifiesto la existencia d e otro m ecanism o p ara garantizar la distribución d e u n a horm ona hasta su lugar d e acción. Estudios e n ratones sin megalina, una pro­ teín a d e gran tam año d e la superficie celu lar de la familia de los receptores d e las LDL,sugieren q u e los estrógenos y la testosterona, unidos a la SHBG, utilizan la m egalina p ara penetrar e n determ ina­ do s tejidos a ún u nidos a la SHBG^. Por tanto, en este caso, la h orm o­ na unida a la SHBG, m ás q u e la h orm ona «libre»,es la fracción acti­ va q u e entra en la célula. No esta claro có m o se p ro duce esta excepción aparente a la hipótesis d e «horm ona libre».

■

c é lu la s d ia na c o m o participa nte s activas

Las horm onas determ inan las acciones sobre las células diana m e­ d iante su unión c o n proteínas receptoras de alta especificidad.Si una célula periférica responde a horm onas d ep en de e n gran parte de la presencia y función de receptores horm onales específicos y selecti­ vos, De esta forma, la expresión del receptor d eterm ina qué células responden,adem ás d e la naturaleza d e las vías efectoras intracelulares activadas por la señal horm onal.Las proteínas receptoras pueden estar localizadas en la m em brana celular, el citoplasma y el núcleo. En sentido amplio, los receptores horm onales polipeptídicos están asociados con la m em brana celular, m ientras que las proteínas intracelulares solubles se u n e r selectivam ente a las h orm onas esteroid eas (fig. 1-2). Sin embargo, esta idea de la localización selectiva ha sido cuestionada recientem ente debido a que se pueden encontrar secuencias relacionadas en m últiples com partim entos celulares.

Figura1-2 ■ Señalización hormonal mediante receptores de la superficie celular e intracelular. Los receptores de las hormonas polrpeptídicas hidrosolubles LH e IGF-I son proteínas integrantes de la membrana localizadas en la superficie celular. Unen las secuencias extracelulares a través de hormonas y transducen una señal mediante la generación de un segundo mensajero, el cAMP para el receptor de LH, y sustratos de tirosina fosforilados para el receptor de IGF-I. Aunque se indican los efectos sobre la expresión génica, también se han observado efectos directos sobre las proteínas celulares, por ejemplo los cana­ les iónicos. Por el contrario, el receptor de la hormona esteroldea lipofílica progesterona se encuentra en el nú­ cleo celular. Se une a la hormona y se activa, y es capaz de modular directamente la transcripción del gen diana. {Tf: factor de transcripción; R: molécula de receptor) {Re­ producido de Mayo K. En: Conn PM, Melmed S [eds|. Endocrinology: Basic and Clinical Principies. Totowa, NJ, Humana Press, 1997, p. 11.)

Las proteínas receptoras asociadas a la m em brana suelen constar d e secuencias extracelulares q ue reconocen y se unen con el ligan­ do, secuencias hidrofóbicas d e anclaje transm em brana y secuencias intracelulares.que inician la señalización intracelular,la cual está me­ diada p or segundos m ensajeros solubles (p, ej., AMP cíclico) o por la activación d e m oléculas d e señalización intracelular (p.ej.,proteínas de transducción de señal y activación d e transcripción [STAT]).La activación dependiente del receptor de proteínas G heterotriméricas, que com prenden subunidades a . p y y, puede inducir o inhibir en­ zimas efectoras o c anales iónicos. Varios factores d e crecim iento y receptores horm onales (p. ej., p a ra la insulina) se c o m p o rta n co m o tirosincinasas intrínsecas o activan proteínas tirosincinasas intracelulares. La activación del li­ gando p u e d e c a u sar dim erización del receptor (p .e j.,d e la h orm o­ n a d e crecim iento [GH]) o heterodim erización (p.ej.,de la irterleucina-6 [lL-6]),seguida de la activación de las c ascadas d e fosforila­ ción intracelular. Estas proteínas activadas determ inan finalmente la expresión g énica n uclear específica. Tanto el n úm ero d e rec ep to res e xp re sa d o s p o r la c élu la com o sus respuestas tam bién están regulados, lo q u e p ro p o rc io n a otro nivel d e c ontrol d e la a cc ió n ho rm o n al. Hay varios m ecanism os q u e explican la alte rac ió n d e la función del receptor. La endocitosis d e l rece p to r ca u sa in tern alizació n d e los rec ep to res d e la superficie celular; el c om plejo h o rm o n a-recep to r se diso cia a c o n tin u ac ió n , lo qu e d a lugar a la inhibición d e la señ al h o rm o ­ nal. La m ovilización del re ce p to r p u e d e o c a sio n a r u n regreso a la superficie c elu la r (p. ej.. en el caso d e la in sulina), o el re cep ­ tor in tern a lizad o p u e d e exp erim e n ta r d e g ra d ac ió n lisosom al. A m bos m e canism os so n d e se n c a d e n a d o s por la activación de

S e c c ió n I H o rm o n a s y a c c io n e s d e la s horm o nas

los rec e p to re s y d a n lu g ar efectivam ente a u n a dism inución de la se ñ a lizació n h o rm o n al p o r reg u lació n negativa d e estos re­ ceptores, La vía d e se ñ a liz a c ió n h o rm o n al ta m b ién p u e d e ser inh ib id a p o r d e se n sib ilizació n d e l re c e p to r (p. ej., e n el caso de la ad re n a lin a ). La fosforilación d e l rec e p to r m e d ia d a p o r el li­ g and o d a lugar a u n a desactiv ació n reversible d el receptor. Los m ecan ism o s d e d esensibilización se p u e d e n activar p o r u n ligan­ d o del re c e p to r (d e se n sib ilizació n h o m o lo g a) o p o r otra señal (d e se n sib ilizació n h e te ró lo g a ), lo cu a l a te n ú a la señ alización del rec e p to r e n caso d e p re se n c ia c o n tin u a d a del ligando. La funció n d e l re c e p to r p u e d e e star lim itad a a d e m á s p o r la a cc ió n d e fosfatasas e sp ecíficas (p. ej., SHP) o p o r reg u lación negativa in tra c e lu la r d e la c a s c a d a de se ñ a liz a c ió n (p. ej., SOCS q u e inhi­ b e n la se ñ a lizació n cin a sa Jan u s [JAK]-STAT). Las m utaciones en la estructura del receptor tam bién pueden d eterm inar la a cció n horm onal. La activación constitutiva del re­ cepto r p u e d e ser indu cid a p o r m utaciones activadoras (p. ej., del recep to r d e TSH), lo q u e d a lugar a hiperfunción del órgano endo­ crino, incluso en ausen cia d e la h orm ona. Fbr el contrario, las m uta­ ciones inactivadoras del receptor p u e d e n d ar lugar a hipofunción e ndo crin a (p. ej., d e los receptores d e testosterona o vasopresina). Estos síndrom es están actu alm en te b ien caracterizados y se descri­ birán e xtensam ente e n este libro (fig. 1-3). La diversid ad fun cio n al d e la señ a liz a c ió n del rec ep to r tam ­ b ién o c a sio n a vías in tracelu lares s u p e rp u e sta s o red u n d a n tes. Por ejem plo, ta n to la GH c o m o las cito c in a s activan la se ñ a­ lización JAK-STAT, m ien tras q u e los e fecto s distales d e estos estí­ m ulos difieren claram en te. De e sta fo rm a ,a p e sa r d e la e xistencia d e vías d e señ a liz a c ió n c o m u n es, las h o rm o n a s p rovocan efec­ tos ce lu la re s m uy específico s. Los p ro g ram as g en étic o s de tipo h istico o c e lu la r o las in te ra c c io n e s recep to r-receptor en la su­ perficie c e lu la r (p. ej., la h e te ro o llg o n izació n d e la d o p am in a D2 c o n el re c e p to r d e la so m ato statin a) p u e d e n c o n ferir tam bién u n a resp u e sta c e lu la r e sp ecífica a u n a h o rm o n a y p ro d u cir un efecto c e lu la r aditivo'®.

■

C o n tro l de la se cre ción h o rm o n a l

Desde el punto d e vista anatóm ico, las diversas glándulas endocrinas están com puestas por células altam ente especializadas q u e sinteti­ zan, alm acenan y segregan horm onas. Las concentraciones d e hor­ m onas circulantes son las resultantes de los p atrones d e secreción glandular y d e las tasas d e aclaram iento horm onal. Esta secre­ ción horm onal está estrecham ente regulada para producir la res­ puesta apropiada en el tejido diana. Por ejemplo, el crecim iento óseo longitudinal se inicia y se m antiene p or valores exquisitam ente regu­ lados de la GH circ u la rte .d e forma q ue una leve fiipersecreción de GH da lugar a gigantismo y un déficit d e GH causa retraso del creci­ miento. Las concentraciones circundantes de horm onas circulantes no son uniformes y los patrones de secreción determ inan un a fun­ ción fisiológica apropiada. De esta forma, la secreción de insulina se produce en forma d e breves pulsos estimulados p or los nutrientes y otras señales,y la secreción d e gonadotropinas es episódica, determi­ n ad a por un generador hipotalám ico de pulsos, mientras que la se­ creción de prolactina parece ser relativamente continua, c on picos secretores desencadenados durante la succión. La secreción horm onal tam bién sigue unos patrones rítmicos. Los ritmos circadianos sirven com o respuestas adaptativas a señales am ­ bientales y están controlados por un m ecanism o periódico circadian o ‘’.La luz es el principal factor am biental q u e ajusta el reloj endóge­ no. El tracto retinohipotalám ico conecta los generadores d e pulsos circadianos situados en los núcleos supraquiasm áticos hipotalámicos. Estas señales prom ueven los m ecanism os periódicos del ciclo sueño-vigilia y determ inan los patrones de secreción y acción hor­ monal- La alteración del ritmo circadiano d a lugar a u n a disfunción horm onal y tam bién p u ede ser el reflejo de lesiones de la conduc­ ción o del generador d e pulsos. Bar ejemplo, la deficiencia adulta de GH debida a lesión del fiipotálamo o la hipófisis se asocia con una elevación d e las concentraciones integradas e n 24 horas y d e la pulsatilidad d e la leptina, pero con preservación d e su ritmo circadiano. El tratamiento sustitutivo con GH restaura la pulsatilidad d e la leptina.

Enfermedades causadas por mutaciones en ios receptores acopiados a la proteína G Enfermedad Retinitis pigmentosa Diabetes insípida nefrogénica Deficiencia aislada d e glucocorticoides C eguera a los colores Pubenad precoz familiar Hipercalcemia familiar Paratiroidismo neonatal grave Forma dominante d e hipocalcemia Hiperliroidismo congénito R esistencia a las hormonas tiroideas Adenoma tíTOídeo hiperfunclonante Condrodisplasia metafisaria Enfermedad d e HIrschsprung

Receptor

Herencia

Función A

Rodopsina Vasopresina V2 ACTH Opsinas rojoA/erde LH Sensibilidad al Ca^* Sensibilidad al Ca** Sensibilidad al Oa^* TSH TSH TSH PTH-PTHrP Endotelina B

AD/AR Ligada a X AR Ligada a X AD (varón) AD AR AD AD AR {comp het) Somática Somática Multigénica

Pérdida Pérdida Pérdida Pérdida Ganancia Pérdida Pérdida Obtención Ganancia Pérdida Obtención Obtención Pérdida

Alteración del recubrimiento d e color (locus E, ratón) Enanismo (locus littie, ratón) Figura 1-3 ■ Enfermedades causadas por mutaciones en los receptores acoplados a la proteína C. Todas son enfermedades humanas, con excepción de las dos últimas, que se refieren al ratón. (AD: berencia autosómica dominante; AR: herencia autosómica recesiva.) La pérdida de función se refiere a mutaciones inactivadoras del receptor, y la obtención de función a mutaciones activadoras. Abreviaturas de receptores acoplados con la pro­ teína G: ÁCTH: hormona adrenocorticotropa; LH: hormona luteinizante; TSH; hormona tiroestimulante; PTHPTHrP; hormona paratiroidea y péptido relacionado con la hormona paratiroidea; MSN: hormona melanocitoestlmulante; CHRH: hormona liberadora de hormona del crecimiento; FSH: hormona foliculoestimulante. {Reproducido de Mayo K. En: Conn PM, Melmed S [eds]. Endocrinology: Basic and Clinical Principies. Totowa, N|, Humana Press, 1997, p. 27.)

C a p ítu lo 1 P rin c ip io s d e e n d o crin o lo g ía

co n posterior p érdida d e la m asa grasa corporal'^.El sueño tam bién es un factor im portante e n la regulación d e la pulsatilidad horm onal. Aproximadamente, el 70% d e to d a la secreción de GH tiene lugar durante el sueño de o ndas lentas,y el envejecimiento se asocia con u n a dism inución d e este sueñ o d e o ndas lentas y el descenso asocia­ d o en la GH y u na elevación d e la secreción d e c ortisoP. La mayoría d e las horm onas hipofisarias son segregadas siguiendo un ritmo circad ian o (noche-día),cuyo mejor ejem plo so n los picos de ACTH a n­ tes de las 9 d e la m añana, mientras que los esteroides ováricos siguer un ritmo m enstrual d e 28 días. La alteración d e los ritmos periódicos suele ser un dato clave de disfunción endocrina. De esta forma, la pérdida de la secreción circadiana de ACTH con cifras elevadas de cortisol a m edianoche e s un signo d e la enferm edad d e Cushing. Múltiples señales bioquím icas y neurales específicas inducen la se­ creción horm onal. La integración de estos estímulos d a lugar a una secreción neta tem poral y cuantitativa de la horm ona (fig. 14).Así,las señales desen cad en ad as p o r horm onas hipotalám icas (GHRH,somatostatina), horm onas periféricas (IGF-I, esteroides sexuales, horm ona tiroidea), nutrientes, vías adrenéi^icas, estrés y otros neuropéptidos, convergen en la célula som atotropa, lo q u e da lugar finalmente al patrón y d eterm ina la cantidad d e secreción de GH.Los entram ados d e interacciones recíprocas perm iten la adaptación dinám ica y las desviaciones de las señales específicas. Estos sistemas reguladores incluyen el hipotálam o, la hipófisis, las glándulas endocrinas diana, ad em ás d e los a d ip o d to s y los linfocitos. La inflamación periférica y ei estrés prod u cen señales d e citocinas, q u e interactúan c o n el siste­ m a neuroendocrino.lo q ue da lugar a la activación dei eje hipotálamo-hipofisario. Las células secretoras paratiroideas y pancreáticas

Figura 1-4 ■ Mecanismo de retroali­ mentación periférica y cascada de am­ plificación de las señales hormonales en un millón de veces. Las señales del entorno son transmitidas al sistema nervioso central, que inerva al hipotá­ lamo, el cual responde secretando cantidades del orden de nanogramos de una hormona específica. Las hor­ monas liberadoras son transportadas a un sistema portal cerrado, atraviesan la barrera hematoencefálica en cualquie­ ra de sus extremos a través de fenestraciones y se fijan a los receptores espe­ cíficos de la membrana celular de la hipófisis anterior para favorecer la se­ creción del orden de microgramos de sus hormonas específicas. Éstas entran en la circulación venosa a través de los capilares locales fenestrados, se unen a receptores glandulares diana específi­ cos, desencadenan la liberación del orden de microgramos a miligramos de cantidades diarias de hormonas, y dan lugar a respuestas mediante la unión con los receptores en los tejidos diana distales. Los receptores hormonales pe­ riféricos permiten una señalización ce­ lular amplia con una simple señal am­ biental de inicio, lo que facilita la íntima asociación homeostática con el entorno exterior. Las flechas con un punto negro en su origen Indican un proceso de se­ creción. {Reproducido de Normal AW, Litwack G. Hormones, 2.‘ ed. New York, Academic Press, 1997, p. 14.)

están m enos estrecham ente controladas por el hipotálamo, pero sus funciones están fuertem ente reguladas por los efectos que producen. Así. la secreción de horm ona paratiroidea (FTH) se induce cuando descienden los valores de calcio sérico y la señal para la secreción m antenida d e PTH se inhibe p or el aum ento d e las cifras d e calcio. Hay varios niveles de control q u e condicionan la secreción glan­ dular neta final. En prim er lugar, las señales del sistem a nervioso central, incluyendo el estrés, los estím ulos aferentes y los n europép­ tidos inducen la síntesis y la secreción de horm onas y neuropépti­ dos hipotalám icos (fig. 1-5), Cuatro horm onas liberadoras h ipotalá­ m icas (GHRH, CRH, TRH y GnRH) atraviesan los vasos portales hipotalám icos e interfieren con sus respectivos receptores tróficos transm em brana d e la célula secretora d e h orm ona. E¿tas diferentes células expresan GH, ACTH,TSH y gonadotropinas. Ftor el contrario, la som atostatina y la d opam ina hipotalám icas inhiben la secreción de GH,PRL o TSH. Las h orm onas tróficas tam bién m antienen la in­ tegridad estructural-funcional d e los órganos endocrinos, incluyendo las glándulas tiroidea y suprarrenales, y las gónadas.A su vez. las hor­ m onas diana sirven com o potentes reguladores de retroalimentación negativa d e sus respectivas horm onas tróficas,y adem ás suelen inhi­ bir la secreción de h orm onas liberadoras hipotalámicas.En algunos casos (p. ej., d urante la pubertad), los esteroides sexuales periféri­ cos pueden inducir positivamente al eje hipotálamo-hipofisario^lándula diana. De esta forma, la horm ona luteinizante (LH) induce la secreción de estrógenos ováricos, q u e estim ulan retrógradam ente d e forma positiva para provocar un a mayor liberación d e LH. Las propias horm onas hipofisarias, form ando un asa corta d e retroali­ m entación, pu e d en regular tam bién sus respectivas horm onas con-

Respuesta honnonal

S e c c ió n I H o rm o n a s y a cc io n e s d e la s h o rm onas

Estímulos del SNC

\ 1/

Nivel I Hormonas

ii [1

y factores de . crecimiento Hormona trófica Glándula diana

Nivel III Hormonas

Figura 1-5 ■ Modelo de regulación de la secreción hormonal de la hi­ pófisis anterior mediante tres niveles de control. Las hormonas hipotalámicas actúan directamente sobre sus respectivas células diana. Las citocinas y los factores de crecimiento intrahipofisarios regular la función celular trófica mediante un control paracrino (y autocrino). Las hormo­ nas periféricas ejercen una inhibición por retroalimentación negativa de la síntesis y secreción de sus respectivas hormonas tróficas hipofisarias. {Reproducido con permiso de Ray D, Melmed S. Pituitary cytokine and growth factor expression and action. Endocrir Rev 1997;18:206-228.)

troladoras hipotalám icas. Las horm onas liberadoras hipotalám icas son segregadas en can tid ad es de nanogram os y tienen un a vida m edia corta, de tan sólo algunos m inutos. Las h orm onas d e la hipó­ fisis anterior se p ro d u cen en can tid ad es de m icrogram os y tienen un a vida m edia m ás prolongada, m ientras q u e las h orm onas perifé­ ricas se p u ed en p roducir hasta en cantidades d e miligramos cada día, con u n a vida m edia m ucho m ás larga. D entro de la propia g lándula tiene lugar un nuevo nivel de con­ trol d e la secreción-A sí. ios péptidos de crecim iento paracrino o autocrino intraglandular sirven p ara autorregular la secreción hor­ m onal hipofisaria,por ejem plo el control p o r el factor d e crecim ien­ to epidérm ico (EGF) d e la prolactina o el control por IGF-1 de la secreción de GH. Las m oléculas e n el interior d e la c élula endocri­ na pu e d e n intervenir adem ás en un asa d e retroalim entación intracelular De esta forma, la inducción de SOCS-3 corticotropa por citocinas ligadas a gp 130 a c tú a inhibiendo la casca d a JAK-STAT indu cid a p o r el ligando y blo q u ea la transcripción del gen d e la proopiom elanocortina y la secreción de ACTH. Esta rápida regula­ ción de activación-desactivación p roporciona u n a respuesta e ndo­ crina plástica a los cam bios en la señalización am biental y sirve para m an ten er la integridad homeostática''*. A dem ás d e la c onexión central-neuroendocrina m ediada por la transducción de la señal q uím ica hipotalám ica, el SNC controla d i­ rectam ente varios procesos secretores horm onales. La secreción h orm onal d e la hipófisis posterior se p ro d u ce e n forma de extensio­ nes neurales eferentes directas. Los nervios sim páticos posganglionares tam bién regulan los rápidos c am bios en la secreción de reni­ na, insulina y glucagón, y los nervios sim páticos preganglionares señalan las células m edulares suprarrenales, favoreciendo la libera­ ción de adrenalina.

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D e te rm in a c io n e s lio rm o n a le s

La función endocrina p u ed e valorarse m ediante la determ inación de las concentraciones basales d e la h orm ona circulante, la estimula­ ción o la supresión de la horm ona, o determ inando sus proteínas transportadoras. De forma altem ativa,se p u ed e valorar la función del receptor horm onal periférico. Las principales estrategias para la se­

cuencia de las determ inaciones horm onales varían con c ad a siste­ ma. En algunos casos, las concentraciones de horm ona circulante pueden determ inarse en muestras de suero recogidas al azar Esta determ inación, cuando se estandariza en condiciones d e ayuno, es­ trés am biental.edad y sexo,es un reflejo d e las verdaderas concentra­ ciones d e la h orm ona sólo c uando sus valores n o fluctúan d e forma apreciable.Fbr ejemplo, las concentraciones d e horm ona tiroidea.de prolactina y de IGF-I se pueden determ inar de forma precisa en muestras obtenidas p or la m añana e n ayunas. Fbr otro lado, cuando !a secreción horm ona! es claram ente episódica, puede ser necesario obtener muestras en el tiempo durante un período determ inado para reflejar la biodisponibilidad de la horm ona.A sí.son más adecuadas las determ inaciones de cortisol por la m añana tem prano y por la tarde a última hora. A unque la o btención d e m uestras durante 24 h o ­ ras para realizar determ inaciones d e GH,con recogidas c a d a 2,10 o 20 minutos, es c ara y m olesta, p uede proporcionar u n a información diagnóstica valiosa. La obtención aleatoria de m uestras tam bién p ue­ de reflejar la p resencia d e picos o valles d e secreción, lo q ue origina confusión en la interpretación a decuada d e los resultados. En general, la confirm ación de la alteración de la función en­ docrina se realiza intentando provocar la secreción horm onal m e­ diante estímulos conocidos. De esta form a, el estudio de la reserva horm onal hipofisaria se p u e d e c onseguir m ediante la inyección d e las horm onas liberadoras hipotalám icas apropiadas. La inyección d e horm onas tróficas, incluyendo TSH y ACTH, produce u n a secre­ ción horm onal específica de la glándula diana. Los estím ulos far­ m acológicos, com o p o r ejem plo la m etoclopram ida para la induc­ ción de la secreción de prolactina, tam bién pu ed en ser pruebas útiles d e la reserva horm onal, fb r el contrario,el exceso d e la secre­ ción horm onal se p uede diagnosticar m ediante la supresión d e la función glandular Así, la falta de supresión a d e c u ad a d e las cifras de GH después de u n a sobrecarga estándar d e glucosa supone la existencia d e u n a secreción excesiva e in a d ecuada d e GH. El radioinm unoensayo em plea anticuerpos altam ente especí­ ficos exclusivos de la h o rm ona,o d e un fragmento d e la m ism a.para cuantificar sus valores. Las pruebas b asadas e n el análisis d e inmunoabsorción ligado a enzim as (ELISA) em plean enzim as en lugar de h orm onas radiactivas com o m arcadores,y la actividad enzimátic a es el reflejo d e la concentración de la horm ona. Esta técnica sensible ha perm itido determ inaciones ultrasensibles d e co n ce n ­ traciones horm onales fisiológicas. Se pueden utilizar receptores horm onales específicos e n lugar d e los a nticuerpos e n un a p rueba d e radiorreceptores-

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En ferm edades e nd o crin as

Las enferm edades endocrinas se dividen en cuatro grandes ca­ tegorías: 1) producción horm onal excesiva; 2) producción hor­ m onal insuficiente; 3) respuestas hísticas a lteradas a las horm onas, y 4) tum ores d e las glándulas endocrinas.

Producción horm onal excesiva En ocasiones, las h orm onas son secretadas e n cantidades elevadas debido a anom alías g enéticas q u e causan u n a regulación anorm al de la síntesis o d e la liberación d e las mismas. Por ejemplo, en el hiperaldosteronism o sensible a glucocorticoides, un fenóm eno de entrecruzam iento crom osóm ico motiva q u e el g en de la aldosterona sintetasa esté b ajo el control del gen de la 11 p-hidroxilasa regu­ lado por ACTH. Con m ayor frecuencia,las enferm edades por exceso de producción de horm onas se asocian co n un increm ento en el núm ero total de células productoras de horm ona. Fbr ejemplo, el hipertiroidism o d e la enferm edad de Graves, en el q u e hay anti­ cuerpos qu e sim ulan la TSH y activan a los receptores d e TSH en las células tiroideas, se asocia con un aum ento muy im portante d e la proliferación celular tiroidea,adem ás d e c on un aum ento d e la sín­ tesis y liberación d e h orm ona tiroidea por p arte d e c a d a u n a d e las

C a p ítu lo 1 P rin c ip io s d e e n d o crin o lo g ía

células. En este ejemplo, el increm ento d el n úm ero d e células tiroi­ d e a s representa u n a expansión p o lid o n a l d e las mismas, en la que se p ro d u ce una gran proliferación de ellas en respuesta a un es­ tím ulo anorm al. Sin embargo, la m ayoría d e los tum ores endocrinos r o son expansiones policlonales, sino q u e corresponden a ex­ pansiones m onoclonales de u na célula m utada. Por ejemplo, los tu­ mores d e la hipófisis y la paratiroides suelen se r expansiones mono­ clonales en las q u e se p ro d u cen m utaciones som áticas en m últiples genes y p rotooncogenes supresores del tu m or Estas m utaciones d a n lugar a un aum en to en la proliferación y/o supervivencia d e las células m utadas. A v eces esta proliferación se asocia tam bién con u n a secreción anorm al d e h o rm o n a a p artir d e ca d a célula tumoral. Pbr ejem plo, las proteínas m utadas G„ en las células som atotropas pu ed en d a r lugar a un aum en to d e la proliferación celular y de la secreción d e h o rm o n a d e crecim iento en c a d a célula de! tumor.

Producción horm onal insuficiente La producción horm onal insuficiente p u ede deberse a una amplia variedad d e procesos q ue van d esd e la extirpación quirúi^ica d e las glándulas paratiroides durante la cirugía d el cuello hasta la destruc­ ción tuberculosa d e las glándulas suprarrenales o el depósito d e hie­ rro en las células p en la hem ocrom atosis. Una causa frecuente de destrucción de células productoras d e horm onas es la autoinmunidad. La destrucción autolnm unitaria d e las células p en !a diabetes mellitus de tipo 1 y la destrucción autoinm unitaria de las células tiroi­ d eas en la tiroiditis de Hashim oto son dos de ios trastornos más fre­ cuentes tratados por los endocrinólogos. Con m enor frecuencia, un portador de anom alías genéticas p u ede presentar, además, una dismi­ nución de la producción hormonal. Estos trastomos pueden deberse a anom alías en el desarrollo de las células productoras d e hormonas (p. ej-, hipogonadism o hipogonadotropo causado por m utaciones del gen A14¿),síntesis anorm al de horm onas (p.ej.,deleción del gen de la horm ona d e crecimiento) o regulación anorm al de la secreción hor­ monal (p.ej.,hipoparatiroidismo asociado con m utaciones actívadoras del receptor sensible al calcio de la célula patatiroidea).

Respuestas hísticas alteradas La resistencia a las h orm onas p u e d e ser c au sa d a por diversos tras­ tornos genéticos-A lgunos ejem plos incluyen las m utaciones en el receptor d e la h o rm o n a de crecim iento e n el enanism o tipo Laron y las m utaciones en el gen G„ en el hipoparatiroidism o del seudohipoparatiroidism o tipo la. La resistencia a la insulina en el músculo y el hígado, clave en la etiología de la diabetes mellitus de tipo 2. parece ten er u n origen poligénico. La diab etes d e tipo 2 tam bién es un ejem plo de enferm edad en la q u e la insensibilidad del órgano final em p eo ra p o r señales de otros óiganos, en este caso por señales originadas en las células grasas. En otros casos, el órgano diana de la a cció n h orm onal está m ás d irectam ente alterado, com o en la re­ sistencia a la horm ona PTH d e la insuficiencia renal. E1 increm ento de la función del órgano final p uede estar causa­ do p o r m utaciones en la recepción y la propagación d e la señal. Fbr ejemplo, las m utaciones activadores e n los receptores d e TSH, LH y PTH p u e d e n cau sar u n a mayor actividad d e las células tiroideas, células de Leydig y osteoblastos, incluso en ausencia d e ligando. De form a similar, las m utaciones actívadoras en la proteína a G, pue­ d en c a u sar p u b ertad precoz, hipertiroidism o y acrom egalia en el síndrom e d e McCune-Albright.

Tum ores de las glándulas endocrinas Los tum ores d e las glándulas endocrinas, co m o se ha com entado anteriorm ente, p o r lo general d an lugar a u n a producción horm onal excesiva. A lgunos d e estos tum ores p ro d u cen u n a escasa o nula can tid ad d e horm ona, a u n q u e cau san enferm edad p o r sus sínto­ m as com presivos locales o p o r disem inación metastásica. Algunos ejem plos so n los denom in ad o s tum ores hipofisarios n o funcionan­

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tes, q u e suelen s e r benignos, au n q u e pueden producir u n a serie de síntom as debidos a la com presión d e las estructuras adyacentes, y el cá n ce r d e tiroides, qu e p uede disem inarse por todo el organis­ m o sin ca usar hipertiroidismo.

Estrategias terapéuticas En general, las horm onas se em plean farm acológicam ente tanto p o r sus efectos sustitutivos com o p or sus efectos supresores. Las hor­ m onas tam bién pueden em plearse por sus efectos estim ulantes diagnósticos (p. ej-, las horm onas hipotalám icas) para reproducir respuestas en los órganos d iana o diagnosticar un exceso de fun­ ción endocrina por exceso de secreción de la horm ona supresora (p.ej.,T 3)-La ablación d e la función d e u n a g lándula e ndocrina por causas genéticas o a dquiridas se p uede recuperar m ediante terapia horm onal sustitutiva. En general, las horm onas esteroideas y tiroi­ deas se sustituyen por vía oral, mientras qu e las horm onas peptídicas (p. ej., insulina, GH) requieren la adm inistración m ediante in­ yección. La absorción gastrointestinal y la cinética d e prim er paso determ inan la dosificación oral y la d isponibilidad de la h orm ona. La sustitución fisiológica p uede conseguir unas concentraciones horm onales apropiadas (p. ej., tiroides), adem ás de unos patrones secretores horm onales aproxim ados (p.ej.,GnRH adm inistrada de form a interm itente a través d e un a b om ba). Las horm onas tam bién pu e d en em plearse para tratar e nferm edades asociadas co n un ex­ ceso de función glandular. Las p reparaciones d e depósito d e larga duración d e análogos d e la som atostatina inhiben la secreción de GH en la acrom egalia, o la secreción excesiva d e 5-HlAA en el sín­ drom e carcinoide. Los antagonistas del receptor d e los estrógenos (p. ej.. tamoxifeno) son útiles en algunas pacientes con cáncer de m am a.y los análogos de GnRH pueden inhibir el eje d e las gonadofropinas y ser beneficiosos para los pacientes con c áncer de próstata. A ctualm ente se están desarrollando en clínica nuevas formula­ ciones d e ligandos h orm onales específicos d e c a d a receptor (p.ej,, agonistas o antagonistas d e estrógenos, ligandos del subtipo del receptor d e la som atostatina), lo q u e d a lugar a u n a o rientación te­ rapéutica m ás selectiva- Las formas d e inyección de h orm onas (p, ej-, para la PTH) pu e d en d eterm inar tam bién la especificidad terapéu­ tica y la eficacia- La m ejora de los sistemas d e adm inistración de horm onas, incluyendo m inibom bas com putarizadas,nebulizadores intranasales (p.e j.,p a ra l-desamino-8-i>-arginina vasopresina [DDAVP]). inhalaciones pulm onares e inyecciones intram usculares de depósito,tam bién perm itirán u n m ayor cum plim iento p or parte del paciente y u n a mayor facilidad de administración.Ya se ha aproba­ d o el em pleo d e insulina liberada p o r inhalación, y se está investi­ gando la h orm ona d e c recim iento GH inhalada, por ejemplo. A pesar del enorm e progreso.algunos tratam ientos, com o la ad­ m inistración d e insulina para un control riguroso de la concentra­ ción de azúcar e n sangre, todavía precisan u n a participación muy im portante p or parte d el p aciente y esperan la a parición d e pautas innovadoras. Las horm onas son m oléculas biológicam ente poten­ tes q u e ejercen un efecto beneficioso terapéutico y sustituyen, efi­ cazm ente, las deficiencias patológicas. No d e b en prescribirse sin indicaciones claras ni d e b en adm inistrarse sin la evaluación cuida­ dosa d e un m édico d ebidam ente cualificado.

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CAPITULO 2

EL PACIENTE EN DOCR IN OLÓG ICO Daniel D. Federman

■ Consideraciones generales, 13 ■ Signos específicos de la enfermedad endocrinológica, 13 ■ Signos propios de los trastornos reproductivos, 14 ■ Valoración de los pacientes con trastornos endocrinológicos, 14 ■ Técnicas de imagen, 17 ■ Información de los resultados, 17 ■ Algunos elementos nuevos en la endocrinología clínica, 18 ■ Tratamiento, 18

Los tratados de m edicina se refieren de forma inevitable a los tras­ tornos, pero la p ráctica d e la m edicina trata d e la enferm edad, es de­ cir, de u n a persona que experim enta enferm edades. Fbr este motivo, este capítulo se ha titulado: «El paciente endocrinológico». La inten­ ción del au to r es explicar las cuestiones generales y los planteam ien­ tos aplicables a la atención d e los p acientes c on trastornos endocri­ nológicos. Los tem as q ue se com entarán incluyen la valoración inicial y la naturaleza d e la derivación, la b ú squeda d e datos necesa­ rios en la valoración clínica, el em pleo del laboratorio y las técnicas d e imagen, la form ulación de un diagnóstico diferencial, la tom a d e decisiones y el tratamiento.En cada caso,las etapas se describen des­ d e el punto de vista d el paciente. Excepto en la insuficiencia supra­ rrenal aguda, los trastornos endocrinológicos raram ente ponen en peligro la vida del paciente.Sin embargo, tienen u n gran efecto sobre su calidad d e vida,y u na intervención efectiva p uede ser extrem ada­ m ente im portante p ara el paciente y su familia.

C o n sid e ra cio n e s generales M uchas cuestiones q ue afectan al paciente endocrinológico son c o­ m unes a todas las experiencias de enferm edad. Habitualmente, la percepción d e un c am bio e n u na función corporal, un síntoma, lleva a acudir al médico. Aunque varias generaciones d e estudiantes de m edicina han descrito a los nuevos p acientes com o que «no se en­ cuentran en u n a situación aguda», de hecho, la mayoría de ellos están p reocupados y ansiosos cu an d o visitan al m édico, m ucho m ás si éste les resulta d esc o n o c id a Dedicar algunos m inutos a conocer al pa­ ciente produce grandes beneficios en la exactitud de la anam nesis q u e se obtenga y e n el establecim iento del m arco para la posterior cooperación d urante el diagnóstico y el tratamiento.

La mayoría d e las consultas e ndocrinológicas son electivas y no urgentes,por lo q u e el autor recom ienda realizar algunas preguntas sencillas, com o «¿De d ó n d e es usted?», «¿A q u é se dedica?», «¿Cómo h a llegado hasta nosotros?», «¿Le h a e nviado alguien?» y otras. Casi siem pre se d escubre alguna e xperiencia o algún c o nocido q ue pro­ porciona la base p ara acordarse d e datos q u e no surgen d el interro­ gatorio m édico formal. Además, esta e tapa transm ite inm ediata­ m ente que el m édico está interesado en el p aciente c om o p ersona y no sim plem ente com o enfermo.También garantiza qu e tiene tiem ­ p o p ara e scuchar a la persona, un sim ple lujo c o n frecuencia omiti­ d o e n la vorágine actual d e la m edicina.

■ Signos específicos de la e nfe rm ed ad e n d o c rin o ló g ic a Tradicionalm ente un a c onsulta e m pezaba c o n un a llam ada telefó­ nica o un a carta del m édico q u e derivaba al paciente. Pero este inestim able p aso hoy d ía se incum ple en la m ayoría d e los casos.

H allazgo mediante cribado Hay num erosos signos d e e nferm edad e ndocrina q u e h acen q u e la presentación d el p aciente sea b astante diferente d e la qu e se obser­ va en m edicina general. Uno d e ellos es el descubrim iento de alte­ raciones m ediante el cribado d e individuos asintom áticos, por ejemplo, un calcio sérico elevado que se descubre a través de un análisis multifásico d e cribado o un a cifra d e glucosa en sangre elevada qu e se descubre en un centro com ercial- La ausencia de síntom as d a un ca rácter d e irrealidad al m om ento y d e b e s e r u na cuestión explícita d e la interacción entre el paciente y el médico. 13

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S e c d ó n I H o rm o n a s y a c c io n e s d e la s ho rm o nas

En este caso, hay que d estacar el valor d el diagnóstico precoz y la prevención d e u n a m ayor m orbilidad.

■

Alteraciones más cuantitativas que cualitativas

Los trastornos reproductivos tienen signos y síntom as q u e carecen de paralelism o en otras áreas. Se trata d e un sistem a en el que el dismorfismo sexual es inherente m ás q u e un epifenóm eno.Tam bién es el qu e incluye la m ás a m plia g am a de cam bios d urante el desa­ rrollo, C uando el corazón em pieza a latir en el em brión, n o dejará de h acerlo hasta el últim o m om ento d e la vida; pero la p u bertad.el funcionam iento sexual adulto y la m enopausia establecen fronte­ ras de tiem po c o n las qu e d eben valorarse todos los síntom as. De esta forma, el sangrado vaginal tiene u n significado c om pletam ente diferente si se p roduce en el prim er día d e vida,com o un fenóm eno natural a los 12 años de edad, entre períodos m enstruales a los 25 años.com o un aviso de la m enopausia a los 46 años o c om o u n síntom a muy p robable de c á n c e r a los 66 años. La apariencia física y la función son aspectos im portantes d e la autoim agen. Así, hirsutismo. delgadez, o besidad, despertar sexual y capacidad eréctil se ac om pañan d e u n a repercusión psicológica im portante p ara el p aciente endocrinológico.El m édico de b e estar constantem ente atento a los pensam ientos expresados y reprimi­ dos q u e p u ed en a fectar al paciente.

Un seg u n d o signo esp ecial d e las e n ferm ed ad es e ndocrinológicas es q u e so n desviacio n es de la norm alid ad cuantitativas m ás que cualitativas. N inguna alteración e n d o c rin o ló g ica se d e b e a una nueva horm ona.T odo el m u n d o tiene cortisol circulante com o un dato d e term in an te e n su vida. El h ipercorticism o y la insuficiencia suprarren al rep resentan, sim plem ente, te n e r m ás o m enos canti­ dad d e e sta h orm o na. De form a sim ilar.todas las h orm onas q u e se enc u e n tra n en c a n tid a d excesiva o deficitaria e r caso d e enfer­ m edad so n d e term in an tes fisiológicos de talla, peso, com plexión, vellosidad, c a rá c te r y co n d u c ta . Por el contrario, n adie tiene un po c o d e n e u m o n ía o u n a en ferm ed ad inflam atoria intestinal pe­ q u e ñ a c o m o un e stad o constitu cio n al. A dem ás, la m ayoría d e las glándulas e n d o crin as tien en u n a función b asal y u n a función estim ulable o d e reserva. Es frecu en te presen tar u n a d ism inución par­ cial d e la c a p a c id a d d e a d e c u a c ió n d e la función basal, pero no dispo n er d e u n a reserva d u ran te p arte del d ía o. lo q u e es más grave, en caso d e em ergencia.

Signos p ro p io s de los trasto rno s re p ro d u c tiv o s

Superposición con otras enfermedades

La pareja com o unidad clínica

Los síntom as d e las e n fe rm ed ad es e n d o crin o ló g icas se su p erpo­ n e n c o n num erosas características norm ales, incluyendo: contor­ no corporal, configu racio n es faciales, distribución del peso, co­ loració n del p elo y la p iel y c a p a c id a d m uscular. T am bién se su p e rp o n e n co n otros trastornos q u e so n m ás frecuentes, inclu­ yend o la depresió n y el en v ejecim iento n orm al. El tejido adiposo añ ad id o en el h ipercorticism o suprarrenal es m ás difícil d e reco­ no c e r en u n a p erso n a q u e ya e s o besa. El nerviosism o asociado co n el h ip ertiroidism o es m enos ap a re n te en u n h om bre delgado e hip ercin ético q u e en u n a p erso n a co n un peso corporal m ode­ rado. Es m enos p robable q u e los e fectos de u n tu m or suprarrenal pro d u cto r d e an d ró g e n o s se ap recien e n u n a familia d e indivi­ du o s m oren o s e hirsutos. Fm alm ente, la m ayoría de las en ferm edades endocrinológicas evolucionan gradualm ente duran te m eses o años, e n vez d e apare­ c er bruscam ente, com o un a taq u e card íaco o u n a infección aguda. Esta c o m binación de a n te c ed en tes p ersonales variados y la evolu­ ción lenta d e la enferm edad da lugar a un retraso considerable en el diagnóstico: tan to el p aciente com o el m édico de atención pri­ m aria se a d ap tan a los c am bios com o parte d e la pnDpia p ersona.y no se p o n e e n m archa la evaluación definitiva, hoy d ía relativamen­ te fácil p ara la m ayoría d e las e nferm edades. El hipotiroidism o y la acrom egalia so n b u en o s ejem plos de este fenóm eno. Todas las se­ ries p u blicadas p a ra am bas e n ferm edades m uestran u n retraso destacable e n el diagnóstico a pesar d e la presencia de síntom as que, a v e c e s,so n incapacitantes. Las h orm onas tienen m ás efectos a distancia q u e efectos locales. Esto, p o r supuesto, refleja su p apel d e m ensajeros. Al contrario que un absceso, un infarto de m iocardio o un c á n c e r d e esófago, las enferm edades en d ocrinológicas raram ente p rod u cen síntom as cer­ ca de la g lándula d e origen (la tiroiditis su b ag u d a y los tum ores hipofisarios g randes.por supuesto,son excepciones), Pero,en la mayo­ ría d e las endocrinopatías, el exceso o la pérd id a d e las funciones h orm onales e n varios o m uchos sistem as h a c e que el síndrom e re­ sultante s ea enigmáticoVarias en ferm edades endocrinológicas so n m enos im portantes p or su incidencia q u e p o r su potencial curación; la e nferm edad de C ushing.la acrom egalia y el feocrom ocitom a son ejem plos d e ello. Aunque estos trastornos entran e n el diagnóstico diferencial d e pro­ blem as frecuentes, co m o la d iabetes.su a parición es tan rara q u e el m édico de atención prim aria n o piensa fácilm ente e n ellos; de ahí la máxima: «Lo que no se ve c on frecuencia, no se ve».

El objetivo final de la capacidad reproductiva es, por supuesto, una unión fértil. Esto significa que la pareja, m ás q u e el individuo, es la unidad d e actuación clínica.Se trata d e la principal á rea en m edici­ na en la q u e se estudia y se trata a d os p ersonas y a su interacción, en lugar d e un a única persona y sus capacidades. Además, hay di­ m ensiones d e función sexual satisfactoria que son im portantes en m om entos distintos a c u an d o se b usca la fertilidad. Impulso sexual, respuesta erótica, afecto y ternura son aspectos im portantes d e la vida, independientem ente d e la fertilidad.

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V a lo ra ció n de los pacientes c o n trasto rno s e n d o c rin o ló g ic o s

Se h a destacado anteriorm ente la creencia de qu e establecer u na relación interesada y cálida es el principio d e la excelencia e n cual­ quier interacción m édica electiva. A dem ás d e este p o d er afectivo, la relación d a lugar a u n a historia m ás informativa, establece u n a me­ jor cooperación tanto e n las pruebas c om o e n el tratam iento y pro­ porciona un a plataform a para la tom a de decisiones inform adas por parte del paciente.

Historia Como en la mayoría de las áreas de la medicina, la precisión del diagnóstico y la econom ía de la investigación em piezan con una anam nesis obtenida cuidadosam ente. Una pregunta abierta, com bi­ n ad a con un silencio atento, permite al paciente proporcionar los antecedentes de la situación clínica. D espués de que el paciente haya hablado d e forma espontánea, el m édico d eb e conseguir una ampliación dirigida d e la información. Detalles sobre el momento, secuencia, cam bios en la dieta o la actividad, relación con el ciclo m enstrual,cam bios en el peso o d e tam año y alteraciones del estado de ánim o o el patrón de sueño, etc., todos estos datos p ueden sumi­ nistrar las claves de u n a anom alía endocrinológica subyacente. Un buen ejemplo del poder d e la anam nesis es la interpretación de las m enstaiaciones irregulares en u na mujer en e dad reproductiva. La simple frase «Yo nunca he sido regular» señala un presunto diag­ nóstico de síndrom e de ovario poliquístico, m ientras que u n a serie compleja d e preguntas podrían hacer realmente q ue pasara por alto. La afirmación d eb e contrastarse con la siguiente: «Yo suelo ser regular, pero aproxim adam ente durante el último año nunca sé cuándo voy

C a p ítu lo 2 E l p a c ie n te e n d o crín o ló g ico

a tener la menstruación». Si el síntom a d e presentación son las m ens­ truaciones irregulares, la simple invitación «Dígame cóm o son sus menstruaciones» probablem ente será la clave para el diagnóstico. El interrogatorio cuid ad o so sobre el e m pleo de m edicinas com ­ p lem entarias o alternativas e s u n a etap a im portante y ocasional­ m ente, muy reveladora. Una historia fam iliar com pleta ha c o b rad o ca d a vez m ás impor­ tan cia a m ed id a q u e se h a establecido la b ase genética d e c ad a vez m ás e n ferm edades e n docrinológicas.C on u n propósito práctico, el au to r aconseja la realización de u n e sq u em a del árbol g enealógico d e los familiares d irectos -p a d re s, herm anos, hijos- d e todos los pa­ cientes. no sólo d e aquellos en q u ienes ya se h a sospechado un trastorno genético. Los trastornos co n o cid o s se ponen de manifies­ to fácilm ente de esta forma, y las co njunciones desconocidas de factores clínicos y g enéticos tam bién p u ed en descubrirse (fig.2-1).

Figura 2-1 ■ El árbol genealógico simple del propositas [flecha) y los parientes de primer orden debe ser la base de la historia familiar en el estudio de un paciente nuevo. Si el paciente tiene hijos, también hay que incluir su estado de salud.

Exploración física Exploración general Se dice q u e la anam nesis su p o n e el 80% o más del diagnóstico, y esto n o es m enos cierto e n las enferm ed ad es endocrinológicas que e n la m edicina general. La exploración física tam bién es u n elem en­ to crucial en el p roceso d e llegar a un d iagnóstico,y hay q u e llam ar la atención especialm ente sobre la prim era impresión. Un síndrom e de Cushing.enferm edad d e A ddison.hipertiroidismo e hipotiroidism o,acrom egalia,síndrom e del ovario poliquístico.hipogonadism o y síndrom e de Turner, estos y otros trastornos endocrinológicos d eben tenerse en cuenta desde el prim er m om ento en que nos encontram os con un paciente nuevo. Rsr otro lado, se corre un riesgo si se a cepta q u e el aspecto del paciente es sim plem ente eso y nada m ás.En otras palabras,si se acepta que la impresión inicial es el aspecto natural d e la persona, la desviación cuantitativa d e la norm a­ lidad q ue es la e sencia d e la enferm edad endocrinológica n o consi­ gue im presionarnos. Éste es el motivo p o r el qu e las familias y los m édicos d e atención prim aria pasan a m enudo p or alto u n diagnós­ tico q u e resulta evidente para el endocrinólogo al q ue consultan. Una cuantificación d e este últim o punto p u e d e resultar útil. Bar ejem plo, si los signos d e hipotiroidism o o d e acrom egalia tardan 3 años en resultar llamativos, la p erso n a q u e vive con el paciente está expuesta a u n a fracción d e c am bio diario d el orden d e 1/1.095, bastante p o r d ebajo del um bral d e u n a d iferencia apreciable. De la mism a forma, u n m édico de atención prim aria que visita a un pa­ c ien te q uizá cuatro veces al año p ara u n a revisión g eneral y el trata­ m iento de la h ipertensión está expuesto a u n a fracción de cam bio del orden d e 91/1.095. Esto p u ed e d ar lugar a v eces al diagnóstico, au n q u e a m enu d o no ocurre así. Sin embargo, c ua n d o se visita al paciente p o r prim era vez, la m arca d e la e n ferm edad llam a la a ten­ ción y el asp ecto constitucional q u e d a e n los antecedentes.

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A unque el consultor interviene d e b id o a un a especial área de interés y exp e rien cla .es an te to d o u r m édico g eneral y d e b e estar atento a todos los asp ec to s d e la exploración física: ¿Cuál es la relación entre peso y estatura? ¿Cuál es el grado d e m usculación básico? ¿Hay evidencia d e en ferm edad card íaca qu e explique el d o lo r to rácico y la disnea qu e se ha n descrito en la anam nesis? ¿Cuál es el grado d e hirsutism o? ¿Hay signos d e enferm edad h ep á­ tica, m alnutrición o preparación física deficiente o excelente? ¿Cuál es la tensión arterial cu an d o el p a cien te está d e pie. estirado y sentado? Estos y otros m uchos p u n to s d e un a exploración gene­ ral em piezan a m odificar las ideas q u e se han elaborado durante la anam nesis.

Exploración dirigida La exploración física dirigida de cualquier consultor es un a in­ teracción interesante entre objetivos generales y específicos. Teó­ ricam ente,cualquier m édico experim entado deb e ría llevar a cabo u n a exploración general y e ncontrar todos los hallazgos referentes a un trastorno endocrinológico subyacente. Sin em bargo, la explo­ ración física está muy influida por las hipótesis planteadas en la anam nesis.Veam os a lgunos ejemplos. Si u n p aciente refiere una p érdida d e p eso a p esar d e conservar el apetito, el diagnóstico diferencial está m uy restringido, principal­ m ente a m alabsorción o hiperm etabolism o. Por ta rto , al llevar a ca b o la exploración física hay qu e prestar u n a atención especial a los signos de m alabsorción (dism inución de la m asa muscular, déficit d e vitam inas,púrpura) y a los signos d e e nferm edad tiroidea co n su hiperm etabolism o g eneralizado y sus fenóm enos autoinm unitarias localizados, incluyendo oftalmopatía. De la misma forma, si una paciente refiere hirsutism o u otros signos de exceso androgénico,el m édico s e ve orientado inm edia­ tam ente a c onsiderar la distribución étnica y la calidad del cabello. ¿Existe un a recesión tem poral e n la línea del cabello? ¿El pelo del ab dom en supera el ombligo? ¿Existe p elo e n la espalda (infrecuen­ te sin un hlperandrogenism o m arcado)? ¿Cuánto ac n é hay? ¿Hay evidencia d e hipertrofia del clítoris? Fmalmente, y m ás im portante, ¿la paciente se p arece o no a las otras m ujeres d e la familia?

Valoración directa de las glándulas endocrinas Hay tres glándulas endocrinas q u e son palpables: el tiroides, el tes­ tículo y el ovario. Hay q u e prestar un a atención especial a c ad a u na d e ellasLa glándula tiroidea d eb e abordarse en prim er lugar m ediante la inspección -c u a n d o el paciente deg lu te- p ara valorar el tam a­ ño,la sim etría o un aum ento localizado. M uchos nodulos tiroideos son visibles y la inspección suele fijar la atención e n lesiones que pasarían desapercibidas en la palpación. El tiroides se de b e palpar durante la deglución d el p aciente.desde d elante c o n los pulgares o desde atrás del paciente con los d e dos índice y medio. Es funda­ m ental m antener los d edos inmóviles m ientras el paciente está de­ glutiendo. La principal observación e s si existe un aum ento de ta­ m año difuso de la glándula tiroides (generalm ente, por una hiperplasia d e Graves difusa o u n a tiroiditis d e H ashim oto) o u n o o m ás nódulos. Aunque de b e percibirse la consistencia d e la glándu­ la, en realidad ésta n o suele c on co rd a r con la enferm edad. Los tum ores testiculares funcionantes pueden ser dem asiado pequeños p ara ser p ercibidos c on los d edos y la mayoría d e los in­ ternistas y m édicos generales no están habituados a la palpación de los ovarlos. RDr este motivo, la ecografía y otras técnicas de ima­ gen se h a n convertido en p ruebas clave p ara la evaluación g onadal y se com entan m ás adelante. El tam año de otra glándula endocrina, la hipófisis, p u ed e d edu­ cirse a partir d e la exploración física por los signos q u e Cushing denom inó «signos de vecindad». A m edida qu e un tum or o un au­ m ento difuso de la hipófisis progresan, em pujan h a cia arriba el

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S e c c ió n I H o rm o n a s y a c c io n e s d e la s h o rm o nas

quiasm a ó ptico d esd e abajo, pro d u cien d o u n a h em iaro p sia bitemporal q u e se m anifiesta en prim er lugar en los cu adrantes superio­ res,co n frecuencia com o u n a z ona ciega o u na luz roja p arpadean­ te. Sin em bargo, este hallazgo e s d em asiad o sutil p a ra la seguridad del genera!ista,y la valoración d e la hipófisis d ep e n d e de los cam ­ pos visuales form ales y las técnicas d e imagen.

las cifras de estrógenos pueden resultar indistinguibles d e las de un hombre norm al.su valor aum enta d e forma extrem adam ente rápida y en el día 14 pueden estar tan elevadas com o al principio del em bara­ z a Como consecuencia, una cifra de estrógenos debe referirse siempre al m om ento del ciclo en el cual se h a obtenido la muestra.

Edad

Valoración indirecta del estado endocrinológico M uchas consecuencias de la acción horm onal p u ed en d etectarse en la exploración física. Los resultados se com binan con la anam nesis para obten er un diagnóstico diferencial altam ente fiable y, por tanto, u na base inform ada p ara e! estudio d e laboratorio y con técnicas de imagen. Entre los datos q u e hay q u e buscar d estacan los signos ocu­ lares y la derm opatía de la enferm edad d e Graves,acantosis nigricans com o clave p ara la resistencia a la insulina, pérdida d e m asa m uscu­ lar y temblor, cam bios e n la voz d ebidos a hipotiroidismo o acrom e­ galia y una impresión general sobre la nutrición y su adecuación o exceso. Cada uno d e estos hallazgos se describe c on m ás detalle con el trastorno específico en los capítulos siguientes.

Pruebas de laboratorio de la función endocrinológica La m o d ern a evaluación de laboratorio en docrinológico se inició con la introducción del radioinm unoensayo p o r Berson y Yalow. La m edid a precisa de las concen tracio n es horm onales, determ inada p or el desplazam iento com petitivo de anticu erp o s específicos, fj e m ejorada pnDnto p o r p ru eb as d e unión com petitiva y. m ás reciente­ m ente, p o r d eterm inaciones de inm unofluorescencia y radiolumin iscencia todavía co n u n a m ayor sensibilidad y especificidad. Fbr tanto, d e b e ser posible introducir el nom bre de u n a horm ona en u n a p etición d e laboratorio y e sp erar o b ten er un reflejo definitivo del estado d el p acien te respecto a la c o rrespondiente glándula. Bor motivos prácticos, esto h a sido v erdad p ara la h o rm ona tiroestimulante (TSH), Las determ inaciones fiables d e can tidades elevadas, n orm ales o dism inuidas de esta h orm ona m ediante radioluminiscen c ia o quim iolum iniscencia se han convertido en la actuación estándar en la en ferm edad tiroidea y en un m odelo p ara todas las p rueb as d e laboratorio endocrinológico. Sin embargo, se trata de u n a excepción m ás q ue de lo habitual, y vale la p en a revisar por q ué otras p ru eb as no so n tan fáciles y p o r q u é se precisa u n criterio considerable- Los ejem plos siguientes ilustran este aspecto.

Secreción hormonal pulsátil M uchas h orm onas se s ecretan d e forma pulsátil y no d e form a con­ tinua. Los picos o valles d e las h orm onas secretad as d e forma pulsá­ til, co m o la h orm ona luteinizante o la h orm ona del crecim iento, p ued en situarse p o r en cim a o p o r d ebajo del límite claram ente nor­ mal. Si este valor se o btiene p o r casualidad, p u e d e sugerir errónea­ m ente hipofunclón o hiperfunción. Repetir la prueba co n tres m uestras o b ten id as c o n intervalos d e 30 m inutos acum uladas p ue­ de aclarar este tipo de problem a.

Variación diurna El eje hipotálam o-hipófiso-suprarrenal d e secreción d e cortisol es clásicam ente m áxim o duran te el día y m ínim o durante la noche. Una cifra p lasm ática d e cortisol d e 12 m g/dl es norm al a las 8 d e la m añana, pero el m ism o valor a las 8 d e la n o ch e refleja u n a pérdida del ritm o d iurno d e b id a al estrés o a hipercorticismo. Una muestra plasm ática p ara cortisol o b ten id a a m edian o ch e es u n a p ru e b a ex­ celente p ara evaluar u n a función suprarrenal aum entada.

Variación cíclica El ciclo m enstrual ofrece la «variación normal» m ás extrema d e las ci­ fras horm onales.Desde el primer día de un período menstm al,cuando

Todos los m édicos son c onscientes d e q u e las horm onas gonadales m uestran diferencias im portantes que reflejan la e tapa vital d e cada individuo- Es m enos co nocido el h echo de q u e la horm ona supra­ rrenal d eshidroepiandrosterona (DHEA) apen as se secreta d urante la infancia, las glándulas suprarrenales la p roducen activam en­ te entre los 8 y los 55 años y después, desaparece tan m isteriosamente com o apareció-A ctualm ente.no se sabe c on c laridad el significado fisiológico d e su presencia o su ausencia ni d e su control.

Relación con el sueño Tanto la prolactina com o la horm ona del crecim iento tienen un ritmo secretor pulsátil relacionado con el sueño, po co después de que éste se inicia. En las personas q u e trabajan p or la n oche y duer­ m en d urante el día, la secreción está claram ente relacionada c o n el su eño y n o c o n la hora.

Antagonismo hormonal A lgunas horm onas antagonizan los efectos d e otras. Por tanto, es necesario c o n o c er el valor de cad a un a d e ellas para interpretar este fenóm eno clínico. Los efectos o puestos d e estrógenos y andrógenos sobre la m am a m asculina son un b uen ejemplo. Una c o ncen­ tración norm al d e testosterona c o m binada con un a elevada d e es­ trógenos o u n a cifra norm al de estrógenos con u n a dism inuida de andrógenos, provocan fácilm ente ginecom astia.

Pruebas funcionales Muchas glándulas endocrinas tienen una cifra secretora basal y un a secreción d e reserva q u e se d e sen c ad e n a por la acción d e u na horm ona trófica o p or un cam bio e n el estado m etabólico o fisioló­ gico. La secreción d e cortisol p u e d e a um entar hasta d e c inco a diez veces en respuesta al estrés o a la horm ona adrenocorticotropa (ACTH).La liberación d e insulina es estim ulada p or la glucosa y los am inoácidos y p o r m ecanism os diferentes. Las cifras basales d e horm onas p ueden dar lugar a confusión. Los resultados d e la tabla 2-1 se obtuvieron en una mujer d e 30 años que presentaba fatiga y am enon^a 6 meses después d e un em barazo du­ rante el que había estado francamente aném ica (^emoglobina,9 g/dl); nunca había presentado un shock ni había recibido transfusiones. En este estudio, todos las concentraciones basales se en cuen­ tran d entro d e los límites norm ales. Sin embargo, ca b e d estacar que la insulina intravenosa disminuye la glucem ia,pero n o p roduce u na liberación a d e cu a d a de cortisol- La horm ona liberadora de tirotropina (TRH) no induce un aum ento norm al de tirotropina (TSH) o de prolactina. La horm ona liberadora de gonadotropina (GnRH) provoca un aum ento subm áxim o de horm ona foliculoestimulante (F5H) o de horm ona luteinizante (LH).

Interacción entre hormonas y metabolitos La insulina es un buen ejem plo d e un a horm ona cuyo valor abso­ luto es m enos significativo q u e su relación c o n la concentración d e glucosa en sangre. Una insulina plasm ática de 70 es un a respuesta norm al a un a com ida, cu an d o la cifra d e glucosa aum enta. Fbr el contrario, un valor d e insulina d e 10 o 12 no es norm al (no está su­ prim ida adecu ad am e n te ) si la cifra de glucosa es d e 40 m g/dl. De hecho, el valor m ás bajo d e insulina en un paciente hipoglucém ico es u n a evidencia clara d e hiperinsulinism o espontáneo com o el producido por un tum or d e células d e los islotes.

C a p ítu lo 2 E l p a c ie n te e n d o crín o ló g ico

TABLA 2-1

VALORES H O R M O N A LES BASALES* TRH i.v.

I nsulina i

Tiempo 0

C n RH I.V.

Glucosa 80 mg/dl

Cortisol 7,7 mg/dl

TSH 3,2 mU/l

Prolactina 6,6 ng/ml

FSH 8,9 mUI/ml

LH 6,7 mUI/ml

47 23 30 38 50 63

8,2 8,6

5,6

7,6

5,9

9,3

15 30 45 60 90

120

7,7 13,0 9,7 9,6

"En este estudio, todos los valores basales están dentro de los límites normales. Sin embargo, se puede observar que la insulina por vía intravenosa reduce las cifras de glucosa en sangre, pero no desencadena una liberación adecuada de cortisol. La hormona liberadora de tirotropina (TRH) no da lugar a un incremento normal de

La h o rm o n a d el crecim iento representa otro ejem plo en el que n o se p u ed e d ar d em asiado significado a u n a m uestra ú nica al azar. D urante un día. las cifras plasm áticas d e h o rm ona del crecim iento v anan desd e valores que, si se m antienen, serían diagnósticos de acrom egalia hasta valores que, tam bién si se m antienen, apuntarían a un hipopituitarism o. En las p ersonas sanas, la secreción d e la hor­ m o n a del crecim iento está inhibida p o r la ingesta de glucosa.U na h o rm o n a del crecim iento plasm ática de 8 al cab o de una hora de u n a co m id a e stán d ar c on glucosa estaría elevada de form a p atoló­ gica; d eb ería ser inferior a 2. Sin embargo, d e la mism a forma, una cifra de h o rm o n a d el crecim iento p lasm ática d e 2 en un a persona en ayunas q ue ha su b id o co rriendo u n tram o de escaleras sugiere la existencia d e u n a función hipofisaria deficiente. La mayoría de las horm onas forman parte de un asa de retroalimentación en la que un aum ento artificial.especialmente por ingestión de la horm ona en forma d e m edicación, disminuye su secreción endóge­ na. Si u n a pereona san a tom a entre 0,1 y 0,3 mg de tiroxina (T J, se inhi­ be !a secreción hipotalám ica TRH y la secreción hipofisaria d e tirotropina (TSH, u horm ona tiroestimulante). Las cifras plasmáticas d e y triyodotironina (Tj) pueden no cambiar, pero las concentraciones de TSH estarían inhibidos y el reflejo del efecto d e la TSH, com o la capta­ ción de yodo radiactivo,también estarían disminuidos en forma similar Aunque las pruebas ultrasensibles para TSH h an sustituido a las prue­ bas d e supresión para el diagnóstico de enferm edad tiroidea, estas pruebas de supresión son la p auta estándar para evaluar la regulación de la horm ona del crecim iento y de ACTH/cortisol, respectivamente.

Proteínas de transporte H orm onas com oT^ y cortisol están c o m partim entadas e n un a frac­ ción u n id a a u n a proteín a d e transporte (y que, por tanto, n o está disponible fisiológicam ente) y u na porción libre capaz d e difundir dentro de las células e iniciar el efecto h orm onal. Esta p arte libre o no u nida es la q ue se regula fisiológicam ente.La cantidad d e proteí­ na d e transporte p u ed e estar a u m en tad a o dism inuida sin conse­ cuen cias fisiológicas si la p orción libre no s e ve alterada. La deter­ m inación de T libre o un índice d e T^ libre (FT^I) (v. cap. 10) se ha convertido en la s egunda etapa están d ar si un valor d e cribado de TSH es a norm alm ente elevado o bajo. La testosterona resulta aún m ás com p licad a,porque está fraccio­ n ad a en tres partes entre la globulina y la a lbúm ina transportadoras d e la h o rm o n a y u n a porción libre. Suele ser n ecesaria la determ i­ nación d e la cifra d e h o rm o n a libre, especialm ente c ua n d o el valor d e esta p roteína d e transporte se h a a u m en tado o reducido d e for­ m a artificial (v.cap.6).

Errores de laboratorio M encionar los errores de laboratorio p u e d e parecer u n a fuente de confusión d em asiado obvia, pero perm ite recordar q u e hay q ue te­

ner especial cuidado con las pruebas de laboratorio. Es fácil dejarse llevar p or los n úm eros y considerar q u e un inform e de laboratorio es el árbitro final. De hecho, son la a nam nesis y la exploración física, adem ás del criterio clínico, las qu e establecen la mayor probabili­ d a d de un diagnóstico determ inado. Tanto al indicar com o al inter­ pretar las p ruebas d e laboratorio,el endocrinólogo d e b e establecer sus p ropias expectativas previas.Si el m édico tiene la sospecha ele­ vada de qu e se trata de un a enferm edad concreta, unos resultados d e laboratorio iniciales discordantes no d eben disuadirle d e ello. En ese m om ento, están indicadas pruebas d e laboratorio m ás c o n ­ cretas, com o se com enta e n los c apítulos siguientes. El criterio del m édico sigue siendo un c o m p o n e rte clave d el proceso.

I Téc n ic a s de im agen La extraordinaria p otencia d e las m odernas técnicas d e imagen, es­ pecialm ente la ecografía, la tomografía com putarizada (TC) y la resonancia m agnética (R M ),han beneficiado a la endocrinología y a to d a la m edicina en general.Sin embargo, el papel de las técni­ cas de im agen en la endocrinología es, e n opinión del autor, dife­ rente d e su contribución en otros cam pos. En prim er lugar, varias glándulas endocrinas (tiroides, hipófisis y suprarrenales, e specialm ente) suelen c o n ten e r adenom as no fun­ cionantes y quistes que n o son clínicam ente significativos. En se­ gundo lugar, las lesiones funcionantes y no funcionantes que no sean las de la glándula tiroides pueden se r m uy difíciles de distin­ guir entre sí. De esta forma, excepto en caso d e em ergencia (p. ej., sospecha d e apoplejía hipofisaria),el m édico d e b e definir el estado funcional d e la g lándula antes d e solicitar un a técnica d e im agen. En otras palabras, hay q u e tener claras las determ inaciones horm o­ nales, incluyendo las pruebas funcionales, para sa ber si la glándula está hiperactiva, hiporreactiva o normal. Además, hay q u e tener u n a idea clara d e cóm o se espera q u e el radiólogo resulte d e ayuda. Esta c laridad reduce los costes al dirigir la selección d e las técnicas d e imagen y h ace q u e los hallazgos ra­ diológicos sean realm ente un elem ento com plem entario en la valo­ ración. Las mejores m odalidades de técnicas de im agen para cada glándula se com entan e n sus c apítulos respectivos. Sin em bargo, la pauta q u e se sugiere a quí es am pliam ente aplicable.

■

In fo rm a c ió n de los resultados

Las técnicas de im agen com plejas y los estudios d e laboratorio com pletos d an lugar a u n a serie d e resultados qu e se o btienen des­ pués de la visita actual en la consulta. Los pacientes están c om pren­ siblem ente angustiados sobre los hallazgos y m erecen u na respues­ ta rápida.El m ejor planteam iento dep e n d e d e las circunstancias.Un paciente nuevo c on síndrom e d e Cushing o acrom egalia d eb e reci­

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S e c c ió n I H o rm o n a s y a cc io n e s d e la s h o rm onas

bir u n a respuesta p recoz en persona. Un p acien te con hipotiroidism o q u e co m p ren d e bien la en ferm edad y sólo n ecesita un ligero cam bio en la dosis de T, p u ed e ser inform ado fácilm ente a través de u n a llam ada telefónica. U na p erso n a con resultados negativos p ued e recibir un m ensaje de tranquilización y se le p u ede anim ar a volver a llamar, p ara confirm ar q u e ha recibido la inform ación y para responder a sus preguntas.

■ A lg u n o s e lem en to s nuevos en la e n d o c rin o lo g ía clín ica Genética La descodificaciófi de! genom a h um ano prom ete cam biar el plantea­ miento de la práctica clínica. Irónicamente, la primera enfermedad hum ana en la q ue se pudo prevenir el cáncer p o r la aplicación de pruebas genéticas e n familias susceptibles fue la detección del carci­ nom a m edular de tiroides en familiares de casos con neoplasia endo­ crina múltiple d e tipo 2 (MEN-2), El cribado e n ese m om ento se reali­ zaba mediante la provocación de la liberación de calcitonina con pentagastrina o calcio. Actualmente, el cribado de las manifestaciones endocrinas d e la MEN-2 es secundario al cribado e n las familias para el defecto del protooncogén RET,que es la base de la enferm edad. Las pm ebas endocrinológicas, com o la determinación de calcitonina o catecolam iras en plasm a,están limitadas a pacientes que presentan la anom alía genéüca. En la peligrosa variante del síndrome MEN-2 en la que aparece carcinom a m edular de tiroides en el primer año de vida.se realiza u na búsqueda genética enéigica durante ese año,y las pm ebas endocrinológicas en los pacientes de riesgo p ueden justificar una tiroidectomía quimrgica antes del primer cumpleaños. La predisposición hereditaria aparece ciertam ente p ara otros trastornos e n docrinológicos y hará que se a crucial para el m édico o b ten er u n a historia fam iliar reveladora y un seguim iento incluso de los datos menores.

Internet N unca antes ha hab id o tanta inform ación m éd ica disponible para los pacientes. Por tanto, a ctualm ente el a u to r siem pre les pregunta a los pacientes q u é es lo q u e ya sab en sobre su enferm edad o sus síntom as. En algunos casos, un p o co tím idam ente, m uchos pacien­ tes adm iten h ab er b u scad o tem as relacionados en la Red y estar dispuestos a co m p arar lo q u e se les d ice con lo q u e ya han leído. Gran p arte de esta inform ación es exacta, pero alguna c arece de sentido,y e s preciso te n e r p acien cia y ofrecer u n a explicación clara para q u e estos p acien tes se vayan satisfechos.

C orreo electrónico Aunque las o piniones so n m uy diferentes, el au to r considera q ue el correo e lectrónico es un avance e x trem adam ente útil para com uni­ carse c on los pacientes q u e p oseen u n ordenador.Tienen acceso al m édico entre las visitas co n certad as y un m arco d e com odidad m u­ tua. De esta forma, el o rd e n ad o r red u ce la an siedad por parte del paciente, especialm ente respecto a preguntas y hallazgos qu e de otra form a le podrían h a c e r d u d a r sobre si co n c e rtar u na visita. Se acelera la inform ación d e los resultados d e las p ru ebas d e laborato­ rio,y p u ed e ser tan útil com o una llam ada telefónica a co m p a ñ ar el inform e con algunas frases sobre su interpretación. Es p ru d en te guardar c opias d e los correos p ara p o d er d isponer de u n registro claro d e la c om unicación.N o o b stante,hay q u e h acer algunas reco m en d acio n es im portantes. No hay que dejar nunca q ue un correo sustituya u na valoración rea!,incluyendo la a nam ne­ sis y la exploración física. No se deb ería prescribir n ad a a un pa­ ciente al que no se h a visto, y n o se deb erían ofrecer dem asiadas interpretaciones d e la anam nesis o d e las p ruebas d e laboratorio sin d ato s fundam entales. Sin em bargo, en general, el correo electró­

nico se p u e d e u sar p ara iniciar u n a nueva relación y p uede favore­ ce r claram ente el seguimiento.

Atención dirigida El esfuerzo para controlar los costes d e la atención sanitaria limi­ tando el reem bolso p or los servicios m éd icos,pruebas d e laborato­ rio y técnicas d e im agen, h a tenido un enorm e im pacto sobre la m edicina en su conjunto. Sin a b ordar totalm ente la cuestión, vale la p en a com entar algunas c onsecuencias prácticas. La «consultoria» - p e d ir a un m édico qu e oriente a un paciente sin qu e se le pida qu e lo visite- h a a u m entado enorm em ente. Los consultores p ueden ofrecer alguna a yuda general a los m édicos de atención prim aria sin visitar al p aciente. No obstante, m uchas cosas se basan en la a nam nesis y la e xploración física llevada a c abo por el m édico de atención primaria. Por ejemplo, la incapacidad para com prender qu e el hipertiroldlsm o se d e b e a un nódulo caliente, distorsiona com pletam ente el cuadro y p uede d ar lugar a u n a reco­ m endación de tratam iento equivocada. La incapacidad p ara distin­ guir el inicio reciente de am enorrea y virilización por u n síndrom e parecido a u n ovario poliquístico p u ede ocultar la p resencia d e un tum or virilizante fácilm ente curable. La incapacidad para recono­ ce r la falta de respuesta a la h ipoglucem ia p u ed e p erpetuar un gra­ do peligroso d e hiperinsulinism o y d ar lugar a un consejo inade­ cuado por parte del consultor. Por tanto,el consultor d e b e establecer los límites y, en cierta m edida, d e b e indicar qu e es im portante que se realice u n a c onsulta formal.

Costes Algunos estudios endocrinológicos p ueden resultar caros y suponen un reto para las aseguradoras. El m ejor p lanteam iento de esta cues­ tión es obtener una anam nesis cuidadosa y una exploración física com pleta,aclarar el establecim iento d e las probabilidades previas de ciertos diagnósticos y después em plear de forma efectiva las pruebas de detección antes de em barcarse en una evaluación innecesaria­ m ente amplia. Por ejemplo, en un paciente en q uien se sospecha un síndrom e d e Cushing.es obligatorio establecer la p resencia d e hipercortlcismo antes d e pasar a buscar su causa. No obstante, después de haber diagnosticado adecuadam ente este trastorno letal,aunque curable.el coste no d ebería suponer un o bstáculo p ara buscar su causa y corregiría. Un argum ento que utiliza el autor es que las pruebas y las técnicas d e imagen caras d eben ser am ortizadas y n o han de consi­ derarse com o u n gasto extravagante o exagerado. Si u na m ujer joven, de 30 años, con un a expectativa de vida de 80 años o más. tiene un marido y dos hijos a quienes Ies im porta su vida,un estudio d e 3.000 dólares resulta e n 20 dólares p or ca d a persona a m ada p or c ad a año de esperanza d e vida. Cualquier gestor de b e entender qu e éste es un coste apropiado.

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Tra ta m ie n to

Existen p ocas experiencias m ás gratificantes en m edicina qu e iden­ tificar y tratar un trastorno endocrinoiógico. Los pacientes sienten que han sido rescatados d e algo misterioso qu e sobrepasaba su identidad.El estado constitucional d el p aciente recupera su contor­ no corporal, aspecto facial, tem peram ento y bienestar. El deterioro atribuido al envejecim iento o la depresión o a u na enferm edad cró­ nica se recupera. En p oco tiempo, algo casi milagroso tiene lugar Incluso cu a n d o estos objetivos no pueden alcanzarse, com o en la diabetes, p uede hab e r u n im pacto m uy im portante sobre la m orta­ lidad y la m orbilidad. Por supuesto, estos resultados óptim os requie­ ren exactitud en el diagnóstico -a u n q u e esto sólo es el principio-. Un intercam bio real entre el m édico y el paciente, b asado en el conocim iento com partido d e la fisiología norma!, p roporciona la m ejor base p ara elegir el tratam iento y p ara m antener un program a de seguimiento. El resultado p u ed e ser,sim plem ente, estupendo.

CAPITULO 3

CO NTROL GENÉTICO DE LA FORMACIÓN DE HORM ONAS PEPTÍDICAS jo el F. Habener

Evolución de las hormonas peptídícas y sus funciones, 20 Etapas en la expresión de un gen codificador de proteína, 20 Estructura subcelular de las células que secretan hormonas proteicas, 22 Segregación y transporte intracelulares de hormonas polipeptídicas, 22 Procesos de secreción hormonal, 25 Estructura de un gen codificador de una hormona polipeptídica, 25 Regulación de la expresión génica, 28 Generación de diversidad biológica, 30

Los avances e n los cam p o s d e la biología m olecular y celular han ofrecido nuevos p untos d e vista d e los m ecanism os de función ce­ lular. La tecnología del ácido desoxirribonucleico (ADN) y la sec u en ciació n (decodificación) com pleta d e los genom as del ser hum an o y del ratón h a n h echo posible c o m prender la estructura precisa y la función del ADN,la su stancia genética q ue es la base de la vida.El d escubrim iento d e las propied ad es únicas bioquím icas y estructurales del ADN ha p roporcionado la estructura conceptual co n la q u e em p ezar u n a investigación sistem ática d e los orígenes, desarrollo y o t^anización de las formas d e vida'. En los añ o s 2003 y 2004 se consiguió c om pletar todas las secuen­ cias d e los g enom as d el ser h um an o y del ratón,y está a punto de finalizar la p ublicación d e la inform ación codificada. La disponibi­ lidad de la huella com pleta de la estructura y la oi^anización de todos los genes expresados ofrece actu alm en te p untos d e vista am ­ plios sobre la b ase d e las en ferm edades d eterm inadas genética­ m ente. En las próxim as d écadas, será posible la genotipificación d e los individuos p o co d espués del nacim iento. Las pautas terapéuti­ cas p ara la c orrección d e los defectos g enéticos m ediante técnicas d e sustitución g énica serán,p ro b ab lem en te, un a realidad,y ofrecerá n ,p o r tanto,el c o nocim iento d e los riesgos relativos d e desarrollar enferm edades. Las h orm onas polipeptídicas constituyen un grupo muy im­ portante y diverso de m oléculas reguladoras codificadas por el gen om a. cuyas funciones consisten en transmitir inform ación es­ p ecífica entre células y órganos. Este tipo d e com unicación mo­

lecular ap arece p ronto en el desarrollo d e la vida y se convierte en un sistem a com plejo para el control del crecim iento, desarrollo y reproducción y para el m antenim iento d e la hom eostasia metabólica. Estas horm onas, incluyendo varias quim iocinas y citocinas invo­ lu cradas e r la regulación del sistem a inm unológico.sor aproxim a­ dam ente 400 o m ás proteínas p equeñas que contienen desde tan sólo tres am inoácidos (horm ona liberadora de tirotropina, TRH) hasta 192 am inoácidos (horm ona del crecim iento). En un sentido amplio, estos p olipéptidos funcionan c om o horm onas, cuya acción a distancia sobre los ó rganos está m ediada por su transporte a tra­ vés del torrente circulatorio y com o com unicadores locales entre células (fig. 3-1). Un ejem plo d e esta últim a función de las horm o­ nas polipeptídicas es su elaboración y secreción en el interior de neuronas d e los sistem as nerviosos central, vegetativo y periférico, d o n d e a ctúan com o neurotransm isores, y e n los leucocitos, donde m odulan las respuestas inm unitarias. Estas m últiples formas de ex­ presión de los genes d e las h orm onas p olipeptídicas h a n suscitado un enorm e interés en las funciones específicas d e estos péptidos y e n los m ecanism os d e su síntesis y liberación. Este capítulo revisa las diversas estructuras d e los genes q ue co­ difican horm onas peptídícas y los m últiples m ecanism os q u e go­ biernan su expresión. La síntesis de horm onas n o peptídícas (p. ej., catecolam inas, horm onas tiroideas, horm onas esteroideas) im plica la acción d e múltiples enzim as y por tanto, la expresión d e múlti­ ples genes,y se c om entará por separado e n los capítulos d edicados a taies horm onas.

S e c c ió n I H o rm o n a s y a cc io n es d e la s h o rm onas

génicos similares, o idénticos,se convierten e n horm onas c o n fines d e c om unicación entre otéanos. Islotes pancreáticos Célula 6

Célula a

Neurotransmisora

Figura 3-1 ■ Diferentes formas de utilización de las hormonas polipeptídicas en la expresión de sus acciones biológicas- Las hormonas peptídicas se expresan por lo menos de cuatro formas en el cumplimiento de sus funciones como moléculas mensajeras celulares: 1) forma endocrina, con fines de comunicación entre órganos (p. ej., eje hipófisis-tiroides); 2) forma paracrina, para comunicaciones entre células adyacentes, a men­ udo localizadas dentro de órganos endocrinos; 3) forma neuroendocrina, para la síntesis y liberación de péptidos a partir de células peptidérgicas especializadas para su acción en órganos distantes a través del torrente sanguíneo (p. ej-, péptidos neuroendocrinos del hipotálamo), y 4) forma neurotransmisora, para la acción de los péptidos junto con los transmis­ ores aminérgicos clásicos derivados de aminoácidos en ia red neuronal de comunicaciones. A menudo, se emplean polipéptidos idénticos en el sistema nervioso como hormonas neuroendocrinas y neurotransmisores. En algunos casos, el mismo producto génico se emplea para las cuatro formas de expresión.

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Etapas en la e xpresión de un gen c o d ific a d o r de p ro teín a

Las etapas im plicadas en la transferencia de inform ación codifica­ da en el lenguaje polinucleótido del ADN al lenguaje d e poliaminoácidos d e las proteínas biológicam ente activas, incluyen la trans­ cripción génica, el procesam iento postranscripcional del á cido ri­ bonucleico (ARN), la traducción y el procesam iento postraduccional d e las proteínas. La expresión d e genes y la síntesis d e proteínas se pu ed e n considerar en térm inos de varios procesos mayores, de los cuales uno o m ás pu e d en servir com o p untos d e control especí­ ficos en la regulación de la expresión g énica (fig.3-2).

Órgano diana Neuroendocrína

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E v o lu ció n de las h o rm o n a s pep tíd icas y sus fu ncio ne s

Las horm onas peptídicas aparecen pronto en la evolución d e la vida. De hecho, los polipéptidos q u e son estructuralm ente similares a los péptidos d e los mamíferos están presentes en p eq ueños vertebrados, insectos, levaduras y bacterias^ Un ejem plo d e la evolución precoz de los péptidos reguladores es el factor a (ferom ona d e apaream ien­ to) d e la levadura,que tiene u n a estructura similar a la horm ona libe­ radora de gonadotropinas [GnRH])l El m iem bro m ás antiguo d e la familia colecistocinina-gastrina de péptidos apareció hace por lo me­ nos 500 m illones d e añ o s en el protocordado Ciona inlestinalis\ De esta form a,los genes q ue codifican las horm onas polipeptídicas y especialm ente los p éptidos reguladores,se produjeron pronto en el desarrollo d e la vida e inicialm ente cum plieron la función d e la com unicación entre células p ara enfrentarse a problem as refe­ rentes a la nutrición, el crecim iento, el d esarrollo y la reproducción. A m ed id a q u e los órganos especializados se co n ectan p o r un sis­ tem a circulatorio desarrollado durante la evolución, productos

R e a g ra p a m ie n to y tran. ion es d e seg m en to s d e ADN. B se producen durante m uchos años (eones) en la evolu­ ción,con la excepción d e m ecanismos infrecuentes de reagrupamiento d e genes somáticos com o los q ue se producen en los genes d e las inmunoglobulinas durante el período d e la vida de un individuo. T ran scripción . La síntesis de ARN d a lugar a la formación d e co­ pias d e ARN de los dos alelos de los genes y está catalizada por factores de transcripción asociados con la polimerasa 11d e ARN basal. P r o c e s a m ie n to p o s tr a n s c r ip c io n a l. Las m odificaciones es­ pecíficas del ARN incluyen la form ación del ARN m ensajero (ARNm) a partir del precursor ARN m ediante un a escisión y reu­ nificación d e segm entos (intrones y exones) d e ARN y mo­ dificaciones del extrem o 3’ d el ARN por políadenilación y del ex­ trem o 5’ por adición de «puntas» d e 7-metilguanina. T ra du cción . Los am inoácidos se acoplan mediante em pareja­ m iento d e las bases de los tripletas de nucleótidos (anticodones) del ARN de transferencia am inoacilado «transportador» específico con los codones correspondientes del ARNm unido a los polirribosomas, y m ediante polimerización se convierten e n cadenas polipeptídicas. P ro c e sa m ie n to y m o d ifíc a c ió n p o s tr a d u c c io n a l. Las etapas finales en la síntesis de proteínas pueden incluir una o m ás divisiones de las uniones peptídicas, lo q ue da lugar a la conversión de los pre­ cursores biosintéticos (prohorm onas) en formas interm edias o fina­ les de la proteína, derivación de am inoácidos (p. ej.. glucosilación, fosforilac¡ón,acetiladón,m iristoilación) y el plegamiento d e la cade­ na polipeptídica procesada para adoptar su conform ación nativa. Cada un a de las etapas específicas d e la expresión génica re­ quiere la integración d e reacciones precisas enzim áticas y bioquí­ micas d e otro tipo. Estos procesos se h an desarrollado para pro­ porcionar u n a alta fidelidad en la reproducción d e ia información codificada y p ara ofrecer p untos de control para la expresión del fenotipo específico d e las células. El procesam iento postraduccional de las proteínas crea diver­ sidad e n la expresión g énica m ediante m odificaciones e n la proteí­ na. A unque la inform ación funcional c o n tenida en u n a proteína está finalm ente codificada en la sec uencia prim aria de am i­ noácidos, las actividades biológicas específicas son u n a conse­ cuencia de estructuras secundarias, terciarias y c uaternarias d e or­ den superior del polipéptido. D ada la am plia gam a de posibles m odificaciones específicas d e los am inoácidos,com o glucosilación, fosforilación, acetilación y sulfatación^ cualquiera d e las cuales p uede a fectar a la conform ación o función de la p roteína,un ú nico gen p u ed e codificar finalm ente una am plia variedad d e proteínas específicas com o resultado del p rocesam iento p ostraduccional. Las horm onas polipeptídicas se sintetizan e n form a d e p recurso­ res m ás grandes que parecen cum plir varias funciones en los siste­ m as biológicos (fig. 3-3), incluyendo: 1) tráfico intracelular, por el cual la célula distingue entre clases específicas de proteínas y las dirige a sus lugares de acción, y 2) generación de miíltiples activi­ dades biológicas a partir de u n a proteína com ún genéticam ente

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ADN

-e-ARNi Procesamiento postranscripcional ARNm

i-

iproteíne Cisterna del retículo endoplasmálico

4"

Proteína

Preprohormona

Cotraduccional

Posiraduccional

I Transporte

l

_ Procesamiento postraduccionai — Presecretor — Pcstsecretor

Acción biológica_ Figura 3-2 ■ Etapas en la síntesis celular de las hormonas polipeptídicas. Las etapas que tienen lugar dentro del núcleo incluyen la transcripción de información genética al precursor de ácido ribonucleico mensajero (pre-ARNm) seguida del proceso postranscripcional, que incluye la división del ARN, escisión de intrones y reacoplamiento de exones, lo que da lugar a la formación del ARNm. Los extremos del ARNm son modificados por la adición de puntas de metilguanosina en el extremo 5' y la adición de segmentos poly(A) en los extre­ mos 3'- El ARNm citoplasmático se acopla con los ribosomas. Los aminoácidos, transportados por el ARN de transferencia aminoacilado (ARNt), son polimerizados para formar una cadena polipeptídica. La etapa final en la síntesis de proteínas es el procesamiento postraduccionai. Estos procesos tienen lugar durante el crecimiento de la cadena polipeptídica naciente (cotraduccional) y después de la liberación de la cadena completa (postraduccional) e incluyen divisiones proteolíticas de la cadena polipeptídica (conversión de preprohormonas o pro­ hormonas en hormonas), derivaciones de aminoácidos (p. ej., glucosilactón, fosforilación), y enlaces cruzados y ensamblaje de la cadena polipeptídica para completar su estructura conformada. El esquema describe la síntesis y el procesamiento postraduccionai de un polipéptido secretado típico, que precisa el transporte vectorial o uni­ direccional de la cadena polipeptídica a través de la membrana bicapa del retículo endoplasmático, lo que da lugar a un secuestro del polipéptido en la cisterna del mismo, una primera etapa en la exportación de proteínas destinadas a la secreción por parte de la célula (v. fig. 3-6). La mayor parte del proceso traduccional tiene lugar dentro de la célula como se describe (presecretor) y en algunos casos fuera de ella, cuando pueden producirse otras divisiones proteolíticas o modificaciones de la proteína (postsecretor). HC: hidrato de carbono.

Prehormona Señal

Apoproteína (bioactiva)

I

Preprohormona (poliproteína) Señal

i

Críptico

^

Bioactivo

Figura 3-3 ■ Representación esquemática de dos configuraciones de pre­ cursores de hormonas polipeptídicas. Los gráficos representan cadenas poli­ peptídicas de proteínas codificadas en el ARNm. Una forma de precursor consiste en la señal NH^-terminal, o presecuencia, seguida de la porción apoproteína del polipéptido que no necesita un nuevo procesamiento proteolítico para ser activo. Una segunda forma de precursor es una prepro­ hormona que consiste en la secuencia de la señal NH^-terminal seguida por una secuencia de poliproteína o prohormona, que consta de dos o más dominios peptídicos unidos entre sí que posteriormente son liberados por divisiones durante el procesamiento postraduccionai de la prohormona. El motivo de la síntesis de hormonas polipeptídicas en forma de precursores sólo se ha explicado en parte. Claramente, las secuencias de señales NH^terminales funcionan en las primeras etapas del transporte del polipéptido dentro de la vía secretora. Las prohormonas, o poliproteínas, suelen servir para proporcionar una fuente de múltiples péptidos bioactivos (v. fig. 3-4). Sin embargo, muchas prohormonas contienen secuencias peptídicas que son eliminadas mediante escisión y que no tienen una actividad biológica conocida, y se denominan péptidos crípticos. Otros péptidos pueden ser­ vir como secuencias espadadoras entre dos péptidos bioactivos (p. ej-, el péptido C de la proinsulina). En los casos en los que se localiza un péptido bioactivo en el extremo COOH de la prohormona, la secuencia prohormonal NHj-terminal puede simplemente favorecer la translocación cotraduc­ cional del polipéptido en el retículo endoplasmático (v. fig. 3-6).

22

S e c c ió n I H o rm o n a s y a c c io n e s d e la s h o rm o nas

codificada p o r variaciones reguladas o específicas d e célula e n las m odificaciones p o straduccionales (fig.34). Todas las h orm onas peptídicas y los péptidos reguladores estu­ d iados hasta aq u í contien en secu en cias de señalización o secuen­ cias líder e n los extrem os am ino. Estas secu en cias hidrofóbicas re­ con o c e n lugares específicos en las m em branas del retículo endoplasm ático rugoso, lo q u e d a lugar al transporte d e los polipéptidos en form ación al interior de la vía secretora de la célula (v. figs. 3-2 y 3-3)®. La c o n se cu en cia d e las secu en cias d e señalización e specia­ lizadas d e las proteínas precursoras e s q u e las p roteínas destinadas a la secreción so n seleccio n ad as a partir d e u n a gran cantidad de otras proteínas celulares p ara su secuestro y p osterior em paqueta­ m iento e n los gránulos secretores y su e xportación fuera d e la célu­ la. Además, la m ayoría, si no todas, de las h orm onas m ás p equeñas y los p éptidos reguladores so n p roducidos c o m o consecuencia de divisiones p o straduccionales de los precursores en el interior del com plejo de Golgi de las células secretoras.

Prosom atostatína

Proencefalina

Propresofisina

Progastrina

rQ-3.

Ü = i Procalcitonina Caicitonina Péptido C

Péptido relacionado con el gen d e la calcitonina Figura 3-4 ■ Ilustración esquemática de las estructuras primarias de varias prohormonas. Las áreas en negro de las prohormonas muestran regiones de la secuencia que corresponden a péptidos biológicamente activos cono­ cidos después de su escisión postraduccional de las prohormonas. Las se­ cuencias marcadas en sombreado muestran regiones del precursor que alteran la especificidad biológica de esta región del precursor. Por ejemplo, el precursor contiene la secuencia de la hormona y^melanocitoestimulante (Y^MSH), pero cuando ésta se halla unida covalentemente con el péptido de sujeción constituye la hormona adrenocorticotropa (corticotropina, ACTH). La somatostatina-28 (SS-28) es una forma extendida con NHj-terminal de la somatostatina-14 (SS-14) que tiene una mayor potencia que ésta en determinados receptores. La secuencia de la neurofisina ligada al extremo COOH de la vasopresina (ADH) funciona como proteína trans­ portadora de la hormona durante su transporte por el axón de las neuronas en las que se sintetiza. El precursor proencefalina representa una poliproteína que contiene múltiples péptidos similares dentro de su secuencia, ya sea metencefalina (M) o leuencefalina (L). La procalcitonina y el producto relacionado con el gen de la procalcitonina (CCRP) comparten idénticas secuencias NHj-ferminales pero se diferencian en sus regiones COOH ter­ minales como resultado de ensamblajes alternativos durante el procesa­ miento postranscripcional del precursor de ARN. yLPH: y-lipotropina; CLP; péptido glucagón-//te; IP; péptido intermedio-

■

Estru ctu ra s u b c e lu la r de las células q u e secretan h o rm o n a s p roteicas

Las células cuyas principales funciones son la síntesis y la expor­ tación d e proteínas contienen organelas subcelulares altam ente d e­ sarrolladas y especializadas para la translocación de las proteínas secretadas y su em paquetam iento en los gránulos secretores. Las vías subcelulares utilizadas e n la secreción de proteínas h an sido aclara­ das en gran parte gracias a los trabajos iniciales de Palade et aF (revi­ sados por Jam ieson)lL as células secretoras contienen u na gran can­ tidad de retículo endoplasmático, com plejos de Golgi y gránulos secretores (fig. 3-5). Las proteínas q ue han de ser secretadas a partir de las células son transferidas durante su síntesis al interior d e estas organelas, que transportan las proteínas a la m em brana plasmática. La secreción d e proteínas em pieza con la traducción del ARNm que codifica el precursor de la pnDteína en el retículo endoplas­ m ático rugoso, c om puesto por polirribosom as enlazados para ela­ borar sáculos m em branosos q u e contienen cavidades (cisternas). Las proteínas e n form ación sintetizadas de novo son descargadas en las cisternas m ediante transporte a través de la bicapa lipídica de la m em brana. En el interior de las cisternas del retículo endo­ plasmático, las proteínas son transportadas al com plejo de Golgi por m ecanism os q u e no están com pletam ente explicados. Las pro­ teínas a c ce d en al com plejo d e Golgi por transferencia d irecta des­ de las cisternas,que están e n c ontinuidad c on los canales m em bra­ nosos del com plejo d e Golgi, o m ediante vesículas d e transporte conocidas com o e lem entos d e transición (v. fig. 3-5). E r el interior del com plejo de Golgi ias proteínas son em paque­ tadas en vesículas secretoras o gránulos secretores en su estado inicial a partir d e los pliegues d e Golgi en form a de gránulos inm a­ duros. Los gránulos inm aduros e xperim entan un a m aduración me­ diante co ndensación del m aterial proteico y la aplicación de una cubierta específica alrededor de la m em brana d e Golgi inicial-Al recibir los estímulos extracelulares apropiados (vía d e secreción regulada), los gránalos m igran hasta la superficie celular y se fusio­ nan p ara estar en continuidad con la m em brana plasm ática, lo que da lugar a la liberación de las p roteínas al espacio extracelular, un proceso conocido com o exodtosis. La segunda vía d e transporte intracelular y secreción incluye el transporte d e las proteínas contenidas e n las vesículas secretoras y los gránulos secretores inm aduros (v. fig, 3-5).Aunque el em pleo de esta vía d e transporte alternativa m ediada por vesículas todavía no se h a dem ostrado de forma concluyente (se suele considerar que es u n a vía constitutiva o no regulada).diferentes estímulos extracelulares p u e d en m odular la secreción horm onal de forma diferente, d e p endiendo de la vía d e secreción. Fbr ejemplo, en la glándula paratíroides y e n la línea celular hipofisaria derivada d e las células corticotropas (AtT-20). la nueva horm ona sintetizada se libera más rápidam ente qu e la h orm ona sintetizada previam ente. Estos hallaz­ gos sugieren que la nueva h orm ona sintetizada p u ede ser transpor­ tada a través de u n a vía m ediada p o rv e sic u la ssir su incorporación al interior d e gránulos d e alm acenam iento m aduros.

■

Segregación y transporte intracelulares de h o rm o n a s p olipe ptíd icas

Las secuencias específicas d e am inoácidos codificadas e n las proteí­ nas sirven com o señales direccionales en la ordenación d e las pro­ teínas en el interior d e las organelas subcelulares*^^'“.Se estima que una célula eucariota típica sintetiza 5.000 proteínas diferentes durante toda su vida. Estas proteínas diferentes son sintetizadas por un conjun­ to com ún de polirribosomas. Sin embargo, cada una de estas proteí­ nas diferentes se dirige a un a localización específica en el interior de la célula, donde se expresa su función biológica, Fbr ejemplo, grupos específicos d e proteínas son transportados dentro de la mitocondria, las m em branas, el núcleo u otras oi^anelas subcelulares. donde sirven

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Luz capilar Vesículas secretoras

Gránalos secretores inmaduros @

"

Gránulos secretores maduros

Lisosoma

Membrana plasmática

Figura 3-5 ■ Representación esquemática de las organelas subcelulares implicadas en el transporte y la secre­ ción de hormonas polipeptídicas u otras proteínas segregadas e r el interior de una célula secretora de proteínas. (1) Síntesis de proteínas en los polirribosomas unidos al retículo endoplasmático (RER) y descarga vectorial de proteínas a través de la membrana hacia el interior de la cisterna. (2) Formación de vesículas de transporte 16(elementos de transición) desde el retículo endoplasmático, seguidas por su transporte e incorporación al complejo de Golgr. (3) Formación de gránulos secretores en el complejo de Golgi. (4) Transporte de gránulos secretores a la membrana plasmática, fusión con la misma y exocitosis que da lugar a la liberación del contenido de los gránulos en el espacio extracelular. Se puede observar que la secreción puede producirse por transporte de vesículas secretoras y gránulos inmaduros, además de gránulos maduros. Algunos gránulos son captados e hidrolizados por los lisosomas (crinofagia). Golgi: complejo de Golgi; RER: retículo endoplasmático rugoso; SER: retículo endoplasmático liso. {De Habener JF. Hormone biosynthesis and secretion. En: Felig P, Baxter |D, Broadus AE, eta l. [eds.]. Endocrrnology and Metabolism. New York, McGraw-Hill, 1981, p. 29-59.) com o proteínas reguladoras, enzim as o proteínas estructurales. Un subgrupo d e proteínas está especialm ente diseñado para su salida de la célula (p.ej.,inm unoglobulinas,albúm ina sérica,factores d e coagu­ lación d e la sangre y horm onas proteicas y polipeptídicas). Este p roceso d e transporte direccional d e proteínas im plica com plejas señales de inform ación. La inform ación para estos pro­ cesos d e translocación d eb e residir co m pletam ente o e n parte en la e structura prim aria o en las propied ad es d e conform ación d e la proteína, p o r lo que las m odificaciones secuenciales postraduccionales p u e d e n resultar cruciales p ara determ inar la especificidad d e la función d e la proteína. Las investigaciones continuadas de clasi­ ficación y tráfico d e proteínas e n las células h an relevado crecien­ tes co m p lejid ad es,q u e van m ás a llá del sim ple paradigm a m ostra­ d o en la figura 3-5". La clasificación secuen cial d e las proteínas a sus d estinos finales y su exportación d esd e las células (secreción) o su traslado a un co m partim ento u orgánulo subcelular se realiza r o s ó l o e n el aparato de G olgi.sino tam bién preGolgi.en el retículo endoplásm ico, y posGolgi, en endosom as y tubulosáculos'^ Es inte­ resante d estacar q u e c a d a u n a de las 5.000 proteínas expresadas en un a c élula d a d a co n tien e u n a señ al específica de localización res­ ponsable de dirigir la p roteína a su destino final. Estas señales de localización consisten en cortos fragm entos d e a m inoácidos e n las p roteínas q ue sirven d e «códigos postales» para asegurar su correc­ ta liberación. Los m étodos m odernos q u e utilizan la proteóm ica y la bioinform ática perm iten pred ecir la localización en las células b a­ sán d o se e n las características d e estas señales'^

Secuencia de señales en el procesamiento y secreción de péptidos prohormonales A ctualm ente se em piezan a e n te n d e r m ejor los procesos iniciales d e secreción de p roteínas q u e d an lugar al transporte específico

d e las proteínas exportadas a través d e la vía secretora*^"^'®. Las cla­ ves iniciales para este proceso p roceden d e las determ inaciones de las se cuencias de am inoácidos d e las proteínas program adas por la traducción no celular d el ARNm qu e codifica los poiipéptidos qu e s e secretan'®. Las p roteínas secretadas se sintetizan com o precursores q u e se a m plían p o r su extrem o NH^ c o n sec u encias de 15 a 30 am inoácidos, d enom inadas sec uencias de señalización o Ifder.Las e xtensiones d e la sec u en c ia d e señalización,o sus equiva­ lentes funcionales.son necesarias p ara dirigir la p roteína ribosómica o naciente a m em branas específicas y p ara el transporte vecto­ rial d e la proteína a través del retículo endoplasm ático.A l surgir la secu en c ia de señalización de la gran un id ad ribosóm ica, el com ­ plejo ribosóm ico tom a contacto con la m em brana, lo q u e d a lugar a la translocación del polipéptido naciente a través d e la m em bra­ na del retículo endoplasm ático al interior d e la cisterna c om o pri­ m era eta p a e n el transporte del polipéptido h acia la vía secretora. Estas observaciones dejaron inicialm ente sin respuesta la p regunta sobre cóm o los p olirribosom as específicos q u e tra ducen el ARNm q u e c odifica la proteína secretora reco n o ce n y se u nen al retículo endoplasm ático (fig,3-6). Las m em branas microsom ales reproducen in vitro la actividad de procesam iento de células intactas, por lo q ue fue posible identificar m acrom oléculas responsables del procesam iento d el p recursory de actividades d e translocación'^ El retículo endoplasm ático y el cito­ plasm a c ontienen un agregado d e moléculas, denom inadas comple­ jo de partículas de reconocimiento de señalización, que consta p or lo m enos d e 16 proteínas diferentes, incluyendo tres guanosina trifosfatasas para generar energía'® y un ARN TS®''®'®. (Recientem ente revi­ sado e n la referencia 20.) Este complejo, o partícula, se u ne a los po­ lirribosomas implicados en la traducción del ARNm que codifica polipéptidos secretores cuando la secuencia de señalización termi­ na! NHj em pieza a sut^ir de la gran subunidad ribosómica.

S e c c ió n I H o rm o n a s y a c c io n e s d e la s h o rm o nas

Péptido de señalización

A f ít ^

Peptidasa del péptido señalización n u H . Protefna de -acoplamiento” Figura 3-6 ■ Representación esquemática de los sucesos celulares en las etapas iniciales de la síntesis de una hor­ mona polipeptídica según la hipótesis de la señalización. En este esquema, una partícula de reconocimiento de la señal, que consiste en un complejo de seis proteínas y un ARN (7S ARN), interactúa con el péptido de señal NH^lerminal de la cadena polipeptídica en formación después de la polimerización de aproximadamente 70 aminoáci­ dos, loque da lugar a la detención del crecimiento posterior de la cadena polipeptídica. El complejo de la partícula de reconocimiento de la señal y la cadena naciente en el polirribosoma permanece en un estado de detención fraduccional hasta que reconoce y se une a una proteína de acoplamiento, que es una proteína receptora localizada en la cara citoplasmática de la membrana reticular endoplasmática. Esta interacción del complejo de la partícula de reconocimiento de la señal con la proteína de acoplamiento libera el bloque traduccional y se reinicia la sínte­ sis de la proteína. La cadena polipeptídica naciente es vertida a través de la membrana bicapa al interior de la cisterna deí retículo endoplasmático, y es liberada del péptido de señalización por escisión mediante una peptidasa de señalización localizada en la cara cisternal de la membrana. En este modelo, el péptido de señalización es elimi­ nado de la cadena polipeptídica por la peptidasa de señalización, antes de que la cadena esté completa (escisión cotraduccional). La configuración del polipéptido durante el transporte a través de la membrana y las fuerzas y los mecanismos responsables de su translocación son desconocidos. La configuración en asa, u horquilla, de la cadena que se muestra es un modelo arbitrario. Otros modelos son igualmente posibles. HC: hidrato de carbono.

La interacción específica d e la p artícula d e reconocim iento de señalización con la se cu en cia d e señalización que se form a y el polirribosom a detiene la posterior traducción del ARNm. La proteí­ na n aciente p e rm an ece en un estado d e tradu cció n d etenida hasta q u e e n cu en tra u n a p roteína d e transporte de alta afinidad en el re­ tículo e rd o p lasm ático .el receptor de la p artícula d e reconocim ien­ to d e señalización, o p roteína d e acoplam ien to ^C on la interacción con la proteína de acoplam iento específica, el bloqueo d e la tra­ ducció n se libera y se restaura la síntesis de la proteína. Después, ésta es transferida a través de la m em brana del retículo endoplas­ m ático p o r un túnel proteico d en o m in ad o translocón^. En algún punto, cerca de la term inación d e la síntesis de la ca­ d e n a polipeptídica, ia se cu en cia de señalización term inal NH^ se escin d e del polipéptido gracias a u n a p eptidasa de señalización específica localizada en la superficie d e la cisterna de la m em brana del retículo endoplasm ático. La elim inación de la se cuencia de se ­ ñalización hidrofóbica libera la proteína (prohorm ona u h orm ona) d e form a q u e p u ed e recuperar su estructura secu n daria caracterís­ tica duran te el transporte a través d el retículo endoplasm ático y el aparato d e Golgi. Es interesante d estacar q u e d espués d e su separa­ ción d e la p roteína p o r la p eptidasa d e señalizació n,a veces el p é p ­ tido d e señalización p u e d e dividirse d e n uevo e n la m em brana del retículo endoplasm ático p ara p roducir u n péptid o b iológicam ente activo. La se cu en cia d e señalización d e la p reprolactina d e 30 ami­ noácidos, p o r ejemplo, es dividida p o r u n a peptidasa d e p éptido de señalización p a ra d a r lugar a un péptid o cargado d e 20 am inoáci­

dos q u e es liberado en el citosol, d o n d e se u n e a la calm odulina e inhibe la fosfodiesterasa d ependiente d e Ca^’-calmodulina^'. Esta secuencia en el transporte direccional de polipéptidos es­ pecíficos garantiza un óptimo procesam iento cotraduccional de las proteínas secretoras, incluso cuando la síntesis em pieza en ribosomas libres- La presencia de u n a forma citoplasm ática del complejo de partículas d e reconocim iento d e señalización que b loquea la tra­ d ucción asegura que la síntesis de las proteínas presecretoras no se com plete en el citoplasma. La transferencia eficaz de la proteína se produce sólo después d e que haya tenido lugar el contacto con el receptor específico o co n la proteína d e acoplam iento en la m em bra­ na. Aunque la identificación de la partícula d e reconocim iento de señalización y la proteína de acoplam iento explica la especificidad de la unión de los ribosom as q ue contienen ARNm que codifica las proteínas secretoras, no explica la forma de trarslocación d e la cade­ na polipeptídica naciente a través d e la m em brana bicapa. La poste­ rior disección y análisis d e la m em brana han identificado otras macrom oléculas q ue son responsables del proceso d e transporte^

Procesado celular de las prohorm onas Las secuencias d e señalización de prehorm onas y preprohorm onas están im plicadas en el transporte d e estas moléculas, pero la función de los precursores horm onales interm edios (prohorm onas) no está com pletam ente explicada. La conversión d e las prohorm onas e n sus productos finales em pieza en el aparato de Golgi. Por ejempio.ei tiem­

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po que transcurre entre la síntesis d e la preproparathorm ona tiroidea y la prim era aparición d e la horm ona paratiroidea se correlaciona estrecham ente con el tiem po necesario p ara q u e los gránulos autorradiográficos alcancen el aparato d e Golgi^lDe forma similar, la con­ versión de la proinsulina en insulina tiene lugar aproxim adam ente u n a h ora d espués d e haberse com pletado la síntesis d e proinsulina, y el procesam iento d e la proinsulina a insulina y péptido C se produ­ ce durante el transporte al interior del gránulo secretor^. La conver­ sión de p rohorm onas en horm onas tam bién p uede estar bloqueada p o r inhibidores d e la producción d e energía celular com o antimicin a A y dinitrofenoF'' y p o r fárm acos que interfieren c on las funciones de losm icrotúbulos (vinblastina,colchicina)^^De esta fo rm a ja trans­ locación d e la prohorm ona desde el retículo endoplasm ático rugoso hasta el complejo de Golgi d ep en d e de la e nei^ía m etabólica y pro­ bablem ente Implica a los microtúbulos. No hay evidencia d e q ue las secuencias que son específicas d e la prohorm ona contribuyan o estén quím icam ente im plicadas en el transporte de la proteína recién sintetizada desde el retículo endo­ plasm ático rugoso hasta el aparato de Golgi, o qu e participen en el em paquetam iento d e la horm ona en las vesículas o los gránulos. El análisis d e las estructuras d e los productos primarios d e la traduc­ ción del ARNm q u e codifica proteínas secretoras indica q ue m jc h o s d e éstos no son sintetizados e n forma de prohorm onas intermedias (v.fig.3-3).Todavía resulta u n a incógnita q u e algunas proteínas secre­ toras (p. ej-, horm ona paratiroidea, insulina, albúm ina sérica) se for­ m en m ediante precursores interm edios, mientras qu e otras (p. ej., h orm ona del crecim iento,prolactina, albúm ina) no lo hacen. P ueden situarse límites d e tam añ o a lo largo d el polipéptido se­ cretor. C uando la bioactividad de los péptidos se e n cuentra e n el extrem o COOH d e los precursores (p.ej.,som atostatina,calcitonina. gastrina), p u e d e n ser n ecesarias extensiones term inales NH^ para p roporcionar u n a s e c u en cia «espaciadora» suficiente qu e perm ita q u e la se c u en cia de señalización de la c a d en a polipeptídica na­ c ie n te p u e d a surg ir d e la gran s u b u n id a d rib o só m ica p a ra su in­ teracción co n la partícula d e reconocim iento d e señalización y p roporcionar u n a longitud ad e c u a d a al polipéptido para atravesar la gran sub u n id ad ribosóm ica y la m em brana del retículo e ndo­ plasm ático d uran te el transporte vectorial del polipéptido n aciente a través d e la m em brana (v.fig.3-6). C uando el producto horm onal final tiene 100 am in o ácid o s d e largo o m ás (p. ej.,horm ona d el cre­ cim iento, prolactina o las sub u n id ad es a y P de las horm onas glucop ro teicas),p u ed e n o ser precisa la p rohorm ona interm edia. Aunque todavía no se c o n o cen las funciones exactas d e las pro­ horm onas, se h an establecido algunos detalles de sus divisiones. Al contrario de la situación de las prohorm onas, en las q u e los amino­ ácidos en el lugar d e escisión entre la secu en cia d e señalización y el resto de la m olécula (horm ona o prohorm ona) varían de una hor­ m ona a otra, los lugares d e división de las p rohorm onas intermedias consisten en los am inoácidos básicos lisina o arginina, o ambos, ge­ neralm ente en tándem s de dos o tres. Esta secuencia es dividida pre­ ferentem ente po r endopeptidasas con actividad tipo tripsina. Las enzim as conuersoras de prohormonas (PC) específicas consti­ tuyen u n a familia con por lo m enos ocho de tales enzim as^^. Las m ás estudiadas de las isoenzimas son PC2 y P C l/3,que son responsa­ bles d e las divisiones d e la proinsulina entre la cadena A/péptido C y la c ad en a B/péptido C, respectivamente. Un paciente con u n a ex­ cepcional falta d e PCI presentaba obesidad infantil, hipogonadism o hipogonadotropo e hipercortisolismo, y tenía un a cifra elevada de proinsulina y p robablem ente alteraciones im portantes e n la modifi­ cación de los neuropéptidos” . La disrupción selectiva del gen PC2 en ratones d a lugar a u n procesam iento incom pleto d e la proinsulina, d ejando la c ad en a A y el péptido C intactos^. De forma notable, el proglucagón e n el páncreas p erm anece com pletam ente sin procesar, lo que indica q ue PC2 es necesario p ara la formación de glucagón. Como co nsecuencia d e u n a actividad deficitaria de PC2 y cifras ba­ jas d e glucagón, el ratón presenta u na hipoglucem ia crónica grave. Después de la división p o r la en dopeptidasa, los residuos bási­ cos restantes so n elim inados selectivam ente por exopeptidasas con

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actividad tipo carboxipeptidasa B.En los casos en los qu e el residuo term inal COOH d e la horm ona peptídica recibe u n grupo am ida, un proceso qu e p arece aum entar la estabilidad de un péptido al con­ ferirle resistencia a la carboxipeptidasa, las enzim as específicas d e la am idación (m onooxigenasas am idantes d e péptidos) del com ­ plejo de Golgi trabajan c onjuntam ente c o n las enzim as d e escisión para m odificar el extrem o COOH d e los p éptidos bioactivos^’-^^ Todas las proproteínas y prohorm onas son divididas por pro­ cesos enzim áticos p o r PC en el interior del com plejo de Golgi de células d e diversos orígenes. El significado d e las escisiones especí­ ficas d e determ inadas prohorm onas todavía no ha sido com pleta­ m ente explicado, al igual q u e el motivo d e la existencia de prohor­ m onas interm edias en algunas aunque n o en todas las proteínas secretoras. Com o se h a com entado antes, los péptidos precursores elim inados d e las prohorm onas pu e d en tener actividades biológi­ cas intrínsecas q ue todavía n o se h an identificado.

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Procesos de se cre ción h o rm o n a l

Hay estímulos extracelulares específicos q u e controlan la secreción de las horm onas polipeptídicas. Estos estímulos consisten en cam ­ bios e n el equilibrio homeostático; los p roductos horm onales libera­ dos en respuesta a los estímulos actúan sobre los respectivos órganos diana para restablecer la homeostasis (fig. 3-7). Los sistemas endocri­ nos están constituidos clásicam ente por m ecanism os d e retroalimentación de asa cerrada, de forma q ue si las horm onas de un órgano A estimulan a un órgano B, éste (B) a su vez secreta h orm onas q ue in­ hiben la secreción d e h orm onas por parte d el primero (A). Por tanto, las acciones coordinadas d e las influencias horm onales positivas y negativas m antienen la homeostasis.Un ejem plo d e esta autorregula­ ción negativa es el control d e la secreción d e corticotropina (ACTH) por la adenohlpófisis- La ACTH aum entada estimula la corteza su­ prarrenal para producir y secretar cortisol que, a su vez, suprim e la secreción hipofisaria d e ACTH. Estos procesos reguladores también pueden incluir asas de retroalimentación en las que sustancias no horm onales controladas por los óiganos diana regulan la secre­ ción horm onal. Fbr ejemplo, un aum ento en la concentración de electrolitos plasmáticos por una deshidratación estimula la libera­ ción de arginina vasopresina (tam bién denom inada horm ona anti­ diurética [ADH]) en la neurohipófisis,y la vasopresina.a su vez,actúa sobre los riñones para aum entar la reabsorción d e agua por el túbulo renal.norm alizando las concentraciones séricas d e electrolitos. En m uchos casos,la regulación e ndocrina es com pleja e incluye las respuestas d e varias glándulas endocrinas y sus respectivos órga­ nos diana. Después d e un a c om ida se d esen c ad e n a la liberación d e u n a d o c en a de horm onas o m ás com o resultado de la distensión gástrica, las variaciones en el pH del co ntenido de! estóm ago y el duodeno, y el aum ento d e las concentraciones d e glucosa, ácidos grasos y am inoácidos e n la sangre. El aum ento d e las cifras plasm á­ ticas d e glucosa y am inoácidos estimula la liberación d e insulina, de h orm onas incretinas péptido 1 tipo g lucagón y péptido insulinotrópico d ependiente d e la glucosa, e inhibe la liberación d e gluca­ gón en el páncreas. Am bos efectos favorecen un aum ento neto de captación d e glucosa por el hígado. La insulina a u m enta el trans­ porte c elular y la c aptación de glucosa y las cifras sanguíneas bajas de glucagón dism inuyen el flujo d e glucosa debido a la dism inu­ ción d e glucogenólisis y neoglucogénesis.

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Estru ctu ra de u n gen c o d ific a d o r de una h o rm o n a p o lip e p tíd ic a

El análisis estructural d e las secuencias génicas h a d ado lugar, por lo m enos, a tres descubrim ientos principales q u e son im portantes para com prender la expresión de ios genes q u e codifican péptidos. En prim er lugar, las secuencias d e casi todos los p éptidos h orm ona­ les biológicam ente activos conocidos están contenidas en precur-

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S e c c ió n I H o rm o n a s y a c c io n e s d e la s h o rm o nas

(aproxim adam ente 2 x 10® pares) del genom a esté com pactada en un pequeño volumen. Los nucleosomas están implicados en la replicación del ADN y la transcripción génica. Además d e las histonas,hay otras proteínas asociadas con el ADN, y la com pleja estructura nucleoproteica proporciona lugares de reconocim iento específicos para las proteínas reguladoras y las enzim as q ue participan en la replicación del ADN, realineamiento d e los segm entos de ADN y expresión de los genes. La acetilación y desacetilación de la cromatina rica en histona están im plicadas e n la regulación d e la transcripción génica. La topografía de u n gen típico q u e codifica u n a p roteína consta de dos unidades funcionales (fig.3-8): 1) un a región de transcripción,y 2) u n a región p rom otora o reguladora.

Regíones de transcripción

Figura 3-7 ■ Vías de retroalimentación de regulación del eje hlpotálamo-hlpóflsis-órgano diana. Como combinación de factores tanto es­ timuladores como inhibidores, las hormonas suelen actuar de acuerdo para mantener el equilibrio homeostático ante la presencia de perturba­ ciones fisiológicas o fisiopatológicas. Las acciones concertadas de las hormonas establecen de forma característica unas vías de retroalimen­ tación cerradas mediante efectos estimuladores e inhibidores acoplados para mantener la homeostasis.

sores m ás grandes q u e s uelen codificar otros péptidos, m uchos de los cuales tienen u n a actividad biológica d esconocida. E r segundo lugar, las regiones transcritas de los g en es (exones) están interrum ­ pidas p o r secu en cias (intrones) q u e se transcriben,pero q ue poste­ riorm ente se separan d e la transcripción d el ARN inicial d urante su procesam iento nu clear y se acoplan form ando ARNm específicos. Y en tercer lugar, las secu en cias reguladoras específicas residen en las regiones d e ADN q u e flanquean a los genes estructurales tam­ bién dentro de los intrones, y estas secu en cias d e ADN constituyen objetivos específicos p ara las interacciones de las proteínas unidas a ADN q ue d eterm inan el nivel de expresión del gen. El ADN de los o rganism os superiores está enrollado en unas es­ tructuras crom osóm icas e m p aq u etad as d e form a regular y condensadas, deno m in ad as nu deosom a s^ ^ . Los n ucleosom as están com ­ puestos p o r cuatro o c in co su b u n id ad es h istona diferentes q u e for­ m an u n a estructura central alred ed o r de la cual se disponen aproxi­ m adam en te 140 pares de b ases de ADN genóm ico. Los nucleosom as se alinean d e form a similar a las cuen tas d e un collar,y las espirales de nucleosom as form an las u n id ad es de o rganización fundam enta­ les d el crom osom a eucariota. La estructura de los nucleosom as cum ple varios objetivos. ft>r ejemplo, ios nucleosom as perm iten que la gran cantidad de ADN

La unidad d e transcripción es el segm ento del gen q u e se transcribe en un ARNm precursor Las secuencias correspondientes al ARNm m aduro constan d e las secuencias del exón q u e son em palm adas a partir de la transcripción p rincipal d urante el procesam iento poste­ rior a la m ism a del ARN p recursorE stos exones contienen el código de la s ecuencia del ARNm que se traduce en la proteína, y d e las secuencias n o traducidas e n las regiones v ecinas 5’y 3 ’. La secuen­ cia 5 ’ em pieza clásicam ente con un resto de guanina m etilada co­ nocido com o el lugar de remate. La región 3 ’n o traducida lo contie­ ne e n un a secuencia corta.AATAAA.que señala el lugar d e división del extrem o 3’ del ARN y la adición de un tracto de poly(A) d e 100 a 200 nucleótidos localizados aproxim adam ente a 20 bases de la secuencia AATAAA.Aunque las funciones de estas m odificaciones de los extrem os d el ARNm no h an sido c om pletam ente explicadas, parecen proporcionar señales p ara d ejar el núcleo, aum entan la es­ tabilidad, quizá m ediante un a mayor resistencia a la degradación por las exonucleasas y estim ulan el inicio d e la traducción del ARNm. La se cuencia de codificación d e proteínas del ARNm em ­ pieza c o n el c o d ó n AUG para la m etionina y finaliza c o n el codón inm ediatam ente anterior a u no d e los tres c odones d e term inación (UGA,UAAyUAG). La naturaleza d e los m ecanism os de ensam blaje enzim ático q ue dan lugar a la escisión d e las secuencias d e codificación d el intrón y la reunificación d e las secuencias d e codificación del exón no están totalm ente explicadas. En recientes revisiones se encuentran interpretaciones útiles de los procesos d e corte y ensamblaje^'^'^lEn las uniones d e ensam blaje residen secuen cias cortas de «consenso» - p o r ejemplo, las bases GT y AG en los extrem os 5 ’ y 3’ d e los intro­ nes, respectivam ente,son invariables-,y se en cuentra un a extensión polipirim idina cerca de AG^\ El ensam blaje im plica un a serie de etapas de división y unión q u e elim ina los intrones com o estructura d e en lace c on su extrem o 5’ ligado c erca del extrem o 3’ de los intrones.y un e los dos exones adyacentes conjuntam ente. Una m aquina­ ria elaborada (el espliceosom a), q u e consta de cinco pequeños A R N nucleares y unas 50 proteínas, dirige estas etapas, g uiándose p or el em parejam iento d e bases entre tres d e los pequ e ñ o s ARN nucleares y el ARNm precursor.

Regiones reguladoras Se está em pezando a c o m prender con detalle los m ecanism os mo­ leculares qu e intervienen en la regulación d e la expresión de los genes q u e codifican polipéptidos. Com o resultado d e los experi­ m entos en los qu e s e realiza un a deleción de las secuencias de 5’ por encim a de los genes e structurales,seguida d e un análisis d e la expresión de los genes d espués d e su introducción en líneas c elu­ lares, se h a n o b tenido diversas inform aciones. Estas secuencias re­ guladoras, denom inadas promotoras y potenciadoras, constan de secuencias cortas de polinucleótidos (v fig. 3-8). Se pueden dividir por lo m enos en cuatro grupos c o n respecto a sus funciones y dis­ tancias d esde el lugar d e inicio de la transcripción. Primero, la secuencia TATAA {caja TATA o de Goldberg-Hogness) suele estar presente en el prom otor m ás proximal en los 25 a 30 nu-

C a p ítu lo 3 C o n t ro l g e n é tico d e la fo rm a ció n d e ho rm o n a s p e p tíd ica s

Proteínas unidas a ADN

Silenciadores/ Elemento Promotor UGA potenciadores específicos de respuesta constitutivo |------ Unidad de transcripción ----- 1 I de tejido metabólica basal . I---------------------- Región promotora -----------------------1 Figura 3-8 ■ Estructura esquemática de un gen de «consenso» que codifica una hormona polipeptídica pro­ totipo. Este gen consta clásicamente de una región promotora y una unidad transcripcional. La unidad transcripcional es la región del ácido desoxirribonucleico (ADN) compuesta por exones e intrones que se transcribe en un precursor de ácido ribonucleico mensajero (ARNm). La transcripción empieza en la punta de la secuencia en el ADN y se extiende varios centenares de bases más allá del lugar de adición de poly(A) en la región 3’. Durante el procesamiento postranscripcional del precursor de ARN, se añaden residuos de metilguanosina en la punta del extremo 5' del ARNm. La transcripción es entonces escindida del lugar de adición de poly(A) aproximada­ mente a 20 bases de la secuencia AATAAA 3 ' de señalización y el fragmento poly(A) se añade al extremo 3 ' del ARN. Los intrones son separados del precursor de ARN y los exones se unen. Invariablemente se encuentran dinucleótidos CT y AC en los extremos 5' y 3' de los intrones. La traducción del ARNm empieza siempre con el codón ATG para la metionina. La traducción finaliza cuando el polirribosoma alcanza el codón de paradaTGA, TAA o TAG. La región promotora del gen localizada en 5' en el lugar de remate contiene numerosas secuencias de ADN reguladoras que son dianas para la interacción con proteínas específicas unidas a ADN. Estas secuen­ cias consisten en el promotor constitutivo basal {caja TATA), elementos de respuesta metabólica que modulan la transcripción (p. ej., en respuesta a cAMP, receptores de hormonas esteroideas y receptores de hormona tiroidea), y potenciadores y silenciadores específicos de tejido que permiten o evitan la transcripción del gen, respectivamente. Los elementos potenciadores y silenciadores dirigen la expresión de subgrupos específicos de genes de células de un determinado l^enotipo. La expresión o no de un gen en un fenotipo celular determinado depende de interacciones complejas de diversas proteínas unidas a ADN entre ellas mismas y, lo que es más importante, con las proteínas de la caja TATA del promotor constitutivo basal.

cleótidos siguientes desde el punto de inicio de la transcripción. La secuencia TATA es necesaria para garantizar la exactitud del inicio de la transcripción en un sitio en concreto. La caja TATA dirige la unión d e un com plejo d e varias proteínas, incluyendo la ARN polimerasa II. Las proteínas, denom inadas com o helores de transcripción (TF) de la caja TATA, incluyen seis o m ás factores basales 01A,IIB, IID, IIE, lIplIFp y junto con la ARN polim erasa II. forman la m aquinaria d e transcripción general o basal necesaria para el inicio d e la síntesis d e A R N ^ . Los otros tres grupos de secu en cias reguladoras están constitui­ do s p o r silenciadores específicos de (ejido (TSS) q u e actúan unién­ do se a proteínas represoras, los estim uladores específicos d e tejido (TSE), q ue so n activados p o r la unión de las proteínas activadoras d e la transcripción y p o r elementos de respuesta metabólica (MRE) q u e están regulados p o r la unión d e proteínas especializadas cuyas actividades d e transcripción (supresora o activadora) están regula­ d as p o r señalización m etabólica, q u e a m en udo incluye cam bios en su fosforilación.

Intrones y exones Los genes q ue codifican proteínas y ARN ribosóm ico en los eucariotas están interrum pidos p o r secuencias interm edias de ADN (in­ trones) q u e los separan en bloques de codificación (exones)^-*'".Er los genes bacterianos las secuencias de nucleótidos d e los genes crom osómicos se em parejan de forma precisa con las secuencias co­ rrespondientes e n el ARNm. La interrupción d e la continuidad de la información genética p arece ser única de las células nucleadas.Los motivos d e esta interrupción no se h an explicado com pletam ente, pero los intrones p arecen separar los exones e n dom inios funciona­ les c o n respecto a las proteínas q u e codifican. Un ejemplo es el gen del proglucagón,un precursor del glucagón en el q ue c inco intrones separan a seis exones, tres d e los cuales codifican el glucagón y los

dos péptidos relacionados con el glucagón y contenidos en el pre­ cursor (fig. 3-9)^^ Un segundo ejem plo es el gen de la horm ona del crecimiento, que está dividido en cinco exones por cuatro intrones q u e separan la región prom otora del gen d e la región q u e codifica la proteína, y esta última e n tres segm entos repetidos parcialm ente ho­ mólogos, dos que codifican la actividad prom otora del crecimiento d e la horm ona y el tercero para sus funciones sobre el metabolismo de los hidratos de carbono^l En general, los genes d e los precursores de horm onas y péptidos reguladores contienen intrones en o cerca de la región d onde los péptidos de señalización se unen c on las apoproteínas o prohorm onas, separando de esta forma las secuencias de señalización de los com ponentes d el precursor q ue son exportados fuera d e la célula com o horm onas o péptidos. Hay e xcepciones a la teoría de un exón, una función en las célu­ las d e los mamíferos. Los genes d e varios precursores d e horm onas peptídicas no están interrum pidos por intrones d e form a q u e se co­ rrespondan con la separación d e los com ponentes funcionales del precursor. Resulta notable en este sentido el precursor proopiom elanocortina.del que se separan los p éptidos ACTH,hormona a-melanocitoestim ulante y p-endorfina durante el procesam iento postraduccional d el precursor La región qu e codifica la proteína d el gen de p roojíiom elanocortina care ce d e intrones. A dem ás,no hay intro­ nes que interrum pan la región qu e codifica la p roteína del gen del precursor d e la p ro encefalina.que contiene siete copias de las se­ cuencias d e la encefalina. Es posible que, en el pasado, los intrones separasen ca d a u no de estos dom inios de codificación y que se perdieran durante el c urso d e la evolución. Un p recedente de la pérdida selectiva de intrones p arece tener su ejem plo en los genes de la insulina d e la rata. El genom a de la rata contiene d os genes d e la insulina n o alélicos: uno contiene dos intrones y el otro un solo intrón. La explicación m ás probable es q u e un gen ancestral qu e contenía dos intrones se transcribió en

S e c c ió n I H o rm o n a s y a cc io n es d e la s h o rm onas

Figura 3-9 ■ Esquema del gen del glucagón pancreático y su ARN mensajero (ARNm) codificado (ADN com­ plementario). El gen del glucagón es un ejemplo de un gen en el que los exones codifican de forma precisa dominios funcionales separados. El gen consta de seis exones (El a E6) y cinco intrones (1A a lE). El ARNm que codifica el preproglucagón, el precursor proteico del glucagón, consta de 10 regiones específicas: de izquierda a derecha, una secuencia 5' no traducida (UN-TX, blanco), una secuencia de señal (S, gris), una secuencia de extensión NH^-terminal (N, rayada], glucagón (GÍuc, negra), un primer péptido intermedio (IP-I, rayado), un primer péptido glucagón-//í:e (GLP-I, negro), un segundo péptido intermedio (IP-ll, rayado), un segundo péptido glucagón-/(/ce (CLP-II, negro), un dipéptido dilisil {rayado) después de la secuencia del péptido glucagón-//í:e II y una región no traducida (UN-TX, blanco). Los exones de izquierda a derecha codifican la región 5' no traducida, secuencia de señal, glucagón, péptido gIucagón-/;/ce I, péptido glucagón-/;í:e II y secuencia 3 ' no traducida. Las letras que se incluyen sobre el ARNm muestran los aminoácidos localizados en las posiciones en el preproglu­ cagón que son separados durante el procesamiento celular del precursor. El aminoácido metionina {M) señala el inicio de la traducción del ARNm en preproglucagón. H: hrstidina; K: lisina; Q: glutamina; R: arginina.

ARN y s e ensam bló. Así, el ARN se volvió a cop iar e n ADN por u na transcriptasa inversa celular y se volvió a insertar e n el genom a en un sitio diferente-

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R egulación de la e xpresión génica

La regulación d e la expresión d e los genes q u e codifican h orm onas polipepUdicas p u e d e p roducirse a u n o o a varios niveles en la vía de biosíntesis d e la h o rm o n a (fig.3-10)'^®: • • • • •

Síntesis d e ADN (crecim iento y división celular). Transcripción. P rocesam iento postranscripcional del ARNm. Traducción. P rocesam iento p ostraduccional.

En diferentes células endocrinas, u n o o m ás niveles p u ed e n ser­ vir co m o p untos de control específicos para la regulación d e la pro­ ducción d e u n a h o rm o n a (v. «Generación de la diversificación bio­ lógica»).

Niveles de control génico La transcripción d e la prolactina recién sintetizada se forma minutos después de la exposición d e u na línea celularsecretora de prolactina a TRH''' El cortisol estimula ia síntesis d e horm ona del crecim iento en líneas celulares som atotrópicas y en cortes d e hipófisis m ediante aum entos en la tasa d e transcripción g énica y el refuerzo d e la esta­ bilidad del ARNm''*''l El tiem po necesario para que el cortisol au­ m ente la transcripción del gen de la h orm ona del crecim iento es de 1 a 2 h o ras,que es considerablem ente m ás largo q u e el tiem po nece­ sario para la acción de la TRH sobre la transcripción del gen d e la prolactina. La regulación d e la biosíntesis d e proinsulina parece pro­ ducirse principalm ente en la traducción^''’'.Al cab o d e pocos m inu­ tos d espués d e aum entar la cifra d e glucosa en el plasma, la tasa de biosíntesis d e proinsulina se increm enta entre 5 y 10 veces. La gluco­ sa actú a directa o indirectam ente para p otenciar la eficiencia del inicio d e la traducción del ARNm d e la proinsulina'^l La regulación m etabólica rápida en cu an to al procesam iento postranscripcional de los precursores del ARNm todavía no se ha

establecido d e forma clara. Sin em bargo, el acoplam iento alternati­ vo de los exones desem peña un papel fundam ental en la regula­ ción d e la formación d e ARNm durante el desarrollo (««Generación d e diversificación biológica»)- Fbr ejemplo, la transcripción prim a­ ria d e ARN derivada del gen d e la calcitonina se a co p la de forma alternativa para form ar dos o más ARNm específicos de tejido que codifican precursores proteicos quim éricos con secuencias d e am i­ noácidos com unes y diferentes, lo qu e sugiere qu e la regulación p odría ten e r lugar en el p rocesam iento de la transcripción del gen d e la calcitoninaEn m uchos casos, el nivel de expresión génica bajo control re­ g ulador es óptim o p ara satisfacer las d em an d as secretoras y d e b io­ síntesis del órgano endocrino-Por ejemplo, después d e u n a c om ida hay un requerim iento inm ediato d e liberación de g randes c antida­ d es de insulina- Esta liberación reduce las reservas de insulina de las células P pancreáticas en pocos m inutos, y el aum ento de la eficiencia de traducción del ARNm de la proinsulina preform ado proporciona rápidam ente h orm ona a dicio n al

Expresión génica específica del tejido Las células diferenciadas tienen u n a capacidad destacable para la expresión selectiva d e genes específicos- En un tipo celular, un úni­ co gen p uede su p oner un a gran parte d e la expresión génica total, y en otro tipo celular el m ismo gen se p u ede expresar c o n valores indetectablesCuando un g en se p uede expresar e n un tipo d e c élula específi­ co, la crom atina asociada está escasam ente alineada- C uando el m ismo g en n u nca se expresa en un tipo celular e n particular, la or­ ganización d e la crom atina es m ás com pacta. De esta forma, el ADN del interior de la crom atina d e los genes que se expresan es más susceptible a la división por la desoxirribonucleasa qu e el ADN en tejidos en los que los g enes están quiescentes^^^^ Esta laxitud p u e­ d e facilitar el a c ce so d e la ARN polim erasa al g en c o n el propósito d e realizar su transcripción. Además, los genes inactivos parecen tener un mayor contenido de restos de citocina m etilada qu e los m ismos genes en los tejidos e n los q u e se expresan^* ” . Los determ inantes de la expresión d e los g enes m ediante trans­ cripción específica de tejido se encuentran en secuencias d e con­ trol qu e suelen residir en 1-000 pares d e b ases d e la región cercana a 5’ de la se cuencia d e transcripción. Las secuencias potenciadoras

C a p ítu lo 3 C o n t ro l g e n é tico d e la fo rm a ció n d e ho rm o n a s p e p tíd ica s

1. Síntesis de ADN y X X X X X X X X / ad n 2. Transaipdón

3. Piücesamiento postranscripdonal

Traducción Preprohormona

— Prohormona

nH orm on^

en los genes d e las células anim ales fueron descritas por prim era vez p ara los genes d e las inm unoglobulinas,un hallazgo q u e am plió las observaciones previas de elem entos de control potenciadores e n genom as v íric o ^ . Sin em bargo, las prim eras dem ostraciones cla­ ras d e estos elem entos dirigiendo la transcripción en células d e ti­ pos diferentes surgieron d e estudios sobre la expresión comparativa de d o s m odelos de genes, insulina y quim otripsina, en el páncreas en d o crin o y exocrino, respectivamente^^. La expresión restringida d e los genes d e form a célula-específica está d eterm inada p o r el e n­ sam blaje d e com bin acio n es específicas d e proteínas unidas a ADN en u n a serie predeterm in ad a d e e lem entos d e control de las regio­ nes prom otoras de los genes para crear un com plejo de transcrip­ ción activa d e proteínas q u e incluye los c o m ponentes del aparato transcripcional g eneral o basal.

Factores de transcripción en el desarrollo de la organogénesis de los sistemas endocrinos A lgunas familias d e factores d e transcripción son cruciales para la organogénesis y el desarrollo d el p lan corporal- Entre estos factores se encuen tran las proteínas «homeodominio»'*’ y las proteínas de los receptores nucleares^’ ^ La familia d e proteínas selectoras hom eóticas, u «homeodom inio» está m uy conservada e n todo el reino anim al desd e las m oscas hasta el ser hum ano. La expresión orques­ ta d a espacial y tem poral de estas proteínas y los genes d iana que activan d eterm inan el desarrollo o rd en ad o d el plan corporal de te­ jidos específicos, extrem idades y órganos. De form a similar, las ac­ cio n es d e las familias d e receptores nucleares (horm onas esteroid eas y tiroideas, ácido retinoico y otros) so n cruciales para que tenga lugar el desarrollo norm al. Las m utaciones inactivadoras en los genes q u e codifican estos factores de transcripción esenciales d a n lugar muy p robablem ente a la pérd id a o afectación del desa­ rrollo d el órgano específico q u e dirigen. Se d escriben tres ejem plos de o rganogénesis alterada atribuible a m utaciones e n los factores d e transcripción esenciales: • A genesia parcial d e la hipófisis a nterior (Pit-1). • A genesia suprarrenal y g onadal (SF-1,DAX-1). • A genesia p ancreática (lPF-1).

Figura 3-10 ■ Esquema de una célula endocrina que muestra los posibles puntos de control para la regulación de la expresión génica en la produc­ ción hormonal- Las sustancias efectoras específicas se unen a receptores de la membrana plasmática (efectores peptídicos) o a receptores citoplasmáticos o nucleares (esteroides), que dan lugar al inicio de una serie de sucesos que acoplan la señal efectora con la expresión génica. En la ilustración, las interacciones entre efector peptídico y complejo re­ ceptor actúan inicialmente a través de la activación de la adenilatociclasa (AC) acoplada con una pro­ teína de unión al trifosfato de guanosina (C). Los factores de acoplamiento y sustancias como la glu­ cosa, monofosfato cíclico de adenosina y cationes activan las proteincinasas, lo que da lugar a una serie de fosforilaciones de macromoléculas. Como se comenta en el texto, los efectores específicos de diversas células endocrinas parecen actuar en uno o más de los cinco niveles indicados de expresión génica, con la posible excepción del procesamien­ to postraduccional de las prohormonas, para el que todavía no se han encontrado ejemplos claros de regulación metabólica.

Agenesia bipofisaría parcial El factor d e transcripción Pit-1 es un m iem bro d e u na familia d e pro­ teínas d e pou-homeodominio, q ue es u n a subfamilia especializada de la mayor familia d e proteínas d e homeodominio*^. Plt-1 es un acti­ vador de transcripción clave de los promotores d e los genes p de la h o rm o n a del crecim iento, pro lac tin a y h o rm o n a tiroestim ulante, producidos e n los somatotropos, lactotropos y tirotropos, respectiva­ mente. El Pit-1 es tam bién el mayor factor activador p otenciador del prom otor del gen receptor del factor liberador de la horm ona del crecim iento^. Las m utaciones en Pit-1 que afectan a su unión con el ADN y las funciones d e activación d e la transcripción son respon­ sables del fenotipo del ratón e nano d e Jackson y SnelP. Se han encontrado m utaciones en el gen qu e codifica Pit-1 en pacientes con déficit h orm onal hipofisario com binado en los q ue n o existe producción d e horm ona del crecim iento, prolactina u horm ona tiroestimulante, lo q u e d a lugar a la alteración del creci­ m iento y a retraso m ental^. Es im portante d estacar q u e la produc­ ción de las otras d os d e las c inco h orm onas secretadas por la adenohipófisis, adrenocorticotropina y las gonadotropinas horm ona luteinizante (LH) y horm ona foliculoestim ulante (FSH ),no resulta afectada“ .En estas m utaciones hum anas d e Pit-1,éste p u e d e unirse a sus elem entos afines de control del ADN, pero es defectivo e n la transcripción d el gen írans-activadorA dem ás,el Pit-1 m utado a ctúa com o un inhibidor negativo d om inante de las acciones d e Pit-1 so­ bre el a lelo n o afectado.

Agenesia pancreática El gen de caja hom eótica d u o denal pancreático d e la p roteína ho­ m eodom inio 1 o PDX-1 (factor d e transcripción d e som atostatina 1 [STF-I], caja hom eótica d u odenal y de los islotes 1 [lDX-1],factor prom otor de la insulina 1 [IPF-1]) p arece se r el responsable del de­ sarrollo y c recim iento del páncreas. La disrupción dirigida de! gen PDX-1 e n ratones produjo un fenotipo d e agenesia pancreática®’. Se ha observado que un niño nacido sin p áncreas era hom oclgoto a m utaciones inactivantes en el gen ¡FP-1 (IFP-1 en la nom enclatura hum ana)'^.C abe d estacar qu e los padres y sus antepasados qu e son heteroclgotos al alelo afectado tienen u n a elevada incidencia de diabetes m ellitus de inicio e n la m adurez (tipo 2), sugiriendo que un descenso en la dosis g enética d el gen d e IFP-1 p uede predispo­

30

S e c c ió n I H o rm o n a s y a c c io n e s d e la s h o rm onas

n er al desarrollo d e diabetes. La posibilidad d e q u e un alelo lPF-1 m utado p u e d a ser u n o d e los varios «genes de diabetes» se confir­ m a p o r la observación de q u e PDX-l/lPF-1 y los factores de trans­ cripción hélice-asa-hélice E47 y p-2 p arecen ser los hiperreguladores clave de la transcripción d el gen de la insulina“ .

Agenesia de la glándula suprarrenal y las gónadas Dos factores de transcripción d e receptores nucleares h an sido iden­ tificados com o caiciales para el desarrollo de la glándula suprarrenal, las gónadas y los gonadotropos de la hipófisis e hipotálam o medial ventral. Estos receptores nucleares son SF-1 (factor esteroidogénico l)™yDAX-l (inversión sexual dosi&sensible.hipoplasia suprarrenal congénita, crom osom a X)’'. El SF-1 se u n e en los puntos medios de los elem entos de respuesta estrogénica q u e se u nen c on los recepto­ res de estrógenos e n los prom otores d e los genes. El DAX-1 se u ne en los lugares de unión del receptor del ácido relinoico (RAR) en los prom otores e inhibe las acciones de! RAR. La disrupciór dirigida de SF-1 en ratones d a lugar a u n fenotipo de agenesia suprarrenal y gonadal. Además, faltan los gonadotropos hipofisarios y el hipotálam o m edial ventral está gravem ente hipodesarrollado^-^. La hipoplasia suprarrenal congénita ligada al crom osom a X es un trastorno d el desarrollo d e la g lándula suprarrenal hum ana q ue es letal si no se trata. El gen responsable d e la hipoplasia suprarrenal congénita se h a identificado p o r d o n a c ió n posícional y codifica DAX-1, un m iem bro de las proteínas d e receptores nucleares rela­ cionad as c o n el RAR^’.Varias m utaciones inactivadoras identifica­ d as en el gen DAX-1 d an lugar al síndrom e d e hipoplasia suprarrenal congénita e hipogonadism o hipogonadotrópico. Así, los defectos g enéticam ente definidos y transm itidos e n los genes q ue codifican los factores SF-1 y DAX-1 d a n lugar a u n a d etención muy im portante en el desarrollo de los órganos d ian a regulados p o r el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal im plicados e n la esteroidogénesis, la glán­ dula suprarrenal (glucocorticoides, m ineralocorticoides) y las gó­ n a d a s (estrógenos y andrógenos).

Acoplam iento de la acción efectora a la respuesta celular Otro m odelo de control génico consiste en la inducción y supre­ sión de genes q u e suelen expresarse en un tejido específico. Estos procesos intervienen en la regulación m inuto a m inuto y d ía a día de las tasas d e p roducción d e las proteínas específicas p roducidas por las células (p. ej., p roducción d e horm o n as polipeptídicas en respuesta a estím ulos extracelulares). Por lo m enos do s clases d e vías d e señalización -fosforilación de proteínas y activación de receptores de h orm onas esteroideas por la unión h o rm o n a l- p a re c e r estar im plicadas en la regulación fisio­ lógica de la expresión d e los genes horm onales. Estas dos vías m edian las accio n es de las h orm onas peptídicas y esteroideas, res­ pectivam ente. Los ligandos peptídicos se u n en a los com plejos re­ ceptores en la m em b ran a plasm ática, lo q u e da lugar a activación enzim ática, movilización d e calcio, form ación de interm ediarios nucleótidos fosforilados, activación d e proteincinasas y fosforila­ ción d e proteínas reguladoras específicas co m o los factores de transcripción (vcap-S)^'*” . Los com puestos esteroideos, debido a su com posición hidrofóbica, difunden fácilm ente a través de la m em brana plasmática, se unen a proteínas receptoras específicas e interactúan con otras macrom oléculas en el núcleo,incluyendo dom inios específicos de la crom atina localizados en el gen q ue e s activado en sus proximidades (vcap.4)®‘-®.Los nucleótidos fosforilados com o el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), el trifosfato d e adenosina y el trifosfato de guanosina,adem ás del calcio, p arecen d esem peñar funciones impor­ tantes en los procesos secretores. En particular, los flujos de calcio desde el líquido extracelular al interior de la célula y desde las organelas intracelulares (p. ej., el retículo endoplasm ático) hacia el citosol están estrecham ente acoplados con la secreción'®’^.

Las vías d e señ a liz ac ió n c elu lar q u e incluyen la fosforilación d e proteínas son m últiples y c om plejas. Clásicam ente, constan de fosforilaciones y desfosforilaciones secu e n c ia le s d e m oléculas d e n o m in a d a s proteincinasa o cascadas de fosfatasas^^. Estas ca s­ ca d a s so n iniciadas por horm onas, m o léculas sen soras co n o c i­ das com o lig a n d o s,q u e se u n en y activan a los rece p to re s locali­ zad o s so b re la s u perficie d e las células, lo q u e d a lugar a la g en e ­ ración d e p e q u e ñ a s m o léculas d e se g u n d o s m ensajeros c o m o el cAM Pel diacilglicerol o los io n es calcio. Estos s e g u n d o s m e n sa­ jeros activan a su vez a p roteincinasas, q u e fosforilan y p o r tanto, activan a las p roteínas d ia n a clave (fig. 3-11). La e tap a final en las vías d e señaliz ació n es la fosforilación y activación d e im p o rtan ­ tes factores d e tra nscripción, lo q u e d a lugar a expresión (o re­ p resión) d e l gen. Se ha o btenido inform ación a cerca de la identidad de algunas de las fosfoproteínas. Como se h a c om entado previam ente, un gru­ po específico d e factores d e transcripción, las proteínas de unión al ADN, interaccionan con elem entos d e ADN qu e responden a cAMP y al é ster forbol p a ra estim ular la transcripción g énica m ediada por las vías d e transducción con señal cAMP proteincinasa A, diacilglicerol-proteincinasaC y calcio-calm odulina (v.fig.3-11). Estas proteí­ nas están c odificadas p o r un a com pleja familia d e genes y se unen a e lem entos d e ADN e n forma de heterodím eros u hom odím eros a través d e u n a estructura d e d oble h élice c o n ocida com o en crem a­ llera d e leucina” .Existen e videncias de qu e la fosforilación d e estas proteínas m odula la dim er¡zación,el reconocim iento y la unión al ADN, y las actividades írons-activación transcripcionales. La fosfori­ lación d e los sustratos de proteínas p u e d e c am biar su conform a­ ción y activar las proteínas, lo q u e,a sL vez,interactúa co n las proteí­ nas coactivadoras.com o la p roteína unida al elem ento de respuesta cAMP (CREB) y los com ponentes proteicos d e la m aquinaria transcripcional basal, p erm itiendo así que la ARN polim erasa inicie la transcripción del gen*". G eneralm ente, los se g u n d o s m ensajeros activan las se rin a / treo n in a c in a sa s.q u e fosforilan los restos d e serin a o tre o n in a .o a m bos, en las p ro teínas, m ientras qu e las cin a sa s del rec ep to r s o r c in a sa s esp e cífica s d e tirosina q u e fosforilan restos d e tirosina^**'. A lgunos ejem plos d e tiro sin c in a sas d e re cep to r son los re ce p to re s d e fac to re s d e c recim iento, c o m o los d e la insulina, d e l fa c to r d e c re cim ien to d e tipo in su liro id e (IGF), del factor d e c re cim ie n to ep id é rm ico y d e l fa ctor d e c re cim ien to deriva­ d o d e las plaq u e ta s. Los rece p to re s d e la fam ilia d e los rec ep to ­ res d e citocinas, qu e incluyen la leptina, la h o rm o n a d e l c reci­ m iento y la pro lac tin a , activan las tiro sin cin a sas a so c ia d a s en u n a v arian te s o b re este m odelo. Los distintos tipos de vías d e transducción de la señal se deno­ m inan com o vías m ás o m enos diferentes con fines sem ánticos. En realidad,existe un considerable cruce de inform ación entre las dis­ tintas vías que tienen lugar durante el desarrollo y en situaciones específicas d e c a d a tipo celular. Un áre a activa de investigación de los sistem as endocrinos es intentar com prender estas com plejas interacciones entre diferentes vías d e transducción d e señales.A un­ qu e los receptores d el factor d e crecim iento y d e las citocinas son similares e n algunos aspectos, se diferencian en otros. Por ejemplo, las tirosincinasas del receptor del factor de c recim iento activan fac­ tores de transcripción a través de cascadas que im plican tanto la fosforilación d e tirosincinasas d e serina/treonina c om o las protein­ cinasas activadas por mitógenos. m ientras q u e las cinasas Janus (JAK) activadas por los receptores d e citocinas fosforilan directa­ m ente ios factores d e transducción d e señalización y d e activación d e la transcripción (STAT)'*' ®.

■

G e n e ra c ió n de d ive rsid a d b io lóg ica

Adem ás d e proporcionar puntos d e control para la regulación de la expresión génica, las diversas etapas implicadas en la transferencia de la información codificada en el ADN del gen a la proteína bioacti-

C a p ítu lo 3 C o n t ro l g e n é tico d e la fo rm a ció n d e ho rm o n a s p e p tíd ica s

Figura 3-11 ■ Esquema que muestra tres vías de transducción de la señal acoplada con el receptor de la superficie celular implicadas en la activación de una superfamilia de factores de transcripción nuclear. Las moléculas de hormona polipeptídica (H l, H2 y H3) interactúan con receptores sensores (R1, R2 y R3) acoplados a diacilglicerol (DAG)-proteincinasa C (PKC), monofosfato cíclico de adenosina (cAMP)-proteincinasa A (PKA) y la vía calciocalmodulina en la que se generan pequeñas moléculas difusibles de segundos mensajeros (DAG, cAMP, Ca^*"). Se generan los terceros mensajeros o proteincinasas efectoras y factores de transcripción fosforilados como los miem­ bros de las familias CREB/ATF y ¡un/AP-1 de proteínas unidas a ADN para modular las afinidades de unión a ADN o la activación transcripcional, o ambas. Las diversas proteínas se unen como dímeros definidas por un código mal explicado que no es promiscuo ya que sólo determinadas combinaciones de homodímeros y heterodímeros son permisibles. AP-1: proteína activadora 1; ATF: factor activador de la transcripción; CaMK: proteincinasa depen­ diente de calcro/calmodulina; CREB: proteína unida al elemento de respuesta de cAMR

va final son u n a forma de diversificación d e la información alm ace­ nada e n el gen (fig.3-12).Se p ueden describir arbitrariam ente cinco etapas en la expresión génica; 1) duplicación del gen y núm ero de copias: 2) transcripción; 3) procesam iento de! ARN postranscripciora l;4 ) traducción,y 5) procesam iento postraduccional.

Duplicaciones génicas En el ADN la diversificación d e la inform ación g enética tiene lugar a través d e la duplicación y la am plificación d e los genes. M uchas d e las h orm onas p olipeptídicas derivan de familias d e genes múlti­ ples y estructuralm ente relacionados.A lgunos ejem plos son la fami­ lia d e la h o rm o n a del crecim iento, constituida por la h orm ona del crecim iento,prolactina y lactógeno placentario. La familia del glucagón, form ada p o r el g lucagón,péptido intestinal vasoactivo.secretina, péptid o in hibidor gástrico y h o rm o n a liberadora de horm ona del crecim iento.y la familia d e la h orm ona glucoproteica.tirotropira , h orm ona luteinizante, h o rm o n a foliculoestim ulante y gonadotropina coriónica. Un ejem plo d esta c a b le d e diversificación e n am plificaciones gén icas e s el n ú m ero extrao rd in ariam en te elevado d e genes que codifican las ferom onas y los recep to res odoríferos^. Se estim a q u e p u e d e n existir hasta 1.000 de tales genes receptores en los g en o m as d e la rata y el ratón, c a d a u n o receptivo a u n ligando o dorífero d eterm inado. En el curso d e la evolución, un gen ances­ tral q u e c o d ificab a un polip ép tid o p rototipo de c a d a u n a d e estas familias fue d u p lic a d o u n a o m ás v eces y, a través d e m utación y selecció n , las pro teín as de la prog en ie del gen ancestral asum ie­ ron funciones biológicas diferentes. La o rganización estructural ex ó n ico-intrónica d e los g enom as d e los anim ales superiores se p resta p o r sí m ism a a la re co m b in ació n d e genes y a la co pia de ARN d e sec u e n c ia s g en éticas.co n la p osterior reintegración d e las sec u e n c ia s transcritas inversam ente en ADN al interior d el genom a, lo q u e d a lugar al reagru p am ien to d e las unid a d es de trans­ cripción y las se c u e n c ia s reguladoras*^*^

Transcripción A dem ás d e la d uplicación d e genes y sus prom otores, otra form a de crear diversidad e n la expresión es en la transcripción génica me­ diante genes c o n prom otores alternativos^ y e m pleando u n a serie am plia d e elem entos cfs-reguladores en los prom otores r e g i- '- '''por com binaciones com plejas d e factores d e transcnpción.

Promotores alternativos Muchos d e los genes que codifican horm onas y sus receptores em­ plean más d e un prom otor durante el desarrollo o c uando se expre­ san en diferentes tipos d e tejidos. El em pleo d e prom otores alternati­ vos da lugar a la formación d e múltiples transcripciones que difieren en sus extremos 5’ (fig. 3-13). Se supone que algunos genes tienen m úlüples prom otores porque p roporcionan flexibilidad en el control de la expresión de los genes. Fbr ejemplo, en algunos casos la expre­ sión de los genes e n m ás de un tejido o etapa del desarrollo puede precisar com binaciones distintas d e factores d e transcripción especí­ ficos de tejido. Esta flexibilidad perm ite a los genes d e diferentes tipos celulares responder a las m ismas vías de transducción d e señales o a los genes en el mismo tipo celular responder a diferentes vías de transducción d e señales. Un único prom otor puede no ser adecuado para responder a u n a serie com pleja de factores de transcripción y un am biente cam biante d e señales celulares. La organización de prom otores alternativos e n los genes se ma­ nifiesta c o n diversos patrones d entro d e los exones o intrones e n la secuencia 5’q u e n o c odifica o q u e sí codifica (v fig. 3-13).La situa­ ción m ás frecuente d e prom otores alternativos es el interior d e los exones 5’ qu e no codifican o líderes. La utilización de diferentes prom otores en la región no traducida 5’d e un gen, qu e a m enudo va a com p añ a d a d e a coplam iento alternativo del e x ó n .d a lugar a la form ación de ARNm co n secuencias 5’ diferentes. El em pleo alter­ nativo de prom otores e n los exones líderes 5’ p uede afectar a la ex­ presión del gen y g enerar diversidad p o r varias vías distintas. Entre

S e c c ió n I H o rm o n a s y a c c io n e s d e la s ho rm onas

Transcripción de ADN X X

Procesamiento postranscripcional (ARNm)

1) Múltiples genes homólogos transcritos 2) Utilización alternativa de promotores de transcripción 3) Detenciones variables de transcripción y acoplamientos alternativos de la transcripción 4) Regulación d e la traducción

Procesamiento postraducoionai (proteínas) + -f

5) Procesamiento altemativo de las poliptüteinas

Figura 3-12 ■ Esquema que muestra los niveles en la expresión de la información génicaen los que puede tener lugar la diversificación de la información codificada en un gen. Los tres niveles principales de diversificación génica son: 1) duplicación génica, un proceso que se produce en términos de tiempo de evolución; 2) variación en el procesamiento de los precursores del ácido ribonucleico (ARN), que da lugar a la formación de dos o más ARN mensajeros (ARNm) mediante una vía alternativa de acoplamiento de la transcripción (v. figs. 3-13 y 3-14), y 3) empleo de patrones alternativos en el procesamiento de los precursores proteicos biosintéticos (poliproteínas o prohormonas)- Estos tres niveles en la expresión génica proporcionan un medio para la diversificación de la misma en el ácido desoxirribonucleico (ADN), ARN o proteínas. Uno de estos procesos o una combinación de ellos da lugar a formación del péptido final biológicamente activo u hormona. En el esquema, los lazos dibujados en la transcripción se refieren a los intrones; en las estructuras esquemáticas de las proteínas, las áreas rayadas, negras y blancas se refieren a los exones. Véase el texto para más detalles.

éstas se encL entran el desarrollo d e expresión d e genes específicos de etap a del d esarrollo y tem poral, la especificidad de expresión de tipo de tejido, los niveles de expresión, la respuesta de la expresión génica a señales m etabólicas específicas transm itidas a través de las vías d e transducción d e señal, la estabilidad del ARNm, las efi­ ciencias d e la traducción, y las estructuras de los extrem os am ino de las proteínas codificadas p o r los genes“ . A lgunos ejem plos de genes q u e em plean prom otores 5’ líderes alternativos d uran te el desarrollo so n los q u e codifican 1GF-1,1GF-11, los receptores de! á cid o retinoico y de la glucocinasa, todos ellos regulados p o r m últiples prom otores q u e son activos en diversos te­ jidos em brionarios y adultos,y q u e están sujetos a la regulación del desarrollo y específica del tejido*^. D urante el desarrollo fetal, los prom otores P2,P3 y P4 del g en de IGF-11 están activos e n el hígado. Estos prom otores so n desactivados d espués del nacim iento, m o­ m ento e n el q ue se activa el prom otor Pl.Los prom otores P1 y P2 del gen d e lGF-1 responden d e form a diferente a la h orm ona del creci­ miento: P2 expresado en el hígado responde a la h orm ona del cre­ cim iento, m ientras q u e F1 expresado en el m úsculo no lo hace. Existen tres isoformas del receptor del ácido retinoico (RARa, fíARp y RARy) codificadas por genes separados q ue originan por lo menos 17 ARNm diferentes, generados p o r u n a com binación d e múl­ tiples prom otores y acoplam ientos alternativo^^ Las Isoformas de RAR p arecen diferenciarse en su especificidad p o r los promotores q ue responden al á cido retinoico,en sus afinidades por las isoformas de los ligandos y en las capacidades d e /rans-activación. Las distintas isoformas de RAR se expresan en m om entos diferentes en tejidos dis­ tintos durante el desarrollo. Se h a propuesto q u e las diferentes isofor­ m as d e RAR proporcionan u n a forma d e conseguir un grupo d e res­ puestas celulares a un ligando ú nico.el á cido retinoico**^ La g lucocinasa e s u n ejem plo del em p leo alternativo d e prom o­ tores 5’ líderes q u e tienen u n a respuesta m etabólica distinta**. La

expresión d e la g lucocinasa e n las células p pancreáticas y algunas otras células neuroendocrinas em plea un prom otor retrógrado (Ip ),m ie n tra s q u e ,en el hígado,se em plea exclusivam ente un pro­ m otor (IL) 26 kb anterógrado al prom otor Ip. En las células p, la expresión del gen de la glucocinasa n o responde aparentem ente a las horm onas. Piar el contrario, en el hígado la expresión m ediada por el p rom otor IL está a u m entada d e forma im portante p or la insu­ lina y d ism inuida p or el glucagón. El gen d e la a-am ilasa supone u n ejem plo en el qu e d os p rom o­ tores alternativos en los exones 5’ qu e no codifican expresados en dos tejidos diferentes tienen fuerzas d e expresión m arcadam ente distintas®®. Un prom otor retrógrado potente dirige la expresión den­ tro d e la g lándula p arótida, en contraste c o n la débil e xpresión diri­ gida p or u n p rom otor anterógrado e n el hígado. Algunos ejem plos del em pleo altemativo d e promotores en las regiones de los genes que codifican son el receptor de la progesterona (RP) y el factor de transcripción d el m odulador de! elem ento d e res­ puesta del cAMP (CREM). En am bos casos se producen diferentes isoformas d e proteínas q ue tienen actividades funcionales m arcada­ m ente distintas. Los genes q ue codifican los receptores d e progeste­ rona en el pollo y en el ser h um ano expresan dos isoformas del re­ ceptor (isoformas A y B)*®. La isoforma A inicia la traducción en un resto de metionina localizando 164 am inoácidos anterógradam ente desde la m etionina q ue inicia la traducción d e la forma B m ás larga. El análisis d e los m ecanism os responsables d e la síntesis d e d os iso­ formas diferentes puso d e manifiesto q u e existen dos prom otores en el gen hum ano del RP: uno retrógrado al exón líder 5’ y otro en el prim er exón que codifica proteínas. Las dos isoformas del RP hum a­ no se diferencian enorm em ente en sus capacidades de transcripción írans-activación d e los diferentes elem entos de respuesta a la proges­ terona (ERR). Ambas isoformas de RP hum ano activan de forma equivalente un ERP reglado. La isoforma B es m ucho m ás eficiente

C a p ítu lo 3 C o n t ro l g e n é tico d e la fo rm a ció n d e ho rm o n a s p e p tíd ica s

No codificación d e exones

33

(P2) localizado en el cuarto intrón qu e e s regulado por señali­ zación de cAMP y codifica un a forma represora. ÍCER (respuesta precoz inducible p or cAMP).La m arcada c om plejidad d e los m eca­ nism os alternativos d e expresión d e los genes CREM y CREB se co­ m enta posteriorm ente.

Diversidad de factores de transcripción

No codificación d e intrones

I—

I

r

Codificación d e e xones ATG ^ ATG

Otro m ecanism o para crear diversidad en la transcripción génica es la interacción d e m últiples factores d e transcripción sobre múltiples secuencias c/s-reguladoras. Los prom otores de genes típicos contie­ nen 20. 30 o m ás elem entos d e control de efe ctiv id ad , ya sean potenciadores o inhibidores. Estos elem entos d e control pueden res­ ponder a factores d e transcripción ubicuos que se encuentran en todos los tipos celulares y a factores específicos del tipo celular Los patrones únicos de control de la expresión génica pueden resultar afectados por varios m ecanism os distintos que actúan de form a conjunta. Espaciamiento, localizaciones relativas y yuxtaposi­ ción de los elem entos de control con respecto unos d e otros y res­ p ecto a la m aquinaria transcripcional basal pueden influir en los niveles d e expresión. Los factores d e transcripción suelen a ctuar en form a de dím eros u oligóm eros superiores entre los factores d e la mism a o d e diferente clase.Un factor d e transcripción d eterm inado p u ede a ctuar com o activador o represor com o c onsecuencia d e las circunstancias existentes. Las concentraciones am bientales d e los factores d e transcripción e n el n úcleo junto c on sus aflnidades rela­ tivas d e unión al ADN y las potencias d e írans-activación pueden determ inar los niveles d e expresión de los genes.

Procesamiento postranscripcional (acoplamiento alternativo de los exones) Codificación d e intrones ►ATG

ATG

ES

—

AUG

Figura 3-13 ■ Utilización de promotores alternativos en la expresión de genes como un medio para generar diversificación biológica de la ex­ presión génica. El empleo de promotores alternativos permite que un gen se exprese en diversos contextos únicos que alteran las propiedades del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) que se expresa. Este empleo de promotores alternativos puede hacer que el ARNm sea más o menos es­ table, afectar a la eficiencia de traducción o pasar la traducción de una rsoforma de una proteína a otra. El empleo de promotores alternativos en los genes tiene lugar de forma característica durante el desarrollo o cuando éste se ha completado, para diseñar patrones de expresión del gen específicos del tejido. Los exones se muestran como cjadros cuyas regiones codificadoras de proteínas son negras. Los intrones se muestran como líneas horizontales. Las líneas discontinuas indican introres que se han separado. (Adaptado de Ayoubi TAY, Van De Ven WJM. Regulation of gene expression by alternative promoters. FASEB J 1996;10:453-460.)

q u e la A en la activación del ERP en el p rom otor del vitáis del tum or mam ario del ratón,m ientras q ue la isoforma A ,pero no la B, activa la transcripción del p rom otor de la ovoalbúmina®. utilización d e un pro m o to r intrónico alternativo d entro d e la se cu en cia d e codificación de proteínas d e u n gen q u e d a ejemplifi­ ca d a e n el gen CREM**. E! gen CREM em plea u n prom otor no regu­ lado y activo d e form a constitucional ( P l) q ue codifica d e forma p redom inante formas activadoras d e CREM,y u n prom otor interno

La identificación de la estructura en m osaico de las unidades de transcripción q ue codifican las horm onas polipeptídicas y otras pro­ teínas q u e constan de exones e intrones planteó la posibilidad de qu e el em pleo d e vías alternativas de acoplam iento del ARN pudiera proporcionar moléculas con información distinta. Podrian surgir dife­ rentes proteínas por inclusión o exclusión de distintos segmentos exónicos o por utilización d e partes d e intrones e n un ARNm com o exones en otro ARNm.Además, las diferencias en los lugares d e a co­ plam iento resultarían en la expresión de nuevas estructuras de traducción.El acoplam iento alternativo em plea dos m ecanism os distin­ tos (fig-3-14)-Uro es el d e salto o cam bio d e exones.El otro m ecanis­ mo, conocido com o desplazam iento del intrón, consiste en incluir parte d e un intrón e n un exón, desplazar parte d e u n exón junto con el intrón o incluir un intrón «codificador». Existen m uchos ejem plos d e a m bos m ecanism os em pleados para g enerar diversidad en los sistem as endocrinos. Los relativos al péptido relacionado c o n el gen de procalcitonina/calcitonina, pro­ sustancia P/K y los procininógenos.se encuentran entre los genes qu e codifican prohorm onas en los q u e los pre-ARNm se a coplan de form a alternativa por salto o cam bio d e exones. El procesam iento alternativo del ARN transcrito a partir d el gen de la calcitonina da lugar a la producción d e un ARNm en los tejidos neurales, que es distinto del q ue se form a e n las células C d e la glándula tiroides*'. El ARNm tiroideo codiflca un precursor d e la calcitonina, mientras q u e el ARNm e n los tejidos neurales genera u n n européptido cono­ cido c om o péptido relacionado c o n el gen d e la calcitonina. El an á ­ lisis inm unocitoquím ico de la distribución del péptido en el cere­ bro y otros tejidos sugiere q u e el péptido tiene funciones e n la per­ cepción del dolor, c o n ducta relacionada co n la ingesta y m odula­ ción de los sistem as a utonóm ico y endocrino. El acoplam iento del precursor del ARN qu e codifica la sustan­ cia P p u e d e tener lugar p or lo m enos d e d os formas’^. Un patrón de acoplam iento da lugar al ARNm qu e codifica la sustancia P,y otro péptido, denom inado sustancia K , com o un precursor p roteico co­ m ún. Otros ARNm se acoplan aparentem ente de forma que se ex­ cluye la sec uencia d e codificación d e la sustancia K. También se

S e c c ió n I H o rm o n a s y a cc io n es d e la s h o rm onas

Desplazam iento de intrón

AUG

UGA UGA

Figura 3-14 ■ El acoplamiento alternativo del exón proporciona un me­ dio para generar diversificación biológica de la expresión génica. Los mecanismos de salto o cambio del exón y de desplazamiento del intrón se utilizan con frecuencia en el procesamiento alternativo del preácido ribonucleico mensajero (ARNm) para proporcionar ARNm y proteínas únicas durante el desarrollo, y con un patrón de expresión específico del tejido en los tejidos u órganos completamente diferenciados. Los exones se muestran como cuadros con regiones codificadoras de proteínas ne­ gras para referirse al origen de las isoformas de proteínas. Los intrones se muestran como líneas horizontales. Las líneas discontinuas muestran los intrones que se han separado.

produ ce un patrón d e acoplam iento alternativo del ARN e n el pro­ cesam iento de la transcripción del gen que codifica la bradicinina^l Los cininógenos d e alto y bajo peso m olecular se traducen a partir d e ARNm q u e se diferencian p o r el em pleo alternativo de exones del extrem o 3’ q u e codifican el extrem o COOH de las pro­ horm onas, u n a situación sim ilar a la q u e se encu entra en la trans­ cripción d el gen d e la calcitonina. Otros ejem plos d e diversificación g enética surgen d e la flexibili­ d a d program ada en la e lección de los lugares a ceptores d e a copla­ m iento d en tro d e las regiones d e c odificación (desplazam iento del intrón),lo q u e perm ite q ue u n a serie d e se c u en cias d e codificación (exones) estén juntas en varias com bin acio n es útiles. Fbr ejemplo, las secu en cias d e c odificación d e ios receptores d e la h orm ona del c recim ien to , lu tro p in a -c o rio g o n a d o tro p in a ’^ y leptina®^ p u e d e n reunirse d e do s formas diferentes, u na p ara incluir y otra p ara ex­ cluir u n a se cu en cia d e codificación exónica q u e especifica los d o ­ m inios d e c ru ce transm em brana d e las c ad e n a s p olipeptídicas que anclan los receptores a la superficie d e las células.Si el acoplam ien­ to d el ARNm excluye la s e c u en cia del péptido d e anclaje,se p rodu­ ce un a p roteína segregada en vez d e u n a d e superficie.

por la utilización regulada por el desarrollo d e c odones d e inicio (salida) d e la traducción alternativa (co dones d e m etionina, AUG). E1 m ecanism o d e inicio de la traducción incluye el ensam blaje de la subunidad de ribosom a 40S en el extrem o metil g uanosina 5’ del ARNm®*. La subunidad ribosom a busca entonces a 5’ o 3’ a lo largo del ARNm h asta q u e e n cuentra u n a se cuencia AUG en un contexto d e nucleótidos del entorno, favorables p ara el inicio de la síntesis proteica. Una vez e ncontrada esta s e cuencia AUG favorable, la sub­ unidad se detiene y recluta la su b unidad 60S,más un a serie d e otros factores d e inicio d e la traducción esenciales, lo q u e perm ite la p o­ limerización d e am inoácidos. El em pleo d e un codón de salida anterógrado alternativo para la traducción puede producirse por m ecanism os de pérdida de la de­ tección y reinicio (fig.3-15)^^.Se cree q u e la p érdida d e la detección se p roduce c uando la mayoría d e los codones 5’AUG n o están en un contexto altam ente favorable y perm iten q u e la subunidad ribosómica 40S siga buscando hasta que encuenü-a un AUG más favorable anterógradam ente.D e esta forma, en el m ecanism o d e pérdida d e la detección, se em plean am bos codones de salida d e la traducción. Fbr el contrario, el m ecanism o d e reinicio de la traducción implica la term inación d e la traducción seguida del reinicio d e la traducción en un codón de salida anterógrado. Así, se codifican dos proteínas a partir del m ismo ARNm por un mecanism o d e salida y detención. Este proceso de reinicio de la traducción p uede producirse por búsqueda continuada de la subunidad ribosóm ica 40S después d e la term inación d e la traducción, seguida de reinicio, c om o en la pérdida d e la detección, o por disociación com pleta de las subunidades ribosóm icas en el m om ento d e la term inación, seguida de reacoplam iento com pleto en un codón d e salida anterógrado, de­ nom inado lugar de entrada ribosóm ico interno (IRES). Esta utiliza­ ción, de c o dones d e salida d e traducción alternativos tiene lugar en el ARNm q u e codifica determ inadas clases d e factores de transcrip­ ción, com o las proteínas CREB de la crem allera de leucina básica (bZlP), CREM y algunas d e las proteínas d e unión CCAAT/potenciador (C/EBP).las isoformas C /E B Pay C/EBPp.En estas cuatro proteí­ nas d e unión al ADN, el em pleo alternativo d e c odones de salida internos d a lugar a u n cam bio d e activadores a represores. El gen CREB em plea el reinicio de la traducción p ara un me­ canism o novedoso d e cam bio d e exón alternativo qu e tiene lugar durante la espermatogénesis-'*. En las etapas IV y V del desarrollo del túbulo seminífero d e la rata, un exón (el W) se a copla dentro del ARNm del CREB. El exón W introduce un codón d e detención en la estructura, lo qu e term ina la traducción de aproxim adam ente 40 am inoácidos p o r encim a del dom inio de unión con DNA” ''“ . La term inación de la traducción perm ite entonces el reinicio de la

Pérdida de la detección

Traducción El proceso de traducción p roporciona u n cu arto nivel pa ra la crea­ ción d e diversidad de la expresión génica. Como se h a com entado antes en la secció n del capítulo sobre regulación d e la expresión génica,la tasa d e inicio d e traducción se p u ed e regular com o se ha tipificado p o r los ARNm d e la convertasa de la p roinsulina y la pro­ horm ona, cuya traducción aum en ta p o r la glucosa y el cÁMPSin em bargo, la diversidad m olecular de la traducción está generada

Figura 3-15 ■ Los lugares alternativos del inicio de la traducción se em­ plean para cambiar las secuencias de codificación del ácido ribonuclei­ co mensajero para codificar diferentes isoformas de la proteína. Los dos mecanismos ilustrados incluyen la pérdida de la detección y el reinicio de la traducción. V. el texto.

C a p ítu lo 3 C o n t ro l g e n é tico d e la fo rm a ció n d e ho rm o n a s p e p tíd ica s

traducción en c a d a uno de los do s c o d o n es de salida retrógrados, !o q u e d a lugar a la síntesis d e d o s isoform as represoras o inhibido­ ras d e CREB co n o cid as c o m o l-CREB,que son potentes inhibidores negativos d o m inantes d e las form as activadoras de CREB y CREM, porq u e c o nstan d el dom inio d e unión al ADN desprovisto d e dom i­ nio de frarts-activación*^’'*. La función,si existe, de la p roteína trun­ c a d a en el extrem o am inoterm inal q u e consta d e dom inios d e a c­ tivación sin d om inio d e unión al ADN es d esconocida. Se h a postu­ lado que el papel del acoplam iento alternativo del exón W en el pre-ARNm de CREB es interrum pir un asa d e retroalim entación p o ­ sitiva form ada d uran te la esperm atogénesis. Los ARNm de CREM, C/EBPa y C/EBPp utilizan c odones d e sali­ d a alternativos retrógrados p ara sintetizar represores durante el de­ sarrollo. Al igual q u e los 1-CREB, estos represores constan de dom i­ nios d e unión a ADN y c arecen d e dom inios d e /rans-activación. El represor CREM (SCREM) se expresa durante el desarrollo cerebral*. L^s isoformas C/EBPa-30 y C/ÉBPa-20 se expresan durante la dife­ renciación d e los adipoblastos en adipocitos, y la proteína inhibi­ d o ra h ep ática (LIP) del represor C/EBP se expresa d urante el d esa­ rrollo d el hígado*.

Procesamiento postraduccional Un quinto nivel de expresión g énica e n el cual p u ed e tener lugar la diversificación d e la inform ación biológica es el procesam iento postraduccional. M uchos precursores de horm onas polipeptídicas, especialm ente las q u e codifican p eq u eñ o s péptidos, contienen m últiples péptidos q u e se separan d uran te el procesam iento postra­ duccio n al de las prohorm onas"’' . Sin embargo, algunos precursores poliproteicos contien en varias copias del péptido. A lgunos ejem ­ plos d e p rohorm onas q u e con tien en m últiples péptidos idénticos so n los precursores q u e codifican la TRH'“ y el factor d e acopla­ m iento a d e la levadura'” ,c a d a u n o de los cuales contiene cuatro cop ias del péptido respectivo. Las poliproteínas que contienen va­ rios péptidos distintos incluyen p ro encefalinas'“ , p roopiom elanocortina"’^ y pro g lu cag ó n '“^ En m uchos casos, la diversificación biológica del procesamiento postraduccional tiene lugar de una forma específica del tejido. El pro­ cesam iento de la proopiom elanocortina se produce de una forma marcadam ente diferente en el lóbulo a n te n o te n com paración c on el lóbulo interm edio de la glándula hipofisaria.En la hipófisis anterior los principales productos peptídicos son ACTH y ^ n d o rfin a , mientras q ue en el lóbulo intermedio de la glándula hipófisis uno de los produc­ tos principales es la horm ona a-melanocitoesümulante. Los péptidos más pequeños producidos son modificados am pliamente por acetilación y fosforilación d e los residuos de aminoácidos. El procesam iento del proglucagón e n las células A p ancreáticas y en las células L intestinales tam bién es diferente (vfig.3-15)^lEn las células A pancreáticas, el producto bioactlvo p redom inante del pro­ cesam iento del proglucagón es el propio glucagón. Los dos péptidos tipo glucagón no se p rocesan d e forma efectiva a partir del progluca­ gón en las células A, y so n biológicam ente inactivos debido a que tienen extensiones NH2-terminal y COOH-terminal.Pór otro lado,en la célula L intestinal el producto inmunorreactlvo d el glucagón es una m o lécu la, d e n o m in a d a glicentina, q u e c o n sta de u n a extensión NHj-íerminal del proglucagón, m ás glucagón y el pequeño péptido COOH-terminal con o cid o com o péptido interm edio I. La glicentina no tiene actividad biológica tipo glucagón y, a d e­ más, el pép tid o (o p éptidos) bioactivo en las células L intestinales d e b e s e r u n o o am bos d e los p éptidos tipo glucagón. De hecho, el pép tid o glucagón-//Ae I en su forma corta d e 31 am inoácidos. GLP-l (7-37),es u n a p o ten te h o rm o n a insulinotrópica en sus acciones de estim ular la liberación d e insulina p o r las células ji p an creáticas'” . Este péptid o es liberado del intestino al torrente sanguíneo en res­ puesta a nutrientes orales y p arece se r un potente factor d e tipo incretina intestinal im plicado e n la liberación a u m entada d e insulina en respuesta a los nutrientes orales e n co m paración c o n los sistémico s (intravenosos). Este potencial de diversificación de la informa­

ción biológica proporcionada por vías alternativas d e la expresión génica es im presionante cu a n d o se tiene en cu enta q u e estas vías pueden darse e n m últiples com binaciones.

N ú m ero inesperadamente bajo de genes expresados en los genomas de mamíferos (hum ano y de ratón) Una conclusión inicial algo sorprendente, an u nciada en la prensa profana c u an d o se revelaron los resultados d e la secuenciación d e los genom as h um ano y d el ratón, fue q u e el núm ero de genes e n el ser h um ano y e n el ratón era a proxim adam ente de 30.000. Este nú­ m ero se consideró c om o notablem ente b ajo,debido a q ue el n úm e­ ro de genes en la levadura (Saccharomyces cereuisiae), el gusano (Caenorhabditis elegans) y la m osca (D m sophila melanogaster) es aproxim adam ente de 20.000. No obstante, p arece bastante claro a partir de la c om plejidad d e los ARNm expresados en el ser hum ano y el ratón, com o dem uestra la creciente base de datos de secuen­ cias expresadas, qu e el acoplam iento alternativo d e exones especí­ ficos d e tejido y el em pleo d e prom otores alternativos se producen co n m ucha m ayor frecuencia e n h um anos y ratones qu e e n levadu­ ras, gusanos y moscas. C onsiderando la base de datos de genes ex­ presados todavía incom pleta respecto al ARNm, parece razonable extrapolar q u e el g enom a h um ano p u e d e expresar realm ente hasta 100.000 a 200.000 ARNm qu e codifican proteínas con diferentes funciones específicas. Esta extrapolación se b asa e n la observación de qu e el acoplam iento alternativo de exones y el em pleo de pro­ m otores parecen ser del orden de 5 a 10 v eces m ás frecuentes en los m amíferos vertebrados superiores qu e en levaduras y moscas.

AGRADECIMIENTOS Estoy en d eu d a con los m iem bros del laboratorio, cuya paciencia y útiles conversaciones sobre este capítulo han sido muy valiosas. Doy las gracias a Apolo N dyabahika por su ayuda en la preparación de! manuscrito-

B IB L IO G R A F IA

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CAPITULO 4

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS HORMONAS QUE ACTÚAN SOBRE RECEPTORES NUCLEARES Mitchell /\. Lazar

Ligandos que actúan a través de receptores nucleares, 40 Subclases de ligandos de receptores nucleares, 40 Receptores huérfanos, 41 Receptores variantes, 41 Regulación de los niveles de ligandos, 41 Mecanismos de señalización de receptores nucleares, 42 Estructura del dominio de los receptores nucleares, 42 Localización nuclear, 43 Unión a hormonas, 43 Reconocimiento del gen diana por los receptores, 44 Dimerización de receptores, 44 Regulación por el receptor de la transcripción del gen, 45

Las horm onas se pueden dividir en dos grupos según el modo de ac­ tuar en u na célula diana. El primer grupo incluye horm onas que no entran en la célula.es decir, señalizan a través de segundos mensajeros generados por la interacción con receptores de la superficie celular Todas las horm onas polipeptídicas, adem ás d e las m onoam inas y las prostaglandinas, utilizan receptores de la superficie celular (v cap. 5, «Mecanismos de acción de las horm onas q ue actúan e n la superficie celular»),El segundo grupo,el tem a de este capítulo,incluye hormonas que pueden entrar en la célula. Estas horm onas se unen a receptores intracelulares q ue actúan e n el núcleo d e la célula diana para regular la expresión génica. Las horm onas clásicas q ue em plean receptores intracelulares incluyen las horm onas tiroideas y esteroideas. Las horm o n as sirven co m o form a principal de com unicación en tre diferentes ó iganos y tejidos q u e perm ite qu e las células es­ pecializadas en organism os com plejos resp o ndan d e forma coordi­ n ad a a cam bios en los m edios interno y externo. Las horm onas e n­ do crin as clásicas, com o las h orm onas tiroideas y esteroideas, son segregadas p o r glándulas sin co n d u cto s y se distribuyen por todo el organism o a través del torrente sanguíneo. Estas horm onas fueron

descubiertas al purificar las sustancias biológicam ente activas deri­ vadas d e glándulas claram ente definibles. A ctualm ente se sabe que otras num erosas m oléculas de seña­ lización com parten con las horm onas tiroideas y esteroideas la ca­ pacidad d e actuar en el núcleo para transmitir señales intracelulares y am bientales. No todas estas m oléculas son producidas en los teji­ dos glandulares. A demás, mientras q u e algunas de estas m oléculas d e señalización llegan a los tejidos d iana a través del torrente san­ guíneo, com o las horm onas endocrinas clásicas,otras tienen funcio­ nes paracrinas (esto es,actúan sobre células adyacentes) o funciones autocrinas (es decir,actúan sobre la célula d e origen). A dem ás d e las horm onas esteroideas y tiroideas clásicas, las mo­ léculas de señalización lipófilas q u e utilizan receptores nucleares incluyen las siguientes: derivados de vitam inas A y D; metabolitos endógenos, com o oxiesteroles y ácidos b iliares,y p roductos quím i­ cos n o naturales e ncontrados e n el am biente (xenobióticos). Estas m oléculas se d enom inan genéricam ente ligandos p ara los recepto­ res nucleares. Los receptores nucleares d e todas estas m oléculas de señalización están relacionados d e form a estructural y se denom i­ 39

40

S e c c ió n I H o rm o n a s y a c c io n e s d e la s h o rm onas

n an colectivam ente \a superfamilia de receptores nucleares'^.El estu­ dio d e estos receptores es un c am p o en rápido crecim iento y evolu­ ció n ,y se anim a a los lectores interesados en las actualizaciones y en inform ación m ás detallad a a visitar The N jc le a r R eceptor Signaling Atlas (hhtp://w w w ,nursa-org/index.cfm ).

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Lígandos q u e a ctúa n a través de receptores nucleares

Características generales de los lígandos de receptores nucleares Al contrario q u e las horm o n as polipeptídicas q u e actúan a través de receptores en la superficie celular, no existen ligandos para los receptores nucleares d irectam ente codificados e n el genom a.Por el contrario, todos los ligandos d e receptores nucleares son pequeños (peso m o lecu lar< 1.000 daltons [Da]) y lipofílicos.lo q u e les perm i­ te entrar en las células. La cap tació n c elular de ligandos d e recepto­ res nucleares p u e d e ser un p roceso pasivo, pero en algunos casos p articipa u n a p roteína d e transporte d e m em brana. Fbr ejemplo, el anión transportador orgánico oatp3 m edia la entrada de la horm o­ na tiroidea en el interior d e las células''. La lipoñlia d e los ligandos d e receptores n ucleares tam bién les perm ite ser ab sorbidos a partir del tracto gastrointestinal.lo q u e facilita su em p leo en los tratam ien­ tos sustitutivos o farm acológicos d e los e stados patológicos. Otra característica com ún de los ligandos de los receptores nu­ cleares p roducidos n aturalm ente es q u e todos derivan d e p recurso­ res dietéticos, am bientales y m etabólicos. En este sentido, la función d e estos ligandos y sus receptores es traducir las claves de los am ­ bientes interno y externo en cam bios en la expresión génica. Su p apel fundam ental p ara m an ten er la hom eostasis en organismos pluricelulares q u e d a señalad o p o r el h ech o de q ue los receptores nucleares se e n cu en tran en todos los v ertebrados y los insectos, pero no e n los organism os unicelulares co m o las levaduras^ D ebido a q u e los ligandos d e los receptores n ucleares son lipofílicos, la m ayoría se ab sorbe con facilidad en el tubo digestivo. Esto h a ce q u e los receptores nucleares sean ex celentes dianas de las intervenciones farm acéuticas. Fbr tanto, ad em ás d e los ligandos naturales.m uchos fárm acos e n uso clínico se dirigen a los receptores nucleares.Varían entre los utilizados para tratar deficiencias horm o­ nales específicas y los q u e se utilizan p ara tratar en ferm edades multigénicas frecuentes, com o inflam ación, c á n c e r y d iabetes tipo 2 .

■ Subclases de lígandos de recep tore s nucleares En la tabla 4-1 se m uestra u n a clasificación d e los ligandos de re­ ceptores nucleares y se d escriben en el texto.

H orm onas clásicas Las h orm onas clásicas q u e utilizan receptores nucleares para se­ ñalización so n las h orm o n as tiroideas y las esteroideas.Las h orm o­ nas esteroideas incluyen cortisol, aldosterona, estrógenos, progestero n a y testosterona.E n a lgunos casos (p.ej.,genes d e los receptores h orm onales tiroideos [TR] a y p ,r e c e p to r d e estrógenos [ER] a y P ) , hay m últiples genes d e receptores q u e codifican múltiples recepto­ res. A demás, d e un ú n ico gen p u ed en derivar m uchos receptores p ara la m ism a horm ona, ya sea p o r la utilización d e un prom otor alternativo o p o r acoplam iento alternativo (p.ej.,TR p i y p2). Finalmente, algunos receptores p u eden m ediar la señal de múlti­ ples horm onas. Fbr ejemplo,el receptor de m ineralocoriicoides (MR) (aldosterona) tiene la m isma afinidad p o r el cortisol® y probablem en­ te actú a com o receptor de glucocorticoides en algunos tejidos, com o el cerebro. El receptor d e andrógenos (AR) se u ne y responde tanto a la testosterona com o a la dihidrotestosterona (DFTI^l

TA B LA 4-1 LIG A N D O S DE LOS RECEPTORES NUCLEARES Y SUS RECEPTORES* Hormonas clásicas Hormona tiroidea; receptor de la hormona tiroidea (TR), subtipos a , p Estrógeno; receptor de estrógenos (ER), subtipos a, p Testosterona: receptor de andrógenos (AR) Progesterona: receptor de progesterona (PR) Aldosterona: receptor de mineralocorticoides (MR) Cortisol: receptor de glucocorticoides (GR) Vitaminas 1,25-(OH)2-vitamina D,: receptor de vitamina D (VDR) Acido trans-retinoico (todos): receptor de ácido retinoico, subtipos a , p, Y Ácido 9-ctó-retinolco: receptor de retinoide X (RXR), subtipos a, p, Y Intermediarios y productos metabólicos Ácidos grasos: receptor del prollferador activado de peroxisoma (PPAR), subtipos a, p, y Oxisteroles: receptor hepático X (LXR), subtipos a, p Ácidos biliares: receptor de ácidos biliares (BAR) Xenobióticos Receptor de pregnano X (PXR), receptor de androstano constitucional (CAR)

Vitaminas Las vitam inas fueron descubiertas com o constituyentes esenciales de u n a dieta sana. Dos vitam inas liposolubles, A y D, son precurso­ res de im portantes m oléculas d e señalización q u e actúan com o li­ gandos d e los receptores nucleares. Los precursores d e la vitam ina D se sintetizan y alm acenan e n la piel, y son activados p o r la luz ultravioleta. La vitam ina D p u e d e d e­ rivar tam bién de fuentes dietéticas. La vitam ina D se convierte pos­ teriorm ente e n 25(OH) vitam ina D en el hígado y e n 1,25-(OH)2-vitam ina D^ en el riñón. Ésta e s el ligando natural m ás potente del receptor de lo oitamina D (VDR). La 1-hidroxilación d e la 25(OH) vitam ina D se regula de form a estrecha,y la l,25-(OFi)2-vitamina Dj actúa com o horm ona circulante. La vitamina A se alm acena e n el hígado y es activada por el me­ tabolismo del ácido íra/?s-retinoico, que es u n ligando con una gran afinidad por los receptores del ácido retinoico (RAR). Probablemente, el ácido retinoico actúa com o m olécula de señalización e n vías tanto paracrinas com o endocrinas. El ácido retinoico se convierte adem ás en el isómero 9-c/s,que es un ligando de otro receptor nuclear deno­ m inado receptor retinoide X (RXR)l Estos retinoides y sus receptores son esenciales para la vida norm al y el desarrollo de múltiples órga­ nos y tejidos^.También poseen u na utilidad farm acéutica para trastor­ nos que van desde enferm edades cutáneas hasta la leucemia®.

Intermediarlos y productos metabólicos Se ha descubierto qu e algunos receptores nucleares responden a productos m etabólicos endógenos q ue se p roducen de form a natu­ ral. Los receptores activados por el proliferador de peroxisom as (PPAR) son la subfam ilia m ejor definida de receptores nucleares sensibles a los m etabolitos'”. Hay tres subtipos y todos son activados por á cidos grasos poliinsaturados. Ningún á cido graso único tiene u n a afinidad particularm ente elevada por ningún PPAR, y es posi­ ble que estos receptores pu e d an actuar com o integradores de la concentración de varios ácidos grasos. El PPARa se expresa p rincipalm ente e n el h ígado.H asta la fecha, el ligando natural con la m ayor afinidad para el PPARa es un eicosanoide. á cido 8 (S)-hidroxieicosatetraenoico"''^, aun q u e pruebas

C a p ítu lo 4 M e ca n ism o d e a cc ió n d e las h o rm o nas q u e a ctúan so b re re ce p to re s n u c lea res

recientes sugieren que el ligando natural podría ser u n á cido graso derivado de la lipólisis d e lipoproteinas ricas e n triglicéridos circula ntes’l Los fibratos hipolipidem iantes so n potentes ligandos del PPARa, cuyo n om bre deriva de la cap acid ad de estos com puestos d e inducir la proliferación d e peroxisom as en el h ígado” . En efecto, la estim ulación d e la oxidación de ácid o s grasos e s u no d e los prin­ cipales p apeles fisiológicos de! PPARa. Los otros PPAR (6 y y) están relacionados estructuralmente con, pero no activados por, los proliferadores de peroxisomas. El PPAR8 (tam bién conocido com o PPARp) es ubicuo y sus ligandos -distintos a los ácidos grasos- no están bien caracterizados. La activación del PPAR6 parece aum entar el metabolism o oxidativo en la grasa y el m úsculo esquelético. El PPAR7 se expresa principalm ente en las célu­ las grasas (adipocitos) y es necesario para la diferenciación de la es­ tirpe d e adipocitos'lE l PPAR7 tam bién se expresa en otros tipos celu­ lares,com o colonocitos,m acrófagosy células endoteliales vasculares, d o n d e p uede desem peñar papeles fisiológicos y patológicos. No se co noce el ligando natural del PPARv,aunque los derivados de la prostaglandina J tienen la m áxim a afinidad (d e orden micromolar)'^'*. Es apasionante saber q ue el PPARy parece ser la d iana de los antidiabéti­ cos tiazolidinadionas que mejoran la sensibilidad a la insulina'^ '^. Es­ tos fármacos se u nen al PPARy con afinidades nanom olares,y los li­ gandos de PPAR7 no tiazolidinadionas tam bién son sensibilizantes de la insulina, im plicando al PPARy en su papel fisiológico. Otro receptor nuclear q ue responde a los m etabolitos, denom ina­ do receptor X del hígado (LXR),es activado p o r intermediarios oxies­ teroles en la biosíntesis del coiesterol. Ratones sin LXR-a tienen una capacidad extraordinariam ente alterada de metabolizar colesterol“ . Es probable q ue otro «receptor huérfano», el receptor d e ácidos bilia­ res (BAR),también conocido com o FXR o «receptor X de farnesilo», interprete un p apel e n la regulación d e la síntesis y la circulación bi­ liar tanto e n situaciones norm ales co m o patológicas*.

Xenobióticos Otros receptores nucleares p arecen a ctu ar com o integradores d e se­ ñales am bientales exógeras,incluyendo endobióticos naturales (p.ej., m edicinas y toxinas que se encuentran e n las plantas) y xenobióticos (com puestos q u e n o se p roducen d e forma naturaO’lE n estos casos, el papel del receptor n uclear activado es inducir a las enzim as citocrom o P450 para facilitar la destoxificación de com puestos poten­ cialm ente peligrosos en el hígado. Los receptores de esta clase son SXR, o receptor esterol y xenobiótico (tam bién conocido com o re­ ceptor X de pregnano o PXR)‘^, y CAR, o receptor de androstano constitutivo'*. Es interesante destacar q u e el PPARa tam bién resulta activado p o r algunos productos quím icos medioam bientales. Ai contrario d e otros receptores nucleares q u e tienen u n a gran afinidad p o r ligandos m uy específicos, los receptores de xe­ n obióticos tienen u n a baja afinidad p o r un gran núm ero d e li­ gandos, lo que refleja su función de defensa frente a un entorno variado y peligroso. A unque estos com puestos xenobióticos clara­ m ente no son «hormonas» en el sentido clásico, la función d e estos receptores nucleares es com patible con la idea general de ayudar al organism o a enfrentarse a los riesgos am bientales.

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exista ningún ligando («constitucionalmente activos») y pueden no responder a un ligando natural.Sin em bargo.todos los receptores co­ nocidos que responden a metabolitos y com puestos am bientales fueron descubiertos originalmente c om o huérfanos.Así, es probable que la investigación futura encuentre q u e otros receptores huérfanos actúan com o ligandos fisiológicos, farmacológicos o ambientales.

Receptores variantes Como se h a c om entado previam ente, el extrem o carboxilo (C-) de los receptores nucleares es responsable d e la u nión c o n las horm o­ nas. En el caso d e algunos receptores nucleares,incluyendoT R ay el receptor d e los g lucocorticoides,el acoplam iento alternativo d a lu­ gar a la producción d e receptores variantes c on u n único extrem o C qu e n o se u nen al ligando^'^ l Estos receptores variantes se expresan norm alm ente, p ero su relevancia biológica es incierta. Se h a espe­ culado que m odulan la a cción del receptor clásico con el qu e es­ tán relacionados, inhibiendo su función. Otro tipo de receptores nucleares variantes q ue se p roducen habi­ tualmente carecen de un dom inio clásico de unión con el ácido desoxirribonucleico (ADN) (v «Reconocimiento del gen diana por los receptores»).Éstos son DAX-l,que está m utado en patología humana^^ y SHP-P^ Sus ligandos, si existen, n o se conocen, y es probable que DAX-1 y SHP-1 se u nan y repriman las acciones de otrcis receptores. Ivlutaciones infrecuentes que se producen d e forma natural en los receptores horm onales pueden causar resistencia horm onal en los pacientes afectado^^La herencia del fenotipo d e resistencia hor­ m onal puede ser dominante si el receptor m utado inhibe la acción del receptor normal, com o en la resistencia generalizada a la honnona tiroidea o ligandos d e PPARy^^ La herencia es recesiva si la m utación da lugar a un a pérdida com pleta d e la función d el receptor, com o en el síndrom e d e raquitismo resistente a 1,25-dihidroxivitamina D here­ ditario^^. La herencia p uede estar ligada al crom osom a X,com o en la mutación del receptor de andrógenos en los síndrom es d e insensibi­ lidad a andrógenos,incluyendo la feminización testicular^*.

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R egulación de los niveles de ligandos

Los niveles d e ligandos pu ed e n regularse de diversas form as (ta­ bla 4-2).P uede q ue no esté d isponible u n precursor dietético e n las cantidades necesarias, com o ocurre e n el hipotiroidism o debido a déficit d e yodo.Las horm onas hipofisarias (p.ej., la h orm ona tiroestim ulante) regulan la síntesis y la secreción de las horm onas clási­ cas tiroideas y esteroideas. C uando fallan las glándulas q u e sinteti­ zan estas horm onas, p uede producirse un déficit horm onal. M uchos d e los ligandos d e receptores nucleares son convertidos enzim áticam ente a partir d e prohormonas inactivas e n la h orm ona biológicam ente activa (p, ej,, d esyodación 5’ d e la tiroxina [TJ en triyodotironina [TjJjvCapítulo 10) . En otros c aso s,u n a h orm ona es el precursor d e otra (p.ej.,arom atización d e la testosterona a estradiol). P uede producirse la biotransform ación en u n tejido específi­ co q ue n o es la principal d iana d e la h orm ona (p.ej.,hidroxilación 1 renal de la vitam ina D; v. Capítulo 27) o p u e d e su c ed e r principal-

Receptores hué rfan os

La superfamilia de los receptores huérfanos es una d e las mayores fami­ lias de factores de transcripción.Lashorm onasy las vitaminas descritas anteriorm ente suponen las funciones tan sólo d e u na fracción del nú­ mero total de receptores nucleares.El resto se han denom inado recepto­ res huérfanos debido a q ue sus supuestos ligandos no son conocido^'. A partir d e análisis e n ratones y h um anos con mutaciones en va­ rios receptores huérfanos, q u ed a claro que m uchos de estos re­ ceptores son necesarios p ara la vida o p ara el desarrollo d e óiganos específicos q u e van d esd e núcleos cerebrales hasta glándulas endo­ crinas. Algunos receptores huérfanos parecen ser activos a unque no

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TA B LA 4-2 M EC AN ISM OS REGULADORES DE LOS NIVELES DE LIG A N D O S DE LOS RECEPTORES NUCLEARES Disponibilidad del precursor Síntesis Secreción Activación (prohormona -* hormona activa) Desactivación (hormona activa -► hormona inactiva) Eliminación (aclaramiento hepático, renal)

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S e c c ió n I H o rm o n a s y a cc io n e s d e la s h o rm onas

m ente en los tejidos d ian a (p.ej., reducción 5 a d e la testosterona a DHT; V. Capítulo 18). El déficit o la inhibición farm acológica d e la enzim a p u ed e reducir los niveles horm onales” Las h orm onas p u e d e n s e r inactivadas p o r m ecanism os d e aclaram iento estándar h epáticos o renales o p o r p rocesos enzim áticos m ás específicos. En este últim o caso, la redu cció n d e la actividad enzim ática d eb id a a m utaciones génicas o agentes farm acológicos p u e d e o casionar síndrom es p o r exceso horm onal, p or ejemplo, la desactivación renal del cortisol p o r la llp-hidroxiesteroide deshid rogenasa (11 p-OHSD). Por tanto, com o se ha c o m entado antes, el cortisol p u ed e activar al recep to r d e m ineralocorticoides.y la activi­ d a d insuficiente de 11|3-0HSD d eb id o a ingestión d e regaliz, muta­ ción g énica o cifras extraordinariam ente elevadas de cortisol cau­ san síndrom es d e aparente exceso d e m ineralocorticoides^.

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Estru ctu ra del d o m in io de los recep tore s nucleares

Los receptores nucleares son proteínas cuyo peso m olecular está generalm ente entre 50.000 y 100.000 Da.Todos com parten u n a serie com ún d e d om inios,denom inados co n las letras A a F (fig.4-2).Esta descripción lineal de los receptores e s útil p ara d escribir y c om pa­ rar los receptores, pero no capta el papel del pliegue d e las proteí­ nas y la e structura terciaria e n la m ediación en varias funciones d e los receptores. Hasta el m om ento d e la redacción d e este texto, no

■ M e c a n is m o s de seña lización de recep tore s nucleares Los recep to res n u cleares son proteín as m ultifuncionales que transd u cen las señ ales d e su s ligandos afines. En la figura 4-1 se ilustran las características g en erales d e la señalización d e los re­ cepto res nucleares. Lo primero y más importante es que el ligando y el receptor nuclear deben llegar aí núdeo.A dem ás.el receptor nuclear d ebe unirse a su ligando con una afinidad elevada. Una d e las principales funciones del receptor es regular selectivamente la transcripción del gen diana, por lo q ue d ebe reconocer y unirse a elem entos prom otores en los genes diana apropiados. Un m ecanism o discriminatorio es ia dimerización de un receptor con una segunda copia de sí mismo o con otro receptor nuclear. El receptor unido al ADN debe actuar tam bién e r el contexto de la crom atina p ara señalizar la m aquinaria de transcripción basal para aum entar o disminuir la transcripción del gen diana. Durante to d a la discusión siguiente sobre los m ecanism os y la regulación de la señalización p o r los receptores nucleares,hay q ue recordar que suelen utilizarse algunos m ecanism os básicos por parte de m uchos o todos los m iem bros de la superíam ilia de los receptores nucleares, m ientras q u e otros m ecanism os p oseen la es­ pecificidad que es c rucial p ara los efectos biológicos e norm em en­ te diferentes d e las m uchas h orm o n as y ligandos q u e utilizan estos receptores relacionados.

Figura 4-1 ■ Transducción de la señal por hormonas y otros ligandos que actúan a través de receptores nucleares. ARNm; ácido ribonucleico mensajero: HRE: elemento de respuesta hormonal.

Función de activación-1 I Unión a ADN (DBD) P-box {especificidad en el punto medio) Dimerización Señal de localización nuclear (NLS) Extensión C-terminal (especificidad de unión con ADN contiguo) Unión con ligando (LBD) Activación dependiente del ligando Función de activación-2 (AF-2) hélice 12 Represión Figura 4-2 ■ Estructura del dominio de los receptores nucleares.

C a p ítu lo 4 M e ca n ism o d e a cc ió n d e las h o rm o nas q u e a ctúan so b re re ce p to re s n ucleares

se h a cristalizado ningún receptor h orm onal nuclear com pleto,aun­ q u e las estructuras de los dom inios individuales han resultado eno rm em en te reveladoras, c o m o q u e d a claro en los com entarios siguientes sobre las funciones específicas d e los receptores.

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L o ca liza c ió n n uc le a r

Los receptores nucleares, com o tod as las p roteínas celulares, son sintetizados en ribosom as q u e se encu en tran fuera del núcleo. La en trad a de los receptores nucleares en el n úcleo requiere la señal de localización nuclear (NLS). localizada c e rc a del límite d e los dom in io s C y D (v.fig. 4-2), Como resultado d e sus señales d e localiza­ ción nuclear, la mayoría d e los receptores nucleares reside en el n úcleo en caso de ausencia, a! igual q u e en caso d e presencia de ligando. Una e x cepción im portante es el receptor d e glucocorticoid es (GR), qu e,si no hay h orm ona, q u e d a a tado en el citoplasm a a un com plejo d e m oléculas acom pañan tes.in cluyendo las proteínas dei sho ck d e calo r (heat shock proteins, hsps). La unión d e la hor­ m ona con el GR in d u ce un cam b io en la conform ación q u e da lu­ gar a la disociación d el com plejo aco m pañante, lo q u e perm ite q ue el GR activado p o r la h o rm o n a experim ente un a translocación al n úcleo a través d e su señal de localización nuclear.

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U n ió n a h o rm o n a s

La elevada afinidad de un ligando lipofílico es u n a característica com partida con m uchos receptores nucleares. Esta función de­ finida d el receptor está m ediada p o r el dom inio de unión con el li­ gando (LBD) en el extrem o C-terminal, los d om inios D y E e n la fi­ gura 4-2. Esta región del receptor tam bién tiene m uchas otras funciones, incluyendo la dim erización y la regulación d e la trans­ cripción (v «Dimerización de receptores» y «Regulación por el re­ ce p to r de la transcripción del gen» m ás a delante). La estructura del LBD h a sido adaptada por diversos receptores.To­ dos com parten una estructura global similar que consta d e 12 segmen­ tos a-helicoidales en una estruchjra terciaria altam ente plegada (figu­ ra 4-3A). El ligando se une en el interior de un hueco hidrofóbico com puesto por am inoácidos en hélice 3 (H3), H4 y H5. El principal cam bio estructural inducido por la unión con el ligando es un pliegue interno de la mayor parte de la hélice del extremo C-terminal (HI2), qu e forma una punta en el hueco de unión con el ligando (v fig. 4-3B). Aunque el m ecanism o global de la unión con el ligando es similar para todos los receptores, los detalles son cruciales pata determinar la especificidad del ligando^'-^. Aunque los detalles moleculares d e la unión con el ligando están fuera del objetivo de este capítulo, éste es el determinante m ás importante de la especificidad del receptor

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Coactivador

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Figura 4-3 ■ Base estructural de la unión del ligando al receptor nuclear y el reclutamiento del cofactor. A y B, aporreceptor (sin unión de ligando); B y D, receptor unido a ligando. C y D, estructuras que muestran la unión posicional de correpresor (C) o coactivador (D).

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S e c c ió n I H o rm o n a s y a c c io n e s d e las h o rm o nas

R e c o n o c im ie n to d el gen diana p o r los receptores

Otro factor crucial d e la especificidad d e los receptores nuclea­ res es su cap a c id a d p ara reco n o cer y unirse a un subgrupo de ge­ nes q u e han d e e star regulados p o r su ligando conocido. Los genes d iana contien en se c u en cias de ADN específicas q u e se d enom inan elementos de respuesta horm onal (HRE).La unión c o n los HRE está m ediad a p o r el dom inio central C de los receptores nucleares (v. fi­ gura 4-2).Esta región está c o m puesta clásicam ente por 66 a 68 ami­ noácidos, incluyendo do s subdom inios d en o m in ad os dedos de cinc porqu e la estructura d e ca d a subdom inio se m antiene por cuatro restos d e cisteína que se coord in an c o n u n átom o de cinc. El prim ero d e estos m ódulos dirigidos p o r el c in c contiene ami­ n oácidos b ásicos q u e co n tactan con el ADN.Al igual q u e e n el LBD, la estructura global del dom inio de unión con el ADN (DBD) es muy similar p a ra todos los m iem bros d e la superfam ilia d e recepto­ res nucleares. La especificidad d e la unión con ADN está determ ina­ da p o r m últiples factores (tabla 4-3).Todos los receptores de h orm o­ nas esteroideas, excepto el receptor de estrógenos (ER),se u nen a la sec uen cia d e d o b le c a d e n a del ADN AGAACA (fig,4-4). Por co n vención,la se c u en cia d e doble c a d e n a se describe com o la sec u en cia d e u n a d e las cad e n a s com plem en tarias.con las bases orden ad as d esd e el extrem o 5’ hasta el extrem o 3'. Otros receptores nucleares re c o n o cen la sec u e n c ia AGGTCA. El principal determ i­ n ante de esta especificidad es un grupo de restos am inoácidos en el den o m in ad o c o njunto P del DBD (v. fig. 4 4 ). Estas secuencias de ADN hexám eras se d en o m in an sitios medios. Las únicas dos dife­ rencias entre estos sitios m edios hexam éricos so n los pares d e ba­ ses centrales (subrayadas). Para algunos receptores nucleares, la extensión term inal C del DBD contribuye a la especificidad p ara los sitios m edios am pliados q u e contien en secu en cias de ADN alta­ m ente específicas ad icionales e n p osición 5' respecto al h exám ero (v. fig. 4-2), Otra fuente d e especificidad p ara los genes d iana es el espaciam iento y la o rientación d e estos sitios m edios.

TA B LA 4-3 DETERM IN AN TES DE LA ESPECIFICIDAD DEL G EN D IA N A DE LOS RECEPTORES NUCLEARES Factor de especificidad

Región del receptor

Unión c 1 ADN

Dominio de unión al ADN (DBD, dominio C) Caja P en dominio C

Unión con hexámero específico (AGGTCA frente a AGAACA) Unión a secuencias 5' de hexámero Unión a repeticiones de hexámero Reconocimiento de espaciamiento del hexámero

Extensión C-ferminal de DBD Dominio de dimerización (dominio C para receptores de esteroldes, D-E-F para otros) Heterodimerización con receptor de retinoide X (RXR) (receptores no esteroldeos, dominio C)

A G A A C A .......................T C T T G A TGTTGT AGAAGT Homodímero del receptor de la hormona esteroide

D im e riz a c ió n de receptores Como se h a expuesto previamente, el receptor n uclear DBD tiene afi­ nidad p o r el sitio m edio hexam érico o p o r los sitios m edios amplia­ dos. Sin embargo, m uchos HRE están com puestos por repeticiones de la secu en cia del sitio m edio.y la mayoría d e los receptores nucleares se u nen a estos HRE com o dímeros. Los receptores esteroideos, inclu­ yendo el ER, actúan principalm ente com o hom odím eros, que se unen preferentem ente a dos sitios m edios orientados entre sí (repeti­ ciones invertidas) c on tres pares d e b ases entre ellos (1R3) (fig.44A). El principal dom inio d e dim erización en los receptores esteroideos está dentro del dom inio C,aunque el LBD tam bién participa.La unión con el ligando favorece la dim erización y la unión c on el ADN d e los receptores de las horm onas estenaideas. La mayoría de los otros re­ ceptores, incluyendo TR, RAR,VDR, PPAR, LXR y VDR,se unen al ADN com o heterodím eros con RXR (fig.4-4B). La heterodim erización con RXR está m ediada por dos interaccio­ nes distintas.una e n la q ue intervienen LBD y otra e n la q ue intervie­ n en DBD. El receptor LBD m edia la interacción m ás fuerte.que tiene lugar incluso en ausencia d e ADN. Estos hetercidímeros receptores se u nen a dos sitios m edios clasificados com o repeticiones directas (DR) con u n núm ero variable d e pares d e b ases entre ellos. El espaciam iento de los sitios m edios es el determ inante prin­ cipal d e la especificidad de! gen diana. Esto se d e b e a la interacción entre el recep to r y el segundo receptor, q u e incluye los DBD y es altam ente sensible al espaciam iento entre los sitios m edios. Por ejemplo, los h eterodím eros VDR/RXR se u n en preferentem ente a repeticiones directas separadas p o r tres b ases (sitios DR3),TR/RXR se u ne a DR4,y RAR/RXR se u n e a DR5 con la m áxim a afinidad^ La base estructural de esta restricción en la unión del ADN está relacionada con el h echo d e q ue RXR se une al sitio medio an-

B

Heterodlmero RXR del receptor nuclear (NR)

Figura 4-4 ■ Base estructural de la especificidad de la unión con el ADN del receptor nuclear (NR). Se muestra un diagrama con cintas de los do­ minios de unión con el ADN del receptor (DBD). A, unión del receptor de hormona esteroidea como homodímero para repetir de forma invertida {flectias) el punto medio AGAACA. B, unión del heterodímero RXR-NR para repetir de forma directa AGGTCA- Se muestra la posición de la caja P, la región del DBD que contacta directamente con el ADN. N: número de pares de bases entre los dos puntos medros; RXR: receptor de retinoide X.

terógrado (el m ás lejano del inicio d e la transcripción).Com o resulta­ do de la periodicidad de la hélice del ADN, cada par de bases que separa los sitios medios d a lugar a una rotación d e aproximadamente

C a p ítu lo 4 M e ca n ism o d e a cc ió n d e las h o rm o nas q u e a ctúan so b re re ce p to re s n u c lea res

36° de un sitio m edio e n relación con el otro. Diferencias sutiles en la estructura del receptor LBD hacen q u e las interacciones d e DBD sean más o m enos favorables para los diferentes grados de rotación^.

I R egulación p o r el re c e p to r de la tra n s c rip c ió n del gen Los receptores nucleares m edian diversos efectos en la transcrip­ ción de genes. Las formas m ás h abituales d e regulación son la acti­ vación g énica d ep en d ien te del ligando, la represión de la transcrip­ ción in d ep en d ien te del ligando y la regulación negativa d e la transcripción d ep en d ien te del ligando (tabla 4-4). El resto de este capítulo d escribe estos m ecanism os.

Activación dependiente del ligando La activación d ependiente del ligando e s la función m ejor com pren­ d id a de los receptores nucleares y sus ligandos. En este caso, el recep­ to r unido al ligando aum enta la transcripción d e un gen d iana al cual está unido. Ei DBD sirve p ara llevar el dom inio del receptor q ue me­ dia la activación de la transcripción a un gen específico. La propia activación de la transcripción está m ediada principalm ente por el LBD, q u e p uede actuar d e la misma forma a u nque s ea transferido a u n a proteína u nida al AON q u e n o esté relacionada con los recepto­ res nucleares. La función d e activación (AF) del LBD se denom ina AF-2 (v.fig.4-2). La transcripción g énica está m ed iad a p o r u n gran com plejo de facto res q u e fin alm en te reg u lan la activ id ad d e la polim erasa del á cido ribonucleico (ARN),la enzim a q ue em plea la plantilla del ADN c rom osóm ico p ara dirigir la síntesis d el ARNm. La mayoría d e los genes d e los m am íferos se transcriben p o r la ARN polim erasa 11, e m p lean d o un gran conjunto d e proteínas com o cofactores, inclu­ yendo factores de transcripción basal y factores asociados colecti­ vam ente d enom in ad o s factores de transcripción general (GTF).Los detalles sobre los GTF fienen u n a im portancia fundam ental y están disponibles en otros textos“ E1 recep to r nu clear unido al ligando transm ite señales estimula­ d oras a los GTF en el gen al cual está unido. Los ligandos reclutan específicam ente un grupo d e proteínas al receptor nuclear LBD^. Los cofactores d e acción positiva, d enom in ados coactivadores, re­ co n o c e n específicam ente la conform ación de unión al ligando de LBD y s e u n en al receptor n u clear e n el ADN sólo cu an d o se une u n a h o rm o n a o ligando activante («agonista»)” -Se han descrito di­ versas p roteínas coactivadoras q u e se unen a receptores nucleares con ligando (tabla 4-5)^l El d eterm inante m ás im portante de la unión c o n el coactivador es la posición de H 12 ,q u e cam b ia en gran m edida cu an d o los li­ gandos se u n en a los receptores (vfig,4-3D). Junto c on H 3,H 4y H5, H12 forma u n a h en d id u ra hidrofóbica q u e se un e p or regiones polipeptidicas cortas d e las m oléculas coactivadoras^°- Estos polipéptidos, deno m in ad o s cajos NR, fienen secu encias caracterísficas d e LxxLL, en las q ue L es leu cin a y xx p u ed en ser otros dos am ino­ ácid o s cualesquiera^'. Los coactivadores aum en tan la tasa d e transcripción génica. Esto se consigue m ediante funciones enzim áticas, incluyendo la

TABLA 4 -4 R E G U LA C IÓ N DE LA TRAN SCRIPCIÓN DEL GEN POR LOS RECEPTORES NUCLEARES

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actividad d e desenrollar el ADN adem ás d e la actividad hlstona acetiltransferasa (HAT)“ .La actividad HAT es m uy im portante p ara la activación p orque el ADN c rom osóm ico está envolviendo fuerte­ m ente a las u nidades d e los nucleosom as com puestas d e proteínas histonas centrales. La acetilación d e los cabos d e lisina d e las histonas «abre» esta estructura d e la cromatina. La d a s e d e proteínas coactivadoras m ejor explicada es la d eno­ minada familia pl60,cuyo nóm brese basa en su tamaño (unos 160 kOa). Existen p o r lo m enos tres d e estas m oléculas, c a d a u n a d e ellas con num erosos nom bres (v. tabla 4-5)''l Estos factores p oseen actividad HAT y adem ás reclutan a otros coactivadores (CBP y p300), que tam bién son HATUn tercer HATlIamado factor asociado c o n p300/ CBP (pCAF),también es reclutado por los receptores unidos a ligandos. Juntos estos HAT, adem ás d e un com plejo de m oléculas deno­ m inadas Swi/Snf,que dirigen el d esenrollado d el ADN dependiente d e trifosfato d e a denosina (ATP),crean u n a estructura d e la cromatina q u e favorece la transcripción (fig.4-5)^'’. Es posible que el reclutam iento de múltiples HAT refleje dife­ rentes especificidades por las histonas centrales y, posiblem ente, otras proteínas n o histonas. A lgunas HAT interactúan a d em ás direc­ tam ente co n los GTF y refuerzan sus actividades. Un com plejo im­ portante que tam bién enlaza los receptores nucleares c o n los GTF es el com plejo TRAP (proteínas asociadas c o n TR) o DRIP (proteí­ nas asociadas al receptor D)^^'’*. Los factores de HAT y TRAP son reclutados por el receptor unido al gen d iana d e forma ordenada, que tam bién com porta ciclos on y o ffd e dianas d e genes recepto­ res p o r un m ecanism o a ú n no com prendido'^

Represión de la expresión génica por receptores sin ligando A unque la unión del ADN es dependiente del ligando p ara los re­ ceptores de las horm onas esteroideas, otros receptores nucleares están unidos al ADN incluso en au sencia de su ligando conocido. El receptor unido a ADN sin ligando no espera pasivam ente a la hor­ m ona sino que. p or el contrario, reprim e activam ente la transcrip­ ción del gen diana. Esta represión «desconecta» el gen d iana y am­ plifica la m agnitud d e la activación posterior p o r la horm ona o el ligando. Por ejemplo, si el grado de transcripción del gen en estado reprim ido es del 10% del valor basal en au sencia de un receptor, u n a activación horm onal diez v eces p or encim a d e este valor basal representa u n a d iferencia d e 100 v eces en la tasa d e transcripción entre los genes deficitarios en horm ona (reprim idos) y los genes activados p or la h orm ona (fig. 4-6)'^.

TA B LA 4-5 C O AC TIVA D O R E S Y CORREPRESORES DE LOS RECEPTORES NUCLEARES COACTIVAOORES

1. Remodelado de la cromatina complejo Swi/Snf 2. Histona acetiltransferasa familia pl60 (SRC-1, GRIP-1, pCIP) p300/CBP pCAF (factor asociado con p300/CBP) 3. Activación TRAP/DRIP (proteínas asociadas con receptor tiroideo/ proteínas que interactúan con receptor D) CORREPRBSORBS

1. Activación del gen dependiente del ligando: unión al ADN y reclutamiento de coactivadores 2. Represión del gen independiente del ligando: unión al ADN y reclutamiento de correpresores 3. Regulación negativa de la expresión génica dependiente del ligando: unión al ADN y reclutamiento de correpresores o reclutamiento de coactivadores del ADN

N-CoR (correpresor del receptor nuclear) SMRT (mediador silenciador de los receptores de retinoide y de hormona tiroidea) CBP: proteína de unión al calcio; GRIP-1: proteína de intervención del receptor de glucocorticoides-1; pCIP: proteínas de interacción CBP; SRC-1: activador del receptor de asteroides 1.

S e c c ió n I H o rm o n a s y a cc io n e s d e la s h o rm onas

Figura 4-5 ■ Coactivadores y correpresores en la regulación de la transcripción por receptores nucleares. CBP: proteína unida al calcio; DRIP: proteína que interactúa con el receptor D; HAT: histona acetiltransferasa; HDAC: histona deacilasa; HRE; elemento de respuesta hormonal; N-CoR: correpresor del receptor nuclear; NR: receptor nuclear; PCAF: factor asociado con p300/CBP; SMRT: mediador silenciador de receptores retinoide y tiroideo; TRAP; proteína asociada con el receptor de la hormona tiroidea. En m uchos sentidos, el m ecanism o m olecular d e represión e s la im agen en espejo de la activación d ep en d ien te del ligando. El re­ cepto r n uclear sin ligando recluta de forma negativa factores de actuació n (correpresores) p a ra el gen d ian a (v fig. 4-3C). Los dos principales correpresores son proteínas grandes (u nos 270 kDa) de­ nom in ad as correpresor del receptor nu clear (N-CoR) y m ediador silen ciad o r p ara los receptores retinoides y tiroideos (S M I^ '”’. El N-CoR y el SMRT reco n o cen específicam ente la conform ación sin ligando de los receptores nucleares y em plean u n a sec uencia heli­ coidal anfipática sim ilar al conjunto NR d e coactivadores p ara unir­ se a u n h u eco hidrofóbico en el receptor. Para los correpresores,el p ép tid o responsable d e la unión c o n el receptor se d enom ina caja de CoRNR y contiene la secuencia G o L.)

XX (Io V )l (en la q u e I es isoleucina,L es leucina.V es valina y xx re­ presenta a otros dos am inoácidos cualesquiera)'^®. El receptor em ­ plea las h élices 3 a 5 para form ar el h ueco hidrofóbico. com o e n la unión co n el coactivador, pero H12 no favorece e incluso impide la unión del correpresor. Este papel negativo de H12 destaca la fun­ ción del cam bio d ependiente del ligando en la posición de H12 com o el interruptor qu e determ ina !a represión y la activación por los receptores n ucleares (v fig.4-5)'’', Las funciones de transcripción de N-CoR y SMRT son opuestas a las d e los coactivadores. Los propios correpresores no poseen activi­ dad enzimática pero reclutan múltiples histonas desacetilasas (HDAC) al gen diana, lo q ue revierte los efectos d e la acetilación de las histo­ nas antes descrita y da lugar a un estado com pacto y reprimido d e la

Figura 4-6 ■ Las funciones de represión y activación aumentan el rango dinámico de la regulación de la trans­ cripción por los receptores nucleares. HRE; elemento de respuesta hormonal. La magnitud de la activación y la represión se estableció de forma arbitraria a 10 veces de este ejemplo teórico. En las células, estas magnitudes varían en función de la concentración de coactivador y correpresor, y de la forma específica del gen diana.

C a p ítu lo 4 M e ca n ism o d e a cc ió n d e las h o rm o nas q u e a ctúan so b re re ce p to re s n u c lea res

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crom atina. A unque el genom a de los mamíferos contiene múltiples HDAC, varias d e las q u e p ueden d esem peñar un papel en la función d e los receptores nucleares, la principal im plicada e n la represión es !a HDAC3,cuya actividad enzim ática d ep en d e realm ente de la inter­ acción con N-CoR o SMRT^. Los correpresores tam bién interactúan directam ente c o n los GTF para inhibir sus actividades d e transcrip­ ción y se e n cuentran en grandes com plejos m ultiproteicos cuyo aba­ nico de funciones aún n o se c o n o ce totalmente.

pen d ie n te s de la señal pu ed e n fosforilar receptores nucleares, d a n d o lugar a cam bios en la conform ación q u e regulan la función^M a fosforilación p u e d e c ausar cam bios e n la u nión d el ADN, en la unión co n el ligando o e n la u n ió n con el coactivador. Estas con se cu e n cias variables d ep e n d e n de la c in asa específica, del re­ ce p to r y d el d om inio d el receptor q u e es fosforilado. Las propieda­ des de las m oléculas de coactivadores y correpresores tam bién están reguladas por fosforilación.

Regulacj;¡ón neeativa de la expresión génica dependí lependiente del ligando (transrepresión)

Antagonistas del receptor

El cam bio depen d ien te del ligando entre las conform aciones re­ prim ida y activada de! receptor explica cóm o las horm onas activan la expresión del gen. Sin em bargo,m uchos de ios genes d iana de las horm onas m ás im portantes están d esco n ectados e n presencia del ligando. Esto se d en o m in a regulación negativa de la transcripción d ep en d ien te del ligando, o transrepresión, p ara diferenciarla d e la represión d e la transcripción basal p o r receptores sin ligando. El m ecanism o d e regulación negativa está m enos e xplicado q ue la activación d ep en d ien te del ligando y p o r supuesto, p u ed e tratar­ se de m ás d e u n m ecanism o” . Un m ecanism o im plica la unión del receptor n uclear a los lugares d e unión del ADN, lo qu e revierte el paradigm a d e la activación d ep en d ien te del ligando (elem entos de respuesta negativa).Los receptores u nidos al ligando reclutan corre­ presores y actividad HDAC a estos lugares d e unión. Fbr ejemplo, cu a n d o e lT R sin lig á n d o se u n e al elem ento de respuesta negativa del gen d e la subu n id ad p d e la h o rm o n a tiroestim ulante (TSH),se activa la transcripción. La u n ió n c o n el ligando recluta correpreso­ res y HDAC al TR, y d a lugar a la supresión de la transcripción. En otros casos, se h a p ropuesto que la regulación negativa p uede de­ berse a la unión del ligando con receptores nucleares q u e se unen a otros factores d e transcripción sin unirse al ADN. Esta interacción cau sa la retirada d e coactivadores co m o p300 y CBP d e otros facto­ res d e transcripción q u e regulan d e form a positiva el gen. En este modelo, la inhibición d e la actividad de los factores qu e actúan positivam ente d a lugar a la regulación negativa observada.

Papel de otros dominios de receptores nucleares El d om inio A/B N-terminal d e los recep to res nucleares es la región m ás variable en tre to d o s los m iem b ro s d e la superfam ilia en tér­ m inos d e longitud y s e c u e n c ia d e am inoácidos. Incluso los subti­ p o s del m ism o recep to r su elen te n e r d om inios A/B c o m pletam en­ te diferentes. La funció n d e este dom inio está m ucho m enos d efinida. No es n ecesario p ara la represión sin ligando o la activa­ c ió n d e p e n d ie n te del ligando. En m u ch o s receptores, el dom inio A/B c o n tie n e u n a a ctividad d e transcripción positiva q u e ,a m enud o .se d enom ina-4F-/ (v.fig.4-2),que es in d e p e n d ie n te d el ligando a u n q u e p ro b ab lem en te interactúa c o r co activadores y p u e d e in­ fluir en la m agnitud de activación p o r agonistas o agonistas par­ ciales. Esta función d e activación es específica del tejido y tiende a ser m ás im portante p ara los recep to res d e las h orm onas esteroid eas, cuyos dom in io s A/B so n n o tab lem en te m ás largos qu e los d e otros m iem bros d e la superfamilia®'’. El d om inio F d e los recepto­ res n u cleares es h ipervariable en longitud y s e c u en c ia ,y se d esco ­ n o c e su función.

Intercambio de información con otras vías de señalización Las h o rm o n as y las citocinas q u e s eñ alan la vía de los receptores d e la superficie c e lu lar ta m b ién regulan la transcripción génica, co n frecu en cia activando protein cin asas q u e fosforilan los facto­ res de transcripción c o m o la p roteína u n id a al e lem ento d e res­ puesta cAMP (CREB). Estas señ ales tam b ién p u e d e n d a r lugar a fosforilación d e los recep to res nucleares. N um erosas cinasas d e ­

D eterm inados ligandos a ctúan com o antagonistas d e receptores p o r c o m petencia con agonistas por el lugar d e unión del ligando. En el caso de los receptores de las horm onas esteroideas, la posi­ ción de H12 en la c onform ación d e unión con el antagonista n o es idéntica a la del receptor n o unido al ligando o el receptor unido al agonista. H 12 , q u e por sí m ismo tiene un a se cuencia q u e se p arece a la caja NR, se u n e al h u e co de unión del coactivador y evita, por tanto.la unión de é ste^.Esta conform ación de unión con el antago­ nista tam bién favorece la unión d el c orrepresor a los receptores de las horm onas esteroideas.

Ligandos selectivos del tejido Algunos ligandos a ctúan c o m o antagonistas en d eterm inados te­ jidos y com o agonistas com pletos o parciales en otros. Estos m o­ d u ladores selectivos de receptores incluyen com puestos com o el tam oxifeno, un m o d u la d o r selectivo del receptor d e estrógenos (SERM). Los SERM son antagonistas d e los receptores d e estróge­ nos co n respecto a las funciones d e AF-2,incluyendo la u nión con el coactivador.y requieren la función AF-1 para su actividad ago­ nista” . Este agonism o,com o la a ctividad AF-1, tiende a s e r especí­ fico del tejido y. p o r tanto, tiene u n a gran utilidad terapéutica'^. Además de los fármacos,algunos ligandos endógenos (p.ej.,testosterona, DHT) tam bién m edian efectos específicos del tejido. La base molecular de la actividad específica del tejido no está bien explicada, aunque se debe probablem ente a la expresión o a la actividad de factores d e transcripción qu e diferencian entre receptores unidos a distintos ligandos. La tabla 4-6 resume los factores que contribuyen a la especificidad del tejido d e la actividad d e los receptores.

TABLA 4-6 FACTORES Q U E M O D U L A N LA AC TIV ID AD DE LOS RECEPTORES EN DIFERENTES TEJIDOS Concentración de receptor Concentración de ligando Función del ligando (agonista, agonista parcial, antagonista) Concentraciones y tipos de coactivadores y correpresores Estado de fosforilación del receptor nuclear

B IB L IO G R A F ÍA

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CAPITULO 5

m MECANISMOS DE ACCIÓN DE HORMONAS QUE ACTÚAN EN LA SUPERFICIE CELULAR Alien Spiegel, Christin Carter-Su y Simeón I. Taylor

Receptores, 49 Unión hormonal, 50 Regulación de la sensibilidad hormonal, 50 Receptores tirosincinasas, 50 Vías de señalización distal, 53 Señales de finalización: terminación de la acción hormonal, 55 Mecanismos de enfermedad, 55 Receptores de serina cínasas, 56 Receptores que señalizan mediante tirosincinasas asociadas, 57 Receptores asociados a la proteína C , 60 Interacciones de los receptores asociados a la proteína G con otras proteínas, 63

Las h o rm o n a s se segregan a la sangre y a c tú an sobre las células d ia n a a d ista n c ia d e la glán d u la secreto ra. Con el fin d e respon­ d e r a u n a h o rm o n a, u n a c élu la d ia n a d e b e co n te n e r los com ­ p o n e n te s e se n ciales d e u n a vía d e señ alización. Primero, d e b e tia b e r un rec e p to r p ara u n irse a la horm o n a. S e g u n d o ,d eb e exis­ tir un efector (p. ej.. u n a actividad en zlm ática) q u e se regula c u a n d o la h o rm o n a se u n e a su receptor. Finalm ente, d e b e n exis­ tir vías d e se ñ alizació n distales ap ro p ia d a s p ara m e d ia r las res­ p u e sta s fisiológicas a la h orm o n a. De hecho, este tipo d e m ecanis­ m o q u e incluye receptores, efecto res y vías d e señalización distales e s b asta n te gen eral y ta m b ién fu n ciona e n los sistem as r o e n d o c rin o s co m o n eurotransm isores, c itocinas y factores paracrin o s y auto crin o s. Este capítu lo revisa varios ejem plos de vías d e se ñ a lizació n e n d o crin a, y p resta u n a e sp ecial a ten c ió n a los m ecan ism o s m o lecu lares q u e a c tú a n en la fisiología norm al y al trasto rn o m o le c u la r q u e c a u sa enferm ed ad .

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Receptores

D efinición y clasificación Existen dos funciones esenciales q u e definen a los receptores hor­ m onales: I) la capa cid ad para unirse a la horm ona, y 2) la capaci­ dad p ara aco p lar la unión c o n la horm ona con su acción. Ambos com ponentes d e la definición son esenciales. Fbr ejemplo, m uchas horm onas se u nen a proteínas de transporte, qu e son distintas de los receptores porque dichas proteínas no d esen cadenan las vías de señalización q u e m edian la a cción horm onal. M uchos tipos de receptores resultan d e interés en endocrinología. Algunos están localizados dentro d e la célula y funcionan com o fac­ tores d e transcripción (p.ej., receptores d e horm onas esteroideas y ti­ roideas). Otros receptores están localizados e n la superficie celular y funcionan principalm ente para transportar sus ligandos al interior de

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S e c c ió n I H o rm o n a s y a cc io n e s d e la s h o rm onas

la célula por un proceso d enom inado endodtosis mediada p or recep­ tor (p,ej,,receptores d e lipoproteínas de baja densidad).Este capítulo se centra en los receptores de la superficie celular q u e desencadenan vías de señalización intracelular. Estos receptores de la superficie celu­ lar p ueden clasificarse d e a cuerdo c on los m ecanismos moleculares por los cuales llevan a c abo sus funciones de señalización; 1. Canales iónicos con el ligando en la en trad a (p. ej.. receptor nicotínico d e acetilcolina). 2. Receptores tirosincinasas Qd. ej., receptores para la insulina y p ara el factor 1 de c recim iento d e tipo insulinoide [lGF-1]). 3. Receptores serina/treonina cinasas (p.ej., receptores para a d i­ vinas e inhibinas). 4. R eceptor guanilato ciclasa (p. ej., receptor del factor natriurético atrial). 5. Receptores aco p lad o s a la proteína G (p. ej., receptores para agentes adrenérgicos, agentes colinérgicos m uscarínicos, hor­ m onas glucoproteicas.glucagón y h orm ona paratiroidea). 6 . Receptores de citocinas (p. ej., receptores para horm ona del crecim iento, prolactina y leptina). Los receptores q j e p e rten ecen a las clases 1 a 4 son m oléculas bifuncionales q u e p u e d e n unirse a la h orm ona y tam bién sirven com o efecíores actu an d o co m o can ales iónicos y com o enzimas. Fbr el contrario, los receptores q u e p e rten ecen a las clases 5 y 6 tie­ nen la c ap a c id a d d e unirse a la horm ona, pero d e b e n reclutar una m olécula ap arte p a ra catalizar la función efectora. Por ejemplo, com o su n om bre indica, los receptores aco p lad o s a la proteína G em plean proteínas G para regular las m oléculas efectoras distales. De form a similar, los receptores d e citocinas reclutan tirosincinasas citosólicas (p. ej., tirosincinasas d e la familia Janus [JAK]) com o efectores q ue d e se n cad en an vías d e señalización distales.

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U n ió n h o rm o n a l

Como p redice el h ech o d e q u e las h orm onas circulen en concen­ traciones relativamente bajas en el plasm a, la interacción d e e nlace entre una h o rm o n a y su receptor se caracteriza por un a elevada afinidad p o r la unión. Además, la unión h orm onal tiene u n alto gra­ do d e especificidad. En general, el receptor se une a su horm ona específica m ás fuertem ente q u e a otras horm onas. Sin em bargo, al­ gunos receptores p ued en unirse a h orm o n as relacionadas estructu­ ralm ente c on m enos afinidad.Por ejem plo,el recep tor d e la insulina se une a los factores de crecim iento d e tipo insulinoide (IGF) con un a afinidad aproxim adam ente 100 veces m ás b aja que con la insu­ lina. De form a similar, el recep to r d e la tirotropina se u n e a la gonadotropina corió n ica h u m an a con m enos afinidad q u e a la tirotropi­ na. Este fenóm eno se ha den o m in ad o exceso de especificidad, y su po n e u n a explicación de varias situaciones patológicas, com o la hipoglucem ia c au sa d a p o r tum ores q ue segregan IGF-II y el hipertiroidism o a sociado c o n el c o riocarcinom a'. La unión d e u n a h o rm o n a (H) c o n su recep to r (R) p u e d e descri­ birse m atem áticam ente com o u na reacción de equilibrio; H + R X HR En e q u i l i b r i o , = (H R )/(H )(R ),d o n d e IC, es la constante d e aso­ ciación p ara la form ación del com plejo horm ona-receptor (HR). Com o originalm ente d em ostró S catchard,es posible replantear esta ecuació n en térm inos d e co n cen tració n total d e los lugares de unión del receptor, = (R) + (H R ),de la siguiente forma; K ^= (R H )/{[R „-(R H )](H )1 C R H )^K JR „-C R H )](H ) (R R)/(H ) = K R^-K ^(R H ) Se o btiene una línea recta cu an d o (RH )/(H ) (es decir, la propor­ ción entre horm ona u nida y horm ona libre) es u na función d e (RH)

Qa concentración d e horm ona unida).La pendiente de la línea e s - lí, y la línea corta al eje horizontal en el punto en que (HR) = R^ = el núm ero total d e lugares unidos.Este tipo d e función se ha denom ina­ do liinción de Scatchard,y se h a em pleado com o un m étodo gráfico para estim ar la afinidad c on la qu e un receptor se u ne a su hormona. Aunque las propiedades d e enlace de algunos receptores se descri­ ben de forma m ás o m enos exacta co n estas ecuaciones sencillas, otros receptores m uestran propiedades más complejas. Esta simple deducción algebraica d e la ecuación de S catchard asum e de forma implícita q ue sólo existe u na clase d e receptores y que los lugares de unión en los receptores no interaccionan c on otros. Si estas asuncio­ nes no se aplican a la interacción d e u n a horm ona determ inada con su receptor, la función d e Scatchard p uede n o ser lineal. Varios m ecanism os m oleculares pu e d en c ontribuir a la n o linealidad d e la función de S catchard.A si.es posible q u e m ás d e un tipo d e receptor se una a la horm ona (p. ej., un lugar d e alta afinidad y baja capacidad y un lugar de baja afinidad y alta capacidad). De forma alternativa,algunos receptores tienen m ás de un lugar de unión y p u ed e hab er interacciones cooperativas entre los lugares de unión (p- ej., el receptor d e insulina). Así, la interacción entre una proteína G y u n receptor acoplado a proteína G p u ed e a fectar a la afinidad con la qu e el receptor se u ne a su ligando. Además, el efec­ to sobre la afinidad d e unión d e p en d e de q ue el difosfato de guanosina (GDP) o el trifosfato d e guanosina (GTP) estén unidos a la proteína G. Sin em bargo, un a descripción detallada d e este tem a com plejo escapa al objetivo d e este capítulo.

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R egulación de la sensibilidad h o rm o n a l

En la historia d e la endocrinología pronto se centró la atención en la regulación de la secreción horm onal com o el m ecanism o m ás impor­ tante para regular la fisiología.No obstante, se h a hecho evidente que la célula d iana no es pasiva.Así, existen m uchas influencias que pue­ den alterar la sensibilidad de la respuesta de la célula diana a una concentración determ inada d e hormona. Fbr ejemplo, se p uede regu­ lar el núm ero d e receptores. Si todos los factores son iguales, la sensi­ bilidad a la horm ona está relacionada directam ente con el número de receptores horm onales expresados en la superficie celular. Fbr otra parte, las m odificaciones postraducción del receptor p ueden modifi­ car la afinidad d e la unión de la horm ona o la eficacia del acopla­ m iento a las vías de señalización distal.Todos los com ponentes dista­ les de la vía d e acción horm onal están sujetos a similares tipos de influencias reguladoras, que p ueden tener un impacto importante so­ bre la capacidad d e la célula d iana para responderá la hormona. Al igual q u e la sensibilidad a la h orm ona está sujeta a u n a regu­ lación fisiológica norm al,las influencias patológicas pu ed en causar enferm edad cu an d o actúan sobre los co m ponentes d e la vía de acción horm onal. Hay múltiples factores etiológicos qu e pueden afectar a la vía d e a cción horm onal, ya sean genéticos, autoinm unitarios o toxinas exógenas. Bar ejemplo, los m ecanism os patológicos pueden alterar las funciones d e los receptores d e la superficie celu­ lar, efectores c om o las proteínas G y otros c om ponentes d e las vías de señalización distal. Este capítulo describe varios ejem plos que ilustran estos principios.

Receptores tirosincinasas Los receptores tirosincinasas tienen varias características estruc­ turales e n com ún: un dom inio extracelular q ue contiene el lugar de unión del ligando, un dom inio transm em brana ú nico y u n a parte in­ tracelular qu e incluye el dom inio catalítico tirosincinasa (fig.5-l).El análisis de la secuencia del genom a hum ano sugiere que existen aproxim adam ente 100 receptores tirosincinasas. El dom inio tirosinci­ nasa es la secuencia que se observa c on mayor frecuencia entre to­ dos los receptores d e esta familia. Por el contrario, hay un a variación

C a p ítu lo S M e ca n ism o s d e a c c ió n d e h orm o nas q u e a ctúan en la s u p e rfic ie ce lu la r

Dominio rico en Cys Figura 5-1 ■ Receptores tirosincinasas. Esquema que ilustra tres de las 16 familias de receptores tirosincinasas^’. Todos los receptores tirosincinasas poseen un domi­ nio extracelular que contiene el sitio de unión del ligando, un dominio transmem­ brana único y un dominio intracelular que contiene el dominio tirosincinasa. En el lado derecho de la figura están señalados varios dibujos estructurales (dominio rico en cisterna, dominio tipo inmunoglobulina, dominio tirosincinasa) en estos receptores tirosincinasas. Cys: cisteína; EOF; factor de crecimiento epidérmico; Ig: inmunoglobu­ lina; PDGF; factor de crecimiento derivado de las plaquetas.

Dominio tipo Ig

Dominio tirosincinasa

Receptor de EGF

considerable entre las secuencias d e los dom inios extracelulares. De hecho, la familia de los receptores tirosincinasas se puede clasificar en 16 subfamilias, principalm ente según las diferencias e n la estruc­ tura d el dom inio extracelulaH. Además, los receptores tirosincinasas m edian las acciones biológicas d e una am plia variedad d e ligandos, incluyendo insulina, factor d e crecim iento epidérm ico (EGF), factor de crecim iento derivado d e las plaquetas (PDGF) y factor d e creci­ m iento derivado de la célula endotelial vascular La variación en las secuencias d e los dom inios extracelulares permite a los receptores unirse a esta colección d e ligandos estructuralm ente tan diversa. El receptor d el EGF fue el prim er recep to r d e la superficie c elu­ lar en el q u e se d em ostró la existencia d e actividad tirosincinasa"' y tam bién fue el p rim er receptor tirosincinasa d o n a d o l Como la m a­ yoría d e los receptores tirosincinasas,el recep tor del EGF se presen­ ta p rincipalm ente en forma de m onóm ero en ausencia de ligando. Sin em bargo, la un ió n c o n un ligando d a lugar a la dim erización del recep to r Com o se co m en ta m ás a d elan te e n este capítulo, la dim e­ rización indu cid a p o r el ligando es c rucial en el m ecanism o por el cual el recep to r m edia la actividad b iológica d el EGF A dem ás d e la cap acid ad p ara form ar hom odfm eros, el receptor del EGF p uede form ar h eterodím eros c o n otros m iem bros de la mism a subfam ilia de receptores tirosincinasas. D ebido a q u e u n pequ eñ o núm ero d e receptores p u e d e n com binarse e n un elevado núm ero d e em ­ parejam ientos, la form ación de heterodím eros tiene la posibilidad de a u m en tar la especificidad d e los receptores co n respecto a la unión con el ligando y la señalización distal. El receptor d e insulina tiene un interés especial para los endocrinólogos, porque la diabetes es u n a d e las enferm edades más frecuentes del sistem a endocrino. A dem ás, el receptor d e insulina se p arece m u ch o al recep to r tipo 1 de los IGF*. Éste es el receptor que m edia las accio n es biológicas del IGF-1 y, p o r tanto, tam bién desem p eñ a un papel im portante en la fisiología d e la h orm ona del crecim iento (GH) in vivo. A unque los dom inios cinasa d e los recep­ tores para la insulina y el IGF-1 se p arecen m ucho a otros receptores tirosincinasas. p o r lo m enos d os dato s característicos los separan. En prim er lugar, los receptores so n sintetizados com o prorreceptores q ue e xperim entan u n a división p roteolítica e n d os subunidades ( a y P). La subu n id ad a co n tien e el lugar d e unión con el ligando. La subu n id ad p Incluye los d om inios transm em brana y tirosincina­ sa. En segundo lugar, a m b o s receptores existen com o heterotetrám eros 02^2 q u e son estabilizados p o r p u en tes disulfuro entre las su bunidades. En contraste c o n otros receptores tirosincinasas, que se cree q u e se dim erizan com o respuesta a la unión c o n el ligando, el receptor d e la insulina existe e n form a d e dím ero d e m onóm eros a p incluso en ausen cia de ligando. El resto d e esta sección revisa

e PDGF

Receptor de insulina

los m ecanism os m oleculares p or los cuales los receptores tirosinci­ nasas m edian la a cción biológica, destacando especialm ente el re­ ceptor d e la insulina c om o u n ejem plo ilustrativo.

Activación del receptor: papel de la dim erización del receptor La dim erización desem peña un p apel central e n el m ecanism o por el cual se activan la m ayoría d e los receptores tirosincinasas por sus ligandos c oncretos^l A unque la dim erización del receptor es un tem a habitual, los m ecanism os m oleculares detallados difieren de un receptor a otro. Los siguientes son tres ejem plos d e los m ecanis­ m os d e dim erización del receptor (fig.5-2)*-'l

Ligando dimérico El PDGF y el factor de crecim iento derivado de la c élula endotelial vascular son ejem plos d e ligandos dim éricos (v. fig. 5-2)*’-‘^. Como c a d a subunidad del ligando se p u ed e unir a una m olécula d e re­ ceptor, la unión sim ultánea d e d os m oléculas d e receptor lleva a su dim erización. El soporte directo d e este tipo de m ecanism o lo pro­ porciona la e structura d e cristal del factor de c recim iento derivado d e la célula endotelial vascular unido a su receptor ( F lt-l)'l

Dos puntos de unión del receptor en un ligando monomérico A unque este m ecanism o es im portante p ara m uchos receptores tirosincinasas, fue dem ostrado rigurosam ente prim ero pa ra el re­ ce p to r d e G H ,que n o form a parte d e la familia d e los receptores tirosincinasas (v.fig. 5-2)'®-'^Como q u e d a ilustrado p o r la e structu­ ra d e cristal d e la GH u n id a a su receptor.una m olécula d e ligando p u e d e unirse co n dos m oléculas d e receptor. De hecho, hay dos puntos distintos d e unión co n el rec ep to r e n c a d a m olécula de G H .y esto perm ite qu e el ligando favorezca la dim erización del receptor. Esta observación tiene un a im plicación im portante para la farm acología. M ediante la abolición de u no d e los dos puntos d e unión d el receptor es posible diseñar ligandos m utados que ca rec en d e la c ap a cid ad p ara favorecer la dim erización d el recep­ tor y, p o r tanto, c a rec en d e la c ap acid ad de d e sen cad en a r la a c ­ ció n horm onal. Sin em bargo, m ediante la unión co n los recepto­ res, el ligando m utado ad q uiere la c a p ac id a d d e inhibir la acción d e la ho rm o n a en d ó g en a. Estas m oléculas d e GH m otadas están sie n d o evaluadas com o posibles agentes terapéuticos, p o r ejem ­ plo, en trastornos c om o la acrom egalia.

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S e c c ió n I H o rm o n a s y a c c io n e s d e las h o rm o nas

Ligando dimérico

Sitios de unión dual en el ligando

Figura 5-2 ■ Dimerización de los recep­ tores inducida por el ligando. Se ilustran dos mecanismos moleculares de dimeriza­ ción del receptor inducida por el ligando. En el caso del factor de crecimiento deriva­ do de las plaquetas, el ligando es un dímero y, por tanto, contiene dos sitios de unión del receptor*'*. En el caso de la hormona del crecimiento, una única molécula del ligan­ do contiene dos sitios de unión, de forma que se puede unir simultáneamente con dos moléculas del receptor"^'^

I I O ATP

I S u s tra l~

ATP I Sustrato"!

Figura 5-3 ■ La fosforilación de los residuos de la tirosina en la cascada de activación da lugar a la activación del receptor tirosincinasa de la insulina. Se muestra un mecanismo hipotético de activación estimulada por el ligando del receptor tirosincinasa de la insulina. El modelo se basa en la estructura tridimensional del receptor tirosincinasa de la insulina aislado como se ha determinado mediante cristalografía por rayos En el receptor inactivo tirosin­ cinasa de la insulina {izquierda), Tyrl 162 bloquea el sitio activo de forma que los sustratos no se pueden unir. Por el contrario, cuando se fosforilan {derecha) los residuos de tirosina (incluyendo Tyrl 162) en la cascada de activación, Tyrl 162 se desplaza y tiene lugar un cambio en la conformación que permite la unión del trifosfato de adenosina (ATP) y el sustrato proteína, de forma que se puede producir la reacción de la cinasa.

Dímeros del receptor preexistentes El receptor de la insulina representa u n a paradoja. Este receptor se presenta en forma d e dím ero incluso en ausencia de ligando (en realidad, es un heterotetrám ero Oj|32,q u e es un dímero de monómeros a p ).S i el receptor ya está dim erizado,¿porqué n o es activo? Aun­ que los detalles m oleculares todavía no se h an aclarado, parece pro­ bable que las dos mitades del receptor de la insulina n o están orientadas d e la forma óptim a para perm itir la activación d el recep­ tor en ausencia de ligando.Quizá la unión con la insulina desencade­ na un cam bio de conform ación q u e .d e alguna forma, mimetiza los efectos de la dim erización e r otros receptores tirosincinasas. En cual­ quier caso, varios estudios h an dem ostrado que la dim erización del receptor es necesaria para la c ap acidad d e la insulina d e activar su receptor Ftor ejemplo, los m onóm eros a p conservan la capacidad de unirse a la insulina pero no se activan e n respuesta a la unión c o n la misma'^ '^ Adem ás,hay evidencia indirecta q u e sugiere q ue u n a úni­ ca m olécula d e insulina se u n e sim ultáneam ente c on am bas subunidades a del receptor d e la insulina'® '^. La capacidad para unirse si­ m ultáneam ente a las do s mitades del receptor dím ero parece ser esencial p ara la capacidad de la insulina d e activar su receptor.

Activación del receptor: cambios de conformación en el dom inio de la cinasa Cuando el ligando se u n e al dom inio extracelular estimula la activi­ dad tirosincinasa del dominio intraceiular A unque los m ecanismos detallados de la señalización transm em brana no están com pleta­ m ente explicados, se h an realizado avances im portantes p ara clarifi­ car los m ecanism os moleculares de la activación del receptor. Las investigaciones d e la estructura tridimensional del dom inio tirosinci­ nasa del receptor de la insulina ayudan a explicar por qué el receptor se m antiene e n un estado d e baja actividad en ausencia d e insulina (fig.5-3)’'^“ . En la forma inactiva d e la cinasa del receptor d e la insuli­ na, Tyrll62 está localizada en una posición en la que bloquea la unión d e los sustratos proteicos con el lugar activo. Además, e n el estado inactivo del dom inio tirosincinasa, el lugar activo a dopta una conform ación que no acom oda el trifosfato de adenosina (ATP) de magnesio- De esta forma, la tirosincinasa es inactiva porque el lugar activo no p uede unirse a sus sustratos.¿Cómo activa la insulina al re­ ceptor? La unión d e la insulina da lugar a autofosforilación de tres residuos tirosina (ly rl 158,Tyrll62 y iy rl 163) en el «asa de activación». Cuando los tres residuos tirosina en el asa de activación están fosfori-

C a p ítu lo S M e ca n ism o s d e a c c ió n d e h orm o nas q u e a ctúan en la s u p e rfic ie ce lu la r

lados, tiene lugar u n im portante cam bio en la conform ación. Como resultado del movimiento del asa de activación, el lugar activo ad­ quiere la capacid ad de unirse con ATP y sustratos proteicos. Así, el cam bio e n la conform ación inducido p o r la autofosforilación activa al receptor para fosforilar otros sustratos^’-^l No q u e d a claro có m o se inicia este proceso. El estado inactivo d e la tirosincinasa n o p u e d e unirse a ATR p o r lo que parece impro­ bable q u e la fosforilación d e Tyrl 162 tenga lugar por un m ecanism o verdadero d e ouíofosforilación. Ib r el contrario, e s probable que Tyrl 162 e n u na sub u n id ad p se a transfosforilada por la segunda sub u n id ad p e n la m olécula heterotetrám ero No obstante, este m ecanism o propuesto p lan tea el problem a d el «huevo y la ga­ llina». Requiere q u e p o r lo m enos u n a d e las subutiidades p s ea a c­ tiva a r te s d e q u e los residuos Tyr en el a sa d e activación sean fosforilados. Quizás el asa de activación sea algo móvil d e form a que algunas m oléculas d e tirosincinasa n o fosforiladas p uedan adoptar un a conform ación activa e iniciar u n a reacción e n c a d en a d e trans­ fosforilación y activación del receptor.

Fosforilación de otras proteínas intracelulares por los receptores tirosincinasa D espués d e su activación, las tlrosincinasas son capaces d e fosforilar otros sustratos proteicos. Varios factores determ inan qué proteínas son fosforiladas en condiciones fisiológicas dentro d e la célula.

Contexto de la secuencia de aminoácidos del residuo Tyr Las tlrosincinasas no m uestran u n a especificidad estricta co n res­ p ecto a la s e cu en cia d e am in o ácid o s del lugar d e fosforilación. Sin em bargo, la m ayoría de los p untos d e fosforilación d e la tirosina están localizados en la v ecindad de los residuos am inoacídicos (es decir.Glu o A sp )l

Unión a la tirosincinasa

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1I •i 1 1 2

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Algunos sustratos proteicos se u nen directam ente al dom inio Intracelular de! receptor. La interacción de la unión lleva a! sustrato muy próximo a la cinasa, lo que favorece la fosforilación del mismo. Fbr ejemplo, las proteínas del sustrato receptor de la Insulina (IRS) se ca­ racterizan p o r un dom inio d e unión a la fosfotirosina (PTB) altam en­ te conservado, q ue se u ne a u na secu en cia (motivo) conservada (Asn-Pro-Xaa-pTyr) en el dom inio yuxtam em brana del receptor de la insulina^''"^^ La unión del dom inio PTB al receptor de la insulina re­ quiere la fosforilación del residuo Tyr en la secuencia Asn-Pro-Xaap iy r Esto p roporciona otro m ecanism o (adem ás d e la activación del receptor tirosincinasa específico) por el q ue la autofosforilación del receptor favorece la fosforilación de las proteínas IRS. De forma similar,los sustratos de algunas tlrosincinasas contienen dom inios de fiomología 2 Src (SH2), dom inios muy conservados que se unen a residuos de fosfotirosina (v «Significación funcional de la fosforilación de la tirosina»). Fbr ejemplo, el receptor p ara el PDGF activado contiene un residuo de fosfotirosina cerca de su extremo C que se u n e al dom inio SH2 de la fosfolipasa Cy- Esto permite al receptor PDGF fosforilar y activar la fosfolipasa

Localización subcelular Los receptores tlrosincinasas están localizados en la m em brana plasm ática, m uy c ercanos a otras proteínas de esa m em brana. Esta colocalización tiene el p o d e r d e favorecer la fosforilación.Por ejempío ,se ha descrito que el receptor d e la insulina fosforila el p p l 20 / an tíg e n o 4 del h epatocito (HA4)“ -^^A1 igual q u e el receptor de insulina,ppl20/H A 4 es u na g lucoproteína d e m em brana Integral asoc iad a co n la m em b ran a plasm ática de los hepatocitos. De forma

similar, el sustrato-2 del receptor FGF (FRS2),un sustrato del recep­ tor del factor de c recim iento d e los fibroblastos,está señalado e n la m em brana p lasm ática p or un lugar d e m iristoilaclón N -term inaP.

Significacíón funcional de la fosforilación de la tirosina Existen p o r lo m enos d os m ecanism os distintos p or los q ue la fosfo­ rilación d e la tirosina regula la función proteica. Primero, la fosfori­ lación d e la tirosina p u e d e inducir un cam bio d e conform ación en u n a p ro teín a,a ltera n d o d e esta form a su función. BDrejemplo,como se ha com entado previam ente, la fosforilación de los tres residuos Tyr en el asa de activación del receptor d e la insulina cam bia la conform ación del sitio activo, lo q u e facilita la u nión d e sustratos y la activación del receptor t i r o s i n c i n a s a S i n em bargo, la mayoría de los efectos de la fosforilación d e la tirosina sobre la función de la p roteína están m ediados indirectam ente p or la regulación d e las interacciones p roteína-proteína.Con el fin d e com prender cóm o la fosforilación de la tirosina regula las interacciones proteína-proteín a .e s útil revisar la bioquím ica d e c-src,el prototipo d e un no re­ ceptor tirosincinasa. C uando se analiza la secuencia d e am inoá­ cidos de c-src, se aprecia que existen tres dom inios altam ente conservados en la m olécula: el dom inio catalítico de la cinasa y dos d om inios n o catalíticos q u e se d enom inan d om inios d e hom o­ logía d e src 2 y 3 (SH2 y SH3, respectivam ente).

Dominios SH2 Los dom inios SH2 constan de secuencias conservadas (aproxim a­ dam ente 100 residuos am inoácidos) q u e están presentes en mu­ chas proteínas qu e ac túan en las vías d e señalización. D esde un punto d e vista funcional,los dom inios SH2 c om parten la capacidad de unirse a los residuos pTyr.Sin em bargo, los d om inios SH2 indivi­ duales varían con respecto a su especificidad d e unión. La afinidad de unión de un SH2 está determ inada por los tres residuos am ino­ ácidos distales a partir d el residuo pTyr. Por ejemplo, los dom inios SH2 de cinasa 3 fosfatidilinositol (Pl) m uestran u n a p referencia por pTyr-(Met/Xaa)-Xaa-Met,mientras q u e el dom inio SH2 d e la proteína 2 de unión al receptor del factor d e crecim iento (Grb-2) se une preferentem ente a pTyr-Xaa-Asn-Xaa. Fbr tanto, un determ inado do­ m inio SH2 se u n e a una proteína con tirosina fosforilada si y sólo si el residuo pTyr está localizado en u n contexto qu e corresponde a la especificidad de unión del dom inio SH2,

Dominios SH3 Los dom inios SH3 constan d e secuencias conservadas (aproxim ada­ m ente 50 residuos am inoácidos) qu e se unen a secuencias ricas en prolina. Al igual que los dom inios SH2,los dom inios SH3 se e ncuen­ tran e n m uchas proteínas q ue actúan en las vías d e señalización.

■ v ía s de se ña lización distal Los receptores de tlrosincinasas m edian la acción de u n a am plia variedad d e ligandos en u n a gran variedad d e tipos celulares. La desconcertante com plejidad de las vías d e señalización distal se corresponde co n el enorm e núm ero d e procesos fisiológicos que son regulados p or los receptores d e tirosincinasas. A unque está fue­ ra del objetivo de este capítulo intentar h acer u n a revisión enciclo­ p é d ic a d e todas las vías d e señalización distal,se h an s eleccionado algunos ejem plos p ara ilustrar los p rincipios generales. Com o se h a c om entado antes,el receptor de la insulina activado fosforila múltiples sustratos, incluyendo IRS-1, lRS-2, IRS-3 e 1RS4^', Cada u n o d e estos sustratos contiene m últiples puntos d e fosforila­ ción d e la tirosina, m uchos de los cuales corresponden a secu en ­ cias d e consenso para los d om inios SH2 e n im portantes m oléculas d e señalización. Fbr tanto, las proteínas IRS sirven d e proteínas de

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S e c c ió n I H o rm o n a s y a cc io n e s d e la s h o rm onas

anclaje q u e se u n en a proteínas q u e con tien en el dom inio SH2.En­ tre ellas.dos de las m ás im portantes son la cinasa 3 PI y Grb-2.Como se h a com entado, la unión de los d om inios SH2 d e sen c ad e n a miíltiples vías d e señalización distal.

Cinasa 3 fosfatidilinositol La subunidad catalítica d e cinasa 3 P1 (p l 10; m asa m olecular aproxi­ m ada d e 110.000) está u n id a a u n a subunidad reguladora. Las isoform as clásicas de la subunidad reguladora ^ 8 5 ; m asa molecular aproxim ada d e 85.000) contienen do s dom inios SH2 y am bos se u nen a pTyr en el contexto d e secuencias pTyr-(Met/Xaa)-Xaa-Met. La unión de los residuos pTyr a a m bos dom inios SH2 d e p85 da lugar a la activación m áxim a de la actividad catalítica de cinasa 3 Pl (la acti­ vación subm áxim a se p u ed e conseguir con la o cupación de u n úni­ co dom inio SH2 en p85). Las cuatro m oléculas IRS (lRS-1, lRS-2, lRS-3 e 1RS4) contienen múltiples lugares d e fosforilación de tirosina que confo rm ar la secuencia de consenso Tyr-(Met/Xaa)-Xaa-Met, por lo que la fosforilación estim ulada por la insulina favorece la unión de las proteínas IRS a los dom inios SH2 en la subunidad reguladora ci­ nasa 3 Pl, con lo q ue aum enta la actividad enzim ática de la sub­ unidad catalítica^®. La activación de cinasa 3 Pl desencadena la ac­ tivación de u na c ascad a d e cinasas distalmente, em pezando c on las cinasas 1 y 2 dependientes de la fosfoinositida. Estas cinasas depen­ dientes d e ta fosfoinositida fosforilan y activan a m últiples proteincinasas distalmente, incluyendo la proteincinasa B e isoformas atípicas de la proteincinasa Un gran núm ero d e evidencias dem uestran q u e las vías distales de la cinasa 3 Pl m ed ian las actividades m etabólicas d e la insulina (p.ej,, activación del transporte d e glucosa al m úsculo esquelético, activación de la síntesis de glucógeno e inhibición d e la transcrip­ ción del gen de la fosfoenolpiruvato carboxicinasa). Existen otras líneas d e evidencia de que los inhibidores d e la cinasa 3 PI (p. ej., LY294002 y w ortm anina) blo q u ean las accio n es m etabólicas de la insulina'’’. De form a similar, la sobreexpresión d e ios m utantes nega­

tivos dom inantes d e la subunidad reguladora p85 d e la cinasa 3 Pl inhibe tam bién las acciones m etabólicas de la insulina^. Aunque suele aceptarse qu e es necesaria la activación de la cinasa 3 Pl,se discute si esto e s suficiente para desen cad en a r las acciones m eta­ bólicas de la insulina- Por ejemplo, p u ed e que sea necesaria, ade­ más, u n a segunda vía paralela. La últim a vía incluye la fosforilación de la tirosina de Cbl, otra proteína qu e p u ed e ser fosforilada por el receptor d e la insulina e n algunos tipos celulares^®.

G rb -2 y activación de Ras Grb-2 es u n a m olécula a daptadora corta que contiene un dom inio SH2^^ capaz de unirse a residuos pTyr en varias m oléculas d e seña­ lización, por ejemplo. IRS-1 y S hc,otra proteína q u e contiene el d o ­ m inio PTB qu e es fosforilada p or varios receptores d e tirosincinasas incluyendo el receptor d e la insulina''*^^. El dom inio SH2 d e Grb-2 está flanqueado por d os dom inios SH3^^ q u e se u nen a secuencias q u e contienen prolina en mSos (el hom ólogo mamífero de Dmsophila sonof-sevenless)^. El m-SOS es capaz d e activar a Ras, u n a pe­ q u e ñ a proteína G que desem peña un im portante papel en las vías d e señalización intracelular El mSos activa a Ras p o r catalización del intercam bio de GTP por GDP en el lugar d e unión del nucleótido guanina de Ras. Éste, a su vez, desen c ad e n a la activación de un a casc ad a d e proteincinasas específicas d e serina/treonina que incluyen a R af.cinasa regulada p or la proteína activada p o r mitógenos/señal extracelular (MEK),y la proteincinasa activada p or mitógenos (MAP). Estas vías distales de Ras contribuyen a la c apacidad d e las tirosincinasas p ara favorecer el crecim iento c elular y regular la expresión d e diversos genes. Nos hem os centrado en las vías de señalización distales del recep­ tor de la insulina debido a la im portancia d e la insulina y del lGF-1 en endocrinología (fig.54).En m uchos aspectos,los m ecanism os mole­ culares se parecen m ucho a los distales de otros receptores de tirosin­ cinasas. Sin embargo, la vía d e señalización de la insulina es atípica p or lo m enos en un aspecto. El receptor d e la insulina fosforila las

O

I I

/

Receptor de insulina

\ Sustratos de fosforilación

Proteínas que contienen el dominio SH 2

Figura 5-4 ■ Modelo simplificado de vías de seña­ lización distal a partir del receptor de la insulina. La insulina se une al receptor de la insulina, activando por tanto el receptor tirosincinasa para fosforilar re­ siduos de tirosina en los sustratos del receptor de insulina (IRS) incluyendo IRS-1 e IRS-2^'. En conse­ cuencia, los residuos de fosfotirosina en las molécu­ las de IRS se unen a los dominios de homología 2 Src (SH2) en moléculas como la proteína 2 de unión con el receptor del factor de crecimiento (Grb-2] y la subunidad reguladora p85 de la cinasa 3 fosfati­ dilinositol (Pl). Estas proteínas que contienen el do­ minio SH2 inician dos ramas diferentes de la vía de señalización. La activación de la Pl cinasa 3 da lu­ gar a la activación de las cinasas dependientes de fosfoinositida (PDK] 1 y 2, lo que activa múltiples proteína cinasas incluyendo Akt/proteincinasa B, isoformas atípicas de proteincinasa C (PKQ y pro­ teincinasas activadas por suero/glucocorticoides (Sgk)” . Grb-2 interactúa con m-SOS, un factor de intercambio del nucleótido guanina que activa Ras'''- La activación de Ras desencadena una casca­ da de proteincinasas que da lugar a ia activación de la proteincinasa activada por mitógeno (MAP).

C a p ítu lo 5 M e ca n ism o s d e a c c ió n d e h orm o nas q u e a ctúan en la s u p e rfic ie ce lu la r

proteínas de anclaje (p. ej., IRS-I), que se u n en a las proteínas que contienen el dom inio SH2 (p.ej-,cinasa 3 PI y Grb-2).Fbr el contrario, los dom inios intracelulares d e la mayoría de los receptores tirosincinasas contienen puntos de unión para los dom inios SH2. Fbr ejemplo, el dom inio SH2 d e Grb-2 se u n e a pTyr716 en el receptor de PDGF a ctiv ad o lD e la misma forma, el receptor de PDGF contiene dos se­ cuencias Tyr-(Met/Xaa)-Xaa-Met en el dom inio d e inserción d e la cinasa q ue se u nen a los dos dom inios SH2 en la subunidad p85 d e la cinasa 3 PF-^’. No q u ed a claro p o r q ué algunas tirosincinasas (p. ej., el receptor d e PDGF) activan a la cinasa 3 PI a través de u n a interacción de unión directa, m ientras q u e otras (com o el receptor d e insulina) utilizan un m ecanism o indirecto que incluye a las proteínas d e ancla­ je. Sin embargo, al contrario q u e los receptores de PDGFque se aso­ cian con la m em brana plasm ática, las proteínas IRS parecen estar asociadas con el citoesqueleto^. Quizá esta localización subcelular diferencial contribuye a la especificidad de la señalización. E r otras palabras,si los receptores d e insulina y PDGF desencadenan la trans­ locación de la cinasa 3 PI a localizaciones diferentes dentro de la célula, esta com partim entación p uede perm itir dos receptores dife­ rentes p ara provocar respuestas biológicas distintas, incluso aunque am bas respuestas estén m ediadas por la m isma m olécula d e señali­ zación (es d e c irla cinasa 3 PQ.

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Señales de fin a liza c ió n : te rm in a c ió n de la a cció n h o rm o n a l

Al igual q u e hay com plejas vías b ioquím icas q u e m edian la acción horm onal, tam bién existen m ecanism os p ara term inar la respuesta biológica. La necesidad de estos m ecanism os q u e d a ilustrada con el siguiente ejemplo. D espués de u n a com ida, aum enta la c oncen­ tración de glucosa e n el plasm a. Esto d e se n c ad e n a u n aum ento d e la secreción d e insulina que. a su vez, prod u ce un descenso de las cifras plasm áticas de glucosa. Si estos procesos n o estuvieran co n ­ trolados, la cifra d e glucosa en plasm a podría dism inuir tanto que o casionaría u na hipoglucem ia sintom ática. ¿Cómo se term ina la a cció n de la insulina? Las respuestas a esta pregunta no son total­ m ente claras, au n q u e varios m ecanism os contribuyen a dete n er la vía d e señalización de la insulina.

Endocitosis mediada por el receptor La unión d e la insulina a su recep to r o casio na endocitosis del re­ ceptor. A unque la m ayoría d e los receptores interiorizados son reci­ clad o s a la m em brana plasm ática, algunos de ellos son transporta­ do s a los lisosomas, d o n d e son degradados®'^'’*. C om o resultado, la un ió n d e la insulina a celera el ritm o d e d egradación de receptores, co n lo q u e se regula d e form a negativa el núm ero d e receptores en la superficie celular. Además, los e ndosom as contienen b om bas de protones, q ue acidifican la luz. El pH á cid o en el interior d el endosom a favorece la disociación de la insulina de su receptor. Final­ m ente, la insulina es transportada al lisosom a para su degradación. De hecho, la endocitosis m ed iad a p o r receptores es el principal me­ canism o p o r el q u e la insulina se elim ina d el plasm a” La unión d e ligandos a otros receptores tirosincinasas tam bién produce en­ docitosis m ed iad a p o r receptores p o r m ecanism os similares.

Fosfatasas de las tirosinas de las proteínas La fosforilación p roteica es un p roceso dinám ico. Las tirosincinasas catalizan la fosforilación d e residuos de tirosina, pero tam bién hay fosfatasas de las tirosinas (PTPasas) q u e elim inan los fosfatos^ Bar tanto, las PTPasas antagonizan la acción de las tirosincinasas. Los estudios con ratones knockout h an d em ostrado q u e la ausencia d e la PTPasa-lB se asocia c o n u n aum en to d e la sensibilidad a la insu­ lina y tam bién protege frente al aum en to d e peso'^ Sin em baído, el gen o m a h u m an o codifica un gran n úm ero de PTPasas, y es un im portante o bjeto d e investigación para a clarar sus funciones fisio­

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lógicas.Si se pudieran o b ten e r inhibidores selectivos d e las PTPasas que tuvieran efectos o puestos a los d el receptor tirosincinasa de la insulina, sería posible qu e estos inhibidores perm itieran obtener nuevos tratam ientos para la diabetes.

Serina/treonina cinasas La mayoría de los receptores tirosincinasas, incluyendo el receptor de la insulina, son sustratos p ara la fosforilación por proteincinasas específicas d e Ser/Thr. Resulta interesante d estacar qu e la fosforila­ ción de Ser/Thr parece inhibir la a cción d e la tirosincinasa. De la mism a forma, otras proteínas q u e contienen fosfotirosina son obje­ to de influencias Inhibidoras d e la resistencia a la fosforilación de Ser/Thr Por ejem plo.se ha descrito qu e la fosforilación d e Ser/Thr de lRS-1 p uede inhibir la acción d e la insulina, c ausando d e esta form a resistencia a la insulina®^^.

■ M e c a n is m o s de e nfe rm ed ad Las formas m ás simples d e enferm edad endocrina son c ausadas por un déficit o un exceso de una h orm ona. Sin embargo, los síndromes de resistencia a u na horm ona q ue derivan d e defectos en las vías de señalización p ueden q uedar ocultos com o estados d e déficit horm o­ nal. De la m ism a forma, las enferm edades asociadas con receptores activados constitucionalm ente p ueden simular u n estado de exceso horm onal. En algunos casos, la alteración e n la acción horm onal tie­ ne un origen genético, que deriva d e un a mutación en un gen que codifica u na d e las proteínas d e la vía d e señalización.Síndrom es si­ milares tam bién pueden ser causados por otros m ecanismos. Por ejemplo, existen síndrom es autolnm unltarios provocados por autoanticuerpos dirigidos contra los receptores d e la superficie celular. Estos síndrom es clínicos ilustran el principio de qu e entender las vías bioquím icas de la acción horm onal p uede ofrecer datos importantes sobre la fisiopatología d e la enferm edad hum ana.

Defectos genéticos en la función del receptor Por lo m enos dos tipos principales distintos de defectos genéticos pueden causar resistencia h o rm o n a l. Primero, las mutaciones pue­ den ocasionar u n a dism inución d el núm ero d e receptores. Bar ejem­ plo. en el caso del receptor d e la insulina se han identificado muta­ ciones que disminuyen el núm ero de receptores por lo menos por tres mecanismos: 1) alteración de la biosíntesis d el receptor; 2) inhi­ bición del transporte d e los receptores a su localización norm al en la m em brana plasmática, y 3) aceleración del ritmo de degradación del receptor Segundo, las mutaciones pueden afectar a las activida­ des intrínsecas d el receptor. En el caso del receptor de la insulina, se han descrito m utaciones q ue disminuyen la afinidad de la unión d e la insulina o q ue inhiben la actividad del receptor tirosincinasa. Se sabe qu e la dim erización del receptor d esem p eñ a un papel central en los m ecanism os p or los q u e los ligandos activan m uchos receptores de la superficie celular Este papel se h a dem ostrado m ás consistentem ente e n el c aso del receptor de GH (un m iem bro d e la familia d e receptores d e c ito c in as),a u n q u e tam bién se ha p ostula­ do para los receptores tirosincinasas. Los síndrom es de neoplasia end o crin a m últiple d e tipo 2A y 2B y el carcinom a m edular familiar del firoldes están causados p or m utaciones e n el gen q u e codifica la tirosincinasa Ret (u n a subunidad del receptor del factor de creci­ m iento derivado d e la célula glial)“ . Habitualm ente, existen resi­ du o s de tirosina en el dom inio extracelular d e Ret qu e participan en la form ación d e p uentes disulfuro intracelulares. La m utación d e uno d e los residuos de cisteína deja un residuo d e cisteína no em ­ parejado q u e favorece la dim erización d e las m oléculas R et,con lo q u e se activa el receptor tirosincinasa d e Ret (fig.5-5). La activación d e tirosincinasa de Ret a través de esta m utación de la línea germi­ nal convierte a Ret en un oncogén.

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S e c c ió n I H o rm o n a s y a c c io n e s d e la s h o rm o nas

Ret monómero “tipo natural»

Dímero activado de Ret mutado

sExtracelular Intracelular Dominio

I

Figura 5-5 ■ Mutaciones que dan lugar a la activación constitucional de Ret. Ret «tipo natural» tiene puentes de disulfuro intramoleculares forma­ dos por dos residuos de cisterna en la misma molécula del receptor [iz­ quierda). Cuando uno de los dos residuos de cisterna está mutado, el resto desemparejado de cisteína es capaz de formar un puente disulfuro intermo­ lecular con un residuo de cisteína en otra molécula de receptor. Esto causa la dimerización del receptor (derecha) que, a su vez, lleva a la activación constitucional del receptor tirosincinasa^ ^". Este tipo de mutación se ha identificado en pacientes con neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 .

Autoantícuerpos dirigidos contra los receptores de la superficie celular Los autoantícuerpos antirreceptores inhibidores fueron identifica­ dos p o r prim era vez en la m iastenia grave^. En esta enferm edad neurológica,los anticu erp o s frente al receptor nicotínico de acetilcolina dificultan la transm isión neurom uscular, aparentem ente por aceleración d e la d egradación del receptor. Fbsteriormente, se de­ m ostró q u e los autoantícuerpos frente al receptor d e la insulina bloqu ean la a cció n de la insulina e n el síndrom e de resistencia ex­ trem a a !a insulina de tipo La resistencia a la insulina está cau­ sada p o r lo m enos p o r d o s m ecanism os: 1) los anticuerpos antirre­ ceptores inhiben la un ió n de la insulina co n el receptor^'.y 2 ) los anticuerpos a celeran la d egradación d el receptor’^ La enferm edad de Graves supuso el prim er ejemplo de autoanticuerpos antirreceptores estimulantes^. En la enferm edad d e Gra­ ves, existen autoantícuerpos dirigidos contra el receptor de la horm o­ na tiroestimulante (TSH). Estos anticuerpos antirreceptor activan al receptor de laTSH, con lo que estim ulan el crecim iento de la glándu­ la tiroides y la hipersecreción de h orm ona tiroidea. Este «experimen­ to de la naturaleza» dem uestra q u e el receptor p uede ser activado por ligandos distintos al ligando fisiológico.y q u e el espectro normal de acciones biológicas p u ed e ser d esen cad en ad o por este ligando no fisiológico (es decir.el anticu eip o antirreceptor). De la m ism a for­ m a,se h a dem ostrado q u e los anticuerpos frente al receptor d e la in­ sulina activan al m ismo sim ulando la acción d e la insulina. Aunque es más frecuente q u e un paciente co n autoantícuerpos frente al re­ ceptor d e la insulina presente resistencia a la misma, tam bién se ha descrito q u e los p acientes con autoantícuerpos antirreceptor de la insulina experim entan hipoglucem ía e n ayunas^''” .

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Receptores de serina cinasas

Los receptores de serina cinasas'^ tienen varias características com u­ nes con los receptores de tírosincínasas.Por ejemplo, las dos clases de

receptores poseen: 1) dom inios extracelulares N-termínaies que unen ligandos;2) un único dom inio transm em brana,y 3) dom inios íntracelulares C-termínales que poseen actividad d e proteincinasa.Sin em ­ bargo, las dos clases de receptores varían en cuanto a la especificidad enzimática. Mientras que los receptores de tirosincinasas fosforílan residuos de tirosina, los receptores d e serina cinasas fosforilan resi­ d uos de serina y treonina e n sus sustratos proteicos. Existen dos tipos d e receptores de serina cinasas: tipo I y tipo II. El genom a hum ano contiene 12 genes q u e codifican receptores d e serina cinasas -siete receptores d e tipo 1 y c inco d e tipo II- c ad a u n o d e los cuales mide aproxim adam ente 5Ó0 am inoácidos d e longitud.

Activación de receptores: papel de la dim erización de receptores Los receptores d e serina cinasas intervienen e n las acciones biológi­ cas (fig. 5-6) de una ú nica y gran familia d e ligandos: la familia d e li­ gandos del factor de transformación del crecim iento (TGF)-p,que se caracterizan por la presencia de seis residuos de cisteína conserva­ dos’®.El genom a h um ano contiene 42 genes q u e codifican ato cin as en la familia del TGF'^, que se dividen en dos clases: 1) la familia d e activina/TGF-|3, y 2) la familia d e sustancia inhibidora mülleríana (MIS)/proteína m orfogénica ósea (BMP), La activina y ta inhibina re­ lacionada, adem ás d e la MIS, tienen un interés especial en el cam po de la endocrinología del aparato reproductor (v. capítulos 8 y 16), Cuando los ligandos se unen a los receptores se promueve una in­ teracción física entre el receptor d e tipo I (Rl) y el receptor de tipo li (RIO (v- fig- 5-6), Como consecuencia de esta interacción física, el re­ ceptor RII activa al receptor Ri por fosforilación d e uno o m ás residuos de serina en el dom inio GS (secuencia TTSGSGSG) del receptor RI™. ¿Cómo d esencadena el ligando la activación de los receptores? En el caso d e la familia de MIS/BMP de las citocínas,el ligando se u ne al re­ ceptor RI aislado con u na alta afinidad y al receptor RII c on u na afini­ dad relativamente baja. Debido a que el ligando p uede uníise simultá­ neam ente a Rl y RII, esto explica la capacidad d e potenciar una interacción física entre RI y RII.EI m ecanism o es diferente en el caso de la familia de activina/TOF-p de las citocinas. Fbr ejemplo, el TGF-p se une con alta afinidad al RII,pero no interacciona directamente con el RI. Sin embargo, la unión del TGF-p parece inducir u n cam bio conform acional e n RII, favoreciendo u n a interacción de unión directa entre los dominios inttacelulares de Rlly RLAdemás, citocinas com o el TGF-p existen com o dím eros,hecho que les permite unirse simultáneamente a dos m oléculas de RII.de forma que el complejo del receptor activado probablem ente es un heterotetrámero (RI)2(RII)2. Existe otro nivel de com plejidad qu e contribuye a la regulación de los receptores d e serina cinasas’^ La biología relacionada c on la actividad ofrece varios ejemplos. La folistatina es u n «ligando tram ­ pa», u n a proteína soluble q u e u n e activina. bloqueando el a c ce so a RI y RII. La inhibina es un péptído que inhibe la señalización de activina al unirse al receptor sin activar la fosforilación del RL El betaglucano es u na p roteína d e anclaje e n la m em brana.que actúa com o correceptor p ara la inhibina al prom over la unión d e la inhibína al receptor d e activina. Es interesante destacar q u e el betaglu­ can o n o se une a la activina.

Receptores de serina cinasas que fosforilan otras proteínas intracelulares Una vez activados, los receptores d e serina cinasas pue d en fosforilar otros sustratos proteicos. Las proteínas Smad reguladas por re­ ceptores (R-Smad) a ctúan com o efectores inm ediatos posteriores de los receptores d e serina c inasas (v. fig. 5-6)’®.Las proteínas Smad son los hom ólogos de ios m amíferos d e proteínas codificadas por el gen de drosófila Mad (m adres contra d ecapentapléjíco) y los ge­ nes Sm a en C elegans. Existen cinco proteínas R-Smad hum anas. Smad2 y Smad3 intervienen en las acciones de la familia de actívina/TGF-p d e citocinas; S m adl,S m ad5 y SmadS intervienen en las acciones d e la familia d e MIS/BMP d e las citocinas.

C a p ítu lo S M e ca n ism o s d e a c c ió n d e h orm o nas q u e a ctúan en la s u p e rfic ie c e lu la r

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Figura 5-6 ■ Mecanismo de acción de los receptores serincinasas. Al unirse el ligando dimérico a la subunidad R,, se provoca el emsamblaje del receptor a un estado heterotetramérico [(Ril^ La subunidad R,, transfosforoliza a la subunidad R,, activando así la fosforila­ ción del R-Smad (unido a SARA en los endosomas). El R-Smad fosforilado se asocia con un Co-Smad. Así, el R-Smad es translocado hacia el núcleo, donde se une al ADN permitiendo que regule la transcripción génica. El l-Smad tam­ bién puede unirse al receptor activado promoviendo así la ubiquitinación y de­ gradación del receptor.

Se h a estudiado detalladam ente^' el m ecanism o d e ac ción del TGF-p y ofrece un prototipo p ara el m ecanism o de acción de los receptores d e serina cinasas^^ C uando el RI se fosforila e n su dom i­ nio GS e n respuesta al TGF-p, esto au m en ta la afinidad d e unión p or las proteínas R-Smad com o Smad2 (v. fig. 5-6). Esto.a su vez.lleva a la fosforilación d e los do s residuos de serina C-terminales en la se­ cu e n c ia SSXS en el extrem o C-terminal d e la Smad2.La fosforilación m ed iad a p o r el receptor de la R-Smad, Sm ad2,se produce cu a n d o la Sm ad2 se u ne al anclaje d e la Sm ad p a ra la activación del recep­ to r (S A I^ ),q u e se localiza en los e ndosom as iniciales.C uando los do s residuos d e serina C-terminales en la Smad2 se fosforilan. esto favorece la disociación de Sm ad2 d e SARA y tam bién la unión de Smad2 al co m ed iad o r Smad4 (Co-Smad). Por tanto, la fosforilación d e R-Smad po ten cia el ensam blaje d e com plejos heterom éricos d e m oléculas R-Smad con Co-Smad. Las Sm ad tam bién con tien en lugares para la fosforilación por otras proteína cinasas, q u e d a n una o p ortunidad d e interferencia reguladora d e otros sistem as d e señalización celular. La Smad7 e s u na Sm ad inhibidora (1-Sm ad),quese u n e a los re­ ceptores activados en com petición c o n las R-Smad, La unión de Sm ad7 favorece la ubiquitinación d e los receptores y la degrada­ ción m ed iad a p o r las E3 u bicuitina ligasas y los factores regulado­ res d e la u biquitinación d e las Sm ad (Smurf). Estos procesos repre­ sen tan u n sistem a d e retroalim entación negativa, qu e contribuye a la finalización de la señalización del TGF-p (v.fig.5^).

Las proteínas Smad regulan la expresión génica Algunos R-Smad contienen señales d e localización nuclear ricas en lisina (KKLKK) que se u nen a la importina, interviniendo e n la trans­ locación e n el núcleo^^.Es posible q u e la unión directa a com ponen­ tes del com plejo d e poros nucleares tam bién contribuya al mecanis­ m o p o r el q u e las Sm ad se translocan en el núcleo. La mayoria de R-Smad (con excepción d e Sm ad2) se unen al ADN d e forma especí­ fica de la secuencia- El elem ento m ínim o d e unión de las Smad es u n a secuencia de cuatro pares de b ases (bp): 5'-AGAC-3'.Esta secuen­ cia es b astante corta y no se espera q ue tenga u n alto grado d e espe­ cificidad- Fbr tanto, parece probable que tam bién contribuyan otros factores en la especificidad d e la regulación génica.

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R eceptores q u e señalizan m e dian te tirosincinasas asociadas

Visión general M iembros d e la familia de receptores de tipo citocinas parecen re­ ceptores tirosincinasas en su m ecanism o d e acción, pero con una diferencia im portante.En lu g a rd e q u e la tirosincinasasea intrínseca al receptor, la actividad enzim ática reside en un a proteína qu e se asocia con el receptor d e tipo citocina. Al igual q u e los receptores tirosincinasas, la unión del ligando al receptor d e tipo c itocina acti­ va la cinasa asociada- Los m ás d e 25 ligandos q u e se u nen a m iem ­ bros d e la familia del receptor de tipo citocinas tienen diversas funciones.Tres d e los ligandos son horm onas: 1) GH, qu e es vital para la talla norm al;2) prolactina (PRL),que es necesaria p a r a la repro­ ducción y la lactancia,y 3) leptina, que suprim e el apetito y estimu­ la el gasto energético. Otros ligandos d e los receptores de tipo cito­ cinas, por ejemplo, la eritropoyetina, la m ayoría de las interleucinas y los interferones a , p y y, regulan la hem atopoyesis o la respuesta inm unitaria. Diversas enferm edades g enéticas p ueden ser investiga­ das p o r defectos en los receptores d e citocinas. Fbr ejemplo, el enanism o tipo Laron está c a usado por m utaciones a utosóm icas re­ cesivas del receptor d e GH” y m utaciones autosóm icas recesivas del receptor d e leptina p ueden causar o besidad mórbida™.

Com posición por múltiples unidades de los receptores de tipo citocinas Los m iem bros de la familia de receptores de tipo citocinas com ­ parten hom ología tanto e n los d om inios extracelulares com o intracelulares. Se cre e que algunos receptores d e tipo citocina, in­ cluyendo los receptores d e GH,PRL y leptina,están com puestos por d ím e ro sd e u n a ú nica subunidad d el receptor (fig.5-7)-Se c ree q ue un ligando se u ne c on a m bas subunidades del receptor,com o se ha com entado antes para el receptor d e GH. Sin em bargo, la mayoría de los receptores d e tipo citocina están com puestos p or d os o m ás subunidades diferentes y hasta seis subunidades constituyen un único receptor”'*”. Se cree q u e algunos d e estos receptores se u nen a dím eros del ligando.Una o m ás d e estas subunidades del receptor se c om parten c o n receptores d e otras citocinas-

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S e c c ió n I H o rm o n a s y a c c io n e s d e la s h o rm o nas

Figura 5-7 ■ Los receptores de citocinas están compuestos por múltiples subunidades y se unen a uno o más miem­ bros de la familia de la cinasa Janus ()AK) de tirosincinasas. A, la hormona del crecimiento (GH), como la prolactina y la leptina, se une a los homodímeros del receptor y activa JAK2. B, los homodímeros del interferón y(IFN-y) se unen a sus subunidades yRl de unión con el ligando. Después se reclutan las subunidades vR2, lo que da lugar a la acti­ vación de )AK1, que se une a la subunidad ^Rl, y de JAK2, que se une a la suburidad yR2. Ambas subunidades y ambas JAK son necesarias para las respuestas al IPN-y. C, la interleucina-2 (IL-2) se une a los receptores compuestos de las tres subunidades; una subunidad ve compartida con los receptores para IL4, 7, 9 y 15; una subunidad IL-2RP compartida con el receptor IL-15 y una subunidad de receptor de no citocinas, la subunidad IL-2Ra. La IL-2 activa tanto a JAK3, unida a la subunidad ye, como a JAK-1, unida a IL2-R?. Las regiones de homología extracelular están señaladas por líneas y patrones negros. Las regiones de homología intracelular están señaladas por cuadros blancos. Las subunidades idénticas están indicadas por colores idénticos.

Este fenóm eno de «mezcla y em parejamiento» de las subunidades del receptor es u n a forma eficiente d e q u e la célula ajuste sus res­ puestas celulares y aum ente el núm ero d e ligandos al cual se p uede unir u n grupo de subunidades del receptor íb r ejemplo, un receptor com puesto por gpl30 y la subunidad p del receptor del factor inhibi­ dor de la leucem ia se u n e a éste,una citocina pleiotrópica con múlti­ ples funciones q ue p arece servir com o interfase m olecular entre los sistemas neuroinm unitario y endocrino*'. Las mismas subunidades del receptor, cu an d o se c om binan con u na subunidad del factor neurotrópico ciliar, m uestran preferencia p o r este último, un factor trófico d e m otoneuronas en el ganglio ciliar y la m édula espinal y un p oten­ te supresor del apetito^.Si se com binan d o s s jb u n id a d e s gpl30 con una subunidad del receptor d e interleucina 6 (lL6),e l nuevo recep­ tor muestra preferencia p o r IL-6, un inductor d e la respuesta de fase aguda con propiedades antiinflamatorias adicionales^.

Activación de los miembros de la familia Janus de tirosincinasas Los m iem bros de la familia de receptores de tipo citocinas n o m ues­ tran actividad enzim ática p o r sí mismos. En cam bio, se unen con m iem bros de la familia Janus d e tirosincinasas (JAK) a través de u n a región rica e n prolina (vfig.5-6).H ay cuatro JAK, denom inadas JAKl, JAK2, JAK3 yTYK2.Al igual q ue los receptores d e citocinas,las JAK se m ezclan y se em parejan de form a q u e algunos receptores muestran u n a fuerte p referencia p o r u n a d eterm in ada JAK, algunos precisan do s JAK distintas y otros p arecen activar m últiples m iem ­ bros d e la familia JAK. Por ejemplo, GH,PRL y leptina activan prefe­ rentem ente a JAK2, El interferón y activa a JAKl y JAK2,y la IL-2 a c­ tiva a JAKl y JAK3'''". La unión del ligando con u n receptor de tipo citocina activa a un determ inado miembrci (o a varios de ellos) d e la familia JAK. En algu­ nos casos (p.ej..PRL),lasJAK parecen estar asociadas constitucional­ m ente c on el receptor de tipo citocinas,y la unión del ligando incre­ m enta su actividad^^.En otros casos (p.ej.,el receptor d e GH),la unión del ligando aum enta tanto la afinidad d e las JAK por el receptor de tipo citocina com o la actividad de las JAK asociadas*®. La activación de las JAK requiere la oligom erización del receptor, probablem ente

para colocar a dos o m ás JAK lo suficientem ente próximas para transfosforilarse entre sí con la activación de la tirosina e n el dom inio de la cinasa, com o se ha descrito previamente en el capítulo sobre los receptores tirosincinasas. Para la activación del receptor parece nece­ sitarse u n a dim erización del mismo y cam bios inducidos por ei ligan­ do en su conformación*^Se c ree que la transfosforilación causa un cam bio de conform ación qu e expone el lugar d e unión a ATP o al sustrato o a am bos. Después d e la activación de las JAK, se fosforilan a sí mismas y a sus subunidades de receptores asociadas con múltiples tirosinas.Parece ser que JAK es vital para el normal funcionamiento del ser humano-Las mutaciones del gen d e JAK3 se han asociado con una forma autosómica recesiva de enferm edad de inmunodeficiencia combinada^.La disrupción dirigida del gen de JAK2 en el ratón es letal para el embrlón®.

Vías de señalización iniciadas por los complejos del receptor de tipo citocina-JAK Las tirosinas fosforiladas en las subunidades del receptor d e citocina y sus JAK asociadas forman lugares de unión d e diversas proteínas de señalización que contienen dominios de unión con fosfotirosina, com o los dom inios SH2 y PTB. Cabría esperar que cada complejo re­ ceptor de tipo citocina-JAK tuviera algunas secuencias con tirosina com partidas con m uchos otros complejos d e receptor d e tipo citocina-JAK (p. ej., tirosinas dentro de las JAíQ y algunas secuencias con tirosina específicas (p.ej., tirosinas dentro d e u na c om binación espe­ cífica d e subunidades d e receptor). Fbr tanto,se d ebería esperar que la unión del ligando con los receptores de tipo citocina iniciara algu­ nas vías de señalización que son com partidas por m uchas citocinas y algunas q ue son m ás especializadas con u n receptor de tipo citocina determinado. Las proteínas de señalización qu e se sabe que son reclu­ tadas para subpoblaciones de complejos de receptor de tipo citocinaJAK suelen ser las mismas que las reclutadas para receptores tirosinci­ nasas- Algunos ejemplos incluyen las proteínas IRS, las proteínas adaptadoras Shc y Grb-2 qu e d an lugar a la activación d e la vía d e la cinasa Ras-MAPla fosfolipasa C7 y la cinasa 3 Pl. Sin embargo, existe

C a p itu lo S M e ca n ism o s d e a c c ió n d e h orm o nas q u e a ctúan en la s u p e rfic ie ce lu la r

u n a familia de proteínas d e señalización q u e parece ser especialm en­ te im portante para la función de las citocinas (transductores y activa­ dores d e señal d e la traducción [STAT]) (fig. 5-8). Las proteínas STAT son factores de transcripción citoplasm ática latentes. Las STAT se unen, junto con sus dom inios SH2,a una o más tirosinas fosforiladas en los com plejosdereceptor-JAKactivados.Después,ellas mismas son tirosil fosforiladas. posiblem ente p o r las JAK asociadas al receptorFbsteriorm ente.las STAT se disocian d e los com plejos d e receptor-JAK.se hom odim erizan o heterodim erizan con otras proteínas STAT se des­ plazan al núcleo y s e u nen a elem entos parecidos a una secuencia activada 7 en los prom otores de los genes q ue responden a citocinas*. La respuesta de transcripción d ep en d e del núm ero de lugares de unión d e STAT q ue existen en el com plejo d e receptor-JAK.de cuál de las siete STAT conocidas se heterodim eriza c on una STAT determ ina­ da. de las otras proteínas a las q ue se une u na determ inada STAT. del grado d e fosforilación con serina o treonina d e la STAT y de los otros factores de transcripción q ue tam bién se activan. Par ejemplo,el factor inhibidor de la leucemia, cuyo receptor contiene siete secuencias de unión de STAT3 (YXXQ, donde Y = tirosina,X = cualquier am inoácido y Q = glutamina) e s u n activador especialm ente potente de STAT3®” .La actividad de transcripción d e STAT5 está reforzada por su formación de un com plejo con los receptores d e glucocorticoides.mineralocorticoides y progesterona, pero está dism inuida por la formación d e un complejo con el receptor de estrógenos^lLa im portancia de la STATSb en la señalización de !a GH se ilustra p o r el hallazgo de que un retraso im portante del crecim iento se asocia con m utaciones puntuales en el gen STATSb q u e produce un dom inio SH2 defectuoso o una forma inestable y truncada d e STAISb''*^.

Regulación precisa de los receptores de citocinas indispensable para la función normal La unión d el ligando con los receptores de tipo citocina suele activar a las JAK rápidam ente y d e forma transitoria. Fbr el contrario, las JAK y las STAT activadas d e form a constitucional se asocian c o n transfor­ m ación celular- Por ejemplo, en la m ayoría de pacientes con un tras­ torno mieloproliferativo se encuentra u na única mutación puntual activadora e n i4A2^.Las JAK y las STAT activas constitucionalm ente son una característica com ún en las leucem ias'^.y JAK2 y STATSb se h an identificado com o parejas de fusión en las transiocaciones en las leucemias. La proteína d e fusión Tel-JAK2 es activa constitucional­ m ente. lo q u e d a lugar a proteínas STAT activas constitucionalmente. Par tanto, enten d er qué desactiva la señalizaciór del receptor d e tipo

Figura 5-8 ■ Las citocinas activan los transductores de la señal y los activado­ res de la transcripción (STAT). Las proteí­ nas STAT son factores citoplasmáticos de transcripción latentes. Los STAT se unen, mediante sus dominios de homo­ logía 2 Src (SH2), a una o más tirosinas fosforiladas en los complejos activados JAK-receptor. Después de la unión, ellos mismos son tirosil fosforilados, presumi­ blemente por las JAK asociadas al re­ ceptor. Después los STAT, se disocian de los complejos JAK-receptor, se homodi­ merizan o heterodimerizan con otras proteínas STAT, se desplazan al núcleo y se unen a elementos de secuencia-//í:e a la activación gamma (GLE) en los pro­ motores de los genes que responden a citocinas. {Adaptado de la figura de J. Herrington, con permiso.)

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citocina es d e la máxim a im portancia p ara c om prender la señaliza­ ción norm al e n los receptores d e tipo citocinas. A1 igual q u e en los receptores tirosincinasas.se h a establecido la hipótesis d e varias etapas que sirven com o puntos de finalización de la señal p ara la señalización d e las citocinas. Entre ellas se inclu­ ye la d egradación del receptor ( p .e j..p o ru n a vía d e ubiquitinación del proteosom a) y la desfosforilación de las tirosinas e n la JAK o el receptor (p .ej.,p o r u n a tlrosina fosfatasa qu e se une a los com ple­ jos receptor-JAK).Se c ree que los supresores d e señalización de las citocinas (SOCS) desem peñan un papel especialm ente im portante en la term inación o supresión d e las vías d e señalización d e las ci­ tocinas. Las proteínas SOCS son un ejem plo e xcelente d e u n asa d e retroalim entación negativa efectiva.H abitualm ente.son sintetizadas en respuesta a las citocinas. Las proteínas SOCS sintetizadas de n ue­ vo se u nen a su vez a través d e sus dom inios SH2 a tirosinas fosfori­ ladas dentro del com plejo d e receptor d e tipo citocina-JAK e inhi­ ben nuevas señalizaciones d e citocinas. En algunos casos (SOCSI), se cree que las proteínas SOCS se u nen a fosfotirosinas en el dom i­ nio cinasa d e la JAK e inhiben la actividad cinasa®^ En otros casos (S0CS3). las proteínas SOCS se u nen a tirosinas fosforiladas en el receptor e inhiben la actividad d e la JAK'®. Finalmente, en otros c a­ sos ¿)roteínaSH 2 inducible p o r citocina [ClS]),las proteínas SOCS se u nen a tirosinas fosforiladas e n el receptor y bloquean la unión y la activación de la STAT®. Las p roteínas SOCS tam bién pu e d en ser sintetizadas en respuesta a receptores d e tipo no citocinas, lo que sugiere u n m ecanism o p or el cual u n a exposición previa a u n ligan­ do inhibe las respuestas posteriores a otro. Par ejemplo, las proteínas SOCS se han im plicado e n la b ien c o n o cid a c apacidad de la endotoxina p ara causar resistencia a la GH'®.

Resumen Las horm onas, los factores de crecim iento y las citocinas que se unen a los m iembros d e la familia d e receptores de tipo citocina activan a las tirosincinasas d e la familia JAK. Las cinasas activadas fosforilan a su vez a las propias tirosinas y los receptores asociados. Las tirosinas fosforiladas forman p untos de unión p ara otras proteínas de señaliza­ ción. incluyendo las proteínas STAT y una serie de otras proteínas unidas a fosfotirosina. Las proteínas STAT favorecen la regulación de los genes sensibles a citocinas. incluyendo las proteínas SOCS que sirven com o función d e retroalimentación negativa para finalizar la activación del ligando d e las JAK, ias STAT o ambas. A unque esto ofrece un cuadro genera!, hay qu e reconocer q ue éste se vuelve m ás com plejo c a d a día. Por ejemplo, existen ob­ servaciones de qu e m iem bros de la familia Src de tirosincinasas

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S e c c ió n I H o rm o n a s y a c c io n e s d e las h o rm o nas

p ued en se r activados tam bién p o r a lgunos receptores d e tipo citocina (p.ej.,el receptor de PRL)“",q u e algunas proteínas qu e se unen a las JAK (c o m o SH2-B) so n potentes activadores d e la JAK2'°^ y q u e otras p roteínas contribuyen a la regulación negativa d e las vías de señalización d e las citocinas, incluyendo las p roteínas inhibido­ ras de ias STAT activadas (PIAS), qu e se u n en a STAT específicas y regulan negativam ente su actividad'®^ También se h a observado q u e los receptores d e citocinas, proteínas JAK, STAT y/o SOCS in-teraccio n an o so n c o m p o n en tes d e la señalización posterior de algu­ nos receptores d e tirosincinasas (p.ej-.receptores p ara insulina,IGF1, factor d e crecim iento epidérm ico), adem ás de varios receptores acop lad o s a proteína G (p.ej.,los receptores d e angiotensina ll.serotonina,a-trom bina,lutropina). A d iferencia de su papel esencial en la señalización d e los receptores de citocinas, las JAK no parecen se r el principal m ediador d e la señalización con el receptor d e tiro­ sincinasas o los receptores a co p lad o s a p roteína G.

■

paces de regular la actividad e fectora'“ .Los efectores regulados por la proteína G identificados incluyen enzim as del m etabolism o del segundo m ensajero com o a denil ciclasa y fosfolipasa C-p y u n a va­ riedad de canales iónicos. La unión d e un agonista c o n un GPCR altera d e esta forma el segundo m ensajero y las concentraciones iónicas intracelulares co n el resultado d e efectos rápidos sobre la secreción horm onal, la contracción m uscular y un a serie d e otras funciones fisiológicas.También se ven m odificaciones a largo plazo en la expresión g énica com o resultado d e la fosforilación estimula­ d a p or e! s egundo m ensajero d e los factores d e transcripción. Las sub u n id ad e s d e la proteína G son codificadas por tres ge­ nes distintos. La su b u n id ad a se un e a los nucleótidos guanina co n un a afinidad y u n a especificidad altas y tiene un a actividad d e guanosina trifosfatasa (GTPasa) intrínseca. Los polipéptidos p y y están aso ciados fuertem ente, au n q u e no d e form a c ovalente.en

Receptores a sociados a la p ro te ín a G

Visión general Aminas biogénicas Los receptores asociados a la proteína G (GPCR) son una superfamilia d e genes evolutivamente conservados que poseen m iembros en todos los eucariotas, desde las levaduras hasta los mamíferos, Transducen u na am plia variedad d e señales extracelulares, incluyen­ do fotones d e luz, odorantes químicos, cationes divalentes, neurotransmisores m onoam inas, am inoácidos y nucleósidos, lípidos, y horm onas p eptídicas y proteicas’^. Todos los m iem bros d e la superíamilia d e los GPCR com parten u n a característica estructural com ún, siete hélices q ue cruzan la m em brana, aunque varias subfamilias se diferencian e n la secu en cia prim aria d e am inoácidos y en los dom i­ nios que sirven para la unión del ligando, el acoplam iento con la proteína G y la interacción c on otras proteínas electoras (fig.5-9). Todos los GPCR a ctú an co m o factores de intercam bio del nucleótido guanina.E n su conform ación activada (u n idosaagonistas), catalizar el intercam bio d e GDP fuertem ente unido a la subunidad a d e las proteínas G heterotrim éricas p o r GTP (fig.5-10).Esto d a lugar, a su vez, a la activación d e la subu n id ad a y su disociación del dím ero Py d e la p roteína G. Ambas u n idades d e la proteína G son ca-

Figura 5-9 ■ Superfamilia de receptores asociados con la proteína C (GPCR); diversidad en la unión y la estructura del ligando. Cada gráfico muestra varios miembros de la superfamilia GPCR en forma de dibujo. Las siete hélices a que cruzan la membrana se muestran como cilindros con el extremo amino extracelular y tres asas extracelulares por encima y el extremo carboxilo intracelular y tres asas intracelulares por debajo. La superfamilia puede dividir­ se en tres subfamilias de acuerdo con la conservación de la secuencia de aminoácidos dentro de las hélices transmembrana. La familia 1 incluye (A) las opsinas, en las que la luz {flecha quebrada) causa isomerización del haz retinal covalente dentro del hueco creado por las hélices transmembrana (barra); (B) receptores de monoaminas, en los que los agonistas (flecha) se unen de forma no covalente dentro del hueco creado por las hélices trans­ membrana (barra); (C) receptores de péptidos como la vasopresina, en ios que la unión del agonista [ñecha) puede incluir a partes del extremo amino extracelular y asas extracelulares además de las hélices transmembrana [ba­ rra); (D) receptores de hormonas glucoproteicas, en las que los agonistas (óvalo) se unen al gran extremo amino extracelular, activando de esta forma el receptor a través de interacciones todavía por definir con las asas extrace­ lulares o las hélices transmembrana [flecha). La familia 2 incluye receptores para las hormonas peptídicas como la hormona paratiroidea (PTH) y la secretina. Los agonistas [flecha) pueden unirse a residuos en el extremo amino y las asas extracelulares además de las hélices transmembrana [barra). La fami­ lia 3 incluye el receptor de sensibilidad del Ca^* extracelular y receptores de glutamato metabotrópico. Los agonistas (círculo) se unen en una hendidura del dominio l^enus flytrap en el gran extremo amino extracelular, lo que ac­ tiva el receptor a través de interacciones todavía no definidas con las asas extracelulares o las hélices transmembrana (flecha).

C a p ítu lo S M e ca n ism o s d e a c c ió n d e h orm o nas q u e a ctúan en la s u p e rfic ie ce lu la r

i

Síntesis y orientación de los componentes

Efector |~

Receptor

GTPasa y resensibilización del receptor

Activación del receptor por el agonista

/

• ^ B b r Tifector |— receptor ¿

fj

í \i 1 Activación de la proteína G Figura 5-10 ■ Ciclo de desensibilización-resensibilización de la proteína G guanosina tnfosfatasa (GTPasa) y el re­ ceptor asociado con la proteína C (GPCR). En cada gráfico, la región punteada corresponde a la membrana plasmá­ tica con la parte extracelular arriba y la parte intracelular abajo. En estado basal, la proteína C es un heterodímero con difosfato de guanosina (GDP) fuertemente unido a la subunidad a. El GPCR activado por el agonista cataliza la liberación de GDP, lo que permite la unión de guanosina trifosfato (GTP). La subunidad a unida a GTP se disocia del dímero Py- Las flechas desde la subunidad a hasta el efector y desde el dímero Py hasta el efector indican la regula­ ción de la actividad de éste por las respectivas subunidades. La flecha desde el efector hasta la subunidad a indica la regulación de su actividad GTPasa por la interacción con el efector. En condiciones fisiológicas, la regulación del efector por las subunidades de la proteína G es transitoria y finaliza por la actividad GTRasa de la subunidad a. Esta última convierte el GTP unido en GDP, lo que devuelve a la subunidad a a su estado inactivado con alta afinidad por el dímero Py, que se vuelve a asociar para formar el heterodímero en estado basal. En estado basal, el receptor cinasa y la arrestina se muestran como proteínas citoplasmáticas. La disociación de la subunidad a unida a GTP del dímero py permite a este último favorecer la unión del receptor cinasa a la membrana plasmática (flecha desde el díme­ ro Py hasta el receptor cinasa). La unión con la membrana plasmática permite al receptor cinasa fosforilar al GPCR unido al agonista {descrito aquí como que se produce en el extremo terminal carboxilo de GPCR, aunque también son posibles sitios en las asas intracelulares). La fosforilación de GPCR facilita a su vez la unión de la arrestina a GPCR, lo que produce desensibilización. El traslado endocítico de GPCR unido a arrestina y el reciclado a la mem­ brana plasmática durante la resensibilización no están descritos en este esquema.

u n a su b u n id a d d im érica. Se h an d e te rm in a d o las e structuras tridi­ m ensionales d e las su b u n id a d e s individuales y a so c ia d a s'^ ''”®. Existe u n a diversidad consid erab le en las su b u n id ad e s d e ia pro­ teín a G, co n m ú ltiples g en es q u e codifican las tres sub u n id ad e s y a c o p lam ien to alternativo d e gen es q u e d a lugar a p roductos polipep tíd ico s adicio n ales. Hay p o r lo m enos 16 sub u n id a d es a dife­ rentes e n los m am íferos.É stas varían am p liam ente en su rango de expresión.A lgunas co m o la G s-a,q u e se a c o p la c o n m uchos GPCR p ara la e stim ulación de la a d en il ciclasa,so n u bicuas.O tras,com o la G tl-a,que a c o p la la rodopsina GPCR c o n el m onofosfato d e gua­ n o sin a cíclico fo sfodiesterasa.en las célu las fotorreceptoras d e los b astones, están m uy localizadas. D ebido a que múltiples GPCR diferentes, prciteínas G y efectores se expresan dentro de u n a determ inada célula, el grado y la base para la especificidad del acoplam iento de la proteína G con los GPCR y c o n los efectores so n objeto principal de investigación con im plicaciones sobre la a cción de los fárm acos y los m ecanism os de la enferm edad^’^.Desde el trabajo pionero d e Rodbell’®^al descubrir las proteínas G y dem ostrar q ue la transducción d e la señal m ediada

por la proteína G implica tres com ponentes separables (receptor, proteína G y efector), ha surgido u na com plejidad adicional. Se h a identificado una nueva gran familia d e genes denom inada RGS (p o r reguladores d e la señalización d e la proteína G). Las proteí­ nas RGS se unen a un estado de transición d e la subunidad a d e la proteína G activada por GTP y aceleran su actividad GTPasa, con lo que ayudan a desactivar la propia subunidad a. Los dom inios RGS tam bién se h a n encontrado en pnDteínas m odulares con funciones adicionales, en ciertos casos enlazando la señalización d e la proteí­ na G heterotrimérica con la función d e proteínas d e bajo peso m ole­ cular unidas a GTP e n la superfamilia ras’*. Lefkowitz'®* h a demostra­ do que un a familia d e GPCR cinasas y d e proteínas arrestinas está im plicada e n la desensibilización de GPCR d espués de ia unión del agonista.Además, ahora está claro q ue los GPCR interactúan directa­ m ente con una serie de otras proteínas, adem ás de las proteínas G. Los GPCR no sólo son objetivos im portantes para el tratam iento de m uchas enferm edades sino que, adem ás, se han identificado muta­ ciones en los genes q u e codifican los GPCR com o la causa de una serie d e trastornos endocrinológicos y n o endocrinológicos.

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S e c c ió n I H o rm o n a s y a c c io n e s d e la s h o rm o nas

Estructura y función de los receptores asociados a la proteína G Estructura El análisis m ediante hidropatía d e la s e cu en cia principal de todos los GPCR p redice la existencia d e siete hélices a qu e cruzan la m em brana c o n ectad as m ediante tres asas intracelulares y tres asas extracelulares co n un extrem o am in o ex tracelular y un extrem o carboxilo intracelular (v.fig.5-9). A hora se ha c o m probado esta es­ tructura básica m ediante cristalografía co n rayos X para rodopsina'® A unque ya h abía evidencia de q u e !a transducción visual en la retina y la activación horm ona! de la adenil ciclasa com partían características com unes, el d escubrim iento d e qu e el receptor P-adrenérgico tiene la m ism a estructura topográfica qu e la rodopsina h a resultado ser u n a sorp resa'^.L a clonación d e los ácidos desoxirribonucleicos com plem entarios (ADNc) d e u n gran n úm ero de GPCR fue la c o n tinuación del d escubrim iento d e la secuencia pri­ m aria d el receptor |3-adrenérgico,y e n todos los c asos la m ism a es­ tructura central se predijo m ed ian te análisis p o r hidropatía. A dem ás d e la estructura central prevista, se observaron algunas otras características com unes (co n excepciones en determ inadas subpo b lacio n es d e la superfam ilia d e los GPCR)"” ; 1) un puente disulfuro q u e co n e c ta la prim era y la segunda asas extracelulares; 2) u n o o m ás lugares d e glucosilación u nidos a N ,generalm ente en el extrem o am ino, au n q u e en o casiones en las asas extracelulares; 3) palm itoilación d e u n a o m ás cisteínas en el extrem o carboxilo, cre an d o efectivam ente u n a cuarta asa intracelular.y 4) posibles lu­ gares d e fosforilación e n el extrem o carboxilo y ocasionalm ente, en la tercera asa intracelular La glucosilación p arece ser im portante p ara la ad e c u a c ió n de los pliegues y la circulación a través d e la m em brana plasm ática, m ás q u e p ara la unión con el ligando. El p uen te disulfuro p u e d e ayudar a la alineación a d e c u ad a d e las hé­ lices transm em brana. Hay u n a serie de variaciones relevantes p ara las diferencias en la unión co n el ligando,el acoplam iento d e la p roteína G y la inter­ a cció n con otras p roteínas q u e están su perpuestas a la estructura básica d e los GFCR''’^ En p rim er lugar, existen diferencias im portan­ tes e n la s e cu en cia d e a m inoácidos entre los m iem bros de la fami­ lia d e los GPCR.La alineación d e la secu en cia.esp ecialm ente d e las hélices transm em brana, perm ite la división d e la superfam ilia en subfam ilias (v fig .5-9).De ellas,la familia 1 es la m ás a m p lia y a s u vez, p u ed e subdividirse. El subgrupo m ás n um eroso incluye opsinas, receptores d e o dorantes y receptores d e m onoam inas, purinérgicos y d e opiáceos. Éstos se caracterizan p o r u n extrem o am ino corto. El siguiente subgrupo incluye q u im iocinas.proteasas activadas y cier­ tos receptores d e h orm onas peptídicas caracterizados p or un extre­ m o am ino ligeram ente m ás iai^o. El últim o subgrupo com prende receptores p ara las grandes horm onas glucoproteínas,TSH, horm o­ na luteinizante y h orm ona foliculoestim ulante. Éstas tienen un ex­ trem o am ino extracelular co n a proxim adam ente 400 residuos. La familia 2 no m uestra esencialm ente hom ología de su se­ c uen cia c on la familia 1 ni siquiera e n las hélices transm em brana y se caracteriza p o r un extrem o am ino extracelular con aproxima­ dam en te 100 residuos. Entre sus m iem bros se e n cuentran recepto­ res p a ra u n a serie de h orm onas peptídicas, co m o la h orm ona paratiroidea (PTH), calcitonina.péptido intestinal vasoactivo y horm ona liberadora d e corticotropina. La familia 3, ad em ás de u n a se cu en cia prim aria única, tiene otras características propias c o m o un extrem o carboxilo extracelu­ lar c o n aproxim adam ente 200 residuos y un extrem o am ino extracelular con u nos 600 residuos. Este últim o con sta d e un dom inio p otencial «Venus ñytrap-like’' y un dom inio rico en cisteína. Entre sus m iem bros se encuen tran los receptores de glutam ato m etabotrópicos,un receptor extracelular sensible al Ca^* y posibles recepto­ res del gusto y de feromonas"°. La d eterm inación de la estructura cristaloide tridim ensional de parte del extrem o am ino extracelular de u n o d e los receptores d e glutam ato m etabotrópicos verifica la estructura «-Venus fly/rap»"“.

Unión del ligando Debido a la diversidad de ligandos (> 1.000) que se u nen a los GPCR, no resulta sorprendente que exista u na considerable diversidad tanto en la secuencia com o en la estructura de los supuestos dominios de unión con el ligando de los GPCR. Las opsinas son únicas entre ios GPCR por el hecho de que el ligando,retinal, está unido d e forma covalente a una lisina en la séptima hélice transmembrana’®. La unión con el ligando de otros miembros de la familia 1 con un extremo amino extracelular corto, por ejemplo, los receptores adrenérgicosy otras mo­ noaminas, incluyen probablem ente un hueco dentro de las hélices transmembrana com o se h a demostrado para la rodopsina (vfig.5-9). Para los otros GPCR de la familia l,el extremo am ino extracelular,quizá junto con las asas extracelulares y partes de las hélices transmembrana, probablem ente está im plicado en la unión con el ligando. En el caso de los receptores de horm onas glucoproteicas, el gran extremo amino extracelular desem peña el principal papel en la unión hormonal. En un m odelo d e unión peptídica a receptores d e la familia 2,el extremo extracelular aminoterminal es el responsable de la unión inicial al péptido carboxiterminal seguido de la unión peptídica aminoterminal a siete dominios transm em brana'". Para los GPCR de la familia 3, la es­ tructura tridimensional del receptor d e glutamato m etabotrópico de tipo 1 muestra que la unión c on el agonista se p roduce dentro d e una hendidura entre los lóbulos de la Venus ñytrap"''.

Acoplamiento de la proteína

G

El núm ero p osible d e proteínas G a las q u e se a coplan los GPCR es m ucho m ás lim itado q u e el núm ero de ligandos a los q u e s e unen los m ismos, por lo q u e se esperaría u n a m ayor conservación de los dom inios im plicados en el acopiam iento con la proteína G. Aun­ que los GPCR p u e d en dividirse d e u n a forma g eneral en los q u e se acoplan c o n la subfam ilia Gs,los q u e lo h ac en con la subfam ilia Gq y los q ue s e a coplan c o n la subfam ilia Gi-Go, la situación probable­ m ente es m ás c om plicada'*. La especificidad del acoplam iento a las proteínas G m ás recientem ente identificadas, G12 y G 13, todavía es incierta-A dem ás,algunos GPCR evidentem ente p u ed e n acoplar­ se tanto c o n Gs com o c o n Gq. Se h a llevado a c ab o un gran núm ero d e estudios p ara definir los lugares de unión d el ligando y d e acoplam iento d e los GPCR co n la proteína G'“®"M Jn a evidencia im portante apunta a qu e la tercera asa intracelular (especialm ente sus partes proximales a la m em bra­ n a) y la parte proximal a la m em brana del extrem o carboxilo son los d eterm inantes clave d e la especificidad d el acoplam iento de la proteína G. Pbr ejemplo, intercam biando sólo la tercera asa intracelular entre distintos GPCR se confiere la especificidad del acopla­ m iento de la p roteína G del a sa intercam biada al GPCR q ue la recib e " l Por el contrario, la segunda asa intracelular, au n q u e es im portante p ara el acoplam iento d e la p roteína G ,parece d esem pe­ ñ ar un papel e n el m ecanism o de activación, m ás qu e en la deter­ m inación de la especificidad del a co p la m ie n to " l U na secuencia de tres péptidos (D/E,R,YAV) al principio d e la segunda asa intracelular q ue está muy c onservada e n los GPCR d e la familia 1 es clave para la activación d e la proteína G " l

Mecanismo de activación El m ecanism o de activación preciso después de la unión co n un agonista todavía no se ha definido para la mayoría de los GPCR, aunque los estudios sobre la rodopsina p roporcionan los datos más claros d e los q u e se dispone.En el estado basal.el retinal unido de forma covalente c o n la séptim a hélice transm em brana m antiene a las hélices transm em brana con u n a conform ación inactiva. La isom erización del retinal m ediante la absorción d e luz de la longi­ tud de o nda apropiada convierte a un ligando antagonista en otro agonista. La estructura cristaloide d e la rodopsina identifica los resi­ duos en las hélices transm em brana qu e interactúan co n el retinal y sugiere un m ecanism o para el m ovim iento de las h élices d ebido

C a p ítu lo 5 M e ca n ism o s d e a c c ió n d e h orm o nas q u e a ctúan en la s u p e rfic ie ce lu la r

a la fotoactivación del retinal'®. El m ovim iento d e las h élices trans­ m em brana produce, a su vez, c am bios en la conform ación de las asas citoplasm áticas q u e favorecen la activación de la p roteína G. Para los receptores de la familia 1 relacionados con la rodopsinaja determ inación de su estructura tridimensional valida la idea d e q ue un cam bio en la conform ación de las hélices transm em brana es el resultado directo d e la unión d e los agonistas frente a los antagonistas a los residuos dentro d e las hélices. Sufrirán nuevos detalles en la com prensión del m ecanism o d e activación de los GPCR relacionados con !a rodopsina cuando se determ inen las estructuras tridimensiona­ les adicionales. Hasta entonces, la m odelización m olecular m ediante o rdenador sobre la base de la estructura d e la rodopsinay su posterior com probación experim ental ofrecen un planteam iento útiI"'’.Para los otros GPCR cuyo supuesto lugar de unión con el agonista n o implica el contacto directo con las hélices transm em brana (familias 2 y 3 y receptores horm onales glucoproteicos en la familia l),a ú n queda mu­ cho p o r aprender sobre cóm o la unión agonista al dom inio extracelular de estos GPCR produce supuestos cam bios de conformación de las hélices transm em brana y activación d e los receptores. La determi­ nación d e la estructura del dom inio extracelular del receptor FSH unido a la FSH aporta un conocim iento im portante del m ecanismo general d e la unión d e las horm onas glucoproteicas a sus GPCR aná­ logos y las interacciones resultantes con siete dominios transmembra­ na que producen la activación"^. Una hipótesis general de la activa­ ción de los GPCR postula q ue los GPCR están en equilibrio entre un estado activo y u n estado inactivo. Estos estados supuestam ente difie­ ren en la disposición d e las hélices transm em brana y, a su vez, de los dom inios citoplásmicos q u e determ inan el acoplam iento de proteí­ na G. Los agonistas, según este m odelo de com plejo temario, se con­ tem plan com o estabilizantes del estado activo. Los antagonistas pue­ d en ser neutrales, es decir, sim plem ente com piten con los agonistas p o r la unión d e los receptores, pero su unión no influye en este equilibrio.Alternativam ente,pueden existir agonistas «inversos»,es decir,su unión estabiliza el estado inactivo del receptor”®.Los refinamientos del m odelo d e com plejo ternario basado e n estudios cinéticos y biofísicos sugieren u na com plejidad añad id a''^

Dimerizadón Se sab e desd e h a c e m ucho tiem po q ue los m iem bros d e la familia d e receptores tirosincinasas requieren dim erización c om o p arte d e su m ecanism o d e activación. Ahora resulta aparente qu e m uchos GPCR tam bién form an hom odím eros y heterodímeros'^^. Los resi­ d uos d entro d e la h élice transm em brana 6 p u e d en favorecer la di­ m erización d e algunos GPCR d e la familia 1 "*,y los puentes disulfu­ ro interm oleculares e n el dom inio del extrem o am ino extracelular están im plicados e n la h om odim erización d e la m ayor p arte d e los GPCR de la familia 3 '“' "® ‘^ -U ra interacción d e espirales en el extre­ m o carboxilo d e los subtipos d e receptores del á cido y-aminobutíric o es responsable d e la heterodim erización y esto es clave p ara u na función ad e c u a d a del receptor'^'. Se h a n d em ostrado modifica­ cio n es d e la un ió n del ligando, la señalización y el secuestro del receptor, d eb id as a heterodim erización de la angiotensina co n los receptores d e bradicinina, de los receptores d e o pioides k y 6 y d e los o pioides c o n los receptores p-adrenérgicos'^lSe necesitan nue­ vos estudios p ara clarificar la im portancia fisiológica d e la homodim erización y la heterodim erización en la función d e los GPCR.

Desensibilizacíón de los receptores asociados a la proteína G Los farm acólogos se dieron c u en ta hace tiem po de que la exposición co ntinuada a u n agonista d a lugar a u n a respuesta menor, lo que se d enom ina desensibilización. Este fenóm eno ha sido estudiado am ­ pliam ente en los GPCR. Se h an definido dos formas: heteróloga, en la q u e la unión d e un ^ o n is ta a un GPCR da lugar a una respuesta m enor d e un GPCR diferente a su agonista, y hom óloga, en la q ue la desensibilización sólo se p roduce p ara el GPCR al cual está unido el

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agonista. Ambas formas de desensibilización implican fosforilación del GPCR,pero por cinasas diferentesy en lugares distintos. La estimu­ lación de la formación de monofosfato d e adenosina cíclico por la unión c on el agonista a u n GPCR acoplado co n Gs d a lugar a la acti­ vación de la proteincinasa A, que a su vez p uede fosforilary desensibilizar al GPCR. Esta fosforilación tam bién p uede alterar la especifici­ d a d de acoplam iento de la proteína G'®^. De la mism a forma, la activación d e la proteincinasa C derivada del acoplam iento del GPCR a los m iembros d e la familia Gq p uede causar fosforilación cataliza­ d a por la proteincinasa C de los GPCR y desensibilización. En los fotorreceptores retinianos,una rodopsina cinasa específica y u na proteína d enom inada arrestina están im plicadas e n la atenua­ ción de la respuesta a la luz. Se identificó un paralelismo entre la es­ tructura de la rodopsinay la del GPCR,al igual que e n su m ecanism o de desensibilización-La rodopsina cinasa es u n m iembro de una fa­ milia de GPCR cinasas,y la arrestina p ertenece a u n a familia d e pro­ teínas relacionadas que actúan en la desensibilización de muchos m iem bnjs de la superfamilia d e GPCR'®*. Las GPCR cinasas fosforilan preferentem ente la forma u nida al agonista de un GPCR, con lo q ue aseguran u n a desensibilización hom óloga. D ebido a la fosforilación del GPCR por la GPCR cinasa, las arrestinas se unen a la tercera asa intracelular y al extrem o carboxilo terminal del GPCR, con lo que bloquean la unión con la proteína G (v fig. 5-10), Existen evidencias de que las GPCR cinasas y las arrestinas no sólo a ctúan en la desensibilización d e los GPCR sino que adem ás m edian otras funciones in­ cluyendo la interiorización del receptor y la interacción con otros efectores (v ía próxim a sección).

■

In tera ccio ne s de los receptores asociados a la p ro te ín a G c o n otras p roteínas

El paradigm a inicial d e la función del GPCR postulaba qu e la ac­ tivación d e la proteína G era el ú nico resultado d e la unión d el ago­ nista co n los GPCR, Con la identificación d e las interacciones d e los GPCR co n las GPCR cinasas y las arrestinas. este concepto se m odi­ ficó pa ra incluir a estas proteínas im plicadas en la desensibilización d e los GPCR, Sin embargo, la evidencia posterior sugiere qu e la interacción d e los GPCR c on las arrestinas tam bién p u e d e perm itir la captación de otras proteínas para los GPCR. Por ejemplo, la tirosincinasa src p uede interactuar con el receptor ^ad ren é rg ic o .y la p-arrestina actúa com o u n adap tad o r’^l Las arrestinas pu ed e n reclu­ tar tam bién proteínas im plicadas en la endocitosis. Las GPCR cina­ sas tam bién pueden servir para captar nuevas proteínas d e se­ ñalización para los GPCR'“ , Otras clases d e proteínas pu ed e n interactuar con los GPCR espe­ cíficos sin captación p o r parte de las GPCR cinasas y las arrestinas. Entre éstas se encuentran las proteínas que contienen el dom inio SH2. p equeñas proteínas q u e se u nen a GTP y proteínas qu e contie­ n e n el dom inio PDZ (d e proteína d e d ensidad postsináptica-95/discos grandes/zona oclusiva-1). Ejemplo de la últim a es el factor de regulación d e la unión del intercam biador d e NaVH-* al extrem o carboxilo del receptor p-adrenérgico'“ . Los GPCR de la familia 3 co n extrem o carboxilo largo c om o los receptores d e glutam ato metabotrópicos contienen secuencias d e poliprolina im plicadas e n la unión con los m iem bros d e la familia H om er Estos últim os p ueden facilitar las interacciones funcionales con otras proteínas com o el receptor d e trifosfato de inositoF^, Las proteínas m odificadoras de la actividad del receptor (RAM P),una nueva familia de proteínas con u n único dom inio transm em brana, parecen heterodim erizarcon determ inados GPCR.ayudándoles para u n plegam iento y paso de la m em brana ad e c u a d o s'^ Es interesante d estacar que, cuan d o el GPCR p arecido al receptor d e la calcitonina se asocia con RAMPl, form a u n receptor peptídico relacionado c o n el gen d e la calcitoni­ na. m ientras q u e cuan d o s e asocia c o n f^ M P 2 se convierte en un receptor d e adrenom edulina. De form a clara, este aspecto rápida­

S e c c ió n I H o rm o n a s y a c c io n e s d e la s ho rm onas

m ente cam b ian te d e la función d e los GPCR co n tiene m uchos otros nuevos datos p o r descubrir

Receptores asociados a la proteína C en la fisiopatología y el tratamiento de enfermedades Los GPCR h an sido d urante m ucho tiem po un objetivo principal del desarrollo d e fármacos, deb id o a sus p apeles diversos y fundam enta­ les en la fisiología norm al y a su capacid ad para sintetizar agonistas y antagonistas selectivos. Se estim a q u e aproxim adam ente el 65% de los fárm acos q ue se prescriben están dirigidos contra los GPCR. Los fárm acos dirigidos a los GPCR p u ed en actu ar no sólo com o agonistas o antagonistas sino tam bién com o m oduladores alostéricos. Los de­ nom inados fárm acos calcim im éticos inhiben la liberación de PTH, p or ejemplo,al unirse a siete dom inios transm em branay actuar com o m oduladores alostéricos positivos'^ del receptor sensible al Ca^*. Con la c lonación de los ADNc de los GPCR se hizo evidente un a diversi­ d ad m ucho mayor de subclases de receptores d e lo que se había previsto d e a cuerdo c o n los estudios farmacológicos. Por ejemplo,se identificaron cinco subtipos d e receptores m uscarinicos y un nú­ m ero todavía mayor d e GPCR seroton in éi^ico s"l Esto ha permitido el desarrollo de fárm acos altam ente específicos selectivos d e cada subtipo q ue tienen m enos efectos secundarios que los producidos por los com puestos previam ente disponibles. Otro resultado de la clonación de los ADNc d e los GPCR por cribad o d e la hom ología y p o r pau tas b asadas en la reacción en c ad e n a d e la polim erasa e s la identificación de GPCR «huérfanos», es decir, receptores co n la estructura clásica supuesta de los siete dom inios transm em brana de los GPCR pero sin q u e se c onozca su agonista fisiológico. Se h a n realizado esfuerzos considerables para identificar los ligandos relevantes d e estos receptores huérfanos. Bar ejem plo, se observó q u e ios interm ediarios del ciclo de Krebs, succinato y a< etoglutarato, eran los activadores fisiológicamente im portantes de los GPCR huérfanos.GPR91 y GPR99.respectivamente,y p o r tanto, regulan la liberación d e renina y la presión arterial'^®. El GPR40, otro receptor huérfano expresado selectivam ente en las células p .es activado p o r los ácid o s grasos libres,y p uede d esem pe­ ñar un papel en la relación entre o b esidad y d iabetes d e tipo 2 '” A dem ás d e revelar nuevos m ecanism os fisiológicos y fisiopatológicos, la «desorfanización» d e los GPCR proporciona nuevos objetivos para el desarrollo d e fármacos. Adem ás del desarrollo d e fármacos, los defectos d e los GPCR son u n a causa im portante d e u n a am plia variedad de enferm edades hum anas'“ . Las m utaciones de los GPCR p u ed en causar pérdida de función p o r afectación d e cualquiera d e las diversas etapas del ciclo norm al GPCR-GTPasa (vfig, 5-10). Entre éstas se incluye el fallo total en la síntesis d e la proteína GPCR, el fallo del GPCR sintetizado para alcan zarla m em brana plasm ática.el fallo del GPCR p ara unirse o ser activado p o r el agonista,y el fallo d el GPCR para acoplarse o activar a la proteína G. En la mayoria d e los casos la alteración clínicam ente significativa de la transducción de la señal requiere la pérdida de am bos alelos del gen del GPCR, p o r lo que la mayor parte de estas enferm edades se h eredan de forma autosóm ica recesiva (tabla 5-1). La mayoría de estas enferm edades se m anifiestan por la resistencia a la acción del agonista norm al yportanto,sim ulan un déficit del ago­ nista. Fbr ejemplo, las m utaciones q ue producen pérdida de función del receptor de TSH causan una forma d e hipotiroidismo que simula un déficit de TSH, pero la TSH sérica está realm ente elevada e n estos casos, lo q ue refleja la resistencia a la acción de la horm ona causada por una función defectiva del receptor. Cabe destacar que el hipogonadismo hipogonadrotrópico p uede estar causado por mutaciones de pérdida de función del receptor de la GnRH o del GPR54, un GPCR huérfano. En el primer caso, existe u n a resistencia a la acción de la GnRH, El segundo caso p uede deberse a un fracaso de la liberación de G nRH,aunque n o se h a definido el m ecanism o exacto'” .La diabe­ tes insípida nefrogénica (resistencia a la vasopresina renal) está causa-

TA B LA 5-1 ENFERMEDADES CAUSADAS POR M U TA C IO N E S Q U E D A N LU GA R A PÉRDIDA DE LA F U N C IÓ N DEL RECEPTOR A S O C IA D O C O N LA PROTEIN A C Receptor

Enfermedad

Herencia

Vasopresina V2 ACTH

Diabetes insípida nefrogénica Resistencia familiar a la ACTH Déficit familiar de GH Hipogonadismo hipogonadotrópico Hipergonadismo hipogonadotrópico Disgenesia ovárica hipergonadotrópica Seudohermafroditismo masculino Hipotiroidismo l^amiliar Hipercalcemia hipocalciúrica familiar. hiperparatiroidismo primario neonatal grave Obesidad

Ligada al cromosoma X Autosómica recesiva

Condrodisplasia de Blomstrand

Autosómica recesiva

GHRH GnRH GPR54 FSH LH TSH Sensible aCa^-

Melanocortina 4 PTH/PTHrP

Autosómica recesiva Autosómica recesiva Autosómica recesiva Autosómica recesiva Autosómica recesiva Autosómica recesiva Autosómica dominante. autosómica recesiva Autosómica recesiva

ACTH : hormona adrenocorticotropa; FSH: hormona foliculoesdmulante; G H: hor mona del crecimiento: G H RH : hormona liberadora de hormona del crecimiento GnRH: hormona liberadora de gonadotropinas, LH: hormona luteinizante; PTH hormona paratiroidea: PTHrP: proteina relacionada con la hormona paratiroidea TSH: hormona tiroestimulante.

da por m utaciones que producen pérdida d e función e n el gen del re­ ceptor de vasopresina V2 localizado e n el crom osom a X.Pbr tanto, los hombres con u na única copla del gen presentan la enferm edad cuan­ do heredan un gen m utado, mientras que la mayoría de las mujeres no muestran enferm edad declarada d ebido a que la inactivación aleato­ ria d e X las deja con u n prom edio del 50% de función del gen normal. La mayoría de las m utaciones del receptor de la vasopresina V2 asocia­ das con la diabetes insípida nefrogénica causan pérdida de la función por afectación de la síntesis normal o pliegue del receptor, o p or am ­ bos. Un nuevo m ecanism o de pérdida d e función del receptor puesto de manifiesto para una m utación c on error de sentido del receptor de vasopresina V2 asociado c on diabetes insípida nefrogénica incluye la desensibilización constitucional mediada porarrestina'^. El receptor sensible al Ca^* extracelular parece ser una excepción interesante a la asociación entre las m utaciones d e GPCR con pérdi­ da d e función y la resistencia hormonal. Las m utaciones de GPCR con p érdida de función del receptor sensible al Ca^* simulan u n esta­ do d e hipersecreción horm onal, hiperparatiroidismo primario. De hecho, las m utaciones d e GPCR con p érdida d e función d el receptor sensible al Ca^* causan resistencia a la horm ona, pero e n este caso el Ca^* extracelular es el agonista horm onal que actúa a través d e este receptor para inhibir la secreción d e PTH. Una mutación c on pérdida de función de un a copia del gen del receptor causa clásicamente una resistencia leve al Ca^-* extracelular q u e se manifiesta com o hipercalcem ia hipocalciúrica familiar Si se h eredan dos copias defectuosas,se p roduce u na resistencia extrema al Ca^* que provoca hiper­ paratiroidismo primario grave neonatal (v tabla 5-1). En algunos casos, un a m utación heterocigota c on p érdida d e función del recep­ tor p uede asociarse co n hiperparatiroidismo primario grave neona­ tal, lo que refleja quizá un efecto negativo dom inante causado por dimerización d e los receptores de tipo natural y mutados'^’. Las m utaciones d e GPCR c on aum ento d e la función (tabla 5-2) tam bién son un a causa im portante de enfermedad'^®. D ebido a la

C a p ítu lo 5 M e ca n ism o s d e a c c ió n d e h orm o nas q u e a ctúan en la s u p e rfic ie ce lu la r

TABLA 5-2 ENFERMEDADES CAUSADAS POR M U TA C IO N E S Q U E D A N LU GA R A G A N A N C IA DE LA F U N C IÓ N DEL RECEPTOR A S O C IA D O C O N LA PROTEÍN A G Receptor

TSH TSH Sensible Ca^' PTH/PTHrP Vasopresina V2

Enfermedad Pubertad precoz masculina familiar Nodulos tiroideos hiperfuncionantes esporádicos Hipertiroidismo no autoinmune familiar Hipercalciuria hipocaicémica familiar Condrodisplasra metafisaria de jansen Antidiuresis nefrogénica inadecuada

Autosómica dominante No hereditaria (somática) Autosómica dominante Autosómica dominante Autosómica dominante Autosómica dominante

LH: hormona luteinizante; PTH: hormona paratiroidea; PTHrP: proleína relacio­ nada con la hormona paratiroidea; TSH: hormona tiroestimulante.

naturaleza d o m inante d e las m utaciones activadoras.ia m ayoría d e estas enferm ed ad es se lieredan de u na form a autosóm ica dom i­ nante. Las m utaciones activadoras d el recep tor d e TSH pu e d en he­ redarse de forma autosóm ica d o m inante y provocar un aum ento d e tam añ o difuso de! tiroides e n el hipertiroidism o no autoinm unitario familiar, o se p u ed en p resentar co m o m utaciones som áticas q u e cau san n odulos tiroideos hiperfuncionantes focales esporádi­ cos'^^. Asimismo, las m utaciones activadoras del receptor de la LH d e las líneas germ inales cau san p u b ertad p recoz m asculina fami­ liar p o r hiperfunción d e las células de Leydig independiente de la LH, m ientras que las m utaciones som áticas del receptor de la LH p u e d e n causar tum ores focales d e las células d e Leydig‘^l Al co n trario de las m utacio n es c o n p érd id a de función, q ue p u e d e n se r m utacio n es c o n e rro r d e sentido, sin sentido o con p é rd id a d e p au ta de lectu ra y alteran la p roteína receptora nor­ m al, las m utacio n es de GPCR c o n a u m en to d e la función son casi siem p re m utacio n es co n e rro r d e sentido.L a localización y n atura­ leza d e las m utacio n es n aturales c a u san tes d e e n fe rm edades ofre­ c e n u n a visión im p o rtan te so b re la e stru ctura y función d e los GPCR. La b ase d e la función defectu o sa del receptor está c lara en las m utacio n es q u e d etie n e n prem atu ram ente la síntesis del re­ ceptor. Las m utacio n es co n e rro r d e sen tid o m ás sutiles pu ed en alterar la funció n si afectan a residuos a ltam ente conservados en las h élices tran sm em b ran a fundam entales p ara el pliegue norm al d e la proteína. La activación de m utacio n es c o n erro r de sentido su e le im plicar a residuos d entro de, o q u e b o rdean, las hélices tra n sm em b ran a,y se c re e q u e d istorsionan las lim itaciones inhibi­ torias norm ales q u e m a n tien en al recep to r c o n su conform ación in activ a'^. Las m utacio n es q u e alteran estas lim itaciones sim ulan los efectos d e la u n ió n d e l agonista y desp lazan el e quilibrio h acia el e stad o activado del receptor. Un llamativo ejem plo son las m u­ tacio n es d e sen tid o alterad o ,activ ad o ras,en el receptor d e la vaso­ p resin a V2 d e la arginina 137, p arte d e la s e c u en cia «DRY» e n el límite intracelu lar d e la h élice 3 tran sm em b rana conservado e n la m ayoría de GPCR de la fam ilia 1, p ro d u c ie n d o el síndrom e d e a n ­ tidiuresis n efrogénica in ad ecu ad a'^^ C línicam ente, las en ferm edades cau sad as por m utaciones que activan los GPCR sim ulan, p o r tanto, estados d e exceso d e agonista, pero la d eterm inación d irecta m uestra q u e las concentraciones d e éste so n en realidad bajas, lo q u e refleja m ecanism os de retroalim entación negativa norm ales. De nuevo, el receptor sensible al Ca^* es u n a aparente excepción, con m utaciones activadoras q u e cau­ san hipoparatiroidism o funcional. Para la m ayoría d e los GPCR, las m utaciones con aum en to d e función asociadas co n enferm edad

causan un a activación constitucional, independiente del agonista, pero co n raras excepciones'^' la m utación con aum ento d e función del receptor sensible a Ca^* causa un aum ento de la sensibilidad al Ca^* extracelular,m ás q u e u n a activación independiente de Ca^*. Los m odelos anim ales d e enferm edad h u m ana qu e aparecen de form a natural h a n revelado nuevos ejem plos d e m utaciones etiológicas d e los GPCR. Por ejem plo, en la narcolepsia ca n in a se identificó u n a m utación c o n p érdida d e función e n el gen d e tipo 2 del receptor de h ip ocretina (o rex in a )'” Se h a n cre ad o d o c e ­ nas d e m odelos knockout de genes d e GPCR en ratón y m uchos han d a d o lugar a fenotipos interesantes y e n a lgunos ca sos inespe­ rados. La caracterización d el fenotipo q u e resulta d e la d isrupción d e un gen d e GPCR de ratón p u ed e p redecir d e form a exacta el c u ad ro clínico derivado de la correspondiente m utación e n los seres hum anos, co m o en la disrupción del gen del receptor de m elanocortina-4 en la o besidad en el ratón'^® y e n los seres h um a­ n o s'” , y la disrupción del gen del receptor d e PTH /proteína rela­ cio n a d a co n PTH q u e afecta al crecim iento óseo norm al y al d e ­ sarrollo en el ratón'^®, y en la enferm edad hum an a llam ada condrodisplasia d e B lom strand'^.C abe e sperar q u e n uevos m ode­ los knockout y otros estudios d e ta llados d e e stos m odelos a u m en ­ ten de form a sustancial n uestra com prensión a c erc a d e la función d e los GPCR y a claren c uestiones c om o las funciones específicas d e m últiples subtipos d e diversas subclases d e GPCR, p o r ejemplo, el subtipo d e receptor p,-adrenérgico''’“ La d isponibilidad d e m o­ delos d e ratón knockout de e n ferm edades hum anas tam bién de­ bería facilitar pru eb as de tratam ientos nuevos qu e incluyan la transferencia génica. Por ejemplo, se o bservó q u e los am inoglucósidos, c o n o cid o s por suprim ir co d o n e s d e term inación prem atu­ ros, rescataban la expresión y la función en ratones co n diabetes insípida nefrógena c a u sad a por un a m utación sin sentido en el re ceptor d e la vasopresina V2''". M uchas m utaciones qu e causan u n a p érdida d e función en el GPCR p ro d u ce n un plegam iento y/o recorrido proteico defectuoso. Los nuevos abordajes terapéuticos, co m o el em pleo d e «chapetonas» m oleculares, y la m odulación d e los m ecanism os d e «control de calidad» d e las c é lu las h a m os­ trado resultados p rom etedores e n estudios in vitro'"’l La detección de m utaciones en los genes de los GPCR com o la posible causa d e otros trastornos h um anos p u ede seguir dando nue­ vos ejemplos, pero tam bién dejar claro que las variaciones en la se­ cuencia de genes de los GPCR pueden tener consecuencias impor­ tantes, más allá d e sim plem ente causar una resistencia al, o una activación independiente del, agonista horm onal análogo. Por ejemplo,se observó qu e el síndrom e d e hiperestimulación ovárica espon­ tánea familiar que se produce al inicio del em barazo estaba causado por m utaciones d e sentido alterado en el dom inio d e la hélice trans­ m em brana del receptor de la Estas mutaciones aum entan la actividad basal de los receptores y perm iten la unión de baja afini­ d ad de la hCG al ectodom inio para activar el receptor d e la FSH. Es necesario realizar estudios para determ inar si la susceptibilidad va­ riable a la hiperestimulación ovárica yatrógena q ue se produce en el contexto de u na fecundación in vitro p u ede deberse a estas variacio­ nes en la secuencia del receptor d e la FSH'^. A m edida qu e se descubran más polimorfismos en el genom a h u m ano se encontrarán m uchos ejem plos de variaciones e n la se­ cu e n cia génica d e los GPCR y el desafío será clarificar su posible significado funcional. Los estudios in vitro pu e d en revelar diferen­ cias funcionales, com o las existentes en el acoplam iento con la proteína G q u e se ven con un polim orfism o d e cuatro am inoácidos en la tercera asa intracelular del receptor o^^.-adrenérgico'''^, pero se necesitan nuevos estudios p ara d eterm inar si estas diferencias son im portantes en la variación individual en la respuesta a diversos fárm acos (farm acogenóm ica) o en otras diferencias fisiológicas sutiles que podrían conferir susceptibilidad a la enferm edad (genes d e enferm edades com plejas). D ada la elevada proporción d e geno­ m a hum ano q u e se d e d ic a a los genes d e los GPCR,está claro q ue los estudios d e esta superfam ilia d e genes d esem peñarán un p apel prom inente e n ia era postsecuenciación d el g enom a hum ano.

S e c c ió n I H o rm o n a s y a c c io n e s d e la s h o rm onas B IB L IO G R A F ÍA

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CAPITULO 6

TÉCNICAS DE LABORATORIO PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS TRASTORNOS ENDOCRINOLÓGICOS Ceorge C. Klee

Tipos de pruebas, 69 Validación analítica, 78 Garantía de calidad, 80

La endocrinología e s u n a p ráctica d e la m edicina q u e depende eno rm em en te d e determ inaciones de laboratorio exactas, debido a q u e p eq u eñ o s cam bios en los valores h orm onales s uelen ser más específicos y m ás sensibles p ara la e n ferm edad precoz q u e los sig­ nos y síntom as clásicos. Actualm ente, la m ayoría de los endocrinólogos r o tienen facilidades para d esarrollar y validar pruebas de laboratorio, p o r lo q u e s e basan en p ru eb as analíticas com erciales o envían las m uestras de los p acientes a laboratorios especializa­ dos. Incluso la m ayoría d e los hospitales y los laboratorios com er­ ciales tienen u n a ex periencia m ínim a p ara desarrollar pruebas analíticas. Esta d ep e n d e n c ia tan im portante d e la calidad d e las de­ term inaciones d e laboratorio, c o m b in ad a c o n u n a m ínim a informa­ ción a c erca d e la realización de estas pruebas, sitúa a los endocrinólogos e n una posición p o tencialm ente vulnerable. Este capítulo p roporciona u n a visión global de las fortalezas y las deb ilid ad es de las técnicas analíticas em pleadas clásicam ente p ara las determ inaciones endo crin as en sangre y orina. Las concen­ traciones d e la m ayoría de las h orm onas so n m ucho m enores que las de las sustancias bioquím icas habituales, y se necesitan técni­ c as especializadas p ara m edir estas c o n cen traciones tan bajas. Se h an descrito cuatro tipos principales de pruebas pa ra deter­ m inar horm onas: inm unoanálisis (tan to com petitivos com o en sándw ich), cromatografía, espectrom etría d e m asas y ácidos nuclei­ co s p ara la evaluación de alteraciones genéticas. Se subraya la validación del rendim iento analítico requerida por el gobierno federal p ara los laboratorios q u e trabajan con muestras d e pacien tes d e M edicare, junto c o n las e xplicaciones d e estos p a­ rám etros de rendim iento. Esta inform ación debería ayudar a los endocrinólogos a valorar m ejor el rendim iento d e los sistem as ana­ líticos q u e están utilizando. Se presentan las técnicas para investi­ gar los valores d iscordantes en las p ru eb as d e laboratorio p ara ayu­

dar a ios m édicos a trabajar co n sus laboratorios para ajustar los valores q u e no se corresponden c o n las p resentaciones clínicas. Las concentraciones horm onales se citan en unidades m olares, unidades d e m asa o unidades estándar, com o U nidades Internacio­ nales (Ul) de la O rganización Mundial d e la Salud (OM S).Cuando estas determ inaciones se expresan e n u nidades m olares, la mayoría d e las horm onas en sangre y orina se presentan e n concentracio­ nes d e 10® a lO'^ M/l (fig.6-1).Los térm inos e m pleados p a ra descri­ bir estas concentraciones son m icrom oles (I(H M/l), nanom oles (10’ M/l) y picom oles (10 M/l). El límite (desde la concentración m ás baja hasta la más alta) com prende un a diferencia superior a un millón d e veces. Por tanto, las técnicas d e laboratorio d e b en diri­ girse a los valores d e c ad a horm ona concreta. Las principales técnicas para determ inar concentraciones del orden de picom oles son el inm unoanálisis y la espectroscopia de m asas, m ientras qu e las concentraciones del orden d e n anom oles y m icrom oles p u e d en determ inarse p o r estos m étodos y, adem ás, me­ diante crom atografía y sistemas de detección quím ica. Algunas horm onas, com o la tirotropina (TSH), tienen concentraciones muy bajas del orden d e fem tom oles (10'^ M/l) en pacientes c o r enfer­ m edades com o la tirotoxlcosis-Suelen ser necesarias pruebas inmunom étricas exquisitam ente sensibles para m edir estas concentra­ ciones tan bajas''^.

I T ip o s de p ruebas Las cuatro técnicas principales qu e se em plean para las d eterm ina­ ciones endocrinas son las siguientes: 1) pruebas inm unológicas basadas e n anticuerpos, de las cuales existen d os subcategorías: in­ m unoanálisis com petitivos y pruebas inm unom étricas (sándwich); 69

II

S e c c ió n I H o rm o n a s y a cc io n e s d e la s h o rm onas

Cortisol Vitamina D-25-OH Progesterona DHEA T3 -

Testosterona (hombre) Noradrenalina FSH Prolaclina Testosterona (mujer) Vitamina D 1,25-OH Estradiol (mujer) Eslradioi (l^ombre) LH Aldosterona TSH LL Insulina T .L Adrenalina Hormona del _ crecimiento 100

10.000

Concentración en picomoles/1

2) pruebas crom atográficas; 3) espectrom etría d e m asas,y 4) prue­ b as b asadas e n ácidos nucleicos.

Inmunoanálisis competitivos El térm ino inmunoanálisis competitivo se refiere a u n m étodo de de­ term inación en el q ue un antígeno (p. ej.. u n a horm ona) en una m uestra com pite con u n antígeno reactivo radiom arcado p or un nú­ m ero limitado d e lugares de unión en un anticuerpo reactivo. Los tres com ponentes básicos d e un inm unoanálisis competitivo son^'': 1) an­ tisuero específico para u n epitopo único en u n a horm ona o un antí­ geno; 2) antígeno m arcado q ue se u ne c on este antisuero, y 3) antíge­ no no m arcado e n la m uestra o estándar q ue se d ebe determinar. El antisuero se diluye a u n a co n cen tració n en la q u e el núm ero de lugares d e unió n d isponibles e r los anticu erp o s es m enor qu e el núm ero de m oléculas del antígeno (m arcad as y no m arcadas) en la m ezcla de reacción.L osantígenos m arcados y no m arcados com ­ piten p o r este núm ero lim itado d e lugares d e unión del antisuero. La com petición no siem pre es igual, porque el antígeno m arcado (jrazodor) p u ed e re accio n ar d e form a diferente con el anticuerpo en co m paración c o n el antígeno original. Esta d isparidad en la reactividad p u e d e estar c au sa d a p o r alteración del antígeno debi­ do a la unión q uím ica d el m arcador o p o r diferencias e n el antíge­ no endó g en o frente a la form a d el antígeno u sado e n los reactivos. M ientras las reacciones so n reproducibles, estas diferencias en la reactividad n o so n im portantes p orque la reacción p u ed e ser cali­ brada con m ateriales d e referencia e stán d ar q u e tienen concentra­ ciones conocidas. La figura 6-2 ilustra los co n cep to s d e un inm unoanálisis com ­ petitivo, En el esquem a, 8 u n id ad es d el anticu erp o reaccionan con

Figura 6-1 ■ Límite logarítmico de las concentraciones normales para las con­ centraciones plasmáticas de las pruebas endocrirológicas. DHEA: deshidroepiandrosterona; FSH: hormona foliculoestimulante; LH; hormona luteinizante; T,; triyodotironina; T3L: triyodotironina libre; T,: tiroxina; T^L: tiroxina libre; TSH: firotropina.

16 u nidades d el a ntígeno m arcado y 4 u nidades del antígeno original-En e quilibrio (asum iendo u n a reactividad igual), 6 u nidades de antígeno m arcado y 2 unidades d e antígeno original están unidas con el aporte lim itado d e anticuerpo. El antigeno u nido al anticuer­ po se separa del antígeno líquido p o r u no d e varios m étodos, y se cuantifica la cantidad de antígeno m arcado en la parte unida. La p ru eb a se c alibra m ediante d eterm inación de estándares c o n con­ centraciones c onocidas y cruzando la señal (es decir, recuento de los rayos y emitidos p o r el m arcador radiactivo) frente a la c o ncen­ tración d e los e stándares para generar u na curva dosis-respuesta. Al a um entar la c oncentración, la señal disminuye exponencialm ente. E r general, el antisuero em pleado en un análisis com petitivo se diluye hasta un valor qu e se u n e a entre el 40 y el 50% del antígeno m arcado cu a n d o no existe a ntigeno no m arcado. La posterior dilu­ ción de! antisuero aum enta la sensibilidad analítica, pero dism inu­ ye la señal y el límite de la prueba. La precisión d e los inm unoanálisis com petitivos e stá relaciona­ da c on la tasa d e cam bio d e la señal e n c om paración c on la tasa de cam bio de la concentración (es decir, la p endiente de la curva d o ­ sis-respuesta)’, En la figura 6-2B, la p en diente es m ucho m enor con concentraciones mayores, lo qu e hac e q u e la precisión de la prue­ b a sea m enor con concentraciones m ás altas. La mayoría d e los inm unoanálisis competitivos tam bién tienen un a curva dosis-resp uesta relativam ente p lana c on concentraciones muy bajas, lo q ue causa u n a escasa precisión en el extrem o bajo de la prueba. En consecuencia, el perfil de precisión para la mayoría de los inmu­ noanálisis com petitivos tiene form a d e U, y los m ejores coeficientes d e variación están en el centro de la curva dosis-respuesta. Como se m uestra en la figura 6-2, cuanto m ás alta es la con­ centración del antígeno n o m arcado m enor es la cantidad d e antí-

C a p itu lo 6 Técn icas d e lab o ra to rio para la id e n tifica ció n d e lo s trastornos en d o crín o ló g ico s

Unión competitiva 8 Ab

:

-<

16A g'

+4A g° ^

6 Ab«A g'

lO A b’

2 Ab • Ag°

+ 2AgO

* * * *

* *

; -<

****

:

* * * *

-<

O

* * * * * *

; -< ^ * * * * ^0 0

oo

★ O * Unido

Libre

Calibración d e e stá n d a re s - Ag°

Ab • A g'+ Ab

Figura 6-2 ■ A, principios de las pruebas de unión competitivas. B, curva tfpica dosis-respuesta-

geno radiom arcado q u e se u ne con la can tid ad lim itada d e antisue­ ro. La señal dism inuye ex p o nencialm ente casi desde la mitad del m áxim o con u na concentración cenD hasta un valor m ínim o con co n cen tracio n es elevadas. Esta unión m ínim a,0 i/m’ó n n 0 espedfíca (UNE), es un parám etro d e control valioso. Las elevaciones d e la UNE suelen significar im purezas en el m arcador, qu e se un e a las p ared es de los tubos y no se d esplaza com petitivam ente. La mayoría d e las p ru eb as a ñ ad en surfactantes y proteínas para minim izar la UNE. La m onitorización de los c am bios en la UNE proporciona un aviso p recoz d e p osibles p roblem as en la prueba. Se n ecesitan técn icas estadísticas d e p rocesam iento d e los datos p ara traducir las señales d e la p ru e b a en co ncentraciones. Como se ilustra, estas curvas dosis-respuesta g eneralm ente no son lineales y se h an desarrollado num erosos algoritm os p ara el ajuste d e las cur­ vas. Antes d e la introducción d e los m icrop rocesadores.se reque­ rían cálcu lo s m anuales, co n ten d en cia al error por tediosidad,para transform ar m atem áticam ente los d atos en m odelos lineales. Un m odelo h abitualm ente em p lead o era el c ru ce de! logaritm o d e la señal norm alizado frente al logaritm o d e la c oncentración,y el em ­ p leo d e la regresión lineal p ara establecer la curva dosis-respuesta^ Por fortuna, actualm ente este p rocedim iento d e ajuste d e la curva su ele realizarse electrónicam ente m ediante el em pleo d e progra­ m as que, autom áticam ente, c o m p ru eb an la consistencia del ajuste d e curvas m ultiparám etro d espués d e elim inar estadísticam ente los p untos de los datos discordantes^ Sin em bargo, los usuarios de es­ to s sistem as d e b en c o m p ren d er las lim itaciones y deberían prestar aten ció n a cualquier aviso q u e presenten los program as d urante el procesam iento d e los datos.

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En los radioinmunoanálisis suele em plearse yodo radiactivo ( '“ 1) para m arcar el antígeno. Los com plejos inm unitarios son separados d e las m oléculas no unidas m ediante precipitación p o r centrifuga­ ción d espués d e la reacción c on antisueros secundarios y reactivos precipitantes (p. ej.. polietilenglicol)^ Estos radioinm unoanálisis pu e d en requerir un a m anipulación y un a autorización especiales para garantizar la seguridad de los radioisótopos. El recuento es­ tadístico d e los errores asociados con los recuentos relativamente bajos d e radiactividad y la escasa reproducibilidad a sociada con las etapas m anuales múltiples requieren,generalm ente, que la m a­ yor parte d e los laboratorios realicen las determ inaciones por duplicado^ Incluso cu a n d o se em plean los prom edios d e determ ina­ ciones duplicadas, m uchos radioinm unoanálisis m anuales tienen coeficientes d e v ariación d e entre el 10 y el 15%. Es importante q ue los parám etros clave d e control de calidad de los radioinm unoanálisis sean m onitorizados cuidadosam ente. Ade­ m ás d e la UNE, otro parám etro clave d e control d e calidad es el por­ centaje de unión del radiom arcador cuando existe antígeno cero (Bo). Cuando el m arcador se deteriora, debido al envejecimiento, la unión suele disminuir,lo q ue d a lugar a u na p rueba m enos fiable. Otro im portante parámetrci de control de calidad es la p endiente de la curva dosis-respuesta. Este parám etro p uede ser seguido por control de la concentración correspondiente a la unión de la mitad del m áxim o (50% de B/Bo).Si esta concentración aum enta de forma significativa, la pendiente d e la curva de respuesta disminuye y la prueba p uede no ser capaz de cuantificar de forma fiable las mues­ tras del p aciente co n concentraciones clínicam ente importantes. Muchos equipos com erciales e inm unoanálisis autom atizados em plean actualm ente sistem as d e señales n o isotópicas para de­ term inar las concentraciones horm onales. Estas pruebas suelen em plear señales colorim étricas, fluorom étricas o quimioluminiscentes en vez de radiactividad p ara cuantificar la respuesta. Las ven­ tajas de estas señales alternativas son la b ioseguridad,sem ivida más prolongada del reactivo y facilidad de autom atización. Bar otro lado, estas señales están m ás sujetas a interferencias c o n la matriz que el yodo radiactivo. La radiactividad n o resulta afectada p o r cam bios en la c oncen­ tración d e proteínas, hemolisis, color o fárm acos (excepto para otros com puestos radiactivos), mientras q u e m uchos d e los siste­ m as d e señales actuales p ueden d ar lugar a resultados falsos cu an ­ d o existen e stas interferencias.A dem ás,m uchos d e los inm unoaná­ lisis autom atizados actuales se leen cinéticam ente antes d e q u e las reacciones alcancen el equilibrio. Esta etapa ace n tú a los efectos de las diferencias d e matriz entre los estándares d e referencia y las muestras del paciente. Más adelante en este capítulo se destacan las posibles etapas para solucionar los problem as y ayudar a los m édicos a evaluar la integridad de las determ inaciones de una pru e b a c u a n d o se sospechan resultados falsos. Las reacciones de fase sólida suelen em plearse en los inmunoanálisis actuales para facilitar la separación d e los com plejos antígeno-anticuerpo de los reactantes libres'^. Tres m ateriales d e fase sólida q u e se usan c on frecuencia son: 1) placas d e m icrotitulación; 2) cuentas de poliestireno. y 3) partículas param agnéticas'“. Habi­ tualm ente,el anticuerpo está unido a la fase sólida,y la separación de los inm unocom plejos d e las m itades n o unidas se consigue me­ diante lavados de la placa, lavados de las cuentas o estaciones de lavado magnético, lo qu e elim ina la necesidad de centrifugación. Otra vía nueva para conseguir esta separación consiste en unir en­ laces d e alta afinidad al antisuero, q u e se p uede em parejar con un enlace com plem entario en la fase sólida. Un excelente p ar d e enlaces son la blotina y la estreptavidina. Estos com puestos se u nen con c onstantes d e afinidad d e aproxima­ dam ente 10'^ l/M ".La biotina es un a m olécula relativamente p eque­ ña qu e fácilm ente p u e d e unirse d e form a covalente al antisuero y se em plea co n estreptavidina (u n a proteína n o glucosilada tetramérlca d e 70 kDa) conjugada c o n las p lacas d e m icrotitulación,cuen­ tas o partículas param agnéticas para facilitar la separación. Esta té cnica perm ite qu e la reacción antígeno-anticuerpo tenga lugar de

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S e c c ió n I H o rm o n a s y a c c io n e s d e la s h o rm o nas

form a m ás ráp id a co n m enos o bstáculo esteárico qu e cu an d o el anticuerpo se a co p la d irectam ente con la fase sólida. El antisuero em pleado en estas pruebas es un com ponente cru­ cial.La mayoría d e los prim eros inm unoanáüsis em pleaban antisuero poiiclonal producido e n animales. El proceso d e generación d e estos antisueros es u n a com binación de arte, ciencia y suerte. En general, u r a forma relativamente pura del antígeno se conjuga con una proteína transportadora (especialmente si el antígeno es inferiora 10.000 Da),se m ezcla co n un adyuvante (p. ej.. adyuvante com pleto de Freud) y se inyecta p o r vía intradérm ica en el anim al huésped. D espués de varias adm inistraciones de recuerdo con la proteína conjugada y el adyuvante incom pleto d e Freud. el anim al h uésp ed reconoce el m a­ terial c o m o extraño y desarrolla respuestas inmunitarias. Después, se obtiene el antisuero d e la sangre del animal. En condiciones óptimas, se producen cantidades m oderadas d e antisueros de elevada afini­ dad, q ue reaccionan sólo c o n el antígeno d iana específico. La sensi­ bilidad analítica de u n inm unoanálisis competitivo está relacionada de forma aproxim adam ente inversa c on la afinidad de! antisuero, de forma q u e un antisuero con u n a afinidad constante de Iff' 1/M se pued e em plear para determ inar sustancias a analizar (analitos) en el límite d e concentración d e nanomoles. El antisuero poiiclonal d esarrollado p o r anim ales inm unizados corresponde a u na com posición de m uchos d o n e s inmunológicos y c ad a clon tiene u n a afinidad diferente y u n a especificidad inmunológica tam bién distinta. La m ayoría d e los clones presentan afini­ d a d e s del ord en de 10^ a l/M y sólo muy p o co s d e ellos afinida­ d es p o r en cim a de 10'^ 1/M.Se h an em p lead o diversas técnicas para o b ten er un antisuero específico, incluyendo: 1) alteración de la for­ m a del antígeno m ediante blo q u eo de los epítopos de reacción c ruzad a,y 2) purificación del antisuero m ediante cromatografía de afinidad p ara seleccio n ar anticu erp o s dirigidos contra el epítopo q u e interesa. La purificación de la colu m n a d e afinidad tam bién p u e d e e m plearse para la inm unoextracción d e antisueros d e afini­ d a d m ás alta, m ediante e lución selectiva d el antisuero d e la colum ­ na a través d e u n a serie d e lam pones c on acidez creciente'^ El principal Inconveniente d e un antisuero poiiclonal es la c an ­ tidad limitada. La necesidad de grandes cantidades por los su­ m inistradores com erciales de reactivos d e inm unoanálisis suele re­ querir q u e utilicen m últiples fuentes d e antisueros. Estos cam bios e r los antisueros p u e d e n causar c am bios significativos en el rendi­ m iento de ia p rueba. En m uchos casos, los laboratorios y los m édi­ cos n o son inform ados a c erca d e estos cam bios, lo que p uede cau­ sar problem as e n las d ecisiones m édicas. En m uchos inm unoanálisis actu ales se em p lean antisueros monocbnales. Estos antisueros se o btien en m ediante inm unización de anim ales (generalm ente ratones) e m p lean d o técnicas similares a las utilizadas p ara los antisueros poli clónales. Sin em bargo, en lugar d e o b ten er los antisueros e n la sangre.se m ata al anim al y se extrae el b a z o 'l Los linfocitos del bazo se fusionan co n células de mielom a p ara o b ten er células q u e crecerán y p roducirán antisueros. Estas células fusionadas se separan e n clones m ediante u na serie de técnicas d e placas similares a las e m pleadas en el subcultivo de bacterias. El so b renadante de estas líneas celulares m onoclonales (o el líquido de ascitis si las células son trasplantadas a ratones porta­ dores) contiene antisueros m onoclonales. Los procesos de selección em pleados para separar los clones iniciales p u ed en dirigirse a identi­ ficar clones específicos q ue p roducen antisueros c o n afinidades ele­ vadas y b aja reactividad cruzada c on com puestos relacionados. La alta afinidad de los antisueros m onoclonales p u ed e causar problem as en algunas p ru eb as endocrinas. M uchas horm onas cir­ culan en la sangre com o m ezclas h eterogéneas d e m últiples formas. Algunas d e estas form as so n cau sadas p o r diferencias g enéticas en los pacientes, m ientras q u e otras están relacionadas con precurso­ res m etabólicos y productos de degradación d e la horm ona. Las diferencias g enéticas cau san q u e algunos pacientes p roduzcan for­ m as variantes d e u n a h o rm o n a co m o la h orm ona iuteinizante (LH). Estas diferencias genéticas p u e d e n cau sar variaciones im portantes en las determ inaciones e m p lead as e n p ru eb as con antisueros mo­

n oclonales específicos en com paración con determ inaciones más uniform es realizadas c o n pruebas con antisueros policlonales q ue reaccionan de forma cruzada c o n las m iíltiples form as’''- Los an­ tisueros m onoclonales b ien caracterizados pueden mezclarse para formar un «antisuero poiiclonal d e ingeniería» c o n mejores sensibi­ lidad y especificidad'^ La reactividad cruzada co n las formas pre­ cursoras d e las sustancias qu e se van a an alizar y c on los productos d e degradación m etabólica p uede c ausar diferencias im portantes en las p ruebas. Por ejemplo, la reactividad cruzada c o n seis formas m oleculares de la gonadotropina coriónica hum ana (hCG) causa diferencias en los análisis d e hCG,y la reactividad c ruzada c o n frag­ m entos m etabólicos causa diferencias en los análisis de horm ona paratiroidea (PTH)'®''^ El cortisol es otro a nalito e n el que la reacti­ vidad c ruzada m ayor con otros esferoides, com o corticosterona, 11desoxicortisol, cortisona y num erosos esferoides sintéticos, causa interferencias inm unoanalíticas significativas'*. La extracción d e h orm onas de m uestras de suero y orína antes de una determ inación es una técnica q u e p uede aum entar la sensibili­ dad y la especificidad de los inmunoanálisis. Se han desarrollado num erosos sistemas de extracción, incluyendo; 1) partición acuosa oi^ánica para elim inar las interferencias hidrosolubles observadas con los esferoides; 2) extracción en fase sólida c on absorción y elu­ ción selectiva de resinas com o geles de sílice,y 3) cromatografía de inmunoafinidad'®^°. Por desgracia, la extracción y la purificación an­ tes del inmunoanálisis se em plean raram ente en las pruebas clínicas. Estas técnicas son difíciles d e autom atizar y requieren habilidades y equipam iento q u e no están disponibles en m uchos laboratorios clíni­ cos. Aunque las p m ebas com erciales suelen em plear reactivos con sensibilidad y especificidad adecuadas para analizar la mayoría de las m uestras del paciente, algunas d e éstas p ueden d ar resultados falsos,y es posible q u e algunos estados patológicos requieran más sen­ sibilidad analítica para perm itir decisiones clínicas fundamentadas. En estos casos, la extracción d e m uestras antes de la determ inación p uede proporcionar una información m ás fiable. Los inm unoanálisis m iden concentraciones, m ás que actividad biológica. Para la mayoría d e las horm onas existe una fuerte rela­ ción entre la concentración d e la proteína o el esferoide q u e se ha de d eterm inar y la actividad biológica,pero esto n o siem pre es cier­ to. El lugar de reacción p ara la m ayoría d e los antisueros es relativa­ m ente pequeño, c erca d e 5 a 10 am inoácidos para los péptidos li­ neales. A lgunas reacciones d el antisuero son específicas p ara la es­ tructura terciaria q u e corresponde a configuraciones moleculares únicas, p ero los inm unoensayos raram ente reaccionan con la es­ tructura antigénica exacta q u e confiere actividad biológica. La figura 6-3 presenta un a ilustración esquem ática de la di­ ferencia entre el lugar de unión inm unológica y el lugar d e unión

Figura 6-3 ■ Comparación de una técnica inmunológica para determi­ nar concentraciones hormonales frente a una técnica de receptor para determinar la actividad hormonal. ATP: trifosfato de adenosina; cAMP: monofosfato de adenosina cíclico.

C a p itu lo 6 Técn icas d e lab o ra to rio para la id e n tifica ció n d e lo s trastorrtos en d o crín o ló g ico s

dei recep to r biológico e n u n a h orm ona. Se h an desarrollado inmunoanálisis indirectos em plean d o células cultivadas que sintetizan segundos mensajeros, com o m onofosfato d e adenosina cíclico (cAMP) a u n ritmo proporcional a ia concentración d e la h orm ona e n la muestra. Un ejem plo de esta técnica es la d eterm inación me­ d ian te inm unoanálisis del cAMP p roducido por las células de osteosarcom a p a ra cuantificar la bioactividad de la PTH en suero^'. Lam entablem ente, estas p ruebas so n tediosas y, p or lo general, no reproducibles.T écnicas m ás recientes q u e em plean receptores recom b in an tes co m o enlaces en el inm unoanálisis pu ed e n propor­ cio n ar u n a m ejor especificidad y u n a b u en a fiabilidad^'^^

ATBl de captura

^

Y

> í

Y*

^

>2

Complejos unidos

♦ ♦

ATB2 + Ag + ATB2 ^

ATBl • Ag • ATB2 + ATBl ATB2*

0

100

100

4

100

12

100

i 0 i 4 i 12

jlOO i 96 i 88

100 96

1 00

100

36

100

i 36

i 74

74

ATBl de captura

Ag

ATB2 de señal

1 00

Pruebas Inmunométricas (sándwich) Una seg u n d a técnica inm unológica q u e se em plea p ara determ inar h orm onas es la p ru e b a inm unom étrica (sándw ich). Los tres com po­ nentes b ásicos d e u n a p ru eb a de sándw ich son: 1) un antígeno lo suficientem ente grande co m o p ara perm itir q u e se u nan dos anti­ cu erp o s a la vez en distintos lugares de unión; 2) un antisuero de captura dirigido a u n o d e los lugares antigénicos en el antígeno (este antisuero s e u n e a u n a fase sólida para perm itir la extracción inm unológica de los com plejos in m u n es),y 3) un antisuero de se­ ñal dirigido a u n seg u n d o lugar antigénico e n el antígeno. Este anti­ suero se u n e a u n sistem a d e señ al d e la prueba. Al contrario q u e los inm unoanálisis competitivos, estas p ruebas em p lean un gran exceso d e lugares d e unión d el antisuero en com ­ paració n c o n la co n cen tració n del antígeno. El anticuerpo de cap­ tura inm uno extrae el a ntígeno d e la m uestra y el a nticuerpo de se­ ñal se u n e al com plejo a n ticuerpo d e captura-antígeno p ara form ar un com plejo terciario. A m edida q ue au m en ta la concentración del antígeno, la señal tam bién se in crem enta progresivamente. La figura 6 4 ilustra de forma esquem ática estos conceptos.El anti­ suero d e captura (ATBl) está unido a biotina (arcu/os).El antisuero d e señal (ATB2) está m arcado con un sistema d e detección (asteris­ cos). Los com plejos ATBl-antígeno-ATB2 se extraen inmunológicam ente e m pleando una fase sólida c on estreptavidina (semicírculos). D espués d e la unión d el com plejo con la fase sólida, la m ayor parte del anticuerpo d e señal no unido se elim ina m ediante lavado. Como se m uestra en la figura 6-4, la señal aum enta progresivamen­ te con la concentración. Para concentraciones m ás bajas, la señal suele aum entar de forma proporcional a las concentraciones de la pru eb a (después de la com pensación c ausada por la UNE).Con con­ centraciones m ás elevadas,la señal suele ser inferior a la proporcio­ nal,d e forma q ue se em plean técnicas d e ajuste d e la curva no linea­ les p ara generar las curvas dosis-respuesta. De nuevo, la imprecisión relativa, expresada com o u n coeficiente d e variación, depende d e la pendiente de la curva dosis-respuesta. En consecuencia,la precisión relativa es m enor con concentraciones m ás elevadas. En las p ruebas inm unom étricas, el valor basal d e la señal se aso­ c ia co n co n cen tracio n es m uy bajas. Esta señ al d e base está causada p o r la UNE. La sensibilidad analítica d e las pruebas inm unom étri­ c as está asociad a c on la relación entre la señal v erdadera y la señal UNE. Por tanto, p u ed e hacerse m ás sensible por aum ento de la se­ ñal de respuesta o p o r dism inución de la UNE. Los increm entos in­ advertidos d e la UNE cau sad o s p o r interferencia de la m uestra o d eterioro del reactivo p u ed en alterar d e forma significativa el rendi­ m iento de la prueba. En las p ru eb as inm unom étricas tam bién es im portante q u e se em p lee un gran exceso d e anticu erp o s d e captura. Cuando la con­ centració n de antígeno se a c erca a la c ap a c id ad de unión efectiva de! sistem a de anticu erp o s d e captura, la señal deja d e aumentar. Si la concentración de antígeno supera la capacidad de unión del an ticu erp o d e captura, la señal p u ed e disminuir. La figura 6-5 ilustra este e k cto de horquilla para dosis altas de las p ruebas inm unom étricas causado por la presencia de cantidades insuficientes de anticuerpos de señal o d e captura^^ La señal aum en­ ta progresivamente hasta q u e la concentración horm onal excede la cap acidad de unión. La señal disminuye entonces, aparentem ente

ATB2 de señal

Ag ♦

Complejo unido

88

ATB libres

A

Figura 6-4 ■ A, principios de las pruebas inmunométricas. Ag: antí­ geno; ATBl: antisuero de captura; ATB2: antisuero de señal. B, curva típica dosis-respuesta. UNE: unión no específica.

com o resultado d e la elim inación de algunos d e los com plejos antígeno-anticuerpo d e unión m ás débil durante el ciclo d e lavado en la prueba^'^^.Éste es un fenóm eno p otencialm ente peligroso,ya q ue las concentraciones m uy elevadas pueden generar la mism a «respuesta» que las concentraciones más bajas. Si se sospecha este artefacto.se p u ede diluir la m uestra para analizarla d e nuevo.Si la respuesta para la m uestra diluida es superior a la respuesta original, probablem ente existe un efecto d e horquilla con dosis altas.

100

1 .0 0 0

1 0 ,0 0 0 100,000 1.000.000

Concentración hormonal (mUI/l) Figura 6-5 ■ «Efecto de horquilla con dosis alta» inmunométrico. La señal de respuesta alcanza un máximo y luego disminuye cuando la concentra­ ción del antígeno supera el límite de la prueba.

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S e c c ió n I H o rm o n a s y a cc io n es d e la s h o rm onas

La m ayoría de los fabricantes co n o c e n este posible problem a y preparan las p ru eb as c o n c an tid ad es relativam ente elevadas d e a n­ ticuerp o d e captura.Sin em bargo.algunos pacientes p roducen c an ­ tidades t a r elevadas d e h orm o n as o antígenos q ue p u ed e n superar los límites d e la p rueba. Los laboratorios son cap aces de detectar este fenóm eno analizando las muestras c on d o s diluciones, aunque esta p ráctica n o su ele ser rentable. Por tanto, es e sencial el contacto co n el laboratorio cu a n d o los resultados no están de acu erd o con los hallazgos clínicos. Otro p osible problem a de las p ru eb as inm unom étricas consiste en los a nticuerpos heterófilos en d ó g en o s q u e reaccionan d e forma cruzad a con el antisuero reactivo” .H abitualm ente,el a nticuerpo de señal no form a un «sándwich» co n el an ticu erp o d e captura si no está presente el antígeno específico. No obstante, los anticuerpos heterófilos divalentes p u e d e n sim ular el antígeno m ediante la unión sim ultánea c o n los anticu erp o s reagentes de señal y d e cap­ tura, causando, p o r tanto,resultados «falsamente» elevados“ -^‘. La figura 6-6 ilustra de forma esquem ática esta situación. El proble­ m a es m ucho m ás frecuente c on los anticuerpos m onoclonaies, pero tam bién p u ed e presentarse con los anticuerpos policlonales. Las inm unoglobulinas contienen una región constante (Fe) y una región variable (Fab). Como se desprende de su nom bre, la región Fe es constante,o similar, para todas las inm unoglobulinas de c ad a especie, RDr tanto,si un paciente recibe inm unoterapia o reactivos qu e contie­ nen inm unoglobulina d e ratón,probablem ente desarrollará anticuer­ pos h um anos antirratón (HAlVlA) dirigidos contra el fragmento Fc“ . Algunos pacientes p u ed en producir anticuerpos heterófilos después d e ia exposición a proteínas extrañas de anim ales dom ésticos o con­ tam inantes alim entarios.C uando estos anticuerpos endógenos están presentes e n u na m uestra d e un paciente, p ueden unirse con los an­ ticuerp o s reactivos e m p lead o s e r las p ru e b a s inm unom étricas y pueden d ar lugar a valores falsamente elevados. Estos anticuerpos p u e d e n unirse, adem ás, a lugares en los anticuerpos reagentes, lo que bloquea esteáricam ente la unión del antígeno específico y d a lugar a valores d e la p ru eb a falsamente bajos. La mayoría de los fabrícantes incluyen inm unoglobulina no inm unitaria en las p ruebas para ayu­ dar a eliminar estas interferencias. Sin embargo, igual que en el caso del efecto de horquilla con dosis altas, las cantidades añadidas no siempre son adecu ad as y algunos p acientes c on cifras altas de anti­ cuerpos p u ed en m ostrar interferencias in vitro c on la prueba^^. La especificidad c o m b in ad a d e los do s anticu erpos em pleados en un a p ru e b a inm unom étríca p u ed e pro d u cir inm unoanálisis ex­ quisitam ente sensibles y específicos. En el pasado, un problem a habitual co n los prim eros inm unoanálisis com petitivos era la reac­ tividad cru zad a entre las gonadotropinas estructuralm ente simila­ res: LH, h o rm o n a foliculoestim ulante (FSH),TSH y gonadotropina coriónica hum an a (hC G ).L assu b u n id ad es a d e c a d a u n a d e estas h orm onas son casi idénticas, y las sub u n id ad es p tienen un a con­ siderable hom ología estructural. M uchos antisueros individuales

(especialm ente antisueros policlonales) em pleados para determ i­ nar un a d e estas horm onas pu ed e n presentar reactividad cruzada co n otras gonadotropinas. La reactividad c ruzada d e u n p a r d e anti­ cuerpos es m enor qu e la reactividad cruzada de c a d a un o de los anticuerpos individuales, poni^ue cualquier sustancia q u e reaccio­ ne de form a c ruzada d e b e co n ten e r am bos epitopos d e unión para unirse sim ultáneam ente con am bos anticuerpos. Considérese el ejem plo de dos anticuerpos para la LH, cada uno de ellos c on una reactividad cruzada del 1% con la hCG. La reactivi­ dad cruzada del par es m enor que el producto de las dos reactivida­ des cruzadas o, en este caso, es m enor d e 0,01%. La mayoría de los inmunoanálisis actuales para la LH tienen una reactividad cruzada inferior al 0,01 %. Esta baja reactividad cruzada es im portante porque las pacientes em barazadas y las pacientes con un coriocarcinom a p ueden presentar concentraciones de hCG m uy altas qu e podrían interferir en las determ inaciones d e otras horm onas gonadotrópicas. En la sangre circulan múltiples formas de la mayoría d e las hormonas.Algunas h orm onas (p,ej.,prolactina,horm ona del crecim ien­ to) circulan c on m acroform as,que pueden causar dificultades en su análisis si las muestras no son tratadas previam entelD e las horm onas com puestas por subunidades (p. ej., gonadotropinas), circulan en sangre tanto la subunidad intacta com o la subunidad libre. Las prue­ bas inm unom étricas p ueden hacerse específicas p ara moléculas in­ tactas m ediante em parejam iento co n anticuerpos específicos para el lugar d e unión a-§ de las subunidades con un segundo anticuerpo específico para la subunidad p.Las pruebas que em plean estos pares de anticuerpos conservan la reactividad cruzada baja d e los dos a n­ ticuerpos necesaria para determ inar las gonadotropinas, y no reac­ cionan c on las formas d e subunidad libre d e las hormonas. Las formas heterogéneas de horm onas circulantes y las diferen­ cias en las características d e la especificidad de estas formas dificul­ tan la calibración y la arm onización. Dos inmunoanálisis calibrados con la m isma preparación de referencia pueden proporcionar deter­ m inaciones muy variables en las m uestras del paciente. Considérese el ejem plo d e la hCG e n la tabla 6-1. Las tres pruebas están calibradas con un a preparación pura de hCG intacta, com o la WHO Third In­ ternational Reference Preparation^^. Las tres pruebas se diferencian en su reactividad cruzada c on la p-hCG libre (0 ,100 y 200%, respecti­ vam ente). Estas pruebas producen determ inaciones idénticas para una muestra que contiene sólo hCG intacta, pero los valores se des­ vían progresivamente a m edida q u e aum enta el porcentaje d e p-hCG libre e n la m uestra. En realidad, la cuestión d e la estandarízación es m ucho m ás com pleja,porque en los pacientes circulan m últiples for­ mas d e h orm onas (es decir, intacta,subunidades libres, formas corta­ das, formas glucosiladas, productos d e degradación) y cada prueba tiene diferentes reactividades cruzadas para estas formas"^-^.

TABLA 6-1 EFECTO DE LA ESPECIFICIDAD DEL IN M U N O A N Á LISIS EN LA CALIB R A CIÓ N DE LA PRUEBA DE LA G O N A D O TR O P IN A C O R IÓ N IC A H U M A N A (hCG )

Falso alto Captura ATB1 '

> - Enlace ATB Señal ATB2

Falso bajo Captura ATB1 Y

Bloqueo ATB

^

Ag con bloqueo

Figura 6-6 ■ Interferencias con la prueba causadas por anticuerpos heterófilos, lo que da lugar a resultados falsamente altos o bajos. Ag; antígeno; ATBl: antisuero de captura; ATB2: antisuero de señal.

Estándar de especificidad para hCC intacta Reactividad cruzada con p-hCG libre Valor de la muestra sin p-hCG libre (Ul/I) Valor de la muestra con un 10 % de P-hCG libre (Ul/I) Valor de la muestra con un 50% de P-hCG libre (Ul/I)

Prueba 1

Prueba 2

100 %

1 00 %

Prueba 3 1 00 %

0%

1 00 %

200%

10,0

10,0

10,0

9,0

10,0

11,0

5,0

10,0

15,0

C a p itu lo 6 Técn icas d e lab o ra to rio para la id e n tifica ció n d e lo s trastornos en d o crín o ló g ico s

Determinaciones analíticas de hormonas libres (no ligadas) M uchas horm o n as están fuertem ente u nidas a proteínas d e trans­ po rte específicas del plasm a y u nidas débilm ente a la albúm ina.Las form as n o u nidas (libres) adem ás de algunas de las formas u nidas d e m a re ra d ébil son biológicam ente activas. Se dispone d e m últiples m étodos para m edir estas formas libres o biológicam ente activas d e u n a horm ona. En teoría, el mejor procedi­ m iento es la determ inación directa d e la concentración d e la horm o­ na libre d espués de la separación física d e la forma libre de la hor­ m ona u n id a m ediante diálisis, ultrafiltración o filtración en gel en equilibrio- Fbr desgracia, este m étodo es difícil de llevar a c ab o y, por tanto.no está disponible fácilm ente y está sujeto a errores técnicos. Las d os p rincipales ap licacio n es clínicas de las d e term inacio­ n es d e h o rm o n as libres s o n las h o rm o n as tiroideas (tiroxina [T^L] y triyodotironina [T^L]) y estero id eas (testosterona y estradiol). S uelen em p learse ciiatro té c n icas p a ra estim ar las concentracio­ nes libres d e las h o rm o n as tiroideas: m éto d o s c o n índices indirec­ tos, m éto d o s con h o rm o n a s m arc a d a s e n d o s pasos, m étodos con an álogos h o rm o n ales m arcad o s en un paso y m étodos co n anti­ cu e rp o s m arcados.

Métodos con índices indirectos Los índices indirectos com portan do s d eterm inaciones, la c oncen­ tración h orm onal total y la globulina d e transporte de tiroxina (TBG),seguido d el cálculo d el c o cien te o índice n orm alizado (IT^L o lT,L).La d isponibilidad d e los resultados d e la p ru eb a de total y de la cap acid ad de unión de tiene la ventaja de evaluar estas do s cantid ad es diferentes, p ero presenta la desventaja de que los cocientes y los índices están sujetos al error c om binado d e am bas determ inaciones. Estos m étodos corrigen los cam bios rutinarios de la TBG a sociados con las concen tracio n es d e e strógenos,pero p ue­ d e n pro d u cir valores in a d ecu ad am en te an orm ales en pacientes con variaciones extrem as de la TBG q u e se encuentran en pacien­ tes co n trastornos co n g é rito s del gen d e la TBG. hipertiroxinem ia disalbum iném ica familiar, autoanticuerpos antihorm onas tiroideas y enferm ed ad es n o tiroideas. D ebido a la necesidad d e realizar dos determ inaciones y a la sensibilidad de estos m étodos e n la interfe­ rencia con fárm acos, estos m étodos indirectos se están utilizando con m en o r frecuencia.

Métodos con hormona marcada en dos pasos Estos m étodos fijan inm unológicam ente la h o rm ona tiroidea libre y u n id a d ébilm ente a u n a fase sólida. Los otros com ponentes del sue­ ro s e elim inan m ediante lavado y los lugares de unión restantes se titulan d espués c o n h o rm o n a m arcada. C uando se c alibran con es­ tándares séricos apropiados, se co nsidera q u e estos m étodos supo­ nen m enos problem as en caso d e alteraciones e n las proteínas de transporte.

Métodos con análogos hormonales marcados en un paso Estos m étodos em plean análogos sintéticos d e y T^ que s e u nen al anticuerpo de m edida, pero no a la TBG normal. Estos m étodos se usan raramente, porque su rendim iento ha sido escaso en pacientes con concentraciones anorm ales d e albúm ina, o de ácidos grasos libres y todos los trastornos q ue interfieren con los índices indirectos^’.

Métodos con anticuerpos marcados Estos m étodos em p lean reaccio n es cinéticas de anticuerpos con afinidades seleccio n ad as q u e s e u n en p referentem ente con la for­ m a libre d e la horm ona. Estos m étodos a c túan m ejor co n instru­ m entos d e d eterm inación autom atizada y se h a n h echo populares.

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Complejidades de las pruebas Cada u no d e estos m étodos funciona bien para corregir los cam ­ bios m enores en las cifras d e TBG, pero todos tienen problem as con los sueros d e algunos pacientes, especialm ente los qu e contienen sustancias q ue interfieren c om o anticuerpos inhibidores y heterófilos. Por desgracia, la mayoría de los fabricantes no han validado com pletam ente sus m étodos e n pacientes c o n estas anom alías^. A demás, se dispone d e diversos m étodos para determ inar las form as libres y biológicam ente activas d e las horm onas esteroideas. El m étodo preferido pa ra la d eterm inación d e horm onas libres con­ siste en la separación física directa y en pruebas de alta sensibi­ lidad similares a las recom endadas para las horm onas tiroideas. También se han desarrollado m étodos con análogos horm onales m arcados en u n a etapa, p ero éstos se asocian con problem as de interferencias similares a los problem as c o n las p ruebas para la hor­ m ona tiroidea libre. La determ inación d e testosterona libre h a sido problem ática. La m ayoría de inm unoanálisis n o son fiables c on ba­ jas concentraciones,y la concentración d e testosterona libre es mu­ cho m enor qu e la testosterona total. Otra com plejidad respecto a las horm onas esteroideas es que adem ás d e las horm onas libres, la testosterona y los estrógenos uni­ dos a la a lbúm ina tam bién son biológicam ente activos. La concen­ tración d e las formas biológicam ente activas se p u ede estim ar em­ pleando índices indirectos c alculados a p artir de las d eterm inacio­ nes d e las horm onas totales y de la globulina d e transporte de las horm onas sexuales (SHBG) o por d eterm inación d e los esferoides residuales libres o unidos a albúm ina d espués d e la separación de las formas unidas a SHBG tras la precipitación diferencial con sulfa­ to d e am onio^.Trabajos recientes con espectrom etría de m asas en tándem han m ostrado resultados prom etedores c om o p ru eb a más fiable (v otras secciones d e este c apítulo m ás a delan te)” .

Pruebas cromatográficas Otro m étodo im portante para la determ inación de concentracio­ nes d e h orm onas incluye la separación crom atográfica d e las diver­ sas formas bioquím icas y la cuantificación de las características específicas d e las m oléculas. Los sistem as d e crom atografía líquida de alto rendim iento (HPLC) em plean m últiples formas d e detec­ ción, incluyendo la absorción d e luz, fluorescencia, propiedades electroquím icas y espectrom etría d e masas^^®. Estas técnicas tienen d os ventajas principales; 1) pu e d en utilizar­ se para m edir de forma sim ultánea m últiples formas d e un com ­ puesto a analizar, y 2) no son dependientes d e reactivos inm unológicos únicos. Por tanto, es m ás factible la arm onización de las determ inaciones realizadas co n diferentes pruebas. Los princi­ pales inconvenientes d e estos m étodos son su com plejidad y su disponibilidad limitada. Muchas técnicas d e separación quím ica se basan en la cromato­ grafía, pero las dos q u e se em plean con mayor frecuencia para la cromatografía líquida son la HPLC de fase normal y la HPLC de fase inversé^.E.n am bos sistemas se c rea u n a colum na d e fase sólida que interactúa c on las sustancias q ue se van a analizara m edida q ue flu­ yen en un solvente líquido. En la HPLC de fase norm al, los grupos funcionales d e la fase estacionaria son polares (p. ej-, iones am ino o nitrilo) en relación con la fase estacionaría no polar (p.ej.,hexano). En la HPLC de fase inversa se em plea u n a fase estacionaría no polar (p.ej-, moléculas d e octadecilsilano C-18 unidas a sílice). Más recientem ente, se han creado em paquetados polim érícos de copolím eros m ixtos e laborados con grupos funcionales C4.C8 y C18 incorporados d irectam ente, de form a que son m ás estables en un intervalo am plio d e pH. Las fases móvil y estacionaria se selec­ cionan p ara optim izar la adherencia d e los com puestos q u e se han de analizar a la fase estacionaria. Las m oléculas adherídas se pue­ d e n eluir d e form a diferenciada d e la fase sólida después del lava­ do, para separar form as específicas d e la sustancia a analizar d e las sustancias d e interferencia d e la siguiente forma: cua n d o la com po­

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S e c c ió n I H o rm o n a s y a c c io n e s d e la s ho rm onas

sición d e la fase móvil p e rm an ece constante d uran te el recorrido,el proceso se d en o m in a e/uc/o'n isocrática,si la co m posición d e la fase móvil cam b ia b ru scam en te.se pro d u ce u na elución en pasos; si la com posición cam b ia g radualm ente duran te el recorrido,se produ­ ce u n a elución en gradiente. La efectividad d e la separación en u n sistem a de cromatografía está en función de las tasas d e flujo d e las diferentes sustancias'"'. La resolución del sistem a es u na m edida de la separación d e las dos b an d as d e soluto e n térm inos de sus volúm enes d e retención relati­ vos (V,) y sus am plitudes d e b a n d a (co). La resolución (R^) d e los solutos A y B se expresa d e la forma siguiente:

Los valores d e inferiores a 0,8 d a n Ijg a r a u n a separación ina d e c u a d a .y los valores superiores a 1,25 co rresp onden a la sepa­ ración basal. La resolución de u n a colu m n a d e crom atografía está en función d e las tasas d e flujo y d e factores term odinám icos. La d eterm inación sim ultánea de las tres catecolam inas (adre­ nalina, n o radrenalina y dop am in a) p u ed e realizarse m ediante HPLC d e fase inversa c on u n a colu m n a C-18 y u n sistem a d e detec­ ción electroquím ica^' o fluorom étrica^l La extracción previa por absorción en alúm ina activada y elución ac id a a yuda a m ejorar la especificidad. La dihidroxibenzilam ina, u n a m olécula similar a las catecolam inas endógenas, p u e d e utilizarse c o m o e stándar interno.

Espectrometría de masas La técnica d e la espectrom etría de m asas incluye la fragmentación de m oléculas diana, seguida de la separación y la determ inación de la relación entre la masa y la c a i|a d e los componentes^'’. C uando se asocia con la cromatografía líquida,el espectróm etro d e m asas puede actuar com o un d etector único para proporcionar información estruc­ tural sobre la com posición d e determ inados solutos'’’. La inclusión de estándares internos en las muestras,que son m olecularmente similares a los com puestos estudiados,perm ite u na cuantificación precisa d e la concentración de los com puestos a analizar eluidos.La detenninación de los fragmentos d e masa específicos hace posible la cuantificación de múltiples com puestos a analizar específicos en m ezclas complejas. Los com ponentes básicos de u n espectróm etro d e m asas cuadrup o larso n un ionizador, un analizador d e iones y un d etector (flg.6-7). El paso inicial en la espectrom etría d e m asas es la fragmentación del com puesto d iana en iones con cai^a. Se utilizan múltiples técnicas para generar estos iones cargados, com o la ionización química y la ionización po r impacto electrónico. La ionización q uím ica utiliza m oléculas d e gas reactivo, com o m etano,am onio.agua e iso b u ta n o ,p a ra transferír protones.Este pro­ ceso cau sa m enos fragm entación q u e otras técnicas p orque no tie­ ne un a lto grado d e excitación.

Espectrómetro de m asas cuadrupolar Analizador de iones cuadrupolar

Cuantificación de la abundancia relativa d e entidades con masa/carga Figura 6-7 ■ Componentes básicos de un espectrómetro de masas cuadrupolar.

El im pacto d e electrones em itidos por u n filamento incandes­ c ente bom bardea m oléculas d e gas d e la m uestra. El proceso tiene lugar en el vacío p ara evitar q u e el filam ento se volatilice. La ioniza­ ción p o r vaporización d e electrones es un p roceso en el qu e se intro­ d u c e una solución q u e contiene el com puesto a analizar en una fase de gas y se vaporiza a través d e un potencial ionizante^''. Se ex­ trae el soluto d e las gotfculas calcadas, y éstas se analizan en un espectróm etro d e m asas. El analizador de iones utiliza cuatro cilindros cargados para co n ­ figurar sistem áticam ente un cam po calca d o que selecciona sólo ciertos iones con cocientes m asa/carga concretas, y o rienta su m o­ vim iento a lo largo de su trayectoria h acia el detector. Es necesario realizar una calibración periódica para garantizar la precisión del instrumento. Un espectro d e m asas es un gráfico d e b arras e n el q u e la altura d e las barras corresponde a la cantidad relativa d e un ión de­ term inado representado com o u n a función d e la relación m asa/ carga. Los espectróm etros de m asas m odernos pu ed en m edir m a­ sas m oleculares d e form a tan exacta y fiable q u e se p uede p redecir la com posición elem ental de un com puesto p o r com paración con registros d e espectros alm acenados. Cuando estos sistem as se em ­ plean para determ inar sólo algunos c om puestos c oncretos con es­ p ectros c onocidos, el espectróm etro d e m asas p u ede program arse para q ue se c entre sólo e n estos iones seleccionados. Los Isótopos estables d e los com puestos q u e interesan se p u e­ d e n em plear com o estándares internos m ediante una técnica de­ nom inada espectrometría de m asas por dilución de isótopos. Los isótopos estables suelen m ostrarse iguales qu e los com puestos nati­ vos en térm inos d e extracción, crom atografía y espectrom etría de m asas y, por tanto, son estándares internos ideales. Sin em bargo, de­ ben tener u n núm ero suficiente d e átom os isotópicos p ara garanti­ zar qu e su m asa se a diferente d e las sustancias q ue se p roducen de forma natural y qu e pueden encontrarse e n la muestra. La espectrometría d e m asas en tándem (MS/MS) e s u n a potente herram ienta d e reciente aparición q u e consta de dos analizadores d e m asas separados por un dispositivo d e activación iónica^^''^ El prim er analizador se e m plea p ara aislar y disociar el ión q u e intere­ sa por activación, y el segundo analizador d e m asas p ara analizar sus p roductos d e disociación. Esta té cnica p u e d e utilizarse p ara ob­ tener d eterm inaciones rápidas y definitivas d e m últiples com pues­ tos endocrinos a an aliza r'lF b r ejemplo, la crom atografía líquida y la espectrom etria de m asas e n tándem pu ed e n utilizarse p ara cuantificar de form a sim ultánea m últiples com puestos relacionados con los esferoides'’’ *', En la figura 6-8, la crom atografía m uestra los picos de nueve esferoides en u n a solución estándar"’- Los nueve esferoi­ des investigados en m odo de ión positivo y sus estándares internos deuterados correspondientes se separaron bien en 18 minutos. Es­ tos crom atogram as se realizaron en un MS cuadrupolar e n tándem triple SCIEX (Applied Biosystems/MDS SCIEX, Foster City CA/Concord, Ontario, Canadá) APl-3000 e q uipado con un a fuente APPl (Applied Biosystems/MDS SCIEX). El eluido de la colum na se ali­ m entó directam ente e n un dispositivo de ionización d e electrospray en un espectróm etro de m asas cuadrupolar triple (API 3000, Fterkln-Elmer SCIEX, Foster City, CA). Los isótopos estables eran de Cam bridge Isotope Laboratories (Andover, MA). Un análisis a los 10 m inutos proporcionó la cuantificación de los 10 com puestos: cortisona, cortisol, 21-desoxicortisol, corticosterona, 11-desoxicortisol, androstendiona, desoxicorticosterona (DOC), 17-hidroxiprogesterona, progesterona y pregnenolona. La sensibilidad p ara el cortlsol u tilizando la c alibración de cortisol d^ fue d e 0,1 cg/dl.

Pruebas basadas en ácidos nucleicos La descodificación del g enom a hum ano ha s entado las b ases para un enorm e increm ento de las pruebas génicas basadas en ácidos nucleicos. Los principios básicos de las pruebas basadas en áci­ dos nucleicos se conocen desde hace varias décadas, pero la identi­ ficación de genes específicos y el m apa de los defectos génicos e n

C a p itu lo 6 Técn icas d e lab o ra to rio para la id e n tifica ció n d e lo s trastorrtos en d o crín o ló g ico s

ios estados de e n ferm edad clínica h a n h e c h o ahora qu e estas deter­ m inaciones sean útiles clínicam ente^'’^ Hay cuatro conceptos im­ p o rtantes p ara las d eterm inaciones d e ácid o s nucleicos: 1) hibrida­ ción; 2) am plificación; 3) polim orfismos d e restricción d e la longi­ tud d el fragm ento (RFLP),y 4) separación electroforética'’^.

Hibrídadón Las m o lécu las d e á cid o n u cleico tien en u n a c ap a cid ad c aracterís­ tic a d e fusionarse con las se c u en cias d e p a res d e b ases com ple­ m entarías. C u an d o un fragm ento d e u n a se cu e n c ia co n o cid a (so n d a ) se m ezcla e n co n d ic io n e s esp ecíficas c o n u n a m uestra q u e c o n tie n e u n a s e c u e n c ia c o m p le m e n ta ria .se p ro d u ce la hibri­ d ació n . Esta característica es an álo g a a la u n ió n antígeno-antic u e rp o e m p le a d a en los inm unoanálisis. M uchos d e los formatos em p le a d o s p ara el in m unoanálisis h a n sido a d o p tad o s p ara las p ru e b a s de ácid o s nucleicos, incluyendo algunos de los mismos sistem as d e señalización (p. ej-, radiactividad, fluorescencia, quim iolum in iscen cia) y los m ism os sistem as d e captura d e fase sóli­ d a (p .e j.,c u e n ta s m ag n éticas,u n ió n d e biotina-estreptavidina).La h ib rid ació n in situ .q u e im plica la u n ió n de so n d as a tejido y c élu­ las in tactas, p ro p o rcio n a in form ación so b re la localización m orfo­ lógica a n álo g a a la in m unohistoquím ica.

vada para c onseguir dos fragm entos d e u n a ú nica c ad e n a de ADN. Los ceb a d o re s d e oligonucleótidos, q u e son específicos para la re­ gión dia n a,se hibrídan con el ADN cuan d o se reduce la tem peratu­ ra. La adición de ADN polim erasa perm ite q u e el c e b ad o r d e ADN se extienda a lo largo d e la región am plificada, con lo q ue se dobla el núm ero de copias d e ADN. Con u n a eficacia del 85 al 90%,este p roceso p u ed e am plificar el ADN aproxim adam ente 250.000 veces en 20 ciclos.Esta enorm e am ­ plificación está sujeta a problem as im portantes d e contam inación si no se tom an precauciones especiales. En un a técnica d e control se em plea un derivado psoraleno p ara evitar el cop ia d o posteríor por la polim erasa d urante la exposición a la luz ultravioleta.

Polimorfismos de restricdón de ¡a longitud del fragmento Algunas enferm edades (p.ej..anem ia de células falciformes) se aso­ cian con un a m utación génica específica. G eneralm ente, hay una serie de deleciones y a diciones d e ADN im plicadas e n la enferm e­ dad.S e h an identificado diversas enzim as d e restricción que dividen el ADN en localizaciones específicas. Los c am bios d e la secuencia de ADN dan lugar a diferentes longitudes d e los fragmentos. Esta técnica, o RFLRes especialm ente útil e n los estudios familiares para trastornos q ue tienen u n a ú n ica impronta genética.

Amplifícadón Las p ruebas c on ácid o s n ucleicos tienen la ventaja d e q u e las bajas concentraciones se p ueden amplificar in vitro antes d e la cuantificación. El m ejor procedim iento de am plificación conocido es la reac­ ción en c ad en a d e la polim erasa (PCR), descrita p or primera vez por Mullis y Faloona^^ Las tres etapas del proceso (desnaturalización, hi­ b ridación y elongación) se p ro d u cen rápidam ente a diferentes tem peraturas. Cada «ciclo» d e am plificación se p u ed e producir e n m enos de 90 segundos m ediante el ciclo de la tem peratura. La d o b le c a d e n a de ADN d iana se d esnaturaliza a tem peratura ele­

Separadón electroforética E.M . S outhern inventó una técnica de separación electroforética co n ocida com o Southern blotting^. Se han em pleado enzim as de restricción p ara digerir un a m uestra d e ADN y form ar fragmentos som etiendo el p roducto a electroforesis.Las b an d a s de ADN separa­ das s e transfieren a un soporte sólido y se hibridizan. La Northern blotting es un a técnica sim ilar en la q u e se em plea ARN com o ma­ terial d e partida. Western blotting se refiere a la electroforesis y trans­ ferencia d e proteínas.

S e c c ió n I H o rm o n a s y a c c io n e s d e las h o rm o nas

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V a lid a ció n a na lítica

Los m édicos asum en, en general, q u e los m étodos de laboratorio h an sido validados y que funcionan correctam ente. A unque esta suposición suele se rc ie rta .e s útil e n ten d er el nivel de validación de la p ru eb a realizada y la a d e cu ació n d e los criterios de validación para c a d a aplicación clínica d e u n análisis determ inado^’ “ En Estados Unidos, el gobierno federal regula todos los la­ boratorios q u e realizan p ru eb as com plejas p ara los pacientes aten­ d idos a través d e Medicare^^. Estas norm as, p u blicadas en el Federal Register,subrayan los requerim ientos d e v alidación de la Food and Drug A dm inistration (FDA) (instrum entos, equipos y sistemas de p rueb as aprobados, a d em ás de m étodos desarrollados de forma dom éstica). Los laboratorios d e b en d o c u m en tar la exactitud ana­ lítica, precisión, límites definibles e intervalos de referencia para todos los procedim ientos-Las norm as p ara los p rocedim ientos rea­ lizados d e form a d om éstica y las m odificaciones de los procedi­ m ientos com erciales apro b ad o s son m ás am plias y requieren que los laboratorios docu m en ten , adem ás: I ) la sensibilidad analítica; 2) la especificidad analítica, incluyendo las sustancias d e interfe­ rencia, y 3) otras características de la realización necesarias para analizar las m uestras d el p aciente. A unque los detalles de la validación d el m étodo p ue d en ser úni­ cos p ara un procedim iento determ inado, los siguientes estudios de validación analítica se h an m ostrado ad ec u a d o s para la mayoría de los procedim ientos: 1) co m paración d e m étodos; 2) precisión; 3) linealidad;4) recuperación; 5) límite d e d e te c c ió n ;6) límite defi­ nible; 7) interferencias analíticas; 8) residuos; 9) intervalo de refe­ rencia; 10) estabilidad d e la muestra, y 11) tipo d e muestra. Los la­ boratorios d e b e n disp o n er de docu m en tació n sobre c ad a u n a de estas características d e realización de la p rueba, p rocedentes del fabricante de la p ru e b a d iagnóstica o d e estudios directos.

Com paración de métodos Idealm ente,el sistema d e b e com pararse con un m étodo d e referencia establecido. Sin embargo, m uchas p ruebas endocrinológicas no tie­ n en m étodos d e referencia, y m uchos laboratorios no disponen de facilidades para realizarlos cu an d o éstos existen. Como mínimo, la prueb a d e b e com pararse c on u n sistema analítico q ue haya sido va­ lidado clínicam ente con muestras de sujetos sanos y muestras de pacientes con las enferm edades que se están estudiando“ ,El sistema d e b e seguir los estándares d e referencia establecidos, com o los de la OMS y el National Institute of Standards and Technology (NIST)®’'®.Se recom iendan entre 100 y 200 m uestras diferentes distribuidas en el límite de la p ru eb a p ara com parar el m étodo^. U na gráfica d e doble en trad a q u e m uestra el nuevo m étodo en el eje vertical frente al m étodo establecido en el eje horizontal, junto c o r la línea d e identidad, líneas d e valores d e referencia y estadística d e regresión,es u n a forma útil de realizar estas com paraciones.U n m éto d o d e c o m paración alternativo e s el gráfico d e dife­ rencias de Bland-Altman, en el q ue se contrapone la diferencia e n­ tre el m éto d o d e p ru eb a y el m étodo d e referencia y los valores del m éto d o d e referencia. A unque los criterios d e realización a ceptables para la c om para­ ción d e un m étodo no están bien establecidos, algunas carac­ terísticas im portantes q ue h ay q u e e xam inar son las siguientes: • C ualquier valor de la p ru eb a c laram ente discordante. • El grado de dispersión s o b re la curva d e regresión, • El tam añ o de co m pensación de la regresión sobre el eje ver­ tical. • El núm ero d e p u n to s d e Intersección entre los intervalos de referencia bajo, norm al y alto para los dos métodos. La Unión Europea (UE) h a a p ro b ad o la In Vitro Diagrostics Directive, que exige a los fabricantes q u e com ercializan en la UE

a q ue d espués del a ño 2003 establezcan q u e sus productos «se ajus­ tan a los estándares de referencia y a los procedim ientos d e referen­ cia d e o rden superior» c u an d o existen e stas referencias. Con suerte, las características del rendim iento m édicam ente relevantes q u e de­ finen los rangos d educibles p ara las diferencias entre los valores de un análisis específico y los patrones certificados se relacionarán con este requisito d e rastreabilidad“ . Esta com binación de requisitos d e rastreabilidad y d e d e duc­ ción d e error p odría servir para arm onizar los m étodos d e prueba en todo el m undo, ponqué la mayoría d e em presas de diagnóstico com ercializan a nivel internacionaF .

Precisión La precisión e s un a m edida d e la reproducibilidad d e determ ina­ ciones repetidas de la m ism a muestra. Es u n a función del tiem po entre las repeticiones y d e la concentración del com puesto a anali­ zar. Tanto la precisión a corto plazo (en un m ismo análisis o en un día) com o la precisión a largo plazo (a través d e las calibraciones o de los lotes de reactivos) d eben dem ostrarse con valores d e con­ centración clínicam ente adecuados®^ En general, p ara los estudios de precisión se eligen límites d ia­ n a norm ales, a norm alm ente bajos y anorm alm ente altos. Sin em ­ bargo, los objetivos c en trad o s en los límites d e decisión m édica críticos p u e d e n ser m ás a d e cu a d o s p ara algunos com puestos a analizar. Se recom iendan 20 d e term in acio n es en c a d a nivel para las validaciones a c o rto y largo plazo. La precisión suele expresar­ se c o m o el c oeficiente d e v ariació n ,ca lc u la d o c o m o 100 v eces la desviación está n d ar dividida entre el prom edio d e las d eterm ina­ ciones repetidas^. No existe un acuenlo universal sobre los criterios de realización para la precisión analítica, aunque se han elaborado num erosas reco­ m endaciones. Dos planteam ientos im portantes para definir estos criterios han sido los siguientes: 1) com paración con la variación bio­ lógica, y 2) opinión de m édicos expertos b asada en su im pacto per­ cibido d e las variaciones de laboratorio e n las decisiones clínicas. La v ariación total clínicam ente observada en las determ inacio­ nes d e la p ru e b a es una com binación d e las v ariaciones analíticas y biológicas,por ejem plo:si la desviación e stándar (DE) analítica es inferior a u n a cuarta p arte d e la DE biológica, el c om ponente analí­ tico aum enta la DE d el error total en m enos del 3%, Si la precisión analítica es inferior a la m itad d e la DE biológica, el error total au­ m enta sólo un 12%. Estas observaciones han dado lugar a recom endaciones para m antener la precisión por debajo de la cuarta parte o la mitad de la variación biológica. Las recom endaciones sobre precisión según la opinión de expertos se basan en estimaciones de la magnitud del cam bio del valor de una prueba que harían que los m édicos alterasen sus decisiones clínicas. En la tabla 6-2 se citan algunas recom endacio­ nes de precisión para pruebas endocrinológicas seleccionadas®^'.

Llnealidad Las muestras d e los pacientes suelen co n ten e r varias form as di­ ferentes d e las horm onas que h an de determ inarse, en com para­ ción con la forma p ura contenida en los estándares d e referencia y los calibradores em pleados para establecer la curva dosis-respuesta de un a pru eb a ” . C uando se diluye u n a m uestra de un paciente, el valor d eterm inado para estas diluciones d e b e ser p aralelo a la cur­ va dosis-respuesta y proporcionar resultados proporcionales a la dilución- La linealidad se p u ed e evaluar m idiendo diluciones seria­ d as d e la m uestra del paciente c o n concentraciones elevadas dilui­ das en el diluyem e de p ru eb a a d e cu a d o ” '^^ El producto del valor determ inado m ultiplicado p or el factor d e dilución d e b e ser aproxi­ m adam ente constante. No existen e stándares d e realización p ara la linealidad, p ero u n a expectativa razonable p ara la mayoría d e las h orm onas es qu e las diluciones sean com parables en el 10% del valor sin diluir.

C a p itu lo 6 Técn icas d e lab o ra to rio para la id e n tifica ció n d e lo s trastorrtos en d o crín o ló g ico s

ciente d e variación del 20% es el límite d e detección funcional'.Este térm ino suele aplicarse a variaciones entre pruebas.aunque también p u ede calcularse em pleando variaciones dentro de la prueba si se utilizan las pruebas p ara evaluar los resultados determ inados e n un análisis (j)-ej..pruebas d e provocación y supresión).

TABLA 6-2 LÍMITES R E COM EN DA DOS DE RE N D IM IEN TO A N A L ÍTIC O CVi biológica Sustancia que se analiza Calcio Glucosa Tiroxina Potasio Triyodotironina Tirotropina Cortiso! Estradiol H orm ona foliculoestim ulante H orm on a luteinizante Prolactina

Testosterona lr)5ulina

Deshidroepiandrosterona 11-desoxicortisol

79

Precisión (%) 0,9** 2 ,2 **

7,6 4,4 8,7“ 20,2** 15,2*' 21,7** 30,8**

3,4** 2,4** 4,0*** 8,1*** (7.6)* (10,9) (15,4)

14,5** 40,5** 8,3** 15,2** 5,6** 21,3**

(7,2) (20,2) (4,1) (7.6) (2,8)

Exactitud (%) 0,7 1,9 4,1 1,6

5,5*** 8,9***

(10, 6)

*Los números entre paréntesis corresponden a la mitad de C V i (CVi = coeficiente de variación en cada individuo). Datos de Stockl D, et a Eur J Clin Chem Clin Biochem 1995; 33:157-169^’. ••Datos de Fraser C G . Arch Pathol Lab Med 1992; 116:916-923’''. ***Datos de Fraser C G , et al. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30: 311-317''-

Recuperación D os m é to d o s p a ra v alo rar la re c u p e ra c ió n d e las p ru eb as son: 1) d eterm in ar el increm ento en los valores d e la pru e b a después de añ a d ir el co m p o n en te a analizar d e referencia, y 2) determ inar los cam bios p roporcionales cau sad o s p o r la m ezcla de muestras con co n cen tracio n es altas y concen tracio n es bajas. A lgunos com pues­ to s a analizar circulan e n la sangre e n m últiples formas y algunas de ellas p u e d e n estar u nidas a proteínas d e transporte. La tasa d e recu­ peració n d e sustancias p uras a ñ ad id as a u n a m uestra p u ed e ser baja si la p ru eb a no m ide algunas d e tas formas u nidas.Las mezclas d e m uestras d el p acien te p u ed en no ser analizadas correctam ente si u na d e ellas con tien e sustancias q u e reaccionan d e form a cruza­ d a c o m o los autoantlcuerpos. Durante la valoración d e los datos de recuperación e s im portante co n o c e r co m pletam ente las formas quím icas del com p u esto a a n alizar y sus reactividades cruzadas.

Límite de detección El lím ite de detecció n analítica m ínim o es la concentración más p eq u e ñ a q u e se p u ed e diferenciar estadísticam ente d e cero. Esta co n cen tració n está determ in ad a m atem áticam ente com o el límite superior del 95% del cero estándar d e las determ inaciones repeti­ das, calcu lad o a partir d e la señal p rom edio m ás 2,0 DE. Este límite d e detecció n m ínim o es válido sólo para el p rom edio d e múltiples determ inaciones repetidas. C uando se realizan determ inaciones individuales en una m uestra con u n a co n centración verdadera exactam en te e n el lím ite d e detecció n mínimo, la probabilidad de q u e la d eterm inación sea superio r al nivel d e ruido d e la prueba es sólo a proxim adam ente d el 50%. Un segundo térm ino p ara el nivel inferior de la determ inación fiable d e u n a p ru eb a e s el límite d e detección funciona! o el límite de cuantiñcación. Para la determ inación de este parám etro se hacen m últiples p ools con concentraciones bajas y se analizan repetida­ m ente. Una representación gráfica del coeficiente d e variación d e las determ inaciones frente a la concentración perm ite la generación d e un perfil de precisión. La concentración correspondiente a un coefi­

Limíte definible El límite definible de u n a p ru eb a se extiende generalm ente desde el límite de detección funcional hasta la concentración del están­ dar m ás alto. Los valores por encim a del estándar m ás alto pueden determ inarse si se diluyen y el valor o btenido s e multiplica por el factor d e dilución. La validez del rango analítico está d ocum entada por la linealidad y los estudios d e recuperación. Algunos laborato­ rios informan equivocadam ente d e los valores exactos m ostrados por los sistem as d e la p ru e b a aunque estén fuera del límite analíti­ co. Fbr tanto, es im portante para los m édicos c o m prender las limi­ taciones d e las d eterm inaciones válidas y n o em plear de forma ina­ dec u ad a cifras sin sentido q u e h a n p od id o informarse. Otra posible fuente d e error es el fallo d e los técnicos al mul­ tiplicar el valor d eterm inado d e las m uestras d iluidas por el factor d e dilución p ara corregir la dilución.A dem ás.hay q ue tener c uida­ do al definir el núm ero de figuras significativas e m pleadas p ara in­ form ar de los valores de la prueba, y establecer un algoritm o ade­ c u ad o p ara redondear los valores de la prueba hasta el núm ero significativo de dígitos.

Interferencias analíticas La reactividad cruzada y las posibles interferencias de otros com ­ puestos a analizar q ue pueden reaccionar en un sistema de prueba deben estar docum entadas^'. La elección d e posibles sustancias que interfieren q u e d eben evaluarse requiere la com prensión del sistema analítico y d e la fisiopatología d el com puesto a analizar q ue se está estudiando. En ios inmunoanálisis, por ejemplo, los com puestos con estructuras similares así com o las formas precursoras y los productos de degradación d e ben analizarse^^™. Los fárm acos habitualm ente prescritos para las enferm edades en estudio d eben valorarse por si producen interferencias añadiendo el fárm aco a una m uestra y ana­ lizando las muestras de los pacientes antes y después d e recibir el fá rm a c o ^ '. La mayoría d e las pruebas tam bién son evaluadas en cuanto a efectos com o hemolisis, ictericia y lipemia.

Estudios de los residuos M uchos sistem as diagnósticos em plean dispositivos autom atizados para m anejar las muestras. Si un a m uestra que d e b e analizarse ha sido p recedida p or un a m uestra co n u n a concentración muy eleva­ da, u n a cantidad traza de la prim era m uestra p u ed e aum entar de form a significativa la concentración en contrada en la segunda muestra. La elección de la concentración qu e d e b e ser analizada por si qu ed a n residuos d ep en d e de la fisiopatología d e la enferm e­ dad, pero los valores altos p u e d en p recisar q u e se analicen, porque algunos trastornos endocrínológicos pu ed e n p roducir estos valores elevados. Un procedim iento prudente sería repetir la p ru eb a de to­ das las m uestras d espués d el análisis d e un a m uestra con un valor extraordinariam ente elevado. También se de b ería buscar q u e no qued en residuos a partir d e la so nda de tom a d e m uestra, que pue­ de h a b er contam inado inadvertidam ente los viales d e la muestra, lo q u e invalida las determ inaciones repetidas posteriores.

Intervalos de referencia El d esarrollo y validación de intervalos d e referencia para las prue­ bas endocrinológicas p u ed e s e r u n a tarea muy com pleja“ “ . El in­ tervalo de referencia n orm al p a ra la m ayoría d e las p ru e b as de laboratorio se b asa e n estim aciones d e los límites centrales del percentil 95 de las determ inaciones e n sujetos sanos^. Se necesita un

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S e c c ió n I H o rm o n a s y a c c io n e s d e la s h o rm o nas

m ínim o d e 120 sujetos para definir d e forma fiable los percentiles 2.5 y 97,5. Los intervalos d e referencia p ara m uchas pruebas endocrinológicas d ep en d en del sex o,edad, estad o d e desarrollo y otros valores de la p rueba. Se reco m ien d a u n a consulta estadística for­ mal p ara d eterm inar el núm ero de sujetos ad ec u a d o q u e deben estudiarse y desarrollar m odelos estadísticos p ara definir los límites de referencia m ultivariados. Una evaluación com p leta d e los ejes su p rarrenal,gonadal y tiroi­ d e o requiere la d eterm inación sim ultánea d e las h orm onas tróficas y diana. Las m uestras bivariadas d e las concen traciones d e estas horm onas,junto c o n sus intervalos d e referencia m ultivariados faci­ litan la interpretación^. Las cond icio n es preanalíticas d e b en estar bien definidas y c ontroladas duran te la evaluación en sujetos sanos d e referencia y en pacientes.

Estabilidad de la muestra La estabilidad del com p u esto a analizar está e n función d e las con­ diciones d e alm acenam iento y del tipo d e muestra*®. A unque la m a­ yoría d e las horm o nas son relativam ente estables e n suero u orina si se congelan rápidam ente hasta -7 0 °C y se alm acenan en viales herm éticam ente cerrados, los ciclos m últiples d e congelación/des­ congelación p u ed en d a ñ a r los com puestos a analizar, y el alm ace­ nam iento en co ngeladores de frío seco q u e pasan repetidam ente por tem peraturas d e descongelación p u e d e afectar d e form a adver­ sa a su estabilidad. Las muestras de sangre recogidas en edetato (EDTA) s uelen ser m ás estables q u e las m uestras d e suero o heparinizadas p orque el ed etato q u ela los iones calcio y magnesio, q ue ac túan c o m o coenzim as p ara algunas proteasas.La a dición d e inhi­ bidores d e las p roteasas (p .ej.,aprotinina) a las m uestras d e sangre tam b ién p u e d e m ejorar la estabilidad d e la m uestra".

Tipos de muestras La m ayoría de las horm onas s e d eterm inan en sangre u orina, aun­ q ue tam bién se em plean, fuentes alternativas para analizarlas.com o saliva y m onitores d e m em brana transdérm icos.

Muestras de orina La m uestra de orina d e 24 h oras se em p lea p ara m uchas pruebas endocrinológicas. Las m uestras de orina representan un prom edio de tiem po q u e integra los m últiples picos pulsátiles d e la secreción horm onal q u e tiene lugar a lo largo d el día. La m uestra d e orina de 24 horas tam bién tiene la ventaja d e u n a sensibilidad analítica m e­ jor p ara algunas hormonas***®. La orina suele c o n tener n o tan sólo la h o rm o n a original sino adem ás m etabolitos clave qu e p u ed e n te­ ner o n o actividad biológica. Entre sus inconvenientes se e n cuentran la incom odidad y los re­ trasos en la recogida d e la m uestra d e 24 horas.O tra limitación d e las muestras d e orina es la incertidum bre d e la totalidad de la recogida. La determ inación d e las concentraciones d e creatinina urinaria ayu­ d a a m onitorizar la totalidad de la recogida, especialm ente cuando se com para con la m asa m uscular del paciente. M uchas horm onas urinarias están conjugadas con proteínas transportadoras antes de su excreción. Fbr tanto, la función hepática y e n m en o r grado, la función renal p u ed en alterar los valores de las horm onas urinarias.

sangre. La sem ivida es e specialm ente im portante c u an d o se intenta determ inar la respuesta a un fárm aco estimulador, com o el efecto d e la horm ona liberadora d e gonadotropinas (GnRH)®. El desarro­ llo de m étodos intraoperatorios rápidos para d eterm inar la PTH y la horm ona del c recim iento ha d estacado la im portancia d e las m ues­ tras d e plasm a, q u e no requieren u n a espera extra h asta q ue la san­ gre se c oagula y se o btiene el suero^•^^

Muestras de saliva La saliva se está convirtiendo e n una muestra alternativa p ara m edir horm onas no unidas a proteínas y m oléculas pequeñas^’™. Peque­ ños analitos en la sangre pasan al fluido oral al cruzar paredes capi­ lares y m em branas basales y al pasar a través d e m em branas lipofílicas d e las células epiteliales'". Este transporte com porta difusión pa­ siva, ultrafiltración y/o transporte activo. La concentración e n la saliva depende d e la concentración del analito no unido a proteínas e n la sangre,adem ás del pH d e la saliva,el pKa del analito y el tam año del mismo. Los analitos qu e entran en la saliva p or difusión pasiva gene­ ralm ente son m enores d e 500 Da, n o están unidos a proteínas y no están ionizados. Las determ inaciones salivales se correlacionan c on las determ inaciones sanguíneas en algunas horm onas com o cortisol, progesterona,estradiol y testosterona,pero no se correlacionan bien con otras (p.ej., horm onas tiroideas e hipofisarias)'°' Numerosas variables preanalíticas pueden alterar la determ ina­ ción salival. La estimulación de la producción de líquido oral, por m asticación o utilización de dulces o gotas que c ontienen estimulan­ tes com o el ácido cítrico, pueden aum entar el volum en de líquido oral y estabilizar el pH, pero esta estimulación p uede alterar las c on­ centraciones de algunos analitos. Existen varios dispositivos comer­ ciales para recoger el fluido oral; sin embaído, es necesario validar estos dispositivos para c ad a analito y cad a sistema analítico para ase­ gurar que recuperan adecuadam ente c a d a u no d e los analitos.

Gotas de sangre Las gotas d e sangre recogidas en papel de filtro a partir de punciones de un d ed o o del talón son un sistema conveniente para recoger, trans­ portar y detenninar honnonas''”''®-lSi se em plean condiciones de recogiday técnicas de extracción estandarizadas,estas determ inaciones se relacionan bien con las determinaciones en suero.La integración de la inmunoquímica con la tecnología informática de los chips ha dado lugar a inmunochips que pueden determinar numerosos compuestos a analizar em pleando u na única gota de sangre’*.

Determinaciones no invasivas También se han desarrollado determ inaciones percutáneas no in­ vasivas para algunas pruebas endocrinológicas"’^ Las determ ina­ ciones transcutáneas d e glucosa e m pleando e spectroscopia cerca­ na a los infrarrojos se correlacionan bien co n las determ inaciones en s angre'“l El dispositivo GlucoWatch tam bién está siendo com er­ cializado para la m onitorización no invasiva d e la glucosa'®.

■

G a ra n tía de calid ad

Sistemas de control de calidad Muestras de sangre Las m uestras d e sangre tienen la ventaja y la lim itación de la de­ p e n d en cia d el tiem po. La cap a c id a d p ara dirigir cam bios rápidos a un estím ulo provocador es u n a gran ventaja, m ientras q u e los cam ­ bios inesperados d e b id o a secreciones pulsátiles pu e d en ser una limitación im portante. La m ayoría de las horm o n as experim entan variaciones biológicas significativas, incluyendo cam bios ultradianos, diurnos, m enstruales y estacionales*’^^. M uchas horm onas tie­ nen sem ividas c ortas y p o r tanto,son elim inadas rápidam ente d e la

Los program as d e control de calidad del laboratorio pretenden ga­ rantizar q u e los p rocedim ientos d e las pruebas se están llevando a cab o dentro de unos límites definidos. Un com ponente crucial de los sistem as d e control es la definición de los criterios d e realiza­ ción a cep tab les""'". Fbr desgracia, estos criterios no suelen estar bien deíinido,y m uchos laboratorios em plean criterios cam biantes q u e se modifican cu an d o cam bian las p r u e b a s " l Los límites de control suelen establecerse en la m edia ± 2 o 3 desviaciones están­ dar (DE), d o n d e la m edia y la DE se asignan d e forma arbitraria de

C a p itu lo 6 Técn icas d e lab o ra to rio para la id e n tifica ció n d e lo s trastornos en d o crín o ló g ico s

acu e rd o c o n determ inaciones realizadas en ese laboratorio. Cuan­ d o cam bian los reactivos o el e q u ipam iento.se asignan nuevos lími­ tes. Estos tipos d e sistemas d e control p roporcionan a lguna garantía d e q u e el laboratorio está fu ncionando e r forma d e resultados igual al p asado reciente,pero n o garantizan a pe n as que las determ i­ naciones sean a d e c u a d a s p ara las d ecisiones clínicas. Estadísticamente, existen do s tipos principales de errores analíti­ cos: los aleatorios y los sistemáticos. El error aleatorio se relaciona co n la reproducibilidad. El error sistemático se relaciona co n la com ­ pensación o el sesgo d e los resultados d e la p rueba a partir del valor diana o de referencia. Se p u ed en definir los criterios de realización para cad a u n o de estos parám etros y se p u ed en program ar los siste­ mas de control de calidad para m onitorizar el cum plim iento d e estos criterios. Los sistem as de control d eben tener bajas tasas de falsos positivos, adem ás d e un p o d e r estadístico elevado para detectar las desviaciones d e la prueba.Los algoritmos multifunción desarrollados p o r Westgard et al‘’-^ em plean com binaciones de reglas de control, co m o dos controles consecutivos fuera d e los límites de alarma, un control fuera de los límites de acción o desplazan la tendencia pro­ m edio d e los analizadores fuera de los límites para conseguir buenas características d e detección del error estadístico''’. T radicionalm ente, los program as de control de calidad se han cen trad o p rincipalm ente e n la precisión.Sin em bargo,el sesgo a n a ­ lítico p u ed e cau sar tam b ién problem as clínicos importantes. Cuan­ d o se em plean niveles d e decisión fijos p ara po n er en m archa a c cio n es clínicas, co m o un tratam iento o investigaciones adiciona­ les, los c am bios en el p u n to d e c o rte d e u na p ru eb a p ueden causar cam bios im portantes en el núm ero de casos s e g u id o s" \ Este co n ­ cepto se ilustra e n la figura 6-9 p ara las d eterm inaciones d e TSH.

Número por 1.000 > 5 mUI/l Original - 122^ 5 , ^ ^ de desviación

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arm onización s e consigue m ejor c uan d o todos los laboratorios de la red em plean el m ismo sistem a de pruebas. Las diferencias en la especificidad analítica pueden ca usar discrepancias en el m étodo d e las d istribuciones de la pru eb a d el p aciente incluso cu a n d o los m étodos utilizan el m ismo estándar d e referencia. La arm onización com pleta d e las pruebas requiere no sólo la estandarización del equipam iento,sino tam bién la e standarización d e los reactivos pncluyendo el uso d e los mismos núm eros d e lotes) y la estandariza­ ción d e los protocolos de laboratorio. Los m onitores d e control de calidad en tiem po real c o n com paraciones p or grupos d e pares e n­ tre los laboratorios en la red de atención sanitaria son necesarios para garantizar la uniform idad d e las pruebas.

Investigación de los valores discordantes de una prueba La práctica d e la endocrinología m oderna dep e n d e am pliam ente de los valores fiables y exactos d e las pruebas. Sin em bargo, incluso en el m ejor laboratorio se inform a e n ocasiones d e resultados erró­ neos. La correlación cuidadosa d e la fisiopatología con los valores de las pruebas p u ed e ayudar a identificar valores q u e son «discor­ dantes»*^. Algunos de estos valores discordantes d e la pru e b a pue­ den se r analíticam ente correctos, pero otros pueden ser equivoca­ dos. Los m édicos pu ed e n ayudar a investigar estos valores sospe­ chosos d e las pruebas pidiendo a los laboratorios qu e realicen algu­ nos p rocedim ientos d e v alidación simples. La repetición d e la p rueba con la m isma muestra es u na primera etapa valiosa. Si la muestra se ha alm acenado en condiciones esta­ bles, el valor absoluto d e la diferencia entre la determ inación inicial y las determ inaciones repetidas d ebe ser inferior a. 3 DE analíticas el 95% del tiempo. N ormalmente, el intervalo de confianza del 95% se asocia con la m edia ± 2 DE.Sin embargo, al repetir las pruebas d e la­ boratorio los errores se asocian con la primera, adem ás d e c on la se­ gunda determ inación. El intervalo d e confianza para la incertidumbre d e la diferencia entre dos determ inaciones se p u ede calcular em pleando las reglas estadísticas para la propagación d e errores. Para com prender m ejor esta propagación d el error, hay q u e con­ siderar que: D = X ,-X , donde X, es la prim era determ inación, Xj la determ inación repetida y D la diferencia. V arianza(D ) = V arianza(X ,) + V arianzaíX s)

Figura 6-9 ■ Efecto del sesgo (desviación) analítico sobre el número de pacientes con cifras elevadas de tirotropina (TSH).

V arianza(D ) = 2 V arianza (X) S D (D ).v /2 V a ria n z a (X ) S D (D ).V 2S D (X )

En condiciones estables d e análisis en el laboratorio,aproximadam ente 122 d e c a d a 1.000 pacientes estudiados tienen valores d e TSH p o r encim a de 5,0 mUI/l.Si la pru eb a se desplaza hacia arriba un 20%, el núm ero d e p acientes c on valores d e TSH p o r encim a d e 5,0 mUl/1 aum enta hasta 189,que equivale a un increm ento d e m ás del 50% en el núm ero d e pacientes catalogados com o anorm ales. Estos cam bios en las distribuciones d e los valores d e la p ru eba p ueden ser percibi­ do s p o r los m édicos q ue encuentran num erosos pacientes con valo­ res d e la p ru eba inesperadam ente elevados, lo que les lleva a llamar al laboratorio p ara preguntar si «la pru eb a hoy trabaja alta». Algunos sistem as de control de calidad m odernos em plean prom edios de desplazam iento d e los valores d e la p rueba en el paciente p ara ayu­ d ar a m onitorizar cam bios e n el sesgo analítico‘'^ A lgunos servicios m édicos se están a g rupando e n redes qu e pro­ p o rcionan u n a atención m ás integral al paciente. Esta intersección d e m édicos y pacientes está au m en tan d o la im portancia d e siste­ m as d e p ruebas arm onizados.Para las p ru eb as endocrinológicas,la

La varianza d e D e s la sum a d e la varianza d e X, y la varianza de X¿. La DE d e D es la raíz c u ad rad a d e la varianza d e D o la raíz c u a­ drada de dos v eces la varianza de X,. La DE de D equivale a la raíz cu ad rad a d e 2 multiplicado por las DE de S. Por tanto, el 95% de los valores absolutos d e D d eben estar d entro de 2 veces >/2 DE(X) o aproxim adam ente 3 DE(X).Si un a determ inación repetida excede d e este límite d e 3 DE(X),la determ inación inicial (o el reactivo) probablem ente p resentan un error. La linealidad y la recuperación son técnicas valiosas para eva­ luar la validez d e la prueba. Si el valor inicial d e ésta es elevado, hay q u e considerar la dilución seriada d e la m uestra e n el diluyente de la pru eb a y su repetición. Si la m uestra se diluye d e u n a form a no proporcional (fig. 6-10), no se p u ed e o b tener un valor significativo co n esta prueba. En el ejem plo,la m uestra n o diluida da un resultado de 22,1a di­ lución en dos veces multiplica hasta 34 (2 x 17) y la dilución en cuatro veces multiplica por 60 (4 x 15). Fbr tanto, el resultado de-

S e c c ió n I H o rm o n a s y a cc io n e s d e la s h o rm onas

Figura 6-10 ■ Diluciones no proporcionales. Los valores discordantes se producen cuando las muestras no se diluyen linealmente. (Nt = no diluido [puro].)

p end e del error de dilución, p o r lo q u e no se p u ed e d ar un a res­ puesta fiable. Si el valor inicial es bajo, se p u ed e considerar añadir cantidades conocidas del com puesto a analizar a p arte d e !a muestra. El análisis de estas muestras concentradas o diluidas en com paración c o n la m uestra inicial permite la evaluación de la reproducibilidad y la re­ cuperación. P uede ser útil el análisis d e la linealidad o la recupera­ ción d e los estándares de la pru eb a al mismo tiempo, para proporcio­ nar controles internos de los p rocedim ientos d e dilución o concen­ tración y la ad ecuación del m aterial d e dilución o concentración. Si el experim ento de repetición, dilución o recuperación parece tener éxito, los problem as analíticos posteriores variarán según el m é­ todo empleado. Los inm unoanálisis p u ed en verse afectados por la interferencia cau sad a p o r anticuerpos heterófilos. La adición de sue­ ro d e ratón n o inmunitario o soluciones que b loquean los anticuer­ pos heterófilos p u ed en neutralizar estos efectos"®"’. Las pruebas cromatográficas suelen ser m ás consistentes q ue los inmunoanálisis. Las m uestras con so specha de interferencia en un tipo d e prueba p ueden analizarse de nuevo m ediante u n a m etodología alternativa. Se han descrito interferencias hidrosolubles en algunas pruebas directas para la d eterm inación d e e s f e r o i d e s L a extracción d e las h orm onas en solventes orgánicos, seguida del seca d o y la re­ constitución e n el estándar c ero d e la p rueba, elim ina estas interfe­ rencias. De la m ism a forma, las interferencias con fárm acos y pro­ d uctos m etabólicos q u e reaccio n an de form a cru zada se pueden m inim izar con u n a extracción selectiva. Los m étodos analíticos p ara evaluar los problem as endocrinológicos e n los pacientes se están am pliando continuam ente. Los n ue­ vos sistem as suelen basarse en técn icas analíticas similares a las explicadas en este capítulo, pero las configuraciones suelen se r más manejables. Estos a vances h ac e n q u e los sistem as sean m ás conve­ nientes, pero tam bién se convierten más en u na «caja negra» que oculta la m ayor p arte d e los d etalles del sistema. Las etapas d e vali­ dación de los resultados explicadas en este capítulo son procedi­ m ientos im portantes p ara asegurar q u e estos sistem as siguen pro­ porcio n an d o las determ inaciones fiables necesarias p ara u n a aten­ ción m éd ica d e calidad.

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C a p itu lo 6 Técn icas d e lab o ra to rio para la id e n tifica ció n d e lo s trastornos en d o crín o ló g ico s

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Hipotálamo e hipófisis

CAPITULO 7

NEUROENDOCRINOLOGIA Malcolm J. Low

1 Perspectiva histórica, 87

I Control nervioso de la secreción glandular, 88 I Unidad hipotálamo-hipofisaria, 90 í Órganos circunventriculares, 94 I Glándula pineal, 96

I Hormonas hipofisotrópicas y ejes neuroendocrinos, 98 I Enfermedades neuroendocrinas, 139

PERSPECTIVA HISTÓRICA_____________ El cam po d e la n euroendocrinología se h a a m pliado desde su obje­ tivo original sobre el control hipotalám ico de la secreción de hor­ m onas hipofisarias p ara englobar múltiples interacciones recíprocas entre el sistem a nervioso central (SNC) y los sistemas endocrinológico s en el control d e la hom eostasis y las respuestas fisiológicas a estímulos ambientales. Aunque m uchos d e estos conceptos son rela­ tivam ente recientes, la estrecha interacción entre el hipotálam o y la hipófisis se identificó h a c e m ás d e un siglo, Bor ejem plo,a finales del siglo XIX, m édicos com o Alfred Fróhlich describieron un trastorno con obesidad e infertilidad con o cid o com o dislrofia adipogenital en pacientes c o n tum ores d e la silla turca'. Este trastorno se conoció posteriorm ente com o síndrom e de Fróhlich, y se asociaba con m a­ yor frecuencia con la acum ulación de grasa subcutánea excesiva, hipogonadism o h ipogonadotrópico y retraso d el crecimiento. A pesar de todo, persistía la controversia acerca d e si este síndro­ m e era deb id o a u n a lesión de la hipófisis o bien del hipotálam o localizado sobre esta glándula^ Diversos expertos en endocrinolo­ gía (p. ej-, Cushing et al) d efendían q u e el síndrom e estaba causado po r un trastorno de la hipófisis. Sin em bargo, a um entaron las evi­ d e n cias experim entales a favor del p apel que d e sem peñaba el hi­ potálam o e n el control d e la hipófisis. Fbr ejemplo, Aschner dem os­ tró e n el perro q u e la extirpación precisa d e la hipófisis sin lesionar el hipotálam o suprayacente no se asociab a con la aparición de o b e s id a d l C on posterioridad, los prim eros estudios de Hetherington y Ranson, realizados m ed ian te un aparato d e estereotaxis, de­ m ostraron q u e la d estrucción p o r electrólisis de la zona m ediobasal del h ipotálam o (sin d a ñ a r la hipófisis) provocaba la aparición d e o b esidad m órbida y de u n as alteraciones n euroendocrinas simi­ lares a las o bservadas en los pacientes d escritos por Fróhlich'’. Este y otros estudios posteriores establecieron claram ente qu e u n a fun­ ción e n d o crin a norm al exigía la p resencia d e un h ipotálam o intac­

to. Sin em bargo, el m ecanism o de participación del hipotálam o en la regulación e ndocrina siguió estando aún p o c o claro d urante m u­ chos años. En la actualidad se sabe q u e los fenotipos de! síndrom e de Fróhlich y del síndrom e de lesión d e la zona ventrom edial del hipotálam o son,probablem ente, consecuencia d e una destrucción d e las prin cip aies n e u ro n a s h ip o talám icas q u e regulan la sec re­ ción d e h orm onas hipofisarias y la h om eostasis enei^ética. En neuroendocrinología se realizó un im portantísim o avance cu a n d o varios grupos de investigadores (especialm ente Ernst y Berta Scharrer) dem ostraron qu e las neuronas del hipotálam o constituían el origen d e ios a xones qu e form aban la neurohipófisis (v«N eurosecreción»).Sin em bargo,aún no que d ab a d el todo claro el control h ipotalám ico del lóbulo a nterior de la hipófisis. Fbr ejem­ plo, Popa y Fielding identificaron los vasos p ortales hipofisarios que relacionan la em inencia m edia del h ipotálam o con la adenohipófisis^ No obstante, au n q u e estos investigadores com probaron que esta vascularización im plicaba la existencia d e u n a c onexión entre el h ipotálam o y la hipófisis, por aquel e ntonces elaboraron la hipó­ tesis d e q u e el flujo sanguíneo discurría d esd e la hipófisis h ac ia el cerebro. Los estudios anatóm icos realizados p o r Wislocki y King de­ mostraron qu e d icho flujo sanguíneo discurría e ntre el hipotálam o y la hipófisis^ En estudios posteriores, incluidos los prim eros traba­ jos d e Geoffrey H arris,ya se dem ostró que el flujo sanguíneo discu­ rría desde la em inencia m edia de! hipotálam o hasta la hipófisis anterior^. De este m odo, se reforzó el concepto de qu e el hipotála­ m o ejercía un control indirecto sobre la función d e la hipófisis an­ terior, y pudo llegarse a la hipótesis actualm ente aceptada d e los quim iotransm isores portales hipofisarios. En otros im portantes estudios realizados con posterioridad,especialm ente por d os grupos d e investigadores encabezados p or Schally et al y G uillemin.se confirm ó q u e la hipófisis anterior se e ncuen­ tra som etida a un estricto control por parte del hipotálamo^'’. Así, am bos grupos d e investigadores identificaron unos supuestos facto­ res de liberación de horm onas (v secciones posteriores). Estos im­ 87

88

S e c c ió n I I H ipo)

e h ip ó físis

portantes estudios im plicaron la concesión del Premio Nobel de M edicina en 1977 a Andrew Schally y Roger Guillemin"''” . Fbr su­ puesto, actualm ente se sabe que estos factores d e liberación consti­ tuyen el nexo fundam ental entre el SNC y el control de la función endocrina.A dem és, estos n européptidos están m uy conservados en­ tre especies y son fundam entales para la reproducción,el crecim ien­ to y el m etabolismo. Fbr tanto, u n a p arte significativa de este capítulo estudia la a natom ía,la fisiología y la genética d e estos factores. D urante las do s últim as d écadas, la n eu roendocrinología ha se­ guido avanzando en diversos frentes. La clonación y caracteriza­ ción d e los receptores u nidos a u n a proteína G específica utilizados p or los factores d e liberación hipotalám icos h an ayudado a definir m ejor los m ecanism os d e sefialización q u e em p lean los factores de liberación.A dem ás,m ediante la caracterización d e su distribución, se ha d em ostrado que, ad em ás d e la hipófisis, estos receptores se expresan tam bién en el cereb ro y e n los tejidos periféricos, lo que apoya su posible papel multifactorial. F inalm ente, durante los últi­ m os 20 añ o s tam bién se h an realizado significativos progresos en relación co n el co nocim iento de los estím ulos hum orales y nervio­ sos d e las n euronas hipofisotrópicas. La leptina,una h orm ona adipostática d escubierta en 1994'^ es un ejem plo de un factor hum oral que tiene im portantes efectos sobre los circuitos neuroendocrinos-La reducción de la leptina circulante causa la supresión de los ejes tiroideo y reproductor d urante la res­ puesta a la inanición-El posterior descubrim iento d e la gre!ina‘^ u ^ péptido gástrico q ue regula el apetito y que actúa tam bién sobre múl­ tiples ejes neuroendocrinos, dem uestra q ue aún q ueda m ucho por apren d er respecto a la regulación de las h orm onas d e liberación hipotalám icas.Tradicionalm ente,a causa d e su peq u eño núm ero y e n ocasiones.de su distribución d ifusa,ha resultado m uy diflcil estudiar la expresión génica d e los factores d e regulación o la regulación es­ pecífica de las neuronas liberadoras de los factores de liberación.Los experim entos transgénicos realizados en ratones h an perm itido dis­ poner de anim ales en los q u e la expresión de proteínas m arcadas con fluorescencia se h a dirigido específicam ente a neuronas de la horm ona d e liberación de gonadotropinas (GnRH)''' y a neuronas a rcu a tasd elap ro o p io m elan o co rtin a (POMC)'^. Sin duda, esta tecno­ logía permitirá realizar un detallado estudio d e las propiedades electrofisiológicas d e las n euronas hipotalám icas e r el contexto más n a­ tural d e las preparaciones e n cortes o e n cultivos organotípicos. Como ya se ha m encionado previamente, gran parte de los estu­ dios efectuados en n euroendocrinología se h an c entrado e n los fac­ tores de liberación hipotalám icos y a través d e su papel e n la produc­ ción d e horm onas hipofisarias,en el control q u e tienen estos factores sobre la reproducción, el crecim iento, el desarrollo, el equilibrio de fluidos y la respuesta al estrés. El térm ino neuroendocrinología ha ter­ m inado utilizándose p ara definir el estudio de la interacción de los sistem as nervioso y e n d o crin o en la regulación de la homeostasis. Sin em baído, el cam po de la neuroendocrinología ha seguido ampllándose.porque diversas áreas d e investigación básica con frecuen­ cia h a n sido fundam entales p ara c o m p ren d er el sistem a neuroendocrin o y p o r tanto, defendido p o r sus investigadores. Estas áreas d e investigación incluyen la funcionóla e structuray el m ecanism o de acción de los neuropéptidos, la secreción neural, la neuroanatom ía hipotalám ica. los estímulos, la estructura y la función d e los recepto­ res u nidos a la proteína G, el transporte d e las sustancias hacia el ce­ rebro y la acción d e las horm onas en el cerebro. Numerosos sistemas hom eostáticos im plican una integración d e las respuestas endocri­ nas, autónom as y d e conducta, f b r consiguiente, existen m uchos sis­ tem as homeostáticos en ios q u e los ejes neuroendocrinos clásicos tienen im portancia, pero no las vías autónom as, com o en el caso de la homeostasis d e la energía y la función inm unológica, que a m enu­ do son estudiados en el contexto d e la neuroendocrinología. En este capítulo, p rim ero se presentan los co nceptos d e secre­ ción neural, n euroanatom ía de la un id ad hipotálam o-hipofisaria y las estructuras del SNC m ás relevantes p ara c ontrolar la neurohipófisis y la adenohipófisis. Luego se co m en ta el eje hipotálamo-hipofisario clásico, incluyendo u n a c o nsideración sobre el sistem a inmu-

nitario y su integración en la función n euroendocrina. Por último,se revisa la fisiopatología de los trastornos d e regulación neural d e la función en d o c rin a . En el C apítulo 34 se explica detalla d am en te la neuroendocrinología d e la h om eostasis energética.

C O N TR O L NERVIOSO DE LA SECRECIÓN G LAN D ULAR Un principio básico d e la neuroendocrinología es el concepto d e la secreción regulada de horm onas, neurotransm isores y neurom oduladores por parte d e las células secretoras'®. Las células endocrinas y las neuronas son prototipos de células secretoras. Ambas tienen m em branas p lasm áticas eléctricam ente excitables y conductancias iónicas específicas que regulan la exocitosis de sus m oléculas de señalización a partir de las vesículas d e alm acenam iento. Además, las células secretoras se clasifican en térm inos g enerales según sus m ecanism os topográficos de secreción. Por ejemplo, las células en­ docrinas segregan su c ontenido directam ente e n la circulación san­ guínea, lo que perm ite que estas sustancias actúen globalm ente com o horm onas.A sim ism o.las células clasificadas com o p aracrinas vierten su contenido y afectan a la función d e las células localizadas en sus inm ediaciones. De m anera similar, en las células secretoras autocrinas la función se modifica gracias a las acciones locales de sus propias secreciones. En cambio, las células secretoras de las glán­ dulas exocrinas segregan sus sustancias e n sistemas ductales.

■ Neurosecreción Las neuronas son células secretoras especializadas que, a través de los axones q ue discurren p or todo el sistem a nervloso.liberan e n las sinapsis quím icas sus neurotransm isores y neurom oduladores. Las células neurohum orales o n eurosecretoras forman u n exclusivo gru­ po d e neuronas cuyas term inaciones axonales no se asocian con sinapsis. Dos ejem plos d e e stas células neurosecretoras so n las c é­ lulas hipofisotrópicas y las células neurohipofisarias. El prototipo de las células neurohipofisarias son las neuronas m agnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo. Las célu­ las hipofisotrópicas son n euronas que segregan sus productos en los vasos portales d e la hipófisis,en la e m inencia m edia (fig. 7-1). En su sentido m ás básico, las células n eurosecretoras son neuro­ nas q ue segregan sustancias d irectam ente en la circulación sanguí­ nea. lo qu e perm ite que actúen globalm ente com o horm onas. La teoría d e la n eurosecreción tuvo su origen e n los prim eros trabajos de Scharrer y Scharrer'® '', quienes utilizaron técnicas m orfológicas p ara identificar la presencia de gránulos secretores teñidos en las neuronas d e los núcleos supraóptico y paraventricular del h ipotála­ mo. Estos investigadores com probaron que al seccionar el tallo hipofisario estos gránulos se acum ulaban en el hipotálam o. Estos ha­ llazgos les llevaron a elaborar la hipótesis de qu e el origen de las sustancias segregadas por el lóbulo neural (hipófisis posterior) se e ncontraba en las neuronas d el hipotálam o. A unque la idea de los Scharrer g eneró inicialm ente un gran escepticism o entre los inves­ tigadores contem poráneos, ahora se sabe q u e las term inaciones a xonales d el lóbulo neural se originan en las n eu ro n as m agnoce­ lulares su praópticas y paraventriculares q u e co n tienen oxitocina y arginina vasopresina (AVP). La definición m oderna d e n eurosecreción h a evolucionado has­ ta incluir la liberación d e cualquier tipo d e p roducto de secreción p rocedente d e u n a neurona. De h echo,un principio básico d el estu­ dio del sistem a nervioso afirm a q u e tod as las neuronas del SNC. incluidas las qu e segregan oxitocina y AVP en la neurohipófisis, reciben múltiples im pulsos sinápticos en sus cuerpos celularesy den­ dritas. Asimismo, las n euronas se caracterizan por su capacidad bási­ c a d e responder e integrar, a través de receptores específicos, los impulsos procedentes d e m últiples neuronas.A su vez.las neuronas

C a p ítu lo 7 N e u ro e n d o crin o lo g ia

Neurona m agnocelular Localización: SON, PVH (AVP, OXY)

Neurona hípofisotrópica parvicelular Localización:

PVH

Neurona de proyección hipotalámica Localización:

PVH

(ACTH.TSH.GH, LH, FSH, prolactina) Riñón, útero, glándula mamaria

Neuronas diana

Figura 7-1 ■ Tres tipos de células neurosecretoras. Izquierda, neurona magnocelular que segrega arginina-vasopresina y oxitocina (AVP, OXY). El cuerpo de la neurona, localizado en el núcleo supraóptico (SON) o en el núcleo paraventricular del hipotálamo (PVH), proyecta su eje neuronal hacia el lóbulo neural, donde las termi­ naciones nerviosas liberan las neurohormonas correspondientes. Centro, en grupos nucleares de la zona basal medial del hipotálamo se localizan unas neuronas peptidérgicas similares, como el PVH y el núcleo arcuato del hipotálamo (Are). En este caso, los neuropéptidos son liberados en la irrigación sanguínea especializada de la hipófisis con el objeto de regular su secreción. Derecha, una tercera categoría de neuronas peptidérgicas hipotalámicas finalizan en sinapsis químicas en otra neurona. Estas neuronas con proyecciones se encuentran en localizaciones como el PVH, el Are y la zona hipotalámica lateral (LHA), que se proyectan hacia las neuronas preganglionares vegetativas del tronco cerebral y de la médula espinal. Estas sustancias actúan como neurotransmisores o neuromoduladores. ACTH: corticotropina; CART: transcripción regulada por cocaína y anfetamina; CRH: hormona liberadora de corticotropina; FSH: hormona foliculoestimulante; CH: hormona deí crecimiento; CHRH: hormona liberadora de la hormona del crecimiento; CnRH: hormona liberadora de gonadotropinas; LH; hormona luteinizante; MCH: hormona concentradora de melanina; ORX: orexina-hipocretina; POMC: proopiomeíanocortina; TRH: hormona liberadora de tirotropina; TSH: tirotropina.

c rean u nos potenciales de acción que, e n las sinapsis q u e forman co n las neu ro n as postsinápticas, p rovocan la liberación d e neurotransm isores y neurom oduladores. La inm ensa m ayoría d e la com u­ nicación existente entre las neu ro n as se consigue m ediante los «clásicos» neurotransm isores(p.ej.,glutam ato,ácido Y ^minobutírico [G A BA],acetilcolina) y n eurom oduladores (p. ej., neuropéptidos) q u e a c tú an en las sinapsis q uím icas" '®.Por tanto, la n e urosecreciór constituye u n co n cep to fundam ental p ara c o n o c er los m ecanism os q u e utiliza el sistem a nervioso c o n el objeto d e m antener la hom eostasis y c ontrolar la conducta. En u n a era en la q u e ya se estudia el g enom a hum ano,a m enudo r o s e aprecia en su deb id o valor la im portancia de estas primeras observaciones- Sin embargo, las d escripciones de estos prim eros estudios son esclarecedoras. A dem ás, no es e n absoluto exagerado afirm ar q ue la confirm ación de la hipótesis d e la neurosecreción representó u n o d e los principales avances q u e h an experim entado tanto las n eurociencias co m o la neuroendocrinología. De hecho, este y otros experim entos pioneros, incluyendo las prim eras investi­ gaciones d e Geoffrey Harris’ '^ llevaron al significativo c o n cepto d e q u e el h ipotálam o libera d irectam ente h orm onas e n la circulación

sanguínea (células neurohipofisarias). Estas o bservaciones propor­ cionaron los principios básicos sobre los que se h a construido la neuroendocrinología actual-

■ Contribución del sistema nervioso autónomo al control endocrinológico Uno d e los p rincipios fundam entales d e la n euroendocrinología es qu e el sistem a nervioso c ontrola o m odifica,o am bas cosas, la fun­ ción d e las glándulas tanto endocrin as com o exocrinas-El exquisito control de la hipófisis anterior se consigue m ediante la liberación d e factores d e liberación horm onal (v-«Hormonas hipofisotrópicas y ejes n euroendocrinos»). Otros órganos endocrinos y e xocrinos (p.ej,, páncreas, suprarre­ nales,glándula p ineal,glándulas salivales) tam bién son regulados a través d e un a inervación directa p rocedente d e los estímulos col!nérgico y noradrenérgico del sistem a nervioso autónom o. Aunque va m ás allá del a lcan ce d e este capítulo, el c onocim iento d e la a na­ tom ía funcional y d e la farm acología d e los sistem as nerviosos sim­

90

5 e c c /d n I I H ipo )

e h ip ó físis

p ático y parasim pático es fundam ental para en ten d er el control nervioso d e la función e n docrina. Las ram as eferentes del sistema nervioso autónom o forman los sis­ tem as sim pático y parasimpático.Ambas ramas constituyen un a cade­ na bineuronal clásica. Cada sistema tiene un diagram a de conexiones similar, caracterizado por u na n eurona preganglionar que inerva una neurona posganglionar q u e,a su vez.se dirige a un órgano diana^.Las neuronas parasimpáticas preganglionares y posganglionares son colinérgicas. Fbr otro lado, las n euronas sim páticas preganglionares son colinérgicas y las posganglionares.noradrenéigicas (a excepción de las que inervan las glándulas sudoríparas,que son colinéigicas).Otro con­ cepto básico es q ue las neuronas del sistema nervioso autónom o coex­ presan diversos neuropéptidos. Esta coexpresión constituye un rasgo com ún de las neuronas tanto del sistema nervioso central com o del sistema nervioso periférico"''*'^'. Fbr ejemplo, las neuronas noradrenérgicas posganglionares coexpresan somatostatina y neuropéptido Y (NPY). Asimismo, las neuronas colinéi^icas posganglionares coexpre­ san péptldos.com o el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y el péptido relacionado con el gen de la caicitonina (CGRP). La m ayoría d e las n euronas preganglionares del sistem a sim páti­ c o están localizadas e n la colu m n a celu lar interm ediolateral de las regiones to racolum bares d e la m éd u la espinaF.A sim ism o,la mayor parte d e las n euronas posganglionares se localizan en los ganglios sim p ático s situ ad o s c e rc a d e la c o lu m n a v ertebral (p. ej., gan­ glios cervicales su periores y c a d e n a sim pática). Por otra parte, las fibras posganglionares inervan los órganos diana.Fbr tanto,en g ene­ ral las fibras preganglionares del sistem a sim pático son relativamen­ te cortas, y las fibras posganglionares so n largas. Por el contrario, las neuro n as preganglionares del sistem a parasim pático están localiza­ das en el m esencéfalo (núcleo de Edinger-Westphal de! tercer par cra n e a l),e n el b ulb o raquídeo (p.ej., n úcleo m otor dorsal de! vago y n úcleo am biguo) y e n la m édula espinal sacra. Las neuronas pos­ ganglionares q u e inervan el ojo y las glándulas salivales tienen su origen e n los ganglios c iliar,pterlgopalatino,subm andibulary ótico. Las n euronas posganglionares d el tórax y el a b d o m en suelen loca­ lizarse en los órganos diana, com o la p ared intestinal y el páncreas^. En c o n secu en cia,las neu ro n as preganglionares parasim páticas son relativamente largas,y las fibras posganglionares, cortas. La inervación a utónom a d ual del p áncreas ilustra la im portancia del control nervioso c o ordinado d e los órganos endocrinos. El pán­ creas en docrino recibe u n a inervación tanto parasim pática (colinérg ica) co m o sim p ática (noradrenérgica)^®'^. La inervación colinérgica es d eb id a al nervio vago (nú cleo m otor dorsal del vago). La actividad de esta inervación constituye un e x celente ejem plo d e la m odulación nerviosa,ya q u e es evidente q ue la actividad d e las células P p roductoras d e insulina está a fectada p o r el tono collnérgico d e estas células. Fbr ejemplo, al parecer, los estímulos vagales m odulan la secreción de insulina tanto antes (fase cefálica) com o durante y d espués d e la ingestión d e alim entos^lA dem ás,la estimu­ lación noradrenérgica del p áncreas e n d o crin o p u ede alterar la se­ creción d e glucagón e Inhibe la liberación de insulina^^Sin em bar­ go, d e b e observarse naturalm ente q u e la secreción de insulina por las células P del p án creas está regulada sobre todo por la concen­ tración d e glucosa^''. De hecho, la glucosa p u ed e a u m entar la secre­ ción d e insulina incluso en ausen cia de estím ulos nerviosos. Sin embargo, el exquisito control p o r p arte del sistem a nervioso es evi­ dente al ten er en c u en ta el h e ch o de que,al igual q u e ocurre c on las células p.las poblaciones d e n euronas del tro n co cerebral y el hipotálam o poseen la cap acidad de «detectar» las concentraciones de glucosa existentes e n la circulación sanguinea^^. Esta información es integrada p o r el hipotálam o y.al final, provoca la aparición d e altera­ ciones d e la actividad del sistema nervioso autónom o q u e inerva el páncreas. Fbr tanto, probablem ente el control nervioso del páncreas endocrino contribuye al control fisiológico d e la secreción de insuli­ na y,quizá,tam bién a la fisiopatología d e trastornos com o la diabetes mellitus. Ciertamente, para el diagnóstico y el abordaje clínico d e los trastornos endocrinos es necesario co n o cer muy bien la compleja interrelación existente del SNC con la función endocrina.

U N ID A D HIPOTÁLAM O-HIPOFISARIA El hipotálam o es u n a de las regiones e senciales d el cerebro d e los m amíferos y. adem ás, u n a d e las evolutivamente m ás conservadas. De hecho, en los m amíferos el hipotálam o es u n a estructura cere­ bral fundam ental q u e p erm ite la conservación d e la hom eostasis,y la destrucción del hipotálam o es incom patible con la vida. El con­ trol hipotalám ico d e la h om eostasis radica e n la c apacid ad d e este conjunto d e neuronas p ara conseguir un a orquestación coordina­ da de las respuestas endocrinas, autonóm icas y d e conducta. Un principio fundam ental e s que el hipotálam o recibe estím ulos sen­ soriales d el am biente externo (p.ej.,luz,dolor,tem peratura,olores), así com o inform ación relativa al am biente interno (p. ej., tensión arterial, osmolalidad sanguínea, concentraciones sanguíneas d e glu­ cosa). A dem ás.en el control n euroendocrino tiene u n a im portancia especial el hecho de qu e las horm onas (p. ej., glucocorticoides. estrógenos, testosterona, h orm ona tiroidea) ejercen directam ente so­ bre el h ipotálam o u n efecto d e retroalim entación negativa. El hipotálam o realiza u n a integración de los estím ulos sensoria­ les y h orm onales y.asimismo, a través d e respuestas m otoras propor­ ciona unas respuestas coordinadas en los lugares que son objeto de regulación. Éstos incluyen la hipófisis anterior,la hipófisis posterior, la c orteza cerebral, las neuronas prem otoras, las m otoras del tronco cerebral y las n euronas p reganglionares d el sistem a nervioso autó­ nom o (sim pático y parasim pático). Al final, las respuestas hipotalámicas a estas localizaciones efectoras provocan un a c oordinación d e las respuestas end o c rin a s, au to n ó m ica s y d e c o n d u c ta cap a­ ces d e m antener la hom eostasis. La parte c entral d e esta sección, la unidad hipotálam o-hipofisaria. constituye un sistem a d e control extraordinariam ente preciso y, adem ás, subraya la capacidad que tienen los m amíferos p ara c onseguir la coordinación d e las funcio­ nes endocrinas q u e perm itan su supervivencia.

I Desarrollo y diferenciación

de los núcleos hlpotalámicos En las dos últim as d é cadas se h a n producido grandes avances en nuestros conocim ientos de la base genética y m olecular del desa­ rrollo e m brionario d e la unidad hipotálam o-hipofisaria p or los pro­ yectos de secuenciación del genom a y el em pleo de sistem as de m odelos transgénicos^®. El desarrollo hipofisario se explica e n deta­ lle e n el Capítulo S.Por tanto,en esta sección se describen sólo algu­ nos d e ios p untos clave m ás im portantes d e la fisiología y fisiopato­ logía d el hipotálam o neuroendocrino. Ha existido un im portante debate respecto hasta qu é punto los estudios de embriología del sistem a hipotálamo-hipofisario en roe­ dores son aplicables al ser humano. Sin embargo, los datos obtenidos sugieren q u e las similitudes sobrepasan a las diferencias. Los análisis ontogénicos d e la organización del hipotálam o hum ano qu e utili­ zan un a batería de m arcadores neuroquím icos han reforzado sus hom ologías c on el m ejor estudiado cerebro de rata^l Los límites citoarquitecturales d e los núcleos hlpotalám icos se distinguen con m ás facilidad en el cerebro hum ano fetal qu e e n el del adulto y, en su mayor p arte.se corresponden con estaicturas hom ólogas d el hi­ potálam o de la rata. Este hallazgo tiene im portantes consecuencias para la validez d e los análisis comparativos entre especies.D os ejem­ plos ilustran este punto. Primero, el núcleo ventrom edial (HVIvl) de! centro hipotalám ico,que desem peña un p apel e n el equilibrio ener­ gético y e n la conducta sexual fem enina,se diferencia d e los neurobiastos en u n punto interm edio a la diferenciación m ás tem prana de los n ú cleos hlpotalám icos laterales y la d iferenciación posterior d e los núcleos de la línea m edia (incluidos los núcleos supraquiasm ático [NSQ ],arqueadoy paraventricular [HPV]) en hum anos y roedores^^ ^.Se ha observado que la expresión del factor d e transcripción SFl está lim itado tem poral y e spacialm ente a las células d e l HVM

C a p ítu lo 7 N e u ro e n d o crín o lo g ía

y la desactivación dei gen SFl en ratones knockout altera el desarro­ llo del HVM al influir en la migración d e las células y p or tanto.su localización fin aF . Un segundo ejem plo de hom ologías e ntre espe­ cies en el desarrollo del hipotálam o es la m igración de neuronas horm onales liberadoras de gonadotropinas desde sus orígenes en el neuroepitelio superior al hipotálam o anterior^l C om o se explicará en otras secciones de este capítulo, las m utaciones espontáneas y hereditarias d e genes q u e afectan a la m igración d e estas n euronas so n u na causa im portante del síndrom e d e Kallman o del hipogonadism o hipogonadotrópico asociado c on anosmia. U na lista creciente d e genes, ad em ás del SFl y los asociados al síndrom e de Kallman, q ue codifican principalm ente factores de transcripción, se h a im plicado en trastornos neuroendocrinos hu­ m anos y se h an caracterizado experim entalm ente en m odeios de ro ed o res^ En esta lista se incluye el factor d e transcripción hom eob o x d e OTP y el com plejo h eterodim érico form ado p or los factores hélice-asa-hélice (bHLH) SIMl y ARNT2.Estos factores son necesa­ rios p ara el desarrollo a d e c u a d o d el HPV y d el núcleo supraóptico (NSO) y la expresión de m uchos genes d e n européptidos hipofisotropos básicos. La im portancia fisiológica d el SlMl q u ed a ilustrada p o r el desarrollo d e un fenotipo d e o besidad e n ratones y hum anos co n u n a haploinsuficiencia d e la expresión del S1MI“ Dos co n cep to s clave im plicados en el desarrollo del SNC, q ue tam bién se aplican al h ipotálam o,son el equilibrio entre la neurogénesis y la m uerte celu lar e n el establecim iento d e los núcleos y el papel d e las h orm onas circulantes para ofrecer señales de organiza­ ción q u e regulan el núm ero celu lar y la rem odelación sináptica. Los ejem plos m ejor caracterizados son los efectos d e las h orm onas

Figura 7-2 ■ Anatomía normal de la unidad hipotálamo-hipofisaria humana en los planos sagital (A) y coronal (B). Las estructuras visibles en las imágenes de resonancia magnética potenciadas en TI {re­ cuadros izquierdos) se identifican en los diagramas correspondientes (recuadras derechos). El hipotála­ mo está limitado anteriormente por el quiasma óptico, lateralmen­ te por los surcos formados con los lóbulos temporales y posterior­ mente por los cuerpos mamilares (en los que se encuentran los nú­ cleos mamilares). Dorsalmente, el hipotálamo está separado del tála­ mo por el surco hipotalámico. La base lisa y redondeada del hipotá­ lamo es el tuber cinereum; el tallo hipofisario desciende desde su re­ gión central, que se denomina eminencia media. La eminencia media sobresale del resto del tuber cinereum por su densa vasculari­ zación, que está formada por el plexo primario del sistema portal hipofisario. Las largas venas porta­ les circulan a lo largo de la superfi­ cie ventral del tallo hipofisario. Nótese la localización del tallo hipofisario, la señal hiperintensa {blanca) desde la neurohipófisis (recuadro A, izquierda) y las relacio­ nes anatómicas de la glándula hipofisaria con el quiasma óptico, los nervios ópticos y los senos caver­ nosos. (Imágenes de RM por corte­ sía del Dr David M. Cook, Oregon Health & Science University.)

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esteroideas sexuales s obre el cerebro en desarrollo qu e dan lugar a dimorfismos sexuales clave, d e im portancia funcional en las c o n ­ du c tas reproductoras posteriores^'. Este principio se ha am pliado recientem ente pa ra incluir los efectos organizativos de otras clases de horm onas. C abe d estacar que la leptina desem peña un papel im portante en el desarrollo de circuitos hipotalám lcos mediobasales im portantes para la hom eostasis energética por m ediación de proyecciones axonales entre núcleos hipotalámlcos^^.

■ Anatomía de la unidad hipotálamo-hipofisaria La hipófisis está regulada por tres elem entos interrelacionados: los estímulos procedentes del h ipotálam o (factores d e liberación o bien horm onas hipofisotrópicas),los efectos de retnaalimentación de las horm onas circulantes y las secreciones autocrinas y paracrinas de la propia hipófisis. En el ser hum ano, la glándula pituitaria (hipófisis) puede dividirse e n d os partes principales: la adenohipófisis y la neurohipófisis, qu e se distinguen fácilm ente entre sí por resonancia m agnética p o tenciada e n TI (RM TIW I) (fig.7-2)^^ A su vez, la adenohipófisis p uede dividirse en tres lóbulos: la pars dlstalis (lóbulo a n te rio r),la p o rs intermedia Qóbulo m edio) y la d e­ nom inada pars tuberalis. A unque e n la m ayoría d e los m amíferos se en cuentra un lóbulo interm edio bien desarrollado, en el ser h um a­ no adulto se d etectan tan sólo u nos vestigios rudim entarios d e este lóbulo (la m asa de células d el lóbulo interm edio se en cuentra dis­ persa e n los lóbulos a nterior y posterior).

S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

La neun ; está form ada p o r la d en o m in ada pa rs nervosa (tam bién co n o cid a c o m o lóbulo posterior o n eu ral),el tallo infundibular y la em in en cia m edia. El tailo infundibular está ro deado por la po rstoócra/ís y am bos form an el d en o m in ad o tallo hipofisario.La hipófisis está situada en la sella turcica (silla turca) del esfenoides, por d eb ajo d e la b ase d el hipotálam o. Esta localización anatóm ica explica las lesiones hipotalám icas d escritas p o r Fróhlich'.En el ser hum ano, !a base del hipotálam o form a una especie d e m ontículo den o m in ad o tuberdnereum,er\ cuya región central se encuentra la em in e rc ia m edia (v. fig. 7-2)“ . Los lóbulos a nterior e interm edio de la hipófisis derivan de una invaginación d orsal d e l epitelio faríngeo, d e n o m in a d a bolsa de Ralhke,en respuesta a señales inductivas del neuroepitelio suprayace n te del d iencéfalo ventral. Las células precursoras en la b olsa si­ g uen pasos d e d eterm inación orgánica y com prom iso del destino celular a un fenotipo, proliferación y m igración hipofisarios durante el desarrollo^*. En el s e r hum ano, con la ed ad el lóbulo interm edio disminuye d e tam año; e n el adu ito .se encu en tra representado por un conjunto relativamente p eq u e ñ o d e células POMC. En algunas especies, estas células so n responsables de la secreción de la hor­ m ona estim uladora d e los m elanocitos (a-MSH)^^ El c om ponente principal del lóbulo neural es u n conjunto de ter­ m inaciones d e axones originados en las n euronas secretoras magnocelulares d e los núcleos hipotalám icos supraóptico y paraventricular (vfig.7-1; fig. 7-3)-Estas term inaciones ax onalesse encuentran en estre­ cha asociación con un plexo capilar,y segregan sustancias incluyendo la oxitocinay laAVP hacia las venas hipofisariasy la circulación gene­

SNO

ral (tabla 7-1). La irrigación sanguínea d e la neurohipófisis procede de la arteria hipofisaria inferior (una rama d e la arteria carótida interna). Entre las term inaciones nerviosas se encuentran dispersas unas célu­ las similares a la neuroglía: los pituicitos. Como fuente d e AVP para la circulación general, los núcleos supraóptico y paraventricular y sus term inaciones axonales en el lóbulo neural constituyen los brazxDS efectores d e la regulación central d e la osmolalidad sanguínea, el equilibrio d e fluidosy la tensión arterial (v.Capítulo 9). La secreción d e oxitocina por las neuronas magnocelulares es cru­ cial en el parto, p roduciendo la contracción del miometrio uterino. Además, la secreción de oxitocina está regulada p or el clásico reflejo de bajada de la leche*. Aunque aún no está claro el sustrato neuroanatómico exacto d e esta respuesta,aparentemente,la información mecanosensorial del pezón llega a las neuronas magnocelulares, directa o indirectamente, desde el asta posterior de la m édula espinal, produ­ ciendo la liberación d e oxitocina a la circulación general-’lL a oxitoci­ na actúa sobre los receptores de las células mioepiteliales en los ácinos de las glándulas mamarias, produciendo la liberación d e leche al sistema ductal y por último, la secreción d e leche por la mama.

Eminencia media y sistema neurona! hipofisotrópico La em in e n cia m edia e s la re lación funcional e n tre el h ip otálam o y la adenohipófisis; se e n cuentra en el centro del tuber cinereum y está form ada p or u n a extensa serie d e vasos sanguíneos y termina-

*

-.3 4

V

mp ^

Figura 7-3 ■ El transporte retrógrado de la subunidad B de la toxina del cólera (CtB) muestra el sistema tuberoinfundibular. Realizando una microinyección del marcador retrógrado (CtB) en la eminencia media (ME) de la rata, es posible identificar la localización de los cuerpos celulares hipotalámicos de las neuronas que se proyectan en la eminencia. A. En los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo (SNO, PVH) pueden verse células marca­ das retrógradamente. B. En el SNO se aprecian neuronas magnocelulares. C. Se observan neuronas marcadas en el grupo de neuronas magnocelulares posterior (pm), así como en la subdivisión parvicelular medial (mp). Las células marcadas del PVH incluyen las que contienen hormona liberadora de corticotropina y hormona liberadora de tirotroplna. D. También se encuentran células marcadas retrógradamente en el núcleo arcuato del hipotálamo (Are). Estas células incluyen las neuronas que liberan dopamina y la hormona liberadora de la hormona del crecimien­ to. 3v: tercer ventrículo; ot; tracto óptico. (MIcrofotografías por cortesía del Dr. R. M. Lechan.)

C a p ítu lo 7 N e u ro e n d o crin o lo g ía

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TABLA 7-1 NEUROTRANSM ISORES V N E U R O M O D U LADORES EN EL N Ú C LE O PARAVENTRICULAR V EL N Ú C LE O A R Q U E A D O DEL HIP O TALÁ M O * Núcleo paraventricular

Núcleo arqueado

División magnicelul3r Angiotensina II Colecislocinina (CCK) Dinofirnas

Acetilcollna Ácido -aminobutírico (GABA) Péptido agouti-relacionado (AGRP) Transcripto regulado por cocaína y anfetamina (CART)

Óxido nítrico (NO) Oxitocina Vasopresina

Colecislocinina (CCK)

Dopamina Endocanabinoides Encefalinas Galanina Péptido similar a la galanina (GALP) Glutamato Gonadoliberina (GnRH) Somatoliberina (GHRH) Kisspeptinas

Corticoliberina (CRH) Dopamina Endocanabinoides Encefalinas Galanina Glutamato Interleucina 1 (IL-1) Neuropéptido Y (NPY) Neurofensina

Neuromedina U Neuropéptido Y (NPY) Neurotensina Nociceptina/orfanina FQ (OFQ) Polipéptido pancreático Prolactina Pro-opiomelanocortina Melanocortinas (ACTH, -MSH, -MSH, -MSH)

Óxido nítrico (NO) RFRP (péptidos relacionados con los RF-amido) Somatostatina

Opioides (-endorfina)

Divisiones parvicelulares Ácido -aminobutírico (GABA) Angiotensina II Factor natriurético auricular (ANF) Péptidos tipo bombesina

QRFP (péptido piro-glutamilRFamido) Somatostatina

EM (ext)

Tiroliberina (TRH) Vasopresina Péptido intestinal vasoactivo (VIP)

cio n es nerviosas (v. fig. 7-2; fig. Su extrem adam ente rico ap o rte sanguíneo su i^e d e la arteria hipofisaria superior (u n a ram a d e la arteria caró tid a interna), q u e envía m u chas p equeñas ram as q u e form an bucles capilares. Los p eq u eñ o s bucles capilares se ex­ tien d en a zonas in ternas y externas (v.el siguiente párrafo), forman anastom osis y dren an e n sinusoides q u e a c aban siendo las venas p o rtales hipofisarias q u e entran e n la región vascular d e la hipófi­ sis ^ " . Se pien sa q u e el flujo de sangre en estos bucles cortos se prod u ce predom inantem ente (si no exclusivam ente) en dirección hipotálamo-hipófisis'"’- Este bien desarrollado plexo produce un gran aum en to del área vascular. Además, los vasos están fenestrados, perm itiendo la difusión d e factores liberadores de péptidos a su lugar d e a cció n en la adenohipófisis. Este c om plejo vascular en la b ase del hipotálam o y su drenaje venoso «arteriolizado» a la hi­ pófisis forma u n sistem a circulatorio análogo al sistem a venoso por­ tal d el hígado, d e ahí el térm ino circulación portal hipoñsaria. Se identifican tres com partim entos distintos d e la em inencia m edia: la c a p a ep endim aria m ás interna, la zona interna y la zona externa (v fig. 7 4 ) “ . Los ependim ocitos form an el suelo del tercer ventrículo, y son exclusivos e n cu an to a q u e tienen microvellosidad es e n vez d e cilios. Las estrechas u niones e n el polo ventricular de los ep endim ocitos evitan la difusión d e sustancias d e p eso m olecu­ lar elevado entre el líquido cefalorraquídeo (LCR) y el espacio extracelular en la em inencia m edía. La capa ependim aria tam bién

f. EM (int) Figura 7-4 ■ La eminencia media es la conexión funcional del hipotála­ mo y la hipófisis. A y B. Distribución de la inmunorreactividad de corti­ coliberina y tiroliberina (CRH-IR y TRH-IR) en la capa externa de la eminencia media (EM ext) de la rata. Los cuerpos celulares de CRH y TRH residen en la división central del núcleo hipotalámico paraventri­ cular. C. Inmunorreactividad de arginina vasopresina (AVP) en las termi­ naciones nerviosas de la capa interna de la eminencia media (EM int). Are: núcleo arqueado; 3v: tercer ventrículo. (Microfotografías por corte­ sía del Dr. R. M. Lechan.)

contiene células especializadas,den om inadas tanicitos.que envían ram ificaciones a otras capas d e la em inencia m edia'".Las estrechas uniones e ntre los tanicitos en los bordes laterales d e la em inencia m edia probablem ente im piden la difusión d e factores d e libera­ ción h a cía el h ipotálam o basal medio.

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

La zona interna d e la em in en cia m edia está form ada p or axones d e las n e u ro n a s m ag n o c e lu la re s su p ra ó p tic a s y paraventriculares de cam ino a la neurohipófisis (v fig. 74C) y los axones de las neuronas hipofisiotropas destinadas a la cap a externa d e la em inen­ cia m edia (v-fig.74A y B ).Adem ás,esta cap a tiene células d e sostén. Fbr último, la zona externa de la em inencia m edia representa el punto de intercam bio d e los factores d e liberación hipotalám icos y los vasos portales hipofisarios^. Se proyectan dos tipos generales de neuronas tuberohipofisarias a la zona externa: 1) neuronas secreto­ ras de péptidos (peptidérgicas) q ue incluyen horm ona estimulante d e la tirotropina,tiroliberina (TRH ),horm ona estim ulante d e la c o rticotropina.corticoliberina (CRH) y h orm ona estimulante d e las gonadotrcipinas, gonadoliberina (GrRH) (v fig. 7-1), y 2) neuronas que contienen m onoam inas (p. ej., dopam ina y serotonina). Aunque la secreción d e estas sustancias a la circulación portal es un importante m ecanism o de control, algunos p éptidos y neurotransmisores e n las term inaciones nerviosas no s e liberan a la circulaciór portal hipofisaria sino que actúan para regular la secreción d e otras terminacio­ nes nerviosas^l Las relaciones anatóm icas de term inaciones nervio­ sas, m em branas basales, espacios intersticiales, endotelio capilar fenestrado y glía e n la em inencia m edia son similares a las del lóbulo neural. Igual que su ced e en la secreción n eurohorm onal d e la neuro­ hipófisis, la despolarización de las células hipotalám icas p roduce la liberación d e neuropéptidos y m onoam inas en la em inencia m edia. Las células d e sostén no neuronales en el hipotálamo también de­ sem peñan un papel dinám ico en la regulación hipofisotropa.Fbrejemplo,las terminaciones nerviosas en la neurohipófisis están rodeadas por pituicitos; cuando la glándula está inactiva, rodean las terminaciones nerviosas,mlentras que se retraen para exponer las terminaciones cuan­ do la secreción de AVP está aum entada, com o sucede en los estados de deshidratación.En la em inencia m edia,las terminaciones nerviosas de GnRH están envuelvas por los tanicitos.que tam bién cubren o destapan neuronas con los cam bios del estado funcional^' Fbr tanto, los ele­ m entos d e sostén,con sus propios receptores,pueden cam biar el medio neurorreguladoren el hipotálamo, la em inencia m edia y la hipófisis. En seccio n es posteriores se explican el lugar d e producción, la genética y la regulación d e la síntesis y liberación de factores indi­ viduales d e liberación de péptidos. Brevem ente, los grupos celula­ res del h ipotálam o qu e con tien en factores liberadores qu e se segre­ gan en la circulación portal hipofisaria se localizan en varios gru­ pos celulares del hipotálam o m edial (tabla 7-2)^^. Estos grupos celulares incluyen el n úcleo arcuato (infundibular) (v. fig. 7-3D), el HPV (v fig. 7-3A y Q .e l núcleo periventricular y un grupo d e células en el área p reóptica m edial cerca del órgano vasculoso d e la lámina term inal (OVLT) (fig. 7-5). Com o se ha explicado anteriorm ente, las neuronas m agnocelulares en el NSO y el HPV envían axones que, predom inantem ente, atraviesan la em inencia m edia para term inar en !a neurohipófisis. Además, un núm ero m en o r d e axones m agno­ celulares se proyecta directam ente h acia la z ona externa d e la emi­ nencia m e d ia.au n q u e se d esco n o ce su im portancia funcional. La tercera estructura agru p ad a con frecuencia com o com po­ n ente d e la em in en cia m edia es la pars tuberalis, q u e es u n a subdi­ visión d e la adenohipófisis y e s u n a fina lám ina d e tejido glandular q u e se e n c u en tra alred ed o r del infundíbulo y el tallo hipofisario. En algunos anim ales, el co m p o n en te epitelial p u ed e formar hasta el 10% de to d o el tejido g landular de la hipófisis anterior. La pars tuberalis co n tien e células q u e form an las horm o n as tróficas hipofisarias, com o la lutropina (LH) y la tirotropina (T SH ).N ose h a establecido la función fisiológica definitiva d e la h o rm o n a luteinizante pars tuberalis, au n q u e e n ella se expresan receptores d e m elatonina.

ÓRGANOS CIRCUNVENTRICULARES Un principio fundam ental d e la fisiología y la farm acología es qu e el cerebro, incluido el hipotálam o, se encu en tra en un a m biente prote-

TA B LA 7-2 FÓRM U LAS ESTRUCTURALES DE LOS PRINCIPALES PÉPTIDOS H IP O TA LÁ M IC O S H U M A N O S DIRECTAM EN TE R E LAC IO N AD O S C O N LA SECRECIÓN HIPOFISARIA Vasopresina Cys-Tyr-Phe-CIn-Asn-Cys-Pro-Arg-Cíy-NHj (PM = 1.084,38) Oxifocina Cys-Tyr-lle-GIn-Asn-Cys-Pro-Leu-Cly-NH, (PM = 1.007,35) Hormona liberadora de tirotropina pGlu-His-Pro-NHj (PM = 362,42) Hormona liberadora de gonadotropinas pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg.Pro-Gly-NHj (PM = 1.182,39) Hormona liberadora de cortícotropina Ser-Glu-Glu-Pro-Pro-lle-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-LeuArg-Glu-Val-Leu-Clu-Met-Ala-Arg-Ala-Clu-GIn-Leu-Ala-GIn-GínAla-His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Met-Glu-lle-ile-NH^ (PM = 4.758,14) Hormona liberadora de hormona del crecimiento (G HRH 1-40, 1-44-N H , humana) Tyr-Ala-Asp-Ala-lle-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-GInLeu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-CIn-Asp-lle-Met-Ser-Arg-CIn-GInCly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala (PM = 4.544,73) l-Arg-Ala-Arg-Leu-NHjl (PM = 5.040,4) Somatostatina Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Pbe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys (PM= 1.638,12) Somatostatina-28 Ser-Ala-Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-lys-AlaGly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys (PM = 3.149,0) Somatostatina-28 (1-12) Ser-Ala-Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Gíu (PM= 1.244,49) Péptido intestinal vasoactivo (humano, cerdo, rata) His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-LysCln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-lle-Leu-Asn-NH^ (PM = 3.326,26) Péptido liberador de prolactina (PrRP31, PrRP20) Ser-Arg-Thr-His-Arg-His-Ser-Met-Glu-lle-Arg-Thr-Pro-Asp-lleAsn-Pro-Ala-Trp-Tyr-Ala-Ser-Arg-Gly-lle-Arg-Pro-Val-Gly-ArgPhe-NHj (PM = 3.665,16; 2.273,58) Grelina Gíy-Ser-Ser-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-Hls-Cln-Arg-Val-Gln-Gln-ArgLys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-leu-GIn-Pro-Arg (PM = 3.314,9) [La Ser 3 es n-octanoilada| Los enlaces disulfuro entre pares de cistinas que producen ciclización de los péptidos están indicados con corchetes encima de las secuencias. PM: peso molecular: pGlu: piro-glutamil.

gido frente a los estímulos humorales'" '‘=''®- Esta exclusión de m acrom oléculas es debida a los distintos tipos de especialización d e la estructura vascular que forma la barrera hem atoencefálica. Entre estas especializaciones figuran las uniones estrechas de las células endoteliales d e los vasos sanguíneos cerebrales, q u e im piden la li­ bre circulación de m acrom oléculas polarizadas, incluyendo pépti­ dos y horm onas. Además, tam bién contribuyen a la integridad d e la barrera hem atoencefálica tanto los seudópodos d e los astrocitos com o las células de la microglía perivascular^®. Sin embargo, para ejercer el control d e la hom eostasis el cerebro, y especialm ente el hipotálamo, d eb e n valorar la inform ación sensorial clave p roceden­ te d e la circulación sanguínea, com o los niveles d e horm onas, metabolitos y posibles toxinas. Fbr ejemplo, para m onitorizar las señales más im portantes el cerebro posee unas «ventanas a la circulación» u órganos circunventriculares (OCV), qu e sirven para «transmitir» los rasgos m ás característicos d e la periferia hacia los grupos d e neuro­ nas específicos q u e m antienen la h om eostasis’'^'^®. Com o su nom bre indica, estos órganos circunventriculares son estructuras especializadas q u e se h allan localizados e n la línea ce-

C a p ítu lo 7 N e u ro e n d o crin o lo g ía

Figura 7-5 ■ Sección sagital media del cerebro humano que muestra los órganos crrcunventriculares (en negro). AP: área postrema; CP: plexo coroideo; ME: eminencia media; NH: neurohipófisis; OSC: órgano subcomisural; OSF: órgano subfornical; OVLT: órgano vasculoso de la lámi­ na terminal; Pl: glándula pineal. (De; WeindI A. Neuroendocrine aspects of circumventricular organs. En: Canong WF, Martini L |eds.|. Frontiers in Neuroendocrinology, vol. 3. New York, Oxford University Press, 1973, pp 3-32.)

rebral m edia, a lo largo de los ventrículos tercero y cuarto. Estas es­ tructuras so n el OVLT el órgano subfornical (OSíO, la em inencia m edia, la neurohipófisis (hipófisis posterior), el órgano subcom isural y el área postrem a (v.flg. 7-5).Al contrario q ue la vascularización localizada en el resto d el cereb ro los vasos sanguíneos d e los órga­ nos circunventriculares p oseen u nos capilares fenestrados qu e per­ miten un paso relativam ente libre de m oléculas, com o las horm o­ nas peptídicas y las proteínas. En co n secuencia, las neuronas y las células d e la neuroglía q u e se encu en tran d entro d e los OCV tienen acceso a estas m acrom oléculas. Adem ás de las p eculiares caracte­ rísticas de los vasos sanguíneos, los OCV tam bién presentan una irrigación sanguínea inhabitualm ente rica, lo q u e les perm ite ac­ tu ar co m o elem entos integrados en la interfase de la barrera hematoencefálica. C om o se e xpondrá con mayor detalle m ás adelante, varios órganos poseen tam b ién un as significativas proyecciones q u e alcanzan los grupos nucleares hipotalám icos y regulan la homeostasis. En consecu en cia, los OCV a c tú an com o un nexo crítico entre las características m etabólicas periféricas, las horm onas y las posibles toxinas potencíales, p o r un lado, c o n los grupos celulares intracerebrales, p o r otro, en cargados d e regular la c oordinación de las respuestas endocrinas, autonóm icas y de conducta. A unque el estudio d etallado d e los papeles fisiológicos de ca d a u no de estos órganos su p era el a lcan ce d e este capítulo, existen varias revisiones exhaustivas e n las q u e se h a n evaluado estos aspectos''^’*.

■ Eminencia media La em in en cia m edia y la neurohipófisis con tienen los axones neurosecretores q ue controlan la función hipofisaria. El papel d e la em in en cia m edia co m o nexo entre el hipotálam o y la hipófisis se trata c o n mayor detalle en otras seccio n es de este m ismo capítulo (v. figs. 7-2 y 7-4, así c o m o el apartad o «Unidad hipotálamo-hipofisaria»). Sin em bargo, es im portante c o m p ren d er q u e la localización

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anatóm ica d e la em inencia m edia sitúa esta estructura e n u n a posi­ ción en la q u e tam bién ac túa com o un órgano sensorial aferente. En concreto, la em inencia m edia está localizada junto a varios nú­ cleos reguladores neuroendocrinos y vegetativos situados e n el ni­ vel tuberal del h ipotálam o (v. fig. 7-3), Estos grupos n ucleares son los núcleos arcuato,ventrom edial,dorsom edialy paraventriculai^. Son varias las o bservaciones q u e apoyan el p apel d e los grupos celulares qu e rodean la em inencia m edia com o centros sensoriales aferentes. Por ejemplo, toxinas com o el glutam ato m onosódico y la tioglucosa de oro son cap ac es d e lesionar las neuronas d e los gru­ pos celulares localizados p or encim a d e la em inencia m edia y pro­ vocar la aparición de obesidad e hiperfagía. Asimismo, evidencias experim entales sugieren que la em inencia m edia constituye un lu­ gar d e entrada para horm onas, com o la leptina. De hecho, la adm i­ nistración d e péptldos o de horm onas,com o la a-MSH o la leptina, m arcados con isótopos radiactivos, lleva a su acum ulación alrede­ dor d e la em inencia media^® “ .Además, el ácido ribonucleico m en­ sajero (ARNm) del receptor d e la leptina y la expresión génica in­ du c id a p or la leptina se e ncuentran d ensam ente localizados e n los núcleos arcuato, ventrom edial, dorsom edial y prem am ilar ventral del hipotálamo^'. La leptina e s un m ediador establecido del peso corporal y la función neuroendocrina qu e actú a en varias células del hipotálam o, com o las n euronas POMC que residen e n el núcleo arcuato'^-^'-^l Merece destacarse q u e las neuronas d e POMC tam­ bién se encuentran incluidas en el seno d e la em inencia m edia. Por tanto, es probable qu e esta estructura participe en el paso d e infor­ m ación d e factores hum orales,com o la leptina,a las neuronas regu­ ladoras hipotalám icas localizadas en el hipotálam o basal m edial” .

■ órgano vasculoso de la lámina terminal y órgano subfornical El OVLT y el OSF se localizan e n la pared frontal del tercer ventrículo, la lámina termina!. El OVLT y el OSF están en los límites anterior y posterior del tercer ventrículo, respectivamente (v fig. 7-5)''^- Debido a que se e ncuentra en la punta superior y anterior del tercer ventrículo, el OVLT está rodeado por grupos celulares d e la región preóptica del hipotálamo. Igual qu e otros OCV el OVLT está formado p or neuronas, células gliales y tanícitos.También cabe destacar qu e las terminacio­ nes axonales qu e c ontienen varios n européptidos y neurotransmisores, com o GnRH.somatostatina, angiotensina, dopam ina,noradrenalina.serotonina,acetilcolina,oxitocina,AVP yTRH,inervan el OVLT En el roedor,las neuronas que c ontienen GnRH rodean el OVLTAdemás, el OVLT en el cerebro d e ratón contiene receptores estrogénicos.y la aplicación de estrógenos o la estimulación eléctrica en este lugar pueden estimular la ovulación a través d e neuronas que contienen GnRH q ue se proyectan hacia la em inencia m edla.sugiriendo que la región regula la conducta sexual e n la rata''^ La región del hipotálam o que rodea inm ediatam ente al OVLT re­ gula varios procesos autónom os. Sin embarco, dado q u e el OVLT in­ terviene potenclalm ente e n el m antenim iento d e tantos procesos,los estudios definitivos q ue a trib u ^ n funciones específicas al OVLT son intrínsecam ente difíciles.Por ejempio.las lesiones del OVLTy del área preóptica circundante produjeron respuestas febriles alteradas des­ pués de la estimulación inm unológica,y alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, presión arterial, reproducción y termorregulación. En efecto,las lesiones extensas del O W atenuaron la fiebre inducida por lipopolisacáridos (LPS)^^ En concordancia c o n este hallazgo, se ha dem ostrado q u e los receptores de la prostaglandina Ej (PGEj) se localizan dentro e inm ediatam ente alrededor del OVLT'^.Debido a que se piensa que la PGEj es un pirógeno endógeno obligado, el OVLT podría ser un regulador fundam ental d e las respuestas febriles. Es probable q u e el OVLT tam bién intervenga en la o sm olalidad sérica, porque las lesiones d el OVLT a tenúan la secreción de vasopresina y oxitocina com o respuesta a estím ulos osm óticos. Además, la adm inistración de suero salino hipertónico a ratas indujo c-Fos (un m arcador d e activación neuronal) e n las neuronas d el OVLT^l

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

Las proyecciones eferentes d el OVLT no están b ien definidas p or la dificultad intrínseca de inyectar m arcadores n euroanatóm icos es­ pecíficos e n esta p eq u e ñ a estructura sin contam inar los núcleos preópticos circundantes. Sin em bargo, las n euronas del OVLT apa­ rentem ente tienen un rango claram ente restringido de proyeccio­ nes q u e incluyen los núcleos paraventricular y supraóptico, el nú­ cleo h ipotalám ico d orsom edial y el área h ipotalám ica lateral (Elmquist JK, Sherin JE y Saper CB, observaciones inéditas). El OSF se localiza en el techo del tercer ventrículo, d ebajo del fórnix. Este CVO regula p rincipalm ente la hom eostasis de los líqui­ dos, y contribuye a la regulación de la presión a r te r ia l. Compati­ bles c o n estas funciones, el OSF tiene receptores p ara la angiotensina II y el péptido natriurético auricular'^^. A dem ás de expresar es­ tos receptores clave,se piensa q u e el OSF regula la h om eostasis de los líquidos p o r sus proyecciones específicas y masivas a focos re­ guladores hipotalám icos clave,entre los q u e d estacan los estímulos a neuronas m agnocelulares d e oxitocina y AVP en los núcleos su­ praóptico y paraventricular. Las n euronas p arvicelulares en el HPV relacionadas co n el control neuroen d o crin o y a u tónom o tam bién reciben inervación del OSF Además, el OSF inerva densam ente la región preóptica param ed ian a del hipotálam o (conocida co n fre­ c uen cia co m o región del tercer ventrículo anteroventral) y otros lugares hipotalám icos, co m o el área perifornical del hipotálam o lateral. Un m ayor grupo celu lar en la región anteroventral del tercer ventrículo es el n úcleo p reóptico m ediano, q u e recibe inervación densa del OSF^l En varios estudios n eu roanatóm icos se h a dem os­ trado q u e el n úcleo preóptico m ed ian o es u n a fuente im portante de aferentes a las n euronas neuro en d o crin as m agnocelulares en los n úcleo s hipotalám icos paraventricular y supraóptico. Adem ás d e los resultados n euroanatóm icos precedentes, las p rueb as fisiológicas sugieren q u e el OSF es crucial e n el m anteni­ m iento del equilibrio hídrico. Por ejem plo, Sim pson y Routtenberg dem ostraron q u e sustancias c o m o la angiotensina II inducían a be­ ber sólo si el OSF estaba intacto. En concreto, en contraron q u e dosis bajas de angiotensina 11 inyectadas en el OSF d esenca d en a b an el estímulo de b eb er“ . Estudios posteriores dem ostraron q u e las neu­ ronas del OSF tienen respuestas electrofisiológicas a la angiotensi­ na ll''l A dem ás, la estim ulación del OSF p rodujo secreción de vasopresina. Igual q u e el OVLT, el OSF expresó c-Fos d espués d e la esti­ m ulación p o r la adm inistración d e suero salino hipertónico^’. Fbr tanto, el OSF propo rcio n a u na inervación den sa d irecta e indirecta de las n euronas n eu roendocrinas m agnocelulares en los núcleos paraventricular y su praóptico,que son b ásicos en el m antenim iento del equilibrio hídrico y la presión arterial.

I Área postrema El área p ostrem a está situada e n el extrem o caudal del cuarto ven­ trículo, junto al n úcleo del tracto solitario (v fig. 7-5). En estudios experim entales e n anim ales,co m o en la rata y el ratón,se ha obser­ vado q u e el áre a postrem a es u n a estructura q u e se localiza en la línea m edia, p o r encim a del n úcleo del tracto solitario''^^- No obstante,en el ser hum an o el área postrem a es u n a estructura bilateral. Puesto q ue el área p ostrem a se e n c u en tra situada por e ncim a del núcleo del tracto solitario, tam bién recibe u n a inervación visceral aferente d irecta proced en te del nervio glosofaríngeo (incluido el nervio del sen o carotídeo) y del nervio vago.Además, el área postre­ m a tam bién recibe señales directas a partir d e diversos núcleos hi­ potalám icos.Las proyecciones eferentes del área p ostrem a incluyen proyecciones al n úcleo d el tracto solitario, a la m édula ventral late­ ral y al núcleo parabraquial.E n c o h eren cia con su función d e órga­ no sensorial, el áre a postrem a p resenta num erosos receptores de diversas horm o n as peptídicas, incluyendo el péptido 1 tipo glucagón (¿lucagon-like peptide / ) y la colecistocinina*-^'. Asimismo,con­ tiene n euronas quim iosensoriales con osm orreceptores^l Merece señalarse qu e,al p arecer,el á rea postrem a d esem p eña u n im portan­ te papel en la detecció n d e posibles toxinas y. asimismo, p u ede in­

ducir la aparición del vómito c om o respuesta a sustancias extrañas. De hecho, el área postrem a se c o n o ce tam bién a m enudo com o zo n a desencadenante d e quimiorreceptores^^. Probablem ente, la función fisiológica m ejor descrita del área pos­ trem a es el control c oordinado d e la tensión arterial'*^''®- Por ejemplo, el á rea postrem a contiene lugares de fijación para la angiotensina 11, la AVP y el péptido natriurético atrial. Además, las lesiones del área postrem a en ratas am ortiguan el aum ento d e la tensión arterial indu­ cido p or la angiotensina 11“ Fmalm ente,la adm inistración d e angio­ tensina II induce la expresión d el m arcador Fos en las n euronas del área postrema. Asimismo,se h a elaborado la hipótesis d e qu e el área postrem a p uede interpretar un papel en la respuesta a las citocinas inflamatorias observada d urante la respuesta febril aguda.

I

órgano subcomisural

El órgano subcom isural (OSC) está localizado p or d ebajo de la co­ m isura posterior, cerc a d e la unión del tercer ventrículo y el acu e­ ducto cerebral, por debajo d e la g lándula pineal (v fig. 7-5)^\ El OSC está form ado por células ependim arias especializadas q u e segre­ gan un a glucoproteína altam ente glucosilada y d e función desco­ nocida. La secreción d e esta proteína ocasiona la form ación y la agregación d e las denom inadas fibras de Reissner’^ Las glucoproteínas son extruidas a través del a cueducto,el cuarto ventrículo y la luz d e la m édula espinal, p ara term inar finalm ente e n la zona cau­ dal d el co nducto m edular.En el ser h u m ano,en el OSC pu e d en en­ contrarse gránulos secretores intracelulares,pero no fibras d e Reissner. Por tanto, parece q u e e n el ser h u m ano la secreción del OSC es m ás soluble y es absorbida directam ente por el LCR.En com para­ ción con otros órganos circunventriculares, se sabe relativamente p oco del OSC. Sin embargo, existe la hipótesis de qu e este órgano p u e d e servir para elim inar sustancias del LCR''*.

G LÁ N D U LA PINEAL Desde un a perspectiva histórica, ha sido difícil aclarar la im portan­ cia funcional d e la glándula pineal. Fbr ejemplo, D escartes llam aba a la g lándula pineal «la sede del alma». La glándula pineal es u n órga­ no tanto circunventricular com o endocrino.Tiene su origen e n célu­ las localizadas en el techo del tercer ventrículo, y está situada por encim a de la com isura posterior, cerca del nivel correspondiente al com plejo d e la hab é n u la y el a cu e ducto de Silvio. La glándula pineal está form ada por dos tipos de células: pinealocitos e intersticiales (similares a las células de la neuroglía). Los estudios histológicos sugieren q u e las células d e la g lándula pineal son d e c arácter secre­ tor. De hecho, en los mamíferos la glándula pineal p roduce melatonina. C omo se expondrá m ás adelante, la glándula pineal integra la inform ación q u e es codificada por la luz y produce unas secrecio­ nes c oordinadas qu e fundam entan los ritmos biológicos“ -^. La glándula pineal es un a estructura epitalám ica form ada p or cé­ lulas fotorreceptoras primordiales. A unque la glándula conserva su sensibilidad a la luz en los vertebrados inferiores, com o los peces y los anfibios, en ios m amíferos h a perdido sus propiedades fotosensi­ bles. De hecho, en los vertebrados superiores h a evolucionado hasta convertirse en un órgano de tipo estrictam ente secretor. A pesar de todo, estudios neuroanatóm icos han dem ostrado q ue la información codificada por la luz se transmite a la glándula pineal de un modo multisináptico indirecto. Esta serie de sinapsis hace q u e la glándula esté inervada finalmente por unas term inaciones nerviosas simpáti­ cas y noradrenérgicas q ue constituyen unos reguladores fundam en­ tales de la producción y liberación de la m elatonina. En concreto, a través del tracto retinotalám ico la retina p roporciona u na inervación directa al n úcleo supraquiasm ático (NSQ) del hipotálam o“ .Asu vez, el NSQ pnDporciona vías aferentes al núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo, un grupo d e células d e im portancia fundam ental en

C a p ítu lo 7 N e u ro e n d o crin o lo g ía

el control neuroendocrino y autonóm ico. Estos estímulos aferentes llegan a través de proyecciones intrahipotalámicas m ediante vías tan­ to directas com o indirectas“ *^.Asu vez, en la colum na celular intermediolateral de las regiones torácicas de la m édula espinal, el NPV proporciona u n a inervación directa a las neuronas preganglionares simpáticas'^. Estas neuronas preganglionares sim páticas inervan las neuronas posganglionares del ganglio cervical superior® que, a su vez, p ro p o rc io n a la inervación ad ren érg ica d e la glándula pineal (v«Unidad hipotálamo-hipofisaria»).Se cree que esta vía relativamen­ te tortuosa representa el sustrato anatóm ico de la regulación por la luz de la secreción de la melatonina. Es im portante destacar que, en ausencia d e estímulos luminosos, el ritmo d e la glándula pineal per­ siste,aunque no participa e n el ciclo externo d e luz-oscuridad.

■ La glándula pineal como fuente de melatonina La h orm ona predom inante segregada p o r la glándula pineal es la m elatonina. Sin embargo, esta glándula contiene otras am inas biogéricas,péptidos y GABA. La m elatonina derivada de la glándula pineal se sintetiza a partir del triptófano.a través de la serotonina,y el paso limitante d e la velocidad está catalizado p o r la enzim a aril alquilamina W-acetiltransíerasa (AANAT) (fig. 7-6)™ ''. La hidroxiindol-O-metiltransferasa (HIOMT) cataliza el paso final de la síntesis d e melatoni­ na. Estas enzim as se expresan en u na forma específica d e la glándula pineal; sin embargo, la HIOMT tam bién se expresa en la retina y los eritrocitos. La melatonina tiene un papel clave en la regulación de miles d e ritmos circadianos,y un principio fundam ental de la biolo­ gía circadiana es q u e la síntesis d e m elatonina está sum am ente controlada“ - Este control se ejerce a varios niveles. Los valores d e ARNm de AANAT, la actividad d e la AANAT y la síntesis y liberación d e m ela­ to nina están reguladas d e forma circadiana y d ependen del ciclo luzoscuridad, creyéndose q u e la oscuridad es la señal m ás importante“ ™'^',Fbr ejemplo, las concentraciones d e m elatonina y AANAT son m ás elevadas en la oscuridad, y disminuyen súbitam ente con el ini­ cio d e la luz. La m elatonina no se a lm acena e n un grado importante y p o r tanto, se libera a la sangre o al LCR directam ente d espués de su biosintesis e n relación c on la actividad d e la AANAT El control del SNC sobre la secreción de m elatonina d urante la o scuridad está m ed iad o p o r la vía n eu roanatóm ica descrita ante­ riorm ente. La falta d e luz, en últim a instancia, produce la liberación d e n oradrenalina de las term inaciones nerviosas sim páticas posgangliónicas q u e a ctúan sobre los receptores p-adrenérgicos e n los pinealocitos, pro d u cien d o un aum en to d e la actividad adenilcicla-

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sa y la síntesis de m onofosfato d e adenosina (AMPc) a partir del ATP™, El aum ento de la concentración d e AMPc intracelular activa las ca scadas de transducción de señales posteriores, incluidas las subunidades catalíticas d e p roteína cinasa A y la fosforilación d e la proteína d e u nión al e lem ento d e respuesta al AMPc. Cabe destacar q u e se han identificado elem entos d e respuesta al AMPc en el pro­ m otor d e la AANAT™'^. Por tanto, la luz (o su ausencia) qu e a ctúa a través del sistem a nervioso sim pático induce un aum ento d e AMPc, representando un regulador fundam ental de la transcripción de AANAT y la síntesis d e m elatonina que, al final, p roduce u n cam bio im portante en las concentraciones d e m elatonina d urante el día.

■ Funciones fisiológicas de la melatonina Una d e las funciones m ejor descritas d e la m elatonina es la regula­ ción del eje de la reproducción, incluidas la secreción de gonadotropinas^ y la cronología e inicio d e la p ubertad (v «Hormona libe­ radora d e gonadotropinas y control d el eje d e la reproducción»).La potente regulación p or la m elatonina d el eje d e la reproducción ha sido dem ostrada en roedores y en anim ales dom ésticos, com o la oveja.A sim ism o,se h a o bservado experim entalm ente al dem ostrar q u e la extirpación d e la g lándula p ineal se asocia c o n la aparición d e pubertad precoz y dism inución de los efectos d e la oscuridad constante sobre la inducción d e la involución gonadal. Además, las ratas m acho expuestas a u n a oscuridad constante o bien cegadas experim entalm ente presentaron atrofia testicular y dism inución de la concentración d e testosterona.E stos notables efectos se norm ali­ zan tras la extirpación d e la glándula pineaP'’. Probablem ente, la im portancia fisiológica de la m elatonina es mayor en las especies de reproducción estacional.D e hecho,actualm ente se h a dem ostra­ do el papel de la m elatonina en la regulación de la capacidad re­ productora d e anim ales com o la oveja y el caballo. Este tipo d e es­ trategia de reproducción probablem ente evolucionó co n el objeto d e sincronizar la d uración del día con el período gestacional d e la especie, asegurando así q ue las crías n aciesen en un a estación del añ o a d ec u ad a y, por tanto, fuee máxim a la viabilidad d e la descen­ dencia. Cabe d estacar que, au n q u e existe u n a relación clara y cons­ tante entre la secreción alterada d e m elatonina,la duración del día y el celo en diversas especies, la valencia d e la señal p u ed e ser po­ sitiva o negativa según el nicho e cológico de c a d a especie. A pesar d e los potentes efectos q u e tiene la duración de! día sobre la repnDducción d e estas especies, no se conocen aún los mecanis­ mos exactos d e regulación de la liberación d e GnRH por parte d e la

H H I I •C-C-NH2

5-hidroxitriptófano

H H Figura 7-6 ■ Biosintesis de melatoni­ na a partir del triptófano en la glán­ dula pineal. El paso 1 está catalizado por la triptófano-hidroxilasa; el paso 2 , por la descarboxilasa de aminoáci­ dos aromáticos l; el paso 3, por la enzima N-acetiladora, y el paso 4 por la hidroxiirdol-O-metiltransferasa. (De: Wurtman RJ, Axelrod J, Kelly DE [eds.|. Biochemistry of the pineal gland. En The Pineal. New York, Academic Press, 1968, p. 47-75.)

:-C -N H 2

“0 :7 n H

Serotonina

H H H O

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; - C - N - C - CH3

A/-acetilserotonina

Hidroxiindol0-metil1ransferasa + S-adenosllmetionlna

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

m elatonina. No obstante, se sabe q u e la m elatonina inhibe la libera­ ción de LH en la pars tuberalis d e la rata” . Aún se desconoce más sobre la función d e la glándula pineal e n la reproducción hum ana^. Se ha descrito q ue en las m ujeres ciegas la m enarquia a parece m ás precozm ente.A dem ás,tam bién se h a descrito u n a disminución de la melatonina en la p ubertad.S in embargo, esta dism inución no s e ha encon trad o en otros estudios. Adem ás.se h a descrito un descenso de melatonina e n la p u bertad e n algunos estudios,pero n o en otros. Los estudios com parativos entre e species d e la función fisiológi­ c a d e la m elatonina d e b e n relativizarse c on el c o nocim iento d e las diferencias clave entre la regulación d e la m elatonina en roedores y h um anos-Se requiere u n a luz m ucho m ás intensa, hasta d e 4 u ni­ dad e s !og, en h u m an o s p ara pro d u cir u n a supresión nocturna equi­ valente d e melatonina'^®,}' el control d e la AANAT es en gran m edida m ás postranscripcional q u e transcripcional en los hum anos’’.

■ Receptores de la melatonina La m elatonina ejerce sus efectos al actu ar sobre u n a familia de re­ ceptores aco p lad o s a la proteína G, q u e se h a n caracterizado por m étodos farm acológicos, n euroanatóm icos y moleculares^"^-^'. El prim er m iem bro de la familia, MTl ( M e l , e s un receptor d e alta afinidad que s e aisló originalm ente de lem anóforos d e Xenopus. El segundo. MT2 (M el,(^.tiere aproxim adam ente u n a hom ología del 60% con M Tl. Un tercer recep to r en los mamíferos, MT3, no e s un GPCR sino q u e es un lugar de un ió n d e alta afinidad a la enzim a citosólica quin o n a reductasa 2 q u e interviene en la desintoxica­ ción celu lar y p u ed e e xplicar algunos d e los efectos d e la m elatoni­ na c o m o antioxidante^-^'. Cada día a u m en tan los conocim ientos sobre los efectos d e la m elatonina en la p articipación y regulación de los ritm os circadianos. Por ejemplo, la m elatonina inhibe la actividad de las neuronas del n úcleo supraquiasm ático (NSQ) del hipotálam o, el principal m arcapasos circadiano del cereb ro de los m am íferos” -^-’®. En los mamíferos, la m elatonina p u ed e p articipar en diversos ritmos circadianos, p robablem ente m ed ian te la inhibición d e las neuronas del NSQ. Evidencias n euroanatóm icas sugieren q u e m uchos de los efectos de ia m elatonina s o b re los ritm os c ircadianos im plican a c­ ciones sobre los receptores M Tl. Así, la distribución del ARNm del MTl se sup erp o n e c on los lugares d e fijación d e la m elatonina mar­ cado s c on isótopos radiactivos en regiones cerebrales significativas. Estos lugares d e fijación so n el NSQ. la retina y la pars tuberalis d e la adenohipófisis-El receptor d e m elatonina MT2 tam bién se expresa en la retina y en el cerebro. Sin embargo, al parecer a ctúa a unos niveles m ucho m ás bajos“ ’’‘” . Los estudios g enéticos realizados en el ratón h an ayudado a e n­ te n d e r la función q ue tiene c a d a u n o d e los receptores de la m ela­ tonin a e n la m ediación d el efecto d e esta horm ona.A sf.la deleción dirigida (knockoul) del recep to r MTl, pero no del MT2, consiguió suprim ir la c ap acid ad de ia m elatonina p ara inhibir la actividad de las n eu ro n as d el NSQ'®'^.Asimismo,diversos estudios h an sugerido la gran im portancia fisiológica q u e tiene la inhibición de las neuro­ nas del NSQ p o r la m elatonina. Por ejemplo, el g rupo d e R eppert ha sugerido q u e las elevaciones d e la m elatonina q u e se p roducen d u ­ rante la n o ch e podrían dism inuir la cap a c id a d de respuesta del NSQ frente a estím ulos relacionados con la actividad y de este m odo, o casio n ar cam bios de fase. Como se h a m encionado an te ­ riorm ente, la luz es un poten te in hibidor d e la síntesis y liberación d e m elatonina. En co n secuencia, e s posible q ue la m elatonina ex­ plique el m ecanism o m ediante el cual la luz induce la aparición de cam bios de fase. Sin em bargo, d eb e m encionarse tam bién q u e la ausen cia del gen del recep to r MTl no blo q u ea la capacidad d e in­ ducció n d e c am bios d e fase p o r p arte d e la m elatonina. Estos resul­ tados inesperados y algo confusos h an llevado a elaborar la h ipóte­ sis d e que, puesto q u e el receptor MT2 p u e d e expresarse e n el cere­ bro h um ano,es posible q u e p articipe en la aparición de los cam bios d e fase ind u cid o s p o r la m elatonina’’.

■ Tratamiento con melatonina en el ser humano El objetivo d e la m elatonina es ejercer m últiples funciones benefi­ ciosas qu e incluyen retrasar o revertir la prcigresión del envejeci­ miento, proteger frente a un d año isquém ico d espués de la reperfu­ sión vascular, y aum entar la función inm unitaria^’'.Sin embargo, el papel m ás estudiado y establecido d e la m elatonina en los hum anos es el de cam bio de fases y el restablecim iento d e los ritmos circa­ dianos. En este contexto, la m elatonina se ha utilizado para tratar el desfase horario, y p u ede ser eficaz para tratar trastornos del sueño circ a d ia n o ^ . Además, se ha observado q u e la adm inistración de m elatonina regula el sueño en los hum anos. Específicamente, la me­ latonina tiene u n efecto hipnótico e n dosis relativamente bajas.También se ha sugerido el tratamiento con melatonina com o forma de tratar los trastornos estacionales afectivos. Sin embargo, dos recientes m etaanálisis d e a rtículos p u b lica d o s s o bre la m e la to n in a p a ra el tratam iento d e trastornos del sueño prim arios o secundarios conclu­ yeron q u e existen pruebas limitadas sobre la eficacia clínica signifi­ cativa, aunque es seguro utilizar la m elatonina a corto plazo (< 3 me­ ses)®'*^. D ebido a que la m elatonina p uede conseguirse sin receta en Estados Unidos, es im portante realizar más estudios comparativos para evaluar plenam ente las posibilidades y la seguridad terapéuti­ c a del e m pleo d e m elatonina a largo plazo e n los hum anos.

H O R M O N A S HIPOFISOTRÓPICAS Y EJES NEUR O EN D O CR IN O S Al dem ostrarse durante la prim era m itad del siglo xx que la secre­ ción hipofisaria estaba c ontrolada p or las horm onas h ipotalám icas liberadas en la circulación portal, los estudios se centraron en los factores de liberación hipotalám icos. Las investigaciones sobre neurohorm onas hipotalám icas q u e presentasen propiedades regu­ ladoras de la adenohipófisis se centraron en extractos del tallo, la em inencia m edia, el lóbulo neural y el hipotálam o d e la oveja y el cerdo. Para tener cierta idea d e la naturaleza hercúlea de este es­ fuerzo, baste decir q u e para purificar y d escribir el prim er factor, la TRH, fue preciso a nalizar aproxim adam ente 250.000 fragm entos de hipotálamo-^. Aunque en principio este tipo d e sustancias hipofisotrópicas fueron d enom inadas kictores d e liberación, actualm ente se las c o n o ce más frecuentem ente c om o horm onas d e liberación. Todas las horm onas reguladoras hipotálamo-hipofisarias son péptidos. La única excepción es la d o pam ina,una am ina b iogénica que es el principal factor de inhibición d e la prolactina (PIF) (v tabla 7-2). Asimismo, actualm ente es posible d isponer de todas ellas en los cam ­ pos tanto de investigación com o de tratam iento en el ser humano. Adem ás.se h an sintetizado ya análogos terapéuticos de la dopam ina, la GnRH y la somatostatina. Junto con la regulación d e horm onas d e liberación.algunos facto­ res hipofisotrópicos controlan tam bién la proliferación y diferencia­ ción de las células hipofisarias así com o la síntesis d e las hormonas. Además, la som atostatina y la dopam ina son inhibidoras, y algunas de ellas actúan sobre más de un a h orm ona hipofisaria. Por ejemplo, la TRH es una potente liberadora de prolactina (PRL) y de tirotropina. Asimismo, en ciertas circunstancias libera tam bién corticotropina y horm ona del crecim iento (OH).La GnRH libera tanto LH com o hor­ m ona foliculoestimulante (FSÍH). La som atostatina inhibe la secre­ ción de GH, tirotropina y d e una am plia variedad de horm onas no hipofisarias. La principal inhibidora d e la secreción de PRL, la dopam ina,tam bién inhibe la secreción de tirotropina,gonadotropinasyen ciertas circunstancias, GH. Existe un control doble q u e es ejercido por la interacción entre las horm onas hipotalám icas inhibidoras y estimuladoras. Ib r ejemplo, la som atostatina interacciona con la hor­ m ona liberadora d e horm ona del crecim iento (GHRH) y la TRH para controlar la secreción d e GH y tirotropina, respectivamente. Asimis­ mo, la d opam ina interacciona c on los factores d e liberación d e pro­

C a p ítu lo 7 N e u ro e n d o crin o lo g ia

lactina (PRF) para regular la secreción de PRL. Algunas horm onas hipotalám icas actúan tam bién de m odo sinérgico, Fbr ejemplo, la CRH y la vasopresina actúan conjuntam ente para regular la libera­ ción d e la h orm ona hipofisaria a drenocorticotrópica (ACTH). A su vez. la secreción de las h orm onas liberadoras está regulada p o r los neurotransm isores y neuropéptidos liberados por un conjun­ to com plejo de neuronas q u e form an sinapsis con las neuronas hipofisotrópicas. El control de la secreción tam bién es ejercido a tra­ vés de un m ecanism o de retroalim entación en el que participan horm onas com o los glucocorticoides, los esteroides d e origen gonadal, la h orm ona tiroidea, las h orm onas d e la adenohipófisis (control d e retroalim entación de asa corta), así com o los mismos factores hipofisotrópicos (control d e retroalim entación d e asa ultracorta). La distribución d e las h orm o n as hipofisotrópicas n o está limita­ d a al hipotálam o. La m ayoría se encuen tran en neuronas hipotalá­ m icas n o hipofisotrópicas, en las regiones cerebrales extrahipotalám icas y en otros órganos d o n d e p u e d e n tener ciertas funciones r o relacionadas con la regulación hipofisaria (p.ej.,efectos sobre la hom eostasis o la c o nducta).A unque n o todos, la m ayor parte d e los pép tid o s,h o rm o n as y n eurotransm isores q u e p articipan en la regu­ lación del c ontrol hipotalám ico-hipofisario pertenecen a la familia d e receptores u nidos a la p roteína G (tabla 7-3).

■ Conceptos de retroalimentación en neuroendocrinología Para e n ten d er la regulación de ca d a eje hipotálamo-hipófiso-órgano d ian a e s im portante c o n o c e r algunos co n ceptos básicos sobre los sistem as hom eostáticos. En esta secció n se presenta un resumen del c ontrol d e tipo retroalim entación e n relación con la regulación neuroendocrlna*” l Los sistem as horm onales form an parte de un circuito d e retroalim entación en el q u e el ritmo d e secreción d e las h orm onas se encu en tra d eterm inado p o r la denom inada variable controlada que, p o r regla general, es la co n cen tración sanguínea de u na h o rm o n a o de algún otro sustituto bioquím ico de la misma. M ientras q u e e n los sistem as d e retroalim entación negativa la varia­ ble c o ntrolada Inhibe la p roducción de la h orm ona, en los sistemas d e retroalim entación positiva esta variable aum enta su secreción. Los sistem as d e control de retroalim entación endocrina tanto posi­ tivos co m o negativos p u ed en form ar p arte am bos o bien de u n cir­ cuito cerrado, en el q u e la regulación se encu entra d el todo restrin­ gida a las glándulas reguladoras, o bien d e u n circuilo abierto, en el q u e el sistem a nervioso influye sobre el circuito de retroalim enta­ ción. Todos los sistem as d e retroalim entación hipofisaria poseen unas señales nerviosas aferentes c ap aces o b ien de alterar el punto d e ajuste (p u n to d e corte) del sistem a,o b ien d e introducir elem en­ tos propios d e un circuito abierto que p u e d en influir o anular los elem entos d e control d e u n circuito cerrado. En las fórm ulas d e ingeniería de la retroalim entación pueden identificarse tres variables controladas; un elem ento sensor qu e d e­ tecta la concentración d e la variable c o ntrolada, un impulso d e re­ ferencia q u e define cuáles son los niveles d e control adecu ad o s y una señ al d e error q u e d eterm ina la p roducción global del sistema. El im pulso de referencia es el pu n to d e corte del sistema. Los sistem as de control h orm onal de tipo retroalim entación se asem ejan a los sistem as de ingeniería en los cuales la concentra­ ción sanguínea de la h o rm o n a (o d e alguna ñjnción horm onal) regula la p roducción d e la glándula. En cam bio, la retroalim enta­ ción h orm onal difiere d e los sistem as d e ingeniería en el h echo de q u e n o es fácil distinguir ei elem ento sensor y el elem ento del im­ pulso d e referencia. El pu n to de ajuste d e la variable controlada está determ in ad o p o r u n a com pleja cascad a d e fenóm enos que em piezan con la cinética d e fijación a un receptor y las actividades d e los sucesivos m ensajeros interm edios. Para m uchos sistem as se han d esarrollado ya u nos m odelos com plejos que incluyen elem en­ tos de control, análisis com partim ental,así com o producción y ve­ lo cidades d e aclaram lento h orm onal.

■ Ritmos endocrinos Sea cual sea la posición q u e o cupan en la escala evolutiva, práctica­ m ente todas las funciones de los anim ales vivos se encuentran som e­ tidas a cam bios cíclicos o periódicos, muchos d e los cuales están in­ fluidos principalm ente p or el sistema nervioso (para las definiciones, véase la tabla 74)® ^. La mayor parte de los cam bios periódicos son de control libre, es decir, son intrínsecos al organismo, son indepen­ dientes del am biente y están controlados por un «reloj biológico». La mayoría d e los ritmos d e control libre pu e d en estar dirigidos por señales externas «cortadas», por ejem plo los c am bios luz-oscuridad. los patrones d e alím entacíón.los ciclos del p e río d o lu n a r o la duración relativa día-noche. Las señales externas d e este tipo (zeitgeber o «donantes d e tiem po») no proporcionan el ritmo, sino la «señal externa d e sincronización». N um erosos ritmos endógenos tienen una duración d e aproxim adam ente 24 horas (ritm os circadianos [«de u n día»] o drám os). Mientras qu e los cam bios circadian o s siguen un program a intrínseco q u e d u ra ap ro xim adam ente 24 horas, los ritmos diurnos pue d en ser circadianos o bien depen­ der de cam bios d e la luz y la osc u rid a d '^. Los ritmos q u e ocurren m ás de una vez al día se denom inan ultradianos. Asim ism o, los rit­ m os infradianos tienen un periodo superior a un día. c om o es el caso d e los aproxim adam ente 27 días d el ciclo m enstrual hum ano y los patrones d e reproducción a nual d e a lgunos animales. La mayor parte d e los ritmos endocrinos son circadianos (fig. 7-7). La secreción d e GH y PRL es máxim a al p oco tiem po que u n a perso­ n a se h a d orm ido,y la d e cortisol es asimismo máxim a entre las 2 y las 4 d e la m adrugada. La secrec ió n d e tirotropina e s m ínim a e n ­ tre las 9 y las 12 d e la m añana,y máxim a e ntre las 8 d e la tarde y la m edianoche. En los adolescentes, la secreción de gonadotropinas aum enta d urante la noche. Sobre el ciclo circadiano se sobreimponen tam bién unos brotes ultradianos d e secreción horm onal. Duran­ te la adolescencia, la secreción de gonadotropinas se caracteriza por unas rápidas y am plias pulsaciones nocturnas. En c am bio,en las personas ya sexualm ente m aduras los episodios de secreción son menores y se producen a lo largo de las 24 horas del día. La GH, la corticotropinay la PRL se segregan asimismo e n pulsaciones breves y b astante regulares. Las fluctuaciones a corto plazo d e la secreción d e h orm onas tienen un im portante significado funcional. En el caso d e las gonadotropinas,el ritmo endógeno norm al d e secreción hipofisaria refleja la liberación pulsátil d e la GnRH. El período de aproxim adam ente 90 m inutos que existe entre las pulsaciones máxi­ mas se c orresponde con la cronología óptim a p ara inducir u n a esti­ m ulación hipofisaria m áxim a.A unque la secreción episódica d e GH tam bién refuerza su biopotencía. e n el caso d e m uchos ritmos la función a ún no está clara.La mayor parte d e las actividades homeostáticas tam bién son rítmicas, com o la tem peratura corporal, el equi­ librio del agua, el v olum en sanguíneo, el sueño y la actividad®'®'. En la evaluación d e la función endocrina debe tenerse en cuenta la variabilidad de las concentraciones de horm onas en la sangre; Así, me­ diante una obtención adecuada de muestras en diferentes horas del día o de la noche es posible disponer de útiles indicadores dinámicos de la función hipotálamo-hipofisaria. Fbr ejemplo, la desaparición del ritmo diurno de la secreción de GH y corticotropina puede representar un signo precoz de disfunción hipotalámica. Además,al planear la cronolo­ gía óptima de administración de glucocorticoides para suprimir la secre­ ción d e corticotropina (com o en el tratamiento d e la hiperplasia supra­ rrenal congénita) debe tenerse en cuenta el hecho de que la capacidad de supresión de la hipófisis es distinta en diferentes momentos del día. Las estructuras neurales m ejor conocidas responsables de los ritmos circadianos son los NSQ, estructuras pares del hipotálam o anterior por encim a del quiasm a óptico” '®'. A dem ás de la proyec­ ción retinohipotalám ica d e la retina d escrita anteriorm ente, el NSQ recibe un estím ulo n euronal d e m uchos núcleos. Las células indivi­ duales d el NSQ tienen c ap acid ad intrínseca p ara oscilar e n un pa­ trón circadiano’*^,y el n úcleo se organiza para perm itir m uchas inte­ racciones n eurona-neurona recíprocas a través d e contactos sináptícos directos. Es especialm ente rico en neuropéptidos, com o soma-

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

TA B LA 7.3 RECEPTORES PARA LOS NEUROTRANSM ISORES Y N EUROPEPTIDO S IM PLICADOS EN EL C O N T R O L H IP O TA LA M O -H IP O FIS A R IO y LA HOM EOSTASIS N E U R O EN D O C R IN A Grupo y ligando

Familia de receptores

Protefna del receptor’

Gen del receptor

Modo de acción"

Neurotransmisores clásicos Catecolaminas (NA, A)

Receptores a,-adrenérgicos

ADAIA(IA) ADAIB ( IB) ADA1D (ID) ADA2A(2A) ADA2B (2B) ADA2C( 2 0 ADRB1 (1) ADRB3 (2) ADRB3 (3) 5HT1A(5HT1A-) 5HT1B (5HT1D-) 5HT1D (5HT1D-) 5HT1E 5HT2A 5HT2B 5HT2C (5HT1C) 5HT3 Genes subunidades: 5HT4R DRD1 (D1-R, DIA) DRD2 (D2-R) DRD3 (D3-R) DRD4 (D4-R, D2C) DRD5 (D5-R, DIB) HRHl (Hl-R) HRH2 (H2-R) HRH3 (H3-R) MT1RA (MellAR, MTí) MT1R8 (MellBR, MT2) MT3 (quinona reductasa 2 ) TAARl (TaR-1) ACM! (MI) ACM2 (M2) ACM3 (M3) ACM4 (M4) ACM5 (M5) ACHA-P, ACHl-7 Genes subunidades: NMDA
7-TM, G^,i 7-TM, G^i 7-TM, G ^, 7-TM, G^ 7-TM, G^ 7-TM, G^ 7-TM, G, 7-TM, G; 7-TM, Gs 7-TM, G,„ 7-TM, G,„ 7-TM, G^ 7-TM, G^ 7-TM, G 7-TM, G 7-TM, G ^, Flujo de cationes

Heterodimérico

GABR1 (CABA-B-R1) GABR2 (GABA-B-R2)

ADRA} A ADRAIB ADRA1D ADRA2A ADRA2B ADRA2C ADRBl ADRB2 ADRB3 HTRtA HTR!B H TR ID HTR1E HTR2A HTR2B HTR2C Pentámero HTR3A, HTR3B HTR4 DRD1 DRD2 DRD3 DRD4 DRD5 HRHl HRH2 HRH3 MTNRJA MTNRIB N Q 02 TAARI CHRM1 CHRM2 CHRM3 CHRM4 CHRM5 Pentámero CHRNA, CHRNB Oligómero C R IN l (NMDAR1) Oligómero CRIA1 (GLURJ) Oligómero C R IK l (GLUR5) CRM l CRM2 CRM3 CRM4 CRM5 CRM6 CRM7 Pentámero CABRA1 CABBR1 CABBR2

Receptores de vasopresina

VIAR (Via) VlBRíVIb, V3) V2R (ADH-R) OXYR (OT-R)

AVPRJA AVPR1B AVPR2 OXTR

7-TM, 7-TM, 7-TM, 7-TM,

G^,i G ^, Gj G^,i

TRFR (TRH-R) GHRHR(GRFR) GHSR (GHRP-R) CNRHR (CnRH-R) CRFR1
TRHR CH R H R CHSR CNRHR CRHRl CRHR2

7-TM, 7-TM, 7-TM, 7-TM, 7-TM, 7-TM,

G ^, G, G G ^, Gj G;

Receptores oj-adrenérgicos Receptores p-adrenérgicos Serotonina (5-OH-triptamina)

Receptores de 5-HTl

Receptores de 5-HT2 Receptores de 5-HT3 Receptores de 5-HT4

Histamina

Receptores histamínicos

Melatonina

Receptores de melatonina

Oligoaminas Acetilcolina

Receptor de oligoaminas Receptores muscarínicos

Receptores nicotinicos Glutamato

Receptores metabotrópicos

Ácido Y-aniinobutírico (GABA) Neuropéptidos Hormonas neurohipofisarias Vasopresina Oxitocina Hormonas hipofisiotropas TRH GHRH GHRP/grelina CnRH GRH/urocortina

lonotrópico

Receptor de oxitocina Receptor de TRH Receptor de GHRH Receptor de CHS Receptor de CnRH Receptores de CRN

7-TM, Gs 7-TM, Gj 7-TM, G^ 7-TM, G^ 7-TM, G^ 7-TM, Gj 7-TM, G 7-TM, Gs 7-TM, G^ 7-TM, G^, PLC7-TM, G^, G Enzima citosolica 7-TM 7-TM, G 7-TM, G ^, 7-TM, G ^, 7-TM, G^ 7-TM, G ^, Flujo de cationes Flujo de cationes Flujo de cationes Flujo de cationes 7-TM, G^,i 7-TM, G^ 7-TM, G^ 7-TM, G,^ 7-TM, G„i 7-TM, G^ 7-TM, G,„ [Cl ] flujo de iones 7-TM, G^ 7-TM, G^

C a p ítu lo 7 N e u ro e n d o crin o lo g ía

101

TA B LA 7-3 RECEPTORES PARA LOS NEUROTRANSM ISORES Y N EUROPÉPTIDO S IM PLICA DOS EN EL C O N T R O L H IP O TÁ LA M O -H IP O FISA R IO V LA HOM EOSTASIS N EU R O E N D O C R IN A (Conf.) Grupo y ligando

Familia de receptores

Proteína del receptor'

Gen del receptor

Modo de acción"

Somatostatrna/cortistatina

Receptores de somatostatina

SSR1 SSR2 SSR3 SSR4 SSR5

SSTR i SSTR2 SSTR3 SSTR4 SSTR5

7-TM, 7-TM, 7-TM, 7-TM, 7-TM,

G.. G,. G,„ G.. G.^

Receptor Receptor Receptor Receptor

OPRM (, MOR-1) OPRD (, DOR-1) OPRK (, KOR-1) OPRX (KOR-3)

O PRM l OPRD l O PR K l O PR U

7-TM, 7-TM, 7-TM, 7-TM,

G.^ G„„ G.^ G,^

MSHR (MCl-R) ACTHR (MC2-R) MC3R (MC3-R) MC4R (MC4-R) MC5R (MC5-R)

M CIR MC2R MC3R MC4R MC5R

7-TM, 7-TM, 7-TM, 7-TM, 7-TM,

G, G, G, Gj Gs

Receptores de neurocinina

NK1R (SPR) NK2R (SKR) NKR3 (NKR)

TACRJ TACR2 TACR3

7-TM, G.^ 7-TM, G,. 7-TM, G,^

Receptores de angiotensina

AGTR1 (ATI) AGTR2 (AT2) ANPRA (NPR-A) ANPRB (NPR-B) ENDRA (ETA-R) ENDRB (ETB-R)

AG TRl AGTR2 NPR1 NPR2 EDNRA EDNRB

7-TM, G^„ 7-TM, G ^ cGMP, 1-TM cGMP, 1-TM 7-TM, G^,, 7-TM, G^„

H CR TR l HCRTR2 M CH R l

7-TM, 7-TM, 7-TM, 7-TM,

Péptidos opioideos endógenos P-endorfina Encefalina Dinorfina Nociceptina/OFQ Péptidos de melanocortina MSH ACTH MSH, MSH MSH, MSH MSH Taquicininas (neurocininas) Sustancia P Sustancia K Neurocinina B Péptidos vasoactivos Angiotensina II

opioide n opioide 5 opioide k opiode OFQ

Receptor de Receptor de Receptor de Receptor de Receptor de

MSH ACTH melanocortina 3 melanocortina 4 melanocortina 5

j natriurético auricular Receptores de ANP Endotelina

Receptores de endotelina

Otros neuropéptidos CART Orexina/hipocretina

Ningún receptor identificado Receptores de orexina

(SS1R, SRIF-2) (SS2R, SRIF-1) (SS3R, SSR-28) (SS4R) (SS5R)

G,,;, muchas muchas G,^

Hormona concentradora de melanina Péptido liberador de prolactina Kisspeptinas/metastina Neuromedina U

Receptor de MCH

0X1R (HCRTR-1) OX2R (HCRTR-2) MCHR1 (GPCR24)

Receptor de PRP

PRLHR (GPCR10)

PRLHR

7-TM, G,^^

Receptor de kisspeptina Receptores de neuromedina

Neurotensina PACAP Péptido intestinal vasoactivo Calanina/GALP

Receptor de neurotensina Receptor de PACAP Receptores de VIP

Péptido similar al glucagón CCK/gastrina

Receptor de CLP Receptor de CCK

Neuropéptido Y PYY (3-32) Polipéptido pancreático Neuropéptido Y O tros Canabinoide

Receptores de NPY/PVY/PP

KISSR (GPCR54) NMUR1 (GPCR66 ) NUMR2 NTR1 (NTRH) PACR (PACAP-R-1) VIPR1 (PACAP-R-2) VIPR2 (PACAP-R-3) GALR1 (GAL1-R) GALR2 (GAL2-R) GALR3 {GAL3-R) GLP1R CCKAR (CCK1-R) GASR (CCK2-R) NPY1R (NPY-Y1) NPY2R (NPY-Y2) NPY4R (PP1) NPY5R (NPY-YS)

KISSJR NM U Rl NMUR2 NTSR1 ADCYAR1R1 VIPR1 VIPR3 G A LR l CALR2 CALR3 CLP1R CCKAR CCKBR N P YIR NPY2R PPYRI NPY5R

7-TM, 7-TM, 7-TM, 7-TM, 7-TM, 7-TM, 7-TM, 7-TM, 7-TM, 7-TM, 7-TM, 7-TM, 7-TM, 7-TM, 7-TM, 7-TM, 7-TM,

CNR1 (CB1)

CNR1

7-TM, G,^

Receptores de galanina

Receptor canabinoide

G G^,, G^„ G^,, G, G, G, G.. G„„ G,^ G, G^„ g J„ Gt G'.^ G|^ G.^

'Los receptores citados son liumanos. Se presentan idemificadores de Swiss-Prot y nombres alternativos (en paréntesis) para cada receptor, y se obtuvieron con el empleo del sistema de información C PC RD B (http://www.gpcr.org/7tm) descrito en: Horn F, Bettier E, Oliveira L, Campagne F, Cohén FE, Vriend G (2003) GPCRDB Information system for G protein-coupled receptors. Nucleic Acids Res. 31:294-297 "Se ha simplificado la designación del modo de acción. Es frecuente que los receptores acoplados a la proteína G (GPCR) siete transmembrana (7-TM) interaccionen con múltiples y diferentes complejos de proteína G que dependen de la célula específica, G ^ i GPCR acoplado a la familia G ^ inhibe la adenilil ciclasa y disminuye el AMPc intracelular, abre los canales del K* y cierra los canales del Ca'*; G GPCR acoplado a la familia G ,,, estimula la cascada de! fosfoinositol; G,: GPCR acoplado a la familia G,, estimula la adenilil ciclasa y aumenta el AMPc intracelular; PLC-P; GPCR acoplado a proteína G que activa la fosfolipasa C P (PlIC-P): GMPc: actividad de la guanilato ciclasa intrínseca a estos receptores transmembrana 1. AMPA: ácido ct-amino-3-hidroxi-S-metil-4-isoxazol-propiónico; CART: transcripto con respuesta a cocaína y anfetamina; CCK: colecistocinina; CRH: corticoliberina; E: adrenalina; GALP: péptido similar a galanina; G H RH : somatoliberina; GnRH; gonadoliberina; NE: noradrenalina; NMDA: N-metil-d-aspartasa; OFQ: orfanina FQ; PACAP: péptido activador de la adenilil ciclasa hipofisaria; PYY: péptido YY; TRH: tiroliberina.

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

08:00 12:00 16:00 20:00 24:00 04:00 08:0012:00 16:00 20:00 24 horas

08:00 12:00 16:00 20:00 24:00 04:00 08:0012:0016:00 20:00 24 horas

Figura 7-7 ■ Ritmos diurnos de corticoliberina (CRH) (A), cortisol (B), leptina (C), melatonina (D) y tirotropina ¡TSH) en los humanos (E), y relación entre la secreción de gonadoliberina (CnRH) y lutropina (LH) en ovejas (F). IR: inmunorreactivo; LCR: líquido cefalorraquídeo. {De: Kling MA, DeBellis MD, O'Rourke DK, et al. Diurnal variation of cerebrospinal fluid immunoreactive corticotropin-releasing hormone leveis in healthy volunteers. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:233-239, fig, 3; van Coevorden A, Mockel |, Laurent E, et al. Neuroendocrine rhythms and sieep in aging men. Am 1 Physiol 1991;260:E651-E661, fig 1A y C; Sinha MK, Ohannesian |P, Heiman ML, et al. Nocturnal rise of leptin in lean, obese, and non-insulin-dependent diabetes mellitus subjects. J Clin Invest 1996;97:1344-1347, fig, 2; BrabantG, Prank K, Ranft U, et al. Physiological regulation of circadian and pulsátil thyrotropin secretion in normal man and woman. J Clin Endocrinol Metab 1990,70:403-409, fig. 2B; y Clarke IJ, Cummins )T. The temporal relationship between gonadotropin releasing hormone [CnRH] and luteinizing hormone |LH| secretion in ovariectomized ewes. Endocrinology 1982;111:1737-1739, fig 2A.)

tostatina.VIRNPY y neurotensina, y las m icroinyecciones d e polipéptido pancreático en el NSQ restablecen la cronología d e algunos ritmos c ircadianos e n hám sters. El NSQ tam bién responde a la m e­ latonina d e la g lándula pineal a través d e los receptores d e la m ela­ tonina. De form a interesante, estudios recientes indican qu e la fun­ ción d e m arcapasos intrínseco n o es ú nica d e las n euronas del NSQ, Se h an d e tectad o osciladores c ircadianos e n m últiples tejidos periféricos^’. Cam bios m etabóiicos del NSQ. co m o el aum ento d e la captación d e la 2-desoxiglucosay un aum en to d e la c oncentración de V iP acom pañan a los ritm os circadianos. Este n úcleo se proyecta hacia la g lándula p ineal de form a indirecta vía e! HPV y el sistem a nervioso au tónom o (véase la s e cció n previa sobre la glándula pi­ neal) y regula su actlvidad®^’^'. Sin em bargo, el mayor flujo d e salida del NSQ se p ro d u ce en un trayecto dorsolateral a través d e la zona ventral subparaventricular y term ina e n el n úcleo dorsal m edio del

hipotálam o. Las vías polisinápticas que incluyen estas últim as es­ tructuras son responsables d e las acciones del NSQ para producir los ritmos c ircadianos e n term orregulación.secreción de glucocorticoides, sueño, despertar y alimentación*^ Los ritmos c ircadianos d urante la v ida fetal están regulados por los ritmos c ircadianos m aternos^l Los cam bios circadianos p ueden detectarse entre 2 y 3 días antes de nacer, y el NSQ de los fetos de esta ed ad m uestra ritm icidad e spontánea in vitro.La regulación m a­ terna d e los ritmos circadianos fetales p u ed e estar m ediada p o r la m elatonina c irculante o por c am bios cíclicos e n la ingesta alim en­ taria d e la m adre. En el ser hum ano, la cronología del m arcapasos circadiano p u e d e m odificarse m ediante la adm inistración de triazolam ,una benzodiazepina de acción corta, m ediante ia melatoni­ na o, com o se ha descrito previam ente, a lterando los patrones de ilum inación intensa'^®.

C a p ítu lo 7 N e u ro e n d o crin o lo g ía

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TA B LA 7-4 TÉR M IN O S U TILIZ A D O S EN LA DESCRIPCIÓN DE LOS FENÓ M ENO S EN D O C R IN O S CÍCLICOS Período Circadiano Diurno Ultradiano Infradiano Media Intervalo Nadir Acrofase Zeitgeber Coordinación Cambio de fase Reloj intrínseco

Longitud del ciclo Cerca de un día Exactamente un día Menos de un día (p. ej., minutos u horas) Más de un día (p. ej., mes o año) Media aritmética de todos los valores de un ciclo Diferencia entre los valores máximo y mínimo Concentración mínima (deducida a partir de cálculos de ajuste de la curva matemática) Momento de concentraciones máximas (deducido a partir del ajuste de la curva) «Donante de tiempo», es la señal externa, por regla general el ciclo de luz-oscuridad que sincroniza los ritmos endógenos Proceso mediante el cual un ritmo endógeno es regulado por un zeitgeber Cambio inducido en un ritmo endógeno Estructuras nerviosas que poseen una capacidad intrínseca en relación con los ritmos espontáneos; en los ritmos circadianos estas estructuras están localizadas en el núcleo supraquiasmático

□

6 1

(Glu-His-Pro-Gly-Lys/Arg-Lys)

□

CPE

D

□

Glu-His-Pro-Gly RAM

Adaptado de-. Van Cauter E, Turek FW. Endocrine and other biological rhythms. En: DeGroot LJ (ed). Endocrinology, 3 ed. Philadelphia, WB Saunders, 1995, pp. 2497-2S48.

Glu-His-Pro-NHj lu-His-F Ciclización

4

Hormona liberadora de tírotropina Bioquímica y evolución La TRH, la horm ona liberadora peptídica de m enor peso molecular c o n o cid o ,esel tripéptido pyroGlu-His-Pro-NH2.En el gen d e la preproh orm ona hum an a de la TRH,la secu en cia peptídica está repetida seis veces (fig. 7-8)®^. El precursor pro-TRH d e la rata contiene cinco péptido s TRH repetidos, flanqueados p o r residuos dibásicos (Lys-Arg o Arg-Arg), junto con siete o m ás péptidos no TRH'®. En la vía d e secre­ ción regulada, dos convertasas d e prohorm onas, PC! y PC2,escinden los tripéptidos TRH en los residuos dibásicos. A continuación, la carboxipeptidasa E elim ina los residuos dibásicos,dejando la secuencia peptídica en Gln-His-Pro-Gly Luego, este péptido es am idado en el extrem o C terminal p o r u n a m onooxigenasa de am idación a de la peptidilglicina e n la q u e la Gly actúa sobre !a am ida donante. El resi­ d u o piro-Glu am inoterm inal p rocede d e la ciclización d e la Gln. A unque el tripéptido TRH es la ú nica h orm ona codificada en el sen o d e su p rohorm ona d e u n peso m olecular mayor, la pro-TRH de la rata proporciona siete péptidos adicionales que presentan unas distribuciones tisulares características®*. Se h an observado múltiples actividades biológicas de estos péptidos. Es posible q u e la pro-TRH (160-179) sea un factor hipofisotrópico, puesto q u e se ha dem ostra­ d o su liberación e n secciones d e h ipotálam o y, adem ás, se sabe q ue po ten cia los efectos de liberación d e tirotropina de la TRH. La proTRH (178-199) tam b ién se libera a partir de la em inencia m edia. Asimismo, al parecer, inhibe la liberación d e ACTH. La TRH es un pép tid o filogenéticam ente antiguo q ue ya se e ncuentra tanto e n ver­ tebrados primitivos, co m o la lam prea, com o incluso en invertebra­ dos, com o el caracol. La TRH s e encuentra am pliam ente expresada e n el sistem a nervioso tanto central c o m o periférico d e los anfibios, reptiles y p eces, au n q u e en estos vertebrados poiquiloterm os no es­ tim ula la liberación d e tirotropina. Fbr tanto, la TRH presenta múlti­ ples actividades centrales y periféricas, y h acia la fase m edia de la evolución d e los vertebrados fue redirigida co m o factor hipofisotró­ pico quizás d e m anera específica a m odo d e un factor necesario para ia regulación c oordinada d e la hom eostasis d e la temperatura.

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(pyro) Glü-His-Pro-NH2 Figura 7-8 ■ Estructura del péptido y el gen de la hormona liberadora de tirotropina (TRH); en la secuencia delaTRH hay seis codones repetidos. CPE: carboxipeptidasa E; PAM: monooxigenasa de amidación a de la peptidilglicina; PCI; prohormona convertasa 1. (Adaptado de: Yamada M, Radovick S, Wondisford FE et al. Cloning and structure of human genomic DNA and hypothalamic cDNA encoding human preprothyrotropin-releasing hormone. Mol Endocrinol 1990; 4:551-556.)

Efectos sobre ¡a hipófisis y mecanismo de acción TVas la inyección intravenosa deTRH en el ser humano, las concentra­ ciones séricas de tirotropina aum entan al c abo d e pocos minutos®^ y a continuación se observa un aum ento en la concentración sérica de ción d e tiroxlna (T ^,aunque debido a qu e el depósito deT^ circulan­ te es dem asiado grande Qa mayor parte de ella está fijada a proteínas d e transporte),habitualm ente n o es posible dem ostrar una variación d e las concentraciones sanguíneas d e esta horm ona. Las aplicacio­ nes clínicas d e las pruebas d e determ inación de la TRH se explican en este m ismo capítulo (y. m ás adelante) y tam bién en el Capítulo 10. La acción de la TTíH sobre la hipófisis se bloquea p or el tratamiento previo con horm ona tiroidea.un elem ento fundam ental en el control por retroalim entaclón d e la secreción hipofisaria d e tirotropina. La TRH también es un potente factor de liberación de pnDlactina (PRF)^.La evolución en el tiempo de la respuesta de los niveles sanguí­ neos de PRLa la administración deTRH,las caracteiísticas de la relación dosis-respuesta y la supresión de su secreción por el pretratamiento con

104

S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó físis

horm ona tiroidea (efectos todos ellos paralelos a los cambios observa­ dos en la secreción detirotropina) sugieren q ue laTRH puede participar en la regulación d e la secreción de PRL. Además, se ha demostrado la presencia de laTRH en la sangre portal hipofisaria de la rata en fase de lactancia-No obstante,es p oco probable q u e se a un regulador fisiológico de la secreción de PRL, ya q ue en el ser hum ano la respuesta de la PRL a la lactancia no se asocia con variaciones d e las concentraciones plas­ máticas de tirotropina* y los ratones q ue carecen de TRH tienen los lactótrofosy la secreción basal de prolactina normales*. A pesar de todo, en pacientes con hipertiroidismo a veces la TRH puede causar la apari­ ción de hiperprolactinemia (asociada o no a galactorrea). E r las p ersonas san as,ap arte d e la tirotropina y la PRL, laTRH no presenta otros efectos sobre la secreción d e h orm onas hipofisarias. Sin embargo, e n los pacientes con acrom egalia potencia la libera­ ción d e la h o rm o n a del crecim iento (G H ).y en algunos pacientes con en ferm edad de Cushing p o tencia, asimismo, la liberación de corticotropina. A dem ás, la estim ulación prolongada d e un a hipófi­ sis norm al con GHRH p u ed e sensibilizarla al aum ento d e la libera­ ción d e GH p o r p arte d e la TRH. La TRH tam b ién causa la liberación de GH en algunos pacien tes con insuficiencia renal, hepatopatía, anorexia nerviosa y d epresión psicótica, así c o m o en los niños con hipotiroidism o^l A simismo,y a través d e sus accio n es sobre el SNC, la TRH inhibe la liberación de GH indu cid a p o r el sueño (v. m ás ade la n te ,e n la secció n sobre sus accio n es extrahipofisarias). Los efectos estim uladores de laTRH com ienzan con la fijación del péptido a unos receptores específicos localizados en la m em brana plasmática de las células tirotropas'°°.No interfieren e n su fijación ni la h orm ona tiroidea ni la som atostatina, horm onas q u e antagonizan los efectos d e la TRH. La acción d e la TRH está m ediada principal­ m ente p o r hidrólisis del fosfatidilinositol, con fosíorilación de proteí­ na cinasas clave y u n aum ento del Ca^* libre intracelular com o paso fundam ental en la activación posreceptor (v Capítulo 5)'°'. Los efec­ tos d e la TRH p u ed en reproducirse p o r exposición a un inóforo de Ca^*,y se anulan p arcialm ente por un m edio libre d e Ca^*.LaTRH es­ timula la form ación d e ARNm q ue codifican la TSH y la PRL, adem ás d e regular su secreción y estimular la m itogénesis d e tirotrofos. La TRH se d egrada a TRH ácid a y al dipéptido histidilprolimeamida,qu e se cicla de forma no enzimática a la histidilprolina dicetopiperazina (His-Procíclica).LaTRH ácid a presenta en la rata algunos efec­ tos sobre la c onducta q ue son similares a los observados con la TRH, pero no m uestra otras acciones. Se ha publicado q ue la His-Pro-cíclica actúa com o factor d e liberación y que tam bién posee otros efectos nerviosos, incluida la reversión del sueño inducido por el etanol (la TRH tam bién es efectiva e n este sistema), la elevación d e los niveles cerebrales de monofosfato de guanosina cíclico, el aum ento de la cond u cta estereotípica, la m odificación d e la tem peratura corporal y la inhibición d e la conducta alim entaria.Aunque algunos de los efec­ tos d e la TRH p ueden estar m ediados a través d e la His-Pro-cíclica, el hecho de q ue esta líltima s ea abundante en algunas zonas y que no sea proporcional a la cantidad presente de TRH sugiere que es posible q ue el péptido no derive exclusivamente d e laTRH.Esta última afirma­ ción p uede confirmarse p o r la detección de cantidades sustanciales del dipéptido e n cerebros de ratones knockoul para el gen TRH®.

Fundón extrahipofisaria LaTRH se encuentra prácticam ente e n todas las regiones del cerebro: corteza cerebral,estructurascircunventriculares,neurohipófisis,glándu­ la pineal y m édula espinal’®. Asimismo, laTRH tam bién se encuentra en las células d e los islotes del páncreas y en el tracto gastrointestinal. Aunque en bajas concentraciones, la cantidad total en el tejido extrahipotalámico es superior a la cantidad presente en el hipotálamo. La a m plia distribución extrahipotalám ica d e la TRH,su localiza­ ción en las term inaciones nerviosas y la p resencia d e receptores de TRH en el tejido cerebral sugieren que, fuera del hipotálam o, esta horm o n a liberadora actú a co m o neurotransm isor o neurom oduladorL aT R H e s un estim ulante general, y tras la inyección cerebroventricular in d u ce la aparición de hipoterm ia, lo qu e sugiere un

posible p apel en la term orregulación central'®. Se esperan estudios en ratones knockoul para el gen TRH inactivado para aclarar las a cciones n o hipofisiotropas d e laTRH” .

Aplicaciones clínicas Desde la aparición de análisis ultrasensibles d e la h orm ona estimu­ ladora del tiroides (TSH), la TRH se utiliza c ad a vez m enos en el diagnóstico del hipertiroidismo^^ (v. Capítulo 10). Asimismo, por su escasa especificidad’^ tam bién h a dism inuido su em pleo para dife­ renciar las c ausas h ipotalám icas e hipofisarias d e la deficiencia d e tirotropina, au n q u e todavía n o se h a e valuado p or com pleto la apli­ cación d e análisis ultrasensibles conjuntam ente con la p ru eb a de estímulo de TRH. La determ inación de la TRH tam poco tiene valor en el diagnóstico diferencial de las causas de hiperprolactinem ia, aunque sí es útil en los pacientes con acrom egalia para dem ostrar las células residuales a norm ales y secretoras d e som atotropina q ue liberan hGH en respuesta a laTRH antes del tratamiento. En los estudios realizados sobre los efectos d e la TRH en la depre­ sión se han observado resultados contradictorios, posiblemente a cau­ sa de u na escasa penetración en la barrera hematoencefálica'®. Aun­ que es posible que la administración intratecal de TRH p ueda mejorar la respuesta observada e n los pacientes con depresión,su utilidad clí­ nica real todavía es desconocida'°^Si bien no se ha demostrado que la TRH tenga un papel preciso e n la depresión, m uchos pacientes depri­ midos muestran una m enor respuesta de la tirotK)pina a laTRH.Además,los cam bios de la respuesta de laTRH se relacionan con la evolu­ ción clínica de los pacientes. Se ignora,sin embat^o,el m ecanism o por el cual se produce esta disminución d e la respuesta a laTRH. Se ha evaluado la TRH para el tratamiento de diversos trastornos neurobiológicos (v la referencia 102 para una revisión), com o la atrofia de los músculos espinalesy la esclerosis lateral amiotrófica;se h a descri­ to un aum ento transitorio de la fuerza en am bos casos,pero la experien­ cia com binada d e m uchos centros que utilizan diversos protocolos de tratamiento q ue in c lu ^ n la administración intratecal a lai^o plazo no han conseguido confirmar la eficacia. La administración de TRH tam­ bién reduce la gravedad del shock m edular e isquémico inducido experimentalmente-Los estudios preliminares realizados e n el ser hum ano sugieren q ue el tratamiento con TRH puede mejorar la fase de recupe­ ración de los pacientes que han sufrido lesiones medulares y traumatis­ mos craneales.Asimismo,laTRH se h a em pleado en el tratamiento de niños con diversos trastomos neurológicos, com o el síndrome d e West, el síndrome d e Lennox-Gastaut,la encefalopatía epiléptica Infantil pre­ coz y la epilepsia intratable"”.También se ha propuesto la utilización de la TRH com o agente analéptico. Así, animales sedados con fármacos o dormidos fueron despertados m ediante la administración de TRH,y en el ser hum ano se ha publicado la reversión de los efectos sedantes del etanol mediante la administración de TRH. Rnalmente,se ha publicado que m ediante la administración de TRH se consiguió despertar a un paciente con un profiindo trastorno del sueño causado por un granulo­ m a eosinófilo localizado en el hipotálamo y el mesencéfalo'®.

Regulación de ¡a liberación de TSH La secreción de TSH está regulada por d os elem entos q u e interactúan entre sí: u n a retroalim entación negativa debida a la horm ona tiroidea y un control neural de circuito abierto de b id o a factores hipofisotrópicos hipotalám icos (fig. 7-9). Asimismo, la secreción de TSH tam bién se m odifica p or otras horm onas, incluyendo los estrógenos,losglucocorticoidesy,posiblem ente,la GH.Adem ás,tanto en la hipófisis com o e n el h ipotálam o e s inhibida p or las citoclnas^^ '“^ Los diversos aspectos de esta horm ona relacionados co n el eje hipotálam o-hipofisario se estudian tam bién en el Capítulo 10.

Control de retroalimentación: eje hipófiso-tiroideo En el c ontexto de un sistem a d e retroalim entación, la variable con­ trolada es la concentración sanguínea d e h orm ona tiroidea o d e su

C a p ítu lo 7 N e u ro e n d o crin o lo g ía

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Receptores de glucocorticoides hormona tiroidea

TEMPERATURA

Figura 7-9 ■ Regulación del eje hipctálamohipófiso-tiroideo. ACRP: proteína relacionada con aguti; CART; transcripción regulada por cocaína y anfetamina; CRH: hormona libera­ dora de corticotropina; NPY: neuropéptidoY; POMO proopiomelanocortina; T,; triyodotironina;T^:tiroxina;TRH: hormona liberadora de tirotropina; TSH: tirotropina; OB-R: recep­ tor de leptina. fracción no fijada,y el p u n to d e c o rte es la concentración plasmáti­ c a norm al d e h orm ona tiroidea e n reposo. La secreción deTSH está regulada inversam ente p o r la co n cen tració n d e horm ona tiroidea, d e m o d o q ue las desviaciones respecto al punto de corte del con­ trol o casionan la a parición de c am bios a propiados e n la velocidad d e secreción d e tirotropina (fig. 7-10). Los factores q u e determ inan !a velocidad d e secreción de TSH necesaria p ara m antener un a de­ term inada co n cen tració n d e h o rm o n a tiroidea son la v elocidad d e d esaparición d e la sangre d e la tirotropina y d e ta horm ona tiroidea y la velocidad de conversión deT^ en Tj.su form a m ás activa. Las h orm onas tiroideas a ctúan tanto sobre la hipófisis c om o so­ bre el hipotálam o. El control d e retroaüm entación de la hipófisis p o r la h o rm o n a tiroidea es muy preciso. Se h a n realizado estudios q u e dem ostraron q u e la a dm inistración de p eq u eñ a s dosis d e y inhibía la respuesta d e la tirotropina a la TRH“ ^ y, asimismo, que la aparición de un as dism inuciones ap en as detectables d e la con­ centració n p lasm ática d e h o rm o n a tiroidea ya eran suficientes para sensibilizar a la hipófisis frente a los efectos d e la Mientras q u e la TRH estim ula la secreción de tirotropina al cab o d e pocos m inutos y a través de su a c ció n en el receptor d e m em brana, las a c cio n es d e la h o rm o n a tiroidea están m ediadas p or receptores intranucleares y tardan varias horas e n ap a re c e r (v Capítulo 10). La secreción hipotalám ica d e TRH tam bién está regulada me­ diante retroalim entación p o r la h orm ona tiroidea. Las inyecciones sistém icasdeT j o la im plantación d e dim inutos depósitos deT jC n el

núcleo paraventricular d e ratas con hipotiroidismo'®® (fig. 7-11A y B) ocasionaron en las células secretoras de TRH una reducción de la concentración d el ARNm de la TRH, así com o d e la p rohorm ona de la TRH. Asimismo, la horm ona tiroidea tam bién suprim ió ta secre­ ción de TRH e n la sangre portal hipofisaria d e la oveja. En la sangre, la T^ llega a las neuronas hipotalám icas secretoras de TRH por m edio del LCR, La horm ona es captada por las células ep iteliales d e l plexo co ro id eo del v en trículo lateral del cerebro. A continuación, en el interior d e la c élula es fijada a u n a transtirretina producida localm ente (u n a prealbúm ina fijadora d e T J y finalm ente,se segrega a través d e la barrera hem atoencefálica''’ .Ya en el interior del cerebro, la T^ es convertida en T, por u n a desyodinasa de tipo 11, y esta Tj interactúa con diversos subtipos d el receptor d e la h orm ona tiroidea,TRa|,TRp, y TRp^, presentes e n el núcleo para­ ventricular, así com o tam bién en otras células cerebrales (v. Capítu­ lo 10). Por tanto, el punto de corte del eje hipófiso-tiroideo se en­ cuentra determ inado por las concentraciones intracerebrales de horm ona tiroidea'^. La Tj no es transportada desd e la circulación al interior del cerebro d e esta forma sino que, presum iblem ente, lle­ ga a las n euronas TRH del núcleo paraventricular a través de la ba­ rrera hem atoencefálica. El transporte cerebral d e T^ y el sistem a de la desyodinasa explican el h echo d e q u e para suprim ir la función del eje hipófiso-tiroideo sea necesaria la existencia de unas co n ­ centraciones sanguíneas d e T^ m ás elevadas d espués d e la adm iristración de T, qu e d espués d e la adm inistración d e T^'“*'“ .

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S e c c ió n U H ip o i

e h ip ó físis

PBI (ji9 %)

B

PBI (ng/100 mi)

Figura 7-10 ■ Relación entre las concentraciones plasmáticas de tirotropina y la hormona tiroidea según deter­ minaciones del yodo fijado a proteínas en plasma (PBI) en el ser humano y la rata. Tanto en el ser humano (A) como en la rata (B), estas curvas muestran que las concentraciones plasmáticas de tirotropina son una función curvilínea de la concentración plasmática de hormona tiroidea. Se realizaron estudios humanos mediante la administración a pacientes mixedematosos de incrementos sucesivos deT^ a intervalos de aproximadamente 10 días. Cada punto representa las determinaciones simultáneas en 6 pacientes del PBI y de la tirotropina plasmá­ ticos en diversos momentos. Los estudios en la rata se efectuaron tratando a animales tiroidectomizados median­ te diversas dosis de durante 2 semanas y, a continuación, realizando determinaciones de la tirotropina y el PBI plasmáticos. Estas curvas muestran que la secreción de la tirotropina está regulada en todo el intervalo de con­ centraciones de hormona tiroidea. En el punto de corte normal para T^, las pequeñas variaciones por encima y por debajo de la concentración de nivel control se siguen de los aumentos o disminuciones correspondientes de la concentración de tirotropina. TSH: tirotropina; T^; tiroxina. (A de Reichiin S, Utiger RD. Regulation of the pituitary axis in man: relationship ofTSH concentraron to concentration of free and total thyroxine in plasma. J Clin Endocrinol Metab 1967; 27:251-255, copyrightTTie Endocrine Society. B de Reichiin S, Martin JB, Boshans RT el al. Measurement of THS in plasma and pituitary of the rat by a radioimmunoassay utilizing bovine TSH: effect of thyroidectomy or thyroxine administration on plasma TSH levels. Endocrinology 1970; 87:1022-1031, copyright The Endocrine Society.) La transtirretina se encu en tra e n el cerebro de los reptiles primi­ tivos y asimismo, en el de los anim ales d e sangre caliente, y se sinte­ tiza en el híg ad o '‘’^ En los mamíferos, durante la em briogénesis la transtirretina se d etecta en prim er lugar c u a n d o a parece la barrera hem ato en cefálica,co n lo q u e se asegura el acceso de la horm ona tiroidea al sistem a nervioso e n desarrollo.

Control neural El hipotáiam o determ ina el punto de corte de! control de retroalim entación en el contexto del cual surgen las respuestas reguladoras habituales.Las lesiones de la zona tirotrópica disminuyen las concen­ traciones basales de horm ona tiroidea y h acen q ue la hipófisis sea m ás sensible a la inhibición cau sad a p o r esta horm ona. Asimismo, las dosis altas d e TRH aum entan las concentraciones d e TSH y d e hor­ m ona tiroidea. La síntesis de TRH en los núcleos paraventriculares está regulada por las accio n es d e retroalim entación d e las horm onas tiroideas'®*- El hipotáiam o p uede ignorar el control d e retroalimenta­ ción norm al a través d e u n m ecanism o d e circuito abierto e n el que participan im pulsos neuronales dirigidos a las n euronas TRH hipofisotrópicas (v.fig. 7-9). Por ejemplo, la exposición al frío causó un brus­ co aum ento d e la liberación d e tirotropina en anim ales y tam bién en recién nacidos hum anos. Las variaciones circadianas d e la secreción d e TSH so n otro ejem plo de cam bios del p u n to d e corte del control d e retroalim entación dirigidos por el cerebro.Sin embargo,si las con­ centraciones de h orm ona tiroidea son lo bastante altas com o en el hipertiroidismo, la TRH es incapaz d e v encer esta inhibición. La regulación h ipotalám ica d e la secreción d e TSH tam bién está influida p o r d o s factores inhibidores: la som atostatina y la dopam ina. Los anticu erp o s antisom atostatina aum en tan la concentración basal d e TSH y poten cian la respuesta a estím ulos que, norm alm en­ te, ind u cen la liberación de esta h o rm o n a e n la rata, com o la expo­ sición al frío y la adm inistración d e TRH"°. A su vez, la horm ona ti­

roidea inhibe la liberación d e som atostatina, lo q u e implica q u e la horm ona tiroidea realiza un a regulación c oordinada y recíproca de la TRH y de la som atostatina. La GH estimula la síntesis h ipotalám i­ ca d e som atostatina y tam bién p uede inhibir la secreción de TSH. En cam bio, en el ser h u m ano todavía e s incierto el papel d e la so­ matostatina e n la regulación de la secreción d e tirotropina. La dopam ina presenta unos m odestos efectos sobre la secreción deTSH.Así.en el ser h u m ano el b loqueo d e los receptores d e d o p a­ m ina estimula ligeram ente la secreción d e tirotropina. Los cam bios en el m etabolism o d e la horm ona tiroidea tam bién influyen sobre la hom eostasis intracerebral de T,. En los e stados de déficit de hor­ m ona tiroidea, las concentraciones cerebrales d e T, se m antienen gracias a un aum ento de la d esyodinasa,que convierte T^ enTj'*', En algunos estudios, p ero no en todos, se h a publicado qu e la glándula pineal inhibe la función tiroidea. La glándula pineal con­ tiene TRH, y e n la rana su contenido cam bia según la estación y la localización d e ciclos d e luz-oscuridad in d ep en d ien tem en te de la TRH hipotalám ica.

Ritmo drcadiano En el ser humano,la TSH plasmática sigue una periodicidad circadiana, con un máximo entre las 9 de la tardey las 5 de la m añana, y un mínimo entre las 4 y las 7 de la tcirde"‘.Cada 90-180 minutos también se produ­ cen máximos ultradianos m ás m oderados, probablemente a causa de brotes hipotalámicos de liberación d e TRH, fisiológicamente importan­ tes pata el control d e la síntesis y glucosilación d e la TSH. La glucosilación es un factor determinante de la potencia de latirotropina"l

Temperatura En los animales, el eje hipófiso-tiroideo se activa p or la exposición al frío externo y es inhibido por u na tem peratura am biental elevada"^.

C a p ítu lo 7 N e u ro e n d o crín o lo g ía

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Figura 7-11 ■ A y B. En este experimento de detección inmunohistoqufmica de preproTRH(25-50) tras la implantación de un depósito d eT , (B) o bien de diyodotirosina (T^) inactiva como control (A), se muestran los efectos directos de la triyodotironina (T,) sobre la síntesis de hormona liberadora de tirotropina (TRH) en el núcleo hipotalámico paraveniricular de la rata (división parvicelular). El depósito de no mostró ningún tipo de efecto sobre la concentración de preproTRH (A). En cambio, se observó una notable disminución de las concentraciones de la prohormona de TRH (B). Estos estudios indican que la hormona tiroidea regula el componente hipotalámico del eje hipófiso-tiroideo, así como del mismo tirotropo hipofisario. C y D. Efectos de permanecer una hora a 4 "C sobre el ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de la TRH. E-C, efectos sobre las concentraciones del ARNm de la TRH del ayuno (F) y de la sustitución con leptina durante el ayuno (C) (Las flechas blancas muestran la localización del núcleo paraventricular; III: tercer ven­ trículo; LH: hipotálamo lateral). (Las microfotografías de los paneles A, B, E-C son cortesía del Dr. R. M. Lechan. De Dyess EM, Segerson TP, Liposits Z, et al. Triiodothyronine exerts direct cell-specific regulation ofIhyrotropin-releasing hormone gene expression in the hypothalamic paraventricular nucieus. Endocrinology 1988;123:2291-2297; copyright de The Endocrine Society. Las microfotografías de los paneles C y D son cortesía de la Dra. Futrida Joseph-Bravo.)

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En el ser hum ano,en ciertas condiciones,se p roducen u nos cam bios análogos-Durante el parto.la exposición d e los lactantes al frío provoc a un aum ento d e la concentración sanguínea d e TSH, posiblemente a causa d e alteraciones del recam bio y degradación d e las hormonas tiroideas. Aunque en las personas de clim as fríos la concentración sanguínea de horm ona tiroidea es m ás alta en invierno que en verano, r o ocurre lo m ismo en otros climas. Sin embaído, en los adultos es

difícil dem ostrar que los cam bios d e la tem peratura am biental o cor­ poral influyen sobre la secreción d e TSH. Fbr ejemplo, en los hombres jóvenes la exposición a una tem peratura am biental fría o el enfria­ m iento hipotalám ico central no m odifican las concentraciones d e tirotropina. Al parecer, en la regulación d e la tem peratura d e los adultos los cam bios de conducta, la activación del sistema nervioso simpático y los temblores son m ás importantes q ue la respuesta del tiroides.

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó físis

En los mamíferos, el sistem a nervioso vegetativo y el eje tiroideo trabajan co njuntam ente p ara m antener la hom eostasis d e la temperatura.Además.laTRH influye sobre am bas vías re g uladoras"lE n las ratas expuestas al frío,aum enta rápidam ente (a los 3045 m inutos) la liberación hipotalám ica d e TRH.También se ha dem ostrado u n a rá­ pida inhibición de la liberación d e som atostatina e n la em inencia media. Además, am bos cam bios p arecen ser im portantes en rela­ ción c o n el aum ento de la concentración de TSH inducido por la exposición al frío. En u n a hora de exposición al frío,ya aum enta el ARNm de laTRH (vfig. 7-1IC y D )‘’^ La regulación de la liberación y expresión hipofisotrópica d e la TRH está m ed iad a en gran p arte por las catecolam inas.M uy cerca de las term inaciones nerviosas deTRH de la em inencia m edia se e ncuentran u n as fibras adrenérgicas y noradrenérgicas originadas en el tronco cerebral, y se ha observado un a rápida elevación d e la liberación deTRH d espués del tratamien­ to con noradrenalina de fragmentos d e hipotálam o q u e contienen príncipalm ente sustancia p rocedente d e la e m inencia m edia. En el núcleo paraventricular, las fibras adrenéi^icas y noradrenérgicas del tronco cerebral tam bién establecen contactos sinápticos con las neuronas TRH (v fig. 7-9). En consecu en cia.es probable q ue las catecolam inas p articipen e n la regulación d e la expresión p or el frío del gen de la TRH. Las neuronas TRH d e este núcleo están densam ente inervadas p o r term inaciones NPi^y se sabe q ue u n a parte significati­ va d e estas term inaciones tiene su origen en los grupos d e células Cl,C 2,C 3y A! del tronco c erebral,que se proyectan h ac ia el núcleo paraventricular y q u e s o r d e tipo catecolam inéi^ico. Finalmente, tam bién la som atostatina, la d opam ina y la serotonina d esem peñan diversas funciones e n la regulación d e la TRH.

Estrés El estrés es otro factor d eterm inante d e la secreción d e TSH'®. En el ser hum ano, el estrés físico inhibe la liberación d e TSH. Este efecto se c om probó al o bservar q u e ,e n el llam ado «síndrome del enfermo eutiroideo», la existencia d e unas concenticiciones dism inuidas de Tj y T^ no causan la aparición de aum entos com p ensadores en la secreción de TSH, co m o se p rod u cía en las p ersonas sanas'*®. Asimismo, diversas o bservaciones d em uestran la existencia de interaccio n es entre el eje tiroideo y el eje suprarrenal. D esde un punto d e vista fisiológico, num erosas e v idencias sugieren que, tan­ to en el ser h u m an o co m o en los roedores, los glucocorticoides a ctúan am ortig u an d o el eje tiroideo a través de a cciones e n el S N C 'l A lgunas d e estas a c cio n es p u e d e n se r directas, puesto que el gen d e la TRH (v. fig. 7-8) co n tie n e la se cu en cia qu e perm ite el elem en to de respuesta d e los glucocorticoides^^ y. adem ás, porque al p a re c e r las neu ro n as TRH hipofisotrópicas c o n tienen receptores de g lucoco rtico id es"^E l ritm o d iurno del cortisol e s opuesto al d e la TSH (y. fig, 7-7) y la adm inistración a g u d a d e glucocorticoides p u e d e b lo q u ear la elevación n o ctu rn a d e TSH, m ientras q u e la in­ terrupción co n m etirapona de la síntesis de cortisol sólo m oditica ligeram ente el ritm o circad ian o d e la TSH. No obstante, en diversos estudios se h a n identificado trastornos en los q u e la elevación d e glucocorticoides se aso cia c on u n a esti­ m ulación d el eje tiroideo.Así, en el ser h u m an o la d epresión se aso­ cia a m en u d o co n hipercortisolism o e hipertiroxinem ia. Además, los glu cocorticoides elevan la co n cen tració n de ARNm d e la TRH en diversas estirpes celulares y,tam bién, en los cultivos d e n euronas TRH hipotalám icas de fetos d e rata. Por tan to ,au n q u e p robablem en­ te los glucocorticoides estim ulan la p roducción d e TRH,en las n eu­ ronas TRH su efecto inhibidor global sobre el eje tiroideo es el resul­ tado de u na retro alim en tad ó n negativa indirecta d e los glucocorti­ coides sobre estructuras co m o el hipocam po. Se h a propuesto la participación d e u n a alteración d e la supresión d el eje hipotálamohipófiso-suprarrenal (HHSR) p o r el h ipocam po e n la hipercortisolemia o b servada con frecuencia e n los trastornos afectivos. Asimismo, se h a d em ostrado en la rata q u e la interrupción d e la entrada en el hipotálam o de im pulsos proced en tes del h ip o cam po produce la aparíción de un aum ento de la TRH hipofisotrópica"*.

Inanición Durante la inanición se p roduce u na depresión del eje tiroideo, presu­ m iblemente p ara ayudar a la conservación d e enei^ía en esta fase de disminución del m etabolismo (vfig.7-1 l£'-G).En e lse r humano,durante el ayuno y la inanición aparece u n a disminución d e las concentra­ ciones deT 3,T, yTSH'“ . Asimismo.en pacientes con anorexia nerviosa tam bién se e n cjen tran alteraciones del eje tiroideo, com o disminu­ ción de las concentraciones sanguíneas deTj y concentraciones en el nivel bajo de la norm alidad deT^ (v. Capítulo 10).En estos pacientes se observa tam bién una concenti-ación inadecuadam ente baja de TSH, lo q ue sugiere u n trastorno d e la activación d e la producción de TRH p or parte d e las concentraciones disminuidas de horm onas tiroi­ deas. En los roedores,y pese a la reducción d e las concentraciones de horm onas tiroideas, durante la inanición se aprecia una reducción de la liberación d e TRH hacia la sangre portal hipofisaria’^' y u na dismi­ nución del ARNm de la pro-TRH. Asimismo,habitualmente tam bién se observa una reducción d e la concentración basal deTSH. El hipotiroidismo que se observa d urarte el ayuno o en el ratón ob /o b con deficiencia de leptina puede revertirse m ediante la adminis­ tración de leptina'^. Las evidencias disponibles sugieren que el m eca­ nismo implica una capacidad de la leptina para regular al alza la expre­ sión del gen d e la TRH e n el núcleo paraventricular (v fig. 7-1 l£'-
Infección e inflamación Actualm ente, se c ono ce n parcialm ente las b ases m oleculares d e la supresión d e TSH inducida p o r la infección o la inflam ación. Los abscesos estériles o la inyección d e interleucina ip (IL-ip; pirógeno endógeno,un p éptid o sec reto rd elin fo cito s activados)'^* o d e factor d e necrosis tum oral a (TNF-a) inhiben la secreción d e TSH, y la lL-1 estim ula la secreción d e som atostatina’®. A demás, el TNF-a inhibe d irectam ente la secreción de TSH e induce en la rata la apa­ rición d e unas alteraciones funcionales características del síndro­ m e del «enfermo eutiroideo»'^'. Es probable que, en los m odelos anim ales del síndrom e del «enfermo eutiroideo», la inhibición de TSH sea d ebida a alteraciones d e la función hipotálamo-hipofisaria inducidas p orcito c in a s'^.E n e stesíndrom e,laIL -6,la IL-1 yelTN F-a contribuyen a la supresión de laTSH'^^

H orm o na liberadora de corticotropina Bioquímica y evolución El eje HHSR es el com ponente hum oral de un sistem a neuroendocrino integrado q u e funciona p ara responder a las agresiones inter­ nas o externas a la hom eostasis (agentes estresantes). El sistem a está form ado por las vías neuronales q u e relacionan la liberación de las catecolam inas por la m édula suprarrenal (respuesta d e lu­

C a p ítu lo 7 N e u ro e n d o crin o lo g ía

c h a o h u id a ) y la regulación hipotálam o-hipofisaria d e liberación d e ACTH en el control de p ro d u cció n d e glucocorticoides p o r la co rteza su prarrenal. La liberació n hipofisaria d e ACTH está esti­ m ulada, p rincipalm ente, p o r la CRH (h o rm o n a liberadora de cortico tro p in a) y. en m en o r grado, p o r la arginina-vasopresina (AVP) (v. Capítulo 8) .Las neuronas CRH hipofisotrópicas están localizadas e n la división p arvicelular del n úcleo paraventricular.y se proyectan h a cia la em inencia m ed ia (v.figs.7-3 a 7-4). En u n sentido am plio,en el SNC el sistem a d e la CRH tam bién es muy im portante e n la c o n d u cta d e respuesta al estrés. Este com ple­ jo sistem a incluye n o sólo las n euronas CRH no hipofisotrópicas sino tam bién tres péptidos tipo CRH (urocortina l.urocortina II o péptido tipo estrescopina y urocortina III o estrescopina), por lo m enos dos receptores afines (CRH-Rl y CRH-I^) y u n a proteína transportadora d e CRH de alta afinidad. Además, c a d a u n o de estos com ponentes presenta u n a distribución definida y com pleja e n el SNC. En 1955, en los laboratorios de Schally y Guillemin se dem ostró q u e los extractos d e h ipotálam o estim ulaban la liberación de ACTH e n la hipófisis. El principio activo prim ario, la CRH, fue purificado y caracterizado en la oveja porVale et al en 1981. La CRH h u m ana es un p ép tid o a m id ad o d e 41 am inoácidos.A partir del grupo carboxilo term inal d e un precursor p reprohorm onal d e 196 am inoácidos, este péptido experim enta una escisión p o r dos convertasas d e pro­ horm onas, PCI y PC2,y posteriorm ente es a m idado (fig.7-12)'^.En general, el péptid o se conserva en alto grado. A unque el péptido h u m an o p o see u n a se cu en cia de am inoácidos idéntica a la d el ra­ tón y la rata,difiere en siete am inoácidos d e la se cuencia observada en la oveja. La CRH y la urocortina l,II y III d e los mamíferos, la uro-

Figura 7-12 ■ Estructura del gen y la proteína de la hormona libera­ dora de corticotropina (CRH) hu­ mana. La secuencia de codifica­ ción de la CRH se encuentra en la terminación de la prohormona. En la figura se muestran los lugares de escisión y la posición Gly terminal. RAM: monooxigenasa de amidación a de la peptidiiglicina; PCI/ PC2: convertasas de prohormona 1 y 2; ERE: elemento de regulación de los estrógenos; CRE: elem en­ to de regulación de los glucocorti­ coides; CRE: elemento con res­ puesta al AMP cíclico; UTR: región sin translación. (A partir de datos de Shibahara S, MorimotoY, Furutani Y, et al, Isolation and sequence analysis of the human corticotropin-releasing factor precursor gene. EMBOl 1983;2:775-779.)

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tensina de los peces, la sauvagina de los a nuros y los p éptidos diu­ réticos d e los insectos son todos m iem bros de un a antigua familia d e péptidos que. en la evolución de los metazoos. se desarrollaron a partir de un antepasado precursor com ún hace 500 millones de añ o s‘^^ La c om paración de las secuencias d el péptido en los verte­ brados sugiere que los p éptidos se agrupan form ando d os familias: CRH-urotensina-urocortina-sauvagina y urocortina Il-urocortina III (fig. 7-13)'^^ Al parecer, la urocortina y la sauvagina representan or­ tólogos tetrápodos d e la u rotensina de los peces. La sauvagina, ais­ lada originalm ente a partir d e Phyllomedusa sauuagei.es un péptido osm orregulador producido e n la piel d e algunas ranas. Asimismo, la urotensina es u n p éptido osm orregulador producido p or el sistem a neurosecretor caudal d e los p eces. Mientras q u e p ara el aislam ien­ to d e CRH se necesitaron 250.000 h ipotálam osdeoveja,la clonación d e la urocortina I y de la urocortina II se consiguió m ediante la in­ vestigación informática d e la base de datos d el g enom a humano'^®. Los péptidos d e la CRH a ctúan m ediante la fijación a los recep­ tores CRH-Rl CRH-R2'*’,m iem bros d e la familia d e receptores unidos a la proteína G del eje intestino-cerebro, y se fijan a G para producir así la activación d e la a denllatocidasa.T anto e n los roedo­ res com o en el ser hum ano'''°se h a dem ostrado la existencia d e dos variantes d e escisión en el dom inio am inoterm inal extracelular: CRH-R2a y CRH-R2p. A dem ás,en el ser h um ano se ha dem ostrado tam bién un a variante d e escisión W-terminal;CRH-R2y'". La CRH, la urotensina y la sauvagina son todos potentes agonistas del CRH-Rl.La urocortina es u n potente agonista d e a m bos recepto­ res, y las urocortinas II y III son agonistas específicos del receptor CRH-R2.AI pare ce ría activación d el eje HHSR está m ediado exclusi-

i Ser - Glu - Glu - Pro - Pro - lie - Ser-Leu - Asp - Leu - Tlir - Phe - His - Leu - LeuArg - Glu - Val - Leu - Glu - Met - Ala - Arg - Ala- Glu - GIn - Leu - Ala - GIn - GIn Ala - His - Ser - Asn - Arg - Lys - Leu - Met - Glu - lie - lie - G^^ - Lys

l Ser- Glu - Glu - Pro - Pro - lie - Ser - Leu - Asp - Leu - Thr- Phe - His - Leu - Leu Arg - Glu - Val - Leu - Glu - Met - Ala - Arg - Ala - Glu - Gin - Leu - Ala - GIn • GIn Ala - His - Ser - Asn - Arg - Lys - Leu - Met - Glu - lie - He - NH2

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S e c c ió n I I H ip o lá la m o e h ip ó físis

S a u v a g in a (rana) QGPPISIDLSLELLRKMIEiEKQEKEKQQAANNRLLLDTI NDDPPISIDLTFHLLRNMIEMARNENQREQAGLNRKYLDEV U ro te n s in a I (ca rpa ) DNPSLSIDLTFHLLRTLLELARTQSQRERAEQNRIIFDSV U ro c o rtin a (hum ana) C R H (hum ana) SEEPPISLDLTFHLLREVLEMARAEQLAQQAHSNRKLMEII S R P (hum ana) HPGSRIVLSLDVPIGLLQILLEQARARAAREQATTNARIU\RVGHC S C P (hum ana) TKFTLSLDVPTNIMNLLFNIAKAKNLRAQAAANAHLMAQIGRRK

vam ente a través del CRH-Rl expresado en las células corticotropas. Aunque la mayor p arte de las neuronas CRH q ue se proyectan a la em inencia m edia están localizadas en el núcleo paraventricular,tam­ bién p ueden encontrarse algunas d e estas neuronas CRH en la mayo­ ría d e los núcleos hipotalám icos (fig. 7-144). Algunas fibras CRH del núcleo paraventricular se proyectan tam bién al tronco cerebral. Ade­ más, las neuronas CRH se e n cuentran asimism o e n otras localizacio­ nes, especialm ente en las estructuras límbicas q ue participan en el procesado d e la inform ación sensoria! y en la regulación del sistema nervioso vegetativo. Estas otras localizaciones incluyen la corteza prefrontal, insular y del cingulo.la am ígdala, la sustancia negra, la sustan­ cia gris alrededor del acueducto, el locus coeruleus, el núcleo del tracto solitario y el núcleo parabraquial. En la periferia, se encuentra CRH en la placenta hum ana, d o n d e durante el tercer trimestre d e la gestación es regulada al alza de 6 a 40 veces, en los linfocitos, en los nervios del sistem a nervioso autónom o y en el tracto gastrointestinal. Asimismo, existen un as c oncentraciones máxim as d e urocortina en el núcleo de Edinger-Westphal, la oliva superior lateral y el núcleo supraóptico del cerebro d e los roedores. Otras localizaciones adicio­ nales son la sustancia negra, el á rea tegmental ventral y el rafe dorsal (v fig. 7-145). En el ser hum ano, la urocortina m uestra una amplia distribución, con concentraciones m áxim as en la corteza frontal, la corteza tem poral y el hipotálam o'''^ Asimismo, tam bién se ha publi­ ca d o su localización en los núcleos de Edinger-Westphal y d e la oliva'^l En la periferia, la urocortina se e ncuentra e n la p lacenta, las cé­ lulas inflamatorias d e la m ucosa intestinal, los linfocitos y los cardiomlocitos. Se dispone d e inform ación lim itada respecto a la distribu­ ción tisular de urocortinas 11y 111,especialm ente e n el cerebro. Además de su expresión e n los corticotropos hipofisarios,CRH-Rl se e ncuentra tam bién en el n eo có rtex y en la corteza cerebelosa.las estructuras límbicas subcorticales y la amígdala. En cambio, su ex­ presión es escasa o nula e r el hipotálam o (fig.7-14Q.En el ser hum a­ no, CRH-Rl tam bién se e ncuentra e n diversas localizaciones periféri­ cas, com o el ovario, el endom etrio y la piel. CRH-R2ct se encuentra principalm ente en el cerebro de los roedores, con niveles máximos de expresión en el núcleo hipotalám ico ventrom edial y en el septo lateral (v fig, 7-14Q'''^, A nivel central, CRH-R2p se encuentra en las arteriolas cerebrales, y a nivel periférico en el tracto gastrciintestinal, el corazón y el músculo'*’ '''^ En cambio, en el ser h um ano CRH-R2a se e ncuentra tanto e n el cerebro com o e n la periferia. Los subtipos P y y s e localizan principalmente a nivel central'“ ‘‘".En la hipófisis exis­ ten pocos mensajeros de CRH-R2.Aunque CRH-Rl parece participar exclusivamente en la regulación de la síntesis y liberación de ACÍTM hipofisaria,se h a dem ostrado q ue en la corteza suprarrenal d e los roe­ dores se expresan am bos receptores. Asimismo, ciertos datos sugieren que este sistema intrasuprarrenal CRH-ACTH p u ede participar en la sincronización d e la liberación adrenocortical d e la corticosterona. Tanto en el cereb ro co m o en la periferia, el sistem a de CRH se encu en tra tam bién regulado p o r u n a proteína transportadora de CRH de alta afinidad y un p eso m olecular de 37 kDa'^'^'''*’,En princi­ pio,se postuló la existencia de este factor p ara explicar la observa­ ción del esp ectacu lar aum en to d e las co n cen traciones de CRH duran te los trimestres segundo y tercero del em barazo sin la activa­ ción d el eje hipófiso-suprarrenal.Entre los factores hipofisotrópicos, la CRH es el único q u e p resenta en los tejidos o en la sangre una proteína transportadora específica (adem ás del receptor).D urante el em barazo, la principal fuente de proteína transportadora d e la CRH e s la placenta. Aunque las proteínas fijadoras d e CRH hum anas y de la rata son hom ologas (identidad d e am inoácidos del 85%), e n la rata la proteína sólo se expresa en el cerebro. La proteína de transpor­

. _ . . . T Comparación de las secuencias de c « ! c o T O p ! Í r m sCP- estrescopina- SRP- péptido relacionado con la estrescopina.

te es específica de la especie. Así, la CRH bovina, cuya secuencia es casi idéntica a la secuencia de la CRH hum ana y de la rata, posee una m enor capacidad d e fijación a la proteína transportadora hum ana. Todavía n o se c onoce b ien la im portancia funcional de la proteí­ na transportadora d e la CRH.Aunque esta proteína no se fija al recep­ tor d e la CRH,sí inhibe la acción d e la CRH. Por este motivo, probable­ m ente la proteína transportadora de CRH actúa m odulando las ac­ ciones celulares de la horm ona. Las células corticotrópicas d e la adenohipófisis poseen unos receptores d e m em brana d e la CRH.así com o u n a proteína transportadora d e la CRH a nivel intracelular. Fbr tanto,cabe pensar qu e la proteína fijadora actúe secuestrando o fina­ lizando la acción de la CRH unida a la m em brana. La proteína trans­ portadora d e la CRH se encuentra en num erosas regiones del SNC, incluidas las células que sintetizan CRH y las células inervadas por neuronas que contienen esta horm ona liberadora. La distribución anatóm ica de la proteína, la variabilidad de su localización en rela­ ción c on la presencia d e CRH y su escasez relativa en el sistem a neuronal tuberohipofisario CRH,sugieren la existencia d e un sistem a de control a ú n poco conocido. Se han producido m odelos de ratones transgénicos con hiperexpresión y deleción génica de la proteína de unión a CRH con po co efecto sobre el eje HHSR basal o p or ac­ tivación por estrés (revisado e n la referencia 149), Estudios efectuados acerca de la relación estructura-actividad han dem ostrado que, para com prender la actividad biológica d e la CRH, dos características im portantes son la am idación en un grupo C-terminal y un a estm ctura secundaria helicoidal a . El prim er antago­ nista descrito de la CRH fue denom inado CRH^, a-helicoidai‘'“ . Un segundo antagonista más potente, denom inado astresina, presentaba la estructura cyclo(30-33) (d-Phe",N le",G lu'lL ys‘l)hCRH,j_„'5i.Ambos péptidos son algo inespecíficos y antagonizan tanto a CRH-Rl com o a CRH-R2.A causa de la actividad ansiogénica de la CRH y la urocortina,algunos laboratorios farmacéuticos han desarrollado anta­ gonistas d e la CRH d e bajo peso m olecular Algunas d e estas m olécu­ las están actualm ente en fase de estudio clínico para el tratamiento de la ansiedad y la depresión (para m ás detalles, v más adelante). Hasta ahora, este gm po estructuralmente diverso de com puestos de bajo peso molecular,com o la antalarmina,CP-154,526y NBI27914,son po­ tentes antagonistas d e CRH-Rl,y presentan escasa actividad frente a CRH-ÍÍ2. Además, en diversos estudios de laboratorio en anim ales se ha dem ostrado la eficacia d e estos com puestos en el conjunto d e las características de respuesta al estrés endocrinas, vegetativas y de con­ ducta, Por ejemplo, en un m odelo d e estrés social en el prímate (intro­ ducción de m achos extraños) la administración oral de antalarmina redujo la aparíción de conductas de ansiedad, com o la ausencia de conductas de exploración, disminuyó las concentraciones plasmáti­ cas de ACTH y cortisol,y redujo asimismo las concentraciones plas­ m áticas de adrenalina y noradrenalina'“ .En otros estudios preclínicos en m acacos se han com parado los perfiles farmacológicos de la astre­ sina B y la antalarm ina'“ También se h a descríto u n antagonista peptídico c on u na selectividad 100 veces mayor para el receptor 2P d e la CRH (d-Phe",H is'0 sauvagina 1140 o antisauvagina-30'^.

Efectos sobre la hipófisis y mecanismo de acción En el ser humano, la adm inistración d e CRH p roduce un a rápida libe­ ración en sangre de corticotropina, seguida d e la secreción d e cortisol (fig. 7-15), así com o d e otros esferoides suprarrenales,incluida la aldosterona^^^^“ . Aunque en la mayoría de estudios se ha utilizado CRH de origen ovino, que es m ás potente y d e acción más prolonga­

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Figura 7-14 ■ Distribución (en el cerebro de la rata) de las secuencias del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de la hormona liberadora de corticotroprna (CRH) (A), la urocortina (B) y el receptor 1 de la CRH (CRH-R1) (C, círculos) y del CRH-R2 (C, rectángulos). A,: grupo celular noradrenérgico 1; A^: grupo celular noradrenérgico 5; ac: comisura anterior; BST/BNST: lecho nuclear de la estría terminal; cc; cuerpo calloso; CeA: amígdala del núcleo central; CBL: cerebelo; CG: sustancia gris central; DR; rafe dorsal; DVC: complejo vagal dorsal; HIP: hi­ pocampo; LC; locus coeruleus; LDT: núcleo tegmental laterodorsal; LHA: área hipotalámica lateral; ME: eminen­ cia media; Mid Thal: núcleos talámicos de la línea media; mfb: haz prosencefálico medial; MPO: área preóptica medial; MR: rafe medio; MVN: núcleo vestibular medial; PB: núcleo parabraquial; POR: núcleo perioculomotor; PP: neurohipófisis; PVH: núcleo periventricular; SEPT: región septal; SI: sustancia innominada; st: estría. {De: Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier | et al. Organization of ovine corticotropin-releasing factor immunoreactive cells and fibers in the rat brain: an immunohistochemical study. Neuroendocrinology 1983; 36:165-186; Bittenc o u rtetal. J Comp Neurol 1999; 415:285, fig. 17; Steckier y Holsboer. Biol Psychol 1999; 46:1480, fig. 1.)

d a q ue la CRH hum ana, al p arecer la CRH porcina y la CRH hum ana tienen igual valor diagnóstico. El efecto d e la CRH es específico para la liberación de corticotropina y se inhibe p o r los glucocorticoides. Com o se h a m en cio n ad o previam ente, la CRH ac túa sobre todo sobre los corticotropos hipofisarios, fijándose al receptor CRH-Rl y activando la ad en ü ato ciclasa. La c o n c en tración de cAMP en el tejido a u m e n ta paralelam en te a los efectos b iológicos d e la CRH y dism inuye p o r acción d e los glucocorticoides.

La velocidad d e transcripción d el ARNm q u e codifica la prohor­ m ona POMC de la ACTH tam bién se estim ula con CRH.

Funciones extrahipofisarias Adem ás d el papel hipofisotrópico de la CRH en la regulación de la síntesis y liberación d e ACTH, la CRH y los péptidos de urocortina presentan u n a am plia serie d e actividades biológicas. A nivel cen-

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110-

90 70 50 30-

□ Sujetos control (n = 34) O Pacientes con depresión (n = 30) A Pacientes con enfermedad de Cushing (n = 29) -15 0 1 5 30 60 90 120 Tiempo (min)

Tiempo (min)

Figura 7-15 ■ Comparación de las respuestas de la inmunorreacfividad en plasma de la hormona adrenocorticotropa (IR-ACTH) (A) y el cortisol (B), tras la administración de hormona liberadora de cortícotropina (CRH) a sujetos control, pacientes con depresión y pacientes con enfer­ medad de Cushing. (De: Gold PW, Loriaux DL, Roy A, et al. Responses to corticotropin-releasing hormone in the hypercortisolism of depression and Cushing's disease. Pathophysiologic and diagnostic implications. N EngI J Med 1986;314:1329-1335.) tral, estos p éptidos tienen actividad sobre diversas c onductas, com o la ansiedad, el estado de ánimo, la vigilia, la locom oción, la recom ­ p e n sa y la alimentación'®®''^®, ad em ás de au m e n tar la activación sim pática.M uchas de las funciones no hipofisotrópicas de estos pép­ tidos sobre el sistem a nervioso vegetativo y la con d u cta pueden con­ siderarse com o com plem entarias de la activación del eje HHSR para m anten er la hom eostasis tras la exposición al estrés.Asimismo.se ha descrito tam bién actividad d e estos péptidos en la periferia (inm uni­ dad, función cardíaca, función gastrointestinal y rep roducción)'” . Tras su administración a nivel central, la CRH y los péptidos de urocortina presentan distintas a cciones sobre el sistema nervioso ve­ getativo y la conducta, lo q ue sugiere q ue estas sustancias d esem pe­ ñan un papel en la m ediación de los com ponentes vegetativo y conductual de la respuesta del organismo al estrés. Así, en los trastornos afectivos un frecuente hallazgo neuroendocrino es la hiperactividad del eje HHSR (vfig.7-15)'“ ‘'^.Además,la normalización de la regula­ ción del eje HHSR tiene un alto valor predictivo respecto al éxito del tratamiento. La supresión a n o m a l d e la liberación de CRH por la

d e x am e taso n a,lo q u e im plica la pre sen c ia d e u n a a lteración de la llegada d e impulsos a los receptores d e corticoides, se observa no sólo e n los pacientes con depresión sino tam bién e n las personas sa­ nas con antecedentes familiares de depresión'** Asimismo.los pacien­ tes c on depresión presentan un aum ento d e las concentraciones de CRH en el LCR'“ . Extensas pruebas conductuales en diversos m ode­ los m utantes de ratón con expresión genéticam ente alterada d e los ligandos o de los receptores d e CRH generalm ente confirman la hipó­ tesis d e q ue la activación de las vías centrales d e CRH es un sustrato neurobiológico fundamental d e la ansiedad y d e los estados depresivosl^is*. La administración central de CRH o de urocortina activa los gru­ pos d e neuronas que participan e n el contrc»l cardiovascular, aum en­ tando la tensión arterial, la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco'®'. Sin embaído, la urocortina tam bién se expresa en los cardiomiocitos. Por tanto, en la mayoría d e especies, incluido el ser hum ano, la adm i­ nistración intravenosa de CRH o de urocortina se asocia con una re­ ducción d e la tensión arterial y con un aum ento de la frecuencia cardíaca'®'. Puesto que el bloqueo ganglionar no se asoció a supre­ sión d e los efectos hipotensores de la urocortina adm inistrada por vía intravenosa, es probable que esta disminución de la tensión arterial esté m ediada a nivel periférico.Además,tanto en las aurículas como en los ventrículos se han encontrado concentraciones elevadas del receptor CRH-R2 asimismo, en el ratón con deleción selectiva (knockout) del gen del CRH-R2 se consiguieron suprimir los efectos hipotensores d e la administración intravenosa d e u rocortina'^ Las citocinas desem peñan un papel im portante en la extinción de las respuestas, inflamatorias p or activación d e neuronas de CRH y AVP en el HPV y la posterior elevación d e glucocorticoides infla­ matorios. Es interesante d estacar qu e la CRH generalm ente es proinñam atoria en la periferia, do n d e s e encuentra en eferentes simpáti­ cos. nervios aferentes sensitivos, leucocitos y en m acrófagos en algu­ nas e species'” '^ . La CRH tam bién funciona com o factor p aracrino en el endom etrio, donde p uede interpretar un p apel e n la decidualización y la im plantación,y ac tú a com o vasodilatador uterino'” . Teniendo en cuenta los antagonistas ya descritos específicos de receptores concretos, así com o la posibilidad de estudiar e n ratones knockout la CRH y los receptores CRH-Rl y CRH-R2, las contribucio­ nes relativas de cada u no d e los péptidos y receptores d e la CRH y la urocortina a las diferentes funciones biológicas han sido objeto de un intenso estudio. A nalizando tres potentes agentes estresantes -la restricción, el é ter y el ayuno-, estos estudios dem ostraron que el p a­ pel de control de la respuesta al estrés p or parte de la CRH no podía ser realizado por otros secretagogos de ACTH com o la vasopresina, la oxitocinay las catecotam inas.En cam bio.en los estudios de deleción selectiva (knockout) d e CRH en el ratón tam bién se com probó que. tras un estrés prolongado, no se alteraba la respuesta d e a um ento d e !a secreción d e glucocorticoides ante u n agente de estrés, lo q u e im­ plica la participación de m ecanism os independientes d e la CRH. A unque la CRH es un p otente péptido ansiogénico.el ratón knoc­ k out de CRH presenta u nas conductas ansiosas norm ales, com o por ejemplo respuestas de m iedo condicionado. Asimismo,el CP-154,526, un antagonista n o p eptídico específico de! receptor CRH-Rl,mos­ tró u n efecto ansiolítico en un m odelo d e shock p or el frío tanto en el ratón salvaje com o knockout d e CRM.lo q ue sugiere q u e la activi­ dad ansiogénica radica en un p éptido similar a la CRH con acción sobre el receptor CRH-Rl. La CRH y los péptidos d e urocortina tam bién poseen una potente actividad anorexígena.lo q ue implica q ue el sistema d e la CRH parti­ cipa en la inhibición de la alim entación inducida por el estrés. Sin embaído, la inhibición d e la alim entación inducida por el estrés no se alteró en el m odelo del ratón knockout de CRH. Asimismo, en este m odelo de ratón, tam poco se alteró la supresión del aum ento de LH previa al celo por la restricción. Aunque en los ratones knockout d e CRH-Rl y CRH-R2 la c onducta ante la alim entación y el peso fue nor­ mal, tras la administración a nivel central de CRH o d e urc>cortina en estos ratones se observaron diferencias en la respuesta anorexígena. e r com paración con los ratones salvajes. Así, los ratones con déficit

C a p ítu lo 7 N e u ro e n d o crín o lo g ía

del receptor CRH-Rl no mostraron la respuesta anorexígena aguda (0-1,5 horas) a la u rocortina q u e se observó e n los ratones salvajes. A las 3-11 horas d e la administración, tanto los ratones salvajes com o ios knockout de CRH-Rl presentaron u n a reducción similar d e la ali­ m entación. Fbr el contrario, la fase tardía d e la respuesta a la urocorti­ n a d ependió aparentem ente d e la presencia del receptor CRH-R2. En consecuencia, al p arecer los im pulsos q ue llegan a los receptores CRH-Rl y CRH-R2 desem peñan u na función compleja en relación con los efectos agudos del estrés sobre la conducta d e alimentación.

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No existe ninguna a p licación terapéutica a p robada de CRH o péptidos tipo CRH, au n q u e se h a d em ostrado que el péptido tiene di­ versas actividades e n estudios e n h um anos y primates. Por ejemplo, se ha o b servado q u e la adm inistración intravenosa de CRH estimu­ la el gasto energético, y se h a p ropuesto p ara p erder peso. La CRH se utiliza e n diagnóstico, co n frecuencia c o m b inada con la supresión co n dexam etaso n a o la obten ció n de m uestras venosas petrosas inferiores, en la evaluación del síndrom e d e Cushing para diferen­ c iar entre fuentes hipofisarias y ectópicas d e ACTH (revisado e n la referencia 165;v C aps.S y 14). Sin em baído.el desarrollo de antagonistas CRH-R! en pequeñas m oléculas disponibles p o r vía oral h a d esp ertado un interés consi­ d erable p o r su p o tencial para el tratam iento de la a nsiedad y la depresión'^® '®’.En concreto.el c om puesto R121919se e studió e n ensa­ yos clínicos d e fase 1y lia antes de su interrupción.Estos estudios en 20 pacientes dem ostraron reducciones significativas e n las p untua­ cio n es d e an siedad y depresión, utilizando puntuaciones determ i­ nad as p o r el p acien te o el m édico, y tam bién dem ostraron que el perfil de seguridad y d e efectos secu n d ario s favorables del com ­ p uesto incluyeron u n a ausen cia d e efecto sobre la función endocri­ na o el aum en to d e peso'®’*’'’°.

sales d e glucocorticoides, los receptores d e tipo 11 n o se saturan bajo condiciones basales. aunque se acercan al estado d e saturación du­ rante las fases máximas del ritmo circadiano y tam bién durante el estrés. Estas diferenciasen los receptores, así com o las diferencias en su distribución regional intracerebral.sugieren que los receptores de tipo 1 determ inan la actividad basal del eje hipotálamo-hipofisario,y que los receptores d e tipo 11 m edian las respuestas al estrés. En la hipófisis, los glucocorticoides inhiben la secreción d e ACTH y la síntesis del ARNm de la POMC.En el hipotálamo, inhiben la secre­ ción de CRH y vasopresina, así com o la síntesis de sus respectivos A R N m '^’'^. La excitabilidad d e la m em brana neuronal y las propie­ dades d e transporte iónico son suprim idas por los cam bios d e la sín­ tesis d e proteínas intracelulares dirigidos por los glucocorticoides. Estudios recientes indican que los glucocorticoides p ueden inducir eventos de señalización rápida adicionales en las neuronas.incluyend o una supresión m ediada por e ndocanabinoides de la excitación sináptica'™. Estos rápidos eventos incluyen com plejos asociados a m em branas y son independientes de los cam bios en la transcripción génica o translación de proteínas agudas, pero aún se están investi­ gando los m ecanism os exactos y la naturaleza de ios receptores'". Los glucocorticoides bloquean la liberación de ACTH inducida por el estrés. El período d e latencia del efecto inhibidor es tan corto (infe­ rior a 30 m inutos)'” que es posible que la regulación del gen no sea la única base de la respuesta observada.La supresión a largo plazo (supe­ rior a 1 hora) actúa claramente a través de m ecanismos genómicos. Los receptores d e los glucocorticoides también se encuentran fue­ ra del hipotálamo en el septo y el núcleo amigdalino”*’'^'', estructuras que intervienen e n los cam bios psicoconductuales del hipercortisolism o y el hipocortisolismo. Vale la pena destacar que en todas estas áreas, adem ás de las neuronas d e CRH del HPV los glucocorticoides tienen un efecto estimulador o neutral en la expresión génica de CRH‘^^ Las neuronas del hipocam po disminuyen de número por la elevación prolongada de glucocorticoides durante el estrés crónico'^''-

Control por retroalimentación

Control neural

La adm inistración de glucocorticoides inhibe la secreción de ACTH. Asimismo, la extirpación de las suprarrenales o la adm inistración d e fármacos q ue alteran la secreción d e glucocorticoides produce un aum ento de la liberación d e ACTH. En el sistem a d e retroalimenta­ ción hipofisaria,el punto d e corte está determ inado por la acción del hipotálam o a través d e las h orm onas hipotalám icas liberadoras de CRH y vasopresina (y. Cap. 8)'^’ '^^ Los glucocorticoides a ctúan tanto sobre los corticotropos hipofisarios com o sobre las n euronas hipotaiám icas q ue segregan CRH y vasopresina. Estas acciones reguladoras son análogas a las observadas e n el control del eje hipófiso-tiroideo. Sin em baído,m ientras q ue laTSH deja de resp o n d erá laTRH c uando las concentraciones de horm ona tiroidea so n lo bastante elevados, un estrés n eurogénico intenso y la p resencia d e grandes cantidades d e CRH p u ed en suprim ir la inhibición de retroalim entación causada p o r los glucocorticoides- Las neuronas sensibles a los glucocorticoi­ d es q ue se encuentran e n el h ipocam po y se proyectan h acia el hipotálam o presentan un nivel aún mayor de control por retroalimentación.Así, estas neuronas afectan a la actividad d e las neuronas hipofisotrópicas CRH y d eterm inan el punto de corte de la c apacidad de respuesta hipofisaria a los glucocorticoides'” . Una reciente y exhaus­ tiva revisión de los efectos d e los glucocorticoides sobre la CRH y la AVP y la regulación del eje HPA ha d estacado la com plejidad d e este control m ás allá d e u n a simple retroalim entación e n asa ce rrad a '’^ Los gluco co rtico id es so n liposolubles y p enetran e n el cerebro a través de la barrera hem atoencefálica'” En la hipófisis, p ueden fijarse a do s tipos de receptores: el tipo 1 (el receptor mineralocorticoide, llam ado así p orque tiene u n a alta afinidad d e fijación p ara la aldosterona y los g lucocorticoides) y el tipo 11 (el receptor giucocorticoide, c o n b aja afinidad p ara los m ineralocorticoides) La ac­ ción g lucocorticoide clásica im plica la fijación del com plejo esteroide-receptor a las secu en cias reguladoras del genom a. Mientras q u e los receptores d e tipo 1son saturados p o r concentraciones ba-

Los agentes de estrés fisiológico o psicológico significativo provocan la aparición de una respuesta d e adaptación que incluye con fre­ cuencia la activación tanto del eje HHSR com o del eje del sistema nervioso simpático-suprarrenal. A continuación, los productos fina­ les d e estas vías ayudan a movilizar los recursos necesarios p ara ha­ ce r frente a las dem andas fisiológicas d e las situaciones urgentes, de forma aguda a través de la respuesta d e lucha o huida, y de forma crónica a través de los efectos sistém icos de los glucocorticoides sobre diversas funciones.com o lagluconeogénesisy la movilización de la enei^ía (v. Cap. 33). El eje HHSR tam bién tiene un a función hom eostática específica p ara el estrés. El m ejor ejem plo es el papel de los glucocorticoides en la regulación d e las respuestas inmunológicas tras la infección, así com o otros acontecim ientos que estimu­ lan la producción de citocinas p or el sistem a inmunológico. El principal núcleo hipotalám ico responsable d e proporcionar una respuesta integrada de todo el organismo frente al estrés e s el núcleo paraventricular'^ '’*'” Este núcleo contiene tres principales tipos de neuronas efectoras que m antienen un a distribución espacial definida en su interior: 1) neuronas magnocelulares de la o xitocinay la vasopresina,que se proyectan hacia la neurohipófisis y participan en la regulación de la tensión arterial, la homeostasis d e fluidos, la lactancia y el parto; 2) neuronas c on proyección al tronco cerebral y la m édula espinal, que regulan diversas respuestas del sistema nervio­ so vegetativo, com o la activación sim paticosuprarrenal),y 3) neuro­ nas CRH parvicelulares.que se proyectan hacia la em inencia m edia y regulan la síntesis y liberación de ACTH. M uchas n euronas d e CRH coexpresan tam bién AVP que actúa com o secretagogo auxiliar de ACTH d e m odo sinérgico con la CRH. La AVP es regulada de un m odo m uy distinto en las n euronas m agnocelulares y e n las neuronas parvicelulares- No obstante, tam bién es regulada de un m odo algo dife­ rente d e la CRH por los agentes de estrés de las células parvicelulares q u e expresan am bos p ép tid o s'’^ Según p u ed e m edirse gracias al

Aplicaciones clínicas

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

C-/OS, un m arcador general de la activación neuronal,los distintos agen­ tes de estrés provocan diferentes patrones de activación de los tres principales grupos de células visceromotoras del núcleo paraventricular (fig. 7-16). Fbr ejemplo, aunque e n las células CRH parvicelulares la sobrecarga de sal hiporregula el ARNm de la CRH e hiperregula la CRH en un p equeño núm ero d e células CRH m agnocelulares.de h echo la sobrecarga de sal sólo provoca la activación de las células magnocelulares. Asimismo, mientras la hemorragia activa la división del núcleo paraventricularja administración d e citocinas activa principalmente a las células CRH parvicelulares y en cambio, ejerce u na escasa activa­ ción e n las divisiones m agnocelular y vegetativa.

La síntesis y la liberación d e AVP q ue regula la absorción renal de agua y e! músculo liso d e los vasos sanguíneos son controladas prin­ cipalm ente p or el volum en y la tonicidad de la sangre. Esta informa­ ción se transmite a la célula AVP m agnocelular a través del tracto solitario y el grupo celular n oradrenéi^ico Al de la m édula ventrolateral,así c om o las proyecciones procedentes de una tríada de OCV q u e tapizan el tercer ventrículo, el OSfJel núcleo preóptico medial OWeFb) y el OVLT A unque la oxitocina participa principalm ente en las funciones relacionadas c o n la reproducción,com o el parto, la lacta n ciay la secreción láctea.tam bién es cosegregada junto con la AVP en respuesta a cam bios osmóticos y d e volumen. Asimismo, las célu-

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'r - , .'

Figura 7-16 ■ Regulación de neuronas del núcleo paraventricular (HPV) por diversos factores de es­ trés. ADX: suprarrenalectomía; CRF: hibridación in situ de factor liberador de corticotropina (campo oscuro); dp: HPV dorsal; Fos: inmunorreacfividad c-Fos (campo brillante); IL-1: interleucina-1; pm: HPV magnocelular; NGF1-B: hibridación in situ de factor decrecimiento nervioso l-B (campo oscuro); mp: HPV medial. (De: Sawchenko PE, Brown BR, Chan RK, et al. The paraventricular nucleus of the hypothalamus and the functional neuroanatomy of visceromotor responses to stress. Prog Brain Res 1996; 107:201-222.)

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las d e oxitocina reciben prcyecciones directas d el núcleo d el tracto solitario y del OSpel MeFb y el OVLT En contraste con las neuronas neurosecretoras,que funcionalm ente están definidas por tres péptido s (CRH, oxitocina y AVP), las neuronas del núcleo paraventricular co n proyecciones al tronco cerebral y la m édula espinal están forma­ d as por neuronas q ue expresan c a d a u n o d e estos péptidos. En los roedores se ha com probado q u e una am plia variedad de agentes de estrés son capaces d e activar las neuronas CRH parvocelulares, incluyendo la inyección d e citocinas, la sobrecarga d e sal, la he­ morragia, la suprarrenalectomía, la restricción, el shock pedal, la hipoglucem ia,el ayuno y la exposición al éter ft>rtanto,y en contraste con la simplicidad d e los impulsos que llegan a las células magnocelulares (fig. 7-17/1),no resulta sorprendente que las neuronas CRM parvicelula­ res reciban un surtido tan diveiso y complejo de impulsos aferentes (fig.7-18;vfig.7-17^.Éstos p ueden dividirse en tres categorías principa­ les: tronco cerebral, prosencéfalo límbico e hipotálamo. Puesto que no se sabe q ue el núcleo paraventricular reciba proyecciones directas de la corteza cerebral o del tálamo, los agentes estresantes relacionados con el procesado de las señales em ocionales o cognitivas d eben fun­ cionar m ediante un sistema de transmisión indirecta a este núcleo. Los im pulsos sensoriovisceraies llegan al n úcleo paraventricular principalm ente a través d e do s vías. El n úcleo del tracto solitario, q u e e s el principal receptor de la inform ación sensorial d e las visce­ ras torácicas y a bdom inales, envía un as d ensas proyecciones cate-

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colam inérgicas al núcleo paraventricular, tanto de form a directa com o a través d e la m édula ventrolateral. Estas proyecciones del tronco cerebral constituyen la m itad de las fibras NPY presentes en el núcleo paraventricular, y qu e se estudian detalladam ente más adelante.U na segunda e n trad a responsable d e im pulsos p roceden­ tes d e sustancias d e origen h em ático p rocede d e los tres OCV adya­ centes al tercer ventriculo: el OSEel MePO y el OVLT. Estas vías repre­ sentan la activación d e las neuronas CRH, p or lo q u e se conocen com o agentes de estrés sislém ico o ñsiológico'''^. Por el contrario, los d enom inados agentes estresantes neurogénico, em ocional o psicológico im plicar adem ás la participación de vías nociceptivas o som atosensoriales.así c om o c entros cerebrales cognitivos y afectivos. Utilizando la elevación del m arcador c-bs com o indicador d e la activación neuronal, en estudios detallados se han com parado las neuronas co n proyección del núcleo para­ ventricular y qu e son activadas po r el tratam iento m ediante lL-1 (agente de estrés sistém ico) co n el shock pedal (agente de estrés neu ro g én ico )'” . En dichos estudios se com probó q u e las dosis m o­ deradas de lL-1 conseguían la activación tan sólo del núcleo del tracto solitario catecolam inérgico y de las neuronas d e la m édula ventrolateral.En cam bio,se observó q u e el shock pedal activaba las neuronas del n úcleo del tracto solitario y de la m édula ventrolateral y tam bién, los grupos celulares de! prosencéfalo lím bico y el hipotálamo. IWerece d estacarse q u e la supresión farm acológica o m ecá-

Flgura 7-17 ■ Estímulos aferentes a las neuronas del núcleo paraventricular (A) y del núcleo parvicelular (B). AVP: arginina-vasopresina; BST: lecho nuclear de la estría terminal; CG: sustancia gris central; ICL: valva interge­ niculada; LDT: núcleo tegmental laterodorsal; MePO: núcleo preóptico medial; NTS: núcleo del tracto solitario; OSF: órgano subfornical; OT: oxitocina; OVLT: órgano vasculoso de la lámina terminal; PB; núcleo parabraquial; PIN: núcleo intralaminar posterior; PP: núcleo peripeduncular; PPN: núcleo pedúnculo-protuberancial. (De; Sawchenko PE, Brown ER. Chan RK, et al. The paraventricular nucleus oí the hypothalamus and the functional neuroanatomy of visceromotor responses to stress. Prog Brain Res 1996;107:201-222.)

e h ip ó fisis

Estrés (neurogénico) progresivo (miedo, restricción) glucocorticoides Receptores de citocinas Y Receptores de ieptina

Estrés sistémico (cambios osmóticos, omoléculas) (fisiológico)

Figura 7-18 ■ Regulación del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal. ACTH: corticotropina {hormona adrenocorticotropa); AVP: arginina-vasopresina; BST: lecho nuclear de la estría terminal; SNC: sistema nervioso central; CRH: hormona liberadora de corticotropina; CRIF: factor inhibidor de la liberación corticotropina; GABA: ácido 7-aminobutírico; 5-HT: 5-hidroxitriptamina; IL-1: interleucina-1; MeA: amígdala media; MePO: núcleo preóptico me­ dial; NPY: neuropéptidoY; NTS: núcleo del tracto solitario; OVLT: órgano vas­ culoso de la lámina terminal; POMC; proopiomelanocortina.

n ica d e las fibras catecolam inérgicas ascen d en tes b loqueaba la activación m ed iad a p o r la IL-1, pero no la activación del eje HHSR m ediad o p o r el shock pedal. Estos datos sugieren que las vías acti­ vadas p o r otros agentes d e estrés neurogénico y sistém ico pueden superp o n erse d e m anera significativa c o n las vías activadas por el shock p ed al y p o r el tratam iento con lL-1, respectivam ente‘^ ‘” A excepción d e las neuronas catecolaminérgicas del n iid eo del tracto solitario y de la m édula ventrolateral, partes del lecho nuclear de la estría terminal y el núcleo dorsomedial del hipotálamo, al parecer m uchos de los impulsos q ue llegan al núcleo paraventricular,como los procedentes de la corteza prefrontal y del septo lateral,actúan indirec­ tam ente a través de neuronas hipotalám icas locales de tipo glutamatérgico'’*’ y GABAéi^ico'®' q ue presentan sinapsis directas con las neuro­ nas CRH. El lecho nuclear de la estría terminal es la única región límbica que presenta unas prominentes proyecciones directas al núcleo paraventricular Fbr tanto, junto a las notables proyecciones proceden­

tes de la amigdala,el hipocam po y los núcleos septales.esta zona p u e de a c tu a ra m odo d e significativo centro de integración d e la transmi­ sión d e la información limbica al núcleo paraventricular'''*’.

Inflamación y citocinas La estimulación del sistema inmunitario p or patógenos extraños pro­ duce un grupo estereotipado de respuestas dirigidas por el SNC. EÍtas respuestas son el resultado d e la compleja interacción del sistema in­ munitario y el SNC. Esta constelación de respuestas estereotipadas está m ediada en gran m edida por el hipotálam o e incluye com ponen­ tes coordinados autónom os, endocrinos y conductuales, con conse­ cuencias adaptativas para restablecer la homeostasis. Actualmente está claro q ue las citocinas producidas por los leucocitos del sistema inmunitario intervienen en las respuestas del SNC. Las primeras prue­ bas q ue confirmaron esta hipótesis se obtuvieron de las observacio­

C a p ítu lo 7 N e u ro e n d o crín o lo g ía

nes fundam entales d e q u e citocinas, com o la lL-1 p, pueden activar el eje La neuroinmunología, la disciplina derivada del estu­ dio d e interacciones recíprocas entre los sistemas n euroendocrino e inmunitario,y especialm ente el papel de las citocinas en la mediación d e la caquexia.se explican detalladam ente en el Capítulo 34. Esta secció n se centra en las citocinas y la activación del eje HHSR- La secreción resultante d e glucocorticoides a ctúa com o u na retroalim entación negativa clásica del sistem a inm unitario para apagar su respuesta. En general, los g lucocorticoides inhiben mu­ ch as ram as de la respuesta inm unitaria. com o la proliferación de linfocitos, la p roducción de inmunoglobulinas. citocinas y la citotoxicidad. Estas reacciones inhibidoras form an la base d e las accio­ nes antiinflam atorias d e los glucocorticoides. La retroalim entación de los glucocorticoides en las respuestas inm unitarias es reguladora y beneficiosa, p orque la pérdida d e su función h a c e q u e los anim ales con insuficiencia suprarrenal sean vulnerables a la inflam ación. A dem ás, esta respuesta d e retroali­ m entación p u ed e te n e r c o n secu en cias fisiopatológicas, ya qu e la activación crónica del eje HHSR realm ente p u e d e ser perjudic ia l‘“ ‘“ En efecto.está bien establecido q u e el estrés crónico pue­ de p roducir u n a inm unodepresión. El h e ch o de qu e productos de la inflam ación, co m o la IL-lp p u e d a n activar el eje HHSR sugiere el funcionam iento d e un asa d e control d e retroalim entación negativa para regular la intensidad de la inflam ación. El papel del hipotálam o en la regulación de la función hipofisosuprarrenal es un ejem­ plo ex celente d e neuroinm unom odulación. En el Capítulo 34 se explican los m odelos propuestos para explicar cóm o las señales del sistem a inm unitario p u e d e n ac tu a r sobre el SNC p ara m odular circuitos hom eostáticos p o r la integración del estímulo vagal, inte­ racciones de citocinas periféricas en los OVO y vasos sanguíneos cerebrales y la p ro d u cció n local de citocinas e n el NSQ.

Otros factores que influyen sobre la secreción de corticotropina Ritmos circadianos Las concentraciones de ACTH y cortisol (en el ser hum ano) son máxi­ m as a primeras horas de la m añana, disminuyen a lo laigo del día hasta un nivel mínimo (aproxim adam ente a m edianoche) y com ienzan a aum entar d e nuevo entre la 1 de la m añana y las 4 d e la m añana (v fig. 7-7)'®^ En el ciclo circadiano es posible discernir aproximadamente unos 15-18 pulsos de corticotropina,cuya elevación varía según la hora del día.Asimismo,el punto de corte del control de retroalimentación p o r los glucocorticoides tam bién varía según un patrón circadiano.Los ritm os hipófiso-suprarrenales están c oordinados según el ciclo luzoscuridad, y p ueden cam biar durante varios días según sea la exposi­ ción a una p auta luminosa alterada. Desde hace tiempo se asume que el ritmo d e secreción de corticotropina está impulsado por los ritmos d é la CRH.Además.en los estudios realizados con ratones ftnoc^ot/í de CRH no se observó q ue la producción de corticosterona siguiese nin­ gún tipo d e ritmo circadiano A pesar d e todo, m erece destacarse que en estos ratones knockout de CRH se consiguió normalizar el ritmo diurno d e la corticosterona m ediante una infusión constante de CRH’“ , lo q ue sugiere que la presencia de CRH es necesaria para permitir que la hipófisis o las suprarrenales tengan c ap acidad d e respuesta frente a otro generador de ritmos diurnos. Factor ii

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inhibir la liberación de ACTH a nivel d e la hipófisis son el péptido natriurético auricular, las activinas e inhibinas y la secuencia 178-199 d e la prohorm ona d e laTRH'*•^Sin embargo,aún no se h a llegado a un con­ senso p or lo que respecta a la existencia o a la identidad de u n factor inhibidor de la liberación d e ACTH fisiológicamente relevante.

H orm o na liberadora de la horm ona del crecimiento Bioquímica y evolución Las evidencias del control nervioso d e la secreción d e GH procedie­ ron d e estudios sobre su regulación en anim ales co n lesiones del hipotálamo'®°,así com o de la dem ostración de que los extractos hi­ potalám icos estimulan la liberación hipofisaria de GH. La certeza del control nervioso de la secreción de GH se tuvo cuando se de­ m ostró q ue la h orm ona se libera d e m anera episódica,siguiendo un ritmo circadiano. con respuesta rápida al estrés y bloqueo tras la sec­ ción del tallo hipofisario.Sin em bargo,fue sólo c on el d escubrim ien­ to del síndrom e paraneoplásico d e secreción ectópica d e GHRH por adenom as pancreáticos hum anos cuan d o se contó co n suficiente m aterial d e investigación para c om enzar la d eterm inación de la se­ cu encia peptídica y la posterior c lonación d el ADNc'^' '^. En el hipotálam o hum ano existen dos principales formas mole­ culares d é la GHRH:GHRH(M4)-NH2yGHRH(140)-OH (fig. 7-19)'^'. Al igual q u e ocurre con otros neuropéptidos, las diversas formas m oleculares d e la GHRH tienen su origen e n u n a m odificación postran slacional d e un a p ro h o rm o n a d e m ayor p e so m olecular. Aun­ q u e p ara la bioactividad d e la GHRH es esencial un a tirosina NH^-terminal (o la histidlna en las GHRH de los ro ed o res),n o lo es un grupo NHj COOH-terminal. Los fragmentos cortos com o (1-29)NH2 son activos, pero GHRH(l-27)-NH2 es inactiva. U na dipeptidilpeptidasa del tipo IV circulante inactiva fuertem ente a la GHRH hasta su m etabolito principal y m ás estable GHRH(3-44)-NH2'”^.que representa la m ayor parte del péptido inm unorreactivo detectado en el plasma.Al igual q u e ocurre c o n la G nRH,entre las GHRH exis­ ten diferencias según la especie. En relación con la GHRH hum ana, la hom ología de su secuencia peptídica varía desde el 93% en el cerdo hasta el 67% en la rata'^^El extrem o c orrespondiente al grupo COOH-terminal es el q u e m uestra la m áxim a diversidad de secuen­ cia peptídica entre un a especie y otra, lo qu e apoya la disposición del exón del gen así com o el carácter prescindible de estos resi­ duos e n relación con la fijación al receptor d e la GHRH. Pese a su im portancia en el c onocim iento de la estructura de la GHRH. la secreción ectópica del péptido constituye un a causa in­ frecuente de acrom egalia. A sí.presentan un aum ento d e la c oncen­ tración plasm ática de GHRH m enos del 1% de los pacientes con acrom egalia (v. Cap. 8) '“ Aproxim adam ente el 20% d e los adeno­ m as pancreáticos y el 5% d e los tum ores carcinoides contienen GHRH inm unorreactiva, au n q u e la mayor parte d e ellos n o provo­ can la a parición de síntom as'*’'^”Junto a la expresión en el hipotálam o, el gen de la GHRH se ex­ presa d e m anera eutópica e n el ovario, el útero y la p lacenta h um a­ n as^', a u n q u e no se c o n o ce la función d e este gen en los tejidos m encionados. Los estudios realizados en placenta d e rata indican que. junto co n un exón l a de recom binación alternativa, se utiliza un locus de inicio transcripcional alternativo localizado 10 kilobases p or encim a d el prom otor h ipotalám ico^l

r de la liberación de corticotropina

En diversas especies,la desconexión entre la hipófisis y el hipotálamo ocasiona un aum ento e r la concentración basal de corticotropina. Además, estos anim ales conservan ciertas respuestas frente al estrés fí­ sico (pero no frente al estrés psicológico). Estas observaciones han h echo q ue varios investigadores postulen la existencia d e u n helor in­ hibidor de la ACTH análogo a la dopam ina en el caso del control d e la secreción de PRL y análogo a la somatostatina e n el caso del control d e la secreción d e GH^'.Los péptidos hipotalámicos candidatos para

Receptor de la hormona liberadora de la hormona del crecimiento El receptor d e la GHRH es un m iem bro m ás d e una subfamilia d e re­ ceptores unidos a la proteína G que, adem ás, incluye tam bién a los receptores del polipéptido intestinal vasoactivo (ViP),del péptido ac­ tivador d e la adenililcidasa hipofisaria. de la secretina. del glucagón, del péptido I de tipo glucagón,de la calcitonina,de la horm ona paratiroidea o del péptido relacionado con la horm ona paratiroidea,y del

e h ip ó fisis

Promotor placsntario

Promotor hipotalámico

[GHRH (1-44)1 - Gly - Lys y GHBH (1 -40)

G H R H {1 -4 4 )-N H 2

T y r - A la - A s p - A l a - He - P h e - T h r - A s n - S e r - T y r - A r g - L ys - V a l- L e u - G ly GIn -L e u - S e r - Ala - Arg - L y s - Leu -L e u - GIn -A s p - lie -M et - S e r - Arg - GIn GIn - Gly -G lü - S e r - A s n - G In -G Iü - Arg - Gly - A la - Arg - Ala - Arg -L e u - N H 2

f de Inactivación GHRH (3-44)-N H 2 Figura 7-19 ■ Esquema que muestra la organización genómica, la estructura del ácido ribonucleico mensajero y el procesado posterior translacional de la prohormona humana de la GHRH (hormona liberadora de la hormona del crecimiento). Se conocen pocos detalles sobre la regulación transcripcionaí del gen de la GHRH, a excepción de que las neuronas hipotalámicas y los tejidos extrahipotalámicos utilizan distintas secuencias del promotor y exones 5 'alternativos. Todos los residuos de aminoácidos requeridos por los péptidos bioactivos de la GHRH están codificados por el exón 3. En los compartimentos extracelulares, el principal responsable de la inactivación de los péptidos de la GHRH es una aminopeptidasa aminoterminal que escinde el dipéptidoTyr-Ala. CPE; carboxipeptidasas E; PAM: monooxigenasa de amidación a de la peptidiiglicina; PC1/PC2; convertasas de prohormona 1 y 2; UTR: región que no ha experimentado translación- (A partir de datos de: Mayo K, Cerelli GM, Lebo RV, et al. Gene encoding human growth hormone-releasing factor precursor: structure, sequence, and chromosomal assignment. Proc Nati Acad Sci USA 1985; 82:63-67; Frohman LA, DownsTR, Chomczynsl
polipéptido inhibidor gástrico“ ’-^°^.Cuando el receptor de la GHRH se u ne a la proteína G estim uladora (G ^,aum enta el nivel intracelular de cAMRlo q ue causa la activación d e la adenililciclasa, el incremento del calcio (Ca^*) libre intracelular, la liberación de la GH preformada y la estimulación d e la transcripción del ARNm de la GH y la síntesis de novo de la horm ona del crecim iento (v Cap. 8) “ ®.Asimismo, la GHRH tam bién aum enta el recam bio hipofisario del fosfatidilinositol. Unas m utaciones term inadoras del gen del receptor d e la GHRH hu­ m ana q ue son causa d e raras formas familiares d e déficit d e GH^*'^'’^ indican q ue ningún otro producto genético es capaz de com pensar com pletam ente la falta d e este receptor hipofisario específico.

Efectos sobre la hipófisis y mecanismo de acción La administración intravenosa de GHRH a personas con hipófisis sanas provocó la aparición de un súbito aum ento dependiente de la dosis de la concentración sérica d e GH.El increm ento alcanzó u r valor máxi­ m o entre los 15 y los 45 minutos y se siguió de u na normalización de las concentraciones a los 90-120 minutos (fig. 7-20)^. Aunque la dosis estimuladora m áxim a de la GHRH es aproxim adamente de 1 |ig/kg, la respuesta difiere considerablem ente tanto entre las personas com o en diferentes situaciones en u na misma persona, presumiblemente por­ q ue e r el m om ento d e inyectar la GHRH ya existe cierto tono d e cosecretagogos y d e somatostatina. La administración e n bolo repetida de

GHRH o las infusiones mantenidas durante varias horas causaron una ligera disminución d e la posterior respuesta secretora d e la GH tras la administración aguda d e GHRH, Sin embargo, y al contrario q ue la in­ tensa desensibilización del receptor de la LHRH.así com o d e la dismi­ nución d e las gonadotropinas circulantes que se observan en respues­ ta a la exposición continua a la GnRH.en el ser humano, un nivel cons­ tante de GHRH es capaz de m antener tanto la secreción pulsátil de GH com o la producción del factor I de crecimiento insulinoide OGF-l)^'®. Esta respuesta sugiere q ue e n el proceso participan factores adiciona­ les que m edian el ritmo diurno intrínseco d e GH (estos factores se es­ tudian c on m ás detalle en las siguientes secciones). Los efectos hipofisarios d e una sola inyección de GHRH son casi com pletam ente específicos de la secreción d e GH.Además,existen mí­ nimas evidencias a favor de u na posible interacción entre la GHRH y las restantes horm onas liberadoras hipofisotrópicas clásicas™, ú GHRH no presenta efectos sobre la secreción d e péptidos intestinales. Asimismo,la administración de estrógenos.glucocorticoides y el ayuno potencian la respuesta de secreción d e GH a la GHRH. En el ser hum a­ no,los principales factores conocidos que amortiguan la respuesta a la GHRH son la somatostatina. la obesidad y la edad avanzada. Junto a su función com o secretagogo d e GH, la GHRH tam bién es un factor de crecim iento relacionado fisiológicamente con los somatotropos. Los ratones transgénicos con expresión de ADNc d e la GHRH y acoplados a un prom otor adecuado desamDllaron un a hiperplasia d e som atotropos y eventualmente, m acroadenom as hipofisarios^” ^'®.

C a p ítu lo 7 N e u ro e n d o crin o lo g ía

119

q u e ocurre en otras especies anim ales, la a dm inistración nocturna d e b olos d e GHRH a h om bres sanos aum enta significativamente la densidad del sue ñ o asociado con ondas lentas^'l Además, e n los hom bres s a ro s tam bién existe u n a n otable relación entre las dismi­ nuciones de! sueño a sociado con ondas lentas relacionadas c on la ed a d y la secreción diaria d e GH^'^. Estos y otros datos sugieren que la secreción central de GHRH se e n cuentra bajo u n a coordinación circadiana y, asimismo, qu e las elevaciones nocturnas de la am pli­ tud o la frecuencia d e la GHRH m edian d irectam ente el estadio del su eño y los aum entos de secreción d e GH inducidos por el sueño. Se ha publicado que en ratas y ovejas la GHRH estimula la ingestión de alimentos.y que su efecto depende d e la vía y hora de administra­ ción, así com o de la composición en macronutrientes de la dieta^. Aunque en el ser hum ano se ignora la importancia fisiológica del neuropéptido en relación con el control de retroalimentación.en un estudio se compnDbó q ue en pacientes con anorexia nerviosa la ingestión de ali­ mentos estimulaba la secreción de GHRH, mientras que la secreción disminuía en las pacientes con bulimia o en mujeres sanas confrol^” , Tiempo (minutos) Figura 7>20 ■ Respuesta humana normal a la administración de hormo­ na liberadora de la hormona del crecimiento (CHRH)(l-29) (1 pg/kg), o GHRH(l-29) y grelina por inyección intravenosa. Obsérvese la rápida liberación de GH, seguida de una disminución bastante prolongada de la concentración hormonal en respuesta a ambos secretagogos. La adminis­ tración exclusiva de grelina resultó más eficaz que la administración de GHRH(1-29); además, cuando los dos péptidos se administraron simul­ táneamente se observó un efecto aditivo. (Oe; Arvat E, Macario M, Di Vito L et al. Endocrine activities of ghrelin, a natural growth hormone secretagogue IGHS], in humans: comparisort and interactions with hexarelin, a nonnatural peptidyl CHS, and GH-releasing hormone. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:1169-11 74.)

Aunque no se co n ocen con certeza las vías intracelulares de transducción de las señales que m edian la acción m itogénica de la GHRH, probablem ente im plicar la existencia d e un aum ento d e la actividad d e la adenililciclasa.Son varias las evidencias que apoyan esta conclu­ sión,incluida la existencia de m utaciones de activación del polipéptido en num erosos adenom as som atotropos hum anos^''.

Funciones extrahipofisarias La GHRH p resenta escasas funciones extrahipofisarias. Quizá la m ás im portante es su actividad com o regulador del sueño. Al igual

GHRP-6 :

Figura 7>21 ■ Estructura de secretagogos de hormona del crecimiento no naturales, tanto de tipo peptidilo (GHRP-6 ) como de tipo no peptidilo (MK-0677 y L-163,540), así como de un ligando natural (grelina). Todos ellos se fijan y activan el receptor de secretagogos de hormona del crecimiento. La grelina es un péptido acilado formado por 28 aminoá­ cidos. Para su actividad biológica es esen­ cial la existencia de una O-n-octanoilación a nivel de Ser3, una modificación posteriortranslacional única entre los neuropéptidos conocidos. (De: Smith RG, Feigh-ner S, Prendergast K et al. A new orphan receptor involved in pulsatile growth hormone release. Trends Endocrinol Metab 1999; 10:128-135; y Kojima M, Hosoda H, DateY et al. Ghrelin is a grovrth hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 1999; 402:656660.)

Péptidos liberadores de la hormona del crecimiento En estudios realizados sobre el control p o r los opioides de la se­ creció n d e G H,se c o m probó q u e diversos análogos p eptídicos d e la m e tencefaüna eran potentes secretagogos de GH, Entre estos análogos peptídicos figuran el p éptido liberador de GH GHRP-6 (fig. 7-21), la hexarelina (His-D2MeTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2) y oíros análogos incluso m ás potentes, incluyendo los p éptidos cícli­ cos y los pentapéptidos m odificados^® ^'l P bsteriorm ente, se han sintetizado u n a serie de agentes m im éticos d e la GHRP d e tipo no peptidílico y c o n u n a m ayor b iodisponibilidad o ra l.c o m o la espiropiperidina MK-0677 y la benzilpiperidina de m ás corta ac ción L-163.540 (v. fig- 7-21). Un a sp ecto com ún a to dos estos com p u es­ tos que, asim ism o, es la b a se d e su diferenciación de los análogos d e la GHRH en los estudios d e a ctividad farm acológica, es su acti­ vación d e !a fosfolipasa C y d e la inositol 1,4,5-trifosfatasa. Esta pro p ie d ad se a provechó en un o s estudios d e clonación q u e lleva­ ron a la identificación d e un rec ep to r u n id o a la pro teín a G (GHS-R) q u e e s altam ente selectivo p ara ligandos de los secreta­ gogos d e GH2‘®.El GHS-R n o está relacionado c o n el receptor d e la GHRH,y se e nc u en tra altam ente expresado en la a denohipófisis y en m últiples regiones c ere brales,com o en la z o n a m ediobasal del hipotálam o, el hipo c am p o y los n úcleos m esencefálicos qu e son centros p roductores de do p am in a y serotonina.

His-DTrp-Ala-Tn>DPhe-Lys-NH2

O = C - (CH2)6 - CHg Gly - Ser - Ser - Phe - Leu - Ser - Pro - Glu - His • Gin - Arg • Val - Gin - GIn Arg - Lys - Glu - Ser - Lys - Lys - Pro - Pro - Ala • Lys - Leu • GIn - Pro - Arg

S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

120

Los GHS d e tipo peptidílico y no peptidílico,activos tras su adm i­ nistración p o r vía oral e intranasal, son m ás potentes que la misma GHRH en c om paración con su peso molecular, son más efectivos in vivo q ue in vitro, m uestran un efecto sinérgico cu ando se adm inis­ tran junto con GHRH,son casi inefectivos en a usencia d e GHRH y no suprim en la secreción de somatostatina^°^^®lEn los h om bres sanos, las infusiones prolongadas d e GHRH am plifican la secreción pulsátil d e GH.Asimismo,y al igual q u e la GHRH.la adm inistración d e GHRP facilita tam bién el s u eñ o asociado con o n d as lentas. Los pacientes con enferm edad hipotalám ica q u e o casiona déficit d e GHRH m ues­ tran u n a respuesta baja o nula a la hexarelina. Igualmente, los pa­ cientes pediátricos con ausen cia com pleta d e tallo hipofisario no muestran respuesta secretora d e GH a la hexarelina^'l lo3s potentes efectos biológicos de los GHRP y la identificación del receptor GHS-R sugirieron la existencia d e un ligando natural del re­ ceptor que participaría en ia regulación fisiológica d e la secreción de GH. Un probable candidato d e este ligando es un péptido adiado, la grelina,que es producido en el estómago y segregado luego a la circu­ lación (fig.7-22)‘^E n el ser humano, los efectos de ia grelina sobre la

A ■ o *

Receptores de GH Receptores de GHS Receptores de GHRH Receptores de SRIF

Neurona SRIF

Núcleo períventricular^

secreción de GH son idénticos o incluso más potentes que los observa­ dos con los GHRP no naturales (vfig.7-20)^'*. Además, la grelina provo­ ca aum entos agudos en las concentraciones sanguíneas de PRL, ACTH, cortisoly aldosterona^'**.No obstante, se debaten a ún la extensión y la localización de la expresión de la grelina en el cerebro,un aspecto que d ebe com prenderse para conocer bien las im plicaciones de la grelina de origen gástrico en la regulación de la secreción de las honnonas hipofisarias.Más adelante se estudia un supuesto papel de ia grelina en el apetito y la regulación d e la ingestión de alimentos (Cap. 34).

Aplicaciones clínicas En los niños co n hipófisis intactas.la GHRH estim ula el crecimiento. Sin em bargo, n o se han d eterm inado aún la vía, la dosis y frecuencia de adm inistración óptim as, ni tam poco su posible utilidad por vía nasal. La disponibilidad de GH recom binante, qu e exige u n a m enor frecuencia d e inyección q u e co n la GHRH, así com o la aparición de GHS m ás p otentes y con m ejor b iodisponibilidad oral, h an reduci­ do el entusiasm o inicial por la utilización clínica de la GHRH o de

Núcleo del rafe

Impulsos catecolaminérgicos del tronco cerebral Figura 7-22 ■ Regulación del eje hlpotálamo-hlp 6 fiso-hormona del crecimiento (GH). La secreción de GH por la hipófisis es esti­ mulada por la hormona liberadora de GH (GHRH) y es inhibida por la somatostatina (SRIF), El control por retroalimentaclón ne­ gativa de la secreción de GH se realiza a nivel hipofisario por el factor I decrecimien­ to insulinoide (IGF-I) y por los ácidos grasos libres (FFA). La misma GH ejerce un control por retroalimentaclón negativa de circuito corto mediante la activación de neuronas SRIF en el núcleo periventricular del hlpotálamo. Estas neuronas SRIF tienen sinapsis directas con las neuronas arcuatas GHRH y, asimismo, pueden proyectarse hacia la emi­ nencia media. Las neuronas NPY (neuropéptidoY) del núcleo arcuato también reali­ zan una modulación indirecta de la secre­ ción de GH a través de interacciones con las señales periféricas de GH, leptina y grelina. Además, presentan proyecciones hacia las neuronas SRIF periventriculares. La grelina, que se segrega en el estómago, es un posible ligando natural del receptor de secretagogos de la GH que estimula la secreción de la hormona del crecimiento tanto en el hipotá­ lamo como en la hipófisis. Según datos far­ macológicos indirectos, al parecer la libera­ ción de GHRH es inhibida por la somatosta­ tina y estimulada por la galanina, el ácido y-aminobutírico ¡GABA), así como por los estímulos a^-adrenérgicos y dopaminérgicos. La secreción de somatostatina es inhibi­ da por la acetilcolina (receptores muscarínicos) y por la 5-HT (receptores tipo ID) y estimulada por los estímulos a.-adrenérgicos y por la hormona liberadora de corticotropina (CRH). Ach: acetilcolina; DA: dopamina; SNC: sistema nervioso central.

C a p ítu lo 7 N e u ro e n d o crin o lo g ía

SUS análogos. La GHRH no es útil para realizar el diagnóstico dife­ rencial d e las c a u sas hipotalám icas e hipofisarias del déficit infantil d e GH. No obstante, en los adultos la p ru eb a d iagnóstica ideal d e la reserva d e GH p u e d e ser u n a p ru e b a d e provocación m ixta GHRHCHRP La liberación d e GH en respuesta a la c om binación d e estos secretagogos n o está influida p o r la ed ad , el sexo ni el índice de m asa corporal. A dem ás, la p ru e b a tiene u n m argen de seguridad m ás am plio q u e el de u n a p ru e b a d e to lerancia a la insulina^'^'^^®. Aún se están analizando las posibles aplicaciones clínicas de los GHS.como MK-0677*“-^'MJn tem a de gran interés es la disminución de GH observada norm alm ente con la edad. En las personas de mayor edad sanas.la administración d e GH se h a asociado con un aum ento d e la m asa m agra corporal y d e la fuerza muscular, así com o d e u na dism inución d e la m asa grasa corporal total. Sin embargo, se asocia a la aparición d e u n a elevada incidencia de efectos secundarios. E! per­ fil fisiológico d e GH inducido p o r la adm inistración de MK-0677 pue­ d e tolerarse m ejor q u e las inyecciones de GH. Sin em bargo y al re­ vés d e lo q ue ocurre con la GHRH. la administración crónica d e GHS ocasiona u n a significativa desensibilización del receptor GHS-R, así com o u na atenuación de la respuesta d e GH.Aparte d e la GH,la libe­ ración d e otras horm onas hipofisarias tam bién puede limitar la aplicabilidad del tratamiento con GHS. Fm alm ente.y dejando de lado las acciones sobre la secreción d e GH,se están investigando tam bién tan­ to la GHRH com o los GHS e n el tratam iento d e los trastornos del sue­ ño asociados frecuentem ente con el envejecim iento.

Regulación neuroendocrína de la secreción de hormona del crecimiento La secreción d e GH está regulada p o r la interacción de la GHRH y la som atostatina co n las horm onas circulantes, así com o con otros péptidos m odulares a nivel del hipotálam o y la hipófisis (v fig. 7-22)^°^^“ . En u n a sección posterior se estudiarán otras funciones y aspectos de la som atostatina, ap a rte d e su a c c ió n en el c ontrol de la secreción de GH (v.«Somatostatina»).

Control por retroalimentación La retroalim entación negativa d e la liberación d e GH está m ediada p o r la m ism a GH y tam bién p o r el IGF-I,que se sintetiza e n el hígado

Suero Suero GH/ fisiológico/ fisiolóMK suero gico/MK fisiológico SSTR2+/+

Octreo/ MK

121

bajo control de la GH. Mientras qu e los efectos directos de la GH sobre el hipotálam o son producidos m ediante u n a retroalim enta­ ción de circuito corto, los relacionados c on el lGF-1 y con otros fac­ tores circulantes influidos por la GH, incluidos los á cidos grasos li­ bres y la g lucosa,son sistem as d e retroalim entación d e circuito lar­ go análogos a los existentes en los ejes hipófiso-tiroideo e hipófisosuprarrenal.En c onsecuencia.el control d e la secreción d e GH está form ado p or dos sistem as d e circuito cerrado (GH e lGF-1) y p or un sistem a regulador de circuito abierto (neural). Aunque la m ayoría de las evidencias a favor de un papel directo de la GH en su propio control de retroalim entación negativa proce­ den de estudios realizados en animales, un estudio bien diseñado llevado a cabo en hom bres sanos dem ostró que el pretratamiento con GH bloquea la posterior respuesta secretora d e GH por la GHRH a través de un mecanism o qu e dep ende d e la somatostatina^^'. En m odelos de roedores se h a estudiado a fondo el m ecanism o respon­ sable de la retroalimentación de la GH a través del hipotálamo. Los receptores de GH se expresan de m anera selectiva en las neuronas de somatostatina del núcleo periventricular hipotalám ico y tam bién en las neuronas NPY del núcleo arcuato. Tras la administración de GH, se observa un a um ento d e la expresión del gen c-Fos en los dos tipos de neuronas que presentan receptores d e GH, lo que indica que se produce u n a activación en los circuitos hipotalám icos que las contie­ nen. De m anera similar, y a causa d e la expresión selectiva del recep­ tor GHS-R, las neuronas del núcleo arcuato tam bién se activan de m odo agudo tras la adm inistración d e MK-0677. En este último tipo de n euronas,Z heng et dem ostraron e n el ratón q ue la inducción d e c-Fbs tras la administración d e MK-0677 podía bloquearse m edian­ te el pretratam iento de los anim ales con GH (fig. 7-23). Este efecto deb e ser indirecto, puesto que en las neuronas GHRH no hay recepto­ res d e GH. Sin embaído, en las neuronas GHRH se expresan por lo m enos receptores de somatostatina d e tipo 2. Además,se observó que el o ctreótido,un análogo d e la som atostatina,conseguia bloquear en el núcleo arcuato la activación de c-Fos por MK-0677. Asimismo, en los ratones knockout que carecían del receptor específico de la som a­ tostatina consiguieron suprimirse los efectos inhibidores tanto del pretratam iento c on octreótido com o d e la GH (v. fig. 7-23). Junto con datos procedentes d e m uchos otros experimentos, estos resultados apoyan con fuerza un m odelo de regulación por retroalimentación negativa d e la GH q ue implica la activación primaria por esta hormo-

Suero Suero GH/ fisiológico/ fisiolóMK suero gico/MK fisiológico SSTR2-/-

Octreo/ MK

Figura7-23 ■ La somatostatina y el receptor de so­ matostatina subtipo 2 participan en la retroalimen­ tación inhibidora de circuito corto de la hormona del crecimiento (GH) de las neuronas arcuatas.Tras la administración del secretagogo de hormona del crecimiento MK-0677 (MK), se determinó la activa­ ción de las neuronas del núcleo arcuato mediante la cuantificación de células inmjnorreactivas posi­ tivas al marcador c-fos. El tratamiento preliminar de ratones tipo salvaje (SSTR2*^*) con GH o bien con octreótido (Octreo), un análogo de la somatostati­ na, se asoció a una significativa atenuación de la activación neuronal conseguida por el MK-0677. En cambio, en los ratones con déficit del receptor 2 de la somatostatina (SSTR2^1 la GH y el octreótido no mostraron efectos sobre la activación neuronal del MK-0677. (De: Zheng H, BaileyA, Jian M-H, et al- Somatostatin receptor subtype 2 knockout mice are refractory to growth hormone-negative feedback on arcuate neurons. Mol Endocrinol 1997; 11:1709-1 717.)

122

S e c c ió n I I H ip o i

e h ip ó físis

na d e las neuronas de som atostatina periventriculares. A continua­ ción, estas neuronas tuberoinfundibulares inhiben directam ente la secreción d e GH liberando som atostatina en la em inencia m edia. No obstante, tam bién producen u na inhibición indirecta d e la secreción de GH a través d e la existencia d e unas proyecciones axonales cola­ terales q ue se dirigen al núcleo arcuato, d o n d e establecen sinapsis e inhiben a las neuronas GHRH (v fig, 7-22). A partir d e evidencias ob­ servadas en roedores, es posible que el NPY y la galanina tam bién tengan u n a función en la retroalim entación de circuito corto de la secreción d e GH.Sin embaído, aún no se h a establecido un m ecanis­ m o definitivo e n el ser humano. El IGF-I presenta u n a a cció n inhibidora significativa sobre la se­ creción d e GH a nivel d e la hipófisis^"l Los receptores de IGF-1 se expresan en las células del ad en o m a som atotropo hum ano e inhi­ b e n la liberación d e GH, tanto la espontánea co m o la estim ulada p or la GHRH. Asimismo,el IGF-I tam bién inhibe la expresión génica tanto d e la GH com o del factor d e transcripción específico d e la hipófisis PlTl. Los dato s conflictivos observados entre distintas es­ pecies anim ales sugieren q u e el lGF-1 circulante tam bién p u ed e re­ gular la secreción d e GH a través d e a c c io n es intracerebrales. Los e fecto s d e re tro a lim e n ta c ió n del lGF-1 ex p lican la elev ació n de los niveles de GH q u e se observan en algunos trastornos q u e cursan c o n un as concen tracio n es bajas circulantes de IGF-l,como en la anorexia nerviosa, la m alnutrición proteico-calórica^^^ y el enanis­ m o tipo Laron (p o r d efecto del receptor d e GH).

Control neural La principal influencia del hipotálam o sobre la liberación d e GH es de tipo estimulador, y la sección del tallo hipofisario o las lesiones del hipotálam o basal se asocian c on u na reducción de la liberación de GH tanto basal com o inducida. Cuando el com ponente somatostatinérgico se halla inactivado (p.ej.,en la rata tras la inyección d e anti­ cuerpos antisomatostatina), se potencian las concentraciones basales de GH y las respuestas de GH a las pruebas de estímulo habituales. Las fibras nerviosas con GHRH q u e term inan junto a los vasos por­ tales d e la zona externa d e la em inencia m edia tienen su origen prin­

cipal e n las regiones situadas dentro, por encim a y p or fuera del nú­ cleo Infundlbular del hipotálam o humano, que se corresponden con los núcleos arcuato y ventromedial de los roedores^^Los pericariones de las neuronas tuberoinfundibulares de somatostatina están localiza­ dos casi com pletam ente en el núcleo perrventricular medial y en el com ponente parvocelulardel núcleo paraventricular anterior. Eviden­ cias neuroanatómicas y funcionales sugieren que entre los dos siste­ mas peptidérgicos existe una interacción sináptica bidireccionaP"^. Múltiples regiones extrahipotalámicas del cerebro proporcionan conexiones eferentes al hipotálam o y regulan la actividad de las neu­ ronas de GHRH y somatostatina (fig. 7-24; v fig. 7-22). La información somatosensorial y afectiva se integra y filtra a través del complejo de la amígdala-La amígdala b asolateral,que proporciona u n impulso exci­ tador al hipotálam o y la extensión central d e la am ígdala,que incluye los núcleos central y m edial de la am ígdala junto con el lecho nuclear de la estría terminal suministran un impulso GABAérgico inhibidor. Muchas neuronas intrahipotalámicas intrínsecas tam bién liberan GABA,a m enudo junto con un péptido cotransmisor Aunque las fibras colinéi^icas excitadoras se originan e n m enor grado a partir d e unos núcleos d e proyección prosencefálica, la mayor parte d e ellas lo ha­ cen en unas intem euronas colinétjicas hipotalám icas q u e inervan densam ente la zona externa d e la em inencia m edia. De m anera simi­ lar, el origen d e las neuronas dopam inéigicas e histaminérgicas es lo­ cal, con sus cuerpos celulares localizados en los núcleos arcuato y tuberom am ilar del hipotálamo, respectivamente. Existen dos impor­ tantes vías ascendentes al hipotálam o m ediobasal que regulan la se­ creción de GH y que se originan en las neuronas serotoninérgicas de los núcleos del rafe y en las neuronas adrenérgicas del núcleo del tracto solitario y del núcleo ventrolateral de la m édula espinal. Tanto las n euronas de la GHRH com o las n euronas de som atosta­ tina expresan unos receptores presinápticos y postsinápticos para m últiples péptidos y neurotransm isores (tabla 7-5).La clonidina.un agonista d e los receptores o!j-adrenérgicos estimula la liberación de GH. Pbr este motivo, la prueba de la d o n id in a fue un a prueba diag­ nóstica estándar d e la endocrinología pediátrica. El efecto estimula­ dor es bloqueado por la yohim bina,un antagonista específico d e los receptores o:^ lo que, al parecer, implica la existencia d e un mecanis-

Figura 7-24 ■ Vías nerviosas relacionadas con la regulación de la hormona del crecimiento (GH). Este esquema ilustra las diversas vías que utilizan los impulsos procedentes del sistema límbico y del tronco cerebral para llegar, finalmente, a los núcleos arcuato y periventricular del hipotálamo, donde estimulan la liberación de GH a través de la mediación de la somatostatina (SRIF) y la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH). El estrés fisiológico modula la función hipotalámica indirectamente, a través del lecho nuclear de la estría terminal y el complejo de la amígdala (Amyg). Los ritmos circadlanos están coordinados en parte por las proyecciones del nú­ cleo supraquiasmático (NSC). Aunque existen unas complejas interacciones recíprocas entre el estadio del sueño y la liberación de la GHRH en las que participan tanto la corteza cerebral como los núcleos subcorticales, no se conocen aún con detalle sus mecanismos de acción. Los Impulsos dopaminérgicos e histaminérgicos proceden de las neuronas localizadas en los núcleos arcuato y mamilar del hipotálamo (HYP), respectivamente. Las proyeccio­ nes catecolaminérgicas ascendentes se originan tanto en el núcleo del tracto solitario (NTS) como en la médula lateroventral (VLM). Las vías aferentes serotoninérgicas (5-HT) proceden de los núcleos del rafe. Junto a estas vías nerviosas, existen también citocinas y diversos impulsos hormonales y metabólicos periféricos que influyen sobre la secreción de GH a través de acciones en la región mediobasal del hipotálamo y la hipófisis.

C a p ítu lo 7 N e u ro e n d o crin o lo g ía

TA B LA 7-5

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FACTORES Q U E M O D IF IC A N LA SECRECIÓN DE H O R M O N A DEL CR EC IM IEN TO EN EL SER H U M A N O

Fa c to re s fisiológicc

H o rm o n as y n e u ro tra n sm íso re s

F a c to re s p a to ló g ic o s

Facto res estim uladores

Liberación espontánea episódica Ejercicio físico Estrés Físico Psicológico Sueño de ondas lentas Disminución posprandial de la glucosa Ayuno

Hipoglucemia ínsulfnica 2 -desoxiglucosa

Infusiones de aminoácidos Arginina, Usina Neuropéptidos GHRH Grelina Galanina Opioides (receptores p) Melatonina Neurotransmisores clásicos Agonistas adrenérgicos Antagonistas P adrenérgicos Agonistas colinérgicos MI Agonistas serotoninérgicos ID Agonistas histamínicos H1 GABA (concentraciones basales) Dopamina (¿receptor?) Estrógenos Testosterona Glucocorticoides (agudos)

Acromegalia TRH LHRH Glucosa Arginina Interleucinas 1, 2, 6 Depleción de proteínas Inanición Anorexia nerviosa Insuficiencia renal Cirrosis hepática Diabetes mellitus de tipo 1

F acto res in h ibid o res *

Hipergiucemia posprandial Aumento de los ácidos grasos libres Aumento de las concentraciones de GH Aumento de IGF-) (en la hipófisis) Sueño en fase REM Vejez, envejecimiento

Infusión de glucosa Neuropéptidos Somatostatina Calcitonina Neuropéptido Y (NPY)** Hormona liberadora de corticotropina (CRH)** Neurotransmisores clásicos Antagonistas adrenérgicos Agonistas adrenérgicos Antihistamínicos H1 Antagonistas de la serotonina Agonistas colinérgicos nicotfnicos Glucocorticoides (crónicos)

Acromegalia i-Dopa Agonistas DA D2R Fentolamina Galanina Obesidad Hipotiroidismo Hipertiroidismo

•En muchos casos, la irthibición sólo puede demostrarse como una supresión de la liberación de C H inducida por un estímulo farmacológico. •'Las acciones inhibidoras del N PY y de la CRH sobre ia secreción de GH están firmemente demostradas en los roedores (son secundarias a un aumento del K de la somatostatina). En cambio, en el ser humano las evidencias son contradictorias para ambos péptidos, por lo que es necesario realizar más estudios. CRH : corticoliberina; DA: dopamina: G H RH : somatoliberina; GnRH: gonadoliberina; IGF-I: factor de crecimiento insulinoide I: TRH : tiroliberina.

m o d e a cció n d ual: la inhibición d e las n e u ronas d e som atostatina y la activación d e las neuronas de la GHRH. A dem ás,la atenuación parcial de ios efectos de la clonidina observada tras la a cción com ­ binada d e antagonistas de la 5-hidroxitriptamina d e tipos 1 y 2 sugie­ re q u e algunos de los receptores Oj fnás relevantes están localizados a u n nivel presináptico.en las term inaciones nerviosas serotoninérgica s.c o n lo que aum entan la liberación de serotonina. En la estimu­ lación adrenérgica d e la GH d esem peñan u n papel fisiológico tanto la adrenalina c o m o la noradrenalina. A unque en el ser h um ano los agonistas a , no tienen efecto sobre la secreción de GH.los agonistas Pj co m o el salbutam ol.que es broncodilatador, inhiben la secreción de GH m ediante u na estim ulación d e la liberación d e som atostatina en las term inaciones nerviosas d e la em inencia m edia. Estos efectos so n b loqueados p o r el propranolol, un antagonista P inespecífico. A unque p o r regla general la dop am in a no presenta un efecto neto de estim ulación de la secreción d e GH,a causa d e los m últiples sub­ tipos existentes de receptores de d opam ina y d e la aparente activa­ ción tanto de las neuronas de GHRH com o d e las neuronas de som a­ tostatina, en realidad su m ecanism o d e a cción no está claro. A causa del gran númenD d e subtipos de receptor, en el ser humano resultó difícil descifrar el efecto de la serotonina sobre la liberación de

GH.Sin em bai^,estudios clínicos realizados con sumatriptán,un agonis­ ta selectivo de los receptores, implicó claramente al receptor ID de la Shidroxitriptamina en la estimulación de las concentraciones basales de GH^^l Además, este fármaco también potencia el efecto de una dosis máxima de GHRH,lo que sugiere que en su m ecanismo de acción parti­ cipa la recurrente desinhibición d e la GH por la inhibición de las neuro­ nas de somatostatina del hipotálamo. En la secreción de GH en el ser humano, las vías histaminéi^icas con que actúan a través de los recepto­ res H1 desempeñan tan sólo u r papel estimulador m enory condicional. Al parecer, la acetilcolina tam bién es un im portante regulador fi­ siológico d e la secreción d e GH^^l El bloqueo d e los receptores muscarínicos acetilcolinérgicos reduce o suprim e las respuestas secreto­ ras de G HaGHRH ,glucagón,arginina,m orfinay ejercicio físico.Por el contrario, los fárm acos qu e p o tencian la transm isión colinérgica aum entan la concentración basal d e GH y potencian la respuesta de esta horm ona a la GHRH en personas sanas o en p acientes obesos o con enferm edad d e Cushing. En condiciones in vitro, la acetilcolina inhibe la liberación d e la somatostatina en fragmentos de hipotálamo-Además, la acetilcolina tam bién p uede actuar directam ente so­ bre la hipófisis e inhibir a ese nivel la liberación de GH. Incluso es posible que exista un sistema de control colinérgico paracrino in-

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S e c c ió n I I H ip o i

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trahipofisario.No obstante, el conjunto d e evidencias disponibles su­ giere q u e el principal m ecanism o de acción d e los agonistas M1 es la inhibición d e la actividad d e las neuronas d e som atostatina o bien la liberación d el péptido a partir de term inaciones somatostatinérgicas. El b loqueo colinét^ico a corto plazo con pirenzepina,un antagonista de ios receptores m uscarínicos MI, redujo el exceso d e GH en los pacientes con d iabetes mellitus mal controlada^^^Sin em baído,a cor­ to plazo el bloqueo c oünéi^ico no consiguió prevenir las com plica­ ciones asociadas con el estado d e hipersomatotropismo. En el ser hum ano, adem ás de la GHRH y la som atostatina. en la m odulación d e la secreción d e GH participan m uchos otros neuropéptidos (v tabla 7-5)^°^-^“ .Entre éstos.las evidencias m ás convincen­ tes son las del papel estim ulador d e la acción de la galanina en el hipotálam o hum an o m ediante un m ecanism o d ependiente de la GHRH^^l Num erosas n euronas GHRH son positivas para tinciones con anticuerpos contra galanina, así co m o tam bién p ara neurotensin a y tirosinhidroxilasa. En parte, las accio n es d e la galanina p ueden explicarse p o r u n a facilitación presináptica d e la liberación de catecolam inas en las term inaciones nerviosas y p o r la posterior estimu­ lación adrenérgica directa d e la liberación d e GH Rff” , Los péptidos opioides tam bién estim ulan la liberación d e GH,prcibablemente m e­ diante la activación d e n euronas GHRH. Sin embargo, bajo circuns­ tancias norm ales el to n o hipofisario de los o pioides e ndógenos p a­ rece ser m ás bien b ajo,dado q u e ios antagonistas opioides muestran un escaso efecto agudo sobre la secreción d e GH. Se sospecha o se sabe con certeza que m uchos neuropéptidos inhi­ ben la secreción de GH en el ser hum ano, p o r lo m enos en ciertas cir­ cunstancias^®. En la lista d e estos num erosos péptidos inhibidores des­ tacan el N Pyia CRH, la calcitonina, la oxitocina, ia neurotensina,el VIP y la TRH. Las acciones inhibidoras del NPYhan sido bien demostradas e r la rata.El efecto sobre la secreción d e GH es secundario a la estimu­ lación de las neuronas d e som atostatina,y tiene un especial interés a causa d e su teórico papel en la autorretroalimentación d e la GH (dis­ cutido previamente) y en la integración d e la secreción de GH con la regulación de la entrada y el gasto de enei^ía (un aspecto que se estu­ dia en u na sección posterior). Rnalmente, se h a dem ostrado que la TRH presenta un efecto paradójico sobre el aum ento de la secreción de GH en los pacientes con acromegalia, diabetes mellitus de tipo 1, hipotiroidismo, insuficiencia hepática e insuficiencia renal.

Factores que influyen sobre la secreción de hormona del crecimiento

afirma q ue la disminución de la sensibilidad del eje hipotálamo-hipofisario respecto a la retroalimentación negativa de la GH y el IGF-I oca­ siona un aum ento de la liberación y acción d e la GHRH.Ftese a mostrar una elevación continuada d e los esteroides gonadales,en los adultos jóvenes, la secreción diaria de GH vuelve a los niveles anteriores a la pubertad. La denom inada «somatopausia» se define por una disminu­ ción exponencial de la velocidad de secreción d e GH.con u na semivida de 7 años,que se inicia en la tercera d écada de la vida. En los adultos jóvenes, durante u n período d e 24 horas la secreción de GH muestra un verdadero rítmo circadiano, caracterizado p or una mayor «masa» secretora nocturna, que es independiente del inicio del sueño^.S in em bargo,com o se h a m encionado previamente,la libera­ ción de GH se facilita c uando el sueño de o ndas lentas coincide con el pico circadiano normal. En condiciones basales, las concentracio­ nes d e GH son bajas la mayor parte del tiempo,con un ritmo ultradiano de aproximadamente 10 (hombres) o 20 (mujeres) pulsos secretores por cada 24 horas.según cálculos realizados por análisis d e deconvolución^^'.Aunque durante la noche la frecuencia de pulsos aum enta en am bos sexos,en los hom bres es m ucho mayor la fracción d e secreción diaría total de GH asociada con los pulsos nocturnos. En conjunto, las mujeres presentan una secreción de GH m ás continua, y pulsos más frecuentes y más uniformes que lo observado en los hombres^^'. En un estudio com plementario utilizando un análisis aproximado de entropía,se llegó a la conclusión d e que la regularidad n o pulsátil de la se­ creción de GH tam bién es significativamente distinta en hom bres y mujeres^^-Aunque estos patrones sexuales dimórficos en los hum anos son d e hecho m uy similares a los observados en la rata, las diferencias de sexo no son tan extremas en el ser humano^® “ IN o se entiende aún demasiado bien la base neuroendocrina d e las diferencias sexuales observadas en el ritmo ultradiano d e secreción d e GH. Durante la fase de desarrollo del hipotálamo, los esteroides sexuales d e origen gonadal desem peñan una función organizativa,y en los adultos tienen un papel activador d e la expresión d e los genes de muchos de los péptidos y receptores m ás importantes en la regulación de la horm ona del crecimiento®^'^®. En el ser humano, contrariam ente a lo observado en la rata, al parecer las acciones hipotalámicas de la testosterona son debi­ das principalmente a s u aromatización c o r 17^«stradiol y a su interac­ ción con receptores d e estrógenos. Asimismo, en relación c on la regu­ lación d e la secreción pulsátil de GH,al parecer la somatostatina hipotalámica desem peña un papel más im portante en los hom bres que en las mujeres. Además, se h a dicho q ue esta diferencia es un factor fun­ damental en la aparición del dimorfismo sexual^’’-^’^ ^ .

Ritmos de la hormona del crecimiento humana

Señales externas y metabólicas

El descubrim iento de la secreción rítmica de GH se ha basado en la combinación d e avances técnicos relacionados con la tom a de m ues­ tras y las determ inaciones d e esta horm ona junto c on complejos mo­ delos m atem áticos,com o el análisis de deconvolución y el cálculo de la entropía aproximada com o m edida del orden o regularidad de los patrones de secreción minuto a minuto^'*. Pueden considerarse aquí p or lo m enos tres tipos diferentes de ritmos de GH que muestran nota­ bles diferencias temporales. La secreción diaria de GH varía de dos m aneras: d esd e u n valor m áxim o d e aprox im ad am ente 2,0 m g/día (a finales d e la pubertad) hasta un mínimo d e 20 [ig/día e n los ancia­ nos o en las personas obesas. El período neonatal se caracteriza por la aparición de brotes muy intensos de secreción de GH, seguidos de una décad a prepuberal de secreción m oderada y estable d e GH de 200 a 600 jjg/día. Durante la pubertad existe un notable aum ento en la secre­ ción diaria de GH, que va a com pañada d e un increm ento proporcio­ nal del IGF-l hasta concentraciones caracteristicas de un estado de hi­ persomatotropismo fisiológico. Este aum ento puberal de la secreción de GH no es debido a un aum ento d e la frecuencia d e pulsos,sino de la «masa» d e GH por pico secretorio. Aunque estos cam bios están cla­ ram ente relacionados c o r los aum entos d e horm onas esteroideas de origen gonadal y en los niños con hipogonadism o p ueden simularse m ediante la administración d e estrógenos o testosterona,sus mecanis­ m os neuroendocrinos no están del todo clasificados. U na hipótesis

En la tabla 7-5 se resum en las diversas señales periféricas q u e mo­ dulan la secreción d e GH en el ser h u m ano (v figs. 7-22 y 7-24).Tie­ nen un a especial im portancia los factores relacionados c o n la in­ gesta y el m etabolism o energético, puesto que proporcionan una señal com ún entre los tejidos periféricos y los centros hipotalámicos que. junto co n las neuronas hipofisotrópicas clásicas, regulan las vías hom eostáticas no endocrinas. En este contexto, tam bién tie­ nen una im portancia especial las respuestas reguladoras específi­ cas d e la especie, lo q ue h ac e q u e sean m enos fiables las extrapola­ ciones e ntre los m odelos experim entales d e roedores y los estudios sobre la regulación de GH en el ser humano®^'^“*. Son desencadenantes significativos de la liberación de GH la dismi­ nución normal de la concentración sanguínea de glucosa tras la inges­ ta de una com ida rica en hidratos de carbono, la hipoglucemia absolu­ ta, el ejercicio físico, el estrés físico y em ocional y u na ingesta elevada de proteínas (m ediada por am inoácidos). Algunas de las causas pato­ lógicas de aum ento de la GH representan los extremos de estas señales fisiológicas,como la malnutrición proteiccK;alórica,la anorexia nerviosa,la insuficiencia hepáticay la diabetes mellitus d e tipo l.U n concep­ to que se d ebe tener muy en cuenta es que muchos de estos desenca­ denantes d e la liberación d e GH funcionan a través de! mismo m eca­ nismo com ún final de supresión de la somatostatina y consecuente desinhibición de la secreción d e GH.En cambio,la hiperglucemia pos-

C a p ítu lo 7 N e u ro e n d o crín o lo g ía

prandial, la infusión de glucosa, la elevación de las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres, la diabetes mellitus tipo 2 (con obesidad y resistencia a la insulina) y la obesidad,son todos ellos tras­ tornos q ue se asocian con u na inhibición d e la secreción d e la GH. El papel d e la leptina en la m ediación d e los aum entos o las disminucio­ nes d e la liberación de GH se com plica al considerar sus múltiples lu­ gares d e acción,así com o el am biente secretor coexistente.De m anera simiiar.se h a dem ostrado que otros m iembros de la familia de las citocinas (incluyendo la lL-1, lL-2,1L6 y endotoxina) son capaces d e esti­ mular de forma n o constante la secreción d e GH en el ser humano. D ebido a sus múltiples lugares de acción e n el seno d e los com po­ nentes hipófiso-hipotalámicos proximales, así com o a sus efectos se­ cundarios sobre otros sistemas endocrinos y nerviosos, es muy com ­ plejo el tem a de las acciones de las horm onas esteroideas sobre la secreción de GH. En concreto, los glucocorticoides producen unas respuestas opuestas q ue d ependen del carácter crónico d e su admi­ nistración. Además, la curva dosis-respuesta d e los efectos d e los glu­ cocorticoides tiene forma de U invertida.Reducen la secreción de GH las concentraciones de glucocorticoides tanto bajas com o elevadas: los niveles bajos a causa d e la disminución d e la expresión del gen de la GH y de la capacidad de respuesta de lassomatotropas a la GHRH, y los niveles altos a causa del aum ento del tono de la somatostatina hipotalámica y d e la reducción d e la GHRH. De m anera similar.es necesaria la presencia d e unas concentraciones fisiológicas de hormonas tiroideas para m antener la secreción d e GH y favorecer la expresión de! gen de la GH.La presencia de u na cantidad excesiva de horm ona tiroidea tam­ bién tiene un efecto inhibidor respecto ai eje de la GH. Asimismo, se especula que el mecanismo responsable de esta inhibición es una com­ binación d e aum ento del tono d e la somatostatina hipotalámica, defi­ ciencia de GHRH ysupresión de la producción hipofisaria d e GH.

Somatostatina Bioquímica y evolución Durante los prim eros intentos p ara aislar GHRH a partir d e extractos d e hipotálam o se identificó inesperadam ente un factor capaz de inhi­ bir fuertem ente in vitro la liberación hipofisaria d e GH^“ .Rnalm ente, consiguió aislarse a partir del hipotálam o la somatostatina,el péptido responsable de esta inhibición d e la secreción de GH y asimismo, de la inhibición de la secreción de insulina por un extracto de células de ios islotes pancreáticos. La secuencia d e la somatostatina fue e stab le cida por el gm po d e Brazeau en 1973^“ .Originalmente, el término so­ matostatina se aplicó a un péptido cíclico d e 14 am inoácidos (somatostatina-14 [SST-14];fig. 7-25). Posteriormente,se identificó com o pro­ ducto secretor u na segunda forma, la soma-tostatina-28 N-ampliada (SST-28). Ambas formas de somatostatina p roceden d e la escisión in­ dependiente d e una prohorm ona com ún por parte d e unas convertasas d e prohormona^^^ Asimismo, el aislam iento en algunos tejidos de SST-28(1-12) sugiere q ue SST-14 p u ed e procesarse secundariam ente a partir d e SST-28. Mientras q ue la forma predom inante en el cerebro (incluido el hipotálam o) es SST-14, la forma SST-28 predom ina en el tracto gastrointestinal, especialm ente en el d uodeno y el yeyuno. Desde un punto de vista descriptivo el nom bre somatostatina es inadecuado, puesto q ue la m olécula tam bién inhibe la secreción hi­ pofisaria d e tirotropina y asimismo, p o rq u e p resenta funciones no hipofisarias incluyendo la actividad com o neurotransm isor o neurom odulador en los sistemas nerviosos central y periférico y com o pép­ tido regulador en el intestino y el páncreas. Como regulador hipofisario, la som atostatina es u n a auténtica neurohorm ona, es decir, un producto de secreción d e las neuronas q u e entra e n la sangre (circu­ lación hipófiso-portal) para afectar a la función celular en localiza­ ciones remotas. En el intestino, la somatostatina se encuentra en el plexo m esentérico.donde actúa com o neurotransmisor,y en las célu­ las epiteliales, d o n d e influye sobre la función d e las células adyacen­ tes com o secreción paracrina. Asimismo, adem ás de actuar com o factor paracrino en las células de los islotes pancreáticos, la somatos­ tatina tam bién p u ede influir sobre su propia secreción e n las células

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delta (función autocrina). La secreción intestinal exocrina puede ser m odulada p or la acción intraluminal, por lo q u e tam bién e s u na lum ona. D ebido a su am plia distribución, al am plio espectro de sus electos reguladores y a su evolución, este péptido tam bién puede considerarse un m odulador pansistémico arquetípico. Los genes q u e codifican la som atostatina, tanto en el s e r humano^“ (v. fig. 7-25) com o en algunas otras especies anim ales, incluso en peces primitivos com o el rape, presentan un a sorprendente ho­ m ología en su secuencia. Además, la s ecuencia d e am inoácidos de SST-14 es idéntica e n todas las especies. Antiguam ente se aceptaba q u e todos los tetrápodos tenían un solo gen q u e codificaba tanto la SST-14 com o la SST-28, mientras qu e los peces teleósteos poseían dos genes preprosom atostatfnicos no alélicos (PPS¡ y PPSlí), cada un o d e los cuales c odificaba tan sólo u n a form a d e los p éptidos de la som atostatina final. Esta situación im plicaba que, tras la escisión de los teleósteos d e los descendientes d e los tetrápodos, un gen ancestral com ún experim entó un fenóm eno d e d uplicación. Sin em bargo,actualmente se h a demostrado la presencia de por lo menos dos genes PPS tanto en las lampreas com o e n los anfibios,que en la línea evolutiva son anteriores y posteriores al punto d e divei^encia de los teleósteos. respectivamente^®.Asimismo, en los mamíferos se ha identificado un gen más distante en la evolución que codifica la cortistatina, un péptido tipo somatostatina que presenta una elevada expresividad en la corteza cerebral y en el hipocampo^'"’'^'". Aunque la cortistatina-14 difiere d e la SST-14 en tres residuos de aminoácidos, pre­ senta u na alta afinidad para todos los subtipos conocidos d e recepto­ res de la somatostatina (v m ás adelante). La secuencia del gen hum a­ no predice la existencia d e una cortistatina-17 am pliada con u n tripéptido,así com o d e una cortistatina-29 am pliada a nivel N-terminaF''lTras efectuar u n a revisión de la línea evolutiva de la familia del gen de la somatostatina,se h a llegado a la conclusión d e q ue,al parecer,antes o en el m om ento d e la aparición d e los cordados un gen primordial ex­ perimentó un fenómeno d e duplicación.y que posteriormente los dos genes resultantes presentaron m utaciones a velocidades diferentes hasta que, finalmente, en los mamíferos aparecieron de m anera dife­ renciada el gen de la preprosomatostatinay el gen d e la preprocortistatin a^. Asimismo, probablem ente en los teleósteos ocurrió, a parür de un gen ancestral d e la somatostatina, un segundo fenómeno d e dupli­ cación que implicó la aparición d e los dos genes PPSlyPPSH. A parte d e su expresión en las n eu ro n as d e los núcleos arcuato y periventricular, así com o de su participación e n la secreción d e GH (v anteriorm ente),la som atostatina se e ncuentra altam ente represen­ tada e n la corteza,el septo lateral, la am ígdala,el núcleo reticular del tálamo, el hipocam po y m uchos núcleos del tronco cerebral. En el cerebro, la cortistatina se encuentra e n un a p equeña fracción de las concentraciones de somatostatina, con una distribución más limita­ da principalm ente en la corteza cerebral y el hipocam po. En las célu­ las de los islotes pancreáticos se han estudiado am pliam ente los m ecanism os moleculares subyacentes al desarrollo y la regulación horm onal de la transcripción génica d e la somatostatina^''^^'’^. En cam bio.se sabe m enos sobre la regulación de la expresión del gen de la som atostatina en las neuronas, excepto que su activación se en­ cuentra sujeta a un intenso control m ediante la fijación a la proteína transportadora del elem ento de respuesta d el cAIWP fosforilado.que es el elem ento de respuesta cognado del cAMP existente en la se­ cuencia del prc>motor^'"^'^^l Es posible q ue tanto los elem entos potenciadores del p rom otor del gen d e la som atostaüna q ue fijan com ple­ jos de transcripción conteniendo un «homeodominio» (PAX6, PBX, PREPl) com o la expresión del gen d e regulación de las células de los islotes pancreáticos, representen unos elementos d e silenciación gené­ tica de las neuronas (v fig.7-25,elementosdel promotorTSE^y UE-A)^. fó r otro lado, otro elemento afín cís del gen de la somatostatina (v fig. 7-25, elemento del promotorTSE,) aparentemente fija un factor de trans­ cripción hom eodom inio PDXl (también denom inado STFl/lDXl/ IPFl),com ún al desarrollo del cerebro,el p áncreasy el intestino,y que regula la expresión génica tanto en el SNC com o en el intestino^'^. En secciones anteriores de este capítulo ya se ha explicado la función de la som atostatina e n la regulación d e la GH y la tirotropi-

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S e c c ió n I I H ip o i

S S T -2 8

e h ip ó físis

S e r - Ala - Asn - Ser - A sn - Pro - Ala - Met - Ala - Pro - Arg - Glu - Arg - Lys Ala - Gly - C y s - L ys - A sn - Phe - Phe - Trp - Lys - T h r - Phe - Thr - Ser - C ys

S ST-28{1-12)

S e r - Ala - Asn - Ser - Asn - Pro - Ala - Met - Ala - Pro - Arg - Glu Ala - Gfy - C y s - Lys - Asn - Phe - Q

C y s - S e r - Thr - Phe -C T h r )

DPhe - C y s - ( P ^ ^

S

s

C l^

O L - Thr - C ys

na. Sus accio n es e n el cerebro extrahipotalám ico y su papel diag­ nóstico y terapéutico se analizan en el resto de esta sec ción,y tam­ bién en el C apítulo 8. Asimismo, en el Capítulo 33 se describe una función a d icional de la regulación de la som atostatina y las células de los islotes p ancreático s,y e n el Capitulo 38 se tratan las m anifes­ taciones d el exceso d e som atostatina (p.ej.,som atostatinom a).

Receptores de la somatostatina Mediante técnicas de clonación genética se h an identificado cinco subtipos d e receptores de la som atostatina (SSTR1-SSTR5); asimismo, uno d e estos receptores (SSTR2) se expresa en do s formas de esci­ sión alternativas^^’. Estos subtipos d e receptores se codifican en ge­ nes separados localizados en crom osom as diferentes, se expresan en m últiples ó iganos d iana con distribuciones superpuestas únicas o parciales,y difieren en su acoplam iento a las m oléculas del segun­ do m ensajero y, p o r tanto, en la intensidad y en los m ecanism os de accio n es intracelulares^^’'^'"’. Además, los subtipos tam bién difieren en su afinidad d e fijación a análogos específicos de la somatostatina. Algunas d e estas diferencias tienen im portantes im plicaciones en relación con el em pleo de los análogos d e la som atostatina en las prueb as d e im agen y e n terapéutica. Todos los subtipos d e SSTR están acoplados a proteínas G sensi­ bles a la toxina d e la tos ferina y ligan SST-14 y SST-28 co n u n a eleva­ d a afinidad y en un intervalo n anom olar bajo. Sin embargo. SST28 presenta u n a especialm ente alta afinidad respecto a SSTR5. Los dos principales subtipos d e receptores del cerebro son SSTRl y SSTR2,y adem ás de sus accio n es postsinápticas, p robablem ente funcionan com o autorreceptores p resirápticos e n el h ipotálam o y el prosencéfalo lím bico.respectivam ente.En el h ipocam po se observa principal­

Figura 7-25 ■ Esquema que muestra la orga­ nización genómica, la estructura del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) y el procesa­ do posterior-translacional de la prohormona de la somatostatina humana. En modelos de células de los islotes del páncreas se ha estu­ diado ampliamente la regulación transcripcional del gen de la somatostatina, incluidas la identificación de los elementos específicos de tejidos (TSE), los elementos superiores (U E) y el elemento de respuesta (CRE) del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), que son lugares de fijación para factores específicos. No se sabe si todos estos factores (o por lo me­ nos algunos de ellos) participan también en la expresión de la somatostatina específica del tejido nervioso. SST-28 y SST-14 son péptidos cíclicos que contienen un solo enlace covalente disulfuro entre un par de residuos de Cys. Asimismo, mediante enlaces de hidróge­ no se estabiliza una vuelta p que contiene el tetrapéptido Phe-Trp-Lys-Thr, y se consigue así el epítopo de fijación del núcleo receptor. Esta estructura mínima ha sido el modelo de los análogos de la somatostatina de confor­ mación limitada, incluido el octreótido. CPE: carboxipeptidasa E; PC1/PC2: convertasas de prohormona 1 y 2; UTR; región sin transla­ ción. (De; Shen LP, Rutter WJ. Sequence of fhe human somatostatin 1 gen. Science 1984; 224:168-171; Goudet G, Delhalle S, Biemar F, et al. Functional and cooperative interactions between the homedomain PDXl, Pbx, and Prep 1 factors on the somatostatin pro­ meter. I Biol Chem 1999; 274:4067-4073; y Milner-White Ej. Predicting the biologically active conformations of short polypeptides. Trends Pharmacol Sci 1989; 10:70-74.)

m ente SSTR4, Aunque todos los subtipos se expresan en la hipófisis, los q ue más a b u n d a r en los som atotropos son SSTR2 y SSTR5. Estos dos subtipos d e receptores tam bién son fisiológicamente significati­ vos en los islotes pancreáticos,en los q u e SSTR5 es responsable de la inhibición d e la secreción d e insulina por las células P,y SSTR2 lo es de la inhibición de la secreción d e glucagón por las células a “ '. La fijación de la somatostatina a su receptor ocasiona la activa­ ción de u n a o m ás proteínas G inhibidoras ligadas a la m em brana plasm ática, lo que a su vez provoca u n a inhibición d e la actividad de la adenililciclasa y la dism inución del cAMP intracelular Otras ac­ ciones d e la proteína G c om unes a todos los SSTR son la activación de un a fosfotirosina-fosfatasa sensible al vanadato y la m odula­ ción de una proteína cinasa activada por mitógenos (MAPIQ .Asimismo, los diferentes subtipos de SSTR tam bién están acoplados a canales de K* rectificadores.a c anales d e Ca^* d ep endientes del voltaje, a un intercam biador NaVH*,a receptores d e á cido propriónico a-amino3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol (AMPA)-glutamato kainato, a fosfolipasa C y a fosfolipasa A2^'’lE n la inhibición d e la secreción d e horm onas, el m ecanism o más im portante es la dism inución del Ca^*y el cAMP intracelular Asimismo, se postula q u e las acciones sobre la fosfotirosina-fosfatasa y la MAPK tam bién d esem peñan u n papel e n el efecto antiproliferativo d e la som atostatina sobre las células tumorales.

Efectos sobre ¡os tejidos y mecanismo de acción En la hipófisis, la som atostatina inhibe la secreción d e G H y tirotropinay.bajo ciertas condiciones.tam bién la d e PRLyACTH.Ejerce efec­ tos inhibidores sobre prácticam ente todas las secreciones endocri­ nas y exocrinas del páncreas,intestino y vesícula biliar (tabla 7-6).La

C a p ítu lo 7 N e u ro e n d o crín o lo g ía

TA B LA 7-6 AC C IO N ES B IO LÓ G IC A S DE LA S O M A TO S TA TIN A FUERA DEL SISTEMA N ERVIOSO C ENTRAL Inhibe la secreción hormonal Hipófisis GH, lirotropina, ACTH, prolactina Tracto gastrointestinal Gastrina Secretina Polipéptido gastrointestinal Motilina Glicentina (enteroglucagón) VIP Páncreas Insulina Glucagón Somatostalína Tracto genitourinario Renina

Inhibe otras acciones gastrointestinales Secreción acida del estómago Secreción de fluidos gástricos y yeyunales Vaciado gástrico Secreción pancreática de bicarbonato (Estimula la absorción intestinal de agua y electrólitos) Flujo sanguíneo gastrointestinal Transporte de agua estimulado por AVP Flujo de bilis Acciones extragas Inhibe la función de las células inmunológicas activadas Inhibición del crecimiento tumoral

ACTH : corticotropina (hormona adrenocorticotropa); AVP: argininavasopresina; C H : hormona del crecimiento; VIP: péplido intestinal vasoactivo.

som atostatina inhibe la secreción de las glándulas salivales y, bajo ciertas c ondiciones, tam bién d e la h orm ona p aratiroidea y la calcitonina.L a som atostatina b loquea la liberación de horm onas en nu­ m erosos tum ores d e secreción e n d o crin a,co m o insulinomas,glucagonom as.vipom as, tum ores carcinoides y algunos gastrinomas. La acción fisiológica d e la som atostatina e n el cerebro extrahipofisario está e n fase d e estudio^“ .En el cuerpo estriado, la somatostati­ n a aum enta la liberación de d opam ina en las term inaciones nervio­ sas m ediante u n m ecanism o d ependiente del glutamato.La somatos­ tatina se encuentra am pliam ente expresada en las interneuronas GABAérgicas de la corteza lím bica y el hipocam po, donde m odula la excitabilidad d e las neuronas piramidales. La epilepsia del lóbulo tem poral se asocia con u n a significativa reducción d e las neuronas q u e expresan som atostatina localizadas en el hipocampo, lo q u e es com patible con u n a teórica acción inhibidora sobre las convulsiones^“ . A bundantes datos correlativos h an relacionado la disminución de las concentraciones de som atostatina en el prosencéfaio y el LCR con la enferm edad de Alzheimer, la depresión mayor y trastornos neuropsiquiátricos, lo q u e ha suscitado especulaciones acerca del papel de la som atostatina e n la m odulación de los circuitos nervio­ sos relacionados con las conductas cognitivo-afectivas^^-

Aplicadones clínicas de los análogos de la somatostatina M ediante un exhaustivo program a de investigación farm acéutica se h a n obtenido análogos de la som atostatina selectivos para subtipos d e receptores, y con u n a m ejor farm acocinética y biodisponibilidad oral que la del péptido original. Los prim eros estudios se centraron en el diseño racional de u nos péptidos cíclicos limitados que incorpora­ sen residuos d e o-am inoácidos y q u e incluyeran el dipéptido d e la som atostatina Trp^-Lys’, del q ue m ediante estudios de estmctura-función se dem ostró su n ec e sid a d p ara la existencia de un a fijación altam ente selectiva a su receptor (v fig. 7-25), En diferentes estudios clínicos se h an e valuado varios d e estos análogos d e la som atostati­ na c o m o el octreótido.el lanreótido,el v apreótido y el hexapéptido MK-678. Estos com puestos son agonistas con u na afinidad d e fijación alta p ara los receptores SSTR2 y SSTR5, u n a afinidad de fijación mo­

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derada a SSTR3, y un a afinidad de fijación nula (o escasa) para los receptores SSTRl y SSTR4. Mediante u n m étodo quím ico com binato­ rio se h a conseguido u na nueva generación d e agonistas no peptidílicos d e la somatostatina d otados de u na capacidad d e fijación selecti­ va y u na afinidad, a nivel subnanom olar.para c a d a uno de los cinco receptores No obstante,el notable éxito com ercial obtenido en el desarrollo de potentes agonistas selectivos de la somatostatina contrasta con la escasez relativa de antagonistas realmente útiles^^'’. Las acciones del o ctreótido (SMS 201-995) ejemplifican m uy bien el potencial general d e los análogos d e la som atostatina e n el ám bi­ to terapéutico^” ^®. El octreótido controla el exceso d e secreción de GH en la acrom egalia e n m uchos pacientes, y disminuye el tam año del tum or en aproxim adam ente un tercio. El octreótido tam bién está indicado en el tratam iento d e los adenom as secretores d e tirotropin a que recidivan después del tratamiento. A unque se ha utilizado para tratar otros tum ores n euroendocrinos m etastásicos, com o el tu­ m or carcinoide, el vipoma, el glucagonom a o el insulinoma, rara­ m ente se em plea en el tratam iento del gastrinoma. El octreótido es asimismo útil en el abordaje d e m uchas formas clínicas d e diarreas al actuar sobre los m ecanism os d e excreción de agua y sal e n el in­ testino y e n la reducción de las secreciones externas de las fístulas pancreáticas (lo qu e perm ite su cicatrización). Si bien la disminu­ ción del flujo sanguíneo al tracto gastrointestinal es la base de su utilización p ara tratar las varices esofágicas sangrantes, el octreótido no es efectivo en el tratam iento de la úlcera péptica hem orrágica. El único efecto indeseable del octreótido es la reducción d e la producción d e bilis y d e la contractilidad d e la vesícula biliar, lo q u e ocasiona el «encenagam iento» de la bilis y el aum ento d e la incidencia d e cálculos biliares. Otros efectos s ecundarios frecuen­ tes son náuseas, calam bres abdom inales, diarrea sec u ndaria a la m alabsorción d e las grasas y flatulencia, q u e p or regla general remi­ te d e form a espontánea antes d e 2 sem anas desde el inicio de un tratam iento continuado. Pese a q u e el octreótido p resenta un efecto inhibidor sobre la secreción de insulina a c ausa d e las reducciones com pensadoras d e la a bsorción d e hidratos d e c arbono y d e la se ­ creción tanto d e GH com o d e glucagón causadas p or el propio fár­ m aco, el tratam iento crónico con este a nálogo de la somatostatina n o se asocia c o n un trastorno d e la tolerancia a la glucosa. Los análogos de la somatostatina m arcados con un trazador ra­ diactivo han sido utilizados en numerosos trastornos com o agentes de contraste en los estudios por imagen extemos^” -^“ . Así, en algunos países ya se h a autorizado la utilización clínica del octreótido m arca­ do c on "Mn (fig.7-26).Trasla administración d e este agente, m ediante técnicas externas de estudio por im agen es posible visualizar la mayor parte d e los tumores endocrinos, así com o m uchos tum ores hipofisarios q ue expresan receptores d e somatostatina. Asimismo, pueden vi­ sualizarse diversos tumores no endocrinos y lesiones inflamatorias que expresen receptores de somatostatina. Este tipo d e tumores inclu­ yen el cáncer de pulm ón de células n o pequeñas ( 100%),el meningiom a (100%),el cáncer de m am a (74%) y losastrocitom as (67%).Puesto que las c é lu la s! activadas del sistema inmunológico tam bién presen­ tan receptores d e somatostatina, el trazador capta asimismo las lesio­ nes inflamatorias de trastornos com o la sarcoidosis.la granulomatosis de Wegener, la tuberculosis y casos d e enferm edad d e Hodgkin y de linfoma no hodgkiniano. Aunque el trazador carece de especificidad para realizar un diagnóstico diferencial,su capacidad para identificar la presencia d e u na lesión y la extensión d e ésta proporciona u na in­ formación significativa para el abordaje de la enferm edad,incluido el estadio d e extensión del tumorAsimismo.la utilización en el quirófa­ no de un pequeño detector m anual de radiación permite asegurar que se han extirpado todas las metástasis del carcinom a m edular de tiroides^^^. M odernos avances e n la síntesis d e trazadores quelados al octreótido para utilizar en la tomografía por emisión de positrones perm iten detectar meningiomas de tan sólo 7 mm d e diám etro y loca­ lizados por debajo d e las estructuras óseas d e la base craneaP®“. La capacidad de la som atostatina p ara inhibir el crecim iento de las célu las n o rm ales y d e a lgunas c élu las neoplásicas, así com o de reducir la profiferación d e tum ores inducidos experim entalm en-

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

Figura 7-26 ■ Utilización de ácido dietilentriamino-pentaacético (DTPA)-octreótido marcado con " ’ln (un análogo de la somatostatina radiactivo) y las técnicas externas de estudio por imagen para la localización de un tumor carcinoide que expresa receptores de somatostatina. Se toma­ ron imágenes a las 24 horas de la administración del mar­ cador. A. Proyección anterior del abdomen que muestra la presencia de metástasis nodulares en un hígado aumenta­ do de tamaño, así como un tumor carcinoide primario {fle­ cha) en la pared del yeyuno de un paciente con intensas sofocaciones y diarrea. B. Proyección posterior de cuello y tórax que muestra una metástasis en un ganglio linfático de la cadena cervical lateral [flecha), así como metástasis múltiples en costillas y pleura. (Modificado con permiso de Lamberts SWJ, Krenning EP, Reubi J-C. The role of somatostatin and its analogs in the diagnosis and treatment of tumors. Endocrine Rev 1991; 12:450-482. © 1991, The Endocrine Society.)

te en m odelos anim ales, ha estim ulado el interés p or b uscar análo­ gos de la som atostatina para el tratam iento del cáncer. Es posible q ue los efectos antitum orales d e la som atostatina sean un a com bi­ n ación de acciones directas sobre las células tum orales relaciona­ das c on la inhibición de la expresión del receptor del factor d e cre­ cimiento, la inhibición d e la MAPK y la estim ulación de la fosfotirosinafosfatasa. Los receptores SSTRl, SSTR2, SSTR4 y SSTR5 pueden todos ellos favorecer la d eten ció n del ciclo celular a sociada c o n la inducción d elsu p reso rtu m o ral p21 del retinoblastoma. Asimismo, el SSTR3 p u ed e d e se n cad en ar la apoptosis asociad a c on la inducción de! supresor tum oral p53 y la proteína d e proapoptosis Bax^^lAdemás, m ediante la inhibición de los factores d e prom oción d el creci­ m iento tum oral circulantes, paracrinos y autocrinos, la somatostati­ na presenta u nos efectos indirectos sobre el crecim iento tumoral y, asimismo, p u e d e m odular la actividad de las células inm unológicas e influir sobre la irrigación sanguínea del tumor. Sin em baído, y a pesar d e estas prom etedoras cualidades, la utilidad del octreótido com o agente antineoplásico todavía está controvertida. En dos nuevos m étodos d e tratam iento q ue a ún se encuentran en fase preclínica se utilizan asimismo receptores de la somatostatina para intentar d etener la progresión d e las células cancerosas^’’. El pri­ m er m étodo es un tratam iento con isótopos radiactivos dirigidos al receptor y en el q ue se em plea octreótido q uelado a diversos isótopos q ue emiten rayos y o rayos p. Los datos empíricos disponibles y los cálculos teóricos realizados sugieren que, tras u na endocitosis m edia­ da por los receptores, los análogos d e la som atostatina m arcados con isótopos radiactivos p ueden suministrar una dosis radioterapéutica tumoricida a algunos tumores. Una variación de este m étodo es la quelación de un agente quim ioterapéutico citotóxico a un análogo de la somatostatina. Un segundo m étodo de tratam iento consiste en la utilización d e la terapia génica d e células som áticas para conseguir la transfección de un gen de SSTR a células de cáncer de páncreas q ue no presentan el receptor^'.P ueden obtenerse resultados terapéu­ ticos m ediante la creación d e efectos inhibidores del crecimiento autocrinos o paracrinos, o bien m ediante la adición de tratamientos con isótopos radiactivos dirigidos a un receptor específico.

Factores de regulación de la prolactlna Dopamina Es bien sabido que, al contrario d e la secreción d e otras hormonas hipofisarias, ia secreción de PRL se encuentra bajo el control inhibidor del hipotálam o (fig. 7-27)^. La destrucción del tallo de la eminencia m edia o el trasplante de la hipófisis a localizaciones ectópicas provoca un significativo aum ento d e la secreción de PRL q ue contrasta con la disminución de la liberación de GH,TSH,ACTH y gonadotropinas. Nu­ merosas líneas d e investigación indican que el principal factor fisioló­ gico de inhibición d e ia prolactina (PIF^,liberado por el hipotálamo,es

5ta se encuentra en la sangre d e los vasos portales hipofisarios en una concentración suficiente para inhibirla liberación de PRL®*. Asimismo, la dopam ina inhibe la secreción d e PRL en los lactotropos tanto in vitro com o in vivo^. Asimismo, en la m em brana plasmá­ tica de los lactotropos se expresan receptores de dopam ina En un m odelo d e ratón m utante con supresión dirigida del gen del recep­ tor D2,se observó una hiperplasia uniforme de los lactotropos, junto con hiperprolactinemia y, finalmente, aparición de adenomas, lo que destaca la importancia que tiene la dopam ina en la regulación fisioló­ gica de la proliferación del lactotrofo y la secreción h orm onal^. Las neuronas intrínsecas de d opam ina d e la zona m ediobasal del hipotálam o constituyen un a población dopam lnérgica con propie­ dades reguladoras distintas a las observadas en otras regiones del cerebro. M erece destacarse que, si bien estas neuronas carecen de autorreceptores D2,expresan receptores PRL que son esenciales para que se produzca un control de retroalim entación positiva, com o se indica m ás adelante (v «Control porretrcialimentación»).En la rata,y según su localización, estas neuronas se subdividen en el grupo A12 en el interior del n úcleo arcuato y en el grupo A14 en el núcleo periventricular anterior A causa d e sus p rc^ecciones axonales a la zona externa de la em inencia m edia, las n euronas d e dopam ina A12 cau­ dales se clasifican tam bién com o tuberoinfundibulares (TIDA). Los cuerpos o som as d e la n eurona tuberohipofisaria (THDA) se localizan a un nivel m ás rostral, en el núcleo arcuato, y m ediante unos axones colaterales localizados en la zona Interna de la em i­ n encia m edia se proyectan en dirección tanto a la neurohipófisis com o al lóbulo interm edio. Finalmente, las n euronas periventriculares (PHDA) hipofisarias A14 envían sus axones tan sólo al lóbulo interm edio d e la hipófisis. Aunque por regla general las neuronas TIDA se consideran la princi­ pal haente de dopam ina del lóbulo anterior o adenohipófisis a través de los largos vasos portales q ue se originan en la eminencia m edia, la do­ pam ina tam bién puede alcanzar dicho lóbulo anterior a partir d e los ióbulos neural e intermedio m ediante cortas venas portales interconectoras^,En la rata,la extirpación quirúrgica del lóbulo neurointermedio provoca la aparición de u n aum ento significativo de la concentración basal de PRL, lo que concuerda con la vía antes postulada de acceso de la dopam ina al lóbulo anterior^™ A dem ás d e las acciones directas d e la d opam ina sobre los lactotropos, a través de m odificaciones de la actividad de las intem euronas inhibidoras que, a su vez, establecen sinapsis con neuronas TIDA, la dopam ina central también puede alterar indirectamente la secreción d e PRL Estos efectos se com plican por las vías intracelulares d e Impulsos opuestos relacionadas con los recepto­ res DI y D2 localizados en distintas poblaciones intemeuronales^'. La fijación d e la dopam ina o de agonistas selectivos, c om o la brom ocriptina, al receptor D2 se asocia con la aparición d e múlti­ ples efectos sobre la función del lactotropo. Los receptores D2 están acoplados a proteínas G sensibles a la toxina d e la tos ferina, inhi­ ben la adenililciclasa y disminuyen las concentraciones d e cAMP

C a p ítu lo 7 N e u ro e n d o crin o lo g ía

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Figura 7-27 ■ Regulación del eje hlpotálamo-hlpófiso-prolactina (PRL). El efecto predominante del hipotálamo es de tipo inhibidor y está m ediado princi­ palmente por la dopamina segregada en el sistema tuberohipofisario de neu­ ronas dopaminérgicas. Las neuronas de dopamina son estimuladas por la acetilcolina (ACh) y el glutamato, y son inhi­ bidas por la histamina y los péptidos opioides. Probablemente, en la media­ ción aguda de la liberación de la prolac­ tina participan uno o más factores de liberación (PRF), como en la succión o el estrés. Existen varios candidatos como PRF, incluidas la hormona libera­ dora de tirotropina (TRH), el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y la oxitocina. Las neuronas de PRF son activadas por la serotonina (5-HT). Los estrógenos sensibilizan la hipófisis para liberar PRL, que luego actúa mediante un mecanis­ mo de retroalimentación sobre la hipó­ fisis para regular su propia secreción (retroalimentación de circuito ultracor­ to). Además, al suprimir la liberación de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) también se influye sobre la secreción de gonadotropinas. La retroalimentación de circuito corto también está mediada indirectamente por la regulación de la síntesis, secre­ ción y recambio hipotalámicos del re­ ceptor de la prolactina. DA: dopamina; GABA: ácido y-aminobutírico; SNC: sis­ tema nervioso central.

intracelular. Otros efectos so n la activación d e canales del K’’ rectifi­ cadores, el aum en to d e co rrientes de K* activadas p or el voltaje, la dism inución de corrientes d e Ca^* activadas p or el voltaje y la inhi­ bición d e la p roducción del fosfato de inositol. Además, este co n ­ junto d e señales intracelulares red u ce a ún m ás las concentraciones d e Ca^* libre e inhibe la exocitosis d e los granulos secretores de PRL^’^- Asimismo.la dop am in a presenta un efecto m oderado sobre ios tirotropos e n la inhibición d e la secreción d e TSH. Ftersiste la controversia acerca del m ecanism o m ediante el cual la activación del receptor D2 inhibe la transcripción del gen de PRL-Unas vías probables implican la inhibición de la MAPK o d e la proteína cinasa C ,con la consiguiente reducción de la fosforilación de los factores d e transcripción de la familia Ets. Los factores Ets son importantes en ias respuestas estimuladoras deTRH.insulinay el factor de crecimiento epidérm ico sobre la expresión de la e interactúan de forma cooperativa con la proteína POU Pitl, q ue es específica d e la hipófisis y esencial en la expresión del gen d e PRL mediada por el cAMP^®. Tampoco están claras todavía las vías del segundo mensajero utili­ zadas por el receptor D2 para inhibir las divisiones celulares del lacto-

tropo. En un estudio en que se utilizaron cultivos hipofisarios prima­ rios d e ratas se dem ostró que el tratamiento con forscolina q ue activa la proteína cinasa A y eleva el cAMP intracelular o el tratamiento con insulina que activa un p otente receptor de la tirosina cinasa. eran am­ bos unos estímulos mitogénicos efectivos para los lactotropos. Tam­ bién se demostró que la brom ocriptina antagonizó de m anera com ­ petitiva la respuesta proliferatlva causada por la elevación del cAMP Además, la inhibición de las señales de la MAPK por ei com puesto PD98059 suprimió notablem ente la acción mitogénica tanto d e la in­ sulina com o d e !a forscolina,lo q ue sugiere la existencia d e u na inte­ racción entre la MAPK y las señales d e la proteína cinasa A^''^ En otro estudio realizado en el q u e se em plearon células m amosom atotropas inm ortalizadas a las q u e se les insertó por transfección un vector d e expresión dei receptor D2.se llegó a la conclusión de q u e la estim ulación d e la fosfotirosina fosfatasa representaba un com ponente im portante de la acción antiproliferativa de la dopamina^’l Por tanto, e s evidente qu e en las acciones de la dopam ina sobre los lactotropos p articipan m últiples vías distintas d e impulsos intracelulares relacionadas con la activación del receptor D 2,aun­

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

q ue las diferentes com b in acio n es de estas vías tienen relevancia en relación co n los efectos inhibidores sobre la secreción d e PRL, la transcripción del gen de PRL y la proliferación del lactotropo. La otra principal acción de la d opam ina en la hipófisis es la inhi­ bición de la secreción horm onal en las células del lóbulo intermedio q ue expresan proopiom elanocortina (PO M Q .N o o bstante,com o ya se h a m encionado anteriorm ente,a diferencia d e otros mamíferos,en el ser hum ano adulto este lóbulo es m uy rudimentario. Asimismo, las term inaciones axonales THDA y PHDA proporcionan a los melanotropos un denso plexo d e contactos de tipo sináptico. La liberación de dopam ina en estas term inaciones está relacionada inversamente con las concentraciones séricas d e y adem ás, tam bién regula la expresión d el gen d e POMC y la proliferación del melanotropo^'®. Probablem ente otros factores hipotalám icos desem peñan un papel secundario al d e la d opam ina com o factores d e inhibición de la pro­ lactina (PlíO ^.La principal ra2ón para suponer la existencia d e estos PIF es la frecuente inconsistencia observada en la rata entre las con­ centraciones de dopam ina en la sangre hipofisaria portal y las concen­ traciones circulantes d e PRL El mejor candidato es el GABA, que con probabilidad actúa principalmente a través de unos receptores inotrópicos GABA^ localizados en la adenohipófisis. Al igual que los lactotiopos, los melanotropos son inhibidos tanto por la dopam ina com o por el GABA. aunque con la participación significativa de los receptores GABAg,metabotrópicosy acopladosa la proteína G^'.Puesto que el tono de dopam ina es elevado, bajo circunstancias normales habitualmente los efectos inhibidores mensurables del GABA sobre la liberación de la PRL son pequeños. Otros posibles PIF son la somatostatina y la calcitonina.

Factores de liberación de prolactina Aunque el efecto d om in an te del h ipotálam o e n la secreción d e PRL es la supresión tónica d e la liberación d e esta h o rm ona por la d opa­ mina, m uchos estím ulos favorecen la liberación de PRL, no simple­ m ente desinhibiendo los efectos del PIF sino tam bién provocando la liberación d e u n o o m ás factores d e liberación d e PRL (PRF) neurohorm onales (vfig.7-27).Los supuestos PRF m ás im portantes son la TRH.la oxitocina y elV lPPbr otra parte, sustancias c om o la vasopresina, la angiotensina II, el NPYla galanina, la sustancia C, los péptidos tipo b om besina y la neurotensina p u ed en d e sen cadenar la libera­ ción de PRL b ajo diferentes circunstancias biológicas^^. La TRH ya se h a explicado en u na sección previa d e este m ismo capítulo. En el ser hum ano, existe u n a correlación im perfecta entre la pulsatilidad PRLy la liberación deTSH.Ello sugiere q u e ,e n c o ndiciones basales, la TRH no p u ed e ser el ú nico PRF fisiológico^^. Al igual que la TRH, tam bién la oxitocina, la vasopresina y el VIP cum plen los criterios básicos para ser PRF Así,son producidos en neu­ ronas paraventriculares del hipotálam o que se proyectan hacia la emi­ nencia medial, las concentraciones de las horm onas en la sangre portal son m ucho m ás elevadas q ue en la circulación periférica y ade­ más, en condiciones in vitro so n suficientes para esümular la secre­ ción de PRL. Además, existen receptores funcionales p ara cada una de las neurohorm onas de la adenohipófisis y e n ciertas circunstan­ cias, tanto el antagonism o farmacológico com o la inmunización pasi­ va contra cad a horm ona p u ed en disminuir la secreción d e PRL^*®^*1 Como la PRL, la vasopresina se libera d urante el estrés y el shock hipovolém ico, lo q u e sugiere q u e en estos contextos p uede tener un p apel específico com o PRF De m an era similar, p u e d e p articipar es­ pecíficam ente en la secreción de PRL en respuesta al estrés otro posible PRF candidato, el péptido histidina isoleucina. El péptido histidina isoleucina y su hom ólogo h u m an o PHM se encuentran estructuralm ente relacionados c on elV Ipy e n sus respectivas espe­ cies so n sintetizados a partir d e la m ism a p rohorm ona precursora^**. Ambos péptidos se coexpresan junto c o n la CRH en las neuronas parvicelulares paraventriculares. Asimismo, p robablem ente son li­ berados p o r ios m ism os estím ulos q u e cau san la liberación d e CRH hacia los vasos p ortales hipofisarios^** Ciertas evidencias sugieren que, en contraste con su función pre­ dom inante com o PIF la d opam ina tam bién p u ed en a ctuar com o un

PRP“ . A concentraciones tres veces más bajas que las asociadas con una inhibición máxim a de la secreción de PRL, se dem ostró q u e la dopam ina era capaz d e estimular su secreción en cultivos primarios de células hipofisarias de ra ta ^ . Estos estudios fueron am pliados a un m odelo in vivo por el grupo d e Arey^^' en ratas canuladas. Estos autores dem ostraron q ue la infusión d e dopam ina en dosis bajas pro­ vocaba un aum ento d e la PRL circulante superior al nivel basal ya de p or sí alto y secundario al bloqueo farmacológico de la biosíntesis endógena d e dopam ina. Sin embargo, a ún no se ha establecido la im portancia fisiológica d e estos hallazgos para el ser humano. Finalmente, continúan publicándose estudios sobre «nuevos» PRF H ubo u n a gran expectación tras el aislam iento de un péptido en el hipotálam o bovino llam ado péptido liberador de prolactina (PrRp)292,293 El pj-Rp ge fija a un receptor a co plado a u n a proteína G huérfana q u e se expresa específicam ente en la hipófisis h um an a y que, en las células hipofisarias de la rata, estimula la liberación de PRL d e m anera selectiva y c o n un a p otencia similar a la d e la TRH. Sin em bargo,el PrRP se expresa predom inantem ente e n u na subpob lación de neuronas noradrenérgicas m edulares, así c om o en una p e q u e ñ a población d e n euronas hipotalám icas no n eurosecretoras. lo c ual h a suscitado la seria d u d a d e si el PrRP llega realm ente a la adenohipófisis y causa un a liberación de PRL a ese nivel. En estu­ dios posteriores no se e ncontraron evidencias directas a favor de la liberación de PrRP en el núcleo arcuato-em inencia m edia, lo que apoya la hipótesis d e q u e el p éptido n o es realm ente u na neurohorm ona hipofisotrópica. No obstante, p robablem ente en el sen o del SNC el PrRP expresa su receptor, funciona a m odo de neurom odulador y. posiblem ente, participa en el circuito nervioso m ediador de la sensación d e saciedad^^l

Regulación intrahipofisaría de la secreción de prolactina Probablem ente, y m ás qu e cualquier otra horm ona hipofisaria, la secreción d e PRL está regulada por factores autocrino-paracrinos en la adenohipófisis, así com o por factores del lóbulo neurointerm edio que, a través d e los c ortos vasos portales, a cc ed e n a los sinu­ soides venosos del lóbulo a nterior La a b u ndante existencia de me­ canism os reguladores locales d e la adenohipófisis h a sido revisada co n d etalle e n otros textos^*^'^^ y tam bién se ex p o n e e n el C apítu­ lo 8 . Entre los m ás p otentes estim uladores locales d e la PRL figuran la galanina, el VlRlos péptidos tipo endotelina, la angiotensina 11, el factor de crecim iento epidérm ico, el factor d e crecim iento básico d e fibroblastos,la GnRH y la c itocina lL-6 .Entre los inhibidores loca­ les destacan la mism a PRL así com o la acetilcolina, el factor de transform ación d el c recim iento P y la calcitonina.A unque ninguno d e estos factores estim uladores o inhibidores d esem peña un papel dom inante en la regulación de la función del lactotropo y com o gran parte d e las investigaciones realizadas en este cam po todavía no h an sido c onfirm adas directam ente e n la hipófisis hum ana, apa­ rentem ente e n diversos estados fisiológicos el m edio local d e facto­ res autocrinos y paracrinos tiene u n papel m odulador esencial en la determ inación d e la capacidad de respuesta de los lactotropos frente a diferentes factores hipotalám icos. Como ya se h a m encionado anteriorm ente, u n a proporción de tono dopam inérgico inhibidor d e los lactotropos de la adenohipófi­ sis p rocede del lóbulo neurointermedio. Ib r tanto, no se predijo que en las ratas la extirpación quinirgica d e esta estructura ocasionaría u r bloqueo d e la liberación de PRL inducida por la succión sobre el m oderado aum ento basal atribuido a un a desinhibición parcial d e la dopam ina” ^.Estudios posteriores dem ostraron que la exposición de la adenohipófisis a extractos del lóbulo interm edio (privados d e Vip vasopresina y otros PRF conocidos) se asociaba con u n a estimula­ ción de la secreción d e PRL. A unque en tum ores del lóbulo interme­ dio del ratón se h an aislado por lo m enos dos tipos d e PRF aún n o se han descrito las m oléculas específicas^. Otros investigadores han sugerido una función más pasiva del lóbulo interm edio e n la regula­ ción d e la secreción de PRL.Al parecer,ta horm ona estimuladora de

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ios m elanocitos (MSH) W-acetilada y p rocedente de los melanotropos, recluta células n o secretoras, las pasa a un estado activo y sensi­ biliza a los lactotropos secretores frente a las acciones d e otros PRF directos” ^, con lo que d icha MSH ac tú a d e h echo a m odo de factor de respuesta del lactotropo. Sin embargo, y a causa de la estructura atenuada de la h orm ona en los prim ates (incluido el ser h um ano), aún no está clara la relevancia del lóbulo neurointerm edio en la re­ gulación d e la PRL en estas especies animales.

Regulación neuroendocrina de la secreción de prolactina A! igual que otras h orm onas d e la adenohipófisis, la secreción de la PRL está regulada p o r u n a retroalim entación horm onal, así com o por estímulos nerviosos procedentes del h ipotálam o^'^“ -^.El control de retroalim entación es ejercido p o r la m ism a PRL a nivel d el hipotálamo. La secreción d e PRL está regulada p o r num erosos estados fisioló­ gicos, incluidos los ciclos m enstrual y estrogénico, el em barazo y la lactancia. Además, la PRL es estim ulada tam bién p or otros estímulos exteroceptivos.com o la luz. la vocalización ultrasónica d e los cacho­ rros, el olfato y diversos tipos de estrés. Asimismo, la expresión y secre­ ción de PRL están m uy influidas por los estrógenos en los lactotropos y las neuronasTIDA^* (v.fig. 7-27),así com o por los reguladores paracrinos intrahipofisarios.com o la galanina y el VIP

Control por retroalimentación El control p o r retroalim entación negativa d e la secreción d e PRL está m ed iad o p o r un m ecanism o de circuito corto exclusivo del hipotálam o“ “- La PRL activa a los receptores de PRL. que se expre­ san e n las tres subpo b lacio n es d e neu ro n as de d opam ina A12 y A14, lo que o casiona un aum en to de la expresión de la tirosina hidroxilasa, así c o m o d e la síntesis y liberación de dopam ina^”^'“ '.E n rato­ n es enanos A m es c o n secreción prácticam ente nula de PRL, GH o TSH se h a observado u n a dism inución en el núm ero d e neuronas d e dop am in a en el n úcleo arcuato. A demás, esta hipoplasia puede revertirse m ediante la adm inistración neonatal d e PRL,lo q ue sugie­ re la existencia d e u n a a cció n trófica sobre las n euronas“ lS in em ­ bargo, en otro m odelo de ratones c on déficit aislado de PRL secun­ dario a u n a terapia g énica dirigida, se observó un núm ero normal d e n euronas de dop am in a hipofu n cio n an tes,un fenóm eno proba­ blem ente secu n d ario a la desaparición d el c ontrol p or retroalim en­ tación de la PRL^.

Control neural Los lactotropos presentan u n a actividad secretora espontáneam en­ te elevada, p o r lo q u e el efecto p redom inante del hipotálam o sobre la secreción de la PRL es u n a supresión tónica m ediada p o r las horm onas reguladoras sintetizadas e n las n euronas tuberohipofisarias. Los p icos secretores d e PRL son cau sad o s p or la supresión agu­ d a d e la inhibición d e dopam ina, la estim ulación p or los PRpo bien p o r u n a com b in ació n d e am bos. En cualquier m om ento, los regula­ d ores auto crin o s y p aracrinos p roducidos lo calm ente m odulan la cap a c id a d de respuesta de los lactotropos individuales frente a los PRF y PIF n eurohorm onales. Múltiples sistemas d e neurotransmisores afectan a la neurosecreción de las neuronas PRFy de d opam ina hipotaiámica^®^ (v.fig,7-27). Mientras que las neuronas TIDA m odifican las vías aferentes glutamatérgicasy colinérgicasnicotínicas.la histam ina a ctúa principalm ente a través de los receptores H2 y las inhibe. Un estímulo peptidérgico inhibidor q ue llega a las neuronas TIDA y tiene gran im portancia fi­ siológica es el asociado con los péptidos opioides endógenos encefalina y dinorfina, así com o a sus subtipos afines, los receptores |j - y K-®*. La inhibición de la liberación de la d opam ina p or los opioides se ha asociado con un aum ento de la secreción de PRL bajo prácti­ cam ente todas las condiciones fisiológicas,incluidas el estado basal, las diferentes fases del ciclo estrogénico, la lactancia y el estrés.

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El principal activador d e las neuronas PRF del n úcleo paraventric u la rso n los impulsos serotoninérgicos ascendentes q u e p roceden del n úcleo del rafe d o rsa P lS in embargo, todavía está controvertida la identidad d e los receptores específicos de la 5-hidroxitriptamina q u e p articipan en esta activación. A c ausa d e la frecuente incidencia de los síndrom es de hipersecreción de PRL, se ha exam inado con detalle el sistem a d e regula­ ción d e la PR Lysu control m onoam inérgico (v.Cap.8).Tanto la hipó­ fisis com o el hipotálam o poseen receptores d e dopam ina y por des­ gracia, la respuesta a la estimulación y el bloqueo de los receptores de dopam ina no permite diferenciar entre las acciones centrales y las periféricas del fármaco. Además, influyen sobre la secreción de PRL m uchos fármacos neurolépticos utilizados con frecuencia. La reserpina (un fárm aco q ue causa depleción de catecolam inas) y las fenotiazinas, com o la dorprom azina y el haloperidol, desinhiben la acción d e la dopam ina sobre la hipófisis, con lo q u e p otencian la li­ beración de PRL. Asimismo, a c ausa de su relación co n la fijación y activación del receptor D2,la respuesta d e la PRL constituye un exce­ lente predictor de los efectos antipsicóticos d e las fenotiazinas**. Los principales agentes neurolépticos antipsicóticos actúan sobre los re­ ceptores cerebrales d e la d opam ina localizados e n el sistem a mesolímbico y en el sistema tuberoinfundibular d e regulación hipofisaria. Por tanto, el tratamiento d e este tipo d e p acientes m ediante agonistas de la dopam ina, com o la brom ocriptina, puede revertir los beneficios psiquiátricos de estos fármacos. En un artículo publicado sobre tres pacientes con psicosis y presencia sim ultánea de prolactinomas, com o tratamiento de elección para el m anejo de am bos trastornos se recom endó la com binación d e clozapina y quinagolida*'’.

Factores que influyen sobre la secreción de prolactina Ritmo circadiano A unque la PRL es detectable en el plasm a durante todo el día, la horm ona se segrega e n form a d e pulsos aislados y superpuestos a la secreción basal. Asimismo, la secreción m uestra u n ritmo diurno, co n valores m áxim os en las prim eras horas d e la m añ an a “ *. En el ser hum ano existe un a uténtico ritmo circadiano,m antenido p or un am biente constante e independiente del ritmo del s u e ñ o ^ . Diver­ sos datos com binados del exam en d e la actividad de las neuronas TIDA, de las concentraciones d e d opam ina en la em inencia m edia y de las m anipulaciones del SNC,sugieren q u e el principal m ecanis­ m o neuroendocrino qu e explica el ritmo circadiano de la secre­ ción de PRL son las alteraciones endógenas diurnas del tono de la dopam ina y coordinadas p or la luz. Estímulos externos El regulador fisiológico m ás im portante de la secreción d e PRL e s el estím ulo de succión. A los 1-3 m inutos tras la estim ulación del pe­ zón, las concentraciones de PRL aum entan y persisten elevadas durante 10-2(3 m inutos^^ Este reflejo es distinto d el llam ado «reflejo del chorro de leche», en el q u e participan una liberación de oxitocin a p or la neurohipófisis y u n a contracción d e las células alveola­ res m ioepiteliales d e la m am a. Estos reflejos proporcionan u n m eca­ nism o m ediante el cual el lactante regula tanto la producción com o la salida d e la leche. En las m ujeres en fase d e lactancia o no, la elevación d e la secreción nocturna d e PRL p u e d e haber evolucio­ nad o com o m ecanism o para c onservar la leche durante largos p e­ ríodos n octurnos d e falta d e succión. Las vías relacionadas c o n el reflejo de succión se originan en los nervios qu e inervan el pezón, entran en la m édula espinal por las neuronas m edulares aferentes, ascienden por la m édula a través d e los tractos espinotalám icos y alcanzan el hipotálam o m ediante el haz prosencefálico m edio (y. fig. 7-27). En la mayoría d e estas vías, las neuronas q ue regulan el reflejo del chorro de leche d ependiente d e la oxitocina a com pañan a las relacionadas a la regulación d e la PRL,

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S e c c ió n I I H ip o i

e h ip ó fisis

hasta separarse finalmente de ellas e n los núcleos paraventriculares. El reflejo d e succión ocasiona u na inhibición de !a actividad del PIp así com o una liberación de PRE No obstante, todavía no se ha esta­ blecido la identidad d e u n PRF específico inducido p or la succión. A unque en el ser hum an o n o es segura la im portancia d e la re­ gulación d e la PRL, e n num erosas especies d e m amíferos tienen u n a clara im portancia los estímulos am bientales, com o ios cambios estacionales, de la duración d e la luz y los estímulos auditivos y olfatorios^^l En los anim ales c on cría estacional, com o la oveja.se obser­ va u na reducción d e la secreción d e PRL com o respuesta a la dismi­ nución d e las horas diurnas. En las ratas hem bras, tanto vírgenes com o lactan tes,u n o d e los estím ulos m ás potentes de secreción de PRL es la vocalización ultrasónica específica d e los cachorros d e rata. Asimismo, en los roedores los estímulos olfatorios de las ferom onas tam bién presentan potentes acciones. Un ejem plo significativo es el denom inado efecto B m ce o aborto espontáneo inducido por la ex­ posición d e u n a rata hem bra gestante a u n a rata m acho desconoci­ da. Este efecto se encuentra m ediado p o r u n circuito nervioso muy bien estudiado en el q u e participan los nervios vomeronasales, la am ígdala corticom edial, !a z ona preóptica m edial del hipotálam o y, finalmente, la activación de las neuronas TIDA y la reducción d e la PRL circulante esencial para el m antenim iento d e la función del cuerp o lúteo durante la prim era m itad de la gestación. A unque el estrés afecta e n orm em ente y d e m uchas m aneras a la secreción de PRL, su significación aú n es incierta. Puede estar rela­ cionad a co n las accio n es de la PRL sobre las células del sistema inm unoiógico.o b ien c o r algún otro asp ecto d e la hom eostasis. De­

p endiendo del am biente regulador local en el m om ento d e inicio del estrés, los diferentes agentes estresantes se asocian o bien con una reducción o bien con un aum ento d e la secreción de PRL. Sin embargo, mientras que en los m odelos anim ales d e laboratorio los cam bios dem ostrados de la PRL se asocian con formas relativamen­ te graves de estrés, en un estudio realizado sobre estrés académ ico en estudiantes universitarios n o se dem ostró la existencia d e una relación significativa entre las c oncentraciones d e PRL y los perío­ dos a nterior,de realización y posterior a los e xám enes finales^’'.

H orm o na liberadora de gonadotropínas y control del eje de la reproducción Bioquímica y evolución El neuropéptido h ipotalám ico q ue controla la función del eje d e la reproducción es la horm ona liberadora d e gonadotropinas (GnRH). La GnRH es un péptido de 10 am inoácidos qu e se sintetiza com o parte de u n a m olécula p recursora d e m ayor peso m olecular y q ue luego se escinde enzim áticam ente p ara elim inar un p éptido «señal» en el grupo /V-terminal y el péptido asociado a la GnRH (GAP) e n el grupo C-terminal (fig. 7-28)^‘^.Todas las formas d el d ecapéptido pre­ sentan un a pyroGlu en el grupo W-terminal y un a Gly-amida en el grupo C-terminal, lo qu e indica la im portancia funcional q u e han tenido las regiones term inales a lo largo de la línea evolutiva. En los m am íferos se h a n id e n tific ad o d o s gen e s q u e co d ifi­ ca n GnRH^'^'^'^El prim e r gen co d ific a u n a p ro te ín a p recu rso ra

Potenciador neural específico

Prohormona oonvertasa

GIn - His - Trp - Ser - Tyr - Gly - Leu - Arg - Pro - Gly - Gly

ÓDiro) Glu - His - Ttp - Ser - Tyr - Gly - Leu - Arg - Pro - Gly - NH2 Figura 7-28 ■ Diagrama esquemático del gen humano de la gonadoliberina I (GnRH-l), el ADNc hipotalámico y el procesamiento postranslacional del péptido GnRH. Se encuentra un grupo de lugares de unión para el factor de transcripción del homeodominio BRN2 en el promotor proximal y una región promotora distal, y es Impor­ tante para la represión del gen específica de la neurona. Se han identificado regiones homologas fiíogenétlcamente conservadas en el gen GnRH-l de rata; sin embargo, en esta especie, el factor de transcripción OCTl se ha implicado en la expresión específica de neuronas. El ADNc de CnR H -l aislado de placenta humana tiene una 5'URT más larga por el corte y empalme diferencial del ARNhn y la inclusión de secuencias del intrón A. GAP: péptido asociado a GnRH; RAM: peptidilgllclna a-amidante monooxigenasa; URT; región no traducida, {Reco­ pilado de datos de: Cheng CK, Leung PCK. Molecular biology of gonadotropin-releasing hormone (GnRH)-l, GnRH-ll, and tbeir receptors ¡n humans. Endocr Rev 2005;26:283-306; Wolfe A, Kim HH, Tobet S. et al. Identi­ fication of a discrete promoter reglón of the human GnRH gene that is sufficient for directlng neuron-specific expression: a role for POU homeodomain trarscription factors. Mol Endocrinol 2002; 16:435-449.)

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d e 92 am inoácidos. Actualm ente, esta form a de GnRH se conoce co m o GnRH-!,y es la q u e se encu en tra en las neuronas hipotalámic as y a c tú a com o factor de liberación p ara regular la función del g o nadotropo hipofisario^‘’.El seg u n d o gen de la GnRH,Cn/?//-//,co­ difica un d e cap ép tid o q u e difiere del prim ero en tres am inoácidos^‘®.Esta form a d e GnRH se encu en tra e n el m esencéfalo,y actúa m ás co m o neurotransm isor q u e com o factor d e liberación hipofisario-Tanto el GnRH-¡ c o m o el GnRH-Hse e n cu entran e n especies füogenéticam ente diferentes, d esd e los p eces hasta los mamíferos, lo q u e sugiere q ue estas formas m últiples d e la GnRH se separaron ya u n a de otra en las primitivas fases de la evolución de los vertebrados^’•^En las n euronas del telencéfalo d e los p eces teleósticos se ha identificado u na tercera forma d e GnRH, la GnRH-Ul. La GnRH tam ­ bién se e n cu en tra en células fuera d el cerebro. No se c on o ce n bien los p apeles d e los p éptidos d e GnRH p roducidos fuera d el cerebro, pero es u n á re a actualm ente e n investigación. Todos los genes d e la GnRH p resentan la m ism a estructura bási­ ca, co n cuatro exones q u e codifican el ARNm de la prohorm ona. El exón 1 con tiene la región 5’ no translacional d el gen; el exón 2 c o n ­ tiene el pép tid o d e señalización, la GnRH y el grupo W-terminal del péptido asociado a la GnRH (GAP), el exón 3 contiene la porción central de d ich o GAF? y el exón 4 co n tien e el grupo C-terminal dei GAP y la región 3’ (n o translacional) (v. fig. 7-28)^'l En las diversas especies anim ales son altam ente h o m ogéneas las secuencias de nucleótidos q u e codifican el d ecap ép tid o GnRH. Este capítulo se centrará e n el GnRH h ipotalám ico q ue deriva d el ARNm d e GnRH-1 y q u e d esem p eñ a un papel im portante en la regulación del eje hipotálam o-hipófiso^onadal. En los genes d e la GnRH, a nivel d e -i-l y -5 79 se h an identificado do s lugares d e inicio d e transcripción. El p rom otor -i-l es m ás activo en las n eu ro n as hipotalám icas y el otro prom otor es m ás activo en la placenta. Los prim eros 173 p ares d e b ases del prom otor son al­ tam en te h o m o g én eo s entre las diversas esp ecies anim ales. En la rata, se h a d em o strad o q u e esta región del prom otor c o n tiene d os lugares d e fijación O C T l.tres regiones q u e fijan la familia d e do­ m inio POU de los factores de transcripción, SC1R0CT6 y T S T l.y tres regiones cap a c e s de fijar el recep to r de la progesterona^'^. A dem ás, se ha dem ostrado q u e diversas h orm onas y segundos m ensajeros regulan la e xpresión del gen de la GnRH. Asimismo, en la región proxim al del pro m o to r se han lo calizado la m ayoría de los elem en to s co n a c ció n cis, caracterizad o s hasta ahora p o r el control h o rm o n al d e la transcripción d e la GnRH^'^’^'^La región 5 ’ (n o tran slacio n al) del gen de la GnRH tam bién con tien e u n a re­ gión p o te n c ia d o ra (d e 300 p ares de bases) 1,8 o 0,9 kilobases p or e n c im a d el lugar de inicio d e la transcripción^'®-®^®. Recientes estu­ dios im plican a los factores d e transcripción de! hom eodom inio OCTl, MSX y DLX en la especificación de la expresión neural y activación embrionaria®^"’^'.

Distribución anatómica Las n euronas d e GnRH so n células p equeñas, d e localización difu­ sa, q u e no se concen tran en u n n úcleo solitario. Generalm ente, son bipolares y de form a fusiforme, con finos axones q u e se proyectan predom inantem ente a la em in en cia m ed ia y al tallo infundibular. La localización d e n euronas de GnRH h ipotalám icas dep en d e d e la especie. En la rata, las n eu ro n as d e GnRH hipotalám icas se c oncen­ tran en áreas superiores, com o el áre a preóptica medial, la b anda diagonal d e Broca, las áreas septales y el h ipotálam o anterior. En los hu m an o s y prim ates n o hum anos, la m ayoría d e n euronas de GnRH hipotalám icas se localizan m ás d o rsalm ente en el h ipotálam o basal medial, el infundíbuio y la región periventricular En el hipotálamo, las n e u ro n a s d e GnRH neu ro h ip o fisarias se intercalan co n n e u ­ ronas d e GnRH no n eu roendocrinas. q ue extienden sus eixones a otras regiones d el cerebro, com o otras regiones hipotalám icas y va­ rias regiones d e la corteza. La GnRH se cretad a a partir d e neuronas no neuro en d o crin as se ha im plicado en el control de la conducta sexual e n roedores, pero no en los prim ates superiores®^^.

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Desarrollo embrionario Las neuronas GnRH neuroendocrinas constituyen una población inhabitual d e células, en el sentido d e qu e se originan fuera del SNC, a partir del tejido epitelial de la p lacoda nasal. Durante el desarrollo embrionario, las neuronas GnRH migtan a través del cerebro en di­ rección al interior del hipotálamo. Sin embargo, la localización intrahipotalám ica específica difiere según la especie. La m igración d e­ pende d e la disposición d e las neuronas y de las células de la neuroglía a lo lai^o de las cuales se desplazan. Asimismo, en este proceso de migración desem peñan un papel crucial las moléculas de adhe­ sión d e las células nerviosas. Fbr contraste con esta opinión am plia­ m ente aceptada del desarrollo de la GnRH, datos recientes sugieren un origen embrionario alternativo d e las neuronas de GnRH de la placoda hipofisaria anterior y la cresta neural c ra n ea P . La falta d e u n a m igración a d e c u ad a d e las n euronas GnRH oca­ siona la aparición d e u n trastorno clínico, el síndrom e d e Kallmann, en el q u e las n euronas GnRH neuroendocrinas no llegan a su desti­ n o final y. p o r tanto, no p ueden estim ular la secreción hipofisaria de gonadotropinas^^l Los pacientes co n síndrom e d e K allmann n o pre­ sentan un a p ubertad espontánea. El síndrom e d e Kallmann ligado al crom osom a X se d e b e a u n déficit del gen K A Ll,que codifica una supuesta proteína form ada por 680 am inoácidos y qu e contiene cuatro repeticiones d e fibronectina d e tipo 111y u n a porción central de cuatro disulfuros.Las m utaciones d e p érdida funcional e n el gen del receptor d e tipo 2 del factor d e crecim iento fibroblástico (FGFR!) producen u n a forma autosóm ica d om inante del síndrom e de K allm ann.Sin em bargo,estos m ecanism os g enéticos c onocidos juntos explican una m inoría d e los c asos y a ú n tienen qu e caracte­ rizarse otras lesiones^^l M ediante la adm inistración de GnRH exógena se consigue un tratam iento efectivo de esta form a d e hipogonadism o hipotalám ico. Los pacientes con síndrom e d e Kallmann tam bién p resentan,a m enudo,otros defectos congénitos d e la línea m edia, com o anosm ia secundaria a la hipoplasia del bulbo y los tractos olfatorios.

Acción en la hipófisis Receptores La GnRH se fija a un receptor d e m em b ran a de los g onadotropos hipofisarios y estim ula la síntesis y secreción tanto d e la FSH com o de la LH. El receptor de la GnRH es un receptor a co p lad o a la proteína G d e siete dom inios transm em brana, au n q u e c a rec e de un característico dom inio citoplasm ático intraceluiar C-terminaF'^. Bajo c on d ic io n e s fisiológicas, el núm ero de receptores d e la GnRH es v ariable y. p o r regla general, está d irectam ente relaciona­ d o co n la cap acid ad d e los g onadotropos hipofisarios p ara segre­ gar g onadotropinas. Por ejemplo, en el ciclo e strogénico d e la rata se observa un au m ento d e los receptores de GnRH justo a n tes del increm ento d e gonadotropinas q u e se p ro d u ce la tarde previa al celo. Las concen trac io n e s del receptor d e GnRH están regulados p o r diversos s egundos m ensajeros y horm onas, incluidas las esteroideas (el estradiol p u ed e provocar tanto supresión com o estim u lac ió n .y la prog estero n a .su p resió n ),las gonadotropinas (que provocan supresión) y el c alcio y la p roteína cinasa C (que provo­ c an estimulación)®'®La G^,|, e s la principal proteína de fijación del trifosfato d e guanosina qu e m edia las respuestas de la GnRH. Sin em bargo, existen evidencias de qu e los receptores de GnRH tam bién pu ed e n aco­ plarse a otras proteínas d e fijación del trifosfato de guanosina (co m o la G^y G®'0- Al activarse, el receptor de la GnRH se a copla a u n a fosfolipasa C específica d e un fosfoinositósido,lo q u e o casiona un aum ento del transporte de calcio ha cia el interior d e los gona­ dotropos, así c om o la liberación de este ion d e los depósitos inter­ nos a través d e u n a proteína cinasa C d e tipo diacilglicerol. El incre­ m ento de la entrada d e calcio constituye un paso crucial en el proceso d e secreción d e gonadotropinas estim ulada por la GnRH. No obstante, la GnRH tam bién estim ula la c ascad a d e la MAPK.

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

Cuando existe u na reducción de la estimulación hipofisaria d e ia GnRH,como ocurre e n diversas situaciones íisiológicas,como la lac­ tancia, la m alnutrición o los períodos estacionales de ausencia de actividad reproductora,el núm ero de receptores d e GnRH d e los gonadotropos hipofisarios disminuye de forma espectacular. Las poste­ riores exposiciones d e la hipófisis a pulsos d e GnRH norm alizan el núm ero de receptores m ediante un m ecanism o d ependiente del Ca^‘ y qu e requiere síntesis de proteínas^*. El efecto d e la GnRH p ara indu­ cir su propio receptor ha sido denom inado hipeneguladón o autopreparadón.l& n sólo algunas frecuencias de pulsos d e GnRH pueden aum en tar la producción d e GnRH. Asimismo, al p arecer estas fre­ cuencias varían entre las diversas especies animales^” .Tras un perío­ do d e baja estim ulación d e GnRH, la hiperregulación d e los recepto­ res de GnRH p uede tardar horas o días de exposición a pulsos de GnRH.Ello d ep en d e de la d uración y de la m agnitud de la disminu­ ción previa de GnRH.El efecto de una autopreparación d e la GnRH p ara regular sus propios receptores desem peña, asimismo, un papel fundam ental en la producción de las abundantes gonadotropinas q ue ap arecen en las hem bras de las especies anim ales que ovulan de m anera e spontánea y q ue so n ,en definitiva,el desencadenante d e la ovulación. Justo antes de la aparición d e esta abundante cantidad de g o nad o tro p in as, h ay d o s facto res - e l a u m e n to d e la frecuencia de pulsos de liberación de GnRH y la sensibilización de los gonadotropos hipofisarios por el aum ento de las concentraciones d e estradiolq ue hacen q ue la hipófisis sea extraordinariamente sensible a la GnRH y que, adem ás, perm iten u na liberación d e IH m uy superior a la obser­ vada durante el resto del ciclo reproductor femenino. Este brote de LH es el q ue d esencadena el proceso d e ovulación e n el ovario. En contraste con la hipen-egulación d e los receptores de GnRH p or las frecuencias d e pulsos d e GnRH.una exposición c ontinuada a la GnRH ocasiona una hiporregulación de los receptores d e GnRH, así com o u n a dism inución a sociada d e la síntesis y secreción d e LH y FSH, u n proceso denom inado desensibilizaciórf^. La hiporregula­ ción no requiere la movilización d e calcio ni la secreción d e gonado­ tropinas. Este proceso implica un rápido d esacoplam iento del recep­ tor respecto d e las proteínas G.el secuestro d e receptores de la m em ­ b rana plasm ática y su intem alización y degradación proteolítica. El c oncepto de hiporregulación se asocia con diversas aplicacio­ nes clínicas. Fbr ejemplo, el tratam iento actual m ás habitual de la p u­ bertad precoz d e origen hipotalám ico (es decir,secreción precoz de GnRH) consiste en tratar al niño m ediante un agonista d e la GnRH de acción prolongada, que causa u na hipon^egulación de los receptores hipofisarios de la GnRH y p o r tanto, u n a detención efectiva del eje reproductor^^^'^” . Los niños con p ubertad precoz p ueden ser tratados m ediante agonistas d e la GnRH de a cción prolongada d urante años p ara conseguir asi u n a supresión de la activación prem atura del eje reproductor Asimismo, en la e dad en q u e se p roduce habitualm ente la pu b e rta d p u e d e su prim irse el tratam iento, co n lo q u e se consi­ gue la reactivación de los gonadotropos hipofisarios y el aum ento (por hiporregulación) de la producción d e h orm onas esteroideas en las gónadas (vCap.24).Los agonistasde la GnRH d e acción prolonga­ d a tam bién se utilizan en el tratamiento d e formas de c áncer de m am a que son d ependientes d e los estrógenos,adem ás d e otros cán­ ceres dependientes d e los esteroides gonadales^^’.Los agonistas de la GnRH d e acción prolongada tam bién se utilizan en el tratamiento de los cánceres de m am a dependientes de estrógenos, así com o en otros c ánceres dependientes d e los esteroides gonadales^**. Para este tipo de tratam ientos tam bién se h an desarrollado antagonistas d e la GnRH de acción prolongada. Los antagonistas presentan la ventaja de no asociarse con un efecto d e exacerbación, es decir, con la esti­ m ulación aguda d e la secreción de gonadotropinas que s e observa durante el tratam iento inicial d e los p acientes c o n superagonistas. Estimulación pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropinas Puesto q u e un solo pulso d e GnRH estim ula la liberación tanto de FSH co m o de LH,y d a d o q u e la e xposición c ró n ica d e la hipófisis

a pulsos d e GnRH favorece la síntesis de estas dos horm onas, muchos autores piensan que existe un solo factor d e liberación para regular su síntesis y secreción. Sin embaído, diversos estados patológicos se asocian con patrones distintos d e secreción de LH y FSH, por lo q ue se ha propuesto la existencia de un segundo péptldo d e liberación d e la f^H ; aunque hasta la fecha no h a sido posible aislario. Más ade­ lante se e xponen otros m ecanism os que, probablem ente, explican la regulación diferenciada d e la liberación de FSH y de LH. El conjunto d e neuronas GnRH del hipotálam o q u e envía axones al sistem a de sangre portal de la em inencia m edia se descarga de m anera c oordinada.repetitiva y episódica,por lo qu e e n la circu­ lación s anguínea portal aparecen pulsos diferenciados d e GnRH^^‘. El carácter pulsátil d e la estim ulación hipofisaria d e la GnRH o ca­ siona, asimismo, la liberación de diferentes pulsos d e LH hacia la circulación sanguínea periférica. En anim ales d e experim entación, en los q ue es posible recoger m uestras d e sangre portal y periférica sim ultáneam ente.se ha dem ostrado que en la mayoría d e las tasas d e v elocidad de secreción fisiológicas los pulsos d e GnRH y d e LH se encuentran en un a relación de aproxim adam ente l : F l Puesto que en el ser h um ano habitualm ente la circulación s anguínea por­ tal resulta inaccesible, p ara definir el ca rác ter pulsátil de la secre­ ción d e la LH (es decir, la frecuencia y la am plitud de los pulsos de LH) se utiliza un a recogida frecuente d e muestras e n sangre perifé­ rica y se e m plea la pulsatilidad d e ia LH c om o m edida indirecta de la actividad del sistem a secretor d e GnRH. La evaluación indirecta de la secreción d e GnRH m ediante la m onitorización d e la veloci­ dad d e la secreción pulsátil de LH se utiliza tam bién en m uchos estudios e fectuados e n anim ales p a ra exam inar los factores q u e ri­ gen la regulación de la actividad pulsátil del eje reproductor neuroendocrino. Al revés d e lo que ocurre c o n ia secreción d e la LH, la secreción de FSH no siem pre es d e carácter pulsátil. Asimismo, in­ cluso cu an d o lo es, existe u n a concordancia tan sólo parcial entre los pulsos d e I=SH y los pulsos d e LH. Al colocarelectrodos de registro múltiple en la región mediobasal del hipotálam o de m onos y de otras especies animales, es posible dem ostrar u na actividad eléctrica e n form a d e espigas q ue concuer­ da con la secreción pulsátil de la LH^^.Sin em bargo.se ignora si estos picos de actividad eléctrica reflejan la actividad d e las mismas neuro­ nas GnRH o bien la actividad de las neuronas q ue afectan a las n eu­ ronas GnRH y rigen así sus descaigas. Al disponer d e ratones en los q u e ha sido posible poner bajo la regulación del prom otor de la GnRH al gen de la proteína fluorescente verde, utilizando ia m icros­ copía d e fluorescencia en las secciones d e tejido hipotalám ico se han podido identificar neuronas GnRH y estudiarías a nivel intracelular'''. Estos estudios h a n dem ostrado q u e m uchas de las neuronas GnRH, aunque no todas, presentan una actividad eléctrica a brotes. Un importante aspecto aú n no resuelto de la neuroendocrinología de la reproducción es descubrir p or qué las neuronas GnRH em iten pulsos d e m anera coordinada. Estudios efectuados m ediante u n a es­ tirpe de neuronas GnRH han mostrado que, en el m edio de cultivo, estas células pueden liberar GnRH d e forma pulsátil, lo que sugiere el posible carácter intrínseco de la capacidad d e estas neuronas para generar pulsos®*. Con frecuencia se utiliza el térm ino generador de pulsos d e GnRH para reconocer el hecho de que la secreción d e la GnRH se produce en forma de pulsos y también, para referirse a los mecanism os centrales d e la liberación pulsátil d e la GnRH. Un factor crucial en la regulación de la secreción y liberación d e la LH y la FSH e s la velocidad de estim ulación pulsátil de la GnRH en los g onadotropos. En estudios experim entales e n los que se lesionó el hipotálam o y se sustituyó la GnRH por la adm inistra­ ción pulsátil de GnRH e xógena,se d em ostró q u e frecuencias distin­ tas d e GnRH pueden ocasionar relaciones asim ism o diferentes en la secreción hipofisaria d e la LH respecto a la FSH. En la figura 7-29 se m uestra que, en el m ono c o n lesión hipotalám ica, la adm inistra­ ción de u n pulso d e GnRH p or hora o casionó u n a relación FSH/LH relativamente baja. Asimismo, la posterior instauración de un a fre­ c u e n c ia m ás lenta d e un p ulso d e GnRH c a d a 3 h oras s e asoció con un a dism inución de la secreción de LH, pero, a la vez, con un

C a p ítu lo 7 N e u ro e n d o crin o lo g ía

Figura 7-29 ■ Influencia de la frecuencia de pulsos de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) sobre la secreción de hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH) en una mona rhesus con lesión del núcleo arcuato, causante de una supresión del aporte hipofisario de GnRH endógena. La disminu­ ción de pulsos de GnRH (desde 1 pulso/h a 1 pulso/3 h) ocasiona una disminución de las concentraciones plasmáticas de LH, pero un aumento de las concentraciones plasmáticas de FSH. (De: Wildt L, HaulserA, Marshall G, et al. Endocrinology 1981; 109:376-385.)

a u m en to d e la secreción d e FSH, d e m o d o q u e aum entó enorm e­ m ente la relación FSH/LH. Es probable q u e este efecto d e la fre­ cu e n c ia d el pulso sobre la relación FSH/LH explique, por lo m e ro s e n parte, el hallazgo clínico d e q u e .e r o c a sio nes.cuando el genera­ d o r d e pulso s d e GnRH se p o n e e n m arch a, co m o al inicio de la pubertad o d urante la fase d e recuperación d e trastornos com o la malnutrición crónica, la relación FSH/LH es mayor que cu an d o se d eterm ina e n adultos c o n u n a función reproductora norm al. Como se explicará m ás a delante, las h orm o n as esteroideas a ctúan tanto a nivel d el hipotálam o c o m o d e la hipófisis, e influyen enorm em ente sobre la v elocidad d e liberación pulsátil d e la GnRH y sobre la can­ tidad de LH y FSH segregadas p o r la hipófisis. La frecuencia de pulsos de la GnRH no influye sólo sobre la ve­ locidad d e liberación pulsátil d e gonadotropinas y sobre la relación FSH/LH, sino qu e tam bién d esem p eñ a un p apel significativo e n la m odulación d e la com posición estructural d e las gonadotropinas. La LH y la FSH so n h orm onas glucoproteicas d e estructura sim ilar Am bas h orm onas constan d e u n a sub u n id ad a y u n a subunidad p. La LH, la FSH y la TSH co m p arten u n a sub u nidad a com ún y en cam bio, p oseen u n a sub u n id ad P particular, q ue es la que otorga u n a especificidad d e tejidos a la h o rm o n a intacta. Antes d e la secre­ ción d e g o nadotropinas,en la p osición term inal de c a d a m olécula d e gonadotropina se fijan u nos term inales g lu c osídicos"l El más im portante d e estos a zúcares es el á cid o siálico,aunque tam bién se e n cu en tra galactosa, /'/-acetilglucosamina y m añosa. El grado de glucosilación d e LH y FSH es im portante p ara la función fisiológica d e estas h o rm o n a s" lL a s form as d e gonadotropina con ácido siáli­ c o están protegidas d e la d egradación e n el hígado y e n c onsecuen­ cia, p resentan u n a semivida m ás prolongada. En cam bio, las formas d e g onadotropina c on m enos á cid o siálico p ueden presentar unos efectos m ás p otentes a nivel de sus receptores biológicos. El grado d e glucosilación de LH y FSH está d eterm in ado tanto por la veloci­ d a d de estim ulación d e GnRH co m o p o r el m ecanism o de retroalim entació n h orm onal del ovario en la hipófisis. Por ejemplo, las fre­ c u en cias lentas de GnRH duran te la fase de desarrollo folicular se aso cian c o n u nos mayores grados de glucosilación de FSH, lo que propo rcio n a un soporte sostenido a los folículos en fase d e creci­ miento. En cam bio, las frecuencias m ás rápidas de GnRH qu e se observan justo antes de los brotes d e g onadotropinas e n la mitad del ciclo m enstrual se asocian con m enores grados d e glucosila­ ción de FSH, co n lo q ue en el m om ento de la ovulación se dispone d e u n a FSH m enos duradera, p ero m ucho m ás potente“ l

Sistemas de regulación N umerosos sistemas neurotransm isores del tronco encefálico, el siste­ m a lím bico y otras regiones del hipotálam o transportan información

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I

a las neuronas GnRH (fig.7-30).Estos sistemas aferentes incluyen neu­ ronas que contienen noradrenalina, dopam ina. serotonina. GABA. glutamato, péptidos o pioides endógenos, NFY galanina y otros péptidos neurotransmisores. El glutamato y la noradrenalina desem peñan funciones im portantes, proporcionando un im pulso estim ulador al eje reproductor Fbr el contrario, el GABA y los p éptidos opioides e n­ dógenos proporcionan a las neuronas GnRH una parte significativa del im pulso de tipo inhibidor Las influencias de sistemas de neurotranmisores específicos se discuten apropiadam ente en secciones posteriores sobre la regulación fisiológica d e las n euronas GnRH. Las neuronas GnRH están rodeadas por p royecciones d e las cé­ lulas d e la neuroglía, por lo que sólo un p eq ueño porcentaje d e su superficie está disponible p ara recibir los c ontactos d endríticos de las neuronas aferentes. Los cam bios del m edio horm onal esteroid e o influyen sobre el grado d e recubrim iento glial y pued e n desem ­ p e ñ ar im portantes funciones en la regulación d e los im pulsos que llegan a las neuronas GnRH por este mecanismo^’-^^ A lgunas célu­ las d e la n euroglía tam bién segregan sustancias c apaces de m odu­ lar la actividad d e las neuronas GnRH.

Regulación por retroalimentación Los receptores de las horm onas esteroideas son abundantes e n el hipotálam o y en num erosos sistem as nerviosos qu e afectan a las neuronas GnRH. incluyendo las neuronas noradrenérgicas, serotoninérgicas, las que contienen p-endorfinas y las neuronas NPY En los prim eros estudios realizados e n roedores e n los qu e se identifi­ caron regiones cerebrales q u e fijaban estrógenos m arcados se de­ m ostró q u e el á rea preóptica y la región ventrom edial d el hipotála­ mo eran las zonas c erebrales con mayor concentración de recepto­ res de estrógenos. En posteriores estudios d e localización identifi­ c an d o los receptores de estrógenos p o r inm unohistoquím ica o hibridización in situ,se confirm ó una num erosa presencia de recep­ tores d e estrógenos en el hipotálam o, así com o e n zonas cerebrales dotadas d e potentes conexiones con éste, c om o la am ígdala, los núcleos septales, el lecho nuclear d e la estría term inal, la parte me­ dial del núcleo del tracto solitario y la porción lateral del núcleo parabraquial^’^. En 1986, a partir d e la próstata de la rata se aisló un nuevo m iem bro d e la superfam ilia del receptor d e horm onas este­ roideas, el receptor de estrógenos a , c o n u n a elevada h om ología d e secuencia respecto al clásico receptor de estrógenos (co n o cid o ac­ tualm ente com o receptor de estrógenos p). Se dem ostró que este nuevo receptor d e estrógenos fijaba el estradiol y activaba la trans­ cripción u niéndose a e lem entos d e respuesta d e e strógenos^l Mediante estudios de hibridización in situ en los q u e se ha exa­ m inado la localización del ARNm del receptor de estrógenos p, se ha dem ostrado q u e estos receptores se encuentran a lo largo d e la

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó físis

Figura 7-30 ■ Regulación del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. Diagrama esquemático del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal que muestra los sistemas neurales que regulan la secreción de GnRH y la retroalimentación de las hormonas esteroides gonadales a nivel del hipotálamo y la hipófisis. CRH: corticoliberina; FSH: hormona foliculoestimulante; GABA: ácido 7-aminobutírico; GALP: péptido tipo galanina; LH: hormona luteinizante; NPY: neuropéptidoY.

zona rostral-caudal del cerebro, con un elevado nivel de expresión en el área p reóptica m edial, el lecho n uclear de la estría terminal, los núcleos su praóptico y p araventricularja am ígdala y las láminas lí-VI de la corteza cerebral-^. En las regiones hipotalám icas d el cerebro, ios estrógenos in d u cen a receptores específicos d e la progesterona, com o el área preóptica, los núcleos v entrom edial y ventrolateral,y el núcleo infundíbulo-arcuato. Sin em bargo, en algunas regiones tam bién existen evidencias d e la expresión constitutiva d e recepto­ res d e p ro g e ste ro n a ^. En estudios d e m ap ead o d e los receptores de andrógenos se h a m ostrado u n a considerable superposición res­ pecto a la distribución cerebral de los receptores de andrógenos y d e estrógenos. La d ensidad m áxim a d e receptores de andrógenos se e n contró e n los núcleos hipotalám icos q ue p articipan en el con­ trol d e las co n d u c ta s sexual y reproductora, co m o el n úcleo arcuato, ei núcleo paraventricular. el núcleo preóptico m edial y el núcleo ventrom edial,así com o tam bién e n las zonas cerebrales dotadas de potentes c o n exiones al hipotálam o, incluyendo la am ígdala, los nú­ cleos septales. e! lecho n uclear d e la estría term inal, el núcleo del tracto solitario y la división lateral del n úcleo parabraquiaF®. Asi­ mismo. la adenohipóíisis co n tien e tam bién receptores para todas las h orm o n as esteroideas gonadales.

A través d e ac ciones tanto en el h ipotálam o com o e r la hipófisis, las horm onas esteroideas pu ed e n m odificar de forma im portante el patrón de la liberación pulsátil de GnRH y de las gonadotropinas. En el hipotálam o, el estradiol,la progesterona y la testosterona p ue­ den en lentecer la frecuencia d e liberación d e GnRH en la circula­ ción portal e n una a cción llam ada d e retroalim entación negativa^". Puesto q u e s e ha dem ostrado q u e en las neuronas GnRH habitual­ m ente no existen receptores de horm onas e steroideas.es p robable qu e los efectos d e estas h orm onas sobre la frecuencia de descarga d e las neuronas GnRH esté m ediada por las a cciones de dichas horm onas esteroideas sobre otros sistem as nerviosos que proporcio­ nan entradas aferentes a las neuronas GnRH. Por ejem plo,al parecer, en los primates la retroalim entación negativa m ediada por progeste­ rona sobre la GnRH está regulada p or n euronas hipotalám icas que contienen p-endorfina y que actúan principalm ente a través de re­ ceptores d e o pioides n-Si se adm inistra u n antagonista d e los recep­ tores M,como la naioxona, junto con progesterona, p uede bloquear­ se la retroalim entación negativa q ue la progesterona ejerce sobre la secreción d e la GnRH. Asimismo, en la hipófisis la retroalim entación negativa d e las horm onas esteroideas tam bién p u e d e p roducirse d e forma directa.

C a p ítu lo 7 N e u ro e n d o crín o lo g ía

Bar ejem plo,se h a dem ostrado que el estradiol e s capaz d e fijarse a !a hipófisis y d e dism inuir la síntesis y liberación d e LH y FSH, pero tam bién d e reducir la sensibilidad d e los gonadotropos hipofisarios a las accio n es d e la GnRH.De este m o d o ,cu ando un pulso d e GnRH estim ula la hipófisis, se libera u n a m en o r can tidad d e LH y FSH. Las evidencias a favor d e esta a cción hipofisaria d irecta del estradiol se obtuvieron en m onos rhesus som etidos a déficit experim ental de GnRH e ndógena, pro d u cien d o u n a lesión e n el núcleo arcuato, lo q u e s e aso cia con dism inución de la secreción d e gonadotropinas endógenas. C uando estos m onos recibieron un a pauta pulsátil, las posteriores infusiones d e estradiol suprim ieron d e m anera impor­ tan te la cap acid ad de respuesta hipofisaria a la GnRH y tam bién la secreción d e gonadotropinas q u e im pulsaba la adm inistración pul­ sátil de GnRH^'. A unque las h orm onas esteroideas p u ed e n ejercer u n a retroalim entación negativa sobre la hipófisis.el grado d e retroalim entación hipotalám ica o hipofisaria negativas es específico de c a d a especie. En los prim ates, incluido el ser hum ano, se observa u n a intensa retroalim entación del estradiol en la hipófisis, pero la m ayor p a rte d e la re tro a lim e n ta c ió n negativa d e la p rogesterona y d e la testosterona se p ro d u ce en el h ipotálam o’^®. En la mayoría de las ocasiones, el eje hipotálamo-hipofisario se e ncuentra bajo el control d e retroalim entación negativa de las hor­ m onas esteroideas gonadales.Si se p rocede a una extirpación quinirgica d e las gónadas, o bien se suprim e p o r m edios farmacológicos la secreción norm al de horm onas esteroideas.se p roduce u n aum ento espectacular d e los niveles d e secreción de LH y FSH (de 10 a 20 ve­ ces más)^°. Este tipo de «respuesta de castración» se observa habi­ tu alm ente e n las mujeres durante la m enopausia, cuando disminuye y finalmente c esa el desarrollo del folículo ovárico y, p or tanto, la pro­ d ucción ovárica de grandes cantidades de estradiol y progesterona. Además d e la retroalim entación negativa, tanto e n el hipotálam o com o en la hipófisis, el estradiol tam bién p u ed e presentar una retroa­ lim entación positiva q u e o casione una masiva liberación hipofisaria d e LH y FSH. Esta liberación masiva de gonadotropinas tiene lugar u na vez c a d a ciclo m en stru al.y se c o n o ce com o pico d e LH-FSH.La retroalim entación positiva del estradiol se pro duce com o respuesta a la tendencia d e aum ento del estradiol q ue aparece d urante el proce­ so d e desarrollo del folículo dom inante, al final de la fase folicular del ciclo menstrual. En las mujeres, durante las 36 horas previas a dicho pico de gonadotropinas p o r regla general la concentración de estra­ diol se m antiene a aproxim adam ente 300-500 pg/ml. En diversos experim entos se ha dem ostrado que, para conseguir u na retroalim entación positiva y el consiguiente p ico d e gonadotro­ pinas, es necesaria la presencia tanto d e u n a concentración crítica plasmática de estradiol com o de u n a duración crítica de este aum en­ to. Además, la d uración d e la elevación del nivel de estrógenos nece­ saria para que aparezca el pico d e gonadotropinas tam bién d epende de la concentración de estrógenos circulantes. Si se administran do­ sis suprafisiológicas de estradiol,dicho p ico p u ede a parecer ya a par­ tir d e las 18 horas de la adm inistración. Puesto que el ovario es res­ ponsable de la producción d e estradiol, y d ado que la evolución tem poral y la m agnitud de su liberación controlan el ritmo d e la re­ troalim entación positiva, el ovario h a sido d enom inado elzeitgebero «donante de tiempo» del ciclo menstrual- La dependencia del siste­ m a de retroalim entación positiva respecto a la magnitud d e la pro­ ducción de estradiol ayuda a explicar el h echo de q u e la parte del ciclo m enstrual de mayor variabilidad tem poral s ea la fase folicular La producción por un folículo dom inante d e una elevada concentra­ ción d e estradiol en u n ciclo menstrual ocasionaría u na retroalimenta­ ción positiva m ás rápida, u na ovulación precoz y p o r tanto, una fase foli­ cular m ás corta q ue la observada en un ciclo menstrual en el que el folículo dom inante produjese unas bajas concentraciones de estradiol. Al igual q ue la retroalim entación negativa en respuesta al estra­ diol, la retroalim entación positiva de esta h orm ona se p roduce tanto en el hipotálam o increm entando la secreción d e GnRH com o en la hipófisis, d o n d e potencia enorm em ente la capacidad de respuesta hipofisaria a la GnRH.En la hipófisis,el estradiol increm enta la sensi­ bilidad hipofisaria a la GnRH, aum entando la síntesis de nuevos re­

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ceptores de GnRH y tam bién,aum entando la capacidad d e respuesta a esta horm ona liberadora a nivel de postreceptorEn los roedores,en el h ip o tálam o el estradiol p a re c e r a c tu a r c o m o «centro d e pico» e inducir un pico ovulatorio d e GnRH. En estas especies, las lesiones localizadas en las zonas adyacentes al área preóptica medial, cerca de la com isura anterior y del complejo septal, bloquean la capacidad del estradiol p ara inducirla aparición d e u n pico, sin b loquear simul­ táneam ente los efectos de retroalimentación negativa del estradioP^. En los primates r o parece existir un centro d el pico aislado encarga­ d o d e m ediar la retroalimentación positiva del estradiol. Aunque no se conocen aún dem asiado bien los m ecanism os ce­ lulares que m edian el paso de los estrógenos de una retroalimenta­ ción negativa a u na positiva, es posible q ue e n este paso desem peñe un p apel significativo la ind jc c ió n p or los estrógenos de diversos fac­ tores d e transcripción y receptores (especialm ente,de receptores de progesterona)^lPor otra p arte.se h a dem ostrado q ue los estrógenos presentan acciones bifásicas sobre las neuronas GABAéi^icas hipotaiámicas que afectan a las neuronas GnRH y que regulan su actividad, así com o qu e el paso de un tipo d e retroalimentación a otro depende de la d uración de la exposición al estradiol. Si bien no se entienden aú n dem asiado bien los m ecanism os m oleculares por los q u e el es­ tradiol influye sobre la expresión del gen de la GnRH, es probable que estos efectos tengan lugar a través de las acciones de sistemas nervio­ sos aferentes respecto a la GnRH.

Regulación del ciclo ovárico La actividad cíclica d e los ovarios está controlada por la interrelación existente d e las h orm onas esteroideas p roducidas por el ova­ rio con los com ponentes n euroendocrinos hipotálamo-hipofisarios del eje reproductor A unque la d uración de cad a fase del ciclo ová­ rico varía según ca d a especie anim al, los m ecanism os generales qu e lo controlan tienen e n com ú n ,e n todas las especies,ia existen­ cia de ciclos ováricos espontáneos. En el ciclo m enstrual hum ano, se designa c om o día 1 del ciclo m enstrual el prim er d ía d e sangra­ do m enstrual. En este m om ento, los folículos tienen un tam año en­ tre p equ e ñ o y m edio,y las células foliculares sólo p roducen p eque­ ñas cantidades d e estradiol. En consecuencia, existe un bajo nivel de retroalim entación negativa en el eje hipotálamo-hipofisario, la frecuencia de pulsos de LH es relativamente rápida (un pulso aproxim adam ente c a d a 60 m inutos) y e n relación c o n la m ayor par­ te d el resto d el ciclo, las concentraciones d e FSH están ligeram ente elevadas (fig. 7-31), La FSH estimula el desarrollo d e los folículos ováricos y causa un aum ento d e la producción folicular de estra­ diol, lo que, a su vez, increm enta la retroalim entación negativa res­ p ecto a la unidad hipotálamo-hipofisaria. Una consecuencia del aum ento d e la retroalim entación negati­ va e s que, durante la fase folicular, la secreción pulsátil de LH se e n le n te c e h a sta un ritm o d e ap ro x im a d am en te u n p ulso c a d a 90 minutos. Sin em bargo, a m edida q u e crece el folículo (o los folículos.según la espe cie ),ap a rec e u na retroalim entación positiva del estradiol q u e ocasiona un aum ento de la liberación de GnRH, así com o un «pico» liberador de LH y FSH.Asu v ez.en el folículo ya del todo desarrollado el p ico d e gonadotropinas estim ula la disolución de la p ared folicular y o casiona la o vulación d el óvulo m aduro h a­ cia el interior de la adyacente trom pa de Falopio, donde, si existe esperm a,se p roduce la fertilización. La ovulación p roduce u n a reor­ ganización d e las células d e la pared folicular, q u e experim entan procesos d e hipertrofia e hiperplasia y com ienzan a segregar gran­ des cantidades de progesterona, así c om o cierta cantidad d e estra­ diol. La progesterona y el estradiol ejercen u n efecto d e retroalim en­ tación negativa en el h ipotálam o y la hipófisis, por lo q ue d urante la fase luteínica del ciclo m enstrual se enlentece muchísim o la fre­ cu e n cia d e pulsos d e LH.El cuerpo lúteo tiene un intervalo d e vida fijo y e n ausencia d e u n a estim ulación a dicional en form a d e gonadotropina coriónica p rocedente d e un em brión en desarrollo, se atrofia e spontáneam ente al c ab o d e u nos 14 días, lo q u e c ausa u na dism inución de la secreción d e p rogesterona y estradiol. Ello redu-

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Día del ciclo m enstrual

ce las señales d e retroalim entación negativa al hipotálam o y a la hipófisis,lo q u e perm ite u n nuevo aum en to d e la secreción d e LH y FSH. La d ism inución d e la progesterona constituye asim ism o la su­ presión del soporte p o r p arte de la h o rm o n a esteroidea para el endom etrio uterino, c o n lo q ue éste es elim inado en form a de menstruació n .y com ienza u n nuevo ciclo. En otras especies.se observa u n a interrelación similar de las fiorm onas ováricas c o n las h orm onas n eu roendocrinas, pero la crono­ logía e s d istinta,y en la regulación del ciclo p articipan otros facto­ res, com o los factores de regulación circadianos y estacionales. La rata presenta u n ciclo ovárico d e 4-5 d ías y sin m enstruación (la c a p a e n d o m e tria l n o e s e lim in a d a sin o a b so rb id a ). A simismo, la rata p resenta u n a intensa ritm icidad circad ian a e n la cronología del pico d e LH-FSH (éste se alcanza siem pre la tarde del día previo al celo)®” En cam bio, las ovejas s o r un ejem plo d e especie c o n un patrón cíclico ovárico d e carácter intensam ente estacional. Duran­ te la estación d e crianza, tienen ciclos d e 15 días, con una fase foli­ cular m uy c o rta y u n a prolongada fase luteínica. En cambio, duran­ te la estación sin crianza la inform ación a c erca de la duración del día q ue circula a través del sistem a visual, la g lándula pineal y el núcleo supraquiasm ático, p rod u ce u n a esp ectacu lar supresión de la actividad d e las n euronas GnRH. Asimismo, se evita la función cíclica ovárica gracias a la dism inución del apoyo h orm onal trófico de origen hipofisario.

Primeras fases de! desarrollo y pubertad La estim ulación n eu ro en d o crin a del eje reproductor se inicia ya duran te la fase fetal del desarrollo. En los p rim ates.a m ediados de la

Figura 7-31 ■ Representación esquemática de las va­ riaciones de las concentraciones plasmáticas de estradiol, progesterona, hormona luteinizante (LH) y hormo­ na foliculoestimulante (FSH), así como niveles de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en san­ gre portal durante todo el ciclo menstrual humano.

gestación los niveles circulantes de LH y FSH tienen unos valores similares a los observados en los anim ales adultos castrados^"*. En fases posteriores de la gestación, las concentraciones d e gonadotro­ pinas disminuyen lim itadas p or el aum ento d e las c oncentraciones circulantes d e esteroides gonadaies^^L os esferoides qu e p resentan este efecto probablem ente son de origen placentario. D espués del p arto.se p roduce un aum ento d e las concentraciones circulantes de gonadotropinas que resulta aparente, según la especie, durante periodos variables del prim er año d e la vida. Al parecer, la reduc­ ción d e la secreción d e horm onas del eje reproductor observada durante el p eríodo posnatal e s de b id a a u n a dism inución d e la esti­ m ulación del eje p or la GnRH, puesto q u e se observa incluso en los anim ales castrados.Asimismo,la adm inistración d e pulsos de GnRH favorece la secreción de gonadotropinas y esteroides gonadales^^ Al final d e la niñez se p roduce el d espertar puberal del eje repro­ ductor. caracterizado al inicio p o r elevaciones nocturnas del nivel de gonadotropinas, así com o d e las c oncentraciones d e h orm onas esteroideas d e origen gonadal^®'^^^ D urante las dos últim as déca­ das. los m ecanism os qu e controlan este d espertar del g enerador de pulsos d e GnRH han sido objeto d e u n a intensa investigación^®. A unque no se entienden aú n del todo los m ecanism os im plicados, se ha n h echo notables progresos en la identificación de los cam ­ bios hipotalám icos centrales q u e parecen d e sem peñar un papel im portante en este proceso.Así.al parecer.en la p ubertad se produ­ ce tanto u n a dism inución d e la inhibición transináptica d el sistem a d e neuronas GnRH com o un aum ento de la llegada a éstas d e im­ pulsos de carácter estim ulador^^ Uno de los principales im pulsos inhibidores del sistem a GnRH e s el relacionado con las neuronas GABAérgicas. Estudios realizados en m onos rhesus han dem ostrado

C a p ítu lo 7 N e u ro e n d o crín o lo g ía

q u e duran te la p u b ertad dism inuyen las concentraciones hipotalámicas de GABA y, asimismo, q u e el blo q u eo d e los im pulsos GABAérgicos antes d e la p u bertad m ediante la adm inistración intrahipo talám ica de oligodesoxinucleótidos antisentido dirigidos contra ias enzim as responsables d e la síntesis d e GABA se asocia con una activación prem atura d el sistem a d e n eu ro n as GnRH. De a cuerdo con el hallazgo d urante la p ubertad del aum ento d e un subtipo d e receptores d e glutamato (receptores kainato) en el hipotálam o,se h a sugerido que la dism inución p uberal d e GABA p ue­ d e ser secundaria a u n increm ento d e la transmisión glutamatéi^ica. Las evidencias posteriores de un p apel del á cido A'-metil-oi-aspártico (NMDA) proceden de estudios e n los q u e se dem ostró q ue la admi­ nistración d e glutamato a m onos rhesus p repuberales p uede impul­ sar la aparición de un despertar del eje reproductor^**. Asimismo, el aum ento del im pulso estim ulador al sistem a de n euronas GnRH tam ­ bién parece tener su origen e n los aum entos de noradrenalina y NPY q u e se p roducen en la pubertad^’^A dem ás,com ose h a revisado pre­ viamente, tam bién existen evidencias d e que los factores d e creci­ m iento a ctúan en la pubertad a través de la liberación d e prostaglandinas e n las células d e la neuroglía, para q u e éstas d esem peñen u na función e n la estim ulación d e las neuronas GnRH’^l A pesar de los conocim ientos c a d a vez mayores relacionados con los cam bios neurales q u e se p roducen en la pubertad, por ei m om en­ to aún no se sabe cuáles so n las señales que desencadenan el des­ pertar púbera! del eje reproductoi^'^.Sin embargo, recientes descrip­ ciones d e dos nuevos sistem as de neuropéptidos h an arrojado más luz en esta área. El prim ero fue el aislam iento d e un nuevo péptido RFamido mamífero d en om inado kisspeptina o metastina, qu e es el ligando natural del receptor huérfano GPR54 acoplado a la proteína G” ^. Las m utaciones de pérdida de función en GPR54 causan hipogonadism o hipogonadotrópico. La kisspeptina se expresa e n subpoblaciones de neuronas perivertriculares arqueadas y anteroventrales q ue se proyectan a n euronas d e GnRH,y la expresión d e kisspeptina está regulada por el estradioi y la testosterona,y está hiperregulada en el m om ento de la pubertad; la adm inistración intracerebroventricular de kisspeptina causa la secreción de GnRH y gonadotrc>pinas“ >s52. El segundo descubrim iento fue el péptido tipo galanina (GALP). qu e se expresa específicam ente en el núcleo arcuato y se une con alta afinidad a los receptores d e galanina. El GALP es un potente estim ulador central de la liberación d e gonadotropinas y la conducta sexual en la rata, y p u ed e revertir la función reproductora dism inuida a sociada co n la d iabetes mellitus y la hipoinsulinemia^^ Las neuronas d e kisspeptina y GALP son dianas d e la leptina.y se h a supuesto q u e intervienen e n la m odulación b ien conocida d e la p u­ bertad y la función reproductora por disponibilidad de atim entosy el estado nutricional (v. la siguiente sección).

Función reproductora y estrés M uchas form as de estrés físico, co m o la restricción de energía, el ejercicio físico, la tem peratura, la infección, el dolor o los traumatis­ mos, o d e estrés psicológico, c o m o estar en posición subordinada en u n a jerarquía d o m inante o p resentar un estrés psicológico agu­ d o p u e d e n suprim ir la actividad d el eje reproductor^^^^Si el estrés e s d e d uración b rev e,p u ed e producirse u n a supresión a guda d e las gonadotropinas circulantes y d e h orm onas esteroideas gonadales y en las hem bras, u n a in terrupción del carácter cíclico d e la m ens­ truación norm al. No obstante, es p o co p robable q u e aparezcan tras­ tornos de la fertilidad*^. En cam bio, los p eríodos prolongados de estrés p u e d e n ocasio n ar u n a com p leta alteración d e la función reproductora.caracterizada tam bién p o r unas concentraciones dis­ m inuidas circulantes d e gonadotropinas y esteroides de origen gon a d a P . Al parecer, el estrés dism inuye la actividad del eje repro­ d u cto r ocasio n an d o u na reducción del im pulso GnRH a la hipófisis, co m o se d e d u c e d e que, en todos los casos e n los q u e se h a exam i­ nado, la adm inistración ex ógena de GnRH es capaz de revertir los efectos de la dism inución de h orm onas reproductoras inducida p o r el estrés. A unque no se co n o c e n ex actam ente los circuitos ner­

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viosos a través d e los cuales el estrés suprim e la actividad de las neuronas GnRH.se d ispone d e m ás datos acerca d e algunas formas de supresión de la función reproductora inducida p o r el estrés. En el caso del «shock pedal» e n r a ta s ^ y del estrés inmunológico (p-ej-,inyección d e IL-la) en los primates^” ,se h a dem ostrado qu e la supresión d e gonadotropinas es reversible m ediante la administra­ ción de un antagonista de la horm ona liberadora de corticotropina (CRH), lo que implica que la secreción endógena de CRH m edia los efectos de estos agentes de estrés sobre las neuronas GnRH. En otros estudios se ha dem ostrado q u e la naloxona, un antagonista d e los receptores opioides p, en los m onos es capaz d e revertir la supre­ sión de gonadotropinas inducida por el estrés d e limitación. Sin em­ bargo, la naloxona es inefectiva para revertir la supresión d e la secre­ ción de gonadotropinas q u e se observa d urante la hipoglucem ia in­ ducida por insulina^''®- En el caso d e los agentes de estrés de tipo metabólico, al parecer existen múltiples reguladores q ue m edian los cam bios de los impulsos neurales que llegan al eje reproductor. Diversos com bustibles m etabólicos, incluyendo la glucosa y los ácidos grasos, pueden regular la función del eje reproductor, y el blo­ queo de la utilización celular de estos com bustibles m etabólicos p u ede suprimir la secreción de gonadotropinas y disminuir la activi­ dad de las g ó n a d a s^ . La leptina, una h orm ona producida p or las cé­ lulas grasas, tam bién puede m odular la actividad del eje reproductor Los ratones transgénicos con déficit de leptina o d e receptores de leptina son infértiles.y la fertilidad reaparece tras la administración de leptina a ratones knockout o b /o b ^ \ Adem ás, se ha dem ostrado q u e en algunas situaciones ta adm inistración de leptina revierte los efectos supresivos d e la hiponutrición sobre el eje reproductoi^.A simismo,se encuentran receptores d e leptina e n diversas poblaciones neuronales q u e se sabe presentan una gran influencia sobre el eje reproductor, especialm ente las neuronas NPY En resum en, al parecer diversos circuitos nerviosos pueden m e­ diar los efectos d el estrés sobre las n euronas GnRH y,asim ism o,pa­ rece ser qu e los sistem as nerviosos son por lo m enos algo específi­ cos d el tipo d e estrés existente.

ENFERMEDADES NEURO EN DOCR INAS_________________ Las enferm edades d el hipotálam o pu e d en causar disfunción hipofisaria, trastornos neuropsiquiátricos y de la co n d u c ta y alteracio­ nes de la regulación vegetativa y m etabólica. En el diagnóstico y tratam iento de las posibles enferm edades del hipotálam o y de la hipófisis d eben tenerse en cuenta cuatro aspectos: la extensión de la lesión, el im pacto fisiológico, la causa e specífica y el ám bito psicosocial- En las tablas 7-7 y 7-8 se resum e la etiología d e los trastor­ nos n euroendocrinos hipotalám icos. Las m anifestaciones de la insuficiencia h ipofisaria s e cu ndaria a la lesión del tallo hipofisario o h ipotalám ico no son idénticas a las m anifestaciones de la insuficiencia hipofisaria prim aria. A unque las lesiones hipotalám icas causan una dism inución de la secreción de la mayoría de las h orm onas hipofisarias, pueden causar una hipersecreción d e h orm onas que, habitualm ente, se encuentran bajo el control inhibidor d el hipotálam o. com o es la hipersecreción de PRL tras la lesión d el tallo hipofisario y la p ubertad p recoz causada por pérdida d e la lim itación norm al d e la m aduración de las gona­ dotropinas. La alteración del control inhibidor d e la neurofiipófisis p u ede o casionar la aparición del síndrom e d e secreción inadecua­ da d e vasopresina (SIADH) (v. Cap. 9). Asimismo, la alteración del sistem a d e control tam bién p uede c a usar alteraciones m enos signi­ ficativas de la secreción. Por ejemplo, la pérdida del ritmo circadiano norm al de la secreción d e ACTH p u ede producirse antes de la pérdida d e la reserva secretora hipófiso-suprarrenal, en cuyo caso pued en observarse respuestas paradójicas a los estím ulos fisiológi­ cos. Puesto q ue n o es posible realizar u n a determ inación d irecta de las concentraciones d e horm onas h ipofisotrópicas,y com o el con-

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TA B LA 7-7

E T IO L O G ÍA DE LAS ENFERMEDADES HIPO TALÁ M IC AS SEG ÚN LA EDAD

Recién nacidos y lactantes prematuros Hemorragia intraventricular Meningitis: bacteriana Tumores: glioma, hemangioma Traumatismos Hidrocefalia, kerníctero 1 mes -2 años

Tumores Glioma, especialmente glioma óptico Histiocitosis X Hemangioma Hidrocefalia Meningitis Trastornos familiares Síndrome de Laurence-Moon-BiedI Síndrome de Prader-Willi 2-10 anos

Neoplasias Craneoíaringioma Glioma, disgerminoma, hamartoma Histiocitosis X, leucemia Ganglioneuroma, ependimoma Meduloblastoma Meningitis Bacteriana Tuberculosa Encefalitis Vírica Exantematosa desmielinizante Trastornos familiares Diabetes insípida Radioterapia Cetoacidosís diabética Enfermedad de moya-moya, polígono de Willis 10-25 años Tumores Craneoíaringioma Glioma, hamartoma, disgerminoma Histiocitosis X, leucemia Dermoide, lipoma, neuroblastoma

Traumatismos Enfermedades vasculares Hemorragia subaracnoidea Aneurisma Malformación arteriovenosa Enfermedades inflamatorias Menmgiti Meningitis Encefalitis litis Sarcoidosis Tuberculosis Defectos cerebrales estructurales Hidrocefalia crónica Aumento de la presión intracraneal 25-50 años Enfermedades nutricionales: enfermedad de Wernicke Tumores Glioma, linfoma, meningioma Craneoíaringioma, tumores hipofisarios Angioma, plasmocitoma, quistes coloides Ependimoma, sarcoma, histiocitosis X Enfermedades inflamatorias Sarcoidosis Tuberculosis, encefalitis vírica Enfermedades vasculares Aneurisma, hemorragia subaracnoidea Malformación arteriovenosa Lesiones por irradiación de la hipófisis 50 años y más Enfermedades nutricionales; enfermedad de Wernicke Tumores: tumores hipofisarios, sarcoma, glioblastoma, ependimoma, meningioma, quistes coloides, linfoma Enfermedades vasculares Infarto, hemorragia subaracnoidea Apoplejía hipofisaria Inflamación: encefalitis, sarcoidosis, meningitis Lesiones por irradiación de un carcinoma otorrinolaringológico, tumores hipofisarios

Adaptado de: Plum F, Van Uitert R. Nonendocrine diseases and disorders of the hypothalamus. En Reichiin S, Baldessarini R|, Martin |B (eds ). The Hypothalamus, vol 56. New York, Raven Press, 1978, pp 415-473.

trol d e la secreción h orm onal está regulado p o r com plejos contro­ les, la d eterm inación d e las concen tracio n es sanguíneas d e h orm o­ nas hipofisarias n o p roporciona necesariam en te un cu ad ro válido de los procesos q u e a c a e c e n en la hipófisis y a concentraciones m ás altas. De form a infrecuente, los tum ores segregan cantidades excesivas de péptidos de liberación y cau san h ipersecreción de horm o n as p o r la m ism a hipófisis. Los trastornos d e la un id ad hipotálam o-hipofisaria pu e d en tener su origen en lesiones localizadas a diversos niveles. Los defectos pued en s u rg irá c au sa d e la d estrucción de la hipófisis (p.ej.,tumor, infarto,inflam ación,enferm edad a u toinm unitaria) o b ien e n forma de déficit hereditario de u na h o rm o n a d eterm in ad a (p. ej., en raros casos d e déficit aislado d e FSH, GH o POMC), La pérdida selectiva de los receptores hipofisarios de la h o rm o n a tiroidea p u ed e ocasio­ nar un a u m en to de la secreción d e tirotropina y tirotoxicosis. Asi­ mismo, otras v eces los trastornos surgen a co n secu encia de la inte­ rrupción de la zona de contacto entre el tallo hipofisario y la emi­ n encia m edia, en el tallo m ismo o en las term inaciones nerviosas del sistem a tuberohipofisario. Este tipo de lesiones se observan tras la secció n quirúrgica del tallo hipofisario, en los tum ores q u e afec­ tan a la zona d el tallo y tam bién en algunas enferm edades inflama­

torias. A un nivei m ás alto, p u e d en desap a rec er los im pulsos inhi­ bidores y excitadores tónicos, c o n la ap arición de u n a a u sencia de ritm os c ircadianos o d e un a pu b e rta d precoz. Asimismo, afec­ ta n al sistem a tu beroinfundibular el estrés fisiológico, los pro d u c­ tos tipo citocinas d e las células inflam atorias, las toxinas y los im pulsos reflejos pro ce d en tes d e m onitores periféricos d e la homeostasis. AI nivel d e control m ás alto, el estrés e m ocional y los trastornos psicológicos pue d en activar la respuesta hipófiso-suprarrenal y suprim ir la secreción d e g onadotropinas (p .ej.,am ero rrea p sicógena) o b ien inhibir la secreció n d e GH (p.ej., enanism o psicosocial) (v. Cap. 23). En el Capitulo 8 se estudian las enferm e­ dad e s intrínsecas d e la adenohipófisis, y en el Capítulo 9, los tras­ tornos d e la función n eurohipofisaria.E n este capítulo se explican las enferm edades de la u n id a d hipotálam o-hipofisaria.

■ Síndrome del aislamiento hipofisario Las lesiones destructivas del tallo hipofisario.com o en c aso d e trau­ matismos craneales, transección quirúrgica, tum or o granuloma.

C a p ítu lo 7 N e u ro e n d o crin o lo g ia

TA B LA 7-8 E T IO L O G ÍA DE LOS SÍNDROMES E N D O C R IN O S DE O R IG EN H IP O TA LÁ M IC O Déficit de hormona hipofisotrópica Sección quirúrgica del tallo hipofisario Enfermedades inflamatorias; meningitis basilar y granuloma, sarcoidosis, tuberculosis, osteomielitis esfenoidal, granuloma eosinófilo Craneofaringioma Tumor hipotalámico: infundibuloma, teratoma {pinealoma ectópico), tumor neuroglial, especialmente astrocitoma Síndrome de deprivación materna, enanismo psicosocial Déficit aislado de hormona liberadora de hormona del crecimiento (CHRH) Hipotiroidismo hipotalámico Insuficiencia panhipofisotrópica Trastornos de la regulación de la secreción de hormona liberadora de gonadotropinas En las mujeres Pubertad precoz Hamanoma secretor de CnRH Germinoma secretor de hCG Pubertad retrasada Amenorrea neurogénica Seudoembarazo Anorexia nerviosa Amenorrea «funcional» y oligomenorrea «funcional» Amenorrea inducida por fármacos En los hombres Pubertad precoz Síndrome de Frohiich Displasia olfatorio-genital {síndrome de Kallmann) Trastornos de la regulación de los factores reguladores de la prolactina Tumor Sarcoidosis Fármacos Reflejos Herpes zóster de la pared torácica Postoracotomía Manipulación del pezón Tumor medular aPsicógenos» Hipotiroidismo Narcosis por dióxido de carbono Trastornos de la regulación de la hormona liberadora de corticotropina Descarga paroxística de corticotropina (síndrome de Wolff) Desaparición de la variación circadiana Depresión Gangliocitoma secretor de CRH CRH : hormona liberadora de corticotropina; CnRH : hormona liberadora de gonadotropinas; hCC; gonadotropina coriónica humana.

p ro d u cen un cu ad ro característico d e disfunción hipofisaria^^^^l D ependiendo d el nivel d e secció n d el tallo hipofisario,un gran por­ centaje d e pacientes presentan diab etes insípida (DI).Si la sección es c ercan a al hipotálam o, casi siem pre a p arece DI. En cam bio, si la sección e s baja, tam bién dism inuye la incid encia de este trastorno. El curso clínico d ep e n d e del grado d e p reservación d e las term ina­ cio n es nerviosas e n la región superior d el tallo hipofisario. El clási­ co síndrom e trifásico, form ado p o r u n a poliuria inicial seguida de u n a fase d e co n tro l n o rm a l d e l ag u a y, a c o n tin u a c ió n , déficit d e vasopresina e n un p lazo de 7 a 10 días, se observa en m enos de la m itad de los casos. Esta sec u e n c ia se atribuye a u n a pérdida ini­ cial d el control neurogénico d e la neurohipófisis, seguida d e su autólisis, liberación d e vasopresina h a cia la circulación y finalmente, u n a com p leta d esaparición d e esta horm ona.Sin em bai^o.la expre­

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sión com pleta d e la poliuria requiere la p resencia d e u nas c oncen­ traciones a dec u ad a s d e cortisol.Si existe déficit d e cortisol,puede haber asim ism o déficit d e vasopresina incluso au n q u e la poliuria sea sólo mínima.Tras un a lesión de! tallo hipofisario tam bién p u ede aparecer u n a DI sin una fase transicional manifiesta. Cuando la DI aparece d espués d e un traum atism o c raneal o quirúrgico, e s posible observar u nos grados d e recuperación m uy variables, incluso pasa­ dos m eses o años. El brote d e term inaciones nerviosas en el m uñón del tallo hipofisario p u ede o casionar un a cantidad d e tejido funcio­ na! suficiente para m antener el equilibrio del agua. En contraste con los efectos de la sección del tallo hipofisario, las lesiones no destructivas de la neurohipófisis o del tallo, com o durante la resec­ ción quirúi^ica d e astrocitom as del quiasm a óptico, pueden c ausar un síndrom e SIADH transitorio^. Aunque las causas más frecuentes de DI adquirida son los trauma­ tismos craneales, los granulom as y los tumores, otras veces la DI apa­ rece en ausencia d e una causa definida^^.Como sugiere el hallazgo de autoanticuerpos a las células neurohipofisarias en un tercio de los casos de DI «idiopática» descritos en una serie,algunos casos pueden deberse a enferm edad autoinm unitaria del h ipotálam o^.N o obstante,tam bién se encontraron a m enudo autoanticuerpos en asociación con la histiocitosis X. Publicaciones posteriores sugieren la im portan­ cia que tiene realizar una vigilancia continuada en los casos d e DI idiopática, puesto que con el tiem po se descubre con frecuencia una causa c oncreta (p.ej,,una elevada proporción de germinomas ocul­ tos, cuya detección por resonancia m agnética se halla a veces prece­ dida por un aum ento de las concentraciones de gonadotropina co­ riónica hum ana [hCG] en el La DI congénita p uede formar parte de un a enferm edad hereditaria. En la rata Brattleboro, la DI se deb e a un defecto genético recesivo que altera la p roducción de vasopresina,pero n o deoxitocina.En e lserh u m a n o ,p o rel contrario,las formas hereditarias de DI han sido atribuidas a mutaciones del gen del receptor d e V2 de la vasopresina o. con m enor frecuencia, a los genes d e la vasopresina o la aquaporina^''''^'''. A unque tras la sección del tallo hipofisario los ciclos m enstruales se interrum pen, todavía es posible detectar, al contrario q u e en caso d e h ip o fisecto m ía, la p re se n c ia d e g o n a d o tro p in a s en la orina. A simismo.después d e la hipofisectom ía y la sección del tallo hipofi­ sario disminuyen las c oncentraciones plasm áticas d e glucocorticoides, así com o la elim inación p or la orina d e cortisol y d e 17-hidroxicorticoides, aunque tras la sección del tallo hipofisario los cam bios son m ás lentos. Al parecer, el aum ento transitorio de secreción de cortisol observado tras la sección del tallo hipofisario es debido a la liberación de ACTH por los depósitos form ados previam ente. Aun­ que la respuesta d e la ACTH a la d ism irución del cortisol sanguíneo se reduce notablem ente, la liberación d e ACTH tras el estrés puede ser norm al, posiblem ente a causa d e m ecanism os independientes de la CRH- La reducción d e la función tiroidea observada tras la sección del tallo hipofisario es similar a la observada e n la hipofisec­ tomía-Se h a sugerido q u e el indicador m ás sensible d e lesión del ta­ llo hipofisario es la dism inución d e la secreción de GH, No obstante, la naturaleza insidiosa de esta alteración endocrina en los adultos que han presentado traumatismos cerebrales puede h acer que se pase p or alto su diagnóstico y por tanto,que contribuya a retrasar la rehabilitación del trastorno^'^ Las p ersonas c on sección del tallo hipofisario o c o n tum ores en esta región presentan concentraciones variables d e hiperprolactinem ia y. a veces, galactorrea^^®. En estos casos, se observa una ate­ nuación d e las respuestas de la PRL a la hipoglucem ia y a la TRH, debida en parte a la pérdida de las conexiones nerviosas co n el hipotálamo- En el síndrom e d e aislam iento hipofisario, las respues­ tas d e la PRL a los agonistas y antagonistas de la dopam ina son si­ milares a las o bservadas en los p acientes c o n p rolactinom as. Mere­ ce destacarse q u e en los pacientes con desconexión hipotálamohipofisaria o con m icroprolactinom as la secreción d e PRL sigue m ostrando un a variación d iu rn a ^ . A m bas formas d e hiperprolactinem ia se caracterizan por u n a u m ento d e la frecuencia de los pul­ sos de PRL y por un notable increm ento d e la secreción de PRL

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

basal o no pulsátil. Sin embargo, el trastorno es mayor en la hiperprolactinem ia d e c au sa tum oral. Tam bién p u ed e p roducirse un síndrom e d e aislam iento hipofisario incom pleto e n pacientes c o n síndrom e d e la silla turca vacía, quistes intrasellares o ad en o m as hipofisarios*’^-’’’’. La insuficiencia hipofisaria anterior tras la secció n del tallo hipofisario se deb e en parte a relaciones nerviosas y vasculares específicas c o n el hipotá­ lam o y en parte, a un infarto hipofisario.

■

D é fic it de h o rm o n a hip o fis o tró p ic a

La insuficiencia hipofisaria selectiva p u ed e deberse al déficit de tipos celulares concretos de la hipófisis o bien al déficit d e u n a o m ás hor­ m onas hipofisarias. La deficiencia de horm ona hipofisotrópica más frecuente es el déficit aislado de GnRH. En el síndrom e d e lü llm an n (déficit de gonadotropinas asociado a m enudo con hiposmia)^^^ p uede dem ostrarse en ocasiones u na agenesia hereditaria del lóbulo olfatorio p o r resonancia m agnética“ “.El desarrollo anorm al del siste­ m a GnRH se debe, en las prim eras fases d e la vida embriológica, a una m igración defectuosa de las neuronas GnRH desde el epitelio nasal olfatorio (v. previam ente en la sección sobre la GrRH). Otras malform aciones d e las estructuras de la línea craneal m edia, com o la ausencia de septum pelluddum en la displasia septoóptica (síndrome de De Morsier) p u ed en cau sar hipogonadism o hipogonadotrópico (HH) o, con m enor frecuencia, p ubertad precoz. Un porcentaje sor­ prendentem ente elevado d e niños con displasia septoóptica y múlti­ ples anom alías hipotálamo-hipofisarias conservan u n a función gonadotropínica norm al y presentan u n a pubertad esp ontánea^'. En la actualidad, en aproxim adam ente el 10% d e los p acientes se conoce la base genética del hipogonadism o hipogonadotrópico^^'' “ ^.Las mu­ taciones del gen K A U (síndrom e de Kallmann) y del gen ACH-DAXI (hiperplasia suprarrenal congénita-HH) causan u n a enferm edad re­ cesiva ligada al crom osom a X.Asimismo,un HH de h erencia autosóm ica recesiva se h a asociado con m utaciones en los genes de! recep­ tor de la G nRH,leptina,receptor de la leptina,FSH,LH,PROP-l (déficit hipofisario com binado) y HESX (displasia septoóptica), mientras que la deficiencia de la función de FGFRI causa una forma autosóm ica dom inante de HH. La pru eb a de respuesta a la GnRH tiene e scaso valor e n el diag­ nóstico diferencial del hipogonadism o hipotalám ico. En esta prue­ ba, la m ayor p arte de los pacientes con déficit de GnRH presentan u n a respuesta escasa o ausen te a u n a dosis inicial, au n q u e tras in­ yecciones repetidas las respuestas ya son norm ales. Este enlentecim iento se ha atribuido a u n a hiporregulación de los receptores de GnRH en respuesta a un déficit prolongado d e G nRH.Además,en la enferm edad hipofisaria intrínseca la respuesta a la GnRH p uede ser norm al o ausente. Por tanto, no e s posible diferenciar la enferm edad h ipotalám ica d e la enferm edad hipofisaria m ediante una sola in­ yección de GnRH- D espués de un tratam iento h orm onal sustitutivo d e preparación, las infusiones prolongadas o la adm inistración re­ petid a d e agonistas d e la GnRH p u ed en s e r útiles en el diagnóstico o bien p roporcionar o p ciones terapéuticas a las m ujeres co n sín­ drom e d e KaUmann q u e q uieran q u ed arse embarazadas^^'^*^. E! déficit de secreción deTRH ocasiona un hipotiroidismo hipota­ lámico, tam bién d en om inado hipotiroidismo terciario, que puede aparecer en la enferm edad hipotalám ica o, m ás raramente, en forma de déficit aislado“ •^En la etiología del hipotiroidism o central,los aná­ lisis de genética molecular han revelado infrecuentes m utaciones autosóm icas recesivas en los genes d e la TRH y d e su receptor’*®.Las causas hipotalám ica e hipofisaria d e déficit de TSH pueden diferen­ ciarse m ás fácilmente m ediante estudios p o r la imagen. Aunque teó­ ricam ente su interés es razonable, la estim ulación c on TRH para dife­ renciar la enferm edad hipotalám ica de la enferm edad hipofisaria tiene,de hecho,un valor limitado.En los pacientes con déficit deTRH, la respuesta hipofisaria característica a la adm inistración d e esta hor­ m ona Uberadora consiste e n u n aum ento y en un m áxim o algo dife­

rido, mientras q ue en la insuficiencia hipofisaria la respuesta es sub­ normal o ausente. El tipo d e respuesta hipotalám ica ha sido atribuido a un déficit asociado de GH que sensibiliza la hipófisis frente a laTRH (posiblem ente,a través de la supresión d e la secreción d e somatostatina),pero que tam bién afecta al m etabolismo deT^ y e n ocasiones,a las respuestas hipofisarias^^. En la práctica, en la enferm edad hipota­ lám ica y e n la enferm edad hipofisaria las respuestas a la TRH se su­ perponen, por lo q ue no es posible utilizar esta p rueba d e m odo fia­ ble para realizar un diagnóstico diferencial. La ausencia persistente d e respuesta a la TRH constituye una b u ena evidencia a favor d e la presencia d e una enferm edad hipofisaria intrínseca, pero la presen­ cia de u n a respuesta n o implica qu e la hipófisis sea normal.El déficit d e secreción deTRH ocasiona una alteración d e la biosíntesis hipofi­ saria de TSH incluido un trastorno de la glucosilación. Una TSH mal glucosilada posee un a baja actividad biológica y la disociación entre uraT SH bioactiva y una TSH inmunorreactiva p uede h acer que e n el hipotiroidismo hipotalám ico existan concentraciones de TSH para­ dójicam ente norm ales o altas^"'''***. En los niños con enanism o idiopáüco.la principal causa d e déficit d e GH parece ser el déficit de GHRH^. El enanism o Idiopático se asocia a m enudo con electroencefalogram a anormal, antecedentes de traumatismos durante el parto y presentación de nalgas, aunque no se ha establecido una relación causa/efecto. La resonancia mag­ nética muestra q u e la mayoría de los niños con deficiencia de hGH aislada idiopática tienen una talla norm al o sólo un a ligera reduc­ ción de la adenohipófisis; hallazgos m enos frecuentes son neurohipófisis ectópica.hipoplasia de adenohipófisis o silla turca vacía®®. Fbr contraste.los niños con deficiencia de h orm onas hipofisarias com bi­ nada idiopática es m ás probable que tengan signos de hipoplasia adenohipofisaria d e m oderada a grave, neurohipófisis ectópica, age­ nesia com pleta d el tallo hipofisario (com ponente nervioso y vascu­ lar) y diversas malform aciones cerebrales de la línea m edia asociados^“ . La GH hum ana es la h orm ona m ás vulnerable d e la a denohi­ pófisis cuando existe u na lesión del tallo hipofisario. Puede ser difícil diferenciar enü-e enferm edad hipofisaria primaria y deficiencia de GHRH m ediante las pruebas habituales de reserva d e GH. Sin embargo.se produce u n a respuesta secretora d e GH im portante a una única adm inistración de hexarelina sólo en presencia d e un tallo vascular al m enos parcialm ente intacto (fig.7-32)^'^ En m uchos niños con enanism o, las anom alías anatóm icas del contenido intrasellar y el tallo hipofisario, junto co n la frecuente existencia de otros defectos de la línea m edia,com o los observados en la displasia septoóptica,son c onsecuentes con la h ipótesis alter­ nativa d e a parición d e u n d efecto d el desarrollo d urante la embriogénesis®’°.Se han realizado notables avances e n los conocim ientos d e la ontogenia m olecular d e la unidad hipotálamo-hipofisaria, es­ pecialm ente en m odelos de ratones con m utaciones^^ Asimismo, se han llevado a c ab o análisis g enéticos paralelos e n niños c on dé­ ficit aislados d e GH o co n déficit com binados d e h orm onas hipofi­ sarias. Estos estudios han identificado la presencia de m utaciones autosóm icas recesivas en los genes estructurales y reguladores del receptor d e la GHRH, P1T1,PR0P1 y HESXl, LHX3 y LHX4 responsa­ bles d e num erosos trastornos hipotálam o-hlpofisarios congénitos que antes se c onsideraban idiopáticos^"^-^'”'^®-^. La insuficiencia suprarrenal es otra manifestación de enfermedad hipotalámica que puede deberse a un déficit de CRH®'. Aunque el déficit aislado de ACTH es infrecuente, existen evidencias a favor en por lo m enos u na familia d e enlaces genéticos al locus del gen de la CRH^“ - Investigaciones más recientes han revelado mutaciones en el gen TPIT,un factor de transcripción T-box expresado sólo en corticotropos y melanotropos hipofisarios, asociados a la mayoría d e casos de deficiencia aislada de ACTH en recién nacidos^'lLa prueba de esümulación con CRH no distingue d e forma fiable entre insuficiencia hipo­ talámica e hipofisaria com o causa de la deficiencia d e ACTH^^. Dejando a un lado las enferm edades h ipotalám icas intrínsecas, com o tum ores y granulom as, existen d os causas am bientales d e dé­ ficit hipofisotrópico central qu e cad a vez tienen m ás im portancia clínica. Son los traum atism os c e re b ra le s^ ^ ^ ’^” , e specialm ente los

C a p ítu lo 7 N e u ro e n d o crin o lo g ía

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ción,estas neoplasias benignas con frecuencia causan una disfunción neuroendocrina significativa. Los tum ores adam antinos m ás fre­ cuentes e n niños suelen tener u n c o m ponente q uístico lleno d e un líquido turbio, rico e n colesterol.y u n c om ponente sólido, caracteri­ zado por células epiteliales organizadas*^^ Aproxim adam ente el 25% de los craneofaringiom as se diagnostican en pacientes mayo­ res d e 25 años, y este grupo de tum ores suele ser d e naturaleza pa­ pilar,sólidos y m enos probablem ente,calcificados o q uisticos^M as dos formas d e craneofaringiom as p robablem ente se d eben a cam ­ bios m etaplásicos en restos de células epiteliales vestigiales q ue se originan e n la bolsa d e Rathke y el c o n ducto craneofaríngeo duran­ te el d esarrollo fetal. Los síntom as habituales de presentación s o r los debidos a una lesión de m asa intracraneal y a un aum ento de la presión intracra­ neal. Pueden producirse defectos del cam po visual, papiledem a y atrofia óptica p o r c om presión del quiasm a o nervios ópticos. Del 80 al 90% de los niños afectados tienen signos y síntom as d e disfun­ ción endocrina.aunque no suelen ser el principal síntom a de presen­ tación. Las deficiencias horm onales más frecuentes son GH y gonadotropinas. Esta última es casi universal en adolescentes y adultos, y probablem ente tam bién se manifiesta, pero no se detecta, en niños prepuberales.También son frecuentes las deficiencias deTSHyACTH. Aunque no esté presente e n el diagnóstico inicial,con frecuencia se produce u n a disfunción endocrina posterior al tratam iento y necesi­ ta u n seguim iento a largo plazo y repetición de las p ru e b as^. La resonancia m agnética (RM) es la técnica de im agen de elec­ ción e r los casos d e sospecha d e c raneofaringiom a^. Una explora­ ción re co m endada Incluye secciones coronales y sagitales finas potenciadas e n TI precontraste y p oscontraste d e las regiones d e la silla y supraseliares-Las im ágenes d e recuperación d e inversión con atenuación de líquido (FLAIR) y en T2 son útiles para definir los quistes q u e son hiperintensos. La tom ografía com putarizada (TC) p u ede ser útil para determ inar la presencia d e calcificaciones.

H ip e rs e c re c ió n de h o rm o n a h ip o fis o tró p ic a Tiempo (min) Figura 7-32 ■ Efecto de la desconexión hipotálamo-hipofisaria sobre las respuestas secretoras de hormona del crecimiento (GH) a la hormo­ na liberadora de GH (GHRH) (1 mg/kg) y la hexarelina (2 mg/kg), admi nistradas por vía intravenosa a niños con déficit de GH. Arriba, respues tas medias en un grupo de 24 niños en edad prepuberal y talla baja se cundaria a talla baja íamiliar o a un retraso constitucional del creci­ miento. Los niños con déficit de GH y un tallo hipofisario vascular in­ tacto (según la resonancia magnética) mostraron una respuesta clara, aunque amortiguada, frente a ambos secretagogos {medio). En cambio, los niños con agenesia del tallo hipofisario (tanto del componente vas­ cular como del componente nervioso) mostraron una respuesta a ambos péptidos nula o muy atenuada (abajo). (De: Maghnie M, Spica-Russotto V, Cappa M et al. The growth hormone response to hexarelin in patients with difíerent hypothalamic-pituitary abnormalities. | Clin Endocrinol Metab 1998; 83:3886-3889.)

secundarios a accid en tes con v ehículos a m otor y las secuelas d e la radioterapia y la quim ioterapia para el tratam iento de las lesiones intracraneales de niños y adultos“ *-^^-^°®. La m ejora de la supervi­ vencia a corto plazo d e las lesiones craneales a sociadas al com a y las n eoplasias m alignas del SNC h a a u m en tad o considerablem ente la p revalencia d e las c o n secu en cias n euro en docrinas crónicas.

Craneofarlngioma El craneofaringiom a es el tum or pediátrico m ás frecuente q u e se p ro d u ce en el áre a sellar y parasellar (v tabla 7-7). Por su localiza­

La hipersecreción hipofisaria está c au sad a ocasionalm ente por tu­ m ores del hipotálam o. Los ham artom as secretores d e GnRH pue­ den ca usar p u bertad precoz^*^. Asimismo, los gangliocitom as secre­ tores d e CRH pueden provocar síndrom e d e Cushing^°',y los gan­ gliocitom as hipotalám icos secretores d e GHRH pueden a sociarse a acromegalia''®^ A pesar d e no ten e r su origen en el hipotálam o, los síndrom es paraneoplásicos tam bién p ueden c ausar hipersecreción. lo m ismo q u e los tum ores secretores d e CRH y los tum ores secreto­ res d e GHRH d el p áncreas y los bronquios. Las causas m ás h abitua­ les d e este trastorno son los carcinoides b ronquiales y los tum ores d e las células d e los islotes hipofisarios.

■ Tra sto rn o s n e u ro e n d o crin o s de la re g ulación de g on a d o tro p in a s Pubertad precoz El térm ino pubertad precoz se utiliza cu an d o aparece un a función hipófiso-gonadal fisiológicam ente norm al a u n a ed ad prem atura (v Cap. 24)^“ Por convención, el inicio d e la secreción d e andrógenos y la esperm atogénesis d eben producirse antes d e los 9-10 años en los chicos.y el inicio d e la secreción d e estrógenos y d e la activi­ d a d cíclica del ovario antes d e los 8 años e n las chicas^*^ ''°l La pu­ bertad precoz de origen central se deb e a un trastorno de la fun­ ción d el SNC.que p u e d e o no asociarse co n u n trastorno estructural evidente. Fbr seudopubertad precoz se entiende un desarrollo sexual prem aturo secundario a u n a secreción excesiva d e andrógenos,estrógenos o hCG causado p or tum ores (tanto gonadales com o extragonadales), adm inistración de esferoides g onadales exógenos

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

O u n a activación d e los receptores d e g onadotropinas d eterm inada genéticam ente (v. Cap. 24). En este capítulo se explica la pubertad precoz central de causas n eurogénicas y p o r en ferm edad d e la glándula pineal.

Precocidad sexual ídiopática A unque la incid en cia familiar es Infrecuente,existe u na form a here­ ditaria d e preco cid ad sexual Idiopática q u e se observa principal­ m ente e n los hom bres. En las niñas co n p u b ertad p recoz idiopática se han p ublicado observaciones o casionales de electroencefalo­ gram as anorm ales y trastornos de la co n d u cta, lo q u e sugiere la presencia d e lesiones cerebrales. La flslopatología del trastorno pued e estar relacionada c o n la velocidad d e d esarrollo hlpotalámico o bien con otros factores nutricionales, am bientales o psicosoclales indeterm inados. M uchos casos que previam ente se creían Idiopáticos p u e d e n atribuirse actualm ente a p eq u eñ o s hamartom as hipotalám lcos (v. m ás ad elan te). Se ha sugerido q u e para Ini­ ciar la p u b ertad p u e d e ser suficiente con u na activación localizada de subclases celulares aisladas y c o n ectad as a n euronas GnRH'’“

Pubertad precoz neurogénica Aproxim adam ente las do s terceras p artes de las lesiones hlpotalámicas q u e influyen sobre la cronología d e la p u bertad hum ana es­ tán localizadas en el hipotálam o posterior. No obstante, en los pa­ cientes en los q ue finalm ente se p ractica la autopsia las lesiones son m ás extensas. Entre las lesiones co n o cid as específicas qu e cau­ san preco cid ad figuran el craneofaringlom a (a u n q u e en estos ca­ sos es m ás frecuente la p u bertad retrasada), astrocitom a, tum ores pineales, quistes su b aracnoldeos, encefalitis, tuberculosis miliar, es­ clerosis tuberosa o neuroflbrom atosls d e tipo 1,síndrom e d e SturgeWeber. porencefalla, craneostenosls, m lcrocefalia, hidrocefalia, sín­ drom e de la silla turca vacía y e n ferm edad d e Tay-Sachs'"’^'’“ . Aunque, p o r regla general, los tum ores cerebrales causan puber­ tad p recoz alterando la secreción d e gonadotropinas,son u na excep­ ción los ham artom as del hipotálam o (aun q u e en ocasiones estos tum ores producen lesiones hlpotalám icas). Un ham artom a es una colección a m odo d e tum or de tejido nervioso de aspecto normal, situado en u n a localización anorm al. El ham artom a d e tipo parahipotolámico está form ado por un nodulo encapsulado de tejido nervio­ so, fijado al suelo del tercer ventrículo o suspendido d e éste mediante un pedún cu lo y con un diám etro habltualm ente inferior a 1 cm. En cam blo,el ham artom a intrahipotalámico o sésil está recubierto p or el hipotálam o y p u ed e deform ar el tercer ventrículo. Este último tipo de ham artom as tienden a ser mayores q ue los pedunculados, crecen hacia el Interior de la cisterna Interpeduncular y clínicamente, se aso­ cian a m enudo con convulsiones.retraso m ental.retrasosdel desarro­ llo y aproxim adam ente c o n el 50% de los casos d e pubertad precoz asociada a lesiones parahipotalámicas''®'''"®. Antes d e la aparición de los estudios p o r Imagen de alta resolución,este tum or era considera­ do Infrecuente. No obstante, actualm ente p u ed en visualizarse los de m ás peq u eñ o tam año. En la autopsia es frecuente encontrar diminu­ tos ham artom as en el tuber dnereum . La pubertad precoz aparece cuan d o el ham artom a establece conexiones co n la em inencia m e­ dia y, por tanto, actú a a m odo de hipotálam o accesorio. En estos tu­ mores se han e ncontrado term inaciones nerviosas peptldérglcas con GnRH^“ . Aunque presum iblem ente el inicio precoz de la pubertad es debid o a u n a secreción no lim itada d e GnRH, los ham artom as po­ seen casi con certeza un generador Intrínseco de pulsos para la se­ creción de GnRH, d ado q ue para la estim ulación d e la secreción de gonadotropinas es necesaria la pulsatllldad (y. m ás adelante la sec­ ción d ed icad a a la GnRH). En los pacientes con ham artom as, las m anifestaciones d e la pu­ bertad precoz son similares a las observadas en la precocidad de otras causas centrales. Los ham artom as se observan e n a m bos sexos, y p u e d e n ap arecer ya a los 3 m eses d e vida. A unque antiguam ente se p e n sab a q ue la m ayor p arte de los casos eran letales h a cia los

20 años de edad,num erosos ham artom as no causan lesiones cerebra­ les y. por tanto, no es necesario extirparlos'””-La fosa interpeduncular tiene un abordaje quinírglco difícil y,además,la experiencia con estos casos es aún algo limitada. En las primeras fases d e la enfermedad, una posible clave diagnóstica p uede ser la aparición d e u na epilepsia manifestada en forma d e «unos breves ataques d e risa d e carácter re­ petitivo»^". En fases m ás avanzadas, la lesión hipotalám lca p uede pro­ ducir trastornos neurcilóglcos graves y convulsiones intratables.

H ipotiroidism o En las chicas, el hipotiroidismo p uede causar una pubertad precoz re­ versible c o r el tratamiento tiroideo. En ocasiones, estas pacientes p r e sentan también hiperprolactlnemla y galactorrea. Existe la posibilidad de q ue el aum ento d e las concentraciones deTSH (en los niños con insuficiencia tiroidea) reaccione d e forma cruzada con el receptor de la FSH^'^. Otra posibilidad es que las bajas concentraciones de horm o­ na tiroidea provoquen una liberación simultánea de LH, FSH y TSH. Una tercera posibilidad es que el hipotiroidismo provoque la aparición de una encefalopatía hipotalámlca causante de una alteración de la supresión tónica normal d e la liberación d e gonadotropinas por parte del hipotálamo. Las elevadas concentraciones d e PRL que. en ocaslones,se asocian a este trastorno pueden deberse a un déficit de la secre­ ción del PIE a un aum ento de la secreción deTRH o a un aum ento de la sensibilidad d e los lactotropos frente a la secreción deTRH.

Tum ores de la glándula pineal Los tum ores de la glándula pineal representan sólo un pequeño porcentaje d e las neoplaslas Intracraneales. Se m anifiestan en for­ m a de m asas centrales en la línea m edia, co n vlsuallzaclón de la lesión por resonancia m agnética y, con frecuencia, tam bién hidro­ cefalia. Los pinealom as causan diversas alteraciones neurológlcas. A proxim adam ente en el 50% de los pacientes c o n estos tum ores se observa el síndrom e d e P arinaud.que consiste en la parálisis d e la m irada superior, arreflexia pupllar (a la luz), parálisis de la conver­ gencia y m archa de base am plia. Los trastornos de la m archa tam ­ bién p ueden se r secundarlos a la com presión d el tronco encefálico o del cerebelo. Otros signos n eurológlcos adicionales qu e se produ­ cen con frecuencia m oderada incluyen espasticldad. ataxia, nlstagmo, síncope, vértigo, parálisis de pares craneales distintos del VI y V lll,tem blor d e Intención,escotom a y acufenos. Las m asas lesiónales d e la reglón pineal corresponden a diversas entidades cltopatológicas (tabla 7-9)'"lLos trastornos no neopláslcos m ás frecuentes son los quistes pineales degenerativos, quistes aracnoldeos y hem anglom as cavernosos. Los pinealocitos ocasionan tu­ mores neuroectodérm lcos primitivos, los denom inados pequeños tum ores d e células azules,Inmunopositlvos para el m arcador neuronal sinaptoflsina y negativos para el m arcador llnfocítlco CD45. Los auténticos p inealom as p ueden ser pineocltom as relativamente bien diferenciados, formas mixtas Intermedias o pineoblastom as menos dlferenciados^'^'"\que son básicam ente los m ismos que los meduloblastomas, neuroblastom as y los oat cell del pulmón. Los tum ores m ás frecuentes d e la g lándula p ineal son los germinom as ( u n a form a d e teratom a).así llam ados a causa d e su supues­ to origen en las células germ inales. Los germ lnom as tam bién pue­ den observarse e n el hipotálam o anterior o en el suelo del tercer ventrículo, d o n d e a m enudo se asocian co n la tríada clínica d e «DI, Insuficiencia hipofisaria y alteraciones visuales»'"*. Asimismo, pue­ den encontrarse tum ores Idénticos en el testículo y el m ediastino anterior- Los germ inom as Intracraneales m uestran un a tendencia a la propagación local, la infiltración del hipotálam o y las m etástasis en la m éd u la y el LCR-En c a m b io ,so n infre cu e n te s las m etásta­ sis extracraneales (piel, pulm ón o hígado)- En la reglón pineal tam ­ bién aparecen teratom as derivados de dos o m ás capas de células germinales-El tejido corlónico d e los teratom as y d e los germ lnom as p uede segregar hCG e n c antidades suficientes p ara c ausar la m adu­ ración de las gónadas. Asimismo, algunos de estos tum ores presen-

C a p ítu lo 7 N e u ro e n d o crin o lo g ía

TA B LA 7-9 CLAS IFIC AC IÓ N DE LOS TU M O RES DE LA REGIÓN PINEAL A. Tumores de células germinales 1. Germinoma a. Lesiones en el tercer ventrículo posterior y pineales b. Lesiones en el tercer ventrículo anterior, suprasellares o infrasellares c. Lesiones combinadas en el tercer ventrículo anterior y posterior, aparentemente no contiguas, con presencia o no de focos de teratoma sólido o quístico 2. Teratoma a. Proliferación evidente en dos o tres vías celulares con grados de diferenciación variables b. Quiste dermoide o epidermoide con presencia o no de focos sólidos de teratoma c. Formas histológicamente malignas, con presencia o no de focos diferenciados de teratoma-teratocarcinoma benigno, sólido o quístico, corioepitelioma, carcinoma embrionario (tumor del seno endodérmico o carcinoma del saco vitelino), así como una combinación de estos tumores, con presencia o no de focos de germinoma, quimiodectoma B. Tumores del parénquima pineal 1. Pinealocitos a. Pineociloma b. Pineoblastoma c. Canglioglioma y quimiodectoma d. Formas mixtas entre ellos 2. Glía a. Astrocitoma b. Ependimoma c. Formas mixlas y otros gangliomas menos frecuentes (p. ej-, glioblastoma, oligodendroglioma) C . Tumores de las estructuras adyacentes o de sostén 1. Meningioma 2. Hemangiopericitoma D. Trastornos no neoplásicos de importancia neuroquirúrgíca 1. Quistes «degenerativos» de la glándula pineal revestidos por astrocitos fibrilares 2. Quistes aracnoideos 3. Hemangioma cavernoso De: DeCIrolami U. Pathology of tumors of (he pineal región. En; Schmidek HH (ed.). Pineal Tumors. New York, Masson, 1977, pp 1-19.

tan las características histológicas y funcionales propias d e los coriocarcinom as. El diagnóstico se confirm a m ediante la com binación d e la p resencia de masa lesional.el análisis citológico del LCR y la detecció n e n éste d e la p resencia d e hCG p o r radioinmunoanálisis. La p u bertad p recoz es una m anifestación relativam ente infre­ c u en te d e la en ferm edad d e la g lándula p in eal.C uando se produce, los estudios n euroanatóm icos sugieren q u e es secundaria a la pre­ sión o a los efectos destructivos d el tum or pineal sobre la función del hipotálam o adyacente o b ien sobre la secreción de hCG. Ade­ m ás,la m ayoría d e los pacientes presentan otras evidencias d e afec­ tación hipotalám ica, com o DI, polifagia, som nolencia, o besidad o trastornos d e la co n ducta. El co riocarcinom a d e la g lándula pineal cursa con u n a concentración plasm ática elevada d e hCG.La hCG p u e d e estim ular la secreción d e testosterona en el testículo, pero no la de estrógenos en el ovario, p o r lo q u e la p ubertad precoz se ob­ serva casi exclusivam ente en chicos.Si b ien se ignora la prevalencia del aum en to d e la co n cen tració n de hCG en los chicos con una p u b ertad precoz relacio n ad a con la existencia de tum ores en la g lándula pineal, el h ech o de q u e este fenóm eno realm ente ocurra arroja dud as a c erca d e la teoría d e q u e los tum ores n o parenquim atosos cau san p u b ertad p recoz lesionando una g lándula p ineal nor­ mal. En raras ocasiones, los p inealom as tam bién pu e d en causar u n a p u b ertad tardía, lo q u e en estos casos suscita especulaciones

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acerc a del posible papel de la m elatonina en la inhibición d e la secreción de gonadotropinas. El abordaje d e los tum ores d e la región pineal no es sencillo'"^'''^. Aunque las tasas de m ortalidad quirúrgica pueden ser altas, el princi­ pio básico del abordaje agresivo d e la región pineal se basa en facto­ res com o la n ecesidad de establecer un diagnóstico histopatológico, la variedad d e las lesiones qu e pueden encontrarse e n esta región, la posibilidad d e conseguir la curación d e un a lesión encapsulada y la efectividad de los agentes quim ioterapéuticos disponibles p ara el tratam iento de los germ inom as y del coriocarcinom a. En una serie, m ediante la biopsia estereotáxica de la región pineal pudo estable­ cerse el diagnóstico en 33 d e 34 casos, lo qu e sugiere que esta técnica diagnóstica es una alternativa muy útil a la exploración quirúigica abierta^'®. Asimismo, en m uchos tum ores de la región pineal es posi­ ble realizar un tratamiento paliativo o curativo a largo plazo m ediante la com binación de la cirugía, irradiación, radioterapia con rayos y y quim ioterapia,según la naturaleza d e la lesión^'’.

Abordaje del paciente con pubertad precoz Varios grupos d e investigadores h a n revisado el a bordaje diagnósti­ co d e la p ubertad p recoz d e origen central (v.Cap.24)^’*'"^. Aunque los protocolos difieren, el grado de sospecha diagnóstica está en clara relación inversa respecto a la ed ad del paciente. Probable­ m ente, la determ inación endocrinológica m ás im portante es la pru e b a d e estim ulación c o n GnRH para valorar la liberación d e go­ nadotropinas y, por tanto, diferenciar los gonadotropos preparados d e los gonadotropos aún inactivos.Si no se estim ulan las concentra­ ciones d e LH y FSM r i existen evidencias d e m aduración de las células germ inales de las g ónadas, la causa de la pubertad precoz n o se e n cuentra en el eje hipotálamo-hlpofisario, y el p roceso diag­ nóstico d eb e centrarse e n las glándulas suprarrenales y las gónadas (v. Caps. 14 y 18). Asimismo, los estudios de resonancia magnética son esenciales para el diagnóstico d e exclusión o para la descrip­ ción de las lesiones orgánicas localizadas en la silla turca, quiasm a óptico, hipotálam o suprasellar y cisterna interpeduncular’^

M anejo de la precocidad sexual Las lesiones estructurales d el hipotálam o se tratan m ediante cirugía, irradiación,quim ioterapia o una com binación d e estos tratamientos según el diagnóstico anatom opatológico y la extensión de la enfer­ m edad. El m ejor m étodo de tratamiento de las m anifestaciones endocrinológicas d e la pubertad precoz es la administración de agonistas d e la GnRH para retrasar la m aduración sexual hasta u n a e d ad más apropiada y conseguir un crecim iento lineal y d e masa ósea óptimos, posiblem ente junto con la utilización d e GH’’^’-''^. Otros posibles abor­ dajes d e tratamiento son la utilización d e acetato d e ciproterona,testolactona o espironolactona p ara antagonizar o inhibir la biosíntesis de esferoides gonadales''^’'’^''. La pubertad precoz resulta estresante tanto para el paciente com o p ara sus padres, por lo que tam bién es fundam ental proporcionar ayuda psicológica.

Am enorrea psícógena En las mujeres jóvenes no gestantes el ciclo m enstrual p u e d e de­ saparecer sin q u e existan anom alías d em ostrables e n el cerebro, la hipófisis o el ovario. Esto p u ed e o currir en diversas situaciones"'^^''^®, com o el seudoem barazo (o falso em barazo), la anorexia nerviosa, el ejercicio físico excesivo, los trastornos psicógenos y la hiperprolactinem ia (v.Cap. 16). A e xcepción del em barazo, la c ausa m ás fre­ cu ente d e am enorrea secundaria es la am enorrea psicógena, que p u e d e aparecer en situaciones d e estrés psíquico m en o r o psicopatológico mayor. Este trastorno e s,co n frecuencia, tem poral.La am e­ norrea p sicógena p robablem ente está m ediada por la excesiva acti­ vidad de los o pioides endógenos, puesto q u e en algunas p acientes q u e presentan este trastorno la naloxona o la naltrexona (bloquean­ tes d e los receptores o pioides) pu e d en inducir la ovuiación^^^

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

La am enorrea Inducida por el ejercicio físico p uede ser u n a va­ riante de la a m en o rrea psicógena o bien ser se c u n daria a u n a pér­ did a d e grasa''^^''*” El síndrom e se asocia a ejercicio físico intenso y prolongado, com o correr, n a d a r o h a cer ballet. Estas m ujeres se en­ cuen tran siem pre p o r d ebajo d e su peso ideal, y presentan unos bajos depósitos de grasa. Si la actividad física se inicia antes d e la pubertad, la m adurez sexual norm al p u e d e retrasarse varios años. Es posible q u e la m asa grasa se a un regulador de la secreción de g onadotropinas y, asimismo, q ue la leptina (derivada d el tejido adi­ poso) sea el principal m ed iad o r entre los depósitos periféricos de energía y los centros reguladores del hipotálamo^^l Estudios realiza­ dos en prim ates n o h um anos m ostraron el p apel directo d e la inges­ tión d e calorías e n la p atogenia d e la am en o rrea asociada a las c o­ rredoras de largas distancias'^^. El ejercicio físico y la am enorrea psicógena p u e d e n ten er efectos adversos a c au sa del déficit d e estrógenos y la o steopenia asociados^^.

Hípogonadism o neurogénico en los hombres El estudio del hípogonadism o neurogénico m asculino debe com en­ zar con el síndrom e de Fróhlich (distrofia adipogenitai), descrito origi­ nalm ente com o la asociación de un tum or q ue afecta al hipotálamo con m anifestaciones clínicas com o pubertad tardía,hípogonadismo y obesidad, Fbsteriormente.se averiguó q ue tanto la disfunción hípotalám ica com o la disfunción hipofisaria p ueden inducir la aparición de hípogonadismo. y q ue la presencia de obesidad indica lesión de las regiones hipotalám icas reguladoras del apetito. P ueden causar este síndrom e diversas lesiones orgánicas del hipotálamo, com o tumores, encefalitis.m icrocefalia,ataxia de Friedreich y enferm edades desmielinizantes- Otras importantes causas d e hípogonadismo hipogonadotrópico son el síndrom e d e K allm ann.un trastorno debido a la ausen­ cia d e migración norm al d e las neuronas q ue contienen GnRH (v an­ teriormente, en la sección sobre GnRH y déficit d e horm onas hipofisotrópicas) y un subtipo del síndrom e d e Prader-Willi’^'. No obstante, la m ayoría de los h om bres c o n retraso del desarro­ llo sexual n o p resentan anom alías n eurológicas graves.Asimismo, la m ayoría de los chicos o b eso s con retraso del desarrollo sexual no presentan tam p o co lesiones hipotalám icas estructurales, aunque sí u n retraso constitucional d e la p ubertad, asociado a m enudo con obesidad. No se sab e si este trastorno se asocia o no con u n a ano­ m alía funcional del hipotálam o. Por regla general, se cree que el desarrollo psicosexual d e la m aduración cerebral dep en d e d e la presencia de andrógenos y que, e n los hom bres, e independiente­ m ente d e la c au sa,el hípogonadism o d e b e tratarse e n la adolescen­ cia (a los 15 añ o s,c o m o m ucho). En los h om bres adultos, el hípogonadism o (incluida la disminu­ ción de la esperm atogénesis) p u e d e estar inducido por el estrés em ocional o un ejercicio físico intenso''“ ;sin embargo, raram ente se establece el diagnóstico d e estas anom alías, puesto q ue los síntom as observados so n m enos manifiestos q u e las alteraciones del ciclo m enstrual q u e presentan las m ujeres som etidas a un estrés similar. Un estrés físico prolongado y el déficit d e energía y s ueño tam bién p ued en o casionar una dism inución d e las co n centraciones d e testosterona y gonadotropinaS'^lEn el control d e los síndrom es asocia­ dos c on un dolor intratable, tanto e n los h om bres com o e n las muje­ res, la adm inistración intratecal crónica de opioides se asocia con hípogonadism o hipogonadotrópico y, en m enor grado, tam bién con hipocorticism o y déficit de GH^^. Finalmente, se sabe qu e las enfer­ m edad es críticas d ebidas a m últiples causas se asocian c on hipogonadism o y con u n a pulsatilidad d e GnRH alterada e lneficaz''^l

■ Tra sto rn o s n eu ro gé n icos de la re g ulación de p ro la ctin a Las causas neurogénicas de hiperprolactinem ia son lesiones irrítativ a sd e la pared torácica (herpes zóster.toracotom ía),excesiva estimu­

lación táctil del p ezón y lesiones intramedulares, com o el ependimoma"'®^. Como se h a explicado anteriorm ente, en algunas mujeres no em barazadas u na estim ulación m ecánica p rolongada del pezón por succión o a causa d e la utilización d e u na b om ba de succión m am a­ ria p uede iniciar la lactancia.Asimismo, las lesiones neurológicas que interrum pen la conexión hipotálamo-hipofisaria pueden causar hi­ perprolactinem ia. La hiperprolactinem ia se observa tam bién tras ciertas form as d e co nvulsiones epilépticas. En u n a s en e , en 6 de 8 p acientes con convulsiones del lóbulo tem poral se observó u n no­ table aum ento de la PRL, m ientras que sólo en un caso entre 8 de epilepsia del lóbulo frontal"'®’ En todos los casos d eben evitarse los agentes q ue bloquean los receptores d e la dopam ina (p,ej.,fenotiazinas) o q ue im piden su liberación (p,ej.,reserpina y m etildopa). Puesto q u e el sistem a nervioso ejerce este tipo d e intensos efec­ tos sobre la secreción d e PRL.los pacientes con hiperprolactinem ia (incluidos los casos d e ade n o m a ) pu ed e n presentar un déficit de PIF o bien un a híperactividad d el PRF En estudios efectuados sobre la secreción de PRL e n pacientes aparentem ente curados d e la hi­ perprolactinem ia tras la extirpación de u n m icroadenom a hipofisario.en algunos.aunque no e n todos,persistieron las alteraciones de la regulación. La persistencia d e las alteraciones d e la regulación p u e d e deberse a un a incom pleta extirpación del tumor, a u n a fun­ ción anorm al d e la p arte restante d e la glándula, o b ien a alteracio­ n es h ipotalám icas subyacentes^^.

■

Trasto rno s n eu ro gé n icos de la se cre ción de la h o rm o n a del c re c im ie n to

Retraso del crecimiento de origen hipotalámico La pérdida d el aum ento nocturno norm al d e secreción de GH y la desaparición d e las respuestas secretoras de esta horm ona a los estímulos de provocación aparecen ya en las prim eras fases d e las enferm edades h ip o talám icasy en o casiones,son el indicador endo­ crino m ás sensible d e disfunción hipotalám ica.C om o ya se h a m en­ cionado anteriorm ente, las m alform aciones anatóm icas de las es­ tructuras de la línea cerebral m edia s e asocian co n una secreción anorm al de GH, presum iblem ente relacionada con un a alteración de los m ecanism os d e regulación norm al de la GH.Estos trastornos incluyen la displasia del nervio óptico y las m alform aciones prosencefálicas de la línea m edia (ausencia d e septum p elluddum y ano­ malías del tercer ventrículo o d e la lám ina term inal). Asimismo, tam bién cursan con u n a intensa dism inución de la cap acid ad se­ cretora de GH ciertos trastornos genéticos com plejos com o el sín­ drom e de Prader-Willi^^l El hipopituitarism o idiopático c o n déficit d e GH ya se h a e xplicado previam ente e n este m ism o capítulo.

Síndrom e de deprivacíón materna y enanismo psicosocial El ab andono o los m alos tratos infantiles pu ed e n alterar el creci­ m iento y causar un trastorno del desarrollo (el denom inado «sín­ drom e d e deprivación m aterna»). En los niños afectados por este síndrom e, la m alnutrición interactúa con factores psicológicos y produce un retraso de! crecim iento. En estos casos, c a d a paciente d eb e estudiarse de m anera individualizada. Los niños m ás mayores con fracaso d el c recim iento en un ám bito d e m alos tratos o d e tras­ torno em ocional grave (el denom inado «enanismo psicosocial») tam bién pueden presentar alteraciones d e los ritmos circadianos y déficit d e liberación d e la GH tras hipoglucem ia inducida por insu­ lina o infusión d e arginina (v.Cap.23)^'"'.Asimismo,también pueden presentar u n a liberación deficiente de ACTH y gonadotropinas. Se ha identificado un a nueva variante del síndrom e, la denom inada estatura baja hiperfágica'''".Estos trastornos son reversibles si se si­

C a p ítu lo 7 N e u ro e n d o crín o lo g ía

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tú a al n iño en u n am biente favorable e n el q ue puedan normalizar­ se rápidam ente el crecim iento y las respuestas neuroendocrinas de la No se c o n o ce la fisiopatología d e la a lteración d e la secre­ c ió n d e GH o b se rv a d a e n los n iñ o s c o m o re sp u esta a la d e p ri­ v ació n.A dem ás,com o se ha m en cio n ad o ya anteriorm ente, en los adultos p o r regla general el estrés físico o em ocional produce un aum en to d e la secreción d e GH,

nérgicos revierten las anomalías^^ posiblem ente por inhibición d e la secreción hipotalám ica de som atostatina (vanteriorm ente en la sec­ ción d e regulación de la GH por los n eurotransm isores).La pérdida d e inhibición de la secreción de GH por el lGF-1 tam bién puede desem peñar u n papel, porque m uchos trastornos en los q ue se pro­ du c e esta anom alía se asocian con bajas concentraciones d e lGF-1.

Déficit neurosecretor de hormona de! crecimiento

■ Tra sto rn o s n eu ro gé n icos de la re g ulación de c o rtic o fro p in a

La d isponibilidad de GH biosintética p ara el tratam iento d e la esta­ tura baja h a h e c h o a u m en tar el interés sobre u n g rupo d e pacientes q u e crecen a un ritmo lento (inferior al tercer percentil) y q j e pre­ sen tan u n a concentración sérica de IGFl dism inuida, pero un a re­ serva secretora norm al d e GH. Los estudios realizados sobre secre­ ción d e GH duran te 24 horas señalan q u e m uchos de estos niños no p resentan u na secreción esp o n tán ea norm al d e GH (alteraciones d e lo s ritm os c irc a d ia n o s y u ltra d ia n o s,d ism in u ció n del n úm ero o de la am plitud de los picos secretores, o b ien a m bas cosas). Estos niños c on talla b aja id iopática p u ed en p resentar u n trastorno de la regulación funcional del hipotálam o y asim ismo, parecen crecer norm alm ente tras la a dm inistración d e GH exógena''''l Existe gran incerteza en relación c on los criterios diagnósticos del déficit neurosecretor de GH. Muchos niños q u e crecen norm alm ente muestran unos perfiles d e secreción d e GH indistinguibles de los ob­ servados en los niños q ue aparentem ente presentan este síndrome^'’^. Los patrones d e secreción d e GH no p redicen q ué niños van a b ene­ ficiarse del tratam iento y adem ás, existe escasa correlación entre la secreción d e G H y el crecim iento. Asimismo, en estos niños los resul­ tados d e p ruebas repetidas son muy variables. Se h a sugerido la exis­ tencia d e defectos genéticos en la fisiopatología de un subtipo de niños q ue presentan este síndrom e heterogéneo de retraso de crecimiento''''^ fó r tanto, es p oco clara la prevalencia del síndrom e d e d é­ ficit neurosecretor d e GH. por lo que la decisión de tratar m ediante GH a los niños con talla baja d eb e tomarse c o n precaución'”^•‘'''^

La hipersecreción hipotalám ica d e CRH es la causa m ás probable de hiperfunción hipófiso-suprarrenal persistente en por lo menos dos situaciones: el síndrom e de Cushing c ausado por los raros gangliocitom as hipotalám icos secretores d e CRH'’^' y la depresión gra­ ve. La depresión grave se asocia con alteraciones hipófiso-suprarrenales. com o el aum ento inapropiado de las concentraciones de ACTH,los ritmos circadianos anorm ales d e cortisol y la resistencia a la supresión con dexametasona'^^ '” '^ ''^ De hecho, la p ru eb a de supresión c on dexam etasona se h a utilizado en el diagnóstico d e la enferm edad depresiva. Otro posible ejem plo de alteración del con­ trol neurogénico d e la C RH,asociado al estrés.es el llam ado síndro­ m e metabóllco''^^-^^. Este síndrom e se caracteriza p or hipercortisolism o leve, dism inución de la supresión con dexam etasona del eje HHSR, obesidad visceral e hipertensión. Asimismo, p uede asociarse significativamente con riesgos mayores d e e nferm edad cardiovascu­ lar y accidente vascular cerebral. En un hom bre joven se h a descrito un síndrom e peculiar d e hiper­ secreción de ACTH denom inado descarga hipotalám ica periódica (síndrom e de WolfO El paciente presentaba un trastorno cíclico recu­ rrente caracterizado por fiebre elevada, paroxismos d e hipersecre­ ción de glucocorticoides y anom alías electroencefalográficas’=®

Hipersecreción neurogénica de hormona del crecimiento síndrome diencefálico Los lactantes y niños con tum ores localizados en el tercer ventrículo o en regiones adyacentes presentan c o n frecuencia caquexia, aso­ c iad a a m enudo c on aum en to d e la concentración d e GH y respues­ tas d e secreción paradójica d e GH tras la adm inistración d e glucosa e insulina^''®. La hipersecreción de GH p u e d e d eberse a u na anom a­ lía hipotalám ica o bien a m alnutrición. En cambio, es m enos fre­ c u en te la deficiencia d e regulación hipófiso-suprarrenal.Una llama­ tiva m anifestación e s un asp ecto d e alerta parecido a la euforia, ad em ás d e u na extrem a delgadez. Pueden existir diversas alteracio­ n es neurológicas co m o nistagmo, irritabilidad, hidrocefalia, atrofia óptica, tem blor y sudoración excesiva. Las anom alías del LCR inclu­ yen un aum en to d e proteínas y la presencia d e células anorm ales. M uchos casos s e d e b e n a gliom as quiasm áticos hipotalám icos, la m ayoría d e los cuales s o r astrocitom as''^lLas opciones terapéuticas incluyen la resección quirúrgica, radioterapia y quimioterapia^'*®.

Hipersecreción de hormona de crecimiento asociada a alteraciones metabólicas La hipersecreción aparentem ente in a d e c u a d a d e GH (síndrom e d e secreción in a d e c u a d a d e som atropina) se p roduce con diabetes mellitus n o co ntrolada,insuficiencia hepática,urem ia,anorexia ner­ viosa y d esnutrición proteocalórica. Los factores nutricionales pro­ bablem ente son im portantes e n esta respuesta.porque e n las perso­ nas san as la o b esid ad inhibe y el ayuno estim ula la h ipersecreción ep isódica de GH^“ . En la d iabetes mellitus, los bloqueadores coli-

■ M an ife sta cion es n o e n d o c rin a s de las enfe rm ed ad e s h ipo ta lá m ica s El hipotálam o participa en la regulación d e diversas funciones y con­ ductas (tabla 7-10). Algunas de las anom alías psicológicas observa­ das en las enferm edades hipotalám icas son la conducta antisocial, los ataques d e ira, risa y llanto, los trastornos d el sueño, la sexualidad excesiva y las alucinaciones-Asimismo, p uede existir tanto som nolen­ cia (en las lesiones posteriores) com o un a vigilia patológica (en las lesiones anteriores) y tanto bulimia com o anorexia grave. Los patro­ nes d e alim entación anorm ales son análogos a los síndrom es d e hiperfagia producidos en la rata m ediante la destrucción del núcleo ventromedial o las conexiones del núcleo paraventricular Asimismo, las lesiones hipotalám icas laterales causan anorexia intensa. En el Capítulo 34 se presenta u n a exposición m ás com pleta del desequili­ brio en la homeostasis energética (obesidad y caquexia) asociada co n la disfunción hipotalám ica y c on neuropéptidos. Los pacientes con lesión hipotalám ica pueden presentar hiperterm ia. hipoterm ia, fluctuaciones inexplicables de la tem peratura corporal y poiquiloterm ia. Otras manifestaciones adicionales son trastornos d e la sudoración, acrocianosis, pérdida de! control d e los esfínteres y epilepsia diencefálica. La lesión hipotalám ica tam bién causa pérdida d e la m em oria reciente, al parecer a causa de la le­ sión d e las vías m am ilotalám icas. En los tum ores hipofisarios con extensión suprasellar, tras la irradiación del hipotálam o y en las le­ siones secundarias a la extirpación quirúrgica de tum ores suprasellares p uede observarse pérdida grave d e la m em oria, o besidad y cam bios de la personalidad (apatía, pérdida d e la capacidad de concentración, co n d u cta antisocial agresiva, ham bre insaciable e incapacidad para trabajar o ir a clase). Los tum ores hipotalám icos crecen lentam ente y pueden a lcanzar un gran tamaño, produciendo en cam bio u n m ínim o trastorno d e la conducta o d e la hom eostasis visceral. Fbr el contrario, un a cirugía lim itada p u e d e asociarse con significativos trastornos funcionales. Presumiblemente, esto ocurre

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

TA B LA 7-10 M ANIFESTACIONES N EU R O LÓ G IC A S DE LA ENFERMEDAD H IP O TA LÁ M IC A N O E N D O C R IN A Trastornos de la regulación de la temperatura Hipertermia Hipotermia Poiquilotermia Trastornos de la ingesta de alimentos Hiperfagia (bulimia) Anorexia, afagia Caquexia Trastornos de la ingesta de agua Ingestión compulsiva de agua Adipsia Hipernatremia esencial Trastornos del sueño y del estado de conciencia Narcolepsia/cataplexia Somnolencia Inversión del ritmo de sueño Mutismo acinético Coma Delirio Enfermedades periódicas de origen hipotalámico Epilepsia diencefálica Síndrome de Kleine-Levin Síndrome de descarga periódica de Wolff Trastornos de la función psíquica Conducta de arrebato de cólera Alucinaciones Hipersexualidad Trastornos del sistema nervioso vegetativo Edema pulmonar Arritmias cardíacas Trastornos de esfínteres Enfermedades hipotalámicas hereditarias Síndrome de Prader-Willi Síndrome de Laurence-Moon-Biedl Miscelánea Síndrome diencefálico de la infancia Gigantismo cerebral

porque el lento crecim iento de las lesiones perm ite la aparición de respuestas com pensadoras. Cuando se plantea la realización d e un tratam iento quirúrgico, todas estas posibles consecuencias deben sopesarse m eticulosam ente con el neurocirujano, el paciente y su familia. Los efectos adversos del tratam iento h an h echo que en el abordaje del craneofaringiom a se apliquen protocolos quirúrgicos m ás conservadores.En u n a reciente revisión d e la University of Pittsburgh se resum e el program a de tratam iento individualizado, q j e incluye resección tum ora! m icroqu irú rg icajad io terapia intracavitaria co n y radiocirugía estereotáctica con bisturí d e rayos y para ob ten er un m áxim o b eneficio c o n u na m ínim a m orbilidad^^l

Narcolepsia Una convergencia d e la g eró m ica funcional de dos especies anima­ les, perro y ratón, ha centrado d e nuevo espectacularm ente la aten­ ción p o r los circuitos neuropeptídicos d el hipotálam o en el control del sueñ o y la vigilia. Se utilizó la clonación posicional p ara identifi­ car m utaciones en el receptor 2 d e la hipocretina-orexina com o cau­ sa d e la narcolepsia canina^” . Fbsteriormente, la inactivación del gen que codifica el precursor del péptido hipocretina-orexina produjo un síndrom e narcoléptico equivalente en ratones^'^, estableciendo que este sistema d e n européptidos es un com ponente im portante d e los circuitos neurales m oduladores del sueño. En el Capítulo 34 se expli­

c a el p apel adicional de la hipocretina-orexina en la coordinación de los estados del despertar y la conducta alimentaria. Estos nuevos des­ cubrim ientos se a ñaden a la lista de otros n européptidos hipotalámicos.com o G HRH,somatostatinay cortistatina,con funciones estable­ cidas en la m odulación del ciclo del sueño. Las neuronas histaminérgicas del núcleo tuberom am ilar expresan las dos formas del receptor de orexina y establecen conexiones sinápticas recíprocas co n las neuronas de orexina en el hipotálam o lateral. Además, la orexina es un transmisor excitador d e las neuronas d e histam inajo cual sugiere qu e las dos poblaciones colaboran e n la regulación del sueño de movimientos oculares rápidos^^l La abla­ ción dirigida d e las n euronas d e orexina e n el hipotálam o lateral de ratas por m edio d e un c onjugado saporina-receptor de hipocretina 2 produjo una conducta del sueño de tipo narcoléptico''®®, paralela a los hallazgos clínicos y a u n a reducción im portante del núm ero de neuronas de hipocretina-orexina en el hipotálam o lateral de hum a­ nos con narcolepsia''®'. Fbr tanto, la mayoría d e casos d e narcolepsia espontánea c on cataplejía se d eben a un trastorno hipotalám ico d e­ generativo, con mayor probabilidad de patogenia autoinmunitaria, q u e produce u n a destnacción selectiva de neuronas neuropeptidérgicas. La ausencia de una hipocretina-orexina inmunorreactiva en el LCR es una prueba diagnóstica sensible d e la enferm edad. El futuro desarrollo de com puestos selectivos del receptor d e hipocretinaorexina biodisponibles puede representar u n a alternativa terapéutica específica o com plem entaria a los fármacos estimulantes y antide­ presivos utilizados actualm ente para el control de los síntomas. En general, estos recientes descubrim ientos sugieren la posibilidad de q u e otros trastornos hipotalám icos crípticos estén c ausados por alte­ raciones selectivas en otros circuitos neuropeptidérgicos.

AGRADECIMIENTOS Los autores agradecen la ayuda del Dr. Seym our Reichlin, no sólo por el texto y las figuras qu e se utilizan e r la novena edición d e esta obra, sino tam bién por la inspiración y el papel d e m entor q u e ha ejercido sobre la actual g eneración de neuroendocrinólogos. Gracias tam bién a los Drs. Roger Cone, Joel Elmqulst y Judy Cam eron p or sus c ontribuciones a la d écim a edición d e este texto.

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CAPITULO 8

ADENOHIPÓFISIS Shlomo Melmed y David L. Kleinberg

Desarrollo, anatomía y generalidades sobre el control de la secreción hormonal, 159 Masas hipofisarias, 163 Fisiología y trastornos de los ejes hormonales hipofisarios, 184 Insuficiencia hipofisaria, 240

DESARROLLO, A N A TO M ÍA Y GENERALIDADES SOBRE EL C O N TR O L DE LA SECRECIÓN H O R M O N A L__________________________ El n om bre d e la g lándula pituitaria o hipófisis,situada en el interior d e la silla turca, p ro ced e del griego plu o y del latín pituita o flema, lo q u e refleja su origen nasofaríngeo. G aleno afirm ó qu e la flema nasal se originaba e n el cereb ro y d re n a b a a través d e la hipófisis. A ctualm ente, se s a b e que, junto con el hipotálam o, la hipófisis or­ questa la integridad estructural y la función d e glándulas endocrinas co m o el tiroides, las su p rarrenales y las gónadas, así com o diversos tejidos d ia n a ,co m o el cartílago y la m am a. El tallo hipofisario sirve co m o conex ió n anató m ica y funcional d e la hipófisis con el hipotálam o. La preservación d e la un id ad hipotálam o-hipofisaria es fundam ental p ara el control adenohipofisario d e la función sexual y la fertilidad, el crecim iento lineal y de los órganos, la lactancia, las respuestas al estrés, la energía, el apetito, la regulación d e la tem peratura y secu n d ariam en te,tam b ién el m etabolism o m ineral y d e los h idratos d e c arbono. La integración d e las funciones vitales del o rganism o e n el c ere­ b ro fue p ro p u esta p o r vez prim era en el siglo xvii por D escartes. En 1733, Morgagni dem o stró la a u sen cia de glándulas suprarrenales e n un recién n a c id o co n anencefalia, co n lo q u e se proporciona­ ron las prim eras evidencias a favor de u n a conexión estructural y funcional entre el c ereb ro y estas glándulas. En 1849, Claude Bernard hizo u n gran avance para ios posteriores progresos d e la neuro endocrinologia al dem ostrar q u e las lesiones centrales del área d el cu arto ventrículo provocaban la aparición d e poliuria'. Estu­ dios ulteriores llevaron a la identificación y aislam iento quím ico d e las h o rm o n as hipofisarias; aslm ism o.sutiles observaciones clíni­ c as llevaron a dem o strar q u e los tum ores hipofisarios se asociaban co n síndrom es d e h ipersecreción fu n cio n al,com o la acrom egalia y la e n ferm edad d e Cushing^''.En 1948,Geoffrey H arris,el fundador d e la neuroendocrinologíam oderna.al revisar el control horm onal de la adenohipófisis pro p u so su regulación p o r el hipotálam o,y predi­ jo el posterior d escu b rim ien to de las h o rm o nas reguladoras hlpotalám icas especificasl

■ Anatomía La hipófisis está form ada por un lóbulo anterior predom inante (adenohipófisis), u n lóbulo posterior (neurohipófisis) y un lóbulo interm edio vestigial (fig.8-1). La glándula se e n cuentra situada e n el interior d e la silla turca ósea y está recubierta por el diafragma dural de la silla, a través del cual el tallo hipofisario c onecta co n la em inencia m edia del hipotálam o. En los adultos, la hipófisis pesa aproxim adam ente 600 mg (lím ites,400-900 m g).S u diám etro trans­ verso (el m ás largo) e s d e un o s 13 m m .su altu ra vertical es de 6-9 mm y e n dirección a nteroposterior m ide u nos 9 m m .En las m u­ jeres m ultíparas se observan a veces variaciones estructurales, y el volum en de la glándula cam bia asim ism o durante el ciclo m ens­ trual. En el em barazo, estas m edidas p u ed e n au m entar en todas las direcciones, y la hipófisis p u ed e llegar a pesar hasta 1 g. Reciente­ m ente, en siete m ujeres en estado eugonadal co n una hipófisis de m ás d e 9 mm d e alto y u n límite glandular superior convexo (de­ m ostrado por resonancia m agnética [RM ]),se observaron eviden­ cias d e hipertrofia hipofisaria norm al no asociada c o n a denom a^ La silla turca esté localizada en la base del cráneo y form a el delgado techo óseo del seno esfenoidal. Las paredes laterales, forma­ das por tejido óseo o dural. limitan con los senos cavernosos, que están atravesados p or los pares c raneales tercero, cuarto y sexto, así com o por las arterias carótidas internas (fig.8 -2) . Fbr tanto,el conte­ nido d el seno cavernoso es vulnerable a u n eventual aum ento d e la expansión intraselar El techo d e la duram adre protege a la glándula d e la com presión ejercida p or la presión fluctuante d el líquido cefa­ lorraquídeo (LCR).El quiasm a óptico, localizado por delante del ta­ llo hipofisario, está situado directam ente por encim a d el diafragma selar. En consecuencia, las vías ópticas y las estructuras centrales son vulnerables a los posibles efectos d e presión d e u n a m asa hipofisa­ ria e n expansión. En estos casos, lo m ás p robable es q ue ésta siga la vía del tejido que le ofrece un a resistencia m enor y ocasione una elevación del diafragma de la silla (fig.8-3).I^ íntima relación d e la hi­ pófisis y el quiasm a se c om prueba en la hipoplasia del quiasm a óp­ tico asociada co n la disfunción hipofisaria, q u e se observa en los pacientes c on displasia septoóptica,una anom alía del desarrollo.En contraste co n la adenohipófisis. el lóbulo hipofisario posterior o neu­ rohipófisis está inervado directam ente por los tractos nerviosos supraóptico-hipofisarios y tuberohipofisarios del tallo posterior. Fbr

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó físis

T racto supraóptico-hipofisario T racto paraventnculo-hipofisaric ^ Ram as anteriores e la A. hipofisaría Tracto tuberohipofisario

íam a posterior ' ' A. tiipofisaria rior

tallo hipofisario A, del núcleo fibroso cortos A. com unicante Ram a ascendente d e la A. hipofisaría anterior

A. hipofisaría inferior , / (ram a de la porción cavernosa A. capsular j e la A. carótida interiorl

j

Ram a descendente e ia A. hipofisaría inferior

Figura 8-1 ■ Esquema de la irrigación sanguínea del hipotálamo y la hipófisis. (De: Scheithauer BW. The hypothalamus and neurohypophysis. En: Kovacs K, Asa SL [eds.]. Functional Endocrine Rathology. Boston, BlackweII Scientific, 1991: 170-244.)

Figura 8-2 ■ Sección coronal de las estructuras de la silla turca y el seno cavernoso, que muestra las relacio­ nes con la hipófisis de los pares cra­ neales o nervios motor ocular común (III par), patético (IV par), divisiones oftálmica y maxilar dei trigémino (V, y Vj par) y motor ocular externo (VI par). (De: Stiver SI, Sharpe JA. Neuro-ophthalmologic evaluation of pituitary tumors. En: Thapar K, Ko­ vacs K, Scheithauer BW, Lloyd RV leds.]. Diagnosis and Management of Pituitary Tumors. Totowa, NJ, Hu­ mana Press, 2001:173-200.)

tanto, las lesiones d e las n euronas hipotalám icas.la interrupción del tallo hipofisario o las m etástasis directas d e origen sistém ico se aso­ cian a m en u d o con u n a dism inución d e la secreción d e vasopresina (diabetes in síp id a),o x ito cin ao d e am b as horm onas. El hipotálam o contiene los cuerpos de las neuronas q u e sintetizan horm onas hipofisotrópicas liberadoras e inhibidoras, así com o las horm onas neurohipofisarias d e la neurohipófisis (arginina vasopresi­ na y oxitocina). En la adenohipófisis existen cinco tipos distintos de células secretoras de horm onas. Las células corticotrcipas expresan péptidos tipo proopiom elanocortina (POMC),como ta horm ona adrenocorticotrópica o corticotropina (A(TH); las células somatotropas expresan horm ona del crecim iento (GH); las células tirotropas expre­ san u na subunidad glucoproteica a com ún y la subunidad P específi­

c a o tirotropina (horm ona estimuladora del tiroides oTSH);las células gonadotropas expresan las subunidades a y p de la horm ona foliculoestimulante (FSH) y d e la horm ona luÉeinizante ( ^ ) ; finalmente.las células lactotropas expresan prolactina (PRL). Cada tipo celular se encuentra bajo unos controles de señalización altam ente específicos q u e regulan su respectiva expresión genética diferenciada.

Desarrollo de la hipófisis La hipófisis se origina e n la zona rostral de la placa neural. En las se­ m anas cuarta o quinta d e la gestación se forma la bolsa d e Rathke, una primitiva invaginación del ectoderm o situada por delante del

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

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tropo,somatotropo y lactotropo) com o basófilas (corticotropo.tirotropo y gonadotropo) q ue presentan ya unos estadios de desarrollo perfecta­ m ente diferenciados.Las células corticotropasson detectables morfoló­ gicamente a las 6 semanas, y la ACTH inmunorreactiva puede detectar­ se a las 7 semanas-A las 8 semanas,ya son evidentes las células del somatotropo, con abundante expresión de GH citoplasmática inmunorreactiva. Las células secretoras d e hormonas glucoproteicas expresan una subunldad a común. Asimismo, a las 12 sem anas los tirotroposy gonadotropos diferenciados expresan unas subunidades inmunorreactivas para laTSH,LH y FSH.Merece destacarse que mientras los gonado­ tropos que expresan U4 y FSH en el feto femenino se encuentran distri­ buidos por igual, en el feto masculino predom inan los que expresan LH 'lLos lactotropos com pletamente diferenciados q ue expresan PRL son evidentes sólo al final d e la gestación (después de las 24 semanas). Antes de este m omento,sólo es posible detectar la inmunorreactividad en mamosomatotroposmbitos, que también expresan GH,lo que refleja el origen genético com ún de estas dos hormonas'^.

Factores de transcripción hipofisarios Figura 8-3 ■ Relación de la hipófisis con el quiasma óptico. El complejo intracraneal nervio óptico/quiasma óptico está localizado 10 mm por en­ cima del diafragma de la silla. (O Apófisis clinoides anterior. (D) dorso de la silla turca). fOe; Miller NR, Waish and Hoyi's Clinical Neuro-Ophthalmology, vol 1, 4.“ ed. Baltimore: Williams & Wiikins, 1985: 60-69.)

techo d e la cavidad o ral.que finalm ente d ará lugar a la adenohipófisis (fig.8-4y-*.La bolsa está co n ectad a directam ente c on el tallo hipofisario y el infundíbulo hipotalámico, para finalmente diferenciarse del to d o d e la cavidad oral y la nasofaringe. La bolsa d e Ratlilce prolifera luego h acia ei tercer ventrículo, d o n d e se fusiona con el divertículo y posteriorm ente, oblitera su luz, q ue p u ede persistir en forma d e la d enom inada h endidura de Rathke.EI lóbulo anterior de la hipó­ fisis (adenohipófisis) se forma a partir d e la bolsa d e Rathke,y el divertículo origina el lóbulo posterior adyacente. Los restos de tejido hipofisario p u ed en persistir en la línea m edia d e la nasofaringe, aun­ q ue en raras ocasiones se transforman en tum ores nasofaríngeos fun­ cionales con secreción ectópica d e horm onas. La neurohipófisis sur­ ge del ectoderm o asociado con el desarrollo d el tercer ventrículo’. El desarrollo funcional d e los distintos tipos d e células adenohipofisarias implica la existencia de u n a com pleja regulación espaciotemporal d e unos factores de transcripción que son específicos d e cada estirpe celular y que se expresan e n las células hipofisarias primordia­ les pluripotenciales y, tam bién,en forma d e gradientes d e factores so­ lubles de acción lo caF '^. Las señales neuroectodérm icas críticas d e organización necesarias p ara el gradiente dorsal de la morfogénesis hipofisaría in c lu ^ n la proteína morfogenética osteoinfundibular 4 (BM P4),necesaria para q ue se produzca la invaginación inicial d e la bolsa de Rathke^el factor de crecim iento de los fibroblastos 8 (FGF-S), Wnt 5 y Wnt 4. Los posteriores patrones de desarrollo ventral y la expre­ sión del factor de transcripción están determ inados p or la expresión espacial graduada d e la BMP2 y la proteína sonic hedgehog (shh) que, al parecer, son fundam entales para la orientación de los primitivos patrones de las células en fase d e proliferación'^. En el feto humano,la bolsa de f^thke ya es evidente a las 3 semanas, y la hipófisis crece rápidam ente in útero. A las 7 sem anas comienza a desarrollarse la vascularización d e la adenohipófisis,y a las 20 semanas ya se h a establecido todo el sistema sanguíneo hipófiso-portal. Durante las prim eras 12 sem anas del desarrollo, la adenohipófisis experimenta u na importante diferenciación celu lary en este m omento,están estaictural y funcionalmente intactos todos los principales compartimientos celulares secretores de la hipófisis, a excepción del lactotropo.Las célu­ las hipofisarias prim ordiales pluripotenciales se transfonnan en unas células hipofisarias bien diferenciadas tanto acidófilas (mamosomato-

La determ inación d e las estirpes celulares d e la adenohipófisis tiene su origen e n u n a cascada de factores de transcripción homeodomain qu e presentan una regulación temporal- Aunque la mayoría d e los datos sobre el desarrollo de la hipófisis se ha obtenido en m odelos de rata'*, las observaciones histopatológicas y patogenéticas realiza­ das en el ser hum ano han corroborado am pliam ente los mecanis­ m os postulados (vfig.8 4 ) .La diferenciación celular precoz requiere la expresión intracelular de Rpx y Ptx.La bolsa d e Rathke expresa di­ versos factores de transcripción d e la familia homeodomain LIM, com o Lhx3, Lhx4 e lsl-1 que son determ inantes p recoces del desa­ rrollo funcional hipofisario. Pitxl se expresa en el ectoderm o oral y subsecuentem ente, e n todos los tipos d e células hipofisarias, espe­ cialm ente en las originadas a nivel ventral'*. El síndrom e d e Rieger, caracterizado p or trastornos del desarrollo ocular, dental, hipofisario y del cordón umbilical, está causado p or un defecto d el Pitx2'*-®. El Ptx se com porta com o u n regulador hipofisario universal y ac­ tiva la transcripción de la subunldad glucoproteica a d e las horm o­ nas gonadotropas (a-GSU), POMC y LHp (Pbcl), y GH (Pbc2). Lhx3 determ ina la diferenciación celular de GH-PRL y TSH. Asimismo, Prop-1 se com porta com o prerrequisito respecto a Pit-1, que activa la transcripción del receptor d e GH,PRL,TSH y de la horm ona liberado­ ra de horm ona del crecim iento (GHRH). Las células qu e expresan TSH y gonadotropinas com parten la expresión d e una subunldad a com ún (aGSU) que se encuentra bajo el contrctl del desarrollo de GATA-2".Estos factores de transcripción específicos d e la adenohipó­ fisis participan en un a cascada altam ente oi^anizada que ocasiona la participación de los c inco principales tipos d e células diferencia­ das (y. fig. 84). Fbr tanto, el principal determ inante proximal de las estirpes celulares derivadas de una célula primordial pluripotencial es la expresión d e Prop-1,que determ ina el posterior desarrollo d e las estirpes celulares d ependientes de Pit-1 y de los gonadotropos^’. El PO U lFl,el nuevo nom bre d e Pit-1,es un factor de transcripción del homeodomain POU que determ ina el desan-olio y la apropiada ex­ presión espaciotemporal de las células ligadas a la expresión del re­ ceptor d e GH,PRL,TSH y GHRH. El POUIFI se fija a fragmentos especí­ ficos de ácido desoxirribonudeico (ADN) y produce la activación y regulación del desarrollo y la función secretora m adura de los somatotropos, lactotropos y tirotropos. Asimismo, con Pit-1 tam bién cooperan unos factores de coactivación dependientes de señalización que de­ terminan la expresión horm onal específica, ftir tanto, mientras que en las células que contienen POUlFl unos altos niveles de receptor estrogénico inducen la expresión de PRL, el factor em brionario tirotropo (TEF) favorece la expresión de TSH. La especificidad selectiva de las células hipofisarias tam bién se perpetúa gracias a la fijación de POUlFl a sus propios elementos de regulación del ADN y,también, a los conte­ nidos en los genes d e GH, PRL y TSH. El posterior desarrollo d e los go-

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó físis

Aspecto fetal

12 semanas

12 semanas

12 semanas

8 semanas

8 semanas

Hormona

FSH.LH

TSH

PRL

GH

POMC

Locus del gen

p -llp ; P-19q

a-6q; P-1p

6

17q

2p

Proleína

Glucoproteína a Subunidades p

Glucoproteína Subunidades a,p

Polipéptido

Polipéptido

Polipéptido

Arterias

210 204

211

199

191

266 (ACTH 1-39)

Estimuladores

GnRH, estrógenos

TRH

EstnSgeno, TRH

GHRH GHS

CRH, AVP Citocinasgp-130

Inhibidores Glándula diana Efecto trófico

normal

T 3T 4. dopamina, Esteroides sexuales somatostatina, inhibina ywvrMr.^li4ae Ovario, testículo Esteroides sexuales Proliferación folicular Maduración de las células germinales Hombres, 5-20 VA Mujeres (nivel basal) 5-20ILM Hombres, 5-20 lU/l Mujeres (nivel basal] 5-20 lU/l

Tiroides Ti y secreción

0,1-5 mU/l

Dopamina Mama, otros tejidos

Producción de leche

Hombres<15; mujeres < 20 jig'l

Activinas Hígado, hueso, otnDS tejidos Producción de IGF-I Inducción d^ crecimiento Antagonismo de la insulina < 0,5 |ig/l

nadotropos viene determ inado por el factor esterciidogénico 1 (SF-1) el factor del crom osom a X (DAX-1)^^“ .Aunque durante el desarrollo fetal la participación de las células corticotropas se produce precoz­ mente, es independiente de las estirpes celulares determ inadas por POUIFI.Asimismo, al p arecer la proteína Tpit es un prerrequisito para la expresión d e POMC^^ Las m utaciones hereditarias d e estos factores de transcripción p u eden causar síndrom es aislados o com binados de insuficiencia horm onal hipofisaria (vm ás adelante).

■ Irrigación sanguínea de la hipófisis La hipófisis p o se e u n a a b u n d an te irrigación san g u ínea p rocedente de fu e rte s diversas (v fig. 8-1). La arteria hipofisaria superior se ori­ gina a p artir d e las arterias c arótidas in ternas e irriga el hipotálam o, d o n d e forma u n a red cap ilar en la em in en cia m edia, por fuera de la barrera h em atoencefálica. Los vasos p o rtales hlpofisarios largos y corto s se originan en los plexos infundibulares y e n el tallo hipo-

Glucocorticoides

Suprarrenales

Producción

ACTH. d-22 pg/1

Figura 8-4 ■ Modelo del desarrollo de la adenohipófisis humana y determinación de las estirpes celulares por una cascada de fac­ tores de transcripción- Se muestran células tróficas con los factores de transcripción co­ nocidos que determinan una expresión génica específica en células humanas o murinas. A C T H : hormona adrenocorticotrópica o corticotropina; BMP: proteínas morfogénicas óseas; FSH: hormona foliculoestimulante; G H : hormona del crecimiento; FGF: factor de crecimiento de los fibroblastos; LH: hor­ mona luteinizante; PRL; prolactina; TSHrtirotropina u hormona estimuladora del tiroides. {Adaptado de: Melmed S. Anterior Pituitary. En; Conn P, Melmed S |eds.] Scientific Basis of Endocrinology. Totowa, NJ: Humana Press, 1996:30-48; Amseiem S. Perspectives on the molecular basis of developmental defects in the human pituitary región. En: Rappaport R, Amseiem S [eds.] Hypothalamic-Pituitary Development: Genetic and Clinical Aspects. Basel, Karger, 2001:30-47; Dasen ]S, Rosenfeld M G . Signaling mechanisms in pituitary morphogenesis and cell fate determination. Curr Opin Cell Biol 1999;11:669-677'“«.)

fisario, respectivam ente. Estos vasos sanguíneos form an la circula­ c ión hipotálam o-portal,que constituye la principal irrigación san­ guínea d e la adenohipófisis-Proporcionan las horm onas hipotalám lcas liberadoras e inhibidoras a las células productoras d e hor­ m onas tróficas d e la adenohipófisis sin q u e se produzca un a dilu­ c ión sistém ica significativa, co n lo qu e las células hipofisarias pued en ser reguladas p o r u n a secreción horm onal hipotalám ica program ada- El transporte vascular d e las h orm onas h ipotalám icas está regulado localm ente por un plexo capilar interno contráctil («gomitoli») que p ro cede de las ram as infundibulares de las arte­ rias hipofisarias superiores^M am bién existe un flujo sanguíneo re­ trógrado h a cia la em inencia m edia, lo q u e facilita u nas interaccio­ nes hipotálam o-hipofisarias funcionales y bidireccionales^®. La irrigación arterial sistém ica es m antenida p o r las ram as d e la arte­ ria hipofisaria inferior, qu e irrigan predom inantem ente la neurohipófisis. La interrupción del tallo hipofisario p u e d e alterar el flujo sanguíneo hipófiso-portai e im pedir el acceso de las h orm onas hi­ potalám icas a las células de la adenohipófisis.

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

Control de la hipófisis Existen tres niveles de control q u e regulan la secreción de horm o­ nas en la adenohipófisis (fig.8-5),El control h ipotalám ico está me­ d iad o p o r las horm onas adenohipofisotropas segregadas en el siste­ m a p o rtal,y afectan d irectam ente a los receptores d e superficie de las células d e la adenohipófisis.En la m em b rana.los loci d e fijación u n id o s a la proteína G so n altam ente selectivos y específicos de c a d a u n a d e las h orm onas h ipotalám icas.y provocan la aparición d e un as señales positivas o negativas q u e m edian la secreción y la transcripción del gen d e la h o rm o n a hipofisaria correspondiente. Las h orm onas periféricas tam bién p articipan e n la m ediación d e la función d e las células hipofisarias, p rincipalm ente a través d e una regulación por retroalím entación negativa d e las h orm onas tróficas p o r p arte de sus respectivas h orm onas diana. Asimismo, las citocinas y los factores solubles de crecim iento autocrinos y paracrinos intrahipofisarios tam bién actúan lo calm ente para regular e! desa­ rrollo y la función de las células adyacentes.

[1

Grado II atocinas paracrinas y factores de crecimiento

T

Hormona trófica hipofisaria

Glándula diana

Grado III Hormonas periféricas

Figura 8-5 ■ Modelo de regulación de la secreción hormonal adenohipoflsarla en tres grados de control. Las hormonas hipotalámicas atravie­ san el sistema portal y afectan directamente a sus respectivas células diana. Mediante un control paracririo (y autocrino), las citocinas y los factores de crecimiento regulan la función celular trópica. Las hormonas periféricas ejercen una retroalímentación inhibitoria negativa sobre la síntesis y la secreción de la respectiva hormona trófica hipofisaria. (De: Ray D, Melmed S. PItultary cytokine and growth factor expression and action. Endocr Rev 1997;18:206-228.)

El resultado neto d e estos tres escalones de señales intracelulares com plejas es la secreción pulsátil contro lada d e las seis h orm o­ n as tróficas hipofisarias ACTH, GH, PRL.TSH, FSH y LH. a través del s e n o cavernoso, las venas p etrosas y, finalm ente, la c irculación sistém ica p o r la v ena cava superior (fig. 8-6 ).E l control tem poral y cu an ­ titativo d e la secreción horm onal hipofisaria e s fundam ental p ara la integración fisiológica de los sistem as h orm onales periféricos, co m o e n el ciclo m enstrual, basado e n un c om plejo control de pul­ sos regulado de m anera m uy precisa.

I

MASAS HIPOFISARIAS ■ Efectos de masa hipofisarios M ediante procesos de erosión y rem odelado óseos, la expansión d e u n a m asa hipofisaria p u ed e alterar d e m o d o inexorable la form a y el tam añ o d e la silla turca (fig.8-7). A unque no s e co noce la evolu­ ción tem poral precisa de este proceso, al parecer su progresión es

163

lenta y dura años o incluso d écadas. El tum or p u e d e invadir las par­ tes blandas. Asimismo, el d orso del techo de la silla turca e s la zona d o n d e existe la m enor resistencia a la expansión de los procesos localizados en el interior d e esta estructura. No obstante, las masas q u e aum entan d e tam año progresivamente pu e d en ca u sa r una com presión e invasión tanto supraselar com o paraselar, co n la apa­ rición d e las m anifestaciones clínicas c orrespondientes (tabla 8 - 1). Estos tum ores afectan al quiasm a óptico y, p o r tanto, producen trastornos de la visión. A causa de la anatom ía del quiasm a, una presión ejercida d esd e abajo afecta a los c am pos visuales tem pora­ les, com enzando a un nivel superior para extenderse finalmente hasta todo el cam po tem poral-El crecim iento continuado y la pre­ sión sobre el sistem a ó ptico p u ede prolongar la p érdida visual has­ ta el cam po nasal y provocar ceguera. Asimismo, u n a presión del quiasm a óptico d e larga d uración se asocia c on palidez d e la papi­ la óptica. La invasión lateral d e las lesiones hipofisarias p u ed e afec­ ta r a la p ared dural d el seno cavernoso y a los pares craneales 111,IV yVl.así com o a las ram as oftálm ica y m axilar de! V p a ry a las estruc­ turas a dyacentes a la arteria carótida interna. A unque de form a in­ frecuente, estos pacientes tam bién pu ed e n presentar grados varia­ bles d e diplopía,ptosis,oftalm oplejíay dism inución d e las sensacio­ nes faciales,dependiendo d e la afectación nerviosa secundaria a la m asa localizada e n el seno cavernoso. La extensión inferior hacia el seno esfenoidal indica que la m asa paraselar h a e rosionado el suelo ó seo d e la silla turca. Los tum ores agresivos tam bién pu ed e n invadir el techo del paladar y provocar obstrucción nasofaríngea, infección y fugas d e LCR. Con m enor frecu encia.tam bién se afectan los lóbulos tem poral o frontal,con apa­ rición d e convulsiones uncinadas, trastornos d e la personalidad y anosm ia.A dem ás d e las lesiones anatóm icas c ausadas p or la masa en expansión, la afectación directa del hipotálam o tam bién puede provocar las im portantes secuelas m etabólicas q u e se estudian en el Capítulo 7Los pacientes con tum ores intraselares presentan a m enudo cefa­ leas, incluso en ausencia de una extensión supraselar demostrable. Las pequeñas variaciones d e presión intraselar debidas a un microadenom a localizado en el interior d e la silla turca son, a veces, suficientes p ara fraccionar la duram adre y producir la consiguiente cefalea. La intensidad d e la cefalea no guarda relación c o n el tam a­ ñ o del ad en o m a ni c o n la presencia d e un a extensión supraselaI^^ Las deform aciones relativamente m enores del diafragma d e la silla o la afectación d e la duram adre tam bién p ueden asociarse c on u na cefalea persistente. El tratam iento m édico con éxito de los peque­ ños tum ores hipofisarios funcionales con agonistas d e la d opam ina o análogos de la som atostatina,se asocia con frecuencia con una notable mejoría o incluso c on la d esaparición de la cefaleain d e p en d ien tem en te d e su etiología o d e su tam año, las m asas hipofisarias (incluidos los a de n o m a s) pu ed en asociarse co n un a com presión d e los tejidos sanos adyacentes y, p o r tanto, co n el consiguiente hipopituitarism o. En 49 pa cie n te s som etidos a un a resección transesfenoidal de aden o m a s hipofisarios, en los casos e n los qu e se observó insuficiencia hipofisaria la presión intrase­ la r m edia estaba a u m en tad a d os o tres veces. A dem ás, la prevalencia de la cefalea y el a u m e n to d e las c onc en tracio n es d e prolacti­ n a (PRL) se relacionaron p ositivam ente c o n los valores d e p resión intraselar^*,lo q u e sugiere u n a posible interrupción del sum inistro por la sangre portal d e las h orm onas hipotalám icas. Por tanto, la descom presión q uirúrgica d e u n a m asa localizada e n la silla turca p u e d e asociarse c o n la norm alización d e u n a disfunción previa d e la adenohipófisis. En los pacien tes en q u ienes n o se observa u n a recuperación postoperatoria d e la función hipofisaria, lo más p robable es qu e se haya p ro d ucido un a necrosis isquém ica. La com presión del tallo hipofisario p u ed e c au sa r u n a insuficiencia hipofisaria d eb id a a la invasión d e los vasos portales q ue, norm al­ m ente, h a cen lle g a ra la hipófisis las h o rm onas hipotalám icas.A si­ mismo, la com presión del tallo hipofisario ca u sa habitualm ente hiperprolactinem ia así c om o insuficiencia c o n c o m itan te d e otras horm o n as tróficas hipofisarias.

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S e c c ió n U H ip o i

e h ip ó físis

ó

I

PRL

Figura 8 -6 ■ Control de los ejes hipotálamo-hipófiso-órgano diana. ACTH; hormona adrenocorticotropa o cortlcotroplna; CRH: hormona liberadora de corticotropina; FSH; hormona foliculoestimulante; GH; hormona del crecimiento; GHRH: hormona liberadora de hormona del crecimiento; GnRH; hormona liberadora de gonadotropinas; IGF: factor de crecimiento insulínico o insulina like; LH; hormona luteinizante; T,: triyodotironina; T^: tiroxina; TRH: hormona liberadora de tirotropina; TSH: hormona estimulante del tiroides o tirotropa. (Adaptado de: Melmed S, Mechanisms for pituitary tumorigenesis. The plástic pituitary. | Clin Investigation 2003;112:16031618.)

Seno esfenoidal

Figura 8-7 ■ Sección frontal de una imagen de reso­ nancia magnética (am'6 a) de una hipófisis normal- Se aprecia un gran adenoma hipofisario que eleva y de­ forma el quiasma óptico (fíecha) y que invade el seno esfenoidal (medio). Se muestra también la sección sagital de un gran macroadenoma, con invasión ósea y afectación de las estructuras cerebrales {abajo).

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

TABLA 8-1

165

EFECTOS LOCALES DE U N A M ASA EXPANSIVA H IP O TA LÁ M IC A O HIPOEISARIA C en tral

H ipó fis is

HIposomatotropismo del adulto Retraso del crecimiento HIpoadrenalismo HIpogonadIsmo Hipotiroidismo T ra cto ó pt ico

Hemianopsia bitemporal Ceguera Pérdida de la percepción del color rojo Escotoma Defecto de campo visual superior o bitemporal H ipo t Aia m o

Trastornos del apetito, conducta y sistema nervioso vegetativo Disregulación de la temperatura, obesidad, diabetes mellltus Sed, sueño S en o cavern oso

Diplopía Parestesias faciales Oftalmoplejía Ptosis Ló bu lo tem poral

Crisis uncinadas

Demencia Cefaleas Hidrocefalia Crisis hilarantes Psicosis T ra cto n e lr o o ft /^lm ico

Defectos del campo visual Hemianopsij bitemporal (50%), amaurosis con hemianopsia (12%), hemianopsia monocular o contralateral Hemianopsia homónima Escotomas; hemianópsico; de la unión; monocular central; arqueado, de la altitud Disminución de la agudeza visual Visión del color Sensibilidad al contraste Prueba de Snellen Potenciales visuales evocados Anomalías de las pupilas Defecto aferente Trastorno de la reacción a la luz Atrofia óptica Parálisis de pares craneales: motor ocular común, patético, motor nf-iilar Avt^rnn c^ncítiv/a uci trioÁminn CAiciiiu, idiiiu aciiduiva Nistagmo Paplledema Ceguera posfijación Alucinaciones visuales

L ó b u lo frontal

Anosmla Trastorno de la personalidad Adaptado de- Melmed S. Acromegaly. En: DeCroot LJ, Jameson |L, Burger H et al (eds). Endocrinology, 4." ed. Philadelphia: WB Saunders, 2001:300-312; y Arnoid AC. Neuro-ophtalmologic Evaluation of Pituitary Disorders. En: Melmed S. The Pituitary. Malden, MA: BlackweII, 2002:687-708.

■

A d e n o m a s hipofisarios

Fisiopatología Los tum ores hipofisarios representan aproxim adam ente el 15% del total de las neoplasias in tracraneales,y se e n cuentran a m enudo al realizar u n a autopsia. El Brain Tumor Registry of Japan p ublicó que, d e 28.424 casos analizados, el 15,8% eran adenom as hipofisarios confirm ados p o r exam en histopatológico” ^ . Estos tum ores son ad en o m as m onoclonales b enignos c ap aces d e expresar y segregar h orm onas d e forma autónom a, ocasio n an d o la aparición de hiperprolactinem ia, acrom egalia y en ferm edad d e Cushing, o bien pue­ d en ser funcionalm ente silentes y diagnosticarse en un principio co m o u n a m asa localizada en la silla turca. A unque estos adenom as so n invariablem ente benignos.sus características neoplásicas cons­ tituyen u n a biología tum oral peculiar q u e se refleja en sus impor­ tantes m anifestaciones locales y sistém icas. Estas neoplasias m ono­ clonales presentan un tiem po d e d uplicación lento y,si son peque­ ñas. en raros casos p u e d e n resolverse de m odo espontáneo. Sin em b a rg o .ta m b ié n p u e d e n se r agresivas y asociarse co n com presión o invasión local de estructuras centrales vitales. A unque por regla general expresan el p roducto de un solo gen, u na expresión polih orm onal p u e d e reflejar que se han originado en un a célula pri­ m ordial primitiva o e n una c élula bim orfa m adura. A dem ás d e regular la expresión génica y la secreción de las hor­ m onas hipofisarias, los factores hipotalám icos tam bién pueden de­ sem p eñ ar un papel específico en la fisiopatología d e los tum ores de la hipófisis (tabla 8-2).Los tum ores asociados c on la secreción ectó-

pica de GHRH (carcinoides bronquiales, tumores de las células de los islotes p ancreáticos o carcinom as pulm onares d e células p eque­ ñas) p roducen hipersecreción de GH,acromega!ia,hiperp!asia de los so m a totroposyen ocasiones, formación de un adenom a somatotropo^’'^lEn estudios realizados en ratones transgénicos con hiperexpresión del transgén GHRH.se com probó que el tam año d e la hipófisis aum entaba de m anera espectacular a causa de un a hiperplasia de los somatotropos. Asimismo, en los ratones ya maduros aparecieron adenom as secretores de GH^^Sin em bargo,por regla general la secrec ió r horm onal p or adenom as es independiente del control fisiológi­ co d el hipotálamo, por lo q u e habitualm ente la resección quirúrgica de adenom as p equeños y bien delimitados se asocia con la d esapa­ rición definitiva d e la hipersecreción hormonal-Estas observaciones im plican q u e estos tum ores no se originan a c ausa d e una prolifera­ ción excesiva de células hipofisarias policlonales relacionada con una estim ulación hipofisaria generalizada. No obstante, los factores hipotalám icos pueden favorecery m antener la proliferación d e célu­ las hipofisarias adenom atosas ya transformadas. Los tejidos hipofisarios norm al e h iperplásico son policlonales,y los adenom as hipofisarios son secundarios a la proliferación d e c é­ lulas hipofisarias m onoclonales. En las m ujeres heterocigóticas para alelos variantes d e los genes ligados al crom osom a X de la hipoxantina-fosforribosil-transferasa (H P R T) y fosfogliceratocinasa (P G K ), m ediante la utilización d e un análisis d e inactivación del crom oso­ m a X se confirm ó el origen m onoclonal d e adenom as secretores de OH, PRL^ y ACTH^^-“ , así com o d e tum ores hipofisarios no funcio­ nantes. Por tanto, probablem ente u r a alteración g enética intrínseca d e las células hipofisarias som áticas ocasiona la expansión clonal

166

S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

TABLA 8-2 FACTORES IM PLICA DOS EN LA FISIO P ATO LO C ÍA DE LOS TU M O R ES HIPOFISARIOS H ereditario s

MEN-1 Defecto del factor de transcripción (p. ej., exceso de Prop-1) Complejo de Carney Mutación AlP H ipo tal Am icos

Exceso de producción de GHRH o CRH Activación del receptor Deprivación de dopamina H ipo fisario s

Mutaciones de la transducción de señal (p. eJ., gsp, CREB) Alteración de la función de citocinas o de factores del crecimiento paracrinos (p. ej., FGF2, FGF4, LIF, EOF, NGF) Activación de oncogenes o alteración del ciclo celular {p. ej., PTTG; ras; p27) Acción de la hormona hipotalámica paracrina intrahipofisaria (p. ej., GHRH, TRH) Pérdida de la función del gen de supresión tumoral (11q13; 13) A mbientales

Insuficiencia de órganos diana (ovario, tiroides, suprarrenales) CREB: proteína de fijación al elemento de respuesta del monofosfato de adenosina cíclico; CRH: hormona liberadora de corticotropina; EGF: factor del crecimiento epidérmico; FGF: factor del crecimiento de los fibroblastos: G H RH : hormona liberadora de la hormona del crecimiento, LIF: factor inhibidor de la leucemia; NGF: factor del crecimiento nervioso; PTTG: gen de transformación tumoral primarlo; TRH : hormona liberadora de tirotropina. Recopilado de Melmed S. Pitultary tumorigenesis: the plástic pltultary.). Clin Inv 2003;112:1602-1618.

de un a célula aislada, lo q u e a su vez provoca la form ación de un ad en o m a (tabla 8-3). Hasta en el 40% d e los ad enom as secretores de GH hum ana se observan m utaciones activadoras de gsp-’''’'’. Estas m utaciones pun­ tuales activadoras heterocigóticas som áticas del gen de la subunid a d a d e la proteína G (G^a) q ue afectan a la arginina 201 (que es sustituida p o r cisterna o histidina) o a la glutam ina 227 (que es susti­ tuida por arginina o leucina), activan a esta proteína y la convierten en un o ncogén (gsp). La activación d e la proteína G aum enta los niveles d e m onofosfato d e a d enosina cíclico (AMPc) y activa la proteinacinasa A que, a su vez, p roduce la fosforilación d e la CREB o protefna d e fijación al elem ento d e respuesta del monofosfato de adenosina cíclico y ocasiona u na hipersecreción sostenida d e GH asociada c on proliferación celu lar Los ad en o m as con gsp tienen un tam año m ás peq u eñ o ,se asocian co n u n a concentración ligeramen­ te m ás baja de GH, potencian el AMPc intratumoral, n o responden rápidam ente a la GHRH y son m uy sensibles al efecto inhibidor d e la som atostatina” . En cam bio, estas m utaciones activadoras del gsp no se p roducen en los a d en o m as secretores de PRL o productores de TSH y asimismo, se observan raram ente en los tum ores hipofisa­ rios n o funcionales o en los tum ores secretores d e ACTH (< 10%). En tejidos derivados d e pacien tes con síndrom e d e McCune-Albright,incluidos los p ortadores d e a d en o m as hipofisarios producto­ res de G H ,se identificaron m utaciones som áticas poscigóticas pre­ coces sim ilares en el co d ó n 201 d e la G^a^®. Asimismo, e n ratones transgénicos c o n h iperexpresión de CREB hipofisaria m utada inac­

tiva se observaron hiperpiasia d e los som atotropos y un fenotipo de enanismo^’. Por tanto, probablem ente el AMPc estim ula la prolifera­ ción de los som atotropos m ediante la fosforilación de la CREB. Esta hipótesis surgió tras la observación d e qu e 15 adenom as hipofisa­ rios secretores d e GH hum ana contenían altos niveles d e CREB fosforilada^^ Sin em bargo, sólo cuatro de estos tum ores presentaban tam bién el oncogén gsp mutado. Asimismo, la fosforilación d e la CREB tam bién se d em ostró en ad e n o m a s co n h iperexpresión de la proteína G ,a d e tipo salvaje, lo que sugiere q u e el papel d e la CREB es independiente d e las a c ciones d e la proteína G. Muy raram ente los tum ores hipofisarios m etastatizan fuera del sistem a nervioso central o a distancia dentro d el mismo^^ D ebido a que no existe ningún m arcador c elular qu e claram ente distinga e n­ tre u n tum or invasivo agresivo y u n a n eoplasia m aligna, para el diag­ nóstico es necesaria la dem ostración de metástasis extracraneales. Cuando aparecen, estas neoplasias m alignas suelen secretar ACTH o PRL. En los adenom as hipofisarios son raras las m utaciones ros. Aun­ que las m utaciones del gen H-ras se identificaron en un prolactinom a invasivo'” y tam bién en m etástasis a d istancia d e carcinom as hi­ pofisarios,no se dem ostraron e n sus respectivos tum ores hipofisarios prim arios ni en los adenom as no invasivos^^''®. Fbr tanto, es posible que las alteraciones genéticas ras tengan im portancia en la infre­ cuente progresión al crecim iento y form ación d e m etástasis. En tum ores hipofisarios experim entales se consiguió aislar el lla­ m ado gen de transform ación tumoral hipofisario (PTTG ); asimismo, se dem ostró qu e este gen era muy abundante en todos los tipos de tum or hipofisario, especialm ente en los prolactinomas^^'’*’. El PTTG. un hom ólogo de la securina d e los mamíferos, tam bién induce la angiogénesis y la p roducción d e FGfíy está som etido a suprarregulación por los estrógenos’^'. La hiperexpresión de PT T G p u ede ocasio­ n ar aneuploidía y disregulación d e la separación celulares^-'''. La neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1) es un trastorno d e herencia autosóm ica dom inante caracterizado por formación d e tum ores e hiperfunción d e las células de los islotes pancreáticos y d e la adenohipófisis y, con m enor frecuencia, tum ores carcinoides, tiroideos y suprarrenales. El síndrom e MEN-1 se estudia con todo detalle en el Capítulo 40. Al contrario de los tum ores hipofisarios q u e conform an el síndrom e MEN-1. e n los adenom as hipofisarios familiares n o se identificaron las m utaciones d el gen M EN-P^^. Los pacientes con adenom as hipofisarios esporádicos no presentan cam bios fisiopatológicos en la vía germinal som ática en la secuencia de codificación del gen MEN-1, m siquiera en ios tumores con pérdida del carácter heterocigótico de llq l3 . Asimismo,sólo se observaron mutaciones AffiV-/ específicas en dos casos de adenom as hipofisarios esporádicos (de 94 tumores estudiados)^.En consecuencia, no pare­ ce que las mutaciones del gen MEN-1 desem peñen un papel en la génesis tumoral d e la mayoría de los adenom as esporádicos. i*^roxim adam ente en el 15% d e los adenom as hipofisarios es­ pontáneos s e ha observado un a pérdida del carácter heterocigóti­ co d e los crom osom as llq l3 ,1 3 y 9.Asimismo.este fenóm eno se ha relacionado a m enudo c o n el tam año d el tum or y c on su grado d e invasividad.Sin em bargo, en la mayoría d e los tum ores hipofisarios esporádicos estudiados hasta ahora no se ha identificado ningún gen específico d e supresión tum oral.Tanto en tum ores hipofisarios m alignos o altam ente invasivos com o en sus metástasis se h a detec­ tado un a pérdida del c arácter h eterocigótico en proxim idad al locus del retinoblastom a (Rb) localizado en el crom osom a 13ql4, pero e n estos tum ores m alignos co n p é rd ida del alelo 13ql4 los es­ tudios inm unoquím icos h a n dem ostrado la presencia d e la proteí­ na Rb^^.Ello sugiere q u e el gen R b n o participa e n el desarrollo del a d enom a hipofisario, y q u e quizá sea otro gen supresor localizado junto al locus Rb el q u e desem peñe u n a función en la génesis de los tum ores hipofisarios invasivos o malignos. No se identificaron m utaciones d el gen p 53 ni en los tum ores hipofisarios secretores o no secretores ni en los c arcinom as hipofisarios o sus metástasis''®-^® Si bien en los adenom as hipofisarios no se h an dem ostrado muta­ ciones en el receptor d e la GHRH, la horm ona liberadora de corticotro­ pina (CRH). la horm ona liberadora de tirotropina (TRH) o d e la hor-

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

TABLA 8-3

167

GENES C A N D ID A TO S DE LA GÉNESIS DE LOS TU M O RES HIPOEISARIOS

T ipo d e tu m o r

M e ca n ism o s d e h ip e re x p resió n o d e in a ctiv ac ió n

40% de los tumores secretores de CH Secretores de CH

Mutación puntual en el codón 221 c Aumento de la CREB fosforilada en

Todos los tumores

Desconocido, estrógenos

Carninoma hipofisarlo metastásico

Mutación puntual ei 0 61 Isoforma truncada

FCFR Calectin-3

Prolectinomas Todos los tumores

13q14

Tumores altamente invasivos

13q14 pérdida del carácter heterocigoto

CDKN 2A

Todos los tumores

Metilación del gen que ocasiona ausencia de p16, lo que permite u fosforilación del Rb y la progresió del ciclo celular Metilación de) gen que ocasiona ausencia de p27 Metilación genética

C1P1/KIP1

Modelos de ratón transgénico

G AD D 45y

Adenoma

Fu n ció n o d e fe c to

Aumento del AMPc Dimerización con elementos de respuesta del AMPc Separación de cromátides, regulación de la secreción de pFCF, interrupción del ciclo celular Activación de la tirosinacinasa Fosforilación Interviene en la progresión

Pérdida anómala de la proteína Rb, interrupción de la regulación del ciclo celular; defecto epigenético Ausencia de la proteína p16 que conduce a la interrupción de la regulación del ciclo celular Regulación de múltiples enzimas CDK, incluida la CDK4/6-ciclina Ds Interrupción del crecimiento

AMPc: monofosfato de adenosina cíclico; C D K: cinasa dependiente de la ciclina; CREB: proteína de transporte del elemento de respuesta del AMPc; FCFR: receptor del factor del crecimiento de los fibroblastos; C H : hormona de crecimiento; Rb: retinoblastoma. Adaptado de: Heaney AP, Melmed S: Molecular pathogenesis of pituitary tumors. En: Wass JAH, Shalet SM (eds): Oxford Textbook of Endocrinology. New York: Oxford University Press, 2002:109-120.

m ona liberadora de gonadotropinas (GnRH)” ’“ ,en algunos adenom as secretores de GH se ha dem ostrado la expresión de un receptor d e GHRH truncado y em palm ado altemativamente®’. La subunidad (3 del receptor del factor I de crecim iento insulinoide GGF-0 de los adeno­ m as de células de GH mostró unas regiones del receptor intactas y fundam entales respecto a la transducción d e la señal“ .Al parecer, en los adenom as no funcionantes o bien prciductores de PRLyTSH el gen del receptor D2 d e la d o p am in a está intacto®'. Fbr ta rto ,la s m utacio­ nes del receptor de superficie de las células hipofisarias de los factores hipotalámicos d e liberación y d e inhibición no parecen d esem peñar un papel aparente e n la génesis de los tumores hipofisarios. E1 tejido hipofisario expresa FGF-2 (FGF básico), así com o una isoform a tru n cad a del receptor de FGRy éstos inducen la secreción d e PRL e n cond icio n es b asales y d e estim ulación a partir d e las células hipofisarias n orm ales y ad enom atosas“ . Los adenom as hipofisarios en el hom bre expresan FGF4, y este factor transfectado au m e n ta la secreción d e PRL“ '“ ,así com o la vascularización tumoral. El FGF4 se d etecta m ediante m étodos inm unológicos en una tercera parte de los p rolactinom as,y es ird e te ctab le en la hipófisis norm al y en otros tipos d e adenom a. El com plejo d e Carney es un ü-astorno autosómico d om inante for­ m ado por tum ores m esenquim atosos benignos, incluyendo mixomas cardíacos, schw annom as y adenom as hipofisarios y tiroideos asocia­ dos con m anchas cutáneas pigm entadas (tabla 8 4 )“ . El trastorno se ha localizado e n el crom osom a 17q24,y es el resultado d e una muta­ ción de la subunidad reguladora R ía de la proteinacinasa A depen­ diente del AMPc (PRKARIA), un posible gen de supresión tumoral“ . En resum en,existen m ecanism os m ultifactoriales q u e favorecen el proceso fisiopatológico de form ación d e adenom as hipofisarios. induciendo m utaciones p recoces crom osóm icas iniciadoras que. a su vez.provocan m utaciones en las células prim ordiales hipofisarias (v. tabla 8-2). Las células hipofisarias transform adas se encuentran som etidas a señales q u e facilitan la expansión clonal. Asimismo, existen diversos factores permisivos, com o las señales del receptor

horm onal hipotalám ico, los factores d e crecim iento intrahipofisarios o las alteraciones d e la regulación d el ciclo celular,que p ueden determ inar el destino biológico final del tumor. El resultado es la proliferación c elular y la producción y secreción a utónom as de hor­ m onas adenohipofisarias.que son la principal característica d e los adenom as hipofisarios.Sin embaído,aijn n o se conocen bien los proce­ sos que, a un nivel subcelular, inician la form ación d e la mayor parte de los adenom as hipofisarios,secretores o n o secretores^®.

Clasificación Los tum ores hipofisarios se originan a partir de células adenohipofisarias secretoras d e horm onas. B^r tanto, sus productos d e secreción dependen de la célula d e la q ue se h an originado (tabla 8-5). Aproxi­ m adam ente en el 11 % de las autopsias se encuentran adenom as hi­ pofisarios que habían pasado inadvertidos clínicam ente (tabla 8-6 ). Estos tum ores se localizan con frecuencia en zonas características de la hipófisis, lo qu e refleja la abundancia relativa y la distribución intraglandular de ca d a tipo de células (fig. 8-8), Aunque el 46% d e un subgrupo d e estas células presenta tinción inm unológica positiva para la PRL®’ está indicada la c onducta expectante^*. En un estudio realizado con 100 voluntarios sanos, en 10 se en­ contraron anom alías focales e n la RM, com patibles c o n m icroadenom as; estas lesiones m idieron entre 3 y 6 mm d e diámetro®^®®™. Estos tum ores se h an denom inado «incidentalomas».En un estudio realizado co n 506 pacientes qu e presentaban incidentalom as, el 20 % fueron no funcionantes y, de éstos, el 2 0 % presentaron u n au­ m ento de tam año durante un seguim iento m edio de 50 meses^'. Cuando se detectan tum ores d e mayor tam año que han pasado inadvertidos,especialmente si son n o funcionantes,debe evaluarse la función hipofisaria, incluyendo la determ inación de PRL, lGF-1, LH, FSH y esferoides sexuales. La determ inación d e cortisol libre urinario de 24 horas o el cortisol salival pueden ayudar a descartar la enferme­ dad d e Cushing^.Las clasificaciones radiológicas y quinirgicas se ba-

168

S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó físis

TABLA 8-4

SÍNDROM ES G EN ÉTIC O S A S O C IA D O S C O N TU M O RES HIPOFISARIOS

Síndrome

Manifestaciones clínicas

Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 {MEN-D

Tumores paratiroideos, del páncreas endocrino, adenohipófisis (principalmente, prolactinomas) Adenomas de células GH, acromegalia, gigantismo Displasia fibrosa poliostótica, placas de pigmentación cutánea; alteraciones endocrinas: pubertad precoz, adenomas de células GH, acromegalia, gigantismo, síndrome de Cushing Mixomas cutáneos y cardíacos, síndrome de Cushing, acromegalia

Acromegalia familiar Síndrome de McCune-Albright

Síndrome de Carney

Localización cromosómica

Gen

Proteína

Supuesta función, defecto

11ql3

Menl

Menina

Nuclear, la proteína de supresión tumoral interactúa con junD

11ql3 y otros loci 20ql3.2 (mosaico)

No Menl CN ASI (gsp)

-

-

G ,a

Transducción de señal, una CTPasa inactiva provoca una elevación de AMPc independiente de la GHRH

2p l6

-

-

Defecto de la proteinacinasa A para la activación de GH

AMPc: monofosfato de adenosina cíclico; C H : hormona del crecimiento; C H R H : hormona liberadora de la hormona del crecimiento; CTP: trifosfato de guanosina. Adaptado de: Prezant TR, Melmed S 1998 Pituitary oncogenes. Er> Webb SM (ed.). Pituitary Tumors. Bristol: BiosCientifica, 1998:81-91.

,B ‘

.T '

Figura 8-8 ■ Esquema de la distribución normal de las células adenohipofisarias que queda reflejada en los adeno­ mas hipofisarios. Sin embargo, los tumores no funcionantes son habilualmente macroadenomas que borran los pun­ tos de referencia de la hipófisis. La localización y la frecuencia de los microadenomas funcionantes reflejan la con­ centración máxima de sus correspondientes células hipofisarias normales. {De: Scheithauer BW, Horvath E, Lloyd RV, Kovacs K. Patbology of pituitary adenomas and pituitary hyperplasia. En: Thapar K, Kovacs K, Scheithauer BW, Lloyd RV [eds.]. Diagnosis and Management of Pituitary Tumors. Totowa, NJ, Humana Press, 2001:91-154.)

san en la localización, el tam año y el grado de invasividad de los tu­ mores (fig. 8-9). Los m icroadenom as son intraselares y tienen un diá­ metro m áxim o habitualm ente in feriora 10 mm.Los m acroadenom as m iden más d e 10 mm y p o r regla general, afectan a las estructuras ad­ yacentes d e la silla turca. A continuación,se estudian las clases espe­ cíficas d e tum ores según el tipo d e célula del q ue se han originado. La inmunocitoquím ica,que detecta los productos genéticos de las células hipofisarias a nivel d e m icroscopio tanto óptico com o electró­ nico, perm ite clasificar los tum ores hipofisarios según su función. Al contrario d e los tum ores de células corticotropas,somatotropas,lactotropas y tirotropas, q ue causan hipersecreción de sus horm onas res­ pectivas” , los tumores d e las células gonadotropas suelen ser clínica­

m ente silentes y no segregan sus productos genéticos de un m odo eficiente^^ Las técnicas d e inmunotinción doble perm iten identificar tum ores m ixtos que expresan com binaciones d e hormonas, con fre­ cuencia m acroadenom as secretores d e GH yasim ism o.de PRL,TSH o ACTH, Fbr regla general, la identificación inm unohistoquímica d e las horm onas hipofisarias se relaciona c on los m arcadores tumorates es­ pecíficos del ácido ribonucleico m ensajero (ARNm) d eterm inados o bien e n extractos de tejido íntegro m e diante un análisis N orthern o bien m ediante técnicas de hibridización in situ e r u n a sola célula. A excepción de la subunidad glucoproteica a , la positividad in­ m unohistoquím ica de más del 5% de las células qu e conform an el tum or h abitualm ente refleja los niveles de horm onas circulantes en

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

169

i i i i I

0 í

1

I

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170

S e c c ió n I I H ipo t

e h ip ó fisis

TABLA 8-6 FRECUENCIA DE LOS AD EN O M A S HIPOFISARIOS EN LA AU TO P S IA

TABLA 8-7

MASAS PARASELARES G en éticas

Estudio

Susman Costello Sommers McCormick Kovacs Landolt Mosca Burrow Parent Muhr Schwezinger Coulon Chambers Siqueira El-Hamid Scheithauer Marin Mosca Sano Teramoto Buurman Total

N.° de hipófisis examinadas

N.* de adenom as observados

Frecuencia (%)

Q uistes

260

De Rathke Aracnoideo Epidermoide Dermoide

1.000

400 1.600 152 100 100 120

T umores

Adenoma hipofisario secretor de hormonas o Tumor de células granulosas Craneofaringioma Cordoma Meningioma Sarcomas Glioma Schwannoma Tumor de células germinales Tumor vascular Metástasis sólidas o hematológicas

500

100

450 486

166 1.000

15.459

Mutaciones del factor de transcripción (p. ej., PROP-1)

M alfo rm acio nes v ham artom as

1.742

11

Modificado de: Molitch ME. Pituitary incidentalomas. En: de Herder W W íed.). Functional and Morphological Imaging of the Endocrine System. NorweII, MA. Kluwer Academic, 2000:59-70; y Buurman H, Saeger W. Subclinical adenomas in postmortem pituitaries: dassification and correlations to clinical data. Eurl Endocrinol 2006;1S4:753-758.

la periferia.Lacuantificación d e la intensidad d e la inm unotinción es subjetiva,por lo q ue e n u na escala d e la m isma tam bién d eb e figurar una descripción de la extensión de la tinción; es decir, si la proteína detectada p o r estas técnicas inm unológicas es expresada por células tumorales ocasionales, p o r células aisladas o bien p or la mayor parte de las células del tumor. La microscopía electrónica es útil para la evaluación de la ultraestructura, el tam año y la distribución de los gránulos secretores horm onales. A nivel subcelular, otras importantes características diagnósticas son la existencia de m itocondrias gran­ des e r oncocitom as no funcionales y el carácter secretor o no del aparato d e Golgi y del retículo endoplásm ico, especialm ente en el caso d e los prolactinom as. Las partículas de distintos diámetros de peroxidasa o d e oro coloidal d e distintos diámetros constituyen tam­ bién unos sensibles m arcadores ultraestructurales en m icroscopía electrónica e n la identificación y localización d e las señales horm o­ nales a nivel intracelular Puesto q ue presentan un crecim iento lento incluso los tum ores hipofisarios invasivos,tienen u na utilidad bastan­ te lim itada los diferentes m arcadores m itóticos disponibles, com o el antígeno n uclear de células en proliferación (PCNA) y el Ki-67’^

o tra s masas paraselares Las m anifestaciones clínicas de las m asas hipotalám icas se estu­ dian a fondo e n el Capítulo 7; en este capítulo se d escriben las m a­ sas paraselares (tabla 8-7)^®.

Quiste de Ratbke Embriológicamente, los lóbulos anterior e interm edio de la hipófisis se originan en la bolsa d e Rathke. La obliteración inadecuada de la bolsa h ace q ue perm anezcan quistes o residuos quísticos en la interfase form ada p o r los lóbulos hipofisarios anterior y posterior En las autopsias, este hallazgo se encuentra e n aproxim adam ente el 20% de las hipófisis (fig. 8-10)^. O casionalmente, los ad enom as hipofisarios

Tejido hipofisario, neurohipoíisario o salival ectópico Hamartoma hipotalámico Gangliocitoma M iscelánea d e lesio nes

Aneurismas Hipofisitis Infecciones Sarcoidosis Granuloma de células gigantes Histiocilosis X PROP-1; precursor de Pitl (factor de transcripción del homeodomain de tipo pareado).

tam bién pueden c ontener pequeños quistes hendidos^''.Estos quistes están revestidos por un epitelio ciliado cuboide o colum nar qu e ro­ dea un fluido quístico m ucoide.se originan en la línea m edia d e los rudim entos de u na invaginación fallida d e la bolsa de Rathke y repre­ sentan aproxim adam ente el 3% d e las lesiones hipofisarias c on efec­ to masa’*. En cambio, los quistes epiderm oides hipofisarios están re­ vestidos por un epitelio escam oso q ue raram ente se maligniza. Los quistes de Rathke muestran un tam año variable, y tam bién pueden extenderse a la región supraselarLa formación del quiste se asocia con u n a um ento d e tam año d e la silla turca. En la resonancia magnética nuclear (RM), estas lesiones presentan unas característi­ cas heterogéneas, y p ueden cursar con panhipopituitarism o asocia­ do o no a diabetes insípida” . No obstante, la mayoría no causan sín­ tomas y d eben som eterse a u n a observación vigilada. El grado de cefalea o d e trastorno visual está d eterm inado p or el tam año y la lo­ calización del quiste. Estas lesiones tienen un a representación hete­ rogénea en la RM, que revela la presencia d e m asas hiperdensas o hipodensas e n las im ágenes p otenciadas e n TI o T 2 ,y la tomografía com putarizada (TC) muestra áreas hipodensas hom ogéneas que pueden diferenciarse d e los adenom as hipofisarios'^. En estos pa­ cientes d eb e descartarse la presencia d e hipopítuitarismo.Asimismo, tras el drenaje o la resección quirúrgica se d eb e realizar un segui­ m iento d e los quistes m ediante RM p ara descartar recidivas” ’™. Los quistes aracnoideos,epiderm oidesy derm oides aparecen prin­ cipalmente en el ángulo pontobulbocerebeloso.pero tam bién pueden originarse e r la región supraselar Los quistes derm oides contienen

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

Clasificación de Hardy d e los tum ores hipofisarios

Figura 8-9 ■ Clasificación de los tu­ mores hipofisarios- LCR: líquido cefa­ lorraquídeo. {Adaptado de. Thapar K, Laws ER. Growth hormone-secreting pituitary tumors; operative management. En; Krisht AF, Tindall GT [eds.] Pituitary Disorders. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins 1999:243258; Asa SL. En: Tumors of the Pitui­ tary Gland. Atlas ofTumor Pathology. Washington, DC: Armed Forces Institute of F^thology, 1997:51.)

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Extensiones extracelulares Supraselares (simétricas) A Cisterna sjpraselar B Recesos del ventrículo C Porción anterior del 3.^^ ventrícjio

Grado I Grado II

Intacta, perfil normal Intacta, protuberancia focal Intacta, aumento d e tamaño Destrucción parcial Destrucción total Diseminación a distancia sanguínea o por el LCR

folículos pilosos o productos sebáceos grasos. En los raros casos en ios q u e p u eden aparecer e r la hipófisis, en ocasiones están calcificados. Los quistes hipofisarios adquiridos p ueden ser secundarios a hiemorragia irtrahipofisaria habitualm ente asociada con un adenom a subya­ cente,aunque en estos casos raramente aparece insuficiencia hipofisa-

Microencapsulado Macroencapsulado Macroinvasivo Macroinvasivo Macrocarcinoma

D Intracraneal intradural Anterior Línea media Posterior E Extracraneal extradural (porción lateral del seno)

ria ^ .U compresión secundaria a la presencia del quiste se asocia con hidrocefalia interna, trastornos visuales, déficits d e GH o ACTH, hiperproiactinemia y diabetes insípida. Asimismo, en casos infrecuentes, en el quiste p uede formarse u n carcinom a d e células escamosas“ .

Tumores de células granulosas Bar regla general, los coristom as hipofisarios o schw annom as sólo aparecen después de los 20 años de edad. Aunque los a bundantes gránulos citoplasm áticos qu e se o bservan e n estos tum ores n o con­ tienen horm onas hipofisarias, las lesiones se asocian a veces con diabetes insípida. Asimismo, en ocasiones estos tum ores se asocian co n la p resencia sim ultánea d e a denom as hipofisarios’*'.

Cordomas

Flgura 8-10 ■ Fisiopatología de los quistes de Rathke. Esquema de los progenitores embriológicos de las estructuras selares y paraselares. La bol­ sa de Rathke se forma a partir de una exvaginación del estomodeo (ectodermo) y origina la adenohipófisis. Al crecer hacia dentro, el hueso esfenoídes divide el tallo faringohipofisario que conecta el estomodeo y la bolsa de Rathke (flechas), aislando así la bolsa de Rathke y la neurohipófisis en el interior de la silla turca. (De: Harrison M), Morgello S, Post KD. Epithelial cystic lesions of the sellular and parasellular región: a continuum of ectodermal derivates? | Neurosurg 1994;80:1018-1025.)

Estos tum ores cartilaginosos d e lento crecim iento se originan en los restos d e notocorda de la línea media, son localm ente invasivos y pueden causar metástasis*^. La mayoría se originan e n las vértebras y. aproxim adam ente en un tercio d e los casos existe afectación de la región del canal basilar o cliüus. Los cordom as contienen u na matriz rica e n m ucina que permite establecer el diagnóstico tras la aspira­ ción con aguja fina. Los pacientes presentan cefaleas, trastornos vi­ suales asimétricos, déficits horm onales y, en ocasiones, obstrucción nasofaríngea. La masa tumoral se asocia c on erosión ósea osteolítica y calcificación.Asimismo, mediante RM es posible diferenciarla hipó­ fisis normal de la m asa tumoral muy h eterogénea y a m enudo, flocu­ lante. En la cirugía, los tum ores tienen un aspecto rugoso, hetercigén e o y lobular. En estos p acientes se e ncuentran m arcadores d e célu­ las epiteliales, com o citoqueratina y vim entina.Tras su extirpación quirúrgica, son frecuentes las recurrencias, y la supervivencia m edia d e los pacientes es d e unos 5 años. En raros casos, los cordom as

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S e c c ió n I I H ip o i

e h ip ó físis

m uestran u na transform ación sarcom atosa,con u n a evolución clíni •a q ue exige realizar u r a am plia disección quirúrgica^.

Craneofaringiomas Este tum or paraselar representa el 3% del total de tum ores intracra­ neales y hasta el 10% d e los tum ores cerebrales infantiles. Estos tum o­ res se diagnostican a m enudo durante la infancia y la adolescencia. Se originan en los residuos escam osos em brionarios de la bolsa de Rathke.y se extienden dorsalm ente hacia el diencéfaio; p ueden ser grandes (> 10 cm d e diám etro), así com o invadir el tercer ventrículo y las estructuras cerebrales asociadas. Más del 60% de estos tumores se originan e n el interior de la silla turca y el resto d e residuos celula­ res paraselares*^^ Raram ente sufren u na transform ación maligna. C uando son d e localización intraselar, la visualización por RM de un bo rd e separado de tejido hipofisario norm al sirve a m enudo p ara diferenciarlos d e los a d e n o m a s hipofisarios. Por regla general, ia masa quística está llena d e un fluido viscoso y rico en colesterol que, en ocasiones, p u ed e escap ar h a cia el LCR y c a usar meningitis aséptica. Estos tum ores tam bién p u ed en c o n ten er calcificaciones y gonadotropina coriónica hu m an a (hCG) inm unorreactiva. Histoló­ gicam ente, estos tum ores están form ados p o r d os p oblaciones celu­ lares. Los quistes están revestidos p o r un epitelio escam oso co n islo­ tes de células co lum nares y tam b ién p u e d e observarse un a reac­ ción inflam atoria m ixta c on calcificaciones. Los craneofaringiomas de gran tam año p u ed en obstruir el flujo del LCR. El aum ento de la presión intracraneal provoca cefalea, vómitos en escopetazo, papiledem a y som nolencia, especialm ente en los ni­ ños. Sólo un tercio de los p acientes tienen m ás d e 40 años, y con fre­ cuencia las manifestaciones clínicas de presentación son los trastor­ nos visuales asimétricos, com o papiledem a, atrofla óptica y déficit visuales.Si existe invasión del sen o cavernoso,tam bién pueden afectar­ se otros pares craneales. En la TC, la mayoría d e los niños y aproxima­ dam ente la m itad d e los adultos m uestran unas características calcifi­ caciones floculantes o convexas. Sin embargo, en casos infrecuentes tam bién p u ed en estar calciflcados los adenom as hipofisarios, otros tum ores paraselares y las lesiones vasculares intraselares.En contraste con los adenom as hipofisarios, q ue raram ente causan d iabetes insípida,en los craneofaringiom as este trastorno es a m enudo la manifesta­ ción m ás precoz del cuadro clínico. Estos p acientes tam bién p ueden presentar un déficit hipofisario parcial o completo. Son frecuentes el déficit d e G H,con estatura baja y diabetes insípida,y tam bién la insu­ ficiencia gonadal. La com presión del tallo hipofisario o la lesión de las neuronas dopam inérgicas del hipotálam o causa hiperprolactinemia. Fbr tanto, un craneofaringioma p u ed e sim ular el cuadro de u n prolactinoma tanto por lo q ue respecta a los estudios por la imagen intrahipoflsarios com o por la presencia de hiperprolactinemia y una res­ puesta bioquím ica favorable a los agonistas d e la dopam ina. El tratam iento de estas lesiones p u ed e consistir en la cirugía radi­ cal. la radioterapia o en u na com binación d e am bas modalidades*^ Recientemente, se ha em pleado c on resultados satisfactorios la ciru­ gía transesfenoidal en los casos en los q ue es factible^ Mediante la irradiación estereotáxica se h an obtenido asimismo algunos éxitos. Sin embaído, e independientem ente del tipo de tratamiento que se elija, la extirpación d e la m asa provoca siem pre déficit d e hormonas de la adenohipófisis o la neurohipófisis. La recidiva posquinii^ica se produce en cerca del 20% de los pacientes som etidos a u n a extirpa­ ción quinírgica radical, y en los pacientes som etidos a extirpación quirúi^ica subtotal m ás radioterapia no se observan diferencias res­ pecto al pronóstico. El hallazgo en el tum or de elem entos celulares papiloescamosos puros p u ed e presagiar un m ayor porcentaje d e reci­ divas quinírgicas.Los efectos a largo plazo d e la radioterapia de estos tum ores en los niños se estudian el Capítulo 24.

Meningiomas Los m eningiom as se originan en las células m eningoendoteliales y aracnoideas. Los tum ores q u e aparecen en la región selar y paraselar

representan aproxim adam ente el 20% del total d e meningiomas^’.fb r regla generaUos meningiomas de la silla turca están bien delimitados y no alcanzan el tam año propio de los craneofaringiomas.Los m enin­ giomas supraselares p ueden causar una invasión ventral de la hipófi­ sis y los meningiomas de origen intraselar son raros“ . En pacientes con meningiomas paraselares se ha descrito la coexistencia d e ade­ nom as hipofisarios funcionantes. La hiperprolactinem ia secundaria se observa hasta en la mitad de los pacientes, que por regla general clínicamente se presentan c on efectos de m asa locales com o cefalea y trastornos visuales progresivos asociados con atrofia óptica. En ocasiones es difícil diferenciar un m eningiom a supraselar con extensión inferior de un a d en o m a hipofisario con extensión superior.En la RI^,los m eningiom as son isodensos e n las im ágenes tanto d e TI com o d e T2, m ientras q ue las otras lesiones paraselares suelen se r hiperintensas en las im ágenes d e T2. A sim ism o,en laTC en o casiones se observan calcificaciones durales. A causa d e su alto grado d e vascularización, estos tum ores supo­ nen un alto riesgo d e h em orragia,así c om o u n a tasa d e m ortalidad quirúrgica m ás elevada q u e la q u e se observa habitualm ente e n la resección d e los a denom as hipofisarios.

Gliomas Los gliomas del nervio óptico, y los astrocitomas de bajo grado se originan a partir del quiasm a óptico o del tracto óptico y con frecuen­ cia infiltran el nervio óptico y m enos de un tercio tienen localización intraorbitaria.Aproximadamente en un tercio de los pacientes, la cau­ sa subyacente es la enferm edad deV on Recklinghausen.En ocasio­ nes, estos tum ores pueden asociarse con retraso menta!, p ubertad precoz o tardía y, efectos d e m asa, incluyendo trastornos visuales,sín­ drom e diencefálico, diabetes insípida e hidrocefalia. En raros casos, los gliomas se originan en el interior d e la silla turca y se asocian con hiperprolactinem ia y p or tanto, deben tenerse en c uenta com o casos infrecuentes de diagnóstico diferencial del adenom a hipofisario se­ cretor d e PRL’^', En el diagnóstico diferencial,son características im­ portantes la e d a d joven d e estos pacientes (el 80% tiene m enos d e 10 años), la función hipofisaria relativamente intacta, la presencia de trastornos visuales evidentes y la localización del tum or en la RM. En contraposición a los ham artom as, habitualm ente los gliomas se observan m ejor tras la inyección de un m edio d e contraste.

Mucocele Los m ucoceles son acum ulaciones progresivas de fiuido en el inte­ rior del seno esfenoidal, que p ueden com prim ir las estructuras para­ selares- Las m anifestaciones m ás habituales de! trastorno son cefa­ leas, trastornos visuales (por regla general, unilaterales) y exoftalmos. Aunque en las im ágenes d e RM la masa esfenoidal es hom ogénea y muy prom inente,dorsalm ente es posible diferenciaría d e la hipófisis.

Aneurismas paraselares Los aneurismas paraselares en ocasiones simulan adenom as hipofisa­ rios. Su rotura intraoperatoria puede tener consecuencias catastrófi­ cas, lo que subraya la necesidad d e establecer un diagnóstico preope­ ratorio. En ocasiones,los rasgos diferenciales de los aneurism as respec­ to a otras m asas hipofisarias son escasos, incluyendo dolor ocular, ce­ faleas intensas y parálisis de los pares craneales de inicio relativamen­ te súbito. Aunque por regla general los estudios por la imagen diferen­ cian la sangre y la hemorragia de tejidos o un tum or sólido, un aneuris­ ma p uede confundirse con un m eningioma altam ente vascularizado.

Infecciones de la hipófisis Los abscesos hipofisarios agudos y las aracnoiditis paraselares se ob­ servan en los pacientes con infecciones sinusales, especialmente tras la cirugía transesfenoidal. Los abscesos hipofisarios pueden aparecer a partir de la propagación hem atógena o local directa d e agentes infec­

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

173

ciosos'’^. En ocasiones, los abscesos se originan en un adenom a hipofisario preexistente^lAsimismo.dado q ue estos pacientes no presentan fiebre o signos d e m eningitis,a veces es difícil diferenciar los abscesos de un adenom a^.E n las im ágenes de RM.el absceso se caracteriza por una cavidad central Isodensa con un refuerzo anular adyacente*’. Los estafilococos o estreptococos grampositivos p ueden proceder de vías d e paso nasofaríngeas'". Asimismo, tam bién pueden llegar a la hipófisis disem inaciones de Entamoeba histolytica y Pneumocystis jiro uecñ . Los pacientes inm unodeprim idos p ueden presentar diversas in­ fecciones hipofisarias.com o las producidas por citomegalovinjs,toxoplasmosis, aspergilosis, histoplasmosis y coccidiosis. El goma sifilítico tam bién p u ede causar lesiones e insuficiencia hipofisarias.En cambio, las infecciones víricas habituales, com o la gripe, el sarampión y el her­ pes,raram ente se asocian con lesiones e insuficiencia hipofisarias. Es rara la localización de la tuberculosis en la hipófisis, y e n la m ayoría d e los m enos d e 20 c asos p u blicados hasta ahora se obser­ varon extensión d e la m asa hipofisaria, trastorno d e la función hipofisaria y defectos visuales-'^^'*. Si bien p o r regla genera! existen evi­ dencias d e tuberculosis sistém ica, tam b ién se h an descrito luberculom as selares aislados'^,

En la enferm edad de Hand-Schüller-Christian (histiocitosis )p pue­ den existir manifestaciones com o trastornos del sueño, adipsia y obesidad m órbida. Asimismo,debe descartarse la p resencia d e otras manifestaciones de la enferm edad granulomatosa, especialm ente en los pacientes jóvenes con d iabetes insípida de aparición reciente, com o e rupción en la piel axilar, antecedentes d e neum otorax recu­ rrente y lesiones óseas características'". Adem ás d e u n a típica dia­ betes insípida.el trastorno p u ede asociarse con lesiones granulomatosas en el hipotálamo, la hipófisis o e n am bos"^L as lesiones hipofi­ sarias están form adas p or células d e Langerhans dendríticas.y en la RM hipofisaria se a precia a veces un engrosam iento del tallo hipofi­ sario o una dism inución de la m ancha brillante d e la neurohipófisis” ^. En los adultos afectados de b e realizarse una m eticulosa eva­ luación b uscando déficit d e horm on as d e la adenohipófisis,en cuyo caso se d eb e instaurar un tratam iento horm onal sustitutivo. Mientras qu e la cirugía y la radioterapia constituyeron durante m uchos años los tratam ientos principales de esta enferm edad, se h a recom endado la q uim ioterapia con cladripina.

Neoplasias malignas hematológicas

Metástasis en la región íiipofisaria

Los linfomas primarios del sistema nervioso central suelen ser linfom as n o hodgkinianos d e células B,y se h an descrito m enos d e 20 pa­ cientes con linfoma hipofisarío'"' '“ .En o casiones,la m asa hipofisaria constituye la ú nica presentación clínica aislada de la enferm edad subyacente. Fbr regla general, el trastorno se diagnostica p or examen histopatológico d e los tejidos obtenidos en la biopsia tras la exéresis. Seis d e 9 pacientes presentaban cefalea, y 5, trastornos de los pares craneales con grados variables de hipopituitarísmo. En la RM se apre­ cia invasión del sen o cavernoso e im ágenes isointensas de RM poten­ ciad a en TI o en T2,que se intensifican con gadolinio.Se h an publica­ d o casos d e pacientes con plasm ocitom as hipofisarios solitarios que no presentan el cuadro clásico del mielom a múltiple. Asimismo, la leucem ia linfoblástica aguda p uede asociarse con unos infiltrados hipofisarios periglandulares con m ínim a disfunción hipofisaria.

Pituidtonia El pituicitoma es u r tum or supraselar benigno infrecuente,procedente d e células gliales.que se manifiesta por un efecto masa o un hipopituitarism o'‘^^'“ . Procede de células de la neurohipófisis.y presenta tinción para la vim entina,la proteína SlOO y la proteína acídica fibrilar glial*®.

■

G ra n u lo m a s hipofisarios

Sarcoidosis En la m ayoría de los p acientes con sarcoidosis del sistem a nervioso central se aprecia u n a infiltración sarcoidótica d e la región hipotálamo-hipofisaria. Estos pacientes p ueden manifestar grados variables d e insuficiencia adenohipofisaria,asociada o no c on d iabetes insípi­ da™. La afectación granulom atosadel hipotálam o es frecuente en los pacientes con sarcoidosis del sistem a nervioso central, y en ocasio­ nes es la ú nica m anifestación de la enfermedad'*'^. En el hipotálamo, el tallo hipofisario y la neurohipóflsis existe una invasión difusa por granulomas no caseosos formados p o r células gigantes,macrófagosy linfocitos''*. La sarcoidosis p u ed e ser progresiva y con el tiempo, oca­ sionar lesiones hipofisarias e incluso una silla turca vacía. La apari­ ción de diabetes insípida no asociada con m anifestaciones obvias de un trastorno hipofisario d eb e alertar al m édico para que excluya la presencia de depósitos sarcoideos en el hipotálamo, especialm ente cu an d o en las im ágenes d e RM se observa u n engrosam iento d el ta­ llo hipofisario'“ .Se h an utilizado corticoidessistém icos para el trata­ m iento de la sarcoidosis del SNC. La cladripina, un antimetabolito, revierte la diabetes insípida producida por la sarcoidosis"®.

Enfermedad de Hand-Schüller-Christian

Las metástasis hipofisarias se encuentran hasta en el 3,5% de los pa­ cientes con cáncer‘''^‘'^ especialmente en pacientes ancianos con neoplasias malignas diseminadas. Puesto q ue la irrigación vascular de la neurohipófisis p rocede directamente de la circulación sistémica a través de las arterias carótidas internas,el lóbulo posterior de la hipófi­ sis es la localización preferida de las metástasis de origen hematógeno. Los principales carcinom as q ue metastatizan a la hipófisis son los de mama, pulmón y tracto gastrointestinal. Hasta el 25% de los pacientes con c áncer de m am a metastásico presentan metástasis en la hipófisis. En ocasiones, las metástasis hipofisarias sintomáticas (por regla gene­ ra re n forma de diabetes insípida) son el signo de presentación clínica de las neoplasias malignas ocultas y de origen desconocido. En casos infrecuentes, los depósitos metastásicos aislados en el tallo hipofisario tam bién p ueden cursar con insuficiencia hipofisaria.El diagnóstico es más evidente en los casos en q ue existe una erosión ósea evidente y el inicio d e la enferm edad es rápido. Sin embargo, en ocasiones las imá­ genes hipofisarias pueden no diferenciar claramente las metástasis de un adenom a hipofisario. En estos casos, las lesiones pueden quedar enm ascaradas com o si se tratase d e un adenom a,y el diagnóstico sólo puede establecerse tras el examen histopatológico d e la muestra rese­ cada''^C uando el diagnóstico es evidente y existe un c áncer primario, la irradiación de la hipófisis en dosis bajas p uede ser suficiente para disminuir el tam año d e las metástasis y reducir la morbilidad. Las e nferm edades por d epósito d e hierro, com o la h em ocrom atosis y la hem osiderosis, provocan principalm ente lesiones de las células gonadotropas. La fibrosis retroperitoneal idiopática tam bién p u ede asociarse c o n u n a m asa supraselar co n p anhipopituitarism o hipotalámico"®.

■

H ipo fisitis p rim a ria

Las m asas lesiónales hipofisarias form adas por células inflamato­ rias pu e d en tener su origen en trastornos prim arios de la glándula hipofisaria a nterior y posterior o de la neurohipófisis"®. Se han des­ crito p or lo m enos tres formas clinicopatológicas b ien definidas.

Hipofisitis linfocítica Este trastorno inflamatorio de origen aparentem ente autoinmunitario aparece durante el em barazo o en el período posparto'^.aunque tam­ bién se h a descrito después d e la menopausia"®, y aproximadamente el 15% de los casos publicados se dan en hombres'^’. Del 57% de las pacientes que desarrollan este trastomo e n asociación con el embara­ zo, la mayoría lo sufre durante el último mes o en los 2 primeros meses posparto"®’'^,El trastórnese caracteriza por un infiltrado hipofisario de

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

linfocitosy células plasmáticas,aislado o bien asociado con otras endocrinopatías demostradas. O casionalmente,se h an descrito anticuerpos antihipoñsarios circulantes. Asimismo, la presencia d e u n déficit aisla­ do d e alguna horm ona hipofisaria p uede implicar un proceso autoinmunitario dirigido específicamente a determ inadas células de la hipó­ fisis. Aunque la historia natural de esta entidad a m enudo es d e dura­ ción breve, las pocas evaluaciones anatomopatológicas exhaustivas realizadas hasta la fecha sugieren q ue un resultado frecuente es la atro­ fia secundaria de las células adenohipofisarias con silla turca vacía. El criterio diagnóstico anatomopatológico incluye !a demostración de islotes de células adenohipofisarias rodeadas p o r infiltrados linfocíticos difusos (de c é lu la s ! y B).Se han descrito m ás de 268 casos con­ firmados histológicamente"^ El rasgo definitorio es la presencia d e in­ filtración linfocítica com puesta por linfocitos de tipo T y B. Caturegli et al han descrito la presencia d e células plasmáticas en el 53% d e casos, de eosinófilos en el 12% y de histiocitos macrófagos y de neutrófilos en el 6%''^.En la hipofisitis tam bién se h an identificado mastocitos'^.

Manifestaciones clínicas Más d e la mitad d e los pacientes presentan cefalea y trastornos del cam p o visual e h ip e rp ro la c tin e m ia "^ y e n el resto, déficit hipofisario (tabla 8-8). El 56% d e los pacientes presenta hipoadrenalism o secundario, seguido e n frecuencia p o r hipotiroidism o,hipogonadism o y p o r déficit d e h o rm o n a d e crecim iento o d e PRL. Ello contras­ ta co n el hipopituitarism o provocado p o r los ad e n o m as hipofisarios.El hipotiroidism o p u ed e ap a re c e r incluso a partir d e los 9 m e­ ses. En las im ágenes d e RM se aprecia u n a m asa hipofisaria qu e a m enu d o e s indistinguible de u n ad enom a. Para distinguir los rasgos d e la RM p u e d e resultar útil la observación d e signos com o u n a silla turca p arcialm ente v acía y la intensificación d e la m asa hipofisaria p or el m edio de contraste'^"'. El p roceso inflam atorio se resuelve a m enu d o con el tiem po y la función hipofisaria p u e d e norm alizarse o bien q u e d a r alterad a crónicam ente.

TABLA 8-8 CARACTERÍSTICAS DE LA HIPOFISITIS L IN FO C ÍTIC A Manifestación

Frecuencia (%)

Aumento de tam año de la hipófisis Cefalea, trastornos visuales Hipopituitarismo Hiperprolactinemia Asociación con enfermedad autoinmunitaria Diabetes insípida

80-95 55-70 63-68 20-38 30 U-19

Se h an publicad o p ocos c asos d e pacientes c on hipofisitis linfo­ cítica d em ostrada p o r histopatología y co n regresión espontánea d e la m asa hipofisaria en los estudios p o r la im agen realizados du­ rante el seguimiento. P uede ap arecer un aum en to de tam año hipofisario intraselar y supraselar,y el tallo hipofisario p u ed e estar engro­ sado, especialm ente cu a n d o existe u n a d iabetes insípida"^ Dos pacientes c o n hipofisitis linfocítica d em ostrada p or histopatología tras la resolución esp o n tán ea d e la m asa hipofisaria quedaron em ­ barazadas c o n éxito'^'^ '2^ La diabetes insípida q u e se observa en el 20% d e los pacientes p u ed e atribuirse a la infiltración d e la neurohipófisis o del tallo hipofisario'” . En un tercio d e los pacientes tam ­ bién se observan otros trastornos autoinm unitarios, com o tiroiditis, hipoadrenalism o. insuficiencia paratiroidea, gastritis atrófica, lupus eritem atoso sistém ico y síndrom e de Sjógren'^®. El diagnóstico diferencial incluye el prolactinom a y otras masas selares. En el d iagnóstico es útil realizar u n a historia clínica m eticu­ losa y d em ostrar e n las im ágenes d e RM u na p érd ida d e la m ancha brillante de la neurohipófisis.

Pruebas de laboratorio La velocidad de sedim entación globular (VSG) está acelerad a a m enudo; asim ism o,en el 70% d e las pacientes con hipofisitis linfocí­ tica dem ostrada por histopatología y en el 10% d e los pacientes control se detectaron anticuerpos contra un a proteína del citosol con un peso m olecular d e 49 kDa'^. A p esar d e la elevada especifi­ cidad d e este a nticuerpo,así com o d e otros dos anticuerpos d e 68 y 43 kDa contra antígenos d e m em brana d e la hipófisis hum ana, los tres anticuerpos se d em ostraron sólo e n 5 de 13 p acientes con h ipo­ fisitis linfocítica y en uno de 12 pacientes co n neurohipofisitis infundibular'^“.Se obtuvieron resultados similares utilizando ensayos con radioligandos p ara las proteínas hipofisarias"®''’’. Tanto en los hombres com o en las mujeres con hipofisitis linfocítica los niveles de PRL suelen ser elevados. Durante el embarazo y el período posparto precoz es muy frecuente la aparición de hiperprolactinemia. Asimismo, el efecto masa del infiltrado también puede contribuir a la compresión del tallo hipofisarioy a la aparición de una hiperprolactine­ mia secundaria.También puede existir una disminución d e las respues­ tas de la GH y la ACTH al estímulo con hormonas hipotalámicas. En ra­ ros casos se han publicado déficits aislados de ACTH oTSH'^l

Tratamiento Si el diagnóstico es m uy p robable y no existen trastornos d el cam po visual secundarios a com presión, hay q u e diferir el tratamiento qui­ rúrgico. efectuar un tratam iento horm onal sustitutivo adecu a d o y realizar un abordaje expectante, e sperando la resolución espontá­ nea d e la m asa inflamatoria.También se defiende el tratam iento con esferoides suprarrenales, puesto que a m enudo resuelve la m asa selar y m ejora la disfunción endocrina. Los esferoides tam bién están indicados e n presencia de una alteración d e la reserva suprarrenal. Para confirm ar u n diagnóstico histopatológico en ocasiones es ne­ cesaria la cirugía transesfenoidal, q u e tam bién p uede m ejorar los síntom as secundarios a la com presión'^. No obstante, el grado de resección quirúrgica d e b e limitarse a la necesidad d e conservar un tejido hipofisario viable, especialm ente si se tiene en c uenta que con frecuencia el trastorno se soluciona d e forma espontánea.

Hipofisitis granulomatosa La hipofisitis granulom atosa no suele asociarse co n el em barazo y adem ás.su incidencia es la mism a en am bos sexos. En raros casos, el trastorno puede coexistir con una hipofisitis linfocítica'-’-l El examen histopatológico dem uestra la presencia d e histiocitos, células gigan­ tes multinucleadas y otras características propias de la inflamación crónica y del granulom a'^. Los pacientes presentan cefalea, y puede producirse u n a meningitis atípica. En las im ágenes m ediante RM se aprecia un engrosam iento del tallo hipofisario o una característica extensión en forma de lengua hipotalám ica de la lesión. La hipofisitis granulom atosa refleja a veces la existencia d e u n trastorno sistémico subyacente, com o la sarcoidosis'^® o la enferm edad d e Takayasu'^.

Hipofisitis xantomatosa Este trastorno inflamatorio prim ario d e la hipófisis es el m enos fre­ cuente; se observa p or igual e n am bos sexos,y cursa c o n la presen­ cia d e m acrófagos cargados d e lípidos q u e se asem ejan a residuos celulares postinfecciosos.En las im ágenes m ediante RM se observa con frecuencia un a lesión altam ente quística, lo que h ac e pensar que esta entidad representa u n a respuesta inflamatoria a un quiste hipofisario lesionado o roto'^’’.

H e m o rra g ia e infarto La hemorragia y el infarto intrahipofisarios suelen estar causados por lesiones isquémicas del sistema sanguíneo portohipofisario.En ocasio­ nes, las lesiones pueden tener unas consecuencias fatales. Estos proce-

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

SOS agudos causan importantes lesiones e n la hipófisis. Hasta en el 5% d e autopsias aleatorias se encuentran p eq u ero s microinfartos clínica­ m ente silentes. Las células de la hipófisis son relativamente resistentes a las agresiones vasculares,y la insuficiencia hipofisaria resulta clínica­ m ente aparente sólo c uando se ha lesionado por la isquémica cerca del 75% de la glándula. Para enm ascarar u na insuficiencia hipofisaria com pleta parece bastar la presencia del 10% d e masa celular hipofisa­ ria funcionante. La lesión isquém ica se limita a la adenohipófisis.por lo que habitualm ente la función d e la neurohipófisis no resulta afecta­ da, lo q ue refleja el control predom inantem ente nervioso de la secre­ ción de oxitocina y arginina-vasopresina. La hemorragia intrahipofisaria aguda p u ede causar lesiones en la hipófisis y en sus estructuras vi­ tales adyacentes q ue lleguen a am enazar la vida del paciente'^.

TA B LA 8-9 CARACTERÍSTICAS DE LA APOPLEJÍA HIPOFISARIA

Características

Apoplejía hipofisaria La apoplejía hipofisaria p u e d e ap arecer a c au sa d e u n a hem orragia esp o n tá n e a e n un a d en o m a hipofisario, o b ien producirse después d e un traum atism o c raneal o d e u n a fractura d e la b ase d el cráneo. Se ha o b servado u n a asociación entre la apoplejía hipofisaria y la hipertensión, diabetes mellitus, anem ia drepanocítica y shock hipovolém ico agudo'''^ '^''-

Manifestaciones clínicas La apoplejía hipofisaria es u n a auténtica em ergencia endocrina'^. El proceso p u ed e evolucionar en 1-2 días c on cefalea intensa,y p a­ rálisis ocu lar o defectos del cam po visual. P uede a parecer un colap­ so cardiovascular, alteraciones d e la conciencia, rigidez d e n u ca y en ocasiones, hipoglucem ia. La insuficiencia suprarrenal aguda es un h ech o frecuente deb id o a la pérdida de ACTH.También p uede so­ breañadirse a c au sa d e un trastorno d e la coagulación intravascular. la adm inistración d e h eparina o p o r los efectos agudos d e la hem o­ rragia en el sistem a nervioso central. Las técnicas d e im agen d e la hipófisis (TC o RM) sin la adm inistración d e contraste generalm ente m uestran signos d e hem orragia intrahipofisaria o intraadenom atosa, desviación del tallo hipofisario y com presión del tejido hipofisario norm al y en c asos graves, signos d e hem orragia paraselar'^®. En u n estudio realizado con 13 pacientes con apoplejía hipofisaria aguda, la concentración d e cortisol sérico basal fue inferior a 5 ng/dl en siete pacientes, 5-15 (jg/dl en cuatro y superiores a 15 (ig/dl sola­ m ente e n dos.Cinco d e los 13 presentaron,adem ás.una disminución de la tiroxina (T J , y los 13 mostraron signos de disfunción gonadal. Fbr consiguiente, estos pacientes con tumor hipofisario probablemente presentaban u na insuflciencia hipofisaria previa.También mostraron un aum ento de la presión intraselar q ue estuvo relacionada inversa­ m ente con la concentración d e PRL‘''lE sta circunstancia, com o suce­ d e en el síndrom e de Sheehan, constituye u na d e las pocas manifes­ taciones del tum or hipofisario en las q ue la hiperprolactinem ia no constituye u n a característica, a m enos que aparezca un infarto en el interior del prolactinoma. La tabla 8-9 m uestra las características, sín­ tom as y signos y resultados d e los 112 pacientes d e 3 series'^^

Bills DC et al

Randeva HS et al

Lubina et al

(1993)

(1999)

(2005)

35 21 14 49,8 4

40 27 13 51,2 6

97% 71% 69%

63% 61% 40%

61% 5,5% 76% 91%

63% 31% 81% 71%

Pacientbs

Número total H o m b res

Mujeres Edad media (años) No intervenidos

Infarto hípofisario posparto Durante el em barazo,en respuesta a la estimulación d e los estrógenos norm alm ente la hipófisis aum enta d e tamaño. Fbr tanto, esta glándula hipervascularizada es particularm ente vulnerable a los cam bios d e la tensión arterial yadem ás.está predispuesta a la hemorragia. En la aten­ ción obstétrica m oderna se observa con m enor frecuencia el clásico síndrome de Sheehan, descrito tras una hemorragia posparto grave'®, pero resulta m ucho m ás frecuente en los países en vías de desarrollo''^Las fo n n asd e presentación varían desde la aparición de un shock hipovolémico que provoca un vasoespasmo de ios vasos adenohipofisarios y la necrosis hipofisaria'^', hasta la aparición progresiva de u na insufi­ ciencia hipofisaria parcial o com pleta en un plazo de meses o años.Los síntomas más llamativos son la incapacidad para !a lactancia y la ame­ norrea posparto'^®. En el fracaso hipofisario glandular tras hemoncigia posparto se h a implicado un proceso ajtoinm unitario hipofisario'’^

17S

37 25 12 56 ,6 1 Síntomas

Cefalea Defectos visuales Oftalmoplejia

95% 64% 78% T ipo oe adenom a

NFPA Células PRL Mejora del campo visual Mejora de la parálisis ocular

52% 17%

DtFICIT HORMONAL

HIpocortIsolIsmo central Hipotiroidismo central HIpogonadIsmo Diabetes insípida

82% 89% 64% 11%

58% 45% 43% 6%

40% 54% 79% 8%

NFPA: adenoma hipofisario no funcionante; PRL: prolactina.

Tratamiento Los p acientes co n afectación del cam po visual precisan cirugía transesfenoidal urgente. El resto se recupera espontáneam ente, pero p u e d e desarrollar u n a insuficiencia hipofisaria a largo plazo. Los p acientes totalm ente conscientes y o rientados,y sin síntom as visuales, p u ed e n se r som etidos a observación. La decisión de ini­ ciar tratam iento co n glucocorticoides en dosis elevadas dep en d e de la situación clínica del paciente'^*, pero la alta incidencia de disfunción suprarrenal antes o después del tratam iento indica la n e cesidad de dosis d e cortisona sustitutivas o d e c arga e n la m ayo­ ría d e los pacientes.L a oftalm oplejía,que es frecuente,puede resol­ verse e sp o ntáneam ente c o n el tie m p o '^. El grado d e recuperación postoperatoria d e la función visual está en relación inversa con el tiem po transcurrido d e sd e la hem orragia aguda'"’**.Sin em bargo, las parálisis d e los p ares craneales m ejoran a m enudo independiente­ m ente de si se lleva a cab o o no u n a intervención quirúrgica. La fu n c ió n hipo fisa ria n o su e le re c u p e ra rse tras la reso lu ció n de la hem orragia aguda.y los p acientes precisan un tratam iento sustitutivo co n h o rm onas suprarrenales, tiroideas o gonadales'^'lLa pos­ terior atrofia del tejido hipofisario infartado suele provocar la a pa­ rición d e u n a silla turca parcial o co m pletam ente v a cía,hecho q ue es evidente en la RM.

H ipopituítarism o asociado con el consumo de cocaína La c o caína p uede provocar un hipopituitarism o a través d e su efec­ to sobre la v ascularización glandular Puede aparecer un panhipopituitarism o con o sin d iabetes insípida.Suele asociarse c on afecta­ ción grave de los senos nasales'*^.

176

■

S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

Evalua ción

Aproxim ación al paciente con una masa hipofisaria De 1.120 pacientes sometidos a cirugía transesfenoidal a causa de la presencia de masas salares, en el 91% se hizo un diagnóstico de adeno­ m a hipofisario*’. Fbr tanto, antes de pasar a considerar otras posibles lesiones ¡nfrecuentesde la silla turca,el objetivo del diagnóstico diferen­ cial de u na m asa hipofisaria d ebe ser la exclusión d e adenom a hipofisario. El tratamiento y el pronóstico d e los adenom as d e la adenohipófisis son m uy distintos d e los de otras masas no hipofisarias, por lo que constituye un reto diagnóstico importante realizar el diagnóstico dife­ rencial de! adenom a hipofisario respecto a otras masas paraselares. Diversas situaciones fisiológicas se asocian con un aum ento d e ta­ m año de la hipófisis. Así, durante el em barazo se produce una hiperplasia de los lactotropos, y en presencia d e una insuficiencia tiroidea primaria o d e u na insuficiencia gonadal crónicas se desarrolla una hiperplasia de ias células tirotropas o gonadotropas, respectivamente. El aum ento de tam año de la hipófisis también puede producirse como consecuencia de u na secreción ectópica de GHRH o de CRH.También puede aparecer un aum ento de tam año de la hipófisis de forma secun­ daria a la producción ectópica de GHRH o de CRH a partir de tumores carcinoides o de gangliocitomas hipotalámicos, con la consiguiente hiperplasia de las células somatotropas o corticotropas.En series autópslcas se h a demostrado que hasta e n el 20% de las personas es posible descubrir u n adenom a hipofisario clínicamente silente. Asimismo, du­ rante u na autopsia tam bién pueden encontrarse quistes hipofisarios, hemorragias e infartos. Mediante la amplia utilización de estudios de imagen de alta sensibilidad para el diagnóstico de lesiones no hipofisa­ rias, com o traumatismos aaneales.sitiusitis crónica o cefaleas, cada vez se identifican con mayor frecuencia lesiones hipofisarias que previa­ m ente pasaban inadvertldas.Así,aproxlmadamente en el 10% d e perso­ nas adultas sanas m ediante RM es posible detectar anomalías hipofisa­ rias compatibles con un diagnóstico de microadenoma®. Sabiendo que aproximadamente el 90% de las lesiones hipofisarias observadas son adenom as, en la evaluación inicial debe detenninarsesl la masa es horm onalm ente activa y si existen efectos de masa locales e n el mo­ mento del diagnóstico o si es probable que aparezcan en el futuro. Puesto que las manifestaciones clínicas asociadas con los trastor­ nos d e la secreción horm onal muestran un inicio insidioso y pueden pasar inadvertidas durante años o incluso décadas,siem pre debe valo­ rarse la función endocrina (tabla 8-10).La evaluación clínica para des­ cartar manifestaciones compatibles con la hipersecreción o hiposecreción de GH,gonadotropinas,PRL o ACTH p ueden revelar unas secuelas crónicas únicas q ue exigen tratamientos diferentes. En ausencia de manifestaciones clínicas d e un síndrom e de hipersecreción humoral, debe realizarse un cribado de laboratorio con u na b u ena relación cos­

TA B LA 8-10

te-efectividad. Una concentración sérica de PRL superior a 200 (jg/1 su­ giere la presencia d e un m icroprolactinoma o un macroprolactinoma. Cuando existe un m ictoadenom a,puede aparecer cualquier elevación de la concentración de PRL, ya sea mínima o máxima. Un aumento mínimo o m oderado p uede tam bién indicar la interrupción del tallo hipofisario secundario a una m asa hipofisaria (generalmente un macroadenom a). Se solía considerar patognomónico del prolactinoma una PRL superior a 200 (jg/ml,pero se h a visto q ue otras causas, como el tratamiento con risperidona, tam bién pueden producir aumentos similares. Fbr tanto,en la actualidad es más correcto decir que una PRL superior a 1.000 jjg/mi es patognomónica d e prolactinoma. Asimismo, una concentración elevada de lGF-1 ajustada según la edad y el sexo señala la presencia d e un adenom a secretor de GH,y el h a lla d o d e un aum ento del cortisol libre en orina d e 24 horas es una prueba de cribado efectiva en la mayoría de pacientes con enferme­ dad de Cushing.si bien la determ inación d e cortisol salival durante la noche es útil para el cribado. No obstante, la incidencia de tumores se­ cretores d e horm onas en personas asintomáticas c on masas hipofisa­ rias descubiertas d e m odo accidental es más bien baja.También d ebe tenerse e n cuenta la presencia o la posibilidad de los efectos de com ­ presión local. Dado el r ie ^ o m ás bien bajo d e que un m icroadenom a aum ente de tam año y se convierta en un m acroadenom a compresivo, en estos casos puede estar justificado no realizar u na intervención di­ recta. En las masas paraselares de origen incierto, el mejor m étodo para conseguir un diagnóstico exacto puede ser el examen histopatológico de los tejidos. Aunque laTC y la RM tam bién p ueden resultar útiles en el diagnóstico d e u na m asa selar no hipofisaria,el diagnóstico final es dificil hasta que no se consigue la confirmación histopatológlca. Las masas paraselares incluyen lesiones tanto neoplásicas como no neoplásicas y. clínicamente, se manifiestan en forma d e com pre­ sión local de estructuras vitales adyacentes o bien en forma de tras­ tornos horm onales o m etabólicos. En casos inusuales, las m asas selares son el signo de presentación de un trastorno sistémico aún no diagnosticado,com o un finfoma o tuberculosis'^'.Asimismo,de forma infrecuente la fiebre, asociada o no con u n a meningitis estéril o sép­ tica, p uede estar causada por un escape d e líquido hacia el espacio subaracnoideo a partir de quistes d e Rathke,dermoides o epidermoides, u n craneofaringiom a o una apoplejía hlpofisaria‘^ ‘'''' '“ ‘'^. Las masas hipofisarias p ueden presentar u n a hem orragia e infarto, espe­ cialm ente d urante el em barazo (v anteriorm ente),cuando existe un tum or hipofisario o c uando pacientes d e mayor edad co n u n tum or hipofisario no detectado desarrollan un a hipotensión por otra enfer­ m edad concom itante. Pocas veces,estos adenom as cursan con pérdi­ da d e LCR,lo qu e p uede p redisponer a la meningitis. Las masas hipofisarias tam bién pueden experimentar un infarto clínicamente silente que ocasiona un síndrome de la silla turca parcial o totalmente vacía,y asociada a una reserva hipofisaria normal, lo que implica que el anillo circundante d e tejido hipofisario es del todo fun­

PRUEBAS DE C R IB A D O DE LOS A D EN O M A S HIPOFISARIOS F U N C IO N A N TE S

Trastorno

Prueba

Comentarlos

Acromegalia

ICF-I

Interpretar el valor del IGF-I en relación con los resultados observados en controles emparejados según la edad y el sexo En las personas sanas debe suprimirse la hormona del crecimiento hasta un valor < 1 pg/l Si la concentración de PRL es elevada, debe solicitarse un estudio por RM de la silla turca Asegurar una recogida total y precisa de orina En las personas sanas debe producirse una supresión hasta un valor < 5 [jg/dl Diferencia el adenoma suprarrenal de la enfermedad de Cushing o la producción ectópica de ACTH

PTGO con determinación de CH a los 0, 30 y 60 minutos Prolactinoma Enfermedad de Cushing

Excluir fármacos Concentración sérica de PRL Cortisol libre en orina de 24 horas Administración de dexametasona (1 mg) a las 11 de la noche, y determinación del cortisol plasmático en ayunas (a las 8 de la mañana) Análisis de ACTH

ACTH: hormona adrenocorticotropa; IC F-I: factor del crecimiento insulinolde de tipo 1; PRL: prolactina; PTGO: prueba de tolerancia a la glucosa oral; RM: resonancia magr>ética.

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

cional.Asimismo.los quistes d e la silla turca de gran tam año pueden confundirse co n u n a silla turca vacía. En casos infrecuentes, pue­ d en aparecer adenom as hipofisarios funcionales en el seno de restos d e tejido hipof¡sario;y a pesar de su hiperactividad endocrina,a veces estos tumores no se visualizan e n la RM (si su diámetro es < 2 mm). En un mismo paciente puede coexistir más d e u n tipo d e tum or (p. ej., un tum or hipofisario y u n m eningiom a)'^. En el seno de estas masas en pocas ocasiones aparece una infección aguda o crónica con forma­ ción de abscesos.La hiposecreción de horm onas hipofisarias puede ser secundaria también a efectos d e presión directa d e la m asa en expan­ sión sobre las células secretoras o bien a los efectos de la presión paraselar que disminuyen la síntesis o lasecreción de horm onas hipotalámicas,con la consiguiente aparición de u na insuficiencia hipofisaria.

Estudios por la imagen Resonancia magnética El m ejor m éto d o diagnóstico d e los tum ores d e ia hipófisis es la RM, u n a técn ica q u e en !a identificación de las alteraciones d e partes b landas p resenta un p o d e r d e resolución muy superior ai de otras m odalidades radiológicas (vfig.8-7). Cuando se sospecha un tum or hipofisario u otra m asa paraselar, d eb e solicitarse u n a RM específicam ente c entrada sobre la hipófisis, porque los cortes más espaciados o btenidos durante la RM cerebral rutinaria suelen ser insuficientes p ara visualizar tum ores hipofisarios relativamente p e q u e ñ o s'^’'^^. Mediante esta técnica, es posible obte­ ner u na visualización detallada y altam ente contrastada d e los efec­ tos de la m asa tum oral sobre las partes blandas adyacentes, incluidas estructuras com o e! seno c avernoso'^ o el quiasm a óptico. La RM hi­ pofisaria incluye im ágenes del quiasm a óptico, hipotálamo, tallo hi­ pofisario y d e los senos esfenoidal y cavernoso'^ '®.M ediante seccio­ nes d e alta resolución y potenciadas en TI en los planos frontal y sa­ gital, realizadas antes y después d e la adm inistración d e ácido pentético m arcado con gadolinio, es posible establecer el diagnóstico de la m ayona de las masas hipofisarias"'’. El grosor de la sección estudiada d eb e ser inferior a 3 mm para conseguir así un píxel de 1 mm. Bar tanto, p ara diagnosticar lesiones d e 1-3 m m es preciso conseguir sec­ ciones contiguas'^.Si es necesario,especialm ente en el diagnóstico de u na hem orragia de señal alta, es posible o btener u n a información diagnóstica adicional m ediante im ágenes potenciadas en T2. En consecu en cia, m ed ian te la RM se delim ita claram ente la hi­ pófisis, el tallo hipofisario. las vías ópticas y las p artes b landas adya­ centes, glándula p u e d e ser có n cava,convexa o plana. En las imá­ genes po ten ciad as en TI. la neurohipófisis m uestra u n a m ancha brillante aislada de alta intensidad, q ue disminuye con la ed ad y q u e n o se observa e n los casos d e diabetes insípida, así com o e n la m ayoría de las lesiones hipofisarias posteriores. Este acortam iento en TI puede reflejar la presencia d e aiginina-vasopresina localizada en el interior de vesículas neurosecretoras'®^ La hipófisis p uede au­ m entar transitoriam ente de tam añ o d uran te la a dolescencia, el em ­ b arazo y d espués del parto. Asimismo, en las adolescentes se apre­ cia un increm ento d e la convexidad d e la g lándula d urante el ciclo m enstrual’® ^ D u r a n te el em barazo, la hipófisis no suele superar los 10-12 m m ,y el tallo hipofisario no m ide m ás d e 4 mm d e diám e­ tro. Un engrosam iento d el tallo hipofisario p u ede señalar la presen­ cia d e hipofisitis, granulom a o c ordom as atípleos. Tras la adm inistración de gadolinio, los m icroadenom as suelen presentar un aspecto hipodenso en com paración con la hipófisis norm al, especialm ente c u an d o se exam inan múltiples secuencias de eco d e sección fina durante los prim eros m inutos posteriores a la in­ yección d el m edio d e contraste. Se h a sugerido q ue esta hipointensid ad p u ede reflejar un trastorno de la vascularización del microaden o m a '“ . Los m icroadenom as tam bién p u ed en causar asimetría glan­ dular o desviación del tallo hipofisario, Ftor el contrario,los m acroadenom as están m ucho más vascularizados que los m icroadenom as y m uestran u na m ayor afinidad p o r el gadolinio. Estos tum ores aum en­ tan a m enudo el tam año de la silla turca m ediante un proceso de

177

rem odelado d e la fosa ósea, lo q ue sugiere la p resencia d e u n proce­ so gradual a largo término. Asimismo, estos tum ores pueden crecer hacia arriba, en dirección al quiasm a óptico, con lo que los nervios quedan com prim idos por el tumor, y c o r frecuencia aparecen altera­ ciones del cam po visual. Los tum ores tam bién pueden extenderse hacia el interior del seno esfenoidal y, no es raro q ue invadan el tejido conjuntivo q ue separa la hipófisis del seno cavernoso. Radiológicamente, la visualización de tejido tumoral alrededor de la arteria c arótida confirm a la invasión del seno cavernoso. En estos pacientes se p uede observar d e forma infrecuente parálisis de los pares craneales 111,IV y VI, Mediante la RM es posible diferenciar fácil­ m ente los a denom as hipofisarios d e otras m asas, com o hiperplasias, craneofaringiomas, meningiomas, cordom as. quistes y lesiones metastásicas. A unque p or regla general el diagnóstico m ediante imagen de estas m asas permite confirm ar sus características secundarias más importantes, com o la visualización d e los tejidos hipofisarios no afectados, la consistencia d e la m asa, las calcificaciones, la hemorra­ gia y la afectación supraselar, con frecuencia sólo es posible confir­ m ar su p resencia m ediante la histopatología directa d e los tejidos. La localización preoperatoria d e los aneurism as d e la arteria carótida tam bién puede confirm arse por RM o c on angiografía por RM,

Tomografía computarizada La TC hipofisaria permite la visualización de las estructuras óseas com o el suelo d e la silla turca y los huesos clinoides.así com o su inva­ sión. La TC tam bién permite identificar las calcificaciones q ue acom ­ pañan a los craneofaringiomas, meningiomas y, más raramente, a los aneurismas, Rar el contrario, las calcificaciones no son visibles e n la RM, Ocasionalmente, los adenom as hipofisarios pueden calcificarse, LaTC hipofisaria está indicada en el diagnóstico de lesiones hemorrágicas,depósitos m etastásicos.cordom asy signos de calcificación.

Estudios por la imagen de los receptores D ebido a que los prolactinom as expresan receptores D2, m ediante la utilización d e la gammagrafía p or em isión d e fotón único y d e un antagonista de estos receptores m arcado con isótopos radiactivos (yodobenzam ina m arcada co n yodo-123) pueden obtenerse imá­ genes de estos receptores. La r o visualización d e tum ores no fun­ cionantes m ediante esta técnica h a h e cho q u e algunos investigado­ res defiendan su em pleo para diferenciar dos tipos de tu m ores'” En los estudios por la im agen d e tum ores in vivo se ha utilizado el pentetreótido d e Indio m arcado c o n isótopos radiactivos. La mayo­ ría d e los ade n o m a s hipofisarios expresan en mayor o m enor grado subtipos d e receptores d e la som atostatina, lo q u e limita la especifi­ cidad d e esta técnica. La tomografía c om putarizada p or em isión de fotón único (SPECT) tiene un a sensibilidad de aproxim adam ente 1 c m ,y e s capaz de detectar la expresión norm al d e receptores hipofisarios.Com o m ediante esta técnica se identifican la m ayoría de los a denom as y tam bién el tejido norm al, en la detección d e tum o­ res su utilidad es fim itada.No o bstan te,puede resultar útil en el diag­ nóstico d e los tum ores ectópicos secretores d e ACTH.

Evaluación neurooftalmológíca de las masas hipofisarias Las vías ópticas son particularm ente vulnerables a la compresión por m asas hipofisarias en expansión. Una evaluación neurooftalmológíca precisa es útil para el diagnóstico de los tumores, la determ inación del estado visual previo al tratamiento.y para el control posterior al trata­ m iento o la detección de la recurrencia de las masas hipofisarias’®. En la figura 8-2 se muestran las relaciones del quiasm a óptico y de los com ponentes intracraneales d e los nervios ópticos con la hipófisis y los vasos sanguíneos adyacentes. El quiasm a óptico y el diafragma de la silla turca están separados posteriorm ente por un espacio de 10 m m (vfig, 8-3), Bar tanto, antes d e q ue aparezca u n trastorno de la función visual d e b e pro d u cirse u n a am plia extensión supraselar

178

S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

d e la masa. En el quiasm a óptico se p roduce el cruzam iento d e las fi­ bras nerviosas originadas e n la m itad nasal d e c a d a r e tin a j las origi­ nadas e n las m itades correspondientes a la retina temporal se sitúan en el mismo lado'®. Las fibras p rocedentes d e la cara retiniana supe­ rior e inferior se separan en las regiones correspondientes del quias­ m a óptico. La tracción del quiasm a o los trastornos vasculares locales contribuyen, asimismo, a la fisiopatología de alteraciones visuales es­ pecíficas. La reversibilidad d e los efectos visuales p u ede presentar una relación inversa con el carácter agudo d e la agresión compresiva.

Síntomas visuales En un p aciente asintom ático.una exploración visual anorm al p uede revelar la presencia d e una m asa hipofisaria. Antes d e disponer de las actuales técnicas y exploraciones de estudio p or la im agen, en prácticam ente todos los p acientes c on m asas hipofisarias la presen­ tación clínica era u n a p érd id a d e la visión'™. Sin embargo, esta pre­ sentación se observa a ctualm ente e r m enos d el 10% de los p acien­ tes'^'. Además, la mayoría presenta a d enom as hipofisarios no funcio­ nantes que, co n frecuencia, se d etectan de form a casual al realizar estudios d e im agen.La p érdida d e la visión central o temporal, unila­ teral o bilateral, es fiabitualm ente asim étrica y d e curso m uy insidio­ so, con remisiones o recurrencias. En p ocos casos se produce una pérdida b rusca d e la visión e n un p aciente previam ente asintomático. Otros posibles síntom as so n diplopía, alteración d e la percepción profunda y m ás raram ente,alucinaciones visuales (fig.8-Í l) '^ l

Signos clínicos La afectación de las fibras inferiores del entrecruzam iento del quiasm a ocasiona u n a pérdida de la visión bitem poral, especial­ m ente en el cam po superior, representando la m ayor parte d e los defectos visuales relacionados co n la hipófisis. En raras ocasiones, los tum ores pu e d en com prim ir el quiasm a óptico desde arriba y provocar un com prom iso tem poral inferior. A m edida q ue aum enta el d año sobre el q uiasm a óptico, los defectos d e cam po visual pue­ den extenderse hasta el borde nasal y tam bién pueden provocar un a atnDfia del nervio óptico. La afectación aislada del cam po vi­ sual nasal es e specialm ente frecuente en pacientes con glaucom a. Los defectos visuales relacionados c on la hipófisis se localizan pre­ ferentem ente e n el c am po vertical de la línea m e d ia '“ a diferencia d e otras causas d e defectos bitem porales, q u e tienden a aparecer alejados d e la línea m edia (fig.8-12), A pesar de la presencia de defectos acusados del cam po visual, m uchos de los cuales pueden relacionarse directam ente por RM con la localización del tumor, en los cam pos restantes la agudeza visual es invariablemente norm al e n más del 95% de los p acientes'’^. La ex­ tensión anterior del tum or p uede afectar a la agudeza visual central, lo que p uede d etectarse m ediante la utilización d el optotipo d e Snellen o bien al observar la desaparición del po d er d e discriminación de los colores, especialm ente en el espectro rojo-verde. En raros ca­ sos, tam bién p ueden demostrarse anom alías pupilares,atrofia óptica, papiledem a, parálisis de los pares craneales y nistagmo.

Campo visual campo visual

Fibras retinianas temporales

Fibras nasales comprimidas por tumor

Fibras retinianas

aD

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I Superposición^ U D a r o o s ic ió n ^ f "Oiv' Despla-\^ Espacio / ^ z a m ie n to ^ ' VI

D

Despiazamiento de hemicampo

)

Figura 8-11 ■ Efectos locales de un tumor hipoíisario en expansión causante de defectos del campo visual: visión normal (A y B), hemianopsia bitemporal (C). Fenóme­ nos de desplazamiento de hemi­ campo originados en el contexto de la bemianopsia bitemporal y de una inestabilidad de la fusión (D). Desaparece la conexión entre los campos nasal y temporal, lo que causa la superposición de los cam­ pos visuales preservados. (A y C, de Neweíl-Price ). Endocrine Assessment En: Sheaves R, Jenkins PJ, Wass J [eds.]. CÜnical Endocrine Oncology. Malden, MA; BlackweII Science, 1997:152-157; B y D de Stiver SI, Sharpe JA. Neuro-ophthalmologic evaluation of pituitary tumors. En: Thapar K, Ko-vacs K, Scheithauer BW, Lloyd RV [eds.l. Diagnosis and Management of Pi­ tuitary Tumors. Totowa, NJ, Huma­ na Press, 2001:173-200. The Mayo Clinic, 2000.)

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

179

Figura 8-1 2 ■ Prueba de cam p im etría que muestra h em iano psia bitem poral en un p aciente o 1 un tum or hipó­ fisario que com p rim e el quiasm a óp tico (A) y recorta el cam p o bitem poral superior (B).

lo s cam pos visuales se exploran m ediante p ruebas com o la con­ frontación en la cab ecera del paciente, la perimetría d e Goldmann.la parrilla d e Amsler y la perim etría cuantitativa automatizada. Debido a q ue la visión del rojo se pierde antes que la del blanco, puede emplearse un pequeño alfiler (< Í 0 mm de diámetro) con ambos colores. Se pide al paciente q ue se cubra un ojo d e forma que el exami­ nador pueda evaluar los cam pos temporal y nasal sin compromiso.

■

T ra ta m ie n to

Los objetivos del tratam iento de las m asas hipofisarias son aliviar los efectos d e com presión local, suprim ir la hipersecreción horm onal o m ejorar la hiposecreción horm onal, m anteniendo intacta la función trófica d e la hipófisis. Los tres tipos d e tratam iento disponibles son la cirugía, la radioterapia y el tratam iento m é d ic a En general, deben sopesarse los beneficios d e cada tratam iento con sus respectivos ries­ gos. A demás, p ara individualizar los tratam ientos tanto el m édico com o el p aciente d eben ten er unos conocim ientos exhaustivos.

Tratamiento quirúrgico de los tumores hipofisarios y las masas selares La cirugía hipofisaria está indicada p ara la extirpación d e las m asas cau san tes d e efectos d e presión central incluyendo el com prom iso

visual,la corrección prim aria d e la h ipersecreción h orm onal,y para conseguir u n a resección funciona! d el tum or en los pacientes resis­ tentes o qu e no respondan rápidam ente al tratam iento m édico. En ocasiones,en las lesiones selares no habituales es necesario realizar u n a evaluación diagnóstica histopatológica. Además, las neoplasias m alignas paraselares prim arias o secundarias raras veces precisan u n a extirpación quinirgica extensa. En 1904,Horsley publicó la resección quirúrgica de un tumor hipofisario m ediante un abordaje por la fosa m edia lateral^ Asimismo, en 1907 Schloffer realizó el primer abordaje transesfenoidal con éxito para la resección de un tum or hipofisario'^''; esta técnica fue perfeccio­ nada p or Cushing, quien entre 1910 y 1925 intervino a 231 pacientes con tumores hipofisarios con una tasa de mortalidad d e sólo el 5,6%’' Cusfiing utilizó una incisión sublabial para tener así un abordaje endonasal en la extirpación del septo, con una mejor visualización gracias a una luz de Kanavel.Fbsteriormente,Hardy mejoró la técnica utilizando el microscopio quirúi^ico y la fluoroscopia intraoperatoria,con lo que. en com paración con la craneotom ía.se redujo notablem ente la morbi­ lidad y la mortalidad. En consecuencia, esta técnica se convirtió en la más utilizada en la resección de este tipo de tumores.El abordaje trans­ esfenoidal evita la invasión d e la bóveda craneal y elimina la necesi­ dad de m anipulación del tejido cerebral que es necesaria en el abor­ daje quirúrgico subfrontal (fig. 8-13). De forma parecida, el aboniaje esfenoidal ventral para la resección de m asas hipofisarias tampoco supone la apertura de la bóveda craneal. Fbr ello, la cimgia transesfe-

180

S e c c ió n U H ip o i

e h ip ó físis

Seno cavernoso - Arteria carótida

Seno esfenoidal e

noidal se asocia con una mínima morbimortalidad, la mayoría d e los pacientes pueden deam bular en un plazo d e 6-9 horas y la estancia hospitalaria,generalm ente,es de unos 3 días. El abordaje transesfenoidal perm ite u n a clara visualización del cam p o quirúrgico co n elevada m agnificación e ilum inación inter­ na. Es posible distinguir claram ente la hipófisis norm al del tejido tum oral.lo q ue facilita su m icrodisección y la resección d e tum ores de p eq u e ñ o tam añ o (fig, 8-14). La utilidad del abordaje transesfe­ noidal se h a visto muy reforzada gracias a la ap licación d e varios avances tecnológicos, com o las técn icas d e inmovilización craneal, el desarrollo d e m icroinstrum entos y los m od ern os endoscopios angulados. El aum en to de la sensibilidad y precisión d e la RM, así com o el em pleo d e la RM intraoperatoria, perm iten un a clara deli­ m itación d e la lo calizació n .tam añ o y carácter invasivo del tumor,es decir, d e todos los factores determ inantes de! éxito de la cirugía. La craneotom ia sólo está indicada en los casos infrecuentes de ma­ sas supraselares invasivas con extensión h acia la fosa craneal m edia o frontal, hacia los nervios ópticos o bien en presencia d e u n a extensa invasión posterior del canal basilar o clivus. Asimismo, tam bién p uede requerir un abordaje transcraneal la extensión supraselar contenida por u na p equeña abertura diafragmática («configuración en reloj de arena»)'^,En casos infrecuentes,los tumores que están dem asiado fija­ dos para ser extirpados por vía transesfenoidal p ueden precisar un abordaje quirúigico c om binado por vía transesfenoidal e intracraneal.

Objetivos de la cirugía El objetivo d e la cirugía hipofisaria es conseguir una resección total li­ mitada a la lesión, sin com prom eter la función hipofisaria endógena

Suelo de la silla turca

Figura 8-13 ■ Cirugía de la hipófisis por vía transesfenoidal. A, vía del abordaje transesfenoidal (visión late­ ral), corredor quirúrgico del abordaje y colocación del retractor. B, se indica la extensión de la extirpación de las estructuras óseas {gris). C, extensiones paraselares de los adenomas hipofisarios (secciones coronales): adenoma intraselar (a); desplazamiento del seno ca­ vernoso ib); invasión focal del seno cavernoso (c); invasión difusa del seno cavernoso por el adenoma (d). D, extensiones de una hipófisis (e). Exten­ sión supraselar del adenoma (seccio­ nes sagitales); invasión del seno esfe­ noidal y del canal basilar o clivus (/). {Adaptado de: Honegger J, Buchfelder M, Fahibusch R. Surgery for pituitary tumors. En: Sheaves R, Jenkins PJ, WassJ leds.]. Clinical EndocrineOncology. Malden, MA: BlackweII Science, 1997:176-184.)

durante el período postoperatorio. La resección selectiva d e un a masa puede resultar difícil en las lesiones escasam ente encapsuladas, locali­ zadas en la profundidad del cuerpo glandular y en las lesiones supra­ selares o que se extienden hacia los senos cavemosos.Sin embargo,se han extirpado muchos m ás tumores supraselares (p. ej., los craneofaringiomas) mediante abordaje transnasal de lo que previamente se consideraba posible. Asimismo, una escasa visibilidad del cam po ope­ ratorio tam bién disminuye la precisión de la resección quirúi^ica. A m enos q u e sea im portante p ara conseguir una d isección efec­ tiva d e las lesiones, d e b e evitarse ia extirpación d e tejido sano e, in­ cluso, la m anipulación de la g lá n d ula.O casioralm ente,puede estar Indicada la hem ihipofisectom ía o incluso la resección total y no selectiva de la glándula, p o r ejem plo en los tum ores multifocales co n necrosis de la glándula norm al adyacente o cua n d o no se en­ cuentra u n a m asa lesional pese a hab e r realizado u n preciso diag­ nóstico clínico y bioquím ico (especialm ente, en los tum ores d e las c élu la sse cre to ra sd e A(2TH).Una cirugía con éxito d eb e restablecer los defectos visuales centrales y la alteración de la secreción de horm onas tróficas. En los niños y los a dultos jóvenes, al tom ar deci­ siones intraoperatorias un aspecto im portante e s preservar u n a c a n ­ tidad a d e cu a d a de tejido norm al para q u e en el futuro el paciente p ueda m antener el crecim iento y la función reproductora. No obs­ tante, especialm ente en los tum ores funcionantes, a veces e s difícil ac c e d e r a los pequ eñ o s restos de tum or fijados a la duram adre y qu e m antienen la h ipersecreclón horm onal y u n a progresión clíni­ c a persistente. Por tanto, un b uen neurocírujano h a de s a ber alcan­ zar u n equilibrio entre la extirpación tum oral m áxim am ente efecti­ va y la necesidad d e preservar la fijnción trófica d e la parte d e hipó­ fisis n o a fectada p or el tum or

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

A unque los avances recientes han perm itido m ejorar los resulta­ do s d e la cirugía, los resultados conseguidos a largo p lazo m ediante estas nuevas técnicas no se han c om parado todavía con los observa­ do s m ediante intervenciones e stándar realizadas p or cirujanos con experiencia- Los abordajes asistidos con estudios por imagen tridi­ m ensionales perm iten una neuronavegación quirúrgica intraoperatoria.A sim ismo.la ecografía y la RM intraoperatorias perm iten efec­ tu ar u na evaluación e n tiem po real d e las dim ensiones y de la exten­ sión d e la m asa hipofisaria,así co m o del progreso d e la intervención quirúrgica. La RM intraoperatoria se realiza mientras el cam po quirúi^ico está a ú n abierto, lo q ue perm ite al cirujano evaluar directa­ m ente la n ecesidad d e am pliar la disección y,asimismo,proporciona un excelente pun to d e referencia p ara el seguim iento postoperato­ rio '^. Fbr el contrario, la estabilización postoperatoria d e la imagen puede no p roducirse hasta m eses d espués d e la cirugía. La endoscopia transesfenoidal endonasal evita la utilización de un retractor o espéculo, no requiere la colocación de com presas na­ sales y en ocasiones,se asocia c on una reducción del tiem po quirúrgico,lo q u e en definitiva disminuyen tanto la m orbilidad postoperato­ ria co m o el tiem po d e ingreso en el hospital (fig.8-15).Las ventajas de la técnica son con tar con u na clara visión panorám ica d e los puntos de referencia ó seos y tener a cceso a las extensiones d e los tumores supraselares y paraselares h acia el interior d e los senos cavernosos. Asimismo,las desventajas de este abordaje relativamente nuevo son la n ecesidad de tratar intraoperatoriam ente la hem orragia intraselar y las pérd id as d e LCR y tam b ién , d e realizar un a TC preoperatoria. A veces, la com binación del abordaje transesfenoidal junto con u r endoscopio perm ite sum ar las ventajas d e am bas técnicas.

Indicaciones de la cirugía transesfenoidal Se asocie o no a u na compresión local de las estructuras vitales, ante toda masa hipofisaria d ebe valorarse la necesidad de una resección quirúrgica (tabla 8-11). Aunque la resección quiniigica se asocia con u n a rápida resolución d e la hipersecreción hormonal y de muchas de las manifestaciones clínicas secundarias d e los adenom as funcionan­ tes, las indicaciones de este tratamiento difieren según el tipo d e tumor (v m ás adelante).En general.se deben intervenirlos pacientes con into­ lerancia o resistencia al tratamiento médico. La cirugía está indicada so­ bre todo en los adenom as secretores de GH bien delimitadosy en todos los m acroadenomas secretores de ACTH,deTSH o no funcionantes.

181

Figura 8-15 ■ La microcirugía asistida por endoscopia proporciona una visión panorámica del seno esfenoidal. Mediante la utilización de un endoscopio de 30” es posible disponer de una «visión desde todas las esquinas». De este modo, es posible visualizar las estructuras parasela­ res, así como proceder a la detección y resección del tumor residual. (D e: Fahibusch R, BuchfelderM, KreutzerJ, Nomikos P. Surgical management of acromegaly. En: W ass) [ed.l. Handbook of Acromegaly. Bristol. Reino Unido, BioScientifica, 2001:34-48.)

La intervención quirúrgica tam bién p uede estar indicada cuando se necesita u n a muestra de tejido para determ inar la naturaleza de u na m asa selar no identificada. Las m anifestaciones clínicas d e com ­ presión progresiva, incluyendo la pérdida de cam po visual, la altera­ ción de la función hipofisaria y otros trastornos funcionales de! siste­ m a nervioso central, son asimismo indicaciones para conseguir la dism inución quirúrgica del volumen tumoral y la d escom presión de la silla turca. Una hem orragia en el interior de una silla turca ósea «encapsulada», habitualm ente en u n adenom a ya diagnosticado o no, p u ede requerir en ocasiones la realización de u n a descom presión quirúrgica inmediata. Asimismo, tam bién es necesaria la descom pre­ sión quirúi^ica urgente e n la hem orragia hipofisaria aguda,especial­ m ente en los pacientes con signos d e com presión progresiva, Al realizar u n a evaluación posquirúrgica d e la función hipofisaria en 234 pacientes intervenidos, 52 presentaron una nueva disfunción de horm onas tróficas, y en 45 de 93 que habían presentado signos preoperatorios de hipopituitarismo se observó la recuperación de uno a tres ejes previamente suprimidos. Los factores más significativos q u e d eterm inaron la n orm alización p ostoperatoria de la función hipofisaria fueron la a u sen c ia d e restos tum orales visibles p o r RM (p = 0,001) y la ausencia de invasión tumoral determ inada por el neurocirujano y tam bién por el exam en histopatológico del tejido adya­ cente (p < 0,049)'^^ Fbr tanto, puesto que se consigue una recupe­ ración de la fiinción en cerca de la m itad del total de pacientes con insuficiencia hipofisaria preoperatoria,dependiendo de las manifesta­ ciones clínicas individuales,antes de iniciar un tratamiento hormonal sustitutivo postoperatorio d ebe considerarse la repetición d e las pmebas. La excepción es el tratamiento horm onal sustitutivo c on esferoi­ des suprarrenales, que exige tom ar m uchas precauciones. Las indica­ ciones de una segunda intervención quirúi^ica en un mismo paciente son la recurrencia del tumor, la hipersecreción horm onal persisten­ te por restos de tum ory la reparación d e u na pérdida de LCR. D espués de la cirugía, los pacientes han d e guardar reposo en cam a c on un ángulo d e 30-45'=.Asimismo,cada 6 horas d eben hacer­ se determ inaciones d e la concentración sérica d e electrólitos y de la osm olalidad en suero y orina. Las indicaciones del tratam iento

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

Efectos secundarios TABLA 8-11

C IR U G IA HIPOFISARIA TRANSESFENOIDAL I n d ic a c io n es prim arias

Generales Compresión nerviosa central o de las vías ópticas originada en el interior de la silla turca Tratamiento de un hipopituitarismo de origen compresivo causado por tejido tumoral (presentación, residual o recurrencia) Recurrencia tumoral Iras la cirugía o la irradiación Hemorragia hipofisaria Fístula de líquido cefalorraquídeo Resistencia al tratamiento médico Intolerancia al tratamiento médico Elección personal Deseo de em barazo inmediato en una paciente con macroadenoma Necesidad de diagnóstico mediante histopatología Específicas Acromegalia Enfermedad de Cushing Macroadenoma clínicamente no funcionante Prolactinoma Síndrome de Nelson Adenoma secretor de TSH E fectos secu n d ario s

Transitorios Diabetes insípida Fístula y rinorrea de líquido cefalorraquídeo Secreción inadecuada de ADH Aracnoiditis Meningitis Psicosis postoperatoria Hematoma local Lesión de la pared arterial Epistaxis Absceso local Embolismo pulmonar Narcolepsia Permanentes (hasta un 10%) Diabetes insípida Hipopituitarismo parcial o total Pérdida de la visión Secreción inadecuada de ADH Oclusión vascular Lesiones del SNC: parálisis oculomotora, hemiparesia, encefalopatía Perforación del tabique nasal Mortalidad relacionada con la cirugía (hasta un 1%) Lesión cerebral, hipofalámica Lesión vascular Meningitis postoperatoria Fuga de líquido cefalorraquídeo Neumocefalia Enfermedad cardiopulmonar aguda Anestésicos Convulsiones A D H : hormona antidiurética; TSH: hormona estimuladora del tiroides.

horm onal sustitutivo postoperatorio co n vasopresina son la apari­ ción de poliuria, e specialm ente c o n u n a osm olalidad sérica supe­ rior a 285 mOsm/1, el a u m en to d e la con cen tració n sérica de sodio y u n a osm olalidad urinaria ex ageradam ente baja. A m enos q u e re­ fleje u n a alteración de la función d e la neurohipófisis, la poliuria postoperatoria p o r sí sola no constituye una in dicación para el tra­ tam iento sustitutivo con vasopresina. Con frecuencia, el exceso de fluidos adm inistrados intraoperatoriam ente p u e d e manifestarse en form a d e poliuria e n el postoperatorio.

El éxito d e la cirugía depende en gran m edida d e la habilidad y expe­ riencia del neurocirujano-Son factores determ inantes de! éxito de la cirugía el tam año del tumor,el grado de invasión,los niveles de hormo­ nas en el preoperatorio y los antecedentes de cimgía hipofisaria previa. Los cirujanos expertos y con una amplia experiencia describen una m enor duración de ia estancia postoperatoria”^. Los efectos secunda­ rios transitorios observados c on mayor frecuencia, hasta en el 20% de los pacientes,son pérdidas de LCR, diabetes insípida transitoria y secre­ ción inadecuada d e arginina-vasopresina (v tabla 8-11). Asimismo, las lesiones locales pueden provocar aracnoiditis, hemonéigia vascular, formación d e hem atom as y epistaxis.También se h an publicado unos pocos casos d e embolismo pulmonar, narcolepsia y abscesos locales. Asimismo, hasta en el 10% d e los pacientes se han publicado casos de hipopituitarismo yatrógeno, diabetes insípida y síndrome d e secreción inadecuada de horm ona antidiurética (SiADH).De fomia infrecuente pueden existir asimismo lesiones perm anentes del sistema nervioso central, con hemiparesia. parálisis d e pares craneales y encefalopatía. Se ha descrito una diabetes insípida postoperatoria trifásica en la que el trastorno transitorio va seguido de un a interfase de e ntre 6 y 11 días en la que no hay polidipsia ni poliuria. Durante esta última fase, también se han publicado casos de hiponatremia,con manifestaciones propias de secreción inadecuada de horm ona an tid iu ré tic a '™ E n diversos estudios retrospectivos tras cirugía transesfenoidal se han publi­ cado casos d e disfunción cognitiva, con déficit d e la memoria anterógrada y de la función ejecutiva'*' '®^. En pacientes sometidos a cirugía hipofisaria se ha descrito una mortalidad inferior al 1%, posiblemente relacionada con lesiones cerebrovasculares o hipotalámicas directas, meningitis, formación de neumocefalia o complicaciones de la aneste­ sia. Asimismo, la cirugía puede ftacasar debido a un proceso no relacio­ nado con la hipófisis,como complicaciones de la anestesia o un trastor­ no de la coagulación.La resección tumoral incompleta también puede deberse a u na identificación o localización imprecisa en las imágenes de RM obtenidas durante la intervención. En pocos casos, tras una ciru­ gía hipofisaria sin éxito queda al descubierto una fuente ectópica de A(TTH o un tumor hipofisario funcional previamente no diagnosticados.

Radioterapia de la hipófisis Principios básicos Las técnicas d e megavoltaje permiten suministrar a tejidos profundos unas radiaciones ionizantes de alta energía. El reto de este abordaje consiste en proporcionar a la lesión hipofisaria un a máxima in^diación necrosante local,minimizando al mismo tiempo las lesiones a las estructuras sanas adyacentes. Diversos avances han permitido mejorar tanto la eficacia com o la seguridad d e estas técnicas, incluyendo la lo­ calización altamente exacta del tumor, el em pleo de un acelerador li­ neal de alto voltaje (6-15 MeV) y el uso de unos precisos m odelos de simulación dotados de u n arco rotacional isocéntrico q ue permite co­ locarla cabeza del paciente en puntos exactam ente iguales durante las visitas posteriores. Durante sem anas se administran hasta un máxi­ mo de 5.000 rad en fracciones diarias d e 180 rad. Las técnicas de alta precisión com o la radioterapia conformacional estereotáxica'*^^ y el bisturí d e rayos gam m a (gamm a k n ik )'^ permiten asimismo suminis­ trar una alta energía a la lesión hipofisaria,minimizando al mismo tiem­ po la cantidad d e cerebro sano expuesto a la itradiación (fig.8-16).

Indicaciones En el tratamiento de los tumores hipofisarios.el em pleo de la irradia­ ción debe ser altam ente individualizado y, asimismo, depende de facto­ res com o la experiencia del centro,la convicción del médico al sopesar los posibles beneficios y riesgos d e la técnica y las preferencias del pa­ ciente bien informado (tabla 8-12). En general, las técnicas d e radiote­ rapia están indicadas en los casos de hipersecreción horm onal persis­ tente, en los pacientes c on efectos m asa residuales tras la cirugía y en los casos en los que la compresión contraindica el tratamiento quirúr-

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

A nterosuperior

183

gico. Debido a que los tumores secretores de GH y PRL son habitual­ m ente tributarios d e u n tratamiento m édico,en estos casos las indica­ ciones d e la irradiación son infrecuentes. La mayoría d e las indicacio­ nes de la irradiación son com o tratamiento coadyuvante de un trata­ miento tanto m édico com o quinii^ico. En ocasiones la radioterapia está indicada tras la resección de una masa hipofisaria potencialmente recurrente o bien resecada de u n m odo inadecuado, com o en el caso de un adenom a hipofisario no funcionante, un craneofaringioma o un cordom a. Aunque en la acromegalia por regla general no se recomien­ da la radioterapia com o tratamiento primario'*^, en los prolactinomas resistentes y de crecimiento agresivo esta técnica puede prevenir una posterior invasión local.Asimismo.al parecer la enferm edad de Cushing recun^nte y dependiente de la hipófisis es tributaria del tratamiento m ediante radioterapia, especialmente en los pacientes más jóvenes.

E fe c to s s e c u n d a r io s Hipopituitarismo

F igura 8 -1 6 ■ Radioterapia h ipofisaria: plan isodosim étrico de 8 mV. Los tres cam pos lim itan la adm inistración de una dosis a la dian a. {D e Plow m an PN . Pituitary radiotherapy: tech n iq u es and potential co m p lications. En: Sheaves R, je n kin s P|, W ass | [eds.]. C lin ic a l E n d ocrin e Ó n cology, M alden, M A : B lackw eII Scie n ce, 1997:18 5-18 8.)

TABLA 8-12

En los pacientes tratados m ediante radioterapia es frecuente la insufi­ ciencia hipofisaria. Durante los primeros 10 años posteriores a la irra­ diación, hasta el 80% de los pacientes pueden presentar déficits de los gonadotropos,somatotropos,tirotroposo corticotropos'“ -'*’.Al parecer, el m ecanism o de aparición del hipopituitarismo está relacionado con la lesión d e las células productoras de horm onas hipotalámicas libera­ doras y,también,con u na lesión hipofisaria directa. En estos pacientes, debe realizarse u n seguimiento endocrino d e la reserva hipofisaria de por vida y cuando esté indicado, un tratamiento hormonal sustitutivo.

IR R AD IA CIÓ N DE LA HIPÓFISIS

Ade nom a hip ofisario, acrom egalia, enferm edad de C u sh in g , adenom a r I funcionante, prolactinom a Craneofaringiom a Síndrom e de N elson M asa selar invasiva no adenom atosa Re cu rre ncia tum oral R ecurrencia de h ip ersecreción horm onal E fectos secundarcos H ipopituitarism o: d é ficit de la reserva de G H , gonadotropinas, T S H y A C T H O jo : pérdida visual, neuritis óptica Cerebro: necrosis cerebral, d é ficit del lóbulo tem poral, disfu n ció n cogn itiva R iesgo r eia tiv o d e u n se c u n d o tum or c erebrai t

A IRRADIACIÓN

I n cid en cia

Se gu n d o tum or Astrocito m a (2) M enin giom a (1) Sarcom a m e níngeo (1) C lio m a s Astrocitom a (2) M enin giom a (1) Metaanálisis

O b se rv a d o s

Esperados

IIP

In te rvalo s de c o n fia n z a del 9 5 %

R e fere n cia

3,05-21,98

B rada et al

Tsang et al Erfurth et a h

5

0,53

9,4

4 3

0,25 1,13

16 2,7

4,4-41 0,55-7,76

12

1,96

6,1

3,16-10,69

‘ Excluye a los pacientes c( ACTH : hormona adrenocorticotropa; C H : hormona del crecimiento; IIF: índice de incidencia estandarizado por persona/años de riesgo; TSH: hormona estimuladora del tiroides. Brada M, Ford, Ashiey S, et al. Risk of second brain tumour after conservative sjrgery and radiotherapy for pituitary adenoma. BM) 1992;304:1343-1346. Erfurtb EM, Bulow B, Mikoczy Z , Hagmar. Incidence of a second tumor in hypopituitary patients operated for pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:659-662. Tsang RW, Laperriere N|, SImpson WJ, et al. Glioma arising after radiation therapy for pituitary adenoma. A repon of four patients and estimation of risk. Cáncer 1993;72:2227-2233. Adaptado de: Erfurth EM, Bulow B, Mikoczy Z, Hagmar. Incidence of a second tumor in hypopituitary patients operated for pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:659-662.

184

S e c c ió n U H ip o i

e h ip ó físis

Segundos tumores cerebrales

Tratamiento médico

Se h an p u b licad o 32 c aso s d e aparición d e u n g üom a tras u n a irra­ diación hipofisaria convencional en pacientes con aden o m as y craneofaringiom as. El perío d o d e latencia m edio fue d e 11,5 años a partir del diagnóstico in icial'”l E r un m etaanálisis de los resulta­ dos d e la irradiación observados e n los tum ores hipofisarios, el ín­ dice d e in c id en cia estan d arizad o respecto a los segundos tum ores cerebrales fue aproxim adam ente d e 6 (intervalo d e confianza, 3,16-10,69). Este análisis se llevó a c a b o a p artir d e los datos obser­ vados en segundos tum ores d iagnosticados en tres cohortes sepa­ radas y con un p e río d o de latencia d e 6 a 24 años'**-'®'''®. Puesto que e n los p acien tes con tum ores hipofisarios es m ás probable q ue se realicen h ab itu a lm e rte estudios p o r la im agen durante el segui­ miento, n o está claro si los m eningiom as o b servados representan sólo hallazgos c o incidentes. Dado q ue esta com plicación, q ue se observa en m enos del 5% d e los pacientes, p arece estar relacionada con la dosis, deben adminis­ trarse siem pre dosis fraccionadas q u e no superen los 5.000 rad. Este efecto secundario p u ed e m inimizarse m ediante la utilización d e téc­ nicas de irradiación conform acionales p ara irradiar u n m enor volu­ m en d e tejidos,incluyendo la radiocirugía,la radioterapia estereotáxica fraccionada y la irradiación d e haz d e protones. No obstante, para evaluar esta importante cuestión d e un m odo riguroso es preciso dis­ poner de estudios d e seguim iento controlados y prospectivos.

Los tum ores hipofisarios expresan a m enudo unos receptores que m edian el control hipotalám ico de la secreción horm onal. En con­ secuencia, p ara suprim ir la hipersecreción d e PRL o GH (o antes), para bloquear el crecim iento tum oral y asimismo, para dism inuir con frecuencia el volum en del tumor, se han utilizado unos ligandos específicos del receptor D2 d e la d opam ina y del receptor 2 del factor d e inhibición-liberación de la som atotroplna (SRIF). Una aproxim ación novedosa consiste e n em plear un antagonista del re­ ceptor periférico c o n el fin de bloquear la acción de la GH sin diri­ girse a la fuente del tum or hipofisario. La ablación m édica de las glándulas dian a ,co m o el tiroides o las suprarrenales, tam bién pue­ de resultar útil para m inimizar los efectos nocivos d e la hipersecre­ ción del tum or hipofisario.Cada u n a d e estas m odalidades d e trata­ m iento se estudia c on m ayor detalle e n las siguientes secciones.

Enfermedad vascular cerebral La m ortalidad p o r enferm edad vascular cerebral es superior en los pacientes con déficit hipofisario con antecedentes de irradiación'®^ ’’^. Fbr el mom ento, no está reconocida la causa directa d e esta relaciónlesiones visuales Aproxim adam ente el 2% d e los pacientes presentan trastornos vi­ suales relacionados co n la lesión del nervio óptico'^'’-El riesgo de lesión visual p u ed e m inim izarse m ediante el fraccionam iento de las dosis hasta m enos d e 200 rad p o r sesión d e tratamiento. Sin em ­ baído,se h an p ublicado d o s casos d e c eguera e n dos pacientes tra­ tados con fracciones de 180 rad hasta un total de 4.500 rad'®®. La incid en cia d e lesión visual descrita en pacientes som etidos a radiocirugía n o e s significativa'^. Necrosis cerebral En 14 de 45 pacientes se dem ostró m ed ian te RM u n a necrosis cere­ bral indu cid a p o r la irradiación y relacio n ad a c on la dosis adm inis­ trada, c o n atrofia del lóbulo tem poral y atrofia cerebral difusa y quística’^M am bién se h a n p ublicad o casos de disfunción cognitiva, especialm ente p érd id a d e la m em oria'*,

Radiocirugía M ediante el haz de p rotones, el bisturi d e rayos gam m a co n em ­ pleo de em isiones cen tra d a s d e cobalto-60 y el a c elera d o r lineal, se sum inistran altas dosis d e irradiación preservando, al m ismo tiem po, los tejidos adyacentes.A sim ism o, co n el em pleo del bisturí de rayos g am m a d irigido directam en te al tu m o r hipofisario se mi­ nim iza la irradiación d e los tejidos v ecinos. Las prim eras p ublica­ ciones in d ican u n a red u c c ió n m ás rá p id a d e la hipersecreción horm o n al con u n a eficacia a largo plazo sim ilar y u n a seguridad mayor d e la técnica'®*. Este p ro ced im ien to e s e sp ecialm ente ad e ­ cu ad o p ara las lesiones intraselares y cavern o sas alejadas d el ner­ vio ó ptico. U na revisión realizada con 1.621 p a c ie n tes som etidos a radiocirugía p ro c e d e n te s d e 35 centros in d e p e n d ie n te s d estaca la hetero g en eid ad e n el índice de e ficacia,así co m o la n ecesid ad d e llevar a c a b o ensayos com parativos prospectivos y controlados, especialm en te p a ra evaluar su eficacia y seg u rid ad frente a la ci­ rugía y el tratam iento médico'®^.

FISIOLOGIA Y TRASTORNOS DE LOS EJES HORM ONALES HIPOFISARIOS ■

P rola ctin a

Células lactotropas Las células d el lactotropo representan a proxim adam ente el 15-25% de las células funcionales d e la adenohipófisis (fig.8-17).Aunque el núm ero absoluto de estas células no se m odifica con la edad, du­ rante la lactancia se produce u n a hiperplasia d el lactotropo^™ q ue desaparece d urante unos m eses tras el parto (fig.8-18).Al parec ería mayor parte de las células qu e expresan prolactina se originan a partir d e las células productoras de GH. En ratones transgénicos, m ediante la ablación d e los som atotropos c o n expresión d e genes de fusión (toxina diftérica-GH y tim idina cinasa-GH) insertados en la línea germinativa s e consiguió elim inar la mayoría de sus lactotropos, lo q u e sugiere q ue la m ayor parte d e las células productoras de PRL se originan a partir d e som atotropos posmitóticos®'. Existen dos tipos d e células capaces d e expresar el gen de la PRL; unas son grandes células poliédricas que se encuentran en toda la glándula,y otras son unas células más pequeñas, anguladas o alarga­ das, que se localizan principalmente en las alas laterales y la c uña me­ dial. En las células distribuidas uniformemente se observan unos gra­ nulos secretores de PRL d e gran tam año (250500 nm ),y en las células localizadas lateralmente tos gránulos son m ás pequeños (200-350 nm) y están distribuidos más difusamente (fig. 8-19). Ocasionalmente, las células m am osom atotropas p ueden cosegregar tanto PRL com o GH, a m enudo alm acenadas en el mismo gránulo (fig. 8-20). Se ha com probado en m odelos anim ales qu e la función de las células del lactotropo es heterogénea. Por tanto, es posible qu e la capacid ad de respuesta de la d opam ina o la TRH y las variaciones d e las proporciones d e células secretoras d e PRL y d e GH d epen­ d a n tanto d e la localización de las células e n el interior d e la h ipó­ fisis com o del m edio horm onal adyacente, especialm ente d e los estrógenos^l

Historia de la prolactina Al p oco tiem po de su descubrim iento y d e su caracterización parciaP ^“ 5^e, 3 diciem bre d e 1937 se subrayó e n el The N ew York Times el im portante p apel d e la PRL,afirmando q ue era «la clave d e la paz en el mundo». El artículo, b a sado en u n a conferencia del profesor C. R. Stockard, afirm aba que «las formas superiores d e la vida» estaban «gobernadas p or u n a «glandocracia»,y las glándulas de secreción interna son suprem os gobernantes (en este caso, la PRL),que ejercen un control absoluto n o sólo de las funciones del

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t-v i:

Figura 8-17 ■ Células lactolropas. Las células normales secretoras de prolactina muestran una intensa positividad para esta hormona en un citoplasma poliédrico con largos procesos celulares. Algunas de estas prolongaciones están situadas alrededor de células adyacentes inmunorreactivas que corresponden a los gonadotropos. {De: Asa SL. EnrTumors ofthe Pituitary Cland. Atlas oí Tumor Fíithology. Washington, DC, Armed Forces Institute of F^thology, 1997:15.)

Figura 8-19 ■ Microfotografía electrónica de un lactotropo normal que muestra un retículo endoplásmico rugoso bien desarrollado que forma espirales concéntricas. Se observa asimismo un prominente aparato de Golgi yuxtanuclear que contiene gránulos secretores pleomórficos. Por su parte, el citoplasma muestra gránulos difusos. [De: Asa SL. En: Tumors ofthe Pituitary Cland. Atlas of Tumor Pathology. Washington, DC, Armed Forces Institute of Pathology, 1997:16.)

Figura 8-20 ■ Mamosomatotropo normal. Algunas células parecidas a somatotropos densamente granuladas presentan características atípicas com­ patibles con la secreción de prolactina. Los gránulos secretores son alta­ mente pleomórficos y muestran una exocitosis desplazada, es decir, una extrusión del material secretor a to largo del borde lateral de la célula {fle­ cha). {De: Asa SL. En: Tumors of the Pituitary Cland. Atlas of Tumor F&thology. Washington, DC, Armed Forces Institute of Pathology, 1997:17.) Figura 8-18 ■ Hiperplasia de las células productoras de prolactina. En el tercer trimestre del embarazo se observa una hiperplasia de estas cé­ lulas. Las células que contienen prolactina inmunorreactiva representan hasta casi el 50% de la población celular de la glándula. (De; Asa SL. En: Tumors ofthe Pituitary Cland. Atlas of Tumor fóthology. Washington, DC, Armed Forces Institute of Pathology, 1997:15.)

individuo desd e su con cep ció n hasta la m uerte.sino tam bién de la relación m utua entre los h om bres y otros anim ales vertebrados». Puesto q u e la GH hu m an a es muy lactogénica y activa e n los bioanálisis utilizados e n el aislamiento y la d eterm inación de la PRL, en

el ser hum ano la ideníificación d e esta horm ona resultó muy difícil y no se consiguió hasta 1970^. Además, la GH se encuentra e n las hi­ pófisis hum anas e n concentraciones m uy superiores (5-10 mg) a las d e la PRL (aproximadamente, 100 ^jgy°^208 p^,.3 diferenciar la PRL hum ana de la GH. su actividad lactogénica se neutralizó mediante antisueros contra la GH. Así, los sueros de mujeres p osparto y de p a­ cientes c on galactorrea presentaban u n a elevada actividad lactogé­ nica en p resencia de anticuerpos anti-Ghf*-^'‘’.La PRL hum ana,m edi­ da por bioanálisis m ediante la estimulación d e la producción m ama­ ria d e leche e n el ratón hem bra gestante^", estaba a um entada e n las

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S e c c ió n I I H ip o

e h ip ó fisis

pacientes con galactorrea no p uerperal secundaria a tum ores hipofisarios, tras el tratam iento co n fenotiazinas y tras la supresión d e los anticonceptivos orales. La purificación y el aislam iento d e la PRL por el grupo d e Friesen,así co m o la aparición d e u n radioinmunoanálisis específico,subrayaron a ún m ás el nuevo papel q ue tenía la PRL en el conocim iento d e las enferm edades humanas^'^-^'^

Estructura de la prolactina El gen de la PRL h u m ana, localizado e n el crom osom a 6 ^''’, aparen­ tem en te se originó a partir d e un único gen ancestral com ún que dio lugar a p roteínas relativam ente hom ologas c o m o la PRL, la GH y el lactógeno p lacentario (fig.8-21)^'lDiversos factores influyen en la expresión del gen de la PRL, incluyendo estrógenos, dopam ina, TRH y h orm onas tiroideas^"^.

Figura 8-21 ■ Estructura molecular de la prolactina (PRL) y su interacción con el receptor dimerico. {De: Molitch ME. Prolactina. En; Melmed S, ed. The Pítuitary, 2.“ ed. Malden, MA: BlackweII Science, 2002:119-171.)

La PRL es un polipéptido de 199 am inoácidos q u e contiene tres enlaces disulfuro intramoleculares. Esta horm ona circula a través de la sangre en formas de distinto peso m olecular, m onóm eros de PRL (PRL «pequeña» o «little»] 23 kDa), dím eros d e PRL (PRL «grande» o «6fg»;48-56 kDa) y polím eros de PRL (PRL «muy grande» o -big, big‘ \ > 100 kDa)^‘’'^‘®,Los m onóm eros son la form a m ás bioactiva d e PRL. En respuesta a ia TRH, aum enta la proporción d e los m onóm eros más activos. Se h a identificado u na forma glucosilada d e PRL en extractos de hipófisis con m en o r bioactividad q u e la PRL p eq u e ñ a (
lactotropos a través del sistem a portal hipotálam o-hipofisario e in­ hibe la secreción d e PRL a! fijarse a los receptores D2 d e los lacto­ tropos d e la hipófisis^^^A su vez, la PRL p articipa en un m ecanism o de retroalim entación negativo p ara c ontrolar su liberación m edian­ te un aum ento de la actividad d e la tirosina hidroxilasa en las neu­ ronas T1DA“ ®.En a nim ales co n déficit d e PRL se o bservó u n a dismi­ nución d e la concentración d e d opam ina e n la em inencia media^^l Asimismo, en ratones sin receptores D2 se ha observado hiperprolactinem ia y proliferación de los lactotropos^” . A dem ás d e la d o p a­ m ina, existen otros factores q u e inhiben la secreción de PRL, com o la endotelina-1 y el factor de transform ación d el crecim iento (TGF) p l,q u e a ctúan com o inhibidores paracrinos de la PRL^^^^^, y tam ­ bién la c alcitonina.que p uede originarse en el hipotálamo^^'. Asimismo, hay diversas sustancias que actúan com o factores de liberación de PRL. El factor d e crecim iento d e los fibroblastos (FGF) básico y el factor de crecim iento epidérm ico (EGfO inducen la sínte­ sis y secreción de PRL. Asimismo, el p olipéptido intestinal vasoactivo (VIP) estimula la síntesis d e PRL a través del AMPc” M In péptido libe­ rador d e PRL producido en el hipotálam o (PrRP) actúa a través de un receptor específico^“ ,tanto en las hipófisis norm ales com o en un subtipo de tum ores secretores d e PRL^.También liberan PRL la oxitocina y la proteína hipofisaria activadora de la adenilato
Acción de la prolactina Receptor de la prolactina

Regulación de la secreción de prolactina La secreción d e PRL se e n cu en tra bajo el control inhibidor de la d opam in a .q u e se p ro d u ce p rincipalm ente p o r las células tuberoinfundibulares (neu ron as TIDA),así com o p o r el sistem a dopaminérgico tuberobipofisario del hipotálamo^^” ^®.La d o p am ina llega a los

El gen del receptor de la PRL es un m iembro d e la superfamilia d e los receptores d e citocinas^'" que se localiza e n el cromosoma 5 pl3 y tie­ ne 10 exones. Asimismo, el gen del receptor posee dos promotores 5 ' encargados d e la transcripción de un péptido de 598 aminoácidos^''^ formado por un dom inio extracelular, un dom inio transmembrana hi-

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drofóbico y u na región intracitoplasmática hom ologa al receptor de la GH^^’-De m anera similar, la dimerización del receptor de PRL se produ­ ce por fijación al ligando y la posterior fosforilación d e las moléculas intracelulares del transductor cinasa Janus/transductor de señal y acti­ vador d e transcripción (JAK/STAT). Dos locus d e fijación que rodean las hélices 1 y 4 y las hélices 1 y 3 de la m olécula d e PRL tienen una im portancia fundamental en la formación del complejo ligando-recepto r trimérico,así com o en la posterior señalización (v.flg.8-2iy‘^’^'’^El receptor de la PRL induce la fosforilación de las tirosinas de la proteína y la activación d e la cinasa JAK2 y las STATS 1 a La fosforilación d e STATS m edia la activación transcripclonal d e !a p ca se en el g en^. Los receptores de PRL se expresan en la mama, hipófisis, hígado, corteza suprarrenal, riñones, próstata, ovario, testículo, intestino, epide^ mis, islotes del páncreas, pulm ón, miocardio, cerebro y linfocitos. Los estrógenos tam bién inducen la expresión hepática del receptor d e la PRL^'^.La regulación d e la producción de leche se produce a través de una cascada d e sucesos intracelulares.En un estudio se com probó que los ratones homocigóticos e n los q ue se había inactivado el receptor de la PRL eran infértile^^''. Fbr otra parte, aunque los ratones heterocigóticos eran fértiles, no podían alim entar a sus primeras crías, presumi­ blem ente debido a u na inadecuada expresión del receptor de la PRL después de la primera gestación,pero n o de las posteriores.

Funciones de la prolactina A causa d e su papel e n la producción d e leche durante el em barazo y la lactancia, la PRL es esencial p ara la supervivencia hum ana. Otras funciones biológicas adicionales atribuidas a la PRL incluyen efectos metabólicos y reproductivos, el desarrollo d e las m amas, la actividad del saco de las palom as y la supervivencia en el agua dulce, la síntesis d e m elanina, la c onducta de busca d e agua e n el tritón, la m uda y la co n d u cta p a re n ta l^. Aunque en los anim ales inferiores la PRL y su receptor son fundamentales^■'^ no se ha descrito aún del todo el im­ pacto q u e tiene la PRL en la co n d u cta m aterna del ser humano. Desarrollo de las glándulas mamarias y la lactancia Pubertad La PRL no es esencial para el desarrollo puberal d e las glándulas m am arias que, al parecer, requieren preferentem ente GH, cuya ac­ ción s e encu en tra m ed iad a p o r el factor 1 d e c recim iento insulinoid e (lGF-1)^^^. La m ayoría d e los estudios e n m amíferos se h an rea­ lizado e n roedores^’^ En el nacimiento, la glándula m am aria está formada por un a almo­ hadilla grasa c o r unas pequeñas áreas de rudim entos ductales que, bajo los efectos de los estrógenos, la GH y el 1GF-I,se diferencian hasta formar los elem entos de la glándula m am aria pulDeral.En la pubertad el aum ento de los estrógenos inicia el proceso. Se forman unas yemas term inales q ue co nducen al desarrollo m am ario mediante su ramifi­ cación y extensión en el interior d e la alm ohadilla grasa, con lo que q ueda una tram a d e conductos que, prácticamente, llena esta alm oha­ dilla grasa m am aria del ratón^^^^^.Merece destacarse que,en ausencia d e GH y de IGF-l.nl los estrógenos ni la progesterona p ueden actuar en este proceso^^^-^^. Estas horm onas tam bién son responsables d e la mayor parte d e la m orfogénesis ductal. Así. la GH actúa sobre la estrom a mam aria y produce IGF-l.que a su vez estimula los conductos y las yem as term inales en sinergia con los estrógenos^^“ ” . La proteína relacio n ad a con la h o rm o n a paratiroidea es esen­ cial p ara el desarrollo m am ario fetal^'^, y lo mismo ocurre con el factor de crecim iento epidérm ico duran te la pubertad^®'. Sin em ­ bargo, las relaciones d e estas sustancias con otras horm onas están todavía p o co claras. Una vez d esarrollada, la g lándula m am aria p u­ beral p e rm an ece q u iescente fiasta q u e existe un e m barazo,aunque durante el ciclo m enstrual p u e d e n producirse c am bios cíclicos. La progesterona, posiblem ente en asociación con la GH y la PRL, cau­ sa la form ación de u nos «adornos» lobulares a lo largo de los c o n ­ ductos, q u e son las precursoras d e las glándulas reales; y los progestágenos tienen u nos efectos similares^“ .

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En las mujeres, el desarrollo m am ario puberal com ienza entre los 8 y los 13 años (v ía e scala d el desarrollo deTanner,Cap.24). Em barazo Durante el embarazo, el tam año de la hipófisis norm al p u e d e au­ m entar en un 100% o incluso más^” com o c o n se cuencia d e u n sig­ nificativo aum ento del núm ero d e células productoras d e PRL así com o d e una reducción relativa d e otras células secretoras d e hor­ m onas. D urante el em barazo, las concentraciones séricas de PRL aum entan hasta un nivel m edio d e 207 |jg/P lA sim ism o.las co n cen ­ traciones de PRL en el líquido am niótico son 100 veces m ás altas q u e las concentraciones observadas e n la sangre m aterna o f e ta P l En el embarazo, proliferan los elementos alveolares m amarios y em ­ piezan a producir calostro y proteínas lácteas. A las 3-4 sem anas d e la gestación,se p roduce un brote d e conductos term inales,seguido de la formación de lóbulos y alvéolos. Las yemas epiteliales invaden y sus­ tituyen la almohadilla grasa circundante y al final del primer trimestre del embarazo, se forman auténticos alvéolos. A continuación, los e le mentos glandulares proliferan aún más y en la luz de los alvéolos apare­ cen productos de secreción. Durante el tercer trimestre,se observan pe­ queñas gotas de grasa en el interior de las células alveolares, y las glán­ dulas se llenan d e calostro^. Esta fase del desarrollo mamario se d ebe en gran m edida a una combinación d e los efectos de los estrógenos,la P f^,la progesterona y,posiblemente,también del lGF-F“ .Las hormonas proteicas de la placenta (PRL,GH placentaria [GH-V] .lactógeno placentario h um ano [hPL])*® también pueden contribuir al desarrollo d e las glándulas mamarias y a la formación de la leche.En ausencia de PRL se altera la formación d e las estmcturas alveolares, com o se comprobó en ratones con deleción dirigida del gen d e la PRL^^ De forma similar, las mujeres con déficit aislado d e PRL no pueden d ar de lactar^l La formación d e los alvéolos y la producción de leche también requieren la presencia de progesterona.Así,en ratones sin receptor de progesterona se observó q u e no se formaban lóbulos o a!véolos^“ . Resulta interesante d estacar que,durante el embarazo,sólo u na mino­ ría de mujeres presentan leche, muy probablem ente debido a los efec­ tos inhibidores del estradioF'^* y de la progesterona^™ sobre la produc­ ción de leche inducida por la PRL. Las alteraciones horm onales que se producen durante el em barazo actúan tam bién sobre las glándulas mam arias del feto, causando la aparición d e unos acusados pezones neonatales,así com o d e la denom inada «leche d e brujas». Lactancia A unque los m ecanism os de producción de leche son similares en todos los mamíferos, su com posición e s distinta^^'. La lactancia acti­ va se d e b e e r parte a la d ism inución d e la concentración d e estró­ genos y progesterona, asi com o a la elevación d e la PRL posparto. El reflejo de succión también aum enta la producción de leche posparto.y es esencial para la persistencia de la lactancia,tanto a causa de su efecto distal sobre la producción de horm ona hipofisaria com o por­ que vacía d e leche la glándula^'^.Conel tiempo,la acum ulación d e le­ che inhibe su síntesis,lo q ue explica por qu é es necesario cierto nivel de crianza para que la lactancia materna continúe con éxito. En ausen­ cia de lactancia, las c oncentraciones d e PRL, aum entadas durante el em barazo,se norm alizan ya a los 7 días después del parto^“ En las m adres que realizan un a lactancia m aterna activa, el reflejo de suc­ ción aum enta la concentración sérica de PRL aproxim adam ente unas 8,5 veces^''^'^” . Fbr el contrario, el fenómeno llamado «reflejo del chorro de leche» no se asocia c on un aum ento de la PRL. A medida que prosigue la lactancia m aterna activa, las concentraciones d e PRL disminuyen, pero cada episodio d e succión provoca todavía u n poste­ rior incremento episódico de la concentración sérica de PRL. En un estudio se com probó q ue las concentraciones séricas m edias eran de 162 |jg/l a las 2 4 sem anas posparto.de 130 |ag/l a las 5-14 semanas, y de 77 |ig/l a las 15-24 semanas^” .No está del todo claro si la producción activa d e leche persiste pese a las concentraciones de PRL progresiva­ m ente más bajas que se observan en el posparto. Aunque la PRL es esencial en la producción d e leche,no existe u na relación demasiado estrecha entre el volumen d e leche y la PRL sérica^™

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó físis

Además de sus efectos sobre ia PRL, el reflejo de succión también estimula la liberación d e oxitocina en la neurohipófisis,Sin embai^o.y al revés de lo q ue ocurre con la PRL, las respuestas d e la oxitocina al reflejo de succión no disminuyen a m edida que la lactancia prosigue hasta los 6 meses posparto. En un estudio,las madres q ue referían exclu­ sivamente lactancia m aterna presentaron una concentración m edia de oxitocina estimulada significativamente m ás alta durante las últimas fa­ ses de la lactancia q ue durante las primeras fases^” .La oxitocina induce la contracción d e las células mioepiteliales,lo q ue produce la salida de la leche^^-Asimismo.la oxitocina presenta importantes efectos sobre la proliferación alveolai™. Se ha com probado que los ratones hembra con déficit de oxitocina no pueden alimentar a sus crías,y que median­ te un tratamiento sustitutivo con esta horm ona sí pueden hacerio.

Perfil hormonal normal

2520 -

I 15£ 10 -

5HIperprolactInemIa

A m enorrea d e la lactancia La am enon^a de la lactancia es un tipo d e contracepción que depende de la frecuencia y duración de la lactancia materna. Las mujeres d e la tribu de cazadores-recolectores IKung.en las que la succión se realizaba aproximadamente cuatro veces cad a hora y a voluntad durante la no­ che, tienen una m edia d e 4,7 hijos durante sus años de vida fértil^” . En cambio, las mujeres de los huteritas am ericanos tenían por término me­ dio 10,6 hijos,presumiblemente ponqué realizaban la lactancia materna siguiendo una p auta muy rígida, utilizaban suplementos y destetaban a sus hijos al año d e edad. En Edimbui§o,la reanudación de la menstrua­ ción, aunque anovulatoria, se produjo a las 28 semanas, y la primera ovulación se p rodujo p o r térm ino m edio a las 34 sem anas posparto a causa de u na secreción pulsátil de LH persistentemente anorm al^. Función inmunológica Diversas evidencias señalan que la PRL es un factor d e crecim iento de los linfocitos yasimismo, estimula la capacidad d e respuesta inmunológica®'. En las enferm edades inm unológicas,com o el lupus eritematoso sistémico,los niveles d e PRL se modifican. En ratones inmunodeprimidos, la PRL estimuló las funciones celulares inmunológicas^’®. Aunque se ha sugerido q u e la PRL es u na horm ona inmunorreguladora^“ , existen evidencias de que p u ed e no ser d em asiado importante por lo que respecta a la función in m unológica^,ya q u e en ratones sin receptor de la PRL (PRLR<-'->) o del gen de la PRL (PRL^-'-^) no se ob­ servaron alteraciones d e la inm unidad innata^^^-®^-^. Efectos sobre la función reproductora En los ratones con trastorno de la expresión del receptor de la PRL dismi­ nuyen tanto la ovulación com o el número de folículos primarios^^^**. Si bien estos hallazgos subrayan la función luteotrófica de la PRL, no expli­ c a r la supresión d e la función gonadal que se observa en las pacientes con hiperprolactinemia^l Estos trastornos incluyen una fase luteínica corta,disminución de las concentraciones de FSH y LH,reducción de las células de la granulosa,disminución d e la concentración de estradiol y finalmente, am enorrea (fig. 8-22). Evidentemente, en estas pacientes la atenuación de la secreción de gonadotropinas tam bién constituye un significativo factor determinante de la disfunción ovárica.Se ha observa­ do que los ratones m acho con alteración de los receptores de la PRL son fértiles incluso presentando u na concentración baja de gonadotropinas y normal de testosterona.En los hombres con hiperprc>lactinemia.se ate­ núa el carácter pulsátil de la secreción de LH y FSH,se observa supresión de la testosterona,y la movilidad y el recuento del esperma son bajos.

Determinación de la prolactina El radioinmunoanálisis (RIA) de ia PRL es muy específico y diferencia claram ente la PRL d e la GH. Las determ inaciones d e la PRL se estan­ darizan m ediante preparados de referencia proporcionados por el National Institute for Biological Research Standards a r d Controls de Londres y el National Horm one and Pituitary Program d e Estados Uni­ dos. La determ inación de la PRL m ediante inmunorradiometría (IRMA) y quim iolum iniscencia ha conseguido m ejorar la eficiencia,

S C O :

Tiempo (horas) Figura 8-22 ■ Efecto de la hiperprolactinemia sobre los patrones de se­ creción de hormona foliculoestimulante (FSH) y de hormona luteinizante (LH) que ocasiona la aparición de hipogonadotropismo en una pa­ ciente femenina. {Adaptado de: Tolis G. Prolactin: physiology and pathology. Hosp Pract 1980;15:85-95.) el tiem po de realización, la reproducibilidad y la sensibilidad de los análisis. Puesto que habitualm ente estas muestras se analizan a una sola dilución, unas concentraciones extrem adam ente altas d e PRL pueden saturar la capacidad de detección de los niveles muy eleva­ dos de PRL,lo que se asocia con valores falsamente bajos^^.Este efec­ to «hooh p uede h acer q ue se diagnostiquen com o clínicamente no funcionantes unos m acroadenom as secretores de PRL,y q u e se obser­ ven unas concentraciones d e PRL «normales» en aproximadamente el 5% d e los pacientes. En los pacientes con m acroadenom as y mani­ festaciones dínicas evidentes d e hiperprolactinemia, antes del análi­ sis las muestras d e suero h an d e diluirse por lo m enos a 1: 100 .

Secreción de prolactina La producción c alculada d e PRL oscila entre 200 y 536 )jg/d/m^:y su velocidad d e elim inación m etabólica es de 40 a 71 ml/min/m^ La PRL se elim ina rápidam ente co n u n a sem ivida calc u la d a que oscila de 26 a 47 minutos. La secreción de PRL se p roduce de m anera episódica, en form a de 4-14 pulsos secretores d e 67-76 m inutos de duración c ad a u no d urante 24 horas^®°'^'’l Durante el día, la PRL se segrega episódicamente. Los niveles máxi­ m os se alcanzan durante el sueño,y los mínimos entre las 10 de la ma­ ñana y las 12 del mediodía^®. La elevación nocturna está relacionada con ei sueño c on u na relación temporal entre las fases de sueño REM (movimientos oculares rápidos) y las fases r o REM^, Además, la PRL puede producir la aparición de períodos de sueño REM.EIVIP estimula tanto el sueño REM com o la PRL. Cuando se administraVlP a ratas junto a un antisuero anti-PRLse observa una inhibición del sueño REM. Las concentraciones d e PRL disminuyen con la edad tanto en los hombres com o en las mujeres. En los hom bres ancianos, en cada brote secretor se produce m enos PRL que en los hom bres jóvenes^“ -Asimis­ mo, las mujeres posm enopáusicas presentan u na concentración sérica m edia y u na frecuencia de pulsos d e PRL m ás bajos que las mujeres prem enopáusicas o que los hombres,lo que sugiere la existencia d e un efecto esüm ulador de los estrógenos sobre am bos parámetRDS^” .

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

Híperprolactinem ía En a u sen cia de un prolactinom a, la h ip erprolactinem ia p uede de­ berse a otros tum ores d e la silla turca o hipofisarios q ue provoquen u n a inhibición d e la d opam ina, tanto deb id o a presión en el tallo hipofisario com o a u n a p osible interrupción d e las conexiones vas­ culares entre la hipófisis y el h ipotálam o (tabla 8-13). H ip e r p r o la c tin e m ia id io p á tic a En p acientes sin c au sa detectab le.se c o nsidera q u e el aum ento d e la co n cen tració n d e PRL circulante es idiopático y e n estos casos, la hiperprolactinem ia es relativam ente resistente a la dopam ina. La co n cen tració n sérica m edia de PRL en pacientes con h iperprolacti­ nem ia id iopática su ele estar p o r d ebajo de 100 ng/F'^. M a c r o p r o la c tin e m ia Aunque la PRL es u n polipéptido de cadena ú nica y 23 kDa de peso molecular, tam bién p ueden producirse formas de mayor peso m olecu­ lar (50 y 150 kDa).La macroprolactinem ia refleja el predominio de una

T A B L A 8-13

m olécula de PRL circulante mayor (especialm ente, la variedad de 150 kDa) con u r a bioactívidad notablem ente reducida y con pocas de las anomalías habitualmente asociadas con la hiperprolactinemia (disfunción sexual,galactorrea u osteoporosis)^^.!^ variante de la PRL de alto p eso m olecular p u ed e representar hasta el 85% o m ás d e la PRL total, mientras que en condiciones norm ales predom ina la varie­ dad d e 22 kDa. El cribado d e la m acroprolactinemia p uede realizarse m ediante la precipitación d e m uestras de suero con polietilenglicoP. Se observa un a hiperprolactinem ia leve hasta en el 30% d e las m ujeres qu e p resentan el llam ado síndrom e del ovario poliquístico (SOP)^^.No existe una relación causa-efecto definida entre los dos trastornos*". En pacientes c o n síndrom e d el ovario poliquístico, los agonistas d e la dopam ina dism inuyó la concentración de PRL y de LH tanto en p resencia com o en ausencia d e h iperprolactinem ia.D e hecho, en un subgrupo d e pacientes con am enorrea, la m enstrua­ ción reapareció tras el tratam iento c o n estos fárm acos^’. La estim ulación m am aria tie n e só lo un efecto m ínim o so bre la PRL sérica. En 18 m ujeres sanas, d u ran te la estim ulación m a­ m aria co n bo m b a , la c o n c e n tra c ió n s érica d e PRL au m en tó des­ d e un nivel m ed io d e 10 hasta 15 |ig/P ” y n o se observaron au ­ m e n to s e n los h om bres.

E T IO L O G ÍA D E L A H IP E R P R O L A C T IN E M IA Antihistamínicos (Hj) Cimetidina Ranitidina

Coito Ejercicio Embarazo Estrés Lactancia Sueño

Antihipertensivos Labetalol Reserpina Verapamilo Pa t o ió c ic a

Lesión del tallo hipotálamo-hipofisario Granulomas Infiltraciones Irradiación Quiste de Rathke Traumatismo: sección del tallo hipofisario, cirugía supraselar Tumores: craneofaringioma, disgerminona, metástasis hipotalámicas, meningioma, masa nipofisaria con extensión supraselar Hipofisaria Acromegalia Adenoma plurihormonal Cirugía Hipofisitis liníocítica o masa paraselar Idiopático Macroadenoma (compresivo) Macroprolactinemia Prolactinoma Traumatismo Trastornos sistémicos Cirrosis Crisis epilépticas Insuficiencia renal crónica Irradiación craneal Ovario poliquístico Tórax: traumatismo de los nervios de la pared torácica, cirugía, herpes zóster Seudoembarazo

Agonistas colinérgicos Físostigmina Hipersecreción inducida por fármacos A^enfes causantes de la depledón de catecolaminas Reserpina Bloqueadores de los receptores de la dopamina Butirofenonas: haloperidol Fenotiazinas: clorpromazina, perfenazina Metoclopramida Tioxantenos Inhibidores de la síntesis de dopamina a-metildopa Estrógenos Anticonceptivos orales Interrupción de los anticonceptivos orales Neurolépticos Butaperazina Clorpromazina Fluíenazina Haloperidol Molindona Perfenazina Pimozida Promazina Prometazina Tietilperazina Tioridazina Tiotixeno Trifluoperazina Neuropéptidos Hormona liberadora de la tirotropina

ntidepresivos Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: fluoxetina Antidepresivos tncíclicos; amitriptilína, clorimipramina

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Opioides y antagonistas opioides Apomorfina Heroína Metadona Morfina

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

Hasta e n el 20% d e p acien tes c o n hipotiroidism o se observa tam­ bién un increm ento d e la concentración d e P R L ^lA unque se igno­ ra la cau sa d e esta elevación, los estudios efectuados en anim ales c o n hipotiroidism o sugieren la existencia d e u n aum ento d e laTRH hipofisaria“ -Si la hiperprolactinem ia e s secu n d aria a deprivación de horm ona tiroidea, el tratam iento del hipotiroidism o m ediante esta h o rm o n a consigue norm alizar la concentración de PRL’'” . La PRL tam bién está m oderadam ente elevada (por término medio, 28 [ig/1) en los pacientes con insuficiencia renal crónica y en los que realizan diálisis^lEste aum ento se deb e,en gran m edida, al incremen­ to de la llam ada PRL «pequeña» o «Me», y está relacionado e n parte con u n a disminución de la velocidad de filtración glomerular La ob­ servación de la incapacidad de la TRH p ara producir u r aum ento de la PRL ha sugerido que e n estos casos tam bién p uede existir un defec­ to hipofisario primario^.Asimismo, es frecuente la disfunción sexual. En hom bres tratados con diálisis, la reducción de la PRL m ediante agonistas d e la dopam ina consiguió m ejorar la función sexuaP ^pero en las mujeres no pudo normalizar la m enstruación^. En pacientes con insuficiencia renal, a causa d e las desviaciones d e fluidos y d e la existencia d e múltiples interacciones farmacológicas, pueden exacer­ barse los efectos secundarios d e los agonistas de la dopamina. La concentración de PRL aum enta en respuesta al estrés, está rela­ cionada c o r el grado de estrésy por regla general, se normaliza cuando éste disminuye. En 19 mujeres sometidas a anestesia general, el valor máximo de PRL fue de 39 |og/l inmediatamente antes de la cirugía,y de 173 tig/1 d uran te la intervención quirúrgica, y se m antuvo elevado a 47 |jg/l aun a las 24 h tras la operación^. Los traumatismos craneales graves tam bién causan hiperprolactinemia. asociada con frecuencia con diabetes insípida, SIADH u otros déficits de horm onas adenohipofisarias. Asimismo, el 50% de pacientes presentaron hiperprolactinemia moderada tras la irradiación hipotalámica y craneaP'“. Diversos fárma­ cos tam bién pueden causar unas elevaciones mínimas o m oderadas de PRL, así com o galactoirea, am enorrea o disminución de la función sexual masculina. Los fármacos neurolépticos tienen propiedades de antagonismo de la dopam ina y, por tanto, aum entan la concentración de PRL Tras la inyección intramusculai^" y la administración oral cróni­ ca^", el tratamiento con dorprom azina se asoció con una estimulación ^ d a de la PRL. Mientras que los neurolépticos que actúan antagonízando los receptores de la dopam ina y la serotonina como la clozapina y la olanzapina inducen una respuesta débil de PRL,otiüs com o la risperidonaso n potentes estimuladores de esta hormona,y también se han asocia­ do c o r una mayor incidencia de prolactinomas en la literatura médica^'l

Tratamiento de /a hiperprolactinemia secundaria a fármacos A m enos q u e los pacientes p resenten disfunción sexual, osteoporosis relacio n ad a o u n a galactorrea m olesta, no está indicado ningún tratamiento- En los pacientes c o n hiperprolactinem ia tratados con fárm acos d e los q u e se sab e q u e p u e d e n a u m en tar la concentra­ ción de PRL, no siem pre d eb e s uponerse q u e el trastorno tiene u na causa farm acológica, sino q ue tam bién d e b e n tenerse en cuenta otras p osibilidades diagnósticas, com o e! prolactinom a, otras lesio­ nes hipotalám icas o hipofisarias, el hipotiroidism o o la insuficien­ cia renal.En los pacientes tratados con fárm acos n eurolépticos,si la situación clínica lo perm ite p u e d e interrum pirse tem poralm ente el tratam iento p ara com p ro b ar si se norm aliza o no la concentración de PRL. Si no se norm aliza, d eb e realizarse u n a RM hipofisaria. En los c asos e n los q u e los neurolépticos aum en tan ia PRL, p uede pro­ barse la o lanzapina, q u e n o p rovoca in crem entos d e la PRL^'^. Al d eterm inar la posible interrupción d e un fárm aco o bien la utilización d e otro fárm aco alternativo, d e b e n so p esarse los benefi­ cios frente a los riesgos d e interrum pir o cam b iar el tratamiento farmacológico. A unque p o r regla g eneral no se recom ienda la utili­ zación c o m b in ad a de agonistas y antagonistas de la dopam ina, a causa d e la posibilidad d e aum en to de los efectos secundarios, com o h ipotensión postural y agravam iento d e psicosis, algunos a u­ tores d efienden el tratam iento m ixto sim ultáneo^'''

Galactorrea En el Talmud se describe a un hom bre que am am antó a su hijo tras la muerte prematura d e su esposa. Probablemente, este relato constituye e! primer caso publicado d e galactorrea en hombres.Aunque la galac­ torrea y la am enorrea fueron publicadas en el siglo x k por Chiari^'*,sólo hasta la década de 1950 Argonz et al^'^y el grupo de Forbes” ®asociaron la galactorrea y la am enorrea con los tumores hipofisarios y la PRL La galactorrea, una secreción inapropiada d e sustancias similares a la leche por los pezones de hom bres o mujeres^^. puede persistir en éstas hasta 6 meses después del parto o hasta la intem ipción de la lactancia-Aparte de estas situaciones, la producción continuada de leche se considera anorm al y d eben buscarse otras etiologías para la galactorrea.Ésta puede ser unilateral o bilateral,abundante o escasa,y de color y densidad variables. Si en el fluido existe sangre, el signo puede representar un proceso patológico subyacente,com o u n carci­ nom a o papilom a d uctal,y está indicado realizar u na mamografía o una ecografía. Sin embargo, tam bién p uede existir sangre en el fluido de la galactorrea sin q u e haya un tum or subyacente, en el caso d e un embarazo. Por otro lado, la ausencia de sangre no descarta u n tumor subyacente, especialm ente cuando la galactorrea es unilateral y el flui­ do sale a partir d e un solo conducto. La causa más frecuente d e galactorrea es la hiperprolactinem ia^. Es probable que la mayoría de los casos de la denom inada galactorrea idlopática con am enorrea sean, en realidad, microprolactinomas. El 50% d e los pacientes con acromegalia tam bién presentan hiperprolac­ tinemia. Incluso e r ausencia d e hiperprolactinemia, la GH hum ana es un lactógeno potente,y si existe un aum ento de su concentración pue­ de aparecer galactorrea^'lEn 29 de 48 pacientes con tumores hipofisa­ rios y galactorrea se demostraron concentraciones de PRL inferiores a 200 |ig/l,lo que sugiere que presentaban otros tumores hipofisarios dis­ tintos a prolactinomas, con compresión del tallo hipofisaria

Galactorrea idiopática con menstruación regular Este diagnóstico representa la causa más frecuente de galactorrea. En dos tercios de las pacientes, la galactorrea persiste tras el parto y pese a la reaparición d e ia menstruación. Probablemente, en estos casos la ga­ lactorrea no constituye u na entidad patológica. El tratamiento d e estas pacientes con agonistas d e la dopam ina m ejora la galactorrea, con lo que los niveles normales de PRL permiten aún la producción d e leche.

Síndrome de Chiarí-Frommel Este síndrome, descrito porprim era vezporC hiari,y más tarde, en el si­ glo X K ,p o r FrommeF'*^,consiste en la aparición d e una galactorrea posparto con amenoniea y atrofia uteroovárica en pacientes que n o reali­ zan lactancia materna. En 18 d e estas pacientes se observaron galacto­ rrea y am enorrea hasta pasados incluso 11 años después del parto^’^.La concentración m edia d e PRL observada fue d e 45 fjg/l. Este trastorno suele tener u na evolución autolimitada y con el tiempo, las pacientes vuelven a ser fértiles espontáneamente, en ocasiones incluso sin haber presentado un período menstrual intermedio. En algunas pacientes con am enorrea posparto,hiperprolactinemia y galactorrea también se ha demostrado posteriormente la existencia de prolactinomas.

Tratamiento Fbr regla general.el tratamiento d e la causa subyacente d e la galacto­ rrea es efectivo- El tratamiento d e los prolactinom as m ediante p e ñ is ­ tas d e la dopam ina reduce el tam año del tum or y la concentración de PRL, normaliza la función sexual y m ejora la galactorrea. Si un tum or hipofisario no segrega PRL, los agonistas d e la d opam ina normalizan la elevación de ia PRL y reducen la galactorrea, pero no corrigen la causa subyacente. En la galactorrea secundaria a fármacos, puede probarse un tratamiento m édico alternativo. La galactorrea relaciona­ da con hipotiroidismo d ebe seguirse m ediante un tratamiento sustitutivo con horm ona tiroidea.Si la galactorrea se de b e enteram ente a un nivel in a d e c u a d o d e h o rm o n a tiroidea, el tratam iento co n tiroxi-

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

n a (T^ norm aliza la secreción d e PRLy de TSH y,asimismo,suprime la galactorrea no puerperal. Si la hiperprolactinemia persiste incluso después del tratam iento con T^, probablem ente coexisten dos enfer­ m edades. A m enos q ue la galactorrea sea abundante, molesta o se asocie con disfunción sexual, no es necesario tratar todos los casos^^.

Adenomas secretores de prolactina Con la aparición en Í970 del análisis de determ inación de la PRL humaPa2'0,2i2_se com probó q ue los prolactinomas eran los tumores hipofisarios secretores observados c on mayor frecuencia, con una incidencia anual de aproximadamente 6:100,OÓO.Esta incidencia sería todavía mu­ cho mayor si la estimación incluyera los microadenomas, descubiertos en aproxim adam ente el 11% de todas las hipófisis en autopsias, con inm unotinción positiva para la PRL en el 46% d e los casos". Mientras que en los prolactinomas la relación mujeres:hombres es de 20: l,en los macroadenom as es aproximadamente equivalente^^'-Cuando se realiza un seguimiento prospectivo, la concentración de PRL y el tam año del tu­ m or son habitualmente estables^-^.A unque en aJgunos pacientes con el paso del tiempo las concentraciones de PRL disminuyen y los mi­ croadenom as dejan incluso de observarse en las imágenes de RM y no recidivan al suspender el tratamiento con agonistas dopaminérgicos, del 7 al 14% d e estos tumores siguen cre c ie n d o ^ '^ l Los m acroprolactinomas muestran u na mayor tendencia a crecer, y son asimismo habitualmente m ás grandes en los hombres que en las mujeres.El tam año del tum or se relaciona positivamente con las concen­ traciones séricas de PRL, de forma que u na PRL superior a 200 ng/ml es muy indicativa de la existencia d e un tum or hipofisario secretor de PRL. En 45 hombres y 51 mujeres con prolactinomas, las concentracio­ nes séricas m edias de PRL fueron de 2.789 ± 572 y 292 ± 74 ng/mi,res­ pectivamente. El tam año del tum or fue asimismo mayor e n los hom ­ bres q ue en las mujeres (26 ± 2 frente a 10± 1 mm) (fig.8-23).En los hombres, los tum ores son más invasivos y se asocian con signos histopatológicos de crecim iento m ás rápidó’^.Sin embargo, una concentra­ ción d e PRL superior a 200 ng/ml no siempre es indicativa de prolactinom a,y p uede reflejar el consum o de un fármaco, com o el risperidol.

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un p equeño m acroadenom a y una concentración d e PRL ligeramente por debajo o por encim a d e 200 rg/ml, lo más p m dente es tratario mé­ dicam ente en primer lugar Si el tum or resulta efectivamente un prolactinom a,el tratamiento con cabeigolina debe reducir la concentración de PRL,así com o el tam año tumoralSi el tum or no se reduce, lo más proba­ ble es que se trate d e un adenom a no secretor y que la hiperprolactine­ mia sea secundaria a un efecto sobre el tallo hipofisario. A n a to m ía p a to ló g ic a y fís io p a to lo g ía A unque m ás d el 99% d e los prolactinom as son benignos y con fre­ cuencia, están b ien delim itados y n o se asocian c o n signos d e inva­ sión, aproxim adam ente el 50% de estos tum ores invaden las estruc­ turas locales^^**, com o dem uestra su exam en anatom opatológico^” (fig-8-24). Los tum ores invasivos pueden presentar un mayor grado de actividad m itótica, c elularidad y pleomorfismo. La invasión ha­ cia la duram adre, el hueso o las estructuras venosas adyacentes p u e d e representar u n a forma interm edia de prolactinom a entre la variedad benigna bien delim itada y la rarísima variedad maligna. Los tum ores invasivos q u e no m etastatizan se consideran benignos^^.La inm unotinción d e PRL c onfirm a el diagnóstico d e prola­ ctinom a, q u e h abitualm ente difiere del tejido hipofisario san o ad ­ y acente pero sin presentar un a verdadera cápsula. Estos tum ores presentan un a seudocápsula form ada por células adenohipofisarias c om prim idas y un a tram a d e fibras d e reticulina™. Para consi­ derar qu e u n prolactinom a es m aligno d eb e dem ostrarse la existen­ cia d e u n a metástasis extracraneal a distancia®^''®^.

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Diámetro del tumor (mm)

Figura 8-23 ■ Los tumores secretores de prolactina son macroadenomas en los hombres (n = 31) más a menudo que en las mujeres (n = 45). Laconcentración sérica de prolactina muestra un alto grado de correlación con el tamaño del tumor {Adaptado con permiso de; Danila DC, Klibanski A. Prolactin segregingpituitary tumors in men. Endocrinologist 2001;11:105-111.)

Fbr el contrario, una concentración de PRL inferior a 200 ng/ml en un paciente con un m acroadenom a indica que, probablemente, el tumor no produce PRL.En este caso,es probable que la elevación de la PRLsea secundaria a un efecto de presión sobre el tallo hipofisario o la circulación portal,lo que presumiblemente interrumpe el control inhibidor por la dopam ina^lSín em bargo,cuando el m édico visitaa un paciente con

Figura 8-24 ■ Arriba, adenoma secretor de prolactina extirpado en una intervención quirúrgica sin haber realizado un tratamiento preoperato­ rio con agonistas de la dopamina. Aba¡o, adenoma hipofisario secretor de prolactina extirpado en una intervención quirúrgica en un paciente tratado mediante un agonista de la dopamina en el preoperatorio. Las células del adenoma son pequeñas, tienen núcleos oscuros y muestran un estrecho margen de citoplasma. Es evidente la acumulación intersti­ cial de tejido conjuntivo. (Tinción de hematoxilina-eosina; aumento ori­ ginal, X 400.) {Cortesía de: Kalman Kovacs.)

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

En ia mayoría de los casos, los prolactinomas crecen lentamente, aparecen d e m odo esporádico y por regla general son únicos y monoclonales^. Aunque es poco frecuente, a veces en la glándula aparece más de u n p rolactinom a^. Asimismo, los prolactinomas son los tumo­ res hipofisarios asociados c o r mayor frecuencia con MEN-1, que en familias num erosas aparece aproxim adam ente en el 20% de los h ijo ^ . A pesar de todo, la aparición de los prolactinomas no siempre demues­ tra u na distribución uniforme.También se han descrito prolactinomas familiares no asociados con otras m anifestaciones de MEN-1^. M a n if e s ta c io n e s c lín ic a s Fbr regla general, los prolactinom as se d etectan a causa de los sín­ tom as y signos a sociados con la h iperprolactinem ia o con el tam a­ ño y grado de invasividad d el tum or (v. tabla 8-14).

TABLA 8-14 S ÍN TO M A S Y S IGN O S A S O C IA D O S C O N LOS PRO LAC TIN O M A S S ín to m as y sig n o s a so c ia d o s o

Visión borrosa o disminución de la agudeza visual Parálisis de pares craneales Cefaleas Hidrocefalia (infrecuente) Apoplejía hipofisaria Convulsiones (lóbulo temporal) Síntomas de hipopituitarismo Exoftalmos unilateral (infrecuente) Anomalías del campo visual S ín to m as y sig n o s a so c ia d o s c o n hip erprolactin em ia

Amenorrea, oligomenorrea, amenorrea primaria, esterilidad Disminución de la libido, impotencia, eyaculación precoz, disfunción erécti!, oligospermia Calactorrea Osteoporosis

Hiperprolactinemia Los pacien tes con tum ores, grandes o pequeños, secretores d e PRL p ued en p resentar síntom as y signos d e h iperprolactinem ia. Las irre­ gularidades m enstruales, la disfunción sexual, la galactorrea™^ y la o s te o p e n ia ^ so n atribuibles al aum en to de la concentración de PRL. La elevación de la PRL produce disfunción sexual a través d e un efecto d e retroalim entación de circuito corto sobre la pulsatilidad de las gonadotropinas^^^ presum iblem ente c au sando u n a inhibi­ ción d e la GnRH^^' (vfig.8-22).En ratas ooforectom izadas, los nive­ les elevados d e PRL dism inuyeron la frecuencia y am plitud d e los pulsos d e Ll-P^.Asimismo,la elevación de la PRL tam bién produce u n a inhibición d irecta d e la función ováríca y testicular En las pa­ cientes c on hiperprolactinem ia. com o c au sa d e la a m enorrea se ha postulado u n a inhibición d e la LH a u m en tad a p o r opioides^” Las mujeres con prolactinom as p u e d e n p resentar am enorrea pri­ m aria o secundaria, oligom enorrea, m enorragla, retraso de la menarquia o m enstruaciones regulares con u n a fase luteínica corta q ue p u ed e asociarse con infertilidad. Las pacien tes tam bién pue­ d en referir alteraciones d e la libido y seq u e d a d vaginal.En los hom ­ bres, la disfunción sexual se m anifiesta h abitualm ente p or disminu­ ción o p érdida d e la libido,im potencia,eyaculación precoz o pérdi­ da de ia erección, u oligosperm ia o azoospermia*^®. Hasta el 50% d e las m ujeres y el 35% de los h om bres con prolacti­ nom as presentan galacto rrea^. Esta diferencia de género p uede d e­ berse a q ue el tejido m am ario m asculino es m enos susceptible a los efectos lactogénicos d e la hiperprolactinemia^^. A m enos q ue no se realice u n a m aniobra d e provocación activa,en la exploración física.

la galactorrea p uede pasarse por alto.Tanto e n los hom bres com o en las mujeres, la densidad ósea p u ede disminuir a consecuencia de un déficit d e esferoides sexuales secundario a la hiperprolactinem ia^'. Efectos de masa del tumor Los prolactinomas pueden detectarse a consecuencia del tam año del tumor.de la invasión q ue produzcan o bien a causa de am bas cosas. El tam año d e los microadenom as oscila entre el de tumores completa­ m ente asintomáticos d e 2-3 mm de diámetro q ue se encuentran e n la autopsia,hasta tumores más grandes,pero aún de m enos de 10 mm de diámetro. A pesar de sus pequeñas dimensiones,estos tumores pueden tener un carácter invasivo. En los pacientes con u n m icroadenoma, la incidencia d e cefaleas es el doble d e la observada en los controles^^^. Fbr el contrario, el tam año de los m acroadenom as oscila entre los tumores no invasivos o difusos de aproximadamente 1 cm d e diámetro hasta tumores enormes que pueden afectar incluso a las estructuras paraselares- Los síntomas y signos causados por los tumores grandes o invasivos están relacionados a m enudo con los efectos compresivos sobre las estructuras visuales. En una serie de 1.000 pacientes con tumo­ res, el síntoma oftalmológico observado con mayor frecuencia fue la pérdida de visión^^ Asimismo, ios hallazgos objetivos más frecuentes fueron la hemianopsia bitemporal.los defectos temporales superiores y la disminución de la agudeza visual. A unque las cefaleas son frecuen­ tes, las convulsiones (a consecuencia de la extensión del tum or hacia el lóbulo temporal) y la hidrocefalia^''son infrecuentes, así com o el exof­ talmos unilateral^^.Merece destacarse que, pese a que muchos tumores invaden los senos cavernosos, raramente se observa parálisis d e los pa­ res craneales. La causa m ás frecuente de presentación clínica de este tipo de parálisis que, en ocasiones, es incluso el síntoma de presenta­ ción de la enfermedad, es un proceso de aparición súbita, com o la apo­ plejía hipofisaria. Los prolactinomas pueden encontrarse también for­ tuitamente en imágenes de RM o de TC realizadas por otro motivo. E v a lu ación En todos los pacientes con tumores hipofisarios debe realizarse una determinación de la concentración sérica d e PRL. Fbr otro lado, en to­ dos los pacientes que presenten u n aum ento d e la PRL no explicable totalmente p or un a causa obvia (em barazo o tratamiento con fárma­ cos neurolépticos). también debe realizarse u na evaluación para des­ cartar la presencia de un tum or hipofisario.Los prolactinomas pueden asimismo coexistir con otra causa d e hiperprolactinemia. com o la ad­ ministración de fármacos neurolépticos. E¿ importante investigar las elevaciones d e PRL incluso mínimas o m oderadas, puesto que en oca­ siones revelan la presencia de un gran tum or hipofisario no secretor de PRL. Las concentraciones de PRL muestran un alto grado d e correla­ ción con el tam año del tum orypor regla general.son m ás elevadas en los hom bres que en las mujeres (v fig. 8-23). Ocasionalmente, puede encontrarse a un paciente cuya concentración de PRL es muy elevada, pero que muestra un resultado normal si no se analizan las diluciones del suero, un fenómeno denom inado electo hook d e las dosis a lta^^. Mediante la realización de una historia clínica meticulosa, con fre­ cuencia es posible descubrir los síntomas y signos de una masa ocupan­ te de espacio,como anomalías del cam po visual,trastornos de la agude­ za visual, visión borrosa.visión doble, rinorrea de LCR,cefaleas, diabetes insípida, hidrocefalia (infrecuente)^'' e hipopituitaiismo. Asimismo, en estos pacientes deben preguntarse cuidadosamente los antecedentes relacionados con la historia sexual,incluyendo el inicio de la menarquia, la regularidad de las m enstruaciones, la fertilidad, la libido, la potencia sexual y la capacidad d e m antener una erección.También han de deter­ minarse los antecedentes d e galacton^a. Hasta que no se demuestre lo contrario, la coexistencia de galactorrea y am enorrea debe hacer pensar en el diagnóstico d e adenom a hipofisario.Asimismo.hay que investigar la causa de cambios posturales o los antecedentes de fracturas óseas. La concentración de PRL está elevada hasta en el 50% d e los pacientes con acrom egalia^^ Los pacientes qu e se encuentran en los prim eros estadios d e la acrom egalia, los q u e presentan síntom as

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

leves o los q u e albergan a d en o m as d e células prim ordiales acidófi!as p u ed en m anifestar p ocos signos evidentes d e exceso d e GH. Puesto q ue la GH hum ana es tan lactogénica com o la PRL en rela­ ción con el peso^®,un tum or exclusivamente secretor de GH p uede si­ m ular los síntomas y signos del prolactinoma.Fbr tanto, en estos casos debe detenninarse la concentración sérica d e lGF-1. En pacientes con tumores secretores deTSH ocasionalmente tam bién se encuentran ele­ vaciones de PRL. Para confirmar la presencia de hipopituitarismo de­ b en evaluarse tam bién otras horm onas hipofisarias. Para el diagnóstico definitivo de un prolactinom a fiay q ue efectuar una RM. T ra ta m ie n to Los resultados óptim os del tratam iento de u n prolactinom a deben incluir u n a norm alización de la co n cen tración d e PRL (así com o d e sus síntom as y signos asociados) y la extirpación com pleta del tum or o bien u n a dism inución de sus dim ensiones con reversión d e los efectos m asa (tabla 8-15). En concreto, d eb e conseguirse la norm alización de los trastornos previos d e la función sexual y la fer­ tilidad. la interrupción d e la galactorrea, la m ejora de la densidad ósea, la elim inación del tum or o la reducción d e su tam año, sin al­ terar las funciones h ipotalám ica o hipofisaria.y la norm alización d e la visión en caso d e q u e existieran alteraciones d e la m ism a^l TABLA 8-15 TR A TA M IEN TO DE LOS PROLACTIN OM AS C O N AG O N ISTAS DE LA D O P A M IN A (% DE PACIENTES) Bromocriptina (2,5-7,5 mg/d)

Cabergolina (0,5-1 mg dos veces por semana)

M icro ad en o m as

Normalización de la PRL Reanudación de la menstruación M acroad eno m as

Normalización de la PRL Reanudación de la menstruación R e d u c c ió n tum oral

Ninguna Hasta el 50% El 50% o más Mejoría del campo visual

Intolerancia farmacológica

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5

PRL: prolaciina. La cabergolina de larga duración ha mejorado el cumplimiento del paciente y presenta menos efectos secundarios gastrointestinales. En la etapa fértil, se prefiere la bromocriptina por su efecto de corta duración y porque puede interrumpirse inmediatamente tras la confirmación de un embarazoValores procedentes de W/ebster), PIscitelli C , Polli A, et al. A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea. Cabergoline Comparative Study Group. N EngI J Med 1994;331:904-909; y Verheist |, Abs R, Maiter D, et al. Cabergoline in the treatment of hyperprolactinemia: a study in 455 patients. | Clin Endocrinol Metab 1999:84:2518-2522.

Tratamiento médico El tratam iento m éd ico m ás re c o m en d ad o d e los prolactinom as son los fárm acos agonistas d e la dopam ina. A gonistas d e la d o p am in a Bromocriptina. La brom ocriptina, un derivado semisintético alca­ loide del opioide ergotam ina con acción agonista d e la dopam ina,

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consigue disminuir la concentración de PRL, norm alizar la función m enstrual en el 80-90% d e los pacientes•'^■^^ reducir las dim ensiones del pnDlactinoma. norm alizar la función sexual y m ejorar la galactorr e a ^ ’^i. Asimismo, en el 90% d e los pacientes se consigue mejorar los trastornos del cam po visuaF^'^.La interrupción del fárm aco pue­ de provocar una rápida expansión del tum o^^.E n cambio, algunos tum ores cuyas dim ensiones han dism inuido durante el tratamiento con brom ocriptina n o h an vuelto a a um entar d e tam año tras la inte­ rrupción del fármaco^^^En un gaipo d e pacientes,la hiperprolactinemia desaparece de m odo espontáneo tras un seguim iento a largo pla20^” . O casionalmente, la adm inistración d e brom ocriptina se aso­ cia con la disminución de la concentración de PRL. pese a un a ex­ pansión continuada del tumoi^’’*. Sin embargo, c uando los tumores crecen durante el tratam iento con un agonista d e la dopam ina, por regla general se observa un a elevación sim ultánea d e la PRL. í ^ e a la administración de altas dosis de bromocriptina, algunos pacientes muestran u na resistencia total o parcial.así com o tam bién a la cabei^olina^“ .Aunque e n los pacientes con u na concentración ini­ cialm ente muy elevada de PRL con frecuencia es difícil conseguir u n a normalización com pleta d e los niveles horm onales,estos pacien­ tes pueden.no obstante, mostrar u n a gran reducción d e las dimensio­ nes del tum or y, a veces, incluso u n a mejoría de la función sexual. Si bien en algunos casos la administración d e dosis m ás altas de bromo­ criptina o la administración d e algún otro preparado agonista de la dopam ina han conseguido normalizar los niveles de PRL^. muchos de estos pacientes han c ontinuado presentando unos altos niveles de la horm ona,independientem ente del tratamiento utilizado. La bromocriptina disminuye las dim ensiones del tum or al reducir el tam año d e las células tumorales,incluyendo las áreas cltoplasmáticas, nucleares y nucleolares^‘'’“ . A consecuencia del pequeño tama­ ño de las células y del agm pam iento de los núcleos, las secciones histopatológicas presentan u n aspecto muy denso (v fig. 8-24). El trata­ miento se asocia con u na inhibición del ARNm y de la síntesis d e PRL, reducción de los fenómenos de exocitosis,disminución de ios gránulos secretores de PRL e involución del retículo endoplasmático njgoso y del aparato de Golgi.EI efecto neto es una reducción del volumen celu­ lar.Asimismo, en ocasiones tam bién se observa necrosis tu m oraP l En prolactinom as procedentes d e pacientes tratados m ediante brom ocriptina se ha observado u n a íibrosis perivascular^’ cuya pre­ sencia se h a propuesto com o c ausa para explicar las dificultades en la extirpación del tum or Sin embargo, otros investigadores no han observado que el tratamiento previo con brom ocriptina modificase los porcentajes de éxito del tratamiento quinirgico^^^^’. Por el contra­ rio,el tratamiento c on brom ocriptina constituyó u n coadyuvante útil en la m icrocirugía transesfenoidal de los m acroprolactinom as“*.Así, incluso los tum ores m ás grandes o los asociados con unas concentra­ ciones máxim as de PRL respondieron bien a un tratam iento con bro­ mocriptina con dosis d e 2.5 mg/8 h. Las dosis m ás elevadas no suelen ser m ás eficaces®*. Cuando los efectos positivos sobre el tam año de! tumor,la am enorrea y la galactorrea se estabilizan.algunos pacientes pueden m antenerse satisfactoriamente utilizando dosis m enores^’, pero raram ente se m antienen de forma satisfactoria sin m edicación. Cabergolina. La cabergolina presenta u n a mayor d uración d e ac­ ción que otros agonistas de la dopam ina. Por regla general, este fár­ m aco se adm inistra u n a o dos veces por sem ana. Desde su introduc­ ción,en la mayoría d e las pacientes ha superado a la brom ocriptina com o tratam iento de elección de prim era línea^^". La prolongada sem ivida d e la cabergolina es c onsecuencia d e su elevada afinidad por los receptores D2 de los lactotropos, así com o de un a mayor ten d en cia d el fárm aco a perm anecer en el tejido hipofisaricf*^'En estudios farmacocinéticos, la cabergolina disminuyó la concen­ tración de PRL en relación con la dosis administrada^^^^. Así, la PRL se normalizó en el 83% de 459 m ujeres con hiperprolactinemia trata­ das co n cabergolina (0,5 a 1 mg, dos veces p or sem ana) y en el 52% d e m ujeres tratadas c o n b rom ocriptina (2,5-5 mg/12 h). La cabergo­ lina tam bién demostró ser más efectiva que la bromocriptina en la normalización d e los ciclos ovulatorios y la fertilidad (72 frente a 52%;

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

p <0,001) con mejor toleranciay similares efectos secundarios,aunque m enos frecuentes (fíg,8-25). El tam año del tum or disminuyó en 11 de 15 pacientes con m acroadenom as y la m enstruación reapareció e n 3 de 4 mujeres premenopáusicas^^'’. De 85 pacientes con macroprolactinomas tratadas m ediante cabergolina (0,25-10.5 m g/sem ana),el 61% normalizaron las concentraciones de PRL,disminuyeron en por lo me­ nos el 75% en otras 24 pacientes y en el 66% d e las pacientes se redujo el tam año del tum or (v. tabla 8-15).Sin embarco,9 pacientes mostraron resistencia a la cabei^olina pese a administrarles dosis d e hasta 7 mg por semana^'^^’^-A pesar de experiencias continuadas sobre el h echo de que un gm po de pacientes con hiperprolactinemia son resistentes a la mayoría o a todos los agonistas de la dopam ina, en un artículo se observó que la cabei^olina consiguió normalizar la PRL en 15 de 19 pacientes con macroproiactinomas previamente resistentes a otros ago­ nistas d e la dopam ina^- La cabergolina tam bién puede provocar una mejoría significativa de las cefaleas asociadas con el prolactinoma^’^

En 6 d e las 10 mujeres se observaron efectos secundarios, principal­ m ente náuseas. En 26 pacientes evaluadas de m anera sim ilar^', la quinagolida normalizó la PRL en 13. Sin embargo, después d el trata­ m iento e n el resto d e las p acientes la concentración m edia persistió elevada (30 ng/ml). En 12 d e 15 pacientes se observó una disminu­ ción de la galactorrea,y en 13 pacientes, la reaparición d e la m ens­ truación.El efecto de este fárm aco sobre la disminución del volumen tumoral es similar al observado c on otros antagonistas de la dopam i­ na, pero todavía n o p uede encontrarse e n Estados Unidos. A dm inistración La administración de los agonistas d e la dopam ina debe realizarse con p recaución pa ra evitar o m inim izar la a parición d e posibles efec­ tos secundarios. Las dosis de inicio utilizadas habitualmente son de 1,25 mg diarios d e brom ocriptina, 0,025 mg diarios d e pergolida y 0,25 mg sem anales d e cabergolina. Según la tolerancia, las dosis pue­ den aum entarse o disminuirse gradualmente, y el tratamiento debe iniciarse mediante la administración de una dosis baja, junto c on ali­ mentos, antes de acostarse. En principio,los pacientes deben evitar las actividades que provoquen vasodilatación periférica (p. ej.. baños o duchas con agua caliente),con lo que se disminuye el riesgo de apari­ ción de hipotensión postural. Si aparecen efectos secundarios m oles­ tos,debe reducirse la dosis a la m itad y aum entarse luego d e manera gradual hasta conseguir unos niveles efectivos.Asimismo,en ocasiones es útil cam biar de un fármaco a otro^'®.Así,en pacientes con intoleran­ cia a la bromocriptina se ha tenido éxito con el ttatamiento con peigolida. F^ra reducir los efectos adversos tam bién se h a utilizado con cier­ to éxito la administración intravaginal de b rom ocriptina^. Efectos adversos

Sem anas de tratamiento Figura 8-25 ■ Comparación de la bromocriptina y la c presión de la concentración de prolactina en mujeres con híperprolactinemia. (De; W ebster|, Piscitelli G, Polli A, et al. A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea. ■ le Comparative Study Group. N EngI J Med 1994;331:904-909.)

Son infrecuentes los prolactinomas que son total o mayoritaríamente resistentes a la medicación.Los pacientes m ás «resistentes» presentan de hecho una resistencia únicam ente parcial,ya que el tam año tumoral y la concentración de PRL se reducen considerablemente,sin llegara su normalización.Cuando el tam año tumoral está controlado,se deben afron­ tar los niveles de PRL todavía elevados, actuando específicamente sobre las alteraciones producidas p o r la hiperprolactinemia (fig.8-26). M esilato de p e rg o lid a . Se ha estim ado q ue la pergolida, un deriva­ d o de la ergotam ina de acción prolongada dotado d e propiedades agonistas d opam inérgícas,presenta una p otencia 100 veces superior a la d e la bromocriptina-^'^ La pergolida se adm inistra con una dosis inicial de 50 )ig/d,con aum ento gradual d e la dosis según el grado de norm alización de la concentración sérica d e PRL.Se c om probó que la m enstruación reapareció en el 76% de las m ujeres y la concentra­ ción de testosterona a um entó en 10 de 14 hom bres no tratados con testosterona.y el tam año del tum or dism inuyó en 10 d e 13 pacientes con m acroadenom as^^lEn 22 p acientes c on m acroadenom as, la per­ golida consiguió dism inuir la concentración m edia de PRL desde 2.938 a 59 ng/m l. Asimismo, la PRL se norm alizó en 15 de 22 pacientes,y en el 95% de los casos tam bién se observó u na disminución del volum en tumoral^” .En un estudio efectuado en 96 pacientes con prolactinom a se observó q u e la pergolida y la brom ocriptina presenta­ ban una eficacia y un perfil de efectos secundarios similares^™,

». Administrado u na vez al día (cc a dosis diaria media de 0,09 m g),este agonista d e la d opam ina no et^otam ínico (CV 205-502) consiguió norm alizar la PRL en 5 d e 10 pacientes que pre­ sentaban u n a intolerancia o resistencia previa a la b rom ocriptina^.

Los efectos secundarios de los agonistas de la dopamina son frecuentes. Se observan náuseas e r el 31 al 50% de los pacientes, y también conges­ tión nasal, depresión y vasoespasmo digital, este último sobre todo con dosis elevadas, com o en el caso d e pacientes con enferm edad d e Parkinson.El efecto secundario más grave es la hipotensión ortostática,que puede provocar pérdida de la conciencia, pero es infrecuente y a menudo,puede evitarse m ediante una dosificación meticulosa. Asimismo, hasta e n el 1.3% d e los pacientes tratados co n brom o­ criptina pueden observarse síntom as y signos d e psicosis o exacer­ bación de un a psicosis preexistente^^ La psicosis tam bién p uede observarse en el tratam iento con otros agonistas d e la dopam ina, com o la cabergolina (experiencia personal). Los an tec edentes de síntom as psicóticos previos o a ctuales d eben alertar acerc a del ries­ go que im plica la utilización d e estos fárm acos. Si aparece un a psi­ cosis e n u n p aciente e n el qu e los agonistas d e la d opam ina son el tratam iento d e elección evidente, e n ocasiones es efectivo probar un a c om binación juiciosa d el agonista c o n un antipsicótico. En es­ tos caso s.es preferible em plear un neuroléptico qu e no produzca un a p otente estim ulación de la PRL, com o la olanzapina. La administración simultánea de agonistas y de antagonistas de la dopamina p uede incrementar la incidencia d e efectos secundarios, es­ pecialm ente de hipotensión ortostática. Otros efectos secundarios descritos más raram ente son rinorrea de LCR^. disfunción hepática^®^ y arritmias cardíacas. Asimismo, e r pacientes tratadas c on altas dosis de brom ocriptina se ha observado fibrosis retroperitoneal. así com o derrame, engrosam iento pleurales^'' e insuficiencia valvular cardíaca e n p acientes tratados con dosis elevadas d e cabergolina*®®. Radioterapia La radioterapia con acelerador lineal es efectiva en el control o la reduc­ ción del tam año d e losprolactinomas®®' ^ .S in embargo,este tratamien­ to tarda años e n conseguir un efecto máximo. La dosis habitualmente recom endada es de 4.5004.600 cGy. ya que dosis m ás altas se asocian con u n aum ento de la frecuencia d e com plicaciones^. En un estudio durante los 3 a 8 años de la radioterapia se consiguió la normalización de la PRL en 7 de 12 pacientes^^;asimismo,en otro estudio se consiguió en 18 de 36 pacientes con una m edia de 7.3 años de tratamiento^.

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

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>

I Wrcroadenoma I

121

funcional hipofisarra

]J I Ajus

T PRL nonnal Normalización de la la función sexuai Disminución del voiumen

Intolerancia del fánnaco

I Examen de los campos visuales |

]

Uacroadenoma, ai tratamiento médico

T Reducción de la PRL. de niveles elevados Nonnalización de la función sexual Disminución del volumen tumoral

Reducción de la PRL, aunguecon persistencia de niveles elevados Ausencia de nomiaiización de la función sexual Disminución del volumen tumoral

Reducir la dosis Cambiar el fármaco Aplicación Intravaginal Considerar la cirugía

No disminución de los niveles de PRL Ausencia de disminución del volumen tumoral

Disminución de los niváes de PRL Tumor no pequeño

Canjgfa o radioterapia raramente necesarias sn casos de tumor residual

Cirugía o radioterapia raramente necesarias

Ausencia de disminución del volumen tumoral o de m^orla del campo

Figura 8-26 ■ Tratamiento de los prolactinomas. Tras la exclusión de las causas secundarias de hiperprolactinemia, las decisiones posteriores se toman según los resultados de las pruebas bioquímicas y de los estudios por la imagen. PRL: prolacti­ na; RM; resonancia magnética nuclear.

Un efecto secundario d e la radioterapia es el hipopituitarismo. De 165 pacientes tratados c o n radioterapia (3.750 a 4.250 cGy)^®',a los 5 años todos ellos presentaron déficit de GH.el 91% presentó déficit de gonadotropinas, el 77%, déficit de ACTH, y el 42%, déficit d e TSH. De 36 pacientes con prolactinomas en los que antes del tratamiento el 83% presentaba respuestas normales de GH a la hipoglucemla inducida por insulina,a los 9-12 añ o sd e radioterapia 34 mostraban déficit de GH^. En cambio, !a incidencia de otras formas clínicas de hipopituitarismo fue m ás baja. Por tanto, si bien la radioterapia es útii en el control del creci­ m iento del tumor, p o r lo q u e respecta al control d e la función e ndo­ crina, no es tan efectiva c o m o los agonistas d e la dopam ina. La ra­ dioterapia conform acional estereotáxica co n a celerador lineal p u e d e p roporcionar un m ayor cen trad o tum oral, así com o un m e­ n o r c am p o d e irradiación'^.Sin em bargo,hasta la fecha no s e han p ublicado estudios a gran e scala sobre el tratam iento d e los prolac­ tinom as m ed ian te radioterapia con bisturí d e rayos gamma. Cirugía A com ienzos de la décad a d e 1970 volvió a cobrar popularidad la ex­ tirpación quinirgica de los prolactinomas utilizando la vía transesferoidal^®- Al ig jal q ue ocurre con otros tumores hipoñsarios funcionan­ tes,el porcentaje de éxitos de la cimgía está en relación inversa con el tam año del tum or y las concentraciones séricas de P R L ^'^. En una

La paciente desea el embarazo (V. tabla 8-15)

recopilación d e los resultados observados en 31 series quirúi^icas pu­ blicadas, ia concentración sérica de PRL se normalizó e r el 71% de 1.224 pacientes con microprolactinomas. Aunque las tasas de cura­ ción quirúi^ica de los microprolactinomas son elevadas, tam bién es bastante alto el porcentaje d e recurrencia d e la hiperprolactinemia^^, que actualm ente se estima com o del 17% en pacientes inicialmente considerados com o c u rad o s^. Fbr el contrario, es difi’cil conseguir la extirpación quirúrgica com pleta de los macroprolactinomas,especialm ente de los invasivos. Así, en el periodo postoperatorio la concentra­ ción sérica de PRL se normalizó e r sólo el 32% de los pacientes con m acroadenom as,con un porcentaje de recurrencias del 19%.La expe­ riencia det cim jano tiene una importancia fundam ental,de forma que los neurocirujanos q ue realizan un escaso número de intervenciones no presentan un porcentaje d e curaciones tan favorable^. Aunque los resultados del tratamiento m édico son mejores que los del tratamiento quirtirgico,en estos pacientes la cirugía sigue desem­ peñando u n papel. Así,la cirugía está particularmente indicada en los pacientes con prolactinomas resistentes al tratamiento con agonistas de ia dopamina. Si se consigue una extirpación sólo parcial del tum o íd e b e considerarse la radioterapia coadyuvante. En las mujeres con prolactinomas lo bastante grandes com o para representar una am ena­ za a la visión durante el em barazo,tam bién d eb e considerarse la posi­ bilidad de llevar a cabo cinagía transesfenoidal profiláctica. Asimismo, algunos pacientes no toleran los agonistas de la dopam ina y otros pre­ fieren la cimgía y rechazan el tratamiento m édico (vfig.8-26).

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

Embarazo Durante ei embarazo, la hipófisis norm al aum enta de tam año y, al fi­ nal, p u ed e h ab er aum entado hasta en u n 136%^” Los prolactinomas tam bién p ueden aum entar d e tam año durante el e m b ara zo ^. El in­ crem ento de tam año del tum or asociado con el em barazo determi­ n ado p o r la aparición d e trastornos de! cam po visual,se h a estimado q ue se p roduce en el 1,4% d e las mujeres con m icroadenom as y en el 16% de las mujeres c o r macroadenomas®®, Fbr el contrario, en otras publicaciones se ha descrito que el riesgo de aum ento de tam año del m acroadenom a es d e hasta el 36%. En un análisis prospectivo de 57 pacientes con m icroprolactinom as observadas durante el em ba­ razo, ninguna presentó trastornos del cam po visual. Fbr el contrario, presentaron pérdida visual 6 d e 8 m ujeres prim íparas con macroadenomas^®. Probablem ente, los resultados observados en p acientes con m acroadenom as están sesgados, puesto q u e a estas p acientes se les recom endó el tratam iento quinirgico antes d e q u ed ar embarazadas. Aunque para prevenir el crecim iento tum oral durante el em bara­ zo se h an utilizado los agonistas d e la d opam ina (fig. 8-27)^“'’^“ ,siem­ pre q u e sea posible lo m ás prudente parece ser evitar la exposición del feto a los fármacos. A demás,se recom ienda q ue pasen unos cuan­ tos períodos m enstruales naturales durante un tiempo lo bastante prolongado (3 4 m eses) com o para sab er q u e la ausencia de una menstruación podría ser secundaria a la existencia d e un em barazo (tabla 8-16). Asimismo, durante este período se recom ienda la utiliza­ ción de u na contracepción de barrera. A los pocos días (máximo, u n a sem ana) después d e o bten er una p ru eb a d e hCG positiva,el tra­ tam iento debe interrumpirse. E r 6.239 em barazos de pacientes trata­ d as d e este m odo, el tratam iento con brom ocriptina no se asoció con u n a incidencia de abortos, prem aturídad, gestación múltiple ni mal­ form aciones superior a la o bservada en la población control. A unque n o existen evidencias d e q u e otros agonistas d e la d opa­ mina sean m enos seg u ro s.se d ispone d e u n a m enor cantidad de bibliografía sobre el tratam iento c on otros tipos de agonistas duran­ te el em barazo. Las opciones d e tratam iento en las pacientes con prolactinom as y trastornos d e la visión durante el em barazo son la adm inistración de b rom ocriptina. los glucocorticoides e n dosis ele­ vadas y la cirugía^®’'''®.En un e studio se inform ó q u e e n 53 pacientes em barazadas y tratadas m ediante brom ocriptina se observaron los siguientes datos: el peso m edio de los hijos fue norm al, se obser­ varon m alform aciones con g én itas e n 4 n iños y el d esarrollo físico e intelectual d e los niños fue norm al hasta los 9 añ os d e edad. Para evitar las com plicaciones neurológicas d el aum ento d e ta­ m año del tum or durante el em barazo, se reco m ienda para las pa­ cientes con prolactinom as q u e antes de q u ed arse em barazadas se realicen p ruebas de sensibilidad a los agonistas d e la dopam ina. Si los tum ores n o son sensibles a la dism inución d el volum en tumoral

TABLA 8-16 TR A TA M IEN TO DE LOS PR O LAC TIN O M A S EN PACIENTES Q U E DESEAN U N EM BARAZO M icro ad en o m a

Interrumpir la administración del agonista de la dopamina cuando la prueba del embarazo sea positiva Exámenes periódicos del campo visual durante el embarazo RM posparto a las 6 semanas* M acroaobnom a

Considerar la cirugía previamente al embarazo Comprobar la sensibilidad de la paciente a la bromocriptina antes del embarazo Exámenes frecuentes y expectantes del campo visual Administrar bromocriptina si aparecen trastornos del campo visual, o continuar con la bromocriptina durante todo el embarazo si el tumor afectó previamente a la visión Considerar dosis elevadas de corticoides o cirugía durante el embarazo si hay amenaza de pérdida de visión o hemorragia del adenoma RM posparto a las 6 semanas 'Durante el embarazo, si ; considera iiipofisaria. RM: resonancia magnétic

ca u sada p or la adm inistración d e estos fárm acos, p u ede estar indi­ ca d a un a cirugía profiláctica. Si el tum or es un m acroadenom a lo­ calizado cerca del quiasm a óptico, existe una mayor probabilidad d e aparición d e trastornos visuales, por lo q u e e n estos casos e s más p rudente realizar el tratam iento quirúrgico antes del embarazo^®^.

Gonadotropinas Las células g onadotropas secretoras de FSH y LH representan cerca del 1015% de las células funcionantes de la adenohipófisis. Existen dos clases de gránulos secretores electrodensos:unosson grandes,de 350450 nm .y otros son m ás pequeños, de 150-250 nm ,agrupados en vesículas (figs.8-28 y 8-29).Estos gránulos contienen grandes cuerpos celulares redondeados, con abundante retículo endoplasm ático ru­ goso y aparato d e Golgi. Los gránulos secretores d e LH se acum ulan a m enudo e n la periferia, y p ueden presentar u n aparato d e Golgi m e­ nos prominente. La expresión genética específica de los gonadotropos depende d e los receptores nucleares huérfanos SF-1 y DAX-1.

Figura 8-27 ■ Disminución del volumen tumoral mediante el tratamiento con cabergolina en una mujer c un macroadenoma (A) a las 22 semanas de la gestación, momento en que el nivel de prolactina (PRL) era de 488 pg/l (B) y posterior reducción del tumor a las 3 semanas posparto (C). (De: Liu C, Tyrrell JB. Successful treatment of large macroprolactinoma with cabergoline during pregnancy. Pituitary 2002;4;3.)

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

197

Figura 8-28 ■ Las células gonadotropas normales contienen hormona folIculoestImulante-P Inmunorreactiva dispersa por los ácinos del tejido hipofisario no tumoral. Estas células redondeadas muestran una inmunorreactividad citoplasmática dispersa para las subunidades gonadotropas a y p. (De: Asa SL. En; Tumors of the Pituitary Cland. Atlas of Tumor Pathology. Washington, DC, Armed Forces Institute of ftithology, 1997:26.)

Figura 8-30 ■ Esquema de la estructura de la subunidad y de los puntos de glucosilación de los cuatro heterodímeros hormonales glucoproteicos (subunidad a : azul; subunidad P; verde). (De: Universityof Glasgow, Department of Chemistry. Glycoprotein hormones. Disponible en la di­ rección http://www.chem.gla.ac.uk/protein/glyco/CPH.html [último ac­ ceso, 7 de marzo de 2007].)

Figura 8-29 ■ Micrografía electrónica de células gonadotropas que mues­ tra grandes células redondas o alargadas, con núcleos ovoides y algunos nucléolos. Existen partes de retículo endoplasmático rugoso dispersas por el citoplasma, dilatadas y que a menudo contienen material electrolucente. Por regla general, el aparato de Golgi está bien desarrollado y se loca­ liza junto al núcleo. Los gránulos de secreción tienen un tamaño, forma y electrodensidad muy variables, con prominentes lisosomas. (De: Asa SL. En Tumors of the Pituitary Cland. Atlas o flum or F^thology. Washington, DC, Armed Forces Institute of Rathology, 1997:26.)

Biosíntesis La FSH y la LH regulan la biosíntesis d e hormonas gonadales esteroideas e inician y m antienen el desarrollo de las células germinales con­ juntamente con las hom ionas periféricas y los factores solubles paracriros. Las cuatro horm onas glucoproteicas LH, FSH.TSH y hCG compar­ ten una hom ología estructura] y h an evolucionado a partir de un gen ancestral com ún. Aunque las moléculas homologas LH y FSH son cosegregadas p o ru ñ a sola célula del gonadotropo, sus mecanismos de regu­ lación no son exactamente iguales.Así,lassubunidades a y p están co­ dificadas por genes distintos localizados e n los cromosomas 6,11 y 19 (fig.8-30).La estm ctura heterodim érica de la subunidad a com ún y de lasubunidad P única es esencial para su actividad biológica. La existen­ cia de enlaces disulfuro m antiene entre estas subunidades unas unio­ nes no covalentes que, asimismo, determ inan la ultraestmctura de la molécula m adura y plegada^'^.Tras el procesado de los precursores hor­ m onales proteicos.se produce una glucosilación en la q ue complejos de oiigosacáridosson transferidos a residuos asparaginílicos''*.El proce­ sado postranslacional de las cadenas de hidratos de carbono es funda­ mental en las señalizaciones hormonales, puede ser específico de cada especie anim al y no es uniforme para la LH y la FSH humanas.

El complejo gnjpo del gen de la LH-P hum ana está formado por siete genes similares a la CG,uno d e los cuales codifica a la LH-p,cuyo promotor y locus de inicio transcripcional difieren d e los existentes en la hCG^“^'’®. Los tres exones y los dos intrones codifican un péptido principal d e 24 am inoácidos y u na proteína m adura de 121 am inoáci­ dos. Al contrario que la LH-p, la hCG se encuentra solamente en los prim atesy los equinos. Asimismo,el producto peptídico hCG contiene una extensión de 24 am inoácidos en la terminación carboxílica^“ . La expresión de! gen d e la LH específica de las células y la capacidad de respuesta a la GnRH de la LH son favorecidas por diferentes m ecanis­ mos de transcripción^"’’'"'.La GnRH induce la transcripción d e LH-p,al igual que el factor esteroidogénico 1 (SF-l)^’lE l promotor LH-P d e la rata contiene un fragmento c on capacidad d e respuesta a los estrógeno sy un locus de fijación nuclear del factor nuclear Y (NF-Y),lo que al parecer es importante para que se produzca la transcripción basal, pero no la m ediada por la GnRH^'°.El gen d e la FSH-p está formado por tres exonesy dos intrones localizados en el crom osom a 11‘*®.EI promo­ tor génico es distinto al de la LH-p,y aún no se conocen bien los m eca­ nismos de estm ctura y fijnción de la regulación transcripcional del gen h um ano por parte de la GnRH y los esferoides sexuales^".

D eterm inación de gonadotropinas Debido al alto grado de homología de las horm onas glucoproteicas, ha resultado problemático el desarrollo d e análisis dotados de un alto gra­ do d e especificidad, especialmente para diferenciar la subunidad a li­ bre de las horm onas intactas. Así. han obstaculizado el desarrollo de análisis adecuados factores com o la heterogeneidad de las moléculas circulantes de LH y FSH, la escasa sensibilidad d e los análisis, especial­ m ente respecto a la determinación en personas sanas,y la ausencia de unos preparados de referencia rigurosamente puros. Mediante análisis de inmunofiuorometría es posible detectar la LH con un a sensibili­ dad de 0,1 mUl/ml^'lLas diferencias existentes en los fragmentos de hidra­ tos de carbono provocan una heterc^eneidad de la caj^a isoeléctrica de la LH que explica algunas de las disparidades de las proporciones de LH

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

biológicas e inmunorreactivas observadas en el tratamiento con agonistas de la GnRH.en enfem edades graves ^ d a s o en el envejecimienta En los bioanálisis d e la LH se evalúa la generación de testosterona en cultivos celulares"®, y en los bioanálisis de la FSH se determ ina la g eneración d e arom atasa en las células de Sertoli o en las células de la granulosa^ Debido a que sólo son biológicamente activas las mo­ léculas intactas y no las subunidades a o P libres.estos engonüsos análi­ sis son, no obstante, útiles para determinar la horm ona bioactiva sin que exista u na eventual reacción cnizada con las subunidades libres.

Secreción de subunidad a Tanto la GnRH co m o la TRH aum entan las concentraciones circulan­ tes d e la subunidad a libre p rocedente d e los gonadotropos o d e los tirotropos,especialm ente en p acientes con hipotiroidismo.tras la cas­ tración y durante la menopausia. El tratamiento con agonistas de la GnRH, los tum ores secretores d e TSH y los ad enom as hipofisarios no funcionantes p u ed en cau sar u nos índices discordantes d e la subuni­ dad a libre respecto a la secreción d e un dím ero d e LH intacto. Edad (años)

Regulación de la secreción de FSH y LH Los patrones de secreción de FSH y LH reflejan la integración d e un complejo sensible d e señales del hipotálamo, la hipófisis y la periferia. La frecuencia y la amplitud d e los pulsos d e GnRH determinan los pa­ trones fisiológicos de secreción de LH y FSH (fig.8-31)'"®.En los pacien­ tes con déficit hipotalámico d e GnRH, las inyecciones intravenosas de GnRH (25 ng/kg) q ue consiguen unos niveles de GnRH similares a los observados e n la sangre hipófiso-portal de los primates, reproducen el patrón fisiológico d e secreción de LH'"^ La m agnitud d e la respues­ ta de la LH es superior a la de la FSH. La disminución de la frecuencia de pulsos de GnRH aum enta las amplitudes de los pulsos de LH. Fbr el contrario, un aum ento de la frecuencia d e pulsos de GnRH superior a 2 horas infrarregula la posterior respuesta de LH.El intervalo de secre­ ción de LH entre pulsos es d e 55 minutos, y la amplitud del pulso es aproximadamente del 40% d e la secreción tónica basal. Las variaciones de la secreción de gonadotropinas durante la infancia, la pubertad y el envejecimiento se describen e n el Capítulo 24 (fig.8-32), Existe una evi­ dente relación logarítmica lineal entre la dosis d e GnRH y la cantidad de secreción hipofisaria deLH.FSHy la subunidad a libre. La regulación hipotalámica e hipofisaria d e la FSH y la LH está me­ diada por las señales de la testosterona procedentes d e los óiganos diana. En los hombres, la testosterona disminuye la secreción d e gona­ dotropinas. Fbr tanto, tras la castración, el aum ento de los niveles de gonadotropinas puede controlarse parcialm ente m ediante un trata­ miento horm onal sustitutivo c on testosterona. Los m ecanismos impli­ cados en este control son complejos, debido a q ue la testosterona tam­ bién ejerce un efecto estimulador sobre los niveles del ARNm de la FSH-p. Aunque la administración d e estrógenos disminuye la amplitud de pulsos d e LH en los hom bres sanos y tam bién e n los hombres con déficits de GnRH^*''^',según la situación clínica los estrógenos pueden tanto estimular com o inhibir la síntesis y la secreción hipofisaria de gonadotropinas. y también inhibir la síntesis y la acción de la GnRH. Este patrón se manifiesta en el control cíclico de la secreción d e gona­ dotropinas observado durante el ciclo menstrual y la pubertad. Por regla general, en los h om bres c o n cu erd an los pulsos de LH, FSH, sub u n id ad a libre y testosterona'’^^. El análisis d e pulsos por d econvolución perm ite realizar u n a estim ación «a tiem po real» de las tasas d e secreción h orm o n al,su p o n ien d o u n a velocidad de metabolización constante. Los episodios secretores característicos de la LH y la FSH señalan unas tasas de pro d u cció n diaria de 1.000 y 200 Ul, respectivam ente,así com o u n a sem ivida d e d esaparición de 90 y 500 m inutos p a ra las respectivas su bunidades

Figura 8-31 ■ Conceniraciones séricas de hormona luteinizante (LH) [símbolos abiertos) y de hormona foliculoestimulante (FSH) {símbolos sólidos) en hombres en función de la edad. Datos obtenidos a partir de tres estudios. (De; Tenover JL. Male hormona replacement therapy including «andropause». Endocrinol Metab Clin North Am 1998,-27:969987; Bhasin S, Fisher CE, Sverdloff RS. Follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone. En: Melmed S led.l. The Pituitary, 2.^ ed. Malden, MA, Blackwell Scientific, 2002.)

FSH

LH

FSH

LH

1-1 H • Función d e • Testosterona las células de Sertoli • Esperma

• Estradiol

• Maduración del oocito

♦ Crecimiento de los « folículos

Figura 8-32 ■ Funciones de la hormona foliculoestimulante (FSH) en el hombre y la mujer. Los signos + y las flechas horizontales indicar) fun­ ciones potencialmente nuevas y no identificadas de la FSH desde el descubrimiento de las mutaciones del gen de la FSHp. LH: hormona luteinizante. {Modificado de: Layman LC. Cenetics of human hypogonadotropic hypogonadism. Am J Med Genet fSemin Med Genet] 1999; 89:240-248; Bhasin S, Fisher CE, Sverdloff RS. Follicle-stimulating hor­ mone and luteinizing hormone. En: Melmed S [ed.].The Pituitary, 2.“ ed. Malden, MA, Blackwell Scientific, 2002:216-278.)

na B, un heterodím ero a:PB y péptidos d e folistatina. In vitro, los hom odím eros activina A (PA) y activina AB (PB) estim ulan la secre­ ción de FSH''^'. Estas proteínas, relacionadas co n el factor de trans­ form ación del crecim iento P (TGEP) y el factor de inhibición mülleriano,se d escriben com pletam ente e n el C apítulo Í6.

Acción de la horm ona foliculoestimulante y de la horm ona luteinizante

Péptidos gonadales

M u je re s

La secreción hipofisaria d e gonadotropinas está regulada por pépti­ dos gonadales, co m o la inhibina A, un heterodím ero a:pA, la inhibi-

Los receptores de LH d e las células luteínicas estimulan el aumento de la concentración de AMFc e inducen la disponibilidad de colesterol

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

para la esteroidogénesis o várica (v.fig.8-32).La LH induce la proteír a de regulación aguda esteroidogénica (StAR)''^^ qu e m edia el sum inistro de colesterol a la m em brana interna. Asimismo, la LH po ten cia la actividad enzim ática relacio n ada con el citocrom o P450 para la síntesis d e p regnenolona y, asimismo, induce la síntesis de Sp^hidroxiesteroide deshidrogenasa, 17a-hidroxilasa y 17,20-llasa. El receptor d e la FSH, u n a m olécula relacio n ada con la p roteína G d e siete dom inios transm em brana, com p arte con el receptor d e la LH el 50% del dom inio extraceiular y el 80% de la h om ología transmembrana^^®. La FSH regula la síntesis d e estrógenos ováricos me­ d ian te la inducción d e las enzim as 17p-hidroxiesteroide deshidro­ genasa y arom atasa,y el crecim iento d e los folículos.Además.los es­ trógenos p resentan u na acción permisiva respecto a la acción de la FSH y potencian los niveles d e AMPc inducidos por esta hormona''^^.

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TABLA 8-17 M ANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL H IP O G O N AD O TR O P ISiV iO I n ic io prepubbral

Disminución o ausencia de vello corporal Proporciones corporales eunucoides Disposición femenina del vello púbico Voz de timbre agudo Longitud del pene < 5 cm Próstata pequeña Escroto liso sin arrugas Vello facial terminal Longitud testicular < 2,5 cm Volumen testicular < 6 cm^ hipoplasia testicular

H o m bres El receptor de LH de las células de Leydig estimula la síntesis de testosterona intratesticular m ediada p o r u n aum ento de la producción de AMPc. Aunque en los hom bres la función de la FSH no resulta fácil­ m ente aparente, con probabilidad actúa junto c on la testosterona me­ diando el desarrollo de los esperm atozoos a partir de espermátides, especialm ente si se tiene en cuenta q ue la disminución d e la espemiatogénesis ocasiona un incremento d e la concentración d e FSH. P r u e b a d e e s tim u la c ió n m e d ia n te la h o r m o n a lib e r a d o r a d e g o n a d o tr o p in a s La administración de un solo bolo de Gniy4 (25-100 jig) provoca e r 2030 minutos un aum ento de las concentraciones séricas de LH y FSH de­ pendientes d e la dosis. La LH aumenta m ás intensamente que la FSH, con unos valores máximos de hasta &-34 mUl/ml. Los pacientes con ba­ jas concentraciones de testosterona presentan respuestas más importantes:’^» En cambio, los pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico y ausencia d e lesión hipotálamo-hipofisaria demostrable muestran una disminución de las respuestas de UH,así com o inversión de la relación LH/FSH.Sin embargo,esta prueba no pennite diferenciar adecuadam en­ te las lesiones hipotalámicas de las lesiones hipofisarias,y en pacientes con anorexia nerviosa se observan unos patrones similares.De hecho,los pulsos repetitivos de GnRH pueden normalizar las respuestas, com o ca­ bría esperar en una unidad hipotálamo^ipofisaria no lesionada. Las respuestas de la GnRH pueden variar durante los estadios de la pubertad, lo que refleja u na alteración de la sensibilidad de la hipófisis, Fbr regla g eneral,la adm inistración diaria d e clomifeno (100 mg) durante 4 sem anas se asocia con un increm ento del doble d e los ni­ veles d e LH.y la FSH aum enta aproxim adam ente un 50% p or encim a de los niveles basales. D ebido a q ue la ausencia d e respuesta o un hallazgo anorm al no perm iten diferenciar las lesiones hipotalám icas de las hipofisarias,esta p ru eb a tiene u na utilidad limitada.

Déficit de gonadotropinas El déficit de gonadotropinas causa hipogonadismo y disminución varia­ ble d e la producción de esteroides sexuales, dependiendo de la grave­ d ad de la agresión (tabla 8-17). Este trastorno puede aparecer en cual­ quier m omento de la vida. En su forma clínica completa (p.ej.,panhipopituitarismo, síndrome d e Kallm ann),los pacientes pueden llegar a ma­ nifestar am enorrea primaria o un ftacaso total del desarrollo sexual masculino. En etapas posteriores d e la vida aparece u n cuadro clínico variable de disfijnción sexual,con anomalías luteínicas y oligomenorrea o am enorrea en las mujeres,y ausencia d e libido,impotencia e infertili­ d ad en los hombres. Las mujeres presentan am enorrea secundaria, se­ quedad vaginal,sofocaciones,disminución de la densidad mineral ósea, disminución del tejido mamario e infertilidad. Los hombres presentan im potencia,hipoplasia o atrofia testicular,disminución d e la libido,bajo nivel de enei^ía, inferülidad, desaparición d e los ra ^ o s sexuales secun­ darios, disminución d e la masa y fuerza musculares, disminución de la masa ósea y del crecim iento del pelo corporal,y aparición de finas arru­ gas faciales.Tanto en los hom bres com o en las mujeres,las concentrado-

I n ic io po spu berai

Anormal Disminución del vello corporal Disminución de la libido Disminución de la masa muscular y ósea Voz de timbre normal Crecimiento lento de la barba Atrofia testicular si es de larga evolución Normal Longitud del pene Tamaño prostático Arrugas escrotales Proporciones del esqueleto

nes séricas de gonadotropinas son inapropiadamente bajas y se asocian con disminución de los esteroides sexuales y disfunción sexual. En las mujeres con oligomenorrea o am enorrea deben determinar­ se las concentraciones séricas d e LH.FSH y estradiol. La citología va­ ginal es asimismo útil para determ inar la suficiencia d e la función d e las gonadotropinas. La idoneidad de los estrógenos endógenos tam­ bién p uede evaluarse m ediante la respuesta a una p m eba d e estímulo (100 mg de progesterona por vía intramuscular o 10 mg/d d e medroxiprogesteronaoral durante 5 días).En los hom bres deben determinarse las concentraciones séricas de gonadotropinas y testosterona.

H ipogonadism o hipogonadotrópico El hipogonadism o hipogonadotrópico p u e d e deberse a lesiones hipotalám icas o hlpofisarias. Las lesiones hipotalám icas provocan trastornos en la secreción y a cción d e la G nRH,como en el caso del síndrom e d e Kallmann, irradiación, anorexia nerviosa y estrés exce­ sivo. Las lesiones hipofisarias,com o tumores, infartos o hiperprolactinem ia pu ed e n atenuar los patrones de secreción d e FSH y LH tanto directa com o indirectam ente. Estas causas adquiridas de hi­ p o g onadism o c e n tra l se estu d ian c o n detalle e n los Capítulos 16 y 18. Las causas g enéticas se m uestran en la tabla 8-18. Debido a que para la aparición d e una espermatogénesis cuantitati­ vamente normal es necesaria la presencia de FSH,en los hombres con una correcta androgenización y en presencia de una concentración nonnal d e LH y testosterona, el déficit aislado de FSH se asocia con oligospermia o azoospermia'^. El déficit aislado d e LH p uede manifestar­ se por unas proporciones corporales eunucoides y por unas bajas con­ centraciones de testosterona. En estos pacientes, la baja concentración de LH provoca u na disminución de las concentraciones intratesticulares d e testosterona, con la consiguiente reducción de la espermatogénesis^^.En este síndrom e,conocido com o «síndrome del eunuco fértil», la administración d e hCG consigue norm alizarla testosterona sérica.El hipogonadismo hipogonadotropo aislado'*^' aparece tras una pubertad aparentemente normal,y se manifiesta por la aparición de unos rasgos sexucdes secundarios relativamente maduros o incluso de infertilidad secundaria. Estos pacientes presentan una buena respuesta de gonado-

200

S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

TABLA 8-18

M U TA C IO N E S Q U E AFECTAN A GENES DEL EJE H IP O TÁ L A M O -H IP Ó E IS O -G O N A D A L A denohipófisis

Fenotipo

Gen

HH parcial o completo Dax-1

Dax-1

PCI

FSH-^

HH AHC Amenorrea primaria

Lep

LH-0

Espermatogénesis anormal Pubertad retrasada

Fenotipo Amenorrea primaria o secundaria Pubertad retrasada Pubertad normal

Gen

Fenotipo Espermatogénesis anormal

LH-R

Seudohermafroditismo

DAX-1

Ambigüedad genital Espermatogénesis anormal Insensibilidad a los andrógenos OTA OTA

Lep-R Estatura baja

AR: receptor de andrógenos; DA2: deleción en azoospermia; HH: hipogonadismo hipogonadotrópico; OTA: oligoteratoazoospermia; RBM; fragmento de proteína de fijación. Adaptado de: Pralong FP. Genetic basis of hypothalamic-hypogonadism. En: Rappaport R, Amseiem S, eds. Hypothalamic-Pituitary Development. Genetic and Clinical Aspects. Basel: Karger, 2001:122-129.

tropinas después d e un tratamiento pulsátil con GnRH que normaliza tanto su función reproductora com o la fertilidad.

la LH y la FSH no refleja co n precisión si el tratam iento horm onal sustitutivo e s o no adecuado.

E v a lu a c ió n

Mujeres

En la evaluación d e los pacientes con hipogonadism o que n o presen­ tan u n trastorno hipofisario o gonadal evidente.el principal reto diag­ nóstico es diferenciar un retraso constitucional d e la pubertad de otras causas d e hipogonadotropismo^^^. Cuando la pubertad se retra­ sa hasta d espués de los 14 añ o s de e d ad ,co m o posibles diagnósticos deben considerarse un trastorno prim ario d el desarrollo, un hipogo­ nadism o hipogonadotropo y los trastornos a dquiridos d e la función reproductora. Asimismo,hay que descartar la presencia de anomalías de la línea m edia, m asas lesiónales hipofisarias.anosmia, anteceden­ tes d e irradiación o lesión hipofisaria, ingesta d e fárm acos y existen­ cia d e otras enferm edades sistémicas. Los pacientes con hepatopatia crónica o drepanocitosis p u eden m anifestar un trastorno de la reser­ va hipofisaria así com o disfunción testicular primaria. No existe una prueb a ú nica p ara diferenciar claram ente u n retraso de la pubertad constitucional d el hipogonadotropism o verdadero, por lo q u e e n es­ tos casos c on frecuencia es útil realizar un seguim iento vigilado,y en muchos d e ellos la pubertad se p roduce d e form a espontánea. Para c onseguir la androgenización de estos pacientes, de b e rea­ lizarse u n tratam iento h orm onal c o n testosterona hasta los 18 años, con interrupciones p eriódicas p ara no en m ascarar un eventual avance puberal fisiológico. En los adultos q u e p resentan caracterís­ ticas d e hipogonadism o hipogonadotropo, an tes de establecer el diagnóstico d e hipogonadism o h ipogonadotropo idiopático d eben d escartarse trastornos c o m o la hiperprolactinem ia, la hem ocrom atosisy la sarcoidosis. Asimismo, d e b e individualizarse la realización de p ru eb as y exploraciones, co m o la RM hipofisaria y la d eterm ina­ ción d e la reserva hipofisaria d e GH.TSH yACTH.

Los estrógenosse administran e n forma d e comprimidos, parches, gel o implantes. En las mujeres prem enopáusicas con déficit hipofisario puede utilizarse un anticonceptivo oral com binado (20-35 pg d e etinilestradiol). Mediante la administración d e estrógenos equinos conjuga­ dos (0,625 mg) y valerato de estradiol (2 m g) se consigue una reposi­ ción de esteroides relativamente fisiológica. Fbr regla general,mediante los parches o ios geles transcutáneos d e estnigenos se consigue una absorción diaria d e 50-100 pg d e estradiol. Para prevenir una prolifera­ ción y hemorragia endometriales sin oposición e n las mujeres no histerectomizadas está indicado un tratamiento cíclico simultáneo con progesterona. Aunque un tratamiento horm onal sustitutivo precoz dis­ minuye el riesgo d e aparición d e osteoporosis, no se conocen a ún del todo ios efectos de los estrógenos sobre la función cardiovascular En pacientes c on hipopituitarism o,el tratam iento horm onal sus­ titutivo co n estrógenos d e b e m a ntenerse por lo m enos hasta los 50 años, m om ento e n el que la interrupción o no del tratamiento d e­ berá evaluarse individualmente según sus posibles riesgos y benefi­ cios, especialm ente por lo q ue respecta a la integridad m ineral ósea, la función cardiovascular y el riesgo de cá n ce r En las mujeres con déficit ovárico, un tratam iento horm onal com binado d e estrógenos más testosterona p uede m ejorar la libido y la función sexual. El trata­ m iento co n estrógenos p uede provocar tromboembolismo, dolor m a­ mario y posiblemente, un m ayor riesgo d e c áncer de m ama.

T ra ta m ie n to El tratam iento h orm onal sustitutivo co n esferoides sexuales es ne­ cesario p ara inducir y m an ten er las funciones sexuales prim arias y secundarias, m inim izar los factores d e riesgo cardiovascular y con­ servar la com posición norm al del organismo, así co m o la integridad de la m asa m uscular y d e la d ensidad m ineral ósea. En las p ersonas que n o d eseen fertilidad, tam bién d eb e adm inistrarse un tratam ien­ to c o n esteroides sexuales para corregir el hipogonadism o central. Sin em bargo, com o las co n cen tracio n es b asales d e g onadotropinas son ya bajas o indetectables, la m onitorización d e las respuestas de

Hombres En los hom bres q u e n o quieran ser fértiles, p uede utilizarse una in­ yección intram uscular d e ésteres 17a-hidroxilados de la testostero­ na (enantato d e testosterona y cipionato de testosterona) en dosis de 200 mg c ad a 2-3 sem anas. Sin em bargo, este tratam iento se aso­ cia en ocasiones co n fluctuaciones d e la potencia sexual, el nivel de enei^ía y variaciones del humor, un reflejo, en definitiva, de los cam ­ bios dinám icos q ue se p roducen c o n las c oncentraciones d e testos­ terona circulante^“ . La adm inistración de dosis m ás bajas y frecuen­ tes (p.ej.,100 m g/sem a n ao 150 mg/14 días) perm ite a veces estabili­ zar estas fluctuaciones horm onales. Los ancianos y los m uchachos con retraso d e la p ubertad tam bién requieren dosis m ás bajas. Ivlediante la utilización de los parches transdérm icos escrotales y no escrotales se consigue adm inistrar 4-6 mg de testosterona y asimis­

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

m o,m antener los niveles circulantes.Si se aplican e n la piel del escro­ to, antes d eb e afeitarse la misma. Asimismo, la aplicación de estos parches en localizaciones no escrotales provoca irritación cutánea, vesículas y am pollas aproxim adam ente en el 25% de ios pacientes asi tratados’^. Para m antener unos niveles de energía y una potencia adecuados, algunos pacientes requieren la aplicación de parches com binados con la inyección en dosis bajas^^'^''*. En com paración con la inyección intramuscular,el tratam iento con parches no se aso­ cia con ventajas evidentes respecto a la relación coste-beneficio. El tratam iento h orm onal sustitutivo con u ndeca n o ato de testosterona, un éster 17a-hidroxilado, exige adm inistrar dosis frecuentes (d o s a cuatro veces al d ía ).y co m o la a bsorción no e s uniforme, en ocasiones n o es posible m antener u nos niveles adec u ad o s de testosterona. La utilización d e 17a-m etiltestosterona por vía oral se aso cia con hepato to x icid ad .p o r lo q ue no se recom ienda su uso. La testosterona p u ed e asim ism o c a u sar acné, ginecom astia, re­ ten ció n urinaria relacio n ad a co n o b strucción prostática (pocas veces) y policitem ia. A unque no existen evidencias definitivas de q u e el tratam iento horm onal sustitutivo c o n testosterona cause la aparición de c á n c e r de p ró stata.p u ed e exacerbarse u n a hipertrofia prostática b enigna previa especialm ente en personas ancianas. El tratam iento h orm onal sustitutivo con testosterona no d eb e reco­ m endarse e n los h om bres c o n diagnóstico d e c án c er de próstata. Fertílidad En los pacientes con hipogonadismo hipogonadotropo,la fertilidad pue­ de conseguirse m ediante un tratamiento con gonadotropinas o GnRH. En los hombres, la coexistencia de una disfunción testicular primaria obstaculiza el éxito de la sustitución hormonal directa con gonadotropira s o GnRH. No obstante, cu ando la fertilidad se induce mediante la administración de gonadotropinas o Gnfy-l,unos recuentos de esperma­ tozoides aun bajos pueden ser ya suficientes para que se produzca la fecundación. Debido a que la testosterona puede suprimir la espermato­ génesis, antes de iniciar el tratamiento debe intemjmpirse su administra­ ción. Para inducir la espermatc^énesis se administra hCG por vía subcu­ tánea o intramuscular (en dosis de 1.000-2.000 Ul,tres o cuatro veces por sem ana), aunque dosis m ás bajas también pueden ser efectivas^^^ Si es necesario, para aum entar la cantidad de esperma, al cabo de 6 meses puede añadirse gonadotropina menopáusica hum ana (hMG) o FSH pu­ rificada (75 Ul, tres veces por sem ana) y esta dosis puede doblarse al cabo de otros 6 meses.Si la concentración d e testosterona aum enta,en ocasiones se refuerza la conversión a estradiol y el paciente presenta gi­ necomastia. El tratamiento con gonadotropinas también puede provo­ car efectos androgénicos.como acné y piel grasa. Fbr tanto.debe contro­ larse la concentración tanto de la testosterona com o del estradiol. El tratam iento pulsátil c o n GnRH está ind icado en los p acientes con función hipofisaria n o rm al,es d ecir.en los c asos d e hipogona­ dism o h ipogonadotropo idiopático o síndrom e d e Kallmann. La GnRH se adm inistra p o r vía su b c u tá n e a m ediante un a m inibom ba (5 mg/2 h), ajustando la dosis p ara m an ten er niveles norm ales de g onadotropinas y testosterona. Este m éto d o p uede resultar ligera­ m ente m ás eficaz y provocar m enos ginecom astia. Sin embargo, to­ dos estos m étodos d e tratam iento requieren un alto grado d e com ­ prom iso p o r p arte del p aciente, p uesto q ue e n ocasiones.y pese a la norm alización d e las concen tracio n es d e testosterona, no se consi­ g ue u n a esperm atogénesis norm al h asta p asados 2 años o más.Asim ism o.deben congelarse alícuotas del e sperm a o b tenido con éxito para p o d e r utilizar las m uestras e n futuras fecundaciones. En las mujeres con hipogonadismo central, la fertilidad puede con­ seguirse m ediante el tratamiento con GnRH o gonadotropinas (v un estudio detallado del tem a en el Capítulo 17). Aunque mediante el tratamiento con gonadotropinas se induce con frecuencia la ovula­ ción y la paciente logra quedarse em barazada,sigue existiendo ei ries­ go de desarrollo folicular múltiple. En 77 pacientes con hipogonadis­ mo hipogonadotropo tratadas m ediante gonadotropinas o GnRH pulsátil,se consiguió u n porcentaje d e em barazos del 83%''^.Si la reserva hipofisaria residual d e los gonadotropos es lo bastante buena, el trata­

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miento con GnRH es más probable que cause la ovulación en u n solo folículo y no en m uchos,con lo que se disminuyen así las posibilidades d e u na gestación múltiple''^^ A excepción de las mujeres c on hipopituitarismo conocido y déficit d e G H.aún no se conocen las posibles ventajas de la adición d e GH a estos tratamiento^''" (vCap. 17).

Tum ores hípofisaríos productores de gonadotropinas (tumores hípofisaríos clínicamente no funcionantes) Aproximadamente del 25 al 35% de los tum ores hipofisarios no son funcionantes'''*'. La mayor parte se originan e n células del gonadotropo,y son monoclonales*''’^ y habitualm ente cromófobos. Aunque lo m ás frecuente es que clínicam ente se manifiesten com o masas no funcionantes y no asociadas con u n aum ento de las concentraciones séricas d e g onadotropinas,producen u n a cantidad suficiente d e subunidades gonadotropínicas com o para permitir su detección por inmunohistoquímica. Así, mediante m étodos inmunohistoquímicos fue posible detectar subunidades de horm ona gonadotrópica en 13 de 14 tum ores gonadotropos no funcionantes''^^. En otra serie d e adenom as no funcionantes.el 42% de los tum ores mostró inmunotinción positiva paraTSHp.el 83% para LHp.el 75% para FSHPy el 92% para lasubunidad a ” ^,y algunos tam bién expresaron cromogranina Á^''^Aunque en estos tum ores n o funcionantes se liberan LH.FSH o su b u n id ad a en cultivo.por regia general su producción no es suficiente para elevar los niveles sanguíneos^’. En el pasado, cuando todavía no se disponía de métodos inmunohistoquímicos. estos adenom as se clasificaban a m enudo com o adenom as de células nulas, que no expresan subuni­ dades glucoproteicas"''- Un pequeño subgrupo de estos tum ores se­ grega u na cantidad suficiente d e horm ona para elevar las concentra­ ciones séricas d e gonadotropinas o d e la subunidad a , lo q ue ocasio­ nalm ente se asocia con la aparición d e síndrom es dínicos.

P r e s e n ta d ó n Tumores gonadotropos clínicamente no funcionantes Habitualmente,los tumores clínicamente no funcionantes se detectan a causa de su ^ a n tam año o bien d e forma incidental pncidentaloma) (tabla 8-19)^''^De 506 masas hipofisarias descubiertas incidentalmente, 324 eran tumores clínicamente no funcionantes y el resto eran masas quísticas o paraselares’’. En estos pacientes, es frecuente observar la aparición de un déficit visual progresivo, secundario a la compresión del quiasma óptico.Sin embaído,con frecuencia los pacientes no notan ningún síntoma. La identificación d e los déficit del cam po visual se re­ trasa a menudo,debido a que,por regla general, no se realiza una explo­ ración formal de los campos visuales a menos que exista una sospecha clínica. En ausencia de masas ocupantes de espacio o de trastornos hormonales asociados, estos grandes tumores p ueden pasar inadverti­ dos durante muchos años y diagnosticarse finalmente al hacer radio­ grafías o estudios por la imagen a causa de otras razones (incidentalomas)-Así,en ocasiones estos tumores se diagnostican al realizar la eva­ luación de una sinusitis o d e una apoplejía hipofisaria,o bien al efectuar una RM craneal por otra indicación 03.ej.,traumatismo craneal).Si bien estos tumores con frecuencia no son el síntoma inicial de presentación clínica, los pacientes muestran a m enudo déficit d e una o m ás hormo­ nas hipofisarias'^®. com o se observó en dos tercios de 56 pacientes con macroadenom as no funcionantes'^*^. Los síntomas endocrinológicos más frecuentes son los relacionados con el déficit de gonadotropinas. Tumores gonadotropos funcionantes Aunque el pequeño subgm po d e adenom as gonadotropos q ue causa aum ento de las concentraciones séricas d e FSH, LH o subunidad a se consideran adenom as funcionantes, con frecuencia n o se asocian con síndromes clínicos específicos. RDr regla general, el único signo de la existencia de un tum or hipofisario secretor de FSH es el hallazgo d e un

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S e c c ió n I I H ip o i

e h ip ó fisis

Tratamiento TABLA 8-19 PRESENTACIÓN C LÍN ICA DE LOS A D E N O M A S C O N A D O T R O P O S F recuente

Macroadenomas clínicamente no funcionantes Inmunotrnción de subunidades de gonadotropinas {habitualmente, más de una) Déficit hipofisario Habitualmente, descubierto por efecto masa ocupante de espacio o bien de manera insospechada I nfrecuente

Puede provocar un síndrome clínico secundario a la hiperproducción hormonal Inmunotinción de las subunidades de la hormona o de la hormona íntegra hipersecretada Hiperproducción de gonadotropina íntegra Puede haber un déficit de otras hormonas hipofisarias Habitualmente, descubierto por efecto de masa ocupante de espacio o bien de manera insospechada

aum ento de la concentración sérica de esta hormona, habitualmente asociado con una disminución de LH.Paradójicamente,!a presentación clínica de estos pacientes tam bién puede ser la de u n hipogonadismo relacionado con hiporregulación gonadal.Así,las pacientes que presen­ tan este tipo d e tumores pueden manifestar dolor pélvico secundario a hiperestimulación ovárica'’^®. Asimismo, las altas concentraciones de gonadotropinas asociadas con la m enopausia o con u na insuficiencia testicular p ueden com plicar la interpretación adecuada d e los niveles de gonadotropinas. Sin embarco, en la insuficiencia gonadal primaria existe un aum ento tanto de la LH com o de la FSH. Los tumores produc­ tores de LH son muy infrecuentes.y en los hom bres causan elevaciones de la concentración d e testosterona y acné con piel grasa. Evaluación D ebe realizarse RM, exploración de! cam p o visual y d eterm inación de las h orm onas hipofisarias, esta últim a no solam ente para detec­ tar el hipopituitarism o sino tam b ién p ara d escartar la existencia de u n a h iperproducción h orm onal clínicam ente n o m anifiesta. Deben d eterm inarse las concen tracio n es d e L H ,FSH ,subunidad a,PRL,Tj, triyodotironina (T3),T S H ,cortisol y del IGF-l.La d eterm inación del cortisol sérico a las 8 de la m añana, la respuesta del cortisol frente a la adm inistración d e ACTH exógena sintética,o la pru e b a d e hipoglucem ia insulínica p u e d e ser útil para excluir u n a insuficiencia suprarrenal secundaria. La m agnitud d e la evaluación horm onal realizada d ep e n d e del criterio del m édico. C uando existe un au­ m ento d e las concen tracio n es d e LH o FSH, los valores d eben inter­ pretarse ten ien d o en c u e n ta el estado fisiológico del paciente. Asi, un aum en to d e la concentración d e FSH en u n a m ujer c on ciclos m enstruales regulares deb ería interpretarse de m odo distinto al mism o hallazgo h ech o en u n a p acien te m enopáusica.E n pacientes con insuficiencia gonadal prim aria, p o r regla general las elevacio­ nes d e gonadotropinas n o se limitan a u n a h o rm o na y, adem ás, una elevación d e la concentración circulante de sub u nidad a es com ­ patible co n un diagnóstico de tum or hipofisario, pero no con un diagnóstico de insuficiencia gonadal. M ediante la estim ulación de la TRH es posible diferenciar un aum en to de las concentraciones d e g o n a d o tro p in a s a trib u id o a la in su ficien cia d e un órg an o dia­ na de la elevación relacio n ad a con u n a p ro d u cció n de gonadotro­ pinas p o r un tum or independiente. En pacientes con adenom as gonadotropos,la adm inistración deTRH p rovoca elevaciones de las concen tracio n es d e la FSH,la LH,la sub u n id ad LHP o la subunidad a^'’^Asimism o,el cálculo d e la relación m olar de LH o FSH respecto a la sub u n id ad a p ued e ser útil p ara establecer el diagnóstico.

D ebe ser el criterio m édico el q u e d ecida la utilización del trata­ m iento m ás adec u ad o entre la cirugía, la cirugía m ás radioterapia, la radioterapia sola o bien la observación vigilante (fig. 8-33). Pbr desgracia, n o se d ispone d e un m arcador tum oral fiable q u e p ueda predecir el crecim iento o la recurrencia d e la m asa tumoral.

jAúenoma hipofisario no funcionañt^

i

I Diagnóstico diferencial por RM

|

I

Evaluar y tratar la lesión de la silla turca com o masa selar no adenomatosa

fivalu ar la función hipofisaria |

\ Adenoma no funcionante > nan^

Seguimiento: R M a lo s 1 ,2 y 5 a ñ o s Volver a evalué si apvecen síntomas

RIvI Pruebas de hormonas tróficas cada 6 meses durante 2 años y después una vez al año. SI es preciso, tratamiento

Figura 8-33 ■ Tratamiento de los adenomas hipofisarios no funcionan­ tes, Rara el diagnóstico de una masa no adenomatosa (p. ej-, meningioma, aneurisma o bien otra lesión de la silla turca) es fundamental saber interpretar adecuadamente las imágenes de RM (p. ej., meningioma u otras lesiones selares).

Cirugía y radioterapia Si los tumores am enazan la visión o son m acroadenomas cuyo tamaño pone en peligro estmcturas vitales,se recomienda la cimgía transesfenoidal. En estos casos asociados con trastornos visuales, se consigue una mejora de la visión aproximadamente en el 75% de los p ac ien te ^ ’^^.De 100 pacientes tratados mediante cirugía transesfenoidal, 72 presentaron trastornos visuales. 61 hipopituitarismo y 36 cefalea. La visión mejoró en 53 de 72 pacientes intervenidos,y la cefalea mejoró en todos. De 50 pacientes sometidos a cirugía seguida de radioterapia. 9 pre­ sentaron recurrencias de! tum or a una m edia de 73 meses después de la radioterapia,y se o bservaron 5 recurrencias e n 42 pacientes q ue no la recibieron^®'-En un seguimiento vigilante de 65 pacientes tratados me­ diante cirugía hipofisaria por adenom as no funcionantes, se observó que el 32% de los tumores crecía durante un período de seguimiento medio de 76 mese^'^^lEn una comparación retrospectiva de 126 pacien­ tes sometidos a cirugía sola o a cirugía más radioterapia, la radioterapia postoperatoria precoz (durante los primenos 12 meses) redujo significa­ tivamente el riesgo d e nuevo crecimiento del tum or en cerca del 15% a ios 10 años^’^. A pesar de la incidencia relativamente elevada de nuevo crecimiento del tumor tras la cinagía incluso tras haber efectuado una resección aparentemente completa, la mayoría de los neurocimjanos evitan practicar una radioterapia postoperatoria de rutina. En cambio, la radioterapia puede plantearse si la masa tumoral se reexpande''''l El p apel de la cirugía con bisturí gam m a parece más prom etedor q u e el d e la radioterapia fraccionada,ya que las primeras publicado-

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

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nes describen u n a m en o r incidencia d e hipopituitarismo resultan­ te''^. Este abordaje d e tratam iento requiere establecer un seguimiento meticuloso, con exploraciones visuales periódicas y RM anuales. Puesto q ue los p acientes p resentan un nuevo crecim iento del tum or incluso d espués de la radioterapia, después del tratam iento todos ellos d eb en som eterse a RM periódicas, aunque m enos frecuentes*^. O b serv ació n vigilante En los casos de m icroadenom as no funcionantes o con m acroadenom as p eq ueños (incidentalom as), p u ed e m anejarse a los pacientes m ediante observación vigilante'’^.A lgunos de estos tum ores no cre­ cen durante años o incluso décadas^’. A p esar d e todo.es necesario realizar un seguim iento regular mediante RM, puesto q u e este tipo de tum ores crecen de m anera insidiosa y habitualm ente no producen síntom as hasta q ue son lo suficientem ente grandes com o para provo­ car la aparición d e trastornos visuales.Según la situación clínica,tam ­ bién s e sugiere llevar a c abo una evaluación endocrinológica perió­ dica, au n q u e con m enor frecuencia. Mientras que los m icroadeno­ mas raram ente p roducen trastornos d e la visión durante el embarazo, en los m acroadenom as es m ás frecuente^™. D ado q ue los m acroadenom as no responden al tratam iento m édico, d eben sopesarse cuida­ dosam ente los riesgos d e la aparición d e trastornos visuales durante un em barazo,y a veces está indicada u na resección previa. Fárm acos El tratam iento c o n fárm acos no es efectivo para reducir el tam año del tum or o los trastornos visuales. A unque en unos pocos pacien­ tes la adm inistración d e agonistas de la dopamina^” , antagonistas d e la GnRH''“ y análogos de la somatostatina''^® se asocia con una discreta dism inución del tam año del tumor, estos fárm acos no son lo suficientem ente efectivos com o para reco m endar el tratamiento. Los agonistas de la d opam ina p u ed en reducir el crecim iento del resto tum oral q ue q u e d a tras la cirugia"'” -

■

H o r m o n a de c re c im ie n to

Células somatotropas Las células m am osom atotropas q u e expresan tanto PRL com o GH se originan e n la célula prim ordial a cidófila,con un predom inio d e PRL en la inm unotinción. Los som atotropos se localizan predom i­ nantem en te e n las p orciones laterales d e la adenohlpófisis.y repre­ sen tan el 35-45% de las células hipofisarias (fig.8-34). Estas células ovoides con tien en u nos p rom inentes g ranulos secretores de hasta 700 Jim de diám etro. D urante la form ación de los gránuios secreto­ res es particularm ente p rom inente un aparato de Golgi yuxtanuclear.La g lándula co n tien e u n total d e 5 a 15 mg d e G H ^

Biosíntesis de la horm ona de crecimiento El locus genóm ico d e la GH hum ana (hGH) m ide aproxim adam ente 66 kb.y contiene un acum ulo d e cinco genes altam ente conservados y localizados en el brazo largo del crctrnosoma hum ano 17q22-24''®’. Estos genes son hCH-N, hCS-L, som atotropina coriónica hum ana (hCS-A),hGH-Vy h C S-B '^y todos ellos están formados por cinco exones separados por cuatro intrones. El gen hGH-Nse transcribe selecti­ vam ente en los som atotropos hipofisarios y codifica un a proteina de 22 kDa (191 am inoácidos). Los genes hCS-A y hCS-B se expresan en los trofoblastos placentarios''“ . Aproximadam ente el 10% de la GH hipofisaria es u na variante d e 20 kDa q ue no presenta los residuos am inoácidos 32-46. El gen hGH-V se expresa en los sincitiotrofoblastos placentarios.y codifica u n a proteína d e 22 kDa q u e p uede d etec­ tarse en la circulación m aterna a partir d e la mitad del em barazo,y tam bién una forma menor,hGH-V2. El aum ento d e las concentracio­ nes d e hOH-V en el suero m aterno va acom p añada de una disminu­ ción d e hGH-N, lo q u e sugiere q ue el eje hipotálamo-hipofisario d e la m adre está regulado por un m ecanism o d e retroalimentación. Des-

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Figura 8-34 ■ Somatotropo normal. El somatotropo de una hipófisis no tumoral es grande, tiene forma redonda u ovoide y contiene numerosos gránuios secretores electrondensos con un diámetro de 250-700 pm. Asi­ mismo, alberga cortos fragmentos de retículo endoplasmático rugoso dis­ persos por todo el citoplasma. El aparato de Golgi muestra una localiza­ ción yuxtanuclear y alberga también gránuios secretores en fase de forma­ ción. (De.-AsaSL. EniTumors ofthe Pituitary Gland. Atlas ofTumor Rathology. Washington, DC, Armed Forces Institute of Rathology, 1997, p 14.)

pués del parto, las c oncentraciones circulantes de GH-V disminuyen rápidam ente y ya son indetectables al c abo d e u na hora''“ . La región del promotor de hGH contiene unos elementos cis que m edian la señalización específica de la hipófisis y la señalización espe­ cífica de la hormona. El factor de transcripción POUIFI confiere especi­ ficidad tisular a la expresión de la GH,y un segundo factor de distribu­ ción ubicua se fija a u n a localización Pit-1 distal qu e contiene una secuencia de consenso respecto al factor d e transcripción Spl.Tanto Pit-1 com o Spl contribuyen a la activación del promotor de la GH,pues­ to que la mutación del locus de fijación Spl atenúa la actividad del promotor’® -’. Unas localizaciones hipersensibles a la desoxirribonucleasa de una región de control del locus del gen hGH determinan la expre­ sión de la GH en el somatotropo y el iactotrc>po,lo que implica la existen­ cia en estas células hipofisarias de la regulación d e un dominio d e cromatina^“ . La síntesis y la liberación d e GH están bajo el control de drve^ sashormonasyagenteshonnonales,comoGHRH,somatostatina,grelina, IGF-l, hormona tiroidea y glucocorticoides. La GHRH estimula la síntesis y liberación d e GH gracias a un proceso mediado por el AMPc. La pro­ teína d e fijación CREB (CBP),un cofactor en la activación d e la GH hu­ m ana dependiente de Pit-1,es fosforilada por la proteinacinasa A, Asimis­ mo, el lGF-1 atenúa la expresión basal o estimulada del gen de la GH. La m olécula de GH es u n a horm ona polipeptídica form ada por una sola cad en a de 191 am inoácidos que e ssintetizada,alm acenada y segregada por las células somatotropas. La estructura cristalina de la GH hum ana revela la existencia d e cuatro hélices Las m olécu­ las de GH circulantes están formadas por varias formas heterogéneas; m onóm eros d e 20 y 22 kDa, una forma acetilada de 22 kDa y dos m oléculas d e GH desam inadas. El p éptido d e 22 kDa e s el principal com ponente fisiológico d e la GH y representa el 75% d e la secreción de GH hipofisaria. Una recom binación alternativa del gen de la GH causa un proceso d e deleción de los am inoácidos 32-46, con lo que se forma la GH de 20 kDa, qu e representa c erca de! 10% d e la GH hi­ pofisaria- Asimismo,la GH d e 20 kDa presenta u n a elim inación metabólica m ás lenta^“ ,lo q ue explica que la relación 20/22 kDa es mayor en el plasm a qu e en la glándula hipofisaria. El péptido d e 22 kDa conserva la actividad d e prom oción del crecimiento, pero carece de efectos diabetógenos, que son más intensos en la forma de 20 kDa.

Interacción de G H R H y somatostatina en la regulación de la secreción de hormona de crecimiento La célula somatotropa expresa receptores específicos para GHRH^®^secretagogos d e GH y los subtipos 2 y 5 del receptor de la somatostatina que m edian la secreción d e GH‘'™’‘'''-La GHRH y la somatostatina hipotalámica son segregadas en forma de ondas independientes y junto con otros secretagogos de GH adicionales, interactúan para producir

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u na liberación pulsátil d e GH.La GHRH provoca u na inducción selecti­ va d e la transcripción del gen d e la GH y la liberación de la hormona, pero no d e las horm onas adenohipofisarias o intestinales^’^''” .Aunque la somatostatina suprime tanto la frecuencia com o la amplitud de los pulsos de GH basaiesy estimulados por GHRH.no afecta a la biosíntesis de la GH. En los adultos sanos, la administración d e GHRH ocasiona la aparición de un rápido aum ento de la concentración sérica de GH,más m arcado en las mujeres’^‘'.Si bien la fomia m adura d e la GHRH está formada por 44 aminoácidos, la activación d e liberación d e GH reside en unas formas proteolíticas más cortas y relacionadas con los amino­ ácidos 1-37, l-40y el grupo N-terminal. Asimismo,la GHRH también es un factor determinante d e la actividad mitótica d e los somatotropos. En la rata, el hipotálam o libera GHRH y somatostatina con un des­ fase de 180° ca d a 3 4 horas, lo que o casiona niveles pulsátiles d e GH. La administración d e anticuerpos antisomatostatina eleva la c oncen­ tración de G H .pero preserva los pulsos de GH intermedios:'” , lo que implica q ue la secreción hipotalámica de som atostatina produce unos mínimos de GH. De m anera similar, en la rata los anticuerpos antiGHRH elim inan los aum entos espontáneos d e GH. En el ser humano, el carácter pulsátil d e la GH persiste incluso en presencia d e una ele­ vación tónica d e la GHRH com o en el caso d e u na producción tumoral ectópica de GHRH o durante la infusión de esta última“ ',lo que sugiere que el carácter pulsátil de la GH hum ana se debe en gran parte a la somatostatina hipotalámica. La preexposición a la somatostatina refuerza la sensibilidad d e los som atotropos a la estimulación de GHRH.De ahí que,durante un período mínimo norm al d e GH.probablem ente ei alto nivel de somatostatina prepara al somatotropo para que responda d e form a m áxim a a u n posterior pulso d e GHRH,con lo q u e se optimiza así la liberación de GH.A través de unas conexiones sinápticas directas con neuronas hipotalám icas q ue contienen som a­ tostatina,ésta tam bién inhibe la liberación central de GHRH. La estim ulación crónica d e GHRH m ediante infusión continua o por adm inistración de bolos repetidos se asocia finalmente c on una desensibilización de la liberación de GH tanto in vitro com o in vivo, posiblem ente a través de la depleción d e un depósito d e GH sensible a la acción d e la GHRH. El pretratam iento c on GHRH tam bién dismi­ nuye los locus d e fijación de la GHRH en los somatotropos^'^La GH estimula la som atostatina hipotalám ica. la GHRH y la somatostatina autorregulan su propia secreción,y la GHRH tam bién estimula la libe­ ración d e somatostatina^”’’” .Asimismo, la secreción d e GH está, ade­ más, regulada p o r su factor de crecim iento diana, el IGF-I,que partici­ pa e n un sistema hipotálam o-hipoíisario d e regulación periférica de retroalim entación’’®. La GH estimula el IGF-1. lo q ue ejerce una retroalim entación negativa sobre el h ipotálam o y la hipófisis. El IGF-I esti­ m ula la liberación hipotalám ica de som atostatina e inhibe la trans­ cripción del gen d e la GH.así com o su secreción hipofisaria.

Secretagogos de hormona de crecimiento y grelina El aislam iento d e la grelina señala la existencia de un sistema de control adicional d e la secreción de GH distinto al de la GHRH y la som atostatina (v. Cap. 34). La grelina es un péptido de 28 am inoáci­ dos q u e se fija al receptor del secretagogo d e GH (GHS)^*‘ e induce la producción de GHRH en el hipotálam o y d e GH en la hipófisis'^l La m olécula posee actividad liberadora d e GH a través de un único residuo de serinan-Soctanoilado.La grelina se sintetiza principalmen­ te en los tejidos periféricos,sobre todo en las células neuroendocrinas de la m ucosa gástrica.y tam bién centralm ente en el hipotálamo. La administración de grelina se asocia con una liberación de GH dependiente de la dosis e induce, asimismo, la ingesta de alimentos y la aparición de obesidad (fig.8-35). Se cree q ue la grelina controla la se­ creción d e GH,y q ue las fuentes periféricas p ueden tener otros efectos sobre la nutrición q ue m erecen ser estudiados (vCap.34)''“ .Fbr tanto,las evidencias actuales sugieren q ue el control dual d e la secreción de la GH postulado para la GHIíH y la somatostatina debe ampliarse e incluir también a la grelina^®'’.Los hexapéptidos sintéticos (secretagogos de GH [GHS] artificiales) reconocen el receptor de GHS,inducen u na intensa liberación reproducible d e GH y son útiles e r el diagnóstico del déficit

Figura 8-35 ■ Efecto de los secretagogos de la hormona de crecimiento (CH) sobre la secreción de GH, hormona adrenocorticotropa (ACTH) y prolactina (PRL) en personas sanas. Curvas de respuesta media (+EEM) tras la administración de grelina (1,0 mg/kg), hexarellna (HEX) (1,0 fjg/kg), hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH] (1,0 pg/kg) y placebo. ACTH: hormona adrenocorticotropa; GH: hormona de creci­ miento; GHRH: hormona liberadora de la hormona del crecimiento; HEX: hexarelina; PRL: prolactina; EEM: error estándar de la media. {Adaptado de: Arvat E, Maccario M, Di Vito L, et al. Endocrine activities of ghrelin, a natural growth hormone secretagogue (GHS), in humans: comparison and interactions with hexarelin, a nonnatural peptidyl GHS, and GH-releasing hormone. | Clin Endocrinol Metab 2001 ;86:1169-1174.)

de GH'*’. Los GHS estimulan la secreción de GH. La GHRH y los GHS actúan a través de receptores distintos así com o m ediante vías de im­ pulsos intracelulares también diferentes en subpoblaciones d e células somatotropas''*^.Para producir GH,los GHS requieren la presencia de un hipotálamo fijncionante, com o se h a demostrado en pacientes con hi­ pófisis normal y trastorno de la fiinción hipotalámica,en la que los GHS no inducen GH''**.Los GHS potencian la liberación de GH e n respuesta a una dosis estimuladora m áxima de GHRH exogena"**’ y, tras una dosis de saturación d e G HRH,cuando la posterior administración d e GHRH ya es inefectiva, los GHS aún siguen siendo efectivos'^. Los receptores funcionantes d e los GHS se expresan e n la hipófisis fetal hum ana durante la quinta sem ana de la gestación^^.En el momen­ to del nacimiento ya puede demostrarse la existencia de una liberación de GH m ediada por secretagogos, que persiste durante la infancia y aum enta en la pubertad,para disminuir posteriormente.En los niños,los estrógenosy la testosterona aum entan la liberación de GH mediada por estos secretagogos'”®. Puesto q ue la secreción de GH inducida por los GHS está m ínimamente alterada por la edad.el sexo o la adiposidad,y com o adem ás no se asocia con posibles efectos secundarios (al contra­ rio d e la hipoglucemia inducida por insulina), los secretagogos d e GH pueden convertirse en una herramienta muy útil para establecer el diag­ nóstico de un déficit de GH en los adultos.Se ha publicado que algunos secretagogos de GH provocan un ligero aum ento de la PRL y de la ACTH o del cortisol,lo que ha llevado a conseguir nuevos secretagogos con acciones más selectivas sobre los somatotropos''*.

Capítulo 8 Adenohipófisis Día control

Regulación de la secreción de hormona del crecimiento La secreción d e GH está regulada p o r múltiples factores (fig. 8-36). Durante el prim er episodio de sueño d e ond as lentas,se producen los principales pulsos d e secreción de G H .que representan al 70% de la secreción diaria d e La dism inución del s ueño d e o ndas lentas q u e se pro d u ce desd e el principio hasta la m itad d e la vida adulta es paralela a u n a reducción notable d e la secreción d eG H ,lo que sugie­ re q ue las alteraciones del eje de la GH relacionadas con la edad p u ed en reflejaren parte,la dism inución d e la calidad del sueñc'^^.El je t lag aum enta transitoriam ente la am plitud m áxim a de la GH.lo que se aso cia con u n increm en to tem poral d e la secre ció n d e GH en 24 horas. También aum entan los niveles de GH el ejercicio físico, el estrés, los traumatismos con shock hipovolém ico y la sepsis^^l La de­ privación em ocional se asocia con supresión d e la secreción de GH, y en la depresión en dógena se observa u n a disminución d e las res­ puestas d e la GH a los estím ulos de provocación^'*^.

Estimulación Sueño prolundo

^ H ip o tá ia m o ^ ,HRH \

y

SRII

P-adrenérgica Glucocorticoides Aumento del nivei

Figura 8-36 ■ Eje de la hormona de crecimiento (GH). Esquema simpli­ ficado del eje GH-IGF-I, en el que se relacionan las hormonas hipofisotropas que controlan la liberación hipofisaria de GH, la proteína trans­ portadora de GH circulante y su fuente de receptores GH, el IGF-I y sus proteínas de transporte en gran medida dependientes de la GH y la ca­ pacidad de respuesta de las células a la interacción de GH y de IGF-I con sus receptores específicos. AGL: ácidos grasos libres; IGFR: receptor del IGF-I (factor I del crecimiento insulinoide). La grelina, cuyo origen con probabilidad es predominantemente gástrico, también estimula la secreción hipofisaria de GH. (De; Rosenbloom A. Growth hormone insensitivity; physiologic and genetic basis, phenotype and treatment. JPediatr 1999;135:280-289.)

La malnutrición crónica y el ayuno prolongado también se asocian con un aum ento de la amplitud y la frecuencia de los pulsos de GH (fig. 8-37)'’®*. La obesidad disminuye la secreción de GH basal o estimu­ lada, la hipoglucemia inducida por insulina estimula la GH y la hiperglucemia inhibe su secreción. Sin embargo, la hipergiucemia crónica no se asocia con unas bajas concentraciones de GH,y la diabetes mal controlada se asocia, por el contrario,con un aum ento de la concentra­ ción de GH tanto basal com o inducida por el ejercicio físico''^. Al pa-

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Día de ayuno

Comidas i i

L Tiempo (horas)

Tiempo (|-

Figura 8-37 ■ Efecto del ayuno sobre los patrones de secreción de la hor­ mona del crecimiento (GH) en un hombre sano. (De; Hartman ML, Veldhuis JD, Johnson ML, et al. Augmented grovrth hormone (GH) secretory burst frequency and amplitude mediate enhanced GH secretion duríng a two-day fast in normal men. | Clin Endocrinol Metab 1992;74:757-765.)

receñios glucorreceptores centrales son m ás sensibles a las fluctuacio­ nes de la glucosa q ue a los niveles absolutos m edios d e la misma. Las com idas ricas e n proteínas y la administración de am inoácidos aisla­ dos (com o ai^inina y leucina) también estimulan la secreción d e GH. El aum ento de los niveles séricos de ácidos grasos libres amortigua los efectos que la inftjsión de argin¡na,el sueño, la L-dopay el ejercicio físi­ co tienen sobre la liberación d e GH estimulada por la GHRH^^^ La leptina desem peña un papel fíjndamental en la regulación d e la m asa grasa del oiganismo^^’,regulando la ingesta de alimentos y el gas­ to de energía,y es posible que actúe com o señal m etabólica para regu­ lar la secreción de GH. Las neuronas hipotalámicas productoras de leptina y de neuropéptidoY establecen sinapsis con las neuronas de somatostatina,y los antisuercts contra el neunspéptidoY y la somatostina revierten la liberación de GH inducida por el ayuno^^. En los adultos con déficit hipofisario de GH se encuentran concentraciones de leptina superiores a lo que cabría esperar teniendo en cuenta su m asa grasa^. Los neuroí>éptidos, los neurotransmisores y los opioides tienen ac­ ción sobre el hipotálamo y modulan la liberación de la GHRH y del factorde liberación-inhibición desomatotropinaosomatostatina(SRlF). La integración de estos complejos efectos nerviosos es la que determina el patrón final de secreción d e GH.Al igual que el tratamiento con levodopa, también la apomorfina,un agonista central de los receptores de la dopamina,estimula la secreción d e GH“ '. La administración oral de levodopa produce un rápido aum ento de la concentración sérica de GH en m enos de una hora en las personas jóvenes sanas. La noradrenalina aumenta la secreción d e GH a través de vías a-adrenérgicas e inhibe la liberación de la horm ona a través de vías jí^drenérgicas.También facili­ tan la secreción de GH a través de vías |3xidrenéi^icas fenómenos como la hipoglucemia inducida por insulina,la clonidina,ta administración de ai^nina,el ejercicio físico,la levodopay laarginina-vasopresina“ ^.El blo­ queo ^ d re n é rg ic o aum enta la liberación de GH inducida por GHRH, posiblemente a través de una acción hipofisaria directa o bien mediante una disminución de la liberación hipotalámica de somatostatina. Las endorfinas y encefalinas también estimulan la GH y pueden explicar la liberación de GH observada durante el estrés y el ejercicio físico intensos^^^La galanina,un neuropéptido de 29 aminoácidos, induce la libera­ ción de GH y las respuestas a la GHRH. También estimulan la GH las neuronas coíinérgicas y setotoninérgicas, así com o varios neuropéptidos, incluyendo la neurotensina,elViP la motilina,la colecistodninay el g lu c^ó n .

Otras hormonas que facilitan la secreción de hormona del crecimiento Mientras qu e la administración aguda de glucocorticoides estimula la secreción de GH, el tratamiento corticoideo crónico la inhibe. En un estudio, la concentración d e GH aum entó a las 3 horas d e la adminis­ tración aguda d e glucocorticoides,y persistió elevada durante 2 horas más-'“lS in embargo, tam bién se ha com probado que un a exposición suprafisiológica a los glucocorticoides retrasa el crecimiento, y la en­

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fermedad de Cushing se asocia con retraso del crecimiento, disminu­ ción de la concentración sérica d e GH y reducción del c ontenido hipofisario d e GH q ue rodea al a d en o m a^.L a administración d e glucocorticoides a personas sanas en dosis norm ales se ha asociado con u na inhibición de la secreción de GH estimulada por la GHRH y de­ pendiente de la dosis, similar a lo que se observa en el síndrome de Cushing*®,Además,el cortisol antagoniza tam bién la acción periférica de la GH.Aunque en los pacientes con hipertirciidismo se observa una disminución de GH, los niveles se normalizan cu ando ios pacientes vuelven a estar eutiroideos, lo que sugiere q ue la horm ona tiroidea su­ prime la secreción d e GH. Asimismo, la elevación d e los esteroides gonadales circulantes q ue se p roduce durante la p ubertad puede expli­ car los mayores niveles de GH que se observan en esta fase d e la vida. Los estrógenos estimulan la velocidad d e secreción d e GH,y la testosterona aum enta la masa secretora de GH p o r pulso con la consiguiente inducción del IGF-P. Aunque e n las personas sanas laTRH n o estimu­ la la secreción de GH,sí lo hace aproxim adam ente en el 70% de los pacientes con acrom egalia^\En pacientes con hepatopatía,nefropatía, tumores carcinoides con liberación ectópica de GHRH^',anorexia ner­ viosa y depresión, la administración de TRH se asocia con respuestas discordantes d e GH. En algunos pacientes con acromegalia o depre­ sión crónica, la administración intravenosa d e CRH también aum entó la GH. Asimismo, la GnRH estimula la secreción de GH aproximada­ m ente en u n a tercera parte d e los pacientes con acromegalia.

Proteínas de transporte de la horm ona del crecimiento Las proteínas circulantes d e transporte d e la GH (GHBP) son u na pro­ teína de transporte d e 20 kDa de baja afinidad y otra de 60 kDa d e alta afinidad,que se corresponden con el dominio extracelular del receptor hepático d e la GH y que transportan aproximadamente la mitad de la forma circulante de GH de 22 k D a ^-* l La GH de 20 kDa se fija de m odo preferente a la proteína d e transporte de baja afinidad, que no está relacionada con el receptor d e GH. El papel de las proteínas de transporte d e la GH consiste e n am ortiguar las oscilaciones agudas de las concentraciones séricas de GH asociadas con la secreción hipofisaria pulsátil de GH. Además, la disminución del aclaramiento renal de la GH transportada pre)longa la semivida plasm ática de la GH. La proteína de transporte de alta afinidad tam bién im pide q ue la GH se fije a los receptores de superficie d e la GH com pitiendo con el ligando de la GH-Los pacientes con hipopituitarismo o acrom egalia presentan concentraciones normales de proteína d e transporte. En la resistencia a la GH, según se ha dem ostrado en la malnutrición, la hepatopatía crónica, el retraso d e crecimiento, el enanism o d e Laron y tam bién en algunos pigmeos africanos,se observa u na disminución de las concen­ traciones plasmáticas d e las proteínas de transporte. En las pacientes con obesidad,em barazadas,tratadas con estrógenos osom etidas a realimentación,se observa un aum ento d e las proteínas de transporte'®*.

Acciones periféricas de la horm ona de crecimiento La GH actúa com o m ediadora en las fijnciones metabólicas y del creci­ miento (fig.8-38).La GH produce la aparición de señales intracelulares a través de un receptor periférico,e inicia una cascada de fosforilación en la que participa la denom inada vía JAK/STAT*®. E! hígado contiene abundantes receptores de GH,y diversos tejidos periféricos también ex­ presan cantidades m ás modestas de receptores, incluyendo el músculo y la grasa {fig.8-39)''"’.El receptor de la GH (GHR) es un a proteína de 70 kDa y 620 am inoácidos q ue perten ece a la superfam ilia de re­ ceptores d e la clase hem atopoyetina-citocina I, form ada p or u n do­ minio extracelular d e fijación de ligandos, un único dom inio trans­ m em brana y un co m p o n en te d e señalización citoplasmático^“ . La superfam ilia d e receptores de la GH es hom ologa co n los recepto­ res de PRL, interieucinas 2 a 7, eritropoyetina, interferón y factor es­ tim ulador de la form ación de colonias. La GH forma com plejos con dos com ponentes del GHR, lo que ocasiona una dim erización del receptor q ue tiene una importancia

Figura 8-38 ■ Modelo Integrado del eje hormona de crecimiento-proteína de fijación del factor de crecimiento insulinoide IGF (CH-IGF-BP-IGF) en el proceso del crecimiento- Se han propuesto tres mecanismos: 1) la GH estimula la producción de IGF-I y el IGF circulante (IGF-I endocrino) actúa a nivel de la placa de crecimiento; 2) la GH regula la producción hepática de la proteína de transporte IGFBP-3 y de una subunidad ácido lábil (ALS): ICF-1 se fija a la proteína de transporte IGFBP-3 y luego con la ALS, con lo que se forma un complejo ternario de 150 kDa; a continua­ ción, las proteasas escinden el complejo en fragmentos que liberan IGFBP-3 y en fragmentos que liberan IGF-I en el espacio intravascular y en la placa de crecimiento, y 3) la GH induce la producción de IGF-I, dife­ renciación local, y este factor actúa luego a través de un mecanismo tanto autocrlno como paracrino, estimulando la división celular ALS: subuni­ dad de ácido lábil; GH: hormona de crecimiento; IGF: factor de creci­ miento de tipo insulinoide; IGFBP: proteína transportadora del factor de crecimiento de tipoinsulínico;!,: triyodotironina. (De.-Spagnoli A, Rosenfeld RG. The mechanism by which GH brings aboul growth. The relative contributions of GH and insulin-like growth factors. Endocrinol Metab Clin North Am 1996;25:615-631; 681. Clemmons DR, Van Wyk)|, Ridgway EC, et al. Evaluation of acromegaly by radioimmunoassay of somatomedin-C. N EnglJ Med 1979;301:1138-1142.)

fundamental en la posterior emisión de señales de la GH.La dimeriza­ ción es seguida p o r u r a rápida activación d e la tirosinacinasa JAK2. A su vez, esta activación causa la fosforilación de diversas m oléculas intracelulares, com o ios activadores de transducción de señal de las proteínas de transcripción (STAT^ 1,3 y 5, que son com ponentes de gran im portancia en la acción de la GH^'^.Las proteínas STAT fosforilad asso n translocadas directam ente al núcleo celular, donde mediante la fijación al ADN nuclear provocan la expresión d e un gen específico de la GH. La STATl y la STAT5 tam bién p ueden interaccionar directa­ m ente con la m olécula receptora de GH^‘^. La GH tam bién provoca la inducción del m arcador c-fos, la fosforilación del sustrato 1 del recep­ tor d e insulina QRS-l) y la síntesis d e insulina. Éstas son otras señales intracelulares inducidas p or la GH: proteinacinasa activada por mitógenos, proteinacinasa C, SH2-Bp, SHP-2, SlRPa, Shc, FAK, CrKil, C-Src, paxilinay tensina.Sin em baído,por ahora aún no se conoce dem asia­ do acerca del modo en q u e estas vías aparentem ente superpuestas, convergen para integrar ios efectos celulares netos d e la GH*®. Probablemente,el IGF-I,un importante factor del crecimiento indu­ cido por la GH,es responsable d e la mayoría de las actividades de pro­ m oción del crecimiento de esta hormona''*® y regula directamente la

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Figura 8-39 ■ Receptores de la hormona de crecimiento (CH). A, Modelo de activación de la GH por la tirosinacinasa JAK2. La fijación de la CH a dos receptores aumenta la afinidad de cada uno de ellos por la JAK2. Las dos moléculas de JAK2 asociadas con el receptor están muy próximas una de otra, de modo que cada JAK2 puede fosforilar latirosina de la otra molécula JAK2 [flechas azules), provocando de esta forma su activación. A continuación, laJAK2 activada se fosforila a sí misma {flecha roja) y también al dominio citoplasmático del receptor de GH localizado en las tirosinas (flechas púrpura). Estas fosfotirosinas presentes en el receptor de GH y la JAK2 forman lugares de fijación para las proteínas de señalización. B, Regulación de las señales del re­ ceptor de la GH-JAK2. El SH2 potencia las señales del receptor de GH aumentando la actividad deJAK2. La expresión de las proteínas SOCS inducida por la GH inhibe la posterior señalización de la GH disminuyendo la actividad de JAK2. Es posible que las tirosinfosfatasas, como la SHP-2 contribuyan tam­ bién a inhibir las señales del receptor de CH mediante las tirosinas de desfosforilación presentes en el receptor y/o la JAK2. C, Vías de señalización de los receptores de la GH. Se muestran algunas de las vías de sefialización iniciadas tras la activación por la GH de la JAK2. La JAK2 produce la fosforilación de SHC, lo que ocasiona la activación de MAPK {flechas azules). JAK2 también produce la fosforilación de los factores de transcripción STAT. MAPK y STAT son importantes para la regulación por la GH de la transcripción génica {flechas púrpura). La JAK2 fosforila las proteínas IRS que, al parecer, causan la activación de la Pl 3'-cinasa (PI3 K: flechas rojas). La activación por la GH de la Pl 3'-cinasa por vía de la proteína IRS podría ser importante en la estimu­ lación por la GH del transporte de la glucosa. GH: hormona del crecimiento; GHR: receptor de la hormona de crecimiento; IRS: sustratos del receptor de insulina; |AK2: cinasa Janus 2; MAPK: proteinacinasa activada por mitógenos; P: fosfato; Pl 3' K: fosfatidilinositol 3-cinasa; SHP-2; dominio de homología src 2 que contiene proteína tirosinfosfatasa 2; SOCS: supresor de señales de citocinas; STAT: transductor de señalización y activación de la transcripción. (De: HerringtonJ, Carter-Su C. Signaling pathway activated by the growth hormone receptor Trends Endocrinol Metab 2001;12:252-257.)

función del receptor de la GH^".A1 parecer,el lGF-1 paracrino produci­ do en los tejidos extrahepáticos tiene u n a im portancia fundamental en el crecimiento,ya que se h a com probado que en el ratón el crecimien­ to persiste incluso después de realizar u na deleción del lGF-1 hepático^'l Las m utaciones del receptor de la GH se asocian con insensibili­ d ad de la GH parcial o completa y a trastornos del crecimiento. Asimis­ mo, estos síndromes se asocian c on unas concentraciones normales o altas de GH circulante, disminución de las proteínas de transporte de la GH (GHBP) circulantes y bajos niveles de IGF-l.También se han descri­ to múltiples mutaciones del receptor de la GH,homocigóticas o heterocigóticas,tanto de exones com o de intrones. Estas mutaciones se obser­ van principalmente en el dominio extracelular dei receptor donde se produce el transporte d e ligandos (v Cap.23). Las respuestas d e los teji­ dos a las señales de GH están determ inadas p o r el patrón de secreción de GH y por la cantidad absoluta de horm ona circulante. Unos patrones específicos de sexo de secreción de GH determ inan la expresión, asimismo específica d e sexo, de las enzimas del citocrom o P450.A su vez,los esferoides circulantes regulan la liberación neuroendocrina d e la GH.La somatostatina suprim e la GH entre pulsos,y sirve para masculinizar el ritmo ultradiano d e la GH. En ratones con alteración del gen de la somatostatina, se observó una elevación de las concentraciones plasmáticas de GH,y la inducción de las enzimas hepáticas se asoció con la desaparición del dimorfismo sexual, aun­ q ue no obstante los anim ales conservaron unos patrones de creci­ m iento diferenciados según el sexo’’'’. A causa de unas mayores fre­ cuencias d e pulsos d e GH, los patrones d e crecim iento lineal y la in­ ducción de enzimas hepáticas son fenotípicamente específicos del sexo.A dem ás,tam bién m uestran u n a actividad de STATSb específica del sexo^'^Al parecer,los patrones d e dimorfismo sexual de la secre­ ción d e la GH y de su orientación hacia los órganos diana correspon­ dientes están determ inados por STATSb, que es sensible a la adminis­ tración por inyección de pulsos repetidos de GH^'®, m ientras que la administración de GH provoca la desensibilización d e otras respues­ tas inducidas por la GH. En ratones transgénicos, la alteración de STATSb causó un trastorno del patrón de crecimiento característica­ m ente masculino^'^ asociado con un patrón femenino de IGF-i y d e testosterona. Aunque para el crecim iento m ediado por STATSb tam­ bién se requiere la presencia de u n apropiado carácter pulsátil de la QH5W.5I9 fjo es necesario p o r lo que respecta a los efectos metabólicos de la GH sobre el m etabolism o d e los hidratos de carbono^^®.

Las señales intracelulares de GH son suprimidas por las proteínas supresoras d e la señalización de citocinas (SOCS), que causan la inte­ rrupción de la vía JAK/STAT ye n consecuencia, de la acción de la GH'^'. Se ha observado que en ratones tran ^én ico s con deleción del supresor SOCS-2 aparece gigantismo, probablemente a causa d e u na acción no limitada d e la GH. Puesto q ue las proteínas SOCS tam bién son induci­ das por citocinas proinflamatorias, los pacientes en estado grave o con insuficiencia renal pueden presentar una resistencia a la GH relaciona­ da con estas proteínas inducidas por citoclnas^^.Sin duda, el descubri­ miento de la regulación d e STAT-SOCS en los síndromes asociados con trastornos de las señales de GH proporcionará importante información acerca d e la disregulación de la acción de la GH. En el Capítulo 23 se estudia con mayor detalle el im pacto de la GH en el crecimiento. La GH extrahipofisaria y los secretagogos d e GH pue d en com ­ plem entar la clásica acción endocrina existente entre los factores de liberación de GH.la GH y los tejidos diana. A unque la expresión del ARNm y d e la inm unorreactividad de la GH ya h an sido d em os­ tradas en la placenta, glándulas m am arias, músculo, bazo y linfocitos’^^ todavía no se c o n o c e b ien su papel fisiológico.

Acciones metabólicas de la horm ona de crecimiento Tras la interrupción del proceso d e crecimiento, la GH sigue segregándose durante la vida adulta, lo qu e implica que e n esta fase d e la vida la horm ona también tiene importantes funciones metabólicas. Aun­ qu e se ha demostrado que la GH tiene unos efectos agudos transitorios y similares a los d e la insulina, la exposición crónica a esta horm ona se asocia con potentes efectos antiinsulínicos, tanto en el hígado com o en la periferia,con la consiguiente aparición de una disminución d e la utilización de la glucosa,un aum ento de la lipólisis y un incremento de la capacidad reactiva d e los tejidos a sus efectos agudos de tipo insulínico. Las concentraciones d e GH endógena antagonizan la acción de la insulina. La secreción d e GH aum enta a las 3-5 horas d e la ingesta de glucosa, lo que h ace q ue disminuya la glucosa disponible si se rea­ liza una prueba de tolerancia oral posterior en relación c on la hiperinsulinemia q ue aparece a las 2 horas d e alcanzarse el nivel máximo de GH. Los niños con déficit de GH presentan disminución d e la glucosa en ayunas y de la secreción d e insulina, así com o aum ento d e la sensi­ bilidad a la insulina asociado con el incremento d e la utilización d e la

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glucosay la reducción de su liberación hepática.El tratamiento sustitutivo c o r GH aum enta las concentraciones de insulina y de glucosa en ayunasyasim ism o.nom ializasu producción hepática. Los adultos con déficit d e GH p resentan u n a elevación de la concentración d e insulina en ayunas y aum en to de la m asa grasa visceral,lo q u e sugiere la existencia d e u n a resistencia a la insulina; de h echo,este aspecto se h a c onfirm ado m ed ian te la realización de estudios c on clamp euglucém ico hiperinsuliném ico'’^"'. La GH es u n a horm ona anabolizante,y provoca retención urinaria de nitrógeno, dism inución de ia concentración plasm ática d e u rea y aum ento d e la m asa muscular. La GH increm enta la movilización de la grasa, disminuye el depósito d e la m ism a y activa la lipasa sensible a horm onas, lo q ue provoca u r aum ento d e la hidrólisis d e los triglicéridos hasta transform arse en ácidos grasos libres m ás glicerol (lipólisis); asimismo, la GH tam bién disminuye la reesterificación de los ácidos grasos. En ios adultos con déficit de GH,el tratamiento horm o­ nal sustitutivo se asocia c on u n a dism inución de la m asa corporal y del tam año y contenido de lípidos de los adipocitos. Puesto qu e la GH es degradada en el riñón,en los pacientes con insuficiencia renal crónica se observa un aum ento de la concentración de la horm ona y adem ás, e n estos pacientes tras la adm inistración d e u n a sobrecar­ ga d e glucosa se observa un a um ento paradójico d e la GH.

Patrones de secreción de horm ona de crecimiento La obtención frecuente de m uestras d e suero para realizar determi­ naciones d e las concentraciones d e GH ha revelado la existencia de un patrón d e secreción pulsátil de la horm ona, separado por unos niveles m ínim os durante los cuales la GH es indetectable (< 0,4 )jg/l) (tabla 8-20) .Mediante la utilización d e los análisis actualm ente disponibles,se h a com probado que en el 50% d e las m uestras obtenidas en personas sanas las concentraciones aleatorias d e GH son indetectables-En la circulación fetal,la secreción de GH es alta,con unos máxi­ m os d e aproxim adam ente 150 pg/1 hacia la m itad del embarazo. Fbr el conírario.los niveles neonatales son m ás bajos (aproximadamente, 30 (jg/l),lo que posiblem ente refleja la existencia de un control de retroalim entación negativo, al aum entar la concentración d e IGF cir­ culante. Durante la infancia, la concentración d e GH (hasta 7 jig/1) se caracteriza por un aum ento de la m asa y la am plitud d e los pulsos de GH en la p ubertad, au nque la frecuencia de pulsos d e GH no se m o­ difica. La am plitud de los pulsos d e GH disminuye de forma inexora­ ble con la edad- Así, en la edad m edia de la vida los niveles de GH s o r aproxim adam ente u n 15% d e los observados en la pubertad.Los hom bres adultos sanos producen GH a un ritmo aproxim ado d e 0.250,52 mg/mVd^” . La obesidad se asocia con u n a disminución de la frecuencia de pulsos d e GH y u na disminución de las respuestas de la horm ona a los secretagogos. En cam bio, el ayuno se asocia c on un aum ento de la am plitud y la frecuencia de los pulsos d e GH,lo que posiblem ente refleja u n a alteración d e la regulación por retroalimen­ tación d ebida a m odificaciones m ediadas p o r la nutrición de las concentraciones d e las proteínas d e transporte del IGF y por la dispo­ nibilidad d e IGF-1 libre.

Determ inación de la secreción espontánea de horm ona de crecimiento Debido a q ue la secreción hipofisaria de GH se p roduce d e forma es­ porádica, para la cuantificación exacta de la secreción global de la horm ona es necesario realizar una determ inación durante 24 horas. Este procedim iento exige la inserción de u n a bom ba continua o de catéter perm eable,y permitir la libre ingesta d e alim entos y la realiza­ ción de actividad física. Si se aum entan las frecuencias de tom a de muestras d e u na cad a 20 m inutos a u na cad a 5 minutos o cada 30 se­ gundos,se aum enta el um bral de detección de un mayor número de pulsos p o r hora. Aunque este m étodo es caro y molesto, elimina los errores d e posibles valores máximos o mínimos aislados q ue podrían producirse m ediante tom a de m uestras aleatoria ú nica o múltiple.

TABLA 8-20

SECRECIÓN DE G H EN EL A D U L T O

Intervalo Secreción de 24 h «Picos» de secreción «Pico» de HG

Adulto joven (Hg/24 h)

Ayuno

Obesidad

Edad media

540 ± 44 12 ± 1

2.171 ± 333 32 ± 2

77 ± 2 0 3 ± 0 ,5

196 ± 65 10 ± 1

45 ± 4

64 ± 9

24 ± 5

10 ± 6

GH: hormona del crecimiento. •Análisis de deconvolución de la secreción de hormona del crecimiento (GH) en hombres. De: Thorner MO, Vanee ML, Horvath E, Kovacs K. The anterior pituitary. En: Wiison JD, Foster DW, eds. Williams Textbook of Endocrinology. Philadelphia: W B Saunders, 1992:221-310.

Ha sido m uy discutido el p o d e r d e discrim inación d e la determ i­ nación continua de ta GH durante 24 horas en el diagnóstico del déficit infantil d e GH’^lA unque no tiene ninguna ventaja diagnósti­ ca clara sobre las p ruebas d e estim ulación con GH,en las personas jóvenes sanas la d eterm inación d e los niveles globales de GH pue­ de superponerse con los resultados observados en pacientes con trastornos hipofisarios orgánicos, lo qu e limita la utilidad de esta determ inación en el diagnóstico del déficit adquirido de GH e n los adultos. Sin em bargo, las personas tras ayuno pu e d en m ostrar u na clara distinción en relación co n el déficit m ediante la determ ina­ ción de la concentración integrada d e GH durante 8 horas-'’^^

Determinación de ia hormona del crecimiento en la orina Los m étodos de determ inación por inmunoanálisis de la GH en la orina no reflejan de m odo fiable las pruebas farmacológicas, ni tam ­ poco son capaces de diferenciar adecuadam ente la secreción nor­ mal y anorm al de la horm ona. Para que las determ inaciones de la GH en la orina sean clínicam ente útiles e s necesario d isponer d e contro­ les apareados rigurosam ente según la edad y el sexo, así com o contar con un a expresión estandarizada de las concentraciones de GH en relación con el peso corporal y la excreción de creatinina^^’.

Variabilidad de los análisis de determinación de la hormona de crecimiento La concentración plasmática de GH se determina m ediante RIA (radioinmunoanálisis m onoclonal o policlonal) o bien mediante IRMA (monoclonal dual). Sin embargo, en u n estudio se com probó q u e las determ inaciones com parativas d e GH utilizando 11 inmunoanálisis com erciales v ariaban en un factor d e 3^^^ La determ inación de las concentraciones de GH depende de ios anticuerpos. Así, anticuerpos los patrones de isoformas de GH varían de una persona a otra y median­ te los análisis no es siempre posible detectar todas las fonnas de GH cir­ culante, lo que aum enta aún más las variaciones relacionadas con la comparación de los resultados de diferentes inmunoanálisis de la GH. La GH m onom érica de 22 kDa, que es la forma de GH más abun­ dante en la circulación, es la única GH estándar con purezay cantidad suficientes, por lo que es la que se utiliza e n la determ inación básica de la hormona-Sin embargo,esta GH m onom érica representa sólo cer­ ca del 25% d e la GH inmunorreactiva circulante'®’.Otras formas de GH se identifican d e forma variable y e n gran parte desconocida. Así, los anticuerpos policlonales utilizados en los primeros radioinmunoanálisis utilizados, reconocían diversas formas m oleculares de GH mientras que los m odernos métodos d e análisis inmunométricos utilizan anti­ cuerpos m onoclonales altam ente específicos^'. Los valores de referen­ cia tam bién afectan a las com paraciones d e los valores d e la GH. En 1994, en el primer valor de referencia internacional utilizado por la Oi^anización Mundial de la Salud (QMS) para la somatotropina,el IRP

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

Qntemational reíerence protein) 88/624^^,se em pleó tecnología recombinante-Fbr el contrario, los valores d e referencia anteriores se habían calculado a partir d e extractos de hipófisis.También pueden causar interferencias las proteínas circulantes de transporte de la GH (GHBP) al fo rm aran com plejo con.aproxim adam ente,el 50% de la hormona, por lo que los análisis inm unom étricos n o competitivos pueden aso­ ciarse con estim aciones dem asiado bajas de la GH. En los análisis competitivos en q ue se utilizan anticuerpos dirigidos contra epitopos m oleculares d e la GH que se fijan a estas proteínas,se han publicado asimismo valores falsamente elevados de GH^'^l La h eterogeneidad d e los resultados d e los inm unoanálisis d e la GH s u p o n e un reto c u a n d o se preten d en definir valores d e referen­ cia a c ep tad o s p a ra el diagnóstico del déficit de GH. Sin embargo, actualm ente el radioinm unoanálisis se utiliza poco, p or lo qu e los m édicos d eb en con o cer los m étodos em pleados en la determ ina­ ción de la horm ona y, tam bién, sab er com parar ios valores observa­ do s con los obtenidos previam ente m ediante el radioinmunoanálisis policlonal.Se h a n desarrollado ya nuevos análisis de la GH b asados en la d eterm inación d e la bioactividad d e la horm ona,com o el aná­ lisis d e tinción e luida (ESTA) y el análisis inm unofuncionante QFA)Asimismo, el análisis de exclusión d e la form a d e 22 kDa (GHEA) tam bién d eterm ina las isoformas d e GH circulantes” '.

Déficit de horm ona de crecimiento En los adultos, el déficit de GH constituye un síndrom e individuali­ zado (tabla 8-21)^^. En los p acien tes c o n en ferm edades d e la hipó­ fisis, la h o rm o n a m ás a m en u d o deficitaria es la GH,lo q u e produce efectos negativos sobre la co m posición del organismo, los factores de riesgo cardiovascular y la c alidad de vida” '’ En los pacientes con en ferm edades hipofisarias y déficits d e GH se observa una re­ du cció n de la esperanza de vida'®’ “ ” “ , d e b id a en gran parte a la aparición de episodios cardiovasculares y cerebrovasculares, espe­ cialm ente en las mujeres^^’. Si b ien ni el déficit d e estrógenos r i el d e h orm onas tiroideas explican estos factores d e riesgo ni la dismi­ nu ció n de la supervivencia, todavía no se ha confirm ado d e forma convincente q u e el aum en to observado d e la m orbilidad y d e la m ortalidad s ea u n a c o n secu en cia exclusiva d el déficit d e GH.

Fisiopatología En los adultos, el déficit de GH se observa con mayor frecuencia en pacientes c o r enferm edad hipotalám ica o hipofisaria’^". Aunque los tumores hipofisarios y los craneofaringiomas se asocian con déhcit de GH, estos pacientes tam bién p u eden presentar déficit de GH como consecuencia de la radioterapia craneal o cervical-En los niños,el dé­ ficit de GH habitualm ente constituye un déficit aislado o bien es el re­ sultado d e alteraciones genéticas poco frecuentes (v Cap, 23) o de otras anom alías estructurales centrales.El déficit aislado d e GH p uede ser com pleto o parcial. En un estudio, hasta un 67% de los niños en los q ue se hizo un diagnóstico inicial de déficit «idiopático» de GH mostra­ ron respuestas norm ales de GH cu ando al ser adultos se repitieron las paieb as diagnósticas d e déficit tras interrumpir el tratamiento con la horm ona^'. A m enos que presenten un panhipopituitarismo demostra­ d o o u na anom alía determ inada genética o del desarollo causante de un déficit de GH com pleto e irreversible, en los niños con déficits de GH d eben repetirse las pruebas diagnósticas antes d e proseguir el tra­ tam iento con la horm ona hasta la vida adulta. Provocan tam bién défi­ cit d e GH las m utaciones d e los genes d e los receptores de GH^^ y de la GHRH^’^ así com o la insensibilidad a la GH secundaria a disfunción primaria de los receptores de la horm ona'^.O tros trastornos genéticos, com o las m utaciones Propl o POUIFI causan déficit de GH junto con déficits concom itantes de otras horm onas h¡pofisarias'” ^

Evaluación Dado q ue la GH se segrega d e forma p u lsátil^,el diagnóstico del défi­ cit requiere realizar pruebas de suficiencia de GH en respuesta a secre-

209

TABLA 8-21 DÉFICIT DE S O M A TO TR O P IN A EN EL A D U L T O Efectos del tratamiento Efectos del déficit M an if es ta cio n ís c U n ic as

Calidad de vida Disminución de la energía y dinamismo Disminución de la capacidad de concentración Baja autoestima Aislamiento social

Aumento de la energía y mejoría del estado de ánimo Aumento de la vitalidad Aumento de la movilidad física Mejora del aislamiento social

Composición corporal Aumento de la grasa corporal cor alteraciones en su distribución Aumento de la relación cintura/cadera Disminución de la masa magra

Aumento de la masa magra Disminución de la masa grasa Aumento de la masa ósea

Capacidad de ejercicio Disminución del consumo máximo de Trastornos de la furjción cardíaca Disminución de la masa muscular

Aumento del consumo máximo de Aumento de la potencia máxima

Factores de riesgo cardiovascular Alteración en la estructura y función cardiovasculares Perfil lipídico anormal Disminución de la capacidad fibrinolítica Aterosclerosis Obesidad epiploica Resistencia a la insulina Aumento del ácido siálico Disminución de la frecuencia y duración del ejercicio

Aumento del volumen sistólico Aumento del volumen diastólico Aumento de la masa de la pared ventricular del VI Impacto sobre la aterosclerosis

Est u d io s de im agen

Masa o lesión estructural en la hipófisis Disminución de la densidad ósea Exceso de adiposidad epiploica

Disminución del tamaño de los adipocitos Aumento de la lipólisis Disminución de (a lipogénesis

PRUEBAS DE LABORATORIO

Respuesta estimulada de GH <3 jjg/1 IGF-I e IGFBP3 bajos o normales Trastornos lipídicos Déficit simultáneo de las reservas de gonadotropinas, TSH y/o ACTH Aumento de la concentración de IGF-I

Aumento del metabolismo basal Disminución de la LDL con probable aumento de la HDL Hiperglucemia transitoria Aumento de la concentración de T., Retención hidrosaliná

ACTH : hormona adrenocorticotropa; BP3: proteína de transporte 3; C H : hormona del crecimiento; H DL: lipoproteína de alta densidad; IGF: factor del crecimiento insulínico; IGFBP: proteína de transporte del factor del crecimiento insulínico: LDL: lipoproteína de baja densidad; VI: ventrículo izquierdo; Tj: triyodotironina; TSH: hormona tiroestimulante.

tagogos específicos d e la hormona. La prueba diagnóstica d e referen­ cia (el patrón oro) del déficit de GH sigue siendo la prueba de hipoglucem ia insulínica.Aunque algunos secretagogos de GH pueden diferen­ ciar de m aneta fiable el déficit d e GH d e un estado de reserva normal de la horm ona, a causa de la superposición de los valores d e la GH, otros secretagogos n o son tan efectivos para diferenciar claramente la norm alidad del déficit (tabla 8-22), Las diferencias observadas en las respuestas publicadas tam bién pueden explicarse por factores como el sexo,el peso o,posiblemente, la edad. Fbr ejemplo, en los controles la

210

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C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

respuesta máxima m edia de GH observada tras la administración de arginina m ás GHRH fue d e 70 pg/i-Fbr el contrario, en hombres de mayor edad y en los obesos la respuesta m áxima fue d e 18 ^ig/1. En controles normales se observaron respuestas de GH más altas al administrar arginir a m ás GHRH, GHRH m ás hexarelina o GHRH m ás péptido 6 de libera­ ción de GH,que al utilizar la hipoglucemia inducida por insulina’^^.Aunquesegún el consenso actual^^'^^ se considera que una respuesta de GH inferior a 3 ng/1 es compatible con el diagnóstico de déficit de GH,debe tenerse en cuenta que,según la pm eba diagnóstica utilizada,varían los valores límite recom endados por debajo de los cuales se considera que los pacientes adultos presentan déficit d e GH (fig. 840)^®^. Como podía esperarse,los pacientes con enfermedad hipofisaria sin déficit hormonal o con déficit de u na sola horm ona presentan u na incidencia d e déficit de GH m ás baja que los pacientes con múltiples déficit hormonales. C om o pru eb a diagnóstica del déficit de GH tam bién se h a pro­ puesto la utilización d e la grelina,un ligando endógeno d el receptor

del p éptido d e liberación de GH'’“ , que a ctú a com o potente secretagogo d e la hormona^’’’. Sin embaído, se ha cuestionado la necesidad de realizar la prueba en los pacientes co n panhipopituitarism o de­ m ostrado,puesto q ue p rácticam ente todos los p acientes con déficits de m ás d e dos h orm onas tróficas presentan, asimismo, un déficit de GH (v.fig.S40)’®^.Si b ien las concentraciones séricas m edias de IGF-1 son bajas en los adultos con déficits de GH.y com o el hallazgo de una concentración muy baja de lGF-1 p uede señalar ya la presencia de u n déficit d e la h orm ona,en los adultos la utilización del IGF-I no es dem asiado útil com o p rueba de cribado,ya qu e aproxim adam en­ te el 60% d e ios adultos co n déficits d e GH presentan u na concentra­ ción d e IGF-I normal e n relación con su e d a d y sexo^'.E n u n estudio, el 40% d e los pacientes co n déficits de GH de m ás de 60 años presen­ taron concentraciones de lGF-1 norm ales para su edad^^^. Asimismo, en los adultos tam poco la determ inación de IGFBP3 es una prueba diagnóstica d e cribado fiable del déficit d e GH^'l

Prueba de tolerancia a la insulina

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211

O 30 60 90 120 Tiempojminutos)

— Mediana C

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1 Figura 8-40 ■ Efecto de diferentes secretagogos de GH sobre la GH en pacientes con uno o ningún déficit de hormona hipofisaria. GHRH: hormona liberadora de la hormona del crecimiento; IGF: factor de crecimiento Insulínico; MPHD: déficit hormonal hipofisario múltiple. {De: Biller BM, Samueis MH, Zagar A, et al. Sensitivity and specificity of six tests for the diagnosis of adult GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2067-2079.)

212

S e c c ió n I I H ip o i

e h ip ó físis

P r e s e n ta c ió n Los síntomas del déficit d e GH son ¡nespecíficos y consisten en fatiga, falta de energía,aislamiento social, mala capacidad de concentración y pérdida d e la m em oria’^. Los signos del déficit de GH son aum ento de la m asa grasa (especialm ente, en abdom en y vísceras)^^ así com o dis­ minución d e la masa magra,del contenido d e a g u a ^ y de la densidad mineral ósea,especialmente en los pacientes con déficit de GH grave''^ o de inicio infantil y de evolución prolongada^^. Otras manifestaciones del déficit de GH son hiperlipidemia"'^”",disminución d e la capacidad de realización d e ejercicio ffeico^’^ y aum ento d e los factores d e riesgo cardiovascular^, incluyendo la adiposidad abdominal, la resistencia a la insulina*" y el aum ento del grosor de la capa íntima de las carótidas»i-5«2.Asimismo, el déficit de GH tam bién puede asociarse con a n o ­ malías cardíacas, com o reducción de la masa del ventrículo izquie^ (JqS34,563.«5 Los parámetros cardiovasculares del déficit de GH con fre­ cuencia son m ás acusados en los adultos c o r déficit d e inicio infantil que en los casos de déficit adquirido durante la vida adulta,que presen­ tan trastornos m ás intensos y rela c io n a d o s c o n la c alidad de vida y anom alías de los lípidos y de la com posición corporal''^®'^'^ *®'^^^ Muchos síntomas del déficit d e GH son inespecíficos, por lo que el m édico d ebe utilizar su juicio clínico para seleccionar cuáles son los pacientes q ue han de som eterse a las pruebas diagnósticas. En los pa­ cientes con enferm edad hipotalám ica o hipofisaria d eb e consideraise el diagnóstico de déficit de GH y la realización d e un tratamiento sustitutivo con GH incluso e n ausencia d e otrcis déficit hormonales hipofisarios. El déficit d e horm onas sexuales tam bién provoca alteraciones en la com posición corporal similares a las q ue se observan en el déficit de GH. ñDr ejemplo, el déficit d e testosterona causa disminución d e la masa magra y de la m asa ósea, junto con aum ento de la masa grasa, alteraciones que p ueden mejorar parcialm ente tras la administración de testosterona^^. Los posibles efectos positivos adicionales d e la GH sobre la com posición del organismo vienen sugeridos por las observa­ ciones de que muchos pacientes con déficit de GH y mejora de los parám etros relacionados con la com posición corporal tras el trata­ miento sustitutivo con GH ya estaban recibiendo tratamiento con esfe­ roides sexuales.Asimismo, en un estudio llevado a cabo en voluntarios sanos se demostró la aparición de u na inhibición d e los efectos catabólicos cuando se administró hGH junto con p rednisona^.

Figura 8-41 ■ Efectos del tratamiento sustitutivo con hormona de creci­ miento recombinante humana (rhCH) sobre la masa corporal magra y grasa en el dél^cit de GH del adulto. {Reproducido de: Salomon F, Cuneo RC, Hesp R, Sonksen PH. The effects of treatment wlth recombinant hu­ man growth hormone on body composition and metabolism ín adults wlth growth hormone deflciency. N EngI) Med 1989;321:1797-803.)

A d m in is tr a c ió n d e C H T ra ta m ie n to h o r m o n a l s u s titu tiv o c o n h o r m o n a d e c r e c im ie n to El tratam iento de adultos c o n déficit d e GH m ediante hGH recomb inante duran te 4-6 m eses se h a asociado con e! aum ento d e la m asa m agra y la dism inución d e la m asa grasa (figs.841 a 843)^^. En u n a revisión d e nueve estudios clínicos c o ntrolados co n place­ bo, la adm inistración d e hGH (e n dosis d e 2,6-26 |ig/kg/d) aum entó la m asa m agra e n un p rom edio d e 3,4 kg,y redujo la m asa grasa en un 4,4% de promedio'^'^.Asimismo.la adm inistración d e GH se aso­ ció co n un aum en to d e la d ensidad m ineral ósea^^'y d e los parám e­ tros relacionados tanto c o n la form ación c o m o c on la resorción de hueso ” '. La reducción d e la grasa abdom inal y visceral inducida por la GH sugiere u n a m ejoría aso ciad a d e los factores de riesgo cardiovascular. El efecto del tratam iento sustitutivo co n hGH sobre las alteraciones d e los lípidos e s variable^^l Así, la hGH se asoció co n u n a u m en to significativo del colesterol de las lipoproteínas de alta d e n sid a d '” y,en conjunto, el c am bio m ás n otable fue la m ejoría de la relación entre el colesterol total y el colesterol HDL.Algunos investigadores,aunque n o todos” -^” \ta m b ié n h an d escrito la obser­ vación de au m en to s d el gasto cardíaco'^', reducción del grosor d e la íntima^^'^ y m ejora d e la energía, el estado d e án im o y la calidad de vida de los pacientes” ^ Sin em bargo, p u e d e n p asa r hasta 3 me­ ses antes de q u e los pacientes identifiquen los beneficios d el trata­ m iento sustitutivo c o n hGH, q u e son m ás evidentes en los p acientes con síntom as y signos m ás intensos de déficit d e GH“ ®. Los efectos beneficiosos del tratam iento horm onal sustitutivo c on GH persisten duran te p o r lo m enos 10 años®^^

La GH se administra m ediante u na inyección subcutánea nocturna. La dosis recom endada en los adultos es muy inferior a la recom endada en los niños^^® y éstos presentan m enos efectos secundarios que los adul­ tos. Los hombres, especialmente los de más edad,son más sensibles a la GH,y requieren dosis más bajas que las mujeres. En 665 pacientes adul­ tos con déficit de GH.la dosis de mantenimiento fue de 0,43 mg/d en los hombres, y de 0,53 mg/d en las mujeres-'^". Asimismo, las mujeres con déficit de GH requieren dosis m ás elevadas de hGH c uando toman estrógenos orales q ue c uando se aplican los estnSgenos por vía transdérmica (fig.844)^^'^. Se recom ienda que el tratamiento hormonal susti­ tutivo se inicie con dosis relativamente b a j a ^ . La mayoría de los adul­ tos toleran bien una dosis inicial igual o inferior a 300 pg/d,que a conti­ nuación d ebe ajustarse según las concentraciones séricas de lGF-1 y los efectos secundarios del tratamiento-^'.Si aparecen efectos secundarios, la dosis h a de disminuirse (fig.845).Si no aparecen efectos secunda­ rios,el objetivo del tratamiento consiste en m antener las concentracio­ nes d e IGF-I e n el intervalo normal respecto a la edad y el sexo del pa­ ciente, aunque evitando sobrepasar el quintil superior Precauciones e inconvenientes del tratamiento con hormona de crecimiento humana Los efectos secundarios m ás frecuentes d e la hGH son edem a, artralgias y mialgias. Estos efectos se observaron hasta e n un tercio d e los pacientes cuando la hGH se administró en dosis ajustadas según el peso (tabla 8-23). Mediante la utilización d e dosis totales diarias ajus­ tadas según el IGF-l, la incidencia d e efectos secundarios es m ucho

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

213

Figura 8-42 ■ Efecto del tratamiento con hor­ mona de crecimiento humana (hCH) sobre la grasa corporal a partir de datos obtenidos de 8 estudios- (Adaptado de: Newman CB, Kleinberg DL. Adult growth hormone deficiency. Endocrinologist 1998;8:178-186.)

menor^^^ Los pacientes con neoplasias malignas activas no deben tratarse con GH,ni tam poco los qu e presentan un síndrom e del túnel carpiano activo o bien otros trastornos de retención d e líquidos. Un importante aspecto teórico es la posibilidad de que la administra­ ción d e hGH p u eda propiciar la aparición d e nuevas neoplasias o bien estimular el crecimiento d e tumores benignos preexistentes. Se han pu­ blicado datos sobre u na asociación epidemiológica entre unas concen­ traciones elevadas,aunque normales,de IGF-1 y la posterior aparición de cáncer de p róstata^, cáncer de m am a en mujeres prem enopáusicas^ y cáncer de colon y p u lm ó n ^. Fbr el contrario, los pacientes con acro­ megalia presentan u na concentración sérica muy elevada de lGF-I,pero en general ello no se asocia con un aum ento de la incidencia de cáncer de m am a o de próstata, ni de cáncer en general. De hecho,en los pacien­ tes con acromegalia e! riesgo global de aparición de cáncer es inferior a lo esperado- A pesar de todo, estos pacientes muestran un aum ento sig­ nificativo de la mortalidad secundaria a cáncer de c o l o n ^ l En niños en los q ue el déficit d e OH apareció a c onsecuencia del tratam iento d e neoplasias m alignas,se ha estudiado la posibilidad de q ue el tratam iento con hGH p u ed a cau sar la recurrencia o la apari­ ción de nuevas neoplasias m alignas^, Al analizar el riesgo relativo de recurrencia d e tum or cerebral e n 180 niños tratados c on hGH frente a 891 no tratados.se observó que tras un tiem po m edio d e 6,4 años el

riesgo d e recurrencia era m ás bajo e n el grupo tratado q ue en los ni­ ños que no recibieron hG H ^. Sin embargo, e! tratamiento con GH increm enta el riesgo de aparición d e un segundo tum or inducido por radioterapia,especialm ente d el meningioma^*’. A p esar d e todo.se precisan seguim ientos a largo plazo de adul­ tos tratados a c ausa de u n déficit d e GH con grupos control a d ecua­ dos y evitando concentraciones elevadas d e IGF-I.para asegurarse d e q u e el tratam iento sustitutivo no aum enta la incidencia d e nue­ vos cánceres o bien el crecim iento de tum ores benignos preexis­ tentes. Asimismo, d eb e m onitorizarse estrecham ente la concentra­ ción d e glucosa, e specialm ente en los pacientes qu e tam bién se están tratando p o r u ñ a d iabetes (vfig.845)Tratamiento de los estados calabólicos mediante hormona de crecimiento Las acciones anabólicas dem ostradas de la GH han incitado a la utilización d e esta horm ona en estados d e catabolism o, com o los asociados co n la cirugía, traumatismos, q uem aduras, nutrición parenteral e insuficiencia de órganos diana- Sin em bargo, estas posi­ bles indicaciones d e la GH n o se h a n a p robado e n Estados Unidos. En los pacientes en estado grave, el b alance negativo de nitrógeno es atribuible, e n parte, a u n a resistencia a la GH y tam bién a una dism inución de la producción y la acción de IGF-P^'. La GH adm i­ nistrada a pacientes p osquirúrgicos y a personas norm ales som eti­ das a un a a lim entación hipocalórica por vía intravenosa se asocia Estrógeno transdérm ico

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IGF-1 rango normal

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12

Duración del tratamiento con GH (meses)

Figura 8-43 ■ Imágenes de TC abdominal antes (arr/ba) y después (afeajo) del tratamiento con hormona de crecimiento humana (hGH) en un paciente con déficit de GH. (Cortesía de B.A. Bengtsson.)

Figura 8-44 ■ Evolución temporal de la dosis de hormona de crecimien­ to (GH) y de la concentración del factor I del crecimiento insulinoide (IGF-I) en una paciente representativa (una mujer de 38 años) que, du­ rante un tratamiento hormonal sustitutivo con GH, pasó de los estrógenos por vía oral a los estrógenos por vía transdérmica. (De; Cook DM, Ludiam WH, Cook MB. Route of estrogen administration helps to deter­ mine growth hormone [GHl replacem entdose in GH-deficient adultsI Clin Endocrinol Metab 1999;84:3956-3960.)

214

S e c c ió n I I H ip o i

e h ip ó físis

TABLA 8-23 EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO C O N C H EN EL A D ULTO Artralglas Fibrilación auricular Hipertensión intracraneal benigna Síndrome del túnel carpiano Edema Cefaleas Hipergiucemia Hipertensión Acromegalia yatrógena Aumento de los nevos melanocíticos Entumecimiento muscular Mialgias Parestesias Tinnitus

vertebral y d e toda la cadera^®®,si bien la respuesta fue m enos inten­ sa q u e la o bservada tras el tratam iento co n estrógenos o bifosfonatos. Por tanto, la e scasa eficacia dem ostrada, la aparición de efectos secundarios p oco claros y la falta d e estudios com parativos con otros tratam ientos beneficiosos de la osteoporosis apuntan a la ne­ cesidad d e realizar m ás estudios a cerc a d e la posible utilización de la GH en el tratam iento d e esta enferm edad. T ratam iento d e la infección p o r el virus d e la inm unodeficiencia hum ana m ediante horm ona d e crecim iento

Figura 8-45 ■ Tratamiento del déficit de somatotropina en los adultos. Los pacientes mayores de 60 años requieren dosis de mantenimiento más bajas. Las mujeres tratadas con estrógenos por vía transdérmica ne­ cesitan dosis más bajas que las tratadas con estrógenos orales. GH: hor­ mona del crecimiento; ICF-I: factor I del crecimiento insulinoide. con la reversión d el b alan ce nitrogenado positivo.Se han p ublicado los efectos beneficiosos de la GH en pacientes con quem aduras extensas, tratam iento cró n ico con glucocorticoides en dosis eleva­ das, en ferm edad p u lm o n ar obstructiva crónica, c á n ce r e insuficien­ cia cardíaca.Sin em bargo, ios resultados p ublicados para estos estu­ dios n o han sido definitivos.AI adm inistrar GH a pacientes ancianos con m alnutrición.se co m p ro b ó q u e el tratam iento era un coadyu­ vante efectivo del refuerzo dietético '^. Un estudio realizado e n pa­ cientes en estado grave tratados con dosis m uy elevadas de GH (hasta 7 m g/d) tuvo q u e finalizarse p rem aturam ente a c ausa d e un aum en to inexplicado d e la m ortalid ad '^.E n estos pacientes se sugi­ rió q u e la GH p u ed e ten er un efecto adverso e n la síntesis d e proteí­ n as d e fase aguda^'^'.Se aco n seja p recau ció n frente a las indicacio­ nes n o autorizadas d e la GH en el aduko^®^ Tratamiento de la osteoporosis mediante hormona d e c re c im ie n to D ado q u e e n la fisiopatología d e la osteoporosis se h a im plicado la existencia d e u n a dism inución d e la secreción d e GH,se administró esta h orm ona a personas sanas con osteoporosis idiopática en un intento de conseguir u n a reducción d e la pérd id a de hueso. Aun­ q ue la adm inistración d e GH se asoció c on un aum ento d e los índi­ ces de form ación y resorción de hueso ,só lo e n los h om bres se ob­ servó un ligero increm ento d e la d en sid ad m ineral ósea vertebral. En un estudio m ás p rolongado e n m ujeres con osteoporosis se de­ mostró q ue la adm inistración d e GH junto con calcitonina se aso­ ció con los 2 añ o s con un aum en to d e la d ensidad m ineral ósea

Food and Drug A dministration (FDA) h a a probado la utilización d e la GH en el tratam iento d e la caquexia asociada c o n la infección por el virus de la inm unodeficiencia hum a n a (VIH) en pacientes adultos. El tratam iento c o n esta h orm ona se asoció c o n u n balance nitrogenado positivo, aum ento d e la m asa m agra, dism inución d e la m asa grasa y m ejora del rendim iento cardíaco'’®^. En 10 pacientes co n infección p or VIH y síndrom e d e redistribución d e la grasa aso­ ciado c on el tratam iento c o n inhibidores d e la p roteasa,la adm inis­ tración de GH subc u tá n ea e n dosis d e 6 m g/d durante 12 sem anas se asoció c o n u n a dism inución d e la relación p eso/cadera y con un increm ento del perím etro m edido en la porción m edia del muslo59R.5»_ Sin embargo, todavía n o se han publicado datos sobre la adm inistración d e GH y los efectos beneficiosos a largo plazo del tratam iento sobre la supervivencia y la m ejora d e la calidad d e vida d e los p acientes c o n infección porVlH. Utilización d e la horm ona d e crecim iento en d ep o rtes d e com petición Ú ltimamente se h a prestado gran atención a los controles del abuso de GH en los d eportes d e c om petición.L a GH ha sido utilizada por atletas p ara a um entar la masa muscular**. Todavía no está claro si la utilización persistente de GH se asocia o no con un aum ento d e la fuerza muscular. En los atletas, el consum o c ontinuado d e GH en dosis farm acológicas podria ir acom p a ñ ad o d e los efectos adversos propios de la acrom egalia, con lo qu e en realidad dism inuiría su rendim iento global.

D ism inución de la concentración de IG F -I personas sanas sometidas a u n ayuno de corta duración muestran un aumento m oderado de la concentración basal de GH; asimismo, la malnutrición proteicocalórica,la inanición y la anorexia nerviosa se aso­ cian con u na disminución d e lGF-1, así com o con u na elevación impor­ tante de la GH“*. Esta observación puede reflejar la existencia de un desacoplamiento entre la secreción de GH y la regulación por retroalimentación del IGF-I. En las personas sanas sometidas a ayuno, las bajas concentraciones de IGF-1 se normalizan m ediante la realimentación ca­ lórica m ucho mejor que m ediante la ingestión exclusiva de proteínas®”.

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

■

F isio p a to lo g ía

A c ro m e g a lia

Introducción En 1886,al publicar la primera descripción clínica de u n trastorno del crecim iento y proporción somáticos. Fierre Marie^ propuso la utiliza­ ción del téirnino ocromega/rá. También reconoció casos clínicos des­ critos previamente por otros autores. Cuando años después se descu­ brió la relación de este síndrom e con un tum or hipofisario, en 1900 Benda“ ^ demostró q ue estos tumores están formados principalmente por células eosinófilas d e la adenohipófisis.que postuló com o hiperfuncionantes. Cushing, Davidoff y Bailey docum entaron las manifesta­ ciones clinicopatológicas de la acrom egalia,y demostraron q ue tras la resección de! adenom a se producía u na remisión clínica de los signos de las partes b lan d asl En experim entos con ratas, Evans y LxDng®®’ pro­ vocaron la aparición de gigantismo tras la inyección de extractos d e adenohipófisis, con lo que confirmaron la asociación del crecimiento som ático con un factor hipofisario. La confirmación d e la inequívoca relación fisiopatológica existente entre los adenom as hiperfuncionantes y la acrom egalia constituyó el prim er ejemplo de identificación clínicay anatom opatológica,así com o d e tratamiento adecuado de u r tum or hiperfuncionante m ediante su extirpación quirúrgica. I n c id e n c ia La prevalencia estim ada d e la acrom egalia e s d e 38 a 69 casos por m illón,y la incidencia anual d e nuevos pacientes es d e 3 a 4 casos p o r millón'®^'®’^Según estos exhaustivos estudios realizados en paí­ ses d e Europa O ccidental,se estim a q ue en Estados U nidos se diag­ nostican c a d a a ñ o m ás d e 1.000 nuevos casos d e la enferm edad. Exceso primario de GH

215

En la inducción d e las características del hipersomatotropismo, la GH y el IGF-I actúan de un m odo tarto independiente com o dependiente. La acromegalia está causada por tumores secretores de GH localizados en la hipófisis o, más raramente,por trastomos de localización extrahipofisaria (fig. 8-46)“ ^. Independientemente de su etiología, la enfermedad se caracteriza por un aumento de la concentración de GH y de lGF-l,con la consiguiente aparición de síntomas y signos de hipersomatotropismo.

Acromegalia de origen hipofisario Más del 95% d e los pacientes con acromegalia presentan un adenom a hipofisario secretor de GH (tabla 8-24). Los adenom as puros d e células productoras de GH contienen en su citoplasma gránulos de GH de dos tipos (tinción densa o bien poco densa); estos tipos se asocian con unas pautas d e crecimiento distintas, lenta en la granulación densa y rápida en la granulación poco densa“ *®“ . ¡Mientras que los gránulos densos se originan de forma insidiosay aparecen durante la etapa m edia de la vida o después,los gránulos poco densos se originan en personas más jóve­ nes y se asocian con u n cuadro clínico m ás florido. U)s adenom as mix­ tos de células productoras de GH y de PRL están formados por somatotropos que expresan GH, y por lactotropos que expresan PRL.Los adeno­ mas de células m adre primordiales.acidófilasy monomorfas,se originan a partir de una célula m adre primordial com ún de GHy PRLy a menudo, contienen m itocondrias gigantes y exocitosis de gránulos de GH despla­ zadas. Estos adenomas crecen rápidamente, son invasivos y presentan principalmente manifestaciones propias de la hiperprolactinemia^''’. Los adenom as m onom orfos de células m am osom atotropas ex­ presan tanto GH com o PRL a partir de un solo tipo c elu lar Los tu­ m ores plurihorm onales pu ed e n expresar GH junto co n cualquier

E x ceso extrahipofisario de G H

Í Adenoma hipofisano De célula productora de 6 H con gránulos densos De célula productora de G H Yatróg con gránulos poco densos M ezcla de células productoras de G H y P R L De célula m amosomatotropa De célula piuripotencial acldóflla Plurihormonal Som atrotopo silente

I

Ex ceso de G H R H

Disfu^ióñ"'\

metabólica I i! crecimiento ) somático y

Central Tumor hipotalámico

Periférico Carcinoide bronquial Tumor de células de los islotes pancreáticos, carcinom a pulm onar microcrtico, adenom a suprarrenal, carcinom a medular de tiroides, feocromocitoma

Carcinoma hipofisano Ectópico S ín d ro m e s fam iliare s Neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 Síndrom e de (\^cCune-Albright Acrom egalia familiar Síndrom e de Carney

Figura 8-46 ■ Fisiopatología de la acromegalia. GH; hormona de crecimiento; GHRH: hormona liberadora de la hormona del crecimiento; IGF: factor 1 del crecimiento insulinoide; PRL: prolactina; SRIF: somatostatina. {De: Melmed S. Medical progress: acromegaly. N EngI J Med; 355:2558-2573. Errata en N ErgI J Med 2007;356:879.)

216

Se c c/ó n I I H ip o tá la m o e h ip ó físis

TABLA 8-24

CAUSAS DE LA AC ROM EG ALIA Prevalencia (%)

Productos hormonales

M a n ifesta cio n es c lín icas

Características anatomopatológicas

Exceso DE SECRECIÓN DE HORMONA DE CRECIMIENTO

Hipofisaria Adenoma de células productoras de GH con gránulos densos Adenoma con gránulos dispersos

Crecimiento rápido A menudo invasivo Variable

Adenoma mixto de células productoras de GH y de PRL

GH y PRL

Adenoma de células mamosomatotropas

GH y PRL

Adenoma de células progenitoras acidófilas

PRL y GH

Adenoma plurihormonal

GH (PRL con aGSU, FSH/IH, TSH o ACTH) GH

Frecuente en niños Gigantismo Hiperprolactinemia leve Crecimiento rápido/invasivo hiperprolactinemia dominante A menudo los productos hormonales secundarios son clínicamente silentes Habitualmente agresivo

GH, PRL

Tríada clásica

GH

Masa ectópica

Carcinoma o metástasis de células productoras de GH MEN-1 (adenoma) Síndrome de McCune-Albright (raramente adenoma) Adenoma hipofisario ectópico del seno esfenoidal o parafaríngeo Acromegalia familiar (adenoma) Síndrome de Carney (adenoma)

Aspecto similar al de los somatotropos normales Granulos secretores numerosos y de gran tamaño Pleomorfismo celular Ultraestructura característica Somatotropos densamente granulados Lactotropos con gránulos dispersos GH y PRL en la misma célula, con frecuencia en el mismo gránulo secretor Ultraestructura característica Milocondrias gigantes Variable: monomorfo o polimorfo

Metástasis demostradas

GH GH T um or extrah ip o fisario

Tumor de células de los islotes pancreáticos S ecrec ió n sxcesiva d e GHRH

Central Hamartoma hipotalámico, coristoma, ganglioneuroma Periférico Carcinoide bronquial, tumor de células de los islotes pancreáticos, cáncer de pulmón de células pequeñas, adenoma suprarrenal, carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma

< 1

1

GH, PRL

Masa hipotalámica

Hiperplasia somatotropa

Manifestaciones sistémicas

Hiperplasia somatotropa Raramente adenoma

C H : hormona del crecimiento; C H R H : hormona liberadora de la hormona del crecimiento; MEN: neopiasia endocrina múltiple. Adaptado de: Melmed S. Acromegaly [see commentsl. N EngI J Med 1990;322:966-977; y Melmed S, Braunstein GD, Horvath E, et al. Pathophysiology of acromegaly. Endocr Rev 1983;4:271-290.

com binación p osible d e PRL,TSH,ACTH o sub u n id ad a®''.Estos p a­ cientes m uestran m anifestaciones clínicas de acrom egalia junto con hiperprolactinem ia, en ferm edad d e Cushing o, m ás raramente, hipertiroxinem ia. Es difícil diferenciar la hiperplasia d e los somatotropos d e u r a d en o m a d e células d e GH. En el prim er caso, la tin­ ción argéntica m uestra u n a tram a d e reticulina b ien preservada sin seud ocápsula. El diagnóstico m orfológico exacto d e la hiperplasia de células de GH suele asociarse con la estim ulación por GHRH ectópica derivada d e un tum or extrahipofisario causante d e acro­ megalia. Los adenomas somatotropos silentes m uestran inmunotinción positiva para la GH y, en apariencia, son clínicam ente no fun­ cionantes. au n q u e en m ás del 50% de los pacientes es posible en­ contrar un ligero a u m en to d e la con cen tració n d e G H ,de PRL o d e am bas horm onas.

Fisiopatología de los adenomas de células somatotropas En la fisiopatología de los tum ores d e la hipófisis influyen factores tanto hipotalám icos com o hipofisarios^'^'®'^ Incluso cu an d o estos tum ores m uestran un pleom orfism o nuclear, u n a actividad m itótica y u n a invasividad muy intensas, p o r regla g eneral son benignos.

Trastornos de la secreción o la acción de la G H R H Si bien los adenom as expresan receptores para la GHRH, grelina^®' y somatostatina'^'^ n o se han publicado aún mutaciones activas d e los receptores de GHRH o somatostatina. La GHRH estimula directamente la expresión del gen de la GH y tam bién induce la actividad mitótica de

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

ios somatotropos. La expresión transgénica d e GHRH provoca hiperplasia del som atotropoyal final, aparición d e un adenom a. Clínicamente, la producción d e GHRH p o r tum ores neuroendocrinos hipotalámicos, abdom inales o torácicos causa hiperplasia d e los somatotropos y, oca­ sionalmente, desarrollo de un adenom a, con la consiguiente secreción no limitada de G Hy la aparición d e acrom egalia^.Sir embargo,el exa­ m en histopatológico de la mayor parte de las muestras d e adenom as hipofisarios de células de GH no demuestra u na hiperplasia d e los so­ matotropos en el tejido q ue rodea al tumor, lo q ue implica la ausencia de u na hiperestimulación hlpotalámica generalizada. La no hiporregulación de la secreción de GH durante j n a estimulación prolongada p o r GHRH tam bién señala q ue esta horm ona liberadora desem peña una función en el m antenimiento de la hipersecreción persistente de GH. Además, en 50 pacientes con acromegalia, la administración de un antagonista de la GHRH redujo la producción d e la GH, lo que sugiere un papel de la GHRH endógena'^'M a expresión intraadenomatosa de GHRH está relacionada c on el tam año y la actividad del tumor,lo que implica un papel paracrino d e la GHRH m ediando e n la fisiopatología del adenom a^'M a GHRH estimula ligeramente la secreción d e PRL,y hasta el 40% de los pacientes c on acromegalia presentan también hiperprolactinemia.La extirpación quirúrgica com pleta de un microadenom a secretor de GH bien definido se asocia p or regla general c on la curación definitiva de! exceso de secreción hormonal, con una baja recurrencia tumoral postoperatoria, lo que sugiere que en estos pacien­ tes la función hipotalámica no está alterada. Aunque en la acromegalia las concentraciones basales d e GH son habitualmente elevadas, el pa­ trón pulsátil episódico d e liberación de GH y el pico nocturno de esta horm ona suelen estar preservados^'^ Los pacientes tratados m ediante análogos de la somatostatina tam bién conservan el carácter pulsátil de la secreción de GH ya! parecer,en estos pacientes no se alteran ni la amplitud d e los pulsos de GH ni la sensibilidad a la GHRH. T ra sto rn o s d e la fu n c ió n d e la s c é lu la s s o m a to tr o p a s fóra que se produzca una respuesta anorm al del crecimiento debido a un trastorno de la secreción o de la acción de la GHRH, es probable que deba existir com o prerrequisito una mutación d e los somatotropos. Me­ diante un análisis de inactivación del crom osom a XdelADN de tumores somatotropos se ha determinado el origen monoclonal de los adenomas^'®.Una proteína G^ccalterada identificada en un subgm po de adeno­ mas hipofisarios secretores de GH produce una elevación del AMPc intracelular e hipersecreción de GH®'^®^°. Unas m utaciones puntuales en dos locus importantes.el Ai?201 ,el locus de ribosilación del difosfato de adenosina y el Gly227, el dominio d e transporte d e las proteínas G^a al trifosfato de guanosina impiden la actividad d e la trifosfatasa de guanosin ay provocan una activación de la adenil-ciclasa.Esta mutación de herencia dominante q ue simula los efectos de la GHRH y provoca una elevación del AMPc se encuentra aprc>ximadamente en el 30% de los tumores secretores d e GH.Se h a observado, asimismo, una pérdida del carácter heterocigótico de los cromosomas 11,13 y especialmen­ te en los m acroadenom as grandesy más invasivos.Sin e m b a i^ .n o se ha conseguido aislar ningún gen supresor tumoral específico de estos tu­ mores esporádicos no familiares. En los tumores secretores de GH se observa la hiperexpresión de un gen d e transformación tumoral hipofisario (PTTG) aislado a partir d e tumores hipofisarios,y su abundancia está en relación con el tam año y el grado de invasrvidad del tumor^''’''-El PTTG participa en el proceso com o una proteína securina, regulando la separación d e cromáüdes herm anas durante el ciclo celular, y su hipe^ expresión puede ocasionar la aparición de una aneuploidía celulai®. La se c u en cia de acontecim ientos q u e ocasionan la expansión d o n a l de los som atotropos p arece ser d e tipo multifactorial. Es po­ sible que para la iniciación de la génesis tum oral s ea necesaria la presencia d e un o ncogén activado, y q ue la prom oción del creci­ m iento tum oral requiera, asimismo, la presencia tanto de la GHRH com o d e algún otro tipo d e estim ulación p o r factores de crecim ien­ to. Fbr otro lado, en ausen cia d e un trastorno hipotalám ico adicio­ nal o de u n a alteración de la señalización p aracrina d e los factores del crecim iento, es posible q u e la m utación celular n o baste para perm itir el c recim iento d e un ad en o m a secretor de GH.

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Acromegalia de origen extrahipofisario En la acromegalia, la secreción excesiva d e GH no ha d e tener necesa­ riamente un origen hipofisario^'. Dado q ue el manejo d e la acromega­ lia ectópica es distinto del d e la hipersecreción hipofisaria de GH,para confirmar el diagnóstico de aquella deben cumplirse unos rigurosos criterios clínicos y bioquím icos^. Estos criterios incluyen la demostra­ ción de un aum ento de la concentración circulante de GHRH o de GH en ausencia de u na lesión hipofisaria primaria,un gradiente hormonal significaüvo arteriovenoso a través de la fuente tumoral ectópica, la cu­ ración clínica y bioquímica de la acromegalia tras la resección del tu­ mor ectópico productor de la horm ona y la normalización del eje GHRH-GH-lGF-l.Finalmente,debe demostrarse la expresión del produc­ to del gen d e la GHRH o la GH.En los pacientes con hallazgos o resulta­ dos no concluyentes respecto a los estudios por la imagen, las pruebas bioquímicas o las manifestaciones clínicas d e la acromegalia hipofisa­ ria y puede establecerse un diagnóstico equivocado de la fuente de se­ creción extrahipofisaria d e GH y por tanto, un tratamiento inapropiado. H ip e r s e c r e c ió n d e C H R H Los tum ores hipotalám icos,com o ham artom as,coristom as,giiom asy gangliocitomas, pueden producir GHRH con la posterior hiperplasia de lossom atotropos,o incluso u n a denom a hipofisario d e células de GH y la consiguiente acrom egalia^. En el gigantismo se h a descrito u n a hiperplasia primaria de los m am osom atotropos e n ausencia de signos de adenom a hipofisario o de una fuente tumoral extrahipofi­ saria de GHRH“ lD e hecho.la estructura de la GHRH hipotalám ica se esclareció a partir d e material extraído d e tum ores pancreáticos se­ cretores d e GHRH e n pacientes c on acromegalia^'. Aproximadamen­ te en el 25% d e las muestras de tum ores carcinoides es detectable inmunorreactividad de la GHRH. Sin embargo, en estos pacientes la acrom egalia es poco ft-ecuente. En un estudio retrospectivo realizado en 177 pacientes con acromegalia, sólo en uno se encontró un au­ m ento d e la concentración plasmática d e GHRH'''^ La mayor p arte d e los tum ores asociados con secreción ectópi­ c a de GHRH son carcinoides bronquiales. Por el contrario, se ha descrito m uy raram ente la expresión d e GHRH y la aparición de acrom egalia e n pacientes con tum ores d e células pancreáticas, cá n ceres pulm onares d e células pequeñas, a denom as suprarrena­ les. feocrom ocitom as y c án ceres d e m am a, endom etrio y m edular d e tiroides'^^''^^^ La resección quirúrgica del tum or causante de la secreción e ctópica d e GHRH d eb e revertir la hipersecreción, por lo qu e en estos pacientes n o e s necesaria la cirugía hipofisaria. El sín­ drom e carcinoide co n secreción ectópica d e GHRH tam bién pue­ de tratarse m ediante análogos d e la som atostatina. unos fárm acos qu e consiguen reducir las concentraciones d e GH y de IGF-l, así com o suprim ir la p roducción tum oral e ctópica d e GHRH®^®'®^’. A d e n o m a s h ip o fis a r io s e c tó p ic o s Los adenom as secretores d e GH pueden originarse en residuos hi­ pofisarios ectópicos del seno esfenoidal,la porción p etrosa del h ue­ so tem poral y la cavidad nasofaríngea®^'^^ En casos infrecuentes, el carcinom a hipofisario p u ed e propagarse a las m eninges, el LCR y los ganglios linfáticos cervicales, lo q u e ocasiona la aparición de metástasis secretoras d e GH qu e es posible diagnosticar m ediante estudios p or la im agen c o n o ctreótido m arcado (pctreoscany^. T u m o re s p e r if é r ic o s s e c r e to r e s d e G H El adenocarcinom a d e pulmón, el c á ncer de m am a y los tejidos ováricos c ontienen GH inmunorreactiva y no a sociada c o n signos clíni­ cos de acromegalia.De forma infrecuente.puede causar acrom egalia un tum or de células de los islotes pancreáticos d e localización intram esentérica o un linfoma no hodgkiniano. Estos pacientes presentan una masa intraabdominal, u na hipófisis pequeña o de tam año nor­ mal en la RM, ausencia de respuesta de la GH tras la inyección de THR y u n a concentración plasmática norm al d e GHRH'^^l

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

A c r o m e g a lo id is m o Se han d enom inado acromegaloidismos los pocos casos en los que se observan alteraciones cutáneas y de las partes blandas, habitualmente asociadas con acrom egalia con concentraciones normales basales y dinám icas de GH e 1GF-I,en ausencia de un tum or hipofisario o extrahipofisario demostrable. En el diagnóstico diferencial d ebe considerarse la paquidermoperiostosis. En células obtenidas en un paciente con acantosis nigricans se h a dem ostrado resistencia a la insulina y un transporte defectuoso del IGF-l.El tratamiento essintomático.

acromegalia.es decii;el hallazgo de unas concentraciones de GH supe­ rior a 1 |ig/! tras la administración de una sobrecarga d e glucosa y la elevación de las concentraciones séricas de lGF-1. En los niños que presentan los brotes de crecimiento propios de la pubertad, las res­ puestas d e la GH p ueden ser paradójicas y,asimismo, se observa a me­ nudo una elevación fisiológica de las concentraciones séricas de lGF-1. Fbr tanto, en estos casos el diagnóstico exige efectuar una RM para descartar los signos definidos d e lesión hipofisaria. El diagnóstico dife­ rencial incluye la estatura familiar elevada, la redundancia d e cromo­ som as Y,el síndrome d e Marfan y la homocistinuria.

Síndrome de M cCune-Albright En este trastorno infrecuente d e hipersecreción se observa displasia fibrosa poliostótica, pigm entación cután ea, p recocidad sexual, hipertiroidism o, hipercortisolism o, fiiperprolactinem ia y acrom ega­ lia*^'. A unque poco s pacientes presentan signos definitivos d e ade­ nom a hipofisario.se h an d e tectad o m utaciones G ,a en tejidos tanto e ndo crin o s co m o no endocrinos“ l La h ipersecreción d e GH puede controlarse m ed ian te la adm inistración de análogos d e somatostatina o b ien p o r irradiación hipofisaria. Neoplasia endocrina múltiple El a d e n o m a hipofisario d e células p roductoras d e GH constituye un com p o n en te b ien d em ostrado d e un síndrom e d e h erencia autosóm ica dom inante, la neoplasia e n d o crin a m últiple 1 (MEN-1), que tam bién incluye tum ores de las glándulas paratiroides y del pán­ creas (v.Cap.40). En los ad en o m as e sporádicos d e células produc­ toras de GH'^ se observa un cu ad ro intacto d e neoplasia endocri­ na m últiple 1 aso ciad a con u n a inactivación d e las células germ ina­ les d el gen de supresión tum oral AÍ£A7A^, localizado e n el crom oso­ m a 1 l q l3 “ lE n casos infrecuentes,los tum ores p ancreáticos funcio­ nantes d e los pacientes c on MEN-1 tam bién expresan GHRH. A c r o m e g a lia fa m ilia r La acrom egalia fam iliar p u e d e aparecer en asociación con el com ­ plejo C arney localizado e n el crom osom a 2 p ^ . En diversas familias con acrom egalia fam iliar aislada, se observan c asos d e acrom egalia y gigantism o y m uestran u n a pérd id a del carácter heterocigótico en el crom osom a l l q l 3 diferente al del MENIN (yAabla 8-4)®^®.

Manifestaciones clínicas Las m anifestaciones clínicas de la acrom egalia están causadas o bien p o r los efectos centrales d e com presión d e la m asa hipofisaria o b ien p o r las accio n es periféricas d el exceso de GH y d e iGF-1-Las m anifestaciones centrales de la m asa expansiva so n com unes a to­ d as las m asashipofisarias^^',y h an sido descritas previam ente.En la acrom egalia, la cefalea con frecuencia es intensa y debilitante. Los signos locales constituyen m anifestaciones d e presentación clínica especialm ente im portantes,puesto q u e ,e n c o m paración con la m a­ yor parte d e los m icroadenom as secretores d e P RL.er la acrom ega­ lia p redom inan los m acro ad en o m as (> 65%)“ l G ig a n tis m o La estatura elevada p uede estar causada por u na hiperplasia o por un tum or hipofisario secretor d e GH. Aproximadamente, el 20% d e los pa­ cientes presenta u n síndrom e d e McCune-Albright con hiperplasia de los somatotropos o, m ás raramente, adenom as hipofisarios. La hiperpla­ sia de los somatotropos y los adenom as de células primordiales acidófilas p ueden causar gigantismo en los lactantes y en los niños, lo que sugiere la existencia de una hipersecreción precoz d e GHRH o bien un trastorno de la diferenciación d e las células hipofisarias*“ ’“ *.Debe pen­ sarse en el diagnóstico d e gigantismo hipofisario e n los niños cuya es­ tatura supera tres desviaciones estándar (DE^ de la talla m edia para su edad o bien dos desviaciones estándar d e la talla m edia ajustada de sus padres.EI diagnóstico bioquím ico del gigantismo es similar al d é la

M a n ife s ta c io n e s c lín ic a s d e la a c r o m e g a lia Los efectos del hipersom atotropism o sobre la función m etabólica y el crecim iento de las partes acras y las partes blandas a parecen de m anera insidiosa durante años (tabla 8-25; figs. 847 y 848)®®^. El inicio lento del cuadro clínico y la naturaleza vaga de los síntom as se aso­ cian con un retraso del diagnóstico d e 6,6 a 10,2 arios,con u na m edia d e casi 9 años^”. En ocasiones, los pacientes a cuden al m édico a causa d e otros problem as de salud d e tipo odontológico,ortopédico, reumatológico o cardíaco. En un estudio realizado en 256 pacientes durante un período d e 2 0años.sólo el 13% se presentó con los sínto­ mas primarios de alteración del aspecto facial o aum ento d e tam año d e las extrem idades^’. En una revisión m undial de varios centena­ res d e p acientes c on acromegalia, el 98% presentaba aum ento de ta­ m año de las partes acras.y el 70%, hiperhidrosis acusada®” . Cuando los pacientes acuden al m édico precozmente, las manifestaciones clí­ nicas faciales y periféricas no suelen ser obvias, por lo que en estos casos una revisión seriada d e fotografías antiguas sirve a m enudo para revelar el progreso d e las alteraciones físicas poco significativas. Las manifestaciones clínicas más caracteifeticas son una nariz y la­ bios grandes y carnosos, manos en forma de pala, frente abom bada y crestas craneales. La visceromegalia generalizada se manifiesta en forma de aumento del tam año de la lengua,huesos.glándulassalivales,tiroides, corazón, hígado y bazo. Sin embargo, la hepatosplenomegalía clínica­ mente aparente es poco frecuente. Los pacientes también presentan au­ mento d e la talla d e los zapatos, del anillo y del sombreiD.Las alteracio­ nes progresivas de las partes acras pueden ocasionar desfiguración facial y de los huesos,especialmente si la secreción excesiva de GH se produce antes del cierre de las epífisis^^lLos trastornos óseos consisten en creci­ miento excesivo de la mandíbula con prognatismo, ensanchamiento del maxilar superior,separación de los dientes.maloclusión mandibular con sobremordida e hipertrofia del hueso nasal“ l Los pacientes también presentan una voz más profunda, relacionada con la hipertrofia de la laringe y el aumento de tam año de los senos paranasales. Hasta la mitad d e los pacientes pueden presentar síntomas arüculares lo bastante graves com o para limitar las actividades cotidianas. La artropatía se observa aproxim adam ente e n el 70% d e los pacientes, la mayoría de los cuales presentan tumefacción articular, hipermovilidad y engrosamiento del cartílago articular®^''. Estos trastornos suelen persistir tras la remisión completa“ ÍEl engrosamiento del tejido fibroso periarticular local puede,asimismo, causar rigidez articular o deformida­ des y atrapamiento nervioso. Suelen afectarse las articulaciones de rodi­ llas, caderas, hombros, lumbosacras, codos y tobillos, con artriüdes monoarticulares o poliarticulares. Sin e m b a i^ , las lesiones raramente se asocian con derrames articulares^^ La afectación vertebral incluye osteofitosis, ensanchamiento de! espacio discal y aumento d e la longitud anteroposterior de las vértebras, que p uede causar la aparición de una cifosis dorsal. El aum ento de tam año de los nervios y la tumefacción de las partes blandas pueden asociarse con la aparición de un síndrome del túnel carpiano hasta en la mitad de los pacientes.La proliferación de los condrocitos con aum ento del espacio articularse produce precoz­ mente,y las úlceras y fisuras de las zonas de cartílago que han de sopor­ tar peso suelen asociarse con la formación d e hueso nuevo. La arírosis debilitante puede provocar remodelado óseo, formación de osteófitos, quistes subcondrales, estrechamiento d e los espacios articulares y laxi­ tud de los ligamentos periarficulares. fjas osteófitos aparecen con fre­ cuencia en las puntas de las falanges y sobre las caras anteriores de las

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

TABLA 8-25

219

M ANIFESTACIONES C LÍN ICAS DE LA ACROM EG ALIA ViSCEROMCCALIA

Efectos tu m o ra ie s io c a les

Aumento de tamaño de la hipófisis Cefaleas Defectos del campo visual Parálisis de pares craneales

E fectos so m átic o s

Crecimiento de partes acras Engrosamiento de las partes blandas de manos y pies Cardiovascular Hipertensión Hipertrofia septal asimétrica Hipertrofia ventricular izquierda Insuficiencia cardíaca congestiva Miocardiopatía Colon Pólipos Sistema musculoesquelético Acroparestesias Artralgias y artritis Gigantismo Hipertrofia de los huesos frontales Maloclusión mandibular Miopatía proximal Prognatismo Síndrome del túnel carpiano Respiratorios Apnea del sueño: central y obstructiva Narcolepsia Trastornos del sueño Cutáneos Acrocordones Hiperhidrosis Seborrea

Bazo Glándulas salivales Hígado Lengua Próstafa Riñones Tiroides E fectos e n d o c r in o s y m etabólic os

Hidratos de carbono Diabetes mellitus Disminución de la tolerancia a la glucosa Resistencia a la insulina e hiperinsulinismo Electrólitos Aumento de la aldosterona Disminución de la renina Lípidos Hipertrigliceridemia Minerales Hipercalciuria, aumento de l,25(OH)jD, Hidroxiprolina urinaria Neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 Hiperparatiroidismo Tumor de células de los islotes pancreáticos Reproducción Disminución de la libido, impotencia, disminución de la globulina transportadora de hormonas sexuales Galactorrea Trastornos menstruales Tiroides Bocio Disminución de la globulina transportadora de tiroxina

La mayoría de los trastornos metabólicos y de partes blandas son reversibles bajo un estricto control hormonal. Los trastornos óseos, la hipertensión y la apnea central del sueño no suelen ser reversibles. Modificado de: Bonert V, Melmed S. Acromegalia. En: Bar RS, ed. Early Diagnosis and Treatment of Endocrine Disorders (Contemporary Endocrinology). Totowa, N|: Humana Press, 2002:201-228.

vértebras- Los ligamentos pueden osificarse y producirse un d periarticular de pirofosfato calcico. Aunque la duración del hipeisomatotropismo está e n relación con la gravedad clínica de las lesiones arti­ culares, no está todavía claro si el aum ento d e la concentración d e GH está o no relacionado con un aum ento de la actividad d e la artropatía. Fbr regla general, las respuestas al tratam iento d ependen del gra­ d o de irreversibilidad de las lesiones óseas ya existentes. La hiperhi­ drosis y la piel grasicnta y m aloliente son signos p recoces q u e se o b­ servan hasta en el 70% d e los pacientes.Se pro duce un engrosam ien­ to d e las arrugas faciales, los pliegues nasolabiales y las almohadillas d e los talones,y el vello corporal p uede h acerse m ás grueso*^^lo que se atribuye al depósito de glucosam inoglucanos y al aum ento de la producción de colágeno en el tejido conjuntivo^.Tam bién son fre­ cuentes los acrocordones, q u e en ocasiones son m arcadores de la presencia de pólipos adenom atosos del colon^®. El fenómeno d e Raynaud se observa hasta e n un tercio d e los pacientes. La cardiopaü'a sintomática se encuentra aproximadamente en el 20% de los pacientes,y representa una causa significativa de morbimortalidad^’®'®^'.Asimismo, la hipertensión se observa en cerca del 50% de los pacientes con acrom egalia activa,y la m itad d e ellos muestran asi­ mismo signos de disfunción ventricular izquierda'^'^. La hipertrofia ven­ tricular izquierda tam bién se observa aproxim adamente en la mitad de los pacientes norm otensos con acromegalia. Es frecuente la hiper­ trofia septal asimétrica y p u ede aparecer insuficiencia cardíaca en pa­ cientes con cardiom egalia leve o m oderada. La disfunción diastólica

subclínica del ventrículo izquierdo es secundaria a hipertrofia del mio­ cardio, fibrosis intersticial y a infiltrados linfocíticos del miocardio. Los electrocardiogramas en reposo son anorm ales aproximadamente en el 50% de los pacientes con depresión del segmento ST, anomalías de la onda X trastornos de la c onducción y arritmias cardíacas. Las con­ centraciones plasmáticas de renina están suprimidas y en los pacien­ tes con acromegalia se ha descrito una actividad plasmática endógena de tipo digital c o r expansión crónica del volumen'^” . La enfermedad cardiovascular o casiona aproximadamente el 60% de las muertes de los pacientes con acromegalia®^^ y pese a la m ejora d e la función car­ díaca que se consigue tras el control efectivo de la GH y el IGF-l, la presencia d e u na enferm edad cardiovascular en el m om ento d e esta­ blecer el diagnóstico presagia unas elevadas tasas d e mortalidad^^^ El prognatismo, los labios gruesos, la macroglosia y la hipertrofia de las estructuras nasales pueden causar la obstrucción de las vías aéfggg655,656 Lg m ucosa laríngea irregular, la hipertrofia del cartílago, la calcificación traqueal y la arüopatía de la articulación cricoaritenoidea ocasionan la fijación unilateral o bilateral d e las cuerdas vocales o bien estenosis laríngea,con cam bios de la voz. En los pacientes aneste­ siados puede resultar particularmente difícil la intubación traqueal y en ocasiones, es preciso recurrir a la traqueostomía.La depresión respi­ ratoria centra] y la obstrucción de las vías aéreas causan sueño paroxístico diurno (narcolepsia),apnea durante el sueño y ronquidos habitua­ les y excesivos- La apnea obstructiva del sueño, un trastorno caracteri­ zado por u n exceso de som nolencia diurna junto con por lo menos

220

S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

Figura 8-47 ■ Primer paciente con acromegalia de Harvey Cushing, unos años antes de la presentación clínica (A) y en el momento del ingreso (B). (De; Jane JA, Laws ER. History oí Acromegaly. En; Wass JAH |eds.J. HandbookoíAcromegaly. Bristol, Reino Unido, BioScienlifica, 2001:3-15.)

Figura 8-48 ■ Manifestaciones clínicas de la acromegalia. Ras­ gos clínicos de la acromegalia o el gigantismo en dos gemelos idénticos. Hombre de 22 años con gigantismo secundario a ex­ ceso de hormona de crecimiento situado a la izquierda de su gemelo idéntico. Son aparentes el aumento de la talla y el prog­ natismo (A) así como las grandes manos (B) y pies (C) del gemelo afectado. Las manifestaciones clínicas de los gemelos empeza­ ron a diverger aproximadamente a los 13 años de edad. Aumen­ to del espacio entre los incisivos y prognatismo (D), macroglosia (E) y lengua normal (F). (A-C, de Cagel R, McCufcheon lE. Ima­ ges in cirnical medicine: pituitary gigantism. N EngI J Med 1999;324:524; D-F, de Turner. Clinical features, investigation and complications of acromegaly. En: Wass J [ed.J. Handbook oí Acromegaly. Bristol, Reino Unido, BioScientifica, 2001:19-28.) cinco episodios de apnea por c a d a hora de sueño, produce somnolen­ cia diurna, especialm ente e n los hombres con acromegalia q ue pue­ d en presentar un trastorno d e la ventilación-perfusión con hipoxemia. No obstante, la apnea durante e! sueño tam bién p uede tener un origen central y asociarse con elevadas concentraciones d e GH y d e IGF-I^''*. El ed em a slnovial provoca u n a hiperplasia en los ligamentos y tendones que contribuye a la aparición d e u na com presión dolorosa del nervio m ediano. Las acroparestesias periféricas y la neuropatía periférica sim étrica d eb en diferenciarse de la neuropatía diabética, q u e e n ocasiones es, a su vez, secundaria a la acrom egalia^lL a miopatíaproxim al tam bién p u ed e ir a c o m p añ ad a d e mialgias, calam bres y alteraciones m iopáticas inespecíficas en la electromiografía. Aun­ que los p acientes p u ed en presentar exoftalm os,la protrusión frontal

puede enm ascarar a veces el trastorno. El tejido hipertrófico existente alrededor del canal d e Schlemm p u ede obstaculizar la filtración del hum or acuoso y provocar la aparición de un glaucom a de ángulo abierto.La progresiva desfiguración facial y del cuerpo causan asimis­ mo c o n frecuencia u na dism inución d e la autoestim a d e los pacien­ tes. La depresión, las variaciones del estado d e ánim o y la apatía pue­ den ser secundarias a las deform idades físicas^^ H o r m o n a d e l c r e c im ie n to y fo r m a c ió n d e tu m o r e s En el tratam iento del carcinom a m etastásico.la práctica precoz d e la hipofisectomía se basaba en evidencias que implicaban a la GH com o un factor d e desarrollo tum oral. Es posible q u e la GH, el lGF-1

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

O am bos tengan efectos m itógenos directos o indirectos sobre las células d e ios m am íferos.y que actúen com o estimuladores permisi­ vos del crecim iento de las células previam ente expuestas a otros fac­ tores d e c recim ien to ^. La proteína transportadora 1GFBP3, inducida tam bién p o r la GH (vCap.23),inhibe la proliferación celulary favore­ c e la apoptosis** ®®'. En consecuencia, el im pacto final que tiene la elevación d e la concentración de GH sobre la proliferación celular refleja la existencia d e un equilibrio entre las señales de prom oción del crecim iento y las señales d e apoptosis“ ®. No se h a establecido aún la existencia convincente de una relación causa-efecto de la acrom egalia con el cáncer®^'^-*®'. En 12 estudios prospectivos con un total de 678 pacientes,se describió la aparición de pólipos benignos de colon en el 45% (tabla 8-26).R3r el contrario,en un reciente estudio controlado con 161 pacientes acromegálicos no se observó ningún tipo d e aum ento d e la incidencia d e pólipos^’.Es po­ sible que, independientem ente de las concentraciones séricas de GH o d e 1GF-I,el hallazgo d e m ás d e tres acrocordones en p acientes mayo­ res de 50 años constituya un m arcador periférico de la presencia de pólipos adenom atosos del colon*-l En estos pacientes es frecuente el hallazgo d e hipertrofia del colon y d e los pliegues d e la m ucosa y, de­ p endiendo de la presencia de otros factores de riesgo.tras establecer el diagnóstico está justificada la realización de u na colonoscopia cada 3-5 años.M ás que con u n aum ento d e la incidencia de la enfermedad e n la a crom egalia, la m ortalidad p o r c á n c e r d e c olon está relacio­ n ad a en gran m edida con la concentración de GH (tabla 8-27). En un análisis d e 9 artículos retrospectivos (1956-1998) con 21.470 personas/año de r ie ^ o no se observó un aum ento estadísticamente significativo d e la incidencia de cáncei®®,De hecho, en 1,362 pacientes con acromegalia e n el Reino Unido, la incidencia d e cáncer fue infe­ rior a la esperada,y el aum ento d e la mortalidad por cáncer de colon observado en este estudio estaba en relación con la concentración de G H ^.Fbr tanto,aunque podría anticiparse un trastorno d e la prolifera­ ción celular y el aum ento de riesgo respecto a la prom oción d e neoplasias coexistentes, de h echo hay pocos datos a favor de u n aum ento de la incidencia del cáncer en la acromegalia (tabla 8-28).El cáncer de colon supone u na especial preocupación y en el diagnóstico debe realizarse u na colonoscopia d e cribado a todos los pacientes.Si bien al revalorar a los pacientes la elevación de los niveles d e lGF-1 podría estar relacionada con la prevalencia d e los pólipos de colon®“ ,e r nin­ gún estudio controlado prospectivo ha podido demostrarse q ue e n la acrom egalia exista un aum ento de la incidencia de pólipos de colon5S6,B)7 En la actualidad,estospacientesviven más año sy disponen de unos m ejores m étodos de control bioquímico, p or lo que para resolver esta cuestión es necesario realizar estudios controlados, prospectivos y a largo plazo en u na población d e edad avanzada. TABLA 8-26

221

TABLA 8-27 C O N C EN TR A C IO N E S DE LA H O R M O N A DEL CR EC IM IEN TO Y M O R TA LID A D TRAS EL TR A TA M IE N TO H O R M O N A L EN LA ACRO M EG ALIA GH POSTRATAUIENTO

M o rtalid ad

(nR/ml)

Numero de pacientes

< 2,5 2,5-9,9 > 10

541 493 207

Global (p < 0 ,0 0 0 1 )

Relacionada con cáncer (p < 0,05)

%

intervalo

%

Intervalo

1,10 1,41 2,12

0,89-1,15 1,16-1,69 1,70-2,62

0,966 0,81 1,81

0,63-1,41 0,50-1,24 1,13-2,74

En la acromegalia la concentración de hormona del crecimiento postratamiento se relaciona con la mortalidad. Se muestran ios índices de mortalidad estandarizados para la mortalidad global y la relacionada con el cáncer. Adaptado de: Orme S, McNally R|Q, Cartwright RA, Belchetz PE. Mortality and cáncer incidente in acromegaly: a retrospective cohort study. | Clin Ende Metab 1998;83:2730-2734.

TABLA 8-28 ACRO M EG ALIA E IN C ID E N C IA DE CÁNCER Persona/ Sujetos

Número

“ esao

N eo flasias

Observadas

O/E

P

A n álisis m u lticén trico *

Mujeres Hombres Total

95 128 223

1.351 1.630 2.981

4,822

21,740

8

5 13

1,33 1,30 1,3

NS NS

0,76-3,4

NA

M etaan Alisis "

Todos

178

•Análisis multicéntrico de la incidencia de cáncer en pacientes o de 1 a 79 años de edad. Adaptado de\ Mustacchi P, Shimkin MB. Occurrence of cáncer in acromegaly ar^d in hypopituitarism. Cáncer 19S7;10:100-104. •'Análisis de artículos retrospectivos publicados (19S6-1998) de la incidencia de cáncer en pacientes con acromegalia. Se incluyen datos de las referencias 585, 604, 605, 641, 899, 900, 901, 902 y 903 y de Mustacchi 1956. Mustacchi P, Shimkin MB. Occurrence of cáncer in acromegaly and in hypopituitarism. Cáncer 1957;10:100-104. NA: no aplicable; NS: no significativo; O/E; índice entre cánceres observados y cánceres esperados.

PÓLIPOS DE C O L O N EN LA AC ROM EG ALIA N ú m ero d e pacientes

Número de referencia 587 662 663 664 665 728 893 894 895 896 897 898 Totales

Total 115 66 '* 103 54 23 50 17 12

29 49 31 129 678

Hombres

Mujeres

63 N/A 49 26

69 N/A 54 28

12

11

25

25 7

10 11

11

N/A 30

N/A 19

11 68

20

60

Edad media 54,8* 32,7 51 47 47 25-70 49 56 N/A 54 52 57

Adenoma 27 25 23 5

Hiperplasia 18 18 25

Total 45 43 48 19 9 23

8 11

11 1 12

5

3

8

2

1 0

3 4 16 16 75 309 (45%)

4 11 11

5

33 165 (24%)

42 144 (21%)

8

Carcinoma 3 1 0 0 0 1 2 2 2 0 0 6

17 (2,5%)

•Edad media. ••Colonoscopia repetida. Incidencia de lesiones colónicas en 678 pacientes evaluados prospectivamente en 12 estudios. Hasta el 45% de los hombres asintomáficos mayores de 50 años presentan adenomas en el colon. Procedente de: Melmed S. Acromegaly and cáncer: not a probiem? J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2929-2934, y Lieberman, DA. Use of colonoscopy to screen asymptomatic adults for colorectal cáncer. N EngI J Med 2000;343:162-168.

222

S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

C o m p lic a c io n e s e n d o c r in o ló g ic a s A proxim adam ente el 30% d e los p acientes presentan un aum ento de las concentraciones séricas d e PRL (hasta 100 |jg/l o más), asociado o no a galactorrea*“ .La com presión del tallo d e la hipófisis p or una masa hipofisaria im pide el acceso d e la d opam ina hipotalám ica a los lactotropos.con lo q ue se libera a las células d e la inhibición tónica del hipotálamo. Algunos subtipos de ad enom as secretores d e GH tam bién p u ed en segregar sim ultáneam ente PRL. Puesto que la GH se com porta com o un agonista respecto a los lugares d e transporte de la PRL en la m am a, el tum or p u ede causar galactorrea incluso en presencia d e u na concentración norm al de PRL Asimismo,una masa tumoral q u e com prim a el tejido hipofisario adyacente sano tam bién puede causar la aparición de hipopituitarismo. Más de la mitad del total d e pacientes presenta am enorrea o im potencia“ ’“ ’'®“ y en cer­ ca del 20% se observa insuficiencia suprarrenal o tiroidea secundaria. Asimismo, la disfunción gonadal p u ed e cau sar pérdida ósea“ *. Los efectos antiinsulínicos directos d e la GH cau san intolerancia a los hidratos d e carb o n o ,p o r lo q u e los pacien tes tam bién p ueden desarrollar u na d iabetes m ellitus d ep en d ien te d e insulina. No obs­ tante, la in tolerancia a los hidratos de c a rb o n o y la necesidad de insulina m ejoran rápidam ente cu a n d o dism inuyen las concentra­ ciones d e GH tras la cirugía o al seguir u n tratam iento c o n un aná­ logo de la som atostatina. Los pacientes tam bién p u e d en presentar hipertrigliceridem ia (tipo IV ),hipercalciuria e hipercalcem ia. En la acrom egalia, la disfunción tiroidea p u ed e estar causada p or un b ocio difuso o n odular,tóxico o n o tóxico o por enferm edad de Graves, especialm ente ten ien d o e n c u en ta q ue el IGF-I es un fac­ tor determ inante fundam ental del crecim iento d e las células tiroi­ deas"'^. Los pacien tes tam bién p u ed en p resentar características propias de la M EN -l,com o h ip ercalcem ia con hiperparatiroidism o o tum ores pancreáticos.E n la acrom egalia tam bién se h an registra­ d o casos de hipertrofia prostática benigna, au n q ue sin aparente aum en to d e las tasas d e c á n c e r d e próstata"''®^. M o r b ilid a d y m o r ta lid a d En la acrom egalia se observa un aum ento del triple d e la mortalidad, secundario a enferm edades cardiovasculares, trastornos respiratorios, diabetes y neoplasias malignas^-'’®’ ®®'^'” -®^^’^ En un estudio retrospec­ tivo realizado en 1966,1a principal causa de m uerte fue la enferm edad cardiovascular, y el 50% de los p a c ie n te s m urieron an tes d e los 50 años de edad. La esperanza de vida disminuyó en 194 pacientes con acromegalia. Los trastornos cardiovasculares representaron el 24% d e las muertes.seguidos p o r las enferm edades respiratorias (18%) y las cerebrovasculares (14%). La diabetes mellitus s e observó en el

20% de los pacientes, y se asoció con un aum ento d e la mortalidad prevista de 2,5 veces. Asimismo, presentaron hipertensión aproxima­ dam ente el 50% d e los pacientes®^. Los factores m ás significativos de­ terminantes de la m ortalidad son la concentración d e GH y la presen­ cia de u na cardiopatía coexistente.Además,se ha com probado que el control d e los niveles de GH (hasta m enos d e 2,5 pg/l),tras la cimgía o la realización d e tratamientos m édicos,se asocia con una reducción significativa tanto de la m orbilidad com o d e la m ortalidad (fig.8-49).

Diagnóstico D e te r m in a c ió n d e la c o n c e n tr a c ió n d e h o r m o n a d e c r e c im ie n to El diagnóstico de la acromegalia requiere una determinación aleatoria de GH superior a 0,4 [ig/l o un valor m ínimo de GH superior a 1 [ig/1 durante u na p m eba d e tolerancia oral a la glucosa®™. La utilización de nuevos análisis m ás sensibles p u ed e reducir todavía m ás el nivel de corte de la GH^^.En las personas sanas, tras la administración d e glu­ cosa se observa u ra disminución inicial de la concentración sérica de GH, seguida de un posterior aumento a medida que se reduce la glucosa en plasma.Sin embargo,en los pacientes con acromegalia la administra­ ción de glucosa oral no suprime la GH.En estos casos,la concentración de GH pueden aumentar; no cam biar o bien disminuir ligeramente aproximadamente en un tercio de los pacientes para cada respuesta. Por regla g e n e ra re n los pacientes co n acrom egalia la concentra­ ción basal m atutina y a leatoria d e GH está elevada. Sin embargo, a causa d e la n aturaleza episódica d e la secreción d e GH.las c o ncen­ traciones séricas d e la horm ona habitualm ente pueden variar des­ de valores indetectables hasta 30 lag/l.En contraste con la co ncen­ tración m ínim a d e GH,en gran m edida ind etec tab le,q u ese observa en las personas sanas,en las m uestras de los pacientes c on acrom e­ galia se encuentran concentraciones de GH detectables en m ues­ tras o btenidas durante 24 h oras (> 2 Mg/l)*^Las respuestas d e GH provocadas tras la administración d e GHRH no tienen utilidad diagnóstica. La frecuencia episódica de los pulsos de GH es más elevaday a m enudo persiste tras la resección quinírgica del adenom a. En la acrom egalia, la concentración aleatoria d e GH de­ term inada m ediante análisis sensibles p u e d e ser muy b aja,d e hasta 0,37 |jg/l, junto con elevaciones persistentes de la concentración posto­ peratoria del IGF-F™. Asimismo, la concentración sérica d e lGF-1 es e le vada“ ' y se relaciona con el logaritmo d e las determ inaciones d e GH en suero. Las elevaciones del IGF-I según la edad y el sexo pueden persistir hasta varios meses después d e haber conseguido el control bioquímico d e la GH m ediante el tratam iento^. Durante el embarazo y al final de la pubertad también se encuentran concentraciones eleva­ das de lGF-1. Ib r tanto, el hallazgo de u n a elevada concentración de lGF-1 es altam ente específico d e la acromegalia,y se relaciona con los índices clínicos d e actividad de la enfermedad. Aunque tam bién son altas las concentraciones de 1GFBP3, proporcionan menos informa­ ción diagnóstica añadida. Los adenom as secretores d e GH presentan unas respuestas discordantes d e GH tras la administración de TRH y GnRH hasta en el 50% de los pacientes, si bien raras veces es preciso utilizar estas pruebas coadyuvantes para confirmar el diagnóstico. D ia g n ó s tic o d ife r e n c ia l

Seguimiento (años) Figura 8-49 ■ Mortalidad en la acromegalia. Los factores determinantes de la mortalidad demostrados en ios estudios retrospectivos sobre la acromegalia son las concentraciones de GH, la enfermedad cardiovas­ cular, la diabetes y la duración de la enfermedad. (Datos recopilados de: Holdaway IM, Rajasoorya RC, Wong J, et al. The natural history of treated functionai pituitary adenomas. En; Webb S [ed.l. Pituitary Tumors. Bristol, Reino Unido, BioScientifica, 1998:31-42.)

La inm ensa mayoría de los pacientes con acromegalia presentan un adenom a hipofisario d e células productoras d e GH.Sin embaído, oca­ sionalmente d ebe tenerse también en cuenta la acromegalia de origen extrahipofisario. En la planificación de un tratamiento efectivo es impor­ tante la diferenciación entre la acromegalia hipofisariay la acromegalia extrahipofisaria. Independientemente de la causa d e la secreción no li­ mitada d e GH,la concentración de lGF-1 está siempre elevada, y no se produce supresión de la GH (< 1 |jg/l) tras la administración oral de una sobrecarga d e glucosa®^. Cuando las manifestaciones d e la acromega­ lia se asocian con normalidad de la GH y del IGF-I, debe pensarse en u r a acromegalia quem ada o silente, asociada a un adenom a hipofisario infartado y con frecuencia, con silla turca vacía secundaria®".

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

A proxim adam ente el 5% d e los pacientes diagnosticados d e for­ m a consecutiva d e adenom as d e células productoras d e GH dem os­ trados, presentan u n a concentración d e GH norm al y d e lGF-1 aum en­ tada. Es probable que, con el tiempo, las m ejoras d e la sensibilidad del análisis de la GH consigan descubrir e n estos pacientes una secre­ ción anorm al d e GH enm ascarada. Las p ruebas hipofisarias dinámi­ cas (con TRH o dopam ina) no son c apaces de diferenciar los pacien­ tes con a d enom as hipofisarios d e los p acientes con tum ores extrahipofisarios®^^. En los pacientes con tum ores periféricos secretores de GHRH las concentraciones plasm áticas de GHRH siem pre son eleva­ das, pero en los pacientes con ad enom as hipofisarios pueden ser norm ales o bajas. En el diagnóstico de la acrom egalia ectópica, la determ inación d e la GHRH plasm ática es exacta y se asocia con una b u en a relación coste-efectividad. En los pacientes con tum ores hipotalám icos secretores d e GHRH no se observa un aum ento d e esta h orm ona liberadora en la periferia, presum iblem ente porque la GHRH hipotalám ica eutópica segregada en el sistema portal hipofisario no p enetra d e forma apreciable en la circulación sistémica. En ocasiones, el diagnóstico de un tum or endocrino no hipofisario se realiza gracias a la observación de m anifestaciones clínicas peculiares o inesperadas com o disnea, sibilancias respiratorias, sofo­ caciones faciales, úlceras pépticas o litiasis renales. El hallazgo en un paciente de hipoglucem ia,hiperinsulinem ia,hipergastrinem iaym ás raramente, hipercortisoiismo, parám etros q ue no suelen alterarse en la acrom egalia de origen hipofisario,justifican la evaluación diagnós­ tica d e u n a posible fuente extrahipofisaria d e GH.En la localización de un tum or hipofisario o extrahipofisario se utilizan la RMy laTC.La realización rutinaria de radiografías de tórax o d e abdom en e n todos los pacientes se asocia con u n a baja incidencia d e casos positivos verdaderos d e tum or ectópico, por lo q u e no se recom ienda llevar a c abo este tipo d e cribado, por su baja relación coste-efectividad. Como indicaciones de los estudios de imagen extrahipofisarios cab e citar el hallazgo de u na hipófisis p eq u eñ a o normal o de otros tum ores q ue se asocian con acrom egalia extrahipofisaria y elevación de la GHRH circulante. Sin embargo, en los pacientes con aumento de tam año de la hipófisis se encuentran tam bién a m enudo tumores periféricos secretores de GHRH, p o r lo que en ocasiones es difícil excluir el diagnóstico radiológico d e u n ad en o m a hipofisario. Tras la exclusión definitiva d e la presencia d e tum ores hipofisa­ rios y extrahipofisarios, d eb e considerarse tam bién el diagnóstico del síndrom e de McCune-Albright.

Tratamiento O b je tiv o s En el tratamiento de los pacientes con acromegalia, la estrategia ideal consiste en tratar la masa hipofisaria,suprimir la hipersecreción d e GH y de lGF-1 y prevenir las secuelas clínicas crónicas del hipersomatotropismo, aunque conservando la función normal de la adenohipófisis®”*®®. Teniendo en cuenta que un aumento de la concentración de GH se asocia per se a un incremento del triple de la morbilidad,y que constitu­ ye el factor determinante m ás significativo de la mortalidad®''^™'^®” *^®, es importante conseguir mediante el estricto control de la GH que la tasa de mortalidad disminuya a la propia de personas sanas de su misma edad^’^^^-La concentración d e GH sérica d e b e reducirse a m enos de 1 pg/1 tras la administración oral de u na sobrecarga de glucosa,y el iGF-1 debe asimismo normalizarse según la edad y el sexo de los pacientes. En un paciente con la enfermedad controlada, la secreción global d e GH durante 24 horas ha de ser normal (< 2,5 ng/l).En ocasiones,la GH puede no detectarse la mayor parte del día,aunque el tum or sea todavía hipe^ secretor; según el lGF-1. Las posibilidades actuales de tratamiento de la acromegalia mediante cirugía, irradiación o fármacos no son capaces de conseguir un control exhaustivo de todos estos objetivos (fig.S-50), T r a ta m ie n to q u ir ú r g ic o Los a d en o m as d e células som atotropas b ien delim itados d eben re­ secarse m ed ian te cirugía transesfenoidal®**^^\ Una resección con

(n = 52)

(n = 26)

223

(n = 10)

Tiempo (anos)

Figura 8-50 ■ Radioterapia en la acromegalia. Efectos a largo plazo de la radioterapia en la secreción de hormona del crecimiento (GH), utilizando como criterio de curación un valor mínimo de GH tras la administración oral de una sobrecarga de glucosa inferior a 2 junto con la probabili­ dad de no conseguir la curación tras la realización del tratamiento. Figura entre paréntesis el número de pacientes no curados a los 5 ,1 0 y 20 años tras la irradiación de la hipófisis. Cada escalón representa una curación; cada cruz (-i-) significa un paciente no curado en la última visita de seguimiento. (De: Barrande G, Pittino-Lungo M, Coste J, et al. Hormonal and metabolic effectsof radiotherapy in acromegaly: long-term results in 128 patientsfollowed in a single center. j Clin Endocrinol Metab 2000;85:3779-3785.) éxito consigue m ejorar los efectos com presivos preoperatorios, así com o los trastornos d e secreción horm onal-U n cirujano c on expe­ riencia h a d e extirpar la m áxim a cantidad d e tejido tum oral,preser­ vando al m ism o tiem po la función de la adenohipófisis. R esultados Durante las prim eras 2 horas posteriores a un a resección con éxito ya em piezan a m ejorar la disfunción m etabólica y la tum efacción de las partes blandas, y la concentración de GH se controla con frecuencia ya d urante la prim era hora d el postoperatorio. El éxito de la cirugía está relacionado con el tam año del adeno­ m a,con la concentración sérica preoperatoria d e la GH ysobre todo, c o n la e xperiencia d el cirujano. Los tum ores p equ eñ o s (m enos d e 5 mm), los tum ores totalm ente localizados en el interior de la silla turca y u n a concentración sérica preoperatoria inferior a 40 pg/1 se asocian con u n resultado quirúrgico favorable.En un estudióse com ­ p robó qu e hasta en el 90% d e los p acientes co n m icroadenom as se conseguía u n a con ce n tra ció n postoperatoria d e GH inferior a 2,5 |jg/l,y que tras la administración d e glucosa,m enos dei 50% de los pacientes con m acroadenom as d e cualquier tam año presentaba una concentración postoperatoria d e GH inferior a 2 pg/F^.Tras la resec­ ción de adenom as mayores d e 10 m m ,una concentración de GH in­ ferior a 2 pg/1 se controla en m enos d e un tercio d e todos los p acien­ tes. Aproximadamente el 75% d e los pacientes con u n a GH prequirúrgica in fe rio ra s jig/1 presenta niveles norm alizados d e lGF-1. En conjunto,en 17 estudios publicados entre 1995 y 1999 sobre un total de 1,284 pacientes.se observó una norm alización del d e IGF-l en el 82% de los pacientes co n m icroadenom as y la GH se norm ali­ zó e n el 47% d e los pacientes con m acroadenom as (tabla 8-29). En una revisión d e 2.665 pacientes en un solo centro se observarcin concentraciones de GH inferiores a 1,0 pg/1 durante la administración de una sobrecalza de glucosa, concentraciones séricas normales d e IGF-1 en el 72% de los pacientes con micnsadenomas y el 50% de los pacientes con m acroadenom as^. En el 8% de estos pacientes aparecieron recu­ rrencias durante los 10 años posteriores. Aunque la cirugía endoscópica transnasal es un procedimiento menos invasivo y prometedor para el tratamiento de los tumores hipofisarios^^y el acceso a las masas tumorales localizadas en el seno cavernoso,todavía no se dispone de resultados comparativos a l a i ^ plazo.En ocasiones.las dificultades encontradas en

224

S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

TABLA 8-29

C IR U G ÍA TRANSESFENOIDAL PRIMARIA EN LOS A D E N O M A S HIPOFISARIOS SECRETORES DE G H Número de casos

Tasa de curación total (%)

Microadenomas (%)

Macroadenomas (%)

Abosch eta l, 1998 Ahmed et al, 1999

76 —

75 90

71 56

Davis eta l, 1993 Fahibusch et al, 1992

52 57 71 56

N/A 72 81 78

N/A 49 65 50

Freda et al, 1998

61

88

53

Laws et al, 2000

67

87

51

LIssettetal, 1998 Losa et al, 1989

18 55

39 N/A

12 N/A

Ross and Wiison, 1988 Sheaves et al, 1989 Swearingen et al, 1998 Tindall eta l, 1993

56 42 57 82

N/A 61 91 N/A

N/A 23 48 N/A

D efinició n d e la c u ra ció n

GH < 5 fjg/l (< 10 mUI/l) GH basal s 2,5 pg/l (< 5 mUI/l) GH en la TOG < 1 |jg/l (< 2 mUI/l), concentración normal de IGF-1 GH <: 2 pg/l (< 4 mUI/l; basal o en TOG) GH s 2 \i^\ (< 4 mUI/l) tras TOG GH < 5 ug/l (< 10 mUI/l) GH basal 5 5 pg/l (< 10 mUI/l), GH en TOG < 2 [jg/l (s 4 mUI/l) concentración normal de IGF-1 GH < 2 pg/l (< 4 mUI/l) tras TOG o GH basal < 2,5 Mg/I (< 5 mUI/l) GH en TOG < 1 fjg/l (< 2 mUI/l), concentración normal de IGF-1) GH < 5 Hg/1 tras TOG GH < 1 |jg/l (< 2 mUI/l) y concentración normal de IGF-1 GH < 5 pg/l (< 10 mUI/l) GH <: 2,5 |ig/l (< 5 mUI/l) Concentración normal de IGF-1 GH < 5 fjg/1 (< 10 mUI/l) y/o concentración normal de IGF-1

C H : hormona del crecimiento; IGF: factor del crecimiento insulinoide; N/A: no disponible; TO G: prueba de tolerancia oral a la glucosa. Abosch A, Tyrrell ]B, Lambcrn KR, et al. Transsphenoidal mlcrosurgery for growth hormone-secretlng pltuitary adenomas: initial outcome and long-term results. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3411-3418. Ahmed S, EIshelkh M, Stratton IM, etal. Outcome of transphenoidal surgery foracromegaly and its relationshipfo surgical experience. Clin Endocrlnol (Oxf) 1999;50:561-567 Davis DH , Laws ER, Ilstrup DM. Results of surgical treatment for growth hormone-secreting pituitary adenomas. 1 Neurosurg 1993;79:70-75. Fahibusch R, Honegger J, Buchfelder M. Surgical management of acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am 1992;21:669-692. Fahibusch R, Buchfelder M, Kreutzer J, Nomikcs P. Surgical management of acromegaly. En: Wass J, ed. Handbook of Acromegaly. BristoL Reino Unido: BioScientifica, 2001:41-47. Freda PU, Post KD, PoweII JS, Wardiaw SL. Evaluation of disease status with sensitive measures of growth hormone secretion in 60 postoperative patients with acromegaly. ) Clin Endocrinol Metab 1998;83:3808-3816. Laws ER, Vanee ML, Thapar K. Pituitary surgery for the management of acromegaly. Horm Res 2000;53 (suppl 3):71-75. Lisset CA, Peacey SR, Laing I, et al. The outcome of surgery for acromegaly: the need for a specialist pituitary surgeon for all types of growth hormone (CH ) secreting adenoma. Clin Endocrinol (Oxf) 1998;49:653-657. Losa M, Oeckier R, Schopohl, et al. Evaluation of selective transsphenoidal adenomectomy by endocrinological testing and somatomedin-C measurement in acromegaly J Neurosurg 1989;70:561-567. Ross DA, Wiison CB. Results of transsphenoidal microsurgery for growth hormone-secreting pituitary adenoma in a series of 214 patients. J Neurosurg 1988;68:854-867. Sheaves R, jenkins P, Blackburn P, et al. Outcome of transsphenoidal surgery for acromegaly using strict criteria for surgical cure. Clin Endocrinol (Oxf) 1996;45:407-413. Swearingen B, Barker F C , Katznelson L, et al. Long term mortality after transsphenoidal surgery and adjunctive therapy for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3419-3426. Tindall CT, Oyesiku NM, Watts NB, et al. Transsphenoidal adenomectomy for growth hormone-secreting pituitary adenoma in acromegaly: outcome analysis and determinants of failure. | Neurosurg 1993;78;205-21S. Recopilado de: Fahibusch R, Buchfelder M, Kreutzer EJ, Nomikos P. Surgical management of acromegalia. En: Wass ), ed. Handbook of acromegaly. Bristol, Reino Unido: BioScientifica, 2001:44 Lisset CA, Peacey SR, Laing I, et al. The outcome of surgery for acromegaly: the need for a specialist pituitary surgeon for all types of growth hormone (GH) secreting adenoma. Clin Endocrinol (Oxf) 1998;49:653-657; Swearingen B, Barker FG, Katznelson L, et al. Long-term mortality after transsphenoidal surgery and adjunctive therapy for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3419-3426.

la intubación endotraqueal en el m omento de la anestesia a los pacien­ tes relacionadas con la presencia de macroglosia,cifosis acusada o am­ bas pueden obligar a la realización de una traqueostomía. Efectos secundarios Si bien las com plicaciones del tratamiento quinírgico a m enudo son transitorias, en ocasiones requieren la administración d e un tratamien­ to horm onal sustitutivo de por vida. Se desarrolla un nuevo hipopituitarismo hasta en el 20% de pacientes, lo q u e refleja la lesión del tejido hipofisario sano adyacente'^-A demás, hasta en el 10% de pacientes aparece diabetes insípida perm anente, fístulas de LCR, hemorragia y meningitis (vtabla 8-10) .La extensión y la prevalencia de las complica­ ciones locales d ependen del tam año y el grado de invasividad del tumor.Los cirujanos con experiencia tienen unos porcentajes de compli­ caciones postoperatorias m ás favorables^.La recurrencia bioquímica o anatóm ica (aproxim adam ente, el 7% a los 10 años) o la persistencia postoperatoria del tum or p ueden indicar u na resección incompleta del tejido adenomatoso,la inaccesibilidad quinírgica de los tejidos del seno cavernoso o la presencia de nidos de tejido tumoral hincional en el seno de la duramadre.

R a d io te ra p ia La radioterapia prim aria o coadyuvante de los tum ores secretores de GH p uede conseguirse m ediante radioterapia e xterna profunda convencional d e rayos X y tam bién m ediante el tratam iento con partículas p esadas (haz de protones)‘®^'‘*’™-^°^o cirugía con bisturí d e radiación gamma™. Lo ideal e s conseguir un a irradiación máxi­ m a del tumor, con lesión m ínima d e las partes blandas. Los procedi­ m ientos de localización exacta por RM, las técnicas de rotación isocéntrica con sim ulación precisa y la adm inistración de radiote­ rapia d e alto voltaje (6-15 MeV) han m ejorado m ucho la eficacia del tratam iento radioterápico. La radioterapia es una opción d e tratam iento muy personal, y depe n d e d e la habilidad y experiencia del terapeuta, así com o d e la elección q u e realicen el m édico y el paciente al sopesar los benefi­ cios y los posibles riesgos.

En el tratamiento m ediante radioterapia se administran hasta 5,000 rad en dosis separadas con fracciones de 180 cGy durante 6 semanas.

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

La irradiación consigue deten er el crecim iento del tum or y con el tiempo, se observa u n a reducción del tam año en la mayoría de los ad enom as hipofisarios'®’. Las concentraciones d e GH disminuyen d e forma gradual durante el prim er a ñ o posterior al tratamiento, y a los 10 años ya so n inferiores a 10 pg/l e n el 70% d e los pacientes. La expe­ riencia d e los National Institutes ol Health es q u e,a los 20 años del tra­ tamiento, la concentración de GH es inferior a 5 |ag/l en más del 90% de los p acientes tratados (fig-fr-SO^-Si antes del tratam iento las concen­ traciones d e GH eran superiores a 100 (Jg/l,a los 18 años sólo el 60% d e los pacientes presentaban u n a concentración d e GH inferior a 5 pg/1. Durante los prim eros 7 años posteriores a la irradiación, mos­ traron niveles norm ales de lGF-1 m enos del 5% de los pacientes’®', au n q u e al realizar las determ inaciones durante un seguimiento m ás prolongado se com probó que la concentración de lGF-1 se había ya norm alizado aproxim adam ente en el 70% d e p acientes tratados™^

Ala —

Gly —

C ys — Lys —

Asn —

Phe —

225

En los pacientes con extensión tumoral supraselar está contraindica­ da la utilización del haz de protones (jiico de Bragg),por la inaceptable exposición del tracto óptico a la irradiación.Asimismo, en estos pacien­ tes se h a publicado la aparición infrecuente de segundos tumores cere­ brales con una frecuencia acumulada de riesgo del 1,9% en 20 años'®"^®. La experiencia obtenida con la cimgía de bisturí de radiación gamma es escasa, pero e n un plazo de 66 meses d e tratamiento el 50% de los pa­ cientes con acromegalia consiguió una supresión de la GH inducida por glucosa hasta valores inferiores a 1 ng/ml y niveles normales de 1GF-1'“ . La radioterapia consigue reducir el tam año del tum or en más del 95% de los adenom as d e células p roductoras de G H,así com o dism inuir la concentración de GH durante 20 años e n m ás del 90% d e los pacientes. De hecho, la radioterapia es un a causa d e déficit de GH'''**’. A causa de los efectos secundarios, la radioterapia™ de b e em plearse c om o tratam iento coadyuvante e n los pacientes n o con­ trolados m ediante la cirugía o el tratam iento m édico o b ien en los que no q uieran som eterse a estos últim os procedim ientos.

Phe -

Agonistas de ¡a dopamina

Sin embargo, la radioterapia no consigue normalizar los patRDnes de secreción d e la GH.lo q ue p robablem ente explica la persistencia de niveles elevados de IGF-! junto con u n a GH aparentem ente controlada'^'^.Por tanto,durante los prim eros añ o s posteriores a la radiotera­ pia la mayoría d e los pacientes se encuentran aún expuestos a c on­ centraciones circulantes inaceptablem ente elevadas de GH y d e IGF-I. Se h an publicado resultados prom etedores m ediante la ablación estereotáxica del tum or hipofisario con el bisturí d e rayos gamma™'.

Dado q ue la d opam ina atenúa la secreción d e GH aproxim adam en­ te en u n a tercera parte d e los pacientes con acrom egalia, se han utilizado los agonistas d e los receptores D 2,com o la b rom ocríptina y la c abergolina,en el tratam iento tanto prim ario c om o coadyuvan­ te de esta entidad^®. Los pacientes co n hiperprolactinem ia y una elevación m ínim a de la GH pu ed e n beneficiarse especialm ente co n los agonistas d e la dopam ina. Habitualmente, una dosis de hasta 20 mg/d de brom ocriptina re­ du c e la GH, dosis superior a la n ecesaria para suprimir la PRL en pa­ cientes afectados d e u n prolactinom a. Se h a p ublicado q ue m edian­ te este tratamiento (con dosis d e 7,5 a 80 mgM) se h a conseguido la supresión d e la concentración d e GH a m enos de 5 )ag/l aproximada­ m ente en el 15% d e pacientes^‘“.co n u n a norm alización del IGF-l en el 10% de los pacientes. Aunque la brom ocriptina produce u n a re­ ducción m ínima del tam año del tum or pese a persistir u n aum ento de las concentraciones séricas de la GH,el lGF-1 o d e ambos, la mayo­ ría de los pacientes presenta u n a mejoria subjetiva, con reducción de la sudoración y d e la tum efacción d e las partes blandas, así com o m ejora d e la fatiga y de la cefalea. Los efectos secundarios d e la brom ocriptira s o r m ás intensos,especialm ente cuando es preciso adm i­ nistrar dosis elevadas e incluyen trastornos gastrointestinales, náuseas y vómitos transitorios, cefaleas, hipotensión postural transitoria con mareo, congestión nasal y en raras ocasiones, vasospasm o periférico inducido p or el frío (vm ás adelante). La cabei^olina.un agonista d e la d o pam ina d e a cción prolonga­ da, es un fárm aco altam ente efectivo en la supresión de la hipersecreción de PRL y la dism inución del tam año de los prolactinom as. Se h a p ublicado q u e el fárm aco suprim e la GH a m enos d e 2 tJg/l,y que norm aliza la concentración de IGF-I hasta en un tercio de los pacientes con acrom egalia’".S us efectos secundarios son síntom as gastrointestinales, m areo, cefalea y trastornos del estado de ánimo.

E fectos s e c u n d a rio s

Ligandos del receptor de la somatostatina

Al cabo d e 10 años, aproxim adamente la m itad del total de pacientes tratados m ediante radioterapia presenta signos de alteración de las horm onas tróficas de la hipófisis, aunque después la prevalencia anual aumenta™®,y es preciso realizar un tratamiento sustitutivo c on esferoi­ d es gonadales, horm ona tiroidea o cortisona. Hasta en el 2% de los pa­ cientes se h an publicado efectos secundarios d e la radioterapia con­ vencional, com o caída del cabello, parálisis d e los pares craneales, ne­ crosis tumoral con hemorragia y en raras ocasiones, pérdida de la vi­ sión o apoplejía hipofisaría™®.Los pacientes tam bién p ueden presentar apatía, trastornos de la mem oria y cam bios de la personalidad™’. La incidencia y la extensión d e las com plicaciones locales han disminui­ do notablem ente gracias al em pleo de los simuladores d e alto poder de reproducibilidad,los procedim ientos de arco rotacional isocéntrico y la administración d e dosis inferiores a 5.000 rad.

De los cinco subtipos del receptor de somatostatina, SSTR2 y SSTÍ^ son los que se expresan m ás a m enudo en las superficies d e las células som atotropasy tirotropas,y m edian la supresión de la secreción de GH y En la acromegalia se han utilizado diversos ligandos d e so­ m atostatina com o fárm acos de investigación o de uso ya aprobado (vfig.8-51).Desde la década d e 1980,estos com puestos análogos han demostrado ser seguros y efectivos en el control d e la acromegalia. El octreótido {D-PheCys-Phe-i>Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH),un octapéptido análogo d e la som atostatina,se fija predom inantem ente a los re­ ceptores SSTR2 y SSTR5,e inhibe la secreción de GH c on una poten­ cia 45 veces mayor que la de la somatostatina original. Fbr el contrario, la potencia del octreótido respecto a la inhibición d e la liberación de insulina es de sólo 1,3 veces la potencia d e la somatostatina^'^ A cau­ sa de su relativa resistencia a la degradación enzimática. la semivida

I

C ys — S e r -----J h r —

Phe — Thr

D-Phe —

C vs —

P h e -'s . o-Trp

Thr(ol) —

C ys —

Thr -

1

opN al -----C|
)

Lys Thr —

C ys —

Val -

Figura 8-51 ■ Secuencias de aminoácidos de los ligandos del receptor del factor de liberación-inhibición de somatotropina (SRIF, somatostatina). Se comparan con la somatostatlna-14 las secuencias de aminoácidos de los Ires análogos de la somatostatina disponibles. {De: Van der Lely A], Lamberts SVW'). Medical therapy for acromegaly. En Wass | [ed.], Handbook of Acromegaly. Bristol, Reino Unido: BloSclentlfica, 2001:51-64.)

226

S e c c ió n I I H ip o l

e h ip ó fisis

del análogo in vivóse prolonga (h a sta 2 horas).Asimismo,tras la inyec­ ción del octreótido n o se observa la hipersecreción d e GH de rebote q ue aparece tras la infusión de somatostatina. Estas prcipiedades son muy ventajosas en relación con la utilización a lai^o plazo de este com puesto en la acromegalia^'''. La adm inistración de una sola dosis sjb c u tá n e a (50-100 (ig) consigue suprim ir la secreción d e GH has­ ta durante 5 horas. Aunque en los p acientes c on m icroadenom as se consigue la norm alización d e la concentración integrada d e GH y de 1GF-F‘\ e n los tum ores d e mayor tam año la respuesta es menos acusa­ da. En un estudio doble ciego, controlado con placebo, el octreótido (administrado en inyección cada 8 horas) se asoció con u na disminu­ ción significativa de las concentraciones integradas de GH y d e IGF-1 en más del 90% de los pacientes^'^ La eficacia p u ede aum entar si se utiliza u na com binación d e octreótido y brom ocriptina o cabergolina. M ediante la visualización in vivo de receptores de somatostatina utilizando octreoscan se dem ostró que la capacidad de respuesta de la GH está e n relación directa con la abundancia de receptores hipofisarios y q ue los pacientes con resistencia al octreótido no presentan in vivo unos puntos de fijación d e los receptores visibles^'®. La eficacia de

la acción del octreótido se encuentra determ inada p or la frecuencia de administración del fármaco, la dosis diaria total, el tam año del tu­ mor, la densidad de granulación de los cálculos tum oralesy la concen­ tración de GH antes del tratamiento^'^. De hecho,los tumores pequeños y escasam ente secretores d e GH pueden tener numerosos receptores de somatostatina. Mediante el aum ento de la frecuencia d e administra­ ción se consigue una supresión más efectiva d e la GH^'®, y m ediante una infusión subcutánea continua (hasta 600 |ig/d) se consigue un control sostenido de la GH^‘®.Las dosis óptimas diarias de octreóüdo oscilan entre 300 y 1.500 |jg y, por regla general, en los pacientes con resistencia al fármaco no es útil aumentarlas. Los pacientes ancianos son particularmente sensibles a la disminución de la concentración de GH secundaria al tratamiento con octreótido yadem ás,éste no se aso­ cia con un fenómeno d e desensibilización a largo plazo^'^. Los preparados d e acción prolongada d e análogos d e la som a­ tostatina son cóm odos d e administrar, facilitan el cum plim iento del tratam iento y perm iten un control bioquím ico sostenido del pa­ c iente (fig-8-52), Tras la adm inistración d e a cetato d e octreótida (20-30 mg por vía intram uscular)™ ,un análogo d e fiberación pro-

l i l i l í 7 14 21 28 35 42 '19 56 63 Días tras la inyección

B ¿

0-

■

IGF-I normalizado

9 12 15 18 22 25 2 Tiempo de inyección (meses)

Figura 8-52 ■ Tratamiento médico de la acromegalia. A, concentraciones de hormona del crecimiento (GH) y del factor I del crecimiento insulinoide (IGF-I) en el tratamiento a largo plazo mediante octreótido. Comparación del tratamiento primario con octreótido en 25 pacientes no tratados y en 80 pacientes sometidos previamente a resección quirú^ica, irradiación o a ambos tratamientos. B, farmacodinámica del octreótido LAR; concentraciones séricas medias de 12 horas de octreótido y concentraciones de GH en un paciente típico tratado mediante una sola inyec­ ción de 30 mg de acetato de octeótrida y obsen/ado durante 60 días. Tras la inyección, las concentraciones alcanza­ ron un valor máximo a los 28 días; asimismo, la concentración mínima de GH se mantuvo durante 4 semanas. íAdaptado de Lancranjan I, Bruns C, Grass P, et al. Sandostatin LAR: a promising therapeutic tool in the management of acromegalic patients. Metabolism 1996;45:67-71.) C, concentración media de hormona del crecimiento (GH) en el tratamiento a largo plazo con octreótido (de liberación prolongada). Concentraciones séricas deCH en la acrome­ galia tras administrar inyecciones mensuales de octreótido LAR en 12 pacientes durante un año, y en 8 pacientes durante 31 meses, D, impacto clínico del octreótido en la reducción de la tumefacción de las partes blandas. Acro­ megalia en un paciente con apnea obstructiva durante el sueño antes del tratamiento con octreótido. Obsérvense la macroglosia, la presencia de traqueotomía por obstrucción de las vías aéreas y el tubo de alimentación endonasal, Al cabo de 6 meses de tratamiento mediante octreótido, el tamaño de la lengua había disminuido a la mitad. Asimismo, se retiraron la traqueotomía y el tubo de alimentación y desapareció la apnea del sueño, (A De: Newman CB, Melmed S, George A, et al, Octreotide as primary therapy for acromegaly, ) Clin Endocrinol Metab 1998;83:3034-3040; B Adaptado de: Lancranjan), Bruns C, Crass P, et al. Sandostatin LAR; a promising therapeutic tool in the management of acromegalic patients, Metabolism 1996;45:67-71; C De: Davies PH, Stewart SE, Lancran­ jan L, et al: Long-tenn therapy with long-aaing octreotide (Sandostatin-LAR) for the management of acromegaly. Clin Endocnnol lOxfl 1998,-48:311-316; errata en Clin Endocnnol [Oxfj 1998;48;673. D Cortesía de S. Reichiin.)

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

longada, la concentración sérica de octreótido alcanzaron un valor máximo a los 28 días,y la concentración integrada de GH se suprimie­ ron de forma eficaz durante 49 días. En m ás del 75% de los pacientes, las inyecciones m ensuales durante 9 años redujeron la concentración sérica integrada d e GH a m enos d e 2 |jg/l” ‘.En un estudio abierto de 151 pacientes c o r buena capacidad de respuesta al octreótido, éste consiguió reducir la GH sérica hasta m enos de 2.5 |ig/l en aproximada­ m ente el 70% del total de pacientes^^-^^lEn conjunto, la concentración de lGF-1 se nomializó e r el 60-70% d e los pacientes^^ El lanreótido es un preparado d e depósito d e liberación lenta y ac­ ción prolongada, que se administra en forma de inyección con u na do­ sis fija de 30 mg cad a 7.10 o 14 días.Se ha observado una disminución de !a concentración de GH hasta menos de 2,5 |ag/l en el 60% de 56 pacientes tratados con lanreótido durante 48 semanas.así com o en cer­ ca de un tercio de 22 pacientes tratados durante 3 añ osy las concentra­ ciones d e lGF-1 se nonnalizaron e n casi dos tercios d e los pacientes^= En Estados Unidos aún n o está autorizada la utilización del lanreótido. Efectos de los ligandos del receptor de somatostatína sobre los adenomas hipofisarios Los tum ores raram ente aum en tan de tam añ o m ientras los pacien­ tes recib en p reparaciones de análogos de som atostatína de libera­ ción continuada. Se h a descrito u n a dism inución significativa del tam añ o tum oral en el 52% de los p acien tes som etidos a tratam iento primarlo™ Un análisis crítico d e 14 estudios describió qu e el 37% d e los p acientes tratados prim ariam ente c o n estos fárm acos experi­ m entó u na dism inución significativa del tam año tu m o r a F lE n un estudio,59 pacientes tratados m ediante cimgía hipofisaria fueron alea­ torios a recibir o n o un tratamiento con octreótido,y los 22 pacientes q ue recibieron tratamiento preoperatoriam ente durante 3-6 meses,pre­ sentaron tras la cirugía u n a m ejora del control bioquím ico y una reducción del tiem po d e hospitalización™ Efectos sobre las manifestaciones clínicas Más del 70% d e los pacientes muestra mejoría del bienestar general,y la tumefacción d e las partes blandas desaparece durante los primeros días de tratamiento^'^La cefalea, un síntoma frecuente en la acromega­ lia, desaparece ya habitualmente a los pocos minutos de la inyección^, lo que refleja la presencia de un efecto analgésico central específico. Para la resolución de la cefalea aguda es preferible la administración de octreótido de corta duración, frente a la forma de duración larga. Los pacientes asintomáticos presentan una disminución significativa de la tensión arterial, la fi-ecuencia cardíaca y el grosor de la pared ventricular izquierda^'. En los pacientes con insuficiencia cardíaca, el tratamiento con octreótido se asocia con u na reducción reversible de la resistencia arterial sistém ica,el consum o de oxígeno y el volumen de fluidos, y se normaliza la actividad funcional. En 30 pacientes estu­ diados, la supresión de laG H secundaria al tratamiento con octreótido hasta valores inferiores a 2.5 |ig/l se asoció con u na mejoría de la frac­ ción d e eyección del ventrículo izquierdo, sin cam bios en la repleción diastólica. Asimismo, al cabo de un año de tratamiento unos niveles persistentemente elevados d e GH se asociaron con un aum ento d e la tensión arterial sistólica”^. El control d e los niveles d e GH y de lGF-1 se ha asociado con u na mejoría de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Fbr el contrario, la función cardíaca em peoró e n los pacien­ tes en quienes no se consiguió este co n tro P .E l tratamiento tam bién se asocia con u na mejora d e la función y de los chasquidos artlculares.En la ecografía se aprecian signos de reparación del hueso o del cartílago, y al cabo d e varíos meses mejora la ap nea durante el sueño“ l Efectos secundarios Los ligandos del recep to r de la som atostatína habitualm ente son seguros y bien tolerados. Los efectos secundarios más acusados son los gastrointestinales, com o d eposiciones diarreicas transitorias, náu­ seas. m alabsorción leve y flatulencia, q u e aparecen aproxim ada­

227

m ente en u n tercio de los pacientes tratados. La hipoglucem ia o la hiperglucem ia no son frecuentes y, paralelam ente a la dism inución d e la GH,en los pacientes diabéticos co n acrom egalia las necesida­ des de insufina disminuyen de m anera im portante ya durante las prim eras horas d el tratam iento c o n octreótido. E1 octreótido disminuye la contractilidad de la vesícula biliar, re­ trasa el vaciado gástrico y ocasiona un barro biliar reversible, de­ m ostrado por ecografía hasta en el 25% d e los pacientes™ ,aunque en los pacientes tratados m ediante octreótido raras v eces aparece u n a franca colecistitis. La incidencia de litiasis o barro biliar varía según los países, con mayores porcentajes e n China, Australia y Rei­ n o Unido. En Estados Unidos, durante los prim eros 18 m eses d e tra­ tam iento se observan signos ecográficos d e depósitos ecogénicos en la vesícula bifiar hasta en el 30% d e los pacientes. Con posterio­ ridad, habitualm ente no se o bservan ya signos d e barro biliar™. El octreótido p uede interaccionar c on diversos fárm acos, com o la ciclosporina, aum entando el riesgo d e rechazo d e los trasplantes. Las dosis de los figandos del recep tor de la som atostatína, d e ben ajustarse d e form a m eticulosa e n los pacientes qu e requieran un tratam iento con insulina, hipoglucem iantes orales, antagonistas de los canales d el calcio o p-bloqueadores.Tam bién se h an p ublicado casos d e b radicardia sinusal asintom ática. A n ta g o n is ta s d e lo s r e c e p to r e s d e la h o r m o n a d e l c r e c im ie n to In a cción de la GH a través de un receptor superficial de m em brana está m ediada por un proceso de señalización inducido por el ligando por parte del receptor'®. La señal de GH posreceptor no aparece si el recep­ tor se liga al pegvisomant.un antagonista del receptor de la GH que blo­ quea la generación subsiguiente d e IGF-I (fig.8-53)’^l La molécula pegllada también se fija al dímero del receptor d e GH e interactúa con las proteínas circulantes de transporte d e la GH (GHBP)”^. Las inyecciones diarias (20 mg) consiguieron normalizar la concentración de IGF-1 en más del 90% de los pacientes tratados con una mejoría dosis
228

S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

ciclasa PL-C Canales iónicos (Ca*, K-) Bloqueo del transpoile

Secreción de GH

Afinidad T humana (IC„ nmol/l) SST1 SST2 SST3 SST4 SST5 Endógenos a/nicamente autorizados Ensayos clínicos Desarrollo precínico

SRIF14 SRIF28

D2R

0,1-2.3 0.2-1.3 0,3-1,6 0.3-1,8 0.2-C.9 0,1-2.2 0.2-4,1 0,3-6,1 0.3-7,9 0,05-0.4

OctreótIdo Lanreótido

ni

0,6 0,8

35 98

rs

4.2

SOM230

9,3

1,0

1,5

>100

0.2

BIM 23A760

622

903

160

r.

42

0,3

di 2 ns

213 2,4 0,7

BIM23120 Experlmental9s BIM23206 BIM23244

ns 0,3 ns = afinidad > 1 pmol/l

Fármaco SRL OctreótIdo OctreótIdo LAR Lanreótido Lanreótido autogel

Dosis 50-400 pg por «íasc cada 8 h 10-40 mg porv'íai.m. cada 4 semanas 30 mg por Via i.m. cada 10-14 días 60-129 mg por Vias.c. profunda cada 4 semanas

Antagonista de la GH 10-40 mg pon, F^visomant Agonista de la dopamina 1-4 mg por vía Cabergolina

Figura 8-53 ■ Efecto de los antagonistas del receptor de la GH, los ligandos del receptor de somatostatina (SRL) y los agonistas de la dopamina. En condiciones normales, una única molécula de GH se une a dos receptores de GH a través de los locus 1 y 2, y se activa la transducción de señales de la GH. El pegvisomant incrementa el transporte del receptor de la GH ai locus 1 y bloquea la fijación en el locus 2; de este modo, se impide la dimerización del receptor de la GH, el inicio del efecto de la hormona y la inducción de la síntesis y secreción de IGF-I. Los efectos periféricos del exceso de GH son antagonizados a nivel celular, independientemente de la presencia en el tumor hipofisario de receptores de dopamina o de somatostatina. Los SRL inhiben la secreción de GH y la síntesis de IGF-I y suprimen el crecimiento del tumor hipofisario. Los adenomas secretores de GH expresan predominantemente SST2 y SST5. BIM; bisindolilmaleimida; D2R: receptor D2 de la dopamina; GH; hormona del crecimiento; GHR: receptor de la hormo­ na del crecimiento; GHRH: hormona liberadora de hormona del crecimiento; GHS; secretagogo de la hormona del crecimiento; IGF: factor de crecimiento insulinoide; JAK2; Janus cinasa 2; MAPK: proteinacinasa activada por mitógeno; P: fosfato; P13'K: fosfatidilinositol 3-cinasa; SHC: proteína que contiene homología Src; SOM: somatostatina; SRIF: somatostatina; STAT; transductores y activadores de la transcripción de la señal; SST: somatostatina. (Adaptado de: MelmedS.Medicalprogress:acromegalyNEnglJMed2006;355:2558-2573. Errata en NEnglJMed2007;356;879; Heaney AP, Melmed S. Moleculartargets in pituitary tumors. Nat Rev Cáncer 2004;4:285-295.) E le c c ió n d e l tr a ta m ie n to Las tasas de m ortalidad están estrecham ente relacionadas con los niveles de GH,por lo q ue d eb e conseguirse un estricto control d e la secreción de la horm ona. Cada m odalidad de tratamiento tiene sus respectivas ventajas y desventajas, q u e d e b en sopesarse para realizar un tratamiento personalizado del paciente (fig.8-54 y tabla 8-30). En los casos de m icroadenom a bien delimitado, en la mayoría de los pacientes se recom ienda u n a extirpación quirúrgica selectiva. En los pacientes con m acroadenom as y tum ores localmente invasivos, el tratamiento quinírgico se asocia con porcentajes de remisión in­ aceptablem ente bajos.Aunque antes de la cirugía es aconsejable inten­ tar una disminución del tam año de la masa selar m ediante tratamiento

médico, todavía no se dispone de estudios prospectivos controlados que confirmen la validez de este abordaje en relación con la mejora de la morbilidad quirúrgica y posiblemente, con la m ejora d e los resulta­ dos postoperatorios,especialmente en los pacientes con tejido tumoral inaccesible quirúrgicamente o con invasión del seno cavernoso. En el postoperatorio, los pacientes que n o han podido ser controla­ dos d eben tratarse con cabei^olina. Aunque la eficacia d e este fárma­ co es baja,su coste es relativamemte bajo,y no se asocia c on efectos secundarios significativos. Debe administrarse u n análogo d e la som a­ tostatina, determ inar las concentraciones de GH y de IGF-1 a las 2 horas y si los pacientes presentan u na buena capacidad d e respuesta, iniciar la administración de acetato d e octreótida (10,20 o 30 mg).Sin embar­ go,se h a puesto en entredicho la utilidad de u na dosis d e p rueba ini-

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

Figura 8-54 ■ Diagnóstico y tratamiento de la acromegalia. La prueba de la tole­ rancia oral a la glucosa (TOC) se realiza con 75 g de glucosa; se determina la GH durante 2 horas. El control de la enferme­ dad implica la presencia de concentra­ ciones mínimas de GH inferiores a 1 \¡^\ tras una prueba deTOG, ¡unto con nive­ les normales de IGF-I ajustados según la edad y el sexo. GH: homiona del creci­ miento; L: hígado; P: páncreas; RM: reso­ nancia magnética; SRL: ligando del recep­ tor de la somatostatina; T: tumor (secretor de GH). (Figura de manifestaciones clíni­ cas procedente de Minkowski O, Ueer einen Fall von Akromegalie. Berliner Klinische Wochenschrift 1887;21:371-374; de Melmed S. Medical progress; acromegaly N EngI I Med 2006;355:2558-2573. Errata en N Engl J Med 2007;356:879.)

229

Antagonista del receptor de la GH con o sin SRL; repetición de la cirugía o la radtaterapla

cial de octreótido d e corta duración™. En lugar d e aum entar la dosis total del fármaco, es m ás eficaz y ventajoso administrar las dosis con mayor frecuencia; asimismo, algunos pacientes se benefician de la adi­ ción al octreótido d e brom ocriptina o cabei^olina.La ecografía de la vesícula biliar sólo d ebe hacerse en los pacientes sintomáticos,y en los que presentan litiasis o barro biliares en ocasiones también es necesa­ ria la administración profiláctica de anticolinéi^icos o.si aparecen síntom as,la realización d e u na colecistectom ía laparoscópica. En los pacientes q ue no quieren operarse o que presentan riesgos dem asiado elevados en relación con la cirugía o la anestesia,como tra­ tamiento primario p ueden probarse los ligandos del receptor de la so­ matostatina. Los m acroadenomas invasivos se asocian siempre con una hipersecreción postoperatoria de GH,y requieren un tratamiento con análogos de la somatostatina. En los pacientes en quienes la lesión hipofisaria no ocasiona compresión de estructuras vitales,el tratamiento mé­ dico primario puede constituir una opción terapéutica adecuada'^'’^'^''^ La radioterapia d e b e indicarse en los pacientes con resistencia o intolerancia a ios fárm acos, en los q u e prefieran n o som eterse a un tratam iento a largo plazo co n inyecciones o en los q u e n o p ue­

dan costeario.Tras la radioterapia, es necesario adm inistrar fárma­ cos durante varios años hasta conseguir un control efectivo d e las concentraciones d e GH. O casionalm ente, es necesaria la reinter­ vención d e los tum ores q u e recurren,pese al tratam iento m édico o la radioterapia. A unque e s fundam ental un control m eticuloso de la G H,en estos p acientes tam bién es im portante el consejo m édico respecto a la a nsiedad secundaria a la desfiguración y a la interpre­ tación d e los resultados d e las p ruebas d e laboratorio. H asta conseguir un control de los parám etros bioquím icos, los pacientes h an d e visitarse c ad a 3 meses. Fbsteriormente, deb e hacer­ se u n a evaluación horm onal c ad a m edio año,y en los pacientes con remisión de los parám etros bioquím icos y en los q ue presenten teji­ do tumoral residual de b e repetirse la RM c a d a 1-2 años^“ . La evalua­ ción de seguim iento incluye el registro y tratamiento de los nuevos acrocordones y del crecim iento de lipomas, atrapam ientos nerviosos, sobrem ordidas de la m andíbula,evaluaciones reum atológicas,denta­ les y cardíacas, y evaluación m etabólica.La perimetría del c am po vi­ sual y las pruebas d e reserva hipofisaria d eben repetirse cada m edio año,y la RM de la hipófisis una vez al año, especialm ente en los pa-

e h ip ó fisis

TABLA 8-30

TR A TA M IEN TO DE LA AC ROM EG ALIA O bietivos

Controlar la secreción de CH y de IGF-I Controlar el crecimiento tumoral Eliminar los efectos compresivos centrales Conservar o restaurar la función de trofismo hormonal de la hipófisis Tratamiento de los trastornos concomitantes (hipertensión, insuficiencia cardíaca, hipergiucemia, apnea del sueño, artritis) Normalización de la tasa de mortalidad Prevenir la recidiva bioquímica T ratamientos

Características Ventajas Tipo GH < 2,5 pg/l Normalización del IGF-I Inicio Cumplimiento del paciente Masa tumoral

Cirugía Resección transesfenoidal Macroadenomas < 50% Mícroadenomas > 80%

SRL

Antagonista de GHR

Agonista de la dopamina

No invasiva - 35% en 10 años

Inyección mensual - 80%

Inyección diaria Aumenta

Oral < 15%

< 30%

~ 70%

> 90%

< 15%

Radioterapia

Debe ser continuado Reducida o resecada

Inconvenientes Coste Hipopituitarismo 6 % de persistencia o recidiva tumoral 3% de diabetes insípida 5% de complicaciones locales

Lesión nerviosa local, segundo tumor cerebral Trastornos visuales y del SNC, ~ 2% de riesgo vascular cerebral

Crecimiento detenido o reducción en - 50%

Desconocido

Sin modificaciones

Continuado Ninguno

Continuado IGF-1 muy bajo si exceso de tratamiento Elevación de las enzimas hepáticas (infrecuente)

Continuado Ninguno

Litiasis biliar en un 20% Náuseas, diarrea

Náuseas ~ 30% Sinusitis Necesidad de dosis elevadas

R esultados

Criterios

Evaluación

Tratamiento

Actividad bioquímica segura GH mínima < 1 jjg/1 IGF-I normal según edad y sexo Asintomático Sin manifestaciones asociadas

Determinar el eje GH/IGF-I Evaluar los ejes suprarrenal, tiroideo y gonadal RM periódica

Ninguno o sin cambios en el tratamiento actual

Determinar el eje GH/IGF-I Evaluar la función hipofisaria RM periódica

Valorar el beneficio frente al riesgo del tratamiento Considerar tratamiento nuevo si ya se trata

Determinar el eje GH/IGF-I Evaluar la función hipofisaria Evaluar la morbilidad asociada cardiovascular, metabólica y tumoral RM periódica

Tratamiento activo o cambiar de tratamiento

Actividad bioquímica no segura GH mínima > 1 pg/i IGF-1 elevado Discordancia entre GH e IGF-I Asintomático Sin manifestaciones asociadas Actividad bioquímica y clínica no segura GH mínima > 1 ug/1 IGF-1 elevado Crecimiento tumoral con afectación clínica

C H : hormona del crecimiento; G H R: receptor de la hormona del crecimiento; IGF: factor del crecimiento insulínico; RM: resonancia magnética; SNC: sistema nervioso central; SRL: lanreótido de liberación lenta. De: Melmed S. Medical progress: acromegaly. N EngI J Med 2006;355:2558-2573. Errata en N EngI J Med 2007;356:879.

cientes con tejido tum oral residual o e n los q ue precisen un trata­ m iento m édico o bien un tratam iento horm onal sustitutívo. La mamografía y la colonoscopia d eb en realizarse según las indicaciones clí­ nicas en pacientes de m ás d e 50 años o pacientes con pólipos. El control crónico, m áxim o y sostenido d e la GH y de lGF-1 d eb e asimis­ m o m ejorar los efectos nocivos d e estas h orm onas m ediante la utili­ zación p rudente d e las m odalidades terapéuticas disponibles.

■

H o r m o n a a d re n o c o rtic o tro p a

Células corticotropas Las células corticotropas representan cerca del 20% d e las células fun­ cionantes de la adenohipófisis,y es el tipo de célula hipofisaria que aparece más precozmente e n el feto hum ano hacia la octava sem ana

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

Figura 8-55 ■ Células corticotropas. La tinción con ácido peryódico de Schiff demuestra la presencia de corticofropos en la hipófisis normal, lo que refleja la glucosilación de los péptidos de hormona adrenocorticotropa. Algunas de estas células presentan unas vacuolas citoplasmáticas claras que corresponden al denominado «cuerpo enigmático». {De: Asa SL. En:Tumorsof the Pituitary Gland. Atlas ofTumor Pathology. Washing­ ton, DC, Armed Forces Institute of Pathology, 1997:21.)

d e la gestación. Los corticotropos se encuentran agrupados principal­ m ente en el borde hipofisario m ediano central, y se identifican fácil­ m ente p o r inmunotinción con anticuerpos anti-|Í-lipotropina o ACTH. Son células grandes e irregulares,y al m icroscopio electrónico muestran gránulos neurosecretores prominentes (150-400 nm),retículo endoplasmático y corpúsculos de Golgi (figs.8-55 y 8-56)™.Estas células expresan los productos del gen POMC, incluyendo !a ACTH 1-39, P-lipotropina y endorfinas. Debido a la rica porción de hidratos de carbono de estas moléculas, se tiñen intensamente con la tinción del ácido peryódico de Schiff (PAS).Asimismo,en presencia de u n exceso d e glucocorticoides s o r visibles unos característicos depósitos hialinos (v.fig.8-56). B io s ín te s is d e h o r m o n a a d r e n o c o r tic o tr o p a El gen de la POMC hu m an a de 8 kb, localizado en el crom osom a 2 ^ 2 y '\ está form ado p o r tres exones con do s intrones interm edios (fig.8-57).El prim er exón codifica u na secuencia p rincipal.el segun­ do exón codifica la secu en cia d e iniciación de la señal y la porción N-terminal del péptido POMC,y el tercer exón codifica la mayor parte de las secuencias m aduras del péptido, incluidas la ACTH y la |J-lipotropina™. Una región prom otora selectiva d e la hipófisis genera un producto d e transcripción d e ARNm de TOMC formado por aproxi­ m adam ente 1.200 nucleótidos,y un prom otor anterógrado genera uno m ás largo, de aproxim adam ente 1.350 nucleótidos. Otro promotor re­ trógrado genera un producto de transcripción m ás corto de 800 nu­ cleótidos, q ue se origina en el extremo 5’ del exón 3, predom inante m ente en tejidos extrahipofisarios, com o gónadas, placenta, tejidos gastrointestinales, hígado, riñón, m édula suprarrenal, pulmón y linfocitos. Los elem entos d e las regiones del prom otor m edian la regulación d e la POMC p o r los glucocorticoides, el AMPc, la proteína activadora 1 (AP-1) y las m oléculas de señalización STAT^lÁsimismo, tam bién se ha descrito un factor específico d e ios corticotropos (Tpit)^. La POMC es el p recu rso r d e la ACTH, qu e a ctúa sobre las glán­ dulas suprarren ales in d u cien d o la síntesis y secreción de los esfe­ roides adrenales.E I p ro d u cto d e trad u cció n prim ario de la POMC e s u n a m o lécu la d e p re p ro h o rm o n a p ro o p io m ela n o c o rtin a de 266 am inoácidos, q u e codifica los pép tid o s m elanotropos, opioi-

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Figura 8-56 ■ Hialinización de Crooke. Los corticotropos expuestos a un exceso de glucocorticoides desarrollan una hialinización citoplasmática que desplaza hacia la periferia de la célula el material de secreción posi­ tivo a la hormona adrenocorticotropa (ACTH). Las vacuolas claras corres­ ponden a complejos de lisosomas («cuerpo enigmático»). [De: Asa SL. En; Tumors ofthe Pituitary Gland. Atlas of Tumor ftithology. Washington, DC, Armed Forces instilute of Pathology, 1997:23.)

Exón 3 O O

Promotor hipofisario

Prom otor ACTH retrógrado (periférico)

Figura 8-57 » Estructura del gen de la proopiomelanocortina (POMC). El exón 1 codifica la secuencia del ARN principal, y el exón 2 codifica la metionina iniciadora (ATG), el péptido de señalización así como diversos residuos N-terminales del péptido precursor; el resto es codificado por el exón 3. La expresión de los corticotropos está determinada por un promo­ tor «hipofisario» anterógrado (punta de flecha blanca y grande), mientras que la expresión periférica del ARNm de la POMC corta está determinada por el «promotor retrógrado» ípunta de flecha blanca más pequeña). La transcripción de estos elementos de transcripción más cortos se inicia a partir de las metioninas iniciadoras (ATG) indicadas en el exón 3. La re­ gión de codificación del péptido precursor aparece en color gris claro, y la región de codificación de la ACTH en color negro. (De Clark AJL, Swords FM. Molecular pathology of corticotroph function. En: Rappaport R, Amseiem S [eds.|. Hypothalamic-Pituitary Development; Genetic and Clinical Aspects. Basel, Karger, 2001:140-161.)

des y corticotropos. Este p é ptido c o n tien e u n a s e c u e n c ia princi­ pal, así com o m últiples p u n to s d ibásicos d e escisión proteolítica d o n d e se pro d u c en los p rocesos de glucosilación, ac etila ció n y am idación. Los pro d u c to s d e este pro c esam ien to so n la ACTH 1-39 y la p-lipotropina que. a su vez. d a n lugar a la a-lipotropina y la p-endorfina, qu e a su vez, co n tiene m etencefalina. La mism a ACTH ta m bién p u ed e escindirse a ho rm o n a estim uladora de los m e lanocitos a 0 -1 3 ) y a u n pép tid o del lóbulo interm edio sim i­ lar a la c o rtic o tro p in a (CLIP; 18-39). En el ser h um ano, n o se desa­ rrolla el ló bulo n eu ro interm edio d e la hipófisis que, p o r tanto, no constituye u n a fuente norm al d e pép tid o s c irculantes derivados de la POM C(fig,8-58),

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó físis

P-LPH

~ | | JP i r

ACTH

If

Y-LPH

I IF c u p I a-MSH

□

amidación) y también una acetilación N-terminal. En los residuos LysAt^ o Ai^Ai^ se produce un procesado proteolítico de la POMC. La prohonnona convertasa 1 (PCI) o la prohormona convertasa 2 (PC2),unas enzimas relacionadas con las proteinasas subtilisina-kexina, ejercen asi­ mismo una escisión específica de tejido en localizaciones dibásicas. Mientras que la PCI a bunda sobre todo en la hipófisis y el hipotálamo,la PC2 se encuentra en el sistema nervioso central y en los islotes del pán­ creas, pero no en la hipófisis. Las mutaciones heterocigóticas del gen de la PCI se han asociado con la obesidad infantiUa insuficiencia suprarre­ nal, la hiperproinsulinemia y la hipoglucemla posprandiaF^ junto con la elevación de los niveles de los precursores plasmáticos de la ACTH.

y- m sh

Figura 8-58 ■ Procesamiento y escisión de la proopiomelanocortina (POMC). En los corticotropos de la adenohipófisis, el péptido precursor maduro de la POMC se escinde secuencialmente por la PCI. En el ló­ bulo neurointermedio y en otros tipos de células, la escisión por parte de PC2 permite la liberación de p-MSH y/o p-endorfinas. Una carboxipeptidasa H (no mostrada) retira los aminoácidos básicos residuales de los lugares donde se ha producido la escisión. p-LPH: p-lipotropina; JP; péptido de unión; 7-LPH: y-lipotropina; CLIP; péptido del lóbulo inter­ medio similar a la corticotropina. (De.-Clark AJL, Swords FM. Molecular pathology of corticotroph function. En: Rappaport R, Amseiem S [eds.]. Hypothalamic-Pituitary Development: Genetic and Clinical Aspects. Basel, Karger, 2001:140-161.) En la activación d e la expresión del gen de la POMC actúan sinéi^icam ente varias señales, com o la CRH.Ias citocinas,la arginina-vasopresina,las catecolaminas y el VIPEn cambio, los glucocorticoides inhiben la expresión del gen de la POMC. El receptor d e tipo 1 de la CRH se expresa predom inantem ente en los corticotropos^'’^™. La activación de este receptor aum enta el AMPc, la proteinacinasa A y la inducción por CREB de la unión de la CRHBP al promotor, lo que ocasiona la transcripción d e POM C^'.la CRH tam bién induce la activación media­ da por vía de u na proteinacinasa, activada a su vez p or mitógenos de un locus AP-l localizado e n el prim er exón. Además de m ediar la se­ creción d e ACTH, este receptor parece importante e r las respuestas de m iedo y ansiedad, posiblemente a través d e u n ligando afín, la urocortin a ^. El receptor d e tipo 2 de la CRH es particularmente importante en relación con la función cardiovascular™. El factor inhibidor d e la leucem ia (LIF},una c itocina proinflam atoria expresada tam bién en la hipófisis y el hipotálamo, emite señales a través de la vía JAK/STAX actúa sinérgicamente con la CRH e induce la fijación directa de STAT3 a la POMC^. La activación de! receptor d e glucocorticoides ocasiona u na supresión transcripcional a través de dos locus d e fijación coope­ radores. El receptor de glucocorticoides intracelularse fija directamen­ te a elem entos reguladores 5’y suprim e la transcripción de la POMC^l La acción d e la CRH tam bién está potenciada por la vasopresina (que actúa a través de la fosfolipasa C) y p o r catecolam inas adrenérgicas que potencian los niveles del ARNm del POA/C, ocasionan un aumento de la secreción d e la ACTH, o am bas cosas. Los efectos netos d e estas señales intracelulares son la regulación d e la transcripción del gen de la POMC, la síntesis peptídica y la secreción de ACTH, para m ediar la aparición d e unas respuestas neuroendocrinas apropiadas”®. P r o c e s a d o d e la p r o o p io m e la n o c o r tin a Para la secreción final de la horm ona polipeptídica son necesarios va­ rios pasos postraducción de modificación de la POMC (v fig. 8-58). En primer lugar; se elimina u na secuencia de señal N-temiinal, seguida de u r a glucosilación a través d e u na unión O c on el aminoácido ’nir45 y u na unión N con el Asn65^^. A continuación se produce u na fosforila­ ción d e la serina en el interior del aparato d e Golgi.Tras su transporte a las vesículas secretoras,los péptidos consütuyentesson escindidos en los residuos aminoácidos dibásicos, y los péptidos relacionados con la ACTH se alm acenan e n gránulos secretores densos para ser finalmente liberados de modo regulado. Algunos productos de la POMC experi­ mentan asimismo una am idación C-terminal m ediada por una peptidilglicina-monooxigenasa y una peptidilhidroxiglicina-liasa™ (enzimas de

S ín te s is d e h o r m o n a a d r e n o c o r tic o tr o p a p o r tu m o r e s e x tr a h ip o fis a r io s La POMC tisular se expresa tam bién e n las g ónadas, el pulm ón, las células neuroendocrinas del tracto gastrointestinal y d e la m édula suprarrenal, y en los leucocitos. No obstante, la mayor parte de la ACTH circulante procede d e la adenohipófisis o bien d e u r a produc­ ción ectópica por tumores neuroendocrinos. Los tumores neuroendocrinos extrahipofisarios asociados con una secreción ectópica de ACTH no realizan un procesado eficiente de la prohorm ona.D ado que la ACTH se sintetiza en células neuroendocrinas no tum orales,una producción horm onal «ectópica» d e origen tum oral puede, d e he­ cho, reflejar la existencia d e u n p rocesado inapropiado d e la ACTH. Asimismo, estos pacientes pu e d en presentar un aum ento de la pro­ porción de los precursores circulantes d e la ACTH, así com o unos péptidos d e m enor peso molecular, com o el CLIP S e c r e c ió n d e h o r m o n a a d r e n o c o r tic o tr o p a El com plejo control de los patrones de secreción d e la ACTH tiene un a im portancia fundam ental en relación con el m antenim iento de la función d e la corteza suprarrenal y, asimismo, refleja el control neuroendocrino d e la hom eostasis frente al estrés. Las principales funciones m etabólicas y e n docrinas requieren la presencia d e un eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HHSR) co n un a función bien controlada e n situaciones n o estresantes. Este patrón basal perm ite al eje p reparar u n a respuesta apropiada al estrés, así com o u na b ue­ na capacidad d e reserva p a ra contrarrestar las agresiones q ue pue­ dan am enazar la vida. El polipéptido d e la ACTH d e 4,5 kDa está form ado p o r 39 am inoácidos. Los 12 residuos a m inoácidos N-terminales están muy conservados y s o r fundam entales para la síntesis de los esferoides suprarrenales. El control c entral y periférico d e la secreción de ACTH depende de diversas variables. El ritmo circadiano d e la ACTH se genera e n el núcleo supraquiasm ático, que estim ula la liberación d e CRH. La horm ona es segregada con un a p eriodicidad circadiana y con una pulsatilidad ultradiana, y este tipo de control central está influido por los corticoides periféricos. En 24 horas, las am plitudes de los pulsos de ACTH pueden variar en un 40%. El patrón circadiano de secreción d e ACTH com ienza habitualm ente h a cia las 4 d e la m a­ ñan a ,y alcanza u n m áxim o antes d e las 7 de la m añana. La ACTH y los esferoides suprarrenales alcanzan sus valores m ínim os entre las 11 y las 3 d e la noche. Durante este ciclo diurno g lobal,se p roducen asimismo u nos brotes d e secreción d e ACTH con u n a frecuencia de 40 pulsos p or 24 horas, con cam bios d e la am plitud de los pulsos a lo largo d e todo el día^“ . Cada pulso contiene un a concentración m edia d e ACTH de 24 ng/1. Más q u e cam bios en la frecuencia, al parecer lo que determ ina el ritmo circadiano d e la ACTH son los cam bios e n la am plitud del pulso^*'.El ritmo circadiano d e la ACTH e stá influido p o r la luz y el ciclo luz-oscuridad,y e stá c o n trolado a nivel central por la CRH y otros factores^“ . Aunque la administración continua d e CRH causa una desensibili­ zación d e la respuesta d e ACTH, una administración pulsátil y prolon­ gada de CRH consigue normalizar la secreción de cortisol sin asociar­ se con u na depleción de la reserva hipofisaria de ACIW“ .En los hom ­ bres la secreción de ACTH, pero n o la de cortisol, e s m ayor durante

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

24 horas,y tam bién se observa un aum ento d e la frecuencia d e pulsos y d e las am plitudes m áxim as^, lo q ue posiblemente refleja la existen­ cia d e unos puntos de ajuste específicos d e género e n relación c on la retroalimentación del cortisol o bien u na relativa insensibilidad d e las glándulas suprarrenales masculinas a la ACTH, Los estímulos de estrés tanto exógenos com o endógenos,com o la hipoglucemia, actúan a ni­ vel central provocando un aum ento d e la amplitud de los pulsos de ACTH,y los corticoides suprim en directam ente en los corticotropos la amplitud d e los pulsos tanto basales com o estimulados de la AC1H^“ . A c c ió n d e la h o r m o n a a d r e n o c o r tic o tr o p a La acción principal d e la ACTH es m antener el tamaño, la estructura y la función de las glándulas suprarrenales. La ACTH induce la esteroidogénesis suprarrenal activando los receptores d e ACTH localizados en ia superficie de las células de la corteza suprarrenal.La ACTH emite señales a través d e ia adenilciclasa y regula la transcripción de la en­ zim a P450, cortisol, aldosterona (10%), 17-hidroxiprogesterona y en m enor grado, tam bién la síntesis y secreción d e los andrógenos supra­ rren ales^. La ACTH estimula el transporte del colesterol m itocondrial y regula la escisión del colesterol e n pregnenolona a través d e la frag­ m entación de la cadena colateral del colesterol en un proceso con velocidad lim itad a^lL o s pulsos de ACTH se siguen, al ca b o de 5 a 10 minutos, de pulsos de secreción de cortisol de forma lineal y depen­ d en de la dosis, especialmente tras u na estimulación fisiológica por parte d e la CRH’'^.Sin embargo, cu ando se consiguen unas concentra­ ciones farmacológicas d e ACTH m ediante la inyección de cosintropina la concentración circulante d e cortiso! alcanza un nivel meseta. La respuesta del cortisol suprarrenal a la ACTH es sensible al a m b ie rte de fondo d e la fiorm ona. M ientras q u e en estado d e défi­ cit cró n ico de ACTH existe un trastorno de la reserva suprarrenal, duran te u n a fiipersecreción c o n tin u ad a de la horm ona las supra­ rrenales se preparan de tal m o d o q u e u n b o lo d e ACTH ocasiona la aparición d e u n a m ayor respuesta de cortisol. Los g lucocorticoides dism inuyen la secreció n d e ACTH, tan to basal com o estim ulada (p.ej., p o r CHR). Fbr el contrario, un as concen traciones circulantes d e g lu cocorticoides bajas o nulas (p. ej., tras u n a suprarrenalectom ía) se asocian co n u n a secreción exagerada d e ACTH’'^’^"“, así com o c o n u n a hiperplasia d e las células corticotropas^^'. Asimismo, el eje HHSR es inhibido p o r un efecto prolongado d e retroalim entación, d o n d e el cortisol inhibe rápidam ente tanto la CRH h ipotalám ica co m o la ACTH hipofisaria. Estos efectos tam bién p u ed en diferirse u nos 30-60 m inutos p o r u n a inhibición d e la libe­ ración d e ACTH, m ás q u e p o r u n a inhibición d e su síntesis^^, espe­ cialm ente tras la a dm inistración d e un solo bolo de glucocorticoides.Tras u n a exposición cró n ica a los glucocorticoides (>24 horas), la supresión del eje HHSR p u e d e persistir varios días o más. En un circuito d e retroalim entación de a sa corta, la ACTH hipofisaria inhi­ b e la CRH hipotalám ica,y en u n circuito d e retroalim entación ultra­ co rto p u e d e n llegar a suprim irse los m ism os corticotropos. R e g u la c ió n fis io ló g ic a d e la h o r m o n a a d r e n o c o r tic o tr o p a El ejercicio físico, e specialm ente el muy intenso y d e corta dura­ ción, in crem enta la co n cen tració n d e ACTH y de P-endorfina. La realización de ejercicio hasta el 90% de la capacidad m áxim a de oxígeno p ro d u ce una elevación significativa de la ACTH, similar a los valores observados durante la cirugía o la hipoglucemia™ . Las co n cen tracio n es p u ed en p e rm an ecer elevadas hasta 6 minutos desp u és d e finalizar el ejercicio. Por el contrario,un ejercicio d e m e­ n o r intensidad n o provoca un aum en to de la ACTH'^'’. Los atletas bien entren ad o s presentan hipercortisolism o, posiblem ente a causa de u na dism inución d e la sensibilidad d e la ACTH suprarrenal.O tras causas d e a u m en to d e la ACTH so n la h em orragia aguda, la cirugía y el estrés em ocional. Asimismo, las enferm edades agudas se aso­ cian c o n un increm ento d e las concen tracio nes d e ACTH y d e cor­ tisol, junto a la desaparición de los patrones d e secreción diurna.

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R e s p u e s ta a l e s tr é s El estrés, tanto exógeno com o endógeno, estimula la activación del eje HHSR de m odo que se produce u na cantidad suficiente de glucocorti­ coides en un intento d e contrarrestar la agresión. La respuesta al estrés sobre el eje HHSR se produce en el contexto de una amplia variedad de mecanismos de adaptación centrales y periféricos aJ estrés, com o la ac­ tivación vasovagai y d e las catecolam inas, así c om o la secreción y acción d e las citocinas. Una interfase inmunoneuroendocrina altamen­ te controlada regula la respuesta de la ACTH a los agentes de estrés peri­ féricos,Incluyendo doloninfecdón, inflamación,hipovolemia, traumatis­ mos, estrés psicológico e hipoglucemla.Estas señales vanan en su capa­ cidad de generar u na secreción de ACTH, así com o de sensibilizar la respuesta de la ACTH a los glucocorticoides. Además de la CRH,las cito­ cinas proinflamatorias liberadas a nivel tanto central com o periférico inducen significativamente la transcripción de la POMC y la secreción de ACTH^^-Las señales intracelulares inherentes a los corticotropos tam­ bién sirven para vencer la respuesta de la ACTH al estrés, con lo que previenen la aparición d e una hipercortisolemia crónica y persistente. Las citocinas, com o la interleucina 6 y LIEactivan el eje HHSR y po­ tencian la producción de glucocorticoides, con lo que se limita la res­ puesta Inflamatoria y se protege al organismo de la muerte’’^. Así,los ra­ tones con inactivación d e los genes del UF o d e la CRH muestran una respuesta neuroendocrina inadecuada al estrés,la inflamación o las endotoxinas'’^. Durante el estrés, la inhibición de la ACTH por los glucocor­ ticoides también puede prevenirse mediante la activación del factor nuclear KB,que interfiere con la función del receptor hipofisario de los glucocorticoides y exagera así el aum ento d e la secreción d e ACTH^^. R e g u la c ió n in te g r a d a d e la s e c r e c ió n d e h o r m o n a a d r e n o c o r tic o tr o p a Al igual que ocurre con las otras horm onas d e la adenohipófisis,la re­ gulación d e la ACTH está favorecida por la existencia de por lo menos tres grados de control. En prim er lugar, el cerebro y el hipotálamo libe­ ran unas m oléculas (incluyendo CRH, vasopreslna y otros péptidos) qu e atraviesan el sistema portal y emiten señales directas para la mitosis y la secreción de los corticotropos. En segundo lugar, las citocinas intrahipofisarias y los factores de crecimiento actúan localmente para regular la ACTH, tanto independientem ente com o m ediante la ayuda de factores hipotalámicos. Estos m ecanismos patacrinos a m enudo se superponen y son redundantes, y se ha dem ostrado que inducen la aparición d e m oléculas intracelulares sensibles que limitan la respues­ ta de ACTH,y que previenen la aparición d e una hipersecreción cróni­ c a de la hormona. En tercer lugar, las horm onas periféricas, especial­ m ente los glucocorticoides, m antienen un potente control inhibidor de la replicación y secreción d e los corticotropos. D e te r m in a c ió n d e la h o r m o n a a d r e n o c o r tic o tr o p a Tanto por RIA com o por lRMA.se em plean antisueros dirigidos especí­ ficamente contra la ACTH íntegra (1-39) o bien contra otros fragmentos de la POMC. Fbr regla general, el IRMA es un m étodo más sensible, reproducible y rápido™. La mayoría de los análisis por IRMA actuales poseen u na sensibilidad inferior a 0,5 ng/l,con variaciones precisas de menos del 10%.Según la especificidad secuencial del análisis utilizado, con estos m étodos es posible detectar ACTH íntegra o péptidos precu^ sores de la POMC.El conocim iento de los péptidos específicos tiene,en ocasiones, u n a importancia especial, sobre todo cuando se evalúan productos POMC ectópicos segregados por tumores pulmonares. Los precursores d e la ACTH se evalúan m ediante un IRMA específico que utiliza anticuerpos monoclonales selectivos producidos contra la ACTH,la N-POMC,la p-lipotropina (p-LPH) o la ji^ndoriina’^. De forma ideal,se d eberían extraer las muestras en sangre venosa entre las 6 y las 9 d e la m añana, c o n el sujeto en reposo y sin estrés. Debido a que la ACTH es relativamente inestable a tem peratura am­ biente y tiende a adherirse al vidrio, las muestras de plasma deben separarse inm ediatam ente e n tubos congelados de vidrio siliconado conteniendo ácido etilendiam inotetraacético (EDTA) y alm acenarse

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S e c c ió n I I h

e h ip ó fisis

a -20 °C para su transporte. D eterm inadas m ediante IRMA, las con­ centraciones plasm áticas de ACTH a las 8 de la m añana oscilan entre 8 y 25 ng/1- La secreción episódica y la corta sem ivida e n plasm a de la ACTH se asocian c o n unas fluctuaciones am plias y rápidas d e las determ inaciones de las concentraciones plasmáticas. A las 4 d e la tarde, la concentración de cortisol es aproxim adam ente la m itad de la o bservada por la m añ an a,y a las 11 de la n oche habitualm ente es inferio ra 5 pg/dl.Asimismo.los valores m edidos d e cortisol tam bién p ueden estar influidos p o r el estrés y p o r la alteración de la c oncen­ tración d e la globulina transportadora de corticosteroides (CBG). A m enos q ue se haga u na determ inación sim ultánea del cortisol, los valores de ACTH determ inados aleatoriam ente no proporcionan u na evaluación precisa d e la función del eje HHSR.Fbr tanto, para in­ terpretar la im portancia de un valor de ACTH m edido adecuadam en­ te es necesario realizar una evaluación global d e las concentraciones de las do s horm onas. Con frecuencia, la determ inación exclusiva de la concentración d e cortisol constituye una m edida sustitutiva útil para valorar la acción d e la ACTH y la integridad del eje HHSR.Las concen­ traciones plasmáticas d e la ACTH fluctúan am pliam ente e n una mis­ m a persona, y son muy sensibles a! estrés, la hora de recogida d e la muestra y el sexo. Los hom bres presentan una frecuencia y amplitud de pulsos de ACTH mayores q ue las mujeres^^’,y en las mujeres em ba­ razadas se encuentran unas concentraciones mayores de ACTH. posi­ blem ente d ebido a la secreción de CRH por la placenta™.

Pruebas dinámicas de evaluación de la reserva de horm ona adrenocorticotropa P r u e b a s h ip o ta lá m ic a s Insulina La hipoglucem ia insulínica constituye un p otente agente de estrés en­ dógeno q ue provoca secreción de ACTH^.Tras u n a n oche de ayuno, se inyecta insulina intravenosa (0,1-0.15 Ul/kg) con el objetivo de con­ segu ir u n a h ip o g lu c e m ia sin to m á tic a y u n a glu cem ia inferior a 40 mg/dl.Esta p rueba se relaciona bien con otros índices d e reserva de ACTH. Se considera u na respuesta normal del eje HHSR a esta pm eb a que la concentración de cortisol alcance más de 20 ng/dl. Dado q u e la hipoglucem ia actúa a nivel central, la observación de una respuesta norm al implica la integridad d e los tres grados d e con­ trol del eje. En ocasiones, para conseguir la aparición de los síntomas de glucopenia,com o sudoraciór,sensación de ham bre,palpitaciones y tem blores,hasta el 20% d e los pacientes requieren la administración de 0,3 Ul/kg de insulina o más™. Las muestras de sangre venosa se extraen a -15,0.15,30,45,60.90 y 120 minutos para determ inar la glu­ cosa, ACTH y cortisol.También p u ede determ inarse la GH. Después de la realización d e la prueba, hay que administrar glucosa oral. Las variaciones intraindividuales de los niveles sanguíneos de glu­ cosa conseguidos tras la adm inistración de una d eterm inada dosis de insulina, las fluctuaciones d e la sensibilidad central a la glucosa y la activación de las catecolam inas p u ed en h acer q ue sea difícil re­ producir esta prueba. La realización de la pru eb a está contraindica­ da en los p acientes c on an tecedentes de convulsiones, en los casos de isquem ia cerebral o coronaria activa y durante el embarazo. En presencia de u na probable insuficiencia suprarrenal acusada, la in­ yección d e insulina p u ed e provocar la aparición d e u na crisis supra­ rrenal d eb id a a la inexistencia d e u na reserva suprarrenal adecuada. Fbr este motivo, al realizar la p ru eb a hay q ue disponer de hidrocortisona (100 m g) para adm inistraría por vía intravenosa si es preciso. Metirapona La metirapona bloquea la síntesis de cortisol a través de una inhibición de la 1 l(i-hidroxilasa suprarrenal.De este m odo,el fármaco libera al eje HHSR del control por retroalimentación negativo del cortisol. lo que habitualmente se asocia con un aum ento brusco de la ACTH,así como con una elevación del ll-desoxicortisol (com puesto S).En esta prue­

ba, se administra una única dosis oral de metirapona (de 2 a 3 g) a m edianoche,y a las 8 de la m añana del d ía siguiente se determ ina la concentración sérica d e ACTH, 11-desoxicortisol y cortisol. La prueba sólo es válida e n presencia d e una supresión dem ostrada del cortisol inferior a 10 pg/dl. En las personas sanas se observan concentraciones máximas de ACTH superiores a 200 ng/1. Los posibles efectos secunda­ rios de la pm eba son náuseas,síntomas gastrointestinales e insomnío™'. Si el paciente se trata al m ismo tiempo con fenitoína la prueba puede asociarse con resultados falsamente positivos,puesto que este fármaco impide q ue se produzca un bloqueo enzimático adecuado. Esta pm e­ ba p uede provocar insuficiencia suprarrenal, por lo q ue d ebe realizar­ se c on el paciente hospitalizado y bajo observación. E stim u la c ió n h ip o físa ría La secreción hipofisaria de ACTH p uede provocarse m ediante la inyec­ ción de CIíH o bien de aiginina-vasopresina.Se administra por vía intra­ venosa CRH ovina o hum ana (100 yg o 1 |a g ^ ) V se determinan las concentraciones de cortisoly ACTH a -5 ,-1 ,0 ,15,30,60,90 y 120 minutos. Fbr regla generala los 30 minutos se observan unas respuestas máximas de ACTH (del doble al cuádruple sobre la basai)’*^ así com o u na con­ centración m áxim a d e cortisol (m ás d e 20 |Jg/dl) a los 60 m inutos o bien un aum ento superior a 10 |jg/dl por encima del nivel basal. Aunque la CRH induce fácilmente la secreción de ACTH y podría demostrar.por tanto,la existencia tanto de un déficit com o de un exceso de la honnona, la amplia variación de las respuestas observadas hace que la utilización d e la prueba c on CRH sea p oco útil. En cambio, una aplicación útil de ¡a pm eba de la CRH es el diagnóstico d e la enferme­ dad de Cushing asociada o no con u n pretratamiento con dexametasona,así como al realizar una extracción de sangre venosa del seno petro­ so para el diagnóstico d e un adenom a hipofisario secretor de ACTH. La inyección d e CRH permite establecer un gradiente d e ACTH sensible y específico que diferencia de m anera efectiva la secreción excesiva de la horm ona originada en la hipófisis de la originada en la periferia™. A causa del impacto supresor d e los glucocorticoides circulantes sobre la capacidad d e respuesta hipofisaria a la CRH, en ocasiones es diñ'cil diferenciar un adenom a corticotropo d e u n a seudoenferm edad de Cushing ya que am bos trastornos cursan c on hipercortisolismo. En estos casos,puede ser útil com binar esta pm eba con la de la supresión con dexametasona. En la pm eba com binada CRH-dexametasona,se administra esta última e n dosis de 0.5 mg/6 h durante 48 horas, empe­ zando a las 12 del mediodía y term inando a las 6 de la m añana.y a continuación se administra la CRH por vía intravenosa a las 8 de la m añ a n a^. En las personas sanas o en los pacientes con seudoenfer­ m edad d e Cushing.la concentración d e cortisol no aum enta y es infe­ rior a 1,4 ng/dl-Si el cortisol a los 15 minutos es superior a 4 pg/dl, siempre se observa un tum or hipofisario secretor d e ACTH con una sensibilidad y especificidad del 100%^, Aunque la capacidad de res­ puesta a la CRH (aum ento del cortisol de p or lo m enos el 35%) suele conservarse en los adenom as secretores d e ACTH, no es evidente en más del 90% d e los tumores ectópicos productores de ACTH.en lo que habituaimente la ACTH aum enta menos de un 35% por encim a d esú s valores basales.Si bien la especificidad d e esta prueba es del 100%.su sensibilidad es sólo del 90%, con lo q ue n o permite diferenciar la seu­ doenferm edad d e Cushing d e un a denom a secretor de ACTH'®. E stim u la c ió n s u p r a r r e n a l La respuesta aguda de las suprarrenales a la inyección de un bolo de ACTH refleja las concentraciones de esta horm ona a que han estado expuestas las glándulas. Fbr tanto, la respuesta del cortisol a la inyección aguda d e ACTH está atenuada si el paciente presenta hiposecreción hi­ pofisaria crónica de ACTH. con la consiguiente atrofia suprarrenal y dis­ minución de la reserva de cortisol. Fbr otro lado, una concentración persistentem ente elevada d e ACTH ocasiona hipertrofia suprarrenal y aum ento d e las respuestas de cortisoF’.Se ha debatido la utilidad de esta pm eba en el diagnóstico de la disminución de la reserva hipofisaria de ACTH.puesto qu e la dosis utilizada h abitualm ente d e ACTH 1-24,

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

250 ng es elev ad a)'en pacientes con hipopituitarismo,puede asociarse con la aparición d e una respuesta «normal» de cortisol. Aunque en una serie exhaustiva se ha encontrado un porcentaje inaceptablemente alto de falsos negativos (cerca del 65% )^, de hecho una concentración má>:ima de cortisol a los 30 minutos se relaciona bien con las respuestas máximas observadas en la prueba de hipoglucemia insulínica''*l Una respuesta d e cortisol norm al es superior a 20 |ag/dl o b ien el doble del valor basal. Los niveles de cortisol basal presentan u n a rela­ ción inversa con la respuesta a increm entos d e ACTH™. La estimu­ lación con dosis bajas m ediante 1 \ig d e ACTH provoca la aparición d e unos niveles séricos m áximos d e cortiso! a los 30 m inutos,que se relacionan bien con los observados tras la adm inistración de insuli­ na o d e ACTH en altas dosis^^l Asimismo, con un valor umbral supe­ rior a 500 nmol/1 la pru eb a presenta u n a sensibilidad del 100% y una especificidad de! 80 al 100%^**.La ausencia d e respuesta a la adminis­ tración de ACTH con dosis bajas d eb e com probarse m ediante una pru eb a d e estimulación c on ACTH o con insulina estándar Prueba de estimulación suprarrenal Se inyecta u n a dosis d e 250 |ig d e ACTH 1-24 por vía intram uscular o intravenosa, y se d eterm inan las co n cen traciones de cortisol an­ tes d e la inyección y a los 30 y 60 m inutos d espués d e la mism a.Una co n cen tració n de cortisol superior a 20 tig/dl refleja u n a respuesta norm al de la reserva suprarrenal. Interpretación La fluctuación de las c o n cen tracio n es de CBG p u ed e confundir la interpretación de los valores del cortisol. Así, mientras la cirrosis y el hipertiroidism o dism inuyen la CBG y el cortisol. los estrógenos a u m en tan las co n cen tracio n es d e CBG. I n s u fic ie n c ia s u p r a r r e n a l se c u n d a ría El déficit d e ACTH refleja h abitualm ente la existencia d e u n a insufi­ c ien cia hipofisaria acu sa d a a so ciad a co n trastornos d e la reserva deTSH,GH y gonadotropinas. A unque e n c asos infrecuentes u n dé­ ficit de ACTH aislado p u ed e m anifestarse en etapas posteriores de la vida, con m ayor frecuencia en los hom bres, tam bién p u e d e ob­ servarse tras un parto a so ciad o c on tiroiditis autoinm unitaria y dia­ betes m ellitus.Se h a n descrito d os familias c o n m utaciones recesi­ vas d el gen TPITespecífico de los corticotropos y m anifestaciones clínicas d e insuficiencia suprarrenal y déficit d e A C T ffl La secreción insuficiente de A C Ill o casiona un a dism inución d e la p roducción d e c o rticoides suprarrenales, au n q u e c o n relativa preservación de la pro d u cció n d e los m ineralocorticoides. Los pa­ cien tes p resentan dism inución del apetito y pérdida de peso pro­ gresiva, c o n anorexia y fatiga generalizada. Puesto qu e la función m ineralocorticoide de las suprarrenales está p oco alterada, n o se e n cu en tran las m anifestaciones m ás frecuentes d e la enferm edad d e Addison, com o la pérd id a salina, contracción del volum en e hiperpotasem ia. A dem ás, tam p o co se observa la hiperpigm entación aso ciad a h abitualm ente con la secreción excesiva d e p éptidos rela­ cio n ad o s c on la ACTH p o r insuficiencia suprarrenal. El hallazgo d e u na concentración sérica m atutina d e cortisol infe­ rior a 3 ng/dl sugiere el diagnóstico d e déficit de ACTH y por regla general, u n a co n c e n tra c ió n basal m atutina d e cortisol superior a 18 >jg/dl es indicativa d e u na reserva norm al d e ACTH. Los pacientes con déficits de ACTH presentan u n a concentración sérica de cortisol norm al o baja así com o valores plasmáticos de ACTH tam bién norm a­ les o bajos. Para docum entar un déficit parcial debe demostrarse la existencia d e u n a disminución d e las respuestas a las p m ebas de estí­ mulo, com o la m etirapona o la hipoglucem ia inducida por insulina. Tratamiento Para el tratam iento horm onal sustitutivo directo de! déficit de horm o­ nas giucocorticoides se utiliza la hidrocortisona. La velocidad d e se­

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creción norm al de cortisol es, aproximadamente, d e 20 mg/d, que, asimismo, es la dosis diaria total recom endada en la corrección del hipoadrenalism o y para el mantenim iento de la tensión arterial. La semivida plasm ática del cortisol circulante es d e m enos d e 2 horas, por lo qu e las pautas en q u e las dosis se administran d os veces al día pueden provocar la aparición de u nos niveles muy bajos d e cortisol al final del día con el consiguiente trastorno d e la calidad d e vida del paciente. La pauta m ás efectiva de inicio del tratamiento horm onal sustitutivo es la adm inistración de hidrocortisona cada 8 horas con u n a dosis diaria total d e 20 mg (10 mg por la m añana.5 mg al m edio­ día y 5 mg por la tarde)^“ . A unque la adm inistración de un a dosis excesiva se asocia c on la aparición d e síndrom e d e Cushing yatrógeno, durante los períodos d e estrés o antes de u na intervención quinírgica las dosis d e hidrocortisona d eben aumentarse. El acetato d e cortisona se m etaboliza a cortisol,y se asocia con un inicio de acción m ás lento y c o r u na actividad biológica m ás prolon­ gada q u e la hidrocortisona. A causa d e las dificultades d e monitorización bioquím ica, en el tratamiento son m enos útiles otros glucocorticoides d e síntesis, com o la prednisolona y la dexam etasona. Un tratam iento sustitutivo c on cortisol ligeramente superior a lo n ecesa­ rio p uede asociarse c on u n a pérdida d e minera! ó seo”®. Raras veces es necesario el tratam iento horm onal sustitutivo con m ineralocorticoides- De forma infrecuente, el tratam iento horm o­ nal sustitutivo inicial con giucocorticoides p u ed e enm ascarar una diabetes insípida central.

Tum ores secretores de horm ona adrenocorticotropa La evaluación y el tratam iento d e la enferm edad de Cushing se es­ tudian c o n d etalle e n el C apítulo 14. En resum en,hay que p ensar en un diagnóstico d e un tum or hipofisario secretor de ACTH en presencia de m anifestaciones de hipercortisolismo, aum ento d e la concentración de cortisol e n orina de 24 horas y ausencia d e supresión d e los niveles m atutinos de corti­ sol a m enos d e 3 |jg/dl tras la adm inistración de 1 mg d e dexam eta­ sona a las 11 d e la noche. En las p ersonas sanas, los glucocorticoides suprim en m ediante un m ecanism o de retroalim entación la CRH y la ACTH, con lo q u e disminuye la secreción d e cortisol. El tratam iento d e elección d e un adenom a secretor d e ACTH es la resección quinirgica. D ebido a que. por regla general, estos tumores son pequeños, en o casiones de m enos de 2 m m d e diám etro,pueden localizarse incorrectam ente o incluso no localizarse mediante la tom a d e muestras venosas para la ACTH (v anteriorm ente) y la reali­ zación d e u na RM sensible. En consecuencia, estos tum ores suponen un im portante reto diagnóstico incluso para un cirujano con expe­ riencia. A dem ás,el trastorno se caracteriza tam bién p or la presencia de una hipertensión venosa que provoca la turgencia de los senos venosos” ', lo q ue exige el debido contro! p or parte del anestesista. Antes d e la cirugía.seria ideal realizar tanto la d eterm inación de la concentración d e ACTH en sangre venosa d e los senos petrosos com o la venografía del seno cavernoso. Sin em bargo, en presencia d e u n drenaje venoso d e la silla turca predom inantem ente unilate­ ral, en o casiones los gradientes d e ACTH izquierdo-derecho pueden n o ser capaces de lateralizar la lesión con fiabilidad. Asimismo, la venografía d el sen o cavernoso tam bién p uede delim itar un defecto d e llenado q u e c orresponde al tumor'^^l Si se detecta un gradiente de ACTH asociado con unos patrones norm ales d e drenaje venoso, la hem ihipofisectomía p uede ser curati­ va hasta en el 80% d e los pacientes qu e presentan unas manifestacio­ nes bioquím icas claram ente definidas d e enferm edad de Cushing dependiente de la ACTH. En estos tum ores de dim inuto tam año es preciso llevar a cab o u n a exploración quirúrgica meticulosa de los dos lóbulos d e la hipófisis. El tum or m uestra a m enudo un aspecto blancuzco, salpicado por petequias,y podría succionarse inadverti­ dam ente. Fbr desgracia, incluso u n a lateralización preoperatoria rea­ lizada con m eticulosidad no siem pre es infalible,por lo q ue tam bién deb e explorarse c on c uidado el lado considerado com o sano.

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

E v a lu a c ió n d e lo s r e s u lta d o s d e la ciru g ía El tratam iento preferido de estos a d en o m as es la resección por vía transesfenoidal-En u n estudio,tras la resección selectiva d e un adeno­ m a claram ente identificable se consiguió u na remisión en el 75% de 295 pacientes. Sin em bargo, la hipofisectom ía parcial realizada en 31 pacientes en quienes n o pudo identificarse el adenom a consiguió la remisión bioquímica solamente en 10 pacientes™. En el tercer día del postoperatorio p u ede administrarse 1 mg de dexam etasona a las 10 de la noche,y determ inarla concentración d e cortisol a la m añana siguiente,antes de iniciar el tratamiento c on hidrocortisona.Si el corti­ sol en el postoperatorio inmediato es inferior a 3 |ig/dl, a los 5 afios p uede esperarse u n porcentaje de remisiones del 95%. En 21 de 27 pa­ cientes exam inados antes de la administración de glucocorticoides, fueron predictivos d e la remisión una concentración de cortisol en el postoperatorio inferiora 10m g/d l,o b ien inferiores a los detectados en las muestras preoperatorias obtenidas a m edianoche^. A d e n o m a s c o r ti c o t r o p o s c lín ic a m e n te s ile n te s Estos tum ores basófilos por lo general no son funcionantes y, no obs­ tante, presentan inmunorreactividad frente a la POMCJa p-lipotropina y la p4ndorfina. Aunque la secreción d e ACTH n o p arece estar altera­ da y los pacientes no presentan manifestaciones clínicas ni bioquími­ cas asociadas de hipercortisolismo, morfológicamente estos tumores son indiferenciables de los adenom as asociados con la enfermedad de Cushing. Pueden representar hasta el 7% de los adenom as reseca­ dos por cimgía^'**, siem pre so n m acroadenom as y, por regla general, son tum ores hemorrágicos.AI contrario de lo q ue ocurre en la enfer­ m edad d e Cushing,predominan en los hom bres (2:1),se m anifiestan a m enudo por efectos m asa y en cerca de un tercio d e los casos los pa­ cientes presentan signos preoperatorios de insuficiencia hipofisaria. Asimismo, cerca d e la m itad d e estos tumores se asocian con invasión ó se a o de! seno cavernoso,hemorragia,necrosisy formación d e quistes. Los tumores recidivan a menudo.y para erradicar el nuevo crecimiento del tum or o la m asa residual es necesaria la irradiación postoperatoria, así com o la reintervención^. A m enos q ue se realice una inmunotinción apropiada, m uchos de estos tumores perm anecen sin diagnosticar com o m acroadenom as no funcionantes recurrentes.

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Figura 8-59 ■ Los tirotropos normales presentan unos cuerpos celulares angulados con prolongaciones alargadas. (De.-Asa SL. EniTumors of the Pituitary Gland. Atlas of Tumor Pathology. Washington, DC, Armed Forces Institute of Pathology, 1997:19.)

H o r m o n a e stim u la d o ra del tiroides

Las células tirotropas representan c e rca del 5% d e las células fun­ cionantes de la adenohipófisis y están localizadas predom inante­ m ente e n las zonas a n terom ediales d e la hipófisis. Estas células son m ás p eq u eñ as q u e otros tipos celulares, y p resentan núcleos apla­ nado s e irregulares, así co m o u r o s p eq u e ñ o s gránulos secretores de 120-150(jm (figs.8-59y8^0).

Biosíntesis LaTSH es u na horm ona glucoproteica,un heterodímena formado por dos subunidades a y p unidas mediante enlaces no covalentes™. La subunidad a e s comiin a laTSH,LH,FSH y hCG,pero la subunidad |3es úrica y le confiere especificidad d e acción'^^.Elgende la subunidad a es el q ue primero se expresa durante la vida embrionaria. Fbr el contra­ rio, la activación del gen de la subunidad p es posterior y se produce bajo la influencia d e los factores GATA-2 y Pit-1". El gen d e la subuni­ dad a d e 13.5 kb se localiza en el crom osom a 6 y está formado por cuatro exones y tres intrones^. Aunque el gen de la subunidad a se expresa en las células tirotropas. gonadotropas y la placenta,su regula­ ción es únicamente específica de cad a célula.Para la expresión placentaria del gen se requiere la presencia de u na región promotora retrógra­ da (-200 e inferior),para la expresión de los gonadotropos se requieren secuencias intermedias,y para la expresión de los tirotropos se requiere una región promotora anterógrada™. Junto a otros con^presores nu­ cleares, la transcripción de la subunidad a es inhibida por la T, en las regiones m ás cercanas al lugar de inicio de la transcripción*®. El gen de

Figura 8-60 ■ Microfotografía electrónica de tirotropos normales que muestra unos cuerpos celulares angulados con prolongaciones alargadas. (De; Asa SL. En: Tumors of the Pituitary Gland. Atlas ofTumor Pathology. Washington, DC, Armed Forces Institute of F^thology, 1997:19.) la subunidad P de laTSH de 4,9 kb se localiza en el cromosoma 1y está formado por tres exones y dos lnüx)nes®“'.El factor Pit-1 se fija directa­ m ente al promotor del gen y le confiere una expresión específica de tejido*®. La transcripción del gen d e laTSH-p se suprime por el receptor de la horm ona tiroidea que actúa directamente sobre el exón 1®*. Esta potente supresión es evidente ya durante los prim eros 30 mi­ nutos de exposición a la T3 y asimismo, constituye un factor crucial determ inante de la síntesisy posterior secreción deTSH.LaTRH indu­ ce la transcripción d e los genes d e las subunidades a y P de laTSH,y la d epleción de AMPc secundaria a la dopam ina se asocia con una supresión d e la transcripción del gen“ ^.LaTSH intrahipoflsaria se al­ m acena e n gránulos secretores,y la horm ona m adura (28 kDa) s e li­ bera hacia la circulación venosa principalm ente com o respuesta a la

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

a c c ió n d e laTRH h ip o talám ica.E l m o d elo estructural teó rico de la m olécula deTSH es el d e un factor de crecim iento d e la cistina. La estructura terciaria d e la TSH está form ada p o r tres asas e n forma d e horquilla q u e están separadas p o r unos enlaces disulfuro centrales, con el asa m ás larga situada p o r encim a d e u n lado®-''**. La producción de la m olécula de TSH m adura heterodimérica re­ quiere u na compleja glucosilación c o traduccional así com o el plega­ d o de las subunidades a y p nacientes” ' Después d e la traducción de la subunidad y la escisión del péptido d e señal, se p roduce una glucosiiación en la asparagina 23 de la subunidad P, así com o en dos resi­ duos de asparagina, 52 y 78, de la subunidad a * '. Es necesaria u na glu­ cosilación apropiada para que se produzca un plegado molecular preciso así com o la posterior com binación de las subunidades a y p en el sen o del retículo endoplasm ático rugoso y el aparato de Golgi.La glucosilación d e la TSH está regulada tanto por la TRH com o por la T,, aunque e n sentidos opuestos. La administración de TRH o la depriva­ ción d e T,, com o ocurre e n el hipotiroidismo o en la resistencia a la Tj, favorece ía adición d e oligosacáridos a la m olécula deTSH**,

Secreción En condiciones normales,la velocidad de producción habitual deTSH es de 100400 mUl/d**,con una semivida calculada de aproximada­ m ente 50 m inutos. La velocidad d e secreción deTSH aum enta hasta 15 veces en los pacientes con hipotiroidismo,y queda suprimida en los estados d e hipertiroidismo.El grado de glucosilación de la TSH deter­ m ina la bioactividad y la velocidad d e m etabolización d e la hormona. Además, en el hipotiroidismo la m olécula se encuentra altam ente sialiciada'*’. A las 12 sem anas d e la vida fetal ya es posible d etectar TSH hipofisaria inmunorreactiva. Inm ediatam ente después de un parto a térm ino,se observa un intenso aum ento de la concentración de TSH, q ue perm anece elevada unos 5 días hasta estabilizarse y alcanzar los valores propios del adulto'^'". A unque la secreción deTSH es de carác­ ter pulsátil, la baja amplitud de pulsos y la prolongada semivida d e la horm ona hacen q ue las variaciones d e sus niveles circulantes sean moderadas-Así. los pulsos secretores q ue aparecen cada 2-3 horas se intercalan c on períodos de secreción tónica y no pulsátil d e TSH®^. La secreción circadiana d e TSH alcanza un valor máximo entre las 11 de la n o c h e y las 5 de la m añana, debido principalmente al aum ento de la am plitud d e pulsos que, al parecer,no está influido por el sueño*”'. Los paüTDnes d e secreción de TSH de tipo pulsátil y d e tipo circadiano es­ tán determ inados e r gran parte p o r las concentraciones de hormonas tiroideas,la liberación deTT^H.la d opam inay el cortisol.El hipotiroidis­ mo primario se asocia con un aum ento de las amplitudes de los pulsos deTSH a lo lai^o d e todo el día.y en los pacientes con enfermedades graves están suprimidos los brotes nocturnos de aum ento d e la TSH'^'l

H orm o na liberadora de tirotropina y regulación de la horm ona tiroidea A cau sa de la sensibilidad del control p o r retroalim entación de la secreción d e TSH p o r las h orm onas tiroideas d e la periferia, me­ d ian te la d eterm inación d e la concentración basal deTSH y de hor­ m onas tiroideas, es posible establecer el diagnóstico d e la mayoría d e los trastornos d e los tirotropos.Sin em bargo, p ara evaluar la inte­ gridad del eje hipotálam o-hipófiso-tiroideo e n o casiones es preciso realizar determ inaciones dinám icas de la TSH*'l En estos casos, se adm inistra TRH (200-500 |ag) p o r vía intravenosa y se determ inan las co n cen tracio n es d e la h o rm o n a a -15,0.15,30,60 y 120 m inutos. En las personas eutiroideas,al c a b o d e 30 m inutos se observan unos niveles m áxim os de TSH (hasta 22 veces m ás altos que el nivel b a ­ sal)*'''. D ado q u e la supresión p o r retroalim entación d e la TSH por el aum en to d e las concen tracio n es periféricas d e h orm ona tiroidea se sup erp o n e a las señales hipotalám icas positivas, en los pacientes con hipertiroidism o los niveles basales deTSH son indetectables y no responden a la adm inistración d e TRH. En los p acientes c o n in­ suficiencia tiroidea prim aria, la respuesta a la TSH es exagerada.Sin embargo, en los pacientes c o n insuficiencia tiroidea sec u ndaria re­

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lacio n ad a con un a enferm edad hipofisaria, tras la adm inistración d e TRH no se aprecian m odificaciones d e los niveles deTSH. Las infusiones m antenidas de TRH hasta 4 horas provocan la apari­ ción de un aumento d e la TSH de carácter bifásico, que refleja una pri­ mera fase de liberación precoz d e la TSH preformada.seguida d e una fase posterior de horm ona recién sintetizada. Las infusiones de TRH mantenidas durante un tiempo más prolongado elevan todavía más las concentraciones de hormonas tiroideas, lo que ocasiona la posterior su­ presión de la síntesisy liberación hipofisaria deTSH"\Durante las prime­ ras horas de adm inistración de T3,se p roduce un a supresión d e la concentración basal de TSH y u na atenuación d e la concentración de TSH.estimulados por la TRH. Aunque las hormonas tiroideas suprimen la amplitud de los pulsosy la secreción tónica deTSH,al parecer no regulan la frecuencia de pulsos de la hormona. La T, suprime la síntesis hipotaJámica de TRH y disminuye el número d e receptores hipofisarios d e esta horm ona liberadora,lo que disminuye aún más la biosíntesis deTSH.

O tro s factores La somatostatina inhibe la amplitud de los pulsos de TSH, bloquea di­ rectamente a nivel hipofisario los aum entos noctum osde la hormona*"^ y puede suprimir la liberación de TRH y,posiblemente, también la canti­ dad d e receptores de laTRn*'^. Aunque los análogos de la somatostati­ na se utilizan en el tratamiento de los adenom as hipofisarios secretores deTSH (vm ás adelante),el tratamiento a lai^o plazo de la acromegalia con somatostatina no ocasiona hipotiroidismo en los pacientes adultos, aunque la concentración de T^ p uede reducirse dentro d e su intervalo normaF'^. La dopamina inhibe la expresión del gen d e la subunidad P de la TSH, y las infusiones d e dopam ina suprimen e n un 70% la ampli­ tud d e los pulsos de TSH y también el aum ento nocturno de los niveles de la hormona*'*.Sin e m b a i^ ,la utilización prolongada de agonistas de la dopam ina no provoca la aparición de hipotiroidismo. Los glucocorticoides suprimen la secreción d e TSH, y la TSH p uede estar elevada en los pacientes con insuficiencia suprarrenal no asociada con lesión tiroi­ dea autoinmunitaria. Si bien en los modelos animales los esteroides sexualesy las citocinas alteran la secreción deTSH.aún no está clara su contribución en la fisiología de la TSH humana.Los antiinflamatorios no esteroideos, especialmente el meclofenamato y el fenclofenaco, dismi­ nuyen la concentración sérica de TSH, aunque perm anece dentro de los límites normales. El mecanismo puede consistir en un desplaza­ miento d e los ligandos de horm ona tiroidea d e sus proteínas d e trans­ porte o bien en una inhibición directa de la TSH hipofisaria*'®.

Acción La TSH ac túa sobre el tiroides induciendo la síntesis y liberación d e horm onas tiroideas y m anteniendo la integridad d e las células tró­ ficas d e la g lá n d u la ’*2o. El rec ep to r d e la TSH a c o p la d o a la p roteí­ n a G (GPC) se e n cuentra e n la m em brana p lasm ática d e los tirocito s y es codificado por un gen localizado en el crom osom a llq31. Su regulación se estudia con detalle en el Capítulo 10.

Determinaciones La característica clínica m ás importante d e los métodos d e detemiinación de la TSH es diferenciar los niveles circulantes de TSH en personas eutiroideas de los observados en los pacientes con hipertiroidismo o hi­ potiroidismo. La aparición d e análisis inmunorradiométricos deTSH se ha asociado con una alta especificidad con escasa o nula reactividad cruzada con otras hormonas glucoproteicas. Estos análisis permiten de­ tectar concentraciones cuantificables de TSH en personas control eutiroideas.sin que se produzca superposición con los bajos niveles obser­ vados e n el hipertiroidismo®'''-^'. Actualmente, los análisis comercializa­ dos de tercera generación.más sensibles,tienen una sensibilidad funcio­ nante de 0,01 a 0,02 mUI/l.y en los más m odem os de cuarta generación la sensibilidad ha aum entado notablemente (0,001 a 0,002 mUI/l).Las concentraciones de la subunidad a libre (intervalo normal,0.1-l,6 pg/l) están elevados en los pacientes con adenomas hipofisarios no funcio­ nantes, coriocarcinomas y también en diversas neoplasias malignas.

e h ip ó fisis

Déficit

A n a to m ía p a to ló g ic a

En los niños, el déficit d e TSH se asocia con retraso del crecimiento o retraso mental infantil,o am bas cosas.En los adultos,el hipotiroidismose asocia con u na amplia gama d e manifestaciones clínicas que incluyen hipotermia, retención d e líquidos,alteraciones de la voz y de la piel yfinalm ente.m ixedema franco y muerte. Las lesiones hipofisarias pueden provocar un déficit funcionante de TSH,a m enudo no asociado con una clara disminución demostrable de la concentración sérica de TSH. Aun­ que su determinación es impracticable,en los pacientes con disfunción hipofisaria se p u ede pnxiucir una atenuación d e las amplitudes noctur­ nas de los pulsos deTSH*^.Las determinaciones de la TSH no son útiles en el diagnóstico del fiipotiroidismo central,por lo que el déficit de TSH ha de diagnosticarse mediante la determinación de la concentración de T^ libre. De flecho,sólo un tercio de los pacientes con hipotirciidismo secundario presentan valores basales de TSH anom ialm ente bajosf®’. Fbr tanto, el déficit de TSH se asocia con una concentración disminuida deT^ysim ultáneam ente,con concentraciones bajas.normales o incluso mínimamente elevadas deTSH.Este perfil bioquímico puede encontrar­ se en los pacientes en estado grave,con concentraciones bajas deTSH y Tj y en ausencia de signos de enfermedad hipofisaria.

A unque estos tum ores son invasivos,en la m ayoría d e los c asos son benignos y asimismo, los casos c o n metástasis a distancia son ex­ traordinariam ente infrecuentes. El patrón secretor está determ ina­ do por un conjunto de anticuerpos producidos contra la TSHp, la subunidad a ,la GH,la PRLylaACTH.Los tum ores secretores deTSH m uestran inm unotinción positiva p ara la su b unidad a y la TSHp en el 20-75% d e las células y,tam bién,para el factor P it-F ^’*'*.

T ra ta m ie n to En el tratamiento horm onal sustituüvo se utiliza la L-tiroxina,y las dosis son similares a las que se utilizan en el tratamiento del hipotiroidismo primario. Las manifestaciones del hipotiroidismo mejoran m ucho con la administración deT , (0,0750,25 mg/d).En la periferia.la m olécula se convierte e n la forma activa Tj. Si las concentraciones sanguíneas son estables,su semivida es de 7 días. En los pacientes con hipopituitarismo, la dosis de levotiroxina ha d e ajustarse para conseguir unos valores séricos de T^ clínicam ente eutiroideos en la zona m edia de la normalidad.ya q ue en los pacientes con trastornos de la función hipofisaria las concentraciones deTSH son bajas o indetectables.Como los tirotropos lesionados no suelen reflejar una supresión adecuada por retroalimentación, la determ inación de la concentración de TSH no es útil para determinar el tratamiento sustitutivo con horm ona tiroidea. Además, muchas mujeres con insuficiencia hipofisaria tam bién son tratadas con estrógenos.En estos casos,a causa del aum ento de la TBG, es nece­ sario determ inarla concentración deT , libre.La administración de una dosis excesiva de T, p u ede causar osteopenia y arritmias cardíacas. Al­ gunos pacientes p ueden presentar un déficit asociado de ACTH,por lo que el tratamiento sustitutivo con horm ona tiroidea no debe iniciarse hasta que se haya realizado u na evaluación d e la reserva suprarrenal y, si es preciso, tratamiento. El tratamiento sustitutivo con horm ona tiroi­ dea también p uede acelerar el metabolismo del cortisol,sus necesida­ des o am bas cosas, Fbr tanto, en los pacientes con trastornos de la fun­ ción suprarrenal la administración d e horm ona tiroidea puede exacer­ bar un hipoadrenalism o primario o bien precipitar la aparición d e una crisis suprarrenal en pacientes con insuflciencia suprarrenal.

Tum ores secretores de tirotropina Los tum ores hipofisarios secretores d e TSH son infrecuentes. La mayo­ ría d e las series estudiadas indican q ue representan m enos del 1% del total de los tum ores hipofisarios'®'^'"^.Entre 1979y I992,f^indermann y Wilson analizaron los tipos de tum or p o r inm unohistoquímica y en­ contraron q ue la prevalencia global d e los tum ores secretores d e TSH era d e 19 por 2.225 casos (0,85%). Entre 1989 y 1991, estos investigado­ res encontraron u na prevalencia del 2,8%“ '’.Sin em bai^o.no está claro aún si la incidencia de este tipo d e tum or está aum entada o bien si lo que ocurre en realidad es que actualm ente se diagnostican con mayor precisión. La mejora del diagnóstico p u ede deberse a la aparición de análisis d e TSH de alta sensibilidad capaces d e diferenciar entre con­ centraciones realm ente bajas d e TSH y niveles de TSH norm ales que, de hecho, representan u n a elevación inapropiada a la concentra­ ción de horm onas tiroideas en algunos pacientes con tumores secreto­ res de TSH-Además, los tum ores secretores deTSH p ueden cosegregar otras horm onas, com o GH, P f ^ y, ocasionalmente,ACTH“ ®.

P r e s e n ta c ió n clín ic a Clínicamente,los pacientes con tum ores secretores deTSH presentan síntom as relacionados o b ien con el tam año del tum or (p.ej., altera­ ciones del c am po visual.parálisis d e los pares craneales o cefalea) o bien con la h iperproducción hormonal. Son frecuentes los síntomas y signos de hipertiroidismo, com o palpitaciones, arritmias cardíacas, pérdida de peso,tem blor,nerviosism oo bocio.También se ha publica­ do un caso d e parálisis periódica*®*. La concentración sérica d e TSH a m enudo está elevada,aunque n o siempre.y la com binación d e una elevación de la h orm ona tiroidea c on una TSH dentro de los límites d e la no rm a lid ad d e b e h a c e r p en sa r e n u n tu m o r h ipofisario s e­ cretor de TSH.Antes de c om prender que el hipertiroidismo es la con­ secuencia de un tum or hipofísario secretor d e TSH, los pacientes presentan con frecuencia un periodo relativamente largo de hiper­ tiroidismo ante el que, inicialmente, puede establecerse un diagnósti­ co y tratam iento de la enferm edad de Graves. Fbr otra parte, en pa­ cientes con unos parám etros de laboratorio similares tam bién puede existir una insensibilidad a las h orm onas tiroideas“ °-“ '. Fbr regla general.los tumores secretores deTSH son grandes. En una revisión de seis artículos se com probó que el 88% de los tumores secre­ tores de TSH son m acroadenom as.y que sólo el 12% son microadenomas. Además, m ás del 60% de estos tumores son localmente invasivos®“ .Según u n análisis d e 10 artículos con un total d e 153 pacientes, se estima que la TSH está francamente elevada en el 58% de los pacien­ tes y que,en el resto,los niveles son normales aunque inapropiadamen­ te altos.Los pacientes tratados previamente con yodo radiactivo a cau­ sa d e u n a su p u e sta enferm ed a d d e Graves p resen tan u n a c o n ­ c entración de TSH significativamente más elevada q ue los pacientes no tratados (por término medio,56 frente a 9 mUl/1,respectivamente)**” . También se h a publicado un caso d e tum or ectópico con producción deTSH ^.La concentración deT^ es alta en la mayoría de los pacientes, al igual que la subunidad a d e las horm onas glucoproteicas. Aproxi­ m adam ente dos tercios*^ de los pacientes con tumores hipofisarios secretores deTSH presentan un bocio con aum ento de la captación de yodo radiactivo. Asimismo, los síntomas y signos de presentación clíni­ ca pueden ser la acromegalia o la hiperprolactinemia. E v a lu ación Deben determ inarse la T,, la T^, la TSH (m ediante u n análisis d e alta sensibilidad) y la subunidad a.S ugieren fuertem ente el diagnóstico de ad en o m a hipofisario secretor de TSH la com binación de unas concentraciones elevadas de T^.Tj y subunidad a, un nivel alio o inapropiadam ente norma! deTSH y un tum or hipofisario.La estimu­ lación con TRH sirve para diferenciar la hiperproducción d e TSH por un tum or secretor d e la horm ona d e la insensibilidad a las hor­ m onas tiroideas. En los tum ores secretores de TSH está dism inuida la respuesta de esta h orm ona a la TRH. En cam bio, e n las personas sanas y en los pacientes con insensibilidad a las horm onas tiroi­ deas, p or regla general la TSH aum enta com o respuesta a la TRH. Durante la prueba d e laTRH ,tam bién es útil realizar un a determ ina­ ción sim ultánea e n cad a punto de la subunidad a , p uesto qu e la relación m olar d e la su bunidad a respecto a la TRH es elevada (> 1) en casi el 85% de los pacientes con tum ores secretores de TSH, No obstante, e n las personas sanas tam bién pu ed e n encontrarse rela­ ciones superiores a 1®". La pru eb a d e supresión co n T^ tam bién es útil en los pacientes con tum ores secretores de TSH, puesto qu e en ellos no se produce

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

u n a inhibición com pleta d e la TSH. Esta p ru e b a perm ite diferenciar el hipotiroidism o subclínico d e un p acien te tratado m ediante yodo radiactivo a c au sa de un antiguo hipertiroidism o y e n el q u e se en­ cu en tra in cidentalm ente u n tum or hipofisario. La elevación d e TSH tam bién p u e d e ser secu n d aria a un tratam iento sustitutivo inade­ c u a d o co n h o rm o n a tiroidea. D ebe realizarse un a RM bipofisaria, así co m o d eterm inar la co n cen tració n d e IGF-I y PRL, para excluir ios diagnósticos de acrom egalia o h iperprolactinem ia.La presencia d e otras h orm onas hipofisarias e n seccio n es histológicas som etidas a inm unotinción no im plica n ecesariam ente un aum ento d e sus co n cen tracio n es séricas. Tam bién d e b e evaluarse el grado d e hipertiroidism o p ara deter­ m inar si d e b e intentarse o r o el control d e estos síntom as y signos an tes de p ro ced er a u n a ulterior evaluación y tratam iento del tum or hipofisario.En un a rtic u ló se d escribió el hipertiroidism o com o gra­ ve en 14 de 25 pacientes, así co m o presente en la mayor parte de pacientes varios años an tes de establecer el diagnóstico*'^’^. Asimis­ mo, en pacientes con tum ores secretores d e TSH se han publicado casos d e m uertes perioperatorias q u e podrían atribuirse a u n hiper­ tiroidism o mal controlado.

TABLA 8-31

T ra ta m ie n to Cirugía La cirugía e s el tratam iento rec om endado de prim era línea“ ®,aun­ q u e la curación quinirgica se observa en no m ás del 40% de los pacientes así tratados (tabla Sin embargo, la infrecuencia de este tipo d e tum or h a im pedido la realización de estudios con­ trolados exhaustivos. En 14 d e 22 pacientes se observó invasión de los senos esfenoidal o cavernoso,con tum ores fibrosos e inhabitual­ m ente duros.Tras la cirugía,se consideró qu e se había conseguido la curación en 8 pacientes^^ En otro estudio sobre 17 pacientes, la cirugía consiguió norm alizar la T^ en 15 de ellos, y se observaron parám etros d e curación en 7. Sin embargo, al s e r evaluados p o r RM a los 6 m eses de la intervención quirúrgica, m ás de la m itad d e los pacientes presentaron signos d e tum or residual^^ Radioterapia No existen series exhaustivas d e pacientes en las q u e se describan los resultados del tratam iento exclusivo con radioterapia en los tu­

TR A TA M IE N TO DE LOS TU M O R ES SECRETORES DE TSH C aracterís ticas

Estudio Beckers, 1991

Número de pacientes 7

BruckerDavis, 1999

25

Chanson, 1992 Chanson, 1993 Gesundheit, 1989 Grisoli, 1987

37

Kuhn, 2000 Losa, 1996

16 17

McCutcheon, 1990 Mindermann, 1993

Total {%)

239

52 9 6

8

19

164

Inmunotinción

Micro adenoma

Macro adenoma

2/7 TSH pura 1/7 TSH, PRL 1/7TSH, PRL, GH 5/25 GH 4/25 PRL 3/25 FSH

1/7

6/7

2/25

23/25

2/37

35/37

_

_

2/9

_ _

5/7 TSH 3/7 subunidad a 4/4 TSH 2/4 TSH, PRL 14 TSH 2 GH 3 PRL ILH 13/14 subunidad 6/7 TSH 2/7 PRL 6/14 TSH pura 4/14 TSH, GH, PRL,ACTH 1/14 TSH, GH, PRL 1/14 TSH, PRL 1/14 TSH, GH 1/14 TSH, ACTH

R a d ia ció n

Extensión extraseiar

Défícit Curación del campo mediante visual cirugía

Tratados Curados

_

3/4 20/25

7/18

8/22

_ _ _

_ _

7/9

_ _ _

0/6

6/6

4/6

5/16 3/17

11/16 14/17

11

8/37

0/8

9/52

0/9

3/5

3/8

0/3

3/6

2/5

3/6

1/3

8/11

_

_

_

_

10/14

3/17

7/17

1/8

7/8

6/7

4/8

4/8

3/8

0/3

0/19

19/19

12/19

6/19

NA

9/19 E

NA

15/136 (11 %)

121/136 (89%)

60/82 (73%)

23/66 (35%)

24/56 (43%)

Beckers A, Abs R, Mahier C, et al. Thyi :ary adenomas: report of sí s. J Clin Endocrinol Metab 1991;72;477-483. Brucker-Davis F, Olfield EH, Skarulis MC, et al. Thyrotropin-secreting pitultary tumors: diagnostic criteria, thyrold hormone sensitivity, and trealment outcome in 25 patients followed at the National Institutes of Health. ) Clin Endocrinol Metab 1999:84:476-486. Chanson P, Vi/arnet A. Treatment of thyrcid-stimulating hormone-secreting adenomas with octreotide. Metabolism 1992;41:62-65Chanson P, Weintraub BD, Harris AG. Octreotide therapy for thyrcid-stimulating hormone-secreting pituitary adenomas. A follow-up of S2 patients. Ann Intern Med. 1993;119:236-240. Gesundheit N, Petrick PA, Nissim M, et al. Thyrotropin-secreting pituitary adenomas: clinical and biochemical heterogeneity. Ann Intern Med 1989:111:827-835. Kuhn JM, Arlot S, Lefebvre H. Evaluation of the treatment of thyrotropin-secreting pituitary adenomas with a sbw release formulation of the somatostatin analog lanreotide. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1487-1491. Losa M, Giovanelli M, Persani L, et al. Criteria of cure and follow-up of central hyperthyroidism due to thyrotropin-secreting pituitary adenomas. | Clin Endocrinol Metab 1996;81:3084-3090. McCutcheon lE, Weintraub BD, OIdfieId EH. Surgical treatment of thyrotropin-secreting pituitary adenomas. J Neurosurg 1990;73:674-683. Mindermann T, W/ilson CB. Thyrotropin-producing pituitary adenomas. I Neurosurg 1993;79:521-527.

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S e c c ió n I I H ip o i

e h ip ó fisis

m ores secretores de TSH. La radioterapia s e h a utilizado principal­ m ente co m o tratam iento coadyuvante d e la cirugía, en particular cu an d o esta últim a n o ha c o nseguido la curación. Análogos de la somatostatina En un estudio, el octreótido utilizado com o tratamiento primario o coadyuvante consiguió normalizar las concentraciones deT^ y d eT 3,y reducir a la mitad la de TSH®*. En 25 pacientes tratados con octreótido (100-500 Mg/d) hasta durante 61 meses, la función tiroidea se normalizó en el 84%. Sin embargo, 5 pacientes presentaron taquifilaxis,y en 3 el fármaco no tuvo efectos.En conjunto, m ediante este tratamiento se con­ sigue una disminución del tam año del tum or en. aproximadamente, un tercio de los pacientes. En 18 pacientes con adenom as secretores de TSH y tratados con lanreótido (30 mg cad a 10 o 14 días), la concentra­ ción de TSH disminuyó significativamente de 2,72 a 1,89 mUl/1, y tam­ bién disminuyó la de T^.pero ello no se asoció con una disminución del tam año del tumor. En un estudio, en 7 pacientes la capacidad de res­ puesta del octreótido LAR (con dosis de hasta 30 mg mensuales) fije si­ milar a la observada administrando el preparado por vía subcutánea**®, A m enos q ue exista u na am enaza para la visión,debe h acerse una evaluación de los pacientes para determ inar si los signos clínicos de hipertiroidismo justifican o no la realización d e u n tratamiento inme­ diato (fig.8íl) .C o m o opciones de tratamiento se utilizan propranolol, ablación tiroidea m ediante yodo radiactivo, tiroidectomía, fármacos antitiroideos,como metimazolypropiltiouracilo,y análogos de lasomatostatina*“ .Más q ue a la localización hipofisaria del trastorno, el objeti­ vo del tratamiento con yodo radiactivo y con fármacos antitiroideos es el mismo tiroides. Asimismo, am bos tipos d e tratamiento inhiben la retroalimentación negativa d e Tj sobre la TSH, y ocasionan un aumento

de la producción tumoral de TSH*“ . La cirugía y los análogos d e la so­ matostatina tratan simultáneamente el hipertiroidismo y la hipersecreción tumoral d e TSH. El propranolol es importante para conseguir una inhibición d e las manifestaciones periféricas del hipertiroidismo^’'®^'. Los análogos de la somatostatina disminuyen laTSH.la subunidad a y laT^,y son los fármacos de primera línea para conseguir el control ini­ cial del hipertiroidismo relacionado con los tiamores secretores de TSH. puesto que actúan más rápidamente que otros tratamientosyasimismo, se asocian con una disminución del tam año del tum or en el 40% de los pacientes. Si estos fármacos son Inefectivos o sólo parcialmente efecti­ vos, deben utilizarse otras m odalidades de tratamiento. Fbr tanto, no existe un tratamiento único para conseguir la curación de los pacientes con adenom as secretores de TSH. La cirugía sólo es curativa en una minoría d e pacientes y, aunque e n los casos e n los q ue persiste tejido tumoral invasivo la reducción del tam año del tum or puede normalizar la función tiroidea,el paciente sigue m ostrando respuestas anormales de la TSH a la prueba conTRH y requiere la administración de un trata­ miento con análogos de la somatostatina (vfig.&í 1).

INSUFICIENCIA HIPOFISARIA_________ La alteración de la síntesis de un a o más horm onas hipofisarias puede ser secundaria a factores genéticos hereditarios, agresiones anatómi­ cas adquiridas, inflamación o lesiones vasculares (tablas 8-32 y 8-33). A causa d e su estrecha contigüidad anatómica, pueden aparecer alte­ raciones de la síntesis o de lasecreción de las horm onas hipotalámicas secundariam ente a una lesión d e la hipófisis, especialm ente iras radio­ terapia extema. Asimismo, al suprimir las señales hipotalámicas hipofi-

Figura 8-61 ■ Tratamiento de los tumo­ res hipofisarlos secretores de la hormo­ na estimuladora del tiroides (TSH). PTU; propiltiouracilo; T^; triyodotironina; T^: tiroxina; TRH: hormona libera­ dora de tirotropina.

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

TABLA 8-32 E T IO L O G ÍA DEL DÉFICIT HIPOFISARIO HEREDITARIO (CENTRAL) Déficit hormonal

Mutación KAL Síndrome de Lawrence-Moon-BiedI Síndrome de Prader-Willi

FSH, LH FSH, LH FSH, LH

Receptor de CRH Receptor de CH R H Receptor de GnRH Leptina y defecto del receptor de leptina Receptor de melanocortina

ATH GH FSH, LH LH, FSH

Masas del SNC; encefalocele Aplasia hipofisaria Hipoplasia hipofisaria

Cualquiera Cualquiera Cualquiera

D efecto del factor de tran scripció n Suprarrenal, LH, FSH G H , PRL, TSH , LH, FSH, A C TH G H , PRL, TSH , LH, FSH PRL, G H , TSH G H , PRL, TSH, LH, FSH, A C TH A C TH M u tació n h o r m o n a i G H bioinactiva GH-1 FSHP

LHP PO M C Defecto de procesado de la PO M C TSHP

GH GH FSH LH A C TH A C TH TSH

Los defectos del desarrollo pueden ser hipotalámicos y/o hipofisarios. ACTH : hormona adrenocorticotropa; CRH: hormona liberadora de corticotroplna; FSH: hormona foliculoestimulante: GH: hormona del crecimiento; G H RH : hormona liberadora de la hormona del crecimiento; GnRH: hormona liberadora de gonadotropinas; LH: hormona luteinizante; POMC: proopiomelanocortina; PRL: prolactina; SNC: sistema nervioso central; TSH: hormona tiroestimulante.

sotropas, distintas lesiones hipotaíám icas p ueden causar u n a disminu­ ción d e la secreción d e horm onas hipofisarias.

■ Desarrollo y causas genéticas de la insuficiencia hipofisaria Disfunción hipofisaria congénita Son infrecuentes los casos d e ausencia congénita de la hipófisis (apla­ sia),hipoplasia parcial o rudim entos de tejido ectópico. La hipófisis se desarrolla a partir d e la migración de células de la línea m edia de la bolsa de Rathke.y son causa d e anom alías d e la hipófisis las diversas alteraciones de la línea m edia, com o la no escisión del prosencéfalo y los defectos de la comisura anterior y del cuerpo calloso. Las anomalías del desarrollo craneofacial,com o la anencefalia,causan labio leporino y p aladar hendido, encefalocele basal,hipertelorismo e hipoplasia del

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nervio óptico, junto con grados variables de displasia y apiasia de la hipófisis.Si estos niños sobreviven.es necesario implantar un tratamien­ to sustitutivo con horm onas hipofisarias, adecuado y d e por vida. Asi­ mismo, los niños q ue presentan formas leves de anomalías d e la línea m edia también son m ás susceptibles a la aparición d e déficit de GH. Mediante ia utilización de técnicas sensibles com o la RM, actual­ m ente es posible visualizar en la hipófisis diversas características ana­ tóm icas del hipopituitarismo. En la RM a m enudo son claram ente vi­ sibles los signos d e lesiones congénitas o adquiridas. Así, en los pa­ cientes qu e manifiestan hipopituitarismo d e etiología indeterm inada es posible observar signos com o dism inución del volumen d e la glándula, silla turca vacía parcial o com pleta, trastornos e n la estruc­ tura d e la silla turca, ausencia o transección del tallo hipofisario y ausencia o ectopia d e la señal brillante d e la neurohipófisis®^^.La ob­ servación por RM de u n a a usencia d e infundíbulo se asocia c on d é­ ficits de horm onas hipofisarias, y aproxim adam ente el 40% de los pacientes con déficits de GH presenta signos d e defectos leves del ta­ llo q u e reflejan la existencia d e un a anom alía del desarrollo de la lí­ nea m edia. El encefalocele basal congénito p uede asociarse c on una herniación d e la hipófisis a través del techo del seno esfenoidal.junto con la aparición d e insuficiencia hipofisaria y diabetes insípida.

Trastornos hereditarios asociados con insuficiencia hipofisaria Las m utaciones d e los factores d e transcripción que determ inan el desarrollo de la adenohipófisis pueden ocasionar la aparición del síndrom e d e déficit prim ario (tabla 8-34). De h ec ho,pueden p resen­ tar u n a m utación de este tipo d e p acientes que hasta ahora se han diagnosticado com o portadores de u n a insuficiencia hipofisaria polihorm onal o idiopática aislada. Al conocerse m ejor el control genético del desarrollo de la hipófisis, ha aum entado tam bién el núm ero d e genes m utados conocidos (Capítulo 23), PROP1 Para la posterior activación del factor Pit-1 es necesaria la expresión génicaP./?0?/ (Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM] 601538). El g en se localiza e n el cro m o so m a 5q y co d ifica u n a p ro teín a d e 223 am inoácidos que se expresa en las células secretoras de GH.PRL y TSH^*. El ratón e nano Ames contiene una m utación c on sentido anó­ malo d e PROPI (Ser83Pro) y muestra aplasia de la hipófisis junto con déficit com binado d e GH, PRL y TSH. Esta m utación suprime la activa­ ción del factor Pit-1 y p roduce un fracaso del desarrollo de las líneas celulares que dependen de este factor*^. Hasta ahora, por lo menos ocho m utaciones hum anas se han asociado ya con déficit de GH,PRL, TSH y gonadotropinas. La m utación observada con m ayor frecuencia es una deleción d e 2-bp en la posición 296 (301-302delAG) que provo­ ca una finalización precoz d e la traducción y la aparición final de un producto proteico no funcionante. El espectro clínico del déficit hor­ m onal com binado q ue se asocia con las m utaciones PROP] varía s e gún el üpo específico de m utación y la e dad del pacierte®^^ En el hom bre, las m utaciones d e PROP! se asocian con déficits de las líneas celulares dependientes del factor Pit-1 (GH.PRLyTSH), así com o co n trastornos de la función de reserva d e FSH, LH y ACTH'^^ Dado qu e el desarrollo y la función de estos últim os tipos d e células no d ep e n d en del factor Pit-1, al parecer estos pacientes presentan u nos significativos factores d e desarrollo adicionales que causan la aparición del fenotipo clínico. D esde la publicación de! artículo original e n 1996*^®se h an descrito m ás d e 50 p acientes con m utaciones PROP! causantes de déficits c om binados de h orm onas hipofisarias,yal parecer,este trastorno constituye la c ausa h eredita­ ria m ás frecuente de déficit com binado d e horm onas hipofisarias. Análisis molecular Los m odos d e herencia de las m utaciones PROP! por regla general reflejan la presencia de u n a h erencia autosóm ica recesiva. Fbr tanto,

242

S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó físis

TABLA 8-33

EVALUA CIÓ N DEL DÉFICIT HIPOFISARIO HEREDITARIO

D éficit h ip o fisa rio

GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTH, defectos de la neurohipófisis

Adenohipófisis hipoplásica o hiperplásica; neurohipófisis normal o ectópica Adenohipófisis hipoplásica o hiperplásica

LHX3

GH, PRL, TSH, LH, FSH

pouin

GH, PRL, ± TSH

Adenohipófisis normal o hipoplásica

PROPl

GH, PRL, TSH, LH, FSH, ± ACTH

T-Pit

ACTH

Adenohipófisis normal, hipoplásica, hiperplásica o qufstica Normal

Malformaciones asociadas

Modo de herencia

Displasia septoóptica

Recesiva

Cuello ancho y corto n rigidez de la columna cervical Recesiva Dominante Recesiva Pelirrojo, obesidad

Estos genes están implicados en el desarrollo hipofisario o en el mantenimiento de la integridad del eje de la C H . Los defectos funcionales incluyen fenómenos tipo missense {De sentido equívoco) o írameshiñs (pérdidas de pauta de lectura) que ocasionan deleción o fragmentación de proteínas, anomalías del transporte del ADN, inactivación de proteínas o alteraciones de la coactivación. El HESXJ es importante en el desarrollo del cuerpo, y se asocia con déficits cerebrales estructurales. Las mutaciones P O U lf l dan lugar a un fenotipo variable con insuficiencia del crecimiento precoz asociado o no a hipotiroidismo. Las mutaciones P R O Pl sólo se manifiestan completamente en la vida adulta. ACTH: hormona adrenocorticotropa; FSH: hormona foliculoestimulante; C H : hormona del crecimiento; LH: hormona luteinizante; POMC: proopiomelanocortina; PRL: prolactina; RM: resonancia magnética; TSH: hormona tirotropa. Adaptado de: Netchine I, Léger J, Rappaport R. Magnetic resonance imaging of the hypothalamic-pituitary región in nontumoral hypopituitarism. En: Rappaport R, Amseiem S, eds. Hypothalamic-Pituitary Development. Genetic and Clinical Aspects. Basel: Karger, 2001:94-108.

habitualm ente estos pacientes son hom ocigotos respecto a m utacio­ nes tipo deleción o con alteración del sentido que causan la apari­ ción de unas proteínas PROPl tain cad as y carentes de actividad f u n c i o n a n t e ^ ''S e h a identificado u n a «mancha caliente» en PROPl a nivel d e un grupo GA repetido en el exón 2. En esta repeti­ ción. la com binación d e u na deleción GA o AG provoca la aparición de un cam bio en la codificación y u na term inación prem atura e n el codón 109. Los herm anos n o afectados son heterocigotos o bien pre­ sentan una secuencia PROPl norm al en am bos alelos. La aparición de m utaciones e n el dom inio d e transactivación del codón 582 pro­ du ce rasgos d e hipogonadism o com o fenotipo d e presentación*^*. Manifestaciones clínicas En los p acientes con déficit com binado d e h orm onas hipofisarias, la frecuencia d e m utaciones PROP! es elevada, observándose aproxi­ m adam ente en el 50% de los pacientes afectados. Sin embaído, en familias con m últiples m iem bros enfermos, las m utaciones PROPl se encuentran prácticam ente en todos los pacientes afectados. Los pa­ cientes c o n m utaciones PROPl m uestran un fenotipo predom inante de hipogonadismo-Así, presentan a m enudo retraso o ausencia d e la pubertad e intensa atenuación de las respuestas d e la LH y la FSH tras la estim ulación con GnRH^“ .En algunos de estos pacientes.la puber­ tad aparece de m odo espontáneo y posteriorm ente, desarrollan ma­ nifestaciones clínicas de hipogonadism o central de forma similar a lo q ue ocurre en u n a presentación clínica adquirida*^’. El síndrom e cur­ sa de forma característica co n un am plio espectro d e insuficiencia hipofisaria d e intensidad y m om ento d e aparición variables. Algunos de los pacientes ya mayores m uestran u n a dism inución d e las res­ puestas del cortisol tras la adm inistración d e ACTH,y en otros la pre­ sentación clínica es !a d e un panhipopituitarismo*^*. Aunque la hipófisis tiene un tam año normal o pequeño,se han des­ crito casos de pacientes con hipófisis muy hiperplásicas, alteraciones quísticas y el posterior desarrollo de u na silla turca vacía secundaria. Habitualmente, el enlentecimiento del crecimiento longitudinal ya re­ sulta aparente después de los3 añ o sd e edad ypor regla general.en estos pacientes no aparece la pubertad. Las DE d e la talla p ueden estar muy alteradas, en ocasiones de hasta- 10. con aparición de proporciones eunucoides y disminución de las relaciones hem icuerpo superior/hemicuerpo inferior Los adultos afectados presentan talla baja y genitales externos de aspecto infantil.Fbr regla general.el inicio de la insuficiencia hipofisaria clínicamente evidente se caracteriza por u n déficit de GH (apiDximadamente. 80% de casos) y por insuficiencia tiroidea (déficit

de TSH,aproximadamente, 20%),seguidos d e hipogonadismo y poste­ rior aparición d e una insuficiencia suprarrenal clínica o subclínica*®. Asimismo, las m anifestaciones d el exceso d e PROPl tam bién se han d escrito e n el ratón**^'. Estos anim ales presentan hipotiroidismo, hipogonadism o. persistencia d e quistes d e Rathke hendidos y al cab o d e un año,aparición de a d en o m as hipofisarios. Evaluación La estimulación com binada d e horm onas hipotalám icas (GnRH, TRH, CRH y GHRH) o la hipoglucem ia insulínica revelan respuestas disminuidas y dependientes del grado d e déficit de ca d a horm ona hipofisaria.Habitualmente,las concentraciones en suero de IGF-I y de 1GF-BP3 son bajas, y la concentración periférica de horm onas tiroi­ deas es baja o está dentro de los límites inferiores d e la normalidad. En presencia d e respuestas a la TSH bajas o ausentes, estos hallazgos s o r com patibles con el diagnóstico d e hipotiroidismo secundario. La mayoría de los pacientes ya mayores tam bién muestran u n a disminu­ ción de las respuestas del cortisol a la adm inistración de CRH o ACTH (o am bos) o bien a la estim ulación c on insulina*^*. Tamaño de la hipófísis Las alteraciones heterogéneas del tam año de la hipófisis pueden reflejar u n a com binación d e señales de apoptosis de la línea c elu­ lar d ependiente del factor P it-l,una expansión quística com pensa­ dora de los tipos no afectados d e células hipofisarias con el poste­ rior autoinfarto,y la a u sen c ia d e otros factores a ú n d e sc onocidos y n ecesarios p ara una función m adura de la hipófisis*-'’^

POU1F1 El gen POUIFI (Pit-1) se localiza en el crom osom a 3 p ll (OMIM 173110) y codifica un a proteína de 290 am inoácidos. El dom inio N-terminal específico de POU activa la transcripción del gen y dos dom inios de fijación del ADN reconocen un a se cuencia TATNCAT presente en las horm onas GH, PRL y TSH, así com o en el gen del receptor d e la GHRH^lLa proteína n uclear Pit-1 activa la transcrip­ ción d e los genes de la GH. PRL y TSH. y el gen del receptor d e la GHRH,e interactúa co n otros coactivadores, com o la horm ona tiroi­ dea, los estrógenos.los receptores d el á cido retinoico y otros facto­ res de transcripción.incluyendo CREB,P-Lim,Pbc-l,HESX-l y Zn-15. El Pit-1 autorregula su propia expresión y por tanto, e s fundam ental

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

TABLA 8-34

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E T IO L O G ÍA DE LA IN SU FICIENCIA HIPOFISARIA A D Q U IR ID A F u n c io n a i

Citomegalovirus Hongos (histoplasmosis, aspergilosis) Parásitos (toxoplasmosis) Pneumocystis jiroveci Tuberculosis I n filtrativ o / in fia m a to rio

Hemocromatosis Hipofisitis primaria Granulomatosa Linfocítica Xantomatosa Hipofisitis secundaria Enfermedad de Takayasu Granulomatosis de Wegener Histiocitosis X Infecciones Sarcoidosis

Masa paraselar Depósitos metastásicos en la hipófisis Ependimoma Germinoma Glioma Meningioma Quiste de Rathke Neoplasia hematológica Leucemia Linfoma Otros Adenoma hipofisario Craneofaringioma Hamartoma hipotalámico, gangliocitoma T raum ática

Lesión por irradiación Resección quirúrgica Traumatismos craneoencefálicos

Enfermedades graves Enfermedad aguda Insuficiencia hepática crónica Insuficiencia renal crónica Fármacos Agonistas de GnRH Análogos de la somatostatina Dopamina Esteroides anabollzantes Estrógenos Exceso de glucocorticoides Exceso de hormonas tiroideas Hormonas Hiperprolactinemia Hipotiroidismo Tras tratamiento de la enfermedad de Cushing Nutricionales Restricción calórica Desnutrición Otros Ejercicio excesivo C ausas de d é fic it a d q u irid o d e h o k m o n a d e i crecim ien to EN 1 .03 4 pacie ntes a du lto s c o n h ipopit uit aris m o

Causa Tumor hipofisario Craneofaringioma Idiopática Tumor del SNC Síndrome de la silla turca vacía Síndrome de Sheehan Traumatismo craneal Hipofisitis Cirugía no relacionada con el tratamiento hipofisario Enfermedades granulomatosas Irradiación no relacionada con el tratamiento hipofisario Malformación del SNC Infección o traumatismo perinatal Otras

53,9 12,3 10,2

1,0 0.5 2,5

Aneurisma Apopleita Arteritis Diabetes Drepanocitosis Hipotensión Relacionado con el embarazo GnRH: hormona liberadora de gonadotropinas; SNC: sistema nervioso central. Causas de déficit adquirido tomadas de Abs R, Bengtsson BA, Hernberg-Stahl E, et al. G H replacement ii 1034 growth liormone deficient hypopitultary adults: demographic and clinical characteristics, dosing and safety. Clin Endocrino! (Oxf) 1999;50(6):703-713.

p ara m an ten er una expresión a d e c u a d a del factor. A causa d e la absoluta necesid ad d e la p resencia d e Pit-1 p ara qu e se p roduzca el desarrollo d e las células p roductoras de GH, PRL y TSH.así com o de la expresión g énica específica, las m utaciones inactivadoras del g en se asocian con u n a serie d e déficit d e h orm onas hipofisarias'^. Hay do s cep as d e ratón e n a n o q u e co n tien en las m utaciones del gen PO U IF I.E I ratón e n a n o Snell co n tie n e u n a m utación sin sen tid o d e triptófano a cisteín a (Trp261Cys)“ ^ Asimismo, el ratón e n a n o Jackson co n tie n e u n a p ro teín a P O J IF I tru n ca d a y co n fi­ jació n defectu o sa del ADN.

Se han descrito varias m utaciones P O U I F I j c a d a u n a d e ellas se a so cia c on un fenotipo clínico característico'^^Las m utaciones A rgl72Tyrse a so cian c o n hipotiroidism o n eonatal y déficit d e GH y d e PRL. Se ha n descrito tanto casos e sp o rádicos com o familias num erosas co n m últiples d efectos d e h orm onas hipofisarias y has­ ta el m om ento se han identificado por lo m enos 10 m utaciones recesivas y 3 m utaciones d om inantes d e Pit-1. Las m utaciones re­ cesivas provocan un variado espectro d e p érd id a d e fijación del ADN o d e la activación transcripcional d e la TSH, GH o PRL o algu­ n a c o m binación d e ellas.

244

S e c c ió n I I H íp o i

e h ip ó físis

Asimismo, e n u n a m utación Lys216Glu del Pit-1 se h a descrito u n a alteración de la activación p o r el ácido retinoico d e un potenciad o r Pit-1 distal. Esta proteína m utada tam bién se com porta com o un inhibidor negativo d o m inante de la activación d e Pit-1. Aunque una m utación esporádica (Arg271Try) provoca la aparición d e u na proteína q ue se fija al ADN, en este caso se pro d u ce un a inhibición dom in an te de la transcripción g énica hipofisaria. La com binación del carácter heterocigótico d e u n a deleción 1-bp (747delA) y de una m utación d e sentido erróneo (Trpl93Arg) causa una fijación defectuosa de! ADN y la activación d e la transcripción, junto con varios déficits com b in ad o s graves d e GH.PRL y TSH*^®.Es necesario el reclutam iento d e la p ro teín a CBPlpSOO y la d im erización del Pit-1 para o bten er u na activación a d ecu ad a d e Pit-1 d e los genes de las h orm onas diana*^^El LHX4 p arece activar el PO UIF],y las m uta­ ciones del LHX4 tam bién co nducen a un retraso del crecim iento’^ . HESX1 HESXl (Rpx) es un m arcador transcripcional precoz de la hipófisis pri­ mitiva con u na expresión restringida a la bolsa de Rathke’^’Ú u n to con la aparición de los tipos celulares específicos d e la hipófisis, la expre­ sión de HESXl va disminuyendo hasta desaparecer incluso del todo en la adenohipófisis madura*“ .El gen se localiza en el crom osom a 3p21,2, codifica u na proteína de 185 am inoácidos y com pite con la proteína PROPl para la unión al ADN. El síndrome heterogéneo d e la displasia septoóptica (hipoplasia de los nervios ópticos, ausencia del cuerpo ca­ lloso y del septo pelúcido, y panhipopituitarismo) se asocia con una mutación homocigota de homeodomain de Atg53Cys.Aunque la molé­ cula m utada muestra u na disminución de la fijación del ADN, hasta ahora no se h a descubierto un gen horm onal diana específico, por lo que es posible que el panhipopituitarismo sea secundario a la existen­ cia de graves defectos anatóm icos del desarrollo de la línea media. Tampoco se conoce por qué estos pacientes presentan déficit d e GH. LH X 3 Las m utaciones d e sentido erró n eo y p o r d eleción d e LHX3 se aso­ cian con p an hipopituitarism o.con la e x cepción de un a reserva in­ tacta de ACTH. Estos pacien tes tam bién p resentan u n trastorno de la rotación del cuello secu n d ario a rigidez de la colum na cervi­ cal*^'. El síndrom e d e Rieger PtX2 (trastornos d el desarrollo del ojo anterior, los dientes y el om bligo) p u e d e asociarse con déficit de GH y haploinsuficiencia del gen hom eo b o x RIEG (PtX2). T-Pit Las m utaciones de T-ñt provocan un déficit aislado de ACTH de aparición precoz e hipocortisolism o^^ Los fenotipos asociados, in­ cluyendo los del déficit d e POMC,se caracterizan p or obesidad, pig­ m entación pefirroja y otros déficits hipofisarios asociados. Los déficits de h orm onas hipofisarias hereditarios y secundarios a un defecto de factor d e transcripción son infrecuentes. Sin embargo, dentro de esta población de pacientes, las m utaciones PROPI pare­ cen ser las de mayor prevalencia, representan m ás del 50% de los ca­ sos retrospectivos descritos y m ás del 90% d e los pacientes con más de un herm ano afectado. Las m utaciones Pit-1 se observan con me­ nor frecuencia. En los p acientes c on antecedentes familiares d e dis­ función hipofisaria y los q u e presentan u n a dism inución de las res­ puestas horm onales frente a la estimulación con TRH.GHRH o GnRH deb e llevarse a cabo un cribado m olecular para d etectar defectos de la PROP-1 o de Pit-1. El intenso fenotipo clínico d e las mutaciones HESXl exige realizar un análisis m olecular m ás profundo.

de los pacientes ya están degos*^ Aunque la mayoría de estos enfer­ mos presentan signos de déficits de GnRH,aproximadamente el 25% de los hombres pueden presentar insuficiencia testicular primaria. S ín d r o m e d e P ra d e r-W illi Estos pacientes presentan hiperfagia acusada y obesidad, junto con retraso mental, hipotonía m uscular y diabetes mellitus. Otros trastor­ nos relacionados son micrognatia, ausencia de cartílago auricular y acromicria®^. El proceso se ha atribuido a u n a deleción o transloca­ ción del crom osom a 15. En los pacientes con hipogonadismo, la criptorquidia bilateral y la ausencia de pliegues escrotales se asocian con evidencias de disminución de la secreción d e GnRH**’. En algunos pacientes, el tratam iento m ediante GnRH h a conseguido normalizar los niveles d e LH y d e FSH.También se han publicado casos asocia­ dos con alteraciones d e la síntesis d e oxitocina y vasopresina. S ín d r o m e d e K a llm a n n El síndrome de Kallmann consiste en un trastorno de la síntesis de GnRH asociado con agenesla o hipoplasia del nervio olfatorio y anosmia varia­ ble. Los trastornos del desarrollo asociados son atrofia óptica, ceguera a los colores, sordera por lesión del octavo par, paladar hendido, agenesla renal,criptorquidia y trastornos del movimiento*®. Este trastorno d e he­ rencia recesiva ligado al cromosoma X se h a atribuido a un defecto del gen localizado en el cromosoma Xp22.3*®. La proteína KAL media la m irac ió n hipotalámica de las células de GnRH desde la placoda ol­ fatoria primitiva,y su ausencia produce una síntesis defectuosa de GnRH y anosmia“ '^®®.Se han descrito casos de herencia autosómica dominan­ te y también de herencia autosómica recesiva, lo que indica que en la fisiopatología del trastorno participan factores genéticos adicionales*®. Manifestaciones clínicas Estos pacientes están expuestos d esde el n acim iento a u nos niveles bajos o ausentes d e esferoides sexuales. Bar tanto, las n iñas son ba­ jas y presentan am enorrea prim aria y ausencia del desarrollo sexual secundario, y los niños, retraso d e la p ubertad y m icropene*’“. Pruebas de laboratorio La ausencia de pulsos de GnRH produce la aparición d e concentracio­ nes bajas de LH y d e FSH asociadas con unas concentraciones muy bajas de estradiol o d e testosterona. Dado q ue la hipófisis normal y no preparada puede no responder inicialmente a la estimulación con GnRH (25-100 pg por vía intravenosa),esta prueba tiene escaso valor en el diagnóstico diferencial del trastorno hipotalámico. En algunos pa­ cientes, una preparación repetitiva con GnRH p uede provocar la apari­ ción d e respuestas hipofisarias normales de LHy de FSH. lo que indica la existencia de un defecto hipotalámico de secreción d e la GnRH. El diagnóstico diferencial del hipogonadismo hipogonadotropo congénito incluye el síndrome de Kallmann (mutación del gen KAL),\a hipo­ plasia suprarrenal congénita (mutación £i4-A3)*^',las mutaciones del re­ ceptor de la GnRH,las mutaciones de la leptina y el receptor de la leptina. las mutaciones del gen P f^ P l y las mutaciones de las moléculas de LH o FSH. Estos trastornos se caracterizan por la disminución o ausencia de los patrones d e secreción d e LH m ediados por la GnRH,en presencia de u na hipófisis estructuralmente normal. La causa del hipogonadismo hipogonadotropo esdifícil de encontraren más del 80% de los pacientes (vanteriormente).En ausencia de un defecto esüiictural de la hipófisis, d ebe realizarse una evaluación genética de los pacientes.

■

In su ficien cia h ipo fisaria a d q u irid a

S ín d r o m e d e L a w r e n c e -M o o n -B ie d I Este trastorno de herencia autosómica recesiva se caracteriza por hipogonadismo hipogonadotropo,retraso mental,obesidad,retinitis pigmen­ tosa,hexadactilia,braquidactilia o sindactilia. A los 30 años, la mayoría

Causas En ausencia de u n a lesión anatóm ica hipotálam o-hipofisaria de­ m ostrable y tras excluir las causas genéticas y sindróm icas de las

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

insuficiencias hipofisarias, tam bién d e b e n tenerse en cu e n ta las causas adquirid as y a m en u d o transitorias d e insuficiencia hipofisaria (v. tabla 8-34). Se h a n e studiado ya algunas c ausas d e insuficien­ cia hipofisaria, com o tum ores hipofisarios, m asas paraselares, hipofisitis, aneurism as y apoplejía hipofisaria. La lesión hipotalám ica re­ flejada p o r la presencia d e u na gran m asa p araselar q u e ocasiona dism inución d e la p roducción de GnRH se asocia co n hiperfagia, o b esid ad e hipogonadism o central, junto a unas concentraciones muy dism inuidas d e FSH y LH (síndrom e d e Fróhlich). La restricción calórica intensa, la anorexia"^*^, la pérdida de peso p o r otras causas y el ejercicio físico enérgico tam bién pueden aten u ar la secreción d e la GnRH,su a cción o b ien am bas.El hipogo­ nadism o h ipogonadotropo p u e d e observarse tanto en los h om bres co m o e n las m ujeres (v Cap. 7). Los tratam ientos con esferoides anabolizantes y con glucocorticoides exógenos suprim en los ejes re­ productor y suprarrenal, respectivam ente. Los pacientes con enfermedades graves o crónicas debilitantes (com o la cirrosis) pueden presentar alteraciones de los ejes GH-IGF-I, supranienal y gonadal.A través de un mecanismo d e retroalimentación de circuito corto,la hlperprolactinemia causa disfunción sexual p o ruña inhibición del carácter pulsátil de la GnRH.El hipoüroidismo.el hipoadrenalismo o el hipogonadismo causan u na hiperplasia de las células trófi­ cas específicas por la ausencia de un control por retroalimentación ne­ gativo ye n ocasiones,la formación d e un tumor hipofisario**^''.El síndro­ m e de inmunodeficiencia adquirida (sida) se asocia con una supresión de la función hipofisaria q ue es independiente de otras posibles infec­ ciones asociada^''^. Fármacos com o los estrógenos, que suprimen la FSH y LH,y los análogos d e la GnRH.se utilizan en el tratamiento del cáncer de próstata e inhiben la acción de las gonadotropinas. Además de la apoplejía hipofisaria. otros trastornos vasculares también pueden causar insuficiencia de hormonas hipofisarias, com o aneurismas, acci­ dente vascular cerebral, trombosis del seno cavernoso y arteritis. Los dé­ ficits aislados de horm onas hipofisarias también pueden aparecer como manifestación de anomalías vasculares, incluyendo la arteritis.

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craneal. En estudios prospectivos se h a d o cum entado el em peora­ m iento d e la función hipofisaria al volver a repetir las pruebas hipo­ fisarias después de 12 m eses, a pesar de la m ejoría observada en algunos ejes h orm onales tróficos. Después d e un traum atism o c ere­ bral, aproxim adam ente el 20% d e los p acientes desarrolló un a dis­ función d e la neurohipófisis (diabetes insípida o SIADH)*” . R a d io te ra p ia La irradiación de la hipófisis indicada generalmente en el tratamiento de los adenom as hipofisarios causa u na atrofia directa d e la glándula, adem ás de alterar tam bién la síntesis hipotalámica de las horm onas hipofisotropas.En los niños y los adolescentes, la función hipofisaria es particularmente sensible a la irradiación terapéutica craneocervical*®®. Están en relación con la aparición d e déficit de horm onas hipofisarias factores com o la dosis d e irradiación utilizada, el intervalo d e tiempo transcurrido tras finalizar la radioterapia y la distancia de la hipófisis o del hipotálamo respecto a la fuente de irradiación (figs, 8^2 y 8^3). Tras la administración d e una dosis m edia d e 5.000 rad e n la base del cráneo, la nasofaringe o el cráneo,durante los 10 años posteriores hasta el 75% d e los pacientes presentan insuficiencia hipofisaria*®'. ft)r regla general, las manifestaciones más tardías de insuficiencia hipofisaria reflejan más las lesiones hipotalámicas q u e la atrofia d e las células hi­ pofisarias sometidas a irradiación. Aunque el grado de pérdida horm o­ nal p osteriora la radioterapia es variable,el patrón d e desaparición de las horm onas suele seguir u na pauta secuencial. Así, la GH se pierde antes q ue la FSH y la LH, seguidas d e la A C m y la TSH®*^. Pbr tanto, el hallazgo de signos de insuficiencia suprarrenal o tiroidea habitualmen­ te implica que tam bién están alterados los ejes d e la GH y de las gona­ dotropinas. Así, en los pacientes sometidos a radioterapia deben reali­ zarse de por vida determ inaciones periódicas d e las horm onas d e la adenohipófisis. Lo ideal es q ue mediante un riguroso cribado a lai^o plazo se descubra cualquier posible insuficiencia hipofisaria posterior antes de que aparezcan sus manifestaciones®*^.

T r a u m a tis m o s c r a n e a le s La hipófisis p u ede experim entar lesiones totales o parciales secunda­ rias a traumatismos obstétricos,hemorragia craneal,asfbcia fetal o parto d e nalgas. Los traumatismos craneales p ueden causar una lesión hipo­ fisaria directa por fractura de la silla turca, sección del tallo hipofisario, vasospasmo d e origen traum ático o infarto isquémico después d e un traumatismo contuso^’^^En el adulto.la causa traumátíca más frecuente de trastorno d e la función hipofisaria es el traumatismo neuroquirúrgico yatrógeno. Durante la cim gía.la m anipulación inadvertida o n o o la lesión de la hipófisis causa u na diabetes insípida transitoria o perm a­ nente, así com o grados variables d e disfunción adenohipofisaria. A unque el hipopituitarism o secundario a un traumatismo craneal suele m anifestarse durante el a ñ o posterior a la agresión, en algunos pacientes los signos manifiestos d e insuficiencia hipofisaria apare­ cen c u an d o ya h an transcurrido varias décadas. El 75% d e los pacien­ tes c on insuficiencia hipofisaria postraum ática son hom bres d e me­ nos de 40 años im plicados en un accidente de vehículo a motor hasta un año antes del diagnóstico. Prácticam ente, todos los p acien­ tes con posterior insuficiencia hipofisaria presentan a ntecedentes de pérdida postraum ática d e la c onciencia,y en la m itad d e estos casos se dem uestra la existencia de u n a fractura craneaF^.A simismo,en un tercio de estos pacientes m ediante la RM se dem uestran signos de hem orragia hipofisaria en el hipotálam o o la neurohipófisis o bien infarto d e la adenohipófisis. El trastorno endocrinológico observado con mayor frecuencia en estos pacientes, aproxim adam ente en el 30%, es la diabetes insípida. Durante los m eses o incluso años poste­ riores al traumatismo, los p acientes tam bién p ueden presentar insufi­ ciencia d e g onadotropinas.am enorrea e hiperprolactinemia*^-*". Las p ru eb as hipofisarias realizadas durante las prim eras 48 ho­ ras d e hospitalización dem uestran que c e rca d el 75% de pacientes m uestran signos d e hipopituitarismo®'*,y q u e el grado d e insuficien­ cia hipofisaria está relacio n ad o con la gravedad del traum atism o

Años Figura 8-62 ■ Análisis de supervivencia que indica las probabilidades de que los ejes hipotálamo-hipófiso-glándula diana sigan siendo norma­ les tras la radioterapia (3.750-4.250 cCy). La secreción de hormona del crecimiento (GH) es la que más se afecta respecto a las hormonas de la adenohipófisis, en relación con los efectos de la radioterapia externa; en cambio, la secreción de TSH es la más resistente. En dos tercios de los pacientes aparece un déficit de gonadotropinas antes de que se produz­ ca un déficit de hormona adrenocorticotropa (ACTH), En el tercio res­ tante ocurre lo contrario. {De: Littiey MD, Shalet SM, BeardweII CG, et al. Hypopituitarism following external radiotherapy for pituitary tumors in adults. Q | Med 1989;70:145-160.)

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

A excepción de que exista una destrucción com pleta de la hipófisis o bien en algunos síndromes genéticos, el déficit de PRL es rarísimo. El orden d e disminución d e la reserva d e h orm onas tróficas por la com­ presión d e la hipófisis habitualm ente sigue el orden GH > FSH > LH > TSH > ACTH-Las células corticotropas y tirotropas parecen ser particu­ larmente resistentes a la destrucción hipotalámica o hipofisaria y habi­ tualmente son las últimas que pierden la capacidad funcionante. Las manifestaciones fenotípicas cualitativas de la insuficiencia hipofisaria dependen d e la horm ona trófica alterada (v las descripciones anterio­ res de los déficits hormonales específicos) (tabla 8-35). H o r m o n a a d r e n o c o r tic o tr o p a Años (posterior-dxt) Figura 8-63 ■ Incidencia del déficit de hormona del crecimiento (GH) en los niños con un tumor cerebral tratados con 27-32 Cy o con 35 Gy de irradiación craneal, en relación con el tiempo a partir de la irradia­ ción (dxt). Se muestra que la velocidad con que aparecen los déficits de una hormona hipofisaria depende de la dosis administrada: cuanto ma­ yor es la dosis de irradiación, antes aparece el déficit de GH, PTC: prue­ ba de tolerancia a la glucosa. ICortesía del'. Department of Medical lllustrations, Wiikington Hospital, Manchester, Inglaterra. De Shalet S. Pifuitary failure. En DeGroot LJ, JamesonJL [eds,]. Endocrinology, 4.^ed. Filadelfia, WB Saunders, 2006:397-409.)

S ín d r o m e d e la silla tu r c a v a cía La lesión del diafragma dural de la silla turca p uede ocasionar una herniación aracnoidea hacia el espacio selar En los pacientes en quienes no se encuentra u na causa secundaria evidente, este tipo de lesión pue­ de aparecer com o consecuencia de u na debilidad congénita del dia­ fragma. Hasta en el 50% de los pacientes con síndrome de la silla turca vacíase halla asociada u na hipertensión intracraneal benigna®*’. Asimis­ mo,tam bién puede aparecer un síndrome d e la silla turca vacía secun­ dario al infarto de un adenom a hipofisario o de una lesión quirúi^ica o por irradiación de! diafragma. Habitualmente, m ediante la RM se obser­ va la presencia d e tejido hipofisario comprimido en el suelo d e la silla, así com o desviación lateral del tallo hipofisaria Aunque la silla turca va­ cía suele ser un hallazgo incidental,si existe atrofia o compresión de más del 90% del tejido de la hipófisis aparece una insuficiencia hipofisaria. i^roxim adam ente el 10% de los pacientes pueden presentar pequeños adenom as secretores de GH o PRL en el margen del tejido comprimido.

Manifestaciones clínicas del hipopituitarismo En los pacientes con insuficiencia hipofisaria, independientem ente de su evolución,se observó un exceso d e m ortalidad (SMR1I87), fun­ dam entalm ente debido a trastornos respiratorios y vasculares'^l Los factores determ inantes m ás im portantes d el increm ento de la morta­ lidad fueron la edad d e diagnóstico.el sexo fem enino y los anteceden­ tes de craneofaringiom a.La gam a d e manifestaciones clínicas obser­ vadas en la insuficiencia hipofisaria d epende d e varios factores. En la insuficiencia hipofisaria adquirida, d ep en d e del grado d e déficit hor­ monal, del núm ero de horm onas alteradas y de la rapidez de inicio del cuadro clínico. En las fonnas congénitas,cuanto m ás precoz es la edad de inicio mayor es !a gravedad d e los trastornos tiroideos, gonadales,suprarrenales,del crecim iento o del equilibrio hídrico. A unque los trastornos genéticos hereditarios siem pre se asocian c o n los fenotipos m ás graves, en ellos tam b ién p u ed e n producirse p osteriorm ente otras alteracio n es,co m o se observa e n las m utacio­ nes PROPL En p resencia d e trastornos p o r com presión, inflamato­ rios, vasculares, p o r irradiación y agresiones diversas, tam bién es variable la respuesta d e las distintas estirpes de células de la hipó­ fisis. Así, las c é lu las lacto tro p as so n a m e n u d o h ip erfuncionantes a c au sa d e u n a d ism inución d e las señales inhibidoras tónicas.

Los síntomas y signos clínicos de déficit d e ACTH son graves y pueden amenazar la vida del paciente. En la insuficiencia hipofisaria aguda, com o ocurre en la apoplejía hipofisaria, los pacientes con déficit de ACTH pueden presentar hipotensión,shock, hipoglucemia, náuseas, vó­ mitos,fatiga intensa,asteniaehiponatrem ia dilucional.Fbrel contrario, el potasio sérico es normal, puesto que estos pacientes presentan défi­ cit d e glucocorticoides,pero por regla general no muestran déficit de mineralocorticoides. En los casos de sospecha clínica d e déficit agudo de ACTH,no debe interrumpirse el tratamiento con esteroides.Hay que determinar la concentración sérica d e cortisol y ACTH antes d e la ad­ ministración d e glucocorticoides,que deberían estar disminuidos. En situaciones agudas, com o tras un a apoplejía baisca, las res­ puestas a la estimulación con ACTH pueden ser norm ales y prestarse a confusión, puesto que la respuesta atenuada del cortisol q ue se ob­ serva habitualmente en la insuficiencia suprarrenal secundaria se debe a u n a pérdida de las células productoras de glucocorticoides,y ello exige qu e hayan transcurrido p or lo m enos unas sem anas tras el inicio del déficit d e ACTH. Si el déficit d e ACTH se produce de una m anera gradual, las manifestaciones son m ás insidiosas, e incluyen pérdida d e p eso,astenia.debilidad,fatiga,náusease hiponatrem ia dilucional. Ello puede deberse a un a disfunción d e los corticoü'opos secundaria al aum ento d e tam año de un tum or hipofisario, a los efec­ tos tardíos de la irradiación,a lesiones relacionadas con el tratamien­ to quirúrgico del tum or o a la extirpación de m asas paraseiares. En estos casos, es probable que se observe una disminución d e la res­ puesta a las pruebas de reserva d e ACTH.Si no se sospecha la existen­ cia de esta alteración o n o se aplica un tratamiento, esta forma clínica de insuficiencia suprarrenal puede provocar la m uerte del paciente. Debe tenerse cuidado al realizar una pm eba de la hipoglucemia insulínica o la p oieba de la metirapona, porque la primera puede provo­ car la aparición d e convulsiones y náuseas,y la segunda incluso puede empeorar la insuficiencia suprarrenal. En consecuencia, estas pniebas han de efectuarse sólo e n el hospital, bajo estrecha supervisión y con posibilidad d e administración intravenosa de cortisona y glucosa. En el tratamiento, las dosis d e esteroides han de ajustarse a cada si­ tuación clínica específica.Bajo condiciones de estrés significativo,como e r la apoplejía hipofisaria o la cirugía de la hipófisis, las necesidades máximas d e cortisona oscilan entre 200 y 300 mg diarios. Puesto que durante una situación de estrés y en presencia de un déficit de ACTH las glándulas suprarrenales son incapaces d e aum entar la producción de cortisol, en la insuficiencia suprarrenal aguda debe administrarse por vía intravenosa una dosis inicial de 100 mg de hidrocorüsona y, en la cirugía d e la hipófisis,una infusión intravenosa con la misma dosis,seguida d e 50 mg/6 h durante el primer día, también por vía intravenosa. En los pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria, en otras for­ mas de estrés significativo se utilizan dosis similares. La determinación de la duración del tratamiento de los pacientes con dosis suprafisiológicas de esteroides dependerá del juicio médico. En opinión d e los auto­ res, las dosis han d e disminuirse hasta las de m antenimiento tan pronto com o sea factible sin poner en peligro al paciente. Nosotros empleamos dosis de 10-20 mg/d d e hidrocortisona,habitualmente 10 mg por la mañ a n ay 5 mg por la noche.Si la situación clínica lo exige,administramos otros 5 mg por la tarde. Puesto que la descompresión quiniigica puede normalizar los déficits hormonales'^^^’.en el postoperatorio debe deci­ dirse si es posible suspender el tratamiento hormonal sustitutivo y reali­

C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

TABLA 8-35

247

EVALUA CIÓ N DE LA FU N C IÓ N DE LA A D EN OHIP ÓFISIS

Prueba

Dosis

Respuesta normal

Efectos secundarios

H o rm o n a ad ren o co rtico tro p a

Estimulación con ACTH Estimulación con CRH Tolerancia la insulina

2 5 0 Hg i.v. 100 Mg i.v.

Metirapona

Administración oral de 30 mg/kg a las 11 de la noche

Estimulación con TRH T,, total T^ sérica (T^ libre)

200-500 Mg i.v.

TSH máxima 2 2,5 veces o t ¿ 5-6 mUI/l (mujeres) Í 2 2-3 mUI/l (hombres)

PRL sérica Estimulación con TRH

200-500 iJg i.v.

PRL s 2,5 veces

Rubor, náuseas, micción imperiosa

LH y FSH séricas Testosterona sérica

100 tig i.v.

Elevadas en la menopausia y en hombres con insuficiencia testicular primaria (sin otras alteraciones) 300-900 ng/ml LH £2-3 veces o en 10 Ul/I FSH 1,5-2 veces o en 2 Ul/I

Infrecuentes

i.m. o 1 Hg V.

0,1-0,15 Ul/kg i.v.

Concentración máxima de cortisol s 2 0 |jg/dl Concentración máxima de ACTH 2 2-4 veces Respuesta máxima de cortisol > 18 fjg/dl o incremento en 7 |jg/dl 11-DOC máximo 2 7 ^jg/dl Cortisol máximo ¿ 7 [jg/dl ACTH máximo > 75 pg/ml

Infrecuentes Rubor Sudoración, palpitaciones, temblor Náuseas, insomnio, crisis suprarrenal

H o rm on a tír otro pa

Rubor, náuseas, micción imperiosa

P ro lactin a

HoRMOf

Estimulación con GnRH

H o rm o n a d e i c recim ie n to

Tolerancia a la Insulina

0,1-0,15 Ul/kg

CH máxima > 3 pg/l

L-arginína

0,5 g/kg (máx. 30 g) i.v. durante 30-120 min 1-5 jjg/kg

Sudoración, palpitaciones, temblor Náuseas

CH máxima > 5 [jg/l

Rubor

Con GHRH

ACTH : hormona adrenocorticotropa; CRH: horm -a de corticolropina; ll-D O C : ll-desoxicortisol; FSH: hormona foliculoesti b; GH: hormona del crecimiento: GH RH : hormona liberadora de la hormona del crecimiento; LH: hormona luteinizanie; PRL: prolactina; TRH: hormona liberadora de tirotropina; TSH: hormona tirotropa o tirotropina.

zar determinaciones específicas de cada hormona. Asimismo, debe te­ nerse u n gran c uidado cuando se h a dem ostrado la existencia d e una insuficiencia suprarrenal secundaria previa. H o r m o n a e s tim u la d o r a d e l tir o id e s Dado q ue ia semivida en suero d e la es d e 6,8 días, en los pacientes con insuficiencia hipofisaria aguda a veces el hipotiroidismo no es evi­ dente hasta q ue han pasado varias sem anas. Fbr tanto, en estos casos han d e efectuarse pruebas de función tiroidea.LaTSH n o está aum en­ tada en el hipotiroidismo secundario, por lo que no puede utilizarse para evaluar la suficiencia del tratamiento horm onal sustitutrvo y tam­ p oco es útil la p rueba con TRH. La gravedad de los síntomas del hipo­ tiroidismo d epende d e la intensidad y del tiempo q ue ha estado presente.lncluso en ausencia de síntomas,si los resultados de las pruebas de función tiroidea son com patibles con el diagnóstico de hipotiroidis­ mo, d ebe administrarse T^. El tratamiento con glucocorticoides debe aplicarse antes que el tratamiento con horm ona tiroidea, puesto que en los pacientes con hipotiroidismo y ante situaciones de estrés esta úlüma aum enta las necesidades de glucocorticoides. C o n a d o tr o p in a s En los pacientes con enferm edad hipofisaria. la disfunción sexual relacionada con un déficit d e gonadotropinas es m ucho m ás fre­ cuente q u e el hipotiroidismo o el hipoadrenalismo.El diagnóstico se

establece al dem ostrar m enstruaciones anorm ales o am enorrea, jun­ to con elevación d e las concentraciones d e LH y de FSH en las muje­ res, y disfunción sexual en los hom bres, junto con u n a disminución de la testosterona y una concentración norm al o baja d e gonadotro­ pinas. D ebido a q u e incluso una hiperprolactinem ia m oderada pue­ d e causar disfunción sexual, de b e determ inarse si la PRL es o no la causante del hipogonadismo. El tratam iento con agonistas d e la dopam ina se asocia a veces con u n a norm alización de la función sexual sin necesidad d e recurrir a un tratam iento sustitutivo con esteroides sexuales. La prueba d e estim ulación con GnRH raram ente es capaz d e diferenciar las causas del déficit d e gonadotropinas, por lo que p or regla general n o está indicada su realización. En los pacientes con déficit, adem ás d e conseguir la normalización de la función sexual el tratamiento sustitutrvo con esteroides sexuales tiene importantes efectos sobre la composición del organismo.Para con­ seguir una nonnalización de la función sexual en los hombres con hipo­ gonadismo secundario d e largo tiempo d e evolución y pérdida de la li­ bido,el tratamiento sustitutivo con testosterona puede no ser tan efectivo com o en los hombres con una disfunción sexual reciente.La osteoporosis es frecuente e n las mujeres con déficit de estrógenos y en los hom­ bres con déficit de testosterona*^,y el tratamiento hormonal sustitutivo mejora la densidad ósea. En los hombres con déficit d e testosterona, la administración de esta horm ona reduce la grasa abdominal y viscera] y mejora la masa muscular®“ .Ftir tanto, el tratamiento hormonal sustituti­ vo es importante incluso e n los casos en los q ue n o se p ueda o no se quiera conseguir una normalización d e la función sexual.

248

S e c c ió n I I h.

e h ip ó fisis

H o r m o n a d e l c r e c im ie n to En los pacientes c o n déficits d e d o s o m ás horm o n as tróficas siem­ pre existe un déficit d e GH“'^ q u e ya h a sido estudiado antes con m ás detalle. P ro la c tin a El déficit de prolactina es extraordinariamente infrecuente. Aparte de en los pacientes con causas congénitas d e déficits de Pf^,sólo se ob­ serva tras la destrucción com pleta de la adenohipófisis en casos de pacientes con apoplejía. Cuando existe,el déficit de PRL impide la lac­ ta n cia ^. De hecho, la concentración de PRL está con frecuencia eleva­ da en la mayoría d e las formas clínicas d e insuficiencia hipofisaria.Fbr ejemplo, m uchos pacientes con hiperprcilactinemia preoperatoria rela­ cionada con una presión tumoral sobre estructuras del tallo hipofisario siguen presentando hiperprolactinem ia incluso tras realizar una dismi­ nución quirúrgica del volumen de los tumores.Asimismo,se observa

TABLA 8-36 TR A TA M IE N TO S U S TITU TIV O DEL H IP O P ITU ITA R IS M O DEL A D U L T O H orm o n a a d ren o co rtico tro p a

Hidrocortisona 10-20 mg diarios en dosis repartidas Acetato de cortisona 15-25 mg diarios en dosis repartidas H o rm on a fo licu io estim u la n te / ho rm o n a luteiniz ante

Mujeres Estrógenos conjugados 0,65 mg/d Estradiol micronízado 1 mg/d Valerato de estradiol 2 mg/d Piperazina estrona sulfato 1,25 mg/d Etinilestradiol 0,02-0,05 mg/d Parches cutáneos de estradiol 4-8 mg dos veces por semana Estradiol más testosterona Todos los anteriores con progesterona o progestágenos secuenciales o en combinación si hay útero presente Anticonceptivos orales Para la fertilidad: gonadotropina menopáusica y hCG o GnRH Hombres Enantato de testosterona 200 mg l.m. cada 2-3 semanas Parche cutáneo de testosterona 2,5-5,0 mg/d; puede aumentarse la dosis hasta 7,5 mg/d Testosterona en gel 3-6 g diariamente Para la fertilidad: hCG tres veces por semana, o hCG más FSH o gonadotropina menopáusica o GnRH H o rm o n a d e c recim ie n to

Adultos Somalotropina 0,2-1,0 mg s.c. diariamente Niños Somatotroplna 0,02-0,05 mg/kg/d H orm o n a tiro idea L-tIroxina 0,05-0,2 mg diarios según la concentración de V aso presin a

Administración intranasal de desmopresina 5-20 ue dos veces al día DDAVP por vía oral 300-600 pg al día, habitualmente en dosis repartidas i; FSH: hormona foliculoestimuiante; GnRH: hormona liberadora de gonadotropina; hCG: gonadotropina coriónica humana. Las dosis deben ser individualizadas y revaluadas durante situaciones de estrés, cirugía o embarazo. En el Capítulo 17 se expone de forma exhaustiva el tratamiento de la fertilidad femenina y masculina.

hiperprolactinemia e n el 50% de los pacientes tratados m ediarte irra­ diación cerebral global,el trastorno endocrinológico más frecuente*®. N e u r o h ip ó f is is La diabetes insípida aparece con frecuencia tras la cirugía d e la hipófi­ sis. La hiponatremia también p uede aparecer en la segunda d e las tres fases de la diabetes insípida postoperatoria. Sin embargo, tam bién pue­ de mostrarse en ausencia de evidencias posquinirgicas de diabetes insípida. Estos aspectos se estudian c on detalle en el Capítulo 9.

Cribado de la insuficiencia liipofisaria El inicio clínico del hipopituitarismo p u ed e ser m uy lento, por lo que la insuficiencia hipofisaria su b d ín ic a a m enudo no es evidente ni para el m édico ni para el paciente. D ebe realizarse un cribado d e la disfunción hipofisaria e n p acientes con masas lesiónales dei hipotálam o o la hipófisis, trastornos del desarrollo craneofacial, trastornos inflamatorios, enferm edad cerebral granulomatosa, radioterapia craneocervical previa,traumatismos craneales, cirugía previa e n la base del cráneo, diagnóstico reciente d e síndrom e d e la silla turca vacía, y en p acientes que previamente presentaron alteraciones de la tensión arterial o hemorragia e n relación c on un embarazo***. Puesto que el hipopituitarismo puede manifestarse de m odo insi­ dioso yadem ás.a veces r o es clínicamente aparente, en la prevención de la morbilidad es importante realizar un cribado en los pacientes adecuados.En consecuencia,en todos los pacientes con masas hipotalámicas o hipofisarias debe realizarse un cribado del hipopituitarismo. Asimismo, d ebe detenminarse la PRL, puesto que muchos pacientes con hipopituitarismo clínicamente tam bién se presentan con hiper­ prolactinemia. Hasta dos tercios de los pacientes con m acroadenom as hipofisarios, craneofaringiomas y otras lesiones paraselares presentan una alteración d e la fijnción d e reserva hipofisaria. Aunque con menor frecuencia, también presentan insuficiencia hipofisaria los pacientes con aneurismas intraselares, metástasis hipofisarias, meningiomas pa­ raselares, gliomas ópticos y astrocitomas hipotalám icos.i^roxim adam ente un tercio de los pacientes con hipopituitarismo que se someten a cirugía de la hipófisis recuperan la fijnción tras la descompresión. No obstante, cerca del 25% presenta u na pérdida posterior d e la función hipofisaria incluso después d e la cirugía, por lo q ue en ellos deb e rea­ lizarse u n cribado anual. El tratamiento d e la insuficiencia hipofisaria se ha estudiado c on detalle anteriormente (v. tabla 8-36).

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C a p ítu lo 8 A d e n o h ip ó fisis

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CAPITULO 9

NEUROHIPOFISIS Alan G. Robinson y Joseph C . Verbalis

Anatomía, 269 Síntesis y liberación de hormonas n

Fisarias, 270

I Fisiología de la secreción de vasopresina y sensación de sed, 270 I Diabetes insípida, 274 í Tratamiento de la diabetes insípida, 279 i Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética, 282 I Oxitocina, 293

A N A TO M ÍA ■ Normal La zona posterior d e la hipófisis (glándula hipofisaria posterior o neurohipófisis) es un tejido nervioso form ado tan sólo por los axones distales de las neuronas magnocelulares hipotalám icas que forman la neurohipófisis. Los pericariones (cuerpos celulares) de estos axones se localizan en am bos núcleos supraópticos y paraventriculares del hipotálamo. Durante la em briogénesis',las células neuroepiteliales que conform an la capa del tercer ventrículo m aduran hasta trans­ form arse en neuronas m agnocelulares. En el proceso, migran en di­ recció n lateral h a c ia el q u iasm a ó p tic o p ara form ar los núcleos supraópticos y tam bién hacia las paredes del tercer ventrículo para form ar los núcleosparaoerttriculares.En la neurohipófisis,las termina­ ciones axonales de las neuronas magnocelulares contienen granulos neurosecretores, unos em paquetam ientos d e horm onas fijados a la m em brana celular que a ctúan a m odo d e alm acén para su eventual liberación posterior. Si bien la irrigación sanguínea d e la adenohipófisis se produce a través d el sistem a portal hipotálamo-hipofisario.la irrigación de la neurohipófisis p rocede directam ente de las arterias hipofisarias posteriores q u e ,a s u vez,son ram as de la arteria carótida interna y de la arteria com unicante posterior El drenaje venoso se produce a través del seno cavernoso y la v ena yugular interna. Las horm onas d e la neurohipófisis, oxitocina y vasopresina, se sin­ tetizan en las neuronas m agnocelulares específicas d e ca d a una. El núcleo supraóptico es relativamente simple,y el 80-90% d e las neuro­ nas producen vasopresina^ y prácticam ente, todos los axones se pro­ yectan hacia la neurohipófisis'. Fbr el contrario, la oi^anización del núcleo paraventricular (NFV) es m ucho m ás compleja y varía depen­ diendo de la especie. En el ser h um ano existen cinco subnúcleos^ y divisiones parvicelulares (células pequeñas) q ue sintetizan otros péptidos com o la horm ona liberadora de corticotropina (CRH),la hormo­ na liberadora de ürotropina (TRH) y som atostat¡na^y opioides^.Las

neuronas parvicelulares se proyectan hacia la em inencia media, el tronco cerebral y la m édula espinal*, donde ejercen un papel en diver­ sas funciones neuroendocrinas del sistema nervioso vegetativo. El nú­ cleo supraquiasm ático,que se localiza e n la línea m edia y e n la base y anterior al tercer ventrículo, tam bién sintetiza vasopresina,y controla el ritmo circadiano y tam bién los ritmos estacionales^. Se han descrito num erosos neurotransm isores en la vía de esti­ m ulación o inhibición de la vasopresina y la oxitocina. El estímulo m ás im portante es el glutam ato,con señales estim uladoras noradenéi^icas q u e a ctúan a través d e la estim ulación d el gljtam ato^ ’.Los receptores del glutam ato contribuyen al 25% de las sinapsis de las n euronas m agnocelulares^ El estímulo inhibidor m ás im portante es el ácido Yíiminobutírico (GABA), qu e contribuye al 50% de las si­ napsis de las neuronas m agnocelulares^ Los efectos d e las horm o­ nas esteroideas sobre las neuronas m agnocelulares están m ediados por receptores del GABA o d e glutamato®. Uno d e los aspectos m ás importantes del sistema m agnocelular lo constituye la plasticidad del sistema en respuesta a u na estimulación prolongada.La plasticidad se dem uestra en anim ales mediante la esti­ mulación osmótica con solución salina hipertónica, pero tiene mayor im portancia en los hum anos durante el parto y la lactancia®. Durante la estimulación prolongada los pericariones aum entan de tam año y la neuroglía se retrae, reduciendo el recubrimiento astrocítico de las neuronas.Estas dos circunstancias interactúan para a um entare! con­ tacto intercelular, lo q ue increm enta la sincronía y la secreción pulsá­ til, lo cual es especialm ente im portante para la oxitocina durante el parto y la subida d e la leche. La secreción d e oxitocina o d e vasopre­ sina por parte de las dendritas de las respectivas neuronas produce una retroalimentación positiva de m odo paracrino/autocrino para aum entar todavía m ás la secreción horm onal. El núm ero de neuro­ transmisores aum enta en la n eurona,y los astrocitos contribuyen tam­ bién a la plasticidad, no sim plem ente con la alteración de su forma sino tam bién elim inando neurotransmisores del espacio extracelular y liberando ellos mismos sustancias activas. Esta plasticidad estructu­ ral durante la estimulación viene posibilitada p or la presencia conti­ nuada en los núcleos supraóptico y paraventricular d e proteínas de 269

270

S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

citoesqueleto y d e m oléculas de adhesión celular que están presentes en e! tejido cerebral ú nicam ente durante la embriogénesis®.

A. Arginina v asopresina Phe3-------

I

■ Neurohipófisis ectópica Con la a parición d e la resonancia m agnética (RM) cerebral.se des­ cubrió que. co n las im ágenes poten ciad as e n T I , se observaba una señal brillante e n la neurohipófisis'®. Esta nueva m odalidad d e estu­ dio p o r la im agen (v m ás a d e lan te) perm itió identificar a u n grupo de pacientes e n los q u e existía u n a a nom alía anatóm ica d e la n eu­ rohipófisis y e n los q u e la m ancha brillante se localizaba en la base del hipotálam o. Estos casos, co n o cid o s c o m o neurohipóñsis ectópiCíJ.se observan la m ayor p arte de las v eces e n n iños con retraso d e crecim iento y déficit d e h orm onas de la adenohipófisis, m ás que com o un déficit d e h orm onas d e la neurohipófisis. El grado de défi­ cit adenohipofisario d ep e n d e d e la p ersistencia del tallo hipofisario y de la p resencia e n la adenohipófisis de circulación portal de ori­ gen h ipotalám ico' La mayoría d e los autores piensa qu e este pro­ ceso n o es traum ático sino q u e se trata d e u n a a nom alía congénita asociad a con u n a ausen cia de descen so d e la neurohipófisis’^ que pued e p roducirse a cualquier nivel d el tallo h ip o fisario'l

SÍNTESIS Y LIBERACIÓN DE H O R M O N A S NEUROHIPOFISARIAS La vasopresina y la oxitocina son nonapéptidos formados por un ani­ llo d e seis am inoácidos con un en lace cisteína-cisteína y un a cola de tres am inoácidos (fig-9-l).Con la ú nica excepción del cerdo, com o ilustra la figura, todos los mamíferos tienen arginina vasopresina y oxitocina- En el cerdo, en la posición 8 d e la vasopresina la arginina es sustituida p o r u na lisina, produciendo lisina vasopresina. Aunque am bos genes están localizados en el crom osom a 20''',se localizan en posición cola a cola y son transcritos en direcciones opuestas'^ Las horm onas se sintetizan form ando p arte d e u n a m olécula precursora com puesta p o r el nonapéptido y u na neurofisina específica d e la horm ona y de un glucopéptido p ara la vasopresina'^ C uando u n estím ulo d e secreción de vasopresina o d e oxitocina actúa sobre el cu erp o celu lar d e la neu ro n a m agnocelular a d ecua­ da, se g enera un p o tencial de a cció n que se propaga por el largo axón hasta term inar en la neurohipófisis. El p o tencial d e acción provoca u n flujo d e en trad a d e calcio q u e in d u ce el m ovim iento de los granulos neurosecretores hasta fundirse c o n la m em brana celu­ lar y extruir todo su c o n ten id o hacia el esp acio perivascular y.pos­ teriorm ente, hacia el sistem a cap ilar d e la neurohipófisis. Al pH fi­ siológico d el plasm a, las h orm onas (vasopresina y o xitocina) n o se fijan a sus neurofisinas respectivas, con lo q u e c a d a p éptido se des­ plaza d e m anera ind ep en d ien te p o r la c irculación sanguínea. El control d e la síntesis horm onal radica a nivel de la transcripción. Los estímulos d e secreción d e vasopresina o d e oxitocina tam bién es­ timulan la transcripción y aum entan el contenido de ácido ribonuclei­ co mensajero (ARNm) en las neuronas magnocelulares. Este proceso ha sido estudiado con detalle e r las ratas,en las que la deshidratación''' acelera la transcripción y aum enta los niveles de ARNm d e la vasopre­ sina (y d e la oxitocina)’®^®.Fbr su parte, la hipoosmolalidad se asocia con u na disminución del contenido d e ARNm de la vasopresina^'. El transporte de vesículas neurosecretoras d esd e el lugar d e sín­ tesis hasta la neurohipófisis a través d e microtúbulos^^ tam bién está regulado. C u ando cesa la síntesis, tam b ién lo h a c e el transporte y p or el contrario, cu a n d o la síntesis a u m en ta se produce u n a regula­ ción al alza del transporte^lPor tanto,existe u n a co ordinación entre la estim ulación d e la liberación d e horm o n a.su transporte y la sín­ tesis d e nueva horm ona.Sin e m bargo,la cronología d e estos p roce­ sos es asincrónica. D icha asincronía está d em ostrada p or las modi-

Tyr2

GIn

I Asr

HgN — Cys^ - S -S - Cys® — Pro^ —

l

)S— GlyS — NHs

B. Oxitocina Ile3 -

I

Tyr2

I Asn®

I HsN — C y s'- S - S - C y s 6 — Pro^— Leu^— GlyS — NH2 C. Desm opresina P he3 -------

Gln^

I

I

Tyr2

AsnS

I

I

H — Cysi - S -S - Gys6 — Pro^ —

d

ArgS — Giy® — NHg

Figura 9-1 ■ Comparación de las estructuras químicas de la arginina vasopresina, la oxitocina y la desmopresina. Las diferencias se señalan con zonas sombreadas. La oxitocina difiere de la vasopresina en la po­ sición 3 (lie en lugar de Phe) y en la posición 8 (Leu en lugar de Arg). La desmopresina difiere de la arginina vasopresina en la desaminación de la cistina terminal y en que la arginina de la posición 8 está en forma isomérica o y no i. (De Robinson AC. UCLA, Los Angeles, con permiso AG Robinson.) ficaciones del contenido de vasopresina a lm acenada en la neuro­ hipófisis. Aunque el contenido absoluto d e vasopresina varía consi­ derablem ente entre las especies anim ales, el depósito es notable y p o r regla general, equivalente a la cantidad d e horm ona necesaria para m antener u n a liberación basal d urante 30-50 días (o b ien una liberación m áxim a durante 5-10 d ías)“ .E r los anim ales,la estimula­ ción intensa y prolongada d e la liberación d e vasopresina, com o en caso d e deshidratación o sobrecarga d e sal,produce u n a depleción del depósito horm onal de la neurohipófisis^'’'^'’-2l A continuación, a los 7-14 días d e la norm alización d e la ingesta hídrica,se observa en los anim ales u n a recuperación gradual del co ntenido hipofisario hasta llegar al valor inicial (o incluso m ás alto). Este fenóm eno ha sido m odelado por el grupo d e Fitzsimmons. quienes (desde un punto de vista m inim alista) aportaron evidencias experim entales d e qu e un a explicación plausible d e estos acontecim ientos es la p rolongada sem ivida del m ensaje propio de la vasopresina, de u na duración aproxim ada d e 2 días“ C uando u n estímulo intenso o sos­ tenido origina u n a liberación d e vasopresina.se p roduce un estímu­ lo inm ediato para la síntesis de nuevo ARNm. Sin em bargo, puesto qu e han d e pasar varias sem anas hasta q u e se a lcan ce el nivel máxi­ m o d e ARNm, la síntesis a u m enta lentam ente. Al elim inar el estímu­ lo, el aum ento d e ARNm sintetiza la horm ona para replecionar los depósitos d e la neurohipófisis. Más tarde, los niveles de ARNm dis­ minuyen lentam ente h asta el valor inicial previo y la síntesis d e va­ sopresina recupera su ritmo basal.

FISIOLOGÍA DE LA SECRECIÓN DE VASOPRESINA Y SENSACIÓN DE SED La regulación fisiológica de la síntesis y secreción d e vasopresina im plica la participación d e dos sistem as: el sistem a osm ótico y el sistem a de presión-volum en (fig. 9-2). Las funciones d e estos dos

C a p ítu lo 9 S e u ro h ip ó fis is

271

■ Regulación de la presión y el volumen

O

-1 0

-2 0

-3 0 (Presión o volumm)

Cambio porcentual Figura 9-2 ■ Comparación en el ser humano de la liberación de vasopresina como respuesta a los cambios porcentuales de la osmolalidad (aumento) y la presión o el volumen (disminución). Nota: Para aumentar la vasopresina del plasma, es mucho más sensible la variación de la os­ molalidad con respuesta incluso tras un incremento de la osmolalidad de tan sólo el 1 %. Sin embargo, para estimular la liberación de vasopre­ sina, la presión y el volumen deben variar mucho más (hasta un 10 15%). (De; Robertson GL, BerI T. En; Brenner B, Rector F |r eds. Water Metabolism in the Kidney, S."" ed., Vol 1 1986;385. Figura de Robinson AC- Los Angeles, CA; UCLA, reproducida con permiso.)

sistem as so n tan distintas q ue h istóricam ente se afirm aba la exis­ ten cia de d os h orm onas: u n a h o rm o n a antidiurética y u n a h orm o­ na vasopresora. Fbr tanto, estos do s nom b res se utilizan indistinta­ m ente p a ra la ( 8-arginina) vasopresina. A nivel de los receptores existen sistem as separad o s so b re los órganos d iana de respuesta. Así, los receptores VI de los vasos sanguíneos son diferentes d e los receptores V2 del epitelio renal d e los c o n ductos colectores. Un te rc e r recep to r e s responsable d e u n a a cció n b iológica n o tradicio­ nal d e la vasopresina, la estim ulación d e la secreción d e horm ona ad ren o co rtico tro p a (ACTH) en la adenohipófisis. Asimismo, los re­ ceptores V2 regulan otra a c ció n n o tradicional d e la vasopresina, la e stim u lació n d e la p ro d u c c ió n d e fa cto r VIH. En el se r hum ano, la vasopresina e s la principal h o rm o n a d e regulación hídrica y la d e o sm olalidad d e los fluidos corporales. Por otra parte, la tensión arterial y el volum en san g u ín eo e n el hom b re están regulados fun­ d a m en talm en te p o r el c o n te n id o d e sodio del organismo, q u e a su vez está con tro lad o p o r el sistem a renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).Por tanto.la patología a so ciad a c on la alteración d e la neurohipófisis se expresa p rim ariam ente en forma d e alteraciones de la osm olalidad p ro d u cid as p o r u n a excreción o retención acuosa anóm alas. En el caso de la regulación osm ótica, la secreción de vasopresina es relativamente poco com plicada, ya q ue una p equeña dism inución d e la osm olalidad produce una disminución paralela de la secreció n d e v asopresina y viceversa, p eq u eñ o s aum entos e n la o sm olalidad p ro d u cen un increm ento p aralelo de la secreción de vasopresina. La regulación del sistem a de presión-volum en es más co m p lic a d a (v. revisión de Thrasher)^^.Así,en los m odelos anim a­ les d e estudio experim ental d e la regulación d e la vasopresina y los barorreceptores, p ara p o d e r d e term in ar ios posibles efectos di­ rectos d e un estím ulo e n relación co n la secreción d e vasopresina han d e ten erse en c u e n ta a m e n u d o los fenóm enos d e inhibición o la determ in ació n de la e n trad a en el sistem a d e otros im pulsos sim páticos sim ultáneos (v.fig. 9-2). A unque otros factores com o la in hibición ejercida p o r los g lucocorticoides y el potente estímulo de las n áuseas y los vómitos, p u e d e n influir sobre la secreción de vasopresina so n m enos significativos en su regulación, pero p u e ­ de n ser im portantes e n situaciones patológicas.

Los barorreceptores de presión arterial elevada están localizados en el seno carotídeo y el cayado de la aorta,y los barorreceptores de tensión arterial baja se encuentran en las aurículas y en el sistema venoso pulmonar^^A partir de estos receptores y a través de los pares craneales K y X. las señales aferentes viajan desde el tórax hasta el tronco cerebral. En el penro,la interrupción de los impulsos vagales m ediante vagotomía o b loqueo vagal por frío*® ocasiona un aum ento de la secreción de vasopresina.Asimismo,la destrucción en el conejo del área m edular AI que recibe entradas de los pares craneales IX y X^‘® se asocia tam­ bién con un incremento de la secreción de vasopresina. Estos y otros datos han llevado a pensar que, en condiciones normales, los recepto­ res d e la presión (barorreceptores) y los receptores del volumen inhi­ ben a las neuronas m agnocelulares,y que las disminuciones d e esta inhibición tónica provocan la liberación de vasopresina. La constric­ ción arterial y venosa inducida por la acción d e la vasopresina en los receptoresVl produce la contracción d e los vasos que rodean el volu­ m en plasmático existente,con lo que se «aumenta» de m anera efectiva el volumen plasmático y se restablece así la inhibición d e la secreción d e la h orm ona. A unque a nivel del riñón la a cción d e la vasopresi­ na consiste e n retener agua p ara reponer el volum en, la principa! re­ gulación hormonal de control del volumen está relacionada con el sistema renina-angiotensina que estimula la reabsorción renal de so­ dio (v Cap. 14), Si bien algunos autores han cuestionado el concepto de la inhibición tónica de la vasopresina por los baron^ceptores^^^,la mayoría d e los investigadores están de acuerdo en que las respuestas de los receptores d e presión y d e volumen que ocasionan en el ser hum ano un aum ento de la vasopresina son m ucho menos sensibles que las respuestas observadas con los osmorreceptores (v fig. 9-2). Se ha interpretado que esta m enor respuesta se produce debido a que, siempre q ue el nivel de tensión arterial se m antenga gracias a los refle­ jos simpáticos, las variaciones del volumen y d e la presión venosa cen­ tral ejercen e n el ser hum ano escasos efectos com o para aum entar la vasopresina” . Cuando la hlpovolemia es d e magnitud suficiente para causar u na disminución de la tensión arterial, se produce un brusco aum ento exponencial d e la concentración plasmática d e vasopresina (v fig-9-2)” “ -También se afirma que, aun cuando las variaciones del volumen o d e la presión son d e magnitud insuficiente para causar au­ mentos d e la vasopresina. pueden modificar la respuesta del sistema de la vasopresina a la osmorregulación^-^. Aunque los incrementos de la presión y el volumen central reducen la secreción d e vasopresina^^ tam bién en este caso la respuesta del sistema renina-angiotensina es m ucho m ás sensible a los aum entos de la presión y el volumen q ue la respuesta frente a la disminución de la secreción de la horm ona” En consecuencia, los cam bios producidos en la tensión arterial y el volu­ m en sanguíneo implican tanto factores estimuladores com o inhibido­ res que van del tronco cerebral a las neuronas magnocelulares,y cuyo predominio depende d e las circunstancias fisiológicas.

Regulación osmótica Los receptores primarios de las variaciones de la osmolalidad están localizados en el cerebro. La mayor parte del cerebro se encuentra dentro d e la denom inada barrera hem atoencefálica, q u e es imper­ meable para los solutos c on polarización. Puesto q ue el osmostato es insensible a la urea y la glucosa que atraviesan con facilidad las mem­ branas celulares (pero no la ban-era hematoencefálica), los osmorre­ ceptores d eben estar localizados e n el exterior d e d icha barrera- Los estudios experimentales realizados en anim ales con lesiones cerebra­ les sugieren que actúan com o osmorreceptores las células localiza­ das en el órgano vasculoso d e la lám ina terminal (OVLT) y e n zonas de la zona hipotalámica anterior adyacente situadas cerca d e la pared anterior del tercer ventrículo cerebral. Estos órganos están p ei^n d idos por capilares fenestrados y por consiguiente,se localizan fuera de la barrera hem atoencefálica. La destrucción quirúrgica del OVLT su­

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó físis

prime las respuestas a la hiperosm olalidad (sensación d e sed y secre­ ción de vasopresina), pero no las respuestas a otros estímulos (p. ej-, hipovolemia)“ .Se dedujo esencialm ente la m isma conclusión en ob­ servaciones clínicas realizadas en seres hum anos con lesiones cere­ brales q ue destruían la región adyacente al OVLT. Así, estos pacientes a m enudo son incapaces de m antener u n a osm olalidad plasmática norm al incluso en condiciones basales®', Fbr el contrario, la destruc­ ción d e ias neuronas m agnocelulares del núcleo supraóptico y de los núcleos paraventriculares elimina la secreción de vasopresina induci­ da por la deshidratación,pero en cam bio no altera la sensación de sed, lo q u e indica q ue la sed estimulada osm óticam ente debe gene­ rarse proximalmente a estas células m agnocelulares. En personas sanas.la osmolalidad del fluido extracelular (FEC) (de­ term inada predom inantem ente a partir de la concentración de sodio) varía entre 280 y 295 mOsm/kg HjO.pero en cualquier caso su valor se m antiene siempre dentro d e u n intervalo estrecho. La capacidad para m antener este intervalo estrecho d epende de los siguientes factores: sensibilidad d e la respuesta de la vasopresina plasm ática a las variacio­ nes de la osmolalidad plasmática; sensibilidad de la respuesta de la osmolalidad d e la orina a las variaciones de la vasopresina plasmática, y ganancia del sistema secundaria a la respuesta del volumen de orina frente a las variaciones de la vasopresina plasm ática (fig.9-3).En condi­ ciones b asales, el nivel plasm ático de vasopresina oscila entre 0.5 y 2 pg/ml.Un aum ento o disminución d e la osmolalidad plasmática de tan sólo el 1% provoca un increm ento rápido del nivel d e vasopresina en plasm a,secundario a la liberación de vasopresina a partir d e la re­ serva de esta horm ona en la neurohipófisis^. Para que la concentra­ ción plasm ática d e vasopresina disminuya rápidamente, esta horm ona debe metabolizarse tam bién c on rapidez. Ésta es una característica de la vasopresina, que circula libremente por el plasm a y posee una semivida d e sólo unos 15 minutos. Fbr tanto, los aum entos pequeños d e la osmolalidad producen u na orina concentrada,y las disminuciones pe­ queñas d e la osmolalidad se asocian con u na diuresis acuosa.En la fi­ gura 9-3 se muestra la relación lineal existente entre la osmolalidad y la vasopresina en plasma descrita en el serhum ano^lS e observa que los valores de la osmolalidad tienen u na relación lineal aún muy por enci­ m a de los intervalos normales. Este hecho p uede demostrarse cuando se induce un aum ento d e la osm olalidad m ediante la infusión d e sue­ ro salino hipertónico o en la fase d e d eshidrataciór de los pacientes que presentan diabetes insípida nefro g én ica'lD e m anera similar, en la figura 9-3 se muestra la presencia d e u na relación lineal y sensible entre la concentración plasm ática d e vasopresina y la osmolalidad inducida e n la orina.Sin e m b argo.aunque en este caso la vasopresi-

Figura 9-3 ■ Relación de la osmolalidad en plasma (mOsm/kg res­ pecto al nivel plasmático de vasopresina (pg/ml), la osmolalidad en orina (mOsm/kg H^O) y el volumen de orina (I/día). AVP: arginina vasopresina; P: plasma; Osm: osmolalidad; O: orina. A. Las pequeñas variaciones de la osmolalidad inducen variaciones de la vasopresina que van desde me­ nos de 0,5 hasta 5-6 pg/ml. B. Estas pequeñas variaciones de la vasopre­ sina plasmática inducen variaciones de la osmolalidad de la orina en todo el intervalo que va desde una orina con dilución máxima hasta una orina con concentración máxima. Aunque la vasopresina plasmática también puede aumentar la concentración sérica por encima de 6 pg/ mi, como se observa en A, ello no implica un Incremento de la osmola­ lidad de la orina (la osmolalidad de la orina presenta un valor máximo que está determinado por la osmolalidad de la zona interna de la médu­ la renal). C. La relación del volumen respecto a la osmolalidad de la orina es de tipo logarítmico, suponiendo la presencia de una sobrecarga osmolar constante, así como el volumen de orina que conseguiría excre­ tar esta sobrecarga osmolar a la osmolalidad en orina señalada. En la zona sombreada se muestra la interrelaclón existente de las tres gráficas (representa el intervalo normal). El volumen de orina se modifica relati­ vamente poco en relación con las pequeñas variaciones de los otros parámetros hasta que la ausencia de vasopresina es casi completa. En ese momento, el volumen de orina aumenta de modo drástico. (Cálculos a partir de la fórmula presentada en Robertson G, Shelton R, Athar S. Kidney Int 1976;10:25-37. Figura de Robinson AC. Los Angeles, CA: UCLA, con permiso de MacMllan Publishers, Ltd.)

na en plasm a p uede aum entar por fuera del intervalo fisiológico nor­ mal. la osmolalidad de la orina se equilibra a unos niveles de aproxi­ m adam ente 1-000-1.200 m Osm/kg HjO.Ello se d ebe a q ue la concen­ tración máxima alcanzada en el conducto colector del riñón por el fluido está determ inada por la osmolalidad de la zona interna de la m édula renal. En la figura 9-3 se muestra también la relación de la vaso­ presina plasmática con el volumen de orina. Esta relación se calcula de acuerdo con el volumen d e orina necesario para excretar una can­ tidad fija de osmolitos (800 mOsm) a la osmolalidad de la orina produ­ cida por la variación d e la vasopresina en plasma. Estas gráficas de­ muestran la ganancia del sistema cuando se tienen en cuenta las varia­ ciones del volumen d e orina en relación c on la vasopresina plasmáti­ ca. En caso d e ausencia de vasopresina,se excretan entre 18 y 20 l/día. pero c on un increm ento mínimo d e 0.5 a 1 pg/ml, el volumen urinario ya se reduce a m enos d e 4 l/día. Esto ilustra u na cuestión importante: que cambios pequeños con bajas concentraciones de vasopresina son factores determ inantes muy importantes sobre la poliuria clínicamen­ te significativa, más q ue variaciones m ás importantes pn^ducidas con concentraciones plasmáticas elevadas.

C a p ítu lo 9 S e u ro h ip ó fis is

En el riñón, el agua se conserva gracias a las funciones com binadas del asa d e Henle y del conducto colector A nivel de la m édula renal, gracias a u n sistema multiplicador de contracorriente el asa d e Henle genera una elevada osmolalidad. vasopresina actúa a nivel del con­ ducto colector aum entando la perm eabilidad al agua (y a la urea) y, por tanto,perm itiendo la aparición d e un equilibrio osmótico entre la orina y el intersticio m edular hipertónico. El efecto neto d e este proce­ so es la extracción d e agua de la orina y su paso a los vasos sanguíneos del intersticio m edular renal (vasos rectos),lo q ue ocasiona un aum en­ to de la concentración de la orina y u n a disminución de su volumen (antidiuresis).La vasopresina provoca antidiuresis gracias a sus efectos sobre las células epiteliales principales del túbulo colector que poseen receptores d e vasopresina del tipoV2.Las acuaporinas.una familia de canales del agua ampliam ente expresados, son las oiganeias intracelulares que m edian en el transporte rápido de! agua a través de las mem­ branas celulares del túbulo colector” . La acuaporina 2 está regulada por la vasopresina y actúa en el transporte del agua a través de la zona apical d e m em brana plasmática d e las células principales de los tú bu­ los colectores^lLas acuaporinas 3 y 4 se expresan a niveles elevados en la zona basolateral de las m em branas plasmáticas de las células princi­ pales. y son las responsables de la perm eabilidad al agua inherente­ m ente alta de dichas zonas^' ''l La fijación de la vasopresina al receptor V2 increm enta los niveles intracelulares de m onofosfato de adenosina cíclico (AMPc) a través de la activación de la adenil ciclasa. El AMPc activa la proteinacinasa A (PKA) que produce u na fosforilación de la acuaporina 2 e induce la ájsión de las vesículas intracitoplasmáticas que contienen acuaporina 2 con la zona apical de las mem branas plas­ máticas de las células principales,proceso éste que incrementa la per­ meabilidad a dicho nivel, a través de u n importante incremento en el número de poros conductores de agua en la zona apical de la membra­ n a plasmática. La disociación de la vasopresina del receptorV2 permite la disminución de los niveles intracelulares d e AMPc, con lo que los canales del agua se reintemalizan en el interior d e las vesículas intra­ citoplasmáticas y se pone fin así a la fase de aum ento d e la permeabili­ dad al agua. Las vesículas que contienen acuaporina están situadas justo por debajo de la zona apical de la m em brana yen respuesta a las variaciones de las concentraciones intracelulares de AMPc, pueden ser rápidamente «transportadas» hacia el interior o hacia el exterior d e la m embrana. RDr tanto y a través de las variaciones de las concentracio­ nes de vasopresina en plasma, este mecanism o permite realizar una regulación m inuto a minuto d e la excreción renal de agua.En respues­ ta a una elevada concentración de vasopresina circulante, también existe u na regulación a lai^o plazo de la perm eabilidad al agua en el c onducto colector Esta respuesta tarda en aparecer por lo menos 24 horas, y no es tan fácilmente reversible. El efecto a largo plazo se d ebe a q ue la vasopresina p uede inducir la aparición de grandes au­ m entos de canales del agua d e acuaporinas 2 y 3 e n las células princi­ pales del c onducto colector. La mayor expresión global de canales del agua de acuaporina 2 y 3,com binada con el efecto a corto plazo d e la vasopresina q ue causa el desplazam iento d e la acuaporina 2 hacia el interior de la zona apical d e la m em brana plasmática, durante fases de deshidratación prolongada permite a los conductos colectores alcan­ zar unas perm eabilidades al agua extraordinariamente elevadas, lo que incrementa la capacidad de conservación del agua en respuesta a unas concentraciones equivalentes de vasopresina circulante'" ''l

■ Sed El volumen de orina p u ede reducirse hasta un mínimo, pero no elimi­ narse por completo. Asimismo, la pérdida insensible de agua es un proceso continuo sin regulación. Para m antener el equilibrio del agua, d eb e consum irse este elem ento para reponer las pérdidas d e líquidos obligadas tanto p o r la orina com o por pérdidas insensibles. Este consu­ mo está regulado por la sensación de sed. Ésta representa el m ecanis­ mo d e defensa del ot^anism o para aum entar el consum o d e agua en respuesta a los déficits percibidos de fluidos corporales. Al igual que la vasopresina, la sed p u ede aparecer por un incremento e n la osmolali­

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dad del fluido extracelular (FEC) o por la disminución e n el volumen intravascular Además, existe evidencia de q ue los receptores son simi­ lares, esto es, los osmorreceptores e n el hipotálamo anterior y los barorreceptores d e presión baja y/o alta d e la pared torácica (con u na pro­ bable contribución de la angiotensina II circulante para estimular la sed durante los grados más graves de hipovolemia e hipotensión intravasculares)“ . Los estudios realizados en el hom bre utilizando estimaciones cuantitativas d e los síntomas subjetivos de la sed han confirmado que son necesarios incrementos del 2-3% en la osmolalidad plasmática para producir una sensación inequívoca de «sed»®. De forma similar a la se­ creción d e vasopresina, el umbral necesario para producir sed secun­ daria a u na hipovolemia es significativamente superior Aunque las variaciones osmóticas estimulan de forma eficaz la sen­ sación de sed,no es probable que las variaciones de la osmolalidad del plasma sean responsables de la mayoría de las ingestas habituales de lí­ quidos. Muchas personas consum en la mayor parte del volumen de agua a consecuencia de los com ponentes de la ingesta de líquidos que,relativamente, están poco regulados,como el consum o de bebidas en asociación a la ingesta de alimentos, por motivos de gusto personal o búsqueda d e efectos secundarios (p.ej., cafeína) o por razones socia­ les o de costumbres (p.ej.,las bebidas carbónicas o alcohólicas).Como consecuencia de todo ello.tanto los animales com o las personas ingie­ ren habitualmente unos volúmenes de líquidos q ue p ueden conside­ rarse excesivos en relación con sus necesidades reales.Concuerda con esta observación el hecho d e que,en la mayoría de los casos, la osmo­ lalidad plasmática del ser hum ano perm anece en un intervalo q ue no supera diferencias del 1-2% respecto a los niveles basales y asimismo, que estas variaciones relativamente pequeñas de la osmolalidad son, por regla general, más bajas que los valores umbrales que se ha dem os­ trado estimulan la sensación de sed. Ello sugiere que, pese a la obvia importcincia de la sensación de sed durante situaciones patológicas de hiperosmolalidad o hipovolemia. bajo condiciones normales en el ser hum ano el equilibrio d e agua libre se consigue m ás m ediante u na ex­ creción del agua secundaria a la vasopresina que por una ingesta esti­ m ulada por la sed. Asimismo, esto tam bién dem uestra p or q ué debe limitarse la ingesta d e agua en los casos de secreción persistente y no regulada de vasopresina. (v más adelante el apartado del «síndrome de secreción inadecuada de horm ona antidiurética».)

■ Consecuencias clínicas de la regulación osmótica y del volumen En la mayoría de las situaciones fisiológicas, para estimular la libera­ ción de vasopresina existe una coincidencia y sinergia entre los efectos del aum ento de la osmolalidad y los efectos de la disminución del vo­ lumen. Fbr ejemplo, en la deshidratación,situación en la q ue aumenta la osmolalidad y disminuye el volumen.ambos fenómenos estimulan la liberación d e vasopresina.Además, tam bién existen evidencias de que una disminución del volumen desplaza hacia la izquierda la curva de respuesta vasopresina-osmolalidad plasmática, lo que hace que, a una determ inada osmolalidad,se produzca u na mayor liberación de vasopresina^'''” . De modo similar, un exceso de líquidos causa u n a reduc­ ción d e la osmolalidad y un aum ento del volumen, fenómenos am bos que ocasionan u na disminución de la secreción d e vasopresina. La fisiología subyacente a las relaciones entre la osmolalidad, la vasopresina plasm áticayespecialm ente,el volumen d e orina.determi­ nan algunas de las características de la fisiopatología del aum ento o la disminución d e la secreción d e vasopresina.En la figura 9-3 p uede ob­ servarse que una pérdida regular de neuronas de vasopresina,que pue­ de disminuir la capacidad de secreción d e la neurohipófisis desde producir una concentración sanguínea de vasopresina d e 1020 pg/ml hasta un a secreción que tan sólo es capaz de m antener una concentra­ ción d e 5 pg/m l,puede no asociarse a ninguna variación d e la capaci­ dad para conseguir u na osmolalidad máxima e n la orina. Fbr debajo de un nivel sanguíneo de vasopresina de 5 pg/ml, la capacidad d e con­

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

centración máxima de la orina disminuye d e forma lineal.Sin embargo, observando la curva de volumen p uede com probarse q ue.a causa de la relación logarítmica existente entre el volum en d e orina, la osmolalidad de la orina y la concentración sanguínea d e vasopresina, ello sólo ocasiona un ligero aum ento del volum en de orina. A continua­ ción, cuando se pierden las últimas pocas neuronas vasopresinérgicas y la concentración máxima d e vasopresina en sangre disminuye hasta 1-0,5 pg/ml, p u ede producir incluso un mayor increm ento del volumen de orina. Fbr tanto, estas respuestas perm iten la conservación de agua incluso con u na mínima capacidad para secretar vasopresina y pue­ den explicar p o rq u é los pacientes con diabetes insípida que ha persis­ tido durante un período d e tiem po relativamente lai^o (p.ej., tras una intervención quinirgica o un traumatismo craneal) p ueden finalmente ser capaces de interrumpir el tratamiento con vasopresina. El número de neuronas vasopresinérgicas que deben recuperarse para mantener un volumen d e orina asintomático es ciertam ente pequeño. En el sín­ drom e de secreción inadecuada de horm ona antidiurética (SIADH) tienen im portancia los mismos aspectos fisiopatológicos.Sin embargo, en esta situación podrían considerarse las consecuencias secundarias a una incapacidad para suprimir la vasopresina en concentraciones inferiores a 1 pg/mLObsérvese q ue con u na carga osmolar estándar y una concentración de vasopresina de 1 pg/ml, el volumen de orina máxim o p u ede llegar a ser d e tan sólo 2 1/d. Si con una determ inada concentración d e vasopresina d e 1 pg/ml la ingesta d e líquidos de un paciente es mayor de lo q ue p uede eliminar, el líquido extra se retiene, y se inicia la secuencia d e acontecim ientos que causa la hiponatremia del síndrome d e SIADH. El análisis de lo q ue se sabe en la actualidad sobre la regulación del mecanism o de la sed y de la secreción de vasopresina en el ser hum ano contribuye a la comprensión d e este sistema sencillo, pero bien diseña­ do, destinado a conservar el equilibrio del agua. Bajo condiciones fisio­ lógicas norm ales, la sensibilidad d el sistem a osm orregulador para la secreción de vasopresina explica la conservación de la osmolalidad plasmática (pOsmj dentro d e unos límites estrechos a través del ajuste de la excreción renal de agua respecto a pequeñas variaciones de la osmolalidad. En estas condiciones, la estimulación de la sensación de sed no constituye u n m ecanismo d e regulación importante,y la ingesta hídrica no regulada y e! agua procedente d e los alimentos metabolizados suministra agua por encim a de la verdadera «necesidad».El agua en exceso se excreta a través de la secreción osm onegulada de la vasopre­ sina. Sin embargo, cuando el aporte de agua no regulada no repone las necesidades del organismo, incluso con u na antidiuresis máxima,enton­ ces la osmolalidad plasmática aum enta hasta niveles que estimulan la aparición de la sensación de sed, lo q ue motiva una ingesta de agua que es proporcional a la elevación de la osmolalidad. Esta regulación tiene la ventaja de liberar a los animales y seres hum anos de episodios frecuen­ tes de sed q ue le harían m odificar sus actividades hacia una conducta orientada a la búsqueda de agua cuando el déñcit de ésta es lo suficien­ temente leve com o para ser com pensada por la conservación de agua en el riñón,si bien sí que estimula la ingesta de agua cuando el déficit de ésta alcanza un nivel que puede ser potencialmente peligroso. Durante el embarazo, los desplazamientos significativos de fluidos producen u na disminución d e la pOsm d e aproximadamente 10 mmol por kg, así com o un aum ento del volumen plasmático^lEsta reducción de la osmolalidad es u n a consecuencia normal del embarazo.y proba­ blem ente constituye el mejor ejemplo disponible del reajuste del osmostato.La variación en el umbral osmótico aparece hacia las 5-8 sema­ nas del embarazo,persiste durante toda la gestación y se normaliza a las 2 sem anas después del parto^^ Se ha considerado q ue la fisiología del reajuste del osmostato está en relación con la expansión del volumen plasmático. El agua corporal total en la mujer em barazada aum enta en­ tre 7 y 81 debido a u na acusada vasodilatación''®.El organismo recono­ ce com o normal este incremento d e volumen y la vasopresina respon­ de norm alm ente a disminuciones e increm entos del volumen expandido*-''l Se h an reproducido las alteraciones del volumen y los cambios de la regulación de la osmolalidad mediante infusión d e relaxina (una horm ona natural del em barazo que es miembro de la familia del factor de crecimiento insutínoide (IGfó en ratas m acho y hem bra vírgenes

nomiales^®-''^y se ha conseguido contrarrestar estos cam bios en ratas em barazadas m ediante inm unoneutralizadón d e la relaxina“ ;portanto,se ha propuesto que la relaxina es la m ediadora de este efecto. En las mujeres, la placenta produce un a enzim a, la cisteína-aminopeptidasa q u e se libera en plasm a y se c onoce com o oxitocinaEsta enzim a es igualm ente potente para degradar la vasopre­ sina. La actividad de la oxitocinasa (vasopresinasa) aum enta nota­ blem ente ha cia la sem ana 20 d e gestación,y todavía lo hace más hasta la s em an a 40, norm alizándose lentam ente después d el parto en unas p ocas semanas'^. Existen numerosos estudios que han publicado que las personas de mayor edad presentan un riesgo de hipernatrem ia e hiponatremia® '^. En los ancianos existe una disminución de la tasa de filtrado glomemlar®^,y su túbulo colector renal puede ser m enos sensible a los aum entos en los canales acuosos d e la acuaporina 2 estimulados por la vasopresina, lo que limita la capacidad de excreción del agua li­ bre^. Otras m uchas alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico del anciano son secundarias a morbilidad asociada o a los numerosos agentes farmacológicos a los q u e están expuestos a m enudo, o a am ­ bos. Los estudios relacionados con las respuestas de las personas ma­ yores frente a la deshidratación,la estimulación osm olar y la estimula­ ción del volumen se ven com plicados p or el h echo d e q u e h acia los 75-80 años el agua corporal total disminuye e n u n 50% respecto al ni­ vel observado en el adulto joven sano^.Los ancianos presentan una disminución d e la sensación d e sed c o r la deshidratación,y precisan un m enor aporte hídrico para volver a su volumen normal durante la fase de recuperación d e una deshidratación^^ '®.En el otro extremo del espectro.se ha visto que los ancianos eliminan u na sobrecarga hídrica con m enor eficacia q ue los sujetos jóvenes,y ello p uede deberse, por lo m enos en parte,a una disminución de la supresión de vasopresina®. En resumen, existen cam bios en los volúmenes corporales y en la fun­ ción renal q ue d ependen d e la edad y que predisponen a que los an­ cianos presenten alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico. Las enferm edades m ás frecuentes en los ancianos exacerban este fenó­ meno; además, los tratamientos de estas patologías tam bién afectan al equilibrio hídrico.El anciano sano probablem ente presenta por lo me­ nos una capacidad normal (o aum entada) de secretar vasopresina, pero hay una m enor percepción d e la sensación d e sed y un a m enor capacidad para conseguir una concentración urinaria máxima con el fin d e retener agua o bien u n a dilución urinaria máxim a con el fin de excretar agua. Esto dem uestra la necesidad de prestar especial aten­ ción a los trastornos del equilibrio hídrico en el anciano, ya que u na hipernatremia o hiponatrem ia que pasen desapercibidas pueden oca­ sionar un aum ento d e la morbimortalidad®'.

DIABETES INSÍPIDA___________________ La diabetes insípida es un trastorno q u e cursa co n la elim inación de un gran volum en de orina (diabetes) hipotónica, diluida y sin sabor (insípida). Ello contrasta c on la diabetes m eUitus,en la q u e la orina es h ipertónica y d ulce (sabor d e m iel). Existen cuatro proce­ sos fisiopatológicos relacionados con la vasopresina que,asociados con la polidipsia, p roducen la elim inación d e grandes v olúm enes de orina diluida, com o c onsecuencia d e los siguientes trastornos: 1. D iabetes insípida hipotaiámica (central o neurohipofisaria), con incapacidad para la secreción y p or regla general, tam ­ bién la síntesis d e v asopresina a nivel del sistem a neurohipofisario. 2. D iabetes insípida nefrogénica, en la q u e se observa una res­ puesta in adecuada d el riñón a la vasopresina. 3. D iabetes insípida transitoria del em barazo, c au sad a por una aceleración del m etabolism o d e la vasopresina. 4. Polidipsia primaria, en la que la fisiopatología inicial del tras­ torno está m ás relacionada con la ingesta que con la excre­ ción de fluidos.

C a p ítu lo 9 S e u ro h ip ó fis is

Diagnóstico diferencial Pata determ inar si existe un gran volumen de orina, puede calcularse ei volum en d e orina en 24 horas o bien h acer q ue el paciente lleve un diario de 24 horas en el que anote la hora y el volumen d e orina elimi­ nado en c a d a m icción. Simultáneamente, tam bién d ebe determinarse si la poliuria es secundaria o bien a la adm iristración de un agente osmótico, com o la glucosa, o bien a u na nefropatía intrínseca. Rar re­ gla general, las m anifestaciones clínicas y las pruebas de laboratorio realizadas m ás a m enudo ya perm iten diferenciar estos trastornos o consecuencias d e la diabetes insípida. Si el m ecanismo de aparición d e la sensación de sed es norm al, la mayoría d e los p acientes siguen un régim en ambulatorio, r o m uestran signos de deshidratación y la concentración sérica d e sodio es normal.Todos los autores concuerd a n en q ue el diagnóstico de diabetes insípida se confirma al dem os­ trar m ediante u na p m eb a de restricción hídrica que la estimulación d e la liberación d e vasopresina es normal, pero m enor que la concen­ tración norm al de la orina. La pru eb a realizada más habitualm ente en clínica es la p rueba d e la deshidratación e n un am biente controlado, seguida d e la respuesta a la adm inistración de vasopresina o de un análogo com o la desm opresina.Si el paciente presenta poliuria leve, la p ru eb a p u e d e co m enzarse p o r la tarde, p o r lo qu e la m ayor parte d e la fase de deshidratación se produce entonces durante la noche. Fbr el contrario, si el paciente presenta antecedentes de eliminación d e grandes volúmenes de orina por la noche, lo mejor es realizar la pm eb a d e día, cuando es posible vigilar m ejor al paciente. Después de h acer que el paciente orine,se registra la primera deter­ m inación del peso.Asim ismo,se determ ina la concentración sérica de so d io y n o se p erm ite al p a c ie n te q u e c o n su m a n a d a p o r vía oral (especialm ente ningún líquido) durante la prueba. A continuación, después de cad a m icción se m ide el volum en d e orina y se analiza la osmolalidad. La determ inación del peso se realiza cada vez q ue el pa­ ciente haya elim inado un total d e u n litro d e orina. Cuando dos deter­ m inaciones consecutivas de la osm olalidad d e la orina difieren en no más d e un 10% y el paciente ha perdido un 2% d e peso,se extrae una muestra de plasm a para la determ inación del sodio, la osmolalidad y la vasopresina.Se administran al paciente 2 ng d e desmopresina p or vía intramuscular o intravenosa,y se determ inan la diuresis y la osmolali­ d a d de la orina durante 2 horas más®^“ .La deshidratación se interrum­ pe si el paciente pierde m ás del 3% del peso corporal o en cualquier m om ento si el Na* aum enta por encim a del nivel de normalidad. La duración d e la prueba es variable: mientras los pacientes con u na dia­ betes insípida com pleta presentan u na osmolalidad mínima d e la ori­ na ya al cabo de unas pocas horas, en los pacientes con otros trastor­ nos la osmolalidad es mínima a las 18 horas.El diagnóstico de la diabe­ tes insípida hipotalámlca grave o de la diabetes insípida nefrogénica grave n o reviste dificultades. En el prim er caso, la orina tiene u n a con­ centración mínima pese a la deshidratación,y se p roduce u n notable aum ento de la osmolalidad de la orina en respuesta a la administra­ ción d e desmopresina de p o r lo m enos un 50%, aunque en ocasiones p uede alcanzar del 200 al 400%. Al final d e la prueba, estos pacientes presentan u n a concentración plasm ática indetectable de vasopresina. En los pacientes c on diabetes insípida nefrogénica la concentración de la orina tam bién es m ínima pese a la deshidratación, pero la osmo­ lalidad urinaria m uestra u na respuesta escasa o nula tras la administra­ ción d e desmopresina-Estos pacientes se diferencian inequívocamen­ te de aquellos con diabetes insípida hipotalámica por presentar u na elevada concentración plasmática de vasopresina. con frecuencia de m ás d e 5 pg/[il al final de la fase d e deshidratación. La dificultad diagnóstica radica en la diferenciación de la diabetes insípida hipotalámica parcial respecto a la polidipsia primaria-Aunque en a m bos trastornos la orina m uestra cierto grado d e concentración (a m enudo superior a la osmolalidad del plasma) con la deshidratación, la osmolalidad de la orina no alcanza los valores de 800-1.000 mOsm por kg característicos d e las personas sanas. En respuesta a la administra­ ción de desmopresina, por regla general los pacientes con diabetes insípida hipotalámica parcial muestran un aum ento de la concentra­ ción de la orina de por lo m enos el 10%. mientras que en aquellos con

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polidipsia primaria n o se observa este incremento. Con todo, la fiabili­ dad de la respuesta a la desmopresina todavía es controvertida. Antes de alcanzar el nivel máximo de osmolalidad de la orina, algunos pa­ cientes con polidipsia primaria p ueden m ostrar un nivel m eseta d e la osmolalidad y por tanto, responder tras la administración d e la desmo­ presina. ftir otro lado, algunos pacientes con diabetes insípida hipotalá­ mica parcial y deshidratación intensa segregan la vasopresina suficien­ te para conseguir la osmolalidad m áxima d e la orina y e n consecuencia,no responden c on un posterior aum ento tras la administración de desmopresina. Los investigadores que cuentan con radioinmunoanálisis de alta sensibilidad para la vasopresina pueden diferenciar la diabe­ tes insípida hipotalámica parcial d e la polidipsia primaria mediante la determ inación de la vasopresina al final d e la fase de deshidratación^ ®^.Asimismo, algunos afirman q ue utilizando la prueba estándar de la deshidratación puede establecerse un diagnóstico inadecuado de uno d e estos trastornos^-^lSin em bargo,en un estudio clínico longitu­ dinal en pacientes c on diabetes insípida hipotalámica autoinmunitaria.se observó una buena relación entre los resultados de la prueba de la deshidratación y la determ inación d e la vasopresina en el diagnósti­ co de la diabetes insípida parclaP.Fbr tanto, en caso de dudas diagnós­ ticas d ebe realizarse un seguimiento a decuado d e los pacientes para asegurar la consecución d e una buena respuesta y sin que aparezca hiponatremia. C uando se utiliza la desmopresina com o agente para realizar la prueba, este seguimiento clínico se h a considerado induso com o una continuación d e la fase diagnóstica.Si la administración de una dosis estándar de desmopresina produce una disminución de la poliuriay de la sed, pero no del sodio,puede afirmarse casi con certeza que el paciente presenta una diabetes insípida hipotalámica parcial. Por el contrario,sl el paciente no mejora d e la polidipsia y aparece hi­ ponatremia, el paciente presenta algún grado de anomalía de la sensa­ ción d e sed,y el diagnóstico p uede ser de polidipsia primaria®^ ". La presentación clínica es a m enudo muy útil para establecer el d i^n ó stic o diferencial. En un paciente con aparición d e poliuria o po­ lidipsia y con estos síntomas inmediatamente después de una interven­ ción quinjrgica en la región hipotálamo-hipofisaria o d e un traumatis­ mo craneal (especialmente si se asocia c on fractura craneal y pérdida de la conciencia), es altamente probable un diagnóstico de diabetes insípida hipotalámica.En ocasiones, la diuresis posquirtiigica es el resul­ tado d e u na retención hídrica durante la intervención. Durante la cimgía se libera vasopresina y los líquidos administrados pueden retenerse. A m edida que disminuye el estrés quirtirgico.la concentración d e vaso­ presina también disminuye y se eliminan los líquidos administrados. Si se intenta com pensar la diuresis m ediante la posterior infusión d e líqui­ dos, aparece una poliuria persistente que puede confundirse con un diagnóstico d e diabetes insípida. En caso d e duda, puede detenerse el aporte de líquidos hasta que se observe un aum ento modesto del sodio, y a continuación puede determinarse la osmolalidad urinaria y apre­ ciarse la respuesta a la desmopresina administrada.Si la diuresis dismi­ nuye y la concentración sérica de sodio p erm anece dentro d e los lími­ tes d e la normalidad, cabe considerar la respuesta com o la excreción de un líquido que había sido retenido fisiológicamente. Fbr otro lado.si empieza a aum entar la concentración sérica de sodio en respuesta a la desmopresina puede establecerse el diagnóstico de diabetes insípida®. Los pacientes con diabetes insípida d e origen hipotalámico suelen experimentar la aparición brusca de síntomas y la sensación d e sed persistente durante el día y la noche, asociada al deseo de ingerir líqui­ dos filos®. Mientras ios pacientes c on diabetes insípida presentan con frecuencia unas concentraciones séricas de sodio en la zona alta den­ tro d e los límites d e la norm alidad,en los pacientes con polidipsia pri­ maria se hallan e n el intervalo bajo d e la normalidad. A causa del au­ m ento del aclaramiento renal, la concentración de nitrógeno ureico en sangre (BUN) es baja tanto en la diabetes insípida hipotalámica como en la polidipsia primaria. Sin embargo, se observan diferencias e n las concentraciones séricas de ácido úrico. En la diabetes insípida hipota­ lámica, el ácido úrico aum enta porque existe u na m oderada contrac­ ción del volumen y también, porque la vasopresina actúa sobre los re­ ceptores renales VI e increm enta el aclaramiento de uratos. Par tanto, en los pac ie n tes sin vasopresina el nivel d e á cido ú rico es elevado.

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó físis

Se ha publicado que un valor superior a 5 (ig/1 diferencia la diabetes insípida hipotalámica de la polidipsia primaria. Presumiblemente, en los pacientes con polidipsia primaria existe u na m oderada expansión de volum en y la secreción intermitente d e vasopresina actúa sobre los receptoresV l y produce el aciaram iento d e los uratos séricos™. Un vo­ lumen de orina superior a 181 debe h acer pensar en el diagnóstico de polidipsia prim aria, puesto q ue en este caso et volum en supera la can­ tidad de orina q ue llega al conducto colector De hecho, muchos pa­ cientes con diabetes insípida hipotalám ica presentan u na deshidratación m oderada,una disminución de la fracción d e filtración glomeruiary eliminan un volumen d e orina d e 6-12 i/d.

■ Técnicas de imagen de la neurohipófisis En las imágenes d e la RM potenciadas e n T I,e n la silla turca aparece u na m ancha brillante'" d ebida a la horm ona alm acenada en los granu­ los neurosecretores de la neurohipófisis2^'^'-’''’.Esta m ancha blanca está presente aproxim adam ente en el 80% de los sujetos normales™'^ y está ausente en la mayoría de pacientes con diabetes insípida.La inten­ sidad de la m ancha brillante de la neurohipófisis varia d ependiendo del estado fisiológico del equilibrio hídrico.y disminuye tras el estímu­ lo prolongado d e la secreción d e vasopresina'^. Algunos estudios han descrito la presencia d e la m ancha brillante en pacientes con eviden­ cia clínica d e diabetes insípida™. En los pacientes c on diabetes insípi­ da hipotalám ica familiar (um ás adelante) la m ancha en la neurohipó­ fisis p u ede detectarse en fases precoces d e la enferm edad (en especial cuando la diabetes mellitus es parcial),pero generalmente desaparece al aum entar la gravedad de la diabetes insípida™. Se h a ignorado el papel de la oxitocina alm acenada com o origen de la m ancha brillante, y es posible que la persistencia de d icha m ancha en las pacientes con diabetes insípida se d e b a al contenido de oxitocina en la hipófisis. En otros trastornos asociad o s a poliuria se h a d escrito de forma variable la presencia d e u n a m an ch a b rillante e n la neurohipófisis. En la polidipsia prim aria,la m an ch a suele se r visible^-*",En la diabe­ tes insípida nefrogénica, se ha descrito la ausen cia de la m ancha brillante en algunos pacien tes” m ientras q u e sí está presente en otros” '®'. Estos pacien tes p resentan concen tracio nes plasm áticas elevadas d e vasopresina y u na deshidratación crónica, de forma qu e en la neurohipófisis p u e d e existir u n a d ep leción de vasopresi­ na, De form a parecida, con el estrés o sm ótico d e los pacientes con diabetes m ellitus no tratados o c o n la diab etes insípida transitoria del em barazo p u e d e existir u n a dep leció n de la neurohipófisis y, p or tanto, se pierd e la m an ch a brillante duran te d icha circunstan­ cia, a p arecien d o d e nuevo al recu p erar la n o rm alidad™ . Los estudios por la im agen del hipotálam o tam bién son importan­ tes en el diagnóstico d e las enferm edades d e la neurohipófisis. Como ya se ha m encionado anteriormente, las horm onas de la neurohipófisis se sintetizan en los dos núcleos paraventriculares, localizados a am bos lados de las paredes del tercer ventrículo,y tam bién e n los núcleos supraópticos,que se hallan en los extremos del quiasm a ó ptico Cuando a estos datos anatóm icos se a ñ a d e el hecho de q ue para la aparición de una diabetes insípida sintomática d ebe destruirse el 90% de las neuoDnas vasopresinérgicas^'*^, resulta evidente q ue para que una masa lesional o u na lesión destructiva provoque la aparición de u n a diabe­ tes insípida d eben destruirse u na gran zona d e hipotálamo esto es, el 90% de las células, o bien d ebe localizarse específicamente donde convergen las vías en la base del hipotálamo. en el origen del tallo hipofisario. Además, las horm onas se sintetizan en los cuerpos d e neuro­ nas localizadas muy lejos del lugar de liberación en la neurohipófisis,y a nivel d e la neurohipófisis, la sección o la lesión d e lo saxonesse aso­ cia con u na reacumulación d e material neurosecretor y con la regene­ ración d e un lóbulo posterior localizado p o r encim a de la lesión“ *l Fbr tanto,los tum ores limitados a la silla turca no provocan la aparición de diabetes insípida*^,y la zona d e interés es m ás bien el área aislada situada inm ediatam ente por encim a del diafragma de la silla, e n la base del hipotálamo.M ediante la I?M tam bién es posible identificar fá­

cilmente el tallo hipofisario,una herram ienta adicional para el diagnós­ tico diferencial de las enfermedades de la neurohipófisis-En la tabla 9-1 se enum eran las enferm edades asociadas con un aum ento d e tamaño del tallo hipofisario.Cuando se formula el diagnóstico de diabetes insí­ pida, el ensanchamiento del tallo hipofisario suele asociarse con la au­ sencia d e m ancha brillante en la neurohipófisis y está indicada la bús­ q ueda de enferm edades sistémicas*®. Cuando el diagnóstico es todavía dudoso,se d ebe repetir la RM cada meses, especialmente e n los ni­ ños en los que el aum ento de tam año del tallo hipofisario se puede atribuir a la presencia de un germlnoma*^'**. C uando el seguimiento muestra la disminución del tam año del tallo hipofisario, la infundibulohipofisiüs linfocítica es un diagnóstico probable®.

TABLA 9-1 ENFERMEDADES A S O C IAD A S C O N EL A U M E N TO DE T A M A Ñ O DEL TA LLO HIPOFISARIO O IN F U N D Í6 U L O 1- Germinoma 2. Craneofaringioma 3. Metástasis en el hipotálamo y en los vasos portales largos (p. e¡., carcinoma de mama o pulmonar) 4- Enfermedades granulomatosas a. Histiocitosis de células de Langerhans b. Sarcoidosis c- GranulomatosisdeW egener d. Histiocitosis de células no Langerhans (p- ej-, enfermedad de Erdheim-Chester) 5- Tuberculosis 6 . Infundibuiohipofisitis linfocítica

■ Síndromes clínicos de la diabetes insípida hipotalámica Diabetes insípida hipotalámica hereditaria La diabetes insípida hipotalámica (central o neurohipofisaria) heredi­ taria se caracteriza por la aparición en la infancia d e una diabetes insí­ pida clásica,con sed, polidipsia y poliuria*'®',aunque durante la infan­ cia los niños portadores del defecto genético pueden perm anecer asintomáticos- En cambio, en los casos d e diabetes insípida nefrogéni­ ca familiar,el defecto se manifiesta p o ru ñ a poliuria presente ya desde el nacimiento (vm ás adelante)-El inicio relativamente tardío d e la dia­ betes insípida hipotalámica hereditaria se confirma tam bién en los hallazgos d e la RM que,si bien variables,suelen asociarse con la pre­ sencia de u na m ancha brillante q ue sugiere la existencia d e depósitos de vasopresina ya en fases precoces de la enferm edad y.asimismo, una desaparición d e la m ancha (o bien u na considerable disminución de su intensidad) en fases m ás tardías*' ®*-La mayoria de los casos descri­ tos se expresan com o diabetes insípida (neurohipofisaria) hipotalámi­ ca autosómica dom inante,y el defecto genético se localiza e r la neurofisina biológicamente inactiva de la prohorm ona o en el péptido de señalización d e la preprohormona.Se cree que la alteración en la esci­ sión del péptido de señalización a partir d e la prohorm ona y los tras­ tornos en el plegamiento de la fracción del precursor de la neurofisina vasopresina producen un movimiento y acum ulación anóm alos d e la prohorm ona m utada en el retículo endoplasm ático que. por un m eca­ nismo desconocido, c onduce a la m uerte celular y a un cuadro de aparición tardía en el fenotipo genético d o m in a n te ^ . Los estudios necrópsicos h an confirmado la muerte neuronaF^.En el síndrome de Wolfram, la diabetes insípida se asocia con diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera (DIDMOAD). El defecto genético se h a localizado en el brazo corto del cromosoma 4*’®^y suele ser propio d e la familia'®, con fenotipos variables en familias diferentes, pero habitualmente con la expresión d e la diabetes mellitus antes que la diabetes insípida.

C a p ítu lo 9 S e u ro h ip ó fis is

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Diabetes insípida causada por tumores sólidos o neoplasias malignas hematológicas Algunos tumores, com o el craneofaringiom a o el pinealom a o e! germ inom a supraselares, ap arecen d e forma característica e n u n a zona hipotalám ica supraselar basal y habitualm ente.se asocian c on la pre­ sencia de diabetes insípida"’'-'®. No es infrecuente que la diabetes insípida sea la m anifestación Inicial del craneofaringioma. los pinealom as y los germ inom as supraselares, au n q u e suelen existir otros in­ dicios de hipopituitarismo. La RM manifiesta un engrosam iento del tallo hipofisario'® y p u ed e m ostrar u n a m asa hipotalámica. Habitualmente, las metástasis hipofisarias suelen asociarse con una extensa enfermedad m etastásica descubierta en la autopsia,y a menu­ do no producen sintomatología mientras el paciente vive. La probabili­ d ad de aparición de metástasis es dos veces m ás elevada para la neurohipófisis que para la adenohipófisis‘“ ‘“ , probablemente porque la neurohipófisis posee u na irrigación arterial m ás directa'**. La mayoría de tumores primarios de la región hipotálamo-hipofisaria que provocan una diabetes insípida son de crecimiento relativamente lento y cual­ quier tumor d e la zona con un crecimiento rápido en un período de tiempo corto d ebe ser considerado de posible origen metastásico"’^ Se fia descrito diab etes insípida tam bién en casos d e linfomas observados en la región hipotálamo-hipofisaria'® , A causa del in­ crem ento de en ferm edad linfoproliferativa en la infección por el virus d e la hepatitis C y p o r el virus d e la inm unodeficiencia h um a­ na (VIH), p u ed e h a b e r un aum en to de la incidencia d e diabetes insípida aso ciad a c o n linfom a en estos casos"®,La diabetes insípida tam b ién se asocia con leucem ia, Al parecer, el m ecanism o radica en la infiltración d el hipotálam o.la trom bosis o la infección"‘ "2,La d iabetes insípida es claram ente m ás frecuente en la leucem ia no linfocítica"^"^E n los p acientes c on le u c e m ia ja RM p uede mostrar signos d e infiltración o bien u n a m asa in fu n dibular^lS in embargo, con frecuencia la RM es norm al incluso en los casos en los q u e se dem uestra la p resencia d e células leucém icas e n el L CR"l

Respuesta del sistema neurohípofisarío a la cirugía y los traumatismos Aunque se sabe q ue tras la cirugía hipotálamo-hipofisaria puede aparecerdiabetesinsípida.este diagnóstico debe hacerse con precaución“*"l Durante el estrés del acto quirúi^ico se segrega habitualmente vasopresina,y pueden retenerse líquidos q ue luego se excretan tras la interven­ ción (vía sección «Diagnóstico diferencial»).El estrés de la cirugía tam­ bién p uede inducir la aparición de resistencia a la insulina y empeorar u na diabetes mellitus,con lo q ue aparece una diuresis osmótica secun­ daria a la glucosa. Los tipos d e diabetes insípida q ue aparecen tras la cimgía se h an descrito con sum o detalle*^. Durante las primeras 24 ho­ ras del postoperatorio, hasta el 5(>60% de los pacientes presentan cierto grado de diabetes insípida transitoria que,por regla general,termina por desaparecer, especialmente e n los pacientes sometidos a cirugía transesfenoidai,en los q ue la resección del tum or está limitada a la silla turca. Si se produce u n a sección com pleta del tallo hipofisario.los pacientes p ueden presentar la d enom inada diabetes insípida trifásica (fig. 9-4): La primera fase (fase d e diabetes insípida) aparece durante las prime­ ras 24 horas posteriores a la cirugía y al parecer, se debe a un shock axonal y a la incapacidad d e los potenciales de acción para propagarse desde el cuerpo neuronal hasta las term inaciones axonales d e la neu­ rohipófisis. Aunque en un principio la segunda fase (fase de antidiure­ sis) se describió originalmente com o una interfase normal,de hecho no lo es y al p arecerse debe a la evolución del proceso d e degeneración de los axones d e la neurohipófisis y a la ausencia d e regulación de la liberación de vasopresina desde el depósito axonal. Debido a que en esta fase la liberación de vasopresina no está regulada, la administra­ ción d e un exceso de fluidos provoca la aparición d e hiponatremia de igual m anera q ue e n otras form as clínicas de secreción inadecuada de horm ona antidiurética,La tercera fase (fase de retomo de la diabetes insípida) se produce cuando se ha liberado toda la horm ona de la neu-

Díasiras la cirugía

Figura 9-4 ■ Respuesta trifásica característica del volumen de orina tras la sección del tallo hipofisario secundaria a cirugía o a un traumatismo craneal. La primera fase de la diabetes insípida aparece inmediatamente después de la intervención quirúrgica y continúa hasta el día 6 . La se­ gunda fase de antidiuresis aparece en el día 7 y prosigue hasta el día 12. La tercera fase consiste en la recurrencia de la diabetes insípida el día 13. (La duración es variable; para más detalles, v. el texto.) (De: Robinson AG. Los Angeles, CA; UCLA, reproducido con permiso.)

rohipófisis-La evolución d e la diabetes insípida p uede ser permanente o bien evolucionar a un trastomo parcial o clínicamente inaparente. Una observación importante es que la segunda fase d e la respuesta trifásica-la liberación no controlada de vasopresina en relación con los traumatismos de los axones- puede aparecer sin asociarse con una dia­ betes insípida previa o p o s t e r i o r 'E s t e hecho se ha observado en clínica hum ana,y también h a sido producido experimentalmente en la rata m ediante la lesión unilateral del tracto supraóptico-hipofisario"^. La interpretación es la siguiente: si el traumatismo se produce tan sólo en algunos de los axones que discunien hacia la hipófisis, el resto de axones sanos presenta la suficiente función vasopresinét^ica para evitar la diabetes insípida clínicamente aparente y característica de la primera y tercera fases de la respuesta trifásica.Sin embargo.el depósito hormo­ nal de la neurohipófisis es lo suficientemente grande.de modo q ue la degeneración y la necrosis de incluso una fracción de estas neuronas de vasopresina produce una liberación no controlada d e horm ona que ya es suficiente para provocar hiponatremia en caso d e administración de un exceso de líquidos.La hiponatremia resulta aparente porque a menu­ do es sintomática y cursa con cefalea d e inicio rápido, náuseas y vómi­ tos o convulsiones'®. Cuando se ha segregado toda la vasopresina pre­ sente en las neuronas lesionadas, desaparece el estímulo d e retención de agua y se excreta la que había sido retenida, lo que a su vez causa la normalización de la hiponatremia. ft>r tanto, el cuadro clínico es el de una hiponatremia que aparece al cabo de unos 7 días de la cirugía hipoflsaria,que persiste unos pocos días y que, al final, desaparece por com­ pleto. F^ra subrayar la fisiopatología de la causa del trastomo, este síndro­ m e de hiponatremia transitoria se ha denom inado segunda lase aisla­ da''^ E n una serie estudiada de pacientes sometidos a cimgía hipofisaria, la hiponatremia aislada se observó en el 10-25% d e casos'^"^. En los pacientes que han presentado un traumatismo craneal cerra­ do pueden observarse los mismos patrones de diabetes insípida que tras u na intervención quimi^ica*^ '“ ,Tres cuartas partes de estos casos son secundarios a accidentes de tráfico^ '“ •'2'' y hay una gran prevalencia d e hombres, habitualmente jóvenes con una m edia d e e dad en la década d e 1920, En un gran grupo de pacientes con hipopituitarismo postraumático incluida la diabetes insípida,la tomografía computarizad a (TC) y la RM mostraron signos de hemotragia en el hipotálam o o la neurohipófisis en el 55% de casos,y sección del tallo hipofisario o infar­ to d e la neurohipófisis aproximadamente e n el 5%'“ . En relación con la diabetes insípida secundaria a los traumatismos craneales deben destacarse varios aspectos importantes: 1) estos pacientes práctica­

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó físis

m ente están siem pre inconscientes y no poseen una capacidad nor­ mal para notar la sensación d e sed.2) En estasituación.pueden admi­ nistrarse grandes cantidades de líquidos a causa d e la pérdida d e san­ gre o de otros déficits d e volumen. La pérdida d e líquidos o el estrés pueden inducir la aparición d e u na diabetes mellitus con diuresis os­ mótica (vía sección «Diagnóstico diferencial»),3) Si no se identifica la segunda fase del trastorno, el riesgo es a veces m ás elevado, puesto que la liiponatremia p u ede ocasionar ed em a cerebral así com o em peorar cualquier otro ed em a relacionado con el traumatismo. Fbr tanto,y para tener la seguridad d e q ue el paciente no h a pasado ya a esta segunda fase,al administrar desm opresina debe esperarse a que desaparezca el efecto de la dosis previa antes de dar otra. 4) En asociación c on la dia­ betes insípida inducida por traumatismos craneales, existe una elevada incidencia de déficit de horm onas adenohipofisarias'^^. En el abordaje de estos pacientes d eb e considerarse de inmediato la posible presen­ cia de un déficit de cortisol,puesto q ue podría po n er en peligro su vida. También d ebe tenerse en cuenta el déficit de cortisol si la diabetes in­ sípida parece m ejorar a causa d e u na disminución d e la excreción de agua e n ausencia d e la administración de u n fárm aco antldiurético*’. Rnalm ente,en un seguimiento a largo plazo d e estos pacientes puede encontrarse una diabetes insípida parcial‘^’ '“ ,pero puede recuperarse una fijnción suficiente de la vasopresina de forma q ue el paciente deje de manifestar una diabetes insípida sintomática'^ '^l

Enfermedades granulomatosas En la m ayoría d e casos d e c )ida provocada por enfer­ m edad es granulom atosas existe u n a clara evidencia d e manifesta­ ciones características d e la enferm edad en otras partes d el organisj^ qM,i27,i2s Ljj m uestra afectación del hipotálam o y ausencia de la m ancha brillante en la neurohipófisis e n las im ágenes p otencia­ das en T I,c o n en sancham iento del tallo hipofisarío (v tabla 9-1).Si bien existen p u blicaciones o casionales de la resolución de la dia­ betes insípida co n u n tratam iento a d ecu a d o ,e n la m ayoría d e casos la diabetes insípida es p erm an en te u n a vez se ha establecido'^®''^'. Cuando no se evidencia u na causa obvia de la diabetes insípida,la mayoría de casos serán «idiopáticos». Como sucede en otros sistemas endocrinos en los q ue la pérdida de función no se asocia con una etiología específica, debe considerarse la posibilidad de un proceso autoinmunitario.Una causa bien conocida en la actualidad de diabe­ tes insípida autoinmunitaria es la infundibulohipofisitis linfocítica'^. Desde la aparición d e la RM,esta patología se ha diagnosticado basán­ dose en la apariencia de un tallo hipofisarío engrosado y/o el aum ento de tam año de la neurohipófisis sim ulando un tum or hipofisarío. En es­ tos casos,se pierde la m ancha brillante característica d e las imágenes potenciadas en T I'“ El tratamiento con prednisona puede asociarse con una disminución del tam año del tallo hipofisarío, pero ello tam­ bién p uede aparecer de forma espontánea'^. En algunos casos coexis­ te una infundibulohipofisitis y una adenohipofisitis'^ '*‘.

Diabetes insípida en el embarazo Existen dos tipos d e diabetes insípida transitoria durante el embarazo, ambas producidas por la enzima cisteína aminopeptidasa (oxitocinasa) descríta previamente'^^En el primer tipo de diabetes, existe un aumento extremo y anóm alo d e la actividad d e la cisteína aminopeptidasa. Este síndrome se ha denom inado diabetes insípida del embarazo resistente a la vasopresina'^. Se h a descrito la coexistencia d e preedampsia,esteatosis hepática aguda y coagulopatías^^''^'^ Generalmente, los embara­ zos posteriores de estas mujeres no se com plican con u na diabetes insí­ pida ni con u na esteatosis hepática aguda. En el segundo tipo, el adaramiento metabólico acelerado de la vasopresina produce una diabetes insípida en las pacientes con una función d e la vasopresina en el límite debido a una enfermedad específica,como una diabetes insípida nefrogénica o u na diabetes insípida hipotalámica parciaF' La vasopresina se destruye rápidamente, y la neurohipófisis es incapaz de afrontar el aum ento de su dem anda.En la mujer em barazada con diabetes insípida el tratamiento de elección es,sin ninguna duda, la desmopresina (vel

apartado de «Tratamiento»). El parto suele proceder c o r normalidad y las pacientes no presentan problemas con la lactancia'^. Cuando la dia­ betes insípida no se diagnostica existe am enaza de deshidratación grave y crónica, que puede suponer un ríesgopara la mujer embarazada'^l

Hípernatremia esencial Una variante d e la diabetes insípida es el denom inado síndrome de au­ sencia del osmoslato con normalidad de los barorreceptores'‘' \ también conocido por hipernatremia adípsica o diabetes insípida adípsica'^^. A causa d e la disfunción del osmostato, los pacientes no presentan la sensación d e sed yp o r tanto, no beben agua.Sin embargo,y al revés de lo que ocun-e en las personas sanas,al aum entarla concentración sérica de sodio no se libera vasopresina (o bien la liberación es muy baja) y aparece una poliuria hipotónica persistente. La secreción d e vasopresi­ na no es la adecuada ni siquiera tras conseguir la nonnalización de la volemia de los pacientes m ediante u na infusión de suero fisiológico y de la concentración sérica d e sodiaD e todas formas, las maniobras de estimulación d e los barorreceptores causan secreción d e vasopresina y concentración d e la orina, por lo que d ebe concluirse que la vasopresi­ na sigue sintetizándose y alm acenándose’''®'''^El mecanismo fisiopatológico propuesto para este trastomo es que la ingesta escasa y la excesiva excreción d e agua provocan la aparición d e deshidratación e hipematremia. Cuando la deshidratación es suficiente para estimular a los baro­ rreceptores, se libera vasopresina, la orina se concentra y los pacientes presentan un estado d e equilibrio estable de hipernatremia con ligera deshidratación. El incremento de la concentración de sodio causa por sí mismo una excreción d e sodio que ayuda a mantener esta nueva situa­ ción de equilibrio estable'’^ Este trastomo puede asociarse con varios tipos de lesiones en el hipotálamo.y se ha descrito específicamente en el pinzamiento del aneurisma de la arteria comunicante anterior'^.

Diabetes insípida y muerte cerebral La diabetes insípida e s u n hallazgo prácticam ente constante e n los m odelos anim ales de m uerte cerebral'''^ y es extrem adam ente fre­ c uente en las series clínicas, c o n u n a incidencia d o c u m entada del 50 al 90% de c asos'“ '^‘.Son c onsideraciones clínicas im portantes la coexistencia d e déficit de la adenohipófisis, especialm ente c uando d eben adm inistrarse corticoides,y si la diabetes insípida d eb e ser tratada. El tem a del tratam iento es objeto de controversia. Aunque no existe e videncia firme de qu e el tratam iento d e la diabetes insí­ pida m odifique la calidad d e ios órganos del d o n a n te '“ ''^.tam poco hay evidencia d e q u e d icho tratam iento se asocie con la aparición de complicaciones'•'^^ La diabetes insípida en la m uerte cerebral p uede tratarse d e forma p arecida al traum atism o c raneal agudo.

Polídipsia primaria La polidipsia primaria y la posterior poliuria deben diferenciarse de la diabetes insípida. A simismo,pueden contribuir a la aparición d e una secreción inadecuada d e horm ona antidiurética. La polidipsia pri­ maria p uede inducirse por u na lesión estructural orgánica del hipotálamo idéntica a la observada en cualquiera de los trastornos descritos com o causa de diabetes insípida,y p uede asociarse particularm ente con u n a sarcoidosis del hipotálamo'-’^También p uede d eberse a fár­ m acos que causan sequedad de b o ca o bien a cualquier trastorno periférico que provoque un a elevación d e renina y/o angiotensina'” . En los casos e n los q ue n o se identifica u na causa patológica, el tras­ torno puede ser habitual durante toda la vida o, con mayor frecuen­ cia. se asocia con síndrom es psiquiátricos. Series de pacientes con polidipsia ingresados en hospitales psiquiátricos h an mostrado una incidencia de hasta el 42% con alguna forma de polidipsia; en más de la mitad de éstos no hubo un a explicación obvia para su polidipsiai58,i59 Además, por regla general el estado del p aciente fue rebelde a los intentos realizados p ara restringir los líquidos'^^En estos casos el propranolol se ha utilizado con cierto éxito, quizá a causa d e su capacidad para inhibir el sistem a renina-angiotensina'“

C a p ítu lo 9 S e u ro h ip ó fis is

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S ín d ro m e s clínico s de la diabetes Insípida n efro gé nica

Diabetes insípida nefrogénica congénita Los lactantes con d iabetes insípida nefrogénica congénita presentan vómitos, estreñimiento, trastornos del desarrollo, fiebre y poliuria. Fbr regla general, los síntom as aparecen durante la primera sem ana de vida'®‘ y los análisis dem uestran la presencia de hipernatrem ia con baja osmolalidad d e la orina. El diagnóstico se establece al demostrar la presencia de una concentración sérica elevada de vasopresina, junto con poliuria hipotónica y, posteriorm ente, por la ausencia de respuesta a la adm inistración de desm opresina. El trastorno se d ebe a dos causas: m utación d el receptorV 2,y m utaciones d e los canales del agua acuaporina-2.Sin embargo, la presentación clínica de la dia­ betes insípida es independiente de! genotipo D ia b e te s in síp id a n e f r o g é n ic a c a u s a d a p o r m u ta c ió n d e l r e c e p t o r V 2 Más del 90% de ios casos d e diabetes insípida nefrogénica congénita son trastornos ligados al cromosom a X q ue se observan en niños y cuya causa radica en la presencia d e una d e las m ás d e 132 posibles mutaciones distintas del receptorV2'^.La mayoría de m utaciones apa­ re c e r en el dominio transmem brana del receptor. En el trastorno de tipo 1,el receptor alcanza la superficie d e la m embrana, pero presenta una fijación a la horm ona o transducción de la señal anómalas. La más habitual es la de tipo 2,con un transporte defectuoso del receptor en el retículo endoplasm ático secundario a u n plegamiento anóm alo'^. En algunas series clínicas estudiadas, al p arecer aproximadamente el 10% de los defectos del receptorV2 que causan diabetes insípida nefrogéni­ ca congénita aparecen d e novo. Dejando a un lado el gran núm ero de m utaciones q ue se h an identificado,esta elevada incidencia d e casos nuevos e n to rp ece la utilización clínica d e la identificación genéti­ ca, ya q u e para ello es n ecesario sec u e n c ia r no tan sólo unas se­ cuen cias cortas de ADN sino to d a la s e cu en cia de lectura abierta del gen del receptor. Aunque la mayoría de las mujeres portadoras de! d efecto del receptorV 2 ligado al crom osom a X n o desarrollan clíni­ cam en te la enferm edad, algunas p ortadoras p u e d en presentar u na dism inución de la osmolalidad máxima en orina com o respuesta al nivel plasmático de vasopresina q ue alcanzan'“ .En casos infrecuentes, las niñas presentan u n defecto tan grave com o el d e los niños, que se cree es secundario a la inactivación del crctrnosoma X normal'® ’*® D ia b e te s in síp id a n e f r o g é n ic a c a u s a d a p o r m u ta c ió n d e la a c u a p o r in a -2 Si se estudia a u na mujer joven es probable q ue el defecto sea una mutación del gen del canal del agua acuaporina 2 localizado en el crom osom a 12,ql2-13,lo que ocasiona la aparición de una enferme­ d ad de herencia autosóm ica recesiva'^’’®®.Este aspecto d eb e tenerse especiaim ente en cuenta si e n la familia hay antecedentes de consan­ guinidad y de expresión de la enferm edad.tanto en hom bres com o en mujeres. Los pacientes p ueden ser heterocigotos respecto a dos muta­ ciones recesivas distintas'^®, o bien homocigotos respecto a la misma anom alía en am bos padres'^'. En algunas m utaciones, las acuaporinas no son procesadas a decuadam ente en el retículo endoplasm ático o bien son liberadas en el interior de! citoplasm a'” .En otras mutaciones, las acuaporinas son procesadas, pero luego no se insertan adecuada­ m ente en la m em brana c e lu la ria s m utaciones de la proteína acuapo­ rina 2 producen u na diabetes insípida nefrogénica autosóm ica domi­ nante c uando la proteína m otada se asocia al tipo d e proteína natural para inhibir el itinerario intracelular norm al y la función de ésta'” ^'^*.

Diabetes ínsípida nefrogénica adquirida La capacidad d e producir u na orina concentrada depende del mante­ nimiento d e la hiperosmolalidad d e la capa m edular interna del riñón.

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Para alcanzar y m antener dicha hiperosmolalidad d e la capa m edular interna es necesario que la estaictura renal esté íntegra, con una estruc­ tura tubular conservada tanto del asa de Henle descendente com o de la ascendente.esencial para el desarrollo del mecanismo multiplicador de contracorriente y a continuación una anatomía normal del túbulo colector en su retom o a la capa m edular interna. La estructura vascular debe asimismo perm anecer anatómicamente íntegra para que el flujo sanguíneo nomial no haga desaparecer la hiperosmolalidad de la zona m edular interna. La definición amplia de la diabetes insípida nefrogéni­ ca incluye un gran número d e enfermedades renales crónicas que dis­ torsionan la estructura del riñón,com o sucede en la pollquistosis renal, los infartos renales con neovascularización que aparece e n la anemia drepanocítica, la patología infilttativa renal y la desaparición del gra­ diente m edular,o dietas bajas en proteínas con disminución d e la con­ centración medular de urea. Las causas anatómicas vasculares de la reducción de la concentración de orina no se considera diabetes insípi­ da, ya q ue clínicamente se incluyen los casos debidos a una fijnción anóm ala d e la vasopresina'^. La poliuria asociada con hipopotasemia, hipercalcemia y liberación d e una obstrucción al tracto urinario bilate­ ral se asocia, a su vez, con una infrarregulación d e la acuaporina 2'" '” . D ia b e te s in síp id a n e fr o g é n ic a in d u c id a p o r fá rm a c o s La causa más habitual de diabetes insípida nefrogénica secundaria a fármacos y que ilustra los mecanismos d e acción es la administración de litio para el tratamiento de trastornos psiquiátricos'^'^'^.El litio produ­ ce u na reducción im portante de los niveles de acuaporina 2 ‘™,Se pro­ duce una disminución de hasta el 95% del contenido d e acuaporina 2, e incluso el 5% restante no se transporta normalmente hacia la membra­ na del túbulo colector'’^. El defecto de las acuaporinas tiene una correc­ ción lenta, tanto e n m odelos experimentales con animales com o en el hombre,y el trastomo puede ser perm anente‘™'™.La demeclociclina es otro fármaco causante de diabetes insípida nefnDgénica que se utiliza en el tratamiento del SIADH (vm ás adelante). F^ra una lista de ios fármacos conocidos que inducen diabetes insípida, véase B endzy Aurell'*".

TR A TAM IEN TO DE LA DIABETES INSÍPIDA______________________________ Los pacientes con diabetes insípida y alteración d e la sensación d e sed pueden deshidratarse rápidamente y presentar una hipematremia inten­ sa con efectos devastadores sobre el SNC.Así,la disminución del volu­ men cerebral puede causar encefalopatía hipertónica con obnubilación, co m ay convulsiones.Asimismo,la reducción del volumen cerebral pue­ de causar hemoncigia subaracnoidea. hemorragia intracerebral o bien hemorragia petequial'^'. Afortunadamente, estos trastornos asociados con la hipematremia intensa no se observan en los pacientes con diabe­ tes insípida visitados en régimen ambulatorio y sin alteración d e la sen­ sación de sed. Además, en los pacientes ambulatorios estos trastomos no forman parte d e los síndromes d e hipematremia adípsica (Tiipernatremia esencial), probablemente porque la hipernatremia es crónica y de aparición lenta.Cuando los pacientes son incapaces de responder a la sensación d e sed,ya sea por la edad o por una disminución del nivel de conciencia,existe el riesgo de encefalopatía hipematrémica. La ausencia de vasopresina no es patológica por sí misma, por lo que u n objetivo principal del tratamiento es disminuir la sed y la poliu­ ria del paciente hasta un nivel aceptable y que le permita llevar un es­ tilo de vida normal. Para que el paciente se adapte al tratamiento, la pauta deb e ser sencilla,y las dosisy las horas de administración han de prescribirse d e forma personalizada.A causa d e la evolución relativa­ m ente benigna d e la diabetes insípiday d e las consecuencias adversas de la hiponatremia en el tratamiento d e estos pacientes son asimismo aspectos muy im portantes tanto la seguridad del fármaco prescrito com o la utilización d e una p auta que evite eventuales efectos nocivos a causa de un tratamiento excesivo. En la tabla 9-2 se muestran ios

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

TABLA 9-2 AGENTES TERAPÉUTICOS EN EL TR A TA M IEN TO DE LA DIABETES INSÍPIDA

2- Fármacos causantes de retención de agua a) Arginina vasopresina b) 1-(3-ácrdo mercaptopropanoico)- 8 -o-arginina vasopresina c) Clorpropamida d) Carbamazapina" e) Clofibrato* f) Indometacina 3. Fármacos natriuréticos a) Diuréticos tiazídicos b) Amilorida cj Indapamida •Mo recomendados.

agentes terapéuticos utilizados en el tratamiento d e la diabetes insípida.En esta enferm edad se considera que el agua es un agente terapéu­ tico. Si se ingiere e n cantidad suficiente, no aparecen alteraciones metabólicas-Como y ase h a m encionado,aunque el tratamiento está dise­ ñ ado para reducir la ingesta necesaria de agua (y la poliuria) hasta un nivel aceptable, la suspensión ocasional d e la administración d e los agentes farmacológicos no es nociva y p uede evitar la hiponatremia secundaria a un tratamiento excesivo, adem ás de permitir la identifica­ ción d e posibles casos de recuperación espontánea.

Tratamiento en las diferentes situaciones clínicas D ia b e te s in s íp id a h ip o ta lá m ic a El fármaco de elección es la desmopresina®^ ‘®,En este análogo sintético, la sustitución de la oarginina reduce de fomia notable la actividad vasopresora y al eliminar el amino terminal se aum enta su semivida (vfig.9-1). Con estas dos modificaciones se ha conseguido un ^ e n te con un efecto antidiurético casi 2.000 veces superior al de la L-aiginina vasopresina na­ tural'®. La mayoría d e pacientes prefieren los comprimidos de desmopresina (0,1 y 0,2 m g),aunque m uchos continúan siendo tratados satis­ factoriamente con el fármaco administrado m ediante pulverizador intranasal. Debido a la variabilidad del efecto existente en los pacientes,es deseable determinar la duración del efecto de las dosis individuales en cada caso particular‘’*^'“ En primer lugai;se deja transcurrir un tiempo de lavado para que desaparezcan los efectos debidos a la administra­ ción d e fármacos previos. A continuación, en cad a micción se anota la hora,el volumen ysi es posible,la osmolalidad urinaria.Al paciente se le permite b eber libremente. Tras la administración de una dosis aparece u na disminución del volumen urinario al cabo d e 1-2 horas, y la dura­ ción total del efecto oscila habitualmente entre 6 y 18 horas. Habitual­ mente, resulta posible establecer una pauta d e administración con una dosis no muy elevada para cada paciente,y la dosis m áxima necesaria raramente supera los 0,2 pg por vía oral o los 20 pg (dos pulverizaciones intranasales) administrados dos o tres veces al día (generalmente.dos al día)i>^.'«.La utilización de los comprimidos permite flexibilizar conside­ rablemente la dosis, dado que pueden tomarse enteros o partidos. En cambio,la flexibilidad es m enor si se administra la desmopresina porvía intranasal con el pulverizador dosificador;ya que la dosis es fija a 10 pg en 100 pl. Si es necesaria u na mayor flexibilidad, debe enseñarse a los pacientes a utilizar el catéter nasal. Existen instmcciones específicas so­ bre cóm o hacerlo'“ .Cuando la administración d e u na dosis es suficien­ te para conseguir una respuesta terapéutica estable, los aumentos poste­ riores d e las dosis (p.ej.,al doble) sólo consiguen un m oderado incre­ m ento de pocas horas del e f e c t o '^ d e acuerdo con la semivida de la desmopresina en plasma'^.En los pacientes en régimen ambulatorio en muy raras ocasiones es necesario recunir a la administración parenteral de la desmopresina (viales de 4 pg/ml con 2 ml).Si la presencia de una

alergia o enfermedad intercurrente aconseja la utilización d e la vía pa­ renteral. puede administrarse una dosis subcutánea de 0.5-2,0 pg me­ diante una jeringa y aguja d e insulina (de dosis bajas,si es necesario)'^. Con la desmopresina administrada porvía parenteral se consigue prácti­ camente la misma respuesta terapéutica con la administración de un bolo intravenoso que con la utilización d e las vías intramuscular o subcutánea'*^.y una dosis administrada porvía parenteral es de 5 a 20 veces m ás potente que la misma dosis administrada porvía intranasal'®''^ Los agentes terapéuticos com o la clorpropamida o los diuréticos tiazídicos son especialm ente útiles cuando solam ente una modesta reducción del volumen urinario dejará a los pacientes asintomáticos, com o en la diabetes insípida «parcial», en la que el paciente presenta una secreción residual de vasopresina.El efecto principal de la clorpro­ pam ida se ejerce en el túbulo renal,aum entando la acción hidroosmótica de la vasopresina'**,pero este fármaco también p uede producir un efecto antidiurético significativo incluso en pacientes con una diabetes insípida hipotalámica grave^. La dosis habitual es de 250-500 mg/día con u na respuesta detectada en 1-2 díasy un efecto antidiurético máxi­ mo alcanzado e n 4 días^ '“ . Se trata d e una indicación no autorizada del fárm aco No debe utilizarse en el em barazo y no se recom ienda en niños, especialm ente en aquellos con un hipopituitarismo concomi­ tante, por la posibilidad de u na hipoglucemia grave. Es im portante sa­ b er que cuando se administran los agentes terapéuticos enum erados en la tabla 9-2 p or indicaciones específicas e n pacientes con diabetes insípida p uede producirse cierto aum ento del efecto d e la desmopre­ sina administrada, exponiendo a estos pacientes a la posibilidad de un exceso de retención hídrica y de hiponatremia. La hiponatrem ia constituye un a com plicación infrecuente del tratam iento co n desm opresina, y solam ente aparece si el paciente se e n cuentra continuam ente bajo efecto antidiurético m ientras m antiene un aporte h ídrico suficiente com o p ara q u e se produzca expansión d e volum en y natriuresis. La sensación d e sed p uede ser un m ecanism o protector,pero la mayoría d e pacientes con d iabetes insípida som etidos a tratam iento estándar no suelen estar continua­ m ente e n situación a ntidiurética m áxima.

Diabetes insípida crónica con alteración de la sensación de sed Se trata d e un problema d e difi'cil abordaje. Con la falta de sensación de sed puede aparecer una hipernatremia grave; entonces, si se admi­ nistra un agente antidiuréüco y se fomenta q ue el paciente beba, pue­ de desarrollarse u na hiponatremia. Fbr tanto,estos pacientes muestran no tan sólo amplias oscilaciones d e la osm olalidad sino también una característica hipernatremia persistente. El espectro de trastornos inclu­ ye la denom inada hipernatremia esencial.E] primer agente terapéutico que se puede utilizar es la clorpropamida.Se ha demostrado la utilidad de este fármaco en el tratamiento de la diabetes insípida y también para aum entar la respuesta a la s e d S i m ediante la clorpropamida no se consigue un control adecuado,el tratamiento más indicado es la administración de una dosis fija de desmopresina y d e una cantidad también predeterm inada de agua. Fbr regla general, debe animarse a estos pacientes para que beban.Se m antiene asimismo u na antidiure­ sis constante m ediante u na p auta rígida d e desmopresina y consum o de agua prescríto cada 6-8 horas durante 24 horas. Es esencial realizar un seguimiento regular d e las concentraciones séricas de sodio para evitar la aparición de una intoxicación acuosa con hiponatremia o bien de una deshidratación recurrente con hipernatremia.

Diabetes ¡nsípída en el embarazo Para el tratamiento d e la diabetes insípida durante el embarazo, el úni­ co agente terapéutico recom endado es la desmopresina. Este fármaco tiene un 2-25% de la actividad oxitócica d e la lisina vasopresina o de la arginina vasopresina'®, y puede utilizarse con u n a mínima estimula­ ción de los receptores uterinos de oxitocina‘‘'^ '®.El m édico debe cono­ cer la expansión d e volumen y el reajuste del osmostato que se pnsduce de modo natural durante el em barazo (v anteriormente), y ha de

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administrar un tratamiento suficiente para satisfacer la sed de la pa­ ciente y m antener el sodio sérico al nivel norm alm ente bajo propio de la gestación. La desm opresina no es destm ida por la cisteína aminopeptidasa (oxitocinasa) del plasma de las mujeres embarazadas'''^'’®^ De este m odo.se h a publicado q u e este fárm aco es seguro tanto pata la m adre com o para su hijo'® ''’l Durante el parto, estas pacientes d e­ b en m antener u n a ingesta oral adecuada y continuar el tratamiento con desmopresina.Asimismo,durante el parto los m édicos d eben ser precavidos por lo que respecta a la administración por vía parenteral de un exceso d e líquidos, puesto q ue estas pacientes no son capaces de eliminar líquidos y p ueden presentar una intoxicación hídrica con hiponatremia. Después del parto,disminuye la concentración plasmáti­ ca de oxitocinasa y dependiendo de ¡a causa de la diabetes insípida.el trastorno p u ede desaparecer o bien la paciente p uede q uedar asintom ática p o r lo q ue respecta a la ingesta de agua y al volumen d e orina.

Diabetes insípida tras la cirugía hipotálamo-hipofisaria y después de los traumatismos craneales El cirujano conoce a m enudo la gravedad d e la lesión del tallo hipofisario o d e la neurohipófisis.Las dificultades para establecer el diagnós­ tico y se han expuesto ya en la sección «Diagnóstico diferencial». En ocasiones, la diabetes insípida es transitoriay el cirujano prefiere tratar­ la tan sólo m ediante la administración de líquidos por vía parenteral u oral (si el paciente está despierto y es capaz de responder a la sensa­ ción d e sed).En el tratamiento de la diabetes insípida,la desmopresina puede administrarse en dosis de 0,5-2 jjg p orvía subcutánea,intramuscular o intravenosa. La vía intravenosa es preferible por las siguientes razones: no existen dudas acerca d e la absorción.I^ diuresis disminu­ ye al cabo de 1-2 h orasy el efecto dura entre 6 y 24 horas. Si el paciente está despierto, la sensación de sed constituye una buena guía para la administración de líquidos. Puesto q ue la diabetes insípida p uede ser transitoria y algunos pacientes presentan el patrón trifásico descrito con anterioridad, antes d e administrar m ás dosis d e desmopresina es aconsejable dejar que aparezca la fase d e poliuria. La diabetes insípida aguda q ue aparece tras un traumatismo cra­ neal contuso puede tratarse d e forma parecida a la que aparece e n el postoperatorio, excepto por el h echo de que el paciente con contusión craneal probablem ente estará en situación d e com a y será incapaz de responder al m ecanism o d e la sed, p o r lo q ue es más probable la apa­ rición de u na hipematremia. Debido a q ue el paciente e n com a debe recibir líquidos p o r vía parenteral, algunos m édicos prefieren utilizar u n a infusión continua de vasopresina en dosis bajas. La vasopresina p uede añadirse directamente a la solución d e cristaloides que se está administrando'*', o bien m ediante infusión separada para m antener u na antidiuresis constante mientras se ajusta el aporte de líquidos de m anera apropiada ante u na poliuria persistente o para reponer la pér­ dida insensible de agua.Se ha descrito la utilización de dosis del orden de 0,25-2,7 mU/kg/h‘*'^‘^.Sin em baído,este m étodo tiene el peligro de provocar u na hiponatrem ia'^ '®^ y por ello d eb e determinarse regular­ m ente la concentración de sodio sérico; con la reposición continuada, el m édico ignora si se h a normalizado la función o bien si el paciente ha entrado en la segunda fase d e un patrón trifásico.

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Diabetes insípida nefrogénica D ebe mantenerse siempre u na ingesta de líquido adecuada.En realidad, en algunos pacientes con diabetes insípida nefrogénica congénita el simple hecho de ingerir u na cantidad suficiente de agua puede salvarles la vida. Ib r definición, estas formas clínicas de diabetes insípida no res­ ponden a la administración de vasopresina o desmopresina. pero exis­ ten algunos defectos parciales infrecuentes en los que puede observarse cierto grado d e respuesta a la administración de altas dosis d e desmo­ presina'®*. En la diabetes insípida nefrogénica congénita, el tratamiento va dirigido a reducir la poliuria sintomática a través de la reducción del volumen urinario. Ello se realiza principalmente produciendo u na con­

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tracción del volumen m ediante u na dieta baja en sodio y con la admi­ nistración de u n diurético tiazídico Este efecto antidiurético se ha atri­ buido a la contracción del volumen de! fluido del espacio extracelular, la reducción de la fracción de filtración glomerulai;la reabsorción proximal de sodio y agua,y la disminución de la llegada de fluidos al conduc­ to colector, con la consiguiente reducción del volumen de orina'” . Sin embargo.algunos estudios han demostrado que los diuréticos tiazídicos pueden aum entar la acuoporina 2 de un modo independiente de la vasopresina^®. Al parecer, todos los diuréticos tiazídicos tienen unos efectossimilares.E¿ deseable reemplazar el potasio oadministrar concomitantemente un antidiurético ahorrador de potasio,o ambos.Existe un efecto añadido obtenido con la administración concomitante d e indometacina®', pero se h a de tener en cuenta que los antiinflamatorios no esteroideos pueden producir úlcera duodenal y hemorragia gastrointes­ tinal. SI es posible, la diabetes insípida nefrogénica inducida por fárma­ cos debe tratarse mediante la intemipción inmediata del agente causal. La persistencia de la diabetes insípida nefrogénica puede tratarse de un m odo similar m ediante hidrc>clorotiazida y amilorida. Al inducir una contracción del volum en,debe monitorizarse estrechamente al paciente y vigilar la posible aparición de efectos tóxicos sobre el riñón o de otro tipo del fármaco causante d e la diabetes insípida^^.RDr ejemplo, la con­ tracción del volumen producida por los diuréticos tiazídicos utilizados en el tratamiento d e la diabetes insípida neftx)génica inducida por litio puede disminuir la excreción de litio y predisponer al paciente a la apa­ rición d e efectos tóxicos'^'^^^.La amilorida tiene la ventaja de disminuir la entrada del litio en el interior d e las células del túbulo distal y por tanto, puede tener una acción específica y preferible e n el tratamiento de este tipo concreto de diabetes insípida nefrogénica'” En la diabetes insípida nefrogénica autosóm ica d om inante e n la q u e la proteína m utada del receptor V2 o la acuaporina m utada se fijan e inactivan la proteína natural normal, los tratamientos futuros pueden ir dirigidos a rescatar la proteina natural. Fbr ejemplo, los a n­ tagonistas de p equeño tam año del receptorV2 p ueden p enetrar en la m em brana celular, fijarse al receptorV 2 mal plegado, modificar dicho plegam iento y permitir que el receptor se inserte en la m em brana q u e da a la luz'“ De forma similar, las chaperonas quím icas p ue­ den rescatar a la proteína natural d e la acuaporina 2^“ .

Diabetes insípida en relación con otras decisiones terapéuticas I n te r v e n c io n e s q u irú rg ic a s h a b itu a le s En la mayoría d e las intervenciones quirúrgicas m ás habituales, el paciente no está inconsciente un tiem po dem asiado largo, y para evitar un a hidratación excesiva suele b astar la a dm inistración d e la dosis h abitual de desm opresina y el control m eticuloso d e los flui­ dos. Si el paciente ha tom ado desm opresina por vía oral y está en ayunas, antes de la intervención p u ede adm inistrársele u n a dosis del fárm aco por vía nasal o parenteral. P a n h ip o p itu ita r ís m o Debido a q ue el hipotiroidismo y la insuficiencia suprarrenal actúan directamente sobre el riñón inhibiendo la capacidad d e excreción de a ^ a , cualquier paciente c on déficit de horm onas adenohipoflsariasy diabetes insípida presenta r ie ^ o d e hiponatremia si se continúa el tra­ tamiento d e la diabetes pero se internjm pe el tratamiento con hormo­ na tiroidea y sobre todo, con hidrocortisona.En este tipo d e pacientes es esencial el equilibrio conseguido con el tratamiento horm onal sustitutívo,por lo que es im portante m antener el tratamiento d e todas las honnonas (tanto d e la adenohipófisis com o d e la neurohipófisis). I n d u c c ió n d e u n a d iu r e s is sa lin a En algunas situaciones clínicas com o la quimioterapia o la utilización de algunos m edios d e contraste, para minimizar la toxicidad renal es aconsejable m antener la diuresis. La continuación del tratamiento con

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S e c c ió n I I h

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a mientras al mismo tiem po se administra un gran volu­ m en de suero fisiológico norm al induce la aparición de una rápida natriuresis c on hiponatremia. La interrupción de la desmopresina y la administración de suero glucosado al 5% p u ede ocasionar hipei^lucem ia.y si se administra suero fisiológico normal p uede aparecer hipernatremia.Se ha publicado q ue p u ede utilizarse u na administración in­ travenosa continua d e vasopresina e n dosis bajas d e un m odo similar al descrito an terio rm en te p ara los p acien tes en estado de com a. En este caso, la dosis de vasopresina d ebe ser aún m ás baja (p.ej.,0,080,1 mU/kg/h) para favorecer así u na diuresis m oderada y controlada^* A1igual que en cualquier situación en la q ue se administra vasopresina de m odo continuado, d e b en com probarse regularmente los niveles séricos de sodio y controlarse con precaución los fluidos perfundidos.

Encefalopatía hipertónica Aparte de la diabetes insípida, hay otras causas frecuentes de hiponatre­ mia con com a y encefalopatía hipematrémica.En los pacientes con hipematremia grave y encefalopatía secundaria a la misma, un tratamien­ to dem asiado enéi^ico d e la hipem atrem ia p uede causar edem a cere­ bral y em peorar el trastorno neurológico**' *^-^®. El sodio es un catión principalmente extracelulai; por lo q ue la hipematremia provoca siem­ pre la salida de agua del interior d e las células y, por tanto, deshidratación celular Los estudios indican q ue en el cerebro, los osmoles idiogénicosse generan a nivel intracelulary el grado de disminución del volu­ men celular es m enor del que podría esperarse teniendo en cuenta tan sólo el grado d e hipematremia. Los osmoles idiogénicos son d e tres ti­ pos: polioles; trimetilaminas y am inoácidos y sus derivados. En estudios realizados en anim ales de experimentación se ha observado un aum en­ to de estos osmoles oi^ánicos ya en las prim eras 1-2 horas"^'^'®: sin em ­ bargo, es posible que en el ser hum ano su aparición se produzca de un modo algo más lento'*'.Cuando se adm iten líquidos.estos osmoles orgá­ nicos disminuyen intracelularmente d e forma m ucho más lenta q ue la disminución de la osmolalidad del fluido extracelulanAl realizar un tra­ tamiento enéi^ico de la hipematremia, esta asincronía aum enta la posi­ bilidad de edem a cerebral y d e em peoram iento del trastorno neurológlcois'.2io2n En la mayoría de casos d e diabetes insípida q ue aparecen inmediatamente después de u na intervención quimigica o que se des­ cubren precozmente tras un traumatismo craneal,el diagnosticóse esta­ blece en pocas horasy el tratamiento p u ede iniciarse con rapidez.Cuan­ do no se co noce la duración de la hipematremia, para prevenir la apari­ ción d e edem a cerebral y convulsiones el grado de corrección de la hipematremia no debe superar los 0.5 mEq/1 por hora'®'^".

Donantes de órganos Como se ha observado anteriorm ente, la d iabetes insípida se asocia a m enudo c on la m uerte cerebral. Puesto q ue en estas situaciones el paciente p uede ser un candidato para la donación de órganos, es aconsejable regular la hom eostasis d e los fluidos y m antener así los órganos en b uen estado. Aunque este tem a es controveriiido, parece razonable instaurar cierto grado d e tratamiento de la d iabetes insípi­ da. En estos casos, p u ed e ocurrir que sea m ás fácil efectuar un a admi­ nistración continua de vasopresina en dosis bajas que m antener la antidiuresis m ediante dosis interm itentes d e desmopresina.

SÍNDROM E DE SECRECIÓN IN AD EC U AD A DE H O R M O N A A N TID IU R ÉTIC A ______________________ El síndrom e d e secreción in a d ecu ad a d e h o rm o na antidiurética (SIADH) aparece cuando la concentración plasmática de arginina vaso­ presina aum enta en situaciones en las q ue normalmente debería estar suprimida la secreción fisiológica de vasopresina por la neurohipófisis. Debido a que la alteración clínica observada es una disminución de la

presión osm ótica d e los fluidos corporales,el principal hallazgo del SIADH es la hipoosmolalidad.En 1957.este h a lla :^ fue precisamente el que llevó a identificar los primeros casos bien descritos del trastorno^’^ y las posteriores investigaciones clínicas con las que se consiguieron defi­ nir las características esenciales del SIADH^'lFbr tanto,antes de estudiar con detalle el SIADH es necesario exponer un resumen d e los concep­ tos básicos relacionados con la hipoosmolalidad y la hiponatremia.

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H ip o o s m o la lid a d e h ip o n a tre m ia

Incidencia La hipoosmolalidad es uno d e los trastornos del equilibrio hidroelectrolítico que se observa con mayor frecuencia en los pacientes hospita­ lizados. La incidencia y la prevalencia de los trastornos hipoosmolares dependen del tipo d e pacientes estudiados,y tam bién d e los criterios y los m étodos de laboratorio utilizados para establecer el diagnóstico de hiponatremia. Para determ inar la incidencia clínica de la hipoosmo­ lalidad. la mayoría d e los investigadores ha utilizado la concentración sérica de sodio de ([Na*]). Si se define la hiponatremia com o una [Na*] sérica inferior a 135 mEq/1, en estudios realizados e n pacientes hospitalizados agudos o crónicos se han observado incidencias de hasta el 15-30%. Sin embaído, la incidencia disminuye a un intervalo del 1-4% cuando se incluye sólo a los pacientes con [Na*] inferior a 130-131 mEq/1, que, por otro lado, constituye un nivel más apropiado para definir la aparición de los casos clínicamente significativos del trastomo-Aun em pleando estos criterios más estrictos,en pacientes g e riátricos institucionalizados las incidencias de hiponatremia son del orden del 7-53%^''’.En todos los estudios realizados hasta la fechase ha observado una elevada proporción de hiponatremia yatrógena o ad­ quirida en el hospital, llegando hasta el 40-75% del total de pacientes estudiados^'^ Fbr tanto, incluso teniendo en cuenta que la hiponatre­ m ia y la hipoosmolalidad son muy frecuentes, debe recordarse q ue la mayoría de los casos son relativamente leves y. asimismo, aparecen mientras el paciente está ingresado en el hospital.No obstante,la hipo­ natremia es clínicamente importante debido a los siguientes aspectos: 1. La hipoosm olalidad a cu sada ([Na*] sérica < 120 mEq/1) se asocia c on u n a n otable m orbididad y mortalidad^'®. 2. D urante el abordaje terapéutico d e otrcis trastornos, incluso un a hipoosm olalidad relativam ente leve p u e d e evolucionar m ás rápidam ente a niveles más peligrosos. 3. Una rápida hipercorrección de la hiponatrem ia p uede aso­ ciarse con u n a m orbim ortalidad neurológíca significativa^'^ 4- En com paración co n los pacientes norm onatrém icos, las ta­ sas de m ortalidad son m ucho m ás elevadas (de 3 a 60 veces más altas) en los pacientes c o n grados de hipoosm olalidad incluso asintomáticos^'*.

Osm olalidad, tonicidad y [Na^] sérica Como se ha explicado previamente, la osmolalidad d e los fluidos corpo­ rales se mantiene dentro de unos estrictos límites normales por la sensa­ ción d e sed y la secreción d e vasopresina (reguladas osmóticamente). Aunque la osmolalidad plasmática basal puede variar m ucho entre una persona y otra, en la población general y en condiciones de hidratación normal el intervalo oscila entre 280 y 295 mOsm/kg H p.L a osmolalidad plasmática puede determinarse directamente mediante la medición de la depresión del punto de congelación o la presión de vapor del plasma. Asimismo, también puede calcularse indirectamente a partir de las con­ centraciones de los tres principales solutos del plasma; Osm olalidad p lasm ática (mOsm/kg HjO) = 2 x ([Na*] (mEq/1) -h glucosa (m g/dl)/18 + BUN (m g/dl)/2,8 En la mayor parte de las condiciones, con am bos m étodos se obtie­ nen resultados comparables. Si bien m ediante estos m étodos se consi­

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guen unas determ inaciones válidas de la osmolalidad total, ésta no siempre es equivalente a la osmolalidad efectiva, conocida habitual­ m ente com o tonicidad del plasma. Sólo algunos solutos, com o el Na'-y el C ^,que no p ueden atravesar la m em brana celular y q ue perm ane­ cen relativamente compartim entalizados dentro del espacio del fluido extracelular son solutos «efectivos», ya q ue crean unos gradientes os­ m óticos a través d e las m em branas celulares y regulan el movimiento osmótico del agua entre el com partim ento del fluido intracelulary el compartim ento del fluido extracelular Fbrtanto,los solutos que atravie­ san fácilmente las mem branas celulares no son solutos efectivos (p.ej,, urea, etanol.m etanol). Así, para averiguar si existe una hiperosmolalidad o hipoosmolalidad clínicam ente significativas sólo d eben utilizar­ se las concentraciones de estos solutos efectivos. Puesto que los principales solutos efectivos del plasma son el sodio y sus aniones acom pañantes, habitualm ente hiponatremia e hipoos­ molalidad son térm inos sinónimos. Sin embargo, hay dos situaciones en las que la hiponatrem ia r o refleja la existencia de una verdadera hipoosmolalidad: la seudohiponatremia, producida por acusados au­ mentos de los lípidos o las proteínas del plasm a.Cuando se determina la [Na*] por fotometría de llam a,aparece un artefacto d e disminución de la concentración d e [Na*] por litro d e plasm a,a causa d e la mayor proporción relativa de volumen plasmático o cu pada por el exceso de lípidos o proteínas^"^-Sin em bargo,dado q ue el incremento d e lípidos o d e proteínas no modifica de m odo apreciable el número total de partículas d e soluto presentes en la solución, no se altera significativa­ m ente la osm olalidad plasm ática m edida directamente.La determina­ ción de la [Na*] m ediante electrodos específicos de iones, que es la q u e se efectúa actualmente e n la mayoría d e los laboratorios clínicos, está m enos influida por la presencia d e altas concentraciones d e lípi­ dos o proteínas q ue la determ inación realizada mediante la fotometría de llama.La segunda situación en la que la hiponatremia no es reflejo de una verdadera hipoosmolalidad plasm ática aparece cuando en el plasm a están presentes otros solutos efectivos,aparte del [Na*],en con­ centraciones elevadas.La hiperosmolalidad inicial d ebida a la presen­ cia de solutos adicionales causa un desplazam iento osmótico del agua desde el espacio del fluido intracelular al del fluido extracelular, lo que a s u vez ocasiona una disminución de la [Na*] p or dilución. Cuando se alcanza un equilibrio entre los dos com partim entos de fluidos (el intra­ celular y el extracelular), la osmolalidad efectiva total perm anece rela­ tivamente estable. Esta situación.que se observa sobre todo en la hiperg!ucem ia.en los pacientes hospitalizados explica hasta el 10-20% del total de los casos de h¡ponatremia^‘*.En estos casos,el diagnóstico erró­ n eo d e hipoosmolalidad verdadera p u ede evitarse m ediante la deter­ m inación directa d e la osm olalidad plasmática, o bien corrigiendo la [Na*] m edida respecto a la elevación d e la glucosa (tradicionalmente, se ha utilizado un factor d e corrección de 1,6 mEq/1 por cada incre­ mento de 100 mg/dl de la concentración sérica de glucosa porencim a de los niveles norm ales^^.Sin embargo,estudios posteriores demostra­ ron la existencia de u na relación más com pleja entre la hiperglucemia y la [Na*] sérica,por lo que se h a sugerido la utilización de un factor de corrección m ás preciso (2,4 mEq/1)^'.Cuando el plasma contiene can­ tidades significativas d e solutos no m edidos com o diuréticos osmóti­ cos. medios d e contraste radiológico y algunas toxinas (etanol, metanol y etilenglicol),no es posible realizar u na determ inación precisa de la osm olalidad del plasma. En estos casos, la osmolalidad h a d e deter­ minarse m ediante m edición directa, aunque si los solutos no m edidos son solutos no efectivos y capaces de atravesar fácilmente las mem bra­ nas celulares (p. ej.. etanol) d e esta forma tam poco se consigue una m edida precisa de la osm olalidad efectiva verdadera.

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Físiopatología de la hipoosmolalidad

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D ebido a q u e el a gua se d esplaza librem ente entre los espacios del fluido extracelular e intracelular, e n estos dos com partim entos la osm olalidad siem pre es equivalente. D ado q ue la mayor parte de los solutos del organism o co rresponden a los electrólitos, principalm ente al Na* intercam biable del fluido extracelular {Na*^) y al K* (potasio) asim ism o intercam biable d el fluido intracelular (TC*^ jun­

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to a sus aniones asociados, la osm olalidad corporal total está en gran m edida en función d e estos parámetros^^^; OSMpjc = OSMp,c = osm olalidad corporal total = (solutos d el FEC + solutos d el FIC)/agua corporal = (2 X Na*^ + 2 X K*g + solutos n o electrolíticos)/agua corporal Según esta definición, el hallazgo de una hipoosm olalidad plas­ m ática indica la presencia en el espacio del fluido extracelular de un exceso relativo d e agua respecto a los solutos. Este exceso p uede ser causado o bien por un exceso del agua corporal, lo qu e provoca la dilución d e los restantes solutos del organismo,o bien p o ru ñ a depleción de solutos tanto d e Na* com o d e K*. respecto del agua corporal. Sin embargo, esta clasificación está m uy simplificada, ya qu e en la mayoría d e las situaciones hipoosmolares son importantes tanto la depleción de solutos com o la retención de agua.A pesar d e todo, con­ ceptualm ente la clasificación es útil para entender los mecanism os subyacentes a la hipoosm olalidad y, asimismo, consfituye u n a buena herram ienta de trabajo e n el tratamiento d e estos trastornos.

Depleción de solutos La depleción d e solutos p uede ser consecuencia de cualquier tipo de pérdida de fluido extracelular RDr sí mismas, las pérdidas d e líquidos raramente causan hipoosmolalidad. puesto que habitualmente los lí­ quidos corporales excretados o segregados son isotónicos o hipotónic o se n relación con el plasma y,por tanto, tienden a aum entar la osmo­ lalidad- Cuando las pérdidas de fluido extracelular van acom pañadas de hipoosmolalidad,ello acostumbra a ocunir porque el recambio de fluidos se ha realizado mediante la administración d e unas soluciones m áshipotónicas,bebiendo o m ediante la infusión,lo que ha ocasiona­ do la dilución de los restantes solutos del organismo. Si las pérdidas de solutos son acusadas, estos pacientes presentan signos de depleción de volumen (p.ej..crisis addisoniana).Sin embargo,si e n estos pacien­ tes se realiza un recambio parcial de los déficits de volumen ia presen­ tación clínica es c on frecuencia engañosa.A dem ás,dado q ue los gra­ dientes osmóticos sacan agua h acia el espacio del fluido intracelular qu e es relativamente hipertónico, p uede ser que estos pacientes no presenten síntomas ni signos d e disfunción celular Fbr tanto, la obser­ vación de signos clínicos d e hipovolemia apc»ya con fuerza el papel de la depleción de solutos com o causa de la osmolalidad plasmática, pero la ausencia d e una hipovolemia clínicamente manifiesta no eli­ mina por completo en ningún caso la posible existencia de esta causa. Aunque las pérdidas de solutos en el espacio del fluido extracelular son responsables de la mayoría de los casos de hipoosmolalidad indu­ cida por la depleción. la pérdida de solutos en el espacio del fluido intracelular tam bién puede causar hipoosmolalidad com o consecuen­ cia del desplazamiento del agua por osmosis desde el espacio del flui­ do intracelular al del fluido extracelular Probablemente este m ecanis­ mo contribuye a explicar algunos casos de hipoosmolalidad inducida por diuréticos e n los que se observa, además, con ft’e cuencia u na de­ pleción del K* corporal total^®.

Retención de agua Ftese a la importancia q ue üene e n algunos pacientes la depleción de solutos, la mayoría d e los casos d e hipoosmolalidad clínicamente sig­ nificativa están causados por aum entos del agua corporal total y no por pérdidas primarias d e los solutos extracelulares. Este tipo de au­ mentos aparecen a causa o bien d e una alteración d e la excreción re­ nal de agua libre o bien a causa d e u na ingesta excesiva d e agua. Sin embargo, la primera causa es la q ue explica la mayoría de los trastor­ nos hipoosmolares, puesto q ue los ríñones poseen una capacidad de dilución suficiente para permitir una excreción d e agua libre d e hasta unos 1 8 1/d. Ingestas de esta magnitud se observan ocasionalmente en pacientes psiquiátricos, pero no en la mayoría de los pacientes con SlADH.en los que la ingesta es de sólo 2-3 l/d^^''.Fbr tanto,la hipoosmo­ lalidad dilucional es habitualmente el resultado d e u na alteración en

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la excreción renal d e agua libre. Los m ecanism os renales responsables de los trastornos de la excreción del agua libre p ueden subdívidirse según si el trastorno principal d e excreción se produce en la región proximal d e la nefrona,en la región distal o bien e n ambas. Cualquier trastorno q ue cause u na disminución de la fracción d e filtración glom erular provoca un aum ento de la reabsorción de Na'-y de agua en el túbulo proximal.Como consecuencia,a causa d e la disminución d e la cantidad d e fluido tubular q ue llega a las regiones distales de la nefrona disminuye la capacidad de excreción de agua libre.También produ­ cen este efecto los trastornos q ue causan una depleción de solutos a través d e otros m ecanism os (p.ej.,pérdidas gastrointestinales).Asimismo.los trastornos q ue causan u na disminución d e la fracción d e filtra­ ción glomerular e n ausencia de pérdidas significativas de fluidos del espacio extracelular son, en su mayor parte, estados edematosos aso­ ciado s con u n a reducción del v olum en sanguíneo arterial efectivo y con u n hiperaldosteronismo secundario^^ A p esar d e q ue estos trastornos se caracterizan por un aum ento d e la reabsorción proximal tanto d e Na* com o de fluidos, la reten­ ción de a gua tam bién se d eb e a u n aum en to d e la reabsorción dis­ tal c a u sad o p o r los in crem entos d e los niveles plasm áticos d e vasopresina, estim ulados p o r m ediación d e los b aro rreceptores n o os­ m óticos. Los trastornos de la excreción de agua libre en la región distal d e la nefrona se caracterizan p o r la incap acidad d e dilución m áxim a d el fluido tu b u la r Fbr regla general, estos trastornos se aso­ cian con trastornos en la secreción de vasopresina e n la neurohipófisis. Sin em bargo, y ex actam ente igual q ue lo q u e ocurre en los trastornos hipoosm olares inducidos p o r depleción, por regla gene­ ral tam bién existe un im portante c o m p o n en te de trastornos secun­ darios d e ia excreción del agua libre, p rincipalm ente trastornos hi­ poosm olares p o r dilución q u e im plican la existencia d e grados significativos d e depleción secu n d aria d e solutos (v m á s a delante). A lgunos trastornos d e la dilución n o encajan en ninguna de es­ tas categorías, e n concreto la hiponatrem ia que, en ocasiones, se observa en p acien tes q ue ingieren p o c a co m id a y grandes cantida­ d es de cerveza duran te largos p eríodos de tiem po, la denom inada potom anía d e ceroezc^^^. A un cu a n d o el v olum en de líquido ingeri­ do p u e d a no p a re c e r suficientem ente excesivo com o p ara v encer los m ecanism os de dilución renal, la excreción d e agua libre está lim itada p o r la b aja excreción d e solutos p o r la orina, co n lo que aparece retención d e a gua e h iponatrem ia dilucional.

Adaptación a la hiponatremia: regulación del volum en del fluido intracelular y del volum en del fluido extracelular Numerosos estudios previos han señalado q ue los efectos combinados de la retención de aguay la excreción de solutos por la orina no pueden explicar adecuadam ente el grado de hipoosmolalidad plasmática ob­ servada en los pacientes^'^'^^. Esta observación llevó a la denominada teoría de la inactivación celular del so/uío. Esta teoría sugiere que,a medi­ da que disminuye la osmolalidad del fluido extracelular, el agua se des­ plaza m ediante gradientes osmóticos hacia el interior de las células y hace que éstas se hinchen.En algún punto de este proceso de expansión del volumen, las células inactivan por osmosis algunos de sus solutos intracelulares com o m ecanismo de defensa para prevenir la hinchazón continuada de las células y los efectos nocivos de ésta sobre su función y supervivencia.Esta inactivación reduce la osmolalidad intracelulary el agua se desplaza del espacio del fluido intracelular al extracelular,lo que empeora aún más la hipoosmolalidad inducida por la dilución. Ftese al atractivo de esta teoría,su validez no ha sido nunca demostrada ni en el ser hum ano ni en los estudios e n animales. Otra teoría también intere­ sante es que.bajo condiciones de hipoosmolarídad,el volumen celular se mantiene gracias a la extrusión de potasio^^. Descrita por vez primera porYannet^^ desde hace tiempo se reconoce el papel d e la regulación del volumen cerebral a través de pérdidas de electrólitos com o mecanis­ m o m ediante el cual el cerebro es capaz de adaptarse a la hiponatremia y limitar así el edem a cerebral hasta unos niveles inferiores a los que se

asocian con la muerte^®.Tras el reconocimiento de que los compuestos otgánicos d e bajo peso molecular Oos denom inados osmolilos orgáni­ cos) constituyen un significativo componente osmótico d e una amplia variedad de tipos celulares, diversos estudios demostraron que estos compuestos se acumulan en respuesta a la hiperosmolalidad observada tanto en el tejido renal^^' como en el tejido cerebral®^ (vía encefalopatía hipematrémica previamente). Fbr otro lado, tanto en estudios realizados en animales de experimentación^^'^^ com o en el ser hum ano^^se ha observado que, durante la regulación del volumen y hasta conseguir un estado de hipoosmolaridad, adem ás de electrólitos el cerebro pierde también osmolitos orgánicos. Estas pérdidas se producen de un modo relativamente rápido (en las ratas,en 24-48 horas) y pueden explicar has­ ta una tercera parte de los solutos cerebrales perdidos durante la hiponatremia^^. Estas pérdidas cerebrales coordinadas tanto de electrólitos com o de osmolitos orgánicos permiten una regulación efectiva del volu­ men cerebral durante la hiponatremia crónica. Aunque los estudios actuales sobre la regulación del volum en d u­ rante la hiponatrem ia se h an c entrado principalm ente e n el cerebro, todas las células regulan el volum en a través d e pérdidas celulares tanto d e electrólitos com o d e solutos orgánicos en diverso grado.Sin embargo, los procesos d e regulación dei volumen no están limitados exclusivamente a las células. En ia mayoría de los casos d e hiponatrem la Inducida por estim ulación de antidiuresis con retención d e agua, la natriuresis tam bién regula los volúm enes del espacio intravascular y de! fluido extracelular. Numerosas observaciones, tanto clínicas com o experim entales,concuerdan en que la regulación del volumen del fluido extracelular se p roduce a través d e u na pérdida d e solutos. En prim er lugar.en los p acientes con SIADH,aparte del Na*y del Ci­ ño se observa disminución d e las concentraciones de otros com po­ nentes significativos del plasma” ^ Esto sugiere q ue el volumen plas­ m ático no experim enta la expansión qu e podría predecirse simple­ m ente a partir de la determ inación de [Na’] . En segundo lugar, en pacientes con SIADH nunca se h a observado un a um ento d e la inci­ d encia d e hipertensión y éste es otro dato que va en contra de la existencia de u na expansión significativa del volumen d e sangre arte­ rial. En tercer lugar, los resultados d e los estudios en animales, tanto en el p e r r o ^ com o en la rata^^, han indicado que un com ponente significativo d e la hiponatrem ia crónica es atribuible m ás a las pérdi­ das secundarias d e N a'-que a un a retención hídrica.Las contribucio­ nes relativas de la retención d e agua y d e la p érdida d e sodio varían según la duración y la gravedad de la hiponatremia. En la hiponatre­ m ia inducida en la rata se h a c om probado q ue,durante las primeras 24 horas, la principal causa d e disminución d e la [Na*] es la reten­ ción de agua, pero que tras períodos prolongados de hiponatremia sostenida (7-14 días) el factor etiológico p redom inante pasa a ser la depleción de Na*, sobre todo c o n unas concentraciones particular­ m ente bajas de Na* (< 115 m Eq/l)” °. Fm alm erte, múltiples estudios de los volúm enes de los com partim entos de fluidos realizados en pacientes con hiponatrem ia no han dem ostrado qu e se produzca una expansión del plasm a ni del fluido extracelular Fbr ejemplo, en un estudio con determ inaciones del espacio de fluidos corporales m ediante la utilización de técnicas d e dilución isotópica e n pacien­ tes norm onatrém icos o hiponatrém icos con carcinom a pulm onar de células pequeñas, no se encontraron diferencias entre los dos grupos por lo que respecta al espacio de sodio intercambiable, el volumen del fluido extracelular determ inado m ediante la distribución de o el agua corporal to ta P .I b r regla general,este tipo d e resultados se han explicado por la relativa insensibilidad de las técnicas d e dilu­ ción isotópica respecto a la determ inación d e los com partim entos de los fluidos del organismo.Sin em bai^o,una explicación igualmen­ te plausible sería q u e estos com partim entos d e fluidos han experi­ m entado u n proceso d e hipon-egulación gracias a u na com binación de pérdida d e solutos extracelulares (predom inantem ente, electróli­ tos) y de pérdida d e solutos intracelulares (electrólitos y osmolitos orgánicos)2’'.En la figura 9-5 se m uestran esquem áticam ente algunos de los procesos de regulación de! volumen q u e se producen con probabilidad com o respuesta a la retención de agua inducida por una antidiuresis inadecuada.

C a p ítu lo 9 S e u ro h ip ó fis is

285

Diagnóstico diferencial de la hiponatremia y la hipoosmolalidad A c ausa d e la m ultiplicidad de los trastornos causantes d e hipoosm olaüdad.así com o d el h echo d e q ue en m uchos d e ellos participa m ás d e u n m ecanism o fisiopatológico.en el m om ento d e la presen­ tación clínica no siem pre e s posible establecer un diagnóstico defi­ nitivo. A p esar d e ello, por regla g eneral m ediante u n a bordaje basa­ do en los parám etros clínicos del estado del volum en de! fluido extracelular y de la concentración de sodio en la orina es posible realizar un a clasificación lo b astante aproxim ada c om o p ara tom ar unas decisiones a p ropiadas en relación co n el tratam iento inicial y la evaluación posterior de los pacientes (tabla 9-3).

Disminución del volumen de fluido extracelular La observación de una hipovolemia clínicamente manifiesta siempre implica la existencia d e una depleción total de solutos. Una concentra­ ción baja de Na* en la orina indica asimismo la presencia de una causa no renal, así com o una respuesta renal adecuada. Una [Na*] elevada en la orina indica que el origen m ás probable de la depleción d e solu­ tos radica en causas renales. La causa más frecuente d e pérdidas rena­ les de solutos es el tratamiento con diuréticos tia2ídicos^^ especial­ m ente en los ancianos^^lSin embargo, también el déficit de mineralocorticoides secundario a insuficiencia suprarrenal o bien la resistencia a los mineralocorticoides^^^ deben considerarse com o causas (aun­ que menos frecuentes) de pérdida renal de solutos relacionadas con situaciones com o u na nefropatía p erdedora d e sal (p.ej., enfermedad renal poliquística, nefritis intersticial o quimioterapia).

Figura 9-5 ■ Esquema de los posibles cambios de los volúmenes en los compartimentos de fluidos corporales en diversas fases del proceso de adaptación de la hiponatremia. A. Bajo condiciones normales, existe un equilibrio osmótico entre las concentraciones de los solutos efectivos en el fluido extracelular (|S¡pE(.) y el fluido intracelular ([S]p,J. B. Durante la primera fase de retención de agua secundaria a una antidiuresis inade­ cuada, el exceso de agua se distribuye por toda el agua corporal total, lo que provoca una expansión tanto de los volúmenes del fluido extracelu­ lar como de los volúmenes del fluido intracelular llfneas discontinuas), con las equivalentes disminuciones por dilución de [S]..(.y de ¡51^^^.. C. En respuesta a la expansión de volumen, aparecen disminuciones reguladoras del volumen (DRV) que actúan a modo de compensación y reducen el contenido efectivo de solutos tanto en el fluido extracelular (gracias a una diuresis a presión y a factores natriuréticos) como en el fluido intracelular (mediante un aumento de la salida o extrusión de electrólitos y osmolitos mediada por los canales activados por dilata­ ción, así como por una infrarregulación de la síntesis de osmolitos y de sus transportadores por captación). D y E. Si ambos procesos llegan a su término como en condiciones iguales a las que se dan en restricción de fluidos, se alcanza un estado de equilibrio estable en el que se fian nor­ malizado los volúmenes del fluido intracelular y del fluido extracelular, pero en los que siguen siendo bajas las [Slp^. y ISIfj,-. En la mayoría de casos, sin embargo, no se alcanza esta situación de equilibrio estable y persisten unos grados moderados de expansión de ambos fluidos (intra­ celular y extracelular), aunque menos significativos de lo que cabría esperar teniendo en cuenta la disminución de la osmolalidad (D). Por tanto, el grado en que la hiponatremia se debe a una dilución por exce­ so de agua o bien a una depleción de solutos secundaria a los procesos de regulación del volumen es muy variable y depende de la fase de adaptación en que se encuentra el paciente y también de las velocida­ des relativas a las que se producen los diferentes procesos de compen­ sación. Por ejemplo, el retraso de disminuciones reguladoras del volu­ men del fluido intracelular puede empeorar la hiponatremia relacionada con los desplazamientos del agua intracelular hacia el espacio de fluido extracelular a medida que los osmolitos orgánicos intracelulares son extruidos y, posteriormente, metabolizados, lo que probablemente explica alguno de los componentes de la hiponatremia que no puede justificar la combinación de la retención de agua y la excreción de sodio, tal como se ha comprobado en estudios previos. (De:Verbalis|G. Hyponatremia: epidemiology, pathophysiology, and therapy. Curr Opin Nephrol Hypertens 1993;2:626-652.)

Aumento del volumen de fluido extracelular La observación de u na hipervolemia clínicamente manifiesta implica siempre la presencia d e un exceso de Na* corporal total. En estos pa­ cientes, la hipoosmolalidad aparece debido a u n increm ento aún ma­ yor del agua corporal total causado por una significativa reducción de ia velocidad de excreción del agua (y, en ocasiones, también por un aum ento de la ingesta de agua).El trastorno de la excreción d e agua es secundario a u n a disminución del volumen sanguíneo arterial efectiv o ^ \lo q ue aum enta la reabsorción del filtrado glomerular no sólo a nivel de la nefrona proximal sino tam bién d e la nefrona distal y de los túbulos colectores mediante u n a estimulación de la secreción de vasopresina.A causa de la aparición d e u n hiperaldosteronismo secunda­ rio, habitualmente estos pacientes presentan una baja concentración de Na* en la orina.No obstante,bajo ciertas condiciones esta concen­ tración tam bién p uede aum entar si el paciente recibe j n tratamiento simultáneo c on diuréticos.si existe u na diuresis d e solutos (p. ej-, glucosuria en los pacientes diabéticos) o bien después de un tratamiento con éxito de la enferm edad subyacente (p. ej., tratamiento cardíaco inotrópico en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva).

Normalidad del volumen de fluido extracelular Muchos y diferentes trastornos cursan con euvolemia, por lo que en es­ tos casos un primer paso especialmente im portante es la determina­ ción d e la [Na*-] en ia orina^'” . Fbr regla general, el hallazgo d e un aum ento de la [Na*] en la orina implica la existencia de una hipoosmo­ lalidad inducida por dilución y m ediada distalmente (p. ej., la que se observa en el SIADH).Sin embargo,el déficit de glucocorticoides puede simular el síndrome de SIADH tan estrechamente que. por lo que res­ pec ta al equilibrio del agua, con frecuencia estos dos trastornos son indiferenciables.La hiponatremia secundaria al tratamiento con diuréti­ cos se p uede producir también sin q ue los pacientes muestren una hi­ povolemia clínicamente manifiesta.En estos casos,además, la [Na*] en la orina suele ser alta^^ El hallazgo d e u na baja concentración de Na* en la orina sugiere un diagnóstico de hipoosmolalidad inducida por depleción y secundaria a pérdidas del fluido extracelular con posterior recambio m ediante agua o bien otros fluidos hipotóricos. Aunque la

286

S e c c ió n I I H ip o i

TABLA 9-3

e h ip ó físis

CAUSAS FRECUENTES DE SÍNDR OM E DE SECRECIÓN IN A D E C U A D A DE H O R M O N A A N TID IU R É TIC A

Pulmonares y mediastínicos (carcinoma broncogénico, mesotelioma, timoma) Extratorácicos (carcinoma duodenal, carcinoma de páncreas, carcinoma de uréter/próstata, carcinoma de útero, carcinoma nasofaríngeo, leucemia) T rasto rn o s d L SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Lesiones con efecto de masa (tumores, abscesos cerebrales, hematoma subdural) Enfermedades inflamatorias (encefalitis, meningitis, lupus sistémico, porfiria aguda intermitente, esclerosis múltiple) Enfermedades degenerativas desmielinizantes (Guillain-Barré, lesiones medulares) Miscelánea (hemorragia subaracnoidea, traumatismos craneales, psicosis aguda, delirium tremens, sección del tallo hipofisario, adenomectomía transesfenoidal, hidrocefalia) F arm aco ló g icas

Estimulación de la liberación de AVP (nicotina, fenotiazinas, tricíclicos) Efectos renales directos y/o potenciación de los efectos antidiuréticos de AVP (dDAVP, oxitocina, inhibidores de la síntesis de prostaglandinas) Acciones mixtas o inciertas (inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, carbamazepina y oxcarbazepina, clorpropamida, clofibrato, clozapina, ciclofosfamida, 3,4-metilenedioximetanfetamina [«éxtasis»), omeprazoi, inhibidores de la recaptación de serotonina, vincristina) E nfermedades pulmonares

Infecciones (tuberculosis, neumonía aguda bacteriana y vírica, aspergilosis, empiema) Trastornos mecánicos y ventilatorios (insuficiencia respiratoria aguda, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, ventilación a presión positiva) O tras

Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) y complejo relacionado con el sida Ejercicio físico intenso y prolongado (maratón, triatlón, ultramaratón, excursionismo en tiempo de calor) AtroHa senil Idiopática AVP: arginina vasopresina; dDAVP: 1-desamino(8-D-argin¡na) vasopresina.

pérdida de solutos es a m enudo no renal, una excepción importante es la interm pción reciente del tratamiento con diuréticos. En estos casos, durante las primeras 12-24 horas tras dejar el fármaco, la [Na^] en la ori­ na puede disminuir. Una baja concentración de Na* en la orina puede observarse en algunos casos de hipotiroidismo.en los primeros estadios de la disminución del volumen sanguíneo arterial efectivo,antes de que aparezca u na retención d e sal con so b recalza de fluidos clínica­ m ente manifiesta o bien durante la fase d e recuperación del síndrome de SIADH.Fbrtanto.el hallazgo d e una baja [Na*] en la orina tiene me­ nos valor diagnóstico que ei halla2go d e u na concentración alta.

■ M an ife sta cion es clínicas del síndrom e de secreción inadecuada de h o rm o n a a n tid iu ré tic a El síndrom e d e SIADH es la c a u sa m ás frecuente de hipoosmolalid a d c o n eu v o lem ia.A sim ism o .es la c a u s a a isla d a d e hipoosm olalidad secu n d aria a cualquier m ecanism o etiopatológico observa­ da con m ayor frecuencia en la clínica habitual, c o r unas tasas de prevalencia q u e oscilan entre el 20 y el 40% del total d e los p acien­ tes c on trastornos hipoosmolares^'®-^^''. Los criterios clínicos necesa­ rios p ara e stablecer un diagnóstico d e SIADH siguen siendo b ásica­ m ente los m ism os q u e establecieron B artteryS chw artz e n 1967^'l 1. Disminución de la osmolalidad efectiva del fluido extracelular (osmolalidad plasmática < 275 mOsm/kg H^O). Deben excluirse los diagnósticos de seudohiponatremia o hipei^lucemia aisladas. 2. C oncentración in adecuada de la orina con algún nivel de hipoosm olalidad.Esto no implica q u e la osm olalidad d e la orina s ea superior a la osm olalidad del plasm a, sino q ue la orina pre­ senta u n a dilución inferior a la m áxim a (es decir, osmolalidad de la orina > 100 mOsm/kg H^O). Asimismo, no es necesario

que la osmolalidad d e la orina sea Inadecuadam ente alta a todos los niveles de osmolalidad plasmática, puesto q u e e n la forma variante d e SIADH d e reajuste osmostático,si se disminu­ ye la osmolalidad a unos niveles lo suficientem ente bajos es posible suprimir la secreción d e vasopresina con la consi­ guiente dilución d e la orina a niveles suficientem ente bajos^''^ 3. La euvolemia clínica se define por la ausencia d e signos d e hipovolemia (ortostatismo, taquicardia, disminución d e la turgen­ cia cutánea, mucosas secas) o de hipervolemia (edem a subcutáneo,ascitis).El hallazgo d e hipovolemia o d e hipervolemia su­ giere la presencia de causas diferentes de la hipoosmolalidad. Aunque los pacientes con SIADH tam bién p ueden presentar hi­ povolemia o hipervolemia por otros motivos, en estos casos es imposible establecer un diagnóstico de la antldiuresis inadecua­ da hasta que el paciente vuelve a estar euvolémico y se demues­ tra la presencia d e un a hipoosmolalidad persistente. 4. Elevación d e la excreción de sodio p or la orina con ingesta nor­ mal d e sal y agua.Este criterio se incluye a causa d e su utilidad para diferenciar la hipoosmolalidad causada por disminución del volum en sanguíneo arterial efectivo que cursa con preser­ vación renal del Na* d e los trastornos distales inducidos por di­ lución en los que la excreción d e Na* por la orina es normal o bien está aum entada a causa de u n a expansión del volumen del fluido extracelular. Los pacientes con SIADH pueden pre­ sentar una baja excreción d e Na* por la orina si posteriormente desarrollan una hipovolemia o una depleción d e solutos, tras­ tornos qu e aparecen en ocasiones tras un a ac u sada restric­ ción d e sal y agua. Par tanto, en la m ayoría de los pacientes con SIADH lo más habitual es encontrar un aum ento d e la ex­ creción de Na* por la orina. Sin embargo,su presencia no garan­ tiza el diagnóstico ni su ausencia tam poco lo descarta. 5. Ausencia de otras posibles causas de hipoosmolalidad con euvo­ lemia: hipotiroidismo,hipercorticismo (enferm edad d e Addison o insuficiencia hipofisaria d e ACTTH) y tratamiento con diuréticos.

C a p ítu lo 9 N e u ro h ip ó fisis

A unque no son esenciales, otros criterios refuei^an el diagnóstico del síndrome de SIADH, Puesto q ue la expansión del volumen y la vasopresión que actúa sobre los receptoresVl del riñón aum entan el aclaramiento del ácido úrico, en este síndrome se encuentra hipouricemia.En pacientes con hiponatremia se han descrito valores de ácido úrico infe­ riores a 4 mg/dl (< 0,24 mmol/O^'^.La realización d e la prueba de sobre­ calza de agua tiene cierto valor cuando existen dudas acerca de la etiología de ligeras disminuciones de la hipoosmolalidad e n pacientes con euvolemia,pero no añade información útil sobre si el paciente pre­ senta ya u na osmolalidad plasmática inferior a 275 mOsm/kg H2O. La presencia d e u n defecto subyacente d e la excreción d e agua li­ bre se confirma al dem ostrar en el paciente u na incapacidad para ex­ cretar normalm ente u na sobrecarga estándar de agua (en estos casos, la excreción normal se define com o u n a diuresis acum ulada de por lo m enos el 90% del agua adm inistrada durante las prim eras4 horas hasta disminuir la osmolalidad de la orina a < 100 mOsm/kg H20).Sin embar­ go, la excreción de agua es anorm al en casi todos ios trastornos que causan hipoosm olaüdad.ya sea secundaria a dilución o a depleción con trastornos secundarios d e la excreción del agua libre. Dos excep­ ciones son la polidipsia primaria, en la q ue la hipoosmolalidad rara­ m ente p uede considerarse secundaria exclusivamente a una ingesta excesiva de agua,y la forma variante de SIADH d e reajuste osmostático, en la q ue p uede observarse u na excreción normal de la sobrecarga de agua cuando la osmolalidad plasm ática disminuye por debajo del nuevo punto de referencia para la secreción d e vasopresina. Otro criterio q ue apoya el diagnóstico es el hallazgo de una concen­ tración plasmática d e vasopresina inadecuadam ente elevada en rela­ ción con la osmolalidad plasmática. Con la aparición de radioinmunoanálisis d e vasopresina dotados de suficiente sensibilidad para de­ tectar las pequeñas concentraciones fisiológicas de este péptido que circulan por el plasma^’,se esperaba q u e la determ inación de las con­ centraciones plasm áticas d e vasopresina se convirtiese en la prueba diagnóstica definitiva del síndrom e d e SIADH. No obstante, esto n o ha sido posible p o r diversas razones.En primer lugar,si bien la concentra­ ción plasm ática de vasopresina es elevada en la mayoría de los pacien­ tes que presentan este síndrome, p o r regla general la elevación perma­ nece dentro del intervalo fisiológico normal. Fbr tanto, los valores pue­ den considerarse «anormales» sólo en relación con la osmolaüdad del plasma (fig.&í).En segundo lugar, del 10 al 20% de los pacientes con SIADH no presentan u n aum ento mensurable d e los niveles plasmáti­ cos d e vasopresina (fig-9-7) Qas concentraciones se encuentran dentro de los límites de detección del radioinmunoanálisis utilizado)^^®. En tercer lugar, la mayoría de los trastornos q ue causan depleción de soluto sy d e volumen o bien u na disminución de! volumen sanguíneo arte­ rial efectivo se asocian con elevaciones d e los niveles plasmáticos de vasopresina secundarias a estímulos hem odinám icos no osmóticos.

Etiología Aunque la lista de trastornos causantes del síndrome de SIADH es muy lai^a (v tabla 9-3), p ueden dividirse en cuatro principales grupos etiológicos: tumores, trastornos del SNC. fármacos y trastornos pulmonares.

Tumores El síndrome d e SIADH se asocia principalm ente con tumores. Aunque este síndrom e se relaciona con m uchos y diferentes tipos d e tumores, el carcinom a pulm onar broncogénico se ha asociado de manera espe­ cial con este síndrom e ya desde su primera descripción en 1957^'l Prácticam ente en todos los casos, el carcinom a broncogénico causan­ te del síndrom e h a sido la variedad de células pequeñas (carcinoma de células e n grano d e avena). En los pacientes c on carcinom a bron­ cogénico d e células p equeñas se h an publicado incidencias de hipo­ natremia muy elevadas,hasta del 11% en e! total de pacientes c o r esta variedad^^^ o bien del 33% en los pacientes con enferm edad tumoral más extensa^'®. La incidencia inhabitualm ente elevada del carcinoma pulm onar de células pequeñas y la respuesta terapéutica relativamen­ te favorable de este tipo de tum or exigen realizar u na evaluación ex-

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Osmolalidad plasmática mOsm/kg

Figura 9-6 ■ Concentraciones plasmáticas de arginina vasopresina (AVP) en pacientes con síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética en función de la osmolalidad plasmática. Cada punto representa a un paciente en un momento determinado. La zona sombreada representa unas concentraciones de AVP en personas sanas por encima de los inter­ valos fisiológicos de la osmolalidad del plasma. Utilizando este radioin­ munoanálisis, la concentración plasmática más baja de AVP que pudo determinarse fue de 0,5 pg/ml, {De: Robertson GL, Aycinena P, Zerbe RL. Neurogenic disordersof osmoregulation. Am | Med 1982;72:339-353.)

Osmolalidad plasmática mOsm/kg

Figura 9-7 ■ Resumen esquemático de los diferentes patrones de secre­ ción de arginina vasopresina (AVP) en pacientes con síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética. Cada línea {a-d) representa la rela­ ción existente entre el nivel plasmático de AVP y la osmolalidad en pacien­ tes en los que se aumentó esta última mediante la infusión de NaCl hipertó­ nico. La zona sombreada representa unas concentraciones de AVP en per­ sonas sanas por encima de los intervalos fisiológicos de la osmolalidad del plasma. (De: Robertson CL. Thirst and vasopressin function in normal and disordered statesof water balance.) Lab Clin Med 1983;101:351-371.)

haustiva y enérgica para descartar el diagnóstico d e un posible tumor pulm onar en todos los pacientes que presentan un síndrom e de SIADH de etiología inexplicada. Aun cuando los resultados de la radio­ grafía de tórax sean normales, la evaluación de estos pacientes h a de incluir unaTC de tórax o una RM adem ás d e broncoscopia y análisis citológico de los lavados bronquiales, puesto que en varios estudios se ha publicado q ue la hipoosmolalidad precede e n 3-12 meses a los sig­ nos radiológicos. Los cánceres de cabeza y cuello son otro grupo de neoplasias malignas asociadas con unas incidencias relativamente ele­ vadas d e síndrome de SIADH^'.Además,se ha demostrado que algu­ nos de estos tumores p ueden sintetizar vasopresina^“ .En un reciente

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

estudio realizado en un hospital oncológico se com probó que la inci­ dencia com binada de la hiponatrem ia en relación con el total de neoplasias malignas era del 3,7%,y q ue aproxim adam ente un tercio de los casos se asociaba con la presencia d e un SIADH^'^.

Trastornos del sistema nervioso central Aunque numerosos trastornos del SNC se asocian con el SlADH,no se ha encontrado un denom inador com ún q ue p ueda explicar esta aso­ ciación, Sin embaído, ello n o d ebe sorprender si se tiene en cuenta la neuroanatom ía descrita previamente. Las neuronas magnocelulares de vasopresina reciben impulsos excitadores procedentes de las célu­ las osm orreceptorasde la región anterior del hipotálamo, pero también una inervación significativa de los centros del vómito y d e regulación cardiovascular localizados en el tronco cerebral. Aunque aún no se conocen bien diversos com ponentes de estas vías, al p arecer muchos de ellos poseen capacidad tanto de inhibición com o d e excitación, Fbr tanto, cualquier trastorno difuso del SNC es capaz de provocar una hipersecreción de vasopresina, ya sea d e forma inespecífica por medio de una excitación d e estas vías a través de focos irritativos o específica alterando las vías y disminuyendo así el nivel d e inhibición. La amplia variedad d e trastornos del SNC capaces de causar un SIADH contrasta con las causas de la diabetes insípida limitadas a las lesiones hipotalámicas supraselares.

Fármacos La hiponatrem ia inducida p o r fármacos es u na causa frecuente d e hipoosmolalidad^^,En la tabla 9-3 se muestran algunas de las sustancias asociadas con la aparición del síndrome de SIADH, si bien continua­ m ente se a ñaden otras. Los agentes farmacológicos p ueden estimular la secreción de vasopresina, activar los receptores renales V2 o poten­ ciar el efecto antidiurético de la vasopresina. Aunque no se conocen bien todos los efectos d e los fárm acos,al p arecer m uchos d e ellos ac­ túan a través de u na com binación de mecanismos. Una interesante clase d e fárm acos,especialm ente importante en clínica,son los inhibi­ dores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). En estudios hechos en ratas, los agentes serotoninérgicos aum entaron la secreción de vasopresina^^ aunque increm entaron m ás directamente la d e oxitocina. En el ser humano, no se han dem ostrado efectos significativos de los ISRS sobre la secreción de vasopresina^^.La hiponatremia tras !a administración d e ISÍÍS se ha publicado casi exclusivamente en perso­ nas ancianas,con tasas muy elevadas, del orden del 22-28%.Sin embar­ go, en series m ás exhaustivas la incidencia es aproximadamente de l;20(FlProbablem ente,unefectosim iiartam biénesel responsable dé la grave hiponatremia de evolución letal que se observa tras el consumo de la sustancia recreacional 3,4-metilenedioximetanfetamina o «éxtasis», q ue posee u na significativa actividad serotoninéi^ica^’*.

Trastornos pulmonares Se h a asociado el síndrom e de SIADH con varios trastornos pulm ona­ res, Sin embargo, aparte d e la tuberculosis, la neum onía aguda y la enferm edad pulm onar obstructiva crónica avanzada, la aparición de hipoosm olalidad sólo se ha observado de m odo esporádico. En los anim ales se ha co m probado q ue la hipoxia estimula la secreción de vasopresina^’®, pero en el ser hum ano la hipercapnla se asocia con mayor frecuencia con una retención anorm al de agua. La elevación d e la concentración de vasopresina p u ed e limitarse a los primeros días de hospitalización del p aciente,es decir, en u n a fase con intensa insuficiencia respiratoria. Ftor tanto, en el síndrom e d e SIADH de las enferm edades pulm onares no tum orales la neum opatía se manifies­ ta m ediante u n a disnea intensa o b ien p o r extensos infiltrados radio­ lógicos y adem ás, la antidiuresis suele limitarse al período en qu e el paciente presenta insuficiencia respiratoria. La ventilación m ecánica tam bién p u ede causar una secreción in ad ecu ad a de vasopresina,así com o em peorar el SIADH d ebido a otros factores.Al parecer, el m eca­ nismo radica e n u na dism inución del retorno venoso.

Otras causas En los pacientes con síndrome d e inmunodeficiencia adquirida (sida) o complejo relacionado con el sida y en aquellos con infección p or el VlH,se ha publicado una incidencia muy elevada de hiponatremia, del orden del 30 al 38%,tanto en adultos^® com o en niños^“ . Aunque en su aparición pueden estar implicados muchos posibles mecanismos, com o deshidratación, insuficiencia suprarrenal y neumonitis, al pare­ cer del 12 al 68% de los pacientes con sida e hiponatremia cum plen los criterios diagnósticos del síndrome de SIADH^, No debe sorprender que algunos d e los fármacos utilizados en el tratamiento d e estos pro­ cesos p uedan causar la hiponatremia a través de u na toxicidad renal directa o bien m ediante inducción d e SIADH^', En ocasiones,los pacientes ancianos presentan un SIADH aparen­ tem ente n o asociado co n factores etiológicos subyacentes.Asimismo, la incidencia de hiponatrem ia observada en los pacientes geriátrisugiere que el proceso norm al de envejecimiento p uede ir acom pañado d e alteraciones en la regulación d e la secreción d e va­ sopresina, Un efecto d e este tipo quizá podría explicar el hecho de que la hiponatrem ia inducida por fárm acos se observe con m ucha mayor frecuencia e n ios p acientes ancianos. En un a serie estudiada de 50 pacientes ancianos consecutivos que cum plían los criterios diagnósticos de SIADH, pese a realizar una evaluación m eticulosa, el 60% d e casos siguieron siendo idiopáticos,Elio llevó a los autores a la conclusión de que si m ediante la historia clinica,la exploración física y las pruebas d e laboratorio no se h a conseguido d escubrir u n a cau­ sa subyacente, no está justificada la realización d e pruebas y explora­ ciones diagnósticas exhaustivas en este tipo d e p a cientes^l

Físíopatología Fuentes de secreción de vasopresina En general, las concentraciones plasm áticas elevadas de vasopresina pueden dividirse e n las a sociadas c o n u n a secreción paraneoplásica (ectópica) y las asociadas co n un a hipersecreción hipofisaria. A unque c a d a vez son m ayores las evidencias d e qu e los tejidos tu­ m orales pueden sintetizar vasopresina^*^, es incierto qu e a ctúen de este m odo todos los tum ores asociados co n el síndrom e de SIADH. Además, sólo se h a c o m probado q u e sean inm unorreactivos a la vasopresina c e rca d e la mitad d e los carcinom as d e células p eque­ ñas y p o r otro lado, no se han estudiado hasta el m om ento m uchos d e los tum ores q ue figuran e n la tabla 9-3,

Secreción hipofisaria de vasopresina: secreción adecuada frente a secreción inadecuada En la mayoría de los casos de SIADH, la secreción de vasopresina tiene su origen en la neurohipófisis,Esto tam bién es cierto por lo que respec­ ta a m ás del 90% de todos los casos d e hiponatremia, incluidas la hipo­ natremia hipovolémica y la hipervolémica^'M odo ello suscita la pre­ gunta sobre qué se entiende por secreción inadecuada d e vasopresina. Aunque la secreción d e vasopresina com o respuesta a u n estímulo de hipovolemia puede considerarse fisiológicamente adecuada, cuando ocasiona una hiponatremia sintomática puede considerarse inade­ cuada en relación c on la osmolalidad,Pese a estas dificultades sem án­ ticas, el diagnóstico de SIADH d ebe basarse en los criterios originales y asimismo, h a de excluir específicamente otros procesos clínicos de los que se sabe que causan alteraciones de la excreción del agua libre, aun cuando estas alteraciones se hallen m ediadas por u na estimula­ ción secundaria d e la vasopresina. Si no se m antienen estas distincio­ nes, por otro lado discutibles, la definición d e SIADH se amplía d em a­ siado com o para q ue resulte útil e n !a práctica clínica.

Patrones de secreción de vasopresina Mediante estudios d e las concentraciones plasmáticas d e vasopresina en pacientes c on SIADH durante aum entos graduales de la osmolalidad del plasma producidos con la administración de suero salino hi­

C a p ítu lo 9 S e u ro h ip ó fis is

pertónico.se han definido cuatro patrones de secreción (fig.9-7): 1) hipersecreción aleatoria de vasopresina;2) liberación basal de vasopresir a inadecuada y n o suprimible, aunque con secreción normal en res­ puesta a unas variaciones osmoiares superiores a la osmolalidad plas­ mática basal; 3) sistema de reajuste osmostático en el que se segrega vasopresina a un umbral anonmalmente bajo de osmolalidad plasmáti­ ca, aunque ello se asocia con una respuesta nonnal a variaciones relati­ vas de la osmolalidad,y 4) concentraciones plasmáticas de vasopresina bajas o indetectables pese a la presencia d e las características clínicas clásicas d e SIADH^^*. El primer patrón, la secreción de vasopresina no regulada, se observa a menudo en pacientes con producción paraneoplásica d e la horm ona. El reajuste del umbral osmótico en la secre­ ción de vasopresina h a sido bien descrito e n los estados d e depleción de volum erf^ y formación de edem a con volumen sanguíneo arterial efectivo^^l Sin embargo, la mayoría de los pacientes con este reajuste osmostático presentan euvolemia clínica^''^ y p ueden presentar SIADH. El mejor ejemplo fisiológico de reajuste osmostático es el embarazo, descrito anteriormente. Quizá el aspecto m ás sorprendente d e este pa­ trón de reajuste osmostático sea su aparición en pacientes con tumores, lo que sugiere que.en algunos de estos casos, puede existir un mecanis­ m o relacionado con el tumor que afecte a la secreción hipofisaria de vasopresina^^.Aunque todavía no se conoce demasiado bien el patrón de secreción de SIADH q ue aparece sin presencia de una secreción detectable de vasopresina, la respuesta positiva que se observó en un paciente frente a un antagonista del receptorV2 de la vasopresina sugie­ re q ue podría representar un aum ento de la sensibilidad renal a la baja concentración de vasopresina circulante^*. Estudios recientes realiza­ dos con dos pacientes pediátricos con hiponatrem iay concentraciones plasmáticas de vasopresina no detectadas han llevado al descubrimien­ to de una m utación activadora del receptorV2 d e la vasopresina como la causa de su antidiuresis inadecuada^^Resulta m ásapropiado etique­ tar estos casos com o síndrome neñrogénico de antidiuresis inadecuada (NSIAD) y reservar e! SIADH únicam ente para aquellos casos en los que las concentraciones plasmáticas determinadas de vasopresina son real­ m ente inadecuadas. Resulta sorprendente q ue no se haya encontrado relación entre las diversas causas del síndrome d e SIADH y cualquiera d e estos patrones de secreción de vasopresina^'*®. Más que una sola cau­ sa dom inante, lo m ás probable es que en m uchos casos participe un grupo heterogéneo de procesos del SNC,incluidos los patrones de esti­ mulación y de inhibición tanto osmóticos com o no osmóticos.

Contribución de la natríuresis a la hiponatremia del síndrome de S IA D H Desde los prim eros casos estudiados p o r Bartter y Schwartz, el au­ m ento de la excreción renal de Na* ha sido una d e las principales m anifestaciones del síndrome d e SlADH,y c o r posterioridad h a llega­ d o a incluirse en los criterios diagnósticos^'^ Incluso antes de la des­ cripción del trastorno, Leaf etal** demostraron ya de forma inequívoca q u e la natriuresis q j e aco m p añ a a la adm inistración de horm ona antidiurética no es d eb id a a la m isma vasopresina,sino m ás bien a la expansión d e volum en p roducida p o r la retención de agua. A unque en los pacientes c o r SIADH durante el desarrollo d e la hiponatremia ap arece un b alance negativo de sodio, finalmente la excreción de sodio p o r la orina refleja sim plem ente la ingesta diaria d e este ión^‘1 Fbr tanto, au n q u e pese a la hiponatrem ia la «pérdida renal d e sodio» es la excreción de sodio, en realidad ap arece un nuevo estado de equilibrio estable en el q ue existe un balan ce de sodio neutro. Los estudios realizados d e hiponatrem ia inducida por la administración a largo plazo de diuréticos e n perros y ratas indicaron que una gran proporción de la hiponatrem ia era m ás atribuible a pérdidas secun­ darias d e Na* q u e no a la retención hídrica^^'^’^.Sin embargo, en estos estudios la natriuresis no em peoró realm ente la hiponatrem ia. sino q ue perm itió la regulación del volum en d e fluido extracelular. Puesto q ue en los pacientes con SIADH se produce u na natriuresis secundaria,m ediante las técnicas de dilución n o es posible dem ostrar la exis­ tencia d e u n a expansión del plasm a o d e los volúm enes del espacio extracelular^*^.

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Todavía es objeto de controversia el grado e n q ue la hiponatremia puede aparecer principalmente a causa de la natriuresis. En 1950, Peters et al^'^®propusieron el denom inado «síndrome cerebral con pérdi­ d a de sal» com o explicación de la natriuresis y la hiponatremia asocia­ das en ocasiones con los trastornos intracraneales, especialm ente la hemorragia subaracnoidea (trastorno en que se observa hiponatremia hasta en un tercio de los pacientes).Tras la descripción del SIADH en 1957, por regla general se supuso que estos pacientes presentaban una hiponatremia secundaria a la hipersecreción de vasopresina, junto con u n a natriuresissecundaria.Sinembargo,datos procedentes de estudios tanto experimentales com o clínicos han sugerido que algunos pacien­ tes con hemorragia subaracnoidea y otros trastornos intracraneales presentan realmente una natriuresis primaria que ocasiona la apari­ ción más de una contracción del volumen que de un SlADH^™'^^',y que en estos casos el aum ento de la concentración plasmática de vasopre­ sina podría considerarse incluso com o fisiológicamente adecuada en relación c on el grado d e contracción del volumen. Mientras q ue algu­ nos estudios indican que todavía existen evidencias insuficientes de hipovolemia pese a la presencia d e una natriuresis progresiva^^, otros defienden q u e las m edidas com binadas usadas e n la estimación del volumen d e fluido extracelular no apoyan ia existencia de una hipovolemia^” .Fbr lo que respecta a los posibles m ecanismos de aparición de la natriuresis.se h a com probado q u e muchos pacientes con hemorra­ gia subaracnoidea presentan un aum ento de los niveles del péptido natriurético atrial (ANP) tanto en plasma com o en el LCR^'^Asimismo. se h a com probado q ue en los pacientes con trastornos intracraneales existe una correlación variable con la hiponatremia. Ftese a todo, este hallazgo no demuestra la existencia de una relación causa-efecto,puesto que el SIADH tam bién se asocia con ft^cuencia c on u na elevación d e la concentración plasmática d e ANP En otros trastornos de hipona­ tremia relacionada c on la pérdida de Na* (p.ej.,en la enferm edad de Addison) y en la hiponatremia inducida por diuréticos, la infusión de suero fisiológico interrumpe la secreción secundaria d e vasopresina y por tanto, normaliza el volumen del fiuido extracelular y la tonicidad del plasma. Sin embaído, se h a com probado que en la hemorragia subaracnoidea la administración de grandes volúmenes de suero fisio­ lógico no es suficiente para modificar la incidencia de la hiponatremia. En cambio, en pacientes con hemorragia subaracnoidea m ediante un tratamiento con mineralocorticoides para inhibir la natriuresis consi­ guió reducirse la incidencia d e hiponatremia^’®. Lo m ás probable es que la hemorragia subaracnoidea y otras enferm edades intracraneales representen u n trastorno mbcto por el que algunos pacientes muestran u n a natriuresis exagerada y además, una secreción inadecuada d e va­ sopresina. En estos casos, el predominio de uno u otro efecto en la presentación clínica dependería d e las intensidades relativas de estas alteraciones y también d e los efectos del tratamiento concomitante.

Adaptación renal Adem ás d e la excreción de osm oles para normalizar los volúmenes, algunos m ecanism os de adaptación perm iten la excreción de una mayor cantidad d e agua. Como ya se ha descrito previamente, la va­ sopresina estimula la retención de agua produciendo un aum ento del c ontenido y la actividad d e los canales del agua d e a cuaporina 2 en el epitelio d e los conductos colectores renales. En el síndrom e de SIADH. la a cc ió n cró n ica d e la vasopresina p ro d u ce la aparición de aum entos espectaculares del contenido de acuaporina 2, así com o de su inserción e n las m em branas celulares del epitelio.lo que provoca un increm ento de la eficiencia en la retención de agua y em peora la situación patológica, Sir em baído, la expansión de volu­ m en y la hipotonicidad inducidas actúan sobre las células tubulares del túbulo colector disminuyendo el contenido y la acción de la acuaporina 2. dism inuyendo a su vez con ello ia cantidad de agua qu e se reabsorbe a p esar de la elevación d e la vasopresina. Estudios recientes han sugerido q ue ello p uede ser secundario a un d escenso de la expresión del receptor V2 d e la vasopresina en el riñón^™,Fbr tanto, este fenóm eno de «escape» renal representa otro m ecanism o de adaptación (adem ás de la natriuresis) q u e perm ite al paciente

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S e c c/ó o I I H ip o tá la m o e h ip ó físis

con SIADH pereistente alcanzar un nuevo estado d e equilibrio de Na* y del balance hídrico pese a las bajas concentraciones de sodio sérico^".

Manifestaciones clínicas de los trastornos hipoosmolares Independientem ente d e la etiología d e la hipoosmolalidad, la mayoría de las manifestaciones clínicas asociadas c on ella son similares. Aun­ que los síntomas no neurológicos son relativamente infrecuentes, se han publicado varios casos de rabdomiólisis, probablemente secunda­ ria a una tumefacción de las fibras musculares d e origen osmótico. I21 hipoosmolalidad se asocia con un amplio espectro de manifestaciones neurológicas, desde síntomas inespecíficos leves (p. ej., cefalea, náu­ seas) hasta trastornos m ás importante (p. ej., desorientación, confusión, embotamiento, déficits neurcilógicos focales, convulsiones)^‘lEste com­ plejo sintomático neurológico ha sido denom inado encefalopatía hiponatrémica^'^ y refleja principalmente el edem a cerebral debido a los desplazamientos osmóticos del agua hacia el interior del cerebro que,a su vez,son secundarios a una disminución d e la osmolalidad plasmáti­ ca efectiva. Fbr regla general, hasta que la concentración sérica d e Na* disminuye por debajo de 125 mEq/1 no aparecen síntomas neurológi­ cos significativos. Asimismo, la gravedad de los síntomas muestra una relación aproximada con el grado de hipoosmolalidad^'-’^” .Ftese a todo, existe una notable variabilidad interpersonal, por lo que no es posible predecir en u n paciente determ inado cuál será la [Na*] en la q ue pre­ sentará síntomas. Cuando el cerebro se ha adaptado al volumen a través de pérdidas de solutos,el edem a cerebral disminuye y el paciente inclu­ so puede no presentarningún síntoma neurológico.En estudios realiza­ dos e n animales se ha com probado q ue la velocidad de disminución de la [Na*] séricase relaciona m ucho m ás a m enudo con la morbimortalidad q ue la magnitud real de la disminución^'^ La razón d e ello radi­ ca en que el proceso d e adaptación al volumen tarda un tiempo deter­ minado en completarse.y en q ue cuanto m ás rápida es la disminución de la concentración sérica de Na* mayor es la cantidad d e edem a cere­ bral acum ulado antes d e q ue el cerebro sea capaz d e regular el volu­ men, fb r tanto, la incidencia de síntomas neurológicos y la tasa de mor­ talidad son m ucho m ás elevadas en los pacientes con hiponatremia aguda que en los pacientes c on hiponatremia crónica^'^ fór ejemplo, por regla general se h a publicado el desarrollo de encefalopatía en pa­ cientes postoperados en los q u e,a consecuencia de la infusión intrave­ nosa de fluidos hipotónicos.la hiponatremia apareció rápidamente^'^**. En estos casos, a m enudo se pasan por alto síntomas (p. ej., náuseas y vómitos) que, en realidad.son posibles signos precoces de un aumento de la presión intracraneal.Sin embargo,y teniendo en cuenta que la hi­ poosmolalidad no presenta efectos directos sobre el tracto gastrointes­ tinal,en un paciente con hipoosmolaridad las náuseas y vómitos deben suponerse siempre originados en el SNC. De modo similar, en los pa­ cientes en estado crítico y convulsiones de origen inexplicado debe realizarse d e inmediato la evaluación d e u na posible hiponatremia, ya que hasta en un tercio de estos pacientes se demuestra que la causa de la actividad convulsiva radica en u na disminución de la [Na*] por deba­ jo de 125 mEq/1^*’. Asimismo,tanto los trastornos neurológicos com o los metabólicos no neurológicos subyacentes (p.ej.,hipoxia^,acidosis,hipercalcem ia) pueden aum entar la osmolalidad plasmática hasta un nivel en que aparezcan síntomas del SNC. En los casos m ás graves de encefalopiatía hiponatrémica,el pacien­ te m uere a consecuencia d e insuficiencia respiratoria tras u n a hemiación tentorial del cerebro con com presión del tronco cerebral. En un estudio, aunque una cuarta parte de los pacientes c on encefalopatía hiponatrémica postoperatoria grave presentaron insuficiencia respira­ toria hipercápnica com o resultado esperado de la compresión del tronco cerebral, com o causa aparente de la hipoxia las tres cuartas partes restantes presentaron u n edem a pulmonar^®.Además.recientes estudios realizados sobre la hiponatrem ia aguda tras carreras de mara­ tón han m ostrado la presencia d e hipoxia y edem a pulm onar asocia­ dos con edem a c e re b ra P . Fbr tanto, estos resultados sugieren que la hipoxia secundaria al edem a pulm onar no cardiogénico p uede repre­ sentar un signo precoz del edem a cerebral incluso antes d e que se

produzcan la compresión del tronco y la herniación tentorial del cere­ bro. Algunos estudios clínicos tam bién sugieren que las mujeres en fase m enstrual^ y los niños pequeños^’ pueden ser particularmente susceptibles a la aparición de morbimortalidad neurológica durante la hiponatremia, especialm ente después d e una intervención quiriirgica^^lSin embargo, otros estudios n o h an conseguido corroborar estos datos^“ “ l Fbr consiguiente, hasta la fecha todavía son inciertos aspec­ tos com o la incidencia clínica real y los m ecanismos responsables de estos casos de consecuencias a veces letales.

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T ra ta m ie n to de los trastornos h ipo osm o la res

Pese a q u e algunos tem as relacionados con la c orrección d e la os­ m olalidad en los pacientes co n trastornos hipoosm olares siguen siendo objeto de controversia,se ha llegado a u n relativo consenso en lo q u e respecta a cuál es su tratam iento más apropiado.

Evaluación inicial El tratamiento de la hiponatrem ia depende del estado del volumen del fluido extracelularSi existe u n a expansión del volum en, el trata­ m iento de la enferm edad subyacente siem pre d eb e preceder a la corrección de la osmolalidad plasmática. Este tratamiento consiste a m enudo en la adm inistración de diuréticos, con lo que m ediante la estimulación de la excreción de una orina hipotónica se m ejora al mismo tiempo la tonicidad del plasma. Si existe hipovolemia, debe considerarse que el paciente presenta un a hipoosm olalidad induci­ da por d epleción y e n estos casos.hay q ue iniciar la administración de suero fisiológico isotónico (NaCl al 0,9%) a un ritmo a decuado al déficit estim ado de volum en. Si se sabe o se sospecha que el paciente tom a diuréticos e incluso aunque la concentración sérica de K* no esté disminuida, el suero fisiológico isotónico deb e suplem entarse con potasio (3040 m Eq/l),ya q ue estos p acientes presentan tenden­ cia a la d epleción d e este ión.Si bien h abitualm ente el paciente con hipoosm olalidad presenta una euvolem ia clínica, ante la posible existencia de qu e exista hipoosmolalidad, esté inducida por deple­ ción y no por dilución, tanto si el paciente presenta signos de hipovo­ lemia com o si no los presenta, lo m ás adecuado es tratarie inicial­ m ente m ediante suero salino isotónico. En estos casos, la m ejoría y la eventual corrección de la hiponatrem ia verifican finalmente la pre­ sencia de una depleción de volum en y solutos. Si en lugar d e una depleción d e solutos lo m ás pnDbable es que el paciente presente un SIADH,la administración d e un volum en limitado (p.ej.,1-2 1) d e su e ­ ro salino isotónico produce una excreción de Na* y agua no asociada con variaciones significativas de la osmolalidad plasmática^‘1 Si un paciente cum ple los criterios esenciales del síndrom e de SIADH pero presenta una baja osmolalidad d e la orina,deben restrin­ girse ligeramente los fluidos y som eter al paciente a observación.Si la hipoosm olalidad es atribuible a un SIADH transitorio o a una polidip­ sia grave, la orina sigue estando diluida y la osmolalidad plasmática se corrige p or com pleto a m edida q ue el paciente excreta el agua libre.Sln embargo,si el paciente presenta la variante de reajuste osmos­ tático del trastorno, la orina se concentra antes qu e la osmolalidad plasmática^'^ y finalmente se norm aliza la concentración sérica de Na*. Si se sospecha un a insuficiencia suprarrenal primaria o secunda­ ria, tras realizar u n a pm eba de estimulación rápida con ACTH debe iniciarse de inm ediato la administración de glucocorticoides. Aun­ que la aparición d e u na diuresis acuosa precoz tras el inicio del trata­ m iento con glucocorticoides va a favor d e un diagnóstico de déficit de glucocorticoides, la a usencia de u n a respuesta rápida no lo des­ carta (para q u e la osmolalidad plasm ática se norm alice después de un tratam iento con glucocorticoides p ueden pasar varios días)^**.Si se sospecha u n hipotiroidismo, d eben realizarse las pruebas d e fun­ ción tiroidea-A m enos que el paciente presente un m ixedem a evi­ dente, habitualm ente se espera a disponer de los resultados d e las pruebas para iniciar el tratam iento horm onal sustitutrvo.

C a p ítu lo 9 S e u ro h ip ó fis is

Tratamiento agudo Ante u n paciente con hiponatrem ia significativa hay que decidir has­ ta q ué rivel quiere aum entarse la osm olalidad plasm ática y a qué velocidad quiere hacerse. Esta decisión d ep en de d e los riesgos inhe­ rentes tanto a la corrección com o a la no corrección d e la hiponatre­ mia-Se ha dem ostrado q ue u na corrección dem asiado rápida d e la hiponatrem ia es peligrosa, puesto q u e el tratamiento se asocia en ocasiones con u n a mielinólisis p ontina y extrapontina, una enferm e­ d a d cerebral desm ielinizante asociada con una m orbimortalidad neurológica significativa^‘1 Fbr tanto, la valoración del tratamiento ad ec u a d o del trastorno requiere co n o cer bien esta enferm edad yasimismo, la fisiopatología d e la encefalopatía hiponatrémica.

Mielinólisis pontina y extrapontina Se ha observado que los pacientes con hiponatremia presentan u na in­ cidencia significativamente m ás elevada de mielinólisis central pontina, u na enfermedad desmielinizante^®. En estudios realizados tanto en ani­ males®" com o en el ser hum ano^'' la desmielinización del cerebro se ha asociado con la corrección rápida d e la hiponatremia. En modelos ani­ males de hiponatremia crónica, probablemente este trastorno se en­ cuentra precipitado por el desarrollo de u na deshidratación cerebraLAsí, se ha demostrado q ue aparece tras la normalización de la [Na’] sérica»i,2!« Mediante estudios recientes utilizando RM en animales se ha observado que, tras la corrección rápida d e la hiponatremia en tatas, la hipoosmolalidad crónica predispone a la abertura de la bañara hematoencefálica,También se h a com probado que la solución de continuidad de esta barrera se relaciona en alto grado con la aparición de una poste­ rior desmielinización^-A través de u n m ecanismo d e entrada d e com­ plemento, la abertura de la barrera hem atoencefálica puede ocasionar la posterior aparición de u na mielinólisis tóxica para los oligodendrocitos que fabrican y conservan las vainas de mielina de las neuronas^^. Los estudios llevados a cabo tanto en pacientes^^^ com o e n anima­ les de e xperim entación^ apoyan la idea d e que el riesgo d e desmieli­ nización viene determ inado por la velocidad d e corrección de la hipo­ natremia y p o r la magnitud total de la corrección durante los primeros días. En la rata, una velocidad inicial d e corrección d e la hiponatremia inferior a 20 mEq/l en 24 h o ra s ^ se asoció con u r riesgo más bajo,y los datos clínicos muestran q u e la magnitud inicial d e la corrección cons­ tituye el principal factor de riesgo relacionado con la posterior morbi­ mortalidad neurológica del trastomo.Aunque en las primeras publica­ ciones se habló d e aum entos de la concentración sérica d e Na* supe­ riores a 25 mEq/l durante las primeras 24-48 horas de tratamiento” ^en los últimos estudios realizados se h a sugerido q ue la mielinólisis cen­ tral pon tin a a p arece cu a n d o la concentración sérica d e este ión au m en ta m ás d e 12 mEq/l en 24 h oras o bien m ás d e 18 mEq/l en 48 horas^^l Si bien u na hipercorrección de la hiponatremia hasta nive­ les supranormales tam bién constituye un claro factor de riesgo d e de­ terioro neurológico, los estudios tanto clínicos com o experimentales han dem ostrado q ue la desmielinización aparece tras realizar correc­ ciones hasta u na concentración sérica de Na’" inferior al intervalo de normalidad-Asimismo, en estudios tanto experim entales^ com o clínicos2i7íM-3« se ha com probado que la desmielinización aparece inde­ pendientem ente del m étodo utilizado para corregir la hiponatremia. Tras la corrección d e u na hiponatremia. la susceptibilidad a la des­ m ielinización está muy influida por la gravedad y la duración d e la hi­ ponatrem ia preexistente-Cuanto m ás grave y prolongada es la hipona­ tremia, mayor es la pérdida d e solutos q ue se produce durante el pro­ ceso de regulación del volumen cerebral. Asimismo, la pérdida de grandes cantidades de solutos altera la capacidad del cerebro para com pensar el volum en en respuesta a los posteriores aum entos de la osmolalidad plasmática. Los estudios clínicos revelan q ue la mielinóli­ sis central pontina aparece raram ente en pacientes con una concen­ tración sérica inicial d e Na^ superior a 120 mmol/1 y n o se observa en los pacientes c on poüdipsia psicógena e n los q ue la hiponatremia se presenta d e forma aguda y a consecuencia d e una ingesta masiva d e agua,y se corrige rápidam ente m ediante la diuresis del exceso de líqui­

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do®'. Otros factores de riesgo independientes y relacionados con la aparición de la mielinólisis central pontina son el alcoholismo crónico y la malnutrición^^Al parecer,los pacientes alcohólicos o con malnutrición presentan u na disminución del umbral del aum ento de la con­ centración d e Na* que incrementa el riesgo de aparición d e una mieli­ nólisis central pontina. A p c ^ este concepto un caso publicado de mielinólisis en un paciente con potom anía de cerveza en el que la ve­ locidad de corrección del trastorno se realizó dentro d e los límites re­ c o m e n d a d o ^ . Asimismo, m erece destacarse que al p a recería uremia protege a los pacientes hiponatrémicos d e la mielinólisis debida a una rápida corrección de la hiponatremia supuestam ente porque la urea actúa com o un osmolito intracelular capaz de estabilizar el volumen intracelular y en consecuencia, de reducir el grado de deshidratación cerebral aparecido tras la corrección rápida de la hiponatremia®’. El término mielinólisis central pontina es correcto desde una pers­ pectiva histórica, penD anatóm icam ente es dem asiado lim itado^. La desmielinización puede aparecer tras la corrección de la hiponatre­ mia en la sustancia blanca de otras zonas del cerebro Qo que llevó a la creación del término síndrome de desmielinización osm óticay'''. Bar lo que respecta a la extensión de las lesiones neuropatológicas, en los pacientes sometidos a corrección de una hiponatremia e n la actuali­ dad se está publicando una gama m ucho más amplia de trastornos neurológicos, presumiblemente debido a la presencia d e desmieliniza­ ción e n la sustancia blanca subcortical, del cuerpo calloso y del hipocamfK), incluyendo trastornos cognitivos, neuropsiquiátricos y de la conducta, así com o tam bién d e otras alteraciones del movimiento se­ cundarias a un a desmielinización de los ganglios basales-Aunque el hallazgo d e resultados positivos en la RM apoya el diagnóstico d e sín­ drom e d e desmielinización osmótica, a m enudo las imágenes no son capaces de mostrar las características lesiones desmielinizantes y los estudios p or la imagen son habitualmente negativos hasta q ue no ha transcurrido cierto tiempo (por regla general, de 3 a 4 sem anas) des­ pués de la corrección de la hiponatremia y hasta la aparición de los síntomas neurológicos^-®®.Asimismo,si bien la mayoría de los casos d e mielinólisis pontina y extrapontina d e origen osmótico se h an aso­ ciado c on u na rápida corrección d e la hiponatremia, el trastorno tam­ bién se h a descrito en casos de hipem atrem ia grave tanto en m odelos animales’®’ com o en el ser h um ano^- Además,resulta evidente que no es posible predecir con certeza cuáles son los pacientes que presenta­ rán un proceso de desmielinización. Así, muchos pacientes experi­ m entan rápidas variaciones d e las concentraciones séricas de Na* sin que aparezcan posteriores com plicaciones neurológicas, lo cual tam­ bién es cierto para los estudios realizados e n a n im a le s^ '^ . Fbr tanto, una corrección excesivamente rápida d e la hiponatremia d ebe consi­ derarse un factor que aumenta el riesgo de mielinólisis pontina y extraportina,pero q ue no desencadena inevitablemente su aparición.

Individualización del tratamiento Teniendo en c u en ta los aspectos antes m encionados en relación co n la encefalopatía hiponatrém ica y la mielinólisis pontina y extra­ pontina, es evidente qu e en el tratam iento óptim o de la hiponatre­ mia d eben personalizarse para cada paciente los riesgos del trastorno y los riesgos secundarios a su corrección®®^’®. Al tom ar una deci­ sión terapéutica en un paciente co n u n trastorno hipoosm olar de­ ben tenerse e n cu e n ta tres factores: 1) la gravedad d e la hiponatre­ mia; 2) su duración,y 3) los síntom as n eurológicos del paciente.

Hiponatremia aguda Los casos de hiponatrem ia aguda definida arbitrariam ente com o una hiponatrem ia d e 48 horas d e duración son sintom áticos habitual­ m ente si el trastorno es acusado (p. ej.,< 120 mEq/l). Aunque estos pacientes presentan un mayor riesgo de aparición de complicacio­ nes neurológicas de la hiponatrem ia, e n raras ocasiones presentan desm ielinización*', quizá porque todavía no se ha producido una regulación suficiente del volumen cerebral.Fbr tanto,en estos pacien­ tes la concentración sérica d e Na* d ebe corregirse de u n m odo reía-

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S e c c ió n I I H ip o tá la m o e h ip ó fisis

üvam ente rápido.En los pacientes con hipoosm olalidad h a d e hacer­ se siem pre u n a rápida evaluación para descartar la p resencia d e sín­ tom as neurológicos y p o d e r así instaurar un tratam iento adecuado, si está indicado, mientras se esperan los resultados d e las pruebas diag­ nósticas. Al parecer, los pacientes postoperados^" y, según algunos estudios^-® , tam bién las m ujeres jóvenes y los niños, presentan un mayor riesgo de aparición de encefalopatía hiponatrém ica rápida­ m ente progresiva-En estos casos el tratam iento d e b e h acerse con ra­ pidez y en ios p acientes postoperados debe evitarse la administra­ ción de fluidos hipotónicos^’*.

Hiponatremia asintomática crónica Los pacientes con hiponatrem ia crónica, definida arbitrariam ente com o u n a h iponatrem ia d e más d e 48 horas d e duración y co n sín­ tom as neurológicos m ínim os, presentan un bajo riesgo d e aparición de com plicaciones d e la h iponatrem ia p e rse .S in e m bargo.en ellos p ued e ap a re c e r u n a desm ielinización tras corregir rápidam ente el trastorno, puesto q u e en estos casos se p ro d u ce u n a mayor regula­ ción del v olum en c erebral a través d e p érdidas d e electrólitos y osmolitos^^®. In dependientem ente de la concentración sérica inicial d e N a '.e r estos p acientes n u n ca está in d icad a u n a corrección rápi­ da d e la hiponatrem ia, p o r lo q u e d e b e n som eterse a tratam ientos de a cció n m ás len ta,co m o la restricción d e líquidos.

Hiponatremia sintomática crónica Aunque e n las do s situaciones extrem as previas las indicaciones del tratam iento so n claras, la mayoría de los pacientes con trastornos hipoosm olares presentan u n a h iponatrem ia d e d uración indeterm i­ nad a así com o grados variables d e síntom as neurológicos. A causa de la sintom atología,en este tipo de pacientes d e b e hacerse un tra­ tam iento rápido, pero m ediante m étodos que perm itan conseguir un aum ento controlado y ¡imitado d e la hipoosmolalidad^'°. Algunos es­ tudios h an sugerido q u e para la corrección de los parám etros d ebe utilizarse u n a velocidad d e corrección m áxim a d e la concentración sérica d e Na* d el orden d e 1-2 m Eq/l/h y de m o d o qu e durante las prim eras 48 horas la m agnitud total d e la corrección no sea superior a 25 m E q/l^lE n cambio, otros autores recom iendan unos parámetros incluso m ás conservadores, con unas velocidades m áximas de correc­ ción d e la co n c e n tra c ió n sé rica d e Na* del o rd e n d e 0,5 m Eq/l/h, o m en o s,y d e m o d o q u e d urante las prim eras 24 horas la magnitud total de la corrección no s ea superior a 12 mEq/1 ni, durante las pri­ m eras 48 h o ras,superior a 18 m E q/l^’.R>r tanto, un razonable abor­ daje terapéutico personalizado im plicaría escoger unos parám etros de corrección dentro de los límites antes m encionados y depen­ diend o d e los síntom as individuales de c a d a paciente. En aquellos p acientes q ue presentan síntom as mínimos, la corrección d eb e procederse a partir d e los límites reco m en d ad o s m ás bajos (0,5 mEq/l/h o m enos),m ientras q u e aquellos q ue m anifiestan síntom as neuroló­ gicos m ás graves sería m ás ad ec u a d o u na corrección inicial a una velocidad d e 1-2 m Eq/l/h (e incluso de 3-5 mEq/1 por h en los pa­ cientes en com a, c on crisis convulsivas o en riesgo d e herniación tentorial y paro respiratorio inm inente). In dependientem ente de la velocidad d e c o rrecció n inicial q u e se haya escogido,ei tratam ien­ to agudo d e b e interrum pirse siem pre cu a n d o se haya alcanzado alg u n o d e esto s tres objetivos: 1) d e sa p a ric ió n d e ios síntom as; 2) con cen tració n sérica d e Na* segura (generalm ente > 125 m Eq/i), y 3) una m agnitud total d e corrección d e 18 m Eq/l.Una vez alcanza­ do este objetivo y según la cau sa d e la hipoosm olalidad, hay que interrum pir la corrección activa y som eter al p aciente a tratamientos de acción más lenta (p.ej.,rehidratación oral,restricción de líquidos de­ pend ien d o d e la causa d e la hipoosm olaridad).T eníendo en cuenta estas recom endaciones, es obvio que durante las fases activas del tratamiento, para ajustarlo y m antener las m edidas de corrección dentro d e los límites m encionados anteriormente, la concentración sé­ rica d e Na* d eb e m onitorizarse m eticulosam ente y a intervalos fre­ cuen tes (por lo m e n o s,cad a 4 horas).

Selección de tratamientos intervencionistas (activos) para correcciones agudas Las c orrec cio n es lim itadas y c ontroladas p u e d e n c onseguirse m e­ diante la adm inistración de infusiones d e suero fisiológico isotónico o h ipertónico (según la e tiología d e la h ipoosm olalidad). Por regla general, los pac ie n tes co n hipoosm olalidad se cu n d aria a un a d e pleción d e volum en (p.ej.,hipovolem ia clínica, tratam iento co n diuréticos o con c en trac ió n d e Na* e n orina < 30 m Eq/i) res­ pon d en b ien a la adm inistración d e NaCl isotónico (al 0,9%)^"’^. Sin em bargo, los p acientes co n hiponatrem ia de b id a a diuréticos so n e specialm ente susceptibles a u n as correc cio n es dem asiado rápidas p o r diversas razones; 1) habitualm ente estos p acientes presentan un a d epleción de volum en m ínim a. 2) Con frecuencia se trata de m ujeres a n cian a s y d e constitución corporal p e q u e ñ a (c o n unos volúm enes plasm áticos asim ism o peq u eñ o s). 3) Al in­ terrum pir el tratam iento c o n diuréticos, estos p ac ien tes p resentan a m enudo u n a diuresis d e a g u a libre sec u n d aria a la desaparición del defecto d e d ilución d e la o rin a ^ 'l4 ) Al parecer, la hipopotasem ia q u e se a so cia c o n frecuencia a la h iponatrem ia constituye un factor d e riesgo adicional p a ra q u e tras la correc ció n d el trastorno aparezca u n a desm ielinización. Por tanto,en a u sen c ia d e síntom as neurológicos a cu sa d o s a estos p acientes sim plem ente se les d e b e prescribir u n a dieta norm al d e sodio (4-6 g/día) e interrum pir el tratam iento c o n diuréticos. Si se adm inistra suero fisiológico isotó­ nico. d e b e h a cerse de m odo p ru d e n te (p .ej.,50-75 m l/h) y conjun­ tam ente co n potasio. Por regla general, los p acientes c o n hipoos­ m olalidad y euvolem ia (incluidos los qu e presentan SIADH) no re sponden a la adm inistración d e NaCl isotónico^'^•^''^por lo que e n e stos c asos es preferible realizar u n a infusión c o ntinua d e NaCl hipertónico (al 3%).La v elocidad d e infusión inicial p u e d e calc u ­ larse m ultiplicando el peso del pac ie n te (en kilogram os) por el au m e n to d ese ad o d e la c on c en tra ció n séric a d e Na* (en miliequivalentes p o r litro y hora). Por ejem plo, en un pacien te d e 70 kg la adm inistración d e NaCl al 3% a u n ritm o d e 70 m l/h s e a so c ia con un increm ento d e la c o n centración sérica d e Na* d e aproxim ada­ m ente 1 m Eq/l/h y u n a infusión de 35 m l/h a u m enta la c o n centra­ ción sé rica de Na* en aproxim adam ente 0,5 m Eq/l/h. En los pa­ cientes con u n a enferm edad cardiovascular c ono cid a, p ara tratar la sobrecarga d e volum en p u ed e utilizarse furosemida^'^. Un as­ p ecto fundam ental es q u e.e n lugar d e n orm alizar p o r com pleto la osm olalidad plasm ática y alc an z ar la norm onatrem ia, e s necesa­ rio tan sólo corregir de form a aguda la osm olalidad plasm ática hasta llegar a u n intervalo seguro.

Corrección espontánea (pasiva) De form a infrecuente, la h iponatrem ia p uede corregirse de m anera espontánea m ediante la diuresis d e agua.Si la hiponatrem ia es agu­ da, com o la cau sa d a por una intoxicación acu o sa en la polidipsia psicogénica.su c orrección espontánea se asocia c on un b ajo riesgo de posterior desm ielinización*’. En ios casos con h iponatrem ia cró­ nica. los pacientes presentan un riesgo d e desmielinización^^^''’ y p uede considerarse un a intervención (p. ej.. la adm inistración de desm opresina o un a infusión intravenosa d e fluido hipotónico) c on el fin d e limitar la velocidad y m agnitud de la corrección de la [Na*] sérica. En algunos casos, e spontán eam ente aparece una hipercorrección inesperada^'^ Estudios realizados e n m odelos d e ex­ perim entación con anim ales han descrito en esta situación q u e el retraso e n la dism inución de la concentración sérica de Na* p uede prevenir la a parición de u n a lesión cerebral posteriorm ente, lo q ue co ncuerda co n la aparición d e u na desm ielinización inm unológica tardía secundaria a la entrada de com plem ento en el cerebro tras una interrupción sostenida de la barrera hematoencefálica^^. Estu­ dios experim entales recientes realizados en ratas indican qu e el tratam iento con dosis farm acológicas d e corticoides p u ede evitar la desm ielinización osm ótica posterior m ediante la estabilización d e la barrera hematoencefálica^'®.

C a p ítu lo 9 S e u ro h ip ó fis is

Tratamiento a largo plazo Restricción de líquidos El tratamiento de un SIADH crónico implica realizar una elección entre varias pautas terapéuticas subóptimas. Deben interrumpirse (o sustituir­ se) todos los fármacos en los que se h a demostrado su asociación con la aparición de SIADH. La opción terapéutica m ero s tóxica es la restric­ ción de fluidos,y constituye el tratamiento preferido en la mayoría de casos de SIADH leve o m oderado.Sin embargo,en la utilización de este abordaje de tratamiento deben tenerse en cuenta varios aspectos: 1) En la restricción d eben incluirse todos los fluidos (no sólo el agua), 2) El grado de restricción depende de la diuresis más las pérdidas insensibles (por regla general, los fluidos no incluidos en los alimentos y que el pa­ ciente tom a a discreción han de limitarse a 500 ml/d por debajo d e la diuresis m edia del paciente durante 24 horas).3) Habitualmente han de transcurrir varios días de restricción antes de q ue aparezca un aumento signiflcativo de la osmolalidad plasmática. 4) La restricción debe ser sólo de fluidos, no de sal. A causa de la natriuresis progresiva, los pacien­ tes con SIADH crónico presentan con frecuencia un equilibrio corporal total d e Na"- negativo, por lo que, en ausencia d e contraindicaciones, la ingesta de NaCl d ebe m antenerse a un nivel relativamente alto.Si no se observa mejoría tras varios días de balance de fluidos negativo,hay que volver a considerar otras posibles causas, com o la depleción de solutos e hipovolemia clínicamente no manifiesta. Aunque n o se h a confirmado e n el ser humano, en los animales la expansión de volum en y la hipotonicidad del SL^DH disminuyen el aum ento d e los canales de a^ua de acuaporina 2 del conducto colec­ tor inducido por la vasopresina, por lo que este «escape» permite una mayor excreción de a g u a ^ , Fbr desgracia, desde un punto de vista te­ rapéutico la corrección de la expansión d e volumen y de la hiponatrem ia m ediante la restricción de fluidos causaría una disminución de este fenóm eno d e escape. El contenido y la acción d e las acuaporinas aum entan d e nuevo com o respuesta a un nivel particularmente eleva­ do de vasopresina. lo que increm enta la eficiencia de la extracción del agua libre. Ésta es u na explicación plausible d e la observación clínica de q ue para corregir de m odo perm anente la hiponatremia d e u n pa­ ciente con hiponatrem ia estable e ingesta de fluidos moderada, puede necesitarse u na restricción d e fluidos acusada.

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sina (p.ej,,difeniIhidantoína,opioides,etanol),las respuestas observa­ das son erráticas e impredecibles. Una posible excepción son los agonistas de los receptores opioides kappa. Según algunos estudios realizados en anim ales“ ',al p arecer estas sustancias son más especí­ ficas para la inhibición d e la hipersecreción de vasopresina y lo mis­ m o p uede decirse de algunos estudios clínicos en los q ue se consi­ guió u n a b uena diuresis en p acientes con cirrosis^^.

Antagonistas de la vasopresina Un fármaco ideal para el tratamiento de la hiponatremia dilucional sería un antagonista de los receptores renalesV2 d e la vasopresina. Los intentos previos de utilización e n el ser hum ano d e antagonistas peptídicos de los receptores de la vasopresina se vieron frustrados por la variabilidad entre especies relativa a los efectos agonistas parciales de este tipo de compuestos.Sin embargo,se han descrito varios antagonis­ tas no peptidicos de los receptores V2 q ue al parecer,no presentan es­ tos problem as^’^’^.En diciembre de 2005,1a Food and Drug Administration norteam ericana autorizó el conivaptan com o el primer antagonis­ ta del receptor de la vasopresina para el tratamiento d e la hiponatremia euvolémica y existen varios otros com puestos prometedores que se encuentran en las fases finales de los ensayos dínico^^. Fbr tanto, apa­ rentem ente entramos en una nueva era de evaluación y tratamiento de los pacientes con SIADH. Los ensayos clínicos realizados con antago­ nistas selectivos del receptorV2 permitirán a los investigadores encon­ trar respuestas frente a cuestiones formuladas hace tiempo sobre el papel de la activación de los receptores d e la vasopresina en la produc­ ción de la antidiuresis, así com o de otros posibles efectos e n diversos trastom osy enferm edades (p.ej.,en pacientes con hiponatremia y con­ centraciones no detectables d e vasopresina).En aquellos casos en los que la corrección con los antagonistas del receptor de la vasopresina se lleva a cabo con excesiva rapidez, los pacientes seguirán presentan­ do un riesgo de mielinólisis protuberancial o extraprotuberancial, com o ya se h a docum entado en estudios experimentales con animales“ ^ a unque la administración de dosis adecuadas y un a correcta monitorización deben permitir el cumplimiento óptimo de los mismos protocolos d e corrección controlada y limitada que se aplican a otros métodos de tratamiento.

Tratamiento farmacológico Las intervenciones farmacológicas se reservan para los casos m ás re­ beldes y e n los q ue el grado de restricción de fluidos necesario para evitar la hipoosmolalidad es tan alto que el paciente no puede o no quiere realizarla. En principio, el tratamiento farmacológico debe evi­ tarse en los pacientes con SIADH secundario a tumores,ya q ue e n es­ tos casos a m enudo el tratamiento c on éxito d e la lesión maligna sub­ yacente ya elimina o mejora la secreción inadecuada d e vasopresina. Cuando es necesario instaurar un tratamiento farmacológico,el fárma­ co preferido es la demeclociclina, un derivado de las tetracidinas^’’. Este fárm aco provoca la aparición d e una diabetes insípida nefrogénica, p o r lo q ue la concentración d e la orina disminuye induso en pre­ sencia de una concentración plasmática elevada d e vasopresina. Las dosis indicadas de d e m e d o c id in a son del orden de 600-1.200 mg/d divididas en varias tomas. Si se desea conseguir unos efectos diuréticos máximos, el tratamiento d ebe continuarse durante varios días, fb r tan­ to, antes de aum entar la dosis hay que esperar por lo m enos 3 4 días. La d em e d o c id in a p u ede causar u n a azoem ia reversible y en ocasiones, nefrotoxicidad, especialm ente en los pacientes con cirrosis^'*. Fbr con­ siguiente, en los pacientes tratados con este fármaco debe monitorizarse c on frecuencia la función renal e interrumpirse el tratamiento si se observa un aum ento d e ia azoemia. Es m enos aconsejable la utilización de otros fármacos, com o el litio, por sus efectos secundarios significativos y porque los resultados o btenidos con ellos son inconsistentes^'^. Se ha descrito tam bién la utilización d e urea com o tratam iento alternativo del SIADH y d e otros trastornos asociados con hiponatremia^®.Aunque al p arecer algunos fármacos disminuyen ocasionalm ente la hipersecreción d e vasopre-

O X IT O C IN A El estudio d e la regulación flsiológica y la secreción y acción norm a­ les d e la oxitocina se com plica c uando se tiene e n c uenta q u e la se­ creción y la función d e esta horm ona varían m ucho entre los diferen­ tes mamíferos que se utilizan en los estudios experimentales. Así, existen puntos de síntesis d e la oxitocina en el ovario y en diversos tejidos del útero q ue varían entre u na y otra especie animal.A causa de la dificultad de estudiar los tejidos h um anos y d e las m ujeres em­ barazadas, la regulación fisiológica de la secreción y función de la oxitocina se c onoce m enos en el ser hum ano q u e e n otras especies animales- La función clásica de la oxitocina es la contracción del miometrio uterino durante el parto y la activación del músculo liso qu e facilita la secreción del chorro d e leche d urante la lactancia.

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La cta ncia

La lactancia es una característica d e todos los mamíferos y todos ellos secretan oxitocina para estimular la secreción de leche asociada con la lactancia“ ^ La prolactina es otra horm ona crucial en el proceso de la lactancia. Cada una d e estas horm onas hipofisarias-hipotalámicas es­ tán infiuidasy reguladas de forma notable por las horm onas gonadales esteroideas. La unidad productora d e leche en la m am a es el sistema alveolar q ue presenta múltiples agmpaciones d e células productoras de leche, rodeadas de células mioepiteliales especializadas. Estos al­ véolos están directamente conectados a unos dúctulos que.fínalmente

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S e c c ió n I I H ip o i

e h ip ó fisis

confluyen en conductos que desem bocan en el pezón. La leche se sintetiza en las células glandulares de los alvéolos’” . En estas células glandulares se localizan los receptores d e la oxitocina, sobre los que actúa la oxitocina de la circulación sistémica provocando una contrac­ ción mioepitelial.Asimismo, la oxitocina actúa tam bién sobre las célu­ las mioepiteüales del c onducto acortándolo y ensanchándolo, con lo que se favorece el flujo de leche hasta su salida p o r el pezón®*^. C uando el lactante em pieza a su ccio n ar el pezón, se transmite un im pulso aferente desd e los m ecanorreceptores o ios receptores táctiles d e la m am a hasta la m éd u la espinal y d esd e ésta al núcleo cervical lateral. Estas fibras ascen d en tes cruzan la m édula y, Anal­ m ente. ascienden h a cia las n euronas m agnocelulares oxitocinérgicas d e los n ú cleos supraóptico y paraventricular’*^^’ Distintos im­ pulsos activan las neu ro n as m agnocelulares para estim ular o inhibir num erosos neurotransm isores y n européptidos“ para producir u n a despolarización pulsátil sincrónica d e las n euronas d e oxitocij^g333,ss4 Previamente, ya se h a descrito la plasticidad d e la neurohipófisis p ara fom entar la sincronía, c o n un énfasis sobre el aum ento de la aposición neurona-neurona,lo q u e prom ueve la transmisión de la señal entre las células. La liberación pulsátil d e oxitocina en la neurohipófisis p ro d u ce u n a acción de b o m b eo sobre los alvéolos, q u e favorece su v aciado m áxim o d e le ch e“^. Mientras q u e los cam ­ bios plásticos producidos resultan suficientes para lograr la sincro­ nía dentro d e u n ú n ico grupo nuclear, no e s suficiente p ara explicar la sincronía q u e d e b e ap arecer entre los cuatro grupos nucleares existentes (par d e núcleo s paraventriculares y p ar d e núcleos supraópticos). D ebido a q ue n o existen evidencias d e la existencia de un m arcapasos c entral,la sincronía conseguida entre estos núcleos d e b e se r d e b id a al estím ulo de su cción com ún, con algún fenóm e­ no d e engatillam iento del im pulso neuro n al.S e postula q u e el óxi­ d o nítrico p u ed e estar im plicado en la regulación del engatillamiento^-’. La im portancia d e la oxitocina e n el m antenim iento d e la secreción d e la leche v iene d em ostrada en el ratón transgénico con inhibición de la síntesis d e oxitocina. Estos anim ales presentan par­ tos norm ales y su pro d u cció n de lech e es norm al, pero ésta no se libera a p esar d e la succió n norm al. Los c achorros fallecen d e deshidratación y sin lech e en el estómago^^®'^^. La adm inistración de oxitocina e n estos ratones deficitarios h a c e recuperar su capacidad para secretar leche y p erm ite la supervivencia d e los cachorros. De form a parecida, la oxitocina p u ed e prom over u n a lactancia satisfac­ toria en las m ujeres q u e p resen tan u n a dificultad co n la lactancia y la p roducción de le c h e ^ . En la m ayoría d e especies anim ales, d eb e existir un reflejo de su cció n p ara q u e se d esen c a d e n e la se cu en cia d e acontecim ientos qu e o casiona la salida d e la leche y de hecho, la b ajada d e la leche no a p arece hasta q u e la succió n se ha m anten id o durante varios m in u to s^ . En el ser hum ano, el reflejo de la su cción no es esencial, puesto q u e la secreción d e o xitocina y la salida d e la leche están ya dese n c ad en ad as p o r otros estím ulos fisiológicos, com o la prepara­ ción p ara la lactancia e incluso e scu ch ar el llanto del niño^^^^.Sin em bargo,si la oxitocina no se secreta,solam ente se libera durante la lactancia el 20-30% d e la leche a lm a c e n a d a ^ l El papel d e los esferoides en la secreción d e oxitocina es com ple­ jo. Los estrógenos estim ulan la liberación d e oxitocina p or las dendri­ tas^'' y e n un anim al c eb ad o con estrógenos la supresión d e progesterona estimula la síntesis d e oxitocina^^'^^ Las variaciones e n estas horm onas esteroideas en el m om ento d el parto p robablem ente m o­ dulan la respuesta de la lactancia, tanto a través de la m odulación de la síntesis y secreción de oxitocina com o a través d e la m odulación de sus receptores. A m edida q ue la lactancia m aterna progresa en el ser hum ano, la concentración basal d e oxitocina disminuye, pero los pulsos de oxitocina en respuesta a la succión persisten y d e hecho, pueden incluso aum entar^^ Las m ujeres con diabetes insípida son capaces de llevar a cabo u na lactancia satisfactoria, lo que ha llevado a cuestionar la im portancia de la oxitocina en el ser h u m a n o ^ . Sin embaído, en pacientes c on diabetes insípida la secreción d e oxitoci­ na p u ed e estar conservada en ausencia de vasopresina, incluso en aquellos con u na sección traum ática del tallo hipofisario.

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Parto

El aislam iento d e la oxitocina fue seguido p oco después p or la des­ cripción d e la c apacidad de la o xitocina para estim ular las contrac­ ciones uterinas,y p oco d espués a pareció el uso clínico de la oxito­ cina c om o agente tónico uterino^'’. En todos los mamíferos,la oxitocina se segrega durante la fase de expulsión del parto, pero existe controversia sobre el papel de esta horm ona en el inicio del parto. Hay un a variabilidad considerable entre las especies e n lo que se refiere al m om ento d e secreción y el m ecanism o por el qu e la oxitocina aum enta durante el parto. En rato­ nes knockout que son incapaces d e sintetizar oxitocina se ha visto que el parto es normal (aunque no la lactancia), pero en la rata y el babuino los antagonistas d e la oxitocina disminuyen las contraccio­ nes uterinas-’^l La com prensión del papel d e la oxitocina e n el parto viene reforzada por el conocim iento d e las variaciones en sus niveles y en sus receptores, com o eventos com parables q ue a um entan la ac­ ción d e dicha horm ona.En el ser hum ano,los cam bios en el receptor de la oxitocina pueden ser m ás im portantes q u e los cam bios en su secreción, y la función del receptor realm ente aum enta durante el parto ^.E n todas lasespecies,la oxitocina es el estimulante tónico de las contracciones uterinas m ás potente,y su secreción se ve a um en­ tada d urante la fase d e expulsión del parto múltiple o d urante la ex­ pulsión de la placenta en el parto hum ano único, a través del reflejo de Fet^usson en el que la dilatación m ecánica del cuello uterino produce un a um ento d e la secreción d e o x ito c in a ^ “ ^. Las células del miometrio uterino presentan u na actividad contrác­ til intrínseca, por lo que durante el em barazo es necesario m antener el útero en un estado relativamente tranquilo por efecto de la progesterona y la relaxina (producidas por el cuerpo lúteo y la d ecidua)“ ^“ ^. El inicio del parto se d eb e a un aum ento relativo en la activación estnsgén ic a y a u n a disminución d e la activación d e la progesterona. En varias especies, la supresión de progesterona puede constituir u n factor ini­ ciador del parto. Sin embargo, el m ecanism o del aum ento de la rela­ ción estrógeno/progesterona p uede variar considerablemente d e una especie anima! a otra. En especies com o el ratón y la oveja, el cuerpo lúteo persiste durante todo el embarazo y segrega progesterona. La luteólisis en el m om ento del parto p roduce u na reducción bm sca de la concentración de progestercina.En el hom bre y en el primate el cuer­ po lúteo existe únicam ente durante el primer trimestre del embarazo-’“ ,y los estrógenos y la progesterona aum entan durante toda la ges­ tación, aunque a m edida que se acerca el parto la velocidad d e au­ mento de los estrógenos es m ayor que la d e progesterona^” . En el ser hum ano,a nivel paracrino es posible q ue la disminución del efecto de la progesterona y el aum ento del efecto de los estrógenos tenga impor­ tancia sobre todo en las mem branas fetales^'^''^®, puesto que es precisa­ m ente a ese nivel donde se inactiva la progesterona y se increm enta la síntesis de ios estrógenos.Tambíén se h a descrito que, durante el parto, en las m embranas fetales del ser hum ano aum entan los receptores de Fbr tanto, el ciclo d e acontecimientos q ue se observa en el plasma de algunas especies anim ales p uede reproducirse distalmente e n los pri­ mates en forma de u na acción paracrina^^'^®' “ l En el ser hum ano, a m edida que se aproxim a el m om ento del parto se observa un espectacular aum ento en 200 v eces la capaci­ dad de respuesta d el útero a la oxitocina^^ Este h echo va a com pa­ ñ ado d e u n increm ento d e la densidad de receptores d e la oxitoci­ n a ^ y la form ación de uniones estrechas entre las células d el miom etrio^-Estas uniones constituyen un requisito esencial para qu e se produzca u n a c ontracción sincrónica d el útero y, al igual qu e otros p rocesos.su form ación es inhibida por la progesterona y estimula­ d a p or los estrógenos^^l En varias especies animales existen otras varias horm onas que d e­ sem peñan u n papel e n el inicio y/o la finalización del parto, incluyen­ do las prostaglandinas, las endotelinas, los agonistas adrenérgicos, los glucocorticoidesy las citocinas^’^'^'“'’®'^-En cam bio,en el ser hum ano no se conoce bien la función q ue tiene la oxitocina en la compleja interrelación de todos estos agentes. El ablandam iento y la dilatación del

C a p ítu lo 9 S e u ro h ip ó fis is

cérvix es un acom pañam iento necesario de las contracciones del miometriojo cual se consigue m ediante eventos bioquímicos similares a la reacción inflamatoria o proinflamatoria en las que las citocinas desem­ peñan un papel im p o rtan té^^^ La prostaglandina predominante es la PGF-2a. Las prostaglandinas favorecen la respuesta inflamatoria contro­ lada en el cérvix para ayudar a su adelgazamiento y dilatación^. En el prim ate no hum ano, a m edida q ue se acerca el parto apa­ recen unas contraccio n es n octu rn as sincrónicas q u e se convierten e n asincrónicas duran te el día. Estas contracciones sincrónicas noc­ turnas se co rrelacionan con las concen traciones plasm áticas de oxitocina^® y so n blo q u ead as p o r la adm inistración de u n antago­ nista d e la oxitocina. De form a p arecid a,en el m ono la respuesta del útero a la adm inistración de oxitocina es m a j^ r durante la noche q u e duran te el día™ ,y d uran te la n oche tam bién son más altas las concen tracio n es de sulfato d e d eshidroepiandrosterona (DHEAS) en el feto^^'. La secreción d e DHEAS del feto p uede constituir una fuente im portante d e estrógenos, al se r convertidos en estradiol por la placenta. El estradiol estim ula la síntesis d e oxitocina y de PGF-2a e n la decidua. Existe u n m ecanism o po ten ciador p o r el q u e el au­ m ento d e PGF-2a estim ula la oxitocina, q u e a su vez estim ula la pro d u cció n a u m en tad a d e PGF-2a. Desde u n a perspectiva teleológica, tiene sentido p ensar q u e el feto, al llegar a térm ino de su m a­ d uración, sería un factor d e control del inicio d el parto. En la oveja se ha visto q u e existe el requisito absoluto del eje fetal hipotálam ohipofisario-suprarrenal p ara q u e se inicie el p arto,y e n el p rim ate la in teracción de DHEAS fetal, estrógenos, oxitocina y progesterona proporcio n an u n m ecanism o p o tencial sim ilar Durante el parto, existe u n a c o m p licad a casca d a d e aconteci­ m ientos q u e in teraccionan entre sí y q ue se p otencian m ediante sl estim ulación cruzada. No resulta so rp ren d en te qu e u n fenóm eno flsiológico tan im portante p ara las especies anim ales com o el em ­ b arazo y el parto disponga de num erosos sistemas repetidos para asegurarse su supervivencia. Además, la com p licada interacción d e estos diferentes sistemas repetidos y la naturaleza potenciadora d e las respuestas hacen poco probable q ue la interrupción aislada d e alguna d e estas respuestas horm onales desp u és del inicio del parto sea suficiente c o m o p ara inhibir la flnalización del mismo^^l Una cuestión obvia q u e se d e b e ten er en cu e n ta e n esta exposi­ ción es la falta d e c o nocim iento d el p apel d e la cisteína-aminopeptidasa (oxitocinasa) e n la fisiología del e m barazo en el ser hum ano. Si esta enzim a a p arece a m o d o de m ecanism o de protección, c a­ bría e sperar q u e a lo largo del em barazo se observara un aum ento d e !a secreción d e o xitocina p o r p arte de la neurohipófisis.Sin em ­ bargo, la presencia de esta enzim a y la incap acidad obvia d e llevar a c ab o estudios in vivo del hipotálam o h a cen que esta posibilidad sea incierta. A p esar d e todo, esta hipótesis viene apoyada p o r la presencia de la neurofisina aso ciad a c o n la oxitocina a lo largo de to d o el em b a ra z o ^l A dem ás, la p resencia d e cisteína-aminopeptid asa circulante ofrece u n a explicación teleológica a la aparición de un p roceso d e síntesis y secreción de oxitocina en las m em bra­ nas fetales.de tal m anera q u e ésta actuaría c on u n a función paracrina posiblem ente protegida d e la actividad d e la degradación pro­ pia d e la cisteína-am inopeptidasa plasm ática.

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C o n d u c ta

Adem ás d e las a cciones periféricas de la oxitocina de estimulación d e la secreción d e leche y tam bién d e las contracciones uterinas du­ rante el parto,se h a publicado q ue esta h orm ona presenta numerosas acciones sobre el SNC. Las funciones diferenciadas d e la horm ona (función periférica y función central) se reflejan anatóm icam ente en la existencia d e do s clases de neuronas: las m agnocelulares y las parvicelulares (m ás pequeñas),respectivam ente^^\ Puesto q u e el papel de la oxitocina segregada en la periferia consiste en regular los pro­ cesos fisiológicos relacionados con la reproducción,el principal pun­ to de m ira respecto a los efectos de la horm ona sobre el SNC se ha centrado en diversos aspectos d e la con d u cta m atem a^^A sí.la c on­

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d u cta m aterna coincide tanto durante el parto com o en la lactancia con la conducta observada en la m ayona d e los mamíferos y además, n o se observa en otros p rocesos fisiológicos que producen la apari­ ción d e variaciones d e la secreción de esteroides gonadales. Fbr tan­ to, es probable q u e en la inducción de la conducta m aterna partici­ pen algo más q ue los esteroides gonadales^” . En los estudios realiza­ dos se ha com probado qu e la oxitocina aum enta en diversas regio­ nes del cerebro que, al parecer, son localizaciones de regulación de la conducta m aterna,com o los lóbulos olfatorios de la rata^'^.En algu­ nas especies, la inyección de oxitocina e n los ventrículos cerebrales p uede iniciar la aparición d e este tipo d e c onducta; y, por su parte, la inyección d e antagonistas de oxitocina p uede inhibirla. Sin embargo, los hallazgos relativos a la oxitocina y la conducta reproductora va­ rían m ucho de u n a especie a otra y tam bién dentro de distintas cepas d e u na especie determinada^^. Aunque se h a p ublicado qu e la oxito­ cina tiene un papel en el sexo masculino, este aspecto es m ucho más incierto. En los roedores, la administración de oxitocina en el SNC indujo la aparición de reacciones de despertar y erección del pene. Asimismo, se ha publicado q u e en algunas especies la oxitocina au­ m enta el transporte d el esperma^™'^".

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SECCION III

Tiroides

FISIOLOGÍA DEL TIROIDES Y EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA DE LOS PACIENTES CON TRASTORNOS TIROIDEOS P. Keed Larsen, Terry F. Davies, Martin-Jean Schiumberger e lan D. Hay

Filogenia, i

logia y ontogenia, 305

■ Anatomía e histología, 306 ■ Yodo y síntesis y secreción de las hormonas tiroideas, 307 ■ Hormonas tiroideas en los tejidos periféricos, 311 ■ Regulación de la función tiroidea, 318 ■ Examen físico de la glándula tiroidea, 325 ■ Evaluación de laboratorio de la función tiroidea, 326 ■ Cuantificación de las concentraciones séricas de hormonas tiroideas, 327

La disfunción y las alteraciones an ató m icas del tiroides son unas d e las enferm ed ad es de las glándulas e n d o crinas m ás frecuentes. Este c apítulo e s u n a p u esta al día d e las b a se s fisiológicas y bioquí­ m icas, y d escrib e diversas p ru e b a s p ara la valoración de los pa­ cien tes con so sp ech a de enferm edad d e la glándula tiroidea b a ­ sá n d o se en la fisiopatología d e e stas enferm edades.

FILOGENIA, EMBRIOLOGIA Y O N T O G E N IA I

Filogenia La filogenia, la em briogénesis y ciertos asp e c to s de la función tiroi­ d e a está n e strech am en te relacionados con el tracto gastrointesti­ nal. La cap a c id a d del tiroides p a ra m etabolizar yodo e incorporar­ lo a diversos com puestos orgánicos e s u na característica muy frecuente d e los reinos tan to anim al c o m o vegetal. La monoyodotirosina (3'm onoyodo-L-tirosina [MIT] y la diyodotirosina [3,5'diyod o -L-tiro sin a [DIT]) se e n cu en tran en diversas e sp ec ies d e inverte­

brados, com o m oluscos, crustáceos, celentéreos, anélidos, insec­ tos y tam bién en algunas algas m arinas (fig. 10-1). No o bstante, en estas form as a nim ales inferiores no se observa a ún tejido tiroideo. El tejido tiroideo com o tal sólo existe e n los a nim ales vertebrados. En el am noceto, la form a larvaria de la lam prea, e s evidente la exis­ tencia d e u n a e strecha relación c on el tiroides d e los a nim ales ver­ tebrados superiores. En esta larva, el endostilo e s cap a z d e efec­ tuar p rocesos d e yodación, pero antes de la m etam orfosis en el endostilo se ex presa u n a p roteasa cap a z d e hidrolizar la yodoproteína recién form ada. Presum iblem ente, esto p erm ite q u e el e n dos­ tilo pierda su conexión con la faringe durante la m etam orfosis y que a sum a su función adulta com o órgano endocrino secretor de yodotironinas, com o la 3,5,3',5'tetrayodo-i-tironina (tiroxina, y la 3,5,3'triyodo-L-tironina [T J) (v fig. 10-1). La asociación filogenética del tiroides c on el tracto gastrointesti­ nal es evidente e n varias funciones. Así, al igual q ue ocurre con el ti­ roides, las glándulas salivales y gástricas son capaces d e concentrar yodo en sus secreciones, si bien e n estas localizaciones el transporte de yodo no responde a la estim ulación por la tirotropina (también denom inada horm ona estimuladora del tiroides [TSH]). Aunque las glándulas salivales contienen enzim as capaces de yodar la tirosina 305

S e c c ió n I I I T iroide s

versas proteínas h om eobox en relación c on los posibles defectos en la síntesis o la form ación d e la g lándula tiroides (v Cap. 12).

Núcleo de tironina

O ntogenia funcional CH2 -C H -C O O H

Precursores .M IT»

«DIT»

NH2 H 0 -(

V C H 2 -C H -CO O H 3-monoyodotirosina

H O ^ O - 0 - C H rC H -C O O H L-tiroxina

I HO/

NH2 V C H S-C H -C O O H

3,5-diyodotirosina

CH a-CH -CO O H 3,5,3'-L-tnyodotironina

Figura 10-1 ■ Estructura de las hormonas tiroideas y compuestos afi­ nes. Núcleo de tironina, aminoácidos precursores yodados y hormonas segregadas, tiroxina (TJ y triyodotironina (T,). Las tironinas yodadas se forman mediante el acoplamiento oxidativo en la molécula de tiroglobulina de los precursores de las yodotirosinas monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT).

en presencia d e peróxido d e hidrógeno (HjOj), bajo circunstancias norm ales se form an cantidades insignificantes de yodoproteínas.

Embriología estructural El esb o zo e m brionario tiroideo h um an o e s reconocible prim ero en E16-17. El prim ordio co m ien za con un eng ro sam iento del epitelio en suelo faríngeo, q ue posteriorm ente form a un divertículo adya­ cente a las células m iocárdicas e n desarrollo. Con el desarrollo continuo, el divertículo m edio se desp laza caudalm ente siguiendo a las células m iocárdicas en su d escenso. El tallo primitivo q u e c o­ n e cta el prim ordio con el suelo faríngeo se extiende ha sta el interior del cond u cto tirogloso. Durante su desplazam iento caudal, el pri­ m ordio adquiere u n a forma bilobulada, en trando en contacto y fu­ sionán d o se con la c a ra ventral de la c u a rta bolsa faríngea, p ara al­ canzar su posición final aproxim adam ente en ESO. H abitualmente, el con d u cto tirogloso se disuelve y se fragm enta h acia el segundo m es posterior a la concepción, dejan d o en su punto de origen un pequ eñ o hoyuelo e n la unión de los tercios m edio y posterior d e la lengua, el agujero ciego. Las células de la porción inferior del con­ ducto se diferencian e n tejido tiroideo y form an el lóbulo piram idal de la glándula. En e se m om ento, los lóbulos entran en contacto con las glándulas uitim obranquiales, in corporando las células C en el tiroides, Al mismo tiem po, se p roducen alteraciones histológicas en toda la glándula. Así, la m asa epitelial sólida e s sustituida por unas com plejas estructuras interconectoras de células alargadas que, m ezcladas con tejido conjuntivo vascular, hacia el tercer m es d e la vida fetal se convierten en estructuras tubuliform es. Poco tiem po después, ap arecen un as estructuras foliculares sin coloide y. por último, los folículos se llenan de coloide. Las investigaciones lleva­ das a ca b o sobre el d esarrollo d e la glándula tiroides en ratones, utilizando técn icas de m arcación g enética, h an em pezado a identi­ ficar los factores cruciales q ue so n necesario s p ara un desarrollo norm al de la glándula tiroides' l Se está evaluando el papel de di­

La ontogenia de la función tiroidea y su regulación en el feto hum ano se han estudiado con detalle^ Las futuras células foliculares adquie­ ren la capacidad d e formar tiroglobulina (Tg) ya hacia el día 29 d e la gestación, mientras que la capacidad p ara concentrar yodo y sinteti­ zar!^ se retrasan hasta, aproximadamente, la sem ana 11. D espués de esa fecha, el yodo radiactivo administrado inadvertidamente a la m a­ dre se acumularía ya en el tiroides fetal. Puesto que la capacidad d e la hipófisis para sintetizar y segregar TSH n o e s aparente hasta la sem ana 14 de la gestación, al p arecer el crecimiento y desarrollo precoces del tiroides no dependen de la acción d e esta hormona. Posteriormente, se producen cam bios rápidos en la función ta rto d e la hipófisis como d e l tiroides. P ro b ab lem en te, com o c o n se c u e n c ia d e la m a d u ra ­ ción del hipotálam o y del aum ento d e secreción de horm ona libera­ dora de tirotropina (TRH) la concentración sérica de TSH aum enta entre las sem anas 18 y 26 de la gestación y, después, los niveles fetales perm anecen m ás altos que los maternos^'''. Este mayor nivel fetal de TSH puede reflejar que, en com paración con la madurez, durante la vida fetal existe un mayor punto d e ajuste del control d e retroalimentación negativo de secreción de TSH. La g lobulina transportadora de tiroxina (TBG), la principal proteina plasmática transportadora de horm ona tiroidea, es detectable en el suero hacia la sem ana 10 d e la gestación, y su concentración aum enta progresivamente hasta que el em barazo llega a término. En parte, este incremento de la TBG explica el aum ento progresivo de la concentración sérica de T, observado du­ rante los trimestres segundo y tercero de la gestación. Sin embargo, a ello d ebe contribuir asimismo el aumento de secreción d e T^, puesto que tam bién aum enta la concentración de T^ libre. Varios asp ec to s del desarrollo tiroideo son im portantes desde el punto de vista clínico^ En raras ocasiones, p u ede desarrollarse tejido tiroideo a p artir d e tejido rem anente d el conducto tirogloso, ce rca d e la b ase d e la lengua. Este tejido tiroideo lingual p u ede ser el ú nico tiroides funcional p resente y, p or tanto, su e xtirpación qui­ rúrgica d ese n ca d en a hipotiroidism o. Con m ayor frecuencia, los elem entos del conducto tirogloso p ueden persistir y, posteriorm en­ te, d ar lugar a un quiste en el conducto tirogloso, o presentarse com o tejido tiro id e o e ctó p ic o en c u a lq u ier lugar d el m e d iastin o o incluso e n el corazón, en raras ocasiones.

A N A TO M IA E H ISTO LO G IA___________ El tiroides e s u no d e los ó rganos e ndocrinos m ás grandes del orga­ nismo. En los adultos d e Estados Unidos, su peso aproxim ado es de 15-20 g. Además, el potencial de crecimiento del tiroides e s enorme. Un tiroides aum entado de tamaño, habitualm ente conocido com o bo­ cio, puede pesar hasta varios cientos de gramos. El tiroides normal está formado por dos lóbulos unidos por un a delgada banda de tejido o istmo. El istmo mide aproxim adam ente 0,5 cm de grosor, 2 cm de ancho, y 1 a 2 cm de alto. En condiciones normales, los lóbulos tiroi­ deos presentan un polo superior puntiagudo y un polo inferior mal definido que emerge m edialmente junto al istmo. Cada lóbulo tiene aproxim adam ente 2,0-2,5 cm de grosor, y e n su diám etro máximo la anchura es de unos 4,0 cm de largo. En ocasiones, especialm ente cuando el resto d e la glándula está aum entada d e tam año, p uede en­ contrarse u n lóbulo piramidal en forma d e proyección digitiforme di­ rigida hacia arriba desde el istmo, por regla general justo por fuera de la línea m edia y habitualmente hacia la izquierda. Normalmente, el lóbulo derecho está m ás vascularizado que el izquierdo, con frecuen­ cia es el mayor de los dos y, e n los trastornos asociados a un aumento difuso d e la glándula, e s el q ue tiende a presentar un mayor tamaño. La irrigación sanguínea del tiroides corre a cargo, principalmente, de dos arterias: la arteria tiroidea superior, que se origina en la arteria

C a p ítu lo 10 F isio lo g ía d e l tiro id e s y eva lu a ció n dia gnó stica d e lo s p a c ie n te s c o n trastornos tiro id e o s

carótida externa, y la arteria tiroidea inferior, que tiene su origen en la arteria subclavia. Las estim aciones del flujo sanguíneo tiroideo son de 46 ml/minuto y gramo de tejido, es decir, u na cantidad superior al flujo sanguíneo del riñón (3 ml/m inuto y gram o de tejido). En el bocio tóxico difuso secundario a enferm edad de Graves, el flujo sanguíneo puede ser de m ás de 1 1/minuto y, asimismo, puede asociarse a la auscultación de un soplo o incluso a la palpación d e un frémito. La glándula está form ada p o r unas unidades esféricas estrecfiam ente agrupadas, llam adas folículos y d o tadas d e u n a rica red capi­ lar. En el interior del folículo se encuentra un coloide proteináceo y d e aspecto claro que, habitualm ente, constituye el principal com po­ nente de la m asa tiroidea total. En la sección transversal, el tejido ti­ roideo a p arece com o un conjunto estrecham ente agrupado de es­ tructuras anulares formadas p o r u na sola capa de células tiroideas q ue rod ean la luz. Aunque el diám etro d e los folículos e s m uy varia­ ble, incluso en u na m ism a glándula, p o r térm ino m edio es aproxima­ dam ente de 200 |im. La altura de las células foliculares varía según el grado de estim ulación glandular: so n colum nares cuando la glándula está activa, y cuboides c uando está inactiva. El epitelio descansa so­ bre u na m em brana basal con un alto contenido de glucoproteínas q ue s epara las células foliculares d e los capilares adyacentes. Un ta­ bique de tejido conjuntivo delimita u nos 2 0 4 0 folículos p ara formar un lóbulo irrigado p o r u na sola arteria. La función de un lóbulo deter­ m inado p uede ser distinta de la función de los lóbulos adyacentes. Al exam en con el m icroscopio electrónico, el epitelio folicular del tiroides com parte m uchas d e las características com unes a o tras cé­ lulas secreto ras, si bien a lg u n as s o n p ec u lia re s d e e sta glándula. A partir del vértice de la célula folicular, se observan num erosas microveilosidades que se extienden h acia el interior del coloide. Es pre­ cisam ente e n esta superficie, o cerca d e ella, d onde se producen los procesos d e yodación, exocitosis y la fase inicial de la secreción hor­ monal, principalmente la resorción del coloide (fig. 10-2)®. El núcleo no presenta unas características distintivas, y el citoplasma alberga un extenso retículo endoplasm ático cargado d e m icrosomas. El retículo endoplasm ático está formado por u n a red d e amplios túbulos irregu­ lares q ue contienen el precursor d e la tiroglobulina. El componente de hidratos d e carbono de la tiroglobulina se añade a este precursor en el aparato de Golgi, que está localizado apicalmente. Asimismo, por el citoplasma se observan tam bién lisosomas y m itocondrias dis­ persas. La estimulación porTSH provoca u n aum ento d e tam año del aparato d e Golgi, la formación d e seudópodos en la superficie apical y la aparición en la porción apical de la célula d e num erosas gotitas q ue contienen coloide captado de la luz folicular (v. fig. 10-2).

El tiroides contiene tam bién u n as células parafoliculares o célu­ las C qu e constituyen la fuente de la calcitonina (h o rm o n a que dism inuye el calcio). A unque estas células aparec en d u rante el desarrollo e m brionario a p artir del últim o p a r de bolsas faríngeas, al final entran en un a fase de reposo entre las células d el epitelio folicular o bien en el intersticio tiroideo. En relación c on las células del epitelio folicular, las células C n unca b o rdean la luz folicular y, adem ás, son ricas en m itocondrias. Las células C se hiperplasian precozm ente en el síndrom e del carcinom a m edular del tiroides d e tipo familiar (MEN2), originando las form as tanto esporádica com o familiar d e e ste trastorno (v. Cap. 40).

Y O D O Y SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE LAS H O R M O N A S TIROIDEAS ■ Generalidades La función del tiroides consiste en producir la cantidad de horm ona tiroidea necesaria para satisfacer las necesidades de los tejidos perifé­ ricos. Esto requiere el transporte diario d e yoduro sódico a las células tiroideas por el cotransportador de yodosodio (NIS), su transferencia al coloideysu oxidación p orlaperoxidasa tiroidea CTPO) para perm i­ tir la síntesis de, aproxim adam ente, 110 nmol (85 jig) de T^, del cual el 65% de su p eso consiste e n yodo. Asimismo, esto requiere la sínte­ sis de un hom odím ero glucoproteico de 660 kDa, la tiroglobulina (Tg). La tiroglobulina contiene u nos residuos específicos de tirosina que. a continuación, son yodados e n la porción apical d e la célula tiroidea hasta form ar m onoyodotirosina y diyodotirosina (MIT y DiT) (v. figs. 10-1 y 10-2). Esto requiere la formación de por Duoxl y 2 y TPO. lo que cataliza la oxidación d e yoduro y su transfe­ rencia a tirosina. La TPO tam bién cataliza la unión de dos m oléculas de DIT o u na de DIT y una de MIT, d ando lugar a la formación d e T^ y Tj, respectivamente, que son posteriormente alm acenadas com o co­ loide, formando parte todavía de la m olécula de Tg. La pinocitosis del coloide a lm ac en a d o lleva a la form ación d e fagolisosom as (gotas de coloide e n las que la Tg es digerida por proteasas específicas para liberar T^, Tj, DIT y MIT, a m edida que la gota se traslada a la parte ba­ sal d e la célula). La tiroxina y la T, se transportan fuera de los fagoliso­ somas, y salen de la célula a través de la m em brana celular basolateral, hacia los capilares. El DIT y el MIT son desyodizados por la yodotirosi-

— ►Tg ÍT H O X 2 ^

Figura10-2 ■ Esquema de una célu­ la folicular del tiroides que muestra los aspectos clave del transporte de yodo y la síntesis de hormona tiroi­ dea. AMP: monofosfato de adenosina; AMPc; AMP cíclico; DIT: diyodo­ tirosina; MU: monoyodotirosina: NIS: proteína transportadora de yoduro sódico; T,: triyodotironina; T^: tiroxi­ na; Tg: tiroglobulina; TPO: peroxidasa tiroidea; TSH: tirotropina; TSHR: receptor de la tirotropina. {Modifi­ cado de: Spitzweg C, Heufelder AE, Morris JC. Thyroid iodine transport. Thyroid 2000;10(4):321-330.)

M embrana basolateral

307

T

M embrana apical

308

S e c c ió n I I I T iroide s

na halogenasa p ara perm itir el reciclaje del yoduro p ara incorporarlo com o yodo a la Tg recién sintetizada. La síntesis de !as horm onas tiroi­ d eas requiere la expresión d e varias proteínas tiroideas específicas de la célula. Además de la Tg y la TPO, se requiere el receptor de TSH p ara que actúe com o transductor d e los efectos extracelulares d e la TSH p ara u na síntesis eficiente d e la hormona. También se requieren varios factores de transcripción p ara la síntesis de las diversas enzi­ m as horm onogénicas que incluyen NkX2-l CTtf-1), Pax8, Foxel CTtf-2). Foxe2 (HNF-3), asi com o la TSH' ” . Varias proteínas tiroideas específi­ ca s de la célula, los factores 1 y 2 de transcripción tiroidea (TTF1 y 2) y el PAX8, estim ulan la transcripción de los genes d e la Tg y la TPO. Aunque los detalles bioquímicos de estos procesos escapan del ámbi­ to de esta exposición, en la sección siguiente se revisan con mayor detalle los aspectos q ue tienen relevancia clínica.

■ Yodo de la dieta Teniendo e n cuenta q ue e r las poblaciones sin carencias de yodo las pérdidas diarias p o r las heces son de unos 10-20 \ig, procedentes de lasyodotironinas, y por la orina de, aproximadamente, 100-150 jjg, para que el organismo p ueda formar unas cantidades normales d e horm o­ na tiroidea se requiere la disponibilidad d e cantidades asimismo ade­ cuadas de yodo exógeno, d e m odo q ue la captación tiroidea llegue a, aproximadamente. 60 a 75 |jg diarios. El yodo del plasma (I), la forma del elemento q ue se encuentra en las soluciones biológicas, es filtrado por completo y, asim ismo, cerca del 60-70% de la c ai^a filtrada experi­ m enta a continuación u na reabsorción pasiva. Para la eliminación de todos los signos de déficit de yodo se precisa una ingesta diaria del elemento de por lo m enos 100 |ag (tabla 10-1). En Estados Unidos, la ingesta diaria de yodo en la dieta es del orden de 150-300 ng/día, prin­ cipalmente en forma de sal yodada. En Japón, donde se consumen grandes cantidades de elementos muy ricos en yodo, las ingestas pue­ den ser muy elevadas (de hasta varios miligramos diarios). Merece destacarse que en Estados Unidos, a consecuencia de la reducción del consum o de sal. está dism inuyendo tam bién la ingesta de yodo. Sin em bargo, a u n q u e la elim inación m edia d e y o d o p o r la orina es de 15 |jg/dl. en el 12% de la población se observa un bajo nivel de yodo en orina (< 5 |ig/dl)®-‘°. La ingesta diaria de yodo e s muy variable en todo el mundo, dependiendo tanto del contenido e n yodo d e la tierra y el agua co m o de las co stum bres d ietéticas de c a d a población (v, ta­ bla 10-1). La ingesta de sodio varía incluso entre las personas que viven en una misma zona. Además, e n u na m isma persona la ingesta varía de un día a otro. El yodo puede penetrar en el organismo mediante fármacos, agentes diagnósticos, suplem entos d e la dieta y aditivos de alimentos- Como se expone con detalle en la sección «Regulación de la función tiroidea», el déficit de yodo es frecuente, en especial en las re­ giones de las tierras m ontañosas y antiguam ente glaciales". Se estima

TABLA 10-1 INGESTA DIARIA DE Y O D O (VALORES HABITUALES Y R E COM EN DA DOS) pg/d I ncesta dia ria reco men dada

Adultos Durante el embarazo Niños

150 200

90-120

I ngestas habituales de yo d o

Estados Unidos (1992) Chile (1981) Bélgica (1993) Alemania (1993) Suiza (1993)

75-300 < 50-150 50-60 20-70 130-160

que cerca de 1.000 millones de personas viven en zonas del mundo donde existe déficit de yodo, y que en ellas aparece con frecuencia un aum ento de tam año com pensador del tiroides inducido por la TSH (bocio endémico). Si el déficit de yodo durante el em barazo es intenso, la producción fetal de horm ona tiroidea disminuye, y aparecen lesio­ nes irreparables en el desarrollo del sistema nervioso central (SNC) del feto. Esto se manifiesta p or la aparición d e grados variables de re­ traso mental y e n el denom inado cretinismo endémico. Por tanto, las enferm edades hum anas relacionadas m ás a m enudo con el tiroides son los llamados trastornos por déficit de yodo (incluidos el bocio y el cretinismo endémicos). De hecho, éstos son los trastornos endocrinos que se observan con mayor frecuencia en todo el mundo. El yodo plasmático se repone en parte por el perdido en el tiroides hacia la sangre, y tam bién por el yodo liberado a través d e la desyodación d e lasyodotironinas en los tejidos periféricos. Sin em bargo, la fuente m ás significativa de yodo es la dieta. En la dieta, el yodo se ingiere en formas tanto inorgánicas com o orgánicas. El yodo se a b ­ sorbe de m anera rápida y eficiente en el tracto gastrointestinal (en m enos d e 30 minutos), y p or las heces se pierde m uy p o ca cantidad. En el organismo, el yodo se localiza principalm ente en el fluido extracelular. Sin embargo, tam bién se encuentra en los hematíes, y se con­ centra en los fluidos intraluminales del tracto gastrointestinal, espe­ cialm ente e n la saliva y el jugo gástrico, d esde d onde es reabsorbido y vuelve a entrar en el fluido extracelular. Asimismo, el yodo se c on­ centra tam bién e n la leche hum ana. Hasta q ue e s oxidado y fijado a los residuos tirosilo de la tiroglobulina, el yodo que entra e n el tiroi­ d es m ediante transporte activo se e ncuentra e n u n estado d e equili­ brio rápido co n el d ep ósito de yodo principal- En con d icio n es normales, la concentración de yodo en el fluido extracelular es de 10-15 |ig/l (aproximadamente, 10'^ M), y el contenido del depósito periférico e s de unos 250 |ig. El tiroides contiene el mayor depósito de yodo del organism o (en condiciones normales, aproxim adam ente 8,000 ng), la mayoría en forma de DITy MIT. Por regla general, e! recam ­ bio de este depósito de yodo e s lento (aproximadamente, 1% por día).

■ Metabolismo del yodo en las células del tiroides Debido a q ue la concentración d e yodo e n el plasm a e s m uy baja, es preciso que las células del tiroides dispongan d e un m ecanism o para concentrar las cantidades n ecesarias de este elemento. Este proceso, denom inado atrapamiento de! yodo, se consigue mediante la acción de una proteína de la m em brana, el cotransportador de yodo-sodio (NIS o SLCSAy^. El NIS h um ano e s u na proteína d e 643 am inoácidos con 13 dominios transmembrana- El transporte de yodo es un proceso activo que depende de la existencia de u n gradiente d e sodio a través de la m em brana basal d e la célula tiroidea, de m odo que el transpor­ te de dos iones de Na-* provoca la entrada de un átomo de yodo contra un gradiente electroquímico (v. fig. 10-2). A demás de su expresión en la m em brana basolateral d e la célula tiroidea, se h a identificado tam ­ bién la presencia de NIS en otras células con capacidad de concentra­ ción del yodo, com o las glándulas salivales y las m amarías, el plexo coroideo, la m ucosa gástrica, el citotrofoblasto y el sincitiotrofoblasto*^ 'I El sistema de transporte de yodo genera en la m em brana celular un gradiente de yodo d e 20-40 y, asimismo, el NIS tam bién transporta TcO^', CIO,' SCN. Ello explica la utilidad del TcO^' y radiactivo como estudio por la imagen del tiroides y. también, la capacidad del perclorato potásico (KCIO^ ) p ara bloquear la captación de yodo’® P o r otro lado, la afinidad del NIS por el yodo es muy superior a la que presenta en relación con otros aniones Inoi^ánicos, com o el bromuro o el clo­ ruro, lo que explica a su vez la selectividad del mecanism o d e trans­ porte tiroideo. La transcripción del gen del NIS es aum entada por la TSH y, a su vez, la TSH prolonga la semivida de la proteína NIS y dirige la proteína a la m em brana celular. Debido a que la ausencia de un mecanism o de concentración del yodo se asocia a hipotiroidismo congénito y a bocio, a m enos que se administren grandes cantidades de yodo inot^ánico, desde h ace varias d écadas se sabe q ue p ara un

C a p ítu lo 10 F isio lo g ía d e l tiro id e s y eva lu a ció n dia gnó stica d e lo s p a c ie n te s c o n trastornos tiro id e o s

funcionamiento norm al de! tiroides es n ecesaria la presencia de este mecanismo'*. En la actualidad, se han descrito ya varias familias en las q ue diversas m utaciones del gen del NIS se asocian c on hipotiroidism o congénito y con un defecto en el transporte del yodo'^. Es im­ portante destacar que en diversos estudios en h um anos se ha dem os­ trado asimismo la existencia de dism inuciones de la expresión del NIS en adenom as y carcinom as de tiroides, lo q ue contribuye a la pérdida de la captación de yodo p o r las células tiroideas neoplásicas, que apa­ recen com o nódulos «fríos» en los estudios por la imagen con isóto­ pos radiactivos'^^. Sin embargo, los cam bios en la localización subcelular del NIS tam bién p ueden explicar este fenómeno. La pendrina es u n a glucoproteína de m em brana altam ente hidrofóbica q ue expresa 12 supuestos dom inios transm em brana en la célula tiroidea. También se encuentra en el sistema endolinfático del oído interno, y a niveles más bajos en otros tejidos^'. La pendrina se localiza en el borde apical de la célula folicular tiroidea, y su c ap acidad de catalizar el transpor­ te de yoduro, así com o el déficit d e organificación de yoduro q ue se encuentra en pacientes c on síndrome d e Pendred, han sugerido que p uede funcionar com o un facilitador de la transferencia apical d e yo­ duro al lum en folicular^l El síndrom e de Pendred es una enfermedad hereditaria en la que la pérdida de audición sensitivoneural se combi­ na con un ligero deterioro de la síntesis de la horm ona tiroidea. En el oído interno, la pendrina es necesaria p ara el transporte de líquidos e iones en el aparato coclear. Las alteraciones de este proceso suponen un agrandam iento del sistem a endolinfático ysordera com o la princi­ pal m anifestación fenotípica del síndrom e de Pendred. Curiosamente, la inactivación dirigida del gen PDS no provoca disfunción tiroidea en ratones. Esto representa un ai^um ento en contra de un papel limitan­ te de la tasa del transporte folicular apical de esta proteína, por lo m enos e n este animal. Un segundo transportador de yoduro, identifi­ cado recientem ente, denom inado transportador de yoduro apical hu­ m ano, p uede facilitar este proceso” . Esta proteína es un transportador d e ácidos grasos de cad en a corta, pero la relación entre los ácidos grasos y el transporte de yoduro apical todavía no está aclarada. A dem ás del transporte activo de yoduro d esd e el líquido extracelular, el y oduro intracelular se g enera tam bién por ia acción de las enzim as y odotirosina deshalo g en asa (D hal). Se h a n identifica­ do d o s genes, D h a ll y Dhallb, q ue codifican isoenzim as similares^'’. La transcripción d e D hall e s estim ulada p o r el AMP cíclico, y codi­ fica u n a proteína d e la m em brana c o n cen trada e n la superficie de la célula apical q u e cataliza la desyodización N ADPH-dependiente d e m onotirosina y diyodotirosina. El yoduro liberado en este pro­ c e so e s c onjugado n uevam ente e n form a in m ediata en nueva tiroglobulina sintetizada d e sp u é s d e a b a n d o n a r ia m em brana apical d e la célula. Este p ro ceso p u ed e se r interrum pido p or los fárm acos antitiroideos d e la c lase tiourea, com o el m etim azol (MMI), el carbim azol (CBZ) y el propiltiouracilo (PTU), q u e inhiben la peroxid a sa tiroidea (TPO). Así, estos fárm acos cau san un déficit intratiroid eo d e yodo^^

■ Oxidación y organificación del yodo En el interior del tiroides, el yodo participa e n una serie de reaccio­ nes que ocasionan la síntesis de las horm onas tiroideas activas. La prim era d e e stas reacciones e s u na oxidación del yodo y la incorpo­ ración de los p roductos interm edios resultantes en las yodotirosinas horm onalm ente inactivas MIT y DIT, proceso denom inado organifica­ ción. En condiciones norm ales, el yodo se oxida c on rapidez, y apa­ rece inm ediatam ente en la tiroglobulina form ando una com binación orgánica. Más q ue en am inoácidos libres, las yodaciones que origi­ nan la formación d e las yodotirosinas se producen e n el interior de la tiroglobulina. La oxidación del yodo tiroideo está m ediada por el gru­ p o hem d e la proteína peroxidasa tiroidea, y requiere el HjOj genera­ do por las enzim as dependientes del calcio Duoxl y 2. La proteína contiene u n a región transm em brana cercana al grupo terminal COOH y orientada hacia la m em brana apical d e la célula tiroidea que a los residuos 1-844 en la luz folicular (v. fig. 10-2)“ . La peroxi­

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dasa tiroidea e s el principal antígeno m icrosom al tiroideo; así, para la detección de los anticuerpos m icrosom ales antitiroideos, que pue­ den d etectarse a m enudo en el suero de los pacientes con tiroiditis de Hashimoto, actualm ente se utiliza la peroxidasa tiroidea recombinante hum ana. El producto evanescente de la peroxidación d e yodu­ ro, o sea, la forma activa yodada, p uede ser el ácido hipoyodoso libre Ij o yodinio (1*)^’ Los genes D uoxl y 2 (también llam ados THOXI y TH0X2) codifican glucoflavoproteínas expresadas predom inante­ m ente en la m em brana del tirocito apical (v. fig. 10-2)^*. Se trata de oxidasas Ca^* NADPH dependientes que catalizan la formación del HjOj n ecesario p ara la yodación d e la tiroglobulina catalizada por la TPO. El exceso de yodo inhibe la glucosilación del DU0X2, lo que puede ser un m ecanism o adicional p ara el efecto Wolff-Chaikoff^l La tasa de yodación o rgánica depende del grado de estimulación tiroidea por parte d e laTSH (v, m ás adelante). Los defectos congénitos del m ecanism o de unión o rgánica provocan hipotiroidismo con­ génito con bocio o, en c asos m enos graves, bocio sin hipotiroidis­ mo. En algunas familias existe una ausencia de peroxidasa tiroidea^. En cambio, en otras familias el defecto p uede radicar en una pro­ ducción inadecuada de o bien en alteraciones d e la tiroglobu­ lina que la hacen m enos susceptible a la yodación (v. Cap. 12)^'-^^.

I Síntesis de yodotironina La MIT y la DIT formadas mediante la oxidación y la fijación orgánica de yodo son los p recursores de T^ y T^, las yodotironinas horm onal­ m ente activas. Debido a que e n la tiroglobulina no es posible dem os­ trar la presencia de tironina n o yodada, T^ y T, han d e tener su origen en los precursores yodados de la tirosina. La síntesis d e T^ a partir de la DIT requiere la fusión de dos moléculas de esta última, de modo que se forme u n a estructura con dos anillos diyodados y unidos por un enlace tipo é ter (reacción d e acoplam iento) que, a continuación, es catalizada p or la peroxidasa tiroidea. Al mismo tiempo, se forma una deshidroalanina residual en ia localización del residuo de DIT, que contribuye a formar el grupo hidroxilo fenólico^^ La síntesis tiroidea eficiente de T, y T, requiere la presencia de tiroglobulina. El ARNm de la Tg tiene un tam año de -8,5 kb y codifica una subunidad de 330-kDa (125) que contiene un 10% de su peso en hidra­ tos de carbono. En el hom odím ero de 660 kDa se encuentran 134 resi­ duos tirosilo. Sólo están yodados 25-30 de estos residuos. Sin em bar­ go, ú nicam ente los residuos 5,1290 y 2553 forman la T^, y sólo el resi­ duo 2746 forma la T3^•^^ En distintas especies anim ales se observan diferencias en la secuencia Glu/AspTyr o Thr/SerTyrSer de los residuos de tiroglobulina aceptores formadores d e T^, de yodación fácil y form adores de yodotironina, lo que sugiere que esta secuencia primaria desem peña un papel significativo en estas reacciones. Aunque bajo condiciones norm ales d e yodación hay 34 m oléculas d e T, por cada m olécula de tiroglobulina h um an a (aproxim adam ente, 25 átom os por molécula de tiroglobulina, cerca del 0,5% de yodo según el peso), sólo u na d e cada cinco m oléculas de tiroglobulina h um ana contiene un residuo T,. En la tiroglobulina de los pacientes con enferm edad de Graves, el contenido de los residuos T^ sigue siendo aproximadamente el mismo, pero el núm ero de residuos T, e s d e cerca del doble (por término medio, 0,4 por molécula)^. Esta diferencia es consecuencia de la estimulación tiroidea y. por tanto, es independiente del estado de yodación de la tiroglobulina. Puesto que la reacción de acoplamiento está catalizada por la peroxidasa tiroidea, ésta es inhibida también por prácticam ente todos los agentes q ue inhiben la fijación orgánica (p. ej-, los fármacos tipo tiourea).

■ Almacenamiento y liberación de la hormona tiroidea Entre las glándulas endocrinas del organismo, las características pe­ culiares del tiroides incluyen su gran c apacidad d e alm acenam iento de horm onas y su lenta tasa de recam bio horm onal ( 1% por día).

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S e c c ió n I I I T iroide s

Este asp ecto de la econom ía d e la h orm ona tiroidea tiene un gran valor hom eostático, puesto que, e n caso d e interrupción d e la sínte­ sis horm onal, la reserva de horm ona proporciona una protección prolongada frente a u na posible depleción. En las personas sanas, una adm inistración de agentes antitiroideos durante hasta 2 sem a­ nas se aso cia c on escaso s efectos sobre la concentración sérica de T^. En el tiroides hum ano norm al existen aproxim adam ente 250 pg de p o r gram o de p e so seco, esto es, 5.000 ng d e en u na glándu­ la d e 20 g^^ Esta cantidad de horm ona e s suficiente pa ra m antener un estad o de eutiroidismo durante p o r lo m enos 50 días. Cuando durante una tiroiditis su b aguda o indolora se libera Tj de m anera rápida e incontrolada, p u ed e ap arecer una m arca de tirotoxicosis transitoria. En el plasm a d e las p ersonas sanas, la concentración de la tiroglobulina e s d e h asta 80 ng/m l y ab an d o n a el tiroides a través de los vasos linfáticos. Sin em bargo, la hidrólisis periférica d e la tiroglobulina n o contribuye de m anera significativa a la concentración circulante de y d e T^, ni siquiera d urante la tiroiditis, trastorno en el q ue se liberan g randes cantidades d e esta proteína. En la liberación de horm ona tiroidea, el prim er paso e s la endocitosis del coloide a partir d e la luz folicular a través de dos procesos; u na macropinocitosis p o r los sendópodos formados e n la m em brana apical, y u na micropinocitosis por pequeñas vesículas formadas e n la superficie apical (v. fig. 10-2). A unque am bos procesos son estimula­ dos p o r la TSH, la im portancia relativa de las dos vías varía entre las diversas especies animales. Sin embaído, al parecer, en el ser hum ano predom ina la vía de la micropinocitosis. D espués de la endocitosis, las vesículas endocitóticas se fusionan con los lisosomas, y se produ­ ce un a proteólisis catalizada p o r u n as tiol-proteasas sim ilares a la L-catepsina y la D-catepsina, todas ellas activas al pH ácido del lisosoma^l Las yodotirosinas liberadas a partir de la tiroglobulina son rápi­ dam ente desyodadas p o ru ñ a desyodasa de yodotirosina dependiente de NADPH, tras lo cual se recicla el yodo liberado. Las horm onas tiroi­ deas son liberadas desde la Tg dentro del lisosoma, pero no está claro cóm o se transfieren al citosol y, con posterioridad, al plasma. Dada la expresión del transportador de horm ona tiroidea MCT8 en la glándula tiroides (v. m ás adelante), e s posible que este transportador esté invo­ lucrado en la salida de y/o desde el fagolisosoma o la célula tiroi­ dea. Se ha dem ostrado que laT^ p u ede ser liberada desde !a tiroglobu­ lina e n la célula tiroidea con un mínimo cam bio de su peso molecu­ lar^. Esto posiblemente es u na consecuencia de una proteólisis selec­ tiva facilitada por el h echo de q ue los principales péptidos hormonogénicos de la m olécula tiroglobulina se sitúan e n eJ extrem o am ino y carboxiterminal del m onóm ero de la tiroglobulina. Probablem ente la T, se hace accesible a las desyodinasas tiroideas de tipo 1 y 2 (DI y D2) presentes localmente, com o ha dem ostrado la conversión d e % a Tj basal y estim ulada p o r la TSH en tiroides perfundidos e n perros” . Esta conversión s e cataliza p o r la DI debido a que es inhibida por la PTU. Se desconoce la contribución de la desyodación de la tiroidea a la secreción d e en los hum anos en determi­ nadas condiciones fisiológicas. Sin embargo, el h echo de que la rela­ ción entre y TjCn la Tg hum ana e s de 15 a 1, m ientras que la estima­ ción de la relación molar entre y Tg en la secreción tiroidea es de aproxim adam ente 10 a 1, sugiere que este fenóm eno se produce. La estimulación de la 5'desyodación de la T^ en el tiroides de la enferme­ d ad de Graves catalizada p o r DI y D2 podría aum entar esta vía y con­ tribuir al importante increm ento d e la relación entre la producción de T, respecto a T¡ en esta enfermedad^'’. Una inhibición d e la conversión de la T, a T, catalizada p o r DI podría contribuir al rápido efecto d e la PTU para reducir la producción de T, en los pacientes con enferm e­ dad de Graves (v. Cap. 11)^°'’'. Estas desyodinasas d e las células tiroi­ deas p ueden m odular la conversión sistémica de T^ a T,, com o se ha dem ostrado en varios pacientes con carcinom a tiroideo metastásico. La alta expresión d e D2 e n u na m asa tumoral m ediastínica grande se asoció c on u na Tj norm al alta, T^ reducida y TSH normal. La extrac­ ción del tum or normalizó estas alteraciones^^ La liberación de T, p o r las células tiroideas es inhibida por diver­ sas sustancias, la m ás im portante d e las cuales e s el yoduro. La inhi­ bición d e la liberación horm onal e s responsable de la rápida m ejora

que p rovoca la adm inistración d e yodo e n los p acientes con hipertiroidismo- Aunque a ún e s incierto el m ecanism o q ue m edia la apari­ ción de este efecto, el yoduro inhibe la estim ulación d e la adenilato ciclasa tiroidea por la TSH, así com o las inmunoglobulinas estimula­ doras d e la enferm edad de Graves. Asimismo, el aum ento de la yodación de la tiroglobulina tam bién se asocia con un increm ento de su resistencia a la hidrólisis por las proteasas ácidas d e los lisosomas- Si bien el litio inhibe asimismo la liberación de horm ona tiroi­ dea, su m ecanism o d e acción es a ún p oco c onocido y, posiblem en­ te, es distinto del observado e n el yoduro'’^''"''-

■ Papel y mecanismos de los efectos de la tirotropina (TSH) Todos los p asos en la formación y liberación d e horm onas tiroideas son estim ulados p or la TSH que segregan los tirotropos d e la hipófi­ sis (v. Cap. 8). Las células tiroideas expresan el receptor d e TSH (TSHR), un m iem bro d e la familia d e receptores acoplados a la glucoproteína G. La secuencia am inoácida deducida de esta proteína predice un gran dom inio extracelular NHj-terminal. siete dominios transm em brana y un dom inio intracelular que transform a la señal por m edio d e un intercam bio de GTP a GDP en una subunidad d e la proteína G'-^'’^. De hecho, se ha dem ostrado que el TSHR se une in vitro a 11 subunidades a de proteína G diferentes y, por tanto, que todavía q u eda m ucho por aprender acerca de su señalización''®. Aunque el TSHR se une principalm ente a Gs cuando se activa por unas elevadas concentraciones d e TSH (100 veces m ás altas q ue las fisiológicas), tam bién se une a la Gq/11, activando la cascad a del diacilglicerol inositol fosfato. La inducción d e la señal a través d e las vías d e la fosfolipasa C (PLC) y del Ca^*^ intracelular regula la salida de yodo, la p roducción d e HjOs y la yodación d e la Tg, mientras que la señal a través de las vías de la proteinacinasa A (PKA) m ediada por la AMPc regula la c aptación de yodo y la transcription de la Tg, TPO y el ARNm del cotransportador de sodio-yodo (NIS), llevando a la p roducción de horm ona tiroidea (tabla 10-2)''^‘'®. A p e sa r del d es­ cubrimiento de que distintas m utaciones en varias regiones de la molécula del TSHR producen su activación intrínseca, y de la identi­ ficación de im portantes dom inios de transducción de la señaliza­ ción intram olecular del TSHR (v. Cap. 11). los m ecanism os precisos de activación del receptor y los eventos tem pranos de la transduc­ ción d e la señal TSHR no están com pletam ente comprendidos^^. Los estudios utilizando análisis m utacional h an sugerido que las interac­ ciones entre el ectodom inio y las asas extracelulares de los dom i­ nios transm em brana del TSHR p ueden ser m uy im portantes p ara el m antenim iento del estado inactivo constitucional- Cuando se ex­ traen estas restricciones, se forma u n a e structura «abierta». Por tan­ to, se h a p ropuesto q ue el TSHR existe e n un formato «cerrado» (in­ activo) y otro «abierto» (activo). Este m odelo predice q u e sólo el formato d e receptor «abierto» sería capaz de unirse al ligando y con­ vertirse e n activado'*® Mayor confirm ación d e este m odelo se infiere del d esarrollo d e activación constitucional c uando se corta el ecto­ dominio del TSHR. lo que sugiere que su presencia am ortigua una subunidad p constitucionalm ente activa. E1 TSHR, adem ás de a la TSH, se une tam bién a los anticuerpos estimuladores del tiroides (TSAb), a los anticuerpos bloqueadores de! tiroides (TBAb) y a los anticuerpos neutrales del TSHR (v. Cap. 11). Una horm ona relacionada en form a cercana, la horm ona luteinizante (LH), y la g onadotropina coriónica (CG) tam bién se unen al TSHR y lo activan'’^. Este últim o fenóm eno justifica el hipertiroidismo fisiológico e n las e ta p as tem pranas del em barazo. E1 TSHR se expresa, adem ás, en varios o tros tejidos a d em ás de al tirocito. com o los o steoclastos. fibroblastos, adipocitos y adipocitos retroorbitarios^^ Com o se ha c om entado anteriorm ente, se han identificado ciertas m utaciones activadoras e inactivadoras, tanto de la línea germ inal com o som ática, en las porciones trans­ m em brana o intracelulares d e la m olécula de TSHR q u e causan hiperfunción g eneralizada o n o dular e hipofunción congénita'''' ®'’.

C a p ítu lo 10 F isio lo g ía d e l tiro id e s y eva lu a ció n dia gnó stica d e lo s p a c ie n te s c o n trastornos tiro id e o s

TABLA 10-2 FU N C IO N ES DE LAS CÉLULAS TIROIDEAS ESTIM ULADAS POR LA TIR O TR O P IN A Función afectada

Mecanismo general M etabo lism o de l yo d o

Aumento del I' en la luz folicular Aumento diferido de la expresión del NIS Aumento del flujo sanguíneo tiroideo

PL-C AMPc t Síntesis de óxido nítrico ( i yodo celular)

Aumento de la salida de I' de la célula tiroidea SiXTESIS DE HORMONAS TIROIDEAS

t Peróxido de hidrógeno t Síntesis de peroxidasa tiroidea y ttroglobulina t NADPH vía de la pentosa-fosfato S ecrec ió n de ho rm o n as tiro id ea s

t Pinocitosis de la tiroglobulina T Liberación de tiroglobulina en el plasma por vía de la membrana basolateral Mitogénesis

AMPc AMPc (?)

AMPc, PL-C y activación de cinasa mediada por IGF-I y FCF

AMPc: monofosfaio de adenosina cíclico; FGF: factor de crecimiento de los fibroblastos: IGF-I: factor I de crecimiento ¡nsulinoide; NIS: proteína transportadora de yodo-sodio; PL-C; fosfoiipasa C-

H O R M O N A S TIROIDEAS EN LOS TEJIDOS PERIFÉRICOS Transporte plasmático Las transform aciones m etabólicas de las horm onas tiroideas en los tejidos periféricos determ inan su potencia y regulan sus efectos bioló­ gicos. Por tanto, p ara entender la fisiopatología del tiroides deben c o­ nocerse las vías m etabólicas d e las horm onas tiroideas. En el plasma se encuentra u na am plia variedad de yodotironinas y de sus derivados metabóiicos. De estos com puestos, la T, es el que presenta una c on­ centración más elevada y la tínica horm ona que se origina exclusiva­ m ente a través d e la secreción directa por el tiroides. A unque en las personas sanas el tiroides tam bién libera T^, aproxim adam ente el 80% de esta horm ona tiene su origen en los tejidos periféricos a partir de la eliminación en la T, de un átom o aislado d e yodo en posición 5' (el anillo externo o 5'-monodesyodación)^‘. Las yodotironinas restantes y sus derivados se generan e n los tejidos periféricos a partir de la T, y la Tg. De estos derivados, los m ás im portantes son la 3,3',5'-triyodotironina (rlj) y la 3.3-diyodo-L-tironina (3,3T j) (fig. 10-3), También p ueden encontrarse pequeñas concentraciones de otras diyodotironinas, monoyodotironinas, así com o de conjugados con los ácidos glucurónico o sulfúrico-'’^ Asimismo, tam bién existen bajas concentraciones de unos derivados d esam inados d e y que presentan ácido acético en lugar de u na cadena lateral d e alanina (tetrac y triac) (v, fig. 10-3). Las yodotironinas principales son p oco solubles en agua y, por tanto, se fijan de m anera reversible a las proteínas plasmáticas. Las proteínas plasm áticas asociadas principalm ente a la son la globulina trans­ portadora de tiroxina (TBG) y la transtirretina (TTR), antiguamente denom inada prealbúm ina transportadora de T, (TBPA) y la albúmina

311

(tabla 10-3). A proximadamente el 75-80% d e la Tg se fija a la TBG, y el resto a la transtirretina y la albúmina.

Glol a transportadora de tiroxioa (TBG). La globulina trans­ portadora de tiroxina (TBG) es una glucoproteína con un p eso mole­ cular d e unos 54 kDa del que, aproximadamente, el 20% corresponde a hidratos de carbono. El gen que codifica la proteína está localizado en el crom osom a X^. La secuencia proteica d e la TBG es p arecida a la observada en la familia SERPIN de antiproteasas séricas’^. Puesto que existe un solo locus d e fijación de yodotironina por cada m olécu­ la de TBG, en el suero hum ano normal la capacidad d e fijación de T^ o Tj es equivalente a su concentración, aproximadamente, 270 nmol/1 (1,5 ^Lg T /d l). La sem ivida d e la proteína en el plasm a e s d e u nos 5 días. Los déficit congénitos d e TBG son frecuentes. Se observan e r 1/5.000 recién nacidos y. en los hom bres, se asocia c on la ausencia com pleta de la proteína. La L -a s p a ra g in a sa bloquea la síntesis de TBG, lo que explica las bajas concentraciones séricas de T. y de TBG observadas en los pacientes tratados con este compuesto^^. La glucosilaciór d e la TBG influye sobre su aclaram iento del plas­ m a y su com portam iento d urante el isoelectroenfoque” . En pacien­ tes tratadas con estrógenos aum enta la prevalencia de las bandas ácidas de la TBG. Cuanto m ayor es el grado d e sialilación d e la TBG, en com paración con la TBG cargada m ás positivamente, el aum ento de la sialilación inhibe la captación hepática de glucoproteínas y, por tanto, m ás lento e s el aclaram iento plasm ático d e esta globulina. En el suero de las p acientes em barazadas, las m ujeres tratadas con anticonceptivos orales y los p acientes c on hepatitis a guda se obser­ va un aum ento d e las fracciones de la TBG ácida. Los pacientes con un exceso hereditario d e TBG presentan unas c antidades norm ales de TBG con alto grado d e sialilación. com o en el c aso de los homb re sy las mujeres no em barazadas. Puesto que la TBG es la principal proteína transportadora d e T^ y T3, las variaciones d e la m ism a o de su capacidad de fijación son paralelas a las variaciones de las con­ centraciones plasm áticas de T^ y T3 totales incluso aunque exista un a e scasa m odificación d e la p roducción d e a m bas horm onas. Otra modificación postraduccional q ue afecta a la TBG e s la que se observa en los pacientes con sepsis o en los som etidos a cirugía con circulación extracorpórea'^. La TBG es escindida por una proteasa sérica liberada por los leucocitos polim orfonucleares que provoca la liberación d e u n grupo terminal COOH de 5 kDa con disminución de la afinidad p or la T^. Asimismo, se h a descrito un a reacción a nálo­ ga p ara la CBG e n la q ue se libera cortisol donde existe u na inflamación®^ Se h a postulado q ue la liberación d e T, podría tener un papel crucial en la respuesta a la lesión, quizá proporcionando un aporte de yodo para luchar contra las bacterias’^. La TBG escindida (de, aproxim adam ente, 49 kDa) pasa a la circulación y. teniendo en cuen­ ta su m enor avidez d e fijación d e la T^, ello podría explicar el aum en­ to d e la relación T^ libreiT^ fijada que se observa en las enferm edades agudas, incluso e n los casos en los que los inm unoanálisis o los estu­ dios d e saturación d e la TBG indican que su concentración es normal (v. «Función tiroidea durante el ayuno o la enfermedad»)T ranstirretioa (TTR). La TTR se encuentra, en parte, form ando un com plejo c on una proteína de transporte del retinol (vitamina A), y d e ahí su nom bre. Está form ada p or cuatro cad en a s polipeptídicas iguales, c on u n p eso m olecular total aproxim adam ente d e 55 kDa, y no está glucosilada. Su concentración plasm ática es aproxim ada­ m ente de 4 mmol/1 (250 |ag/mi). Cada mol de TTR fija u n m ol de T, con una alta afinidad, y en concentraciones elevadas de T^ se fija tam bién un a segunda m olécula d e ésta, aunque con u n a afinidad m ás baja“ . A unque e n condiciones norm ales su sem ivida plasmáti­ c a e s aproxim adam ente d e 2 días, esta d uración es m ás baja e n los estados d e enfermedad®'. La TTR se expresa e n el plexo coroideo. y es la principal horm ona de transporte d e la horm ona tiroidea presen­ te en el líquido cefalorraquídeo (LCR)“ . La disrupción dirigida del gen d e la TTR por m arcación e n ratones m uestra que no existe dete­ rioro d e la captación d e T^ e n el cerebro, dejando sin definir el papel de la TTR en ei LCR por lo que se refiere a ia fisiología tiroidea'^^ ®^

312

S e c c ió n I I I T iroide s

Excreción biliar

NH2 CHo- CH-COOH

NH2 CHs-CH-COOH

3,5,3'-triyodotironina (T3)

3,3',5'-triyodotironina (Ts inversa)

D3, ( D 1 ) '^ ^ l(5 )

- 1 ( 5 ^ ^ 3 1 , D2

NHg Cha- CH-COOH

3,3'-diyodotironina Figura 10-3 ■ Vías principales desyodizantes y no-desyodizantes del metabolismo de las hormonas tiroideas. Las desyodinasas de yodotironina están abreviadas como DI, D2, y D3 para los tipos 1, 2 y 3 de desyodinasas, respectivamente. Las flechas indican la monodesyodización del anillo interno y externo del núcleo de la yodoti­ ronina, y se denominan por consenso 5' o 5. La se activa por monodesyodización del anillo tironino fenólico por la DI o la D2 para formar la T,. La desyodización del anillo tirosilo por la DI o D3 inactiva la y la T,. Esta vía de inactivación se ve marcadamente favorecida por la conjugación con sulfato del hidroxil fenólico para formar T,SO^ (T^S) o T,SO^ (T,S). La y la T, glucuronizadas (T^C y T,G) se excretan en la bilis, pero pueden ser reabsorbidas parcialmente tras la desglucuronización en el intestino. (De: Zavacki AM, Larsen PR. CÁRs and DRUGs: a risky combination. Endochnology 2005;146:992.)

TABLA 10-3 C O M P A R A C IÓ N DE LAS PRINCIPALES PROTEÍNAS H U M A N A S DE TRANSPORTE DE H O R M O N A S TIR O IDEAS

Peso molecular de holoproteína (kDa) Concentraciones plasmáticas (pmol/l) Capacidad de transporte de com o pg de T/dl Constantes de asociación del principal punto de transporte (l/M) Fracción de puntos ocupados por la en el pía eutiroideo Volumen de distribución (I) Tasa de recambio metabólico (% por día) Distribución de las yodotironinas (% proteína)

Globulina transportadora de tiroxina

Transtirretina

5 4 .0 0 0 0 ,2 7

2\

5 4 .0 0 0 (4 subunidades) 4,6 350

6 6 .0 0 0 640 5 0 .0 0 0

1 X lO'o 5 X 10“ 0,31

7x10' 1,4 X 10^ 0,02

7 X 10’ 1 X 10' < 0,001

7 13

5,7 59

7,8 5

68 80

11 9

20 11

Existe una polineuropatía am iloidótica familiar e n la que se o b ­ servan form as variantes d e TTR“ ®^ En las familias afectadas, el monóm ero d e TTR presenta u na de las diversas m utaciones puntuales posibles, por lo que ésta se acum ula en depósitos de tejido amiloide. Aunque no se h an publicado c a so s de disfunción tiroidea ni d e alte­ ración del m etabolism o de la vitam ina A, se observa un trastorno de la afinidad de algunas d e las proteínas m uladas p ara la T,. Además,

se h an p ublicado tam bién familias con u n a alta afinidad p or la TTR, así com o u nas p o c as con aum ento d e sus niveles“ .

Com petencia farm acológica p o r la fijación d e tiroxina y triyodotíronina p o r la globulina tran sp o rta d o ra d e tiroxina y la tran stirretin a. El locus de fijación d e la TBG tiene u n a afinidad por la T, un as 20 v eces m e n o r q ue p o r la T^ (v. tabla 10-3). La fija­

C a p ítu lo 10 F isio lo g ía d e l tiro id e s y eva lu a ció n dia gnó stica d e lo s p a c ie n te s c o n trastornos tiro id e o s

313

ción d e la T, y la l 3p o r la TBG se inhibe p o r fárm acos com o fenitoín a ", salicilato“ salsalato®^ furosem ida, fenclofenaco y m itotano. A unque la afinidad d e e sto s com puestos p o r la TBG e s m ucho m ás débil q ue la d e la o la T,, su concentración plasm ática p uede ser suficiente p ara interferir c on la fijación de la y la T , y, por tanto, p ara reducir las concen tracio n es totales d e las horm onas, aunque la libre p erm a n e c e norm al- D ebido a q ue todos los m étodos uti­ lizados p ara estim ar las fracciones libres d e y Tj en el suero hu­ m an o diluyen el su ero (excepto la ultrafiltración), los pacientes eutiroideos que reciben estos fárm acos p u eden p resentar un a T, libre total baja d e form a aparente, m ientras q ue in vivo es normal.

T, - TBG indica la T, fijada a la TBG (casi el 6 fijada a la TBG). R ecolocando los térm inos:

A lb ú m in a . Aunque la afinidad d e la albúm ina por la

Por tanto, la fracción libre de la T^ (T /T | - TBG) es inversamente proporcional a la concentración de los puntos de transporte de la TBG no ocupados. Las estim aciones de la concentración sérica de T, libre p ueden obtenerse m ediante u n análisis directo o indirecto. Por ejemplo, con la ayuda d e T^ radiom arcada m ediante diálisis es posi­ ble determ inar la proporción de T^ no fijada a la proteína y. a conti­ nuación, calcular la T^ libre com o el producto de la concentración total d e la horm ona por la fracción libre de la misma. En el suero norm al, la T^ libre representa c erca del 0,02% de la total (aproxima­ dam ente. 20 pm ol/l, 1,5 ng/dl). La afinidad de la T, por la TBG es unas 20 v eces m enor, lo qu e h ace q ue exista u na m ayor proporción d e l , libre (0,30%) (v tabla 10-3). Es precisam ente la horm ona libre la que está a disposición d e los tejidos p ara el transporte intracelular y la regulación por retroalimentación. la que induce la aparición de sus efectos m etabólicos y la que experim enta los fenóm enos de degradación. En cam bio, la horm ona fijada actúa sim plem ente com o reservorio. Por tanto, es evidente que el factor determ inante del estado m etabóiico es la con­ centración de la horm ona libre, y que e s p recisam ente esta c oncen­ tración la que defienden los m ecanism os d e hom eostasis d el orga­ nismo. Si se produce un increm ento de la afinidad de transporte neta global p ara la T^, la concentración de T^ puede m antenerse den­ tro d e unos niveles norm ales sólo si aum enta la fijada. La c oncen­ tración p lasm ática de T^ se e ncuentra determ inada p or su velocidad de entrada y de salida del plasma. Asimismo, su tasa de aclaramiento m etabóiico relaciona la cantidad de T| extraída del plasm a por unidad d e tiem po con la cantidad disponible p ara ser retirada del plasma, es decir, su concentración plasm ática. Por tanto:

y la T3 e s mu­ cho m ás baja que la d e la TBG o la TTR, la presencia d e u na elevada concentración de esta proteína se asocia con la fijación de! 10% de las horm onas tiroideas del plasm a (v. tabla 10-3). A menos que vayan acom pañadas de alteraciones de la TBG y la T T R , las variaciones de la concentración de albúm ina tienen p er se p o ca influencia sobre los niveles horm onales totales. Las tres (TBG, TTR y albúmina) se sinteti­ zan e n el hígado. La insuficiencia hepática o el síndrom e nefrótico se asocian con u na disminución de la concentración plasmática d e las tres proteínas, y la concentración d e albúm ina es un parám etro sustitutivo útil p ara la estimación d e las concentraciones de TBG. El papel de la albúm ina en la fisiología del tiroides tiene im portan­ cia clínica en los pacientes con la denom inada hipertiroxinemia disalbuminémica familiar (HDF)™'^‘. En este trastorno, de herencia autosóm ica dom inante, el plasm a contiene elevadas cantidades d e una va­ riante habitualm ente m enor de la albúm ina que presenta un aumento d e la avidez de fijación por la T,, p ero no p o r laTj. Esto se asocia con un increm ento d e la concentración de la T^ total, con normalidad de las de T^ libre y d e libre en un paciente por lo dem ás eutiroideo. Sin embargo, estos pacientes podrían presentar un patrón confuso e r los resultados de e stas pruebas, especialm ente c uando se utiliza T, m ar­ c a d a o m étodos análogos p ara calcular la Tj o la T, libre (v. Cap. 6). O tra s p ro te ín a s p la sm á tica s de tra n s p o rte d e lio rm o n a s tiro i­ deas. Entre el 3 y el 6 % d e la T^ y la Tj p lasm áticas están fijadas a li-

poproteínas. La lipoproteína transportadora d e T^ e s u n hom odím ero de 27 kDa con u n a afinidad p o r la T^ inferior a la m ostrada p or la TBG. Aunque este tipo d e fijación tiene u n a im portancia fisiológica incierta, es posible que desem peñe un p apel p ara orientar el sum i­ nistro d e T^ hacia tejidos específicos.

■

H o rm o n a s tiroide as libres

Debido a que la mayor parte de la T^ y la T^ circulantes están fijadas a la TBG, su concentración y su grado de saturación son los principales fac­ tores determinantes de la fracción libre de T,. La fijación de las hormo­ nas tiroideas a las proteínas plasmáticas altera su metabolismo. La frac­ ción insignificante d e y T, excretada por la orina se debe a la escasa capacidad de ser filtrados que presentan los complejos proteicos de transporte horm onal a nivel del glomérulo renal. Asimismo, el volumen de distribución y la tasa de recam bio metabóiico de las hormonas tam ­ bién están afectados por su asociación con las proteínas. In vitro, las interacciones entre las horm onas tiroideas y sus proteínas de transporte se ajustan al equilibrio reversible que puede expresarse m ediante ecua­ ciones convencionales de equilibrio. En las fórmulas que siguen a con­ tinuación, com o prototipo se utiliza la T^, con el supuesto d e que en el caso de la T, son aplicables unas interacciones similares. La interacción existente entre la T, y la TBG puede expresarse del siguiente modo:

T ,-i-T B G ^ T ,.T B G d o n d e TBG e s la proteína d e tran sp o rte no ocupada, es la cons­ tante d e e quilibrio p ara la interacción, y T^ e s la concentración de T, libre.

de la T, total está

(T,) (TBG) T,

1

T ^T B G

(TBG)K,

TAM = D/[P] donde TAM e s la tasa de a claram iento m etabóiico (en u nidades de volum en/tiem po), D representa la velocidad absoluta d e elim ina­ ción (cantidad/tiem po) y [P] la concentración plasm ática (canti­ dad/volum en). Tras realizar u n a transposición de térm inos, se o b ­ serva lo siguiente: [P] = D/TAM Sin em bargo, bajo condiciones d e equilibrio estable se igualan la velocidad d e p roducción (PR) de T^ y la v elocidad de elim inación (D). Por tanto: [P]=PR/TAM Por consiguiente, e independientem ente de q ue la producción de T, sea alta, normal o baja, el nivel plasmático de T^ total varía inversa­ m ente respecto a la tasa de aclaram iento m etabóiico. Sin em bargo, si sólo la T| libre sale del plasm a y penetra e n las células, m ientras que la T^ fijada está limitada e n gran m edida al espacio intravascular, al cam biar la fracción d e T^ total libre m odificando la fracción disponi­ ble a los tejidos, c am b ia ta m bién para lelam en te la tasa d e acla­ ram iento m etabóiico. C uando las c o n c en trac io n e s d e TBG están aum entadas d ebido a la administración de estrógenos en exceso, la reducción d e T^ libre disminuye el aclaram iento de la T,, permitiendo un aum ento de la concentración d e T, total e n plasma. Se trata d e un

314

S e c c ió n I I I T iro id e s

proceso iterativo que, eventualmente, norm aliza la libre en un nue­ vo equilibrio sin un cam bio en la tasa de secreción d e T^, La disminu­ ción transitoria d e las h orm onas tiroideas libres tam bién reduce lige­ ram ente la retroalim entación negativa en el eje hipotálamo-hipófisotiroideo, lo q ue probablem ente causa un aum ento e n la producción de horm ona tiroidea, com o com pensación a d icio n aF ” . Q ueda por determ inar si el ligero aum ento d e la TSH q ue se observa c uando los pacientes con u na dosis de levotiroxina estable reciben estrógenos refleja u n fallo de este m e c a n ism o d e c o m p e n sació n in tern a o un cam b io e n las n e cesid ad es de la tiroxina d ebido, por ejemplo, a u n aum ento d e la desyodinasa de tipo 3 (inactivadora). El concepto anterior se denom ina hipótesis de la hormona tiroidea libre’’'' ’^. Si se trata d e horm ona libre disponible para la e ntrada celu­ lar, ¿cuál e s el papel, si existe, de las proteínas q ue se unen a la hor­ mona? La unión d e las proteínas facilita la distribución d e las horm o­ nas tiroideas hidrofóbicas dentro del sistem a vascular. Por ejemplo, si una solución libre de proteínas que contiene m arcada es perfundid a e n el hígado d e u na rata a través d e la v ena porta, se observa un gradiente creciente d e concentración con u na cantidad d ecreciente de Tj en la solución a m edida que aum enta la distancia desde el centro del lóbulo portal™. De hecho, prácticam ente, toda la T, es re­ cogida por las prim eras células que contactarán con la perfusión. Por el contrario, si se añad e albúm ina a la perfusión, la distribución del trazador será uniforme en todo el lóbulo. Tanto el flujo de entrada com o el de salida d e la horm ona tiroidea d esd e los tejidos son rápi­ dos. Así, la Tjlibrey laT^ libre intracelularse equilibran con el total de horm ona libre en plasma, aunque la actividad transportadora y el metabolism o influyen en la m agnitud del índice. En situación esta­ ble, la tasa d e m etabolism o de la T^y la e s la limitante de la tasa de salid a d e h o rm o n as d e sd e el plasm a, y n o el índice d e d isociación de las proteínas plasm áticas o su concentración intracelular.

Transporte de y T 3 a través de las membranas celulares y unión intracelular de la T 3 En los últimos afios, el progreso en el conocim iento de las áreas de transporte de las horm onas tiroideas a través de la m em brana ha sido verdaderam ente sorprendente. R ecientemente, se ha dem ostrado que un defecto e n u na única m olécula transportadora d e horm onas tiroi­ deas, el IvICTS, causa un fenotipo de grave alteración del desarrollo neurológico” ’*. El MCT8 e s un am inoácido transportador de tipo T perteneciente a la familia de transportadores de monocarboxilato que, in vitro. facilita el transporte de Tj, T^, rT, y a través de las mem­ branas celulares™. Este transportador se codifica en el crom osom a X. y se expresa en el cerebro, corazón, riñón, hígado y músculo esquelé­ tico. El síndrome d e Allan-Hemdon-Dudley (AHDS) es u na alteración hereditaria ligada al crom osom a X, caracterizada p or retraso mental grave, disartria, m ovimientos atetoides, hipoplasia m usculary paraplejía espástica. En todos estos pacientes se encontraron m utaciones para el gen del Los estudios llevados a cabo en anim ales de­ muestran u na expresión alta de esta proteína en el plexo coroideo, corteza cerebral, hipocam po y médula, con una distribución que su­ giere que la proteína se expresa m ás en las neuronas que en las células de la glía“ . La yodotironina desyodinasa de tipo 2 (D2) se expresa pre­ dominantemente en los astrocitosy los tanicitos. Los tanicitos son célu­ las ependim arias especializadas que recubren la parte inferior del ter­ cer ventrículo, con grandes prolongaciones q ue se extienden dentro del hipotálam o adyacente y la em inencia media® Otro transportador específico de la T^, el OATPICI (un miembro de la familia de los polipéptidos que transportan aniones orgánicos) se expresa en los capila­ res en todo el cerebro, lo que sugiere q ue puede estar involucrado en el transporte de a través de la barrera hematoencefálica“ . En conjunto, estos resultados sugieren que el aporte de a las neuronas podría producirse de acuerdo con el esquem a m ostrado en la figura 104*^. La se transfiere al plexo coroideo o a los tanicitos a través d e la acción del OATPICI, el cual es regulado negativam ente p o r las h orm onas ti-

ri 3

t

V _

Astrocitos

'

'

Tanicito

y V í J i|Pl

portales hacia la tiipófisis

T4

---------------- C o a t p :)— T3 Sanare

1

Í S -------- ] M C T8 1--------

T4 —

^T4

y

' T3 CSF

Plexo coroideo

Figura 10-4 ■ Posibles vías para la entrada de T, en el sistema nervioso

central. Las hormonas tiroideas son transportadas a través de la barre­ ra hematoencefálica (OATP) o la barrera sangre-LCR (OATP y MCT8 ). En los astrocitos y tanicitos la T^ se convierte en T,, que penetra en las neuronas posiblemente a través de MCT8 . En las neuronas, tanto la T, como la T, son degradadas por la D3, La T, de los tanicitos puede alcanzar los vasos portales en la eminencia media. En las membranas de los astrocitos o los tanicitos puede haber otros transportadores. En la mayoría de los casos, el transporte puede ser bidireccional, aunque sólo se muestra una dirección. LCR: líquido cefalorraquídeo; D2 y D3: desyodinasas yodotironina tipos 2 y 3; MCT8: transportador de mono­ carboxilato 8 ; 0/4TP: polipéptido transportador de aniones orgánicos. {De: Bernal J. The significance of thyroid hormone transporters In the brain. Endocrinology 2005;146:1698.)

roideas en los capilares del cerebro^. En el tanicito o los astrocitos la T^ se convierte en T, por acción de la D2 y sale de la célula posible­ m ente a través del transportador MCT8. Las neuronas expresan la desyodinasa de tipo 3 q ue impide la activación d e T^ y cataliza la de­ gradación d e T,. (v. «Desyodización d e la yodotironina».) Esto proporciona una explicación lógica de la asociación d e m u­ taciones en el MCT8 con el síndrom e ADH, aunque sigue sin explicar por q ué las m anifestaciones neurológicas de esta afección son tan diferentes de las observadas en ios pacientes con hipotiroidismo congénito no tratado o c on déficit im portante de yodo (v. Cap. 12). En este último caso, las principales alteraciones incluyen retraso del crecimiento, espasticidad y retraso mental. A unque e s p oco proba­ ble, el MCT8 tam bién podría transferir un a sustancia adicional n ece­ saria p ara el desarrollo norm al de las neuronas. El cam po del transporte transm em brana se ha vuelto m ás com ple­ jo a m edida q ue se reúnen pruebas de q ue tanto el tejido específico com o los transportadores generalizados d e yodotironina pertenecen a diferentes familias de transportadores de proteínas. Cada familia tiene m uchos m iembros, q ue se caracterizan por p equeñas variacio­ nes en la estructura, lo q ue modifica la especificidad de la sustancia hacia la que están dirigidos. Una revisión minuciosa de este tem a se escapa de los objetivos de este capítulo. Existen excelentes revisiones e r las cuales el lector interesado p uede encontrar m ás información*-’. En la mayoría d e las células, aproxim adam ente el 90% de la T^ in­ tracelular se encuentra en el citosol. La hipófisis e s una excepción ya

C a p ítu lo 10 F isio lo g ía d e l tiro id e s y eva lu a ció n dia gnó stica d e lo s p a c ie n te s c o n trastornos tiro id e o s

q ue en ella aproxim adam ente el 50% de l a l 3 intracelularse encuentra en el n úcleo''l Los m ecanism os que determ inan esta distribución to­ davía son desconocidos, pero no sería sorprendente que se produjera p o r u r transporte activo de horm onas tiroideas desde y h acia el nú­ cleo y otros com partim entos intracelulares. Se ha identificado una proteína intracelular d e unión a T, (CTPB), am pliamente distribuida, pero que se expresa a altos niveles en el cerebro y el corazón humanos*^ Esta proteína u otras proteínas similares podrían desem peñar un papel en la localización subcelular de la horm ona activa.

D2 se reducen en presencia d e horm onas tiroideas. La D2 posee una semivida de sólo 20 a 30 minutos, m ientras que la semivída de la DI y la D3 es d e más d e 12 horas. Esto se d ebe a u na ubiquinación rápida de la D2, un proceso que e s acelerado por la interacción con su sustra­ to o rTj^'. Se c ree que DI y D3 no son ubiquinadas. La localización celular de la D2 cercana al núcleo proporciona a la T3que se forma por su acción catalítica un mejor acceso al núcleo con respecto a la T, formada por la DI'®. Por este motivo, se p ensaba que la D2 e ra fundam entalm ente un a enzim a que proporcionaba T, intra­ celular. aunque actualm ente existen pruebas q ue establecen que en los hum anos la D2 es una fuente importante de en el plasma. De hecho, su distribución generalizada en el músculo esquelético, su m a­ yor eficiencia catalítica en com paración con la DI con valores fisioló­ gicos d e libre y las concentraciones d e los cofactores sugieren que podría ser una fuente de T3 circulante tan importante com o la DI en el hum ano eutiroideo®^ Por otro lado, en la tirotoxicosis, un aum ento al triple o al cuádruple d e la DI, e n particular en el tiroides, y una reduc­ ción de la D2 convierte a la DI en la principal fuente extratiroidea de T3. Esto explica el motivo por el que el PTU provoca una reducción m ucho m ás rápida d e la T, circulante que la que p roduce el metimazol e n el paciente con enferm edad de Graves'"’'". El papel paracrino im portante de la D2 en los astrocitos y tanicitos com o fuente de T, para las neuronas se h a expuesto anteriormente (v. fig. 10-4). La desyodinasa de tipo 3 se ex presa en altas concentraciones en la placenta y en el endom etrio uterino, y en el SNC, principal­ m ente en las neuronas. La m áxim a e xpresión se h a descrito en los hem angiom as infantiles. En los niños con grandes lesiones h epáti­ cas, la D3 p u e d e sob rep a sar la capacidad secretora del tiroides infantil, provocando hipotiroidism o, síndrom e denom inado hipotiroidismo consuntiüo'^\ La expresión d e la D3 aum enta por efecto de la h orm ona tiroidea a nivel transcripcional” Los estudios realizados p o r m arcación g énica h an com enzado a aclarar el papel fisiológico de las desyodinasas en los mamíferos^l La inactivación del gen Dio2 d a com o resultado u n ratón fenotípicam ente normal, con u n a T^ sérica elevada. T3sérica normal y TSH séri­ ca elevada. Estos anim ales poseen una resistencia hipotálamo-hipofisaria a la T,, función auditiva alterada, alteración d e la termogénesis en respuesta al estrés por frío, y defectos relativamente leves de la función neurológica. Todas estas alteraciones son las que pueden esperarse b asándose en los estudios previos que indicaban u n papel especialm ente im portante d e la D2 en la función de las células d e la grasa parda, la m aduración c oclear y el desarrollo neurológico. Los ratones con una inactivación dirigida del Dioí son fenotípicamente normales, pero tam bién presentan una sérica elevada, T3 sérica norm al y TSH norm aPl El hallazgo m ás sorprendente en el ratón con déficit d e DI es un im portante cam bio en la vía del aclaram iento de la T, hacia la eliminación biliar/fecal, e n vez de la desyodización. Los ratones con inactivación del gen Dio3 presentan im portantes altera­ ciones, tienen m enor fertilidad y desarrollan hipotiroidismo central

Desyodizacíón de la yodotironina La vía m ás im portante para el m etabolismo d e la T, es la monodesyodización del anillo externo (5 ') a la forma activa d e la horm ona tiroi­ d ea o T,. Esta reacción está catalizada por las desyodinasas de tipo 1 y 2 (DI y D2), y es la fuente d e m ás del 80% d e la T, circulante e n los hum anos (v. fig. 10-3). La desyodizacíón del anillo interno es un paso inactivante catalizado principalm ente p o r la desyodinasa de tipo 3 (D3) q ue inactiva la T, y evita la activación de a! convertirla en T, inversa (v. fig. 10-3)''''**, Las estructuras de las tres desyodinasas hum a­ nas son similares, siendo todas ellas hom odímeros y proteínas integra­ les d e m em brana que contienen selenocisteina, u n raro aminoácido, en el centro catalítico activo (tabla 10-4), La selenocisteina posee pro­ piedades nucleofílicas que la hacen ideal p ara la catálisis de reaccio­ nes oxidorreductivas, com o la desyodización de la yodotironina y la reducción de HjOj por la glutatión peroxidasa, otra familia de selenoenzimas*^ ®*. Se supone que el selenio es el receptor de yodo duran­ te estas reacciones de desyodización. La m utagénesis de la selenocisteína a cisteína en la enzim a DI, sustituyendo selenio por sulfuro, redu­ ce la velocidad enzim ática aproxim adam ente en 100 veces. La síntesis de las selenoproteínas e s un proceso complejo en el que la célula d eb e anular la función de traslación normal de «STOP» en su codón UGA, que s e consigue p o r la com binación del elemento SECIS, una específica característica estructural, en la región no traducida 3' de los ARNm, q ue codifican estas proteínas junto con u n grupo específi­ co d e productos genéticos que incorporan selenocisteina®' ®. E n zim o lo g ía y reg u la c ió n de las selenodesyodinasas. A pesar de que am bas enzimas, DI y D2, activan la T^, presentan varias diferen­ cias im portantes (v tabla 10-4). La DI cataliza la desyodización 5 ' y la desyodización 5 de la p a ra formar Tj y rT, respectivamente, aunque la Km para e stas reacciones es, aproxim adam ente, tres veces mayor q ue la de la D2 o la D3 p ara este sustrato. De hecho, los sustratos pre­ feridos de la DI son la rT^ (desyodización de 5 ') y la T3SO4 (desyodiza­ ción d e 5), Las reacciones catalizadas d e tipo 1 son susceptibles a la inhibición p o r PTU en forma distinta que las catalizadas por la D2 o la D3, La Di tam bién se diferencia de la D2 en que aum enta de forma importante por el exceso de horm ona tiroidea, debido a un aumento de la transcripción génica, m ientras q ue el ARNm y las proteínas de la

TABLA 10-4

SELENODESYODASAS DE LA YODOTIRONINA HUMANA

Parámetro

Tipo 1 (anillo externo e interno)

Tipo 2 (anillo externo)

Tipo 3 (anillo interno)

Función fisiológica

Degradación de rl, y T,S, origen de la T, plasmática especialmente en los pacientes con hipertiroidismo Hígado, riñón, tiroides, hipófisis (?) (no SNC)

Proporciona T, intracelular en tejidos específicos, origen de la T, plasmática SNC, hipófisis, tejido adiposo pardo, placenta, tiroides, músculo esquelético, corazón Retículo endoplasmático

Inactiva la T, y la I,

Localización en los tejidos Localización subcelular Sustratos preferidos (posición) Km Susceptibilidad a la inhibición por PTU Respuesta al aumento de T^

Membrana plasmática rT, (5'), T.S (5) rT,, 10-'; X, 10-*’ Afta t

BAT: tejido adiposo pardo; SNC: sistema

315

Placenta, SNC, hemangiomas, hígado fetal

Ausente

Membrana plasmática T„ T, (5) 10 -’ Ausente

i

t

central; PTU: 6-n propiltiouracilo TjS, T^SO^.

S e c c ió n I I I T iro id e s

cuando son adultos, presum iblem ente debido a la tirotoxicosis hipotalám ica durante la program ación del desarrollo®*'*. Estos problem as h an im pedido la realización d e estudios m ás extensos.

■ A sp ectos cuan titativo s y cualitativos del m e ta b o lism o de las h o rm o n a s tiroideas Recambio de las horm onas tiroideas. En los adultos sanos, la presenta un volum en d e distribución d e u nos 101 (tabla 10-5). Debi­ do a q ue la concentración plasm ática d e la total es, aproxim ada­ mente, de 100 nm ol/1 (8 pg/dl), el depósito extracelular d e es de cerca de 1 lamol (unos 800 |jg). En el adulto, la tasa fraccional de recam bio m etabóíico en la periferia e s d e ce rc a del 10% por día (semivida, 6,7 días). Por tanto, c a d a d ía s e p roduce u n aclaram iento de cerca d e 1.11 e n el espacio d e distribución de la periférica, un volum en q ue contiene aproxim adam ente 110 nm ol (85 pg) de T^.

TABLA 10-5 COMPARACIÓN DE LA TRIYODOTÍROXINA (T,) Y LA TIROXINA (T,) HUMANAS

ducir Tj, en vez d e ingresar de sd e el plasm a. Esto se confirm a par­ ticularm ente en los tlrotropos‘“ . También existen otras vías implicadas en el m etabolismo de la T, y la Tj. En los humanos, la T^, y cantidades m ínimas d e T3, sufren una glucuronidación de! hidroxil fenólico por la UDP glucuroniltransferasa (UDPGT) (v. fig. 10-3). Esta vía es clínicamente significativa, ya que algunos agentes farmacoterapéuticos pueden increm entar la conjuga­ ción al glucurónido por m edio d e la inducción de la uridin difosfato glucuronil transferasa (UDPGT), provocando la excreción biliar de T^-glucurónido (T,-G) en el intestino'” . Estos fármacos incluyen el fenobarbital, la fenitoína, la rifampicina y, posiblemente, algunos de los inhibidores de la recaptación d e la serotonina sinaptosomales. como la sertralina. D ebido a que la T^-G no se reabsorbe fácilmente desde el contenido intestinal, la im portancia de esta vía consiste en que la tera­ pia con estos fárm acos generará un aum ento de las necesidades de levotiroxina. Esto no se hace evidente en pacientes con un tiroides intacto, debido a que los m ecanism os de regulación internos aum en­ tarán la tasa d e producción d e T^ p ara com pensar la excreción biliar acelerada. Sin embaído, con frecuencia es n ecesario aum entar la d o­ sis de levotiroxina en pacientes con hipotiroidismo. Las reacciones de desam inación y descarboxilación que producen tetrac y triac, y la conjugación al sulfato de la T^ y la T, en el hidroxil fenólico son las responsables del metabolismo de una fracción aún no identificada de T^ y T, en los humanos.

Fuentes de triyodotironina intracelular. Teniendo en cuenta la índice de producción (nmol/d) Fracción procedente del tiroides Potencia metabólica relativa Concentración sérica Total (nmol/l) Libre (pmol/l) Fracción de hormona total en forma libre (x 10-^) Volumen de distribución (I) Fracción intracelular Semivida (días)

0,2

1,0

1,0

0,3

0,64 0,75

0,15 6,7

Para convertir la de nmol/l a pg/dl (T^ total) o de pmol/l a ng/dl (T^ libre), dividir por 12,87. Para convertir la T, de nmol/l a ng/dl (T, total) o de pmol/l a pg/dl (T, libre), multiplicar por 65,1.

La cin ética del m etabolism o d e la T3 e s d istinta d e la cinética d e la T, d ebido, e n p arte, a la m en o r afinidad d e la T, por la TBG (10-15 veces m enor). En el adulto sano, el volum en de distribución d e la Tj es d e a p ro x im a d a m e n te 401, u n a s c u a tro v e c e s su p erio r al de la T,, y su tasa fraccional de recam bio m etabóíico es del 60% por día. A u n a co n cen tració n sé ric a m edia norm al de T, d e 1.8 nm ol/l (120 n g/d l), 50 v eces m ás baja q ue la T^, la p roducción d iaria d e T, es. ap roxim adam ente, d e 50 nm ol (33 |ag). e s decir, el 46% d e la producción de (v, tabla 10-5). Una alta ta sa d e a claram iento metabólico d e la iT^ el p roducto d e la desyodización d el anillo interno de la T^. y la b ajá co n cen tració n en p lasm a (0.25 nm ol/l. 15 ng/dl) se com binan p ara pro p o rcio n ar la tasa diaria d e producción de rTj de alrededor de 45 nmol. Así, del 80 al 85% de la producción de y to d a la p roducción d e rTj e n los h u m an o s p u e d e producirse d e la desyodización periférica de laT^, resultados que están en con so ­ nancia con la elev ad a p ropo rció n T ^T, (15/1) y de rT, (>100/1) e r la Tg h u m ana. De la gen erad a p o r m ed io d e la d esyodización 5' de la e n h u m an o s eutiroideos, sólo del 20 al 25% es inhibida por la PTU. consistente con u n a contribución significativa d e la pro­ ducción d e T , D2 dependiente®^ '*^'®®. A unque u n a gran cantidad d e la T3 y la rTj que se pro d u ce p o r la sale d e los tejidos periféricos y se introduce en la sangre, u n a fracción d e sc o n ocida d e am bas horm o n as se deg rad a intracelularm ente an te s de su salida. Como se co m en ta m ás adelante, en algunos tejidos que contienen D2, com o la hipófisis, u n a fracción significativa de la Tj en el n úcleo de la célula deriva d e la desyodización intracelular de la T,, p a ra pro­

diferente distribución en los tejidos de las diversas desyodinasas. sus distintos valores d e K„ y su regulación asim ism o diferenciada, no resulta sorprendente q ue los tejidos p uedan conseguir la Tg intra­ celular a través d e varias vías (fig. 10-5), En los tejidos qu e expresan la DI dei hígado y riñón d e rata, la m ayor parte d e la T3 nuclear pro­ cede de la Tg plasm ática. En la corteza cerebral, la hipófisis y la grasa parda d e la rata, tejidos que expresan todos la D2. la m itad o m ás de la Tg intracelular se p roduce localm ente a p artir de la presente en el m ismo tejido. Esto p uede deberse, e r parte, a las diferencias m en­ cionadas anteriorm ente en relación con la localización subcelular de la D2 y la DI. En el SNC, la T, generada por D2 en las neuronas proviene posiblem ente de fuentes paracrinas en los tanicitos y astrocitos (v. fig. 10-4). En la rata, los tejidos que dependen d e la D2 para disponer de la Tj n uclear son aquéllos e n los que la presencia de un sum inistro constante de horm ona tiroidea es fundam enta! p ara su desarrollo norm al (corteza cerebral), p ara la función tiroidea (hipó­ fisis) o pa ra la supervivencia durante el estrés secundario al frío (grasa parda). Asimismo, estos tejidos tam bién se caracterizan por presentar un alto grado d e saturación d e los receptores nucleares de la Tj, en com paración con otros tejidos (hígado, riñón) en los que, con u nas concentraciones séricas norm ales de Tg, los receptores nu­ cleares de esta horm ona están o cupados sólo en el 50% (v, fig. 10-5). Esta disposición permite la existencia de m últiples niveles de regula­ ción d e la acción d e las h orm onas tiroideas. La p roducción intracelular d e T, catalizada p or la D2 tiene impli­ caciones significativas e n relación con la fisiología de las horm onas tiroideas. En prim er lugar, d ado q ue la T3 producida a partir d e la T^ ocupa u na im portante fracción d e los receptores d e estos tejidos, las v ariac io n e s de las c o n c e n tra cio n es s é rica s de T^ o d e Tg p u e d en m odificar el e stado d e o cu pación d e d ichos receptores. Sin em bar­ go, debido a que una disminución de la T^ produce, asimismo, un aum ento de la sem ivida d e la proteína D2 al reducir la velocidad de u b iquinación así com o su deg rad a ció n p o r los pro te o so m as, el aum ento d e la actividad d e la D2 mitiga el im pacto de la disminución de la T, sérica en los tejidos que expresan D2, con lo que se ayuda así a m antener la homeostasis^’ de la Tg. En segundo lugar, las necesida­ d es tanto d e Tg com o d e T^ para la normal saturación de los recepto­ res Tj de la hipófisis y el SNC, perm iten la aparición d e u na respuesta del eje hipotálamo-hipófisis ante la reducción de la T^ plasmática, que e s la m anifestación m ás precoz del déficit de yodo o del hipertiroidismo primario (v. «Regulación d e la función tiroidea»)- Dado que el gen Dio2 es regulado positivamente p or el AMPc, bajo la estimula-

C a p ítu lo 10 F isio lo g ía d e l tiro id e s y eva lu a ció n dia gnó stica d e lo s p a c ie n te s c o n trastornos tiro id e o s

□

Receptor no ocupado

□

Ts local (D2)

I

Total de receptores

T 3 procedente del plasma (Di + D2)

deT s Total de locus ocupados

—

317

O H -d

^

O

> C H a - C H - COOH

u y Dy I ^

^

Riñón

^

^

—

Corteza

Hígado

r~

Hipófisis

TAP

Figura 10-5 ■ Esquema del origen de la triyodotironina (T,) nuclear transportada en diversos tejidos de la rata. Los datos proceden de es­ tudios realizados mediante técnicas de mareaje doble con isótopos ra­ diactivos para estimar los orígenes de la T, nuclear con transporte espe­ cífico. En los tejidos con una saturación de receptores significativamente superior al 50% se consiguen T, adicionales mediante la conversión de en T catalizada por la D2. En el plasma de la rata, parte de la T, (aproximadamente, el 40%) procede de la secreción tiroidea, mientras que ei resto se origina en la conversión de T^ en T, catalizada por la DI y la D2. TAP: tejido adiposo pardo.

'

^ O -C H j-C H a -N ^

Ácido iopanoico

// \ ''

''V c H s -C H -C O O H

ción p o r e! sistema nervioso sim pático que ocurre durante la expo­ sición al frío, en el tejido adiposo pardo aum entan rápidamente la acti­ vidad de la D2 y la producción de Tanto en el recién nacido huma­ no com o de por vida en los roedores, esta respuesta es muy importan­ te para la termogénesis adaptativa durante la exposición al frío'°^.

Sustancias farm acoló^cas que inhiben la desyodización de las horm onas tiroideas. Algunas sustancias farmacológicas utilizadas habitualm ente tienen un efecto significativo en la desyodización de las horm onas tiroideas. La inhibición de la DI por el propiltiouracilo ya se ha m encionado anteriormente. La am iodarona, fármaco antia­ rrítmico, tiene bastante similitud estructural con la lo que le permite inhibir la desyodización d e la y de la r l3 producida por la DI y posi­ blem ente por la 02 (fig. 10-6). Esto provoca un aumento d e la en plasm a con el objeto de m antener la en suero en ios niveles nor­ males. También se produce u n aum entó d e la TSH durante las prime­ ras sem anas del tratamiento, que vuelve gradualmente a la normali­ dad cuando se reestablece el equilibrio del eje tiroideo"'^ Las tasas de aclaram iento metabólico de la T^ y la Tj disminuyen un 20 al 25%, con u na reducción en el índice de conversión fraccional d e T, a Tj de alre­ ded o r del 50%. El m ecanism o probablem ente implica la inhibición competitiva por el fárm aco o por uno de sus metabolitos, o quizás tam bién por inactivación d e la DI y la degradación acelerada de la D2. La am iodarona tam bién inhibe el transporte activo de T, y T3 en los hepatocitos"^, y el m ismo fármaco, o uno de sus productos, puede in­ terferir con la unión d e la T3 a los receptores de horm onas tiroideas. Los efectos d e la a m io d aro n a se p are c e n a los q ue se o bservan con los d erivados d e la yodoanilina, anteriorm ente utilizados p ara la visualización de la vesícula biliar (v. fig. 10-6). El ácido yopanoico y el ipodato inhiben las d esyodinasas, com pitiendo con los sus­ tratos d e la yodotironina^', lo q ue los hace útiles en el tratam iento agudo de pacientes c o r hipertiroidism o grave, aunque actualm en­ te no están disponibles p a ra u so clínico e n Estados U nidos'” Las dosis altas d e glucocorticoides (10 veces la dosis d e sustitu­ ción) reducen d e form a im portante el índice T^/T^ e n plasm a, lo que sugiere un bloqueo d e la conversión de T^ a T3, El índice de rT, a T^ aum enta, d an d o lugar a la posibilidad de q ue esté a um entada la ac­ ción de la D3‘°®. Estos efectos se resuelven durante el tratam iento a largo plazo, de m odo q ue la función tiroidea a pe n as resulta afecta­ da, h aciendo innecesaria la sustitución con horm ona tiroidea en los p acientes en tratam iento crónico c on glucocorticoides.

Figura 10-6 ■ Comparación de la estructura química de la tiroxina (TJ con la de dos compuestos que bloquean la desyodación de las yodotironinas. En los pacientes tratados con amiodarona se produce una inhi­ bición de la conversión de T^ en triyodotironina (T,), que puede deberse al efecto tanto del mismo fármaco como de un producto metabólico. El ácido iopanoico y las yodoanilinas afines son inhibidores competitivos de las tres desyodasas de las yodotironinas.

La horm ona d e c recim iento recom binante aum enta los índices de Tj/T^ circulantes y reduce los índices de rlg/T^'®®. Esto tam bién se produce e n los pacientes c on hipotiroidism o q u e reciben levotiroxina, lo q u e indica que se trata de un efecto periférico. La falta d e horm ona d e crecim iento se aso cia con un a dism inución del índice T^/T^ en suero, relacionado posiblem ente con una dism inu­ ción d e la desyodización del anillo externo. La falta de selenio en la d ieta tam bién inhibe la síntesis d e DI en los h um anos"”.

■ M e c a n is m o de a cció n de las h o rm o n a s tiroideas Las h orm onas tiroideas a ctúan fijándose a u n receptor de horm onas tiroideas (TR) específico, nuclear y ligado al ADN. Por regla general, se trata de un heterodím ero con el receptor X retinoide (RXR) a se­ cuencias específicas (elem entos d e respuesta de la horm ona tiroi­ dea [TRE] dictados por las preferencias d e fijación del ADN del com ­ plejo RXR-TR (o TR-TR) (fig. 10-7). En el Capítulo 4 se estudia el m e­ canism o general de aparición d e sus efectos p or ligandos activado­ res de los receptores nucleares, com o la T,. La Tj presenta u na afini­ dad de unión p or los receptores de horm onas tiroideas unas 15 veces mayor que p ara la T^, lo que explica su función com o horm ona tiroi­ d e a activa. En el ser hum ano existen en crom osom as diferentes (77?a en el crom osom a 17, y Tfip en el crom osom a 3) d os genes ( a y p) distintos del receptor de la horm ona tiroidea. Diversos productos génicos aparecidos por escisión d e c ad a u no d e estos genes forman productos tanto activos com o inactivos. Las proteínas activas son TRo, y los receptores de horm onas tiroideas p,, ^ y P3'". La estructu­ ra d e los receptores d e horm onas tiroideas se ajusta a u n a proteína

S e c c ió n I I I T iroide s

Figura 10-7 ■ Esquema de la activación y la inactivación de las hor­ monas tiroideas en una célula que expresa D2 y D3, como una célula de la astroglía o una neurona. La triyodotironina (T,) que entra en la célula puede ser desyodada a 3,3' (diyodotironina) o bien entrar en el núcleo y fijarse al receptor de hormonas tiroideas. Otra fuente adicional de T, es la generada por la desyodación en el anillo externo de la tiroxina (T^) intracelular. La interacción de la T, con el receptor de hormonas tiroideas (TR) fijado como heterodímero con un receptor X retinoide (RXR) al elemento de respuesta de la hormona tiroidea (TRE) puede cau­ sar tanto un aumento como una disminución de la transcripción del gen. Esto ocasiona la aparición de variaciones paralelas de las concentracio­ nes de las proteínas más significativas, lo que, en definitiva, produce la respuesta de hormona tiroidea de una célula determinada.

q ue p resenta tres principales dom inios funcionales: un ADN de transporte, un ligando d e fijación y un dom inio d e activación transcripcional m ayores en el extrem o carboxil terminal. En los diversos receptores de h orm onas tiroideas existen prefe­ rencias específicas de tejido, lo q ue sugiere q ue estos receptores presentan diferentes funciones e n los tejidos‘’l En general, al pare­ cer los TRP y especialm ente TRPj tienen u na función significativa en el hipotálam o y en la hipófisis, es decir, allí d o n d e se p roduce la re­ gulación de la función tiroidea’’^ Adem ás d e las diferencias en los grupos am ino-term inales dei TRp, y el TRp2, las do s proteínas tam­ bién están reguladas p o r unos prom otores diferentes que, a su vez, pued en funcionar con u nos patrones específicos de tejido. El TRpj presenta un m ecanism o d e hiporregulación p o r la Tj, aunque no se afecta la expresión del ARNm del TRP,’'l Asimismo, el TRP^ también se ex presa en la cóclea. El TRo, se expresa en todos los tejidos, pero su ARNm se ex presa especialm ente en el riñón, hígado, cerebro y corazón. El ARNm del TRa, tam bién se expresa en el cerebro y, a niveles inferiores, en m úsculo esquelético, pulm ones y corazón. El ARNm de TRPj se expresa a niveles m uy bajos, a unque a bunda m ás en el hígado, el riñón o los pulm ones que e n otros tejidos. Los experimentos e n los que la TRa y la TRp han sido inactivadas dem uestran sus diferentes papeles fisiológicos'‘^ En el ratón, la disrupción del gen del TRp (tanto del TRP, com o del TRP^) causa sordera, u na acusada reducción de la sensibilidad del m ecanismo d e retroalim entación del eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo y u na disminución de la DI hepática'®^'^^ '^. Por tanto, en estos anim ales la concentración tanto d e !a TSH com o de la horm ona tiroidea están marcadam ente el­ evadas, de forma similar a la observada en familias con resistencia a la hormona tiroidea (RHT), en las que las mutaciones del 77?P se asocian con una intensa disminución de su afinidad de transporte por la Este defecto e n la unión p roduce u na proteína TRp, o TRp^ q ue actúa

como un inhibidor negativo dom inante de las proteínas TRp intactas codificadas por el alelo normal (v. Caps. 4 y 12, respectivamente), A pesar de la evidencia de la alteración de los m ecanismos de regula­ ción d e la respuesta, los ratones con déficit de TRp presentan escasas alteraciones cerebrales y cardíacas. El efecto de la disrupción de la TRa, en el ratón es bastante diferente. Los efectos fenotípicos predomi­ nantes son la presencia de una ligera bradicardia e hipotermia. Estos resultados h a n llevado a g eneralizar q u e la regulación de la re spuesta d e los efectos de la horm ona tiroidea y el desarrollo co cle ar son funciones d el TRP, m ientras q ue la función cardíaca y el m etabolism o d e la energía están regulados m ás p robablem ente por el TRa. Es probable q u e las p equeñas diferencias e n los dom i­ nios ligando-unión d el T R a y el TRp p erm itirá n d ise ñ a r a n á lo ­ gos de horm onas tiroideas con funciones selectivas p ara u no u otro de estos receptores"*. Esto p u e d e d ar com o resultado fárm acos que podrían, por ejemplo, suprimir la TSH en pacientes con cáncer de tiroides, sin inducir taquicardia, com o el GC-1"^. Se están investigando otros posibles m ecanism os p ara explicar la acción de las horm onas tiroideas p or interacción c on la m em bra­ na. El papel fundam ental d e la T, e n la activación de los genes d e ­ pendientes de las horm onas tiroideas sirve com o argum ento para afirm ar que la T^ funciona principalm ente com o una prohorm ona. Sin em bargo, las continuas investigaciones m uestran que los a n álo­ gos d e la T^ y d e las h orm onas tiroideas, com o el GC-1, pueden acti­ var la MAPK y p resentan efectos proangiogénicos en un modelo'^”. La señal d e la MAPK da com o resultado la fosforilación d e la serina de varias proteínas del núcleo, lo q ue se produce a los p ocos minu­ tos de la exposición de los análogos a los efectos del 17p-estradiol. La relevancia fisiológica d e estos efectos está actualm ente bajo in­ vestigación. El efecto d e laT^ p er se pa ra iniciar la ubiquinización de la D2 tam bién es u n efecto epigénico, n o genómico^'.

REGULACIÓN DE LA FU N C IÓ N TIROIDEA_____________________________ ■

Eje h ip o tá la m o -h ip ó fis o -tiro id e o

Junto con el hipotálam o y la hipófisis, el tiroides participa e n un clá­ sico m ecanism o de control por retroalimentación (fig. 10-8). Ade­ más, existe una relación inversa entre el nivel de yodo orgánico pre-

Flgura 10-8 ■ Papel de la T^y la T, en la regulación de las respuestas de secreción de la TRH y TSH. La T^ segregada debe convertirse en T, para producir sus efectos. Esta conversión, catalizada por la DI, puede tener lugar en tejidos como el hígado (l), riñón (K) o tiroides (T). La D2 está presente en el tiroides (T), músculo esquelético (SM), posiblemente en el músculo cardíaco (CM) y en la hipófisis e hipotálamo humanos.

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sente en la glándula y la velocidad de formación de hormona. Este tipo de m ecanism os de autorregulación sirve p ara estabilizar la velo­ cidad de síntesis d e horm ona pese a las fluctuaciones existentes en la disponibilidad de yodo. En parte, la estabilidad en la producción d e horm ona se consigue porque el gran depósito intraglandular equi­ libra los aum entos o dism inuciones agudas d e la síntesis d e h orm o­ na. A su vez, los m ecanism os de autorregulación intraglandulares tienden a m antener constante el depósito de h orm onas tiroideas. Fi­ nalmente, el m ecanism o de retroalim entación hipotálamo-hipofisario detecta las variaciones relacionadas con la disponibilidad d e hor­ m onas tiroideas libres, a unque sean pequeñas, y actúa para corregir­ las. Existe u na estrecha relación entre el hipotálamo, la adenohipófisis, el tiroides y los centros nerviosos cerebrales. De esta m anera, y mediante u n clásico control d e retroalim entación negativa, la dispo­ nibilidad d e h orm onas tiroideas m odifica la función d e todo el com ­ plejo. No obstante, sobre el eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo también actúan otros neuropéptidos y horm onas adicionales (v. Caps. 7 y 8).

Síntesis y secreción de horm ona liberadora de tiroiropina (TRH). La TRH e s un tripéptido m odificado (piroglutamil-histidilprolina-am ida) derivado de una gran m olécula pre-pro-TRH que contiene cinco secuencias progenitoras. Los péptidos de TRH son liberados a p artir d e la pre-pro m olécula p o r una peptidasa q ue ac­ túa a nivel de los residuos laterales de lisina/arginina. La TRH se ex­ presa en el hipotálam o, el cerebro, las células C del tiroides, las célu­ las p del p áncreas, el m iocardio, los órganos reproductores, inclu­ yendo la próstata y el testículo, y la m édula espinal. La región parvicelular d e los núcleos hipotalám icos paraventriculares e s donde se origina la TRH que regula la secreción de TSH. La región lateral 5’ del gen q ue codifica la TRH po see u n as secuencias q ue m edian las respuestas a los glucocorticoides y el AMPc. Además, por lo menos do s elem entos de esta región del gen p u ed en ofrecer u n a regulación negativa d e los com plejos del receptor de horm onas tiroideas'^'. La TRH discurre p o r los axones d e las n euronas peptidérgicas d e la em inencia m edia y e s liberada cerca del plexo portal hipotálamohipofisario- Los cu erpos de las n euronas q ue producen TRH están inervados p o r axones que contienen catecolam inas, neuropéptido Y y som atostatina, y todos ellos p u ed en influir sobre la velocidad de síntesis d e TRH a partir de la m olécula d e pre-pro-TRH (v Cap. 7). En los h um anos en ayunas se observa u n a im portante reducción de la TSH, asociad a con u na reducción de las concentraciones de leptina. Esto se d eb e a u n a dism inución en la am plitud d e los pulsos de TSH'^l A diferencia d e lo o bservado en las ratas, sólo la adm inis­ tración d e cantid ad es suprafisiológicas de leptina atenúa parcial­ m ente la reducción de TSH, lo q ue sugiere q ue p ueden existir algu­ n as diferencias entre los hum anos y las ratas en el papel de regular TRH-TSH. La leptina no norm aliza la reducción de la T^ por el ayuno, lo q ue sugiere q u e la reducción de la conversión de f , a Tj n o se re­ laciona con la dism inución de esta adipocina'^l Como confirmación de lo anterior, m ientras q ue u n a mutación inactivadora del gen d e la leptina hum ana cau sa obesidad m órbida e hipogonadism o, no se aso cia con hipotiroidismo central, lo cual sugiere que existen dife­ rencias en estos sistem as entre los h um anos y los roedores'^^ Aunque al actuar en el hipotálam o la T, suprim e los niveles del ARNm de la pre-pro-TRH'^''''^^ la regulación normal por retroalimenta­ ción de esta síntesis p o r parte de las horm onas tiroideas requiere la presencia en la circulación de u na com binación de T^ y de T^ en el SNC, convirtiéndose esta última en T, por vía de u na 5'-desyodación en astrocitos y tanicitos (v. fig. 10-4). Así, parte de la retroalimenta­ ción negativa inducida p o r la T^ p uede generarse en la eminencia m e­ dia/núcleo arcuato, donde los neuropéptidos y la Tj ingresan en el sistema portal hipofisario’^^ Adem ás de inhibir la síntesis de ARNm de la prepro-TRH, la horm ona tiroidea tam bién b loquea la capacidad de la TRH de estimular la liberación de TSH desd e los tirotropos.

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Síntesis y secreción de la tirotropina (honnon luiante del tiroides). La TSH es el principal regulador d e los estados m or­ fológicos y funcionales del tiroides. Se trata de una glucoproteína

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segregada p or los tirotropos en la p arte anterom edial d e la adenohipófisls (v. Cap. 8), La TSH está com puesta por u na subunidad a de 14 kDa (92 am inoácidos) que es com ún a la de la horm ona lutelnizante (LH), la horm ona foliculoestimulante (FSH) y la gonadotropina coriónica hum ana (hCG), y u n a subunidad P específica sintetizada en los tirotropos, que es u n a proteína d e 112 am inoácidos. En los ti­ rotropos norm ales y en los tum ores d e células tirotrópicas hay un exceso d e síntesis de la subunidad a , indicativo de que la cantidad de subunidad p es lo que limita la tasa d e secreción de TSH. Las concentraciones de subunidad a en el suero oscilan entre 0,5 y 5 )ig/l pero aum entan en las mujeres posm enopáusicasy en pacientes con tum ores hipofisarios. La TRH aum enta la transcripción de am ­ bas subunldades, y la horm ona tiroidea la suprime; é stas son las dos influencias m ás im portantes e n la síntesis d e la TSH. La glucosilación fisiológica de la TSH im plica la adición d e oligosacáridos ligados a asparagina preform ados en el retículo endoplásmico, posteriores m odificaciones en el a parato de Golgi proximal y distal, y finalmente la aparición de la horm ona intacta plegada en los gránulos secretores'^l Para este p roceso e s necesaria la TRH. La glucosilación d e las s ubunldades las protege de la degradación intracelular y perm ite el plegam iento norm al de las cadenas proteínicas d e m odo q ue las conexiones internas d e disulfuro están correc­ tam ente formadas. La glucosilación tam bién es n ecesaria p ara con­ seguir una actividad biológica c om pleta'“ ''^^. La actividad biológica d e la TSH en el suero d e p acientes con tum ores hipofisarios o altera­ ciones hipotalám icas es inapropiadam ente baja, en com paración con la actividad inmunológica d ebida a deficiencia d e TRH“®. En el suero normal, la TSH está presente en concentraciones entre 0,4y 4,2 mUl/l. La concentración de TSH aum enta en el hipotiroidismo primario y se reduce e n la tirotoxicosis. La semivida plasmática d e la TSH es, aproximadamente, de 30 minutos, y en el ser hum ano el índice de producción oscila entre 40 y 150 mUl/d. La TSH circulante m uestra dos tipos de variaciones. Las variaciones/ju/sáff/es se caracterizan por fluctuaciones a intervalos d e 12 horas. La magnitud de los pulsos de TSH disminuye durante el ayuno, la enferm edad o tras la cirugía'^^ Las variaciones c/rcorf/anas se caracterizan por un brote nocturno que pre­ cede al inicio del sueño y que, al parecer, e s independiente del ritmo de cortisol y de las fluctuaciones séricas de las concentraciones de T, y de Cuando el inicio del sueño se retrasa, el brote nocturno de TSH es m ás intenso y prolongado, y el inicio precoz del sueño se aso­ cia con u n brote d e m enor magnitud y duración. El grado de hipofunción tiroidea posteriora la destrucción del hipotálam o es m enos grave que el observado tras la hipofisectomía, y en el primer caso la función tiroidea residual p uede modificarse aum entan­ do o disminuyendo la concentración sanguínea de horm onas tiroi­ deas. Por tanto, las horm onas tiroideas m edian la regulación por re­ troalimentación de la secreción de TSH y, asimismo, la TRH determina su punto d e ajuste (v, fig, 10-8). Existe u na relación lineal inversa entre la concentración de T^ libre en suerciy el logaritmo de la TSH (fig. 10-9), lo que convierte a la concentración de TSH sérica en un excelente y sensible indicador del estado del tiroides en los pacientes con un eje hipotálamo-hipofisario normal. Los estudios recientes de marcación selectiva de genes m uestran que la secreción de TRH es, probable­ mente, el factor dom inante que m edia la regulación de la respuesta de las horm onas tiroideas a la secreción de TSH, ya que la secreción mar­ cadam ente aum entada de la TSH en ratones con inactivación de la TRp no se puede mantener en ratones que no poseen el gen 77?W“ . Esto es, e n cierto m odo, sorprendente, dado el hipotiroidismo m enos grave de tipo hipotalámico en com paración con el hipotiroidismo pri­ mario, pero puede explicarse por la naturaleza absoluta del déficit de TRH que s e consigue m ediante la manipulación génica, a diferencia de la situación clínica e n los hum anos con hipotiroidismo central en los que la deficiencia de TRH probablem ente no es completa. La somatostatina (SRIH) actúa a través de una proteína G inhibido­ ra (G¡) que disminuye la secreción d e TSH tanto in vitro com o in vivo. Sin embargo, el tratamiento prolongado m ediante un análogo de la somatostatina no causa la aparición de hipotiroidismo’^'"^. Asimis­ mo, se observan unos efectos agudos similares durante la infusión de

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S e c c ió n I I I T iroide s

Figura 10-9 ■ Relación logarítmica/lineal entre las concen­ traciones de tirotropina (TSH) (eje vertical) y tiroxina libre (T^L). Se muestran las concentraciones habituales de la libreen pacientes con hipertiroidismo, eutiroidismo e hipotiroidismo. {Modificado de: Spencer CA, LoPresti JS, Patel A, et al. Applications of a new chemiluminometric thyrotropin assay to subnormal measurement. J Clin Endocrinol Metab 1990;70:453-460.)

dopam ina y tras la adm inistración d e bromocriptina, un agonista de la dopam ina. Am bos fármacos provocan una inhibición de la adenilato ciclasa. Por otro lado, el bloqueo del receptor de la dopam ina cau­ sado por la m etoclopram ida aum enta la concentración sérica basal de TSH tanto e n los eutiroideos com o e n los pacientes con hipotiroidismo. Aunque estos datos sugieren que la dopam ina es un regulador de la secreción de TSH, la adm inistración crónica d e agonistas d e la do p a m in a (p. ej., en el tratam ien to d el p ro lactin o m a) no provoca la aparición d e un hipotiroidismo centra!, lo que indica que los m eca­ nismos com pensadores anulan estos efectos agudos'^®. Diversos fárm acos y horm onas p ueden suprimir la secreción de TSH (tabla 10-6). Aunque adm inistrados en dosis elevadas, los glucocorticoides causan u na supresión transitoria d e la secreción de TSH, y el tratam iento prolongado no se asocia con la aparición de hipotiroi­ dism o c e n tra P l Asimismo, los pacientes con enferm edad d e Cushing presentan u na producción de TSH inferior a lo normal, aunque ello tiene efectos mínimos'^^ '^ sobre la producción de la T,. El bexaroteno, un agonista del RXR utilizado en el tratam iento del linfoma de células T, provoca u na supresión suficiente de la TSH com o para causar la a parició n de un h ipotiroidism o central, presu m ib lem ente debido a una reducción d e la transcripción del gen d e la TSH-p‘^° ‘''°. Recientemente, se ha identificado un agonista del receptor de la TSH, la tiroestimulina. Se trata de un heterodímero no covalente de dos proteínas, o2 y PS. similares a las proteínas horm onales. Se sintetiza en los corticotropos y la placenta, posee alta afinidad p ara los receptores de la TSH, y aum enta las horm onas tiroideas en ratas con u na TSH su­ primida''". Actualm ente, se están realizando estudios para determinar si esta proteína está presente en la circulación y cóm o se regula.

TABLA 10-6 COMPUESTOS ENDÓGENOS Y EXÓGENOS CAPACES DE SUPRIMIR LA SECRECIÓN DE TIROTROPINA Hormonas tiroideas y análogos Dopamina y agonistas de la dopamina Somatostatina y análogos Dobutamina Clucocorticoides (administración aguda, dosis altas) Interleucina-lp, ¡nterleucina -6 Factor de necrosis tumoral a Bexaroteno (agonista del receptor X retinoide) Fenitoína

■ Déficit de yodo En los vertebrados, la respuesta a un déficit de yodo está pensada para conservar este elemento y m ejorar la eficiencia de su utilización. Estos ajustes se producen a diversos niveles: hipotálamo, hipófisis, tiroides y tejidos periféricos. La eliminación del yodo en la dieta causa una rápi­ da d ism inución d e las co n ce n tra cio n es séricas d e T^, a sí com o un aumento simultáneo de la TSH (fig. 10-10)“l Merece destacarse que en estos casos no se produce una reducción detectable de la l j , lo que sugiere que la señal para aum entar la TSH debe originarse en una disminución d e la T^ generada a nivel intracelular a partir de la T^ d e la hipófisis, el hipotálam o o ambos. La TSH aum enta ei NIS, la tiroglobulina, la síntesis de TPO, la organificación del yodo y el metabolismo de la tiroglobulina (v. fig. 10-2), Asimismo, a causa d e la disminución del suministro de yoduro y d e la relación DIT/MIT, disminuye !a relación T,/T, de la tiroglobulina y, pese a la coexistencia de u na reducción de la secreción d e T,, probablem ente aum enta la velocidad d e secreción tiroidea d e T^, La TSH tam bién estimula la división celular y ocasiona la aparición de bocio. En el m odelo de la rata, la disminución de la concentración plasmática d e T^ aum enta de 5 a 20 veces ia D2 en el SNC, hipotálam o e hipófisis, con lo que se incrementa la eficiencia de la conversión d e X, en Tj. En los casos de déficit intenso de yodo, tam ­ bién disminuye la D3 e n el SNC, io q ue prolonga a ese nivel el tiempo medio’"’^ ''’'' de residencia de la T,, Esto permite q ue la concentración sérica de T3 perm anezca normal, y que la T3 del SNC s e reduzca tan sólo m oderadam ente incluso tras disminuciones de hasta 10 veces de la T^ circulante'''^ La asociación positiva entre el retraso mental en una región con déficit de yodo de China y dos SNP frecuentes en el gen Dio2 dem uestra el importante papel de la D2 en los humanos''*®. Pese a la elevación d e la TSH y la concentración casi indetectable de T, en roedores con déficit agudo de yodo, se preservan así el creci­ miento. el consum o de oxígeno (0^) y la hom eostasls térm ica’'” '''®. Sin embaído, si el déficit d e yodo es muy Intenso y prolongado, aparece un hipotiroidismo manifiesto. En el ser humano, estas alteraciones com pensadoras de la función tiroidea entran en funcionamiento cuando la ingesta total de yodo es inferiora 75 pg/d (v, tabla 10-1). Esta situación se observa en muchos países de Europa y d e América del Sur, así com o en cientos de millones de personas residentes en zonas con déficit d e yodo d e China, India, Indonesia y África'''* '^, Esto con­ vierte en preocupante la disminución reciente en la ingesta d e yodo en Estados Unidos, que alcanzó el 50% en NHANES IIP, Estas alteraciones d e las horm onas séricas h an sido bien descri­ tas en p ersonas residentes en zonas con déficit de yodo^^* y tam bién en pacientes con m utaciones del NIS'** Sin em bargo, esto puede

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TABLA 10-7 CONTENIDO EN YODO DE DIVERSOS FÁRMACOS Y PREPARADOS' Solución saturada de yoduro potásico Solución de lugol Sal yodada (1 parte de KI/10.000 NaCI) Amiodarona lopanoato, ipodato Medios de contraste angiográficos y de TC Povidona yodada Comprimidos Kelp Vitaminas prenatales Glicerol yodado Cantidad de yodo necesaria para suprimir el yodo radiactivo a < 2 %

38 mg/gota 6 mg/gota 760 pg/10 g 75 mg/comprimido de 2 0 0 mg 350 mg/comprimido 400-4.000 mg/dosis 10 mg/ml

150 150 25 > 30

fjg/comprimido pg/comprimido mg/ml mg/d

NaCI: cloruro sódico; TC: tomografía computarizada; Kl: yoduro potásico. *En Estados Unidos, la ingesta habitual de yodo es de 100-400 pg/d.

Días co n DBY Figura 10-10 ■ Efectos de la depledón aguda del yodo de la dieta sobre las concentraciones séricas de triyodotironina (T,), tiroxina (TJ y tirotropina (TSH) de la rata. Los animales recibieron una dieta de bajo contenido en yodo (DBY) con o sin suplementos de yoduro potásico (Kl) en el agua de bebida. (De: Riesco G, Taurog A, Larsen PR, Krulich I. Acute and chronic responses to iodine deficiency in rats. Endocrinology 1977; 100:303-313.)

r o observarse en los m iem bros an cianos de un a población en los q ue se desarrolla con frecuencia u n a autonom ía tiroidea. En el ser hum ano, la respuesta fisiológica al déficit de yodo es sim ilar a la que se produce durante el desarrollo del hipotiroidismo primario"^. Tam bién a p arece cu an d o la eficiencia del atrapam iento y organificación del yoduro dism inuye, com o en el c aso de pacientes con e n ferm ed ad d e H asfiim oto o d e Graves q u e rec ib en tratam iento con tioureas^®-*®. La b ase fisiológica de esta serie d e acontecim ientos e s evidente. La Tj tiene aproxim adam ente tres veces la p otencia de la profiorm ona y contiene sólo tres átom os de yodo. Esto conduce a un uso cuatro v eces m ás eficiente del átom o d e yodo. El manteni­ m iento d e la Tj circulante norm al, independientem ente de las con­ centraciones de T, en suero, d ebería proporcionar horm ona a los tejidos en los que la T3 del n úcleo viene com pletam ente derivada del plasm a, com o el hígado, riñón y corazón (v fig. 10-5).

Exceso de y o d o El tiroides tam b ién está protegido co n tra un exceso d e y odo, que po d ría, p o r otro lado, p rovocar hipertiroidism o. Al igual que o cu ­ rre c o n la resp u esta ob serv ad a en el déficit d e yodo, ante u n a situa­ ción d e ex ceso d e yodo el o rganism o p resen ta múltiples niveles de defensa. El origen m ás frecuente del exceso d e yodo e s d e tipo farm acológico, co n m edios d e co n traste angiográficos, am iodaror a y povidona y o d a d a (tab la 10-7).

Efectos del aum ento de la ingesta de yodo sobre la síntesis de horm ona tiroidea. La cantidad de yodo q ue experim enta el proceso de organificación m uestra una respuesta bifásica al aum entar las d o­ sis de yoduro, con un aum ento inicial, y una posterior disminución

com o consecuencia del b loqueo relativo del transporte o i^ánico del elemento. Esta disminución del yodo orgánico secundaria al aumento de las dosis de yoduro, efecto d e Wolff-Chaikoff, e s el resultado de la presencia d e una elevada concentración d e yoduro inorgánico en e! interior d e la célula tiroidea'''^'“ . La susceptibilidad de aparición del efecto d e Wolff-Chaikoff puede aum entar por estimulación del m eca­ nismo de atrapam iento del yoduro (p. ej., en pacientes con enferm e­ dad d e Graves) o durante u na estimulación persistente con TSH o en pacientes con trastornos d e la organificación del yodo durante el tra­ tamiento con tioureas, en la enferm edad de Hashimoto o e n tiroides previamente irradiados m ediante o radioterapia externa. En estas situaciones, si se administra un exceso d e yoduro durante largos p e­ ríodos d e tiem po'^ p uede aparecer bocio e hipotiroidismo (mixedem a por yoduro). El m ecanism o de inhibición de la oi^anificación puede implicar los efectos de elevadas concentraciones de yoduro sobre las organificaciones catalizadas por TPO y TH0X2, En sujetos sa n o s tratados con yoduro, la inhibición de la form a­ ción de yodotironina se reduce co n el tiem po. Este fenóm eno de «escape» o «adaptación» se p ro duce d ebido a una reducción d e la actividad d el transporte d e yoduro, probablem ente a través d e u na dism inución en la expresión del NIS. En consecuencia, el yoduro tiroideo se reduce a concentraciones insuficientes com o p ara m an­ tener el efecto Wolff-Chaikoff d e form a completa'°^‘*®. Lo que es m ás im portante, esto no se produce e n el feto en el tercer trimestre, p o r lo que d e b e evitarse la ingesta crónica de altas dosis de yodo d u ran te el e m barazo p orque p odrían ca usar hipotiroidism o fetal y bocio c om pensatorio potencialm ente o bstructivo (fig. 10-11).

Efectos sobre la liberación de horm onas tiroideas. Un impor­ tante efecto p ráctico d e las dosis farm acológicas d e yodo e s la rápi­ d a inhibición d e la liberación de horm onas tiroideas. E stose produce norm alm ente en cierto grado, p ero e s especialm ente evidente en p a­ cientes con enferm edad de Graves o con nódulos tóxicos (v. Cap. 11). Aunque no se conoce el m ecanism o p or el cual el yoduro inhibe la secreción de horm onas tiroideas, el efecto está m ediado a nivel de la célula tiroidea y no a través d e u n a acción sobre la TSH. El yodo tam bién disminuye la hipervascularidad y la hiperplasia característi­ ca s del b ocio tóxico difuso d e la enferm edad d e Graves. Este efecto facilita el tratam iento quirúrgico del trastorno'®*

■

F u n c ió n tiro id e a en el e m b a ra z o , el feto y el recién n acid o

El em barazo afecta prácticam ente a todos los aspectos relacionados con las horm onas tiroideas (tabla 10-8)^ '“ ''*'. Debido al aum ento de la

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S e c c ió n I I I T iroide s

Semanas de embarazo Figura 10-12 ■ Cambios de los diversos componentes críticos del eje tiroides-hipófisis durante el embarazo. Obsérvese el precoz aumento de la tiroxina (T^) libre, probablemente debido a la estimulación del tiroides por la gonadotropina coriónica humana (hCG), que durante el último tri­ mestre del embarazo produce una recíproca supresión moderada de la tirotropina sérica (TSH). TBG: globulina transportadora de tiroxina. {De: Burrow GN, Fisher DA, Larsen PR. Mechanisms of disease: maternal and fetal thyroid functíon. N EngI J Med 1994;331:1072-1078.)

Figura 10-11 ■ Recién nacido con bocio inducido por yodo secundario a la administración de un tratamiento con solución de lugol a la madre du­ rante el tercer trimestre de la gestación. Este ejemplo demuestra el peligro de la administración de un exceso de yodo durante el embarazo.

TABLA 10-8 EFECTOS DEL EMBARAZO SOBRE LA FISIOLOGÍA DEL TIROIDES

Cambios fisiológico: t Globulina transportadora de la tiroxina sérica t Volumen plasmático

Expresión de D3 en la placenta y (?) el útero Primer trimestre t de la hCG t Aclaramiento renal de |t Producción de T^; síntesis fetal de durante los trimestres segundo y tercero del embarazo t Consumo de oxígeno por la unidad fetoplacentaria, útero grávido y madre

Consecuencias relacionadas con el tiroides t T, y T, total; t producción de t Tamaño del depósito de T, y t producción de T^; t gasto cardíaco T Producción de libre; i tirotropina basal; t producción de t Necesidades de yodo

t

t Metabolismo basal; T gasto cardíaco

hCG: gonadotropina coriónica humana.

concentraciór de la TBG durante el primer trimestre d e la gestación, en las mujeres em barazadas las concentraciones séricas totales de % y T, aum entan a niveles d e hasta 1,5 veces d e los observados en las mujeres no em barazadas (fig. 10-12)“ '^. Aunque durante el primer trimestre del em barazo tam bién aum entan ligeramente las concentra­ ciones d e Tj y libre, se norm alizan hacia la sem an a 20 y disminuyen

ligeramente a partir de entonces y hasta su término. El aum ento en la libre se d ebe a la hCG, q ue e s un débil agonista p ara el receptor de TSH'“ . La disminución de TSH e n el suero e n las m ujeres durante el primer trimestre del em barazo resulta aún m ás sorprendente por cuanto coincide con numerosos sucesos q ue actúan p ara aum entar las necesidades m aternas de horm ona tiroidea. A demás del aumento de la TBG en suero, hay un aum ento del volumen plasmático, al igual que una inactivación acelerada de T, y por la expresión d e la D3 en la unidad feto-placenta-útero'^^’“ . B asado en los cam bios en las nece­ sidades de levotiroxina durante la gestación en m ujeres con hipotiroidismo primario, el aum ento estimado en la producción de tiroxina que se requiere durante este período es del 40 al 50%. Durante el em barazo, las necesidades de aum ento d e producción de la T, increm entan las necesidades d e yodo. Además, e sta n ecesi­ dad se com plica p or el h echo d e que el aum ento de la velocidad de filtración glom erular que se produce durante la gestación potencia el aclaram iento renal de yoduro y ocasiona un increm ento d e la excre­ ción urinaria fraccional del yoduro circulante. Asimismo, la ingesta m aterna d e yodo d eb e a um entar tam bién p ara aportar al tiroides fe­ tal el yoduro que necesita durante los trim estres segundo y tercero (v. tabla 10-8). Si no se satisfacen estas necesidades d e yoduro, las concentraciones séricas de disminuyen, y las de TSH aum entan. Esta serie de acontecim ientos está bien dem ostrada en zonas con déficit endém ico d e yodo o con u n aporte límite, com o en Bruselas*. En esta ciudad, el 70% de las mujeres som etidas a una m eticulosa monitorización durante el e m barazo mostraron un aum ento del vo­ lumen del tiroides igual o superior al 20%'^^ Este estudio contrasta con la a usencia d e b ocio durante el e m barazo observada e n los es­ tudios realizados en Estados Unidos'''l Tras el parto, las variaciones de la función tiroidea se norm alizan gradualm ente, y la concentra­ ción sérica de la TBG se normaliza a las 6-8 sem anas posparto. D urante el em barazo, la autoinm unidad está suprim ida, lo que afecta a las pacientes con enferm edad de Graves y de Hashimoto (v. Caps. 11 y 12)'“ , En general, en los pacientes con enferm edad d e Graves la estim ulación tiroidea m ediada por los anticuerpos contra el receptor de la TSH (TRAb) está ex a cerbada durante el p rim er trim estre y a tenuada d urante el segundo y tercer trim estres, p a ra a um entar de nuevo e n los prim eros m eses d e spués del parto. Los títulos d e a utoanticuerpos tiroideos se reducen durante la ges­ tación en las p acientes con enferm edad d e H ashim oto, p a ra subir d e form a im portante d espués del p arto en asociación con u n a fase

C a p ítu lo 10 F isio lo g ía d e l tiro id e s y eva lu a ció n dia gnó stica d e lo s p a c ie n te s c o n trastornos tiro id e o s

d e destru cció n celular tiro id ea a g u d a m ed iada p o r células T (en­ ferm edad tiroidea posparto, PPTD), lo q u e se p ro duce en alrede­ d o r del 30% de pacientes con en ferm edad de H ashim oto qu e tie­ nen tejido tiroideo residual significativo'®^. D ebido al increm ento de la m asa total de tejidos, durante el se­ gundo trim estre del em barazo, el m etabolismo basal aum enta. En ocasiones, junto con la dism inución d e la resistencia vascular perifé­ rica, la vasodilatación y u na taquicardia m oderada, las alteraciones observadas durante el em barazo sugieren el diagnóstico de tirotoxicosis (v. tabla 10-8). Es importante que los m édicos recuerden q ue es normal observar estas alteraciones durante el embarazo, especialm en­ te en el tratamiento de las pacientes gestantes con hipertiroidismo. F u n c ió n tiro id e a fetal. En el feto hum ano, el m etabolism o periféri­

co d e la difiere m arcadam ente del adulto, tanto cuantitativa como cualitativam ente. G lobalmente, la tasa de producción y degradación d e la T, p o r u n id a d d e m a sa c o rp o ra l e x c e d e a la del a d u lto en 10 veces. Además, la actividad catalítica d e la DI se reduce y la de D3 aum enta, favoreciendo la formación de iT, inactiva, generada a ex­ p en sas d e la Tj, La D3 se expresa en altas c antidades e n los tejidos fetales com o el hígado, la piel, el tejido traqueobronquial y urotelial y el epitelio gastrointestinal'*^ lo q ue p rovoca u n a concentración de Tj en suero p o r d ebajo d e lo norm al de forma persistente y una rT, elevada. Esto perm ite u n a conversión altam ente regulable de T, a T, p o r la 0 2 com o vía principal p ara generar T,tisu!ar''“. La función tiroidea fetal com ienza aproxim adam ente al final del prim er trim estre. A p artir de entonces, existen aum entos constantes en la TBG fetal, y e n la T, y T3 totales'^'-'^. Durante la gestación, los valores de TSH en suero so n m ayores q ue los q ue se o bservan en la circulación m aterna, y m ás altos de lo q ue podría esperarse e n adul­ tos con función tiroidea norm al. Esto indica q ue existe un aum ento de la resistencia hipotálam o-hipofisaria a !a durante el desarrollo fetal, lo que se esp ecu la q ue podría ser co nsecuencia de la secre­ ción aum entada d e A p e sa r d e u n a circulante baja, las concentraciones de libre fetal se aproxim an a las de la circulación m aterna a p artir de las 28 sem anas d e e dad gestacional. In te ra ccio n e s m ate rno fe ta les. El eje hipófiso-tiroideo del feto fun­ ciona com o u n a unidad que, e n esencia, e s independiente d e la madres.'i.i” A unque el paso trasplacentario de TSH de la m adre al feto es insignificante, no p uede decirse lo m ism o d e la m aterna. En lactantes con hipotiroidism o congénito secundario a déficit de TPO o atireosis, p o r regla general las concentraciones séricas d e en la s angre del cordón um bilical son de un tercio a la mitad de las norm a le s^ Por tanto, la transferencia de a la circulación fetal es im­ portante, p o r lo m enos en presencia de un elevado gradiente de concentración maternofetal. T eniendo en cuenta la capacidad del cerebro fetal para aum en tar la eficiencia de la conversión de T^ en T3, esta transferencia p uede se r significativa'^''. Además, antes del com ienzo d e la función tiroidea ya p uede encontrarse T^ e n los líqui­ do s am niótico y del celoma'^l El principal factor lim itante del transporte d e T^ y T, d e la madre al feto e s la D3 expresad a en el útero, la placenta y el epitelio fetal. F u n c ió n tiro id e a d e l re c ié n n a c id o . Los niveles totales medios de en el suero del cordón um bilical son de 150 nmol/1 (12 |Jg/dl). Aunque las concentraciones séricas de TBG son elevadas, no son tan altas com o las q ue se observan en el suero de la madre. En el em barazo a término, las concentraciones de T^ libre son, e n cambio, ligeramente inferiores a las de la madre. Las concentraciones d e T, en el suero del cordón um bilical son bajas (aproxim adam ente, 0,8 x 10-5 M, 50 ng/dl) y las d e rT^ y T3SO, so n altas5’’^3.i76 D espués del p ar­ to, e r el recién nacido la concentración sérica de TSH aum enta rápi­ dam ente, alcanza un valor m áxim o e n a lrededor de 2 a 4 h oras des­ pu és del nacimiento, y vuelve a su valor inicial dentro d e las siguien­ tes 48 horas'” . Clásicam ente, se en cuentran valores por encim a de 60 mUl/l. Al parecer, este pico neonatal de TSH se produce com o respuesta a u na intensa reducción d e la tem peratura am biental pos­

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parto. Durante las prim eras horas después del parto las concentra­ ciones séricas d e T^. T3 y tiroglobulina a um entan rápidam ente, y en las prim eras 24 h oras posparto se e ncuentran en el intervalo propio de un hipertiroidismo'^**. Aunque sin d uda este pico de TSH contribu­ ye al aum ento d e la concentración sérica de T,, al parecer también es un factor im portante el refuerzo de la conversión extratiroidea de T, en T, p or la DI o la D2^^ Asimismo, tam bién puede contribuir al aum ento d e la concentración sérica d e T3 la estim ulación adrenérgic a del gen Dio2, así com o la reactivación d e la D2 por s j desubiquinación en el tejido a diposo pardo, que probablem ente representan los factores que m ás contribuyen a este increm ento'” . Los lactantes prem aturos tienen u n eje hipotálamo-hipófiso-tiroid e o inm aduro, así com o unas concentraciones bajas de T^. T, y TSH'**°. Las concentraciones séricas de T^. TBG y T, libre tienden a relacionarse con la edad gestacional- Los lactantes pretérm ino pre­ sentan un pico de TSH tras el parto. Además, cuando la prematurid a d se asocia con com plicaciones, com o el síndrom e de dificultad respiratoria o trastornos d e la nutrición, a causa d e la combinación d e la dism inución de la p roducción de TBG, la inm adurez del tiroi­ des y la supresión del eje hipotálam o-hipofisario d ebido a enferm e­ dad, la T^ en suero, y especialm ente la Tj, pueden dism inuir hasta valo res m uy b ajo s por dism inución de la c onversión d e T^ a T^ y aum ento la actividad d e la D3'*'. En m uchos aspectos, estos cam bios son sim ilares a los q ue se observan en los adultos con enferm edad grave. Es preciso tener en cuenta todos estos tem as cuando se eva­ lúa el estado tiroideo d e un n iño prem aturo, e n particular por la alta prevalencia de hipotiroidismo congénito en este grupo d e edad'**^. Las tasas de producción d e horm onas tiroideas p o r u nidad de p e so son m ás e levadas en los recién nacidos y los niños q j e e n los adultos. Las n e cesidades diarias d e i-tiroxina son a proxim adam en­ te d e 10 ng/kg en los recién nacidos, y de unos 1,6 jig/kg e n los adultos'’^

Envejecimiento y tiroides En la perso n a san a d e e d ad avanzada, la T, libre e s norm al, p ero la TSH en suero e s relativam ente m ás baja en com paración co n los individuos jóvenes. Además, la T, e n suero e s m ás baja, aunque todavía existe algún desacuerdo en este punto'**'’. Los individuos con e d a d es com prendidas entre ios 80 y 90 años tam bién p resen­ tan un a reducción del índice de T^ a T^ en suero y, adem ás, u n a re­ ducción en la tasa d e secreción diaria d e TSH"*''. Los requerim ien­ tos de levotiroxina en casos d e sustitución com pleta se reducen aproxim adam ente un 20% a p artir d e la o ctava d é ca d a d e la vida.

■ Función tiroidea durante el ayuno o la enfermedad Durante la desnutrición o e n las enferm edades se producen cambios en la función tiroidea que consisten en u na reducción a nivel central de la secreción de TSH. una disminución de la activación d e la T, en la periferia y de ia unión de la T^ y la Tj a las proteínas en suero. El patrón de cam bios en las horm onas tiroideas circulantes y en la TSH durante el ayuno y la enferm edad son bastante similares. Durante el ayuno, existe una reducción del 50% o más en la Tj y un aumento de la iT, séricas sin cam bios iniciales en la T^ total o libre (tabla 10-9)'^^''“ . Aun­ que en los hum anos el papel d e determ inadas desyodinasas en estos cam bios durante el ayuno no se ha docum entado a nivel tisular. varias líneas d e evidencias sugieren q ue la DI y la D2 inducen u na disminu­ ción en la conversión periférica de a T ,, y la DI un aclaramiento re­ ducido de la rTj. El papel de la alteración de la conversión de T^ a T, catalizada por D2 en el músculo esquelético se basa en las evidencias recientes que atribuyen a esta enzima u n im portante papel e n la pro­ ducción periférica d e T3 en los h um anos, y e n el h allazgo d e u na ausencia completa d e D2 en el m úsculo esquelético en pacientes ter­ minales en la unidad de vigilancia intensiva^l Mientras q ue la reduc-

S e c c ió n I I I T iroide s

TABLA 10-9

C A M B IO S EN LAS H O R M O N A S TIROIDEAS D U R A N TE LA ENFERMEDAD

Gravedad de la enfermedad Leve Moderada Grave Recuperación

Causa probable t

i ii

TT

i

T t

ción de la desyodización catalizada por DI y D2 podría explicar una concentración baja d e T, y elevada d e rT,, en pacientes terminales de u na unidad de vigilancia intensiva se ha descrito la presencia de la enzim a inactivadora D3 en el hígado y el m úsculo esquelético"'^ La desyodización producida por la D3 aum enta la generación de rT, a partir de la T^, y convierte laT j,en diyotironina 3,3’ (v. fig. 10-3), lo q u e exageraría los cam bios q ue resultan de la m enor desyodización del anillo externo. Todavía no se h a podido establecer si durante la restric­ ción calórica tam bién aum enta la D3. La atenuación de la secreción de TSH, a pesar de la reducción d e las concentraciones de T, en el ayuno, se com entó anteriormente (v. «El eje hipotalámo-hipófiso^tiroideo»). Durante el ayuno, el c onsum o d e oxígeno basal y el ritmo cardía­ co declinan, y el equilibrio de! nitrógeno, inicialmente negativo, re­ gresa a sus valores norm ales'^l En algunos estudios, estos cambios en el m etabolism o se revierten parcialm ente adm inistrando T, exógena m ientras continúa el ayuno. Así, la dism inución de la durante el ayuno (y probablem ente durante la enferm edad) p uede considerar­ se com o u n a adaptación beneficiosa ahorradora de energía y d e ni­ trógeno. La m alnutrición crónica, com o se produce en la anorexia nerviosa, tam bién se asocia con u n a reducción de la en suero, y raram ente de la libre'“ "*l Las concentraciones de TSH perm ane­ c e r en los valores norm ales, aunque inapropiadam ente bajas e n el contexto de la reducción de la T^ circulante. Por el contrario, la so­ brealim entación, particularm ente m ediante hidratos de carbono, aum enta los índices de producción de Tj y la concentración de T^ sérica, reduce la iT, sérica y aum enta la term ogénesis basal'^. Durante la enferm edad, se produce u n a dism inución de la T, se libera de forma pulsátil la TSH y aum enta la rT,'”'. Este conjunto'de hallazgos se denom ina síndrom e de baja T,, síndrome del enfermo eutiroideo o enfermedad no tiroidea. Si la enferm edad progresa, se expresa el eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo, con la consecuente re­ ducción d e la T, libre. Esto se aso cia con u n a disminución del ARNm d e laTRH e r la PVN h um an a‘^1 D urante la enferm edad, un a um en­ to d e la producción de T^ p o r la conversión d e T, a Tj catalizada por D2 en los tanicitos que recubren el tercer ventrículo podría contribuir a la baja respuesta de la TSH a u na Tj baja en suero, particularm ente durante las infecciones'^^ Las citocinas, com o la interleucina-6, tam­ bién aum entan durante la enferm edad y de forma paralela a la dismi­ nución d e la circulante, a unque no está claro si todo ello es causa de los cam bios hipotalámicos®"'. Estos cam bios endógenos pueden ser, a d em ás, ex a g e ra d o s d e b id o a fárm aco s q u e su p rim en el eje TRH-TSH (por lo m enos, m om entáneam ente), com o la dopam in a y los glucocorticoides'’''-'^^ Los cam bios en la función tiroidea repre­ sentan u na continuidad en la q ue las alteraciones se hacen m ás gra­ ves d e forma progresiva y paralela al deterioro de la condición clínica del paciente (v. tabla 10-9). En los pacientes con enferm edades com o infarto d e m iocardio leve, procedim ientos quirúrgicos electivos o in­ fecciones com o pielonefritis o neum onía en un individuo previam en­ te sano se observan cam bios de leves a m oderados. En estas circuns­ tancias. la Tj libre en suero se reduce hasta en un 50%. y la concentra­ ción total d e rT, se duplica o triplica. La concentración d e T^ total en suero p erm anece normal, al igual que la TSH. A m edida que la enfer­ m edad se agrava, la reducción d e la T, y el aum ento de la r l, se hacen m ás m arcadas, pero, paradójicam ente, la T^ libre no disminuye cuan­ d o la TSH em pieza a caer. Esto se d eb e al aum ento de la fracción libre

N, i ii

ÍD 2, DI iÍD 2 , DI, ?TD3 iÍD 2 , DI, TD3

t

de la T^ en parte por la liberación de los ácidos grasos libres que re­ d u c en la unión d e la T^ a la TBG, Con frec u en c ia se observ a un aum ento paradójico e n la T^ libre al com ienzo d e la enferm edad, d e­ bido a estos cam bios'^l En la enferm edad grave prolongada, la T^ li­ bre sérica y la TSH se reducen de forma importante, la Tj se reduce en plasm a y e s apenas detectable en los tejidos'”®. En estos últimos p a­ cientes, los estudios postm ortem m uestran una reducción de la acti­ vidad hepática d e la DI de alrededor del 50%, ausencia d e D2 en el músculo esquelético, y presencia de D3 en el hígado y en el m úsculo esquelético'**. En estos individuos, la Tj tisular s e reduce de forma paralela con la disminución d e la concentración d e horm ona en sue­ ro. No se h an hallado diferencias e n el transportador d e T, MCT8 en el m úsculo esquelético o el hígado, pero no se han evaluado otras posibles alteraciones en los transportadores d e horm onas tiroideas. Es d estacable que en pacientes con hipotiroidism o prim ario que reciben levotiroxina se ha descrito el m ism o patrón global de cam bios observados en la enferm edad m édica aguda'^®. En estos pacientes, las c oncentraciones d e T^, Tj y TSH en suero se reducen alrededor del 50% en los prim eros 3 días, p robablem ente debido a la interrupción de la u nión d e la T^ p o r un a d ism inución d e la TBG, TTR y albúm ina, y tam bién por un bloqueo de las interacciones proteína-T^ debido a sustancias e ndó g en a s q u e interfieren^'’". Ade­ m ás, se p uede o b servar una m odificación traslacional de la TBG debido a u n a liberación catalizada p o r la serpina d e un fragmento carboxi-term inal d e la TBG en tejidos inflam ados, com o s e ha co­ m entado a nteriorm ente (v. «Unión de tiroxina a globulina»)^'^®. Se han introducido nuevos tratam ientos co n el fin de intentar m ejorar algunas de las principales alteraciones relacionadas con la enferm edad en el eje hipotálam o-hipofisario (incluyendo las dism inuciones d e la horm ona de crecim iento y las gonadotropinas). U na d e e stas nuevas terapias, la infusión d el p éptido 2 libera­ dor d e la horm ona de crecim iento (GHRP2), com binadas con la TRH, ha d ado com o resultado aum entos de la TSH, la y la T,, al igual que la IGF-1, insulina, y de los IGFBP 1.3 y 5^“ . M ientras que las mejorías bioquím icas fueron significativas, el estado clínico n o cam ­ bió. Tam poco la adm inistración d e T^ ni de T^ m ejoran los resultados en p acientes enferm os, y la m ejoría de la hiperglucem ia m ediante el uso de insulina n o ha cam biado las alteraciones de los parám etros relacionados con el tiroides en pacientes gravemente enfermos^“ . Aunque en los pacientes gravem ente enferm os s e observa una reducción d e las concentraciones séricas de la TSH, durante la fase de recuperación esta h orm ona e stim uladora p u ed e aum entar por encim a d e su intervalo norm al y m antenerse e sta elevación d e la concentración ha sta la norm alización d e los niveles d e T^ y T^ lib re ^ l Si el aum ento d e la concentración de la TSH s e asocia c on unas concentraciones aún bajas d e T^ libre, este p atrón p u e d e pres­ tarse a confusiones. Así, y a excepción del contexto clínico, estos pacientes c um plen del todo los criterios diagnósticos d e laborato­ rio d e hipotiroidism o prim ario. A demás, por regia general, durante su seguim iento se observa u n a norm alización de la TSH y d e la T^ antes d e transcurridos 1-2 m eses (v. tabla 10-9). A pesar de la gravedad d e estas alteraciones, especialm ente de la concentración de T,, es un tem a aún controvertido si en los pacientes m ás graves d eb e o no iniciarse una intervención terapéutica^'^®®^”^. Esto se d eb e a que e n la m ayor parte d e los estudios clínicos contro­

C a p ítu lo 10 F isio lo g ía d e l tiro id e s y eva lu a ció n dia gnó stica d e lo s p a c ie n te s c o n trastornos tiro id e o s

lados no se han dem ostrado los beneficios de la adm inistración a estos pacientes de suplem entos de T, o La única excepción es e! posible efecto beneficioso del tratam iento con T, e n los pacientes q ue h a n sido som etidos a u na cirugía de bypass coronario. Asi, aun­ q ue en un estudio se m ostró un efecto positivo, en otro no se com pro­ baron los efectos beneficiosos del tratamientrf®^'^'’®. Eje tiro id e o y e n fe rm e d a d e s n e u ro p s iq u iá tric a s . Los p a ­ cien tes con enferm ed ad es n eu ropsiquiátricas pu ed e n m anifestar diversas alteraciones de la función tiroidea. Así, m ientras en o ca ­ siones los pacientes c on trastorno bipolar p resentan ligeras eleva­ cio n es d e la con cen tració n sérica d e TSH y reducciones d e Tj libre, los pacientes con d epresión grave m uestran ligeros aum entos d e la sé rica y dism inución de la Otros pacientes con psicosis a g u d a p u ed en presen tar co n cen tracio n es sé ric as de TSH tanto norm ales com o bajas, a u n q u e tienden a m ostrar u n a elevación de los niveles d e libre^®®'^“ . Si bien no e stá del todo clara la etiología de e stas alteraciones m enores, e n estos p acientes los resultados de las p ru eb as de función tiroidea p u ed en ser sim ilares a los que se ob serv an en la e n ferm edad tiroidea prim aria, por lo que en estos c a so s d e b e realizarse u n correcto diagnóstico diferencial.

■ Efectos de otras hormonas sobre la función tiroidea G lu c o c o rtic o id e s. En las p ersonas sanas, la adm inistración aguda

d e dosis farmacológicas d e glucocorticoides elimina la liberación de tipo pulsátil d e las concentraciones séricas d e TSH. presum iblem en­ te reduciendo la liberación d e TRH^'“. Si la adm inistración d e gluco­ corticoides prosigue, se produce un fenóm eno de escape de esta supresión (tabla 10-10). Las dosis farm acológicas de glucocorti­ coides dism inuyen la concentración sérica d e T^ tanto en las p erso­ n as san as com o en pacientes con hipertiroidismo y, también, e n p a­

TABLA 10-10 EFECTOS DE O TR A S H O R M O N A S SOBRE LA F U N C IÓ N TIR O ID E A G lu co c o rtico id es

Exceso Disminución de la TSH, TBG, TTR (en dosis altas) Disminución de la relación T,/T^ y aumento de la relación rI,/T^ (en suero) Aumento de la producción de rT, (? T D3) Disminución de la secreción de y T, en la enfermedad de Graves Déficit Aumento de la TSH E stró gen os

Aumento de la slalilación y semivida de la TBG sérica Aumento de la TSH en mujeres posmenopáusicas Aumento de las necesidades de T^ en pacientes con hipotiroidismo A n d ró g en o s

Disminución de la TBG Disminución del recambio metabólico de la T, en las mujeres y disminución de las necesidades de T^ en los pacientes con hipotiroidismo H orm o n a d L CRECIMIENTO

Disminución de la actividad de la D3 D3: desyodasa tipo 3; T,, T.: T, y T . inversas; TBG: globulin. tiroxina; TSH; tirotropina; TTR: transtirretina.

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cientes hipotiroideos tratados con L-tiroxina. Este último hallazgo, junto con el aum ento asociado d e la producción d e rTj, sugiere que los glucocorticoides aum entan la actividad d e la La insuficiencia suprarrenal prim aria p u ede asociarse con la dis­ m inución de la T^ y la elevación de las concentraciones de TSH en suero, lo q ue sugiere la coexistencia d e u n hipotiroidismo primario. Sin em bargo, el tratam iento de la insuficiencia suprarrenal puede asim ism o solucionar del todo las alteraciones de la función tiroidea, lo que a su vez indica que. p or lo m enos en algunos pacientes, estas anom alías son m ás la consecuencia d e un déficit d e glucocorticoi­ des q ue n o d e u na enferm edad prim aria del tiroides^". No obstante, la prevalencia d e hipotiroidismo prim ario es m ayor en los pacientes con insuficiencia suprarrenal d e origen autoinmunitario, por lo que deb e realizarse el diagnóstico diferencial d e las dos c ausas (v. Cap. 14). De m anera similar, p u ede aparecer autoinm unidad tiroidea en pacientes tratados con éxito p or una enferm edad d e Cushing^’l E ste ro id e s gon a d a le s. Los estrógenos aum entan la TBG por los

m ecanism os que ya se han m encionado anteriormente^^. La adm i­ nistración d e estrógenos a m ujeres posm enopáusicas se asocia con un aum ento de la TSH del 15-20%^^ Presumiblemente, esto incre­ m enta la secreción d e T^, puesto q ue la T^ total aum enta y la T^ libre no se modifica. Asimismo, en los p acientes con hipotiroidismo pri­ m ario, los estrógenos tam bién aum entan las necesidades de L-tiroxina^‘^ Por el contrario, la adm inistración de andrógenos a mujeres disminuye la TBG, y en p acientes con hipotiroidismo prim ario dismi­ nuye el metabolism o d e la T^ y las necesidades d e levotiroxina^'"’. H o r m o n a d e l c re c im ie n to . La horm ona del crecim iento aum en­ ta la Tj libre d el suero y dism inuye la T^ libre tanto en las p ersonas san a s com o e n los pacientes tratados c on L-tiroxina, lo q ue sugiere la presencia de un a supresión de la actividad de la D3 o bien un aum ento d e la conversión de T, en T3'°®

EXAMEN FÍSICO DE LA G LÁ N D U LA TIRO IDEA_____________________________ Las manifestaciones de la enferm edad tiroidea se d eben generalmen­ te a una producción excesiva o insuficiente de horm onas tiroideas, síntomas locales e n el cuello (principalmente bocio, pero ocasional­ m ente dolor o compresión de las estructuras adyacentes), o, en el caso de la enferm edad de Graves, oftalmopatía o dermopatía. Un diag­ nóstico funcional de la enferm edad tiroidea se basa en una historia realizada cuidadosamente, una búsqueda meticulosa de signos físicos de hipotiroidismo o tirotoxicosis, y una valoración de los resultados de las pruebas de laboratorio. Aunque condicionado por el diagnóstico funcional, el diagnóstico anatómico d epende en gran m edida del exa­ m en físico d e la glándula tiroidea. Los signos clásicos d e un exceso o déficit de horm ona tiroidea se com entan e n los Capítulos 11 y 12. E x a m e n físico. El exam en del cuello se realiza m ejor con el p acien­ te sentado, bajo una b uena luz y c on el cuello relajado. Se debe pro­ porcionar al paciente un vaso de agua para facilitarle el tragar. El m édico d ebe inspeccionar primero el cuello, ligeramente extendido, especialm ente m ientras el paciente deglute. D ebe indentificarse la presencia d e antiguas cicatrices quirúrgicas, venas distendidas y eri­ tem a o fijación de la piel que la recubre. También hay que observar la posición de la tráquea. Si hay una m asa, d eb e determ inarse si se m ue­ ve al tragar. Una m asa en la parte media-alta del cuello, que sube cuando el paciente extiende la lengua e s la m anifestación clásica de un residuo del c onducto tirogloso o un quiste tirogloso. El movimien­ to al tragar representa una característica de la glándula tiroidea, debi­ do a que se e ncuentra incluida e n la fascia pretraqueal; esta caracte­ rística distingue un bocio d e la mayoría de m asas en el cuello. Sin em bargo, si el tam año del tiroides a grandado o cupa todo el espacio disponible del cuello puede perderse el movimiento ai tragar. Tam­

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S e c c ió n I I I T iroide s

bién se d e b e exam inar el dorso posterior de la lengua, que es el ori­ gen del conducto tirogloso y la ubicación del tejido tiroideo lingual. Excepto cuando el agrandam iento del tiroides es extremo, el exa­ men tiroideo puede realizarse rápidamente, con el paciente sentado frente al médico. El m édico debe realizar una presión suave con su pulgar en la zona caudal al cartílago cricoide para localizar el istmo del tiroides. Esto proporciona un punto de referencia adecuado para palpar los lóbulos de la glándula, a la vez que un aum ento del espesor del istmo o una textura firme sugerirán enseguida la presencia de un agranda­ miento generalizado del tiroides p o r enfermedad de Hashimoto o de Graves. Para exam inar el lóbulo derecho, el pulgar derecho d ebe m o­ verse lateralmente, sin dejar de presionar suavemente, con el fin de loca­ lizar el lóbulo del tiroides, presionándolo contra la tráquea a medida que el paciente traga sorbos de agua. Esta estrategia permite al pulgar desplazar lateralm ente el borde m edio del m úsculo esternocleidomastoideo, perm itiendo el acceso directo al lóbulo tiroideo completo. A m edida que el paciente deglute y mientras el pulgar sigue presionan­ do el lóbulo contra la tráquea con una presión suficiente como para desplazarla ligeramente sobre la línea media, el tiroides se deslizará hacia arriba y hacia abajo por debajo de la yem a del dedo pulgar. Ello permite una apreciación del tam año y la textura de la glándula, así como la presencia o la ausencia de nodulos. Para explorar el lóbulo izquierdo, se utiliza una estrategia similar con el pulgar izquierdo. El tiroides tam­ bién puede examinarse con el paciente sentado y el médico situado de pie por detrás, palpando con las yem as de los dedos de am bas manos. El m édico d ebe apreciar la forma de la glándula, su tam año en rela­ ción con el tam año normal, y su consistencia, que es en general ligera­ m ente mayor que la del tejido adiposo, pero m enor que la del músculo. El lóbulo tiroideo normal tiene aproximadam ente el mismo tam año en proyección frontal que la falange terminal del pulgar del paciente. M ientras q u e u n b ocio difuso y la g lándula hiperplásica del p acien­ te hipertiroideo con enferm edad de Graves pueden ser más blandos de lo normal, la glándula de la enferm edad de Hashimoto es generalmen­ te firme. D ebe observarse cualquier irregularidad de la superficie, va­ riaciones en la consistencia, y zonas hipersensibles. Si se p alpan gan­ glios, se d ebe determ inar su forma, tam año, posición, traslucencia y consistencia e n relación con el tejido circundante. En contraposición con lo que se suele intuir, un ganglio firme es. con mayor frecuencia, un quiste que u na neoplasia maligna. Debe buscarse el lóbulo piramidal; se trata de una fina b an d a de tejido que se extiende fiacia arriba desde el istmo al cartílago tirctideo, a la derecha o a la izquierda d e la línea media. Un lóbulo piramidal hipertrófico se puede confundir con un ganglio linfático pretraqueal que. en algunas ocasiones, acom paña a un carcinom a tiroideo o a u na tiroiditis. Generalmente, se palpa en pacientes con enferm edad tiroidea generalizada, com o aquellos con enferm edad de Hashimoto o d e Graves, Durante la palpación, puede notarse un thrill vascular que, en ausencia de enferm edad cardíaca, es sugestivo de hipertiroidismo. Finalmente, la palpación debe incluir siempre el exam en de los ganglios linfáticos regionales a lo largo de la vena yugular, en la c ara posterior d e los m úsculos esternocleidomastoideos y en la zona supraclavicular. La auscultación del cuello p u ed e confirm ar la vascularidad incre­ m entada de u na glándula agran d ad a e hiperactiva. lo que sugiere enferm edad d e Graves. En ocasiones, se p uede auscultar u n soplo sistólico contin u o en u n a g lándula h iperplásica. Se d eb e tener cui­ dado en distinguir un soplo tiroideo de un soplo transm itido desde la base del corazón o de un zum bido venoso q ue p uede desapare­ cer al com prim ir suavem ente la vena yugular externa o girando la cabeza. En los p acien tes jóvenes co n u n gasto cardíaco alto, g ene­ ralm ente se aprecia un zum bido venoso, similar al q ue se observa en la enferm edad d e Graves o e n p acientes con anem ia grave. Cuando se so sp ech a un bocio retrosternal, p u ede resultar útil realizar u n a pru eb a d e elevación del brazo. La b ase racional d e esta m aniobra consiste en que si el tam año de la entrada torácica está reducido p o r el bocio, la elevación de a m b o s brazos hasta tocar los lados de la cab eza e strecha m ás la en trad a torácica, causando con­ gestión e ingurgitación venosa d e la ca ra y, e n ocasiones, dificultad respiratoria (signo de Pembertorí) o síncope (raram ente).

Adem ás del exam en de la g lándula tiroides y d e los ganglios lin­ fáticos regionales, de b e observarse la existencia de com presión o desplazam iento d e las estructuras adyacentes. La ronquera puede indicar una com presión del nervio laríngeo recurrente, generalm en­ te por u n a neoplasia tiroidea maligna, lo que d eb e ser confirm ado por un a laringoscopia. Puede evidenciarse u n d esplazam iento d e la tráquea, asociado g eneralm ente con uno o varios n ódulos grandes, y un estridor inspiratorio p uede indicar su compresión. Es probable que el equipo d e ecografía s e convierta en un ins­ trum ento habitual en la consulta del endocrlnólogo o en las clíni­ cas e n los próxim os años, debido a su m ayor sensibilidad p ara d e ­ te ctar los n ódulos tiroideos. Este m étodo diagnóstico d eb ería m e­ jorar, pero no reem plazar, el exam en físico del tiroides, la única g lándula e nd o crin a accesible al exam en físico.

EVALUACIÓN DE LABORATORIO DE LA F U N C IÓ N TIRO IDEA___________ Al considerar la evaluación d e laboratorio del paciente con u na enfer­ m edad conocida osospechada del tiroides, el m édico debe realizar un diagnóstico tanto anatómico, cuando sea adecuado, com o funcional. Para verificar las deducciones extraídas a partir de la historia clínica y la exploración física, las pruebas de laboratorio confirmarán la presen­ cia d e u na producción excesiva, normal o insuficiente d e horm ona ti­ roidea. Las pruebas d e laboratorio p ueden dividirse e n cinco catego­ rías: 1) pruebas que evalúan el estado del eje hlpotálamo-hipófiso-tiroideo; 2) estim aciones d e las concentraciones séricas de Tg o libre; 3) pruebas que reflejan el impacto de las hormonas tiroideas sobre los tejidos; 4) pruebas para evidenciar la presencia de una enferm edad ti­ roidea de origen autoinmunitario, y 5) pruebas q ue proporcionan in­ formación acerca del m etabolismo tiroideo del yodo. El uso d e yodo y otros isótopos en las gammagrafías se com enta en el Capítulo 13.

■ Pruebas del eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo TSH. Aunque constituyen un reflejo indirecto de la producción de horm onas tirc>ideas, las pruebas que evalúan el estado del eje hipotá­ lamo-hipófiso-tiroideo tienen un importante papel en el diagnóstico de las enferm edades del tiroides. Esto es así porque la tasa de secre­ ción d e TSH es muy sensible a las concentraciones plasmáticas de las horm onas tiroideas libres, lo q ue constituye un baróm etro preciso y específico d e la función tiroidea del paciente (v. figs. 10-8 y 10-9). Las excepciones a esta regla existen (v. m ás adelante), pero son m ás infre­ cuentes. Actualmente, mediante u na tecnología analítica com o la inm unometría es posible definir el Intervalo normal de la TSH sérica y, por tanto, averiguar cuándo existe u n a función tiroidea inadecuada y cuándo existe u na producción horm onal excesiva (ver Cap. 6). Este tipo de análisis utiliza la m olécula d e TSH com o un ligando entre un anticuerpo anti-TSH unido a u na superficie inerte (p. ej., partículas, la parte lateral de un tubo d e ensayo) y un segundo anticuerpo dirigido contra un epítopo de la TSH diferente y m arcado con un isótopo ra­ diactivo detectable una enzim a o un reactivo quimiolumlnlscente). Por tanto, la señal así generada es proporcional a la concentración de TSH presente en el suero. En com paración con el radioinmunoanálisis, esta técnica es m ás específica, m ás sensible y m ás rápida. El intervalo normal d e concentración d e TSH en suero p or medio de ensayos inmunométricos varía ligeramente en distintos laborato­ rios, pero con frecuencia se sitúa entre 0,4 y 4,2 mUl/L Se h a discutido la posibilidad de adoptar un límite superior incluso m enor p ara el in­ tervalo normal, pero el valor de 4,2 incluye el 96% de los casos de e n­ fermedad e n poblaciones libres de riesgo^'® ^'^ El límite inferior de 0.4 e s demasiado alto para el em barazo debido al hipertiroidismo induci­ do por la hCG, com o ya se h a comentado^‘1 D ebe recordarse que exis­ te u na variación diurna e n la secreción d e TSH con valores máximos

C a p ítu lo 10 F isio lo g ía d e l tiro id e s y eva lu a ció n dia gnó stica d e lo s p a c ie n te s c o n trastornos tiro id e o s

al com ienzo de la noche y un valor mínimo p o r la tarde. Un valor en el límite d e lo normal debería siempre repetirse alrededor de u na sem a­ na después, para estar seguros d e q ue es representativo. Una prueba adecuada de TSH debería ser capaz de cuantificar concentraciones de TSH d e 0,1 mUI/1 con u n coeficiente d e variación inferior al 20%. Los potenciales artefactos d e estos análisis se com entan en el Capítulo 6. La subunidad a libre común a la TSH, FSH, LH, y hCG puede detec­ tarse en el suero generalm ente en u n intervalo normal d e 1 a 5 jig/1^’*, m ientras q ue la subunidad |3 de la TSH n o p uede detectarse. Cuando la producción de FSH y LH aum enta, com o ocurre en las mujeres posm enopáusicas, o cuando la p roducción de TSH aum enta, como en el hipotiroidism o primario, tam bién aum enta la subunidad a libre. Asimismo, el nivel de la subunidad a p u ede ser elevado en los pa­ cientes con tum ores adenohipofisarios productores de glucoproteínas (v. Cap. 8). Para realizar el diagnóstico diferencial de las causas tum orales y no tum orales del aum ento d e la TSH, su determ inación p u ed e ser útil en los casos infrecuentes d e pacientes c on hipertiroidism o y una concentración d e TSH elevada o detectable^'*'^"^. L a tiro tro p in a e n los pacientes con d is f im d ó n tiro id e a . En los

pacientes con hipertiroidismo (secreción excesiva de horm ona tiroi­ dea) y/o tirotoxicosis (exceso de horm ona tiroidea secundaria a cual­ quier causa), la concentración de TSH será prácticam ente siempre inferior a lo normal. Los valores bajos de la TSH pueden ser de dos ti­ pos: valores entre el límite inferior de la norm alidad y 0.1 mUl/1. y va­ lores inferiores a 0.1 mUl/1. Mientras q ue los pacientes con el primer tipo d e valores bajos d e la TSH suelen estar relativamente asintomáticos (hipertiroidismo subclínico), los pacientes con el segundo tipo pre­ sentan casi siem pre tirotoxicosis sintom ática y elevación significativa de la T^ libre. Los pacientes con hipotiroidismo hipotalámico o hipoflsario p resentan con frecuencia u na TSH en suero normal o Incluso ligeramente elevada. En general, la TSH circulante tiene una actividad biológica reducida debido a una glucosilación anormal, lo que refleja la dificultad de la TRH p a ra alcanzar al tirotropd^* '” . Los pacientes con hipotiroidismo prim ario presentan concentraciones de TSH en suero q ue oscilan entre valores mínim am ente elevados y 1.000 mUl/i. En general, el grado de elevación d e la TSH se relaciona con la grave­ d ad clínica del hipotiroidismo. Los pacientes con valores de TSH en suero en el intervalo d e 5 a 15 mUl/1 presentan pocos o ningún síntoma^^°, y la Xt l'bre o el índice d e X l'bre (IT^l) e s clásicam ente bajo o normal, m ientras que las concentraciones de T3 libre en suero son normales'^^'^2'. Estos individuos con u n a m odesta elevación de la TSH tienen hipoliroidismo subclínico si la T^ libre en suero se encuentra en el intervalo normal. Estos resultados Indican u na descom pensación ti­ roidea menor, con un aum ento com pensatorio de la secreción de TSH. It^ás adelante se exponen d e forma detallada las diversas alteraciones asociadas con las concentraciones anóm alas de TSH en suero. Un aum en to sim u ltán eo d e la TSH y de la T^ libre en suero es inusual e indica u na producción autónom a de TSH, com o en los c aso s de tum ores hipofisarios secretores de TSH, resistencia a la hor­ m ona tiroidea (RTH) o hipertiroidism o c on un aum ento artificial d e la TSH. Para realizar el diagnóstico diferencial p uede ser n ecesario realizar u n a resonancia m agnética (RM) de la zona hipotálamo-hipofisaria o u na consulta con el laboratorio quím ico clínico con el fin d e d e scartar un e rror de laboratorio (v. Cap. 6).

C U A N TIFICA C IÓ N DE LAS CONCENTRACIONES SÉRICAS DE H O R M O N A S TIROIDEAS T lr o x in a y tríy o d o tiro n in a totales. La cuantificaclón de la concen­ tración d e h orm onas tiroideas circulantes e s esencial para confirmar la exactitud y la gravedad de una alteración tiroidea sugerida por el hallazgo de u na cifra anorm al d e TSH. Se dispone de radloinmunoanálisis sensibles y específicos para determ inar las concentraciones

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totales d e T, y T^ así com o de algunos d e sus productos metabólicos (v. Cap. 6). Dado q ue la función tiroidea está m ás relacionada con la concentración d e horm ona libre que con la concentración d e horm o­ na total, el m édico tam bién debe hacer u na estimación de ésta (v. a continuación). Por regla general, m ientras el grado d e alteración de la concentración de T^ libre está relacionado con la gravedad del exceso o el déficit, la concentración sérica de TSH indica el im pacto que tiene la alteración sobre un paciente determ inado. En los adultos sanos eutiroideos y con u na concentración normal d e TBG circulante, el in­ tervalo normal d e la T, es d e 64 a 142 nmol/1 (5-11 Mg/dl). Asimismo, las concentraciones séricas norm ales de T3 son d e l,l-2,9 nmol/l (70-190 ng/dl). En el nacimiento (suero del cordón umbilical), las con­ centraciones de T, son aproxim adam ente un 50% m enores que las de los adultos sanos. Sin embargo, a las p ocas horas esta cifra aumenta rápidam ente y alcanza un m áxim o hacia las 24 horas llegando a con­ centraciones situadas en el intervalo tirotóxico bajo d e los adultos. Los radioinm unoanálisis d e la rTj, T3SO.,, triac, tetrac y diyodotironinas son d e gran interés e n investigación, puesto que to das las yodotironinas p roceden de la T^ o la T^ circulantes, y a m bas pue­ den cuantificarse con facilidad- Una e xcepción podría ser el com ­ puesto W, un producto m etabólico de la T^ de la circulación fetal que a p a rec e e n el suero d e la m adre y que. h asta a hora, a ú n no ha podido identificarse'® . Si esto e s así. las determ inaciones del com ­ puesto W p odrían utilizarse com o un índice del e stado d e la fun­ ción tiroidea fetal p a ra m onitorizar los efectos so bre é sta d el trata­ m iento de la m adre con fárm acos antitiroideos. T ir o x in a lib re y tríy o d o tiro n in a lib re . Las determ inaciones más

exactas y directas de las concentraciones séricas de la T^ y la T^ libres se consiguen m ediante el análisis de estas horm onas en un dializado o ultrafiltrado del suerc^“ ^^^ Esto no resulta práctico desde el punto de vista clínico, y se han desarrollado estrategias alternativas para valorar las concentraciones d e horm onas tiroideas libres. En uno de estos métodos, el suero se enriquece con determ inadas cantidades de u n trazador de la horm ona m arcada, y la concentración del isóto­ po en el líquido de diálisis o el ultrafiltrado se expresa com o una fracción de ésta en suero sin diluir. La concentración absoluta de una horm ona libre es el producto de la concentración de la horm ona total por la fracción dializable. Como ya se h a indicado anteriormente, es­ tán e n forma libre aproxim adam ente el 0,02% de la T^ y el 0,3% de la Tj (v. tabla 10-5). El intervalo normal de la T, libre e s d e 9-30 pmol/l (0,7-2,5 ng/dl). y el de la T^ libre es de 3-8 pm ol/l (0,20,5 ng/dl). Dado q ue la es el principal producto segregado p o r el tiroides y se relaciona m uy estrecham ente co n la concentración sé rica de TSH, p ara d em ostrar el e stado d e aporte o secreción tiroidea e n la m ayor parte de los c a so s e s suficiente con realizar u na estim ación de la T^ libre. Existen múltiples m étodos autom atizados de cuantificación d e la T^ o la T3 libres en el suero completo^^^ A p esar d e qu e m uchas d e estas p ru eb a s a utom atizadas se s upone que cuantifican la T^ libre d e form a directa, e n realidad no es así, y los resul­ tados en sueros c on alteraciones d e las p roteínas d e unión no son generalm ente absolutos^^^'^^® Existen dos p rincipales categorías de m étodos; los m étodos com parativos d e la T^ libre, y los d enom ina­ dos m étodos de utilización del índice de T, libre. Se utilizan tres mé­ todos generales: 1) m étodos e n d os pasos con h orm onas m arcadas; 2) métodos en un paso con análogos m arcados, y 3) métodos con anticuerpos m arcados (v. Cap. 6). En general, y en comparación con los m étodos en u n p aso con análogos m arcados, los métodos en dos pa­ sos con horm onas m arcadas presentan una m enor probabilidad de aparición d e artefactos debidos a proteínas de transporte anormales, alteraciones de la albúmina y la TBG o aum entos de los ácidos grasos libres^^'^^^'^^l En todos los m étodos generales pueden aparecer arte­ factos debidos a anticuerpos endógenos anti-T^, proteínas d e fijación anorm ales o enferm edad^’^^. Por tanto, el m édico ha de ser cauto en los c asos en los que el resultado d e la X,L determ inado p or cualquier m étodo no concuerde con el estado clínico del paciente ni con la concentración de TSH. En estos casos, debe utilizarse otro método para estim ar la T^ libre (p. ej., cuantificar la T, en un dializado o ultra-

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S e c c ió n I I I T iroide s

filtrado), determ inar e! índice de libre o bien ignorar el resultado. En el c aso d e em barazadas o pacientes gravemente enfermos, los méto­ dos autom atizados proporcionan resultados falsamente bajos, en par­ ticular si éstos se realizan utilizando procedim ientos de u n solo paso. Una alternativa razonable en el em barazo consiste en utilizar el inter­ valo normal de la concentración de T, en suero multiplicado por 1,5 en lugar de una p rueba de T, libre automatizada'*''^” . ín d ic e de tíro x in a lib re (I T ,L ). Un m étodo particularm ente útil para valorar la libre en los pacientes gravemente enfermos es la determi­ nación del índice de horm ona tiroidea/unión (THBR). Multiplicando este resultado p o r la total (o la T,) se p uede obtener una tasa de horm ona libre (1T,L o ITjL). En esta prueba, se añade una cantidad trazadora de T( m arcada (o de T^), y luego se expone a u na matriz de fase sólida cubierta con anticuerpos T, o Tj, o con una matriz inerte que fija la yodotironina de forma irreversible. Entonces, se puede cuantificar la proporción d e o d e T, m arcada fijada a la fase sólida. Este valor, al igual que la fracción libre de T, cuantificada directam en­ te en u n dializador, varía inversamente con !a concentración d e sitios de TBG no ocupados e r el suero. C uando se utiliza un trazador de T,, su unión a la TBG se determ ina p o r el índice de T^/TBG y no de T3, ya que la está presente en concentraciones 50 a 60 veces m ás eleva­ das que la Tj, con una afinidad m ucho mayor p a ra !a TBG q ue la T,, y por tanto, determ ina el índice d e TBG desocupadas/ocupadas. Los resultados de este tipo de análisis se norm alizan com parándo­ los con los que se obtienen sim ultáneamente en un suero control es­ tándar c on concentraciones séricas norm ales d e TBG y T^. Habitual­ mente, esto se hace dividiendo el resultado observado e n la muestra desconocida entre el resultado obtenido en el m ismo análisis en el suero control. El cociente final es la THBR, q ue por regla general tiene un valor d e 0,85-1,102^1 Dado q ue la THBR es proporcional a la frac­ ción libre de las horm onas tiroideas endógenas presentes en el suero, puede multiplicarse por la concentración de T^ total (o d e Tj total) y obtener así la concentración de horm ona tiroidea libre, denom inada índice de libre (IT/.) o índice de f , libre (TT^). Asimismo, puesto que la THBR normal es d e 1,0, el IT^L tiene u n intervalo normal en unida­ d es idénticas a las d e la T, total o a las de la T^ total (p. ej., 64-142 uni­ dades SI, y 5-11 e n términos gravlmétricos). P uede verse un esquem a de las relaciones existentes entre laT, total, la T^ libre, los lugares de trans­ porte d e la TBG ocupados y no ocupados y la THBR en la figura 10-13 en p ersonas eutiroideas con variaciones de las concentraciones de la TBG, y en la figura 10-14 en personas con u na TBG constante y altera­ ción d e las tasas de producción sérica de h orm onas tiroideas.

Capacidad de transporte de la T B G sérica 260>195% 130650-

520>

i

n - § 0.02

nl1 □ Normal

Locu s de transporte de la T B G no ocupados

Concentración sérica de la hormona

2-

1

í- n l . 0-

39-

1 □1 1 II 5

26-

13-

^

0-

□ Aumento de la TB G

0-

■ Disminución de la TBG

Figura 10-13 ■ Patrón de cambios de las concentraciones séricas de tiroxina (T^ total y relación de fijación de la hormona tiroidea (THBR) en pacientes eutiroideos con alteraciones de las concentraciones de la glo­ bulina transportadora de la tiroxina (TBG) circulante. Para convertir la T_, de nmol/l en |jg/dl (T^ total) o en pmol/l (T^ libre), dividir por 12,87.

Concentración sérica de la hormona 260 2,195 ■5 130 1 65

■

■

QU nl□ Eutiroidismo

■ Hiperiiroidismo

T B G no ocupados 520> 3 2600-

n .l

I Hipotiroidismo

Figura 10-14 ■ Patrón de cambios de la concentración sérica de tiroxina (T^) total y relación de transporte de la hormona tiroidea (THBR) en pacientes con hipertiroidismo o hipotiroidismo y una concentración normal de globulina transportadora de la tiroxina (TBG).

E r com paración c on el hiper y el hipotiroidismo, los estrógenos, el e m barazo y las enferm edades graves son las c ausas m ás frecuen­ tes d e alteraciones de las concentraciones de total (tabla 10-11). En las personas eutiroideas sólo están o cupados por la T^ aproxim a­ dam ente un tercio d e los lugares d e fijación de la TBG, y la fracción de T^ libre es 2 x lO"' veces el total. Durante el em barazo aum enta hasta casi el doble tanto la capacidad d e transporte d e la TBG y la concentración sérica de com o el núm ero d e lugares d e transporte de la TBG no o cupados, lo que o casiona u n a reducción del 50% de la fracción d e la T^ libre. A su vez, esto se refleja e n u na disminución de la THBR- Si se multiplica la THBR (o la fracción libre) por la T^ total aum entada, la estim ación del IT^L es norm al, y ello refleja de m anera precisa la concentración de T^ libre. En cam bio, en los pa­ cientes en quienes la concentración d e está reducida p o r presen­ tar un a TBG baja, la concentración de lugares de transporte de la TBG no ocupados disminuye en u n a proporción incluso mayor. A su vez, esta reducción ocasiona un aum ento d e las fracciones d e la T^ libre (y d e la libre) y d e la THBR, p o r lo q ue en este c a so tanto la T^ libre com o el IT^L perm anecen dentro d e u nos valores normales. Se d ebe tener cuidado al calcular el IT^L utilizando el producto de la T, total y la THBR. La THBR no está relacionada linealmente con la

TABLA 10-11 CIR CU N S TA N C IAS A S O C IAD A S C O N U N A A LTERAC IÓN DEL TRANSPORTE DE LA TIR O X IN A POR SU G L O B U L IN A TR A N SP O R TA D O R A (TB G ) Aumento del transporte

Disminución del transporte

Embarazo Estado neonatal Estados de estrogenismo e hiperestrogenismo Tamoxifeno Anticonceptivos orales Porfiria aguda intermitente Hepatitis infecciosa y crónica activa Cirrosis biliar Factores genéticos Perfenazina Infección por el VIH

Andrógenos Altas dosis de glucocorticoides Acromegalia activa Síndrome nefrótico Enfermedad sistémica mayor Factores genéticos Asparaginasa

IH: virus de la inmunodeficiencia humana.

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fracción libre de las horm onas tiroideas en los extremos de su intervalo. Por tanto, e s im portante considerar ambas, el IT^Lcalculado y el patrón de desviaciones de la norm alidad de la horm ona total y laTHBR, con el fin de obtener la máxima información. Cuando las concentraciones de TBG están alteradas, la desviación de la normalidad d e las mediciones de la total se encuentra en u na dirección opuesta a la de THBR (pa­ neles centrales de la fig. 10-1^. Por otro lado, cuando la concentración de T| está elevada debido a un aumento de secreción de T, o una susti­ tución en exceso, la concentración d e los sitios de unión d e TBG des­ ocupados se reduce, y tanto la fracción libre como la T, total se alteran en la misma dirección (v. fig. 10-14). Los cam bios en el hipotiroidismo se producen e n dirección opuesta, aunque de m enor magnitud- El IT^L reducido del hipotiroidismo se debe principalmente a la disminución de la T^, m ás que a una disminución de su fracción libre. También pueden producirse alteraciones simultáneas tanto en la TBG como en la producción de horm onas tirciideas. Se debe sospechar hipertiroidismo durante el em barazo cuando la concentración de T^ es muy alta y la THBR no se encuentra po r debajo de lo normal. Asimismo, u na concentración d e T^ en suero en la parte baja del intervalo normal para una persona no em barazada, acom pañado de una reducción sig­ nificativa de la THBR, indica hipotiroidismo. Para pacientes em baraza­ das, la mejor estrategia puede ser utilizar el registro normal de la T^ total para el análisis que se esté utilizando, multiplicado por 1,5^“ . En la interpretación de estos resultados d eben recordarse varias cosas. La utilización en estas p ruebas d e T, m arcada p uede ocasio­ nar dificultades en tres situaciones: en los p acientes con hipertlroxinem ia disalbum iném ica familiar; en presencia de a nticuerpos endó­ genos producidos contra la Tj. y en pacientes enfermos. En los pa­ cientes con hipertiroxinem ia disalbum iném ica familiar, e n la albúmi­ na anorm al se observa un aum ento d e la afinidad d e transporte por

329

la T,, p ero no se produce transporte d e la T,. Por tanto, estos pacien­ tes m uestran u n aum ento de la concentración d e T^ total y una dismi­ nución d e la fracción libre de esta hormona™, pero no de la Tj. Otro m étodo p a ra evaluar el IT^L en suero consiste en determ inar la TBG m ediante un análisis d e saturación o bien por radioinmunoanálisls. En esta última técnica, las concentraciones norm ales de TBG son aproxim adam ente de 270 nmol/1 (1.0-1.5 mg/dl), y en las m ujeres son ligeram ente m ás elevadas q ue en los hom bres. Sin em ­ bargo, d eb e recordarse (v. TBG) que la elastasa liberada p or los leu­ cocitos en las infecciones p uede reducir la afinidad d e unión de la TBG c on la T^ (y la Tj), pero no cam bia su inm unorreactividad ni su capacidad de unión” '. En estos pacientes, la concentración gravim étrica de la TBG no se com porta en paralelo con !a afinidad de unión con la T^ o la Tj. Con esta condición, el resultado d e la concen­ tración de TBG en suero puede em plearse d e u n a o dos formas. Pri­ mero, la norm alización de! índice d e T^/TBG (o Tj/TBG) arroja valo­ res q ue se correlacionan razonablem ente bien con el IT^L o el IT^L. Segundo, el IT^L p uede calcularse de las concentraciones de TBG, T, total, y la constante d e asociación p ara la interacción entre las dos. A unque en la mayor parte d e los casos los valores calculados de esta forma se correlacionan con el 1T,L determ inado m ediante otras téc­ nicas, en algunos pacientes eutiroideos con aum ento de la TBG la relación T^/IT^L sugiere la existencia d e u n IT^L bajo^” .

■ Causas de con centraciones anorm ales de T S H o de h o rm o n a s tiroideas El m édico d e b e tener en cuenta las num erosas c au sas asociadas co n los trastornos d e las c oncentraciones d e TSH (tabla 10-12). En

TABLA 10-12 F U N C IÓ N TIR O ID E A Y C O N C EN TR A C IO N E S DE H O R M O N A S TIR O ID E AS LIBRES EN SITUACION ES CLÍNICAS A S O C IAD A S C O N C O N C EN TR A C IO N E S ANORM ALES DE TIR O TR O P IN A (TSH ) Nivel teórico de TSH (mUI/l)

Estado clínico tiroideo

índice de T libre

t N (' ■) N (' ;) N' N ,t t, N, i N N (t) N (t)

T N N N, t N, t N, i t N, i N (T) t(N )

índice de T libre

A TIROTROMNA

<0,1

Hipertiroidismo de cualquier causa Enfermedad de Graves «eutiroldea» Nodulo tiroideo autónomo o bocio multinodular Exceso de hormona tiroidea exógena Tiroiditis (subaguda o indolora) Tirotoxicosis reciente secundaria a cualquier causa Enfermedad asociada o no con infusión de dopamina Primer trimestre del embarazo Hiperemesis gravídica Mola hidatidiforme Psicosis aguda o depresión (infrecuente) Ancianos (fracción pequeña) Glucocorticoldes (administración aguda, dosis altas) Déficit congénito de TSH a) Déficit de P1T1 b) Mutación de la secuencia peptídica CAGYC

0,2-0,5 0,2-0,5 < 0,1-0,5

< 0,1-0,5 < 0,1-0,5 < 0,1-5,0 0,2-0,5 0,2-0,5 0,1-0,4 0,4-10 0,2-0,5 0,1-0,5 0 0

T

T N(T) t

t

t(N ) N ,i

i t t

T

t

N N N

N (t) N N

N (i o T) N

4. 4.

i

i 4

i

4

A um ento d e TiROTROPrNA

Hipotiroidismo primario Recuperación de una enfermedad grave Déficit de yodo Resistencia a las hormonas tiroideas Tumor de los tirotropos Enfermedad hipotálamo-hipofisaria Enfermedad psiquiátrica Insuficiencia suprarrenal Artefacto (anticuerpos antigammaglobulin . de ratón endógenos)

Las flechas indican la naturaleza de la alteración del índice de T c puede aparecer.

6-500 5-30 6-150 1-20 0,5-50 1-20 0,4-10 5-30 10-500

i

i

N (?) N ,i t, N , i

N ,i

t i

N N N

i T T

i N N N

N, 4N, i N t T

N, i N, 4N, i N

, los paréntesisi señalan que un hallazg;o de este tipo es inhabitual, pero que

330

S e c c ió n I I I T iroide s

este contexto, el e stad o clínico del p aciente y los resultados del IT,,L perm iten asignar un m ecanism o etiológico al trastorno. Aun­ q ue raram en te e s p reciso realizar un análisis del IT,L, suele incluir­ se p a ra c om pletar los resultados. Causas d e su p re sión d e la con ce n tra ción d e T S H . La causa más

frecuente de la disminución de la concentración sérica d e la TSH es un aporte excesivo de horm onas tiroideas debido al aum ento de su producción endógena o bien a un exceso de horm ona exógena. Debi­ do a q ue la concentración de TSH e s inversamente proporcional al grado de exceso de horm onas tiroideas, los pacientes con síntomas clínicos presentan siem pre un as concentraciones séricas de TSH infe­ riores a 0,1 mUI/I, Estos pacientes casi siem pre presentan un aumento de la libre en suero. En m uy poco s pacientes con tirotoxicosis clíni­ ca y con baja ingesta de yodo, el 1T,L se encuentra elevado o normal a pesar de la supresión d e la TSH. Para establecer un diagnóstico d e ti­ rotoxicosis por Tj en estos pacientes se precisa un IT3L. C uando en un paciente determ inado el aporte d e horm onas tiroideas e s tan sólo li­ geram ente superior al q ue necesita, se observa u na disminución d e la concentración sérica de la TSH, pero las manifestaciones clínicas son escasas o nulas y el IT^L (y también el IT^L) m uestra u n valor normal alto. Este tipo de alteraciones p u eden observarse en los pacientes con enferm edad de Graves eutiroidea, adenom as tiroideos autónomos productores de horm onas tiroideas, bocio multinodular, tiroiditis subaguda o indolora e ingestión de una cantidad de horm ona tiroidea exógena ligeramente superior a la necesaria p ara el metabolismo nor­ mal. El trastorno se denom ina hipertiroidismo subclínico. Tras la resolución com pleta d e la tirotoxicosis, el eje hipotálamohipofisario p u ede perm an ecer en estad o d e supresión hasta 3 me555232,233 ggjQ5 pacientes, la m ejor p ru eb a p a ra valorar su estado fisiológico e s el IT^L. Este p atrón se o b serva c on frecuencia durante el seguim iento de p acientes con enferm edad d e Graves tratados con fárm acos antitiroideos o '^'1. Con el p a so del tiem po, se norm aliza la regulación p o r retroalim entación de la TSH, la h orm ona vuelve a segregarse y su nivel es y a suficiente p ara la aparición de una con­ centración a d ecu ad a d e h orm onas tiroideas libres. En las e n fe rm e d a d e s graves co n o sin infu sió n de d o p a m in a o un exceso de g lucocorticoides existe u n a su presión d e la TSH q ue dificulta la evaluación del e stad o funcional del tiroides (v. a n ­ teriorm ente). D ebido a q u e e n estos p acien tes el IT^L tam bién pue­ de e star dism inuido, el m édico h a d e tener un b uen criterio clínico para juzgar cuál e s su función tiro id ea real. D ado q u e la hCG p u ed e estim ular a los recep to res de la TSH, los trastornos q ue c u rsan c on elevación de esta g onadotropina (p. ej., duran te el prim er trim estre d el e m barazo, en la h iperem esis gravíd ica grave y en p a cien tes con m ola hidatidiform e o coriocarcinom a) se a so cian con un hipertiroidism o m o d erad o co n supresión de la TSH^'l En las pacien tes eutiroideas, la TSH s e norm aliza du­ rante los trim estres seg u n d o y tercero d e la gestación. Si en una m ujer e m b arazad a se o bserva en e sta fase u n a su presión persisten­ te y a cu sa d a d e la TSH (< 0,1 m Ul/l), c a b e p e n sa r qu e el hipertiroi­ dism o se d eb e a o tras causas. A nteriorm ente se h a n c o m en tad o las a lteraciones d e scritas en los resultados d e las p ru e b a s tiroideas en pacien tes con psicosis o depresión, e n la p oblación d e e d ad avanzada, y c u an d o se utilizan glucocorticoides a largo plazo. Si se suprim e la TSH en su e ro y la T^ libre en suero es baja, se debe so sp ech ar q ue el paciente está tom ando liotironina (triyodotironina). Los com puestos de tiroides desecad o p o seen tam bién un alto índice de T,/T,, y e n exceso p u ed e cau sar u n a alteración similar^^^ C a u sa s d e a u m e nto d e la c o n c e n tra c ió n d e tiro tro p in a . La ele­

vación d e la TSH sugiere casi siem pre u n a dism inución perm anente o transitoria del aporte d e T^ o de T,. El hipotiroidismo prim ario es. sin lugar a dudas, la explicación habitual. O tras c au sas incluyen p a­ cientes gravem ente enferm os com o los q ue presentan insuficiencia renal^^ o un retorno asincrónico a la n orm alidad d e los ejes hipotálamo-hipófiso-tiroideo a m edida que los pacientes gravemente en­

fermos se recuperan^^®. La causa de aum ento d e la TSH m ás frecuen­ te en todo el m undo e s el déficit de yodo, p ero no en Estados Unidos. Clínicamente, los p acientes con resistencia o las horm onas tiroideas pueden presentar hipertiroidismo, eutiroidism o o hipotiroidismo. El patrón d e laboratorio m ás observado e s el de una concentración sérica de TSH normal en térm inos absolutos, pero inadecuadam ente elevada respecto a la elevación del IT^L. Las personas con una resis­ tencia hipoñsarta a las horm onas tiroideas m ás intensa que la re­ sistencia general a la misma (conocida a veces com o resistencia hipofisaria a las horm onas tiroideas) p resentan síntom as que sugieren la presencia d e un hipertiroidismo, a sí com o aum ento del IT^L y un nivel sérico de TSH norm al o incluso elevadtf” ’^^. Estos pacientes d eben diferenciarse de los c asos igualm ente infrecuentes d e tum or de los tirotropos en que la secreción persistente de TSH causa la aparición del hipertiroidismo (v. Caps. 8 y 1I)^“*. Los pacientes con disfunción hipotálamo-hipofisaria pueden pre­ sentar un hipotiroidismo clínico o sólo bioquímico, aunque asociado con una concentración sérica de TSH en el límite de la normalidad o incluso elevada. La explicación de esta paradoja radica en que en estos casos existe una alteración de la efectividad biológica d e la TSH circu­ lante debida a unaglucosilación anorm al secundaria a una disminución de la estimulación de los tirotropos por la TRH. Sin embargo, la TSH anormal es un antígeno adecuado que puede demostrarse mediante la realización de un análisis inmunométricc^". Ello puede reflejar una m e­ joría de la tiroiditis de Hashimoto producida por glucocorticoides. Pese a la utilidad y a la eficacia general de la determ inación ex­ clusiva d e la concentración sérica d e TSH com o cribado p ara iden­ tificar a los p acientes con disfunción tiroidea, no deb e realizarse un tratam iento b asado sólo en el hallazgo d e un nivel anorm al d e TSH. El análisis de la TSH constituye un reflejo indirecto del aporte de hor­ m onas tiroideas y, por sí mismo, n o permite establecer un diagnósti­ co concluyente d e un trastorno específico d e la p roducción de esta horm ona. En consecuencia, antes d e iniciar el tratam iento se d ebe verificar si existe alguna anom alía en la TSH o alguna otra alteración en las concentraciones d e las h orm onas tiroideas.

■

P ruebas de va lo ra c ió n d el im p a cto m e ta b ó lic o de las h o rm o n a s tiroideas

Las alteraciones del aporte de hormonas tiroideas a los tejidos periféri­ cos se asocian con alteraciones de varios procesos metabólicos tributa­ rios de cuantificación. Algunos de ellos pueden utilizarse e n los casos infrecuentes en los que la concentración sérica de TSH no actúa como barómetro preciso de la función tiroidea, como en los pacientes con resistencia a las hormonas tiroideas. En ocasiones, este tipo de pruebas es el único medio disponible en estos pacientes para evaluar la respues­ ta metabólica de los tejidos periféricos a las hormonas tiroideas. M e ta b o lism o b a sa l. Las horm onas tiroideas au m entan el gasto

de energía y la producción de calor, lo q ue se m anifiesta p or pérdi­ da d e p eso, aum ento d e las n e cesidades calóricas e intolerancia al calor. D ebido a qu e resulta p oco práctico m edir directam ente la producción d e calor, m ediante el m etabolism o b asal se d eterm ina el consum o d e oxígeno bajo condiciones específicas de ayuno, reposo y am biente tranquilo. En e stas condiciones, el equivalente en e nergía d e 11 de o xígeno e s d e 4,83 kcal. En condiciones basales, aproxim adam ente el 25% del consum o de oxígeno se debe al gasto de enei^ía que se produce en los órganos viscerales, incluyendo hígado, riñón y corazón, el 10% corresponde al cerebro, otro 10% a la actividad respiratoria y el resto al músculo es­ quelético. Dado que el gasto d e enei^ía está relacionado con la masa de tejido funcionante, el consum o de oxígeno lo está con algún índice similar, con mucha frecuencia con el área corporal superficial. Calcu­ lado de esta forma, el consum o basal de oxígeno (gasto de energía en reposo) es mayor en los hom bres que en las mujeres, y disminuye con

C a p ítu lo 10 F isio lo g ía d e l tiro id e s y eva lu a ció n dia gnó stica d e lo s p a c ie n te s c o n trastornos tiro id e o s

rapidez desd e la infancia hasta la tercera décad a de la vida, y después m ás lentamente- Habitualmente, en los pacientes los valores calcula­ do s en forma de porcentaje de m edias norm ales establecidas según el sexo y la edad oscilan d esd e -15 al +5%. En los pacientes con hipotiroidismo grave, los valores pueden ser muy bajos, del orden d e hasta -40% . En los pacientes con tirotoxicosis grave se llega hasta un +25-50%. Asimismo, se observan unos valores anonnales, habitualmen­ te altos, en pacientes con quem aduras y otros trastornos sistémicos (p. ej., enfermedades febriles, feocromocitoma, trastornos mieloproliíerativos, ansiedad y trastornos asociados con la actividad muscular invo­ luntaria). Merece destacarse que, en los pacientes con hipotiroidismo tratados con dosis diversas de levotiroxina, los cambios del gasto de eneigía en reposo se relacionan bien con la T, libre y la TShP M a rc a d o re s b io q u ím ic o s d e la fu n c ió n t iro id e a . En ocasiones,

el diagnóstico d e disfunción tiroidea se so sp echa por vez prim era tras ei hallazgo d e una alteración e n u n a p ru eba d e laboratorio rea­ lizada durante u n a evaluación de un problem a m édico no relaciona­ do. Son ejem plos clásicos el diagnóstico de hipotiroidismo tras la detección de un aum ento intenso d e la isoenzim a MM de la creatincin asa o del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL)^^°. En la tabla 10-13 se m uestran otros m arcadores similares. Aunque estas p ru eb as n o so n útiles p ara el d iagnóstico d e la enferm edad ti­ roidea, en estudios clínicos llevados a c ab o en pacientes con resis­ tencia a las h orm onas tiroideas sobre la cap acidad de respuesta del hígado a la horm ona, algunas de ellas, com o la globulina transporta­ d a de las h orm onas sexuales (SHBG), ferritina o LDL-colesterol, se han utilizado com o m edidas de resultado^'"'^^^.

TABLA 10-13 M ARCADORES B IO Q U ÍM IC O S DE LA F U N C IÓ N TIR O ID E A T iro to xico sis

Aumento Osteocalcina Entrecruzamientos colágeno-piridinio en la orina Fosfatasa alcalina (ósea o hepática) Hormona natriurética atrial Globulina transportadora de hormonas sexuales Ferritina Factor de Von Willebrand Disminución Colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad Lipoproteína a H ipo tiro id ism o

Aumento Creatincinasa (isoforma MM) Colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad Lipoproteína a Noradrenalina plasmática Disminución Vasopresina

Tiro g lo b u lin a sérica La sensibilidad de los m odernos análisis d e la tiroglobulina es de 1 ng/m l o incluso menos^''^. Sin embargo, en estos análisis pueden ap arecer artefactos debidos a la presencia de anticuerpos séricos antitiroglobulina, p o r lo que antes d e b e realizarse un cribado del suero m ediante un inm unoanálisis sensible a estos a nticuerpos o p ara in­ terferencias con u na pru eb a d e recuperación. En los análisis inmunorradiom étricos, las interferencias provocan subestim aciones d e la concentración de Tg o valores falsos negativos, con radioinmunoaná-

331

lisis relativamente p oco afectados, especialm ente si el título d e anti­ cuerpos es bajo. La tiroglobulina se encuentra habitualm ente en el suero e n una concentración de hasta 90 pmol/l (50 ng/ml). Aunque los valores m edios norm ales varían según el análisis utilizado, son del orden de 30 pmol/l (20 ng/ml)^■'■'^^^ Las concentraciones son algo mayores en las m ujeres q ue en los hom bres y, asimismo, aum entan hasta varias veces en las m ujeres e m barazadas y e n los recién naci­ dos. La concentración de tiroglobulina sérica es elevada en tres tipos de trastornos tiroideos: bocio e hiperfunción del tiroides, inflama­ ción o lesiones físicas del tiroides y tum ores tiroideos derivados de células foliculares diferenciadas. Los valores son altos tanto e n el bo­ cio endém ico com o e n el bocio esporádico no tóxico, y el grado de elevación d e la concentración de tiroglobulina está relacionado con el tam año del tiroides. Asimismo, se observan elevaciones d e la tiroglobulina en los pacientes con tiroiditis subaguda y secundariam ente a traum atism o del tiroides durante intervenciones quirúrgicas o tras el tratam iento con 216,247 pacientes c on tirotoxicosis facticia se observan unas concentraciones subnorm ales o indetectables que ayudan a diferenciar este trastorno de otras causas de tirotoxicosis que cursan con u na baja captación d e yodo radiactivo (RAIU)^^l Los anticuerpos antitiroglobulina interfieren con las determ inaciones de la concentración d e tiroglobulina. lo que impide su utilización e n los pacientes con enferm edad d e Hashimoto^^l La determ inación d e la concentración sérica d e tiroglobulina tie­ ne gran valor en el manejo^''•^^'’^ pero no e n el d iagnóstico del c arci­ nom a tiroideo diferenciado. Las concentraciones séricas de tiroglobulina aum entan en los pacientes con tum ores tiroideos deriva­ dos de células foliculares tanto benignos com o m alignos diferencia­ dos. aunque los valores no sirven p ara establecer un diagnóstico diferencial entre los dos tipos. Tras u n a ablación total d e tiroides a causa de u n c arcinom a tiroideo folicular o papilar no d eb e detectar­ se tiroglobulina, por lo que su posterior aparición señala la presen­ cia d e persistencia o recurrencia de la enfermedad^'’'*. La secreción de tiroglobulina e s dependiente de la TSH. Por tanto, la concentra­ ción sérica d e tiroglobulina p uede aum entar al interrum pir un trata­ miento de supresión o tras la adm inistración de inyecciones de rhTSH^=°-^^', lo q ue increm enta la sensibilidad del m arcador en la d e­ tección del carcinom a de tiroides persistente o recurrente incluso en presencia d e unos estudios negativos con '^‘I (v. Cap. 13). Los análi­ sis ultrasensibles de tiroglobulina con un a sensibilidad funcional m enor d e 0,1 ng/m l m ejoran la sensibilidad durante el tratam iento con horm ona tiroidea, pero a expensas de un a disminución de la especificidad^^^ En el recién nacido hipotiroldeo, la Tg en suero es indetectable e n p acientes con a genesia tiroidea, y suele estar eleva­ d a en aquellos con tejido tiroideo ectópico o bocio.

■

P ruebas de a u to a n ticu e rp o s a ntitiro id eo s

Las enferm edades de Graves y de H ashimoto son u nas enfermedades tiroideas autoinmunitarías (EAT) bien descritas e interrelacionadas con u na variedad de manifestaciones clínicas. La característica diag­ nóstica de las EAT son los anticuerpos circulantes y las células T reac­ tivas contra uno u otro antígeno tiroideo, que están presentes e n la gran mayoría de pacientes^’^ En el diagnóstico clínico existen tres va­ riedades de autoanticuerpos antitiroideos (tabla 10-14). En esta sec­ ción se estudian los anticuerpos antitiroglobulina y los anticuerpos antiperoxidasa tiroidea. Los anticuerpos dirigidos contra el receptor de la TSH, la causa del hipertiroidismo d e los pacientes con enferme­ dad d e Graves, se tratan con m ayor detalle en el Capítulo 11. A u to a n tic u e rp o s a n titiro g lo b u lin a y a n tip e ro x id a s a t iro i­ d e a . Las té cnicas m odernas d e d eterm inación de a utoanticuerpos

antitiroideos p o seen un a b u en a precisión, porque d ep e n d e n d e la m edición d irecta de la interacción en tre el au to an ticu erp o y ei autoantígeno (p. ej., la interacción entre antígeno tiroideo m arca­ d o y el suero del paciente). En general, cuanto m ás sensible e s un

S e c ció n I I I T iro id e s

TABLA 10-14 PREVALENCIA DE LOS AU TOAN TICUERPOS A N TITIR O IDEO S (Ac)

Grupo Población general Enfermedad de Graves Tiroiditis autoinmunitaria Familiares de los pacientes Pacientes con DMID Mujeres embarazadas

AcTSHr (%)

AchTg (%)

AchTPO (%)

O 80-95 10-20 O O O

5-20 50-70 80-90 40-50 40 14

8-27 50-80 90-100 40-50 40 14

DM ID: diabetes mellitus insulirodependiente; Tg: tiroglobulirta; TPO : peroxidasa tiroidea.

análisis, m ás p reciso y antígeno-específico es. Sin em bargo, mu­ chos individuos eutiroideos d e n u estra p oblación presentan bajos títulos d e auto an ticu erp o s y. p o r tanto, !a especificidad d e las prue­ b as m ás sensibles se red u ce y la concentración absoluta se vuelve m ás im portante. C uanto m ás a lta es la co n cen tración de autoanti­ cuerpos, mayor e s la especificidad clínica (v tabla 10-14)^''l Para c om parar los títulos d e a n ticuerpos antitiroideos d e una vi­ sita clínica a la siguiente, y para com parar los resultados entre los pacien tes y los laboratorios, se h a n e stan d arizad o los análisis de autoanticuerpos antitiroideos. Los resultados de los anticuerpos pue­ den expresarse entonces com o u nidades/m l e stá n d a r Por supuesto, la preparación de suero e stándar actual no p uede incluirse e n cada análisis. Por el contrario, u n registro d e sueros se c om para y normali­ za generalm ente con el estándar original. Incluso los autoanticuer­ pos difieren considerablem ente en su afinidad y reconocim iento de los epítopos del antígeno. Por tanto, a p e sa r de este intento d e estan­ darización, los resultados de distintos análisis com erciales pueden variar considerablem ente. Por consiguiente, c u ando se revisan los tí­ tulos de anticuerpos (p. ej., tras el tratamiento del cáncer tiroideo), es im portante utilizar el m ismo análisis de autoanticuerpos.

tis asociada, que se evidencia histológicam ente com o un a infiltra­ ción linfocítica heterogénea. A unque la p resencia d e e stos autoan­ ticuerpos favorece el diagnóstico d e u n a c au sa autoinm unitaria de hipertiroidism o frente a otras causas, e stas pru eb as n o son sensi­ bles ni específicas en esta situación, y sólo se pueden interpretar com o parte del cuadro clínico. Los anticuerpos del receptor de TSH siguen s iendo la p ru eb a d e elección e n estos pacientes. A u to a n ticu e rp o s a n titiro id e o s e n lo s tra s to rn o s n o a u to in m u n ita rio s d e l tiro id e s . Los anticuerpos producidos contra la tiroglo­

bulina y la peroxidasa tiroidea son m ás frecuentes en los p acientes con bocio esporádico, bocio multinodular, nódulos tiroideos aisla­ dos y c áncer que en la población general. Por regla general, este hallazgo indica la existencia de u na tiroiditis histopatológica asocia­ da. Aunque en los pacientes con tiroiditis subaguda (de De Quervain) pueden observarse tam bién unos bajos títulos transitorios de autoanticuerpos antitiroideos, éstos se relacionan mal con la evolu­ ción d e la enferm edad y. probablem ente, representan u na respuesta inespecífica a una lesión tiroidea. En otras enferm edades, com o la diabetes mellitus dependiente d e insulina, se observa asimismo una mayor prevalencia de autoanticuerpos antitiroideos. L a p o b la c ió n « n o rm a l». A unque la prevalencia d e los autoanti­

cuerpos antitiroideos dep e n d e de la técnica utilizada p a ra su de­ tección, los autoanticuerpos antitiroglobulina y antiperoxidasa ti­ roidea tam bién se observan con frecuencia en la población gene­ ral (v. tabla 10-14) e. independientem ente d e la edad, son c asi cin­ co v eces m ás frecuentes e n las m ujeres q u e en los hombres^” . Al­ gunos grupos esp eciales de riesgo so n las m ujeres jóvenes y los parientes d e pacientes con trastornos tiroideos autoinm unitarios, en los qu e existe u n a incidencia m ás elevada. En presencia d e una función tiro id ea n orm al, el hallaz g o d e u n o s títu lo s bajo s de autoanticuerpos antitiroglobulina y antiperoxidasa tiroidea tiene un a significación incierta. Sin em bargo, el hallazgo sigue siendo un factor d e riesgo significativo en las familias con pacientes afecta­ dos p or u na enferm edad autoinm unitaria tiroidea^” .

¿ Tie n e n u n p a p e l patóge n o la t iro g lo b u lin a y lo s a n tic u e rp o s a n típ e ro x id a s a tiro id e a ? Los autoanticuerpos Tg y TPO parecen

■

ser u n a respuesta secundaria al d añ o tiroideo, y no se piensa que sean la cau sa prim aria de la enferm edad, a unque p ueden contribuir a su desarrollo y cronicidad. Am bos tipos de anticuerpos s o r policlonales, y aunque so n de la clase IgG, no están limitados a una subclase IgG en particular. La policlonalidad se atenúa frente a un papel principal en la patogénesis de la enfermedad^'^^-^” . Por ejem ­ plo, estos anticuerpos tiroideos n o p ueden transferir enferm edad de la m adre al feto o entre anim ales, aunque m uchos d e ellos pueden cruzar la placenta. Sin em bargo, estos do s anticuerpos, p ueden c on­ tribuir a desarrollar m ecanism os de la enferm edad. Por ejemplo, los AcTPO en la superficie d e células B p u ed en estar involucrados en la presentación del antígeno, activando así las células T específicas del tiroides^’®. Otros p u eden tener actividad citotóxica fijadora de! com plem ento. Los anticuerpos TPOAb en particular, se correlacio­ nan con el d añ o tiroideo y la infiltración linfocítica.

La Única prueba directa existente de la función tiroidea utiliza un isótopo radiactivo del yodo com o m arcador d e la forma estable del yodo del organismo, el '” 1. Con frecuencia, la prueba consiste en realizar la determ inación de la captación fraccional por el tiroides d e un m arcador (una sustancia quím ica carente de efectos adver­ sos), com o el yodo radiactivo. Sin em bargo, diversos factores hacen que esta prueba se utilice c a d a vez m enos ahora q u e en el pasado. El primero, es la m ejoría conseguida con los m étodos indirectos p a ra evaluar el estad o del tiroides. El s egundo, e s la d ism inución d e los valores norm ales de la RAIU tiroidea, consecuentes con el aum ento g eneralizado d e la ingesta diaria d e yodo^''*. lo que reduce la utilidad d e esta p rueba e n el diagnóstico de afecciones tiroideas. Tanto el (semivida de 8,1 días) com o el (semivida de 0.55 días) emiten radiaciones gamma, lo que permite la detección externa del isótopo y su cuantificación en las localizaciones en las que se acumula, com o la glándula tiroidea. Estos isótopos radiactivos (I*) son fisiológicamente indistinguibles no sólo uno respecto al otro sino también del natural, lo que permite utilizarlos com o marcadores útiles. Es preferible la semivida m ás corta del puesto que al em ­ plearlo, la radiación suministrada al tiroides por cantidad del isótopo es tan sólo aproxim adam ente el 1% d e la que proporciona el ’^'l.

A u to a n tic u e rp o s a n titiro id e o s e n la tiro id it is d e H a s liim o to

y la e n fe rm e d a d d e G ra v e s . La en ferm edad que se aso cia m ás am pliam ente con los AcTg y los AcTPO e s la tiroiditis autoinmunita­ ria. o e n ferm edad d e H ashim oto (térm inos q u e e ngloban la tiroidi­ tis c on bocio, com o la d escribió inicialm ente H ashim oto. y el fallo tiroideo atrófico, referido anteriorm ente com o m ixedem a prim a­ rio'). A m bos a n ticu erp o s AcTg y AcTPO se e n cu entran en casi el 100% d e estos pacientes, p e ro los a n ticu erp o s TPO tienen mayor afinidad, se h allan en co n cen tracio n es m ás altas y son la mejor elección si se solicita u n a sola p rueba. Los anticu erp o s anti Tg y TPO tam b ién se d e te cta n en el 50 al 90% d e pacientes c on en ferm edad de Graves, lo q ue indica tiroidi­

C a p ta c ió n de y o d o ra d ia c tivo

Base fisiológica. Cuando se adm inistran por vía oral o intravenosa

unas cantidades traza de yodo radiactivo inorgánico, el isótopo se mezcla rápidam ente con el yodo endógeno estable del fluido extracelular. y com ienza su proceso d e eliminación e n las dos principales localizaciones encargadas de su aclaramiento: el tiroides y ios riño­ nes. A m edida q ue el proceso continúa, el nivel de 1* disminuye de

C a p ítu lo 10 F isio lo g ía d e l tiro id e s y eva lu a ció n dia gnó stica d e lo s p a c ie n te s c o n trastornos tiro id e o s

m anera exponencial. En condiciones norm ales, e n 24 horas se alcan­ zan unos valores bajos, y a las 72 horas d e su adm inistración el 1* in­ orgánico y a es prácticam ente indetectable en el plasma. En las pri­ m eras horas, el contenido de 1* e n el tiroides aum enta rápidam ente y, a continuación, el ritmo disminuye hasta llegar a un valor meseta. La proporción de 1* adm inistrado que e s finalm ente acum ulado por el tiroides está en función del aclaram iento del yodo p or éste y p or los riñones. La relación p uede expresarse del siguiente modo: C, C aptación d e y o d o radiactivo (valor m eseta) = -

d o n d e Cp e s el a claram iento tiroideo d e yodo, y su a claram iento renal. El aclaram iento tiroideo norm al d e y o d o es, aproxim adam ente, d e 0 ,4 1/h, y el aclaram iento renal e s d e 2 ,0 1/h. Por tanto, la c ap ta­ ción de I* es norm alm ente del 20% de la dosis adm inistrada. Por regla general, las determ inaciones de la captación d e yodo radiactivo se realizan a las 24 horas, p o r com odidad y tam bién por­ q ue h abitualm ente a las 24 h oras el nivei se e n cuentra m ás o m e­ n o s en el valor m eseta, p ero p u ed e c alcularse a las 6 horas co n una d eterm inación apro p iad a d e u n intervalo norm al. H abitualm ente, la cap tació n d e yodo radiactivo indica el ritmo d e síntesis d e h o rm o n a tiroidea y, p o r d ed ucción, el porcentaje d e liberación en la san g re d e la h o rm o n a tiroidea. C a p ta c ió n d e y o d o ra d ia c tiv o ( R A I l l ) . Si la captación se mide

en cualquier m om ento duran te el d ía siguiente a la adm inistración del isótopo, las diferencias o b serv ad as so n escasas. Para calcular las dosis terap éu ticas d e y odo radiactivo q u e d eben adm inistrarse en el tratam iento d e la en ferm edad d e Graves, m ediante la determ i­ nación d e la cap tació n a las 3-6 h o ras p u e d en obtenerse unos re­ sultados c o m parab les a los o b servados tras 20-28 horas^^®. Por tan ­ to, m ediante la utilización d e esta técn ica d e determ inación p recoz m odificada de la cap tació n de y o d o radiactivo, p uede h acerse en un m ism o día el diagnóstico y el tratam iento d e un a enferm edad de Graves a so ciad a c o n tirotoxicosis. En general, en Estados Uni­ do s el intervalo de valores norm ales de la captación d e yodo ra­ diactivo en 24 h oras es, aproxim adam ente, del 5-25%. El hallazgo de u nos v alores m ás altos p u e d e indicar déficit de y odo o bien hiperfunción del tiroides. Sin em bargo, y al igual que ocurre con otros procedim ientos, en los p acientes con hipertiroidism o leve los valores p u ed en e n co n trarse e n el límite s u p erior del intervalo nor­ m al o se r incluso u n p o c o m ás elevados (tabla 10-15). L a p ru e b a d e d e sc a rga d e p e rc lo ra to . En los individuos sanos,

m ás del 90% del y o d o radiactivo tiroideo se presenta com o yodotirosina y y odotironina a los p o c o s m inutos d e su entrada en el tiroides. Posteriorm ente, a b a n d o n a el conjunto de yodo intracelular. En los pacientes c on síndrom e de P en d red o con otras afeccio­ nes q u e inhiben la y odaclón de la tirosina, com o la tiroiditis de H ashim oto, o aquellos q ue reciben fárm acos tipo tiourea, se retra­ sa este p roceso, com o m uestra la salid a (descarga) de m ás del 10% del y o d o radiactivo tiroideo a las 2 h oras d e la adm inistración de 500 m g d e KCIO/^ El p erclorato inhibe la función NIS com pitiendo con el y o d o e n el NIS, elim inando el g radiente d el yodo que se re­ quiere p a ra m antener el y o d o radiactivo en la glándula. Esto d e ­ m uestra q u e p a ra sintetizar la h o rm o n a tiro idea se requiere tanto del tran sp o rte d e yodo p o r el NIS en la p arte basal del tirocito, así com o su eflujo a través d e la m em b ran a apical por la p endrina.

Estados asociados con un aumento de la captación de yodo radiactivo Hipertiroidismo. A m enos q u e exista un increm ento d e los d epósi­ to s de y o d o del organism o, el hipertiroidism o provoca un a um ento

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TABLA 10-15 FACTORES Q U E INFLUYEN EN LA C A P TA C IÓ N TIR O ID E A DE Y O D O D U R A N TE 24 HORAS Facto res q u e aumentan la captació n

Aumento de la síntesis hormonal Hipertiroidismo Respuesta a la depleción hormonal de la glándula Recuperación de un estado de supresión tiroidea Recuperación de un estado de tiroiditis subaguda Fármacos antitiroideos Pérdida excesiva de hormonas Síndrome nefrótico Estados de diarrea crónica Ingestión de soja Síntesis hormonal normal Déficit de yodo Insuficiencia en la dieta Pérdidas excesivas (defecto de la deshalogenasa, embarazo) Defectos de blosíntesis hormonal Facto res q u e dism in uyen la captac ió n

Disminución de la síntesis hormonal HIpofunción primarla Hipotiroidismo primario Fármacos antitiroldeos Defectos de biosíntesis hormonal Enfermedad de Hashimoto Tiroiditis subaguda HIpofunción secundarla Hormonas tiroideas exógenas Factores que no reflejan una disminución de la síntesis hormonal Aumento de la disponibilidad de yodo Dieta o fármacos Insuficiencia cardíaca o renal Aumento de la liberación hormonal Hipertiroidismo muy grave (Infrecuente)

d e la captación d e yodo radiactivo. Estos aum entos de la captación siem pre son evidentes. Son una excepción los pacientes con tirotoxicosis grave, en quienes la liberación de la h orm ona p u ed e ser tan rápida que, en el m om ento d e realizar la determ inación, el c o n ­ tenido tiroideo d e I* haya d ism inuido ya h asta el intervalo norm al. Sin em bargo, este trastorno es infrecuente y, habitualm ente, se a so ­ cia c on un a tirotoxicosis obvia. Síntesis horm onal aberrante. En ausencia de hipertiroidism o, la captación d e yodo radiactivo p u ed e a um entar en los trastornos en los q ue existe u n a acum ulación norm al de yodo a sociada c on una alteración de la secreción horm onal, com o en los pacientes con síntesis anorm al d e la tiroglobulina^®". La m agnitud del a um ento de la c ap tación y el m om ento en q ue se alcan za el nivel m eseta varían según el c ará cter y la gravedad del trastorno. Por regla general, no es difícil realizar un diagnóstico diferencial de estos estados en relación con el hipertiroidism o. Así, en el prim er c aso faltan los hallazgos clínicos y los resultados de las pru eb as d e laboratorio propios del hipertiroidism o, y d e hecho, en ocasiones, el paciente incluso p u ed e m ostrar hipotiroidism o. Déficit d e yodo. En los e stad o s d e déficit de yodo a gudo o cróni­ co, la captación de yodo radiactivo está aum entada. Esto puede dem ostrarse m ediante la determ inación d e la excreción de yodo por la orina. Unos valores inferiores a 100 jig/d son diagnósticos de déficit. H abitualm ente, el déficit crónico d e yodo e s s ec undario a un contenido in adecuado d e yodo en los alim entos y en el agua (déficit d e yodo e ndém ico). Los pacientes con e nferm edad cardía­ ca, renal o h epática p ueden asim ism o p resentar un déficit d e yodo si se les limita excesivam ente la dieta, y en especial, si se adm inis­ tran tam bién diuréticos.

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S e c c ió n I I I T iroide s

Respuesta a la depleción de horm ona tiroidea. Se o bservan unos aum entos d e rebote de la captación de yodo radiactivo tras la inte­ rrupción de un tratam iento c on fárm acos antitiroideos, tras la remi­ sión d e u n a tiroiditis transitoria o su b aguda y desp u és d e la recupe­ ración de u na supresión prolongada de la función tiroidea debida a la adm inistración de horm ona exógena. Asimismo, se observa un aum ento esp ectacu lar de la captación de yodo radiactivo en los p a­ cientes con m ixedem a inducido p o r el yodo, tras interrumpir su ad­ ministración. La duración del fenóm eno de rebote depende del ti­ em po n ecesario p ara repo n er los depósitos d e h orm ona tiroidea. Pérdidas excesivas de horm onas. En los p acien tes con síndrom e nefrótico, las p érd id as excesivas d e fiorm onas p o r la orina, a so cia­ d a s co n la elim inación tam b ién p o r la orin a de la proteína trans­ portadora, provocan un aum en to co m p en sad o r de la síntesis de fiorm onas y d e la cap tació n de y o d o radiactivo. P uede o bservarse una respuesta sim ilar en p resen cia d e u n as p érd id as a n orm ales de fiorm onas p o r el tracto gastrointestinal, co m o en los estad o s diarreicos cró n ico s o duran te la ingesta d e ciertos agentes q ue trans­ portan la T, al intestino (p. ej., proteína d e soja, colestiram ina). E sta d os a so cia d o s c o n u n a d is m in u c ió n d e la c a p ta c ió n de y o d o r a d ia c tiv o . El aum ento g eneral de la ingesta de yodo ha

p rovocado q u e los v alores de la captación de yodo radiactivo o b ­ servad o s en el hipotiroidism o sean indiferenciables d e los v alores del intervalo norm al bajo. Por tanto, la principal indicación de la determ inación de la cap tació n d e yodo radiactivo consiste en esta­ blecer si las c au sas d e tirotoxicosis se d e b e n al hipertiroidism o (RAIU alto) o a tiroditis (RAIU bajo). Hormona tiroidea exógena: tirotoxicosis facticia. A excepción de los trastornos en los q ue existe u n a interrupción o alteración del control de la hom eostasis (p. ej., enferm edad de Graves o nódulos tiroid eo s fu n cio n antes autó n o m o s), la adm in istración d e h orm o­ na tiroidea exógena suprim e la secreción d e TSH y reduce la capta­ ción d e yodo radiactivo, p o r regla general a valores inferiores al 5%. El hallazgo de u n o s v alores bajos d e la cap tación d e yodo ra­ diactivo en un p acien te con tirotoxicosis clínica p uede indicar la p resen cia de u n a tirotoxicosis facticia, el síndrom e producido por la ingesta de u n ex ceso d e h orm ona tiroidea. El nivel sérico b ajo y no m edible de la tiroglobulina sirve p a ra diferenciar la tirotoxico­ sis facticia d e o tras c a u sa s d e tirotoxicosis a so ciad as c on la dismi­ nución de la cap tació n d e y o d o radiactivo^''*. Trastornos del alm acenam iento hormonal. H abitualm ente, la captació n de yodo radiactivo es b aja e n las p rim eras fases d e la ti­ roiditis su b ag u d a y en la tiroiditis cró n ic a con hipertiroidism o tran­ sitorio. En estos casos, la interrupción folicular inflam atoria o ca ­ siona la pérd id a de la función de alm acenam iento norm al de la g lándula y el p a so d e la h o rm o n a h acia la sangre. En los prim eros estad io s d e la tiroiditis subaguda, p o r regla g eneral el p aso d e hor­ m on a e s suficiente p a ra suprim ir la secreció n de la TSH y la c apta­ ción de y o d o radiactivo. En am bos trasto rn o s e s frecuente obser­ var un h ipotiroidism o transitorio e n p resencia d e u n a d epleción de los depósitos d e h orm ona preform ada. En esta fase, la captación d e yo d o radiactivo p u ed e n o rm alizarse o bien aum entar. Exposición a un exceso d e yodo. La cau sa m ás frecuente d e u na captación baja de y odo radiactivo e s la exposición a u n exceso de yodo. En un contexto clínico, estas dism inuciones son engañosas, puesto q ue n o indican la presencia d e u n a dism inución absoluta de la captación de yodo o de la producción horm onal, sino que p ueden tener su origen en la introducción d e un exceso de yodo de cual­ quier form a (yodo inorgánico, orgánico o elem ental). Cabe destacar especialm ente los m edios de contraste de yodo inorgánico utiliza­ dos e n radiología, y tam bién la a m iodarona (v. tabla 10-7). La dura­ ción de la supresión de la captación varía de u n a persona a otra y tam bién según el com puesto adm inistrado. En general, los m edios de contraste em pleados e n la pielografía o e n la tomografía com pu­ terizada (TC) se elim inan en p o c a s sem anas. Por el contrario, d ebi­ d o a su alm acenam iento en la grasa, la am iodarona puede influir sobre la captación durante 12 m eses. La adm inistración d e u n a sola

dosis alta d e yodo inorgánico p uede disminuir la captación durante varios días, y la ingesta crónica de yoduro hasta m uchas sem anas. También pueden contener cantidades excesivas d e yodo los p repa­ rados m inerales y vitam ínicos, los supositorios rectales o vaginales y los antisépticos yodados, com o la povidona (v. tabla 10-7). La determ inación de la excreción d e yodo e n la orina e s un mét­ o do m uy valioso p ara dem ostrar o excluir la existencia de unos depósitos excesivos d e yodo en el organismo. Puede o btenerse una m uestra d e orina aleatoria y a p artir de la relación yodo/creatinina, extrapolar el valor de la excreción d e yodo durante 24 horas e n una m uestra de orina tom ada d e form a aleatoria. Los valores q ue exce­ den d e 2 m g/d p ueden explicar un valor RAID bajo, m ientras que los valores inferiores a 1 m g/d sugieren q ue el valor RAIU bajo se d ebe a u na d e las otras afecciones com entadas en esta sección.

B I B L IO G R A F IA

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CAPITULO 11

TIROTOXICOSIS Terry F. Davies y P. Keed Larsen

Inlroducción, 341 Manifestaciones clínicas de la tirotoxicosis, 341 Diagnóstico de laboratorio de la tirotoxicosis, 345 Enfermedad de Graves, 345 Hipertiroidismo hereditario no inmunológico, 369 Bocio multinodular tóxico, 369 Adenoma tóxico, 370 Hipertiroidismo inducid j por yodo, 371 I Hipertiroidismo debido a la secreción de tirotropína, 372 I Hipertiroidismo inducido por la hormona gonadotropina coriónica, 373 I Tirotoxicosis transitoria, 373 I Otras causas de tirotoxicosis asociadas con una baja captación de yodo radiactivo, 376 I Hipertiroidismo subclínico (leve), 377

IN TR O D U C C IO N El term ino tirotoxicosis h a c e referencia a u n a clásica m anifesta­ c ió n fisiológica d e c a n tid ad es excesivas d e h orm onas tiroideas, lo q u e e s m uy característico d e esta con d ició n . Para esta alteración se prefiere el térm in o tirotoxicosis so b re hipertiroidismo deb id o a q u e no n e c e sariam en te se aso c ia c o n u n a hiperfunción de la glán d u la tiroides.E l térm ino hipertiroidismo se reserva p ara las al­ te ra cio n es q u e resultan d e la so b re p ro d u cción so stenida d e hor­ m o n a p o r la g lán d u la tiroides, la m ás frecuente de las c u a le s es la e n ferm ed ad de Graves p a b la 11-1).Las o tras alteraciones q u e con frecu en cia o ca sio n a n tiroiditis (in flam ación tirotóxica de la glán­ d u la tiroides) incluyen la tiroiditis autoinm unitaria, la tiroiditis posviral y el bocio. El h ipertiroidism o y la tiroiditis d e b en diferen­ ciarse d e la tirotoxicosis c a u sa d a p o r la adm inistración exógena d e h o rm o n a tiro id ea,y a s ea p o r yatrogenia o autoadm inistración. En la m ayoría d e los p a c ie n te s c o n tirotoxicosis, los síntom as o signos q u e m otivan la b ú sq u e d a d e aten ció n m édica son los c au ­ sad o s p o r el exceso de h o rm o n a tiroidea, c ualquiera q u e se a su o rig e r. En o tros casos, los p a c ie n te s p u e d e n p resentar m uy p ocos síntom as y se d e te c ta n d e b id o a la su presión d e la ho rm o n a esti­ m ulante del tiroides (TSH). C om enzarem os con u n a breve revisión d e los signos y síntom as d e la tirotoxicosis y sus b ases fisiopatológicas, p resentando el uso ap ropiado de las p ru eb as d e laboratorio descritas e n el C apitulólo p ara enfocarlas al diagnóstico.

MANIFESTACIONES CLINICAS DE LA TIROTOXICOSIS ■ Generalidades Una clave clínica im portante p ara re conocer la c ausa d e la tirotoxi­ cosis es la duración d e los síntomas. Los pacientes con hipertiroidis­ mo generalm ente presentan m anifestaciones durante m uchos me­ ses antes d e la consulta. D ebido a q u e el a u m ento d e las h orm onas tiroideas sem ana a sem ana es m uy lento, los pacientes p u ed e n pre­ sentar concentraciones extrem adam ente elevadas sin q u e lo noten. Además, con frecuencia los pacientes atribuyen los síntom as a otras ca usas,com o la fatiga secundaria a com prom isos familiares o labo­ rales, intolerancia al calor, pérdida de peso secundaria a un a dieta efectiva o d isnea y palpitaciones qu e se asocian con la falta d e ejer­ cicio regular Ftor otro lado, los pacientes c on tirotoxicosis debida a tiroiditis con frecuencia pu e d en m encionar la fecha d e com ienzo de sus síntom as d e forma p recisa,habitualm ente d entro d el m es de la visita m édica, com o p u ede esperarse debido a la liberación al equivalente d e 30 a 60 dosis d iaria de horm ona tiroidea a la circu­ lación en pocos d ías o sem anas. Por tanto, establecer la cronología, com o tam bién el e spectro d e síntom as,es un objetivo fundam ental durante la entrevista m édica. Otra característica general e s q u e los síntom as y signos d e la tirotoxicosis se reconocen m ás rápidam ente en los pacientes jóvenes q u e e n los pacientes an c ia n o s'. El térm ino 341

S e c c ió n I I I T iroide s

TABLA 11-1

CAUSAS DE TIROTO XICO SIS

P r o d u c c ió n so sten ida o so bre pro d u cció n d (hip ertiro id ism o )

TSH baja, n de yodo radiactivo alta Enfermedad de Graves {enfermedad de von Basedow) Bocio tóxico multinodular Adenoma tóxico Inducido por gonadotropina coriónica Hipertiroidismo gestacional Hipertiroidismo fisiológico del embarazo Hipertiroidismo familiar gestacional debido a mutaciones del receptor de TSH Tumores trofoblásticos Hipertiroidismo no inmunitario hereditario asociado con mutaciones del receptor de TSH o proteína G TSH baja, captación de yodo radiactivo baja Hipertiroidismo inducido por yodo (enfermedad de Basedow) Hipertiroidismo asociado con amiodarona debido a la liberación de yoduro Estruma ovárico Carcinoma tiroideo funcionante metastásico TSH normal o elevada Tumores hipofisarios, secretantes de TSH Resistencia a hormonas tiroideas con predominancia hipofisaria E xceso tra n s ito r io d e h o rm o n a (tiro t o xico sis )

TSH baja, captación de yodo radiactivo baja Tiroiditis Autoinmunitaria Tiroiditis linfocítica (tiroiditis silente, tiroiditis dolorosa, tiroiditis posparto) Exacerbación aguda de la enfermedad de Hashimoto Vírica o posvírica Tiroiditis subaguda (granulomatosa, dolorosa, posviral) Inducida por fármacos o asociada con tiroiditis Amiodarona Litio, interferón a , interleucina-2, GM-CSF Tiroiditis infecciosa Hormona tiroidea exógena Sustitución con sobredosificación (yatrogénica) Tirotoxicosis facticia Ingestión de productos naturales que contienen hormona tiroidea Tirotoxicosis por hamburguesa Alimentos naturales Componentes tiromiméticos (Tiracol) Exposición laboral a hormona tiroidea (manufactura de píldoras, actividades veterinarias)

de tirotoxicosis enm ascarada o apática se utiliza para describir el cuad ro d e insuficiencia c ardíaca congestiva c o r arritmias o d e pér­ d ida de peso in explicada que, en ocasiones, se observa en los ancia­ nos y q u e se presenta sin el típico aum en to del apetito q ue se obser­ va e n los p acien tes jóvenes. A ctualm ente, la disponibilidad de un estudio sensible para de­ term inar TSH e n suero (u n indicador fiable del exceso d e h orm ona tiroidea e n el p aciente ambulatorio,v.Cap. 10) , ha dism inuido la prevalencia d e las m anifestaciones m ás clásicas y graves d e la tirotoxi­ cosis- De hecho, definir cuán enérgico d e b e se r el tratam iento del hipertiroidismo subcltnico (u n diagnóstico bioquím ico b asado en concen tracio n es bajas d e TSH y n orm ales de h o rm ona tiroidea li­ bre en un p aciente asintom ático) continúa s ien d o u n área de con­ troversia. De todos m odos, la presentación clásica es frecuente e ilustra los efectos fisiológicos p leiotrópicos del exceso d e h orm ona tiroidea que, cu a n d o no se reconoce, p u e d e progresar a un a grave­ d ad c o n peligro vital, incluso c u a n d o el hipertiroidism o es u n a con­

dición benigna. En las siguientes secciones se revisa la fisiopatología d e las m anifestaciones m ás im portantes asociadas c on el exce­ so de h orm ona tiroidea.

■ Sistema cardiovascular Las alteraciones en la función cardiovascular en el paciente c on tirotoxicosis son debidas en p arte a un increm ento d e la d em anda circu­ latoria que resulta del hiperm etabolism o y de la necesidad de disipar el exceso de calor producido^ En reposo, la resistencia vascular está dim inuiday el gasto cardíaco aum entado com o resultado de! aum en­ to d e la frecuencia cardíaca inicialmente y en la enferm edad avanza­ da por alteraciones del volumen sistólico. Las horm onas tiroideas en exceso tam bién pueden tener un efecto inotrópico sobre la contrac­ ción del cora2ón, m ediado por un aum ento d e la relación entre la expresión de las cadenas pesadas a y p d e miosina.Habitualmente,se observa taquicardia debido a la com binación d e un aum ento del tono simpático y de la disminución de! tono vagaP.La mayor amplitud de la presión del pulso se p roduce p or un aum ento de la presión sistólica y por la disminución d e la presión diastólica com o consecuen­ cia de la disminución de la resistencia periférica^ f La disminución de la resistencia periférica se d e b e a un au m e n to en la p ro d ucción de óxido nítrico®. El aum ento de la presión sistólica es percibido con frecuencia por el paciente com o «palpitaciones» y se evidencia e n la inspección o la palpación del precordio.D ebido a la naturaleza difusa y forzada del latido apical, puede detectarse un aum ento del tam año cardíaco, que p uede observarse ecográficamente com o u n aum ento de la m asa ventricular. Además, el período preeyectivo está acortado, y la relación entre el período d e preeyección y el tiempo de vaciado ventricular izquierdo está disminuida^ Los tonos cardíacos están aum entados, en particular S I.y tam bién puede auscultarse un chas­ quido sistólico a lo largo del bonde esternal izquierdo qu e asemeja un frote pleuropericárdico {chasquido d e Means-Lerman).?s\ñs manifes­ taciones desaparecen c uando se restablece el estado m etabólico nor­ mal. El prolapso d e la válvula mitral se observa con mayor frecuencia que e n la población norm al en las enferm edades d e Graves y de Hashimoto^*. Las arritmias cardíacas son casi invariablemente supraventriculares, en especial en los pacientes jóvenes'*. Entre el 2 y el 20% de los pa cie n te s co n tirotoxicosis presen ta hbrilación auricular, y por otro lado, cerca del 15% d e los pacientes con fibrilación auricular de origen desconocido presenta tirotoxicosis^.En un estudio con más de 2,000 individuos d e 60 años o d e mayor edad,el 28% d e los individuos con TSH suprimida desarrolló fibrilación auricular’®. En situaciones d e cai^a d e trabajo e stándar o con c am bios metabólicos la sobrecarga cardiovascular es com pensada adec u ad a ­ m ente si el paciente c on tirotoxicosis n o tuvo previam ente o no tie­ ne insuficiencia cardíaca. Por tanto, en la mayoría d e los pacientes sin enferm edad cardíaca c onocida,la función c ardíaca se m antiene. En a u sencia d e insuficiencia card íaca p u ed e presentarse e dem a periférico leve. La insuficiencia cardíaca por sí mism a se produce generalm ente en pacientes co n enferm edad cardíaca preexistente, habitualm ente en los ancianos. En ocasiones,esta enferm edad pre­ existente no se p uede determ inar hasta qu e se resuelve la tirotoxico­ sis, La fibrilación auricular disminuye la eficiencia d e la respuesta cardíaca a nte cualquier aum ento d e d em anda circulatoria,y puede desem peñar u n papel im portante e n la etiología d e la insuficiencia c ardíaca". No se recom ienda intentar revertir la fibrilación auricular a ritmo sinusal mientras la tirotoxicosis esté presente, ya que cerca del 60% de los pacientes revierte espontáneam ente a ritmo sinusal después del tratam iento,la mayoría dentro d e los prim eros 4 m eses'^ Por esta razón,y debido a qu e la aparición d e trom boem bolism os es infrecuente e n p acientes c on tirotoxicosis m enores d e 50 años, tam­ p oco se recom ienda la anticoagulación de rutina a los pacientes jóvenes sin historia previa conocida de enferm edad cardíaca o his­ toria previa de enferm edad trom bótica'^'^ La cardioversión eléctri­ c a o m édica d e pacientes c o n fibrilación auricular inducida por ti­ rotoxicosis a m enudo es efectiva incluso d espués d e un año'®.

C a p ítu lo 11 T iro to xico sis

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M e ta b o lis m o de las proteínas, hidra tos de c a rb o n o y lípidos

La estim ulación d el m etabolism o y la producción de c alor se refleja en un aum en to del m etabolism o basal.aum ento del apetito e intole­ rancia al calor, pero sólo raram ente p o r aum ento d e la tem peratura corporal basal'®. A p esar del grado d e aum en to del metabolismo, se observa a m enudo un estado crónico inad ecuado calórico y nutricional,incluso c on un increm ento d e la ingesta de alimentos.Tanto el grad o de síntesis co m o d e d e g ra d a c ió n d e las p roteínas están aum entados, este últim o en mayor grado q u e el primero, resultando en la tirotoxicosis grave u n a dism inución n eta en las proteínas tisulares,evidenciada por la pérdida d e p eso.pérdida d e m asa muscular, d ebilidad m uscular proximal y en ocasiones, hipoalbum inem ia leve. Se p u ed en agravar los cu adros de diabetes m eilitus preexistente, s iendo el recam bio a celerado d e la insulina u na d e las causas.Tanto la lipogénesis com o la lipólisis están au m en tadas e n la tirotoxicosis, pero el efecto n eto es la lipólisis. com o se refleja p or el aum ento de la concentración plasm ática d e ácidos grasos libres y glicerol y por la dism inución d e la c o ncentración d e colesterol.Las concentraciones d e triglicéridos c o n frecu en cia están levem ente dism inuidas. El aum ento d e la movilización y la oxidación de ácidos grasos libres en respuesta al ayuno o a las catecolam inas se d eben a la acelera­ ción d e la vía lipolítica p o r las h orm onas tiroideas'^

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Sistem a n e rv io so sim p ático y catecolam inas

M uchas d e las m anifestaciones d e la tirotoxicosis y d e la activación del sistem a nervioso sim pático so n similares. Sin embargo, en los pacientes c on tirotoxicosis, las concen tracio n es p lasm áticas d e epinefrina y norepinefrina,y la excreción urinaria d e estas horm onas y la d e sus m etabolitos no están aum entadas. Aunque las horm onas tiroideas presentan efectos sim ilares y aditivos a los d e las catecola­ minas, los ejercen d e form a se p arad a'^ La m ejoría de la función card íaca en pacien tes c o n hipertiroidism o con P-bloqueadores ha llevado al co n cep to d e q u e existe un aum en to d el tono sim pático o un a u m en to e n la sensibilidad card íaca al sistem a nervioso sim pá­ tico'*. Esto últim o se apoya en los resultados obtenidos en ratones transgénicos e r los cuales la sobreexpresión de la deyodinasa de tipo 2 en el c orazón au m en ta laT , m io cárd icay por la respuesta del m onofosfato d e ad en o sin a cíclico (AMPc) a la epinefrina en los m iocitos cardíacos, d e b id o a alteraciones en las proteínas G'®'™. Además, los adipocitos d e los pacientes c on tirotoxicosis presentan un a u m en to d e tres veces la lipólisis ind u cid a p or norepinefrina, un aum en to d e 15 v eces en la respuesta a los agonistas d e los recepto­ res P2-adrenérgicos y un aum en to de tres veces en la respuesta al forskolin o al AMPc^’. De esta m anera, las horm onas tiroideas au m e n ta n la sen sib ilid ad a las cate c o la m in as en los cardiom iocitos y e n los adipocitos a través d e varios m ecanism os.

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Sistem a n ervio so

En la tirotoxicosis las alteraciones d el sistem a nervioso se manifies­ tan p o r nerviosismo, labilidad em o cio n al e hipercinesia. La fatiga p u e d e ser secu n d aria a d ebilidad m uscular o al insom nio q ue,habi­ tualm ente, están presentes. La labilidad em o cional es frecuente, en casos infrecuentes las alteraciones m entales p u e d en ser graves,con la p osible a parición d e reaccio n es m aniacodepresivas. esquizoides o p aranoides.L a hipercinesia d e los pacientes tirotóxicos e s carac­ terística. D urante la entrevista el p aciente cam bia de posición frec u en tem en te,y los m ovim ientos so n rápidos, bruscos,exagerados y co n frecuencia provocados. En los niños, en los cuales estas m ani­ festaciones tien d en a s e r m ás graves, la in capacidad para focalizar la atención p u e d e llevarlos a un em peoram iento del rendim iento escolar.sugiriendo déficit d e atención p o r u n trastorno de hiperac-

343

tividad. Puede a pare ce r tem blor fino en las m a ñ o so en la lengua, o parpadeos rápidos qu e pu e d en d ar un aspecto sim ilar al del parkin­ sonismo. El electroencefalogram a revela un aum ento en las o ndas d e actividad rápidas, y en los pacientes con alteraciones convulsi­ vas la frecuencia d e las c onvulsiones está aum entada.

■ M ú s c u lo La debilidad y la fatiga generalm ente no van acom pañadas d e u na evidencia objetiva d e enferm edad muscular, excepto por el desgaste generalizado asociado c o n la pérdida de peso. La debilidad es más prom inente en los m úsculos proximales d e las piernas, ocasionando dificultad en el ascenso d e escaleras o fatiga por u n ejercicio míni­ mo, com o utilizar un s ecador o levantar a u n niño. Puede evidenciar­ se u n a dism inución d e la m asa m uscular desproporcionada e n rela­ ción c on la p érdida d e peso (miopatía tirotóxicá): la m iopatía afecta co n mayor frecuencia a los hom bres q u e a las m ujeres y p u ede en­ som brecer otras m anifestaciones del síndrom e. En las form as más graves, la m iopatía p u ede com prom eter los m úsculos distales d e las extrem idades y los m úsculos del tronco y la cara. A unque la m iopa­ tía de los m úsculos oculares es infrecuente, esta alteración puede sim ular miastenia grave o m iastenia ocular^^Cuando se restablece el estado m etabólico norm al, la fuerza m uscular retorna a la normalidad ,p ero la m asa m uscular tarda m ás tiempo en recuperarse. La enferm edad d e Graves se presenta e n el 3 al 5% d e los p acien­ tes c o n m iastenia grave,y aproxim adam ente el 1% d e los p acientes co n enferm edad de Graves desarrollan m iastenia grave. En la pato­ génesis d e am b a s en ferm edades intervienen anticu erp o s y célu­ las T específicas contra los receptores d e TSH y acetiicolina“ . A di­ ferencia de lo q u e ocurre en la tirotoxicosis m iopática, la asocia­ ción de m iastenia grave con enferm edad de Graves tiene un predo­ minio fem enino característico. Tanto el efecto de la tirotoxicosis com o el d e su resolución tienen un im pacto variable en el curso de la m iastenia grave, pero en la mayoría de los casos la m iastenia se ac en tú a durante el estado tirotóxico y m ejora c u a n d o el e stado me­ tabólico retorna a la norm alidad. Junto c o n la tirotoxicosis se p u ed e p resentar un a parálisis perió­ dic a d e tipo hipocalém ico,cuya gravedad se a cen tú a por la prim era enferm edad. La c oincidencia d e las d o s afecciones es particular­ m ente frecuente e n los h om bres asiáticos y latinos^'^^'^.

I O jo s La retracción de los p arpados superiores y /o inferiores, evidenciada com o un borde d e esclera entre la conjuntiva y el lim bo,es un hallaz­ go frecuente, independientem ente d e la causa subyacente, y es la responsable de la típica «mirada fija» d e los pacientes. También son frecuentes el descenso retrasado del párpado, un fenóm eno en el cual el párpado superior se retrasa con respecto del globo ocular cuando al paciente baja la m irada, o el retraso d el globo ocular, que se hace evidente c uando el globo se retrasa e n relación a los párpa­ dos superiores cuando el paciente mira hacia arriba. Estas manifesta­ ciones oculares parecen ser el resultado d e un aum ento del tono adrenérgico.fs importante diferenciar estos signos que pueden apare­ cer en todas las formas de tirotoxicosis, de los d e la oftalmopatía infiltrativa, que se asocian con la enfermedad de Graves y que se describen m ás adelante.

Piel y cabellos El cam bio m ás característico en el paciente con tirotoxicosis de largo tiem po de evolución es el de la piel húm eda y caliente que resulta d e la vasodilatación cu tá n ea y sudoración excesiva. Los co­ dos p u e d en a pa rec er lisos y rosados, el rostro, rosado, y el paciente se ruboriza fácilmente. La presencia d e eritem a palm ar p uede simu­

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S e c c ió n I I I T iroide s

lar «palmas hepáticas», y se p u e d e n observar telangiectasias. El ca­ bello es fino y frágil,y p u ed e h ab er mayor ca íd a del m ismo.Las uñas con frecuencia so n blan d as y frágiles. Un hallazgo característico pero p o co frecuente es la presencia d e uñas de Plummer, u n a onicólisis q u e afecta d e m anera característica a! cu arto y quinto dedos. El vitÍligo,otra e n ferm edad autoinm unitaria,es m ás frecuente e n los pacien tes con enferm edad tiroidea autoinm unitaria.

I A p a ra to respirato rio La d isn ea es u n hallazgo frecuente en la tirotoxicosis grave y varios factores p u e d e n contribuir a esta condición. La cap acidad vital sue­ le estar reducida, p rincipalm ente p o r d ebilidad d e los m úsculos respiratorios. Durante el ejercicio, la ventilación aum enta de m ane­ ra d espro p o rcio n ad a al aum en to d e la cap tació n d e oxígeno, pero la c ap a c id a d d e difusión del pulm ón es normal-

■ Sistem a a lim e n ta rio El aum en to del apetito es un hallazgo frecuente, p ero q u e puede estar ausen te e n los p acientes c o n e n ferm edad leve. En la enferm e­ d a d grave, el aum en to d e la ingesta de co m id a resulta inadecuado al aum en to de los requerim ientos calóricos, p roduciéndose una pérdid a de peso d e grado variable. La m ayoría d e las veces los p a­ cientes lo d escriben co m o algo gratificante deb id o a los intentos previos frustrados de controlar el peso. El ritmo intestinal está au­ m entado, pero la diarrea es infrecuente. El aum ento del vaciado gástnco y de la m otilidad intestinal en la tirotoxicosis parecen ser los responsables d e la ligera m alabsorción d e grasas que se observa en estos pacientes. Estas funciones retornan a la n orm alidad cuan­ do se restablece el estad o m etabólico norm al- Pueden coexistir la enferm edad de Graves y la en ferm edad celíaca, y se observa un aum en to e n la prevalencia d e a n em ia perniciosa. La disfunción hepática se p roduce particularmente c uando la tirotoxicosis es grave. Se puede observar hipoproteinemia, aum ento d e la enzim a alanlna transferasa (ALT) en suero y aum ento de la fosfatasa alcalina hepática y/u ósea^l La hepatomegalia y la ictericia pueden desarrollarse con la enferm edad grave y prolongada,y antes del desa­ rrollo de tratamientos eficaces para los pacientes con Graves la causa hepática era u na potencial causa de muerte. El consum o esplénico de oxígeno está aum entado en proporción al estado metabólico, pero el flujo de sangre esplénica no aum enta de forma proporcional. Como resultado, la diferencia arteriovenosa d e oxígeno a través del lecho esplácnico está aum entada, y la hipoxia p u ede contríbuira la alteración hepática^**. Una reducción en el gasto cardíaco por la reducción d e la frecuencia cardíaca con el bloqueo P-adrenérgico puede exacerbar este proceso, ya q ue no se reduce el hiperm etabolismo hepático.

■ Sistem a esquelético: m e ta b o lism o del fósforo y d el calcio La tirotoxicosis se asocia generalm ente con u n aum ento d e la excre­ ción d e calcio y fósforo en orina y heces, con desm ineralización del hueso,com o se dem uestra en una densitom etría ósea de rutina y oca­ sionalm ente c on fracturas patológicas, especialm ente e n las mujeres ancianas^^’^.En estas circunstancias, los cam bios patológicos son va­ riables y p u ed en incluir osteítis fibrosa, osteom alacia u osteoporosis. La excreción urinaria d e los productos d e degradación del colágeno aum enta en la tirotoxicosis.Los estudios cinéticos indican un aum en­ to en la reserva de calcio intercam biable y u n a a c eleración d e la reabsorción, perci particularm ente d e la excreción, q u e lleva a una dism inución transitoria de la densidad ósea. En los p acientes jóvenes la densidad mineral ósea se norm aliza con el tratamiento de la tirotoxicosis^. Las mujeres posm enopáusicas, sin embargo, pueden pre­ sentar u n a reducción perm anente de la densidad ósea qu e requiere

tratamiento (v. Cap. 27), aunque los estudios de seguim iento a largo plazo dem uestran q ue el riesgo d e fractura no está aumentado^.Existe m ucha controversia en la inducción d e una disminución d e la densidad ósea secundaria al tratam iento supresor d e la TSH en pa­ cientes con cáncer d e tiroides. Es suficiente indicar q ue las mujeres posm enopáusicas,pero no las prem enopáusicas,con supresión d e la TSH por la administración d e horm onas tiroideas presentan riesgo de osteopenia y requieren profilaxis d e calcio y vitamina En p acientes con tirotoxicosis grave p uede observarse hipercalcemia-La concentración tota! de calcio sérico está a um entada e n m ás del 27% de los p acientes y el calcio iónico sérico está elevado e n un 47%-Las concentraciones d e fosfatasa alcalina termolábil y d e la osteocalcina frecuentem ente están aum entadas. Estos hallazgos son si­ milares a los del hiperparatiroidismo primario, pero la concentración de ho rm o n a paratiroidea e n el s u ero es norm al o b aja en la m ayo­ ría d e estos casos^^ En ocasiones p ueden coexistir un hiperparatiroi­ dismo primario verdadero y tirotoxicosis. Las concentraciones plas­ m áticas d e 25-hidroxicolecalciferol están disminuidas en los pacien­ tes c on tirotoxicosis, lo q u e podría contribuir a la dism inución de la absorción intestinal del calcio y e n algunos casos,a osteomalacia.

■

F u n c ió n renal: m e ta b o lism o h id ro e le c tro lític o

La tirotoxicosis no produce síntomas referidos al tracto urinario, ex­ cepto un a leve poliuria, q ue p uede llevar a nicturia. Sin embargo, el flujo sanguíneo renal,el filtrado glomerular y la capacidad m áxima de reabsorción y d e secreción tubular están aum entadas. El potasio total intercambiable está disminuido, posiblemente d ebido a u n a disminu­ ción d e la masa corporal total, pero los electrólitos son normales, ex­ cepto c uando se presenta u na parálisis periódica hipocalémica.

I Sistem a h e m o p o yé tic o Las glóbulos rojos son generalm ente normales, d e acuerdo con los índices d e n orm alidad.pero la m asa de células rojas está aum entada. El aum ento e n la eritropcyesis se d eb e a u n efecto directo de las hor­ m onas tiroideas sobre la m édula eritroide y a u n a um ento en la pro­ ducción d e eritropoyetina.También se p roduce un aum ento paralelo del volumen plasmático,lo q ue resulta en un hem atocrito normal. Aproximadamente el 3% d e los pacientes con enferm edad de Gra­ ves tiene anem ia perniciosa y además, el 3% presenta anticuerpos con­ tra el factor intrínseco, pero con u na absorción normal d e vitamina 6 ,3En los pacientes con enferm edad de Graves tam bién p ueden detectar­ se anticuerpos contra las células parietales gástricas y pueden aum en­ tar los requerimientos de vitamina 8,2 y acido fólico- El recuento total de leucocitos suele ser bajo com o consecuencia d e una disminución en el número de neutrófilos.El recuento absoluto d e linfocitos es nor­ mal o está aum entado,lo que lleva a una linfocitosisrelativa.El número de monocitos y eosinófilos puede estar aumentado. En el 10% d e los pacientes se produce esplenomegalia,y es frecuente el agrandamiento del timo y de los ganglios linfáticos, que se p uede manifestar com o una masa mediastínica. La hiperplasia tímica tam bién es consecuencia de la tirotoxicosis, y se observa c on frecuencia e n los pacientes q ue reci­ ben tiroxina exógena e r exceso para lograr la supresión deTSH“ ®. El recuento d e plaquetas y d e los m ecanism os intrínsecos d e la coagulación son normales, pero con frecuencia aum enta la concen­ tración de factor Vlli, que retorna a la n orm alidad cuando se trata la tirotoxicosis./4 pesar de este aumento, existe un incremento en la sen­ sibilidad a la warfarina, debido a un metabolismo acelerado de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K. fb r este motivo, de forma paradójica, la dosificación d e la warfarina d eb e ser reduci­ d a en los p acientes c o n tirotoxicosis^°. Esto d eb e considerarse e n los casos e n los q ue se d eb a iniciar un tratam iento anticoagulante para fibrilación auricular^'También puede producirse de m anera coinci­ d ente u n a trom bocitopenia autoinmunitaria.

C a p ítu lo 11 T iro to xico sis

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Fu n c ió n hipo físaria y a d re n o c o rtic a l

El estad o de tirotoxicosis im p o n e diversos cam bios en la función hipofísaria y ad renocortical. La inactivación hepática del cortisol está a celerad a incluyendo a la Sctysp-reductasa y a la 11 ^-hidroxiesteroide deshidrogenasa.C om o resultado d e estos cam bios,la dispo­ nibilidad de cortisol a u m enta, pero tam bién aum enta la tasa de se­ creción, p o r lo q u e el cortisol plasm ático p e rm anece norm al. La co n cen tració n d e la globulina transportadora de corticoides en plasm a tam b ién e s norm al.La excreción urinaria d e cortisol libre es norm al o está levem ente a u m en tad a (v.Cap.

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Fu n c ió n re p ro d u c tiv a

En ed a d e s tem pranas d e la vida la tirotoxicosis p uede c ausar retra­ so de la m aduración sex u al,au n q u e el d esarrollo físico es norm al y el crecim iento del esqueleto p u e d e estar acelerado. D espués de la pubertad, la tirotoxicosis influye en la función reproductiva, espe­ cialm ente en las mujeres. El intervalo interm enstrual p u ed e estar alargado o acortado,y el flujo m enstrual p u ede inicialm ente dismi­ nuir y finalm ente desaparece.L a fertilidad p u e d e estar reducida,y si la concep ció n tiene lugar, hay un m ayor riesgo d e aborto. La asocia­ ción de autoanticuerpos antitiroldeos y la m ayor incidencia d e pér­ did as d e los em barazos no se relacionan con los cam bios en la función tiroidea; los anticuerpos antitiroideos parecen representar un m arcador d e inestabilidad inmunológica^^ En algunas pacientes, los ciclos m enstruales son predom inante­ m ente anovulatorios,con o ligom enorrea,pero e n la m ayoría se pro­ d u ce ovulación, com o lo in d ica un endom etrio secretor, probable­ m ente deb id o a un pico subnorm al d e h o rm ona luteinizante (LH) en la m itad del ciclo. En las m ujeres p rem enopáusicas con tirotoxi­ cosis. las concen tracio n es b asales d e LH y de horm ona foliculoestim ulante (FSH) son norm ales, pero p u e d e n m ostrar un aum ento de respuesta a la h o rm o n a liberadora d e g onadotropinas (GnRH). La tirotoxicosis, ya sea espontánea o inducida por la administra­ ción d e h orm ona exógena, va aco m p añ ad a d e un aum ento de la concentración d e la globulina transportadora de h orm onas sexuales en plasm a (SHBG)^''.Como resultado,la concentración plasmática de testosterona total, dihidrotestosterona y estradiol están aum entadas, pero la fracción no ligada es norm al o está dism inuida transitoria­ m ente. El a um ento d e la unión e n plasm a p u ede ser responsable del m en o r aclaram iento m etabólico de la testosterona y d e la dihidrotestosterona.En el caso del estradiol,sin em bargo,el aclaram iento m eta­ bólico es norm al, lo cual sugiere q ue el m etabolismo tisular de la horm ona está aum entado. El grado d e transformación d e androstendiona a testosterona, estrona y estradiol y d e testosterona a dihidro­ testosterona, está aum entado^’- El grado d e conversión de andrógenos a productos estrogénicos p u ede ser el m ecanism o q u e prciduce ginecom astia y disfunción eréctil en, aproxim adam ente, e! 10% d e los hom bres con tirotoxicosis,y un m ecanism o q u e explique las irregula­ ridades m enstruales en las mujeres. Otro m ecanism o posible para los cam bios m enstruales es la alteración en la am plitud y la frecuencia de los pulsos d e LH/FSH debido a la influencia d e la horm ona tiroi­ d e a sobre la señalización y la liberación d e GnRH.

D IA G N Ó S TIC O DE LABORATORIO DE LA TIROTOXICOSIS________________ Los efectos d e la tirotoxicosis sobre los órganos sistém icos mayores son los mismos, indepen d ien tem en te d e la etiología subyacente. La frecuencia e intensidad y los otros hallazgos a los q ue se asocia es­ tán influidos p o r el exceso d e h o rm o n a tiroidea. En gran m edida, en los resultados d e laboratorio se observa lo mismo. Sin em bargo, los pacientes con síntom as d e tirotoxicosis siem pre tendrán práctica­ m ente concen tracio n es séricas d e TSH m enores de 0.1 mUl/l y un

343

aum ento d e laT^ libre plasm ática. C uando la tirotoxicosis es conse­ cu e n cia del hipertiroidismo, la libre sérica se e n cuentra m ás ele­ vada qu e la libre, pero esta relación raram ente se requiere para conseguir un diagnóstico exacto. Si se descarta la posibilidad de horm ona tiroidea exógena. el principal diagnóstico diferencial se halla entre el hipertiroidism o y la tiroiditis (fig. 11-1). Con frecuen­ cia. esta diferenciación p u e d e establecerse con los datos de la his­ toria clínica y el exam en físico, pero la p ru eb a d iagnóstica q u e per­ mite diferenciar los diagnósticos es la captación d e yodo radiactivo (RAIU),que se eleva o se e n c uentra en rango d e norm al a alto e n el hipertiroidism o,y es m uy baja e n los pacientes co n tiroiditis. Si el exam en físico o la ecografía tiroidea indican la p resencia de una glándula tiroides nodular,debe realizarse u na gammagrafía para diferenciar la hiperfunción difusa de la nodular. Fuera de esta indica­ ción, el coste y las molestias p ara el paciente no justifican el uso de esta prueba. En pacientes con hipertiroidismo inducido por yodo, com o el secundario a am iodarona,la captación es generalm ente indetectable e n regiones sin déficit d e yodo, lo q ue constituye la mayor excepción a esta estrategia. La asociación de tirotoxicosis con T^H elevada es infrecuente y sugiere un tum or d e hipófisis productor de TSH (vfig. 11-1). Debe descartarse la posibilidad d e unaTSH artificial­ m ente elevada en u n paciente c o n enferm edad d e Graves m ediante la realización repetida de pruebas mediante m étodos diferentes en diferentes laboratorios (v Cap. 6). Las excepciones a estas guías gene­ rales se tratan m ás adelante en los apartados apropiados.

ENFERMEDAD DE GRAVES ■ Generalidades A unque descrita por vez prim era en 1825 por Parry^® en el m undo de habla inglesa la enferm edad d e Robert Graves se co n o c e más com o enfermedad de Graves y e n Europa c om o enferm edad de Basedow a causa d e las num erosas publicaciones sobre la enferm e­ dad hechas por estos e m inentes médicos. Esta enferm edad es una de las más enigm áticas del tiroides y e n las regiones d o n d e existe ab u ndancia de yodo,es asim ism o un a d e las qu e afectan c o n mayor frecuencia a esta glándula.

Presentación La enferm edad d e Graves se caracteriza por bocio diñaso y tirotoxico­ sis, y puede asociarse con oftalmopatía y orbitopatía infiltrativa y e n ocasiones, derm opatía infiltrativa. En un paciente determinado, la en­ fermedad tiroideay los fenómenos de infiltración p ueden aparecer de forma aislada o bien com binada, aunque siguiendo evoluciones en gran m edida independientes. Fbr lo q ue respecta a su fisiopatología y evolución clínica, el com ponente tiroideo está estrecham ente relacio­ nado con la tiroiditis autoinm unitaria (enfermedad de Hashimotó). En la enferm edad de Graves, el hipertiroidismo se p roduce en presencia de cierto grado de tiroiditis crónica y a largo plazo, puede ser final­ m ente sustituido por u n tiroides hipofuncionante. Fbr otro lado, oca­ sionalmente el hipertiroidismo p uede aparecer en p acientes con una enferm edad de H ashimoto preexistente. Asimismo,ambas enferm eda­ des pueden coexistir en los m iembros d e u n a misma familia.

Características autoínmunitarias La enferm edad tiroidea autoinm unitaria se c aracteriza p or la apari­ ción e n el suero d e a nticuerpos contra la peroxidasa tiroidea (TPO) (todavía denom inada d e form a incorrecta p o r m uchos m édicos com o antígeno «microsómico»), la tiroglobulina (Tg) y el receptor d e la TSH (TSHR).También p u ede dem ostrarse la existencia d e u na autoinm unidad m ediada por las células T dirigida contra los tres principales antígenos tiroideos según diversos criterios, por la capa-

S e c c ió n I I I T iro id e s

Pacientes con síntomas y signos sugestivos de tirotoxioosis, no amiodarona; T S H sérica < 0,2 mUI/1, T , o libres eievadas Historia

I Comienzo reciente, < 3 m eses I

Crónico, < 3 m eses

I I indeterminado I

Figura 11-1 ■ Algoritmo para determinar la causa de tirotoxicosis no dependiente de tirotropin. TPO Ab: anticuerpo tiroideo antiperoxidasa; TSH: tirotropina.

cldad d e las c é lu la s ! p ara elab o rar diversas linfocinas.así com o de m ostrar u n a respuesta m itogénica en respuesta a am íganos tiroi­ deos o a se c u en cias peptídicas de los antígenos'’^ La enferm edad tiroidea autoinm unitaria se caracteriza tam b ién p o r u n a infiltración linfocítica d e la glándula, intensa en la tiroiditis autoinm unitaria y h eterogénea en la e n ferm edad d e Graves. En los p acientes y e n sus parientes se observa asimism o un aum en to de la frecuencia de otros trastornos de origen autoinm unitario, com o diabetes mellitus insulinodependiente, anem ia p erniciosa, m iastenia grave, atrofia su­ prarrenal, síndrom e d e Sjógren, lupus eritem atoso, artritis reumatoide y p ú rpura trom bocito p én ica idiopática (vC ap.41). Asimismo, se en cuentran unos autoanticuerpos circulantes, espe­ cíficos d e la enferm edad d e Graves fiipertiroidea, dirigidos contra el TSHR (TSHRAc) y q u e se com portan com o anticuerpos estimulantes del tiroides^**. Estos anticuerpos p u ed en com petir p ara la fijación de la TSH en su receptor específico de m em brana celular y. adem ás, ac­

tivar la adenilatociclasa-Autoanticuerpos similares pero diferentes en el suero de pacientes con tiroiditis autoinm unitaria com piten en la unión aTSH sin estimular las células tiroideas,y p ueden bloquear el sitio d e unión del ligando y actuar com o un antagonista de la TSH, mientras q u e otros son neutrales en su bioactividad y no bloquean la actividad d e la TSH ni estimulan al receptor (fig.11-2). E r la enferm edad tiroidea autoinm unitaria p o r vía de las c é lu ­ las B q u e form an p arte del infiltrado intratiroideo el m ismo tiroides a ctú a com o lugar de secreción d e au to an ticu erp o s antitiroideos. En ratones con déficit d e células T y de células B e inmunodeficienc ia c o m b in a d a grave (ratones sc/d), el trasplante d e tejido tiroi­ deo a fectado p o r la e nferm edad d e Graves provoca la a parición en el suero de au to an ticu erp o s antitiroideos h u m anos (incluido el TSHRAc)''® Otras evidencias adicionales del p apel d el tiroides e n la producción d e a nticuerpos p ro ceden d e estudios realizados en m o­ delos anim ales d e tiroiditis y, ta m bién,de la dism inución d e los nive-

C a p ítu lo 11 T iro to xico sis

A nticuerpo I[_ a g o n is ta

^ Anticuerpo

i

l

Estimulación celular

Bloqueo celular

347

Anticuerpo neutral

l Señal normal de transducción

Figura 11-2 ■ Diagrama esquemático de la estimulación de células ti­ roideas y bloqueo por anticuerpos contra el receptor estimulante de la tirotropina. Estos autoanticuerpos pueden actuar como agonistas o anta­ gonistas, o pueden ser neutrales, según cómo interactúen con el lugar de unión del receptor.

les d e autoanticuerpos antitiroideos o b servada después del trata­ m iento co n fárm acos antitiroideos^, la tiroidectom ía o la ablación con yodo radiactivo'^’. Sin em bargo, tras la tiroidectom ía y el trata­ m iento con yodo radiactivo algunos pacien tes no presentan dismi­ nución de la secreción d e autoanticuerpos, lo que sugiere la exis­ ten cia d e un as fuentes extratiroideas c o n p roducción continuada.

Anatom ía patológica En los p acien tes con enferm edad de Graves.se m uestra e n el tiroi­ d es u n a infiltración linfocítica n o hom o g én ea y no asociada con d estrucción folicular (fig. 11-3).E1 tratam iento con fárm acos antiti­ roideos p u ed e dism inuir el grado de infiltracióne influir en la histo­ logía frecuentem ente observada e n estos p acientes.A unque la po­ blación intratiroidea d e linfocitos es m ixta,la mayoría son linfocitosT (d e los tip o s T h l y T h2,junto con las células r e g u la d o ra s! CD25+). Asimismo, los c entros germ inales de células B son m enos frecuen­ tes q ue en la tiroiditis autoinm unitaria.Sin embargo, tanto las célu­ las plasm áticas com o las células T intraepiteliales p ue d en verse en peripolesia en el interior d e los folículos tiroideos. El tam año de la célula epitelial folicular está relacionado c on la intensidad del infil­ trado local, lo q u e sugiere u n a estim ulación local de la célula tiroi­ d e a p o r los TSHRAc. A unque e n la p oblación d e células T pueden pred o m in ar las deno m in ad as células T de m em oria, este hallazgo varía d e un p a c ie n te a otro. Los m arcad o res d e c é lu la s ! y d e c élu ­ las B activados so n m ás frecuentes en los cultivos d e linfocitos irtratiroideos q ue e n los cultivos d e sangre periférica.

Prevalencia La prevalencia d el hipertiroidismo varía c on el grado d e deficiencia d e yodo e n la p oblación en estudio. La National Health and Nutrítion Examinatíon Survey NHANESUl)^^ de Estados Unidos y u n a encuesta epidem iológica detallada del Reino Unido^^ dem ostraron el predo­ m inio d e m ujeres en la patología tiroidea, y la baja prevalencia del hipertiroidismo en com paración con el hipotiroidismo. Los resulta­ do s dem ostraron u n a prevalencia aproxim ada del 1 al 2% e n las mu­ jeres,m ientras que en los hom bres era una d écim a parte d e esta cifra. En conjunto.en las m ujeres la incidencia estim ada fue d e 1 caso por 1.000 al año e n un seguim iento d e 20 años. La enferm edad d e Graves es la causa m ás frecuente d e hipertiroidism o espontáneo en pacien­ tes m enores d e 40 años,y el riesgo no varía con la edad. La prevalen­ cia global de enferm edad tiroidea autoinm unitaría.que com prende la enferm edad de Graves y !a tiroiditis autoinmunitaría, se acerca o exced e al d e la d iabetes m ellitus.Sise incluye la enferm edad tiroidea leve, la prevalencia p u ede ser m ucho mayor

r y

y§

Figura 11-3 ■ Histopatología de tiroides en la enfermedad de Graves. Sección de glándula tiroides de tejido normal (A) y de un paciente con enfermedad de Graves (B y C). (Cortesía de la Dra. Pamela Unger, Mount Sinai School of Medicine, Nueva York, NY.)

S e c c ió n I I I T iroide s

■

Fisiopatología

El antígeno principal de la enfermedad de Graves: el receptor de tírotropina El receptor de la TSH (TSHR) está un id o a la proteína G d e siete dom inios transm em brana, y en la transducción d e la señal utiliza las vías del m onofosfato cíclico de ad en o sin a (AMPc) y del fosfoinositol. El TSHR hum an o (hTSHR) e s el principal autoantígeno de la en ferm edad d e Graves, co m o p u e d e co m probarse por la apari­ ción d e hipertiroidism o en ratones y hám sters d espués d e su inm u­ nización c o n el antígeno hTSHR^’'’’^ Se han detectado el ARN m en­ sajero (ARNm) y la proteína TSHR extratiroideos en m uchos otros tejidos.com o fibroblastos.adipocitos,células m usculares.linfocitos, osteoclastos.osteoblastos y células hipofisarias. M ientras q u e el p a­ pel fisiológico de los receptores d e TSH en estos sitios está revelán­ dose lentam ente, el p apel en la enferm edad tiroidea autoinm unitaria p e rm an ece m ayorm ente sin a clarar

Estructura molecular del receptor hum ano de tírotropina La clonación de! ADN hum ano com plem entario (ADNc) de TSHR perm ite definirla estructura del gen del TSHR y su localización microsom al (14q31).Siete regiones hidrofóbicas transm em brana en el TSHR hum ano indican q ue el TSHR es u n m iem bro de la superfamilia del gen d e receptores unidos a la proteína G.y los receptores con grandes dominios extracelulares se h an designado com o el subgrupo B.El holorreceptor del hTSHR está form ado por u n a secuencia de 744 ami­ noácidos glucosilada y d e 100 kDa y p o r un péptido d e señalización d e 20 am in o ácid o s.E l proTSH R se e scin d e e n d o s su b u n id a d e s,a (o A) y P (o B ).que están unidas p o r enlaces disulfuro y forman el re­ ceptor fisiológico (fig. 11-4)^^'“ . La subunidad a de 50 kDa es hidrosolubley tiene actividad d e unión aTSH.Se su pone q ue la TSH es capaz de ligarse a la región repetida rica en leucina de la subunidad a^M a subunidad p ,d e 30 kDa,no es hidrosoiuble,contiene el dom inio trans­ m em b ran a con tres asas extracelulares y tres asas citoplasm áticas

y muestra una homología del 70-75% respecto al receptor de la LH/gonadotropina coriónica hum ana (hCG).Se h a sugerido un posible ver­ tido in vitro de la subunidad a y se ha sugerido qu e tam bién se produ­ ce in vivo. El TSHR forma dím eros y complejos m ultiméricos en la su­ perficie de las células tiroideas.que parecen reducir la fragmentación al azar del receptor dentro de sus subunidades constituyentes^®.

Autoanticuerpos contra el receptor de la tirotropina En la enferm edad de Graves, el TSHRAc descubierto por Adams y Purves®'’®^se u ne al receptor de TSH, activa la adenilciclasa, induce el crecim iento del tiroides, aum enta su vascularización y ocasiona un aum ento de la producción y secreción d e horm ona tiroidea.Com ose indicó anteriormente, los T^HRAc en pacientes con enferm edad de Graves son reconocidos com o anticuerpos estimulantes de tiroides. También pueden existir otras variedades d e TSHRAc, principalm ente un anticuerpo antirreceptor que a ctúa com o antagonista d e la TSH y es conocido com o anticuerpo anti-TSHR bíoqueadoro una forma neu­ tra de anticuerpo que no presenta ningún tipo d e efecto funcional sobre el receptor'*. Los TSHRAc bloqueadores p ueden coincidir con los estimuladores y tam bién pueden predom inar en algunos pacien­ tes som etidos a un tratamiento con yodo radiactivo, fármacos antiti­ roideos o cirugía (vfig.l 1-2).Los TSHRAc bloqueadores tam bién pue­ den encontrarse e n el 15% d e los pacientes con tiroiditis autoinmunitaria. especialm ente en los que no muestran un bocio asociado (la variante atrófica)®. Asimismo, con los m étodos disponibles actual­ m ente los TSHRAc son indetectables e n la población normal.

Bioactivídad de los autoanticuerpos antirreceptor de la tirotropina La autoinfusión d e suero de pacientes con enferm edad de Graves provocó un a estim ulación del tiroides y representó la primera dem os­ tración del papel d e los TSHRAc e n la inducción del hipertiroidismo humano®^. Otro ejemplo d e los efectos in vivo d e los TSHRAc procede de estudios hechos en recién nacidos que dem uestran que. en las

- Subunidad a/A

- Subunidad p/B

Figura 11-4 ■ Modelo actual de la es­ tructura del receptor de tirotropina (TSH). El receptor de TSH tiene siete dominios de transmembrana, un dominio extracelular largo y un dominio intracelular pe­ queño. El receptor es fragmentado pro­ bablemente después de la activación, en las subunidades a {o A) y P (o B). La subunidad a se supone que es mudada desde la superficie celular. PM; membra­ na plasmática; TM; dominio de trans­ membrana. {Adaptado de: Nunez MR, Sanders J, jelíreys J, et al. Analysis of the thyrotropin receptor-thyrotropin interaction by comparative modeling. Thyroid 2 0 0 4 ;1 4:9 9 1 -1011.)

C a p ítu lo 11 T iro to xico sis

m adres con títulos elevados d e estos anticuerpos,aum enta la estimu­ lación transplacentaria del tiroides del feto“ . En muchos pacientes con enferm edad de Graves, los TSHRAc muestran restricción d e la c a d e n a ligera, y los TSHRAc q u e m uestran bioactividad agonista d e la TSH p ertenecen a la subclase G1 d e inm unoglobulinas (IgG,). Ambas observaciones sugieren el carácter oligoclonal d e los anticuerpos“ ".Tanto los autoanticuerpos contra el receptor de la TSH, al igual q ue la propia TSH, se unen probablem ente a epítopos conformacionales en la región repetida rica en leucina del dom inio extracelular del TSHR. U na mayor com plejidad en este aspecto implica el hecho de que m uchos p acientes tienen los tres anficuerpos; el TSHR estimulador, el TSHR bloqueador y los anticuerpos neutrales. De esta manera,eí grado de estimulación tiroidea d epende d e una concentra­ ción relativa y d e la bioactividad d e los diferentes autoanticuerpos.

Prevalencia de los autoanticuerpos antirreceptor de la tirotropína en la enfermedad de Graves El h echo d e q u e los TSHRAc sólo sean detectables e n los pacientes co n enferm edad tiroidea autoinm unitaria indica qu e son específicos d e la enferm edad y q u e contrastan con la elevada prevalencia de anticuerpos anti-Tg y anti-TPO observados en la población normal. Además, los TSHRAc so n autoanticuerpos propios de! ser h um ano y r o se observan en otros animales. El 90-100% de los pacientes con enferm edad de Graves, con hipertiroidismo y no tratados presentan TSHRAc con actividad estimulante del tiroides, detectables cuando se utiliza u na p ru eb a sensible®*-™. Los niveles d e TSHRAc disminuyen co n el tratam iento de la enfermedad® y cu ando persisten, p ueden predecir la recurrencia^'-^l Con el tiempo, los autoanticuerpos bloq u eadores d e TSHR p u ed e ser la c au sa m ás prevalente de hipotlroidism o d espués del tratam iento d e la enferm edad d e Graves.

349

de desarrollo d e patología d eben distinguirse d e los factores d e ries­ go q ue inician la enferm edad,que se explican d e m anera individual.

Mecanismos implicados en el desarrollo de la enfermedad autoinm unitaria tiroidea Las consecuencias de una agresión Se cree q u e el proceso se inicia e n forma de u n a agresión q u e o ca­ siona la aparición de un a respuesta inm unológica (fig. 11-5). Esto p u ede ocurrir en forma de u n a agresión directa al tiroides p or u na infección vírica o por influencias externas com o un traumatismo causante d e la activación d e las célulasT“ -®‘o,por otro lado,tam bién p u ede iniciarse en otro lugar d el organismo. En este últim o caso, lo qu e iniciaría el proceso sería la llegada al tiroides d e células T acti­ vadas. A unque u na llegada d e células d e este tipo p uede ser inespecífica.ya que las mismas célulasT pueden llegara m uchas glándulas, en estos casos el paciente presenta un a especial susceptibilidad a la enferm edad tiroidea autoinm unitaria. El com ienzo d e la enferme­ dad p uede estar m ediado p o ru ñ a activación inespecífica,mimetización m olecular o presentación de antígenos crípticos, com o se des­ cribe m ás adelante, pero la im portancia d e estos diferentes m ecanis­ m os en la enferm edad d e Graves, continúan siendo inciertos.

Local

I

Distancia

C rom osom a X inactivación o m lcroqulm erlsm ó~|

l^ e c r e d ó ^ ^ ito c iñ ^ ^ o ^ é iü iá ^ ^

Células T intraliroideas Las células T de los pacientes co n en ferm edad autoinm unitaria ti­ roidea son reactivas con tra los antígenos tiroideos y contra péptido s derivados de esos antígenos” -^\ y so n oligoclonales. En los pa­ cien tes con en ferm edad tiroidea autoinm unitaria, proliferan en respuesta a antígenos d e células tiroideas aproxim adam ente el 10% d e las célulasT activadas q ue infiltran el tiroides. Las células Tintratiroideas d e los pacientes c o n enferm edad de Graves presentan ca­ racterísticas de las célu lasT facilitadoras de subclase 1 (Th,) (que segregan interleucina 2 [lL-2] e interferón y) y de subclase 2 (q u e segregan 1L4)” .

;----------------------- 1 ----------------------- , I Expresión del antígeno M H C clase II |

______ j_______ I Aum enta la expresión de epítopos |

Figura 11-5 ■ Revisión de los mecanismos más probables que intervie­ nen como causa y/o precipitación de la enfermedad de Graves. MHC: complejo mayor de histocompatibilidad.

Regulación de la respuesta inmunitaría en las enfermedades tiroideas autoinmunitarias

M ecan ism o 1. A ctivación in específica

Aunque el exceso de horm ona tiroidea p o r sí mismo p u ede d ar lugar a cam bios en el núm ero d e célu lasT el sistem a inmunitario continúa ejerciendo su control periférico global. Esto se logra m ediante la se­ creción d e a to c in a s p o r las células X la influencia de las células T «anergizadas» y p o r la p resencia d e células reguladoras, que son una subpoblación d e célulasT CD4 (CD25+FoxpJf) q ue actualm ente han sido bien caracterizadas'^ Estas células reguladoras pueden suprimir la tiroiditis experim ental en u na am plia variedad de m odelos^,aun­ q u e n o existen datos hasta la fecha en p acientes con enferm edad d e Graves.Además de estas influencias reguladoras,otro m ecanism o im­ portante d e control es la tolerancia central, ocasionada por u n a se­ lección positiva y negativa de célulasT y B en el tim o,donde se expre­ san los antígenos tiroideos™’” .Ciertos haplotipos de antígenos leucocitarios hum anos (HLA)-DR p u ed en ser asociados c on una función reg u lad o ra d e las c é lu la sT d ism in u id a,lo q u e explica su asocia­ ción con la enferm edad tiroidea autoinm unitaria. Estos m ecanism os

Han aparecido evidencias de que la autoinmunidad puede iniciarse por activación inespecífica de célulasT residentes en el tiroides,especí­ ficas y no específicas de antígeno® *^. Como se ha observado en m o d e los animales de tiroiditis,tras una agresión, la presencia d e célulasT ac­ tivadas e r el interior del tiroides puede inducirá través de la secreción de citocinas,la activación de célulasT específicas tiroideas locales,Esta serie de acontecimientos sólo puede producirse en una persona sus­ ceptible y con un repertorio inmunológico normal.Esta activación ines­ pecífica ocurriría e n cualquier célula T activada intratiroidea que, a su vez, podría ser activada por numerosas infecciones distintas y por antí­ genos no relacionados con el tiroides. Este m odelo es útil porque con él se explica cóm o m uchos tipos de infecciones diferentes ocasionan un mismo fenotipo clínico de enfermedad.En el tiroides de pacientes con enfermedad d e Graves se h a demostrado la presencia de célulasT resi­ dentes en el tiroides residual"^ que pudieron ser activadas por este m e­ canism o en el m om ento del comienzo de la enfermedad®^.

S e c c ió n I I I T iroide s

Mecanismo 2. Mimetización molecular (entrecruzamiento de especificidad) A dem ás d e los efectos d e la liberación d irecta d e citocinas a partir de células T activadas en otras localizaciones gracias a la de­ nom in ad a activación inespecífica, las células T intratiroideas tam­ bién p u ed en activarse d e otra m anera no específica.Así, la sim ilitud estructural entre diferentes antígenos p u ed en ocasionar un entrecruzam iento d e especificidad (o, tam bién, mim etización m olecu­ lar)*^. Es frecuente la sim ilitud antigénica entre virus, bacterias y proteínas hum anas. En un estudio,el 4% d e los anticuerpos produci­ dos contra diversos virus reaccionaron en los tejidos d e forma cru­ zada con antígenos®*. A dem ás, los ratones infectados por reovirus de tipo 1 desarrollaron u n a poliendocrinopatía autoinm unitaria con au toanticuerpos con tra el p á n creas norm al, la hipófisis, el tiroi­ des y la m ucosa gástrica, lo q u e sugiere un fenóm eno d e mimetiza­ ción m olecular entre u n antígeno del reovirus y un antígeno tisular co m ú n " Tam bién se h a p ublicado u n a m im etización m olecular en tre Yersinia en te ro c o M c a y el TSHR tras u n a re a c c ió n c ru z a­ da entre el suero d e pacientes con infección por Yersinia y el suero de p acientes co n en ferm edad d e Graves®**’^ Se ha p resentado eviden­ c ia sim ilar so b re la b ase de sim ilitudes e structurales e ntre Borrelia y secu en cias retrovirales c on el recep to r d e TSH*. Mecanismo 3. Afectación de las células tiroideas por la expresión aberrante de los antígenos HLA de clase II Las células epiteliales tiroideas norm ales no expresan antígenos HLA d e clase II, pero estos antígenos se encuen tran expresados de m anera m uy m arcad a e n las glándulas tiroides de los pacientes con enferm edad tiroidea (fig. 11-6)°‘. Una agresión local,ya s ea un trau­ matism o o u n a infección, p u e d e o casionar un infiltrado inflamato­ rio y la p roducción d e interferón y u otras citocinas en la g lándula tiroides, lo q u e p u e d e inducir la expresión de antígenos d e HLA de clase 11-Los antígenos HLA de clase II se utilizan p ara p resentar los antígenos al sistem a inm unitario (v e n el texto an teriorm ente),y la sobreexpresión d e las células tiroideas p odría llevar a un a mayor presen tació n d e a u to an tíg en o s tiroideos y a la activación d e c é lu ­ las T específicas d el tiroides autorreactivas e n un individuo suscep­ tible. Las b ases q u e soportan este co n cep to se apoyan d e u na induc­ ción in vivo de estas m oléculas en tirocitos d e ratón p or interferón y.

Figura 11-6 ■ Microfotografía de tiroides en la enfermedad de Graves. Tejido teñido para la expresión de antígenos HLA de clase 11 (DR) me­ diante la técnica de la peroxidasa. Nótense las células tiroideas epitelia­ les de color marrón que indican la presencia de antígenos DR. Nótese también la ausencia relativa de infiltración linfocítica en esta región.

qu e tam bién indujo un a tiroiditis autoinm unitaria^ y la dem ostra­ ción d e la necesidad d e estas m oléculas para la expresión d e recep­ tores d e TSH en los fibroblastos utilizados en la inducción de la enferm edad de Graves en el ratón^. Varios virus tam bién p u e d e in­ d u c ir la expresión en las células tiroideas d e estos antígenos «inde­ pendientem ente» d e la secreción de citocinas d e las células inmunitarias, incluyendo los reovirus d e tipo 1 y 3 y los citomegalovirus. Mecanismo 4. Epítopos antigénicos crípticos La tolerancia d e las células T d ep en d e de la visualización de auto­ antígenos en cantidades suficientes p ara iniciar u n a d eleción con­ tinua d e estas células,así c om o la inducción de un estado d e anergia y u n a activación d e las células T reguladoras. Sin em bargo, mu­ chas m oléculas n o se observan en concentraciones suficientes para cau sar la elim inación d e células T que puedan reaccionar contra ellas. Estos antígenos contienen lo q u e a veces h a sido d eno­ m inado epítopos crípticos"'^. Por tanto, e n los repertorios inmunológicos n orm ales pu ed en existir células T específicas d e estos epítopos crípticos-Si un epítopo d e este tipo q u e dara al d escubierto o b ien si su concentración aum entase a c ausa d e u n a agresión local, a conti­ nuación se produciría un a inducción de células T autoagresivas. Una situación en la qu e norm alm ente no se produce la expresión del antígeno HLA d e clase II (com o en la célula epitelial tiroidea) permitiría entonces la presentación d e estos antígenos tiroideos norm alm ente crípticos a células T autorreactivas locales.

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Factores de riesgo potenciales de la e nfe rm ed ad de G ra ve s

Factor de riesgo 1. Susceptibilidad genética La aparición y la posterior e volución d e la enferm edad de Graves están m uy influidas por la herencia^. El papel de los factores he­ reditarios es evidente porque se sabe qu e e n los familiares d e los pacientes aum enta la incidencia de otros trastornos autoinm unitaríos,com o la enferm edad d e H ashim oto.la diabetes insulino-dependiente (tipo 1) o la anem ia perniciosa,así com o d e autoanticuerpos contra tejido e ndocrino, células parietales gástricas y factor intrínse­ co q u e sugieren un a influencia hereditaria e n algunas familias. Por tanto, el a lto riesgo de q u e un herm ano esté afectado s e dem uestra por el índice de recurrencia para los herm anos (A) d e l l , 6“ .De hecho, al parecer la ten d en cia a la aparición de autoanticuerpos antitiroideos es un rasgo autosóm ico dom inante ligado al gen CTLA4,que codifica un m o d u lad o r d e la s egunda señal a las c élu­ las T*.A dem ás,se h a com probado q u e los gem elos m onocigóticos presentan un mayor porcentaje de concordancia d e enferm edad d e Graves q u e los gem elos dicigóticos®’ y que esto es así pese a la recolocación d e los genes V d e las células B y d e las células T q ue causan las diferencias d e los repertorios inm unológicos en los ge­ m elos idénticos (v.Cap.41). Debido a q u e existe un núm ero de locus genéticos qu e pueden contribuir a la susceptibilidad de la e nferm edad d e Graves, co n fre­ cuencia se c onsidera esta e nferm edad com o u n trastorno poligénico o com plejo.Se h a investigado m ucho la asociación c on la región del gen del HLA (p. e j.,a u m e n to d e la fre cu e n cia de los haplotipos del HLA DR3 y DQA10501 en caucásicos) pero la región del HLA proporciona m enos del 5% d e la susceptibilidad genética y brinda u n grado de riesgo d e sólo tres a cuatro veces^^.L as contri­ buciones genéticas rem anentes n o específicas después del HLA y del CTLA-4 todavía n ecesitan s er aclaradas, pero el gen para la tirosina fosfatasa linfoide (LYP) podría ser im portante. Sin em bargo, la búsqueda d e un a susceptibilidad genética tiroidea especifica ha llevado sólo a p equeñas influencias ejercidas p o r los polimorfismos en el gen de la tiroglobulina y en el gen del receptor de la TSH. Aún hay m ucho p ara a pre n d er sobre la especificidad d e la enferm edad tiroidea e n relación c o n la susceptibilidad genética.

C a p ítu lo 11 T iro to xico sis F a c to r d e r ie s g o 2 . I n f e c c ió n

Mucho se h a escrito sobre el posible papel d e la infección e n el desa­ rrollo de autoinm unidad m ediante los efectos testigo o mimetismo molecular™ '“ .No se c onoce si la Infección especifica inicia la enfer­ m edad de Graves®.Si la infección es la causa d e la enferm edad de Graves, un agente identificable d ebería estar presente en la mayoría de los pacientes,y la transferencia del agente a pacientes susceptibles d ebería transferir la enferm edad.C om o se indicó con anterioridad,se ha sugerido largam ente que la enferm edad de Graves está «asociada» con agentes infecciosos (p.ej.. Yenlerocoliticd),pQro ningún estudio reunió los criterios necesarios para demostrarlo. Las infecciones de la glándula tiroides (tiroiditis subaguda, rubéola congénita) se asocian con el fenóm eno d e tiroiditis autoinmunitaria®.Sin em bargo,el papel etiológico d e los agentes infecciosos n o se ha podido dem ostrar defi­ nitivamente en la enferm edad d e Graves,a pesar de qu e se h a podido inducir enferm edad tiroidea en anim ales experim entales c on ciertas infecciones víricas'“ .Existen inform es de q ue secuencias retrovirales en la glándula tiroides de pacientes con enferm edad de Graves no h an podido ser reproducidas,aunque la presencia d e infección clíni­ c a por HTLV-1 ha sido descrita recientem ente com o asociada c on ei desarrollo d e enferm edad tiroidea autoinm unitaria'°l Factor de riesgo 3. Estrés La enferm edad de Graves se m anifiesta con frecuencia después de un estrés em ocional intenso, com o separación o am enaza de se­ paración de un ser querido o bien tras u na em oción intensa, com o un accidente d e automóvil. De hecho, en num erosas publicaciones y experiencias clínicas el estrés significativo se asocia c on el inicio d e la enferm edad d e Graves, incluyendo los datos sobre la elevada inci­ d en cia d e tirotoxicosis en los refugiados de los cam pos d e prisione­ ros nazis, lo cual p u ed e estar m ás directam ente relacionado con el estado del yodo. Asimismo, algunos datos sugieren q ue el estrés indu­ c e la aparición de un estado global de supresión inm unológica por m edio de m ecanism os inespecíficos'“ '“ , quizá secundariam ente a los efectos del cortisol y a la acción de la horm ona liberadora de corticotropina a nivel de la célula inm unológica. Además, se afirma que, en com paración con los controles, en los pacientes con enfer­ m edad d e Graves se observan m ás an tecedentes d e estrés significati­ vo durante los 12 m eses previos a la aparición de la enferm edad. Una vez desap arecid a la supresión inm unológica aguda causa­ d a p o r el estrés, presum iblem ente se p ro d u ce u n a sobrecom pensación p o r parte del m ism o sistem a inmunitario. Esto podría precipi­ tar e n to n ces u n a enferm edad tiroidea autoinm unitaria, com o pue­ de verse después de la liberación de la inm unosupresión del em ba­ razo, en el que p u ed e desarrollarse u na tiroiditis o u n a enferm edad de Graves en el período de! posparto‘“ .El fenóm eno d e rebote se asociaría con una mayor actividad inmunológica de lo norm al y. en las personas genéticam ente susceptibles,se iniciaría la enferm edad. Factor de riesgo 4. Género La enfermedad de Graves es más frecuente en las mujeres q ue en los hom bres (7-10:1) yasimismo,su prevalencia tiende a ser m ás alta des­ pués de la pubertad. El predominio por el sexo femenino y el hecho de q u e el trastorno sea p o co frecuente antes d e la pubertad han sugeri­ d o que los esteroides gonadaies podrían ser los responsables de esta di­ ferencia. De hecho, los andrógenos son capaces d e suprimir la tiroiditis autoinmunitaria experimental''"*®. Fbr el contrario, se ha demostrado q ue los estrógenos influyen en el sistema inmunológico, especialmente en el repertorio d e las células B,y q ue ello puede ser una razón d e este aumento de la susceptibilidad al trastorno. Sin embargo, en las mujeres la enfermedad de Graves continúa observándose después d e la m eno­ pausia y además, también aparece en los hombres. De hecho,cuando la enfermedad se desarrolla en los hombres tiende a presentarse a una edad más avanzada, es más grave y se acom paña más a m enudo d e oftalmopatía. Estas observaciones han hecho pensar que el responsable de la susceptibilidad de la enfermedad por el sexo femenino radique más

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en el cromosoma X q ue en los esteroides sexuales. mujeres tienen dos cromosomas X y por tanto, recibirían u na dosis genética doble. Aun­ que de hecho un locus del cromosoma X se ha relacionado con la enfer­ m edad d e Graves, no h a sido posible localizar el gen responsable. En la génesis d e la enferm edad autoinm unitaria tam bién se ha im plicado la inactivación de! cromosoma X GCQ' Las células femeninas pueden inactivar diferentes cromosomas X a diferentes grados en diferentes teji­ dos, llevando a una respuesta inmune potencialmente diferente. Existe evidencia de la importancia de la ICX en la enfermedad de Graves'". Factor de riesgo 5. Embarazo La enferm edad de Graves grave e s p oco frecuente d urante el em ba­ razo d ebido a q u e el hipertiroidismo está asociado c on la reducción de la fertilidad. Para las mujeres d e ed ad m ediana qu e consiguen concebir, el hipertiroidismo m oderado conlleva un mayor riesgo de pérdida d e em barazo y d e com plicaciones durante el embarazo'*^ ejemplificado por la influencia de las elevadas concentraciones de horm onas tiroideas en el em barazo norm al observados e n ios casos de resistencia a la horm ona tiroidea"lE stos datos indican que un exceso d e horm ona tiroidea tienen u n efecto tóxico directo sobre el feto.Sin em bargo,el em barazóse asocia con inm unodepresión.porlo que la enferm edad tiende a m ejorar c on el progreso del embarazo. Tanto la función de las células T com o la d e las células B disminuye con el progreso del em barazo d ebido a la influencia d e factores placentarios localesy de las c é lu la s! reguladoras (vm ás adelante)"''.El aum ento de esta inm unodepresión después del parto p uede contri­ buir al desarrollo de la enferm edad tiroidea posparto"’. Cerca del 30% de las mujeres jóvenes presenta un a ntecedente de em barazo en los 12 m eses previos al com ienzo de la enferm edad de Graves"®,lo q u e indica q ue esta enferm edad en el posparto es d e una presenta­ ción sorpresivamente frecuente y que el em barazo es un factor imporí:ante d e riesgo para su desarrollo e n mujeres susceptibles (v más adelante en la sección d e enferm edad d e Graves en el em barazo). Factor de riesgo 6. Yodo y fármacos En un a persona susceptible, el yodo y los fárm acos que lo contie­ nen ,c o m o la a m iodarona, pu ed e n precipitar la aparición o la recu­ rrencia d e u n a enferm edad de G raves"^"’*. En un a población con déficit de yodo, con gran probabilidad éste provocará la aparición de tirotoxicosis sim plem ente perm itiendo q u e los TSHRAc sean efectivos en la estim ulación d e un a mayor form ación de horm ona tiroidea. No está claro si existe o n o algún otro p roceso precipitante. El yodo tam bién p u e d e lesionar directam ente las células tiroideas y liberar antígenos tiroideos al sistem a inmunológico. Factor de riesgo 7. Irradiación No existe evidencia d e q ue la exposición a la radiación por sí misma sea un factor de riesgo p ara la enferm edad de Graves, aunque se co­ noce que la enferm edad de Graves p uede desencadenarse después del tratamiento con yodo radiactivo por bocio m ultinodular en algu­ nos pacientes"^ '^.También existe evidencia d e que los autoanticuerpos antitiroideos son m ás prevalentes en la población expuesta a la radiación,y se h a propuesto q ue hay u n aum ento d e tiroiditis autoin­ munitaria en estas poblaciones'^' '“ .Adem ás,el tratamiento con yodo radiactivo p uede desencadenar o em peorar la oftalmopatía clínica, pero con frecuencia esto es transitorio (vm ás adelante)'^'*.

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Fisiopatología y factores de riesgo de la o rb ito p a tía y la d e rm o p a tía de la e nfe rm ed ad de G ra ve s

En la actualidad,se conoce m ucho mejor la fisiopatología de la or­ bitopatía y la derm opatía de la enferm edad de Graves. Se produce

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S e c ció n I I I T iro id e s

u na tum efacción de los m úsculos extraoculares y el tejido a secundaria a la acum ulación e n la matriz extracelular de los glucosaminoglucanos segregados por los fibroblastos bajo la influencia de citocinas com o el interferón y de los linfocitos locales (vfig. 11-6) '“ . Esta acum ulación interrum pe y altera la función d el músculo. A me­ dida q ue la enferm edad sigue su curso y disminuye la inflamación, los músculos lesionados se fibrosan. Fbr tanto, en el exam en histopatológico d e los m úsculos extraoculares se observa un infiltrado mus­ cular focal formado predom inantem ente p o r células T,y algunas cé­ lulas m usculares m uestran antígenos HLA de clase 11, com o se obser­ va en el interior del tiroides. In vitro,estas célulasT reaccionan con el tejido retroorbitario'^ '^^ El trasplante d e m úsculo extraocular e n un ratón deficiente de células B yT (ratón scid/scid) desencadena la apa­ rición deTSHRAc en el suero murino,m ostrando una acum ulación de células reactivas al receptor de TSH en el músculo m encionado‘^*,La evidencia d e la expresión del receptor en los tejidos retroorbitarios y pretibiales, com o los fibroblastos y los adipocitos, refuei^a la noción de q ue es el receptor de TSH el responsable d e la respuesta inmunitaria'“ .EI flecho de q ue los fibroblastos retroorbitarios p ueden ser distin­ guidos de otras células sim ilares'^y p u eden expresar más receptor de TSH q ue en otras zonas tam bién apoya la teoria d e que los receptores de TSH son el antígeno primario d e la oftalmopatía d e Graves. En apoyo a esta hipótesis, los pacientes con oftalm opatía grave tienen m ayores títulos de T S H I^c y con frecuencia el título de TSHRAc se c o rrelaciona con la gravedad d e la enferm edad ocular No hay actu alm en te evidencia c o nvincente d e q u e los a nticuerpos específicos co n tra los tejidos del c o n ten id o orbitario desem peñen un papel p atogénico primario. Con mayor p robabilidad, las células T específicas de antígeno tienen un papel principal e n el inicio de esta alteración. Sin em bargo, los anticuerpos oculares no específi­ cos p u ed en servir co m o m arcadores d e la inflam ación del m úsculo extraocular, y recientem ente ios anticu erp o s co n tra el receptor de IGF-1 expresados en algunas células h an d em ostrado estar presente en estos pacien tes y p u e d e n ten er sinergia c on losTSHRAc‘“ .

Factores de riesgo No existen evidencias d e q u e a la enferm edad de Graves oftálmica grave se le p u ed a atribuir u n riesgo g enético d iferenciado y distinto. Por tanto, esto sugiere q ue en algunos pacientes'*' son principal­ m ente los factores am bientales los q ue poten cian la inflam ación retroorbitaria. En el inicio d e la en ferm edad d e Graves del tiroides y de la en ferm edad d e Graves oftálm ica están im plicados los mismos factores (p. ej., in fección,estrés,sexo y h orm onas gonadales, embara zo.fárm aco se irradiación). Existen tres factores d e riesgo diferentes q u e m erecen u n a espe­ cial atención.E l prim ero es el tabaq u ism o ,q u e e n m uchos estudios aum en ta el riesgo de afectación oftálmica, quizá c ausando anoxia o sim plem ente a través d e u n a inflam ación directa'^^. El segundo factor es el yodo radiactivo, q u e en los estudios clínicos controlados a cen tú a la enferm edad d e Graves oftálmica'^''. Sin embargo, este em peoram iento es h abitualm ente leve y transitorio y adem ás, pu e ­ d e m ejorar tras un tratam iento co n c o rticoides durante los posterio­ res 3-4 m eses. Sin em bargo, algunos m édicos so n renuentes a pres­ cribir yodo radiactivo a los pacientes c on enferm edad o cular grave, a m enos q u e el p aciente esté recibiendo corticoides. Por último, es bien con o cid o el p apel del traum atism o en el inicio d e la inflama­ ción tiroidea y retroorbitaria^ *'*'*',

dad tiene u n a gran im portancia e n el tratamiento. Con el paso d e los meses o años, la tirotoxicosis tiende al eutiroidismo. Durante los 20 primeros años del tratam iento c on fárm acos antitirctideos, aproxima­ dam ente un tercio d e los pacientes se convierten e n hipotiroideos'**. La orbitopatía p u ed e o n o iniciarse junto c o n el com ponente ti­ rotóxico. Bar tanto, los pacientes co n tirotoxicosis pued e n n o pre­ sentar al principio enferm edad ocular, estar afectados al cab o de unos m eses o años o b ien n o estario nunca. Por el contrario, la enfer­ m edad d e Graves p u e d e iniciarse e n form a de orbitopatía y tan sólo posteriorm ente asociarse, si es q u e se asocia, a la tirotoxicosis. En pacientes eutiroideos c o n orbitopatía, la den o m in ad a enferm edad d e Graves euUroidea,es frecuente el hallazgo d e u n a anom alía tiroi­ d e a en las pruebas de función tiroidea o e n la determ inación de TSHRAc u otros autoanticuerpos tiroideos. Algún os d e estos p acien­ tes pasan a estar hipotiroideos al cab o de unos p o cos años, otros pasan a estar hipertiroideos y u nos p ocos p erm anecen eutiroideos. Muchos d e estos pacientes eutiroideos presentan signos de tiroiditis cró nica'” Por tanto, en m uchos de estos pacientes la evolución de la función tiroidea e s sencillam ente im predecible.

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H ístop atolog ía

Glándula tiroidea El antiguo nom bre de la enferm edad de Graves, bocio difuso tóxico, señalaba ya tanto el aum ento d e tam año com o la afectación unifor­ me d e la glándula. En estos pacientes, la consistencia del tiroides es variable, desde más blanda d e lo normal hasta firme y elástica. Por regla general, la superficie externa es lisa pero algo lobulada. No obs­ tante, en raros casos el tiroides muestra ya una consistencia franca­ m ente nodular antes d el tratamiento. La superficie de corte es roja y brillante. Al exam en microscópico, los folículos son pequeños, están revestidos por un epitelio colum nar hiperplásico y c ontienen u n a es­ casa cantidad d e un coloide q ue muestra signos d e festoneado mar­ ginal y vacuolización (v fig. 11-3). Los núcleos son vesiculosos, tienen una localización basal y muestran mitosis ocasionales. Las proyeccio­ nes papilares del epitelio hiperplásico s e extienden hacia el interior de la luz d e los folículos. La vascularización está a um entada y existe un grado variable de infiltración, form ada por linfocitos y células plasm áticas,que se agrupa form ando agregados y q ue incluso puede for­ m ar centros germinales.En esas zonas,las células epiteliales tiroideas expresan antígenos HLA de clase II qu e no se observan en los tiroides norm ales y son d e gran tamaño, debido quizá a la estimulación local por los TSHRAc. Cuando se administran al paciente yodo o fármacos antitiroideos, si IosTSHPWlc disminuyen el tiroides p u ede experim en­ tar un proceso d e involución. A continuación, remiten la hiperplasia y la vascularización, las proyecciones papilares retroceden y los fo­ lículos aum entan d e tam año y vuelven a llenarse d e coloide.

Ojos

■ Historia natural y evolución de la enfermedad de Graves

En los pacientes co n orbitopatía infiltrativa, el volum en del con­ tenido orbitario aum enta secundariam ente al increm ento del teji­ do conjuntivo retroocular y tam bién de la m asa m uscular extrinseca (fig-11-7). Cierta parte del aum ento d el tejido conjuntivo se de b e al e dem a secundario a la acum ulación en la sustancia c em entante de á c ido hialurónico y sulfato d e condroitín q u e son hidróHíos. Los m úsculos extrínsecos aparecen tum efactos, y algunas fibras m ues­ tran p é rdida d e estrías, fragm entación e inflltración linfocítica.Tam­ bién pueden estar afectadas las glándulas lagrimales. Finalmente, los tejidos se fibrosan (fig. 11-8).

La evolución del com ponente tirotóxico de la enferm edad d e Graves es variable y a m enudo irregular En algunos pacientes, la tirotoxicosis persiste, aunque su gravedad p u ed e variar notablemente. En otros, la evolución p u ed e ser cíclica y cu rsar c o n remisiones de frecuencia, intensidad y duración variables. Este carácter cíclico de la enferme­

La manifestación m enos frecuente de la enferm edad d e Graves, la derm opatía (fig. 11-9), a parece generalm ente tarde, y e n el 99% de los casos co n d erm opatía infiltrativa tam bién se observa oftalmopa-

Piel

C a p ítu lo 11 T iro to xico sis

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Figura 11-7 ■ Tomografía computarizada de las órbitas en dos pacientes con oftalmopatía de Graves. A. Se ob­ serva la marcada inflamación de los músculos rectos extraoculares en ambas órbitas y la proptosis resultante. B. El paciente presenta considerable proptosis, con escaso agrandamiento muscular, lo que sugiere la presencia de una gran cantidad de grasa retroorbitaria. {Cortesía del Dr Peter Som, Nueva York, NY.)

Figura 11-8 ■ Sección de músculo extraocular de una biopsia tomada de un paciente con oftalmopatía de Graves avanzada. Nótese que en el interior del músculo las fibras forman un parcheado de infiltración linfocítica. {Cortesía del Dr. D. Kendier, University of British Columbia, Vancouver, Canadá.)

tía d e Graves'^^-El conten id o d e á c id o hiaiurónico y sulfato d e condroitín en la derm is está aum entado, presum iblem ente por activa­ ción d e los fibroblastos p o r linfocinas. Esto ocasiona com presiór d e los linfáticos d érm icos y e d em a sin fóvea; las fibras d e c olágeno están separadas y fragm entadas,y en lesiones tem pranas contienen un infiltrado linfocitario.Como se indicó c o n anterioridad se p uede dem ostrar expresión d el receptor d e TSH en fibroblastos y adipocitos'^^y los TSHRAc están muy aum en tad o s en estos pacientes. En las lesiones crónicas p u e d e n form arse n odulos y placas.

Fisiopatología En la enferm edad de Graves, los m ecanism os reguladores normales están sobrepasados por ia acción de los TSHRAc d e la variedad esti­ muladora. La hiperfunción resultante d e la glándula tiroides lleva a la supresión d e la secreción de TSH q u e se refleja e n una TSH indetectable en suero. En este contexto, el térm ino de autonom ía funcional

Figura 11-9 ■ Mixedema crónico pretibial en un paciente con enferme­ dad de Graves y oftalmopatía. Las lesiones son duras y sin fóvea, con un borde claro a la palpación. (Cortes/a del Dr. Andrew Werner, Nueva York, NY.) con frecuencia e s utilizado incorrectam ente c on el intento d e d ar a entender que la función tiroidea es independiente de la estimula­ ción. La autonom ía funcional verdadera se p roduce c uando la glán­ dula tiroides es capaz d e funcionar a un ritmo normal o aum entado en ausencia de TSH o de cualquier otro estim ulador tiroideo circu­ lante (p.ej.,en el hipertiroidismo secundario congénito p ara activar constitutivamente los receptores d e TSH). En la enferm edad de Gra­ ves, la glándula tiroides está controlada p or un estim ulador anormal, los TSHRAc (com o en ei em barazo molar, donde la hCG es la respon­ sable). Cuando el estim uladores elim inado (al entrar en remisión la enferm edad), la hiperfunción se aplaca y la naturaleza n o autónom a de la función tiroidea se p one en evidencia en el resurgimiento d e la secreción norm al d e TSH y el control d e la función tiroidea.

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S e c c ió n I I I T iroide s

La relación m olar entre y tiroxina ( T J en la tiroglobulina (Tg) es d e alred ed o r d e do s veces lo norm al, Ío q u e refleja la hiperestim ulación cró n ica d e la glándula. El principal p roducto d e la secre­ ción g land u lares todavía la T^, pero la relación T^aT^ en la secreción tiroidea está a u m en tad a en proporción a la so breproducción de Tj. En ciertas circunstancias, especialm ente cu a n d o hay déficit de yodo, la T, es el principal p roducto d e secreción, así qu e la c oncen­ tración de Tj sérica está a u m entada, m ientras q u e la concentración sérica d e T, se halla dentro d e los límites d e la n orm alidad (tirotoxicosis p o r Tj). La proporción plasm ática tota! de y d e T3 en estado libre (o no ligado) está au m entada, en am bos casos deb id o a una dism inución d e la con cen tració n d e la globulina transportadora d e tiroxina (TBG) y deb id o a un aum en to d e la co n centración de T^.

■ M an ife sta cion es clínicas

TABLA 11-2 CLAS IFIC AC IÓ N DE LAS ALTERACIONES OCULARES EN LA ENFERMEDAD DE GRAVES SEGÚN LA AM ER ICAN T H Y R O ID ASS O CIA TIO N

Definición No presencia de síntomas y signos iOnly) Solamente signos, con ausencia de síntomas (signos limitados a la retracción del párpado superior, mirada fija, retracción palpebral y proptosis hasta 22 mm) Sí afectación de partes blandas (presencia de síntomas y signos) Proptosis > 22 mm Extrínsecos (músculos) afectados Córnea afectada Sí pérdida de la visión (afectación del nervio óptico)

Tiroides La enferm edad de Graves se observa principalm ente d urante las dé­ cadas tercera y cuarta d e la vida, es infrecuente an tes d e los 10 años de e d ad y tam bién se observa e n los ancianos, en ocasiones e n u na forma clínica apática. Sus m anifestaciones clínicas son bocio difuso, tirotoxicosis, orbitopatía infiltrativa y ocasionalm ente, derm opatía infiltrativa. La orbitopatía y la d erm opatía so n independientes d e las otras m anifestaciones clínicas, p o r lo q u e se estudian por separado. Fbr lo q ue se refiere a otros aspectos, los síntom as y signos d e la tirotoxicosis son los mism os en la enferm edad d e Graves qu e en los p acientes co n hipertiroidismo secundario a otras causas. En la mayoría de los pacientes, el tiroides está aum entado de ta­ m año. En la enferm edad de Graves, el hipertiroidismo se asocia con u na glándula d e tam año norm al tan sólo en u na p eq u eñ a fracción de pacientes,y en las personas a ncianas el bocio está ausente hasta en el 20% d e casos. A unque el tam año del tiroides m uy a m enudo es hasta dos a tres veces mayor d e lo norm al, en ocasiones el agrandam iento es masivo. La consistencia d e la glándula varía d esde b landa a firme y elástica. Asimismo, el aum ento d e tam año es habitualm ente sim étrico.Por regla general, la superficie d e la g lándula es lisa,aun­ que e n ocasiones p u eden palparse lóbulos. En los casos graves pue­ de palparse un frém ito.habitualm ente sobre los polos superiores.que se asocia siem pre c on la auscultación d e u n soplo. Los frémitos y los soplos se d eb en a un a um ento del flujo sanguíneo y por regla gene­ ral, son continuos, au n q u e a v eces se e n cuentran sólo durante la sís­ tole. El soplo se ausculta m ás fácilm ente e n los polos superior o infe­ rior, y n o debe confundirse con un zum bido o u n soplo venoso origi­ nados en la base del corazón. El prolapso d e la válvula mitral se obser­ va con mayor frecuencia q ue en la población general,y en ocasiones explica la auscultación d e un soplo cardíaco en estos pacientes'^.

Manifestaciones clínicas de la orbitopatía y la dermopatía infiltrativas E v a lu a c ió n o b je tiv a d e la e n f e r m e d a d o c u la r La A m erican Association of Thyroid h a clasificado los cam bios de la enferm edad de Graves o cu lar con el fin de utilizar u n sistem a mnem otécnico e n el c ual las prim eras letras d e c a d a categoria constitu­ yen el térm ino NOSPECS (v tabla 11-2).«NO» co n n o ta la ausencia o el grado leve d e afectación; «SPECS» representa los grados m ás gra­ ves d e afectación.NOSPECS,y los índices n um éricos que derivan de éstos se utilizan co m o u n a herram ienta de m em oria para el exa­ m en físico. El sistem a no es tan efectivo p ara el estudio objetivo de los c am bios orbitarios'^^. Un sistem a de valoración global d e actividad es útil e n el segui­ m iento de estos pacientes, y p u ed e d eterm inarse asignando un punto p o r la p resencia d e d olo r retrobulbar esp o n táneo.dolor a los m ovim ientos oculares, eritem a de p árpados, inyección conjuntival, quem osis, inflam ación de la carú n c u la o e d e m a d e párpados.

o todo ello. El rango es entre O a 7. Están disponibles índices de oftalm opatía m ás com plejos. En la práctica clínica, la evaluación ob­ jetiva d e los pacientes gravem ente afectados d e b e incluir los si­ guientes estudios.en c a d a ojo d e m anera separada: 1. Grado d e proptosis utilizando un exoftalm óm etro (Hertel o Luedde). 2. D ocum entación de la m áxim a o clusión palpebral. 3. Evaluación d e la queratitis por exposición con rosa d e Ben­ gala o fluoresceína. 4. Cuantificación d e la función de la m usculatura extrínseca (con el uso d e la gráfica d e Hess o d e la p ru e b a d e la vara de Maddox). 5. M edición de la p resión intraocular 6. Medición d e la agudeza visual,cam po y visión d e los colores. S ín to m a s y sig n o s El espasm o y la retracción d e los párpados ocasionan un aum ento de las aperturas palpebrales, con lo que la esclerótica queda expuesta por encim a del borde superíor del limbo (fig. 11-10). La retracción palpebral p uede ser asimétrica. Cuando el paciente mira hacia abajo, el párpado superior q u eda por detrás del globo ocular, con lo que queda expuesta un a mayor superíicie de esclerótica. En cam bio,cuan­ do el paciente mira hacia arriba, el globo ocular q ueda por detrás del párpado (retracción palpebral y retracción del globo ocular). Los mo­ vimientos de los párpados son bruscos y espasm ódicos y en ocasiones,se observa un temblor fino c uando el paciente m antiene los pár­ pados ligeramente cerrados. La retracción palpebral simple y la retrac­ ción palpebral y del globo ocular constituyen a m enudo, ya por sí mismas, una m anifestación clínica d e la tirotoxicosis. Estas manifesta­ ciones remiten c on frecuencia al mejorar la tirotoxicosis. Fbr otro lado, tam bién p uede aparecer una significativa tum efacción e inflamación de los m úsculosy del contenido de la cavidad orbitaria (denom inada orbitopatía inñltrativa). lo s síntomas y signos de la orbitopatía infiltra­ tiva pueden presentarse en diversas com binaciones. Los síntomas y signos m ás p recoces consisten en una sensación d e irritación ocular semejante a la causada por la presencia de un cuerpo extraño y en un lagrimeo excesivo que,a m enudo,em peora m ediante la exposición al aire o al viento,especialmente si el paciente tam bién presenta exoftalmos. También puede haber inyección conjuntival. El exoftalmos es, con frecuencia, asimétrico y puede provocar la aparición d e un a sen­ sación de presión por detrás de los globos oculares. Cuando el exoftal­ mos es acusad o,el paciente puede no cerrar los ojos mientras duerme, un trastorno conocido com o lagoM m os.E l exoftalmos puede quedar enm ascarado por un edem a períorbitarío, un trastorno sintomático que acom paña con frecuencia al cuadro clínico y es motivo d e queja por el paciente. Asimismo, los pacientes presentan a m enudo visión borrosay fatiga ocular fácil. La diplopía p uede aparecer aislada o bien

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Figura n - 1 0 ■ Signos característicos de la orbitopatía de Graves (A). Corregidos posteriormente mediante la cirugía de descompresión orbitaria (B). Obsérvese la mirada fija, la asimetría, la proptosis y el edema periorbitario previos a la correc­ ción del trastorno- (Cortesía del Dr. Jack Rootman, University of British Columbia, Vancouver, Canadá.)

en com binación con los síntomas precedentes. En los casos graves, p u ed e disminuir o perderse la visión de los colores y a continuación, la agudeza visual. Las córneas p u ed en ulcerarse o infectarse. Las m a­ nifestaciones de u n a oftalmopatía extrem a p ueden ser catastróficas e incluyen la subluxación del globo ocular. La ceguera puede ser conse­ cu encia d e la ulceración o d e la infección d e la córnea,secundaria a una coaptación incom pleta de los p árpados o a la isquemia del ner­ vio óptico d ebida a u na disminución del flujo sanguíneo ocasionada por un increm ento d e la presión infraocular e intraorbitarla. En los casos m ás graves, p o co frecuentes actualm ente, la evaluación con el oftalmoscopio p uede revelar congestión venosa y papiledema; en ocasiones asociado c on defectos en el cam po visual. La orbitopatía infiltrativa p u ed e seguir u n a evolución indepen­ d ien te e n relación con las m anifestaciones clínicas d e la tirotoxico­ sis y c o r frecuencia, el tratam iento de la tirotoxicosis no influye en su evolución.La orbitopatía infiltrativa es evidente aproxim adam en­ te e n el 5(3% d e los pacientes. Sin em bargo, m ediante la ecografía'^^ la tom ografía c o m putarizada (TC) o la resonancia m agnética (RM) d e las cavidades orbitarias,y es posible o bservar alteraciones com o tum efacción d e los m úsculos extrínsecos y aum ento d e la grasa retroorbitaria en prácticam ente todos los pacientes con enferm edad

Figura 11-11 ■ Rara acropaquia en un paciente con enfermedad de Graves. El estado de hipermetabolismo ocasiona una destruc­ ción ósea axial, presumiblemente secundaria a un aumento de la actividad osteoclástica. La acropaquia no debe confundirse con los dedos en palillo de tambor que, por regla general, es un trastor­ no indoloro. {Cortesía del Dr. Andrew Werner, Nueva York, NY.)

de Graves, incluidos los q ue presentan m anifestaciones clínicas mí­ nim as o incluso ausentes. Asimismo, e n ocasiones la oftalm opatía infiltrativa p u ede a p a recer tam bién en ausencia d e hipertiroidism o (es la d enom inada o ftalm opatía d e Graves eutiroidea). D e r m o p a tía in filtra tiv a La derm opatía se observa e n m enos del 5% de los p acientes c on en­ ferm edad d e Graves y casi siem pre va acom pañada d e u na orbitopa­ tía infiltrativa. habitualm ente grave. Las lesiones causan u n a fiiperpigm entación e induración sin formación de fóvea en la piel de las piernas, especialm ente sobre la z ona pretibial (m ixedem a pretibial) y tam bién en el dorso d e los pies, por regla general en forma d e pla­ cas y nódulos individuales, si bien en ocasiones las lesiones conflu­ yen y forman un típico b orde u hom bro liso (vfig. ll-9).E n casos in­ frecuentes aparecen tam bién lesiones en la cara, los codos o el dorso d e las m anos. O casionalmente, los pacientes con u n a tirotoxicosis de largo tiem po d e evolución tam bién pueden presentar dedos e n pali­ llo d e tam bor (acropaquia tiroidea), lo q ue es actualm ente p o co fre­ cuente con un tratam iento tem prano (fig, 1 l-ll).L a razón d e la carac­ terística localización pretibial de la derm opatía es poco clara, pero

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en la mayoría de los casos d ep en d e de un traum atismo en las áreas expuestas-Además.el traum atism o quirúrgico d e estos tejidos agrava la enferm edad d e m odo espectacular*'.

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Pruebas de la b orato rio

En !a enferm edad de Graves m oderada o grave, los resultados d e las pruebas de laboratorio se corresponden c o r la fisiopatología del tras­ torno descrita previam ente. D eterm inada m ediante un inmunoanálisis sensible, la co ncentración d e TSH está p rácticam ente suprim ida y se aprecia asimismo un aum ento de las concentraciones séricas de T, yTj (v.Cap-lOy fig. 11-1).Los índices d e T jlib re y de libre son más altos q ue las concentraciones de y de T^. La concentración sérica de T, es proporcionalm ente m ás alta q ue la de T^. El increm ento de la captación tiroidea de yodo radiactivo y su velocidad d e aclaramiento provocan un aum ento de la captación de yodo radiactivo (RAID) básicam ente d eterm inado en las 24 horas. En los p acientes c on una enferm edad grave asociada p u ed e alterarse la conversión d e laT^ en Tj. lo q u e permite q ue se norm alice la concentración sérica d e esta última, pero p o r regla general n o la d e laT^ libre (tirotoxicosis porT¡). En ocasiones la discrepancia entre las concentraciones d e y d e T, es exagerada: la concentración sérica deT^ es norm al y la concentra­ ción sérica aislada d e es elevada {timtoxicosis por T¡). D ebido a q u e existen otras c a u sas de supresión sérica d e la TSH, com o la dep resió n y la e n ferm ed ad hipotálam o-hipofisaria (v ta­ bla 10-12) y para excluir la posibilidad de q u e este a u m ento en la concen tració n sé ric a de sea el resultado d e un a u m ento en la ho rm o n a u n id a en sangre d e b e n m edirse tan to la c o ncentra­ ción d e T , libre co m o el índice deT^ libre. En el hipertiroidism o,la precisión diagnóstica de la captación de yodo radiactivo n o es la m isma q ue la conseguida m ediante la deter­ minación d e la concentración sérica deTSH m ás el índice d eT , libre. Fbr tanto, !a determ inación de la captación de yodo radiactivo no sirve para establecer un diagnóstico inequívoco d e la enferm edad d e Gra­ ves, pero es útil para excluir el diagnóstico de la tirotoxicosis no causa­ da po r hipertiroidismo. En un paciente con tirotoxicosis y valores muy bajos d e captación d e yodo radiactivo d e b e pensarse en los diagnós­ ticos de tirotoxicosis facticia,tejido tiroideo ectópico,tiroiditissubaguda, o e n la fase tirotóxica d e u n a tiroiditis autoinm unitaria (silente) (v fig. 11-1). Asimismo, el hallazgo de un valor bajo tam bién puede alertar acerca de un posible hipertiroidismo inducido por yodo no sospechado.en el q ue,por supuesto.existe un aum ento real d e la pro­ ducción horm onal de glándula tiroidea. Fbr ejemplo, tras la adminis­ tración d e contraste yodado o la administración d e amiodarona.

Enfermedad de Graves leve (subclínica) En los casos de tirotoxicosis leves o p oco notables, las pruebas d e la­ boratorio tienen un gran valor, especialm ente c u an do los resultados observados son tan sólo ligeram ente aíiorm ales. Una concentración deTSH inferior a 0,2 mUl/1 (intervalo n orm al,0,44,2 mUl/1) es prácti­ cam ente patognom ónico de un exceso de horm ona tiroidea. Un va­ lor entre 0,1 y 0,4 mUl/l sugiere u n a exposición supranorm al a hor­ m onas tiroideas, pero no un trastorno probablem ente asociado con m anifestaciones clínicas significativas. El tratam iento de estos pacien­ tes se e xpone m ás adelante (v«Tirotoxicosis subclínica»).

Determ inación de los autoanticuerpos contra el receptor de la tírotropina H abitualm ente, se utilizan dos tipos de p ru eb as para la detección de los TSHRAc, y a m b as están disponibles com ercialm ente. El pri­ m er tipo d e p ru eb a evalúa la cap acid ad d el suero d el paciente o de la IgG p ara inhibir la unión d e TSH m arcada a receptores solubles de TSH.Esta p ru e b a d e inhibición d e la unión a proteínas es d e bajo coste y tiene b u en a precisión. Con la m ejoría e n la sensibilidad de la prueba, la frecuencia d e resultados positivos en pacientes con

enferm edad activa sin tratam iento h a aum entado y en la actualidad e s superior al 90%. Recientem ente, se h a propuesto q u e la utiliza­ ción de un a nticuerpo m onoclonal h um ano frente al TSHR aum en­ ta la sensibilidad de la inhibición d e la unión en c om paración con el uso deTSH m arcada. El segundo tipo d e p ru e b a es u n ensayo b iológico q u e evalúa la capac id a d d el suero d el p aciente o de la IgG p ara estim ular la adenilato ciclasa e n las células epiteliales tiroideas o en células d e m a­ míferos que expresan TSHR en forma recom binante. Este tipo de análisis, qu e m iden la a cción b iológica de los anticuerpos, son mu­ ch o m ás costosos y tienen u n a precisión relativam ente b aja,siendo positivas en el 80 al 90% de los pacientes con enferm edad d e Graves activa sin tratamiento. D ebido a la proliferación de acrónim os que describen estos anticuerpos, los a utores sugieren que se d eb e indi­ ca r la p ru e b a especifica q u e se utiliza.

Estandarización Al igual q u e o curre c o n todas las p ruebas d e d eterm inación d e a u­ toanticuerpos, p ara po d e r com parar los resultados observados en distintos laboratorios es im portante ace p ta r unos estándares inter­ nacionales. En ocasiones, se em plea un TSHRAc estándar proce­ dente d el M edical R esearch C ouncil (MRC).De este m odo,los resul­ tados pueden expresarse en form a d e unidades MRC.Fbr otro lado, los resultados se h an publicado tam bién a m enudo en térm inos de unidades TSH equivalentes. Sin em bargo, si se d eterm inan a dilucio­ nes diferentes, los T S H I^c h um anos d e distintos p acientes p ueden no ofrecer unos resultados paralelos utilizando los e stándares MRC o los estándaresTSH. Fbr tanto, ello im plica qu e la conversión d e los TSHRAc hum anos e n u nidades MRC o e n u nidades TSH p u ed e pro­ porcionar datos erróneos.

Indicaciones de la determ inación de los autoanticuerpos contra el receptor de la tirotropina En un paciente con enferm edad de Graves, las cuantificaciones d e los TSHRAc pueden constituir un indicador muy útil del grado d e acti­ vidad del trastorno y, asimismo, confirm ar el diagnóstico clínico de la enferm edad d e form a científica. Sin em bargo, un paciente hipertiroideo dem uestra ya la existencia d e bioactividad propia de los anticuerpos, por lo qu e no es necesario realizar u n bioanálisis. La dem ostración de TSHRAc tam bién p u e d e tener valor diagnósti­ co en el paciente eutiroideo c o n exoftalmos, especialm ente si éste es unilateral. Asimismo, en una m ujer em barazada c on enferm edad de Graves, la presencia d e TSHRAc aum enta la probabilidad d e apa­ rición d e tirotoxicosis neonatal en su hijo. En este caso, el bioanáli­ sis es preferible. Otra utilización de las pruebas de determ inación deTSHRAc es la valoración del pronóstico d e los p acientes con enferm edad de Gra­ ves tratados m ediante fármacos antitiroideos.Tras la interrupción del fármaco, un buen indicador de recaída e s el hallazgo de un nivel persistentem ente elevado deTSHRA c^'” Fbr desgracia,esta prueba es m ucho m enos útil en los pacientes con títulos bajos o negativos. Además,y pese a la presencia deTSHRAc,un déficit d e yodo tam bién p uede interrumpir la aparición d e u n hipertiroidismo'^.

D ia g n ó stic o d iferencial El paciente qu e presenta las manifestaciones mayores de la enfer­ m edad de Graves (tirotoxicosis, b ocio y orbitopatía infiltrativa) no supone u n problem a diagnóstico. Sin embaído, en algunos pacientes una de estas m anifestaciones mayores es la que dom ina el cuadro clínico o es la única existente.y en este caso el trastorno p uede simu­ lar otra enferm edad. Todos estos problem as pueden solucionarse m ediante la realización de las pruebas d e laboratorio adecuadas.

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Diagnóstico diferencial con otras enfermedades tiroideas En casos infrecuentes y si el paciente presenta tirotoxicosis, el bocio di­ fuso de la enferm edad de Graves p uede confundirse con el de otras enferm edades tiroideas. En la tiroiditis subaguda, especialmente en la variante indolora, ayudan al diagnóstico la asimetría de la glándula, las molestias a la palpación y los signos sistémicos inflamatorios. Esta enfer­ medad se diferencia de la enfermedad de Graves porque en ella es muy baja la captación de yodo radiactivo (vfig. 11-1).Cuando la enfermedad d e Graves se encuentra en u na fase latente o inactiva y el paciente no presenta tirotoxicosis,en ocasiones es necesario diferenciar el bocio del observado en la tiroiditis de Hashimoto o del bocio simple no tóxico. En com paración con la enferm edad d e Graves,el bocio de la enfermedad d e Hashimoto es algo más lobulado y de consistencia más firme y elás­ tica. Aunque por regla general e n la enferm edad d e Hashimoto los títu­ los d e anticuerpos tiroideos en suero s o r m ás elevados, en ocasiones este dato no es útil en el diagnóstico diferencial de pacientes individua­ les. En ausencia de tirotoxicosis. el bocio difuso de la enfermedad de Graves no puede diferenciarse del bocio no tóxico o simple. El hallazgo de u na concentración sérica anorm al deTSH y la presencia deTSHRAc son indicativos de la presencia de u na enferm edad de Graves subyacen­ te, pero su ausencia no descarta u na enfermedad quiescente.

Diagnóstico diferencial de la enfermedad ocular Si es bilateral y se asocia con u na tirotoxicosis, actual o previa, no es necesario diferenciar la orbitopatía de la enferm edad de Graves del exoftalmos de cualquier otro origen com o el observado en la obesi­ d a d m órbida.Sin em bargo.el exoftalmos unilateral,aun asociado con tirotoxicosis, d eb e alertar al m édico sobre la posibilidad d e una causa local. Otras enferm edades q ue p u eden causar raram ente un exoftal­ mos unilateral o bilateral son las neoplasias orbitarias, las fístulas carótido-cavernosas.la trombosis del seno cavernoso, los trastornos infiltrativos d e la cavidad orbitaria y el seudotum or d e la cavidad orbitaria. O casionalmente p u ede encontrarse un exoftalmos bilateral leve, por regla general sin signos d e infiltración,de origen familiar o.incluso,en pacientes con síndrom e d e Cushing,cirrosis,uremia, enferm edad pul­ m onar obstructiva crónica y síndrom e d e la vena cava superior La oftalmoplejía c o m o manifestación ú n ica d e la orbitopatía d e la en ferm edad d e Graves exige d escartar la diabetes mellitus y otros trastornos cap aces de afectar al tro n co cerebral y sus conexiones. La dem ostración p o r ecografía,TC o RM d e u n a tum efacción d e la m usculatura extrínseca del ojo es diagnóstica de orbitopatía de Gra­ ves. así co m o la d etecció n de TSHRAc en el suero o bien la dem os­ tración de u n a supresión de laTSH.

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lo (PTU), el metimazol y el carbimazol'''®. Estos fárm acos inhiben la oxidación y la organificación de! yodo tiroideo y por tanto, producen un déficit intratiroideo d e yodo q ue aum enta a ún m ás la relación e n­ tre Tj y en la secreción tiroidea, com o se refleja por el a um ento de la relación Tj/T^ en suero. Además, la administración d e dosis eleva­ das de propiltiouracilo,pero no d e m etimazol, altera la conversión de en T, por la desyodinasa d e tipo 1 (D l)en los tejidos periféricos'’^ La DI sensible a PTU es la principal fuente d e producción deT^ peri­ férica en el paciente hipertiroideo'''l A causa de esta acción adicional, mediante la administración d e altas dosis de propiltiouracilo.en los ca­ sos de tirotoxicosis grave puede conseguirse u na rápida mejoría'’’^ Mientras que la semivída del metimazol en plasma es aproximada­ m ente d e 6 horas, la del propiltiouracilo es de cerca de 1.5 horas, y am bos fármacos son acum ulados p or el tiroides'^. La administración de una sola dosis d e metimazol puede ejercer un efecto antitiroideo durante más de 24 horas, lo que proporciona una base racional para la pauta de tratamiento con u n a dosis diaria en los casos de tirotoxicosis leve o m oderada.La concentración sérica de propiltiouracilo está rela­ cionada con el grado de bloqueo de la fijación orgánica del yodo en el interior del tiroides. Estos fármacos atraviesan la placenta y pueden in­ hibir la función tiroidea fetal,pero en la práctica en el em barazo se han utilizado am bos fárm acos con un a efectividad igualm ente elevada (vm ás adelante la discusión sobre el hipertiroidismo en el embarazo). A c c ió n in m u n o d e p r e s o r a d e la s tio n a m id a s Las tionam idas tam bién pueden influir directam ente sobre la res­ puesta inmunológica observada en los pacientes con enferm edad tiroidea autoinm unitaria^. Esta acción se produce en el interior del tiroides, lugar d o n d e se concentran los fármacos. La acción sobre las células tiroideas disminuye la expresión d e antígenos tiroideos, así com o la liberación de prostaglandinas y citocinas d e estas células. Las tionam idas tam bién inhiben la generación d e radicales de oxíge­ no en las células T, las células B y especialm ente en las CPA o de presentación del antígeno, por lo que pueden causar u n a posterior disminución de la presentación d e éste. Más recientem ente se h a de­ mostrado q ue el m etimazol induce la expresión e n la célula epitelial tiroidea de un ligando Fas. con lo que se induce así la apoptosis de linfocitos infiltrantes com o las células T q ue expresan dicho ligando, lo q ue p roduce un a reducción d e la infiltración linfocítica''‘^•'’^ En com paración con la inhibición d e la formación de horm ona tiroidea,la importancia clínica de la inmunodepresión y la inducción de la apoptosis a ún está po co clara.Sin em bargo,son evidencias a favor de su efecto tanto la disminución d e la infiltración inmunológica obser­ vada en los pacientes tratados con estos fármacos com o la reducción de los títulos d e autoanticuerpos tras su administración a un paciente. U tiliz a c ió n d e la s tio n a m id a s

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T ra ta m ie n to

Aún no es posible aplicar un tratamiento de los factores fisiopatológicos básicos de la enferm edad de Graves.Los tratamientos existentes para las manifestaciones tanto tirotóxicas com o oftálmicas de la enfermedad son tan sólo paliativos. La ausencia de consenso general acerca de cuál es la terapia ideal de esta enferm edad radica en el hecho de que nin­ gún tratamiento lo es'“ . Puesto que los problemas terapéuticos de la ti­ rotoxicosis y d e la orbitopatía son distintos y su evolución es indepen­ diente. sus tratamientos se estudiarán asimismo por s eparada El trata­ miento de la tirotoxicosis üene por objeto limitar la secreción hormonal m ediante agentes químicos q ue inhiban la síntesis o liberación de las horm onas o bien reduciendo la cantidad d e tejido tiroideo existente.

Fármacos antítiroideos T io n a m id a s Los principales fárm acos utilizados en el tratamiento de la tirotoxicosis son los de la clase de las tionam idas,principalm ente el propiltiouraci-

El metimazol puede prescribirse una vez por día basándose en su semivida.pero el PTU debe dosificarse con mayor frecuencia,habitualmente tres veces al día. Sin embargo, la dosis inicial de metimazol que se em plea con frecuencia en u n paciente con tirotoxicosis importante es de 10 a 15 mg dos veces al día (o su equivalente en carbimazol), hasta que el paciente esté eutiroideo.La dosis equivalente de propiltiouracilo es de 150 a 200 mg cada 8 horas. Estas dosis son efectivas en la mayoría de los pacientes. En la tirotoxicosis grave y e n pacientes con glándula tiroides agrandadase requieren dosis más elevadas,posiblemente debi­ do a una degradación m ás rápida dentro de la glándula o a nivel extratiroideo. Cuando se requiere una gran cantidad de propiltiouracilo, este fármaco debe ser administrado en intervalos de 4 a 6 horas, aunque este fármaco sólo está disponible en comprimidos de 50 mg. La respuesta terapéutica a un tratamiento antitiroideo efectivo se produce de forma invariable tras un período de latencia,puesto que los fármacos inhiben la síntesis d e la hormona, pero n o su liberación, fbr tanto, la reducción del aporte de horm ona a los tejidos n o tiene lugar hasta q ue se h a producido la depleción de los depósitos hormonales de la glándula. Aunque el propiltiouracilo difiere del metimazol por

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presentar un efecto inhibidor adicional d e la conversión periférica de en Tj. si alguno de estos fármacos se administra solo y e n su dosis habitual, al parecer existen pocas diferencias entre am bos p or lo que respecta a la duración del período de latencia, puesto que el efecto extratiroideo del propiltiouracilo sobre la conversión deT^ enTs es mu­ cho m ás evidente en dosis de m ás de 600 mg/día.Este efecto puede re­ sultar ventajoso en el tratamiento agudo del hipertiroidismo grave'^’ ’‘'l Como cabría esperar, el período d e latencia se acorta al administrar dosis m ás elevadas (superiores a 600 m g/día de propiltiouracilo).Pre­ cisamente, son estas dosis elevadas las q ue d eben darse cuando se quiere conseguir una respuesta terapéutica rápida. Fbr regia general, la mejora clínica del paciente durante las dos primeras sem anas de trata­ miento consiste en la disminución del nerviosismo y las palpitaciones, y el aum ento de la fuerza y del peso. Habitualmente,el metabolismo se normaliza durante cerca de las primeras 6 sem anas d e tratamiento. En esta fase, con frecuencia p uede disminuirse notablem ente la dosis has­ ta m antener en el paciente u n estado m etabólico normal. Durante el tratamiento, el tam año del tiroides disminuye en un tercio y en la m itad de los pacientes. En el resto d e los casos, el tiroi­ des p u ed e no variar d e tam año o incluso agrandarse. Si el tam año de la glándula aum enta,el cam bio indica u n a intensificación del proce­ so patológico, q ue precisa con frecuencia increm entar la dosis del fármaco, o bien la aparición d e hipotiroidism o y un aum ento de la secreción deTSH a c o nsecuencia d e la adm inistración d e u na dosis excesiva-Es im portante diferenciar estas causas.A unque el tratamien­ to d eb e juzgarse principalm ente según criterios clínicos, la confirma­ ción d ebe realizarse con la determ inación de la concentración séri­ ca de y d eT jy con tratam iento crónico, m ediante la concentración sérica d e TSH. Puede persistir tirotoxicosis leve pese a que la c oncen­ tración sérica deT^ se e ncuentre e n un intervalo norm al,puesto q ue el paciente p u ede presentar aún u na elevación d e la concentración sérica de la In d e b id o a la deficiencia intratiroidea d e yodo'''^y al a u­ mento de la relación Tj/T^ en la tiroglobulina en la enferm edad de Graves'''lEste último fenóm eno tam bién p uede explicar el manteni­ miento de un estado m etabólico norm al en presencia de u n a baja concentración sérica nivel de T^. Es im portante destacar q ue la TSH pued e perm anecer baja durante m uchos meses, presum iblem ente debido a u n aum ento de la conversión d e laT , e n T , e n los tirocitos. El halla2go d e un tiroides agrandado e n un paciente ya tratado a cau­ sa d e una enferm edad d e Graves p u ed e destacar la presencia de una neoplasia y p o r tanto, d eb e investigarse d e forma apropiada. Si se adm inistran duran te un largo p eríodo d e tiempo, los fár­ m acos antitiroideos p u ed en ca u sa r hipotiroidismo. En estos casos, el pacien te p resenta a m e n u d o aum en to d e peso, pereza, fatiga y signos clínicos d e hipotiroidism o leve. Com o se sugirió anterior­ m ente, un signo im portante d e hipotiroidism o incipiente es el au­ m ento d e tam añ o del tiroides secu n d ario al aum ento de la TSH. El hipotiroidism o p u e d e revertirse m ediante la reducción de la dosis del fárm aco antitiroideo o bien m ed ian te la adm inistración d e su­ plem entos de h o rm o n a tiroidea. Para anticiparse a esta situación, q u e tam bién p u e d e ejercer efectos adversos sobre un a orbitopatía preexistente,algunos m édicos realizan d e rutina un tratam iento sustitutivo c on h o rm o n a tiroidea (m étodo de «bloqueo-y-sustitución»)-

Pautas de tratamiento de bloqueo-y-sust¡tución Existen do s motivos p ara prescribir u n a dosis com pleta de u n a tion am ida m ás su plem entos d e T^ p ara prevenir q u e el p aciente desa­ rrolle un hipotiroidism o. En prim er lugar, en u nos pocos pacientes es difícil m an ten er un estado de eutiroidism o exclusivam ente m e­ d iante un tratam iento con tio n am id as.p o r lo que la realización en ellos d e esta p auta p u ed e resultar útil y exige m enos visitas de se­ guimiento, En segundo lugar, la a cció n inm unodepresora d e las tionam idas p u ed e ser d e ayuda p ara aten u ar d irectam ente la historia natural d e las enferm ed ad es tiroideas autoinm unitarias. Mientras algunos investigadores h an observado que tras la utiliza­ ción d e la pauta de tratamiento d e bloqueos-sustitución el porcentaje

de recaídas se reduce notablemente'^'*, otros no han observado en cam bio ninguna diíerencia'^^.Una explicación para esta disparidad en los resultados puede ser el nivel de yodo en los diferentes grupos de pacientes. Un grupo ha publicado que, tras la supresión de los fárma­ cos antitiroideos,el tratamiento sustitutivo continuado mediante levotiroxina se asoció con un aum ento del porcentaje de remisiones, posi­ blem ente debido a que la supresión de la TSH hipofisaria inhibió la expresión de los antígenos tiroideos y redujo la estimulación inm unológica (un efecto q ue está influido por el título deTSHRAc).Sin embargo,este tipo de resultados no ha vuelto a observarse'“ ,por lo que no se recom ienda la utilización habitual d e esta pauta de tratamiento.

Predicción de la respuesta a la supresión de los fármacos Un aspecto importante del tratamiento de la enferm edad de Graves frente al qu e no se dispone de u n a respuesta simple es la d uración apropiada del tratam iento con fárm acos antitiroideos. C omo se ha m encionado anteriorm ente,el tratam iento con estos fárm acos puede alterar la evolución del proceso autoinmunitario subyacente, pero tras la interrupción d e la terapia la remisión sólo persistirá si el proce­ so se ha erradicado o h a pasado a jn a fase d e latencia o inactiva. Esta última transición, junto con la disminución natural d e los títulos de TSHRAc, serán tanto más probables cuanto más prolongado sea el tratamiento. Este razonam iento constituye la base d e la práctica tradi­ cional d e realizar u n tratam iento antitiroideo c o n tinuado d u ra rte 6-12 m eses o incluso m ás tiempo. Sin em bargo,en las zonas donde no falta yodo la persistencia d e unos títulos elevados d e TSHRAc duran­ te el tratamiento d e la enferm edad d e Graves presagia la recurrencia del trastorno al interrumpir la administración d e los fármacos antiti­ roideos. Esto es d e utilidad en el abordaje individual del paciente que persiste con anticuerpos positivos frente al TSHR (vm ás adelante)'®'. Los factores de prevención d e las recurrencias son: 1) el paso de anticuerpos estimuladores a anticuerpos bloqueadores, q ue es más bien infrecuente; 2) la progresión de una tiroiditis simultánea, y 3) el déflcit de yodo tam bién puede por sí mismo prevenir la recurrencia de la enferm edad d e Graves.Estos factores pueden explicar p o rq u é algu­ nos autores no han conseguido confirmar el valor predictivo de la de­ terminación de losTSHRAc.Sin em baído,la mayor parte de los pacien­ tes no presentan unos títulos persistentemente elevados de TSHRAc, por lo que e n ellos es m ás difícil predecir el pronóstico. Otros factores asociados con la probabilidad de una remisión a largo plazo tras la interrupción del tratamiento son: 1) la presencia inicial de u na toxico­ sis porTj; 2) u n tiroides p equeño (m enos de dos veces su tam año nor­ mal); 3) una disminución del tam año del tiroides; 4) la normalización de la concentración de la TSH durante el tratamiento; 5) la normaliza­ ción de la tiroglobulina sérica, y 6) una dieta con bajo contenido de yodo-La tipificación genética -p o r ejemplo,utilizando HLA- todavía no es d e utilidad p ara predecir la recurrencia cuando se examina indivi­ dualm ente a un paciente. Sin embaído, los resultados d e la com bina­ ción del HLA con el haplotipo d e la tiroglobulina han proporcionado resultados interesantes en u n p equeño número d e pacientes'^l En cam bio, la tipificación H l^ n o es útil para realizar prediccio­ nes d e este tipo^®’. Fbr tanto, el tratam iento d e b e c ontinuarse duran­ te unos 6-12 m eses e interrum pirse luego si h a n desaparecido los TSHRAc y la TSH sérica retorna a su valor norm al.A proxim adam ente el 75% de las recaídas se producen durante los 3 prim eros m eses tras interrum pir el tratam iento,y la m ayor parte del resto d e las reci­ divas a parecen durante los 6 m eses posteriores. Incluso en presen­ cia de una concentración sérica norm al de T,, la prim era señal de recaída e s la supresión d e la concentración de la TSH.

Remisión a largo plazo Aunque n o existen datos recientes,está claro q u e durante los últimos 30 años'^^ h a dism inuido la frecuencia de remisión a largo plazo de la enferm edad tras la supresión del tratamiento c on fármacos antiti­ roideos,en parte d ebido al aum ento d e la ingesta de yodo en la dieta.

C a p ítu lo 11 T iro to xico sis

Sin embargo, esta dism inución tam bién se h a observado e n regiones geográficas en las q ue la ingesta d e yodo h a seguido siendo constan­ tem ente baja. A pesar de todo, n o p u ede negarse qu e aproxim ada­ m ente un tercio de los pacientes presentan u n a remisión prolongada. Este h echo aislado indica p o r sí solo q ue la adm inistración d e fárma­ co s antltiroideos tiene u n papel significativo com o tratamiento único d e inicio d e la tirotoxicosis.

Efectos secundarios Las reacciones adversas se producen solam ente en un p equeño núme­ ro de pacientes que reciben tionamidas, aunque algunas pueden ser graves si no se suspende el tratamiento (tabla 11.3).Lx>s efectos adversos leves incluyen reacciones dermatológicas, artralgias, síntomas gastroin­ testinales con alteraciones en el gusto y e n ocasiones,sialoadenitis. De los efectos adversos más importantes, el m ás m encionado es la agranulocitosis,que aparece en menos del l% d e los pacientes, en general en las prim eras semanas o meses de tratamiento. La agranulocitosis va acom pañada d e fiebre y odinofagia'^‘’Al iniciar el tratamiento con los fármacos antitiroideos, debe avisarse al paciente q ue si presenta estos síntomas lo interrumpa de Inmediato y q ue lo notifique a su médico. Esta precaución es m ás importante que la determinación frecuente de recuentos d e leucocitos, puesto que la agranulocitosis p uede aparecer en tan sólo uno o dos días. A causa de la frecuencia en la linfopenia en los pacientes con hipertiroidismo, antes de com enzar un tratamiento con fármacos antitiroideos se recom ienda realizar siempre un hemograma completo. Si el recuento absoluto de neutrófilos disminuye por debajo de 1.500 células/nl, d ebe interrumpirse la administración del fárm aco De m anera parecida, si aparece j n a agranulocitosis, el fárma­ co ha de interrumpirse asimismo enseguida,y debe tratarse al paciente con antibióticos según convenga. F^ra acelerar la recuperación, que ocun-e siempre,se h a utilizado el factor estimulador de las colonias de granulocitos.Los llnfocitos de los pacientes q ue han presentado agranu­ locitosis al tom ar propiltiouracilo experimentan una transfonnación blástica al ser expuestos in vitro al propiltiouracilo o al metimazol. Fbr tanto,a estos pacientes no d ebe administrárseles ninguna otra tionamida. Aunque durante el tratamiento con fármacos antitiroideos e n oca­ siones aparece u na granulocitopenla q ue a veces presagia la aparición de u na agranulocitosis,como se ha m encionado anteriormente, el tras­ torno puede constituir asimismo una manifestación de la misma tirotoxicosis. En ocasiones, es difícil interpretar la granulocitopenia que aparece durante las primeras sem anas del tratamiento. En estos casos, d eben realizarse determ inaciones seriadas del recuento de leucocitos. Si se observa una tendencia a la disminución, debe interrumpirse el tratamiento con fármacos antitiroideos. En cambio,no es necesario inte­ rrumpir el tratamiento cuando las determ inaciones seriadas d e los re­ cuentos de leucocitos perm anecen constantes o se normalizan. En ocasiones, p uede presentarse mialgia, neuritis y hepatitis (con el propiltiouracilo) o colestasis (co n el m etim azol).Raram ente la ne­ crosis hepática p u ed e requerir trasplante si no se detecta a tiempo.

TABLA 11-3 IN C ID E N C IA DE REACCIONES TÓ XICAS GRAVES POR FÁRMACOS A N TITIR O IO EO S EN A D U LTO S Efecto adverso

Frecuencia

Poliartritis ANCA + vasculitis Agranulocitosis

1 a 2% Rara 0,1 a 0,5%

Hepatitis Colestasis

0,1 a 0,2% Rara

Comentarios

_ Mayormente c(5n PTU Puede ser más frecuente ___DTI 1

Solamente con PTU Solamente con metimazol

ANCA+: anticuerpos citoplasmáticos antineutrófiios positivos; PTU: propiltiouracilo. Adaptado de-. Cooper DS. Antithyroid drugs. N EngI J Med 2005;352:905-917.

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Otros efectos incluyen trom bocitopenia, adenom egalias o agrandam lento de las glándulas salivales, edem a, seudolupus q u e puede in­ cluir el desarrollo de vasculitis con anticuerpos anticitoplasmáticos de neutrófilos (ANCA) positivos'^ y psicosis tóxica. Se desconocen los m ecanism os subyacentes a estas reacciones, aunque algunas de ellas desaparecen al continuar con el tratamiento. Obviamente,y para ayudar a la interpretación d e algunos de estos efectossecundarios.es útil disponer de un hem ogram a com pleto y de pruebas de función hepática antes de iniciar u n tratamiento con fármacos antitiroideos. Asimismo.se piensa q ue cualquier sospecha d e m anifestación grave deb e ser u na indicación para interrumpir el tratam iento con fárma­ cos antitiroideos y recurrir a la cirugía o al tratamiento c on '^‘I.

Inhibidores del transporte de yoduro Tanto el tiocianato com o el perclorato inhiben el transporte d e yo­ duro. Las desventajas teóricas y prácticas, com o la alta frecuencia de efectos adversos, im piden su uso, por lo q ue se c onsidera sólo en circunstancias especiales.

Yodo y fármacos yodados El yodo p uede administrarse e n forma directa o contenido e n medios de contraste que se utilizan con fines terapéuticos.Sin embargo, hoy día el yodo se usa m uy raramente com o tratamiento único. El mecanismo por el que el yodo mejora la tirotoxicosis difiere del observado en las tionamidas. Aunque la administración de una cantidad excesiva de yodo del orden d e unos pocos miligramos puede provocar una inhibi­ ción aguda d e la oiganificación (efecto d e Wolff-Chaikoff agudo), pro­ bablem ente este fenóm eno transitorio no contribuye a su efecto te­ rapéutico. La principal acción del yodo radica en la inhibición d e la li­ beración hormonal. Aunque la administración de yodo aum enta los depósitos glandulares de yodo orgánico,su efecto beneficioso es eviden­ te incluso m ás rápidamente que los efectos de la administración en do­ sis incluso más altas de agentes inhibidores d e la síntesis de hormonas. En los pacientes c on enfermedad de Graves, el yodo retrasa d e forma aguda la tasa de secreción de laT^,en un efecto que desaparece rapidam ente tras interaimpir su administración. Estas características d e la ac­ ción del yodo üenen tanto ventajas com o desventajas.Así,el enriqueci­ miento de los depósitos de yodo oi^ánico que aparece cuando se admi­ nistra en solitario puede diferir la respuesta clínica a la tlonamida que se administra posteriormente y la disminución de la captación de yodo radiactivo causada por el >^do impide su uso terapéutico durante varias semanas. Asimismo, si se intermmpe la administración d e yodo, la re­ anudación d e la liberación acelerada de horm ona a partir del rico de­ pósito hormonal de la glándula puede exacerbar aún más el trastorno. Otro motivo para no utilizar el yodo en solitario es que la respuesta terapéutica observada es o bien incompleta o bien ausente y aun cuando inicialmente puede ser efectivo,a veces con el paso del üempo el yodo pierde eficacia (este fenómeno, que h a sido denom inado esca­ p e de yodo, no debe confundirse con el escape del efecto de WolffChaikoff agudo [v Cap, 10])'^,Sin embargo,el rápido enlentecimiento de la liberación horm onal causado por el yodo hace que éste sea más efectivo que las üonam idas cuando quiere conseguirse un alivio rá­ pido de la tirotoxicosis, Fbr tanto,aparte de su utilización en la prepara­ ción del paciente para la tiroidectomía subtotal.el yodo es útil sobre todo en los pacientes con crisis tirotóxicas actuales o inminentes, en la enferm edad tirocardíaca grave y e n las urgencias quinárgicas agudas. Si se utiliza yodo en estas situaciones, d eb e adm inistrarse junto con altas dosis d e u n a tionam ida, según la gravedad d e la misma tirotoxicosis. La dosis d e yodo necesaria para el control de la tirotoxicosis es apro x im ad a m e n te d e 6 m g/día, u n a dosis m uy infe­ rior a la q u e habitualm ente se utiliza. En u n a gota de un a solución saturada de yoduro potásico (o en un a gota de u n a solución de Lugol) hay 6 m g d e yodo,Sin embaído, muchos m édicos prescriben 5 a 10 gotas/8 h d e alguna de estas soluciones. Aunque es aconsejable administrar unas dosis d e yodo superiores a la dosis efectiva mínima, la administración d e unas cantidades tan enorm es puede asociarse

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con la aparición de reacciones adversas, com o el m ixedem a por yodo. Personalmente, recom en d am o s la adm inistración d e u n m áxi­ m o d e 2-3 gotas c a d a 12 horas d e u n a solución de yoduro potásico. En los pacien tes d em asiado enferm os p ara to m ar fárm acos por vía ora!, los antitiroideos p u e d e n triturarse y adm inistrarse m edian­ te u n a so n d a gástrica. El yodo p u e d e adm inistrarse p or la m ism a vía o bien absorberse a través d e la m uco sa oral. C uando está contrain­ d icad a la utilización de una so n d a gástrica n o p u eden administrar­ se tionam idas,ya q u e no existen p reparados d e tionam idas p or vía parentera!. Fbr tanto, las desventajas asociadas con la adm inistra­ ción de yodo p u ed en acep tarse siem pre q ue lo justifique la grave situación clínica d el paciente.A l parecer,el yodo es particularm en­ te efectivo tras la adm inistración de u n a dosis terapéutica de ‘^'1 com o m edio para c onseguir un rápido alivio d e la tirotoxicosis.

Reacciones al yodo A unque las reacciones adversas al yodo so n p o co frecuentes y por regla general, no son graves, p u e d e n observarse erupciones cutá­ neas (en ocasiones, acneiform es), fiebre farm acológica,sialoadenitis, conjuntivitis, rinitis, vasculitis y granulocitosis eosinofílica leucemoide. La sialoadenitis p u ed e responder a u n a reducción d e la do­ sis y a la ingesta de caram elos ácidos de lima-limón con el fin de aum en tar el flujo salival. En el caso d e otras reacciones, deb e inte­ rrum pirse la adm inistración d e yodo.

O tros agentes antítiroideos A g e n te s c o le c is to g r á f ic o s Con dosis d e 1 g/día, en los pacientes con hipertiroidismo, el ipodato 0 iopanoato sódico (un m edio de contraste yodado utilizado para realizar colecistografías) p roduce una rápida disminución d e las con­ centraciones séricas de T, y T ,'“ . Estos efectos son el resultado tanto de un a liberación de yodo com o de la capacidad de este m edio de contraste para inhibir la producción periférica de la T3 a panir de laT^, u n a com binación q ue p u ed e ser útil en los pacientes en estado grave. Sin embaído, y al igual q u e ocurre con el yodo, la interrupción del ipodato implica el riesgo d e u na exacerbación d e la enferm edad. Por tanto,si el paciente está lo bastante enferm o com o p ara necesitar un tratam iento con ipodato,al m ismo tiem po d eben administrarse fárma­ cos antitiroideos en dosis elevadas. En Estados Unidos actualm ente no se suministra este com puesto y por tanto, no se utiliza.

^ ■ b lo q u e a d o re s Los fárm acos q u e b loquean la respuesta a las catecolam inas a nivel del receptor (p. ej-, propranolol) m ejoran algunas d e las m a­ nifestaciones de la tirotoxicosis y se utilizan con frecuencia com o coadyuvantes del tratamiento. El temblor, las palpitaciones, la sudoración excesiva, la retracción palpebral y la dism inución de la fre­ cuencia cardíaca son efectos q u e se manifiestan rápidam ente y, al parecer,en gran p arte m odulando el aum ento d e la sensibilidad del sistem a nervioso sim pático inducido por el exceso de horm ona ti­ roidea, m encionado anteriormente'^-^'. El propranolol (pero no otros agentes p-adrenérgicos) tam bién p u e d en b loquear débilm en­ te la conversión deT^ aT^ a través d e u n m ecanism o independiente d e sus efectos sobre la señalización de las catecolam inas. La utilización d e los antagonistas adrenérgicos es útil principal­ m ente durante el intervalo en q u e se espera u n a respuesta al trata­ m iento con u na tionam ida o con yodo radiactivo. Estos fármacos tie­ nen escasa utilidad e n los pacientes con enferm edad leve o m odera­ da, pero son útiles en los p acientes con tirotoxicosis grave, com o en los que presentan u n a crisis tirotóxica actual o inm inente (v "Tormen­ ta tiroidea»). Los antagonistas adrenérgicos son especialm ente útiles cuando el paciente presenta una taquicardia que contribuye a la aparición d e insuficiencia cardíaca.Sin embaído, el h echo d e que los P-bloqueadores puedan reducir et gasto cardíaco sin alterar el consu­ m o d e oxígeno p uede asociarse c on efectos adversos sobre algunos órganos, com o el hígado, que en presencia d e un hipertiroidismo ya acusa un aum ento del gradiente arteriovenoso de oxígeno. Además, las horm onas tiroideas presentan un efecto directo sobre el miocar­ dio q ue es independiente d el sistem a nervioso adrenéi^ico. El propranolol es el fárm aco utilizado m ás am pliam ente d ebido a que está relativamente libre d e efectos adversos y tiene u na semivida corta, lo que permite un fácil control. Se adm inistra por vía oral en dosis de 20 a 60 mg c ad a 6 u 8 horas. Para el uso endovenoso se pre­ fiere un fárm aco de acción corta (v «Tormenta tiroidea»). El propra­ nolol esta c ontraindicado en pacientes con asm a o enferm edad pul­ m onar obstructiva crónica debido a que agrava el broncoespasmo. Dado q u e deprim e la actividad m iocárdica, tam bién está contraindi­ cad o en los pacientes con b loqueo cardíaco y en pacientes co n insu­ ficiencia cardíaca congestiva, a m enos que la taquicardia grave sea el factor contribuyente. Otros agentes p-bloqueadores,com o el atenolol o el m etoprolol,son fármacos d e actividad prolongada q u e facilitan un régimen de u na vez al día cuando existe la probabilidad d e reque­ rir un tratamiento p rolongada

Cirugía L itio Aunque el carbonato d e litio tam b ién inhibe la secreción de hor­ m onas tiroideas,al c ontrario del yodo n o interfiere co n la captación de yodo radiactivo. A dm inistrado e n dosis de 30CM50 mg cad a 8 h, el litio se utiliza p ara conseguir un control tem poral d e la tirotoxico­ sis en los pacientes alérgicos a las tionam idas y tam bién al yodo. Esto es a sí p o rq u e a m e n u d o el e fe c to b lo q u e a d o r se pierd e c o n el tiem po- El objetivo e s m a n te n e r u n a c o n c e n tra c ió n s é ric a de 1 m E q/l’^^. Otra indicación para un uso de litio a corto plazo es com o adyuvante d e la terapia radioyodada,para enlentecer la libe­ ración d e yodo d esd e el tiroides. D e x a m e ta s o n a Con dosis de 2-8 m g/día,la dexam etasona inhibe la secreción glandu­ lar de h orm ona,inhibe la conversión periférica deT^ a Tj y tiene tam­ bién efectos inm unodepresores. El efecto inhibidor de la conversión periférica deT^ en T3 es aditivo respecto al provocado por el propiltlouracilo, lo q u e sugiere que el m ecanism o de acción es diferente. En un paciente c o n tirotoxicosis grave, la adm inistración sim ultánea de propiltiouracilo,solución d e yoduro potásico y dexametasona,provoca u na rápida reducción d e ía concentración sérica d e T j.a m enudo hasta el intervalo norm al,en un plazo d e 2448 horas'”

Tanto la cirugía com o el yodo radiactivo son dos tipos de trata­ m iento ablativo qu e m ejoran la tircitoxicosis c ausando una ex­ tirpación o destrucción perm anente d e tejido tiroideo y, por tanto, alterando así la capacidad del tiroides p a ra sintetizar horm onas. El tratam iento ablativo y el tratam iento antitiroideo en el que se pre­ serva el tiroides son tratam ientos diferentes cuyas p ropiedades c on­ trarias se asocian co n ventajas y desventajas que dep en d en del punto de vista que se adopte. Así, mientras la suspensión de! trata­ m iento antitiroideo se asocia co n recidivas relativam ente frecuen­ tes, éstas son m ás b ien raras c o n el tratam iento ablativo. Sin em bar­ go,el tratam iento antitiroideo p robablem ente n o c ausa hipotiroidism o p erm anente, mientras q u e el tratam iento ablativo se asocia c on un a m uy elevada frecuencia d e hipotiroidism o perm anente. El procedim iento quinirgico de elección para el tratam iento d e la e nferm edad d e Graves h a sido la tiroidectom ía subtotal bilateral, dejando aproxim adam ente 2 g de tejido (0,5%) co n el fin d e evitar el hipoparatiroidism o y d añ a r el nervio laríngeo recurrente. Con los perfeccionam ientos d e la cirugía, hay u n a ten d en cia a realizar una tiroidectom ía total e n los p acientes con enferm edad de Graves, de­ bido al grado de recurrencia con la exéresis subtotal (al m enos un 2% y m ucho mayor en n iñ o s)'“ . En m anos expertas e sta cirugía n o ocasiona mayores com plicaciones qu e la tiroidectom ía subtotal, y n o p resenta recurrencias (tablas 114 y 11-5).

C a p ítu lo 11 T iro to xico sis

TABLA 11-4 COM PLICA CIO N ES DE LA C IR U G ÍA EN 322 PACIENTES C O N HIPER TIROIDISM O POR ENFERMEDAD DE GRAVES EN CENTROS EXPERIMENTADOS (1986-1995) Complicación

%

Hipertiroidismo recurrente Parálisis de las cuerdas vocales Transitoria Permanente Hipocalcemia prolongada posquirúrgica (> 7 días) Hipoparatiroidismo permanente

2,0 2,5 0,3 3,7 0,6

Adaptado de: Werga-K)ellman P, Zedenius), Tallstedt L, et al. Surgical treatmentof hyperthyroidism: a ten-year experience. Thyroid 2001;11:187-192.

TABLA 11-S COM PLICACIONES DEL HIPERTIROIDISMO EN EL EM BARAZO Tasa de abortos aumentada y recurrente Parto prematuro Preeclampsia Retardo del crecimiento intrauterino Hiperfunción o hipofunción tiroidea en el feto, causada por ar»ticuerpos anti-TSHR Bocio fetal por un tratamiento excesivo con fármacos antitiroideos Tirotoxicosis neonatal Aumento de la mortalidad perinatal y de la mortalidad materna Disminución del coeficiente intelectual del niño debido a un uso excesivo de fármacos antitiroideos

C o m p lic a c io n e s d e la c iru g ía Puesto q ue los riesgos de la tlroidectomía subtotal están relacionados inversamente con la habilidad y la experiencia del equipo quirtirgico, es imposible h acer generalizaciones en relación a la frecuencia de com plicaciones (v tabla 114). A menos q u e existan circunstancias apremiantes, la tiroidectomía n o d ebe ser realizada por cirujanos que practiquen esta intervención tan sólo d e m anera o casional La hemo­ rragia en el cam po quinit^ico.la com plicación postoperatoria más gra­ ve, p uede producir rápidam ente la m uerte por asfixia del paciente y exige u na evacuación inmediata d e la sangre así com o la ligadura del vaso sangrante. Asimismo, el nervio laríngeo p u ede lesionarse incluso en las intervenciones de tiroidectomía subtotal.Si esta lesión es unilate­ ral,produce la aparición d e u na disfonía q ue habitualmente mejora en pocas sem anas y q ue p uede dejar en el paciente u na ronquera leve. El hipoparatiroidism o p u e d e ser transitorio o perm anente. El transitorio e s se cu n d ario a la extirpación inadvertida de algunas glándulas paratiroides y al trastorno de la irrigación sanguínea de las glándulas restantes. D ependiendo d e la gravedad de estas agre­ siones, ap arecen síntom as y signos d e h ipocalcem ia, por regla gene­ ral durante los días 1 a 7 posteriores a la intervención. La evidencia m ás p recoz de hipoparatiroidism o p u ed e ser la ansiedad y depre­ sión m ental, seguidas d e parestesias y d e un aum ento d e la excita­ bilidad n eurom uscular m anifestados p o r el signo de Chvostek, el signo de Trousseau o el espasm o carp o p ed al. Asimismo, la c oncen­ tración sérica d e c alcio es b aja y la d e fosfato inorgánico, elevada. El hipoparatiroidism o grave d e b e tratarse m ediante la adm inis­ tración intravenosa de g luconato cálcico.Los c asos m ás leves pue­ d e n tratarse m ediante c arb o n ato cálcico p o r vía ora! en u n a dosis d e 1 g/8 h.De entrada, e s im posible p red ecir si el hipoparatiroidism o será perm anente o bien si rem itirá en u n as sem anas.com o h abitual­ m ente ocurre.A lgunos cirujanos insisten en que tras cualquier tipo d e tiroidectom ía d eb e hacerse u n a adm inistración profiláctica de calcio y de 1,25-dihidroxicolecalciferol an tes de la tiroidectom ía.

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fb r supuesto,este m étodo p u ed e enm ascarar cualquier posible défi­ cit en evolución. Sin embargo, teniendo en cu enta la implementación ca d a día m ás frecuente d e la cirugía tiroidea am bulatoria, es posible q u e este m étodo se utilice c ad a vez más. A pesar de todo, la hipocalcemia que aparece inmediatamente des­ pués del tratamiento quiriii^ico d e la tirotoxicosis puede no deberse a un hipoparatiroidismo transitorio.puesto que se produce con mayor fre­ cuencia en los casos de enfermedad de Graves que tras las inter­ venciones quirúrgicas por otras enfermedades tiroideas. Fbr el contrario, la causa de esto puede ser el «síndrome de huesos hambrientos» debido a la desmineralización del hueso producida por el hipertiroidismo. Esto comienza a revertir después de resolver el hipertiroidismo.y puede con­ tribuir a la modesta elevación de la fosfatasa alcalina durante la recupe­ ración, a m enos que el paciente haya perm anecido eutiroideo durante un periodo previo a la cirugía-El tratamiento de! hipoparatiroidismo se expone en el Capítulo 27.fVluchos cirujanos reimplantan el tejido paratiroideo aparente en los músculos de la zona cuando sospechan que han dañado las glándulas paratiroides durante una tiroidectomía tota!. H ip o tir o id is m o d e s p u é s d e la tir o id e c to m ía s u b to ta l p a r a la e n f e r m e d a d d e G ra v e s Otra ventaja importante d e la tiroidectomía subtotal, en oposición con la tiroidectomía total y el yodo radiactivo, es q ue se puede evitar la in­ suficiencia tiroidea, que es inevitable después de! procedimiento de extirpación total. Se ha asumido previamente que suele desarrollarse un hipoüroidismo franco dentro del primer año de la cirugía, aunque estudios a lat^o plazo en pacientes con tiroidectomía subtotal h an in­ dicado que existe u n aum ento progresivo en la incidencia acum ulada a lo largo de! tiempo (superior al 40%) llegando a valores similares al riesgo de hipotiroidismo con yodo radiactivo,aunque de m enor magni­ tud. La frecuencia d e hipotiroidismo leve (pequeño aum ento de TSH sérica con niveles normales de übre) es incluso mayor. Debido a esto, algunos m édicos inician el reemplazo de horm ona tiroidea de m anera tem prana incluso después de u na tiroidectomía subtotal. Este aum ento de la frecuencia del hipotiroidism o a lo largo del tiem po p uede resultar de la pérdida progresiva d e los anticuerpos estim ulantes, d e un m enor aporte sanguíneo o de la destrucción autoinm unitaria del tiroides rem anente debido a la aparición de una tiroiditis autoinmunitaria'^.Si bien,la insuficiencia tiroidea es una consecuencia frecuente e n el p roceso d e la e nferm edad d e Graves por si m ism a,un aum ento d e la frecuencia a cum ulada en el tiem po de hipotiroidism o d espués de u n a cirugía subtotal o d e u n a terapia con yodo radiactivo es esperable e inevitable. Un tratam iento que destruye el tejido tiroideo p u e d e acelerar un hipotiroidism o p o r el m ism o m ecanism o del proceso de la enferm edad. Existe u na relación inversa entre la frecuencia de recidiva después de la cirugía y el desarrollo de hipotiroidismo, y am bas variables de­ penden de la cantidad d e tejido tiroideo rem anente en el lugar. Consi­ derando q ue las glándulas tiroideas p ueden variar en tam año y grado de hiperfunción,al igual que pueden variar las técnicasy la extensión de la extirpación de la glándula según el cirujano, hay q ue d estacar que muchos pacientes recuperan un estado metabólico normal durante la tios períodos. La razón q ue explica este fenóm eno favorable proba­ blem ente sea que la cantidad d e tejido rem anente después d e la ciru­ gía es insuficiente para m antener un estado m etabólico normal por lo que es estimulado por la TSH endógena. M ediante este mecanismo homeostático endógeno, el paciente proporciona el ajuste de la fun­ ción tiroidea que la cirugía por sí sola no pudo lograr Esta hipótesis se apoya en el retorno a concentraciones séricas normales de en aquellos pacientes q ue restablecen el estado m etabólico normal des­ pués de la cimgía.Sin embarco, esta explicación sería suficiente sólo cuando no hay anticuerpos anti-TSHR, los cuales disminuyen rápida­ m ente y desaparecen en m uchos pacientes después de la cirugía. Aún no se c onoce claramente cuál es el m ecanismo q ue suprime la enfer­ m edad autoinmunitaria después de la cimgía.petx) es evidente q ue la liberación de antígeno tiroideo durante el procedimiento debe inducir apoptosis d e muchos clones de célulasT y B específicas para el TSHR.

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S e c c ió n I I I T iroide s

P r e p a r a c ió n p a r a la c iru g ía La adm inistración preoperatoria de fárm acos antitiroideos depleciona los depósitos glandulares de horm onas y normaliza el estado metabólico de los pacientes.por lo q ue ha dism inuido enorm em ente las tasas de m orbilidad y d e m ortalidad del tratam iento quirúrgico d e la enfer­ m edad d e Graves-No obstante,estos fármacos no m ejoran la hiperplasia ni la hipervascularización d e la glándula a m enos que disminuyan los títulos deTSHRAc-Sin em baído,se ha publicado q u e el yodo causa una disminución de la altura de las células foliculares, aum ento de tam año de los folículos con retención d e coloide y reducción de la hipervascularización. Ftor tanto.el objetivo del abordaje preoperatorio de estos p acientes consiste en norm alizar su estado m etabólico me­ diante la adm inistración de fármacos antitiroideos y. a continuación, inducir u na involución d e la glándula con yodo'“ ’’“ , A ios p acien tes q u e van a som eterse a u n a tiroidectom ía subtotal se les adm inistra prim ero un tratam iento antitiroideo de! modo descrito anteriorm ente. Con frecuencia se adm inistran dosis re­ lativamente elevadas p ara acelerar así la respuesta clínica y tam ­ bién porq u e los c andidatos p ara la intervención quirúrgica presen­ tan a m en u d o u na en ferm edad grave o un bocio d e gran tamaño. Tras norm alizar el estado m etabólico d e los p acientes,se a ña d e una so lu c ió n d e y o duro p o tá sic o (2-3 gotas d o s v e c e s al d ía ) d u rante 7-10 días. Durante e sta fase, un soplo o frém ito previam ente existen­ te p u e d e dism inuir d e intensidad o incluso desaparecer del todo y, a dem ás, el tiroides adq u iere u n a c o n sistencia firme. Sin embargo, deben tenerse en cuenta varias precauciones: 1) no deb e fijarse u na fecha para la intervención antes de haber conseguido la normalización del estado m etabólico del paciente.Así,ocurre muy a m enudo q ue la intervención se planifica muy anticipadam ente y se d a al paciente u na pauta estándar independientem ente del progreso clínico observado.2) El tratamiento con yodo no d e b e iniciarse hasta que se haya normalizado d el todo el estado m etabólico del paciente. No d ebe confiarse en q ue el yodo com plete u na respuesta aún in­ com pleta al tratamiento con fármacos antitiroideos, puesto que el yodo enriquecerá los depósitos horm onales d e la glándula si el trata­ m iento antitiroideo no ha sido del todo efectivo. 3) Al iniciar el tra­ tamiento c on yodo no d eben suprimirse los fármacos antitiroideos. T ra ta m ie n to s ó lo c o n ^ - b lo q u e a d o r e s a n te s d e la c ir u g ía d e tir o id e s El propranolol p u e d e ser m uy útil p ara controlar los síntom as y sig­ nos (v. anteriorm ente) mientras se prepara al p aciente para la ciru­ gía. El propranolol se h a utilizado en m onoterapia en la p reparación preoperatoria del p aciente que d e b e s e r intervenido"^'. Sin em bar­ go, au n q u e p robablem ente este m odo de tratam iento es seguro y efectivo en m uchos pacientes c on en ferm edad leve, en los tratados sólo co n propranolol p u e d e n ap arecer crisis tiroideas. Fbr tanto, se piensa q u e .a m enos q ue existan evidencias firmes a favor de la uti­ lización exclusiva de propranolol, an tes d e so m eter al paciente al estrés propio de la cirugía lo m ás aconsejable, co m o se h a c om en­ tado anteriorm ente, es norm alizar su estad o m etabólico.

Yodo radiactivo El yodo radiactivo p ro d u ce u n a ablación del tiroides no asociada con las com plicaciones propias d e la cirugía. Asimismo, antes se pensaba q ue este tipo d e tratam iento tam bién p odía causar carcino­ m a d e tiroides, leucem ia o un aum ento d e los índices d e mutación. Sin embargo, duran te el m edio siglo e n q u e se h a estado utilizando el yodo radiactivo no se h a o b servado en los pacientes tratados nin­ gún a u m en to d e la p revalencia d e carcin o m a d e tiroides ni de otra lo calización'“ .La prevalencia d e leucem ia tam p o co es m ás eleva­ d a en los adultos tratados con yodo radiactivo y a l parecer,tam poco aum en ta la frecuencia de lesiones g enéticas en los descendientes d e los pacien tes tratados previam ente c o n yodo radiactivo. En tanto el hipotiroidism o se trate aprop iad am en te la m ortalidad n o aum enta '“ . En vista d e la ausen cia d e evidencias de toxicidad grave aso­

c iada c on el yodo radiactivo con las dosis em pleadas h abitualm en­ te en el tratam iento de adultos con hipertiroidismo, la ed ad límite inferior p ara utilizar yodo radiactivo se ha ido dism inuyendo pro­ gresivamente desde u n a ed a d límite inferior inicial d e 40 años de edad a 10 o incluso menos'®^. D o s is d e y o d o r a d ia c tiv o Se ha intentado estandarizar la dosis d e radiación administrada a la glándula tiroides mediante el ajuste d e la dosis de yodo radiactivo en función del tam año de la glándula, o según la captación de '^'1 o se­ gún el porcentaje de liberación (por dosimetría). Sin embaído, estos cálculos no han d ado resultados uniformes, probablem ente d ebido a las variaciones determ inadas en la sensibilidad individuado quizá por la estimulación de anticuerpos anti-TSHR. Una dosis d e 20 mCi consi­ gue la ablación tiroidea en casi todos los pacientes, con una tasa de hipotiroidismo del 75 al 90% d e los casos'“ .Algunos m édicos han cal­ culado en forma arbitraria una dosis para administrar a la glándula tiroides de 300 MBq (aproxim adam ente,8 mCi) de a las 24 horas de la administración'“ -Otros autores sugieren administrar a la glándula 50 a 100 Gy (5.000 a 10.000 rad).N o existen datos q ue a p c ^ n alguna ventaja d e la dosimetría sobre u n régimen de dosis fija. T ra ta m ie n to a n te s d e la te r a p ia c o n y o d o r a d ia c tiv o La adm inistración d e fárm acos antitiroideos antes de! tratam iento con yodo radiactivo se utiliza am pliam ente, e n teoría para dism inuir el aum ento de liberación de la horm ona tiroidea después del ’^'l. Esto se considera especialm ente peligroso e n los grupos de ed ad avanzada co n enferm edad c ardíaca isquém ica, en los cuales se han descrito m uertes por causa cardíaca. Los fárm acos antitiroideos tam bién pueden evitar el a um ento d e anticuerpos antitiroldeos pos­ terior al yodo radiactivo, lo que p u ed e afectar a la oftalm opatía'". Claramente, es im portante controlar las concentraciones de Tj y en los p acientes d e riesgo,y c onsiderar el b loqueo ^ d r e n é r g ic o si no se utilizan fárm acos antitiroideos antes del tratam iento c o n ’^'l. No existen evidencias convincentes de q u e el tratam iento previo con fárm acos antitiroideos afecte al pronóstico de la terapia con yodo radiactivo. Habitualm ente, estos fárm acos se suspenden d e 3 a 7 días antes del tratam iento.y si es n ecesario se p u e d en reintroducir a los 7 días del tratamiento. El problem a d e la radiorresistencia in­ ducida por los fárm acos h a estado sujeto a m uchas discusiones, particularm ente en relación co n el propiltiouracilo, pero no repre­ senta un problem a im portante'“ '“ . El tratam iento con fárm acos antitiroideos después de la terapia c o n yodo radiactivo durante la prim era sem ana d eb e evitarse, d ebido a qu e reducen el éxito del tratam iento, particularm ente cuando se utilizan dosis no ablativas, debido a la aceleración de la liberación'®* de '^‘I. De h e ch o .se ha utilizado litio p ara a um entar la captación d e yodo radiactivo en la g lándula tiroides en pacientes co n c án c er m etastático de tiroides. Esto n o es n ecesario e n la enferm edad d e G raves,donde la recapta­ ción y la captación son m ás q ue adecuadas.

C o m p lic a c io n e s d e la te r a p ia c o n y o d o r a d ia c tiv o El peligro del bajo nivel de exposición No se h a descrito un aum ento del c án c er d e tiroides después del uso de yodo radiactivo com o diagnóstico en los adultos'™. Sin em ­ bargo, persisten algunas d u das persisten acerc a d e un potencial aum ento d e la prevalencia d e carcinom a tiroideo en pacientes tra­ tados con bajas cantidades de radiación durante la infancia o la adolescencia, com o se dem ostró por el aum ento de la prevalencia de cá n ce r tiroideo en niños expuestos a radiación en Chernobyii7i,i72 gjj, em baído, en Chernobyl, la mayoría de los niños que desarrollaron carcinom a tiroideo estuvieron expuestos a dosis rela­ tivamente bajas de radiación, e n com paración con las dosis des­ tructivas p ara el tiroides q u e se indican en el hipertiroidism o'” . No

C a p ítu lo 11 T iro to xico sis

obstante, m uchos m édicos piensan q ue deb ería elim inarse la utili­ zación d e radiactividad en los n iños.siem pre q u e sea posible. Hipotiroidismo tardío Muchos informes han docum entado q ue la incidencia de hipotiroidism o es importante durante el prim er o segundo año posterior al trata­ m iento con yodo radiactivo, incluso cuando se utiliza la dosimetría para evitar esta com plicación. Este aum ento continúa posteriormente con u n a incidencia d e aproxim adam ente el 5% p or año. Esta inciden­ cia d epende de la dosis de yodo radiactivo indicado,y puede observar­ se en pacientes tratados con dosis calculadas (con dosimetría), pero tam bién c uando se utiliza u na dosis m oderada estándar'‘M a inciden­ cia de hipotiroidismo posterior al yodo radiactivo en el primer año es aproxim adamente del 25%, y continúa aum entando con el paso del tiempo. Cuando la dosis administrada es ablativa, casi todos los pacien­ tes presentan hipotiroidismo perm anente a partir de los 6 meses. Dada !a alta incidencia de hipotiroidismo después de una dosis baja, mu­ chos m édicos optan por este enfoque e n todos sus pacientes un a vez q ue se encuentran eutiroideos con tratamiento antitiroideo. Tiroiditis por radiación Los efectos beneficiosos d el yodo radiactivo y d e la inducción tem ­ prana de hipotiroidism o son co nsecuencia d e la destrucción de parénquim a tiroideo por la radiación. C o r dosis elevadas d e yodo ra­ diactivo se p u ed e desarrollar u n a tiroiditis p o r inflamación secunda­ ria a la radiación en la primera sem ana d e tratamiento, com o p uede evidenciarse p o r el e d em a y la necrosis epitelial, la disrupción de la estructura folicular y la infiltración por células m ononucleares.La re­ solución de la fase a g uda es seguida d e fibrc>sis, estrecham iento vas­ cular y posterior infiltración linfocitaria. Estos cam bios se explican p o r la respuesta tem prana al yodo radiactivo,ya sea favorable o exce­ siva. En algunos estudios, la probabilidad de hipotiroidismo se incre­ m enta por la presencia de títulos elevados de anticuerpos antitiroid eo sypresum ib!em ente.por la presencia d e c é lu la s! específicas del tiroides en el m om ento del tratam iento y tam bién con el aum ento de la edad del paciente. Los dos factores predisponentes pueden estar relacionados entre sí. Si esto fuera cierto, es im probable que pueda o b tenerse u n efecto ablativo tem prano sin efectos subsecuentes tar­ díos, p o r lo q u e u na dosis calculada d e yodo radiactivo q ue sea sufi­ ciente p ara ejercer u n a acción terapéutica tem prana inevitablemen­ te se asociará c on u n a m ayor frecuencia d e hipotiroidismo posterior. La tiroiditis por radiación p u ede llevar a u n a exacerbación de la tirotoxicosis entre los 10 a 14 días posteriores de la administración del yodo radiactivo, incluyendo el d esencadenam iento de crisis tirotoxicócicas y el agravamiento de pacientes c on tirotoxicosis grave o insuficiencia cardíaca. Fbr tanto, en la enferm edad cardiotiroidea los fármacos antitiroideos d e b en adm inistrarse siem pre durante varios meses antes del yodo radiactivo con el fin d e deplecionar los depósi­ tos d e h orm onas tiroideas.Adem ás.si es necesario.debería iniciarse un esquem a c on un p-bloqueador adrenéi^ico para limitar las even­ tuales arritmias- Los fárm acos antitiroideos previenen una liberación d e horm ona en el caso de producirse una tiroiditis grave por radia­ ción. Los agentes antitiroideos d eb en suspenderse 3 a 5 días antes de la adm inistración del yodo radiactivo; si la condición clínica lo per­ mite, estos fármacos p ueden reiniciarse u n a sem ana después. El dilema de la dosificación terapéutica Com o se indicó anterio rm en te,n o existen recom endaciones defini­ tivas a c e rc a d e utilizar u n a dosis ablaíiva d e yodo radiactivo o una dosis c alculada, ni de utilizar dosim etría o u n a sola dosis estándar m oderada (p .e j..7 mCi)’^''.EI dilem a terapéutico co n respecto a la dosificación de la terapia c o n yodo radiactivo se aborda d e forma diferente en c a d a Institución.Algunos m édicos continúan adm inis­ trando la dosis c alcu lad a «convencional» d e b id o a su efectividad y porque consideran que, e n caso d e producirse hipotiroidism o tar­

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dío, éste p u ede tratarse fácilmente. La desventaja del tratam iento convencional es qu e el hipotiroidism o p u e d e com enzar y progresar d e forma insidiosa, y si el seguim iento a largo plazo no es posible, los p acientes pu ed e n no asociar com o u n a c om plicación los sínto­ mas q u e a parecen m ucho tiem po d espués d e la terapia. La ventaja d e utilizar dosis ablatlvas radica en q u e se m inimiza el peligro d e tirotoxicosis recurrente o persistente, q u e p u ed e ser un nesgo, especialm ente e n los ancianos, y p erm ite el inicio tem prano d e la terapia sustitutiva a largo plazo con tiroxina. Por estas razones, c a d a vez m ás m édicos prefieren el tratam iento ablativo'^. Orbifopatía y yodo radiactivo Como se h a indicado anteriormente es probable que la orbitopatía de Graves sea el resultado de u na especificidad entre los antígenos tiroi­ deos y retroorbitarios, quizá del mismo receptor d e la TSH. PDr tanto, cualquier em peoram iento de la respuesta tiroidea autolnmunitaria po­ dría em peorar a su vez la respuesta inmunológica en la órbita. Después del tratamiento c on yodo radiactivo aparece u n significativo aum ento de los títulos de ISHRAc'^''’” . quizá secundario a una alteración del control inmunológico causada por la irradiación intratiroidea, donde las células de regulación pueden ser mássensibles.Esta alteración con­ cuerda con la exacerbación del m lxedema pretlbial observado tras la administración de yodo radiactivo*^®. De forma similar, estudios realiza­ dos con meticulosidad indican que la enferm edad ocular em peora aproximadamente en el 10% d e los pacientes c on orbitopatía d e Gra­ ves tratados m ediante yodo radiactivo (fíg. 11-12)'^^” *’,aunque esto no p u ede aplicarse en casos leves. Sin embargo, en otros estudios no se com prueban estos hallazgos'” . Aunque estas alteraciones, de existir realmente, son habitualm ente leves y temporales, en ocasiones tam­ bién p ueden implicar un em peoram iento notable del trastorno.

I 3 (nmol/l) Figura11>l2 ■ Probabilidad de aparición de un agravamiento de la or­ bitopatía en pacientes con enfermedad de Graves. Se muestran las con­ centraciones séricas de triyodotironina (T,) antes del tratamiento, y el tipo de tratamiento se muestra de forma variable. (De: Tallestedt L, Lundell C, Torring O, et al. Occurrence of ophthalmopathy after treatment for Graves' disease. N EngI | Med 1992;326:1733-1738.)

Para prevenir la a parición de estos efectos, algunos m édicos d e­ fienden la utilización d e glucocortlcoides al realizar el tratam iento co n yodo radiactivo'^'” ®®.Una p auta consiste e n adm inistrar prednisona, 0,4-0,5 mg/kg, un m es antes d el tratam iento c o n yodo radiacti­ vo y dism inuir luego progresivam ente la dosis durante 3-4 m eses. Sin em bargo, m aniobras com o el control c uidadoso de la función tiroi­ d e a antes y después de la terapia y la suspensión del hábito de fu­

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S e c c ió n I I I T iroide s

m ar p o r parte d el p aciente p u e d e n ayudar a m inim izar los cam bios oculares. Nosotros no abogam os p o r el uso de yodo radiactivo en pacien tes con oftalm opatía p o r e n ferm edad de Graves grave a m e­ nos q u e se adm inistre tratam iento con esferoides. Otros efectos secundarios del yodo radiactivo La utilización del yodo radiactivo tam bién p u ed e asociarse con otros riesgos, e specialm ente si se em plean dosis elevadas. En los pacien tes tratados con yodo radiactivo,las glándulas paratiroides se exponen tam bién a la radiación.A unque e n algunos pacientes pue­ de dism inuir la reserva paratiro id ea,la aparición d e un hipoparatiroidism o m anifiesto es infrecuente. En cam b io ,se fia p restado p oca atención al efecto del yodo radiactivo sobre otros tejidos capaces de co n cen trar yodo (p. ej.. las glándulas salivales, las glándulas gás­ tricas y las m am as). Pero estos efectos no representan un problem a con las dosis relativam ente bajas in dicadas en la enferm edad de Graves, en co m paración c o n el tratam iento del c á n c er de tiroides. Puesto q u e duran te el em barazo está co n traindicada la adm i­ nistración de antes d e iniciar un tratam iento c on en todas las m ujeres en ed ad fértil d e b e realizarse u na p ru e b a de em barazo'*'.

Elección del tratamiento La elección del tratam iento d e la tirotoxicosis está influida por as­ pectos em ocionales, económ icos, familiares y personales. En la elec­ ción del tratam iento d eb en tenerse en c u en ta factores com o la evo­ lución de la enferm edad, las ventajas y desventajas de las terapias disponibles y las características del grupo de p oblación a q ue perte­ nece e! paciente.A parte d e los p acientes q ue solicitan directam ente un tratam iento quirúrgico, la cirugía sólo se recom ienda c uando son especialm ente im portantes los inconvenientes asociados con otros tipos d e tratam iento (p.ej., pacientes con alergia a los fármacos anti­ tiroideos, presencia d e un nodulo frío, p acientes c on bocios d e gran tam año y pacientes q ue precisan u na rápida norm alización del tras­ torno).E n ocasiones, en los adultos jóvenes es n ecesario extirpar un bocio difuso tóxico a co nsecuencia de la aparición de síntom as de obstrucción o de u n a desfiguración estética. Sin embaído, la cirugía se recom ienda finalm ente tan sólo e n un p eq u eñ o porcentaje d e los pacientes c on enferm edad d e Graves en Estados Unidos. La primera elección del tratam iento,portanto,consiste en los fármacos antitinDideos, el yodo radiactivo o en u na c om binación d e ambos. En un m étodo d e tratamiento utilizado con frecuencia en los adul­ tos, el m édico lo inicia m ediante la administración d e fármacos antiti­ roideos en todos ellos para conseguir un estado eutiroideo antes de to­ m ar una decisión final acerca d e la estrategia terapéutica definitiva a realizar De este modo se permite q ue el paciente recupere un estado eutiroideo lo m ás rápidamente posible,y p u eda realizarse una estima­ ción de la dosis de fám iaco antitiroideo q ue va a necesitar La magnitud del ajuste de la dosis y el tam año del tiroides son dos d e los diversos factores q ue se d eben tener en cuenta en la evaluación del paciente por lo que respecta a la posibilidad d e q ue presente u na remisión. Du­ rante los primeros m eses se explican al paciente las opciones de tratam ientoy a continuación, se fomiulan las recom endaciones individuales. Este m étodo permite establecer una relación médico-paciente muy práctica y especialm ente útil cuando deben solucionarse posibles ca­ sos de ansiedad relacionados con la utilización del yodo radiactivo. Es­ tas discusiones hacen q ue m uchos pacientes,especialmente los meno­ res d e 50 años, tiendan a elegir una prueba con fármacos antitiroideos antes de la realización d e un tratamiento definitivo m ediante '^‘1. En p acientes con u na glándula tiroides a u m en tada d e tamafio q ue requieran una dosis de m antenim iento de tionam idas de más de 10 m g/d d e m etim azol (o su equiv alen te en carbim azol) o de 100 mg/d de propiltiouracilo, los pacientes con títulos altos d e anti­ cuerpos contra TSHR requieren prolongar el tratam iento antitiroideo y d eben ser alertados d e q ue la posibilidad d e remisión espontánea es inferior a! 30%. Si se elige u n tratam iento a largo plazo con rionamidas.se debe p roponer un período d e tratam iento d e 6 a 12 meses.Se

podría, en teoría, tratar de por vida, a no ser que aparezcan efectos adversos- Cuando se elige tratar con yodo radiactivo debe indicarse una dosis establecida de '^‘1con el fin de administrar aproximadamen­ te 300 MBq (8 mCi) en la glándula tiroides a las 24 h o un a dosis ablativa (> 20 mCi).Éste último tratamiento de b e realizarse inm ediata­ m ente después d e la realización d e un a prueba de captación d e '®1 y entre 3 a 5 días después d e suspender la tionamida. Los pacientes con un bocio grande (mayor de cuatro veces el tam año normal) o en aque­ llos que han recibido dosis altas de propiltiouracilo,suelen requerir una mayor cantidad d e yodo radiactivo"*. Debido a que es preferible admi­ nistrar '^'1 cuando los pacientes están eutiroideos,no se requiere un tra­ tamiento adicional inmediatamente después de la administración del '^'l,con excepción de aquellos pacientes q ue tienen un riesgo clínico adicional con la recurrencia del hipertiroidismo (p.ej.,pacientes con enfermedad coronaria o insuficiencia cardíaca congestiva). Tras la adm inistración d e ’^'l, los pacientes se visitan a intervalos d e 4 sem anas, y el hipotiroidism o s e trata cuan d o aparece con un aum ento d e laTSH. por regla general, durante los prim eros 3 meses. A las m ujeres q u e d eseen q uedarse e m barazadas d espués del trata­ m iento con ’^'l d e b e aconsejárseles qu e esperen u nos 6 m eses para perm itir la eventual resolución d e los posibles efectos transitorios de la radiación gonadal.Si tras un período d e 6 m eses persiste a ún un hipertiroidism o sintom ático, se repite el tratamiento, por regla general c o r 1,5 v eces la dosis inicial de o e n dosis ablativas.

Hipotiroidism o en el paciente que ha presentado un hipertiroidism o reciente En un paciente previam ente tirotóxico y som etido a un tratamiento con cirugía o incluso con altas dosis d e fármacos antitiroideos, la aparición de un hipotiroidismo p uede producir síntom as distintos. Así, estos pacientes pueden presentar calam bres musculares inten­ sos, con frecuencia e n grandes grupos m usculares, com o el trapecio, el músculo dorsal ancho o los m úsculos proximales de las extremida­ des. Estos síntom as pueden aparecer incluso en presencia de unas concentraciones séricas horm onales norm ales bajas o ligeramente dism inuidas y antes d e qu e aum en te la con ce n trac ió n d e la TSH. A m enos que se advierta al paciente d e antem ano, es posible confun­ dir un síntom a com o u na dorsalgia de u n a enferm edad no relacionada.Tampoco es infrecuente q ue los p acientes presenten síntom as de hipotiroidismo cuando ya se han norm alizado los resultados d e las pruebas d e función tiroidea.Al parecer, tras u na exposición muy pro­ longada a cantidades excesivas de horm onas tiroideas, estos pa­ cientes presentan pnDblemas para adaptarse a unos niveles ya del todo normales. El aum ento de peso es u n a queja frecuente d e los pacientes cuando resuelven un a tirotoxicosis crónica, por lo que siem pre d eben ser advertidos c on respecto a la dieta

Tratamiento de la orbitopatía infiltrativa La gravedad d e la orbitopatía infiltrativa varía desde u na forma leve y frecuente hasta una form a grave que pone en peligro la visión del paciente. Esta última variante es infrecuente y es difícil de tratar La evolución natural del trastorno es variable y se caracteriza por exa­ cerbaciones y remisiones, lo q u e dificulta sacar conclusiones acerca de la eficacia de posibles tratamientos'*^'*®. Otra fuente de con­ fusiones es la variada terminología qu e se h a utilizado para describir las m anifestaciones d e la orbitopatía y asimismo, la ausencia de unos criterios estrictos para definir su gravedad. Se recom ienda el em pleo de la clasificación d e la A m erican Thyroid Association (NOSPECS) y d e sus índices am pliados (vanteriorm ente) (vtabla 11-2). E fe c to d e l tr a ta m ie n to d e l tir o id e s s o b r e la o r b ito p a tía La prim era cuestión es si los diferentes tratam ientos d e la tirotoxico­ sis afectan d e form a distinta a la evolución d e la enferm edad o cular A m enos q u e o casionen la aparición d e hipotiroidismo, la tiroideo-

C a p ítu lo 11 T iro to xico sis

tom ía subtotal y el tratam iento co n tionam idas n o influyen en la oftalm opatiV ^l El hipotiroidism o ejerce un efecto adverso sobre el trastorno y si ap arece d e b e hacerse un tratam iento com pleto. Sin em bargo, en ausen cia d e hipotiroidism o la adm inistración d e hor­ m o n a tiroidea exógena no m ejora la oftalm opatía. Tal com o se ha m encionado anteriorm ente, algunos estudios con­ trolados sugieren q u e el tratam iento c o n yodo radiactivo p uede oca­ sionar un em peoram iento leve a u n q u e significativo d e la orbitopatía (v. anteriorm ente) y asimismo, q ue en los p acientes con enferm edad ocular grave es m ejor evitar este tipo de tratamiento. Como ya se ha indicado antes, el tratam iento sim ultáneo con glucocorticoides pue­ de prevenir el em peoram iento d e la orbitopatía aparecida tras la ad­ m inistración de yodo radiactivo, aunque los glucocorticoides se aso­ cian p o r sí m ismos con efectos secundarios significativos'^ '®®^. T r a ta m ie n to s in to m á tic o Las m odalidades de tratam iento p u ed en clasificarse com o las que actúan e n gran m edida d e m odo sintom ático (útiles sobre todo en la forma leve de la enferm edad) y las q ue intentan conseguir una de­ tención o reversión del trastorno. En las formas m ás leves se requiere escaso tratamiento. El paciente con fotofobia y sensibilidad al aire frío o al viento p u ed e llevar gafas oscuras, q u e le protegerán asimis­ mo de los cuerpos extraños. La elevación de la cabecera d e la cam a p o r la n oche y la instilación d e lubricantes, com o la m etilcelulosa al 1%, p ueden ayudar cu an d o los párpados no se coaptan por com pleto mientras el paciente duerm e. Asimismo, durante el día p ueden utili­ zarse lágrimas artificiales. Puesto q ue las m anifestaciones oftálmicas tienden a ser autolim itadas y es infrecuente la progresión a una for­ m a m ás grave, p o r regla general estas m edidas son suficientes para ayudar al p aciente hasta la remisión e spontánea del trastorno. G lu c o c o r tic o id e s La aparición de un aum ento de la proptosis, con incapacidad para la aposición de los p árpadoso la presencia de manifestaciones infiltrativas graves com o la quemosis, justifica la utilización d e unas m edidas tera­ péuticas m ás enéi^icas.Aun cuando son graves,estas manifestaciones responden a veces d e forma rápida y favorable a los glucocorticoides. Algunos m édicos llegan a administrar dosis masivas de prednisona (120-140 mg/día).Si el paciente presenta mejoría,la dosis se disminuye hasta el nivel de m antenimiento m ás bajo posible.Aunque es probable q ue incluso esta dosis d e m antenimiento sea elevada,cabe esperar que ia enferm edad dejará d e progresar o q ue remitirá antes de q ue la apa­ rición de efectos secundarios obligue asu sp en d er ios glucocorticoides. Otros médicos opinan que la administración de dosis menores de pred­ nisona (20-30 m g/día) tam bién pueden ser muy efectivas y conseguir u n a rápida reducción hasta alcanzar una dosis d e mantenimiento a largo plazo (10-15 mg/día).Algunos autores afirman que el tratamiento con pulsos intravenosos de hidrocortisona se asocian con la aparición d e m enos efectos secundarios q ue la administración d e altas dosis de prednisona'®*^. Durante el tratamiento con corticoides es importante la protección d e los huesos, especialmente e n las mujeres posmenopáusicas y preferiblemente m ediante la administración de u n fármaco bifosfonato,como el alendronato,en dosis de 70 mg una vez por sem ana en com binación con suplem entos de calcio y vitamina D. I rra d ia c ió n e x te r n a Aunque no todos, algunos estudios controlados han establecido el valor d e la radiación externa de las cavidades orbitarias'*’"''®. De he­ cho, este tratam iento sirve m ás para ahorrar esteroides qu e para reemplazarios y algunos autores afirman q ue es m ás eficaz en com bina­ ción con otros tratamientos'^'’. No está claro si la radiación externa es m ás efectiva o no q u e el tratam iento con prednisona. La administra­ ción en forma segura de u n a radiación de alto voltaje altam ente coli­ m ada e n el espacio retroorbitario requiere personal con experiencia, y debería,en nuestra opinión,reservarse p ara el tratamiento temprano

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de un a enferm edad grave. El edem a periorbitario puede responder, pero el exoftalmos y la oftalmoparesia generalm ente se m odifican en forma mínima. Es necesario encontrar un m arcador sensible d e la en­ fermedad para m onitorizar los efectos de estos tratamientos. D e s c o m p r e s ió n o rb ita ria Si el tratamiento con glucocorticoides y la radiación externa no detie­ nen la progresión de la enferm edad,y si la pérdida de visión está am e­ nazada por una infección o ulceración corneales o bien por alteracio­ nes de la retina o del nervio óptico, p uede realizarse u na descom pre­ sión orbitaria mediante varias técnicas'^'-'^.En algunos pacientes, el deseo d e un a corrección estética casi com pleta es tal q u e el único tratamiento posible es la descom presión orbitaria. Por regla general, este procedim iento implica la extirpación de la pared lateral o el te­ cho d e la cavidad orbitaria, o bien la resección d e la pared lateral del seno etmoidal y el techo del seno m axilar Sin embargo, la operación ocasiona o em peora ia dipiopía, y con frecuencia e incluso en las mejores m anos,puede requerirse una cirugía m uscularcorrectiva pos­ terior Sin embargo, los resultados globales generalm ente son buenos en el 95% d e los p acientes,y puede conseguirse una reducción de la proptosis d e hasta 5 m m.Siempre que sea posible,la cirugía debería dem orarse hasta q ue la enferm edad se encuentre m enos activa. A b o r d a je p a r a e l tr a ta m ie n to d e la o r b ito p a tía Aunque m uchos expertos piensan q u e la ablación total de la glándula tiroides por m edio de cirugía,yodo radiactivo o con la combinación de am bas beneficia o retarda la progresión de orbitopatía infiltrativa, no existen estudios controlados que sustenten esta teoría'®.Tampoco se h a e ncontrado ninguna diferencia e n el pronóstico después de la tiroidectomía total frente a la tiroidectomía subtotal'^. Fbr tanto, los autores recom iendan para los pacientes c on orbitopatía grave o pro­ gresiva iniciar un ciclo d e tratamiento con glucocorticoides por vía oral o endovenosa. Si no se observa un efecto positivo dentro de las primeras sem anas, puede probarse un curso de radiación externa si lo que predom ina es el edema.Sin embargo, el período bajo tratamiento ora! con glucocorticoides puede considerarse un m om ento oportuno para iniciar yodo radiactivo o para la exéresis del bocio. Junto a estas formas mayores d e tratam iento,tam bién d e ben utili­ zarse m edidas terapéuticas locales. La ulceración e infección c ornea­ les han de tratarse m ediante antibióticos, lubricantes y dispositivos de protección. La aposición p alpebral m ediante suturas (tarsorrafia) deb e efectuarla tan sólo un oftalmólogo con experiencia, puesto que las suturas p ueden desgarrarse y provocar cicatrices. El abordaje de u na orbitopatía grave n unca d eb e realizado e! endocrinólogo o el oftalmólogo e n solitario. Para determ inar si la cirugía está indicada y cu á n d o d e b e realizarse.es n ecesaria un a o bservación m eticulosa y coordinada de los efectos del tratamiento m édico y del progreso de la enfermedad. Si se realiza a tiempo, la cirugía detiene casi siempre la progresión d e la enferm edad y preserva la visión del paciente. La de­ cisión d e intervenir está muy influida por la capacidad del equipo quinírgico,puesto qu e en este tipo de intervenciones el grado de éxi­ to e s proporcional a la experiencia d e los profesionales.

Tratamiento de la dermopatía infiltrativa El tratam iento d e la d erm opatía infiltrativa debe realizarse tan pronto com o se identifique el trastorno. La aplicación d e u n vendaje oclusi­ vo c on u n potente glucocorticoide tópico puede causar la regresión o desaparición de la lesión'“'■'“ En c am bio,una derm opatía n o trata­ da y de largo tiem po d e evolución es m ás resistente al tratamiento.

■ T o rm e n ta tiro id e a (h ip e rtiro id is m o a celerado) El hipertiroidismo acelerado o la tormenta tiroidea es el em peoramiento extremo de ia tirotoxicosis, y representa una com plicación poco fre­

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S e c c ió n I I I T iro id e s

cuente, pero m uy grave, que habituaim ente se p roduce e n la enferme­ d ad de Graves, pero q ue en ocasiones p u ede observarse en el bocio multinodulartóxico.Antes d e la disponibilidad de m edios adecuados para lograr un control total preoperatorio, esta crisis era u na complica­ ción frecuente d e la tiroidectomía en los pacientes hipertiroideos.

Presentación La crisis tirotóxíca tiene generalm ente un com ienzo bnjsco,y se pre­ senta e n pacientes e n los q ue la tirotoxicosis preexistente no ha sido tratada o h a sido tratada de m anera insuficiente.La crisis generalmente está precipitada p o r infecciones, traumatismos, emergencias quinárgicas o cirugía, y c on m enor frecuencia p o r tiroiditis por radiación, cetoacidosis diabética, toxemia dei em barazo o un parto. Los mecanis­ mos p o r los cuales estos factores em peoran la tirotoxicosis pueden es­ tar relacionados con la liberación d e citocinas y c on una alteración inmunológica aguda ocasionada por la condición precipitante. Las concentraciones séricas d e horm onas tiroideas en la crisis no son sig­ nificativamente m ás altos q ue e r una tirotoxicosis grave n o complica­ da, pero el paciente ya no p u ede adaptarse m ás al estrés metabólico. El cu ad ro clínico e s el de un hiperm etabolism o grave. Casi de m anera invariable el p aciente presenta fiebre, q u e p uede ser eleva­ do y c o n sudoración profusa. La taquicardia, q u e p u e d e ser impor­ tante y de origen sinusal o ectópico, y las arritm ias pu e d en estar acom p añ ad as d e e d em a p ulm onar o d e insuficiencia cardíaca con­ gestiva. Se presentan tem blores y agitación; p u ed e sobrevenir delirio o psicosis franca. En el curso tem prano d e la enferm edad pueden presentarse náuseas, vóm itos y dolor abdom inal, A m edida q u e la enferm edad progresa, se asocian apatía, estupor, c om a y, en ocasio­ nes,hipotensión.Si !a crisis tirotóxica no se reco n o ce a tiem po p ue­ de ser fatal. C uando este cuadro clínico se presenta en p acientes con anteced en tes d e tirotoxicosis, bocio o exoftalmos, es suficiente para establecer el diagnóstico y no deb ería esperarse la confirm ación del laboratorio p ara iniciar un tratam iento d e em ergencia. No existen criterios infalibles para distinguir u na tirotoxicosis grave com plicada p o r otra enferm edad grave de una crisis tirotoxicócica inducida por esta enfermedad. En cualquier caso, la diferenciación no es d e gran im portancia ya q ue en am bas el tratamiento es el mismo.

Tratamiento de la tormenta tiroidea El objetivo dei tratam iento es corregir tanto la tirotoxicosis grave com o la en ferm edad q u e la p recipitó,y p roporcionar soporte g ene­ ral,Los pacientes con so sp ech a d e torm enta tiroidea d eben m onitorizarse e n u n a u n id ad d e cu id ad o s intensivos durante la fase inicial de la terapia- El tratam iento d e b e s e r diseñado p ara inhibir la sínte­ sis y la liberación de h orm onas p ara antagonizar los efectos perifé­ ricos de la acción d e las horm o n as tiroideas m ediadas adrenérgicam ente.y p ara com batir la hiperpirexia. Deben administrarse altas dosis de un fármaco antitiroideo (300 a 400 mg de propiltiouracilo cada 4 a 6 horas) ya sea por vía oral, por intu­ bación gástrica o,si es necesario, porvía rectal.Se prefiere el propiltioura­ cilo ai metimazol debido a que este fármaco tiene u na acción adicional al inhibir la generación periférica deT j a partir de T, por la acción d e la yodotironina deyodinasa de tipo 1,tanto en los tejidos periféricos como en el propio tiroides,lo cual constituye.junto con la secreción directa del tiroides,la fuente deT, (fig.ll-13)‘^‘ ‘*'®' '®’'“.La administración de propil­ tiouracilo inicia el tratamiento para el jjeríodo posterior a la crisis y pre­ viene el aum ento de las reservas glandulares de horm ona por el yoduro, cuya administración tiene una importancia más inmediata.El yoduiD se adm inistra com o solución s aturada d e yoduro potásico (SSKI) (tres gotas d o s veces al día) o e n sl equivalente de la solución de Lugol (10 gotas d o s v eces al d ía). La SSKI retarda de m anera aguda (v ta­ bla 10-7) la liberación de horm onas por parte de la glándula tiroidea. Teóricam ente, el propiltiouracilo d eb ería adm inistrarse antes del yodo c o n el fin d e inhibir la síntesis d e h orm ona tiroidea adicional a partir del yoduro adm inistrado. De todos m odos, com o el yoduro es el ú n ico agente q u e p u ed e b loquear la liberación d e horm ona tiroi-

individuos eutiroideos y pacientes con hipertiroidismo grave por enfer­ medad de Graves. Con la estimulación tiroidea, la y la aumentan, suprimiendo la desyodinasa de tipo 2, y aumenta la actividad de la desyodinasa de tipo 1 en el hígado, riñones y tiroides, siendo esta última la enzima más importante para la producción periférica d e T , en un pa­ ciente tirotóxico. Por ello, la combinación de yoduro para inhibir la li­ beración de hormona tiroidea con dosis altas de propiltiouracilo para bloquear la conversión deT^ a T , resulta en una disminución del 60 al 80% de las concentraciones séricas de T, en 24 horas.

dea preform ada d esde la g lándula tiroides y q ue bloquea su propia organización a través del efecto Wolff-Chaikoff,su adm inistración no d eb e evitarse u omitirse en un paciente tóxico grave si el propil­ tiouracilo (o el m etim azol) no se consigue d e m anera inmediata. Deberian administrarse altas dosis de dexam etasona (8 mg porvía oral una vez al día) com o soporte d e la respuesta al estrés, inhibiendo tanto la liberación de h orm ona p or la glándula, com o la generación periférica d e l 3 a partir de T^.y actuando sinérgicam ente con el yodu­ ro y el propiltiouracilo e n estas acciones, respectivamente. De hecho el uso com binado de propiltiouracilo,yoduro y dexam etasona puede normalizar la concentración d e en 24 a 48 horas'**. En ausencia de insuficiencia cardíaca y asma, debe administrarse un fárm aco p-bloqueador adrenérgico con el fin d e disminuir el estado hiperadrenérgico-La mayor experiencia se h a conseguido c o n propranolol por vía oral en dosis d e 40 a 80 mg c ad a 6 horas, pero u n |3-bloqueador adre­ nérgico d e acción muy corta com o el labetalol o el esmolol, podría ser m ás seguro q u e el propranolol en esta situación. En pacientes con tirotoxicosis grave p uede desarrollarse una insuficiencia cardíaca congestiva con alto gasto,y un P-antagonista adrenérgico p uede redu­ cir el gasto cardíaco. Si los ¡IWjloqueadores adrenéi^icos están conb-aindicados puede utilizarse un bloqueador d e los canales del calcio (diltiazem) para disminuir la frecuencia cardíaca. Las m edidas d e soporte incluyen corregir la deshidratación y la hipernatremia.si estuvieran presentes, y la administración de glucosa,La hiperpirexia debe tratarse d e forma intensiva. En los casos leves, puede ser suficiente la administración de paracetamol. pero en ocasiones puede ser necesario utilizar una m anta fria o hielo. Deben evitarse los salicilatos, debido a que compiten c on laT^y laT, e n la unión aTBGy transtirretina (TTR). aum entando de esta forma la concentración de horm ona libre'**. Además, las dosis altas d e salicilatos aum entan el ín­ dice metabólico. En caso de insuficiencia cardíaca o edem a pulmonar deben indicarse los diuréticos apropiados.En pacientes con fibrilación auricular con una respuesta ventricular rápida se requiere un bloqueo apropiado de la conducción a través del nodo auriculoventricular. Cuando el tratam iento es eficaz, la m ejoría se observa habitualm e rte en uno a d os d ías,y la recuperación en una sem ana. En este punto, el yoduro y la dexam etasona pue d en suspenderse, y debe planificarse el seguim iento a largo plazo.

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E n ferm e da d de G ra ve s en el e m b a ra z o y en el p e río d o posp arto

Aunque se obsenían regularm ente en la práctica m édica, es poco frecuente una verdadera sobreactividad de la glándula tiroides en el em barazo, afectando aproxim adam ente al 0,2% d e las mujeres. Esta tasa b aja es c o nsecuencia d e q ue ei sistem a inmunitario tiende a s jprimir la respuesta autoinm unitaria durante el em barazo y la enfer­ m edad d e Graves, u n a alteración autoinm unitaria, es la causa más frecuente de hipertiroidism o en las m ujeres jóvenes"'''^. Además, el hipertiroidism o tiene varias influencias negativas en la fertilidad, y tam bién se ha asociado co n un aum ento de pérdidas fetales y de com plicaciones m édicas durante el em barazo (v. tabla 11-5)“ '’^ . La dificultad e n la concep ció n y las p érdidas fetales están au­ m entadas en las m ujeres c o n en ferm edad d e Graves, a u n q u e en o casiones algunas m ujeres p u ed en q u e d a r em barazadas a pesar del a n te ced en te d e un hipertiroidism o no tratado. Es más habitual q u e u n a m ujer bajo tratam iento p ara hipertiroidism o q u ed e em ba­ razada. En cualq u iera d e estas secuencias, el e m barazo c om plica el diagnóstico y el tratam iento del hipertiroidism o en la enferm edad de Graves e influye e n su gravedad y su curso.

Influencia del embarazo en el sistema inm unitario El desarrollo del em barazo y el crecimiento d e la placenta influyen de forma importante en el sistema inmunitario, com o se indicó anterior­ m ente (v «factores de riesgo»). La supresión global de las respuestas autoinmunitarias q ue se produce durante el embarazo, permiten al feto con su 50% d e antígenos paternos,sobrevivir a la agresión inmunitaria2»-2c5 Log m ecanism os que se proponen en el em barazo son miíltiples e incluyen m ecanism os d e tolerancia periférica que eliminan cé­ lulas que reaccionan contra el feto y la inhibición de las vías capaces de causar daño después de la activación inmunitaria (tabla I l-6).Estos cam bios promueven la tolerancia materno-fetal, pero el papel de las célulasT reguladoras (que están aum entadas en el em barazo) y la su­ presión m ediada por éstas, de las respuestas m aternas al feto, parece ser el m ecanism o predom inante a lai^o plazo^“ . Se ha demostrado q ue un cam bio importante en el control d e estas células T reduce la eficacia d e todas las célulasT inflamatorias.

M icroquim erísm o fetal En un embarazo normal, existe un paso de células de la madre al niño y del niño a la madre. Se ha demostrado que el microquimerismo fetal

TABLA 11-6 M ECAN ISM OS DE IN M U N O D EP R ESIÓ N EN EL EM BARAZO Q U E LLEVAN A U N PRIVILEGIO

S istema in m u n itario m aterno perif érico

Las células I reguladoras suprimen las células inmunitarlas con reactividad fetal Los esferoides sexuales afectan el sistema inmunitario y regulan de forma negativa las células B I n TERCOMEXIÓN MATERNO-FETAl (INTERACCIÓN ENTRE lAS CÉLUIAS INMÜNITARIAS Y El TRCFOBIASTO)

Apoptosis inducida de células T activadas mediada por expresión Fas en las células trofoblásticas Inhibición de la proliferación de las células T por citocinas locales y quimiocínas Inhibición de células asesinas naturales por expresión del HLA-C Inactivación del sistema del complemento

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puede persistir durante más de 20 años en estas mujeres?®,lo cual indica una tolerancia completa a las células fetales. Esto es una forma de inmunodepresión del embarazo exagerada y prolongada. Ha habido m ucha especulación acerca de si estas células pueden estimular una respuesta inmunitaria cuando disminuye ia tolerancia.a!imentada por la acumula­ ción aparente de las células fetales en los sitios de inflamación,pero esta idea a ún n o se h a comprobado^*. El microquimerismo fetal se ha aso­ ciado con haplotipos HLA susceptibles para la enfermedad d e Graves^, y el fallo para generar una tolerancia fetal permanece com o un mecanis­ mo que, probablemente, contribuye a la enfermedad tiroidea posparto^.

Anticuerpos antitiroideos en pacientes embarazadas y con enfermedad de Graves El principal efecto inmunitario iniciado p or la placenta es la caída de la secreción de autoanticuerpos antitiroideos (TPOAc,TgAc yTSHRAc) qu e se observa en casi todas las p a cien tes^. A ctualmente se conside­ ra que este efecto es secundario al aum ento d e las céiulasT reguladora^'°y precede a un aum ento rápido de los niveles de autoanticuerpos una vez que la inm unodepresión desaparece. Las pruebas para anti­ cuerpos anti-TSHR en el suero de mujeres em barazadas y con enferme­ dad d e Graves puede tener un valor clínico en algunos casos seleccio­ nados debido a que el fallo de esta inm unodepresión puede indicar posibles problemas fetales®-^”'^'lD ado que los anticuerpos matemos atraviesan la placenta,existe una correlación entre los títulos maternos de anticuerpos estimulantes de TSHR (medidos por bioensayo) y el de­ sarrollo d e tirotoxicosis fetal. Aunque la tirotoxicosis aparece sólo en el 1% d e los hijos d e m adres con enferm edad d e Graves,es útil conocer el título de anticuerpos matemosTSHRAc con u na pm eba de desplazamiento,y en las mujeresen las cuales estos niveles perm anecen elevados en el tercer trimestre, debería realizarse una pm eba porbioanálisis para evaluar la capacidad estimuladora de los anticuerpos anti-TSHR. Las mu­ jeres embarazadas con riesgo de no suprimir ios autoanticuerpos tiroi­ deos son aquellas con hipertiroidismo grave, orbitopatía de Graves signi­ ficativa o dermatopatía infiltrativa. Además u n tratamiento ablativo pre­ vio de la madre,ya sea con cimgía o con yodo radiactivo, no siempre va acom pañado de una disminución de los anticuerpos anti-TSHR. Fbr ello, el feto de una paciente con enfermedad de Graves tratada, puede conti­ nuar en riesgo de desarrollar tirotoxicosis neonatal siendo necesario en ocasiones tratamiento antitiroideo en la m adrey m onitorzación del feto con pm ebas de sangre del cordón umbilical y ecografía^'l

Diagnóstico diferencial C uando u n a tirotoxicosis leve se presenta durante las etapas tem­ pranas del em barazo, la causa p uede ser u n a tirotoxicosis gestacional (TTG) secundaria a la estim ulación de la g lándula tiroides por la hCG (v m ás adelante)^’” '^.Los casos m ás graves en general se d e b en a la enferm edad d e Graves, ya qu e el bocio tóxico muitinodular y los n odulos c alientes son infrecuentes en este grupo etario.

Diagnóstico El em barazo y el hipertiroidismo se asocian am bos a aum ento d e ta­ m año del tiroides.circulación hiperdinám ica e hipermetabolismo.En la tirotoxicosis no asociada c on em barazo p uede a parecer asimismo am enorrea. En el embarazo, aum entan las concentraciones séricas de laTBG a causa d e alteraciones d e la glucosilación inducidas por los estrógenos, lo cual prolonga su semivida, por lo que en am bos procesos se observa un aum ento d e las concentraciones séricas deT^ y d e Tj total. En el hipertiroidismo aparecido durante el em barazo la TSH está suprimida.Sin em bargo,durante las sem anas 8-14 de un em­ barazo normal e n ocasiones se observa u na m oderada supresión de la TSH (entre 0,1 y 0,4 mUl/1) secundaria a la estimulación del tiroi­ des por la hCG^“ •^^^ Un nivel sérico de TSH inferior a 0.1 mUI/1 y un au m e n to de laT^ libre o d e la T , libre sugieren ia coexistencia de

S e c c ió n I I I T iroide s

un hipertiroidismo. La detección de anticuerpos contra TSHR p uede confirm ar el diagnóstico, q u e p u ed e o no ser evidente con los datos de la historia clínica o el exam en físico.

Tratamiento durante el embarazo E labonjajedelh m o durante el em barazo puede constituir un problema incluso mayor que su diagnóstico.Sin embargo,y a causa de la inmunodepresión asociada al mismo, el em barazo presenta un efecto atenuador sobre el estado hipertiroideo de la paciente que se manifiesta por una disminución de los autoanücuerpos antitiroideos (incluidos los títulos de losTSHRAc).El em barazo constituye también una de las situa­ ciones clínicas en las que la actividad biológica d e los TSHRAc resulta de ayuda para predecir su efecto sobre el recién nacido. F á rm a c o s a n titir o id e o s El m étodo d e e lección es el tratam iento m édico, p uesto q u e los fár­ m acos antitiroideos no representan para la m adre o el feto u n ries­ go mayor q ue la cirugía y. posiblem ente, se asocian incluso a un riesgo m en o r No obstante, a cau sa d e la h abitual m ejora d e la enfer­ m edad, la dosis d e tionam idas necesaria p ara controlarla e n las úl­ timas fases d el e m barazo e s p o r regla g eneral muy inferior a la q ue necesitaría la m ism a p acien te si no estuviera em barazada. El exce­ so d e tratam iento de u n a m ujer em barazad a con hipertiroidism o sigue siendo un problem a clínico frecuente q u e tiene c onsecuen­ cias p o tencialm ente graves p ara el feto^‘^'^'”'^^° En la utilización d e los fármacos antitiroideos son importantes algu­ nos aspectos de la fisiología placentaria.El propiltiouracilo y el metimazol atraviesan fácilmente la placenta, se concentran en el tiroides fetal y, en cantidades excesivas, pueden provocar la aparición d e un hipotiroidismo con bocio^'. La administración a la m adre de tan sólo 150 mg/d de propiltiouracilo provoca u na ligera disminución de la concentración sérica de laT^ y un aum ento d e laTSH e n el neonato^'®.Aunque no se conocen las complicaciones a lai?o plazo d e este hipotiroidismo leve, debe recordarse su existencia teniendo en cuenta las observaciones realizadas de reducción de la inteligencia infantil en hijos d e madres con aum ento de la concentración de la TSH^l Aunque laT^ materna atraviesa la placenta (com o es evidente en los recién nacidos con hipo­ tiroidismo congénito que presentan!^ norm al),la transferencia placentaria no es eficiente y varía de una paciente a otra. Fbr estas razones, debe limitarse el flujo del fármaco antitiroideo al feto,administrando a la madre la dosis mínim a capaz de inducir un estado fisiológico compati­ ble con un em baraz» normal. Los autores consideran q ue dosis superio­ res a 200 mg de propiltiouracilo (15 mg de metimazol) no son recomen­ dables, especialmente durante el tercer trimestre del embarazo. Estas dosis pueden causar bocio fetaJ y dificultad respiratoria neonatal. RDr tanto.en las pacientes em barazadas no se recom ienda una estrategia de «bloqueo y sustitución» para el tratamiento con tionamidas. La concentración sérica deT^ libre d eb e m antenerse en el interva­ lo superior d e la norm alidad- Sin embargo, la concentración d e hor­ m ona n o es un elem ento tan im portante com o el estado clínico d e la paciente.U na m odesta taquicardia constituye u na respuesta fisiológi­ ca a un aum ento de la dem an d a m etabólica del em barazo; un a fre­ cuen cia del pulso de 90-100 latidos/m inuto durante el parto es bien tolerada,y no se asocia con evidencias de descom pensación miocárdica. D ebe considerarse siempre la mejoría espontánea de la enfer­ m edad de Graves durante el tercer trimestre del em barazo,y debería intentarse reducir la dosis d e tionam idas cu an d o se acerca la fecha del parto con el fin d e evitar el bocio fetal o neonatal inducido p or la TSH, que podría ocasionar asfixia (v. fig. 10-11). En la mayoría de casos, la dosis d e mantenim iento de propiltioura­ cilo d ebería ser de 200 mg o m enor en las etapas tem pranas del em ­ barazo, au n q u e ocasionalm ente p u ed en requerirse dosis m ás altas de m antenim iento. En general, se prefiere el propiltiouracilo al meti­ mazol. deb id o a q u e existen informes de mayores efectos adversos fetales c on metimazol, en particular, el defecto aplasia d e cutis-cabellgra2i«.223.22-t Sin embargo, am bos fárm acos h an dem ostrado ser segu­

ros en m illones d e em barazadas en todo el mundo, y am bas se acu­ mulan por igual en las mamas. La em briopatía no se ha podido de­ mostrar en grandes estudios^-^ No obstante, algunos informes han despertado preocupación por la «embriopatía por carbimazoln.y el propiltiouracilo se h a convertido en el fárm aco d e elecciórf'*. E1 abordaje d e todas las pacientes em barazadas con enferm edad de Graves significativa debe realizarse en estrecha c ooperación con tocólogos c on experiencia en las m odernas técnicas d e monitorización fetal d e la disfunción tiroidea intrauterina. Fbr regla general, es­ tas técnicas son la m onitorizadón d e la frecuencia cardíaca fetal y la valoración por ecografía d e la velocidad del crecim iento del feto. Me­ diante la ecografía avanzada, habitualm ente es posible descartar en el feto la presencia d e u n bocio. La evidencia convincente d e hiperti­ roidismo fetal p uede ser un a indicación p ara considerar otra actitud terapéutica. En una paciente cumplidora, el requerim iento d e una dosis mayor de 200 m g/d d e propiltiouracilo es el límite razonable para considerar la tiroidectom ía subtotal, con preferencia en el se­ gundo trimestre. Sin embargo, el paso transplacentario de anticuer­ pos anti-TSHR p uede continuar estim ulando el tiroides fetal, aunque generalm ente son suficientes 50 a 100 mg d e propiltiouracilo para tratar esta enferm edad d ebido a su paso transplacentario^^ Y o d u ro y ^ - b lo q u e a d o r e s Aunque durante el em barazo obviam ente está contraindicada la uti­ lización d e yodo radiactivo, no se h a dem ostrado que produzca d a­ ños en dosis diagnósticas'*'. Sin embargo, en una mujer em barazada el yodo no de b e em plearse en absoluto com o tratamiento, puesto que atraviesa fácilmente la placenta y p uede inducir la aparición en el feto de un bocio d e tam año enorm e que podría causar obstruc­ ción d e la vía aérea e incluso la m uerte del niño (vfig. 10-1 l).Asimism o.es u n tem a aún controvertido la utilización o n o del propranolol en la m ujer em barazada con hipertiroidismo. Según la experiencia de algunos autores, su administración p uede asociarse co n retraso del crecim iento intrauterino e hipoglucem ia o depresión^-’ neonatal, aunque otros estudios sugieren que el propranolol p uede adminis­ trarse con seguridad por cortos períodos o en dosis muy b

Cirugía Es preferible no realizar ninguna intervención quirúi^ica durante el pri­ mer y el tercer trimestres, debido a la posible inducción temprana de la pénjida del em barazo o la inducción de parto prematuro. La cirugía puede ser eficaz durante la mitad del segundo trimestre, aunque siem­ pre es preferible evitar, en la m edida de lo posible, las cirugías mayores durante el embarazo. No obstante,si el requerimiento d e fármacos anti­ tiroideos es muy elevado.o no p ueden ser utilizados.puede ser necesa­ rio indicar la cirugía.La SSKl durante un corto periodo (m enos de 2 se­ manas) p uede utilizaise para preparar a la paciente embarazada.

Consecuencias del sobretratamiento La influencia del hipotiroidism o m aternal e n el desarrollo d el cere­ bro fetal y la co n secu en te dism inución del coeficiente intelectual de los hijos d e m adres h ipotiroideas se expone en varias secciones (vCap. 12)^®°-La sobredosificación de fárm acos antitiroideos en las mujeres em barazadas p uede llevar a las m ismas consecuencias. Existe evidencia c onsiderable d e que m uchas p acientes con enfer­ m edad d e Graves son sobretratadas d e forma tan extensa q u e afec­ ta al feto, com o p u ed e evidenciarse p or el aum ento transitorio d e la concentración de TSH sérica e n el n a cim ie n to ^'; ésta e s otra razón por la cual e s preferible m antener a la m ujer em barazada en un grado ligeram ente hipertiroideo q u e hipotiroideo.

La enfermedad de Graves en el período posparto La tiroiditis p osparto c on tirotoxicosis transitoria p o r la destrucción de las células tiroideas p u ed e presentarse con relativa frecuencia

C a p ítu lo 11 T iro to xico sis

(ap roxim adam ente,entre el 5 y el 10%) d uran te el período p osparto ( d e los 4 a los 12 m eses) (v m á s a d elan te)“ ^.El com ienzo de hipertiroidism o e s m enos frecuente.

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los niños. No se h an descrito efectos adversos im portantes en neona­ tos hijos d e m adres q ue tom an fármacos antitiroideos, aunque sería apropiado que en los neonatos d e m ujeres qu e tom an dosis muy al­ tas se realizasen pruebas periódicas d e la función tiroidea^.

A lte r a c io n e s d e la r e s p u e s ta ¡ n m u n o ló g ic a El embarazo induce la aparición de diversas alteraciones inmunológicas que,de hecho, constituyen respuestas a unos antígenos extraños pa­ ternos que no deben ser rechazados. Estas alteraciones incluyen un cam bio en las respuestas inm unológicasde las célu las! deTTi, aThj,así com o u n a dism inución global d el conjunto d e respuestas inmunitarias.como demuestran las intensas reducciones de los autoanticuerpos antitiroideos- Después del parto, estas alteraciones inmunológicas de­ saparecen lentamente y se vuelve a la norm alidad.pero sólo tras haber pasado por un período de hiperreactividad autoinmunitaría en el que se produce un gran aumento de la actividad de las células! y de los autoanücuerpos. Es precisamente en esta fase, de los 3 a los 12 meses posparto, cuando se aprecia la recidiva o el inicio d e la enfermedad tiroidea pos­ parto. Dicha alteración tiroidea puede ser transitoria o permanente. P r e s e n ta c ió n d e la e n f e r m e d a d d e G ra v e s e n e l p o s p a r lo Un elevado porcentaje de m ujeres d e 20-35 años presenta anteceden­ tes de un em barazo durante los 12 m eses previos al inicio de una enferm edad d e Graves"®’^“ . Asimismo, al p arecer el em barazo y el posparto influyen tam bién sobre la evolución del hipertiroidismo de la enferm edad de Graves. Las pacientes que durante el em barazo pre­ sentan u na remisión clínica están m ás predispuestas a tener una reci­ diva d e la enferm edad después del parto. En 41 em barazos e n 35 pa­ cientes e n fase de rem isión,el 78% se siguieron de la aparíción de ti­ rotoxicosis durante el posparto. Las p acientes con enferm edad de Graves y tirotoxicosis p osparto se clasificaron así e n tres categorías: 1) Algunas pacientes presentaban un hipertiroidismo recurrente y persistente con aum ento d e la captación de yodo radiactivo (enfer­ m edad d e Graves c!ásicd).2) Algunas p acientes p resentaban u n tras­ torno transitorio asociado con u n a captación d e yodo radiactivo norm al o a um entada (enferm edad de Graves transitoria). 3) Algunas pacientes,especialm ente la s q u e presentaban unos títulos m ás eleva­ dos de anticuerpos antiperoxidasa tiroidea,m ostraror u na tirotoxico­ sis transitoria junto con u na dism inución d e la captación de yodo radiactivo Qa fase tirotóxica de la tlroiditis posparto). A su vez, esta fase p u ed e seguirse d e otra fase hipotiroidea (v m ás adelante)**. D eseo d e em barazo Un problem a especial relacionado con el hipertiroidismo y el em ­ barazo es el de la paciente q ue se encuentra en una fase d e remisión precoz tras haber recibido u na tanda d e tratamiento con fármacos an­ titiroideos o que los está to m a rd o y quiere quedarse em barazada en el futuro.Aunque el m anejo con fármacos antitiroideos puede continuar­ se durante todo el em barazo o bien reinstaurarse si el hipertiroidismo recidiva, en estos casos d eb e considerarse la realización de un trata­ miento definitivo (yodo radiactivo o cirugía) para anticiparse así a las com plejidades propias del m anejo del hipertiroidismo durante el em ­ barazo. Al igual q ue ocurre con el tratamiento de la enfermedad de Graves en general,este üpo d e decisiones implica u na adecuada edu­ cación sanitaria de la paciente para q ue p u ed a apreciar claramente ios riesgos y los beneficios de las diversas alternativas de tratamiento.

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Lactancia y fármacos antitiroídeos Aunque en algunos estudios antiguos se sugería que en la leche de las mujeres tratadas aparecía u na cantidad relativamente mayor de metimazol q ue de propiltiouracilo, evidencias m ás recientes apuntan a q u e existen p ocas diferencias entre am bos antitiroideos^‘’^^^Sin em ­ bargo, con frecuencia se recom ienda que las mujeres que son trata­ d as con fármacos antitiroideos sean advertidas de no am am antar sus niños debido a la dificultad p ara m onitorizar la función tiroidea en

HIPERTIROIDISM O HEREDITARIO N O IN M U N O L Ó G IC O _________________ Se h an descrito familias con hiperplasia tiroidea tóxica difusa sin ca­ racterísticas patológicas de enferm edad a utoinm unitaría,que parece ser de c arácter hereditario y con u na transmisión d e tipo autosóm ica dominante''®'^^-^“ .!am bién se han informado mutaciones genóm icas polimórficas e n el gen d e la !SHR com o causantes d e la activación constitutiva d e los!SH R que difieren d e familia a fam ilia.!am bién se han descrito mutaciones recesivas en am bos crom osom as com o causantes de hipertiroidismo, m ientras que los padres perm anecen eutiroideos. Estas m utaciones con ganancia de función,la mayoria en las regiones de transm em brana del!SH R ,son sim ilaresa las mutacio­ nes som áticas q ue se observan e n los adenom as tóxicos y qu e están en la célula germinal^^’. El tratamiento es por ablación con yodo ra­ diactivo o tiroidectomía, dependiendo d e la e dad del paciente.

B O C IO M U LTIN O D U LA R TÓ X IC O El bocio m ultinodular tóxico es un trastorno en el que aparece hiper­ tiroidismo e n un bocio multinodular, habitualm ente d e largo tiem po de evolución y consecuencia d e alguno de varios posibles factores fisiopatológicos^^.

Fisiopatología La fisiopatología del bocio multinodular tóxico no puede considerarse aisladamente de su precursor invariable,el bocio multinodular no tóxi­ co, a partir del cual se origina de forma lenta y subrepticia. Con el paso del tiempo evolucionan dos d e las principales características del tras­ torno: su hetenDgeneidad estructural y funcional y su autonom ía fun­ cional. Aunque el incremento del grado de autonom ía del trastorno hace q ue la enfermedad pase d e la fase n o tóxica a la fase tóxica, los m ecanismos de esta transformación son inciertos. En algunos casos de bocio multinodular tóxico se ha demostrado la existencia de las muta­ ciones somáticas del gen TSHR observadas en los adenom as tóxicos y al p arecerías m utaciones difieren entre un nodulo y otro^®. Sin embar­ go, presentan m utaciones del gen TSHR sólo aproximadamente el 60% de los nodulos tóxicos ysólo unos pocos muestran asimismo mutacio­ nes d e la proteína G. Por tanto, existen m uchos nódulos cuya autono­ mía responde a causas aún indeterm inada^^. A lgunos estudios dem uestran q ue,m ientras el yodo radiactivo se localiza en uno o m ás nódulos aislados, por regla general en el resto d e la glándula está suprim ida la captación d e yodo. A unque la ad­ m inistración d e horm ona tiroidea exógena n o se asocia con una posterior supresión, la !S H estimula la captación de y odo en zonas previam ente inactivas, lo q u e indica q u e la supresión se d eb e a u na falta d e !SH . Desde el punto de vista histopatológico, las zonas fun­ cionales se asem ejan a los adenom as en los q u e están razonable­ m ente bien separadas del tejido adyacente.Por regla general,están form adas por folículos d e gran tam año,en ocasiones junto co n un epitelio hiperplásico, pero aq u í tam bién la arquitectura se relaciona mal con el estado funcional-El tejido restante p arece inactivo y asi­ mismo, existen zonas d e d egeneración tanto e n las regiones funcio­ nales com o en las no funcionales. Por tanto,y desde u n a perspectiva fisiopatológica, estos tiroides presentan m últiples adenom as hiperfuncionantes y a denom as hipofuncionantes, entrem ezclados e n el seno d e un tejido tiroideo norm al suprímido.

S e c c ió n I I I T iroide s

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M an ife sta cion es clínicas

Fbr regla general, la hiperproducción de horm onas tiroideas ob­ servada en el bocio m ultinodular tóxico es m enor que en la en­ ferm edad de Graves. En prim er lugar, las m anifestaciones clínicas de tirotoxicosis raras veces son muy evidentes. En segundo lugar, las con­ centraciones séricas de y T, p ueden estar aum entadas sólo ligera­ m ente y, en ocasiones, la única anom alía detectable es un a supresión de la concentración sérica d e la TSH^“ . Fmalmente, la captación de yodo radiactivo está sólo ligeramente aum entada o incluso p uede ser normal. El carácter leve del hipertiroidismo es com patible con cual­ quiera d e s ú s posibles etiopatogenias.El bocio m ultinodular tóxico es una com plicación frecuente del bocio m ultinodular r o tóxico, pero sin em baído no se conoce su incidencia exacta. Por regla general apa­ rece después de los 50 años y en pacientes q ue h an presentado un bocio m ultinodular no tóxico durante m uchos a ñ o s,a m enudo en re­ giones con deficiencia de yodo^'".Al igual que su precursor, el bocio multinodular tóxico es m uchas veces m ás frecuente en las mujeres q u e en los hom bres. En ocasiones, el hipertiroidismo aparece de for­ m a brusca, habitualm ente tras la exposición a cantidades excesivas d e yodo,lo q ue permite q ue los focos autónom os aum enten la secre­ ción horm onal hasta unos niveles excesivos y q ue puedan simple­ m ente exacerbar un hipertiroidismo leve ya presente (v. «Hipertiroidis­ mo inducido p o r yodo»). Además, en una glándula m ultinodular pue­ d e o no existir una enferm edad d e Graves, com o lo confirmará la pre­ sencia de TSHRAc de tipo estimulador. El bocio m ultinodular tóxico casi nunca se asocia con oftalm opatía infiltrativa.Si coexisten ambos trastornos, esto representa la aparición d e u na enferm edad d e Graves. Las manifestaciones cardíacas tienden a ser las predominantes, posiblemente debido a la edad d e los pacientes.e incluyen fibrüación auricular y taquicardia c on o sin insuficiencia cardíaca. La debilidad y el adelgazam iento m uscular son frecuentes Qa llam ada tirotoxicosis «apática» o «enmascarada»). Las m anifestaciones neurológicas so r menos prom inentes que en los pacientes jóvenes con tirotoxicosis, aunq u e la labilidad em ocional p u ed e ser pronunciada. Debido a las características físicas de la glándula tiroides y su frecuente extensión retroesternaU os síntom as obstructivos son muy frecuentes, aún más q u e en la enferm edad d e Graves. En c uanto a la palpación, las carac­ terísticas del b ocio son similares a las del b ocio m ultinodular n o tóxi­ co, que es m ás frecuente. Hasta en el 20% de los p acientes ancianos c o n tirotoxicosis la glándula tiroides es firme e irregular pero está aum en tad a d e forma significativa. El exam en ecográfico p uede c on­ firmar el diagnóstico de bocio tóxico m ultinodular y descartar u r aden o m a ú nico tóxico o la enferm edad d e Graves.

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Pruebas de la b orato rio y dia gn óstico d ife ren cia l

Todos los pacientes con bocio m ultinodular d eben ser evaluados anualm ente c on una TSH sérica. Si la TSH está suprimida, debe deter­ minarse !aT^ libre (o,si es normal, la Tj libre). Las concentraciones in­ termedias de TSH entre 0,1 y 0,4 mUl/l no se asocian generalmente con síntomas significativos. Estos pacientes tienen un tiroides autónomo, pero no son tirotóxicos (v «Tirotoxicosis subclínica»),Para los pacien­ tes con tinDtoxicosis,el estudio con gammagrafía p u ede ayudara medir la dosis de '^'I que d ebe administrarse,y tam bién a identificar nódulos funcionantes autónom os. Después se indica el tratamiento con '^'1,

■ Tra ta m ie n to El yodo radiactivo es el tratamiento d e elección para la mayoría d e los pacientes con bocio multinodular tóxico, a pesar d e los desacuerdos sobre la cantidad y el número de dosis necesarias para alcanzar una respuesta te ra p é u tica ^’^^lLos autores intentan administrar entre 12 y 14 mCi dentro de la glándula a las 24 horas, basados en una p m eba de captación pretratamiento. Dado que muchos pacientes con esta altera­

ción tienen enfermedad cardíaca subyacente,la administración de yodo radiactivo debería ser precedida de un tratamiento antitiroideo hasta alcanzar un estado eumetabólico. Después, la medicación se disconti­ núa durante por lo menos 3 días antes de administrar el yodo radiactivo. Siete días después,se restituye el tratamiento antitiroideo con el fin de controlar la tirotoxicosis,hasta que el yodo radiactivo haga efecto,lo cual clásicamente requiere de 3 a 4 meses.Una disminución en el tamaño de los nódulos hiperfuncionantes es un signo positivo. En este momento,se puede suspender el tratamiento antitiroideo, pero si se reduce la TSH se deb e iniciar un segundo curso d e tratamiento. En algunos pacien­ tes, a pesar del hipertiroidismo, la captación a las 24 horas es baja.

cirugía El tratamiento quinirgico se recomienda con frecuencia después de una preparación preoperatoria adecuada en pacientes con manifestaciones obstructivas. En estos pacientes se recomienda realizar una TC o una RM para definir la extensión del bocio y la suficiencia d e la pared traqueal. Los estudios de función respiratoria pueden ser útiles para evaluar la necesidad de cimgía.Los pacientes con un bocio ñjo,especialmente los que tienen una porción retroestemal, deberían ser considerados para la cirugía debido al mayor riesgo de obstrucción completa en caso de que se produzca una hemorragia dentro de un nódulo. Cuando la cirugía está contraindicada, incluso los síntomas obstructivos significativos pue­ den ser aliviados con una terapia de yodo radiactivo adecuada^'l

A D E N O M A TÓ X IC O A unque m enos frecuente, u na tercera form a de hipertiroidism o es la causada por u no o m ás adenom as autónom os del riroides. Tal com o se utiliza aquí, el térm ino adenom a tóxico ha ce referencia a un tum or presente e n u n tiroides intrínsecam ente norm al. El trastor­ no suele estar causado p o r un ad enom a único y palpable com o nódulo solitario, por lo que en ocasiones se conoce también com o nó­ dulo solitario hiperfuncionante o nodulo tóxico. Asimismo, a veces coexisten dos o tres adenom as d e características similares.

Fisiopatología Los adenom as tóxicos son adenom as foliculares verdaderos (para más detalles sobre las características histopatológicas,vCap. 13).La etiopatogenia básica d e gran parte d e estos adenom as radica en una d e va­ rias posibles m utaciones puntuales del gen 75///?, que se localiza con frecuencia en la tercera asa transmembrana. Estas sustituciones d e un solo nucleótido causan unos cambios de am inoácidos que ocasionan una activación constitutiva del receptor d e la TSH en ausencia de la ISH^’l Fbr tanto, parece q u e el TSHR pasa d e un estado desactivado a un estado actiuado.De manera similar,en el gen TSHR también pueden aparecer mutaciones d e pérdida d e función (en lugar de aum ento de función) que, a su vez. ocasionarían la a parición de hipotiroidismo (v m ás adeiante).U n p equeño número d e adenom as autónom os pre­ sentan asimismo m utaciones en los genes de la proteína G que causan la aparición d e un estado similar de activación constitutiva^*.

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M a n ife sta cion es clínicas

E! adenom a tóxico con frecuencia se presenta com o un nódulo en un paciente con la TSH suprimida, que aparece en una pm eba de yodo radiactivo com o un área localizada con mayor captación (fig. 11-14). Esta enferm edad se presenta en un grupo d e edad más joven q ue los que presentan bocio tóxico multinodular, clásicamente en pacientes en­ tre los 30 y los 40 años. Con frecuencia existe una larga historia de un tu­ mor de crecimiento lento en el cuello. Es infrecuente que los adenomas produzcan tirotoxicosis antes de alcanzar un diámetro mayor de 3 cm.

C a p ítu lo 11 T iro to xico sis

t Figura 11-14 ■ Cammagrafía con '^’l de un nodulo caliente hiperfuncionante que, en la exploración física, se correspondía con el perfil des­ dibujado del resto de tiroides suprimido. En este caso inhabitual, la en­ fermedad de Graves apareció unos pocos meses después de la adminis­ tración de un medio de contraste oral. (De: Soule |, Mayfieid R. Graves' disease after '^'1 therapy for toxic nodule. Tíiyrord 2001;! 1:91-92.)

y hasta este punto los pacientes presentan hipertiroidismo subclínico^. Los adenom as pueden sufrir necrosis central y liemorragia, lo que m e­ jora d e forma espontánea la tirotoxicosis. El tiroides rem anente puede reanudar su función,y el adenom a p u ede aparecer en las pruebas gammagráficas com o un área fría o com o u na imagen anular brillante con un área central fría. Puede haber calcificación en el área de hemorragia, q ue p uede ser evidente en la ecografía. Estas calcificaciones son gene­ ralmente m acroscópicas e irregulares,y no se asemejan a las calcifica­ ciones finas y difusas q ue se observan en los cánceres papilares. Las manifestaciones clínicas periféricas de un adenom a tóxico son general­ m ente m ás leves que en la enferm edad de Graves, siendo notable la ausencia d e orbitopatía infiltrativa y miopatía, aunque pueden presen­ tarse manifestaciones cardiovasculares. El nodulo en general es fácil­ m ente visible y a la palpación es liso, bien definido, firme y se mueve li­ bremente al tragar. El resto de la glándula puede ser difícil de palpar

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Tratamiento

A unque m uchos adenom as hiperfuncionantes finalm ente provo­ ca n la aparición d e un hipertiroidism o clínico, algunos lo hacen lentam ente y otros n o lo hacen^“ . Par tanto, el tratam iento d e los pacientes asintom áticos c o n a denom as funcionantes d e b e ser per­ sonalizado. El grado d e supresión de la TSH es u n índice d e la pro­ gresión d e la producción d e h orm ona tiroidea p or el a denom a. Una supresión p o r debajo d e los límites inferiores d e la norm alidad indi­ ca qu e existe hipertiroidism o y que, a excepción d e situaciones po co habituales, d e b e hacerse un tratamiento. Existen dos tipos de tratam iento definitivos: el y odo radiactivo y la cirugía.

Yodo radiactivo En términos de especificidad d e tratamiento,los nódulos funcionantes del tiroides son candidatos ideales del tratamiento con yodo radiactivo. En teoría,la radiación deb e dirígirse casi exclusivamente al tejido afec­ tado. Esto es así porque laTSH está suprimida y el tejido tiroideo sano qu e rodea el nódulo n o capta el yodo radiactivo. Sin embaído, esta su­ presión puede ser incompleta,y una fracción significativa de pacientes qu e reciben desannlla insuficiencia tiroidea. Para un paciente ma­ yor de 18 años c on un nódulo de 5 cm de diámetro o m enor el trata­ m iento con '*'1 es apropiado si el riesgo d e un eventual hipotiroidismo es aceptable p ara el p aciente. Para estas lesiones se adm inistran do­ sis d e yodo radiactivo suficientes para lograr la captación d e 300 a 370 MBq (8 a 10 mCi) en el nódulo a las 24 horas,basada en la recaptación^“ . Debido al hipotiroidismo potencial, es obligatorio realizar un seguimiento prolongada La supresión com pleta d e la TSH con levoti­ roxina exógena (aproximadamente 100 (iUl/d durante 2 sem anas) puede utilizarse en pacientes seleccionados para disminuir la TSH y la captación d e '^'I por el tejido tiroideo normal durante la terapia^’^

Cirugía Los nódulos grandes con síntom as físicos concom itantes son los más fáciles d e tratar con exéresis quirúrgica. La escisión quirúrgica se uti­ liza tam bién en pacientes m enores d e 18 años para evitar la irradia­ ción significativa del tejido perinodular.Los adenom as tóxicos no son hipervascularizados en forma difusa, y por tanto, la preparación preoperatoria c on yodo n o es necesaria. Sin embargo, en los p acien­ tes con tirotoxicosis franca d eb e restablecerse u n estado m etabólico norm al antes d e la cirugía,con un fárm aco antitiroideo.

■ Pruebas de laboratorio

HIPERTIROIDISM O IN D U C ID O POR Y O D O

Los resultados de las p ruebas de laboratorio dependen del estadio en el q u e se encuentre el trastorno. En u n principio, las concentraciones séricas de horm onas tiroideas p u ed en ser normales, con excepción d e u n a supresión límite d e laTSH sérica. Junto c on la realización d e una ecografía p ara descartar la p resencia de nodulos múltiples, este dato ya confirm a ei diagnóstico. Aunque m ás adelante m ediante una gam m agrafía tiroidea p uede m ostrarse la localización del isótopo radiactivo e n el nodulo palpable, esto no ocurre hasta q u e se ha su­ prim ido la secreción d e T^H. Si el nódulo sigue creciendo, ei hi­ pertiroidism o manifiesto se asocia con u na elevación de la concen­ tración sérica d e horm onas tiroideas. Cuando el nódulo es pequeño, ia captación es n orm al,pero la lesión p erm anece funcional cuando se suprim e laTSH c o r levotiroxina exógena, evidenciando su verda­ dera autonom ía. O casionalmente, la concentración sérica d e T, libre es norm al y sólo aum enta en suero el nivel deT j (tirotoxicosis porT,). Raramente, un carcinom a incidental d e tiroides p uede coexistir den­ tro de u n a glándula que presenta un ad en o m a hiperfuncionante, au n q u e los nodulos autónom os m alignos q u e ocasionan hipertiroi­ dism o funcional s o r muy infrecuentes.

La administración de suplementos de yodo en sujetos c on bocio por deficiencia endém ica de yodo puede provocar una enfermedad de Graves inducida por yodo. Esta respuesta, llamada hipertiroidismo indu­ cido por yodo o efecto deJodSosedow , se produce sólo en un a peque­ ña fracción de individuos e n r i e ^ . El término Jod Basedow específi­ cam ente se refiere a la enferm edad de Basedow (Graves) inducida por yodo, pero con frecuencia se utiliza para referirse al hipertiroidismo de cualquier tipo inducido por yodo. Existen dos p atrones principales de alteración tiroidea subyacente^''®. En el primero, especialm ente fre­ cuente en las personas d e edad avanzada,se observa un bocio nodular con zonas de función autónom a no asociado con la presencia en san­ gre d e losTSHRAc propios de la enfermedad d e Graves.En cam bio,en el segundo tipo, observado e n personas m ás jóvenes con bocio difuso, se detectan con frecuencia TSHRAc d e tipo estimulador Estos hallaz­ gos sugieren que el efecto Jod Basedow se aprecia tan sólo en los tiroi­ des en los que la función es independiente de la estimulación de la TSH. Sin embaído, la aparición del efecto Jod Basedow no debe inter­ pretarse com o u na causa del fracaso d e tratamiento de un déficit en­ dém ico de yodo. Aparte d e los muchos otros beneficios que implica

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S e c ció n I I I T iro id e s

realizar u na profilaxis y tratamiento con yodo, a laj^o piazo se observa u na disminución d e la frecuencia d e hipertiroidismo espontáneo aso­ ciado con la aparición de nódulos autónomos^'". El hipertiroidismo inducido por yodo representa tam bién un tras­ torno im portante e n zonas del m undo d o n d e la ingesta e n la dieta es elevada^^lEn las regiones d onde la ingesta de yodo es m oderada,pero no existe un déficit de yodo manifiesto, en pacientes con nódulos tiroi­ deos autónom os los increm entos m oderados de la ingesta d e yodo p ueden inducir la aparición d e hipertiroidismo. Fbr tanto, el m édico d e b e c onocer la posibilidad d e inducir la aparición de un hipertiroi­ dism o si prescribe a los pacientes grandes cantidades de yodo com o las contenidas en expectorantes, m edios de contraste radiológico y fárm acos q u e contengan yodo (p.ej.,am iodarona) povidona yodada y tam bién, en cualquier otro tipo de pacientes que presenten un bocio nodulai^^’’^'^. Puesto q u e el bocio nodular es un trastorno que ha­ bitualm ente afecta a las personas mayores, la inducción del fenóme­ no d e Jod Basedow p uede tener consecuencias graves,ya que el enri­ quecim iento del tiroides con yodo se realiza a veces antes d e la admi­ nistración de '^'1 y, asimismo,retrasa la respuesta a los fármacos antitiroideos- En estos pacientes, las concentraciones séricas d e T, son a veces norm ales,aunque las concentraciones deT^ total yT^ libre están aum entadas y la TSH está suprim ida (tirotoxicosisT^).La prevención d e u na e x acerb ació n a g u d a p u e d e lograrse c o n el tratam iento pre­ vio de los sujetos d e alto riesgo con metimazol o perclorato antes de la exposición y durante varias sem anas posteriores^^^'^’". Aunque el fenómeno de Jod Basedow sólo p u ede producirse cuan­ do el tiroides es parcialmente autónomo, se han descrito casos d e pa­ cientes con hipertiroidismo inducido poryodo en los cuales la función tiroidea era nonmal y que se suprimieron con la suspensión del yodo recuperando el estado eutiroidea En estas circunstancias, el mecanis­ m o por el cual el yodo induce tirotoxlcosis es desconocido. El tratamien­ to de estos pacientes es, en ocasiones,d¡fíciL Incluso tras la intemjpción del yodo exógeno, la captación del por el tiroides puede seguir sien­ do baja y no adecuada para las dosis de yodo radiactivo utilizadas habitualmente. El aum ento del contenido en horm onas tiroideas hace que las tionamidas sean m enos efectivas. En algunos casos, es necesario tra­ tar a estos pacientes durante un largo período de tiempo (6-9 meses) antes d e poder administrar el tratamiento con yodo radiactivo. Sin em­ bargo,si se detecta la existencia de captación p ueden administrarse ya dosis más altas de yodo radiactivo para destnair el tejido tiroideo.

■ A m io d a ro n a Aunque discutible, el fármaco que con mayor frecuencia se asocia con tirotoxlcosis inducida poryodo es la amiodarona,El uso de este fármaco rico en yodo se ha hecho cad a vez más popular debido a su eficacia en ei tratamiento de las arritmias cardíacas graves.El fármaco tiene efectos complejos en el tiroides,aunque la mayoría de los pacientes (aproxima­ damente el 80%) perm anecen eutiroideos^’'. Estructuralmente, la amio­ darona se parece a la (v fig. 106) y el 37% de su peso es yodo.Cada día se liberan 6 mg de yoduro de los 75 mg de yodo presentes en una table­ ta de 200 mg, en comparación con la administración diaria típica de yodo de alrededor d e 150 a 200 ng en Norteamérica. La amiodarona tiene u na semivida de 50 a 60 días y por tanto, perm anece por un largo período de tiempo después de suspender la administración.Además de proporcionar grandes cantidades de yoduro, la am iodarona inhibe la desgodinasa de tipo! y. probablemente,la desgodinasa de tipo 2, y pue­ de com petir con laTj en la unión a los receptores d e hormonas tirciideas. La am iodarona también tiene u n efecto citotóxico directo e n las células tiroideas m ediante la inducción de apoptosis^'^. Además, la car­ ga d e yodo, el fármaco o sus m etabolitos p ueden precipitar una enfer­ medad tiroidea autoinmunitaria en individuos susceptibles.

Manifestaciones clínicas En todos los pacientes q ue reciben este fárm aco sus efectos, particular­ m ente la inhibición de las desgodinasas, ocasionan un aum ento com­

pensatorio d e la secreción d e TSH. Esto aum enta la sérica libre e n el 30 al 50%, mientras q ue las concentraciones d e Tj y TSH perm anecen nomiales después de que se establezca el equilibrio^^lEste patníin es idéntico al q ue se observa en los modelos murínos con baja actividad DI debido a la inactivación d el gen Dio 1 o p or deficiencia genética de D I,y no se debería conhindir con u na tirotoxlcosis en la que la TSH está suprimida^^'^^’. Los efectos patológicos en el tiroides pueden resul­ tar en un hipotiroidismo inducido poryodo (la complicación m ás fre­ cuente en las reglones con suficiente yodo; v. Cap. 12),hipertiroidismo en individuos susceptibles debido al efecto Jod Basedow e n regiones deficientes en yodo, o por tirotoxlcosis debida a un d año de tipo tiroiditis de la glándula tiroidea. El hipertiroidismo y los síndromes seudotlroiditisse han denom inado también com o tirotoxicosis inducida por amio­ darona de tipos 1 y 11, respectivamente^‘''.La tirotoxicosis inducida por amiodarona puede desarrollarse al comienzo de la exposición o incluso después de años de tratamiento. Con frecuencia se manifiesta como un empeoramiento de la enfermedad cardíaca subyacente que fue la indi­ cación para utilizar amiodarona inicialmente- Esta grave complicación puede en ocasiones ser anticipada reconociendo precozmente la dismi­ nución progresiva de laTSH sérica. Fbr tanto, la monltorización de la TSH es una precaución útil, particularmente en áreas deficientes en forma absoluta o relativa de yodo,y permite iniciar la profilaxis con tionamida antes de que aparezcan las manifestaciones clínicas.

Diagnóstico Todos los pacientes con tirotoxicosis inducida por am iodarona pre­ sentarán unaTSH suprim ida,con un grado d e supresión proporcional a la gravedad clínica. La T^ sérica estará aum entada, pero la elevación de la Tj libre será m enor que en el estado tirotóxico típico d ebido al bloqueo de la conversión deT^ aT , por el fármaco. La distinción entre las dos causas d e tirotoxicosis p uede ser im posible de realizar,aunque se han sugerido m uchas estrategias. En N orteamérica,la causa de tirotoxicosis es habitualm ente ia tiroiditis, mientras q u e e n Europa se o b­ serva un patrón mixto entre am bas causas^=‘’^^'*lU na glándula au­ m entada de tam año con hipervascularización en la ecografía Doppler favorece el diagnóstico de hipertiroidismo inducido por yodo, mien­ tras que una glándula de tamafio n orm al,con vascularización normal o reducida, sugiere tiroiditis, pero esto p u ede dar lugar a equivocaclof,es25i.25€ Lo5 valores d e captación son prácticam ente siempre bajos, excepto en las áreas con deficiencias de ingestión d e yodo.

Tratamiento Si es posible, la am iodarona deberia suspenderse. En los pacientes con tiroiditis puede producirse u na resolución espontánea, pero en la ma­ yoría de los pacientes se administra una combinación d e metimazol o carbim azol (d e 20 a 40 m g/día) y prednisolona/prednisona d e 20 a 40 mg/día para cubrir am bas posibilidades diagnósticas^^. La prednisona puede suspenderse después de 4 a 6 semanas, para observar si se ha producido la remisión.En los pacientes con hipertiroidismo inducido por yodo, la administración de perclorato, 500 mg dos veces al día d u­ rante u n a a dos semanas, puede acelerar la resolución de esta altera­ ción, aunque las posibles toxicidades de riñón y m édula ósea impiden su uso a lai^o plazo^=''^'®.En pacientes que perm anecen Inestables o en aquellos con una condición cardíaca que requiere continuar con amiodarona, la cimgía de tiroides puede ser adecuada. Existen opinio­ nes divididas acerca de si la am iodarona puede ser restituida en pa­ cientes que se han recuperado d e u na tiroiditis,aunque la mayoría de los pacientes p erm anecen eutiroideos si esto se realiza^'^’^“ .

HIPERTIROIDISM O DEBIDO A LA SECRECIÓN DE TIRO TRO PINA El exceso d e tirotroplna es una causa muy infrecuente de hlpertiroidismo.Sin embargo,los tumores hipofisaríos tirotropos causan esta patolo­

C a p ítu lo 11 T iro to xico sis

gía y p ueden presentarse com o un síndrom e seudo Graves con bocio difuso y tirotoxicosis significativa. Los estudios de laboratorio que de­ muestran unaTSH detectable en forma inapropiada o incluso unaTSH aum entada e n presencia de síntom as d e tirotoxicosis alertan al m édi­ co de que ésta p uede ser la causa más probable,una vez que se elimina ia posibilidad de errores del laboratorio. Esta enfermedad, que se expo­ ne en profundidad en el Capítulo 8. d ebe diferenciarse de los infre­ cuentes casos d e resistencia hm iliar a ¡a hormona tiroidea

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Resistencia a la h o rm o n a tiro id e a

En algunos pacientes con resistencia familiar a la horm ona tiroidea, d ebida a las m utaciones en la isoforma P del receptor de horm onas ti­ roideas, el mecanism o de retroalimentación hipotálamo-hipofisario es más resistente a los efectos de la horm ona tiroidea que los tejidos peri­ féricos, com o el corazón.que expresan la isoforma a del receptor tiroideo^'-^®®. De esta forma, los pacientes presentan u na apariencia hipertiroidea con taquicardia, nerviosismo y bocio con una libre elevada. Sin embaído, debido a que la hiperproducción de horm ona tiroidea está m ediada por la TSH, la concentración sérica d e TSH es detectable (> 0.1 mUl/1) o incluso elevada inapropiadam ente debido a las altas concentraciones de horm onas tiroideas en el suero. En general, las ma­ nifestaciones no se d eben a u na mayor acción de las hormonas tiroi­ deas sino a una acción inadecuada. Estos pacientes pueden requerir tratamiento con hon n o n a tiroidea o con análogos de horm ona tiroidea y/o bloqueadores de los receptores p-adrenérgicos más que con fárma­ cos antitiroideos (vCap. 12 para una discusión m ás extensa de RTH).El punto critico en estos pacientes es el antecedente familiar debido a que la RTH se hereda con un patrón autonóm ico dominante.

HIPERTIROIDISM O IN D U C ID O POR LA H O R M O N A G O N A D O TR O P IN A C O R IÓ N IC A ■

G e n e ra lid a d e s

La horm ona gonadotropina coriónica es u na glucoproteína con es­ tructura de heterodim ero, com puesta por u n a subunldad a idéntica a la TSH, LH y FSH y u n a unidad específica P similar a la subunidad P d e la TSH. Esta glucoproteína se u ne al receptor hum ano d e TSH con u n a potencia in vitro de alrededor d e 1 U1 d e hCG = 0,7 (jUI de TSH hum ana.C on altas concentraciones,esto p u ed e causar un cuadro de hipertiroidism o caracterizado por b ocio difuso, libre y TSH supri­ mida. Este cuadro se reconoce fácilmente en el último trimestre del em barazo norm al, en el cual ap arece u n a tirotoxicosis gestacional transitoria o un hipertiroidism o leves y fisiológicos (v.Cap. 10).

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Tiro to x ico s is tran sitoria gestacional

Este síndrom e representa u na exageración del aum ento fisiológico d e la estim ulación tiroidea e n el prim er trimestre, asociado con c on­ centraciones elevadas de hCG (100,000 a 200.000 Ul/1), com o suele observarse e n em barazos gem elares,en general asociados con hiperemesis^-^“ . En la m ayoria d e los p acientes el trastorno se autolimita, pero e n raras ocasiones p u ed e ser n ecesario administrar dosis bajas de propiltiouracilo (100 m g/d o m enores) durante algunas sem anas hasta q ue la hCG disminuya espontán eam en te.P uedeser difícil sepa­ rar este síndrom e d e u na enferm edad de Graves en etapa tem prana, y las pruebas d e detección de anticuerpos TSHR pueden ser útiles. Se h a descrito u na rara variante hereditaria d e la tirotoxicosis ges­ tacional en la q u e u n a m utación en el receptor del gen del receptor TSH resulta e n u n a proteína d el receptor con u n a m ayor respuesta a la hC G ^. Estas pacientes desarrollan hipertiroidismo con cad a em ­ barazo d eb id o a las concentraciones séricas fisiológicas d e hCG.

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H ip e rtiro id is m o a sociado c o n tu m o re s trofoblásticos

La hiperfunción tiroidea p uede ir acom pañada de u n a mola hidatiforme, coriocarcinom a o carcinom a em brionario m etastásico d e testículo^'^Estas neoplasias,en particular la m ola hidatiform e,elaboran moléculas hCG giucosiladas en forma diferencial qu e m uestran espe­ cificidad cruzada para unirse a! receptor TSH y p ueden inducir acti­ vidad tiroidea^l Algunas pacientes presentan tirotoxicosis clínica­ m ente franca; pero en general las m anifestaciones clínicas no son m uy prom inentes,con un bocio ausente o m ínimo, a pesar del estado hipertiroideo evidente en los estudios de laboratorio. La concentra­ ción d eT ^ lib rey/odeT jlibreestá aum entadaylaT SH está suprimida. La razón d e esta discordancia entre las m anifestaciones clínicas y los valores de laboratorio se d esconoce, pero p uede ser debida a la rela­ tivamente corta duración de! exceso de h orm onas tiroideas. La posi­ bilidad de u n em barazo m olar deberia considerarse siem pre en una mujer joven c on hipertiroidismo y am enorrea, debido a que la terapia apropiada es el legrado uterino.

TIROTOXICOSIS TRANSITORIA ■ G e n e ra lid a d e s Como se m encionó al inicio de este capítulo, la tirotoxicosis transitoria debe diferenciarse del hipertiroidismo sostenido d e la enferm edad de Graves y d e otras causas de hipertircñdismo. La tirotoxicosis transitoria se p roduce por la rotura d e células tiroideas,y los síntom as d e hiper­ tiroidismo son d e com ienzo brusco y de corta duración.Este proceso se c ontinúa con la norm alización d e la función tirciidea o c o n el d e­ sarrollo d e u na insuficiencia tiroidea transitoria o perm anente.La ex­ posición en este capítulo se enfoca en la tirolditls com o la causa más frecuente d e tinDtoxicosis,y esta alteración se explica con mayor deta­ lle en el Capítulo 12 d ebido a que la enfermedad de Hashimoto causa co n mayor frecuencia hipotiroidismo d espués de u n a fase d e hiperti­ roidismo transitorio. Fbr desgracia, la tirotoxicosis transitoria tiene una nom enclatura confusa q ue p u ede clarificarse com o sigue: 1. Las formas autoinm unitarias Qiroiditis de H ashim oto),con fre­ c uencia no presentan síntom as locales ni signos d e inflama­ ción tiroidea, por lo que se las d enom ina c o n los térm inos tiroiditis silente o indolora, o tam bién com o tiroiditis ¡infocítica o «Hashitoxicosis», p eio tam bién se pueden presentar c on in­ flam ación del tiroides. 2. En la form a d e tiroiditis posviral (tam bién den o m in ad a tiroi­ ditis Sübaguda,de Quervain,o granulomatosa) la inflam ación tiroidea suele ser el síntom a más im portante. 3. La tiroiditis a guda debida a infecciones bacterianas o fúngicas raram ente va acom p a ñ ad a de tirotoxicosis.y predom inan los síntom as locales (v.Cap. 12). 4. La tiroiditis tam bién p uede se r inducida p or fárm acos,siendo la am iodarona el agente ofensivo más frecuente; tam bién p uede producirse por litio y quizá por algunas d e las nuevas pequeñas m oléculas inhibidoras d e las cinasas (sunitinib)^^“. T iro to x ic o sis tra n sito ria d e b id a a u n a tir o id itis a u to in m u n o ló g ic a (H a sh im o to ) Como se describió anteriormente, la tiroiditis de Hashimoto causa dos tipos de síndrom es transitorios asociados c on la tirotoxicosis. El más frecuente es la forma indolora, en la cual predom inan los síntomas de tirotoxicosis, generalm ente leves. La forma m enos frecuente de pre­ sentación es do/orosa, probablem ente secundaria a un com ienzo más agudo. La histopatología en estos pacientes con tiroiditis m uestra una infiltración linfocítica difusa o localizada, q u e varía en los grados de fibrosis.y con disrupción d e la estructura folicular (fig. 11-15).

S e c c ió n I I I T iroide s

Figura 11-15 ■ Tiroiditis linfocítica en un paciente con tirotoxicosis transitoria (tiroiditis indolora) secundaria a tiroiditis autoinmunitaria (en­ fermedad de Hashimoto). Obsérvese la invasión difusa linfocítica del tejido, incluso en el epitelio folicular, y la pérdida de folículos, {Cortesía de la Dra. Vania Nosé, Brigham and W omen's Hospital, Boston, MA.)

Tirotoxicosis indolora por tiroiditis autoinmunitaria Esta presentación p u ed e producirse en el m om ento posparto o es­ pontáneam ente. La tiroiditis posparto es el ejem plo m ás frecuente y su fisiopatología, el refuerzo posparto de la autoinm unidad dirigida frente al tiroides,es similar a la exacerbación posparto d e la enferme­ dad d e Graves (v«Enferm edad de G ravasen el período posparto»).La incidencia de tiroiditis posparto varía, pero p u ed e a parecer hasta en el 10% de las m ujeres y e r m ás del 30% de las q u e p resentan autoanticuerposTPO positivos, y en u n a fracción mayor en pacientes con diabetes mellitus d e tipo P '. En las m ujeres con anticuerpos TPO antes del p arto.se recom ienda evaluar la función tiroidea a los 3,6 y 12 m eses d el parto. Como se p u ede esperar, existe u na fuerte asocia­ ción con los haplotipos HLADR3 y HLADR5 q u e se asocian co n en­ ferm edad tiroidea autoinmunitaria^^. La lirotoxicosis por tiroiditis autoinmunitaria tiene las mismas características q ue la tiroiditis pospar­ to,y se observa en los pacientes antes del desarrollo d e una enferme­ d ad clásica d e Hashimoto y antes del com ienzo del hipotiroidismo.

Tirotoxicosis por tiroiditis autoinmunitaria dolorosa En raras situaciones, los p acien tes p u e d e n p resen tar dolor local en la zona tiroidea. Estos episodios d olorosos p u e d e n ser unilaterales, y p u e d e n ser recurrentes hasta q u e la g lándula tiroidea se destruye com pletam ente p o r el p roceso d e la enferm edad.

■ Manifestaciones clínicas de la tirotoxicosis autoinmunitaria transitoria Más del 75% d e los pacientes son mujeres q ue se presentan c on sínto­ m as de tirotoxicosis de com ienzo agudo, habitualm ente nerviosismo, palpitaciones e irritabilidad, pudiendo incluso m encionar c on preci­ sión el m om ento e n el que com enzaron los síntomas. En el síndrome posparto, los síntom as se presentan entre losS a 6 meses del parto, pero pueden ser leves y pasar por alto entre la multitud d e eventos que im­ plica la atención d e un recién nacido. Después de u no a dos meses, los síntom as de tirotoxicidad desaparecen y a m enudo,son r por síntom as sugestivos de hipotiroidismo (fig. 11-16).

Figura 11-16 ■ Esquema de la evolución característica de la tiroiditis cró­ nica con tirotoxicosis transitoria. La duración de cada fase es variable y algunos pacientes no presentan una fase hipertiroidea o hipotiroidea per­ ceptible. [De: Woolf PD. Transient painless thyroiditis with hyperthyroidism: a variantof lymphocitic thyroiditis? Endocr Rev 1980;1:411-420.)

En un núm ero significativo d e pacientes e n el m om ento pospar­ to, la fase tirotóxica es tan leve que p uede pasar d esapercibida y la paciente se presenta tiem po después del parto con síntom as d e hi­ potiroidismo- El exam en físico m uestra signos de tirotoxicosis leve, siendo la taquicardia el más frecuente,sin signos oftálm icos especí­ ficos ni d e rm a to p a tía a so c ia d a co n la en fe rm e d a d d e Graves. La glándula tiroidea es d e tam año n orm al,pero p uede ser firme si la enferm edad de Hashim oto es crónica.

Diagnóstico Habitualmente, la tirotoxicosis es leve y se refleja en el grado d e supre­ sión de laISH y en la elevación d e laT^ libre en suero.Es característico encontrar aum entos significativos d e los anticuerpos anti-TPO. Las ma­ nifestaciones sistémicas d e inflamación están ausentes,y la eritrosedim entación es normal o cercana a la normalidad, pero la ecografía puede poner en evidencia la heterogeneidad de una glándula inflamada.Si basándose en la clínica no se puede descartar un hipertiroidismo verdadero, debería solicitarse u na captación d e yodo radiactivo, a me­ nos que la paciente esté am am antando. La disminución clásicamente observada en la captación se d eb e en parte a la supresión d e la secre­ ción de TSH por retroalimentación, pero tam bién a la destrucción de células tiroideas foliculares. La tendencia a evolucionar a un estado hipotiroideo no es sorprendente si se tiene en cuenta la im portante depleción de tiroglobulina,que se utiliza para generar tiroxina y que no es reem plazada por las células disfuncionales.

Evolución La duración de la fase tirotóxica, clásicam ente no tan grave com o para requerir tratamiento, dura de u no a dos meses. Cerca de la mi­ tad d e los p acientes retornan a la fase eutiroidea y p erm anecen es­ tables a corto plazo. En la otra mitad se p uede desarrollar una fase hipotiroidea qu e p uede durar de 2 a 9 meses. En la mayoría d e los casos se observa u n retorno al estado eutiroideo norm al, pero algu­ nos p acientes desarrollan hipotiroidismo perm anente algunos años después^^^^ Cerca de un tercio de los casos desarrollan bocio, habi­ tualm ente con persistencia d e a utoanticuerpos antitiroideos en sue­ ro. La secuela opuesta.la recurrencia de tirotoxicosis,también p uede producirse algunos meses o años después de restaurar el estado eutiroideo y en particular, después d e un embarazo.

Tratamiento Durante la fase tirotóxica p uede s e r necesario aliviar las m anifesta­ ciones periféricas m ediante el uso d e p-bloqueadores. La adm inis­

C a p ítu lo 11 T iro to xico sis

tración d e p rednisona (20 m g/d) p u ed e dism inuir la duración de esta fase, pero su adm inistración h abitualm ente sólo es necesaria e n presencia d e la form a d olorosa d e la enferm edad.Si la fase hipotiroidea es leve y corta, e s posible q u e tam p o co requiera tratam ien­ to. En caso de requerir tratam iento co n levotiroxina, ésta debería retirarse en forma lenta en los 6 m eses posteriores, ya q u e el hipotiroidism o no suele ser perm anente.

T iro id itis subaguda La tiroiditis subaguda (tam bién d enom inada tiroiditis granulomatosa, de células gigantes o d e Queruain) se atribuye directa o indirectam en­ te a u n a infección vírica de la glándula,y habitualm ente está precedi­ d a de u na infección vírica de las vías respiratorias.En las latitudes del norte tiene tendencia a ap arecer durante la primavera, con predom i­ nio e n las m ujeres jóvenes. Se h a involucrado al virus d e las paperas y tam bién a los virus coxsackie, influenza, echovirus y adenovirus. Durante la fase aguda de la enferm edad, los anticuerpos anti-TPO p u ed en estar presentes, au n q u e algunos pacientes pueden m antener alguna evidencia d e tiroiditis autoinm unitaria durante varios años. Unos poco s de estos casos desarrollarán eventualm ente enferm edad tiroidea autoinm unitaria. La tiroiditis su b a g u d a es p oco frecuente, y los casos leves p u ed en confundirse con faringitis.

Anatomía patológica Los c am bios histológicos son diferentes a los d e la e nferm edad de Hashim oto.Se encuen tran lesiones con u n a distribución p archeada q u e varían en su estado d e desarrollo entre las diferentes áreas. Los folículos afectados presentan u n infiltrado c o n predom inio d e célu­ las m ononucleares. y m uestran d isrupción d e epitelio, pérdida par­ cial o com pleta d e coloide y fragm entación y duplicación de la m em brana basal (fig. 11-17). Hasta aquí, las características histopatológicas podrían recordar a la enferm edad d e Hashimoto.Una caracteristica particulares la lesión folicular bien desarrollada, q ue consiste en un núcleo d e coloide ro­ d ead o por células gigantes multinucleadas,de d onde procede el nom ­ bre d e tiroiditis de células giganles.El coloide p uede encontrarse en el intersticio o e n las células gigantes. Los cam bios foliculares progresan form ando granulom as con grados variables d e fibrcisis interfolicular y reacción inflamatoria intersticial. Cuando la enferm edad se resuelve, se restituye u na apariencia histológica esencialm ente normal.

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Fisiopatología La apoptosis del epitelio foliculary la pérdida de la integridad folicular son los eventos prim arios d e la fisiopatología. Se liberan tiroglobulina,T^ y fragmentos d e tiroglobulina yodada e n la circulación.a m enu­ do en cantidades suflcientes para elevar la concentración sérica de tiroglobulinay deT^ libre produciendo tirotoxicosis clínica y supresión de la secreción de TSH. Como resultado, la captación d e yodo radiactivo disminuye, y se interrumpe la síntesis d e hormonas. En las fases poste­ riores de la enferm edad,cuando ya se han consum ido los depósitos de horm ona preform ada,las concentraciones séricas deT^y disminu­ yen, en ocasiones a niveles hipotíroideos,y la TSH sérica aumenta, en general a niveles similares a los d e la tiroiditis silente (fig. 11-18). Cuando la enferm edad se resuelve, la captación de yodo radiacti­ vo p u ede continuar más alta d e lo norm al hasta qu e los depósitos de horm ona se rellenan otra vez. Fmalmente, cuando se reanuda la se­ creción d e horm ona.las concentraciones séricas deTj y aum entan y la TSH disminuye a valores normales.

Cuadro clínico La forma de presentación habitual es la d e dolor e n la región de la glándula tiroidea,de aparición súbita o gradual,con o sin flebre.El do­ lor, que aum enta al girar la cabeza o tragar.se refleja de forma caracte­ rística al oído, la mandflDula o el occipucio, lo q ue p uede confundirse con un dolor procedente d e estas áreas. La ausencia de dolor no exclu­ ye el diagnóstico, debido a que existen tiroiditis subagudas indoloras demostradas por biopsias y deben distinguirse de la tiroiditis autoin­ munitaria aguda. Los pacientes p ueden presentar ronquera o disfagia, palpitaciones, nerviosismo o astenia. La astenia puede ser extrema, y sugiere un com ponente sistémico,considerando la naturaleza localiza­ da de la enfermedad. Aunque las manifestaciones agudas se observan en los casos graves, en la enferm edad leve los síntomas habitualmente están presentes durante meses, pero p ueden pasar desapercibidos. A la palpación, la parte flnal del tiroides se palpa agrandada en grado ligero a moderado, firme, a m enudo nodular, y habitualmente exquisitamente sensible, con una afectación mayor en un lóbulo que en el o tra De hecho, los síntomas p ueden ser verdaderamente unilate­ rales. La piel qu e la cubre puede estar tibia y eritematosa. Ocasional­ mente, el sitio de m áximo compromiso cam bia de lugar a otras partes de la glándula en pocas semanas. La enfermedad habitualmente se resuelve e n pocos meses, sin producir deficiencia d e la función tiroi­ dea e n el 90% de los pacientes. En casos infrecuentes, la enferm edad persiste con episodios repetidos d e exacerbaciones a lo lat^o d e mu­ chos meses,y en ocasiones,el hipoüroidismo e sel resultado final.

Diagnóstico

Figura 11-17 ■ Tiroiditis subaguda (vírica o posvírica). Invasión neutrofílica difusa con destrucción activa de los folículos y presencia de una célula multinucleada. Se observa fibrosis y desaparición casi completa de los folículos. (Cortesía de la Dra. Vania Nosé, Brigham and W omen's Hospital, Boston, MA.)

Los hallazgos de laboratorio varían c on la fase d e la enferm edad.Durante la fase activa, la eritrosedim entación está aum entada, a m enu­ do m uy alta (> 100 m m /h).D ehecho,el diagnóstico es difícil de m an­ tener si la eritrosedim entación es normal. El recuento de glóbulos blancos es normal o, com o mucho, m oderadam ente elevado. El nivel de tiroglobulina sérica es clásicamente alto, en paralelo con el grado de destrucción tiroidea. La tiroiditis subaguda d eb e diferenciarse de la degeneración hem orrágica a guda d e un nodulo tiroideo preexistente, de la enferm e­ dad d e H ashimoto recurrente dolorosa (v anteriorm ente), de la tiroi­ ditis aguda piogénica o fúngica y raramente, d e una neoplasia tiroidea maligna con nodulos dolorosos. Las exacerbaciones agudas dolorosas de la enferm edad de H ashimoto p ueden ser difíciles de distinguir de la tiroiditis subaguda. La ausencia de elevación de la eritrosedi­ m entación y los títulos altos d e autoanticuerpos antitiroideos sugie­ ren fuertem ente el diagnóstico de enferm edad de Hashimoto. La tiroi­ ditis piogénica aguda p uede distinguirse por la p resencia d e un foco séptico en otro lugar, u n a mayor inflamación en los tejidos adyacen­ tes al tiroides y por un a mayor leucocitosis y fiebre (v Cap. 12). La captación d e yodo radiactivo y la función tiroidea h abitualm ente se encuentran dentro d e parám etros norm ales e n la tiroiditis piogénica

S e c c ió n I I I T iro id e s

600 500 400 300

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10

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aguda. Raramente, un c án cer infiltrante disem inado de tiroides pue­ de presentarse con u n a forma clínica y d e laboratorio casi indistin­ guible d e u na tiroiditis subaguda™ . Si se sospecha este cuadro, debe realizarse u na ecografía y u n a aspiración c on aguja fina.

Figura11-18 ■ Función tiroidea en un pacien­ te durante la evolución de una tiroiditis de De Quervain (subaguda). Durante la fase tirotóxica (días 10 -2 0 ), la concentración sérica de tiroglobulina (Tg) era alta, el índice de tiroxina libre (FTI) también estaba aumentado y la tirotropina (TSH) estaba suprimida. La velocidad de sedi­ mentación globular era de 86 mm/h y la capta­ ción tiroidea de yodo radiactivo era del 2%. La concentración de Tg y de FTI disminuyeron de forma paralela. Durante la fase de hipotiroidismo (días 30-63), momento en que el FTI era inferior a lo normal, el nivel sérico de Tg au­ mentó de forma transitoria y paralelamente al aumento del nivel sérico de la TSH. Todos los parámetros de la función tiroidea eran ya nor­ males el día 150, a los 5 meses del inicio de los síntomas. (De: DeGroot L), Larsen PR, Hennemann G [eds]. Acute and subacute thyroiditis. En: TheTTiyroid and Its Diseases, 6 ‘ ed. Nueva York, Churchill Livingstone, 1996, p 705.)

OTRAS CAUSAS DE TIROTOXICOSIS ASOCIADAS C O N U N A BA|A CAPTACIÓN DE Y O D O RADIACTIVO

Tratamiento En los casos leves los síntom as p u e d e n controlarse c o n aspirina o fárm acos antiinflam atorios n o esteroideos q u e inhiben la ciclooxigenasa-2 (C0X-2).En c aso d e d olor grave, la ú n ica solución para las m olestias extrem as es la adm inistración d e g lu cocorticoides (p.ej., p rednisona hasta 40 m g/día). P uede s e r necesario adm inistrar este fárm aco d uran te varios m eses, p ara su spenderlo posteriorm ente de form a gradual. Si la TSH no está suprim ida, el tratam iento con levotiroxina p u e d e dism inuir el tam añ o d e !a glándula, aliviando la pre­ sión del tiroides sobre la cápsula. La TSH es n ecesaria para la rege­ neración d e las células tiroideas, p o r lo q u e la levotiroxina d ebería dism inuirse c u a n d o m ejoran los síntom as.

■ Tiroiditis asociadas con fármacos La tiroiditis secundaria a la administración de fárm acos es u na com ­ plicación infrecuente. La am iodarona es la excepción m ás im portan­ te, com o se indicó anteriorm ente. La mayoría de los casos d e tiroiditis asociadas con agentes terapéuticos p arecen ser debidos a la exacer­ bación de una enferm edad autoinm unitaria subyacente inducida p or los fármacos. Esto es entendible para aquellos fárm acos que se administran específicam ente para m odificar el sistem a inmunitario, com o interleucina-2. interferón-a o factor estim ulante de colonias granulocíticas m acrofágicas (GM-CSfO,que p ueden precipitar una ti­ roiditis silente^'''. También se h a descrito tiroiditis con el litio y co n el agonista de la horm ona liberadora d e gonadotropina (GnRH) leuproüda, au n q u e la fisiopatología todavía no está adarada^^'^^^ H em os o b servado recientem ente u n a form a previam ente no descrita d e tiroiditis aso ciad a al tratam iento de tum ores estrom ales gastrointestinales con sunitirib. El sunitinib e s un inhibidor de la cinasa contra varias d ian as,y se utiliza p ara los tum ores estrom ales gastrointestinales y p ara el carcin o m a de células renales. La tiroidi­ tis s e presenta co m o u n a enferm edad subaguda. con supresión de la TSH co m o la principal m anifestación d e la fase inicial, qu e pro­ gresa a la d estrucción d e to d a la g lándula m ed ian te un m ecanism o aún no aclarado.A unque el im atinib se h a a sociado c on un aum en­ to d e los requerim ientos d e levotiroxina e n pacientes c on hipotiroidism o (d e forma sim ilar a los efectos de la fenitoína y la rifampicin a),esto s c am bios son in dependientes d e la función tlroidea” ^

■ Generalidades A dem ás d e las tiroiditis subaguda y silente, existen varias entidades qu e d eb e ría n c o n sid e rarse en los p a c ie n te s co n tirotoxicosis en los q u e la g lándula tiroides n o se palpa o no se e n cuentra agrandada.y d o n d e los hallazgos bioquím icos d e tirotoxicosis van a com pa­ ñados d e u n a b aja c aptación de yodo radiactivo.

■ Tirotoxicosis facticia La tirotoxicosis qu e resulta d e la ingestión, generalm ente crónica, de grandes cantidades d e horm ona tiroidea aparece habitualm ente en individuos co n e nferm edad psiquiátrica subyacente, en especial personal param édico qu e tiene acceso a horm ona tiroidea, o en pacientes que tenían prescrita horm ona tiroidea en el pasado. Ge­ neralm ente, el paciente sabe qu e está tom ando horm ona tiroidea, pero p u e d e negarlo rotundam ente. En otras ocasiones, el paciente recibe sin saberlo grandes cantidades de horm ona tiroidea o de otra sustancia tiroactiva com o parte de un régim en de reducción de peso.Algunos productos «naturales» p ara bajar peso declaran no co ntener horm ona, a u n q u e realm ente la contienen. Los síntom as son los característicos d e la tirotoxicosis,y p ueden ser graves. En ausencia de enferm edad tiroidea preexistente, el diagnóstico se establece p or la com binación d e las manifestaciones tirotóxicas y la atrofia e hipofunción tiroidea. La oftalmopatía infiltrativa nunca está presente, pero p ueden a parecer retracción palpebral, m irada fija y otros signos «tirotóxicos», LaTSH está suprim ida,y la concentración sérica deT^ está a u m e n ta d a .a m enos q u e el pac ie n te e sté tom an­ do Tj, en cuyo caso la T^ se encontrará c o n valores inferiores a los normales. En todos los casos, las concentraciones de Tj están aum en­ tadas, La hipofunción d e la glándula tiroides se evidencia p or un va­ lor subnorm al d e la prueba de captación de yodo. La presencia d e un valor sérico d e Tg bajo, más q u e un valor elevado d e Tg es u n a clara indicación d e q ue la tirotoxicosis resulta d e la administración exógena d e h orm ona, más q u e d e la hiperfunción tiroidea. Esta a lteración p u e d e co n fundirse co n o tras v ariedades d e ti­ rotoxicosis aso c iad as co n u n a ca p ta c ió n m ás ba ja d e lo norm al y a u sencia d e bocio, incluyendo la tiroiditis silente, tejido tiroideo

C a p ítu lo 11 T iro to xico sis

377

ectó p ico y carcin o m a folicular m etastásico hiperfuncionante. Las do s últim as entidades p u ed en distinguirse p or la dem ostración de uno o m ás focos ectópicos m ediante u n a gammagrafía c o n yodo radiactivo o p o r la presencia d e concen traciones norm ales o altas d e Tg. La diferenciación de la tiroiditis silente p u e d e ser difícil. La presencia de an ticuerpos anti-TPO orienta a u n a tiroiditis autoinm unitaria indolora, mientras que un tiroides firme y síntom as de p o c o tiem po o rientan a u na variante indolora de tiroiditis subaguda. El tratam iento d e la tirotoxicosis facticia consiste en suspender la m edicación cau san te del proceso. A m enudo se requiere una evaluación psiquiátrica.

supresiva de la TSH, y p u ed e ser necesario discontinuar este trata­ miento. Aun así, la TSH p u ed e p erm anecer suprim ida y !a co n cen ­ tración de T^ aum entada- El tratam iento de esta enferm edad es el tratam iento del carcinom a tiroideo descrito e r el Capítulo 13. En pacientes co n tirotoxicosis deb id a a tum or metastásico, la tiroglobulina sérica está ligeram ente elevada, lo cual indica que la tirotoxico­ sis está c au sada por tejido tiroideo localizado fuera del cuello-En la captación d e yodo radiactivo durante la fase tirotóxica se observa ausencia de la captación e n el cuello, de b id o a la supresión d e la TSH, aun cu an d o existe el tiroides.

Tirotoxicosis por hamburguesas

HIPERTIROIDISM O SUBCLINICO (LEVE)

Una forma inusual d e tirotoxicosis ex ó gena se o bservó e n parte del Medio Oeste d e Estados Unidos en 1984 y 1985. La causa fue la in­ clusión d e grandes can tid ad es d e tiroides bovina en la pasta para preparar las ham burguesas^’^ C u ando se m odificaron las prácticas d e elaboración esta presentación desapareció. Sin em bargo, d eb e­ ría considerarse c o m o u n a rem ota posibilidad, en e special si el m é­ dico s e enfrenta a u n a epidem ia de tirotoxicosis exógena.

■

Tiro to x ico s is d e b id a a tejido e xtra tiro id eo

Estruma ovárico En el 5 al 10% d e los teratom as ováricos se p uede encontrar tejido tiroideo y, en ocasiones, estos focos son hiperiuncionales^’"'^™. Entre el 5 al 10% estos tum ores son bilaterales. La tirotoxicosis es infrecuen te,y se p resenta en el 8 al 10% d e todos los pacientes.Raram ente, pacien tes hom bres con tum ores d e células germ inales pueden desarrollar hipertiroidism o in ducido p o r hCG™ M a n if e s ta c io n e s c lín ic a s Los pacientes p resentan g rados variables d e tirotoxicosis,no tienen b o cio y, generalm ente, p resentan síntom as abdom inales bajos, co m o dolo r o ia palp ació n d e u n a m asa. En casos infrecuentes p u e d e observarse ascitis. Los estudios d e laboratorio m uestran una TSH d ism in u id a,au m en to variable d e libre y un a captación baja. La tiroglobulina p u e d e estar au m en tad a, en particular si el teratom a es m aligno y h a m etastatizado al p eritoneo. Una TC o RM abdo­ minal p u e d e dem o strar u n a o varias m asas m ultiloculares a nivel de! ovario-R aram ente,el e strum a ovárico va a co m p añ a d o d e enfer­ m ed ad de Graveé®'’. T ra ta m ie n to El p acien te d eb ería llevarse al eutiroidism o si la tirotoxicosis e s im­ portante, y posteriorm ente extraer el o los ovarios im plicados. El yodo radiactivo terapéutico p u ed e ser n ecesario p ara tratar la enfer­ m edad m etastásica desp u és d e la ablación d e la glándula tiroidea ro rm a P ''^ “ .

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C a rc in o m a tiro id e o m etastásico

En gen erad lo s carcinom as tiroideos están form ados por tejido po­ b rem ente funcional. En ocasiones, los carcinom as tiroideos tienen u na función suficiente que, en co m b in ació n co n la m asa total de las m etástasis,resulta en u n a elevación sérica de laT^ o laT ,. Clási­ cam ente, esta form a d e p resentación e s com o u n a com plicación de u n a lesión previam ente d iagnosticada (v. Cap. 13)^“ . Los síntom as d e tirotoxicosis p u ed en variar,y la e n ferm edad m etastásica es habi­ tu alm ente obvia en los estudios radiológicos. En ocasiones, la pre­ sentación p u e d e s e r confusa si el p acien te está recibiendo terapia

■

D e fin ic ió n

Como se m encionó en e! Capítulo 10, la d isponibilidad de análisis sensibles p ara TSH ha perm itido reconocer el síndrom e d e tirotoxi­ cosis subclínica, en el cual n o se encuentran signos ni síntom as d e tirotoxicosis, pero los valores de TSH son subnorm ales, a pesar de concentraciones norm ales de horm ona tiroidea sérica. A unque el térm ino es probablem ente confuso, ya qu e la definición se realiza por las características bioquím icas, todos los endocrínólogos tienen idea d e q u é significa. De todos m odos, aú n no está claro si el h echo de qu e un paciente s ea clasificado c om o portador d e tirotoxicosis subclínica se d e b e a nuestra c apacidad de d etectar evidencia fisio­ lógica d e un exceso de horm ona tiroidea e n un a b ase crónica me­ nos sensible que nuestra capacidad de m edir la TSH. Esto adem ás se com plica d eb id o a q ue el eje hipotálam o-hipofisarío e s sensible a las horm onas sérícas T^ y Tj, mientras que los tejidos periféricos, com o el corazón,son sensibles a Tj (v Cap. 10)^®^-^^.Es fácil de asu­ mir, d ad o el intervalo norm al am plio de las concentraciones de horm o n as tiroideas libres, q u e u n individuo c o n un um bral bajo d e T , p a ra estim ular la sec rec ió n d e TSH e n el q u e la co n ce n tra­ ción de T^ aum enta un 50%, pero q u e p e rm anece en un nivel nor­ mal, presentará u n a dism inución d e la TSH. De hecho, en pacientes co n hipotiroidism o primario, pero con concentración norm al de TSH, p equeñas c antidades a dicionales d e levotiroxina dism inuirán la TSH por d ebajo d e lo norm al sin aum entar el valor d e por e n­ cim a d e lo n o r m a P . Pbr otro lado, en los clásicos estudios d e Fram ingham , en la población m ayor d e 60 años, la incidencia acum u­ lada d e fibrilación articular en los siguientes 10 años fue del 28% en individuos c on u n a concentración sérica d e TSH d e 0,1 mUI/1 o m e­ nos, mientras qu e en individuos c o n TSH d e 0,1 a 0,4 mUi/1 la tasa d e fibrilación fue de sólo del 11%. Esta incidencia es sólo ligera­ m ente superior a la d e la p oblación general'°-^“ . Otros estudios h an m ostrado resultados similares^®^’^*®. La densidad ó sea es otro objetivo d e estos estudios debido a que se c o n o ce b ien q ue el exceso d e horm ona tiroidea causa u n a resor­ ción del hueso corticalV arios estudios h an dem ostrado u n a m enor densidad ósea e n pacientes con tirotoxicosis subclínica, au n q u e en otros no^®. Estos resultados ilustran lo com plejo que p u ede ser el térm ino subclínico, debido a que, p o r definición, estos p acientes no deberían presentar alteraciones clínicas asociadas con la tirotoxi­ cosis^'*®. Por ello, los a utores prefieren el térm ino «leve». Es muy interesante que esta p atología sea m ucho m ás frecuente q u e la tirotoxicosis franca (0,7% de la población en NHANESlll),y tiene grandes im plicaciones con respecto al coste del diagnóstico, el tratam iento y el seguim iento^.En general,la norm alización d e la función tiroidea en la m ujer posm enopáusica c on tirotoxicosis sub­ clínica parece m ejorar la densidad ósea y ciertos aspectos d e la función c a rd io v a sc u la r^ ^ . Estos datos podrían favorecer el trata­ m iento e n la población adulta, pero por desgracia no existen estu­ dios grandes, aleatorios, a largo plazo, que perm itan tom ar decisio'a e videncia o evaluar el riesgo/beneficio.

S e c c ió n I I I T iroide s

D iagnóstico El diagnóstico de tirotoxicosis subclínica requiere varias pruebas, con m eses d e separación, q ue d em uestren d e form a repetida valores deTSH p o r d e b a jo del valo r n o rm a l.c o n c o n c e n tra cio n es n orm a­ les de h orm onas tiroideas libres.Varios estudios m uestran q u e laTSH suprim ida p u ed e norm alizarse esp ontáneam ente a lo lai^o de los años,en particular en los individuos sin b ocio nodular2**®^.Como en las otras tirotoxicosis, existen do s fuentes d e exceso de horm ona ti­ roidea: en d ó g en a y exógena. En un estudio d e m ás d e 25.000 indivi­ duos q u e consultaron a la ferias d e la salud, en Colorado, el 58% de los q u e tenían u n a TSH inferior a 0,3 mUl/1 estaban recibiendo hor­ m onas tiroideas^^lSi este valor d e TSH no es intenciona! para el tra­ tam iento de un carcinom a tiroideo persistente, p u ede tratarse fácil­ m ente m ediante u n a monitorizacíón m ás c u idadosa de la dosis d e levotiroxina, usando las co n centraciones séricas d e TSH. La tirotoxi­ cosis subclínica endógena tiene las mismas causas q ue la tirotoxicosis franca (v secciones anteriores). En la población mayor d e 60 años, el bocio m ultinodular e s u n a causa m ucho m ás frecuente de tirotoxicosis q u e e n los individuos jóvenes.

Tratamiento No hay suficientes datos q u e perm itan establecer si los individuos con concen tracio n es séricas deTSH superiores a 0,1 mUÍ/1 se b ene­ ficiarán de recibir tra ta m ie n to ^. Al to m ar la decisión de tratar o no tratar a un individuo con u n a concentración deTSH persistentem en­ te po r debajo d e 0.1 mUl/1 (co n h orm onas tiroideas libres norm ales) debería evaluarse si el p aciente presenta condiciones qu e se benefi­ ciarían d e este tratam iento (tabla 11-7),y tam bién cóm o determ inar la causa. En los ancianos, la osteoporosis p o sm enopáusica y varias enferm edades cardíacas son las principales indicaciones para las q u e deb ería considerarse el tratamiento. La infertilidad o las altera­ ciones m enstruales son im portantes en las m ujeres jóvenes.

TABLA 11-7 INDICACIONES PARA TRATAR EL HIPERTIROIDISMO SUBCLÍNICO PERSISTENTE Osteoporosis posmenopáusica Enfermedad valvular reumática con dilatación de la aurícula derecha o con fibrilación auricular Fibrilación auricular d e reciente comienzo o arritmias cardíacas recurrentes Insuficiencia cardíaca congestiva Angina de pecho Infertilidad o alteraciones menstruales Síntomas Inespecíficos, como fatiga, nerviosismo, depresión o alteraciones gastrointestinales, especialmente en pacientes mayores de 60 años (considerar una prueba terapéutica)

La identificación d e la causa de hipeitiroidism o perm ite evaluar los posibles riesgos del tratamiento. En un extrem o,el tratam iento d e la enferm edad de Graves leve co n yodo radiactívo generalm ente causa hipotiroidismo, m ientras que esto no ocurre en los pacientes con bocio tóxico multinodular RDr ello,en un paciente asintomático con enferm edad de Graves, u n a o pción posible e s la m onitorizacíón pe­ riódica duran te varios años a la espera d e u n a remisión espontá­ n e a ^ . Fbr otro lado, los p acientes co n tirotoxicosis subclínica debido a un b ocio nodular tóxico o un a d en o m a h iperfuncionante solitario pued en tratarse con u na sola dosis d e yodo radiactivo, con un bajo riesgo d e hipotiroidism o posterior. Como siem pre, la indicación del tratamiento, sus riesgos y sus beneficios, d eberían discutirse co n el paciente y h abría q ue guiarse p o r el sentido co m ú n y n o p or el sim­ ple principio d e tratar u n a p ru eb a d e laboratorio alterada” ’-^*.

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CAPITULO 12

HIPOTIROIDISMO Y TIROIDITIS Cregory A. Brent, P. Reed Larsen Terry F. Davies

Y

I Hipotiroidismo, 385 I Presentación clínica, 386 I Cuadro clínico actual, 392 I Valoración de laboratorio, 393 I Clasificación, 395 I Tratamiento, 405 I Aspectos especiales del hipotiroidismo, 409 I Enfermedad cardíaca y tratamiento con hormonas tiroideas, 410 I Cribado sistemático del hipotiroidismo primario, 410 I Coma mixedematoso, 411 I Tiroiditis, 411 I Tiroiditis aguda infecciosa, 412 I Tiroiditis de Riedel, 413 I Miscelánea de causas, 413

HIP O TIR O ID ISM O La característica principal del estado clínico denom inado hipotiroi­ dism o es la reducción de la producción de horm onas tiro id ea s'l Se describe com o hipotiroidismo primario a la pérdida o destrucción p erm anente de la glándula tiroidea p o r procesos com o la destruc­ ción autoinm unitaria o el d añ o p o r radiación (tabla 12-1), El hipotirciidismo p o r reducción transitoria o progresiva d e la biosíntesis de h orm onas se asocia clásicam ente con u n agrandam iento com pensa­ torio d e la glándula-El hipotiroidism o central o secundario.debido a la estim ulación insuficiente de u n a glándula normal, es el resultado de una enferm edad hipotalám ica o hipofisaria,o se d eb e a defectos en la m olécula d e la h orm ona estimulante del tiroides (T3H).E! hipo­ tiroidismo transitorio o tem poral se p u ede considerar com o un a fase de la tiroiditis subaguda. El hipotiroidism o primario representa la causa del 99% de los casos de hipertiroidismo, mientras q u e menos del 1% d e los casos se d eben a deficiencia deTSH o a otras causas. El hipotiroidismo central se explica e n los Capítulos 7 y 8. La disminución e r la acción de las horm onas tiroideas a nivel tisular, a pesar de una producción norm al o aum entada por parte de la

glándula tiroidea, tam bién p uede asociarse c on un hipotiroidismo clí­ nico. Las condiciones asociadas con la disminución de la acción de las horm onas tiroideas son infrecuentes e incluyen las alteraciones del metabolismo de las horm onas tiroideas y los defectos e n la señaliza­ ción nuclear.El hipotiroidismo consuntivo,identificado e n u n número cada vez mayor de situaciones clínicas,es el resultado de u na inactiva­ ción acelerada d e la horm ona tinDidea por la yodotironina desyodinasa d e tipo 3.También se h an identificado defectos d e activación de la prohorm ona tiroxina (T^) a la forma activa triyodotironina (T3).La resis­ tencia a las horm onas tiroideas (RTH),la resultante de defectos en el receptor nuclear de horm onas tiroideas (TR) u otros cofactores nucleares,se asocian con u na elevación de las concentraciones circulan­ tes d e horm onas tíroideasAlgunos tejidos, dependiendo de los niveles d e expresión del receptor m utado y otras formas de com pensación local, evidencian la m enor acción d e las horm onas tiroideas. Las estimaciones sobre la incidencia del hipotiroidismo varían de­ p endiendo de la población e s tu d ia d a ^ En Estados Unidos, el 0,3% de los individuos tiene un hipotiroidismo franco, definido com o una elevación de !a concentración sérica de TSH y una reducción en la concentración d e tiroxina libre (T^L),mientras que el 4,3% d e los indi­ viduos presentan características descritas com o hipotiroidismo subclí385

S e c c ió n I I I T iroide s

TABLA 12-1

CAUSAS DE H IP O TIR O ID IS M O

Hipotiroidismoprimario

Adquiridas Tiroiditis de Hashimoto Déficit de yodo (bocio endémico) Fármacos que bloquean la síntesis o la liberación de {p- ej., litio, etionamida, sulfamidas, yodo) Bociógenos alimentarios o como sustancias endémicas o contaminantes Citocinas (interferón-a, interleucina-2) Infiltración tiroidea (amiloidosis, hemocromatosis, sarcoidosis, estruma de Riedel, cistinosis, esderodermia) Congénitas Defecto del transporte o de la utilización del yodo (mutaciones NIS o pendrrna) Déficit de yodotirosina deshalogenasa Trastornos de la organificación (déficit o disfunción de TPO) Defectos en la síntesis o en el procesamiento de la tiroglobulina Agenesia o displasia tiroidea Defectos de los receptores de TSH Anomalías de la proteína tiroidea Gs (seudohipoparatiroidismo tipo la) Falta de respuesta idiopática a la TSH

Hipotiroidismotransitorio(f Después de una tiroiditis sut ia, indolora o posparto H ipotiroidismoporconsumo Destrucción rápida de la hormona tiroidea debida a la expresión de D3 en grandes hemangiomas o hemangioendoteliomas

Defectosdelaconversióndetiroxinaatriyodotironina Defecto de la proteína SECIS-BP2 Destruccióndeltiroidesporfármacos Inhibidor de la tirosina cinasa (sunitinib)

Adquiridas Origen hipofisario (secundario) Alteraciones hipotalámicas (terciario) Bexaroteno (agonista de los receptores RXR) Dopamina y/o enfermedad grave Congénitas Déficit o alteración estructural de TSH Déficit del receptor de TSH

Resistenciaalahormonatiroidea Generalizada Dominante «hipofisario» NIS; cotransportador de sodio-yodo.

nico 0 leve^Aunque se h an descrito algunas m anifestaciones clínicas con esta fase tem prana o leve d e hipotiroidismo, utilizaremos el térmi­ no «subclínico» para describir este grupo de pacientes, com o se utiliza en la mayoría de los estudios clínicos. El hipotiroidismo subdínico se define com o la presencia d e una elevación sérica de TSH con una concentración sérica norm al de (T^L)®. El hipotiroidismo subdínico p uede progresar a hipotiroidismo clínico'', así com o tam bién se ha aso­ ciado con manifestaciones clínicas que,en algunos pacientes, pueden beneficiarse de recibir tratamiento^'*. La incidencia d e hipotiroidismo es mayor e n las mujeres, los ancianos y en algunos gnapos étnicos y raciales’.Los programas de cribado neonatal para hipotiroidismo congénito identifican hipotiroidismo (especialmente, hipotiroidismo pri­ mario) en p o r lo m enos uno d e cad a 3.500 nacimientos'".

están en función del grado d e déficit horm onal. En las siguientes sec­ ciones se e xpone la fisiopatología d e c ad a u no d e los sistemas a va­ rios niveles de déficit hormonal, d esde ieve hasta grave. El término mixedema, anteriorm ente utilizado com o un sinónim o de hipotiroi­ dismo, se refiere al aspecto de la piel y de! tejido subcutáneo en los pacientes c on u n hipotiroidismo m arcado (fig. 12-l).Un hipotiroidis­ mo d e esta gravedad no suele observarse en la actualidad.y el térmi­ no se d ebería reservar para describir los síntom as físicos.

Piel y anejos El hipotiroidism o p roduce un a acum ulación d e ácido hialurónico q u e altera la com posición de la sustancia d e b ase en la derm is y en otros tejidos". Este material es higroscópico y produce un edem a m ucinoso q u e e s el responsable de los rasgos engrosados y del as­ pecto de hinchazón (m ixedem a) del hipotiroidism o florido. Los te­ jidos m ixedem atosos están engrosados.y en ellos no se deja fóvea y son aparentes a lrededor d e los ojos, en el d orso d e las m anos y d e los pies y en las fosas supraclaviculares (vfig. 12-1). Se produce un aum ento d e tam año de la lengua y u n engrosam iento de las m em ­ branas m ucosas faríngeas y laríngeas. Se puede producir un depósito similar en los pacientes con en­ fermedad de Graves, generalmente en la región pretibial (dermatopatía infiltrativa o mixedema pretibial). Además de presentar un aspecto hinchado, la piel está pálida y fna com o resultado de la vasoconstric­ ción cutánea. Lj anem ia p uede contribuir a la palidez. La hipercarotinemia da a la piel un tinte amarillento, pero no produce ictericia en las escleróticas (vfig. 12-1). La secreción d e las glándulas sudoríparasy de las glándulas sebáceas está reducida, lo q ue lleva a que la piel esté re­ seca y áspera, con casos extremos que se parecen a la ictiosis. Las heridas d e la piel tienden a curar lentamente. La tendencia a la formación de hematomas se debe a un aum ento de la fragilidad capilar El cabello y el vello corporal están secos y quebradizos,no tienen brillo y tienden a caerse. Se puede perder el vello de las zonas temporales de las cejas.aunque esto no es específico del hipotiroidismo (vfig. 12-1B).E1 crecimiento del pelo está retrasado,por lo que son necesarios los cortes de pelo y los afeitados con m enor frecuencia. Las uñas están quebradi­ zas y crecen lentamente. La administración tópica de Tg demostró que acelera la cicatrización de las heridasy estimula el crecimiento del cabe­ llo en un m odelo murino eutiroideo, lo que pone en evidencia el papel de las hormonas tiroideas en estos procesos'^. El exam en anatomopatológico d e la piel revela una hiperqueratosis con agrupaciones d e folículos pilosos y d e glándulas sudoríparas. La dermis está edem atosa,y las fibras d e tejido conjuntivo están separa­ das por una cantidad aum entada de material metacrom ático m ucino­ so positivo para el ácido peryódico d e Schiff (PAS).Este m ateríal con­ siste en un complejo de proteínas con dos m ucopolisacáridos: ácido hialurónico y condroiü'n sulfato B. Los glucosaminoglucanos higros­ cópicos se movilizan tem pranam ente durante el tratamiento con hor­ m ona tiroidea, llevando a u n increm ento e n la excreción urinaria de nitrógeno y hexosam ina y de agua del compartim ento tisular". Los pacientes c on hipotiroidismo debido a tiroiditis de Hashimoto también pueden presentar lesiones en la piel hipopigmentadas, caracte­ rísticas de otici enfermedad autoinmunitaría.el vitÍligo. Esto no represen­ ta una manifestación de m enor acción de la horm ona tiroidea, sino que refleja la asociación fi'ecuente de u na enfermedad endocrinológica autoinmunitariay esta e nfem edad derm atológica.reconocida como un com ponente de los síndromes autoinmunitcirios poliendocrinos'l

I Sistem a ca rd io va sc u la r

PRESENTACION CLINICA El hipotiroidismo p uede afectar a todos los sistemas orgánicos,y es­ tas manifestaciones son independientes del trastorno d e base, pero

El gasto cardíaco en reposo está dism inuido por la reducción tanto del volum en sistólico com o d e la frecuencia cardíaca, lo q u e refleja la pérdida d e ios efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos d e las horm onas tiroideas. La resistencia vascular periférica en reposo está aum entada, y el volumen sanguíneo, disminuido. Estas alteraciones

C a p itu lo 12 H ip o tiro id ism o y tiro id itis

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r Figura 12-1 ■ Aspecto característico de pacientes con un hipotiroidismo primario moderadamente importante o mixedema. Obsérvese la piel seca, cetrina, con ausencia de pigmen­ tación escleral, lo que diferencia la carotinemia de la ictericia. Ambos pacientes tienen mixedema periorbitario. El paciente de B tiene una pérdida de la parte lateral de las ce­ jas, lo que a veces se conoce como el signo de la reina Ana. Este hallazgo no es infrecuente en el grupo de edad que suele verse afectado por un hipo­ tiroidismo grave, ni se debe conside­ rar como un signo específico de esta enfermedad.

hem odinám icas producen u na dism inución d e la tensión diferencial, u n a prolongación de! tiem po de circulación y una disminución del ñujo sanguíneo a los tejidos'^‘1 La dism inución d e la circulación c u­ tán ea es la responsable d e la frialdad y de la palidez de la piel, así com o d e la sensibilidad al frío. En la mayor parte d e los tejidos, la dism inución del flujo sanguíneo es proporcional a la disminución del consum o d e oxígeno, por lo q ue las diferencias arteriovenosas p erm anecen norm ales. Las alteraciones hem odinám icas en reposo se parecen a las d e la insuficiencia cardíaca congestiva. No obstante, en el hipotiroidismo. el gasto cardíaco aum enta y la resistencia peri­ férica disminuye n orm alm ente e n respuesta al ejercicio,a no ser que el hipotiroidism o se a grave y d e larga evolución. En el h ip o tiro id ism o p rim ario grave, la silu eta c a rd ía c a está a u m en tad a de tam añ o (fig. 12-2) y los tonos cardíacos tienen una intensidad dism inuida. Estos hallazgos so n la c o n se cuencia d el de­ rram e del s a c o pericárdico co n líquido rico en proteínas y en glu-

'a cosam inoglucanos, pero el m iocardio tam bién p uede estar dllatad o ‘®. El derram e pericárdico rara vez e s de suficiente m agnitud com o p ara p roducir taponam iento. La angina de pecho puede aparecer o em peorar durante el trata­ miento del hipotiroidismo con horm ona tiroidea.aunque la mayoría de los pacientes con hipotiroidismo y enfermedad isquémica arterial no presentan cambios,o incluso mejoran los síntomas de angina de pecho con el tratamiento con tiroxina'®. Los cam bios electrocardiográficos in­ cluyen bradicardiasinusal,prolongación del intervalo PR,baja amplitud de las ondas P y del complejo QRS, alteraciones en el segmento ST y ondasT aplanadas o invertidas. La baja amplitud de los complejos en el hipotiroidismo grave se debe probablemente a denw ne pericárdico. Los intervalos sistólicos se alteran en el hipotiroidismo; el período de preeyección se p rolorga.y la relación del período d e preeyección con el tiempo de eyección del ventrículo izquierdo también aumenta. Los estudios ecocardiográficos ponen en evidencia una disfunción diastóli-

Figura12-2 ■ A y B, radiografías de tórax de un paciente con una cardiopatía por mixedema. El paciente presen­ ta signos de insuficiencia cardíaca congestiva grave y recibió sólo hormona tiroidea. A los 4 meses, el corazón había recobrado su tamaño normal y no había evidencias de una cardiopatía de base.

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S e c c ió n I I I T iroide s

ca del ventrículo Izquierdo e n reposo e n el hipotiroidlsmo franco,y en algunos estudios, incluso en el hipotiroidismo subclínico'^ Estos hallaz­ gos se normalizan con el tratamiento del hipotiroidismo. Las concen tracio n es séricas d e hom ocisteína, creatina cinasa, aspartato am inotransferasa y lactato d eshidrogenasa pu ed e n estar aum en tad as en el hipotiroidismo''*-™. De m anera característica, los patrones d e isoenzim a sugieren q u e !a fuente del aum ento d e la creatina cin asa y lactato d eshidrogenasa e s el m úsculo esquelético, pero n o el m úsculo cardíaco.Todos los niveles retornan a la norm a­ lidad con el tratam iento.Las biopsias cardíacas secuenciales en los pacien tes hipotiroideos con insuficiencia card íaca m uestran q j e los niveles d e ARNm de los genes regulados p o r las h orm onas tiroi­ d eas q u e son im portantes p ara la fuerza de la contracción miocárd ica se norm alizan desp u és del tratam iento con tiroxina^'. La co m binación d e cardiom egalia,alteraciones hem odinám icas y electrocardi©gráficas y ias m odificaciones enzim áticas se h an de­ nom inado corazón m ixedem atoso.En a u sen cia d e un a enferm edad candíaca o rgánica d e base, el tratam iento c o r h orm ona tiroidea c o­ rrige estas alteraciones del electrocardiogram a y las enzim as séri­ ca s del co razó n m ixedem atoso y d evuelve el tam añ o del c orazón a la norm alidad (v.fig. 12-2). El hipotiroidism o se asocia consistentem ente con un aum ento del colesterol total y de las lipoproteínas d e baja densidad (LDL), q u e m ejoran con la sustitución c o n tiroxina^^. La m agnitud d e la re­ ducció n en el LDL colesterol d espués del tratam iento con tiroxina es tan to mayor cu an to más alta sea la concentración de TSH y la elevación sérica d e LDL. A lgunos subgrupos d e p acientes hipotiroi­ deos p u e d e n ten er un a u m en to d e triglicéridos y de proteína C reactiva en suero, q u e m ejoran c on el tratam iento c o n tiroxina^lLas concen tracio n es séricas de lipoproteínas de alta densidad (HDL) no están influenciadas p o r el estado tiroideo. En varios estudios se h a demostrado que el hipotiroidismo es un factor de riesgo para aterosclerosis y enferm edad cardiovascular, aun­ q ue e r otros no se ha descrito esta asociación. En el estudio Rotterdam 1.149 mujeres alem anas posm enopáusicas con TSH mayor d e 4,0 tiUI/1 y tiroxina libre norm al se siguieron en forma prospectiva. Se observó un aum ento de la prevalencia de aterosclerosis aórtica {odds ratio: 1,7; intervalo d e confianza [IC]:1,1 a 2,6) e infarto d e m iocardio (odds ra­ tio: 2,3; IC; 1,3 a 4) incluso después de controlar p o r niveles de lípidos y peso corporaF lU n estudio prospectivo realizado en Japón demostró un aum ento de! riesgo de enferm edad cardíaca isquémica en hombres con hipotiroidismo subclínico, pero no en las mujeres^lEl estudio Whickham demostró una mortalidad cardiovascular n o aum entada en pa­ cientes con hipotiroidismo subclínico seguidos durante más de 20 años'. Un estudio prospectivo e n Estados Unidos, en el q ue se realizó un se­ guimiento de 10 años de h om bresy mujeres de 65 años de edad o más no dem ostró una influencia del hipotiroidismo (franco o subclínico) en la evolución d e enferm edad cardiovascular o en !a mortalidad^.

I Aparato respiratorio Los derram es pleurales generalm ente sólo son evidentes en las ex­ ploraciones radiológicas, pero rara vez prod u cen disnea. Los volúme­ nes pulm onares suelen ser normales, pero la cap acidad respiratoria m áxim a y la cap acidad d e difusión se hallan dism inuidas.En el hipo­ tiroidismo grave, la afectación m ixedem atosa d e los m úsculos respi­ ratorios y la depresión d e los estímulos ventilatorios hipóxicos e hipercápnicos p u ede p roducir hipoventilación alveolar y retención de dióxido de carbono, lo q u e a su vez contribuye al desarrollo del com a mixedematoso. La apn ea del sueñ o obstructiva es frecuente, pero re­ versible c on el restablecimiento d el estado eutiroideo.

■ Sistema alimentario A unque la mayor parte de ios pacien tes ex perim enta un pequeño aum ento d e peso, el apetito suele estar reducido. El aum ento d e peso

que p uede producirse se d eb e en parte a la retención d e líquidos por los depósitos d e glucoproteinas hidrofíiicas e n los tejidos pero no ex­ ce d e del 10% dei peso corporal. La actividad peristáltica estádisminuid a.y junto c on la disminución d e la ingesta de alimentos es la respon­ sable de las frecuentes quejas de estreñimiento. Este último puede llevar a la impactación fecal (m egacolon del m ixedema). La disten­ sión gaseosa del abdom en (íleo del m ixedem a),si se acom paña de u r d olor cólico y d e vómitos, p uede rem edar un íleo mecánico^^ Las elevaciones d e la concentración sérica de antígeno carcinoem brionario. qu e p uede ocurrir sólo por el hipotiroidismo. aña­ den la impresión de q u e existe un a obstrucción orgánica. La ascitis es infrecuente en el hipotiroidism o si no existen otras causas, aun­ qu e p u e d e aparecer, generalm ente junto co n derram es pleural y pericárdico. Al igual q u e los derram es pleurales y pericárdicos, el líquido ascítico es rico en proteínas y en glucosam inoglucanos. En pacientes co n u n hipotiroidism o prim ario p u e d e existir aclorhidria d espués d e u n a estim ulación máxim a c o n bistam ina.Se h an d e tectado anticuerpos circulantes frente a las células parietales gástricas e n u n tercio d e los pacientes c on hipotiroidism o primario, qu e pu ed e n se r secundarios a la atrofia d e la m ucosa gástrica. En el 12% d e los pacientes con hipotiroidism o prim ario se describe una anem ia perniciosa franca. La coexistencia de anem ia perniciosa y de otras enferm edades autoinm unitarias.com o la enteropatia por gluten con el hipotiroidism o primario, refleja el h echo de qu e la autoinm unidad d esem peña un papel fundam ental en la fislopatología d e esta e nferm edad (v.Cap.41). El hipotiroidism o tiene un o s efectos com plejos sobre la ab­ sorción intestinal-A unque las tasas de absorción de varias sustan­ cias están dism inuidas, la cantidad total absorbida p u ed e ser nor­ m al o incluso aum entada, p orque la dism inución de la motilidad intestinal p u ed e perm itir un m ayor tiem po d e absorción. En ocasio­ nes, la m alabsorción e s franca. Las pruebas d e función hepática suelen ser norm ales, p ero las concentraciones de transam inasas pueden estar elevadas, proba­ blem ente p o r u n a dism inución d e la elim inación. La vesícula biliar se contrae lentam ente y p uede estar d istendida, pero no se sabe si estos c am bios p redisponen al desarrollo d e litiasis^**. La atrofia d e la m ucosa gástrica e intestinal y la infiltración mixe­ dem atosa d e ia pared intestinal se pueden dem ostrar m ediante biopsia. El colon p u ed e estar m uy d istendido.y el volum en d e líqui­ do d e la cavidad peritoneal suele estar aum entado. El hígado y el páncreas son normales.

■ Sistema nervioso central y periférico Las horm onas tiroideas son esenciales p ara el desarrollo del sistema nervioso central- El déficit durante el desarrollo fetal o en el naci­ m iento provoca el m antenim iento d e las características infantiles del cerebro, hipoplasia d e las neuronas corticales co n escaso desarrollo de los procesos celulares, mielinización retrasada y disminución de la vascularización'°'^lSi el déficit no se corrige precozm ente en el período posnatal, el daño es irreversible. El déficit d e h orm onas tiroi­ deas q ue com ienza en la edad adulta p roduce m anifestaciones me­ nos m arcadas y que, generalmente, responden al tratam iento con horm ona tiroidea-El flujo sanguíneo cerebral está disminuido, pero el consum o de oxígeno cerebral suele ser normal.Este hallazgo está en consonancia con la conclusión de q u e el consum o de oxígeno del tejido cerebral aislado in vitro, al contrario de lo que ocurre en la mayor parte de los tejidos, n o se estimula por la administración de horm onas tiroideas. En los casos graves, la disminución del flujo san­ guíneo cerebral p uede llevar a u n a hipoxia cerebral. Todas las funciones intelectuales, incluyendo el habla, están enlentecidas. Existe una p érdida d e iniciativa, son frecuentes el enlentecim iento del pensam iento y la falta d e m em oria. El letargo y la som nolencia son m arcados.y en los p acientes a ncianos la dem en­ cia se p uede confundir con la dem encia senil. Los trastornos psi­ q uiátricos son frecuentes y g eneralm ente, son de tipo depresivo

C a p ítu lo 12 H ip o tiro id ism o y tiro id itis

O paranoide, y p u e d e n inducir agitación (locura m ixedem atosa)*. Las cefaleas so n frecuentes. U hipoxia cerebral p o r alteraciones circulatorias p u e d e p redisponer a ataq u es confusionales y a sínco­ pes, q u e p u ed en ser p rolongados y p ro d u cir e stupor o com a. Otros factores q u e p redisponen a! c o m a en el hipotiroidism o son la expo­ sición a un frío intenso, la infección, los traumatismos, la hipoventilación con retención de dióxido d e c a rb o n o y los fárm acos que deprim en el sistem a nervioso central. Se h an descrito convulsiones, q u e tien d en a producirse e n el c o m a m ixedem atoso. La ceg u era n o cturna se d e b e a un déficit en la síntesis del pigm ento necesario para la adaptación a la Ij z . La h ipoacusia d e percep ció n e s frecuente d e b id o al m ixedem a del octavo p a r c raneal y a la otitis serosa m edia. La sordera d e percep­ c ió n p u e d e p ro d u cirse tam b ién e n aso ciación co n u n defecto de la c a p ta c ió n o rg án ica del yodo tiro id eo (síndrom e de Pendred) (v Cap. 10), pero en estos c asos no se d e b e al hipotiroidismo pe r se. La voz g ruesa p o co clara y la ronquera se d eben a la infiltración m ixedem atosa d e la lengua y d e la laringe,respectivam ente.Los m o­ vim ientos del cu erp o so n lentos y torpes, y p u ede h aber ataxia cerebelosa.Son frecuentes las hipoestesias y la sensación d e parestesias en las extrem idades. En los dedos, estos síntom as pu ed e n d eberse a la com presión p o r los depósitos d e glucosam inoglucanos en y alre­ d e d o r del nervio m ed ian o e n el túnel d el carp o (síndrom e del túnel carpiano)^’. Los reflejos tendinosos so n lentos, e specialm ente d u ­ rante la fase d e relajación, lo q u e p ro d u ce los típicos «reflejos del acom plejado». Este fenóm eno se d eb e a u n a d ism inución d e la fre­ cu e n c ia de la c ontracción y de la relajación m uscular,m ás qu e a un retraso d e la c o n d u cció n nerviosa. La p resencia d e respuestas extensoras plantares o la dism inu­ ción de la p ercep ció n d e la vibración deb ería alertar al m édico so­ bre la posibilidad de q ue coexista u n a a nem ia perniciosa c o n una en ferm edad sistém ica co m binada. Los cam bios electroencefalográficos incluyen u n a actividad lenta d e las o nd a s a y u n a pérdida d e am plitud general. La co n cen tració n d e proteínas en el líquido cefalorraquídeo a m en u d o está aum en tad a, pero la presión del lí­ qu id o cefalorraquídeo es norm al. El ex am en anatom opatológico d el cerebro e n los pacientes con un hipotiroidism o n o tratado m uestran q u e el sistem a nervioso está edem atoso, c o n depósitos m ucinosos en y alrededor d e las fibras nerviosas. En los pacientes c o n ataxia c erebelosa existe en el cere­ belo u n a infiltración m ixedem atosa neural d e glucógeno y de m a­ terial m ucinoso. P uede h a b e r focos d e d egen eración y d e a um ento del tejido de la glía. Los vasos cerebrales m uestran aterosclerosis, pero es m ucho m ás frecuente e n los pacientes e n quienes, adem ás, coexiste hipertensión. El hipotiroidism o se ha asociado c o n alteraciones neurológicas graves, au n q u e no se h a p od id o establecer u n a fuerte relación etiológica.Los estudios epidem iológicos h a n m ostrado u n a asociación entre la en ferm edad d e Alzheim er y el hipotiroidismo. Es m uy difícil dem ostrar esta a sociación d e m an era c onvincente d ebido a q u e la incid en cia d e en ferm edad tiroidea e n la p oblación a n c ia n a es alta y al igual que la d e m e n cia,au m en ta con la edad. La observación de depósito d e am iloide e n el síndrom e de Down (una patología aso­ c iad a c o n u n a m ayor incid en cia d e la enferm edad d e Hashimoto) y ten ien d o en c u en ta q ue las h orm onas tiroideas regulan el proce­ sam iento génico d el am iloide e n varios m odelos celulares y anim a­ les, sugiere u n m ecanism o de asociación. El hipotiroidism o subclín ico tam b ién se h a a so ciad o co n la en ferm edad d e Alzheim er^l En el líquido cefalorraquídeo d e estos pacientes se dem ostró un aum ento d e reversa asociado c on niveles circulantes norm ales de h orm onas tiroideas, lo q u e sugiere u n a posible alteración del m eta­ bolism o de las h orm onas tiroideas en el cerebro^^ Sin em bargo, se d esco n o ce el efecto q u e p u e d e te n e r norm alizar la concentración de Tj en el cerebro. Además, en la tiroiditis d e H ashim oto crónica se h a descrito u n a en cefalopatía q u e responde a c orticoides,pero que p uede estar relacionada con u na cierta autoinm unidad.m ás que con un proceso m ediado específicam ente p o r bajos niveles de horm onas tiroideas o p o r autoanticuerpos antitiroideos^’.

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■ Sistema muscular Son frecuentes la rigidez y los dolores musculares, que em peoran con las temperaturas frías. El retraso d e la contracción y de la relajación muscu­ lar produce una lentitud de movimientos y un retraso en los reflejos ten­ dinosos. La masa muscular puede estar reducida o aum entada debido al mixedema intersticial. La masa m uscular p uede estar ligeramente aumentada, y los músculos tienden a estar firmes. En raras ocasiones, la manifestación predom inante p uede ser un aum ento im portante de la masa muscular,con un enlentecimiento de la actividad muscular (sín­ drome de Kocher-Debré-Sémélaigne o deHoffmann).?\iQÚ.Q haber miodonias.El electromiograma puede ser normal o puede mostrar unas descar­ gas desordenadas, hiperinitabilidad y potenciales de acción polifásicos. En el exam en histopatológico, los m úsculos tienen un aspecto pálido e inflamado. La fibra m uscular p u e d e presentar hinchazón, pérdida d e la estriación norm al y separación con depósitos d e mucina.Tienden a p redom inar las fibras m usculares d e tipo 1.

■ Sistema esquelético; metabolismo del calcio y del fósforo Las horm onas tiroideas son esenciales para el norm al crecim iento y m aduración del esqueleto,y el fallo del crecim iento se d eb e tanto a una alteración general d e la síntesis de proteínas com o a un a dismi­ nución de la horm ona d el crecimiento, especialm ente d el factor de crecim iento insulinoide-1 (fig. 12-3)“ .Antesde la pubertad,las horm o­ nas tiroideas d esem peñan un papel fundam ental en la m aduración del hueso. El déficit d e horm onas tiroideas en las primeras fases de la vida lleva tanto a un retraso com o a un desarrollo anorm al de los centros epifisarios de la osificación (disgenesia epifisaria) (fig. 124).

Figura 12-3 ■ Las consecuencias de un hipotiroidismo congénito no trata­ do se observan en una niña de 17 meses. Su enfermedad se había diagnos­ ticado al nacer, pero debido a una serie de malentendidos, no se trató con hormona tiroidea. Obsérvese su tamaño, el escaso desarrollo del caballete de la nariz, el hipertelorismo y unas orejas más grandes de lo que corres­ pondería a su edad. La lengua está agrandada, y las extremidades son muy cortas en relación con el tronco. (Cortesía del Dr. Ronaid B. Stein.)

S e c c ió n I I I T iro id e s

Figura 12-4 ■ Radiografías del cráneo y de la mano de la misma paciente de 17 meses de la figura 12-3. A, la placa de cráneo muestra que las fontanelas anterior y posterior están abiertas, y que las suturas no están fusiona­ das. Están presentes los dientes de leche y los dientes permanentes. B, la radiografía de la muñeca y de la mano muestra un aspecto retrasado de los centros epifisarios de los huesos de la mano y la ausencia de epífisis radial distal. La edad ósea estimada es de 9 meses. [Cortesía del Dr. Ronald B. Stein.) La alteración del crecim iento lineal produce u n enanism o e n el que las extrem idades son desproporcionadam ente cortas en relación con el tronco, pero los cartílagos d e crecim iento no están afectados (v.fig. 12-3), Los niños con un hipotiroidism o prolongado, incluso des­ pués de u n tratam iento ad ecu ad o .n o alcanzan la talla esperada,esta­ blecida a partir del cálculo d e la talla m edia d e los padres*. La elim inación urinaria d e calcio está dism inuida, al igual que ocurre co n la filtración glomerular, m ientras q ue la excreción fecal d e calcio y la excreción fecal y urinaria d e fósforo son variables. El equilibrio de calcio tam bién es variable, y las alteraciones son pe­ queñas. La reserva intercam biable de calcio y su tasa d e recam bio están reducidas, cam bios q u e reflejan la dism inución d e la forma­ ción y d e la resorción del hueso^^ D ebido a q u e la concentración de h o rm o n a p aratidoidea está c o n frecuencia algo aum entada, p u e d e h a b e r cierto grado d e resistencia a su acción. La concentra­ ción de 1,25(0H)2D tam bién está a u m entada. La concentración sérica de calcio y d e fósforo suele ser normal.pero el calcio puede estar algo elevado. La fosfatasa alcalina suele ser inferior al valor normal en el hipotiroidismo infantil y ju v e n illa densidad ósea p uede estar aum entada. El aspecto radiológico del esqueleto en el cre­ tinismo y el hipotiroidismo juvenil se describe posteriormente.

■ Función renal: metabolismo del agua y de los electrólitos El flujo sanguíneo renal, la tasa de filtración glom erular y la capacidad tubular reabsortiva y secretora máximas están disminuidas.El nitróge­ no ureico en sangre y la creatinina sérica so n norm ales, pero la con­ centración de ácido úrico p uede estar aum entada. La diuresis está dism inuida y el retraso en la excreción d e la sobrecarga de agua pue­ de p roducir una inversión del patrón norm al d iurno d e excreción de la orina. El retraso en la elim inación de agua p arece deberse a una dism inución del aporte de volum en al segm ento distal dilutorio d e la nefrona.com o c o nsecuencia de la dism inución d e la perfusión renal. La evidencia q ue apoya u n a secreción in ad ecu ad a d e vasopresina (síndrom e d e secreción in ad ecu ad a d e h orm ona antidiurética) está m enos clara^. Estos cam bios d esaparecen con el tratam iento d e hor­ m ona tiroidea. La capacidad para c oncentrar la orina puede estar li­ geram ente dism inuida. Puede h aber u n a proteinuria leve. La alteración d e la excreción renal de agua y la retención d e agua p or los depósitos hidrofílicos de los tejidos d a lugar a un aum ento de

la cantidad total d e agua, incluso aunque el volumen plasmático esté disminuido. La presencia d e hiponatrem ia que se p roduce en ocasio­ nes se d e b e a q j e el nivel de sodio intercam biable está aum entado. La cantidad d e potasio intercam biable suele ser norm al en relación con la m asa corporal magra. La concentración sérica d e magnesio puede estar aum entada, pero los niveles d e magnesio intercam bia­ bles y la excreción urinaria d e m agnesio están disminuidos.

I Sistema hematopoyético Com o resp u e sta a la d ism inución de las n e ce sid a d es d e o xígeno y a la dism inución d e la producción de eritropoyetina,la m asa eritrocitaria está dism inuida.Esto e s evidente en la anem ia norm ocítica norm ocróm ica leve que, a veces.se observa. Con m enor frecuencia, la a nem ia es m acrocítica, algunas veces p or déficit d e vitam ina B,^. Se h a h ec h o referencia previam ente a la elevada incidencia d e a n e­ m ia perniciosa (y d e aclorhidria y de déficit de vitam ina B,2 sin anem ia franca) en el hipotiroidism o prim ario (v. Cap. 41). A su vez, existe un hipotiroidism o franco y subclínico e n el 12 y el 15% d e los pacientes, respectivam ente, qu e tienen u n a anem ia perniciosa. Un déficit d e folato p or m alabsorción o p or una d ieta in a d ec u ad a tam ­ bién p uede ser c ausa de anem ia m acrocítica. Las m etrorragias fre­ cuentes y los defectos d e absorción del hierro por aclorhidria p ue­ den c ontribuir a una a nem ia m icrocítica e hipocróm ica. La fórm ula y el recuento d e los leucocitos s uelen s e r norm ales, al igual que los d e las plaquetas, a un q u e la adhesión plaquetaria p uede estar alterada. Si existe anem ia p erniciosa o u n déficit signi­ ficativo de folato.se encontrarán los cam bios característicos en la sangre periférica y en la m édula. La vía intrínseca d e la coagulación p uede estar a lterada por la dism inución d e la concentración en el plasm a d e ios factores VIH y lX,y esto, junto c o n la fragilidad capilar y la dism inución d e la a dhesión plaquetaria, p u ed e e xplicar la diá­ tesis h em orrágica q ue se p roduce a veces^’,

■ Función hipofisaria y suprarrenal En el hipotiroidism o prim ario de larga evolución, la hiperplasia d e las células tirotropas p u ede h acer qu e la hipófisis aum ente d e ta­ maño. Esta característica p uede d etectarse radiológicam ente com o un aum ento d e volum en de la fosa hipofisaria^l En raras ocasiones.

C a p ítu lo 12 H ip o tiro id ism o y tiro id itis

el aum ento d e tam añ o de la hipófisis afecta a la función d e otras células hipofisarias y p ro d u ce insuficiencia hipofisaria o defectos dei cam p o visual. Los pacientes c o n un hipotiroidism o grave pue­ d e n ten er a u m en tad a la concentración sérica d e p rolactina estimu­ lada p o r la T R H y q u e se corresponde c on la elevación de la T S H j e n algunos pacientes p u e d e ap a re c e r galactorrea. El tratam iento co n h o rm o n a tiroidea corrige las concen traciones de prolactina y deTSH y p rod u ce la desaparición d e la galactorrea, si e s qu e existe. En ro edores,las h orm onas tiroideas regulan d irectam ente la sín­ tesis de h o rm o n a del crecim iento^. En los hum anos, la horm ona del crecim iento n o está regulada d irectam ente por las horm onas tiroideas, p ero el e stado tiroideo influye sobre el eje d e la horm ona del crecim iento. Los niños h ipotiroideos p resentan un retraso en el crecim iento,y la respuesta de la h orm ona del crecim iento a los es­ tímulos p u e d e se r su b n o rm a F , Como co n secu en cia de la dism inución d e la tasa de recam bio d e cortisol d eb id o a u n a dism inución d e la d eshidrogenasa h epáti­ c a lip -hidroxiesteroide de tipo 1 (lip-H S D -1),está dism inuida la excreción urinaria de 24 h oras d e cortisol y d e 17-hidroxicorticoides, pero el cortisol p lasm ático su ele ser norm al (v.Cap. 14).Las respues­ tas d el 17-OH-corticoide a la h orm ona ad renocorticotropa (ACTH) ex ógena y a la m etirapona suelen ser norm ales, pero pueden estar dism inuidas.La respuesta d el cortisol plasm ático a la hipoglucem ia in d u cid a p o r insulina p u e d e estar alterada. En el hipotiroidism o prim ario grave y d e larga evolución,la fun­ ción hipofisaria y suprarrenal p u e d e n estar secundariam ente dismi­ nuidas, y se p u e d e precipitar u n a insuficiencia suprarrenal por es­ trés o p o r el tratam iento sustitutivo rápido co n horm ona tiroidea'"’. La tasa d e recam bio de aldosterona está dism inuida, pero el nivel plasm ático e s norm al. La actividad de renina plasm ática está dismi­ n u id a,y la sensibilidad a la argiotensina-11,aum entada (v Cap. 15).

■ Función reproductora En am bos sexos las h orm onas tiroideas influyen en el desarrollo sexual y en la función reproductora^'. El hipotiroidism o infantil, si no se trata, p rod u ce inm adurez sexual, y el hipotiroidism o juvenil provoca un retraso en el inicio d e la pu b ertad, seguido de ciclos anovulatorios.Paradójicam ente,el hipotiroidism o prim ario tam bién p u e d e p ro d u cir un desarrollo sexual p recoz y galactorrea, presum i­ b lem ente d e b id o a un «efecto colateral» de un a TSH elevada, esti­ m ulando el recep to r de LH''^ En las m ujeres adultas, el hipotiroidism o grave p uede asociarse co n u n a dism inución d e la libido y ausen cia d e ovulación. La secre­ ción d e progesterona e s in ad ecu ad a, y persiste la proliferación del endom etrio, lo que d a lugar a un sangrado m enstrual por depriva­ ción excesiva e irregular. Estos cam bios p u e d en d eberse al déficit d e secreción de h o rm o n a luteinizante y /o a la frecuencia y am pli­ tud de los pulsos. En raras ocasiones, el hipotiroidismo prim ario y la depresión se­ cun d aria de la función hipofisaria p u ed e llevar a atrofia ovárica y am enorrea. La fertilidad está reducida y p u ed en producirse abortos esp o ntáneos,aunque m uchos em barazos tienen éxito''^'''‘'-El hipotiroi­ dism o franco y el hipotiroidism o subclínico se han asociado con com plicaciones del embarazo, aunque el im pacto varía según los di­ ferentes estudios'^ Un estudio prospectivo aleatorio de mujeres em ­ barazadas con hipotiroidism o subclínico tratadas con levotiroxina ha dem ostrado que la incidencia aum entada d e los nacim ientos pretérm ino y abortos espontáneos se norm aliza c on el tratamiento''®. En pacientes con tiroiditis d e Hashimoto p u ed e observarse tam bién in­ suficiencia ovárica prim aria com o parte d e un síndrom e autoinmunitario poliendocrino'^. En los hom bres, el hipotiroidismo p uede oca­ sionar dism inución de la libido, im potencia y oligospermia. Los valores d e las gonadotropinas plasmáticas suelen estar e n lí­ mites norm ales en el hipotiroidism o prim ario. En las m ujeres posmenopáusicas, los niveles suelen ser algo inferiores a los d e las mujeres eutiroideas d e la m isma edad, pero están en valores correspondien­

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tes a mujeres menopáusicas. Esto p roporciona un m edio valioso para distinguir el hipotiroidismo primario del hipotiroidismo secundario. El m etabolism o tanto d e los andrógenos com o d e los estrógenos está alterado e n el hipotiroidismo. La secreción d e a ndrógenos está dism inuida.y el m etabolism o d e la testosterona está desviado hacia la etiocolanolona, m ás qu e hacia la androsterona. Con respecto al estradiol y a la estrona, el hipotiroidism o favorece el metabolism o d e estos esferoides p or m edio de la 16a-hidroxilación,m ás q u e por m edio d e la 2-oxigenación, co n el resultado de un aum ento en la form ación d e estriol y una dism inución en la 2-hidroxiestrona y su derivado,la 2-metoxiestrona.La globulina transportadora d e horm o­ nas sexuales e n el plasm a está dism inuida, co n el resultado de que las concentraciones plasm áticas de testosterona y de estradiol es­ tán reducidas, pero las fracciones no unidas se h allan aum entadas. Las alteraciones en el m etabolism o d e los esferoides se corrigen co n ei restablecim iento del estado eutiroldeo''^

■ Catecolaminas La respuesta del monofosfato d e adenosina cíclico (AMPc) del plas­ m a a la epinefrina está disminuida en el hipotiroidismo, lo cual sugiere un estado de m enor respuesta adrenérgica. El hecho es que las res­ puestas del AMPc plasmático al glucagón y a la horm ona paratiroide tam bién disminuyen, sugiriendo qu e las horm onas tiroideas tienen una influencia general m oduladora sobre la generación de AMPc^^.La m enor respuesta adrenérgica asociada con el hipotiroidismo se ha relacionado a todos los pasos d e señalización de catecolaminas, inclu­ yendo acciones a nivel de receptor y posreceptor, resultando en una reducción d e la respuesta del AMPc. La m edición directa de la norepinefrina en la grasa abdom inal d e los pacientes hipotiroideos m ostró m enores niveles, y se ha dem ostrado una disminución de la produc­ ción de glicerol com o respuesta a la estimulación agonista adrenérgica^^.El aum ento de la señalización del receptor o 2 tam bién se h a pro­ puesto com o un factor q ue reduce la respuesta a las catecolaminas.

■ Metabolismo energético: metabolismo de proteínas, hidratos de carbono y lípidos La dism inución del m etabolism o e nei^ético y d e la p roducción de calor se refleja e n la baja tasa d e m etabolism o b asal.la dism inución del apetito, la intolerancia al frió y la tem peratura corporal ligera­ m ente m ás baja.Tanto la síntesis com o la d egradación d e las proteí­ nas están disminuidas, especialm ente esta última, co n el resultado de qu e el b alance nitrogenado suele ser ligeram ente positivo. La dism inución d e la síntesis de proteínas se refleja e n el retraso del crecim iento tanto esquelético c om o d e p artes blandas. Está au m entada la perm eabilidad d e los capilares a las proteí­ nas,lo q u e p roduce u nos niveles elevados d e proteínas e n los derra­ m es y e n el líquido cefalorraquídeo. Además, la reserva d e albúm i­ na está a u m entada deb id o a q u e su degradación es m en o r qu e su síntesis. Una fracción m ayor de la norm al d e a lbúm ina intercam bia­ ble está en el espacio extravascular.Las c oncentraciones totales d e proteínas séricas p ueden estar aum entadas. El hipotiroidismo se asocia con u n a disminución de la liberación de glucosa al m úsculo esquelético y al tejido adiposo^. Las horm o­ nas tiroideas han dem ostrado estimular la expresión del transporta­ dor sensible a la glucosa (GLUT-4), cuyos niveles están disminuidos en el hipotiroidismo. Sin embargo, el hipotiroidismo tam bién se ha asociado con u n a m enor gluconeogénesis” En general, el efecto neto de estas influencias del hipotiroidismo sobre las concentracio­ nes séricas de glucosa es mínimo. Las horm onas tiroideas disminu­ yen la regulación de la expresión de las enzim as que procesan las prohorm onas; por tanto, estas enzim as tienen un a mayor actividad en el hipotiroidism o’'. La degradación d e la insulina es, por ello,baja,

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S e c c ió n I I I T iroide s

y puede estar aum entada la sensibilidad a la insulina exógena.En un paciente con diabetes meliitus preexistente q ue desarrolla hipotiroidism o p u ed en dism inuir los requerim ientos d e insulina.Una influen­ cia adicional sobre la captación d e glucosa p uede producirse a nivel tisular.Un polimorfismo en el gen d e la 5'-desyodinasa tipo 2 (D2), q ue p u ed e afectar la p roducción local d e Tj,se h a asociado c on u na alteración en la disponibilidad d e la glucosa*®. Tanto ia síntesis com o la degradación d e los lípidos está disminui­ da, especialm ente esta última, p o r lo q u e el efecto neto es u n a acu­ m ulación de lípidos, especialm ente de lipoproteínas de baja densi­ d ad (LDL) y d e triglicéridos^^ La dism inución en la tasa d e degrada­ ción de lípidos p u ede reflejar un descenso de la actividad lipolítica postheparina,así com o u na reducción d e los receptores d e las LDL''^. Las concentraciones d e lipoproteínas d e alta densidad están reduci­ das. lo s niveles plasm áticos de ácidos grasos libres están disminui­ dos,y se halla alterada la movilización de los ácidos grasos libres en respuesta al ayuno, las catecoiam inasy la horm ona del crecimiento^®. La alteración de la lipólisis en la grasa b lanca en p acientes con hipotiroidismo tanto basal com o estim ulada p o r catecolam inas refleja un deterioro d e la movilización de ácidos grasos libres''^ Se ha dem ostrado u na relación entre el colesterol total y los niveles séricos de TSH en los individuos hipotiroideos q ue se identificaron entre 25.862 participantes de una feria de salud, incluyendo tanto a aquellos q ue no conocían previamente q ue presentaban hipotiroidism o.com o aquellos en tratam iento sustitutivo d e tiroxina’^.Un aum en­ to de la concentración sérica de colesterol LDL se ha asociado con hipotiroidismo clínico o hipotiroidismo subclínico en la mayoría de los estudios^lAcorde con la mayoría de los estudios, las concentracio­ nes séricas de HDL y triglicéridos no están influenciadas por el hipotiroidismo^^” . La disminución de las LDL con la terapia con tiroxina generalm ente se relaciona con la concentración basal d e LDL y con la elevación de TSH, p resentando una mayor reducción d e las LDL con los valores b asales m ás altos^^ “ . La reducción habitual d e las LDL es d el 5 al 10% de los niveles basales. El p apel d e las adipocitocinas co m o la leptina, la adiponectina y la resistina en la regulación m etabólica se reco n o ce d e form a cre­ ciente, así com o su potencial de interacción c o n las horm onas tiroi­ deas^®. En roedores se h a d em ostrado q u e la leptina regula la adap­ tación central entre los estadios d e ayuno y alim entación,y qu e los niveles en descen so d e la leptina que se asocian c o n el ayuno supri­ men el eje tiroideo. El hipotiroidism o en roedores se asocia c o n la reducción d e los niveles d e leptina y c o n un aum en to e n el d e resis­ tina. La infusión de leptina en los ventrículos cerebrales revierte al­ gunos d e los c am bios m etabólicos q u e se observan en el hipotiroidism o,incluyendo la m ejoría e r la d isponibilidad d e la glucosa y la dism inución d e la grasa del m úsculo esquelético^. Estudios e n h u ­ m anos no h a n dem ostrado, sin em bargo, cam bios consistentes en las a dipocitocinas en el hipotiroidism o” .

C U A D R O C LÍN IC O AC TU AL___________ En el adulto, el inicio d el hipotiroidism o suele ser tan insidioso que las m anifestaciones características p ueden tardar m eses o años en aparecer,y pasan desapercibidas para la familia y los amigos. El desa­ rrollo gradual d e la situación d e hipotiroidism o se d ebe a una progre­ sión lenta tanto de la hipofunción tiroidea com o d e las manifestacio­ nes clínicas, u na vez q u e la insuficiencia tiroidea es com pleta. Esta evolución contrasta con el desarrollo m ás rápido de un estado de hipotiroidismo si se suspende el tratam iento sustitutivo e n un p acien­ te q u e está siendo tratado p o r un hipotiroidism o primario o cuando se extirpa quirúrgicam ente el tiroides en u n a persona sana. En dichos pacientes, las m anifestaciones d e un hipotiroidism o franco se produ­ cen e n 6 sem anas,y a los 3 m eses aparece el m ixedema. El hipotiroidism o se sigue diagnosticando en estadios tem pra­ nos. Basados en los datos m ás recientes, el hipotiroidism o subclíni­ co o tem prano se observa aproxim adam ente catorce veces con

m ás frecuencia qu e el hipotiroidism o franco. Se h a n desarrollado escalas pa ra evaluar síntom as clínicos sugestivos d e hipotiroidismo, reflejando la identificación tem prana m ás clásica (fig. 12-5)“ . En ge­ neral, m uchos de los síntom as son similares, au n q u e son m ucho m enos prevalentes, y no discrim inan efectivam ente entre los pa­ cientes hipotiroideos y ios eutiroideos (p. ej., intolerancia al frío o frecuencia del pulso). Los síntom as tem pranos son variados y relati­ vam ente p oco específicos. La razón para la mayor prevalencia de pacientes hipotiroideos q u e se p resentan c on síntom as m ínim os es, en mayor parte, la disponibilidad de pruebas de laboratorio sensi­ bles y específicas q u e perm iten el reconocim iento de la principal form a d e la e nferm edad m ucho antes d e q ue se desarrollen los sín­ tom as graves. Fbr tanto, debería h a b er un um bral b ajo p ara solicitar las pruebas d e TSH a los pacientes en los cuales se sospecha hipo­ tiroidismo primario. A lgunos pacientes co n alteraciones bioquím i­ cas significativas d e hipotiroidism o pu e d en no presentar u n a pun­ tuación elevada según el índice de signos y síntom as^.

Reflejo aqufleo Piel seca 'Intolerancia al frío Piel tosca Hinchazón ‘Frecuencia cardíaca Sudoración Peso-

1 6,5 I 36,2 60

= 1 18,8

1 3,7 ----------------- i 57,5 =113,8 = 1 22,5 = 1 1 7 ,5

54 50 48

= 1

22

100 80

60

40

20

=115 1,3 ^ 1 2 ,5 12,5

36 34

20

O

20

40

60

80 100

Figura 12-5 ■ Frecuencia de síntomas y signos de hipotiroidismo (por­ centaje) en 50 pacientes con un hipotiroidismo franco y en 80 controles eutiroideos. Dos síntomas (la frecuencia cardíaca y la intolerancia al frío, marcados con asteriscos) mostraron valores predictivos positivos y negativos de menos del 70%, por lo que se excluyeron de la nueva puntuación. (De: Zulewski H, Müller B, Exer P, el al. Estrmation of tissue hypothyroidism by a new clinical score: evaluation of patients with various grades of hypothyroidism and Controls. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:771-776.) Con respecto a los signos físicos de hipotiroidismo, la presencia d e u n a piel gruesa tosca,engrosam iento períorbitario qu e desfigura la curva d el m alar (v fig. 12-1), piel fría y un retraso en la relajación del reflejo aquíleo son signos q u e deberían llevar a las pruebas diagnósticas a decuadas. El hipotiroidism o agudo q u e se observa en un paciente previa­ m ente h ipertiroideo d espués d e un a terapia radiactiva se caracteri­ za por calam bres d olorosos e n los grupos m usculares grandes,y se expone b ajo el título de «Tratamiento en la enferm edad d e Graves» en el Capítulo 11.

■ Hipotiroidismo en bebés y niños El hipotiroidism o grave rara vez es apare n te en el m om ento del nacim iento, y de ah í la n ecesidad d e un crib ad o sistem ático'". El hipotiroidism o congénito p u e d e s e r c o n se cu e n cia d e u n a agenesia co m pleta del tiroides, un tiroides ectó p ic o o el desarrollo in­ com pleto d e la glándula'®. Se han identificado m u taciones e n ge­ nes Im portantes p ara el d esarrollo d e l tiroides en varios pacientes, qu e en algunos c asos pu ed e n explicar las a lteraciones asociadas

C a p ítu lo 12 H ip o tiro id ism o y tiro id itis

d e l d esarrollo de otras estru c tu ra s,c o m o el corazón. La ed ad a la q u e a p a re c e n lo s sín to m a s d e p e n d e d e l g rad o d e a fec ta ció n de la función tiroidea (v.figs. 12-3 y 12-4). El hipotiroidismo grave en la infancia se d e n o m in a creZ/ms/no. C onform e au m e n ta la ed ad de inicio, el cu ad ro clínico d e cretinism o co n tin ú a d e form a im per­ cep tib le co n el h ip otiroidism o juvenil. El retraso del desarrollo m ental y del crecim iento, características fun dam entales del creti­ nismo, se h a c e p aten te sólo al final d e la infancia, cu an d o ya son prácticam en te irreversibles. Por ello, es cru cial el reconocim iento p recoz, q u e se p u e d e lograr m e d ian te un c rib a d o sistem ático de la p o b lació n c o n la d eterm in ació n ru tin aria de las co n ce ntracio­ nes d e o de TSH d e m uestras o b te n id a s e n los neonatos. Duran­ te los prim eros m eses de vida, los síntom as del hipotiroidism o inc ljy e n pro b lem as d e alim en tació n , dificultad p ara sentarse, estre­ ñim iento, un llanto ron co y som no len cia-E n los m eses siguientes, e sp ecialm en te e n los c aso s g raves,se h a cen evidentes u n a protru­ sión del a b d o m en , piel seca, e scaso desarro llo del p elo y de las u ñ a s y retraso e n la a p arició n d e los dientes d e leche.El retraso de la actividad física y m ental se m anifiesta p o r el fracaso e n alcan ­ zar las fases n orm ales del d esarro llo ,co m o so stener la c abeza,senta rse ,c a m in a r o hablar. Las h orm onas tiroideas desem p eñ an un papel principal en el desarrollo óseo, y los receptores p ara las h orm onas tiroideas se ex­ presan en los osteoclastos y los osteoblastos^^. Los blancos prim a­ rios d e las h orm onas tiroideas se h an identificado a nivel de los platillos epifisarios. La alteración del crecim iento lineal d a lugar a enanism o, c on unas extrem idades desproporcionadam ente cortas co n relación al tronco (v.fig. 12-3).E1 retraso en el cierre d e las fon­ tanelas h a c e q u e la cab eza sea g rande e n relación c o n el tronco. La configuración nasoorbitaria sigue siendo infantil. El m al desarrollo d e las epífisis fem orales pro d u ce u n a m archa de pato. Los dientes están m alform ados y so n susceptibles a las caries. El aspecto carac­ terístico incluye u n a nariz an c h a y plana, ojos separados, inflama­ ción periorbitaria, u n a lengua grande y protruyente, escaso pelo, piel tosca,cu ello corto y u n abd o m en protuberante c o n u n a hernia um bilical. El retraso m ental suele ser im portante. La exploración radiológica del esqueleto es diagnóstica. El crá­ n e o m uestra u n a b ase m al desarrollada, retraso del cierre de las fontanelas, órbitas m uy separad as y h ueso d e la nariz corto y plano. La fosa hipofisaria p u e d e estar a u m en tad a de tamaño. El c am bio de los dientes d e leche y la aparición d e los dientes perm anentes están retrasados (vfig. 124). El cuadro radiológico de disgenesia epifisaria es prácticam ente patognom ónico de hipotiroidism o en la lactancia y en la infancia,y p u ed e afectar a cualquier centro d e osificación endocondral, depen­ diendo de la e d ad d e inicio del hipotiroidismo. Suele apreciarse me­ jor e n las cabezas del húm ero y del fémur,y e n el hueso escafoides del pie. Los centros d e osificación aparecen tarde, por lo qu e la edad ósea está retrasada con respecto a la edad cronológica,y cuando fi­ nalm ente aparecen, en lugar d e un único centro hay m últiples cen­ tros p eq ueños dispersos por toda la epífisis alterada (v.fig. 12-4). Estos p eq ueños centros d e osificación finalm ente p ueden unirse y formar un único centro,con u na línea exterior irregulary un aspecto puntea­ d o (epífisis p u nteada). La disgenesia de las epífisis es evidente sólo en los centros que habitualm ente se osifican tras el inicio del hi­ potiroidismo-Después de restablecerse un desarrollo m etabólico nor­ m al con el tratamiento, los centros q u e se osifican a edades m ás tar­ días se desarrollan normalmenteE1 hipotiroidism o q u e com ienza e n la infancia es,habitualm ente. u n a enferm edad d e H ashim oto,y p u ed e ser transitorio e n este gru­ p o d e edad- Las m anifestaciones clínicas son interm edias entre las d e hipotiroidism o infantil y las del hipotiroidism o del adulto, en el q u e el retraso d el desarrollo no es tan im portante com o el d el creti­ nismo, pero rara vez se observan las m anifestaciones d e u n mixedem a florido. El crecim iento y el desarrollo sexual están m uy afecta­ dos. Sin tratamiento, el c recim iento lineal s e retrasa de forma grave, y se retrasa la m aduración sexual y el com ienzo de la pubertad^*-^. En el exam en radiológico p u ed e en contrarse disgenesia epifisaria.

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con u n a unión epifisaria q u e está siem pre retrasada,lo q u e p roduce u n a e d ad ósea retrasada e n relación con la e d ad cronológica.

VALO RACIÓN DE LABORATORIO ■ Hipotiroidismo primario y central En todas las variedades de hipotiroidismo, salvo en el hipotiroidismo por consumo y en la resistencia a las horm onas tiroideas (y. más a de­ lante),existe un a dism inución d e la secreción d e h orm onas tirodeas. En los pacientes con u n a enferm edad tiroidea primaria -la causa del hipotiroidismo en más del 99% d e los pacientes-, hay un aum ento signiflcativo de la c oncentración sérica basal de TSH. Una estrategia para valorar al paciente con sospecha de hipotiroidismo implica una determ inación inicial de TSH (tabla 12-2). Si la sospecha d e hipoti­ roidism o es im portante, existe b ocio o el hipotiroidism o c entral for­ m a p arte d el diagnóstico d if e r e n c ia r e debería incluir u n a T^ libre (y. Cap. 10).Si se piensa que e s poco probable q ue exista un hipotiroi­ dism o,pero éste se d eb e excluir,sólo es necesaria un a determ inación d e TSH, porque el hipotiroidism o p rím ario casi siem pre es la causa. Si la TSH está e levada,se p uede añadir un a T^L a la m ism a determ i­ nación (fig- 12-6)-Conforme el hipotiroidism o se h a ce m ás marcado, aum en ta la TSH sérica, mientras q u e la T^L sérica y posteriorm ente la triyodotironina sérica (Tj) b ajan p or debajo d e los límites norm a­ les, la prim era m ás rápidam ente qu e la segunda (v tabla 12-2)- La persistencia d e u n a T3 norm al s e d eb e en p arte a la síntesis y secre­ ción preferente de T3 por el tejido tiroideo residual funcionante bajo el estím ulo de un aum ento d e la TSH plasm ática. Además, la eficiencia d e la conversión de T^ en T, por la D2 está aum entada conform e se reduce la concentración sérica d e T^“ . En consecuen­ cia, la concentración sérica d e T3 p u ed e p erm an ecer d entro d e los límites normales. El principal diagnóstico diferencial se d eb e realizar entre el hipo­ tiroidismo primario y el hipotiroidismo central (vC ap.8). La concen­ tración sérica d e TSH es la determ inación clave d e laboratorio que, en general, permite reconocer la causa de la enferm edad cuando la tiroxina libre sérica es baja. Una excepción es el individuo con una historia reciente de tirotoxicosis (y supresión d e la TSH) en el q ue la baja c o rcen tració n b de T^L p u ede estar a sociada c o n una disminu­ ción de la TSH durante varios m eses después del tratamiento de la tirotoxicosis. En pacientes co n hipotiroidismo primario, la ausencia de anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea (TPO) aum enta la posi­ bilidad d e un diagnóstico de hipotiroidismo transitorio posterior a un episodio d e tiroiditis subaguda o posvírica n o diagnosticado. La distinción d e un hipotiroidismo debido a un fallo tiroideo intrín­ seco de un hipotiroidismo por disminución de la secreción de TSH por una enferm edad hipotalámica o hipofisaria (hipotiroidismo secunda­ rio o central) es el punto d e decisión m ás crítico (v fig. 12-6). Una con­ centración disminuida de horm ona tiroidea con una concentración baja o normal d e TSH debería llevara la valoración d e un posible fallo de otros sistemas endocrinos que necesiten horm onas hipofisarias tró­ ficas para su normal funcionamiento (v tabla 12-1) (v Caps. 7 y 8). La única excepción a esto es el hipotiroidismo posthipertiroideo,en el que la concentración de TSH puede perm anecer suprimida durante va­ rios m eses, incluso aunque el hipotiroidismo haya sido inducido por '^'l,cirugía o fármacos antitiroideos (v.tabla 12-2). En algunos pacien­ tes con hipotiroidismo central, la concentración sérica basal de TSH (y la respuesta a la TRH) p u ed e estar incluso algo elevada, pero la TSH tiene u na potencia biológica reducida, incluso aunque sea inmunológicam ente reactiva®'. En los pacientes con un a concentración d e TSH elevada y una T,L reducida, se d e b e valorar la presencia o ausencia de anticuer­ pos p ara la peroxidasa tiroidea (TPO) (v. fig. 12-6). La presencia de anticuerpos frente a la TPO suele c orresponderse c o n u n a enferm e­ d a d tiroidea autoinm unitaria (tiroiditis de Hashim oto) com o la

S e c c ió n I I I T iro id e s

TABLA 12-2

VA LO R A C IÓ N DE LA B O R A TO R IO DE LOS PACIENTES C O N SOSPECHA DE H IP O TIR O ID IS M O

Pruebas ¡nidales: T S H ' sérica, TSH,

libre sérica, anticuerpos TPO* o anticuerpos Tg* Anticuerpos anti-TPO

libre

Diagnóstico

TSH > 10 mUl/l T , libre Hipotiroidismo primario debido a una enfermedad tiroidea autoinmunitaria Hipotiroidismo primario «subclínico» (autoinmunitario) Recuperación de una enfermedad sistémica Irradiación externa, inducido por fármacos, hipotiroidismo congénito Déficit de yodo Enfermedad tiroidea autoinmunitaria seronegafiva Enfermedades tiroideas infrecuentes (amiloidosis, sarcoidosis, etc.) Recuperación de una tiroiditis granulomatosa subaguda Considerar artefactos de TSH o T^ Resistencia a hormonas tiroideas Bloqueo de la conversión de a T, (amiodarona) o déficit congénito de 5'-desyodinasa Considerar artefactos del análisis

Límite bajo de la normalidad Baja o límite bajo de la normalidad

Normal Elevada

TSH 5-10 mUI/l T , libre Baja, límite bajo de la normalidad Baja, límite bajo de la normalidad

Hipotiroidismo autoinmunitario primario precoz Formas más leves de hipotiroidismo no autoinmunitario (v. más adelante) Hipotiroidismo central con alteración de la bioactividad de la TSH Considerar resistencia a las hormonas tiroideas Bloqueo de la conversión de en I , (p. ej., amiodarona)

Elevada TSH 0,5-5 mUI/l T^ libre Baja, límite bajo de la normalidad TSH < 0,5 mUI/l T^ libre Baja, límite bajo de la normalidad

-(+ )

Hipotiroidismo central Tratamiento con salicilatos o fenitoína Tratamiento con tiroides desecado o T., Hipotiroidismo «posthipertiroideo» C^'l o cirugía), hipotiroidismo central Exceso de T, o tiroides desecado Retirada de la tiroxina después de un exceso de la misma

:e del tiroides; TPO : autoanticuerpos contra la peroxidasa tiroidea; Tg; tiroglobulin

causa d e hipotiroidism o. Ftor otra parte, la ausen cia de anticuerpos anti-TPO conlleva la necesidad de u n a b ú sq u e d a d e causas m enos frecuentes de hipotiroidism o. co m o el hipotiroidism o transitorio, los trastornos tiroideos infiltrativos y la irradiación externa, com o se ex­ p o n d rá p osteriorm ente (y. tabla 12-1), au n q u e algunos pacientes con en ferm edad de Hashim oto, aproxim adam ente el 10%, n o pre­ sentan an ticuerpos contra (TPO) detectables. R aram ente es n e c e sa rio m ed ir la re c a p ta c ió n d e y odo rad iac ­ tivo (RAIU) c u a n d o se evalúa a u n p a c ie n te co n hipotiroidism o. Las p ru e b a s q u e u tilizan el y o d o radiactivo p a ra evaluar la fun­ c ión d e la g lán d u la tiro id es e x p o n e n p a tro n es variables, d e p e n ­ d ien d o d e la a lte ra c ió n tiro id e a suby acen te. El valor d iagnóstico d e u n a RAIU b a ja e s lim itado, d e b id o a la ingesta relativam ente alta d e y o d o co n la d ie ta e n N o rteam érica, lo q u e re d u c e la c ap ­ tació n del tra z a d o r d e yodo radiactiv o ,y a la variación en la in­ gesta diaria d e y o d o e n el m ism o individuo. Las e n c u e sta s n ac io ­ n a les d e ingesta d e y o d o co n la d ie ta h a n m o strado u n a red u c­ c ión progresiva e n la ingesta d e y o d o en las últim as d é c a d a s” au n q u e d a to s re c ie n te s in d ic a n q u e esta re d u c c ió n se h a frena­ d o y qu e, ac tu a lm e n te , p e rm a n e c e relativam ente estable'^l La RAID p u e d e se r norm al o e lev ad a c u a n d o el hipotiroidism o re­ su lta p rin c ip a lm e n te d e un d e fe c to b io q u ím ico en la síntesis de h o rm o n a s tiro id eas m ás q u e de u n a d e stru c c ió n d e las cé lulas tiroid eas q u e llevan a u n a g ra rd a m ie n to tiro id eo com pensatorio. Los p a tro n e s fu n c io n a le s esp ecífico s en re lació n c o n las c ausas d e hip o tiro id ism o se e x p o n e n m ás ad e la n te . Sin em bargo, casi n u n c a se req u ie re m ed ir la RAIU d u ra n te u n a evaluación diag­ nóstica d e u n p a c ie n te c o r hipotiroidism o.

Diagnóstico diferencial Las características clínicas de un cu ad ro com pleto de hipotiroidis­ m o son bastante típicas, pero las alteraciones pueden pasar de­ sapercibidas. incluso para m édicos experim entados, si no se consi­ dera este diagnóstico, A p e sar d e la gran variedad d e pruebas eco­ nóm icas y específicas, todavía es sorprendente c o n q u é frecuencia un hipotiroidism o p rim ario grave n o se reconoce inicialm ente, aun­ que de form a retrospectiva es obvio. Se requiere un alto índice de sospecha p ara evitar q u e o curra esto. En las formas m ás leves d e hipotiroidism o p u e d e ser n ecesaria la d istinción de o tras situaciones. El h echo de q u e estos trastornos se p roduzcan co n frecuencia en p acien tes d e e d a d avanzada es en parte responsable d e e stas d ud as diagnósticas*^. En a lgunos c a­ sos, un e nlentecim iento d e las funciones físicas y m entales, la piel se c a y la c aíd a del cabello pu ed en parec erse a los hallazgos de hipotiroidism o. A dem ás, las p ersonas m ayores presentan a veces hipoterm ia cu a n d o se expo n en al frío. En los p acientes co n insu­ ficiencia renal crónica, la anorexia, el torpor, el e d em a periorbitario. la com plexión cetrina y la an em ia (v fig, 12-1) pu ed e n ha­ ce r p e nsar e n un hipotiroidism o. y p u ed e ser necesario realizar pru eb as específicas. La distinción e ntre u n síndrom e nefrótico y el hipotiroidism o sólo por la exploración física p u e d e se r incluso m ás difícil. En este trastorno, la palidez ce nílea, el edem a, la hipercolesterolem ia y el h ipom etabolism o pu ed e n sugerir hipotiroi­ dism o-A dem ás. la con cen trac ió n sé rica de total p u ed e estar dism inuida si existe u n a p érd id a significativa de tiroglobulina en la o rina, pero la T^L y la TSH p odrían s e r normales-

C a p itu lo 12 H ip o tiro id ism o y tiro id itis

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Síntomas y signos que sugieren hipotiroidismo |

Figura 12-6 ■ Estrategia para la valoración de laboratorio de los pacientes con sospecha de hipoti­ roidismo. El principal diagnóstico diferencial se establece entre hipo­ tiroidismo primario e hipotiroidis­ mo central (v. Cap. 8 ). La concen­ tración de tirotropina (TSH) sérica es la determinación de laboratorio crucial que, en general, permite el reconocimiento de la causa de la enfermedad. Constituye una excep­ ción el paciente con una historia reciente de tirotoxicosis (y una TSH suprimida) en el que una concen­ tración baja de tiroxina libre (T^L) puede asociarse con una concen­ tración reducida de TSH durante varios meses tras el tratamiento de la tirotoxicosis. En los pacientes con hipotiroidismo primario, la ausencia de anticuerpos antiperoxidasa tiroidea (anti-TPO) aumenta la posibilidad del diagnóstico de un hipotiroidismo transitorio después de un episodio no diagnosticado de tiroiditis subaguda o vírica. En estos pacientes, una prueba con una do­ sis reducida de levotiroxina durante 4 meses puede poner de manifiesto una recuperación de la función ti­ roidea y evitar un tratamiento per­ manente con levotiroxina- RM: reso­ nancia magnética.

^ H ip o tiro id ism ^^ ñ tra^^

Hipotiroidismo primaro

i Anticuerpos anti-TPO

En los pacientes con a n em ia perniciosa, las alteraciones psiquiá­ tricas, la palidez, la hipoestesia y el horm igueo de las extrem idades p u e d e n p roducir hallazgos p arecidos a los del hipotiroidismo. Aun­ q u e existe un solapam iento clínico e inm unológico entre el hipoti­ roidism o prim ario y la anem ia perniciosa, esta asociación no es fija (v. Cap. 41). La presencia de hipotiroidism o se sospecha co n fre­ c u en cia en pacientes q ue están m uy enferm os, e specialm ente en los ancianos'^. En estos pacientes, la concentración sérica de total p u ed e estar dism inuida, a m en u d o m ucho, p ero la T^L suele ser nor­ mal, a no ser que el p acien te esté m uy enferm o (v. Cap. 10). Estas caracten'sticas.junto c o n la ausen cia d e elevación d e la TSH sérica, suelen servir p ara diferenciar a! p acien te eutiroideo enferm o de u r p acien te co n hipotiroidism o primario. La TSH sérica, sin embargo, p u e d e estar a u m en tad a transitoriam ente (hasta 20 mUI/1) durante la recuperación de u na e n ferm edad grave. El hipotiroidism o p u e d e desarrollarse p o r algún factor extrín­ seco o patología adquirida, o p o r un d efecto congénito d e la biosíntesis de h orm o n as tiroideas (v.tabla 12-l).La síntesis in ad e cu a d a de h orm onas lleva a u n a h ip ersecreción deTSH .lo q u e a su vez produ­ c e bocio y u n a estim ulación de todos los p asos de la biosíntesis cap a c e s d e re sp o n d er En algunas circunstancias, sin em bargo, la respuesta co m pensatoria d e la TSH su p era el d efecto en la biosínte­

sis de la horm ona, y el paciente se presenta eutiroideo con un b o ­ cio. Esta últim a enferm edad se trata en el Capítulo 13, en «Bocio sim ple o no tóxico». Con m enor frecuencia, el hipotiroidism o se asocia con un a glándula atrófica o, e n el caso de un a alteración congénita, u n a glándula que n unca se desarrolló com pletam ente.

CLASIFICACIÓN_______________________ ■ Causas adquiridas Tiroiditis de Hasliimoto La enferm edad de Hashim oto es la causa m ás frecuente de hipoti­ roidism o e n las áreas del m undo con ingesta dietética d e yodo sufi­ ciente. La term inología habitualm ente utilizada para clasificar las enfermedades tiroideas autoinmunitarias n o refleja nuestro entendi­ m iento actual de !a fisiopatología de esta alteración, a la vez que sugiere qu e la enferm edad de H ashim oto y la enferm edad de Gra­ ves son entidades diferentes. En térm inos anatom opatológicos, la

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S e c c ió n I I I T iroide s

tiroiditis im piica la p resencia tan to de u n infiltrado de células mononucleares co m o de la d estrucción d e los folículos tiroideos. Sin embargo, estos criterios son arbitrarios. El térm ino tiroiditis crónica se d efine d e form a m ás a p ro p iad a com o evidencia de «infiltración linfocítica intratiroidea»,sin necesid ad d e e v idenciar d a ñ o folicular D ada esta definición,tanto los pacien tes co n en ferm edad d e Graves com o los p acien tes con enferm edad d e H ashim oto presentan tiroi­ ditis- E! reem plazo del térm ino «enfermedad tiroidea autoinmunitaría» p o r el térm ino m ás correcto «tiroiditis auloinmunitaria» perm ite u n a clasificación sim ple p ara la en ferm edad tiroidea autoinm unitaria®^ La mayoría d e los sistem as d e clasificación utilizan,sin em bar­ go, el térm ino «tiroiditis auloinmunitaria» co m o sinónim o de inflam ación transitoria o crónica, asociad a co n d estrucción folicular''l Los autoanticuerpos contra el receptor deTSH a ctúan com o anta­ gonistas d e laTSH.y p ueden ser la causa de algunos casos d e la for­ ma atrófica de la enferm edad de H ashim oto (en el pasado denom i­ nada com o m ixedem a prim ario)^ Tanto la enferm edad d e Graves com o la enferm edad de H ashimoto p u ed en producirse dentro de una misma familia, y p u ed en com partir anü'genos leucocitarios hu­ m anos (HLA) y otros haplotipos genéticam ente susceptibles*",A de­ más, el k ilo tiroideo se produce en algunos p acientes con enferme­ d a d d e Graves,a la vez q u e en algunos p acientes con enferm edad de Hashimoto p u ed en desarrollarse hipertiroidismo e incluso orbitopatía.Ambos tipos de p acientes p u ed en ten er autoanticuerpos contra la tiroglobulina,contraTPO y contra el receptor deTSH,Fbr tanto,am bas enferm edades parecen estar fuertem ente relacionadas, y la enferme­ d a d tiroidea autoinm unitaria d ebería contem plarse c om o u n abani­ co q u e ab arca desde el hipertiroidism o hasta el hipotiroidismo. H asta la d em ostración de células T circulantes específicas p ara los antígenos tiroideos y d e los autoanticuerpos antitiroideos, el diagnóstico de tiroiditis d e H ashim oto se p o d ía confirm ar sólo m e­ d iante biopsia tiroidea. La facilidad c o n la que se pueden dem os­ trar actualm ente los títulos elevados d e anticuerpos circulantes y d e células T específicas p ara los antígenos e n la mayoría d e los p a­ cientes con enferm edad d e H ashim oto h a llevado al uso del térm i­ no tiroiditis autoinmunitaria. lo que, co m o se indicó anteriorm ente, se prefiere utilizar p ara c u alq u ier infiltrado m ononuclear. La en ferm edad d e H ashim oto es hab itu al,y su frecuencia pare­ ce estar aum entando. La incidencia m ed ia e n las m ujeres es d el or­ d e n d e 3,5 casos p o r c a d a 1.000 p ersonas p o r año, y e n los h om bres es d e 0,8 casos p o r 1.000 personas p o r a ñ o ^ l Ningún grupo d e e dad está exento, au n q u e la prevalencia aum en ta c o r la ed ad tanto en los h om bres co m o e n las m ujeres. La enferm edad de H ashim oto es la cau sa m ás frecuente d e hipotiroidism o boció g eno e n las regio­ n es c o n un ap o rte norm al d e yodo.

y T Las últimas tienen el ligando Fas, y son capaces de destruir las células tiroideas que expresan Fas m ediante un m ecanism o de apoptosis (fig. I2-7)“ ®^Además, pueden estar im plicadas otras vías de m uerte celular™. La expresión de Fas en las células tiroideas p uede ser secundaria a la elaboración d e varias citocinas qu e proce­ den de las cé lulasX que sufren una transform ación blástica c uando se exponen a antígenos tiroideos (receptor de la tirotropina.TPO y tiroglobulina). lo qu e sugiere que están im plicados en la fisiopatolo­ gía m ecanism os autoinm unitarios m ediados p or células^’. Estas m anifestaciones de autoinm unidad en la enferm edad de Hashim oto y otros trastornos tiroideos autoinm unitarios reflejan un a susceptibilidad hereditaria qu e perm ite la supervivencia y la persistencia de células B y T dirigidas frente a los antígenos tiroi­ deos^. El h e cho de qu e la infusión d e lL-2 y d e células killer activa­ d as p or linfocinas p roduzca la progresión o el desarrollo de hipoti­ roidismo en pacientes co n TPOAc e s un a evidencia m ás d e la n atu­ raleza autoinm unitaria d e esta enferm edad^. El uso de m odelos anim ales y la creciente utilización del Interferón a e n la enferm e­ d a d h epática c rónica h a dem ostrado el p apel d e las citocinas e n el inicio d e la destrucción tiroidea en el m arco de un a infiltración linfocítica d el tiroides’'' ” . A n a to m ía p a to ló g ic a La glándula tiroidea e s p álida y firme. Los cam bios histológicos va­ rían en tipo y extensión, pero generalm ente consisten en un a infil­ tración linfocítica difusa, con u n a form ación d e c entros germinales, obliteración d e los folículos tiroideos por u na apoptosis difusa y fibrosis (fig. 12-8B). En la mayoría d e los casos hay d estrucción y d e­ generación d e las células epiteliales y fragm entación d e la m em bra­ na basal folicular. Las células epiteliales restantes pu ed e n ser más grandes y m ostrar c am bios oxifílicos e n el citoplasm a, las llam adas células asquenacíes, qu e son prácticam ente patognom ónicas. En algunos casos, el coloide es escaso. La fibrosis se presenta generalm ente e n los tejidos m ás antiguos, pero n unca c o n el grado que p u ed e observarse en la tiroiditis d e Riedel (v fig. 12-8C). E r el pasado, el diagnóstico d e la e nferm edad d e H ashim oto re­ quería la presencia d e células asquenacíes o folículos linfoideos, pero en la actualidad la principal observación debería ser la des­ trucción folicular, co n frecuencia co n invasión de células m ononud e a re s d e los e spacios foliculares. El grado d e infiltración linfocita­ ria suele relacionarse c o r los títulos de autoanticuerpos tiroideos circulantes- En la enferm edad d e Graves, la infiltración linfocítica heterogénea y los a nticuerpos a sociados p u ed e n favorecer el d esa­ rrollo d e hipotiroidism o a largo plazo, acelerado por la tiroidectom ía parcial y el tratam iento c on yodo radiactivo.

F isio p a to lo g ía La alteración d e la síntesis de h orm onas se d e b e a la destrucción apoptótica d e las células del tiroides. Las células enferm as m uestran un defecto en la captación orgánica del yodo tiroideo, com o se evi­ d encia con una pru eb a d e descarga con perclorato positiva (y. Cap. 10)-Además,la liberación d e las yodoproteínas,especialm ente la tiroglobulina. está aum entada p o r la lisis celular Alrededor del 90% del tiroides p u ed e destruirse antes d e q ue aparezca hipotiroidismo. La presencia d e u na infiltración linfocitaria del tiroides (de ahí el térmi­ no antiguo de tiroiditis linfocitaria'), de autoanticuerpos antitiroideos circulantes y de un solapam iento clínico o inm unológlco con otras enferm edades de c om ponente autoinm unitario indican q ue la enfer­ m edad d e H ashimoto es un trastorno tiroideo autoinmunitario. El conocim iento actual de los m ecanism os autoinm unitarios se ha expuesto previam ente en el Capítulo 11. No obstante, la tiroiditis autoinm unitaria se caracteriza p o r u n a apoptosis de las células tiroi­ deas q u e d a lugar a una destrucción folicular, m ás qu e p or u na esti­ m ulación tiroidea e hiperplasia d e las células del tiroides. Aunque tanto los au toanticuerpos frente a la peroxldasa tiroidea (TPOAc) com o frente a la tiroglobulina (TgAc) p u ed en fijar com plem ento y se r citotóxicos, la g lán d u la tiroidea se ve infiltrada p or linfocitos B

F a c to re s d e rie s g o Susceptibilidad genética Se h a referido ya la predisposición fam iliar a las enferm edades autoinm unitarias en los pacientes con enferm edad tiroidea autoinmunitaria.Al igual qu e e n la enferm edad d e G raves.hay u n a asocia­ ción significativa, aunque débil, entre la enferm edad de H ashimoto y el HLA-DR3, quizá tam bién con el HLA-DR5, y c o n ciertos alelos DQ66.67 Al c ontrario d e lo q ue ocurre c o r la diabetes mellltus, la rela­ ción formal d e los antígenos específicos de histocom patibllidad con la enferm edad tiroidea autoinm unitaria h a sido difícil d e demostrar. La enferm edad de Hashim oto a parece c o n u n a m ayor frecuen­ cia en el síndrom e de Down y (probablem ente) en la disgenesia gonadal^- El h echo de q u e las células tiroideas puedan expresar antígenos HLA-DR, p or lo m enos com o un fenóm eno secundario, indica el posible papel d e estas células en la perpetuación d e la respuesta inm unitaria,y pu ed e n estar relacionadas c o n la propen­ sión a enferm edades autoinm unitarias por ciertos subgrupos de HLA-DR. La enferm edad d e Hashim oto se asocia casi co n certeza co n un a susceptibilidad poligénica,y el HLA e s u no d e los genes

C a p itu lo 12 H ip o tiro id ism o y tiro id itis

397

La hipótesis apoptótica

Enfermedad d e Hashimoto

Enfermedad de Graves

■ Fasi [CD95L] • Fas [CD95]

Linfocitos apoptóticos TTii

Células tire

Figura 12-7 ■ Posible implicación del Fas-FasI en la apoptosis de la tiroiditis de Hashimoto. En la enfermedad de Graves, los folículos tiroideos se desarrollan porque las células tiroideas no expresan muchas moléculas de Fas fun­ cional (se muestra en rojo) y, por tanto, las células tiroideas son resistentes a FasI (Fas ligando) tanto en las propias células tiroideas como en las células T Thj (se muestran en azul). Una mayor resistencia a la apoptosis puede ser potenciada por citocinas Th^, como la interleucina 4 (lL-4) y la IL-10. Sin embargo, las células Th^ expresan Fas, y ellas mismas pueden ser eliminadas por el Fas) expresado en las células tiroideas. El resultado es la supervivencia de las células tiroideas con la destrucción de las células T. En contraposición, en la tiroiditis de Hashimoto las células tiroideas expresan muchas moléculas funcionales de Fas, quizá inducidas por el interferón^de las células! tipoTh, que se asocian con esta enfermedad. La expresión del Fas en las células tinaideas puede llevar a una autoapoptosis (homofílica) a través del Fasi de la célula tiroidea, o la apoptosis puede ser el resultado de un ataque de las célulasTh, armadas con el Fasi. Esto da lugar a una destrucción del folículo tiroideo y a una proliferación de las células T.

im plicados. Se están llevando a ca b o esfuerzos para identificar los genes susceptibles q u e n o so n el HLA en familias con enferm eda­ d es tiroideas autoinm unitarias. En este contexto, el polimorfismo de! gen CTLA4 se h a relacionado con u n a propensión a segregar auto an ticu erp o s tiroideos y pu ed e, a su vez,ser un im portante factor d e riesgo p ara la propia enferm edad^. Factores de riesgo no genéticos M uchos de los factores q u e se ha com p ro b ado qu e aum entan el riesgo d e e n ferm edad de Graves (em barazo, fárm acos, ed ad y sexo, infección, irradiación) se p u e d e n ap licar tam bién a la tiroiditis autoinm unitaria. Éstos se detallan e n el C apítulo 11 y a quí sólo se describ en brevem ente. Em barazo El reconocim iento de u n a tiroiditis transitoria posparto com o una en tid ad clínica importante^^ tam bién h a p roporcionado un ejem ­ plo d e m anipulación inm unitaria de la en ferm edad tiroidea,con un inicio y u na recuperación previsibles (v. Cap. 11).El microquimerism o m aterno p u e d e d e sem p eñ ar un p apel im portante en el análisis del riesgo^^ La enferm edad es esencialm ente un a enferm edad de Hashim oto posparto, excepto p o r su naturaleza transitoria. Los datos sugieren q u e entre el 8 y el 10% de las mujeres experim entan una tiroiditis e n el p eríodo posparto, con distintas consecuencias (vm ás ad e la n te )” . El em barazo es, p o r tanto, un factor de riesgo im portan­ te, c o r el desarroílo d e u n a tiroiditis transitoria posparto e n algunas pacientes y co n u n fallo tiroideo p erm an en te q u e se p roduce e n los a ñ o s posteriores al em barazo en u n a proporción significativa.

Yodo y fárm acos El yodo y los fárm acos que lo con tienen (com o la am iodarona) precipitan la tiroiditis autoinm unitaria en las poblaciones suscepti­ bles™^. Esta form a se d e b e distinguir del bloqueo directo y de la destrucción d el tiroides q u e p roduce el yodo. El m ecanism o d e esta precipitación n o se conoce. Sin em bargo, la vasta experiencia acu­ m ulada en anim ales sugiere q u e el aum ento de la yodación d e la tiroglobulina aum enta su Inmunorreactividad*'. Citocinas El tratam iento d e los pacientes con interleucina-2 o interferón-a pue­ de precipitar la aparición de u na enferm edad tiroidea autoinmunitarla” '^''. La tirotoxicosis destructiva p uede aparecer de forma brusca, pero tam bién se p uede desarrollar un a enferm edad d e Graves persis­ tente en estos pacientes. La enferm edad tiroidea autoinm unitaria es más frecuente en los p acientes con anticuerpos anti-TPO previos. Irradiación En cierto núm ero d e estudios se ha dem ostrado q u e la exposición a la radiación induce autoanticuerpos tiroideos y enferm edad auto­ inm unitaria tiroidea-Estos estudios incluyen la radiación por la de­ tonación de la bom ba a tóm ica e n J apón“ ,el accidente de Chernob y F y la radiación terapéutica p ara la enferm edad de Hodgkin^. Los supervivientes de la enferm edad de Hodgkin tienen u n riesgo relativo 17 veces mayor de desarrollar hipotiroidismo“ .Sin em bar­ go,un seguim iento a largo p lazo d e los supervivientes d e la b om ba atóm ica d e Ja pón d e spués de m ás d e 55 añ o s n o evidenció un au m ento d e autoanticuerpos antitiroideos, pero sí u n mayor riesgo

S e c c ió n I I I T iro id e s

de desarrollar n odulos tiroideos®*. Se ha postulado que los efectos específicos d e la radiación en la expresión d e los autoanticuerpos antitiroideos pueden dism inuir con un seguim iento a largo plazo,ya q u e en la población general la incidencia de enferm edad autoinm unitaria tiroidea aum enta c o n la edad. Edad La insuficiencia tiroidea autoinm unitaria sigue produciéndose a lo largo d e toda la vida adulta, por lo q ue la p revalencia d e la enferm e­ dad aum enta m ucho con la edad^’.Esto es parecido a lo q u e ocurre con otros m arcadores d e autoinm unidad,y p u ed e ser el reflejo de un aum ento de la p érdida d e autotolerancia. Infección No existe u n a e videncia d irecta d e q u e la infección produzca tiroiditis autoinm unitaria e n los hum anos. En los anim ales, no obstante, distintas infecciones víricas p recipitan la a utoinm unidad tiroidea**^. Además, existen evidencias p or el seguim iento a largo plazo d e los pacientes c on u n a tiroiditis subaguda (v m ás a d e la n te ),q u e se cree qu e es la reacción a u n a infección vírica, d e la persistencia de sig­ nos de enferm edad tiroidea autoinm unitaria. La infección sigue siendo u n a c ausa p robable de noxa local o a distancia, q u e se c o n ­ sidera necesaria para precipitar una enferm edad autoinm unitaria en las personas susceptibles (v «Mecanismos de la enferm edad de Graves»,en el C apítulo 11). C u a d ro c lín ic o

Figura 12-8 ■ Tlroiditis de Hashimoto. A, apariencia macroscópica de un corte de sección de un lóbulo tiroideo, que muestra el color pálido del tejido debido a la infiltración linfccitaria, fibrosis y pérdida folicular. B, apariencia histológica característica que ilustra un centro germinal, intensa infiltración linfocitaria y folículo tiroideo parcialmente des­ truido. C, variante fibrosa que muestra una fibrosis extensa y pérdida de los folículos. {Cortesía de la Dra. Vania Nosé, Department of Pathology, Brigham and W omen's Hospital, Boston, MA.)

El bocio,la característica m ás relevante d e la enferm edad d e Hashi­ moto. se desarrolla de form a gradual, y se p u e d e detectar durante un a exploración rutinaria o e n un a ecografía. En ocasiones, el tiroi­ des aum e n ta de tam año rápidam ente.y cuan d o va acom p añ a d o de d o lor y m olestias a la pa lp a ció n , p u e d e p are ce rse a la tiroiditis de De Q uervain o tiroiditis subaguda (v Cap. 11).Algunos pacientes, especialm ente los q u e presentan la variante fibrosa, están ya hipotiroideos en la prim era visita. El bocio suele tener u n tam año m ode­ rado, c on u n a consistencia firme, y se p u e d e movilizar librem ente con la deglución. La superficie es lisa o lobulada, pero son infre­ cuentes los nodulos bien definidos. Están aum entados d e tam año los d os lóbulos, pero la glándula p uede ser asimétrica. El lóbulo pi­ ramidal p uede estar a um entado de tam año, y las estructuras adya­ centes, com o es el caso de la tráquea, el esófago, o el nervio recu­ rrente laríngeo, pu ed e n estar com prim idas. El aum ento de tam año de los ganglios linfáticos regionales no es frecuente. Otros pacientes con hipotiroidism o se presentan sin bocio (hipotiroidism o atrófico) (v, m ás adelante), q u e se postula qu e es el resultado final de una destrucción autoinm unitaria del tiroides. La progresión d e la enferm edad de H ashim oto con bocio al estado atrófico n o se observa con frecuencia en un p aciente e n particular El tiroides atrófico es p robablem ente el reflejo de un a apoptosis rá­ p ida a gran esca la e n form a te m p ran a al co m ienzo d e la enfer­ m edad de H ashim oto. De hecho, el cu ad ro histopatológico tiende a p erm anecer estático, excepto p or u n a u m ento del tejido fibroso. C línicam ente,el b ocio no tratado p e rm anece estable o aum enta d e form a g radual a lo largo d e m u c h o s años. Las m anifestacio ­ nes d e hipotiroidismo p ueden desarrollarse a lo lai^o d e los años en pacientes que, inicialm ente, estaban eutiroideos. Algunos estudios, aunque no todos.sugieren un au m ento de la prevalencia de carci­ nom a de tiroides en la enferm edad d e Hashimoto*®. C omo se co­ m entó a nteriorm ente,la coexistencia d e u n a enferm edad d e Hashi­ m oto p u e d e ser un factor pronóstico favorable en los pacientes con un carcinom a papilar®. En ocasiones, se produce hipertiroidism o en pacientes con una enferm edad d e Hashimoto. En otros co n un a tiroiditis autoinm unitaria precoz se produce u n a tirotoxicosis transitoria (tiroiditis indolora o silente con tirotoxicosis) com o consecuencia de la des­ trucción de las células tiroideas. En estos casos, no existe evidencia d e u n a h iperfunción tiroidea,porque la RAIU tiroidea está disminuí-

C a p ítu lo 12 H ip o tiro id ism o y tiro id itis

da. Como se com en tó anteriorm ente, en el 30% d e la m ujeres con u n a tiro id itis a u to in m u n ita ria c o m ie n z a u n a fase tra n sito ria de hipotiroidism o entre ios 3 y los 6 m eses posparto, com o se eviden­ cia p o r la p resencia d e AcTPO’^. La historia clínica p uede sugerir un a tirotoxicosis previa m ás leve (v los síndrom es a sociados con el hipertiroidism o transitorio e n el C apítulo 11). P r u e b a s d e la b o r a to r io Los resultados de las p ru eb as m ás frecuentes de función tiroidea d e p e n d e n de la fase de la en ferm edad (v. tabla 12-2). Rara vez las p ru eb as p u e d e n sugerir u n a hiperfunción tiroidea con un a TSH su­ prim ida,pero sin evidencia d e aum en to d e la producción d e la hor­ m ona. La RAIU p u ed e estar au m entada, pero las concentraciones séricas d e y de T, p u e d e n p e rm an ecer norm ales. En esta fase, el p acien te p u ed e estar eum etabólico. C onforme aum enta la TSH, la respuesta g landular co m p en sa inicialm ente la alteración de la biosíntesis d e las horm onas. Con el tiem po, la capacidad del tiroides para resp o n d er a la TSH dism inuye,y la RAIU y la concentración de sérica disminuyen a valores inferiores a los norm ales. Sin em bar­ go, la c o n c e n tra c ió n sé rica d e Tj p u e d e estar significativam ente au m entada, lo q u e p robablem ente refleja u n a estim ulación máxi­ m a p o r la elevación de la TSH d e un tiroides que ya está fallando. Las fases iniciales d e la sec u e n c ia de inicio, c u a n d o la TSH sérica está a u m e n tad a,p ero laT^ y laT j aún están n orm ales.se denom inan hipotiroidismo subclínico (v. tabla 12-2). El diagnóstico de tiroiditis de Hashimoto se confirm a por la presen­ cia d e autoanticuerpos antitiroideos en el suero, generalm ente a títu­ los elevados. Los anticuerpos anti-TPO so n m ás frecuentes y se en­ cuentran en concentraciones m ás elevadas que los anticuerpos antitiroglobulina. A lgunas veces, p arte de la glándula co n un a tiroiditis autoinm unitaria p u ede parecerse y tener un tacto d e nóduio tiroideo, por lo q ue se d ebe realizar una ecografía para resolver este aspecto. D ia g n ó s tic o d if e r e n c ia l La distinción d e u n a enferm edad de H ashim oto d e otros trastornos no com plicados d el tiroides se facilita p o r la d em ostración de que ap arecen u nos títulos elevados d e autoanticuerpos antitiroideos co n m ayor frecuencia en la enferm edad d e H ashim oto qu e e n otros trastornos tiroideos. La frecuente coexistencia d e hipotiroidism o y en ferm edad de H ashim oto sirve p ara distinguir esta enferm edad del bocio no tóxico y d e las neoplasias tiroideas. Con frecuencia es difícil la diferenciación d e un a enferm edad d e H ashim oto eutiroidea d e un b o cio no tóxico difuso, au n q u e el bocio difuso no tóxico suele ser m ás blan d o qu e el d e la tiroiditis d e Hashimoto. y la exploración ecográfica m uestra la heterogenei­ d a d d e la e n ferm edad de Hashimoto. En los adolescentes, la distin­ ción de la e n ferm edad d e H ashim oto d e u n b ocio difuso n o tóxico e s incluso m ás difícil, p orque e n este grupo d e ed ad la enferm edad d e H ashim oto p u ed e q u e no vaya a co m p a ñ a d a de unos títulos tan elevados de auto an ticu erp o s frente al tiroides. La presencia d e unos nódulos bien definidos suele diferenciar el b ocio m ultinodular no tóxico de la e nferm edad d e Hashimoto. La distinción entre la e n ferm edad d e H ashim oto y el c arcinom a d e tiroides p u ed e realizarse a v eces p o r criterios clínicos y u n exa­ m en ecográfico. El carcin o m a de tiroides suele ser n odular y firme o duro al tacto, y p u e d e estar fijo a las estructuras adyacentes. La com presión del nervio recurrente laríngeo con ronquera es prácti­ cam en te patognom ónica de carcin o m a d e tiroides, pero se produ­ c e en fases avanzadas d e la progresión d e la enferm edad. Una histo­ ria clínica de un a u m en to reciente del tam año del bocio es más frecuente en el c arcinom a d e tiroides (ya sea c arcinom a o linfoma) q u e en la tiroiditis de Hashimoto. La presencia de adenopatías re­ gionales tam bién es sugestiva d e carcin o m a d e tiroides. En el carci­ nom a de tiroides, la exploración ecográfica o co n yodo radiactivo del tiroides p u ed e m ostrar solam ente la lesión aislada. En la enfer­ m edad d e H ashim oto la actividad suele ser heterogénea.

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T ra ta m ie n to En m uchos p acientes no se necesita tratam iento p o rque el bocio es p eq u e ñ o y la e n ferm edad perm an e ce asin to m á tic a,c o n un ni­ vel d e TSH d entro del límite norm al. En otros pacientes, el trata­ m iento c o n ho rm o n a tiroidea va dirigido a m ejorar el bocio, el hipotiroidism o o am bos. El tratam iento con levotiroxina está indicado en los pacientes en q uienes el bocio com prim e las estructuras adyacentes o es an­ tiestético, y es m ás eficaz en los bocios d e com ienzo reciente. En los bocios de larga evolución, el tratam iento co n h orm ona tiroidea sue­ le ser ineficaz, posiblem ente d eb id o a la fibrosis. Los glucocorticoides pu ed en producir u n a atrofia del bocio y u n a dism inución d e los títulos de autoanticuerpos, pero estos fár­ m acos no se recom iendan en los casos habituales de b id o a los efectos secundarios perniciosos y por la vuelta a la actividad des­ pués d e la suspensión del tratamiento. D ebe adm inistrarse h orm ona tiroidea en dosis plenas c uando se produce hipotiroidismo. La cirugía está justificada si persisten los síntom as de com presión o si el b ocio es antiestético, tras una p rueba de tratam iento supresor.Se d eb e continuar con la adm inistración de levotiroxina d espués d e la cirugía,ya qu e el hipotiroidismo es inevitable.La im portancia del m antenim iento d e u na c oncentración séri­ c a d e TSH dentro d e la norm alidad se tratará posteriormente.

D éficit de yodo (bocio endémico) El término bocio endémico se refiere a cualquier bocio que se pro­ duce en una región en la que el bocio es prevalente* Como se ha m encionado, el bocio endém ico se p roduce casi siempre en zonas de déficit am biental d e yodo.Aunque se calcula que este pnsblema afec­ ta a unos 200 millones de personas en todo el m undo y tiene una gran im portancia dentro d e la salud p ública,es m ás frecuente en las zonas montañosas, com o los Alpes,el Himalayay los Andes,o en los Grandes Lagos y el valle del Mississippi en Estados Unidos, debido a la falta de yodo por los perm anentes deshielos glaciales de estas regiones. El papel causal del déficit de yodo en la génesis del bocio en­ dém ico s e apoya en la relación inversa entre el c ontenido d e yodo del suelo y del agua y la incidencia de bocio, la cinética del m eta­ bolism o d el yodo en los pacientes c on este trastorno y un d escenso en la incidencia d espués d e u n a profilaxis co n yodo. Esto últim o es responsable d e su ausencia e n las personas que residen en las G randes Planicies d e Estados Unidos. La aparición de bocio endém ico p uede variar, incluso dentro de u n a zona con un déficit c onocido de yodo. Se h a sugerido u n papel de los m inerales d e la dieta o d e los b ociógenos naturales y la conta­ minación del agua en casos de este tipo. Fbr ejemplo, en el valle del Cauca en Colombia, se han implicado bociógenos transmitidos por el agua,y en m uchas zonas de déficit endém ico d e yodo el consum o de m andioca, que aum enta el tiocianato, agrava la situación d el défi­ cit d e yodo al inhibir el transporte d e yodo tiroideo. La presencia de un agrupam iento familiar de pacientes con bocio en áreas insufi­ cientes d e yodo,generalm ente c on un patrón de herencia autosómica dom inante,sugiere un com ponente genético importante'^'. La m ayor parte de las alteraciones del m etabolism o del yodo en los pacientes con u n b ocio endém ico son com patibles con los efec­ tos esperados d e un déficit de yodo (v Cap. 10, «Metabolismo del yodoi'). Las tasas d e elim inación tiroidea d e yodo y de fíAlU están aum entadas e n proporción a la dism inución en la excreción urina­ ria d e yodo estable.La captación absoluta d e yodo es norm al o baja. En áreas con un déficit m oderado d e yodo, la concentración sérica de T, suele estar en el límite b ajo d e la norm alidad. En las zonas con un déficit im portante.sin em bargo.el valor está disminuido. No obs­ tante, la mayoría d e los pacientes d e estas regiones no parecen estar en un a situación d e hipotiroidismo, p or un aum ento en la síntesis d e Tj a expensas d e T^ y p or un increm ento en la actividad de la D 1 y D2 tiroideas. De m anera típica, la concentración de TSH se en­ cuentra e n el límite superior al valor norm al.

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La incidencia y gravedad del bocio endém ico y la situación metabólica del paciente con bocio dependen, fundamentalmente, del grado de déficit d e yodo. En ausencia de hipotiroidismo, los efectos del bocio so n principalm ente estéticos. No obstante, cuando el bocio se h ace nodular, la hem orragia d e u n nodulo p u ede p roducir dolor e Inflamación aguda, lo q ue rem eda u na tiroiditissubaguda o un a neoplasia. El bocio tam bién p u ed e com prim ir estructuras adyacentes, com o la tráquea, el esófago y los nervios recurrentes laríngeos. La naturaleza límite d e los suplem entos d e yodo d e m uchos países de Europa occidental se p u ed e ver en el desarrollo en Bélgica de un bocio co m pensador durante el em barazo deb id o a un aum ento de las necesidades d e horm ona tiroidea durante la gestación^. La incidencia de bocio endém ico h a dism inuido m ucho en nu­ m erosas regiones c on la introducción de sai yodada. En Estados Uni­ dos, la sal d e m esa está enriquecida con yoduro potásico hasta una concentración de 0,01%, lo q ue,si el consum o d e sal es medio, pro­ porcionaría u na ingesta de yodo de alrededor de 150-300 lag/día, la cantidad d eseable para un adulto (vtabla 10-1) ,Se ha ido reduciendo m arcadam ente el uso d e h arina co n yodo en los productos d e p ana­ dería y el uso de sal yodada en la com ida p recocinada com ercial” El contenido d e yodo e n el pan y e n la leche de fórmula p ara niños es variable dentro d e un producto d ad o y c on frecuencia no se corres­ pond e con la cantidad declarada*’.C om ose ha m encionado, la inges­ ta d e yodo e n Estados Unidos h a dism inuido e n las últimas décadas, probablem ente d ebido a u na dism inución del yodo en los productos alimenticios com ercializados,aunque la ingesta d e yodo actualm en­ te se h a estabilizado“ .Es posible q ue ahora algunas mujeres em bara­ zadas tengan aportes in adecuados d e yodo. Una inyección anual de aceite yodado es otra forma eficaz de adm inistrar yodo, y el bocio endém ico p u ed e tratarse añad ien d o yodo al a gua del grifo. La adm inistración d e yodo tiene un escaso efecto, si es q ue tiene alguno, en el bocio endém ico de larga evolución, pero consigue co­ rregir el b ocio hiperplásico endém ico p o r déficit de yodo^.D e forma similar, la h orm ona tiroidea no suele ten er efecto en el bocio d e larga evolución o en los cam bios m entales o esqueléticos establecidos, pero se d eb e adm inistrar a dosis plenas si existe evidencia d e hipoti­ roidismo. Esto tiene u na im portancia fundam ental en las mujeres em barazadas. El tratam iento quirúrgico está indicado si existe com ­ presión d e las estructuras adyacen tes o si el b o cio e s m uy g rande o está a um entando rápidam ente d e tamaño.

Cretinismo endémico El cretinism o end ém ico es u n trastorno del desarrollo q u e se produ­ ce en zonas co n bocio e n d ém ico grave'^’’*. Los dos padres de un cretino end ém ico suelen ten er b o cio y a d em ás de las característi­ cas del cretinism o esp o rád ico previam ente descritas, los cretinos endém icos tienen co n frecuencia sordom udez, espasticidad, disfun c io re s m otoras y alteraciones d e los ganglios basales, qu e se p ued en dem ostrar co n las im ágenes d e resonancia m agnétlca^l Se distinguen tres tipos d e cretinismo; 1) cretinismo hipotiroideo; 2) cretinism o n eurológico,y 3) cretinism o co n las com binaciones de am bos tipos. La fisiopatología del cretinism o neurológico es os­ cura, pero se p u e d e d e b e r a un déficit im portante d e h orm ona tiroi­ d e a duran te u n a fase crítica del desarrollo del sistem a nervioso central en el útero” . A lgunos enferm os d e cretinism o tienen bocio, pero el tiroides tam bién p u ed e estar atrofiado, posiblem ente com o consecu en cia de una atrofia p o r agotam iento p o r la continua sobreestlm ulación o p o r la falta de yodo.

Exceso de yodo El bocio y el hipotiroidismo, bien solos o en com binación,se inducen alguna vez por la adm inistración crónica de grandes c antidades de yodo e n forma o rgánica o inorgánica (v tab la 10-7)™-“ '*.El bocio in­ ducido p o r yodo se o bservaba antes e n pacientes c on una enferm e­ dad respiratoria crónica, a quienes se adm inistraba yoduro potásico com o expectorante. El desarrollo de un bocio p o ry o do se h a descrito tam bién d espués d e u n a ú nica adm inistración de contraste yodado

del qu e el yodo se libera lentam ente durante un período prolongado d e tiempo,y p uede producirse tam bién d urante la administración de amiodarona®. El bocio por yodo sin hipotiroidismo se p u ede produ­ cir endém icam ente, com o en el caso d e las islas Hokkaido, en Japón, donde se consum en productos del m ar en grandes cantidades, A partir d e un análisis de los casos publicados y del hecho d e que sólo un pequeño porcentaje de los pacientes que reciben yodo de forma crónica desarrollan bocio, parece q ue este trastorno se produce sobre una base d e disfunción tiroidea subyacente. Las categorías de personas susceptibles incluyen a las siguientes: pacientes con enfermedad de Hashimoto, pacientes con enfermedad de Graves, especialmente después del tratamiento con yodo radiactivo, y pacientes con fibrosis quística. Entre estos grupos, muchos, pero no todos, los individuos tienen un a prueba positiva de descarga d e yodo-perclorato,lo qu e indica un defecto en los m ecanism os de unión del yodo orgánico (v Cap. 10. «Metabolismo del yodo»). Sin embargo, n o es necesario q u e exista un a enferm edad tiroidea intrínseca, porque se h a dem ostrado tam­ bién u n a propensión a desarrollar un bocio p or yodo y u n hipotlroidismo en los p acientes que han sido som etidos a u n a hemitiroidectom ia por un nodulo tiroideo solitario y en los q u e e! lóbulo restante era histológicamente normal. En estos pacientes, al igual que en los casos de enferm edad d e Graves y de H ashimoto estudiados prospec­ tivamente, los individuos co n las concentraciones basales de TSH m ás elevadas, incluso dentro d e valores normales, fueron los q u e de­ sarrollaron un bocio poryodo.Los contrastes yodados,la am iodarona y la povidona yodada son fuentes frecuentes*. El bocio y el hipotiroidismo se producen con frecuencia en re­ cién nacidos de mujeres a las qu e se les h abían administrado gran­ des cantidades de yodo d urante el embarazo, habiéndose descrito el fallecimiento por asfixia neonatal (v fig. 10-11). En estos casos, la ma­ dre n o suele tener bocio. Las mujeres em barazadas no d eben recibir grandes c antidades de yodo (> 1 m g/d) durante períodos prolonga­ dos (> 10 días), especialm ente al final de la gestación. El tratamiento m aterno con am iodarona p roduce una disfunción tiroidea hasta en el 20% d e los recién n a c id o ^ . No se sabe si el b ocio p or yodo en los recién nacidos es el resultado de u na hipersenslbilldad Inherente del tiroides fetal o si se de b e al hecho de qu e la placenta concentra el yodo varias veces, o a u na com binación d e ambos. Como se expuso anteriorm ente (vCap. 10,«Regulación d e la fun­ ción tiroidea»), grandes dosis de yodo p roducen una inhibición agu­ da de la organlficación que cesa e n el individuo norm al, a p esar de una adm inistración continua d e yodo (electo y escape de WolffChaikofO*. El bocio por yodo parece ser el resultado d e una inhibi­ ción m ás pronunciada d e la organlficación y de u n fallo del fenóme­ no de escape. Como consecuencia de la disminución de la síntesis horm onal y del aum ento posterior d e la TSH, el transporte d e yodo está aum entado. Debido a q ue la inhibición de la organlficación de­ p ende d e la concentración intratiroidea d e yodo.se p one en m archa un círculo vicioso, aum entado por este increm ento en la TSH sérica. Este trastorno suele aparecer com o un bocio con o sin hipotiroidis­ mo, aunque en ocasiones infrecuentes el yodo puede producir un hi­ potiroidismo q ue no va acom pañado d e bocio. Generalmente, el tiroi­ des es duro y está aum entado d e tam año d e forma difusa, a m enudo hasta alcanzar tam años muy grandes. El exam en anatomopatológico muestra u na importante hiperplasia. La concentración del T^L es baja, la de TSH está aum entada, y están elevados la excreción de yodo de 24 horas y el yodo sérico inorgánico. Este trastorno se corrige después de qu e se su spenda el yodo. Se pu ed en adm inistrar tam bién h orm o­ nas tiroideas para disminuir los síntomas.

Fármacos que bloquean la síntesis o la liberación de hormonas tiroideas y que provocan el desarrollo de bocio La ingestión d e com puestos q ue bloquean la síntesis o la liberación de horm onas tiroideas puede producir bocio con o sin hipotiroidismo. Adem ás d e los fármacos em pleados p ara tratar el hipertiroidismo,se

C a p ítu lo 12 H ip o tiro id ism o y tiro id itis

p ueden encontrar agentes antitiroideos,com o fármacos para el trata­ m ien to d e e n fe rm e d a d e s q u e no tie n e n re lac ió n c o n el tiroides o com o com puestos naturales e n los alimentos” . Se p uede producir bocio con o sin hipotiroidismo en los pacientes q ue reciben litio, generalm ente p ara u n a psicosis bipolar maniacodepresiva™. Al igual q ue el yodo, el litio inhibe la liberación de hor­ m ona tiroidea,y en concentraciones elevadas p uede inhibir las reac­ ciones d e organificación.Fbr lo m enos de forma aguda, el yodo y el litio actúan sinérgicam ente en este últim o aspecto. Los m ecanism os q u e subyacen a los distintos efectos del litio no están bien definidos. No está claro lo q ue diferencia a los p acientes que desarrollan bocio durante el tratam iento c on litio d e los q u e n o lo h acen. Una tiroiditis autoinm unitaria subyacente p u ede ser por lo m enos u no d e los fac­ tores, ya q ue m uchos d e los p acientes con esta com binación tienen u n a enferm edad tiroidea autoinmunitaria. Otros fárm acos q u e en o casio n es p u ed en producir un hipotiroi­ dism o boció g en o so n el á cido p araam inosalicilico.lafenilbutazona, la am inoglutetim ida y la etionam ida. Al igual qu e las tionam idas, estos fárm acos interfieren tanto c o n la organificación del yodo co m o con los últim os pasos d e la biosíntesis horm onal. A unque la harin a d e soja n o es u n agente antitiroideo,los productos d e soja en las fórm ulas d e a lim entación p roducían b o cio en los lactantes por un aum en to d e la p érd id a fecal de la h orm ona, lo que. junto con el bajo conten id o d e yodo de los p roductos de soja, p roduce un esta­ d o d e déficit d e yodo. Las fórmulas d e alim entación qu e contienen productos d e soja se enriq u ecen ahora c o n yodo. El tab aco a u m e n ta el riesgo de hipotiroidism o e n los pacientes co n u n a e n ferm ed ad tiroidea autoinm unitaria d e base.A unque el m ecan ism o n o está claro, ciertos c o m p o n e n te s d el h um o d el tab a ­ co, co m o el tiocianato. la h idroxiperidina y los derivados del benz o p iren o p u e d e n se r los resp o n sab les. Estos co m p o n e n te s del ta b a c o ta m b ié n p u e d e n interferir c o n la a c c ió n de las h orm o n a s tiroideas'® Tanto el b o cio co m o el hipotiroidism o revierten u n a vez qu e se susp en d e el agente antitiroideo. No obstante, si e s necesario conti­ nu ar co n la adm inistración d e b o ciógenos farm acológicos, el trata­ m iento con h o rm o n a tiroidea h a c e q u e el b o cio d esaparezca.

Bociógenos en los alimentos o com o sustancias endémicas o contaminantes Tam bién existen agentes antitiroideos de form a natural en los ali­ m entos. Se e n cu en tran am pliam ente distribuidos en la familia de las cruciferas y d e las b rasicáceas, esp ecialm ente en el género Brassica, incluyendo repollos, nabos, col rizada, colinabo, n abo sueco, m ostaza y varias p lantas q u e no co n su m e el hom bre pero q u e sir­ ven de alim ento a los anim ales. Es p robable q u e estas plantas c o n ­ tengan tiocian ato (especialm ente, el repollo). La m andioca, ali­ m ento b ásico en m uchas regiones de! m u n d o .contiene linam arina, u n glucósido ciano g én ico cuyo m etabolism o d a lugar a la form a­ c ió n d e tiocianato. El co n su m o de m an d io ca p u e d e a ce n tu a r ia form ación del b o cio e n las zo n as con déficit endém ico de yodo. Excepto en el caso de! tiocianato, los b oció g enos de la d ieta influ­ yen e n el m etabolism o del yodo tiroideo d e la mism a form a q u e lo h a c e n las tionam idas, a las q ue se p arecen quím icam ente.N o está claro su p apel en la indu cció n d e la en ferm edad en los hum anos. Se cree q u e boció g en o s ricos en azufre transm itidos por el agua pu e d e n contrib u ir al d esarrollo d e un b o cio en dém ico en ciertas zo n as d e Colombia. Se h a n im plicado varios c o n tam in an tes q uím icos sintéticos en la p ro d u c c ió n d e un hipotiroidism o bociógeno, incluyendo los bifenilos p oliclorados y los d erivados d el resorcinol'°''‘'^.También se h a e v id en ciado perclorato en altas c o rc e n tra c io n e s en regiones geográficas e n las q u e se fabrican explosivos y c om bustible para cohetes'™ . El p erclorato se h a d e te c ta d o en el agua, la c o m id a y en la leche m aterna, au n q u e la can tid a d n o p are ce ser suficiente p ara afectar a la función tiro id ea’^l En un área d e Chile co n un alto nivel d e c o n tam in ació n natural del agua, la función tiroidea

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en las m ujeres e m b arazadas no es diferente a la de las mujeres em b arazadas d e regiones sin perclorato"’^

Citocinas Los pacientes c o n hepatitis C crónica o con distintos tipos d e neoplasias m alignas son tratados con interferón-a o co n interleucina-2^ ’''- Estos pacientes pueden sufrir un hipotiroidismo que, gene­ ralmente. es transitorio, pero q u e p uede ser persistente. Estas sustan­ cias activan el sistem a inm unitario y pueden inducir un cuadro clíni­ c o sugestivo de un a e xacerbación d e u n a enferm edad autoinm uni­ taria de base, com o ocurre durante la tiroiditis p osparto (v Cap. 11). También se p uede p roducir una e nferm edad d e Graves co n hipertiroidism o,y p uede ser necesario un tratam iento ablativo para tratar esta situación. Los pacientes c o n un a evidencia previa de enferm e­ d a d tiroidea a utoinm unitaria,que tienen anticuerpos anti-TPO posi­ tivos, presentan probablem ente un mayor riesgo d e esta com plica­ ción, y d eben ser controlados más estrecham ente durante y des­ pués d el tratam iento c o n estas citocinas.

Causas congénitas del bocio Los defectos hereditarios d e la biosíntesis horm onal son causas infrecuentes d e hipotiroidism o b ociógeno y representan sólo alre­ d e d o r d el 10 al 15% d e u no entre 3.500 recién n acidos con un hi­ potiroidism o congénito"'’. En la m ayoría d e los casos, el defecto p a rec e qu e se transm ite d e form a autosóm ica recesiva. Se cree q u e las p ersonas con un hipotiroidism o b ociógeno son hom ocigotas p ara el gen a norm al, m ientras q u e los fam iliares eutiroid e o s co n tiroides ligeram ente aum e n ta d o s de tam año probable­ m ente son heterocigotos. En este últim o grupo, la realización de las co rrespondientes pru e b as funcionales p u e d e p o n e r de m ani­ fiesto un a alteración leve del m ism o paso de la biosíntesis q u e es anorm al en los individuos h om ocigotos.E n contraposición co n el b o c io no tóxico, q u e e s m ás frecuente en las m ujeres qu e en los hom bres, estos defectos, c om o grupo, afectan a las m ujeres sólo ligeram ente m ás q u e a los hom bres. A unque el bocio p u e d e estar presente al nacim iento, r o suele aparecer hasta años m ás tarde. Fbr tanto, la ausencia d e bocio e n un niño c o n u n tejido tiroideo funcionante no excluye la p resencia d e hipotiroidismo-El b ocio es inicialm ente difuso e h iperplásico.a m e­ nudo e n u r grado tal q u e p u ed e p arecerse a un carcinom a papilar, pero finalm ente se vuelve nodular. En general, c uanto m ás impor­ tante es el d efecto biosintético, antes a parece el b ocio y mayor es la probabilidad d e un desarrollo precoz de hipotiroidism o o incluso de cretinismo. Se han identificado cinco defectos específicos en la vía d e la síntesis horm onal. D e f e c to d e l tr a n s p o r te d e l y o d o El defecto del transporte d el yodo e s infrecuente, consecuencia d e u n a alteración d e d icho transporte p or el m ecanism o d e la proteína de cotransporte d e sodio-yodo (NIS),y se traduce e n un transporte defectuoso del yodo en el tiroides, las glándulas salivales y la m uco­ sa gástrica'®®.Algunas m utaciones e n estos p acientes p roducen u na m enor actividad,y e n otras inactivan com pletam ente los NIS al evi­ tar qu e la proteína sea transportada e insertada en la m em brana. Con las m utaciones leves del NIS,la adm inistración d e yodo aum en­ ta su concentración intratiroidea y p lasm ática d e yodo y perm ite la síntesis d e c antidades n orm ales d e la h orm ona. D e f e c to s e n la e x p r e s ió n o e n la fu n c ió n d e la p e r o x id a s a tir o id e a La TPO es un a proteína n ecesaria p ara la síntesis d e las yodotironinas. Se h a n identificado alteracio nes cuantitativas o cualitativas de la TPO en u no de c a d a 66.000 recién n acidos e n Holanda'®®. La m ás frecuente d e las 16 m utaciones identificadas e n 35 familias

S e c c ió n I I I T iro id e s

fue u n a inserción GGCC en el exón 8,1o q u e p ro ducía un a finali­ za ció n prem atura (stop codon). S ín d r o m e d e P e n d r e d La presentación m ás frecuente en los pacien tes con un síndrom e de Ftendred e s un defecto d e la organificación del yodo, acom ­ p a ñ a d o de u n a sordera sensorial"’’. La anorm alidad está e n el gen PDS q u e codifica la p endrina, q ue está im plicada en la secreción apical d e yodo e n la luz del folículo (v fig. 10-2 y Cap. 10, «Metabolis­ m o del yodo»). La función tiroidea sólo está m ínim am ente afectada en este trastorno. D e f e c t o s e n la s ín te s is d e tir o g lo b u lin a Los defectos e n la síntesis de tiroglobulina d eb id o s a c ausas gené­ ticas son infrecuentes, y se han identificado sólo en un pequeño núm ero d e familias c o n hipotiroidism o congénito"’*. A lgunos de­ fectos llevan a la finalización prem atura de la traducción, mientras q u e otro defecto pro d u ce un déficit e n el p rocesam iento d e la m o­ lécula d e tiroglobulina e n el retículo endop lásm ico rugoso. La regu­ lación c om pleja y el gran tam añ o d e este gen h a cen q ue el cribado sistem ático de m utaciones sea u na tarea difícil, p or lo q u e aú n se necesita un esfuerzo co nsiderable p ara p o n e r d e m anifiesto la ex­ tensión de los defectos d e este gen. D e f e c t o d e la y o d o tir o s in a d e s h a lo g e n a s a La fisiopatología del b o c io y d el hipotiroidism o e n el d efecto d e la yodotirosina d esh alo g en asa es com pleja.L a p rincipal anom alía es un a a lteració n tan to e n la desyod in ació n intratiroidea com o peri­ férica d e las yodotirosinas, p resu m ib lem en te d e b id o a la disfunc ió r del gen D e h a llb d e la yodotirosina (v. «Metabolismo del yodo» en el Cap. 10). Com o co n secu en cia d e u na estim ulación tiroidea intensa y de u n a falta de reciclaje intratiroideo del yodo derivado de la desh aiog en izació n .ely o d o se acu m u la rápidam ente en el tiroides y se libera tam bién rápidam ente. La m onoyodotirosina (MIT) y la diyodotirosina (DIT) están elevadas en el plasma,y,junto c o n sus deriva­ dos desam inados, e n la orina. Probablem ente, el hipotiroidism o es el resultado d e la p érd id a d e grandes c antidades d e MIT y DIT en la orina y d el déficit se cu n d ario d e yodo. El bocio y el hipotiroidismo m ejoran co n la adm inistración de g randes dosis d e yodo.

Infiltración del tiroides causante del hipotiroidismo y del bocio Varias en ferm edades infiltrativas o esclerosantes p u e d en producir hipotiroidismo. A lgunas p u e d e n asociarse c o n b ocio.com o el estrum a de Riedel (v. m ás adelante)'®^. Otras no lo hacen, com o la ami!oidosis'‘M a h em ocrom atosis'" y la esclero d erm ia"^ A unque las otras m anifestaciones d e estas e n ferm edades suelen ser obvias y el hipotiroidism o e s sólo u n a com plicación, la p resencia d e un hipoti­ roidism o significativo sin evidencia de u na tiroiditis autoinm unitaria d e b e llevar a la c o nsideración d e estas c ausas infrecuentes.

Hipotiroidism o postablativo El hipotiroidismo postablativo es u n a c au sa frecuente d e insuficien­ cia tiroidea en los adultos. Uno de los tipos se produce después de u na tiroidectom ía total llevada a cabo.generalm ente,por un carcino­ m a de tiroides. Aunque p ueden persistir restos funcionantes, com o indican ios focos d e acum ulación d e yodo radíactivo.siempre se pro­ duce hipotiroidismo. Otro m ecanism o etiológico es la resección sutitotal del bocio difuso de la enferm edad de Graves o b ocio multinodular. Su frecuencia d ep en d e de la cantidad d e tejido remanente, pero la d estrucción autoinm unitaria c ontinua d e los restos tiroideos en la enferm edad d e Graves p u ed e ser un factor, ya q ue algunos estu­

dios sugieren u n a correlación entre la p resencia d e autoanticuerpos antitiroideos circulantes en la tirotoxicosis y el desarrollo d e un hi­ potiroidismo tras la cirugía"^ El hipotiroidismo puede manifestarse durante el prim er año d espués d e la intervención quirúrgica, pero, al igual q ue ocurre con el hipotiroidismo tras la adm inistración d e yodo radiactivo,la incidencia aum enta con el tiem po hasta aproximarse al 100%. En algunos p acientes aparece un hipotiroidismo leve durante la fase precoz del postoperatorio que, a veces, p uede remitir, com o ocurre tam bién tras el tratamiento c on yodo radiactivo'^^. El hipotiroidism o después de la destrucción del tejido tiroideo con yodo radiactivo e s frecuente, y constituye un a desventaja clara de esta form a d e tratam iento del hipertiroidism o en los adultos. Su frecuencia está determ inada en gran parte por la dosis y la absor­ ción de yodo radiactivo, pero tam bién se halla influenciada por otros factores, incluyendo la e dad ,e l tam año d e la glándula tiroides, la m agnitud del aum ento de la h orm ona y el uso de fárm acos antitiroideos"^ La incidencia de hipotiroidism o tras la absorción de yodo radiactivo aum enta co n el tiempo, aproxim ándose al 100%. A unque laT^L está d ism inuida e n los p acientes c on un hipotiroidis­ m o postablativo, la TSH p u ed e p e rm an ecer anorm alm ente b aja d u­ rante varios m eses después d e u n hipotiroidism o quirúrgico o indu­ cido p or si la síntesis deTSH se h a suprim ido durante u n período prolongado previo al tratamiento. La Insuficiencia tiroidea atrófica primaria tam bién p uede produ­ cirse en pacientes con enferm edad d e Hodgkin d espués d e un a irra­ diación tipo mantle, o tras u na irradiación cervical c on altas dosis en otras formas de linfoma o carcinom a’^’®^. El tratamiento quirúrgico, con yodo radiactivo o con irradiación externa pueden llevar tam bién a u n a situación d e hipotiroidismo subclínico (v.tabla 12-2).

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Causas congénitas

Agenesia o displasia del tiroides Los defectos del desarrollo del tiroides son. co n frecuencia, los res­ ponsables del hipotiroidism o q u e se p roduce e n u no d e c a d a 3.500 recién n acidos“'" l Estos defectos pueden tom ar la forma d e una a u sencia com pleta de tejido tiroideo o d e u n a insuficiencia del ti­ roides para desce n d e r de form a a d e cu a d a durante el desarrollo em brionario. En este caso, se p uede encontrar tejido tiroideo en cualquier punto d e su cam ino d e descenso norm al desde el fora­ m en ciego en la unión de los d os tercios anteriores y el tercio pos­ terior de la lengua (tiroides Ungual) hasta su localización norm al o m ás abajo-La ausencia d e tejido tiroideo o su localización e ctópica p uede c om probarse m ediante u n a gammagrafía. Como se h a expuesto,se sabe que varias proteínas son fundam en­ tales p ara el desarrollo normal del tiroides'‘lE n tre éstas se incluyen el factor d e transcripción específico del tiroides PAX8 así com o los factores de transcripción tiroideos 1 y 2 (TTFl y 2). Se puede antici­ p ar q u e los defectos e n una o e n más de estas proteínas p ueden ex­ plicar las alteraciones e n el desarrollo d el tiroides. Estas alteraciones se han identificado en varios pacientes con mutaciones en PAX8,y u n a m utación en el gen h um ano T7F2 se ha asociado con agenesia del tiroides, paladar hendido y atresia d e coanas. A pesar de u n a bús­ q ueda específica, no se h an encontrado m utaciones e n el gen TTFI en los niños con hipotiroidismo congénito.

Aplasia tiroidea debida a falta de respuesta del receptor de la tirotropina Existen varias familias en las q u e la hipoplasia tiroidea, unas con­ centraciones elevadas d e TSH y u n nivel bajo d e T^ libre se asocian con m utaciones co n pérdida de función en el receptor d e la Ts h " 5.’'6. Las glándulas tiroideas se encontraban en un a localiza­ ción normal,pero no captaban pertecnetato (TCO^)-Un hecho sorpren­ d ente es qu e todavía eran detectables niveles d e tiroglobulina. Los detaUes m oleculares d e estos p acientes todavía están en estudio.

C a p ítu lo 12 H ip o tiro id ism o y tiro id itis

Un segundo tipo d e alteración q u e p u e d e causar u n a falta de respuesta a la TSH es u na m utación e n la p roteína Gs qu e se p rodu­ ce e n el seudohipoparatiroidism o d e tipo 1A. Estos pacientes tienen m utaciones inactivadoras en la sub u n id ad ce d e la proteína Gs y, en consecu en cia, u n hipotiroidism o le v e " lS e han descrito otros pa­ cientes c o n niveles elevados d e TSH e hipotiroidism o e n los q u e la naturaleza m olecular del defecto todavía n o se ha d efin id o " l

Hipotiroidism o transitorio El hipotiroidism o transitorio se define co m o un período d e re­ d u c c ió n d e laT,L co n u n a concentración d e TSH suprim ida, normal o au m entada, q u e es seguido posteriorm ente d e u n a fase eutiroidea. Esta form a infrecuente d e hipotiroidism o suele producirse en el contexto clínico de un p aciente con tiroiditis subaguda (posvíric a ), linfocítica (indolora), autoinm unitaria o posparto. Estas situa­ cio n es se revisan d e form a d etallad a e n el Capítulo 11. El p aciente p resenta síntom as leves o m oderados de hipotiroi­ dism o d e corta evolución,y las concen tracio n es séricas de TSH sue­ len estar elevadas, au n q u e no d e form a im portante. El paciente tie­ n e con frecuencia un episodio previo d e síntom as com patibles c o r u n a tirotoxicosis leve o m oderada. Si estos síntom as no se pueden d e d u cir d e la historia clínica, p u ed e ser difícil distinguir a estos p a­ cien tes d e los q ue tienen u n a form a p erm an ente d e hipotiroidismo. En las fases p reco ces del hipotiroidism o postiroiditis, las concentra­ cio n es d e TSH p u ed en seguir suprim idas au n q u e la T^L sea baja, deb id o al retraso d e la recuperación d e la síntesis d e TSH, com o e n el c aso d e los p acientes c o n e n ferm edad de Graves o n odulos tóxi­ cos q u e h a n sido som etidos a cirugía y q u e h an experim entado u n rápido alivio del hipotiroidism o (v tabla 12-2). En esta situación, la respuesta d e la TSH al hipotiroidism o p u e d e estar suprim ida duran­ te m uchos m eses. En el hipotiroidism o postiroiditis. este período rara vez es superior a 3 4 sem anas. Una fracción significativa de mujeres (alrededor del 33%) con ti­ roiditis autoinm unitaria, pero con u n a función tiroidea normal, tie­ n en episodios d e hipotiroidism o durante el período posparto” . En algunas, el hipertiroidismo previo es relativamente asintomático. lo q ue hace difícil un diagnóstico clínico preciso. Los pacientes q u e tie­ n en un episodio de tiroiditis posvírlca ag uda típica c on dolor, moles­ tias a la p alpación e hipertiroidismo, no son difíciles d e reconocer. La valoración diagnóstica debería incluir una determ inación de TSH, T^Ly AcTPO.Los anticuerpos negativos o bajos apoyan u na causa no autoinmunitaria. Esto es significativo,ya que permite que el paciente no sea tratado sólo tem poralm ente para el hipotiroidismo. En estos pa­ cientes, un curso de tratamiento con dosis m ás bajas de levotiroxina después de 3 a 6 meses p u ede poner de manifiesto la recuperación de la función tiroidea (v fig. 12-6). Esto p u ede ocurrir tam bién en los pa­ cientes con u n hipotiroidismo q ue sigue a u na tiroiditis aguda autoin­ munitaria (p.ej.,el período posparto), pero es m enos probable q u e se produzca p o r la naturaleza progresiva de la tiroiditis autoinmunitaria. En los pacientes c o n hipotiroidism o p o r u n a tiroiditis posvírica, el tiroides suele se r relativam ente p eq u e ñ o y atrófico. En los pacien­ tes con u n hipotiroidism o q u e sigue a un episodio d e tiroiditis linfocitaria aguda, la g lándula tiroidea su ele estar ligeram ente aum enta­ d a de tam año y algo firme, lo q u e refleja la cicatrización subyacente y la infiltración q u e se asocia con esta entidad.

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del niño a la infusión intravenosa de liotironina fue transitoria, lo que llevó a tom ar la decisión d e utilizar tratam iento parenteral sustltutivo co n horm ona tiroidea para m ejorar el hipotiroidism o clíni­ co. La d egradación acelerada d e las h orm onas tiroideas se hizo p a­ tente por el h e cho d e q u e se necesitaban 96 |jg de liotironina m ás 50 ^Jg d e levotiroxina p ara norm alizar la TSH. La dosis equivalente de levotiroxina sola es a lrededor de nueve veces superior a la dosis norm al requerida para el tratam iento de un lactante co n hipotiroi­ dism o congénito. El lactante falleció p o r las com plicaciones del hem angiom a,y la b iopsla del tum or postm ortem mostró u n a activi­ d a d d e la yodotironlna tipo 3 desyodinasa (D3) en el tum or a unos niveles o cho v eces superiores a los q ue se encuentran norm alm en­ te en la p lacenta a término. La Tj reversa sérica estaba m uy elevada (400 n g /dl),y la tiroglobulina sérica e ra superior a 1.000 ng/m l indi­ c an d o la p resencia d e u n a g lándula tiroides muy estim ulada. La investigación retrospectiva puso d e m anifiesto la existencia d e otros dos lactantes co n una fisiopatología sim ilar e n los que la causa del hipotiroidism o no se h abía reconocido. Se h a detectado u n a significativa expresión d e D3 en todos los hem angiom as cutá­ neos proliferantes q u e se han estudiado hasta la fecha. Los hem an­ giom as c utáneos d e la infancia, aun q u e expresen D 3 ,n o se asocian co n hipotiroidism o deb id o a su pequ e ñ o tam año. D ebido a que u n a fracción significativa d e hem angiom as desaparecen c o n glucocorticoides e interíerón-a,es im portante tratara estos pacientes con dosis ad e cu a d as de horm ona tiroidea para prevenir las com plica­ ciones neurológicas perm anentes del hipotiroidism o no tratado durante la fase crítica del desarrollo neurológico. Descrípciones posteriores h a n identificado un síndrom e similar e n los adultos, in­ cluyendo un caso d e un paciente de 21 años c o n un hem angioendoteliom a e pitelioide‘^“y u n individuo con un tum or fibroso'^'.

Defectos en la activación de tiroxina a triyodotíronína Las enzimas q u e convierten al precursor T^ e n la forma activa T, son la 5'-desyodinasa 1 (D I) y la 5'-desyodinasa 2 (D 2),que contienen selenocisteína e n su sitio activo®. Una estructura sfem loop en la re­ gión 3' intransferible del ARNm denom inada elemento SECIS, dirige la inserción d e la selenocisteína en el codón UGA,en vez de permitir­ le funcionar com o un c odón d e d etención. Los defectos en la proteí­ na d e unión SECIS (SECISBP2) se han descrito en dos familias con una concentración elevada de T^ libre,T, reducida y TSH aumentad a '2'.Los individuos afectados presentan retraso en el crecim iento,en com paración con los m iem bros de las familias no afectadas. Los polimorfismos en los genes asociados con el metabolism o de las horm onas tiroideas fueron asociados con patrones de estu­ dios d e función tiroidea, así com o tam bién c o n la obesidad. El poli­ morfismo D2 resulta en un cam bio de treonina (Thr) a alanina (Ala) e n el co d ó n 92 (Thr92Ala), q u e se ha asociado co n la obesi­ dad, d ism inución d e la disponibilidad de la glucosa y baja activi­ d a d d e D2 e n el m úsculo esquelético’^^.Este polimorfismo tam bién tiene u n a mayor frecuencia en grupos con un a alta incidencia de obesidad y d iabetes d e tipo 2; m exicanos e indios Pim a'^l

Hipotiroidism o por consumo

H ipotiroidism o debido a fármacos que inducen la destrucción de la glándula tiroidea

El hipotiroidism o p o r c onsum o es un térm ino q u e se em plea para u n a c au sa infrecuente de hipotiroidism o que se ha identificado en niños p eq u eñ o s co n hem angiom as y tum ores relacionados"^ El p rim er p aciente q u e se describió con este síndrom e tenía u n a dis­ tensión ab dom inal p ro d u cid a p o r un gran h em angiom a hepático, co n afectación respiratoria p o r el d esplazam iento hacia arriba del diafragm a. Sin em bargo, los signos clínicos sugerían u n hipotiroidis­ mo, io q u e se c onfirm ó c o n el hallazgo de un valor elevado de TSH y un as concen tracio n es indetectables d e T^ y T,. La respuesta inicial

La inflam ación tiroidea o la activación de la d estrucción autoin­ m unitaria d e la glándula se h an a so ciado c o n varios fármacos^'. El in h ibidor de la tirosina cinasa,sunitinib, h a sido a so ciad o c o n u n a alta in cidencia d e hipotiroidism o d eb id o a d estrucción tiroidea'^^. El sunitinib se utiliza p ara tratar el c arc in o m a d e células renales y los tum ores gastrointestinales d e la estrom a, e inhibe múltiples vías celulares.incluyendo KIT. PDGE VEGFy RETEn el 62% d e c a ­ sos d e p acientes tratados c o n sunitinib s eguidos d u rante 37 sem a­ nas se en c o n tró u n a TSH alterada. Los p acientes estudiados por

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S e c c ió n I I I T iroide s

ecografía no ev idenciaron tejido tiroideo. A unque el 40% d e ios p acien tes h ipotiroideos inicialm ente ten ían unaTSH suprim ida.lo q u e sugería u n a tiroiditis, la evolución a largo plazo fue m ás c o n ­ sistente c o n u n a a p optosis d e las célu las foliculares in d u cid as por el sunitinib. Estos hallazgos in d ican q u e e s im p o rtante m onitorizar la función tiroidea e n los p acien tes e n tratam iento c o n sunitinib,y quizás tam b ién con otros inhibidores de la tirosina cinasa. Estos fárm acos p o d rían ser útiles e n el futuro p ara d estruir células tiroi­ deas m alignas.

Hipotiroidísm o central El hipotiroidísm o central se d e b e a u n déficit deTSH p roducido por un trastorno c ongénito o a dquirido d el h ipotálam o o d e la hipófisis (v Caps. 7 y 8). Las causas del déficit d e TSH p u e d en clasificarse com o hipofisarias (hipotiroidísm o secundario) e h ipotalám ícas (hipotiroidism o ferc/ono), p ero esta distinción no es rece saría en la diferenciación inicial del hípotiroídism o prim ario d el central. En m uchos casos, la h iposecreción d e TSH va acom p a ñ ad a de u n a dism inución de la secreción de otras h orm o n as hipofisarias, lo q ue d a lugar a u n a insuficiencia som atotropa, g o nadotropa y corticotropa. Es m enos frecuente u n a h iposecreción d e TSH com o la ú nica alteración aislada (déficit m o n o tró p íc o ),p e ro p u e d e apare­ c er tanto de form a congénita co m o adquirida. El hipotiroidísm o p or insuficiencia hípofísaria varía en gravedad, desde casos en los q ue es leve y q u e d a enm ascarad o p o r la insuficiencia gonadal y suprarrenal, hasta aquellos casos en los que la situación de hipotiroidism o es predom inante. D ebido a q u e existe una peq u eñ a aun­ que significativa fracción d e función del tiroides q u e es indepen­ diente d e la TSH (alred ed o r de! 10 al 15%), el hipotiroidísm o central es m enos grave q u e el hipotiroidísm o primario. Las causas d e hipotiroidísm o central so n tanto a dquiridas com o congénitas.Este tem a se h a a b o rd ad o en los Capítulos 7 y 8,aunque las c ausas d e un déficit relativam ente específico d e h orm onas tiroi­ d eas se m en cio n an aquí. A dem ás de los tum ores hípofisarios y de los tum ores hípotalám ícos.se p ro d u ce un caso infrecuente d e hipotiroidism o secu n d ario cu a n d o se adm inistra bexaroteno (un ago­ nista de! receptor del retinoide X [RXR]) a los pacientes q u e p ad e­ cen un linfom a de células T’^l Este fárm aco suprim e la actividad del p rom otor de la sub u n id ad p d e la TSH h u m an a in vitro. Las con­ centraciones séricas d e T^ se red u cen en un 50%. y los pacientes experim entan un claro beneficio clínico con el tratam iento sustitutivo con h orm ona tiroidea. La d opam ina. la dobutam lna, las dosis altas d e glucocorticoídes o las enferm ed ad es graves pueden supri­ m ir la liberación deT SH de form a transitoria,lo q u e lleva a un pa­ trón de alteraciones h orm onales tiroideas q u e sugieren un hipotiroidism o central. C om o se discutió previam ente (v. Cap. 10, «Cam­ bios en la función tiroidea duran te u n a enferm edad grave»), esta situación grave d e supresión hipotálam o-hipófiso-tiroidea es una manifestación d e grado 3 d e en ferm edad (v tabla 10-10).Aunque se podría e sperar q u e estos fárm acos tuvieran efectos similares cuan­ do se adm inistran de form a crónica, no e s así. AI igual q u e la somatostatína, no tiene los m ism os efectos cu a n d o se adm inistra p ara la acrom egalia, au n q u e blo q u ee la respuesta de la TSH a la TRH y se haya adm inistrado a pacientes c o n ad en o m as hipofisarios secreto­ res d e tírotropina'^^ Se han identificado defectos congénitos de la estimulación o de la síntesis d e TSH o d e sus estru ctu ras co m o c au sas infrecuentes de hípotiroídism o congénito"^ Entre éstos se incluyen las conse­ cuencias d e los defectos e n los genes d e secu en cia hom eótica (ftom eobox), incluyendo POUIFI (conocido anteriorm ente com o Pit-I), PROPl y W£S';í/ .Este último factor es necesario para el desarrollo del hipotálam o, la hipófisis y las porciones olfatorias del cerebro y su dé­ ficit selectivo en el ratón produce u na situación que se parece a la displasia septoóptica de los hum anos. Los defectos en POUIFI y PROPl producen un hípotiroídismo hereditario, generalm ente acom ­ p añad o de déficit de horm ona de crecim iento y de prolactina'^.Se ha identificado un paciente con un defecto familiar en el gen del re­

ceptor d e TRH'^^.Todas estas situaciones se asocian con un patrón estructural característico c on u n a reducción deT^LyTSH. También s e han descrito defectos estructurales en la TSH. Entre éstos se incluyen los q u e tienen un a m utación en la s ecuencia del péptido CAGYC d e la subunidad P, q u e se cree q u e es necesaria para su asociación co n la subunidad y defectos q u e producen un a term inación prem atura del gen de la subunidad p d e la TSH'^l Como se m encionó anteriorm ente, estas alteraciones pu e d en aso­ ciarse con elevaciones d e la TSH, lo q u e sugiere un diagnóstico de hipotiroidísm o prim ario.pero la m olécula deTSH p e rm anece inmunológica,aunque no biológicam ente,intacta.

Resistencia a las hormonas tiroideas Las m anifestaciones clínicas d e la resistencia a la horm ona tiroidea (fü'H ) dep e n d e d e la naturaleza d e la m u ta ció n '^ '^’. La mayoría de los pacientes c on RTH tienen u n a m utación e n el gen TR-beta (TR^) qu e interfiere con la capacidad d e dicho receptor p ara responder norm alm ente a la T^, generalm ente al reducir la afinidad de unión de laT 3(v fig ,10-7). Alternativamente, los pacientes con RHT pu ed e n ten er hipertiroidism o si la resistencia es m ás im portante en el eje hipotálam ohípofísario qu e e n el resto d e los tejidos. En térm inos clínicos, se dice q u e los pacientes del prim er grupo tienen un a resistencia gene­ ralizada a las horm onas tiroideas, mientras qu e los pacientes del último g rupo tienen u n a resistencia hipoñsaria a ¡as horm onas tiroi­ deas. Las m utaciones e n el gen 77?p producen u n cluster RHT en tres áreas del receptor d e horm onas tiroideas que se h a visto qu e tienen im portantes contactos c on la cavidad d el dom inio hidrofóbico q ue se u ne al ligando del 77?p,como se reconoce p or su estructura cris­ talina’^^. Las m utaciones n o interfieren c o n la función del dom inio de unión del ADN.su dom inio de unión correpresor o su región de heterodim erización c o n RXR.Algunas m utaciones afectan al dom i­ nio d e activación e n los extrem os carboxi del receptor TRP'” . La RHT se produce probablem ente por la heterodim erización del TRP m utado con RXR o la hom odim erización con un a TRP o TRa normal.Estos dim eros m utados qu e contienen TRp com piten con los dim eros nativos que contienen TR por la unión a los elem entos de respuesta de las horm onas tiroideas (TRE) d e los genes d ependien­ tes de la horm ona tiroidea (vfig. 108)'^.D ebido a q ue estos com ple­ jos se u nen a las m oléculas correpresoras q u e no se pueden liberar en a usencia d e u na unión con T3, los genes q ue contienen estos TRE están más reprimidos d e lo q ue estarían norm alm ente a las c oncen­ traciones h abituales d e horm onas tiroideas circulantes. Los recepto­ res q u e contienen mutaciones en el dom inio de activación pueden tener una com binación tanto de dism inución d e la afinidad por T, com o d e u n a alteración del potencial d e activación. Por tanto, el com plejo m utado TRP p u ed e interferir co n la fun­ ción d e los tres genes norm ales qu e expresanTR,lo q ue p roduce un patrón co nocido com o inhibición negativa dominante, con un pa­ trón de h erencia autosóm ica d om inante.Se h an identificado p or lo m enos 400 familias con esta alteración, y probablem ente existan m ás casos n o com unicados. La frecuencia de gen se estim a en I;50-000,y el estudio de función de los receptores m utados e n este trastorno h a proporcionado datos m uy valiosos para el c onocim ien­ to del m ecanism o de acción de las h orm onas tiroldeas'“ ‘^’. Los pacientes c o r RHT suelen reconocerse por un aum ento del tiroides, q u e se p resenta en a lrededor de d os tercios d e estos indivi­ duos. A pesar d e lo esperable,los pacientes suelen co n ta r u n a m ez­ cla peculiar d e síntom as d e hipertiroidism o e hipotiroidísmo. En lo qu e respecta al corazón, las p alpitaciones y la taquicardia son más frecuentes q u e la bradicardia. No obstante, los pacientes pueden presentar tam bién un retraso del crecim iento y un a m aduración esquelética retardada'^l Esto se h a atribuido al h echo de que los efectos d e las h orm onas tiroideas e n el c orazón parecen d e p ender fundam entalm ente d e TRa m ás q u e d e TRP, mientras q u e el eje hipotálam o-hipofisario está regulado fundam entalm ente a través de TRp,en e special deTRp2.

C a p ítu lo 12 H ip o tiro id ism o y tiro id itis

Existen alteraciones en el desarrollo neuropsicológico, con un aum en to d e la prevalencia del trastorno p o r déficit de atención con hiperactividad, a lteración q u e se e n cu en tra en alrededor del 10% d e estos individuos'^®. Se h a n descrito otras alteraciones neuropsico lógicas'” La sordera de los pacientes con RHT refleja e! impor­ tante papel del TRp y d e la h orm ona tiroidea en el desarrollo nor­ m al d e la audición. La m ezcla d e síntom as.unos sugestivos d e hipo­ tiroidism o y otros sugestivos de hipertiroidismo, p u e d e incluso ser distinta e n p acien tes d e la m ism a familia, a p e sar d e tener la m isma m utació n ,lo q u e confu n d e el cu ad ro clínico. D ebido a que los pacien tes p u e d e n presentarse co n síntom as q u e sugieren hipertiroidism o. es im portante te n er en m ente este diagnóstico en los p acien tes c o n taquicardia, bocio y h orm onas ti­ roideas elevadas. La RHT se discute aquí, porque la base bioquím i­ ca para el desarrollo d e esta situación es u n a respuesta reducida a las horm onas tiroideas. No obstante, los resultados d e laboratorio p u e d e n ser la prim era evidencia clara d e q ue u n p aciente d e quien se p e n sab a q u e tenía hipertiroidism o p resenta u n a RHT. Estas prue­ b as m uestran la co m binación inusual de u n aum ento de T, libre aco m p a ñ a d o d e u n a concentración de TSH norm al o ligeram ente elevada (v tabla 12-2). Por tanto, el principal d iagnóstico diferencial está entre un tum or hipofisario secretor d e TSH y la RHT'” ’“ . Los factores q ue p ueden ayudar en el diagnóstico diferencial son los siguientes: ausencia d e u n a historia familiar en los p acientes con tum ores productores deTSH; niveles norm ales de horm onas tiroideas en los familiares d e los pacientes con un hipertiroidismo inducido porTSH debido a u n tum or hipofisario; presencia d e u n a subunidad a de la glucoproteína elevada en los pacientes con tum ores hipofisarios, pero no en los q ue tienen resistencia a las horm onas tiroideas. El diagnóstico definitivo requiere q u e la secuenciación del gen r o p m uestre anorm alidad. Las m utaciones en el gen TR^ se e ncuen­ tran en casi el 90% de los individuos con un diagnóstico clínico. En u nos p ocos individuos éste n o es el caso, lo cual sugiere q ue p ueden h ab er m utaciones en las proteínas del coactivador o en u no de los receptores RXR, que p u eden presentarse e n u n a forma similar'” El tratam iento e s difícil, p orque los análogos d e las h orm onas ti­ roideas diseñados p ara suprim ir laTSH, d estinados por tanto a tratar el h ipotiroidism o,pueden llevar a un em peoram iento de las mani­ festaciones cardiovasculares e n esta entidad''"'.En varios pacientes se h a utilizado un tratam iento c o n 3,5,3’-ácido triyodotiroacético (TR1AC)'‘" -EI desarrollo d e análogos de la h orm ona tiroidea c o r TRp, en contraposición c o n los efectos m ixtos o predom inantes de TR a co m o tam bién los análogos q u e selectivam ente u nen TR mutado s q u e p odrían eventualm ente ser útiles e n el tratam iento’''^

TRATAM IEN TO ________________________ El hipotiroidism o,ya s ea prim ario o central, es gratificante d e tratar p o r la facilidad y la forma com p leta en q u e responde al tratam iento co n h o rm o n a tiroidea. El tratam iento se realiza casi siem pre con levotiroxira.y el uso a d e c u a d o de esta m ed icación se h a revisado d e form a exhaustiva‘''^‘''l Una ventaja fundam ental del tratam iento con levotiroxina e s que los m ecanism os periféricos d e desyodación p u e d e n continuar prod u cien d o la can tid ad de Tj requerida bajo control fisiológico. Si se ace p ta el principio de qu e la im itación de la situación natural e s el objetivo del tratam iento h o rm o n a le s lógi­ c o p roporcionar la «prohorm ora» y perm itir que los tejidos periféri­ co s la activen p o r m edio d e los m ecanism os fisiológicos.

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C on sid e ra cio n e s fa rm acoló gicas y fisiológicas

La levotiroxina tiene u n a sem ivida de 7 días. Aproxim adam ente el 80% de la h o rm o n a se ab sorbe d e form a relativamente lenta, y se equilibra con rapidez en su volum en d e distribución, lo qu e evita

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grandes variaciones postabsortivas en los niveles d e T^ libre. Con su larga sem ivida.la omisión d e la pastilla d e u n d ía n o tiene u n efecto significativo,y el paciente p u ed e tom ar con seguridad al día siguien­ te la pastilla q ue se le h a olvidado. De hecho, la dosis d e levotiroxina se p uede calcular d e forma casi tan satisfactoria e n una b ase sem a­ nal c om o e n un a base diaria. De acuerdo con la fam acopea de Estados Unidos, la levotiroxina contenida en los comprimidos de sustitución d ebe tener entre el 90 al 110% de la cantidad establecida y la Food a n d Dnjg Administration (FDA) ha establecido estándares para estudios de bioequivalencia de dosis única en voluntarios sanos para estudiar y com parar los produc­ tos con tiroxina en Estados Unidos'"'®. El intervalo de confianza del áre a bajo la curva (AUC) d e b e e x te nderse d entro del 80 al 125% del producto com parador para que un a formulación sea considerada equivalente. El deseo de utilizar una m edida farmacoterapéutica, com o la TSH, ha sido sugerido por m uchas organizaciones profesiona­ les'''®, pero hasta la fecha h a sido rechazada por la FDA. Esto significa que en los pacientes con u na historia de cáncer tiroideo, en los cuales se precisa cierto grado d e supresión d e laTSH para alcanzarlos resul­ tados terapéuticos deseados, las formulaciones originales del fármaco deberían ser prescritas e n vez d e ios genéricos. La disponibilidad en m uchos países de comprimidos con múltiples dosis con un rango que va desde 25 a 300 |ig perm iten u na precisa titulación de la dosis diaria de levotiroxina para la mayoría de los pacientes utilizando un solo com prim ido,y m ejorando significativamente el cumplimiento. La dosis clásica de levotiroxina, alrededor d e 1,6 a 1,8 ng/i
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S e c c ió n I I I T iroide s

Las m ezclas d e liotironina y levotiroxina (liotrix) contienen en un com prim ido el equivalente de 64 mg (1 grano), cantidades d e T, de alrededor de 12,5 jig y de T, de alrededor de 50 >jg, y son e n la actuali­ d ad las m ás populares de las pastillas de tiroides desecado'*'.La equi­ valencia d e la levotiroxina d e 1 grano de pastilla de tiroides desecado 0 de su equivalente d e liotrix se p u ed e calcular de la siguiente manera. Los 12,5 |jg d e liotironina (T ^ se absorben com pletam ente del tiroides desecado o de los comprim idos de liotrix'^.La levotiroxina es absorbi­ da e n alrededor del 8 0 % y alrededor del 36% d e los 40 ng d e levoti­ roxina absorbidos se convierten e n Tj, siendo el peso m olecular de Tj (651) alrededor del 84% del deT^ (777).Según esto,un comprimido de 1 grano proporcionaría alrededor de 25 |jg de Tj, q ue equivaldrían aproxim adam ente a lo q ue se obtendría de 100 [ig de levotiroxina. Esta proporción de equivalencia se p u ed e em plear com o guía inicial para cam biar a los pacientes d e u na preparación de tiroides desecado o liotrix a levotiroxina. La levotiroxina se absorbe en el estómago y en el intestino delgado,y requiere u na secreción gástrica ácida normal para com pletar la absorción'^. Los pacientes con u na secreción ácida alte­ rada q ue reciben tratam iento con levotiroxina requieren u n a dosis de entre el 22 al 34% mayor de levotiroxina p ara m antener la concentra­ ción sérica d eseada d e TSH. En los pacientes e n los que la secreción ácida se h a norm alizado terapéuticam ente, se d eb e volver a la dosis de levotiroxina utilizada en el m om ento basal'“ . Como se m encionó anteriorm ente, el uso d e levotiroxina en el tratam iento tiroideo sustitutivo es un com prom iso c on la vía normal d e producción de T3, en la q ue alrededor del 80% de T, deriva d e la 5 'm o n o d esy o d ació n de la T^,y a lre d e d o r del 20% (unos 6 |ag) se segrega directam ente desde el tiroides^. Los estudios en ratas tiroidectom izadas, p o r ejemplo, m uestran que n o es posible normalizar al mismo tiem po laTj en todos los tejidos con la infusión intravenosa de T ,'^.N o obstante, y al hilo de la discusión previa de la desyodación de laT^,se d ebe destacar que el cociente T/T^ e n el tiroides h um ano es de alrededor de 0,09,pero que es de 0,17 en el tiroides de rata^P or tanto,alrededor del 40% de la p roducción diaria d e T je n la rata deri­ va de la glándula tiroidea, frente al 20% e n los humanos^^De acuerdo con esto, la dem ostración de q u e la sola no p u ede proporcionar unos niveles d e T3 norm ales en todos los tejidos de la rata es intere­ sante, a u n q u e no es estrictam ente aplicable al tratam iento horm onal sustitutivo en los hum anos*. No obstante,el cociente T/T., en el suero de un paciente que recibe levotiroxina com o la ú nica fuente d e T, deb e ser un 20% m ás bajo q ue el d e u n a p ersona sana. De form a similar, la can tid ad d e levotiroxina necesaria p ara nor­ m alizar la TSH en u n a p aciente sin tiroides da lugar a un a c oncen­ tración d e T, sérica ligeram ente superio r a la q ue existe en las per­ sonas sanas. A unque en alguna m ed id a esto p u ed e co m pensar la falta d e secreción d e T j,e l h ech o de q u e laT , tenga un m ecanism o indep en d ien te d e supresión d e TSH a través d e la g eneración intracelular de I , en el eje hipotálam o-hipófiso-tiroideo d a lugar a que un a p arte d e la regulación p o r retroalim entaclón s ea independien­ te d e la con cen tració n p lasm ática d e T^. ¿Produce alguna diferencia fisiológica la concentración ligera­ m ente inferior d e Tg e n los p acien tes tratados c on levotiroxina? Pro­ bablem ente no. au n q u e la pregunta es difícil de responder d e for­ m a definitiva, porq u e el objetivo final m ás fácil de medir, la TSH, no se p u ed e utilizar. A unque la idea de tratam iento com binado de Tj/T^ ha sido recon ocid o d uran te m uchos a ñ o s,u n estudio positivo generó un gran interés en este tem a'^l Los pacientes q u e recibían 12,5 |4g d e T j co m o sustitución d e 50 |ag d e su preparación d e levotiHDxina, tenían com o m edia un as p u ntuaciones superiores en las pruebas de estado de ánim o que los pacientes que tom aban sólo levotiroxina. La dosis de h orm ona tiroidea utilizada en estos estudios era excesiva, a juzgar p o r el h ech o d e que el 20% del grupo tenía unas c o n centraciones séricas de TSH inferiores a las norm ales con cualquier p au ta,y el período d e pru eb a era sólo d e u nos pocos m e­ ses. Se realizó u n am plio núm ero d e estudios posteriores utilizando un am plio rango d e estrategias d e reem plazo y d e c ontenidos relati­ vos de T,/T, en diferentes poblaciones, y ninguno pudo dem ostrar ventajas d e la terapia c o m b in ad a sobre la tiroxina sola'^®.

Por otra parte, otro estudio puso de manifiesto que la T^L se rela­ cio n ab a estrecham ente co n el gasto d e energía en reposo, al igual q u e lo h a cían los niveles de TSH, en un grupo d e pacientes en los q u e se llevaban a c ab o p equeños a um entos o d ism inuciones d e su dosis d e tratam iento sustitutivo ideal'” . La relación con la Tj sérica no era estadísticam ente significativa, lo qu e sugería q u e en los hu­ m anos, quizá c om o consecuencia de las diferencias en el m etabo­ lismo d e T, con respecto a los roedores, la T^L p u e d e se r tan precisa com o el valor de la TSH com o índice d e control satisfactorio del tratam iento sustitutivo. La dificultad práctica del diseño de com pri­ m idos c on com binaciones d e Tg y de T^ es qu e la dosis aproxim ada de 6 (4g d e T3q u e se adm inistra n ecesitaría liberarse de form a soste­ nida a lo largo de 24 horas, lo qu e es m uy distinto de la absorción rápida de la T3, con un pico entre las 2 y las 4 horas cu an d o se ad­ ministra d e forma c o n v e n cional.P ortanto.yporel m om ento, parece que el abordaje actual del tratam iento tiroideo sustitutivo utilizan­ do levotiroxina, au n q u e no es un a réplica perfecta d e la fisiología norm al, e s satisfactorio en la mayoría d e los pacientes. Se h a desa­ rrollado un a form ulación de T^ d e liberación sostenida q u e produ­ ce niveles m ás estables d e T, séric a‘“ . La co n se cuencia clínica de este perfil de reem plazo m ás «fisiológico» es d esconocida.

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In stitució n del trata m ien to sustitutivo

La dosis inicial d e levotiroxina recetada d e p en d e del grado d e hipotlroidlsm o y de la ed ad y estado d e salud general del paciente. Los p acientes jóvenes o d e m ediana e d a d y que, p o r lo dem ás, es­ tán sanos,sin patología cardiovascular ni otras alteraciones.y con un hipotiroidism o leve o m oderado (co n cen tració n de TSH de 5 a 50 mUl/1), pueden recibir u n a dosis sustitutiva d e 1,7 pg/kg de peso ideal. El aum ento resultante d e la concentración sérica de T^ hasta niveles norm ales n ecesita entre 5 y 6 sem anas,y los efectos biológi­ cos d e laTg están lo suficientem ente retrasados com o para q u e los pacientes no sufran efectos secundarios. En el otro extremo, los p a­ cientes d e ed a d avanzada, co n patología cardíaca, especialm ente angina, sin lesiones coronarias reversibles, d eben recibir inicial­ m ente dosis p equeñas d e levotiroxina (25 ng /d ),y la dosis se debe aum entar c o r increm entos d e 12,5 )jg ca d a 2-3 m eses, con u n estre­ ch o control clínico y d e laboratorio. El objetivo para el paciente con hipotiroidismo primario es que las concentraciones séricas de la TSH vuelvan a la norm alidad, reflejo d e la norm alización d e sus horm onas tiroideas.Esto suele resultaren u n a T^ libre e n el límite m edio o alto d e la norm alidad. La TSH sérica d eb e valorarse a las 6 sem anas de la administración de una dosis sustitutiva teóricam ente com pleta para permitir pequeños ajustes que optim icen la dosis del p aciente‘’”.En los pacientes con un hipo­ tiroidismo central, la TSH sérica no es un índice fiable de un trata­ m iento sustitutivo adecuado, y la T^ libre sérica d eb e volver a una concentración en el límite alto d e la norm alidad. Estos pacientes de­ berían evaluarse y tratarse para el déficit de glucocorticoides antes d e instituiré! tratam iento con h orm ona tiroidea (vC ap.8), A unque los efectos secundarios d e una introducción rápida del tratam iento son infrecuentes, se h a descrito un se u dotum or cere­ bral en niños entre 8 y 12 años con un hipotiroidism o juvenil muy im portante a los qu e se les adm inistraba incluso u n a dosis inicial m od e rad a d e levotiroxina'®". Esta com plicación ap a re c e entre 1 y 10 m eses después del inicio d el tratamiento, y responde a la acetazo lam id ay a la d exam etasona. El intervalo entre el inicio del tratam iento y la prim era evidencia de m ejoría d ep e n d e d e la dosis adm inistrada y del grado d e déficit. Una respuesta clínica inicial en un hipotiroidism o m oderado o im­ portante es un a diuresis de 2 a 4 kg. El nivel de sodio (Na*) sérico aum enta incluso antes si existe hiponatrem ia. Bar tanto, la frecuen­ cia cardíaca y la tensión diferencial aum entan, m ejora el apetito y desaparece el estreñimiento. Más tarde, aum enta la actividad psicom otora y d esaparece el retraso e n los reflejos profundos tendinosos.

C a p ítu lo 12 H ip o tiro id ism o y tiro id itis

La ronquera c e d e lentam ente y los c am bios en la piel y e n el pelo r o d esap arecen en varios m eses. En los pacientes que com ienzan c o n u n a dosis c om pleta, la T, libre d e b e norm alizarse d espués de 6 sem anas. P u ed e se r necesario u n p eríodo algo m ás largo p ara que laTSH sérica se norm alice, quizá d e hasta 3 meses. A dem ás d e en el com a m ixedem atoso (v. más adelante), a veces es n ecesario corregir el hipotiroidism o rápidam ente. Por ejemplo, los p acientes con u n hipotiroidismo im portante toleran mal las infeccio­ nes agudas u otras enferm edades graves, y se puede producir u r com a m ixedem atoso co m o com plicación. En estas circunstancias, la reposición rápida de la horm ona periférica en un adulto m edio se p u ed e conseguir con u n a única dosis intravenosa d e 500 |ag d e levotiroxina. Como alternativa,y debido a su rápido inicio de acción,se p u ed e adm inistrar al paciente, si p u ed e tom ar la m edicación p or vía oraU iotironina (25 )ag por vía oral ca d a 12 horas). Con am bos abor­ dajes se logra un efecto inicial en las prim eras 24 horas. El tratamiento parenteral con levotiroxina se continúa después con un a dosis del 80% de la dosis oral adecu ad a, pero q u e no d eb e exceder d e 1,4 pg p o r kg del peso ideal. D ebido a q ue un posible aum ento rápido d e las necesidades m etabólicas p uede superar la reserva hipofisaria adrenocortical existente, se deberían adm inistrar tam bién dosis suple­ m entarias de glucocorticoides (hidrocortisona 5 m g/h i.v) a los p a­ cientes con un hipotiroidismo grave q ue reciben dosis iniciales ele­ vadas d e h orm ona tiroidea. PDr últim o,y e n vista d e la tendencia d e los pacientes con hipotiroidism o a retener agua libre, no se d e b e r adm inistrar sueros intravenosos q ue contengan sólo glucosa. Cuando el tratam iento sustitutivo se suspende durante períodos cortos (4 a 6 sem anas) para valorar el tratam iento del c áncer d e tiroi­ des,p u ed e realizarse u n a reinstitución rápida de levotiroxina utilizan­ d o u n a dosis d e carga de tres veces a! d ía la dosis diaria total durante 3 días, a no ser q u e existan otras enferm edades m édicas asociadas. C uando el hipotiroidism o es c o n se cu en cia d e la adm inistración d e fárm acos q u e con tien en yodo o d e fárm acos antitiroideos, la suspensión d e los m ismos generalm ente alivia tanto el hipotiroidis­ mo co m o el b o cio aco m pañante, a u n q u e es conveniente propor­ cio n a r un tratam iento sustitutivo hasta q u e se recupere la función. Esto es e specialm ente cierto en el caso de la am iodarona, que per­ m an ece e n los tejidos d uran te u n afio.

Lactantes y niños En los lactantes co n hipotiroidism o c o n g érito ,el factor determ inan­ te para el desarrollo intelectual definitivo es la e d ad a la que se co­ mienza un tratam iento ad ec u a d o c o n h orm ona tiroidea'®. El trata­ m iento p a ra lactantes co n hipotiroidism o congénito debería con­ sistir inicialm ente en elevar la con cen tració n sérica deT^ a m ás de 130 nmol/1 (10 ng/dl) tan rápidam ente co m o s ea posible y m ante­ nerlo en este nivel duran te los 3 o 4 prim eros años de vida. Esto su ele conseguirse adm inistrando u na dosis inicial d e levotiroxina de 50 |ig/d, q u e es superio r a la dosis d e los adultos en relación al peso y q u e está en co n so n an cia c on la mayor elim inación metabólica de la h o rm o n a e n los la c ta n te s '® '.c o n c e n tra c ió n sérica de TSH p u ed e no volver a valores norm ales incluso au n q u e se adm i­ nistren dosis elevadas, deb id o al reajuste del m ecanism o d e retroalim entación d e la hipófisis. No obstante, d espués de los 2 años de ed ad , u na concentración de TSH en niveles n orm ales es un índice, al igual q ue en los adultos, d e q u e el tratam iento es óptim o'^.

Control del tratamiento sustitutivo En los pacientes con hipotiroidism o prim ario, el control d e que el tratam iento con horm ona tiroidea es a d ecu ad o y d e q ue su cumpli­ m iento se hace correctam ente se realiza fácilm ente con el valor de la TSH sérica. Este valor d eb e estar e n un nivel norm al en una prueba d e determ inación lo suficientem ente sensible com o para m edir,con seguridad,el límite inferiorde la norm alidad.La concentración sérica norm al d e TSH varía entre 0,5 a 4 mUI/1 e n la mayor parte d e las prue­ bas de segunda y d e tercera generación, y los resultados qu e están

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dentro de la norm alidad se asocian con u na elim inación d e todas las manifestaciones clínicas y b ioquím icas d el hipotiroidismo primario, excepto e n el caso d e los p acientes c on RHT. Basándose e n el análi­ sis del grupo de referencia NHANES 11!^. se h a sugerido un nivel de referencia d e TSH con un límite superior d e 2,5 mUl/1. Sin embaído, este ajuste podría identificar a u n gran núm ero de individuos si tuvie­ sen una función tiroidea anorm al.sin una indicación clara del signi­ ficado clínico d e los niveles d e TSH e n este rango'“ . Después d e ios prim eros 6 m eses d e tratamiento, la dosis se deb e volver a reajustar, p o rq u e el re sta blecim iento del eutiroidism o aum enta la elim inación m etabólica d e T^. U na dosis q u e era ad e ­ cu a d a durante las fases iniciales del tratam iento p u ed e no ser co­ rrecta para ese m ism o paciente, debido a una aceleración d e la elim inación de la h orm ona tiroidea. En circunstancias normales, el hallazgo d e u n a concentración de TSH sérica norm al e n un control anual es suficiente com o p ara ase­ gurar qu e la dosis prescrita es la a de c u ad a y q ue el paciente lo está tom ando correctam ente. Si la concentración de TSH es superior a la norm al y la falta d e cum plim iento del tratamiento no es la ex­ plicación, pueden realizarse pequeños ajustes, generalm ente con in­ crem entos d e 12 [ig,con nuevos contretes de las concentraciones de TSH después del equilibrio com pleto de una nueva dosis (6 sem a­ nas) para confirmar q ue los ajustes han sido los adecuados. En Nor­ team érica, esta estrategia se ve simplificada p or la disponibilidad de com prim idos d e distintas dosificaciones, m uchas d e las cuales se di­ ferencian sólo en 12 ng.La mayoría de los pacientes pueden recibirla mism a dosis hasta que llegan a los 70 u 80 a ños d e edad, m om ento en el cual está indicado un descenso del 20 al 30%, ya que la elimina­ ción de la horm ona tiroidea disminuye e n los ancianos. Las necesidades d e horm ona tiroidea p ueden verse alteradas por varias situaciones (tabla 12-3).Puede ser necesaria u n a reducción en

TA B LA 12-3 S ITUA CION ES C LÍN ICAS Q U E ALTERAN LAS NECESIDADES DE LEVO TIROXIN A Necesidades aum entadas de levotiroxina Embarazo Trastornos digestivos Enfermedades mucosas del intestino delgado (p. ej., esprue) Después de una derivación yeyunoíleal o de una resección del intestino delgado Alteración de la secreción ácida del estómago (p. ej-, gastritis atrófica) Diarrea diabética Tratamiento con determinados fármacos Fármacos que interfieren con la absorción de la levotiroxina Colestiramina Sucralfato Hidróxido de aluminio Carbonato calcico Sulfato ferroso Fármacos que aumentan la enzima citocromo P450 (CYP3A4) Rifampicina Carbamazepina Estrógenos Fenitoína Sertralina ¿Estatinas? Fármacos que bloquean la conversión de T^ a T^ Amiodarona Situaciones que pueden bloquear la síntesis de desyodinasa Déficit de selenio Cirrosis Necesidades disminuidas de levotiroxina Edad {65 años o mayor) Tratamiento androgénico en mujeres T.i tiroxina; T,: triyodotironina.

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S e c c ió n I I I T iroide s

las dosis del tratam iento sustitutivo en las mujeres q ue están recibien­ do andrógenos para el tratam iento adyuvante del c áncer de m am a'^. La m ayoría d e las situaciones o d e los fárm acos aum entan los reque­ rimientos d e ievotiroxina del tratam iento d e m antenimiento. Durante e! em barazo, las necesidades de Ievotiroxina están aum entadas en el 25 al 50% en la mayoría d e las m ujeres hipotiroideas'“ ,y un estudio retrospectivo ha dem ostrado q u e el aum ento del requerim iento se produce en las etapas tem pranas d el prim er trimestre"^. Las pacien­ tes atiroideas q ue planean u n em barazo d e b en ser advertidas de que d eben aum entar la dosis aproxim adam ente en un 30% tan pronto com o el diagnóstico de em barazo se confim ia, d ad o q ue el cam bio en los requerim ientos aparece rápidam ente después d e la implanta­ ción. El a um ento de las necesidades es, probablem ente, la com bina­ ción d e varios factores, incluyendo los aum entos en la globulina transportadora d e la tiroxina y en el volum en d e distribución d e laT^, e! a um ento d e la m asa corporal y el a um ento d e D3 en la placenta y quizá tam bién en el útero'*^ '***. Este aum ento d e los requerim ientos persiste durante todo el embarazo, pero se norm aliza a las pocas se­ m anas del parto. Fbr tanto, la dosis se d e b e reducir al nivel previo al em barazo en el m om ento del parto. La T, m aterna tiene un a impor­ tancia fundam ental e n el feto atireótico y en el feto norm al e n el pri­ m er trimestre, antes del desarrollo d e la glándula tiroides'®^. El hipotiroldismo m aterno se ha asociado c on pérdida fetal,parto prematuro y déficit intelectual en la descendencia'’^'*^ '™. Estos hallazgos no se observan en las m ujeres hipotiroideas con u n a sustitución suficiente de tiroxina q ue norm aliza laTSH,lo cual sugiere q ue esta asociación está d irectam ente relacionada con el estado horm onal tiroideo m a­ terno. Un estudio prospectivo aleatorio e n m ujeres em barazadas con hipotiroidismo subclínico dem ostró los beneficios del tratamiento con Ievotiroxina para prevenir estas com plicaciones'’®. Otras situaciones en las q ue están aum entadas las necesidades de Ievotiroxina (vtab la 12-3)” so n la m alabsorción por una enferm edad intestinal'” o la adsorción d e la Ievotiroxina por la administración conjunta de fárm acos com o el sucralfato, hidróxido d e alum inio y, quizá, el carbonato cálcico” ', el sulfato ferroso'’^ la lovastatina'” o distintas resinas''''.Varias m edicaciones, especialm ente la rifampicina'^^la carbam azepina'’®,la fenitoína'^^y la sertralina'™, aum entan la eliminación de la Ievotiroxina al inducir el CYP3A4 e n el hígado. Los estrógenos que se adm inistran a las mujeres posm enopáusicas ac­ túan d e la m isma form a,aunque los cam bios en la tiroglobulina y en el vo lum en de distribución h a c e n q u e no esté clara la c au sa del aum ento d e las necesidades de Ievotiroxina''^.Se h a p ropuesto q j e las proteínas d e la soja y las isoflavonas d e los brotes d e soja interfie­ ren directam ente co n la acción de la h orm ona tiroidea,así com o con la absorción de la tiroxina sintética'*®. No existe evidencia d e qu e la soja interfiera con la función tiroidea en los pacientes eutiroideos que ingieren suficiente yodo,y el efecto d e la soja en la absorción de tiroxina en los p a c ie n te s h ipo tiro id eo s es ligero'*". La am iodarona aum enta las necesidades de Ievotiroxina al bloquear la conversión de T, a T, y quizá al interferir con la unión al receptor de la horm ona tiroidea con Tj'*'. El déficit d e selenio es infrecuente, pero debido a que es lim itante en la síntesis de DI (v.fig. l&€)“ ,su déficit,que puede producirse e n pacientes q ue reciben dietas co n restricción proteica, pued e aum entar las necesidades d e Ievotiroxina'®^. En ocasiones, en los pacientes q u e han sido tratados con yodo radiactivo por u na enferm edad de Graves o p o r un bocio tóxico no­ dular persiste cierto grado d e secreción de la h orm ona tiroidea y aunq u e no es adecu ad a, es autónom a. Estos pacientes tienen una TSH suprim ida, con lo q ue en otras circunstancias se consideraría un a dosis sustitutiva d e Ievotiroxina. La dosis de Ievotiroxina e n estos pacientes se d eb e reducir hasta q ue la concentración d e TSH se nor­ malice, teniendo en m ente que p ueden ser necesarios varios m eses antes d e q u e se recupere la secreción d e TSH d espués de u n a supre­ sión prolongada. D ebido a los efectos retardados del yodo radiactivo o bien a la evolución natural de la enferm edad de Graves p er se, la secreción autónom a d e T^ p u ed e dism inuir con el tiempo, lo q ue lle­ va a un aum ento d e las necesidades de Ievotiroxina en los años si­ guientes. En raras ocasiones ocurre lo contrario. Es decir, un paciente

tratado con yodo radiactivo desarrolla un aum ento d e la TSH, pero d espués de varios meses de tratamiento las necesidades de trata­ m iento sustitutivo se ven reducidas o incluso eliminadas. Esto puede ser el reflejo d e un a alteración transitoria de la función tiroidea por la c o m binación del tratam iento farm acológico antitiroideo previo a la irradiación,con los efectos inm ediatos de la radiación sobre el ti­ roides. En estos pacientes es n ecesario un control estrecho d el trata­ m iento sustitutivo c on tiroxina para evitar la sobredosificación. En Norteam érica, basándose e n los cam bios recientes e n la eva­ luación d e los estudios d e bioequivalencia de la Ievotiroxina pre­ viam ente discutidos, d e b e considerarse la posibilidad d e un a dife­ rencia en el c ontenido d e Ievotiroxina d e los com prim idos c uando u n a nueva form ulación a u n a mism a dosis se asocia con u n cam bio en el efecto biológico o b ioquím ico.A unque es p oco p robable que u n a nueva form ulación ocasione una diferencia significativa en la m ayoría d e los pacientes,el cam bio d e fabricante del fárm aco intro­ d u ce otra posible fuente d e variabilidad'*^.

■ Efectos secundarios del tratamiento con Ievotiroxina A unque la adm inistración de dosis excesivas d e Ievotiroxina produ­ ce u n a p érdida a celerada de m asa ósea e n las pacientes posm enopáuslcas, la m ayoría d e los expertos c reen q ue la norm alización del estado tiroideo n o tiene efectos adversos sobre la densidad del hues o ’*'' '“ . La adm inistración d e unas dosis excesivas aum en ta tam bién el grosor de la p ared cardíaca y su c ontractilidad.y en los pacientes ancianos aum enta el riesgo de fibrilación auricular'’ '^ En algunos pacientes, los valores d e TSH p erm anecen elevados a pesar d e la prescripción de un a dosis ade cu a d a d e tratam iento sustitutivo. Esto suele se r consecuencia d e u n m al cum plim iento. La com binación de unos valores norm ales o incluso elevados d e T^ li­ bre y d e un a concentración elevada d e TSH p uede producirse si el paciente no tom a la Ievotiroxina d e forma regular,pero ingiere com ­ prim idos el día antes d e las pruebas. La dosis integral de levotiroxina durante las sem anas a nteriores se refleja m ejor e n la concentra­ ción sérica de TSH. y los pacientes que no cum plen el tratam iento necesitan un a e d u cación cuidadosa para explicar el p o r qué del tratamiento. Los pequeños cam bios en ios hábitos alimentarios, com o un aum ento de la ingesta de prod uctos co n salvado, soja o calcio,puede dism inuir la absorción d e levotiroxina,y darse c uenta de ello requiere u n a historia clínica cuidadosa'^' '*®.

■ Pacientes con síntomas de hipotiroidismo a pesar del restablecimiento de una función tiroidea normal En pacientes en tratamiento sustitutivo con Ievotiroxina que presentan un valor normal de concentración sérica de TSH pueden persistir los síntomas consistentes con hipotiroidismo. Se realizó una encuesta a pacientes hipotiroideos tratados con Ievotiroxina con un nivel sérico normal d e TSH en com paración con un gaipo de pacientes control que incluía preguntas acerca d e los síntomas potencialmente asocia­ dos con una deficiencia de horm ona tiroidea. Aunque una fracción significativa d e am bos gm pos describieron estos síntomas, una mayor fracción de pacientes en tratamiento sustitutivo con Ievotiroxina pre­ sentaba estos síntomas.A estos pacientes se les de b e educar en la rela­ ción entre los síntomas del hipotiroidismo y el papel de la horm ona tiroidea para aliviar estos síntomas,y se deben buscar otras causas que expliquen la sintomatología. En casos infrecuentes, los síntomas del hipotiroidismo se asocian con hipometabolismo,a pesar de los niveles séricos norm ales de las horm onas tiroideasy de laTSH'*lEstos pacien­ tes pueden tener una RHT en los tejidos periféricos, pero no en los centrales.una situación q ue sólo se ha visto en contadas ocasiones.

C a p ítu lo 12 H ip o tiro id ism o y tiro id itis

ASPECTOS ESPECIALES DEL HIP O TIR O IDISM O Hipotiroidismo subclínico El térm ino hipotiroidismo subclínico designa una situación en la que un paciente asintom ático tiene unaT^L en el límite bajo d e la norm a­ lidad, pero con u na concentración deTSH ligeramente elevada. Otras denom inaciones d e esta situación son hipotiroidismo leve, hipotiroidis­ m o preclínico, hipotiroidismo bioquímico y disminución de la reserva tiroidea (v. tabla 12-2). La elevación de laTSH en estos p acientes es li­ gera,con valores q ue habitualm ente están entre 4 y 15 mUl/1,aunque los pacientes con unaTSH superior a los 10 mUI/l tienen con mayor frecuencia u na libre baja y p ueden presentar algunos síntomas d e hipotiroidismo. La definición de este síndrom e depende d e manera significativa del nivel de referencia utilizado para la concentración norm al de TSH. Este síndrom e se observa con mayor frecuencia en pacientes con enferm edad de H ashimoto tem prana y es u n fenóme­ no frecuente q ue aparece en el 7 ai 10% d e las m ujeres ancianas^'^'* Varios estudios sobre los efectos del tratam iento con horm ona ti­ roidea en estos pacientes h an em pleado objetivos fisiológicos (p.ej., determ inación d e varias enzimas, intervalos sistólicos, lípidos séricos y p ruebas psicom étricas), c on resultados variables. En los estudios controlados m ás cuidadosos, uno o do s de los parám etros han vuelto a la norm alidad en el 25 al 50% d e los pacientes® ®’"" '^ En general, las concentraciones d e libre y e TSH se norm alizan, pero la T, libre, generalm ente norm al al inicio, no se modifica. En un estudio que utilizó un abord aje d o b le ciego y con en trecruzam iento, 4 d e las 17 m ujeres q ue mejoraron s e p odían distinguir d e las otras sólo por u n a concentración de Tg sérica libre algo inferior al inicio del estud io '“ -En la mayoría d e los estudios,se h a pod ido observar una ligera mejoría e n los índices cardíacos y en el perfil lipídico,aunque no en todos®®'‘®’^'“ .La asociación entre hipotiroidism o leve y el aum ento de riesgo d e enferm edad cardíaca aterosclerótica ha sido informado po r algunos estudios^^^, pero no por otros*^®. El impacto del trata­ m iento p ara reducir el riesgo d e la enferm edad cardíaca ateroesclerótica, adem ás d e la reducción de los factores d e riesgo com o el colesterol y la proteína C reactiva, aún no h a sido estudiado. Un factor q ue favorece la decisión d e tratar con levotiroxina es la probabilidad de desarrollar un hipotiroidismo evidente. El riesgo de progresión d esd e el hipotiroidism o subclínico a u no clínico (concen­ tración sérica elevada d e TSH y co ncentración reducida d e T^ libre) se relaciona m ás estrecham ente con la m agnitud d e la elevación sérica de TSH y la presencia de anticuerpos anti-TPO, Los estudios prospectivos en m ujeres con hipotiroidism o subclínico han dem os­ trado una tasa d e progresión aproxim adam ente d el 3 al 8 % p or año, con u na m ayor tasa e n individuos c o n c o n centraciones iniciales de TSH mayores de 10 y en los q u e presentaban anticuerpos anti-TPO positivoslA unque la mayoría d e los individuos progresa lentam ente a un hipotiroidism o ciínico,se h a inform ado d e casos d e progresión rápida e n sem anas a m eses'^'M os factores q ue pueden p redisponer a u n a progresión rápida incluyen ser ancianos, títulos elevados de anticuerpos TPO, infecciones sistém icas intercurrentes o inflama­ ción, agentes de contraste y o dados y fárm acos tales c om o la amiodaro n a y el litio. La decisión de tratar con levotiroxina d eb e tomarse co nsiderando las ventajas y los inconvenientes de un a m edicación diaria (n o a ceptable p ara algunos p acientes) y teniendo en cuenta la posibilidad d e u n a sobredosis con levotiroxina q u e podría exacer­ b ar la osteoporosis u o casionar arritm ias cardíacas, Fmalmente, la decisión de indicar el tratam iento dep en d erá d e un a cuidadosa consideración d e la situación clínica y de las preferencias del pa­ ciente'^. Si se realiza una pru eb a terapéutica, d eb e m onitorizarse la co ncentración deTSH d e form a cuidad o sa,p rocurando q ue n o des­ cienda p o r d ebajo del valor norm al.Si n o se indica tratamiento.estos pacientes d e b en ser m onitorizados c a d a 6 a l 2 meses tanto clínica­ m ente com o c on m ediciones deTSH sérica.

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■ Insuficiencia metabólica Los signos inespecíficos d e un verdadero hipotiroidism o incluyen astenia leve,fatiga,anem ialeve,estreñim iento,apatía,intolerancia al frío, irregularidades m enstruales, pérdida de cabello y g anancia d e peso (v fig. 12-5). Por este motivo, se h a considerado a algunos pa­ cientes co n estos síntomas, pero con unas pruebas d e laboratorio norm ales, com o candidatos al tratam iento co n levotiroxina. La res­ puesta al tratam iento horm onal con horm ona tiroidea algunas ve­ ces es gratificante, por lo m enos inicialm ente, au n q u e la mejoría sintom ática suele desaparecer después de un tiempo, a n o ser q ue se aum ente la dosis. Eventualmente, incluso dosis mayores no son capac es d e m ejorar los síntom as, lo que confirm a q u e éstos no sur­ gen d e un déficit d e h orm ona tiroidea. fb r tanto, el tratam iento con horm ona tiroidea d e b e evitarse en los pacientes sin docum entación bioquím ica d e u n a función tiroi­ d e a alterada. Además, incluso en los pacientes c o n un hipotiroidis­ mo subclínico, los síntom as pu ed e n ser desproporcionados para las alteraciones d e la T^ libre. No s e d eb e n crear expectativas e n el pa­ ciente de qu e estos síntom as van a m ejorar co n la corrección de p e queñas alteraciones bioquím icas.

■ Pruebas de función tiroidea en los pacientes con tratamiento sustitutivo Los m édicos ven con frecuencia a pacientes en tratamiento con levo­ tiroxina en los q ue el diagnóstico de hipotiroidismo p uede ser cuestionable.En estas circunstancias,puede ser imposible determinar.con hallazgos retrospectivos clínicos y analíticos,si está indicado el trata­ m iento tiroideo sustitutivo. Si la 'réH está en los límites norm ales y se sospecha un hipotiroidismo primario, una forma sencilla d e valorar la necesidad d e tratam iento con levotiroxina es cam biar la levotiroxina a u n a p au ta a días alternos o reducir la dosis diaria al 50%.y vol­ ver a valorar la TSH y la T,Ltras 4 sem anas. Si no se h a producido un aum ento significativo en la concentración d e TSH. y laT^L perm ane­ ce constante durante este pen'odo,se retira la levotiroxina y se repiten las pruebas en sangre 4 y 8 sem anas después. Si el nivel inicial deTSH se suprim e,lo que indica u n exceso de tratamiento, antes d e realizar la prueba se debería reducir la dosis hasta q u e la TSH sea detectable. Si se sospecha un hipotiroidism o c e n tra rse de b e c ontrolar laT^L d urante estas pruebas.

■ cirugía de urgencia en el paciente hipotiroideo En varios estudios se ha valorado la evolución perioperatoria de los pacientes con un hipotiroidismo no tratado. En general,no se sabía que estos pacientes eran hipotiroideos.o no necesitaban cirugía a pesar de la existencia de un hipotiroidismo significativo. Las complicaciones eran infrecuentes. En los pacientes hipotiroideos eran más frecuentes la hipotensión perioperatoria. el íleo y las alteraciones del sistema nervio­ so central, y los pacientes con infecciones importantes tenían menos episodios de fiebre q ue los controles eutiroideos'*. Otras complicacio­ nes fueron una recuperación más lenta de la anestesia y una hemostasia alterada,debido posiblemente a la enfermedad d e von Willebrand^^ De estos estudios se puede concluir que la cirugía urgente no se debería posponer en un paciente hipotiroideo,pero que estos pacientes se deberían controlar de forma estrecha para descartar la existencia de una retención de dióxido d e carbono, hemorragia, infección o hiponatremia.Estos hallazgos también son importantes para el tratamiento de los pacientes hipotiroideos con una enfermedad coronaria sintomática. Dada la ausencia d e u n aum ento significativo d e complicaciones periquirúi^icas en los pacientes hipotiroideos. la opción de la cirugía para las lesiones coronarias corregibles está abierta e n los pacientes hipoti­ roideos e n los que no existe riesgo de un infarto de miocardio con el restablecimiento de la situación eutiroidea (vm ás adelante)'®'.

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S e c c ió n I I I T iro id e s

ENFERMEDAD CARDÍACA Y TRATAM IEN TO C O N H O R M O N A S TIROIDEAS ■ Coexistencia de cardiopatía isquémica e liipotiroidismo En m uchos p a c ie n te s co n card io p atía isquém ica e hipotiroidism o prim ario la función card ía c a se corrige co n la in stitución dei tra­ tam ien to c o n levotiroxina, d e b id o a la d ism inución d e la re­ sisten cia v ascular periférica y a la m ejora d e la función m iocárdica''’-'^ Sin em bargo, a los p acien tes co n u n a an g ina previa se les de b e valorar p ara d e term in ar si tien en lesiones susceptibles de correcció n en las arterias co ronarias, antes d e iniciar un trata­ m iento c o n levotiroxina'*' '®lLos estu d io s retrospectivos indican qu e este a b o rd aje e s m ás seguro q u e el inicio d el tratam iento sustitutivo an tes d e la angiografía y la angioplastia, o incluso q u e la prop ia derivación coronaria'^'-”®. En u n o s p o c o s p a c ie n te s, las le sio n e s n o se p u e d e n corregir, o p ersiste e n ellos u n a e n fe rm e d a d grave d e p e q u e ñ o vaso des­ p u é s d e la deriv ació n , p o r lo q u e n o se p u e d e in ic ia r un trata­ m ien to sustitutivo co m p leto . Estos p a c ie n te s d e b e n re cibir un trata m ie n to a n tia n g in o so ó p tim o c o n te ra p ia c o m b in a d a co n p-blo q u ead o res a d re n érg ico s en c a n tid a d e s a d e cu a d as, pero m uch as v eces n o e s p o sib le un restab lecim ien to c o m p le to dei estad o eutiroideo.

■ Hormona tiroidea en casos de afectación de la función cardiovascular A dem ás d e los p ro b le m a s q u e su rg en e n los p a c ien tes c o n hipo­ tiroidism o y ca rd io p a tía isquém ica, existe un in terés e n el posi­ ble uso te ra p é u tic o d e la h o rm o n a tiro id ea e n el tratam iento de los p a c ie n te s c o n m io c a rd io p a tía o q u e h a r sid o so m etidos a u n a d eriv ació n c o ro n a ria o a o tros p ro c e d im ien to s cardíacos'<'i5.92.i9< Com o era de esperar, las c o n c e n tra c io n e s de Tj esta­ ban re d u c id a s en los p a c ie n te s co n u n a in su ficiencia card íac a congestiva ev o lu c io n a d a , al igual q u e o c u rre c o n o tras enferm ed a d e s '^ En u n a p u b licació n , 23 p a c ie n te s c o n u n a insuficiencia ca rd ía c a e v o lu c io n a d a (fra c c ió n d e ey e c c ió n m edia, 22%). rec ib ie ro n h a s ta 2,7 ng/kg d e lio tiro n in a e n 6 h o ras, c o n un au m e n to d el g asto c a rd ía c o y d e sc e n so d e las resistencias vascu­ lares sistém icas, p e ro sin a u m e n to en la fre c u e n cia c a rd ía c a ni e n el ín d ic e m etabólico'*^. Se o b serv aro n u n o s e fectos sim ilares c o n u n a dosis d e liotiro n in a d e 110 |jg en 6 h o ras d e sp u és de u n a d eriv ació n coronaria'® ^ La liotironina se h a adm inistrado en el p o stoperatorio d e pa­ c ien tes c o n card io p atías co n g én itas.y tam b ién e n estos casos se h a o bserv ad o u n a m ejoría e n el gasto card ía c o y e n la resistencia vascular, sin efectos secundarios'^^ Estos resultados sugieren que, en c iertas situ acio nes se leccio n ad as, la liotironina p u e d e ser lítil com o tratam iento adyuvante d e los p a cien tes co n insuficiencia card ía c a congestiva, p o r sus efectos relajantes sobre el m úsculo liso vascular. A u n q u e e n la m ayoría d e lo s estu d io s te ra p é u tic o s d e trata­ m ien to c o n h o rm o n a s tiro id e a s se h a u tilizad o Tj, ta m b ié n se h a n re alizad o o tro s u tiliz a n d o an á lo g o s d e las h o rm o n a s tiroi­ d e a s '” . El q u e se h a e stu d ia d o m ás e x te n sa m e n te h a sid o el ác i­ d o 3,5-diyod o tlro p ro p ió n ico (DITPA), un a n á lo go q u e se un e c o n b a ja a fin id a d ta n to a T R a c o m o a TRp. Los estu d io s prelim i­ n a res sug iriero n un a u m e n to d e la fu n ció n c a rd ía c a ,sin a u m e n ­ tar la frecu en cia.

CR IBADO SISTEMÁTICO DEL H IPO TIR O ID ISM O PRIMARIO La utilidad de realizar u n cribado p ara d ete ctar hipotiroidism o ha sido evaluada por varios estudios, pero perm a n ec e controvertida* '“ . Las conclusiones d ep en d en , en gran parte, d e lo qu e se asu­ m e con respecto a la efectividad y al valor e co n ó m ic o de identifi­ ca r y tratar a los p acientes c o n hipotiroidism o subclínico* ’®’’'” Un estudio c oncluyó qu e el coste d e d e term inar laTSH c ad a 5 años en hom bres y m ujeres sería de, aproxim adam ente, 9,000 dólares por añ o d e vida ajustado a calidad e n las m ujeres'®.Una revisión d e un panel d e e xpertos d e la literatura d e la m edicina b asad a en la evi­ d e n cia concluyó q u e existe u n a evidencia insuficiente p ara apoyar el cribado poblacional^.Se h a sugerido la búsq u ed a agresiva de casos, b asad a en la identificación d e los factores d e riesgo, com o la historia familiar, p ara las m ujeres em barazadas, las m ujeres mayo­ res d e 60 años y o tras p ersonas c o n factores d e alto riesgo. La frac­ ción d e p acientes co n hipotiroidism o qu e se pierde cu a n d o se utiliza esta estrategia agresiva no se conoce. Un inform e d e la Preventive Service Task Forcé de Estados Unidos tam bién concluyó qu e un cribado poblacional p ara hipotiroidism o en m ujeres adul­ tas no em barazadas n o estaba justificado'^. Sin em bargo, a ú n n o se han realizado grandes estudios aleatorios y prospectivos d e trata­ m iento con levotiroxina en los pacientes con hipotiroidism o subclínico c om o p ara e stablecer los beneficios. D ada la m uy alta inci­ d encia d e hipotiroidism o e n las m ujeres a n cianas y en a u sencia de sín to m a s clín ic o s p o te n te s, la ev a lu a ció n d e la c o n c e n tra c ió n de TSH c ad a 5 años en m ujeres m ayores d e 50 años p arece justifi­ ca d a hasta que s e realicen estudios m ás extensos. Un segundo aspecto com plejo es si a las mujeres que están pla­ nea n d o un em barazo se les de b e realizar un cribado sistem ático para ver si existe hipotiroidismo, com o u na p arte rutinaria d e la visi­ ta prenatal- Esta cuestión se h a suscitado porque los resultados de un estudio indicaban qu e un hipotiroidism o leve o m oderado se asociaba con u n a alteración del desarrollo m ental en los hijos de m adres con un a TSH elevada durante el prim er trimestre'’'’^^''’'’- Se h a o bservado que la prevaiencia de hipotiroidism o durante el em ­ barazo es de alrededor del 2%“ “, y varias asociaciones profesiona­ les han d efendido el cribado sistem ático d e todas las pacientes. Se h a sugerido qu e las concentraciones m aternas de libre en el 10% inferior d el límite norm al, incluso co n valores norm ales de TSH, son un factor de riesgo para un desarrollo neuropsicológico alterado en el feto^“'.N o está claro el por q u é de ello.ya que estos pacientes n o están hipotiroideos. Han aparecido varias cuestiones c on respecto al m om ento apro­ p iado para realizar las p ruebas, sobre si los autoanticuerpos antiti­ roideos d eberían ser m edidos, a la im portancia relativa d e la TSH y d e laT^ libre, a la influencia del trimestre sobre los valores norm ales y del límite p ara la intervención^"lLa asociación del hipotiroidism o m aterno subclínico y d el nacim iento pretérmino^® es un punto de evaluación m ucho m ás proximal y definido para un estudio, en com paración co n el desarrollo intelectual d e la descendencia. La m orbilidad y la m ortalidad p ara los em barazos pretérm ino e s signi­ ficativa p ara los n eonatos,y estos hallazgos probablem ente p uedan perm itir estudios intervencionistas m ás centrados para determ inar la respuesta al tratam iento con tiroxina. Fbr el m om ento, parece qu e c ualquier paciente c o n anteceden­ tes familiares de enferm edad tiroidea autoinm unitaria, c o r sínto­ m as sugestivos de hipotiroidism o o un aum ento del tam año del ti­ roides, d e b e se r som etida a un cribado sistem ático de la función ti­ roidea antes del em barazo o tan pronto com o se confirm e la con­ cepción. La optim ización del tratam iento c o n levotiroxina en las m ujeres con hipotiroidism o c o n ocido antes de la concepción (c u ando es posible), p u e d e ser la intervención m ás efectiva para prevenir las com plicaciones del em barazo relacionadas co n el hi­ potiroidismo. A unque los datos todavía n o han alcanzado el um bral

C a p ítu lo 12 H ip o tiro id ism o y tiro id itis

p ara re c o m en d ar el c al,la facilidad d e la prueba,as c iad a co n el d esarrollo de los efectos adversos y la dem ostración d e los beneficios de la intervención h a cen q u e la realización de las pruebas tiroideas e n las m ujeres e m b arazadas se a u n a e lección ra­ zonable basad a e n el juicio clínico.

C O M A M IXEDEM ATOSO ______________ El com a m ixedem atoso es el últim o estadio en un hipotiroidism o grave y d e larga evolución^°^“ ^. Esta situación, q u e casi siem pre afecta a pacientes a ncianos, se pro d u ce co n mayor frecuencia du­ rante los m eses d e invierno, y se aso cia con u n a elevada tasa de m ortalidad. Se su ele acom pañar, a u n q u e esto n o ocurre siem pre, d e un d escenso de la tem peratura corporal. Se h an registrado valo­ res tan bajos com o d e 23 °C. Las m anifestaciones externas del mixed em a grave, la b radicardia y u na hipotensión im portante, siem pre están presentes. P uede faltar el retraso característico de los reflejos tendinosos profundos si el p aciente está arrefléxico. Las convulsio­ nes p u ed en aco m p a ñ a r al estad o com atoso. A unque la fisiopatología del c o m a m ixedem atoso no está clara, los factores q u e predis­ p o n e n a su d esarrollo incluyen la exposición al frío, las infecciones, ios traum atism os y los depresores del sistem a nervioso central o los anestésicos. La hipoventilación alveolar, q u e lleva a u n a retención d e dióxido d e c a rb o n o y a un estad o de som nolencia,y la hiponatrem ia dilucional, q ue se p arece a la que se observa en casos de secreción in a d ecu ad a d e arginina vasopresina (A D H ),pueden co n ­ tribuir a esta situación clínica. Por lo expuesto anteriorm ente, p arecería q u e el com a mixede­ m atoso se pod ría reco n o cer fácilm ente p o r sus signos clínicos, pero r o es así. D espués d e u n infarto del tro n co cerebral, los pacientes a n cian o s con características sugestivas d e hipotiroidism o pueden estar tanto com atosos co m o hipotérm icos. A demás, la hipoterm ia d e cualq u ier etiología, d e b id a p o r ejem plo a la exposición al frío, p u e d e p roducir cam bios p arecidos a los del m ixedem a, incluyendo el retraso de la relajación d e los reflejos tendinosos profundos. La im portancia d e la dificultad del diagnóstico del c om a m ixedem ato­ so e s q u e ei retraso en el tratam iento em p eora el pronóstico. En consecu en cia, el d iagnóstico se d eb e e stablecer sobre u n a base clí­ nica,y d espués d e enviar u n a m uestra d e sangre p ara com probar la función tiro id ea.se d eb e iniciar el tratam iento sin esperar a los re­ sultados d e las p ru eb as d e confirm ación,ya q u e la m ortalidad pue­ d e ser d e p o r lo m enos el 20%. El tratam iento consiste e n la adm inistración d e horm ona tiroidea y la corrección d e las alteraciones fisiológicas a so c ia d a s^ “ ^D ebido a la circulación lenta y al hipom etabolism o im portante, la absorción de fárm acos desde el intestino o d esd e el tejido subcutáneo o intra­ m uscular e s im predecible,y los fármacos, si es posible, deben adm i­ nistrarse por vía intravenosa. La adm inistración d e levotiroxina com o una ú nica dosis de 500 a 800 )jg sirve para llenar el pool periférico de horm ona,y p uede producir u n a m ejoría e n horas. B3steri0 rm ente,se d eb e adm inistrar u n a dosis diaria d e 100 |ag,Se d eb e d ar tam bién hidrocortisona (5 a 10 m g/h) p o r la posibilidad de u n a insuficiencia suprarrenal relativa al aum entar el índice m etabólico. Com o alternativa s e p u e d e adm inistrar liotironina en dosis de 25 ng c a d a 12 horas p o r vía intravenosa. Otros a utores utilizan una co m binación de 200 a 300 (ag de y d e 25 )ag de intravenosos c o m o dosis ú n ic a ,se g u id a d e 25 pg d e T3 y d e 100 pg de cada 24 horas y, posteriorm ente, d e 50 |ig d e al día hasta q ue el pacien­ te recu p era la conciencia.N o se d eb en adm inistrar fluidos/ifpo/ónfcos p o r el riesgo d e intoxicación acu o sa d e b id o a un a dism inución en la elim inación d e agua libre en el p acien te hipotiroideo. Pueden ser necesarios el suero salino hipertónico y el glucosado p ara mejo­ rar la im portante h iponatrem ia d ilucional y la hipoglucem ia qu e se prod u ce en ocasiones. Un elem ento fundam ental e n el tratam iento es el apoyo d e la fun­ ción respiratoria m ediante ventilación asistida y u n a administración

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controlada de oxígeno. P uede ser útil el calentam iento interno me­ diante u n a perfusión gástrica, pero se d eb e evitar el calentam iento externo porque p u ede llevar a un colapso vascular por vasodilatación periférica.Se puede evitar u n a mayor pérdida d e calor con m an­ tas. Es posible conseguir un a um ento de la tem peratura a las 24 horas com o respuesta al tratam iento con levotiroxina. Se deben tom ar las m edidas generales del paciente comatoso, com o los movimientos fre cuentes,la p revención d e la aspiración y u n a a te n ció n especia! a los fecalomas y a la retención urinaria. Fbr último, los m édicos d eben valorar al paciente para com pro­ b a r si existen otras enferm edades concom itantes, com o infección o enferm edad cardíaca o cerebrovascular En especial, ios pacientes m ixedem atosos pueden estar afebriles a pesar de la existencia de u n a infección im portante. Tan pronto com o el paciente sea capaz d e tom ar la m edicación por la boca, se d e b e em pezar el tratam ien­ to oral con levotiroxina.

TIROIDITIS____________________________ La tiroiditis es un térm ino qu e indica la presencia d e u n a inflama­ ción tiroidea y qu e c om p re n d e.p o r tanto,un am plio grupo d e diver­ sas e nferm edades inflamatorias. Entre éstas se incluyen las siguien­ tes: causas autoinm unitarias o casi autoinm unitarias; tiroiditis víri­ cas o posvíricas; infecciones, incluyendo bacterianas y fúngicas; u n a form a esclerosante d e tiroiditis, co n o cid a com o tiroiditis de Riede! (o e strum a);causas m isceláneas d e varios tipos,com o las indu­ cid a s p o r ra d ia c ió n o las g ran ulom atosas, c o m o la sarcoidosis, y tam bién con el litio“ ^ No son m uy variadas sólo las causas d e tiroiditis. Sus presenta­ ciones clínicas pued e n ser tam bién diversas, y son difíciles de cla­ sificar de u n a forma sencilla (tabla 12-4). Por tanto.y com o se indicó anteriorm ente,la tiroiditis autoinm unitaria se presenta co n frecuen­ cia co n hipotiroidismo, pero a veces el p aciente p erm anece eutiroid e o d urante períodos prolongados d e tiem po u n a vez se ha inicia­ do la enferm edad. Por otro lado, en un a paciente eutiroidea con u n a tiroiditis d e Hashim oto q u e se q u ed a e m b arazada.el posparto se com plica c o n frecuencia c o n u n a forma aguda de hipertiroidism o por la exacerbación transitoria d e la tiroiditis,seguida a m enu­ d o d e un p eríodo de hipotiroidism o (v Cap. 11).

TA B LA 12-4

CAUSAS DE TIR O ID ITIS

Tiroiditis autoinmunitaria (v. tabla 12-3) Tiroiditis posparlo, silente o indolora
Se ha observado un síndrome parecido en pacientes no em ba­ razadas,llamado tiroiditis silente o no dolorosa.Se manifiesta fundamen­ talmente com o una tirotoxicosisde inicio brusco, sin un dolor localiza­ do y a menudo, sin evidencia d e una enferm edad autoinmunitaria.Esta situación puede tener un origen vírico en algunos casos.No obstante, la presentación m ás clásica de la tiroiditis vírica es una tiroiditis subaguda no supuratii>a.\a llamada tam bién tiroiditis de De Quenxiin, tiroiditis seudotuberculosa o tiroiditis migratoria o "creeping^. Al contrario que las tí­ picas tiroiditis autoinmunitarias, esta situación se caracteriza por un importante dolor a la palpación del tiroides,con irradiación del dolor a la orofaringe y a los oídos, y d ebe distinguirse de una tiroiditis aguda supurativa producida por una infección fúngica o bacteriana^^

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S e c c ió n I I I T iroide s

Fbr tanto, la en ferm edad inflam atoria del tiroides presenta un dilem a, ya q u e se d e b e decidir si se co nsideran estas entidades com o u n g ru p o co n el d en o m in ad o r co m ú n d e inflam ación, o si se clasifican según sus principales efectos clínicos, es decir, tirotoxicosis o déficit d e h orm ona tiroidea.L os a utores h an elegido este últi­ mo a b ordaje.y ya h an tratado la tiroiditis a u toinm unitaria.la princi­ pal cau sa d e insuficiencia tiroidea (v tabla 12-1). No obstante, los pacien tes co n u na tiroiditis ag uda autoinm unitaria pu ed e n desarro­ llar u n a tirotoxicosis, al igual q ue la tiroiditis silente o la tiroiditis posparto (v. Cap. 11 sobre la tiroiditis autoinm unitaria). Estos pa­ cientes se d e b e n distinguir d e los q u e presentan u n a enferm edad d e Graves. Además, algunos pacientes con tiroiditis vírica tienen ti­ rotoxicosis com o u n a de sus principales m anifestaciones, c o n va­ rios grados d e m olestias en el cuello, q u e van desde ninguna m o­ lestia hasta un cu ad ro florido de tiroiditis su b aguda no supurativa (granulom atosa). Por d icho motivo, este síndrom e d e tiroiditis se h a tratado tam bién en el Capítulo 11, au n q u e el dolor q u e se asocia co n !a form a clásica d e esta enferm edad h a c e q ue el principal diag­ nóstico diferencial esté entre la m ism a y la tiroiditis piógena.En este contexto, la tiroiditis su b ag u d a se trata m ás adelante.

una fístula interna que se extiende entre el seno piriforme y el tiroides^'^-^'^ El seno es u na conexión residual que sigue el cam ino de la migración del último cuerpo branquial desde la quinta bolsa faríngea hasta el tiroides. La predom inancia de tiroiditis en el lóbulo izquierdo se explica p or el hecho d e q ue el último cuerpo branquial derecho a m enudo está atrófico,mientras que éste n o es el caso del lado izquierdo.No obstante,un paciente con u na glándula tiroidea com pletam en­ te normal puede sufrir una tiroiditis bacteriana. Es una enferm edad extrem adam ente infrecuente, incluso com o com plicación d e una punción directa del tiroides, com o es el caso de u na punción-aspiración c on aguja fina. En los individuos con infecciones de la línea me­ dia se d ebe considerar la persistencia del c onducto tirogloso.

■ Incidencia La tiroiditis infecciosa es m uy infrecuente, con n o m ás de unos po­ cos c asos recogidos e n grandes h ospitales terciarios.

I

TIRO ID ITIS A G U D A INFECCIOSA A unque el tiroides e s muy resistente a la infección, las alteraciones congénitas del seno piriforme, las en ferm edades autoinm unitarias de base o la inm unodepresión del huésp ed p u e d e n llevar al desa­ rrollo d e u n a enferm edad infecciosa del tiroides®^'^“ . La etiología p ued e ser c u alq u ier bacteria, incluyendo Slaphylococcus. P n eu m o coccus.SalmoneUa o M ycobacíerium tuberculosis^’*'’'^^^'°.Adem ás.se han d escrito infecciones p o r ciertos h o n gos,com o Coccidioides immitis. Candida, Aspergillus o Histoplasma^". La causa m ás frecuente d e tiroiditis plógenas d e repetición e n los niños, especialm ente del lóbulo izquierdo, es com o consecuencia de

Manifestaciones clínicas

Las m anifestaciones clínicas de la tiroiditis infecciosa están dom i­ nadas por el dolor local y por el dolor a la palpación en el lóbulo afectado o en toda la glándula. Esto se ac o m p a ñ a de u n a deglución dolorosa y de dificultad para la misma. D ebido a la ten d en cia a re­ ferir el dolor e n la faringe o en el oído, el paciente p u e d e no darse cuenta de las molestias e n la parte anterior del cuello. D ependien­ do de la virulencia del m icroorganism o y de la presencia o no de septicem ia, pu ed e n aparecer síntom as com o fiebre y escalofríos. El principal diagnóstico diferencial está entre la form a infecciosa de un a tiroiditis y una tiroiditis subaguda n o supurada. Es importante com parar las principales características de estas d os enferm edades para llegar a un diagnóstico de precisión (tabla 12-5).En u n a propor­ ción m ucho mayor, los pacientes co n tiroiditis producida por una

TABLA 12-5 CARACTERÍSTICAS ÚTILES PARA LA D IS TIN C IÓ N DE LA TIR O ID ITIS A G U D A SUPURADA DE LA TIR O ID ITIS SU B A G U D A Características Historia clínica

Exploración física del tiroides

Laboratorio

Aspiración con aguja fina Radiología

Evolución clínica

Enfermedad respiratoria previa Fiebre Síntomas de tirotoxicosis Molestias faríngeas Inflamación tiroidea dolorosa Afectación del lado izquierdo Molestias tiroideas que van cambiando de localización Eritema en la piel de la zona Leucocitosis Elevación de la velocidad de sedimentación (> 30 mm/h) Concentraciones alteradas de hormonas tiroideas {elevadas 0 disminuidas) Aumento de la fosfatasa alcalina y de las transaminasas Purulenta, con bacterias y hongos LInfocItos, macrófagos, algunos pólipos, células gigantes Captación baja de ” 'l Cammagrafía tiroidea anormal La TC o la ecografía tiroidea son útiles en el diagnóstico Cammagrafía con galio positiva El tránsito con bario permite ver la fístula La TC puede ser útil Respuesta clínica al tratamiento con glucocorticoides Necesidad de Incisión y drenaje Recidiva después de un drenaje quirúrgico Descubrimiento de una fístula del seno piriforme

Tiroiditis aguda 88% 1 00 %

Infrecuente 90% 1 00 % 85% Posible 83% 57% 1 00 % 5-10% Infrecuente - 100 % 0

Infrecuente 92% 75% - 100 % Frecuente Rara vez Transitorio 85% 16% 96%

Tiroiditis subaguda 17% 54% 47% 36% 77% No específico 27% No frecuente 25-50% 85% 60% Frecuente 0 - 100 % - 100 % - 100 % 0

No Indicado 100 % No No No

De: DeCroot LJ, Larsen PR, Hennemann C. Acute and subacute thyroiditis. En The Thyroid and Its Diseases, 6 .*ed., Nueva York, Churchill Llvlngstone, 1996, p 700.

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b acteria tienen u n a afectación general m ucho mayor que los pa­ cientes con tiroiditis subaguda, tienen un dolor m ucho m ás impor­ tante y localizado, y e s m ucho m enos probable que presenten evi­ den cias d e laboratorio de hipertiroidism o q u e sí se encuentran en alrededor del 60% de los pacientes co n u na tiroiditis subaguda. La exploración ecográfica p o n e de m anifiesto con frecuencia un abs­ ceso e n el tiroides o la evidencia d e inflam ación,y la punción-aspi­ ración con aguja fina a yuda a d escubrir el m icrooi^anism o responsable.U na gam m agrafía co n galio seria positiva com o c onsecuencia d e la facilidad de difusión en el tejido inflamatorio y. especialm ente e n niños c o n tiroiditis del lóbulo izquierdo, la dem ostración con un tránsito digestivo co n bario d e u n a fístula entre el seno piriforme y el lóbulo izquierdo p u ed e ser diagnóstica^''' En ocasiones, la gam m agrafía c o n p ertecn etato es útil para m os­ trar la función norm al d e uno d e los lóbulos del tiroides, q u e es m ucho m enos frecuente en la tiroiditis su b aguda (que afecta con m ayor frecuencia a to d a la g lándula). La punción se d eb e utilizar p ara d ren ar el lóbulo a fectad o ,au n q u e a veces p u e d e ser necesario el drenaje quirúi^ico.Si se p u ed e d em ostrar la fístula del seno piri­ forme, se d e b e extirpar p ara evitar la recidiva del problem a. D eben adm inistrarse los antibióticos apropiados para el m icro­ organism o im plicado. Las infecciones fúngicas se d e b en tratar de form a a d e c u ad a,esp ecialm en te porq u e m uchos d e estos pacientes están inm unodeprim idos. Se d e b e n te n e r e n m ente los m icroorga­ nism os en d ém ico s co m o u n a cau sa de infección, ya qu e se han d escrito tanto infecciones porEchinococcus com o por Trypanosoma com o c au sas d e infecciones tiroideas. El pronóstico es excelen te,co n la preservación g eneral d e la fun­ ción tiro id ea,au n q u e d eb en realizarse p ru eb as d e función tiroidea postiroiditis para asegurarse d e q u e no se ha producido u n a insufi­ c ien cia tiroidea.

TIRO IDITIS DE RIEDEL________________ La tiroiditis esclerosante cró n ica de Riedel es infrecuente y espectacular.y ap arece principalm ente en m ujeres d e m ediana edad^"^-^'’. El m ecanism o etiológico no está claro, au n que algunos casos se co nsideran co m o u n a fase avanzada d e la tiroiditis d e Hashimoto2i8,2i9 £sta en tid ad se caracteriza p o r u n a fibrosis d el tiroides y d e las estructuras adyacentes, y p u e d e asociarse c o n fibrosis en cual­ quier otra localización,especialm ente e n el retroperitoneo^'^Se ha dem ostrado histológicam ente la presencia de eosinófilos, lo que sugiere u n a respuesta autoinm unitaria al tejido fibroso^^'. Los síntom as se desarrollan de forma insidiosa.y tienen relación fundam entalm ente con la com presión d e las estructuras adyacentes, incluyendo la tráquea, el esófago y el nervio recurrente laríngeo. Es infrecuente la evidencia sistém ica d e inflam ación. El tiroides está m oderad am en te a u m en tad o d e tam año, tiene un a consistencia p é­ trea y generalm ente, es asimétrico. La co n sistencia d e la glándula y la invasión de las estructuras adyacentes sugieren un carcinom a, pero n o existe u n aum en to d e tam año d e los ganglios regionales. La tem peratura, el pulso y el recu en to d e leucocitos son norm ales. El hipotiroidism o im portante es infrecuente, p ero p uede aparecer, al igual q u e p u e d e p roducirse u n a p érd id a d e la función paratiroidea. La RAIU p u e d e ser norm al o baja. Los anticuerpos antitiroideos cir­ culantes so n m enos frecuentes y se encuen tran a títulos m ás bajos q ue en la enferm edad d e Hashimoto. P u ed e se r necesaria la cirugía p ara preservar la función esofági­ c a o traqueal. Si existe u n a afectación extensa d e los tejidos paratiroideos,la resección del istm o p u ed e m ejorar los síntomas. El trata­ m iento co n h o rm o n a tiroidea m ejora el hipotiroidismo, pero no tiene efecto sobre el p roceso prim ario, q u e progresa inexorablem ente.El tratam iento inm unosupresor,e incluso la quim ioterapia,se h an ensayado en algunos pacientes. Los glucocorticoides han sido utilizados p ara el tratam iento,con u n a m ejoria esporádica.El uso de tam oxifeno h a tenido éxito en a lgunos pacientes^^'.

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MISCELÁNEA DE CAUSAS_____________ Sólo se h an d escrito unas p ocas c ausas d e la inflam ación generali­ zada d el tiroides. Entre éstas se incluyen la inflam ación d espués del tratam iento con '^'1 d e los p acientes c o n e nferm edad d e Graves, un lóbulo tiroideo residual e n los pacientes con u n carcinom a d e tiroi­ des del lóbulo contralateral y un a tiroiditis tras un tratam iento con radioterapia e xterna p or u n a e nferm edad de Hodgkin o por u n linfoma no hodgkiniano, un carcinom a d e m am a u otras lesiones d e la orofaringe. Se h a descrito el carcinom a tiroideo anaplásico com o asociado co n un a tiroiditis difusa y aum ento de la concentración de las h orm onas tiroideas.E n g en e ral,solam ente la tiroiditis indu­ cid a por yodo radiactivo se asocia co n dolor, y el tratam iento con glucocorticoides p u e d e ser útil com o terapia sintom ática.

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BOCIO DIFUSO Y NODULAR NO TÓXICO Y NEOPLASIA DE TIROIDES Martin-Jean Schiumberger, Sebastiano Filetti e lan D. Hay

I Valoración de las alteraciones estructurales mediante técnicas de imagen, 419 I Bocio no tóxico: difuso y multinodular, 422 I Abordaje del bocio nodular maligno, 427 I Tratamiento quirúrgico del carcinoma de tiroides, 439 I Abordaje posquirúrgico, 440 I Seguimiento, 441

En este capítulo se revisan las técn icas d e im agen disponibles para la v aloración de las alteraciones estructurales del tiroides. Las uni­ d a d e s de m edida q u e se utilizan en la valoración de las dosis de radiación y d e la radiactividad se d efinen en la tabla 13-1. El b o cio q u e p ro d u ce tirotoxicosis y otras enferm edades tiroi­ d e a s d e b ase autoinm unitaria se d iscuten en los C apítulos 11 y 12. Este capítulo describe el bocio simple o n o tóxico, adem ás del pro­ blema q ue se observa cad a vez con mayor frecuencia de la enfermedad nodular tiroidea. También se discuten las neoplasias tiroideas, tanto be­ nignas com o malignas. Se presenta u na clasificación fiistológica y de estadificación adecuadas del cáncer de tiroides,y se expone un progra­ m a d e tratamiento paia los tipos d e cáncer d e tiroides más frecuentes.

VALO RACIÓN DE LAS ALTERACIONES ESTRUCTURALES M EDIAN TE TÉCNICAS DE IM AGEN Gammagrafía externa La localización d el tejido tiroideo funcionante y n o funcionante en la zona d e la g lándula tiroides o en c u alq u ier otra localización es posible m ed ian te técn icas d e gam m agrafía externa. El principio subyacente es q u e los isótopos q u e se acum ulan selectivam ente en el tejido tiroideo p u ed en d etectarse con u n a gam m acám ara, y los dato s p u ed en transform arse e n u n a im agen visual. La radiactividad p u ed e cuantificarse en zonas específicas' ^

En los estudiosdeim agendetiroldes se em plean varios radioisótopos. El pertecnetato de tecnecio 99m ( * ^ c ) es un anión monovalente que se concentra de forma activa en la glándula tiroidea, pero que sufre una unión orgánica mínima y se difijnde fijera del tiroides conforme dismi­ nuye su concentración en sangre. La corta semivida física d el “ “Te (6 horas),su captación fraccional baja y su perm anencia transitoria en el tiroides hacen que la irradiación del tiroides por una actividad están­ dar sea muy baja. Como consecuencia, la administración intraveno­ sa d e grandes dosis (>37 MBq [I mCi]) permite, unos 30 m inutos más tarde, obtener una imagen adecuada del tiroides. Se han utilizado d os isótopos radiactivos del yodo e n las imáge­ nes tiroideas. El yodo 131 ('^‘1) se utilizaba habitualm ente en el pa­ sado. Sin em b arg o .e l ‘^‘I es un em isor p .su sem ivida física es de 8,1 días y la energía de su radiación gam m a principal e s alta y, por tanto, se a dapta mal p ara su detección^ El es, en m uchos aspec­ tos, ideal, pero caro. La energía d e su radiación gam m a principal está adap tad a p ara su detección co n gam m acám aras. Su corta se­ mivida (0,55 días) y la ausencia d e radiación P d an lugar a u n a do­ sis de radiación sobre el tiroides qu e es de alrededor d el 1% d e la adm inistrada p or u n a actividad com parable d e El uso m ás im portante d e las im ágenes d e las gammagrafías del tejido tiroideo es definir las zonas d e aum ento o d e dism inución d e la función (zonas «calientes» o «frías»,respectivamente) en relación co n la función del resto de la glándula. Casi todos los nóduios m a­ lignos son hipofuncionantes, pero m ás del 80% d e los nodulos be­ nignos tam bién lo son. Fbr el contrario, los nóduios funcionantes (nóduios calientes), e specialm ente si la función del tejido circun­ d a nte está dism inuida o ausente, rara vez son malignos. En el pasado,se usaban varias pruebas d e m edicina nuclear para valorar las alteraciones tiroideas (estim ulación tras la administra419

S e c c ió n I I I T iroide s

TABLA 13-1 N O M E N C L A TU R A DE LA R A D IA CIÓ N : UN ID A D ES DEL SISTEMA TR A D IC IO N A L Y DEL SISTEMA IN TER N A C IO N A L (SI) Radiactividad (o actividad) Dosis de radiación 1 Cy = 100 rad = absorción de 1 Julio/kg 1 rad = 0,01 Gy = 1 ccCy 1 Sv = 100 rem 1 Bq = 1 desintegración por segundo 1 mCi = 37 MBq 1 GBq = 10* MBq = 10‘ kBq = 10«Bq

Gy = gray rad = dosis de radiación absorbida rem = roentgen-equivslent-man Sv = sievert mCi = milicurio Bq = becquerel kBq = kilobecquerel MBq = megabecquerel GBq = gigabecquerel

ción ex ógena de h orm ona estim ulante tiroidea [TSH] o un a prueba de la supresión p o r la adm inistración de h o rm o n a tiroidea), qu e ya no es n ecesario u sar p orque las p ru eb as sensibles d e TSH y d e gammagrafía co n gam m acám ara perm iten el diagnóstico de la mayor parte d e los nódulos. Las gam m agrafías c o r yodo radiactivo tam bién pu ed en utilizar­ se pa ra d em ostrar q u e las m asas intratorácicas so n de tejido tiroi­ deo. p ara d e tectar tejido tiroideo ectó p ico en el cuello y p ara detec­ tar m etástasis funcionantes del carcin o m a d e tiroides.

■

Ecografía

La ecografía es una técnica no invasiva que está em pezando a formar parte integral de la exploración clínica^. Las sondas de alta frecuencia son emitidas por un transductor y reflejadas conforme pasan a través del cuerpo, mientras devuelven ecos q ue se reciben e n el transductor, que también actúa com o un re c e p to ría amplitud de los reflejos de las ondas de sonido está influida por diferencias en la impedancia acústica de los tejidos con los que se encuentra el sonido. ft>r ejemplo, las estructuras llenas de fluidos reflejan menos ecos y por tanto, no tienen ecos internos o tienen pocos y unos m ái^enes bien definidos. Las estructuras sólidas reflejan el sonido con diferente intensidad y. por tanto, tienen varios gra­ dos de ecos internos y unos márgenes peor definidos,y las estructuras calciñcadas reflejan prácticamente todos los sonidos que llegan,y gene­ ran ecos pronunciados, con u na «sombra» acústica pokerior Los n ó d u lo s intratiroideos tan p eq u eñ o s com o de 3 mm de diá­ m etro y los n ódulos quisticos tan p eq u eñ o s com o d e 2 mm p ueden d etectarse c o n facilidad. La ecografía D oppler en color perm ite la visualización de vasos m uy p equeños, de form a q ue se p uede valo­ rar la vascularización de ios n ódulos tiroideos. La glándula tiroidea d eb e exam inarse de form a concienzuda, con p lanos transversales y longitudinales. Las im ágenes deberían incluir la región d e la arteria carótida y la vena yugular p ara identi­ ficar ganglios cervicales aum en tad o s d e ta m a ñ o ^. El parénquim a tiroideo norm al tiene una ecogenicidad hom o­ génea d e nivel m edio característica, con una estructura interna poco identificable (fig.l3-l).Los m úsculos que lo rodean tienen apariencia de estructuras hipoecogénicas.La tráquea llena d e aire en el medio d a un aspecto d e superficie curvilínea reflectante característica, con un artefacto d e reverberación asociado. El esófago suele estar escon­ dido de la visualización ecográfica p o r la som bra del aire traqueal. U na representación e n d iagram a d el cuello q ue m uestre la loca­ lización o localizaciones d e cualquier hallazgo anorm al y sus ca­ racterísticas e s un c o m plem ento útil e n las im ágenes registradas de form a rutinaria en la exploración ecográfica. Este m apa cervical

Figura 13-1 ■ Ecografía transversal (A) y el correspondiente mapa anatómico (B) de una glándula tiroidea normal. C: arteria carótida común; CVII: séptima vértebra cervical; LC: músculo largo del cuello; SM: músculos paravertebrales; SCM: músculo esternocleidomastoideo; T: tiroides; TR: tráquea. (De: Rifkin MD, Charboneau JW, Laing FC. Special course; ultrasound 1991. En Reading CC ed. Syllabus; Thyroid, Parathyroid, and Cervical Lymph Nodes. Oak Brook, III, Radiological Society of North America, 1991:363-377.)

(fig. 13-2) p u ed e ayudar a com unicar al m édico las relaciones ana­ tóm icas del hallazgo patológico de form a m ás clara, y sirve com o referencia al ecografista p ara exploraciones posteriores. La ecografía del cuello es clínicamente útil en ca d a paso d e la valo­ ración tiroidea (tabla 13-2). Puede confim iar la presencia de un nódulo tiroideo cuando los hallazgos de la exploración física son equívocos, y puede m ostrar la presencia de otros nódulos no palpables. En los pacientes con un nódulo tiroideo, u n a ecografía D oppler con escala de grises o en color se utiliza para valorar los rasgos ecográfícos, incluyendo el tam año, la forma, la ecogenicidad (hipoecoico o h ip erecoico),y la com posición (quística, sólida o mix­ ta),así com o la p resencia d e calcificaciones finas o gruesas,un halo y m árgenes, y el flujo sanguíneo interno. Estas técnicas exam inarán el resto del tiroides y las zonas ganglionares. En los pacientes con un cáncer d e tiroides conocido, la ecograft'a puede ser útil para valorar la extensión d e la enfermedad, tanto preope­ ratoria com o postoperatoriamente^. Fbr tanto, los pacientes que se presentan con adenopatías cervicales producidas por un carcinom a papilar de tiroides (CPT),pero e n los q ue la glándula palpable es nor­ mal, la ecografía puede ser útil preoperatoriamente para detectar un foco primario intratiroideo oculto. Algunos cirujanos realizan de forma rutinaria una ecografía preoperatoria en los pacientes con CPT para identificar antes de la cirugía las localizaciones anatóm icas de cual­ quier adenopatía ecográficamente sospechosa y por tanto,poder plani­ ficar la extensión de la resección ganglionar. En ocasiones, se puede utilizar el transductor de un ecógrafo portátil para identificar un cáncer residual no palpable que se h abía identificado en la ecografía preoperatoriay que se ha demostrado citológicamente positiva en la punciónaspiración con aguja fina (PAAF) guiada por ecografi'a.

C a p itu lo 13 B o c io d ifu so y n o d u la r n o tó x ico y neop lasia d e tiro id e s

Figura 13-2 ■ Un mapa cervical, derivado de imágenes ecográficas, ayu­ da a comunicar las relaciones anatómicas de las lesiones patológicas a los médicos y sirve de referencia para las exploraciones de seguimiento. SMG; glándula submandibular. (De; lames EM, Charboneau |W, Hay ID. Thethyroid. En Rumack CM, Wiison SR, Charboneau |W [eds|. Diagnostic Ultrasound, Vol 1. St. Louis, Mosby-Year Book, 1991:507-528.)

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La U tilid ad diagnóstica de laTC en la valoración d e la enferm edad tiroidea nodular es limitada, porque las m asas tiroideas, tanto si son malignas com o benignas, pueden ser hipodensas, hiperdensas o isodensas en com paración co n el tejido tiroideo norm al adyacente. En los procesos patológicos agresivos, com o el carcinom a anaplásico de tiroides, la TC p uede d efinirla extensión d el tum or en el mediasti­ no y sus relaciones con las estructuras q u e lo rodean^ “ . La imagen con TC es m enos sensible que la ecografía del cuello para la d etec­ ción de metástasis de las adenopatias.En los pacientes con c áncer de tiroides, la TC se utiliza c on mayor frecuencia para buscar metástasis adenopáticas en el m ediastino,y para buscar metástasis pulmonares. La TC p uede proporcionar una información útil sobre la presencia y la extensión de bocios intratorácicos (subesternales). Los hallazgos de laTC d e u n a masa intratorácica en continuidad c o r la glándula ti­ roidea, con una atenuación importante en las imágenes sin contraste y un aum ento im portante d e la atenuación tras la infusión de contraste intravenoso,sugieren u n bocio intratorácico.También se han llevado a cabo en este contexto imágenes radionucleares, pero puede h aber fal­ sos negativos cuando n o hay tejido funcional en el bocio intratorácico o si éste es m uy e scasa Debido a la necesidad de infundir contrastes yodados, la TC se debería realizar por to menos 4 sem anas antes de cualquier tratamiento con yodo radiactiva

Resonancia m a gn ética TABLA 13-2 U TILID A D C LIN IC A DE LA EXPLORACIÓN e c o g r A f ic a d e l c u e l l o Realización de un mapa del cuello (áreas tiroideas y regiones adenopáticas) Glándula tiroides; tamaño, volumen, características Módulos: número y características de cada nodulo; diámetro, forma, ecogenicidad, composición, límites, presencia de calcificaciones, vascularización Regiones adenopáticas Seguimiento; número y diámetro de las adenopatías Guía para la punción-aspiración con aguja fina Seguimiento del cáncer de tiroides; lecho tiroideo y regiones adenopáticas Guía para la radiofrecuencia y la ablación con etanol

Después d e la cirugía del c á n c e r d e tiroides, la ecografía es el m éto d o preferido p ara la detecció n d e la en ferm edad residual, re­ currente o m etastásica en el cu e llo ^. En los pacientes que se han som etido a u n a cirugía m enos extensa q u e u n a tiroidectom ía casi total, el asp ecto ecográfico del resto del tiroides p uede se r un factor im portante en la decisión d e si se recom ienda o no com pletar la tiroidectom ía total.A dem ás,es m ás sensible q u e la p alpación cervi­ cal en la detecció n de la en ferm edad recurrente en el lecho tiroi­ d e o y la e n ferm edad m etastásica e n las ad en opatías cervicales.Sin em bargo, la h ip e rp la sia b en ig n a d e las a d e n o p a tía s e s frecuente, y se deb ería distinguir d e las m etástasis ganglionares. La ecografía tam bién p u e d e s e r d e utilidad pa ra guiar las biopsias con aguja fina d e las m asas del lecho tiroideo, especialm ente cu a n d o estas alteraciones n o so n p alpables^

To m o g ra fía c o m p u ta riz a d a El aspecto q u e ofrecen en laTC las estructuras anatóm icas depende d e la aten u ació n del tejido exam inado. El tiroides,debido a la eleva­ d a concentración de yodo, tiene una atenuación mayor q u e las es­ tructuras b landas q ue lo rodean. Los recientes avances e n laTC he­ licoidal y e n los algoritm os d e reconstrucción han m ejorado la efi­ ca c ia d el método®

D ebido a q ue los átom os d e hidrógeno d e los diferentes tejidos tie­ nen distintos tiem pos de relajación (c onocidos com o TI y T2), se utiliza un análisis asistido p or o rd enador de las señales p otenciadas en TI y en T2 para diferenciar el tiroides del m úsculo esquelético, los vasos sanguíneos o las adenopatías regionales. El tejido tiroideo norm al tiende a ser ligeram ente m ás intenso q u e el m úsculo e n las im ágenes potenciadas en T I,y los tum ores aparecen co n frecuen­ cia m ás intensos q ue el tejido tiroideo normal. La RM no distingue los n odulos benignos de los malignos,ni per­ mite valorar la situación funcional-Sin embargo, p u ede definir con gran claridad la extensión anatóm ica d e los b ocios grandes. Las neoplasias que recidivan en el lecho tiroidea o en las adenopa­ tías regionales se pueden detectar con la RM.La RM es más precisa que la palpación,y tiene u na precisión comparable c on la d e laT C .las re­ cidivas se caracterizan por una masa de intensidad m edia o baja en las imágenes potenciadas en TI y por una intensidad m edia o alta d e se­ ñal en las im ágenes potenciadas enT2.Fbrei contrario, el tejida cicatri­ zal o fibroso tiene u na intensidad de señal baja tanto en las imágenes en TI com o e n T2. La invasión tumoral del m úsculo esquelético adya­ cente tiene u na alta intensidad d e señal en las imágenes potenciadas en T2° '°. El edem a o la inflamación del m úsculo puede producir un aspecto similar y ser difícil de distinguir de un tum or recurrente. La RM es útil para la valoración d e la extensión d e la afectación ósea en los casos d e m etástasis óseas d e un carcinom a derivado d e las células foliculares y d e un carcinom a m edular de tiroides, que se ven m al e n la gammagrafía ó sea ".L aT C y la RM c o n fase arterial son útiles p ara la d etección d e las m etástasis hepáticas del carcino­ m a m edular de tiroides'^ No o bstante, la RM es m enos útil qu e la TC para la d etección d e m etástasis pulm onares.

I To m o g ra fía p o r em isión de positrones La tomografía p or emisión de positrones (PET) es tanto cuantitativa com o tomográflca. El radionúclido que se utiliza em ite un positrón, qu e se convierte en un p a r de fotones después de u n corto recorrido de pocos milímetros en el tejido. La detección coincidente de los dos fotones, que se desplazan en un a línea e n direcciones o puestas per­ mite la localización del lugar donde disminuye el radionúclido. El agente más utilizado en la PET es la ['’^Fjfluorodesoxiglucosa ('TDG). Esta sustancia es transportada y fosforilada com o u n sustitu­

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S e c ció n I I I T iro id e s

to d e la glucosa, pero perm an ece m etabólicam ente atrapada en las células tum orales deb id o a su incapacidad para sufrir glucólisis. Los estudios con PET de visión perm iten im ágenes in vivo rela­ cionad as con el m etabolism o d e la glucosa, c o n u n a alta sensibili­ d a d y u n a resolución espacial m en o r d e 5 m m . La sobreim posición de las im ágenes d e laTC y d e la PET m ejora m ucho tanto la sensibi­ lidad c o m o la especificidad d e la técn ica y la localización anatóm i­ ca de c u alq u ier foco de captación anorm al. El m etabolism o eleva­ do d e la glucosa e n el tejido con c á n c e r de tiroides está aum entado tras la estim ulación con La PET d eb ería llevarse a c ab o sólo en p acientes seleccionados co n carcin o m a papilar o folicular de tiroides q u e n o tienen capta­ ción tum oral d e yodo radiactivo,en pacientes con u n a tiroglobulina (Tg) sérica elevada y sin otra evidencia de enferm edad, y en los pacien tes q u e son candidatos a un tratam iento enéi^ico para ex­ cluir otros focos neoplásicos. En estos pacientes, la PET es útil para la d etecció n d e m etástasis ad en o p áticas e n el m ediastino,o de m e­ tástasis a distancia. La cap tació n elevada d e FDG en las grandes metástasis indica un mal p ronóstico'^ Tam bién se h a observado u n a captación elevada en varias enfer­ m edad es tiroideas, co m o la tlroiditis, pero la PET n o se p uede utili­ zar p ara distinguir entre los n ódulos d e tiroides benignos y los m a­ lignos. El d escubrim iento d e la c aptación tiroidea e n la PET q u e se h a ce p o r otros motivos deb ería llevar a un estudio com pleto, por­ q u e se d em uestra q u e un tercio de los n ódulos son m alignos'^ En el ám bito de la investigación clínica, la PET con tam bién se h a utilizado p ara la cuantificación d e la cap tación y para la dosi­ metría precisa en metástasis a distancia p o r c á n c e r d e tiroides'^y con ’*F-DOPA para visualizar los focos neoplásicos del carcinom a m edu lar d e tiroides'®.

B O C IO N O T Ó X IC O : D IF U S O Y ________________________________________________ M El b ocio no tóxico p uede definirse com o cualquier a um ento d el ta­ m año del tiroides por un crecim iento uniforme o selectivo (es decir, restringido a u n a o m ás zonas) del tejido tiroideo, q u e no se asocia con hipertiroidism o o hipotiroidism o franco,y q ue no es consecuen­ cia de u na inflam ación o d e u na neoplasia. Un nódulo tiroideo se define com o u na lesión lim itada dentro d e la glándula tiroidea que se d eb e a u n crecim iento anorm al focal de las células tiroideas.

Ep id em io lo g ía La prevalencia del bocio, difuso o nodular, difiere m ucho dependien­ do d e la ingesta d e yodo p o r la p oblación q u e vive e n determ inadas zonas. Fbr tanto, el b ocio p u ed e p roducirse endém icam ente, debido fundam entalm ente a la deficiencia d e yodo, o esporádicam ente, de­ pendiendo de si la prevalencia del bocio en los niños es mayor o m enor del 5%, respectivamente. En la p oblación general, la encuesta de Framingham indica una prevalencia del 4,6%,siendo del 6,4% en las m ujeres y d e 1,5% e n los hom bres,y el estudio de W hickham arro­ ja una prevalencia del 3,2% (relación 6,6:1 en mujeres/hombres)'^'^'’. Sin em bargo,diferentes variables (variación regional en la ingesta de yodo, consum o d e tabaco ,ed ad y distribución por sexosyfundam entalmente, la m etodología utilizada para determ inar el volum en tiroi­ deo, palpación frente a ecografía) p u ed e producir un sesgo en mu­ chos de estos datos. Ftor tanto, m ediante el uso d e la ecografía com o m étodo de detección slstem ática,se ha descrito una prevalencia de hasta el 30 al 50% d e bocio e n u na población d e adultos no seleccio­ nados. Esta prevalencia es incluso m ás alta en zonas con deficiencia d e yodo y e n las personas ancianas. En lo q u e a esto respecta.se h a descrito u n a prevalencia d e n ódulos tiroideos d e hasta el 50% en las series d e necropsias^'.y d e m ás del 60% en adultos sanos en los que se h a realizado u na detección sistem ática c on ecografía^.

Etiología y fisiopatología El bocio se h a considerado tradicionalm ente com o la respuesta adaptativa de las células del folículo tiroideo a cualquier factor que altere la síntesis d e las horm onas tiroideas. Este c oncepto clásico pa­ rece no explicar la mayoría de los m uchos aspectos del bocio. De hecho, el bocio se caracteriza por un a variedad de presentaciones clínicas, funcionales y morfológicas, y q u eda p or establecerse si esta heterogeneidad representa distintas entidades.A dem ás, considerar el déficit d e yodo com o el ú nico factor responsable d e la aparición del bocio parece u na simplificación excesiva.Así,no todos los habitantes de las regiones deficitarias en yodo desarrollan bocio y adem ás,se ha observado en países sin déficit de yodo e incluso con exceso de yodo, y no se h a observado e n algunas regiones co n im portantes déficit de yodo. Estos hallazgos sugieren que otros factores, tanto genéticos com o am bientales, pueden desem peñar un papel en la génesis del bocio difuso y nodular, y algunos de estos factores p ueden a ctuar sinérgicamente.Los factores am bientales incluyen el consum o de taba­ co, las infecciones, los fárm acos y los bociógenos^l El p apel d e los factores genéticos viene sugerido por varias líneas de evidencias^^ com o las siguientes: 1) la agrupación familiar d e bo­ cio; 2) la mayor tasa de concordancia para el bocio en los gemelos m onocigotos en com paración co n los gem elos dicigotos; 3) la rela­ ción hom bre/m ujer (1:1 en el endém ico frente a 7:1 a 9:1 en los bo­ cios esporádicos),y 4) la persistencia d e b ocio e n las zonas con pro­ gramas extensos d e profilaxis c on yodo b ien implementados. En el estudio d e las familias afectadas d e bocio, los investigadores han sido capaces de detectar varias alteraciones en los genes que afectan a proteínas probablem ente relacionadas con la síntesis de horm onas tiroideas, com o m utaciones e n los genes d e la tiroglobuli­ na (7'g),del c otransportador sodio/yodo (M 5),la peroxidasa tiroidea (7TO ),el síndrom e d e I^ndred (F£)5) y el receptor d é la TSH (TSHR). Adem ás,se han identificado tres loci d e este trastorno que se encuen­ tran en las regiones crom osóm icas 14q,p22 y 3q26^^’^*.Aunque se ha Udem L Tostrado I N O Duna UL A R ______ herencia autosóm ica dom inante en algunas fami­ lias, en otras se han visto im plicados m últiples genes. Esto puede ex­ plicar p or q u é las alteraciones genéticas predisponentes siguen sin identificarse e n la mayoría d e los pacientes c on b ocio no tóxico. La TSH se ha considerado durante m ucho tiem po el principal agente determ inante del crecim iento del tiroides en respuesta a cual­ quier factor q u e afecte a la síntesis d e h orm onas tiroideas. De hecho, en el m arco clínico infrecuente d e un tum or funcionante hipofisario secretor de TSH, el a um ento d e TSH sanguínea produce, clásicam en­ te, un aum ento del tam año del tlroides^^ De forma similar, el bocio tam bién es un rasgo característico d e la enferm edad de Graves, en la que el efecto estim ulador del crecim iento sobre la glándula tiroidea está inducido por anticuerpos estimulantes d el tiroides m ediante la activación d el TSHR^^.Además, p u ede producirse u n a um ento del ta­ m año del tiroides d urante la evolución de la enferm edad de Graves cuando aum enta la concentración de TSH com o consecuencia del exceso de tratam iento c o r fármacos antitiroideos. Además, la hiperplasia tiroidea tóxica suele estar presente e n el hipertiroidismo autosóm ico d om inante no autoinm unitario.un trastorno relacionado con mutaciones activadoras d e la línea germinal del gen del TSHR^l Esta situación clínica d estaca aún m ás el papel d e la activación d el sistemaTSH-TSHR en la génesis d e la hiperplasia del tiroides^l Las concentraciones séricas de TSH son normales en la mayor parte de los pacientes con bocio no tóxico” . Experimentalmente, se h a de­ mostrado que la depleción de yodo en ratas favorece el crecimiento tiroideo por el nivel horm onal deTSH^. Así,cualquier factor que afecte a los niveles intratiroideos de yodo p uede d ar lugar a un desarrollo gra­ dual d e bocio en respuesta a unas concentraciones normales d e TSH. De hecho,una compleja red tanto d e vías dependientes com o inde­ pendientes d e la TSH dirige el crecimiento celular del folículo tiroideo y su función,y desem peña un papel en el proceso bociogénico. En es­ pecial, varios factores d e crecimiento, pnjcedentes del torrente circula­ torio o de la secreción autocrina o paracrina,pueden servir para regular la proliferación celular tiroidea y para procesos de diferenciaciórf^

C a p itu lo 13 B o c io d ifu so y n o d u la r n o tó x ico y neop lasia d e tiro id e s

Clásicamente, al inicio de la formación del bocio, las zonas d e microheterogeneidad d e estructura y d e función están entrem ezcladas e incluyen zonas d e anatom ía funcional y zonas d e hemorragia local. El análisis d e los n odulos h iperplásicos p o r criterios rigidos tam ­ bién indica q u e n odulos tiroideos h iperplásicos m orfológicam ente indistinguibles p u e d e n se r m onoclonales o policlonales.Los a d en o ­ m as m onoclonales den tro d e las glándulas tiroideas hiperplásicas p u e d e n reflejar un estadio en la progresión del espectro hiperplasia-neoplasia; la acum u lació n de m últiples m utaciones som áticas p u e d e conferir p osteriorm ente una ventaja selectiva de crecim ien­ to a este clon d e células únicas^'. H istológicam ente,los n ódulos con tien en folículos irregularm en­ te aum en tad o s d e tam añ o e involucionados, qu e se distienden c o r co lo id e o q u e se agrupan en folículos m ás pequeños recubiertos p o r un epitelio m ás alto y q u e con tien en p eq u e ñ as gotitas d e coloi­ de. Los nó d u lo s tienden a estar in com pletam ente encapsulados, y están m al delim itados d e u n a m ezcla con el tejido internodular,que tam bién tiene u na estructura alterada. Sin em bargo, en algunas glándulas los n ódulos p arecen estar localizados, co n zonas d e es­ tructura aparentem ente norm a!.Por ello,la distinción de un adeno­ m a folicular p u e d e ser difícil, y algunos anatom opatólogos aplican a estas lesiones térm inos co m o nódulos c oloides o adenom atosos.

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H is to ria n atural

El bocio n o tóxico tíene un predominio femenino. Parece que no exis­ te un aum ento fisiológico en el volum en del tiroides durante la a do­ lescencia normal. El desarrollo de bocio durante este período es un proceso patológico, más q ue fisiológico^. Sin embaído, com o se evi­ d enció c on las determ inaciones ecográficas del volumen tiroideo en las mujeres que vivían en zonas con u n a ingesta de yodo m oderada,el em barazo norm al es bociogénico, especialm ente en las mujeres con alteraciones tiroideas previas. El aum ento del volumen tiroideo duran­ te el em barazo se asocia con características bioquímicas d e estimula­ ción tiroidea (es decir, un aum ento del cociente triyodotironina/tiroxin a [Tg/TJ),debido a u n ligero aum ento de la concentración deTSH sérica en el parto o a un a um ento d e la gonadotropina coriónica h u­ m ana (hCG) durante el prim er trimestre^. Los em barazos repetidos p ueden desem peñar un p apel en el desarrollo de trastornos tiroideos posteriores, u na relación que explicaría la alta prevalencia de altera­ ciones tiroideas en las mujeres^'.La evolución natural del bocio nodu­ lar no tóxico se h a exam inado e n la población adulta con dos hallaz­ gos principales: 1) los nódulos tiroideos benignos probablem ente crecen c on el tiempo, aunque de forma lenta, y 2) com o consecuen­ cia. el concepto de q ue los nódulos en crecimiento son malignos, mientras que los estables son benignos, se d ebe desterrar’^.

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Presentación clínica

En u n a z ona e n la q ue se recom ienda a los pacientes la autoexploración para detectar el c á n c e r en un estadio precoz, el hallazgo de una alteración palpable en u na localización superficial, com o la g lándula tiroidea, p u ed e ser desconcertante. Es probable q u e el p a­ c ien te afectado b usque consulta m édica.A l final de u n estudio ade­ cuado, el m édico d eb e asegurar al p acien te q u e el b ocio o el n odu­ lo es benigno. Los n ódulos autó n o m o s o las zonas autónom as fun­ cionales en el contexto d e un bocio m ultinodular p u ed e n resultar e n un aum en to d e la secreción de horm o n as tiroideas, y e n un a tirotoxicosis posterior subclínica o franca. Sin em bargo, e n general, los n ódulos tiroideos no se suelen asociar con la secreción anorm al d e horm o n as tiroideas. Por tanto, los p acien tes afectados no m ues­ tran síntom as o signos clínicos de disfunción tiroidea. Las únicas características clínicas del bocio no tóxico son el crecim iento de tam añ o del tiroides.Casi el 70% d e los pacientes co n u n b ocio espo­ rádico no tóxico se q uejan d e m olestias en el cuello: el resto tienen p reo cu p acio n es estéticas o m iedo a u n p osible tum or maligno^^

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Los bocios m ás grandes, que pu e d en desplazar o com prim ir la tráquea, el esófago y los vasos del cuello, pueden asociarse c o n sín­ tom as y signos qu e incluyen el estridor inspiratorio, la disfagia y la sensación de ahogo. Estos síntom as obstructivos pu e d en verse acentuados co n la den o m in ad a m aniobra de Pem berton (v Cap, 10). La com presión del nervio recurrente laríngeo, con disfonía,su­ giere carcinom a, m ás q u e bocio no tóxico, pero la parálisis de las cuerdas vocales p u ed e producirse e n o casiones por bocios nodula­ res benignos. La hem orragia e r un nodulo o en un quiste produce un au m en to d e tam añ o ag u d o y d oloroso localm ente, y p u e d e au m entar o inducir síntom as obstructivos^^

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Investigación inicial

Los nódulos tiroideos son, generalmente, hiperplásicos (o coloideos) benignos o aden o m as foliculares benignos,y sólo a lrededor del 5 al 10% d e los n ódulos q u e son estudiados p o r el m édico son carcino­ mas. La diferenciación entre las n eoplasias verdaderas d e los n ódu­ los h iperplásicos y la distinción entre los tum ores benignos y malig­ nos son im portantes desafíos. A dem ás,con la generalización d e la práctica de revisiones médi­ cas e n personas sanas y c on el aum ento d el uso de las técnicas d e im agen, el problem a probablem ente se h ará m ás frecuente. Los es­ tudios con ecografía de alta resolución sugieren u n a prevalencia de enferm edad n odular tiroidea en adultos jóvenes superior al 60%^^. Sin em bargo, durante 2005 en Estados Unidos, sólo se diagnostica­ ron 25-690 nuevos c asos d e c án c er d e tiroides^. Por tanto, la m ayor parte d e los d enom inados incidentalom as tiroideos son o bviam en­ te b enignos y n o progresan a un tum or clínico^. Para identificar los nódulos que es probable q u e sean malignos,se d e b e c o m p lem en tar u n a historia clínica y u n a exploración física exhaustivas con pruebas de laboratorio, técnicas de imagen y lo que es más importante, una PAAF del nodulo e n cuestión. Con la aplicación de este abordaje, es posible valorar la probabilidad d e malignidad y aconsejar el tratamiento a decuado en la mayoría de los pacientes^.

Historia clínica y exploración física Las características de la historia clínica q u e hablan a favor de una enferm edad benigna son las siguientes: u n a historia familiar de tiroiditis de Hashimoto, nodulo tiroideo benigno o bocio; síntom as de hipotiroidism o o de hipertiroidismo; u n aum ento brusco en el tam año del n odulo,con d olor a la p alpación,lo q u esugiere un quis­ te o u n a tiroiditis s ubaguda localizada^l Las características de la historia que sugieren malignidad inclu­ yen las siguientes: edad joven (m enor d e 20 años) o mayor (m ás d e 60 años), hombre, una historia d e irradiación cervical externa duran­ te la infancia o la adolescencia, crecim iento rápido, cam bios recien­ tes en la voz,la respiración o la deglución,historia familiar de c áncer d e tiroides o d e n eoplasia endocrina múltiple (MEN) de tipo 2” . En la exploración física, se d eben buscar m anifestaciones de m alignidad tiroidea, incluyendo una consistencia firme del nodulo, form a irregular, fijación at tejido subyacente o suprayacente, paráli­ sis d e las cuerdas vocales y adenopatías regionales sospechosas” . Muchos estudios han mostrado qu e el tam año del nodulo no es predictivo d e m alignidad,y que la incidencia de c áncer en los nódu­ los identificados d e forma incidental o en nódulos tiroideos no pal­ pables es la misma que en los p acientes con nódulos palpables. Sin embargo, d ado el excelente pronóstico del carcinom a micropapilar de tiroides de m enos de 1 cm d e diám etro m uchos autores recom ien­ dan investigar sólo los nódulos de m ás de 1 cm d e diám etro y los que presentan signos clínicos o ecográficos d e sospecha^'^ ” '^*. Una evaluación reciente d e grandes series de pacientes h a de­ m ostrado qu e la presencia de m últiples nódulos no dism inuye la posibilidad d e c á n c e r tiroideo. En pacientes c on nódulos múltiples, la incidencia p or n ódulo d ism inuye,pero este d esccenso es aproxi­

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S e c ció n I I I T iro id e s

m adam en te proporcional al núm ero d e nodulos, d e form a q u e la incidencia global p o r p aciente e s la m isma q u e e n los n odulos solitarios.A dem ás.el c á n c e r de tiroides a p arece en el n odulo dom inan­ te, pero en aproxim adam ente un tercio de los casos, el cá n ce r se encu en tra e n un n o dulo no dominante^^ En estudios tan to prospectivos com o retrospectivos, las tasas d e sensibilidad y d e especificidad para la d etecció n de una neoplasia maligna d e tiroides p o r la historia clínica y la exploración física (tabla 13-3) eran de alrededor del 60 y del 80%, respectivamente^°''°. En estas series históricas.sólo alrededor del 20% d e los pacientes con u na neoplasia maligna posteriorm ente confirm ada tenían, cuando se veían inicialmente, características sospechosas en la historia o evi­ dencia d e u na posible m alignidad en la exploración cervical.

TABLA 13-3 HA LLAZG O S C LÍN IC O S Y ECOCRÁFICOS Q U E AP OYAN LA M A L IG N ID A D DE LOS N Ó D U L O S TIR O ID E O S Características clínicas

Hallazgos ecográficos

C a r a cterísticas d e la histo ria

Lesiones hipoecogénicas Márgenes irregulares Presencia de calcificaciones Ausencia de halo Flujo sanguíneo central o interno

Joven (< 20 años) o mayor (> 60 años) Hombre Irradiación cervical durante la infancia o la adolescencia Crecimiento rápido Cambios recientes en el habla, la respiración o la deglución Historia familiar de neoplasia maligna de tiroides o de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2

B aja so specha

Lesiones sin ecos (quísticas) Lesiones homogéneamente hiperecoicas

E x plo ra ció n física

Consistencia firme o irregular del nodulo Fijación a los tejidos suprayacentes o subyacentes Parálisis de las cuerdas vocales Adenopatías regionales aumentadas de tamaño

Pruebas de la b orato rio La TSH sérica, m edida con un ensayo inm unom étrico d e alta sen­ sibilidad, c o m b in ad a c o n u n a ú nica d eterm inación de las c oncen­ traciones d e h orm o n as tiroideas libres.puede utilizarse c om o prue­ b a d e d etección sistem ática d e prim era línea. Una concentración sérica indetectable de TSH, incluso asociada con concentraciones normales d e horm onas tiroideas libres,debe su­ gerir la posibilidad de zonas nodulares tóxicasy con un funcionamien­ to autónom o dentro del bocio, y debería realizarse una gammagrafía tiroidea. Este hallazgo d e b e llevar a una valoración cardiológica ex­ haustiva, especialmente en pacientes ancianos, cuyo riesgo de fibrílación auricular p uede estar aum entado hasta tres veces c uando la TSH sérica es inferior a 0,1 mUl/l''‘.Los pacientes con cáncer de tinDides rara vez presentan alteraciones en las concentraciones séricas de TSH. La determ inación del anticuerpo sérico anti-TPO y d e los títulos de anticuerpos séricos anti-Tg p u ed en ser útiles en el diagnóstico de la tiroiditis autoinm unitaria crónica, especialm ente si el titulo sérico de TSH está elevado. La tiroiditis c rónica tiene un aspecto caracterís­ tico hipoecogénico en la ecografía; el tam año y la consistencia del tiroides p u ed en p arecerse al d e u n nodulo solitario o n ódulos bilate­ rales; los nódulos hipoecogénicos se d eb en remitir para PAAR para distinguir entre focos d e tiroiditis y n ódulos d e origen epitelial.

Los c ánceres de tiroides derivados d e las células foliculares (CFT) pueden liberar c antidades aum entadas d e Tg en el torrente circulatorio. Por desgracia, existe un solapam iento entre la concen­ tración sérica d e T g en el CFT y en varias patologías benignas, y la d eterm inación d e T g no es útil e n el estudio inicial d e la enferm e­ d a d nodular tiroidea. De form a similar, a lgunos investigadores mi­ den de form a rutinaria la calcitonina (CT) en todos los pacientes con enferm edad n odular tiroidea p ara identificar los casos d e CMT De hecho,la concentración d e calcitonina está au m entada en prác­ ticam ente todos los pacientes con C M P l No obstante, debido a la rareza d e un CMT no sospechado, la alta frecuencia d e resultados falsos positivos q u e pu ed e n llevar a un a tiroidectom ía a pesar de un resultado citológico tranquilizador, y la im portancia clínica desco­ nocida de los m icrocarcinom as m edulares, no es coste-efectivo ni necesario m edir la calcitonina en los pacientes co n enferm edad n odular tiroidea e n ausencia d e u n a sospecha clínica d e CMT o de unos hallazgos citológicos anormales^^. La alteración m olecular e n m ás del 95% d e los casos familiares de CMT es u n a m utación de la línea germ inal del protooncogén RET q u e se localiza en el brazo largo del crom osom a 10^1 Muchos investigadores recom iendan realizar un a pru eb a p ara com probar si existe la m utación en todos los pacientes con CMT, incluyendo los casos aparentem ente esporádicos, porque entre el 4 y el 6% d e di­ ch o s p a cien tes tie n en m u tac io n e s d e la línea germ inal del gen (v Cap. 36^''. Si se e n cuentra un a m utación, los m iem bros d e la fa­ milia de riesgo se estudian p ara identificar a los individuos afecta­ dos. Un resultado negativo obvia la n ecesidad d e otros estudios clínicos, y las p ersonas qu e tienen dichas m utaciones d eb e n ser som etidas a u n a tiroidectom ía profiláctica total p ara evitar el desa­ rrollo p osterior del CMT que se p roduce en este trastorno'''',

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Té c nicas de im agen en la v a lo ra c ió n del b o c io n o d u la r

A ctualm ente,cuando un b ocio n odular es clínicam ente aparente,la ecografía representa con m ucho la técnica d e im agen tiroidea m ás útil p ara p roporcionar u n a inform ación a d e cu a d a p ara el abordaje de la enferm edad y su tratamiento. De hecho, la ecografía se debería utilizar p ara valorar tanto la m orfología com o el tam año del bocio, y p uede ayudar tanto e n la d etección sistem ática com o e n el segui­ m iento d e los nódulos tiroideos^^l La ecografía es capaz d e detec­ tar incluso nódulos tiroideos mínimos. De hecho, d e 1.000 sujetos controles sanos, el 65% tenían una nodularidad detectable en la ecografía de alta resolución^l Se h a n realizado intentos para desa­ rrollar criterios q ue distingan los nódulos b enignos d e los m alignos (u tabla 13-3). Las lesiones libres d e e cos (quísticas) y hom ogénea­ m ente hiperecogénicas se consideran com o de bajo riesgo d e malignidad’^lL o s criterios predictivos positivos de neoplasia m aligna incluyen nódulos sólidos y ausencia d e elem entos quísticos, nódu­ los hipoecogénicos. presencia d e m icrocalcificaciones, m árgenes irregulares y au sencia d e halo. Sin embargo, los n ódulos q u e se p ue­ d e n identificar com o claram ente b enignos por ecografía son infrecuentes.El hallazgo co n D oppler color de flujo sanguíneo predom i­ nantem ente interno o central p arece a um entar el riesgo de qu e el nódulo sea maligno. Sin em bargo, c om o con otras características ecográficas, el D oppler color n o se p uede utilizar p ara d iagnosticar o excluir m alignidad c o n un alto grado de confianza^^ La ecografía es útil para la identificación de los nódulos sólidos hiperecogénicos,que d eben estudiarse c on u na PAAEespecialmente en presencia d e m icrocalcificaciones.y en el exam en del resto d e la glándula tiroidea y d e las áreas a denopáticas (fig. 13-3)^También se puede usar en el caso d e n ódulos parcialm ente quísticos para dirigir ia aguja hacia las partes sólidas.y e n el m arco de nódulos n o p alpa­ bles,para guiar la PAARespecialmente c uando el diám etro del n ódu­ lo es de ! cm o mayor’.Las lesiones quísticas pueden tratarse m edian­ te aspiración del líquido e inyección d e etanol p ara evitar la recidiva, lo que se realiza de forma óptim a c on control ecográfico^*.

C a p itu lo 13 B o c io d ifu so y n o d u la r n o tó x ico y neop lasia d e tiro id e s

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Figura 13-3 ■ Ecografía convencional y con Doppler color de flujo. A, lesión benigna. La ecografía muestra un nodulo bien definido, oval e hiperecogénico con flujo sanguíneo perinodular y ligeramente rntranodular. B, lesión maligna. La ecografía muestra un nodulo con un aspecto hipoecogénico no homogéneo, con microcalcificaciones, y con bordes irregulares, con invasión de la cápsula tiroidea (flechas).

En pacientes c o n b ocios grandes, la radiografía convencional del cuello y de la p arte alta del m ediastino se d eb e utilizar para determ in ar la presencia de com presión tra q je a l. La TC y la RM es­ tán in dicadas e r p resencia d e un b o cio intratorácico, para definir las relaciones co n las estructuras q u e lo rodean. La técnica d e im agen tradicional en el tiroides e n los pasados afios fue la gam magrafía u san d o o *""Tc. La mayoría d e los carcinom as d e tiroides no so n e ficaces p ara atrapar y organificar el yodo.y ap arecen en la gam m agrafía com o zonas d e dism inución d e la captación d e los isótopos; so n los d en o m inados nódulos fríos. Esta característica refleja la d ism inución p recoz d e la expresión de NIS duran te la tum orogénesis.Fbr desgraciaba m ayoría d e los nódu­ los b enignos tam p o co concen tran el yodo y, por tanto,son nódulos fríos. Además, no todos los n ódulos c o n u n a c aptación norm al o li­ geram ente a u m en tad a de *""Tc son benignos, y algunos pueden p a re c e r fríos e n u n a gam magrafía tiroidea c o n yodo radiactivo'-^. La ú n ica situación en la q u e la gammagrafía con yodo puede excluir m alignidad con u n a razonable certeza es e n el caso de un ad en o m a tóxico, que se caracteriza p o r u n a c aptación significativa­ m ente aum en tad a dentro del nodulo,el d en om inado nodulo calien­ te, y u n a captación m arcadam ente suprim ida o ausente en el resto de la glándula. Estas lesiones son sospechosas en la exploración clí­ n ica y se asocian clásicam ente con c o n centraciones d e TSH bajas o suprim idas. Representan m enos del 10% d e los nódulos tiroideos y so n casi siem pre benignos^l La gammagrafía tiroidea debería utili­ zarse com o u n a técnica d e segunda línea p ara d etectar n ódulos hip erfu rcio n an tes en pacientes c on una TSH sérica suprímida. La TC y la RM en el d iagnóstico inicial de la malignidad tiroidea no p roporcionan im ágenes de m ayor calidad del tiroides y d e las ad en o p atías cervicales q u e la ecografía. La exploración m ediante TC d e la parte b aja y central d el cuello es preferible c u a n d o se sos­ p e c h a invasión traqueal o mediastínica^^

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P u n ció n -a s p ira ció n c o n agu ja fina

La PAAF de los nódulos tiroideos ha eclipsado a otras técnicas pata el diagnóstico de cáncer de tiroides,con unas tasas descritas de sensibili­ dad y d e especificidad superiores al 90% en zonas geográficas con su­ ficiente aporte d e yodo^^*®'’®''^ La técnica es fácil de realizar y segura, con sólo unas pocas com plicaciones descritas e n la literatura"***, y pro­ duce pocas molestias. Sin embaído, se debe tener cuidado para obte­ ner una buena muestra; la mayor parte de los autores recomiendan entre tres y seis aspiraciones por nódulo^'^'”. Una m uestra satisfactoria contiene por lo m enos cinco o seis grupos d e 10 a 15 células bien conservadas. Estas células se clasifican por su aspecto citológico en benignas,indeterminadas o sospechosas,y malignas (tabla 134).

TA B LA 13-4 PROBABILIDAD DE M A L IG N ID A D C O N LOS H A LLA Z G O S Q U E SE EN C UE N TR AN EN U N A P U N C IÓ N -A SP IR A C IÓ N C O N A G U JA FINA (R ESUMEN DE LA LITERATURA)

Citología Inadecuada o no diagnóstica Benigna Sospechosa* Maligna

Porcentaje de resultados (%) media (límites) 16 (15-20) 70 (53-90) 10 (5-23) 4 (1-10)

Probabilidad de malignidad (%), (límites) 10-20 1-2 10-20 > 95

•La categoría sospechosa incluye las neoplasias foliculares (nódulos hiperplásicos, adenomas foliculares y carcinomas foliculares) y algunos tumores de células de Hürthle.

426

S e c ció n I I I T iro id e s

El diagnóstico de CPT p o r PAAF sobre la base de los cam bios nucleares característicos e s especialm ente fiable y preciso,con una sensibilidad y especificidad q u e se a cercan am bas al 100%. Para las neoplasias foliculares, sin em bargo, la utilidad de la PAAF es más baja.Si se usan criterios estrictos d e malignidad, la sensibilidad p ue­ d e ser tan b aja c o m o del 8%^®. Si u na neoplasia folicular q u e no es claram ente b enigna en la exploración citológica se clasifica com o cancerosa, la sensibilidad su b e hasta el 90% o más. Por desgracia, este aum en to se asocia con u n a reducción considerable d e la espe­ cificidad a m enos d el 50% (es decir, un gran núm ero de resultados falsos positivos)^®. Esto limita m u ch o la utilidad d e la PAAF en las regiones c o n déficit d e yodo, d o n d e la incid en cia d e carcinom a fo­ licular d e tiroides (CFT) se a c erca al del CPT y los nodulos adenom atosos h iperplásicos so n prevalentes''®. Se ha intentado mejorar la precisión de la citología y disminuir el porcentaje d e casos indeterminados. La inm unoquím ica d e TPO con un anticuerpo m onoclonal (AcMo 47) es prom etedora para mejorar la precisión d e la BAAF en lesiones foliculares^.Para u na sensibilidad del 100%, se h a alcanzado u na especificidad de casi el 70% con esta técni­ ca. También se ha utilizado galectina 3, sola o com binada con TPO. Pueden ser un com plem ento valioso a las técnicas citológicas estándar en el caso de lesiones foliculares clásicas,bien benignas o malignas.Sin embatgo,estas técnicas no mejoraron d e forma fiable la precisión d e la citología en el caso de hallazgos sospechoso^' .Otros marcadores se han recom endado recientemente, com o la telomerasa.o la combinación de m arcadores identificados en la tecnología de los microanays,pero nece­ sitan someterse a una confirmación independiente de su utilidad. El uso d e la punció n aspiración co n aguja larga, adem ás de la PAAF estándar, h a m ejorado la p recisión d iagnóstica en los c asos d e PAAF difícil,pero la técn ica es m ás exacta q u e la PAAF sola,y se asocia co n un aum en to d e la m o rbilidad’^ Especialm ente en los nodu lo s tiroideos quísticos, la to m a d e m uestras del m argen del nódulo, m ejor q u e del fluido del quiste o d e los restos del centro, aum en ta la precisión. La PAAF g uiada p o r ecografía p uede utilizar­ se con este propósito. A unque dichas biopsias guiadas son a veces útiles, el uso rutinario d e las biopsias guiadas p o r ecografía p ara los nodu lo s sólidos palpables n o es m ejor q u e la aspiración sin guía. En algunos centros.se com bina tanto la PAAF preoperatoria como las secciones congeladas intraoperatorias.En m anos de u n equipo de patólogos y cirujanos expertos, este abordaje d a lugar a m enos d e un 5% d e diagnósticos incorrectos, com o se evidenció en una posterior revisión d e las muestras fijadas en parafina.EI abordaje evita una ciru­ gía innecesariam ente extensa en los pacientes con tumores benignos, logra u n a resección de casi todos los tum ores m alignos,y rara vez re­ quiere u n a segunda intervención para una tiroidectomía completa®. Dicho abordaje se em plea en la Clínica Mayo y en el Instituto Gustave Roussy d onde la sección intraoperatoria congelada es la rutina. Dejando aparte su limitada utilidad en la valoración de las neoplasias foliculares, la única limitación d e la PAAF está e n las muestras n o diag­ nósticas, que se pueden obtener hasta en el 20% de casos'*''''^. Aunque la aspiración repetida aum enta tanto la precisión com o la tasa d e aspira­ ciones diagnósticas, incluso los intentos repetidos pueden a veces fallar. La tasa de cáncer en nódulos quiniigicamente resecados con PAAF no diagnósticas es del 10 al 20%.De hecho,la observación vigilante o la ex­ tirpación quinjigica del nodulo es probablemente la mejor opción. Al­ gunos expertos recomiendan una prueba de supresión deTSH,que algu­ nas veces puede hacer disminuir de tamaño a los nódulos benignos. No obstante, u na proporción significativa de nódulos benignos no disminu­ ye d e tamaño,y algunos carcinomas sí lo hacen; en consecuencia, el va­ lor diagnóstico de la supresión de TSH es dudoso. Es probable que la PAAF guiada por ecografía pueda solucionar este problema en algunos pacientes-La figura 134 es un algoritmo para el abordaje d e la enfemied ad tiroidea nodular en la que la PAAF es la primera p m eba diagnóstica, y el manejo posterior se basa en los resultados citológicos. La mejor forma de diagnosticar una neoplasia maligna de tiroides es obtener u na historia y u na exploración física exhaustivas,seguidas por ecografía, PAAF y una valoración d e la muestra por un citólogo experto. En algunos casos.la PAAF se d ebe realizar con control ecográfico.Oti-as

| ^ ^ B o c io ^ n o d u la r _ _ j ,__________ ± __________ ,

Figura 13-4 ■ Tratamiento del bocio nodular según los hallazgos de la pun­ ción-aspiración con aguja fina (PAAF) como primera prueba diagnóstica- El tratamiento posterior se basa en los resultados citológicos. Los porcentajes entre paréntesis indican los resultados satisfactorios o irisatisfactorios de la biopsla. {De: Charib H, Fine-needle aspiration biopsy of thyroid nodules: advantages, limitatlons, and effect. Mayo Clin Proc 1994;69:44-49.) técnicas de imagen.además d e la ecografía.pueden ser útiles en ocasio­ nes, pero la gammagrafía tiroidea diagnóstica, com o se h a hecho tradi­ cionalmente,es de escaso o nulo valor y se debería abandonaH l En zonas c on suficiente aporte d e yodo c on u n a prevalencia rela­ tivamente alta de CPT, la com binación d e una historia clínica y una exploración física y de PAAF suele ser suficiente para confirmar la m alignidad. Por el contrario,si la historia clínica,la exploración física, la ecografía y la PAAF no sugieren m alignidad, las posibilidades de no d etectar un CPT son p robablem ente inferiores al l%'"^‘’^.En las zo­ nas e n las q ue la prevelancia d e tum ores foliculares es m ás elevada, m ás pacientes requieren exploraciones cervicales, porque la PAAF p uede no ser concluyente''®; en m anos experimentadas, no obstante, las secciones intraoperatorias congeladas pueden limitar el número d e intervenciones bilaterales extensas innecesarias. La cirugía se deb e considerar e n los tum ores grandes (> 4 cm ), especialm ente en personas jóvenes, o para evitar exploraciones re­ petidas; adem ás, deb id o a qu e estos tum ores pueden estar com ­ puestos d e varias poblaciones celulares, los resultados de la PAAF p u e d en ser m enos fiables. Fbr último,los m icronódulos d e m enos de 1 cm d e d iám etro,que se e ncuentran d e form a a ccidental durante u n a p ru eb a d e im agen, no necesitan estudiarse más. a no ser q u e sean ecográficam ente sugestivos de CPT o d e CMT La recom endación habitual es repetir la ecografía d e dichas lesiones c on intervalos d e 6 a 12 meses^^

■

A b o rd a je del b o c io difuso tóxico b e n ig n o y d el b o c io n o d u la r

Los pacientes con b ocios pequeños y asintom áticos p ueden contro­ larse m ediante u n a exploración clínica y valorarse periódicam ente con ecografías- De hecho, el crecim iento del bocio p uede s e r varia­ ble, y algunos p acientes tienen b ocios estables d urante años. Duran­ te m ás de un siglo, se ha em pleado la «alimentación del tiroides» para reducir el tam año de los b ocios n o tóxicos. La descripción en 1953 de Creer y Astwood, en la que en dos tercios de los pacientes con b ocio éste desaparecía c on tratam iento tiroideo,llevó a la acep­ tación generalizada del tratam iento supresor'^,a pesar de algunas dudas sobre el valor d e este tratam iento^l Una revisión d e los estu­

C a p itu lo 13 B o c io d ifu so y n o d u la r n o tó x ico y neop lasia d e tiro id e s

dios llevados a c ab o entre 1960 y 1992 sugería que el 60% o más d e ios b ocios e sporádicos no tóxicos respondían al tratam iento supresor’^.En un ensayo clínico prospectivo,controlado c o n placebo,alea­ torio y doble ciego, el 58% del grupo tratado con tiroxina tenía una respuesta significativa a los 9 m eses, d eterm inado m ediante ecogra­ fía,en contraposición con el 5% d espués d e placebo^. Los bocios nodulares p arecen responder m enos que los difusos. En un reciente m etaanálisis n o se consiguió dem ostrar un efecto be­ neficioso significativo del tratam iento con tiroxina, q u e com portaba un riesgo relativo d e reducción del nodulo d e sólo un 1,9% (intervalo de confianza [iC] del 95%,0,95-3,81)^''. La significancia estadística sur­ gió d e u n ensayo aleatorizado.a doble ciego, multicéntrico, com para­ do con placebo: d espués d e 18 m eses de seguimiento, la reducción del nodulo fue significativamente mayor e n el grupo LrT, q u e en el grupo p lacebo ( p = 0,01) ,ad em ás d e la proporción d e respondedores (p = 0,04)“ . Es probable q ue un subgrupo de pacientes responda al tratam iento supresor con tiroxina, especialm ente los pacientes más jóvenes con nódulos pequeños o diagnosticados recientemente^^Sin embargo,los nódulos tiroideos rápidam ente vuelven al tam año previo al tratam iento d espués de interrumpirlo^lFbr tanto, el m antenimiento de la reducción del tam año p uede requerir un tratamiento continuo. Un asunto q u e p reo cu p a en relación co n el tratam iento supresor prolongado co n tiroxina es la p osibilidad d e efectos d eletéreos so­ bre el esqueleto y el corazón. Se ha descrito q u e el tratam iento su­ presor con TSH se asocia c on grados variables d e p érdida d e hueso, especialm ente en las mujeres posm enopáusicas^'’®. Sin embargo, otros estudios no h a n d em ostrado cam bios significativos en la masa ó sea d esp u és d e un tratam iento prolongado c on tlroxina'^’.Además, no existen evidencias d e q u e la levotiroxina p er se sea perjudicial para el c orazón e n las perso n as jóvenes c u an do la TSH está reduci­ da a valores inferiores a los norm ales, pero a ú n detectables^®. La cirugía del b ocio simple n o tóxico es fisiológicamente errónea, porque restringiría aún más la capacidad del tiroides d e cubrir las ne­ cesidades hormonales. No obstante, la cirugía p uede ser necesaria por la persistencia de manifestaciones obstmctivas a pesar de u na prueba terapéutica con levotiroxina. La cirugía, q ue debería consistir en una tiroidectomía total o casi total, resuelve el bocio de forma rápida y efi­ caz, pero se observan recidivas en el 10 al 20% a los 10 a ñ o ^'.S e han descrito com plicaciones qulrúi^icas en el 7 y el 10% d e casos, que son más frecuentes con los bocios grandes y con las reintervencione^. El tratamiento profiláctico con levotiroxina después de la resección del bocio probablem ente n o prevenga la recidiva del m ismo“ . T radicionalm ente, el p apel del tratam iento co n e n el bocio n o tóxico era reducir el tam año d e los bocios gigantes en los pa­ cien tes an cianos q ue eran m alos c andidatos p ara la cirugía,o tratar los bocios q u e recidivaban d espués d e la resección. Sin embargo, varios estudios h a n d em ostrado q ue el tratam iento prim ario d el bo­ cio m ultinodular c o n ‘^'1 va seguido d e u n a reducción en el volu­ m en tiroideo” En un estudio, el volum en tiroideo (valorado me­ diante ecografía) se red u cía e n un 40% desp u és d e un año,y en un 55% d espués de 2 años, sin q u e existiese m ás reducción posterior, con el 60% de la reducción total e n los 3 prim eros m eses” . Un estudio aleatorio q ue com paró la levotiroxina en dosis supresoras con el tratamiento con yodo radiactivo (120 nCi/g corregidos para una captación tiroidea de 24 horas) m ostró diferencias im portan­ tes en el pronóstico. Después del tratamiento c on '^’I, el 97% d e los pa­ cientes respondieron c on u na disminución m edia del tam año del bo­ cio del 39% en un año y del 46% en 2 años. Los efectos secundarios iniciales fueron molestias en el cuello y síntomas d e tirotoxicosis leve en el 12% d e los pacientes; a los 2 años el 35% de ios pacientes estaban hipotiroideos,y el 10% tenían u na tirotoxicosis subclínica. En contrapo­ sición, con el tratamiento con levotiroxina, el 43% d e los pacientes res­ pondían con u n a m edia de disminución del tam año del bocio del 23% en un año,y del 22% a los 2 años. El efecto secundario inicial fue una ligera tirotoxicosis en el 30% d e los pacientes, y a los 2 años u na dismi­ nución m arcada de la densidad ósea d e la colum na vertebral^. C onsiderando la efectividad clínica en la reducción del tam año del tiroides, el tratam iento con '^'1 se ha utilizado para el tratam ien­

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tratam iento Figura 13-5 ■ Cambios medios en las alteraciones del volumen tiroideo después del tratamiento con yodo-131 en 39 pacientes con bocio multi­ nodular no tóxico que permanecieron eutiroideos después de una única dosis. Las barras representan los cuartiles. (De: Nygaard B, Hegedus L, Gervil M , et al. Radloiodine treatment of multinodular nontoxic goiter. BMJ 1993;307:828-832.)

to d e los nódulos tiroideos n o autónom os, observándose u n a consi­ derable dism inución del tam año del 31 al 60% (fig. 13-5)“ " Clásicam ente,se consideraba q u e se d ebía evitar el tratam iento d e los grandes bocios o d e los bocios con afectación subesternal co n ‘^'1 por los riesgos de inflam ación aguda del tiroides, con la consiguiente com presión tra q u e aF . Los estudios ecográficos del volum en del tiroides después del ‘^'1 no han sido capaces d e de­ m ostrar u n aum ento del volum en precoz y significativo'®'. Además, se dem ostró un a dism inución de la desviación de la tráquea y un aum ento de la luz traqueal m ediante RIvI en pacientes que sufrían com presión por bocios n o tóxicos c on extensión subesternal^. Fbr tanto, parece que el tratam iento con '^’l del bocio difuso no tóxico o del bocio multinodular es efectivo y seguro; se ha descrito hipotiroidismo en el 20 al 40%; puede h aber una tirotoxicosis transito­ ria y dolor leve®^. Es necesario un seguim iento regular, preferiblemen­ te u n a revisión sistem ática anual. Las dosis qu e se utilizan están en el intervalo d e las usadas en el tratam iento del hipotiroidismo con y, por tanto, las dosis d e radiación son comparables, y el riesgo d e cán­ cer de tiroidesy de otra localización a largo plazo tras el tratamiento con '^‘1para el hipertiroidismo es tranquilizador®. La estimulación c on do­ sis bajas de TSH recom binante hum ana (rhTSH) (0,01 a 0,03 mg) aum enta la captación tiroidea de ‘^'1 y, por tanto, p uede perm itir la administración de dosis más bajas de ‘^‘1, pero tam bién aum enta el riesgo d e producción d e horm ona tiroidea, d e forma que debería excluirse una producción excesiva d e horm onas tiroideas antes de utilizarla®^. Son necesarios estudios aleatorios a largo plazo q u e com ­ paren la eficacia, los efectos secundarios y los beneficios y costes de la cirugía y el tratam iento con ‘^‘1. La Inyección p e rcutánea d e etanol se d ebería utilizar sólo e n los nódulos quísticos sintom áticos recurrentes^^ El tratam iento con lá­ ser sigue siendo u n procedim iento experim ental y se p u ed e p ropo­ ner, en centros experim entados, en pacientes seleccionados con bocios n odulares sintom áticos, cu a n d o no es posible la cirugía™.

ABORDAJE DEL B O C IO N O D U LA R M A LIG N O _____________________________ Los tumores tiroideos son las neoplasias endocrinas más frecuentes. El abordaje de un paciente con un cáncer de tiroides clásico es efectivo y suele consistir en la resección del tumor,seguida d e tratamiento mé­ dico y un seguimiento periódico^^'^' ” . Se ha logrado cierto grado de consenso en lo que respecta tanto a la valoración inicial de la enferme­

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S e c c ió n I I I T iroide s

d ad nodular tiroidea com o al tratamiento del carcinom a diferenciado, pero quedan por responder importantes preguntas clínicas y biológicas^^^.En ia siguiente exposición,se describe un abordaje clínico de la enferm edad nodular de tiroidesy se presenta un esquem a ampliamen­ te utilizado para la clasificación y la estadificación d e los tumores del tiroides.También se revisan las características d e los principales tipos de neoplasias tiroideas malignas y benignas,y las controversias sobre el tratamiento del carcinom a diferenciado d e tiroides.

■ Clasificación de los tumores de tiroides Clasificación histológica Se h an p ublicado d o s m onografías d e gran im portancia e n la clasi­ ficación histológica de los tum ores d e tiroides. U na de ellas es la clasificación d e la O rganización M undial d e la Salud (OM S)^\y la otra,la clasificación del A rmed Forces Institute of Pathology (AFIP)^^ La clasificación descrita e n la tabla 13-5 está m odificada a partir de las recom en d acio n es d e estas organizaciones.

TABLA 13-5 CLAS IFIC AC IÓ N DE LAS NEOPLASIAS DE TIROIDES T umores epit eliales prim arios

Tumores de las células foliculares Benignos: adenoma folicular Malignos; carcinoma Diferenciado Papilar Folicular Poco diferenciado Insular Otros Indiferenciado (anaplásico)

Tumores de las células C Carcinoma medular

Tumores de las células foliculares y de las células C Carcinoma mixto medular y folicular T umores no epit eliales prim arios Linfomas malignos Sarcomas Otros T umores secu n d ario s

Las lesiones de origen folicular constituyen m ás del 95% d e ca­ sos, y el resto están form adas fundam entalm ente por tum ores que m uestran u n a diferenciación de las células C. Los carcinom as mix­ tos m edulares y foliculares, constituidos tanto p o r células C com o por células d e diferenciación folicular, so n infrecuentes y de una histogénesis incierta. Los tum ores tiroideos no epiteliales incluyen los linfomas, q u e p u ed en afectar sólo al tiroides com o única mani­ festación de !a enferm edad o form ar p arte de u n a enferm edad sistém ica. Los verdaderos sarcom as y los h em angioendoteliom as m a­ lignos so n excepcionales. Las m etástasis hem atógenas e n el tiroides no son infrecuentes com o hallazgo d e necropsia en pacientes con una enferm edad m estastásica generalizada, pero rara vez producen un aum en to d el tam añ o d el tiroides clínicam ente detectable.

Estadificación del carcinom a de tiroides A dem ás de la clasificación histológica de los tum ores d e tiroides desarrollada p o r la OMS y el A Fipia International Union Against

C áncer (UlCC) y el A m erican Joint Com m ittee o n C áncer (AJCC) se han puesto d e a cu e rd o en un sistem a d e estadificación del c áncer de tiroides’®'” . Como afirma el AJCC: «El principal objetivo del acuer­ do internacional sobre la clasificación d e los casos d e cá n ce r se­ gún la extensión de la enferm edad era proporcionar un m étodo para c om unicar a otros la e xperiencia clínica sin am bigüedad». El AJCC basó su clasificación en el sistema TNM, qu e incluye la va­ loración de tres com ponentes: 1) el tam año del tum or primario (T); 2) la ausencia o presencia de metástasis en los ganglios linfáticos regio­ nales (>0, y 3) la ausencia o presencia de metástasis a distancia (M). El sistem a TNM perm ite u n a d escripción razonablem ente preci­ sa y un registro d e la extensión anatóm ica d e la enferm edad. La clasificación p uede s e r clínica (cTNM), basada en la evidencia (in­ cluyendo la biopsia) adquirida antes del tratam iento o patológica (pTNM ),en !a q u e se dispone de d atos intraoperatorios y d e la ana­ tom ía patológica d e la cirugía.O bviam ente,es preferible la ciasificación pTNM, de b id o a q u e se p uede asignar un tam año preciso al tumor, la histología está identificada y la invasión extratlroidea p ue­ de dem ostrarse d e form a Inequívoca. Típicamente, en la clasificación de 1992^^el estado del tum or tiroi­ deo primario (T) se define según el tam año d e la lesión:?]; diámetro de 1 cm o menor,T2; mayor de 1 cm ,pero inferior a 4 cm;T3: mayor de 4 cm;T4:extensión directa (extratiroidea) o invasión a través d e la cáp­ sula del tiroides. Un tum or tiroideo con cuatro grados d e T dos grados de N y dos grados d e M puede tener 16 categorías diferentes d e TNM. Para la tabulación y el análisis, estas categorías se h an condensado en un núm ero conveniente de grupos de estadificación TNM (tabla 13-6). Mientras q u e los tum ores d e cabeza y cuello suelen estadificarse com pletam ente por su extensión anatóm ica, en la es­ tadificación del c án c er d e tiroides se incluyen tanto el diagnóstico histológico com o ia e d ad de los pacientes co n CPT y CFT, debido a su im portancia a la hora de predecir el com portam iento y el pro­ nóstico del c án c er d e tiroides. Según este e squem a d e estadificación, todos los pacientes de m enos d e 45 años con CPT o CFT se hallan e n estadio I,a no ser que tengan metástasis a d istancia (MD), en cuyo c aso se consideran en estadio 11. En los pacientes jóvenes, y e specialm ente e n los niños, el riesgo de recidiva es alto”* y p u e d e infravalorarse con el sistem a TNM.Los pacientes mayores (a partir d e los 45 a ños) co n u n microcarcinom a papilar o folicular co n adenopatías negativas (TI NO MO),se clasifican e n estadio 1. Los tum ores entre 1,1 y 4 cm se clasi­ fican com o estadio 11,y los q u e tienen afectación ganglionar (N I) o invasión extratiroidea (T4).com o estadio III. Para el CMT,el esquem a es parecido en que el m icrocarcinoma es un estadio 1y los tumores con adenopatías positivas son estadio 111. No hay distinción por la e dad para el CMT, aunque la e dad es u r indica­ dor pronóstico independiente en la mayoria de los análisis multivariantes^sei y la invasión local (extratiroidea) se agrupa dentro del estadio 11. En los pacientes con CMT y en los pacientes de mayor edad con CPT y CFT, el estadio IV d enota la presencia d e MD. Independientem ente de la edad o d e la extensión del tumor, todos los pacientes con un carci­ nom a anaplásico (indiferenciado) se consideran e n estadio IV La clasificación TNM d e 2002 es m ás c om plicada,y la definición de tum or de tiroides d e extensión mínima o d e gran extensión puede ser difícil d e definir retrospectivam ente” . Se n ecesitan exam inar seis adenopatías para cum plir la definición d e NO,y la diferencia pronos­ tica entre las metástasis de las adenopatías centrales y otras m etásta­ sis regionales todavía no se h a validado; de h echo.el riesgo d e enfer­ m edad persistente/recurrente parece estar relacionada c o n la afec­ tación del com partim ento central del cuello y con el núm ero de adenopatías afectadas y de adenopatías con extensión capsular®. Actualmente, no es posible asegurar si las m odificaciones incluidas en la clasificación TT'IM de 2002 mejorarán de form a significativa su valor p ronóstico y si tendrán un im pacto clínico en las estrategias terapéuticas. Existe el riesgo de q u e a lgunos centros q u e recom ien­ dan la lobectom ía e n los tum ores d e m enos d e 1 cm {TI de la clasi­ ficación previa) puedan extender esta indicación a los TI reciente­ m ente redefinidos (es decir, tum ores de hasta 2 cm ). Esta actitud.

C a p ilu k i 13 B o c io d ifu so y n o d u la r n o tó x ico y neop lasia d e tiro id e s

TABLA 13-6

429

EL SISTEMA DE P U N TU A C IÓ N DE TU M O R-ADEN OPATIA-M ETASTASIS (TN M ¡; VERSIONES DE 1992 V 2002 D efinició n de T N M

T um or prim ario

(T) Sin evidencia de tumor Tumor < 1 cm limitado al tiroides Tumor > 1 cm pero < 4 cm limitado al tiroides Tumor > 4 cm limitado al tiroides

Sin evidencia de tumor Tumor S 2 cm limitado al tiroides Tumor > 2 cm pero < 4 cm limitado al tiroides Tumor > 4 cm limitado al tiroides o cualquier tumor con mínima extensión extratiroidea (es decir, extensión al músculo esternotiroideo o a las partes blandas peritiroideas) Cualquier tamaño de tumor que se extiende más allá de la cápsula tiroidea y que invade lo siguiente: partes blandas subcutáneas, laringe, tráquea, esófago y el nervio recurrente

Cualquier tamaño de tumor que se extiende más allá de la cápsula tiroidea

A d enopatía s r e c io n a l k (N ) NO Sin metástasis en las adenopatías regionales NI Metástasis en las adenopatías regionales

T4b

El tumor invade la fascia prevertebral, los vasos mediastínicos, o rodea la arteria carótida

NO NI N1a

Sin metástasis en las adenopatías regionales* Metástasis en las adenopatías regionales Metástasis en las adenopatías pretraqueales y paratraqueales, incluyendo las adenopatías prelaríngeas y delíianas Metástasis en las adenopatías cervicales unilaterales, bilaterales o contralaterales o en las adenopatías del mediastino superior

N lb

M etástasis a d istan c ia (M) MO Sin metástasis a distancia MI Metástasis a distancia

MO MI

Sin metástasis a distancia Metástasis a distancia

E st ad io s d e T N M

1992 Edad < 45 años Estadio I Cualquier T, cualquier N, MO Estadio II Cualquier T, cualquier N, M I Estadio III Ninguno Ninguno Estadio IV Ninguno Ninguno Edad 2 45 años Estadio I T I, NO, M O Tl, NO, MO Estadio II T2-T3, NO, MO Estadio III T4, NO, MO o cualquier T, N I, MO Estadio IV Cualquier T, cualquier N, M I

Cualquier T, cualquier N, MO Cualquier T, cualquier N, M I

T2, NO, MO T3, NO, MO o cualquier T1-3, N ía , MO Estadio IV A T1-T3, N lb , MO, o T4a, cualquier N, MO Estadio IVb, T4b, cualquier N, MO Estadio IVc, cualquier N, MI

•Para clasificarse como NO, deben examinarse al menos seis glanglios linfáticos en la histología. De lo contrario, la enfermedad se clasifica como Nx. De: Beahrs OH, Henson DE, Hutter RVP et al. Manual for staging of cáncer. Philadelphia IB, Lippincott, 1992. American Joint Committee on Cáncer. Thyroid. In AJCC Cáncer Staging Handbook, 6th ed. New York: Springer, 2002:89-98.

b a sa d a e n la m ortalidad causa-específica, p u ed e llevar a infratratar a algunos pacientes, exponiéndolos al riesgo d e recidiva,

■ Adenoma folicular El ad en o m a folicular es un tum or b en ig n o y encapsulado con evi­ d e n c ia de diferenciación folicular^'*'” . Es la neoplasia tiroidea más frecuente,y p ued e enco n trarse e n el 4 al 20% de los tiroides exam i­ nados en las necropsias*^’. El tum or tiene u n a cápsula fibrosa bien definida gruesa y m icroscópicam ente com pleta. Tiene un a defini­ ción clara y u n a d iferencia estructural con respecto al parénquim a q u e lo rodea. Existen a d en o m as de distintos tam años, pero la mayo­ ría tiene un diám etro d e entre 1 y 3 cm en el m om ento en que se extirpan- Los cam bios degenerativos, incluyendo la necrosis, la he­ m orragia, el ed em a, la fibrosis o la c alcificación,son características frecuentes, especialm ente e n los tum ores grandes.

Los a denom as foliculares p ueden clasificarse e n subtipos según el tam año o la presencia o ausencia d e folículos y su grado d e celularidad. Cada ad en o m a tiene un patrón estructural constante. Los adenom as microfoliculares. normofoliculares y macrofoliculares d e ­ b e n sus nom bres al tam año d e los folículos en com paración con los folículos vecinos de la glándula no neoplásica. üds adenom as trabeculares son celulares,y consisten en colum nas d e células dis­ puestas en concones com pactos. M uestran u n a escasa form ación de folículos y rara vez contienen coloide. Una variante, el adenom a trabecular hialinizante, tiene u nas células inusualm ente alargadas y unos cam bios hialinos llamativos en los espacios extracelulares*^. Las diferencias h istológicas entre estos subtipos son m arcadas, pero no tienen repercusión clínica. El único valor p ráctico d e la clasificación es qu e cu a n to m ás c elu lar y folicular es un nódulo, m ás se d e b en b u sc ar signos d e m alignidad en form a d e invasión d e los vasos y d e la cápsula, b ien aislada o en com binación^’ ” . Los ade n o m a s atípleos son hipercelulares o heterogéneos, o am ­

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S e c c ió n I I I T iroide s

b as cosas, con u n a sp ecto m acro scó p ico e h istológico q u e sugiere la posibilidad d e m alignidad, p ero sin invasión. R epresentan me­ nos d el 3% de to d o s los a d e n o m a s foliculares. El seguim iento indi­ ca q u e e sta lesión se c o m p o rta d e form a benigna. El h ech o d e q ue el tum o r n o recidive ni p ro d u zca m etástasis d e sp u és d e la extirpa­ ción n o p ru e b a q u e s e a benigno; la e xtirpación p u ed e h a b er inte­ rrum p id o u n a historia natural q u e hab ría term in ado e n invasión y m etástasis- Éste e s el motivo d e p o r q u é se clasifican co m o tum o­ res d e «m alignidad n o definida». La varian te citológica m ás im p o rtan te es el adenom a oxifüico u oncotítico {de células de H ünhle),que está compuesto,fundamental­ m ente (por lo m enos en un 75%) o com pletam ente p or células gran­ des con un citoplasm a granulary eosinofílico“ . Ultraestructuralmente, estas células son ricas en m itocondrias, y p u ed en m ostrar pleomorfism o n uclear con nucléolos m arcados. Aunque algunos autores creen que estas neoplasias son potencialm ente malignas**, el com porta­ miento biológico y el curso clínico de estos tum ores oncocíticos se relacionan muy bien con la histología y con el tam año inicial d e la lesión.La ausencia de invasión predice un pronóstico benigno“ ,pero los tum ores m ás grandes p ueden asociarse en raras ocasiones con recidivas tardías o metástasis, incluso en ausencia d e una evidencia microscópica d e invasión. Afortunadam ente, este h echo es m uy raro y en general, el diagnóstico de un ad en o m a benigno de células de Hürthle p u ed e ser fiable*'^*®. A lgunos a d en o m as norm ofoliculares p u ed en c o n tener estructu­ ras seudopapilares q u e se p u ed en confundir con papilas d e un car­ cinom a papilar. Estas estructuras son, probablem ente, la expresión d e un a hiperactividad lo calizada.y son m ás frecuentes en los a d e ­ nom as q u e m uestran u n a función autónom a. En la m ayoría d e los a d e n o m a s foliculares h ip erfu n cio n an tes se h a n id en tificad o p u n tu a le s m u ta c io n e s d elT S H R o e n la subun id a d a d e la p ro te ín a e stim u lad o ra d e l n u c leó tido guanil (G a,) (fig. 13-6)^'’“ Estas m u ta c io n e s p u e d e n a fe ctar a la actividad del trifosfato d e g u a n o sin a (G T P ),p ro v o can d o u n a activación conti­ n u a d e la p ro te ín a G lo q u e resulta en u n a u m e n to d e la p ro d u c­ c ión d e m onofosfato d e a d e n o sin a cíclico (AlviPc) y u n a hiperestim u lació n co n tin u a de las células. Las alte ra c io n es g enéticas q u e se ob serv an e n los a d e n o m a s h ip o fu n c io n a n te s se detallan m ás a d elan te.

■ Carcinoma papilar de tiroides

Figura 13-6 ■ Procesos genéticos en la tumorigénesis tiroidea. Se en­ cuentran mutaciones puntuales activadoras de los genes RAS con una

El CPT se ha definido c om o «un tum or epitelial m aligno q u e m ues­ tra evidencia d e diferenciación folicular y qu e se caracteriza p or la form ación d e papilas y /o d e un grupo d e c am bios n ucleares característicos»’'*'’^. El CPT e s la neoplasia tiroidea m ás frecuente, y cons­ tituye e ntre el 50 y el 90% de los CTDCF en todo el m undo*. El m icrocarcinom a papilar de tiroides (MPT) se define p o r la OMS c om o un CPT d e 1 cm o menor'^^-^^*"®^ Las tasas d e incidencia del d iagnóstico clínico del CPT en Estados Unidos son d e alrededor de 5 por c a d a 100.000 tum ores de m ás d e 1 cm de diám etro y de u no p o rc a d a 100.000 MPT.Fbrel contrario,en los materiales d e n e­ cropsias d e varios c o n tin en tes la in c id e n cia d e MPT varía entre el 4 y el Ésta es la base para la incidencia aparentem ente a u m entada en la MPT en los últim os años, qu e s e de b e por lo m e­ nos en parte a una detección sistem ática m ás frecuente. Los CPT tienen un aspecto firme, no e n ca p sulados o parcial­ m ente encapsulados-L os CPT p u e d e n ser e n p arte necróticos y en parte quísticos. De form a característica, el CPT m uestra un predom inio de es­ tructuras papilares, q u e consisten en un centro fibrovascular reves­ tido d e u n a ú n ica c ap a de células epiteliales, pero las papilas sue­ len estar m ezcladas c o n folículos n eoplásicos q u e tienen unos ras­ gos nucleares característicos. Los núcleos de las células del CPT tienen u n aspecto clásico, con un significado d iagnóstico c om parable c o n el d e las papilas. De h e­ cho, el d iagnóstico preoperatorio del CPT p uede realizarse con fre­ cu en c ia según los cam bios en las características nucleares que se observan en el m aterial de la PAAP: los núcleos son m ás grandes q u e en las células foliculares norm ales y se solap a n .se pu e d en fu­ sionar para form ar com o granos d e café, la crom atina es h ipodensa (núcleos en vidrio esm erilado), los límites son irregulares y con fre­ cu en c ia contienen inclusiones q u e se corresponden con invagina­ ciones d el citoplasm a. Los cuerpos de psam om a a m enudo están presentes e n el nú­ cleo de las papilas o en la estrom a del tumor; son estructuras mi­ croscópicas d e c apas calcificadas. Existen varios subtipos,y representan alrededor del 20% d e todos los CPT; el tum or se define com o una oariante folicular de\ CPT cuando las células q ue recubren los folículos neoplásicos tienen las mismas características nucleares q u e se observan en el CPT típico y existe un claro predominio de los folículos sobre las papilas'''^''lLa uariante es­ clerosante difusa se caracteriza por una afectación difusa de uno o de los dos lóbulos del tiroides, afectación linfática diseminada, fibrosis marcada e infiltración linfoide. La oariante d e células altas se caracte­ riza p or papilas bien formadas que están recubiertas por células cuya altura es dos veces m ayor a su anchura. La oariante de células columnares difiere d e otras formas de CPT por la presencia d e u n a importan­ te estratificación nuclear y células alai^adas. Las variantes d e células altas y de células colum naresson m ás agresivas, pero existe controver­ sia en c uanto al pronóstico d e la variante esclerosante difusa*. En los niños, la extensión d el tum or suele ser im portante al diag­ nóstico: los tum ores son grandes, no encapsulados e invasivos, con características sólidas trabeculares.Se observa con frecuencia una extensión m ás allá d e la cápsula tiroidea, metástasis adenopáticas y m etástasis pulm onares^.

frecuencia similar en los adenomas l^oliculares y en los carcinomas fo­ liculares, y se consideran un evento precoz en la carcinogénesis folicu­ lar. El reordenamiento PPAR-Y-PAX8 se encontró sólo en los carcinomas foliculares. Se encuentran reordenamientos de los receptores trans­ membrana con actividad tirosina cinasa {genes RET, TRK) y mutaciones activadoras puntuales del del gen BRAF sólo en el carcinoma papilar de tiroides. Las mutaciones inactivadoras puntuales del gen p53 se en­ cuentran sólo en los carcinomas de tiroides pobremente diferenciados y en los carcinomas de tiroides anaplásicos. La activación de la vía del monofosfato de adenilciclasa, por mutaciones puntuales del receptor de la tirotropina (TSH-R), o de la subunidad a de los genes de la proteí­ na G, lleva a la aparición de nódulos tiroideos hiperfuncionantes. G a : proteína estimuladora del nucleótido guanil.

La célula folicular d e tiroides da lugar tanto a neoplasias malignas com o benignas,y la m alignidad p u ed e se r tanto d e histología papi­ lar com o folicular.No existen evidencias de que los tumores benignos se transformen en el CPT clásico. Se pueden detectar alteraciones estruc­ turales de los crom osom as en alrededor del 50% de los CPT afectando con frecuencia al brazo lai^o del crom osom a El protooncogén RETeslá localizado en el crom osom a lOqll-2.Codifica u n recep­ tor transm em brana con un dom inio tirosinocinasa.Sus ligandos,como el factor neutrofílico derivado d e las células de la glía (glial-line deri-

Adenoma

folicular R A S /^

Nódulo hlperfuncionante

R

Célula folicular

PAX8 RAS

Carcinoma Carcinoma folicular P,^,? anaplásico

RET/PTC TRK,MET, 1ET. > » . Carcinoma papilar RAS.BRAF

Fisiopalología m olecular

C a p itu lo 13 B o c io d ifu so y n o d u la r n o tó x ico y neop lasia d e tiro id e s

ved neutrophile fecfor.GDNF) se unen al receptor de GDNF (el GFR-a-1) e inducen la dim erizaciór d e la proteína RETLa activación del RETse dem ostró iricialm ente e n estudios d e transfección.y se h a encontra­ d o sólo en CPT. Se llamaba anteriorm ente RET/FTC. Todas las formas activadas del protooncogén RET son consecuen­ cia de los reordenam ientos q ue fusionan el dominio de la tirosincinasa del gen i?£T con un dominio 5 ' de distintos genes. El gen extraño se expresa d e forma c o n s ta n te j su dom inio 5 ' actúa com o un promotor, lo que resulta en la expresión perm anente del gen /?£T. Además, estos genes tienen dominios q ue inducen u na activación de /2£T por dimerización perm anente. Debido a esta fusión, la proteina quimérica se loca­ liza en el citoplasma y no en la m em brana plasmática de la célula. Se han identificado tres tipos principales de RET/PTO. el RET/PTC^ está formado por u n reordenam iento intracromosómico q u e fusiona el dom inio d e la tirosina cinasa RET con un gen designado com o M4, cuya función aún no se conoce.Fi RET/FTC^ está formado por un reor­ denam iento intercromosómico q ue fusiona el dom inio de la tirosina cinasa R E Tcon un gen localizado en e! crom osoma 17 que codifica la subunidad reguladora R ía de la proteincinasaA.El RFJ/FTC^ está for­ m ado p o r un reordenam iento intracromosómico que fusiona el domi­ nio de la tirosina cinasa RET a un gen conocido com o ELE], cuya función aún n o se conoce.Se han observado distintas variantes del RH"/ PTC en ios tumores tiroideos que se produjeron después de Chemobyl, incluyendo reordenamientos formados por la fusión del dominio d e la tinasina cinasa RET en otros puntos de rotura o con otras parejas. La frecuencia d e los reordenam ientos RET/PTC q u e se produ­ c e n en los p acien tes co n CPT sin an teced en tes d e radioterapia cer­ vical en la infancia varía e ntre el 2,5 y el 35%.En estos tumores, las frecuencias de RET/PTC^ y RET/PTC^ son similares,y la de RET/PTC^ es menor. Los reordenam ientos RET/PTC se han encontrado con mayor frecuencia (entre el 60 y el 80% de los casos) en el CFT pro­ du cid o desp u és d e u n a irradiación externa e n la infancia o e n los niños d espués del a cc id e n te d e C hernobyl“ “ El RET/PTC^ se halló con mayor frecuencia e r los tum ores agresivos q u e se vieron poco d espués d el a c cid en te.y el RET/PTC^ en los tum ores m enos agresi­ vos q u e se observaron posteriorm ente. El hallazgo de un reordena­ m iento RET/PTC en los carcinom as m icropapilares d e tiroides su­ giere q u e constituye un evento p recoz en la carcinogénesis del tiroi­ des. Fbr otro lado, los tum ores RET/PTC positivos no progresan a fenotipos tum orales p o co diferenciados o indiferenciados. Varios otros o n cogenes se h an visto im plicados d e form a ocasio­ nal en el CPT, incluyendo NTRKI (co n o cid o tam bién com o TRKA), q u e codifica el recep to r de un factor de crecim iento neural c on un dom inio tirosina cinasa y q u e está activado p or un reordenam iento en alred ed o r del 10% d e los CPT. El receptor p ara el factor de creci­ m iento d e los hepatocitos es u na tirosina cinasa transm em brana codificada p o r el o ncogén MET. Está sobreexpresada en algunos pacientes c on C PTm ientras q u e u n a expresión b aja se ha asociado con la a parición de m etástasis a distancia. Una m utación puntual d e activación d e los genes RAS se e ncuen­ tra en alrededor del 10% d e los CPT, principalm ente en la variante folicular*’. Más recientem ente, u n a ú nica m utación activadora del gen BRAF en el codón 600 se ha visto e n el 40% (intervalo, 29 a 69%) d e los CPT q u e se producen en adultos en ausencia d e exposición cervical a radiación durante la infancia'” Su presencia no se solapa con RET/PTC y rara vez se ha e ncontrado en el CPT q ue se produce en niños o tras la exposición a radiación cervical*. La mutación BRAF se encuentra c on m ayor frecuencia en el CPT agresivo y en la varian­ te d e células altas, pero no se h a e ncontrado e n otrcis tipos d e tumo­ res del tiroides. Fbr último, un reordenam iento intracrom osóm ico del gen BRAF con el gen AKAP 9 se ha encontrado recientem ente e n el CPT q ue se produjo tras el accidente d e Chernobyl"” . En conclusión, la vía RET/PTC, TAS, BRAF MÁP cinasa está acti­ vada e n a lred ed o r del 80% d e los CPT esporádicos o p o r radiación, y las m utaciones q u e afectan a esta vía se c o nsideran c om o hechos iniciadores p ara el CPT y m edian un fenotipo mitogénico®* ‘“ . Se ha descrito u n a alta incidencia d e CPT e n los pacientes con p o lip o sis c o ló n ic a q u e tie n e un a sp e c to histo ló g ico peculiar,

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co n áreas sólidas y células alargadas,y con e nferm edad d e Cowden (síndrom e d e ham artom as m últiples), lo q ue sugiere qu e hay genes predisponentes qu e pueden d esem peñar u n papel en la aparición del carcinom a papilar. A lrededor del 3% de casos d e CPT son fami­ liares; su com portam iento es sim ilar o algo m ás agresivo qu e el de los casos q j e n o lo son Los genes p redisponentes para los tu­ m ores tiroideos familiares con oxifilia celular se h an e ncontrado en el crom osom a 19ql3.2,y en una familia co n CPT y carcinom a renal se ha visto un gen separado e n el crom osom a lq 21. La expresión de los genes específicos del tiroides se h a estudiado a nivel del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) y d e las proteínas en grandes series d e tumores tiroideos e n humanos. La expresión de NIS estaba muy disminuida en los nodulos tire>ideos hipofuncionantes tanto malignos com o benignos. A demás.en los nódulos malignos tam­ bién se ha hallado u n a expresión baja deTPO.PDSyTg'“ '“ .Estas alte­ raciones explican claram ente m uchos de los defectos metabólicos q u e se observan d e forma característica en los tejidos de los carcino­ m as d e tirciides: una concentración baja d e yodo, una tasa baja d e organificación del yodo, un a síntesis horm onal escasa y una semivida corta del yodo intratiroideo‘“ . La expresión d e NIS es heterogénea en­ tre las células tumorales"’^. Sin embaigo, la Tg se expresa en todos los CTDCF y se p uede d etectar mediante técnicas de inmunohistoquímica, lo que puede ser d e utilidad en los casos de histología atípica. Además, el receptor d e la TSH se expresa e n muchos FCTC, y la TSH puede estimular tanto su diferenciación com o su crecimiento. Se h an e ncontrado otras m uchas alteraciones en los tum ores de­ rivados d e las células foliculares, incluyendo la sobrexpresión de VEGF y d e los receptores d e VEGpque está e n línea co n la hipervascularización o bservada e n estos tumores"^^

Form a de presentación Aunque el CPT p uede aparecer a cualquier edad, la mayoría se diag­ no stica e n p a c ie n te s en tre los 30 y los 50 a ñ o s (m ed ia d e ed ad , 45 años). Las mujeres se afectan con mayor frecuencia q ue los hom ­ bres (predom inio femenino del 60 al 80%).La mayoría de los tumores primarios tienen entre 1 y 4 cm, con un a m edia de 2 a 3 cm en su diámetro mayor'*’*'. El aum ento d e incidencia observado en los últi­ mos años se debe, en su m ayor parte,al CPT pequeño"®. El CPT es con frecuencia multifocal cuando se p roduce e n u n ú nico lóbulo.y es bi­ lateral en el 20 al 80% d e los casos, dependiendo d e si se exam ina o no el tiroides de forma meticulosa. Estudios recientes sugieren que el CPT contralateral puede tener un origen clonal independiente'® . La inva­ sión extratiroidea de las partes blandas adyacentes está presente en alrededor del 15% de casos (entre el 5 y el 34%) en la cirugía inicial, y alrededor de u n tercio de los pacientes c on CPT presenta adenopatías clínicamente evidentes en el m om ento de la presentación*'®'. Alre­ dedor del 35 al 50% d e las adenopatías cervicales q ue se extirpan tie­ nen evidencia histológica de afectación,y en los pacientes d e 17 años o m ás jóvenes la afectación ganglionar puede ser d e hasta el 90%™’'"^. Sólo entre el 1 y el 7% d e los pacientes con CPT tienen MD e n el mo­ m ento del diagnóstico*'®'.La diseminación a las adenopatías del m e­ diastino superior suele asociarse con u na afectación cervical extensa. La clasificación TNM es un sistema muy utilizado para la estadificación tum oral'".L a mayoria de los pacientes con CPT tienen un estadio I (60%) o u n estadio II (22%). Los pacientes d e 45 años o de mayor ed ad con metástasis ganglionares o extensión extratiroidea (estadio 111) representan m enos del 20% d e casos“ '^'.Como ya se ha com entado, pocos p acientes (1 a 7%) con CPT se presentan con MD y üenen un estadio IV de la enferm edad. La figura 13-7 (superior iz­ quierda) ilustra la distribución de los estadios TNM d e 2,284 casos vistos e n la Clínica Mayo,y la figura 13-8 m uestra la supervivencia se­ gún el estadio TNM e n u n grupo d e p acientes con CPT tratados entre 1940 y 1997. En éstas y en las figuras posteriores d e este capítulo,y en los resultados d e evolución ilustrativos de la Clínica Mayo d e 1940 a 1997 d e un grupo de p acientes con CDTlos estadios pTNM se derivan d e las definiciones antiguas (pre-2002),e n parte por los desafíos en la definición a partir d e los registros disponibles d e N ía frente a N lb

S e c ció n I I I T iro id e s

pnm ario'’^.La disem inación ganglionar o a distancia p uede conside­ rarse postoperatoria si las metástasis se d escubren en los 180 o 30 días siguientes, respectivamente*. Idealmente, sólo se debería considerar recidiva del tum or e n los p acientes sin MD iniciales q ue tienen una resección quirúrgica com pleta d e los tum ores primarios. La figura 13-9 ilustra las tasas de recidiva del CPT en las adenopatías locales y a distancia en 2.150 pacientes con CPT tratados en u na insti­ tución entre 1940 y 1997. Después de 20 años de seguimiento, se ha descubierto MG en el 9% de los pacientes y se ha encontrado RLy MD e r el 5 y el 4%, respectivamente.Tanto las RL com o las MD son menos frecuentes en el CPT que e n el CFT (fig. 13-10).Sin embargo, los casos de MG postoperatorias fueron m ás frecuentes en el CPT que en el CFT

(2% ) Figura 13-7 ■ Distribución de los estadios patológicos tumor-adenopatías-metástasis (pTN M ) en 2.284 pacientes con carcinoma papilar de tiroides (superior izquierda), 218 pacientes con carcinoma me­ dular de tiroides (izquierda inferior), 141 pacientes con cáncer folicu­ lar de tiroides [superior derecha) y 125 pacientes con cáncer de células de Hürthle (inferior derecha) que se sometieron a extirpación quirúrgica en la Clínica Mayo entre 1940 y 1997.

Años desde el inicio del tratamiento Figura 13-9 ■ Desarrollo de metástasis ganglionares locales, recidivas lo­ cales y metástasis a distancia en los primeros 20 años tras la cirugía defini­ tiva del cáncer papilar de tiroides (CPT) o del cáncer medular de tiroides (CM T) realizada en la Clínica Mayo entre 1940 y 1997. Datos obtenidos de 2.150 pacientes consecutivos con CPT (izquierda) y pacientes con C M T (derecha) a los que se había practicado una resección quirúrgica completa (es decir, que no tenían enfermedad residual macroscópica) y que no presentaban metástasis a distancia en la exploración inicial.

Años desde el inicio del tratamiento Figura 13-8 ■ Supervivencia causa-específica según la clasificación pa­ tológica tumor-adenopatía-metástasis (pTN M ) en un grupo de 2.284 pa­ cientes con carcinoma medular de tiroides tratados en la Clínica Mayo entre 1940 y 1997. Los números entre paréntesis representan los por­ centajes de pacientes en cada grupo de p TNM .

y por la localización exacta de la extensión extratiroidea necesaria para d enom inar T4a o T4b a la extensión del tum or en la cirugía.

Años desde el tratamiento ¡niciai Figura 13-10 ■ Desarrollo de las metástasis ganglionares (M G) locales, de las recidivas locales (RL) y de las metástasis a distancia (M D ) en los primeros 20 años tras la cirugía definitiva del cáncer folicular de tiroides (CFT) o del cáncer de células de Hürthle (C CH ) en pacientes de la Clínica Mayo entre 1940 y 1997. Basado en 110 pacientesconsecutivos con CFT (izquierda) y en 115 C C H (derecha) sometidos a una resección quirúrgica total y sin metástasis en la exploración inicial.

Recidiva y mortalidad Se pu ed en p roducir tres tipos d e recidiva e n el CPT: 1) metástasis ganglionares (MG) postoperatorias; 2) recidiva local (RL), y 3) me­ tástasis disem inadas postoperatorias (MD). La RL p uede definirse com o «un tum or histológicam ente confir­ m ado q ue se prod u ce en el lecho tiroideo resecado, en los restos del tiroides o en otros tejidos adyacentes del cuello (excluyendo las ade­ nopatías)» d espués d e la resección quirúrgica com pleta del tum or

Las tasas d e mortalidad p o r causas específicas (MCE) d e los car­ cinom as diferenciados de tiroides se m uestran en la figura 13-11. Las tasas de MCE para el CPT fueron d el 2% a los 5 años,del 4% a los 10 años y del 5% a los 20 años. Entre los p acientes q u e presentaban un CPT letal,el 20% de las m uertes se produjeron en el prim er año tras el dia g n ó stic o ,y el 80% d e las m uertes ocu rrió e n los 10 pri­ m eros años. La tasa d e supervivencia específica d e la c au sa a los

C a p itu lo 13 B o c io d ifu so y n o d u la r n o tó x ico y neop lasia d e tiro id e s

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Todas las ca u sa s de muerte

A ños desde el tratam iento inicial Figura 13-11 ■ Tasas de mortalidad acumulada específica de la causa en pacientes con cáncer de tiroides diferenciado en los primeros 25 años después del tratamiento con cirugía inicial que se llevó a cabo en la Clínica Mayo entre 1940 y 1997. Basado en 2,768 pacientes consecu­ tivos (2.284 con carcinoma papilar de tiroides [CPT|, 141 con carcino­ ma folicular de tiroides [C FT], 125 con carcinoma de células de Hürthle [C CH ] y 218 con carcinoma medular de tiroides [C M T]).

Años desde el tratamiento inicial

Figura 13-12 ■ Supervivencia de la muerte por cualquier causa y de la muerte por cáncer de tiroides (mortalidad causa-específica) en 2.284 pacientes consecutivos con carcinoma papilar de tiroides que fueron tratados inicialmente en la Clínica Mayo entre 1940 y 1997. También se detalla la supervivencia esperada (todas las causas) de las personas de la misma edad y sexo y con los mismos datos de tratamiento, pero que vivían en condiciones de mortalidad en el noroeste de Estados Unidos.

25 años del 95% para el CPT fue significativamente superior a las tasas d el 79,71 y 66% o bservadas con el CMT, el carcinom a d e las células d e H ürthle (CCH) y el CFT, respectivamente.

Predicción del pronóstico Sólo u na fracción de los p acien tes (alred ed o r del 15%) con CPT es p robable q u e sufra u n a recidiva d e la e n ferm edad,e incluso un por­ centaje m en o r (alred ed o r d el 5%) tiene un pronóstico mortal. Los pacientes q u e .d e form a excepcional, tienen un curso agresivo tien­ d e n a experim entar recidivas p recoces (fig. 13-12),y los infrecuen­ tes casos d e fallecim iento suelen producirse entre los 5 y los 10 años dei diagnóstico*-®'. Se h a n utilizado análisis multivariantes para identificar las variables predictivas d e la MCE®‘ ‘'^"®. La ed ad del pa­ ciente y la presencia d e invasión extratiroidea son dos factores pro­ nóstico in dependientes en todos los estudios. La presencia d e MD iniciales,así com o u n gran tam año del tum or primario tam bién son variables significativas e n la mayoría d e los es­ tudios*'"*’"*"®,y algunos g ru p o s* '°'"^"''’'^han descrito q ue el grado histopatológico (grado de diferenciación) es una variable indepen­ diente. La resección inicial com pleta del tum or (estado posquirúi^ico) tam bién es u n p redictor de la m ortalidad*’ "*’"*. La presencia d e MG cervicales iniciales,aunque relevante para las futuras recidivas en ios ganglios linfáticos nodales, no influye en la MCE (fig. 13-13)“ °'"®. Se h an desarrollado distintos sistem as de puntuación basados en estos in dicadores d e pronóstico significativos. Cada sistem a per­ m ite asignar a la m ayoría d e los pacientes con CPT (80% o m ás) a un grupo d e bajo riesgo, en el q u e la MCE a los 25 años es inferior al 2%,y los otros (u n a p eq u e ñ a m inoría) a un grupo d e a lto riesgo, e r el q u e se observan casi tod as las m uertes relacionadas c o r el c án ­ cer. En general, estos sistem as perm iten u na p redicción d e los even­ tos posquirút^icos com parable a la del sistem a de estadificaciór TNM acep tad o intern acio n alm en te"^ Un índice de p untuación d iseñado para asignar a los p acientes con CPT a los grupos de riesgo pronóstico"^ se co n o ce com o el sistem a AGES, p o r las cuatro variables independientes qu e lo com ­ ponen: ed a d d el p acien te (>lge).grado dei tum or (G rade),extensión del tum or (Extení) (invasión local, MD) y tam año del tum or (Sizé). Con el uso d e este sistem a d e p u ntuación, el 86% de los pacientes estaban en el grupo de m ínim o riesgo (puntuación AGES < 4) y ex­ p erim entaban u na tasa de MCE a los 20 añ o s sólo del 1%” Por el contrario, los pacientes c o n puntu acio n es d e AGES d e 4+ (alto ries­ go; 14% del total) tenían u na MCE a los 20 añ os del 36%. La figura 13-14 com para las puntuaciones de AGES con el estadio TNM y con otros dos esquem as introducidos posteriormente para estra-

Años

tratamiento inicial

Figura 13-13 ■ Falta de influencia de las metástasis ganglionares en la mortalidad quirúrgica inicial o en la mortalidad acumulada por carci­ noma papilar de tiroides en 1.941 pacientes con tumores con pT1-3 rntratiroideos (totalmente confinados al tiroides) y en 209 pacientes pT4 con tumores extratiroideos (tumores localmente invasivos). Todos los pacientes fueron sometidos inicialmente a tratamiento quirúrgico en la Clínica Mayo entre 1940 y 1997. M D : metástasis a distancia.

tificar a los pacientes c on CPT en grupos de bajo o de alto rie ^ o de m uerte relacionada con el tumor. Este sistema de clasificación pronóstica hace posible aconsejar a los pacientes con CPT y ayudaries a planifi­ car unos programas d e abordaje posquirúrgicos individualizados"*’"®Aunque el esquem a AGES tiene el potencial de su aplicabilidad universal, algunos centros académ icos podrían no incluir la variable de diferenciación (G) ponqué sus patólogos quirúigicos no recono­ cen los CPT de alto grado"®. De acuerdo con esto, se desarrolló un sistema d e puntuación pronóstico p ara predecir las tasas d e mortali­ d a d del CPT con el uso d e variables candidatas que incluían la resec­ ción com pleta del tum or primario, pero que excluían el grado histológico"lE l m odelo d e análisis de C oxy la selección d e variables por pasos llevaron a u n m odelo pronóstico final q u e incluía c inco varia­ bles: m etástasis, edad, carácter c om pleto de la resección, invasión y tam año (del inglés.MAClS). La puntuación final se definía como: 3,1 (e d ad d e 39 años o m enor) o 0,08 X ed ad (edad de 40 a ñ o s o superior) + 0,3 X tam año del tum or (en centím etros) + 1 (si el tum or n o se reseca c om pletam ente) + 1 (si el tum or es localm ente invasivo) + 3 (si hay DM)

cial. En consecuencia, el sistema se puede aplicar en todos los esta­ dios clínicos. El sistema MACIS p uede utilizarse para aconsejar a los pacientes con CPX y puede ayudar a tom ar u na decisión en lo que respecta ai seguimiento posquirúrgico del tum or y a la conveniencia de! tratamiento adyuvante con yodo radiactivo. Debido a q u e las varia­ bles CIS (del inglés,resección completa,invasión y tam año) necesitan la información obtenida en la cirugía,este sistema probablem ente no se p u eda aplicar para decidir la extensión d e la cirugía primaria.

■ Carcinoma folicular de tiroides

il tratamiento inicial Figura 13-14 ■ Mortalidad acumulada por cáncer papilar de tiroides en pacientes con un riesgo mínimo o con un riesgo máximo de muerte relacionada con el cáncer, según lo definen los estadios p TN M de la In­ ternational Union Against Cáncer (U lC C ) (arriba a la izquierda), la pun­ tuación de la ACES (arriba a la derecha), los grupos de riesgo de AMES [abajo a la izquierda) y la puntuación de MACIS {abajo a 7a derecha). El grupo de riesgo mínimo constituye el 8 1 % de los 2.284 pacientes cuando se definen por los estadios I y II del p TN M , el 8 6 % con (a pun­ tuación de ACES menor de 4, el 8 8 % con el bajo riesgo de AMES y el 83% cuando se definen con una puntuación de MACIS inferior a 6. Las tasas de mortalidad causa-específicas a los 20 años eran del 2 5 % para los estadios III y IV, del 3 6 % para una puntuación de ACES 4+, el 39% para los altos riesgos de AMES y el 32®/o para los pacientes con puntua­ ciones de MACIS 6+. La razón de mortalidad causa-específica entre los grupos de alto y bajo riesgo a los 20 años eran de 19 para el p TN M , 36 para ACES, 35 para AMES y 40 para MACIS.

Como se ilustra e n la figura 13-15, el sistem a d e puntuación MACIS permite la identificación de los gnapos de pacientes con un amplio riesgo de m uerte p o r CPT Las tasas d e supervivencia específicas a los 20 años para pacientes con u n a puntuación MACIS m enor de 6, d e 6 a 6,99,d e 7 a 7,99 y de 8 -f fueron d el 99,89,56 y 27%,respectivam ente (p < 0,0001).Cuando se consideraba la mortalidad global por todas las causas, alrededor del 85% d e los pacientes con puntuaciones d e AGES inferiores a 4 o d e MACIS inferiores a 6 no tenían unas tasas de m orta­ lidad superiores a las tasas previstas para los sujetos control"^ "*. Se debe destacar que las cinco variables en e! sistema de pun­ tuación MACIS son fáciles de definir después de la intervención ini­

A ños desde el tratam iento inicial Figura 13-15 ■ Supervivencia causa-específica según las puntua­ ciones M ACIS (metástasis, edad, resección completa, invasión y tamaño) de menos de 6, entre 6 y 6,99, entre 7 y 7,99 y más de 8 en un grupo de 2.284 pacientes consecutivos con carcinoma papilar de tiroides (CPT) tratados inicialmente en la Clínica Mayo entre 1940 y 1997. El número entre paréntesis representa los números y los porcentajes de pacientes con CPT en cada uno de los cuatro grupos de riesgo.

El CFT es «un tum or epitelial m aligno qu e m uestra evidencia d e una diferenciación celular folicular, pero q u e carece de las característi­ cas d iagnósticas del carcinom a papilar»^^Esta d efinición excluye a la v ariante folicular d el CPT, y tam bién suele excluir tanto al carci­ nom a insular p obrem ente diferenciado'^® com o a los infrecuentes carcinom as m ixtos m edulares y foliculares'^'. La clasificación co­ rrecta de los tum ores co n predom inio de características oncocíticas (carcinom as d e células d e Hürthle) es controvertida^.El com i­ té d e la OMS h a a d o p tad o el criterio d e q u e es u n a variante oxifílica del CFT'*. La monografía AFIF? por el contrario, indica q u e «los tum o­ res constituidos por este tipo de células tienen unas características m acroscópicas, m icroscópicas, de com portam iento y citogenéticas (y probablem ente tam bién etiopatogénicas) q u e los separan de otros y q ue justifican su discusión e n u n a sección separada»’^. Así clasificado, el CFT es una neoplasia relativamente infrecuente cuya identificación requiere la invasión d e la cápsula, los vasos sanguí­ neos o el tiroides adyacente. En los estudios epidemiológicos, el CFT constituye entre el 5 y el 50% d e los cánceres diferenciados de tiroides, y tiende a ser más frecuente en las zonas con déficit d e yodo'^-. Debido a una com binación d e unos criterios diagnósticos cam biantes con un aum ento d e la incidencia del CFT asociado con el aporte d e comple­ mentos dietéticos d e yodo, ha disminuido la frecuencia del diagnósti­ co del CFT.En un estudio norteamericano,el CFT m ínimamente invasi­ vo constituía menos del 2% d e los tumores malignos del tiroides'^^ El aspecto m icroscópico del CFT varía desde folículos bien for­ m ados hasta un patrón de crecim iento predom inantem ente sólido^''-^^ Pueden verse folículos m al diferenciados y patrones atípleos (p.ej.,cribiform es),y pued en coexistir múltiples tipos d e estructura. La actividad m itótica no es útil com o indicador d e m alignidad. El CFT se divide e n dos categorías según el grado d e invasión: 1) m ínim am ente invasivo o encapsulado,y 2) a m pliam ente invasivo. Existe un pequ e ñ o solapam iento d e los d os tipos. El CFT m ínim am ente inoasivo es un tum or encapsulado cuyo p a­ trón d e crecim iento recuerda el d e un a d en o m a trabecular o sólido, m icrofolicular o atípico. El diagnóstico d e m alignidad dep en d e de la dem ostración de invasión de los vasos sanguíneos, d e la cápsula o d e am bos.Los criterios d e invasión d eb e n ser,por ello,estrictos^^'^^. La invasión d e los vasos sanguíneos casi n unca se p u ede observar m acroscópicam ente. Al m icroscopio, los vasos «deben te n er u n ca­ libre venoso, estar localizados en o inm ediatam ente por fuera d e la cápsula y c o n ten e r u n grupo o m ás d e células tum orales unidas a la pared q u e protruyan en la luz»^^ La afectación d e la cápsula d ebe incluir todo el grosor para considerarse invasión capsular La pe­ netración sólo de la mitad interior o la presencia de células tumorales incluidas dentro de la cápsula no es diagnóstico de CFT. Los focos de invasión capsular d e b en distinguirse de la rotura capsular que p uede resultar de un a PAAE Se aplica el acrónim o WHAFFT (del inglés,alteraciones histológicas preocupantes después de u n a PAAF del tiroides) a estos cambios'^'’. El diagnóstico de m alignidad de estos tum ores p u ede ser difícil y no ser reproducible entre los anatom opatólogos,y los m arcadores d e inm unohistoquím ica,com oTPO , galactina 3 o HMBEl pueden ser útiles,pero estas técnicas n o mejo­ ran d e forma fiable la precisión d e la anatom ía patológica en el caso de hallazgos sospechosos^'. Los estudios d e la expresión glo­ bal d e los genes c o n tecnología de microarrays dem uestran distin­ tos perfiles entre el carcinom a p apilar y los tum ores foliculares'^^'” .

C a p itu lo 13 B o c io d ifu so y n o d u la r n o tó x ico y neop lasia d e tiro id e s

pero la distinción descrita e ntre los a d en o m as foliculares y el carci­ n om a folicular m ínim am ente invasivo con el estudio d e expresión d e un n úm ero lim itado d e genes n ecesita c onfirm ación‘^^ Fbr el contrario, la form a de CFT am pliam ente invasiva, q ue es in frecuente,se p u e d e distinguir fácilm ente d e las lesiones benignas. A unque el tum or p u e d e estar parcialm ente encapsulado, los márge­ n es so n infiltrativos incluso d e form a m acroscópica, y la invasión vascular suele ser extensa. Las características estructurales son va­ riables, c o n áreas sólidas y trabeculadas, pero el elem ento folicular siem pre está presente. C uando la diferenciación folicular es pobre o está ausente, el tum or se p u e d e clasificar com o un carcinom a po brem ente d iferenciado (in su lar)" P ueden p roducirse cam bios focales o extensos d e células claras. Se h a d escrito u n a variante infrecuente d e células claras del CFT en la q u e el acu m u lo d e glucógeno o la dilatación del retículo endoplásm ico granular son los responsables d e las células claras'^^ C uando p o r lo m enos el 75% d e las células d e u n CFT tiene caracte­ rísticas d e células d e H ürthle (u oncocíticas), el tum or se clasifica co m o un carcin o m a d e células d e H ürthle o un carcinom a onco cítico” '^“ o com o u na v ariante oxifílica d el CFT'’,

Fisiopatología molecular Existe un paradigm a todavía no aceptado sobre la fisiopatología del carcinom a folicular de tiroides. Una evolución d e adenom a a carcino­ m a con múltiples pasos, parecida a la del cáncer d e colon o de otros adenocarcinom as'*,no está universalmente aceptada porque los pató­ logos no reconocen el carcinom a folicular in situ y es infrecuente la docum entación d e la evolución de adenom a a carcinoma.No obstan­ te, están claros varios factores sobre la fisiopatología del CFT®'^. En primer lugar, la mayoría d e los adenom as foliculares y todos los CFT probablem ente tienen un origen m onocloral.E n segundo lugar, la activación d e los oncogenes,especialm ente por una m utación pun­ tual del oncogén RAS, es frecuente tanto en los adenom as foliculares (-20% ) com o en los CFT (alrededor del 40%). lo que apoya el papel d e la tumorigénesis precoz**-'^. Estas m utaciones RAS no son específi­ cas de ios tum ores foliculares, y se producen tam bién en alrededor del 10% d e los CFT, principalm ente en la variante folicular. El oncogén RET no parece ten er u n a im plicación significativa en los tumores foliculares®’^.E n tercer lugar,las alteraciones citogenéticasy la evidencia d e pérdidas genéticas so n m ás frecuentes en el CFT q u e en el CFT, y p ueden producirse tam bién en los adenom as foliculares^^ '^'. De entre las alteraciones citogenéticas descritas en el CFT, las m ás frecuentes son las deleciones, las d eleciones parciales y las deleciones-reordenam ientos q u e afectan al b razo p del c rom osom a 3. La pérdida d e heterocigosidad (PDH) en el crom osom a 3p parece limitarse al CFT, p orque no existe evidencia d e PDH 3p en los ade­ n om as foliculares ni en el CPT.Se h a detectado un a translocación t(2;3)(ql3;p25) q u e d a b a lugar a la fusión d e los dom inios d e unión del ácido desoxirribonucleico (ADN) del factor d e transcripción dei tiroides PAX-8 c o n los dom inios del recep tor activador-proliferad o r del peroxisom a (PPAR) yl e n el 30% (intervalo,del 11 a 63%),de los CFT y en el 10% d e los ad e n o m a s foliculares,pero n o e n los CFT ni en la hiperplasia m ultinodular'^ '^. La proteína q uim érica p uede retrasar la inhibición del crecim iento y la diferenciación folicular norm alm ente indu cid a p o r PPAR yl '^ILas do s principales alteracio­ nes citogenéticas enco n trad as en los carcinom as foliculares pue­ d e n actu ar a través d e distintas vías m oleculares'^^

435

so, con o sin u n a nodularidad tiroidea de base,y en pocas ocasiones (4 a 6%) tienen evidencia clínica de adenopatías en el m om ento del diagnóstico'^^.Las metástasis en las adenopatías cervicales en el CFT son tan infrecuentes qu e «siempre q u e se observan se d e ben considerar las posibilidades alternativas d e una variante folicular de un carcinom a papilar, un carcinom a oncocítico o u n carcinom a po co d iferenciado (insular)»” . En la mayoría d e las seríes e n las q u e se d escribe el tam año del tumor, la m edia del m ismo e n los CFT (oxifílicos y n o oxifílicos) es superior a la q u e se observa en el CPT'^^ “ Fbr definición, la exten­ sión extratiroidea directa no se produce en el CFT m ínim am ente invasivo, p ero es habitual en los pacientes que, infrecuentem ente, tienen un CFT invasivo. Entre el 5 y el 20% de los p acientes p ueden tener MD e n e! m om ento del diagnóstico'^l Los lugares m ás fre­ cuentes d e MD en el CFT son el pulm ón y el hueso” '^l Los huesos que se afectan c o n m ayor frecuencia son los huesos largos (fémur), los huesos planos (especialm ente la pelvis, el esternón y la calota craneana) y las vértebras. C uando las MD son la prim era manifesta­ ción d e la e nferm edad,se d eb e o b ten er una p ru eb a definitiva de su origen tiroideo,generalm ente m ediante la b iopsia de u n a m etásta­ sis, antes d e la cirugía del tiroides. Es infrecuente q u e los p acientes con un CFT presenten u n a tirotoxicosis producida por u n a descar­ ga tum oral masiva La mayoría d e los pacientes (53 a 69%) con CFT o CCH tienen un estadio pTNM 11 de la enferm edad. Los pacientes a partir d e 45 años con metástasis ganglionares o extensión extratirciidea (estadio IIQ representan sólo el 4% d e los CFT y el 9% d e los CCH (vfig. 13-7).Alre­ ded o r del 5% de los CCH y de por lo m enos el 17% de los CFT no oxifílicos tienen MD en el m om ento del diagnóstico (estadio IV).

Recidiva y mortalidad Las metástasis ganglionares son infrecuentes en el CFT típico.y la tasa de recidiva ganglionar a los 20 años de la cimgía es la más baja del carcinom a diferenciado de tiroides,siendo de alrededor del 2% (ufig. 13-10). Alrededor del 6% d e los pacientes con CCH tienen afectación de las adenopatías e n el m om ento del diagnóstico'^, pero en los pri­ m eros 25 a ñ o s de la cirugía inicial, alrededor del 17% d e los p acien­ tes presenta una recidiva ganglionar'^. Cuando se consideran las recu­ rrencias tanto cervicales com o a distancia, los pacientes co n CCH (fig. 13-16) tienen el mayor núm ero de recidivas tumorales después de 10 a 20 años.C om o se ilustra e n la figura 13-10,se producen recidivas locales a los 20 años en el 20% de los CFT, y en el 30% d e los CCH.Las tasas comparables de MD son del 23 y del 28%, respectivamente.

Años desde el tratamiento inicial

I

Form a de presentación

Figura 13-16 ■ Recidiva posquirúrgica (en cualquier localización) en

El CFT tiende a ap arecer e n p ersonas d e mayor edad, co n un a m e­ d ia q u e ,e n la m ayoría d e los estudios, es d e 50 a ñ o s.a lre d ed o r d e 10 añ o s superior a! CPT típico‘^1 La m edia d e e d ad de los pacientes co n CFT oxifílico (CCH) es de alrededor de 60 a ñ o s'^ '“ Al igual q u e o cu rre e n la mayoría de los tum ores d e tiroides, las m ujeres su­ p eran a los hom b res en u n a proporción de 2 a 1. mayor parte de los pacien tes con CFT em piezan c o n u n nodulo tiroideo no d oloro­

los primeros 20 anos tras una cirugía definitiva de un carcinoma de tiroides diferenciado, realizadas en la Clínica Mayo entre 1940 y 1997. Basado en 2.569 pacientes consecutivos (2.150 con carcinoma papilar de tiroides, 110 con carcinoma folicular, 115 con carcinoma de células de Hürthle y 194 con carcinoma medular de tiroides) que fueron sometidos a una resección tumoral completa y sin metástasis a distancia en el mo­ mento del diagnóstico. Las cifras entre paréntesis representan la media de edad del diagnóstico para cada uno de los subtipos histológicos.

436

S e c c ió n I I I T iroide s

Las tasas d e MCE varían según el estadio d e p resentación TNM tanto en el CFT (fig, 13-17) co m o e n e! CCH.Las tasas d e mortalidad tiend en a ir paralelas a las curvas del desarrollo d e MD (v fig. 13-10). En m ás d e c in co d é c ad as d e e xperiencia e n la Clínica Mayo, la tasa d e m ortalidad del CFT exced ía inicialm ente la d el CCH.pero entre los 20 y los 30 añ o s d espués de la cirugía no existen diferencias significativas en las tasas d e supervivencia específicas de la enfer­ m edad e ntre el CFT y el CCFl (fig. 13-18),siendo am bas de a lrededor del 80% a los 20 años, y del 70% a los 30 años d e la cirugía'^lL as curvas q u e representan la m ortalidad p o r tod as las causas son dis­ tintas e n el CFT y en el CCH.Como m edia,los pacientes co n CFT son alred ed o r de 5 añ o s m ás jóvenes, tienen te n d en cia a fallecer en los 10 prim eros añ o s (posciru g ía),co n u na tasa elevada d e m ortalidad por tod as las causas en los 10 a 30 a ñ o s poscirugía (fig. 13-19). Las Años desde el ir

Figura13-19 ■ Supervivencia de todas las causas en 141 pacientes con­ secutivos con carcinoma folicular de tiroides (izquierda) y 125 pacientes

Célutas de Hürthle

II

I

con carcinoma de células de Hürthle (d e re cM que se sometieron a tratamiento inicial en la Clínica Mayo entre 1940 y 1997. También está representada la supervivencia esperada {todas las causas) en personas de la misma edad y sexo con iguales datos de tratamiento, pero que vivían en las condiciones de mortalidad del noroeste de Estados Unidos.

1940

Estadio TNM

I

-----1 (21)

I

------ II

ífiRl

m uertes relacionadas co n el CCH se p roducen de form a gradual en los 15 prim eros a ro s. No obstante, a los 25 años, el superviviente m edio d e u n CCH tiene 84 añ o sj^en ese m om ento, las curvas actuariales habrán predicho qu e casi el 50% del grupo tratado habrá m uerto d ebido a distintas causas.

I-

Años desde el tratamiento inicial

Predicción del pronóstico

Figura 13-17 ■ Supervivencia causa-específica según la estadificación patológica p TN M en un grupo de 141 pacientes con carcinoma folicular de tiroides {panel de la izquierda) y en 125 pacientes con carcinoma de células de Hürthle {panel de la derecha) tratados en la Clínica Mayo desde 1940 a 1997. Los números entre paréntesis representan los pa­ cientes de cada uno de los grupos p TNM .

Total n = 1.722

C F T (250)

p = 0,0001

— *

\ O

CPT «puro» CPT «mixto» C F T no oxifílic o CFToxiffIico I 10

(138) (1,334) (153) (97) 1 20

30

Años desde el tratamiento inicial

Figura 13-18 ■ Comparación de !a supervivencia causa-específica en 1.472 pacientes con carcinoma papilar de tiroides (C PT) y 250 con carcinoma folicular de tiroides (CFT) tratados en la Clínica Mayo entre 1940 y 1990. De los C P T 138 eran papilares «puros» en la histología (sin elementos foliculares); 97 de los C FT tenían tumores de predominio oxifílico. Se observó una diferencia significativa (p = 0,0001) entre las curvas de supervivencia del CPT y del CFT. No obstante, tanto dentro de los grupos de CP T como de CFT, las dos curvas no presentaban dife­ rencias significativas. (De: Grebe SKG, Hay ID. Follicular thyroid cáncer Endocrinol Metab Clin North Am 1995;24;761 -801.)

Los factores de riesgo q u e predicen el pronóstico en el CFT son básicam ente los m ismos qu e e n el CPT: MD al diagnóstico, aum ento de la ed ad del paciente, gran tam año del tum or y presencia d e in­ vasión local (extratiroidea)'^^''^’ ’’^. En m enor grado, se asocia un aum ento d e la m ortalidad en los h om bres y c o n tener u n tum or de alto grado (m enos diferenciado). Además, la invasión vascular, la afectación linfática al diagnóstico, la aneuploidía del ADN y la his­ tología oxifflica son variables pronósticas potenciales únicas del CFT‘^ . La im portancia d e la invasión vascular se destaca e n un estu­ dio e n el q u e los pacientes c on u n CFT con m ínim a afectación cap­ sular y sin evidencia d e invasión vascular tenían u n a MCE del 0% a los 10 años d e seguim iento’®^ Los sistemas de puntuación pronósticos d el CFT‘^^ '“ perm iten la estratificación d e los pacientes en categorías de alto y bajo riesgo. Un análisis multivariante d e la Clínica Mayo encontró que las MD al diagnóstico.una edad del paciente superior a 50 años y u n a invasión vas­ cular m arcada predicen un m al pronóstico'^. Como se ilustra en la figura 13-20, si están presentes dos o m ás factores, la tasa d e supervi­ vencia a los 5 años es sólo del 47%, y la supervivencia a los 20 años, del 8%. Fbr el contrario, si sólo está presente uno de los factores, la supervivencia a los 5 años es del 99%,y a los 20 a ños,del 86%. Los sistemas qu e se han desarrollado para predecir el pronósti­ co del CPT o del CFT se h an aplicado a los pacientes con CFT'^l Específicam ente,la clasificación pTNM y los grupos d e riesgo AMES (del inglés,edad, m etástasis,extensión,tam año) son útiles en el CFT. O casionalm ente, en un análisis m ultivariante de 228 pacientes con CFT trata d o s e n el M em orial Sloan K ettering C áncer Center, los factores pro n ó stic o q u e se identificaron fueron e d a d su p e rio r a 45 años, histología d e células de Hürthle. extensión extratiroidea. tam año del tum or superior a 4 cm y p resencia d e MD'''°.También se confirm ó ia im portancia pronostica del grado histológico en el CFT‘''“, y este factor se incluyó en la asignación d e los grupos de riesgo c om o categorías d e riesgo b ajo,interm edio o alto (fig. 13-21). El esquem a AGES, desarrollado originalmente para el CPT, tam­ bién ha sido útil cuando se ha aplicado al CFT'^ ’’'^. Además, se ha dem ostrado recientem ente q ue,cuando se com para con elTNMy los

C a p ilu k i 13 B o c io d ifu so y n o d u la r n o tó x ico y neop lasia d e tiro id e s

Años d

3 l tratamiento inicial

Figura 13-20 ■ Supervivencia acumulada causa-específica en 100 pa­ cientes con carcinoma folicular de tiroides no oxifílico tratados en la Clínica Mayo entre 1946 y 1970, señalados como grupos de alto y bajo riesgo. El riesgo alto significa que estaban presentes dos o más de los siguientes factores: edad superior a 50 años, marcada invasión vascular y enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. (De: Brennan MD, Bergstralh Ej, van Heerden JA, etal. Follicularthyroid cáncertreated a tth e MayoClinic, 1946 through 1970: initial manifestations, pathologic findings, therapy, and outcome. Mayo Clin Proc 1991;66:1 1-22.)

Tiempo (años)

Figura 13-21 ■ Diferencias en la supervivencia en los grjpos de bajo, intermedio y alto riesgo en 228 pacientes consecutivos con carcino­ ma folicular de tiroides que fueron visitados y tratados en el Memorial Sloan-Kettering Cáncer Center durante un período de 55 años desde 1930 hasta 1985. (De: Shaha AR, LoreeTR, Shah JP, Prognostic factors and risk group analyses in follicular carcinoma of the thyroid. Surgery 1995;118:1131-1138.) esquem as pronósticos AGES y AMES, la clasificación MACIS era el predictor m ás preciso d e supervivencia en el CFT'^l Parece, por tanto, q u e el sistem a d e puntuación que se utiliza en el CPT se p uede apli­ ca r con precaución al CFT,siempre q ue se tengan e n m ente algunas d e las características especiales d e este tum or,com o la invasión vas­ cular y la significación de la a neuploidía del ADN en el CCH'^^

■

C a rc in o m a p o b re m e n te d ife ren cia do (insular, só lido o tra b e c u la r)

El carcinom a de tiroides pobrem ente diferenciado se ha definido com o «un tum or de origen e n la célula folicular, con rasgos morfológi­ cos y biológicos intem iedios entre los carcinom as anaplásicos y dife­ renciados del tiroides»'^. El rasgo histológico más característico es la

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presencia de células pequeñas con núcleos redondeados y citoplasma escaso, con un patrón sólido u organizado en nidos ovales o redondea­ dos (ínsulas) o en trabéculas-El patrón de crecimiento predominante es sólido, pero también se observan microfolículos,algunos d e los cua­ les contienen u r coloide denso.La extensión extratiroidea y la invasión de los vasos sanguíneos son frecuentes. La mayoría de estos tumores tiene focos de necrosis, u n tam año superior a 5 cm d e diámetro al diagnóstico y m át^enes invasivos en el exam en macroscópico. La m edia de edad al diagnóstico e s de alrededor 55 años, y la proporción m ujer/hom bre es de 2:F5 El carcinom a pobrem ente dife­ renciado es agresivo y con frecuencia, mortal. Las metástasis son fre­ cuentes en los ganglios linfáticos regionales y a distancia (pulm ón, hueso,cerebro). En una serie,el 56% de los p acientes murió a causa del tum or en los 8 años siguientes al tratam iento inicial'^®. El com ité de la considera el tum or com o un a variante morfológica del CFT, pero otros lo consideran u n a variante p obrem ente diferenciada tanto del CPT com o del CFT^^. Algunos tum ores que anteriorm ente se consideraban la forma com pacta de un carcinom a de células peque­ ñas desdiferenciadas, p robablem ente pertenecen a esta categoria^^ El grupo AFIP considera tam bién que una gran proporción d e pa­ cientes jóvenes d e «bajo riesgo» con CFT o CPT agresivo pertenecen a esta categoría d e CFT d e alto grado p oco diferenciado” .

■ C a rc in o m a ind ifere nciad o (anaplásico) El carc in o m a anaplásico constituye alred ed o r del 1-2% de todos los carcinom as d e tiroides, generalm ente ap are ce d espués d e los 60 a ñ o s y es ligeram ente m ás frecuente en las m ujeres (1.3:1 a l,5 :l)’'^ '‘'^Este carcinom a es altam ente m aligno.noencapsuladoyse extiende rápidam ente. Son frecuentes las evidencias d e invasión de las estructuras adyacentes, com o la piel, los músculos, los nervios, los vasos sanguíneos, la laringe y el esófago. Las MD aparecen al inicio del curso d e la enferm edad en pulmones, hígado, huesos y cerebro. En el exam en anatom opatológico,la lesión está com puesta de cé­ lulas atípicas que m uestran num erosas mitosis y que tienen distintos patrones.G eneralm ente,predom inan las células en forma de huso,las gigantes m ultinucleadas y las e scam osas.T am bién son frecuentes las zonas d e necrosis o d e infiltración polimorfonuclear.y la presen­ cia de CFT o d e CPT sugiere que p ueden ser los precursores del carci­ nom a anaplásico. Las mutaciones del gen p53 están presentes en mu­ chos carcinom as indiferenciados, pero pueden no encontrarse en el com ponente residual b ien diferenciado, lo q ue sugiere q ue estas mu­ taciones se p roducen d espués del desarrollo del tum or original y que pueden desem peñar un papel clave en la progresión del tumor^*^. Las manifestaciones clínicas habituales son las de una masa de crecim iento rápido, y con frecuencia dolorosa.que puede que haya estado presente en el tiroides durante años. El tum or invade las estruc­ turas adyacentes.produciendo ronquera,estridor inspiratorio y dificul­ tad para la deglución. A la exploración, la piel que recubre el tumor suele estar caliente y decolorada. La m asa es dolorosa a la palpación, y con frecuencia está fijada a las estructuras adyacentes. Tiene una consistencia pétrea, pero algunas zonas pueden ser blandas o Huctuantes. Los ganglios linfáticos regionales están aum entados d e tam a­ ño, y puede haber evidencia de MD. Los carcinom as anaplásicos no captan yodo,y es característico q ue no produzcan tiroglobulina. El tratam iento se d e b e iniciar rápidam ente para evitar el fa­ llecim iento por enferm edad infiltrativa local y por posible asfixia. Consiste en la resección quirúrgica del tejido tum oral presente en el cuello, cu an d o esto es posible, seguida de un a com binación de irradiación e xterna y d e q uim ioterapia'’’®'^,

■ C a rc in o m a m e d u la r de tiroide s El CMT representa m enos del 10% de las neoplasias tiroideas malig­ nas (v. Cap. 40).Procede d e las células parafoliculares o células C del

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S e c c ió n I I I T iroide s

tiroides,y las células tum orales producen d e forma característica una señal bioquím ica p recoz (h ip ersecred ó n d e calcitonina).El CMT in­ vade fácilm ente los linfáticos intraglandulares.y se disem ina a otras zonas d e la glándula, adem ás de hacerlo a la zona pericapsular y a los ganglios regionales. Se extiende tam bién habitualm ente a través del torrente circulatorio a los pulm ones, los huesos y el h ígado^'-'''^ Los tum ores del CMT son d e consistencia firme,y no suelen estar encapsulados. En la exploración anatom opatológica, el tum or está com puesto d e células q u e varían en sus características morfológi­ cas y e n su distribución. Las células redondeadas, poliédricas y en form a d e h j s o form an distintos patrones, q ue p u e d en variar entre estructuras sólidas, trabeculares o end o crín as con formas d e aspec­ to glandular- Suele h a b e r u n a estrom a amiloide^'’'^®. P ueden apare­ ce r focos de carcinom a m acroscópicos o m icroscópicos en otras zonas de la glándula,y los vasos sanguíneos p u ed en estar invadidos. E1 aspecto anatom opatológico de las m etástasis se parece al d e la lesión prím aria.En todos los casos, el d iagnóstico p uede confirmar­ se m ed ian te inm unohistoquím ica d el tejido tum oral para calcitonina y antígeno c arcinoem brionario (CEA). El CMT aparece inicialmente com o un nodulo o com o una masa dura en el tiroides, o bien com o un aum ento d e tam año de los ganglios regionales. A veces, u na lesión m etastásica a distancia es el prím er sig­ no. Las m asas cervicales suelen ser dolorosas y algunas veces, son bila­ terales y suelen localizarse en los dos tercios superiores de cada lóbulo, lo qu e refleja la localización anatóm ica d e las células parafoliculares. Este tum or se pro d u ce tanto de form a esporádica com o here­ ditaria, sien d o esta últim a la responsable d e hasta e! 20% del total d e casos. La variedad hereditaria p u ed e transm itirse com o u n a ú ni­ c a entidad, el CMT familiar, o p u ed e form ar parte de un síndrom e MEN d e tipo 2A o 2B. La form a h ereditaria su ele ser bilateral e ir p re ced id a p o r u n a hiperplasia p rem aligna d e las células C.La tiroidecto m ía total en esta fase p rem aligna p u e d e cu rar la enferm edad en m ás del 90% d e casos” -^ ” ^'''*®. Se d eb e realizar la prueba del p rotooncogén RET en todos ios pacientes c o n CMT. El hallazgo de m utaciones en la línea germ inal en este gen indica u n a enferm e­ d a d hereditaria. Las m utaciones d eb en b uscarse e n tonces e n todos los familiares d e prim er grado d e los pacientes. Las series iniciales d e CMT describían fu ndam entalm ente casos esporádicos, en los q u e el 80% d e los pacien tes se presentaba con un estadio TNM11 o 111.Conforme se h an diagnosticado m ás p acien­ tes con CMT familiar o con MEN 2A. m ás pacientes tienen un a en­ ferm edad curable (estadio l),y la tasa de supervivencia h a mejorad o,u n a ten d en cia q u e d e b e continuar con la extensión d e la aplica­ ción d e la p ru e b a del protooncogén Los pacientes con CMT tienen ah o ra pronósticos p arecidos o m ejores que los d e los pacientes c o n CTDCF n o p apilar (v.fig. 13-9).Las curvas d e supervi­ vencia específicas de la en ferm edad d e 218 pacientes consecutivos c o n CMT tratados entre 1940 y 1997 en la Clínica Mayo, según la clasificación TNM,se recogen en la figura 13-22. Los factores pronóstico relevantes p ara el resultado del CMT son: 1) la ed ad al diagnóstico; 2) el sexo masculino; 3) la extensión ini­ cial d e la enferm edad, co m o MG y MD; 4) e! tam añ o del tumor; 5) la Invasión extratiroidea; 6) la invasión vascular; 7) la inmunorreactiv idad a la c a lc ito n in a y la tin ció n a m ilo id e del tejido tum oral; 8) la e n fe rm e d a d m a c ro sc ó p ic a resid u al d e s p u é s d e la cirugía, y 9) la co n cen tració n plasm ática d e calcitonina tras la cirugía^^'. Én el análisis multivariante, sólo la edad del paciente en el mo­ m ento del tratamiento inicial y el estadio d e la enferm edad pennanecen com o indicadores independientes d e supervivencia. Esto sugiere que, en la práctica clínica, los m édicos que intentan predecir el pronós­ tico del CMT deberían tener en cuenta no sólo el estadio d e la enfer­ m edad al diagnóstico,como se valora en el sistem a pTNM (vfig. 13-22), sino tam bién la edad d e los pacientes al diagnóstico™*". En estados avanzados de la enferm edad se p u e d e producir un síndrom e d e Cushing p o r la secreción de corticotropina p o r el tu­ mor. Tam bién p u ed e segregar prostaglandinas, serotonina, cininas y péptido intestinal vasoactivo, q u e so n los responsables, e n distinta m edida, del enrojecim iento y d e la diarrea a cu o sa q ue presenta un

Años

tratamiento inicial

Figura 13-22 ■ Supervivencia causa-específica según la estadificación patológica pTNMen un grupo de 218 pacientes con carcinoma medular de tiroides tratados en la Clínica Mayo entre 1940 y 1997. Los números entre paréntesis representan el porcentaje de los pacientes en cada grupo del pTNM.

tercio de los pacientes, generalm ente en fases avanzadas de la en­ ferm edad’^ '' '” . En el síndrom e MEN 2A,el hiperparatiroidism o apa­ rece tardíam ente, y suele d eberse a hiperplasia paratiroidea, m ás que a un adenom a. Los feocrom ocitom as aparecen siem pre des­ pués del CMT.suelen ser bilaterales y pu ed e n ser clínicam ente silen­ tes. Los pacientes d e riesgo d eb en som eterse a u n a d etección siste­ m ática co n determ inaciones urinarias de la excreción d e metanefrinas. En el síndrom e MEN 2B, el CMT y el feocrom ocitom a se aso­ cian co n m últiples neurom as m ucosos (síndrome del labio desigual), un hábito m aríanoide y un a facies típica, pero estos pacientes no suelen p resentar hiperparatiroidismo'''^. La diferenciación del CMT esporádico d e otros tipos d e nodulos ti­ roides sólo por las características clínicas p uede ser difícil. En los pa­ cientes con antecedentes familiares d e cáncer de tiroides asociado con hipertensión o hiperparatiroidismo, se d ebe sospechar u n síndro­ m e MEN 2A.La PAAF lia hecho posible diagnosticar el CMT antes de la cinigía.No obstante,en algunos pacientes los hallazgos citológicos pue­ den desorientar,porque el tipo d e can:inom a es difícil de determ inar o porque el CCH puede confcndirse en ocasiones con el CMF'' '^ ''’''. La tinción inm unocitoquím ica positiva para la calcitonina permi­ te la confirm ación del diagnóstico. La concentración plasm ática basal d e calcitonina. está elevada en p rácticam ente todos los pacientes con un CMT clínico^lLa infusión de calcio o pentagastrina provoca la secreción d e calcitonina,y la respuesta puede ser exagerada en los p acientes con CMT o c o n a n te ce d en tes d e hiperplasia d e las célu ­ las C.Su uso se d ebería restringir a los p acientes con u n a concentra­ ción d e calcitonina indetectable o e n el límite (v.Cap.40). Cuando se llega al diagnóstico de CMT por las d eterm inaciones de la concentración de calcitonina o p or u n a PAAEse d e b e valorar a los pacientes p ara descartar un hiperparatiroidism o o un feocro­ m ocitom a. Si estos diagnósticos se excluyen de form a satisfactoria, se p u ed e llevar a cab o con seguridad un a tiroidectom ía total con extirpación d e los ganglios regionales'^ '^'.En los pacientes con MEN, se d eb e realizar la cirugía del feocrom ocitom a antes d e la cirugía del CMTLos familiares d e prim er grado d e los p acientes c on MEN o CMT familiar d eben som eterse a u n a pru eb a de ADN para excluir la presencia del gen /?£T m utado (v. Cap. 40). Los portadores del gen deberían som eterse a u n a tiroidectom ía total profiláctica entre los 5 y los 7 años d e e d a d '5w i 8,M9

Lin fo m a m a lig n o p rim a rio Los linfomas m alignos prim arios del tiroides son tum ores infrecuen­ tes qu e constituyen m enos del 2% de todas las neoplasias tiroideas

C a p itu lo 13 B o c io d ifu so y n o d u la r n o tó x ico y neop lasia d e tiro id e s

m alignas. La m áxim a incidencia está en la séptim a d é cad a d e la vida,y la proporción d e h o m b re/m u jeres d e 1:3'“ Los linfomas de! tiroides agresivos s e presentan casi siem pre com o u n a m asa cervi­ cal indolora, d e crecim iento rápido, q ue está fijada a ios tejidos que la rodean. P ueden p roducir síntom as com presivos,y se d e b en dis­ tinguir del carcin o m a anaplásico. En el 50% d e casos existen adenopatías bilaterales o unilaterales. La evidencia d e enferm edad clínica a distancia es infrecuente. La m asa palpable es sólida,y si se estudia m ediante técn icas d e im agen aparece h ip o ecoica e n la ecografía y no funcionante e n la gam magrafía tiroidea. La mayoría d e los linfo­ m as del tiroides se p roducen en pacientes q u e tienen una tiroiditis cró n ica autoinm unitaria.N o o b stante,esta enferm edad es u na com ­ p licación infrecuente d e la tiroiditis d e Hashimoto. Los linfom as tiroideos prim arios d e b e n distinguirse d e los linfo­ m as sistém icos c on afectación tiroidea. La PAAF p uede ser útil p ara distinguir la proliferación linfoide d e los tum ores epiteliales.Sin em ­ bargo, la diferenciación del linfom a d e la tiroiditis crónica autoinm unitaria p o r la citología tiroidea p u ed e ser difícil. Fbr este motivo, son n ecesarias m uestras quirúrgicas p a ra el diagnóstico. Los estu­ dios inm unohistoquím icos identifican u n a proliferación linfoide si son positivos p ara el antígeno leucocitario c om ún. La m onocionalid a d p ara la c a d e n a ligera d e las inm unoglobulinas se c onsidera un indicador significativo d e linfoma maligno. D ebido a q u e la tiroiditis cró n ica autoinm unitaria reproduce ex actam ente las características de un tejido linfoide asociado con la m ucosa (MALT), la m ayoría d e los linfomas d el tiroides se consi­ d eran linfom as MALT'“ . Estos linfomas de células p equeñas se ca­ racterizan p o r un bajo grado d e malignidad, crecim iento lento y ten d en cia a recidivaren otros tejidos MALT,como el tracto digestivo o respiratorio, el tim o o las glándulas salivales. Una gran proporción de casos clínicos son linfomas d e células g randes y tienen u n a evolución agresiva'^. M ediante inmunohistoquím lca, casi todos ellos m uestran m arcadores d e células B. G eneralm ente, la inm unohistoquím ica e s positiva p ara BCL2 en las células p eq u e ñ a s y negativa p ara los linfom as d e células grandes. Aunque el estudio de extensión preciso es muy im portante para diseñar el tratamiento, los pacientes suelen ser ancianos, en malas con­ diciones físicas,o p ueden necesitar un tratamiento ui^ente para aliviar sus síntomas, lo que hace que n o se p u eda practicar un estudio com ­ pleto de extensión antes del tratamiento. El estudio d e extensión inclu­ ye exploración física, hem ogram a completo, determ inaciones séricas de lactato deshidrogenasa (LDH) y (Í2-microglobulina,pruebas d e fun­ ción hepática,biopsia d e m édula ósea,TC cervical.de tórax,abdomen y pelvis, PETT con FDG,y biopsias apropiadas d e las localizaciones en las q ue se sospeche q u e existe tum or La afectación del anillo d e Waldeyer y del tracto digestivo se h a asociado con los linfomas tiroideos,y por este motivo se d e b e llevar a c abo u na exploración con contraste del tracto digestivo superior o u na endoscopia del mismo. La en ferm edad d isem inada requiere quim ioterapia. En los pa­ cien tes c o n enferm edad aparentem ente confinada al cuello, el tra­ tam iento viene d eterm in ad o p o r las características histológicas del linfoma'^^. Se d e b e adm inistrar a todos los pacientes co n linfoma de células grandes u n a quim ioterapia q u e utilice un régim en de antraciclinas y u na radioterapia del cam p o afectado, lo q u e h a lo­ grado en algunas series supervivencias a largo plazo d e casi el 100%. En los linfom as MALT d e células p equeñas, la radioterapia sola pue­ de ser ad e c u a d a si tras un estudio exhaustivo d e extensión se p uede determ inar q u e la enferm edad está localizada.

T R A T A M IE N T O Q U IR U R G IC O D E L C A R C IN O M A D E T IR O ID E S La extensión d e la cirugía apropiada p ara las neoplasias tiroideas es un tem a d e controversia"^ Los factores q u e influyen e n esta d eci­ sión incluyen el diagnóstico histológico, el tam año d e la lesión ori­ ginal. la presencia d e ad enopatías y m etástasis a distancia, la edad

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del paciente y la categoría de riesgo. O bviamente, el cirujano debe ser un experto e n cirugía del tiroides,y el objetivo d e la cirugía d e­ be se r extirpar todo el tejido neoplásico presente en el cuello. Por tanto, el tiroides y las adenopatías afectadas d eb e n identificarse cui­ dadosam ente y extirparse. En el caso del CPTy del CFT, au n q u e todavía existe algún d ebate sobre la extensión de la cirugía tiroidea, m uchos abogan por una tiroidectom ía casi total (no dejando m ás d e 2 o 3 g de tejido tiroi­ deo) en todos los paciente$^^” '^ * L a tiroidectom ía casi total redu­ c e la tasa de recidiva,en com paración co n un a cirugía m ás limita­ d a ,porque los C PTson,con frecuencia,m ultifocalesy bilaterales.La extirpación de casi todo, si no todo, el tiroides facilita la ablación postoperatoria del resto c o n '^'1. Para los pacientes c o n un riesgo m uy b ajo (p. ej., los qu e tienen u n MPT unifocal intratiroideo y posiblem ente los CFT peq u eñ o s [< 2 cm ] sólo con invasión capsular) p uede ser apropiada una iobectom ía com o procedim iento quirúrgico in ic ia F ^ '^^ En los pa­ cientes q u e han sido som etidos a u n a Iobectom ía previa unilateral por un tum or supuestam ente benigno q u e se c om prueba q ue es un CFT angioinvasivo.se recom ienda una tiroidectom ía com pleta, por­ q u e facilita el seguim iento posterior. La cirugía d e los ganglios linfáticos se lleva a c ab o de form a ru­ tinaria e n los p acientes co n CPT. D ebe incluir la disección d el com ­ partim ento central (las zonas paratraqueales y traqueoesofágicas), y p u ede incluir tam bién la d isección de la zona supraclavicular ipsilateral y del tercio inferior d e la c a d e n a yugulocarotídea. Se hace u n a disección ipsilateral m odificada si existen metástasis ganglionares palpables en la c a d en a yugulocarotídea o si u n a ecografía preoperatoria m uestra enferm edad ganglionar dem ostrada por biopsia en la región cervical late ral La disección es preferible a la extirpación selectiva d e las a denopatías. A unque n o s e h a dem os­ trado que este tipo d e disección ganglionar m ejore las tasas d e su­ pervivencia ni d e recaídas“ *^’‘-'^. varios argum entos apoyan su uso rutinario e n los p acientes con un carcinom a p apilar de tiroides. En­ tre éstos se incluye el h echo d e que la evidencia histológica d e afec­ tación d e los ganglios linfáticos está presente en alrededor d e dos tercios de los pacientes c o n un CPT, d e los q u e m ás del 80% tienen afectación del com partim ento central,y las m etástasis son difíciles d e d etectar p or palpación en los ganglios linfáticos q u e se e ncuen­ tran d ebajo d e los vasos o e n la zona paratraqueal.EI c onocim iento del estado inicial de los ganglios linfáticos, adquirido co n esta ruti­ na, ayuda a la interpretación d e las alteraciones cervicales qu e se identifican durante los seguim ientos postoperatorios posteriores. En el caso del CFT, las metástasis ganglionares son m enos frecuen­ tes, pero se d e b e llevara c a b o la disección si ya se h a diagnosticado d e CFT y existen adenopatías palpables. El CMT suele tratarse c o n u n a tiroidectom ía total, con disección del c om partim ento central del cuello y d e los d os tercios inferiores d e las cad e n as yugulocarotídeas. Puede ser necesaria u n a disec­ ción cervical m odificada para los CMT q u e afecten a las ade n o p a ­ tías cervicales laterales''”*-''''. Idealm ente, los pacientes con carcinom as anaplásicos se de­ berían tratar co n un a tiroidectom ía casi total y disección ganglio­ nar, pero las lesiones suelen ser dem asiado extensas p ara cualquier procedim iento q u e n o sea u n a cirugía paliativa'''^ '^®. En estos casos, p u ede realizarse la cirugía m ás tarde si el tum or se controla des­ pués d e u n a c om binación d e q uim ioterapia y radioterapia externa. En la recom endación d e la cirugía, los endocrinólogos deberían discutir las posibles com plicaciones quirúrgicas con el paciente. La Iobectom ía unilateral casi n unca produce una h ipocalcem ia perm a­ nente, pero p uede causar u na parálisis d e las cuerdas vocales hasta en el 3% d e casos.La tiroidectom ía casi total produce u na hipocalce­ m ia transitoria entre el 7 y el 10% de los pa cien tes.y u n a hipocal­ cem ia perm anente entre el 0,5 y el l%.La parálisis de las cuerdas voca­ les perm anente se produce e n m enos del 1% d e casos,y p u ede bene­ ficiarse de tratamientos específicos'-’l El riesgo de hipoparatiroidismo deberia reducirse por identificación d e las glándulas paratiroideas, simplificada posiblem ente por tinción con azul d e metileno ycierta-

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S e c c ió n I I I T iroide s

m ente,si la viabilidad es dudosa, por autotrasplante d e las glándulas paratiroideas en el m om ento de realizar la exploración inicial del cuello. La experiencia de! cirujano es im portante en térm inos d e los aspectos técnicos m ás delicados de la tiroidectom ia, incluyendo la conservación de la ram a externa d el nervio recurrente laríngeo, que es im portante para la regulación del tono d e la voz. Los an te c ed en tes de radiación cervical en la infancia a um entan el riesgo tanto de nódulos tiroideos benignos co m o m alignos en eda d e s m ás avanzadas d e la vida'®®. El riesgo aum enta conform e m eno r es la e d a d a la q u e se produjo la exposición y cuanto mayor fue la dosis d e radiación.V arios aspectos so n im portantes para los m édicos especialistas e n el tiroides. Con respecto a la extensión de la cirugía,el protocolo d escrito previam ente se d eb ería aplicar a los pacientes con un carcin o m a d e tiroides'®®’'^’. En los casos c on lesio­ nes benignas, los individuos c on u n a enferm edad n odular bilateral deberían som eterse a u n a tiroidectom ia casi total; en u n e scaso n ú­ m ero d e pacientes, cu a n d o el lóbulo contrario es norm al en la ecografía y es m acroscópicam ente norm al en el acto quirúrgico, se d e b e sop esar el riesgo relativo d e co m plicaciones asociadas con un procedim iento quirúrgico m ás extenso frente a la posibilidad de recidiva d e los n ódulos tiroideos e n el tejido tiroideo residual. En u n a población irradiada, tan to los n ódulos benignos com o los m alignos recidivaron d esp u és d e u na tiroidectom ia subtotal pre­ via. El riesgo global de recaída e n este estudio fue de alrededor del 20%, y era m en o r en aquellos en los q u e se h abía extirpado una mayor can tid ad de tejido tiroideo q u e e n aquellos q ue habían sido som etidos a u n tratam iento m enos extenso. En esos pacientes, la supresión d e la TSH m ed ian te h orm ona tiroidea llevaba a u n a re­ d uc c ió n d e las recidivas dei 35 al 8%,pero la supresión d e la TSH no tenía influencia e n la aparición de n ódulos malignos'-’®. Fbr tanto, las reco m en d acio n es en estos pacien tes d e b en tener en c u e n ta el riesgo estim ado d e d esarrollar un nód ulo tiroideo y la experiencia d el equipo quirúrgico.Todos los p acientes irradiados a los que se les extirpan nód u lo s tiroideos d e b e n recibir dosis de levotiroxina supresoras d e la TSH, indepen d ien tem ente d e la exten­ sión d e la cirugía. La aparición de nuevos n ódulos tiroideos es, sin embargo, b astante frecuente, y p o r esta posibilidad estos pacientes se d eb en seguir d e p o r vida. No está claro si esta e xperiencia se d e b e extrapolar para prescri­ bir d e form a rutinaria la supresión de la TSH e n todos los p acientes irradiados, incluso si n o existe n odularidad, porq u e sus efectos be­ neficiosos no h a n sido cuantificados y los riesgos d e la supresión prolongada de TSH en las mujeres, especialm ente la osteoporosis, no se h a n definido claram ente, p ero p u ed en s e r significativos. En el m om ento a ctual,este abordaje n o se p u e d e re c o m endar a todos los p acientes irradiados, pero sí a los p acientes c on alto riesgo d e desa­ rrollar un nód u lo tiroideo'^.

pués de la estim ulación con TSH, pero incluso con un a estimula­ ción óptim a con TSH la captación en los tejidos n eoplásicos siem­ pre e s inferior a la del tejido tiroideo norm al y p u ed e no ser detectable e n alrededor de un tercio d e los casos"’®'’®. El tratam iento con se adm inistra después de la cirugía por tres razones. En prim er lugar, destruye los restos del tejido tiroideo norm al (ab lación),aum entando así la sensibilidad d e u n a posterior gammagrafía tiroidea c o n '^’l y la especificidad de las determ ina­ ciones d e Tg en suero para la detección de la enferm edad persis­ tente o recurrente'®°.En segundo lugar, p u e d e destruir el carcinom a m icroscópico oculto, por lo que potencialm ente disminuye la tasa d e recidivas a largo plazo. Por último, h ac e p osible la realización de un a gammagrafía corporal total c o n postablación, u n m étodo sensible p ara la detección del carcinom a persistente. Se debe destacar q u e el tratamiento postoperatorio con se ha de utilizar selectivamente, y q ue no todos los pacientes con un diag­ nóstico d e CTDCF se benefician d e un tratamiento ablativo co n yodo radiactivo d espués d e la cirugía^^'*"“ .En lospacientes d e bajo riesgo, el pronóstico a largo plazo después de la cirugía es tan favorable que no suele recom endarse la ablación con '^'I, Sin embaído, los pacien­ tes c on alto riesgo de recidivas (tabla 13-7) se tratan d e forma habi­ tual c on ’^'I, porque este tratam iento p uede disminuir potencialm en­ te tanto la tasa d e recidivas com o la d e muertes. Los niños pequeños tam bién suelen ser candidatos para el tratam iento postoperatorio con yodo radiactivo.porque p ueden tener un a afectación extensa de los ganglios linfáticos cervicales y, con frecuencia, tienen metástasis pulm onares q ue no se detectan con las radiografías convencionales ni con laTC torácica^*"®. Fbr último, en el resto d e p acientes.no exis­ ten evidencias e n la actualidad de q ue p ueda m ejorar la superviven­ cia a largo plazo; se administra postoperatoriam ente yodo radiactivo cuando la cirugía no ha sido com pleta o existen dudas. D espués d e la cirugía, n o se d eb e adm inistrar tratam iento con levotiroxina durante 4 a 6 sem anas.pero la liotironinase p uede sus­ tituir d urante por lo m enos 3 a 4 sem anas y suspenderse posterior­ m ente durante 2 sem anas antes d e los estudios con yodo radiactivo. En ese m om ento, la concentración sérica d e TSH d eb e ser superior

TABLA 13-7 INDICACIONES PARA EL TRATAMIENTO CON '»'! EN LOS PACIENTES CON CARCINOMA DE TIROIDES PAPILAR, FOLICULAR O DE CÉLULAS DE HÜRTHLE DESPUÉS DE UNA TIROIDECTOMÍA INICIAL CASI TOTAL SlN INDICACIÓN

Pacientes adultos con bajo riesgo de mortalidad específica por la causa o con bajo riesgo de recidiva (p, ej., los pacientes con CPT con puntuaciones MACIS < 6 o pacientes con I < 1 cm, NO, MO)

A B O R D A J E P O S Q U I R U R G I C O ___________ I n d ica cio n es

En vista de las d u d a s anteriores y de las distintas necesidades de c ad a p aciente, el tratam iento posquirúrgico del carcinom a de tiroi­ d es no se p u ed e establecer siem pre según un algoritm o rígido” ’'^ Se d e b e co nsiderar la extensión de la en ferm edad en el m om ento d e la cirugía, el tipo histológico y la diferenciación del tumor, la ed a d del p acien te y el grupo de riesgo.

T ra ta m ie n to c o n yo do -131 El es u n agente eficaz para adm inistrar altas dosis d e radiación al tejido tiroideo c on u n a cap tació n b aja e n otras zonas del cuerpo. Estas dosis d e radiación e n el tejido tiroideo tienen relación c o n la concentración hística, la p roporción e n tre la c aptación tisular total y el volum en d e tejido funcionante y la sem ivida eficaz del ‘^'1 en los tejidos. El tejido tiroideo es cap az d e co n cen trar yodo sólo des­

Definidas Metástasis a distancia al diagnóstico Resección tumoral incompleta Pacientes con alto riesgo de mortalidad o recidiva (p. ej., CPT con MACIS 6 -1- y CFT o CCH con pTNM ll/lil) Probable Resección incompleta (tiroidectomia menor que casi total, sin disección adenopática) CPT o CFT en niños menores de 16 años Variantes de células altas y columnares del CPT y variante difusa esclerosante CFT invasivo extensamente o pobremente diferenciado Metástasis nodulares bilaterales de gran tamaño

CCH: carcinoma de células de Hürthle; CFT: carcinoma folicular de tiroides: CPT: carcinoma papilar de tiroides; MACIS: metástasis, edad, resección completa, invasión y tamaño; pTNM: tumor-adenopatia-metástasis patológicos; Tg: tiroglobulina.

C a p itu lo 13 B o c io d ifu so y n o d u la r n o tó x ico y neop lasia d e tiro id e s

a un valor em píricam ente d eterm inado de 25 a 30 mUI/1; niveles indetectables d e Tg sérica indican un riesgo m uy pequ e ñ o de en­ contrar e n ferm edad p ersistente o de u n a recidiva posterior'®'.En el caso d e u n a tiroidectom ía incom pleta,la captación d el cuello d ebe m edirse c o n la actividad de un trazador d e '^'I o de la actividad d eb e se r lo suficientem ente p eq u e ñ a com o para evitar el aturdi­ m iento (stunning), e s decir, u n a dism inución en la captación tiroi­ d e a co n la posterior dosis elev ad a d e yodo radiactivo"^^''“ .La capta­ ción elevada (> 10%) y el alto riesgo de enferm edad persistente deb ería llevar a com pletar la cirugía. El tratam iento con '^‘I p uede adm inistrarse a los otros pacientes, generalm ente co n captaciones de 24 horas considerablem ente m enores del 10%.Una gammagrafía corporal tota! se lleva a c a b o 3 a 7 días desp u és del tratam iento,y es muy informativa en pacientes c o n u n a baja captación (<1%) en el lecho tiroideo.Se inicia e n to n ces el tratam iento supresor con levotiroxina. La ablación total (definida co m o captación no visible) p u e d e v erificarse c o n u n a g am m agrafía c o rp o ral total co n '^‘1 de 6 a 12 m eses d esp ués,habitualm ente con 2 a 5 mCi (74 a 185 MBq). No obstante, la gamm agrafía total corporal co n ya no se lleva a c a b o de forma rutinaria cu a n d o la gam m agrafía postablación ha sido informativa, porque no ap o rta ninguna otra nueva informa­ ción'*^'“ y la ablación total se define en la actualidad com o una concentración sérica in d etectable de Tg tras la estim ulación con rhTSH y u n a ecografía cervical n o rm a F ‘“ . La ablación total se consigue desp u és d e la adm inistración tanto d e 100 mCi (3.700 MBq) com o d e 30 mCi (1.100 MBq) en m ás del 80% de los p acientes q u e h abían sido som etidos por lo m enos a un a tiroidectom ía casi total‘*^’ '“ . D espués d e un a cirugía m enos ex­ tensa, la ablación se consigue sólo e n do s tercios de los pacientes co n 30 mCi (1.100 M Bq).A dem ás,en los p acientes d e alto riesgo,se deb ería adm inistrar u n a dosis elevada (100 mCi o m ás) con el obje­ tivo de pro d u cir la ablación d e los restos tiroideos norm ales y de irradiar el tejido neoplásico residual; en los pacientes e n los q u e el riesgo d e e n ferm edad residual e s bajo, p u ed e ser suficiente un a do­ sis m ás b aja (30 mCi). Fbr tan to .se d eb e llevar a cab o u n a tiroidec­ tom ía casi total e n todos los pacien tes q u e van a recibir La abla­ c ió n to tal req u iere q u e se adm inistre u n a dosis d e p o r lo m enos 300 Gy (30.000 rad ) e n los restos del tiroides,y un estudio dosimétrico p u ed e perm itir u n a estim ación m ás precisa de la dosis de '^'1 q u e se d eb e adm inistrar'^lA lgunos datos recientes sugieren q ue las inyecciones intram usculares d e rhTSH (0,9 mg e n dos días conse­ cutivos) adm inistradas bajo tratam iento con T^L pu ed en lograr u na estim ulación efectiva d e la captación d e yodo radiactivo p or los res­ tos norm ales del tiroides,y esto es lo q ue se utiliza en Europa e n los p acientes d e bajo riesgo'®lEl tratam iento ablativo co n '^'1 n o desem ­ p eñ a un papel en el tratam iento habitual de los pacientes con un carcinom a anaplásico de tiroides,CMT o linfoma d e tiroides.

R ad iotera pia externa La radioterapia externa sobre el cuello y el m ediastino está indi­ c a d a sólo en los p acien tes de ed a d avanzada co n un CPT extenso e n los q u e ha sido im posible u n a resección quirúrgica com pleta y en los q u e el tum or no c a p ta ‘^'1. Los estudios retrospectivos han p uesto d e m anifiesto q u e e n estos pacientes seleccionados la radio­ terapia externa disminuye el riesgo d e recidiva cervical'™. El volu­ m en d ian a afecta al lecho tiroideo, las zonas de ganglios linfáticos cervicales bilaterales y la p arte superior del mediastino. Fbr lo gene­ ra rs e d eb en adm inistrar 50 Gy (5.000 rad ) en 25 fracciones durante 5 sem an as,co n u n a dosis d e refuerzo d e 5 a 10 Gy en cualquier foco m acroscópico residual. En los pacien tes con CMT, este p rotocolo p uede aplicarse des­ p u é s de u n a resección incom pleta del tumor, y tam bién tras una cirugía aparentem ente com pleta, cu a n d o la concentración de calcitonina plasm ática perm an ece d etectable en ausencia d e MD. En estos pacientes p u ed e dism inuir el riesgo d e recidivas cervicales p o r un factor d e 2 a

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En los pacientes co n un carcinom a anaplásico d e tiroides, cuan­ do la extensión d e la e nferm edad está lim itada y es p osible la ciru­ gía, la radioterapia externa c o n a celerador en com binación co n la quim ioterapia perm ite el control d e ia enferm edad en dos tercios de los pacientes, y u na supervivencia a largo plazo d e alrededor del 2 0 %''15.11«.

■ Tra ta m ie n to c on le votiro x in a El crecim iento d e las células tiroideas tum orales está controlado por la TSH. y se cree q u e ia inhibición de la secreción de TSH me­ diante la adm inistración de levotiroxina m ejora las tasas de recidi­ vas y d e supervivencia'^'. Fbr tanto, se d e b e adm inistrar levotiroxina a todos los pacientes con CTDCRindependientem ente d e la exten­ sión de la cirugía y d e otros tratam ientos. La dosis inicial efectiva es d e a lrededor d e 2 |ig/kg d e peso e n los adultos. Los niños n ecesitan dosis m ás elevadas. La a d e cuación del tratam iento se controla m e­ diante la d eterm inación de la TSH sérica a los 3 m eses d el com ien­ zo del tratam iento,y el objetivo inicial es q u e sea inferior a 0,1 mUI/l. En algunos centros se c ontrola tam bién qu e la con ce n tra ció n de Tg libre esté dentro de la n orm alidad. En los pacientes co n un carcinom a anaplásico d e tiroides, un CMT o u n linfoma tiroideo, se adm inistra un a dosis sustitutiva de levotiroxina con el objetivo de o b ten er u n a concentración sérica d e TSH en el nivel norm al.

S E G U I M I E N T O _______________________________ En los pacientes con un CFT o un CFT.los objetivos del seguimiento después del tratamiento inicial son m antener un tratamiento supresor adecuado con levotiroxinay detectar los carcinomas de tiroides persis­ tentes o recidivantes. La mayoría de las recidivas se produce en los pri­ meros años d e seguimiento, pero algunas aparecen m ás tarde. Fbr eso, el seguimiento es necesario a lo lai^o d e toda la vida del paciente.

■

D e te c c ió n p re c o z de la e nfe rm ed ad rec u rre n te

Exploraciones clínicas y ecográficas La palpación del lecho tiroideo y d e las regiones ganglionares se lleva cab o de form a rutinaria en las visitas de seguim iento en los pacientes co n cá n ce r d e tiroides. La ecografía es m ás sensible, y p u ede dete ctar adenopatías tan p equeñas com o d e 2 a 3 mm de diám etro'^. Las adenopatías m etastásicas d eben distinguirse de las frecuentes adenopatías benignas con hiperplasia. y los hallazgos falsos positivos pu e d en tener c onsecuencias deletéreas y se d eb e­ rían obviar. Las adenopatías qu e son pequeñas, d elgadas u ovales en las ca d enas cervicales posteriores, y especialm ente si disminu­ yen d e tam año en u n intervalo de tres m eses, se c onsideran benig­ nas. Por el contrario, ias adenopatías redondeadas, c o n efecto de m asa.hipoecogenicidad y ausencia d e u n a línea ecogénica central, m icrocalcificaciones, u n com ponente quístico e hipervascularización periférica e n la ecografía son hallazgos sospechosos. Estas ca­ racterísticas pue d en ser difíciles de reconocer en las adenopatías p e queñas,y se d eb e tranquilizar y seguir a d ichos p acientes a inter­ valos cortos. El tam año es un criterio m enos fiable d e m alignidad, au n q u e el riesgo d e m alignidad aum enta conform e lo h ace el tam a­ ñ o d e la a d enopatía por encim a d e los 7 mm d e diám etro menor. La Tg sérica es indetectable en el 20% d e los pacientes q u e re­ ciben un tratam iento co n levotiroxina y q u e tienen metástasis gan­ glionares aisladas,y u nos valores indetectables no d eben excluir la afectación ganglionar. Si existen dudas, p u e d e realizarse un a pun­ ción d e la ad enopatía guiada p or ecografía p ara valorar la citología

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S e c c ió n I I I T iroide s

y la d eterm inación de laT g e n el fluido asp irad o '” La reacción en ca d e n a d e la transcriptasa-polim erasa reversa sensible (RT-PCR) que am plifica el ARNm d e la Tg p arece se r incluso m ás sensible, pero no está sien d o utilizada p o r los laboratorios com erciales'” .

Radiografías Las radiografías d e tórax y d e los huesos ya no se siguen haciendo de form a rutinaria en los pacientes co n co n cen traciones séricas indetectables d e Tg. El motivo es que, prácticam ente, todos los pa­ cientes con radiografías patológicas tienen co n cen traciones séricas de Tg fácilm ente detectables.

Determinaciones de la tíroglobulína sérica La Tg e s u n a glucoproteína q u e sólo p roducen las células folicu­ lares del tiroides, norm ales o neoplásicas. Los m étodos utilizados p ara la d eterm inación de la Tg sérica y sus interferencias se deta­ llan en el Capítulo 10’^''. No d eb e ser d etectable en los pacientes a los qu e se les h a realizado u n a ablación tiroidea total, lo qu e m ejora tanto la sensibilidad co m o la especificidad p ara la detección de enferm edad persistente o recurrente'®®. En los pacientes q u e están en rem isión com p leta desp u és de u na ablación total d el tiroides, los anticu erp o s séricos d e la Tg disminuyen g radualm ente h asta títulos bajos o indetectables con u n a m edia d e tiem po d e 3 años.Su persis­ tencia o su reaparición d uran te el seguim iento d eb e levantar la sos­ p e ch a d e u na enferm edad persistente o recidivante. Existe u na estrecha relación entre la m asa tumoral y la concentra­ ción de Tg, tanto durante el tratamiento con tiroxina com o tras la esti­ mulación de TSH‘^’ '™;esto explica q ue laTg p ueda ser indetectable en pacientes con metástasis adenopáticas aisladas en el cuello o con pe­ queñas metástasis pulmonares no visibles en la radiografía de tórax. La producción d e Tg por el tejido tiroideo normal y neoplásico depende, en parte,de laTSH.Se p ueden lograr concentraciones séricas elevadas de TSH retirando la levotiroxina durante 4 a 6 semanas. No obstante, algunos pacientes toleran mal el hipotiroidismo resultante. Este efecto p uede atenuarse m ediante la administración de liotironina,que se metaboliza m ás rápidamente, en lugar de la levotiroxina, durante 3 a 4 se­ manas, y retirándola durante 2 sem anas, o simplem ente mediante la reducción de la dosis de levotiroxina en alrededor del 50%. La concen­ tración sérica deTSH d eb en a estar p o r encim a d e un valor determina­ do em píricam ente (> 25 a 30 mUI/1) en pacientes tratados d e esta manera;si no es así,se debería prolongar la suspensión hasta que lo alcan­ ce). Las inyecciones intramusculares de rhTSH (0,9 m g durante 2 días consecutivos) son u n a alternativa, porque no es necesario suspender el tratamiento con levotiroxina y los efectos secundarios son mínimos. Tras la estimulación con rhTSH, el pico sérico deT g suele obtenerse a los 3 días tras la segunda inyección'". Aunque el aum ento de la Tg sé­ rica es frecuentem ente m enor tras la inyección de rhTSH que con la suspensión.la efíciencia diagnóstica de la rhTSH para estimular la pro­ ducción d e l g en el suero es comparable con la d e la suspensión d e la levotiroxina en la mayor parte de los pacientes'®'*” . Cuando laTg sérica es detectable durante el tratamiento c on levotinDxina, aum enta tras la estim ulación de TSH o btenida un a vez que se ha suspendido el tratam iento o bien con las inyecciones de rhTSH. Cuando la Tg sérica es indetectable durante el tratamiento con levoti­ roxina en u na p rueba sanguínea realizada 3 m eses después del trata­ m iento inicial, aum entará e n el 14 y el 20% tras la estimulación con TSH a los 9 a 12 m eses'“ '“ '‘“ .En ese m om ento,la concentración séri­ ca deT g es un excelente índice pronóstico.La mayoría d e los pacien­ tes con concentraciones séricas indetectables d e Tg, q u e no estaban recibiendo tratam iento c on levotiroxina seguían libres d e recaída tras m ás de 15 años de seguimiento.y m enos del 1% tenían recidiva en una adenopatia cervical d etectada por ecografía'“ '“ '*®lFbr el contrario,se encontraba enferm edad persistente o recurrente en un tercio de los pacientes con concentraciones séricas detectables de Tg,y dos veces m ás frecuentes localizadas en las adenopatías cervicales que a distan­ cia; en estos pacientes.laTg sérica aum entaba con el tiem po o perm a­

necía elevada. En los otros pacientes, la Tg sérica o btenida tras la esti­ m ulación con TSH e n posteriores estudios de sangre realizados meses o años después disminuirá a valores bajos o indetectables, incluso en ausencia de ningún otro tratamiento; estos pacientes tam bién se pue­ den considerar curados'^’'™'” . Células tiroideas persistentes p ueden producirTg m eses después del tratamiento c on '^'l,y pueden desapa­ recer en los meses posteriores. Estos datos dem uestran q ue la tenden­ cia de la concentración de Tg probablem ente es m ucho más impor­ tante que la concentración actual d e Tg en sí misma. Varios investigadores h a n desarrollado m étodos sensibles de RT-PCR para amplificar el ARNm circulante d e Tg.La técnica parece sensible, porque la p ru eb a fue positiva e n la m ayoría de los p acien­ tes con tejido tiroideo,aunque los resultados no tenían relación c on la extensión de la enferm edad’**. Era positiva e n algunos p acientes que n o tenían tejido tiroideo detectable. D ebido a su baja especifi­ cidad, esta técnica no se u sa e n la p ráctica clínica.

Gam magrafía corporal total con yodo-131 Los resultados de la gammagrafía corporal total con '^‘I dependen de la c apacidad del tejido tiroideo neoplásico de c aptar '^'1 en pre­ sencia d e concentraciones séricas elevadas d e TSH, lo q u e se logra bien con la suspensión d e la tiroxina o bien con la adm inistración de inyecciones intram usculares d e rhTSH (0,9 m g d urante d os días consecutivos, c o n la adm inistración d e yodo radiactivo el día si­ g uiente a la segunda inyección)’’’ . Cuando se planea realizar una gammagrafía c o n '^’I,se d eb e in­ dicar a los pacientes que eviten los m edicam entos qu e contengan yodo o los alim entos ricos en yodo,y se d e b e m edir el yodo urinario en los casos dudosos. En la mujer en ed a d fértil se d eb e excluir un embarazo. Para las gammagrafías diagnósticas d e rutina, se adminis­ tran entre 2 y 5 mCi (74 a 185 MBq) de '^'I. Dosis más elevadas pueden reducir la captación de dosis terapéuticas posteriores de ‘^']"^2 ‘“ .Se realiza la gam m agrafía,y la captación,si es q ue existe,se mide a las 48 a 72 horas después de la dosis, utilizando preferiblem ente una gam m acám ara de doble cabezal equipada con cristales gruesos y colim adores d e alta energía. Los resultados falsos positivos son infre­ cuentes y, generalmente, fáciles d e reconocer (tabla 13-8).

TABLA 13-8 TRASTORNOS NO TIROIDEOS ASOCIADOS CON LA ACUMULACIÓN DE « ’l

Piel, pelo, ropa A cu m u lació n fisio ló g ic a

Glándulas salivales (boca, nariz) Estómago, esófago, colon Mama Captación hepática difusa (yodoproteínas marcadas con ’^'l) P rocesos inflam atorio s

Pulmonares o bronquiales, cutáneos, dentales, sinusoidales V aria s e m id a d ís

Neoplasias no tiroideas; glándulas salivales, estómago, pulmón, meningioma, estruma ovárico Quistes: renal, pleuropericárdico, hepático, salival, mamario, testicular, hidrocele Timo: normal o hiperplásico Ectasia de la arteria carotídea común con estasis Esófago: dilatación, hernia de hiato Derrame pericárdico, insuficiencia cardíaca

C a p itu lo 13 B o c io d ifu so y n o d u la r n o tó x ico y neop lasia d e tiro id e s

Gammagrafía corporal total después del tratamiento con yodo-131 Si se asum e una captación equivalente fracciona! después de la ad­ ministración de u na dosis diagnóstica o terapéutica d e '^'l,una capta­ ción dem asiado baja para detectarse con 2 a 5 mCi (74 a 185 MBq) se podría detectar con la administración de 100 mCi (3.700 MBq).Fbr este motivo, se debe h acer de forma habitual una gammagrafía corporal total tras 3 a 7 días de u na dosis elevada (fig, 13-23). Esto también justi­ fica la administración de dosis elevadas d e '^'1 en pacientes c on unas concentraciones elevadas deTg (>10 ng/ml en ausencia de tratamiento con levotiroxina), incluso si la gammagrañ'a diagnóstica es negativa'*'.

Figura 13-23 ■ Paciente asintomático de 34 años de edad que fue sometido a cirugía por un carcinoma papilar de tiroides. Los resultados de las radiografías de tórax fueron normales. A, gammagrafía corporal total llevada a cabo 4 días después de la administración postoperatoria de 100 mCi (3.700 MBq) de yodo radiactivo ("'1). Obsérvese la presen­ cia de una captación difusa en los pulmones, y la captación en los restos tiroideos. B, gammagrafía corporal total llevada a cabo 6 meses después de la administración de un segundo tratamiento de 100 mCi de yodo radiactivo que demostraba la desaparición de todos los focos de cap­ tación. La concentración de tiroglobulina se volvió indetectable durante el tratamiento con tiroxina, y 6 años después el paciente se consideraba todavía en remisión completa.

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Estrategia de seguimiento Si la gammagrafía corporal total realizada tras la administración d e '^'1 para destoiir ios restos del tiroides es informativa (cuando la captación en los restos del tinDides normal es baja, < 1%) y no muestra ninguna captación fuera del lecho tiroideo.se lleva a cabo u na exploración físi­ ca y u na determinación de Tg y d e TSH séricas durante el tratamiento con tiroxina 3 m eses después (fig. 13-25). En la mayoría de ios centros, se lleva a cabo una ecografía cervical y se mide la concentración deTg sérica tras la suspensión d e la horm ona tiroidea o la estimulación con rhTSH 6 a 12 m eses después-'’^ Y a no se realiza de forma rutinaria u n a gammagrafía corporal total con ‘^'1 en los pacientes de bajo riesgo con un a Tg sérica indetectable, d ado que la gran mayoria de ios pa­ cientes con captación de ’^’I en sus metástasis tam bién tienen unas concentraciones séricas detectables de Tg. Además, la captación visi­ ble en el lecho tiioideo que es dem asiado baja para cuantificarse no se debería considerar com o una evidencia de enferm edad en ausencia de otras anomalías. Ib r tanto,en la actualidad se considera q ue se ha conseguido la ablación con u na concentración sérica indetectable de Tg tras ia estimulación con TSH. Además, la ecografía tiroidea puede identificar metástasis adenopáticas que sean demasiado pequeñas para producir concentraciones séricas detectables deTg y que puedan no verse en la gammagrafía tiroidea total con '^'1 (tabla 13-9)^. Los pacientes con u na concentración séríca indetectable deTg tras la estimulación con TSH y con una ecografía cervical normal, se consi­ deran curados,y el riesgo de recidiva a lai^o plazo es inferior al 1%'^ '“ . La dosis de levotiroxina se reduce p ara m antener un a concentra­ ción sérica d e TSH d entro d el nivel norm al d e 0,5 a 2,5 mUI/1. En los pacientes d e alto riesgo, se adm inistran dosis m ás altas d e levoti­ roxina, co n el objetivo d e lograr u n a concentración sérica d e TSH d e entre 0,1 a 0,5 mUl/l'^' '**lLas valoraciones clínicas y bioquímicas se llevan a cabo anualmente; la ecografía cervical se realiza con mayor frecuencia en el caso d e duda o en pacientes d e alto riesgo, pero otras pruebas son innecesarias si la concentración sérica deTg es indetecta­ ble y el paciente no produce autoanticuerpos anti-Tg q ue interfieran. En las anom alías sospechosas en la ecografía cervical se de b e realizar u n a PAAE incluso si la Tg sérica sigue siendo indetectable tras la estim ulación d e la TSH. Las metástasis en ias adenopatías cervicales d e h echo se tratan, pero actualm ente no existen eviden­ cias de qu e el tratam iento en estadios m uy p recoces (cu a n d o las adenopatías m iden m enos de 5 mm de diám etro) puedan m ejorar el pronóstico en com paración con el tratamiento e n un estadio en el qu e m iden d e 5 a 10 m m de diámetro. Entre los 9 y los 12 m eses, la Tg sérica se h ace indetectable tras la estim ulación con TSH en el 14 y el 20% de los pacientes, respectiva-

TABLA 13-9 SENSIBILIDAD DE VARIOS MÉTODOS V DE OTRAS COMBINACIONES PARA LA DETECCIÓN DE LAS METÁSTASIS ADENOPÁTICAS* iNfORMACIÓN/NÚMMO DE PACIENTÍS

O tras pruebas Estas p ruebas sólo se d eberían llevar a c abo en casos seleccionados, y p ueden incluir la TC helicoidal o la RM del cuello y del tórax, la gam m agrafía ósea, la RM de los huesos,y la PET utilizando >®FDG'^'^ La sensibilidad d e la PET-FDG se p u e d e m ejorar con la estimula­ ción d e TSH, obten id a tras la suspensión d e levotiroxina o la inyec­ ción de rhTSH'''. La PET e s positiva co n m ayor frecuencia en los pacientes con enferm edad d isem inada con captación no detectable de '^'1 e n las m etástasis,y es especialm ente útil p ara descubrír ad en o p atías m ediastínicas (fig. 13-24). C om parada co n la PET, la ecografía cervical es m ás sensible para la detección d e metástasis a d e n o p áticas cervicales, y la TC helicoidal es m ás sensible para el descubrim iento de las p eq u eñ as m etástasis pulm onares.

Métodos Tg/TSH '” 1 GCT Ecografía cervical Tg/TSH + ecografía

Pacini^ 27/340 85% (rhTSH) 21 % 70% 96%

Frasoldati‘ 51/494

Torlontano® 38/456

57% (suspensión) 82% (suspensión) 45% 34% 94% 100% 99,5%

100%

*Tg (tiroglobulina sérica) y CCT, gammagrafía corporal total, se obtuvieron tras la suspensión o la rhTSH. De: Schiumberger M, Berg C, Cohén O, et al. Follow-up of low-risk patients with differenfiated fhyroid carcinoma: a European perspective. Eur | Endocrinol 2004;50:105-112,

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S e c c ió n I I I T iroide s

Figura 13-24 ■ El paciente está siendo monitorizado por un carcinoma papilar de tiroides tratado con una liroidectomía total y yodo radiactivo postopera­ torio. La concentración de tiroglobulina sérica era de 45 n^ml durante la supresión con levotiroxina. A, gammagrafía corporal total tres días después de la administración de 100 mCr (3,7 CBq); no existe captación visible en el cuello ni en el tórax; obsérvese la acumulación de yodo radiactivo en el estómago, el colon y la vejiga. B, tomografía por emisión de positrones usan­ do C“F) fluorodesoxiglucosa C*FDC): proyección de máxima intensidad que demuestra una captación significativa en el mediastino superior. C, imágenes de fusión de PET-'“FDG y TC; cortes axiales y coronales que localizan la captación de FDG en el mediastino paratraqueal derecho y que se corres­ ponden con metástasis adenopáticas que, posteriormente, se extirparon. La Tg sérica se volvió indetectable durante el tratamiento con hormona tiroidea.

m ente. El descubrim iento d e cualquier otra anom alía pondrá d e m a­ nifiesto la n ecesidad de tratamientos específicos. En ausencia de otras alteraciones, el tratam iento su p re so rc o n tiroxina se m antiene y se realiza otra estimulación con rhTSH m eses o años después, depen­ diendo d e la concentración sérica d e Tg y del contexto clínico. La Tg

Figura 13-25 ■ Seguimiento de los pacientes con CPT o CFT tras una tiroidectomía casi total y ablación con I, basada en la concentración sérica de tiroglobulina (Tg) y en la ecografía cervical (EC). LT^: levotiroxina; GCT: gammagrafía corporal total; TDH: tirotropina;Tg indetectable, nivel por de­ bajo del límite de detección de la prueba. (De: Schiumberger M, Berg G, Cohén O, et al. Follow-up of low-risk patients with differentiated thyroid carcinoma: a European perspectiva EurJ Endocrinol 2004;50:105-112).

disminuirá o se volverá indetectable en ausencia de ningún otro tra­ tam iento en dos tercios d e los p acientes,que se considerarán enton­ ces curados. LaTg sérica aum entará en el tercio de pacientes restante, q u e se d eberán som eter entonces a estudios exhaustlvos.que inclui­ rán exploración con ecografía cervical,TC helicoidal de los pulm o­ nes,y gammagrafía ósea,PET-FDG, PET/TC y la adm inistración d e una dosis elevada de ’^'I realizando u n a gam m agrafía corporal total 3 a 5 días después; la recidiva clínica es probable qu e se detecte en un m om ento en el qu e hay m edidas curativas para la mayoría de este tercio d e p acientes tratados p or CPT o CFT. En los pacientes de CPT co n m uy bajo riesgo q u e han sido som e­ tidos a u n a tiroidectom ía casi total, pero a los qu e n o se h a adm inis­ trado '^'1 postoperatoriam ente, la intensidad d e la estrategia d e se­ guim iento dep en d e m ucho d e la concentración sérica d e Tg y de la ecografía tiroidea. Si la Tg no es detectable durante el tratam iento co n levotiroxina y la ecografía cervical es n egativa,se p u e d e evitar u n a gammagrafía con '^'I. No obstante, si a pesar d e la adec u ad a supresión de TSH, la Tg es d etectable co n facilidad y aum enta con el tiem po.puede ser necesario un tratam iento ablativo con ’^'I,osi persiste la ausencia de captación cervical, las a denopatías cervica­ les responsables pu ed en tratarse quirúrgicam ente, o con radiofre­ cuencia o c o n inyecciones d e etanol p ercutáneas guiadas ecográficamente'*^ '®’.El p rotocolo d e seguim iento d escrito previam ente se aplica según las determ inaciones séricas deTg. En los pacientes d e bajo riesgo c o n CPT a los q ue se les h a p rac­ ticado sólo un a lobectom ía unilateral p or un m icrocarcinom a papi­ lar (MCP),el seguim iento a nual consiste e n u n a c uidadosa explora­ ción cervical y la determ inación d e la Tg sérica bajo tratam iento co n levotiroxina.Con el tiem po.la ecografía p u ede m ostrar lesiones nodulares focales en el lóbulo tiroideo restante e n gran p arte d e los pacientes con concentraciones detectables de Tg. Con frecuencia, se pued en realizar estudios citológicos de estas lesiones guiadas p o r ecografía,y si se com p ru eb a su benignidad. Sin embargo, si se d etecta un CPT e n la citología.se d e b e com pletar la tiroidectom ía. En los pacientes con CMT, el m arcador tum oral para el se­ guim iento es la concentración plasm ática d e calcitonina. En más del 90% de los pacientes jóvenes cuya enferm edad se trata en un estadio preclínico basándose en la m utación del oncogén RET, la concentración posquirúrgica de calcitonina vuelve a la n orm alidad y no se observa un pico después d e la estim ulación con pentagastrina o calcio'''® '^®.Es probable qu e los pacientes c o n u n a pru e b a de estim ulación co n p en tagastrina negativa d e sp u és d e dos visitas

C a p itu lo 13 B o c io d ifu so y n o d u la r n o tó x ico y neop lasia d e tiro id e s

d e seguim iento estén curados, a pesar d e q ue alrededor d el 5% de ellos tienen u n a recidiva b iológica posterior d e la enfermedad*'. En los adultos con u n CMT esporádico, que son los que con mayor frecuencia se presentan c on u n estadio III d e TNM (adenopatías posi­ tivas). las concentraciones posquirúi^icas d e calcitonina no suelen ser normales'*®'*®. E r general, la concentración basal y estimulada de calcitonina se relaciona con la m asa tumoral del CMT, a unque mu­ chos de los pacientes con CMT q ue h an sido sometidos a cirugía con un intento curativo m antienen unas elevaciones d e la calcitonina sin evidencia clínica ni radiológica d e persistencia de la enferm edad. En estos pacientes, la localización d e los focos neoplásicos puede ser di­ fícil y requerir exploraciones morfológicas con ecografía cervical y hepática,TC del cuello y del tórax, gammagrafía ósea y RM d e los hue­ sos y d el h ígado'"^;si todas las pruebas son negativas,está indicada una cateterización venosa con m ediciones de calcitonina'’” Los datos preliminares d e la PETT con 'T-DOPA son prom etedores para lo­ calizar los focos neoplásicos d e CMT'*. Las reintervenciones basadas en los resultados d e ia cateterización venosa selectiva permiten la ex­ tirpación d e los focos neoplásicos en la mayoría de los pacientes.pero no es probable q ue aum ente la tasa de curación en más del 5 al 3Q%iM.iM ggfg situación p u ed e persistir durante varios años después d e la cirugía,y u na elevación lentam ente progresiva d e la concentra­ ción d e calcitonina no implica necesariam ente un peor pronóstico q u e el q ue le confiere el estadio d e la enferm edad al diagnóstica Un seg u n d o m arcad o r m ayor del CMT es el antígeno carcinoem b rionario (CEA).En g eneradla co n cen tració n sérica d e CEA e s m a­ yor en los CMT m ás m alignos, m ientras q u e la c alcitonina plasmáti­ c a es m ás elevada e n los tum ores m ás diferenciados,lo q u e ha he­ ch o q u e a lgunos expertos sugieran q u e u n a concentración d e CEA e n aum en to tras la cirugía se relaciona m ejor c o n la aparición de un tum or recidivante p o tencialm ente agresivo. Los tiem pos d e du­ p licación de la concentración de calcitonina y de CEA son indica­ d ores pronósticos m uy significativos d e supervivencia

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C a rc in o m a p a p ila r y fo licu la r de tiroides

Recidivas locorregionales Las recidivas locorregionales se producen entre el 5 y el 20% de los p acientes con CPT y CFT, Más de un tercio d e las reintervenciones por enferm edad persistente o recurrente se deben a una cirugía tiroi­ d e a inicial inadecuada'*'^Una recidiva que es palpable o fácilmente vi­ sible m ediante ecografía o TC d ebe extirparse'*® ’®. La extirpación total se puede ver facilitada con u na gammagrafía corporal total 3-5 días d espués d e la adm inistración d e 100 mCi (3.700 MBq) d e '^’I, porque así se p ueden identificar otros restos d e tejido q ue se d eben extirpar En algunos centros seleccionados, la cirugía se lleva a cabo un día después, utilizando e n general u n a sonda intraoperatoria.EI carácter com pleto de la resección se verifica 1-2 días después de la cirugía m ediante otra gammagrafía corporal total. En una serie, esto se logró en el 92% d e casos'*®. La radioterapia externa está indicada sólo en los p acientes c on CTDCF con u n a recidiva en las partes blandas que no p u ed en ser com pletam ente resecadas y que n o captan '^'I. Recientemente, se ha descrito q ue en los pacientes con un CFT que no eran aptos para u na nueva cirugía o un nuevo tratamiento c on ‘^’I, se han tratado las recidivas ganglionares locales con u na ablación con radiofrecuencia bajo control ecográfico o con inyecciones petx:utáneas de etanol GPE)‘*'^', Ambas técnicas parecen prometedoras en pacientes seleccionados con CPT que tienen u na recidiva ganglionar.

Metástasis a distancia En un gran grupo de pacientes co n carcinom a diferenciado (CPT, CFT y CCH),sólo el 9% desarrollaba MD‘*^ Las tasas d e m ortalidad a los 5 y 10 años del diagnóstico de las metástasis fue del 65 y 75% para todos los p acientes con MD,y casi el 80% d e todas las m uertes se de­ bían al c án cer d e tiroides, respectivamente'®^ '®^. ft)r tanto, el desarro­ llo d e MD en los CTDCF conlleva un pronóstico ominoso. Las metás­

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tasis pulm onares son más frecuentes en ios pacientes jóvenes con CPT,y el pulm ón es casi la única localización d e disem inación a dis­ tancia en los niños. Las metástasis óseas son más frecuentes en los pacientes d e mayor e dad y e n los que tienen CFT. Otras localizacio­ nes m enos frecuentes son el cerebro, el hígado y la piel‘® ‘^. Los síntom as clínicos d e la afectación pulm onar no son frecuen­ tes. En contraposición,el dolor,la inflam ación y la fractura aparecen en m ás del 80% de los p acientes con metástasis óseas. El patrón de afectación pulm onar p u ed e variar d esde m acronodular hasta infil­ trados difusos. Este último, cuan d o no se d etecta e n la p laca d el tó­ rax, suele diagnosticarse m ediante un a gammagrafía corporal total con '^'l,y p u ede confirm arse c o n un a TC helicoidal. En los p acien­ tes co n u n CPT.especialmente e n los niños,es frecuente q ue existan adenopatías m ediastínicas. Las metástasis óseas son d e tipo osteolítico .y so n difíciles d e v isualizaren las radiografías.La gammagrafía ósea p uede m ostrar u n a dism inución o un aum ento m oderado de la captación, y la afectación ósea se observa m ejor en la RM, Casi todos los pacientes co n MD tienen concentraciones séricas eleva­ das deT g a p esar de q u e n o sean visibles m etástasis p ulm onares en las radiografías sim ples,y d os tercios d e estos p acientes tienen una captación d e '^'I en las zonas d e sus m etástasis. Es necesaria la cirugía paliativa p ara las m etástasis ó seas,si exis­ ten com plicaciones n eurológicas u ortopédicas o u n alto riesgo de estas com plicaciones. La cirugía se p uede llevar a cab o tam bién co n un intento curativo en los pacientes con u n a m etástasis única o un n úm ero e scaso d e eIlas‘®^ Los p acientes con MD q u e ca ptan '^'1 d e b en tratarse co n 100 a 150 mCi (3,700 a 5,550 MBq) ca d a 4 a 6 meses. Entre los tratamientos con '5>l,se d an dosis supresoras d e levotiroxina. La dosis d e radiación sobre el tejido tumoral y el pronóstico del tratam iento c o n '^’I están relacionadas'5®,Se d ebe administrar una dosis d e radiación superior a 80 Gy (8.000 rad) para lograr la curación; con dosis de radiación infe­ riores a 35 Gy (3,500 rad) hay escasas posibilidades d e éxito. Éste es el fundam ento de la utilización d e las sales de litio en estos pacientes, porque su em pleo puede aum entar la retención del '^'I en los focos del tumor'^^.En los pacientes con metástasis funcionantes,la PET con '^'I mostró q ue en u n determ inado paciente la captación varía entre las metástasis,y tam bién dentro d e un a determ inada m etástasis'^ Piar último, la captación p uede ser heterogénea a nivel celular''’-'^'"®. Esta heterogeneidad en la distribución de la dosis en los focos neoplási­ cos p uede explicar la inefícacia del tratam iento con '^'l,a pesar de la captación significativa en la gammagrafía corporal total, ^ r a que el tratam iento sea efectivo en este contexto clínico, son esenciales nive­ les apropiados de estimulación con TSH y ausencia de contam ina­ ción con yodo. La suspensión prolongada g eneralm ente induce una captación mayor q ue la rhTSH. debido a una estimulación m ás prolo n gaday a q ue el organismo ya no retiene '^'I,y debería ser el m éto­ d o preferido d e estimulación d e TSH antes del tratamiento c on yodo radiactivo en a usencia de contraindicaciones,Adem ás, por este motivo,dosis m ás elevadas (200mCi [7,400 Mbq] o m á s )s e h a n recom en­ dad o en p acientes c on m etástasis ósea, pero su eficacia sigue sin h a­ berse demostrado. En niños se adm inistran dosis m ás bajas (1 mCi [37 MBq]/kg de peso).N o existe un límite de dosis acumulativa de '^‘I que se p ueda administrar a los pacientes con MD, aunque el riesgo de leucem ia y de cánceres sólidos aum enta significativamente por enci­ m a de una dosis acum ulada de 500 mCi (18,500 Mbq); adem ás, por encim a d e esta dosis d e radiación,la administración de m ás '^‘I rara vez p roduce un beneficio significativo'®^ La radioterapia externa se administra en las metástasis óseas visi­ bles en radiografías, incluso e n presencia d e captación de yodo'®. De forma alternativa, también se p ueden considerar la embolización o la inyección de cem ento óseo.La quimioterapia es m uy p oco efectiva,y sólo se debería administrar a los pacientes en progresión o con metás­ tasis no funcionantes''’^ Los análogos del ácido retinoico aum entaron la captación de yodo en el tejido neoplásico,y disminuyeron su tasa de crecimiento en varios modelos in vitro, pero son poco efectivos en la práctica clínica. Las terapias con dianas moleculares frente a las tirosina cinasas y los fármacos antiangiogénicos son prometedores'^. La desaparición de las alteraciones en las p ruebas d e im agen se h a logrado en alrededor del 45% de los pacientes con MD q u e te­

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S e c c ió n I I I T iroide s

nían avidez p o r el las respuestas son incluso m ás frecuentes en p acientes jóvenes y en los q u e tienen metástasis pulm onares pe­ queñas; p u e d e n conseguirse respuestas c om pletas varios años des­ pués d el inicio del tratamiento'®^ '^ . Cuando se co nsidera qu e una respuesta ha sido com pleta tras el tratam iento co n rara vez se prod u ce u n a recaíd a posterior, incluso a jn q u e los niveles séricos d e T g sean persistentem ente d etectab les en algunos pacientes'®. La supervivencia global desp u és d el d escubrim iento d e las MD es m ás favorable e n los pacien tes jóvenes c o n tum ores bien diferen­ ciados q u e captan '^'1 y q u e tienen m etástasis p eq u eñ a s en el mo­ m ento d e la d etección. C uando s e c o nsidera la m asa tumoral, la lo­ calización de las MD,bien s ea e n el pulm ón o en los huesos, no tie­ ne u na influencia p ronóstica independiente'®^.El m al p ronóstico de los pacientes c o n m etástasis óseas va un id o ai gran tam año d e estas lesiones'**"'**. Las MD g randes c on captación d e FT)G en la PET casi n unca resp o n d en al tratam iento c o n '^'l,lo q u e confirm a la clasifi­ cación pronóstica clínica'*. La im portancia p ronóstica del p equeño tam añ o de las m etástasis en el m om ento d e su detección ha lleva­ d o a la adm inistración d e dosis de 100 mCi (3.700 MBq) d e '^'1 a los pacien tes con c o n cen tracio n es séricas elevadas deT g y sin otra evi­ d encia d e enferm edad. A lgunos autores c reen que no hay eviden­ cias c oncluyentes d e q u e el tratam iento con ’^'I de estos p acientes asintom áticos prolongue significativamente su supervivencia'*'. Otros autores h an d escrito recientem ente u n a tasa del 33% d e remi­ siones com pletas en los p acien tes tratados q ue tienen un a gammagrafía corporal total positiva d esp u és del tratam iento con '^’l.

Com plicaciones del tratamiento con yodo-131 Los efectos secundarios agudos (náuseas,sialoadenitis) después del tratam iento con '^'1 so n frecuentes, pero suelen ser leves y se resuel­ ven rápidam ente. La tiroiditis p o r radiación suele ser trivial,pero si los restos del tiroides son grandes, el paciente p uede sentir suficiente dolor com o para precisar tratam iento con corticoides d urante unos días. El tum or de determ inadas localizaciones, com o el cerebrci, la m édula espinal y la región paratraqueal p u ed e inflamarse com o res­ puesta a la estimulación con TSH o después del tratam iento con '^’I. produciendo síntom as compresivos. Xerostomía y obstrucción del cond u cto lagrimal pu ed en producirse en el 5 al 10% d e los pacientes tratados con '^’I La fibrosis p o r radiación se p u ede producir en pacientes con metástasis pulm onares difusas y, en ocasiones, puede ser mortal si se administran dosis altas (> 150 mCi [5,550 MBq]) en breves espacios de tiem po (< 3 m eses). Se d eb e prestar una atención especial para evitar la administra­ ción de '^'I a m ujeres em barazadas. Después del tratam iento con '^’I. la esperm atogénesis p u ed e estar dism inuida transitoriamente“ ',y las mujeres p u ed en presentar u n a insuficiencia ovárica temporal. El d año genético inducido p o r la exposición a '^'1 antes de la concep­ ción ha sido un tem a d e gran preocupación. No obstante, la única alteración descrita hasta la fecha h a sido u n aum ento de la inciden­ cia de abortos en las m ujeres tratadas con '^’l durante el año previo al embarazo. Fbr ello.se recom ienda retrasar la concepción durante un año d espués del tratam iento co n No existe evidencia d e q ue el em barazo afecte al tratam iento del tum or en las m ujeres q ue toman dosis a d e cu ad as d e levotiroxina. En caso de em barazo de una pa­ c ien te tra ta d a c o n do sis sustitutivas d e levotiroxina, la dosis se aum enta en el 30% en cuanto se confirm a d icho embarazo, y se de­ term ina laTSH sérica c a d a m es durante la prim era mitad de la gestación^°^. En u na paciente tratada con dosis supresoras d e levotiroxina, la concentración d e TSH sérica se controla todos los m eses,y la dosis diaria d e levoüroxina se aum enta c uando aum enta la TSH. Se p u e d e p roducir u n a pancito p en ia leve desp ués d e un trata­ m iento repetido con '^'1, especialm ente e r pacientes c o n m etásta­ sis óseas tratadas tam bién con radioterapia externa. Se h a observa­ d o qu e e! riesgo relativo d e leucem ia a u m en tab a sólo en los pacien­ tes tratados co n u n a dosis alta acu m u lad a d e '^'1 (> 500 mCi [18.500 MBq]) o e n asociación con radioterapia e x te rn a ^ .

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C a rc in o m a m e d u la r de tiroides

En los p acientes c o n recidivas locorregionales d e CMTse d eb e ob­ tener un a valoración diagnóstica com pleta,especialm ente p ara ex­ cluir MD. Se practica cirugía si e s posible, que habitualm ente, se si­ gue d e irradiación externa. Las MD suelen ser multifocales en c a d a órgano afectado,y con fre­ cuencia afectan a varios órganos, incluyendo el hígado, los pulm ones y los huesos. Pueden progresar lentam ente y ser compatibles c on déca­ das de supervivencia. La quimioterapia sistémica es poco eficaz y pue­ de estar indicada sólo e n los casos de tumores rápidamente progresivos^“ . Se administran tratamientos sintomáticos, especialmente frente a la diarrea.La quim ioembolización con adriam lcina de las metástasis hepáticas tiene u na alta tasa d e respuesta tanto e r los síntomas como en las masas tumorales^“ .Los tratamientos moleculares dirigidos frente a RET u otras tirosina cinasas son prom etedores en esta enferm edad, y están siendo valorados en estudios clínicos prospectivos'®.

B I B L IO G R A F IA

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SECCIÓN IV

Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

CAPITULO 14

LA CORTEZA SUPRARRENAL Paul M. Stewart

r

La corteza suprarrenal: hilos históricos, 453

r

Anatomía, 453

r

Esteroides suprarrenales y esteroidogénesis, 454

r

Acción de las hormonas corticoides, 461

r

Clasificación y fisiopatología del síndrome de Cushing, 472

r

Déficit de glucocorticoides, 486

r

HIperplasia suprarrenal congénita, 494

r

Adenomas suprarrenales, incidentalomas y carcinomas, 503

LA C O R TEZA SUPRARRENAL: HITO S HISTÓRICOS La anatom ía de las glándulas suprarrenales fue descrita h ace casi 450 años p o r Baitholomeo Eustacius'.y la distribución por zonas d e la glán­ dula y su distinción de la m édula se elucidaron p oco después. Sin em ­ bargo, no se definió d e m odo preciso el papel funcional de las glándu­ las suprarrenales hasta el trabajo pionero de Thomas Addison, quien describió los hallazgos clínicos y necrópsicos en 11 casos de «enferme­ dad d e Addison» en su clásica m onografía d e 1855^. Justo u n año des­ pués, Brown-Séquard dem ostró que las glándulas suprarrenales eran «órganos esenciales p ara la vida» al realizar suprarrenalectomías en perros, gatos y cobayasl En 1896,William Osler administró por vez pri­ m era extracto de supran^nales a un paciente con enferm edad de Addison. hecho q ue fue repetido por otros en estudios con anim ales y seres hum anos durante los 40 años siguientes. Como consecuencia, entre 1937 y 1955 se aislaron las horm onas corticoides d e la corteza suprarrenal.se definieron sus estructuras y se sintetizaron las hormonas^ Fueron importantes hitos el descubrim iento de la cortisona y la evaluación clínica de su efecto antiinflamatorio en pacientes con artri­ tis reumatoide^ y el aislamiento d e la aldosterona^ En la d é c a d a de 1920 se d em ostró el control d e la función suprarrenocortical p o r un factor hipofisario, lo que condujo al aisla­ m iento de la h o rm o n a ad renocorticotropa del carnero (ACTH) en 1943 p o r Li, Evans y Simpson^. Este co n cep to fue respaldado por estudios clínicos, n o tablem ente e n 1932 p o r Harvey Cushing, quien asoció sus o bservaciones clínicas originales d e 1912 (un «síndrome poüglandular» c a u sad o p o r u n a basofilia de la hipófisis) con hiperactividad suprarrenal*. El control neural de la secreción d e ACTH p o r la hipófisis p o r el factor liberador d e co rticotropina (CRH) fue

definido por Harris y otros autores en la d é ca d a de 1940. pero la CRH n o se caracterizó y sintetizó hasta 1981 en el laboratorio de Wylie Vale® Jerom e Conn describió el hiperaldosteronism o prim a­ rio e n 1955“,y el control d e la secreción d e aldostere>na suprarrenal por la angiotensina-II fue confirm ado p oco d espués. Los avances en los radioinm unoanálisis y en especial en la biología m olecular han facilitado un aum ento exponencial de nuestra com prensión d e la fisiología y fisiopatología d e las suprarrenales (tabla 14-1),

A N A TO M ÍA La corteza suprarrenal deriva d e células m esenqulm ales fijadas al revestimiento de la cavidad celóm ica adyacente al pliegue uro­ genital. La suprarrenal fetal se manifiesta a p artir d e la sexta a o cta­ va sem anas d e gestación, y aum enta rápidam ente d e tam año de m odo q u e,a mitad d e la gestación.es m ayor qu e el riñón adyacente. En la vida fetal y hasta los 12 m eses después del parto se hacen m anifiestas dos zonas d istintas,una z ona fetal interna prom inente y u n a zona externa definitiva que se diferencian e n la g lándula supra­ rrenal adulta. Después del parto, la zona fetal regresa, y prolifera la zona definitiva, q u e contiene u n a zona interna fasciculada y una externa glom erular‘’ '^,La zona m ás interna,la z ona reticular,se m a­ nifiesta después del prim er a ñ o d e vida.La diferenciación d e la cor­ teza suprarrenal en dos zonas distintas tiene im portantes consecuen­ cias funcionales,y se supone q u e depen d e d e la expresión tem poral de los factores de transcripción q u e com prenden Pref-l/ZOG,antígeno d e la z ona interna.y el factor-1 esteroidogénico'^''*. La glándula adulta es una estructura piramidal de aproximadamen­ te 4 g de peso, 2 cm de ancho,5 cm d e longitud y 1 cm de grosor,que se

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454

S e c c ió n I V C o rte z a su p ra rre n a l e h ip e rte n s ió n d e o rigen en d o crin o

TA B LA 14-1 1563 1849

1905 1929 1932 1936 1937-1952 1943 1950 1953 1956 1981 1980-presente

HIS TO R IA DE LA C O R TE ZA SUPRARRENAL: H ITO S IM PORTANTES Eustachius describe las glándulas suprarrenales (publicado por Lancisi en 1714) Thomas Addison, mientras investigaba la causa de la anemia perniciosa, «se tropieza» con un aspecto bronceado asociado con las glándulas suprarrenales («melasma suprarrenal») Thomas Addison describe las características clínicas y los hallazgos necrópsicos de 11 casos de enfermedades de las cápsulas suprarrenales, por lo menos 6 de las cuales tenían un origen tuberculoso En experimentos de suprarrenalectomfa, Brown-Séquard demuestra que las glándulas suprarrenales son esenciales para la vida William Osler administra un extracto de glicerina por vía oral derivado de las suprarrenales de cerdo y demuestra un beneficio clínico en pacientes con enfermedad de Addison Bulloch y Sequeria describen casos de pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita Se emplean extractos líquidos de tejido cortical para mantener con vida a gatos suprarrenalectomizados de modo indefinido (Swingle y Pfiffner). Con posterioridad, se empleó este extracto para tratar a un paciente con enfermedad de Addison (Rowntree y Creene) Harvey Cushing asocia el «síndrome poliglandular» de la basofilia hipofisaria, descrita por vez primera por él en 1912 con hiperactividad del eje hipófiso-suprarrenal Concepto descrito por Seyie del estrés y de su efecto sobre la función hipófiso-suprarrena! Aislamiento y caracterización estructural de las hormonas de la corteza suprarrenal (Kendall, Reichstein) Li et al aíslan y purifican la hormona adrenocorticotropa pura a partir de la hipófisis de carnero Hench, Kendall y Reichstein comparten el Premio Nobel de Medicina por su descripción de los efectos antiinflamatorios de la cortisona en paclenees con artritis reumatoide Aislamiento y análisis de la estructura de la aldosterona (Simpson y Tait) Conn describe el hiperaldosteronismo primario Caracterización y síntesis de la hormona liberadora de corticotropina (Vale) La «era molecular». Clonación y caracterización funcional de los receptores de esteroides, enzimas esteroidogénicas y factores de transcripción suprarrenal. Definición de la base molecular de las enfermedades de las glándulas suprarrenales en los humanos

apoya inm ediatam ente por encim a del riñón sobre su superiicie posterointerna. Fbr debajo de la cápsula, la zona glomerular constituye aproximadam ente el 15% d e la corteza (dependiendo de la ingesta de sodio) (fig. 14-1); las células se agrupan en nidos esféricos,y son peque­ ñas, con núcleos m ás pequeños e n com paración con los d e otras zo­ nas.La zona fasciculada constituye hasta el 75% d e la corteza; las célu­ las son d e gran tam año.y están cargadas de lípidos y forman cordones radiales entre la tram a radial fibrovascular La zona reticular más inter­ na se halla nítidam ente deslindada tanto d e la zona fasciculada com o de la m édula suprarrenal. Las células aquí son irregulares, con escaso contenido lipídico. El m antenim iento de un tam año supran-enal nor­ mal parece implicar a u na población de células progenitoras que se hallan entre la zona glomerular y la zona fasciculada. La migración y diferenciación celulares se producen dentro de la zona fasciculada, y la senescencia, dentro de la reticular,pero se desconocen los factores que regulan este im portante aspecto de la regeneración suprarrenal.La administración d e ACTH d a lugar a la adopción por parte d e las célu­ las de la zona glomerular d e un fenotipo fasciculado.Asu vez, las cé­ lulas d e la zona fasciculada m ás interna adoptan un fenotipo reticular, que es reversible si se suspende la ACTH. La circulación d e la corteza suprarrenal es com pleja. La irriga­ ción arterial p roviene d e hasta 12 p eq u eñ as arterias d e la aorta, fré­ n ica inferior, renal e intercostales. Estas arterias se ramifican para form ar un plexo arteriolar su b cap su lar a partir del cual penetran capilares radiales a la profundidad de la corteza.E n la z ona reticu­ lar se c rea un plexo sinusoidal den so q ue d ren a a u n a vena central. La vena suprarrenal d erech a es co rta y d esem b o ca directam ente en la v ena cava inferior. La v ena suprarrenal izquierda es m ás larga y suele d e sem b o car e n la v e r a renal izquierda.

m ente andrógenos).T odas las h orm onas esteroldeas derivan d e la estructura ciclopentanoperhidrofenantreno, es decir, tres anillos ciclohexano y un único anillo ciclopentano (fig. 14-2). La nom encla­ tura d e los esteroides se define d e dos m odos: bien sea p or nom bres com unes (p.ej.,cortisol,aldosterona) o p or la estructura quím ica tal com o la define la International U nion of Puré a n d Applied Chemistry (lUPAC)'^ La clasificación d e la lUPAC e s inapropiada para el

TA B LA 14-2 NOM BRES DE LA lUPAC Y HABITUALES DE VARIOS ESTEROIDES NATURALES Y S INTÉTICOS Nombre habitual

Nombre de la lUPAC

Aldosterona Androstenediona Cortisol Cortisona Deshidroepiandrosterona Desoxicorticosterona Dexametasona

4-pregneno-11p,21 -diol-3,18,20-triona 4-androsteno-3,17-diona 4-pregneno-l 1p,17a,21 -triol-3,20-diona 4-pregneno-17a,21 -diol-3,11,20-triona 5-androsteno-3p-ol-17-ona 4-pregneno-21 -ol-3,20-diona 1.4-pregnadieno-9a-f luoro-16a-metil11p,17a,21-triol-3,20-diona 5a-androstano-17p-ol-3-ona

Dihidrotestosterona Estradiol Fludrocortisona 17-hidroxiprogesterona Metilprednisolona Prednisolona Prednisona

ESTEROIDES SUPRARRENALES Y ESTEROIDOGÉNESIS La c orteza suprarrenal p ro d u ce tres tipos principales d e horm onas: glucocorticoides(cortisol,corticosterona),m ineralocorticoides (al­ dosterona, desoxicorticosterona) y esteroides sexuales (principal­

Pregnenolona Progesterona Testosterona Triamcinolona

1,3,5(10)-estratrieno-3,17p-diol

4-pregneno-9a-fluoro-11p,17a, 21-triol-3,20-diona 4-pregneno-17a-ol-3,20-diona 1.4-pregnadieno-6a-metil-11p,17a, 21-triol-3,20-diona 1.4-pregnadieno-11p,17a,21 -triol-3, 2 0 -diona 1.4-pregnadieno-17a,21 -diol-3,11, 2 0 -triona 5-pregneno-3p-ol-20-ona 4-pregneno-3,20-diona 4-androsteno-17p-ol-3-ona 1.4-pregnadieno-9a-fluoro-11P,16a, 17a,21-tetrol-3,20-diona

lUPAC: International Union of Puré and Applied Chemistry.

C a p ítu lo 14 La co rte za su p ra rre n a l

Figura 14-1 ■ Diagrama esquemático de la estructura de la corteza s prarrenal humana que representa la zona glomerular externa y la zoi fasciculada y la zona reticular interna.

em p leo clínico pero p roporciona u n a inform ación muy valiosa so­ bre la estructura d e lo sesteroides.E n la figura 14-2 y en la tabla 14-2 se exp o n en la estructura básica, los n om bres com unes y los de la lUPAC. Los estrógenos tienen 18 átom os d e c arbono (esferoi­ d es C I8),lo s andrógenos, 19 á tom os d e c a rb o no (C 19).y los glucoco rticoides y p rogestágenos so n derivados d e esferoides C21. El colesterol es el precursor de toda la esteroidogénesis su­ prarrenal. La mayor parte d e este colesterol está aportado por la cir­ culación en forma d e colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL)'® La captación se realiza por los receptores específicos de las LDL en la superficie celular presentes en el tejido suprarrenal'^ A con­ tinuación, las LDL son internalizadas por endocitosis m ediada por ios receptores'*- Las vesículas resultantes se fusionan con lisozimas y se produce colesterol libre d espués d e sufrir hidrólisis. Sin embargo, está claro q ue ésta no p u ed e ser la ú nica fuente d e colesterol suprarrenal. Los pacientes con abetalipoproteinem ia que tienen LDL circulantes indetectables y los p acientes con receptores para las LDL defectuo­ sos en el m arco de la hipercolesterolem ia familiar siguen teniendo u n a esteroidogénesis suprarrenal basal norm al. El colesterol puede generarse d e novo en la corteza suprarrenal a partir de la acetil-coen-

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zim a A. Además,existen evidencias d e que la suprarrenal p uede utili­ zar el colesterol HDL tras la captación m ediante el receptor putativo de las HDL recientem ente caracterizado SR-Bl'l En la figura 14-3 se muestran las vías bioquímicas involucradas en la esteroidogénesis suprarrenal-La etapa inicial limitante d e la velocidad y dependiente d e horm onas es el transporte d e colesterol intracelular a partir de la m em brana mitocondrial externa a la interna para su con­ versión en pregnenolona por el citocromo P450scc. Experimentos en seres hum anos han confirmado la importancia de una proteína de 30 kD aJa proteína reguladora d e la esteroidogénesis aguda (StAR),en la mediación de este efecto. La StAR es inducida por un aum ento en el monofosfato de adenosina cíclico intracelular después de la fijación d e la ACn-1 a su receptor cognato, aportando la primera etapa impor­ tante limitante de la velocidad en la esteroidogénesis suprarrenaF°. Pueden estar involucrados otros transportadores, incluido el receptor periférico d e sustancias de tipo benzodiazepina^'. La esteroidogénesis supone la acción concertada de varias enzi­ mas, incluyendo enzim as del citocrom o P450, todas las cuales han sido clonadas y caracterizadas (tabla 14-3). La enzim a d el desdobla­ m iento d e la c ad en a lateral del colesterol y las enzim as CYPllB se localizan en las m itocondrias,y requieren un sistem a de transferen­ cia de electrones, proporcionado por m edio d e un a adrenodoxínadrenodoxín reductasa,para o x idare hidroxilaresteroides“ -^lLa 17ahidroxilasa y la 21-hidroxilasa están localizadas en la fracción microsomal/RE y requieren de la transferencia de electrones del NADPH por la enzim a P450 oxidorreductasa (P450 OR)^^-^''. Además, la actividad 17,20-liasa d e la P450 CYPl 7 depende d e u n a flavoproteín a b5 q ue funciona c om o u n facilitador alostérico d e la interacción de CYP17 y d e P450 OR25(fig.l44).Las m utaciones en los genes que codifican estas enzimas d an lugar a enferm edad e n los hum anos, de m odo q u e se requiere cierta com prensión d e las vías fundam entales y d e los precursores d e esferoides^®. Después d e la captación del co­ lesterol en la m itocondrla.se desdobla el colesterol por la acción de la enzim a de desdoblam iento d e la cad en a lateral del colesterol P450 para formar pregnenolona^^ En el citoplasm a, la pregnenolona se convierte en progesterona por la isoenzima d e tipo 11 de la 3p-hidroxiesteroide deshidrogenasa (Sp-HSD) por un a reacción q u e impli­ ca la d eshidrogenación del grupo 3-hidroxilo y la isomerización del doble enlace en La progesterona es hidroxilada a 17-OHP por medio d e la actividad d e la CYP 17a-hidroxilasa.La 17-hidroxilación es un prerrequisito p ara la síntesis d e glucocorticoides y la zona glo­ merular no expresa 17-hidroxilasa.La CYP17 posee tam bién actividad 17,20-liasa, que da lugar a la producción de andrógenos suprarrena­ les C19, deshidroepiandrosterona (DHEA) y androstenediona” . En los hum anos, no obstante, la 17-OHP no es u n sustrato eficiente para la CYPl 7 y hay u n a conversión casi despreciable de 17-OHP a androstenediona. La secreción suprarrenal de androstenediona depende de la conversión d e DHEA a androstenediona p or la 3P-HSD. Esta enzi­ m a convierte tam bién la 17-hidroxipregnenolona a 17-OHPpero el sustrato preferido es la pregnenolona.

TA B LA 14-3 N O M E N C L A TU R A DE LAS ENZIM AS E S TEROIDOG ÉN ICA S SUPRARRENALES, DE SUS GENES Y LO C A LIZ A C IÓ N C R O M O S Ó M IC A Nombre de la enzima

Gen

Cromosoma

Escisión de la cadena lateral del colesterol (SCC) (desmolasa) 36-hidroxiesteroidedeshidrogenasa OP-HSD) (isozima de tipo II) 17a-hídroxilasa/17,20-liasa 21 -hidroxilasa lip-hidroxilasa Aldosterona sintasa

CYP11A1

15q23-q24

HSD3B2

1p13.1

CYP17 CYP21A2 CYP11B1 CYP11B2

10q24.3 6p21,3 8q24.3 8q24.3

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S e c c ió n I V C o rte z a su p ra rre n a l e h ip erten sió n d e o rig e n en d o crin o

Deshidroepiandrosterona 5-androsteno-!^ -o/- 7 7-ona

A ndrostenediona 4-androsteno-3,17-diona

5-pregneno-3^-ol-20-ona

Desoxicorticosterona 4-pregneno-21-ot-3,20-diona

4-pregneno17a,21-diol-3,71,20-tríona

17-O H-progesterona 4-pregneno-17a-ol-3,20-diona

Cortisol 4-pregneno-n^. 17a.21-tml-3.20-daia

4-pregneno-3,20-diona

Aldosterona 4-pregneno-nfi.21-diol-3.18.20-triona

Figura 14-2 ■ Estructura ciclopentanoperhidrofenantreno de las hormonas corticoides que subraya la estructura de algunas hormonas asteroides endógenas, junto con su nomenclatura.

La 21-hidroxilación tan to d e progesterona (zona glom erular) com o d e 17-OHP (zona fasciculada) se lleva a cabo p or el producto del gen CKR2M2,21-hidroxilasa,para p roducir DOC o 11-desoxicortisol, respectivam ente” La e tap a final en la biosíntesis de cortisol tiene lugar en las m itocondrias e im plica la conversión del 11-desoxicortisol a cortisol p o r la enzim a C Y PllB l.lip -h id roxilasa^'.E n la zona glomerular, la llp-hidroxilasa p u e d e convertir tam bién la DOC a corticosterona. Sin em bargo, la enzim a CYP11B2 o aldosterona sintasa tam b ién p u e d e llevar a c ab o esta reacción y, adem ás, se re­ quiere p ara la conversión d e c o rticosterona e n a ldosterona a través del paso interm edio a 18-OH corticosterona^^-^lAsí,la CYP11B2 p ue­ de lle v a ra c a b o la sre a cc io n e sd e 11 p-hidroxilación,18-hidroxilación y 18-metil oxidación p ara c o n seg u irla estructura hem iacetal C11-18 característica d e la aldosterona.

■

R egulación de la esteroidogénesis su pra rren al

«D istribución funcional por zonas» de la corteza suprarrenal Los glucocorticoides son segregados en cantidades relativamente elevadas (cortisol, 10 a 20 m g/d) a partir de la zona fasciculada bajo el control de la ACTH.y los mineralocorticoides se segregan en pe­

queñas c antidades (aldosterona. 100 a 150 pg/d) a partir d e la zona glom erular bajo el principal control d e la angiotensina-ll.Como clase, los andrógenos de la suprarrenal (DHEA, sulfato d e deshidro­ epiandrosterona [DHEAS], androstenediona) son los esteroides más abundantes segregados a partir d e la glándula suprarrenal adulta (> 20 m g/d). En cada caso, esto se halla facilitado por m edio d e la expresión d e las enzim as esteroidogénicas d e un m odo zonal especí­ fico. La zona glomerular no p uede sintetizar cortisol porque no expre­ sa la I7a-hidroxilasa.Fbrel contrario,la secreción d e aldosterona re­ sulta confinada a la zona glom erular externa por m edio d e la expre­ sión restringida de la CYP11B2. Aunque la C Y PllB l y la CYF11B2 com parten un a hom ología del 95%, las secuencias promotoras 5’ di­ fieren,y perm iten la regulación de las etapas finales d e la biosíntesis de los glucocorticoidesy mineralocorticoides por la ACTH y la angiotensina-11, respectivamente. En la zona reticular, los niveles elevados de citocrom o b5 confieren u na actividad 17,20-liasa sobre el CYPl 7 y la producción d e andrógenos. La DHEA se sulfata en la zona reticular por la DHEA sulfotransferasa (SULT2A1) para formar DHEAS"". En la suprarrenal fetal,la esteroidogénesis se p roduce principal­ m ente en el interior d e la z ona fetal interna®. D ebido a u n a relativa ausencia d e 3|3-HSD y a u n a alta actividad sulfotransferasa, los prin­ cipales productos esteroidogénicos son DHEA y DHEAS^', qu e a continuación son arom atizados por el trofoblasto placentario a estrógenos. Así, la mayor p arte d e los estrógenos m aternos e n todo el em barazo son, indirectam ente, derivados del feto^’.

C a p ítu lo 14 La co rte za su p ra rre n a l

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Cadena lateral de I escisión del colesterol I -liasa ^ I------------------------------- 1 > I 17-OH-pregnenolona | 3p-hidroxlesteroide | deshidrogenasa I

3p-hidroxlesteroide |

■I

^^T-OH-progesteron^ Figura 14-3 ■ Esteroidogénesis suprarrenal. Después de la cap­ tación de colesterol mediada por la proteína reguladora de la es­ teroidogénesis aguda (StAR) al interior de las mitocondrias de las células suprarrenocorticales, se sintetiza aldosterona, cortisol y andrógenos suprarrenales por medio de una acción coordi­ nada de una serie de enzimas esteroidogénicas en un modo específico por zonas. A'Diona: androstenediona; DHEA: deshidroepiandrosterona; DOC; desoxicorticosterona.

2 1 -hidroxilasa|

lidroxilasa^ I ^ ^ A n d ró g e n o s ^ ^ ^ ^ ^ J J ^ d e s o x ic o r tis o l^ J

i

11 p-hidroxilasa

Corticosterona

Glucocorticoide

Mineralocorticoide

Para el control de la secreción d e am bas horm onas existen los clásicos circuitos endocrinos de retroalim entación. El cortisol inhi­ b e la secreción d e la CRH y d e la ACTH a partir del h ipotálam o y de la hipófisis,respectivam ente,y la retención d e sodio inducida por la aldosterona inhibe la secreción renal de renina.

Secreción de glucocorticoides: eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal P r o o p io m e la n o c o r tin a y A C T H

Figura 14-4 ■ A, Sistema de transferencia de electrones para las enzi­ mas mitocondriales, CYPl 1Al y CYP11B1. La adrenodoxina reductasa recibe electrones de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato re­ ducida (NADPH) y reduce la adrenodoxina, que transfiere equivalen­ tes reductores a la enzima CYP. A continuación la enzima transfiere electrones, por el oxígeno, al esteroide. Fp: flavoproteína; Fp-: forma reducida de la flavoproteína. B, Sistema de transferencia de electro­ nes para las enzimas microsomales, CYP17 y CYP21A2. La reductasa P450, una flavoproteína, acepta electrones de la NADPH y los trans­ fiere a la enzima NADPH-P450. A continuación esta enzima transfiere electrones, por el oxígeno, al esteroide. Puede suministrarse un segun­ do equivalente reductor a la CYPl 7 por la NADPH-P450 reductasa o citocromo b..

La ACTH es la principal horm ona que estimula la biosíntesis y se­ creción de glucocorticoides e n las glándulas suprarrenales. La ACTH tiene 39 am inoácidos pero se sintetiza e n el interior de la hipófisis an­ terior com o parte d e u n precursor m ucho mayor de 241 aminoácidos, la proopiom elanocortina (POMC). Un factor de transcripción -T pitparece ser esencial para la diferenciación d e las células que expresan POMC en !a hipófisis anterior^. La POMC se desdobla d e un modo es­ pecífico de tejido para dar lugar a horm onas peptídicas más pequeñas. En la hipófisis anterior este proceso da lugar a la secreción de p-lipoproteína y de pro-ACTH,y ésta es desdoblada para dar lugar a u n péptido N-terminal, péptido de unión y la propia ACTH^^'® (fig. 14-5). Se cree qu e la escisión postsecreción d e la Pro-y-MSH por u n a serina proteasa (AsP) expresada e n la corteza suprarrenal externa m edia en la acción trófica d e la «ACTH» en la corteza suprarrenal®. Los prim eros 24 am inoácidos de la ACTH son com unes a todas las es­ pecies y se dispone com ercialm ente de la ACTH sintética 1 a 24 (Synacthen®) para p ruebas c líric as del eje hipotálamo-hipófisosuprarrenal (HHS) y valoración d e la reserva de glucocorticoides suprarrenales. Las horm onas estim ulantes d e los m elanocitos (MSH, a , p y 7) tam bién son productos del desdoblam iento de la POMC, pero se s upone q u e la mayor p igm entación característica d e la en­ ferm edad d e A ddison surge d irectam ente d e u nas m ayores co n cen ­ traciones de ACTH, que se fija al receptor d e la m elanocortina-2, m ás q u e d el resultado d e la secreción d e a-MSH™

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S e c c ió n I V C o rte z a su p ra rre n a l e h ip erten sió n d e o rigen en d o crin o

Intrón A Exón 1 Gppp I

Inlrón B Exón 2

Exón 3 3'UT

5'UT

Pé^tido de señal

AAAAAAAA

Preproopiomelanocortina

Proopiomelanocortina (31K)

i Pro-ACTH (22K)

1

r Y-LPH

p-endorf

Péptido de unión

N-POC(l-48)

La POMC se transcribe tam bién en m uchos tejidos extrahipofisarios, muy notablem ente en cerebro, hígado, riñón, gónadas y placen{g37,ii,-i2 estos tejidos sanos, el ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de la POMC es, p o r lo general, m ás corto q ue la especie hipofisaria d e 1.2(X) pb, debido a la ausencia d e los exones 1 y 2 y d e la región 5’ del exón 3^1 Como resultado, es p robable que este péptido similar a la POMC no sea segregado ni s ea activo. No obstante, en el síndrom e de ACTH ectópica se describen especies de ARNm de !a POMC q ue so n m ás laicas q ue la especie hipofisaria normal de 1.200 p b (clásicam ente, 1.450 p b ) deb id o al em pleo de prom oto­ res alternativos en la región 5’ de! gen''^'’^ Esto p uede explicar en par­ te la resistencia d e la secreción d e POMC a la retroalim entación por los glucocorticoides en estos tumores. Otros factores,com o la interac­ ción con factores d e transcripción específicos de los tejidos^® y la m etilación de la POMO^ p u ed en explicar la expresión ectópica de ACTH en algunos tejidos malignos. El desdoblam iento de la POMC tam bién es específico de los tejidos^*' y p o r lo m enos en algunos c a­ sos de síndrom e d e ACTH ectópica. es posible q ue los precursores de ACTH circulante,principalmente la pro-ACTH, puedan reaccionar de m odo cruzado en los radioinm unoanálisis actuales p ara determ inar la ACTH^'*'®. Se piensa q u e la actividad biológica d e la propia POMC sobre la función suprarrenal es m ínim a. La expresión d e POMC y su procesam iento dentro de las neuro­ nas e n el hipotálam o, específicam ente la g eneración d e a-MSH que Interacciona con los receptores MCR-4, p arece ser de crucial im­ portan cia e n el control d el apetito y en la hom eostasis d e la energía (v.más a d e la n te )’'.

Figura14-5 ■ Síntesisydesdoblamiento de la proopiomelanocortina (POMO en la hipófisis anterior humana. Las enzi­ mas prohormona convertasas desdoblan secuencialmente la POMC a hormona adrenocorticotropa (ACTH), Las áreas sombreadas representan las unidades estructurales melanocito-hormona esti­ mulante (MSH). p-LPH; p-lipoproteína; Y-LPH: Y-lipoproteína; N-POC: proopio­ melanocortina aminoterminal.

Factores d e estrés Regulación circadiana (hipogiucemia, X hipotensión, -— >■ \ ^ Hipotálamo cirugía, fiebre, lesión) CRH

r 0 /

-‘

= Citocinas proinflamatorias

ACTH

\\Sm iÉ) u p ra n « n a le s \

*

Cortisol

H o r m o n a lib e r a d o r a d e c o r tic o tr o p in a y a r g in in a v a s o p r e s in a

Figura 14-6 ■ Regulación normal de la secreción suprarrenal de gluco­ corticoides. La hormona adrenocorticotropa (ACTH) se segrega a partir de la hipófisis anterior bajo la influencia dedos principalessecretagogos: la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y la arginina vasopresi­ na. Otros factores, como las citocinas, también pueden desempeñar un papel. La secreción de CRH se halla regulada por un ritmo circadiano incorporado y factores de estrés que operan por medio del hipotálamo. La secreción de la CRH y de la ACTH se inhibe por el cortisol, lo que subraya la importancia del control por retroalimentación negativa.

La secreción d e POMC se halla muy estrecham ente controlada por num erosos factores, especialm ente por la horm ona liberadora de corticotropina (CRH) y la arginina vasopresina (AVP)“ '^^ (fig. 14-6), Hay un control adicional p o r m edio del ritmo circadlano endógeno, estrés e inhibición p o r retroalim entación por el propio cortisol. La CRH es u n péptido d e 41 am inoácidos q u e es sintetizado en las neu­ ronas del núcleo paraventricular del hipotálamo^^-’^ Las CRH de los hum anos y d e las ratas son idénticas, pero la CRH ovina’’ difiere en

siete aminoácidos^®” ; e n los hum anos, ésta es ligeramente m ás po­ tente que la CRH hum ana en la estimulación de la secreción de ACTH. pero tiene u n a semivida mayor y p or tanto, se em plea com o herram ienta diagnóstica. La CRH es segregada a la sangre portal hipo­ fisaria, donde se fija a los receptores específicos de tipo 1 de la CRH en los corticotropos^ d e la hipófisis anterior p ara estimular la trans­

C a p ítu lo 14 La co rte za su p ra rre n a l

459

cripción del gen d e la POMC p o r m edio d e un proceso que incluye la activación d e la adenilato ciciasa. No está claro si la CRH hipotalámic a contribuye d e algún modo a los niveles circulantes. La CRH se sintetiza tam bién en otros tejidos,y es probable q u e la CRH circulante refleje la síntesis en los testículos, tracto gastrointestinal, m édula su­ prarrenal y particularm ente, en la placenta’®, donde la mayor secre­ ción d u ra rte el em barazo d a lugar a un aum ento triple d e la concen­ tración circulante de CRH*. En la circulación, la CRH se une a la proteína transportadora de CRH (CRH-BP). La concentración de esta proteína transportadora aum enta tam bién durante el embarazo, de m odo q u e la secreción d e cortisol no se halla acusadam ente ele­ vada^'. La CRH es el principal estímulo p ara la secreción d e ACTH“ , pero la AVP e s capaz de p otenciar la secreción m ediada por la CRH“ . En este caso, la AVP actú a a través del receptor d e VIB para activar la proteína cinasa C“ . La respuesta m áxim a d e la ACTH a la CRH no di­ fiere durante e! día, sino q ue está afectada por la función endógena del eje HHS en el s e rtid o de q u e la sensibilidad disminuye en los sujetos tratados c on corticoides, pero aum enta e n los sujetos con e n­ ferm edad d e Cushing. Otros secretagogos descritos de la ACTH, com o angiotensina-ll, colecistocinina, factor natriurético atrial y péptidos vasoactivos, probablem ente actúan para m odular el control de la CRH sobre la secreción d e ACTH«. Respuesta al estrés y eje endocrino-inmunológico Las citocinas proinflamatorias, en especial la interleucina (IL) 1, la lL-6 y el factor d e necrosis tum oral a (TNF-a), aum entan tam bién la secreción de ACTH, b ie n d irectam ente o p o tenciando el efecto del CRF^ “ El factor in hibidor de la leu cem ia,u n a c itocina de la familia IL-6,es un posterior activador del eje HHS^l Esto explica la respuesta del eje HHS a u n estím ulo inflam atorio,y es u na im portante interac­ ción inm unoen d o crin a (vC ap. 7 ).Los diversos tipos d e estrés físico aum en tan la secreción de ACTH y cortisol, d e nuevo por m edio de accio n es centrales m ediadas p o r la CRH y la AVP Así, la secreción de cortisol au m e n ta en respuesta a fiebre, cirugía^ quemaduras^*, hipoglucemia™, hipotensión y esfuerzo^'. En todos estos casos, este fenóm eno p u ed e considerarse co m o u n a respuesta contrarregulad o ra norm al a la agresión.Un estrés psicológico agudo eleva la con­ centración de c o rtiso F , pero p arece q u e la v elocidad d e secreción e s norm al en los pacien tes con estados de ansiedad crónica y de en ferm edad pslcótica de base. Sin em bargo, la depresión se asocia co n altas concen tracio n es de cortisol circulante,y ésta es u n a c o n ­ sideración im portante en el diagnóstico diferencial del síndrom e d e C ushing (v m á s a delante). Ritmo circadiano La ACTH se segrega de m anera pulsátil con un ritmo circadiano, de m odo q ue los niveles son m áximos al despertarse, declinan durante el d ía y alcanzan sus valores mínimos por la n o che” (fig. 14-7).La frecuen­ cia de los pulsos de ACTH es mayor en los hombres adultos normales q ue en las mujeres (de promedio, 18 pulsos frente a 10 pulsos cada 24 horas), y p arece q ue el ritmo circadiano de la secreción de ACTH está m ediado principalmente por u na mayor amplitud del pulso de la ACTH entre las 5 y las 9 horas, pero tam bién por un a reducción de la frecuencia de pulsos entre las 18 y las 24 horas^^ ” .La ingesta de alimen­ tos tam bién es un estímulo para la secreción de ACTH. El ritmo circa­ diano d ep ende d e los patrones alternos día-noche’®y sueño-vigilia^, y resulta desestructurado por los patrones d e cam bio d e trabajo día-noche y p o r los viajes de largas distancias a través de distintas zonas hora­ rias’*. Pueden precisarse hasta 2 sem anas para que el ritmo circadiano se reajuste a un ciclo día-noche alterado. Retroalimentación negativa Un aspecto im portante d e la secreción d e CRH y d e ACTH e s el c on­ trol p o r retroalim entación negativa ejercido p o r los propios glucocorticoides.Los glucocorticoides inhiben la transcripción del gen de la

Tiempo (24 horas del día) Figura 14-7 ■ Secreción circadiana y pulsátil de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) y de cortisol en un sujeto normal (dos cuadros superio­ res) y en un paciente con enfermedad de Cushing. En un sujeto sano, la secreción de ACTH y de cortisol es máxima al comienzo de la mañana, y disminuye hasta un valor mínimo a medianoche. La frecuencia de pulsos de ACTH y la amplitud de los pulsos aumentan en la enfermedad de Cushing, y se pierde la secreción con ritmo circadiano.

POMC en la hipófisis anterioi^^y la síntesis y secreción del ARNm del CRH y AVP en el hipotálam o” *’. Este efecto d e retroalimentación ne­ gativa d epende d e la dosis,potencia,sem ivida y duración d e la adm i­ nistración del g lucocortlcoide,y tiene im portantes consecuencias fi­ siológicas y diagnósticas. La supresión del eje HHS por corticoides farmacológicos p uede persistir durante m uchos m eses después del cese del tratamiento, y se d eb e anticipar u na insuficiencia suprarre­ nal. D esde el punto de vista diagnóstico, el m ecanism o d e retroalim e rta ció n en la enferm edad de Addison explica la hipersecreción

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S e c c ió n I V C o rte z a su p ra rre n a l e h ip e rte n s ió n d e o rig e n en d o crin o

de ACTH y la concentración indetectable d e ACTH en p acientes con un ad en o m a suprarrenal secretor de cortisol. La inhibición por retroalim entación está m ediada principalm ente p o r el receptor de giucocorticoides (RG).Los pacientes con resistencia a los glucocorticoides cau sad a p o r m utaciones en el RG*‘ y los ratones que carecen del gen del RG“ tienen un a hipersecreción de ACTH y de cortisol relacio­ nad a con u na a usencia percibida d e retroalim entación negativa. R e c e p to r d e la h o r m o n a a d r e n o c o r tic o tr o p a y e f e c t o s d e la A C T H s o b r e la s u p r a r r e n a l La ACTH se fija a un receptor de m elanocortina 2 acoplado a la proteí­ na G“ ,de los que hay aproxim adamente 3.500 en cad a célula suprarre­ nal. La transducción d e señales está m ediada por la estimulación de la adenilato ciclasa y del monofosfato de adenosina cíclico*^,aunque tan­ to el Ca^* extracelular com o el intracelular tam bién desem peñan un p apeP . Otros factores se muestran sinéi^icos c on la ACTH o inhiben sus efectos sobre la corteza suprarrenal, incluyendo la angiotensina-Il, la activina, la inhibina y las citocinas (TNF-ct y leptina)*.La com unica­ ción entre las diversas células a través de las uniones intercelulares tam bién es importante en la mediación de los efectos de la ACTH^^.Los efectos de la ACTH sobre la glándula suprarrenal com prenden efectos inmediatos y efectos a laigo plazo. El resultado final es la estimulación de la esteroidogénesis y el crecimiento suprarrenales.De m odo agudo, la esteroidogénesis está estimulada por m edio d e u n aum ento d e la li­ beración de colesterol mediada p o r la StAR a la enzima CYPll A l e n la mem brana mitocondrial intem a^.D e m odo crónico (en 24 a 26 horas d e exposición), la ACTH actúa para aum entar la síntesis de todas las enzimas CYPestero¡dogénicas(CYPllAl,CYP17,CYP21A2,CYPllBl), adem ás d e la adrenodoxina®^,efectos que se hallan m ediados a nivel transcripcional.La ACTH tam bién aum enta la síntesis de los receptores de lasLDLy de las HDLy posiblem ente,tam bién la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzim a A reductasa, el paso limitante d e la velocidad en la biosíntesis del colesterol. La ACTH aum enta el peso de la suprarrenal al inducir hiperplasia e hipertrofia. La atrofia suprarrenal es u na caracte­ rística del déficit en ACTH.

Secreción de míneralocorticoides: eje renina-angiotensina-aldosterona La aldosterona se segrega a partir de la zona glom erular bajo el con­ trol d e tres principales secretagogos;la angiotensina-ll,el potasio yen m enor m edida.la ACTH. Otros factores,en especial somatostatina,heparina, factor natriurético atrial y dopam ina, p u ed en inhibir directa­ m ente la síntesis d e aldosterona. La secreción de aldosterona y d e sus m etabolltos interm ediarios 18-hidroxilados se halla restringida a la zona glom erular debido a la expresión específica zonal d e la CYPl 1B2 (aldosterona sintasa)“ La corticosterona y la DOC, aunque sintetizadas tanto en ia zona fasciculada com o en la zona glomerular, pueden actuar com o m ineralocorticoides. Este h echo se convierte en significativo e n algunas entidades clínicas, en especial e n algunas formas d e hiperplasia suprarrenal c ongénita (HSC) y d e tum ores su­ prarrenales. De m odo similar,está establecido en la actualidad q ue el cortisol p u ed e actuar com o un m ineralocorticoide en el m arco de un trastorno del m etabolism o de la cortisona llevado a cab o por la enzim a lip-HSD.Esto tiene im portancia en los pacientes con hiper­ tensión,síndrom e de ACTH ectópica y enferm edad renal. El sistema renina-angiotensina se describe c on detalle e n el Capítulo 15. La angiotensina-ll y el potasio estim ulan la secreción d e aldoste­ rona p rincipalm ente, au m en tan d o la transcripción d e CYP11B2 por m edio d e vías d e señalización intracelular com unes. Los elem entos de la respuesta del m onofosfato d e adeno sin a cíclico (AMPc) en la región 5’ d el gen CYP11B2 son activados d espués de un aum ento del Ca^* intracelular y d e la activación d e calm odulín cinasas. El efecto del potasio está m ed iad o p o r la despolarización d e la m em ­ bran a y p o r la abertu ra d e los canales del calcio y el efecto de la angiotensina-ll desp u és de la un ió n d e ésta al recep tor de superficie d e la angiotensina-I y d e la activación de la fosfolipasa C*.

El efecto d e la ACTH sobre la secreción d e a ldosterona es leve, y difiere en las situaciones agudas y crónicas (v Cap. 15). Un bolo agudo d e ACTH aum enta la secreción d e aldosterona. principal­ m ente al estim ular las vías iniciales de la esteroidogénesis su­ prarrenal (v anteriorm ente), pero la concentración circulante au­ m enta e n n o m ás del 10 al 20% p or encim a d e los valores basales'^l La ACTH no tiene efecto sobre la transcripción del gen CYPl ¡B2 o sobre la actividad d e la enzim a. La estim ulación continua crónica co n ACTH no tiene efecto o tiene un efecto inhibidor sobre la pro­ ducción d e aldosterona, posiblem ente d eb id o a u n a infrarregulación del receptor o supresión d e la secreción estim ulada p o r la an ­ giotensina-ll, debido a un efecto m ineralocorticoide del cortisol. DOC o corticosterona. La dopam ina y el péptido natriurético atrial inhiben la secreción d e aldosterona, com o lo h a ce la heparina. El control separado d e la biosíntesis d e los glucocorticoides por m edio del eje HHS y d e la síntesis d e los m ineralocorticoides a tra­ vés del sistem a renina-angiotensina tiene im portantes c onsecuen­ cias clínicas. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria tienen invariablem ente déficit de cortisol y d e aldosterona, mien­ tras que los pacientes con déficit de ACTH relacionada con enfer­ m edad hipofisaria p resentan déficit d e g lucocorticoides, pero unas concentraciones de aldosterona norm ales, porque el sistem a reni­ na-angiotensina se halla intacto. S e c r e c ió n s u p r a r r e n a l d e a n d r ó g e n o s Los andrógenos suprarrenales representan un com ponente im­ portante (> 50%) d e los a ndrógenos circulantes e n las m ujeres premenopáusicas^'.En los hom bres,esta contribución e s proporcional­ m ente m ucho m enor debido a la producción testicular de andróge­ nos, p ero el exceso d e andrógenos suprarrenales en los hom bres p uede te n er significación clínica, notablem ente en los pacientes co n HSC. La suprarrenal adulta segrega DHEA en u n a cantidad aproxim ada de 4 m g/d, DHEAS d e 7 a 15 m g/d, androstenediona, 1,5 mg/d y testosterona, 0,05 mg/d. La DHEA es un débil esteroide sexual pero p u e d e convertirse a andrógenos y estrógenos por m e­ dio d e las actividades d e la 3p-HSD, un a superfam ilia d e isoenzim as 17p-HSD,y de la arom atasa,expresada en tejidos d iana periféricos.y esto tiene im portancia clínica en m uchas enfermedades®^ Sólo la DHEA sulfatada se convierte m ás adelante y se vuelve biológica­ m ente activa. Previam ente,se creía q u e la DHEAS sérica representa­ b a un grupo de alm acenam iento circulante para la regeneración de DHEA. Sin embargo, un trabajo reciente ha sugerido que la con­ versión de DHEAS a DHEA por la sulfatasa esteroidea desem peña un papel m en o r en la fisiología adulta, y qu e el equilibrio entre la DHEA sérica y la DHEAS está fundam entalm ente regulado por la actividad d e la DHEA sulfotransferasa (SULT2Al).Esto sugeriría que la DHEAS sérica p uede no reflejar siem pre d e forma a d e c u ad a la reserva d e DHEA activa, en especial si la actividad de la SULT2A1 está alterada, por ejemplo, en la respuesta al estrés inflamatorio^^. La ACTH estimula la secreción d e andrógenos. La DHEA (pero no la DHEAS, debido a su mayor semivida plasm ática) y la androstene­ diona m uestran u n ritmo circadiano similar al cortisoP.Sin embaído, hay m uchas discrepancias entre la secreción de andrógenos y d e glu­ cocorticoides p or las suprarrenales, lo qu e ha llevado a sugerir u na nueva «hormona estimulante d e andrógenos corticales» (CASH). Se han propuesto m uchas posibles h orm onas estimulantes d e andróge­ nos. incluidos derivados de la POMC, com o el péptido de unión, la prolactina y el factor 1 de crecim iento d e tipo insulina OGF-0 . peí'o se carece de p ruebas definitivas. La esteroidogénesis d e andrógenos eficaz por la suprarrenal depende de las actividades relativas d e la Sp-HSD y de la 17a-hidroxilasa y e n particular,de la actividad 17,20-liasa de la 17a-hidroxilasa. Los factores q u e determ inan si los sustratos 17-hidroxilados, 17-hidroxipregnenolona y 17-OHP sufren una 21-hidroxilación para formar glucocorticoide o desdoblam iento de la ca­ dena lateral por la 17a-hidroxilasa para formar DHEA y androstenedio­ na,se hallan sin resolver,y parece probable que sean importantes en la definición d e la actividad d e cualquier posible CASH (tabla 144).

C a p ítu lo 14 La co rte za su p ra rre n a l

TABLA 14-4 D IS O C ÍA C IÓ N DE LA SECRECIÓN DE A N D R Ó C E N O S Y G LU C O C O R TIC O ID E S POR LA SUPRARRENAL: PRUEBAS A FAVOR DE U N A H O R M O N A ESTIM ULAN TE DE LA SUPRARRENAL Estudios con dexametasona; supresión completa del cortisol con dexametasona administrada de forma crónica en dosis elevadas. La DHEA sólo disminuye un 20%. Mayor sensibilidad de la DHEA a la administración aguda de dexametasona en dosis bajas Adrenarquia: aumento de la DHEA circulante a los 6 -8 años de edad sin alteraciones en la producción de cortisol A una edad mayor: reducción de la producción de DHEA, sin cambios en el cortisol Anorexia nerviosa y enfermedad; disminución de la DHEA sin cambios (o aumento) en el cortisol DHEA: deshidroepiandrosterona.

A C C IÓ N DE LAS HO R M O N AS CORTICOIDES_________________________ ■

Receptores y tra n s c rip c ió n génica

Tanto el cortisol com o la aldosterona ejercen sus efectos después d e la c aptación de la h o rm o n a libre d e la circulación y d e unirse a ios receptores intracelulares, deno m in ad o s receptores de glucocorticoides y d e mineralocorticoides (RG y Estos receptores son m iem bros d e ia superfam ilia d e receptores d e horm onas tiroideas/ esteroideas d e factores de transcripción que com prenden u n dom i­ nio C-terminal d e unión al ligando, un dom inio d e unión central ai á cid o desoxirribonucleico (ADN) q ue in teracciona c o n secuencias d e ADN específicas en los genes d ian a y u n a región N-terminai hipervariable. En am bos casos, au n q u e haya sólo un ú nico gen que codifique el R G y el RM,se h a n descrito variantes de escisión. Esto, junto c o n la m odificación p o straduccional específica d e tejido (fosforilación, sum oilación y u b iquitinación) se cre e qu e explica m u chas d e las distintas accio n es d e los corticoides**” (fig. 14-8). La acción de las horm onas glucocorticoides h a sido estudiada con m ás profundidad q u e la acción de las horm onas mineraiocorticoides. La unión del esteroide al RG a e n el citosol d a lugar a la activa­ ción del com plejo receptor d e esferoides por m edio de un proceso q ue im plica la disociación d e las proteínas de shock térm ico (HSP 90 y HSP 70)'“ . D espués d e la translocación al núcleo, la transcripción del gen resulta estim ulada o reprim ida d espués de la unión de los

com plejos RG-ligandos dim erizados a secuencias específicas d e ADN en las regiones prom otoras d e los genes diana'®'. Este elem ento d e ia respuesta glucocorticoide es invariablemente una secuencia palindróm ica CGTACAnnnTGTACT que se une con gran afinidad a dos asas del ADN en la zona del dom inio d e unión del ADN del RG («de dos de cinc»). Esto estabiliza el complejo ARN polimerasa II, facilitan­ d o la transcripción génica. La variante RGa p uede a ctuar com o regu­ lador negativo dom inante de la transcripción de RGa*. Las mutacio­ nes q ue se p roducen d e m odo natural e n el RG (com o se observa en pacientes con resistencia a los glucocorticoides, com entadas más adelante) y las m utaciones del RG generadas in vitro h an subrayado regiones críticas del receptor responsables d e la unión y de la trans­ activación'®, pero tam bién se requieren otros numerosos factores (coactívadores, correpresores)"*^ que pueden conferir u na especifici­ dad d e tejido d e la respuesta. Este cam po se halla en u na rápida evo­ lución, m ás allá del objetivo d e este capítulo. Sin embaído, las interac­ ciones entre el RG y dos factores de transcripción particulares son im portantes en la mediación de los efectos antiinflamatorios d e los glu­ cocorticoides y explican el efecto d e los glucocorticoides sobre los genes que no contienen elementos obvios de respuesta glucocorticoide en sus regiones promotoras. La proteina activadora-1 (AP-1) comprende las subunidades Fos y Jun,y es un factor de transcripción proinflamatorio inducido por una serie de citocinasy el éster foibol. El complejo RGligando puede unirse a c^un y prevenir la interacción c on el sitio AP-1, por tanto, mediando los denom inados efectos transrepresores de los glucocorticoides'*^. De m odo similar, existe un antagonismo funcional entre RG y el factor nuclear kB (NF-kB).E1 NF-kB es un factor de trans­ cripción expresado d e m odo ubicuo que activa una serie de genes im­ plicados en el desarrollo iinfocitario,respuesta inflamatoria, defensa del huésped y apoptosis'“ (fig. 14-9). De conformidad con la diversa serie de acciones del cortisol,se h an identificado m uchos cientos d e genes que responden a los glucocorticoides. En la tabla 14-5 se muestran algu­ nos genes inducidos por glucocorticoides y genes reprimidos. En contraste con las diversas acciones de los glucocorticoides, los m ineralocorticoides desem peñan un papel m ás restringido, principalm ente el d e estim ular el transporte d e sodio epitelial en la nefrona d istal,colon distal y glándulas salivales'“®.Esta estim ulación se halla m ediada por la inducción del canal del sodio apical (que com prende tres subunidades, a , p y y)'®’ y las subunidades a , y p, de la Na*. K*-adenosín trifosfatasa basolateral (ATPasa)'“ por m edio de la regulación transcripcional de un gen inducido por la aldoste­ rona, cinasa inducida p or suero y glucocorticoides (sgk)'®. La aldos­ terona se un e al R M ,principalmente en el citosol (aunque hay datos d e expresión de RM sin ligandos en el núcleo), q ue se sigue de la translocación d el com plejo horm ona-receptor al n úcleo (fig. 14-10). El RM y el RG com parten u n a h om ología considerable: el 57% e n el dom inio de unión a esteroides y el 94% en el dom inio de unión a ADN-Probablemente no s ea sorprendente q u e haya u n a promiscui-

Receptor de glucocorticoides

-0 t

Figura 14-8 ■ Estructura esque­ mática de los genes humanos que codifican el receptor de glucocor­ ticoides (RG) y el receptor de mi­ neralocorticoides (RM). En ambos casos se han descrito variantes de empalme. En el caso de RG, hay datos de que la isoforma RGp puede actuar como inhibidor ne­ gativo dominante de la acción de RGa. ARNm: ácido ribonucleico mensajero.

El RG biológicas especificas

461

El RGp actúa como inhibidornegativo dominante del RG a

Receptor de mineralocorticoides

462

S e c c ió n I V C o rte z a su p ra rre n a l e h ip e rte n s ió n d e o rigen en d o crin o

TA B LA 14-5 A L G U N O S DE LOS GENES REGU LAD OS POR LOS G L U C O C O R TIC O ID E S O RECEPTORES DE G LU C O C O R TIC O ID E S

Genes inducidos IkB (inhibidor del NFkB) Haptoglobina TC RÍ p21, p27 y p57 Lipocortina PPAR-y

Canales y transportadores

Crecimiento y desarrollo

Tirosina aminotransferasa Glutamina sintasa Glucógeno sintasa Glucosa- 6 -fosfatasa PEPCK Leptina y-fibrinógeno Colesterol 7a-hidroxilasa C/EBP/p Receptor de andrógenos Receptor de calcitonina Fosfatasa alcalina IGF-BP-6 Canal epitelial del sodio (ENaC) a , p, y Cinasa inducida (SGK) Aquaporina 1 bFGF VIP Endotelina RXR Receptor de GHRH Receptores de péptidos natriuréticos Proteína tensioactiva A, B, C

Genes reprimidos Interleucinas TNF-a IFN-y E-selectina ICAM-1 Ciclooxigenasa 2 ¡NOS Triptófano hidroxilasa Metaloproteasa

RM e s conferida a través de u n m etabolism o del cortisol «prerreceptor» por m edio d e la enzim a lip-H SD de tipo 2 (lip-H S D 2),que inactiva el cortisol y la c ortisona a m etabolitos 11-ceto inactivos, lo que perm ite a la a idosterona unirse al MR'"” ''.L a a cción de la hor­ m ona m ineralocorticoide se ha extendido recientem ente m ás allá de esta a cción «clásica» e n el epitelio transportador d e sodio c o n la dem ostración de q u e la aidosterona p u ede inducir fibrosis cardía­ ca y cam bios inflam atorios en la circulación renal. Las vías de seña­ lización subyacentes siguen sin estar com pletam ente claras, pero los efectos son reversibles co n antagonistas d e los MR"^ Por último, tanto p ara los g lucocorticoides c om o para los mineralocorticoides, hay cad a vez m ás evidencias d e los denom inados efectos n o genóm icos qu e afectan a la respuesta horm onal obvian­ do los GR o los MR genóm icos. Se h a descrito u n a serie de respues­ tas e n s egundos o m inutos d e la exposición a corticoides y se cree qu e están m ediados por unos receptores de m em brana pareados y todavía n o caracterizados”^ "'’.

■

Osteocalcina Colagenasa

GR PRL POMC/CRH PTHrP Vasopresina Fibronectina a-fetoproteína NGF Eritropoyetina Ciclinas G1 CInasas dependientes de ciclinas

Modificado de: McKay Ll, Cidlowski JA. Molecular control of immune/ inflammatory responses: interactions between nuclear factor-KB and steroid receptor-signalling pathways. Endocrin Rev 1999;20:435-549. bFGF: factor de crecimiento básico de fibroblastos; C/EBP/0: proteína-p potenciadora del realzador de CAAT; CRH: hormona liberadora de corticotropina; GHRH: hormona liberadora de la hormona del crecimiento; GR: receptor de glucocorticoides; ICAM: molécula de adhesión intercelular; IFN: ¡nterferón; IGF-BP: proteína transportadora del factor de crecimiento de tipo insulina; Ik B: kappa B inhibidora; INOS: sintasa ¡nducible del óxido nítrico; NF k B: factor nuclear k B; NGF: factor de crecimiento neural; PEPCK: fosfoenolpiruvato carboxicinasa; POMC: proopiomelanocortina; PPAR: receptor activado del proliferador de peroxisomas; PTHrP: proteína relacior>ada con la hormona paratiroidea; RXR: receptor del retinoide X; SGK: cinasa inducida por suero y glucocorticoides; TCR: receptor de células T; TNF-a: factor de necnDsis tumoral alfa; VIP: péptido intestinal vasoactivo.

d a d d e unión d e ligandos con a idosterona (y el m ineralocorticoide sintético fludrocortisona) q u e se u n an al RG y del cortisol que se un a al MR.En cu a n to al RM.este fenóm eno es realm ente impresio­ nante (in vitro el RM tiene la m ism a afinidad inherente para la aldosterona, la co rticosterona y el cortisol)^. La especificidad por el

G lo b u lin a tra n s p o rta d o ra de cortisol y m e ta b o lism o de las h o rm o n a s co rtico id e s

Más del 90% del cortisol circulante se halla ligado, predom inante­ m ente a la globulina transportadora d e cortisol globulina (CBG)"^Esta proteína,de 383 a m inoácidos se sintetiza en el hígado y se un e a! cortisol con un a elevada afinidad. La afinidad por los corticoides sintéticos (excepto prednisolona, q u e tiene u n a afini­ d a d por la CBG d e aproxim adam ente el 50% en com paración con la afinidad del cortisol) e s mínima. Las concentraciones circulantes de CBG son, aproxim adam ente, de 700 nm ol/l. La concentración a u­ m enta p or los estrógenos y e n algunos p acientes c o n hepatitis cró­ nica activa, pero se reduce por los glucocorticoides y en pacientes co n cirrosis, nefrosis e hipertiroidismo. El efecto d e los estrógenos p u e d e ser acusado,y la concentración aum enta al doble o al triple durante el em barazo, lo cual d e b e considerarse a la hora d e deter­ m inar el cortisol «total» e n plasm a e n el em barazo y e n las m ujeres qu e tom an estrógenos. Las anom alías hereditarias e n la síntesis de CBG son m ucho m ás infrecuentes qu e las descritas en relación c on la globulina transportadora d e tiroxina,pero incluyen .CBG elevada, déficit parcial y com pleto de CBG o variantes d e CBG co n m enor afinidad por el cortisol'’®"^ En c ad a caso, las alteraciones en las concentraciones d e CBG cam bian las concentraciones circulantes d e cortisol total en c o n sonancia pero las concentraciones d e corti­ sol libre son norm ales.Sólo esta fracción c irculante libre está dispo­ nible para el transporte dentro d e los tejidos para ejercer su activi­ d a d biológica. El cortisol libre excretado por los riñones recibe la denom inación de cortisol urinario libre,y representa solam ente el 1% d e la secreción d e cortisol. La semivida del cortisol circulante varía entre 70 y 120 minutos. En la figura 14-11 se representan los principales p asos del m etabo­ lismo d el cortisol'”*,que com prenden: •

Interconversión del grupo 11-hidroxilo (cortisol,com puesto F de Kendall) al grupo 11-oxo (cortisona, com puesto E) por m edio d e la actividad de la llp-HSD (EC. l.l.l.U e )" ® ’^». El m etabolism o del cortisol y d e la cortisona sigue, a continua­ ción, vías similares. • Reducción d e la d oble u nión C4-C5 p ara form ar dihidrocortisol (DHF) o DHE, seguido de la hidroxilación a 3-oxo-grupo para formar tetrahidrocortisona (THfO y THE. La reducción del doble enlace C4-C5 p u e d e llevarse a c ab o por u n a 5fS-reductasa o u na 5a-reductasa p ara d ar lugar,respectivam ente,a 5p-THF (THFO o 5a-THF (alo-THP). En los sujetos norm ales predom inan los m etabolitos 5p (5p;5a-THF 2:1). Los com ­ puestos THE alo-THF y THE son conjugados rápidam ente con ácido glucurónico y excretados en la orina.

C a p ítu lo 14 La co rte za su p ra rre n a l

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Figura 14-9 ■ Efecto anfiinfiamatorio de los glucocorticoides. El cortisol se fija al receptor de glucocorticoides (RG) citoplásmico- Los cambios de conformación en el complejo receptor-ligando dan lugar a di­ sociación de las proteínas de shock térmico (PST) 70 y 90 y a migración al núcleo. Se produce la unión a mosaicos de ADN es­ pecíficos (elementos de la respuesta a los glucocorticoides en asociación con la proteína-1 activadora [AP-11 que comprende c-fos y c-jun). Los glucocorticoides median sus efectos antiinflamatorios por medio de varios mecanismos: 1 ) inducción de la pro­ teína inhibidora IkB, que se fija al factor nu­ clear kB (NFkB) y lo inactiva; 2) el comple­ jo RG-cortisol es capaz de fijarse al NFkB y así prevenir el comienzo de un proceso in­ flamatorio, y 3) tanto el RG como el NFkB compiten por la disponibilidad limitada de coactivadores que comprenden la pro­ teína de unión del elemento de respuesta monofosfato de adenosina cíclico (CREB), proteína de transporte y coactivador-1 del receptor de esteroides.

•

Figura 14-10 ■ Acción de las hormonas mineralocorticoides. Se repre­ senta una célula epitelial de la nefrona distal, colon distal o en ambas localizaciones. Las concentraciones de cortisol, mucho más elevadas, son inactivadas por la isoenzima de tipo 2 de ía 1 ip-hidroxiesteroide deshidrogenasa (n(5-HSD2) a cortisona, permitiendo que el ligando endógeno, aldosterona, se fije al receptor de mineralocorticoides (RM). Son relativamente pocos los genes diana de mineralocorticoides que han sido identificados, pero entre éstos figuran la cinasa inducida por suero y glucocorticoides (SGK), subunidades del canal del sodio epite­ lial (ENaC) y la trifosfatasa de adenosina Na*, K* basolateral.

Posterior reducción d el g rupo 20-oxo,ya sea p o r la 20a-HSD o p o r la 20^HSD, p ara pro d u cir a y p córteles y cortolonas a partir del cortisol y d e la cortisona, respectivam ente. La re­ du cció n de la posición C20 tam bién p u ed e producirse sin redu cció n dei anillo A, q u e d a lugar a 20a-hidroxicortisol y 20p-hidroxicortisol. H idroxilación e n C6 para form ar 6^hidroxicortisol. D esdoblam iento deTH F yTHE a los esteroides C19 11-hidroxi y 11-0X0 a ndrosterona o etiocolanolona.

Oxidación d e la posición C21 de los cortoles y cortolonas para form ar los m etabolitos ácidos cortólico y cortolónico, extrem adam ente polares.

A proxim adam ente el 50% del cortisol segregado aparece en la orina com oTHR alo-THF yTHE; el 25%,com o c ortoles y cortolonas, el 10%, com o esteroides C,g, y otro 10%, com o ácidos cortólico y cortolónico. Los m etabolitos restantes son e steroides libres n o c o n ­ jugados (cortisol, cortisona, m etabolitos 6 p y 20ct/20p d e F y E). Se h a considerado que el hígado es el principal lugar del me­ tabolism o del cortisol, pero m uchas d e las enzim as p recedentes han sido descritas en el riñón d e los mamíferos, notablem ente en la inac­ tivación del cortisol a cortisona por la 11 |3-HSD. Cuantitativamente, la interconversión del cortisol a cortisona por la lip-HSD tam bién es la vía m ás importante. Más aún, la bioactividad de los glucocorticoi­ des se relaciona en p arte c on el grupo hidrcixilo e n C11. La cortisona con un grupo oxo en C ll es un esferoide inactivo,de m odo q u e la lip-HSD expresada en los tejidos periféricos desem peña un papel crucial en la regulación de la acción d e las horm onas corticoides.Se han descrito dos isoenzimas distintas de 1 ip-HSD;una oxorreductasa de tipo 1 dependiente d e nicotinam ida adenina dinucleótido fosfato reducido (NADPH) y expresada principalm ente en el hígado, que confiere bioactividad a la cortisona adm inistrada por vía oral al con­ vertirla a cortisol,y un a deshidrogenasa d e tipo 2 dependiente de ni­ cotinam ida a denina dinucleótido (NAD)'^'’.Es la 11|5-HSD2, coexpre­ sada con el RM e n el riñón,colon y glándulas salivales, que inactiva el cortisol a cortisona y perm ite q ue la aldosterona se fije al RM in vivo. Si se altera este «mecanismo protector enzimático»,el cortisol es c a­ paz d e a ctuar com o m inetalocorticoide. Esto explica algunas formas de hipertensión d e origen endocrino (exceso aparente de minera­ locorticoides, ingestión de regaliz) y el estado de exceso de mine­ ralocorticoides que caracteriza al síndrom e de ACTH ectópica"®'^’. El hipertiroidism o p roduce un aum ento del m etabolism o y aclaram iento del cortisol,y el hipotiroidism ojo contrario, principalm en­ te debido a u n efecto d e la horm ona tiroidea sobre la lip-H SD y 5a/5p reductasas en el hígado'® . El IGF-I aum enta el aclaram iento d e cortisol al in h ib irla ll^ H S D h epática (conversión d e cortisona a cortisol)'^l La 6p-hidroxilación suele ser u n a vía menor, pero el propio cortisol induce la 6p-hidroxilasa de m odo que la excreción de é^hidroxicortisol se halla notablem ente a u m entada en los pa­ cientes con síndrom e de C ushing'” , Además, algunos fármacos.

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S e c c ió n I V C o rte z a su p ra rre n a l e h ip erten sió n d e o rig e n en d o crin o

Figura 14-11 ■ Principales vías del metabolismo del cortisol. La interconversión del cortisol, hormonalmente activo, a cortisona inactiva está catalizada por dos ¡soenzimas de la 11 p-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11 pHSD), la 11p-HSDl que principalmente convierte la cortisona a cortisol, y la 1ip-HSD2, la reacción inversa. El cortisol puede ser hidroxilado en las posiciones C6 y C20. Se produce una reducción en el anillo por una 5a-reductasa o una Sp-reductasa y una 3a-hidroxiesteroide deshidrogenasa.

p rincipalm ente rifam picina y fenitoína, aum en tan el aclaram iento de cortisol p o r m edio d e esta vía’^''. Los pacien tes c o n insuficiencia renal presentan u n trastorno en el a claram iento del cortisol debido a u n a m enor conversión renal d e cortisol a c o rtisona‘^^Estas obser­ vaciones tienen im plicaciones clínicas en los pacientes con enfer­ m edad tiroidea,acrom egalia y enferm edad renal,y en los pacientes q u e están en tratam iento de sustitución con cortisol. Se h a descrito el desen cad en am ien to de u n a crisis suprarrenal en los pacientes con e n ferm edad d e A ddison q u e se hallaban e n tratam iento sustitutivo co n h orm onas esteroideas a los q ue se estaba adm inistrando rifampicina'^®,y p u e d e q u e h aya q ue a u m en tar el tratam iento sustitutivo c o n hidrocortisona en los pacientes tratados en quienes se desarrolla hipertiroidismo, o red u cid a e n los p acientes con un a d e­ ficiencia no tratada de h orm ona d el crecim iento. La aldosterona se m etaboliza tam bién e n el h ígado y e n los riño­ nes. En el hígado sufre u n a redu cció n tetrahidro y se excreta en la orina co m o derivado 3-glucurónido tetrahidroaldosterona. Sin em ­

bargo, la conjugación glucurónica en la posición 18 se p roduce d i­ rectam ente e n el riñón, com o lo ha ce el m etabolism o 3 a y 5a/5p del esferoide libre'” . D ebido al grupo aldehido en la posición C18, la a ldosterona n o se m etaboliza p or la 11 p-HSD2‘“ , El aclaram iento de aldosterona e n el hígado está reducido e n los pacientes con ci­ rrosis. ascitis o insuficiencia c ardíaca congestiva grave.

■

Efectos de los g lu c o c o rtico ld e s

(fig. 14-12) Metabolism o de los hidratos de carbono, las proteínas y los lípídos Los glucocorticoldes aum entan las concentraciones d e glucosa e n sangre p or m edio d e su ac ción sobre el m etabolism o del glucógeno, proteínas y lípidos. En el hígado, el cortisol estim ula el depósito de

C a p ítu lo 14 La co rte za su p ra rre n a l

Figura 14-12 ■ Puntos principa­ les de acción de los glucocorticoides en los humanos que subrayan algunas de las consecuencias del exceso de glucocorticoides. FSH: hormona foliculoestimulante; Cl: gastrointestinal: CH: hormona del crecimiento; LH: hormona luteinizante; SNC; sistema nervioso cen­ tral; TSH: hormona estimulante del tiroides-

del colágeno Adelgazamiento d' Atrofia muscular

glucógeno al a u m en tar la g lucógeno sintasa e inhibir la glucógeno fosforilasa, enzim a m ovilizadora del g lucógeno'” A um enta la pro­ du cció n h epática de glucosa p o r m edio d e la activación d e las e n­ zim as clave relacionadas con la g luconeogénesis,principalm ente la glucosa-6-fosfatasa y la fosfoenoipiruvato cinasa (PEPCK)‘“ '^‘. En los tejidos periféricos (m úsculo, grasa), el cortisol inhibe la capta­ ción y la utilización de g l u c o s a E n el tejido adiposo se activa la lipólisis, lo q ue d a lugar a la liberación de ácidos grasos libres a la circuiación.Se observa un aum en to en el colesterol y en los triglicéridos circulantes totales, pero disminuye la concentración d e co­ lesterol HDL. Los glu cocorticoides tienen tam bién un efecto perm i­ sivo sobre otras ho rm o n as,co m o las catecolam inas y el glucagón. El efecto resultante e s u n a resistencia a la insulina y un aum ento de las concen tracio n es d e glucosa e n sangre a expensas del catabolis­ m o d e las proteínas y d e los lípidos. Los glucocorticoides estim ulan la diferenciación d e los adipocitos, prom oviendo la adipogénesis p o r m edio de un a activación transcripcional de genes clave d e diferenciación, com o la lipoproteinlipasa,el gliceroi-3-fosfato d esh id ro g en asay la leptina'^lA largo plazo, los efectos de un exceso de g lu cocorticoides sobre el tejido adiposo so n m ás com plejos, p o r lo m enos en los hum anos, e n los q u e el depósito d e tejido adiposo visceral o c entral se h alla estim u­ la d o '^ ,lo q u e apo rta u n signo discrim inatorio útil para el diagnósti­ c o del síndrom e d e Cushing. La explicación d e la p redilección d e la o b esid ad visceral p u ed e guardar relación con la mayor expresión del RG‘^ y d e la isoenzim a de tipo l de la 1 Ip-HSD en el tejido adi­ p oso epiploico en c o m paración con el subcutáneo'^^

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Sistema inmunitaho: Acción antiinflamatorla Inmunodepresión

Piel, músculo y tejido conjuntivo A dem ás d e in d u c ir resistencia a insulina e n el tejido m uscular, los glu co co rtico id es c a u san ca m b io s ca ta b ó lic o s e n el m úsculo, p iel y tejido conjuntivo. En la piel y en el tejido conjuntivo los glu co c o rtico id es in h ib en la división d e las c élulas e p id é rm ica s y la síntesis d e ADN.y re d u c en la síntesis y la p ro d u cció n d e co lá­ geno'^’. En el m úsc u lo ,lo s g lu co c o rtico id es c a u sa n atrofia (p e ro n o necrosis), lo qu e p a re c e s e r específico d e las fibras m uscula­ res de tipo II o «fásicas». La síntesis d e pro teín as m u sculares se h alla dism inuida.

Hueso y metabolismo del ca ld o Los glucocorticoides in h ib en la función de los osteoblastos, q ue se su p o n e qu e son responsables d e la o ste openia y d e la o steoporosis qu e caracteriza al exceso d e g lu co c orticoides'“ .Con hasta el 1% de la po b lació n o c cidental q u e tom a glucocorticoides de for­ m a prolongada'^®, la osteoporosís in d ucida por éstos se está co n ­ virtiendo en un problem a prevalente d e salud qu e afecta al 50% d e los pac ien tes tratados co n estos fárm acos d u ran te m ás de 12 m eses. No obstante, quizá la com plicación m ás tem ida p o r los m édicos es la osteonecrosis. La osteonecrosis (d en o m in a d a tam ­ bié n necrosis auascular) im plica u n deterioro ráp id o y focal de la ca lid ad del hueso, qu e afecta fundam entalm ente a la cab ez a del fémur, provocando d o lor y, p o r último, colapso del hueso, qu e a m enudo requiere la colo ca ció n d e u n a prótesis. P uede afectar

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S e c c ió n I V C o rte z a su p ra rre n a l e h ip e rte n s ió n d e o rig e n en d o crin o

a p erso n as d e to d a s las e d a d e s y p u e d e p roducirse con dosis rela­ tivam ente bajas d e gluco co rtico id es (p.ej., d u ran te el tratam iento cortico id e sustitutivo d e la insuficiencia s u p r a r r e n a l ) D a t o s re­ cientes im plican a la apoptosis d e los o steocitos in d ucida p o r corticoides en la patogénesis d e esta e n fe rm e d a d ''" ,y la falta de un p apel d irecto de la interrupción d e l ap o rte d e sangre sugiere que el térm ino osteonecrosis es preferible al d e necrosis avascular del fémur. Sin em bargo, todavía n o existe u n a explicación p ara la sus­ ceptibilidad individual. Los glucocorticoides tam bién ind u cen un equilibrio negativo del calcio p o r la inhibición d e la absorción de calcio intestinal y p or el aum en to d e su excreción renal.C om o c o n secu en cia,la secre­ ción de PTH suele estar aum en tad a. En los niños, los glucocorticoi­ d es suprim en el crecim iento, pero se cree q u e los aum entos en el índice de m asa corporal son p ara com p en sar un efecto deletéreo sobre la d ensidad m ineral ó s e a '''l

Sal, homeostasis hídrica y control de la tensión arterial Los glucocorticoides a u m en tan la tensión arterial por m edio de u n a variedad d e m ecanism os q u e im plican accio n es sobre el riñón y los vasos''*l En el m úsculo liso vascular aum en tan la sensibilidad a los agentes p resores,com o c atecolam inas y angiotensina-11, mien­ tras q u e red u cen la dilatación endotelial m ed iad a p o r el óxido ní­ trico. La síntesis de angiotensinógeno aum en ta p o r los glucocorticoides''’^En el riñón, d e p e n d ien d o de la actividad d e la isoenzim a d e tipo 2 d e la 1 ip-HSD, el cortisol p u ed e ac tu a r sobre la nefrona distal c au san d o retención d e sodio y pérd id a de potasio (m ediada por el RM)'^', En to d a la nefrona, los glucocorticoides aum entan la filtración glomerular, el transporte de sodio en el epitelio tubular proxim al y el a claram iento d e a gua libre‘''^El últim o efecto im plica un antagonism o d e la a cció n d e la vasopresina y explica la hiponatrem ia p o r d ilución q ue se observa e n los pacientes c o n déficit de glucoco rtico id es''^

Acciones antünflamatorias y sistema inm unitario Los glucocorticoides suprim en las respuestas in m u n o ló g ic a sj esto ha sido un estím ulo p ara el desarrollo de u n a serie d e glucocorti­ coides de elevada p otencia farm acológica p ara tratar un a variedad de afecciones autoinm unitarias e inflamatorias. Los efectos inhibi­ dores están m ediados a m uchos niveles. En la sangre p eriférica, los glucocorticoides red u cen d e m o d o agudo el núm ero d e linfocitos (linfocitos T > linfocitos B) al redistribuir los linfocitos desde el com partim ento intravascular al bazo, ganglios linfáticos y m édula ósea, A la inversa, el n úm ero d e neutrófilos au m en ta d espués d e la adm inistración d e glucocorticoides. Los recu en to s d e eosinófllos dism inuyen con rapidez, efecto q u e se em pleó históricam ente com o bioanálisis d e g lucocorticoides. Las accio n es inm unológicas de los glucocorticoides im plican accio n es directas sobre los linfocito sT y B q ue incluyen la inhibición d e la síntesis d e inmunoglobulinas y la estim ulación de la apoptosis d e los linfocitos. La inhibi­ ción d e la p roducción d e citocinas a partir d e los linfocitos se halla m ediad a p o r la inhibición d e la a c ció n d el NF-k B. Éste desem peña un p apel c rucial y g eneralizado e n la inducción d e la transcripción génica.L os glucocorticoides p u ed en fijarse d irectam ente al NF-k B para prevenir la translocación n uclear y p u e d e n inducir el inhibi­ dor d e NF-k B, q u e secuestra al NF-kB e n el citoplasm a, inactivando de este m odo su efecto '°l Otros efectos antiinfiam atorios co m p ren d en la inhibición de la diferenciación de los m onocitos e n m acrófagos,y la fagocitosis d e m acrófagos y la actividad citotóxica. Los glucocorticoides reducen la respuesta inflam atoria local al prevenir la a cción de la histam ina y d e los activadores del plasm inógeno. La síntesis de prostaglandinas resulta alterada p o r la inducción d e lipocortinas.que inhiben la actividad de la fosfolipasa

Sistema nervioso central y estado de ánimo Las observaciones clínicas de pacientes con exceso o déficit de gluco­ corticoides ponen de manifiesto que el encéfalo es un tejido diana importante d e los glucocorticoides,y las manifestaciones importantes son depresión,euforia,psicosis,apatíay letai^ia.Tanto los receptores de glucocorticoides com o de m ineralocorticoides se expresan en regio­ nes diferenciadas del encéfalo de los roedores, q ue com prenden el hipocampo,hipotálamo,cerebelo y la corteza cerebral''^. Los glucocor­ ticoides causan m uerte neuronal,notablem ente en el h ipocam po‘‘‘^y esto puede ser la base del creciente interés en los glucocorticoides en relación con la función cognitiva, la memoria y las enferm edades neu­ rodegenerativas, com o la enferm edad d e Alzheimer'“ . Se ha observa­ do q ue el b loqueo local de la generación d e cortisol por la 11 p-HSDl mejora la función cognitiva'®'. Además, la DHEA tiene efectos neuroprotectores en la región del hipocam po’=lLa CYP7B,una enzima que metaboliza la DHEA a su metabolito 7-a-hidroxilado,se expresa mucho en el cerebro, pero la expresión estaba disminuida en las neuronas dentadas y en el hipocampo'=^ En el ojo, los glucocorticoides actúan elevando la presión intraocular p or m edio de un aum ento de la pro­ ducción del hum or acuoso y depósito de matriz en el retículo trabecular, que inhibe el drenaje del hum or acuoso. Parece q ue el glaucoma inducido por los esteroides tiene u na predisposición genética, pero se desconocen ios m ecanismos de b ase'^.

Intestino La adm inistración crónica, pero no aguda, de glucocorticoides a u­ m enta el riesgo d e d esarrollo d e enferm edad ulcerosa péptica'^^ Se ha descrito pancreatitis con n ecrosis grasa en p acientes co n exceso de g lucocorticoides. El RG se expresa e n todo el tracto gastrointesti­ nal,y el RM.en el c olon distal,y éstos m edian e n el control corticoi­ de del transporte d e iones a través d el epitelio.

Crecim íento y desarrollo A unque los glucocorticoides estim ulan la transcripción del gen de la h orm ona d el c recim iento (GH) in vitro,su exceso inhibe el creci­ m iento esquelético longitudinal'''^''^, probablem ente com o con­ secuencia de los efectos catabólicos sobre el tejido conjuntivo, m úsculo y hueso,e inhibición d e los efectos del IGF-l.En experim en­ tos llevados a cab o en ratones sin el gen del RG*^ se subraya el p apel de los g lucocorticoides e n el desarrollo fetal norm al. En particular, los glucocorticoides estim ulan la m aduración p ulm onar por m edio de la síntesis de proteínas d el surfactante (SP-A,SP-B,SP-C)'” y los ratones sin RG m ueren p oco después del nacim iento com o con­ secuencia de la hipoxia derivada d e la atelectasia pu lm o n ar Los glucocorticoides tam bién estim ulan la enzim a feniletanolam ina W-metil-transferasa (PNMT),que convierte la noradrenalina en a dre­ nalina e n la m édula suprarrenal y en el tejido cromafín. En los rato­ nes q u e c arecen del RG no se desarrolla la m édula suprarrenal**^.

Efectos en el sistema endocrino Los glucocorticoides suprim en el eje tiroideo, probablem ente por m edio de un a a cción directa sobre la secreción d e la h orm ona es­ tim ulante del tiroides (TSH). Además, inhiben la actividad d e la 5’desyodinasa,que m edia en la conversión d e tiroxina a triyodotironina activa. Los glucocorticoides a ctúan tam bién centralm ente inhibiendo la pulsatilidad d e la h orm ona liberadora de gonadotropinas y la liberación d e la horm ona luteinizante (LH) y d e la hor­ m ona foiiculoestim ulante (FSH).

I C o rtic o id e s tera pé utico s Desde q u e se dem ostró por vez prim era el m arcado efecto an­ tiinflamatorio d e la cortisona en la d éca d a d e 1950,se h a desarrolla-

C a p ítu lo 14 La co rte za su p ra rre n a l

d o u n a serie de esteroides sintéticos c o n fines terapéuticos. Se em ­ p lean p a ra tratar u n a gran v ariedad d e e n ferm edades fium anas.y se basan principalm ente en sus accio n es antiinflam atorias e inmunológicas (tabla 14-6).En la tabla 14-7 se m uestran los principales corticoides em p lead o s en la práctica clínica, junto con sus relativas po tencias g lucocorticoide y m ineralocorticoide. En la figura 14-13 se m uestran las estructuras de los esteroides sintéticos m ás habituales. La actividad biológica d e un corticoide d e p e n d e d e la configuración 4-3-ceto, 1 Ip-hidroxi, 17a,21-trihidrox¡!o'“ -La conversión del grupo C ll hidroxilo a un grupo CU ceto (cortisol a c ortisona) inactiva el esferoide. La adición de u n enlace 1,2 insaturado al cortisol d a lugar a la prednisolona, q u e es cuatro veces m ás po ten te q u e el cortisol en los clásicos bioanálisis d e glucocorticoides, c o m o el depósito hepático de glucógeno, la supre­ sión de eosinófilos y las a c cio n es antiinflam atorias- La pre d n iso ra es el «equivalente cortisona» d e la prednisolona, y se basa en la conversión p o r la lip-HSD tipo 1 en el hígado para su bioactivid a d '“ . La po ten cia au m en ta m ás al añ a d ir un grupo 6a-m etilo a la p rednisolona (m etilprednisoiona).L a fludrocortisona es u n m inera­ locorticoide sintético q u e tiene u n a p o ten cia 125 veces m ayor que la del cortisol e n la estim ulación d e la reabsorción de sodio. Esta a cció n se lleva a c ab o p o r la a dición d e u n g rupo 9a-fluoro al corti­ sol- Es interesante d estacar que la fludrocortisona tiene tam bién po ten cia g lucocorticoide (12 v eces mayor q ue el cortisol), y que la a dición de un grupo 16a-metilo y d e un e n lace saturado 1,2 a la fludrocortisona da lugar a la d exam etasona, un glucocorticoide m uy poten te (25 veces m ás q u e el cortiso l),p ero con u n a actividad m ineralocorticoide mínima'''*'’® La betam etasona tiene la misma

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CH2OH I C=0

Metilprsdnisolona

Dexametasona

TABLA 14-6 EMPLEO TER AP ÉUTIC O DE LOS C O R TIC O ID ES Endocrino: tratamiento sustitutivc (enfermedad de Addison, enfermedad hipofisaria, hiperplasia suprarrenal congénita), oftalmopatfa de Graves Piel: dermatitis, péníigo Hematología: leucemia, linfoma, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica idiopática Gastrointestinal: enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) Hígado: hepatitis crónica activa, trasplante, rechazo de órgano Renal: síndrome nefrótico, vasculítides, trasplante, rechazo Sistema nervioso central: edem a cerebral, aumento de la presión intracraneal Respiratorio: angioedema, anafilaxia, asma, sarcoidosis, tuberculosis, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias Reumatológico: lupus eritematoso sistémico, poliarteritis, arteritis temporal, artritis reumatoide Muscular: polimialgia reumática, miastenia gravis

TABLA 14-7 P OTEN CIAS B IO LÓ G IC A S RELATIVAS DE LOS ESTEROIDES S IN TÉTIC O S EN SISTEMAS DE BIOANÁLISIS

Esteroide Cortisol Prednisolona Metilprednisolona Fludrocortisona A' fludrocortisona Triamcinolona Dexametasona

Acción antiinflamatorla

Supresión hlpotálamohipófisosuprarrenal

Retención salina

1

1

1

3

4 4

0,75 0,5 125 225

6,2 12

12

14 5 26

4 17

0 0

Figura 14-13 ■ Estructuras del glucocorticoide natural cortisol, de al­ gunos de los glucocorticoides prescritos más habifualmente y del mine­ ralocorticoide fludrocortisona. Obsérvese que la triamcinolona es idén­ tica a la dexametasona, con la excepción del grupo 16a-hidroxilo, que entra en sustitución del grupo 16a-metilo. La betametasona, otro gluco­ corticoide de amplia utilización, tiene un grupo 1 6 p-metilo.

estructura,pero con un grupo 16p-metilo,yse e m plea am pliam ente en pulverizadores d e a erosoles respiratorios y nasales. Los corticoides se administran p o rv ía oral.parenteral y por nume­ rosas vías tópicas (p. ej., ocular, cutánea, nasal, por inhalación,suposi­ torios por vía rectal)'“ .A diferencia de la hidrocortisona, que tiene u n a alta afinidad por la CBG.Ia mayoría de los esteroides sintéticos tienen una baja afinidad por esta proteína de transporte y circulan com o esteroides libres (~30%) o ligados a la albúm ina (~70%). Las diferentes semividas circulantes varían según la variabilidad indi­ vidual y d e la enferm edad de base, en especial la alteración renal y hepática. No d eb e em plearse el acetato d e cortisona p or vía parenteral,ya q ue precisa ser m etabolizado p or el hígado a cortisol activo. Q ueda fuera de la consideración de este capítulo describir qué esteroide d eb e administrarse y p or q ué vía en las afecciones no en­ docrinas que figuran en la lista d e la tabla 14-6. En estas secciones, se com enta la administración a guda y crónica del tratamiento corticoi­ de e n pacientes con insuficiencia suprarrenal y HSC. Adem ás del in­ dudable beneficio proporcionado por los corticoides, cada vez es mayor su mal em pleo.en especial en p acientes con enferm edad res­ piratoria o reum atológica,hasta tal punto que hasta el 1% d e la pobla­ ción se halla en la actualidad bajo prescripción crónica d e tratamien­

468

S e c c ió n I V C o rte z a su p ra rre n a l e h ip e rte n s ió n d e o rig e n en d o crin o

to c on corticoides'^^D ebido a su b ien establecido efecto euforizante, con frecuencia los corticoides hacen q ue los pacientes se sientan mejor, pero sin m edidas objetivas de mejoría en los parám etros de base de la enferm edad. A la vista de las secuelas a largo plazo del exceso crónico de glucocorticoides.las decisiones en relación c on el tratam iento d eb en basarse en hechos y som eterse a revisión constan­ te en busca de su eficacia y d e efectos secundarios. Las consecuen­ cias endocrinológicas, en especial la supresión del eje HHS, constitu­ yen u n aspecto im portante de la m o derna práctica clínica. Es preciso que los endocrinólogos c o n ozcan los efectos del tratam iento cróni­ co y aconsejen sobre la retirada d e los esferoides. Se están desarro­ llando agonistas selectivos del receptor de glucocorticoides (SEGRA) con el objetivo de disociar la acciones transrepresoras, antiinflamato­ rias d e los glucocorticoides d e los efectos transactivadores que, con mucho,son los q ue m edian e n los efectos secundarios"^'.

Tratamiento prolongado con corticoides, supresión del eje H H S R y retirada de los corticoides Ya se h a detallado el control p o r retroalim entación negativa del eje HHS p o r el cortisol endógeno. De m odo similar, los corticoides sinté­ ticos suprim en la función del eje HHS p o r m edio d e un proceso que depen d e de la dosisy d e la duración del tratamiento.Como resultado, un cese repentino d el tratamiento corticoide p uede d ar lugar a insu­ ficiencia suprarrenal'“ .También p u ed e producirse esta insuficiencia después del tratam iento con altas dosis del progestágeno sintético acetato de medroxiprogesterona, que posee actividad agonista a los glucocorticoides"^l En los pacientes q ue tom an cualquier dosis de esferoides d urante m enos de 3 sem anas, rara vez constituye un pro­ blem a la supresión clínicam ente significativa del eje HHS,y pueden suspenderse de m odo súbito sin efectos perjudiciales. La posible ex­ cepción es el paciente q ue recibe ciclos cortos y frecuentes d e trata­ m iento con corticoides, por ejemplo, p acientes con episodios recu­ rrentes de asm a intensa.A la inversa,la supresión del eje HHS es in­ variable en los pacientes q u e tom an el equivalente de 15 mg o más d e prednisolona al día d e m odo crónico‘“ . En los pacientes q ue to­ m an dosis m enores de corticoides crónicam ente (prednisolona 5 a 15 m ^ d o equivalente), la supresión del eje HHS es variable.Se han descrito defectos en la respuesta del eje HHS a la hipoglucem ia indu­ cida por insulina o ACTH exógena en pacientes que tom aban dosis de prednisolona tan bajas com o d e 5 m g/d‘“ ,pero es discutible una supresión clínicam ente significativa con estas dosis. El tratamiento a días altem os se asocia co n u n a m enor supresión del eje HHS. Todos los pacientes tratados crónicam ente c on corticoides deben seguirse de m odo similar a los pacientes con déficit crónico de ACTH.

Deben llevar tarjetas de tratamiento con esferoides y recibir brazaletes o gai^antillas de alerta. En el caso de un estrés intercurrente (infección. cirugía),se deb e dar una cobertura suplem entaria de corticoides equi­ valente a 100-150 mg/d de hidrocortisona.Si el paciente no puede to­ mar fármacos por vía oral, se requiere el tratamiento parenteral. La recuperación d e la supresión puede llevar de 6 a 9 meses. La se­ creción de CRH vuelve a la normalidad, y en unas pocas sem anas la concentración de ACTH comienza a aum entar y realmente, se eleva por encim a de los valores norm ales hasta que se recupera la esteroldogénesis suprarrenal- Mientras tanto, y sin tratamiento sustitutivo. los pa­ cientes p ueden experimentar síntomas d e déficit d e glucocorticoides que com prenden anorexia, náusea, pérdida de peso.artralgias.letai^ia, descam ación cutánea, m areo relacionado con la postura e hipoten­ sión ortostática'®^ (v «Insuficiencia suprarrenal»). Para evitar síntomas de déficit de glucocorticoides, se deben retirar con cautela ios esteroides durante un período de meses’^.Suponiendo que la enfermedad de base permita la reducción de corticoides, las dosis se reducirán desde los niveles farmacológicos a los fisiológicos (equivalente a pred­ nisolona, 7,5 mg/d) durante unas semanas. Con posterioridad se redu­ cirán las dosis a razón d e 1 mg/d d e prednisolona durante 2 a 4 sema­ nas dependiendo del bienestar del paciente. Un planteamiento al­ ternativo es cam biar a hidrocortisona 20 mg/d, y reducir la dosis en 2,5 mg/d cada sem ana hasta 10 mg/d.Se deben evitarlas dosis noctur­ nas ya que d an lugar a u na mayor supresión d e la secreción d e ACTH a primeras horas d e la m añana. Después de 2 a 3 m eses de estas dosis reducidas d e corticoides se puede valorar la hinción endógena del eje HHS por m edio de una prueba de estimulación con corticotropina (ACTH) o d e u na prueba d e hipoglucemia inducida por insulina. Una respuesta positiva a estas pruebas indica suficiencia d e la fijnción del eje HHS, y se p uede retirar con seguridad el tratamiento corticoide. En los pacientes que toman dosis fisiológicas d e prednisolona (m enos de 5 a 7,5 m g/d) o equivalente, una p rueba d e estimulación con cortico­ tropina 12 a 24 horas después de h aber omitido el tratamiento esteroideo proporciona u na respuesta inmediata sobre la idoneidad de retirario d e m odo inmediato o gradual (tabla 14-8). El síndrom e d e C ushing inducido de form a yatrógena se produ­ ce en pacientes qu e reciben dosis de corticoides supresoras du­ rante más de 3 sem anas'^.L a rapidez d el com ienzo d e las caracte­ rísticas clínicas dep en d e de la dosis adm inistrada, pero p u ed e pro­ ducirse en un m es d e tratamiento.

■

Enferm e da d es de la c o rte za su pra rren al

Las enferm edades de la corteza suprarrenal son relativamente inft-ecuentes, pero su im portancia radica en la m orbilidad y m ortalidad en

TA B LA 14-8 PLAN R E C O M EN D A D O PARA EL TR A TA M IE N TO S U S TITU TIV O C O N C O R TIC O ID ES EN PACIENTES EN LOS Q U E SE ESTÁ R E ALIZ A N D O U N A RETIRADA DEL TR A TA M IE N TO ESTEROIDEO C R Ó N IC O Duración del tratamiento con glucocorticoides Dosis (mg/pred/d)

£ 3 semanas’

2 7,5 mg

Se puede suspender

5-7,5 mg

Se puede suspender

< 5 mg

Se puede suspender

> 3 semanas Reducir rápidamente; p. ej., 2,5 mg cada 3-4 días A CONTINUACIÓN Reducir 1 mg cada 2-4 semanas A CONTINUACIÓN Reducir 1 mg cada 2-4 semanas

0

Pasar a 5 mg pred a HC 20 mg y | 2,5 mg cada semana hasta 10 mg durante 2-3 meses PCS/PHI Aprobada Retirar

•Prestar atención a los ciclos frecuentes de esteroides (p. ej., en el asma). Pred: prednisolona: PCS: prueba corta de Synacthen®; PHI: prueba de hipoglucemia insulínica.

Fracaso Continuar

C a p ítu lo 14 La co rte za su p ra rre n a l

469

TABLA 14-9 ENFERMEDADES DE LA C O R TE ZA SUPRARRENAL Exceso de glucocorticoides Síndrome de Cushing Síndrome de seudoCushing Resistencia a los glucocorticoides Déficit de glucocorticoides Insuficiencia suprarrenal primaria Insuficiencia suprarrenal secundaria Tratamiento tras sustitución crónica con corticoides Hiperplasia suprarrenal congénita Déficit de 21-hidroxilasa, 3p-hidroxiesteroide deshidrogenasa, 17a-hidroxilasa, 1ip-hidroxilasa y StAR Exceso de mineralocorticoides Déficit de mineralocorticoides Defectos en la síntesis de aldosterona Defectos en la acción de aldosterona Hipoaldosteronismo hiporreninémico Incidentalomas, adenomas y carcinomas suprarrenales StAR: proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda.

caso de q ue no se traten,junto con la facilidad relativa del diagnóstico y la existencia de un tratamiento efectivo. Lo m ás fácil es clasificarlas atendiendo a la existencia de exceso o déficit horm onal (tabla 14-9).

Exceso de glucocorticoides En 1912, Harvey Cushing fue el prim ero e n d escribir el c aso d e u na m ujer d e 23 años, co n obesidad, hirsutism o y a m enorrea,y 20 a ro s desp u és postuló q u e este «síndrome poliglandular» se d ebía a una ano m alía hipofisaria prim aria q u e cau sa b a hiperplasia suprarreral^.Se d em ostró q u e los tum ores suprarrenales causan este síndro­ m e en algunos casos'® ^pero la pro d u cció n e ctópica d e ACTH no se caracterizó hasta m ucho m ás tard e,en 1962'“ . El térm ino síndrome de Cushing se em p lea para describir tod as las causas, y el térm ino enferm edad d e Cushing se reserva para los casos de síndrom e de Cushing d ep en d ien tes d e la hipófisis. El síndrom e d e Cushing c om prende los síntom as y signos asocia­ do s con u n a exposición prolongada a u nos niveles inapropiadam en­ te elevados de glucocorticoides plasm áticos libres. El em pleo del térm ino glucocordcoide en la definición cubre tanto el exceso endó­ geno (cortisoi) com o el exógeno (p. ej.,prednisolona,dexam etasora ).E l síndrom e d e Cushing yatrógeno es frecuente"®"* y se produce hasta cierto punto en la mayoría de los pacientes som etidos a trata­ m iento corticoide crónico. Las causas endógenas d e síndrom e de Cushing d a n lugar a la p érdida del m ecanism o d e retroalimentación norm al del eje HHS y del ritmo circadiano normal d e la secreción de cortisoi. Se estim a q ue la incidencia d e síndrom e d e Cushing d epen­ d iente d e la hipófisis es d e 5 a 10 casos p o r millón d e habitantes por año.La incidencia de síndrom e d e ACTH ectópica discurre en parale­ lo a la del carcinom a broncogénico,y a u n q u e el 0,5% de los pacien­ tes c on c án cer d e pulm ón tienen síndrom e de ACTH ectópica, la rá­ pida progresión de la enferm edad de base im pide con frecuencia realizar u n diagnóstico precoz. La enferm edad d e Cushing y los ade­ nom as suprarrenales son cuatro veces m ás frecuentes en las mujeres, y el síndrom e d e ACTH ectópica es m ás habitual en los hombres. C a r a c te r ís tic a s c lín ic a s d e l s ín d r o m e d e C u sh in g Son bien co nocidas las características clásicas del síndrom e de Cushing, con o b esid ad centrípeta, c ara d e luna llena, hirsutism o y plétora, desp u és de las d escripciones iniciales de Cushing en 1912 y 1932 (figs-14-14 a 14-16). Sin e m b arg o .n o siem pre está presente

Figura 14-14 ■ Minnie G., la paciente índice de Cushing, a los 23 años de edad. (De: Cushing H. The basophil adenomas of the pituitary body and their clinical manifestations [pituitary basophilism]. Bull Johns Hopkins Hosp 1932;50:137-195.)

este cuadro clínico p ronunciado,y se requiere un elevado índice de sospecha en m uchos casos. C uando se aprecian los efectos fisioló­ gicos norm ales d e los glucocorticoides (vfig. 14-12), las característi­ ca s clínicas del exceso d e glucocorticoides son m ás fáciles d e defi­ n ir Éstas se resum en en la tabla 14-10 junto con las características m ás diferenciales p ara ayudar a distinguir el síndrom e d e Cushing d e la sim ple obesidad'®^. O b e sid ad La ganancia de peso y la obesidad son los signos m ás frecuentes, por lo m enos en los adultos, tienen un a naturaleza centrípeta'*^ '™. En efecto, la obesidad generalizada es m ás frecuente en la po­ blación general q ue e n los pacientes co n síndrom e d e Cushing. Una excepción s e observa en la infancia, en la q u e el exceso d e gluco­ corticoides p uede d a r lugar a u n a obesidad generalizada. Adem ás d e la obesidad c entrípeta,se d esarrollar depósitos d e grasa sobre la colum na vertebral toracocervical («cuello d e b úfalo»).en la región supraclavicular y sobre las mejillas y regiones tem porales, lo que origina u n a c ara d e «luna llena» redondeada. El espacio epidural es otra z ona d e d epósito anorm al d e grasa, lo q u e p uede llevar a défi­ cit neurológicos. Disfunción reproductora La disfunción gonadal es frecuente, co n irregularidades m enstrua­ les e n las m ujeres y p érdida d e la libido en a m bos sexos. El hirsutis­ mo se observa co n frecuencia en las mujeres, al igual q u e el acné. La form a m ás frecuente de hirsutism o e s la hipertricosis vellosa en la cara, y se d eb e distinguir del hirsutism o diferenciado term inal m ás oscuro, q u e p uede ap a recer pero qu e generalm ente significa exceso androgénico concom itante (com o p u ede d arse secundaria­ m ente a u n a secreción de andrógenos por la suprarrenal m ediada

470

S e c c ió n I V C o rte z a su p ra rre n a l e h ip erten sió n d e o rig e n en d o crin o

TA B LA 14-10 PREVALENCIA DE LOS SIN TO M A S V S IG N O S EN EL S ÍNDR OM E DE C U S H IN C E ÍN D ICE DE D IS CRIM INA CIÓN C O M P A R A D O C O N LA PREVALENCIA DE LAS CARACTERÍSTICAS EN LOS PACIENTES C O N OBESIDAD SIMPLE índice de discrim inación

Hallazgos

Aumento de peso Irregularidades menstruales HIrsutismo Disfunción psiquiátrica Dolor de espalda Debilidad muscular Fracturas Pérdida de pelo en el cuero cabelludo

Obesidad Truncal Generalizada Plétora Cara de luna llena Hipertensión Hematomas Estrías de color rojo-púrpura Debilidad muscular Edema maleolar Pigmentación

1,6

2,8

h a c om entado anteriorm ente, los glucocorticoides tienen profun­ dos efectos sobre el crecim iento y el desarrollo'®®. Muchos pacien­ tes c o n síndrom e d e C ushing d e larga d uración han perdido altura debido al colapso vertebral osteoporótico. Este colapso p u ed e valo­ rarse m idiendo la estatura d el p aciente y com parándola c on su en­ vergadura. En los sujetos sanos, estas determ inaciones d eb e n ser iguales.No son infrecuentes las fracturas patológicas,espontáneas o después d e traum atism os m enores. Las fracturas costales, a diferen­ cia d e lo q ue suced e con las vertebral es,son c on frecuencia indolo­ ras, El aspecto radiológico es característico, co n form ación d e un callo e xuberante e n el p unto d e la cicatrización de la fractura. Ade­ más, en el síndrom e d e Cushing en d ógeno p u e d e producirse n ecro­ sis aséptica de las cabezas femoral y hum eral, un a característica reconocida del tratam iento corticoide exógeno en dosis elevadas (fig. 14-16). La hipercalciuria p u e d e llevar a la form ación d e litiasis renal, pero la h ipercalcem ia no e s u n a característica. Piel

1,6

0,8 3,0 10,3

2,5

O tros h a lla zg o s

Hipertensión Diabetes Manifiesta Alteración en la prueba de tolerancia a la glucosa Osteoporosis Cálculos renales Datos de: Ross EJ, Linch DC. Cushing's syndrome-killing disease; discriminatory valué of signs and symptoms aiding early diagnosis. Lancet 1982;2:646-649.

El hipercortisolism o d a lugar a! adelgazam iento de la piel y a la se­ paración y exposición del tejido vascular subcutáneo. En la ex­ ploración p uede o bservarse un arrugam iento d e la piel e n el dorso de la m ano que d a lugar al aspecto de «papel de fumar» (signo de Liddle). Un traum atism o m ínim o p u ed e provocar u n a contusión, que con frecuencia se asem eja a la «púrpura senil». El aspecto pic­ tórico d el p aciente c on síndrom e d e Cushing es secundario al a del­ gazam iento d e la piel‘^^, com binado c on la p érdida d e grasa subcu­ tánea facial, y n o se d eb e a policitem ia verdadera. Sobre la cara, tó­ rax y espalda p u ed en a p a recer ac n é y lesiones papulares. Las estrías lívidas características, casi patognom ónicas, de color rojo-púrpura, d e m ás d e 1 cm d e diámetro, suelen encontrarse e n el abdom en,pero tam bién pu ed en estar presentes e n la parte superior de los muslos, m am as y brazos. Son frecuentes e n los pacientes más jóvenes,y m enos habituales e n los d e m ás d e 50 años^^'. D eben dife­ renciarse d e las estrías m ás pálidas, m enos pigm entadas, q u e se o b­ servan después del parto (estrías del em barazo) y en asociación con u n a rápida p érdida d e peso. En la enferm edad d e Cushing es infrecuente la pigm entación cutánea, pero es habitual en el síndrom e d e ACTH ectó p ica .y au­ m enta d eb id o a la sobrestim ulación d e los receptores d e los melan o c ito sp o r la ACTH. Músculos

p or la ACTH). El hipogonadism o se prod u ce deb id o a un efecto in­ hibidor directo del cortisoi sobre la pulsatilidad d e la horm ona liberatdora d e g onadotropinas y de la secreción de LH o de FSH.y es reversible c o n la c o rrección d el hipercortisolism o'^'-'” . Trastornos psiquiátricos En aproxim adam ente el 50% d e los pacientes con síndrom e d e Cushing se observan trastornos psiquiátricos, co n in d ependencia d e su c au sa ‘” '’''.Entre los problem as m ás frecuentes figura depresión con agitación y letai^ia, pero la paran o ia y la psicosis m anifiesta tam­ bién son entidades bien reconocidas. Asimismo, p ueden estar afec­ tadas la m em oria y la función cognitiva.y el aum ento d e la irritabi­ lidad p u e d e se r u n a característica precoz. El insom nio e s frecuente, y hay u n a dism inución d e los m ovim ientos oculares rápidos y de ias on d a s delta en los patrones del su e ñ o '^ . U na dism inución del cortisoi e n plasm a p o r m edio de u n tratam iento m édico o quirúrgi­ co suele d ar lugar a u n a ráp id a m ejoría del estado psiquiátrico. Huesos En la infancia, la p resentación m ás habitual consiste en un déficit en el crecim iento lineal y u n a escasa g an an cia d e peso'^°. Com o se

La m iopatía y las contusiones son dos de las características más discrim inatorias del síndrome"^*. La miopatía d el síndrom e d e Cush­ ing afecta a los m úsculos proxim ales d e la extrem idad inferior y de la cintura escapular'” .Son relativamente infrecuentes los síntom as d e debilidad, com o incapacidad para subir escaleras o d e levantar­ se de u n a silla baja, pero las pruebas en busca de u n a miopatía proximal pidiendo al paciente q u e se levante desde una posición en cuclillas c o n frecuencia p o n en d e m anifiesto el problem a. Cardiovasculares La h ip ertensión es otra ca racterística prom inente, y se observa hasta e n el 75% d e casos. A unque los d atos epidem iológicos m uestran un a fuerte a so c iac ió n entre la tensión arterial y la o b e­ sidad, la h ip ertensión es m u ch o m ás frecuente en los p acientes co n síndrom e d e Cushing q u e en los qu e tien e n o b e sid a d simp le '‘'l S e c re e q u e la hipertensión, junto co n las con se cu e n cias m e tabólicas estab lecid as d e la en ferm ed ad (diabetes, hiperiipidem ia ),ex p lic an la m ayor m ortalidad cardiovascular en los casos no tratad o s‘’*-'“ . Los p roblem as cardio vasculares ta m b ién son m ás frecuentes e n los p a c ie n te s c o n un presum ible síndrom e de Cushing yatrógeno d e b id o a la prescripción d e corticoides'*'. Adem ás, los fenóm enos trom boem bóllcos p u e d e n se r m ás fre­ cu en tes en los p ac ie n tes co n Cushing.

C a p ítu lo 14 La co rte za su p ra rre n a l

é

471

i

Figura 14-15 ■ Características clínicas del síndrome de Cushing. A, Obesidad centrípeta y algo generalizada y cifosis dorsal en una mujer de 30 anos de edad con enfermedad de Cushing. 8 , La misma mujer que en A, que muestra cara de luna llena, plétora, hirsutismo e hipertrofia de las almohadillas grasas supraclaviculares. C, Cara redonda, hirsutismo y acné en una chica de 14 años con enfermedad de Cushing. D, Obesidad central y generalizada, y carada luna llena, en un chico de 14 años con enfermedad de Cushing. f y í Obesidad centrípeta típica y estrías abdominales rojizas, observadas en una mujer de 41 años (f) y en un hombre de 40 años (f) con síndrome de Cushing. G, Estrías en una paciente de 24 años con hiperplasia suprarrenal congénita tratada con dosis excesivas de dexametasona como tratamiento «sustitutivo». H, Contusión típica y piel delgada del sín­ drome de Cushing. En este caso, la contusión se ha producido sin una clara lesión previa.

Infecciones Las infecciones son m ás frecuentes en los p acientes c o n síndrom e d e C ushing‘“ ‘“ En m uchos casos las infecciones son asintom áticas y se p ro d u cen deb id o a q u e se suprim e una respuesta inflamatoria norm al.Se h a d escrito la reactivación d e la tuberculosis'®^ y h a sido incluso la característica de presentación en algunos casos. Pueden producirse infecciones fúngicas de la piel (en especial, tiña versico­ lor) y u ñ as.al igual q u e infecciones fúngicas o portunistas.La perfo­ ración intestinal es m ás frecuente en los pacientes co n fiipercortisolismo extrem o,y éste p u ed e enm ascarar ios síntom as y signos habi­ tuales d e la afección.Las infecciones d e h eridas son m ás frecuentes y contribuyen a u n a m ala cicatrización d e las mismas.

8

Metabólicas y endocrinas Se pro d u ce intolerancia a la glucosa, y u n a diabetes mellitus m a­ nifiesta está presente hasta e n u n a tercera p arte d e los pacientes en algunas series. La síntesis de lipoprctteínas e n el hígado está es­ tim ulada, y p u e d e n observarse au m en to s e n las concentraciones circulantes d e colestero! y triglicéridos'“ .Se observa alcalosis hipopotasém ica en el 10 al 15% de los pacientes con enferm edad de Cushing, pero e n m ás del 95% de los pacientes co n síndrom e de ACTH ectópica^” . Varios factores p u e d e n contribuir a este es­ tad o d e «exceso d e m ineralocorticoides>>,como u n exceso d e cortico sterona y DOC, pero se cree q u e el principal responsable es el

propio cortisol. D ependiendo d e la tasa d e producción de cortisol predom inante,el cortisol supera abrum adoram ente a la enzim a metabolizante norm al, la 1 ip-HSD d e tipo 2 e n el riñón, actuando com o mineralocorticoide. La alcalosis hipopotasém ica es más frecuente en el síndrom e d e ACTH ectópica,porque las tasas de producción de cortisol son más elevadas e n los p acientes c on enferm edad d e Cushing'^’. P uede diagnosticarse valorando un aum ento en la relación entre los metabolitos de cortisol y la cortisona en orina.Adem ás,está inhibida la actividad de la 5a-reductasa hepática, lo que d a lugar a u na mayor excreción d e m etabolitos d e Sp^ortisol'*®. La función d el eje hipófiso-tiroideo y del eje h ipófiso^onadal se halla suprim ida e n los pacientes c o n síndrom e de Cushing debido a u n efecto directo del cortisol sobre la secreción deTSH y de gonadotropinas'®’ '**. El cortisol c ausa u n a forma reversible d e hipogonadism o hipogonadotropo.pero tam bién inhibe directam ente la fun­ ción d e las células d e Leydig.La secreción d e GH se reduce,posible­ m ente d eb id o al aum ento del tono somatostatinérgico. Ojos Los efectos oculares com prenden un aum ento de la presión intraocular'*''’yexoftalmos'*’Oiasta e n un a tercera parte d e los pacien­ tes e n la serie original de Cushing). El exoftalm os se p roduce d e­ bido a un aum ento del depósito de grasa retroorbitaria. Las cataratas,com plicación b ien reconocida d el tratam iento c o n corticoides, parecen se r infrecuentes'®', excepto com o com plicación de la día-

472

S e c c ió n I V C o rte z a su p ra rre n a l e h ip e rte n s ió n d e o rig e n en d o crin o

Figura 14-16 ■ Anomalías óseas en la enfermedad de Cushing. A, Necrosis aséptica de la cabeza humeral derecha en una mujer de 43 años con enfermedad de Cus­ hing de, aproximadamente, 8 me­ ses de duración. B, Necrosis asép­ tica de la cabeza femoral derecha en una mujer de 24 años con en­ fermedad de Cushing de aproxi­ madamente cuatro años y medio de duración. Las flechas indican la radiotransparencia subcondral en semiluna, que se observa mejor en la proyección lateral- C Osteoporosis difusa, colapso vertebral y esclerosis subcondral en la pa­ ciente cuyo hombro se muestra en A. D, Fractura costal en un hom­ bre de 38 años con enfermedad de Cushing. {A-C de Phillips KA, Nance EP |r, Rodríguez RM, et al. Avascular necrosis of bone: a manifestation of Cushing's disease. Reimpreso con permiso del Southern Medical Journal 1986; 79:825-829.)

betes. En !a e xperiencia del autor.la quem osis es u n a caracteristica sensible e infradescrita d el síndrom e de Cushing.

CLASIFICACIÓN Y FISIOPATOLOGÍA DEL SÍNDROM E DE C U S H IN G Lo más sencillo e s clasificar las c ausas d e la afección c om o depen­ dientes o in dependientes d e laACTH (tabla 14-11).

■ Causas depen die nte s de la A C T H Enfermedad de Cushing Si se excluyen las causas yatrógenas, la cau sa m ás frecuente d e sín­ drom e de Cushing es la enferm edad d e C ushing,que incluye aproxi­ m adam ente el 70% d e los casos. En estos pacientes, las glándulas su­ prarrenales m uestran hiperplasia bilateral de la corteza suprarrenal con ensancham iento d e la zona fasciculada y d e la zona reticular.

E tio lo g ía El propio Cushing suscitó la pregunta d e si la enferm edad es una afección hipofisaria prim aria o secundaria a u n a alteración en el hipotálam o.y desd e e n tonces h a h abido u n d ebate continuo sobre este aspecto'*l La teoría h ipotalám ica afirm a q u e los a denom as se­ cretores d e ACTH surgen debido a u n a regulación disfuncional de los corticotropos por m edio d e u n a estim ulación crónica por la CRH (o AVP).pero otros estudios aportan datos q u e apoyan un de­ fecto hipofisario prim ario c om o c ausa d e la afección (tabla 14-12). El hipotálam o p u e d e desem p eñ a r un p apel iniciador, pero la evidencia abru m a d o ra es q ue. en la presentación, la afección d e ­ p e n d e de la hipófisis. En el 85 al 90% de casos, la e n ferm edad se d eb e a un a d en o m a hipofisario de origen m onoclonal'^''® ^ En el 9 al 33% d e las series anatom opatológicas se encu e n tra u n a hiper­ plasia basófila aislada'®^ La m ayoría d e los tum ores son m icroadenom as p e q u eñ o s (< 1 c m ).p e ro se d an m ac roadenom as d e m ayor tam año hasta en el 10% de casos y, por lo general, representan un tum or m ás invasivo'®^ La extirpación quirúrgica selectiva del micro ad e n o m a d a lugar a la curación, con u n a baja tasa d e recurren­ cia. Sin em bargo, es posible, e n especial en casos sin ad en o m a hi­ pofisario identificable, q u e la enferm edad de Cushing p u ed a ser heterogénea, con subtipos diferentes.

C a p ítu lo 14 La co rte za su p ra rre n a l

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p uede clasificarse en dos entidades: los casos qu e se producen en el m arco d e tum ores m uy m alignos, com o el carcinom a broncogénico m icrocítico (tabla 14-13), y los casos m ás indolentes, que se producen e n los pacientes co n tum ores neuroendocrinos de base, com o los carcinoides bronquiales. En el prim er caso, la presenta­ ción clínica se asem eja con mayor frecuencia a la enferm edad de Addison q u e al síndrom e d e Cushing. Las concentraciones circulan­ tes d e ACTH y las tasas d e secreción de cortisol p u e d en ser extraor­ d inariam ente elevadas. Como consecuencia, la duración d e los síntom as de sd e el com ienzo h asta la presentación es breve (< 3 me­ ses); es frecuente q u e los pacientes tengan pigm entación,y las m a­ nifestaciones m etabólicas del exceso d e glucocorticoides son con frecuencia rápidas y progresivas. La pérdida d e peso, la m iopatía y la intolerancia a la glucosa son síntom as y signos prom inentes. La aso­ ciación d e estas características con alcalosis hipopotasém ica y ede­ m a periférico d eb e alertar al clínico sobre el diagnóstico. D ependiendo de la práctica de cada centro de referencia, aproxi­ m adam ente el 20% de casos d e síndrome d e ACTH ectópica se expli­ can por tumores indolentes, com o los carcinoides bronquiales benig­ nos que producen En estos casos, los síntomas y signos suelen estar presentes durante 18 meses desde el inicio hasta la presen­ tación clínica. Estos pacientes a cuden con las características clásicas del síndrome de Cushing y p ueden ser bioquím icam ente similares a los pacientes con enferm edad d e Cushing. Así, u n a vez establecido el diagnóstico d e síndrome de Cushing. el principal dilem a diagnóstico se centra e n la distinción entre el Cushing dependiente de la hipófisis y estas causas indolentes de síndrome d e ACTH ectópica'*’^ '.

TABLA 14-11 C LASIFIC AC IÓ N DE LAS CAUSAS DE S ÍNDR OM E DE C U S H IN C D íp en d ie n tes de ACTH

Síndrome de Cushing (dependiente de la hipófisis) Síndrome de ACTH ectópica Síndrome de CRH ectópica Hiperplasia suprarrenal macronodular Yatrógena (tratamiento con ACTH 1-24) I n d epen dien tes d e la ACTH

Adenoma y carcinoma suprarrenal Hiperplasia suprarrenal nodular pigmentada primaria y síndrome de Carney Síndrome de McCune-Albright Expresión aberrante de receptores (polipéptido inhibidor gástrico, interleucina ip) Yatrógena (p. ej., dosis farmacológicas de prednisolona, dexametasona) S ín d rom es se u d o C u sh in c

Alcoholismo Depresión Obesidad ACTH : hormona adrenocorticotropa; CRH : hormona liberadora de corficotropina.

E tio lo g ía Un sello distintivo bioquím ico clave de la enferm edad es una resistencia relativa de la secreción de ACTH a la inhibición por retroalim entación norm al d e los glucocorticoides'®®. Los adenom as hipofisarios secretores de ACTH funcionan c o n un ajuste m ás alto q u e el norm al en relación c o n la retroalim entación del cortisol.En la e n ferm edad d e Cushing, el hallazgo p redom inante es u n a um en­ to en la am plitud d e los pulsos d e ACTH, co n pérdida d el ritmo circad ian o norm al, p ero la frecuencia de pulsos d e la ACTH tam bién está aum en tad a en algunos casos (v.fig. 14-7)'” ,

Síndrome de secreción ectópica de A C T H En el 15% d e casos, el síndrom e de Cushing p uede estar asociado co n tum ores no hipofisarios q u e segregan ACTH (síndrom e de ACTH ectó p ic a )’*^^®- Desde el pun to de vista clínico, esta afección

La POMC se expresa en algunos tejidos extrahipofisarios sanos y en mu­ chos tumores ¿ u lm ó n , testículos), con independencia d e la presencia del síndrome de Cushing, lo que suscita la idoneidad del término de síndmme de ACTH «ec?dp/ca»^. Los tumores que se asocian con mayor frecuencia con el síndrome de ACTH ectópica sui^en de los tejidos neunaendocrinos.cuyas células tienen la capacidad de captar y descarboxilar los precursores d e aminas (células APUD). Sin embargo, en el caso del carcinoma microcítico sólo del 0,5 al 1% d e los tumores se asocian con síndrome de ACTH ectópica, y sigue sin aclararse la explicación del desarrollo de secreción ectópica de ACTH.Los transcritos ARNm del POMC suelen ser más cortos en los tumores no asociados con el síndro­ m e d e ACTH ectópica, mientras que los que van acom pañados del sín­ drome expresan especies d e ARNm del POMC m ás laigos, adem ás del transcrito del tam año «hipofisario». Además de una regulación transcripcional abenante del gen íOA/C. puede estar implicada u na interacción

TABLA 14-12 TE O R ÍA H IP O TA LÁ M IC A FRENTE A LA TE O R ÍA HIPOFISARIA SOBRE LA E T IO L O G ÍA DE LA ENFERM EDAD DE C U S H IN C Teoría hipotalámica

Teoría hipofisaria

Alteraciones neuroendocrinas'“ -“ ' Pérdida del ritmo circadiano, trastornos del sueño, otros «defectos hipotalámicos» (secreción de TSH, LH-FSH)

Ausencia de «curación» después de la sección del tallo hipofisario Supresión de las concentraciones en sangre y LCR de la CRH“ " Reversión de los «defectos hipotalámicos» después de la corrección del hipercortisolismo

Eficacia de fármacos de acción central^^’-^’» Bromocriptina, ciproheptadina, valproato de sodio Recurrencias después de la cirugía hipofisaria

íctópica d de Cushing^^', pero la anatomía patológica muestra hiperplas basófila, no adenomas

Alta tasa de curación quirú^ica (las recidivas surgen más como recrecimiento de un tumor inicial con exéresis inadecuada que como una recidiva «real»)^'''^'^ Insuficiencia suprarrenal secundaria después de la cirugía hipofisaria satisfactoria (puede prolongarse y asociarse con una menor expresión de ACTH en los corticotropos normales adyacentes circundantes)^” En casi el 90% de casos, el adenoma hipofisario secretor de ACTH tiene un origen monoclonaP"-^''

474

S e c c ió n I V C o rte z a su p ra rre n a l e h ip erten sió n d e o rig e n en d o crin o

con factores de transcripción específicos de tejidos o el estado d e metilación del gen POMC.Una vez segregada,la POMC se desdobla en la hi­ pófisis por endoproteasas de la serina específicas para producir precu^ sores de ACTH. En el síndrome de ACTH ectópica, un procesamiento periférico aberrante de la POMC puede llevar a un aum ento de las con­ centraciones circulantes de precursores de ACTH (proACTH, POMC am inoterminal [N-POMC]) (vfig. 14-5).En contraste con los adenomas hipofisarios que segregan ÁCTH.la producción ectópica de POMC o de ACTH no responde a la retroalimentación normal por glucocorticoides^“ debido a un RG o mecanismos d e señalización del RG defecti­ vos^*. Sin embargo, esta sensibilidad a la retroalimentación por glucocorticoides está lejos de ser nítida, lo cual explica la dificultad del diag­ nóstico diferencial del síndrome de Cushing dependiente de ACTH'*.

Producción ectópica de la horm ona liberadora de corficotropina Es ésta u n a causa infrecuente de síndrom e d e Cushing dependiente de la hipófisis. En la actualidad son n um erosos los casos descritos en los q u e se ha dem ostrado que un tum or (por lo g eneral,carcinoide bronquial, m edular d e tiroides o carcinom a de próstata) contiene horm ona liberadora d e corticotropina (CRH) pero no A CTH^-^^^l C uando se dispone de la histología hipofisaria, ésta p one de mani­ fiesto una hiperplasia corticotropa, pero sin form ación de a d en o ­ ma, Bioquím icam ente, estos pacientes suelen ser sim ilares a los p a­ cientes con síndrom e de ACTH ectópica, con pérdida del m e­ canism o de retroalim entación glucocorticoide negativo norm al. El 50% de ellos son resistentes al tratam iento con dosis elevadas de dexam etasona.Se ha sugerido q ue la p roducción e ctópica de CRH p u e d e explicar la supresión d e la secreción de cortisol después de la adm inistración de dosis elevadas d e dexam etasona observada en algunos pacientes c o n el síndrom e d e ACTH ectópica.

Hiperplasia suprarrenal m acronodular

L

Día de la recogida

Figura 14-17 ■ Patrones de la secreción de corfisol en tres pacientes con síndrome de Cushing cíclico. En cada caso figuran representados los co­ cientes entre el cortrscl urinario de primeras horas de la mañana (nmol/I) y la creatinina (mmol/l) en el tiempo. Se muestra la periodicidad variable en la hipersecreción de cortisol. (De: Atkinson AB, McCance DR, Kenne­ dy I, et al. Cyclical Cushing's syndrome first diagnosed after pituitary surgery: a trap forthe unwary. Clin Endocrinol 1992;36:297-299.)

TA B LA 14-13 TU M O R ES AS O C IA D O S C O N EL S ÍNDR OM E DE SECRECIÓN EC TÓ P IC A DE H O R M O N A A D R EN O C O R TIC O TR O P A

Tipo de tumor Carcinoma pulmonar de células pequeñas Carcinoma pulmonar no de células pequeñas Tumores pancreáticos (carcinoides incluidos) Carcinoides pulmonares Tumor carcinoide pulmonar Otros carcinoides Carcinoma medular de tiroides Feocromocitoma y tumores relacionados De forma infrecuente, carcinomas de la próstata, mama, ovario, vesícula biliar, colon

Incidencia aproximada (%) 50 5 10 S 10 2 5 3 10

En el 10 al 40% d e los pacientes con enferm edad de Cushing hay un a hiperplasia d e la corteza suprarrenal bilateral a so ciada con u no o más nódulos qu e pu ed e n tener u r tam año de varios cen­ tímetros de diám etro^'“-^'l Los pacientes tienden a ser de mayor ed ad y h a n tenido síntom as durante j n m ayor tiempo, pero, por lo dem ás, ac u d en co n las características clínicas clásicas del síndro­ m e d e Cushing. D esde el punto d e vista anatom opatológico, los n ó ­ dulos son lobulados y pu ed e n tener un tam año acusadam ente grande, pero invariablem ente se observa hiperplasia internodular. Se c ree q ue la hiperplasia suprarrenal m acronodular es el resultado de u n a estim ulación prolongada d e ACTH sobre la suprarrenal, que cond u ce a la form ación d e u n a d en o m a suprarrenal autónomo.Así, a m edida qu e las suprarrenales d e u n paciente co n e nferm edad d e Cushing se vuelven m ás hiperplásicas, segregan m ás cortisol para un nivel d ad o d e ACTH, lo q u e p uede llevar e n últim o térm ino a la «autosupresión»-Lx)S casos clínicos individuales apoyan esta hipóte­ sis, y la hiperplasia suprarrenal m acronodular d e b e considerarse un a form a de síndrom e d e C ushing d ependiente de ACTH. aunque las concentraciones d e ACTH pue d an ser relativam ente bajas y la supresión c o n dexam etasona m enos acu sad a q u e en otros casos de enferm edad de C ushing^'lLos a denom as p ueden ser interpretados erróneam ente com o tum ores suprarrenales primarios.

■

Causas in d ep en d ie n te s de la h o rm o n a a d re n o c o rtic o tro p a

Adenom a y carcinom a suprarrenal secretores de cortisol Con la exclusión del síndrom e d e Cushing yatrógeno. los adenom as suprarrenales son responsables d e aproxim adam ente el 10 al 15% de casos, y los carcinom as, d e m enos del 5%. En contraste, e n los

C a p ítu lo 14 La co rte za su p ra rre n a l

niños, el 65% d e los c asos d e síndrom e d e C ushing tienen etiología suprarrenal (15% ad e n o m a s.50% carcinom as)^’^'^'‘'.El com ienzo d e las características clínicas e s gradual en los pacientes co n adeno­ m a pero co n frecuencia es rápido en el carcin om a suprarrenal. Ade­ m ás d e las características de hipercortisolismo, los pacientes pue­ den m anifestar dolo r en las fosas renales o e n e! abdom en, y pu ed en palparse un tumor. El tum or p u ed e segregar otros esteroides, c o m o andró g en o s o m ineralocorticoides. Así, e n las mujeres pu ed en observarse características de virilización, con hirsutismo, ditonm egalia, atrofia m am aria, adop ció n de un tono más grave de la V02, recesión tem poral y a c n é im portante. Con adenom as se­ cretores d e cortisol «puros», el hirsutism o es infrecuente. Se h a des­ crito un síndrom e d e Cushing subclínico en pacientes con «incidentalom as» suprarrenales (v.«incidentalomas»).

Hiperplasia suprarrenal nodular pigmentada primaría y complejo de Carney Se han descrito a p roxim adam ente 100 c asos d e síndrom e de Cush­ ing independiente d e ACTH en asociació n con n odulos suprarrena­ les pigm entados p eq u eñ o s bilaterales. D esde el punto d e vista anatom opatológico, estos n ódulos suelen te n er un diám etro d e 2 a 4 m m (pero tam bién p u e d e n ser m ayores) y s er de color negro o pard o a la sección. El tejido suprarrenal adyacente es atrófico, lo q u e distingue esta afección de la hiperplasia suprarrenal m acronodular. Se presenta c o n las características típicas del síndrom e de Cushing, pero siem pre an tes de los 30 a ñ o s,y antes d e los 15 en el 50% de los casos^‘1 Se han descrito casos d e e nferm edad suprarrenocortical nodu lar p igm entada prim aria (PPNAD) sin síndrom e de Cushing. La su prarrenalectom ía bilateral es curativa. Una variante familiar autosóm ica recesiva d enom inada complejo de Carney (tabla 14-14) com prende tum ores m esenquim ales (espe­ cialm ente m ixom as auriculares).pigm entación cutánea en m anchas, tum ores d e los nervios periféricos, y varios tum ores incluyendo lesio­ nes mamarias, tum ores testiculares y tum ores hipofisarios secretores de GH^‘*. Las m utaciones de los genes que codifican la subunidad reguladora tipo lA (PRKARIA) d e la proteína cinasa A (PKA) dan lugar a u n a señal anorm al de la PKA y explican el fenotipo en algu­ nos casos^'l En otrcis casos, se ha h echo un m apa del cromoso­ m a 2p l 6,pero la m utación genética subyacente es desconocida.

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síndrom e de M cC u ne -A lb righ t En esta afección. la displasia fibrosa y la pigm entación c u tá n ea pue­ den asociarse con hiperfunción hipofisaria, tiroidea, suprarrenal y gonadal. La m anifestación m ás frecuente e s un a p recocidad sexual y exceso d e GH, pero tam bién s e ha descrito el síndrom e d e Cushing22o La alteración d e base es u n a m utación som ática en la subuni­ dad a d e la proteína G estim ulante q u e se u ne a la adenil ciclasa. La m utación d a lugar a la activación constitutiva de la proteína G, re­ m edando u n a estim ulación constante d e ACTH a nivel d e la supra­ rrenal. La concentración d e ACTH se halla suprim ida, y p ueden pro­ ducirse a denom as suprarrenales.

Hiperplasia m acronodular y expresión aberrante de receptores Aunque la hiperplasia m acronodular se produce habitualmente en pa­ cientes con síndrome de Cushing dependiente de ACTH, también se reconoce com o entidad distinta la enfermedad m acronodular inde­ pendiente de ACTH (HMNIA)^^'. Los nódulos no son pigmentados y tienen un diámetro de algo más d e 5 mm. La mayoría d e los casos se explican por la expresión de un receptor aberrante dentro de la corteza suprarrenaF^El hipercortisolismo inducido por alimentos debido a un aum ento de la respuesta suprarrenal al polipéptido inhibitorio gástrico (GIP) fue la primera causa de HMNL\ descrita.debida a la expresión de los receptores de GIP dentro d e la corteza suprarrenal,pero también se ha unido a la HMNL\ la expresión aberrante d e los receptores de la vasopresina VI, p-adrenérgico, LH,serotonina y angiotensina (AT-1). Se han sugerido protocolos para una mayor investigación d e la HMNIA^^.

Síndrom e de Cushing yatrógeno Se com enta la base d e esta afección bajo el encabezam iento de «Corticoides terapéuticos». El desarrollo de las características del síndrom e de Cushing depen d e de la dosis, duración y potencia del corticoide em pleado en la práctica clínica. Rara vez se prescri­ be la ACTH, pero crónicam ente tam bién da lugar a rasgos cushingoides. Algunas características, c om o el aum ento d e la presión in­ fraocular, cataratas, hipertensión intracraneal benigna, necrosis aséptica de la cabeza femoral, osteoporosis y pancreatitis, son más frecuentes en el síndrom e d e C ushing yatrógeno q u e e n el endóge­ no, m ientras q u e otras características, en especial hipertensión, hir­ sutism o u oligom enorrea o am enorrea,son m ás infrecuentes.

TABLA 14-14 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DEL C OM PLEJO DE CARNEY

■

Características

Síndrom e de Cushing cíclico

Lesiones cutáneas Lesiones pigmentadas Nevus azules Mixomas cutáneos Mixomas cardíacos Hiperplasia suprarrenal nodular pigmentada Lesiones mamarias Fibroadenomas bilaterales Tumores testiculares Lesiones hipofisarias, generalmente secretoras de la hormona del crecimlentc Lesiones neurales (schwannomas

De particular interés clínico ha sido u r grupo d e pacientes con sín­ drom e d e Cushing cíclico, caracterizado p or períodos d e producción excesiva de cortisol alternados con intervalos d e producción normal (flg. 14-17). En algunos de estos p acientes se observa una elevación paradójica de la ACTH y el cortisol plasm áticos cuando son trata­ dos con dexam etasona y en otros se observa en ocasiones u n benefi­ cio con el tratamiento de un agonista de la dopam ina (bromocríptina) o un antagonista de la serotonina (ciproheptadina).Se ha supuesto qu e e n la mayoría de los casos había u na enferm edad dependiente d e la hipófisis.y en muchos d e estos p acientes se h an extirpado a de­ nom as basófilos,algunos c on curación a lat^o plazo. Sin embargo, la secreción d e cortisol puede mostrar datos d e un patrón cíclico en pacientes con síndrom e d e prciducción e ctópica d e ACTH^” -^^'*.

Miscelánea Cáncer de tiroides Neuromas acústicos Hepatoma

45 (mujeres solamente) 56 {hombres solamente)

Infrecuente Infrecuente Infrecuente

C a racte rística s especiales del s ín d ro m e de C u s h in g

Niños En los niños, a d em ás de las características precedentes, casi siem­ pre e s invariable u n a detención en el c recim iento“ ^ La disociación

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S e c c ió n I V C o rte z a su p ra rre n a l e h ip e rte n s ió n d e o rig e n en d o crin o

entre la altura y el peso sobre el gráfico d el crecim iento es clara. Si el paciente crece a lo largo de la m ism a línea centil.el diagnóstico de síndrom e d e Cushing e s m uy im probable. A dem ás del retraso en el crecim iento inducido p o r g lucocorticoides, ei exceso de andrógenos p u e d e d a r lugar a p u bertad precoz. Las causas suprarrenales supo n en el 65% d e todos los casos.

Embarazo El em barazo e s infrecuente en las m ujeres con síndrom e d e Cush­ ing d eb id o a la am en o rrea a co m pañante, q u e se relaciona con un exceso d e an drógenos o hipercortisolism o.Sin em bargo,se h an des­ crito a p roxim adam ente 100 caso s,y el 50% de ellos fueron debidos a a den o m as suprarrenales^^®. Se h a n d escrito p o co s casos d e verda­ dero síndrom e d e C ushing inducido p o r el e m b arazo,con regresión p osparto“ ^. En estos casos, ia etiología es d esconocida. P uede ser difícil establecer un d iagnóstico y su causa.C línicam ente.las estrías, la hipertensión y la diab etes gestacional son características frecuen­ tes en el em barazo. Sin em bargo, la h ipertensión y la diabetes son los signos m ás frecuentes del síndrom e de Cushing en las mujeres em barazadas (70 y 30% d e todos los casos, respectivam ente). Ade­ más, d e sd e el pu n to d e vista bioquím ico, el em barazo norm al se asocia c o n un aum en to triple e n el cortisol plasm ático d ebido a un increm ento e n la p roducción d e cortisol y a aum en tos en la CBG.El cortisol libre en orin a tam bién au m enta, y la d ex am etasona n o su­ prim e el cortisol plasm ático en el m ism o grado q u e en las mujeres no gestantes. Si n o se trata, ia a fección da lugar a u n a elevada mor­ bilidad y m ortalidad m aterna y fetal. D eben extirparse los a deno­ m as suprarrenales o hipofisarios. La m etirapona.que n o es teratogénica, h a sido efectiva en m uchos casos p ara el control del hipercortisolismo.

I

tes con síndrom e de Cushing se hallan con frecuencia deprimidos, y se requiere u na valoración clínica y endocrinológica cuidadosa.

Obesidad A unque un a d e las rem isiones m ás frecuentes a un endocrinólogo clínico es p ara excluir u n a c ausa endocrina d e base e n u n p aciente con obesidad, el diagnóstico d e síndrom e d e Cushing en estos pa­ cientes no de b e plantear dificultades. Los pacientes c o n obesidad tienen las secreciones de cortisol ligeram ente aum entadas, y los datos sugieren q u e ello se d eb e a la activación del eje hipotálam ohipofisario^^' Sin embargo, las concentraciones de cortisol c ircu­ lante se hallan invariablem ente norm ales y las c oncentraciones de cortisol libre en orina son norm ales o sólo ligeram ente elevadas. Parece q u e el estím ulo p ara la m ayor secreción es un aum ento del m etabolism o periférico y el consecuente aclaram iento del cortisol (principalm ente, j n a dism inución de ia conversión hepática de cortisona a cortisol por la lip-HSD d e tipo 1 y un aum ento d e la conversión d e cortisol a derivados reducidos e n 5a)^’l

■

Investigación ante la sospecha de s ín d ro m e de C u s h in g

Hay d os estadios e n la investigación ante la sospecha de síndrom e de Cushing: 1) ¿tiene el paciente síndrom e d e Cushing?; 2) si la res­ puesta es afirmativa, ¿cuál es la causa? Lam entablem ente, m uchos investigadores no llegan a realizar esta distinción, y mal aconseja­ dos em plean p ruebas q u e son relevantes p ara la s egunda p regunta para intentar responder a la prim era. E r particular, e s esencial no em prender las investigaciones radiológicas h asta q u e se haya con­ firm ado b ioquím icam ente el síndrom e de Cushing. Las principales pruebas figuran en la lista d e la tabla 14-I5230,2w,23d

S ín d ro m e s s e u d o C u sh in g

P uede definirse un estad o seudoC ushing co m o la presencia de al­ gunas o todas las características clínicas del síndrom e de Cushing, junto c o n algún dato de hlpercortisolism o.La resolución d e la cau­ sa de b ase d a lugar a la d esaparición del estado cushingoide. Son varias las c ausas descritas.

¿Tiene el paciente síndrome de Cushing? R itm o c ir c a d ia n o d e l c o r tis o l p la s m á tic o En los pacientes sanos, la concentración plasm ática d e cortisol se halla en su valor m áxim o a prim era hora d e la m añana,y alcanza su

Alcohol En la descripción origina! de este síndrom e, las concentraciones urinaria y p lasm ática d e cortisol se h allaban elevadas y no se supri­ m ían con dexam etasona. Se ha o b servado q u e la ACTH plasm ática es norm al o está suprim ida. La afección es infrecuente, pero d eb e sospecharse e n u n p acien te con u n a historia actual d e intenso con­ sum o d e alcohol y d atos bioquím icos o clínicos d e hepatopatía crónica^^**. Sigue siendo d e sco n o cid a la fisiopatología de esta afec­ ción, pero se h a propuesto u n a teoría d e «dos golpes» para explicar la etiología. La hepatopatía crónica d e cualq u ier origen se asocia c o n u n a alteración del m etabolism o del cortisol, pero en los alco­ hólicos se relaciona co n un a u m en to de la secreción d e cortisol, más q u e con la supresión concom itante e n presencia d e un trastor­ no dei metabolism o^^-En algunos estudios,el alcohol ha estimula­ d o d irectam ente la secreción d e cortisol. Otra posibilidad sería que la concentración d e vasopresina estuviese elevada en pacientes c o n hepatopatía desco m p en sad a y p u diese estim ular el eje HHS. Con ab stinencia de alcohol las alteraciones b ioquím icas revierten rápidam ente a la norm alidad.

Depresión Aunque ia c au sa es desconocida, se sab e que los pacientes c on de­ presión p ueden presentar las alteraciones horm onales d e los pa­ cientes c o n síndrom e de Cushing^^. Estas anom alías son reversibles con la corrección d e ia afección psiquiátrica.A la inversa,los pacien-

TABLA 14-15 PRUEBAS EMPLEADAS EN EL DIAG N Ó S TICO V EL D IA G N Ó S TIC O DIFERENCIAL DEL SÍNDR OM E DE C U S H IN G D ia g n ó stico

¿Tiene el paciente síndrome de Cushing? Ritmo circadiano del cortisol en plasma Excreción urinaria de cortisol libre* Prueba de supresión con dosis bajas de dexametasona* D ia g n ó s tic o diferencia l

¿Cuál es la causa del síndrome de Cushing? ACTH en plasma Potasio y bicarbonato en plasma Prueba de supresión con altas dosis de dexametasona Prueba de la metirapona Hormona liberadora de corticotropina Toma de muestras del seno petroso inferior Exploración por TC, RM de la hipófisis y suprarrenales Cammagrafía Marcadores tumorales •Pruebas de cribado valiosas en régimen ambulatorio (v. texto). ACTH : hormona adrenocorticotropa; RM: resonancia magnética; TC; tomografía computarizada.

C a p itu lo 14 La co rte za su p ra rre n a l

valor m ás bajo aproxim adam ente a m edianoche (< 50 nmol/1 [2 |jg/dl] en un sujeto no som etido a estrés)^“ . Este ritmo circadian o s e pierde en los pacien tes c o n síndrom e d e Cushing, d e modo q u e e n la m ayoría d e los pacientes el cortisol plasm ático a las 9 de la m a ñ a n a es norm al, pero los valores n octurnos se h allan elevados. Por consiguiente, u n a co n cen tració n d e cortisol en plasm a o bteni­ d a al azar p o r la m a ñ a n a es d e p o co valor p ara establecer el diag­ nóstico,y u n valor d e cortisol a m edian o ch e superior a 200 nm ol/1 (7,5 (Jg/dl) indica síndrom e de Cushing. Sin embargo, varios facto­ res, com o el estrés de !a v en o p u n ció n ,en ferm edad intercurrente o ingreso e n el hospital, p u ed en d ar lugar a resultados falsam ente po­ sitivos. Lo ideal e s q u e ios p acientes sean hospitalizados durante 24 a 48 horas antes de d eterm inar el cortisol a m edianoche, pero algunos centros h a n descrito resultados diferentes de las determ i­ n acio n es d e ios valores d e m edian o ch e obtenidos d e m odo am bu­ latorio. Fbcos laboratorios h an desarrollado m étodos para la deter­ m inación de la concentración d e cortisol libre en piasma^^* Dado q u e m ás del 90% del cortisol p lasm ático se halla ligado a la CBG.los resultados del análisis convencional resultan afectados por los fár­ m aco s o las afecciones q u e alteren la concentración d e la CBG, Por ello, el tratam iento estrogénico o el em barazo p u ed e n elevar la CBG y el cortisol total en plasm a. La p érdida d el ritmo circadiano es una p ru e b a diagnóstica sensible, pero, d eb id o a las razones m enciona­ das, no se em plea d e m o d o g eneralizado com o p ru eb a d e cribado.

Cortisol salival No hay CBG en la saliva,y el uso d e las d eterm inaciones d e cortisol salival ofrece u n a alternativa sensible e n la q u e no se requiere ingre­ so hospitario.La precisión diagnóstica d e u na ú nica determ inación d e cortisol salival en la n o ch e ha sido establecida por varios estu­ dios: un valor d e cortisol superior a 2,0 ng/m l (5,5 nmol/1) tenía una sensibilidad del 100% y u n a especificidad del 96% para el diagnós­ tico d el síndrom e de Cushing^^’'^^^” *.

Excreción urinaria de cortisol libre D urante m uchos años, el diagnóstico del síndrom e de Cushing se basó e n la d eterm inación d e los m etabolitos urinarios d el cortisol (excreción u rinaria e n 24 h oras d e 17-hidroxicorticoide o del esterolde 17-oxogénico, d e p e n d ien d o del m éto d o em pleado). No obs­ tante, la sensibilidad y la especificidad de estos m étodos son bajas, y la m ayoría de los c entros h a sustituido estos análisis por la deter­ m inación m ás sensible de la excreción urinaria d e cortisol libre. El cortisol libre e n orina es u n a m ed id a integrada del cortisol libre en plasm a-A m edid a q u e au m e n ta la secreción de cortisol, la capaci­ d a d d e fijación de la CBG q u e d a superad a, lo q u e d a lugar a la ele­ vación d esproporcionada en el cortisol urinario libre. Los valores norm ales so n inferiores a 220-330 nm ol (80 a 120 jig) c a d a 24 horas, d e p e n d ien d o de la técn ica d e análisis em pleada. Los pacientes de­ ben realizar d o s o m ás recogidas c om pletas consecutivas p ara d ar c u e n ta d e errores e n la recogida d e m uestras y la secreción episódi­ c a d e cortisol, en especial e n caso d e ad en o m as suprarrenales. Pue­ d e em plearse la excreción sim ultánea d e c reatinina ( q u e difiere en r o m ás del 10% d e d ía a d ía) para asegurarse u n a recogida apropia­ d a. El cortisol libre en orina es u n a pru eb a d e cribado útil, pero se a c ep ta q u e el cortisol urinario libre p u ed e se r norm al hasta en el 8 al 15% de los pacientes c o n síndrom e de Cushing^“ '^^ ” ®.A la in­ versa, u n o s resultados m oderad am en te elevados siem pre deben verse respaldados p o r nuevas p ru eb as an tes d e establecer un diag­ nóstico de síndrom e d e Cushing. La determ inación del cociente de la relación cortisol/creatinina en la prim era m uestra de orina al levantarse evita la necesidad de una recogida cronom etrada, y se ha em pleado com o p rueba d e cri­ bado, en especial si se sospecha el síndrom e d e Cushing cíclico^'^.Se p u ed en remitir alícuotas d e orina p o r correo al laboratorio d e endo­ crinología local. Los cocientes repetidam ente superiores a 25 nmol cortisol/m m ol creatinina s o r indicadores de hipercortisolismo.

477

Pruebas de supresión con dexametasona en dosis bajas y nocturnas En los sujetos sanos, la adm inistración d e u n a dosis suprafisiológica de glucocortlcoldes da lugar a la supresión de la secreción de ACTH y d e cortisol. En el síndrom e de Cushing, cualquiera q u e sea su causa, hay un fracaso de esta supresión cu a n d o se adm inistran dosis bajas d el g lucocorticoide sintético dexametasona'*®. La p ru eb a n o c tu rn a e s u n a p ru e b a d e c rib ad o útil e n el ám bito am bulatorio2^°’2“ .2'i'. Se han em pleado diversas dosis d e dexa­ m etasona, pero suele adm inistrarse 1 mg de d exam etasona a m e­ d ianoche.U na respuesta n orm al e s u n cortisol plasm ático inferior a 140 nmol/1 (5 Mg/dl) entre las 8 y las 9 horas d e la m a ñ an a si­ guiente. U na dosis de 1,5 a 2 mg p roporciona un a tasa del 30% de resultados falsos positivos,m ientras q u e d espués d e la a dm inistra­ ció n d e 1 mg esta tasa se red u c e al 12,5%, co n un a tasa d e falsos negativos inferior al 2%. A dem ás, p u e d e m ejorarse la sensibilidad redu c ie n d o el valor límite del cortisol en plasm a. Un valor d e cor­ tisol desp u és de la adm inistración d e d e x am etasona inferior a 50 nm o lh (2 pg/dl) excluye d e m odo efectivo el síndrom e de Cushing. Así, la p ru e b a no c tu rn a am bulatoria tiene u n a alta sensi­ bilidad (95%), pero un a baja especificidad, y co n frecuencia se requieren nuevas investigaciones^'’^-^'’^. En la p ru e b a d e 48 horas d espués d e la adm inistración de bajas dosis de dexam etasona se determ ina el cortisol plasm ático a las 9 de la m añ an a en el día O, y 48 horas m ás tarde después d e la ad­ ministración de dexam etasona c o n u n a dosis d e 0,5 mg c ad a 6 ho­ ras d urante 48 horas. Em pleando una concentración en plasm a de cortisol después de la adm inistración de dexam etasona inferior a 50 nmol/l (2 |ag/dl),se describe q u e esta p ru eb a tiene u n a tasa del 97 al 100% d e verdaderos positivos y u n a tasa d e falsos positivos in­ ferior al ]%23o.2« La sensibilidad es m ás elevada si se determ ina el cortisol en plasm a en lugar del cortisol e n orlna. Ciertos fárm acos (fenitoína, rifam picina) pu e d en aum entar el aclaram iento m etabólico d e la d exam etasona y llevar a resultados falsam ente positivos. La d eterm inación sim ultánea d e la dexam eta­ sona e n plasm a p u ed e ser d e utilidad aquí, y tam bién d etecta a p a­ cientes q ue no tom aron el fármaco^'’^

¿Síndrome seudoCushing o verdadero síndrome de Cushing? En los p acientes co n depresión, las conce n tra cio n es de cortisol libre e n orina p u e d e n hallarse elevadas y s o b repasar a las qu e se observan en pac ie n te s co n verdadero síndrom e d e Cushing. En co m paración co n los p acientes co n en ferm edad d e Cushing, los p a cientes deprim idos tienen u n a mayor supresibilidad después de la adm inistración de d exam etasona y un a respuesta reducida a la CRH, pero ninguna d e estas pru eb a s e s diagnóstica^™’^''''. Sin em bargo, al realizar u n a pru eb a d e CRH d e spués de la p ru e b a de supresión e stá n d ar d e 2 días c o n d exam e ta so n a e n dosis bajas, ha sido posible la s ep a ración d e l v erdadero síndrom e d e C ushing de los síndrom es seudoC ushing. En los sujetos sanos y e n los p ac ien ­ tes co n d epresión endógena, la h ipoglucem ia in d u c id a p o r insuli­ n a d a lugar a u n a elevación de la con ce n tra ció n d e ACTH y de cortisol, respuesta q u e h a bitualm ente no se observa en el síndro­ m e de Cushing. Por último, la loperam ida dism inuye los valores de cortisol e n los pa cien tes co n seudoC ushing, pero no en el verda­ dero síndrom e d e Cushing^™.

U n a vez confirm ado el síndrome de Cushing clínica y bioquímicamente^ ¿cuál es la causa? C uando ya se h a establecido el diagnóstico bioquím ico,es preciso realizar u n a serie d e investigaciones p ara determ inar la causa del síndrom e d e Cushing.

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S e c c ió n I V C o rte z a su p ra rre n a l e h ip e rte n s ió n d e o rig e n en d o crin o

A C T H p la s m á tic a a la s 9 d e la m a n a n a De form a ideal, se d eb e determ inar la ACTH em pleando un análisis inm unorradiom étrico doble m oderno. Esto p u ed e diferenciar las causas d ependientes d e las independientes d e la ACTH. En la enfer­ m edad d e Cushing,el 50% d e los p acientes tiene u n a ACTH a las 9 de la m añ an a dentro de los límites d e referencia norm al (2 a 11 pm ol/1 [9 a 52 p g/m l]).E n el 50% restante d e los p acientes,se halla m odera­ dam ente elevada. La concentración de ACTH en el síndrom e de ACTH ectópica es elevada (por lo general > 20 pmol/1 [90 pg/m l]) pero, no obstante,se superpone con los valores observados en la en­ ferm edad de Cushing en el 30% d e casos^^'^ y. p o r consiguiente, no pued e em plearse p ara diferenciar estas do s afecciones (fig. 14-18). El m om ento del día más discrim inatorio p ara determ inar la ACTH es realm ente entre las 23 horas y la 1 de la m adrugada del día siguiente, cuan d o la secreción d e cortisol se halla en su m ínimo,y en la clínica del autor la ACTH se determ ina generalm ente con el cortisol en los estudios del ritmo circadiano. Un resultado de la ACTH a m ediano­ che superior a 5 pmol/1 (22 pg/m l) en u n paciente c o n hipercortisolismo bioquím ico confirm a q u e la enferm edad de b ase depende de la ACTH. No se realiza d e rutina la determ inación de los precursores de ACTH (pro-ACTH, POMC) pero p u ed en ser útiles en la detec­ ción d e una fuente ectópica de ACTH. Es preciso disponer d e más datos d e p acientes con tum ores ocultos causantes del síndrome. En los pacientes c on tum ores suprarrenales, la ACTH plasm ática es invariablem ente indetectable (< 1 pm ol/l [4,5 pg/m l]).Tam bién p ued e producirse este fenóm eno co n la d egradación d e la ACTH. Fbr ello, las m uestras d e sangre no hem olizada d e ben extraerse en hielo y separarse inm ediatam ente.

Límite normal V 8 -1 0

Los «pacientes problema» son aquellos e n los q u e la concentra­ ción p lasm ática d e ACTH se halla en la p arte b aja d e la n orm alidad o es detectable de m odo interm itente, lo qu e p u ed e ocurrir en la hiperplasia macronodular. Existe el peligro de q u e en algunos pa­ cientes la asim etría de la hiperplasia n odular p u e d a llevar al diag­ nóstico de ad en o m a suprarrenal, no se tom a e n consideración la ACTH plasm ática y se lleva a cab o u n a suprarrenalectom ía inapro­ piada. A la inversa, en algunos pacientes c o r este síndrom e se d esa­ rrolla u n tum or suprarrenal autónom o y, a pesar de la ACTH detectable.se precisa u na suprarrenalectom ía unilateral. P o ta s io p la s m á tic o La alcalosis hipopotasém ica está presente en m ás del 95% de los pacientes c on síndrom e d e ACTH ectópica. pero se observa en me­ nos del 10% de los pacientes c o n enferm edad de Cushing. En la actualidad.está establecida la etiología d e este estado d e exceso de m ineralocorticoides. Los pacientes co n síndrom e ectópico suelen tener unas tasas d e secreción de cortisol m ás elevadas q u e saturan la enzim a renal protectora 11 p-HSD d e tipo 2. lo q u e d a lugar a hi­ pertensión'^* m ineralocorticoide inducid a por cortisol (vC ap. 15). A demás, estos pacientes tienen u n a concentración m ás elevada de DOC. un m ineralocorticoide d ependiente d e ACTH. P ru e b a d e s u p r e s ió n c o n d o s is a lta s d e d e x a m e ta s o n a La base teórica de esta prueba radica en que en la enferm edad de Cushing hay un reajuste del control de retroalimentación negativa de la A (nH a un nivel más alto q ue el normal.Así, los niveles de corti­ sol no se suprim en con dosis bajas d e dexam etasona. p ero sí con dosis altas. La prueba original introducida por Liddle se b asaba e n la administración de dexam etasona. 2 mg cada 6 horas d urante 48 h o­ ras,y en la dem ostración d e una dism inución d e más del 50% en los 17-hidroxicorticoides urinarios d espués d e la dexametasona'®®. En la prueba actual se determ inan las concentraciones d e cortisol libre en plasm a u orina, o en am bas muestras, a las O y a las 48 horas. Una su­ presión mayor del 50% del cortisol en plasm a en com paración con ia m uestra basal define una respuesta positiva. En todos los casos, la respuesta se gradúa y depende d e la tasa d e secreción de cortisol original. En los pacientes con valores d e cortisol m ás bajos suele o b­ servarse u n a mayor supresión. En la enferm edad de Cushing. aproxi­ m adam ente el 90% d e los p acientes tienen u n a prueba de 48 horas positiva, en com paración con el 10% con el síndrom e d e ACTH ectó­ pica. La potencia d e la prueba puede mejorarse alterando el valor discriminante del cortisol; así, la prueba tiene u n a especificidad del 100% para diagnosticar u n a enferm edad hipofisaria si se em plea más del 90% d e supresión en el cortisol libre en orina. Con m enor frecuen­ cia, se administran p or vía oral 8 mg d e dexam etasona a las 23 horas, y se d eterm ina el cortisol plasm ático en la m uestra tom ada a las 8 de la m añana del mismo d ía (m uestra basal) y a las 8 d e la m añana del día siguiente^''^Una nueva variante d e la prueba es la infusión crono­ m etrada (d e 5 a 7 horas) de dexam etasona (1 mg/h)^''’. Hasta el 50% de los p acientes co n síndrom e de ACTH ectópica relacionada con tum ores carcinoides bronquiales indolentes pre­ sentan algún grado d e supresión después de la dexam etasona en dosis altas. A la inversa, algunos pacientes co n enferm edad d e Cush­ ing, por lo general los q ue tienen m acroadenom as hipofisarios inva­ sivos d e gran tam año secretores d e ACTH,pueden n o m ostrar supre­ sión después d e la d exam etasona e n dosis altas^''®. P ru e b a d e la m e tir a p o n a

Figura 14-18 ■ Concentraciones de la hormona adrenocorticotropa (ACTH] en plasma en pacientes con enfermedad de Cushing, y síndrome de Cushing asociado con tumores de la corteza suprarrenal y síndrome de ACTH ectópica. Para convertir los valores a pmol/1 multiplicar por 0,2202. (De: Besser GM, Edwards CRW. Cushing's syndrome. Clin Endocrinol Metab 1972;1:451-490.)

La metirapona b loquea la conversión del 11-desoxicortisol a cortisol y de DOC a corticosterona al inhibir la lip-hidroxilasa (v. fig. 14-3). Este efecto disminuye el cortisol plasm ático y por m edio de un con­ trol de retroalim entación negativa, aum enta la ACTH en plasma. Ésta, a su vez, estimula u n aum ento de la secreción d e los esteroides supra-

Capítulo 14 La corteza suprarrenal

rrenales proximales al bloqueo. Cuando se administra metirapona a dosis en 750 mg cada 4 horas durante 24 horas, los pacientes con enfer­ medad de Cushing presentan una elevación exagerada en la ACTH plasmática, con una concentración de 11-desoxicortisol a las 24 horas que supera los 1.000 nmoi/1 (35 )jg/dl).En la mayoría de los pacientes con síndrome de ACTH ectópica hay una respuesta pobre o no hay ninguna,pero algunos pacientes (posiblemente,los que producen tan­ to ACTH como CRH) presentan una respuesta de 11-desoxicortisol que puede ser similar a la que se observa en la enfermedad de Cusbing^''®. La prueba de !a metirapona fue empleada originalmente para distinguir entre los pacientes con enfermedad de Cushing y los que tenían una causa suprarrenal primaria. Sin embaído, éstos pueden distinguirse más fácilmente determinando la ACTH en plasma y con posterior exploración tomográfica (TC) de las suprarrenales. Como se ha indicado, la prueba no distingue fiablemente entre la enfermedad de Cushing y el síndrome de ACTH ectópica, y se ha puesto en duda su valor en la práctica endocrinológica moderna. Debe reservarse para los pacientes cuando los resultados de otras pruebas sean equívocos. Prueba de la hormona liberadora de corticotropina La CRH es un péptido de 41 aminoácidos identificado por Vale en 1981 a partir de hipotálamosovinos.La secuencia en los ovinos difie­ re de la secuencia en la hormona humana en siete residuos amino­ ácidos, pero,a pesar de esto, es ligeramente más efectiva en la estimu­ lación de la liberación de ACTH en los humanos^^. La prueba supo­ ne la inyección intravenosa de CRH ovina o humana en dosis de

Flgura14-19 ■ Comparación de las

respuestas del cortisol y de la hormo­ na adrenocorticotropa (ACTH) a la inyección intravenosa de hormona liberadora de corticotropina ovina (1 pg/kg) en sujetos sanos, pacien­ tes con enfermedad de Cushing y pacientes con ACTH ectópica. (De: Chrousos GP, Schulte HM, Oldfield EH, et al. The corticotropin-releasing factor stimulation test; an aid in the evaluation of patients with Cushing's syndrome. N EngI | Med 1984;310:622-626.)

479

1 Mg/kg de peso corporal o una dosis única de 100 (jg (fig. 14-19). En algunos centros se combina la CRH con la AVR lo que da lugar a un aumento de la respuesta de la ACTH. La prueba puede llevarse a cabo por la mañana o por la tarde y, después de la obtención de la muestra basal,se toman muestras de sangre para la determinación de ACTH y cortisol cada 15 minutos durante 1 a 2 horas después de la administración de En los sujetos sanos, la CRH produce una elevación de la ACTH y de cortisol (aproximadamente, del 15 al 20%),pero esta respuesta es exagerada en la enfermedad de Cushing, en la que de modo caracte­ rístico se observa una elevación de la ACTH superior al 50% y del cortisol de más del 20% con respecto a los valores basales. No se ob­ serva respuesta alguna en el síndrome de ACTH ectópica,pero se han descrito resultados falsos positivos. En la distinción entre la enferme­ dad de Cushing dependiente de la hipófisis y e! síndrome de ACTH ectópico, la respuesta de la ACTH y del cortisol a la CRH tiene una especificidad y sensibilidad aproximada del 90%. No obstante, em­ pleando un aumento de la ACTH del 100% o una elevación del corti­ sol del 50% con respecto a los valores basales, una respuesta positiva elimina de modo efectivo un diagnóstico de síndrome de ACTH ectó­ pica,y éste es el verdadero beneficio de esta prueba.Hasta el 10% de los pacientes con enfermedad de Cushing no responden a la CRH. Toma de muestras d e l seno petroso inferior y cateterización venosa selectiva La prueba más eficaz para distinguir la enfermedad de Cushing del síndrome de ACTH ectópica es la toma de muestras mediante cate­

480

Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

terización del seno petroso inferior (CSPl). Dado que la sangre de cada mitad de la hipófisis vacía al seno petroso inferior ipsolateral, la cateterización y toma de muestras venosas de ambos senos si­ multáneamente puede distinguir entre un origen hipofisario y otro ectópico^^*'^'^ (fig-14-20), En la práctica totalidad de los pacientes con síndrome de ACTH ectópica.la relación entre las concentracio­ nes de ACTH en el seno petroso inferior y la concentración venosa periférica extraída simultáneamente es inferior a 1,4:1. Por el contra­ rio, en la enfermedad de Cushing este cociente es mayor, por enci­ ma de 2,0-Sin embargo, debido al problema de la secreción intermi­ tente de ACTH, es útil realizar determinaciones antes y a intervalos (p, ej-, 2, 5 y 15 minutos) después de la inyección intravenosa de 100 ng de CRH ovina sintética^'^^^ós medio de este enfoque, un cociente de ACTH del seno petroso con sangre venosa periférica superior a 3,0 después de la CRH tiene una sensibilidad del 97% y una especificidad del 100% en el diagnóstico de la enfermedad de Cushing^®®. La CSPl también puede ser útil en la lateralización de un tumor hipofisario en un paciente en el que las técnicas de imagen no hayan logrado demostrar un microadenoma, aunque otros cen­ tros han observado que esto es de escaso valor en la predicción de la localización del tumor. La administración simultánea de desmopresina y CRH puede servir de ayuda para la localización del tumor No obstante, debe recordarse que muchos tumores son centrales y pueden drenar a ambos senos. Los datos actuales sugieren que se­ ría imprudente basar el procedimiento quirúrgico solamente en los resultados de los estudios de la CSPl. La CSPl es técnicamente compleja; se ha asociado con compli­ caciones (dolor aural referido, trombosis) y sólo se debería llevar a cabo en centros terciarios de referencia experimentados. En nuestra práctica, adoptamos un algoritmo clínico diagnóstico (fig, 14-21) y utilizamos la CSPl cuando el diagnóstico diferencial sigue siendo dudoso (p, ej., falta de supresión adecuada tras altas dosis de dexametasona o respuesta a la CRH o lesión identificada en una RM hipofisaria). En ocasiones infrecuentes, puede requerirse la cateterización selectiva de lechos vasculares para identificar el origen de la secre­ ción de ACTH ectópica.por ejemplo a partir de un carcinoide pul­ monar o de un tumor tímico.

Seno cavernoso

Seno petroso inferior

M arcadores tumorales Diversos tumores responsables del síndrome de ACTH ectópica también producen hormonas peptídicas distintas a la ACTH o a sus precursores.

Técnicas de imagen Exploración con tomografía computarizada/ resonancia magnética de la hipófisis y las glándulas suprarrenales Las técnicas de imagen mediante TC o RM de alta resolución y sec­ ción fina con contraste han revolucionado la investigación del sín­ drome de Cushing^'’*'^^^ Sin embargo, los resultados de cualquier técnica de imagen siempre deben interpretarse junto con los resul­ tados bioquímicos para evitar errores, Á1obtener imágenes de las suprarrenales, la hiperplasia nodular asimétrica puede llevar a un falso diagnóstico de adenoma suprarrenal. Debido a la presencia de incidentalomas hipofisarios^^, la exploración hipofisaria con TC o RM puede producir resultados falsos positivos, en especial en el caso de lesiones de menos de 5 mm de diámetro. La RM hipofisaria es la técnica de elección cuando las pruebas bioquímicas sugieren enfermedad de Cushing, con una sensibili­ dad del 70% y una especificidad del 87% (fig, 14-22), Aproximada­ mente el 90% de los tumores hipofisarios secretores de ACTH son mlcroadenomas (es decir, de menos de 10 mm de diámetro). Las características clásicas de un microadenoma hipofisario son una lesión hipodensa después del contraste, asociada con desviación del tallo hipofisario y una superficie superior convexa de la glándu­ la hipofisaria (v fig, 14-22). Con estos tumores pequeños no es sor­ prendente que la sensibilidad de la prueba conTC sea relativamen­ te baja (20 al 60%),con una especificidad similar. Fbrel contrario, para la obtención de imágenes de las suprarrena­ les,la TC más que la RM es la técnica de elección.y ofrece una mejor resolución espacial (fig. 14-23)^” ,aunque la exploración por RM pue­ de proporcionar información diagnóstica en pacientes con sospe­ cha de carcinoma suprarrenal. Una vez más. debe subrayarse que hay incidentalomas hasta en el 5% de los sujetos sanos y.por tanto, la téc­ nica de imagen suprarrenal no debe realizarse a menos que la inves­ tigación bioquímica sugiera una causa suprarrenal primaria (con­ centraciones de ACTH indetectables). Los carcinomas suprarrenales son grandes.y con frecuencia se hallan asociados con diseminación metastásica en el momento de su presentación (fig. 14-24). En los pacientes con síndrome de ACTH ectópica «oculta» pue­ de requerirse una exploración con TC o RM de alta definición del tórax, abdomen y pelvis, con imágenes cada 0,5 cm, para detectar tumores carcinoides pequeños secretores de ACTH (fig. 14-25). Estudios gammagráfícos

confluentes Figura 14-20 ■ Anatomía del drenaje venoso de la glándula hipofisa­

ria a través de los senos venosos petrosos inferiores, (De OIdfieId EN, Chrousos GP, Schulte HM, et al, Preoperative lateralization of ACTHsecreting pituitary micrcadenomas by bilateral and simultaneous inferior petrosal sinus sampling. Reimpreso con permiso de The New England Journal of Medicine 1985;312:100-103,)

La gammagrafía es valiosa en ciertos pacientes con enfermedad suprarrenal primaria. El trazador empleado con mayor frecuencia es el 6p-yodometil-19-norcolesterol marcado con '^'F®.Se trata de un marcador de la captación de colesterol por la suprarrenal.En los pacientes con adenomas suprarrenales, el isótopo es captado por el adenoma, pero no por la suprarrenal contralateral suprimida. La gammagrafía suprarrenal es útil en el caso de sospecha de hiperpla­ sia macronodular.en la que la exploración porTC puede conducir a errores al sugerir una afección unilateral, mientras que con la ex­ ploración isotópica se identifica la afectación suprarrenal bilateral. Muchos tumores neuroendocrinos que dan lugar al síndrome de ACTH ectópica expresan receptores de somatostatina,y pueden ser traducidos a imágenes por la administración de análogos de la somatostatina radiomarcados (más habitualmente, octreótido marca­ do con "'In). Esta técnica puede detectar tumores de sólo unos pocos milímetros de diámetro,y debe considerarse en los pacientes

Capítulo 14 La corteza suprarrenal

481

Sospecha clínica de un síndrome de Cushing [

_________±__________ Pnjebas de detección sistemática; Cortisol urinario iibre üe 24 h Prueba de supresión nocturna con i mg de dexametasona o Prueba de supresión con una dosis baja de dexametasona (0,5 mg cada 6 li durante 48 li) Cortisol salivai de 24 horas___________________________________________________ ¿SeudoCushing? Sospecha ciínica Considerar pruebas adicionaies Pruebas de hipoglucemia insulínica Combinar dosis bajas de dexametasona/prueba de estimulación de CRH Prueba de loperamida I----------------±----------------1 I Diagnóstico confirmado de hipercortisolismo |

________ ±________

I

Diagnóstico diferencial

Ausencia de gradiente de ACTH Síndrome de ACTH ectópico Raaiojogíaagrogjada^TTuest^enos^

con síndrome de Cushing dependiente de ACTH en los que se haya excluido la afección hipofisaria^''’^,

■ Tratamiento del síndrome de Cushing Causas suprarrenales Los adenomas suprarrenales deben extirparse por medio de suprarrenalectomía unilateral,que tiene una tasa de curación del 100%^. Con la creciente experiencia adquirida de la suprarrenalectomía laparoscópica en la mayoría de los centros terciarios, ésta se ha convertido en el tratamiento quinírgico de elección para los tumores unilaterales,

|

Figura 14-21 ■ Estudio de un pacien­ te con sospecha de síndrome de Cus­ hing. El diagnóstico de laboratorio de síndrome de Cushing y el diagnóstico diferencial de su causa son discutibles y difieren en cada centro dependiendo de muchos factores, incluyendo estudio de la familiaridad, tiempo que tardan las pruebas hormonales, y experien­ cia local en técnicas como la toma de muestras por cateterización del seno petroso inferior (CSPI). Aquí se recoge un algoritmo en uso dentro de muchas unidades de endocrinología, basado en la sensibilidad y especificidad descrita para cada prueba endocrina.

reduciéndose así la morbilidad quinírgica y la estancia hospitalaria postoperatoria en comparación con los abordajes abiertos tradiciona­ les*'. Después de la intervención, puede llevar varios meses o incluso años la recuperación de la suprarrenal contralateral suprimida. Es pmdente, por consiguiente, administrar un tratamiento sustitutivo ligera­ mente subóptimo con dexametasona en dosis de 0,5 mg por la maña­ na,con la determinación intermitente del cortisol plasmático matutino antes de tomar la dexametasona. Cuando el valor de cortisol plasmáti­ co matutino está por encima de 180 nmol/1 (6 )jg/dl),se puede inte rrumpir la administración de dexametasona.A continuación,una prue­ ba de hipoglucemia insulínica puede demostrarsi la respuesta al estrés es normal. Mientras tanto, todos los pacientes deben llevar una tarjeta de alerta y aumentar la dosis de tratamiento sustitutivo en el supues­ to de que se produzca una enfermedad intercurrente.

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Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

Figura 14-22 ■ A, imagen por resonancia magnética (RM) de la hipófisis, . que . e muestra el aspecto característi­ co de un microadenoma hipofisario. Se observa u ■'n hrpodensa en el lado derecho de la glándula con desviación del tallo hipofisario fuera de la lesión. Después del diagnóstico bioquímico de la enfermedad d Cushing, este paciente se curó tras una hipofisectomía transesfenoidal. B, RM de la hipófisis que muestra un gran macroadenoma en un paciente con enfermedad de Cushing. En contraste con los tumores más pequeños, éstos son invariablemente invasivos y recidivan después de la cirugía.

Figura 14-23 ■ A, exploración por tomografía computarizada (TC) de las suprarre­ nales que muestra hiperplasia suprarrenal bilateral en un paciente con enfermedad de Cushing. B, TC de un adenoma solita­ rio típico en la suprarrenal izquierda que causa síndrome de Cushing. C, Síndrome de Cushing causado por hiperplasia macronodular masiva. Las glándulas supra­ rrenales se hallan sustituidas por múltiples nódulos [flechas). El peso en conjunto de ambas suprarrenales fue de más de 100 g. D, síndrome de Cushing causado por en­ fermedad suprarrenal nodular pigmentada primaria demostrada quirúrgicamente en un paciente de 21 años de edad. Obsér­ vense los múltiples nódulos de pequeño tamaño, con el tejido suprarrenocortical internodular relativamente atrófico que afectaba a la rama medial de la suprarre­ nal derecha (ñecba). (C y D de Findiing |W, Doppman |L. Biochemical and radiological diagnosis of Cushing's syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 1994; 23:511-537.)

Los carcinomas suprarrenales tienen un mal pronóstico,y la ma­ yoría de los pacientes fallecen en los 2 años siguientes a! diagnóstico^'l Es práctica habitual intentar la extirpación del tumor primario aunque pueda haber metástasis, con el fin de aumentar la respuesta al agente adrenolítico o,p'-diclorodifenildicloroetano (o,p '-DDD, mitotano). La radioterapia del lecho tumoral y de algu­ nas metástasis, como las que se producen en la columna vertebral, puede tener un valor limitado.

Síndrome de Cushing dependiente de la hipófisis El tratamiento de la enfermedad de Cushing se ha visto significativa­ mente mejorado por medio de la cirugía transesfenoidal llevada a cabo por un cirujano experimentado. Antes de la extirpación selec­ tiva de un microadenoma hipofisario,el tratamiento de elección era la suprarrenalectomía bilateral. Ésta comportaba una apreciable

Capítulo 14 La corteza suprarrenal

Y Figura 14-24 ■ Exploración portomografía computarizada de un paciente con síndrome de Cushing rápidamen­ te progresivo, causado por un carcinoma suprarrenal. Se muestra una masa suprarrenal derecha irregular (A) con una gran metástasis hepática (B).

Figura 14-25 ■ Imagen del tórax en el síndrome de hormona adrenocorticotropa ectópica (ACTH). A, Radiografía simple de tórax que muestra una lesión sospechosa detrás del borde cardíaco izquierdo (fle­ cha). B y C, Imágenes axiales y sagitales por tomografía computarizada que mues­ tran un tumor carcinoide bronquial [flecha) colindante con el diafragma. D, Recons­ trucción tridimensional que ilustra la adhe­ rencia del tumor al diafragma (flecha), que se confirmó en la intervención. (De: Neweil-Prince J, Trainer P, Besser M, et al. The diagnosis and differential diagnosis of Cushing's syndrome and pseudo-Cushing's states. Endocr Rev 1998;19:647-672.)

mortalidad incluso en los mejores centros (hasta el 4%) y una mor­ bilidad significativa. El mayor riesgo era el desarrollo posterior del síndrome de Nelson (hiperpigmentación postsuprarrenalectomía con un tumor hipofisario localmente agresivo) (fig. 14-26), que se atribuía a la pérdida de toda la retroalimentación negativa después de la suprarrenalectomía^'^l Con el fin de evitar esta complicación, a menudo se irradiaba la hipófisis en el momento de la suprarrenalectomía bilateraP.Además, estos pacientes requerían de por vida tratamiento sustitutivo con hidrocortisona y fludrocortisona. En la actualidad, rara vez está indicada lasuprarrenalectomía bilateral en los pacientes con enfermedad de Cushing, pero puede llevarse a cabo cuando la cirugía hipofisaria ha fracasado o cuando se ha producido una recurrencia de la afección. El desenlace quirúrgico de la hipofisectomía transesfenoidal de­ pende de cada centro y se relaciona con la experiencia quirúi^i-

ca^®^Debido a los peligros de la enfermedad de Cushing no tratada y a las posibles complicaciones de la cirugía, el endocrinólogo debe remitir a los pacientes solamente a un especialista quirúrgico reconocido que tenga establecidos sus resultados. En los centros de excelencia, las tasas de curación son del 80 al 90% en los microadenomas, y del 50% en los macroadenomas^'^l Las tasas de hipopituitarismo y de diabetes insípida permanente después de la inter­ vención dependen de lo agresivo que haya sido el cirujano en la extirpación del tejido hipofisario. El desenlace ideal es un paciente curado con una función hipofisaria intacta, pero esto puede no ser posible en un paciente con enfermedad de Cushing en el que un adenoma hipofisario no haya sido identificado preoperatoriamente o durante la propia intervención. En el momento de la cirugía los pacientes deben tratarse con corticoides como en el caso de cualquier otro déficit potencial o confir­

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Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

Figura 14-26 ■ Mujer joven con enfermedad de Cushing, fotografiada inicialmente al lado de su hermana ge­ mela idéntica (A). En este caso, se realizó el tratamiento con suprarrenalectomía bilateral. Varios años después, la paciente acudió con el síndrome de Nelson y una parálisis del tercer par craneal derecho (B y C), Relaciona­ dos con infiltración del seno cavernoso a partir de un corticotropinoma localmente invasivo (D). Se realizaron hipofisectomía y radioterapia con reversión de la parálisis del tercer par craneal (E). Nótese lo avanzado de la pigmentación cutánea del síndrome de Nelson.

mado del eje HHS (v.más adelante).Fbstoperatoriamente,puede reti­ rarse la hidrocortisona hasta dosis sustitutivas de mantenimiento,por lo general en 3 a 7 días. En el quinto día del postoperatorio, se debe determinar el cortisol plasmático a las 9 de la mañana, habiendo omi­ tido el paciente la hidrocortisona durante 24 horas. Después de la extirpación selectiva de un microadenoma, los corticotnapos circun­ dantes quedan normalmente suprimidos (fig. 14-27). En estos casos, la concentración plasmática de cortisol es menor de 30 nmol/1 (1 >Jg/dl) postoperatoriamente, y se requiere tratamiento sustitutivo con glucocorticoides. Empleando el régimen de dexametasona des­

crito anteriormente,después de la extirpación de un adenoma supra­ rrenal suele haber (pero no de modo invariable) una recuperación gradual del eje HHS (fig. 14-28),Un cortisol plasmático no suprimido postoperatoriamente sugiere que el paciente no está curado,aunque la secreción de cortisol pueda haber descendido a valores normales o subnormales^"^"*. La tasa de recurrencias en pacientes con cura­ ción establecida después de la cirugía hipofisariaes del 2%, pero este valor es mayor en los niños (hasta el 40%)^“ ’^™. En cada caso se re­ quiere una valoración detallada de la función hipofisaria residual y está justificado un seguimiento estrecho de estos individuos.

Capítulo 14 La corteza suprarrenal

ACTH ACTH +++

I

Cortisol +++

□

X

^ negativa ACTH-negativa

I

Cortisol ND

V

^ ACTH +

I

Cortisol +

Secreción superior a la normai Secreción detectabie Secreción suprimida Tumor secretor de ACTH

Figura 14-27 ■ Extirpación selectiva de un microadenoma y su efecto

sobre el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal. Dada la supresión de los corticotropos hipoíisarios normales circundantes en un paciente con adenoma hipofisario secretor de hormona adrenocorticotropa (ACTH), la extirpación con éxito del tumor da lugar a déficit de ACTH (y, por tanto, déficit suprarrenal) con una concentración plasmática de cortisol indetectable (< 50 nmol/l |2 pg/dl]). Un control plasmático mayor de 50 nmol/l (2 pg/dl) postoperatoriamente implica que el paciente no está curado. (Cortesía del Dr. Petar Trainer.)

J.R. Respuesta del cortisol en plasma después de la

Semanas Figura 14-28 ■ Recuperación gradual de la función del eje hipotála-

mo-hipófiso-suprarrenal después de la extirpación del microadenoma hipofisario secretor de hormona adrenocorticotropa. La prueba de hipoglucemia con insulina (I.H.T.) demostró, en último término, la vuelta de una respuesta normal al estrés.

En el pasado, se empleaba la radiación hipofisaria con frecuencia para el tratamiento de la enfermedad de Cushing.Sir embai^.las mejo­ ras en la cirugía hipofisaria han dado lugar a la disminución de pacien­ tes que son tratados de esta forma. En los niños,parece que la radiación es más efectrva^^'. No se recomienda la radioterapia como tratamiento primario,sino que se reserva para los pacientes que no responden a la microcirugía hipofisaria, los que han sido sometidos a suprarrenalectomía bilateral o los pacientes con síndrome de Nelson establecido.

síndrome de secreción ecfópica de ACTH El tratamiento del síndrome de secreción ectópica de ACTH depen­ de de su causa. Si se puede localizar el tumor y no se ha disemina­ do,su extirpación puede llevar a la curación (p.ej.,carcinoidebron-

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quial o timoma).Sin embargo,el pronóstico del carcinoma microcítico asociado con el síndrome de secreción ectópica de ACTH es pobre. El exceso de cortisol y la alcalosis hipopotasémica acompa­ ñante y la diabetes mellitus pueden mejorarse con el tratamiento médico. El tratamiento del propio carcinoma microcítico, también, por lo menos inicialmente, produce mejoría. En ocasiones, si no puede encontrarse el origen ectópico de la ACTH, puede ser nece­ saria una suprarrenalectomía bilateral y a continuación, observar al paciente cuidadosamente (en ocasiones durante varios años) an­ tes de que se manifieste el tumor primario.

Tratamiento médico del síndrome de Cushing En el tratamiento de! síndrome de Cushing se han empleado varios fármacos. La metirapona inhibe la 1ip-hidroxilasa, y es el fármaco que se ha administrado de forma más frecuente, habitualmente para disminuir las concentraciones de cortisol antes del tratamien­ to definitivo o mientras se espera un beneficio de la radiación hi­ pofisaria. Se ha de determinar la dosis diaria por medio de la de­ terminación del cortisol libre en plasma o en orina. La finalidad debe ser lograr un cortisol plasmático medio de aproximadamente 300 nmol/l (11 ja^dl) durante el día, o un cortisol libre en orina normal. Se administra el fármaco habitualmente en dosis que osci­ lan entre 250 mg dos veces al día hasta 1,5 g cada 6 horas. Las náu­ seas son un efecto secundario que puede paliarse (si no se deben a insuficiencia suprarrenal) administrando el fármaco con leche^^l La aminoglutetimida es un fármaco más tóxico que,en dosis ele­ vadas, bloquea las primeras enzimas de la vía de la esteroidogénesis y de este modo, afecta a la secreción de esteroides distintos al cortisol. En dosis de 1,5 a 3 g diarios (iniciando con 250 mg cada 8 horas), produce habitualmente náuseas, acusada letargía y una elevada incidencia de erupciones cutáneas^” . Suele prescribirse como tratamiento de combinación con metirapona. El trilostano.un inhibidor de la 3p-HSD.es inefectivo en la enfer­ medad de Cushing,ya que el bloqueo de la esteroidogénesis resulta superado por la elevación de la ACTH. Sin embargo,puede ser efec­ tivo en los pacientes con adenomas suprarrenales^'^ El ketoconazol es un imidazol que se ha empleado ampliamente como fármaco antifúngico, pero provoca hepatotoxicidad aproxi­ madamente en el 15% de pacientes. El ketoconazol bloquea una variedad de enzimas esteroidogénicas dependientes del citocromo P450 y.de este modo.dísmínuye la concentración plasmática de cortisol. Para un control efectivo del síndrome de Cushing se han requerido de 400 a 800 mg diarios^'^ Tras la demostración de la expresión del receptor PPAR^ en el teji­ do hipofisario secretor de ACTH. un nuevo tratamiento posible para la enfermedad de Cushing es la tiazolidindiona rosiglitazona^^^.Son ne­ cesarias dosis de hasta 8 mg/d para suprimir la secreción de cortisol, pero el fármaco parece tener una beneficio duradero sólo en alrededor del 20% de los casos estudiado^^.Se están realizando más estudios. El O.P-DDD o mitotano es un fármaco adrenolítico que es capta­ do tanto por el tejido suprarrenal normal como por el maligno, y pro­ duce atrofia y necrosis suprarrenal^'^. Debido a su toxicidad, se ha empleado principalmente en el tratamiento del carcinoma suprarre­ nal, Se requieren dosis de hasta 5 g/d para controlar el exceso de glucocorticoides, aunque se carece de datos de que cause una re­ ducción del tumor o de que mejore la supervivencia a lat^o plazo. El fármaco también produce déficit de mineralocorticoides, y puede requerirse el tratamiento sustitutivo concomitante con glucocorticoi­ des y mineralocorticoides. Los efectos secundarios son habituales e incluyen fatiga, erupciones cutáneas y trastornos gastrointestinales.

■ Pronóstico del síndrome de Cushing Los estudios llevados a cabo antes de la introducción de un trata­ miento efectivo indicaban que el 50% de los pacientes con síndro­

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Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

me de Cushing sin tratar fallecían en el transcurso de 5 años,princi­ palmente por enfermedad cardiovascular.Induso con el tratamien­ to actual hay una mayor prevalencia de factores de riesgo cardio­ vascular después de una curación aparente'^* De modo paradóji­ co. después de la corrección del hipercortisolismo, los pacientes pueden encontrarse con frecuencia peor Puede producirse desca­ mación de la piel.artropatía por retirada de esteroides.una profun­ da letai^ia y cambios en el humor, que tardan en resolverse de va­ rias semanas a meses^^®. En la experiencia del autor, estos síntomas, junto con la hipotensión postural.son particularmente pronuncia­ dos en los pacientes ecurados» que pueden haber quedado tam­ bién con déficit de vasopresina. Pueden mejorarse habitualmente con un aumento transitorio en el tratamiento sustitutivo con glucocorticoides. Los pacientes tienen invariablemente déficit de GH,y la sustitución de esta hormona puede producir beneficio clínico. Las características del síndrome de Cushing desaparecen en ur período de 2 a 12 meses. hipertensión y la diabetes mellitus me­ joran. pero, al igual que sucede con otras causas secundarias, pue­ den no resolverse por completo. La osteopenia del síndrome de Cushing mejora rápidamente en los primeros 2 años de tratamiento, pero se resuelve más lentamente con posterioridad^” . Las fracturas vertebrales y las necrosis asépticas son irreversibles, lo que da lugar a deformidades permanentes. La obesidad visceral y la miopatía son características reversibles. Las funciones reproductora y sexual vuelven a la normalidad en 6 meses, a condición de que la función de la hipófisis anterior no estuviese comprometida.

■ Resistencia a los glucocorticoides Se han descrito casos de unos pocos pacientes que presentan un aumento de la secreción de cortisol, pero sin los estigmas del sín­ drome de Cushing*'^*“. Estos pacientes se muestran resistentes a la supresión del cortisol con dosis bajas de dexametasona, pero res­ ponden a las dosis altas. La concentración de ACTH se halla eleva­ da y conduce a una mayor producción de andrógenos y de DOC. Así,los pacientes pueden presentar las características del exceso de andrógenos.de mineralocorticoides o de ambas hormonas.EI trata­ miento con una dosis de dexametasona suficiente para suprimir la ACTH (por lo general. 3 mg/d) da lugar a una disminución de los andrógenos suprarrenales y con frecuencia, a una vuelta de los va­ lores del potasio plasmático y de la tensión arterial a la normalidad. Se ha observado que muchos de estos pacientes tienen mutaciones puntuales en el dominio de fijación a los esferoides del RG,con la consiguiente reducción de la afinidad de fijación a los glucocorti­ coides, pero ésta no es invariable. Una prueba clínica discriminato­ ria útil para diferenciar esta afección del síndrome de Cushing es determinar la densidad mineral ósea.que se halla preservada en los pacientes con resistencia a los glucocorticoides,o incluso es mayor er las mujeres,debido al exceso de andrógenos.Además,los ritmos circadianos de la ACTH y del cortisol se hallan preservados en los pacientes con resistencia a los glucocorticoides.

DÉFICIT DE G LU C O C O R T IC O ID ES ■ insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria La insuficiencia suprarrenal primaria hace referencia al déficit de glucocorticoides que se produce en el marco de la enfermedad suprarrenal. La insuficiencia suprarrenal secundaria surge debido a déficit de ACTH (tabla 14-16). Una distinción importante entre estos dos tipos de insuficiencia suprarrenal es que el déficit en mineralo­ corticoides acompaña de modo invariable a los casos primarios, pero no sucede así en la insuficiencia suprarrenal secundaria debi­

TABLA 14-16 ETIOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA SUPRARRENOCORTICAL (EXCLUIDA LA HSC) P rimaria: enfermedad de A ddison

Autoinmunitaria Esporádica Síndrome poliendocrino autoinmunitario de tipo I (enfermedad de Addison, candidiasis mucocutánea crónica, hipoparatiroidismo, hipoplasia del esmalte dentario, alopecia, insuficiencia gonadal primaria, v. Cap. 41) Síndrome poliendocrino autoinmunitario de Cipo II (síndrome de Schmidt) (enfermedad de Addison, hipotiroidismo primario, hipogonadismo primario, diabetes dependiente de insulina, anemia perniciosa, vitÍligo, Cap. 41) Infecciones Tuberculosis Infecciones fúngicas Citomegalovirus VIH Tumor metastásico Infiltraciones Amiloide Hemocromatosis Hemorragia Intrasuprarrenal (síndrome de WaterhouseFriderichsen) después de septicemia meningocócica Adrenoleucodistrofias Hipoplasia suprarrenal congénita Mutaciones en DAX-1 Mutaciones en SF-1 Síndromes de resistencia a ACTH Mutaciones en MC2-R Síndrome de la triple A Suprarrenalectomía bilateral S ecundakia

Tratamiento con glucocorticoides exógenos Hipopituitarismo Extirpación selectiva de un adenoma hipofisario secretor de ACTH Tumores hlpoflsarios y cirugía hipofisaria, craneofaringiomas Apoplejía hipofisaria Enfermedad granulomatosa (tuberculosis, sarcoidosis, granuloma eosinófllo) Depósitos tumorales secundarios (mama, bronquio) Infarto hipofisario posparto (síndrome de Sheehan) Irradiación hipofisaria (efecto por lo general retrasado durante varios años) Déficit aislado de ACTH Idiopática Hipofisitis linfocítica Defecto en el procesamiento de la POMC Mutaciones en el gen de la POMC

do a que sólo la ACTH es deficitaria y el eje renina-angiotensina-aldosterona está intacto. Otra causa importante de insuficiencia su­ prarrenal en la que puede haber disociación de la secreción de glucocorticoides y de mineralocorticoides es la hiperplasia supra­ rrenal congénita (HSC),

■ Insuficiencia suprarrenal primaria Enfermedad de Addison Thomas Addison describió esta afección en su clásica monografía publicada en 1855^.

Capitulo 14 La corteza suprarrenal

Etiología Es una afección infrecuente, con una incidencia estimada en el mundo desarrollado de 0.8 casos por 100.000 y una prevalencia de 4a 11 casos por 100.000 habitantes.Se asocia con una morbilidad y mortalidad significativas, pero cuando se establece el diagnóstico puede ser tratada fácilmente^*''^’^. En la tabla 14-16 figura una lista con las causas de la enfermedad de Addison. Suprarrenalitis autoinmunitaria En el mundo occidental, la suprarrenalitis autoinmunitaria supone más del 70% de todos los casos^“ .Desde el punto de vista anatomopatológico, las glándulas suprarrenales son atróficas, con pérdida de la mayoría de las células corticales, pero la médula suele estar intacta. En el 75% de los casos, pueden detectarse autoanticuerpos frente a la suprarrenal. El 50% de los pacientes con esta forma de enfermedad de Addisor presentan una enfermedad autoinmunita­ ria asociada (tabla 14-17),y la más frecuente es una enfermedad del tiroides"'"*-A la inversa, sólo del 1 al 2% de los pacientes con alguna de las enfermedades autoinmunitarias más habituales,como la dia­ betes mellitus dependiente de la insulina o la tirotoxicosis, tienen autoanticuerpos antisuprarrenales y enfermedad suprarrenal. Esta cifra es más elevada en los pacientes con hipoparatiroidismo autoinmunitario (16%).Estos «síndnDmes poliglandulares autoinmunes» (PGA) se han clasificado er dos variantes distintas^**^; el PGA de tipo I o poliendocrinopatía-candidiasis-displasia ectodérmica auto­ inmunitaria (APECED),es un trastorno autosómico recesivo infre­ cuente que engloba la enfermedad de Addison, la candidiasis mucocutánea crónica y el hipoparatiroidismo; y la PGA más frecuente, la de tipo 11,comprende la enfermedad de Addison,la tiroiditis auto­ inmunitaria. la diabetes mellitus y el hipogonadismo. Aquí, los au­ toanticuerpos frente a la 21-hidroxilasa suelen estar presentes.y son predictores del desarrollo de la destrucción suprarrenal. Los sín­ dromes PGA se exponen más detalladamente en el Capítulo 41.

TABLA 14-17 INCIDENCIA DE OTRAS ENFERiVlEDADES ENDOCRINAS Y AUTOINMUNITARIAS EN PACIENTES C O N INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AUTOINMUNITARIA (N = 448)

Enfermedad Enfermedad tiroidea Hipotiroidismo Bocio no tóxico Tirotoxicosis Insuficiencia gonadal Ovárica Testicular Diabetes mellitus dependiente de insulina Hipoparatiroidismo Anemia perniciosa Ninguna

Incidencia (%) 8 7 7 20 2 11 10 5 53

Infecciones En el ámbito mundial, las enfermedades infecciosas son la causa más habitual de insuficiencia suprarrenal primaria, e incluyen la tubercu­ losis, las infecciones fúngicas (histoplasmosis, criptococosis) y la in­ fección por citomegalovirus. Puede darse también insuficiencia su­ prarrenal en el síndrome de ¡nmunodeficiencia adquirida^l La enfermedad de Addison tuberculosa es el resultado de la dise­ minación hematógena de la infección a partir de otra localización en el organismo, y la enfermedad extrasuprarrenal suele ser manifiesta.

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Las suprarrenales suelen estar inicialmente hipertrofiadas, con exten­ sos granulomas epitelioides y caseificación, y tanto la corteza como la médula se hallan afectadas. A continuación, se produce fibrcisisy las suprarrenales llegan a tener un tamaño normal o más pequeño, con calcificación manifiesta en el 50% de casos. Con frecuencia, las suprarrenales están afectadas en los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida)^“ '^; puede producirse una supra­ rrenalitis después de una infección por citomegalovirus o por una micobacteria atípica, y el sarcoma de Kaposi puede hacer que se precise tratamiento sustitutivo. El comienzo suele ser insidioso, pero en caso de analizarse se demuestra que más del 10% de los pacientes con sida tiene una respuesta de cortisol subnormal después de una prueba corta con Synacthen®. Puede precipitarse insuficiencia su­ prarrenal por la administración concomitante de agentes antiinfec­ ciosos, como el ketoconazol (inhibe la síntesis del cortisol) o la rifampicina (aumenta el metabolismo del cortisol). Rara vez se observa que pacientes con sida y rasgos de insuficiencia suprarrenal tengan una concentración circulante elevada de ACTH y de cortisol, que no se suprimen adecuadamente por la administración de dexametasona en dosis bajas. Se cree que esto refleja una forma adquirida de re­ sistencia a los glucocorticoides relacionada con una menor afinidad de los RG,pero la causa de base sigue siendo desconocida^’. Otras causas Con la excepción de la tuberculosis y de la insuficiencia suprarre­ nal autoinmunitaria. otras causas de enfermedad de Addison son infrecuentes (v tabla 14-16).Con frecuencia se encuentran en la au­ topsia metástasis suprarrenales Qas más habituales son tumores primarios de pulmón y mama),pero es infrecuente la insuficiencia suprarrenal derivada de éstas^, tal vez porque es preciso que más del 90% de la corteza suprarrenal esté comprometida antes de que se manifiesten los síntomas y los signos. Se debe considerar la ne­ crosis de las suprarrenales relacionada con hemorragia intrasuprarrenal en cualquier paciente en estado muy grave, en especial en los que tienen infección, traumatismo o coagulopatía de base^*’ Puede hallarse una hemorragia intrasuprarrenal con cualquier cau­ sa de septicemia grave, en especial en los niños, en los que una causa frecuente es la infección por Pseudomonas aeniginosa.Cuan­ do la enfermedad de Addison está causada por meningococos, la asociación con insuficiencia suprarrenal se conoce como síndro­ me de Waterhouse-Friderichsen'’^ También puede producirse insufiencia suprarrenal en casos de amiloidosis y hemocromatosis. La hipoplasia suprarrenal congénita es un trastorno ligado al cro­ mosoma X que comprende insuficiencia suprarrenal congénita e hi­ pogonadismo hipogonadotropo. La afección está causada por mu­ taciones en el gen con reversión sexual y sensibilidad a la dosis, hi­ poplasia suprarrenal congénita. gen del factor del cromosoma X (DAX-l),un miembro de la familia de receptores nucleares de fun­ ción desconocida que se expresa en la corteza suprarrenal, gónadas e hipotálamo^*-^'*'. Otras mutaciones en otro factor de transcripción, el factor esteroidogénico-1,también dan lugar a insuficiencia supra­ rrenal relacionada con la falta de desarrollo de una corteza suprarre­ nal funcionante^^^- La regulación transcripcional de muchas enzimas esteroidogénicas P450 depende del factor esteroidogénico-1 ‘■'.Puede producirse también hipoplasia suprarrenal congénita en asociación con déficit de la glicerol cinasa y distrofia muscular®^ La adrenoleucodisfrofía tiene una prevalencia de uno por cada 20.000 habitantes,y es causa de insuficiencia suprarrenal en asocia­ ción con desmieiinización en el sistema nervioso central,relaciona­ da con insuficiencia de la betaoxidación de los ácidos grasos en los peroxisomas, debido a una menor actividad de la acil-CoA sintetasa de cadena muy larga^'.Se produce una mayor acumulación de áci­ dos grasos de cadena muy larga (VLCFA) en muchos tejidos,y pue­ den emplearse análisis en suero para el diagnóstico. Sólo los hom­ bres tienen la afección completamente expresada, mientras que las niñas y las mujeres portadoras son completamente normales. Se re­ conocen varias formas: la forma cerebral de la infancia (30 a 40%

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Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

de casos),la adrenomieloneuropatía adulta (40% de casos) y la en­ fermedad de Addison aislada (7% de casos).La forma de comienzo infantil aparecen entre los 5 y los 10 años, con progresión eventual a un estado de ceguera, mudez y estado tetrapléjico con gran espasticidad. La insuficiencia suprarrenal suele estar presente, pero no parece relacionarse con déficit neurológico. No obstante, ésta es la forma más frecuente de insuficiencia suprarrenal en un niño menor de 7 años^^lLa adrenomieloneuropatía,por el contrario,aparece en etapas más tardías de la vida, con el desarrollo gradual de paresia espástica y neuropatía periférica.Tanto las afecciones en los niños como en los adultos son consecuencia de mutaciones del gen ABCD I en el cromosoma Xq28 que codifica una proteína de mem­ brana en peroxisomas implicada en la importación delVLCFA en el peroxisoma. Hasta la fecha, se han descrito más de 400 mutaciones en el gen ABCD I sin relación entre el genotipo y el fenotipo” '^®*. El tratamiento es insatisfactorio. Se han empleado ácidos grasos monoinsaturados que bloquean la síntesis de los ácidos grasos satura­ dos de cadena muy larga. Una combinación de ácido erúcico y de ácido oleico (aceite de Lorenzo) ha llevado a unos niveles norma­ les de ácidos grasos de cadena muy larga, pero esto no ha alterado el progreso del deterioro neurológico, aunque puede prevenir un nuevo daño neurológico en casos asintomáticos^. El trasplante de médula ósea es otra posibilidad. El déficit familiar de glucocorticoides (DFG) es una causa autosómica recesiva infrecuente de insuficiencia suprarrenal que suele observarse en la infancia. El eje renina-angiotensina-aldosterona está intacto, y los niños suelen presentarse con hipoglucemia neo­ natal o, posteriormente, con un aumento de la pigmentación, con frecuencia asociada con una mayor velocidad de crecimiento. Los pacientes tienen déficit de glucocorticoides, con una concen­ tración plasmática de ACTH muy elevada. La variante del tipo 1 re­ presenta alrededor del 25% de casos y se explica por las mutacio­ nes inactivadoras en el receptor de la melanocortlna-2 o la ACTH (MC2-R)^®^.En algunas familias se ha descrito el DFG sin mutaciones del MCR-2, que se denomina variante de tipo 2 -mutaciones en I^RAP- un gen que codifica la proteína accesoria del receptor de la metanocortina-2 que se cree que media en el tráfico intracelular del MCR-2^.Se han definido otros locus. Una variante recibe la denominación de Triple A o síndrome de Allgrove y se refiere a la tríada de insuficiencia suprarrenal relacio­ nada con resistencia a ACTH, acalasia y alacrima. No está causado por mutaciones en el MC2-R.Se ha detectado esta enfermedad en el cromosoma 12ql3,pero no se conoce el gen responsable^'.

■ Insuficiencia suprarrenal secundaria (déficit de ACTH) Es éste un problema clínico frecuente, y lo más habitual es que se deba a un cese súbito del tratamiento exógeno con glucocorticoi­ des- Este tratamiento suprime el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal con la consiguiente atrofia suprarrenal,y ésta puede durar va­ rios meses después de haberlo suspendido. Se debe anticipar la atrofia suprarrenal y su posterior déficit en cualquier sujeto que haya tomado más del equivalente a 30 mg de hidrocortisona por día oralmente (-7,5 mg/d de prednisolona o 0,75 mg/d de dexametasona) durante más de 3 semanas. Además de la magnitud de la dosis del glucocorticoide,el momento de la administración puede afectar al grado de supresión de la suprarrenal-Así, la prednisolona en una dosis de 5 mg administrada al acostarse y 2,5 mg por la ma­ ñana, produce una supresión más acusada del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal que 2,5 mg por la noche y 5 mg por la mañana por­ que la mayor dosis por la noche bloquea el pico de ACTH al co­ mienzo de la mañana.También puede producirse una insuficiencia suprarrenal secundaria por no administrar un tratamiento sustitutivo con glucocorticoides suficiente por estrés intercurrente en un paciente que ha recibido tratamiento con glucocorticoides de modo prolongado.

Otras causas de insuficiencia suprarrenal secundaria (v tabla 14-16) reflejan una producción insuficiente de ACTH por la hipófisis anterior. En muchas de éstas, otras hormonas hipofisarias son deficientes ade­ más de la ACTH, y el paciente presenta un hipopituitarismo parcial o completo-Los rasgos clínicos del hipopituitarismo hacen que el diag­ nóstico de esta entidad sea relativamente fácil. El déficit de ACTH aisla­ do es infrecuente, pero su diagnóstico es difi'cil de establecer Puede darse en pacientes con hipofisitis linfocítica.Se han descrito unos po­ cos casos de deficiencia aislada de ACTH en el período neonatal por mutaciones en el gen que codificaTpit,cuyo prc>ducto regula la expre­ sión de POMC^. Una causa rara pero fascinante se relaciona con un defecto en el procesamiento postraduccional normal de la POMC a ACTH por enzimas convetsoras de prohormonas (PCI y PC2)“ l Estos pacientes pueden presentar defectos más generalizados en el procesa­ miento de péptidos (p. ej-, degradación de proinsulina a insulina), lo que da lugar a diabetes mellitus. También se han descrito casos de pacientes con mutaciones en el gen de la POMC que interrumpen la síntesis de la ACTH y causan déficit de ACTH. La aclaración del fenotipo de estos casos, no obs­ tante, ha dejado al descubierto un nuevo papel de los péptidos de la POMC en la regulación del apetito y del color del pelo. Se ha es­ tablecido un papel central de la a-MSH en la regulación de la inges­ ta de alimentos por medio del receptor hipotalámico de melanocortina4^'. Así, además de la insuficiencia suprarrenal, las mutacio­ nes en el gen POMC dan lugar a una gran obesidad y a pigmenta­ ción pelirroja^^.En ratones recombinantes que carecen del gen de la POMC puede revertirse el fenotipo obeso administrando periféri­ camente un agonista de la a-MSH“ . También se observa insuficiencia suprarrenal secundaria en pa­ cientes con enfermedad de Cushing después de una extirpación satisfactoria y selectiva del adenoma hipofisario secretor de ACTH. Queda suprimida la función de los corticotropos hipofisarios «nor­ males» adyacentes,y puede permanecer así durante muchos meses después de la cirugía^"'^®^.

Insuficiencia suprarrenal durante el estado crítico La insuficiencia suprarrenal también puede complicar una situa­ ción crítica incluso en personas que tienen intacto el eje HHS“ ®.Se ha denominado insuficiencia suprarrenal funcional para reflejar el concepto de que la insuficiencia suprarrenal es transitoria y no de­ bida a una lesión estructural-La insuficiencia suprarrenal funcional ha sido difícil de definir bioquímicamente,y es de etiología incierta. Una incapacidad para lograr una respuesta de cortisol adecuada y apropiada ante una situación de estrés devastador y/o sepsis que se observa con frecuencia en las unidades de cuidados intensivos,au­ menta de forma sustancial el riesgo de muerte durante la enferme­ dad aguda^l Esto ha estimulado el intento de definir cuantitativa­ mente la insuficiencia suprarrenal funcional y de tratarla con suple­ mentos de corticoides.

■ Características clínicas de la insuficiencia suprarrenal Los pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria suelen tener déficit de glucocorticoides y de mineralocorticoides. Por el contra­ rio, los pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria tienen intacto el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Esto explica las diferencias en el balance hidrosalino en los dos grupos de pacien­ tes, que, a su vez, dan lugar a presentaciones clínicas diferentes. La característica más obvia que diferencia la insuficiencia suprarrenal primaria de la secundaria es la pigmentación cutánea (tabla 14-18), que casi siempre está presente en la insuficiencia suprarrenal pri­ maria (a menos que sea de corta duración) y ausente en la insufi­ ciencia secundaria. La pigmentación se observa en las superficies expuestas al sol,cicatrices recientes más que en las antiguas,axilas,

Capítulo 14 La corteza suprarrenal

TABLA 14-18 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA INSUFICIENCIA SUPRARRENAL PRIMARIA

TABLA 14-19 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y PRUEBAS DE LABORATORIO DE UNA CRISIS SUPRARRENAL

Síntomas, signos o datos de laboratorio

Deshidratacíón, hipotensión o shock desproporcionados con la gravedad de la enfermedad actual Náuseas y vómitos con historia de pérdida de peso y de anorexia Dolor abdominal, el denominado abdomen agudo Hipoglucemia no explicada Fiebre no explicada Hiponatremia, hiperpotasemia, azoemia, hipercalcemia o eosinofilia Hiperpigmentación o vitÍligo Otros déficit endocrinos autoinmunitarios, como hipotiroidismo o insuficiencia gonadal

Debilidad, cansancio, fatiga Anorexta Síntomas gastrointestinales Náuseas Vómitos Estreñimiento Dolor abdominal Diarrea Deseo vehemente de sal Mareo postural Mialgia o artralgia S ignos

Pérdida de peso Hiperpigmentación Hipotensión (< 110 mmHg sistólica) VitÍligo Calcificación auricular Datos de iaboratorio

Trastornos electrolíticos Hiponatremia Hiperpotasemia Hipercalcemia Azoemia Anemia Eosinofilia

pezones, pliegues palmares, puntos de presión y en las membranas mucosas (bucal,vaginal,vulvar,anal).Se ha discutido durante bas­ tante tiempo la causa de la pigmentación, pero se cree que refleja una mayor estimulación del receptor de la melanocortina-2 por la propia ACTH. La enfermedad de Addison autoirmunitaria puede ir acompañada de vitÍligo (fig. 14-29). Las características clínicas se relacionan con la tasa de comienzo e intensidad del déficit suprarrenaF'.En muchos casos,la enferme­ dad tiene un comienzo insidioso y el diagnóstico se establece sola­ mente cuando el paciente presenta una crisis aguda durante una enfermedad intercurrente. La insuficiencia suprarrenal aguda o una crisis suprarrenal o addisoniana es una emergencia médica que se manifiesta como hipotensión e insuficiencia circulatoria aguda (tabla 14-19). La anorexia puede ser una característica tem­ prana, que progresa a náuseas, vómitos, diarrea y, en ocasiones, do­ lor abdominal. La fiebre puede estar presente y también puede ha­ ber hipoglucemia. Los pacientes con la manifestación aguda de hemorragia suprarrenal tienen hipotensión,dolor abdominal, en el flanco o en la parte inferior del tórax, anorexia y vómitos. La afec­ ción es difícil de diagnosticar, pero el dato de hemorragia oculta (hemoglobina en rápido descenso), hiperpotasemia progresiva y shock deben alertar ai clínico sobre el diagnóstico. Otra posibilidad es que el paciente manifieste características vagas de insuficiencia suprarrenal crónica (debilidad, cansan­ cio, pérdida de peso, náuseas, vómitos intermitentes, dolor ab­ dominal, diarrea o estreñimiento, malestar general, calambres musculares, artralgia y síntomas sugerentes de hipotensión pos­ tural) (tabla 14-18). Una característica puede ser un deseo vehe­ mente de sal, y puede haber febrícula. La tensión arterial en de­ cúbito supino suele ser normal, pero casi de modo invariable hay una disminución de la tensión arterial en posición erecta.

Aunque se pierde la secreción de andrógenos por la suprarrenal, esta característica es clínicamente más evidente en las mujeres, que pueden manifestar una pérdida del vello axilar y púbico, y con frecuencia sufren por una piel seca y pruriginosa. Puede ha­ ber síntomas psiquiátricos en los casos prolongados que inclu­ yen trastornos de la memoria, depresión y psicosis. Los pacientes pueden diagnosticarse inapropiadamente de síndrome de fatiga crónica o de anorexia nerviosa. Estas características regresan con el tratamiento sustitutivo con corticoides. En la insuficiencia suprarrenal secundaria asociada con hipopituitarismo, la forma de presentación puede relacionarse con déficit de hormonas distintas a la ACTH, principalmente LH y FSH (infertilidad, oligomenorrea o amenorrea,escasa libido) yTSH (ga­ nancia de peso, intolerancia al frío).Se produce una hipoglucemia en a^nas debido a la pérdida de los efectos gluconeogénicos del cortisol. Es infrecuente en los adultos, a menos que exista un abuso de alcohol o un déficit de GH concomitante. No obstarte, la hipoglucemia es una característica de presentación frecuente de la in­ suficiencia de ACTH o suprarrenal en la infancia^®. Además, los pa­ cientes con déficit de ACTH tienen malestar, pérdida de peso y otras características de insuficiencia suprarrenal crónica. Rara vez !a for­ ma de presentación puede ser más aguda en pacientes con apople­ jía hipofisaria.

I Investigación del hiposuprarrenalismo Perfil bioquímico de rutina En la insuficiencia suprarrenal primaria establecida, la hiponatre­ mia se halla presente en aproximadamente en el 90%, y la hiper­ potasemia, en el 65% de los casos. La concentración de urea en sangre suele estar elevada. La hiperpotasemia se produce debido al déficit de aldosterona y,por consiguiente, suele estar ausente en los pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria. Puede ha­ ber hiponatremia por depleción en una crisis addisoniana, pero, además, la concentración de vasopresina se halla elevada, lo que da lugar a un aumento de la retención de agua libre^.Así,en la insuficiencia suprarrenal secundaria puede haber una hiponatre­ mia por dilución,con urea en sangre normal o baja. Con frecuen­ cia se producen alteraciones reversibles en las transaminasas he­ páticas. En el 6% de todos los casos se produce hipercalcemia^'®, y puede ser particularmente acusada en los pacientes con tirotoxicosis coexistente.Sin embargo, las concentraciones de tiroxina libre suelen ser bajas o normales pero los valores de TSH suelen estar elevados con frecuencia^".Es un efecto directo del déficit de glucocorticoides,y revierte con el tratamiento sustitutivo. La eleva­ ción persistente de la TSH en asociación con autoanticuerpos an­ titiroideos positivos sugiere una enfermedad tiroidea autoinmunitaria concomitante.

Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

Figura 14-29 ■ Pigmentación en la enfermedad de Addison. A, Manos de una mujer de 18 años de edad con el síndrome poliendocrino autoinmunitario y enfermedad de Addison. Pigmentación en un paciente con enferme­ dad de Addison antes (B) y después (C) del tratamiento con hidrocortisonayfludrocortisona. Nótese la presencia adicional de vitÍligo. D, También se observan cambios similares en un hombre de 60 años con enfermedad de Addison de causa tuberculosa, antes y después del tratamiento con corticoides. E, Pigmentación bucal en el mismo paciente. (B y C, cortesía del Profesor C.R.W. Edwards.)

Estado de los mineralocorticoídes En la insuficiencia suprarrenal primaria, el déficit de mineralocorticoides suele producirse con una actividad elevada de la renina en plasma y una aldosterona en plasma baja o de baja a normal. La investigación de la actividad de la zona glomenjlar suele estar descuidada en la en­ fermedad de Addison en comparación con la valoración de la función de la zona fascicular. En la insuficiencia suprarrenal secundaria, el sis­ tema renina-angiotensina-aldosterona se halla irtacto.

Valoración de la suficiencia de la función del eje hipotálamo-hlpófiso-suprarrenal Debe confirmarse la sospecha clínica con una prueba diagnóstica definitiva. Las concentraciones plasmáticas y urinarias basales de

cortisol libre se hallan con frecuencia en la gama baja normal,y no pueden emplearse para excluir el diagnóstico. Sin embargo, un va­ lor basal de cortisol superior a 400 nmol/1 (14,5 pg/dl) indica de modo invariable un eje HHS intacto^'lEn la práctica, más que espe­ rar los resultados de pruebas basales poco sensibles, todos los pa­ cientes con sospecha de tener insuficiencia suprarrenal deben so­ meterse a una prueba de estimulación con ACTH, aunque en los pacientes con una crisis addisoniana el tratamiento debe realizarse inmediatamente y las pruebas de estimulación se llevarán a cabo en un estadio posteriorLa prueba de estimulación con ACTH impli­ ca la administración intramuscular o intravenosa de 250 |ig de tetracosactrín (Synacthen®3.que comprende los primeros 24 aminoáci­ dos de la ACTH normalmente segregada 1a 39^’l Se determinan las concentraciones plasmáticas de cortisol en el momento de la admi­ nistración de la ACTH y 30 minutos después.Se define una respues­

Capitulo 14 La corteza suprarrenal

ta normal como un nivel plasmático de cortisol máximo superior a 550 nmol/1 (> 20 |ag/dl>^'’. Este valor equivale a la respuesta del quinto percentii en los sujetos sanos, pero depende del análisis, por­ que los diferentes radioinmunoanálisis de cortisol dan resultados diferentes. Las respuestas con incrementos (es decir, la diferencia entre el valor máximo y el valor basal) no tienen valor a la hora de definir una respuesta «pasada», excepto en el diagnóstico de una insuficiencia suprarrenal relativa en pacientes con una patología crítica. La respuesta no resulta afectada por el momento del día en que se realiza la prueba y ésta puede llevarse a cabo en los pacien­ tes que han comenzado a tomar tratamiento sustitutivo con corticoides a condición de que sea de corta duración y no incluya hidrocortisona (que produciría una reacción cruzada en el ensayo del cortisol). Una prueba de estimulación prolongada con ACTH, que implica la administración de preparados de liberación man­ tenida o infusiones intravenosas de tetracosactrín durante 24 a 48 h, diferencia la insuficiencia suprarrenal primaria de la secunda­ ria. En los sujetos sanos el cortisol plasmático a las 4 horas es supe­ rior a 1.000 nmol/1 (36 (ig/dl),y pasado este tiempo ya no se produ­ ce un mayor aumento. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria muestran una respuesta demorada, con un valor por lo general muy superior a las 24 y 48 h que a las 4 horas, mientras que en la insuficiencia suprarrenal primaria no hay respuesta en ningu­ no de los momentos. No obstante, en la actualidad rara vez se re­ quiere la prueba si se ha determinado apropiadamente la ACTH plasmática en el momento basal. En la insuficiencia suprarrenal pri­ maria el nivel de ACTH está desproporcionadamente elevado en comparación con el cortisol plasmático^’^ Aunque hay acuerdo sobre la investigación de sospecha de insu­ ficiencia suprarrenal primaria, el diagnóstico de los casos secunda­ rios, en especial en los pacientes con afección hipotalámica o hipofisaria, es polémico. A tenor de las correlaciones entre la respuesta de! cortisol circulante y la cirugía, la prueba de la hipoglucemia inducida por insulina o la prueba de tolerancia a la insulina se in­ trodujo hace aproximadamente 30 años como prueba de laborato­ rio para valorar la integridad del eje HHS, y debe considerarse el «patrón oro» a este respecto^'®. No debe realizarse en los pacientes con cardiopatía isquémica (comprobar siempre un electrocardio­ grama antes de la prueba), epilepsia o hipopituitarismo grave (es decir,cortisol plasmático a las9 de la mañana inferiora 180 nmol/1 [6,5 ng/dl])-La prueba supone la administración intravenosa de in­ sulina soluble en dosis de 0,1 a 0,15 Ul/kg de peso corporal con determinaciones del cortisol plasmático en los minutos 0,30,45,60, 90 y 120. Es esencial una hipoglucemia adecuada (glucemia menor de 2,2 mmol/1) con signos de neuroglucopenia (sudoración y taqui­ cardia). En los sujetos sanos, el cortisol plasmático máximo supera los 500 nmol/1 (18 pg/dl).S¡n embargo,la respuesta del cortisol a la hipoglucemia puede predecirse de modo fiable por la respuesta a la estimulación aguda con ACTH (v. anteriormente), una prueba más segura, más barata y más rápida^'^'^''. Esta prueba se basa en el principio de que la respuesta del cortisol a un bolo exógeno de ACTH está determinada por la estimulación trófica de ACTH endó­ gena sobre la corteza suprarrenal,y una alteración de la secreción de ACTH de la hipófisis anterior es el resultado de una respuesta del cortisol alterada después del Synacthen®.Sin embargo, no debe em­ plearse la prueba de la ACTH para diagnosticar la insuficiencia su­ prarrenal secundaria en los pacientes con una reciente lesión hipofisaria (cirugía, apoplejía). La hipofisectomía total daría lugar a una respuesta fallida del cortisol a una prueba de hipoglucemia insulinica inmediatamente después y la corteza suprarrenal requiere de 2 a 3 semanas para reajustarse al menor nivel de secreción de ACTH. Durante ese tiempo, se observaría una respuesta del cortisol falsa­ mente positiva.También debe evitarse la prueba corta con Synacthen® en pacientes con diagnóstico primario de enfermedad de Cushing, en los que puede persistir una respuesta exagerada del cortisol a la ACTH. En la práctica clínica,si la prueba de la ACTH es normal,no es necesaria la prueba de la hipoglucemia con insulina en la gran mayoría de casos,a menos que sea necesario documentar

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también la reserva endógena de GH en un paciente con afección hipofisaria. En el centro del autor se lleva a cabo una prueba de hi­ poglucemia insulínica si en un paciente con sospecha de hipopitui­ tarismo hay una respuesta anormal a la ACTH. Algunos pacientes tienen una respuesta inadecuada a la ACTH, pero luego responden normalmente a la hipoglucemia^'' y no requieren tratamiento susti­ tutivo con corticoides. Este planteamiento está abierto a debate e, incluso tomando en consideración las advertencias precedentes,se han descrito resultados falsos positivos en la prueba corta de Synacthen*®'*-Aunque éstos son infrecuentes (< 2% de los casos),se debe observar este hecho, sobre todo en pacientes con síntomas y signos presentes indicativos de insuficiencia suprarrenal. Se ha propuesto una prueba de estimulación con dosis bajas de ACTH, administrando solamente I pg de ACTH como cribado en busca de una suficiencia de la función del eje HHS con la Indica­ ción de que puede ser más sensible que la prueba convencional con 250 |ag^'°-32o gg requiere una mayor validación de esta prueba para apoyar dicho concepto^^'. Se ha abogado por otras dos pruebas para valorar la suficiencia funcional del eje HHS, pero su empleo en la práctica clínica actual debe restringirse a los casos diagnósticos difíciles. En la prueba noc­ turna con metirapona,se administra ésta en dosis de 30 mg/kg (máxi­ mo de 3 g) a medianoche,y se determinan las concentraciones plas­ máticas de cortisol y de IWesoxicortisol alas8 delamañanadeldía siguiente- En los pacientes con un eje intacto, la concentración de ACTH aumenta después de! bloqueo de la síntesis de cortisol por la metirapona,y un resultado normal queda representado por un má­ ximo del valor del 11-desoxicortisol superior a 7 |jg/dFl Se ha em­ pleado la prueba de estimulación con CRH para diagnosticar la insuñciencia suprarrenal y. a diferencia de la prueba de la metirapona, discierne las causas primarias de las secundarias. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria tienen una elevada concentración de ACTH, que sigue aumentando después de la estimulación con CRH. A la inversa, los pacientes con insuficiencia suprarrenal secun­ daria tienen una concentración baja de ACTH, que no responde a la CRH-Los pacientes con enfermedad hipotalámica muestran un acen­ tuado aumento de la ACTH después de la estimulación con CRH^^l Prueba d e l eje H H S durante el estado crítico Muchos factores complican la investigación del eje HHS durante el estado crítico. La concentración de cortisol varía mucho con la gra­ vedad de la enfermedad, lo que hace difícil definir unas respuestas adecuadas. Además, la concentración de CBG disminuye sustan­ cialmente,dando lugar a aumentos en el cociente de cortisol sérico libre y unido a proteínas y las pruebas que valoran el eje completo (p. ej., la hipoglucemia insulínica), no son apropiadas en cuidados intensivos- Los estudios se limitan, por tanto, a las concentraciones de cortisol basal o tras el estímulo con ACTH corto. Recomendacio­ nes recientes sugieren que un valor de cortisol tomado al azar de menos de 400 nmol/1 (15 ng/dl) es sugestivo de déficit de cor­ ticoides, mientras que una concentración superior a 900 nmol/1 (33 Mg/dl) sería muy poco probable que se produjera en pacientes con una función comprometida del eje HHS. En los pacientes con una concentración de cortisol intermedia,se debe realizar un estímu­ lo corto con ACTH (un incremento de cortisol menor de 250 nmol/1 [9 [ig/dl] es un marcador pronóstico independiente de muerte en los pacientes críticos)“ ^Los ensayos aleatorios multicéntricos de pa­ cientes con shock séptico con un incremento menor de 250 nmol/l presentaban una mejoría en la mortalidad cuando se daba trata­ miento sustitutivo con corticoides^^Se recomienda que los pacien­ tes con concentraciones basales bajas de cortisol o con valores in­ termedios con un escaso aumento deberían tratarse con corticoi­ des sustitutivos durante el período crítico, con pruebas posteriores tras la recuperación para comprobar la vuelta de la función del eje HHS.Se trata de un área en evolución; otros estudios (principalmen­ te, el uso de las estimaciones de cortisol sérico «libre»)^^®y los ensa­ yos que están en marcha es probable que mejoren nuestras bases

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Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

de evidencia para el diagnóstico y el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal «relativa» en los pacientes críticos.

fisis,y realizar una valoración de la función de la hipófisis anterior en los pacientes con sospecha de insuficiencia supranrenal secundaria que no reciben tratamiento con corticoides.

O tras pruebas En la actualidad se dispone de radioinmunoanálisis para detectar autoanticuerpos.como los dirigidos frente al antígeno 21-hidroxilasa, y deben analizarse en los pacientes con insuficiencia suprarrenal pri­ maria. En la enfermedad de Addison autoinmunitaria también es im­ portante investigar la presencia de otras enfermedades autoinmunitarias órgano-específicas. Una exploración con TC puede poner de manifiesto unas suprarrenales hipertróficas o calcificadas, lo que su­ giere el diagnóstico de un proceso infeccioso, hemorrágico o malig­ no (fig. 14-30).En caso de sospecha de tuberculosis,se debe obtener una radiografía de tórax,ura prueba de tuberculina y ura muestra de orina de la mañana, para cultivar en busca de Mycobacierium tubercu­ losis. Una biopsia suprarrenal guiada por TC puede poner de mani­ fiesto un diagnóstico de base en pacientes con sospecha de disemi­ nación maligna en la suprarrenal. Puede diagnosticarse la adrenoleucodistrofia determinando las concentraciones circulantes de ácidos grasos de cadena muy larga. Por illtimo, se requiere llevar a cabo in­ vestigaciones apropiadas, incluidas exploraciones con RM de la hipó­

■ Tratamiento de la insuficiencia suprarrenal aguda La insuficiencia suprarrenal aguda es una emergencia con gran pe­ ligro para la vida del paciente,y no se debe demorar el tratamiento mientras se espera la prueba diagnóstica definitiva (tabla 14-20).No obstante, además de la determinación de electrólitos en plasma y de la glucemia,deben obtenerse muestras apropiadas para determi­ nar la ACTH y el cortisol antes de administrar el tratamiento con corticoides. Si el paciente no se halla críticamente enfermo.se pue­ de llevar a cabo una prueba de estimulación aguda con ACTH. Se debe administrar hidrocortisona por vía intravenosa en dosis de 100 mg cada 6-8horas.Si no es posible,se debe utilizar la vía intramus­ cular En el paciente en shock se debe administrar 1 1de suero salino normal por vía intravenosa durante la primera hora. Debido a la posi­ ble hipoglucemia, es habitual administrar suero glucosado al 5%. El posterior tratamiento con suero fisiológico o con suero glucosado de-

Figura 14-30 ■ Exploraciones con tomografía computarizada (TC) de pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria. Las glándulas suprarrenales afectadas se hallan indicadas por flechas. A, Exploración por TC de un

hombre de 59 años con histoplasmosis. Obsérvese el calcio subcapsular en ambas glándulas. B, Exploración porTC de un hombre de 59 años con melanoma metastásico. C, Exploración por TC de un hombre de 80 años con hemorragia suprarrenal bilateral como consecuencia de anticoaguiación por embolia pulmonar. D,Tuberculomas suprarrenales bilaterales en un hombre de 79 años con tuberculosis que afectaba al tracto urogenital. (A y B cortesía del Dr. William D. Salmón, Jr; C cortesía del Dr. Craig R. Sussman.)

Capítulo 14 La corteza suprarrenal

TABLA 14-20 TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA SUPRARRENAL A G U D A (CRISIS SUPRARRENAL)

TABLA 14-21 TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA SUPRARRENAL PRIMARIA CRÓNICA

M edidas de emergencia

1. Establecer una vía venosa central de calibre grueso 2. Extraer sangre para realizar una determinación inmediata de electrólitos y de glucosa, y determinaciones de rutina de cortisol y ACTH en plasma. Ño esperar a los resultados del laboratorio 3. Infundir 2 a 3 I de suero fisiológico (0,9% de NaCI), 154 mmol/l o 50 g/l de glucosa (5%) en suero fisiológico, 154 mmol/l de NaCI tan rápidamente como sea posible. Monitorizar en busca de signos de sobrecarga hídrica, determinando la presión venosa central y periférica, y auscultar en busca de estertores pulmonares. Reducir la velocidad de infusión, si está indicado 4. Inyectar hidrocortisona por vía intravenosa (100 mg inmediatamente y cada 6 horas) 5. Emplear medidas de apoyo, según las necesidades M edidas subacudas despuEs de la estabilización d

1. Continuar con la administración intravenosa de suero fisiológico (0,9%), 154 mmol/l, a una velocidad menor durante las siguientes 24 a 48 horas 2. Investigar y tratar las posibles causas infecciosas precipitantes de la crisis suprarrenal 3. Realizar una prueba corta de estimulación con ACTH para confirmar el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal, si el paciente no tiene una insuficiencia suprarrenal conocida 4. Determinar el tipo de insuficiencia suprarrenal y su causa, si aún no se conoce 5. Disminuir gradualmente la dosis de glucocorticoides hasta la dosis de mantenimiento durante 1 a 3 días, si lo permite la enfermedad o complicación precipitante 6. Comenzar la sustitución de mineralocorticoides con fludrocortisona (0,1 mg por vía oral diariamente) cuando se detiene la infusión de suero salino ACTH: hormona adrenocorticotropa.

pende de la monitorización bioquímica y del estado del paciente. Si el diagnóstico es correcto, debe observarse una mejoría clínica, es­ pecialmente en la tensión arterial, en las primeras 4 a 6 horas. Es im­ portante reconocer y tratar cualquier afección asociada, como una infección, que puede haber precipitado la crisis suprarrenal aguda. Después de las primeras 24 horas, se puede reducir la dosis de hidrocortisona, por lo general a 50 mg por vía intramuscular cada 6 horas y después,si el paciente puede tomarla por vía oral,a hidro­ cortisona oral, 40 mg por la mañana y 20 mg a las 6 de la tarde. A continuación, se podrá reducir rápidamente a una dosis más es­ tándar de 20 mg al despertarse y 10 mg a las 6 de la tarde.

Tratamiento sustitutivo a largo plazo La finalidad es administrar dosis sustitutivas de hidrocortisona con el fin de remedar la secreción de cortisol normal (tabla 14-21).lnicialmente se pensaba que esta dosis correspondía aproximada­ mente a 25-30 mg/d,pero los estudios con isótopos estables indican unas menores tasas normales de producción de cortisol. de 8 a 15 mg/d^^l Es interesante destacar que la mayoría de los pacientes pueden salir adelante con menos de 84 |jmol/d (30 mg/d) (por lo general, 15 a 25 mg/d en dosis divididas). Las dosis suelen admi­ nistrarse al despertarse, con una dosis menor alas 18 h,pero algu­ nos pacientes pueden sentirse mejor con tres dosis al día. En la in­ suficiencia suprarrenal primaría, las curvas de cortisol durante el día con las determinaciones simultáneas de ACTH pueden propor­ cionar alguna percepción sobre la suficiencia del tratamiento sustitutivo^^, pero lamentablemente no se dispone de buenas pruebas

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Tkatamiento de mantenimiento Tratamiento sustitutivo con glucocorticoides

• Hidrocortisona, 15 a 20 mg al despertarse y 5-10 mg a primeras horas de la tarde • Monitorizar los síntomas clínicos y la ACTH plasmática matutina Tratamiento sustitutivo con mineralocorticoides

• Fludrocortisona 0,1 mg (0,05-0,2) por vía oral • Ingesta libre de sal • Monitorizar la tensión arterial en decúbito supino y en posición erecta, y el pulso, edema, potasemia y actividad de la renina plasmática • Educar al paciente sobre la enfermedad, el modo de tratar las enfermedades menores y el estrés mayor y el modo de inyectarse esteroides por vía intramuscular • Obtener un brazalete o gargantilla de advertencia y una tarjeta de información sobre emergencias médicas Tratamiento d

A enfermedad El

o ESTRÉS MENORES

Aumentar la dosis de glucocorticoides dos o tres veces durante los días de la enfermedad. No cambiar la dosis de los mineralocorticoides Ponerse en contacto con el médico si la enfermedad empeora o si persiste durante más de 3 días o si hay vómitos No se requiere una suplementación extra para la mayoría de las intervenciones dentarias no complicadas en régimen ambulatorio bajo anestesia local. En la clínica, no se debe emplear anestesia general ni sedación intravenosa Tratamiento de emergencia oel estrés o traumatismo graves

Inyectar el contenido de una jeringa de dexametasona prellenada (4 mg) por vía intramuscular Acudir al médico tan rápidamente como sea posible Cobertura d

IR enfermedad o CIRUGÍA El

En caso de enfermedad moderada, administrar 50 mg de hidrocortisona dos veces al día por vía oral o intravenosa. Disminuir gradual y rápidamente hasta una dosis de mantenimiento a medida que se recupera el paciente En el caso de enfermedad grave, administrar 100 mg de hidrocortisona por vía intravenosa cada 8 horas. Disminuir progresivamente la dosis hasta un nivel de mantenimiento, disminuyendo la dosis a la mitad cada día. Ajustar la dosis de acuerdo con el curso de la enfermedad En el caso de procedimientos menores bajo anestesia local y en la mayoría de los estudios radiológicos, no es necesaria una suplementación extra En el caso de los procedimientos que comportan un estrés moderado, como enema de bario, endoscopia o arteriografía, administrar una dosis única de 100 mg por vía intravenosa de hidrocortisona inmediatamente antes del procedimiento En el caso de cirugía mayor, administrar 100 mg de hidrocortisona por vía intravenosa inmediatamente antes de la inducción de la anestesia y continuar así cada 8 horas durante las primeras 24 horas. Disminuir la dosis gradual y rápidamente a la mitad cada día, hasta un nivel de mantenimiento

objetivas en la insuficiencia suprarrenal secundaria. Las decisiones con respecto a las dosis del tratamiento sustitutivo se basan en gran medida en criterios de valoración sin elaborar, pero no obstante importantes, como el peso, el bienestar y la tensión artenal. Puede reducirse la densidad mineral ósea con las dosis convencionales de hidrocortisona de 30 mg/d,lo que subraya la necesidad de inten­ tar conseguir dosis mínimamente efectivas pero seguras^^'^®. Fbsiblemente por la conocida acción de la IGF-1 para aumentar la eli­

494

Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

minación de cortisol'^^,en la experiencia del autor los requerimien­ tos de glucocorticoides son ligeramente menores en los pacientes con hipopituitarismo y déficit de GH que en los pacientes con insu­ ficiencia suprarrenal primaria. En la insuficiencia suprarrenal primaria suele requerirse tam­ bién la sustitución mineralocorticoide en forma de fludrocortisona (o 9a-hidrocortisona fluorada) a razón de 0,05 a 0,2 mg/d.La activi­ dad mineralocorticoide de este compuesto es aproximadamente 125 veces mayor que la de la hidrocortisona. Después de que haya pasado la fase aguda.se debe valorar la suficiencia de la sustitución mineralocorticoide determinando los electrólitos y la tensión arte­ rial en decúbito supino y en posición erecta,y la actividad de la re­ nina plasmática (ARP)“ ^ Una cantidad demasiado pequeña de fludrocortisona puede causar hipotensión ortostática,con aumento de la actividad de la renina plasmática,y una cantidad demasiado elevada puede causar el fenómeno contrario. Con demasiada fre­ cuencia se descuida el tratamiento sustitutivo con mineralocorticoides en los pacientes con insuficiencia suprarrenal""^. Se debe aconsejar a los pacientes que reciben tratamiento susti­ tutivo con glucocorticoides que dupliquen la dosis diaria en la eventualidad de una enfermedad febril intercurrente, accidente o estrés mental, como ante un examen importante. Si el paciente vo­ mita y no puede ingerir medicación por vía oral, se debe adminis­ trar urgentemente hidrocortisona parenteral, como se ha indicado anteriormente. En el caso de cirugía menor, se administran de 50 a 100 mg de hemisuccinato de hidrocortisona con la premedicación. En el caso de intervenciones mayores, se sigue el mismo régimen que en el caso de la insuficiencia suprarrenal aguda (v tabla 14-21). El embarazo sigue un curso normal en las pacientes que toman tratamiento sustitutivo, pero por lo general se aumentan ligeramen­ te (5 a 10 mg/d) las dosis diarias de hidrocortisona en el último tri­ mestre. Durante el parto, las pacientes deben estar bien hidratadas con un goteo de suero fisiológico, y recibir hidrocortisona, 50 mg cada 6 horas, hasta el alumbramiento. A continuación, se pueden disminuir rápida y gradualmente las dosis hasta alcanzar los regí­ menes de mantenimiento habituales.

Se debe aconsejar a todos los pacientes que reciben tratamiento con glucocorticoides que se inscriban en el registro para obtener un brazalete o gargantilla de aviso y deben llevar una tarjeta indicativa. Los pacientes deben recibir una formación periódica referida a los requerimientos del ajuste de dosis de los glucocorticoides en rela­ ción con el estrés.que deberían implicar a la pareja y a la familia. En cuanto a los pa.cientes con insuficiencia suprarrenal, tanto pri­ maria como secundaria.se han descrito efectos beneficiosos del trata­ miento de sustitución androgénica con DHEA a razón de 25 a 50 mg/d. Hasta la fecha, el beneficio descrito se restringe principalmente a las mujeres e incluye una mejora de la función sexucd y del bienestaP’.

H IPER PLA SIA SU PRA RREN A L C O N G ÉN IT A ____________________________ Estos síndromes hereditarios están causados por un déficit en la biosíntesis de los corticoidessuprarrenales^'.En cada caso,hay una reducción en la inhibición por retroalimentación negativa del cortisol y dependiendo de la vía esteroidogénlca afectada, alteración en la secreción suprarrenal de mineralocorticoides y de andrógenos (tabla 14-22).

■ D éficit de 21-hidroxilasa El 90% de casos de hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) se de­ ben a déficit de 21-hldroxilasa^l En las sociedades occidentales, la incidencia varía entre uno por 5.000 y uno por 15.000 nacidos vivos, pero en comunidades aisladas la incidencia puede ser muy superior (p. ej-, uno por 300 en los esquimales de Alaska). La afección sui^e como consecuencia de una conversión defectuosa de la 17a-hidroxiprogesterona a 11-desoxicortisol. La menor biosíntesis de cortisol da lugar a un menor impulso en la retroalimentación negativa y a un aumento en la secreción de ACTH.Como consecuencia.hay una pro-

TABLA 14-22 HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA: CARACTERÍSTICAS DE ACUERDO C O N EL DEFECTO ENZIMÁTICO

Déficit de 21-hidroxiIasa

Déficit de 11P- hidroxilasa

Déficit de 17a-hidroxilasa

Déficit de 3^-hidroxiesteroide

Hiperplasia lipoide

Déficit de aldosterona sintasa

Gen defectuoso Localización cromosómica Genitales ambiguos

CYP21 6p21.3

C Y PIIBI 8q24.3

CYPU 10q24,3

HSD3B2 lpl3,l

StAR 8p11.2

CYP11B2 8q24.3

+ (femenino)

+ (femenino)

+ (masculino) Ligera en niñas

-1 -

Infrecuente

+

+ (masculino) Pubertad ausente (femenino) ++

No

Insuficiencia suprarrenal aguda Incidencia Hormonas Glucocorticoides

+ (masculino) Pubertad ausente (femenino) No

1:15.000

1:100,000

Infrecuente

Infrecuente

Infrecuente

Pérdida salina solamente Infrecuente

Disminuidos

Disminuidos

Disminuidos

Normales

Aumentados Aumentados

Disminuidos Disminuidos

Disminuidos Disminuidos

Disminuidos Normales

17-hidroxiprogesterona Disminuida

DOC, 11-desoxicortisol Aumentada

B, DOC

Ninguno

B, 18-OHB

Disminuida

Corticosterona normal Aumentados Disminuidos (niños) Aumentadas (niñas) DHEA,17A^-pregnenolona Aumentada

Disminuidos

Disminuidos Aumentados

Disminuida

Disminuida

Aumentado

Disminuido

Aumentado

Disminuido

Aumentado

Aumentado

Característica

MInefalocortIcoldes Andrógenos

Metabolito aumentado Tensión arterial, balance de sodio Potasio

B: corticosterona; DHEA: deshidroepiandrosterona; DOC: desoxicorticosterona; 18-OHB: 18-hidroxicorticosterona.

Capítulo 14 La corteza suprarrenal

I

StAR

I I ACTH I

,______ ^

I

■

^

Colesterol

|

17-OH-preyienolona ) 3P+isdii4' '

________ ¿ ________

DHEA

|

_________________

~ | » l IT-OKppgeaatre 1» T ^Andr^tenodionaJ (Bloqueada en) CYP21A2

floqueada en) CYP21A2

Forma con pérdida de sal

Glucocorticoides

El 75% de casos en ambos sexos tienen también déficit concomitante de aldosterona. Además de las características anteriormente reseña­ das, los neonatos pueden presentar en la primera semana de vida una crisis con pénJida de sal e hipotensión. En efecto, este hecho puede alertar al médico sobre el diagnóstico en un chico, pero la­ mentablemente el diagnóstico se retrasa aún en muchos casos y la afección comporta una tasa de mortalidad neonatal significativa.

Aldoslerona Mineralocorticoides

Andrógenos

Figura14-31 ■ Hiperplasia suprarrenal congénita relacionada con déficit de 21-hidroxilasa. Se halla alterada la síntesis normal de cortisol, y la concentra­ ción de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) aumenta debido a la pérdida de la inhibición normal por retroalimentación negativa, lo que da lugar a un aumento de los precursores esteroides proximalmente al bloqueo. Los re­ sultados son un déficit de cortisol, un déficit variable de mineralocorticoides y una excesiva secreción de andrógenos supran-enales. DHEA; deshidroepiandrosterona; DOC: desoxicorticosterona; HSD: hidroxiesteroide deshidrogenasa; StAR: proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda.

ducción excesiva de andrógenos por la suprarrenal (fig. 14-31).El 75% de casos presentan déficit de mineralocorticoides debido a un fraca­ so en la conversión de la progesterona a DOC en la zona glomerular Clinicamente.se han reconocido diversas variantes diferenciadas del déficit de 21-hidroxilasa (tabla 14-23).

Déficit de 21-hidroxilasa no clásica o de «comienzo tardío» Los pacientes presentan en la infancia o al comienzo de su vida adulta una pubarquia prematura o un fenotipo que puede enmas­ cararse como síndrome de ovario poliquístico (SOP)“ ^^^^En efecto, se reconoce la HSC de comienzo tardío como causa secundaria de SOR y parece ser más frecuente que la variedad clásica. En algunas series de centros de referencia terciarios,el déficit de 21-hidroxilasa puede explicar hasta el 12% de todos los pacientes con S01?pero unas tasas probablemente más realistas son del 1 al 3%. Las pacien­ tes tienen hirsutismo, amenorrea primaria o secundaria o infertili­ dad anovulatoria^^. Otras características de presentación pueden ser alopecia androgénica y acné.

Déficit de 21-hidroxilasa heterocigótíco

Forma virilizante simple El mayor estímulo de ACTH sobre la secreción androgénica por la suprarrenal en el títero conduce a virilización en el feto femenino

TABLA 14-23

afectado. Dependiendo de la intensidad,puede producirse un agrandamiento de! clítoris, fusión labia! y desarrollo de un seno urogenital, lo que lleva a ambigüedad sexual en el nacimiento e incluso a una asignación errónea del sexo. Los niños son fenotípicamente norma­ les en el momento de nacer,y tienen riesgo de no diagnosticarse;esto explica el cociente sesgado de mujer/hombre del diagnóstico de hi­ perplasia suprarrenal congénita simple virilizante en la era de la de­ tección sistemática prenatal. Estos pacientes pueden tener, en la primera fase de la infancia, precocidad sexual y desarrollo del vello púbico. Inicialmente, se produce una aceleración del crecimiento longitudinal debido a un exceso prematuro de andrógenos, pero si se deja sin tratar se produce una estimulación del cierre epifisario,y la altura final adulta se halla invariablemente disminuida^^^'^^.

11-desoxicortisol

CYP11B2-^

I

495

Los déficit de la 21-hidroxilasa con pérdida de sal, virilizante simple y de comienzo tardío se hallan causados por mutaciones homocigóticas o heterocigóticas compuestas en el gen CYP21A2 humano.

DIFERENTES FORMAS DEL DÉFICIT DE 21-HIDROXILASA

Fenotipo

Pérdida salina clásica

Virilizante simple

Edad al diagnóstico

Recién nacido-6 meses

Genitales

Niños normales; ambigüedad en las niñas

Incidencia Hormonas Aldosterona Renina Cortisol 17-hidroxiprogesterona

1:20,000

Recién nacido-2 años (niñas) 2-4 años (niños) Niños normales; ambigüedad en las niñas 1:60.000

Disminuida Aumentada Disminuido > 5.000 nmol/l

Normal Norma! o aumentada Disminuido 2.500-5.000 nmol/l

Aumentada -2 a -3 DE 0% Deleciones, conversiones, nt6.56g G110A8nt, R356W I236N, V237E, M239K, Q318X

Aumentada -1 a -2 DE 1% I172N nt6.56g

Testosterona Crecimiento Actividad 21-hidroxilasa (% del tipo nativo) Mutaciones típicas en CYP21A2

ACTH: hormona adrenocorticotropa; DE: desviación estándar

Niños normales; virilización en las niñas 1:1.000

Normal Normal Normal 500-2.500 nmol/l (estimulación con ACTH) Variable, aumentada Probablemente normal 20-50% V281L P30L

496

Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

mientras que en el estado de portador heterocigoto sólo un alelo se halla mutado.La significación clínica del estado heterocigoto es in­ cierta. No parece que afecte a la capacidad reproductora, pero pue­ de causar signos de hiperandrogenismo en las mujeres adultas^^l

■ Genética molecular El trastorno se hereda como un rasgo autosómico recesivo,/ la ma­ yor incidencia de esta patología en algunos grupos étnicos casi siempre se relaciona con consanguinidad. El gen CYP21A2y su seudogén muy homólogo (CYP2IA1P) se localizan en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21,3). Debido a la localización genómica den­ tro del locus HLA.una región con alta frecuencia de recombinacio­ nes genómicas, la mayor parte de las frecuentes mutaciones que producen el déficit de 21-hidroxilasa están generadas por eventos de conversión de genes. Las deleciones o las conversiones comple­ tas del gen CYP2}A2,od\o mutaciones puntuales derivadas del seudogén y una deleción 8-bp,se encuentran en más del 95% de casos. Otras mutaciones CYP21A2-inactivadoras independientes de seudogenes se producen en familias únicas o en pequeñas poblaciones. Alrededor del 65 al 75% de los pacientes con HSC son heterocigotos compuestos para las mutaciones que producen la enfermedad. La correlación genotipo-fenotipo en la hiperplasia suprarrenal congénita debida la deficiencia de 2l-hidroxi!asa está bien establecido. El fenotipo clínico se relaciona con el alelo menos mutado,y en con­ secuencia, con actividad residual de 21-hidroxilasa^^®'^’ (fig. 14-32). Esta relación parece ser muy alta, aunque se han observado diver­ gencias entre genotipo y fenotipo^. La actividad 21-hidroxiiasa me­ dida por ur análisis in vitro proporciona una posibilidad para esti­ mar la gravedad de ia enfermedad,aunque parte de la variabilidad fenotípica (p. ej., perder sal, edad de inicio) parece probable que dependa de otros genes que interacclonan y del proceso de madu­ ración más que del propio CYP21A2. Se debe considerar un diagnóstico de déficit de 2hhidroxi!asa en cualquier recién nacido con ambigüedad genital, pérdida de sal. hi­ potensión o hipoglucemia. Se observa hiponatremia e hiperpotasemia,con aumento de la actividad de la renina plasmática en los pa­ cientes con pérclida de sai. En etapas posteriores de la vida, se obser­

va un exceso de andrógenos suprarrenales (DHEAS, androstenodiona) en los pacientes con precocidad sexual o un fenotipo similar al SOPLa 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) se encuentra invariable­ mente elevada,y se han elaborado nomogramas clínicamente útiles que comparan las concentraciones circulantes de 17-OHP antes y 60 minutos después de la administración de ACTH exógena^.Con esta prueba se consigue diferenciar a los pacientes con las formas clásica y no clásica de déficit de 21-hidroxilasa de los portadores heterocigo­ tos y sujetos normales, pero hay cierta superposición entre ios valores observados en las personas heterocigotas y las sanas. Se determina basalmente la 17-OHP y luego, 60 minutos después de la administra­ ción de 250 )jg de Synacthen®.Los valores estimulados se hallan inva­ riablemente bastante elevados en los pacientes con las variedades clásica y no clásica (más de 35 nmol/1 [11 |ig/dl]). Los pacientes heterocigotos suelen tener unos valores estimulados de entre 10 y 30 nmol/1 (3,3 a 10 jjg/dl) (fig. 14-33).No siempre es necesario realizar pruebas de estimulación para realizar un diagnósüco. Fbr ejemplo, una concentración basal de 17a-0HP inferior a 5 nmol/1 (< 1,5 |ig/l) en la fase folicular del ciclo menstrual excluye de modo efectivo el déficit de 21-hidroxilasa de comienzo tardio^’-l Los programas de genotipificación irán formando parte cada vez más de auxiliares útiles para las determinaciones hormonales. El exceso de andrógenos en el déficit de 21-hidroxilasa se suprime fácilmente después de la admi­ nistración de glucocorticoides. Se ha defendido el diagnóstico prenatal del déficit de 21-hidroxilasa. porque el tratamiento de un feto femenino afectado puede prevenir la masculinización en el útero^. Puede realizarse una deter­ minación de la 17-OHP en el líquido amniótico.pero el planteamien­ to más eficaz es la genotipificación rápida de las células fetales obte­ nidas de la muestra de las vellosidades coriónicas en la fase tempra­ na de la gestación.A diferencia de la hidrocortisona,que se activa por la 1ip-HSD, la dexametasona administrada a la madre puede atrave­ sar la placenta para suprimir el eje HHS fetal. Un planteamiento es abogar por el tratamiento con dexametasona tan pronto como se confirme el diagnóstico en los casos de alto riesgo, y continuar así hasta que se excluya el diagnóstico en el feto.Si el feto se halla afectado,sólo los de sexo femenino requieren tratamiento con dexameta­ sona durante la gestación.Se debe dar comienzo al tratamiento antes de las 6 a 7 semanas de gestación para que sea efectivo.Sin embargo

TNF

Figura14-32 ■ Correlacióngenotipo-fenotipo en la deficiencia de la 21-hidroxrIasa. A partir de la actividad enzimática in vitro, las mutaciones de inactivación del gen CYP21A2 pueden dividirse en cuatro grandes grupos. Aunque se ha descrito una variación en las mutaciones más leves, la correla­ ción global es bastante más alta. PS: pérdida de sal; VS: vlrillzaclón simple; NC: hiperplasia su­ prarrenal congénifa no clásica; vpp: valor predictivo positivo.

C2 BF

CYP21P

CYP21

DR

Capitulo 14 La corteza suprarrenal

Basai

17-OHprogesterona

ng/di

Figura 14-33 ■ Concentraciones plasmáticas basales y después de la estimulación con 17a-hrdroxiprogesterona (170HP) en pacientes con déficit de CYP21A2 (21-hidroxilasa). Rara convertir los valores a nmol/l hay que multiplicar por 0,0303. La media en cada grupo se indica por medio de una gran cruz y la letra adyacente; c: pacientes con el déficit clásico de CYP21A2; v': pacientes con el déficit no clásico (adquirido y críptico) de CYP21A2; h: heterocigotos para todas las formas de déficit de CYP21A2; p: población general; u: personas no afectadas conocidas (p. ej., hermanos de pacientes con déficit de CYP21A2 que no portan un haplotipo de los padres afectado, según se determina por la tipificación del antígeno leucocitario humano). (De: White PC, New MI, Dupont B. Congenital adrenal hyperplasia; part 1. Reimpreso con permiso de The New England Journal of Medicine 1987;31 6:1519-1524.)

y dado que sólo uno de cada 8 casos tratados de este modo tiene un feto femenino afectado, se ha puesto en duda el empleo dei trata­ miento esteroide en este contexto^'.La dexametasona puede llevara efectos cushingoides maternos en el embarazo^^ y a su vez, puede tener efectos perjudiciales a largo plazo sobre el feto. En los pacientes con casos conocidos que solicitan información sobre fertilidad (ya sean hombres o mujeres),la determinación de las concentraciones de 17-OHP por medio de una prueba de Synacthen® en la pareja antes de la concepción descubre los casos de co­ mienzo tardío o heterocigotos.y proporciona al endocrinólogo o ge­ netista algún dato para la asignación de riesgo antes del embarazo.

■ Tratamiento Los objetivos del tratamiento del déficit de 21-hidroxilasa difieren con la edad, pero en todas las edades el tratamiento y el abordaje global pueden estar llenos de dificultades. En la infancia, el objeti­ vo global es restituir los glucocorticoides y mineralocorticoides, previniendo de este modo crisis posteriores de pérdida de sal, pero también suprimir la secreción suprarrenal de andrógenos, de modo que pueda conseguirse un crecimiento y una maduración esquelé­ tica normales. Es esencial una sustitución precisa. Los glucocorti­ coides en exceso afectan al crecimiento y una dosificación insuficienle da lugar en principio a una aceleración del crecimiento li­

497

neal pero, en último término, a una talla baja debido al cierre epifisario prematuro“ l El mejor modo de monitorizar la respuesta es por medio de la observación de la velocidad del crecimiento y de la edad ósea y los marcadores bioquímicos en sangre (17-OHR DHEAS.testosterona) orina,y saliva (17-OHR testosterona) son auxi­ liares útiles. En los casos difíciles, un estudio de la curva del día como el que se ha descrito en el caso de los pacientes con insufi­ ciencia suprarrenal primaria, pero determinando la respuesta de ACTH y de 17-OHP antes y después de la sustitución con corticoides, puede confirmar un exceso o un defecto de tratamiento. Con frecuencia se requiere cirugía correctora (reducción del dítoris,vaginoplastia) durante la infancia. En la etapa final de la infancia y en la adolescencia es igualmen­ te importante un tratamiento sustitutivo apropiado. El tratamiento en exceso puede dar lugar a obesidad y a un retraso de la menarquia o pubertad con infantilismo sexual, mientras que un tratamien­ to insuficiente da lugar a precocidad sexual. El cumplimiento regu­ lar de la medicación suele ser un aspecto importante durante la adolescencia. Aunque se ha escrito mucho sobre el control adecuado durante la infancia, ios adultos con HSC plantean con frecuencia un dilema continuo al endocrinólogo. El seguimiento de estos pacientes debe implicar a clínicas multidisciplinarias, en principio con médicos de transición de la adolescencia para facilitar el paso desde la aten­ ción médica pediátrica a la adulta. Los problemas en la etapa adul­ ta se relacionan con las preocupaciones por la fertilidad,hirsutismo e irregularidades menstruales en las mujeres, obesidad e impacto de la talla baja, disfunción sexual y problemas psicológicos^^*^-^'^. Con frecuencia se requiere consejo, además del apoyo endocrinológico. Los pacientes masculinos pueden tener un aumento de tama­ ño de los testículos debido a «restos suprarrenales», es decir, tejido suprarrenal ectópico, que desaparece tras la supresión glucocorticoidea. Estos pacientes requieren un tratamiento endocrinológico adecuado, más que remitirse ai urólogo con el riesgo de extirpar los testículos confundiéndolos con un tumor^^ En ausencia de datos basados en la evidencia, no hay regímenes esteroideos prescriptivos para tratar a los pacientes con HSC, cual­ quiera que sea su edad ycomo consecuencia.se emplean múltiples regímenes individualizados en la práctica clínica. Las dosis de co­ mienzo de hidrocortisona habituales son de 10 a 25 mg/mVd en do­ sis divididas. Puede ser apropiado un tratamiento de fase inversa, ad­ ministrando la mayor dosis de hidrocortisona por la noche para suprimir la secreción de ACTH de los primeros momentos de la ma­ ñana. Los esferoides de acción prolongada, como ia dexametasona, son más efectivos a este respecto, pero se debe tener cuidado para evitar una supresión en exceso y reducir el crecimiento lineal. Se re­ quiere fludrocortisona en los pacientes con pérdida de sai (aunque este aspecto puede mejorar espontáneamente con la edad). Se de­ ben administrar dosis de 0,1 a 0,2 mg/d y monitorizar la tensión arte­ rial, electrólitos y actividad de la renina plasmática en posiciones su­ pina y erecta, para valorar la respuesta. La fludrocortisona puede mejorar el crecimiento lineal en los pacientes con HSC virilizante simple, incluso si no pierden sal,y el tratamiento adecuado con flu­ drocortisona puede dar lugar a la reducción de la dosis de hidrocor­ tisona. La displasia adrenomedular se describe en la hiperplasia su­ prarrenal congénita, probablemente por la deficiencia relativa de glucocorticoides, que da lugar a un déficit de adrenalina. Los benefi­ cios del tratamiento sustitutivo con adrenalina en la respuesta metabólica ai ejercicio se describen en los niños^^ pero son necesarios más estudios antes de recomendar de forma rutinaria el tratamiento sustitutivo con catecolaminas. La extirpación suprarrenal bilateral es efectiva, pero debe considerarse como el «último recurso»^’; además de necesitar un tratamiento sustitutivo con corticoides durante toda la vida, los pacientes también pueden desarrollar tumores hlpofisarios por retroalimentación secretores de ACTH^*. En las mujeres con hiperandrogenismo y HSC de comienzo tar­ dío no tratada, no hay datos de que la talla final resulte afectada. En este marco, la supresión glucocorticoide aislada rara vez con­

498

Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

trola el hirsutismo, y con frecuencia se requiere tratamiento antiandrogénico adicional (acetato de ciproterona.espironolactona, flutamida junto con una píldora anticonceptiva con estrógenos por vía oral). Sin embargo, los índices de inducción de la ovula­ ción con el tratamiento con gonadotropinas mejoran después de la supresión de las concentraciones nocturnas de ACTH con 0,25 a 0,5 mg de dexametasona. Una vez se ha alcanzado la talla final en los hombres ya adultos, se requiere un control estricto en los pacientes con residuos suprarrenales en los testículos o para ase­ gurar la fertilidad- Un tratamiento sustitutivo insuficiente puede dar lugar a un exceso de andrógenos por la suprarrenal, que supri­ me la secreción hipofisaria de la FSH, y a una disminución del número de espermatozoides.

■ D éficit de 11|3-hidroxllasa El déficit de lip-hidroxilasa supone el 7% de todos los casos de HSC.con una incidencia de uno por 100.000 nacidos vivos^’. La in­ cidencia es más elevada en Israel (uno por 30,000),en especial en inmigrantes procedentes de Marruecos. La afección se origina como consecuencia de mutaciones en el gen C Y P llB l que dan lugar a la pérdida de actividad de la enzima y a un bloqueo de la conversión de 11-desoxicortisol a cortisol. Existe una mala relación entre el genotipo y el fenotipo.y se han descrito algunos casos de inicio tardío de déficit de ll-hidroxilasa^=°. Hay una pérdida de la retroalimentación negativa del cortisol,y se favorece un exceso de andrógenos suprarrenales mediado por la ACTH (fig. 14-34). Por consiguiente, las características clínicas son similares a las descritas en la forma virilizante simple de HSC (feto femenino virilizado,am­ bigüedad sexual) y,de nuevo,los casos más leves pueden presentar-

1 CY PIIAl.^

I

CYP

CYP

Pregnenolona |

17-0H-pfegnenoloña|

3p-HSDl4

DHEA

|

4^

I

Progesterona

| ■►j U-OH-progesteronTI

1

DOC

1 1 11-desoxicortisol |

I Androstenodlonal

t 1

CYPnBl

1 1

t 1

Corticosterona

|

1

CYPllBl

1

♦ Cortisol

1

CYPn62-|. 1

Aldosterona

Mineralocorticoides

| Glucocorticoides

Andrógenos

Figura 14-34 ■ Hiperplasia suprarrenal congénita relacionada con défi­ cit de 11 p-hidroxilasa. La síntesis normal de cortisol se halla alterada y las concentraciones de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) aumen­ ta debido a la pérdida de la inhibición normal por retroalimentación negativa, lo que da lugar a un aumento de los precursores esteroides suprarrenales proximalmente al bloqueo. Los resultados son déficit de cortisol, exceso de mineralocorticoides relacionado con una excesiva secreción de desoxicorticosterona (DOC) y una excesiva secreción de andrógenos suprarrenales. DHEA: deshidroepiandrosterona; StAR: proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda.

se en una etapa posterior de la infancia o incluso en la primera etapa de la vida adulta. La diferencia principal con respecto al défi­ cit de 21-hidroxilasa es la hipertensión, y se cree que ésta es secun­ daria al efecto mineralocorticoide del exceso de DOC (tabla 14-24). Sin embaído, hay una mala relación entre la secreción de DOC y la presencia de hipertensión. Más aún, en unos pocos casos se ha des­ crito una pérdida de sal, lo que no está bien explicado. Sobre este fondo clínico, puede hacerse el diagnóstico por la demostración de un valor plasmático de 11-desoxicortisol estimula­ do por ACTH superior en tres veces al percentil 95 en un grupo sano emparejado por la edad. Aunque los heterocigotos establecidos no demuestran una elevación en el valor del 11-desoxicortisol por en­ cima de los valores normales después de la prueba con Synacthen®*^' (a diferencia de la respuesta de la 17-OHP observada en pacientes heterocigotos con 21-hidroxi!asa),se han observado res­ puestas de estimulación con ACTH exageradas en pacientes con hirsutismo^^ y en pacientes con «hipertensión esencial»^^ lo que sugiere defectos parciales en la actividad 11p-hidroxilasa. El trata­ miento se hace con terapia sustitutiva con glucocorticoides;con la supresión de la secreción de DOC. la actividad plamática de renina (suprimida de forma basal) aumenta a valores normales. En gene­ ral, son necesarias dosis más altas de glucocorticoides para supri­ mir el hiperandrogenismo, en comparación con los pacientes que tienen un déficit de 21-hidroxilasa, y en algunos casos puede ser necesario añadir tratamiento antihipertensivo.

■ D éficit de 17a-hidroxllasa Se han descrito aproximadamente 150 casos de déficit de 17a-hidroxilasa^'^^’’^ Las mutaciones en el gen C Y P I7 dan lugar al fra­ caso en la síntesis de cortisol (actividad 17a-hidroxilasa), de an­ drógenos suprarrenales (actividad 17,20-liasa) y de esteroides gonadales (fig. 14-35).Así, en contraste con los déficit de 21a-hidroxilasay ll-hidroxilasa,el déficit de 17a-hidroxilasa da lugar a insu­ ficiencia suprarrenal y gonadal. Una única enzima se expresa en la suprarrenal y en las gónadas, y posee actividades de 17-hidroxilación y 17,20-liasa, pero rara vez se han descrito pacientes con déficit aislado de la hidroxilación 17-OHP o de déficit de 17,20-liasa^*- La pérdida de una retroalimentación negativa da lugar a una mayor secreción de esteroides proximalmente al bloqueo, y está aumentada la síntesis de mineralocorticoides. Sin embargo, las concentraciones de aldosterona son variables.y se cree que el es­ tado de exceso de mineralocorticoides que caracteriza a esta afección está inducido por un exceso de DOC en más del 80% de casos. En muchos casos se ha establecido la base genética de esta enfermedad e implica mutaciones puntuales,deleciones de genes y conversiones en el gen C YPl Las actividades hidroxilasa y liasa relativas de ADN complementarios del CYP] 7 mutados va­ rían en los ensayos de transfección ir vitro, pero se carece de las relaciones con el fenotipo clínico. Así, los pacientes con un défi­ cit de 17,20-liasa clínicamente «pura» tienen ADNc CYP17 mutados, que comprometen de forma selectiva la actividad 17,20 liasa^“ '^®l El diagnóstico suele realizarse en el momento de la pubertad cuando los pacientes acuden con hipertensión, hipopotasemia e hipogonadismo y éste se produce debido a una ausencia de expre­ sión del C YPl 7 en el interior de las gónadas y con trastorno de la esteroidogénesis gonadal. Como resultado, las concentraciones de LH y de FSH se hallan elevadas. Las pacientes (XX) tienen ameno­ rrea primaria, con características sexuales ausentes, y los varones (46,XY) tienen un seudohermafroditismo completo, con genitales externos femeninos pero con ausencia de útero y de trompas de Falopio- Se deben extirpar los testículos intraabdominales, y estos pacientes suelen ser educados como personas del sexo femenino. El tratamiento sustitutivo con glucocorticoides revierte la supre­ sión inducida por DOC del sistema renina-angiotensina y disminuye la tensión arterial.Se requiere una sustitución adicional con esteroi­ des sexuales a partir de la pubertad.

Capítulo 14 La corteza suprarrenal

499

TABLA 14-24 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y BIOQUÍMICAS DE LOS CASOS DESCRITOS DE DÉFICIT APARENTE DE CORTISONA REDUCTASA

Características clínicas

Relación THF + alo THF: THE

Andrógenos

Acusado descenso de andrógent séricos en el tratamiento con dexametasona Oligomenorrea, hirsutismo, acné, obesidad

t DHEAS t Androstenodiona t Testosterona

Disminución de los andrógenos con el tratamiento con dexametasona, pero con desarrollo de efectos secundarios cushingoides

Oligomenorrea, hirsutismo, a Oligomenorrea, hirsutismo, infertilidad

Hermana de la paciente precedente. Disminución de los andrógenos con el tratamiento Disminución de los andrógenos con el tratamiento

Exceso de vello corporal (hermano de la paciente anterior) Obesidad, oligomenorrea, hirsutismo

Hermano de la paciente precedente. Sin mutaciones en el análisis de la secuencia genética de HSD11B1 Sin mutaciones en el análisis de la secuencia genética de HSD11B1

t DHEAS t Androstenodiona

0,03 (0,5-1,15)

Hiperplasia suprarrenal congénita diagnosticada poco después del nacimiento (déficit de 21-hidroxilasa). Concentraciones de 17-hidroxiprogesterona insensibles al acetato de cortisona

Supresión completa de los niveles de 17-OHP con prednisolona, lo que sugiere una incapacidad para activar el acetato de cortisona. Sin mutaciones en el análisis de la secuencia genética d eH SD lIB }

Alopecia androgenética, ligero hirsutismo

0,04 (O,5-0,8)

Sin mutaciones en el análisis de la secuencia genética de HSDTWl

M: mujer; H: hombre: alo-THF: Sa-tetrahidrocorlisol; DHEAS: sulfato de deshidroepiandrosterona; THE: tetrahidrocortisona: THF: SP-tetrahidrocortisol.

4 I CYP17 II

■

H l CYP17

11-desoxicortisol

Mineralccorticoides

Glucocorticoides

I

Andrcistencdiona

I

Figura 14-35 ■ Hiperplasia supra­ rrenal congénita relacionada con déficit de 17-hidroxilasa. La síntesis normal de cortisol se halla alterada y la concentración de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) au­ menta debido a la pérdida de la inhibición normal por retroalimentación negativa, lo que da lugar a un aumento de los precursores esteroides proximalmente al bloqueo. El resultado es un déficit de cortisol y un exceso de mineralccorticoides, que se relaciona con un exceso de desoxicorticosterona (DOC). Dado que también se halla ausente la ac­ tividad 17-hidroxilasa, la secreción de esteroides sexuales, además de lasecrecióndeandrógenossuprarrenales, se haüan alteradas en gran medida, lo que da lugar a hipogonadismo. StAR: proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda.

500

Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

■ Deficiencia aparente combinada de 17-hidroxiíasa y de 21-hldroxilasa (deficiencia de oxidorreductasa P450) Se han descrito pacientes con evidencia bioquímica de una apa­ rente deficiencia combinada de 17a-hidroxilasa y 21-hidroxilasa. El análisis urinario GC/MS muestra un patrón característico que com­ prende e! aumento de metabolitos de la progesterona y la pregnenolona, un ligero aumento de los metabolitos de la cortisona, un aumento de la excreción de pregranetriolona,y bajos metabolitos de andrógenos. La secreción basal de cortisol puede ser normal, pero la mayoría si no todos los pacientes muestran una respuesta insuficiente del cortisol a la estimulación con ACTH y por tanto, re­ quieren un tratamiento glucocorticoideo sustitutivo. La afectación de la actividad de la 17,20-liasa da lugar a un déficit de la síntesis de andrógenos y afecta a los niños que, a menudo, están infravirilizados. Sin embargo, y por el contrario, la mayoría de las niñas afectas nacen con genitales virilizados. Tras el nacimiento, no obstante, la virilización no progresa y las concentraciones circulantes de andrógenos suelen ser bajas. Algunas madres desarrollan signos de virili­ zación durante el embarazo con un hijo afectado,que se resuelven inmediatamente después del nacimiento y por tanto, indican un ex­ ceso intrauterino de andrógenos. Además de estas características de hiperplasia suprarrenal congénita, los niños afectados también pueden presentar malformaciones, incluyendo hipoplasiade la par­ te media de la cara,craniosinostosisy sinostosis radiohumeral,que

en algunos casos se parecen al síndrome de malformación congé­ nita Antley-Bixler^^'^o (fig. 14-36). Una vez excluidas las mutaciones en los genes CYPl 7y CYP21,se han definido mutaciones en el gen que codifica la P450 oxidorreductasa2<36o Lg P450 q r proporciona electrones del NADPH tanto a la 17-hidroxilasa como a la 21-hidroxilasa,pero también a la 14-lanosterol demetilasa (CYP51),que está implicada en la síntesis de esterol y que se ha visto que está ligada con el fenotipo óseo en los niños afectados. Además, esta variante de la hiperplasia suprarrenal congé­ nita puede ilustrar la presencia de una vía alternativa en la síntesis de andrógenos en los humanos, presente en la vida fetal sólo que expli­ caría los hallazgos aparentemente contradictorios de exceso de an­ drógenos en la vida prenatal y deficiencia en la vida posnatal^\ Con­ siderando el número de pacientes con deficiencia de P450 oxidorre­ ductasa descritos en un período de tiempo corto tras la descripción inicial de la causa molecular de la enfermedad^', esta variante pue­ de ser la segunda causa más frecuente de HSC.

■ D éficit de 3|5-hidroxiesteroide desliidrogenasa En esta forma infrecuente de HSC, la secreción de todas las clases de esteroides suprarrenales y ováricos se halla alterada debido a mutaciones en el gen HSD3B2 que codifica la 3p-HSDIl“ 2-2“ .Los pa­ cientes suelen acudir en la primera fase de la infancia con insufi­ ciencia suprarrenal. La pérdida de secreción de mineralocorticoi-

Figura 14-36 ■ Hiperplasia suprarrenal congénita debida a déficit de la P450 reductasa, conocida también como hi­ perplasia suprarrenal congénita con deficiencia aparentemente combinada de CYPl 7 y CYP21. Las características clínicas incluyen genitales ambiguos en ambos sexos y malformaciones craneofaciales, con una gran protuberancia frontal e hipoplasia mesofacial, con un puente de la nariz ancho y deprimido, nariz en forma de pera, y orejas de im­ plantación baja, como se ve en una pa­ ciente afectada (46,XX), poco después del nacimiento (A y B). La causa son las mutaciones en el gen de la P450 oxi­ dorreductasa. C, Cuatro mutaciones sin sentido^'‘ Vsu localización en la proteína P450 oxidorreductasa. Su localización en la proximidad inmediata a los domi­ nios de unión de la cadena de transfe­ rencia central de transferencia de elec­ trones (NADPH > FAD > FMN) altera la transferencia de electrones del NADPH a enzimas P450 aceptoras de electrones, como CYPl 7 y CYP21. {Cortes/^ del Dr Christian Roth, Dep. de Pediatría, Hos­ pital Universitario de Bonn, Alemania, y del Dr Wiebke, Arlt, Universidad de Birmingham, Reino Unido).

Capitulo 14 La corteza suprarrenal

I Pregnenoiona | >^^»|T7-OH-pregnenolona|’^^

I

T

Progesterona CYP21A2^

I

DOC

|» | 17-OH-progesterona]

DHEA

|

Androstenodionaj

CYP21A2-|.

I I

11-desoxicortisol |

Corticosterona

501

na hasta la membrana mitocondrial interna en los tejidos esteroidogénicos.Como consecuencia.se produce un déficit en todas las hor­ monas esferoides suprarrenales y gonadales^”'^*. La presentación es con insuficiencia suprarrenal aguda en el período neonatal, y en el sexo masculino,seudohermafroditismo debido a la ausencia de esfe­ roides gonadales. La afección es fatal en la lactancia en los dos ter­ cios de todos los casos. Con frecuencia las glándulas suprarrenales se hallan masivamente fiipertrofiadas y repletas de lípidos. Antes de la caracterización de la StAR, la afección recibía la denominación de hiperplasia -lipoide- congénita y se pensaba que el gen con mayor probabilidad de estar afectado era el de la degradación de la cadena lateral del colesterol (C Y Pn A l).D e hecho.hasta la fecha no se han descrito mutaciones en el gen C Y P IlA J.Se cree que estas mutacio­ nes son letales en el útero. Este fenotipo clínico está respaldado por modelos recombinantes en ratón que carecen del gen StAR^'.

■ Déficit de cortisona reductasa

j

CYP11B2-^

des provoca pérdida de sal, aunque ésta se halla ausente en el 30 al 40% de casos (fig, 14-37), Al igual que con el déficit de 21-hidroxilasa,la ausencia de pérdida de sal puede demorarla forma de presen­ tación inicial hasta una etapa posterior de la infancia o hasta ia pubertad^lTambién es deficiente aquí la relación entre el genotipo y el fenotipo. Se han observado mutaciones idénticas en el gen HSD3B2, tanto en los que pierden sal como en los que no la pierden^'^l El espectro de desarrollo genital es variable en ambos sexos. En el sexo masculino, dado que la enzima Sp-HSDll se expresa también en el interior de las gónadas, puede producirse un seudohermafroditismo en el niño con genitales externos femeninos. En los casos más leves, pueden observarse hipospadias o incluso genitales mas­ culinos normales. En las niñas, el desarrollo genital puede ser nor­ mal,pero suele haber signos de ligera virilización, presumiblemente debido a una mayor secreción suprarrenal de DHEA, que se con­ vierte periféricamente en testosterona.Se ha descrito una forma de comienzo tardío en pacientes con pubarquia prematura*^ y un fe­ notipo similar ai SOP (hirsutismo, oligomenorrea, amenorrea)^l Dado que la actividad de la enzima Sp-HSDl presente en la piel y en otros tejidos periféricos se halla intacta, las concentraciones circulantes de esferoides A4 (progesterona, 17a-hidroxiprogesterona, androstenodiona) pueden ser normales (o incluso elevados). Sin embargo.se establece el diagnóstico por la demostración de un aumento en la relación entre esferoides A5 (pregnenolona, 17a-hidroxipregnenolona, DHEA) y esferoides A4 en plasma u orina. Pue­ de requerirse la estimulación con ACTH para detectar una presen­ tación de comienzo tardío. El tratamiento es ia sustitución con glu­ cocorticoides, fludrocortisona (si está indicada) y esferoides sexua­ les a partir de la pubertad.

En esta afección, las glándulas suprarrenales se hiperplasian debido a la estimulación de la ACTH que produce un déficit en el metabolis­ mo del cortisol, más que a un defecto inherente en el interior de la propia glándula'® ^ **. Los pacientes con déficit aparente de cortiso­ na reductasa tienen un defecto en la conversión de cortisona a cortisoUo que sugiere la inhibición de la actividad 11-oxorreductasa y por implicación, la inhibición de la isoenzima de tipo 1 de la llfi-hidroxiesteroide deshidrogenasa (lip-HSDl) (v. fig. 14-11). El aclaramiento de cortisol se halla aumentado, y la secreción de ACTH se halla elevada para mantener unas concentraciones de cortisol circu­ lante normales pero a expensas de un exceso de andrógenos supra­ rrenales. Como consecuencia, los pacientes descritos suelen ser mu­ jeres que acuden con hirsutismo, irregularidades menstruales o alo­ pecia androgénica-Se ha empleado el tratamiento con dexametasona para suprimir la ACTH con algún éxito en el control del hiperandrogenismo en estos casos. Los metabolitos tetrahidro urinarios del cortisoly la cortisona muestran de modo casi exclusivoTHE,conTHF o alo-THF escaso o indetectable (relación de THF + alo-THF a THE inferior a 0,05.intervalo de referencia 0,8 a l,3).Fbsteriores estu­ dios han mostrado también una alteración en las concentraciones plasmáticas de cortisol después de una dosis oral de acetato de cortisona.Se ha postulado que la base molecular de la HSC es secunda­ ria a ias mutaciones coexistentes en dos genes separados, primero mutaciones intrónicasen el gen que codifica lip-HSDl.//5D//B/.y en segundo lugar, mutaciones inactivadoras en la hexosa-6-fosfato deshidrogenasa (H6PDG)^™. La H6PDH, localizada en ei retículo endoplásmico (RE), cataliza la conversión de glucosa-6-fosfato deshi­ drogenasa a glucosa-6 fosfogluconato, generando así NADPH que es cnjcial para el transporte de la actividad oxorreductasaa ia lip-HSDl. Sin embargo, algunas de las mutaciones H6PDH descritas en la HSC también se encuentran entre el 3 al 4% de la población sana, con cocientes urinarios normales de THF + alo-THF: THE. A pesar de la importancia de H6PDH en la regulación de la dirección de la activi­ dad 11p-HSDl '^,sor necesarios más estudios de secuenciación para clarificar la base molecular de la HSC. Los pacientes con SOP comparten muchas de las mismas carac­ terísticas clínicas con los que tienen un déficit aparente de cortiso­ na reductasa. Aunque hay datos que apoyan unas mayores tasas de secreción de cortisol en el SOPquizá indicativo de un defecto en la conversión de cortisona a cortisol, sigue habiendo un acuerdo con respecto a los cocientes THF + alo-THF:THE. Los estudios de asocia­ ción usando marcadores polimórficos de nucleótido único en los genes H S D IIB I yHóPDHhAn sido negativos.

■ D éficit en la StAR

■ D éficit de mineralocorticoides

Mutaciones en el gen que codifica la StAR dan lugar a insuficiencia en el transporte de colesterol desde la membrana mitocondrial exter-

Estos síndromes figuran en la lista de la tabla 14-25. Se pueden divi­ dir en los que tienen una causa congénita y los de causa adquirida.

Mineralocorticoide

Glucocorticoides

Andrógenos

Figura 14-37 ■ Hiperplasia suprarrenal congénita relacionada con dé­ ficit de la 3p-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3p-HSD) que da lugar a déficit de cortisol y a un déficit variable en mineralocorticoides. También está ausente la actividad 3P-HSD gonadal, lo que da lugar a seudohermafroditismo en el hombre e hipogonadismo o amenorrea primaria en la mujer. ACTH: hormona adrenocorticofropa; DHEA: deshidroepiandrosterona; DOC: desoxicorticosterona; StAR: proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda.

502

Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

TABLA 14-25 CAUSAS DE DÉFICIT DE MINERALOCORTICOIDES

Enfermedad de Addison Hipoplasia suprarrenal Hiperplasia suprarrenal congénila (déficit de 21-hidroxilasa y 3p-hidroxiesteroide deshidrogenasa) Seudohipoaldosteronismo tipos I y II Hipoaldosteronismo hiporreninémico Defectos en la biosíntesis de aldosterona Inducido por fármacos

Puede producirse un déficit de mineralocorticoides en algunas for­ mas de HSC y con otras causas de insuficiencia suprarrenal (p. ej., enfermedad de Addison e hipoplasia suprarrenal congénita) (v. an­ teriormente).

■ Defectos primarios en la biosíntesis de aldosterona: déficit en la aldosterona slntetasa Antes de la caracterización del gen C YPIlB2,[a. enfermedad se de­ nominó deñciencia de corticosterona metil oxidasa de tipo I (C M O I) y deficiencia de corticosterona m etil oxidasa de tipo II (CMO PDSteriormente, se vio que ambas variantes eran secundarias a mutaciones en la aldosterona sintetasa y ahora se denominan déficit de aldosterona sintetasa de tipos I y il^’l L a aldosterona sintetasa cataliza ios tres pasos terminales de la biosíntesis de aldosterona, la 11-p-hidroxilación de la desoxicorticosterona a corticosterona, la 18-hidroxiiación de la 18-hidroxicorticosterona, y la 18-oxidación a aldosterona. Los pacientes con déficit de al­ dosterona sintetasa de tipo 1tienen concentraciones bajas o nor­ males de 18-hidroxicorticosterona, pero indetectables de aldoste­ rona (o de tetrahidroaldosterona urinaria), mientras que los pa­ cientes con la variante de tipo II tienen concentraciones elevadas de 18-hidroxicorticosterona y sólo algo disminuidas o normales de aldosterona. Esto sugiere un bloqueo de sólo el paso 18-oxidación con algo de actividad residual de aldosterona sintetasa. La explicación del fenotipo bioquímico variable es desconocida, es­ pecialmente ahora que la misma mutación en la aldosterona sin­ tetasa se ha descubierto en ambas variantes. Es posible que esto pueda reflejar variantes polimórficas en el producto normal y resi­ dual del gen C YPI /e/, 11p-hidroxilasa. Ambas variantes son infrecuentes y se heredan de forma autosómica recesiva^^^. La deficiencia de tipo II se encuentra con ma­ yor frecuencia entre judíos de origen iraní. La presentación suele producirse en el período neonatal, como una crisis de falta de ahorro de sal con una deshidratación grave, vómitos e incapaci­ dad para crecer y para desarrollarse. Se observa hiperpotasemia. acidosis metabólica, deshidratación e hiponatremia. La actividad de renina plasmática está elevada, y la aldosterona plasmática está disminuida. Las concentraciones plasmáticas de 18-hidroxicorticosteronay el cociente de 18-hidroxicorticosterona y aldoste­ rona plasmáticas.y sus metabolitos urinarios se utilizan para dis­ tinguir las variantes de tipo I y II, En la mayoría de los lactantes, los trastornos se vuelven menos graves conforme el niño se va hacien­ do mayor; de hecho, en niños mayores, adolescentes y adultos, el patrón anormal de esferoides descrito puede existir y persistir toda la vida sin manifestaciones clínicas. Durante la lactancia y primera etapa de la infancia se administran mineralocorticoides (9a-fluorocortisona), pero se pueden suspender en la mayoría de los adultos. La normalización «espontánea» del crecimiento pue­ de producirse en pacientes no tratados. Rara vez, la presentación se produce en la edad adulta™.

Hipoaldosteronismo postad renalectomía En un paciente con una aldosteronoma unilateral (síndrome de Conn), la zona glomenjlosa contralateral a menudo está suprimida. Sin la corrección de la expansión crónica de volumen preoperatoria­ mente. los pacientes pueden desarrollar postadrenalectomía. hiperpotasemia e hipotensión graves, que duran varios días o semanas tras la cirugía. Esto puede estar exacerbado por el uso de espironolactona preoperatoriamente. Este fármaco tiene una semivida lai^a.y se debena suspender 2 a 3 días antes de la cirugía para reducir el riesgo de deficiencia mineralocorticoide postoperatoriamente.

■ Defectos en la acción de la aldosterona: seudohipoaldosteronismo El seudohipoaldosteronismo (PHA) es un infrecuente trastorno «pierde sal «hereditario que describieron por primera vez Check y Fterry en 1958 como una respuesta tubular renal defectuosa a los mineralocorticoides durante la lactancia. Los pacientes se presen­ tan en el período neonatal con deshidratación,hiponatremia,hipopotasemia, acidosis metabólica, e incapacidad para desarrollarse, a pesar de un filtrado glomerular norma! y una función renal y supra­ rrenal normaF^ Las concentraciones plasmáticas de renina y de aldosterona están muy elevadas. Cuando los pacientes no son capa­ ces de responder al tratamiento con mineralocorticoides, se sospe­ cha que el PHA es la causa subyacente. El PHA de tipo I se puede dividir en dos trastornos distintos ba­ sándose en características genéticas y fisiológicas únicas: la forma renal del PHA, heredada de forma autosómica dominante (AD) y la forma autosómica recesiva (AR) generalizada del PHA. La forma autosómica dominante suele ser menos grave, con la mejoría es­ pontánea de la situación del paciente en los primeros años de vida, lo que permite suspender el tratamiento. Fbr el contrario, la forma AR tiene un trastorno multiot^ánico,con la resistencia a los minera­ locorticoides a nivel de los riñones, el sudor, las glándulas salivales y la mucosa colónica. Esta patología no mejora de forma espontá­ nea con la edad y,generalmente, es más grave. La base subyacente para la forma AD del PHA se explica por las mutaciones inactivadoras en el receptor de mineralocorticoides (RM)^’"*'^’^. Por el contrario, las mutaciones inactivadoras en las subunidades a, y en menor medida en las p y y, de la ENaC explican la forma generalizada AR de la resistencia a los mineralocorticoi
Capitulo 14 La corteza suprarrenal

tos de sai en los 2 a 3 primeros años de la vida. En los pacientes con la forma autosómica recesiva o multiorgánica de PHA 1, no obstante, se produce con frecuencia resistencia al tratamiento con cloruro sódico o a los fármacos que disminuyen el potasio sérico,y puede incluso producir la muerte del lactante por hiperpotasemia. Los pacientes con PHA 1multiorgánica a menudo re­ quieren cantidades muy elevadas de sal en sus dietas (tan eleva­ das como de 45 g de NaCl al día).La carbenoloxona (CBX),un derivado del ácido giicirretínico del regaliz, se ha usado con un éxito moderado para ayudar a reducir las dietas ricas en sal en los pacientes con PHA l.La CBX actúa inhibiendo la actividad 1ip-HSD2, y permite que el cortisol no metabolizado se una y active los receptores de los mineralocorticoides de una forma similar a la de la aldosterona™.Fue ineficaz en los pacientes con PHA multiorgánica. Se han descrito otras dos variantes de PHA, los tipos II y 111. El PHA 11, o síndrome de Gordon,se considera de forma retrospectiva con un nombre incorrecto. Los pacientes con síndrome de Gordon comparten algunas de las características de los pacientes con PHA de tipo 1,especialmente la hiperpotasemia y la acidosis metabólica, pero tienen retención de sal, con hipertensión leve y una actividad suprimida de la renina plasmática, más que una pérdida de sal. Esta patología se explica por mutaciones en la familia de la serina treonira cinasa,WNKl y WKN4, dando lugar a un aumento de la expre­ sión de estas proteínas con activación del cotransportador de NaCl sensible a las tiazidas en los túbulos colectores corticales y medulares^'°. Esta patología representa justo lo contrario del síndrome de Gitelman pero no es una verdadera forma de PHA. E1 PHA de tipo 111es un trastorno adquirido y,generalmente,transitorio de resistencia a los mineralocorticoides, que se observa en pacientes con una patología renal de base, incluyendo obstrucción e infección y en pacientes con una excesiva pérdida de sal por el intestino o la piel. La reducción del filtrado glomerular es una ca­ racterística de esta patología. La causa es desconocida, aunque el aumento de la resistencia a la aldosterona medida porTGF-p se ha sugerido recientemente como un factor subyacente.

■ Hipoaldosteronismo hiporreninémíco La angiotensina-11 es un estímulo clave para la secreción de al­ dosterona, y un daño o bloqueo del sistema renina-angiotensina puede dar lugar a déficit mineralocorticoide. Varias afecciones re­ nales se han asociado con lesión en el aparato yuxtaglomerular y. por ende, con déficit de renina. Entre éstas figuran el lupus eritematoso sistémico, el mieloma, la amiloidosis, el sida y el empleo de fármacos antiinflamatorios no esteroideos, pero la más frecuente es !a nefropatía diabética (más del 75% de los casos)“ “'^’*'. El cuadro habitual es un paciente de edad avanzada con hi­ perpotasemia, acidosis y un deterioro entre leve y moderado de la función renal-La actividad de la renina plasmática y la aldosterona se hallan disminuidas y no responden a la depleción de sodio, la postura erecta o la administración de furosemida. En contraste con los que tienen insuficiencia suprarrenal, los pacientes presentan una tensión arterial normal o elevada y no tienen hipotensión postural.También puede haber debilidad muscular y arritmias cardía­ cas. Otros factores pueden contribuir a la hiperpotasemia, como el empleo de diuréticos ahorradores de potasio, la suplementación con potasio, déficit de insulina y fármacos bloqueadores de los re­ ceptores p-adrenérgicos y los inhibidores de la prostaglandina sintetasa,que inhiben la liberación de renina. E1 tratamiento dei déficit de renina primaria se analiza con fludrocortisona en el primer caso, junto con restricción de potasio en la alimentación. Sin embaído, estos pacientes no tienen depleción de sal,y pueden presentar hipertensión arterial con la fludrocortisona.En tal caso, es apropiado añadir un diurético que actúe sobre el asa, como la furosemida. Con ello, aumenta la excreción de ácido y se mejora la acidosis metabólica.

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A D E N O M A S SU PRA RREN ALES, IN C ID EN TA LO M A S Y C A R C IN O M A S ■ Adenomas Se han comentado detalladamente los adenomas suprarrenales se­ cretores de cortisol y los adenomas secretores de aldosterona (sín­ drome de Conn) se comentan en el Capítulo 15. Los adenomas suprarrenales virilizantes puros son infrecuentes, y se han descrito aproximadamente 50 casos en la literatura. La ma­ yoría de los casos se producen en mujeres. Los casos en hombres quedan restringidos a la infancia, en la que la forma de presenta­ ción es la precocidad sexual y una edad ósea acelerada. En las mujeres,ta mayoría de los casos surgen antes de la menopausia,con un acusado hirsutismo, adopción de un tono grave de la voz y ameno­ rrea. En el 80% de casos se observa una clitorimegalia.La testosterona suele hallarse sorprendentemente elevada,pero las gonadotropinas pueden no estar suprimidas. Por definición, el cortisol libre en orina es normal. Los tumores varían en tamaño.y deben tratarse de forma quirúrgica. Postoperatoriamente, las características clínicas mejoran de manera invariable, y se vuelve a unas menstruaciones normales^l

■ Incidentalomas Las series necrópsicas habían definido la prevalencia de adenomas suprarrenales de más de 1cm entre el 1.5 y el 7%.Por tanto.tal vez no resulte sorprendente que con la llegada de los procedimientos de imagen de gran resolución (TC, RM) las masas suprarrenales descu­ biertas de modo incidental se hayan convertido en un problema clí­ nico frecuente. Se descubre una masa suprarrenal hasta en el 4% de los pacientes sometidos a técnicas de imagen en busca de afeccio­ nes no suprarrenales^^ Los incidentalomas son infrecuentes en los pacientes menores de 30 años.pero aumentan en frecuencia con la edad.Se observan por igual entre hombresy mujeres.En más del 85% de los casos estas lesiones son adenomas benignos no funcionantes. Ocasionalmente, pueden representar mielolipomas, hamartomas o infiltraciones granulomatosas de la suprarrenal, y dan lugar a un as­ pecto característico en la TC o la RM (fig. 14-38). Los tumores funcio­ nantes (feocromocitomas o los que segregan cortisol. aldosterona o esteroides sexuales) y los carcinomas constituyen el resto. Además, está establecido que algunos «incidentalomas» pueden causar una secreción anormal,sin claras manifestaciones clínicas, de un estado de exceso hormonal. El mejor ejemplo de esto es el síndrome de Cushing «preclínico»,que puede darse hasta en el 20% de casos^'^. Esto puede explicar por qué los incidentalomas parecen ser más fre­ cuentes en los pacientes con obesidad y diabetes mellitus^. Como consecuencia, todos los pacientes con masas suprarrenales descu­ biertas de modo incidental deben ser sometidos a pruebas de criba­ do endocrinológicas apropiadas que comprenden la determinación de catecolaminas y de cortisol libre en orina de 24 horas (y/o medi­ ciones nocturnas de cortisol salival) y la supresión nocturna con dexametasona. Debido a la mala sensibilidad descrita de las determi­ naciones de la potasemia en la detección del hiperaldosteronismo primario, nuestra práctica ha sido determinar los niveles de la activi­ dad de la renina plasmática/aldosterona en posición supina.Se debe determinar la DHEAS como marcador de la secreción de andrógenos por la suprarrenal. Pueden darse unas concentraciones bajas en pacientes con concentraciones de ACTH suprimidas relacionadas con la secreción autónoma de cortisol a partir del adenoma^, y es importante no determinar la DHEAS durante el estudio nocturno con dexametasona.Algunos estudios han demostrado también unas con­ centraciones elevadas de 17-OHP después de las pruebas de estimu­ lación con ACTH, lo que sugiere defectos parciales de la21-hidroxilasa en algunos tumores.

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Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

Figura 14-38 ■ A, Incidentaloma suprarrenal descubierto en una mujer sometida a investigación por dolor abdominal. B, Mielolipoma en la suprarrenal derecha, descubierto de modo incidental.

Se debe considerar la posibilidad de malignidad en cada caso. En los pacientes con un tumor primario extrasuprarrenal conocido, la incidencia de malignidad es claramente muy superior (p.ej., has­ ta el 20% de los pacientes con cáncer de pulmón tienen metástasis suprarrenales en la exploración conTQ .En los pacientes sin datos de malignidad, el carcinoma suprarrenal es infrecuente. En un estu­ dio se observó que sólo 26 de 630 incidentalomas fueron carcino­ mas suprarrenales^l En los incidentalomas verdaderos, el tamaño parece ser predictivo de malignidad. Es muy improbable que una lesión de menos de 5 cm de diámetro sea maligna. Fbr consiguiente, la mayoría de las lesiones no funcionantes menores de 5 cm pue­ den tratarse de modo conservador, y seguir a los pacientes con una prueba de imagen anual. Incluso los incidentalomas de más de 5 cm tienen mayor probabilidad de ser benignos que malignos, pero debido a un mayor riesgo de malignidad muchos centros reco­ miendan la extirpación de estos tumores, preferiblemente por suprarrenalectomía laparoscópica. Los aspectos por RM característi­ cos adicionales o los estudios gammagráficos pueden servir en la diferenciación entre las lesiones malignas y las no malignas. Ante la sospecha de una neoplasia maligna por pruebas de imagen o predictores clínicos, se aconseja una suprarrenalectomía abierta, más que un abordaje laparoscópico.La biopsia guiada porTC es de utilidad para diferenciar el tejido suprarrenal del que no es supra­ rrenal en el caso de una metástasis sospechosa, pero no para la di­ ferenciación entre ios adenomas benignos y las lesiones suprarre­ nales malignas.

■ Carcinomas El carcinoma suprarrenal primario es infrecuente,con una incidencia de uno por millón de habitantes por año. Las mujeres suelen verse afectadas con mayor frecuencia que los hombres (2,5:1). La media de edad del comienzo es de 40 a 50 años, aunque los hombres tien­ den a una mayor edad en la manifestación inicial. El 80% de los tumo­ res son funcionales, y lo más frecuente es que segreguen glucocorticoides solamente (45%),glucocorticoides y andrógenos (45%) o andrógenos solamente ( 10% ).Menos del 1% de todos los casos segregan aldosterona. Los pacientes acuden con características del estado de exceso hormonal (exceso de glucocorticoides o de andrógenos o ambos),pero en el 25% de casos presentan dolor abdominal, pérdida de peso, anorexia y fiebre. Puede palparse una masa abdominal- Los tratamientos actuales para lo que es con frecuencia un tumor agresi­ vo no son eficaces. La cirugía ofrece la única opción de curación a los pacientes con enfermedad localizada, pero es evidente la disemi­

nación metastásica en el 75% de casos en la presentación. La radiote­ rapia no es efectiva, al igual que la mayoría de los regímenes quimioterápicos.El mitotano en altas dosis ofrece un beneficio transitorio en !a reducción del crecimiento tumoral en el 25 al 30% de casos.y en el control de la hipersecreción hormonal en el 75% de casos^^. Glo­ balmente, el pronóstico es malo, y las tasas de supervivencia a los 5 años son inferiores al 20%.

I Etiología de los tumores suprarrenales La base subyacente en la carcinogénesis suprarrenal es desconoci­ da. Los análisis clónales sugieren una progresión desde una lesión normal o adenomatosa a una lesión carcinomatosa, pero las vías moleculares implicadas siguen siendo oscuras. Varios factores se han asociado con la transformación maligna,incluyendo genes que codifican p53, la cinasa dependiente de la p57 ciclina, menina, lGF-11, MC2-R e inhibina-a^^. Los ratones que carecen de inhibina-a desarrollan tumores suprarrenales mediante un proceso que tam­ bién depende de las g

AGRADECIMIENTOS Queremos agradecer al Dr. W. Arit, al Dr. M. S. Cooper, al Dr. N. Kroone, al Dr. J. Tomlinson y al Dr. W. Young su ayuda con partes de este capítulo.

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Capitulo 14 La corteza suprarrenal

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Capitulo 14 La corteza suprarrenal

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Capitulo 14 La corteza suprarrenal

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Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

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CAPITULO 15

HIPERTENSION DE ORIGEN ENDOCRINO William F. Young, Jr.

r Médula suprarrenal y catecolaminas, 513 r Feocromocitoma y paraganglioma, 515 r Sistema renina-angiotensina-aldosterona, 530 r Híperaldosteronismo primario, 532 r Otras formas de exceso o efecto excesivo de mineralocorticoides, 538 r Otros trastornos endocrinos asociados con la hipertensión, 540

Se calcula que aproximadamente 85 millones de personas en Esta­ dos Unidos son hipertensos’. En la mayoría, la hipertensión es «esencial» o «idiopática», pero un grupo de aproximadamente el 15% tiene hipertensión secundaria. Las causas secundarias de la hipertensión pueden clasificarse en renales (p.ej.,enfermedad parenquimatosa o renovascular) y endocrinas. Existen por lo menos 14 trastornos endocrinos en los que la hipertensión puede ser la manifestación clínica inicial (tabla 15-1).Un diagnóstico exacto de la hipertensión endocrina ofrece al médico una oportunidad tera­ péutica única, es decir, ofrecer una curación quirúrgica o conseguir una respuesta espectacular al tratamiento farmacológico. En este capítulo se revisan los métodos diagnósticos y terapéuticos de la hipertensión de origen endocrino, que van desde las causas supra­ rrenales clásicas de hipertensión (p. ej., feocromocitoma e hiperaldosteronismo primario) hasta la hipertensión dependiente de la hipófisis (p,ej.,síndrome de Cushing y acromegalia).

fragmática inferior,y estas grandes venas drenan en la vena renal izquierda. Las células de la médula suprarrenal se denominan células cromafines (se tiñen de color marrón con las sales de cromo) o kocromocitos. Los gránulos citoplásmicos se oscurecen cuando se tiñen con ácido crómico por oxidación de la adrenalina y noradrenalina a melanina. Las células cromafines se diferencian en el centro de la glán­ dula suprarrenal en respuesta al cortisol; algunas células cromafines también migran para formar paraganglios,grupos de células cromafi­ nes a ambos lados de la aorta. El mayor grupo de células cromafines fuera de la médula suprarrenal se encuentra cerca del nivel de la ar­ teria mesentérica inferior y se conoce como órgano de Zückerkandl, que es bastante prominente en el feto y una gran fuente de cateco­ laminas durante el primer año de vida. Las neuronas simpáticas pregangliónicas reciben una aferencia sináptica de neuronas en la pro­ tuberancia,la médula y el hipotálamo, ofreciendo la regulación de la actividad simpática por el cerebro. Los axones de las neuronas pre­ gangliónicas dorsales bajasy lumbares, a través de los nervios esplácnicos, inervan directamente las células de la médula suprarrenal. M E D U L A SU PR A R R EN A L El término catecolamina hace referencia a sustancias que contie­ Y________________________________________ C A nen TEC O LA M IN A S____ y una cadena lateral con un gru­ catecol (ortodihidroxibenceno) po amino: el núcleo catecol (fig. 15-1)1 La adrenalina se sintetiza y La médula suprarrenal ocupa la porción central de la glándula almacena en la médula suprarrenal y se libera a la circulación sistémisuprarrenal y representa el 10% de todo su volumen. No existe una ca. La noradrenalina se sintetiza y almacena no sólo en la médula su­ delimitación clara entre la corteza y la médula suprarrenal. Las prarrenal sino también en los nervios simpáticos periféricos.La dopaglándulas suprarrenales reciben el aporte sanguíneo de las ramas mina (DA),el precursor de la noradrenalina que se halló en la médula superior,media e inferior de la arteria diafragmática inferior, de las suprarrenal y en los nervios simpáticos periféricos actúa principal­ arterias renales y directamente de la aorta. Las arterias suprarrena­ mente como neurotransmisor en el sistema nervioso central. les se ramifican y forman un plexo bajo la cápsula. Este plexo irri­ Las catecolaminas intervienen en muchos procesos cardiovascu­ ga la corteza. Algunas de las arterias del plexo penetran en la cor­ lares y metabólicos, como el aumento de la frecuencia cardíaca, la teza y nutren la médula, igual que los capilares que drenan las presión arterial, la contractilidad miocárdica y la velocidad de con­ células corticales, formando el sistema portal corticomedular. La ducción cardíaca.En las acciones biológicas intervienen receptores vena suprarrenal derecha es corta y drena directamente en la vena específicos. Los tres tipos de receptores adrenérgicos (a, P,DA) y sus cava inferior. La vena suprarrenal izquierda se une a la vena dia­ subtipos (a|,a2,P|,Pj,p3,DA,,DA2) han llevado al conocimiento de las

513

514

Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

TABLA 15-1

CAUSAS ENDOCRINAS DE HIPERTENSIÓN

DtP£NOIINT£S OE lAS GLANDtUS SUPRARRENALES

Feocromocitoma Hiperaldosteronismo primario Hiperdesoxicorticosteronismo Hiperpiasia suprarrenal congénita Deficiencia de llp-hidroxilasa Deficiencia de 17a-hidroxilasa Tumor productor de desoxicorticosterona Resistencia primaria al cortisol Síndrome de Cushing Exceso aparente de mineralocorticoides (EAM) D eficiencia de II^ - hidroxiesteroide deshidrocenasa

Genético EAM tipo 1 EAM tipo 2 Adquirido Ingestión de regaliz o carbenoxolona (EAM tipo 1) Síndrome de Cushing (EAM tipo 2) D ependiente de la cl Anduia tiroidea

Hipotiroidismo Hipertiroidismo

simpático central y un descenso de la presión arterial. Existen tres subtipos principales de receptores P- El receptor P, interviene en los efectos cardíacos y responde mejor al isoproterenol que a la adrena­ lina o la noradrenalina; la estimulación dei receptor p, provoca efec­ tos inotrópicos y cronotrópicos en el corazón, una mayor secreción renal de renina y lipólisis en los adipocitos.El receptor Pj interviene en la relajación del músculo liso bronquial, vascular y uterino; la es­ timulación causa broncodilatación, vasodilatación en el músculo esquelético, glucogenólisis y mayor liberación de noradrenalina de las terminaciones nerviosas simpáticas. El receptor Pj regula el consu­ mo energético y la lipólisis. Los receptores DA, se localizan en la circulación cerebral, renal, mesentérica y coronaria; la estimulación provoca una vasodilatación en estos lechos vasculares. Los recepto­ res DAj son presinápticos y se localizan en las terminaciones nervio­ sas simpáticas, los ganglios simpáticos y el cerebro; la estimulación inhibe la liberación de noradrenalina, la transmisión gangliónica y la liberación de prolactina, respectivamente. La mayoría de células del cuerpo tiene receptores adrenérgicos. El desarrollo farmacológico de agonistas y antagonistas a y P-adrenérgicos selectivos ha promovido la farmacoterapia para varios trastornos clínicos. Fbr ejemplo, se considera que los antagonistas P,-adrenérgicos (p. ej.. atenolol y metoprolol) son tratamientos es­ tándar para el ángor o angina de pecho, la hipertensión y las arrit­ mias cardíacas! La administración de agonistas p2'®drenérgicos (terbutalina y albuterol) causa relajación del músculo liso bron­ quial; estos fármacos con frecuencia se prescriben en formulacio­ nes inhaladas para el tratamiento del asma^.

D ependiente de la glándula paratiroidea

Hiperparatiroidismo

Acromegalia Síndrome de Cushing

respuestas fisiológicas a la administración endógena y exógena de catecolaminasl El subtipo a, es un receptor postsináptico que inter­ viene en la contracción vascular y del músculo liso; la estimulación causa una vasoconstricción y un aumento de la presión arterial-Los receptores ttjSe localizan en las terminaciones nerviosas simpáticas presinápticas y.cuando son activados, inhiben la liberación de noradrenalina; la estimulación causa una supresión dei flujo de salida

■ Síntesis de catecolaminas Las catecolaminas se sintetizan a partir de la tirosina por un pro­ ceso de hidroxilación y descarboxilación (v. fig. 15-1). La tirosina deriva de los alimentos ingeridos o se sintetiza a partir de la fenilalanina en el hígado y entra en las neuronas y las células cromafines por transporte activo. La tirosina se convierte en 3,4-dihidroxifenilalanina (dopa) por la tirosina hidroxilasa, el paso limitante de la velocidad en la síntesis de las catecolaminas. El aumento de las concentraciones intracelulares de catecoles hiporregula la activi­ dad de la tirosina hidroxilasa;a medida que se liberan catecolami­ nas de los gránulos secretores en respuesta a un estímulo, se deplecionan las catecolaminas citoplásmicas y se libera la retroinhibición de la tirosina hidroxilasa. La transcripción de la tirosina hidroxilasa es estimulada por los glucocorticoides.proteincinasas

Adrenalina

Figura 15-1 ■Vía biosintética de las catecolaminas. El término catecolamina procede de la estructura catecol (ortodihidroxibenceno) y una cadena lateral con un grupo amino: el «núcleo catecol» (izquierda). La tirosina se convierte en 3,4-dihidroxifenilalanina (dopa) er el paso limitante de la velocidad por la tirosina hidroxilasa (TH); este paso limitante de la velocidad ofrece al médico la opción de tratar pacientes con un feocromocitoma con un inhibidor de la TH, la a-metil-paratirosina (metirosina). La L-aminoácido descarboxilasa aromática (AADC) convierte la dopa en dopamina. La dopamina es hidroxilada a noradrenalina por la dopamina-P-hidroxilasa (DBH). La noradrenalina se convierte en adrenalina por la feniletanolamina N-metiltransferasa (FNMT); el corti­ sol sirve de cofactor para la FNMT; hecho por el que los feocromocitomas secretores de adrenalina se localizan casi exclusivamente en la médula suprarrenal. {Modificado y revisado de Dluhy RG, LawrenceJE, Williams GH. Endocrine hypertension. En: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, eds. Williams Textbook of Endocrinology, 10.“ ed. Filadelfia; W B Saunders, 2003:555.)

Capítulo 15 Hipertensión de origen endocrino

dependientes del AMPc, proteincinasa dependiente de caldo/fosfolípido y proteincinasa dependiente del calcio/calmodulina. La a-metilparatirosina (metirosina) es un inhibidor de la tirosina hidroxilasa que puede utilizarse terapéuticamente en pacientes con tumores secretores de catecolaminas. La L-aminoácido descarboxilasa aromática cataliza la descarboxilación de dopa en dopamina (vfig. 15-l),Ladopamina es trans­ portada acüvamente a las vesículas granuladas para ser hidroxilada a noradrenalina por la dopamina p-hidroxilasa, una enzima que contiene cobre. El ácido ascórbico es un cofactor y donante de hi­ drógeno. La enzima tiene una estructura similar a la tirosina hidroxilasa y puede compartir elementos reguladores transcripcionales si­ milares; ambas son estimuladas por los glucocorticoides y cinasas dependientes del AMPc. Estas reacciones se producen en la vesícu­ la sináptica de las neuronas adrenérgicas en el sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico y las células cromafines de la médula suprarrenal. Los principales componentes de la vesícula granulada son la dopamina p-hidroxilasa, el ácido ascórbico. la cromogranina A y el trifosfato de adenosina (ATP). En la médula supra­ rrenal, la noradrenalina se libera del gránulo en el citoplasma, donde la feniletanolamina transferasa (FNMT),una enzima citosólica.la convierte en adrenalina (v.fig. 15-1); a continuación, la adre­ nalina es transportada de nuevo a otra vesícula de almacenamiento. La. reacción de yV-metilación de la FNMT incluye la 5-adenosilmetionina como donante de metilos, además de oxígeno y magnesio. La expresión de FNMT está regulada por la presencia de glucocorticoi­ des, que están en concentración elevada en la médula suprarrenal a través del sistema portal corticomedular. Por tanto.los tumores se­ cretores de catecolaminas que segregan principalmente adrenalina se localizan en la médula suprarrenal. En el tejido de la médula su­ prarrenal sana, aproximadamente el 80% de la catecolamina libera­ da es adrenalina.

■ Almacenamiento y secreción de catecolaminas Las catecolaminas se encuentran en la médula suprarrenal y en los órganos inervados por el sistema simpático. Las catecolaminas se almacenan en gránulos electrondensos que también contienen ATP neuropéptidos (p.ej.,adrenomedulina,corticotropina [ACTH],polipéptido intestinal vasoactivo),calcio.magnesio y cromograninas. La captación en las vesículas de almacenamiento está facilitada por el transporte activo utilizando transportadores vesiculares de monoaminas (TVMA)^ La bomba guiada porTVMA ATP mantiene un gradiente eléctrico excesivo, fbr cada monoamina transportada, el ATP se hidroliza y dos iones de hidrógeno son transportados de la vesícula al citosol. La metayodobencilguanidina (MYBG) marcada con '^^1y es importada por los TVMA a las vesículas de almace­ namiento en la médula suprarrenal, lo que hace que la sea útil para localizar tumores secretores de catecolaminas y que la '^'1-MYBG sea potencialmente útil para tratar tumores malignos se­ cretores de catecolaminas'* La reseipina inhibe la captación de catecolaminas y de MYBGlLos depósitos de catecolaminas sor di­ námicos,con un vertido y recaptación constantes'®. Los estímulos estresantes (p. ej.. infarto agudo de miocardio, anestesia, hipoglucemia) desencadenan la secreción de catecola­ minas en la médula suprarrenal. La acetilcolina de las fibras simpá­ ticas pregangliónicas estimula los receptores colinérgicos nicotínicos y causan la despolarización de las células cromafines de la médula suprarrenal. La despolarización produce la activación de los canales del calcio dependientes del voltaje, lo que comporta la exocitosis del contenido de las vesículas secretoras. En el proceso de exocitosis parece intervenir un receptor sensible al calcio. Du­ rante la exocitosis, se libera todo el contenido granular al espacio extracelular La noradrenalina regula su propia liberación al activar los receptores oj-adrenérgicos en la membrana presináptica. La es­ timulación de los receptores cx^-adrenérgicos presirápticos inhibe

515

la liberación de noradrenalina (el mecanismo de acción de algu­ nos antihipertensores como la clonidina y guanfacina). Las cateco­ laminas se encuentran entre las moléculas de señalización de vida más corta en el plasma; la semivida biológica inicial de las cateco­ laminas circulantes es de entre lOy lOOsegundos.Aproximadamente la mitad de las catecolaminas circula en el plasma unida ligera­ mente a albúmina. Por tanto, las concentraciones plasmáticas de catecolaminas fluctúan ampliamente.

■ Metabolismo e inactivación de las catecolaminas Las catecolaminas se eliminan de la circulación por recaptación por las terminaciones nerviosas simpáticas o por metabolismo a través de dos vías enzimáticas (fig. 15-2), seguido de conjugación vía sulfato y excreción renal. Gran parte del metabolismo de las catecolaminas se produce en la misma célula en la que se sinteti­ zan'®. Casi el 90% de las catecolaminas liberadas en las sinapsis simpáticas son incorporadas por las terminaciones nerviosas (captación 1) . La captación 1 puede bloquearse con cocaína,an­ tidepresivos tricíclicos y fenotiazinas. Los tejidos extraneuronales también incorporan catecolaminas. la denominada captación 2. Muchas de estas catecolaminas son metabolizadas por la catecol0-metiltransferasa (COMT), Aunque la COMT se encuentra principalmente fuera del tejido neural, la 0-metilación en la médula suprarrenal es la fuente pre­ dominante de metanefrina (la COMT convierte la adrenalina en metanefrina) y una gran fuente de normetanefrina (la COMT con­ vierte la noradrenalina en normetanefrina) por metilación del grupo 3-hidroxi"’. La S-adenosilmetionina se utiliza como donante de metilos y precisa calcio. La metanefrina y la normetanefrina son oxidadas por la monoaminooxidasa (MAC) a ácido vanililmandélico (AVM) por desaminación oxidativa. La I^AO también puede oxidar la adrenalina y la noradrenalina a ácido 3.4-dihidroximandélico, que luego es convertido en AVM por la COMT La MAO se localiza en la membrana externa de las mitocondrias. En la vesícula de almacenamiento, la noradrenalina es protegida del metabolismo por la MAO. MAO y COMT metabolizan la dopamina a ácido homovanílico (v fig. 15-2).

F E O C R O M O C IT O M A Y ____________________________________________ P A R A G Los tumores secretores de catecolaminas que se originan en las cé­ lulas cromafines de la médula suprarrenal y los ganglios simpáticos se conocen como feocromocitomas y paragangliomas secretores de catecolaminas extrasuprarrenales (feocromocitomas extrasuprarrenales), respectivamente". Debido a que los tumores tienen presen­ taciones clínicas similares y se tratan de formas similares, muchos médicos utilizan el término feocromocitoma para referirse a los feo­ cromocitomas suprarrenales y a los paragangliomas secretores de catecolaminas extrasuprarrenales. Sir embargo, es importante dife­ renciar entre feocromocitoma y paraganglioma por las implicacio­ nes de las neoplasias asociadas, el riesgo de malignidad y las pruebas genéticas. Los tumores secretores de catecolaminas son infrecuen­ tes, con una incidencia anual de 2 a 8 casos por millón de perso­ nas'^. Al detectar causas secundarias de hipertensión en pacientes ambulatorios.se ha calculado que la prevalencia de feocromocito­ ma es del 0,1 al 0,6% '^'^No obstante.es importante sospechar.con­ firmar, localizar y resecar estos tumores porque: 1) la hipertensión asociada se cura con la extirpación quirúrgica del tumor; 2) existe un riesgo de paroxismo mortal; 3) por lo menos el 10% de los tumo­ res son malignos,y4) del 10 al 20% son familiares y la detección de este tumor er el probando puede comportar el diagnóstico precoz en otros familiares.

516

Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

¿Ha

CH^

CH2

NHj

NHCHg Adrenalina

Noradrenalina

Dopamina

CHaO-f^ h o -L

c= o OH Ácido dthidroximandélico

Ácido dihidroxifenilacético

3-metoxiltiramina

C H ,0 - f^ C » 2

'

NHCH3 Metanefrina

H O -k^

NH2

Normetanefrina

C=0

OH Á cido homovanílico (AHV)

CH C=0 Á cido vanililmandélico (AVM)

■ Historia Fránkel identificó por primera vez la asociación entre tumores de la médula suprarrenal y síntomas en 1886'^ Describió el caso de Minna Roll.de 18 años, que tenía ataques intermitentes de palpitacio­ nes. ansiedad, vértigo, cefalea, dolor torácico, sudor frío y vómitos. Tenía un pulso duro no compresible y retinitis. Falleció a pesar del tratamiento con champán e inyecciones de éter. En la autopsia, ini­ cialmente se pensó que los tumores suprarrenales bilaterales eran angiosarcomas. pero una posterior reacción positiva a la cromafina confirmó la presencia de feocromocitoma. El término poragofig/fomo, introducido en 1908, se definió como un tumor extrasuprarrenal de células cromafines que se originaba en un paragangÜo'^.El término feocromocitoma.propuesto por Pick en 1912'^ deriva de las palabras griegas pto/bs («oscuro»), cftroma («co­ lor») y cyloma («tumor»), por la coloración oscura causada por la oxidación de las catecolaminas intracelulares cuando se exponen a sales dicrómicas. En 1926, Roux en Lausana, Suiza, y Charles Mayo en Rochester,Minnesota.Estados Unidos.extirparon con éxito feocromocitomas suprarrenales'®. En 1929,se descubrió que un feocromocito­ ma contenía una cantidad excesiva de una sustancia hipertensora^. Posteriormente,se aislaron adrenalina (en 1936) y noradrenalina (en 1949) del tejido de un feocromocitoma* En 195Ó,se observó que los pacientes cor feocromocitoma excretaban cantidades aumentadas de adrenalina, noradrenalina y dopamina en la orina^'.

■ Presentación clínica Los tumores secretores de catecolaminas se producen con la mis­ ma frecuencia en ambos sexos, principalmente en la tercera a la quinta décadas de vida. Son tumores inírecuentes en los niños y cuando se descubren, pueden ser multifocales y asociarse con un síndrome hereditario. Cuando existen síntomas,se deben a los efec­ tos farmacológicos de las concentraciones excesivas de catecola­ minas circulantes (tabla 15-2)^l La hipertensión resultante puede ser prolongada (en aproximadamente la mitad de los pacientes) o paroxística (en aproximadamente un tercio de los pacientes). Los

Figura 15-2 ■ Metabolismo de las catecolaminas. El metabolismo de las catecolaminas se produce a tra­ vés de dos vías enzimáticas. La catecol-O-metiltransferasa (COMT) convierte la adrenalina en metane­ frina y la noradrenalina en norme­ tanefrina por meta-O-metilación. Metanefrina y normetanefrina son oxidadas por la monoaminooxidasa (MAO) a ácido vanililmandélico (AVM) por desaminación oxidativa. La MAO también puede oxidar la adrenalina y la noradrenalina a áci­ do dihidroximandélico, que luego es convertido por la COMT en AVM. La dopamina también es metabolizada por la MAO y la COMT con el metabolito final ácido homovanrlrco (AHV). {Modificado y revisado de: DIuhy RC, Lawrence JE, Williams GH. Endocrina hypertension. En: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Poionsky KS, eds. Williams Textbook of Endocrinology, 10." ed. Filadelfia: WB Saunders, 2003:555.)

pacientes restantes tienen la presión arterial normal.La labilidad de la presión arterial puede atribuirse a la liberación episódica de catecolaminas.a una hipovolemia crónica y a reflejos simpáticos alte­ rados. Además de la hipovolemia, la regulación vascular simpática alterada puede desempeñar un papel en la ortostasis observada con frecuencia en pacientes con feocromocitoma” . Los síntomas (p.ej.,aturdimiento,presíncope,síncope) de la hipotensión ortostática pueden dominar la presentación, especialmente en pacientes con tumores en los que predomina la secreción de adrenalina y en los que predomina la de dopamina^'^^^ Los síntomas episódicos pueden producirse en crisis, o paroxis­ mos, que pueden ser de presentación muy variable, pero habituaimente incluyen un latido fuerte,palidez,temblor, cefalea y diaforesis- La crisis puede empezar con una sensación de «apuro» en el tórax y una sensación de falta de aire,seguido de un «martilleo» en el tórax que normalmente evoluciona a una cefalea pulsátil. La va­ soconstricción periférica en una crisis produce manos y pies fríos y palidez facial. La sensación aumentada de calor corporal y la sudoración son síntomas frecuentes que se producen hacia el final de la crisis. Las crisis pueden ser espontáneas o desencadenarse por un cambio postural.ansiedad,fármacos (p.ej..metodopramida.anestésicos),ejercicio o maniobras que aumentan la presión intraabdominal (p.ej.,cambio de posición, levantar pesos, defecación,ejercicio, colonoscopia, embarazo, traumatismo). Aunque los tipos de crisis manifestadas en una población de pacientes son muy variables, las crisis tienden a ser estereotípicas en cada paciente. Las crisis pue­ den producirse muchas veces al día o incluso sólo una vez al mes. La duración típica de una crisis de un feocromocitoma es de 15 a 20 minutos, pero puede ser mucho más breve o durar varias horas. Sin embargo, el médico debe tener en cuenta que la mayoría de pacientes con crisis no tiene un feocromocitoma (tabla 15-3)“ . Otros signos clínicos de los tumores secretores de catecolaminas incluyen retinopatía hipertensiva, hipotensión ortostática, ángor de pecho, náuseas, estreñimiento (el megacolon puede ser el síntoma de presentación), hiperglucemia, diabetes mellitus, hipercalcemia, fenómeno de Raynaud.livedo reticular, eritrocitosis y efectos de masa del tumor. Aunque la hipercalcemia puede ser un signo de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM-2), normalmente es aislada y se

Capítulo 15 Hipertensión de origen endocrino

TABLA 15-2 SIGNOS Y SÍNTOMAS ASOCIADOS C O N LOS TUMORES SECRETORES DE CATECOLAMINAS

RELACtONAOOS CON LA CRISIS

Ansiedad y miedo a una muerte inminente Cefalea Diaforesis Disnea Dolor epigástrico y torácico Hipertensión Náuseas y vómitos Palidez Palpitaciones (latido fuerte) Temblor C rónicos

Ansiedad y miedo a una muerte inminente Astenia Aumento general de la sudoración Cefalea Diaforesis Disnea Dolor epigástrico y torácico Estreñimiento Fiebre Hematuria indolora (asociada a paraganglioma de vejiga urinaria) Hipergiucemia Hipertensión Hipotensión ortostática Insuficiencia cardíaca congestiva-miocardiopatía dilatada o hipertrófica Manos y pies fríos Náuseas y vómitos Palidez Palpitaciones (latido fuerte) Pérdida de peso Retinopatía de grado II a IV Síntomas dependientes de la secreción hormonal ectópica (p. ej,, CRH/ACTH, CHRH, PTHR-RP, VIP) Temblor No TIPICOS OEl FEOCROMOCITOMA

517

TABLA 15-3 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LAS CRISIS TIPO FEO CRO M OCITOM A C ardiovasculares

Arritmia cardíaca paroxística Descondicionamiento cardiovascular Edema pulmonar Enfermedad renovascular Hipertensión idiopática lábil Hipotensión ortostática Síncope Endocrinas

Carcinoma medular de tiroides Crisis hiperadrenérgicas Feocromocitoma Hipoglucemia Hipogonadismo primario (síndrome menopáusico) Intolerancia a los hidratos de carbono Tirotoxicosis Tumores pancreáticos (p. ej-, insulinoma) Farmacológicas

Combinación de un inhibidor de la monoaminooxidasa y un descongestionante Ingesta de drogas (cocaína, fenciclidina, dietilamida del ácido lisérgico) Ingesta de fármacos simpaticomiméticos Retirada de inhibidor adrenérgico Sofoco inducido por clorpropamida-alcohol Vancomicina («síndrome del hombre rojo») N eurolócicas

Epilepsia diencefálica (crisis neurovegetativas) Ictus Insuficiencia cerebrovascular Migraña Neuropatía neurovegetativa Síndrome de taquicardia ortostática postural O tras

ACTH: corticotropina; CRH: corticoliberina; GHRH: s péptido relacionado con la paratirina; VIP: polipéptido intestinal vasoactivo.

Anafilaxia idiopática recurrente Crisis de rubor no explicadas Mastocitosis Síndrome carcinoide P sicológicas

resuelve con la resección del tumor secretor de catecolaminas. La secreción de calcitonina es un proceso dependiente de las cateco­ laminas y las concentraciones séricas de calcitonina con frecuen­ cia están elevadas en pacientes con tumores secretores de cateco­ laminas y, normalmente, no relacionados con una NEM-2. La hiper­ giucemia en ayunas y la diabetes mellitus están causadas en parte por la inhibición a-adrenérgica de la liberación de insulina. La he­ maturia indolora y las crisis paroxísticas inducidas por la micción y la defecación se asocian con paragangliomas de vejiga urinaria. En­ tre las hormonas cosecretadas que pueden dominar la presenta­ ción clínica se incluyen ACTH (síndrome de Cushing), péptido rela­ cionado con la paratirina (Tiipercalcemia),vasopresina (síndrome de secreción inadecuada de vasopresina), péptido intestinal vasoactivo (diarrea acuosa) y hormona liberadora de hormona de cre­ cimiento (acromegalia)^'^^. La miocardiopatía y la insuficiencia cardíaca congestiva son las presentaciones sintomáticas causadas por un feocromocitoma que quizás son las que se identifican con menor frecuencia por los médicos’^.La miocardiopatía,sea dilatada

Ansiedad grave y crisis de angustia Hiperventilación Simuladas (p. ej., fármacos, Valsalva) Trastorno de somatización

o hipertrófica, puede revertir totalmente con la resección del tumor. La miocarditis y el infarto agudo de miocardio con arterias corona­ rias normales en la angiografía son presentaciones cardíacas que pueden no identificarse como un feocromocitoma^'.La miocarditis se caracteriza por una infiltración de células inflamatorias y necro­ sis focal en la banda de contracción. Los resultados de la explora­ ción física pueden asociarse con síndromes genéticos que predis­ ponen a sufrir un feocromocitoma; entre ellos se incluyen angiomas retinianos, constitución corporal marfanoide, manchas café con le­ che, pecosidad axilar, neurofibromas subcutáneos y neuromas mu­ cosos en párpados y lengua. Algunos pacientes con feocromocito­ ma pueden estar asintomátlcos a pesar de mostrar concentraciones

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Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

circulantes elevadas de catecolaminas, probablemente debido a la desensibilización de los receptores adrenérgicos relacionada con la estimulación crónica. Se ha propuesto una «regla del 10» para describir las característi­ cas de los tumores secretores de catecolaminas: 10% son extrasuprarrenaies, 10% se producen en niños, 10% son múltiples o bilatera­ les; 10% recidivan después de la extirpación quirúi^ica, 10% son malignos, 10% son familiares y 10% de los feocromocitomas supra­ rrenales esporádicos benignos se encuentran como incidentalomas suprarrenales^". Ninguna de estas «reglas» es exactamente del 10%. Bar ejemplo, en estudios recientes se ha sugerido que hasta el 20% de los tumores secretores de catecolaminas son familiares-’^. Además, en un reciente estudio,en 19 de 33 pacientes (57,6%) con un feocromocitoma suprarrenal los tumores fueron descubiertos de forma casual con técnicas de imagen“ .Debido al mayor uso de las téc­ nicas de imagen computarizadas y de las pruebas genéticas, el feocromocitoma se diagnostica en muchos pacientes antes del desarrollo de los síntomas. Aunque habitualmente estos tumores descubiertos casualmente en pacientes asintomáticos son pe­ queños (p. ej,,< 3 cm). pueden medir hasta más de 10 cm. Los feocromocitomas se localizan en las glándulas suprarrena­ les. con un diámetro medio de 4,5 cm (fig. 1Í3)*^. Los paragangliomas se encuentran donde hay tejido cromafín;a lo lai^o de la cadena simpática paraaórtica,en los órganos de Zuckerkandl (en el origen de la arteria mesentérica inferior).en la pared de la vejiga urinaria y a lo largo de la cadena simpática del cuello o el mediastino^= Al inicio de la vida posnatal, los tejidos paragangiiónicos simpáticos extrasuprarrenales son prominentes; luego degeneran, dejando fo­ cos residuales asociados con los nervios vagos, vasos carotideos, arco aórtico, vasos pulmonares y arterias mesentéricas. Entre las lo­ calizaciones infrecuentes de los paragangliomas se incluyen el tabi­ que cardíaco intraauricular, el cordón espermático, la vagina, el es­ croto y la región sacrococcígea. Los paragangliomas en la región de cabeza y cuello (p. ej., tumores del cuerpo carotídeo, tumores del glomo,quimiodectomas) habitualmente se originan en el tejido parasimpático y no suelen hipersecretar catecolaminas ni metanefrinas.Fbrsu parte,los paragangliomas en mediastino,abdomen y pelvis normalmente se originan en el tejido simpático cromafín y suelen hipersecretar catecolaminas y metanefrinas.

■ Formas genéticas y sindrómicas de feocromocitoma y paraganglioma Aproximadamente del 15 al 20% de los pacientes con tumores se­ cretores de catecolaminas tienen mutaciones en las líneas germina­ les (mutaciones heredadas que se encuentran en todas las células del cuerpo) en genes asociados con una enfermedad genética (ta­ bla 15-4)“ '^’, Los tumores secretores de catecolaminas hereditarios habitualmente se manifiestan a una edad más joven que las neoplasias esporádicas^. El feocromocitoma esporádico por lo general se diagnostica a partir de los síntomas o de un descubrimiento casual en las técnicas de imagen computarizada, mientras que el feocro­ mocitoma sindrómico con frecuencia se diagnostica antes, durante el curso de la enfermedad, por la vigilancia bioquímica o las prue­ bas genéticas^.

Neoplasia endocrina múltiple tipo 2A La neoplasia endocrina múltiple tipo 2A (NEM-2A) (síndrome de Sipple) es un trastorno autosómico dominante con penetrancia re­ lacionada con la edad” .El fenotipo NEM-2A incluye el feocromoci­ toma suprarrenal (habitualmente bilateral y que puede ser asincro­ no),el carcinoma medular de tiroides (CMT) e hiperparatiroidismo. El CMT por lo general se detecta antes que el feocromocitoma. El feocromocitoma se produce aproximadamente en el 50% de los pacientes con NEM-2A. La prevalencia de NEM-2A es, aproximada­ mente, de 1 de cada 35.000 personas. Se han descrito numerosas mutaciones activantes en el protooncogén R ET en personas con NEM-2A.E1 protooncogén7?£T,localizado en el cromosoma lOqll.2, codifica un receptor transmembrana de la tirosina cinasa que inter­ viene en la regulación de la proliferación y la apoptosis celular. El feocromocitoma se asocia con mayor frecuencia con mutaciones en el codón 634 (en el exón 11),

Neoplasia endocrina múltiple tipo 2B La NEM tipo 2B (NEM-2B) también es un trastorno autosómico do­ minante con penetrancia relacionada con la edad y representa

Figura 15-3 ■ Imagen de tomografía computarizada (TC) del abdomen con medio de contraste de un hombre de 71 años con una masa suprarrenal derecha descubierta casualmente. Las metanefrinas plasmáticas libres fraccio­ nadas eran anormales; metanefrina, 0,34 nmol/l (normal < 0,5) y normetanefrina, 8,59 nmol/l (normal < 0,9). Los estudios en orina de 24 horas fueron anormales: noradrenalina, 455 pg (normal < 170); adrenalina, 7,2 pg (nor­ mal < 35); dopamina, 160 fjg (normal < 700), metanefrina, 173 ^ig (normal < 400) y normetanefrina, 3.147 fjg (normal < 900). A, La imagen de TC axial muestra una masa suprarrenal derecha típica realzada de forma hetero­ génea de 3,8 cm justo lateral a la vena cava inferior y compatible con un feocromocitoma {flecha). B, La imagen coronal muestra la localización {flecha) de la masa superior al riñón derecho e inferior y medial al hígado. Después de un bloqueoayp-adrenérglco, se extirpó por laparoscopia un feocromocitoma de 20 g de 2,5 x 1,5 x 1,5 cm.

Capítulo 15 Hipertensión de origen endocrino

TABLA 15-4

519

SÍNDROMES AUTO SÓ M ICO DOMINANTES ASOCIADOS A FEO CRO M O CITO M A Y PARAGANGLIOMA

SDHD (paraganglioma familiar tipo 1)‘

SDHD

Locus del gen

Producto proteico

Función proteica

Mecanismo del gen

Localización típica del tumor

11q23

SDH subunidad D

Producción deATP

Supresor tumoral

Producción deATP Producción deATP Producción deATP

Cabeza y cuello, raramente médula suprarrenal Cabeza y cuello

Supresor tumoral Supresor tumoral

Desconocido

11q13.1

Desconocido

SDHC

1q21

SDHB

lp36.1-35

SDH subunidad C SDH subunidad B

NEM-1

MENIN

11ql3

Menina

NEM-2Ay2B

RET

10q11,2

RET

Neurofíbromatosis

NFl

17q11-2

Neurofibromina

Enfermedad de ve Hippel-Lindau

VHL

3p25-26

VHL

Paraganglioma familiar tipo 2' SDHC (paraganglioma familiar tipo 3) SDHB (paraganglioma familiar tipo 4)

Regulación de la transcripción Receptor de la tirosina cinasa Hidrólisis de GTP Supresión de la elongación de la transcripción

Desconocido

Supresor tumoral Protooncogén Supresor tumoral Supresor

Cabeza y cuello Abdomen y pelvis, raramente médula suprarrenal Médula suprarrenal Médula suprarrenal bilateral Suprarrenal-perisuprarrenal Médula suprarrenal bilateral, raramente

'Asociado con imprenta materna. NEM; neoplasia endocrina múltiple; SDH: succinato de deshidrogenasa.

aproximadamente el 5% de todos los casos de NEM-2^*.E1 fenotipo NEM-2B incluye feocromocitoma (habitualmente bilateral), CMT, neuromas mucosos, nervios corneales engrosados, ganglioneuromatosis intestinal y constitución corporal marfanoide.En conjunto, el feocromocitoma se produce aproximadamente en el 50% de los pacientes con NEM-2. La NEM-2B se asocia con mutaciones en el codón 918 (en el exón 16) del protooncogén RET.

Pruebas genéticas en la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 Más del 95% de los pacientes con NEM-2A y más del 98% de los afectados de NEM-2B tienen una mutación identificable en el proto­ oncogén RET.Se han comercializado pruebas genéticas para anali­ zar mutaciones en el protooncogén RET y deben considerarse en pacientes con feocromocitoma bilateral, antecedentes familiares de feocromocitoma o trastornos cofenotípicos. Debe considerarse el consejo genético antes de realizar las pruebas genéticas (v. Capí­ tulo 40 para una discusión más extensa de NEM-2).

Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 La NEM-1 es un trastorno autosómico dominante caracterizado por adenomas hipofisarios, hiperparatiroidismo primario, tumores de las células de los islotes pancreáticos, adenomas suprarrenales, tu­ mores carcinoides, colagenomas, angiofibromas, lipomas y rara­ mente feocromocitoma suprarrenal^® ” . Se han encontrado feocromocitomas en sólo algunos pacientes con NEM-P^ ^lLa prevalencia de NEM-1 es aproximadamente de 1 de cada 30.000 individuos^'*'". La NEM-1 está causada por mutaciones inactivantes en el gen supresor mmoral ME/V! localizado en el cromosoma llq l3 .S e han co­ mercializado pruebas genéticas para mutaciones en M EN ! y deben considerarse sólo en pacientes con feocromocitoma suprarrenal y trastornos cofenotípicos de NEM-1.

Enfermedad de von Hippel-Lindau La enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) es un trastorno autosó­ mico dominante caracterizado por feocromocitoma (con frecuen­ cia bilateral),paraganglioma,angiomas retinianos.hemangioblasto-

ma cerebeloso, cistadenoma epidídimico, quistes pancreáticos y renales y carcinoma renal. El feocromocitoma se produce en alre­ dedor del 10 al 20% de los pacientes con VHL. La prevalencia de VHL es de aproximadamente 1 de cada 35.000 personas. El gen supresor tumoral VHL. localizado en el cromosoma 3p25-26, codifica una proteína que regula proteínas inducidas por hipoxia^"'. Se han identificado más de 300 mutaciones de líneas germinales de VHL que producen una pérdida de función de la proteína VHL. Casi el 100% de los pacientes con VHL tienen una mutación génica identi­ ficable-Se han documentado correlaciones genotipo-fenotipo para este trastorno y las mutaciones específicas se asocian con patrones concretos de formación tumoral^^’^^ En hasta el 98% de casos, el feocromocitoma se asocia con mutaciones con cambio de sentido (más que mutaciones truncadoras o anuladoras) en el gen VHL. Ciertas mutaciones con cambio de sentido parecen asociarse con una presentación de VHL con «sólo feocromocitoma». Se han co­ mercializado pruebas genéticas de VHL y deben considerarse en pacientes con feocromocitoma bilateral, antecedentes familiares de feocromocitoma. diagnóstico de feocromocitoma a una edad joven (p- ej-, edad < 20 afios) o trastornos cofenotípicos. Los feocromocitomas que se producen en pacientes con NEM 2 producen fundamentalmente adrenalina y metanefrina, mientras que los feocromocitomas en pacientes con VHL producen predomi­ nantemente noradrenalina y normetanefrina. Estos fenotipos bioquí­ micos se deben a la expresión de genes diferenciales específicos de la mutación. La FNMT se sobreexpresa en tumores asociados con MEN-2 (perfil de adrenalina y metanefrina) y está subexpresada en tumores asociados con VHL (perfil de noradrenalina y normetanefri­ na)” .Además, los feocromocitomas que se producen en pacientes con NEM-2 tienen un aumento de la actividad de la tirosina hidroxilasa en comparación con los feocromocitomas que se producen en pacientes con VHL; esta diferencia explica las concentraciones más elevadas de catecolaminas y metabolitos en pacientes con NEM-2.

Neurofíbromatosis tipo 1 La neurofíbromatosis tipo 1 (N Fl) es un trastorno autosómico do­ minante caracterizado por neurofibromas, manchas café con leche, pecosidad axilar e Inguinal y hamartomas del iris (nodulos de Lisch). Aproximadamente el 2% de los pacientes con NFl desarrollan tu­

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Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

mores secretores de feocromodtoma^®.En estos pacientes, el tumor secretor de catecolaminas suele ser un feocromocitoma suprarre­ nal benigno solitario, ocasionalmente un feocromocitoma supra­ rrenal bilateral y,raramente, un paraganglioma abdominal. La prevalencia de NFl es de aproximadamente 1 de cada 3.000 personas. El gen supresortumoralAf/,localizado en el cromosoma 17ql 1.2, co­ difica la neurofibromina, una proteína activadora de GTPasa que infiibe ia actividad Ras. Las mutaciones inactivantes de N Fl produ­ cen la enfermedad. Pueden identificarse más del 95% de las muta­ ciones de N F! con un protocolo de pruebas gradual-Sin embargo, salvo que un paciente con feocromocitoma presente manifestacio­ nes clínicas adicionales compatibles con un diagnóstico de NFl.no se recomienda realizar pruebas genéticas del gen N F !.

malignos^ ” ®. Además,er un estudio poblacional,se observó que los pacientes con mutaciones en SDHB tenían un mayor riesgo de carci­ noma renal y cáncer papilar de tiroides^, pero un estudio basado en centros de referencia no encontró esta asociación aparente^^. Se desconoce la tasa de detección de mutaciones del gen SDH en personas con paraganglioma familiar. Se han comercializado pruebas genéticas para SDHB, SDHD y SDHC y, debido a la alta prevalencia entre pacientes con paraganglioma, deben considerarse las pruebas graduales en todos los individuos afectados (v a conti­ nuación). Además,se han identificado grandes deleciones de célu­ las germinales de SDHB y SDHC^\ estas grandes deleciones no se detectan con los métodos de análisis de mutaciones que actual­ mente utilizan los laboratorios de diagnóstico molecular

Paraganglioma familiar

Otros síndromes neurocutáneos

El paraganglioma familiar es un trastorno autosómico dominante ca­ racterizado por paragangliomas localizados con mayor frecuencia en la cabeza y el cuello, pero también en tórax, abdomen, pelvis y vejiga urinaria. La presencia de hipersecreción de catecolaminas en un paciente con paraganglioma familiar depende de la localización del tumor; aproximadamente el 5% de los paragangliomas de cabeza y cuello y más del 50% de los paragangliomas abdominales produ­ cen hormonas^^La mediana de edad del diagnóstico es de 30 a 35 arios, y puede variar enormemente en una familia (media ± DE años de diferencia, 14,3 ±9,6; intervalo de Oa 37 años)''® Se descono­ ce la prevalencia del paraganglioma familiar. La mayoria de casos de paraganglioma familiar están causados por mutaciones en subunidades de genes (SDHB, SDHC, SDHD) de la succinato deshidrogenase (SDH;succinato-ubiquinona oxidorreductasa),que forman fragmen­ tos del complejo mitocondrial 11“ '^'. El complejo mitocondrial 11es un gen supresor tumoral que interviene en la cadena de transporte de electrones y en el ciclo del ácido tricarboxíiico (ATC). Se han identificado mutaciones de líneas germinales inactivan­ tes en SDM?, localizadas en el cromosoma llq23,en multigeneraciones de familias con paragangliomas parasimpáticos de cabeza y cuello que habitualmente no son funcionales^^. Sin embargo, pue­ den producirse paragangliomas secretores de catecolaminas cuan­ do las mutaciones se localizan en la porción 5' del 5í)//Z>’lTambién pueden encontrarse feocromocitomas suprarrenales en pacientes con mutaciones del SDHD^ Antes de que se caracterizara el gen.se comentaba a las familias afectadas que tenían un síndrome de pa­ raganglioma tipo 1. En pacientes con mutaciones del SDHD,\a. penetrancia depende del origen de la mutación en los progenitores. Por tanto, la enfermedad no se manifiesta cuando la mutación se here­ da de la madre, pero es muy penetrante cuando se hereda del padre^^-^. Este fenómeno se conoce como impronta materna. Se han descrito mutaciones con cambio de sentido en el SDHC, lo­ calizadas en el cromosoma lq21,en familias con paragangliomas parasimpáticos de cabeza y cuello que habitualmente no son funcionales’*. Antes de que se caracterizara el gen,se comentaba a las familias afec­ tadas que tenían un síndrome de paraganglioma tipo 3. Deben consi­ derarse las pruebas genéticas de SDHC en familias con paraganglio­ mas de cabeza y cuello que sor negativos a las mutaciones en SDHD. No se ha identificado el gen asociado al síndrome de paraganglio­ ma tipo 2, aunque se ha mapeado en el cromosoma llql3.1. Igual que las familias con mutaciones en SDHD, las familias con síndrome de paraganglioma tipo 2 también muestran impronta materna*®. El síndrcime de paraganglioma tipo 2 se asocia con paragangliomas pa­ rasimpáticos que suelen producirse en la cabeza y el cuello. Las mutaciones inactivantes en el gen supresor tumoral SDHD, lo­ calizado en el cromosoma lp35-36.se asocian con paragangliomas en abdomen, pelvis y mediastino. También pueden encontrarse feocro­ mocitomas suprarrenales en pacientes con mutaciones en SDHB^. Antes de que se caracterizara el gen,se comentaba a las familias afec­ tadas que tenían un síndrome de paraganglioma tipo 4. No se ha ob­ servado impronta en familias con mutaciones en SDHB.Uis pacientes con mutaciones en SDHB tienen un mayor riesgo de paragangliomas

Otros síndromes neurocutáneos asociados con los tumores secreto­ res de catecolaminas incluyen ataxia-telangiectasia, esclerosis tube­ rosa y síndrome de Sturge-Weber La tríada de Carney (leiomiosarcoma gástrico, condroma pulmonar y paraganglioma secretor de catecolaminas) es otro síndrome asociado con los tumores secreto­ res de catecolaminas*^’-Este síndrome es un trastorno infrecuente, habitualmente esporádico y de etiología desconocida, que afecta principalmente a mujeres jóvenes. Los tumores estromales gástricos con frecuencia son multicéntricos y se asocian con metástasis he­ páticas precoces. A pesar del tumor estroma! gástrico metastásico, la mayoría de pacientes afectadas tienen una evolución muy lenta. Los condromas pulmonares son benignos y si son asintomáticos. no requieren ningún tratamiento específico. Los paragangliomas pue­ den secretar catecolaminas y deben resecarse cuando se descubren. Otras manifestaciones de la tríada de Carney incluyen leiomiomas esofágicos y adenomas corticosuprarrenales. Los leiomiomas esofá­ gicos detectados casualmente al realizar una esofagogastroduodenoscopia son benignos y habitualmente asintomáticos. Los adeno­ mas de la corteza suprarrenal pueden ser no funcionantes o secretar cortisol de forma autónoma.

Cuándo y cómo solicitar pruebas genéticas Como se ha descrito previamente, deben considerarse las pruebas genéticas si un paciente tiene uno o más de los siguientes: 1) para­ ganglioma; 2) feocromocitoma suprarrenal bilateral; 3) feocromoci­ toma suprarrenal unilateral y antecedentes familiares de feocromocitoma/paraganglioma; 4) feocromocitoma suprarrenal unilateral de inicio joven (menos de 20 años), o 5) otros hallazgos clínicos indicativos de uno de los trastornos sindrómicos descrito previa­ mente. Una persona asintomática con riesgo de enfermedad por antecedentes familiares de feocromocitoma/paraganglioma debe someterse a la realización de pruebas genéticas sólo si un familiar afectado tiene una mutación conocida-Las pruebas genéticas pue­ den ser complejas; las pruebas en un familiar tienen implicaciones en los familiares relacionados. Se recomienda el consejo genético para ayudar a las familias a conocer las implicaciones de los resul­ tados de las pruebas genéticas; coordinar pruebas en individuos de riesgo y ayudar a las familias a abordar los temas psicosociales que pueden surgir antes,durante o después de realizar las pruebas. El médico puede obtener una lista de laboratorios de diagnósti­ co de genética molecular clínicamente autorizados en http./ZuJtüíü. genetests.org. Dado el considerable coste de las pruebas genéticas, es prudente utilizar un método gradual según el cuadro clínico de cada paciente. Véanse los siguientes ejemplos: • Si un paciente tiene un paraganglioma abdominal secretor de catecolaminas, deben solicitarse pruebas de mutaciones en los siguientes genes secuencialmente: SDHB, SDHD, VHL Si se identifica una mutación en algún momento del algoritmo de prueba, no deben realizarse más pruebas.

Capítulo 15 Hipertensión de origen endocrino

' Si un paciente presenta un feocromocitoma suprarrenal bila­ teral, pero sin antecedentes de CMT o bocio, deben solicitarse las pruebas de mutaciones en los siguientes genes secuencialmente: VHL,RET. Si se identifica una mutación en VHL,no se solicitan pruebas genéticas del protooncogén RET. • Si un paciente de 20 años o menos tiene un feocromocitoma suprarrenal unilateral aparentemente esporádico, deben soli­ citarse las pruebas de mutaciones en los siguientes genes secuencialmente: VHL, RET, SDHB, SDHD. Si se identifica una mutación en algún punto de este algoritmo.no deben realizar­ se más pruebas. • Si un paciente mayor de 20 años presenta un feocromocitoma suprarrenal unilateral aparentemente esporádico, deben soli­ citarse prjebas para las mutaciones en los siguientes genes secuencialmente: SDHB. SDHD. Si se identifica una mutación en algún punto de este algoritmo, no deben realizarse más pruebas.

Investigación diagnóstica Diagnóstico diferencial Numerosos trastornos pueden causar signos y síntomas que pueden instar al médico a realizar pruebas de feocromocitoma (v.tabla 15-3). Los trastornos abarcan gran parte de la medicina e incluyen trastor­ nos endocrinos (p. ej., hipogonadismo primario), cardiovasculares (p-ej-, hipotensión ortostática idiopática),psicológicos (p.ej-.crisis de angustia),causas farmacológicas (p.ej.,retirada de un inhibidor adrenérgico), trastornos neurológicos (p.ej.,síndrome de taquicardia or­ tostática postural) y otros trastornos (p.ej.,mastocitosis) (v. tabla 15-3). En efecto,muchos pacientes en los que se busca un feocromocitoma, no lo tienen. Además, las concentraciones de catecolaminas y metanefrinas fraccionadas pueden estar elevadas en varias situaciones clínicas; retirada de fármacos o drogas (p.ej-, clonidina,alcohol),en­ fermedad aguda (p- ej-, hemorragia subaracnoidea, migraña, preedampsia) y muchas drogas y fármacos (p. ej., cocaína, fenciclidina, dietilamida del ácido !isérgico,anfetaminas, efedrina, seudoefedrina, fenilpropanolamina,isoproterenol) (tabla 15-5).

TABLA 15-5 FÁRMACOS Q U E PUEDEN AUMENTAR LAS CONCENTRACIONES DE CATECOLAMINAS Y METANEFRINAS

Anfetaminas Anfidepresivos tricíclicos Suspirona y la mayoría de fármacos psicoactivos Etanol Fármacos que contienen agonistas de los receptores adrenérgicos (p. ej., descongestionantes) Levodopa Paracetamol (puede aumentar las concentraciones de metanefrinas plasmáticas fraccionadas en algunos análisis) Proclorperazina Proclorperazina Reserpina Retirada de clonidina y otros fármacos

I 1 I I I ©

Búsqueda de casos Debe sospecharse un feocromocitoma en pacientes con uno o más de los siguientes: • Crisis hiperadrenérgicas (p.ej., episodios autolimitados de palpitacionesen reposo,diaforesis,cefalea, temblor o palidez). • Hipertensión resistente.

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• Síndrome familiar que predispone a tumores secretores de catecolaminas (p.ej„NEM-2.NFl.VHL). • Antecedentes familiares de feocromocitoma. • Masa suprarrenal descubierta casualmente. • Hipertensión y diabetes, • Respuesta vasotensora durante anestesia, cirugía o angiografía. • Inicio de hipertensión a edad joven (p.ej.,menosde20años). • Miocardiopatía dilatada idiopática. • Antecedentes de tumor estromai gástrico o condromas pul­ monares (tríada de Carney). Determ inación de metanefrinas y catecolaminas fraccionadas en orina y sangre El diagnóstico debe confirmarse bioquímicamente por la presencia de concentraciones aumentadas de catecolaminas y metanefrinas fraccionadas en orina o plasma (fig. 154y^Gran parte del metabo­ lismo de las catecolaminas es intratumoral,con formación de metanefrina y normetanefrina’®. Muchos laboratorios ahora determinan las catecolaminas (dopamina, noradrenalina y adrenalina) y las metanefrinas (metanefrina y normetanefrina) fraccionadas por cro­ matografía líquida de alta resolución, con detección electroquími­ ca o espectroscopia de masas en tándem®-. Estas técnicas han supe­ rado los problemas del análisis fluorométrico (p. ej., resultados fal­ sos positivos causados por -metildopa, labetalol.sotalol y medios de contraste de imagen). En la Mayo Clinic,el método más fiable de búsqueda de casos para identificar tumores secretores de cateco­ laminas es determinar las metanefrinas y catecolaminas en una muestra de orina de 24 horas (sensibilidad = 98%, especificidad = 98%)^^'^. Si la sospecha clínica es alta, también se deben deter­ minar las metanefrinas plasmáticas libres fraccionadas, que son productos del metabolismo de las catecolaminas intrafeocromocitoma*^ Algunos grupos señalan que la determinación de las metanefrinas plasmáticas libres fraccionadas debería ser una prueba de primera línea en el feocromocitoma®'^®; el valor predictivo de una prueba negativa es muy alto y unas metanefrinas plasmáticas fraccionadas normales excluyen el feocromocitoma excepto en pacientes con enfermedad preclínica inicial y en los que tienen neoplasias que sólo secretan dopamina^. Una prueba plasmática también es atractiva por su simplicidad. Aunque la determinación de las metanefrinas plasmáticas fraccionadas tie­ ne una sensibilidad del 96 al 100%^ “ la especificidad es baja, del 85 al 89%®^“ ®^; la especificidad disminuye hasta el 77% en pacientes mayores de 60 años^. Se ha calculado que el 97% de los pacientes con hipertensión visitados en un centro terciario y que tienen una determinación positiva de metanefrinas plasmáticas fraccionadas no tendrán un feocromocitoma". Esta elevada fre­ cuencia de falsos positivos se traduce en unos gastos sanitarios excesivos por las posteriores técnicas de imagen y una cirugía posiblemente inadecuada®*. Por tanto, las metanefrinas plasmáti­ cas libres fraccionadas carecen de la especificidad necesaria para ser recomendadas como prueba de primera línea; por tanto, esta determinación se reserva para casos con un alto índice de sospecha (v fig. 154). El índice de sospecha debe ser alto en los siguientes cuadros clínicos: hipertensión resistente; crisis; antecedentes familiares de feocromocitoma; un síndrome genético que predispone al feocro­ mocitoma (p.ej.,NEM 2); antecedentes de feocromocitoma reseca­ do e historia actual de hipertensión recurrente o crisis;o una masa suprarrenal descubierta casualmente que tiene características ra­ diológicas compatibles con un feocromocitoma (p. ej., realce mar­ cado con medio de contraste intravenoso en la tomografía compu­ terizada [TC], alta intensidad de señal en resonancia magnética potenciada enT2 [RM].cambios quísticos y hemorrágicos,bilateralidad o tamaño más grande [p. ej.,> 4 cm]). Además, la determina­ ción de metanefrinas plasmáticas libres fraccionadas es una buena prueba de primera línea en niños, porque es difícil obtener una re­ cogida completa de orina de 24 horas. La determinación de dopa-

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Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

I Interrumpir las medicaciones que interfieren (tabla 15-5) I Sospecha clínica (probabilidad pretest)

Resección quirúrgica

mina urinaria o metoxitiramina plasmática puede ser muy útil para detectar un tumor infrecuente con hipersecreción selectiva de dopamina porque las metanefrinas plasmáticas fraccionadas no son metabolitos directos de la dopamina y pueden ser normales en caso de un tumor secretor de dopamina^ ®^. La recogida de orina de 24 horas para determinar las metanefrinas y catecolaminas fraccionadas debe incluir la medición de la creatinina en orina para comprobar que la recogida es adecuada. Los interva­ los normales de metanefrina y normetanefrina plasmática pueden veise afectados por el método utilizado para obtener la muestra de sangre. Fbr ejemplo, el procedimiento de introducción de una cánula permanente durante 20 minutos después de una noche de ayuno an­ tes de la extracción de sangre ha dado lugar a puntos de corte diagnós­ ticos más bajos (metanefrina <0,3 nmol/l, normetanefrina <0,66 nmol por l)“ para excluir un feocromocitoma en comparación con la venopunción en un paciente ambulatorio en sedestación y no en ayunas (metanefrina <0.5 nmol/l, normetanefrina <0.9 nmol/l)“ . Los puntos de corte diagnósticos de la mayoría de análisis de metanefrina fraccionada en orina de 24 horas se basan en interva­ los normales obtenidos de un grupo de referencia de voluntarios normotensos,y esto puede dar lugar a un exceso de resultados fal­ sos positivos. ft)r ejemplo,en voluntarios normotensosjos percentiles 95 son de 428 jig para la normetanefrina y de 200 (ig para la metanefrina, mientras que los percentiles 95 en individuos en los que se estudia el feocromocitoma (pero que no tienen la neoplasia) como parte de una práctica clínica de rutina son un 71 y un 51% más altos que en los voluntarios normales, respectivamente™.

Figura 15-4 ■ Evaluación y tratamien­ to de los tumores secretores de catecolaminas. La sospecha clínica se desencadena por lo siguiente: sínto­ mas paroxísticos (especialmente hi­ pertensión); hipertensión que es inter­ mitente, raramente lábil o resistente al tratamiento; antecedentes familia­ res de feocromocitoma o patologías asociadas; o masa suprarrenal descu­ bierta casualmente. Los detalles se explican en ei texto. TC; tomografía computarizada; '“ l-MYBG; '^’l-metayodobencilguanidina; mets: metanefrinas; RM; resonancia magnética; ni: normal; Nmet: normetaneírina; PET: tomografía por emisión de positrones. {Modifícado de'. Young WF Jr. Pheocromocytoma: 1926-1993. Trends Endocrinol Metab 1993;4:122.)

Aunque se prefiere que los pacientes no reciban ninguna medica­ ción durante la evaluación diagnóstica,el tratamiento con la mayoría de fármacos puede continuar. Los antidepresivos tricídicos interfie­ ren con mayor frecuencia en la interpretación de catecolaminas y metabolitos en la orina de 24 horas. Para detectar efectivamente tu­ mores secretores de catecolaminas. el tratamiento con antidepresivos tricíclicosy otros fármacos psicoactivos enumerados en la tabla 15-5 debe disminuir, e interrumpirse por lo menos 2 semanas antes de las pruebas hormonales. Existen algunas situaciones clínicas en las que está contraindicado interrumpir ciertas medicaciones (p.ej..antipsicóticos) y si las pruebas de búsqueda de casos son positivas enton­ ces podría ser necesario realizar técnicas de imagen para excluir un tumor secretor de catecolaminas. Además, la secreción de catecola­ minas puede aumentar de forma adecuada en situaciones de estrés físico o enfermedad (p. ej., ictus, infarto agudo de miocanJio, insufi­ ciencia cardíaca congestiva,apnea obstructiva del sueño). Fbr tanto, en cada caso deben evaluarse las circunstancias clínicas bajo las que se determinan las catecolaminas y las metanefrinas. Otras pruebas que se han utilizado para estudiar el feocromocitoma Debido a la poca precisión global de las pruebas del feocromocito­ ma, la determinación de catecolaminas plasmáticas ya no tiene ningún papel®. La cromogranina A se almacena y libera de gránulos secretores de núcleo denso de células neuroendocrinas y está aumentada en el 80% de los pacientes con un feocromocitoma” .

Capítulo 15 Hipertensión de origen endocrino

La cromogranina A no es específica del feocromocitoma y puede estar aumentada en otros tumores neuroendocrinos. Las concentra­ ciones plasmáticas de neuropéptidoY están aumentadas en el 87% de los pacientes con feocromocitoma^^, pero también carecen de la precisión de las metanefrinas y catecolaminas fraccionadas en la orina de 24 horas. La excreción de AVM en la orina de 24 horas tiene poca sensibilidad y especificidad diagnóstica en comparación con las metanefrinas fraccionadas en orina de 24 horas. Prueba de supresión con clonidina La elevada frecuencia de falsos positivos en las catecolaminas y me­ tanefrinas plasmáticas libres fraccionadas indujo al desarrollo de una prueba confirmatoria, la prueba de supresión con clonidina. El objetivo de la prueba es distinguir entre feocromocitoma y aumentos falsos positivos de catecolaminas y metanefrinas plasmáticas. La clo­ nidina es un agonista de los receptores o^'^drenérgicos de acción central que en condiciones normales suprime la liberación de cate­ colaminas de las neuronas, pero no altera la secreción de catecolami­ nas de un feocromocitoma. La clonidina (0,3 mg) se administra por vía oral,y se determinan las concentraciones plasmáticas de cateco­ laminas o metanefrinas antes y 3 horas después de la dosis^. En pa­ cientes con hipertensión esencial, las concentraciones plasmáticas de catecolaminas disminuyen (noradrenalina + adrenalina < 500 pg por mi o un descenso >50% de noradrenalina),igual que las corcentraciones plasmáticas de normetanefrina (en el intervalo normal o un descenso > 40%). Sin embargo, estas concentraciones se mantie­ nen aumentadas en pacientes con feocromocitoma” '’\ Pruebas de estimulación y pruebas de supresión Debido a los avances en la metodología para medir catecolaminas y metanefrinas.raramente se necesitan pruebas de fentolamina.glucagón,histamina,metoclopramiday tiramina.Entre 1975y 1994,realizamos pruebas de estimulación con histamina y glucagón a 542 pa­ cientes en quienes se tenía una alta sospecha de feocromocitoma, a pesar de la excreción normal de metanefrinas o catecolaminas en la orina de 24 horas; ningún paciente tuvo una prueba de estimula­ ción positiva en este contexto'^. Insuficiencia renal Las determinaciones de catecolaminas y metabolitos en orina pueden ser nulas si el paciente tiene una insuficiencia renal avanzada^. Las con­ centraciones séricas de cromogranina A tienen poca especificidad diagnóstica en estos pacientes” . En aquellos sin feocromocitoma y en hemodiálisis, las concentraciones plasmáticas de noradrenalina y dopamina están tres y dos veces por encima de! límite superior de la normalidad,respectivamente^'^-Sin embargo,pueden utilizarse los interva­ los normales estándares para interpretar las concentraciones plasmáti­ cas de adrenalina"’-Fbr tanto, debe sospecharse un feocromocitoma cuando los pacientes con insuficiencia renal presentan concentracio­ nes plasmáticas de noradrenalina más de tres veces por encima del lí­ mite superior de la normalidad o cuando las concentraciones de adre­ nalina están por encima del límite superior de la normalidad. Los resul­ tados de un estudio sugieren que las concentraciones de metanefrinas plasmáticas libres están aumentadas aproximadamente dos veces en ios pacientes con insuficiencia renal y pueden ser útiles en la evalua­ ción bioquímica de pacientes con insuficiencia renal grave*'.Sin em­ bargo, los resultados de un estudio anterior sugerían que las concentra­ ciones de metanefrinas plasmáticas libres fraccionadas no podían dis­ tinguir entre 10 pacientes con feocromocitoma y 11 pacientes con neftüpatía terminal que necesitaban hemodiálisis a lí Feocromocitoma simulado (facticio) Igual que otros trastornos similares, puede ser muy difícil confirmar un feocromocitoma simulado^. El paciente suele tener antecedentes

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médicos. El paciente puede «pinchar» el recipiente de orina de 24 horas o las catecolaminas pueden administrarse por vía sistémica’*^.

Localización Los estudios de localización no deberían iniciarse hasta que los estu­ dios bioquímicos no hayan confirmado el diagnóstico de un tumor secretor de catecolaminas (v fig. 15-4). Las técnicas de imagen asisti­ das por ordenador de las glándulas suprarrenales y el abdomen con RM o TC deberían ser la primera prueba de localización (sensibili­ dad >95%; especificidad > 65%) (vfig. 15-4)^.Aproximadamente el 85% de estos tumores se encuentran en las glándulas suprarrenales y el 95% en el abdomen. Los lugares más frecuentes de los paragangliomas secretores de catecolaminas incluyen: región paraaórtica abdo­ minal superíor,46%; región paraaórtica abdominal inferior,29%;vejiga urinaria, 10%; tórax, 10%; cabeza y cuello, 3%,y pelvis,2%“ . TC, R M y «fenotipo según la imagen» El fenotipo según la imagen hace referencia a las características de la masa por técnica de imagen computerizada (tabla 15^). La técnica de imagen computarizada es una potente herramienta de la que dis­ ponen los endocrínólogos.La naturaleza rica en lípidos de los adeno­ mas corticales es útil para diferenciar las neoplasias malignas de los feocromocitomas. Fbr TC, la densidad de la imagen (negro = menos denso) se atribuye a la atenuación de los rayos X. En los extremos del espectro de densidad de la TC se encuentran el aire (negro) y el hue­ so (blanco). La escala de Hounsfield es un método semicuantitativo para medir la atenuación de los rayos X.Los valores característicos de las unidades de Hounsfield (HU) son aire =OHU.tejido adiposo =-20 a -50 HU,y riñón =20 a 50 HU.Si una masa suprarrenal tiene menos de 10 HU en laTC sin contraste,la probabilidad de quesea un adeno­ ma benigno es de casi el 100%*®* Los adenomas suprarrenales muestran un lavado más precoz del realce con contraste que los no adenomas^'. Por ejemplo. Korobkin et aF’ encontraron que el lavado porcentual medio de los adenomas era del 51% a los 5 minutos y del 70% a los 15 minutos, en comparación con el 8 y el 20%, respectiva­ mente, de los no adenomas. La sensibilidad y especificidad del diag­ nóstico de adenoma fueron del 96%, a un valor de atenuación um­ bral menor de 37 HU en la imagen obtenida 15 minutos poscontraste. Aunque la TC sigue siendo la principal técnica de imagen supra­ rrenal, la RM tiene ventajas en ciertas situaciones clínicas.*® Se han utilizado diferentes técnicas de RM para caracterizar las masas su­ prarrenales. La RM de espín eco convencional fue la primera y sigue siendo la técnica utilizada con mayor frecuencia. Al inicio de la historia de la Rft/l abdominal,quedó claro que con imanes de inten­ sidad de campo bajo o medio podían utilizarse imágenes potencia­ das en TI yT2 para diferenciar un feocromocitoma y una neoplasia maligna de los adenomas malignos. En la RM realzada con gadolinio-ácido dietilentnaminopentaacético (DFTA), los feocromocito­ mas y las neoplasias malignas muestran un realce rápido y marca­ do y un patrón de lavado más lento, mientras que los adenomas muestran un realce ligero y un rápido lavado del contraste^lPorTC se obtienen resultados similares. La RM con desplazamiento químico es una forma de imagen sensible a los lípidos.Se basa en el principio de que los protones de hidrógeno en las moléculas de agua y de lípidos presentan resonan­ cia a diferentes frecuencias. Los adenomas corticales benignos con­ tienen aproximadamente las mismas cantidades de lípidos y de agua, mientras que el contenido fipídico de los feocromocitomas habitualmente es bajo. Cuando los protones de agua y lípidos se alinean, están «en fase»,y cuando se enfrentan entre sí,están «fuera de fase».Cuando grasa y agua están en fase en la RM.la intensidad de señal es máxima. Cuando grasa y agua están fuera de fase, la inten­ sidad de señal se reduce. Este proceso en y fuera de fase constituye la técnica del «desplazamiento químico». Los adenomas corticosuprarrenales benignos pierden señal en las imágenes fuera de fase, pero aparecen relativamente brillantes en las imágenes en fase“ .

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Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

Capítulo 15 Hipertensión de origen endocrino

En una modificación reciente de la RM con desplazamiento quími­ co se utilizan secuencias de eco en gradiente con pulsos para pro­ ducir un efecto similar Las características de la imagen compatibles con un adenoma cortical benigno incluyen una densidad redonda y homogénea.con­ torno liso y borde definido, diámetro habitualmente menor de 4 cm, localización unilateral, valores de atenuación de TC no realzada ba­ jos (< 10 HU),realce limitado en laTC con contraste intravenoso (<24 HU a los 14 minutos,< 37 HU a los 30 minutos y < 30 HU a los 60 mi­ nutos de la administración del medio de contraste)’” *, isointensidad con el hígado en secuencias de RM potenciadas enTl y T2,y pruebas de desplazamiento químico de lípidos en la RM. El fenotipo según la imagen compatible con un feocromocitoma incluye realce con me­ dio de contraste intravenoso en laTC (vfig. 15-3),alta intensidad de señalen laRM potenciada en T2 (fig.l5-5),cambiosquísticosyhemorráglcos y tamaño variable; además, el tumor puede ser bilateral.Aun­ que se ha sugerido que los pacientes con quistes suprarrenales sim-

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pies aparentes no requieren evaluación hormonal, el feocromocito­ ma puede parecer un quiste suprarrenal. Gammagrafía con '^^l-metayodobencilguanidina Si los resultados de las técnicas de imagen abdominales son nega­ tivos, está indicado realizar la localización gammagráfica con '^^1-MYBG (fig. 15-6).Este radiofármaco se acumula sobre todo en tu­ mores productores de catecolaminas;sin embargo,este procedimien­ to no es tan sensible como se esperaba en un principio (sensibilidad, 80%; especificidad, 99%)»^. La es superior a la '3>1-MYBG, porque la energía de los fotones permite obtener imágenes tomográficas computarizadas con emisión de fotón único (SPECT).Sin embargo, la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos no ha aprobado la '“ I-MYBG,y debe realizarse en un protocolo apro­ bado por el comité de ética de investigación clínica. La captación ti­ roidea de '^^1 debe bloquearse con la administración de un prepara­ do de yodo (p. ej., solución de Lugol o SSKl) empezando 24 horas antes de la inyección y durante un total de 5 días. En un estudio de 282 pacientes con tumores secretores de catecolaminas confirmados quiníi^icamente, la sensibilidad global fue del 89% porTC,98% por RM y 81% por '^'l-MYBG*'. Si se encuentra un feocromocitoma supra­ rrenal unilateral típico (< 10 cm) en la TC o la RM, la gammagrafía con '“ I-MYBG es superflua y los resultados incluso podrían confundir al médico^^^ Fbr el contrario, si el feocromocitoma suprarrenal mide más de 10 cm de diámetro o si se identifica un paraganglioma porTC o RM,entonces está indicado realizar una gammagrafía con ‘^^1-MYBG porque el paciente tiene un riesgo aumentado de enfermedad malig­ na y otros paragangliomas (v.fig. 15-6). Es importante para el médico identificar las medicaciones que pueden interferir en la captación de '^^1-MYBG (p. ej-, antidepresivos tricíclicos, labetalol, bloqueadores de los canales del calcio) porque deben interrumpirse antes de rea­ lizar las técnicas de imagen (tabla 15-7)*.

TABLA 15-7 FÁRMACOS Q U E PUEDEN INTERFERIR EN LA CAPTACIÓN DE METAYODOBENCILCUANIDINA (MYBG) Inhibición de la captación 1 ( deben interrumpirse por lo menos 48 horas antes de administrar ia M YBC)

Antidepresivos tricícllcos (p. ej., amitriptilina, amoxapina, desipramina, doxepina, imlpramlna, nortrlptilina) Antiemético (p. ej-, proclorperazina) Antipsicóticos (p. ej., clorpromazina, haloperidol) Cocaína Fenllpropanolamina Labetalol D epleción del contenido de las vesículas de almacenamiento (deben INTERRUMPIRSE POR lO MINOS 72 HORAS ANTES DE ADMINISTRAR lA MYBC)

Figura 15-5 ■ imágenes de resonancia magnética del abdomen de una mujer de 34 años con hipertensión y palpitaciones de inicio reciente. Presentó una insuficiencia ventricular izquierda aguda después de una dosis única de un antagonista p-adrenérgico. La prueba en orina de 24 ho­ ras de metanefrinas y catecolaminas totales mostró metanefrinas totales, 3.800 fjg (normal < 1.000); noradrenalina, 37 pg (normal < 170), adre­ nalina, 7,7 pg (normal < 35) y dopamina, 147 pg (normal < 700). Las Imágenes muestran una masa suprarrenal derecha ligeramente hetero­ génea de 3,3 X 3,5 X 4,5 cm compatible con un feocromocitoma {fle­ chas) que tiene una Intensidad de señal aumentada en Imágenes poten­ ciadas en T2 {panel inferior). Después de un bloqueo a-adrenérgico y recuperación de la función del ventrículo izquierdo, la paciente se so­ metió a una suprarrenalectomía laparoscóplca para extirpar un feocromocltoma de 5 X 4 X 3 cm de 33 g. Postoperatoriamente se normalizó la excreción de metanefrinas totales en orina de 24 horas.

Anfetaminas (dextroanfetamina, íenfluramina, fentermina) Dopamina Labetalol SImpatIcomImétIcos (p. ej., efedrina, fenllefrina, seudoeíedrina, salbutamol, terbutalina) I nhibición de io s transportadores de monoaminas vesiculares (deben INTERRUMPIRSE POR LO MENOS 72 HORAS ANTES DE ADMINISTRAR LA MYBG)

Mecanismo desconocido (deben interrumpirse por lo menos 48 horas ANTES DE ADMINISTRAR LA MYBC)

Bloqueadores de los canales del caldo (p. ej-, dlltlaze nicardipino, nlfedipino, nimodipino, verapamilo)

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Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

f ■ ■ ^ í

\

A/

Figura 15-6 ■ Imágenes de lomografía computarizada (TC) y '^M-metayodobencilguanidina C“ I-MYBG¡ de un hombre de 44 años. Presentaba una historia de 9 años de hipertensión y cefalea pulsátil de inicio re­ ciente, presión torácica y dolor abdominal. Los estudios en orina de 24 horas eran anormales: noradrenalina, 900 pg (normal < 170); adre­ nalina, 28 fjg (normal < 35); dopamina, 468 fjg (normal < 700) y metanefrinas totales 17.958 pg (normal < 1.000). A, La imagen de TC axial con contraste muestra un gran tumor suprarrenal izquierdo parcialmen­ te vascular y necrótico (flecha). B, La gammagrafía de cuerpo entero con '^’I-MYBG muestra un gran foco de captación aumentada de radiomarcador en el abdomen superior izquierdo [flecha] que se corresponde con la masa observada en la imagen de TC; no se observa ninguna otra captación anormal. C, Las imágenes de fusión SPECT-TC con '^*I-MYBC se correlacionan con las imágenes obser^íadas en laTC (anatómica) con las observadas en los planos axial, coronal y sagital con '^*I-MYBG (fi­ siológica). Después de bloqueo a y ¡3-adrenérgico, se extirpó un feocromccitoma de 13,5 X 12 X 9 cm de 680 g.

O tros procedim ientos de localización Otros procedimientos de localización que también pueden utilizar­ se, aunque se necesitan raramente, son las técnicas de imagen asis­ tidas por ordenador de tórax, cuello y cabeza. También pueden considerarse otros estudios de localización, como la técnica de imagen de receptores de la somatostatina con ‘“ In-DTPA-pentetreótida. Aunque en feocromocitomas y paragangliomas suelen expre­ sarse receptores de ia somatostatina*^ la sensibilidad de esta técni­ ca de receptores de la somatostatina con " ‘In-DTPA-pentetreótida es baja. La tomografía por emisión de positrones (PE’Ó con 'T-fluorodesoxiglucosa ^ D G ) o con ‘’C-hidroxiefedrina o 6-[‘*F] fluorodopamina pueden identificar paragangliomas*^**, pero estas costosas técnicas probablemente deberían reservarse para identificar focos

metastásicos en pacientes con resultados negativos en la gammagrafía con ‘2’1-MYBG. La obtención de muestras venosas selectivas de las catecolaminas suelen ser confusas y deben evitarse.

■ Tratamiento El tratamiento de elección del feocromocitoma es la resección quinirgica completa. Las tasas de supervivencia quirúrgicas son del 98 al 100% y dependen en gran medida de la capacidad del equipo endocrinólogo-cirujano-anestesista^**. El acontecimiento adverso más frecuente después de la cirugía es la hipertensión prolongada. Es fundamental la preparación farmacológica preoperatoria para el éxito del tratamiento^. Muchos tumores secretores de catecolami-

Capítulo 15 Hipertensión de origen endocrino

ñas son benignos y pueden extirparse totalmente. La escisión tumoral por lo general cura la hipertensión.

Tratamiento preoperatorio Está indicado realizar alguna forma de preparación farmacológica preoperatoria en todos los pacientes con neoplasias secretoras de catecolaminas. Sin embargo, ningún ensayo aleatorio controlado ha comparado los diferentes abordajes. El bloqueo a y p-adrenérgico combinado es un método para controlar la presión arterial y prevenir crisis hipertensivas intraoperatoria^^ El bloqueo a-adrenérgico debe empezar de 7 a 10 días antes de la intervención para normalizar la presión arterial y expandir el volumen sanguíneo contraído. Está indi­ cado un bloqueo a-adrenéi^ico preoperatorio de mayor duración en pacientes con un infarto agudo de miocardio reciente, miocardiopatía por catecolaminas y vasculitis inducida por catecolaminas. La presión arterial debe controlarse con el paciente de pie y senta­ do dos veces al día. El objetivo de presión arterial es menor de 120/80 mmHg (sentado), con una presión arterial sistólica mayor de 90 mmHg (de pie); ambos objetivos deben modificarse según la edad y las comorbilidades del paciente. Al segundo o tercer día del bloqueo a-adrenéi^ico,se anima a los pacientes a empezar una dieta con un alto contenido de sodio ( 5.000 mg/día) por la contracción de volumen inducida por las catecolaminas y la ortostasis asociada con el bloqueo a-adrenéi^ico.Este grado de expansión del volumen pue­ de estar contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca con­ gestiva o insuficiencia renal. Una vez alcanzado el bloqueo a-adre­ nérgico adecuado,se inicia el bloqueo P-adrenérgico.que suele pro­ ducirse de 2 a 3 días antes de la intervención. Bloqueo a-adrenérgico La fenoxibenzamina es el fármaco preferido para la preparación

preoperatoria para controlar la presión arterial y la arritmia. Es un bloqueador a-adrenérgico inespecífico, irreversible, de acción pro­ longada. La dosis inicial es de 10 mg una o dos veces al día con aumento de 10 a 20 mg en dosis divididas cada 2-3 días si es nece­

TABLA 15-8

527

sario para controlar la presión arterial y las crisis (tabla 15-8). La dosis final de fenoxibenzamina habitualmente oscila entre 20 y 100 mg/día. Debe advertirse al paciente que puede prciducirse ortos­ tasis y fatiga importante en casi todos los casos. Con perfiles de efec­ tos secundarios más favorables, los bloqueadores a-adrenéi^icos (p.ej.,prazosina,terazosina o doxazosina) se prefieren a la fenoxiben­ zamina cuando está indicado un tratamiento farmacológico a largo plazo (p.ej.,en el feocromocitoma metastásico).Sin embargo,el trata­ miento con estos fármacos no se utiliza de forma rutinaria preopera­ toriamente por el bloqueo a-adrenérgico incompleto. Bloqueo ^-adrenérgico El antagonista ^adrenéi^ico debe administrarse sólo después de que el bloqueo a-adrenérgico sea efectivo, porque con el bloqueo P-adrenérgico solo, la hipertensión puede ser más grave por la estimulación a-adrenérgicasin resistencia. El bloqueo p-adrenérgico preoperatorio está indicado para controlar la taquicardia asociada con altas con­ centraciones de catecolaminas circulantes y el bloqueo a-adrenérgico- El médico debe actuar con precaución si el paciente es asmático o presenta una insuficiencia cardíaca congestiva. El exceso crónico de catecolaminas puede producir una miocardiopatía^ que puede manifestarse con el inicio del bloqueo P-adrenérgico, produciendo un edema pulmonar agudo. Rar tanto, cuando se administra el blo­ queador P-adrenéi^ico, debe utilizarse con precaución y en dosis bajas. Fbr ejemplo,se administran 10 mg de propranolol cada 6 horas a un paciente al inicio. El segundo día de tratamiento, el bloqueo P-adrenérgico (suponiendo que el paciente tolera el fármaco) se convierte en una dosis única de acción prolongada. La dosis se au­ menta luego si es necesario para controlar la taquicardia (frecuencia cardíaca objetivo de 60 a 80 latidos por minuto). Inbibidor de la síntesis de catecolaminas La a-metil-paratirosina (metirosina) debe utilizarse con precaución y sólo cuando otros fármacos no han sido efectivos o en pacientes en quienes la manipulación o destrucción tumoral (p.ej.,ablación por

FÁRMACOS ADMINISTRADOS POR VÍA O RAL UTILIZADOS PARA TRATAR EL FEOCROM OCITOM A

Fármaco

Dosis, mg/día* Inicial (máxima)

Fenoxibenzamina

20-* (100)**

Prazosina Terazosina

1 (20)*** 1 (20)*'

Doxazosina

1 (20)

Labetalol

200** (1.200)**

Mareo, fatiga, náuseas, congestión nasal, impotencia

Nicardipino de liberación prolongada

30** (120)**

Edema, mareo, cefalea, rubor, náuseas, dispepsia

a-meCil-p-L-tirosina (metirosina)

1.000*** (4.000)***

Efectos secundarios B loqueadores a-ADRENÉRCicos

Hipotensión postural, taquicardia, miosis, congestión nasal, diarrea, inhibición de la eyaculación, fatiga Efecto de primera dosis, mareo, somnolencia, cefalea, fatiga, palpitaciones, náuseas Efecto de primera dosis, astenia, visión borrosa, mareo, congestión nasal, náuseas, edema periférico, palpitaciones, somnolencia Efecto de primera dosis, ortostasis, edema periférico, fatiga, somnolencia B loqueadores cc v P-aorenérgicos comíinaoos

B loqueadores de los canales del calcio

I nhibidor de la síntesis de catecolaminas

•Administrado una vez al día si no se indica lo contrario. ‘ •Administrado en dos dosis al día. "••Administrado en tres o cuatro dosis al día.

Sedación, diarrea, ansiedad, pesadillas, cristaluria, galactorrea, síntomas extrapiramidales

528

Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

radiofrecuencia de focos metastásicos) es importante. Aunque en al­ gunos centros se recomienda utilizar este fármaco de forma rutinaria antes de la intervención, en la mayoría se reserva principalmente para pacientes que no pueden tratarse con el protocolo de bloqueo a y P^drenérgico combinado habitual por razones cardiopulmonares. La metirosina inhibe la síntesis de catecolaminas al bloquear la enzima tirosina hidroxilasa'“ . Los efectos secundarios de la metirosi­ na pueden ser discapacitantes y con el tratamiento a largo plazo, in­ cluyen sedación,depresión,diarrea, ansiedad, pesadillas, cristaluria y urolitiasis,galactorrea y signos extrapiramidales.La metirosina puede añadirse al bloqueo a y ^adrenérgico cuando la resección es difícil (p,ej.,paraganglioma maligno) o si se ha programado un tratamiento destructivo (p.ej.,ablación por radiofrecuencia de metástasis hepáti­ cas). Nuestro protocolo habitual con preparación a corto plazo preprocedimiento es empezar con 250 mg de metirosina cada 6 horas el día 1,seguido de 500 mg cada 6 horas el día 2,luego 750 mg cada 6 horas ei día 3 y 1.000 mg cada 6 horas el día antes del procedimien­ to,siendo la última dosis por la mañana.Con este tratamiento a corto plazo,el principal efecto secundario es la hipersomnolencia. Bloqueadores de los canales d e l calcio Los bloqueadores de los canales del calcio, que bloquean el transpor­ te de calcio mediado por la noradrenalina en el músculo liso vascu­ lar, se han utilizado con éxito en varios centros médicos para prepa­ rar preoperatoriamente a los pacientes con feocromocitoma'“ ^'°l El nicardipino es el bloqueador de ios canales del calcio más utilizado en este contexto; la dosis inicial es de 30 mg dos veces al día del preparado de liberación prolongada (v tabla 15-8).Se administra por vía oral para controlar la presión arterial preoperatoriamente y se ad­ ministra en infusión intravenosa durante la intervención (tabla 15-9). Aunque se tiene menos experiencia colectiva con los bloqueadores de los canales del calcio que con el bloqueo a y P-adrenéi^ico,cuan­ do los bloqueadores de los canales del calcio se utilizan como prin­ cipal modo de tratamiento antihipertensor, pueden tener la misma eficacia'”' '®. Claramente, el uso exclusivo de bloqueadores de los ca­ nales del calcio para el tratamiento perioperatorio de pacientes con tumores secretores de catecolaminas no previene todos los cambios hemodinámicos; sin embargo, su empleo se ha asociado con una

baja morbimortalidad‘“ .El papel principal de esta clase de fármacos puede ser suplementar el protocolo de bloqueo a y p-adrenérgico combinado cuando el control de la presión arterial es inadecuado o sustituir el protocolo de bloqueo adrenérgico en pacientes con efec­ tos secundarios intolerables.

Crisís hipertensivas agudas Las crisis hipertensivas agudas pueden producirse antes o durante una intervención y deben tratarse por vía intravenosa con nitroprusiato sódico, fentolamina o nicardipino. El nitroprusiato sódico es un vasodilatador ideal para el control intraoperatorio de episodios hipertensivos,porsL rápido inicio de acción y la corta duración del efecto.Se administra en infusión intravenosa a 0,5-5,0 peso corporal por minuto,ajustado cada pocos minutos según la respues­ ta de la presión arterial objetivo; para mantener la concentración de tiocinato en estado de equilibrio por debajo de 1 mmoi/1,la veloci­ dad de una infusión prolongada no debe ser superior a 3 ng/kg por minuto (v tabla 15-9). La fentolamina es un bloqueador-adrenérgico no selectivo.de acción corta disponible en forma liofilizada en viales de 5 mg. Se administra una dosis de prueba inicial de 1 mg y si es necesario, se administran bolos de 5 mg repetidos o una infu­ sión continua (v tabla 15-9). La respuesta a la fentolamina es máxi­ ma a los 2-3 minutos de una inyección en bolo y dura de 10 a 15 minutos. El nicardipino puede empezarse con una velocidad de in­ fusión de 5 mg/h y ajustarse para controlar la presión arterial (la velocidad de infusión puede aumentar 2,5 mg/h cada 15 minutos hasta un máximo de 15,0 mg/h) (vtabla 15-9),

Anestesia y cirugía La resección quirúrgica de un tumor secretor de catecolaminas es un procedimiento quirúrgico de altoriesgo,yse necesita un equipo cirujano-anestesista con experiencia.La última dosis oral de los blo­ queadores a y p-adrenérgicos puede administrarse a primera hora de la mañana el día de la intervención. Deben evitarse el fentanilo, la ketamina y la morfina, porque potencialmente pueden estimular la liberación de catecolaminas de un feocromocitoma"®. Además, debe evitarse el bloqueo del sistema nervioso parasimpático con

TABLA 15-9 FÁRMACOS ADMINISTRADOS POR VÍA INTRAVENOSA UTILIZADOS PARA TRATAR EL FEOCROM OCITOM A

Fármaco

Rango de dosis

Fentolamina Nitroprusiato

Dosis de prueba de 1 mg i.v., luego bolos de 2 a 5 mg i.v. si es necesario o infusión continua Las velocidades de infusión de 2 [Jg/kg de peso por minuto son seguras, mientras que las velocidades superiores a 4 ^Jg/kg por minuto pueden producir intoxicación por cianuro en 3 Inoras. Raramente se requieren dosis superiores a 10 pg/kg y la dosis máxima no debe ser superior a 800 pg/min Iniciar el tratamiento a 5,0 mg/h y la velocidad de infusión puede aumentar 2,5 mg/h cada 15 minutos hasta un máximo de 15,0 mg/h

Para i a hipertensió n

Nicardipino

P ara la arritmia cardia ca

Lidocaína

Esmolol

Iniciar el tratamiento con un bolo de 1 a 1,5 mg/kg (de 75 a 100 mg); pueden administrarse bolos adicionales de 0,5 a 0,75 mg/kg (de 25 a 50 mg) cada 5 a 10 minutos si es necesario, hasta un máximo de 3 mg/kg. La carga va seguida de una infusión de mantenimiento de 2 a 4 mg/min (de 30 a 50 pg/kg por minuto) ajustado al efecto y parámetros de metabolismo alterado (p. ej., insuficiencia cardíaca, congestión hepática) y guiado por monitorización de las concentraciones sanguíneas Se infunde una dosis inicial de carga de 0,5 mg/kg en un minuto, seguido de una infusión de mantenimiento de 0,05 mg/kg por minuto durante los siguientes 4 minutos. Según la respuesta ventricular deseada, la infusión de mantenimiento entonces puede continuarse a 0,05 mg/kg por minuto o aumentarse gradualmente (p. ej., incrementos de 0,1 mg/kg por minuto hasta un máximo de 0,2 mg/kg por minuto) manteniendo cada paso durante s 4 minutos

Capítulo 15 Hipertensión de origen endocrino

I •S I I

I

atropina por la taquicardia asociada. La anestesia puede inducirse con la inyección intravenosa de propofol.etomidato o barbitúricos en combinación con opioides sintéticos'” Pueden utilizarse diver­ sos gases anestésicos, pero deben evitarse el halotano y el desflurano-Las variables cardiovasculares y hemodinámicas deben contro­ larse estrechamente. Es necesario medir continuamente la presión intraarterial y la frecuencia cardíaca. Si el paciente presenta una insuficiencia cardíaca congestiva o un descenso de la reserva car­ díaca, está indicado monitorizar la presión enclavada capilar pul­ monar. El abordaje terapéutico preoperatorio y perioperatorio des­ crito aquí es igual para adultos y niños"’^''’®. En el pasado, generalmente se utilizaba el abordaje quirúrgico abdominal de la línea media para resecar un feocromocitoma su­ prarrenal. Sin embargo, el abordaje laparoscópico de la glándula suprarrenal es actualmente el procedimiento de elección en los pacientes con feocromocitomas intrasuprarrenales solitarios de menos de 8 cm de diámetro'“®. En una serie de 39 pacientes con feocromocitoma sometidos a una suprarrenalectomía laparoscópica,la hospitalización media fue de 1,7 días’^^.a diferencia de los 5 a 7 días habituales de la laparotomía abierta. Si el feocromocitoma está en la glándula suprarrenal, debe extirparse toda la glándula. La suprarrenalectomía laparoscópica para el feocromocitoma debe convertirse en una suprarrenalectomía abierta por disección difi­ cultosa, invasión, adherencias o inexperiencia del cirujano'®*. Si el tumor es maligno, debe extirparse tanto tumor como sea posible. Si se programa una suprarrenalectomía bilateral preoperatoriamente, el paciente debe recibir cobertura para el estrés con glucocorticoides mientras espera el traslado al quirófano. La cobertura con glucocorticoides debe iniciarse en el quirófano si se necesita una suprarrenalectomía bilateral imprevista. Se han realizado suprarrenalectomías bilaterales con conservación cortical para tratar a pa­ cientes con enfermedad deVHL. Está indicado un abordaje quirúrgico abdominal en la línea me­ dia anterior para los paragangliomas intraabdominales.El abdomen en la línea media debe inspeccionarse cuidadosamente. Los para­ gangliomas de cuello, tórax y vejiga urinaria requieren abordajes especializados. Los feocromocitomas cardíacos «irresecables» pue­ den requerir un trasplante cardíaco. Puede producirse hipotensión durante y después de la resec­ ción quirúrgica del feocromocitoma,y debe tratarse con líquidos y coloides y luego con vasotensores intravenosos si es necesario. La hipotensión postoperatoria es menos frecuente en los pacientes con un bloqueo a-adrenérgico preoperatorio adecuado.Si se mani­ pulan las dos glándulas suprarrenales durante la irtervención,debe considerarse la insuficiencia corticosuprarrenal como causa poten­ cial de la hipotensión postoperatoria. Debido a que puede produ­ cirse hipoglucemia en el período postoperatorio inmediato, deben monitorizarse los niveles de glucemia,y los líquidos administrados por vía intravenosa deben contener glucosa al 5%. La presión arterial habitualmente es normal en el momento del alta hospitalaria. Algunos pacientes permanecen hipertensos du­ rante 4-8 semanas después de la intervención. Se produce una hi­ pertensión persistente, crónica, y puede estar relacionada con la ligadura accidental de una arteria renal polar, reajuste de barorreceptores, cambios hemodinámicos, cambios estructurales de los vasos sanguíneos, sensibilidad alterada de los vasos a losvasotensores, modificaciones renales funcionales o estructurales o hipertensión primaria coincidente,

I

Seguimiento postoperatorio a largo plazo

•i i. 1 2 I I ©

Aproximadamente, 1-2 semanas después de la cirugía, deben determinarse las catecolaminas y metanefrlnas fraccionadas en una muestra de orina de 24 horas. Si las concentraciones son normales, la resección del feocromocitoma debe considerarse completa. La tasa de supervivencia después de la extirpación de un feocromocitoma benigno es casi similar a la de controles normales de edad y sexo equiparable. Las concentraciones elevadas de catecolaminas

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y metanefrinas detectadas postoperatoriamente son compatibles con un tumor residual por una segunda lesión primaria o metástasis ocultas. Si se realizó una suprarrenalectomía bilateral, se necesita un tratamiento sustitutivo con glucocorticoides y mineralocorticoides de por vida. Durante toda la vida deberá comprobarse anual­ mente la excreción de catecolaminas y metanefrinas fraccionadas en orina de 24 horas. Las pruebas bioquímicas anuales evalúan me­ tástasis, la recidiva tumoral en el lecho suprarrenal o la aparición re­ trasada de múltiples tumores primarios. Las tasas de recidiva son más altas en pacientes con enfermedad familiar,feocromocitoma supra­ rrenal derecho o paraganglioma'®,No es necesario realizarTC o RM de seguimiento salvo que las concentraciones de metanefrinas y/o catecolaminas se eleven o que el tumor original se asocie con un exceso mínimo de catecolaminas. Se debe considerar pruebas genéticas para pacientes con uno o más de los siguientes: antecedentes familiares de feocromocito­ ma, paraganglioma o cualquier signo que sugiera una causa genéti­ ca (p.ej,,angiomas retinianos, pecosidad axilar, manchas café con leche, tumor cerebeloso, CMT, hiperparatiroidismo). Además, deben hacerse pruebas bioquímicas Cp ej.,metanefrinas y catecolaminas fraccionadas en orina de 24 horas) a todos los familiares de primer grado de un paciente con feocromocitoma o paraganglioma.Si una prueba de mutación en un paciente es positiva, deben ofrecer­ se pruebas genéticas a los familiares de primer grado (padres, her­ manos e hijos del paciente).

■ Feocromocitoma y paraganglioma malignos Es difícil distinguir entre tumores secretores de catecolaminas benig­ nos y malignos a partir de las características clínicas, bioquímicas o histopatológicas. ú malignidad es infrecuente en pacientes con un síndrome familiar suprarrenal, pero es habitual entre los que tienen un paraganglioma familiar causado por mutaciones en SDHB. Es más probable que los pacientes con mutaciones en SDHB desarrollen una enfermedad maligna y neoplasias no paraganglioma (p.ej.,carci­ noma renai)^'” '* Aunque la tasa de supervivencia a los 5 años en pacientes con un feocromocitoma maligno es inferior al 50%,el pro­ nóstico es variable: aproximadamente el 50% de los pacientes tienen una forma poco activa de la enfermedad,con una esperanza de vida de más de 20 años,y el otro 50% de los pacientes tiene una enferme­ dad rápidamente progresiva, produciéndose la muerte a los 1-3años del diagnóstico. El médico debe evaluar primero el ritmo de la enfer­ medad maligna, y guiar el nivel de tratamiento según la agresividad del comportamiento del tumor. Está indicado un método individuali­ zado multidisciplinario y multimodalidad para controlar los síntomas dependientes de las catecolaminas. los síntomas por el efecto de la masa local del tumor y la carga tumoral global. El tratamiento farma­ cológico a lai^o plazo para el paciente con feocromocitoma metastásico es similar al descrito para la preparación preoperatoria del paciente con un tumor secretor de catecolaminas. Los focos metastásicos incluyen invasión de tejido local,hígado, hueso, pulmón, epiplón y ganglios linfáticos. Las lesiones metastásicas deben resercarse,si es posible,para disminuir la carga tumoral. Las metástasis óseas que son dolorosas o amenazan la función es­ tructural pueden tratarse con radioterapia externa o crioablación. El tratamiento trombótico de las metástasis hepáticas irresecables y la ablación por radiofrecuencia de las pequeñas metástasis hepáti­ cas son opciones que se deben considerar. En casos seleccionados, la octreótida de acción prolongada ha sido beneficiosa'". Debido al riesgo de liberación masiva de catecolaminas, el tratamiento ablativo debe realizarse con gran precaución y sólo en centros con experiencia en estas técnicas; además del tratamiento con bloqueo a y p-adrenérgico, los pacientes habitualmente se tratan con -metilparatirosina (metirosina) antes del procedimiento. También puede utilizarse la radioterapia externa para tratar lesiones de partes blan­ das irresecables.

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Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

La irradiación local del tumor con dosis terapéuticas de '^'1-MYBG ha producido respuestas parciales y temporales en aproximadamen­ te un tercio de los pacientes’®” ®. Si el tumor es agresivo y la calidad de vida del paciente está afectada, puede considerarse la quimiote­ rapia combinada. En un ensayo no aleatorio de un único grupo se estudió la eficacia de la quimioterapia (protocolo CVD: 750 mg/m^ de superficie corporal de ciciosfamida el día 1; 1,4 mg/m^ de vincristina el día 1y 600 mg/m^ de dacarbazina el día 1y 2 cada 21 días) en 14 pacientes con feocromocitoma maligno” ^. El protocolo de CVD de combinación produjo una tasa de respuesta completa y parcial del 57% (duración media, 21 meses; intervalo, de 7 a más de 34 me­ ses).Se observaron respuestas bioquímicas parciales y completas en el 79% de los pacientes (duración media, más de 22 meses; intervalo, de 6 a más de 35 meses).Todos los pacientes que respondieron mos­ traron una mejoría objetiva del estado de actividad y de la presión arterial. La quimioterapia con CVD puede continuar hasta que el pa­ ciente desarrolle nuevas lesiones o exista un aumento significativo (p-ej-, > 25%) del tamaño de los focos tumorales conocidos. Debido a que la quimioterapia con CVD puede inducir una liberación masi­ va de catecolaminas, es importante que el paciente esté a y P-bloqueado óptimamente igual que si el paciente se estuviera preparan­ do para la cirugía.Además,el primer ciclo de CVD debe completarse en el hospital y bajo estrecha observación médica. El control de un paciente con un feocromocitoma maligno puede ser fmstrante, por­ que las opciones curativas son limitadas. Claramente, se necesitan protocolos prospectivos innovadores para buscar nuevas opciones terapéuticas para esta neoplasia"^.

r E n d o p e p tió ^ ^/f^

'Enzima conversara I Angiotensina 1-71

/

I Angiotensina II |

Angiotensina ' Angiotensina IV Fragmentos inactivos

f Síntesis y secreción de aldosterona f Constricción de músculo liso vascular f Liberación de NA y ADR de médula suprarrenal f Flujo de salida simpático central y liberación de NA t Liberación de vasopresina

Figura 15-7 ■ Componentes del sistema renina-angiotensina. {Adapta­

■ Feocromocitoma en el embarazo El feocromocitoma en el embarazo puede causar la muerte del feto y de la madre. El abordaje al diagnóstico bioquímico es igual que el de la paciente no embarazada. La RM es la técnica de imagen prefe­ rida y la '^^1-I^BG está contraindicada. El tratamiento de las crisis hipertensivas es igual que el de las pacientes no embarazadas, excepto que debe evitarse el uso de nitroprusiato sódico.Aunque sigue deba­ tiéndose cuál es el tratamiento más adecuado‘'^ los feocromocitomas suprarrenales deben extirparse inmediatamente si se diagnosti­ can durante los dos primeros trimestres del embarazo. La preparación preoperatoria es igual que en la paciente no embarazada.Si el emba­ razo está en el tercer trimestre,se recomienda realizar una cesárea y extirpar el feocromocitoma suprarrenal al mismo tiempo. Debe evi­ tarse el parto esponáneo.El control de los paragangliomas secretores de catecolaminas en el embarazo puede requerir la modificación de estas pautas según la localización del tumor

SISTEM A REN INA-ANG IO TEN SIN AA LD O ST ERO N A _________________________ En la figura 15-7 se muestran los componentes del sistema reninaangiotensina-aldosterona"l La aldosterona se secreta en la zona glomerulosa bajo el control de tres factores primarios: angiotensina II. potasio y ACTH. La secreción de aldosterona está limitada a la zona glomerulosa por la expresión zonal específica de aldosterona sintasa (CYP11B2) (vcap.l4),Ladopamina.ei péptido natriurético auricular y la heparina inhiben la secreción de aldosterona.

Renina y angiotensina La renina es una enzima producida principalmente en el aparato yuxtaglomerular del riñón; se almacena en gránulos y se libera en respuesta a secretagogos específicos. La proteína consta de 340 ami­ noácidos, de los que los primeros 43 son un prosegmento escindido para producir la enzima activa. La liberación de renina a la circula-

do y revisado de: Williams GH, Chao J, Chao L. Kidney hormones. En: Conn PM, Melmed S, eds. Endocrinology. Basic and Clinical Principies. Totowa, N|: Humana Press, 1997:393-404.) ADR: adrenalina; NA: noradrenalina.

ción es el paso limitante de la velocidad en el sistema renina-angiotensina-aldosterona.La liberación de la renina renal está controlada por cuatro factores: 1) la mácula densa, un grupo especializado de células de los túbulos contorneados distales que actúan como quimiorreceptores para monitorizar las cargas de sodio y cloro presen­ tes en el túbulo distal; 2) células yuxtaglomerulares que actúan como transductores de presión que notan el estiramiento de la pa­ red arteriolar aferente y por tanto, la presión de infusión renal; 3) el sistema nervioso simpático, que modifica la liberación de renina, especialmente en respuesta a la postura vertical er los humanos, y 4) factores humorales, incluidos potasio, angiotensina 11y péptidos natrluréticos auriculares. Fbr tanto, la liberación de renina es máxi­ ma en condiciones de presión de infusión renal baja o contenido de sodio tubular bajo Qd. ej., estenosis de arteria renal, hemorragia, deshidratación). La liberación de renina se suprime con una pre­ sión de infusión elevada en el riñón (hipertensión) y dietas ricas en sodio. La liberación de renina aumenta directamente por la hipopotasemia y disminuye con la hiperpotasemia. E1 angiotensinógeno, una a 2-globullna sintetizada en el hígado, es el único sustrato conocido de la renina y se descompone en pép­ tidos de angiotensina. La proteina consta de 485 aminoácidos. 33 de los cuales forman un presegmento que se escinde después de la secreción. La acción de la renina sobre el angiotensinógeno produ­ ce angiotensina 1. La angiotensina 1está formada por la secuencia de ios primeros 10 aminoácidos después del presegmento y no pa­ rece tener actividad biológica.La angiotensina II, la principal forma de angiotensina biológicamente activa,se forma por escisión de los dos péptidos carboxlterminales de la angiotensina I por la enzima conversorade la angiotensina (ECA) (v.flg. 15-7).La ECAse localiza en membranas celulares en el pulmón y granulos intracelulares en ciertos tejidos que producen angiotensina II. La aminopeptidasa A puede eliminar el ácido aspártico aminoterminal para producir un heptapéptido, la angiotensina III, La angiotensina II y la angiotensi-

Capítulo 15 Hipertensión de origen endocrino

na III tienen una eficacia equivalente para favorecer la secreción de aldosterona y modificar el flujo sanguíneo renal. La semivida en la circulación de la angiotensina II es corta (< 60 segundos). Se en­ cuentran elementos del sistema renina-angiotensina-aldosterona en la glándula suprarrenal, los riñones, el corazón y el cerebro. Fbr ejemplo, las células glomerulares suprarrenales contienen las pro­ teínas necesarias para producir y secretar angiotensina II. Otros teji­ dos contienen uno o más componentes del sistema renina-angiotensina y requieren otras células y/o componentes circulantes para generar angiotensina II. La angiotensina II funciona a través del receptor de la angiotensi­ na para mantener el volumen extracelular y la presión arterial nor­ mal al: 1) aumentar la secreción de aldosterona de la zona glomerulosaal aumentarla transcripción deCYPllB2;2) contraer el músculo liso vascular, aumentando la presión arterial y reduciendo el flujo sanguíneo renal; 3) liberar noradrenalina y adrenalina de la médula suprarrenal; 4) aumentar la actividad del sistema nervioso simpático al aumentar el flujo de salida simpático central, incrementando, por tanto, la liberación de noradrenalina de las terminaciones nerviosas simpáticas,y 5) favorecer la liberación de vasopresina,

■ Aldosterona Aproximadamente del 50 al 70% de la aldosterona circula unida a la albúmina o débilmente a la globulina fijadora de glucocorticoides; del 30 al 50% de la aldosterona plasmática total es libre. Fbr tanto, la aldosterona tiene una semivida relativamente corta de 15 a 20 minutos. En el hígado, la aldosterona se inactiva rápidamente a tetrahidroaldosterona. Las funciones clásicas de la aldosterona son la regulación del volumen extracelular y el control de la homeostasia del potasio. Estos efectos están mediados por la unión de la al­ dosterona libre al receptor mineralocorticoide en el citosol de las células epiteliales, principalmente en el riñón. Los receptores mineralocorticoides tienen una expresión específica del tejido. Fbr ejem­ plo, los tejidos con las concentraciones más altas de estos recepto­ res son la nefrona distal, el colon y el hipocampo. Se encuentran niveles más bajos de receptores mineralocorticoides en el resto del tubo digestivo y en el corazón. El transporte al núcleo y la unión a ios dominios de unión específicos en genes diana conduce a un aumento de su expresión. La cinasa regulada por la aldosterona pa­ rece un intermediario clave y su expresión aumentada conduce a la modificación del canal del sodio apical, aumentando el transpor­ te de sodio a través de la membrana celular (v.cap. 14). La mayor negatividad luminal aumenta la secreción tubular de potasio por las células tubulares y de ión hidrógeno por las células intersticia­ les. Los glucocorticoides y los mineralocorticoides se unen de for­

Figura 15-8 ■ Bucles de retroali­ mentación negativa de renina-angiotensina-aldosterona y potasio-aldosterona. La producción de aldos­ terona está determinada por la en­ trada de cada bucle. ECÁ: enzima conversora de la angiotensina; Na*: sodio. {Adaptado y revisado de: W i­ lliams CH, Diuhy RG. Diseases of the adrenal cortex. En: Braunwaid E, Fauci AD, Kasper D, et al-, eds. Harrison's Principies of Internal Me­ dicine 15.®ed. NuevaYork:McGrawHlll, 2001:2087.)

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ma similar al receptor mineralocorticoide. La especificidad de ac­ ción se encuentra en muchos tejidos por la presencia de una enzi­ ma de degradación de glucocorticoides, la llp-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que evita que los glucocorticoides interaccionen con el receptor ( y cap. 14). El «escape» de mineralocorticoides hace referencia a los mecanismos contrarreguladores que se manifiestan al cabo de 3-5 días de adminstración excesiva de mineralocorticoi­ des. Varios mecanismos contribuyen a este escape, como factores hemodinámicos renales y el aumento de la concentración de péptido natriurético auricular. Además de las acciones genómicas clásicas mediadas por la unión de la aldosterona a los receptores citosólicos.los mineralocor­ ticoides tienen acciones agudas, no genómicas por activación de un receptor de superficie celular no identificado. Esta acción comporta una vía de señalización de proteína G y probablemente, una modifi­ cación de la actividad de intercambio sodio-hidrógeno. Este efecto se ha demostrado er células epiteliales y no epiteliales"®. La aldosterona tiene efectos adicionales, no clásicos, principal­ mente en células no epiteliales"^ Estas acciones, aunque proba­ blemente genómicas y por tanto, mediadas por activación del re­ ceptor mineralocorticoide citosólico,no incluyen una modificación del equilibrio sodio-potasio. Las acciones mediadas por la aldoste­ rona incluyen la expresión de varios genes de colágeno; genes que controlan factores de crecimiento histico como el factor transfor­ mador del crecimiento P e inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1; o genes que intervienen en la inflamación"®. Las acciones resultantes producen microangiopatía, necrosis (aguda) y fibrosis en varios tejidos como el corazón, la circulación y el riñón"^ Las concentraciones elevadas de aldosterona no necesariamente cau­ san este daño; el factor crítico parece ser un desequilibrio entre el volumen o el equilibrio de sodio y el nivel de aldosterona"^ La acción de la angiotensina II sobre la aldosterona comporta un bucle de retroalimentación negativa que también incluye el vo­ lumen de líquido extracelular (fig. 15-8)"®. La principal función de este bucle de retroalimentación es modificar la homeostasia del sodio y en segundo lugar, regular la presión arterial. Fbr tanto, la res­ tricción de sodio activa el eje renina-angiotensina-aldosterona. Los efectos de la angiotensina sobre la corteza suprarrenal y la circula­ ción renal favorecen la conservación del sodio renal. Fbr el contra­ rio, con la supresión de la liberación de renina y la supresión del nivel de angiotensina circulante, la secreción de aldosterona se re­ duce y aumenta el flujo sanguíneo renal, favoreciendo la pérdida de sodio-EI bucle renina-angiotensina-aldosterona es muy sensible a la ingesta dietética de sodio. El exceso de sodio favorece la res­ puesta de la circulación renal y periférica, y reduce la respuesta suprarrenal a la angiotensina fl.La restricción de sodio tiene el efec­ to contrario. Fbr tanto, la ingesta de sodio modifica la respuesta del

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Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

tejido diana a la angiotensina II, una sintonía que parece crucial para mantener la homeostasia normal de! sodio, sin un efecto cró­ nico sobre la presión arterial. La secreción excesiva de aldosterona causa hipertensión por dos mecanismos principales: 1) expansión inducida por mineralocorticoides del plasma y el volumen de líquido extracelular, y 2) aumento de la resistencia vascular periférica total.

H IP E R A L D O S T E R O N IS M O P R IM A R IO _________________________________ El síndrome de hiperaldosteronismo primario, descrito por primera vez en 1955,se caracteriza por hipertensión, supresión de la activi­ dad de la renina plasmática (ARP) y aumento de la excreción de aldosterona'^^. El adenoma productor de aldosterona (APA) y el hi­ peraldosteronismo idiopático bilateral (HAI) son los subtipos más comunes de aldosteronismo primario (tabla 15-10).Una forma mu­ cho menos común, la hiperpiasia unilateral o hiperplasia suprarre­ nal primaria (HSP),está causada por una hiperplasia micronodular

TABLA 15-10 CAUSAS CORTICOSUPRARRENALES DE HIPERTENSIÓN V ALDOSTERONA A

Aldosteronismo primario Adenoma productor de aldosterona (APA); 35% de los casos Hiperplasia idiopática bilateral (HAI); 60% de los casos Hiperplasia suprarrenal (unilateral) primaria; 2% de los casos Carcinoma corticosuprarrenal productor de aldosterona; < 1% de los casos Hiperaldosteronismo familiar (HF) Aldosteronismo remediable con glucocorticoides (HF tipo I); < 1% de los casos HF tipo II (APA o HAI); < 2% de los casos Adenoma o carcinoma ectópico productor de aldosterona; < 0,1% de los casos R enin a baja y aldosterona a

Hiperdesoxicorticosteronismo Hiperplasia suprarrenal congénita Deficiencia de lip-hldroxrlasa Deficiencia de 17a-hidroxilasa Tumor productor de desoxlcortlcosterona Resistencia primarla al cortisol Exceso aparente de mineralocorticoides (EAM)/11phldroxlesterolde Deficiencia de deshidrogenasa Genética EAM tipo 1 EAM tipo 2 Adquirida Ingestión de regaliz o carbenoxolona (EAM tipo 1) Síndrome de Cushing (EAM tipo 2) Síndrome de Cushing Administración de glucocorticoldes exógenos; causa más frecuente Endógeno Dependiente de ACTH; 85% de los casos (hlpoflsarlo, ectópico) Independiente de ACTH; 15% de los casos (enfermedad suprarrenal unilateral, enfermedad suprarrenal bilateral; hiperplasia macronodular masiva [rara]; enfermedad suprarrenal nodular pigmentada primarla [raral) ACTH: corticotropina.

O macronodular de la zona glomerulosa de una glándula suprarre­ nal predominante. El hiperaldosteronismo familiar (HF) también es raro y se han descrito dos tipos: HF de tipo 1e HF de tipo 11.El HF de tipo 1,0 aldosteronismo remediable con glucocorticoides (HRG),se hereda de forma autosómica dominante y se asocia a grados varia­ bles de hiperaldosteronismo, concentraciones altas de esteroides híbridos (p.ej., 18-hidroxicortisol y 18-oxocortisol) y supresión con glucocorticoides exógenos'^'.El HF de tipo 11se refiere a la presen­ cia familiar de APA y/o HAl'^^.

■ Historia En SU alocución presidencial en la reunión anual de la Central Society for Clinical Research, el 29 de octubre de 1954, en Chicago, Illinois, el Dr. Jerome W. Conn declaró; «No he preparado ninguna revisión exhaustiva de mi filosofía personal de investigación clínica. En vez de ello, he pensado hacer un artículo científico sobre un síndrome clínico, cuya investigación ha sido apasionante desde que la inicié en abril de este año»'^, Conn, Catedrático de Medicina en la Universidad de Michigan, había investigado activamente, con fon­ dos gubernamentales, sobre los mecanismos de la aclimatación humana al calor húmedo. Estableció que la respuesta de aclimata­ ción del cuerpo era disminuir rápidamente la sal renal y la pérdida de agua,y reducir súbitamente el contenido de sal del sudor y de la saliva del cuerpo y sugirió que era debido a un aumento de la fun­ ción corticosuprarrenal con elaboración de esteroides y retención de sales. También mostró que la administración intramuscular de acetato de desoxicorticosterona (DOGA) producía cambios simila­ res en la composición electrolítica de orina, sudor y saliva. En abril de 1954, se le pidió que visitara a M,W, una mujer de 34 años con historia de 7 años de espasmos musculares,parálisis tem­ poral, tetania y debilidad y una historia de 4 años de hipertensión. Tenía una presión arterial de 176/104 mmHg, hipopotasemia grave (de 1,6 a 2,5 mEq/l),hipernatremia leve (de 146 a 151 mEq/1) y alcalosis (pH en suero 7,62).Debido a que no existían signos ni síntomas de exceso de glucocorticoides ni andrógenos, Conn sospechó, a par­ tir de sus investigaciones anteriores, que el cuadro clínico de M.W podía deberse a una secreción excesiva del cortlcoide suprarrenal que retenía sal. Conn estudió a M.W en la Metabolism Research Unit durante 227 días. Utilizando la técnica bioanalítica de Streeten para medir la retención de sodio en ratas suprarrenalectomizadas des­ pués de la inyección intraperitoneal de orina humana. M.W presentó de promedio 1,333 jjg de DOGA equivalente al día, en comparación con controles normotensos,de 61,4 |ag/día,En su alocución presiden­ cial. Conn afirmó: «Se cree que estos estudios definen un nuevo sín­ drome clínico denominado temporalmente aldosteronismo prima­ rio». (Nota: se utilizó la palabra «temporalmente» porque aún no se había medido la aldosten)na'^° en ningún líquido corporal.) Conn programó una suprarrenalectomía bilateral el 10 de diciembre de 1954. En la descripción de la situación quinírgica de Glttler y Fajars en 1995: «Para gran deleite de Conn y de quienes estaban en el quiró­ fano, el DrWlliam Baum.el cirujano, encontró un tumor suprarrenal derecho de 13 g,que se extirpó dejando intacta la glándula contralateral. Los estudios postoperatorios de la paciente mostraron una re­ versión casi total de las alteraciones clínicas y metabólicas preopera­ torias. Conn había conseguido una prueba irrefutable de la validez de sus conclusiones investigadoras y estableció, por primera vez, la relación entre tumores suprarrenales productores de aldosterona, hi­ pertensión e hipopotasemia. Había nacido una nueva era en el estu­ dio de la hipertensión y los mineralocorticoides suprarrenales»'” . En 1964, Conn había recopilado 145 casos'^'', y sugirió que hasta el 20% de los pacientes con hipertensión esencial podrían tener un hiperaldosteronismo primario'^l La mayoría comentó que esta sugerencia era un burdo cálculo excesivo'^® '^'^. Después, (ionn disminuyó su prevalencia prevista de hiperaldosteronismo primario al 10% de los hipertensos'^®; una predicción que se mantuvo durante casi 40 años.

Capítulo 15 Hipertensión de origen endocrino

■ Prevalencia En el pasado, los médicos no considerarían el diagnóstico de un hiperaldosteronismo primario a menos que el paciente presentara hipopotasemia espontánea y, luego, la evaluación diagnóstica re­ queriría interrumpir las medicaciones antihipertensoras durante por lo menos 2 semanas. El abordaje diagnóstico de «hipopotase­ mia espontánea/no fármaco hipotensivo» produjo tasas de prevaiencia previstas de menos del 0.5% de los pacientes hipertengQsi26,127,129-133 embatgo, ahora se sabe que la mayoría de pacien­ tes con hiperaldosteronismo prímario no tienen hipopotasemia'^ y que la detección puede completarse con una simple prueba san­ guínea (índice de concentración plasmática de aldosterona [CPA]/ actividad de renina plasmática [ARP]), mientras el paciente toma hipotensivos'^'^'^’. La utilización del índice CPA/ARP como prueba de búsqueda de casos, seguido de las pruebas confirmatorias de supresión con aldosterona, ha dado unos cálculos de prevalencia de hiperaldosteronismo primario mucho más altos (del 5 al 13% de todos los pacientes con hipertensión)‘^ ‘■'^

■ Presentación clínica El diagnóstico del hiperaldosteronismo primario habitualmente se realiza en pacientes en la tercera a sexta décadas de la vida. Pocos síntomas son específicos del síndrome. Los pacientes con hipopota­ semia importante pueden presentar debilidad y calambres musculares,cefaleas,palpitaciones,polidipsia,poliuria,nicturia o una combi­ nación de éstos. La parálisis periódica es una presentación muy rara en pacientes de raza blanca, pero no es una manifestación infre­ cuente en pacientes de ascendencia asiática'''^ Por ejemplo, en una serie de 50 pacientes con APA descritos en Hong Kong,21 (42%) presentaron parálisis periódica'^®. Otra presentación infrecuente puede ser la tetania asociada con el descenso de calcio ionizado con alcalosis hipopotasémica marcada. La poliuria y la nicturia son secundarias a un defecto de concentración renal inducido por la hipopotasemia.y la presentación se confunde con frecuencia con prostatismo en los hombres. Los hallazgos de la exploración física no son específicos. El edema no es un hallazgo común por el «escape de mineralocorticoides». El grado de hipertensión habitualmente es de moderado a grave.y puede ser resistente a los tratamientos farmaco­ lógicos habituales'^^.En los primeros 262 casos de hiperaldosteronis­ mo primario diagnosticados en la Mayo Clinic (1957-1986), la pre­ sión arterial más alta fue de 260/155 mmHg; la media (± DE) fue de 184/112 ±28/16 mmHg‘''Mos pacientes con APA tienden a tener pre­ siones arteriales más altas que los que tienen HAl''"^. La hipopotase­ mia con frecuencia está ausente; por tanto, todos los pacientes cor hipertensión son candidatos a padecer este trastorno. En otros pa­ cientes, la hipopotasemia sólo se manifiesta cor la adición de ur diurético eliminador de potasio (p. ej,, hidroclorotiazida. furosemida).En pacientes con hipopotasemia crónica.se encontraron quis­ tes renales profundos en hasta el 60% de los casos'''*. Debido a una alteración de los osmorreceptores, la concentración sérica de sodio tiende a ser normal-alta o ligeramente por encima del límite supe­ rior de la normalidad.Esta clave clínica es muy útil cuando se evalúa inicialmente el hiperaldosteronismo primario. Varios estudios han demostrado que los pacientes con hiperal­ dosteronismo primario pueden tener un riesgo más elevado que otros pacientes con hipertensión por lesión de ios órganos diana.el corazón y el riñón'» '^'. Al equiparar según edad presión arterial y duración de la hiperten­ sión los pacientes con hiperaldosteronismo primario tienen medicio­ nes de la masa ventricular izquierda mayores que los pacientes con otros tipos de hipertensión (p. ej., feocromocitoma, síndrome de Cushing o hipertensión esencial)'^. En pacientes con un APA. el grosor y la masa de la pared del ventnculo izquierdo disminuyen de forma im­ portante un año después de la supran^nalectomía'” . Un estudio de casos y controles de 124 pacientes con hiperaldosteronismo primario

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y 465 pacientes con hipertensión esencial (de edad,sexo y presión ar­ terial sistólica y diastólica equiparables) encontró que los pacientes que tenían un APA o HAl tuvieron una tasa significativamente más ele­ vada de episodios cardiovasculares (p. ej., ictus, fibrilación auricular e infarto agudo de miocardio) que ios pacientes con hipertensión esen­ cial equiparables'” .Se encontró un efecto negativo de la aldosterona circulante sobre la función cardíaca en sujetos no hipertensos jóvenes con HRG que tenían un aumento del grosor de la pared del ventrículo izquierdo y una reducción de la función diastólica en comparación con controles de edad y sexo equiparables'^.

Diagnóstico El abordaje diagnóstico del hiperaldosteronismo primario puede considerarse en tres fases: pruebas de búsqueda de casos, pruebas confirmatorias y pruebas de evaluación de subtipos.

Pruebas de búsqueda de casos La hipopotasemia espontánea es infrecuente en los pacientes con hipertensión no complicada ysi existe,sugiere claramente un exce­ so de mineralocorticoides asociado. Sin embargo, varios estudios han demostrado que la mayoría de pacientes con hiperaldostero­ nismo primario tiene concentraciones séricas basales de potasio dentro del intervalo normal’^ '^’''^'‘“ .Fbr tanto,la hipopotasemia no es ni debería ser el criterio utilizado para llegar al diagnóstico del hiperaldosteronismo primario. Los pacientes con hipertensión e hi­ popotasemia (independientemente de una supuesta causa),hiper­ tensión resistente al tratamiento (tres fármacos hipotensivos y mal control), hipertensión grave (sistólica > 160 mmHg o diastólica > 100 mmHg),hipertensión y una masa suprarrenal casual e inicio de hipertensión a una edad joven deben someterse a la detec­ ción de hiperaldosteronismo primario (fig. 15-9). Además, deben realizarse pruebas de aldosteronismo primario cuando se conside-

I

investigar hiperaldosteronismo primario__________|

Figura 15-9 ■ Cuándo considerar las pruebas de hiperaldosteronismo

primario y utilizar el índice concentración plasmática de aldosterona/ actividad de renina plasmática como herramienta de búsqueda de ca­ sos. CPA: concentración plasmática de aldosterona; ARP: actividad de renina plasmática, CPR: concentración plasmática de renina.

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Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

re evaluar una hipertensión secundaria (p. ej., cuando un paciente no tiene antecedentes familiares de hipertensión o cuando se reali­ zan pruebas de enfermedad renovascular o feocromocitoma). En los pacientes con sospecha de hiperaldosteronismo primario, la detección puede conseguirse con la determinación aleatoria de la CPA y la ARP ambulatoria por la mañana (con preferencia entre las 8 y las 10 h) (v. fig. 15-9), Esta prueba puede realizarse mientras el paciente toma hipotensivos (con algunas excepciones [v. a conti­ nuación]) y sin estimulación postural'^’'® '” '^. La hipopotasemia reduce la secreción de aldosterona y es óptimo normalizar el nivel sérico de potasio antes de realizar estudios diagnósticos. Los anta­ gonistas de los receptores de la aldosterona (p.ej.,espironolactona y eplerenona) son los únicos fármacos que interfieren de forma absoluta en la interpretación del índice y deben interrumpirse por lo menos 6 semanas antes de las pruebas. Los inhibidores de la ECA tienen el potencial de «elevar falsamente» la ARP Por tanto, en un paciente tratado con un inhibidor de la ECA, encontrar un nivel detectable de ARP o un índice CPA/ARP bajo no excluye el diagnós­ tico de hiperaldosteronismo primario. Sin embargo, un punto clínico muy útil es que es probable que exista un aldosteronismo primario si el nivel de ARP es muy bajo en un paciente que toma un inhibi­ dor de la ECA. Un segundo punto clínico importante es que la ARP está suprimida (< 1,0 ng/ml/h) en casi todos los pacientes con hi­ peraldosteronismo primario. El índice CPA/ARP propuesto primero como prueba de búsqueda de casos para el aldosteronismo primario en 1981'®’, se basa en el concepto de determinaciones apareadas de hormonas. Fbr ejemplo, en un paciente hipertenso con hipopotasemia: 1) debe considerarse un hiperaldosteronismo secundario si ARP y CPA están aumentadas y el índice CPA/ARP es menor de 10 (p. ej., enfermedad renovascu­ lar); 2) debe considerarse ur origen alternativo del agonismo de los receptores mineralocorticoides cuando ARP y CPA están suprimidas (p.ej.,hipercortisolismo), y 3) debe sospecharse un hipoaldosteronismo primario si la ARP está suprimida (< 1,0 ng/ml/h) y la CPA está aumentada.Se han publicado por lo menos 14 estudios prospectivos sobre el uso del índice CPA/ARP en la detección del hiperaldostero­ nismo primario'^®.Aunque existen ciertas dudas sobre las característi­ cas de la prueba y la falta de estandarización (v a continuación), el índice CPA/ARP está ampliamente aceptado como pmeba de detec­ ción de elección para el hiperaldosteronismo primario. Es importan­ te comprender que el límite inferior de detección varía entre diferen­ tes análisis de ARPy que puede tener un efecto espectacular sobre el índice CPA/ARP Fbr ejemplo, si el límite inferior de detección de la ARP fuera de 0,6 ng/ml/h y la CPA fuera de 16 ng/dl,entonces el índi­ ce CPA/ARP sería de 27. Sin embargo, si el límite inferíor de detec­ ción de la ARP fuera de 0,1 ng/ml/h y la CPA fuera de 16 ng/dl, enton­ ces el índice CPA/ARP sería de 160.Fbr tanto, el valor de corte para un índice CPA/ARP «alto» depende del laboratorio y.más específicamente,depende del análisis de la ARP En un estudio retrospectivo, la com­ binación de un índice CPA/ARP superior a 30 y una CPA superíor a 20 ng/dl mostró una sensibilidad del 90% y una especificidad del 91% para APA'®. En la Mayo Clinic,se encuentra un índice CPA (en ng/dl)/ ARP (en ng/ml/h) de 20 o más y una CPA de por lo menos 15 en más del 90% de los pacientes con un APA confirmado quinlrgicamente. En pacientes sin hiperaldosteronismo prímarío.gran parte de la varíación se produce dentro del intervalo normal'®'.Un índice CPA/ARP elevado es un resultado positivo en la prueba de detección,un hallaz­ go que justifica realizar más pruebas. Es crítico para el médico aceptar que el índice CPA/ARP es sólo una herramienta de búsqueda de casos,y todos los resultados posi­ tivos deben ir seguidos de una prueba de supresión con aldoste­ rona confirmatoría para comprobar la producción autónoma de aldosterona antes de iniciar el tratamiento.En una revisión sistemá­ tica de 16 estudios,con un total de 3.136 participantes, los niveles de corte de CPA/ARP utilizados variaron entre 7,2 y 100 ng/dl por ng por ml/h'“ La sensibilidad y la especificidad del APA osciló entre el 64 y el 100%,y entre el 87 y el 100%,respectivamente.Sin embargo, la descripción del estándar de referencia y la atribución del diagnós­

tico al final de los estudios fueron incompletos, y hubo una falta de estandarización sobre el origen de la cohorte del estudio, la medi­ cación hipotensiva en curso, el uso de una dieta rica frente a una dieta pobre en sai y las circunstancias durante la obtención de las muestras de sangre. Los autores concluyeron que ninguno de los estudios ofrecía estimaciones válidas de las características de la prueba del índice (sensibilidad, especificidad y razón de probabili­ dades con diferentes puntos de corte)‘“ En un reciente estudio de 118 sujetos con hipertensión esencial,ni los hipotensivos ni la varia­ ción aguda del sodio dietético afectaron negativamente a la preci­ sión del índice CPA/ARP con una sensibilidad con y sin tratamiento del 73 y 87%, respectivamente, y una especificidad del 74 y 75%. respectivamente'^lEn un estudio de sujetos afroamericanos y de raza blanca con hipertensión resistente, el índice CPA/ARP estaba eleva­ do (> 20) en 45 de 58 sujetos con hiperaldosteronismo primario, y en 35 de 207 pacientes sin hiperaldosteronismo primario (sensibili­ dad del 78% y especificidad del 83%)'“ .La furosemiday la posición vertical no mejoraron la probabilidad posprueba de APA más que el uso del Indice CPA/ARP basal‘“ . La medición de ARP es laboriosa,muestra poca variabilidad interlaboratorios y requiere prerrequisitos preanalíticos especiales. Para superar estas desventajas.en varios laboratorios de referencia se está utilizando un anticuerpo monoclonal frente a la renina activa para medir la concentración plasmática de renina (CPR) en lugar de la ARPSin embaído,pocos estudios se han centrado en la comparación de los diferentes métodos en las pruebas de hiperaldosteronismo pri­ mario y estos estudios carecen de pruebas confirmatorias'“ '^.En un estudio con 76 voluntarios normotensos y 28 pacientes con hiperal­ dosteronismo primario confirmado, el índice CPA/CPR funcionó tan bien como el índice CPA/ARP para distinguir entre pacientes con hi­ peraldosteronismo primario y voluntarios sanos'“ . Antes de poder hacer una recomendación para sustituir la ARP por la CPR en las pruebas de hiperaldosteronismo primario,se necesitan más estudios con cohortes más grandes. Hasta que no finalicen estos estudios,se­ ría razonable considerar que una prueba CPA/CPR es positiva si la CPA es mayor de 15 ng/dl y la CPR está por debajo del límite inferior de detección del análisis (v fig. 15-9).

Pruebas confirmatorias Un índice CPA/ARP aumentado no es diagnóstico por sí mismo y el hiperaldosteronismo primario debe confirmarse por demostración de una secreción inadecuada de aldosterona. La lista de fármacos y hormonas capaces de afectar al eje renina-angiotensina-aldosterona es extensa, y con frecuencia en pacientes con hipertensión grave es inevitable hacer una evaluación «contaminada por la me­ dicación». Los bloqueadores de los canales del calcio y los bloqueadores de los receptores a,-adrenérgicos no alteran la precisión diagnóstica en la mayoría de los casos. Es imposible interpretar los datos obtenidos de pacientes tratados con antagonistas de los re­ ceptores de la aldosterona (p. ej., espironolactona, eplerenona) cuando la ARP no está suprimida. Por tanto, el tratamiento con un antagonista de los receptores de la aldosterona no debe iniciarse hasta que se haya completado la evaluación y se hayan tomado las decisiones finales sobre el tratamiento a seguir. Si se sospecha un hiperaldosteronismo primario en un paciente tratado con espirono­ lactona o eplerenona, el tratamiento debe interrumpirse durante por lo menos 6 semanas antes de realizar más pruebas diagnósticas. Las pruebas de supresión con aldosterona pueden realizarse con la administración oral de cloruro sódico y la determinación de la al­ dosterona urinaria o con una carga intravenosa de cloruro sódico y determinación de la CPA. Prueba de sobrecarga con sodio oral Una vez controlada la hipertensión y la hipopotasemia, los pacientes deben recibir una dieta rica en sodio (complementada con compri­ midos de cloruro sódico si es necesario) durante 3 días, con una in­

Capítulo 15 Hipertensión de origen endocrino

gesta de sodio objetivo de 5.000 mg de sodio (equivalente a 218 mEq de sodio o 12,8 g de cloruro sódico)"^En cada caso debe evaluarse el riesgo de aumentar el sodio dietético en pacientes con hiperten­ sión grave'“ .Debido a que la dieta rica en sal puede aumentar la caliuresis y la hipopotasemia, puede ser necesario realizar una sustitu­ ción enérgica de cloruro potásico y debe monitorizarse diariamente el nivel sérico de potasio. El tercer día de la dieta rica en sodio.se re­ coge una muestra de orina de 24 horas para medir la aldosterona, el sodio y la creatinina. Para documentar la repleción adecuada de so­ dio, la excreción de sodio en orina de 24 horas debe ser superior a 200 mEq. Una excreción urinaria de aldosterona superior a 12 >jg/24h en este ámbito es compatible con la secreción autónoma de aldosterona'^’.La sensibilidad y la especificidad de la prueba de sobrecarga con sodio oral es del 96 y el 93%, respectivamente'®*. Prueba de infusión intravenosa de suero salino La prueba de infusión intravenosa de suero salino se ha utilizado ampliamente para el diagnóstico del hiperaldosteronismo prima­ rio'®^'’’. Los sujetos sanos muestran una supresión de la CPA des­ pués de la expansión del volumen con suero salino isotónico; los sujetos con hiperaldosteronismo primario no muestran esta supre­ sión. La prueba se realiza después de una noche de ayuno.Se infun­ den 21 de una solución de cloruro sódico al 0,9% por vía intravenosa con una bomba de infusiór en 4 horas al paciente reclinado. La pre­ sión arterial y la frecuencia cardíaca se monitorizan durante la infusión. Al finalizar la infusión, se extrae sangre para medir la CPA. Las concentraciones de CPA en sujetos sanos disminuyen por deba­ jo de 5 ng/dl; la mayoría de pacientes con hiperaldosteronismo pri­ mario no suprimen hasta menos de 10 ng/dl; unos valores de CPA postinfusión del suero salino entre 5 y 10 ng/dl son indeterminados y pueden observarse en pacientes con HAl'^' '®®'™’'’^. Prueba de supresión con fludrocortisona En la prueba de supresión con fludrocortisona,se administra acetato de fludrocortisona durante 4 días (0,1mg cada 6 h) en combinación con comprimidos de cloruro sódico (2 g tres veces al día con alimen­ to). Deben monitorizarse diariamente la presión arterial y el potasio sérico. En caso de una ARP baja, la no supresión de la CPA de pie a las 10 h de la mañana a menos de 6 ng/dl el día 4 es diagnóstico de hi­ peraldosteronismo primario'^. Debe observarse que se ha descrito una dispersión aumentada del QT y un deterioro de la función ventricular izquierda durante las pruebas de supresión con fludrocortisona'“ .Muchos centros ya no utilizan estas pruebas.

imágenes de las glándulas suprarrenales con TC. Cuando se encuen­ tra un macroadenoma (> 1 cm) hipodenso (HU < 10) unilateral soli­ tario y morfología suprarrenal contralateral normal en la TC en un paciente joven (menos de 40 años) con hiperaldosteronismo prima­ rio, la suprarrenalectomía unilateral es una opción terapéutica razo­ nable (fig. 15-10).Sin embargo,en muchos casos,la TC puede mostrar glándulas suprarrenales de aspecto normal, mínimo engrosamiento de un segmento suprarrenal unilateral, microadenomas unilaterales (¿ 1 cm) o macroadenomas bilaterales (fig. 15-11). En estos casos, deben realizarse pruebas adicionales para determinar el origen de la secreción excesiva de aldosterona. F^queños APA pueden etiquetar­ se incon^ctamente como «HAl» a partir de los hallados de laTC de nodularidad bilateral o glándulas suptairenales de aspecto nomial. Ade­ más, los microadenomas suprarrenales aparentes pueden realmente representar áreas de hiperplasia y la suprarrenalectomía unilateral sería inadecuada. Fbr otra parte, los macroadenomas suprarrenales unila­ terales no funcionantes no son infrecuentes, especialmente en perso­ nas de edad (mayores de 40 años)'". Puede visualizarse una HSP unilateral en la TC o la HSP suprarrenal puede aparecer normal en la TC, En general, los pacientes con APA tienen hipertensión más grave, hipopotasemia más frecuente, concentraciones plasmáticas (> 25 ng/ di) y urinarias (> 30 )ag/24 h) más altas de aldosterona y son más jó­ venes (menos de 50 años) que los que tienen HAl''” ''”*.Se considera que los pacientes que se ajustan a estas descripciones tienen una «alta probabilidad de APA», independientemente de los hallazgos de la TC (v. fig. 15-10); el 41% de los pacientes con «alta probabilidad de APA» y una TC suprarrenal normal demuestra hipersecreción de aldosterona unilateral'™. La TC suprarrenal no es precisa para distinguir entre APA e HAl. En un estudio, la TC contribuyó a la lateralización en sólo 59 de 111 pacientes con APA demostrado por cirugía; la TC detectó me­ nos del 25% de los APA que medían menos de 1 cm de diámetro'” En otro estudio de 203 pacientes con hiperaldosteronismo primario que se evaluaron porTC y obtención de muestras de venas supra-

I Aldosteronismo primario confirmado |

* ------ |1 II-----TC suprarrenal

y Normal ^ MIcronodularidad

Nodulo hipodenso unilateral > 1 cm

Estudios de subtipos Después de las pruebas de búsqueda de casos y confirmatorias, el tercer tema de control orienta el método terapéutico a distin­ guir APA y HSP de HAl y HRG. La suprarrenalectomía unilateral en pacientes con APA o HSP produce una normalización de la hipopo­ tasemia en todos; la hipertensión mejora en todos, y se cura en aproximadamente el 30-60% de ellos'^''-'’®-En HAl y HRG.la suprarre­ nalectomía unilateral o bilateral raramente corrige la hiperten­ sión'” HAl y HRG deben tratarse médicamente. Se encuentra APA aproximadamente en el 35% de casos, y HAl bilateral aproximada­ mente en el 60% de casos (v tabla 15-10), Los APA suelen ser nodu­ los hipodensos (< 2 cm de diámetro) en laTC.y son de color amarillo dorado cuando se resecan. Los HAl de las glándulas suprarrenales pueden ser normales en laTC o mostrar cambios nodulares. Los carci­ nomas suprarrenales productores de aldosterona miden casi siempre >4 cm de diámetro y tienen un fenotipo no homogéneo en la TC. Tomografía computarizada suprarrenal La evaluación de los subtipos de hiperaldosteronismo primario pue­ de requerir una o más pruebas, siendo la primera la obtención de

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Alta probabilidad de APA

considerar

< 40 años considerar

X

I MVS|

lateralización con MVS

tí tratamiento farmacológico

Lateralización con MVS APA o HSP: suprarrenalectomía iaparoscópica unilateral

Figura 15-10 ■ Evaluación de subtipos de hiperaldosteronismo primario. Véase el texto para más información. APA: adenoma productor de aldos­ terona; MVS: muestras de venas suprarrenales; TC; tomografía computari­ zada; HAl: hiperaldosteronismo idiopático; HSP: hiperplasia suprarrenal primaria. {Modificado de: Young WF Ir, Hogan Mj. Renine-independent hipermineralocorticoidism.Trends Endocrinol Metab 1994;5:97-106.)

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Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

Resultados de las muestras de las venas suprarrenales bilaterales Aldosterona (A), ng/dl

Cortisol (C), Mg/dl

índice A/C

índice aldosterona*

Vena suprarrenal D Vena suprarrenal I Vena cava inferior a suprarrenal D por índice A/C e

Figura15-11 ■ Mujer de 43 anos con historia de 2 años de hipertensión

e hipopotasemia. La prueba de detección de hiperaldosteronismo pri­ mario fue positiva, con una concentración plasmática de aldosterona (CPA) de 37 ng/dl y actividad de renina plasmática (ARP) baja, de menos de 0,6 ng/ml^ (índice CPA/ARP> 61). La prueba confirmatoria de hiper­ aldosteronismo primario también fue positiva, con una excreción de al­ dosterona de 53 pg en orina de 24 horas con una dieta rica en sodio (sodio en orina, 196 mEq/24 h). A, Tomografía computarizada suprarre­ nal con una masa de baja densidad de 12 mm [flecha, panel derecho) en el segmento interno de la glándula suprarrenal izquierda y dos nodulos de 10 mm de baja densidad (fíechas, panel izquierdo) en la glándula suprarrenal derecha. B, Las muestras de venas suprarrenales lateralizaron la secreción de aldosterona a la derecha y se hallaron dos adenomas corticales (1,8 X 1,2 X 0,8 cm y 2,5 X 1,5 X 1,2 cm) en la suprarrenalectomía derecha laparoscópica. La concentración plasmática postope­ ratoria de aldosterona era inferior a 1,0 ng/dl. La hipopotasemia se curó y la presión arterial se normalizó sin ayuda de antihipertensivos.

suprarrenales en todos los pacientes con un diagnóstico de hiperal­ dosteronismo primario'” . Un método más práctico es el empleo selectivo de muestras de sangre suprarrenal que se describe en la figura 15-10. Para minimizar las fluctuaciones inducidas por el estrés en la secreción de aldosterona, se inicia una infusión de 50 ^Jg de cosintropina por hora 30 minutos antes de la cateterización de las venas suprarrenales y se continúa durante todo el procedimientQiTi,178,181 Las venas suprarrenales se cateterizan por abordaje percutáneo de la vena femoral y se comprueba la posición de la punta del catéter por inyección de una pequeña cantidad de medio de contraste no iónico y documentación radiológica. La sangre se ex­ trae de ambas venas suprarrenales y de la vena cava inferior (VCI) por debajo de las venas renales y se analizan las concentraciones de aldosterona y cortisol. Para asegurar que no existe contamina­ ción cruzada, la muestra de la «VCI» debe obtenerse de la vena ilía­ ca. La muestra venosa dei lado izquierdo normalmente se obtiene de la vena diafragmática inferior inmediatamente adyacente a la entrada de la vena suprarrenal. Puede ser especialmente difícil ca­ teterizar la vena suprarrenal derecha, porque es corta y entra en la VCI en un ángulo agudo'*'. Las concentraciones de cortisol de las venas suprarrenales y la VCI se utilizan para confirmar la cateteriza­ ción satisfactoria, el índice cortisol vena suprarrenalA/Cl normal­ mente es mayor de 10:1La división de las CPA de la vena suprarrenal derecha e izquierda entre las concentraciones de cortisol correspondientes corrige el efecto dilucional del flujo de la vena diafragmática inferior en la vena suprarrenal izquierda; estos términos se denominan índices corregi­ dos con cortisol (fig. 15-12).En pacientes con APA,el índice medio de aldosterona corregido con cortisol (CPA/cortisol del lado del APA: CPA/cortisol de la glándula suprarrenal normal) es de 18:1'™ Se utili­ za un valor de corte del cociente de aldosterona corregido con corti­ sol del lado alto al lado bajo superior a 4:1 para indicar un exceso de aldosterona unilateral (v fig, 15-12)'™, En pacientes con HAI, el co­ ciente medio de aldosterona corregido con cortisol es de 1,8:1 (lado alto:lado bajo); un índice menor de 3,0 a 1,0 es indicativo de hipersecreción bilateral de aldosterctna (v.fig. 15-12)'™. Fbr tanto,la mayoría de pacientes con una fuente unilateral de aldosterona tendrá índi­ ces de lateralización de la aldosterona corregida cor cortisol mayo­ res de 4,0; unos índices mayores de 3,0 pero menores de 4,0 represen­ tan una zona de superposición. Unos índices no superiores a 3.0 son

rrenales, la TC fue precisa en sólo el 53% de los pacientes'” ; a partir de los hallazgos de laTC,42 pacientes (22%) no habrían sido exclui­ dos de forma incorrecta como candidatos para la suprarrenalectomía y 48 (25%) se habrían sometido a una cirugía innecesaria o inadecuada'^*. Por tanto, es esencial obtener muestras de venas su­ prarrenales para dirigir un tratamiento adecuado en los pacientes con hiperaldosteronismo primario con una alta probabilidad de APA y que buscan una posible curación quirúrgica. O btención de muestras de las venas suprarrenales La obtención de muestras de las venas suprarrenales es el método estándar de referencia para diferenciar entre la enfermedad unila­ teral y la bilateral en los pacientes con hiperaldosteronismo prima­ rio'™''” .Es un procedimiento difícil, porque la vena suprarrenal de­ recha es pequeña; la tasa de éxitos depende de la competencia del técnico. Según una revisión de 47 artículos, la tasa de éxitos de la canulación de la vena suprarrenal derecha en 384 pacientes fue del 74%'''^. Con experiencia, la tasa de éxitos aumentó del 90 al 96%'’^'*®'**'. En algunos centros se obtienen muestras de las venas

Figura 15-12 ■ Cocientes de aldosterona en las venas suprarrenales de pacientes con adenomas productores de aldosterona (APA) unilaterales, hiperplasia idiopática bilateral (HAI) e hiperplasia suprarrenal primaria (HSP¡ unilateral- La sensibilidad y la especificidad del índice de laterali­ zación de la concentración plasmática de aldosterona corregida con cortisol mayor de 4,0 para la enfermedad unilateral son del 95,2 y e! 100%, respectivamente- Símbolos sombreados, el diagnóstico se confir­ mó quirúrgicamente. (De: Young WF ]r, Stanson AW, Thompson GB, et al. Role for adrenal venous sampling in primary aldosferonism- Surgery 2004;136:1227-1235.)

Capítulo 15 Hipertensión de origen endocrino

compatibles con una secreción bilateral de aldosterona. Las caracte­ rísticas de la paieba de obtención de muestras de las venas suprarre­ nales para detectar hipersecreción unilateral de aldostercina (APA o HSP) tienen una sensibilidad del 95% y una especificidad del 100%'^*. En centros con experiencia en la obtención de muestras de las venas supran-enales, la tasa de complicaciones es del 2,5% o inferior'''® '**. Las complicaciones pueden incluir hematoma inguinal sintomático, hemorragia suprarrenal y disección de una vena suprarrenal. La ob­ tención de muestras venosas suprarrenales es crucial para dirigir el tratamiento adecuado en los pacientes con hiperaldosteronismo pri­ mario con una probabilidad clínicamente alta de APA y que quieren seguir un tratamiento quirúi^ico. Hiperaldosteronismo remediable con glucocorticoides (HRG-hiperaldosteronismo fam iliar de tipo I) Este síndrome se hereda de forma autosómica dominante y cau­ sa menos del 1% de los casos de hiperaldosteronismo primario (vtabla 15-10)'^'.El HRG se caracteriza por hipertensión de inicio precoz, que suele ser grave y resistente a los tratamientos antihipertensores convencionales, exceso de aldosterona, supresión de ARP y producción excesiva de 18-hidroxicortisol y 18-oxicortisol.El HRG está causado por una duplicación génica quimérica que se debe a un entrecruzamiento genético entre la secuencia promotora del gen C Y P U B l (que codifica la lip-hidroxüasa) y la secuencia codi­ ficadora del gen CYP11B2 (que codifica la aldosterona sintasa)'^*. Este gen quimérico contiene la porción 3 que responde a la corticotropina del promotor del gen de la 11P-hidroxilasa fusionado con la secuencia 5 codificadora de! gen de la aldosterona sintasa. El resul­ tado es la expresión ectópica de la actividad de la aldosterona sin­ tasa en la zona fasciculada productora de cortisol.Por tanto,la pro­ ducción de mineralocorticoides está regulada por la corticotropina en vez del secretagogo normal,la angiotensina II.Por tanto.la secre­ ción de aldosterona puede suprimirse por un tratamiento cor glu­ cocorticoides. En ausencia de tratamiento con glucocorticoides, esta mutación produce un exceso de aldosterona y de los esteroides híbridos 18-hidroxicortisol y 18-oxicortisol, que pueden deter­ minarse en la orina para establecer el diagnóstico. Las pruebas genéticas son un medio sensible y específico de diag­ nosticar un HRG y obvian la necesidad de medir las concentraciones urinarias de 18-oxicortisol y 180H-cortisol o realizar pruebas de supre­ sión con dexametasona.Debe considerarse la realización de pruebas genéticas de HRG en pacientes con antecedentes familiares de hiper­ aldosteronismo primario o inicio del mismo a una edad joven (p. ej., menos de 20 años) o en pacientes con hiperaldosteronismo primario con antecedentes familiares de ictus a una edad joven'®. H iperaldosteronism o fam iliar de tipo II El HF de tipo 11es autosómico dominante y puede ser monogénico'^lEl hiperaldosteronismo en el HF de tipo II no se suprime con dexametasona y las pruebas de mutación de HRG son negativas. El HF de tipo II es más frecuente que e! HF de tipo I,pero aún represen­ ta menos del 2% de los pacientes con hiperaldosteronismo prima­ rio. No está ciara la base molecular del HFde tipo 11,aunque en un reciente estudio de análisis de ligamientos se observó una asocia­ ción con la región cromosómica 7p22‘^. Perspectivas históricas Uno de los primeros métodos utilizados para diferenciar entre la enfermedad suprarrenal unilateral y la bilateral en pacientes con hiperaldosteronismo primario fue la obtención de muestras de las venas suprarrenales'*l Sin embargo, en las décadas de 1960 y 1970 se buscaron otros métodos diagnósticos por la tecnología subóptima de los catéteres y la dificultad de obtener con éxito muestras de ambasvenassuprarrenales.Lagammagrafíacon ['^'I]-19-yodocolesterol'^^se utilizó por primera vez a principios de la década de 1970

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y en 1977 se introdujo un agente mejorado, el [^'^'1] yodometil-19norcolesterol (NP-59)'“ . La sensibilidad de esta prueba dependía claramente del tamaño del adenoma'*®''" Además de su poca sen­ sibilidad, entre otras razones por las que el NP-59 raramente se utili­ za en Estados Unidos se incluyen: 1) el NP-59 no está aprobado por la FDA y su empleo requiere la aprobación del comité de ética de investigación clínica; 2) se administra 1 mg de dexametasona cada 6 horas,empezando 7 días antes de la inyección del NP-59 y se con­ tinúa durante la realización de la gammagrafía; 3) se empiezan a obtener imágenes a los 4 días de la inyección del NP-59 y pueden continuar diariamente hasta el día 10; 4) puede verse una imagen de lateralización en adenomas corticosuprarrenales que no secre­ tan aldosterona, y 5) sólo tres de cada cuatro centros en Estados Unidos realizan actualmente la gammagrafía con NP-59. La prueba de estimulación postural, desarrollada también en la década de 1970,se basaba en el hallazgo de que la CPA en pacientes con APA mostraba una variación diurna y no se afectaba relativamen­ te por cambios en las concentraciones de angiotensina II, mientras que el HAl se caracterizaba por una mayor sensibilidad a un peque­ ño cambio de la angiotensina II que se produce a! ponerse en pie'**. En una revisión de 16 artículos publicados,la prueba de estimulación postural mostró una precisión del 85% en 246 pacientes con un APA comprobado quirúrgicamente'^’. Sin embargo, se vio que algunos APA eran sensibles a la angiotensina II y que algunos pacientes con HAl tenían variaciones diurnas en la secreción de aldosterona. Ade­ más, aunque la prueba de estimulación postural podría haber previs­ to qué paciente tenía un APA,no ayudaba a su localización. Se considera que la 18-hidroxicorticosterona (18-OHB) es el pre­ cursor inmediato de la aldosterona o un producto final diferencia­ do formado después de la 18-hidroxilación de la corticosterona.Los pacientes con un APA generalmente tienen concentraciones plas­ máticas de 180HB en decúbito mayores de 100 ng/dl a las 8:00 h, mientras que los pacientes con HA! tienen concentraciones nor­ malmente inferiores a 100 ng/dl'^lLa 18-OHB realmente demostró ser un sustituto de la CPA, que también tiende a ser más alta en pa­ cientes con APA que en los que tienen HAl. Sin embargo, la preci­ sión de la 18-0HB y la CPA en decúbito y por la mañana para distin­ guir entre pacientes con APA e HAl es inferior al 80%'''^.

Principios del tratamiento El objetivo del tratamiento es prevenir la morbimortalidad asociada con la hipertensión, la hipopotasemlay la lesión cardiovascular'*^. La causa del hiperaldosteronismo primario ayuda a determinar el trata­ miento adecuado.La normalización de la presión arterial no debería ser el único objetivo al tratara un paciente con hiperaldosteronismo primario. Además del riñón y el colon.se encuentran receptores de mineralocorticoides en el corazón, el cerebro y los vasos sanguíneos. La secreción excesiva de aldosterona se asocia con un mayor riesgo de enfermedad y morbilidad cardiovascular. Fbr tanto, la normaliza­ ción de la aldosterona circulante o el bloqueo de los receptores de la aldosterona deberían formar parte del plan de control para todos los pacientes con hiperaldosteronismo primario'^.

Tratamiento quirúrgico de! adenoma productor de aldosterona y de la hiperplasia unilateral La suprarrenalectomía laparoscóplca unilateral es una excelente opción terapéutica para pacientes con un APA o hiperplasia unila­ teral'® Aunque el control de la presión arterial mejora en casi el 100% de los pacientes postoperatoriamente, las tasas de curación de la hipertensión a largo plazo después de la suprarrenalectomía unilateral para el APA oscilan entre el 30 y el 60% La hiperten­ sión persistente después de la suprarrenalectomía se relaciona di­ rectamente con el hecho de tener más de un familiar de primer grado con hipertensión.el uso de más de dos hipotensivos antes de

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Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

la intervención, la edad avanzada, las concentraciones séricas de creatinina elevadas y la duración de la hipertensión,y es más proba­ ble que sea debida a una hipertensión primaria coexistente'^'* La suprarrenalectomía laparoscópica es el abordaje quirúrgico preferido y se asocia con ingresos hospitalarios más cortos y menor morbilidad a largo plazo que el método abierto convencionaF^''^ Debido a que los APA son pequeños y pueden ser múltiples, debe extirparse toda la glándula suprarrenal'^. Para disminuir el riesgo qui­ rúrgico, la hipopotasemia debe corregirse preoperatoriamente con suplementos de potasio y/o antagonistas de los receptores de los mineralocorticoides. El antagonista de los receptores mineralocorticoides y los suplementos de potasio deben interrumpirse después de la intervención.La CPA debe medirse de 1 a 2 días después de la inter­ vención para confirmar la curación bioquímica. Las concentraciones séricas de potasio deben controlarse semanalmente durante 4 sema­ nas después de la intervención y debe seguirse una dieta con abun­ dante sodio para evitar la hiperpotasemia del hipoaldosteronismo que puede producirse por la supresión crónica del eje renina-angiotensina-aldosterona. Aproximadamente en el 5% de los pacientes con un APA puede desarrollarse una hiperpotasemia clínicamente significativa después de la cirugía y puede ser necesario administrar suplementos de fludrocortisona a corto plazo. Habitualmente, la hi­ pertensión se resuelve a los 1-3 meses de la intervención. Se ha en­ contrado que la suprarrenalectomía del APA es significativamente más económica que el tratamiento médico a largo plazo'®^

Tratamiento farmacológico El HAl y el HRG deberían tratarse farmacológicamente.Además, los pacientes con un APA pueden tratarse médicamente si dicho trata­ miento incluye el bloqueo de los receptores de los mlneralocorticoides'®®. Al éxito del tratamiento farmacológico contribuyen una dieta con restricción de sodio (< 100 mEq desodio al día).el man­ tenimiento del peso corporal ideal, la evitación del tabaco y la práctica regular de ejercicio aeróbico. En ningún ensayo aleatorio comparado con placebo se ha evaluado la eficacia relativa de los fármacos en el tratamiento del hiperaldosteronismo primario'®’. La espironolactona ha sido el fármaco de elección para tratar el hi­ peraldosteronismo primario durante más de tres décadas'®^ Está disponible en comprimidos de 25,50 y lOOmg.La dosis es de 12,5 a 25 mg al día inicialmente, y se aumenta hasta 400 mg al día si es necesario para lograr la normopotasemia sin ayuda de suplemen­ tos de cloruro potásico oral La hipopotasemia responde inmediata­ mente, pero la hipertensión puede tardar hasta 4-5 semanas en corregirse.Tras varios meses de tratamiento.esta dosis con frecuencia puede reducirse hasta tan sólo 25-50 mg al día. El ajuste de la dosis se basa en la obtención de una concentración sérica de potasio en el rango normal-alto. La concentración sérica de potasio y de creatinina debe monitorizarse con frecuencia durante las primeras 4-6semanas de tratamiento (especialmente en pacientes con insuficiencia renal o diabetes mellitus). La espironolactona aumenta la semivida de la digoxina y en pacientes que toman este fármaco puede ser necesa­ rio ajustar la dosis cuando se empieza el tratamiento con espirono­ lactona. Debe evitarse el tratamiento concomitante con salicllatos, porque interfieren en la secreción tubular de un metabolito activo y disminuye la eficacia de la espironolactona.Sin embargo, la espifonolactona no es selectiva del receptor de la aldosterona.Por ejem­ plo, el antagonismo en el receptor de la testosterona puede produ­ cir ginecomastia dolorosa.dlsfunción eréctil y descenso de la libido en los hombres; el agonismo en el receptor de la progesterona pro­ duce irregularidades menstruales en las mujeres'^. La eplerenona es un antimineralocorticoide esteroideo que ac­ túa como antagonista competitivo y selectivo de los receptores de la aldosterona y fue aprobado por la PDA para el tratamiento de la hipertensión esencial no complicada a finales de 2003'®IE1 grupo 9,11-epóxido de la eplerenona produce una reducción marcada de las acciones progestacionaies y antiandrogénicas de la molécula en comparación con la espironolactona; la eplerenona tiene un

0,1% de la afinidad de unión por los receptores androgénicos y me­ nos del 1% de la afinidad de unión por los receptores de la progeste­ rona en comparación con la espironolactona. No se han publicado ensayos de tratamiento que comparen la eficacia de la eplerenona frente a la espironolactona para el tratamiento del hiperaldostero­ nismo primario. Supuestamente, la eplerenona sería el mejor fárma­ co si se demostrara que es tan eficaz como la espironolactona para el tratamiento de la hipertensión dependiente de los mlneralocorticoides y si careciera de los efectos secundarios antiandrogénicos limitantes de la espironolactona.La eplerenona se encuentra disponi­ ble en comprimidos de 25 y 50 mg. Es aproximadamente cinco veces más cara que la espironolactona. Para el hiperaldosteronismo pri­ mario,es razonable empezar con una dosis de 25 mg dos veces al día (dos veces al día por la semivida más corta de la eplerenona en comparación con la espironolactona) y aumentarse para normali­ zar el potasio y el efecto sobre la presión arterial. La dosis máxima aprobada por la PDA para la hipertensión es de 100 mg al día. Los estudios de potencia con la eplerenona muestran una potencia igual o del 25-50% menos, miligramo a miligramo, en comparación con la espironolactona. Igual que con la espironolactona,es impor­ tante controlar estrechamente la presión arterial,el potasio sérico y las concentraciones séricas de creatinina. La eplerenona está con­ traindicada en caso de hiperpotasemia (potasio sérico >5.5 mEq/1), insuficiencia renal clínicamente significativa (creatinina sérica >2,0 mg/dl en ios hombres y > 1,8 mg/dl en las mujeres), diabetes mellitus con microalbuminuria, administración concomitante de inhibidores fuertes de la CYP3A4 (p.ej.,ketoconazol,itraconazol) o tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio. Los efectos secundarios incluyen mareo, cefalea, fatiga, diarrea, hipertrigüceridemia y elevación de las enzimas hepáticas. Los pacientes con HAl con frecuencia requieren un segundo hipotersivo para conseguir un buen control de la presión arterial. La hipervolemia es una importante causa de resistencia al tratamiento farmacológico y dosis bajas de una tiazida (p.ej.,de 12,5 a 50 mg de hidroclorotlazidaal día) o un diurético relacionado con lassulfamidas son eficaces junto con el antagonista de los receptores de la aldostero­ na. Deben controlarse las concentraciones séricas de potasio debido a que estos fármacos con frecuencia producen más hipopotasemia. Antes de iniciar el tratamiento del HRG, éste debe confirmarse con pruebas genéticas. En el paciente con un HRG, el tratamiento crónico con dosis fisiológicas de un glucocorticoide normaliza la presión arte nal y corrige la hipopotasemia. El médico debe ser pmdente sobre el síndrome de Cushing yatrógeno con dosis excesivas de glucocorticoides, especialmente con el empleo de dexametasona en niños. La dosis mínima eficaz de fármacos de acción más corta como prednisona o hidrocortisona debe prescribirse en función de la superficie corporal (p. ej., de 10 a 12 mg/m^ de hidrocortisona al día). La presión arterial objetivo en los niños debe guiarse por los percentiles de presión arte­ rial específicos de la edad^“ Los niños deben ser controlados por pe­ diatras con experiencia en el tratamiento con glucocorticoides,centrando la atención para prevenir el retraso del crecimiento lineal por un tratamiento excesivo.El tratamiento con antagonistas de los receptores de los mineralocorticoides en estos pacientes puede ser igualmente eficaz y evita la potencial disrupción del eje hipotálamo-hipófiso«upran-enal y el riesgo de efectos secundarios yatrógenos. Además, el trata­ miento con glucocorticoldes o el bloqueo de los receptores de los mi­ neralocorticoides puede incluso desempeñar un papel en los pacientes normotensos con un HRG‘“ .

O T R A S FO R M A S DE EXC ESO O ___________________________________________ E F E C T O E D E M IN E R A L O C O R T IC O ID E S ___________ En la tabla 15-10 se enumeran los trastornos médicos asociados a un efecto excesivo de los mineralocorticoides a partir de la 11-de-

Capítulo 15 Hipertensión de origen endocrino

soxicorticosterona (DOC) y el cortisol. Estos diagnósticos deben considerarse cuando la CPA y la ARP son bajas en pacientes con hipertensión e hipopotasemia.

■ Híperdesoxicorticosteronísmo Hiperplasía suprarrenal congéníta La hiperplasía suprarrenal congénita (HSC) está causada por defec­ tos enzimáticos en la esteroidogénesis suprarrenal que producen una secreción deficiente de cortisol (v, cap. 14)^'. La falta de retroalimentación inhibidora del cortisol sobre el hipotálamo y la hipó­ fisis produce una acumulación dirigida por la ACTH de precursores del cortisol proximales a la deficiencia enzimática.Una deficiencia de lip-hidroxilasa (C Y P llB ) y de 17a-hidroxilasa (CYP17) causa hipertensión e hipopotasemia por la hipersecreción del mineralocorticoide DOC. El efecto mineralocorticoideo de los niveles circu­ lantes elevados de DOC también disminuye la secreción de ARP y aldosterona.Estos defectos se heredan de forma autosómica recesi­ va y habitualmente se diagnostican en la infancia. Sin embargo, se ha observado que ios defectos enzimáticos parciales causan hiper­ tensión en los adultosD e fíd e n cia de 11^-hidroxilasa Aproximadamente el 5% de todos los casos de HSC se deben a una deficiencia de 11P-hidroxilasa; la prevalencia en pacientes de raza blanca es de 1 cada 100.000^°'. Se han descrito más de 40 mutacio­ nes en CYPI ¡B l.e l gen que codifica la 1ip-hidroxilasa^“ . Existe una mayor prevalencia entre judíos sefardíes de Marruecos, indicativa de un efecto iniciador. La alteración de la conversión de 11-DOC a corticosterona produce concentraciones altas de DOC y 11-desoxicortisol;el efecto masa del sustrato produce un aumento de las concentracionesdeandrógenos suprarrenales-En la infancia,las mujeres presentan hipertensión, hipopotasemia, acné, hirsutismo y virilización y los hombres, pubertad seudoprecoz. Aproximadamente dos tercios de los pacientes afectados tienen hipertensión moderada. Unas concentraciones claramente aumentadas de DOC, 11-desoxicortisol y andrógenos suprarrenales confirman el diagnóstico. La sustitución con glucocorticoides normaliza las alteraciones esteroideasyla hipertensión. D eficiencia de 17a-hidroxilasa La forma de HSC con deficiencia de 17a-hidroxilasa es infrecuen­ te. La 17a-hidroxilasa es fundamental para la síntesis de cortisol y hormonas gonadales y la deficiencia comporta un descenso en la producción de los mismos. Los hombres 46,XY genéticos se pre­ sentan con un seudohermafroditismo o como mujeres fenotípicas y las mujeres 46.XX tienen amenorrea primaria. Por tanto, una per­ sona con esta forma de HSC puede no buscar atención médica hasta la pubertad-Los hallazgos bioquímicos incluyen concentra­ ciones bajas de andrógenos plasmáticos suprarrenales, 17a-hidroxiprogesterona, aldosterona y cortisol plasmáticos. Las con­ centraciones plasmáticas de DOC, corticosterona y 18-hidroxicorticosterona están aumentadas y la ARP está suprimida. Aunque infrecuente, se observa una mayor prevalencia entre menonitas holandeses. Igual que en la deficiencia de 11p-hidroxilasa, la sus­ titución con glucocorticoides normaliza las alteraciones esteroideasy la hipertensión.

Tumor productor de desoxícortícosterona Los tumores suprarrenales productores de DOC normalmente son de gran tamaño y malignos^^ Algunos secretan andrógenos y estrógenos, además de DOC, que pueden causar virilización en las mujeres y feminización en los hombres. Una concentración

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elevada de DOC en plasma o de tetrahidrodesoxicorticosterona en orina y un gran tumor suprarrenal en la TC confirman el diag­ nóstico. La secreción de aldosterona en estos pacientes normal­ mente está suprimida. El tratamiento óptimo es la resección qui­ rúrgica completa.

Resistencia primaria ai cortisol En pacientes con resistencia primaria al cortisol (o resistencia a los glucocorticoides),un raro síndrome familiar,se encuentra un aumen­ to de la secreción de cortisol y de las concentraciones plasmáticas de cortisol. sin signos de síndrome de Cushing^®^- El síndrome se ca­ racteriza por alcalosis hipopotasémica, hipertensión, concentracio­ nes plasmáticas aumentadas de DOC y secreción aumentada de an­ drógenos suprarrenales. Es probable que la hipertensión y la hipopo­ tasemia se deban a los efectos combinados del exceso de DOC y a un mayor acceso del cortisol al receptor de los mineralocorticoides (ta­ sas altas de producción de cortisol que superan la actividad de la llp-HSD2;vel siguiente apartado).La resistencia primaria al cortisol está causada por defectos en los receptores de los glucocorticoides y del complejo del receptor esteroideo (sólo se han descrito ocho mu­ taciones [familias]). El tratamiento de la hipertensión dependiente de los mineralocorticoides es el bloqueo del receptor mineralocorti­ coideo con un antagonista de los receptores mineralocorticoides o la supresión de la secreción de ACTH con dexametasona Qa dosis habi­ tual necesaria es de 1 a 3 mg al día).

■ Síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides El exceso aparente de mineralocorticoides se debe a la actividad anómala de la enzima microsómica 11jJ-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (ll(3-HSD2),que normalmente inactiva el cortisol en el riñón al convertirlo en cortisona. El cortisol puede ser un potente mineralocorticoide y, por la deficiencia enzimática. se acumulan concentraciones elevadas de cortisol en el riñón^. Bar tanto, la lljjHSD2 habitualmente excluye a los glucocorticoides fisiológicos del receptor mineralocorticoideo no selectivo al convertirlos a cortiso­ na,el compuesto 1l
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Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

■ Síndrome de LIddIe. Transporte iónico tubular renal anormal En 1963,Lidd!e describió un trastorno renal autosómico dominante que parecía ser un hiperaldosteronismo primario con hipertensión, hipopotasemia y caliuresis inadecuada^®^. Sin embargo, ia CPA y la ARP son muy bajas en pacientes con síndrome de Liddle; por tanto, otro nombre para este trastorno es «seudohiperaldosteronismo». El síndrome de Liddle está causado por mutaciones en las subunidades p o a del canal del sodio epitelial sensible a la amilorida^ Esto produce un aumento de la actividad del canal del sodio epitelial, aumento de la reabsorción de sodio, eliminación de potasio, hiper­ tensión e hipopotasemia. Se dispone de pruebas genéticas clínicas (hüp://ivwu).genetesls.org). Como es de esperar, la amilorida y el triamtereno son fármacos muy eficaces para tratar la hipertensión y la hipopotasemia. Sin embargo, la espironolactona no es eficaz en estos pacientes. El síndrome de Liddle puede distinguirse claramen­ te del exceso aparente de mineralocorticoides según la buena res­ puesta clínica a la amilorida y el triamtereno, la falta de eficacia de espironolactona y dexametasona, y el cociente cortisona/cortisol normal en orina de 24 horas.

Hipertensión exacerbada por el embarazo La hipertensión exacerbada por el embarazo es un trastorno autosó­ mico dominante infrecuente observado en mujeres con hipertensión de inicio precoz, con concentraciones suprimidas de aldosterona y renina. Durante el embarazo,la hipertensión y la hipopotasemia em­ peoran. Estas pacientes tienen una mutación activante en el gen que codifica el receptor de los mineralocorticoides. que permite que la progesterona y otros antagonistas de los mineralocorticoides sean agonistas^®’ .

tir la hipopotasemia. Pueden añadirse fármacos de segunda fase (p, ej., diuréticos tiazídicos) para el control óptimo de la presión arterial. La hipertensión asociada con el hipercortisolismo normal­ mente se resuelve varias semanas después de la curación quirúrgi­ ca y los hipotensivos pueden disminuirse gradualmente y retirarse.

■ Disfunción tiroidea Hipertiroidismo Cuando cantidades excesivas de hormonas tiroideas circulantes interaccionan con los receptores de las hormonas tiroideas en los tejidos periféricos, aumenta la actividad metabólica y la sensibili­ dad a las catecolaminas circulantes. Los pacientes tirotóxicos habi­ tualmente tienen taquicardia, gasto cardíaco elevado, aumento del volumen sistólico. descenso de la resistencia vascular periférica y aumento de la presión arterial sistólica^''’. El tratamiento inicial de los pacientes con hipertensión con hipertiroidismo incluye un bloqueador ji-adrenérgico para tratar la hipertensión, la taquicardia y el temblor. El tratamiento definitivo de! hipertiroidismo es específi­ co de la causa (vCap. 11).

Hípotiroídísmo La frecuencia de hipertensión, normalmente diastólica, aumenta tres veces en pacientes con hipotiroidismo y puede explicar hasta el 1% de los casos de hipertensión diastólica en la población^". Los meca­ nismos para la elevación de la presión arterial incluyen aumento de la resistencia vascular sistémica y expansión del volumen extracelular.El tratamiento de la deficiencia de hormonas tiroideas disminuye la presión arterial en la mayoría de pacientes con hipertensión y nor­ maliza la presión arterial en un tercio de los casos. La levotiroxina sintética es el tratamiento de elección del hipotiroidismo (v.Cap. 12).

Hiperparatiroídismo primario OTROS TRASTORNOS EN D O C RIN O S A SO C IA D O S C O N LA HIPERTENSIÓN I Síndrome de Cushing Se produce hipertensión en el 75-80% de los pacientes con síndro­ me de Cushing (v Cap. Entre los mecanismos de hiperten­ sión se incluyen producción aumentada de DOC, sensibilidad vasotensora aumentada a vasoconstrictores endógenos (p.ej..noradrenalina y angiotensina II), aumento del gasto cardíaco, activación del sistema renina-angiotensina por aumento de la producción hepática de angiotensinógeno y sobrecarga por inactivación de cortisol con estimulación del receptor mineralocorticoide.El origen del exceso de glucocorticoides puede ser exógeno (yatrógeno) o endógeno. La producción de mineralocorticoides suele ser normal en el sín­ drome de Cushing endógeno; las concentraciones de aldosterona y renina habitualmente son normales y las concentraciones de DOC son normales o están ligeramente aumentadas. En carcinomas su­ prarrenales, DOC y aldosterona pueden estar elevadas. Los estudios de detección del exceso de cortisol endógeno in­ cluyen: 1) cortisol salival a la medianoche; 2) prueba de supresión nocturna con 1 mg de dexametasona.y 3) medición del cortisol li­ bre en la orina de 24 horas. En el Capítulo 14 se explican otros estu­ dios para confirmar el síndrome de Cushing y determinar la causa del exceso de cortisol. La hipertensión asociada con el síndrome de Cushing debe tra­ tarse hasta que se obtiene la curación quirúrgica. Los antagonistas de los receptores de los mineralocorticoides, en dosis utilizadas para tratar el hiperaldosteronismo primario son eficaces para rever-

La hipercalcemia se asocia a una frecuencia aumentada de hiper­ tensión. La causa más frecuente de la hipercalcemia es el hiperparatiroidismo primario. La frecuencia de hipertensión en los pacien­ tes con hiperparatiroídismo primario varía del 10 al 60%^'l La mayo­ ría de pacientes con hiperparatiroídismo primario permanecen asintomáticos y el motivo de presentación pueden ser los efectos secundarios de la hipercalcemia crónica: poliuria y polidípsia, es­ treñimiento. osteoporosis, litiasis renal, úlcera gastroduodenal e hipertensión (v Cap. 27). Los mecanismos no están claros porque no existe una correlación directa con las concentraciones elevadas de paratirina o de calcio. La hipertensión asociada con el hiperparatiroidismo también puede ser una complicación del deterioro renal inducido por la hipercalcemia o cuando este trastorno es par­ te de una NEM-2 (feocromocitoma).El tratamiento del hiperparatiroidismo es quirúrgico; la hipertensión puede remitir o no después de una paratiroidectomía satisfactoria^'^

■ Acromegalia El exceso crónico de somatotropina (GH) por un tumor hipofisario productor de GH causa el síndrome clínico de acromegalia. Los efectos del exceso crónico de GH incluyen crecimiento de partes blandas y extremidades, oclusión dental defectuosa progresiva, artrosis degenerativa relacionada con el crecimiento excesivo del tejido condral y sinovial en las articulaciones, tono de voz ronca, sudor excesivo y piel grasa,hipertrofia perineural que produce atra­ pamiento nervioso (p.ej..síndrome del túnel carpiano),disfunción cardíaca e hipertensión (v Cap. 8). Se produce hipertensión en el 20-40% de los pacientes y se asocia con retención sódica y expan­

Capítulo 15 Hipertensión de origen endocrino

sión del volumen extracelular^'''. La cirugía hipofisaria es el trata­ miento de elección;si es necesario,se complementa con tratamien­ to médico y/o irradiación. La hipertensión de ia acromegalia se trata de forma eficaz por curación del exceso de GH. Si no puede realizarse la curación quimi^ica, la hipertensión suele responder bien al tratamiento diurético.

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Sección IV Corteza suprarrenal e hipertensión de origen endocrino

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Capítulo 15 Hipertensión de origen endocrino

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SECCIÓN V

Reproducción

FISIOLOGÍA Y PATOLOGÍA DEL EJE REPRODUCTOR FEMENINO Serdar E. Bulun y Eli Y. Adashi

I Fisiología de la reproducción, 549 I Funciones reproductoras del hipotálamo, 551 I Funciones reproductoras de la hipófisis anterior, 553 I Ovario, 554 I Endometrio, 571 I Abordaje de la mujer con alteraciones en la reproducción, 575 I Trastornos del sistema reproductor femenino, 577 I Diagnóstico diferencial y tratamiento del sangrado uterino anovulatorio, 598 I Trastornos ginecológicos benignos con dependencia hormonal, 603 I Tratamiento de la menopausia, 605 I Tratamiento hormonal sustitutivo posmenopáusico, 608

FISIO LO G ÍA DE LA REPRO D U C C IÓ N Las funciones estrechamente coordinadas del hipotálamo, la hi­ pófisis, los ovarios y el endometrio dan lugar a menstruaciones cícli­ cas y predecibles que indican la presencia de una ovulación regu­ lar. La ovulación regular también requiere el funcionamiento nor­ mal de otros órganos endocrinos, como el tiroides y las glándulas suprarrenales- Por ejemplo, los pacientes con hipotiroidismo o hipertiroidismo, síndrome de Cushing o resistencia a los glucocorticoides pueden presentar anovulación. Fbr tanto, es imprescindible para el médico tener un conocimiento completo de las funciones del hipotálamo, la hipófisis, los ovarios y el útero, así como de las interacciones de estos órganos con otros sistemas, para poder diag­ nosticar correctamente los trastornos de la reproducción y estable­ cer pautas de tratamiento. La función reproductora más obvia del hipotálamo es la secre­ ción pulsátil de la hormona liberadora de hormona luteinizante (GnRH).Los efectos de retroalimentación negativos de varios fac­ tores. entre los que se incluyen los esteroides ováricos, regulan la secreción hipotalámica de la GnRH en los vasos portales. La dopamina, la noradrenalina. la serotonina y los opioides que se produ­ cen en el cerebro pueden mediar en la regulación de la secreción de GnRH por las hormonas ováricas u otros estímulos. En respuesta

a la GnRH, las células de la hipófisis anterior segregan hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH). Los este­ roides (estradiol y progesterona) y los péptidos (inhibina) de ori­ gen ovárico y la activina y la folistatina de origen hipofisario modi­ fican la secreción de FSH y la LH.La LH estimula la producción de androstendiona en las células tecales del ovario, mientras que la FSH regula la producción de estradiol y de inhibina B en las célu­ las de la granulosa y el crecimiento del folículo. La liberación de un óvulo dei folículo maduro depende de la elevación brusca de la LH a mitad del ciclo. Después de la ovulación,el folículo se trans­ forma en un cuerpo lúteo que segrega tanto estradiol como pro­ gesterona bajo el control de la LH y de la FSH. La LH también esti­ mula las células luteínicas de la granulosa del cuerpo lúteo para secretar inhibina A (fig.l6-lA). Los efectos endocrinológicos de la FSH, LH,estradiol,progestero­ na, inhibina A e inhibina B se han deducido de los cambios en sus concentraciones séricas a lo lai^o del ciclo menstrual (vfig. 16-lA). Estos efectos endocrinológicos postulados se han demostrado en es­ tudios in vitro basados en células y en estudios in vivo (v fig 16-lB).La activina y la folistatina se producen tanto en el ovario como en la hipófisis. Parece que actúan sobre la FSH en la hipófisis por vías autocrinas y paracrinas, pero no por vías endocrinas. La activina estimula la pnDducción de FSH. mientras que la folistatina suprime esta acción de la activina.

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550

Sección V Reproducción

Ovulación

hase prolirerativa

Fase luleínica

l-ase secretora

%^,
I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 1617 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

Hipotálamo + -

Figura 16-1 ■A, cambios en el folículo ovárico, grosor endometrla!, y con­ centraciones de hormonas séricas durante un ciclo menstrual de 28 días. Las reglas se producen durante los primeros días del ciclo. B, interacciones endocrinológicas en el eje reproductor femenino. Se describen aquí algunas de las interacciones endocrinas bien caracterizadas entre el hipotálamo, la hipófisis, el ovario y el endometrio para la regulación del ciclo menstrual. Eji estradiol; FSH; hormona foliculoestimulante; LH: hormona luteinizante; GnRH: hormona liberadora de gonadotropinas; InhA: inhibina A; InhB; inhibina B; LH: hormona luteinizante; P: progesterona.

El endometrio, revestimiento mucoso de la cavidad uterina, tiene concentraciones muy elevadas de receptores nucleares para estrógenos y progesterona, y es muy sensible a estas hormonas. El estrógeno biológicamente activo estradiol induce el crecimiento del endo­ metrio, mientras que la progesterona limita este efecto estrogénico y mejora la diferenciación. El desprendimiento de la porción funcio­ nal (functionalis) del endometrio sigue al descenso de estrógenos o de la progesterona. La capa basal restante (basalis) es capaz de una regeneración completa como respuesta a los estrógenos.

Los ovarios permanecen quiescentes hasta la pubertad, porque el hipotálamo es inmaduro en las niñas prepuberales.y !a FSH y la LH no estimulan a los ovarios. Toda la función reproductora y la mayor parte de las funciones endocrinas de los ovarios terminan después de la menopausia, porque los ovarios han perdido para entonces todos los oocitos y todas las células productoras de esfe­ roides que los rodean. La prepubertad y la posmenopausia, que se caracterizan por la ausencia de funciones ováricas,se asocian con la ausencia de menstruación.

Capitulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino

En resumen, la función reproductora femenina desde la pu­ bertad hasta la menopausia se puede contemplar como un reloj biológico muy delicado. La función normal de este sistema depen­ de de las acciones coordinadas del hipotálamo, la hipófisis, los ova­ rios y el endometrio. El resultado final son menstruaciones regula­ res cada 24 a 35 días. Cualquier trastorno de estos órganos o de otro sistema que afecten a estas unidades reproductoras puede producir anovulación y sangrados uterinos irregulares.

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-23 h

Glu Mis Trp Ser Trp Gly Leu Arg Pro Gly LHRH (10 aminoácidos) GAP {56 aminoácidos) -| +92

F U N C IO N E S R E P R O D U C T O R A S D E L H IP O T Á L A M O _______________________ ■____________________________________________Hormona liberadora de gonadotropinas La GnRH es un péptido de 10 aminoácidos q je se sintetiza fun­ damentalmente en los cuerpos neuronales especializados del núcleo arcuaío de la zona medial de la base del hipotálamo'. Los axones de las neuronas productoras de GnRH se proyectan en la eminencia me­ dia y terminan en los capilares que drenan en los vasos portales. La vena porta es un sistema de transporte de bajo flujo que des­ ciende a lo largo del tallo hipofisario y conecta el hipotálamo con la hipófisis anterior. La dirección del flujo sanguíneo en esta circula­ ción hipofisaria portal es del hipotálamo a la hipófisis. Fbr tanto, la GnRH que se origina en las neuronas de! núcleo arcuato se segrega en la eminencia media a la circulación portal, que transporta la hormona hasta la hipófisis anterior (fig. 16-2)1 El decapéptido final de GnRH procede del proceso de postraduc­ ción de una molécula precursora grande, la pre-pro-GnRH (v. fig. 16-2)1 Este péptido precursor es el producto de un gen que se localiza en el brazo corto del cromosoma 8^ La pre-pro-GnRH consta de 92 aminoácidos,y está formada por cuatro partes (de N-terminal a C-terminal): 1) un dominio de señal de 23 aminoácidos’;2) el deca­ péptido GnRH; 3) un lugar de procesamiento proteolítico de tres aminoácidos, y 4) un dominio de 56 aminoácidos, llamado pepftcío asociado a GnRH (GAP)^-^. Los productos de la escisión de este pre­ cursor, la GnRH y la GAP se transportan a las terminales nerviosas y son segregados en la circulación portal (v fig. 16-2)^'^’®. No se ha es­ tablecido ningún papel fisiológico del GAPl En los humanos, las neuronas productoras de GnRH se localizan fundamentalmente en el núcleo arcuato de la zona medial de la base del hipotálamo y en la zona preóptica del hipotálamo anterior La po­ blación de neuronas productoras de GnRH es relativamente limitada, del orden de 1.000 a S.OOO.Las neuronas que producen GnRH se origi­ nan en el área olfatoria durante la embriogénesis. Estas células migran durante la embriogénesis a lo largo de los pares craneales, conectan­ do la nariz y el prosencéfalo con el hipotálamo. Una glucoproteina de superficie de las células neurales que, probablemente, desempeña un papel en la adhesión de una célula a otra, parece ser un determinante importante en la migración. La mutación del gen que codifica esta molécula de adhesión se asocia con un déficit de gonadotropinas li­ gado al sexo (síndrome de Kallmann) que se caracteriza por anosmia, déficit de GnRH e hipogonadismo hipogonadotropo'*. Knobil et al demostraron, en una serie de experimentos pioneros, que la secreción normal de gonadotropinas necesita una descaiga puisáti! de GnRH,con una frecuencia y amplitud críticas‘'’.La periodi­ cidad y la amplitud del ritmo pulsátil de la secreción de la GnRH y de gonadotropinas son fundamentales en la regulación de las activida­ des gonadales y, por tanto, en toda la función del eje reproductor (fig, 16-3), El efecto autoestimulador de la GnRH para aumentar la re­ gulación de sus receptores en las células hipofisarias productoras de gonadotropinas se manifiesta sólo con la periodicidad fisiológica (60 a 90 minutos)" ‘lUna frecuencia más lenta produce anovulacióny amenorrea por estimulación inadecuada. Es interesante destacar que una frecuencia mayor o una exposición constante a GnRH también

Figura 16-2 ■ Producción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). A, el gen de la GnRH codifica en el cuerpo neural una pro­ teína precursora conocida como pre-pro-GnRH. La GnRH se libera de esta profeína mediante un proceso proteolítico, que da lugar a un in­ cremento en el cuerpo neural de la GnRH y de la proteína asociada con GnRH (CAP). Tanto la GnRH como la GAP son transportadas en un axón a la terminal nerviosa y segregadas en la circulación portal. B, la pre-pro-GnRH es una proteína de 92 aminoácidos. El decapéptido biológicamente activo (aa 1 a 10) está incluido entre un péptido de señal de 23 aminoácidos y la secuencia Gly-Lys-Arg. La flecha indica el lugar del proceso proteolítico. El péptido C-terminal de 56 aminoácidos se escinde para dar lugar a la CAP. (De; Yen SSC: Endocrine regulation of the reproductive system. En Yen SSC, |affe RB, Barbieri RL [eds]. Reproductive Endocrinology, 4." ed. Philadelphia, WB Saunders, 1999, p 44.)

provoca anovulación al disminuir la expresión del receptor de la GnRH, aboliendo así las respuestas de las gonadotropinas (v.fig. 16-3). La activación de la expresión del gen para las subunidades de las gonadotropinas, incluyendo la subunidad común a y las subuni­ dades específicas p para la LH y la FSH, la dimerización de las sub­ unidades ap y la glucosllación, están controladas también por el carácter intermitente de la estimulación de la GnRH sobre las gona­ dotropinas hipofisarias'^. En los humanos, la determinación de los pulsos de LH suele utilizarse como una indicación de la secreción pulsátil de la LHRH'l La frecuencia del pulsos de la LH es, aproxi­ madamente, de 90 minutos durante la fase folicular precoz,de 60 a 70 minutos durante la fase folicular tardía, de 100 minutos durante la fase luteínica precoz y de 200 minutos durante la fase luteínica

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Sección V Reproducción

Noradrenalina Dopamina

^^4

Días Figura 16-3 ■ Efectos de la administración pulsátil o continua de la hormona liberadora de hormona luteinizante (GnRH) a monas ooforectomizadas que se han hecho deficientes en GnRH mediante una lesión en el hipotálamo. La liberación de LH y de hormona foliculoestimulante (FSH) se restablecía con la infusión horaria de GnRH, se inhibía con la infusión continua y se volvía a restablecer después de la restitución de la administración pulsátil de GnRH. {Adaptado de: Belchetz PE, Plant TM, Nakai Y et al. Hypophysial responses to continuous and intermittent delivery of hypothalamic gonadotropin releasing hormone. Science 1978;202:63-633. Copyright® 1978, por American Association for the Advancement of Science.)

tardía'^Esta variación es la responsable de los cambios en las con­ centraciones de FSH y de LH y de la liberación de los esteroides ováricos durante estas fases del ciclo menstrual. La relación del pa­ trón de secreción de las gonadotropinas con el patrón de pulsos de la GnRH se ha estudiado en animales hipofisectomizados que re­ ciben GnRH exógena, así como en numerosos organismos in vitro. En general, las frecuencias de pulsos más rápidos favorecen la se­ creción de LH,mientras que las frecuencias más lentas favorecen la de FSH. Parece que las variaciones en la frecuencia de pulsos de GnRH influyen mucho, tanto en las concentraciones absolutas como en la proporción de la liberación entre la LH y la FSH.

■ Regulación de la secreción de la hormona liberadora de hormona luteinizante Las menstruaciones cíclicas y predecibles requieren, como se indi­ có anteriormente,una liberación pulsátil de la GnRH dentro de un nivel crítico de frecuencias. La actividad rítmica y pulsátii es una propiedad intrínseca de las neuronas GnRH,y varias hormonas y neurotransmisores modulan este ritmo (fig, 164). Las variaciones en la frecuencia de los pulsos de GnRH se consi­ guen, por lo menos en parte, por la retroalimentación de los esteroides gonadales. El estradiol aumenta la frecuencia de los pulsos de GnRH, mientras que las concentraciones elevadas de progesterona disminu­ yen los pulsos de LHRH'^Fbr tanto,es razonable pensar que el aumento de la concentración de progesterona puede causar un descenso en la frecuencia de los pulsos de GnRH,y conducir así a la biosíntesis y la se­ creción preferente de FSH que se observa al fina! de !a fase luteínica'l Las señales de los estrógenos a las neuronas GnRH parecen ser cru­ ciales tanto para la supresión de la FSH y la LH como para la coordina­ ción del pico de liberación preovulatorio de LH. Las neuronas GnRH están reguladas directamente por el estradiol, fundamentalmente a tra­ vés del receptor de estrógenos p e indirectamente a través de las neu­ ronas aferentes sensibles al estradiol. El tratamiento directo de las neuronas GnRH con estradiol generalmente reprime la expresión génica de GnRH pero, in vivo, esta represión se ve superada de forma transi­ toria por unas señales indirectas independientes del estradiol trans­

Figura 16-4 ■ Regulación de la secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), de hormona luteinizante (LH) y de la hormona foliculoestimulante (FSH). Las hormonas que se sintetizan localmente y las hormonas sistémicas regulan la secreción pulsátil de GnRH desde el hipotálamo a la circulación portal. Posteriormente, la GnRH, junto con varios esteroides y hormonas peptídicas, regulan la síntesis de las subunidades a y p de las gonadotropinas y la formación y secreción de FSH y de LH. CRN; hormona liberadora de corticotropina; E^: estradiol; P; progesterona.

mitidas por las neuronas aferentes, Fbr tanto, el estradiol puede inhibir o estimular la secreción de GnRH,y coordina tanto la maduración foli­ cular como el pico preovulatorio de liberación de LH'*, Los pulsos de GnRH se modulan también mediante la acción de los neurotransmisores que se liberan iocalmente. La noradrenalina es­ timula la liberación de GnRH, mientras que la dopamina ejerce un efecto inhibitorio (v. fig. 164)'^. La p-endorfinay otros opioides también pueden servir para suprimir la liberación hipotalámíca de LHRH'*'^. Los esteroides gonadales modifican la actividad de los opioides end6 genos,y la retroalimentación negativa de los esteroides sobre las gona­ dotropinas parece estar mediada, por lo menos en parte,por los opioi­ des endógenos^” Por ello, se propuso que los esteroides sexuales aumentan la actividad de los opioides endógenos,que,asu vez,ejercen un efecto inhibitorio sobre la secreción de GnRH^'.El efecto negativo de los opioides sobre la secreción de GnRH puede explicarse también clínicamente, porque la secreción reducida de GnRH que se asocia con la amenorrea hipotalámica puede estar mediada por un aumento en el tono inhibitorio de los opioides endógenos^l Las kisspeptinas, codificadas por el gen K issl, y su receptor, GPR54, desempeñan un papel en la regulación de la secreción de GnRH“ . Las mutaciones dirigidas o el knockout de GPR54 produce hipogonadismo hipogonadotropo aislado en humanos y en ratones, lo cual indica que la señalización a través de este receptor es esen­ cial para el desarrollo y la función sexual^'*-^®. Las kisspeptinas esti­ mulan la secreción de GnRH y de gonadotropinas en animales prepúberes y adultos^^ Además, las neuronas que expresan kisspepti­ nas y GPR54 son dianas para las acciones de retroalimentación ne­ gativas y positivas de los esteroides sexuales^^

Análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante La semivida de la GnRH es corta (2 a 4 minutos), porque es degradada rápidamente por peptidasas del hipotálamo y de la hipófisis^l Estas

Capítulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino

peptidasas escinden los enlaces entre los aminoácidos 5 y 6,6 y 7, y 9 y lO.Se han sintetizado análogos de la GnRH con distintas propieda­ des mediante la alteración de aminoácidos en diferentes posiciones. De esta forma, se han producido diversos análogos agonistas y anta­ gonistas de la GnRH con varios efectos biológicos.

Agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante Se han generado varios agonistas de la GnRH mediante la sustitución de los aminoácidos en las posiciones 6 o lO.El aumento de la actividad biológica de estos péptidos agonistas se ha atribuido a su alta afinidad con los receptores de la GnRH y a su reducida sensibilidad a la degra­ dación enzimática. La sustitución de un aminoácido en posición 6 da lugar a estabilidad metabólica, mientras que la sustitución de un resi­ duo de glicinamida er el extremo C-terminal por un grupo etilamida aumenta mucho la afinidad por los receptore^^'^. Los agonistas de la GnRH se administran por vía subcutánea, intranasal o intramuscular. Una acción agonista inicial (p. ej., el efecto llama) se asocia con un aumento en las concentraciones circulantes de la LH y de la FSH. La respuesta agonista más importante se observa durante el inicio de la fase folicular, cuando los efectos combinados del agonista de la GnRH y las concentraciones elevadas de estradiol crean una gran reser­ va de gonadotropinas^. La desensibilización y la infrarregulación de la hipófisis producen hipogonadismo hipogonadotropo. La administra­ ción de una formulación depot de acción prolongada de un agonista de la GnRH aumenta la infrarregulación del eje gonadotrópico-gonadal en 1 a 3 semanas. El efecto hiporregulador inicial se debe a la desenslbiiización,mientras que la respuesta sostenida se debe a la pérdida de receptoresy al desacoplamiento de los receptores de su sistema efector Además, los agonistas de la GnRH pueden producir un reposo ovárico mediante la secreción de gonadotropinas biológicamente inactivas. Hasta el momento, la Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado el uso de estos agonistas para el tratamiento de la pubertad precoz dependiente de GnRH, la endometriosis y el cáncer de prósta­ ta. Otra indicación es la mejoría hematológica preoperatoria de los pacientes con anemia debida a miomas uterinos. Otras indicaciones no aprobadas de los agonistas de la GnRH son la hiporregulación de la hipófisis durante la inducción de la ovulación, la inducción de la atrofia del endometrio antes de la cirugía de ablación endometrial y la prevención del sangrado menstrual en pacientes con defectos de la coagulación.También se han utilizado los agonistas de la GnRH para suprimir la esteroidogénesis ovárica en pacientes con hirsutismo^'. Los principales efectos secundarios del uso prolongado de los agonistas depot de la GnRH se deben a la deficiencia estrogénica. La GnRH depot induce un estado similar al de la menopausia, que se caracteriza por sofocos, sequedad vaginal, resorción ósea y osteopenia. Esta última es reversible en las mujeres jóvenes si el trata­ miento no se mantiene durante más de 6 meses^^-^l Por tanto, se debe considerar con cuidado el riesgo/beneficio antes de pautar un tratamiento con agonistas de la GnRH durante un período pro­ longado. Las pautas que utilizan estrógenos o progestágenos en ba­ jas dosis son una forma de disminuir estos efectos secundarios, y permiten prolongar la duración del tratamiento agonista^.

Antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas Múltiples sustituciones de aminoácidos permiten también la síntesis de antagonistas de la GnRH. Incluyen modificaciones del piroglutámico y de la glicina terminales en las posiciones 1y 10 o la deleción y la sustitución de aminoácidos hidrofóbicos en las posiciones 2 y 3” .Los antagonistas de la GnRH se unen al receptor de la GnRH y producen una inhibición competitiva de la GnRH sintetizada de forma natural. Los antagonistas de la GnRH tienen la ventaja de inducir un descenso inmediato de las concentraciones de las gonadotropinas circulantes, que se puede revertir rápidamente^^Los antagonistas iniciales o bien carecían de potencia o bien se asociaban con efectos secundarios in­

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deseables que se debían a la liberación de histam¡na.Los nuevos anta­ gonistas de la GnRH se encuentran en distintas fases de desarrollo*^'. Estos nuevos antagonistas son ligeramente más potentes en la hiporre­ gulación de los ovarios y no producen liberación de histamina. Los antagonistas GnRH han sustituido recientemente a los agonistas GnRH en la prevención de un pico natural de LH durante la inducción de la ovulación por inyección de FSH'lEl uso de los antagonistas de GnRH se ha convertido en especialmente popular en los protocolos de in­ ducción de la ovulación para la fecundación in vitro

F U N C IO N E S R E PR O D U C T O R A S DE LA H IP Ó F IS IS A N T ER IO R I Células gonadotropas Las células gonadotropas son células especializadas de la hipófisis anterior que sintetizan y segregan LH y FSH, Estas células constitu­ yen entre el 7 y el 15% de todas las células de la hipófisis anterior, y se detectan en esta localización desde el inicio de la vida fetal’^. La mayoría de las células gonadotropas son capaces de sintetizar tanto LH como FSH^^''lLa LH y la FSH están compuestas de dos subunidades: las subunidades proteicas ligadas de forma no covalente, llama­ das a y p (vfig. 16-4).En las células gonadotropas,se transcriben los genes de las subunidades en los ácidos ribonucleicos mensajeros (ARNm),que se traducen después en los precursores de las sub­ unidades. Las células gonadotropas contienen receptores de GnRH en su superficie que median en la acción de la GnRH.Estos recepto­ res pertenecen a la familia del receptor específico transmembrana de siete dominios y a los receptores asociados con la proteína G.

Receptor de la hormona liberadora de gonadotropinas Existen dos receptores de GnRH unidos a proteína G en los mamífe­ ros'-’.El receptor de tipo 1en el gonadotropo ha sido bien caracteriza­ do en los humanos. La reciente clonación de un segundo subtipo de receptor de GnRH (receptor de GnRH de tipo II) en primates no hu­ manos mostró que es estructural y funcionaimente distinto al recep­ tor de tipo 1de los mamíferos. Sin embargo, el homólogo del gen del receptor de tipo II humano tiene un cambio de marco y un codón de parada precoz, lo que sugiere que en los humanos no existe un receptor de tipo II de longitud completa^^. Fbr tanto, la siguiente infor­ mación es sobre el receptor de tipo I de GnRH en los humanos. En los humanos, la GnRH hipotalámica regula la secreción de las gonadotropinas mediante el receptor de tipo 1de GnRH a través de la activación de Gq/11'^.Aunque el emparejamiento predominante del receptor de tipo I de la GnRH en las células gonadotropas se cree que se realiza mediante la estimulación Gq/ll,la señal de transducción puede producirse a través de otras proteínas G y, posiblemente, me­ diante formas independientes de las proteínas G"'^''®-Varias cascadas descendentes están activadas por la GnRH. En éstas se incluyen vías dependientes de PKC-,Ca^*-,y de tirosina cinasas^^En los gonadotropos de la hipófisis de los ratones,se describió que el receptor de GnRH activaba varias cascadas MAPK, incluyendo ERKl/2, la cinasa aminoterminal c-Jun (JNK), AMPK p38 y el gran MAPK (BMK1/ERK5)'’^ El intercambio entre estas vías sigue sin estar aclarado. La activación de los receptores acoplados a la proteíra G se sigue clásicamente de su desensibilización e internalización,y estos pro­ cesos implican la rápida fosforilación del receptor inducido por el agonista tanto por proteina cinasas dependientes de un segundo mensajero como por cinasas del receptor acoplado a la proteína G. Debido a que los residuos de serina y de treonina que son fosforilados por las cinasas del receptor acoplado a la proteina G a menudo estén localizados en la cola carboxiterminal, que está clásicamente ausente en el receptor GnRH de los mamíferos, varios estudios han

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Sección V Reproducción

mostrado que el receptor GnRH sin cola no sufre una desensibiliza­ ción homologa rápida ni muestra una fosforilación del receptor indu­ cida por el agonista. Además, el receptor se internaliza lentamente a través de vesículas recubiertas por clatrina,y este proceso se produce independientemente de la p-arrestina y de la dinamina^l

Hormona luteinízante y folículoestímulante Cada una de las gonadotropinas es un heterodimero.Tanto la LH como la FSH son dos subunidades peptídicas llamadas a y p (v fig. 1&4) que se asocian mediante enlaces no covalentes. Las subunidades a de la LH humana, FSH,tirotropina (TSH) y de la gonadotropina coriónica humana (hCG) tienen una estructura polipeptídica idéntica. En con­ traposición, la subunidad p de cada una de estas hormonas tiene una secuencia distinta de aminoácidos que confiere una actividad espe­ cífica al heterodímero ap. Cada unidad es rica en cisteína y contiene múltiples puentes disulfuro. Cada subunidad contiene también múlti­ ples moléculas de hidratos de carbono que desempeñan importan­ tes papeles en la actividad biológica y en el metabolismo de estas hormonas. La subunidad a idéntica contiene 92 amioácidos. Las subunidades p de la FSH, LH y hCG humanas contienen, respectiva­ mente. 117, 121 y 145 aminoácidos (tabla 16-1)^^“ Después de la unión de la GnRH a su receptor,se inicia la biosíntesis de las gonado­ tropinas con la transcripción de los genes de las subunidades, la tra­ ducción de los ARNm de las subunidades, las modificaciones postraduccionales de las subunidades precursoras y el plegamiento y la combinación de las subunidades, el almacenamiento de las hormo­ nas maduras y la secreción de las hormonas (v, fig, 16-4).

TABLA 16-1

PROPIEDADES DE LAS G ON ADOTRO PIN AS Localización

subunidad ^

Semivida en suero

Cromosoma np13 Cromosoma 19q13.3

117aa*

3-4 h**

121aa

20 min*'**

Cromosoma

145aa

24 h

del gen de la FSH LH hCG

Tamaño de la

19q13.3 •Aa: aminoácido; **h: hora; •••minuto.

El gen de la subunidad a humana se localiza en el brazo corto del cromosoma 6. El polipéptido precursor codificado contiene una se­ cuencia inicial de 24 aminoácidos que se escinde después de la tra­ ducción para producir una subunidad madura a de 92 aminoácidos. Los genes de las subunidades p de la LH y de la hCG humanas se localizan en el cromosona 19ql3.3,que contiene un grupo de genes del tipo de la subunidad p 'l Cinco de estas secuencias son seudogenes no codificadores que se distribuyen en grupos de pares en tán­ dem e invertidos. Sólo los genes de la subunidad p de LH y de hCG dan lugar a dos tipos de ARNm distintos y funcionales. El ARNm de la subunidad p de la LH codifica una proteína precursora de 145 ami­ noácidos que, más tarde,se escinde para producir un péptido guía de 24 aminoácidos y un péptido maduro y biológicamente activo de 121 aminoácidos. El ÁRNm de la subunidad p dehCG codifica también una proteína de 145 aminoácidos. Sin embargo, esta proteína no es procesada después de la traducción, y funciona como la subunidad biológicamente activa de la subunidad p de la hCG. las secuencias de aminoácidos de las subunidades p de la LH y de la hCG humanas son homologas en un 82%. Estas dos subunidades p confieren idénticas actividades biológicas cuando se asocian con la subunidad a"^ . Un único gen que se localiza en el brazo corto del cromosoma 11 codifica la subunidad p de la FSH, que tiene una longitud de

117 aminoácidos^'. El ADN complementario que codifica la FSH-p, LH-p o la hCG-p en los humanos, en combinación cor el ADN de la subunidad a, se ha expresado en células de mamíferos en cultivo. Es­ tas células pueden sintetizar dichas proteínas, modificarlas después de la traducción, glucosilar y combinar las subunidades y segregar la FSH, LH y hCG intactas^^ Estas gonadotropinas recombinantes se uti­ lizan actualmente en clínica para estimular las funciones gonadales.

Regulación de las concentraciones circulantes de la hormona luteinízante y foliculoestimulante Los mecanismos moleculares responsables de la formación y de la combinación de las subunidades a y p de la FSH y de la LH no se conocen completamente. Las tasas de producción tanto de las subunidades a como p están reguladas, por lo menos en parte,por retroalimentación negativa de los estrógenos, que está mediada por la liberación pulsátil de la GnRH del hipotálamo’^^.La hipófisis contiene siempre más ARNm de la subunidad a que de la p, y hay niveles fácilmente detectables de subunidad a libre en el suero. Por el contrario, la subunidad libre p está presente en niveles relativa­ mente bajos en la hipófisis,y rara vez se observa en el suero o en la orina^l Bar tanto, la subunidad específica p puede ser el factor limi­ tante en la síntesis de estas hormonas glucoprotelcas. La inhibina.la activina,y la folistatina fueron identificadas primero como hormonas gonadales que podrían ejercer efectos selectivos sobre la secreción de FSH. Aunque la fuente primaria de inhibina si­ gue siendo el ovario, tanto la adivina como la folistatina se producen en tejidos extragonadales, y pueden ejercer efectos sobre la FSH a través de mecanismos autocrinos-paracrinos. La inhibina B se segre­ ga en las células de la granulosa ovárica durante la fase folicular (bajo control de la FSH),y la inhibina A por el cuerpo lúteo en la fase luteínica bajo el control de la LH. La inhibina actúa sinérgicamente con el estradiol para inhibir la secreción de FSH. La activina puede estimular directamente la biosíntesis de FSH y liberada de las células gonadotrópicas de la hipófisis. La folistatina puede regular negativa­ mente estos efectos al unirse a la activina,y evitar que interaccione con el receptor de la activina en la membrana celular^. Las concentraciones séricas de las gonadotropinas son proporciona­ les a sus tasas de secreción y a su semrvida sérica, que está regulada por la cantidad de residuos de hidratos de carbono. Cuanto mayor es la concentración de residuos de hidratos de carbono, especialmente de residuos de ácido siálico,menor es la velocidad de metabolismo y ma­ yor es la semividasérica*^ El contenido de ácidosiálicode las hormonas gonadotrópicas y de otras glucoproteínas tiene un efecto importante en su velocidad de eliminación, e influye también en su peso molecular aparente. El mayor contenido de ácido siálico de la FSH en comparación con la LH es el responsable de la eliminación más lenta de la FSH de la circulación. La LH tiene una tasa de aclaramiento más rápida. La hCG es rica en ácido siálico, y tiene una semivida más lai^a (vtabla 16-1).

O V A R IO ____________________________________ El ovario es esencial en la liberación periódica de los oocitos y en la producción de las hormonas esferoides estradiol y progesterona. Es­ tas actividades están integradas en el proceso cíclico repetitivo de la maduración folicular, la ovulación y la formación y regresión del cuerpo lúteo. Por tanto, el ovario cumple dos objetivos fundamenta­ les: 1) la generación del óvulo capaz de ser fertilizado,y 2) la prepa­ ración del endometrio para la implantación a través de la secreción secuencial de estrógenos y progesterona. El folículo ovárico, que comprende el óvulo y las células de la granulosa y la teca que lo rodean,constituye la unidad funcional fundamental del ovario. Los ovarios humanos adultos son cuerpos ovales con una longitud d e2 a5 cm.unaanchurade 1.5 a3cm ,y ur grosor de 0.5 a 1,5 cm.

Capitulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino

El peso de los dos ovarios normales durante los años fértiles es de 10 a 20 g (media de 14 g).Los ovarios se sitúan en la proximidad de la pared posterior y lateral de la pelvis,y están ligados a la superficie posterior del ligamento ancho por el pliegue del peritoneo,que se conoce como mesoowjrio.Los vasos sanguíneos, los nerviosy los vasos linfáticos atra­ viesan el mesoovario y entran en el ovario a través del hilio^. El ovario está constituido por tres regiones estructuralmente dis­ tintas: 1) la corteza exterior, que contiene el epitelio germinal y los folículos;2) una médula central de estroma,y 3) el hilio alrededor de la zona de unión del ovario al mesoovario. La anatomía funcional de! ovario adulto se ilustra en la figura 16-5. El hilio es el punto de unión del ovario al mesoovario y contiene los nervios,los vasos sanguíneos y las células hiliares,que tienen la capacidad de volverse activas en la esteroidogénesis, o de formar tumores secretores de andrógenos. Es­ tas células son similares a las células de Leydig productoras de testostenana de los testículos. La porción más externa de la corteza, llama­ da túnica albugínea, está cubierta de una única capa de epitelio cuboidal superficial conocida como epitelio germ/rta/.Los oocitos,que se encuentran en el interior de unos complejos conocidos como fo­ lículos,están en la parte interior de la corteza.que se halla embebida en el tejido estromal (vfig. 16-5). Durante cada ciclo, se recluta un folículo para la ovulación. El folículo preovulatorio se transforma en un cuerpo lúteo después de la ovulación (vfig. 16-5),En ausencia de embarazo, el cuerpo lúteo involuciona y se convierte en el cuerpo albicans (v fig. 16-5). El tejido estromal está compuesto de tejido con­ juntivo y de células intersticiales, que derivan de las células mesenquimales y tienen la capacidad de responder a la LH o a la hCG con la producción de androstendiona. La zona central medular del ova­ rio deriva fundamentalmente de las células del mesonefro.

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cer la función de los genes específicos en la diferenciación ovárica y en la foliculogénesis.La figura 16-6resume los papeles biológicos de estos genes^^. Los ratones genéticamente alterados representan el pri­ mer paso en el intento de conocer in vivo las distintas alteraciones de los genes que dan lugar a un ovario funcional. De hecho, las patologías ováricas en los ratones transgénicos se parecen mucho a las observa­ das en homólogos humanos mutados,como se deduce de los ejem­ plos que afectan a la subunidad FSH-p y al receptor de la FSH. Se dispo­ ne de muchos modelos murinos de patología ovárica. En general, di­ chos modelos pueden dividirse en ratones con insuficiencia ovárica prenatal con trastornos en la formación de las gónadas y con una dis­ minución o ausencia de las células germinales,y ratones con una insu­ ficiencia ovárica posnatal como resultado de defectos en varias fases de la foliculogénesis (vfig. 16-6)^’.Estos modelos pueden conducir a la identificación de los mecanismos genéticos y moleculares responsa­ bles del desan-ollo y de la función del ovario humano. En los humanos, determinados defectos genéticos pueden dar lugar a defectos específicos en la foliculogénesis. Un ejemplo de esto fue el descubrimiento de una mutación heterocigota en el gen de la proteína-15 morfogénica del hueso (BMP15), que producía disgenesia ovárica. La BMP15 es un factor de crecimiento/diferen­ ciación específico del oocito que estimula la foliculogénesis y el crecimiento de las células de la granulosa.In vitro.la BMP15 mutada reducía el crecimiento de la célula granulosa,y antagonizaba la ac­ tividad estimuladora de la proteína de tipo libre sobre la prolifera­ ción de las células de la granulosa. In vivo, esta mutación se asocia­ ba con la disgenesia ovárica familiar, lo que indicaba que la acción de la BMP15 es necesaria para la foliculogénesis humana^*.

■ Ontogenia del ovario ■ Determinantes genéticos de la diferenciación ovárica y de la foliculogénesis

El oocito Se sabe que las células germinales primitivas se originan fuera del propio embrión, procedentes del endodermo del saco vitelino. En esa localización, pueden identificarse tan pronto como al final de la tercera semana de gestación mediante una tinción con fosfatasa al­ calina. Las células germinales migran, para atravesar una distancia

La diferenciación ovárica y la foliculogénesis dependen de la ex­ presión y de la interacción coordinada de múltiples genes^l La rotura o la inserción de estos genes diana en ratones ha hecho posible cono­

Epitelio germinal ii<%

Folículos primarios

Folículo atrésico Folículo maduro

Figura 16-5 ■ Anatomía fun­ cional y cambios en el de­ sarrollo del ovario adulto du­ rante el ciclo ovárico, {De: Carr BR, Wiison |D. Disorders of the ovary and female reproductive tract. En: Braunwaid E, Isselbacher KJ, Petersdorf RG, et al [eds]. Harrison's Principies of Internal Medicine, 1 1 ed., New York, McGraw-Hill, 1987, pp 1818-1837.)

- Células tecaiuteínicas ' Células granuioso-iuteínicas Fase luteinica

Fase folicular

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Sección V Reproducción

Crecimiento preantral independiente de las gonadotropinas

Crecimiento antral dependiente rlf? las nonsiHntrnninfls

Tamaño dei folículo (mm) <20 ^

Figura 16-6 ■ Diagrama que ilustra las fases de desarrollo durante las que determinados genes murinos alteran la oogénesis. Los datos de ratones transgénicos con alteración de varios genes indican los papeles fundamentales de diversos genes durante varias fases del desarrollo folicular. Se considera que el crecimiento folicular preantral es independiente de las gonadotropinas, mientras que la formación antral y la maduración folicular requieren la acción de la hormona foliculoestimulante (FSH). Acvr2: receptor de tipo II de la activina; Amh: hormona antimülleriana; Bmpi 5; proteína-15 morfogénica dei hueso; Ccnd2: ciclina d2; Esrl: receptor estrogénico a; Esr2: receptor estrogénico P; Figla: factor en la línea germinal a; Foxl2; forkhead box 12; Fshb; subunidad P de FSH; Fshr: receptor de FSH; Gdf9: factor-9 de diferenciación del crecimiento; G¡a-4: proteína de unión intercelular conexina 37; Igfl: factor de crecimiento tipo insulina 1; Inha: subunidad a de inhibina; Inhba: subunidad pA de activina; Kit; receptor kit; Kitl: ligando kit; Nobox: gen de homeodominio de ovario de recién nacido; SmadS: Sma de madres contra decapentapléjico-3; Taf4b: factor 4b asociado a la proteína de unión al box TATA. (Modific3do de: Simpson JL, Rajkovic A. Ovarian differentiation and gonadal failure. Am J Med Cenet 1999;89:186-200 y Choi Y, Rajkovic A. Genetics of mammalian folliculogenesis. Cel Mol Life Sci 2006;63{5):579-590.) considerablemente lai^a entre el saco vitelino y el pliegue genital, mediante movimientos ameboides con la ayuda de seudópodos® Esta larga ruta migratoria a lo largo del mesenterio dorsal del intesti­ no posterior sólo está interrumpida por el cruce lateral del ángulo celómico en el pliegue genital (fig. 16-7). Existe un mecanismo de quimiotaxis,pero no se conocen los mecanismos celulares precisos que guían a las células germinales hasta el pliegue germinal-Pare­ ce que las células germinales son incapaces de permanecer fuera del pliegue germinal que, por tanto, debe contemplarse como la única zona capaz de lograr el desarrollo gonadal.Según este mismo criterio, las células germinales deben desempeñar un papel indispensable en la inducción del desarrollo gonadal- De hecho, no se debe esperar que exista una gónada funcional en ausencia de células germinales. A su llegada al pliegue genital en la quinta semana de gestación, las células germinales premeióticas se conocen como oogonias^. Durante las 2 semanas siguientes de vida intrauterina (semanas 5 a 7 de gestación, o fase «indiferente»), la estructura gonadal funda­ mental no constituye más que una pequeña protuberancia en la parte medial del pliegue urogenital (v.fig. 16-7). Esta protuberancia se crea por la proliferación del epitelio germinal de superficie (ce­ lómico). por el crecimiento del mesénquima subyacente y por la multiplicación de las oogonias. Las oogonias alcanzan un total de unas 10.000 entre las 6 y las 7 semanas de vida intrauterina. Debido a que la meiosis y la atresia de las oogonias no son operativas, el número definitivo de células germinales viene determinado por la división mltótica en este período. Durante esta fase de indiferenciación se delimitan por primera vez la corteza y la médula.Sin embai^o.en ausencia de evidencia citogenética, la identidad sexual precisa del pliegue gonadal no se puede establecer con seguridad en este momento. No obstante, la ausencia

Figura 16-7 ■ Corte transversal de la región caudal de un embrión de 5 semanas que muestra la localización de los pliegues gonadales, el primordio de las glándulas suprarrenales y la migración de las células germinales primordiales. A partir de la tercera semana, las células ger­ minales que se originan en el saco vitelino cruzan el mesenterio dorsal del intestino posterior y migran hasta los pliegues gonadales. Al término de la quinta semana, la rápida división de las células germinales primor­ diales, del epitelio gonadal y del mesénquima originan la gónada ini­ cial que se diferencia posteriormente en un ovario en el feto 46,XX. CC; cavidad celómica. {Modificado de: Moore K- The Developing Human. Philadelphia, WB Saunders, 1983.)

Capitulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino

de desarrollo testicular después de las 7 semanas de gestación suele ser una evidencia de presunción de la formación ovárica.Se pueden derivar otras pistas adicionales de la identidad sexual de la gónada por la detección de la meiosis de las oogonias alrededor de las 8 se­ manas de gestación,ya que no se observa ningún proceso compara­ ble en el testículo hasta la pubertad. La identidad sexual del pliegue gonadal está histológicamente clara a las 16 semanas de gestación, cuando se pueden visualizar los primeros folículos primordiales. Alrededor de las 8 semanas de vida intrauterina,la mitosis persis­ tente aumenta el número total de oogonias a alrededor de 600.000 (fig. 16-8).A partir de este punto, el número de oogonias se ve some­ tido a tres procesos simultáneos: mitosis. meiosis y atresia de las oogonias. Aunque no comienzan al mismo tiempo, el inicio de la meiosis y de la atresia se sobrepone entonces a la mitosis. Como re­ sultado del efecto combinado de estos tres procesos,es decir, la mi­ tosis compensada por la meiosis y la atresia oogonial, el número de células germinales alcanza un máximo de 6 a 7 X 10®a las 20 sema­ nas de gestación (v. fig. 16-8).En este momento,dos tercios del total de células germinales son oocitos primarios intrameióticos. El tercio restante puede considerarse todavía como oogonias. El punto máxi­ mo de la mitad de la gestación y el declive posterior a él se deben, por lo menos en parte, a la disminución progresiva de la tasa de mi­ tosis oogoniales.un proceso que está destinado a finalizar completa­ mente alrededor de los 7 meses de vida intrauterina. Igualmente importante es la tasa aumentada de atresia oogonial,que alcanza un máximo alrededor de los 5 meses de gestación. Durante este perío­ do, la regulación del proceso de desarrollo del ovario es compleja, y probablemente implica a distintos grupos de genes (v.fig. 16-6)®''®.

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A partir de la mitad de la gestación, el agotamiento continuado e irreversible disminuye progresivamente la dotación de células germi­ nales de la gónada. f^malmente, alrededor de 50 años después, éstas finalmente se extinguen. En su mayor parte.esto se produce por atre­ sia folicular, más que por atresia oogonial, comienza alrededor de los 6 meses de gestación y continúa a lo largo de toda la vida (v.fig. 16Í). En contraposición, la atresia oogonial está destinada a finalizar a los 7 meses de vida intrauterina, cuando se inicia la atresia folicular. Ésta tiene un efecto importante en la dotación de células germinales, dado que sólo entre 1 a 2 x 10® células germinales están presentes en el momento del nacimiento (v fig. 16^)®. Hay que destacar que esta im­ portante reducción de la masa de células germinales se produce du­ rante un periodo de tiempo tan corto como de 20 semanas. No se produce una tasa de reducción similar ni antes ni después. Ftor consi­ guiente, las niñas recién nacidas, lejos de haber cumplido aún su po­ tencial reproductivo, han perdido hasta el 80% de su dotación de célu­ las germinales. Esta disminución se aproxima a alrededor de 300.000 al inicio de la pubertad. De estos folículos,sólo 400 o 500 (es decir, menos del 1% del total) ovulan en el transcurso de toda la vida fértiP. Entre las 8 y las 13 semanas de vida fetal, algunas de las oogonias abandonan el ciclo mitótico para entrar en la profase de la primera división meiótica. Este cambio marca la conversión de estas células en oocitos primarios bastante antes de la formación del folículo. La meiosis (que comienza alrededor de las 8 semanas de gestación) proporciona una protección temporal contra la atresia oogonial.permitiendo a las células germinales que se mezclen con las células de la granulosa y que formen folículos primordiales. Según esto, las oogonias que persisten después del séptimo mes de gestación y que no han entrado en meiosis están sujetas a atresia gonadal. En conse­ cuencia, no suele haber oogonias en el momento del nacimiento. Una vez formados, los oocitos primarios continúan en la profase de la primera división meiótica hasta el momento de la ovulación, cuando se vuelve a restablecer la meiosis y se forma y es expulsado el primer cuerpo polar (fig. 16-9).Aunque no se conocen los meca­ nismos precisos responsables de esta parada meiótica, se cree que desempeña un papel potencial inhibidor de la meiosis derivado de las células de la granulosa. Esta hipótesis se basa en la observación de que los oocitos libres de granulosa son capaces de completar de forma espontánea la maduración meiótica in vitro. El oocito primario se convierte en oocito secundario ai comple­ tar la primera metalase meiótica y la formación del primer cor­ púsculo polar, antes de la ovulación, pero después de la elevación de LH. En la ovulación, el oocito secundario y las células de la granulosa que le rodean (cúmulo oóforo) son expulsadas y entran en la trompa de Falopio. Si se produce penetración de esperma, el oocito secundario sufre una segunda división meiótica,después de la cual se elimina el segundo corpúsculo polar (v.fig. 16-9).

Compartimento de las células de la granulosa

Figura 16-8 ■ Cambios según la edad en el número de células germi­ nales en el ovario humano. El mayor número de oocitos se detecta en los ovarios del feto a mitad de la gestación. Este número desciende brus­ camente durante el tercer trimestre. Después del nacimiento, continúa el progresivo descenso de la cifra de folículos ováricos que contienen Gocitos, hasta la desaparición completa en la menopausia. (De: Baker TG. A quantitative and cytological study of germ cells in the human ovaries. Proc RSoc Bio! Sci 1963;158:417-433.)

Una lámina basal separa a los oocitos y a las células de la granulosa de las células de la estroma que las rodean^. Fbr tanto, las células de la granulosa no tienen acceso directo a la circulación (fig. 16-10). Fbr la naturaleza avascular del compartimento de las células de la granu­ losa, debe o necesita estar en contacto con las células vecinas. Fbr tanto, las células de la granulosa están interconectadas a través de ex­ tensas uniones intercelulares comunicantes, lo que da lugar a la for­ mación de unsincitio funcional,integradoyextendido (v. fig. 16-10)“ “ Estas uniones comunicantes están compuestas por proteínas llama­ das conexiras. La conexina-37 está presente en las uniones en los folículos,y los ratones deficientes en conexina-37 carecen de folículos de De Graaf. No son capaces de ovular y desarrollan unos cuerpos lúteos inapropiados (Gja 4 en la fig. 16-6)” .Estas uniones entre células espe­ cializadas pueden ser importantes en el intercambio metabólico y en el transporte de las pequeñas moléculas entre las células vecinas de la granulosa. Además, las células de la granulosa extienden sus prolon­ gaciones citoplasmáticas,que penetran en la zona pelúcida para for-

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Sección V Reproducción

Maduración meiótica

Segundo trimestre | J,

Entrecruzamiento

^

I Nacimiento I

^^ . , (parada larga)

| Estimulación preovulatoria de LH~|

2.° ADN Oocito secundario

Figura 16-9 ■ División meiótica. La merosis se produce exclusivamente en las células germinales, y sirve para dos propósitos fundamentales: 1) la generación de células germinales genéticamente diferentes de las células somáticas, y 2) la generación de un óvulo maduro con una reducción del número de cromosomas de 46 a 23. La recombinación genética mediante el entrecruzamiento de los genes entre los cromosomas homólogos y la combinación a! azar de los cromosomas maternos y paternos (originales) en las células hijas durante la primera división meiótica son los responsables de la primera función de la meiosis, el mantenimiento de la diversidad genética. La segunda función se lleva a cabo mediante la reducción del número de cromosomas, de forma que cada célula hija u óvulo reciba al azar un cromosoma de cada uno de los 23 pares. Durante la fecundación, la fusión del óvulo y del espermatozoide, cada uno con 23 cromosomas, produce un individuo genéticamente nuevo con 46 cromosomas. El cromosoma que se dibuja en blanco en la oogonia [esquina superior izquierda) proviene del padre del feto, mientras que el cromosoma azul procede de la madre del feto. El intercambio al azar de genes (alelos) entre los cromosomas homólogos (entrecruzamiento) tiene lugar antes de la parada meiótica en la fase I de la profase previa al nacimiento. Durante la vida posnatal, estos oocitos permanecen en parada meiótica hasta la pubertad. En el oocito en desarrollo en el folículo de De Graaf, se restablece la meiosis I inmediatamente después de la elevación preovulatoria de la hormona luteinizante (LH) durante cada ovulación. La maduración meiótica se define como el período entre la rotura del núcleo del oocito (vesícula germinal, VC) y el momento en que el oocito llega a la metafase II (es decir, la transición de oocito a óvulo). Se produce una segunda parada meiótica corta en la metafase II hasta que el oocito es fertilizado por el espermatozoide. ADN: ácido desoxirribonucleico; Mat: materno; n: cantidad de ADN en jn número haploide (23) de cromosomas; Pat: paterno; RVG; rotura de la vesícula germinal.

mar uniones con la membrana plasmática del oocito (vfig. 16-10). En los ratones deficientes en conexina-37, diversos autores han encontra­ do también que el desarrollo del oocito está detenido antes de la meiosis'^l Fbr tarto, las uniones intercelulares comunicantes represen­ tan un sistema de comunicación crucial que es necesario para el con­ trol estrecho que ejercen las células de la granulosa en la reinstaura­ ción de la meiosis por el oocito primario circundado. Las células de la granulosa en el folículo de Graaf completamente desarrollado poco antes de la ovulación están estratificadas de forma que permite la distinción de diferentes poblaciones de células“ ®*.Distintas poblaciones de células de la granulosa muestran funciones específicas especlalizadas^'^^.Las células de la granulosa de la capa más externa adyacentes a la membrana basal contienen niveles ele­

vados de receptores de las hormonas de tipo gonadotropinas y en­ zimas esteroidogénicas ypor tanto,son las responsables de la mayor parte de la esteroidogénesis en el folículo“ “ (fig. 16-11).El cúmulo oóforo contiene el óvulo y una masa que lo rodea de células de la granulosa que tienen interacciones célula<élula con el óvulo y por tanto, parecen desempeñar un papel crucial en e! desarrollo del oocito''“-’2(vfig 16-11).

Compartimento intersticial (interfolicular): células teca-intersticiales Ryan y I^tro’^ demostraron que las células teca-intersticiales pro­ ducen esferoides C19,que sirven principalmente como precursores

Capítulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino

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identifican como teca interna, la capa celular estromal adyacente a la lámina basal alrededor de las células de la granulosa,y la teca externa, una capa peor definida de células estromales que constituyen la capa más externa del folículo (vmásadelante,y figs. 16-11 y 16-12).Las célu­ las teca intersticiales representan el principal componente maduro de producción de esteroides C19 del folículo.

Leucocitos residentes en el ovario Al contrario de lo que ocurre con los túbulos seminíferos del testículo, el ovario no constituye un lugar inmunológicamente privilegiado, ftir tanto, pueden observarse fagocitos mononucleares residentes en el ovario (macrófagos), linfocitos y gtanulocitos polimorfonucleares en varias fases del ciclo vital del ovario.Fbr ejemplo,se sabe que los macró­ fagos, pero no otras células blancas, constituyen el principal compo­ nente celular del compartimento intersticial del ovario (es decir, interfolicular)^®.En parte, estos macrófagos están presentes dentro de la estroma del ovario y cerca de los capilares perifoliculares. Fbr otra parte, los linfocitos y los leucocitos polimorfonucleares se pueden ver en el folículo y en el cuerpo lúteo en distinto número durante el desarrollo del folículo,la formación del cuerpo lúteo y la atresia folicular^'^. El significado de estas observaciones puede ser el de que los leuco­ citos que residen en el ovario tengan la capacidad de regular in situ la función del ovario, actuando a través de la secreción local de citocinas®. Debido a que el flujo de información es probablemente multidireccional, estas mismas células son, a su vez, dianas de la influencia esteroidogénicay del consumo peptidéi^ico.Además,las células inmunitarias están dotadas de capacidades esteroidogénicas.que pueden, en su propio beneficio,afectar a la economía esteroidogénica*".

Folículos

Figura 16-10 ■ Relación estructural entre las células de la granulosa y el oocito. A, las microvellosidades del oocito se entrelazan con las extensiones de las células de la granulosa, penetrando en la zona pelú­ cida. B, obsérvese la penetración de la zona pelúcida por los procesos cítoplásmicos de las células de la granulosa. Se pueden ver pequeñas uniones intercelulares comunicantes (flechas finas] entre los procesos de las células de la granulosa y la membrana del oocito. La flecha gruesa indica una unión intercelular comunicante entre las células de la granu­ losa. (Oe: Erickson GF. An analysis of follicle development and ovum maturation. Semin Reprod Endocrinol 1986; 4:233, Thieme Medical Publishers, New York; con autorización.)

para los estrógenos y los andrógenos. Rice et aF^ observaron la capa­ cidad de la teca interna (v más adelante) y del tejido intersticial para llevar a cabo la síntesis de novo de los esteroides C19 (fig. 16-12), Las células productoras de C19 están localizadas en el tejido conectivo laxo tanto de la corteza como de la médula, y provienen con toda probabilidad de una población de células mesenquimales no espe­ cializadas del compartimento estromal. Las células que constituyen el compartimento teca-intersticial son hetercigéneas por naturaleza. Una visión actual de las alteraciones di­ námicas características del compartimento ovárico es la de Erickson et aP. Se han identificado varias clases de células. Entre estos tipos de células, las teca intersticiales representan la característica constante de todos los folículos en desarrollo (vfigs. 16-11 y 16-12).Estas células se

El folículo representa la unidad funcional más importante en el ova­ rlo en lo que respecta al desarrollo de las células germinales y a la producción de esteroides. Los folículos están incluidos en el tejido conjuntivo laxo de la corteza ovárica,y pueden clasificarse en dos tipos funcionales: los que no están en crecimiento (o primordiales) y los que están en crecimiento. La mayoría de los folículos (90 a 95%) no están en crecimiento a lo largo de la vida fértil. El reclutamiento de un folículo primordial inicia unos cambios muy importantes en el crecimiento, la estructura y la función del mismo. Los folículos en crecimiento se dividen er cuatro fases:primaria,secundaria,terciaria y de De Graaf (vfig. 16-1l).Los tres primeros estadios del crecimiento pueden producirse en ausencia de hipófisis y por tanto, parecen estar controlados por mecanismos intraováricos (fig. 16-13).El folículo des­ tinado a la ovulación se recluta en los primeros días de cada ciclo“ . El crecimiento inicial de los folículos se produce durante varios ci­ clos previos, pero el folículo ovulatorio es uno de los de! gnapo que se reclutan en el momento de la transición desde la fase luteínica del ci­ clo previo hasta la fase folicular del ciclo actual (v fig. 16-13)“ *'.E1 tiem­ po total para lograr el estado preovulatorio es de alrededor de 85 días (vfig. 16-13)“ ’*^.La mayor parte de este período de desant)llo es inde­ pendiente de FSH. Eventualmente, este grupo de folículos alcanza una fase en la que, a no ser que sea reclutado por la FSH.el paso siguiente es la atresia. Fbr tanto, un conjunto de folículos de entre 2 y 5 mm están continuamente dispuestos a responder a la FSH. El aumento de la FSH en la fase luteal tardía es un hecho crítico en el rescate de este grupo de folículos de la atresia, permitiendo finalmente que un folículo dominan­ te continúe su camino hacia la ovulación.Además,es fundamental el mantenimiento de esta elevación de FSH durante un tiempo crítico^. Los folículos primordiales reclutados o bien se desarrollan en fo­ lículos de De Graaf maduros destinados a ovular o bien degeneran como resultado de la atresia®. El tiempo medio para el desarrollo de un folículo determinado hasta la ovulación es de 10 a 14 días (vfig. 16-13). Si un folículo no es reclutado,sufre un proceso conocido como oíres/o,durante el cual el oocito y las células de la granulosa de la lámina basal mueren y son sustituidos por tejido fibroso.En contraposición, las células de la teca que están fuera de la lámina basal no mueren,

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Sección V Reproducción

Láminas b Células de la granulosa Láminas basales Células de la granulosa Oocito Zona pelúcida Láminas basales Células de la granulosa Oocito Zona pelúcida Teca Teca externa Teca interna Láminas basales Zona pelúcida Oocito desarrollado Antro

Células de la membrana granulosa Láminas basales Oocito plenamente

pero se desdiferencian y vuelven al grupo de células que forman el intersticio del ovario o las células de la estroma^.Se cree que el pro­ ceso de atresia es el resultado de la falta de hormonas o de factores de crecimiento que se forman a partir de folículo maduro dominante a través de mecanismos intraováricos intrínsecos. Hay un acuerdo general acerca de que la atresia del folículo se debe a la apoptosis''^ La apoptosis es un proceso activo y regulado que se pone en marcha por una cascada de proteasas de tipo caspasa,y que lleva a la frag­ mentación característica del ADN y a la rotura de las membranas mediante la formación de ampollas.

■ Ovulación Conforme se aproxima la mitad del ciclo se produce un aumento importante de la concentración de estradiol circulante (v.más ade­ lante), Este aumento del estradiol va seguido de una elevación im­ portante de LH y,en menor medida,de FSH.Esto pone en marcha el mecanismo que hace que el folículo dominante ovule. Durante cada ciclo menstrual,suele ovular un folículo y dar lugar a un cuer­ po lúteo. En los humanos, bien la LH o bien su sustituto, la hCG, es esencial para estimular la rotura de los folículos maduros. Se ha propuesto que el aumento local de la biosíntesis de prostaglandinas en el folículo puede mediar el efecto ovulatorio de la LH“ ®.

Figura 16-11 ■ Fases del desarrollo del folículo ovárico. El folículo primordial está compuesto por una única capa de células de la granu­ losa y por un único oocito inmaduro detenido en la fase de diploteno de la primera división meiótica. El folículo primordial está separa­ do de la estroma circundante por una delgada lámina basal (mem­ brana basal). El oocito y las células de la granulosa no tienen un aporte sanguíneo directo. El primer signo de reclutamiento folicular es la diferenciación cuboidal en las células fusiformes del interior de la lámina basal, que sufren posteriormente sucesivas divisiones mitóticas para formar una zona de células de la granulosa de múltiples capas. El oocito aumenta de tamaño y segrega una sustancia mucoide que contiene glucoproteínas, llamada zona pelúcida, que rodea al oocito y separa las células de la granulosa del oocito. Esta estruc­ tura es el folículo primario. El folículo secundario está formado por la continuación de la proliferación de las células de la granulosa y por la fase final del crecimiento del oocito, en la que éste alcanza unos 120 pm de diámetro, lo que coincide con la proliferación de las capas de células inmediatamente exteriores a la lámina basal que constituye la teca. La porción de la teca adyacente a la lámina basal se conoce como teca interna. Las células de la teca que se unen con la estroma adyacente se conocen como teca externa. El folículo se­ cundario adquiere un aporte sanguíneo independiente que consiste en una o más arteriolas que terminan en un lecho capilar en la lámina basal. Los capilares no penetran en la membrana basal, y la granulosa y el oocito permanecen avasculares. El folículo terciario se carac­ teriza por una mayor hipertrofia de la teca y la aparición de un espa­ cio lleno de fluido entre las células de la granulosa, conocido como aníro. El fluido del antro está formado por transudado del plasma y por productos segregados por las células de la granulosa, algunos de los cuales (estrógenos) se encuentran en concentraciones más ele­ vadas que las de la sangre periférica. El folículo aumenta rápidamente de tamaño bajo la influencia de las gonadotropinas para formar un folículo de De Graaf maduro. En el folículo de De Graaf, la granulosa y el oocito permanecen cubiertos por la lámina basal y carecen de vascularización directa. El líquido antral aumenta de volumen, y el oocito, rodeado de un cúmulo de células de la granulosa (el cúmulo oóforo), ocupa una posición polar, excéntrica dentro del folículo. El folículo de De Graaf maduro está listo para liberar el óvulo en el proceso de ovulación. {Adaptado de: Erickson GF, Magoffin DA, Dyer CA- The ovarian androgen producing cells: a review of structure-function relations. Endocr Rev 1985;6:371-379. Copyright ® 1985 The Endocrine Society.)

La ovulación consiste en un rápido aumento del folículo,seguido de la protrusión del folículo de la superficie de la corteza del ovario. Más tarde, se produce la rotura del folículo y la eliminación de un complejo de óvulo y cúmulo en la cavidad peritoneal (fig. 16-14). La rotura folicular u ovulación se produce de forma predecible entre 34 y 36 horas desde el inicio del máximo de LH.La elevación de un «estigma» cónico en la superficie dei folículo que protruye precede a la rotura (v fig. 16-14). La rotura de este estigma va acompañada de una expulsión suave, más que explosiva,del óvulo y del líquido antral. La pnDducción de proteasas dependiente de gonadotropinas que ac­ túan localmente en los sustratos proteicos de la lámina basal puede desempeñar un papel importante en la formación del estigma y en la rotura del folículo*^'. En particular, la concentración del activador del plasminógeno aumenta en el folículo antes de la rotura^l Fbr tan­ to, la conversión mediada por el activador del plasminógeno a plasmina puede contribuir a la digestión proteolítica de la pared del fo­ lículo,que es un requisito previo para la rotura folicular.

Cuerpo lúteo Después de la ovulación, el folículo dominante se reorganiza para convertirse en el cuerpo lúteo (fig. 16-15).Tras la rotura del folículo, los capilares y los fibroblastos de la estroma adyacente proliferan y pe­ netran en la lámina basal. Esta rápida vascularización del cuerpo lúteo

Capítulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino

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Figura 16-12 ■ Histología del folículo de De Graaf humano. A, día 10 a 12 del ciclo de un folículo de De Graaf acercándose a la maduración. D: disco prolígero (cúmulo oóforo); C: capa de células de la granulosa; O: óvulo; TE; teca externa; TI: teca interna. B, sección a través de la pared de un folículo de De Graaf maduro. (De: Cunningham FG, MacDonaId PC, Gant NF, et al. Pregnancy; overview and diagnosis; ovarian function and ovulation. En Williams Obstetric, 19.^ ed., Stamford, CT, Appleton & Lange, 1993, pp 11-55.)

Teca externa

Estroma ovárica

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Sección V Reproducción

Iniciación de la fase de crecimiento

Fase de crecimiento tónico

Figura 16-14 ■ Ovulación del complejo cúmulo-oocito a través del estigma. (De: Erickson GF. An analysrs of follicle development and ovum mafuration. Semin Reprod Endocrinol 1986;4:233, Tbieme Medical Publisbers, New York; con permiso.)

puede estar guiada por factores angiogénicos,algunos de los cuales se detectan en el líquido folicular*. Se ha aislado de! cuerpo lúteo el factor de crecimiento vascular del endotelio.y se cree que, junto con el factor básico de crecimiento de los fibroblastos,es un posible agen­

Gn regulan la fase de crecimiento

Figura 16-13 ■ Trayectoria com­ pleta del crecimiento folicular El folículo de clase 1 es un folículo secundario con células de la teca, y se cree que es capaz de responder a las gonadotropinas. Aunque es probable que la fase tónica (precoz) del desarrollo del folículo (clase 1 a 4) dependa de las gonadotropinas (aunque en menor medida), las fases finales del desarrollo folicular (clase 5 a 8) son las que dependen de forma importante de las gona­ dotropinas. Según este punto de vista, los folículos de clase 5 de la fase luteínica tardía constituyen el grupo a partir del cual se recluta el folículo que está destinado a ovular en el siguiente ciclo. La fase de crecimiento exponencial depen­ diente de gonadotropinas (clase 5 a 8) tiene lugar durante la fase foli­ cular del ciclo siguiente a las tres menstruaciones desde el inicio de la fase de crecimiento. Durante este período, se produce la selec­ ción y la dominancia folicular. La duración total del proceso desde que un folículo es de clase 1 has­ ta que es de clase 8 abarca 85 días y dura tres ciclos ovulatorios. Gn; go­ nadotropinas; M: menstruaciones. {Cortesía de: A. Cougeon, Clamart, France.)

te angiogénico en el cuerpo lúteo^. Simultáneamente, las células de la granulosa y de la teca experimentan unos cambios morfológicos con­ juntos que se conocen com o luteinizadón. Las células de la granulosa se convierten en células granuloso-luteínicas (células grandes),y las células de la teca se transforman en células teca-luteínicas (células pequeñas; V fig. 16-15B)® Se cree que las llamadas células K,esparci­ das por todo el cuerpo lúteo, son macrófagos. El cuerpo lúteo es la glán dula endocrina q ue sirve co m o fuente principal de horm onas sexuales esteroideas segregadas po r el ova­ rio durante la fase postovulatoria del ciclo. El cuerpo lúteo h um an o segrega hasta 40 m g de progesterona al día durante la fase luteínica m edia del ciclo ovárico^.E n vista del p equeño tam año del cuerpo lúteo, es el tejido esteroidogénico m ás activo en los hum anos. Un aspecto importante de la form ación del cuerpo lúteo es la penetra­ ción de la m em brana basal del folículo por los vasos sanguíneos, lo que proporciona a las células granulosa-luteínicas lipoproteinas de baja densidad (LDL)^. El colesterol LDL sirve de sustrato para la p ro ducción de progesterona del cuerpo lúteo. Un regulador clave de la esteroidogénesis en el cuerpo lúteo es la LH. En los hum anos, el receptor de la LH se m antiene a lo largo de todo el ciclo funcional del cuerpo lúteo.y no se hiporregula du­ rante el reconocim iento materno del embarazo*\EI paso limitante en la form ación de progesterona m ediada po r la LH en las células de la granulosa luteinizadas es la entrada de colesterol en las mitocondrias,lo que está regulado por la proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis (StAR; v m ás adelante)*. Por tanto, la disponibi­ lidad de colesterol LDLy la entrada de colesterol a las mitocondrias m ediada por la StAR parecen ser los dos factores cruciales que con­ trolan la producción de grandes cantidades d e progesterona en el cuerpo lúteo. La vida funcional del cuerpo lúteo es, habitualm ente, de 14 ± 2 días. Después, el cuerpo lúteo se atrofia espontáneamente y es susti­ tuido, a no ser que se produzca un embarazo, por un a cicatriz avascular que se conoce co m o cuerpo albicans.

Capítulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino

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Figura16-15 ■ Cuerpo lúteo en el embarazo. A, bajo aumento. B, a gran aumento. L; célu­

las granuloso-luteínicas; T: células tecaluteínicas. (De: Cunningham FG, MacDonaId PC, Gant NF, et al. Pregnancy: overvIew and diagnosis; ovarían function and ovulation. En: Williams Obstetrics, 19." ed„ Stamford, CT, Appleton & Lange, 1993, pp 11-55.)

Los factores que pueden regular la semivida luteínica son hor­ m onas com o lahCG ,el m antenim iento de la vascularización luteíni­ ca y las células inmunológicas-'*. Existen pocas dudas sobre el papel central de la LH en el m antenim iento de la función del cuerpo lúteo. La retirada del aporte de LH en varios m odelos experimentales ha resultado casi siempre en la atrofia del cuerpo lúteo®^. No obstante, en el embarazo, la LH es sustituida por la hCG, que es segregada por el trofoblasto gestacional, y se m antiene la capacidad del cuerpo lúteo de elaborar progesterona. Este estímulo ayuda a m antener la gestación precoz hasta el cam bio luteoplacentario‘“ , Al mismo tiempo, el cuerpo lúteo se dobla de tam año (en co m paración con el tam año previo al em barazo) durante las 6 primeras semanas de ges­

tación (v.fig. 16-15). Este aumento se debe a la proliferación de los tejidos conjuntivos y de los vasos sanguíneos, junto c o r la hipertro­ fia de las células de la granulosa y de la teca iuteinizadas. Esta hiper­ trofia precoz va seguida de atrofia. El cuerpo lúteo a térm ino sólo tiene la m itad del tam año que durante el ciclo menstrual. Se h a sugerido que horm onas com o los estrógenos y las prostaglandinasson factores im portantes en la atrofia luteínica “" ‘“ Fac­ tores in m unológicos pueden influir e n la vida luteínica m edia, ya que la atrofia del cuerpo lúteo se asocia co n un a infiltración progre­ siva de los linfocitos y de los macrófagos*®. La apoptosis puede ser el m ecanism o final mediante el cual se elim ina el cuerpo lúteo. Los cuerpos lúteos de la fase luteínica pre-

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Sección

V Reproducción

COZ del ciclo menstrual y los cuerpos lúteos del inicio del embarazo no muestran signos de fragmentación apoptótica del A D N '°l Por otra parte, la fragmentación del ADN se detecta en los cuerpos de la m itad y del final de la fase luteínica'® . Fbr tanto, se especula q je la apoptosis es el principal mecanismo de la desaparición del cuerpo lúteo. La LH o la hCG inhiben la apoptosis en el cuerpo lúteo. En ausencia de estos factores tróficos,se produce la apoptosis. Los res­ tos del cuerpo lúteo están com puestos de tejido conjuntivo denso y se conocen co m o cuerpo albicans.

Hormona foliculoestimulante ovárica y receptores de la hormona luteinizante El receptor de la FSH se expresa exclusivamente en las células de la granulosa- El receptor de la LH-hCG se expresa fundamentalm ente en las células teca-intersticiales de todos los folículos y en las célu­ las de la granulosa de los folículos preovulatorios grandes. Las células d e la granulosa en los folículos prim arios y secun­ darios que están en las primeras fases del desarrollo antes de la form ación del antro (es decir, folículos preantrales) se unen princi­ palmente a la FSH,pero n o a la LH"^.En estos folículos preantrales, la u n ión de LH y hCG está confinada a las células teca-intersticiales. Las células de la granulosa de los folículos terciarios m ás maduros con antro parecen ser capaces de unirse tanto a la LH co m o a la FSH, Por tanto,se encuentran receptores de FSH en las células de la granulosa de los folículos de todos los tamaños, pero sólo se o b­ servan receptores de LH en las células de la granulosa de los gran­ des folículos preovulatorios'®-’''®^ Estas observaciones son com pati­ bles co n el concepto de que la adquisición de receptores de LH por las células de la granulosa está bajo la in fluencia de la FSH'®''” Los receptores de las hormonas glucoproteicas tienen estructuras similares (fig. 16-16). Dichos receptores pertenecen a la familia de los receptores acoplados a la proteína G, cuyos miembros tienen un do­ m inio transmembrana que consiste en siete hélices a que atraviesan las membranas, conectadas por tres lazos extracelulares y tres lazos intracelulares (vfig. 16-16). Los receptores de las hormonas glucopro­ teicas forman un grupo separado dentro de esta gran familia gracias a sus dominios extracelulares que se unen a las hormonas en el extre-

NH2 .________________________________

Membrana plasmática

COOH Figura 16-16 ■ Receptor de las gonadotropinas. Los receptores empare­

jados con la proteína G de siete dominios transmembrana de la hor­ mona luteinizante y foliculoestimulante que se encuentran localizados en las membranas de las células de la granulosa y de la teca tienen clásicamente grandes dominios extracelulares. (De: Bulun SE, Simpson ER, Mendelson CR. The molecular basis of hormone actlon. En: Carr BR, BlackweII RE [eds.]. Textbook of Reproductive Medicine, 2.^ ed., Stamford, CT, Appleton & Lange, 1998, pp 137-156.)

m o N-terminal.La FSH se une al receptor de la FSH,y tanto la LH com o la hCG se unen al mismo receptor de la LH. Los genes de los recepto­ res de la LH y de la FSH se localizan en el crcimosoma 2 en la región p2PV La relación de los receptores de las hormonas glucoproteicas con los receptores acoplados a la proteína G se refleja en la homolo­ gía de la secuencia en la mitad C-terminal del receptor Este dominio, codificado por un último y único exón, contiene siete segmentos transmembrana y el dom inio acoplado a la proteína C. Este dom inio extracelular inusualmente grande de los receptores de las hormonas glucoproteicas está codificado por los exones 9 y 10 (fig, 16-17).

Papel de la horm ona foliculoestim ulante en la función ovárica Com o su propio nom bre in dica, la FSH es la principal promotora de la m aduración folicular D ado que los receptores de la FSH se han localizado exclusivamente en las células de la granulosa, es h abi­ tual pensar que la acción de la FSH en el ovario afecta a las células de la granulosa. Esta capacidad de la FSH para orquestar el creci­ m iento y la diferenciación folicular depende de su capacidad para ejercer m últiples acciones al m ism o tiempo. Los fenotipos de las mujeres con mutaciones que alteran la fun­ ción del gen de la subunidad p de la FSH son concordantes, y de­ muestran que la FSH es necesaria para el desarrollo folicular, la ovu­ lación y la fertilidad^'. Del m ismo modo, el desarrollo puberal está obstaculizado en ausencia de un númerci suficiente de folículos en los últimos estadios co n las células de la granulosa necesarias para la adecuada producción de estrógenos.El tratamiento de por lo menos u n a de estas pacientes co n FSH exógena dio lugar a la m aduración folicular, la ovulación y el embarazo normal^'. El fenotipo de este dé­ ficit de la subunidad p de la FSH es prácticamente igual al que produ­ cen las mutaciones q ue ¡nactivan el receptor de la FSH^'. Las mujeres con mutaciones en el receptor de la FSH son clínicamente similares a las pacientes con disgenesia g onadal,con ausencia o escaso desa­ rrollo de los caracteres sexuales secundarios y concentraciones ele­ vadas de FSH y LH. La diferencia fundamental es la presencia de fo­ lículos ováricos en los casos de m utación del receptor de la FSH, compatible con la independencia de la FSH en el reclutamiento de los folículos primordiales, y en el crecimiento y el desarrollo folicular. En contraposición, en los casos en los que no se pudo detectar la m utación del receptor de la FSH, se observó una ausencia total de folículos, incluyendo los de la fase prim ordial’'. Fbr tanto, el fenotipo del déficit del receptor de la FSH es distinto a! de la forma habitual de disgenesia gonadal que se encuentra e r el síndrome de Turner con cintillas gonadales y ausencia de folículos en crecimiento^'. Los estudios in vivo co n roedores sugieren que la FSH es capaz de aumentar el núm ero de sus propios receptores en las células de la granulosa. Mientras que el propio estradiol puede no tener efecto en la distribución, el núm ero y la afinidad de los receptores de FSH de la granulosa.se h a visto q ue los estrógenos son sinérgicos con la FSH para aum entar el númenD total de receptores de FSH en las células de la granulosa"®. Com o consecuencia, los cambios en la p ro d u c c ió n de estradiol po r los folículos preantrales puede n aum entar su respuesta a la FSH a través de la regulación de los recep­ tores de FSH de la superficie d e las células de la granulosa. Esta in­ teracción d e la FSH co n el estradiol en el desarrollo folicular se ha establecido claramente en ratones. Parece que tanto el receptor estrogénico a (E R a) com o el ERp podrían m ediar el efecto estrogénico sobre el desarrollo del ovario y la m aduración folicular de los ratones'". Por otro lado, n o está claro actualmente si existe un a relación sim ilar en el ovario hum ano. El E R a no se detecta en el ovario h um an o en cantidades significativas. Sin embargo, la de­ mostración de la presencia de ERp en el ovario h um an o sugiere un a interacción de la FSH con los estrógenos en la regulación del desarrollo del folículo norm al y en la ovulación de las m ujeres''^ Una de las principales acciones de la FSH es la in duc ción de la actividad arotamasa de las células de lagranulosa"^ "^P ortanto ,n o se pueden producir estrógenos, o se producen en un a cantidad mí-

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1

2,3,4,5,6

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7,i

10

Receptor delgendeFSH

Figura 16-17 ■ Representación esquemática de los genes de los receptores humanos de las gonadotropinas. La estructura de los genes está representada en la parte superior de los esquemas. Las barras abiertas indican las secciones de los exones que codifican las regiones no traducidas de ácido ribonucleico mensajero (las barras cerradas indican las secuencias que codifican la proteína). Ambos genes tienen por lo menos un tamaño de 80 kb. La relación entre la estructura de intrón y exón del gen y los dominios de las proteínas está indicada por las líneas que conectan el gen con la proteína. La parte sombreada en horizor^tal de la proteína indica el péptido de señal y la parte sombreada en diagonal señala los siete segmentos del dominio transmembrana. Los números que están debajo de la proteína indican el comienzo y el final del péptido de señal, y la longitud del producto total de la proteína, incluyendo el péptido de señal. Nótese que los receptores de los genes son parecidos en su estructura, con la excepción de un exón adicional en el gen del receptor de la hormona luteinizante (LH). El exóti 1 codifica el péptido de señal y una pequeña parte del dominio extracelular; los siguientes ocho o nueve exores codifican el resto del dominio extracelular, incluyendo los pares ricos en leucina que se repiten. En los genes de ambos receptores, el exón final es el más largo, y contiene información del dominio detransducción de la señal transmembrana. FSH; hormona foliculoestimulante. (De: Themmen APN, Huhtaniemi IT. Mutations of gonadotropins and gonadotropin receptors: elucidating the physiology and pathophysiology of pituitary-gonadal function. Endocr Rev 2000;21 ;551-583. Copyright © 2000 The Endocrine Society.)

rim a,si las células de la granulosa no están estimuladas po r la FSH, incluso au nq u e se les suministren precursores d e los andrógenos aromatizables. En contraposición, el tratamiento co n FSH aumenta ia capacidad de arom atización de las células de la granulosa,efecto que tiene relación con el aum ento del contenido de aromatasa en las células de la granulosa"'^ "®. Se ha observado tam bién q ue el tratamiento co n FSH induce los receptores de la LH en las células de la granulosa. La capacidad de la FSH para inducir los receptores de la LH está aum entada po r la presencia concom itante de estrógenos"^. Además, los progestágenos.los andrógenos y la propia LH tam bién pueden inducir los re­ ceptores de la LH. Una vez inducidos, los receptores de la LH de las células de la granulosa necesitan la presencia constante de la FSH para su m antenim iento. Evidencias circunstanciales, com o las que se deducen de los estu­ dios de mujeres con mutaciones de disrupción d e los genes que co­ difican los receptores de la FSH y de la LH y de la aromatasa P450 (P450arom),indican que la acción de la FSH,pero no la de los estrógenos o la LH, es fundamenta! para el crecim iento folicular en los h u­ manos®'"®. En las mujeres con déficit en la acción de la LH o de la biosíntesis de estrógenos,se observó crecim ierto folicular y desarro­ llo hasta la fase antral.aunque estas mujeres no ovulaban^' ''®.Por otro lado, las mujeres con mutaciones en la subunidad p de la FSH o en la

FSH sólo tienen folículos primordiales en sus ovarios'^'. Estos datos in­ dican que ni los estrógenos ni la LH son críticos para el desarrollo del folículo, por lo menos hasta la fase terciaria (vfigs. 16-11 y 16-13). Se debe tener en cuenta,no obstante,que la FSH por sí m isma no es sufi­ ciente para lograr el desarrollo normal del folículo y la ovulación.

Papel de la horm ona luteinizante en la función ovárica La LH es esencial para la ovulación (rotura del folículo) y para el m antenim iento de la función del cuerpo lúteo. Adem ás, la LH de­ sempeña otros papeles importantes en la función folicularEn primer lugar, es probable que la LH desem peñe u n papel fundam ental en la producción androgénica de las células teca-intersticiales. Ade­ más, la LH tam bién p uede ser sinérgica en las fases m ás avanzadas del desarrollo folicular. Por último, aumentos pequeños y sostenidos de la concentración de LH circulantes son causa tanto necesaria co m o suficiente para hacer que crezcan y se desarrollen los peque­ ños folículos antrales en la fase preovulatoria'’'^'®. Se cree que la LH actúa sobre las células teca-intersticiales de los folículos pequeños, donde promueve la biosíntesis de los esteroides C19‘^'.Se piensa que el aumento posterior de la producción de estró­ genos contribuye al crecim iento y al desarrollo de los folículos.Tam­

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bién parece ser que el tratamiento con dosis bajas de LH da lugar a un aumento del contenido de receptores de LH,así com o a la induc­ ción de proteínas clave para la esteroidogénesis, com o la StAR, la P450 de escisión de cadenas laterales (P450scc),la 3-p hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo II (3|3-HSD-II) y la 17-hidroxilasa CP450cl7), El papel de la acción de la LH en la fisiología del ovario hum an o se explicó co n el fenotipo de u n a mujer con un a m utación de disrupción del gen del receptor de la LH^'. Presentaba una amenorrea con un desarrollo norm al de los caracteres sexuales secundarios, aum ento de las concentraciones de FSH y de LH circulantes y dis­ m inu ción de las de estradiol y progesterona que no respondían al tratamiento con hCG^’ . Ei ovario tenía folículos q ue se desarrolla­ ban hasta la fase antral, co n un a capa de teca bien desarrollada, pero sin folículos preovulatorios ni cuerpos lúteos. El conjunto de estas observaciones apoya la teoría de que la LH es esencial para la ovulación,y suficiente p ara la pro ducción de estrógenos, mientras que el desarrollo de los folículos es in icialm ente autóno m o y en fases posteriores depende de la acción intacta de la FSH.

■ Esteroidogénesis ovárica Se ha com parado el contenido de hormonas esteroideas en las venas del ovario eferentes y en sangre periférica para distinguir los esferoi­ de los que se producían por la conversión periférica de los precurso­ res'^^. Estos estudios pusieron de manifiesto que los ovarios segregan pregnenolona, progesterona, 17a-hidroxiprogesterona.deshidroepiandrosterona (D HEA), androstendiona, testosterona, estrona y estra­ diol'” . Aunque estas determinaciones proporcionan información so­ bre las vías de la esteroidogénesis en estudio, no identifican las células

ováricas específicas que están implicadas. Los estudios con folículos preovulatorios microdisecados identificaron la estrona y el estradiol com o los principales productos esteroideos (fig. 16-18). Fbr otra parte, se ha observado q ue la progesteronay la 17a-hidroxiprogesteronason los productos más importantes del cuerpo lúteo (v fig. 16-18). La vía general de la esteroidogénesis para la p ro duc ción de estrógenos y andrógenos está representada en la figura 16-18. Los esferoides ováricos biológicam ente activos son el estradiol y la progesterona (v.fig. 16-18).El p rincipal p roducto de tipo esteroide C19 del ovario.la andro stendio na.no es biológicam ente activo.No obstante, la androstendiona actúa co m o un precursor d ua l y co n ­ tribuye a los niveles circulantes de estrona y testosterona m edian ­ te la conversión en los tejidos extraglandulares, co m o el tejido adiposo y la piel (umásadelante)'^*'^®. Es probable q u e la estrona, que es estrogénicamente débil,se convierta m ás tarde en el poten­ te estrógeno q u e es el estradiol,y q u e la testosterona se convierta en un andrógeno m uch o m ás p otente.com o es la dihidrotestosterona (D H T ),de forma local en tejidos co m o el cerebro.la m am a, la próstata y la piel de los genitales, para p oder ejercer efectos bioló­ gicos potentes'^^ Apoya esta idea la presencia d e numerosas pro­ teínas co n actividades enzim áticas que se solapan (la 17P-HSD y la 5a-reductasa). q ue catalizan estas conversiones en un gran n ú­ mero de tejidos hum an o s'^l El folículo preovulatorio segrega estradiol durante la prim era mi­ tad del ciclo menstrual, mientras que el cuerpo lúteo segrega tanto estradiol co m o progesterona durante la segunda m itad del ciclo (fig.16-19)'^'“ . La producción de estos dos esferoides biológica­ mente activos está orquestada en el folículo y en el cuerpo lúteo de un a forma específica de célula bajo el control de la LH y la FSH. A co ntinuación.se describen las tres grandes categorías de esfe­ roides ováricos que existen.

Figura 16-18 «Vía de la este­ roidogénesis en el ovarlo. Los esteroides biológicamente acti­ vos, progesterona y estradiol, se producen fundamentalmente en el ovario de una mujer en edad fértil. La producción de estradiol requiere la actividad de seis pro­ teínas esteroldogénlcas, entre las que se incluye la StAR, y de seis pasos enzimáticos. El P540c17, producto del gen CYP17, cataliza dos reacciones enzimáticas. Los cuatro anillos de las moléculas de colesterol y de sus esteroides derivados se identifican con las cuatro primeras letras del alfabe­ to, y los carbonos se numeran en la secuencia que se muestra en la representación. 3|3-HSD-II: 3p-hidroxiesteroide deshidrogenasa isomerasa tipo II; IZp-HSD-l; 17p-hidroxiesteroide deshidrogena­ sa tipo 1; P450arom; P450 aromatasa; P450c17:17a-hidroxilasa/17,20liasa; StAR: proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda.

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Figura 16-19 ■ Hipótesis de las dos células de la esteroldogénesis ovárica. A, el folículo preovulatorio produce estradiol mediante una interacción paracrina de las células de la granulosa y las de la teca. Como respuesta a la estimulación con gonadotropinas, el factor esteroidogénico tipo 1 (SF-1, un miembro de la familia de los receptores nucleares huérfanos) actúa como pieza clave para iniciar la trans­ cripción de un grupo de genes esteroidogénicos en células de la teca. En células de la granulosa foliculares, otro receptor nuclear, el homólogo del receptor del hígado 1 (LRH1), parece intervenir principalmente en los efectos descendentes de la FSH en ovario de roedor'^®-'^’. En humanos, aún no se conocen los papeles relativos de SF-1 frente a LRH-1 en la esteroldogénesis en células de la granulosa preovulatorias de cada tipo celular. Debido a que las células de la granulosa no tienen una conexión directa con la circulación, la aromatasa (P450arom) de las células de la granu­ losa depende de la androstendiona que provi­ ene de las células de la teca, como sustrato. Los dos pasos fundamentales en la formación de estradiol parecen ser la entrada de colesterol en las mitocondrias, promovida por la pro­ teína reguladora aguda de la esteroldogénesis (StAR) en las células de la teca, y la conver­ sión de androstendiona en estrena catalizada por P450arom en las células de la granulosa. B, en ei cuerpo lúteo, las células granulosoluteínicas están muy vascularizadas, lo que es fundamental para la entrada de colesterol en este tipo de células, principalmente mediante los receptores de las proteínas de baja densi­ dad y para la secreción de grandes cantidades de progesterona a la circulación. La entrada de colesterol en las mitocondrias Ipor la StAR) es probablemente el paso más importante en la formación de progesterona en las células granuloso-luteínlcas. La androstendiona producida en las células teca-luteínicas sirve como sus­ trato para el estradiol producido en las célu­ las granuloso-luteínicas. Las gonadotropinas y el factor de transcripción SF-1 desempeñan papeles clave en los pasos importantes de la esteroldogénesis de ambos tipos de células. ATP: trifosfato de adenosina; AMPc: monofostato de adenosina cíclico; FSH-R: receptor de la hormona foliculoestimulante; HSD; hidroxiesteroide deshidrogenasa; LH-R: receptor de la hormona luteinizante.

Esferoides C18 I •S 1 2 I § I •i 1 I i2 I I ©

Los estrógenosnaturalessonesteroidesdeltipoClSquese caracterizan por !a presencia de un anillo aromático A, un grupo hidroxil fenólico en C-3 y un grupo hidroxil (estradiol) o cetona (estrona) en C-17. La aromatasa es la enzim a clave para la producción de estrógenos en el ovario (v. fig. 16-18).La proteína aromatasa P450 (P450arom) confiere la actividad específica del complejo aromatasa-enzima. La producción de P450arom en las células de la granulosa del ovario está regulada fundamentalmente por FSH’^'. El estrógeno principal y más potente segregado por el ovario es el estradiol. Aunque la estrona se segrega tam bién por el ovario, otra fuente importante es la conversión extraglandular de androstendiona en los tejidos periféricos'^. El estradiol (16-hidroxiestradiol) es el estrógeno m ás abundante en la orina,y se produce por el metabolismo de la estronay del estradiol en los tejidos extraováricos.Todos los esferoides del tipo C18, incluyendo la estrona. el estradiol y el estriol,suelen conocerse com o estrógenos. No obstante, hay que destacar que la estrona y el estriol son sólo débilmente es-

trogénicos.y se deben convertir a estradiol para tener un a actividad estrogénica completa. Hay por lo menos siete enzimas en la familia 17P-HSD con actividades que se solapan y que son capaces de conver­ tir la estrona en estradiol en el ovario y en los tejidos extraováricos'^. Los estrógenos catecol están formados por la hidroxilación de los estrógenos en la posición C-2 o C-4.E1 papel fisiológico de los estróge­ nos catecol.si es que existe, no está claro. El bajo peso corporal y el hipertiroidismo se asocian con un aumento de la formación de los estró­ genos catecol'*^.El sulfato de estrona,formado por conversión periféri­ ca del estradiol y de la estrona, es el estrógeno más abundante en la sangre, pero no es fisiológicamente activo. Se cree que el sustrato de estrona sirve com o reserva para la formación de estrona en distintos tejidos, incluyendo los tejidos diana de los estníigenos. El estradiol re­ gula la secreción de gonadotropinas y facilita el desarrollo de los ca­ racteres sexuales secundarios de las mujeres,el crecimiento uterino, el engrosamiento de la mucosa vaginal, el adelgazamiento del m oco cer­ vical y el crecimiento lineal del sistema ductal de la mama.

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Esferoides C21 Los principales progestágenos son los esteroides de tipo C21 e in­ cluyen la pregnenolona, la progesterona y la 17-hidroxiprogesterona (v.fig. 16-18).La pregnenolona es de vital im portancia en el ova­ rio por su posición clave com o precursora de todas las hormonas esteroideas. La progesterona es el principal producto de secreción del cuerpo lúteo y la responsable de los efectos progestacionales (es decir, la diferenciación celular y la in duc ción de la actividad secretora en el endom etrio de un útero cebado por estrógenos).La progesterona es necesaria para la im plantación del óvulo fecunda­ do y para el m antenim iento del embarazo. Induce tam bién la decidua liza ción del endom etrio. in h ibe las contracciones uterinas, aumenta la viscosidad del m oco cervical, favorece el desarrollo late­ ral (alveolar) de las glándulas mam arias y aum enta la temperatura basal del cuerpo. Fbr otra parte, la 17-hidroxiprogesterona, q ue tam­ bién es segregada por el cuerpo lúteo, tiene un a pequeña,si es que tiene alguna, actividad biológica.

Esteroides C19 El ovario segrega varios esteroides C19, incluyendo la DHEA, la androstendiona y la testosterona (v.fig. 16-18).Se producen en las cé­ lulas de la teca y e n m enor m edida,en la estroma ovárica.EI princi­ pal esteroide C19 es la androstendiona, parte de la cual se segrega directamente en el plasma, mientras que el resto se convierte a estrógenos por la acción de las células de la granulosa. La androsten­ diona puede convertirse en estrógenos o testosterona en el ovario y en los tejidos extraglandulares. Sólo la testosterona y la DHT, pero no la androstendiona. son verdaderos andrógenos con capacidad para interaccionar con el receptor androgénico (v m ás adelante). Los esteroides que se forman en el ovario, así com o en otros órga­ nos productores de los mismos, derivan del colesterol (v fig. 16-18). Hay varias fuentes de colesterol q ue p uede utilizar el ovario com o sustrato para la esteroidogénesis.Éstas incluyen: 1) el colesterol de las lipoproteínas plasmáticas; 2) el colesterol que se sintetiza de novo en el ovario,y 3) el colesterol de las reservas intracelulares de ésteres de colesterol en las gotículas de lípidos.En el ovario hum ano, el coleste­ rol LDL es una fuente importante del colesterol que se utiliza en la esteroidogénesis*. La LH estimula la actividad de la adenilatociclasa, aum entando la producción de monofosfato de adenosina clíclico (AMPc), que sirve com o un segundo mensajero para aumentar el ARNm del receptor LDL y la unión y la captación del colesterol LDL, así com o la formación de ésteres de colestenDp’^.EI colesterol deri­ vado de las LDL es especialmente esencial para mantener unos nive­ les normales de producción de progesterona en las células granuloso-luteínicas del cuerpo lúteo (y. fig. 16-19)* El prim er paso y el que es limitante en la síntesis de todas las hormonas esteroideas ováricas es el paso de colesterol hacia el in­ terior de la m itocondria.que está regulado po r la StAR (vfigs. 16-18 y 16-19)'^^ Este movim iento va seguido de la conversión de colesterol en pregnenolona, catalizado por el complejo enzim ático mitocondrial formado por P450scc,adrenodoxina y flavoproteína.La LH indu­ ce la esteroidogénesis mediante el aumento del AMPc, que incremen­ ta a su vez la conversión de colesterol a pregnenolona de dos formas diferentes: 1) la regulación aguda, en minutos, que se produce me­ diante la fosforilación de la StAR preexistente y la síntesis rápida de nueva proteína StAR,y 2) la estimulación crónica.en horas o en días, que se produce a través de la inducción de la expresión de P450scc y el posterior aumento de la esteroidogénesis (vfig. 16-19). La StAR au­ menta el flujo de colesterol hacia las mitocondrias, regulando así la disponibilidad de sustrato a cualquier cantidad de P450ssc que esté disponible en la m em brana interna de la m itocondria'“ En ausencia de StAR,sólo se mantiene el 14% del nivel m áxim o de esteroidogéne­ sis com o esteroidogénesis independiente de StAR'^. La expresión de StAR en los folículos de De Graaf preovulatorios está limitada fundamentalm ente a las células de la teca (vfig. 16-19)'“ . El producto m ás importante q ue producen las células de la teca

durante la fase folicular es el estrógeno precursor de la androsten­ diona. cuya producción está controlada fundamentalm ente por la StAR (v fig. 16-19). El producto esterciideo biológicamente activo del ovario durante la fase foliculares el estradiol.que procede de las célu­ las de la granulosa que están junto a las células de la teca (vfig. 16-19). El paso limitante para la producción de estradiol por las células de la granulosa está regulado,de forma cíclica,por la actividad dependiente de la FSH de la enzim a aromatasa (vfig. 16-19)"‘'.Durante la fase luteínica, las células del cuerpo lúteo, incluyendo las células granulosoluteínicas, tam bién muestran un a intensa inmunorreactividad para StAR,con una distribución parcheada (vfig. 16-19)® '“ .La llegada de colesterol al sistema enzim ático mitocondrial de escisión de cadenas laterales en el cuerpo lúteo es el paso limitante en la biosíntesis de la progesterona y está regulado por StAR (vfig. 16-19)®.fbr tanto,la pro­ ducción de estradiol parece estar regulada fundamentalm ente por StAR y por P450arom, mientras que la biosíntesis de la progesterona está bajo el control de StAR. Las células ováricas de la granulosa, la teca y el cuerpo lúteo po­ seen StAR, adem ás de cinco proteínas diferentes con actividad enzimática específica para la formación de hormonas esteroideas. Estas enzim as esteroidogénicassonP450scc,3p-HSD-II,P450cl7,P450arom y 17p-HSD-I'*‘. Estas enzim as son las responsables de la conversión del colesterol en los dos principales productos con actividad biológica: el estradiol y la progesterona'” . La esteroidogénesis dependiente de LH y FSH tanto en las células de la teca com o en las células de la granulosa está m ediada por molé­ culas comunes de señal entre las que se encuentran el AMPc y el factor esteroidogénico de transcripción de tipo 1 (SF-1) y el receptor hepáti­ co homólogo (LRH-1), que pertenece a la familia de los receptores nucleares (vfig 16-19)'“ '^ . El SF-1 y el LRH-1 regulan la expresión de los genes que codifican StAR,P450scc,3p-HSD-li,P450cl7y P450arom (vfig 16-19).Fbr tanto, SF-1 y posiblemente LRH-1 pueden considerarse com o las llaves maestras que dirigen la esteroidogénesis ovárica'*®.

■ Resumen actualizado de la teoría de las dos células de la esteroidogénesis ovárica La teoría clásica de las dos células se fundam enta en los siguientes hallazgos moleculares. La esteroidogénesis ovárica en el folículo preovulatorio tiene lugar m ediante los receptores de LH en la teca y de FSH (posiblem ente junto a los de LH) en las células de la granulosa (v fig . 16-19). La p ro d u c ción de AM Pc y el au m e n to de la u n ión de SF-1 a los numerosos promotores de la esteroidogénesis intervienen en la acción de las células de la teca. En especial, la StAR es el principal regulador en la producción de androstendiona, que posteriormente pasa a las células de la granulosa para servir com o precursor de estrógenos. En el folículo preovulatorio, el coles­ terol de las células de la teca procede de las lipoproteínas circulan­ tes y de la biosíntesis de novo. La FSH es la responsable del creci­ m iento folicular y tam bién de la form ación de estrógenos. La FSH induce la form ación de AMPc, aum enta la u n ión d e SF-1 y la expre­ sión de P450arom en las células de la granulosa preovulatoria.para dar lugar a la form ación de estradiol, principalm ente m ediante la arom atización de la androstendiona (vfig. 16-19).Los papeles relati­ vos de SF-1 y de LRH-1 en las células de la granulosa ovárica en los hum anos antes de la o vulación no se conocen. Los datos en roedo­ res sugieren q ue la LRH-1 puede ser el regulador primario'^®''” ’'"’". En el cuerpo lúteo, los grandes depósitos de colesterol (de ah í su color am arillo) provienen principalm ente de las lipoproteínas cir­ culantes y son necesarios para la producción de cantidades m uy grandes de progesterona. Otros acontecim ientos anatóm icos clave en la form ación de! cuerpo lúteo son la rotura de la m em brana basal entre la granulosa y la teca, y el importante aum ento en la vascularización de las células granuloso-luteínicas (vfig. 16-15).Las células teca luteínicas poseen receptores de LH y producen andros-

Capitulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino tendiona. El AMP cíclico, el SF-1 y la StAR in ducida por LH son los reguladores clave en la biosíntesis de la androstendiona de la teca, que sirve com o precursora de la producción de estrógenos en las células vecinas granuloso-luteínicas (v.fig. 16-19). Las células granuloso-luteínicas del cuerpo lúteo son tanto ana­ tóm ica co m o funcionalmente diferentes de las del folículo preovulatorio. En prim er lugar, estas células están luteinizadas y m uy vascularizadas,y contienen grandes cantidades de colesterol.En segundo lugar, las células granuloso-luteínicas tienen niveles elevados de re­ ceptores de LH, adem ás de receptores de FSH.En tercer lugar, pro­ ducen grandes cantidades de progesterona, que se regula funda­ m entalm ente por LH y StAR.Las células granuloso-luteínicas arom a­ tizan tam bién la androstendiona procedente d e la teca y eventual­ mente, dan lugar a la form ación de estradiol mediante la acción de la FSH y de P450arom. Los mediadores com unes conocidos de la LH y de la FSH en las células luteínicas de la granulosa son el AMPc y el aum ento de los niveles de LRH-1™. Los papeles relativos de la LRH-1 y de la SF-1 para la producción de progesterona y de estra­ dio l en las células luteínicas de la granulosa no están claros. Las funciones específicas de estas dos gonadotropinas (es decir, la dife­ renciación, el crecim iento y la form ación de progesterona frente a la form ación de estradiol) están probablemente determ inadas por unos factores m odificadores q ue a ú n no se conocen (vfig. 16-19).

■ Hormonas peptídicas producidas por el ovario El ovario produce una gran cantidad de péptidos que pueden actuar de un m odo intracrino,autocrino,paracrino o endocrino. Entre ellos se encuentran numerosos factores de crecim iento (los factores de crecim iento tipo insulina [IGF]) y las citocinas (interleucina-lp).Los IGF interaccionan con la cascada de señal dependiente de FSH para aumentar los efectos de la FSH en las células de la granulosa. El grupo de péptidos entre los que se encuentra la in hibina, la activina y la folistatina se produce en las células de la granulosa del ovario bajo el control de FSHy LH (fig. 16-20). La producción de infiibina y de activina no está lim itada al ovarlo. Otrc)S varios tejidos,entre los que se encuentran las suprarrenales, la hipófisis y la placenta, sintetizan estos péptidos. Se h an aislado dos isoformas de la inhibi­ rá; la inhibina-A y ia inhibina-B, Am bas contienen una subunidad a idéntica pero distintas subunidades p (pA y p B ). Cada un ida d está codificada por un gen distinto. Los heterodím eros de la in hibina, a p A y apB , se d enom inan inhibina-A e inhibina-B, respectivamente

(vfig. 16-20). A unque varios tejidos del organismo producen inhibina, la mayor parte de la m isma deriva de las gónadas. En el ovario, la fuente de inhibina son las células de la granulosa. El principal papel de la in hibina, por el que se descubrió y se le puso su nombre, es su­ primir la producción de FSH en la hipófisis (v.figs. 16-lB y 164). A unque ambas isoformas de la inhibina parecen tener unas pro­ piedades biológicas similares,su síntesis está regulada de forma dife­ rente durante !as fases luteínica y folicular (vfig 16-lA).Bajo la influen­ cia de la FSH, la inhibina B se segrega fundamentalmente durante la fase folicular inicial,con concentraciones que disminuyen en la fase folicular m edia y que se vuelven indetectables tras el pico de LH. Las concentraciones de inhibina A inducidas por la LH, no obstante, son bajas durante la primera mitad de la fase folicular, pero aumentan gra­ dualm ente durante la fase folicular media, con un pico durante la fase luteínica. Las tres subunidades se detectan en los folículos antrales pequeños por inmunohistoquímica y por hibridación in situ''" '^^. Las subunidades a y pA se encuentran en el folículo dominante y en el cuerpo lúteo. Las tres subunidades se expresan en respuesta a las gona­ dotropinas o a los factores que aumentan el AMPc intracelular'^^. La activina es estructuralmente similar a la inhibina, pero ejerce acciones opuestas. La activina contiene dos subunidades que son idénticas a las subunidades p de la inhibina A y B. Fbr tanto, las tres isoformas de la activina son activina A (p*p*), activina B (P'^P'O y actlvina AB (p*p®).En la hipófisis, la activina estimula la liberación de FSH. En el folículo ovárico, la activina aumenta la acción de la FSH (v fig-16-20).Com o en el caso de la inhibina,las activinas tam bién se producen en las células de la granulosa ovárica y en los gonadotropos hipofisarios. En contraposición con la inhibina, no obstante, la activina sintetizada localm ente en la hipófisis,más que la activina de­ rivada del ovario.es responsable de la regulación de FSH (vfig 1&4). La folistatina es un péptido de una única unidad producido por dis­ tintos tejidos humanos, incluyendo la hipófisis y el ovario (v fig 16-20). Se une y neutraliza las funciones biológicas de la activina. Parece que los niveles locales de folistatina m odulan los efectos de la acti­ vina. Esto explica el efecto inhibido r de la folistatina sobre la secre­ ción hipofisaria de FSH (vfig 164).

■ Resumen de los cambios hormonales durante el ciclo ovárico La secreción de FSH se halla suprim ida por una retroalimentación ne­ gativa de las hormonas ováricas, com o los estrógenos, la inhibina y la progesterona, durante la fase precoz y m edia de la fase luteínica. Sin

Subunidad de a Inhibina I Precursor

I Pro-aN-aC I Pro-aC Figura 16-20 ■ Representación es­ quemática de las estructuras de los precursores de las subunidades de la inhibina y de las formas procesadas en el suero, las activinas y las folistatinas. No se conoce 1a contribución exacta de cada forma de peso molecular de inhibina en 1a actividad biológica en el suero, pero se ha establecido que las formas de 55-kd y de 32-kd son biológicamente activas. (Modificado de: Burger H. Inhibin, activin and neoplasia. En: Yen SC, Jaffe rB, Barbieri Ll, eds. Reproductive Endocrinology. 4." ed. Filadelfia: WB Saunders, 1999;669-675.)

Inhibina 6k 23k 20k " Pa .b

105 kDA

\ 95 kDA I 75 kDa I 55 kDa ^ “

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32 kDa

Subunidad de inhibina 6 i Precursor H p Monómero

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Sección V Reproducción

embargo, después de la atrofia del cuerpo lúteo al final de la fase luteínica,el descenso brusco de estrógenos.inhibina y progesterona supri­ m e esta retroalimentación negativa (fig. 16-1A). Esto permite un aumen­ to de la secreción de FSH justo antesy durante las menstruaciones.Este aumento inicial de la FSH es fundamental para el reclutamiento y el crecimiento de los folículos y para la esteroidogénesis (v. fig. 16-lA). Con el crecimiento continuado del folículo, los factores autocrinos y paracrinos producidos por el folículo mantienen la sensibilidad folicu­ lar a la FSH. La acción continua y com binada de la FSH y de la activina da lugar a la aparición de receptores de la LH en las células de la granu­ losa,un requisito previo a la ovulación y a la luteinización. La ovulación se ve desencadenada por el rápido aumento de las concentraciones circulantes de estradiol. Una respuesta de retroali­ m entación positiva en la fiipófisis anterior,y posiblemente en el liipotálamo, da lugar al pico de LH a mitad del ciclo, necesario para la ex­ pulsión del huevo y para la formación del cuerpo lúteo (vfig. 16-lA). Una elevación de progesterona sigue a la ovulación, junto con un segundo aumento en las concentraciones de estradiol. produciendo una fase luteínica de 14 días de duración que se caracteriza por con­ centraciones bajas de FSH y de LH, La atrofia del cuerpo lúteo, junto con la caída de los niveles hormonales (progesterona, estradiol e inhibina A),permite que la FSH vuelva a elevarse de nuevo al final de la fase luteínica, iniciando así un nuevo ciclo (vfig. 16-lA). No obstante, si se produce un embarazo con la im plantación de un blastocisto,se mantiene la integridad estructuraly funcional del cuerpo lúteo (produc­ ción de progesterona y de estradiol) por la hCG que segrega el trc>foblasto-La fiCG actúa com o un sustituto de la LH en el cuerpo lúteo. Además de la FSH y de la LH.hay factores locales (activina e inhib ina) que regulan el desarrollo de los folículos y la esteroidogénesis. Al inicio de la fase folicular, la activina producida por la granulosa en los folículos Inmaduros aumenta la acción de la FSH sobre la activi­ dad aromatasa y sobre la form ación de los receptores de FSH y de LH, mientras que suprim e al m ismo tiem po la formación de esferoides de tipo C19 en las células de la teca.En la fase folicular tardía,el aumen­ to de la producción de la inhibina por la granulosa y la disminución de la activina favorecen la síntesis de los esteroides C19 en las célu­ las de la teca com o respuesta a la LH,a factores de crecimiento locales y citocinas,para proporcionar así grandes cantidades de precursores de la androstendiona para la producción de estrona y, finalmente, de estradiol en las células de la granulosa'^. Tanto la producción de LH m ediada por la androstendiona en las células de la teca com o la producción de estradiol mediada por FSH en las células de la granulosa están potenciadas por los IGF'^lEl prin­ cipal IGF endógeno producido en el folículo del ovario hum ano es el IGF-II (frente al IGF-I) en las células de la granulosa y en las de la teca. En am bas células, las acciones tanto de IGF-l com o de IGF-II están mediadas por un receptor IGF de tipo I estructuralmente parecido al receptor de la insulina. Fbr tanto, parece que la acción de las gonadotropinas que tiene relación con la IGF en el ovario está regulada fun­ dam entalm ente por IGF-II y por el receptor IGF de tipo I'''^. En resumen, la ovulación está bajo el control de sustancias que funcionan com o horm onas clásicas (FSH, LH, estradiol e inhibina) y que transmiten mensajes entre el ovario y el eje hipotálamo-hipofisario, y bajo el control de factores paracrinos y autocrinos, com o IGF-II. in h ibin a y activina, q ue coordinan actividades secuenciales dentro del folículo destinado a ovular.El balance de retroalimenta­ ció n negativa entre los productos del cuerpo lúteo (estradiol, pro­ gesterona e inhiibina) y la FSH d a lugar a un a elevación inicial críti­ ca en la FSH inmediatam ente antes y durante las menstruaciones, mientras que el balance de retroalim entación positiva entre el estra­ diol y la LH es el responsable del estímulo ovulatorio (v fig. 16-1). Dentro del ovario, el IGF-II, la in h ibin a y la activina m odifican las respuestas foliculares necesarias para su crecim iento y función. Es­ tos factores endocrinos, paracrinos y autocrinos representan sin dud a sólo un a parte de todo este cuadro. Las causas de anovulació n son varias,y pueden tener relación con defectos en los recep­ tores de la superficie celular, los elementos intracelulares de las se­ ñales de transducción o las interacciones de las células’’^

Esteroidogénesis extraovárica La form ación de estradiol se produce en numerosos tejidos en la mujer en edad fértil. Estos tejidos pueden clasificarse en tres catego­ rías: 1) el ovario; 2) los tejidos periféricos, com o la grasa subcutánea y la piel, y 3) los lugares diana fisiológicos y patológicos, co m o el hipotálam o, las células del cáncer de m am a y las células de la endometriosis (fig. 16-21)'^®. Estas dos últimas fuentes de estrógenos son especialm ente importantes en las mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas. A unque continuamente se está produciendo una pequeña cantidad de estrógenos en el tejido adiposo o en los fibro­ blastos de la piel, estas células contribuyen a las concentraciones circulantes de estradiol por su relativa abundancia (vfig. 16-21)'^®. Este efecto es m ás pronunciado en las mujeres obesas por el aum en­ to de la m asa de tejido adiposo y de pieF''. La F450arom en el tejido adiposo y en los fibroblastos de la piel es la responsable de la aromatización periférica de la androstendiona que procede tanto del ovario como de las glándulas suprarrenales en la mujerpremenopáusicayfundam entalm entede las glándulas suprarre­ nales en la mujer posmenopáusica (v fig-16-21).Sin embaído, la estrona, que es el producto de esta reacción,sólo es débilmente estrogénica.La estrona se convierte posteriormente en sulfato de estrona, que sirve com o reserva de estrona en la sangre y otros tejidos. La estrona (que procede de la androstendiona y del sulfato de estrona) se convierte después en estradiol. que es biológicamente activo, en tejidos diana com o el endometrio y la mam a, mediante varias proteínas enzimáticas con actividades reductoras 17P-HSD (v fig. 16-21)'^’’’'’^ ''^- Es probable que la expresión local de la P450arom en el hipotálamo sea cm cial para la regulación de la secreción de gonadotropinas'^^. Fbr último, los teji­ dos patológicos que dependen de los estrógenos. com o es el caso del cáncer de m am a y de la endometriosis, contienen niveles muy eleva-

Figura 16-21 ■ Biosírttesis de estrógenos en la mujer. El estrógeno bio­

lógicamente activo conocido como estradiol (Ej) se produce por lo menos en tres lugares principales: 1) por la secreción directa de ovario en las mujeres en edad fértil; 2) por conversión de la androstendiona circulante (A) de origen ovárico o suprarrenal o de ambos en estrona (E,) en los tejidos periféricos, y 3) por la conversión de A en E, en los tejidos estrogénicos diana. En estos dos últimos casos, la E,, que es débilmente estrogénica, se convierte a su vez en E en el mismo tejido. La presen­ cia de las enzimas aromatasa y 17p-nldroxlesterolde deshidrogenasa (l/p-HSD) es fundamental para la formación de en estas localizaciortes. Tanto la formación de E^ en la periferia como su conversión local son especialmente Importantes en la mujer posmenopáusica y en las enfermedades dependientes de estrógenos, como el cáncer de mama, la endometriosis y el cáncer de endometrio.

Capitulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino dos de P450arom que aumenta el crecimiento de los tejidos al incre­ mentar la concentración local deestradiol(vfig.l6-21)‘“ .Laandrostendiona circulante es el principal sustrato de la actividad aromatasa en ios tejidos diana, tanto fisiológicos com o patológicos''’^’®®. En los tejidos periféricos, se pueden convertir tam bién importantes cantidades de androstendiona circulante en testosterona (v.más ade­ lante). Esto se lleva a cabo probablemente por la presencia e r los te­ jidos periféricos de numerosas 17P-HSD con actividades reductores que se solapan'^. La acción androgénica de la testosterona resulta muy aum entada por la conversión de la DHT en los tejidos periféri­ cos y en los tejidos diana (la piel y la próstata). Hay por lo menos dos proteínas diferentes, codificadas por dos genes distintos, la 5a-reductasa de tipo 1 y la de tipo 2,q ue catalizan la conversión de la testoste­ rona a DHT en el hígado, la próstata y ia piel’^’. La producción local de DHT en los fibroblastos de la piel de los genitales es fundamental para la m asculini2a c ió n norm al de los genitales externos de los fetos masculinos intraútero’^^ También es importante la formación de DHT en la piel en la etiología del hirsutismo (y. m ás adelante)’^'.

ENDOMETRIO____________________ El endometrio es el revestimiento mucoso de la cavidad uterina. La decidua es el endometrio altamente m odificado y especializado del embarazo. Desde el punto de vista evolutivo, el endometrio hum ano se ha desarrollado para adaptarse al tipo de placentación hemocorioendotelial.que requiere la existencia de arterias espirales (fig. 16-22).Los trofoblastos del blastocisto invaden las arterias espirales durante la im­ plantación y la placentación al formarse los vasos uteroplacentarios.

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Las arterias espirales del endometrio hum ano tam bién son las res­ ponsables de otro proceso único conocido com o menstruación. La menstruación es la descamación del tejido endometrial acom pañada de hemorragia, que depende de los cambios producidos por las hor­ monas esteroideas sexuales en el flujo sanguíneo de las arterias esplrales.La presencia de estas arterias espirales es hindamental para la mens­ truación. porque sólo los hum anos y otros pocos primates que tienen arterias espirales presentan menstruaciones. En los ciclos ovulatorios que no son fértiles,la menstruación afecta a la descamación del endo­ metrio. Se debe iniciar un nuevo crecimiento y desarrollo endometrial con cada nuevo ciclo ovárico, de forma que la maduración del endo­ metrio se corresponda precisamente con la nueva oportunidad de embarazo-Parece que existe un estrecho margen de receptividad endo­ metrial a la im plantación del blastocisto que se corresponde con el período entre los 20 y los 24 días de un ciclo menstrual de 28 días’^'l

■ Anatomía funcional del endometrio El endometrio se puede dividir morfológicamente en los dos tercios superiores, la capa funcional (functionalis),y en u n tercio inferior, la capa basal (basalis) (vfig. 16-22).El objetivo de la capa funcional es preparar la im plantación del blastocisto y por tanto, es el lugar de proliferación, secreción y degeneración. El objetivo de la capa basal es proporcionar un endometrio regenerativo después de la pérdida menstrual de la capa funcional’^^ Los principales componentes histo­ lógicos del endometrio incluyen: 1) las células estromales,que cons­ tituyen el esqueleto de! tejido; 2) una única capa de células epitelia­ les, que recubre la luz de la cavidad endometrial y q ue se invagina en la estroma; 3) los vasos sanguíneos,y 4) las células inmunitarias resi­ dentes. Las células epiteliales que recubren las invaginaciones pro­ fundas de la estroma se conocen tam bién com o células glandulares. No obstante, se debe tener en consideración q ue estas profundas criptas representan sólo extensiones de la luz intracavitaria,y que no se trata de verdaderas glándulas. Estas invaginaciones, recubiertas de células epiteliales,se extienden desde la superficie de la capa funcio­ nal (el epitelio lum inal) hasta la profundidad de la capa basal (el llam ado epitelio glandular). Fbr este motivo,después de que la capa funcional se descama c o r la m enstmación, la capa basal, que con­ tiente tanto células epiteliales co m o estrom ales,puede d ar lugar a una nueva capa funcional en el siguiente ciclo (fig. 16-23). Los com ponentes celulares de la capa hincional experim entan un a im portante progresión durante el ciclo menstrual, mientras que la capa basal sufre sólo pequeñas alteraciones. La secuencia de los cam bios endometriales que se producen en un ciclo ovulatorio ha sido estudiada de manera exhaustiva po r Noyes et al en los h um a­ nos,y por Markee’^ '“ y Bartelmez’^®en primates no h um anos,y se halla representado de forma esquem ática en la figura 16-23.

■ Cambios en la morfología del endometrio inducidos por las hormonas Figura 16-22 ■ Anatomía funcional del endometrio. E! endometrio es una mucosa con múltiples capas especializadas para la implantación y el desarrollo del embarazo. Una única capa continua de células recubre la superficie de la estroma, y penetra en ella con profundas invaginaciones que llegan casi hasta la unión entre el miometrio y el endometrio- Todo el grosor del endometrio está atravesado por las arterias espirales y sus capilares. Las arterias espirales se originan de las ramas radiales de las arterias arcuatas, que provienen, a su vez, de las arterias uterinas. La capa superficial (functionalis) se descama durante la menstruación, mientras que la capa basal permanente [basalis) da lugar a la regeneración del en­ dometrio después de cada menstruación. Los importantes cambios que se producen en las arterias espirales (formación de espirales, estasis, vasodilatación seguida de intensa vasoconstricción) se observan antes del inicio de cada ciclo menstrual. {Cortesía de; Kristof Chwaiisz, River Forest, IL.)

Los cam bios cíclicos de la morfología del endom etrio se reprodu­ cen fielmente durante ca da uno d e los ciclos ováricos ovulatorios. Estas m odificaciones inducidas por las horm onas esteroideas sexuales pueden resumirse de la siguiente manera: 1) durante la fase preovulatoria o folicular del ciclo, se segrega estradiol en canti­ dades cada vez mayores (principalm ente, po r un ún ico folículo do­ m inante de un o de los ovarios) hasta antes de la ovulación; 2) du­ rante la fase postovulatoria o lu teínica del ciclo, el cuerpo lúteo se­ grega progesterona en cantidades ca da vez mayores (hasta 40 o 50 m g/d) hasta la m itad de la fase luteínica,y 3) a parrir de los 7 u 8 días después de la ovulación,las tasas de secreción de progestero­ na (y de estrógenos) por el cuerpo lúteo com ienzan a descender,y disminuyen progresivamente antes de la m enstruación (v fig. 16-1).

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Figura 16-23 ■ Cambios cíclicos en

el grosor y en la morfología del endometrio, y la relación de estos cam­ bios con el ciclo ovárico. {De: Cunningham FC, MacDonaId PC, Gant NF, et al- The endometrium and de­ cidua: menstrualion and pregnancy. En; WilliamsObsietrics, ig."*ed.Stamford, CT, Appleton & Lange, 1993, pp 81-109.)

C om o respuesta a los citados cambios cíclicos en las tasas de secreción ovárica de las hormonas esteroideas sexuales, hay cinco fases principales del correspondiente ciclo endom etrial: 1) reepitelización menstrual-posmenstrual; 2) proliferación endometrial co m o respuesta a la estimulación po r estradiol; 3) abundante secre­ ció n epitelial, com o respuesta a la acción co m b in ad a del estradiol y de la progesterona; 4) isquem ia premenstrual, q ue p roduce la in­ volución del volum en de tejido endometrial, lo que d a lugar a esta­ sis de la sangre en las arterias espirales.y 5) m enstruación.que vie­ ne precedida y va ac om p añ ada de un a importante vasoconstric­ ció n de las arterias espirales del endom etrio y del colapso y la des­ cam ación de todas las capas del endometrio. excepto de la más profunda. En definitiva, la m enstruación es la consecuencia de la retirada de los factores que m antienen el crecim iento y la diferen­ ciación del endom etrio (v fig. 16-23). Generalmente, el inicio de la m enstruación se atribuye a la reti­ rada de !a progesterona. Este concepto se desarrolló porque la ad­ m inistración de estrógenos a las mujeres posm enopáusicas y por consiguiente, el tratamiento y la retirada de los progestágenos, pro­ voca la menstruación, incluso au nq u e se continúe el tratamiento estrogénico. A dem ás,la progesterona facilita y permite la decidualiza c ió r del endom etrio y el m antenim iento del embarazo, mientras q ue la retirada de la progesterona favorece la iniciación de la mens­ truación, la lactancia y el parto. Probablemente, existen otros m u­ chos procesos coordinados e interactivos (adem ás de la retirada de la progesterona) que intervienen y que son esenciales para la nor­ mal evolución de estos sucesos. Tanto la fase preovulatoria (folicular o proliferativa) com o la postovulatoria (luteínica o secretora) de los ciclos ovárico-endometriales suelen dividirse en estadios precoces y tardíos (v. fig. 16-1). La fase se­ cretora norm al del ciclo endometrial (m enstm al) puede subdividirse a su vez de una forma m ás precisa (casi día a día), según criterios histológicos, desde poco después de la ovulación hasta el in icio de la menstruación. De hecho, Noyes et al han proporcionado una descrip­ ció n m uy detallada de las características histológicas del endometrio durante la fase secretora, lo que permite establecer con precisión la evolución durante la fase luteínica. Los ginecólogos utilizan los datos histológicos de las blopsias endometriales obtenidas durante la fase luteínica para valorar la ovulación, la producción de progesterona o el grado de respuesta biológica del endometrio a la progesterona.Se considera un desarrollo endometrial norm al cuando los datos crono­ lógicos e histológicos coinciden con un m ai^en de 2 días. C uando se

diferencian en m ás d e 2 días, se considera que el endometrio está fuera de fase. Este desfase del tejido endometrial se consideró un a de las causas d e fallo de im plantación que dan lugar a infertilidad. Es importante conocer las limitaciones de esta prueba.si los tratamien­ tos de infertilidad se basan en los resultados de la biopsia endom e­ trial. ya que no se conoce la sensibilidad ni la especificidad de los datos de la biopsia de endometrio para la valoración d e la infertili­ dad. Un inconveniente im portante de esta prueba es, por ejemplo, la variabilidad entre los distintos observadores para la interpretación anatomopatológica de las biopsias.

■ Efectos de los esteroides ováricos en el endometrio El estradiol o los estrógenos sintéticos producen un im portante engrosamiento del tejido endometrial. Tanto las células estromales com o las epiteliales del endometrio proliferan rápidamente bajo in­ fluencia del estradiol. Los estrógenos aumentan m ucho la actividad m itótica y la síntesis del ADN en am bos tipos de células (fig. 16-24). A la vez que favorecen el crecimiento, los estrógenos hacen que el teji­ do endometrial sea capaz de responder a la progesterona mediante la inducción de la expresión de los receptores de progesterona (PR) en este tejido, dado que la acción de la progesterona depende de la exposición previa o sim ultánea del endometrio a los estrógenos'” . En contraposición co n ios efectos que tienen los estrógenos en la proliferación, la acción de la progesterona produce fundam ental­ mente un a diferenciación del endometrio. Por ejemplo, la progeste­ rona p uede inhibir o incluso revertir la acción proliferativa de los estrógenos sobre la capa funcional (v fig. 16-24)‘“ -'“ .Adem ás, la ac­ ción de la progesterona prepara al endom etrio para la im planta­ ción del em brión mediante la diferenciación tanto de las células epiteliales co m o de las estromales. La progesterona induce la pro­ ducción y la secreción por parte de las células epiteliales de una sustancia rica en glucógeno. La progesterona tam bién produce un aum ento en el citoplasm a de las células de la estroma, proceso que se conoce co m o seudodeddualización.

Acción de los estrógenos El estradiol, el estrógeno natural biológicam ente potente y q ue es segregado por las células de la granulosa del folículo ovárico dom i­

Capitulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino

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Figura 16-24 ■ Los efectos epiteliales fun­

damentales del estrógeno (síntesis de ácido desoxirribonucleico |ADN], proliferación y expresión génica), están mediados espe­ cialmente por el receptor estrogénico (ER) a de las células estreñíales del endometrio en forma paracrina. Esto se demostró en ratones'^®. Se ha visto también en ratones y en humanos que los efectos antiestrogénicos de la progesterona sobre las células epiteliales (p. ej., disminución de la pro­ liferación y aumento de la diferenciación) están mediados fundamentalmente por los receptores de la progesterona [PR] en las células estromales).

nante, actúa para favorecer la respuesta del endom etrio mediante m ecanismos similares a los de otras hormonas esteroideas. El estradio) entra en las células desde el torrente circulatorio p or sim ple di­ fusión, pero en las células que responden a los estrógenos, uniéndo­ se a los ER captadores de estradiol. Los ER son proteínas con una elevada afinidad por el estradiol y por otros estrógenos biológica­ mente activos, es decir, por otros estrógenos sintéticos. A unque tanto E R a co m o ERp están presentes en el endom etrio, parece que es el E R a el principal m ediador de la acción estrogénica en el endometrio'*' ‘“ -El com plejo del estradiol co n su receptor, después de los cambios transformacionales.es un factor de transcripción q ue se asocia co n los elementos de respuesta estrogénicos de genes espe­ cíficos. Esta interacción produce un a iniciación específica de ER de la trascripción del gen,que favorece la síntesis de ARNm específicos y, por tanto, la síntesis de proteínas específicas'^. Entre todas las pro­ teínas sintetizadas en la mayor parte de las células que responden a estrógenos están los ER adicionales, así com o los PR.Fbr tanto,el es­ tradiol a c tú a en el endom etrio y en otros tejidos q u e responden a estrógenos para facilitar la perpetuación de la acción estrogénica y facilitar la capacidad de respuesta del tejido a la progesterona. Las células del epitelio del endometrio responden a los estrógenos, pero probablemente no se dividen com o resultado de la acción direc­ ta del estradiol sobre las células epiteliales. La replicación de las célu­ las epiteliales del endometrio hum ano en cultivo no aumenta de for­ m a sustancial, si es que se incrementa algo,cuando se añaden estróge­ nos al medio. Además.el estrógeno actúa en las células estromales del útero de ratón para favorecer la síntesis de los factores de crecimiento epitelial (v fig.l6-24)'“ .Estos factores de crecimiento actúan de forma paracrina para producir un aumento de la síntesis de! ADN y la repiicación de las células epiteliales adyacentes. Este tipo de actuación paracrina puede ser el principal mecanismo que interviene en la ac­ ción estrogénica en los tejidos sensibles a las hormonas.

Acción de la progesterona La progesterona entra tam bién en las células por difusión,y en los tejidos sensibles se asocia co n los PR que tienen un a alta afinidad por la progesterona. Las dos isoformas de los PR, PR-A y PR-B, están presentes en el endom etrio h u m an o '^ . D ebido a que los niveles de PR-A, pero no los de PR-B, en el endom etrio están estrechamente regulados durante el ciclo menstrual en las mujeres,se cree que es el PR-B el que desem peña un papel fisiológico m ás im portante'^. Generalm ente,el contenido celular de los PR depende de la acción estrogénica previa. El com plejo PR-progesterona tam bién favorece la transcripción génica, pero la respuesta a la progesterona es com ­ pletamente diferente a la producida por el com plejo ER-estradiol.

La acción de la progesterona incluye la dism inución de la síntesis de m oléculas de ER'“ . Éste es j n m edio por el cual la progesterona (y los progestágenos sintéticos) disminuye la acción de los estróge­ nos. La progesterona tam bién actúa para aumentar la tasa de inacti­ vación enzim ática del estradiol a estrona a través de un aumento en la actividad de la enzim a oxidativa de tipo 17P-HSD. La transcripción dependiente de progesterona de un gen específico, conocido com o 17P-HSD de tipo II, es la responsable de esta actividad enzim ática'^. La progesterona actúa tam bién para aumentar la sulfatación de los estrógenos (estrógeno sulfotransferasa),que es otra forma de inacti­ vación estrogénica'". Fbr tanto, la progesterona actúa com o un antiestrógeno por lo menos de tres maneras: 1) mediante la reducción de la tasa de síntesis de los ER; 2) mediante la disminución de las concentraciones tisulares de estradiol (a través de la conversión a estrona),y 3) con el aumento de la inactivación estrogénica por me­ dio de la sulfatación. Al igual que en el caso de la acción de los estró­ genos en el útero, los experimentos con recombinaciones de tejidos que utilizan úteros de ratones knockout para el PR y de ratones nor­ males demostraron que muchos de los efectos de la progesterona sobre las células epiteliales están m ediados de forma paracrina por los PR de las células estromales pero no por los que se encuentran en las células epiteliales (v.fig. 16-24)’“ . La inducción y consecuente ac­ tivación del estradiol m ediada por el enzim a 17p-HSD d e tipo 2 de­ pendiente de la progesterona tam bién están mediadas fundamental­ m ente por los PR estromales en el endometrio humano'® . La consecuencia m ás importante de la acción d e la progestero­ na es la diferenciación del endometrio. La histología se correlacio­ na co n la diferenciación, la deciduallzación de la estroma y la se­ creción epitelial,y se correlaciona con la presencia de PR nucleares y de concentraciones aumentadas de progesterona circulante d u ­ rante la fase luteínica. Las correlaciones moleculares d e la acción de la progesterona en lo q ue respecta a la diferenciación incluyen un aum ento d e la p roducción de lactoferrina y de glucodelina en las células epiteliales,y de prolactina y proteína transportadora 1 de IGF en las células estromales del endometrio.

■ Fase receptiva del endometrio para la implantación A no ser que el óvulo sea fecundado en las primeras 24 horas tras la ovulación, n o sobrevive. La fecundación tiene lugar en la am polla (tercio distal) de la porción del oviducto. En ios 2 días siguientes, el óvulo fecundado perm anece sin adherirse en la luz de la trompa, e m p lea ndo los fluidos de la tro m p a y las células del cú m u lo de la granulosa que perm anecen u n ida s para m antener la nutrición

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Sección V Reproducción

y la en ei^ía necesarias para la escisión celular precoz. Después de esta fase.la masa sólida de células (m órula),que esel embrión,deja la trompa y llega a la cavidad uterina. Afortunadamente, en este m o­ m ento la secreción endom etrial,bajo la influencia de la progesterona luteínica, ha llenado la cavidad y h a bañ ado al em brión de nu­ trientes. Éste es el prim ero de m uchos de los acontecim ientos per­ fectamente sincronizados q ue m arcan la relación entre el producto de la concepción y el endometrio. A los 6 días d e la ovulación, el em brión (ahora blastocisto) está listo para unirse e implantarse. En ese m om ento.encuentra un recubrim iento endom etrial lo suficien­ temente profundo, vascularizado y rico en nutrientes com o para m antener la placentación precoz q ue le sigue. Inmediatam ente por debajo del revestimiento epitelial se ha form ado un rico plexo capi­ lar, que está listo para la creación de la interfase entre el trofoblasto y la sangre materna. Más adelante, la parte superficial de la zona funcional que le rodea, que o cup a cada vez m ás la cavidad endo­ metrial.proporciona un entram ado endom etrial firme,a pesar de la tendencia invasiva del trofoblasto en form ación. La progesterona es esencial para el m antenim iento del em ba­ razo. En este m om ento, el blastocisto depende de la progesterona p roducida por el cuerpo lúteo. La hCG que segrega el trofoblasto evita la regresión del cuerpo lúteo al actuar co m o un sustituto de la LH-Esto sirve para m antener u n aporte continuado de progesterona para el m antenim iento del embarazo, hasta q ue es el propio tejido placentario el que com ienza a producir suficiente cantidad de pro­ gesterona entre las semanas 6 y 7 después de la fertilización. Los estudios en anim ales experimentales y domésticos han de­ mostrado que debe existir un desarrollo sincrónico del em brión y del endometrio para que se produzca una im plantación y un desarrollo normal. En los anim ales de laboratorio, hay un a pequeña ventana para la im plantación, que en algunas especies sólo dura unas horas. La fase receptiva del endom etrio es la ventana temporal de la m aduración endom etrial durante !a cual el trofectodermo del blas­ tocisto puede unirse a las células epiteliales del endom etrio e inva­ dir posteriormente la estroma endometrial. En el estudio de recepti­ vidad del endom etrio hum ano, un a cuestión fundam ental es la de­ term inación de la ventana temporal de im plantación.Sólo los facto­ res que se expresan durante esta ventana temporal pueden consi­ derarse b ien marcadores o bien receptores del estado receptivo. La ventana de receptividad uterina se puede inferir de lo que se ha aprendido con la transferencia de embriones al útero de mujeres a las que se han administrado preparaciones de estrógenos y progesterona exógenos (fig. 16-25), Hay una ventana definida para la transferencia del em brión para la implantación, que se extiende entre los días 16 y 20 del ciclo endometrial.Presumiblemente.la ventana de im plantación actual sigue a la ventana de transferencia,porque los embriones nece­ sitan desarrollarse desde la fase de 4 a la de 8 células, y de ésta a la fase de blastocisto,antes de comenzar la unión y la invasión franca. Se ha estimado que la ventana de im plantación en los humanos, usando determinaciones seriadas de hCG com o marcador inicial de la interacción de la madre con el em brión.va desde el día 20 hasta el 24 del ciclo'^. Por tanto, parece que la ventana de im plantación en los hum anos es relativamente am plia (unos 4 días). Estas observacio­ nes coinciden con los datos m otíológicos previos de Adams et a l'”

■ Mecanismos de la menstruación En ausencia de embarazosa falta de la aparición de la hCG.a pesar de que existan otras reacciones tisulares apropiadas, lleva a los cambios vasomotores que se asocian con la retirada de estrógenos y progestero­ na,y a la descamación menstrual.Se inicia un programa de remodela­ ción del endometrio-Us alteraciones de la matriz extracelular y la infil­ tración leucocitaria llevan a una lesión p o rhipoxiay reperfusión, y a la descamación de la capa fijncional,seguida de la activación de los pro­ cesos hemostáticos y regenerativos-Los principales hallazgos histológi­ cos de la fase premenstrual son la degradación de la trama estromal reticular,la infiltración de la estroma por leucocitos polimorfonucleares

Receptor con insuficiencia ovárica

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Hui V doniante

C

y

Embrión fertilizado ^ a ia receptora ^ Días 16-18

V

Figura 16-25 ■ Representación esquemática de la donación del exceso de Gocitos por una mujer que va a ser sometida a una fertilización in

vitro (FIV) a una mujer con insuficiencia ovárica tratada con estrógenos y progestágenos exógenos. A, la mujer con insuficiencia ovárica recibe dosis crecientes de estrógenos durante los días 1 a 14 del ciclo. Se añade progesterona exógena al tratamiento estrogénico entre los días 15 a 28, y se continúa, si se confirma el embarazo. Se fecundaron siete óvulos de donante con el esperma del marido de la receptora, y se transfirieron cinco embriones al útero en los días 16 a 18. B, la donante de la FIV se trató con gonadotropina menopáusica humana (hMC) hasta el día 8, en el que se administró gonadotropina coriónica humana (hCC), y los oocitos se recogieron 32 a 36 horas después. La mitad de los huevos se donaron a la receptora, y la otra mitad fueron fecundados con el esperma del marido de la donante- Los cinco huevos fertilizados se transfirieron al útero de la donante de la FIV. Se muestran las concentraciones séricas de estradiol (Ej) y de (progesterona) en ambas mujeres. Rara convertir los valores de estradiol a picomoles por litro, multiplicar por 3,671. I^ra convertir los valores de progesterona a nanomoles por litro, multiplicar por 3,180. (Adaptado de: Rosenwaks Z. Donor eggs: their application in modern reproductive technologies. Fértil Steril 1987;47:895-909.)

y mononucleares y el agotamiento secretor de las glándulas endometriales, cuyas células epiteliales tienen ahora núcleos basales.Antes de la menstruación se produce una disminución del grosor del endom e­ trio, en parte com o consecuencia de la disminución de la actividad se­ cretora y del catabolismo de la matriz extracelular. El efecto principal y final de la retirada de los estrógenos y de la progesterona es la menstruación (v fig. 16-23). Los estudios clásicos de Markee'-'^ sugieren una fase isquém ica producida por la vasocons­ tricción de las arteriolas y de las arterias espirales, que precede el in icio del sangrado menstrual entre 4 y 24 horas. El sangrado se pro­ duce después de que se relajen las arterias y las arteriolas,dando lu­ gar a una lesión por hipoxia/reperfijsión. Las capas superficiales del endometrio se distienden por la formación de hematomas y poste­ riormente, se producen fisuras, lo que lleva a que se desprendan frag­ mentos de tejido. Son evidentes la lisis y fragmentación de ias células y la apoptosis. El flujo menstrual está compuesto por fragmentos des­ camados de endometrio mezclados con sangre y licuados por la ac­

Capítulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino

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tividad fibrinolítica de los restos celulares (v fig. 16-23). Puede haber coágulos de distinto tamaño, si hay m ucho flujo sanguíneo.

uso innecesario de determ inaciones hormonales o de estudios por im agen,así co m o un retraso diagnóstico.

■ Control de la función endometrlal utilizando hormonas sintéticas

■ Historia clínica

La fertilidad potencial de un a mujer está determ inada fundam en­ talm ente por la calidad biológica de sus oocitos, reflejada en parte po r la capacidad del óvulo fecundado de dividirse a un a velocidad adecuada y de contener u n com plem ento crom osóm ico norm al. La calidad biológica del oocito disminuye de forma brusca a partir de los 35 años. No obstante, el potencial biológico del endom etrio para la im plantación co n éxito perm anece intacto en edades avan­ zadas'™, La do nación de un oocito por una mujer fértil y la fertiliza­ ción in vitro de estos óvulos de la donante co n el esperma de la pareja de la receptora, seguida de la transferencia del e m brión en la cavidad uterina de la mujer receptora que no tiene ovarios funcio­ nantes (esto es,insuficiencia ovárica precoz),se h a utilizado com o un a estrategia terapéutica para tratar la infertilidad (vfig. 16-25)'™''^'. Esta aplicación clínica h a proporcionado unas oportunidades ú r i­ cas para exam inar los requerim ientos horm onales de la m adura­ ción endometrial- Se han propuesto distintos protocolos de trata­ m iento sustitutivo, y se h an conseguido m uchos embarazos con oocitos de mujeres donantes en mujeres con insuficiencia ovárica (v fig-16-25). El éxito de estos procedim ientos ha alcanzado una m edia del 50% (tasa de em barazo) por em brión transferido. El grado de diferenciación endom etrial co m o respuesta a las horm onas exógenas se ha valorado con los análisis histológicos de las muestras de biopsias endometriales. Los elementos epiteliales muestran un retraso de la m aduración durante la administración in icial de la progesterona en los días 20 al 22, q ue se alcanza en el día 26-A pesar de esta aparente falta de sincronía, la tasa de em ba­ razos de estas pacientes con óvulos de una donante es superior a la de un a fecundación in vitro convencional'^'. La mayoría de los especialistas en fertilidad em plean en la actuali­ dad la administración de dosis crecientes de estradiol oral micronizado.en dosis diarias de 2,4 y 6 mg,seguidas de 4 a 6 mg de estradiol, com binado con progesterona intramuscular diaria (50 m g),para faci­ litar la transformación secretora. Las concentraciones de estradiol sé­ rico de estas mujeres durante la sustitución de la fase «folicular» alcan­ zan niveles suficientemente altos para estimular el crecimiento endotelial. La inyección intramuscular de 50 m g/d de una solución oleosa de progesterona produce unas concentraciones séricas de progeste­ rona superiores a 20 ng/ml. La duración de la exposición a la proges­ terona, pero no la concentración absoluta de progesterona plasmáti­ ca, que se logra durante una im pronta adecuada del endometrio con estrógenos es el factor clave para el desarrollo de la receptividad u te riña. Fbr tanto, la administración exógena sólo de estradiol y progeste­ rona es suficiente para preparar al endometrio para la im plantación, en ausencia de función ovárica. Esta observación apoya el papel esen­ cial que desempeñan estos esteroides en la fisiología uterina.

A B O R D A JE D E LA M U JE R C O N A L T E R A C IO N E S EN LA R E P R O D U C C IÓ N Las alteraciones de la reproducción en una mujer adulta suelen m a­ nifestarse con la interrupción de las reglas cíclicas y previsibles. El d i^ n ó s tic o del trastorno subyacente necesita un profundo conoci­ m iento de la fisiología y de la patología reproductora de la mujer, así co m o un a historia clínica y exploración física exhaustivas. Sin el análisis crítico de los hallazgos clínicos basados en el conocim ien­ to de la función reproductiva fem enina norm al y patológica, la apli­ cación de algoritmos de laboratorio predeterminados produce un

Un arm a fundamental para la valoración de un a mujer con trastor­ nos de la reproducción es un a historia clínica cuidadosa. La historia se debe obtener de la paciente con el propósito de valorar los efec­ tos biológicos de cada un a de las distintas hormonas. El registro de los detalles del desarrollo puberal co m o punto de referencia del ini­ cio de unos determinados síntomas proporciona pistas importantes para conocer la etiología de determinados trastornos de la repro­ ducción. Fbr ejemplo, la anovulación que se manifiesta por sangra­ dos uterinos irregulares, asociada con el síndrome del ovario poliquístico (SOP),suele manifestarse durante la pubertad. El in icio de un hirsutismo gradualm ente progresivo es sugestivo de una hiperplasia suprarrenal no clásica o de un SOP En estos casos, la determina­ ción de la 17-hidroxiprogesterona sérica puede ayu dara diferenciar la forma n o clásica de la hiperplasia suprarrenal del SOP (v más adelante). La aparición de hirsutismo antes de la pubertad o varios años después de un a pubertad norm al debe poner al m édico sobre aviso de la posibilidad de la presencia de un tum or ovárico o supra­ rrenal.El inicio brusco (frente ai gradual) del hirsutismo a cualquier edad.o la presencia de virilización.debe acompafiarse de un a pron­ ta visita al m édico para descartar tumores ováricos o suprarrenales secretores de esteroides.La mayoria de las mujeres con endometriosis sintomática sufren episodios de reglas dolorosas (dismenorrea) que com ienzan durante los años de la pubertad. La valoración de la función reproductora fem enina com ienza co n un a historia detallada de las menstruaciones. Por ejemplo, el SOP es m uy im probable sin un a historia prolongada de menstrua­ ciones irregulares desde la m enarquia.Fbr la m ism a razón, los ante­ cedentes de menstruaciones regulares y cíclicas antes del inicio de las irregularidades menstruales deben desviar la atención a causas fiipotalámicas o a otras causas de anovulación.La frecuencia,regu­ laridad, duración y c antidad del sangrado uterino en el m om ento de realizar la historia clínica se deben preguntar po r varios motivos. En prim er lugar, esta in form ación refleja las interacciones estrecha­ m ente reguladas entre sí de varios tejidos, entre los que se encuen­ tran el h ipotálam o,la hipófisis,los ovariosy el endometrio.En segun­ do lugar, las m enstruaciones predecibles y regulares indican ovula­ ción. En tercer lugar, la definición del tipo de irregularidad mens­ trual puede ayudar en el diagnóstico de la etiología subyacente, f^ r eje m plo.una amenorrea prolongada en un a mujer delgada y defici­ taria de estrógenos puede sugerir anovulación d e origen hipotalámico. Pbrei contrario, la presencia de periodos poco frecuentes y de duración y cantidad de sangrado variables en un a m ujer con nive­ les estrogénicos normales y con sobrepeso, sugiere u n a disfunción ovárica prim aria, com o el SOP Se debe tener en cuenta que la ano­ v ulación en un a mujer delgada, pero con unos niveles de estróge­ nos normales, puede deberse tam bién a un SOP Las menstruaciones regulares pero cuantiosas y prolongadas con m anchados intermi­ tentes (spotdng) pueden deberse a trastornos anatóm icos uterinos, co m o adenomiosis o leiom iomas. Fmalmente, los procesos neoplásicos de endometrio. co m o pólipos o hiperplasia endometrial, pue­ den manifestarse co n cualquier patrón de sangrado irregular La co m bin ació n de ecografía transvaginal y biopsia endom etrial es m uy sensible para el diagnóstico de la neoplasia endom etrial'” . La alteración de las menstruaciones cíclicas y predecibles es un síntoma frecuente y alarmante que suele motivar que la mujer consulte con el médico. Después de una valoración cuidadosa de los síntomas menstruales, el m édico debe identificarotrossíntomas obvios de enfer­ medades endocrinas que pueden subyacer a estas menstruaciones irregulares. El em barazo es la causa m ás frecuente de am enorrea (^.posiblemente,de cualquier otra irregularidad menstnial) en una mu­ jer en edad fértil. En una mujer que se presenta con amenorrea o con cualquier otra irregularidad menstnaal,se debe excluir en primer lugar

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un embarazo norm al,un embarazo ectópico o una enfermedad trofoblástica gestacional. La valoración exhaustiva de cualquier anteceden­ te ginecológico previo, así com o de la actividad sexual de la paciente y de las prácticas anticonceptivas, pueden proporcionar datos útiles so­ bre la probabilidad de un embarazo.Además.la historia reproductora previa puede sugerir la posibilidad d e un síndrome de Sheehan por necrosis hipofisaria posparto, si las m enstmaciones no se restablecen después de un parto que se com plicó con un sangrado importante'^. En esos casos,se debe buscarla presencia de insuficiencia suprarrenal o tiroidea.Un síntoma clásico del síndrome de Sheehan es la ausencia de lactancia después del parto por el déficit de prolactina. La amenorrea se clasifica clásicamente com o primaria (sin histo­ ria de menstruación) o secundaria (cese de las menstruaciones du­ rante un tiempo variable). Las causas de amenorrea prim aria son va­ rias y se exponen extensamente en los Capítulos 22 y 24. A unque la distinción entre amenorrea prim aria y secundaria es útil para identi­ ficar los mecanismos de la enfermedad y para el diagnóstico diferen­ cial, el m édico debe tener e r cuenta que algunos trastornos pueden presentarse bien com o amenorrea prim aria o com o amenorrea se­ cundaria, Por ejemplo, la mayoría de las mujeres con disgenesia gonadal tienen amenorrea primaria, pero algunas pacientes presentan fo­ lículos residuales y ovulan, y en estas mujeres con disgenesia gonadal parcial pueden aparecer algunas menstruaciones e incluso embara­ zos antes de que cese la función ovárica'’^ '^^ Las pacientes con SOP suelen tener amenorrea secundaria, pero ocasionalm ente presentan am en on ^a primaria. La amenorrea secundaria suele deberse a anovulación crónica, quese puede clasificar de forma general en: 1) disfunción hipotalámica; 2) asociada con galacton^a; 3) insuficiencia ovárica; 4) exceso de andrógenos; 5) enfermedad crónica, y 6) enfermedad uterina primaria (esto es, formación de adherencias intrauterinas después de un legra­ do posparto)'^®.Es m uy útil establecer alguna asociación de la ameno­ rrea secundaria con determinados sucesos vitales. El ejercicio intenso se asocia con frecuencia con la presencia de amenorrea.La pérdida de peso suele preceder o acom pañar a la amenorrea secundaria, y sugie­ re la presencia de una disfunción hipotalámica. Una historia dietética inhabitual o de trastorno de la alim entación puede sugerir la presencia de bulim ia o anorexia.Una historia de dilatación y legrado,de endometritis posparto o de tuberculosis diseminada con ausencia de mens­ tmaciones o escasez de las mismas sugiere la posibilidad de adheren­ cias intrauterinas'” . La presencia de signos o de síntomas de déficit de estrógenos, incluyendo dispareunia, atrofia vaginal, labilidad emocio­ nal e inestabilidad vasomotora, puede sugerir anovulación de causa central,con bajas concentraciones de gonadotropinas circulantes (hipogonadismo hipogonadotropo) o insuficiencia ovárica con gonado­ tropinas elevadas (hipogonadismo hipeigonadotropo). La existencia de galactorrea en ausencia de una historia reciente de embarazo sugiere varias posibilidades diagnósticas y es, con fre­ cuencia, una manifestación de un exceso en la producción de prolac­ tin a,aunque tam bién puede ser el resultado de un aumento de la sen­ sibilidad del tejido mamario a las hormonas necesarias para la lactan­ cia. La historia clínica descubre con frecuencia que la causa es la inges­ tión de fármacos. Se han visto implicados varios fármacos (incluyendo fármacos psicotrópicos y antihipertensivos, así com o anticonceptivos orales).El hipotiroidismo primario se puede asociar con pubertad pre­ coz y galactorrea en las niñas,y con amenorrea, galactorrea o ambas en las mujeres adultas. Se debe descartar una historia de excesiva ma­ nipulación de los pezones o enfermedades de la pared torácica,como causa de galacton^a. Los prolactinomas, adenomas hipofisarios secre­ tores de prolactina, son una causa frecuente de galactorrea por con­ centraciones séricas anormalm ente elevadas de prolactina.

Exploración física La cantidad y la distribución del excesivo crecim iento de vello se deben valorar a la vista de los antecedentes familiares. La hipertricosis -crecimiento excesivo del vello de las extremidades, la cabeza y la

espalda- debe distinguirse del verdadero hirsutismo, que es la apari­ ción de vello facial, torácico y de u n a distribución masculina, con o sin signos de virilización,como respuesta a un aumento de la produc­ ción de andrógenos o a un aumento de la sensibilidad a los andrógenos biológicamente activos. Algún grado de hipertricosis es frecuente en las mujeres de origen mediterráneo,mientras que la existencia de hirsutismo facial en las mujeres asiáticas,que suelen tener poco vello, requiere un a investigación a fondo. El hirsutismo se docum enta y se cuantifica mejor con la ayuda de fotografías. La virilización se carac­ teriza por un cam bio de voz, im portante acné quístico, pérdida de pelo, aumento de la masa m uscular y clitoromegalia, e im plica un grado más im portante de exceso de andrógenos que el que existe en el hirsutismo. El síndrome de insensibilidad com pleta a los andróge­ nos se caracteriza por la ausencia o escasez de vello púbico y axilar, debida a la resistencia a los andrógenos. Una inspección cuidadosa de las m am as es fundam ental en una exploración física exhaustiva. Es conveniente clasificar el grado de desarrollo de las mamas según el m étodo de Marshall y T a n n e r 'S e debe valorar si las m am as parecen haber dism inuido recientemen­ te de tam año (p.ej.,por un importante aum ento de andrógenos),si las areolas están bien formadas y bien pigmentadas (com o ocurre en el em barazo),y si hay secreciones (p.ej., galactorrea). Una mujer con un SOP q ue nunca ha ovulado o tom ado me­ dicación q ue contenga progestágenos puede tener un estadio de desarrollo m am ario 4 de Tanner por la adecuada producción d e es­ trógenos, mientras que la progresión a un Tanner 5 requiere la exposi­ ción a la progesterona,bien co n la ovulación o c o r la ingestión de un progestágeno (la administración de anticonceptivos orales).Consúl­ tese el Capítulo 24 para la descripción detallada de las bases hormo­ nales de la clasificación de Tanner del desarrollo mamario. La vulva, la vagina y el cuello del útero representan indicadores sensibles de la actuación de los esteroides sexuales. D ebido a que la sensibilidad de la piel y de la m ucosa de los genitales disminuye con el tiem po desde los estadios iniciales del desarrollo fetal hasta la edad adulta, la extensión de la virilización puede ser útil para establecer el m om ento de la exposición a andrógenos. Los efectos androgénicos m ás profundos,com o la fusión posterior de los labios con o sin form ación de una uretra peneana, suelen observarse en pacientes que se han visto expuestas a los andrógenos durante el prim er trimestre (12 semanas) de gestación. Estos hallazgos se han descrito en pacientes co n hiperplasia suprarrenal congénita virili­ zante, hermafroditismo verdadero y virilización in duc ida por fárma­ cos. Por otra parte, una clitoromegalia significativa posnatal requiere un a importante estimulación horm onal y, en ausencia de exposi­ ción significativa a esteroides exógenos, significa la existencia de un tum or secretor de andrógenos. La m edición de la base del clítoris frente a su longitud es un m étodo m ás preciso para la de­ term inación del crecim iento del clítoris dependiente de an­ drógenos, Un índice clitórico, definido com o el producto de los diámetros sagital y transversal en la base.superior a 35 mm^ se con­ sidera dentro del 95% del intervalo de confianza de la norm alidad. La vagina y el cuello uterino son los indicadores m ás sensibles de la acción estrogénica,Bajo la influencia de los estrógenos, la m u­ cosa vaginal progresa durante la m aduración sexual desde u n teji­ d o delgado de apariencia rojiza, co n una secreción escasa y fina, hasta u n tejido de superficie brillante, rugosa, mate y de color rosa grisáceo co n un a secreción abundante y espesa. La m ucosa vaginal bien estrogenizada. con un m oc o cervical distensible (filancia) puede ser indicativa d e la fase proliferativa del ciclo m enstrual en una mujer co n ovu!ación,o de la form ación de estrógenos extraováricos en un a mujer sin ovulación con SOP La actividad biológica de los estrógenos puede ser cuantificada co n una citología vaginal. En resumen,el sangrado uterino irregular es un síntom a frecuen­ te que motiva que la mujer con alteraciones de la reproducción consulte con su ginecólogo,Varios trastornos del h ip o tálam o,la hi­ pófisis, los ovarios, el útero u otros tejidos q ue afectan a la función reproductora pueden ser los responsables de este síntom a alarm an­ te. U na vez descartado el embarazo, debe realizarse un a historia

Capítulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino clínica y un a exploración física detalladas. En especial, el m édico debe prestar atención a los rasgos m ás sobresalientes de la historia clínica, y a los indicadores biológicos de acción horm onal en los tejidos diana durante la exploración física. El análisis de estos ha­ llazgos suele llevar a u n diagnóstico inicia!. Dicho diagnóstico se debe confirm ar después mediante pruebas de laboratorio.

T R A S T O R N O S D E L S IS T E M A R E P R O D U C T O R F E M E N IN O ■ Anovulación crónica La anovulación crónica es un o de los problemas ginecológicos más frecuentes con los que se encuentra el m édico de m edicina gene­ ral. Las mujeres afectadas pueden presentarse co n amenorrea se­ cundaria, sangrado uterino infrecuente (oligomenorrea) o episo­ dios irregulares desangrado uterino excesivo.La infertilidad es una consecuencia obvia de la anovulación crónica. Un grupo de pacientes con anovulación es deficiente en estrógenos. Los hallazgos frecuentes en este grupo son la anovulación h ipotalám ica, la galactorrea por hiperprolactinemia (p. ej., hipotiroidismo, prolactinom a o tum or hipofisario no funcionante) y la insuficiencia ovárica prem atura en mujeres en edad fértil. Estas pacientes suelen estar amenorreicas y ser deficitarias en estrógero s.U na consecuencia importante es la pérdida ósea,que da lugar a osteopenia y osteoporosis.Si es posible.se debe corregir la causa subyacente. Si r o se puede restablecer la ovulación, se debe pro­ porcionar tratamiento horm onal sustitutivo. Las mujeres con exceso de andrógenos constituyen el segundo mayor grupo de pacientes con an ovulación.U na consecuencia gra­ ve de la anovulación en este grupo es el riesgo a um entado de car­ cin o m a de endom etrio por la acción sin oposición de los estrógero s que se form an de forma continuada en los tejidos extraováricos. El trastorno del ovario que se asocia co n mayor frecuencia co n el exceso de andrógenos y la anovulación es el SOP La resistencia a la insulina desem peña un papel significativo en esta situación,y junto co n el hiperandrogenismo, aum enta el riesgo de desarrollar u n a en­ fermedad cardiovascular y diabetes mellitus'''®. El m édico debe co­ nocer el im pacto a largo plazo del SOP y proporcionar tratamiento a estas pacientes q ue no ovulan.para evitar consecuencias no de­ seadas. Tcimbién debe tra2ar un plan c o r la paciente para evitar las com plicaciones a largo plazo d e la form ación in controlada de estrógenos sin oposición, asociada con el SOP (p.ej,, las neoplasias endometriales).Se pueden administrar anticonceptivos orales o su­ plementos periódicos de progestágenos para prevenir la hiperplasia endom etrial y el cáncer Con fines prácticos, las siguientes cin co categorías incluyen a la gran mayoría de factores etiológicos que dan lugar a la anovulación crónica en u n a mujer en edad fértil: 1. 2. 3. 4. 5.

A novulación hip otalám ica. Hiperprolactinemia. Exceso de andrógenos. Insuficiencia ovárica primaria. Enfermedades crónicas (p.ej.,insuficiencia hepática o renal, síndrom e de inm unodeficiencia adquirida).

Puede haber m últiples mecanismos responsables de la anovula­ ción en las enfermedades crónicas. El tratamiento eficaz de la en­ fermedad prim aria puede conseguir que las menstruaciones vuel­ van a ser normales. Com o alternativa, el sangrado anovulatorio se puede tratar co n horm onas exógenas en las pacientes con enferme­ dades crónicas, com o se explica a co ntinuación. Esto se detalla en la descripción de los distintos trastornos q ue producen anovula­ ción crónica en las mujeres en edad reproductiva.

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Anovulación hipotalámica La producción de GnRH en las neuronas del núcleo arcuato del hipotálam o y su secreción pulsátil en los vasos portales en la em inencia m edia son las responsables de la producción y de la secreción de LH y de FSH en la hipófisis'®. Las neuronas productoras de GnRH se des­ polarizan,y liberan GnRH en pulsos de frecuencias críticas determi­ nadas de 60 a 200 m inutos durante fases específicas del ciclo mens­ trual, para aumentar o disminuir la secreción de LH y FSH'^ ' l Las va­ riaciones en la frecuencia de los pulsos d e GnRH se logran, por lo menos parcialmente, por la retroalimentación con esferoides gonadales.Los neuromoduladores locales del cerebro,incluyendo la noradrenalina, la dopam ina y la p-endorfina, intervienen en la acción de los esferoides gonadales en el hipotálam o (v fig. 1&4)^'. Cualquier trastorno del sistema nervioso central q ue p ueda interferir con este intrincado proceso puede, por tanto, producir anovulación. Algunos de estos trastornos pueden definirse por un a base anatóm ica o gené­ tica, com o el déficit aislado de gonadotropinas (con o sin anosmia), las infecciones, tumores supraselares (adenom as hipofisarios,craniofaringiomas) y traumatismos craneoencefálicos"’. Estas alteraciones anatóm icas y genéticas afectan a la función del hipotálamo, y algu­ nas de ellas pueden descartarse por la historia clínica, la exploración física y ios estudios radiológicos de la cabeza (tabla 16-2). Sin embargo, la forma más frecuente de anovulación de origen hip otalám ico no se asocia con ningún hallazgo neuroanatóm ico de­ mostrable'". Esta forma frecuente se conoce com o anovulación hipo­ talámica funcional, aunque se cree que está im plicada un a regulación aberrante, pero reversible.de unas vías neuroendocrinas que son nor­ males. Los cambios en el estilo de vida suelen hacer que vuelvan los ciclos ovulatoríos normales. La anovulación hipotalám ica funcional puede asociarse con un ejercicio excesivo, pérdida im portante de peso o alteraciones emocionales. Se cree que estos factores, que pro­ ducen estrés, causan la anovulación al afectar la función del cerebro y la generación de los pulsos de GnRH.Otras causas de anovulación hipotalám ica demostrables por evidencias neuroanatómicas o gené­ ticas son relativamente infrecuentes (v tabla 16-2).

Anovulación hipotalámica funcional La anovulación de origen hipotalám ico se caracteriza por un déficit de estrógenos y por concentraciones bajas de gonadotropinas. No existen trastornos genéticos o anatóm icos identificables en la mayo­ ría de estas pacientes. El concepto de anovulación hipotalám ica fun­ cional se describió por prim era vez hace 60 años com o el fallo de las vías hipotálamo-hipofisarias para liberar LH de la hipófisis anterior'” . Desde entonces, muchos estudios clínicos han confirm ado esta idea''’. Los datos acum ulados hasta ahora sugieren que el defecto co­ m ún subyacente es un a alteración de la secreción pulsátil de GnRH. Llama la atención el hecho de haberse observado en pacientes con este trastorno q ue distintos factores etiológicos,como la malnutrición o la restricción calórica, la depresión o el estrés psicológico, el con­ sum o excesivo de energía con el ejercicio o com binaciones de ellos, han precedido al inicio de la anovulación hipotalám ica funcional. Las dietas y el ejercicio excesivo y las expectativas poco realistas con respecto a la im agen corporal son lo que más h a contribuido a que este trastorno anovulatorio se convierta en una epidemia.

Diagnóstico de la anovulación hipotalámica funcional Las pacientes con anovulación hipotalám ica fi len pre­ sentar amenorrea secundaría, que se caracteriza por ausencia de ciclos menstruales durante m ás de 6 meses, sin evidencia de una patología orgánica. Se debe destacar un a vez m ás que el diagnósti­ co de anovulación hipotalám ica funcional se realiza por exclusión. Hay m uchos trastornos neuroanatóm icos o genéticos que pueden parecerse a la anovulación hipotalám ica funcional (v tabla 16-2). Pór tanto, una valoración exhaustiva y com pleta es fundam ental para establecer el diagnóstico.

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Sección V Reproducción

TABLA 16-2 CLASIFICACIÓN DE LA ANOVULACIÓN PRODUCIDA POR TRASTORNOS DE LA UNIDAD HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIA A novulación hipotalAmica funcional

Estrés (psicogénico o físico) Dieta Ejercicio intenso Enfermedades crónicas (p. ej., insuficiencia hepática o renal, sida) U rgencias médico-psiquiátricas

Anorexia nerviosa

Antagonistas dopaminérgicos (p. ej., haloperidol) Opioides Antihipertensivos (p. ej., metildopa, reserpina) HIPOTIROIDISMO

Tumores hipofisarios Prolactinoma Adenoma hipofisario no funcionante Adenoma secretor de GH (acromegalia) Adenoma secretor de ACTH (síndrome de Cushing) Otros tumores hipofisarios (p. ej-, metástasis, meningioma) Sección del tallo hipofisario Apoplejía hipofisaria (incluye el síndrome de Sheehan) Aneurisma hipofisario Enfermedad infiltrativa de la hipófisis (p. ej., hipofisitis linfocitaria, sarcoidosis, histiocilosis X, tuberculosis) Síndrome de la silla turca vacía Déficit aislado de gonadotropinas (irtcluyendo el síndrome de Kallmann) Tumores que afectan a la función hipotalámica (p. ej-, metástasis, craneofaringioma) Enfermedades granulomatosas infiltrativas del hipofálamo {p- ej-, sarcoidosis, histiocitosis X, tuberculosis) Traumatismo craneoencefálico Irradiación de la cabeza Infección del SNC Otras

Las mujeres con anovulación hipotalámica funcional suelen tener antecedentes de menstruaciones regulares después de la menarquia durante un período de tiempo variable. Después, este período de fun­ ción ovulatoria normal (por la historia clínica) se ve interrumpido por una anovulación que suele manifestarse com o amenorrea secundaria. Hay que destacar que las mujeres con anovulación hipotalámica fun­ cional pueden tener, en ocasiones, amenorrea primariaLas mujeres co n anovulación hipotalám ica funcional suelen ser de constitución norm al o delgadas.activas.y estar inmersas en acti­ vidades de m ucho estrés. La profesión de la paciente (p. ej.. bailari­ na o atleta profesional) puede ser un a pista muy importante. Una entrevista detallada puede revelar la presencia de crisis em ociona­ les o situaciones que producen estrés (p. ej., divorcio, muerte de un am igo) antes del inicio de la amenorrea. Durante la entrevista, otros factores ambientales o interpersonales pueden ponerse de m ani­ fiesto, incluyendo la presión académ ica, la falta de adaptación so­ cial y los problem as psicosexuales. C uando se valora a la paciente, se debe preguntar por el tipo de dieta que sigue en la actualidad,ei uso de sedantes o de hipnóticos y el tipo de ejercicio q ue practica.

A pesar de q ue se haga un a anam nesis detallada, en algunas muje­ res puede no salir a la luz con facilidad la presencia de estrés, ejer­ cicio físico excesivo o trastornos alim entarios. Estas mujeres no suelen quejarse de sofocos, mientras que éstos son m uy frecuentes en los casos de insuficiencia ovárica. E1 m édico debe excluir la presencia de un a posible etiología hiperprolactiném ica (p.ej.,prolactinom a,hipotiroidism o) y la eviden­ cia de un exceso de andrógenos (p.ej.,SOP) durante la exploración física. Estas mujeres tienen unos caracteres sexuales secundarios normales- La exploración ginec ológ ica suele m ostrar u n a m uco­ sa vaginal delgada, ac om p añ ada por un m oco cervical escaso o ausente,con un útero pequeño norm al,todo ello indicativo de déficit estrogénico. Los signos de una vagina y de un cuello bien estrogenizados durante la exploración física hacen im probable el diagnósti­ co de anovulación hipotalám ica. Se deben realizar pruebas de laboratorio para excluir otras causas de anovulación y de amenorrea secundaria.Se deben m edir las con­ centraciones de LH y de FSH. Las concentraciones de gonadotropi­ nas suelen ser inferiores al valor norm al que se suele encontrar al inicio de la fase folicular. La determ inación de TSH y de prolactina descartará el hipotiroidismo y la hiperprolactlnemia. La prueba de estímulo con progestágenos (acetato de medroxiprogesterona en do­ sis de 10 mg/d durante 10 días) d a lugar tanto a un pequeño episodio de m anchado com o a la ausencia de sangrado uterino por depriva­ ción en la mayoría de las pacientes. Esto confirm a que hay un efecto estrogénico escaso o ausente en el endom etrio.debido a que las con­ centraciones circulantes de estradiol están clásicamente en el límite bajo de la fase folicular. No son necesarias las determinaciones del estradiol sérico. Debido a que en el diagnóstico diferencial se en­ cuentran tumores supraselares o tumores hipofisarios grandes, se pre­ cisa una resonancia m agnética (RM). El estudio radiológico de la cabeza es especialmente im portante si la amenorrea se produce de forma brusca o se asocia con sintomatología neurológica, ya que am bas hacen q ue sea m ás probable la presencia de un tum or

Fisiopatología de ¡a anovulación hipotalámica funcional Un dato fundamental en la anovulación hipotalám ica funcional es la ausencia de un aumento en la secreción de gonadotropinas.a pesar de la falta de factores inhibidores de origen ovárico.como el estradiol y la inhibina. El patrón de secreción de la LH es anormal. El factor causal en las mujeres con este tipo de anovulación es un enlentecimiento en la frecuencia de la secreción pulsátil de GnRH’^ ''*'’*'. La obtención de frecuentes muestras de sangre periférica en estas pa­ cientes para cuantificar la secreción episódica de LH prctporciona una valoración indirecta de la secreción endógena de GnRH'”'. Hay una im portante variabilidad en la am plitud y en la frecuencia de la secreción pulsátil de LH en la anovulación hipotalám ica funcio­ nal. C uando se com paran los patrones de secreción de la LH c o r el de la fase folicular del ciclo menstrual,se encuentra una alteración carac­ terística de la frecuencia y de la am plitud de los pulsos de LH y ocasio­ nalmente, una regresión o una importante variabilidad,como la obser­ vada en el patrón prepuberal'^''“ '®'.En los casos graves,la frecuencia y la am plitud de los pulsos de LH están m uy reducidas. Estos patrones de LH tam bién sugieren que la secreción pulsátil de GnRH no está alterada de la m isma manera en todas las pacientes. Durante la fase de recuperación de la anovulación hipotalámica. se suele observar una inversión del patrón de secreción LH, que se caracteriza por el aumento de la am plitud de LH asociado con el sueño. La respuesta de la hipófisis a la GnRH en lo que respecta a la producción y a la liberación de gonadotropinas no está alterada en la anovulación hipotalám ica funcional-La adm inistración intrave­ nosa d e pulsos de GnRH puede restaurar las concentraciones nor­ males deLHydeFSH'S2'83. Se ha observado que la noradrenalina. la do p am ina y la serotonina que produce el cerebro m odulan la liberación de GnRH o de LH en estudios en anim ales. Las pacientes q ue reciben fármacos

Capítulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino que alteran estos neurotransmisores (sedantes, antidepresivos, esti­ mulantes o antipsicóticos) han presentado alteraciones de los ci­ clos menstruales. Por este motivo, se puede tener la evidencia cir­ cunstancial de q ue las alteraciones de las vías neurales pueden modificar en los hum anos la liberación de GnRH. De estas observa­ ciones puede deducirse que la activación de las neuronas noradrenéi^icas estimula fundamentalm ente la liberación de GnRH'*^’’“ , mientras que las neuronas dopam inérgicas y serotoninérgicas p ue­ den estimular o inhibir la secreción de GnRH-LH'“ . Se han investigado varios fármacos com o medios para determi­ nar si la secreción de GnRH-LH se puede normalizar. Bar ejemplo, la m etoclopram ida bloquea la acción de la dopamina"*®. U na inyec­ ció n de m etoclopram ida da lugar a un aum ento rápido en la se­ creción de LH en pacientes co n anovuiación hipotalám ica funcional. Estos estudios sugieren un aum ento de la actividad dopam inérgica en la anovuiación hipotalám ica funcional. No obstante, hay que destacar q ue la adm inistración crónica de antagonistas dopaminérgicos (haloperidol, m etoclopram ida) p uede producir anovuiación. Otro grupo de sustancias que tienen influencias inhibidoras en la secreción de GnRH es el de los péptidos opioides endógenos''*^ '**. El bloqueo de los receptores de los opioides endógenos con la adminis­ tración de naloxona.un antagonista opioide,en mujeres con este tras­ torno produce un aumento en la frecuencia y en la am plitud de la liberación pulsátil de LH’*®. La secreción de gonadotropinas se vuelve a producir si la actividad del receptor opioide se bloquea con el uso prolongado de naloxona en estas pacientes con anovulación,e in clu­ so se puede restablecer la función ovárica en algunos casos'*‘°. Estos estudios sugieren q u e hay un aum ento global en la actividad de los opioides endógenos que p uede reducir la secreción pulsátil de GnRH en la anovuiación hipotalám ica funcional. La función reproductora femenina puede verse alterada por la ex­ posición crónica al estrés'"I De hecho, la activación del sistema hipófisoíuprarrenal es un a respuesta frecuente en las pacientes con estrés crónico'*. En la anovuiación hipotalám ica funcional, los factores que producen estrés, com o el ejercicio o el estrés emocional, pueden acti­ var de forma crónica el eje hipotálamo-hipófisoíuprarrenal. Las con­ centraciones diurnas de cortlsol están m uy elevadas,y la respuesta de la hipófisis a la horm ona liberadora de corticotropina (CRH) está abolidaiM i9i. La respuesta al estrés se asocia con un aumento de la secre­ ción de la CRH .de adrenocorticotropina (ACTH),cortisol,prolactina, oxitocina,vasopresina,adrenalinaynoradrenalina. La asociación entre el estrés físico y emocional y la alteración de la función reproductora femenina del hipotálamo es compleja e implica distintos mecanismos. En modelos animales, la CRH parece ser un fac­ tor importante en la inhibición de la pulsatilidad de la GnRH'“ '’“ .Este efecto inhibitorio se puede evitar con la administración conjunta de un antagonista de la C f ^ ,o revertirse con un antagonista opioide, com o la naloxona, lo que sugiere que la acción de la naloxona está mediada, por lo menos en parte, por la activación del sistema opioidéi^ico.Adem ás.la adm inistración de ACTH bloquea la respuesta de la hipófisis a la GnRH a nivel hipofisario'^ ’’®. A su vez, otra hormona de estrés, com o la oxitocina,puede inhibir la secreción hipotalámica de GnRH'®*. En resumen,el exceso de producción en el cerebro de CRH y de otras hormonas de estrés y la activación del sistema hipófisosuprarrenal por estrés crónico parecen desempeñar un papel en la inhibición de la se­ creción de gonadotropinas en la anovuiación hipotalámica funcional. Recientemente, se ha investigado el papel de la deficiencia de leptina com o causa de amenorrea hipotalámica.De hecho.la administración de leptina en el déficit relativo de leptina en las mujeres con amenorrea hipotalámica mejoró los ejes reproductor, tiroideo y de crecimiento y los marcadores de formación ósea, lo que sugiere que la leptina, una señal periférica que refleja lo adecuado de la reservas enei^éticas, es necesa­ ria para la función repnoductoray neuroendocrina normal'*.

Anovuiación hipotalámica y ejercicio El ejercicio intenso y regular puede llevar a alteraciones menstruales, retraso de la menarquia, disfunción de la fase luteínica y amenorrea

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secundaria. El 30% de las bailarinas adolescentes tienen problemas con la progresión de la pubertad. La media de edad de la menarquia se retrasa hasta los 15 años. De hecho, el avance de las fases de la pubertad parece coincidir con las fases de descanso prolongado o con las que siguen a la recuperación de una lesión‘*^'^“ . La intensi­ dad, la duración y el tipo de deporte determinan la gravedad de la enferm edad. Las actividades q u e se asocian co n un au m e n to en la frecuencia de alteraciones de la reproducción son las q ue favore­ cen un m enor peso corporal, e incluyen las carreras de m edia y larga distancia, la natación de com petición, la gimnasia y el ballet. 1 ^ atletas de com petición presentan alteraciones endocrinas en el sistema nervioso central com patibles co n las que se obser­ van en otras formas de anovuiación h ipotalám ica funcional. Entre éstas se encuentra la elevación de la CRH y de la p-endorfina. El tratamiento de la anovuiación por ejercicio depende de la elección y de las expectativas de la paciente. Se debe discutir exten­ samente con la paciente la aparición de efectos secundarios,com o la osteoporosis y el retraso de la pubertad^"l La dism inución en el nivel de ejercicio y las modificaciones del com portam iento pueden ser suficientes para que se restablezca la función ovulatoria.Se pue­ de realizar sustitución horm onal si con lo anterior no se consiguen los resultados esperados.El uso de anticonceptivos en dosis bajases un a o p ción v álida para las mujeres en edad fértil.

Anovulación hipotalámica asociada con trastornos de la alimentación Dos trastornos de la alim entación que se asocian con frecuencia con disfunción h ipotalám ica son la anorexia y la bulim ia. En la anorexia nerviosa hay una gran pérdida de peso (dism inución del peso supe­ rior al 25% sobre el peso corporal de base) y un a im agen alterada del cuerpo.acom pañadas de un gran m iedo a la obesidad.La bulim ia es un trastorno relacionado que se caracteriza por episodios alternan­ tes de atracones,seguidos de episodios de restricción d e la com ida, la autoinducción del vóm ito o el uso excesivo de laxantes y de diuré­ ticos. Entre el 90 y el 95% de los pacientes son mujeres. La mayoría de las pacientes con trastornos alimentarios son de raza blanca y de fa­ milias de clase m edia o alta. La incidencia de la anorexia nerviosa clásica es de alrededor de un caso por cada lOO.MO habitantes en la población general^. Entre las estudiantes de bachillerato y universi­ dad,sin embargo, la bulim ia es bastante frecuente^La incidencia de anorexia tiene dos picos en la adolescencia: a los 13 y a los 17 años. La bulim ia suele empezar más tarde, entre los 17 y los 25 años. La anorexia nerviosa tiene una mortalidad muy elevada, de hasta el 9%, y es una verdadera ui^e ncia médica. La muerte se puede deber a arritmias cardíacas.que pueden precipitarse por la disminución de la masa m uscular cardíaca y por las alteraciones electrolíticas asociad a s ^ l Estas pacientes tam bién tienen un mayor riesgo de suicid io^. La secreción de gonadotropinas en las mujeres anoréxicas tiene un patrón prebuberal que es similar al de otras formas de anovuiación hipotalámica- Se observan patrones transitorios de secreción de LH cuando hay una recuperación m oderada de peso y una respuesta normal o incluso superior a la norm al a la GnRH. La anovuiación pue­ de persistir hasta en el 50% de las pacientes anoréxicas, incluso aun­ que consigan u n peso normal.Tanto las pacientes anoréxicas como las bulímicas presentan hiperactivación del sistema hipotálamo-hipofisario. A unque se mantienen las variaciones diurnas,hay una hipersecreción persistente de cortisol a lo lai^o del día^“’-Sin embargo, no aparecen rasgos cushingoides. debido en parte a que la hipercortisolem ia es leve, y en parte tam bién a la reducción del número de recep­ tores corticoideos periféricos.Tanto los niveles de CRH com o de p-endorfina están aumentados en el sistema nervioso centraP-^'®. En la anorexia nerviosa,el metabolismo basal está disminuido,por­ que tam bién está reducida la conversión periférica de tiroxina (T^) a la biológicamente activa triyodotironina (T3).E n su l u g a r ,l a s e con­ vierte en rTj (T, reversa), la isoforma inactiva. Esta alteración se obser­ va tam bién en las pacientes que están gravemente enfermas y en los casos de desnutrición^'®. Las pacientes anoréxicas tam bién presentan

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una diabetes insípida parcial,y son incapaces de concentrar la orina adecuadamente por la alteración en la secreción de vasopresina^'l Tanto la anorexia nerviosa com o la bulim ia son m uy difíciles de tratar. Las formas de abordaje m ás aceptadas son ia psicoterapia indi­ vidualizada, los grupos de terapia y la m odificación del comporta­ miento. Las pacientes con trastornos de la alim entación deben ser vistas y seguidas por un psiquiatra. Esto ayuda tanto en el diagnóstico com o en el tratamiento. En las pacientes que pesan menos del 75% de su peso ideal.se recomienda la hospitalización y el tratamiento intensivo. Entre las complicaciones crónicas de la anorexia nerviosa se encuentra la osteoporosis, aunque tam bién puede producirse dé­ ficit estrogénico y los efectos generalizados de la malnutrición^“ Se debe administrar tratamiento hormonal sustitutivo en forma de anti­ conceptivos orales hasta que se restablezca la ovulación.

Tratamiento de la anovulación hipotalámica funcional El tratamiento de la anovulación crónica consecuencia de alteracio­ nes dei sistema nervioso central-hipotálamo se debe dirigir a corregir la causa (manejo del estrés, reducción del ejercicio o corrección del peso).Se debe insistir en la im portancia del éxito del tratamiento de esta entidad,ya q ue estas mujeres tienen tendencia a desarrollar os­ teoporosis.En un importante núm ero de pacientes se produce la recu­ peración espontánea de la función menstmal tras la modificación del estilo de vida,ayuda psicológica o adaptación al estrés emocional.Fbr tanto, el tratamiento inicial se debe dirigir a un cam bio en el estilo de vida,y se debe individualizar para cada paciente. En las pacientes que permanecen amenon-eicas, es recomendable realizar un a valoración periódica (cada 4 a 6 meses) de la fianción reproductora. Si persiste la anovulación durante más de 6 meses o si no se pue­ de corregir la causa de base (atletas profesionales,bailarinas),la prin­ cipal preocupación son losefectosa largo plazo del hipoestrogenismo, especialmente sobre el m etabolismo óseo. Además del déficit estro­ génico, el déficit de IGF-I, el hipercortisolismo u otros factores nutricionales pueden contribuir a la pérdida de hueso en esta enferme­ dad^'^. Ib r desgracia, son escasos los datos epidemiológicos sobre el riesgo de fracturas y los beneficios del tratamiento hormonal sustitutivo2«52'2. Según los estudios de mujeres en edad fértil q ue han sido ooforectomizadas o tratadas con agonistas de la GnRH para la endometriosis, es prcibable q ue se produzca un a d ism inución impor­ tante de la densidad ósea,incluso en los 6 primeros meses de am eno­ rrea. D ebido a que estas pacientes suelen ser reticentes a tomar nin­ gún tipo de m edicación, pueden ser necesarios estudios seriados de la densidad mineral ósea de la colum na lum bar y dei fémur para convencerles de la necesidad de comenzar un tratamiento sustitutivo co n estrógenos. Si la paciente no tiene riesgo de tromboembolismo ni es fumadora, una o pción razonable es la com binación de un anti­ conceptivo oral en bajas dosis. C om o alternativa, puede adm inis­ trarse una com binación de estrógenos conjugados (0,625 mg) y medroxiprogesterona (2,5 mg) diarios para proporcionar una sustitución de estrógenos. Los progestágenos (medroxiprogesterona) sólo se añaden para evitar la hiperplasia del endometrio. Si la paciente desea tener ovulación para poder quedarse em ­ barazada, la aproximación más fisiológica es la inducción de la ovu­ lación con GnRH pulsátil. Ésta es en la actualidad la forma m ás fisio­ lógica de inducción, porque la causa de la fase anovulatoria es la dism inución de la secreción endógena d e GnRH. Se h a observado q ue es efectiva la administración de 5 pg de GnRH cada 90 minutos. m onitorización de las concentraciones de estradiol sérico o del desarrollo folicular pueden minimizarse, porque la respuesta del fo­ lículo ovárico y la producción de gonadotropinas im itan al ciclo menstrual norm al. En estas pacientes, tanto el m antenim iento de los pulsos de GnRH co m o la gonadotropina coriónica hum ana, 1.500 unidades por vía intramuscular cada 3 días hasta un total de cua­ tro dosis, pueden mantener la función del cuerpo lúteo. El tratamiento co n GnRH por vía intravenosa resulta en unas tasas de ovulación de alrededor del 90%,de embarazos de hasta el 30% y de hiperestimula-

ción de m enos del 1% por ciclo de tratamiento^'^ D ebido a que la bo m ba intravenosa de GnRH no es práctica para m uchas mujeres, un a alternativa es el uso de FSH recom binante s ubcu tán ea para el desarrollo de uno a tres folículos, y la inducción de la ovulación con hCG intramuscular, seguida del m antenim iento lúteo usando bien hCG intramuscular o progesterona en disolución oleosa.

Anovulación crónica asociada con trastornos hipofisarios Las causas más frecuentes de anovulación de origen hipofisario se asocian co n la hiperprolactinemia producida por los prolactinomas o p or otros trastornos anatóm icos o funcionales de la hipófisis. Estos trastornos se asocian con frecuencia con la alteración de la secreción de las gonadotropinas. La hiperprolactinemia y otros tras­ tornos hipofisarios y su relación co n la reproducción se exponen con detalle en el Capítulo 8.

Anovulación crónica asociada con exceso de andrógenos El trastorno m ás frecuente de anovulación crónica de causa ovárica es el síndrome del ovario poliquístico (SOP).Los períodos irregu­ lares y/o la amenorrea y el exceso de andrógenos son las caracterís­ ticas que se observan con mayor frecuencia en el SOP Otras causas de anovulación de causa ovárica son los tumores ováricos secreto­ res de esteroides y el fallo ovárico precoz. El exceso de andrógenos procedente de fuentes extraováricas (p. ej.. trastornos suprarrena­ les) tam bién se asocia con frecuencia co n la anovulación.

Abordaje de una paciente con exceso androgénico Dos andrógenos naturales son la testosterona,que se transporta a los tejidos diana por la circu!ación,y la DHT .qje se forma sobre todo en los tejidos diana. El aumento de las concentraciones de estos andrógenos puede producir hirsutismo.es decir, crecim iento excesivo del vello, con características androgénicas o virilización,una forma más grave de exceso de andrógenos. El hirsutismo se define com o la pre­ sencia de vello terminal (grueso) en localizaciones en las q ue no se suele encontrar vello en las mujeres. Éstas incluyen el vello facial de las mejillas, sobre el labio superior y en la barbilla (fig. 16-26Ay B). También es significativa la presencia de vello en la línea m edia del tórax (fig. 16-26C), Además, la presencia de vello en la cara interna de los muslos y en la parte posterior de la espalda, persistiendo hacia la zona interglútea, son patrones de crecim iento del vello com pati­ bles con un exceso de andrógenos.Una cantidad m oderada de vello en los antebrazos y en las piernas puede no ser anormal por sí misma, aunque la paciente lo puede considerar com o algo indeseable y con­ fundirlo con hirsutismo. Existen numerosos sistemas de clasificación para cuantificar el hirsutismo.Una de las escalas más detalladas es la propuesta por Ferriman, Gallw'ey y Lorenzo^''’. Una forma práctica y útil de cuantificar el hirsutismo es registrar el crecim iento de vello de forma detallada utilizando simples dibujos y fotografías. En especial, las fotografías tienen un valor incalculable para docum entar de for­ m a precisa el hirsutismo. En contraposición con el hirsutismo, la vlrilización es una forma m ás grave de exceso de andrógenos e im plica unas tasas mayores de producción de testosterona. Sus manifestaciones incluyen calvicie temporal, voz grave, disminución del tam año de las m am as,aumento de la masa muscular, pérdida de los contornos corporales femeninos y aumento del tam año del dítorls (fig. 16-27).Incluso si las concentra­ ciones de testosterona están m oderadam ente elevadas (< 1,5 ng/ml), se pueden observar un a calvicie temporal y un aumento del clítoris en períodos de tiem po prolongados (> 1 añ o) en presencia de un exceso persistente de andrógenos. No obstante, un aumento impor­ tante en la secreción de andrógenos, com o el producido por neoplasias,da lugar a un cuadro m ás florido de virilización en un período de tiem po m ás corto (m enos de unos pocos meses).

Capitulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino

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Figura 16-26 ■ Hirsutismo. A, hirsutismo facial leve. B, hirsutismo fa­ cial importante (barbilla), que precisa un afeitado regular C, hirsutismo importante en el tórax. {B y C, de Dunaif A, Hoffman AR, Scully RE, et al. The clinical, biochemical and ovarían morphology features in women with acanthosis nigricans and masculinization. Obstet Gynecol 1985; 66:545-552.)

Figura 16-27 ■ Clitoromegalia marcada por un tumor ovárico secretor de testosterona. A, la longitud total del clítoris es de alrededor de 4 cm (normal < 1 cm). B, el diámetro transversal del clítoris mide 1,5 cm (normal < 0,7 cm).

Las m ediciones de un clítoris aum entado de tam año pueden ser útiles para cuantificar la virilización. Una longitud del clítoris superior a lO m m s e considera anorm al (vfig.l6-27).No obstante, la longitud del clítoris es bastante variable. Un aum ento en el diámetro del clí­ toris es u n indicador m ucho m ás sensible de la acción androgénica. Lx)s valores norm ales del diám etro del clítoris son inferiores a 7 m m en la base (v.fig. 16-27).La definición m ás precisa de clitoromegalia es la que utiliza el índice clitórico (el producto de la anchura por la

longitud del clítoris). Un índice superior a 35 mm^ es anorm al y se correlaciona estadísticamente con un exceso de andrógenos^’^.

O rigen de los andrógenos Dos esferoides naturales C19 son capaces de actuar co m o an­ drógenos en los órganos diana: la testosterona y la deshldrotestosterona (DHT).En este capítulo,el uso del térm ino andrógeno se refie­

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re a cualquiera de estos esteroides. En la mujer en edad fértil, la testosterona se produce por dos mecanismos principales: 1) secre­ ció n directa por el ovario, lo que representa alrededor de un tercio de la producción de testosterona,y 2) conversión del precursor androstendiona a testosterona en los tejidos periféricos (extragonadales),lo q ue representa dos tercios de la p roducción de testosterona (fig, 16-28)^'®-^'’, Estos tejidos periféricos incluyen la piel y e! tejido adiposo. La ardrostendiona,un precursor directo de la testosterona, se produce tanto en el ovario co m o en las suprarrenales. Los esteroi­ des C19 DHEAS y DHEA de origen suprarrenal y la DHEA de origen ovárico contribuyen indirectamente a la form ación de testosterona, con la conversión in icial de androstendiona que,posteriormente.se convierte en testosterona (v.fig. 16-28). Mientras que la testosterona es un andrógeno, la DHEAS es un esteroide biológicamente inerte. Se producen hasta 20 mg de DHEAS al día, frente a sólo 3 m g de androstendionay 8 m g de DHEA diarios. Los esteroides C19 de origen suprarrenal (DHEAS, DHEA) ejercen sus efectos después de su conversión al potente andrógeno q ue es la testosterona (vfig. 16-28). Sólo la androstendiona puede convertirse directamente en testosterona. La tasa de conversión de la androsten­ diona circulante a testosterona en los tejidos extragonadales es de alrededor del 5%, tanto en los hombres com o en las mujeres. La testosterona se une a los receptores androgénicos nucleares y activa los genes diana de los andrógenos.Sin em bai^o,la testostero­ na se debe convertir en un esferoide aún m ás potente, la DHT, para que ejerza unos efectos androgénicos completos en los tejidos dia­ n a,c o m o son los folículos pilosos y los genitales externos'^’’’*'. Fbr ejemplo, la intensa acción androgénica sobre los fibroblastos de la piel de los genitales requiere la o c u p a c ió n de los receptores por

Figura 16-28 ■ Biosíntesis de andrógenos en las mujeres. Hay dos andrógenos biológicamente activos: la testosterona (T) y la dihldrotestosterona (DHT). Dependiendo de la fase del ciclo menstrual o de la situación posmenopáusica, entre el 20 y el 30% de laT se segrega por el ovario. El resto de la producción de T (sangre) se produce por la conversión de la androstendiona circulante (A) en T en distintos tejidos periféricos. Tanto las suprarrenales como los ovarios contribuyen a la A circulante, directa o indirectamente, dependiendo de la fase menstrual, la edad fértil frente a la posmenopausia y la edad cronológica. Además, la T se puede formar también localmente en los tejidos diana de los andrógenos. Por último, la T se convierte en el andrógeno DHT, más potente en los tejidos diana y en las células. Por ejemplo, la conversión local deT a DHT en los fibroblastos de la piel y en los folículos pilosos de los órganos sexuales amplifica la acción androgénica con agrandamiento del clíloris e hirsutismo. DHEA: deshidroepiandrosterona; HSD: hidroxiesteroide deshidrogenasa.

la DHT. Esta conversión la cataliza la enzim a 5a-reductasa,y tiene lu­ gar en el hígado y en las células diana androgénicas,com o los fibro­ blastos de la piel de los genitales (efecto intracrino). Los productos proteicos d e dos genes (5a-reductasa de tipo 1 y de tipo 2) mues­ tran esta actividad enzim ática'” . El potencial androgénico de la DHT en lo que respecta al crecim iento del vello y a la virilización de los genitales externos es muy superior al de la testosterona. La acción androgénica en los tejidos diana está determinada, por lo menos en parte, por los niveles de actividad de la 5a-reductasa y por el contenido en receptores androgénicos. Los receptores andro­ génicos intervienen en la acción androgénica en los tejidos diana específicos (vfig. 16-28)'*'’^‘®.Las enzim as locales en los tejidos dia­ na diferentesa la 5a-reductasa Qa aromatasa y la 17P-HSD o cetorreductasa) regulan tam bién la acción androgénica mediante la metabolización de la testosterona a androstendiona (que es androgénicamente inactiva) o a estradiol, un potente estrógeno. Por tanto, parece haber un equilibrio entre la am plificación de la acción de los andrógenos cuando se forma DHT y la reducción de la androgenicidad cuando los esteroides C19 o el estradiol se forman a partir de la tes­ tosterona en los tejidos d iana y en otros tejidos extragonadales. En especial, el metabolismo de la testosterona a DHT respecto a androstendiona-estradiol en estos tejidos es im portante en lo que respecta a las alteraciones dependientes de andrógenos (p.ej.,el hirsutismo, la virilización) y en las alteraciones q ue dependen de estrógenos (el cáncer de m am a o de endom etrio) (v figs. 16-21 y 16-28).

Valoración b ioquím ica de la acción androgénica La testosterona circula en tres formas: la que está u n ida a la globuli­ na fijadora de las hormonas sexuales (SHBG), la fracción n o unida a la SHBG pero q ue se asocia de forma libre y raramente con la albúm in a.y la fracción que no está u n ida ni a la SHBG ni a la albúm i­ na, es decir, la testosterona libre o dializable. La testosterona biológi­ camente activa in cljy e tanto la testosterona libre com o la u n ida a albúm in a^^F br tanto,las concentraciones sanguíneas de testostero­ na disponible para difundirse en los tejidos diana se conocen com o testosterona biodisponible o testosterona no u n ida a SHBG. La res­ tante está estrechamente ligada a la proteína SHBG. La SHBG es un o de los principales reguladores que determ ina ia cantidad de testosterona circulante u n ida y la cantidad de testoste­ rona biodisponible para actuar en los tejidos diana. Las situaciones que disminuyen la u n ión a la SHBG (p.ej., exceso de andrógenos, obesidad, acromegalia, hipotiroidism o y hepatopatías) tam bién aumentan la testosterona biodisponible.increm entando así el efecto de la testosterona. La SHBG regula tam bién las cantidades de estra­ diol biodisponible circulante, al unirse a una fracción significativa del estradiol circulante. De hecho, las situaciones que disminuyen las concentraciones de SHBG dan lugar tam bién a un aum ento del estradiol biodisponible (n o unido a la SHBG). Se ha recomendado la determinación de las formas biodisponib!es de testosterona (n o unidas a la SHBG) en situaciones de exceso de andrógenos, para detectar con mayor precisión las formas menos evidentes de hirsutism o^l Aunque la capacidad diagnóstica de esta determinación es claramente superior a la de la testosterona sérica total, la correlación entre la testosterona n o unida a la SHBG y la tes­ tosterona total es excelente. La testosterona bioactiva se puede prede­ cir generalmente a partir de la concentración de testosterona total^’^. El objetivo de las determinaciones séricas de testosterona es estable­ cer si existe un exceso de andrógenos circulantes, establecer el origen de la producción de andrógenos y detectar los valores muy elevados que puedan proceder de neoplasias secretoras de andrógenos. Los niveles de secreción norm al de andrógenos, especialmente de la testosterona libre determinada por radioinmunoensayo (RIA) varían de u n laboratorio a otro, Fbr ello, un grupo de investigadores com paró las concentraciones séricas de testosterona libre medidas por diálisis de equilibrio con las medidas por un RIA directo y con los calculados del índice de andrógenos libres, 100 x testosterona/SHBG, un índice sim ple que se correlaciona con la testosterona libre^^. Los

Capítulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino valores calculados de testosterona libre usando el índice de andrógero s libres se correlacionaba bien con los obtenidos de la diálisis de equilibrio. En contraposición, el m étodo de RIA directo tenía un sesgo inaceptablemente elevado de forma sistemática, y un a variabilidad al azar y no se correlacionaba tan bien con los valores de la diálisis de equilibrio.Además,el límite inferior de detección era m ás alto para el RIA directo que para la diálisis de equilibrio o para la testosterona li­ bre calculada^” Fbr tanto, el m édico debe conocer las limitaciones de los RIA llevados a cabo sin un control de calidad riguroso. Con fines prácticos, la determinación de las concentraciones de todos estos esferoides C19 no es clínicamente necesaria en la mayo­ ría de las pacientes que se presentan con exceso de andrógenos. La prueba inicial más útil es la determinación de la concentración de testosterona total sérica.Un valor anormal, en presencia de hirsutismo o de virilización, puede asociarse con un SOP hipertecosis, hiperplasia supran-enal no clásica o con una neoplasia secretora de andrógenos. La mayoría de estos tumores secretores de andrógenos tienen un ori­ gen ovárico. La probabilidad de un a neoplasia se correlaciona m u­ cho con el aumento de las concentraciones de testosterona. Se pue­ den añadir las siguientes pruebas en función de la presentación clíni­ ca: 17-hidn)xiprogesterona sérica (hiperplasia suprarrenal no clásica), prolactina y TSH séricas (exceso m ínim o de andrógenos asociado con hiperprolactinemia), FSH y LH séricas (elevación del cociente Ui/FSH en el SOP),DHEAS sérica (tumores suprarrenales) y estudios de im agen de los ovarios y de las suprarrenales (SOR tumores).

Causas de exceso de andrógenos Varias enfermedades producen un exceso de andrógenos. Entre éstas se incluyen causas infrecuentes, co m o el exceso de andrógenos yatrógeno o inducido por fármacos, la am bigüedad genital congénita (excesiva formación de andrógenos intraútero en el seudohermafroditismo fem enino) y situaciones exclusivas del embarazo (luteoma del embarazo e hypeneactio luteinalis). Estas causas infrecuentes y las causas relativamente m ás prevalentes que se asocian co n un ex­ ceso de andrógenos se recogen en la tabla 16-3.EI término formación extraooárica de esferoides se usa en este texto co m o sinónim o de extraglandular, extragonadal o formación periférica de esferoides.

TABLA 16-3 CAUSAS DE EXCESO DE AN DRÓ GEN O S EN UNA MUJER EN EDAD FÉRTIL

Hipertecosis (una forma grave de SOP) Tumores ováricos (p. ej-, tumor de Sertoli-Leydig) S uprarrenales

Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica Síndrome de Cushing Resistencia a glucocorticoldes Tumores suprarrenales (p. ej., adenoma, carcinoma) S ituaciones especificas oei embarazo

Luteoma del embarazo Hyperreactio luteinalis Déficit de aromatasa en el feto O tras

Hiperprolactinemia, hipodroidlsmo Fármacos (danazol, testosterona, agentes anabollzantes) Hirsutismo idiopático (niveles normales de testosterona en un mujer con ovulación HIprandrogenIsmo idiopático (pacientes que no se Incluyen e ninguna de las categorías anteriores)

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De forma global, la prevalencia de los trastornos por exceso de andrógenos se ha observado que es la siguiente: SOR 72,1% (pacien­ tes con anovulación,56,6%;pacientes con trastorno leve y ovulación, 15,5%), biperandrogenismo idiopático, 15,8%; hirsutismo idiopático, 7,6%; hiperplasia suprarrenal congénita no clásica con déficit de 21-hidroxilasa,4,3%;y tumores que secretan andrógenos,0,2%^^'. En la mayoría de los trastornos hiperandrogénicos, los andróge­ nos tienen más de un origen (v. fig. 16-28). Fbr ejemplo, la secreción de testosterona está algo aumentada en el ovario del SOR pero la mayor parte de la testosterona procede de la conversión extraovárica de can­ tidades importantes de androstendiona circulante de origen ovárico a testosterona. Para añadir mayor com plejidad, las pacientes con SOP tam bién tienen un aumento de la producción suprarrenal de DHEAS, que (después de un a conversión periférica a DHEA, que posterior­ m ente se convierte a androstendiona) contribuye in directamente a la formación extraovárica de testosterona (v fig. 16-28). C uando el exceso de andrógenos se asocia co n un a amenorrea prim aria, se debe sospechar una diferenciación sexual intraútero anorm al. Estos trastornos se describen detalladamente en el Capítu­ lo 22. Además, artes de iniciar un estudio exhaustivo del hirsutismo o de la virilización, el m édico debe descartar el uso exógeno de andrógenos. Es aconsejable pedir a la paciente que enumere todos los fármacos q ue se le han prescrito, junto con aquellos que tom a sin receta m édica, incluyendo las inyecciones. Esto suele ofrecer mejores resultados q ue simplemente preguntar a la paciente si tom a andrógenos. Los fármacos que pueden producir hirsutismo o virilización tienen relación co n la testosterona. Entre ellos se inclu­ yen los anabolizantes y compuestos similares. La causa identificable m ás frecuente de exceso d e andrógenos es el SOP El SOP se trata en un epígrafe aparte en este capítulo. En esta sección se definirán prim ero algunos de los trastornos asocia­ dos con el hirsutismo o la virilización. A continuación se expondrá un esquem a sencillo de tratamiento,que puede aplicarse a la mayo­ ría de las pacientes co n hirsutismo con SOR hiperplasia suprarrenal no clásica e hirsutismo idiopático.

Hirsutismo idiopático El exceso de crecim iento de vello en ausencia de un aum ento de­ mostrable de andrógenos en un a mujer con ovulaciones se conoce co m o idiopático o constitucional, y se observa co n mayor frecuen­ cia en ciertos grupos étnicos, especialm ente en las mujeres de ori­ gen mediterráneo'®'. Se define com o hirsutismo en u n ión de unos ciclos menstruales regulares y de concentraciones séricas norm a­ les de testosterona. El hirsutismo idiopático no se asocia con nin­ gún signo de virilización.N ose conoce com pletam ente su causa.Se ha propuesto que las mujeres con hirsutismo idiopático tienen un aum ento significativo en la actividad de la 5a-reductasa cutánea^^. No está clara la presencia o la ausencia de esta asociación. De la m ism a m anera, tam poco está claro cu ál de las isoenzim as de la 5a-reductasa (tipo 1 o tipo 2), si es q ue alguna predom ina en el desarrollo del hirsutismo idiopático'^'. El hirsutismo idio p ático se diagnostica en mujeres que tienen: 1) hirsutismo; 2) función ovulatoria norm al, y 3) concentraciones normales de testosterona total o libre. Además, m ás del 80% de las mujeres con reglas cíclicas predecibles son ovulatorias. La función ovulatoria se puede com probar por la concentración de progesterona el d ía 7 d e la fase lu te ín ica. q u e debe ser de po r lo m enos 5 ng/m l.El día 7 de la fase luteínica se correponde con el día 17 del ciclo con intervalos de 24 días, el día 21 del ciclo c o r intervalos de 28 d ías,y el día 28 del ciclo con intervalos de 35 días. La presencia de oligoanovulación o d e anovulación en las mujeres co n hirsutis­ m o después de excluir otros trastornos relacionados (p. ej., hipotiroidismo, hip erprolactinem ia o hiperplasia suprarrenal no clásica), es com patible co n un SOP'^'.La disfunción tiroideay la hiperprolac­ tinemia se deben excluir mediante la determ inación de la TSH y de la prolactina. La co ncentración de 17-hidroxiprogesterona basal en la fase folicular se debe determinar para excluir la hiperplasia

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suprarrenal no clásica por déficit de 21-hidroxilasa.Se debe descar­ tar tam bién el uso de andrógenos exógenos. En resumen, el diag­ nóstico de hirsutismo idiopático es de exclusión,en el q ue se debe descartar la disfunción o váricaja elevación de la concentración de testosterona en sangre y otras causas de exceso de andrógenos.

Tumores secretores de andrógenos ováricos y suprarrenales La mayoría de los tumores secretores de andrógenos se originan en el ovario.Estos tumores ováricos segregan grandes cantidades de testos­ terona o de su precursor, la androstendiona. Entre éstos se encuentran los tumores de células de Sertoli-Leydig, los tumores de las células bi­ liares, los tumores de las células lipoides y, rara vez, los tumores de la granulosa-teca. Las neoplasias ováricas esteroidogénicamente inertes, com o los cistoadenomas epiteliales o los cistoadenocarcinomas, pue­ den producir factores que estimulan la esteroidogénesis en el tejido de la estroma ovárica adyacente e inducirla producción desuficientes precursores androgénicos com o la androstendiona. Alrededor del 5% de la androstendiona se convierte en testosterona en los tejidos extraováricosy d a lugar a un exceso de andrógenos (v.fig. 16-28). Los tumores de células de Sertoli-Leydig. q u e representan me­ nos del 1% d e todos los tumores ováricos sólidos, suelen aparecer durante la segunda a la cuarta décadas de la vida, mientras que los tumores de las células del hilio afectan co n mayor frecuencia a las mujeres posm enopáusicas. C uan do los signos y los síntomas de exceso de andrógenos h acen q ue la paciente busque asisten­ cia m édica, los tumores de Sertoli-Leydig suelen ser tan grandes q ue se p alpan fácilm ente en la exploración pélvica, mientras que los tumores d e las células del hilio todavía son pequeños. En las mujeres co n cualquiera de estos tipos de tumor, la co ncentración de testosterona está m uy elevada. Los tumores de la granulosateca producen fundam entalm ente estradiol, a u nq u e a veces pue­ den p roducir testosterona. Los síntomas rápidam ente progresivos por exceso de andrógenos sugieren la presencia de un tum or productor de andrógenos, m ien­ tras no se demuestre lo contrario. La progresión rápida es caracterís­ tica tanto de los tumores productores ováricos com o de los suprarrenales.La progresión suele ir desde los signos de desfem inización (pérdida de los contornos femeninos del cuerpo, dism inución del tam año de las m am as) hasta los signos androgénicos. Conforme el tum or sigue creciendo, se produce ca d a vez m ás testosterona, lo que da lugar a un rápido em peoram iento del hirsutismo y a la pro­ gresiva virilización. En todos los tumores ováricos, la testosterona sérica está elevada. Esto puede estar m ediado por dos mecanismos: 1) pro ducción y secreción de testosterona directamente po r el tumor^^^ o 2) secreción de grandes cantidades de androstendiona, q ue se convierte en testosterona en los tejidos extragonadales. La concentración de testosterona producida por determinados tum o­ res ováricos (p, ej., los tumores de las células de Sertoli-Leydig) se puede suprim ir utilizando un agonista de la GnRH^^''. Por tanto, el uso de un agonista de la G nRH n o sirve para distinguir un a neoplasia de otros estados funcionales. A la hora de interpretar la concentración de testosterona, es im­ portante que el m édico esté familiarizado con los valores normales de su laboratorio. Un valor q ue es tres veces superior al límite alto de la norm alidad (o > 2 ng/m l) sugiere u n a neoplasia, especialmente si la historia clínica apoya este diagnóstico. Se debe tener en cuenta que, a veces,se detectan concentraciones de testosterona más bajas en los tumores ováricos virilizantes. C uando se sospecha un tumor secretor de andrógenos. tam bién es clínicamente útil realizar un a de­ terminación de la androstendiona. Una concentración de androsten­ diona m uy elevada tam bién es com patible con u n tum or ovárico o suprarrenal. C uando se detecta un aumento de la concentración de testosterona. que se confirma con la historia clínica,se debe realizar, para detectar el tum or ovárico.una cuidadosa ecografía ginecológica por vía transvaginal. La ecografía transvaginal es el m étodo más sen­ sible para la detección de un tum or ovárico.

En contraposición co n los tumores ováricos secretores de testos­ terona, los tumores suprarrenales secretores de testosterona son muy infrecuentes. Las células de los tumores suprarrenales produc­ tores de testosterona pueden parecerse a las células de los tumores del hilio ovárico.que son análogas a las células de Leydig. Estas cé­ lulas tumorales producen testosterona, y pueden ser estimuladas tanto por la LH com o por la hCG. POr tanto, en las pacientes con adenom as suprarrenales productores de testosterona, la secreción de testosterona suele dism inuir después de la supresión de la LH y aumentar tras la estimulación con hCG. Los tumores suprarrenales virilizantes suelen segregar grandes cantidades de DHEAS.DHEA y androstendiona, mientras que la tes­ tosterona suele formarse por la conversión extraovárica de estos precursores. La concentración de DHEAS está m uy elevada en la m ayoría de los tum ores suprarrenales virilizantes“ ^ C uan do la DHEAS es superior a 8 ng/m l,se debe solicitar unaT C o un a RM, a no ser que la historia clínica sea m ás sugestiva de SOP (síntomas de larga evolución sin signos de virilización). En este últim o caso.es probable q ue coexista un a alteración funcional en la suprarrenal o bien un defecto enzim ático.com o en hiperplasia suprarrenal congénita,o un estado hiperfuncional no explicado, q ue suele asociar­ se con el SOP En estas circunstancias, las pruebas de imagen se de­ ben posponer hasta que se hayan realizado m ás estudios. Las concentraciones de varios esteroides suprarrenales, in clu­ yendo los corticoides, puede n estar elevados en distintas co m b i­ naciones en presencia de un tum or suprarrenal- Por tanto, n o es posible describir u n patrón determ inado de horm onas q ue defi­ n a un tum or s u p ra rr e n a F lE n g eneral.la división de la concentra­ ció n sérica de DHEAS (> 8 pg /m l) es sugestiva de u n tum or supra­ rrenal- Los tumores suprarrenales secretores de testosterona son m uy infrecuentes. Por otro lado, los tumores ováricos virilizantes son m uch o m ás frecuentes q ue los tumores de origen suprarre­ nal. Si la form a de presentación es com patible co n un tum or su­ prarrenal secretor y los ovarios son norm ales co n un a ecografía transvaginal, se debe realizar un a prueba de im agen de las glán­ dulas suprarrenalesSe han utilizado las concentraciones de testosterona tres veces superiores al límite alto de la norm alidad (o > 2 ng/m l) o las de DHEAS superiores a 8 pg/ml co m o guía para continuar el estudio en busca de un tum or de ovario o de las glándulas suprarrenales co m o origen del exceso de andrógenos. Debe destacarse que estas cifras se d an sólo co m o u na orientación y n o com o un a regla. Hay que señalar las siguientes excepciones a esta regla. En prim er lugar, y debid o a q ue los tumores segregan andrógenos de forma episódi­ ca, se puede necesitar m ás de un valor para detectar unas concen­ traciones significativamente elevada^^^ En segundo lugar, con fre­ cuencia están elevados tam bién otros precursores esteroideos (es­ pecialm ente, la androstendiona) y debe considerarse su determina­ ción. Por último, los tumores pueden producir otras elevaciones menores de las concentraciones de DHEAS y de testosterona. En especial, incluso ligeras elevaciones en las pacientes p osm enopáu­ sicas son m uy sugestivas de tumores secretores de andrógenos. En esta m ism a línea, un a concentración m uy elevada de testosterona se puede ver tam bién en mujeres co n hipertecosis (u n a forma gra­ ve de SOP) en ausencia de tumor. La virilización de reciente com ienzo y de corta d uración debe llevar a u n a valoración exhaustiva, incluso si la testosterona y la DHEAS sólo están m ín im am e nte elevadas. Con la m ejora de las técnicas de im agen -ecografía transvaginal para el ovario; ecogra­ fía abdom inal.T C o RM para las suprarrenales- puede establecerse el diagnóstico in cluso de pequeños tumores (ováricos o suprarre­ nales). Sin embargo, si n o se puede lo calizar n ing un a neoplasia, puede ser útil la gam magrafía del ovario o de las suprarrenales después de la adm inistración intravenosa de yodometilnorcolesteroi (NP-59) m arcado, que detecta tumores co n p ro ducción acti­ va de esteroides^^l Estos estudios diagnósticos deben realizarse am pliam ente antes de hacer un a exploración quirúrgica po r la sospecha de tumor.

Capítulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino

Trastornos suprarrenales no neoplásicos y exceso de andrógenos Varias alteraciones suprarrenales, com o la hiperplasia suprarrenal congénita clásica, el síndrom e de Cushing y la resistencia a los glucocorticoides, producen un exceso de andrógenos por la sobrepro­ duc ció n de los precursores de la testosterona en las glándulas su­ prarrenales. Estos trastornos se exponen en otros capítulos. A quí se presenta la hiperplasia suprarrenal congénita no clásica. Todavía co ntinúa el debate sobre e! diagnóstico y la prevalencia de la hiperplasia suprarrenal congénita no clásica, au nq u e esta en­ tidad existe con certeza. Otros nombres que se han utilizado para describir este síndrom e son hiperplasia de com ienzo tardío, de co­ mienzo adulto,atenuada,incom pleta y críptica. Esta forma de hiper­ plasia suprarrenal congénita se debe a un déficit parcial de la acti­ vidad de la 21-hidroxilasa. Aunque tanto el déficit de 1l^hidroxilasa co m o el de Sp-HSD pueden producir esta entidad, el déficit de la 21-hidroxilasa es el responsable de m ás del 90% de los casos^^l La presentación clínica es casi idéntica a la de las pacientes con SOR La prevalencia de esta alteración varía según el grupo étnico.y tam bién varía la prevalencia según los distintos investigadores. La forma de presentación característica consiste en un sangrado uteri­ no anovulatorio y un hirsutismo progresivo de inicio en la pubertad. Estas pacientes nacen con genitales normales, y no tienen pérdida de sal ni síntomas hasta la pubertad. Las pacientes originarias del norte de Europa tienen baja frecuencia de esta enfermedad, m ien­ tras que las de raza judía asquenacíes, las hispanas y las pacientes provenientes de Europa Central tienen un a prevalencia m ucho mayor^^lPor tanto,es recom endable realizaruna detección sistemática en estos grupos étnicos de alto riesgo. Este estudio de cribado puede com enzar con la determ inación de la 17-hidroxiprogesterona a las 8 de la m aña na en un día cual­ quiera en caso de una paciente anovulatoria.Aunque la mayoría de las mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita no clásica son anovulatorias,algunas de las q ue sufren esta enferm edad tienen pe­ ríodos regulares, co n hirsutismo de inicio puberal o sólo un a infer­ tilidad no explicada^*. Si se sospecha un a hiperplasia suprarrenal congénita n o clásica en un a paciente co n ovulación por la presen­ tación clínica,se debe determ inar a las 8 de la m aña na y durante la fase folicular la concentración de 17-hidroxiprogesterona, ya que los valores de 17-hidroxiprogesterona son superiores en la fase luteínica en co m paración co n la fase proliferativa en las mujeres afecta­ das o en aquellas con ovulación que no padecen esta enfermedad^^lU r valor inferior a 2 ng/m l descarta el diagnóstico^^®. El diagnóstico de hiperplasia suprarrenal congénita no clásica puede establecerse si la 17-hidroxiprogesterona basal es superior a 8 ng/m l. En estos casos, no se necesitan m ás pruebas. Los valores entre 2 y 8 ng/m l se consideran elevados,pero no diagnósticos para la hiperplasia suprarrenal congénita no clásica. Por ejemplo, las mu­ jeres que no padecen esta enfermedad o las pacientes con un SOP tam bién pueden tener concentraciones de 17-hidroxiprogesterona en este rango indeterminado^^*. La ún ica forma de distinguir la hi­ perplasia suprarrenal no clásica del SOP en estas circunstancias es mediante un a p rueba de estímulo con ACTH^®. Un aum ento de la 17-hidroxiprogesterona de hasta por lo m enos 10 ng/ml a los 60 m i­ nutos de la inyección de ACTH se ha considerado diagnóstico de u n a hiperplasia suprarrenal congénita no clásica^^°.No obstante, se debe tener en cuenta q ue un a concentración basal de 17-hidroxiprogesterona en el límite alto entre 2 y 8 ng/m l se asocia c o n una mayor probabilidad de hiperplasia suprarrenal congénita no clási­ ca, Für ejemplo, una concentración de 17-hidroxiprogesterona a las 8 de la m aña n a de 4 ng/m l tiene un a sensibilidad del 90% en el diagnóstico de hiperplasia suprarrenal congénita no clá sic a^ . En u n a p ac ien te c o r exceso de an dró gen o s q u e pertenezca a un grupo étnico en el q ue hay un a alta prevalencia, se debe de­ terminar la 17-hidroxiprogesterona basal a las 8 de la m añana. Ade­ más, las siguientes pacientes se deben someter a u n estudio siste­ m ático de la concentración de 17-hidroxiprogesterona basales: pa­

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cientes co n pubarquia prematura, las que tienen un exceso androgénico de incio al principio de la pubertad,las mujeres co n un hir­ sutismo o con un a virilización progresivas y las pacientes co n am ­ plios antecedentes familiares de exceso androgénico importante.

Pruebas de laboratorio que ayudan en el diagnóstico diferencial d e l exceso de andrógenos Existen varios algoritmos para el diagnóstico diferencial de la anovulación que se asocian con hirsutismo, virilización, o con ambos. Las características clínicas más sobresalientes son de gran im portancia para encam inar las pruebas de laboratorio. Las características más importantes son la forma de in icio y la gravedad de los signos, así co m o la rapidez con la que progresan.El exceso de andrógenos que progresa muy rápidamente se corresponde con un tumor secretor de andrógenos, hasta que no se demuestre lo contrario. La posibilidad de un tum or se ve apoyada con m ás fuerza en las mujeres posmenopáusicas o en edad fértil con una historia reciente de menstruacio­ nes cíclicasy predecibles,La hipertecosisovárica.una forma grave de SOP da lugar tam bién a u n exceso de andrógenos que puede progre­ sar m uy rápido, especialmente en el m om ento en el que se espera que se produzca la pubertad. El exceso de andrógenos que se inicia en el m om ento de la pubertad p uede ser indicativo de un SOP o de una hiperplasia suprarrenal congénita no clásica. La prueba inicial más útil para valorar el exceso de andrógenos es la testosterona total sérica (tabla 16-4), La concentración de testoste­ rona en la mayoría de las mujeres con ovulación está por debajo de 0,6 ng/ml, aunque estos valores pueden variar entre los distintos labo­ ratorios, Las mujeres co n hirsutismo idiopático tienen menstruacio­ nes cíclicas y unos valores normales de testosterona. En este grupo, no se necesitan m ás pruebas para estudiar el exceso de andrógenos. Si la concentración de testosterona está elevada en un a mujer sin ovulación, lo siguiente que se debe m edir es la TSH y la prolac­ tina séricas, para descartar que la anovulación se asocie co n hiperprolactinem ia.En este m om ento del estudio, tam bién es útil la ecografía ovárica para valorar la presencia o ausencia de un tum or ovárico o de ovarios poliquísticos.Si el origen étnico de la paciente (judía asquenacíe, hispana o de Europa Central), el m om ento de inicio del hirsutismo (pubertad) o la historia familiar sugieren una hiperplasia suprarrenal congénita n o clásica,se debe determinar la 17-hidroxiprogesterona a las 8 de la m añana. Son etiologías infre-

TABLA 16-4 PRUEBAS DE LABORATORIO PARA EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL EXCESO DE AN DRÓ GEN O S P ruebas in [ciales

Testosterona total Prolactina TSH O tras pruebas secún la prisentación clImca *

17-hidroxrprogesterona (8 de la mañana) 17-hidroxiprogesterona a los 60 minutos de la infusión de ACTH Cortisol (8 de la mañana) después de 1 mg de dexametasona a medianoche DHEAS Androstendiona Pruebas de imagen de los ovarios (ecografía transvaginal) Pruebas de imagen de las suprarrenales {ecografía abdominal, TC o RM) Gammagrafía con yodocolesterol • Véase el texto. ACTH: hormona adrenocorticotropa; DHEAS: sulfato de deshidroepiandrosierona; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada; TSH: hormona estimuladora del tiroides.

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Sección V Reproducción

cuentes de exceso androgénico los tumores suprarrenales, el sín­ drom e de Cushing y la resistencia a los glucocorticoides. Para valo­ rar la presencia de un tum or suprarrenal son necesarios una con­ centración sérica de DHEAS y un estudio radiológico de estas glán­ dulas. Para valorar las glándulas suprarrenales, se puede utilizar una TC, un a RM o un a ecografía, dependiendo de la experiencia de cada servicio de diagnóstico por im agen.Se debe realizar un a prue­ ba de cribado del síndrome de Cushing y de la resistencia a gluco­ corticoides para descartar las causas suprarrenales infrecuentes de exceso de andrógenos (v. Caps. 8 y 14)” '. La mayoría de las mujeres con anovulación crónica e hlrsutismo leve o m oderado que se inicia en la pubertad tienen un SOP Estas mujeres presentan un a concentración de testosterona en el límite alto de la norm alidad o elevada, sin otras alteraciones de laboratorio. C uando se descartan otros diagnósticos, bien por pruebas de labora­ torio o por la clínica,se puede establecer un diagnóstico de SOP

Tratamiento d e l birsutismo El tratamiento del exceso de andrógenos debe dirigirse hacia la causa específica, así co m o a la supresión de la secreción anorm al de andrógenos. Se pueden indicar tratamientos específicos para el hirsutismo y la virilización en las siguientes circunstancias: tumores suprarrenales y ováricos,hipertecosis,síndrome de Cushing e hiperplasia suprarrenal congénita. Las neoplasias requieren extirpación quirúrgica y no se explican co n detalle. En la hipertecosis ovárica se puede intentar in icialm ente la supresión co n un análogo de la GnRH. Por desgracia, en la m ayoría de las pacientes es necesaria la do ble ooforectom ía p ara controlar el exceso de andrógenos en la hipertecosis (vm ás adelante).Las pacientes con patología supra­ rrenal se tratan de forma específica. En el síndrome de Cushing, el tra­ tamiento depende del origen del hipercortisolismo. En la hiperplasia suprarrenal congénita no clásica, se debe instaurar tratamiento sustitutivo con glucocorticoides, co m o en la insuficiencia suprarre­ nal. C uando se trata el exceso de andrógenos de la hiperplasia su­ prarrenal congénita no clásica,se puede utilizar un antiandrógeno (p.ej.,la espironolactona) en c o m bin ació n c o r un glucocorticoide o un anticonceptivo oral. No obstante, las dosis de glucocorticoides q ue son necesarias p ara suprim ir las suprarrenales puede n pro­ duc ir síntomas y signos de exceso de glucocorticoides con los tratamientos prolongados. Por tanto, se debe intentar la com bina­ ció n de un anticonceptivo oral y espironolactona para tratar el ex­ ceso de andrógenos,si la paciente responde a este tratamiento con u n a dism inución del hirsutismo. Se pueden encontrar m ás detalles del tratamiento con glucocorticoides en los Capítulos 14 y 22. El tratamiento general del exceso de andrógenos va dirigido hacia la prevención del crecimiento anormal del vello y a la virilización. Con fines prácticos, se usa la m isma aproximación para el exceso de andrógenos que se asocia con el hirsutismo idiopático, el SOP y la hi­ perplasia suprarrenal congénita no clásica. Los folículos pilosos exis­ tentes y las manifestaciones de virilización (p.ej.,gravedad de la voz, clitoromegalia o calvicie temporal) persisten después de la elimina­ ción del exceso de andrógenos. Por este motivo, el pelo terminal se debe eliminar con distintos métodos (p.ej.,electrólisis) por lo menos 3 meses después de que se logre la supresión androgénica.Las pacien­ tes con clitoromegalia deben consultar con un urólogo para la cirugía de reducción del clítoris después de que se haya elim inado de forma eficaz el origen de la virilización. Los siguientes fármacos están dispo­ nibles para el tratamiento del exceso de andrógenos y del hirsutismo.

A nticonceptivos orales Los anticonceptivos orales reducen la testosterona y los precursores androgénicos circulantes mediante la supresión de la LH y el aumen­ to de la concentración de SHBG y, com o consecuencia, reducen el hirsutismo en las pacientes hiperandrogénicas‘^‘. Los anticonceptivos orales disminuyen los andrógenos circulantes en las pacientes con SOP y son sinérgicos con los efectos de ios antiandrógenos.Es posible

que los anticonceptivos orales puedan mejorar los resultados del tra­ tamiento antiandrogénico en el hirsutismo Idiopático, Se recomienda usar un anticonceptivo oral que contenga de 30 a 35 ng de etinilestradiol para lograr una supresión eficaz de la LH'^'.

Espironolactona El bloqueador androgénico q ue se utiliza co n mayor frecuencia en Estados Unidos para el tratamiento del hirsutismo es la espiro­ nolactona, un antagonista de la aldosterona que, estructuralmente, se relaciona co n los progestágenos. La espironolactona es eficaz en el crecim iento anorm al de vello que se asocia co n el SOP o con el hirsutismo idiopático. D ebido a que la espironolactona actúa por un m ecanism o dis­ tinto al de los anticonceptivos orales, la efectividad global aumenta con la co m bin ación de estos dos fármacos, incluso en pacientes con hirsutismo idiopático. Adem ás de la inhibición de la esteroidogénesis y de actuar co m o u n antagonista androgénico, la espirono­ lactona tiene un efecto significativo al inhibir la actividad 5a-reductasa'S' 232.Los estudios muestran claramente la eficacia de la espiro­ nolactona en el hiperandrogenismo, y sugieren que su principal efecto tiene relación con su capacidad de bloqueo periférico de producción y acción de los andrógenos'^'. Las dosis de espironolactona h an variado en los estudios clíni­ cos entre 50 y 400 m g diarios.Aunque dosis de 100 m g/d suelen ser efectivas en el tratamiento del hirsutismo, en pacientes con un hir­ sutismo m uy m arcado o m uy obesas pueden ser preferibles dosis m ás elevadas (200 a 300 m g /d)‘®''^“ .Fbr tanto, es recom endable em ­ pezar co n 100 m g/d y aum entar gradualm ente y en función de la respuesta la dosis en 25 m g/d ca da 3 meses hasta 200 m g/d. Esta p auta puede ser útil para m inim izar los efectos secundarios, com o la gastritis, la piel seca y la anovulación. En pacientes con un a función renal normal, casi nunca aparece hiperpotasemia. La hipotensión es infrecuente, salvo en mujeres de edad avanzada. No obstante.es im prescindible el control de los elec­ trólitos y de la tensión arterial en las 2 semanas siguientes a cada una d élas dosis empleadas. Los ajustes de dosis sólo deben realizarse tras 3 a 6 meses,al igual que con otros antiandrógenos,para poder valorar los cambios lentos de los ciclos pilosos. Las pacientes suelen notar un efecto diurético inicial y transitorio. Algunas mujeres co n menstrua­ ciones normales se quejan de desarreglos menstruales con la espironolactona.Esta últim a posibilidad se remedia con una disminución de la dosis o con la adición de un anticonceptivo oral. El mecanis­ m o de la alteración del sangrado no está claro. En las mujeres con o ligom enorrea,com o las que tienen un SOP pueden restablecerse las menstruaciones.En parte,esto puede deberse a un a alteración de los niveles de andrógenos circulantes,aunque a veces tam bién se ha observado q ue la LH estaba disminuida^“ .Otra consideración impor­ tante que se debe tener en cuenta es el potencial de feminización intraútero q ue puede tener este antiandrógeno en los genitales de un feto 46,XY Por tanto, una mujer que está tom ando espironolactona debe seguir una contracepción eficaz.

Acetato de ciproterona El acetato de ciproterona es un derivado del acetato de 17-hidroxiprogesterona, con importantes propiedades progestagénicas. El acetato de ciproterona actúa com o un antiandrógeno al competir con la DHT y la testosterona por su unión a los receptores androgéni­ cos. Hay tam bién algunas evidencias de que el acetato de ciprotero­ na en com binación con el etinilestradiol puede inhibir la actividad 5a-reductasa de la p ie P . El acetato de ciproterona n o está disponi­ ble en la actualidad en Estados Unidos, pero se ha utilizado en otros países. Este fármaco suele administrarse en dosis de 50 a 100 mg en­ tre los días 5 y 15 del ciclo de tratamiento. D ebido a su lento metabo­ lismo, se administra al principio del ciclo de tratamiento, mientras q ue el etinilestradiol, cuando se añade, suele utilizarse con unas dosis de 50 |jg entre los días 5 y 26. Esta pauta es necesaria para el control

Capítulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino menstrual,y suele conocerse com o un régimen secuencia! inverso. El acetato de ciproterona en dosis de 50 a 100 mg/d, com bin ado con etinilestradiol a 30-35 pg/d.es tan eficaz para el tratamiento del hirsutismo com o la com binación de espironolactona, 100 m g/d,y un anti­ conceptivo o r a l E n dosis más pequeñas (2 m g),el acetato de cipro­ terona, se ha administrado com o anticonceptivo oral en com bina­ ción con 50 o 35 |ag de etinilestradiol. Esta pauta puede ser adecuada para pacientes con una forma leve de hiperandrogenismo'^'.

Finasterida La finasterida inhibe la actividad 5a-reductasa, y se ha utilizado principalm ente en el tratamiento de la hiperplasia prostática. Se puede utilizar tam bién en el tratamiento del hirsutismo^^^'^^^.En do­ sis de 5 m g/d. se observa un a importante mejoría de! hirsutismo después de 6 meses de tratamiento, sin efectos secundarios relevan­ tes. En las mujeres co n hirsutismo, la dism inución de la concentra­ ción de DHT es pequeña, y n o se puede utilizar co m o forma de control. A unque esta pauta de tratamiento aum enta la concentra­ ción de testosterona,la SHBG no resulta afectada^^l La finasterida inhibe principalm ente la 5a-reductasa de tipo 2. Puesto q ue el hirsutismo resulta de la co m bin ación de los efectos de los tipos 1 y 2, este fárm aco sólo es parcialmente eficaz. A unque se carece de una experiencia prolongada con la finasterida, u na ventaja potencial de este fárm aco parecen ser sus escasos y poco importantes efectos secundarios. Un estudio mostró eficacia en el plazo de u n añ o en el tratamiento del hirsutismo^^^. Se h a descrito tam bién que la finasterida es m enos eficaz que la espironolactona en lo q ue respecta a la dism inución del hirsutismo'®*. Sin embargo, la finasterida representa un a o p ción útil en el tratamiento de las mujeres con hirsutismo en dosis de 5 m g/d durante períodos pro­ longados de tiem po, por sus escasos y poco importantes efectos secundarios y por la buena tolerancia de las pacientes. Com o en el caso de la espironolactona, la finasterida tam bién puede producir am bigüedad genital congénita en un feto 46 XY,y se debe utilizar un a técnica de anticoncepción eficaz durante su uso.

Flutam ída La flutam ida es un potente antiandrógeno q ue se utiliza en el trata­ m iento del c án ce r de próstata. Se ha c o m p roba do q u e es un tra­ tam iento eficaz para el hirsutismo^^'^^lSir embargo,los ocasionales casos de hepatotoxicidad grave hacen que este fárm aco no se reco­ m iende en el tratamiento del hirsutismo^'"’.

Resumen Los fármacos descritos han sido eficaces cuando se han administrado com o tratamientos individuales. Las pacientes con la forma más fre­ cuente de hirsutismo (SOP) suelen tratarse inicialmente con una com binación de dos fármacos: uno que suprime el ovario (un anti­ conceptivo oral) y otro que suprime la acción extraovárica (periféri­ ca) de los andrógenos Qa espironolactona).Fbr tanto.un anticoncep­ tivo oral con 30-35 jxg de etinilestradiol com binado con espironolactora . iOO mg/d,es el tratamiento inicial de elección.lncluso en las muje­ res con hirsutismo idiopático, añadir un anticonceptivo oral a la espiro­ nolactona (antiandrógena) puede mejorarla eficaciay evitar sangrados anormales. En las mujeres con síntomas m ínim os de hirsutismo. el uso inicial sólo de un anticonceptivo oral puede ser una opción válida. D ebido a que la fase de crecim iento del vello corporal dura en­ tre 3 y 6 m eses, n o se debe esperar u n a respuesta antes de los 6 meses del inicio del tratamiento. Se deben usar medios objetivos para valorar el crecim iento del vello. Los sistemas de puntuación y la valoración del tallo pilógeno anágeno no son fáciles. Las fotogra­ fías son el m étodo m ás sencillo y objetivo. Las pacientes no son muchas veces conscientes de los cam bios que se están producien­ d o ,a no ser que exista alguna m edida objetiva. Las fotografías de la cara y de algunas zonas seleccionadas del cuerpo antes y después

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del tratamiento son especialm ente útiles para anim ar a la paciente a q ue siga con el tratamiento. La supresión de la producción y de la acción de los andrógenos sólo inhibe el crecim iento de nuevo vello, Fbr tanto, el vello existente debe ser extirpado mecánicamente. Arrancarse el vello, o la cera o afeitarse son métodos ineficaces y pueden producir irritación, foliculitis y crecimiento del vello hacia dentro de la piel. La electrólisis si­ gue siendo el m étodo de elección. La depilación con láser es un mé­ todo relativamente nuevo que necesita un mayor seguimiento'*'. La mayoría de las pacientes con SOP o hirsutismo idiopático res­ ponden a este tratamiento al cabo de un año. Se debe anim ar a las pacientes a continuar con este tratamiento por lo m enos 2 años. Después de este período, dependiendo de sus deseos y de su res­ puesta clínica, se puede suspender el tratamiento y realizar una nueva valoración. Muchas pacientes necesitan un tratamiento co n­ tinuado para suprim ir el hirsutismo.

Síndrome del ovario políquístíco El SOP es la forma m ás frecuente de anovulación crónica asociada c o n e! exceso de andrógenos, con un a in ciden cia aproxim ada del 5 al 10% de las mujeres en edad fértil'“ ,El diagnóstico de SOP se esta­ blece tras la exclusión de otros trastornos hiperandrogénicos (p.ej., la hiperplasia suprarrenal congénita no clásica,los tumores secreto­ res de andrógenos y la hiperprolactinemia) en mujeres con anovu­ lación crónica y exceso de andrógenos. Durante los años fértiles, el SOP se asocia con una importante m orbilidad reproductora,incluyendo infertilidad.sangrados uterinos irregulares y un aumento del núm ero de abortos. El endometrio de la paciente con SOP debe valorarse mediante biopsia, porque la estimu­ lación estrogénica prolongada y sin oposición hace q ue estas pa­ cientes tengan un mayor riesgo de cáncer de endometrio. El SOP se asocia tam bién con un aumento de los factores de riesgo metabólico s y cardiológicos^^’. Estos riesgos tienen relación con la resistencia a la in sulinay la presencia de obesidad,aunque la resistencia a la in­ sulina se presenta tam bién en mujeres no obesas con SOP'‘' l El SOP se considera u n trastorno heterogéneo d e etiología multifactorial. El riesgo de SOP está significativamente aum entado si existen antecedentes familiares de anovulación crónica y de exce­ so d e andrógenos. Esta com pleja entidad se puede heredar de for­ m a poligénica^^-^^l

Perspectiva histórica En sus estudios iniciales. Stein y LeventhaF^ describieron una asocia­ ción entre la presencia de ovarios poliquísticos bilateralesy signos de amenorrea, oligomenorrea, hirsutismo y obesidad (fig. 16-29), En aquel momento,estos signos se consideraban diagnósticos de lo que se conocía entonces com o el síndrome de Stein-Leventhal, Estos in­ vestigadores tam bién describieron los resultados de la resección bila­ teral en cuña de los ovarios, quitando por lo menos la mitad de cada ovario com o tratamiento del SOP La mayoría de las pacientes volvían a tener menstruaciones y lograban incluso embarazos después de la resección ovárica en cuña. Ellos defendieron q ue la extirpación de la cápsula del ovario restauraba la ovulación normal al permitir que los folículos alcanzasen la superficie del ovario (vfig, 16-29).El meca­ nism o exacto responsable del éxito terapéutico de extirpar o destruir parte del ovario todavía no se com prende bien. Basándose en los trabajos de Stein y Leventhal, se dedujo que existía un defecto ovárico primario, y el trastorno pasó a llamarse de forma generalizada enfermedad del ovario poliquístico. Posteriores estudios clínicos, morfológicos, horm onales y metabólicos han puesto de manifiesto m últiples enfermedades subyacentes (v más adelante).El término de síndrome del ovario poliquístico se introdu­ jo para reflejar la heterogeneidad de este trastorno. Uno de los descubrim ientos m ás significativos en lo q ue respec­ ta a la fisiopatoiogía del SOP fue la demostración de u n a forma de­ finida de resistencia a la insulina y la hiperinsulinem ia asociada'^®.

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Figura 16-29 ■ Ovarios poliquísticos. A, hallazgos quirúrgicos de unos ovarios poliquísticos agrandados. El útero se encuentra adyacente a los ovarios aumentados de tamaño. B, ovario poliquístico seccionado con numerosos folículos. C, sección histológica de un ovario poliquístico con múltiples quistes foliculares subcapsulares e hipertrofia estromal (a bajo aumento, izquierda). A mayor aumento (x 100) son visibles los islotes de células de la teca luteinizadas en la estroma (derecha). Este cambio morfológico se denomina hipenecosis estromal, y parece que se corre­ laciona directamente con la concentración de insulina circulante. (C, de Dunaif A. Insulin resistance and polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. Endocr Rev 1997;18:774-800. Copy­ right ® 1997 The Endocrine Society.)

Fueron Burghen et al quienes describieron por prim era vez este ha­ llazgo en 1980^''M^ presencia de resistencia a la insulina e r el SOP ha sido confirm ada desde entonces por numerosos grupos en todo el mundo'^®.

Diagnóstico d e l síndrome del ovario poliquístico y pruebas de laboratorio Una de las características más importantes del SOP es el anteceden­ te de disfunción ovulatoria (amenorrea, oligomenorrea u otras for­ m as de sangrado uterino irregular) de in icio puberal. Bar tanto, una historia de menstruaciones cíclicas y predecibles desde la menarq uia hace que sea im probable el diagnóstico de un SOPNo obstante, la resistencia insulinica adquirida que se asocia con un aumento signficativo del peso o co n una causa desconocida, puede a veces inducir un cuadro clínico de SOP en un a mujer con antecedentes de fu nción ovulatoria normal. El hirsutismo se puede desarrollar antes de la pubertad o durante la adolescencia,o puede no aparecer hasta la tercera década de la vida. La seborrea, el acné o la alopecia son otros signos clínicos frecuentes de exceso de andrógenos. En los ca­ sos extremos de hipertecosis ovárica (un a variante grave del SOP) se observa clitoromegalia. No obstante, la progresión rápida de los sig­ nos de androgenización y virilización es infrecuente en el SOP más habitual. Algunas mujeres no tienen nunca signos de exceso de an­

drógenos por las diferencias genéticas en la sensibilidad de los teji­ dos diana a los andrógenos'^'. La infertilidad en relación con la anovulación puede ser el ún ico síntom a de presentación. Durante la exploración física es esencial buscar y docum entar los signos de exceso de andrógenos (hirsutismo o virilización o am ­ bos),de resistencia a la insulina (acantosis nigricans) y la presencia de un a acción estrogénica sin oposición (vagina nigosa y m oco cer­ vical claro y filante) para apoyar el diagnóstico de SOP (fig. 16-30).Se debe tener en cuenta que ninguno de estos signos es específico del SOR y que se pueden asociar con cualquiera de las circunstancias que se enum eran en el diagnóstico diferencial del SOP (tabla 16-5). El SOP se ha definido hasta hace poco según las directrices de una conferencia de expertos patrocinada por los National Institutes of Health^'"' en 1990. que definió este trastorno com o con: 1) hiperandrogenismo y/o hiperandrogenemla; 2), oligoovulación, y 3) exclu­ sión de trastornos conocidos de exceso de andrógenos y de anovulación. Por otra parte, una reunión de expertos definió en 2003 en Rot­ terdam el SOP tras la exclusión de los trastomos relacionados, por dos de las tres siguientes características; 1) oligoovulación o anovulación; 2) signos clínicos y/o bioquím icos de hiperandrogenismo, o 3) ova­ rios poliquísticos (fig.l6-31).En esencia,los criterios de Rotterdam en 2003 am pliaban la definición de los NIH de 1990 con la creación de dos nuevos fenotipos; 1) mujeres ovuladoras co n ovarios poliquísticos e hiperandrogenismo, y 2) mujeres oligoanovuladoras con ova-

Capitulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino

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Figura 16*30 ■Acantosis nigricans. A, acantosis nigricans moderada (oscurecimiento y engrosamiento de la piel) en los pliegues laterales del cuello. Nótese el hirsutismo facial (patillas) de esta misma paciente. B, acantosis nigricans marcada en otra paciente con una importante resistencia a la

insulina. {B, cortesía del Dr. R. Ann Word, Dallas, TX.)

TABLA 16-5 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO

Hirsutismo idiopático Hiperprolactinemia, hipotiroidismo Hiperplasia suprarrenal no clásica Tumores ováricos Tumores suprarrenales Síndrome de Cushing Resistencia a los glucocorticoides Otras causas infrecuentes de exceso de andrógenos

Figura 16-31 ■ Ecografía transvaginal de un ovario poliquístico. Obsér­ vense los numerosos folículos de tamaño medio en la periferia, y el aumento de la zona sólida central. (De: Franks S, Medical progress: polycystic ovary syndrome. N EngI | Med 1995;333:853-861.)

ríos poliquísticos.pero sin hiperandrogenismo. La utilidad clínica de incluir estos dos nuevos grupos con respecto al aumento del riesgo de infertilidad, resistencia a la insulina y sus complicaciones metabólicas a largo plazo no está claro en este momento^'” . La exclusión de la hiperprolactinemia, el hipotiroidismo, la hi­ perplasia suprarrenal congénita no clásica y los tumores requiere un a historia y un a exploración clínica cuidadosas, así co m o prue­ bas de laboratorio, com o se h a descrito previamente (v, tabla 16-4). El síndrom e de Cushing y la resistencia a los glucocorticoides pue­ de provocar un exceso de andrógenos y anovulación después de un período de función ovulatoria norm al durante la adolescencia. La determ inación del cortisol a las 8 de la m aña na tras la adm inis­ tración de 1 m g de dexametasona a m edianoche es un a prueba útil para estas dos entidades. El síndrome de Cushing puede reconocer­ se por sus caracteríshcos síntom as, mientras q ue el cortisol a las 8 de la m aña na y a las 4 de la tarde son fundamentales para sospe­ char un a resistencia a los glucocorticoides^''*.La resistencia a gluco­ corticoides se caracteriza por un m antenim iento del ritmo diurno a pesar de la elevación del cortisol, la ACTH y los esferoides C19,y la ausencia de síntomas y signos cushingoides^^* (tabla 16-6)^''®-^“ . C om o se destacó previamente, la elevación de la testosterona total es la evidencia m ás directa del exceso de andrógenos. En las mujeres co n SOP hay distintos niveles de testosterona. Rara vez se encuentran concentraciones de testosterona superiores a 2 ng/ml en las formas m ás graves de SOR la hipertecosis ovárica. Es m ucho más frecuente observar un a concentración de testosterona en el lí­ mite alto de la norm alidad o algo elevada en las mujeres con SOP Se deben determinar de forma rutinaria la p rolactira y la TSH para descartar un exceso de andrógenos leve y la anovulación que se puede asociar con la hiperprolactinemia. Si se usan los valores basales de LH co m o m arcador del SOR m uchas pacientes n o cum ­ plirán los criterios, ya que n o tienen concentraciones elevadas de LH o del cociente LH/FSH.La conferencia de consenso patrocinada po r los NIH sobre los criterios diagnósticos del SOP en 1990 reco­ m endaba que no fuera necesario para el diagnóstico de dicha pato­ logía la LH ni el cociente LH/FSH^''^-^’'. La heterogeneidad de los valores de la LH en el SOP puede deberse al carácter pulsátil de la secreción de LH y a los efectos negativos de la obesidad e r la con­ centración de LH.Fbr tanto,un cociente LH/FSH apoya el diagnósti­ co de SOP y puede ser útil para distinguir los casos leves de las pa­ cientes no obesas con SOP y sin u n exceso importante de andróge-

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TABLA 16-6 CRITERIOS PARA LA DEFINICIÓN DEL SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUfSTICO N IH , 1990” '

Debe incluir todos los siguientes; 1. Hiperandrogenismo y/o hiperandrogenemia 2. Oligo-ovulación 3. Exclusión de trastornos relacionados ESHRE/ASRM (R otterdam), 2003“ “

Debe incluir dos de los siguientes además de excluir trastornos relacionados*; 1. Oligo-ovulación o anovulación (amenorrea o sangrado uterino irregular) 2. Signos clínicos y/o bioquímicos de hiperandrogenismo (p. ej., hirsutismo y/o nivel sérico elevado de testosterona total o libre) 3. Ovarios poliquísticos (por ecografía) •Incluyendo, pero no limitados, a la hiperplasia suprarrenal no clásica por déficit de 21 hidroxilasa, disfunción tiroidea, hiperprolactinemia, secreción androgénica neoplásica, exceso androgér>ico inducido por fármacos, síndrome de Cusbing o resistencia a los glucocorticoides. ASRM; American Society of Reproductive Medicine; ESHRE: European Society for Human Reproduction and Embriology. (Modificado de: Azziz R. Diagnosis of Polycystic Ovarían Syndrome. The Rotterdam Crítería are Premature. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:781-785- Copyright © 2006 por The Endocrine Society.)

nos de la anovulación hipotalám ica.Sin em bargo,la ausencia de un aum ento de la concentración de LH no tiene valor diagnóstico-Por definición, la hiperplasia suprarrenal congénita no clásica no se manifiesta com o un a virilización congénita de los genitales exter­ nos. Los síntomas hiperandrogénicos m ás frecuentes aparecen alre­ dedor de la pubertad o después de la m isma. La valoración clínica y el diagnóstico basado en el laboratorio de la hiperplasia suprarre­ nal no clásica se trató en el apartado de «Trastornos suprarrenales no neoplásicos y exceso de andrógenos». Se deben consultar los Capítulos 8 y 14 para conocer los detalles de la prueba de estimula­ ció n con ACTH. Se debe llevar a cabo un a prueba de detección sistemática del síndrom e de Cusbing o de la resistencia a los gluco­ corticoides si existe indicación clínica (y. Caps. 8 y 14). La concentración sérica de DHEAS puede estar aum entada (hasta 8 n g/m l) en alrededor del 50% de las mujeres anovulatorias con SO PLa DHEAS se origina casi exclusivamente en las suprarren ales^'lLa etiología de la biperactividad suprarrenal del SOP no se conoce-Nose recom ienda la determ inación habitual de concentra­ ció n de DHEAS en pacientes con SOP porque n o cam bia ni el diag­ nóstico ni el tratamiento. Por otra parte,si se sospecha un tum or su­ prarrenal, se debe determinar la D H E /^. Una concentración de DHEAS superior a 8 |ig/ml p uede asociarse con tumores suprarre­ nales esteroidogénicamente activos y, en este caso, están indicadas pruebas diagnósticas de imagen. Los criterios de Rotterdam incluyen el uso de la ecografía com o herramienta diagnóstica.En el uso de la ecografía para el diagnóstico del SOP se debe tener en cuenta el am plio espectro de mujeres con hallazgos ecográficos propios del ovario poliquístico.Los ovarios po­ liquísticos característicos son inespecíficos cuando la anovulación persiste durante un período de tiem po prolongado (v fig. 16-31).Si el diagnóstico se realiza por ecografía o por criterios clínicos o bioquí­ micos tradicionales, un estudio transversal de todas las mujeres ano­ vulatorias mostraría que alrededor del 75% tienen ovarios de aparien­ cia poliquística en la ecografía^^^Al igual que hay numerosas causas de anovulación.tam bién hay numerosas causas de ovarios poliquís­ ticos. Un cuadro clínico y co ndición ovárica similar pueden reflejar cualquiera de las otras situaciones de disfunción ovárica que se h an expuesto previamente. En otras palabras, el aspecto poliquistico de los ovarios es el resultado de una alteración funcional, pero no de u n a alteración específica local o central.

T am poco es necesaria la ev iden cia b io q u ím ic a de resistencia a la insulina ni de intolerancia a la glucosa para el diagnóstico de SOP No obstante, se debe investigar si hay intolerancia a la glucosa. Ftor ello, se debe determ inar la glucem ia plasm ática después de una sobrecarga co n 75 g de glucosa co m o prueba de cribado de la alte­ ración de la tolerancia a la glucosa. Las mujeres con SOP suelen tener sangrados uterinos irregulares en forma de períodos infrecuentes (oligomenorreas) o amenorrea. No es necesario com probar la anovulación por ecografía ni la con­ centración d e progesterona, especialmente si los ciclos menstruales son irregulares con períodos de amenorrea. Para confirmar el diag­ nóstico de anovulación crónica y de exposición estrogénica sin opo­ sición, la mayoría de los médicos llevan a cabo una prueba de provo­ cación co n un progestágeno, después de com probar que la prueba de embarazo es negativa. Debido a que en el SÓP el endometrio está expuesto constantemente a estradiol, estas mujeres responden a la provocación co n un progestágeno (p. ej-, acetato de medroxiprogesterona, 10 m g/d por vía oral durante 10 días) con un sangrado uterino a los pocos días de la últim a pastilla del progestágeno. Las razones para la falta de sangrado uterino después de la estimulación con el progestágeno son el embarazo, una exposición insuficiente previa del endometrio a estrógenos o un defecto anatómico.Si no se produce un sangrado uterino tras la provocación con un progestáge­ no, se debe descartar de nuevo un embarazo, así com o otras de las causas de anovulación crónica q ue se describen en este capítulo. Se debe descartar un defecto anatóm ico,com o las adherencias intrauterinas.mediante histerosalpingografía o histeroscopia. Por último, durante la valoración inicial, se recomienda realizar una biopsia de endometrio usando una cánula de m inisucción de plástico (p. ej.. Pipelle) en la consulta del médico.Si persiste la anovu­ lación crónica, se deben repetir periódicamente las biopsias de en­ dometrio. La respuesta a los anticonceptivos orales o al tratamiento periódico con progestágenos con episodios de sangrado predecibles es tranquilizadora, y a las pacientes con sangrados predecibles no es preciso realizarles muestras endometriales durante el tratamiento. En las pacientes no tratadas, el riesgo de hiperplasia endometrial y de malignización está muy aumentado, incluso si se trata de un a mujer joven con SOP por la exposición estrogénica sin oposición.

Producción de gonadotropinas en e l ovario poliquistico Las mujeres con SOP tienen unas concentraciones elevadas de LH, pero bajas o en el límite bajo de la norm alidad de FSH en com para­ ción con los valores que se encuentran en las mujeres al in icio de la fase folicular^^. La elevada concentración de LH se debe en parte al aum ento de la sensibilidad de la hipófisis a la estimulación de la GnR H .que se manfiesta por un aum ento de la frecuencia y.en espe­ cial, de la am plitud de los pulsos de LH“ ” ^^. Es interesante saber que un aum ento en la bio actividad de la LH ac o m p añ a a la elevada concentración de LH en las mujeres con SOP^^^ Se cree que la elevación de la concentración de LH en las muje­ res con SOP se debe fundam entalm ente a la actividad pulsátil de la GnRH-LH^^l El tono central o pioide parece estar suprim ido, porque el patrón de secreción de LH no cam bia com o respuesta a la naioxona^^ De hecho.el aum ento de la secreción pulsátil de GnRH se ha atribuido a la reducción de la inhibición hipotalám ica o pioide causada por la ausencia crónica de progesterona'*'.Un aum ento en la am plitud y en la frecuencia de la secreción de LH se correlacio­ na tam bién co n los niveles estables de estrógenos circulantes. En las mujeres obesas con SOP la concentración de LH no está aum entada. El in crem ento de la frecuencia de los pulsos de LH es característico de los estados anovulatorios, independientem ente del contenido de grasa co rp o ra F lS in embargo, la am plitud de los pulsos de LH es comparativamente norm al en las mujeres co n SOP y exceso d e peso, mientras q ue está a um entado en las mujeres no obesas co n SOP^“ . La reducción global de la LH en las mujeres obe­ sas con SOP se puede deber tam bién a otros factores distintos a los

Capitulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino cam bios en la am plitud de los pulsos de Hay que tener en cuenta tam bién que un a baja concentración de LH n o descarta el diagnóstico de SOP mientras que un cociente LH/FSH elevado apo­ ya este diagnóstico e r la mujer que n o ovula. La insulina tam bién se ha im plicado com o un posible regulador de la secreción de LH en el SOP La insulina aum enta la transcrip­ ción del gen de la Por otra parte, el aum ento de secreción de LH en las mujeres con SOR así co m o en las mujeres sanas, n o se vio alterado por la infusión prolongada de insulina^®^. Adem ás, la concentración de LH, la frecuencia y la am plitud de los pulsos, así co m o las respuestas de gonadotropinas a la GnRH no se vieron in­ fluidas po r la pioglitazona.ni co n infusión de insulina ni sin ella^®^ Por tanto, los estudios in vivo no apoyan que la resistencia a la insu­ lin a o la hiperinsulinem ia sean responsables de un a liberación anorm al de gonadotropinas.

Producción de esferoides en e l síndrome d e l ovario poliquístico Los ciclos ováricos se caracterizan po r unas concentraciones hor­ m onales ñuctuantes q ue regulan la ovulación y las menstruaciones (v fig. 16-IA).Porotro lado,la anovulación en las mujeres con ovario poliquístico se asocia con concentraciones estables de gonadotro­ pinas y de esferoides ováricos. En las pacientes co n un a anovula­ ción persistente, la producción m edia diaria tanto de estrógenos co m o de andrógenos está aum entada y depende de la estimula­ ción de LH (fig. 16-32)^. Esto se refleja en las elevadas concentra­ ciones circulantes de testosterona, androstendiona, DHEA. DHEAS, 17-hidroxiprogesterona y estrona“ ®. La testosterona, la androsten­ d io n a y la DHEA se segregan directamente p or el ovario, mientras que la DHEAS, elevada en alrededor del 50% de las mujeres anovu-

latorias con SOP es casi exclusivamente de origen suprarrenaF^lLa concentración circulante de androstendiona, segregada po r los ovarios poliquísticos,está especialm ente elevada (v fig. 16-32). La estrona se forma principalm ente a partir de la arom atización periférica de la androstendiona y en parte, de la secreción ovárica (fig. 16-33)^®®. La estrona por sí m ism a no es un estrógeno potente, pero se puede considerar un precursor que se debe convertir en estradiol para desarrollar toda su acción estrogénica. La presencia de varias isoenzim as de 17p-HSD co n actividades que se solapan y que catalizan la conversión de estrona a estradiol en los tejidos pe­ riféricos (extraováricos) es la responsable, en parte, del manteni­ m iento de la producción de estradiol en las mujeres co n SOP'^®-^, El aum ento de androstendiona lleva a un incremento detectable de la concentración circulante de estradiol en las mujeres con SOP en co m paración co n los valores de estradiol que se m iden durante los prim eros días del ciclo ovulatorio. Esto ocurre por m edio de la acti­ vidad de la aromatasa y de la 17P-HSD en tejidos extraováricos co m o la piel y la grasa subcutánea. Adem ás, la conversión local de estrona a estradiol es un proceso fisiológico importante para ciertos tejidos estrogénicos diana, com o la m am a sana y la piel de los geni­ tales. Por último, la conversión local tam bién puede facilitar el cre­ cim iento de tejidos patológicos dependientes de estrógenos, com o el cáncer de m am a y la endometriosis (v fig. 16-33)'*^■^"•^'^En conjunto, la androstendiona de origen ovárico es el esteroide q ue se encuentra m ás elevado en el SOP La androstendiona no es biológicam ente activa, pero sirve com o precursor dual tanto para los andrógenos (testosterona que posteriormente se convierte en la DHT, con m ucha mayor actividad androgénica) com o para los estrógenos (estrona que posteriormente se convierte en estradiol,biológicamente activo, en los tejidos diana) (v fig, 16-33)'^. El estradiol es un estró­ geno m uy potente. La concentración circulante biológicam ente acti-

Suprarrenaies

Tejido adiposo

17fi-HSD E2

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DHT

Tejidos periféricos y diana

Figura 16-32 ■ Mecanismos fisiopatológicos en el síndrome del ovario poliquístico (SOP). Una respuesta defi­ ciente in vivo del folículo ovárico a las concentraciones fisiológicas de la hormona foliculoestimulante (FSH), posiblemente por una alteración en la interacción entre las vías de señal asociadas a la FSH y a los factores de crecimiento de tipo insulina (IGF) o a la propia insulina, pueden ser un defecto fundamental en el SOP. Este defecto ovárico puede ser la clave de la anovulación en el SOP. La resistencia a la insulina que se asocia con una concentración aumentada de insulina circulante y tisular y de estradiol (Ej), testosterona (T) e IGF-1 biodisponibles, da lugar a una producción hormonal alterada en distintos tejidos. El exceso de secreción de hormona luteinizante (LH) y el descenso de la FSH por la hipófisis, la disminución de la producción de la globulina trans­ portadora de la testosterona (SHBG) y de la proteína transportadora de IGF (IGFBP-1) en el hígado, el aumen­ to de la secreción suprarrenal de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) y el aumento de la secreción ovári­ ca de androstendiona (A), pueden contribuir al círculo vicioso que mantiene la anovulación crónica y el exceso de andrógenos en el SOP. El exceso de E^ y T procede fundamentalmente de la conversión de A en los tejidos periféricos y en los tejidos diana. 17p-HSD: 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa; 5a-red: Sa-reductasa.

Conversión periférica y local {tejidos diana) Dihidrotestosterona

\ Ovario Figura 16-33 ■ Conversión extraovárica de la androstendiona en andrógenos y estrógenos. La androstendiona de origen suprarrenal u ovárico, o de ambos, actúa como precursora de andrógenos y estrógenos. El 5% de la androstendiona circulante se convierte en testosterona cin:ulante, mientras que el 1,3% de la androstendiona circulante se convierte en estrona circulante en los tejidos periféricos. La testosterona y la estrona se convierten posteriormente en esteroides biológicamente potentes, la dihidrotestosterona y el estradiol, en los tejidos periféricos y diana. Las cantidades de estradiol biológicamente activas en el suero se miden en pg/ml (pmol/l), mientras que las concentraciones biológicamente activas de testosterona en el suero se miden en ng/ml (nmol/l). Por tanto, el 1,3% de conversión normal de androstendiona en estrona puede desempeñar un papel clave en circunstancias como el endomeírio posmenopáusico o el cáncer de mama. Además, se observa un exceso significativo de an­ drógenos en las situaciones en las que hay un aumento de la formación de androstendiona (p. ej., síndrome del ovario poliquístico).

va de estradiol se m ide utilizando unidades pg/ml o pmol/I,mientras que la concentración biológicam ente activa de testosterona se mide en ng/ml o nm ol/l,y circulan a concentraciones entre 10 y 100 veces superiores a las fisiológicas de estradiol. Por tanto, incluso pequeñas tasas de conversión de androstendiona en estrona pueden tener un im pacto biológico significativo, mientras q ue se precisa una produc­ ción muy elevada de androstendiona para conseguir cantidades sig­ nificativas de testosterona y manifestaciones de exceso de andróge­ nos (v. fig, 16-33).Debido a que en el SO Pse produce una elevación muy importante de la producción de androstendiona, la produc­ ció n extraovárica de testosterona es biológicam ente importante en esta enfermedad. Fbr el contrario, en las mujeres posmenopáusicas, que tienen unos valores m ucho más bajos de androstendiona, la pro­ ducción extraovárica de testosterona es m enos importante. Por otro lado,cantidades relativamente pequeñas de estrona (y de estradiol), producidas fundamentalm ente por la aromatización periférica de la androstendiona,tienen un im portante im pacto biológico en los hom ­ bres y en las mujeres posmenopáusicas'^1

Producción de g lobulina transportadora de testosterona en e l síndrome d e l ovario poliquístico La SHBG se une tanto a la testosterona com o al estradiol, y con ello disminuye las actividades biológicas de am bos esteroides fundamen­ tales. En el SOP hay un aumento de la producción neta de andróge­ nos y de estrógenos. No obstante, el incremento de los efectos androgénicos y estrogénicos del SOP se debe a una disminución de la concentración de SHBG q ue da lugar a mayores cantidades biológi­ camente activas tanto de estradiol com o de testosterona (v fig. 16-33). La concentración de SHBG está controlada por u n equilibrio entre las influencias hormonales sobre su síntesis hepática. La testosterona y la insulina la inhiben, mientras que los estrógenos y la estimulan su formación^™. En las mujeres anovulatorias con SOP la concentra­

ción de SHBG circulante está reducida en alrededor del 50%. Esto puede ser un a respuesta hepática al aumento de la testosterona y la insulina (v fig. 16-33)^™. En las pacientes con SOp el estradiol y la tes­ tosterona libres circulantes están aumentados por la disminución significativa de la SHBG, Por tanto, tres mecanismos contribuyen a la presencia de canti­ dades aum entadas de estradiol biológicam ente activo en el SOP: I ) aum ento de la pro ducción de estradiol a partir de estrona en los tejidos periféricos (extraováricos).lo q ue da lugar a un aum ento de la concentración de estradiol circulante; 2) aum ento del estradiol biológicam ente activo circulante p or dism inu ción de la SHBG, y 3) conversión local de estrona a estradiol en los tejidos d ia n a ^ . Este últim o m ecanism o local probablemente sea significativo desde el punto de vista fisiológico en los tejidos diana para los estrógenos, com o es el caso de la m am a, que prolifera en respuesta a los estró­ genos, y el sistema nervioso central, que produce GnRH y gonadotropinas b ajo la retroalim entación de los estrógenos (v. fig. 16-32). Adem ás de producir un aum ento del estradiol biológicam ente activo, la dism inución de la SHBG sérica produce elevaciones en la testosterona libre biológicam ente disponible.A su vez,la testostero­ na disminuye las concentraciones séricas de SHBG, d an do lugar a un círculo vicioso de retroalim entación q ue favorece un a SHBG baja y un a elevación de la testosterona (v fig. 16-32), La insulina disminuye directamente las concentraciones séricas de SHBG en las mujeres con SOR independientem ente de la acción de los este­ roides sexuales^™. Por tanto, la insulina aum enta la testosterona libre en el SOP por dos mecanismos independientes: 1) aum entando la secreción de los precursores de testosterona (la androstendiona), y 2) suprim iendo la SHBG™.

Evolución folicular en el síndrome del ovario poliquístico Bajo la influencia de concentraciones bajas, pero relativamente cons­ tantes, de FSH, el crecimiento folicular se ve continuamente estimula­ do, pero no hasta el punto de la maduración com pletay la ovulación^^'. A pesar del hecho de que no se produce un crecimiento potencial completo,la duración de la vida del folículo se puede prolongar varios meses en forma de múltiples quistes foliculares. La mayoría de ios fo­ lículos en los ovarios poliquísticos tienen de 2 a 10 m m de diámetro, mientras que algunos pueden llegar hasta los 15 mm.Las células hiperplásicas de la teca, a m enudo luteinizadas com o respuesta a la eleva­ ción de la LH,rodean a estos folículos (v flg, 16-29).La acum ulación de folículos detenidos en varios estadios de desarrollo permite una pro­ ducción aumentada y relativamente constante de esteroides como respuesta a las concentraciones estables de las gonadotropinas. Estos folículos están sujetos a atresia.y son sustituidos por nue­ vos folículos co n un potencial de crecim iento tam bién lim itado. Un recam bio estable de las células estromales contribuye al com parti­ mento estromal del ovario y es m antenido por el tejido que deriva de la atresia folicular. Una degeneración del com partim ento de la granulosa, q ue hace que las células de la teca contribuyan al com ­ partimento estromal del ovario,acom paña a la atresia (vflg, 16-29). Este tejido estromal funcionante segrega cantidades significativas de androstendiona bajo la influencia de un a LH aum entada. La an­ drostendiona a través de los mecanismos descritos previamente produce el incremento de la testosterona libre y del estradiol libre y el descenso de la SHBG (vfig. 16-33). Desde el punto de vista de la esteroidogénesisy de la acción esteroidea,el SOP es el resultado de u n co m p lejo círculo vicioso que incluye diversos m ecanism os de retroalim entación positiva y negativa (v fig. 16-32). La figura 16-32 representa un resumen de los mecanismos pro­ puestos en la actualidad com o causa subyacente del SOP D ebido a que la FSH y la insulina/lGF pueden actuar de forma sinéi^ica,se ha postulado que dicha sinergia no se produce en presencia de resisten­ cia a la insulina, y puede dar lugar a una resistencia relativa del folícu­ lo ovárico a la FSH. Los estudios in vitro, n o obstante, no apoyan esta visión. Las células de la granulosa en cultivo obtenidas de los folícu-

Capítulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino ios pequeños de los ovarios poliquísticos producen cantidades míni­ mas de estradiol.pero muestran un aumento espectacular de la pro­ ducción de estrógenos cuando se añade FSH o IGF-I al m edio de cultivo. Además, cuando la FSH y la IGF-I se añadían juntas in vitro, actuaban de forma sinérgica para aumentar la biosíntesis de estrógeno en las células de la granulosa de los ovarios poliqufeticos^^. La in ducción de la ovulación en el SOP se logra con el aumento de la concentración de FSH; por este motivo se desarrolló la hipóte­ sis de que es capaz de superar este eventual bloqueo in vivo a la FSH a nivel de las células de la granulosa. Existen dos tratamientos populares en la actualidad, el citrato de ciom ifeno oral y la FSH recom binante inyectable, que se adm inistran co n el objetivo de aumentar las concentraciones de FSH endógena o exógena de forma que se produzca la ovulación con varias dosis. Algunas pacientes co n SOP pueden requerir grandes dosis de citrato d e cio m ifeno o FSH para lograr la ovulación. Paradójicamente, el ovario poliquístico puede reaccionar en exceso a los niveles farmacológicos de FSH po r el reclutamiento de un gran núm ero de folículos en desarrollo a la vez, lo que a veces da lugar a un síndrome de hiperestim ulación ovárica (v, m ás adelante la descripción y el tratamiento del síndro­ me de hlperestim ulación)^’lL a ventana terapéutica entre la falta de respuesta ovárica y la hiperreactividad suele ser estrecha. Por tanto, existen vacíos significativos de conocim iento q ue no permiten la reconciliación de los postulados clínicos co n los hallazgos in vitro e in vivo en relación con la fisiopatología del SOR

Hipertecosis ovárica La hipertecosis ovárica es una variante grave del SOP El térm ino se refiere al aum ento significativo del tejido estromal co n unas células de tipo teca luteinizadas y dispersas entre capas de células pareci­ das a los fibroblastos.Tanto los hallazgos clínicos co m o los histoló­ gicos representan u n a versión exagerada del SOP^'"'. El diagnóstico sólo puede establecerse co n criterios clínicos. No es necesaria la realización de un a biopsia ovárica, salvo para descartar u n tumor. La producción a um entada de andrógenos da lugar a un cuadro clínico de mayor androgenización. Las concentraciones de testosteroña más elevadas pueden incluso disminuir las de la LH al bloquear la acción estrogénica en el eje hipotálamo-hipofisario^'. La hiperteco­ sis parece ser una versión exagerada del mismo proceso que da lugar a la anovulación crónica en el SOP Existe una correlación entre la gravedad de la hipertecosis y el grado de resistencia insulínica^®'.A su vez, debido a que la insulina y el IGF-1 estimulan la proliferación de las células fecales intersticiales, la hiperinsulinemia puede ser un im­ portante factor fisiopatológico en la etiología de la hipertecosis. No es infrecuente encontrar concentraciones muy elevadas de testosterona, incluso superiores a 2 ng/ml, en la hipertecosis ovárica. La virilización es frecuente. Estas pacientes no suelen ovular en respuesta al ciomifeno ni a la FSH recombinante. Fbr lo general, es difícil supri­ mir la producción de testosterona,incluso utilizando un agonista de la GnRH.Se debe recurrir a la ooforectomía bilateral com o último recur­ so, pero por desgracia puede ser necesaria para el control de la pro­ ducción de testosterona en un importante núm ero de pacientes.

G enética d e l síndrome d e l ovario poliquístico La gran tendencia del SOP a agregarse en familias es sugestiva de una base genética^” '^^®. Se destacó previamente que el SOP tiene un me­ canismo multifactorial,y que una entidad similar procede de distin­ tos mecanismos. Estas características son m uy sugestivas de un pa­ trón poligénico de herencia. En la actualidad,se están haciendo es­ fuerzos para comprender la base genética del SOP Se ha descrito por lo menos un grupo de pacientes c o r SOP que heredaban este trastor­ no con un a transmisión dominante y ligada al crom osoma X. Con transmisión paterna,se observó el doble de incidencia de hirsutismo y de oligomenorrea, pero existía una gran variabilidad en la expre­ sión fenotípica, Fbr otra parte,estudios en grandes familias apuntan a la existencia de una herencia autosóm ica dominante, co r calvicie

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precoz com o el fenotipo correspondiente en los hombres^^^-^™. Ade­ más, la estrecha relación entre hiperinsulinemia e hiperandrogenism o sugiere que la existencia del efecto estimulador de la insulina sobre la producción ovárica de andrógenos está influida por una pre­ disposición genética. De hecho, las mujeres con hiperandrogenismo, anovulación y ovarios poliquísticos tienen una mayor incidencia de parientes femeninos con hiperinsulinemia y masculinos con calvi­ cie^’*. Por último, la agregación familiar del SOP sugiere que el exceso de andrógenos per se es un rasgo genético. Se están llevando a cabo estudios de ligamiento genético para identificar los defectos genéti­ cos puntuales que pueden ser responsables del SOP^''^'^**“ ',

Resistencia insulínica y síndrome d e l ovario poliquístico La resistencia a la insulina es el principal factor de la fisiopatología de la diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMN1D),E1 término resistencia a la insulina se puede definir com o una alteración de la disponibilidad de la utilización de la glucosa por todo el oi^anismo, com o se determina utilizando técnicas com o el clamp de glucosa hiperinsulinémico’'^. La resistencia a la insulina se define clínicamente com o la incapacidad de una cantidad conocida de insulina exógena o endógena para aumentar la utilización y la captación de glucosa en un a persona respecto a lo q ue ocurre e r la población normal. La resis­ tencia a la insulina suele observarse tanto en mujeres obesas como delgadas con SOP No obstante, los grados más importantes de resisten­ cia a la insulina o de alteración de la tolerancia a la glucosa son más frecuentes en las mujeres con SOP y con obesidad'^. La asociación entre un trastorno del m etabolismo de los hidra­ tos de carbono y el exceso de andrógenos se describió po r primera vez en 1921 por Archard yThiers,y se llam ó «diabetes de la mujer barbuda».Desde entonces,se ha com probado la asociación entre el SOP y la resistencia a la in sulina o la alteración de la tolerancia a la glucosa'^®. Esta asociación clínica entre la resistencia a la insulina y el hiperandrogenismo anovulatorio se encuentra en todo el m undo y en los distintos grupos étn ic o s^ l Adem ás, el exceso de andróge­ nos y la resistencia a la insulina se asocian con frecuencia con acantosis nigricans. La acantosis nigricans consiste en un a decolo­ ración aterciopelada y de color gris-marrón y un engrosamiento de la piel, generalmente del cuello, axilas, ingles y región subm am aria y es un m arcador de resistencia insulínica (vfig. 16-30), Los hallaz­ gos histológicos de la acantosis nigricans son la hiperqueratosis y la papilomatosis. La presencia de acantosis nigricans en un a mujer hiperandrogénica d epende de la presencia y de la gravedad de la hip erinsulinem ia y de la resistencia insulínica^” No se conoce el m ecanism o responsable del desarrollo de la acantosis nigricans. Esta respuesta anorm al del crecim iento de la piel puede estar me­ diada por receptores para varios factores de crecim iento, entre los q ue se encuentra la in sulina y el IGF-l.La acantosis nigricans n o es específica de la resistencia a la insulina, ya que se puede observar en ausencia de resistencia in sulínica o de exceso de andrógenos. La resistencia a la insulina se caracteriza por un a alteración de la respuesta de la glucosa a un a cantidad determ inada de insulina. En m uchas de estas pacientes se m antienen unas concentraciones norm ales de glucosa a expensas del aum ento de la insulina cir­ culante, para así lograr vencer el defecto de base. Las formas más graves de resistencia a la in sulina en el SOP van desde la alteración de la tolerancia a la glucosa hasta un a DMNID franca. La resistencia a la captación de glucosa m ediada por la insulina es un fenóm eno relativamente frecuente en la población general,y algunas veces se conoce com o síndrome X o síndrome metabólico. La alteración fun­ dam ental q ue lleva a las manifestaciones que constituyen el síndro­ m e X es la resistencia a la captación de glucosa m ediada por la in­ sulina en el m úsculo,y po r un aum ento de la lipóllsis q ue da lugar a unas concentraciones elevadas de ácidos grasos libres circulan­ tes^'^. Estas pacientes tienen tam bién disllpem ia, hipertensión y aumento del riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular No es sorprendente que tam bién esté aum entada la incidencia de dislipe-

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m ia y de enfermedades cardiovasculares en las pacientes con 3Qp2S5.2íi6 La incidencia de hipertensión aum enta significativamente después de la m enopausia en pacientes con antecedentes de SOP'"'®. Por tanto, probablemente existe u n significativo solapamiento clínico y patológico entre el síndrom e m etabólico y el SOP^” . La presentación clínica de las pacientes con resistencia insulínica depende d e la capacidad del páncreas para com pensar en los tejidos diana la resistencia a la insulina. Durante las primeras fases del desarrollo de esta entidad.la com pensación es eficaz,y la única alteración m etabólica es la hip erinsulinem ia.En m uchas pacientes, las células beta del páncreas acaban por no ser capaces de mante­ ner esta sobrecarga,y el descenso d e la concentración d e insulina lleva a un a alteración de la tolerancia a la glucosa y finalmente, a u n a diabetes mellitus franca. De hecho, se puede demostrar disfun­ ción de las células beta en mujeres con SOP antes del inicio de la alteración de la tolerancia a la glucosa^***. Los estudios de causas bien conocidas de hiperinsulinemia y de exceso androgénico han llevado al conocimiento de varios de los m e canismos de la resistencia a la insulina. Factores com o el descenso de la unión de la insulina relacionado con autoanticuerpos frente al re­ ceptor de la insulina, defectos posreceptory un descenso en los recep­ tores de insulina en los tejidos diana son los responsables de la resis­ tencia insulínica*®. Sin em baído, estos síndromes infrecuentes se en­ cuentran en una porción m uy pequeña de mujeres con anovulación, exceso de andrógenos o resistencia a la insulina, lo que deja a la m a­ yoría de las mujeres con un SOP sin ninguna alteración demostrable en el núm ero o en la calidad de los receptores, ni en la formación de anticuerpos-La naturaleza exacta de la resistencia a la insulina en la gran mayoría de las pacientes con SOP no está bien establecida. Para conocer los defectos moleculares subyacentes a la resisten­ cia insulínica en las pacientes con SOP Dunaif et al'''* estudiaron las diferencias entre los fibroblastos de la piel de mujeres con y sin el SOP en lo que respecta a la transducción de señal dependiente de insulina. Los fibroblastos de las mujeres con SOP no mostraron cam ­ bios en la unión a la insulina o en la afinidad de los receptores. No obstante, en la mitad de las mujeres con SOP se observó un defecto posreceptor'^^. Este defecto se caracteriza por un aumento basal de la fosforilación de serina de un receptor insulínico y un a disminución en la fosforilación de la tirosina dependiente de insulina del receptor de insulina'"'® Estos patrones anorm ales de fosforilación específi­ ca de los residuos de los receptores de insulina pueden representar el mecanismo m olecular responsable de la resistencia insulínica, la anovulación y el exceso de andrógenos en el SOP'^. La causa de este patrón anormal de fosforilación y las consecuencias de la acción de la insulina son aspectos importantes para futuros estudios. Dentro del contexto de una hipótesis unificada, la resistencia a la insulina parece ser un mecanismo crítico que explica la mayoría de los defectos observados en el SOP (y. fig 16-32).La resistencia a la insulina se asocia con respuestas anormales del folículo ovárico a la FSH,lo que da lugar a la anovulación y a la secreción de andrógenos. Esto produce la formación no cíclica de estrógenos a partir de los andrógenos en los tejidos períféricos. El estradiol, junto con el aumento de andrógenos, da lugar a una secreción anormal de gonadotropinas. Esto crea una si­ tuación de anovulación que favorece la formación continua de LH, precursores esteroideos.andrógenosy estrógenos (vfig 16-32).

Papel de ¡a obesidad en ¡a resistencia a la insulina y en la anovulación El aumento del cociente entre la cintura y la cadera que se co­ rresponde con un aumento del índice de masa corporal se conoce com o obesidad androide o androgénica, porque es el tipo de distribu­ ción del tejido adiposo que se observa con mayor frecuencia en los hombres. L ^ mujeres anovulatorias con exceso de peso suelen tener este tipo de distribución de la grasa co rp o ral^. La obesidad androgénica es el resultado del depósito de grasa en la pared abdom inal y en localizaciones viscerales mesentéricas. Esta grasa es m ás sensible a las catecolaminas, menos sensible a la insulina y más activa metabó-

licamente. La obesidad androgénica se asocia con resistencia a la insulina, la alteración de la tolerancia a la glucosa, la diabetes melli­ tus y con un aumento de la producción de andrógenos que d a lugar a un a m enor concentración de SHBG y mayor de testosterona libre y de estradioP- No es sorprendente que la obesidad androgénica se asocie de forma significativa con los factores de riesgo cardiovascula­ res,incluyendo la hipertensión y la dislipemia.Es im portante destacar tam bién que la obesidad androgénica se ha relacionado co n un aum ento importante del riesgo de cáncer de m am a, con m al pronóstico” ' ” 2, Sin embaído, n o se ha descrito una asociación directa entre el SOP y el riesgo de cáncer de m am a” ^. A unque la co m bin ación de resistencia a la insulina y de exceso de andrógenos se observa con frecuencia en las mujeres obesas, las mujeres con obesidad androgénica parecen tener un riesgo signifi­ cativamente mayor de resistencia a la insulina y de exceso de andrógenos.Sin embargo,la resistencia insulínicay el exceso androgé­ nico no son exclusivos de las pacientes obesas y anovulatorias,sino q ue pueden producirse tam bién en mujeres delgadas y anovulato­ rias® A unque la obesidad por sí m ism a produce resistencia a la insulina, la co m bin ación de resistencia in sulínica y de exceso de andrógenos es un rasgo característico del SOPNo es sorprendente, por tanto, que la co m bin ación de obesidad y SOP se asocie con grados m ás im portantes de resistencia a la insulina que los que se encuentran en mujeres delgadas con S O P ^ ^ ^ .L a obesidad andro­ génica, en contraposición a la obesidad generalizada.es u n factor de riesgo m ucho más específico del SOR

Diagnóstico de resistencia a la insulina En la práctica clínica diaria, el diagnóstico b io q uím ic o de resisten­ cia a la insulina en un a paciente individual no está estandarizado y es m uy com plejo. En prim er lugar, la cuarta parte de la población norm al tiene un a concentración de insulina en ayunas y tras la esti­ m ulación de glucosa q ue se solapa co n la de los pacientes co n re­ sistencia a la insulina'''^ debid o a la gran variabilidad de ia sensibi­ lidad de la insulina en las personas sanas. En segundo lugar, las de­ terminaciones clínicamente disponibles de la acción de la insulina, com o la concentración de in sulina en ajam as o tras la estimulación con glucosa, no se correlacionan bien con las m edidas m ás preci­ sas de sensibilidad a la insulina en los estudios de investigación. En vista de estas alteraciones, es razonable considerar q ue todas las mujeres con SOP tienen riesgo d e resistencia a la insulina y de alteraciones q ue se asocian co n el síndrom e d e la resistencia a la insulina (síndrome m etabólico) -dislipemia, hipertensión y enfer­ m edad cardiovascular-^®^ Se debe realizar un perfil lipídico en to­ dos los casos de SOR Especialmente en las mujeres con SOP que son obesas, debe determinarse la glucem ia en ayunas y a las 2 ho­ ras de un a sobrecarga de glucosa de 75 g, para detectar la existen­ cia de alteración de la tolerancia a la glucosa. El m édico debe ani­ m ar a la paciente para que tom e todas las m edidas posibles (reduc­ ción de peso y ejercicio) para dism inuir la resistencia a la insulina.

Uso de fármacos antidiabéticos para tratar la anovulación y e l exceso de andrógenos Un abordaje lógico del SOP incluye el uso de fármacos q ue puedan mejorar la sensibilidad de la insulina en los tejidos diana, logrando así reducciones en la secreción de insulina y un a estabilidad en la tolerancia a la glucosa. Las m edicaciones antldiabéticas metformina (un a big uanida) y las tiazolidinedionas, pioglitazona y rosiglitazona, se han usado para reducir la resistencia a la insulina. A unque la m etformina parece que influye en la esteroidogénesis ovárica de form a directa, este efecto no parece ser el principal responsable de la dism inución en la producción de andrógenos ováricos en las mujeres co n SOP En lugar de ello, la m etformina inhibe la produc­ ción de glucosa hepática, necesitando un a concentración m ás baja de in su lin a y, po r tanto, redu cien do p robablem ente la p ro duc­ ció n de andrógenos por las células de la te c a ^ .

Capítulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino La metformina, en dosis de 500 m g tres veces al día, reduce la hiperinsulinemia, las concentraciones basales y estimuladas de LH y las concentraciones de testosterona libre e n las mujeres co n SOP y s o bre pe so ^^M Jn núm ero significativo de estas mujeres anovulatorias ovulan y logran quedarse em barazadas^. Entre los estudios pu­ blicados de m etformina en el SOR las características de las pacientes y las m edidas de control para los efectos del cam bio de peso, las do­ sis de m etformina y la evolución varían mucho. Un m etaanálisis de 13 estudios en los que se adm inistró m etformina a 543 participantes describió q ue las pacientes que tom aban metformina tenían una odds ratio para la ovulación de 3,88 (IC 95%; 2,25 a 6,69} en compara­ ción con placebo, y un a odds ratio para la ovulación de 4,41 (IC 95%, 2,37 a 8,22) para las pacientes q ue tom aban metformina y clomifeno, en com paración con clomifeno s o lo ^ . La m etformina mejoró tam­ bién la concentración de insulina en ayunas, la tensión arterial, y el colesterol LDL. Se consideró que estos efectos eran independientes de cualquier cam bio en el peso que se asociara con la metformina. pero persiste la controversia de si los efectos beneficios de la metfor­ m ina son completamente independientes de la pérdida de peso que se observa típicamente al inicio del tratamiento^^''®“. Las tiazolidinedionas son ligandos farmacológicos para el receptor Y activado por el proliferador del peroxisoma del receptor nuclear (PPARy) y mejoran la acción de la insulina en el hígado, el músculo esquelético, y el tejido adiposo, y tienen sólo un ligero efecto en la producción de glucosa hepática. Al igual que con la metformina,se ha descrito que las tiazolidinedionas afectan a la síntesis esteroidea ovárica directamente, aunque la mayoría de las evidencias indican que la redu cción de la co n ce n tración de in su lin a es la responsable de la disminución de las concentraciones de andrógeros circulantes” ^. Las mujeres con SOP que tomaron troglitazona tuvieron una me­ joría m antenida de la resistencia a la insulina, la hlperandrogenemia, y la tolerancia a la glucosa“ ' “ ^. Además, el tratamiento con troglita­ zona se asociaba con un a mejoría relativa de la función de las célu­ las pancreáticas^'-’®. Estos hallazgos llevaron a un estudio doble ciego, aleatorio y controlado con placebo de troglitazona en S O P ^ l La ovulación fue significativamente m ás frecuente en las mujeres que recibieron troglitazona que en las que recibieron placebo; la concen­ tración de testosterona libre disminuyó.y la SHBG aumentó de forma dependiente de la dosis. Casi todas las m edidas glucémicas mostra­ ron disminuciones dependientes de la dosis con el tratamiento con troglitazona-Aunque la troglitazona ya no está disponible por su hepatotoxicidad, estudios posteriores usando los compuestos disponi­ bles más recientes, la rosiglitazona y la pioglitazona, presentan resul­ tados com parables^ ’*.D ebid o a la preocupación sobre las tiazolidi­ nedionas en el embarazo.estos fármacos se han adoptado con menor facilidad para tratar de forma habitual el SOP El éxito de la estrategia de revertir la resistencia a la Insulina com o forma de corregir las alte­ raciones críticas del SOP habla a favor de que este defecto desempe­ ñe un papel central en la patogénesis del trastorno.

Tratamiento de ¡os efectos deletéreos a largo plazo d e l síndrome d e l ovario poliquístico Las consecuencias a largo plazo del SOP incluyen el sangrado ute­ rino irregular, la infertilidad anovulatoría, el exceso de andrógenos (hirsutismo,virilización o am bos), la elevación crónica de las co n ­ centraciones de estrógenos libres asociada co n un aum ento del riesgo de cáncer de endom etrio,y la resistencia a la insulina,que se asocia co n un riesgo m ás elevado de enfermedades cardiovascula­ res y de diabetes mellitus. Fbr tanto, el tratamiento debe abarcar los siguientes requisitos: ayudar a conseguir un estilo de v ida sano, la protección del endom etrio de los efectos estrogénicos sin oposi­ ción y la reducción de la concentración de testosterona. Si la paciente desea quedarse embarazada, es candidata a la in­ ducción m édica de la ovulación. Cuando se consigue el embarazo, las pacientes con ovarios poliquísticos parecen tener un mayor riesgo de abortos espontáneos^^. Este aumento del riesgo puede estaren relación con la elevación de la concentración de LH, que puede crear un am­

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biente adverso para el oocito y el endometrio. Fbr tanto, la LH se debe suprimir con anticonceptivos orales antes de inducir la ovulación. Esta supresión se puede conseguir en la mayoría de las pacientes con SOP utilizando un anticonceptivo oral durante 4 a 6 semanas antes de la in­ ducción de la ovulación con citrato de clomifeno o FSH recombinante. Si la paciente no desea quedarse em barazada, el tratamiento se dirige directamente a la interrupción de los efectos de los estróge­ nos sin oposición en el endometrio. Las concentraciones no fluctuantes de estradiol sin oposición en ausencia de progesterona producen un sangrado uterino irregular, am enorrea, infertilidad y un aum ento del riesgo de cáncer de endometrio. Las mujeres anovulatorias con SOP pueden tener cáncer de endom etrio incluso al com ienzo de la segunda década de la v id a ^ . Por tanto, se deben realizar periódicamente biopsias de endom etrio en las mujeres con SOP que no reciben tratamiento, independientem ente de la edad. Se debe descartar el embarazo antes de ca da biopsia endom etnal. El patrón de sangrado uterino no debe influir en la decisión de rea­ lizar un a biopsia endom etnal. La presencia de am enorrea n o des­ carta la hiperplasia endometrial. El factor m ás importante q ue de­ term ina el riesgo de neoplasia de endom etrio es la duración de la anovulación y la exposición a estradiol sin oposición. El tratamien­ to a largo plazo con progestágenos o anticonceptivos orales dismi­ nuye de forma significativa el riesgo de cáncer de endometrio. Una de las formas m ás simples y m ás eficaces de administrar progestágenos a largo plazo es el uso de anticonceptivos orales. Adem ás, los anticonceptivos orales proporcionan otros beneficios: reducción del exceso de andrógenos y anticoncepción. Las píldo­ ras de anticonceptivos orales reducen los niveles de andrógenos circulantes mediante la supresión de la LH circulante y la estimula­ ció n de la SHBG, y se h a observado que reducen el hirsutismo en las pacientes co n hiperandrogenismo'^*. Existe la preocupación del posible efecto desensibilizante sobre la insulina de los anticonceptivos orales'^. Los antiguos anticonceptivos orales producían un aumento de la resistencia a la insulina por su alto componente de e s tróg eno ^. Sin embargo, los estudios a largo plazo no han detectado un aumento en la incidencia de diabetes mellitus en las pacientes que habían usado o que estaban tom ando estas píldoras con alto contenido estrogénico^'“'^".De hecho,los estudios más recien­ tes han demostrado que ios nuevos anticonceptivos orales no alteran o incluso disminuyen la resistencia a insulina en las mujeres con SOP Los anticonceptivos orales que no inducen resistencia insulínica en las mu­ jeres con SOP contienen unas dosis de etinilestradiol de 30 (ig o m eno­ res y desogestrel.noi^estimato o gestodeno com o progestágeno^'lAdemás, las pacientes que h abían utilizado previamente anticoncepti­ vos orales no tenían aumento del riesgo cardiovascular^'^ Los an­ ticonceptivos orales con dosis bajas se han administrado a mujeres con diabetes gestacional o diabetes mellitus dependiente de insulina sin efectos adversos’’*^'® Los anticonceptivos orales de dosis bajas no aumentan el rie ^ o de retinopatía ni de nefropatía en las pacientes dia­ béticas, ni se ha visto un deterioro del patrón lipídico ni de los perfiles bioquímicos^”'’"^. Se debe destacar una vez más que el principal factor de la hiperinsulinemia y de la resistencia a la insulina en el SOP es la obesidad^’^'” ’. En resumen, el tratamiento con anticonceptivos orales para el tratamiento de la anovulación y de la hiperinsulinemia en mu­ jeres con exceso de andrógenos no aumenta el riesgo cardiovascular Para la paciente que no se queja de hirsutismo pero tiene ano­ vulación y sangrados irregulares, se puede intentar el tratamiento sólo con progestágenos, com o alternativa a los anticonceptivos ora­ les. El tratamiento co n progestágenos va dirigido a la interrrupción de la exposición crónica del endometrio a los efectos no contrarresta­ dos de los estrógenos. El acetato de medroxiprogesterona, 10 m g al día durante los primeros 10 días de cada mes,se puede administrar para asegurar el sangrado de retirada y evitar la hiperplasia endom e­ trial. Este tratamiento no disminuye el exceso de andrógenos ni pro­ porciona contracepción oral. D ebido a que los nuevos anticoncepti­ vos orales (con un contenido de etinilestradiol de 30 |jg o inferior y un progestágeno de últim a generación) suprim en el exceso de an­ drógenos de origen ovárico, proporcionan anticoncepción oral, pro­

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tegen el endometrio y no aum entan la resistencia in sulínica,uno de estos nuevos anticonceptivos orales es el tratamiento de elección para las mujeres con SOP y no fumadoras. Para las mujeres con hirsutismo con SOP se recomienda un anticonceptivo oral, junto con el antiandrógeno espironolactona, 100 mg/d, com o el tratamiento ini­ cial. La dosis de espironolactona puede incrementarse para suprimir el crecimiento del vello, com o ya se describió previamente. El tratamiento con un anticonceptivo ora! (con o sin espirono­ lactona) puede no ser efectivo en la supresión de los casos graves de SOP En estas pacientes que son resistentes a los anticonceptivos ora­ les puede ser necesaria la supresión del ovario con un agonista de la GnRH. D ebido a q ue los corticoides aum entan la resistencia a la insulina, se deben utilizar co n precaución en las pacientes co n hiperinsulinemia. La espironolactona no afecta a la sensibilidad a la insulina en las mujeres anovulatorias.y se puede utilizar con seguri­ dad sin efectos secundarios sobre el m etabolismo de los hidratos de carbono ni de los lípidos^'l El m é d ic o debe aconsejar a las m ujeres co n SOP sobre su aum ento de riesgo de padecer en el futuro un a diabetes mellitus.La edad de inicio de la diabetes no dependiente de insulina es signifi­ cativamente m ás tem prana en estas mujeres en co m paración con la p o blac ión generaF'". Las mujeres con SOP tienen m ás tendencia a p adecer un a diabetes gestacional^'*. Los estudios de seguimiento a largo plazo han mostrado un riesgo significativamente mayor de de­ sarrollar un a diabetes mellitus franca en las mujeres anovulatorias con SO P'^l Fbr ello, es importante controlar la tolerancia a la gluco­ sa co n la determ inación de glucemias periódicas en ayunas y des­ pués de un a sobrecarga de 75 g de glucosa. D ebido a que la resistencia a la insulina contribuye a la alteración lipídica y al riesgo cardiovascular en las mujeres con SOP la pérdida de peso es una prioridad im portante en las pacientes que tienen un exceso de peso^'^.Tanto la resistencia a la insulina com o el exceso de andrógenos se pueden reducir con un a disminución del peso de por lo menos un S^^^'^^'.La pérdida significativa de peso tam bién puede conllevar la restauración de la ovulación y el embarazo en algunas pacientes con SOP-^^ Pbr tanto, los consejos sobre los hábitos de ali­ m entación y sobre los cambios en el estilo de vida son componentes fundamentales del tratamiento a largo plazo del SOP El papel de los sensibilizadores de la insulina,com o la metformin a y las tiazolidinedionas.en el tratamiento del SOP aú n debe esta­ blecerse con los datos de futuros ensayos c lfn ico s^l En el segui­ m iento a largo plazo de las pacientes co n SOP la obesidad androgénica y la hiperinsulinem ia persistían durante la posmenopausia^^l R )r tanto, las mujeres posm enopáusicas que previamente han sido anovulatorias. hiperandrogénicas e hiperinsuliném icas tienen ries­ go de enfermedades cardiovasculares y de diabetes mellitus. Es adecuado adoptar m edidas preventivas enérgicas q ue reduzcan el riesgo cardiovascular y otras consecuencias indeseables del SOP'^®. El consejo genético es de gran im portancia en las familias de las pacientes c o r SOP Un creciente núm ero de evidencias sugiere que hasta la m itad de los familiares de prim er grado y de herm anas pue­ den estar afectadas por un SOP o por lo m enos por un exceso de andrógenos en presencia de m enstruaciones regulares^''lEstas per­ sonas pueden tener un riesgo superior al de la m edia de enferme­ dades cardiovasculares y pueden beneficiarse de m edidas preven­ tivas que reduzcan este riesgo.

nistas^^. Actuando com o u n antiestrógeno,se cree que el citrato de clomifeno desplaza el estrógeno endógeno de los ER hipotalámicos, co n lo que evita la retroalimentación negativa que ejercen los estrógenos endógenos. Se piensa que el cam bio resultante en la libera­ ción pulsátil de GnRH normaliza la liberación de LH y de FSH hipofisarias,seguido de un reclutamiento folicular y de un a posterior selec­ ción, establecimiento de la dom inancia y por último, ovulación^^^ El tratamiento co n citrato de clom ifeno se puede em pezar en cualquier m om ento en un a paciente anovulatoria y am enorreica, siempre que se haga previamente un a p rueba de embarazo. Como alternativa, se puede inducir sangrado uterino después de un trata­ m iento de 2 1 días co n u n anticonceptivo oral o con un tratamiento de 10 días c o n acetato de medroxiprogesterona (10 mg/d). Se co­ m ienza el citrato de clomifeno oral co n un a dosis de 50 m g/d en el día 3,4 o 5 del ciclo,y posteriormente se continúa durante 5 días. En los pasados 20 años se ha em pleado un a pauta práctica que se co­ noce co m o triple 7,co n el fin de controlar los indicadores de ovula­ ción después de la adm inistración de citrato de clomifeno^” El protocolo se representa en la figura 16-34,Esta pauta permite detectar el aumento preovulatorio de estradiol sérico 7 días después de la úl­ tim a dosis de citrato de clomifeno (flecha hacia arriba en fig, 16-34) y la concentración de progesterona sérica a los 14 días de la última dosis de citrato de clomifeno (flecha hacia abajo en fig. 16-34) para docum entar la ovulación.Se concierta un a nueva visita a la consulta 7 días después de la determinación de progesterona.es decir,21 días después de la últim a dosis de citrato de clomifeno (vfig. 16-34)^“ . Se debe recomendar a la paciente que tenga relaciones sexuales un día sí y otro no durante los 10 días que siguen a la últim a dosis de citrato de clomifeno. Com o alternativa, se puede usar la determ inación de la LH urinaria para detectar el p ico de LH y establecer cu ándo se de­ ben tener relaciones sexuales. En este caso, se debe decir a la pareja que tenga relaciones sexuales en el día del pico de LH.

Inducción de la ovulación en e l ovario poliquístico

Citrato de clomifeno Para in ducir la ovulación en el SOP debe elevarse la concentración de FSH con la adm inistración de, por ejemplo, citrato de clomifeno, o mediante la Inyección de FSH recomblnante. Probablemente, los niveles farmacológicos de FSH superan al defecto ovárico respon­ sable de la anovulación en el SOP El citrato de clomifeno es un inductor de la ovulación no esteroideo q ue se liga al ER, con propiedades mixtas agonistas y antago­

Día del ciclo Figura 16-34 ■ Monitorización hormonal en la ovulación Inducida por citrato de clomifeno: utilización de la pauta de triple-7. Véase el texto. (De: Adashi EY. Clomiphene citrate-lnitiated ovulation: a clinical update. Semin Reprod Endocrinol 1986;4:255-276.)

Capítulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino Si no se produce o vulación después d e un prim er tratamiento con citrato de clom ifeno con un a dosis de 50 mg/d,se puede em pe­ zar un segundo ciclo co n 100 m g/d durante 5 días. La falta de res­ puesta con dosis de 150 a 200 m g/d durante 5 días debe ser una indicación para cam biar el tratamiento. La mayoría de las pacientes que van a concebir lo hacen con la dosis inicial de citrato de clom i­ feno (50 m g/d durante 5 días).La mayoría de las concepciones que se logran co n el citrato de clom ifeno se producen durante los pri­ meros seis ciclos ovulatorios^^l La tasa de incidencia de gestacio­ nes m últiples en los embarazos inducidos con citrato de clomifeno es del 7,9%, de los cuales el 6,9% son gemelos^^

Inhibidores de la aromatasa El inhibidor de la aromatasa letrozol se ha utilizado com o fármaco experimental para in duc irla ovulación^®-“ ^E l mecanismo de acción parece ser similar al del citrato de clomifeno. La administración oral de letrozol (2,5 m g/d) o anastrozol (1 m g/d) en los días 3 a 7 después del sangrado uterino) es eficaz para inducir la ovulación en la infer­ tilidad anovulatoria^*. La inducción de la ovulación por un inhidor de la aromatasa se cree que está m ediada por el déficit de estrógenos que se induce en el hipotálam o‘"*“ ®. El uso de los inhibidores de la aromatasa puede evitar los efectos indeseables sobre el endometrio que, co n frecuencia, se observan co n el uso de los antiestrógenos (p, ej.,citrato de clomifeno) para la inducción de la ovulaciór.Los datos clínicos sobre este tratamiento experimental son muy escasos. Exis­ ten pocos estudios controlados,y el resto de los estudios eran pilotos o comparaciones preliminares-"*" Aunque la experiencia en todo el m undo con los inhibidores de la aromatasa para la inducción de la ovulación es cada vez mayor, no existen estudios definitivos en forma de ensayos aleatorios controlados que comparen el citrato de clomi­ feno con los inhibidores de la aromatasa^®.

Tratamiento con gonadotropinas en dosis convencionales A las mujeres q ue n o ovulan en respuesta al citrato de clom ifeno se les puede administrar FSH recom binante por vía subcutánea, con un a dosis in icial de 2 am pollas (equivalente a 150 U1 de FSH). co­ m enzando el día 3 de un sangrado uterino espontáneo o inducido po r progestágenos, y aum entando a 75 U1 a intervalos de 3 a 7 días, hasta que com ienzan a elevarse las concentraciones séricas de estradioLSe m antiene después la dosis hasta la rotura del folículo, que se induce co n la adm inistración intramuscular de hCG (10,000 UI). El crecim iento folicular se controla con ecografía transvaginal y co n la concentración sérica de estradiol, q ue sirve co m o m arcador bio q uím ico de la m asa de células de la granulosa en el folículo en crecim iento^^.Las tres com plicaciones importantes del tratamiento con gonadotropinas en el SOP son las tasas significativamente ele­ vadas de embarazos múltiples, el síndrome de hiperestimulación ovárica grave y los abortos espontáneos^^''. Ei síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO) es una com pli­ cación de la estimulación ovárica. Las formas m ás leves son relativa­ mente frecuentes y se caracterizan por aumento de peso, molestias abdom inales y aumento de tam año de los ovarios. El reposo en casa y la ingesta de líquidos orales son suficientes para manejar esta for­ ma. El SHEO grave se produce en el 0,1 al 0,2% de los intentos de es­ tim ulación, y se acom paña de ascitisgrave,derrame pleural,alteraciones eletrolíticas e hipovolemia con oliguria.La com plicación más te­ m ible es la trombosis venosa profunda y el embolismo. Su etiología es m al conocida. Gran número de folículos, concentraciones pico de estradiol mayores de 2.000 pg/m l.y el embarazo se asocian con una mayor probabilidad de SHEO. Su prevención incluye la suspensión de la inyección de hCG y la insem inación uterina. El tratamiento del SHEO grave incluye ingreso hospitalario, mantenim iento del equili­ brio hidroelectrolítico,profilaxis del tromboem bolism o con heparina y con frecuencia, drenaje de la ascitis grave y de los derrames pleura­ les. Con frecuencia, las medidas de soporte son suficientes para el manejo de esta patología autolimitada.

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Tratamiento con gonadotropinas en dosis bajas El tratamiento con dosis convencionales de gonadotropinas produce dos importantes complicaciones: 1) un gran núm ero de embarazos múltiples (entre el 14 y el 50% de los ciclos de tratamiento),y 2) un importante aumento del riesgo del síndrome de hiperestimulación ovárica (del 1,3 al 9,4% de los ciclos de tratamiento)^^. Los regímenes con dosis bajas de FSH para la inducción de la ovulación en muje­ res con SOP han tenido éxito al reducir la tasa de embarazos múltiples hasta un porcentaje tan bajo com o del 6% en algunas series^''l La pau­ ta de dosis bajas tam bién elimina prácticamente las complicaciones de la estimulación ovárica importante^” . Esto se h a logrado alcanzan­ do, pero no superando, el nivel umbral de FSH.comenzando con una dosis diaria de 75 U1 durante 10 días y utilizando pequeños incremen­ tos de dosis cuando es necesario. Esta pauta induce el desarrollo de un único folículo en el 70% de los ciclos. Las tasas de concepción son comparables con las que se logran con el tratamiento convencional. La tasa de abortos sigue siendo algo más elevada que la que se produ­ ce en los embarazos espontáneos (20 al 25%). El tiempo de tratamien­ to con la pauta de dosis bajas es considerablemente más largo que el que se requiere con un tratamiento convencional con gonadotropiras.La FSH recombinante para un régimen de dosis bajas, m ás que las gonadotropinas urinarias, acorta el tiempo de tratamiento^'®.

Insuficiencia ovárica precoz La insuficiencia ovárica precoz, que se define com o la desaparición precoz de los folículos ováricos antes de los 40 años, es un estado de hipogonadismo hipergonadotropo. Estas pacientes tienen amenorrea u oligomenorrea. Experimentan una pubertad norm al y u n período variable de menstruaciones normales,seguido de amenorrea u oligo­ menorrea. Fbr tanto, la insuficiencia ovárica precoz se debe incluir siempre en el diagnóstico diferencial de la anovulación crónica. La historia clínica y la exploración física pueden poner de manifiesto irregularídades menstruales o un a amenorrea secundaria, acom pa­ ña da por síntomas y signos de déficit estrogénico, com o los sofocos y la atrofia urogenital. La elevación de la concentración de FSH (más del 95% del intervalo de confianza del pico de gonadoü-opinas de mitad del ciclo menstrual normal,es decir >40 UI/1) en por lo menos dos ocasiones confirman el diagnóstico®'. C om o m edia, la m enopausia aparece alrededor de los 50 años, co n un 1% de la mujeres que c ontinúan teniendo menstruaciones m ás allá de los 60 años y otro 1% cuya m enopausia se produce an­ tes de los 40 años. Fbr tanto, la m enopausia precoz o la insuficiencia ovárica se ha definido de forma arbitraria co m o la desaparición de las menstruaciones antes de los 40 años^^. En la mayoría de los ca­ sos, la etiología de la insuficiencia ovárica precoz no está clara. Se puede com entar a la paciente q ue este trastorno probablemente es un a alteración genética que produce que los folículos ováricos de­ saparezcan a un a velocidad m ás rápida de lo norm al. Se pueden identificar anorm alidades crom osóm icas específicas en u n grupo de pacientes q ue se presentan con insuficiencia ovárica p re c o z^l Entre éstas,la45,Xy la 47,XXY son las m ás frecuentes,seguidas por m osaicismos co n varias com binaciones^''. La enfermedad ovárica de base puede manifestarse a distintas eda­ des, dependiendo del número de folículos funcionales que quedan en el ovario. Los diferentes síntomas deben verse com o las distintas fases del proceso de cambios perimenopáuslcos, independientemente de la edad de la paciente. Si la pérdida de folículos se produce rápidamente después de la pubertad,aparece una amenorrea primarla y falta de de­ sarrollo de los caracteres sexuales secundarios. El grado en el que se desarrolla el fenotipo adulto y el m om ento en el que se produce la amenon-ea secundaria dependen de si la pérdida de folículos se produ­ ce durante o después de la pubertad. En los casos de amenorrea prima­ ria asociada con infantilismo sexual, los restos de ovario que persisten son cintillas,y la ecografía transvaginal no puede detectar ninguno. La insuficiencia ovárica precoz se puede deber a un proceso autoinmunitario y esta situación se detecta con frecuencia en asocia­ ción con síndromes poliendocrinos autoinmunitarios^^'’. Otras causas

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de insuficiencia ovárica precoz pueden tener relación con la des­ trucción rápida de los folículos por factores c om o la quim ioterapia, las radiaciones o las infecciones, com o la ooforitis asociada con la parotiditis. El efecto de la radiación depende de la edad y de la dosis de rayos Las concentraciones de asteroides com ienzan a dismi­ nuir y las de gonadotropinas a aumentar a las 2 semanas de la radia­ ción de los ovarios. Es menos probable que las mujeres jóvenes ex­ puestas a radiaciones sufran una insuficiencia ovárica permanente, debido al gran numero de oocitos que existen en edades más jóve­ nes. C uando el cam po de radiación excluye la pelvis o los ovarios se colocan fuera de la pelvis mediante cirugía laparoscópica antes de la radioterapia.no hay riesgo de insuficiencia ovárica precoz^^lLa mayoria de los fármacos quim ioterápicos que se utilizan para el trata­ m iento de las neoplasias son tóxicos para los ovarios, y pueden pro­ ducir insuficiencia ovárica^^. Se ha descrito la reanudación de las menstruaciones y embarazos después de radioterapia o de quimioterapia^'’. Fbr esta m isma razón, la insuficiencia ovárica se puede pro­ ducir años después de la quim ioterapia o de la radioterapia^’l Bar último, defectos de u n ún ico gen pueden dar lugar a un a in­ suficiencia ovárica precoz. Entre éstos se incluyen mutaciones de los receptores de la FSH y de la LH.premutaciones del cromosoma X-frágil y galactosemia^°. Las mutaciones de la galactosa-l-fosfato uridiltransferasa, por ejemplo, pueden producir un fallo ovárico por la acum ulación de la galactosa-l-fosfato a niveles tóxicos’ .

Diagnóstico y tratamiento de ¡a insuficiencia ovárica p recoz La insuficiencia ovárica precoz se debe sospechar en una mujer de menos de 40 años que se presenta con amenorrea, oligomenorrea u otra forma de irregularidad menstrual.Unos valores menopáusicos de FSH (40 Ul/1) en por lo menos dos ocasiones son suficientes para el diagnóstico de insuficiencia ovárica precoz. Fbr tanto, estas mujeres jóvenes pueden diagnosticarse de insuficiencia ovárica e infertilidad si las gonadotropinas están elevadas de forma reiterada. Sin embargo, se han descrito casos de algunos embarazos en mujeres afectadas, que se producen durante el tratamiento hormonal sustitutivo^'-^''^. Un ensayo aleatorio de tratamiento sustitutivo hormonal en este contexto mostró que la foliculogénesis se producía con frecuencia, pero que en m enor grado era seguida de ovulación e incluso con una m enor inci­ dencia de embarazos (hasta el 14%). El tratamiento estrogénico no mejoraba la tasa de foliculogénesis.ovulación o embarazo^'. Fbr tanto, el m édico debe informar a la paciente con un diagnóstico de insu­ ficiencia ovárica precoz de que existe una probabilidad pequeña, pero significativa, de embarazo espontáneo en el haturo. Las mujeres que desean quedarse embarazadas pueden tratarse con técnicas de reproducción asistida utilizando oocitos de una donante, porque la probabilidad de un embarazo espontáneo es baja. El uso de oocitos de una donante seguido de una fecundación in vitro con el esperma de la pareja, y la transferencia intrauterina del em brión después de una sincronización del endometrio de la paciente receptora con el ciclo de la donante utilizando estrógenos y progestágenos exógenos, es un procedim iento que se le debe ofrecer a la paciente que desea un embarazo en su propio útero (v. fig.l6-25).Este abordaje tiene unas excelentes posibilidades de lograr un a gestación (> 50% por cada ci­ clo de oocito del donante-fecundación in vitro). Las pacientes co n insuficiencia ovárica precoz tienen un riesgo aum entado de tener un com plem ento anorm al de cromosomas^’l El riesgo de tener un cariotipo anorm al aum enta con el descenso de la edad de inicio de la insuficiencia ovárica. Se recom ienda un análisis crom osóm ico en algunas de estas pacientes por el aum en­ to del riesgo de tumores gonadales asociados con la presencia de un crom osom a Y ^ l La edad elegida de manera arbitraria para la realización de un análisis crom osóm ico es de 30 años o menor, por­ que es m uy raro encontrar un tum or gonadal en mujeres co n insufi­ ciencia ovárica precoz después de los 30 añ o s ^ . La presencia de un mosaicismo que incluya un crom osom aY se ha asociado co n un a alta incidencia de tumores gonadales*^^ Estos

tumores malignos se forman a partir de las células germinales e inclu­ yen gonadoblastomas, disgerminomas, tumores del saco vitelino y coriocarcinoma.En especial, la presencia de virilización secundaria en estas pacientes con anomalías cariotípicas e insuficiencia ovárica precoz aumenta significativamente el riesgo de un tum or gonadal disontogénico.No está bien establecido el riesgo exacto de un tumor en varios de estos grupos de pacientes,porque un im portante núm e­ ro de mujeres portadoras de un crom osom aY n o tienen síntomas de virilización.La frecuencia de material del crom osom aY determinado mediante la reacción en cadena de la polimerasa es alta en el síndro­ me deTurner (12,2%), pero la existencia de un tum or gonadal entre estas pacientesY positivas parece ser tan bajo com o del 7 al 10%^^ La insuficiencia ovárica precoz también puede producirse como una enfermedad autoinmunitaria aislada o en asociación con hipotiroidismo, diabetes mellitus, insuficiencia suprarrenal, hipoparatiroidism o o lupus eritematoso sistémico^®. Ib r tanto, las pruebas descritas en la tabla 16-7 se deben repetir cada varios años, porque la insuficiencia ovárica precoz puede ser parte de un síndrome poliendocrino^^.El hipotiroidismo, la insuficiencia suprarrenal y la diabetes mellitus son los trastornos endocrinológicos que se asocian con mayor frecuencia con la insuficiencia ovárica precoz. Se debe destacar,sin embargo, que aun así. es m uy infrecuente encontrar cualquier tipo de trastorno endocrinológico asociado a la insuficiencia ovárica precoz^l

TABLA 16-7 PRUEBAS DE LABORATORIO EN LA INSUFICIENCIA OVÁRICA PRECOZ

FSH (para establecer el diagnóstico de insuficiencia ovárica precoz) Cariotipo (< 30 años de edad o infantilismo sexual) Cortisol después de la estimulación con ACTH (insuficiencia suprarrenal) TSH (hipotiroidismo) Glucemia (en ayunas y tras 2 horas de una sobrecarga de 75 g de glucosa, diabetes mellitus) Calcio y fósforo (hipoparatiroidismo) Velocidad de sedimentación, hemograma con recuento y fórmula, anticuerpos antinucleares, factor reumatoide (enfermedades autoinmunitarias) Pregnenolona (para valorar el déficit de 17-hidroxilasa en las mujeres con infantilismo sexual) ACTH: hormona adrenocorlicotropa; FSH: hormona foliculoes TSH: hormona estimuladora del tiroides (tirotropina). FSH (para establecer el diagnóstico del fallo ovárico precoz). El tratamiento de la insuficiencia ovárica precoz se debe dirigir hacia su causa específica,si es posible. En la mayoría de los casos,sin embargo,no es posible identificar la etiología específica si no existen alteraciones cariotípicas.Si la paciente desea quedarse embarazada, se le debe ofrecer la donación de óvulos y la fecundación in vitro usando el esperma de su pareja (y. fig. 16-25).Si no se desea un em ba­ razo, se debe tratar con un anticonceptivo oral con un estrógeno y un progestágeno. El tratamiento estrogénico favorece y mantiene ios ca­ racteres sexuales secundarios y evita la osteoporosis prematura.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y TRATAMIENTO DEL SANGRADO UTERINO ANOVULATORIO La producción acíclica de estrógenos durante los ciclos no ovulatorios da lugar a una descamación in^egular del endometrio. Estas manifesta­ ciones de sangrado de los ciclos anovulatorios en ausencia de enfer­ m edad uterina o de enfermedad sistémica suelen conocerse com o sangrado uterino dishincional. El sangrado uterino anovulatorio es la

Capitulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino causa más frecuente de irregularidades menstruales, y es un diagnósti­ co de exclusión.Se deben descartar el embarazo.los m iomas uterinos, ios pólipos endometriales y la adenomiosis com o causas anatómicas de sangrado uterino irregular. Se deben descartar las neoplasias de va­ gina, cuello uterino, endometrio, miometrio, trompas de Falopio y ova­ rios,antes de establecer el diagnóstico de sangrado uterino anovulatorio.Fbr último,se deben excluir las alteraciones de la coagulación. El sangrado uterino anovulatorio puede tratarse sin intervención quirúrgica, bien mediante el restablecimiento de la ovulación o bien mediante la imitación del perfil hormonal normal con esteroides exógenos.La base para el uso de esteroides exógenos se apoya en el cono­ cim iento de las respuestas predecibles de! endometrio a los estrógenos y a los progestágenos. Las respuestas fisiológicas del endometrio ante ios esteroides ováricos naturales se conocen por la observación de los cambios microscópicos y macroscópicos en el endometrio durante miles de ciclos ovulatorios normales e r los humanos y en otros primatggiM,156,348 La aplicación farmacológica de los estrógeros y los proges­ tágenos exógenos en las mujeres con sangrados anovulatorios ayuda a corregirla producción de factores locales del tejido que intervienen en la acción fisiológica de los esteroides y por tanto, revierten el clásico flujo excesivo y prolongado de los ciclos anovulatorios. E1 tratamiento clínico del sangrado uterino irregular co n hor­ m onas exógenas es un m étodo tradicional que ahorra tiem po y a la vez, tiene un valor diagnósrico. La incapacidad d e controlar el san­ grado vaginal co n tratamiento horm onal, a pesar de la aplicación y de la utilización apropiadas, hace que el diagnóstico d e sangrado uterino anovulatorio sea m ucho menos probable. En este caso, se debe dirigir la atención a un a entidad patológica anatóm ica en el eje reproductor,como la causa del sangrado anormal. En las mujeres co n ovulación se pueden observar menstruacio­ nes regulares,pero muy abundantes (hiperm enorrea).que pueden ser debidas a causas anatóm icas, com o un m iom a q ue protruya en la cavidad endom etrial o la presencia difusa y benigna de glán­ dulas endometriales en el miom etrio (adenom iosis). Sin em baído, en ausencia de un a causa patológica específica, se piensa que la hipermenorrea refleja pequeñas alteraciones en el m ecanism o del tejido endom etrial. Prácticamente en todos los casos, la valoración y el tratamiento son idénticos a los descritos en esta sección.

■ Características de las menstruaciones normales La menstruación normal tiene lugar alrededor de 14 días después de cada ovi!lación,com o consecuencia de la disminución de estrógenos y de progesterona postovulatorias.La cantidad y la duración de! san­ grado son bastante reproducibles. Esta capacidad de predicción hace que muchas mujeres esperen unas determinadas características del sangrado. Cualquier pequeña desviación, com o la duración de un día más o menos o la utilización de u n número de tampones distinto al esperado.son causas de preocupación para la paciente. La mayoría de ias mujeres en edad fértil puede predecir el m om ento en que se va a producir la menstmación de una manera tan precisa que, algunas ve­ ces, la m enor variabilidad les hace consultar al médico. A unque la va­ riabilidad de los ciclos menstruales es frecuente durante la adolescen­ cia y la perimenopausia, las características del sangrado menstrual no sufren variaciones importantes entre los 20 y los 40 añ o s ^ l En las mujeres ovulatorias.los cambios en la duración de los ciclos menstruales en la edad fértil son predecibles. Entre la menarquia y los 20 años,la duración del ciclo en la mayoría de las mujeres ovulatorias es relativamente largo. Entre los 20 y los 40 afios.hay un aumento en la regularidad conforme se acortan los ciclos.En la década de los 40,los ciclos com ienzan de nuevo a alargarse. La mayor incidencia de ciclos anovulatorios se prciduce antes de los 20 y después de los 40 años^^'". En este g m po de edad, la duración m edia de un ciclo es de entre 25 y 28 días. Entre las mujeres con ovulación, la frecuencia de un ciclo inferior a 21 días o superior a 35 es muy infrecuente (inferior al 2%)“ '. La mayoria de las mujeres tienen ciclos que duran entre 24 y 35 días

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(fig. 16-35)^l Entre los 40 y los 50 años, la duración del ciclo menstmal aumenta,y la anovulación se hace más prevalente^'^.

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Duración del ciclo menstrual en días Figura 16-35 ■Variación de la duración del ciclo menstrual en mujeres con ciclos menstruales regulares. (De: Cunningham FG, MacDonaId PC, Gant NF, et al. The endometrium and decidua: menstruation and pregnancy. En Williams Obstetrics, ig."" ed. Stamford, Conn, Appleton & Lange, 1993, pp 81-109.) La d u ra c ió n m e d ia de u n sangrado p ostovulatorio es de 4 a 6 días. El volum en norm a! de sangre menstrual es de 30 mi. Más de 80 m i se considera anorm al. La mayoría de la pérdida de sangre se produce en ios tres primeros días del período, por lo que puede existir un sangrado excesivo sin prolongación del mismo^-^^. Durante un ciclo ovulatorio, la duración desde la ovulación hasta la menstruación es relativamente constante.con una m edia de 14 días (vfig. 16-lA).Sin em bai^o,una mayor variabilidad en la duración de la fase proliferativa produce una modificación en la duración del ciclo menstmal.El sangrado menstrual más frecuente de cada 24 días o más espaciado que 35 días debe ser valorado^’^^^. El sangrado que dura 7 días o más también necesita valoración.Un sangrado de más de 80 mi al mes suele producir anemia y se debe tratar^'^.No obstante, en la prác­ tica clínica es bastante difícil cuantificar el sangrado, ponqué la valora­ ción y el tratamiento se basan sólo en la percepción de la paciente en lo que respecta a la duración,cantidad y momento en que se produce el sangrado menstrual. A pesar de la dificultad para cuantificar la pérdi­ da de sangre de la menstmación, el m édico debe valorar las causas de excesivo sangrado uterino. Se debe descartar la anemia con un hemog ram a^. Un valor bajo de hemoglobina acom pañado de microcitosis y de hipocromía indica una pérdida de sangre excesiva durante las menstruaciones-A estas pacientes se les debe administrar suplementos de hiema.La probable existencia de trastornos de la coagulación,miomas o adenomiosis como la causa de menstruaciones prolongadas se debe valorar en pacientes anémicas mediante una historia y una exploración física detalladas,seguidas de las pruebas de laboratorio pertinentes.

I Terminología que describe un sangrado uterino anormal La oligomenonea se define com o intervalos entre los sangrados ute­ rinos de m ás de 35 días, y el término polimenorrea se utiliza para describir intervalos menores de 24 días. La hipermenorrea se refiere a intervalos regulares (24 a 35 días),pero con una duración o cantidad del sangrado,o ambas,excesiva.La hipomenorrea es una disminución de la cantidad de sangrado o un acortamiento del mismo, o ambos.

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■ Sangrado uterino en respuesta a las hormonas esteroídeas Hemorragia por deprivación de estrógenos o hemorragia por retirada El sangrado uterino sigue al cese brusco dei aporte estrogénico al endometrio- Por tanto, este tipo de sangrado puede producirse des­ pués de un a ooforectomía bilateral,de la radiación de los folículos maduros, o de la adm inistración de estrógenos a una persona sin ovarios a la que luego se suspende el tratamiento. De igual forma, el sangrado q ue se produce después de la castración puede ser retra­ sado mediante el tratamiento concom itante con estrógenos. El san­ grado se produce tras la suspensión de los estrógenos exógenos. Fbr tanto, ia retirada de estrógenos por sí m ism a (en ausencia de progesterona) produce casi siempre un sangrado uterino.

Sangrado de retirada de estrógenos La exposición crónica a cantidades variables de estrógenos estimula, en ausencia de progesterona, el crecimiento endometrial de forma continua, com o es el caso de la excesiva producción extragonadal de estrógenos del SOP Después de un determinado momento, la cantidad de estrógenos producida en los tejidos extraováricos es insuficiente para mantener un apoyo estmctural para el endometrio. Esto da lugar a episodios impredecibles de descamación de la superficie endometrial. Las dosis relativamente bajas de estrógenos dan lugar a un sangrado escaso e intermitente que puede ser prolongado,pero que, generalmen­ te, es escaso en cantidad de sangre. RDr otro lado, las elevadas concen­ traciones de estrógenos y su disponibilidad mantenida dan lugar a pe­ ríodos prolongados de amenorrea,seguidos de episodios de sangrado agudo y en ocasiones profuso, con importantes pérdidas de sangre.

Hemorragia por deprivación de progesterona El clásico sangrado de la retirada de progestágenos se produce des­ pués de la ovulación en ausencia de embarazo. La desaparición del cuerpo lúteo es otro eje mplo q ue lleva a la descam ación endo­ metrial- Farmacológicamente, se logra un efecto similar con la ad­ ministración y retirada de progesterona o de un progestágeno sintéti­ co. El sangrado por la retirada de la progesterona sólo se produce si el endometrio ha sido estimulado previamente co n estrógenos endó­ genos o exógenos. Si se continúa el tratamiento con estrógenos y se retira la progesterona, tam bién se produce u n sangrado por retirada de progesterona. Sólo si la concentración de estrógenos esté muy aum entada se retrasa el sangrado por retirada de progesterona^’. Fbr tanto, la retirada de la progesterona es bastante predecible en presen­ cia de un a exposición previa o concomitante a los estrógenos.

Sangrado de retirada de progestágenos Es un fenóm eno farmacológico que aparece en presencia de un co­ ciente alto y desfavorable entre progestágenos y estrógenos. En ausencia de suficiente cantidad de estrógenos.el tratamiento continuo con progestágenos lleva a un sangrado intermitente.de duración variable,similar al sangrado por dosis bajas de estrógenos descrito pre­ viamente. Este tipo de sangrado se asocia con la com binación de anticonceptivos orales que contienen dosis bajas de estrógenos o sólo progestágenos de acción prolongada, com o Norplant y DepoProvera^. El sangrado de retirada de progestágenos es difícil de pre­ decir, y se caracteriza por un a gran variabilidad de un a mujer a otra.

■ Causas de sangrado uterino irregular El em barazo y sus com plicaciones representan un a de las causas m ás frecuentes de sangrado uterino irregular (tabla 16-8). Se debe

TABLA 16-8 IRREGULAR

CAUSAS DE SANGRADO UTERINO

C o m plicaciones o e i em barazo

Amenaza de aborto Aborto incompleto Embarazo ectópico A n ovulación

Fisiológica Embarazo no complicado (amenorrea) Anovulación puberal (posmenarquia) Anovulación premenopáusica Fármacos (p. ej,, anticonceptivos orales, agonistas GnRH, danazol) Hipotalámica (con frecuencia se presenta como amenorrea) Funcional (p. ej., dieta, ejercicio, estrés) Anatómica (p. ej., tumoral, granulomatosa, infecciosa) Fármacos Otras Hiperprolactinemia, otros trastornos hipofisarios Prolactinoma Otros tumores hipofisarios, enfermedades granulomatosas Hipotiroldismo Fármacos Otras Exceso de andrógenos SOP, hipertecosis Tumor ovárico (p. ej., tumor de las células de Sertoli-Leydig) HIperplasia suprarrenal congénita no clásica Síndrome de Cushing Resistencia a los glucocorflcoldes Tumores suprarrenales (adenoma, carcinoma) Fármacos (testosterona, danazol) Otras Insuficiencia ovárica precoz (suele presentarse como amenorrea) Enfermedades crónicas Insuficiencia hepática Insuficiencia renal Sida Otras D efecto s a nató m ic os d el útero

Leiomiomas uterinos Pólipos endometrlales Adenomiosis (suele presentarse como hipermenorrea) Adherencias intrauterinas (se suelen presentar como amenorrea) Endometritis Hiperplasia endometrial, cáncer Exposición crónica a estrógenos (p. ej-, SOP, fármacos, insuficiencia hepática) Tumor ovárico secretor de estrógenos (p. ej., tumor de las células granulosas) Cáncer cervical avanzado Otras A lteracio nes d e la co ag u lació n (suelen presentarse co m o hipermenorrea )

Enfermedad de Von Willebrand Déficit del factor XI Otras S a n g r a d o extrauterin o cen ita l (puede parecerse al san g rado uterin o )

Vaginitis Traumatismos genitales Cuerpos extraños Neoplasias vaginales Neoplasias valvares Otras Sida: síndrome de Inmunodeficlencia adquirida; CnRH: hormona liberadora de gonadotropinas; SOP: síndrome del ovario poliquístico.

Capítulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino

TABLA 16-9 PRUEBAS DIAGNÓSTICAS PARA VALORAR EL SANGRADO UTERINO IRREGULAR P ruebas habituales

Prueba de hCG en orina Concentración de hCG en sangre (aborto incompleto, embarazo ectópico) Ecografía pélvica transvaginal (embarazo intrauterino o ectópico, miomas uterinos, pólipos o neoplasias endometriales, tumores ováricos) FSH y LH séricas (anovulación, insuficiencia ovárica) Prolactina y TSH séricas (anovulación, hiperprolactinemia) Hemograma completo, TP, APTT (trastornos de la coagulación) Función renal y hepática, VIH (anovulación, enfermedades crónicas) Biopsia endometrial (patología endometrial, pólipo, neoplasia, endometritis) Pruebas menos habituales

Valoración de SOP, tumor suprarrenal u ovárico, hiperplasia suprarrenal congénita no clásica, síndrome de Cushing y síndrome de resistencia a corticoides (exceso de andrógenos) TC o RM cerebrales (anovulación hipotalámica, hiperprolactinemia) RM de la pelvis (adenomiosis, leiomiomas uterinos) Histeroecografía con instilación intrauterina de suero salino (pólipo endometrial, leiomioma uterino) Histeroscopia (pólipo endometrial, leiomioma uterino) Dilatación y legrado (enfermedad endometrial que no se diagnostica medíante ecografía ni biopsia) APTT: tiempo de tromboplastina parcial activado; FSH: hormona foliculoestimulante; hCG: gonadotropina coriónica humana; LH: hormona luteinizante; RM: resonancia magnética; SOP: síndrome del ovario poliqufstico; TC: tomografia computarizada; TP: tiempo de protrombina; TSH: hormona tirotropa; VIH: virus de la inmunodeficlencia humana.

descartar un em barazo con un a p rueba en orina en cualquier m u­ jer en edad fértil que presente un sangrado irregular (tabla 16-9). Com o se indicó anteriormente, el sangrado uterino anovulatorio que se produce po r la respuesta del endom etrio a la producción inapropiada de esferoides ováricos se conoce también com o sangrado uterino disfuncional porque los tratamientos que restablecen la función ovulatoria pueden revertir el patrón de sangrado uterino irregular Son ejemplos frecuentes de sangrado anovulatorio los que se asocian con el ejercicio-anovulación, hiperprolactinemia. hipotiroidismo y SOP^'“En estos casos, tanto el restablecimiento de las menstruaciones ovulatorias mediante la corrección del trastorno de base com o el uso de hormonas exógenas puede lograr un sangrado uterino predecible. Fbr otro lado, diversas enfermedades del tracto reproductor (ovarios, útero, vagina o vulva) o los trastornos de la coagulación,también pueden pro­ ducir una alteración en las menstruaciones normales (vtabla l&S). El sangrado uterino anovulatorio es un diagnóstico de exclusión por las siguientes razones. Las neoplasias vulvares, vaginales o uteri­ nas pueden dar lugar a u n sangrado irregular. Adem ás, un tum or ovárico secretor de andrógenos o de estrógenos puede producir un sangrado uterino anorm al (y. tabla 16-8). El em barazo y los proble­ mas relacionados con la gestación, com o el embarazo ectópico o los abortos espontáneos, son causas muy frecuentes de sangrado uterino anormal. De hecho, la causa m ás frecuente de alteración del patrón norm al de las menstruaciones es el em barazo o un a com pli­ cación del mismo. Otra causa frecuente de sangrado uterino irregu­ lar es la q ue se observa en las mujeres q ue tom an anticonceptivos orales,en forma de sangrado por retirada de progesterona.También es frecuente el sangrado por retirada de progesterona durante el tratamiento horm onal sustitutivo en la m enopausia (v. m ás adelan­ te). Las pacientes pueden estar utilizando otros tratamientos hor­ m onales con efecto en el endometrio, sin saberlo. POr ejemplo, el

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uso de ginseng,la raíz de u n a planta,se ha asociado a actividad estrogénica y a un sangrado a n o rm a P “, A unque el sangrado uterino es un efecto secundario benigno de distintos tratamientos horm o­ nales a largo plazo, el m édico siempre debe estar seguro de q ue no existe ninguna otra enfermedad. Las entidades patológicas anató­ m icam ente demostrables capaces de producir alteraciones en el (lujo menstrual son la hiperplasia y el cáncer de endometrio, los pólipos endometriales, los m iomas, la adenomiosis y la endometriosis. El sangrado irregular e importante puede asociarse co n enfer­ m edades c rónicas.com o la insuficiencia renal, la insuficiencia he­ pática y el síndrome de in m unodeficiencia adquirida. Por último, es im portante u n a exploración cuidadosa para descubrir la presencia de lesiones o de cuerpos extraños en los genitales (v, tabla 16-8). En la pubertad,la causa m ás frecuente de sangrado uterino irregu­ lar es la anovulación. No obstante, alrededor del 20% de las adoles­ centes con sangrado uterino irregular y excesivo tienen un defecto de la coagulación^'- ^. Entre todas las mujeres en edad fértil con hipermenorrea. la prevalencia de trastornos de la coagulación es del 17%.La enfermedad deVon W illebrand fue el defecto m ás frecuente, y el déficit de factor XI el segundo en frecuencia. El sangrado secun­ dario a trastornos de la coagulación suele ir acom pañado de unas menstruaciones abundantes, regulares y cíclicas (hipermenorrea), lo m ismo q ue se puede observar en las pacientes que toman anticoagulantes^^.Los trastornos de la coagulación suelen asociarse con hiper­ menorrea desde la menarquia. y tienen un a historia de hemorragia tras cirugía o traumatismos. La hipermenorrea puede ser el único sig­ no de un trastorno hereditario de la co ag ulación ^. El inicio del em barazo o sus com plicaciones se deben descartar siempre, de entrada, m ediante un a determ inación sensible de la hCG en orina, en cualquier mujer en edad fértil que se presenta con un sangrado uterino irregular (v tabla 16-9). La am enaza de aborto o un aborto incom pleto o el em barazo ectópico son causas muy frecuentes de sangrado uterino. Se pueden realizar otras pruebas si es necesario, según la valoración clínica individual. Estas pruebas incluyen las que se realizan para valorar los trastornos anovulatorios de distintas etiologías (v. tabla 16-9). En pacientes con antece­ dentes de menstruaciones abundantes y prolongadas (hiperm eno­ rrea) desde la pubertad, se deben hacer estudios de coagulación (tiem po de protrombina, tiem po de tromboplastina parcial activa­ do, tiem po de hemorragia) y un hem ogram a completo. La ecografía pélvica con una sonda transvaginal es un a prueba m uy útil para la valoración del em barazo norm al y anormal, los m iom as uterinos, las neoplasias endometriales y los tumores ovári­ cos (v. tabla 16-9). Se pueden utilizar según el criterio clínico indivi­ dual otras pruebas de im agen para descartar, así, otras alteraciones del h ipotálam o,la hipófisis o las suprarrenales (vanteriorm ente).Es importante el uso de la RM para descartarla adenomiosis, un a alte­ ración uterina que se caracteriza por la presencia anorm al y difusa de tejido endom etrial en el miom etrio (v. tabla 16-9). La adenom io­ sis avanzada se asocia con un aum ento difuso del tam año uterino, hiperm enorrea y anem ia. Se debe analizar la histología endom etrial mediante un a biopsia endom etrial realizada en la consulta del m édico, en pacientes con riesgo de desarrollar un a hiperplasia endom etrial o un cáncer de endom etrio (p. ej.. en caso de SOPinsuficiencia hepática, obesidad, diabetes mellitus o tratamiento horm onal sustitutivo).Mediante una histeroecografía co n la instilación de suero salino intraútero o me­ diante u na histeroscopia,se puede diagnosticar u n p ólip o endom e­ trial benigno o un m iom a uterino que protruya en la cavidad del útero. La histeroecografía y la histeroscopia son pruebas que no es­ tán aprobadas para valorar la hiperplasia endom etrial o el cáncer, porque am bas técnicas pueden producir disem inación de las célu­ las malignas. Si se sospecha un a neoplasia m aligna,se debe descar­ tar m ediante un a biopsia endom etrial en la consulta (v. tabla 16-9). En ocasiones,no se puede realizar un a biopsia en la consulta o ésta n o es diagnóstica de neoplasia endometrial-En estos casos infre­ cuentes, se realiza un legrado endom etrial co n anestesia general para conseguir un diagnóstico histológico fiable.

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Hay que destacar un a vez más que un a historia clínica y una ex ploraciór física exhaustivas elim inan la necesidad de la mayoría de las pruebas diagnósticas. Una pregunta útil que el m édico debe hacerse a sí mismo antes de indicar un a determ inada prueba diag­ nóstica es si esta prueba en concreto cam biará, en últim a instancia, el tratamiento clínico.

■ Tratamiento de un sangrado uterino anovulatorio Los términos sangrado uterino disfuncional y sangrado anovulatorio se utilizan de form a intercam biable y definen un a estim ulación inadecuada del endometrio durante circunstancias disfuncionales del sistema reproductor. Si se puede restablecer ia función ovulatoria, el sangrado anovulatorio suele convertirse en menstruaciones cíclicas y predecibles. D ebido a que el restablecimiento de la función ovula­ toria puede no ser factible ni práctico en un gran núm ero de estas mujeres, se administran estrógenos y progestágenos exógenos con distintos objetivos. Las indicaciones del tratamiento hormonal en el sangrado uterino incluyen la necesidad de detener un sangrado ute­ rino agudo, la de mantener unas menstruaciones predecibles o la de evitar la fiiperplasia endometrial. Se usan distintos tratamientos hor­ monales para detener el sangrado uterino e inducir unos sangrados predecibles. Nuevamente, el sangrado uteriro anovulatorio es un diagnóstico de exclusión. En la lista de la tabla 16-8 se recogen varias patologías anatóm icam ente demostrables que se deben descartar antes de la administración de los siguientes regímenes terapéuticos.

Anticonceptivos orales El uso de anticonceptivos orales combinados de forma aguda o cróni­ ca es el tratamiento más frecuente para el sangrado uterino irregular. El componente estrogénico de la com binación estabiliza el tejido endo­ metrial y detiene la descamación en horas, disminuyendo a su vez la secreción ovárica de esteroides sexuales mediante la supresión de gonadotropinas en varios días.El componente progestagénico de la píldo­ ra afecta directamente al tejido endometrial, disminuyendo la desca­ m ación a lo lai^o de los siguientes días y potenciando la supresión ovárica inducida por los estrógenos. Los progestágenos (en presencia de estrógenos) inducen la diferenciación del tejido endometrial en una forma estable llamada seudodecidua. Clásicamente, se prefieren las preparaciones de anticonceptivos orales monofásicos que contie­ nen de 30 a 35 ng de etinilestradiol.Los anticonceptivos orales trifásicos o los que tienen menos de 30 |Jg de etinilestradiol no son adecuados para el tratamiento del sangrado uterino anovulatorio excesivo.Se p u e de utilizar un anticonceptivo oral com binado en dosis altas (dos o tres píldoras al día) durante coitos periodos de tiempo (semanas) para tra­ tar un episodio agudo de sangrado uterino. Se puede administrar una dosis habitual (un a píldora al día) durante años para tratar el sangrado anovulatorio crónico asociado con un SOP o con hiperprolactinemia.

Anticonceptivos orales y excesivo sangrado uterino agudo asociado con anemia La exposición estrogénica sin oposición en las mujeres con u n san­ grado uterino anovulatorio suele asociarse con crecim iento del endom etrio y episodios de hemorragia im portante. El tratamiento se adm inistra co m o una píldora dos veces al día durante un a sema­ na. En las mujeres obesas, los anticonceptivos se pueden adm inis­ trar tres veces al día. Este tratamiento se m antiene durante 2 días a pesar del cese del sangrado.Si éste no cede,se deben volver a valo­ rar otras posibilidades diagnósticas (pólipos, aborto incom pleto y neoplasia). En caso de un sangrado anovulatorio, éste disminuye rápidam ente en los 2 días siguientes al com ienzo del tratamiento con anticonceptivos orales en dosis altas (un a píldora dos o tres veces al día). Se deben valorar en los días siguientes las causas es­ pecíficas de anovulación y un posible trastorno de la coagulación.

En este m om ento, el m édico debe considerar tam bién si es necesa­ ria un a transfusión de sangre o el inicio d e un tratamiento co n hie­ rro. La co m bin ación de altas dosis de estrógenos y de progestáge­ nos ha producido en este m om ento un a rigidez estructural intrínse­ ca a la reacción seudodecidual.Se evita la rotura al azar de un teji­ do que previamente era frágil, y cesa la pérdida de sangre. Sin embargo,una gran cantidad de tejido todavía es capaz de reaccionar a la retirada de estrógenos y progestágenos. Se debe advertir a la pa­ ciente sobre la po sibilidad de un sangrado importante co n contrac­ ciones unos días después de suspender el tratamiento.También se le debe advertir de las posibles náuseas que puede producir el tra­ tam iento co n altas dosis de anticonceptivos orales. Al final de la primera semana de tratamiento con altas dosis de anticonceptivos orales, se suspenden las píldoras temporalmente. Suele aparecer un sangrado im portante en los días siguientes. Al ter­ cer día de este sangrado por deprivación, se inicia un a dosis conven­ cional de un anticonceptivo oral co m binado (un a píldora al día). Esto se repite durante varios períodos de 3 semanas, interrumpidas por intervalos de una semana de retirada. Cabe esperar una disminu­ ción del volum en con cada ciclo sucesivo. Los anticonceptivos orales reducen el sangrado menstrual en m ás de la mitad de las mujeres*^’’. La aplicación precoz de un a com binación de estrógenos y pro­ gestágenos lim ita el crecimiento y permite una involución del grosor excesivo del endometrio a niveles normales. Debido a que los anti­ conceptivos orales no tratan la causa subyacente de anovulación sino que proporcionan un alivio sintomático al afectar directamente al endometrio, su suspensión tiene com o consecuencia la reapari­ ción del sangrado uterino errático. Independientemente de las nece­ sidades de anticoncepción, los anticonceptivos orales representan la mejor elección para el abordaje hormonal del sangrado anovulatorio im portante,y se deben ofrecer com o un tratamiento a lai^o plazo.

Anticonceptivos orales y sangrado uterino crónico e irregular El SOP es la forma m ás frecuente de anovulación q ue se asocia con concentraciones crónicas y estables de estrógenos sin oposición, q u e p u e d e n dar lugar a u n a hiperp lasia e n dom etria l y cán cer (v. anteriormente). La anovulación hipotalám ica y la hiperprolactinem ia,por otra parte.se asocian co n valores estrogénicos bajos, insufi­ cientes para prevenir las pérdidas óseas. Un anticonceptivo oral co m bin ado es un a o p ción adecuada para el tratamiento a largo plazo de am bas formas de anovulación crónica. Los anticonceptivos orales representan la forma de tratamiento sintomático a largo plazo más conveniente para cualquier tipo de sangrado uterino anovulatorio, incluyendo la oligomenorrea. Antes de administrar un anticonceptivo oral.se debe descartar un embara­ zo. En este tratamiento, suele administrarse una píldora diaria durante períodos de 3 semanas, con una semana de descanso sin tratamiento hormonal. Se espera un sangrado por deprivación durante el interva­ lo sin hormonas. El com ponente progestagénico sirve para evitar la hiperplasia endometrial que se asocia con un a exposición constante y sin oposición a los esteroides, com o ocurre en el SOP (v anterior­ mente). Fbr el contrario, en los casos de anovulación asociada con hipoestrogenismo (p.ej., anovulación hipotalám ica.hiperprolactine­ m ia), el com ponente estrogénico de la píldora proporciona un trata­ miento sustitutivo suficiente com o para evitarla pérdida ósea.El ries­ go de tromboembolismo, ictus o infarto de miocardio que se asocia con la administración a largo plazo es m uy bajo en la actualidad en las r o fumadoras y en ausencia de antecedentes de tromboembolis­ mo. Cuando se consigue que un anticonceptivo oral controle de for­ m a eficaz el sangrado uterino anormal, un a mujer con un a anovula­ ción crónica puede continuar con esa pauta hasta la menopausia.

Progestágenos sintéticos Los progestágenos sintéticos aum entan la diferenciación endom e­ trial y antagonizan los efectos proliferativos de los estrógenos sobre el

Capítulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino endom etrio (v. fig. 16-24)'“ -^.Entre los efectos de los progestágenos o de la progesterona natural se incluyen la lim itación del crecimiento endometrial inducido por estrógenos y la prevención de la hiperplasia endometrial. La ausencia de progesterona natural en las situacio­ nes de anovulación es la base del em pleo de progestágenos. La In dicación m ás frecuente de ia administración cíclica y prolon­ gada de progestágenos es evitar la malignización endometrial en pacientes con SOP y la exposición crónica estrogénica sin oposición sobre el endometrio. Un anticonceptivo oral co m binado es el trata­ m iento de elección en estos casos. Si la paciente, por algún motivo, no puede usar un anticonceptivo oral (historia de tromboembolismo), puede administrarse un progestágeno de forma cíclica para evitar la hiperplasia endometrial.Antes de la administración de un progestá­ geno (o de un anticonceptivo oral) se debe descartar un embarazo. En el tratamiento de la oligomenorrea asociada a un SOP se puede lograr el sangrado por deprivación con la administración de un pro­ gestágeno, co m o el acetato de medroxiprogesterona en dosis de 10 m g/d durante por lo menos 10 días cada 2 meses. Com o alternativa, se puede utilizar acetato de noretindrona e r dosis de 5 mg/d, o ace­ tato de megestrol (20 mg/d durante 10 días cada 2 meses).La ausen­ cia de sangrado por deprivación requiere m ás estudios. En el tratamiento del sangrado uterino excesivo (hipermenorrea o polim enorrea) se indican estos progestágenos en dosis m ás eleva­ das (acetato de medroxiprogesterona a 20 mg/d,acetato de noretin­ drona a 10 m g/d o acetato de megestrol a 40 m g/d) durante 2 sema­ nas,para inducir los cam bios estromales predeciduales en el endometrio.Se suele producir un importante sangrado co n la retirada de los progestágenos. después de 3 días de la últim a dosis. Posteriormente,se co ntinúa el tratamiento repetido co n progestágenos (ace­ tato de medroxiprogesterona a 10 m g/d, acetato de noretindrona a 5 m g/d o acetato de megestrol a 20 m g/d) cíclicam ente durante por lo m enos 10 días de cada mes para lograr un efecto terapéutico. El fallo de los progestágenos para corregir un sangrado uterino irregu­ lar requiere un a reevalución diagnóstica co n una biopsia endometrial-Por otra parte, la aparición de un sangrado uterino por depriva­ ción predecible varios días después de la adm inistración de los ci­ clos de progestágenos indica la ausencia de m alignidad.

Estrógenos en dosis altas para el sangrado uterino excesivo C om o ya se h a in dicado, la adm inistración de un anticonceptivo oral dos o tres veces al día es el tratamiento de elección para co n ­ trolar el sangrado anovulatorio importante. Se deben ofrecer unas pautas de dosis altas de anticonceptivos orales a las mujeres con sangrado uterino importante co n o sin anem ia asintomática. des­ pués de haber descartado una enferm edad anatóm icam ente de­ mostrable del tracto genital (v tabla 16-8). Por otro lado, un a pacien­ te con un sangrado anovulatorio m uy cuantioso y agudo y anem ia sintomática representa un a urgencia médica.Estas pacientes deben hospitalizarse inmediatam ente y ser transfundidas. Cuando se ha descartado u n a alteración del tracto genital por la historia clínica, !a exploración física y la ecografía pélvica, la adm inistración de es­ trógenos en dosis altas es el tratamiento de elección para parar una hemorragia que p uede poner en peligro la vida. Una pauta bien es­ tablecida utiliza 25 m g de un estrógeno conjugado por vía intrave­ nosa cada 4 horas, hasta que el sangrado disminuya claramente durante por lo m enos 24 horas“ M o m ás probable es que los estró­ genos actúen en los capilares e induzcan la form ación de coágulos“ *. Antes de suspender el tratamiento estrogénico, se inicia un anticonceptivo oral tres veces al día. El tratamiento co n anticoncep­ tivos orales se co ntinúa co m o se describió anteriormente. D ebido a que los estrógenos en dosis altas son un factor de ries­ go trom boem bólico. la tom a de dos o tres píldoras de anticoncepti­ vos al día durante un a semana o dosis más elevadas de estrógenos conjugados por vía intravenosa durante 24 horas se debe conside­ rar co m o un riesgo significativo. Sin embargo, no se dispone de da­ tos para valorar el riesgo que se asocia con este tipo de tratamiento

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horm onal durante periodos cortos de tiempo. El m édico y la pa­ ciente deben tom ar un a decisión en lo que respecta al tratamiento horm onal en dosis altas, sopesando los beneficios y los riesgos. Se pueden ofrecer opciones alternativas de tratamiento a las pacientes con un riesgo significativo. En las mujeres con antecedentes previos de trom boem bolism o idiopático o co n importantes antecedentes familiares de eilo.se debe evitar la exposición a estrógenos. Se debe evitar tam bién el tratamiento horm onal con dosis altas en las muje­ res co n enfermedades crónicas importantes, com o insuficiencia renal o hepática. Una alternativa para estas pacientes es la dilata­ ción y el legrado, seguidos de u n anticonceptivo oral (u n a píldora al día ) hasta q ue se controla el sangrado uterino.

Análogos de la GnRH en el sangrado uterino excesivo Un análogo de la GnfíH se puede administrar a las mujeres con un sangrado uterino anovulatorio excesivo o hipermenorrea asociada con enfermedades crónicas, com o la insuficiencia hepática o los tras­ tornos de la coagulación.Se debe destacar que una inyección mensual de un preparado depot de agonistas de la GnRH no es eficaz para el excesivo sangrado uterino agudo,y que puede aumentar dicho sangra­ do durante las 2 primeras semanas, fo r otra parte, los antagonistas de la GnRH disminuyen la producción de LH y de FSH sin retraso y logran con mayor rapidez la amenorrea. El agonista de GnRH acetato de leuprolida depot, 3,75 mg intramusculares al mes, se puede administrar durante 6 meses o más para controlar el sangrado uterino debido a una enfermedad crónica a largo plazo. Los antagonistas de la GnRH pueden utilizarse probablemente para detener el sangrado anovulato­ rio agudo o crónico: no obstante, no se dispone de suficientes datos publicados sobre las recomendaciones de las dosis. Los efectos secun­ darios a largo plazo de los análogos de la GnRH, entre los que se en­ cuentra la osteoporosis, los convierten en un tratamiento poco reco­ m endable a largo plazo. Si se elige un tratamiento a largo plazo con análogos de la GnRH,se debe añadir tam bién acetato de noretindrona, 2,5 mg al día. Esta pauta añadida suele ser suficiente para prevenir la osteoporosis, y no suele empeorar el sangrado uterino.

T R A STO R N O S G IN E C O L Ó G IC O S B E N IG N O S C O N D EPEN D EN C IA HORM ONAL ■ Endometriosis La endometriosis se define com o la presencia de un tejido de tipo endom etrial fuera de la cavidad uterina, la mayoria de las veces en la superficie peritoneal de la pelvis y en los ovarios. Es u n a de las causas m ás frecuentes de infertilidad, produce un do lo r pélvico crónico y afecta a una entre 10 mujeres en edad fé rtiP lL a in ciden­ cia aum enta hasta el 30% en pacientes con infertilidad, y hasta el 45% en pacientes con dolor pélvico crónico” ''. El diagnóstico fiable de endometriosis sólo se consigue m edian­ te la visualización directa de estas lesiones peritoneales m ediante laparoscopia o laparotomía.Al igual que en otras enfermedades fre­ cuentes, com o la diabetes mellitus o el asma, la endometriosis se hereda de forma poligénica^^. Las familiares de mujeres con esta enferm edad tienen un a incidencia siete veces superior de endom e­ triosis, en co m paración co n las familiares de pacientes controF®’. Sampson propuso un m ecanism o m ás aceptado para explicar el desarrollo de endometriosis en las superficies pélvicas peritoneales, co m o la im plantación de tejido endom etrial en el peritoneo por un a m enstruación retrógrada^®. Debido a que la menstruación re­ trógrada se produce en m ás del 90% de las mujeres, la endom etrio­ sis p uede deberse a defectos genéticos q u e favorezcan la super­

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vivencia y el establecimiento del tejido endom etrial de los restos menstruales en el peritoneo^®. La endometriosis y los tejidos endometriales normales respon­ den a los estrógenos y a la progesterona co n cam bios histológicos sim ilares^’^. Los estrógenos favorecen el crecim iento de la endom e­ triosis,mientras que los progestágenos limitan la acción mitogénica de los estrógenos.Algunos im plantes endometriósicos sufren atrofia co m o respuesta a un tratamiento prolongado con anticonceptivos orales, ai igual que ocurre con el endom etrio norm al, el llam ado estado de em barazo.Aun así,el tejido endom etriósico n o responde a los progestágenos ni a la progesterona natural de la forma prede­ cible en la que lo hace el endom etrio n o r m a F l El tejido endom e­ triósico en localizaciones ectópicas,com o el peritoneo o el ovario, es m uy diferente del endom etrio eutópico del útero en lo que res­ pecta a la producción de citocinas y de prostaglandinas, la biosíntesis y el m etabolismo de los esteroides, el contenido de receptores esteroideosy la respuesta clínica a los progestágenos'^*-^“ ” ‘'. A unque el tratamiento h orm onal actual de la infertilidad q ue se asocia con endometriosis n o tiene una eficacia probada, consigue cierto éxito en el do lo r pélvico asociado co n la endometriosis^*. La d uración del alivio q ue proporciona el tratamiento médico^’’', sin embargo, es relativamente corto^^l Varios de los fármacos que se utilizan son comparables en lo que se refiere a su eficacia. La mayo­ ría de los tratamientos m édicos actuales se diseñaron para dismi­ nuir la secreción estrogénica de los ovarios (p.ej.,los agonistas de !a GnRH, anticonceptivos orales, danazol y progestágenos) o para antagonizar los efectos de los estrógenos en los im plantes endom e­ triósicos (p-ej-.los anticonceptivos orales,danazol y progestágenos). Un posible m ecanism o alternativo de actuación del esteroide androgénico danazol o de los progestágenos es un efecto antiproliferativo directo sobre el tejido endometriósico. Muchas de las pacientes y de los médicos no están a favor del danazol debido a sus efectos secundarios anabólicos o androgénicos,com o el aumento de peso y los calambres musculares,y a veces una virilización irreversible (p. ej., clitoromegalia y cambios en la voz)®” -De hecho,m ás del 50% de las pacientes con endometriosis no completan los 6 meses de tratamiento con danazoP^"*. El resto de los agentes hormonales -anticonceptivos orales, progestágenos y agonis­ tas de la GnRH- muestran unos efectos similares en la eficacia del control del dolor asociado con la endometriosis^^^'^” .U na pauta de 6 meses utilizando cualquiera de estos fármacos produce un a reduc­ ción significativa del dolor en más del 50% de las pacientes^'” '^. El logro de la mejoría de! dolor con la administración constante de un anticonceptivo oral o de un progestágeno lleva m ás tiem po que con un agonista de la GnRH. Sin embargo, hay una mayor incidencia de persistencia de la enfermedad después de todos estos tratamientos médicos^” Seis meses después de haber com pletado un a pauta de 6 meses de tratamiento con un progestágeno.un anticonceptivo oral o un agonista de la GnRH, los síntomas de un dolor m oderado o im­ portante recurren en el 50% de las pacientes q ue inicialm ente habían respondido” ^ L a tasa de recidiva del dolor en el resto de las pacien­ tes es de alrededor del 5 al 20% al añ o durante un seguimiento de 5 años’^*-Una pauta de 6 meses de tratamiento con un agonista de la GnRH es en la actualidad la pauta más extendida. El efecto secunda­ rio más im portante de los agonistas de la GnRH para el tratamiento de la endometriosis es la pérdida de masa ósea por la deficiencia estrogénica,y se suelen añadir preparados de estrógenosy de proges­ tágenos o bifosfonatos para m inimizar esta pérdida ósea^. Todavía estamos m uy lejos de curar la endometriosis.y los trata­ mientos actuales no son satisfactorios para el control eficaz del do ­ lor. El tratamiento radical es la extirpación de am bos ovarios, e in­ cluso se co m p robó que esto n o era eficaz en un determ inado n ú­ mero de casos de endometriosis posmenopáusica^’®. Se necesitan nuevas estrategias para ofrecer a las mujeres co n endometriosis unas oportunidades razonables de vivir sin el sufrim iento de un do­ lor pélvico crónico durante décadas. Hay dos im portantes aspectos que n o aborda el tratamiento con agonistas de la G nRH.En primer lugar.se pueden producir localm ente grandes cantidades de estró­

genos en las células endometriósicas. Esto representa u n mecanis­ m o intracrino de acción estrogénica, en contraposición con la se­ creción ovárica.que es un m ecanism o endocrino que proporciona esteroides a los tejidos diana (v. fig. 16-21)2«W76 segundo lugar, el estradiol producido en los tejidos periféricos (tejido adiposo y fi­ broblastos cutáneos) puede producir un aum ento patológico signi­ ficativo de las concentraciones circulantes de estradiol en un grupo de mujeres^'^l Los agonistas de la GnRH no inhiben la form ación periférica de estrógenos o la producción estrogénica local en la le­ sión q ue responde a estrógenos. Además, la endometriosis es resis­ tente a los efectos selectivos de la progesterona y a los progestáge­ nos q ue se usan actualmente^®^ Por tanto, los inhibidores de la aromatasa y los moduladores selectivos de la respuesta a la progestero­ n a son fármacos terapéuticos candidatos para la endometriosis. La expresión de aromatasa y la biosíntesis loca! de estrógenos en los implantes de endometrio hicieron que los estudios piloto pusie­ ran com o objetivo la aromatasa en la endometriosis usando inhibido­ res de tercera generación. Entre estos inhibidores el anastrozol y el letrozol se usaron con éxito para tratar la endometriosis tanto en las mujeres posmenopáusicas com o premenopéusicas"*^^. Estas com u­ nicaciones sugieren lo siguiente: 1) los inhibidores de la aromatosa tratan de forma eficaz el dolor pélvico asociado con la endometrio­ sis, incluso el que es resistente a las m odalidades terapéuticas existen­ tes; 2) un inhibidor de la aromatasa es el tratamiento m édico de elec­ ción para la endometriosis posm enopáusica persistente: 3) el uso de los inhibidores de la aromatasa en las mujeres premenopáusicas con endometriosis requiere la supresión ovárica a través de la adición de un análogo de la GnRH,progestágenoso un anticonceptivo oral combinado,y 4) los datos piloto mostraron q ue los perfiles de los efectos secundarios eran bastante favorables y no incluían pérdida ósea en los regímenes que co m binaban un inhibidor de la arcimatasa con un anticonceptivo oral o progestágeno^’-^-l Por tanto, los inhibidores de la aromatasa representan uno de los nuevos tratamientos prometedo­ res del dolor asociado con la endometriosis.

■ Leiomiomas uterinos Los leiomiomas uterinos se originan del miometrio y son los tumores sólidos m ás frecuentes de la pelvis-'^’.Son los responsables de más de 200.000 histerectomías al año en Estados Unidos. Casi siempre son benignos,y representan una expresión clonal de células miometriales individuales. Los leiomiomas pueden producir varios síntomas.entre los que se incluyen sangrados uterinos irregulares y abundantes,sensación de presión en el abdom en inferior, dolor con las relaciones sexuales, dolor pélvico, abortos repetidos, infertilidad y compresión de los órganos pélvicos adyacentes o pueden ser totalmente asintomáticos. La tasa de prevalencia de los leiomiomas uterinos se estima entre el 25 y el 3 0 % ^ .Son menos frecuentes en las mujeres afroame­ ricanas y tienen un patrón de herencia poligénico. El diagnóstico puede establecerse por ecografía abdom inal y transvaginal. La ecografía transvaginal es un m étodo sensible para determinar el tamaño, el número y la localización de los leiomiomas uterinos. Los leiomiomas uterinos aparecen durante la edad fértil, y dismi­ nuyen de tam año en la m enopausia, lo cual indica un potencial de crecimiento dependiente de los esteroides ováricos. El papel de los esteroides o de otros factores de crecimiento en el in icio y en el cre­ cim iento de estos tumores, sin embargo, no se conoce bien. La trans­ formación neoplásica del miometrio en leiomiomas im plica proba­ blemente mutaciones somáticas del miometrio normal y las com ple­ jas interacciones de los esteroides sexuales y los factores de crecimiento“ •^ Tradicionalmente, se ha considerado q ue los estrógenos son los principales promotores del crecimiento de los leiomiomas. Evidencias bioquím icas, histológicas y clínicas m ás recientes sugie­ ren un im portante papel de la progesterona en el crecimiento de los leiomiomas uterinos. Los estudios clínicos y bioquím icos sugieren q ue la progesterona y los progestágenos, actuando a través de los PR, pueden aumentar la actividad proliferativa de los leiomiomas^®.

Capítulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino Las opciones terapéuticas dependen de los objetivos del trata­ miento, con la histerectomía co m o tratamiento definitivo m ás fre­ cuente, mientras que la m iom ectom ía se utiliza c u an do se quiere preservar el útero para la fertilidad. Los leiom iom as intracavitarios y subm ucosos pueden eliminarse m ediante resección histeroscópica .L a m iom ec to m ía laparoscópica es actualm ente técn icam en ­ te posible, pero aparentemente va ac om p añ ada de un mayor riesgo de rotura uterina durante el embarazo. La tasa de recidiva global después de la m iom ectom ía varía am pliam ente (del 10 al 50%). A unque el hipogonadism o inducido por los agonistas de la GnRH puede reducir el volum en del útero que contiene leiom iom as y la vascularización del tumor, los im portantes efectos secundarios y las recidivas precoces hacen que los agonistas de la GnRH sólo sean útiles co n objetivos a corto plazo, co m o la reducción de la anem ia asociada con el sangrado uterino o la d ism inución de la vasculari­ zación del tum or antes de la resección por histeroscopia“ ®.

TRATAMIENTO DE LA MENOPAUSIA ■ Consecuencias de la menopausia Climaterio La m enopausia es el cese perm anente de las menstruaciones com o consecuencia de una pérdida irreversible de determ inadas funcio­ nes ováricas, incluyendo la ovulación y la producción de estrógeros. El clim aterio es un período crítico de la vida durante el cual se producen im portantes alteraciones endocrinológicas, som áticas y psicológicas en la transición h acia la m enopausia. El clim aterio se conoce tam bién co m o la perimenopausia. Com prende los cambios desde los ciclos ovulatorios hasta el cese d e las m enstruaciones, y se caracteriza por sangrados irregulares. El rasgo clínico más sensible del climaterio es la progresiva apari­ ción de irregularidades menstruales.El ciclo menstrual de la mayoría de las mujeres ovulatorías dura entre 24 y 35 días, mientras que alre­ dedor del 20% de las mujeres en edad fértil experim entan ciclos irregulares’^ l Cuando las mujeres están en la década de los 40 años, la anovulación se vuelve m ás prevalente. Antes de la anovulación, se alarga la duración del ciclo menstrual,y esto se produce varios años antes de la menopausia^'^^. La media de edad para el inicio de la tran­ sición del climaterio es de 47,5 años^^ Independientemente de la edad de com ienzo,la m enopausia (cese de las menstruaciones) está precedida por un período de prolongación de los intervalos de los ciclos’**. La elevación de la FSH circulante m arca este cam bio en el ciclo menstrual antes de la m enopausia y va acom pañada de una disminución en la concentración de inhibina,unos valores normales de LH y concentraciones ligeramente elevadas de estradio F l Estos cambios en los niveles hormonales séricos reflejan un a disminución en la reserva folicular del ovario y se pueden detectar con mayor precisión en los días 2 y 3 del ciclo menstrual. Durante el climaterio, las concentraciones séricas de estradiol no comienzan a descender hasta menos de un año antes de la m enopau­ sia. Se cree que la concentración m edia de estradiol circulante en las mujeres perimenopáusicas es un poco más elevada que la de las muje­ res jóvenes, por el aumento en la respuesta folicular a la elevación de FSH’*. disminución de la producción de inhibina por el folículo, que permite una elevación de la FSH en los últimos años de vida fértil es un reflejo de la disminución de la reserva y de su competencia foli­ cular La producción ovárica de inhibina empieza a disminuir después de los 30 años de edad, y este descenso se hace m ucho más pronuncia­ do a partir de los 40 años. Estos cambios hormonales son paralelos a un descenso significativo de la fertilidad, que comienza a los 35 años. El climaterio es un período transicional durante el cual se pueden detectar unas concentraciones posmenopáusicas de FSH, a pesar de

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que continúan las menstruaciones, mientras que la LH todavía perma­ nece en un rango normal. El embarazo sigue siendo posible en la mu­ jer perimenopáusica, por la ocasional ovulación y formación de un cuerpo lúteo funcional. Fbr tanto, hasta el cese completo de las mens­ truaciones o hasta que se detecten concentraciones de FSH superiores a 40 Ul/1 en dos determinaciones separadas,se debe recomendar algu­ na forma de anticoncepción para evitar los embarazos no deseados. El climaterío representa un período óptim o para valorar la salud general de la mujer madura e introducir medidas que la preparen para los importantes cambios psicológicos que llegan con la menopausia. La paciente y su médico deben intentar conseguir varios objetivos im ­ portantes durante el climaterio. El objetivo a lai^o plazo es mantener una actividad física y una vida social óptimas. Otro objetivo inmediato es la detección de cualquier trastorno importante que se produzca con la edad- Fbr último, el m édico debe aconsejara la paciente perime­ nopáusica sobre los síntomas y las consecuencias a largo plazo de la menopausia. Se deben discutir en profundidad en este periodo los b e neficios y los riesgos de un tratamiento hormonal de por vida.

Menopausia La media de edad de la menopausia es de alrededor de los 51 años^'.La edad de la m enopausia viene determ inada probablemente en par­ te por factores genéticos,porque las madres y las hijas suelen expe­ rimentar la m enopausia a la m ism a e d a d ^ '^ .U n núm ero de facto­ res ambientales pueden m odificar esta edad. Por ejemplo, el tabaco se asocia co n un a m enopausia m ás temprana, mientras que el co n­ sum o de alcohol la retrasa^®'. Los anticonceptivos orales no afectan a la edad de la m enopausia. Los síntomas que suelen aparecer y que tienen relación con una disminución de la producción estrogénica incluyen irregularidades en la frecuencia de las menstruaciones, seguidas de amenorrea, inestabili­ dad vasomotora que se manifiesta com o sofocos y sudores,atrofia uro­ genital que provoca dolor en las relaciones sexuales y varios síntomas urinarios y las consecuencias de la osteoporosis y de las enfermedades cardiovasculares. La com binación y la extensión de estos síntomas di­ fieren m ucho de una paciente a otra: algunas experimentan síntomas muy marcados que pueden causar molestias, mientras que otras no tienen síntomas y sí pequeñas molestias asociadas con el climaterio.

Biosíntesís de estrógenos y de otros esteroides en la mujer posmenopáusica Después de la menopausia no se detectan unidades foliculares en los ovarios^. En las mujeres en edad fértil, las células de la granulosa del folículo ovulatorio son la principal fuente de inhibina y de estradiol.En ausencia de estos factores que inhiben la secreción de gonadotropinas, tanto la FSH com o la LH aumentan m ucho después de la meno­ pausia. Estas concentraciones alcanzan un pico años después de la menopausia,y disminuyen gradual y ligeramente después’* . Las con­ centraciones séricas posmenopáusicas de cualquiera de las gonadotropinas son superiores a 100 Ul/1. La concentración de FSH suele ser superior a la de LH, porque la LH se elimina del cuerpo m ucho más rápido,y posiblemente tam bién porque la disminución de la inhibina en la menopausia produce selectivamente un aumento en la secreción de FSH. No obstante, el aumento de LH es un factor fundamental que mantiene una secreción de cantidades significativas de androstendiona y de testosterona en el ovario, aunque la tasa de producción total de am bos esteroides desciende después de la menopausia. Los principales productos esteroideos del ovario posmenopáusico son la androstendiona y la testosterona®’ . La tasa m edia de pro­ ducción premenopáusica d e androstendiona de 3 m g/d desciende prácticamente a la mitad, 1,5 m g/d^’. Este descenso se debe princi­ palmente a un a reducción sustancial en la contribución del ovario a la cantidad de androstendiona circulante. La secreción suprarrenal representa la mayor parte de la producción de androstendiona en la mujer posm enopáusica,con sólo una pequeña cantidad procedente del ovarío^.Tanto la DHEA com o la DHEAS se originan casi exclusi­

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vamente en las suprarrenales,y disminuyen de forma constante con­ forme avanza la edad, independientemente de la menopausia. Las concentraciones séricas tanto de DHEA com o de DHEAS después de la m enopausia son un a cuarta parte de las de las mujeres jóvenes^” . La producción de testosterona disminuye alrededor de un tercio des­ pués de la menopausia^^La producción total de testosterona se puede calcular de fo m a aproximada con la suma de la secreción ovárica y la formación periférica de androstendiona (v fig. 16-28). En la mujer premenopáusica se producen cantidades significativas de testosterona por la reducción de la androstendiona en los tejidos extraováricos. Debido a que la secreción ovárica de androstendiona está m uy disminuida des­ pués de la menopausia, la disminución en la producción posmenopáusica de testosterona se debe,por !o menos en parte,a un descenso en la contribución relativa de las fuentes extiaováricas®’. Con la desaparición de los folículos y la disminución de los estrógenos, la elevación de las gonadotropinas lleva a que los restos del tejido estromal del ovario man­ tengan la secreción de testosterona en los niveles observados durante los años premenopáusicos-Fbr tanto, la contribución del ovario posmenopáusico a la producción total de testosterona está aumentada en presencia de una secreción ovárica aparentemente inalterada. La alteración endocrina más importante del climaterio afecta al descenso de las concentraciones circulantes y a la tasa de producción de estradio!. La concentración m edia menopáusica de estradiol circu­ lante es inferior a 20 pg/ml. Tanto las concentraciones de estradiol com o las de estrona en las mujeres posmenopáusicas suelen ser ligera­ mente inferiores a las de los hombres adultos. El estradiol circulante en las mujeres posmenopáusicas (y en los hombres) deriva de la conver­ sión periférica de androstendiona en estrona,que,a su vez.se convierte periféricamente en estradiol (v fig. l&-21)^''**’.La concentración media circulante de estrona en la mujer posmenopáusica (37 pg/ml) es supe­ rior a la de estradiol. La tasa media de producción posmenopáusica de estrona es de alrededor de 42 ng en 24 horas. Después de la meno­ pausia, casi toda la estrona y el estradio! derivan d e la aromatización periférica de la androstendiona. Fbr tanto, hay un cambio drástico en el cociente entre los andrógenosy los estrógenos por el descenso bnjsco de las concentraciones de estradiol y la pequeña reducción de la tes­ tosterona. El frecuente inicio de un hirsutismo leve después de la me­ nopausia refleja este cam bio importante en el cociente hormonal- Du­ rante los años de la menopausia, las concentraciones de DHEAS y DHEA continúan disminuyendo de forma constante conforme avanza la edad, mientras que la de androstendiona sérica, la testosterona, la estrona y el estradiol no cam bian significativamente**.

La aromatización de la androstendiona a estrona en los tejidos ex­ traováricos se correlaciona directamente con el peso y con el transcu^ so de la edad (vfigs. 16-21 y 16-33)‘2^El peso corporal se correlaciona positivamente con las concentraciones circulantes de estrona y de estra­ diol. Debido a que la actividad enzimática de la aromatasa está presente en cantidades significativas en el tejido adiposo.el aumento de la aroma­ tización de la androstendiona en las pacientes con sobrepeso puede ser el reflejo del aumento de !a cantidad de tejido que contiene esta en­ zima'^"'. Además, hay un aumento de entre el doble y el cuádnjple en la actividad específica de la aromatasa por célula conforme avanza la edad'^lUn aumento del número global de fibroblastos del tejido adipo­ so con actividad aromatasa y la disminución de la concentración de SHBG producen un aumento del estradiol libre y contribuyen a un in­ cremento del riesgo de cáncer de endometrio en las mujeres obesas'^. La tasa de producción y las concentraciones circulantes de estradiol después de la menopausia son claramente insuficientes para proporcio­ nar un apoyo a los tejidos urogenitales y al hueso. Fbr tanto, la osteoporosisy la atrofia urogenital son algunas de las consecuencias más impor­ tantes e indeseables del déficit de estradiol durante la menopausia. Los estrógenos se producen tam bién localm ente en ios tejidos patológicos, com o el cáncer de m am a a través de la aromatasa y la 17P-HSD reductora (fig. 16-36)'^®-^®'.En las mujeres posmenopáusicas, la androstendiona de origen suprarrenal es el sustrato más importan­ te de la aromatasa en el tejido tumoraP^®’'"”. La estrona se produce fundamentalm ente por la aromatasa que se encuentra en los fibro­ blastos indiferenciados del tejido adiposo que rodean a las células epiteliales malignas (v. fig. 16-36)'^®''“’'.La estrona difunde entonces en las células epiteliales malignas que contienen actividad reductora IZp-HSD y se convierte en estradiol biológicam ente activo (y. fig. 16-36)'^l fb r tanto, la interacción paracrina en el tejido del tumor de m am a sirve para producir estradiol en las células tumorales, lo que d a lugar a un efecto, com o la proliferación celular. La im portancia clínica de estos hallazgos puede observarse en el éxito de los inhibi­ dores de la aromatasa, co m o tratamientos endocrinos de prim era y segunda líneas en el cáncer de m am a en la posmenopausia''°l

Sangrado uterino posmenopáusico y su tratamiento El sangrado uterino perim enopáusico o posmenopáusico se puede deber a la administración hormonal o a un exceso de formación de estrógenos extraováricos. Es frecuente observar un sangrado uterino

Figura 16-36 ■ Fuentes tisulares de estrógenos en el cáncer

> Tejidos periféricos

de mama posmenopáusico. La figura muestra los importantes papeles biológicos que desempeñan en las mujeres posmenopáuslcas la blosíntesis extraovárica (periférica) y local en una enfermedad que es dependiente de estrógenos. En la mujer posmenopáusica, el precursor estrogénico androstendlona (A) se origina fundamentalmente en las suprarrenales. La expresión de la aromatasa y la actividad enzimática en los tejidos extraováricos, como el tejido adiposo, aumentan con la edad. La actividad de la aromatasa en (a piel y en los fibroblastos del tejido subcutáneo da lugar a la formación de estrona sistémicamente disponible (E,) y a una menor canti­ dad de estradiol (E ). La conversión de la A circulante en E, en los fibroblastos ind^^ferenciados del tejido adiposo de la mama que rodean a las células epiteliales malignas, y la conversión consiguiente de E, en en las células epiteliales malignas proporciona unas concentraciones elevadas de para el cre­ cimiento tumoral. La importancia clínica de estos hallazgos se refleja en la eficacia de los inhibidores de la aromatasa en el tratamiento del cáncer de mama.

Capítulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino irregular durante la transición de la perim enopausia,con ciclos anovulatorios que alternan con ciclos ovulatorios, Ei sangrado uterino des­ pués de la menopausia es menos frecuente si la paciente no está reci­ biendo tratamiento hormonal sustitutivo^®. Las pacientes obesas tienen más tendencia a presentar sangrado posmenopáusico.por el aumento de aromatización periférica de la androstendiona suprarrenal. Las pa­ cientes que reciben una pauta com binada continua de tratamiento hormonal sustitutivo (THS) pueden experimentar sangrados uterinos impredecibles (v más adelante).El principal objetivo en estas situacio­ nes es descartar un a neoplasia endometrial maligna. Esto se puede hacer mediante el diagnóstico histológico de una biopsia realizada en la consulta con una cánula de plástico. Se puede utilizar la medición del grosor endometrial con u na ecografía transvaginal en las mujeres posmenopáusicas, para evitar biopsias innecesarias”^. Se necesita una biopsia si el grosor endometrial es igual o superior a 5 mm. Antes de usar la ecografía y la biopsia endometrial para conocer la etiología del sangrado.quese asume que procede de la cavidad uterina, el m édico debe descartar un sangrado vaginal.vulvar o cervical como otras posibles causas de sangrado vaginal. La exploración cuidadosa de estos órganos y un frotis norma! en el año anterior son suficientes para descartar que la vulva, la vagina o el cuello del útero sean los posibles orígenes dei sangradaEl sangrado uterino posmenopáusico es,con fre­ cuencia, el primer dato que alerta a la paciente y a su médico de la po­ sibilidad de un cáncer de endometrio. Ib r otra parte, las causas de san­ grado uterino posmenopáusico son benignas la mayoría de las veces. Las neoplasias malignas endometriales se observan sólo en el 1 al 2% de las biopsias endometriales posmenopáusicas de las pacientes con sangrado"". Alrededor de las tres cuartas partes de estas biopsias no muestran alteraciones o muestran un endometrio atrófico. Otros hallaz­ gos histológicos son la hiperplasia (15%) y los pólipos endometriales (3%). Un sangrado uterino persistente y no explicado necesita una nue­ va ráloración, biopsia, histeroscopia o dilatación y legrado. Un sangrado uterino irregular e im predecible se observa en alre­ dedor del 20% de las mujeres posm enopáusicas que reciben un tratamiento continuo y prolongado con un a co m bin ación de estrógenosy progestágenos (> 1 año).Esto se debe valorar con ecografía, biopsia o am bas (v m ás adelante)'^l

Sofocación El síntoma más frecuente y llamativo del climaterio es la sofocación. Suele producirse en el momento de la transición desde la perimenopausia hasta la posmenopausia, es decir, el climaterio. También es un síntoma importante en la posmenopausia, y puede durar hasta 5 años después del inicio de la menopausia^®. Más de cuatro quintas partes de las mujeres posmenopáusicas experimentan sofocaciones en los 3 me­ ses siguientes al cese de la fu nd ó n ovárica,ya sea de origen natural o quinji^ico,De estas mujeres,más de tres cuartas partes las tienen duran­ te más de un año, y alrededor de la mitad,hasta 5 años^.Las sofocacio­ nes disminuyen en frecuencia y en intensidad con la edad, al contrario que otras secuelas de la m enopausia,que progresan con el tiempo. Una sofocación es una sensación subjetiva de intenso calor en la parte superior del cuerpo,que suele durar 4 minutos,pero que puede ir desde 30 segundos hasta 5 minutos. Puede seguir a unos pródromos, con palpitaciones o cefalea,y con frecuencia va acom pañada de debi­ lidad, mareo o vértigo. Este episodio suele acabar con una sudotación profusa y con sensación de frío. La frecuencia puede variar desde ser m uy infrecuente hasta ocurrir cada pocos minutos. Fbr la noche, las sofocaciones son más frecuentes y lo suficientemente importantes com o para despertar a la mujer del s ue ña Son más intensas durante períodos de estrés. En ambientes fríos, las sofocaciones son menos fre­ cuentes y de m enor duración que en los ambientes cálidos^*. La sofocación se produce por una reducción brusca de los niveles estrogénicos,más que por el hipoestrogenismo en sí mismo, fb r tanto, independientemente de la causa de la menopausia, natural,quirúi^ica o por la retirada estrogénica por el tratamiento prolongado con agonistas de la GnRH de larga duración, las sofocaciones se asocian con un a reducción aguda y significativa del nivel de estrógenos.

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La estrecha asociación entre el inicio de las sofocaciones y la dism inución aguda de estrógenos está apoyada tam bién por la efi­ cacia del tratamiento estrogénico y por la ausencia de sofocaciones en las situaciones de hipoestrogenismo prolongadas, com o en la disgenesia gonadal.Las mujeres con h ipogonadism o experim entan sofocaciones sólo si los estrógenos se administran y se suspenden^°^ Sin em baído, n o todas las sofocaciones se deben a deficiencia es­ trogénica. Episodios bruscos de sudoración y de sofocaciones se pueden deber a tumores secretores de catecolam inas o de histamin a (p.ej.,el feocrom ocitom a o el carcinoide),hipertiroidism o o in­ fecciones crónicas (p. ej., tuberculosis). La sofocación puede ser tam bién psícosom ática y no deberse a un a retirada estrogénica. Ante la duda, el m édico debe obtener un a concentración de F3H para confirm ar el clim aterio o la m enopausia y com enzar la sustitu­ ció n hormonal. Las mujeres obesas tienden a tener menos moles­ tias c o n las sofocaciones. Se h a observado que las mujeres asintom áticas tienen un peso significativamente mayor que el de las mu­ jeres m uy sintomáticas, incluso au nq u e se trate de grupos con las mismas características en cuanto a edad, estado de los ovarios y años transcurridos desde la menopausia^®*. La m enor frecuencia e intensidad de las sofocaciones en las mujeres obesas puede deber­ se a las concentraciones elevadas dei estradiol libre circulante''®.

Atrofia urogenital El seno urogenital da lugar al desarrollo de la vagina inferior, la vulva y la uretra durante el desarrollo embrionario,y estos tejidos son depen­ dientes de los estrógenos. La disminución de estrógenos en la m eno­ pausia hace que las paredes de la vagina se vuelvan pálidas por la disminución de la vascularización y que se adelgacen hasta un grosor de sólo tres o cuatro capas celulares. Las células de! epitelio vaginal en las mujeres posmenopáusicas contienen menos g!ucógeno,que antes de la menopausia es metabolizado por los lactobacilos para crear un pH ácido,lo que protege a la vagina del sobrecrecimiento bacteriano. La pérdida de estos mecanismos protectores deja al tejido delgado y friable, vulnerable a las infeccionesy a las ulceraciones. La vagina tam­ bién pierde sus pliegues y se hace m ás corta y menos elástica. Las mujeres posmenopáusicas pueden quejarse de síntomas secundarios a sequedad vaginal, com o dolor durante las relaciones sexuales, flujo vaginal,quem azór,pm rito y sangrado. La atrofia genitourinaria produ­ ce síntomas variables q ue afectan a la calidad de vida. La uretritis co n disuria, la incontinencia urinaria por estrés y la polaquiuria tam bién son el resultado del adelgazam iento mucoso de la uretra y de la vejiga. El tratamiento co n estrógenos intravaginales puede aliviar de forma eficaz las infecciones urinarias de repeti­ ción y los síntomas vaginales en las pacientes posmenopáusicas^"’. Los estrógenos orales pueden mejorar rápidam ente los síntomas de atrofia vaginal y uretral producidos por el déficit estrogénico.

Osteoporosis posmenopáusica La osteoporosis es un a enfermedad q ue se caracteriza por una pérdi­ da de masa ósea y un deterioro microestructural del tejido óseo, dan­ do lugar a un aumento de la fragilidad del hueso y al aumento con­ secuente del riesgo de fractura. Los puntos más frecuentes de fractura son los cuerpos vertebrales, el radio dista! y e! cuello del fémur La osteoporosis se h a convertido en u r problem a de salud pública.nene en la actualidad proporciones de epidem ia en Estados Unidos, donde afecta a más de 20 millones de personas^".La mayoría de los pacientes osteoporóticos son mujeres posmenopáusicas. La osteoporosis en las mujeres posmenopáusicas está en función tanto de la edad avanzada com o del défícit estrogénico. El 75% o más de la pérdida ósea en las mujeres durante los 15 prímeros años des­ pués de la m enopausia se atribuye al déficit estrogénico, m ás que a la propia edad^'^'"lEn los primeros 20 años después del cese de la se­ creción estrogénica por los ovarios,la osteoporosis posm enopáusica representa un 50% en la reducción del hueso trabecular y un 30% de la pérdida del hueso cortical'"^^'^. El hueso vertebral es especialmen­

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te vulnerable, porque el hueso trabecular de los cuerpos vertebrales es metabólicamente m uy activo y disminuye de forma m uy impor­ tante com o respuesta al déficit estrogénico. La masa de los cuerpos vertebrales está ya significativamente disminuida en las mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas precoces que tienen concentra­ ciones elevadas de FSH y un a dism inución de los niveles estrogénicos, mientras que la pérdida de hueso del radio no se detecta hasta por lo menos un añ o después de iniciarse la menopausia'"^ El riesgo de fracturas depende de dos factores: el pico de masa ósea logrado en la madurez (alrededor de los 30 años) y !a pérdida posterior de hueso. Una tasa acelerada de pérdida ósea después de la m enopau­ sia predice el aumento del riesgo de fractura. La com binación de una baja masa ósea premenopáusica y del aumento acelerado de pérdida de hueso después de la menopausia se suman,y estas pacientes tienen un mayor riesgo de fracturas.Una tasa aumentada de pérdida de hueso en la menopausia es un indicador de concentraciones disminuidas de estrógenos, porque la pérdida ósea posmenopáusica es considerable mente m enor en las mujeres con mayor cantidad de tejido adiposo y, por tanto, un a mayor formación de estrógenos en la periferia*^ Se ha co m probado en numerosos estudios que la sustitución horm onal que se in icia en el clim aterio evita la pérdida ósea posm enopáusica'"^ sustitución horm onal que com ienza en cual­ quier m om ento en un a mujer posm enopáusica tiene efectos poten­ cialm ente beneficiosos, por lo m enos al prevenir la pérdida de más cantidad de hueso. Se debe tener en cuenta,sin embargo, q ue la in­ cidencia de fracturas o la tasa de pérdida de altura no se redujo durante un período de seguim iento d e 4 años en mujeres que em ­ pezaban con u n THS a un a edad m edia de 66,7 (± 6.7) años. Más recientemente, en el W om en’s Health Initiative que se in dicó ante­ riormente se observó u n a dism inución del núm ero de fracturas de cadera y vertebrales en e! grupo de mujeres posm enopáusicas que recibían tratamiento co n estrógenos y progestágenos o sólo gestágenos.Éste fue el prim er estudio que sugirió la evidencia de que los estrógenos disminuían las fracturas^'^'"®.

TRATAM IENTO H O R M O N A L SU ST IT U T IV O P O S M EN O P Á U S IC O Hay que destacar que a las mujeres posmenopáusicas que han sido sometidas a una histerectomía se les debe administrar un tratamiento horm onal sustitutivo sólo con estrógenos CpiS-E).Se añade u n progestágeno ai estrógeno (THS-EP) en la mujer posm enopáusica con útero, para evitar la hiperplasia o el cáncer endometrial.El THS-EP se prescribe co n m ucha mayor frecuencia que elTHS-E.Los riesgos y los beneficios de estos dos regímenes son distintos. RDr tanto, se expon­ drán los dos regímenes por separado en esta sección. Hasta la década de 1990,1a práctica m ás frecuente era tratar a to­ das las mujeres con molestias por síntomas de deprivación hormonal (sofocos) con estrógenos, y usar profilaxis horm onal prolongada contra la osteoporosis. La noción de que el THS era cardioprotector desem peñó un papel im portante para anim ar a las mujeres posme­ nopáusicas a permanecer con este tratamiento de forma indefinida. Los estrógenos y los progestágenos usados en el tratamiento hormo­ nal sustitutivo en la posm enopausia se contaban entre las m edicacio­ nes recetadas con mayor frecuencia en Estados Unidos. Una encues­ ta nacional sugirió que había una tendencia significativa al alza para el uso de cualquier forma de THS desde la d écada de 1970 a la de 1990. Muchas mujeres que comenzaban con THS durante la m enopau­ sia o después permanecían con él. En un m om ento determinado, el 46% de las mujeres que habían experimentado un a m enopausia na­ tural y el 71% de las mujeres con ooforectomía bilateral referían ha­ ber usado THS posm enopáusico'"M a m edia de duración de este uso en Estados Unidos en 1992 era de 6.6 años, pero sólo el 20% de las que lo usaban seguían el tratamiento m ás de 5 años. Al inicio de este siglo, tras la publicación de los principales resul­ tados de dos grandes estudios aleatorios, el Heart and Estrogen/Pro-

gestin Replacement Study (HERS) en 1998 y el W om en's Health Ini­ tiative (W HO en 2002,esta tendencia ha cambiado drásticamente'"‘” “ Los resultados del W Hl constituyeron la causa directa del abandono del THS de alrededor del 30% de las mujeres posm enopáusicas’^”. Por tanto, es necesario dar aquí una explicación de! HERS y del WHl. y de cóm o cambiaron nuestras prácticas. Actualmente, existen varios debates en marcha sobre la aplicabilidad de los resultados del W Hl y del HERS a todos o a varios grupos de mujeres posmenopáusicas. Mientras el uso del THS ha disminuido de forma drástica, estos influ­ yentes estudios dan lugar a varios temas importantes que requerirán m ás estudios para resolverse. Cabe esperar que m ás estudios experi­ mentales y epidemiológicos clarifiquen algunos de estos temas a de­ bate para la próxim a edición de este libro. El W H l es un a contribución muy im portante al conocimiento del tratamiento de la menopausia.La mayoría.aunque no todos.los estu­ dios observacionales previos retrospectivos y prospectivos han de­ mostrado una reducción significativa, del 40 al 60% en la cardiopatía isquém ica (Cl) en las mujeres posmenopáusicas que tom aban sólo THS-E o THS-EP Estos estudios tam bién mostraron u na reducción en la mortalidad de todas las causas y en las fracturas osteoporóticas. pero mostraron un aumento del riesgo de cáncer de m am a de entre el 20 al 30%. Varios estudios similares han demostrado un a reducción de la incidencia de la dem encia de tipo Alzheim er en las mujeres que usaban THS-EP frente a las que n o lo hacían. Dados los sesgos inherentes que confunden los estudios observacionales,son necesa­ rios estudios clínicos aleatorios para establecersi el THS protege fren­ te a la enfermedad cardiovascular o las demencias. El HERS y otros estudios de prevención secundaria no demostraron beneficio en las mujeres co n enfermedad cardiovascular conocida q ue iniciaban el THS 8 a 23 años después de la m enopausia. En los ensayos de horm o­ nas del W Hl, en mujeres sin historia previa de Cl, el THS-EP (estróge­ nos equinos com binados [EEC] y de acetato de medroxiprogesterona [MPA]) que se em pezaba 12 años después de la m enopausia aum entaba el riesgo de Cl de forma leve y no significativa, mientras que los E-solos (EEC sin MPA) no aum entaban el riesgo de Cl.pero no eran capaces de reducirlo. Existían unos ligeros aumentos en la enfer­ m e d ad tro m b o e m b ólica y en los ictus en am bo s ensayos, y un aumento en el límite de la significación en el cáncer de m am a sólo en la rama de E+P del WHL La valoración cognitiva de las mujeres mayo­ res de 65 años en el grupo de W Hl demostraba aumentos e r la inci­ dencia de nuevos casos de dem encia,y n o existían diferencias en las tasas globales de deterioro cognitivo. Se concluyó que el cociente global de beneficio/riesgo para el THS era desfavorable. Los resulta­ dos del W H l indican que las com binaciones hormonales posmeno­ páusicas, EEC,0,625 mg/d, más MPA,2,5 mg/d, no se deberían iniciar ni continuar para la prevención prim aria de la Cl.Además, los riesgos sustanciales de Cl y de cáncer de m am a se deben sopesar frente al beneficio de la protección de las fracturas en la selección de los fár­ m acos disponibles para prevenir la osteoporosis.

■ Perspectiva histórica de los estudios científicos sobre el uso de THS En la d écada de 1950, un a creciente idea entre los m édicos y sus pacientes sostenía q ue la sustitución de los estrógenos perdidos en la m enopausia prevendría m uchas de las manifestaciones del enve­ jecim iento, incluyendo la Cl, las fracturas osteoporóticas y el declive de las funciones cognitivas y sexuales. Esto llevó al uso generaliza­ do del THS-E tras la m enopausia. Otra evidencia en apoyo del bene­ ficio sobre la Cl tam bién era consistente: los estudios observaciona­ les mostraban menos casos de cardiopatía entre las mujeres que tom aban estrógenos. co n mecanismos fisiopatológicos biológica­ mente plausibles, y los ensayos clínicos mostraron mejoras en los niveles lipidíeos en sangre y en otros marcadores indirectos^^'. La forma usada con mayor frecuencia de THS-E eran los EEC. En la década de 1980, se vio que el THS-E en la posmenopausia producía cáncer de endometrio. Aunque infrecuente y generalmente curable.

Capitulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino este cáncer se evitaría mediante la antagonización del estrógeno con la progesteronaj se exploraron varias com binaciones de estrógenos co n progesterona (THS-EP) en busca del que m ás conservara los be­ neficios de los estrógenos. En la década de 1990, después de que se demostrara que los efectos lipidíeos perm anecían muy favorables cuando los estrógenos conjugados se com binaban con acetato de medroxiprogesterona (MPA),el régimen con este estrógeno en parti­ cular (EEC-MPA) se convirtió en el m ás utilizado en Estados Unidos en las mujeres posmenopáusicas con útero^^'. A finales de la década de 1980 y en la de 1990, tam bién se puso de manifiesto que el THS-EP aumentaba la incidencia de cáncer de mama''^. Este aumento, no obstante, fue significativo pero mínim o. En vista de los beneficios cardiovasculares percibidos,y de los efectos pro­ tectores sobre el hueso,muchas mujeres y sus médicos siguieron consi­ derando que el beneficio global superaba en gran m edida al riesgo"'^’. En 1998, el HERS.el prim er gran estudio aleatorio de THS, encon­ tró de forma inesperada un aum ento de la enferm edad cardíaca durante el prim er año, y no se observó un beneficio cardiovascular global con un seguim iento m ás prolongado, cu an do se com paró THS-EP co n placebo en 2.763 mujeres co n enfermedad coronaria previa'’” . Este ensayo tam bién encontró que el THS-EP producía trom boem bolism o venoso. En 2002, el ensayo W H l de THS-EP se in­ terrum pió prematuramente porque se percibió u n dañ o neto^’^ En­ tre 16.608 mujeres posm enopáusicas sanas co n útero, el THS-EP producía u n aumento del riesgo de eventos coronarios, ictus, cán­ cer de m am a, y trom boem bolism o p ulm o n ar Un índice g lobal for­ m ulado por los autores encontró que estos resultados peligrosos superaban la dism inución del riesgo de fractura de cadera y de cán­ cer de colon (tabla 16-10). Un siguiente informe que mostraba un aum ento significativo del doble en la dem encia entre las mujeres del W H l mayores de 65 años acentuó esta preocupación"'^'*. Los re­ sultados del HERS y del W Hl dieron lugar a que la PDA pidiera una advertencia del peligro potencial,y recom endó que las preparacio­ nes de estrógenos no se usaran para prevenir la C1 ni que se consi­ deraran co m o tratamiento de prim era línea para la prevención de la osteoporosis. En vista de estos hallazgos del estudio W Hl, varias sociedades profesionales cam biaron sus recom endaciones para sugerir que el tratamiento horm onal no se usara para prevenir en­ fermedades, y que cu an do se empleara para tratar síntomas se hi­ ciera con las dosis m ás bajas y durante el m enor tiem po posible. Las mujeres y sus m édicos esperaban ansiosamente los resulta­ dos del ensayo W H l HRT-E en el que 10.739 mujeres sanas co n histerectomía se aleatorizaron para recibir EEC o placebo'"'^. Al igual que en el HERS y en el W Hl HRTER el HRT-E no redujo el riesgo de Cl, au nq u e la Cl precoz, que puede ser consecuencia de la progestero­ na, parece m enos pronunciada'"®. Los riesgos del THS, co m o se deri­

TABLA 16-10

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van de los tres estudios aleatorios (HERS,W Hl HRT-EPy W H l HRT-E), pueden resumirse en lo siguiente. Se debe subrayar que estos ries­ gos son estadísticamente significativos, pero m ínim os.

Riesgos y cotitraindicaciones del tratamiento hormonal sustilutivo Enfermedad coronaria Dada la ausencia de evidencia en los tres ensayos clínicos de que estos regímenes hormonales prevengan la Cl en estas poblaciones, la eviden­ cia disponible previamente a favor del THS era probablemente errónea (v tabla 16-10). El THS-EP o el THS-E no previenen la Cl com o previa­ mente se había indicado. Pbr el contrario, hay u n aumento pequeño pero significativo en la Cl en las mujeres que tom an THS-EP^'='’^,Tanto las mujeres con una Cl previa com o las mujeres sanas tienen riesgo. El THS-E, por otro lado, no aumenta el riesgo en las mujeres sanas^'®

Ictus Otro resultado que es constante en los tres estudios es el aumento de riesgo de ictus entre las mujeres asignadas al THS-E o THS-EP El aum ento del ictus probablemente sea atribuible al com ponente estrogénico del régim en horm onal, dado que es el ún ico efecto adver­ so estadísticamente significativo del THS-E^’*'^'«‘'^l

Tromboembolismo pulm onar Se observó u n patrón de aum ento del riesgo de trom boem bolism o p ulm onar en los tres estudios, au nq u e el riesgo fue m enor y no fue estadísticamente significativo en el estudio W H l THS-E'"^'"®'^“ .

Cáncer de mama Los hallazgos del estudio W H l THS-E fueron m uy diferentes de los ha­ llazgos del HERS y del W Hl THS-EP en lo que respecta al riesgo de cáncer de mama'*'^'”®’''^*. En los ensayos de estrógenos más progestágenos (HERS y W Hl THS-EP), el riesgo de cáncer de m am a estaba aumentado alrededor del 25%,y e r el ensayo de sólo estrógenos (W Hl THS-E) estaba reducido en un 23%. Numerosas líneas de evidencia apoyan un aumento del riesgo de cáncer de m am a con la exposición a estrógenos, incluyendo los estudios de cultivos celulares, los m ode­ los anim ales,muchos estudios observacionales, y el hecho de que los antagonistas estrogénicos reduzcan el riesgo de desarrollar un cáncer de m am a en las mujeres sanas. Fbr tanto, esta discrepancia fue algo sorprendente. Sin embargo, el mayor riesgo de cáncer de m am a obser­

In d i c e s d e r i e s g o d e l o s t r e s e n s a y o s c l í n i c o s d e t r a t a m i e n t o s h o r m o n a l e s Í n d ices iOE RIESGO (95% DE INTERVALO DE co n f ia n za )

Evento clínico Eventos cardiovasculares (Cl) Ictus Tromboembolismo pulmonar Cáncer de mama Cáncer de colon Fractura de cadera Muerle índice global"

HERS (Estrógenos y progesterona)

WHl (Estrógenos y progesterona)

WHl (Estrógenos solos)

0,99 (0,80-1,22) 1,23 (0,89-1,70) 2,79 (0,89-8,75) 1,30(0,77-2,19) 0,69 (0,32-1,49) 1,10(0,49-2,50) 1,08 (0,84-1,38)

1,29 (1,02-1,63) 1,41 (1,07-1,85) 2,13 (1,39-3,25) 1,26 (1,00-1,59) 0,63 (0,43-0,92) 0,66 (0,45-0,98) 0,98 (0,82-1,18) 1,15 (1,03-1,28)

0,91 (0,75-1,12) 1,39 (1,10-1,77) 1,34 (0,87-2,06) 0,77 (0,59-1,01) 1,08 (0,75-1,55) 0,61 (0,41-0,91) 1,04 (0,88-1,22) 1,01 (0,91-1,12)

Cl: cardiopatía isquémica; HERS: Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study; WHl: Women's Health Initlative (WHl). •Los datos se basan en análisis por intención de tratar. Para los eventos cardiovasculares primarlos, objetivo (Interacción miocárdica más muerte por Cl), los tres ensayos tienen unos números similares de eventos y, por tanto, un poder similar. Para los otros objetivos, el ensayo HERS más pequeño tenía menos eventos y u: índices de riesgo menos precisos. **EI índice global estaba compuesto por la primera aparición de cualquiera de los eventos recogidos en la tabla.

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vado en los ensayos de estrógenos más progestágenos representa un efecto peligroso del MPA.E1 aumento del riesgo fue estadísticamente significativo en el WHl-EP Esto se u n ió con una tendencia de la misma magnitud en el HERS y está apoyado por la evidencia de estudios de observaciones grandes que sugieren que la adición de MPA o de otro progestágeno a los estrógenos puede aumentar significativamente el riesgo de cáncer de m am a(v tab la 16-10).

Cáncer de ovario Un estudio retrospectivo de un a cohorte de 1979-1998 de 44.241 mujeres posm enopáusicas mostró q ue el THS-E, especialm ente du­ rante 10 o más años,aum entaba significativamente el riesgo de cán­ cer de ovario. Los riesgos relativos para 10 a 19 años y para m ás de 20 años fueron del 1,8 (IC 95%. 1.1 a 3,0) y de 3.2 (IC 95%; 1,7 a 5,7) respectivamente (valor de la p para la tendencia < 0,001). Este estu­ dio no mostró un aum ento del riesgo en las mujeres que usaban THS-EP de corta duración,pero los autores sugirieron q ue el riesgo asociado con el uso m ás prolongado de THS- EP requería un a m a­ yor investigación''^ El estudio WHITHS-EP encontró un a tendencia de aum ento del cáncer de ovario, que no fue significativa'"®.

Demencia En las m ujeres p o sm en op áusica s de 65 añ os o de m ayor edad, el THS-EP aum entaba significativamente el riesgo y dab a lugar a 23 casos adicionales de probable dem encia p o rcad a 10.000 mujeres por año^“ . La enfermedad de Aízheim er era la clasificación m ás fre­ cuente de la dem encia. Se observaba u n a tendencia similar en el grupo de THS-E, au nque no alcanzaba significación estadística'’^®. C uando se unieron los datos, el THS aum entaba de forma significa­ tiva el riesgo de un a probable demencia^^*.

Hiperlipidem ia Este efecto secundario infrecuente se observó en pacientes con una hipertriglicerídemia familiar grave. Un régimen de estrógenos orales puede acelerar la hipertriglicerídemia o la pancreatitis en mujeres con concentraciones de triglicéridos muy elevadas^^l Por tanto, el tra­ tamiento sustitutrvo con estrógenos es un a contraindicación relativa en las mujeres con concentraciones de triglicéridos muy elevadas.

Patología de la vesícula biliar Los dos ensayos WHI (THS-E y THS-EP) mostraron un mayor riesgo de patología de la vesícula biliar o de cirugía con la administración de estrógenos^^. Ambos estudios mostraron un mayor rie ^ o de colecistitis y de colelitiasis. Además, era más probable que las mujeres con THS de cualquier tipo se sometieran a colecistectomía^^”. Estos datos sugieren un aumento del riesgo de la patología del tracto biliar entre las mujeres que usan tratamiento estrógenico.La morbilidad y el coste asociado con estos resultados deben considerarse en las decisiones que conciernen al uso de tratamiento estrógenico.La patología vesicular previa es una con­ traindicación relativa para el tratamiento sustihJtivo con e

Beneficios del tratamiento hormonal sustitutivo Sofocos El THS-E o e! THS-EP tratan con facilidad los sofocos en la mayoría de las mujeres.Actualmente, el sofoco es la in dica ció n m ás frecuen­ te de u n THS corto (< 5 años).

Tanto el THS-E com o el THS-EP disminuyeron de forma significativa las fracturas de cadera, vertebrales, y otras fracturas osteoporóti-

(sagiisus £[., gste caso, los resultados de los estudios observacionales de estrógenos y el riesgo de fractura y de los ensayos que usan un objetivo indirecto (densidad m ineral ósea) están de acuerdo con los resultados de los ensayos clínicos de prevención de las fracturas.

Cáncer de colon El cáncer de co lo n fue significativamente m enos frecuente co n el tratamiento horm onal en el estudio W H I THS-EP pero no en el estu­ dio W H I THS-E, por razones que no están claras'"^'"^ Es posible que la progesterona sea la horm ona protectora en este caso.

Otros resultados El W H! negativo resulta relevante con respecto a los beneficios pos­ tulados previamente del THS. El THS-EP (W HI) no tuvo efectos signi­ ficativos sobre la salud general, la vitalidad, la salud mental, los sín­ tomas depresivos o la satisfacción sexual^^l El uso de estrógenos m ás progestágenos se asociaba con un p equeño beneficio estadís­ tico pero clínicamente no significativo.en términos de alteraciones del sueño, función física y dolor corporal tras un año. A los 3 años, no había beneficios significativos en lo que se refería a los objetivos de calidad de vida. Entre las mujeres de 50 a 54 años co n síntomas vasomotores de m oderados a graves de forma basal, el THS-EP me­ joraba los sofocos y dab a lugar a un p equeño beneficio en términos de otros objetivos de calidad de vida''^®.El grupo que recibía THS-EP (W HI) tam poco tenía un a mejoría significativa de la calidad de vida relacionada con la salud tras 1 o 3 años^“ . El THS-EP (W H I) no mejoraba la función cognitiva, co m o se ha­ bía anticipado previamente'’^''. El grupo q ue recibía el THS-E mostra­ ba un a tendencia a un deterioro cognitivo leve, au nq u e n o era significativo''^®. Entre las mujeres posm enopáusicas de 65 años o de mayor edad, el THS-EP no mejoraba la función cognitiva cu an do se com paraba con el placebo, mientras que el THS-E tenía efectos ad­ versos sobre la función cognitiva.que era mayor entre mujeres con un a función cognitiva baja al inicio del tratamiento'’’ '-''^^

■ Interpretación de los resultados del W H I y del HERS desde una perspectiva más amplia La media de edad de las participantes en los tres estudios aleatorios fue de unos 65 años, lo que hace que exista preocupación sobre si estos resultados pueden aplicarse al tratamiento que se inicia en la m enopausia inicial'"^'"®''^. En lo que a esto respecta, en el estudio W HI TSH-E se observó q ue el grupo de mujeres en la década más jo­ ven (50 a 59 años) parecía responder a los estrógenos de forma más favorable que las mujeres de mayor edad en muchos de los resulta­ dos, incluyendo el índice global. Sin embargo, las diferencias en los índices de riesgo entre los subgrupos eran sólo significativas para una de las 23 pruebas,y podrían haberse producido por casualidad’’^ Incluso si los índices de riesgo son similares en las mujeres de todas las edades, los riesgos absolutos difieren sustancialmente. En general,el riesgo absoluto para m uchas enfermedades aproximada­ m ente se do bla co n ca da década de la vida. Por tanto, las mujeres en la cincuentena tienen alrededor de la m itad de riesgo q ue las mujeres en la sesentena.y un a cuarta parte del riesgo de las mujeres en la setentena. Esto significa q ue c ualquier efecto del tratamiento h orm onal en estas enfermedades será menos m arcado en las muje­ res jóvenes q ue en las de mayor edad. La posibilidad de hallazgos m ás favorables en las mujeres de 50 a 59 años y del bajo riesgo ab­ soluto de efectos adversos en este grupo de edad sugieren q ue es razonable el uso del TSH-E para tratar los síntomas de la posm eno­ pausia durante un tiem po lim itado al inicio de la misma. Los estudios W H I sugieren q ue el THS-E tiene ventajas sobre el THS-EP para tratar a las mujeres posm enopáusicas; tiene sólo uno

Capítulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino O dos resultados adversos (aum ento de ictus,CI>tromboembolismo p ulm o n ar y cáncer de m am a) y am bos regímenes tienen im portan­ tes beneficios (dism inución de fracturas).No obstante,la valoración del riesgo/beneficio no tiene en cuenta los hallazgos de dem encia, e incluso en su ausencia, el TSH-E no produce un a mejoría en el índice de supervivencia global. Adem ás, el TSH-E en mujeres con útero aum enta el riesgo de cáncer de útero y las tasas de sangrado uterino, biopsia e histerectomía. Conforme se disponga de análisis más exhaustivos y meditados de estos ensayos, probablemente con­ tribuyan a nuevas recom endaciones en la práctica clínica. Por último, existe un importante debate respecto al tipo de estrógeno y a la forma de adm inistración. El estradiol podría tener venta­ jas sobre EEC y la adm inistración transdérmica al evitar niveles elevados en la circulación portal, y la administración al hígado p ue­ de tener ventajas sobre la adm inistración oral^“ . Los nuevos ensayos están em pleando el estradiol transdérmico^^.

■ Recomendaciones post-WHI para el tratamiento hormonal sustitutivo El THS es efectivo para tratar los sofocos, y para esta indicación el THS-E parece asociarse con m enos riesgos que el THS-ER Sin em­ bargo, el THS-E tiene efectos secundarios, y sigue siendo prudente usar dosis bajas y una duración corta del tratamiento. Una o pción razonable puede ser el tratamiento continuo con estradiol transdérm ico en dosis bajas y la adm inistración de progestágenos periódi­ camente a intervalos prolongados (p.ej., 15 días de tratamiento con progesterona cada 3 a 6 meses en lugar de la pauta m ensual adm i­ nistrada convencionalm ente). El perfil de seguridad a largo plazo de este nuevo régim en es desconocido. La mayoría de las mujeres posm enopáusicas suspenden el THS varios años tras su inicio, por­ que los sofocos pueden desaparecer o disminuir en ese m omento. La mayoría de los m édicos creen que. tras la suspensión del THS que h a durado varios años, no suelen volver los sofocos o éstos son menos graves que durante el climaterio'’^^’'’^. En ausencia de evidencia sobre un beneficio neto del tratamiento posm enopáusico con THS-E,y con la evidencia de q ue el THS-EP es peligroso, no se debe usar ninguno de estos tratamientos para preve­ nir la patología cardiovascular ni para mejorar la función mental. Aunque es posible que otras formas o dosis de hormonas puedan ser m ás positivas, estos beneficios se deben demostrar en estudios con objetivos de enfermedad antes de que se pueda recomendar ningún régimen horm onal en la prevención de la enfermedad.

■ Grupos específicos para el tratamiento hormonal sustitutivo En las mujeres con disgenesia gonadal y m enopausia quirúrgica, la duración de la deprivación de estrógenos es prolongada. Se reco­ m ienda en estas pacientes el tratamiento sustitutivo con estrógenos para la reducción de las sofocaciones y para la profilaxis a largo plazo de las enfermedades cardiovasculares, la osteoporosis y la atrofia de los órganos diana. A las mujeres no fumadoras de hasta 45 años se les puede ofrecer un anticonceptivo de dosis bajas. Después de esa edad.la dosis de estrógenos equivalente a 0.625 m g de estró­ genos conjugados p uede ser más conveniente, debido al aumento brusco q ue se produce co n la edad en el riesgo trom boem bólico. El m édico debe recom endar una co m bin ación continua de estróge­ nos y de progestágenos en las mujeres q ue conservan el útero,y una pauta sólo co n estrógenos en las mujeres histerectomizadas. Durante el climaterio, las sofocaciones pueden suprimirse con una com binación de estrógenos y progestágenos. Debido a que la pérdida ósea por la deprivación de estrógenos tam bién com ienza en este período, el in icio del THS durante el climaterio es de gran impor­ tancia para minimizar la osteoporosis^^^ En las mujeres climatéricas.

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se deben valorar los sangrados uterinos no explicados con un a biopsla endometrial.antes de comenzar el tratamiento sustitutivo.

■ Preparaciones estrogénicas y dosis beneficiosas de estrógenos La cantidad de estrógenos eficaz en los sofocos es variable. Para este objetivo,es razonable comenzar con EEC.0,3 mg/d (o estradiol transdérm ico 0,025 m g/d),y aumentar gradualm ente la dosis de EEC has­ ta 0,625 m g/d (equivalente a estradiol transdérmico 0,05 m g/d) y EEC, 1,25 mg/d (equivalente a estradiol transdérmico 0,1 mg/d).Si los sofocos no se alivian en una mujer posm enopáusica con 1,25 mg/d de EEC o la dosis equivalente de estradiol transdérmico, es m uy poco probable que sean efectivas dosis más altas. En este caso, se deben descartar diagnósticos alternativos (p.ej.,tuberculosis,depresión). Los estrógenos en dosis bajas (EEC,0,3 m g/d o estradiol transdérmi­ co 0,025 mg/d) mantienen una concentración de estradiol en sangre de entre 17 y 32 pg/ml (m edia de 22 pg/ml) y puede ser suficiente para conservar la densidad ósea y para mejorar los síntomas menopáusicos en las mujeres al inicio de la menopausia''^. El efecto de los estrógenos sobre las trombosis arteriales probablemente depende de la dosis^^. Por ejemplo, los anticonceptivos orales con dosis más altas de estróge­ nos es más probable que se asocien con un aumento del riesgo de in­ farto de miocardio y de ictus, especialmente en las fumadoras, Fbr tanto, cuando se elige la dosis de THS, es fundamental lograr y mante­ ner las mínimas concentraciones beneficiosas de estradiol circulante, y evitar niveles más elevados, para reducir el riesgo de trombosis. La adición de progesterona, bien cíclicamente o de forma conti­ nua, al tratamiento sustitutivo con estrógenos reduce el riesgo de hiperplasia endometrial inducida por estrógenos o de carcinoma de endometrio, pero tiene problemas adicionales^^'’. Estos problemas in­ cluyen sangrado regular de retirada hasta en el 90% de las mujeres tratadas co n terapia cíclica,y sangrado de pequeña cuantía e irregu­ lar en el 20% de las mujeres tratadas con estrógenos continuos y pro­ gesterona. Además, los progestágenos parecen reducir los beneficios del estrógeno sobre el colesterol HDL y LDL, y aumentar los riesgos de tromboembolismo pulmonar, la C1 y el cáncer de mama'"^'"'^^“ . Un régimen secuencial im plica la administración oral de 0,625 mg de EEC o de una dosis equivalente de diversos productos disponi­ bles desde el d ía 1 al 25 de ca da mes (fig. 16-37).Una dosis diaria de 10 m g de acetato de medroxiprogesterona se añade del día 12 ai 25 o del día 16 al 25. El sangrado de retirada se espera en o tras el día 26 de ca da mes. Otro régim en cíclico habitual es la administra­ ció n oral continua de 0,625 mg de estrógenos conjugados o una dosis diaria equivalente (v.fig 16-37), Una dosis diaria d e 5 a 10 mg de acetato de medroxiprogesterona se añade durante los primeros 10 a 14 días de cada mes. Los datos de un ensayo aleatorizado de un añ o indican que la dosis de 5 m g protege el endom etrio tan bien c o m o la dosis de 10 mg'^". El sangrado por retirada de progestágenos se produce en el 90% de las mujeres co n un régim en secuencial o cíclico. Estos regímenes pueden producir tam bién síntomas relacionados co n las dosis diarias relativamente altas de progestágenos, com o dolor a la palpación de las m amas, retención de líquidos y depresión. BDr lo tanto,se recom ienda la m enor dosis posible de progestágenos. Por otra parte, el m étodo de tratamiento com binado continuo,tiene el beneficio potencial de reducir el sangrado y la amenorrea, pero se ve ocasionalmente com plicado por el sangrado intercurrente (v fig, 16-37)‘'^' ''^^,En este régimen se administra cada día una com binación de 0,625 mg de estrógenos conjugadosy 2,5 mg de medroxiprc)gesterona acetato. El régimen com binado continuo es sencillo, cóm o do y se asocia con una incidencia elevada de amenorrea en el 80% de las pa­ cientes tras al menos 6 meses de utilización. El resto de las pacientes siguen experimentando algún grado de m anchado impredecible,Además.e! cumplimento global es m ucho mejor en las q ue usan la pauta continua, Fbr otro lado,la dosis diaria m enor de acetato de medroxipro­ gesterona se asocia con una m enor incidencia de dolor a la palpación

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Sección V Reproducción

Día 1

25

Dia 1 1 B

1

25

1

Continuo (diariamente)

10/14

Dia 1

Continuo (diariamente) ►Continuo (diariamente)

►Continuo (diariamente)

Figura 16-37 ■ Pautas de tratamiento hormonal sustitutivo (THS)*"l El estrógeno (E) se administra a la mujer pcsmenopausica para evitar la osteoporosis, la atrofia urogenital y las sofocaciones. En la mujer posmenopáusica con útero, se añade un progestágeno (P) al estrógeno para evitar la hiperplasia endometrial y el cáncer. La E y la P pueden administrarse de diferentes formas. A y B, la mujer posmenopáusica que recibe un THS tiene una he­ morragia de retirada predecible después de cada ciclo de P, C, estas mu­ jeres toman E y P de forma continuada. Después de un año de tratamiento continuo combinado, la tasa de manchado de retirada impredecible es del 20%. D, es un régimen relativamente nuevo, introducido para reducir los efectos indeseados de la progesterona. Su seguridad a largo plazo para la hiperplasia/cáncer de endometrio no se conoce. Se cree que es una tranquili­ dad el sangrado predecible tras cada curso de progesterona cada tres meses.

de las mamas con esta pauta.También se dispone de otras com bina­ ciones de estrógenos y progestágenos para un uso continuado similar. Además de la administración diaria continua de progestágenos y la adición mensual cíclica de progestágenos, los progestágenos cíclicos se han utilizado con intervalos menos frecuentes (p.ej.,cada 3 a 6 me­ ses). C uando se añaden a las dosis estándar de estrógenos. la adición de 10 mg de MPA cada 3 meses durante 14 días produce u na tasa de hiperplasia del 1,5% (un a tasa lo suficientemente baja com o para que se interprete com o protección endometrial),y un uso prolongado de MPA a intervalos de 6 meses se asocia co n un a baja tasa de cáncer de endometrio. Sin embargo,los médicos no han establecido la dosis óptim a de progestágenos y la pauta para administrarla junto con una dosis baja de estrógenos. Se puede asumir que el uso de dosis bajas de estrógenos requiere menos progesterona para proteger el endometrio. La mayoría de las mujeres posmenopáusicas pueden cambiar su régimen de unTHS con dosis estándara uno de dosis bajas de estróge­ nos con MPA añadido a intervalos de 3 meses,o comenzar con un THS con estas dosis bajas''^. Aunque su seguridad a lai^o plazo no se ha probado en lo que respecta a la hiperplasia endometrial, el siguiente régimen parece ser un compromiso razonable para tratar los sofocos y prevenir la osteoporosis mientras se reducen al m áximo los efectos deletéreos de los progestágenos y de los estrógenos en dosis altas^*®: EEC 0,3 mg al día o estradiol transdérmico 0,025 mg se administran de forma continua. Cada 3 meses,se debería añadir a esta pauta un curso de 14 días de 5 mg de acetato de medroxiprogesterona (v.fig.l6-37D). La biopsia endometrial no es necesaria en presencia de hemorragia de retirada tras cada ingesta periódica de progestágenos y en ausen­ cia de un sangrado irregular Este régimen se debería continuar du­ rante 5 años. Tras la suspensión del THS. la mujer posmenopáusica puede cam biar a un bisfosfonato o un m odulador selectivo del re­ ceptor estrogénico (>1SRE) para la protección ósea.

Tratamiento del sangrado de retirada durante el tratamiento sustitutivo hormonal en la posmenopausia Alrededor del 90% de las mujeres que reciben estrógenos, más la admi­ nistración cíclica de un progestágeno, tienen sangrados de retirada del progestágeno todos los meses en una pauta predecible, mientras que el tratamiento con una pauta com binada continua de estrógenos y pro­ gestágenos produce un sangrado de retirada en alrededor del 40% de las mujeres en los primeros 6 meses (el resto de las mujeres con un tra­ tamiento continuo com binado quedan amenorreicas). El patrón de sangrado vaginal en el régimen continuo es impredecible, y causa ansie­ dad en muchas pacientes. Fbr fortuna, la incidencia de sangrado de re­ tirada con una pauta com binada continua disminuye al 20% después de un año de tratamiento^'''''‘^.El sangrado de retirada con la pauta com ­ binada continua sigue siendo la causa más importante para suspender este tratamiento. La mayoría de las pacientes lo encuentran inaceptable, y prefieren cambiar a una pauta cíclica de progestágenos o suspender cualquier tratamiento hormonal. No existen métodos farmacológicos eficaces para tratar el sangrado de retirada que se asocia con una pauta com binada y continua de estrógenos y progestágenos. Lo único que se puede hacer es asegurar a la paciente que el sangrado probablemente cederá al año del inicio del THS. Si el sangrado de retirada continúa después del año,la pautase debe cam biara un estrógeno diario con un progestágeno de forma cíclica durante 10 días al mes. EITHS se puede iniciar en la mujer posm enopáusica amenorreica en cualquier momento. Las mujeres perim enopáusicas con oligomenorrea,sofocaciones u otros síntomas asociados pueden ser tratadas con THS. En las pacientes oligomenorreicas se puede iniciar una pau­ ta de THS en el día 3 de un a de las menstruaciones infrecuentes. Si la candidata al tratamiento sustitutivo no tiene un sangrado uterino irre­ gular, no es fundamental utilizar biopsias endometriales de rutina antes de com enzar con el tratamiento. Los estudios indican que estas mujeres posmenopáusicas asintomáticas rara vez tienen alteraciones endometriales^''•^''^ Las biopsias pretratamiento utilizando una delga­ da cánula de plástico y llevadas a cabo en la consulta se p je d e n limi­ tar a las pacientes co n un alto riesgo de hiperplasia endom etrial (p.ej-, sangrado uterino impredecible, historia de SOP o de anovulación crónica.obesidad.hepatopatía o diabetes meliitus). La administración a una paciente de una pauta com binada de es­ trógenos y de progestágenos no evita el desarrollo de cáncer de endometrio"^. Es necesario, por tanto, descartar una neoplasia endometrial en las mujeres que están recibiendo THS y que tienen sangrados uteri­ nos irregulares. Es importante distinguir entre el sangrado de retirada asociado con el tratamiento hormonal y el sangrado inducido por hiperplasia o por cáncer. Debido a que el sangrado de retirada es muy frecuente, se debe llevar a cabo un importante número de biopsias para detectar los casos infrecuentes de alteraciones endometriales du­ rante el THS. Para disminuir el número de biopsias endometriales, se ha introducido la ecografía transvaginal com o m étodo de detección sistemática''^.EI grosor del endometrio posmenopáusico que se mide por ecografía transvaginal en las mujeres posmenopáusicas se correla­ ciona con la ausencia o la presencia de enfermedad'^. Las pacientes que reciben una pauta hormonal sustitutiva cíclica o continua y que tienen un grosor endometrial menor de 5 m m se pueden tratar de for­ m a conservadora'^^'^^.Un grosor endometrial igual o superior a 5 m m indica la necesidad de biopsia. Siguiendo este algoritmo, se calcula que entre el 50 y el 75% de las pacientes con sangrado que reciben THS y que se valoran con ecografía requiere una biopsia'^.

Tratamiento hormonal sustitutivo Iras el diagnóstico de cáncer de mama El THS suele suspenderse en las mujeres con cáncer de m am a por la preocupación de que los estrógenos puedan estimular la recidiva. Sorprendentemente, varios estudios relativamente pequeños mostra­ ron bien unos riesgos n o alterados o bien menores de recidiva y de mortalidad en las mujeres que recibían THS tras el diagnóstico de

Capítulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino cáncer de mam a, en com paración con las que no lo recibieron’’^''®'. El THS en la mayoría de estos estudios pequeños se com enzó por lo menos tras un intervalo de 5 años libres de enfermedad'’^"'’ ' .Sobre la base de estos datos,insuficientes pero alentadores,la decisión de ad­ ministrar THS depende de la elección de cada paciente de forma individual.En estas pacientes,el tamoxifeno,el raloxifeno o un bisfosfonato representan u na alternativa viable al tratamiento sustitutivo con estrógenos para la profilaxis a largo plazo de la osteoporosis.

Modulares selectivos de los receptores estrogénicos y bífosfonatos como alternativas al tratamiento hormonal sustitutivo (v. Cap. 28) Los modulares selectivos de los receptores estrogénicos (MSRE) son compuestos que actúan com o los estrógenos en algunos tejidos dia­ na, pero que antagonizan los efectos estrogénicos en otros’^l Uno de ios primeros MSRE fue el tamoxifeno, del que se observó q ue una actividad agonista de tipo estrogénico en el hueso se producía al mis­ mo tiem po que una actividad antagonista estrogénica en la mama^’l Un efecto indeseable del tamoxifeno es su acción de tipo estrogénico en el endometrio.Se han desarrollado compuestos de segunda gene­ ración, el más im portante de los cuales es el raloxifeno, que tienen acciones de tipo estrogénico en el hueso, los lípidos y el sistema de coagulación; efectos antagonistas estrogénicos sobre la m am a, y ausencia de acción detectable sobre el endometrio^^. En estudios aleatorios y controlados con placebo con mujeres posmenopáusicas o con pacientes con osteoporosis,el raloxifeno en dosis de 60 a 150 m g/d fue efectivo para aumentar la densidad mine­ ral ósea durante 12 a 36 meses^'^.En otrci estudio aleatorio,el raloxife­ no redujo el riesgo de cáncer de m am a invasivo'’®^Este fármaco tam­ bién reduce el riesgo de fracturas vertebrales, pero no tiene efecto sobre el riesgo de fracturas no vertebrales’^^El raloxifeno es similar al placebo en sus efectos endometriales, y es similar a los estrógenos en causar un aumento de dos a tres veces el riesgo de tromboembolismo venoso y d e ictus’^®'’* . La propensión del raloxifeno a producir sofocos im pide su uso en las mujeres con síntomas vasomotores'*” . Otro estudio aleatorio se llevó a cabo para comparar el tamoxifeno con el raloxifeno en lo que respecta a la prevención del cáncer de mama. El raloxifeno fue tan efectivo com o el tamoxifeno en la reduc­ ción del riesgo de cáncer invasivo, y tuvo un m enor riesgo de fenóme­ nos tromboembólicosy de cataratas,pero un riesgo no estadísticamente significativo de cáncer de m am a no invasivo. El riesgo de otros cánceres (incluyendo cáncer de útero), fracturas, cardiopatía isquémica e ictus es similar en los dos fármacos''*^. Fbr ello, tanto el tamoxifeno com o el raloxifeno se pueden usar para reducir la incidencia de fracturas vertebralesy de cáncer de m am a invasivo.Los inconvenientes son los sofocos y el aumento de los eventos tromboembólicos con ambos fármacos. Los bífosfonatos se recetan con una gran frecuencia com o agen­ tes antirresortivos y son una terapia efectiva para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Estos agentes suprim en la resorción m ediante la inhibición de la u n ión de los osteoclastos a la matriz del hueso y mediante la facilitación de la muerte programada en los osteoclastos.La prim era generación de bífosfonatos incluye el etidronato y el clodronato: ninguno de estos fármacos está aprobado para el tratamiento de la osteoporosis. Se ha visto en ensayos aleatorizados que el alendronato (5-10 mg/d o 3,5-10 m g/semana) y el risedronato (5 m g/d o 30-35 m g/semana), dos bisfosfonatos de segunda genera­ ción,aum entan la densidad mineral del hueso en las mujeres posme­ nopáusicas con osteoporosis u osteopenia; en mujeres con osteopo­ rosis, se h a demostrado q ue reducen la incidencia de fracturas de cadera, vertebrales y no vertebrales en casi un 50%, especialmente durante el prim er año de tratamiento. Tanto el alendronato com o el risedronato h an sido aprobados por la FDA para el tratamiento o la prevención de la osteoporosis posmenopáusica. El alendnDnato se ha administrado durante al menos 7 años sin que se hayan visto efectos adversos sobre la fuei^a del hueso. Además, la

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suspensión del tratamiento a l a i ^ plazo (5 años o más) con alendrona­ to da lugar a una m ínima péndida de hueso en los siguientes 3 a 5 años. El alendronato o el risedronato una vez a la semana se ha visto que redu­ cen la tasa de esofagitis inducida por fármacos, en comparación con las dosis diarias''“ .En un estudio reciente de un año. el alendronato aumen­ taba la densidad mineral ósea de ia columna y de la cadera ligeramente más que el risedronato, aunque la significación clínica de este hallazgo no se conoce^^®'*“ . Recientemente, el ibandronato,en dosis de 2,5 mg al día o de 150 mg al mes, fue aprobado por la FDA tanto para la prevención com o para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica^'^'. Se ha observado que el ibandronato diario reduce significativamente la inci­ dencia de ftacturas vertebrales en las mujeres con osteoporosis,y reduce la incidencia de fracturas no vertebrales en las mujeres con una osteopo­ rosis grave'’®'. Otros bífosfonatos intravenosos están disponibles como uso compasivo para el tratamiento de la osteoporosis. El pamidronatoy el zoledronato por vía intravenosa se han usado para tratar a las mujeres que no pueden tolerar los bífosfonatos oraíes’“ .

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Capítulo 16 Fisiología y patología del eje reproductor femenino

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ANTICONCEPCIÓN HORMONAL Philip D. Darney

■ Anticoncepción oral, 623 ■ Anticoncepción vaginal y transdérmica con esferoides, 634 ■ Anticoncepción inyectable, 637 ■ Anticoncepción por implantes, 640

■ visión panorámica Los anticonceptivos horm onales compuestos de esteroides sexua­ les sintéticos siguen siendo los métodos principales para el control r o quirút^ico de la natalidad en todo el m undo. Este capítulo expo­ ne los progresos recientes en la liberación de las dosis de anticon­ ceptivos. así co m o los nuevos planteam ientos que utilizan la libera­ ción por m edio de inyecciones transdérmicas y subdérmicas y las vías vaginal y uterina. Cada vía de liberación tiene sus ventajas y desventajas particulares, pero el éxito de los anticonceptivos -defi­ nidos co m o la evitación del em barazo no deseado- depende sobre todo de las predilecciones y preferencias de la usuaria,m ás que de las características especiales de los métodos. Cuanto m ás am plia sea la selección, mayor será la probabilidad de q ue cada mujer y su pareja encuentren u n m étodo que funcione bien en circunstancias particulares. La proliferación de métodos anticonceptivos durante ios últimos años es un a respuesta a la individualidad de las necesi­ dades anticonceptivas y explica la dism inución de la cifra de em ba­ razos no deseados en m uchos lugares del m undo. Sin embargo, en algunos países, co m o en Estados Unidos y en la mayoría de las na­ ciones m enos desarrolladas, por lo menos la mitad de los em bara­ zos n o son deseados; por consiguiente, el desarrollo, introducción y em pleo satisfactorio de los anticonceptivos modernos tiene aún un la i^o cam ino por recorrer. La tabla 17-1 muestra las tasas de fracaso de los anticonceptivos alcanzada en los estudios clínicos, q ue son las m ás bajas que pue­ den esperarse, y las tasas de fracaso entre las usuarias típicas. La edad y los ingresos de las usuarias afectan de m odo importante a las tasas de fracaso: las usuarias m ás jóvenes y las que disponen de menos ingresos económ icos tienen m ás fracasos anticonceptivos. La intención de las usuarias de posponer o de evitar nacim ientos adicionales (en oposición ai prim er n acim iento) afecta tam bién a las tasas de fracaso, y son las mujeres que desean evitar nacim ientos adicionales las que tienen m enos fracasos que las mujeres sin naci­ mientos previos.

A N T IC O N C E P C IÓ N O R A L______________ Los anticonceptivos orales (ACO) fueron in troducidos en la déca­ da de 1950 y contenían un a dosis de estrógeno y progestágeno casi 10 veces mayor q ue los anticonceptivos orales actuales. Con los años, los antiguos esteroides ováricos sintéticos, co m o el mestranol y la clorm adinona, fueron sustituidos en gran m edida po r com pues­ tos m ás modernos y co n menores efectos fisiológicos adversos. Más recientemente,se han m odificado los programas de adm inistración de los ACO desde las tradicionales y arbitrarias 3 semanas sí y una semana no a un a variedad de regímenes q ue aum entan la eficacia y la com odidad y reducen los efectos secundarios. A m edida que han ido evolucionando las dosis de los ACO de control de la natalidad, han prosperado los esteroides y los progra­ mas de adm inistración, y el conocim iento de los efectos fisiológi­ cos y epidem iológicos del em pleo de los anticonceptivos orales.No hay un solo fárm aco que haya sido evaluado tan cabalmente com o los anticonceptivos orales com binados. Las preparaciones mejora­ das y las prácticas prescriptivas h an reducido de m odo espectacu­ lar la m orbilidad y la m ortalidad asociadas con los ACO, de m odo que en la actu alidad,co m o balance,el em pleo de los ACO tiene un efecto positivo sustancial sobre la salud p ública e individual.

■ Mecanismo de acción El anticonceptivo com binado, que consta de estrógeno y progestá­ geno, fue el prim er anticonceptivo horm onal y fue envasado para ser tom ado diariam ente durante 3 de cada 4 semanas co n el fin de remedar el ciclo menstrual. Más recientemente se h an comerciali­ zado otros regímenes, com o tomar estrógeno solo durante la sema­ na habitual de placebo o tom ar u r anticonceptivo co m bin ado to­ dos los días durante 3 meses. El anticonceptivo com binado previene la ovulación al inhibir la secreción de gonadotropinas por medio de un efecto sobre los centros

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TABLA 17-1 TASAS DE FRACASO ANTICONCEPTIVO DURANTE EL PRIMER A Ñ O DE UTILIZACIÓN EN ESTADOS UNIDOS'-" PORCENTAIE DE MLI|ERES EMBARAZADAS

Menor esperado Ninguna

Píldora mixta Progestágeno sólo

0,1 0,5

DIU de levonorgestrel Cobre T 380A

7,6 3,0

0,1

0,1

0,6

0,8

I m PI ANTES Seis cápsulas de levonorgestrel iNorpíant) Dos varillas de levonorgestrel Uadelie) Una varilla de etonogestrel íimplanon)

0,05 0,06 0,01

O tros Inyectable Esterilización de la mujer Esterilización del hombre

0,3 0,05 0,1

3,0 0,05 0,15

hipofisarios e hipotalámicos. El componente progestágeno del anti­ conceptivo oral suprime principalmente la secreción de la hormona luteinizante (LH) ¿reviniendo la ovulación) y el agente estrogénico inhibe la hormona estimulante del folículo (FSH) (suprim iendo la apa­ rición de un folículo dominante).Fbr consiguiente,el com ponente es­ trogénico contribuye de m odo significativo a la eficacia anticoncepti­ va. Sin embargo, incluso si no se suprimieran el crecimiento y desarro­ llo folicular, el com ponente progestagénico prevendría la liberación a m odo de pico de la LH necesaria para la ovulación. El estrógeno del anticonceptivo oral atiende a otrcis dos fines.Proporciona estabilidad al endometrio de m odo que se minimiza una mens­ truación irregular y un sangrado no deseado, y potencia la acción de los agentes progestagénicos. Esta última función del estrógeno permite la reducción de la dosis del progestágeno del anticonceptivo o ral El mecanismo de esta acción es,probablemente,el efecto del estrógeno al aumentar la concentración de los receptores de progesterona intracelulares-ftir tanto,es necesario un nivel farmacológico m ínimo de estróge­ no para mantener la eficacia del anticonceptivo combinado. Dado que el efecto de un agente progestagénico siempre tiene prioridad sobre el estrógeno a menos que la dosis de estrógeno esté m uy aumentada, el endometrio,el moco cervical y la función tubárica reflejan la estimulación del progestágeno. El progestágeno del anti­ conceptivo oral produce un endometrio que es un lecho decidualizado con unas glándulas exhaustas y atróficas y,por tanto.no es re­ ceptivo para la im plantación del huevo. El m oco cervical se vuelve espeso e im permeable al transporte de esperma. Es posible que in­ fluencias del progestágeno sobre la secreción y el peristaltismo en el interior de las trompas de Falopio proporcionen efectos anticoncep­ tivos adicionales. Incluso si hay alguna actividad del folículo ovárico com o los compuestos de dosis más bajas,estas otras acciones sirven para asegurarse una buena eficacia anticonceptiva’.

■ Eficacia La efectividad anticonceptiva de los nuevos regímenes de anticon­ ceptivos orales (formulaciones multifásicas y productos con m enor dosis de estrógeno) es la m ism a que la de los anticonceptivos ora­ les m onofásicos m ás antiguos co n las formulaciones de dosis más bajas (< 50 |jg de estrógeno) y m ás altas^ A unque estudios cuidado ­ samente monitorizados con mujeres motivadas alcanzan un a tasa de fracaso anual del 0,1%, el em pleo típico se asocia con un a tasa de fracasos de! 7,6% durante el prim er año de utilización''. Se h an cal­ culado las tasas de fracaso de los anticonceptivos utilizando los datos de 1995 National Survey of Family Growth. corrigiendo la infranotificación co n ocida del aborto inducido^'’ ^

■ Patrones de la toma del anticonceptivo oral Se consigue una anticoncepción efectiva ya en el prim er ciclo del em pleo del anticonceptivo oral, a co n dició n de q ue se com ience a tomar las píldoras n o m ás tarde del quinto día del ciclo de la mujer y de que no se olvide de tomarlas. C om enzar la anticoncepción oral en el prim er d ía de la m enstruación se asegura un a in mediata pro­ tección, En Estados Unidos, la mayoría de los m édicos y de las pa­ cientes utilizan los envases de inicio en dom ingo, co m enzando el prim er do m ing o después de la menstruación. Puede recordarse m ás fácilm ente y generalm ente, previene la hemorragia menstrual en los fines de semana. Es probable, pero no totalm ente seguro, que incluso si apareciera un folículo dom inante en alguna paciente ocasional después de haber co m enzado en domingo, aú n se pre­ vendría un p ico de LH y la ovulación®. El planteamiento convencional de com enzar a tomar los anticon­ ceptivos orales con las menstruaciones o en dom ingo com porta un retraso en el logro de la anticoncepción en muchas mujeres,de m odo que algunos médicos abogan por un comienzo inmediato el día en que la paciente recibe su prescripción, con independencia del día del ciclo de la paciente^. C om binado con un m étodo de refuerzo durante la primera semana, preferiblemente co n preservativos, un comienzo inmediato puede prevenir los embarazos no deseados que se produ­ cen durante el período de tiem po antes de comenzar la anticoncep­ ción oral con los métodos convencionales. En algunos casos, consti­ tuye un a precaución un a prueba de embarazo sensible. Las mujeres q ue utilizan el m étodo inmediato o de com ienzo rápido no experi­ mentan un aumento en la metrorragia intermenstruaF. Puede lograrse fácilmente el aplazam iento de u n período mens­ trual om itiendo el intervalo de 7 días sin hormonas. No hay una base teórica para recomendar un intervalo sin anticon­ ceptivo oral para «descansar», porque esta práctica da lugar con dema­ siada frecuencia a embarazos no deseados. Los efectos secundarios importantes no se eliminan con ios intervalos sin anticonceptivo oral. A unque no están bien estudiados los efectos de los programas fijos, hay motivos para creer q ue la tom a precisa del anticonceptivo oral m inim iza la metrorragia intermenstrual. Adem ás, el cum pli­ m iento se mejora con un programa fijo que forma un hábito.

Evitar el sangrado menstrual Cada vez es mayor el núm ero de mujeres q ue aceptan la idea de que un m enor núm ero de períodos menstruales proporcionan un alivio bienvenido del sangrado y de los síntomas menstruales. Se dispone de un régim en q ue proporciona un envase que contiene el núm ero de píldoras requeridas para 84 días de adm inistración dia­ ria. reduciendo la frecuencia menstrual a 4 meses al a ñ o l Sin em­ bargo, los m édicos h an prescrito durante años ACO diarios conti­ nuos para tratar afecciones co m o endometriosis, trastornos hemorrágicos, convulsiones menstruales y cefaleas menstruales de tipo migrañoso. así com o para prevenir el sangrado en atletas y en muje­

Capítulo 17 Antíconcepción hormonal res m uy activas. Muchas mujeres no requieren la experiencia perió­ dica del sangrado vaginal para asegurarse ellas mismas de q ue no se encuentran embarazadas, y pueden elegir co n qué frecuencia tienen un a metrorragia de deprivación. Puede utilizarse cualquier co m bin ación de ACO diariamente; incluso las formulaciones de estrógenos co n las dosis m ás bajas proporcionan unos perfiles de sangrado y efectos secundarios aceptables en un régim en continuo'®". Otro beneficio del em pleo continuo es la sim plificación del programa de la tom a de la pildora, lo cual facilita un mejor cum plim iento y un a m enor tasa de fraca­ sos. C uando se produce un a metrorragia intermenstrual, se puede infundir confianza a la paciente de que casi siempre es temporal. C uando la metrorragia intermenstrual es persistente, se ha descrito que es útil un a interrupción de 3 o 4 días sin tom ar la pildora'^

■ O lvido de píldoras U na tom a irregular de las píldoras es un hecho frecuente. Un dispo­ sitivo de m onitorización electrónico demuestra que la consistencia en la tom a de la pildora es incluso peor de lo que las pacientes notifican; se demostró que sólo el 33% de las mujeres n o habían pasado po r alto la toma de la píldora en el ciclo 1, y en el ciclo 3, aproximadam ente un tercio de las mujeres h abían pasado por alto tres o m ás píldoras, co n m uchos episodios de días consecutivos en los que no la h abían t o m a d o 'l Estos datos indican que las mujeres se vuelven menos cuidadosas co n el tiempo, subrayando la im por­ tancia de la revisión periódica con las pacientes sobre q ué hacer cu an do se pasa por alto la tom a de la píldora. Hay estudios que han cuestionado si pasar por alto la tom a de la píldora tiene un im pacto sobre la anticoncepción. Un estudio de­ mostró que saltarse cuatro píldoras consecutivas en diversos mo­ mentos del ciclo no d a lugar a o vulación^ Estudios en los que muje­ res de m odo deliberado alargan el intervalo sin píldora hasta 11 días n o han conseguido demostrar signos de ovulación*'' '®. Hasta ahora, n o se dispone de datos q ue indiq uen que pasar a dosis m ás bajas haya tenido im pacto alguno sobre el margen de error A pesar de una mayor actividad folicular co n los anticonceptivos de dosis más bajas, aú n se previene eficazmente la ovulación'^ Los efectos progestagénicos sobre el endom etrio y el m oc o cervical sirven para asegurar un a buena eficacia de a n tico nc ep ció nl Los problemas identificables m ás prevalentes asociados co n fra­ casos aparentes de la anticoncepción oral son vóm itos y diarrea'^ '*. Incluso en el caso de q ue n o se hayan pasado por alto las píldoras, se debe instruir a las pacientes para que utilicen un m étodo de re­ fuerzo durante por lo m enos 7 días después de un episodio de gas­ troenteritis.

■ Problemas clínicos asociados con el empleo de anticonceptivos orales Metrorragia intermenstrual Hay dos problem as característicos de la metrorragia intermenstrual: u n a metrorragia irregular en los prim eros meses después de com en­ zar a tom ar anticonceptivos orales y un a metrorragia inesperada después de m uchos meses de utilización. Se debe hacer todo lo posible para tratar el problem a del sangrado de m odo que permita a la paciente perm anecer con un a anticoncepción oral de dosis baja. No hay datos de que el com ienzo d e la hemorragia se asocie co n un a m enor eficacia,con independencia de q ué anticonceptivo oral se utilice, incluso co n los productos de dosis más bajas. En efec­ to, en un estudio cuidadoso, la metrorragia intermenstrual no se rela­ cio n ó co n cambios en las concentraciones hem áticas de esteroides anticonceptivos'^ Al com enzar la anticoncepción oral es preciso que las pacientes estén plenam ente informadas sobre la metrorra­ gia intermenstrua).

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La metrorragia intermenstrual m ás frecuente se produce en los prim eros meses de utilización. La incidencia es mayor en los prim e­ ros 3 meses, y oscila entre el 10 y el 30% en el prim er mes. a menos del 10% en el tercer mes. Las tasas de metrorragia intermenstrual son mayores con la dosis m ás baja de ACO, pero no son espectacu­ larmente m ás elevadas^-^'. Las tasas de metrorragia intermenstrual son mayores en las mujeres fumadoras y en las fumadoras que em ­ plean formulaciones de 20 pg d e etinil estradioF.Sin embargo, las diferencias entre las diversas formulaciones existentes en la actuali­ dad son de m ín im a significación clínica. El patrón b ásico es el mis­ mo, mayor en el prim er mes y un a mayor prevalencia en las fumadoras.sobre todo en los últimos ciclos. La metrorragia Intermenstrual q ue aparece después de muchos meses de em pleo de anticonceptivos orales es consecuencia de la decidualización in duc ida po r el progestágeno. El endom etrio y los vasos sanguíneos del interior del endom etrio tienden a ser frágiles y propensos a la desestructuración y el sangrado asincrono. Dos factores reconocidos (am bos evitables) se asocian co n una mayor in cidencia de metrorragia intermenstrual. El uso inconstante y el tabaquism o aum entan la oligometrorragia (spolling) y la metrorragla pero la tom a inconstante de la píldora es m ás importante y tiene un mayor efecto en los últimos ciclos, mientras que el tabaco ejerce un efecto general en cualquier m om ento” Reforzar la con­ ciencia de la tom a constante de la píldora puede ayudar a m inim i­ zar la metrorragia intermenstrual; la prevalencia de las infecciones cervicales po r clam idia es mayor en las que utilizan anticoncepti­ vos orales q ue señalan metrorragia intermenstrual^^.

Complicaciones trombóticas La adm inistración de cantidades farmacológicas de estrógenos co m o anticonceptivo oral en dosis altas origina un aum ento en la producción de factores de coagulación, co m o los factores V, VIH, X y el fibrinógeno^^. El com ponente progestagénico influye tam bién sobre las respuestas de los factores de la coagulación^®.Algunos es­ tudios del sistema de la coagulación de la sangre h an concluido q ue los ACO m onofásicos y multifásicos en dosis bajas no tienen un im pacto significativo sobre el sistema de la coagulación.Los ligeros aum entos en la form ación de trom bina se ven com pensados por el aum ento de la actividad fibrinolítica^^’^^.Otros estudios de formu­ laciones q ue contienen 30 o 35 |ig de etinil estradiol Indican un aum ento en los factores de coagulación asociado con un aumento de la actividad plaquetaria” Sin embargo, estos cam bios se encuen­ tran esencialmente dentro de los valores normales y se desconoce su significación clínica^*. El tabaquismo produce un estado de hipercoagulabilidad^. Se h a descrito que una form ulación estrogénica de 20 (jg no tiene efecto sobre los parámetros de la co agulación.incluso en las fum a­ doras^'^'. Un estudio q ue co m p aró un producto de 20 jxg co n un producto de 30 )ag observó un a ligera actividad procoagulante y fibrinolítica similar, aunque co n un a tendencia al aum ento de la ac­ tividad fibrinolítlca con la dosis m ás baja^^ Estos trabajos mixtos hacen que sea esencial basar las decisiones clínicas sobre estudios epidem iológicos de fenóm enos clínicos. No hay evidencias de un aumento en el riesgo de enfermedad car­ diovascular entre usuarias antiguas de la anticoncepción oraP’'’^^. En el Nurses’Health Studyel Royal College of General Practitioners’Study y el Oxford Family Plannlng Association Studyet consumo pasado a lai^o plazo de anticonceptivos orales no se asoció con un aumento en la mortalidad g lo b aP ^ . F^rte de la preocupación por un posible efecto perdurable del em pleo de anticonceptivos orales se basaba en un presunto im pacto adverso sobre el proceso de aterosclerosis.que se añadiría entonces al efecto del envejecimiento y podría de este m odo manifestarse más tarde en el transcurso de la vida de la mujer. En su lugar, los hallazgos han sido acordes con la discusión de que la enfermedad cardiovascular debida a la antíconcepción oral es secun­ daria a efectos agudos, específicamente la trombosis inducida por esiS, fenóm eno que guarda relación con la dosis.

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Trombosis venosa

Tromboembolismo venoso Antiguas evaluaciones ep idem iológicas de anticonceptivos orales y de enferm edad vascular indicaban que la trombosis venosa esta­ ba causada por el estrógeno, lim itada a las entonces usuarias, con desaparición del riesgo a los 3 meses después de dejar de tom ar el anticonceptivo o raP '” . Se creía q ue la enferm edad tromboembólica era consecuencia de la adm inistración farmacológica de estrógenos y q ue el nivel del riesgo se relacionaba co n la dosis del estrógeno^'-^l Se demostró que el tabaquismo producía un aumento aditivo en el riesgo de trombosis arterial^'’''®, pero que no tenía efec­ to alguno sobre el riesgo de trom boem bolism o venoso^^'^. En los primeros años de la anticoncepción oral, los productos existentes, que contenían de 80 a 100 |ag de etinil estradiol (dosis ex­ traordinariamente elevadas), se asociaban con un riesgo seis veces mayor de trombosis venosa, el m ismo riesgo observado en las muje­ res embarazadas^* Dado el mayor riesgo de trombosis venosa, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, las formulaciones de do­ sis m ás bajas (< 50 |ig de estrógeno) llegaron a dom inar el mercado y los médicos se volvieron más cuidadosos en el cribado de las pa­ cientes y en la prescripción de anticonceptivos orales. Debido a estos dos factores, el estudio Puget Sound de Estados Unidos docum entó una reducción del doble en el riesgo de trombosis venosa*.

Tromboembolismo venoso y mutación en el factor V de Leiden Persiste un riesgo de trombosis venosa idiopática con los anticon­ ceptivos orales en dosis bajas a un nivel de aproximadam ente tres a cuatro veces mayor que la incidencia general n o rm aP Sin em­ bargo, un a resistencia hereditaria a la proteína C activada, m utación del factor V de Leiden, podría explicar un a porción significativa de las pacientes que presentan trombosis venosa cu an d o tom an anti­ conceptivos orales (tabla 17-2). Una resistencia hereditaria a la proteína C activada, m utación del factor V de Leiden, es el trastorno de coagulación hereditario m ás frecuente y que se transmite co n carácter autosóm ico dom i­ nante*®'. Las mujeres heterocigotas tienen un riesgo de cinco a ocho veces mayor de trom boem bolism o venoso,y las homocigotas tienen un riesgo 80 veces superior Se ha descrito que las usuarias de anti­ conceptivos orales con esta m utación tienen u n riesgo 30 veces su­ perior d e trombosis venosa“ “ . Sin embargo, algunos razonan que este aum ento h a sido sobrevalorado y puede estar m ás próxim o a 10 a 15 veces^’^ .E l riesgo de padecer trombosis venosa es m áxim o en los meses iniciales del uso del anticonceptivo oral,y se h a suge-

rido q ue la trombosis venosa que se produce en el prim er mes de exposición debe hacer sospechar al m édico la presencia de un tras­ torno de la coagulación*^. Está contraindicada la anticoncepción oral mixta en las mujeres con antecedentes de tromboembolismo venoso idiopático.así como en mujeres que tienen un a historia familiar próxim a (padre o herma­ no) de tromboem bolism o venoso idiopático. Estas mujeres tendrán una mayor incidencia de deficiencias congénitas en importantes determ inaciones de la coagulación, especialm ente en la antitromb in a III, proteína C, proteína S y resistencia a la proteína C activada®. Una paciente así,que da resultado negativo en el cribado de una de­ ficiencia de coagulación hereditaria podría seguir considerando los anticonceptivos orales,pero sería un a decisión difícil,con riesgos des­ conocidos tanto para la paciente co m o para el m édico,y es m ás pru­ dente considerar otras opciones de anticoncepción- Otros factores de riesgo de tromboembolismo que deben considerar los médicos incluyen una predisposición adquirida, co m o anticoagulante lúpico o tum or maligno, inmovilidad o traumatismo. Las venas varicosas no constituyen un factor de riesgo a menos que estén m uy dilatadas^®.

Trombosis arteria! La incidencia de accidentes trombóticos cerebrales (accidentes cerebrovasculares trombóticos y ataques isquém icos transitorios) en mujeres jóvenes es mayor que la del trom boem bolism o venoso y el infarto de miocardio, y la muerte y la discapacidad son más probables. D ada la mayor incidencia y riesgo, la trombosis arterial cerebral es el posible efecto secundario m ás importante de los anti­ conceptivos orales. Una incidencia m uy baja de accidente cerebrovascular en mujeres jóvenes com porta un p equeño aum ento del riesgo absoluto. Sin embargo, y d ado q ue la incidencia de ataques trombóticos cerebrales es mayor en las mujeres mayores de 40 años, las usuarias de anticonceptivos orales mayores de esta edad deben tener bue na salud y carecer de factores de riesgo significativos de enfermedad cardiovascular (especialm ente hipertensión, m igraña con aura y hábito tabáquico). Está bien docum entada la sinergia del tabaquism o y la anticon­ cepción oral en la causalidad del infarto de m iocardio (tabla 17-3). Ha sido difícil establecer relaciones entre dosis estrogénica y res-

TABLA 17-3 IN CID EN CIA DE INFARTO DE M IO CARDIO EN MUJERES EN EDAD REPRODUCTIVA*^ Incidencia (n.® por 100.000/año)

Población

5

Global''’

TABLA 17-2 RIESGO RELATIVO E IN CID E N C IA REAL DE TROM BOEM BOLISM O V EN O SO « »

Población Mujeres jóvenes (población general) Mujeres embarazadas Anticonceptivos orales en dosis altas Anticonceptivos orales en dosis bajas Portadora de mutación de Leiden Portadora de Leiden y anticonceptivos orales Mutación de Leiden, homocigota

Riesgo relativo

Incidencia (n." por 100.000/año)

1

4-5

12 6-10

48-60 24-50

3-4

12-20

5-8

20-40

10-30

40-150

80

320-400

MtlERES MENORES C>E 33 AÑOS

No fumadoras No fumadoras que toman ACO Fumadoras Fumadoras que toman ACO

4 4 8 43

M ujeres de 35 o mAs años

No fumadoras No fumadoras que toman ACO Fumadoras Fumadoras que toman ACO

10 40 88 485

ACO: anticonceptivo oral. Nota: Estas incidencias son estimaciones basadas en el empleo de anticonceptivos orales emparejadas con factores de riesgo cardiovascular prevalentes en la población general. El cribado efectivo produciría cifras menores. Los mayores riesgos en las fumadoras y en los grupos de ACO reflejan el impacto de los factores de riesgo cardiovascular no detectados, especialmente la hipertensión.

Capítulo 17 Antíconcepción hormonal puesta en la ti s arterial porque estos fenóm enos son m uy infrecuentes. No obstante, la dosis de estrógero es un factor impor­ tante sobre el riesgo de infarto de m iocardio y de accidentes cerebrovasculares trombóticos®^-®^.

Trombosis arterial. Accidente cerebrovascular Antiguos estudios de casos y controles y de cohortes indicaban un mayor riesgo de trombosis cerebral entre las entonces usuarias de anticonceptivos orales en dosis altas^'^^lSin embaído, no pareció que el accidente cerebrovascular trombótico estuviera aum entado en las mujeres sanas no fumadoras que utilizaban anticonceptivos orales con menos de 50 pg de etinil estradioF'’^. Un estudio de casos y con­ troles de las 794 mujeres de Dinamarca que sufrieron un ataque tromboem bólico cerebral durante el período com prendido entre 1985 y 1989 concluyó que había un riesgo relativo casi dos veces superior asociado con los anticonceptivos orales que tenían de 30 a 40 |ag de estrógeno y que el riesgo se veía muy influido tanto por fumar com o por la dosis de estrógeno de m odo aditivo (n o sinérgico)''^ Un análi­ sis de los datos de casos y controles recogidos por el Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study concluyó que las en­ tonces usuarias tenían un mayor riesgo de accidente cerebrovascular (con un efecto persistente en las antiguas usuarias);sin embargo,este desenlace se lim itó principalm ente a no fumadoras y a las formula­ ciones con 50 |jg o más de estrógeno^. Un estudio poblaciona! con casos y controles de 408 accidentes cerebrovasculares del California Kaiser Permanente M edical Care Program no observó aumento alguno en el riesgo de accidente cere­ brovascular de tipo isquém ico o hemorrágico^.Los factores de riesgo identificables de accidente cerebrovascular isquémico fueron el h á­ bito tabáquico, la hipertensión, la diabetes, el sobrepeso y un bajo ni­ vel socioeconóm ico. Los factores de riesgo de accidente cerebrovas­ cular hemorrágico fueron los mismos m ás un aumento en el índice de masa corporal y alcoholismo importante. Las entonces usuarias de anticonceptivos orales en dosis bajas no tuvieron un mayor riesgo de accidente cerebrovascular isquém ico o hemorrágico que las usuarias en tiempo pasado o las que nunca antes habían utilizado anticonceptivos orales. No hubo datos de efectos adversos con aumento de la edad o en cuanto al fumar (en el accidente cerebrovascular hemorrágico, h ubo indicios de un a interacción positiva en­ tre el em pleo entonces de anticonceptivos orales y el tabaquismo, pero las cifras fueron pequeñas y el resultado no fue estadísticamen­ te significativo). La tabla 174 resume los resultados actuales.

TABLA 17-4 INCIDENCIA DE ACCIDENTE CEREBROVASCULAR EN MUJERES EN EDAD REPRODUCTIVA»'” ” Incidencia (n.° por 100.000/año) A ccidente cerebrovascular isquémico

Global Mujeres < 35 años Mujeres 2 35 años A cciden te cerebro vascular hemorr Ac ic o

ACO en dosis baja ACO en dosis baja, < 35 años ACO en dosis alta •Incluye a las mujeres que fuman y a las hipertensas. ACO: anticonceptivo oral.

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Trombosis arterial. Valoración actual No ha habido datos de valor estadístico suficiente de que los nuevos progestágenos (tercera generación) tengan un a diferencia apreciable en el riesgo de arteriopatía,fenómeno que no se halla aumentado co n los anticonceptivos orales con progestágeno de tipo antiguo y en dosis bajas. Es posible que a m edida que vayan avanzando estos estu­ dios y adquieran un mayor valor estadístico,surja alguna diferencia, pero la diferencia será pequeña y probablemente insignificante des­ de el punto de vista clínico, incluso si así fuera. Es importante destacar que los nuevos estudios no h an logrado encontrar riesgo sustancial alguno de accidente cerebrovascular isquém ico o hem orrágico con los anticonceptivos orales en dosis bajas en mujeres jóvenes sanas. El estudio de la OMS sí observó da­ tos de un Im pacto adverso del hábito tabáquico en mujeres m eno­ res de 35 años; no así el estudio Kaiser. Esta diferencia se explica por el efecto de confusión de la hipertensión, el principal factor de ries­ go identificado. En el estudio de la OMS, un a historia de hiperten­ sión se basó en el hecho de si la paciente notificaba haber tenido alguna vez hipertensión (aparte de en el em barazo) y no se hallaba validada por docum entos m édicos. En el estudio Kaiser, las mujeres fueron clasificadas com o hipertensas si notificaban haber utilizado m edicación hipotensora (m enos del 5% de las usuarias de anticon­ ceptivos orales tenían hipertensión tratada y no había usuarias de preparados de dosis altas). En el estudio de la OMS, el efecto del em pleo de anticonceptivos orales en presencia de un factor de alto riesgo se puso de manifiesto en las diferentes odds ratio (razón de p robabilidad) cu an do se co m paró a las mujeres europeas someti­ das a buenos cribados por los m édicos con mujeres d e países en desarrollo que fueron sometidas a un escaso cribado; po r consi­ guiente, m ás mujeres con factores de riesgo cardiovascular de paí­ ses en desarrollo se hallaban tom ando anticonceptivos orales. Los anticonceptivos orales que contienen menos de 50 pg de eti­ nil estradiol no aumentan el riesgo de infarto de miocardio ni de ac­ cidente cerebrovascular en las mujeres sanas no fumadoras, con in­ dependencia de su edad. El efecto de fu m aren mujeres menores de 35 años es, com o se ha reconocido desde hace tiempo, indetectable en ausencia de hipertensión. Después de los 35 años de edad, la sutil presencia de hipertensión dificulta el análisis, pero el estudio Kaiser indica que un a mayor edad y fumar tienen por sí mismos escaso im ­ pacto sobre el riesgo de accidente cerebrovascular en las usuarias de anticonceptivos orales en dosis bajas. El cribado de pacientes del pro­ grama Kaiser fue excelente y dio lugar a pocas mujeres con hiperten­ sión que utilizaban anticonceptivos orales. Los nuevos estudios indi­ can que la hipertensión debe constituir un interés mayor, especial­ mente en lo relativo al riesgo de accidente cerebrovascular.

Hipertensión Se observó hipertensión in duc ida por anticonceptivos orales en aproximadam ente el 5% de las usuarias de ACO de dosis altas. Los datos m ás recientes indican q ue se pueden observar pequeños aum entos en la tensión arterial incluso con las píldoras m onofási­ cas de 30 [ig de estrógeno, in cluidas las q ue contienen los nuevos progestágenos. Sin embargo, no se h a descrito un a mayor in ciden­ cia de hipertensión clínicamente significativa^-*®. La ausencia de hipertensión clínica en la mayoría de los estudios puede deberse a lo poco frecuente de su aparición. El Nurses’ Health Study observó un mayor riesgo de hipertensión clínica en las entonces usuarias de anticonceptivos orales en dosis bajas, aportando un a incidencia de 41,5 casos por 10.000 mujeres por año**'. Por consiguiente, una valoración anual de la tensión arterial sigue siendo un elemento importante de la vigilancia clínica, incluso en el caso de utilizar anticonceptivos orales en dosis bajas. Las mujeres posmenopáusicas del R ancho Bernardo Study que con anterioridad habían utili­ zado anticonceptivos orales (probablem ente preparados en dosis altas) tuvieron una tensión arterial diastóiica ligeramente mayor (2 a 4 mmHg)*^. D ado q ue las usuarias antiguas no demostraron diferen­

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cias en la incidencia o factores de riesgo de enfermedad cardiovas­ cular, es im probable que esta diferencia en la tensión arterial tenga un efecto clínico im pórtam e­ la s anticonceptivos orales en dosis bajas son m uy inocuos para las mujeres jóvenes sanas. El cribado en busca d e tabaquismo y de factores de riesgo cardiovascular,especialmente hipertensión,en mu­ jeres de m ás de 35 años puede casi eliminar el mayor riesgo de arteriopatía asociada co n los anticonceptivos orales de dosis bajas. No hay un mayor riesgo de fenómenos cardiovasculares asociados con la duración del uso (largo plazo).En grandes estudios de cohortes.el riesgo de mortalidad global e r los que se com pararon usuarias frente a no usuarias de anticonceptivos orales es idéntico“ ’“*.

La sensibilidad a la insulina se ve afectada principalm ente por el com ponente progestágeno de la píldora**. El deterioro del m etabo­ lismo de los hidratos de carbono puede verse afectado tam bién por las influencias de los estrógenos sobre el m etabolismo lipídico, las enzim as hepáticas y la elevación del cortisol libre. La intolerancia a la glucosa se relaciona co n la dosis; los efectos son menores con las formulaciones de dosis bajas. Los cambios en la insulina y en la glucosa co n los anticonceptivos orales m onofásicos y multifásicos son tan m ínim os que se cree en la actualidad que no tienen signifi­ cación clínica®®’*®'*. Estos estudios incluyen la evaluación a largo plazo co n determ inación de la h em oglobina A le (Hb^,^),

Hígado Cáncer de mama El em pleo actual y reciente de anticonceptivos orales, en estudios con casos y controles, puede asociarse con un riesgo de aproxima­ dam ente un 20% mayor de cáncer de m am a prem enopáusico tem­ prano (antes de los 35 años de edad), lim itado esencialmente a enfermedad localizada.Se considera que este m odesto aum ento en el riesgo relativo se asocia con un aum ento m uy p equeño en el núm ero real de casos (tan p equeño que no tendría un im pacto im­ portante sobre las cifras de incidencia). El hallazgo de un modesto aum ento en el riesgo relativo en las mujeres jóvenes podría deberse en parte o com pletam ente al sesgo de detección y vigilancia y al crecim iento acelerado de los tumores malignos ya existentes,situa­ ció n sim ilar a la de ios efectos del em barazo y del tratamiento hor­ m onal posm enopáusico sobre el riesgo de cáncer de m am a. Pode­ m os sentirnos m ás reconfortados por el h echo de que el a u m en ­ to en el cán cer de m a m a en las mujeres n orteam ericanas fue mayor en las mujeres de mayor edad entre 1973 y 1994, las que no tuvieron la oportunidad de u tilizarla anticoncepción oral'^^En las mujeres menores de 50 años.sólo h ubo un ligero aum ento durante este período de tiempo. El gran estudio norteamericano de casos y controles de mujeres con edades com prendidas entre 35 y 64 años fue totalmente negativo y muy tranquilizador. No hay efecto del em pleo antiguo o duración del em pleo de anticonceptivos orales (hasta 15 años de em pleo co n tinuado ) so­ bre el riesgo de cáncer de m am a y no hay datos que indiquen que los anticonceptivos orales de mayores dosis aum enten el riesgo de cáncer de m am a. En efecto, el em pleo previo de anticonceptivos orales puede asociarse con un m enor riesgo de cáncer de m am a metastásico en etapas posteriores de la vida y posiblemente con un m enor riesgo de cáncer de m am a posmenopáusico. El em pleo de anticonceptivos orales no aum enta en mayor me­ d ida el r ie s p de cáncer de m am a en las mujeres co n historias fami­ liares positivas de cáncer de m am a o en mujeres con enfermedad benigna de la m am a demostrada. Sin embargo, el m édico no debe dejar pasar la oportunidad de dirigir la atención a todos los factores q ue afectan al cáncer de m am a. D ar el pecho y el control de la in­ gesta de alcohol son buenos ejemplos y tam bién son com ponentes de la atención m édica preventiva.Es especialm ente importante esta motivación a ñ adida para alentar a dar el pecho. El efecto protector de la lactancia m aterna se ejerce principalm ente sobre el cáncer de m am a prem enopáusico, el cáncer que preocupa a las mujeres más jóvenes q ue utilizan la anticoncepción oral.

Metabolismo de los hidratos de carbono Con los anticonceptivos orales antiguos de dosis altas, m uchas m u­ jeres presentaban intolerancia a la glucosa: la concentración plas­ m ática de in sulina así com o la glucem ia se hallaban elevados en la prueba de tolerancia a la glucosa. Por lo general, el efecto de la an­ ticoncepción oral es producir un aum ento en la resistencia periféri­ ca a la acción de la insulina. La mayoría de las mujeres pueden su­ perar este reto aum entando la secreción de insulina,y no presentan cambios en la prueba de tolerancia a la g lucosa,aunque los valores a un a hora pueden hallarse ligeramente elevados.

El h íg a d o se ve afectado de m ás m o d o s y c o n m ás regularidad e intensidad por los esteroides sexuales q ue cualquier otro órgano extragenital.Los estrógenos influyen sobre la síntesis de ADN y ARN hepáticos, las enzim as de los hepatocitos, las enzim as séricas forma­ das en el hígado y las proteínas plasmáticas. Las horm onas estrogénicas afectan tam bién a la form ación de lípidos y lipoproteínas por el hígado,el m etabolismo intermediario de los hidratos de carbono y la actividad enzim ática intracelular No obstante, un análisis en profundidad de las cohortes prospectivas de mujeres en el Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study y el Oxford Family Planning Association Contraceptive Study no pudie­ ron detectar pruebas de un a mayor incidencia o riesgo de hepatopatia grave entre las usuarias de anticonceptivos orales®. El transporte activo de los com ponentes biliares resulta alterado por los estrógenos. así co m o por algunos progestágenos. El m ecanis­ m o no está claro, pero la ictericia colestásica y el prurito fueron com plicaciones ocasionales de un a antico rcep ción oral co n dosis m ás elevadas. C om o en la ictericia recurrente del embarazo, la colestasis fue de carácter benigno y reversible. Se desconoce la inci­ dencia de esta com plicación con la a nticoncepción oral en dosis m ás bajas, pero debe ser muy infrecuente. La ú n ica co ntraindicación hepática absoluta para el em pleo de anticonceptivos orales es la hepatopatía colestásica aguda o cróni­ ca. La cirrosis y la hepatitis previa no resultan agravadas. Una vez restablecida de la fase aguda de la hepatopatía. un a mujer puede utilizar la anticoncepción oral.

■ Empleo de anticonceptivos orales y problemas médicos Trastornos metabólicos Diabetes mellitus Puede utilizarse la anticoncepción oral por las mujeres diabéticas menores de 35 años que no fuman y que, por lo demás, están sanas (especialmente en ausencia de complicaciones diabéticas de tipo vascular).Un estudio de casosy controles no observó datos de que el em pleo de anticonceptivos orales por mujeres jóvenes con diabetes mellitus insulinodependiente aumentase el desarrollo de retinopatía o de nefropatía®. En un estudio de un añ o de mujeres con diabetes mellitus insulinodependiente que se hallaban utilizando un anticon­ ceptivo oral en dosis bajas no p udo demostrarse deterioro alguno en los marcadores de lipoproteínas o de hemostasia en el riesgo cardio­ vascular'*, Y, po r último, n o p u d o detectarse efecto alguno de los anticonceptivos orales sobre la mortalidad cardiovascular en un gru­ po de mujeres con diabetes mellitus'®. Las mujeres de mayor edad con diabetes y vascuiopatía o factores de riesgo cardiovascular de­ ben evitar las dosis farmacológicas de estrógeno exógeno.

Colecistopatía El em pleo de la anticoncepción oral podría precipitar un ataque sin­ tomático en mujeres con cálculos biliares conocidos o historia de li­

Capítulo 17 Antíconcepción hormonal tiasis biliar y, por consiguiente, el em pleo de anticonceptivos orales debe hacerse con m ucha precaución o no utilizarlos en absoluto.

H iperlipidem ia Dado q ce los anticonceptivos orales en dosis bajas tienen un im pac­ to despreciable sobre el perfil lipoproteico, la hiperlipidemia no es una contraindicación absoluta, co n la excepción de u na concentra­ ción muy elevada de triglicéridos (que pueden elevarse aún más por el estrógeno). En mujeres con concentraciones de triglicéridos por en­ cim a de 250 mg/dl,el estrógeno debe aportarse con m ucha cautela. Si ya hay vasculopatía, debe evitarse !a anticoncepción oral. Si hay otros factores de riesgo, especialmente fumar, no se recomienda la anticoncepción oral. Las pacientes con dislipidemia que comienzan la anticoncepción oral deben ser sometidas a control mensual de los perfiles lipoproteicos durante varias visitas para asegurarse de que no haya im pacto adverso alguno. Si no puede controlarse la anom alía lipfdica,se debe utilizar un m étodo de anticoncepción alternativo'"*. Los anticonceptivos orales que contienen los progestágenos sinté­ ticos menos androgénicos -desogestrel, noregestimato o gestodenepueder aumentar la concentración de lipoprotefnas de alta densi­ dad (HDL),pero no se sabe si este cam bio es clínicamente significativo.Si la hipertrigliceridemia es la única preocupación,hay que tener en cuenta q ue la respuesta de los triglicéridos al estrógeno es rápida. Deben determinarse de nuevo a las 2 a 4 semanas. Una concentra­ ción mayor de 750 m g/dl representa una contraindicación absoluta para el tratamiento estrogénico por el riesgo de pancreatitis.

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Los cam bios en la in sulina y la glucosa con anticonceptivos ora­ les de dosis bajas (< 50 ng de etinil estradiol) son tan m ínim os que se cree en la actualidad que no tienen significación clínica'‘l Los estudios de seguimiento a largo plazo no han logrado detectar au­ mento alguno en la incidencia de diabetes mellitus o de intoleran­ cia a la glucosa (aun en las usuarias antiguas y actuales de píldoras de dosis alta)"®’'” .Adem ás, no hay datos de un aum ento en el ries­ go de enferm edad cardiovascular entre las antiguas usuarias de anticonceptivos orales^=’“ . Adem ás, los anticonceptivos orales en dosis bajas han sido administrados a mujeres con diabetes gestacional reciente sin im pacto adverso y en mujeres co n diabetes mellitus insulinodependiente y los anticonceptivos orales en dosis bajas no han producido deterioro de los marcadores lipídicos y bioquím icos de enfermedad cardiovascular o de aum ento del desarrollo de retinopatia o de nefropatía*''’^ La adm inistración de u n anticonceptivo oral en dosis bajas a mujeres con obesidad extrema y m uy impor­ tante resistencia a la insulina dio lugar a sólo u n ligero deterioro de la tolerancia a la glucosa"*. Impresiona que en un estudio de seguim iento (aproxim adam en­ te 10 años) de mujeres con ovarios poliquísticos e hiperinsuünismo, q u e co m p aró a usuarias de anticonceptivos orales co n n o usua­ rias, los parám etros m etabólicos no s ólo no em peoraron en las usuarias, sino que realmente mejoraron, incluido el peso corporal, tolerancia a la glucosa, niveles de insulina y niveles de colesterol HDL, lo q ue estuvo en franco contraste con el empeoramiento metabólico observado en las no usuarias” lE s ta experiencia apoya la seguridad del tratamiento anticonceptivo con estrógeno-progestágeno en las mujeres con anovulación, hiperandrogenismo o hiperinsulismo.

Hepatopatía Puede utilizarse la anticoncepción oral cu an do las pruebas de fun­ ción hepática vuelvan a la norm alidad.Se deben obtener pruebas de función hepática en el seguimiento después de 2 a 3 meses de em pleo de ACO.

O besidad Una mujer obesa que. por lo demás, está sana puede utilizar la anti­ concepción oral en dosis bajas. Sin embargo, hay consideraciones especiales asociadas con la obesidad. La obesidad es un factor de riesgo independiente de trombosis venosa y los estudios con casos y controles han indicado q ue este riesgo se añade al asociado con los anticonceptivos orales''^"'. Los datos recientes sugieren q u e el fracaso de la anticoncep­ ción ho rm o n al aum enta en las mujeres co n sobrepeso (c o n más de 70 kg)"^ "'*. Los estudios clínicos han excluido a las mujeres co n peso corporal elevado y,por esta razón, no fue bien estudiado el efecto del peso corporal sobre la an tico ncep ción. La selección de u n producto estrogénico de 50 jig para las mujeres c o n sobre­ peso podría dism inuir la tasa de fracaso, pero esto se añadiría a los riesgos de trombosis venosa asociados co n u n a mayor dosis de estrógeno a los ya asociados c o r la o besidad. Hay que tener en cuenta que las conclusiones en relación con las tasas de fracaso y el peso se basaron en diferencias de sólo 2 a 4 em barazos por 100 mujeres por año. La eficacia en las mujeres co n sobrepeso es aú n mayor q ue la de los m étodos de barrera.

Ovarios poüquísticos y resistencia a la insulina D ado q ue los anticonceptivos orales m ás antiguos y de dosis alta aum entaban la resistencia a la insulina,se ha sugerido que se debe evitar este tratamiento en las mujeres anovulatorias co n sobrepeso. Sin embargo, los anticonceptivos orales en dosis bajas tienen m íni­ mos efectos sobre el m etabolismo de los hidratos de carbono, y puede esperarse q ue la mayoría de las mujeres con hiperinsulinismo e hiperandrogenismo, y la mayoría de las mujeres con hiperandrogenism o respondan favorablemente al tratamiento co n anti­ conceptivos orales"®.

Trastornos de la conducta alimentaria En las pacientes con trastornos de la alim entación, la densidad ósea se relaciona co n el peso corporal. La respuesta de la densi­ dad ósea al tratamiento horm onal resulta alterada mientras se m an­ tiene un peso anormal'^". La falta de respuesta al tratamiento estro­ génico co n un aum ento de la densidad ósea puede deberse a los efectos óseos adversos del hipercortisolismo asociado co n los tras­ tornos por estrés.Además.y dado que es tan significativa la ganan­ cia en densidad ósea en la pubertad,las pacientes q ue no llegan a experim entar este aum ento en la adolescencia pueden continuar teniendo un déficit en la m asa ósea a pesar de u n tratamiento hor­ m onal. U na m enor función menstrual por cualquier razón en las etapas tempranas de la vida (incluso pasada la adolescencia) pue­ de dejar un déficit residual en la densidad ósea que no puede recu­ perarse totalmente co n la reanudación de las menstruaciones ni co n el tratamiento horm onal'^'’'^.

Trastornos cardiovasculares Hipertensión Las mujeres menores de 35 años que tienen hipertensión bien con­ trolada por m edicación y que. por lo demás, están sanas y no fuman pueden utilizar la anticoncepción oral en dosis bajas R ecom enda­ mos las formulaciones con las dosis m ás bajas de estrógeno. No obstante, un estudio transversal de Brasil señala un peor control de la hipertensión en las usuarias de anticonceptivos orales^. Por supuesto, un a mujer con hipertensión controlada que tiene otros problem as m édicos o q ue es fum adora no debe utilizar los anticon­ ceptivos de estrógeno-progestágeno (incluidos los métodos transdérm icosy vaginales).En un a mujer joven co n hipertensión contro­ lada que, por lo dem ás está sana, es esencial un a monitorización m uy frecuente y estrecha de la tensión arterial. D ado que el infarto de m iocardio y el accidente cerebrovascular son m ás frecuentes después de ios 35 años de edad, no debe utilizarse la anticoncep­ ció n m ixta de estrógeno-progestágeno por mujeres que tienen hi­ pertensión controlada después de los 35 años de edad. Son acepta­ bles los métodos con progestágeno solamente.

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Prolapso de la válvula mitral

Diabetes gestacional

El em pleo de la anticoncepción oral en mujeres con prolapso de la válvula mitral se lim ita a las pacientes no fumadoras asintomáticas (sin datos clínicos de insuficiencia mitral). Hay un p equeño grupo de pacientes co n prolapso de la válvula mitral que tienen u n mayor riesgo de tromboem bolism o.Las pacientes con fibrilación auricular, cefaleas migrañosas o anomalías en los factores de coagulación deben considerar los métodos de progestágeno solo o la anticon­ cepción intrauterina (se em plearán antibióticos pnDfilácticos para cubrir la inserción si hay insuficiencia mitral).

Las formulaciones de dosis bajas no producen un a respuesta diabé­ tica de tolerancia a la glucosa en mujeres co n diabetes gestacional previa y no hay datos de que los anticonceptivos orales mixtos au­ m enten la incidencia de ta diabetes mellitus manifiesta^’^l Las m u­ jeres con diabetes gestacional previa pueden utilizar la anticoncep­ ción oral co n valoración anual de la glucem ia en ayunas.

Tabaquismo Está absolutam ente contraindicada la an tico ncep ción oral en fu­ m adoras mayores de 35 años de edad. En las pacientes de 35 años y menores, fu m ar m uch o (15 o m ás cigarrillos al día ) es u n a co n­ traindicación relativa. El riesgo relativo de fenóm enos cardiovas­ culares está au m en tado en las mujeres de todas las edades que fum an y utilizan anticonceptivos orales; sin embargo, y dado que la in ciden cia real de fenóm enos cardiovasculares es tan bajo en un a e dad joven, el riesgo absoluto es m uy bajo en las mujeres jó­ venes, a u n q u e au m en ta co n la edad. U na exfum adora (a l menos un a ñ o ) debe ser considerada co m o n o fum adora. El riesgo se asocia sólo co n fum ar de m odo activo. En ausencia de cualquier otro factor de riesgo, los anticonceptivos orales en dosis bajas po­ drían ser apropiados para u n a fum adora ligera o usuaria de un parche de nico tina. Puede constituir u n a m ejor elección un a for­ m ula ció n de 20 Mg de estrógeno en las mujeres fumadoras, co n in dep en denc ia de la edad, porque esta dosis de estrógeno no tie­ ne im p acto algu no sobre los factores de co ag ulación y la activa­ ció n plaquetaria^®'^'. El tabaquism o co n tin úa siendo un problem a difícil, no sólo para el tratamiento de las pacientes,sino tam bién p ara el análisis de los datos. En grandes estudios estadounidenses de 1982 y 1988, el descenso de la prevalencia de fum ar fue parecido en las usua­ rias y en las n o usuarias de la an tico ncep ción oral;sin embargo, es sorprendente q ue el 24,3% de mujeres de 35 a 45 años de edad q u e utilizaban anticonceptivos orales eran fum adoras’®. En este grupo de mujeres fumadoras que utilizaban la anticoncepción oral, el 85,3% fu m aban 15 o m ás cigarrillos al d ía (grandes fuma­ doras). A pesar de la enseñanza y p u blicida d generalizadas de que fum ar constituye u n a contrain dicación para el em p leo de an­ ticonceptivos orales en mujeres de m ás de 35 años, m ás mujeres de mayor edad q u e utilizaban anticonceptivos orales fu m a ban ,y fu m aban m ucho, en co m p aración co n las mujeres jóvenes. Este hecho sugiere co n firmeza que las fumadoras de mayor edad no son sinceras co n los m édicos cu an d o les requieren la anticoncep­ ció n oral, y suscita un a seria p reo cupación sobre el m odo en que pueda ser controlada esta variable de confusión en los estudios de casos y controles y de cohortes. Una antigua fum adora debe haber dejado de fum ar durante po r lo m enos 12 meses consecuti­ vos para ser considerada n o fumadora. Las mujeres q ue tienen ni­ cotina en su torrente circulatorio obte nida de parches o gom a de m ascar deben ser consideradas fumadoras.

Cardiopatía congénita o valvulopatía cardíaca La anticoncepción oral está contraindicada sólo si hay un a reserva cardíaca m arginal o un a afección q ue predisponga a la trombosis.

Enfermedades asociadas con el embarazo H ipertensión inducida p o r e l embarazo Las mujeres co n hipertensión in duc ida po r el em barazo pueden utilizar la anticoncepción oral tan pronto co m o la tensión arterial sea norm al en el período posparto.

Ictericia colestásica en el embarazo En no todas las pacientes con ictericia colestásica en el embarazo se desarrolla ictericia mientras tom an anticonceptivos orales. La ic­ tericia es especialm ente im probable con las formulaciones de do­ sis bajas.

Tumores benignos Leiomioma uterino El riesgo de leiom iomas disminuyó en un 31% en las mujeres que utilizaban la anticoncepción oral en dosis más altas durante 10 años^'. Sin embargo, los estudios de casos y controles co n anticonceptivos orales de dosis m ás bajas no han observado ni dism inución ni au­ mento en el riesgo, aunque el Nurses’ Health Study señaló un ligero aumento en el riesgo cuando se utilizaron por primera vez los anti­ conceptivos orales en los primeros años de la adolescencia*^®’. Un estudio de casos y controles in dicaba un a disminución en el riesgo de miom as uterinos con un aumento en la duración del em pleo de anticonceptivos orales®^. La administración de anticonceptivos orales en dosis bajas a mujeres con leiomiomas no estimula el crecimiento fibroide y se asocia con un a reducción en el sangrado menstrual’’^.

Enfermedad benigna de la mama La enfermedad benigna de la m am a no constituye contraindica­ ción para la anticoncepción oral. Con 2 años de utilización, en oca­ siones mejora la afección.

Adenomas hipofisarios secretores de prolactina Los estrógenos estimulan la secreción de prolactina y causan creci­ m iento de los lactotropos hipoflsarios, pero los anticonceptivos ora­ les no aum entan el riesgo de adenom as hipofisarios y pueden ser utilizados en presencia de m icroadenom as sin que afecten a su ve­ locidad de crecimiento.

Trastornos neurológicos y psiquiátricos Cefaleas migrañosas Algunas mujeres señalan un a mejoría en sus cefaleas con los anti­ conceptivos orales. Se puede utilizar la anticoncepción oral en do­ sis bajas (las formulaciones estrogénicas co n dosis m ás bajas) con un a vigilancia cuidadosa en las mujeres con cefaleas migrañosas sin aura.La adm inistración diaria puede prevenir las cefaleas migra­ ñosas menstruales. Es preferible evitar la anticoncepción oral en las mujeres co n migrañas con aura o si hay otros factores de riesgo de accidente cerebrovascular (especialm ente un a mayor edad, taba­ quism o e hipertensión).

Trastornos convulsivos Los anticonceptivos orales no exacerban la epilepsia y en algunas mujeres h an mejorado el control sobre las convulsiones"” '®. No obstante, los antiepilépticos q ue afectan al m etabolismo hepático pueden dism inuir la efectividad de la anticoncepción oral. Algu­ nos m édicos defienden el em pleo de productos de dosis m ás altas

Capítulo 17 Anticoncepción hormonal (50 MS de estrógeno). Sin embargo, no se han efectuado estudios para demostrar q ue sea necesaria esta dosis m ás alta. Otro proble­ m a es que cam biar a un producto de dosis m ás alta aum enta la dosis de estrógeno (y el riesgo de efectos secundarios) pero no cam bia de m odo significativo la dosis de progestágeno, el com po­ nente que inhibe la o vulación.U na o p ción m ás prudente es consi­ derar la anticoncepción intrauterina,métodos de progestágenos de actuación prolongada o la esterilización.

Depresión Los anticonceptivos orales de dosis bajas tienen un im pacto mínim o.si es que tienen alguno,sobre el estado de ánimo.

Trastornos hemopoyéticos Enfermedad de células falciformes Las mujeres co n el rasgo de células falciformes pueden utilizar la anticoncepción oral.Constituye un a posibilidad teórica (y medicoiegal) la potenciación del riesgo de trombosis con la enfermedad de células falciformes o co n enfermedades de drepanocitosis C. Sin embargo, creemos que un a protección efectiva frente al em bara­ zo en estas pacientes justifica el em pleo de la an tico ncep ción oral en dosis bajas. En el ún ico inform e d e seguim iento a largo plazo (10 años) de mujeres con enferm edad de células falciformes que utilizaban anticonceptivos orales en un m om ento en que eran prevalentes los productos de dosis m ás altas no se observaron efectos secundarios manifiestos’®^ Un estudio sobre la deform abilidad eritrocitaria en mujeres con anem ia de células falciformes no p udo detectar efectos secundarios de los esteroides anticonceptivos'®^. Hay que considerar que el acetato de medroxiprogesterona depot (DMPA) utilizado para la anticoncepción se asociaba con la inhibi­ ción de la form ación de drepanocitos y mejora de la anem ia en pacientes con enferm edad de células falciformes'^.

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Enteritis regional (enfermedad de Crohn) En un estudio prospectivo de un a cohorte de mujeres afectadas de enferm edad de C rohn,no se detectó im pacto adverso alguno de los anticonceptivos orales en el curso clínico, específicamente sobre las exacerbaciones'^''.

Cirugía programada La recom endación de que debe suspenderse la anticoncepción oral 4 semanas antes de un a cirugía programada mayor para evitar un mayor riesgo de trombosis postoperatoria se basa en los datos deriva­ dos de las píldoras con dosis altas. Si es posible, es más seguro seguir esta recom endación cuando se espera un período de inmovilización. En el caso de cirugía mayor e inmovilización, debe considerarse la anticoagulación profiláctica para un a usuaria actual o reciente de anticonceptivos orales. Es prudente m antener la anticoncepción has­ ta la realización de u n procedim iento d e esterilización y esta corta intervención ambulatoria com porta un m ínim o riesgo.

Beneficios no anticonceptivos de la anticoncepción oral Los beneficios no anticonceptivos de la anticoncepción oral en do­ sis bajas pueden clasificarse en dos categorías principales: benefi­ cios q ue de m odo incidental, aum entan cu an do se utiliza la anti­ concepción oral de m odo específico para fines anticonceptivos, y beneficios que se obtienen p or el em pleo de anticonceptivos orales para tratar problemas y trastornos. En la tabla 17-5 figuran listados los beneficios no anticonceptivos Incidentales.

TABLA 17-5 BEN EFICIOS N O A N TICO N CEPTIVO S DE LOS A N TICO N CEPTIVO S O RALES A nticokcepción efectiva

Trastornos hemorrágicos Las mujeres con trastornos hemorrágicos y las que tom an anticoa­ gulantes pueden utilizar la anticoncepción oral. La inhibición de la o vulación puede prevenir el problem a importante de un cuerpo lúteo hem orrágico en estas pacientes. Una reducción en la pérdida de sangre menstrual proporciona un beneficio añadido.

Afecciones inflamatorias e inmunitarias Lupus erítematoso sistémico El em pleo de anticonceptivos orales puede exacerbar el lupus eritematoso sistémico y la vasculopatía asociada con el lupus. C uando se halla presente, representa un a co ntraindicación para los anticon­ ceptivos que contienen estrógenos'®®. Los métodos con sólo proges­ tágeno constituyen un a bue na elección.Sin em bargo,en pacientes co n enfermedad estable o inactiva,sin afectación renal ni anticuer­ pos antifosfolípido elevados puede considerarse la anticoncepción

Menor necesidad de aborto inducido Menor necesidad de esterilización quirúrgica M en struacio nes m ís regulares

Menos flujo Menos dismenorrea Menos anemia O tros

Menor incidencia de cáncer endometrial Menor incidencia de cáncer ovárico Menor número de embarazos ectópicos Menor incidertcia de salpingitis Aumento de la densidad mineral ósea Posiblemente menos endometriosis Posiblemente menos enfermedad benigna de la mama Posiblemente menos artritis reumatoide Posiblemente protección frente a la aterosclerosis Posiblemente menor número de fibroides Posiblemente menor número de quistes ováricos

M ononucleosis infecciosa Puede emplearse la a rtic on cep c ión oral a co n dición de que sean normales las pruebas de función hepática.

Colitis ulcerosa No hay asociación alguna entre la anticoncepción oral y la colitis ulcerosa- Las mujeres con este problem a pueden utilizar anticon­ ceptivos orales'^. Los anticonceptivos orales se absorben principal­ mente en el intestino delgado.

■ utilizaciones especiales de la anticoncepción oral Minipíldora con sólo progestágeno La m inipíldora contiene un a pequeña dosis de un agente progestagénico y debe ser tom ada diariamente, de m odo continuo'^e 'z^.No hay datos de diferencias importantes en la conducta clínica entre

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los productos m inipíldora disponibles, a excepción de que el desogestrel s uprim e la ovulación más fiablemente q ue ios otros. Todos ellos (listados en la tabla 17-6) podrían ser utilizados en dosis altas (10 a 20 píldoras) com o anticoncepción de emergencia,pero se ha demostrado que sólo el levonorgestrel es efectivo.

TABLA 17-6 iVtINIPÍLOORAS DISPO NIBLES EN TO D O EL M U N DO Marca Micronor, Nor-QD, Noriday, Norod Microval, Noregeston, MIcrolut Ovrette, Neogest Exiuton Femulen Cerazette

Composición 0,350 mg de noretindrona 0,030 mg de levonorgestrel 0,075 mg de norgestrel (equivalente a 0,0375 mg de levonorgestrel) 0,500 mg de linestrol 0,500 mg de diacetato de etinodial 0,075 mg de desogestrel

M ecanism o de acción Después de haber tom ado un a m inipíldora co n sólo progestágeno, la peq ueñ a cantidad de éste en la circulación (aproxim adamente, 25% de la cantidad de los anticonceptivos orales mixtos) tiene un efecto significativo sólo sobre los tejidos muy sensibles a la progesterona. El efecto anticonceptivo es más dependiente de los efectos sobre el endom etrio y el m oc o cervical porque las gonadotropinas no se suprim en de m odo consistente. El m oc o cervical se vuelve denso e im perm eable al esperma y el endom etrio involuciona y se vuelve hostil a la im plantación. Aproxim adamente el 40% de las pa­ cientes ovulan norm alm ente'“ '” .También podría verse afectada la fisiología tubárica, pero esto es especulativo.Parece q ue la m inipíl­ dora con sólo progestágeno que contiene 0,075 de desogestrel es m ás efectiva, probablemente porque ejerce un a mayor inhibición de la ovulación q ue los otros progestágenos'^“Debido a la dosis baja, la minipñdora ha de ser tomada diariamente en el mismo momento del día. El cam bio en el m oco cervical requiere de 2 a 4 horas para que surja efecto y lo más importante, la imper­ meabilidad disminuye 22 horas después de la administración y a las 24 horas la penetración del esperma no está esencialmente alterado. No se previene el embarazo ectópico tan efectivamente co m o el embarazo intrauterino. A unque la incidencia global de embarazo ectópico no está aum entada (sigue siendo m ucho m ás baja que la incidencia en mujeres q ue n o utilizan m étodo anticonceptivo), cu an do se produce el embarazo, el clínico debe sospechar que tie­ ne un a mayor probabilidad de que sea ectópico.Un em barazo ectó­ p ico previo n o debe ser considerado com o co ntraindicación para la m inipíldora; sin embargo, las mujeres en riesgo de u n embarazo ectópico posterior requieren protección conferida por otros m éto­ d os,com o la píldora m ixta,que previene la fertilización. No hay efectos metabólicos significativos (perm anecen sin cam ­ bios los niveles de lípidos, m etabolismo de los hidratos de carbono y factores de coagulación)*^''^"^^ y hay un a vuelta inmediata a la fertilidad al susp en derla,a diferencia de l retraso observado con la anticoncepción oral mixta.

Eficacia Se ha docum entado que las tasas de fracaso varían entre 1,1 y 9,6 por 100 mujeres en el primer año de utilización'^. La tasa de fracasos es mayor en las mujeres más jóvenes (3,1 por 100 mujer-año) en com pa­ ración con la de mujeres mayores de 40 años (0,3 por 100 mujer-año)'“

En las mujeres motivadas, la tasa de fracasos es comparable a la tasa (< 1 por 100 mujer-año) con la anticoncepción ora! mixta

Patrones de la toma de la píldora Se debe com enzar la tom a de la minipíldora en el prim er día de la menstruación y debe utilizarse un m étodo de refuerzo durante los primeros 7 días porque algunas mujeres ovulan tan pronto com o en el séptim o o noveno día después del com ienzo de la menstruación. Tomar la píldora debe convertirse en un asunto clave para que se convierta en un acontecim iento diario para asegurar una administra­ ción regular en el m ismo m om ento del día. Si se olvidan las píldoras o si el tracto gastrc>intestinal (Gl) altera la absorción, se reanudará la minipíldora tan pronto com o sea posible y se deberá utilizar un m é­ todo de refuerzo inmediatam ente y hasta que se haya reanudado la toma de las píldoras durante por lo menos 2 días. En el caso de que la m ujer se olvide de tomar dos o más píldoras seguidas y no haya hemorragia menstrual en 4 a 6 semanas, se deberá efectuar una prue­ ba de embarazo. Si la mujer tom a la píldora más de 3 horas después, se deberá utilizar un m étodo de refuerzo durante 48 horas.

Problemas A la vista del im predecible efecto sobre la o vulación, no es sorpren­ dente que un a hemorragia menstrual irregular constituya el princi­ pal problem a clínico. El im pacto progestagénico diario sobre el en­ dom etrio contribuye ta m b ié n a este problem a. Las pacientes puede n esperar tener unos ciclos ovulatorios norm ales (40 al 50%), ciclos cortos e irregulares (40%) o un a total carencia de ciclos que van desde u n sangrado irregular a m anchar (spotting) y amenorrea (10%). Un sangrado anorm al es la principal razón por la q ue las mujeres suspenden el m étodo anticonceptivo de la m inipíldora'” . En las mujeres con anticoncepción de sólo progestágeno se desa­ rrollan quistes foliculares ováricos m ás funcionales q ue en las que utilizan métodos que suprim en más profundamente las gonadotropinas'S6.i39 [vjo constituye un problema clínico porque todos o casi to­ dos regresan. Las mujeres que h an experim entado quistes ováricos frecuentes se sentirían más cóm odas con métodos que suprim en de m odo efectivo la ovulación (anticonceptivos orales mixtos o DMPA). La m inipíldora de levonorgestrel puede asociarse co n acné. El m ecanism o es sim ilar al observado con Norplant (v m ás adelante). La actividad androgénica del levonorgestrel disminuye las concen­ traciones circulantes de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG)'''°.Fbr consiguiente,las concentraciones de esteroides libres Oevonorgestrel y testosterona) estarán aumentadas a pesar de una dosis baja. Se halla en contraste con la acción de la anticon­ cepción oral mixta, en la que el efecto del progestágeno está contra­ rrestado por el aumento en la SHBG inducido por el estrógeno. Las minipíldoras con sólo progestágeno alcanzan un a eficacia comparable con las píldoras mixtas en mujeres de m ás de 40 años y en las mujeres que dan el pecho. No hay datos de efecto adverso al­ guno sobre la lactancia natural determinado por el volum en de le­ che y el crecim iento y desarrollo del lactante''" '''^- De hecho, hay un modesto efecto positivo; las mujeres que utilizan la minipíldora dan el pecho durante más tiem po y añaden alim entación suplementaria m ás tarde'*^. Debido al ligero im pacto positivo sobre la lactancia.se puede comenzar a tomar la minipíldora inmediatamente después del parto-Un estudio que investigó el efecto de un com ienzo tempra­ no no observó efectos adversos sobre la lactancia natural'''^ La m inipíldora constituye un a bue na elección en situaciones en las q ue está contraindicado el estrógeno, co m o en las pacientes con afecciones m édicas im portantes (diabetes con vasculopatía, lupus eritematoso sistémico importante''*®, enfermedad cardiovas­ cular). La falta de com plicaciones causadas por los estrógenos,aunque probable, es presuntiva. Pbr otra parte, es lógico concluir q ue en la m inipíldora se encuentra cualquiera de los efectos del progestá­ geno asociados co n la co m bin ación de anticonceptivos orales, pero un a relación entre dosis y respuesta debe reducir los efectos

Capítulo 17 Antíconcepción hormonal adversos. El estudio de casos y controles de la Organización Mundial de la Salud y el estudio de casos y controles Transnational no observa­ ron indicación de mayores riesgos de accidente cerebrovascular,infar­ to de miocardio o tromboembolia venosa con anticonceptivos orales con sólo progestágeno, pero un número relativamente pequeño de mu­ jeres han elegido utilizar este m étodo de anticoncepción y fueron in­ cluidos en estos estudios, que se centraron en ACO mixtos''” '^. No se puede medir el impacto sobre el sistema de la coagulación'^' ‘■'IProba­ blemente se puede utilizar la minipíldora en mujeres con episodios previos de trombosis y se revisó el prospecto del envase en Estados Unidos,eliminando ia vasculopatía com o contraindicación. La m inipíldora es u n a bue na alternativa para la mujer ocasional que señala un a dism inución de la libido cu an do tom a anticoncep­ tivos orales mixtos, presumiblemente debid o a un a dism inución de las concentraciones de andrógenos.También debe considerarse la m inipíldora en las pocas pacientes q ue señalan unas concentracio­ nes inaceptables de efectos secundarios menores (molestias Gl. mastodinia, cefaleas) co n el anticonceptivo oral mixto. Dadas las dosis relativamente bajas de progestágeno administra­ do, las pacientes que utilizan fármacos que aum entan el metabolis­ m o hepático deben evitar este m étodo de anticoncepción y otros métodos de progestágeno en dosis bajas, co m o los implantes. Estos fármacos incluyen carbam azepina, felbamato, nevirapina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, prim idona, rifabutina, rifampicina, topiramato, hierba de San Juan.vigabatrina y posiblemente etosuxim ida, griseofulvina y troglitazona. Estas m edicaciones pueden lim i­ tar tam bién la eficacia de las píldoras mixtas. D ebido a las cifras relativamente pequeñas de usuarias, n o se sabe si las m inipíldoras confieren los mismos beneficios que los anticonceptivos orales mixtos. El im pacto del progestágeno sobre el m oc o cervical, el endom etrio y la ovulación lleva a pensar que ha­ brá beneficios (m enores riesgos de in fección pélvica, cáncer endometrial y cáncer de ovario). A unque lim itado por las pequeñas ci­ fras, un estudio de casos y controles indicaba que la protección frente al cáncer endom etrial era incluso mayor con las píldoras de progestágeno sólo que con los anticonceptivos orales mixtos‘“ . Una b uena eficacia co n la m inipíldora requiere regularidad en la adm inistración y tom ar la píldora en el m ism o m om ento cada día. Hay menos margen para olvidar y por tanto, la m inipíldora n o constituye probablemente un a bue na elección para u n a adulta desorganizada o para la adolescente promedio.

Anticoncepción poscoital de emergencia El em pleo de grandes dosis de estrógeno para prevenir la im planta­ ción fue encabezado por Morris y van Wagenen enYale,en la década de 1960.E1 trabajo inicial en m onos llevó al em pleo de dosis altas de dietilestilbestrol (25 a 50 mg/día) y etlnil estradiol en mujeres'^'.Rápldam ente se apreció que estas dosis extraordinariamente elevadas de

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estrógeno se asociaban con un a elevada tasa de efectos secundarios Gl.AlbertVlizpe desarrolló un m étodo que utilizaba un anticoncepti­ vo oral mixto,que dio lugar a una reducción importante en la dosis'“ . Se ha docum entado que los siguientes regímenes de tratamiento (nombres comerciales de EE.UU.) son efectivos (tabla 17-7): • Ovral: 2 com prim idos seguidos de 2 com prim idos 12 horas m ás tarde (0,5 m g de norgestrel y 50 pg de etini! estradiol por com prim ido). • Alesse: 5 com prim idos seguidos de 5 com prim idos 12 horas más tarde (100 jig de levonorgestrel y 20 jjg de etinil estradiol por com prim ido). • Lo Ovral, Nordette,Leolen,Triphasil (com prim idos am arillos). Trileolen (com prim idos amarillos): 4 com prim idos seguidos de 4 com prim idos 12 horas más tarde. El levonorgestrel en dosis de 0,75 mg administrado dos veces, con 12 horas de intervalo,© en una dosis de 1,5 mg única, tiene más éxito y se tolera mejor que el m étodo del anticonceptivo oral m¡xto'“ -'^.En m uchos países se dispone de envases especiales de dos com prim i­ dos de 0,75 mg de levonorgestrel {Rin B, Fbstinor, Norleuo, Vikela) para un a antíconcepción de emergencia.En otros,se em plean 20 mi­ nipíldoras que contienen levonorgestrel para obtener un a dosis equi­ valente. Una mayor eficacia y menos efectos secundarios hacen que el levonorgestrel sólo sea el tratamiento de elecclón'=^ '“ . Este m étodo ha sido den om in ado habitualm ente antíconcepción poscoital o tratamiento del día siguiente. La anticoncepción de emer­ gencia (AE) es un nom bre m ás exacto y apropiado, que indica pro­ tección en un solo m om ento. Es un a o pción importante para las pacientes y debe ser considerado cuando se rompen los condones, cu an do se produce un a agresión sexual, cu an do se desprenden los diafragmas o los capuchones cervicales,o co n un em pleo retrasado de cualquier método. En estudios en unidades de aborto, del 50 al 60% de las pacientes habrían sido candidatas idóneas para la anti­ concepción de emergencia y la habrían utilizado si se hubiese dis­ puesto de ella'” '’“ En Estados Unidos, se calcula que la anticon­ cepción de emergencia podría prevenir anualm ente 1,7 millones de embarazos no planeados y el núm ero de abortos inducidos dis­ m inuiría aproximadam ente en el 40%'^®. Muchas mujeres no conocen este m étodo y ha sido difícil de obtener'»'6o. Incluso en las mujeres que lo conocen, se carece de un cono­ cimiento detallado'®'. Las mujeres que han utilizado la anticoncepción de emergencia se muestran m uy satisfechas con este método y lo que es más importante, no expresan intención de cambiar este método por la antíconcepción regular"^l pacientes y los médicos pueden obte­ ner información, incluidos los últimos productos disponibles, a partir de la página web y hotline mantenidas por la Office of BDpulation Re­ search en la Princeton University: http://ec.princeton.edu; Hotline de teléfono: 1-888-NOT-2-LATE (1-88&668-2528).

TABLA 17-7 A N T ÍC O N C EPC IÓ N DE EMERGENCIA DOSIS POR COMPRIMIDO Marca Alesse Levlen Lo Ovral Nordette Ovral Plan B* Trilevlen Triphasil Ovrette, Neogest

Etinil estradiol

Levonorgestrel

20 Mg 30 Mg 30 Hg 30 Mg 50 Mg Ninguna 30 Mg 30 Mg Ninguna

0,10 mg 0,15 mg -

0,15 mg -

0,75 mg 0,125 mg 0,125 mg -

O anticoncepción de emergencia; tomado e

Norgestrel

_

0,3 mg -

0,5 mg -

0,075 mg

Primera dosis

Segunda dosis (12 horas después)

5 comprimidos 4 comprimidos 4 comprimidos 4 comprimidos 2 comprimidos 1-2 comprimidos 4 comprimidos 4 comprimidos 20 comprimidos

5 comprimidos 4 comprimidos 4 comprimidos 4 comprimidos 2 comprimidos 0-1 comprimidos 4 comprimidos 4 comprimidos 20 comprimidos

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Los m édicos deben considerar proporcionar equipos de anti­ concepción de emergencia a las pacientes (un equipo puede ser sencillamente un sobre q ue contiene instrucciones y el núm ero apropiado d e anticonceptivos orales) para ser tom ados cu an do se requiera. En estudios de autoadministración, mujeres d e Escocia y mujeres jóvenes de California aumentaron el em pleo de la anticon­ cepción de emergencia sin efectos secundarios, co m o un aumento en las relaciones sexuales sin protección o la adquisición de una enferm edad de transmisión sexual'®*’’". En la actualidad se dispone de anticoncepción de emergencia con progestágeno sólo sin prescripción en m uchos países, incluido Estados Unidos, en do nde las pacientes de 18 y m ás años de edad la pueden obtener sin necesidad de ver prim ero a un m édico. Las pacientes m ás jóvenes, las que probablemente m ás la necesitan, aún deben tener un a prescripción, a excepción de los pocos esta­ dos que tienen leyes m ás permisivas’^ . Las mujeres son capaces de utilizar este acceso sin prescripción de m odo efectivo,y no desarro­ llar un a dependencia en la anticoncepción de emergencia com o m étodo regular'“ .Las adolescentes la utilizan del m ism o m odo que las mujeres de mayor edad'®^

M ecanism o y eficacia El m ecanism o de acción n o se conoce co n exactitud, pero se cree con justificación que este tratamiento co m bin a el retraso en la ovu­ lación co n un efecto local sobre el endom etrio y la prevención de la f e r t i l i z a c i ó n N o se conoce hasta q ué punto un efecto posfer­ tilización contribuye a su eficacia, pero no se cree que sea el m eca­ n ism o prim ario’^-'^^ Se ha confirm ado la eficacia en grandes estudios clínicos y se resume en revisiones completas de la literatura'’®’’’ . El tratamiento con dosis elevadas de estrógenos o co n levonorgestrel da un a tasa de fracaso de aproximadam ente el 1%; la tasa de fracaso co n el an­ ticonceptivo mixto es, aproxim adamente, del 2 al 3%. La tasa de fra­ caso es m ás baja con las dosis altas de etinil estradiol administradas en las primeras 72 horas (0,1%),pero los efectos secundarios nega­ tivos hacen que este m étodo constituya un a m ala elección. En el em pleo clínico general, el m étodo que utiliza anticonceptivos ora­ les puede reducir el riesgo de embarazo en aproximadam ente el 75%. Este grado de reducción en la probabilidad de concepción (da da la probabilidad relativamente baja,aproxim adamente del 8%, de em barazo asociado co n un acto coital)'™ da un a tasa de fracaso del 2% m edida en estudios clínicos'’*"'*'. Los resultados co n levonorgestrel son incluso mejores: aproxi­ m adam ente un a reducción del 85% en el riesgo de embarazo; en el estudio m undial de la Organización M undial de la Salud, el riesgo de embarazo fue u n 60% m ás bajo co n el m étodo del levonorgestrel sólo, en co m paración co n el m étodo del anticonceptivo oral, con menos de la m itad de náuseas y vóm itos'^.

En el caso de que la paciente se encuentre ya em barazada, no hay datos de q u e la exposición a las cantidades de estrógeno y progestágeno de los anticonceptivos orales sea teratogénica'®^'". Adem ás, la an tic o n c e p c ió n d e em ergencia será inefectiva en presencia de un em bara zo establecido. Un retraso en la m ens­ trua ción después del tratam iento justifica realizar u n a p rueba de em barazo y la co n side ración de la p o sib ilid a d de u n e m b a ­ razo ectópico. Cuando se utilizan los anticonceptivos orales mixtos para la an­ ticoncepción de emergencia, merece la pen a añadir un antieméti­ co al tratamiento; se recom ienda u n agente de a cción prolongada que no requiera prescripción.25 o 50 m g de m eclizina.que se tom a­ rá un a hora antes del tratamiento de la anticoncepción de emer­ gencia. Los efectos secundarios reflejan las altas dosis utilizadas: náuseas (50%), vóm itos (20%). mastodinia, cefalea y mareo. Si una paciente vomita en la hora siguiente a la tom a de las píldoras se administrarán m ás píldoras tan pronto com o sea posible. Las náu­ seas y los vóm itos co n el m étodo del levonorgestrel solo son tan infrecuentes que no es necesario un antiemético. El UK General Practice Research Database no observó datos de un mayor riesgo de trom boem bolism o venoso co n el em pleo a cor­ to plazo de anticonceptivos orales para la anticoncepción de emer­ gencia. En efecto, no se observaron casos en los 60 días después de su em pleo en m ás de 100.000 episodios de empleo'®* '®. Se observó que un a co m bin ación de noretindrona-etinil estra­ diol fue igualmente efectiva que la form ulación de levonorgestreletinil estradiol y es probable q ue cualquier co m bin ación de anti­ conceptivos orales sea satisfactoria'^. Sin embargo,éste es u n punto discutible porque en la actualidad el tratamiento de elección es el m étodo de levonorgestrel solo. Los tres problem as principales co n los m étodos disponibles de an tico ncep ción de em ergencia son la elevada tasa de efectos se­ cundarios, la necesidad de com enzar el tratamiento p o co después de la relación sexual y la p equeña, pero im portante, tasa de fraca­ sos. El e m p leo de m ifepristona.un antagonista de la progesterona, en un a dosis oral ún ica de 600 m g se asocia co n náuseas y v óm i­ tos acusadam ente menores que el e m pleo de los anticonceptivos orales mixtos y tiene un a tasa de eficacia de casi el 100%'^' '* . En estudios aleatorios, el em pleo de 10 m g de mifepristona fue tan efectivo c o m o 25.50 o 600 mg, previniendo aproxim adam ente del 80 al 85% de los em barazos esperados (la m ism a eficacia que con el m étodo del levonorgestrel), co n un a ligera dism inu ción en la eficacia cu an d o se pospuso el tratamiento hasta 5 días después de la relación sexual''’='®^ '®^.Dado q u e el siguiente ciclo menstrual se retrasa después de la adm inistración de m ifepristona,se debe co ­ m enzar la an tico ncep ción in m ediatam ente después del trata­ miento. De m odo irónico, la m ifepristona, a cuyo alrededor gira la controversia sobre el aborto, puede realizar un a contribución efectiva para la prevención de em barazos n o deseados y de abor­ tos inducidos.

M étodo de tratamiento El tratamiento debe comenzarse tan pronto co m o sea posible des­ pués de la exposición, pero no pasadas las 120 horas. Una valora­ ció n cuidadosa de la experiencia descrita sobre la anticoncepción de emergencia indica q ue el m étodo es igualmente efectivo cuan­ do se com ienza en el primer, segundo o tercer d ía después de la relación sexual (lo q ue permitiría un a program ación de fácil m ane­ jo ) y que la eficacia podría extenderse más allá de 72 horas'®^ '®^. No obstante, los datos del estudio clínico aleatorio de la Organización M undial de la Salud apoyan la im portancia del m om ento; este estu­ dio observa un a reducción en la eficacia después de 72 horas y la mayor protección se produjo cu an do se tom ó la m edicación en las primeras 24 horas después de la relación sexual'*’.Fbsponer la dosis 12 horas suscita la oportunidad del embarazo en casi un 50%. Fbr este motivo, el tratamiento debe comenzarse tan pronto com o sea posible después de la ex po sición sexual,arg um ento im portante a favor del aporte anticipado de la anticoncepción de emergencia.

A N T IC O N C E P C IÓ N VA G IN A L Y T R A N SD ÉR M IC A C O N ESTEROIDES La adm inistración vaginal y transdérmica co n esferoides tiene la ventaja de evitar el prim er paso a través del hígado y las elevadas concentraciones séricas iniciales q ue se asocian con la Ingesta oral de este tipo de hormonas. Fbr ejemplo, puede reducirse el im pacto sobre la coagulación de la sangre porque se evita un a estimulación aguda de la síntesis proteica en el hígado. El tem a de si la adm inis­ tración vaginal y transdérmica de hormonas esferoides es m ás segu­ ra que la adm inistración oral debe aguardar un a futura evaluación epidem iológica, pero sigue siendo un a posibilidad teórica. Otra po­ sible ventaja importante de la anticoncepción esferoide vaginal y transdérmica es una m ejora en el cum plim iento logrado por la eli­ m inación de un régim en de tratamiento diario.

Capítulo 17 Anticoncepción hormonal

■ Anticoncepción vaginal con esferoides La m ucosa vaginal ofrece un sitio excelente de liberación para la anticoncepción con esteroides. La absorción a partir del tracto GI puede ser im predecible y puede hallarse com prom etida por los vó­ mitos, interferencia farmacológica o un a dism inución de la capaci­ dad absortiva intestinal-Evitar el efecto del prim er paso es particu­ larmente ventajoso en relación co n los preparados que sufren un grado elevado de m etabolismo hepático; por ejemplo, los estrógero s naturales administrados p or vía oral son m etabolizados en el 95% por el hígado. La adm inistración oral da lugar a fluctuaciones acusadas de las concentraciones séricas de esteroides anticoncep­ tivos que pueden llevar a efectos secundarios co m o un sangrado irregulary náuseas. Estos cam bios diarios son menores co n la adm i­ nistración vaginal que con la adm inistración oral o transdérmica, y menores con los métodos de im plante e intrauterinos'®®’'®*. Durante 30 años se han estudiado los anillos anticonceptivos va­ ginales. Se han diseñado anillos anticonceptivos vaginales, seis con progestágeno solo y siete co n progestágeno-estrógeno (mixtos) para proporcionar de un a semana a un añ o de anticoncepciór.Los anillos de acción corta (un a sem ana) contienen progestágenos más débiles, co m o progesterona y medroxiprogesterona y los ani­ llos de acción prolongada (hasta un añ o) contienen los m ás poten­ tes, levonorgestrel y nesterona. Sólo el anticonceptivo esferoide mixto vaginal NuvaRing está aprobado y disponible en Estados Unidos (fig. 17-1). Es un anillo flexible, bland o y transparente, com puesto de copolím ero etilén vi­ ril acetato (EVA) (60%), que contiene cristales de etonogestrel (el metabolito biológicam ente activo del desogestrel, previamente co­ nocido co m o 3-cetodesogestrel) y etinil estradiol. Este anillo está cubierto con un a m em brana de EVA de 2 fjm de grosor El a n illóse com ercializa en un solo tam año,4 m m de grosor y 54 mm de diám e­ tro (m ás p e q u e ñ o q u e un diafragm a). El an illo N uvaR ing libera 15 ng de etinil estradiol y 120 pg de etonogestrel por día'®^. Las co n ­ centraciones de estrógeno circulante alcanzan un m áxim o nivel después de 2 o 3 días, el etonogestrel alcanza u r m áxim o después de 7 días, y se m antienen estables durante 35 días'®^ (fig. 17-2), La propia paciente se inserta el anillo y lo lleva puesto durante 3 sema­ nas. El em pleo de rutina requiere la inserción de un nuevo anillo cada 4 semanas para permitir un a metrorragia de deprivación, pero su em pleo continuado es un a o p ción apropiada. El anillo produce unas concentraciones de progestágeno y de estrógeno circulantes que son sólo el 40 y el 30%, respectivamente,

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Uso extendido

—

Etonogestrel Etinil estradiol -4 0 -S o E

h30

r Número de días después de la inserción

Figura 17-2 ■ Perfil farmacocinético del anillo durante el empleo pro­

longado. (De; Hmmer CJ, Mulders TM. Pharmacokinetics of etonogestrel and ethinylestradiol released from a combined contraceptive vaginal ring. Clin Pharmacokinet 2000;39:233-242.)

de las concentraciones m áxim as asociadas con un anticonceptivo oral que contenga 150 pg de desogestrel y 30 pg de etinil estradiol'®*. Estos valores in hiben de m odo efectivo la ovulación y aportan unas tasas de em barazo de m enos del 1% en los estudios clinicos'5''-'®lEn efecto, el anillo contiene suficiente ho rm o na esferoide para inhibir la ovulación durante por lo menos un total de 5 semanas'**. Si se retira el anillo vaginal y no se sustituye en las 3 horas siguientes, la casa fabricante recom ienda un a a nticoncepción de refuerzo hasta que el anillo haya estado colocado en su sitio durante 7 días. Considerando que la biodisponibilidad se ve influida por la u n ión a proteínas, la exposición sistémica al etonogestrel es similar, com parando el anillo vaginal co n un anticonceptivo oral que co n­ tenga 150 pg de desogestrel. Sin embargo, la exposición sistémica al etinil estradiol es de aproximadam ente el 50% del de u n anticon­ ceptivo oral q ue contenga 30 pg de etinil estradiol'®®. Esto podría explicar la baja incidencia de efectos secundarios relacionados co n el estrógeno, co m o náuseas y mastodinia'®^ ’®. La metrorragia intermenstrual y las tasas de spolting son menores (aproximada­ m ente 6%) (fig. 17-3) cu an do se com para con un anticonceptivo oral que contenga 30 pg de etinil estradiol y m ucho m ás bajas que co n las píldoras de 15 o 20 |ig>»'2'*'. No es necesario colocar el anillo vaginal en u n a posición espe­ cífica; sólo necesita estar en contacto con la m ucosa vaginal, y no es preciso q ue esté rodeando el cuello uterino. El anillo vaginal está id eado para ser colocado en un a vagina norm al; las infecciones y las anom alías anatóm icas son razones p ara q ue los m édicos y las pacientes consideren otros métodos. Las razones m ás frecuentes para suspender el anillo vaginal (aproximadamente, del 2 al 4% en

Ciclo Figura 17-3 ■ Oligometrorragia {spotting) irregular con el anillo. DSC:

Figura 17-1 ■Anillo vaginal con una combinación de estrógeno/pro-

desogestrel; EE: etinil estradiol; CSD: gestodene. (De: Roumen F), Apter D, Mulders TM, Dieben TO. Efficacy, tolerability and acceptability of a novel contraceptive vaginal ring releasing etonogestrel and ethinyl estra­ diol. Hum Reprod 2001;16:469-475.)

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Sección V Reproducción

los estudios clínicos) han sido molestias vaginales, un a conciencia indeseada de la presencia del anillo, problemas coitales o expul­ sión (durante un año de utilización, aproximadam ente del 2 al 3% de mujeres experim entaron un a expulsión espontánea). Las m uje­ res describen q ue es fácil insertar y retirar el anillo j'a u n q u e aproxi­ m adam ente el 15% de las mujeres y el 30% de las parejas indican sentir el anillo durante la relación sexual, no constituye u n motivo frecuente para su exttacción'®'^“'.N o se recom ienda retirarlo para practicar la relación sexual, pero se m antiene la eficacia si se vuelve a colocar el anillo en las 3 horas siguientes. La citología cervical y la flora vagina! no se ven afectadas por la presencia del anillo'®'^^’^ . El espermicida nonoxinol-9 no tiene efecto alguno sobre la libera­ ción y absorción de las hormonas en el anillo NuvaRing, valorado por la determ inación de las concentraciones séricas de etinil estradiol y de etonogestreP'^. Com binar un m étodo de barrera que contenga nonoxinoI-9 (en el m étodo doble am pliamente defendido para prcitección frente a las enfermedades de transmisión sexual) no debe afec­ tar a la eficacia de la anticoncepción de! anillo. Igualmente, los agen­ tes antifúngicos aplicados por vía vaginal (m iconazol) no tienen efecto sobre la absorción de los esteroides anticonceptivos liberados por NuvaRing, ni tam poco el em pleo de tampones^“^.

■ Anticoncepción transdérmica con esteroides Método El parche transdérmico anticonceptivo (Ortho Euro) tiene un a super­ ficie de 20 cm^ (4,5 x 4,5 cm ) y tres capas en un a disposición de tipo matricial. La capa externa de refuerzo de poliéster proporciona so­ porte a la capa m edia que contiene el adhesivo y las hormonas y la capa interna es un revestimiento de poliéster que se retira de la capa de adhesivo inmediatamente antes de la aplicación. El tam año es el requerido para liberar u n a dosis efectiva de horm onas esteroides. El parche contiene 750 ng de etinil estradiol y 6,0 mg de rorelgestrom ina y libera 20 tJg de etinil estradiol y 150 (jg de norelgestromina cada día cuando se aplica en localizaciones distintas en la parte infe­ rior del abdom en, parte superoexterna del brazo,nalgas o parte su­ perior del torso (m am a excluida). El compuesto norelgestromina es el metabolito activo prim ario del norgestimato administrado por vía oral y se conocía previamente co m o 17-desacetilnorgestimato.La no­ relgestromina sufre aún metabolismo hepático con la aplicación transdérmica;sin em bai^o,el metabolito resultante,levonorgestrel,se une m ucho a la globulina transportadora de hormonas sexuales, por lo q ue se limita su im pacto biológico.Aproxim adamente el 97% de la norelgestromina se une a la alb úm in a y el 3% no está un ld o ^ ^ Se aplica el parche el m ismo dia,pero no en el m ismo sitio exacto, una vez cada semana durante 3 semanas,seguido de un a semana sin uso del parche. No es necesario que el m om ento de aplicación sea preciso; el parche mantiene unas concentraciones séricas adecua­ das durante 9 días.También se recom iendan en relación con el par­ che las instrucciones que se aplican en la anticoncepción ora! para los comienzos en el prim er día o en dom ingo (anticoncepción de refuerzo durante 7 días a menos que el día de com ienzo sea tam bién el día 1 del período menstrual). Al igual que con los anticonceptivos orales, la paciente y el m édico pueden elegir utilizar el parche anti­ conceptivo de m odo continuado,elim inando la metrorragia de depri­ vación,pero,quizá,promoviendo un spotting irregular El desprendimiento se produce en aproximadam ente en el 5% de los parches y aproximadam ente la m itad se dan en el ciclo 1 en las pacientes sin experiencia^®®-®^ En estudios de por lo m enos un a ñ o de duración,aproxim adam ente del 2 al 5% de los parches fue­ ron sustituidos^"*-^. Si el parche h a q ueda do desprendido durante m ás de 24 horas,se aplica u n nuevo parche, iniciando un nuevo ci­ clo y un nuevo día de cam bio (se recom ienda anticoncepción de refuerzo durante 7 días). El retraso del ciclo de u n nuevo parche requiere u n nuevo c om ienzo co n el refuerzo de 7 días habitual. Un

retraso dentro del ciclo del parche de no m ás de 2 días n o tiene riesgo y no cam bia el ciclo.pero un retraso de más de 2 días requie­ re tam bién la iniciación de un nuevo ciclo y día de cam bio con re­ fuerzo. Sin embargo, en un estudio en el que se com paró 3 días sin tratamiento en usuarias de anticonceptivos orales y de parches, la ovulación se produjo significativamente m enos con el parche que con la anticoncepción oraF'°.

Efectos Las concentraciones hormonales séricas se logran rápidamente des­ pués de la aplicación: un promedio de 0,7 ng/m l.que se halla dentro de límites entre 0,6 y 1,2 ng/ml con la norelgestromina y un prome­ dio de aproxim adamente 50 pg/m l,er límites entre 25 y 75 pg/ml con el etinil estradiol. Son límites que se m antienen co n un a formula­ ción oral que contenga 250 ng de norelgestromina y 35 jig de etinil estradiol (fig.l 74)^"-^'^. Sin embargo, las cinéticas no son idénticas a las hormonas administradas oralmente; se evitan las fluctuaciones diarias, pero el área bajo la curva (AUC) durante un a sem ana de utilización es mayor con el parche q ue con la adm inistración ora! diaria de 35 ^g de etinil estradiol. No se h a determ inado si esta dife­ rencia aum enta el riesgo de trombosis en las usuarias del parche,ya q ue los dos únicos estudios se muestran en desacuerdo. Se m antie­ nen las concentraciones hem áticas de anticonceptivos incluso si la sustitución del parche se retrasa hasta 2 días (total de 9 días)^‘l Las concentraciones de gonadotropinas vuelven a los valores basales 6 semanas después de la suspensión^'”. Ha sido bien estudiado el uso diario y actividades c o m o ejercicio físico, bañarse, n ad ar y el em pleo de un a sauna o de jacuzzi no causa desprendimiento ni cam bios en los valores hem áticos de las horm onas^'l

Figura 17-4 ■ Comparación farmacocinética de los niveles de etinil es­

tradiol proporcionados por el anillo anticonceptivo, el parche y la píldo­ ra. {Oe; Abrams LS, Skee DM, Natarajan et al. Multiple-dose pharmacokinetics of a contraceptive patch in healthy women participants. Contraception 2001;64:287-294.)

La anticoncepción transdérmica produce el mismo espectro de ac­ ciones asociadas con los anticonceptivos orales, logrando el mismo nivel elevado de eficacia en los estudios clínicos. BDr consiguiente, se aplican las mismas consideraciones revisadas anteriormente so­ bre ia anticoncepción oral a la anticoncepción transdérmica, in clu­ yendo las mismas contraindicaciones y beneficios anticonceptivos. Al evitarse el efecto del prim er paso hepático,se ofrece el potencial de un a m enor interacción co n otros fármacos, pero no se conoce este aspecto y las pacientes q ue tom an m edicamentos que afectan al m etabolismo hepático deben elegir un anticonceptivo alternati­ vo. La adm inistración de tetraciclinas no afecta a las concentracio­ nes hem áticas de hormonas esteroideas co n la anticoncepción transdérmica, un im pacto neutral exactamente igual al observado co n los anticonceptivos orales^'^

Capítulo 17 Anticoncepción hormonal La adm inistración transdérmica tiene unos efectos sobre las pro­ teínas y lipoproteínas de la coagulación similares a los observados co n los anticonceptivos orales en dosis bajas. No hay cambios clíni­ camente significativos en los parámetros de la coagulación, c o r un ligero aum ento en los triglicéridos.y el cociente entre las lipoproteí­ nas de baja densidad y las lipoproteínas de alta densidad (cociente LDL/HDL) disminuye ligeramente^'®. Al igual q ue con los anticon­ ceptivos orales, las mujeres que tienen un mayor riesgo de trombo­ sis debido a efectos genéticos, com o el factor V de Leiden o defi­ ciencias en la proteína C o S o q ue tienen unos triglicéridos m uy elevados, deben considerar los anticonceptivos hormonales que no contengan estrógenos.

Respuestas clínicas La supresión de la ovulación es com parable a la conseguida con la anticoncepción oral, y las tasas de fracaso en los estudios clínicos son menores de! Las tasas de metrorragia intermens­ trual y de spotñng con el m étodo transdérmico en estudios aleato­ rios fueron com parables con las observadas con formulaciones m onofásicas y dos trifásicas, con la excepción de un a ligera mayor incidencia de spotling en los dos prim eros cicios^®®-^. En la actualidad está bien demostrado que la anticoncepción m oderna co n esteroides no causa aum ento de peso. El m étodo transdérmico no es un a excepción; los cam bios en el peso corporal fueron idénticos en un estudio aleatorio que co m paró el parche anticonceptivo con un parche p lacebo idéntico^’^ H u bo 15 em ba­ razos en los estudios clínicos con el parche anticonceptivo y cinco de éstos se produjeron en mujeres co n peso superior a 90 kg "lE ste hecho es acorde con la mayor tasa de fracaso descrita en mujeres obesas q ue tom an anticonceptivos o ra le s"l Sin embargo, aú n se lo­ gra un a mayor tasa de eficacia anticonceptiva global en mujeres obesas porque sólo del 10 al 20% de la variabilidad en los niveles horm onales puede atribuirse a un aum ento del peso corporal''^ Un mal cum plim iento es un factor contribuyente importante a la típica tasa de fracasos asociada co n la anticoncepción oral. El pro­ grama de un a vez a la semana co n la anticoncepción transdérmica es m ás sim ple y menos susceptible de retrasos y omisiones. En estu­ dios aleatorios q ue oscilaron de 4 a 13 ciclos,aproxim adam ente del 10 al 20% m ás de las participantes demostraron un buen cum pli­ m iento co n el m étodo transdérmico q ue co n la anticoncepción oraF06,208 Ef, jQg estudios clínicos con anticoncepción transdérmica, !as menores tasas de em barazo globales co n el parche en co m p a­ ración co n la an tico ncep ción oral se han atribuido a u n m ejor cu m p lim iento .Y lo que es m ás im portante, las pacientes jóvenes, especialm ente las menores de 20 años, dem ostraron un mayor cu m p lim iento co n la an tico ncep ción transdérm ica q ue con los anticonceptivos orales q ue las pacientes de mayor edad^’*. A proxim adamente el 20% de las pacientes experim entaron al­ gún grado de reacción cutánea en la zona de aplicación y aproxi­ m adam ente el 2% suspendieron el m étodo por este motivo^^'^®'-^®'^'’. El 20% de las usuarias experim entaron molestias mam arias en los prim eros meses de aplicación, co n mayor frecuencia co n la anti­ concepción transdérmica q ue con los anticonceptivos orales, pero n o son por lo general tan intensas y sólo el 1% de las pacientes suspendieron el em pleo del m étodo p or este motivo^‘1

A N T IC O N C E P C IÓ N INYECTABLE ■

Acetato de medroxiprogesterona de depósito

El acetato de medroxiprogesterona de depósito (DMPA o DepoProvera) es el anticonceptivo co n sólo progestágeno estudiado en mayor profundidad. A unque su aprobación para la anticoncepción

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en Estados U nidos es reciente (1992), h a estado disponible en algunos países desde m ediado s de la d é c a d a de 1960, Gran parte de nuestrci conocim iento sobre seguridad,eficacia y aceptabilidad de la anticoncepción horm onal de larga duración procede de In done­ sia,Sri Lanka.Tailandia y México, donde se ha utilizado y estudiado el DlVlPA durante décadas. El retraso en la aprobación co m o anti­ conceptivo en Estados Unidos se basó en consideraciones de tipo político y eco nóm ico m ás que en motivos científicos^'^ Se formula el DMPA en forma de microcristales suspendidos en una solución acuosa. La dosis aprobada para fines anticonceptivos es de 150 m g por vía intramuscular (glúteo o deltoides) cada 3 meses. Un estudio comparativo estableció que la dosis de 100 m g i.m , es sig­ nificativamente menos efectiva^, pero una reformulación, introduci­ da en 2005,de 104 mg administrados por vía subcutánea cada 3 m e­ ses es tan efectiva com o la formulación de 150 mg i.m.Se mantiene el nivel anticonceptivo durante por lo menos 14 semanas, pnDporclonando un margen de seguridad. Es uno de los anticonceptivos exis­ tentes m ás efectivo, con aproximadamente un embarazo por cada 100 mujeres después de 5 años de uso consistente^^^^^’. El DMPA no es un sistema de liberación sostenida; se basa en unos picos elevados de progestágeno para inhibir la ovulación y espesar el m oco cervical. La diferencia entre unos bajos valores sé­ ricos de progestágeno producidos por los sistemas subdérmicos o intrauterinos de liberación sostenida y un sistema de depósito co m o el DMPA es de hasta diez veces. Otros inyectables utilizados am pliamente son el enantato de noretindrona, 200 m g cada 2 meses y los inyectables mensuales.Lunelle.25 mg de acetato de medroxipro­ gesterona y 5 mg de cipionato de estradiol) y Mesigyna (50 mg de enantato de noretindrona y 5 mg de valerato de estradiol). En la tabla 17-8 se resumen las indicaciones y contraindicacio­ nes para el em pleo clínico del DMPA.

TABLA 17-8 IN D IC A C IO N ES Y C O N TR A IN D IC A C IO N ES PARA EL EMPLEO DE DEPO-PROVERA I ndicaciones

Deseable por lo menos un año de espaciamiento con el nacimiento Anticoncepción muy efectiva de larga acción no ligada al coito Se desea un método reservado Independiente del coito Se necesita una anticoncepción sin estrógeno Alimentación a pecho Enfermedad de células falciformes Trastorno convulsivo C ontraindicaciones

Absolutas Embarazo Sangrado genital inexplicado Trastornos de la coagulación importantes Adenoma hepático previo inducido por esteroides sexuales Relativas Hei Enfermedad cardiovascular grave Se desea un retorno rápido a la fertilidad Dificultad con las inyecciones Depresión importante

Mecanismo de acción Los mecanismos de acción del DMPA son similares a los de otros métodos co n progestágeno solo: espesamiento del m oco cervical, alteración del endom etrio y bloqueo del pico de LH para prevenir

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Sección V Reproducción

la ovulación^^^.La supresión de la FSH no es tan intensa com o con el anticonceptivo oral mixto; por tanto, se m antiene el crecim ierto folicular lo suficiente c o m o para p roducir unos niveles de estrógeno comparables a los de la fase folicular tem prana en un ciclo menstrual n o r m a F l No se producen los síntomas de deficiencia estrogénica, co m o atrofia vaginal o un a dism inución en el tam año de las mamas, pero puede perderse densidad m ineral ósea. Se han descrito embarazos accidentales ocurridos en el momento de la inyección inicial de DMPA asociados con unas mayores tasas de m ortalidad neonatal y de! lactante, probablemente debido a un ma­ yor riesgo de resfricción del crecimiento intrauterino^^'’^^l Fbr consi­ guiente,es m uy im portante el m om ento de la primera inyección.Para asegurarse de un a anticoncepción efectiva, la prim era inyección debe administrarse en los primeros 5 días del ciclo menstrual (antes de que em eija un folículo dom inante) o es necesario un m étodo de refuerzo durante 2 semanas^^^®. Puede acortarse la duración de la ac­ ción si no se presta la debida atención a un a administración apropiada. La inyección debe administrarse en la profundidad de un músculo por la técnica del rastro en Z y no efectuar masaje. Es pm dente evitar loca­ lizaciones en riesgo de masaje por las actividades cotidianas.

Eficacia La eficacia de este m étodo es igual a la de la esterilización y mejor que la de los métodos orales^^^^ Dado q ue las concentraciones sé­ ricas son relativamente elevadas, la eficacia no se ve influida por el peso o por el uso de fármacos que estimulan las enzim as hepáticas. Fbr el contrario, el DMPA es una excelente o pción anticonceptiva para las mujeres que tom an antiepilépticos porque los elevados ni­ veles de progestágeno elevan el um bral de las convulsiones^^®.

Ventajas Al igual que las formas de anticoncepción de liberación sostenida, el DMPA no requiere u n cum plim iento diario y no guarda relación con el coito. Las tasas de continuación son mejores y las tasas de em barazos repetidos s o r m enores q u e co n el em p leo de anti­ conceptivos orales en las adolescentes; sin em bargo, las tasas de co n tin u a ció n y de em barazo repetido son sim ilares c u a n d o las adolescentes c o m ien zan estos m étodos en el p eríodo posparto inmediato^^''^^. El DMPA es útil en las mujeres co n u n a cap aci­ dad lim itada para recordar los requerim ientos anticonceptivos. Debe considerarse en las mujeres que llevan un a vida desorganiza­ da o que son m entalm ente retrasadas,pero en algunas mujeres pue­ de resultar difícil planificar un a visita al m édico para la inyección cada 3 meses. La autoinyección con DMPA subcutáneo puede pro­ porcionar un a alternativa m ás có m o d a en estos casos. La ausencia de efectos secundarios del estrógeno permite que se pueda considerar el DMPA en las pacientes co n cardiopatía congénita, anem ia de células falciformes o historia previa de tromboem bolism o y en las mujeres de m ás de 30 arios que fum an o que tienen otros factores de riesgo, co m o hipertensión o diabetes mellitus. La seguridad absoluta co n relación a la trombosis es principal­ mente teórica; n o se h a demostrado en un estudio controlado. Sin embargo, n o se ha observado un mayor riesgo de trombosis en una evaluación epidem iológica de usuarias de DMP y un estudio de ca­ sos y controles de la Organización M undial de la Salud no observó prueba alguna de mayores riesgos de accidente cerebrovascular, infarto de m iocardio o trom boem bolism o venoso''” ” '. Existe un a ventaja importante en las pacientes con enfermedad de células falciformes ponqué los datos indican una inh ibición de la drepanocitosis in vivo con mejora hem atológica durante el tratam iento'‘''\Se h allan reducidas la frecuencia e intensidad de las cri­ sis dolorosas de células falciformes^^. Otra ventaja es que el DMPA aum enta la cantidad de leche en las madres lactantes, un contraste directo con el efecto observado en la anticoncepción mixta. La concentración del fárm aco en la leche materna es despreciable y n o se h an observado efectos del fármaco

sobre el crecim iento y desarrollo del lactante^^'^^®. En u r estudio cuidadoso de lactantes varones q ue estaban siendo alim entados p o r lactancia natural por sus madres tratadas con DMPA no se de­ tectaron m etabolitos del DMPA en la orina del lactante y tam poco se observaron alteraciones en los niveles de FSH,LH,testosterona y cortisol^” D ebido al ligero Im pacto positivo sobre la lactancia, pue­ de administrarse el DMPA inmediatam ente después del parto. Un estudio en el que se investigaba el im pacto de un com ienzo tempra­ no no observó efectos adversos sobre la lactancia natural'^l Debe considerarse el DMPA en las pacientes co n trastornos convulsivos; puede lograrse un a m ejora en el control de las co n ­ vulsiones d ebid o probablem ente a las propiedades sedativas de los progestágenos^’". Otros beneficios asociados co n el em pleo del DMPA incluyen un m enor riesgo de cáncer endometrial, com parable al observado con los anticonceptivos orales^“ y probablemente los mismos benefi­ cios observados con las acciones de los progestágenos en los anti­ conceptivos orales: reducción en el flujo menstrual y anem ia, me­ nor intensidad de la enferm edad pélvica inflamatoria (EPl),m enos endometriosis, m enor núm ero d e fibroides uterinos®** y m enor n ú­ mero de embarazos ectópicos. Que la Organización M undial de la Salud no haya podido docum entar u n m enor riesgo de cáncer de ovario refleja probablem ente el bajo p oder estadístico del estudio y la alta paridad en las usuarias del OMPA^’®. El DMPA, al igual que la anticoncepción oral, puede reducir el riesgo de enfermedad pélvica inflamatoria; sin embargo, el ún ico estudióse vio obstaculizado por las pequeñas cifras^'” . La supresión de la o vulación significa q ue los embarazos ectópicos se hallan abolidos y que son infrecuentes los quistes ováricos. C uanto mayor sea el núm ero de elecciones a disposición de la mujer, mayor probabilidad tendrán de encontrar el anticonceptivo que les funcione bien. En algunas mujeres, las principales ventajas del DMPA son la intim idad y la facilidad de su em pleo.Sólo la usua­ ria requiere saber sobre la inyección y puede ser fácil m antener el programa de 3 meses en el caso de las mujeres a las que no les im­ porten las inyecciones. En algunas sociedades, las inyecciones son respetadas com o eficaces; en estas situaciones, el Df^PA es el anti­ conceptivo m ás popular a pesar de los cam bios metrorrágicos y de otros efectos secundarios. En la tabla 17-9 se resumen las ventajas del em pleo del DMPA.

TABLA 17-9 VENTAJAS DEL EMPLEO DE DEPO-PROVEEIA Fácil de utilizar, no se requiere acción diaria o coital Segura, sin efectos importantes sobre la salud Muy efectiva, tanto como la esterilización, anticoncepción intrauterina y anticoncepción por implantes Sin problemas relacionados con los estrógenos íntimo, no se detecta su empleo Se favorece la lactancia Beneficios no anticonceptivos

Problemas Los principales problemas con el DMPA son un a hemorragia mens­ trual irregular, mastodinia, aumento de peso y depresión^®” '. Con mucho, el problema m ás frecuente es el cam bio en la hemorragia menstrual. Hasta el 25% de las pacientes lo suspenden en el primer año por hemorragias irregulares^^^. La hemorragia no suele ser inten­ sa; en efecto, los valores de hem oglobina aum entan en las usuarias de DMPA. La incidencia de hemorragia irregular es del 70% en el pri­ mer añ o y del 10% posteriormente. La hemorragia y el spotting dismi­ nuyen progresivamente con cada nueva inyección, de m odo que después de 5 años,el 80% de las usuarias son amenorreicas (en com ­ paración con el 10% de las usuarias de Norplant)^''^. La hemorragia

Capítulo 17 Antíconcepción hormonal irregular puede ser inquietante y molesta y e n m uchas pacientes,in­ hibe la actividad sexual; por tanto, la mayoría de las usuarias prefieren la amenorrea que aparece con el em pleo prolongado. En caso necesario, puede tratarse la metrorragia intermenstrual con estrógenos exógenos, 1,25 mg de estrógenos conjugados o 2 mg de estradioi, administrados diariamente durante 7 días. También es efectivo un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) administrado du­ rante una semana. Otra opción es administrar un anticonceptivo oral durante 1 a 3 meses. Administrar la inyección de DMPA antes de 3 meses r o cam bia el patrón de la hemorragia^'^.La mayoría de las mujeres pueden esperar la amenorrea sin tratamiento si saben a q ué atenerse con el tiempo. El estrógeno transdérmico no mejoró lo suficiente la hemorragia irregular com o para aumentar las tasas de continuación por las mujeres jóvenes que habían tenido un aborto^''^. Aproxim adamente un tercio de las pacientes suspenden el DMPA al final del prim er año, el 50% al final del segundo año y aproximadam ente el 80% al final del tercer año^''®.La tasa de conti­ n uación al añ o en las clínicas públicas de Texas fue de sólo el 29%, m uy inferior a la descrita en otras partes^" Fue igualm ente baja entre las mujeres jóvenes que solicitaban un a inyección inmediata­ mente después del aborto programado^''^ En un am plio estudio in­ tern acio n al los motivos m édicos m ás frecuentes para suspender el DMPA durante los 2 prim eros años de su em pleo fueron cefaleas (2,3%), aum ento de peso (2,1%), mareos (1,2%), dolor abdom inal (1,1%) y ansiedad (0,7%)22'. En las sociedades occidentales se h a descrito tam bién depre­ sión, dism inución de la libido e hipertensión. Es difícil saber si el acetato de medroxiprogesterona causa estos efectos secundarios porque tam bién son síntomas m uy habituales en las no usuarias2'’^ C uando se estudia estrechamente a las usuarias de DMPA, no se observa aum ento en los síntomas depresivos, incluso en mujeres co n síntomas significativos de depresión antes del tratamiento^''^-^^. Lx)S intentos para docum entar un aum ento de peso asociado es­ pecíficamente con el DMPA h an tenido unos resultados mixtos; al­ gunos n o han observado aum entos y otros sí un pequeño aumento (p.e j.,aproxim adam ente 4 kg durante 5 años en u n estudio,y 11 kg en 10 años en otro)“ ''^ . En un ensayo controlado por placebo, el DMPA no tuvo efectos sobre la ingesta de alim entos, gasto de ener­ gía o peso c o rp o ra P l Al igual que co n la anticoncepción oral, el aum ento de peso puede n o estar in duc ido por la horm ona, sino reflejar el estilo de vida y el proceso de envejecimiento. Pór otra parte, pacientes específicas y ciertos grupos étnicos pueden ser más susceptibles al aum ento de peso; por ejemplo, se ha descrito una ganancia de peso significativa en mujeres Navajos que utilizaban DMPA^®* y en adolescentes afroamericanas q ue ya tenían sobrepeso. Las q ue se hallaban en un peso norm al al com ienzo del tratamiento co n DMPA no ganaron m ás peso que las sujetos controF” . Si los síntomas se d e ber realmente al progestágeno.a diferencia de las p íldoras,im p lan tes,an illo s y parches, el DMPA lleva de 6 a 8 meses después de la últim a inyección en desaparecer. La elim ina­ ción es m ás lenta en las mujeres m ás obesas.Aproxim adamente la m itad de las mujeres que suspenden el DMPA pueden esperar que vuelvan unas menstruaciones normales en 6 meses después de la últim a inyección.pero el 25% de ellas deberán esperar un año antes de que se reanude un patrón normaF'’l

Cáncer

Cáncer de mama Un estudio m uy am plio de la OMS de casos y controles llevado a cabo en hospitales durante 9 años en tres países en desarrollo indi­ ca ba que la exposición al DMPA se asociaba con un riesgo aum en­ tado m uy ligeramente de cáncer de m am a e n los 4 primeros años de su empleo, pero no h ubo datos de un mayor riesgo co n una m a­ yor duración del empleo^“ . El núm ero de casos con el em pleo re­ ciente no fue tan grande,lo q ue queda reflejado en los intervalos de confianza. U na posible explicación de este hallazgo es la co m bin a­

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ció n del sesgo de detección y de vigilancia y un crecim iento acele­ rado de un tum or ya presente, situación similar a las descritas con los anticonceptivos orales.

Otras neoplasias No p uede docum entarse un mayor riesgo de dispiasia cervical aun co n el em pleo a largo plazo (4 o m ás años)^^l No se p udo detectar un aum ento en el adenocarcinom a o en el carcinom a adenoescam oso en el estudio de la OMS^^.El estudio de la OMS n o h a detec­ tado u n mayor riesgo de cáncer invasivo de células escamosas del cuello del útero en usuarias de DMPA. Sin embargo, el riesgo de carcinom a cervical in situ estuvo ligeramente elevado en el estudio de casos y controles de la OMS. No es seguro si constituye realmen­ te un hallazgo o si es consecuencia de sesgos no reconocidos,especia lm ente del sesgo de detección^®’'^®^

Efectos metabólicos El im pacto del DMPA sobre el perfil lipoproteico es incierto. Aunque algunos estudios no llegan a detectar un impacto adverso y sostienen que se debe al hecho de evitar el efecto del prim er paso por el hígado, otros han demostrado un a disminución en el colesterol HDL y aumentos en el colesterol total y colesterol LDL^“ ^®^. En un estudio multicéntrico de la Organización M undial de la Salud, h ubo u n im ­ pacto adverso transitorio sólo e r las pocas semanas después de la inyec­ ción cuando las concentraciones hemáticas eran elevadas*^. El impacto clínico de estos cambios,si es que hay alguno,está aún por describirse. No hay cambios clínicamente significativos en el metabolismo de los hidratos de carbono o en los factores de coagulaciórf‘®-^®lNo hay estudios disponibles que valoren el im pacto del DMPA en mujeres con diabetes mellitus o en mujeres con diabetes gestacional previa.

Efecto sobre la densidad m ineral ósea Los m édicos se sienten preocupados de que el em pleo anticoncepti­ vo del DMPA se asocie con pérdida ósea y el prospecto del envase anuncia este riesgo. Se atribuye al hecho de que las concentraciones hemáticas de estrógenos en sangre con el DMPA son relativamente más bajas durante un período de tiem po comparados con un ciclo menstrual normal, idea que se ve apoyada por la demostración de que el tratamiento estrogénico previene la pérdida ósea^^.Se ha do­ cum entado pérdida ósea lum bar y en la cadera en estudios transversaies^^wTo.Un estudio transversal norteamericano indica un a mayor pérdida ósea con un aumento en la duración del empleo,sobre todo en mujeres más jóvenes, de 18 a 21 añosdeedad^^'. El grado de pérdida mineral en estos estudios no es tan intenso com o el observado en los primeros años de la m enopausia. Además, esta cantidad de péndida ósea no es tan grande com o para que al menos una parte de ella no pueda recuperarse. Las determinaciones de la densidad m ineral ósea en mujeres q ue dejaron de tomar el DMPA indicaban que la pérdida se recuperaba en gran m edida en la colum na lum bar pero no en el cuello femoral en los 2 años siguien­ tes al em pleo a largo plazo y en otra cohorte de antiguas usuarias, tanto la densidad vertebral com o la densidad de la cadera se halla­ ban en parte restauradas 30 meses después de la suspensión^” -” . Es im portante destacar que, en estudios transversales de mujeres posmenopáusicas de Nueva Zelanda y en un gran estudio poblaclonal multicéntrico m undial no se pudieron detectar diferencias en la den­ sidad ósea en com paración con antiguas usuarias de DMPA con las que n unca lo habían utilizado, lo que indica que cualquier pérdida de hueso durante el em pleo es probablemente modesta^^''-^^^ La densidad m ineral ósea aum enta rápida y significativamente durante la adolescencia. Casi la totalidad de la m asa ósea de la ca­ dera y de los cuerpos vertebrales se ac um ula en las chicas a la edad de 18 años y los años que siguen in mediatam ente a la m enarquia son especialm ente importantes^^®'^'^ Por este motivo, cualquier me­ dicam ento q ue im p ida este aum ento en la densidad ósea puede

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incrementar el riesgo de osteoporosis m ás adelante en el curso de la vida. Un estudio prospectivo de 47 adolescentes do cum entó que el DMPA (15 usuarias) se asociaba con un a pérdida de la densidad ósea lum bar (aproximadam ente 1,5% en u r a ñ o ) en com paración con los aumentos normales observados en las usuarias de Norplant (7 usuarias) y anticonceptivos orales (9 usuarias)^^*. Los resultados discrepantes, el grado de pérdida ósea y los datos de que parte de la pérdida ósea se vuelve a ganar van a favor de que el em pleo del DMPA no debe verse lim itado por esta preocupación, y de que no está in d ica do el tratamiento estrogénico com p lem en ­ tario (q ue influiría y co m plicaría el cu m p lim iento ). Esta preocu­ pac ión requiere u n a v igilancia activa de las antiguas usuarias. Sin embargo, en el m om ento actual. la preocupación por la pérdida ósea no debe ser motivo para evitar este m étodo de anticoncepc ió r.E s im probable que la pérdida ósea se produzca de m odo sufi­ ciente com o para aum entar sustancialmente el riesgo de osteopo­ rosis m ás adelante en el curso de la vida.

Efecto sobre la futura fertilidad El retraso en conseguir el em barazo después de haber cesado el em pleo del DMPA es un problem a específico de la anticoncepción inyectable; la totalidad de los restantes métodos temporales permi­ te un retomo m ás tem prano a la fertilidad^” .Sin em bargo,el acetato de medroxiprogesterona n o suprim e d e m odo permanente la fun­ ció n ovárica y la preocupación de que la infertilidad con la función m enstrual suprim ida pueda estar causada por el DMPA n o se ha visto corroborada por los datos epidem iológicos. La tasa de em ba­ razos en las mujeres que suspenden las inyecciones por u n deseo de quedar em barazada es n o r m a l ^ A los 18 meses después de la últim a inyección, el 90% de las usuarias del DMPA han quedado embarazadas, la m ism a proporción que la observada co n otros m é­ todos^*'. El retraso en la concepción es, aproximadamente, de 9 me­ ses después de la últim a inyección y el retraso no aum enta co n una mayor duración de su em pleo. D ebido a este retraso, las mujeres deseosas de concebir pronto después de haber suspendido el anti­ conceptivo no deben utilizar el DMPA. La función menstrual supri­ m ida q ue persiste más allá de 18 meses después de la últim a inyec­ ció n no se debe al fárm aco y tiene que ser evaluada.

Adm inistración subcutánea del D M P A El DMPA intramuscular tiene varios inconvenientes. Las concentra­ ciones séricas m áxim as son mayores de lo requerido para la supre­ sión de la ovulación y llevan a una m enor producción de estradiol endógeno, de m odo q ue se pierde densidad ósea. La liberación pro­ longada del m úsculo puede retrasar el retorno a la o vulación du­ rante varios meses después de la últim a inyección intramuscular. Las usuarias de DMPA deben ver a un m édico cada 3 meses para repetir la adm inistración intramuscular Todos estos problem as son afrontados po r la in yección sub­ cu tán ea de 104 mg m ás q ue d e 150 m g de DMPA suspendidos en 0.65 m i de excipientes que difieren de los utilizados en el DMPA 1.m. Las concentraciones m áxim as de DMPA son menores, pero la eficacia sigue siendo alta; no h u b o em barazos en el estudio clíni­ co inicial entre 1.783 mujeres, de las que el 11 % eran obesas. La densidad ósea n o c a m b ió durante un añ o de utilización y el retor­ no a la o vulación fue m ás rápido que co n la form ulación i.m , tra­ dicional. Los patrones metrorrágicos son parecidos a los q ue apa­ recen co n el DMPA i,m ,.a excepción de q ue las mujeres se vuelven am enorreicas m ás lentamente; al afio, aproxim adam ente el 45% de las usuarias son amenorreicas, frente al 54% d e las qu e utilizan el DMPAi.m,2«l La aguja que se encuentra en el envase con la DMPA subcutánea es diferente a la utilizada para la adm inistración i.m ,,lo q ue posibi­ lita la autoinyección.Un grupo de mujeres en el estudio clínico ini­ cial pudieron ponerse ellas mismas las inyecciones sin dificultad y no tuvieron embarazos.

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Anticonceptivos inyectables a corto plazo

No son nuevas las com binaciones inyectables d e estrógeno y progestágeno mensuales o cada 2 meses y se han desarrollado durante varias d é c a d a s^ l Este m étodo de anticoncepción es popular en China, A m érica Latina y Sudeste asiático. Una preparación am plia­ mente utilizada en C hina consta de 250 mg de caproato de 17-hidroxiprogesterona y de 5 mg de valerato de estradiol, conocida com o inyectable chino n.° 1.

Lunelle (Cyclofem) Lunelle consta de 25 mg de DMPAy 5 mg de cipionato de estradiol, y se administra ca da 28 a 30 días (n o superar los 33 días) com o in­ yección intramuscular profunda. Este m étodo es tan efectivo com o Depo-Provera,pero evita los problemas de irregularidad menstrual y de hemorragia intensa, así com o amenorrea®^“ °. Además, el m étodo es rápidamente reversible; las tasas de fertilidad después de suspenderlo son similares a las observadas con los anticonceptivos orales^. Una desventaja es la necesidad de un a inyección mensual y otra es la probabilidad de q ue la co m bin ación d e estrógeno y progestágeno inhiba la lactancia. El requerim iento de un a inyección m en­ sual puede hacerse m ás có m o d o p o r el em pleo d e u n dispositivo autom ático para la autoadministración^^'.Aproxim adamente el 80% de las mujeres que están amenorreicas con Depo-Provera llegan a tener sangrado vaginal si se cam bian a Lunelle” ^ Las mismas co n ­ traindicaciones, preocupaciones, problemas y probablemente be­ neficios descritos en relación co n la anticoncepción oral se deben aplicar a Lunelle, que ya n o se encuentra en Estados Unidos pero q ue sí está disponible en otros m uchos países.

Enantato de noretindrona El enantato de noretindrona se adm inistra en un a dosis de 200 mg por vía i.m. cada 2 meses. Este progestágeno actúa del m ism o m odo que Depo-Provera y tiene los mismos problemas^^'. Una co m bin a­ ción (Mesigyna) de enantato de noretindrona (50 m g) con valerato de estradiol (5 m g) administrada mensualm ente proporciona una anticoncepción efectiva co n un buen control del ciclo^^l En com ­ p aración co n Lunelle,el em pleo de Mesigyna se asocia con menos problem as de sangrado^*^ La fertilidad retorna rápidam ente (un mes) después de suspenderlo^.

Díhidroxíprogesterona acetofénído y enantato de estradiol La co m bin ación de 150 m g d e díhidroxíprogesterona acetofénído con 10 m g de enantato de estradiol (producida con diversos nom ­ bres comerciales) es el anticonceptivo Inyectable m ás am pliam en­ te utilizado en Am érica Latina.Al igual que co n Mesigyna y Lunelle, el régim en mensual permite un sangrado cíclico regular e incluso reducido” ^ Una dosis m enor (90 mg de dihidroxiprogesterona acetofénido y 6 mg de enantato de estradiol) proporciona la m isma anticoncepción efectiva que la m enor dosis con unos patrones de sangrado similares^®®.

A N T IC O N C E P C IÓ N P O R IM PLANTES Los implantes anticonceptivos subdérmicos ofrecen a las mujeres una liberación controlada de progestágenos de acción prolongada. Des­ de la década de 1980, estos im plantes han sido aprobados en más de 60 países y utilizados por 11 millones de mujeres en todo el mundo. Su elevada eficacia, junto con su facilidad de empleo hacen que sean una buena opción anticonceptiva para varios grupos de mujeres: las

Capítulo 17 Antíconcepción hormonal que requieren métodos con sólo progestágeno porque no deben utili­ zar estrógeno, adolescentes que encuentran difícil el cumplim iento co n un régimen anticonceptivo y adultas sanas que desean una pro­ tección a lai^o plazo.El im plante de levonorgestrel (LNG),actualmente r o comercializado en Estados Unidos, llegó a tener un m illón de usua­ rias norteamericanas, pero en ocasiones era difícil de insertar y de retirar Un implante (Jmplanon) de etonogestrel (ENG) con una varilla única m uy efectivo y de larga duración hace que la anticoncepción por implantes esté de nuevo disponible en Estados Unidos.

■ Beneficios de la anticoncepción por implantes Los implantes ofrecen una variedad de beneficios a las mujeres. Pro­ porcionan una prevención efectiva a lai^o plazo frente al embarazo sin necesidad de una acción diaria osem anal.com o con las píldoras.anilios o parches o inyecciones regulares. La anticoncepción por implante tiene una elevada relación costebeneficio en comparación con ios métodos de acción corta o de un embarazo no pretendidrf^^La adm i­ nistración sostenida de u na baja dosis de progestágeno y el manteni­ miento de unas concentraciones séricas estables proporcionan gran eficacia, larga duración de acción, corto tiempo de recuperación de la fertilidad y no se han descrito efectos cardiovasculares graves^. La investigación y desarrollo de im plantes subdérm icos con progestágeno solo c o m enzó en la déc ada de 1960,pero la investi­ g ación inicial co n im plantes que contenían dosis muy bajas de progestágeno observó que no tenían éxito en la prevención de em ­ barazos ectópicos.Siguió el desarrollo del im plante de LN G,un sis­ tema im plantable de seis cápsulas utilizando el potente progestáge­ n o LNG. En 1991 se convirtió en el prim er im plante anticonceptivo aprobado por la FDA.Un m illón de usuarias estadounidenses eligie­ ron el im plante de LNG co m o su anticonceptivo y se mostró muy efectivo: durante un período de 7 años de duración de empleo,sólo u n 1% aproxim adam ente de usuarias quedaron em barazardas^^. A pesar de las bajas tasas de embarazo y de los pocos efectos secun­ darios graves,los suministros lim itados de los com ponentes de Silastic y la cobertura negativa en los medios de com unicación llevó a la retirada del im plante de LNG de la distribución en 2002,1o que dejó sin alternativas de im plante a las mujeres norteamericanas*®. La experiencia de 15 años co n el im plante de LNG instigó nue­ vos desarrollos y mejoras en el diseño del implante. La PDA aprobó un sistema de LNG de dos varillas en 1998,pero n unca se com ercia­ lizó en Estados Unidos, au nq u e tiene m uchas usuarias en Europa y Asia. La PDA h a revisado un im plante anticonceptivo que contiene 68 mg de etonogestrel (ENG), el m etabolito activo del desogestrel, en un a tínica varilla fabricada de etilen vinil acetato (EVA). Este anticonceptivo de un implante, el m étodo horm onal m ás efectivo del control de nacim iento desarrollado hasta ahora.es utilizado en la actualidad por m ás de 2 m illones de mujeres en Europa y Asia^°'. En Australia, la cuarta parte de todas las mujeres que practicaban la antico rcep ción en 2004 utilizaban este implante.

■ Anticoncepción con progestágeno solo El levonorgestrel se une con gran afinidad a los receptores de progesterona, andrógenos, mineralocorticoides y glucocorticoides, pero no a los receptores de estrógeno. Se ha observado q ue el eto­ nogestrel no tiene actividad estrogénica, antiinflamatoria o mineralocorticoide.pero se h a demostrado que tiene un a débil actividad androgénica y a n ab ó lic a y un a potente actividad antiestrogénica. A diferencia del LNG, que se une principalm ente a la globulina transportadora de horm onas sexuales,el ENG se une principalm en­ te a la albiim ina,q ue no se afecta significativamente por las diversas concentraciones de estradiol endógeno o exógeno.Se ha demostra­ do la seguridad global del ENG p or m edio de estudios de ACO m ix­ tos de estrógeno-progestágeno.el anillo vaginal mixto y los ACO con

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sólo progestágeno, y todos ellos utilizan el desogestrel, u n relativo próxim o del etonorgestrel.como componente.

Mecanismos de acción Los implantes que contienen progestágeno tienen dos mecanismos de acción principales: inhibición de la ovulación y restricción de la penetración del esperma a través del m oco cervicaF lE I im plante de LNG desestmctura el crecim iento folicular e inhibe el proceso ovulatorio al ejercer una realimentación negativa sobre el eje hlpotalámico-hipofisario, causando u na variedad de cambios que van desde la anovulación a un a insuficiencia de la función lútea.Un pequeño n ú­ mero de mujeres que utilizan los im plantes de LNG tienen unos ova­ rios quiescentes, pero la mayoría com ienzan a ovular a m edida que las concentraciones hemáticas de LNG disminuyen gradualm ente^. El im plante de ENG suprim e la ovulación al alterar el eje hipotálamohipófiso-ovárico y al disminuir por regulación el pico de horm ona luteinizante que se requiere para apoyar la producción, crecimiento y m aduración de los folículos ováricos“ ^A Igunas mjjeres,especial­ mente las que tienen una mayor cantidad de estrógenos endógenos desarrollan quistes ováricos mientras utilizan implantes. No son pato­ lógicos. rara vez son dolorosos y no requieren tratamiento. Incluso si los folículos crecen durante el em pleo de los implantes de progestágeno.los ovocitos no son fertilizados.Si se rompe el folículo.parece que las alteraciones del proceso ovulatorio previenen la li­ beración de un huevo viable. Las acciones antiestrogénicas de los progestágenos afectan al moco cervical.haciéndolo viscoso, escaso e impenetrable al esperma^®. Estos m ecanismos de acción ováricos y cervicales aportan un a elevada eficacia anticonceptiva y se produ­ cen antes de la fertilización. No se han observado signos de desarro­ llo embrionario entre las usuarias de im plantes,lo q ue indica que los im plantes de progestágenos no tienen propiedades abortivas.

Implante de etonogestrel de una única varilla Diseño La alta eficacia de este nuevo dispositivo es consecuencia de la capa­ cidad de un a baja dosis de ENG para suprim ir la ovulación y de su prolongada duración de acción.Después de la Inserción subdérmica, las usuarias no requieren nada más para tener un a protección casi com pleta frente a un embarazo durante 3 años“ ®.La varilla ún ica es un a gran mejora frente al sistema de implante de LNG de seis cápsu­ las, tanto en tiem po com o en facilidad de inserción^-'^'lEn los estu­ dios efectuados en Estados Unidos y en Europa sobre el sistema de im plantes con ENG,que com enzaron en 1995,el tiem po de inserción promedio fue de un minuto, y el de retirada.de 3 minutos, m ucho más rápido q ue co n el sistema de implante de LNG’®', Su co m odidad se ve reforzada tam bién por otras características del diseño. El insertor está precargado y es desechable y dado que sólo se im planta un a varilla, no hay la oportunidad de que la inser­ ció n de cápsulas adicionales muevan cápsulas colocadas previa­ mente y las descoloquen^". Adem ás, el EVA, el plástico del que se fabrica, hace q ue sea m enos probable que se formen vainas fibro­ sas que p uedan hacer m ás difícil la retirada que co n los antiguos implantes de Silastic^‘1 Estas diferencias simplifican probablemente la inserción y la retirada, lo q ue para las pacientes significa menos molestias, un im plante no prominente y la casi ausencia de cicatri­ zación, Para los m édicos significa unos procedim ientos de inser­ ció n y de retirada m ás rápidos y m ás sencillos.

Farmacología El im plante de ENG (Im planon) consta de un a varilla no biodegradable de 40% de EVA y 60% de ENG (40 X 2 m m ) cubierto con una m embrana de EVA de 0,06 m m de grosor q ue controla la velocidad de liberación.La varilla contiene 68 mg de ENG,inicialmente absorbi­

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dos por el cuerpo a una velocidad de 60 ng al día que se reducen lentamente a 30 |jg después de 2 años de utilización. La alta veloci­ dad de absorción inicial se debe probablemente a una cantidad sig­ nificativa de ENG liberada de las extremidades n o cubiertas del im­ plante, Las concentraciones séricas máxim as (266 pg/ml) de ENG se alcanzan al día siguiente a la inserción, suprimiendo la ovulación^^-^. Al igual q ue otros esteroides anticonceptivos, ias concentraciones séricas de ENG se reducen en las mujeres que tom an fármacos induc­ tores de enzim as hepáticas, com o carbamazepina,griseofulvina,fenitoína y rifampicina, pero no se ven afectados por los antibióticos. La persistente liberación de ENG a la circulación evita los efec­ tos de prim er paso en el hígado. La biodisponibilidad del ENG sigue siendo de casi el 100% durarte los 2 años de uso.La semivida de eli­ m inación del ENG es de 25 horas, en com paración con las 42 horas del LNG. Después de la retirada del implante, las concentraciones séricas de ENG se vuelven indetectables en un a semana. El retorno a la ovulación se produce en el 94% de las mujeres en 3 a 6 semanas después de suspender el m é to d o ^ ™

Eficacia La eficacia del im plante de una ú n ica varilla de ENG fue estableci­ da co m o superior a! 99% en los estudios clínicos de 1.100 mujeres durante un total de 2.700 ciclos de uso^'^.De éstas,835 mujeres com ­ pletaron de 2 a 3 años y otras 526 utilizaron e! im plante de ENG durante 3 o m ás años. No se observaron embarazos intrauterinos ni ectópicos durante estos estudios. Entre las participantes en los es­ tudios h u b o 365 mujeres cuyo peso corporal era d e 70 kg o más. y ninguna de ellas q u e d ó em barazada™

Efectos metabólicos Los estudios publicados en relación con el im plante de ENG indican que los efectos metabólicos son m ínimos y que probablemente no tienen efecto clínicamente significativo. No parece que el implante de ENG tenga efecto clínicamente significativo sobre el metabolis­ m o de los lípidos, hidratos de carbono, fu nc ión hepática, factores hemostásicos,tensión arterial o la función tiroidea o suprarrenaF'’''*‘l

Seguridad Globalmente, los implantes, incluido el implante de ENG,son conside­ rados seguros, con unas tasas de efectos adversos (incluidos muerte, enfermedad neoplásica, accidentes cardiovasculares, anem ia, hiper­ tensión. cambios en la densidad ósea, diabetes, litiasis biliar, trombocitopenia y enfermedad pélvica inflamatoria) comparables a las ob­ servadas en las mujeres que no utilizan implantes^'*. El im plante de ENG redujo o elim inó el dolor menstrual en el 88% de las mujeres que previamente experim entaban dismenorrea; el dolor aumentó en sólo el 2% d e las usuarias de implante de ENG^'^.Er un estudio que com paró a 42 parejas de lactantes y madres lactantes que utilizaban el im plante de ENG con 38 parejas que utilizaban dispositivos intra­ uterinos no h ubo diferencias significativas entre los grupos en cuanto al volumen y com posición de la leche, m om ento o cantidad de ali­ mento complementario o tasas de crecim iento de los lactantes®’. Los anticonceptivos de progestágeno en dosis bajas tienen p o ­ cas contraindicaciones. Pueden ser m enos efectivos en las mujeres obesas y en las q ue utilizan fármacos q ue estimulan el metabolis­ m o de esteroides por el citocrom o en el hígado, com o los antibióti­ cos (p. ej., rifam picina) y algunos anticonvulsivos (p. ej., fenitoína).

Inserción y retirada Aunque el implante de ENG está diseñado para facilitar un a inserción y retirada rápida y sencilla, es preciso que los médicos hayan recibido una formación al respecto^'Ma inserción es menos com pleja que la del implante de LNG de seis cápsulas y el tiem po de inserción en el implante de ENG es de 1 a 2 m inutos^“.El aplicadordesechable viene

precargado“ ‘. La punta de la aguja tiene dos bordes cortantes, cada uno de ellos con un a pendiente diferente (fig. 17-5).La punta del extre­ m o está más angulada que el resto y es afilada para facilitar la pene­ tración inicial de la piel. La porción superior es menos angulada y menos afilada para reducir el riesgo de reperforación de la piel duran­ te el avance del implante después de la penetración inicial.

Cierre del aplicador

Soporte del aplicador _____ /

Obturador

Localización de la varilla r

-

Varilla I Protector de la aguja

Figura 17-5 ■ Dispositivo de inserción de la varilla de etonogestrel.

Para un a fácil retirada, el im plante debe colocarse subdérmicamente en la cara interna del brazo no dom inante. 6 a 8 c m por en­ cim a del codo. Después de desinfectar la zona de inserción,se pue­ de inyectar un a pequeña cantidad de anestésico local (0.1 m i) con una jeringa de tuberculina en la zona de la penetración d e la piel, pero, por lo general, no es necesario porque el trocar de inserción de 1 m m de diámetro es m uy afilado. Después de la inserción, po­ dría n o ser visible el implante, pero debe ser palpable. En el caso de las mujeres que o bien no han estado utilizando un m étodo anticonceptivo o han estado utilizando un m étodo no hor­ monal. la inserción debe efectuarse entre los días 1 y 5 de la mens­ truación. En las mujeres que cam bian de un ACO de com binación o de progestágeno solo o de la anticoncepción intrauterina, el im plan­ te de ENG puede insertarse durante la semana sin hormona. En las mujeres que cam bian de una anticoncepción por inyectable, la inser­ ción debe efectuarse en el día en que está prcigramada la siguiente inyección. No se requiere refuerzo si el tiem po de inserción se produ­ ce tal com o se detalla en la información del producto.Si el implante de ENG es el m étodo anticonceptivo seleccionado después de un aborto o parto, puede ser insertado inmediatamente; n o se requiere otro m étodo anticonceptivo. En todos los casos, debe excluirse un embarazo antes de la inserción.aunque no hay datos de que los anti­ conceptivos hormonales causen defectos congénitos. El implante de ENG puede retirarse en cualquier m om ento a dis­ creción de la mujer, perci si se deja en su lugar sigue siendo efectivo durante 3 años.La retirada requiere efectuar un a incisión de 2 a 3 m m e r la punta distal del im plante y em pujar la otra extremidad de la varilla hasta que salta. El tiem po promedio de retirada es por lo gene­ ral inferiora 5 minutos (2,6 a 5,4 m inutos)^'. Durante la inserción y la retirada se han notificado dolor, hinchazón,enrojecim iento y hemato­ m a. D ado que el retorno a la ovulación es rápido después de la retira­ da, las mujeres que aún desean la anticoncepción deben comenzar otro m étodo inmediatamente o hacer que se les inserte un a nueva varilla a través de la Incisión realizada para la retirada.

Desventajas A unque los anticonceptivos con progestágeno solo ofrecen u n m é­ todo seguro y efectivo para prevenir el embarazo, tienen algunos inconvenientes. Los im plantes requieren un procedim iento quirúr­

Capítulo 17 Antíconcepción hormonal gico m enor por un m édico experim entado para la inserción y la retirada. La rentabilidad en térmicos económ icos del m étodo de­ pende del em pleo a largo plazo; suspenderlo tem prano anula este beneficio^” La carencia de protección frente a enfermedades de transmisión sexual (ETS) es una desventaja de los implantes de ENG, así com o de todos los métodos anticonceptivos hormonales. Los efectos secundarios asociados co n el im plante de ENG in­ cluyen irregularidades menstruales, co m o sangrado infrecuente (26,9%), amenorrea (18,6%), hemorragia prolongada (15,1%), he­ morragia frecuente (7,4%),a um ento de peso (20,7%),acné (15,3%), mastodinia (9.1%) y cefalea (8,5%), pero estos síntomas rara vez h an ocasionado la suspensión’®'-^*®. Las mujeres q ue utilizan cual­ quiera de los métodos con progestágeno solo observan cam bios en los patrones metrorrágicos-'^^-^^^. Un estudio comparativo de los pa­ trones metrorrágicos en las usuarias del im plante de ENG y en las usuarias de im plante de LNG de seis cápsulas observó una dism inu­ ción estadísticamente significativa en la m edia del núm ero de días de metrorragia o de spolting en las usuarias de ENG (15,9 frente a 19,3 frente a 19,4 a 21,6 días;p = 0,0169)’^''. D ado que está reducida la pérdida de sangre uterina total, las usuarias de anticonceptivos con progestágeno solo (com o los ACO) tienen un a m enor probabi­ lidad de provocar anem ia. Sin embargo, el estudio observó tam bién que las usuarias de im plantes de ENG tenían unos patrones de me­ trorragia m ás variables que las usuarias de ios im plantes de LNG^^''. La taWa 17-10 muestra las diferencias en la metrorragia entre los im plantes, pero es im posible predecir cu ál de estos patrones expe­ rim entará probablemente un a mujer dada. A pesar de los efectos secundarios y de la dependencia de los m édicos para la inserción de los implantes, la mayoría de las mujeres que utilizan la anticon­ cepción por im plantes se muestran satisfechas c o r el m étodo y ci­ tan su larga duración de uso. co m odidad y elevada eficacia^^^'^^*.

TABLA 17-10 COMPARACIÓN DE LOS PATRONES DE SAN GRADO VAGINAL EN USUARIAS DE ENG Y DE LNG"* » '

Patrón de sangrado*’ Amenorrea Sangrado infrecuente Sangrado frecuente Hemorragia prolongada

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en re la c ió n c o n los efectos s e cu n d ario s q u e están dispuestas a aceptar con el fin de beneficiarse de la elevada eficacia anticon­ ceptiva. La asesoría previa a la inserción y el seguimiento después de la inserción son esenciales para el em pleo continuado de los implantes-La satisfacción con el m étodo aum enta con un a asesoría apropiada y m inim iza las costosas retiradas. Las mujeres sexualmente activas están expuestas al riesgo de em ­ barazo así com o al riesgo de ETS, com o las producidas por el virus de la inm unodeficiencia hum ana, hepatitis B, papilomavirus hum ano, Chlamydia trachomalis, sM is y gonorrea, cuyas secuelas pueden po­ ner en peligro la vida de la paciente. Los anticonceptivos implantables ni aumentan el riesgo ni ofrecen protección frente a las ETS^^®. Las mujeres aconsejadas en relación con la anticoncepción tam bién deben ser informadas sobre los riesgos de las ETS y aconsejadas para que sepan que el uso de preservativos de m odo concomitante con un m étodo efectivo de prevención del embarazo es el mejor medio de protección frente al embarazo no deseado y a las ETS. Parece pro­ bable que el im plante de ENG, al igual que los ACO y el DMPA, reduz­ ca el riesgo de infección del tracto pélvico superior La experiencia clínica co n el im plante de ENG h a demostrado q ue la efectividad y satisfacción del m étodo se asocian estrecha­ m ente con la educación de la paciente y la preparación recibida. En los prim eros 18 meses después de haber introducido el im plante en Australia, en mayo de 2001, se describieron unas cifras inespera­ dam ente elevadas de efectos adversos y se produjeron 100 em bara­ zos no deseados.Se p u d o seguirla pista de casi todos estos fenóme­ nos y se pudieron atribuir a un a inserción in apropiada por m édicos sin preparación suficiente en relación co n esta tarea o a un a mala selección de las pacientes, m om ento y asesoría. El Royal Austraiian College of General Practitioners in ició unas m edidas que do cum en ­ taron de m odo adecuado el proceso, procedim iento y consenti­ m iento de las pacientes y que han corregido los problemas^^l

■ Anticoncepción liormonal intrauterina

Implante de ENG (%) (n = 169)

Implante LNC (%) (n = 163)

Estadísiicamente significativa

21 27 6 12

5 22 4 9

Sí Sí No No

ENG: etonorgestrel; LNG: levonorgestrel.

Tasas de suspensión Las tasas de suspensión en relación con el im plante de ENG han va­ riado según las regiones geográficas de uso y oscilan entre el 30.2% en Europa y C anadá y el 0,9% en el Sudeste asiático^*®^^'. Las irregula­ ridades metrorrágicas se citan co m o ia razón m ás frecuente para la retirada del im plante de ENG.Un metaanálisis de 13 estudios publica­ dos entre 1989 y 1992 observó que de 1.716 mujeres que utilizaban el im plante de ENG, el 5,3% !o suspendió en los meses 1 a 6. el 6.4% en los meses 7 a 12,el 4,1% en los meses 13 a 18,y el 2,8% lo suspendió en los meses 19 a 24.Globalmente,el 82% de las mujeres continuaron utilizando el implante de ENG hasta 24 meses-'” '.

Consejos Aconsejar a las mujeres a que esperen irregularidades metrorrági­ cas reduce la suspensión de este sistema. Las eventuales usuarias deben recibir un a com pleta inform ación sobre las irregularidades metrorrágicas, de m odo que p uedan tom ar decisiones informadas

Para la anticoncepción se han utilizado dispositivos intrauterinos (DIU) m edicados y n o m edicados. Los que contienen cobre o progestágenos sintéticos son m ás efectivos y tienen m enos efectos se­ cundarios que los dispositivos sencillos de plástico o de acero inoxidable y h an sustituido en gran m edida a las variedades ante­ riores. Gran parte de la inform ación sobre la anticoncepción intra­ uterina está anticuada y es irrelevante porque se basa en estudios de estos antiguos anticonceptivos. E! LNG-20 (M rena).fabricado por Leiras-Schering AG en Rnlandia, libera in vitro 20 pg de levonorgestrel al d ía ^ l El brazo vertical de este dispositivo en T tiene un cuello q ue contiene 52 m g de levo­ norgestrel dispersado en polidim etilsiloxano. El LNG es liberado inicialm ente a un a velocidad de 20 )ag al día in vivo,progresivamente, reduciéndose y a lcanzado la m itad de la velocidad in icial des­ pués de 5 años. El dispositivo intrauterino de liberación de levonor­ gestrel está aprobado para 5 años.pero dura hasta 10 años y reduce la pérdida de sangre menstrual y las tasas de infección pélvica^^^^'. En efecto, el DIU de levonorgestrel tiene un a efectividad sim ilar a la m itad de la ablación endom etrial para el tratamiento de la menorragia^’^. Puede utilizarse el efecto progestagénico local dirigido al endom etrio en pacientes que tom an tamoxifeno•’•'’^ pacientes con dismenorrea^^' y mujeres posm enopáusicas que reciben tratamien­ to estrogénico^’’^^. En Europa se han desarrollado dispositivos más pequeños q ue liberan 5 o 10 pg de levonorgestrel, para su em pleo durante por lo m enos 5 años en mujeres posm en op áusicas^^’^ El DIU de liberación de progestágeno añ ade la acción endom e­ trial del progestágeno a la reacción de cuerpo extraño. El endom e­ trio se vuelve decidualizado co n atrofia de las glándulas^“ . El DIU de progestágeno tiene probablemente dos mecanismos de acción: in h ibición de la im plantación e inhibición de la capacitación, pe­ netración y supervivencia del esperma. El DIU de levonorgestrel

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produce unas concentraciones séricas de progestágeno d e aproxi­ m adam ente la m itad de las alcanzadas con N orplant.de m odo q je tam bién se ven parcialmente inhibidos el desarrollo del folículo ovárico y la ovulación; después del prim er ano, los ciclos son ovulatorios en el 50 al 75% de las mujeres.con in dependencia de sus pa­ trones m etrorrágicos^. Por último, el DIU de progestágeno espesa el m oco cervical, creando un a barrera a la penetración del esperma. El DIU de progestágeno disminuye la pérdida h em ática menstrual (aproximadam ente del 40 al 50%) y la dismenorrea. Con el DIU de levonorgestrel puede reducirse la metrorragia en un 90% un año después de la inserción^®. Aproxim adamente el 50% de las mujeres presentan amenorrea un añ o después de la inserción del DIU de levonorgestreP'^^ Las concentraciones promedio de hem oglobi­ n a y de hierro aum entan co n el tiem po en co m paración con los valores obtenidos antes de la in serción ^l

Eficacia El anticonceptivo intrauterino (A iU ) liberador de cobre (Tcu-380A o Paragard) está aprobado para su em pleo en Estados Unidos du­ rante 10 años.Sin embargo,se ha demostrado que elTcu-380A m an­ tiene su eficacia durante por lo m enos 12 años de u s o ^ lE l Tcu-200 está aprobado para 4 años,y NovaT para 5 años.El DIU de levonor­ gestrel puede utilizarse durante por lo m enos 7 años y probable­ m ente 10 a ñ o s ^ lE l dispositivo que libera de 15 a 20 |ag de levonor­ gestrel al d ía es tan efectivo co m o los nuevos AlU de c o b r e ^ ^ ” ^. Ld s AIU no m edicados no han sido sustituidos nunca. La sedim en­ tación de sales de calcio en el AlU puede producir una estructura que resulta irritante al endometrio. Si el sangrado aumenta después de que haya estado colocado durante algún tiem po un AIU no medicado, merece la pena sustituirlo. Algunos clínicos recomiendan sustituir to­ dos los AIU antiguos por los AIU de cobre nuevos m ás efectivos.Tiene sentido esta idea porque los AlU más nuevos son más efectivos. El riesgo de em barazo ectópico no aum enta con la mayor dura­ ció n de em pleo delTcu-380A o de los DIU de levonorgestrel^^'^'^.En un estudio prospectivo de 7 años, no se observó un solo embarazo ectópico con el DIU de levonoi^estrel y en el estudio de 5 años,sólo uno^«^“ En 8.000 mujer-año de experiencia en estudios multicéntricos aleatorios ha h abido sólo un em barazo ectópico descrito con el em pleo del Tcu-380A (que es una d écim a parte de la tasa co n Lippes Loop o Tcu-200)^®. Fbr consiguiente, el riesgo de em barazo ec­ tópico durante el em pleo del DIU de cobre o del AIU de levonorges­ trel es m uy inferior a las tasas habidas en las no usuarias de anticon­ ceptivos; sin embargo,si se produce el embarazo, la probabilidad de que sea ectópico es alta ^‘. La protección frente al em barazo e ctópico aportada por el Tcu380A y el DIU de levonorgestrel hace que estos DIU sean opciones aceptables para la anticoncepción en mujeres co n embarazos ectópicos previos (tabla 17-11).

TABLA 17-11 TASAS DE EMBARAZO ECTÓ PICO POR 1.000 M U JERES-AÑ O ™ ” > Método No anticonceptivo, todas las edades DIU de levonorgestrel AlU de TCU-380A

Tasa 3,00-4,50 0,20 0,20

AIU; anticonceptivo intrauterino; DIU: dispositivo de liberación intrauterino.

Efectos secundarios Con un buen cribado de las pacientes y un a buena técnica de inser­ ción, los AlU de cobre y m edicados no se asocian con un mayor riesgo de infertilidad después de su retirada. Incluso en el caso de

retirar los AiU por problemas, las posteriores tasas de fertilidad son

normales^'*^’^^’ Los síntomas responsables m ás frecuentes de la suspensión de los AIU son aum ento d e la metrorragia y aum ento del dolor mens­ trual. Al cabo de un año, del 5 al 15% de las mujeres suspenden el em pleo del AIU por estos problemas. Los DIU m ás pequeños de co­ bre y progestágeno tienen un a considerablemente m enor in ciden­ cia de dolor y de hemorragia, pero sigue siendo importante una historia menstrual cuidadosa para ayudar a la mujer a que conside­ re un A IU Las mujeres con metrorragias menstruales prolongadas y copiosas o co n dismenorrea significativa podrían no tolerar los AIÚ de cobre pero podrían beneficiarse d e u n AIU de progestágeno^“ . D ado que la metrorragia y los espasmos son m ás intensos en los primeros meses después de la inserción del AIU, el tratamiento con un AINE (que inhibe la síntesis de prostaglandinas) durante los pri­ meros períodos menstruales p uede reducir la metrorragia y los es­ pasmos y ayudar a la paciente en estos m om entos difíciles. Incluso un a m enstruación persistente y abundante puede ser tratada de m odo efectivo co n A IN E ^. El tratamiento co n AINE debe iniciarse al com ienzo de la menstruación y ser m antenido durante 3 días. Se dispone de un AIU en C hina que libera tam bién un a peq ueñ a can­ tidad de indom etacina; este dispositivo se asocia con un a metrorra­ gia acusadam ente menor"*" No es infrecuente tener unos días de oligometrorragia intermens­ trual o de ligero sangrado. A unque se agrave, n o causa un a pérdida de sangre significativa. Esta metrorragia merece u na evaluación ha­ bitual en busca de patología cervical o endometrial.Estos cambios pueden ser inaceptables en las mujeres a las que evitan mantener relaciones sexuales mientras tienen hemorragia. Después de la inserción de un AIU de cobre moderno, la pérdida de sangre menstrual aumenta aproximadamente en un 55% y este nivel de hemorragia continúa durante la duración del em pleo del AlU^'^.Se asocia con una ligera prolongación (1 a 2 días) de la mens­ truación.Durante el período de un año, esta cantidad de pérdida he­ mática no d a lugar a cambios indicativos de ferropenia (p.ej.,ferrítina en suero).N o obstante,con un uso más prolongado,los niveles de ferritina son más bajos, lo que sugiere un agotamiento de los depósitos de hierro'^’^ S e debe considerar la valoración del agotamiento del hierro y de la anem ia en las usuarias a largo plazo y en las mujeres susceptibles de anem ia ferropénica.En poblaciones c o r una alta prevalencia de anem ia estos cam bios se producen m ás rápidam ente y se recomienda la suplem entación con h ierro^. D ebido a la decidualización,el im pacto atrófico sobre el endo­ metrio, puede desarrollarse am enorrea co n el tiem po con el DIU que contiene progestágeno. Con el DIU de levonorgestrel, el 70% de las pacientes presentan oligomenorrea,y del 30 al 40% q uedan amenorreicas en el transcurso de 2 años*^^ En un grupo de mujeres q ue utilizaron el DIU de levonorgestrel durante m ás d e 12 años, el 60% se hallaban amenorreicas,el 12% experimentó un a hemorragia infrecuente y escasa, y el 28% tuvo una hemorragia regular, pero lig e ra ^ l En algunas mujeres, la ausencia del período es tan descon­ certante que solicitan la retirada. Por otra parte, este efecto sobre la menstruación se manifiesta p o r un aum ento en las concentracio­ nes de h em oglobina en sangre^'''^*^^ El DIU de levonorgestrel es m uy efectivo cuando se utiliza para tratar la m enorragia^‘’’^“ Este beneficio anticonceptivo es de tal m agnitud que este m étodo de tratamiento alcanza resultados com ­ parables a los métodos quirúi^icos, com o la ablación endometrial o la histerectomía^^^^'*®®. La hemorragia se reduce incluso en pre­ sencia de leiom iomas, junto con un a reducción en el tam año de los m iom as“ ’ .El DIU de levonorgestrel ha sido utilizado con éxito para tratar la endometriosis y, especialm ente, la dismenorrea asociada con la endometriosis^®**Suficiente cantidad de progestágeno alcanza la circulación sistémica a partir del DIU que contiene levonorgestrel,de m odo que podrían producirse efectos secundarios androgénicos,como acné e hirsutismo; sin embargo,en un estudio no se detectó cambio alguno en las concen­ traciones circulantes de globulina transportadora de hormonas sexua-

Capítulo 17 Antíconcepción hormonal Íes j'p o r tanto,son improbables ios efectos dínicos’^‘'.Se requieren estu­ dios clínicos más extensos para valorar el im pacto de este DIU sobre el perfil lipoproteico.pero es improbable que la baja dosis de levonorgestrel tenga un efecto importante sobre el riesgo cardiovascular

Infecciones En la actualidad,se cree que la infección bacteriana relacionada con el AlU se debe a contam inación de la cavidad endometrial en el m o­ mento de la inserción. El estudio clásico de Mishell indicaba que el útero se contam ina habitualm ente por bacterias en el m om ento de la inserción^^.Se cree que las infecciones q ue se producen 3 a 4 meses después de la inserción se deben a ETS adquiridas, no al resultado directo del AlU. Ftor consiguiente, las infecciones tempranas relacio­ nadas con la inserción sor polimicrobianas y derivar de la flora cervicovaginal endógena, con predom inio de anaerobios. Una revisión de la base de datos de la Organización M undial de la Salud derivada de todos los estudios clínicos con M U de ia OMS llega­ ba a la conclusión de que el riesgo de enfermedad pélvica inflamatoria (EPI) era seis veces superior durante los 20 días siguientes a la inser­ ción que más adelante, durante el seguimiento, pero lo más importante es que la EPI era extraordinariamente infrecuente más allá de 20 días después de la inserción^™. En casi 23.000 inserciones.no obstante,sólo se diagnosticaron 81 casos de EPl,y se observó una escasez de EPI en las situaciones en las que las ETS son infrecuentes. No hubo una dife­ rencia estadísticamente significativa entre los AlU de cobre con Lippes Loop inerte y el DIU con progestágeno,Estos datos confirman los estu­ dios anteriores según ios cuales el riesgo de infección es m áxim o in­ m ediatam ente después de la inserción y que el riesgo de EPI no aumenta con el empleo a lat^o plazo^’ ‘'^” ,Se puede minimizar el pro­ blema de la infección con un cribado cuidadoso y el empleo de una técnica aséptica. Incluso las mujeres con diabetes mellitus de tipo I no tienen un mayor riesgo de infección^” '’’'’. La doxiciclina (200 m g) o la azitrom icina (500 m g) adm inistrada por vía oral un a hora antes de la inserción puede proporcionar pro­ tección frente a la infección pélvica asociada co n la inserción.pero los antibióticos profilácticos probablemente proporcionan poco beneficio a las mujeres con bajo riesgo de ETS. En co m paración co n la anticoncepción, los métodos de barrera y los AlU hormonales, no hay razón para creer que los AlU no m edi­ cados o de cobre p uedan conferir protección frente a las ETS,específicamente la E P F lS in embargo,se h a descrito q ue el DIU libera­ dor de levonorgestrel se asocia con un efecto protector frente a la infección pélvica y que el AlU de cobre se asocia con bajos títulos de anticuerpos frente a clamidia®^®^^®. In vitro, el cobre in hibe el cre­ cim iento clam idial en células endometriales-^'l Así, la percepción de q ue el uso del AIU se asocia con in fección pélvica (e infertili­ dad ) está anticuada^” . Se debe aconsejar a las mujeres que utilizan los AlU a que utilicen preservativos junto con el AlU siempre que tengan relación sexual con un a pareja que pudiera ser portadora de ETS. D ado q ue la conducta sexual es el m odificador m ás im por­ tante del riesgo de infección, los m édicos deben preguntar a las potenciales usuarias de AlU sobre las cifras de parejas, prácticas sexuales de sus parejas, frecuencia y edad de com ienzo de la rela­ ción e historia de ETS^^l Es im probable que las mujeres en bajo riesgo tengan infecciones pélvicas mientras utilicen los AlU^” .

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TRASTORNOS TESTICULARES Shalender Bhasin

I Regulación fisiológica de la función testicular: producción y acción de los esteroides sexuales, 655 I Trastornos testiculares, 663 I Infertilidad y subfertilidad en los hombres, 684 I Neoplasias testiculares, 691 I Uso ilícito de andrógenos por los atletas y los aficionados al culturismo, 692

Aunque los testículos no son esenciales para la supervivencia del in­ dividuo,sí son vitales para la supervivencia de la especie, debido a su papel crucial en la reproducción de los mamíferos a través de la pro­ ducción de esperma y de hormonas esteroideas sexuales. El desarro­ llo de células germinales en el testículo está lim itado dentro de los túbulos seminíferos y la producción de testosterona por las células de Leydig tiene lugar en el com partim ento intersticial.El tam año tes­ ticular, dependiente sobre todo del com partim ento de las células germinales, varía de forma considerable entre ios mamíferos incluso después de tener en cuenta el tamafio corporal y no está relacionado co n la localización de los testículos (abdom inal o escrotal),la forma corporal ni la locom oción'. En general, los mamíferos con sistema de cría m onógam a tienen testículos más pequeños que aquellos con cría polígama, en la que varios machos p ueder copular con un a hembra durante el m ismo ciclo estrual'. El mayor tam año testicular de los mamíferos polígamos se ha atribuido a la elevada frecuencia de co­ p ulación, la necesidad de u r a elevada tasa de producción de esper­ m a y la com petencia entre los espermatozoides de diferentes m a­ chos para la fertilización del óvulo'.

R E G U LA C IÓ N FIS IO LÓ G IC A DE LA F U N C IÓ N TESTICULAR: P R O D U C C IÓ N Y A C C IÓ N DE LOS ESTERO IDES SEXUALES ■ Producción, transporte y metabolismo de los esteroides sexuales en los mamíferos La testosterona, un esferoide de 19 carbonos segregado po r el tes­ tículo, es el andrógeno predom inante en la mayoría de las especies

de mamíferos. Sin embargo, las hembras de varias especies de m a­ míferos, entre ellas los topos y las hienas m anchadas (Crocuta crocutay-^, segregan cantidades sustanciales d e A''-androstendiona. La hem bra de la hiena m an ch ada tiene niveles de androstendiona m ás altos, pesa m ás y es más agresiva q ue el m ach o y posee un seudopene eréctil grande^^ En el in dividuo joven con bolsa del canguro ualabi tam m ar (Macropus eugenií). el 5-a-androstano3a,17p dio l es el principal andrógeno segregado po r el testículo durante el período de desarrollo de la próstata y el falo®-^. En esa especie y durante el período de diferenciación,la dihldrotestosterona (DHIÓ se forma por una vía alternativa a partir del 5-a-androstano3a, 17p dio l (5-androstanediol) procedente de la conversión de 17a hidroxiprogesterona en progestágenos 5-a reducidos que son co n­ vertidos después en 5-androstanediol. Se conoce desde hace m ucho tiempo la im portancia de la testos­ terona en la regulación de las características sexuales secundarias, el crecim iento m uscular y la conducta sexual y n o sexual de los m a­ míferos machos. En experim entos pioneros de trasplante, A dolph Berthold observó q ue los pollos castrados durante el desarrollo se convertían en capones dóciles en lugar de gallos*. C uan do se im ­ plantaban los testículos de otros pollos en las cavidades abd om in a­ les de los capones, los anim ales se transformaban en gallos, se ha­ cían agresivos y mostraban conducta de apareamiento norma!. Esos experim entos tempranos de trasplante testicular demostraron que los testículos afectaban al desarrollo y com portam iento de los m a­ chos m ediante la secreción de una ho rm o na potente directamente en el torrente sanguíneo. Los andrógenos afectan de m odo directo o indirecto a casi to­ dos los sistemas corporales durante el desarrollo fetal y puberal y en la vida adulta.La diferenciación sexual del feto mamífero requie­ re no sólo la in form ación genética contenida en los cromosomas sexuales, sino tam bién las secreciones horm onales del testículo fe­ tal: testosterona y ho rm o na in hibidora de los conductos müllerianos. La testosterona regula la diferenciación de los conductos de Wotf en epidídim o, conducto deferente y. en algunas especies, vesí­

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Sección V Reproducción

culas seminales^ En los h um anos es necesaria la conversión de la testosterona en 5-«-dihidrotestosterona para la diferenciación del tubérculo urogenital y del seno urogenital en falo, uretra masculina y próstata'®. Adem ás,los niveles progresivos de testosterona durante ia pubertad favorecen el crecim iento som ático y la virilización en los chicos. La testosterona desem peña un papel crítico en la repro­ duc ció n de los mamíferos; es esencial para m antener la función sexual, el desarrollo de las células germinales y los órganos sexua­ les accesorios. En el an im al adulto, la testosterona tiene efectos adi­ cionales sobre el músculo, la grasa, el hueso, la hematopoyesis y la coagulación; el m etabolismo de los lípidos.las proteínas y los hidra­ tos de carbono,y la conducta psicosexual y cognitiva.

Producción de andrógenos en el hombre En los m achos de la mayoría de especies de mamíferos, el 95% de la testosterona circulante procede de la secreción testicularEn los hu­ m anos,el testículo segrega diariamente de 3 a 10 mg de testosterona; la secreción directa de testosterona por la suprarrenal y la conversión periférica de la androstendiona segregada por la suprarrenal aportan en conjunto otros 500 jxg de testosterona diarios. En contraste, el tes­ tículo hum ano sólo segrega directamente un a pequeña cantidad de dihidrotestosterona (DHT, - 70 ng diarios); la mayor parte de la DHT circulante procede de la conversión periférica de la testosterona. La testosterona se produce en el testículo por un grupo hetero­ géneo de células entre las que se incluyen las células de Leydig adultas, las precursoras de las células de Leydig y las células de Ley­ dig inmaduras- Los estudios en ratones h ipogonadotrópicos (hpg) sugieren que el desarrollo fetal de las células tanto de Sertoli com o de Leydig es independiente de las gonadotropinas.Sin embargo, la diferenciación y proliferación norm ales de la p o b lac ión de células de Leydig adultas requiere la presencia de gonadotropinas. El n ú­ mero de células de Sertoli después de! nacim iento está regulado por las gonadotropinas. Los hombres 46,XY con mutaciones inactivadoras del receptor de la ho rm o na luteinizante (LH) están carac­ terizados por agenesia o hipoplasia de las células de Leydig, lo que señala el importante papel de la LH en la regulación del desarrollo de las células de Leydig en los hum anos.Las células de Leydig pro­ ceden de precursores mesenquimales m al caracterizados, bajo la influencia de la LH,el factor de crecimiento de insulina de tipo I (IGF-I), el factor de crecim iento transformador a (FCT-a), el FCT-p, la interleucina 1 (lL-1) y el factor de los fibroblastos básico. Las células de Leydig existen co m o dos generaciones distintas en los m amífe­ ros superiores, fetales y adultas, separadas por u n periodo prepuberal durante el cual el testículo carece de células de Leydig. La secreción de testosterona por las células de Leydig está con­ trolada por la LH ,una ho rm o na glucoproteína hipofisaria. La LH se une a receptores acoplados a la proteína G específicos en las célu­ las de Leydig, y activa la vía del monofosfato de adenosina cíclico (AM Pc)” ’'^ A unque la LH tam bién activa la vía d e la fosfolipasa C, no está claro si esa vía es esencial para la estimulación de la pro­ d u c ció n de testosterona m ediada por la LH.La dia na principal de la acción de la LH es la enzim a de escisión de cadenas laterales C YPl lA l. El receptor de prolactina no se expresa en las células de Leydig del testículo hum an o y n o se h a demostrado que la prolacti­ na regule la pro ducción de testosterona en los hombres‘1 La producción de testosterona por las células de Leydig está m odu­ lada por numerosos factores de crecimiento paracrinos.péptidos regu­ ladores y citocinas dentro del túbulo seminífero y del intersticio del testículo, entre ellos lGF-1, proteínas de u n ión del IGf; inhibinas, activinas, FCT-cc, factor de crecimiento epidérmico, IL-1, factor de necrosis tumoral a (FNT-o),factor de crecimiento de los fibroblastos básico, hor­ m ona liberadora de gonadotropina (GnRH) y vasopresina*'’. El colesterol necesario para la biosíntesis de testosterona puede llegar a la célula desde el colesterol circulante o puede sintetizarse dentro de la célula de novo a partir del acetato o desde los ésteres de colesterol. El paso limitante de la tasa en la biosíntesis de testostero­ na es el suministro de colesterol a la m embrana m itocondrial interna,

que es el punto del com plejo de escisión de la cadena lateral del colesterol que convierte el colesterol en pregnenolona (fig. 18-1). La proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis (STAR) pone el co­ lesterol a disposición del com plejo de cadena latera! del colesterol y regula la tasa de biosíntesis de testosterona. El receptor de benzodiazepinas periférico, un a proteína de u n ión del colesterol mitocondrial de la que se sabe que participa en la m ediación del transporte de co­ lesterol,está presente a elevada concentración en la m embrana mito­ condrial externa.También se ha propuesto com o un regulador agudo de la esteroidogénesis en la célula de Leydig, Además,otro grupo de proteínas mitocondriales m al caracterizadas han sido im plicadas en el control de la esteroidogénesis en las células de Leydig. La conversión del colesterol en testosterona puede pnDducirse a través de dos vías biosintéticas'®: la vía A5 y la vía A4.En el testícu­ lo h um an o predom ina la vía A-5,que conlleva escisión de la cade­ na lateral de la pregnenolona, reducción del grupo 17-ceto y oxida­ ción del anillo A. En la vía A 4 ,la oxidación del anillo A precede a la escisión de la cadena lateral y la reducción del grupo 17-ceto. La testosterona es el andrógeno circulante prim ario en el h o m ­ bre. La secreción de testosterona está regulada por mecanismos de anteroalim entación y retroalim entación que actúan dentro del eje

Colesterol plasmático

Primera escisión déla cadena lateral

- t-

Acetato—^Colesterol

Ésteres de colesterol

STAR

C YPl 1A1

¥

3f,-DSHI

Pregnenolona—

C YPl 7 escisión de la cadena lateral

’ rogesterona

CYPl 7

17 OH-pregnenolona“ - v i7 OH-progesterona C YPl 7 DHEA----------- Androstendiona

Reducción dei grupo ~ 17-ceto

^ J7 p -H S D 5 Androstendlol

77P-WSD3 isterona

Figura 18-1 ■Vías biosintéticas de la testosterona en el testículo huma­

no. Existen dos vías por las que la pregnenolona derivada del colesterol puede ser convertida en testosterona. La vía pasa a través de pregne­ nolona, 17-hidroxipregnenolona, DHEA y androstendiol, y conlleva la escisión de la cadena lateral y la reducción del grupo 17-ceto antes de la oxidación del anillo A. La vía A'' conlleva la oxidación del anillo A de la pregnenolona antes de la escisión de la cadena lateral y la reducción del grupo 17-ceto. En el testículo humano predomina la vía AV El suministro de colesterol a la membrana mitocondrial interna para escisión de la ca­ dena lateral, el paso limitante de la tasa en la biosíntesis de testosterona, está controlado por la hormona luteinizante (LH). Como muestra la l^igura, el colesterol para la biosíntesis de testosterona puede ser sintetizado de novo dentro de la células o proceder del colesterol o los ésteres de coles­ terol de la circulación. STAR: proteína reguladora aguda esteroidogénica; CYPl 1A l: enzima de escisión de la cadena lateral. 3^HSDII: 3-P hidroxiesteroide deshidrogenasa; CYP17-. 17-ahidroxilasa; 17p HSD3,17-p hidroxiesteroide deshidrogenasa. {Reproducido de; Criffin JE, Wiison JD. Disorders of the testis and the male reproductive tract. En: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, eds.WilliamsTextbookof Endocrinology, 10.' ed. Philadelphia; Saunders, 2003:709-763.)

Capitulo 18 Trastornos testiculares hipotálam o-hipófiso^onadal. La liberación hipotalám ica de GnRH estimula la liberación de LH por la hipófisis anterior, lo que a su vez esti­ mula las células de Leydig en los testículos para sintetizar testosterona. La secreción de testosterona tiene ritmos pulsátiles, diurno y circanual; las concentraciones m ás elevadas se observan e r las horas siguientes al despertar y las concentraciones m ás bajas se encuen­ tran a prim era hora de la tarde y al final del día. Las co ncentrado­ res de testosterona pueden variar considerablemente en un deter­ m inado paciente debid o a l ritmo diurno y a la naturaleza pulsátil de la secreción de la horm ona. La deshidroepiandrosterona (DHEA) y la A^-androstendiona son andrógenos débiles'’ ; la á^-androstendiona puede ser convertida en estrógeno en diversos tejidos extragonadales. Hasta la fecha no se h a atribuido ningún papel biológico a la pregnenolona, la 17-hidroxipregnenola ni la 17-hidroxiprogesterona.

Transporte de los andrógenos en el cuerpo La mayoría de la testosterona circulante está unida a dos proteínas plasmáticas, la globulina de unión a las hormonas sexuales (SHBG) y la albúm ina;sóio del 0,5 ai 3,0% de la testosterona se encuentra libre. La testosterona circulante está unida de forma estrecha, con alta afi­ nidad. a la SHBG y unida débilm ente a la albúm ina, con sólo del 0,5 al 3% en forma no unida (fig. 18-2). La afinidad de unión de la testos­ terona y la DHT a la SHBG es por lo menos cuatro órdenes de magni­ tud m ás alta que la afinidad de unión a la albúmina'®. En ios h om ­ bres, la testosterona está unida de forma prim aría a la albúm ina (del 50 al 68%) y un a fracción más pequeña se encuentra unida a la SHBG (del 30 al 45%). En las mujeres, alrededor del 70% de la testosterona circulante está unida a la SHBG y el 25% se encuentra unida a la al­ búm ina. El término testosterona hiodisponible se refiere a la testoste­ rona libre o no unida, m ás la fracción unida a la albúm ina. La hipótesis de la hormona libre asume que sólo la fracción no unida es biológicamente activa'® y que la testosterona no unida, al ser lipoñ'lica, penetra en la célula por difusión libre; sin embaído, un con­ junto de datos sustancial de evidencias científicas sugiere que la hor­ m ona u rid a a la albúm ina podría disociarse dentro de ios capilares en cuantía variable y convertirse en hiodisponible^'’. Sakiyama et a P de-

T libre = T no unida Biodisponible = no unida + unida a la albúmina Figura 18-2 ■ Unión de la testosterona circulante a las proteínas plas­

máticas en los hombres y las mujeres. La mayoría de la testosterona circulante está unida con alta afinidad a la globulina de unión a las hormonas sexuales y, con baja afinidad, a la albúmina. Sólo del 0,5 al 3% de la testosterona circulante está no unida o libre y se determina por el método de diálisis en equilibrio. El término testosterona biodisponible designa la fracción de testosterona circuíante que está no unida o unida a la albúmina y se puede determinar con el método de precipitación en sulfato de amonio. SHBG: globulina de unión de las hormonas sexuales; T: testosterona.

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mostraron que los andrógenos unidos a la albúm in a y a la SHBG re­ presentaban el compartim ento circulante mayor de horm ona biodis­ ponible para ei testículo y la próstata. Además, algunos autores han argumentado que el complejo SHBG-esteroide sexual puede estar dis­ ponible para entrar a través de la barrera sangre-testículo o próstatam em b ran a plasm ática^'.Este concepto n o es co m p artido universalmente.Se ha demostrado que la megaiina,un miembro de la familia de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL),facilita la endocitosis de la testosterona u nida a la SHBG a través de fosas endocíticas^““ .Los animales deficientes en megalina demostraron resistencia a algunas acciones de los andrógenos pero no a todas^^ Estos datos han planteado dudas sobre la validez de la hipótesis de la horm ona libre. La globulina de unión a las hormonas sexuales es una glucoproteína sintetizada en el hígado que posee unión de alta afinidad para la testosterona y el estradioP. La insulina, las hormonas tiroideas, los fac­ tores dietéticos, los andrógenos y los estrógenos regulan la producción hepática de SHBG. La SHBG sirve com o proteína de transporte princi­ pal para los esteroides sexuales en el plasma y su concentración deter­ m ina en gran parte la distribución entre ios estados de unión a las proteínas y de no unión,aunque su papel funcional en el suministro de testosterona a los óiganos diana ha generado un debate considerable'^ La administración de andrógenos, la obesidad, los estados de hiperinsulinemia y el síndrome nefrótico se asocian con concentracio­ nes bajas de SHBG'®. A la inversa,la concentración de SHBG aumenta en los pacientes con hipertiroidismo. muchos tipos de estados inflama­ torios crónicos, hipertiroidismo y envejecimiento. Se ha localizado un locus asociado con las concentraciones de SHBG en los afroamericanosy en los blancos,en lq44^.Además.otros varios locus en los indivi­ duos de raza negra presentan ligamiento con las concentraciones de SHBG, lo que sugiere que muchos genes regulan probablemente los valores de SHBG. A diferencia de los humanos y las ratas,los ratones no üenen SHBG y expresan valores m uy bajos de proteína de unión de los andrógenos en el testículo, pero no muestran perturbaciones de la ferülidad ni de la conducta de apareamiento^^

Metabolismo de la testosterona La testosterona se m etaboliza predom inantem ente en el hígado (del 50 al 70%) au nq u e tam bién se produce alguna degradación en los tejidos periféricos, sobre todo en la próstata y la piel. El hígado capta la testosterona desde la sangre y a través de un a serie de reac­ ciones quím icas en las que participan reductasas 5<í y 5-p, hidroxiesteroide deshidrogenasas 3-P y 3-« y 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa, la convierte en androsterona y etiocolanolona (ambas m etabolitos inactivos) y en DHT y 3-androstanediol (fig. 18-3). Esas sustancias experim entan glucoronidación o sulfatación antes de su excreción po r los riñones. La androsterona y la etiocolanolona li­ bres y conjugadas son los m etabolitos urinarios predom inantes de la testosterona. A unque la mayoría de esos m etabolitos son inacti­ vos, algunos pueden ser directa o indirectamente activos. Por ejem­ plo. el 5-androstanediol puede convertirse en 5-dihidrotestosterona (5-a DHT). También se h a demostrado que los metabolitos 5-ji-androgénicos estimulan la hemopoyesis^®

La testosterona como una prohormona: papeles del 17-|3 estradiol y la 5-a DHT La testosterona se convierte en m uchos tejidos periféricos en sus m etabolitos activos, el 17-p estradioiy la 5-a DHT (fig. 184). La aro­ m atización del anillo A de la testosterona la convierte en 17-p estra­ diol. Adem ás, la reducción del doble enlace 4,5 convierte la testos­ terona en DHT. Las acciones de la testosterona en m uchos tejidos están m ediadas a través de estos metabolitos. Los efectos de la testosterona sobre la reabsorción ósea trabecular, los lípidos del plasma, la progresión de la aterosclerosis y la diferen­ ciación sexual del encéfalo requieren su aromatización a estradiol. Se ha alcanzado un conocimiento considerable sobre el papel del estrógeno en la fisiología de los mamíferos a través de los estudios de

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Sección V Reproducción

Metabolitos activos

• Reabsorción ósea • Fusión epifisaria • Diferenciación sexual del encéfalo • AlQunas conductas • Lípidos plasmáticos • Progresión de la aterosclerosis

Metabolitos excretores

• Crecimiento prostático • Piel • Folículos pilosos en áreas sensibles a los andrógenos

mutaciones naturales del receptor de estrógeno y del gen de la CYP19 aromatasa en los humanos y en los ratones manipulados ge­ néticamente (knockouf),que albeldan mutaciones nulas de los genes del receptor a de estrógenos, del receptor p de estrógenos y de la aromatasa CYP19.ES0S modelos de deficiencia de estrógenos presen­ tan una alteración significativa de la espermatogénesis y la fertilidad, niveles elevados de testosterona y LH, fusión epifisaria retrasada, masa ósea disminuida y adiposidad aumentada, lo que indica el im­

Figura18*3 ■ La testosterona se metaboliza por una serie de reacciones enzimáticas a metabolitos activos e inactivos. La aromatización del anillo A o reducción 5-a la convierte en los metabolitos activos estradiol e dihidrotestosterona. Además, a través de la acción de una serie de 5-a y 5-p reductasas, 17-p hidroxiesteroide deshidrogenasas e hidroxilasas, la testostero­ na se convierte en diversos metabolitos inactivos que son conjugados y excreta­ dos por la orina. 17-P HSD: 17-[3 hidro­ xiesteroide deshidrogenasa. {Reproducido de\ Griffin JE, Wiison JD. Disorders of the testis and the male reproductive tract. En: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, eds. WilliamsTextbook of Endocrinoiogy, 10.“ ed. Philadelphia: Saunders, 2003:709-763.)

Figura 18-4 ■ La testosterona como prohormona. La testostero­ na se puede convertir por la acción de la 5-a reductasa en 5-a dihidrotestosterona, o por la acción de la CYP19 aromatasa en estradiol. La A" androstendiona también puede ser aromatizada a estrona. Además, se puede formar estriol por aromatización de la 16-a-hidroxiprogesterona (no mostrado en la figura). Los efectos de la testosterona sobre la próstata, la piel y los folículos pilosos en las áreas sensibles a los andrógenos requieren su reducción 5-a obligatoria a 4-a-dihidrotestosterona. La aromatización de la testosterona a estradiol 17-p es necesaria para mediar sus efectos sobre la reabsorción ósea, la fusión epifisaria, la diferenciación sexual del encéfalo, algunos tipos de conducta, los lípidos del plasma y la progresión de la aterosclerosis.

portante papel de los estrógenos en la regulación de la masa ósea, la regulación de las gonadotropinas, la composición corporal y la es­ permatogénesis. Se han descrito muy pocos casos de humanos con mutaciones inactivadoras del gen de la aromatasa CYP19^'.Las mu­ jeres con mutaciones del gen CYP19 experimentan masculinización, no presentan desarrollo puberal y tienen niveles elevados de andrógenos,LH y hormona estimulante del folículo (FSH),ovarios poliquísticosy estatura baja^**^^'.Loshombres con mutaciones de la aromatasa

Capitulo 18 Trastornos testiculares CYP19 se caracterizan por niveles elevados de testosterona, concen­ traciones bajas de estradiol.osteoporosis, recambio óseo aumentado, fusión epifisaria retrasada y estatura alta^^’. Se h an clonado y caracterizado por lo m enos dos isoformas de la asteroide 5-a reductasa (SRD5A)“ . La isoenzim a esteroide 5-a reductasa tipo 1 (SRD5A1) se expresa en m uchos tejidos no genitales, h a sido localizada en la región crom osóm ica 5 p l5 y tiene un pH óp tim o de 8. La isoenzim a esteroide 5-a reductasa tipo 2 (SRD5A2) se expresa en la próstata y otros tejidos genitales, ha sido localizada en 2p23 y tiene u n pH óptim o de 5,0“ El papel biológico de la 5-a reductasa tipo 1 no h a sido totalm ente aclarado. Los experimentos de localización de genes sugieren que la enzim a tipo 1 desem peña un papel en el metabolismo de la progesterona al final del embarazo^^. I¿ s ratas hembras nulas para SRD5AI experim entan dificulta­ des para la m aduración cervical y el parto“ Los efectos de la testosterona sobre la próstata y las glándulas sebáceas de la piel requieren su reducción ^ a DHT por la SRD5A2. La SRD4A2 es la forma predom inante en la próstata y ha sido im pli­ ca da en la fisiopatología de la hipertrofia prostética benigna, el hirsutismo y la calvicie de patrón masculino. Durante la vida embrionaria,la testosterona controla la diferenciación de los conductos de Wolf en epidídimos, conductos deferentes y vesículas seminales. El desarrollo de las estructuras del seno urogenital y el tubérculo geni­ tal, co m o el escroto, el pene y la uretra peneana, requiere la acción de la DHT El papel de la reducción 5-a de la testosterona en la me­ diación de sus efectos sobre el m úsculo y la fu nción sexual sigue sin estar claro. A unque la testosterona y la DHT pueden ejercer am ­ bas efectos anabólicos sobre el músculo, la actividad esteroide 5-a reductasa es m uy baja o n ula en el m úsculo esquelético^, y n o se sabe si la reducción 5-a de la testosterona a DHT es obligatoria para m ediar los efectos androgénlcos sobre el m úsculo. Los datos publi­ cados tam poco aclaran si los efectos de los andrógenos sobre la función sexual en el hombre están m ediados por la testosterona o por su m etabolito S a reducido, la DHT.

Mecanismo de acción de los andrógenos La mayoria de las acciones de los andrógenos son m ediadas a tra­ vés de su u n ión a un receptor de andrógenos intracelular que actúa co m o u n factor de transcripción dependiente de ligando^^^^. El re­ ceptor de andrógenos tiene hom ología co n otras proteínas recepto­ ras nucleares, entre ellas los receptores de los glucocorticoides, la progesterona y los m ineralocortlcoides^". La proteína receptora de andrógenos predom inante de 919 am inoácidos y 110 kDa tiene tres dom inios funcionales conservados: el do m inio de u n ión a los esfe­ roides,el do m inio de un ió n al ADN y el do m inio de activación de la transcripción (fig. 18-5); entre ellos,el do m inio de u n ió n al ADN rico en cisteína central es el m ás conservado^. El gen del receptor de andrógenos de una co p ia abarca u n a región de 90 kb en la región crom osóm ica Xqll-12.En ausencia de su ligando, la proteína recep­ tora de andrógenos está distribuida por el núcleo y el cltoplasma. Sin embargo, la u n ión del andrógeno al receptor hace q ue se transloque en el núcleo; las secuencias de am inoácido s entre el 617 y el 633 del receptor de andrógenos son importantes para su migración nuclear y su función de activación t r a n ^ . La interacción del c om ­ plejo de u n ión co n la secuencia apropiada en la región promotora de gen diana cam bia la tasa de transcripción de ese gen. La un ión de los andrógenos al receptor de andrógenos produce un cam bio de conform ación d e esa proteína; la u n ión del antago­ nista de andrógenos al receptor de andrógenos podría inducir un conjunto diferente de cam bios conformacionales al producido por los agonistaas de andrógenos. El receptor de andrógenos puede usar dos dom inios de activación trans:AF\ y AF2. El do m in io de activación írons A Fl (q ue incluye las regiones 1 a 5) está localizado en la parte am inoterm inai de la proteína receptora y el AF2 está lo­ calizado en el do m inio carboxiterminal dependiente de ligando. En el receptor intacto, tanto el A Fl com o el AF2 son dependientes del ligando y están influenciados por coactivadores del receptor nu-

Regulador

Dominio de unión al ADN

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Dominio de unión al andrógeno Espiral de ►localización nuclear

HBD

AF2 I -COOH

Activación de transcripción 101 371 Transactivación independiente de hormona

Unión de ligando B

671

919

Flgura18-5 ■ A, Representación esquemática del gen del receptor de an­ drógenos. Cada cuadro representa un exón. El dominio de unión al andrógeno comprende alrededor de 250 aminoácidos en la región C-terminal de la proteína, que son codificados por los exones 4 a 8. La región regu­ ladora está codificada por el exón 1 y una parte del exón 2, y la región de unión al ADN está codificada por el exón 3 y una parte del exón 2. B, Dominios funcionales de la proteína del receptor de andrógenos. La región N-terminal de la proteína del receptor de andrógenos contiene el dominio de función de activación 1 (AFl) con dos dominios de función de transactivación TI (101 a 371 aa) y T5 (361-528 aa). El dominio de unión al ADN (DBD) reside en el medio y está seguido por una señal de localización nuclear (NLS) y la región charnela (MR). El dominio de unión a la hormona (HBD) está localizado en el extremo carboxiterminal de la proteína, y une los ligandos y la proteína de choque térmico [heat shock protein). {Adaptado de: Kiocker H, Gromoll |, Cato ACB. Androgen re­ ceptor: molecular biology. En: Nieschiag E, Behre HM, eds/Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2004:39-92.)

clear Fbr el contrario, en un receptor de andrógenos truncado ca­ rente del do m inio de u n ión del ligando, el A Fl se convierte en cons­ titutivamente activo- La u n ión de la ho rm o na al receptor de andrógenos origina el ensam blado de coactivadores específicos de tejido y correpresores q ue determ inan la especificidad y la selectividad de tejido de la acción hormonal. En tejidos diana para los andrógenos, la testosterona o su meta­ bo lito 5-a reducido, la DHT, se un e al receptor de andrógenos y regula la expresión génica. La testosterona se une al receptor de andrógenos con la m itad de la afinidad de la DHT, aunque la capa­ cid ad de u n ión m áxim a es similar para am bos andrógenos. El com ­ plejo DHT-receptor de andrógenos tiene mayor termoestabilidad y un a tasa de disociación más lenta q ue el com plejo testosterona-receptor Esto podría conferir mayor potencia a la DHT para m ediar los efectos de los andrógenos en algunos tejidos sensibles a ellos, co m o la próstata-Sin embargo, no está clara ¡a razón de por q ué la reducción 5^x es necesaria para m ediar los efectos de los andróge­ nos en algunos tejidos y no en otros. Tampoco se sabe por qué este paso de conversión m etabólica ev o luc ion ó para la testosterona y no para otras horm onas esteroideas. Existen pruebas n o concluyentes de q ue algunos efectos de los andrógenos pueden estar m ediados a través de receptores no genóm icos sobre la m em brana celular.

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Sección V Reproducción

Las investigaciones pioneras de Kochakian et al demostraron q ue los andrógenos favorecían la retención de nitrógeno y estimu­ laban la síntesis de proteínas musculares y, por tanto, aum entaban la m asa corporal. Estudios recientes sugieren que los andrógenos aum entan la m asa de m úsculo esquelético al favorecer la diferen­ ciación d e células madre m esenquim ales en el linaje m iogénico e in hibir su diferenciación adipogénica^’’''^ Lxds andrógenos tam bién afectan a la entrada de células satélites en el ciclo celular. Los an­ drógenos estimulan la síntesis de proteínas musculares^^®.La testosterona inhibe la diferenciación d e los preadipocitos en adipocitos. Singh et ai"" demostraron q ue los andrógenos favorecen la asocia­ ció n del AR con p-catenina. lo que estabiliza la p-catenina y facilita su translocación en el núcleo, do nde el com plejo AR-p-catenina se asocia con TGF-4 y regula diversos genes Wnt-diana, con lo que de­ term ina el linaje celular, favorece la diferenciación m iogénica e in­ hibe la diferenciación adipogénica.

Desarrollo de las células germinales en el testículo La espermatogénesis, el proceso por el cual se forman espermato­ zoides a partir de las células madre espermatogoniales en los túbulos seminíferos del testículo,se produce en tres etapas (fig. 18-6): replicación espermatogonial, meiosis y espermatogénesis. Durante la prim era etapa, las células madre espermatogoniales se dividen mitóticamente varias veces para dar lugar a generaciones sucesivas de espermatogonias.de las que existen por lo menos tres tipos princi­ pales en los túbulos humanos: tipo A oscuro, tipo A pálid o y tipo B, La espermatogonia de tipo B prolifera para dar lugar a espermatocitos prim arios en la fase preleptoteno de la meiosis. durante la que se sintetiza activamente ADN. Durante la segunda fase, los espermatocitos prim arios q ue son diploides experim entan meiosis,consistente en dos divisiones suce­ sivas del espermatocito prim ario acom pañadas por sólo un a dupli­

cación de los cromosomas. Al completarse la meiosis se producen cuatro espermátides, cada una de las cuales contiene un solo juego de cromosomas (haploides). La espermiogénesis o fase final de la espermatogénesis conlleva la transformación estructural y diferenciación de la espermátide. Durante la espermiogénesis, la crom atina de la espermátide se co n ­ densa en u n a m asa com pacta,el núcleo se reviste de un a m em bra­ na derivada del aparato de Golgi, el acrosoma. q ue contiene enzi­ mas capaces de digerir y permitir q ue el espermatozoide penetre en las coberturas externas del óvulo y el citoplasm a se alai^a y ro­ dea al flagelo derivado de un centríolo. C onform e progresa la for­ m ación del espermatozoide, la mayor parte del citoplasm a se des­ prende en forma de u n cuerpo residual. La espermátide com pleta su metamorfosis en espermatozoide m ediante la form ación de una cola com pleja por el com plejo axonemal de dos m icrotúbulos únicos internos y nueve m icrotúbulos dobles externos. En los hum anos, la duración total de la espermato­ génesis es de 74 días; los espermatozoides pasan 21 días adiciona­ les en los epidídimos, do nde experim entan u n a posterior m adura­ ción y capacitación.

Regulación horm onal d e l desarrollo de las células germinales La espermatogénesis norm al requiere interacciones complejas en­ tre las células germinales, las células de Sertoli y las células de Leydig y las acciones sinérgicas de las gonadotropinas hipofisarias LH y FSH.La LH, después de la u n ió n a su receptor acoplado co n la proteína G, estimula la producción de testosterona por las células de Leydig; las elevadas concentraciones intratesticulares de testos­ terona son esenciales para la iniciación y el m antenim iento d e la espermatogénesis dentro del testículo. La FSH actúa sobre las célu­ las de Sertoli y estimula la secreción de un a am plia gam a de proteí­ nas y factores de crecim iento, co m o la proteína de u n ión a los an-

Figura 18-6 ■ Representación esque­ mática del desarrollo de las células ger­ minales durante la espermatogénesis humana. Los precursores de las células germinales son capaces de autorrenovación por división mitótica. Después de la pubertad, algunas espermatogonias se diferencian en espermatocitos primarios que experimentan dos con­ juntos de divisiones meióticas para for­ mar cuatro espermátides haploides. Las espermátides redondas, al experimentar una serie de pasos de diferenciación, se convierten en alargadas, desarrollan una cola y se transforman en esperma­ tozoides. El proceso de la espermatogé­ nesis tarda 73 días en el testículo huma­ no. Las células madreoespermatogonias y los espermatocitos primarios son di­ ploides (es decir, contienen 46 cromo­ somas), mientras que las espermátides y los espermatozoos son haploides (es de­ cir, contienen 23 cromosomas).

Capitulo 18 Trastornos testiculares drógenos, la inhibina, la a divin a, el factor de las células madre, el activador del plasm inógeno.la transferrinajas glucoproteínas sulfa­ tadas y lactato y la form ación de la barrera sangre-testículo. Durante el desarrollo puberal, la elevación de la concentración de FSH sen­ sibiliza las células de Leydig a la estimulación por la LH, U ra vez establecida la espermatogénesis en el testículo adulto, las células de Sertoli responden menos a la FSH. El papel preciso de la FSH en la regulación de la espermatogéne­ sis h um an a no se conoce por completo. En los adultos con hipogonadism o hipogonadotrópico espontáneo o inducido experim entalmen­ te que han experim entado previamente m aduración puberal,la LH o la gonadotropina coriónica h um an a (hCG) solas pueden reiniciar la espermatogénesis. En hombres convertidos en hipogonadotrópicos mediante la administración de enantato de testosteronaja esperma­ togénesis puede ser reiniciada por la hCG o la FSH administradas de forma aislada.La administración co m binada de FSH y hCG se asocia co n mayores densidades de espermatozoides que la administración sólo de hCG- Así pues,en los adultos,la adición de f=SH n o es esencial para reiniciar o m antener la espermatogénesis, pero la FSH aumenta la respuesta espermatogénica a la LH y la h C G .I^ r el contrario,en los hombres con deficiencia de gonadotropinas antes de la pubertad, la LH o la hCG solas suelen ser insuficientes para iniciar la espermato­ génesis; en esos sujetos, la adición de FSH es necesaria para ello. Así pues, la FSH parece ser necesaria para programar la m aquinaria es­ permatogénica en el m om ento de la pubertad e iniciar la espermato­ génesis. Una vez que se h a producido la programación y se ha inicia­ do la espermatogénesis, la LH sola puede manteneria y reiniciarla. Un gran núm ero de genes, tanto específicos del crom osom a Y co m o autosóm icos,participan en la regulación del desarrollo de las células germinales en el testículo. A unque el núm ero de genes h u­ manos de los que se conoce su im plicación en la fisiopatología de la infertilidad h um an a es pequeño, existe un a base de datos signifi­ cativamente mayor en el ratón y en Drosophila. Por ejemplo, se han im plicado 2.400 locus de Drosophila en la esterilidad m asculina.En los hombres infértiles están im plicados, probablemente, genes can­ didatos adicio nales au tosóm icos y específicos de los crom oso­ m as X e Y asociados co n defectos en la replicación de las células germinales, la meiosis o la espermiogénesis.

65 M b) q ue no se recom bina con el crom osom a X,se conoce com o la región del Y espedñca del varón (male-spedfic región ofY, MSV). En un esfuerzo extraordinario, Page et al descubrieron que la MSY contenía 156 unidades de transcripción que codificaban 27 proteí­ nas’^. Estas u nidades de transcripción se agrupan en tres clases de secuencias eucromáticas; X-traspuesta, X-degenerada y amplicónica (fig- I8-7)^lLa región am p licón ica está organizada en grandes palíndromos que contienen varias familias de genes específicos del Y multicopia, todos ellos expresados en el testículC*. El alto grado de semejanza de secuencias entre las ramas de los palíndrom os es el resultado de conversiones de genes dentro del Y^. Page et al''^ sugieren q ue las conversiones de genes dentro del Y no sólo son posibles sino q ue se producen con frecuencia. Las secuencias X-transpuestas tienen u n grado alto d e h om olo­ gía con el crom osom a X ,y las secuencias X-degeneradas represen­ tan el resto de autosomas antiguos que fueron transpuestos para formar los cromosomas X e Y'’^. Así pues, ca da vez se acepta más q ue el crom osom aY contiene una colección importante de genes específicos para el testículo necesarios para la espermatogénesis’^-^ y que dista m ucho de ser un a especie de vertedero de restos de genes au tonóm icos anteriores'*®.

Balance energético y función reproductora La función reproductora norm al necesita una ingesta nutricional óptim a; la restricción de calorías y la pérdida de peso consiguiente, así co m o la ingesta excesiva de alim entos y la obesidad,se asocian co n trastorno de la función re p ro d u c to ra .ú com posición corporal, en particular la cantidad de grasa, influye en el com ienzo d e la pu­ bertad, la duración del período reproductor, el núm ero de descen­ dientes y la edad de la m enopausia’' ^ . La pérdida de peso causada por el ham bre, los trastornos de la conducta alim entaria y el ejerci­ cio pueden afectar a la función reproductora^^. En las mujeres, la pérdida de peso se asocia con retraso del desarrollo puberal, inte­ rrupción de la m enstruación y reducción de la secreción de gonadotropinas^^®' *^; la dism inución de los niveles d e FSH y LH guarda relación con el grado de pérdida de peso.

Vías que enlazan los mecanismos sensores de energía y el eje reproductor

Papel d e l cromosoma Y en la espermatogénesis humana El crom osom aY h um an o está com puesto de un a región seudoautosóm ica pequeña q ue se recom bina co n regiones hom ólogas del crom osom a X;el 95% restante del crom osom aY (aproximadam ente

El com ienzo del siglo xxi ha presenciado un avance sustancial de nuestra com prensión de las vías bioquím icas que enlazan el siste­ m a reproductor con el equilibrio de energía (fig. 18-8). Las señales m etabólicas q ue regulan la secreción hipotalám ica de GnRH están

Región específica del varón

■ □

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X-Iranspuesto X-degenerado

9 Amplicónico 3 Heterocromático

□ □

Seudoautosómico Oíros

Figura 18-7 ■ Representación esquemática del cromosomaY humano. El cromosomaY humano consiste en una región seudoaulosómica pequeña que se recombina con regiones homólogas del cromosoma X. El 95% restan­ te del cromosoma Y (aproximadamente 65 Mb) no se recombina con el cromosoma X y constituye la región específica del hombre del Y {male-spedfic región of Y, MSY). Page et al descubrieron que la MSY contiene mu­ chas unidades de transcripción agrupadas en tres clases: X-transpuestas, X-degeneradas y amplicónicas^''. Las regiones amplicónicas contienen nueve familias de genes específicos del Y multicopia, todos los cuales se expre­ san en el testículo” . Las secuencias X-transpuestas tienen un alto grado de homología con el cromosoma X, y las secuencias X-degeneradas representan los restos de antiguos autosomas que fueron transpuestos para formar cromosomas X e Y Yp; brazo corto del cromosoma Y; Yq; brazo largo del cromosoma Y. (Reproducido de; Skaletsky H, Kuroda-Kawaguchi T, Minx P, et al. The male-specific región of theY chromosome is a mosaic of discrete sequence classes. Nature 2003;423:825-837.)

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Sección V Reproducción

Figura 18-8 ■Vías bioquímicas que unen la homeostasia de ia energía y el control central de la reproducción. Las señales bioquímicas indicadoras del estado de las reservas energéticas se originan en los adipocitos y están mediadas a través de la leptina y el neuropéptido Y (NPY). La leptina, el producto del gen ob. es segregada por los adipocitos y regula la secreción de hormona reguladora de las gonadotropinas (GnRH) mediante regulación descendente del NPY que, a su vez, produce la regulación descendente de la GnRH, El el^ecto neto de la leptina es estimular la salida de GnRH. Además, la leptina estimula también la secreción de hormona luteinizante (LH) a través de mecanismos mediados por el óxido nítrico. También se ha demostrado que la grelinay el péptidoYY, que se originan en el tracto gastrointestinal, regulan la secreción de gonadotropinas. La kisspeptina, el ligando natural para el receptor 54 de la proteína G, integra señales indicadoras de la ingesta nutricional y las reservas energéticas y establece comunicación cruzada con las neuronas secretoras de GnRH y los gonadotropos. Así pues, una gama compleja de señales se originan en las reservas de energía, el tracto gastrointestinal y otros sitios desconocidos, y son integradas centralmente para regular la secreción de gonadotropinas y la ingesta y el gasto de energía. CRH: hormona liberadora de corticotropina; FSH: hormona estimulante del folículo; GPR54: recep­ tor acoplado a la proteína G; POMC: propiomelanocortina.

m ediadas a través de la leptina y el neuropéptido La leptina, u n a ho rm o na segregada p o r los adipocitos, regula la actividad de los sistemas efectores del sistema nervioso central (SNC) q ue m an­ tienen el equilibrio de energía™-” . La privación calórica se asocia con valores circulantes reducidos de leptina y de LH^''^.La adm inis­ tración de leptina a hum anos o a ratones co n privación calórica contrarresta la inhibición de la secreción de gonadotropinas aso­ ciada co n la restricción de alimentos'^® ” . De m odo similar, los rato­ nes genéticamente o b/ob co n deficiencia de leptina™ y los h um a­ nos co n deficiencia congénita de leptina tienen hipogonadism o h ipogonadotrópico y son infértiles” ; el tratamiento co n leptina de los pacientes y los ratones deficientes en leptina restaura la secre­ ción de gonadotropinas y la fertilidad®. Así pues, el trastorno de la secreción de GnRH asociado con la deficiencia de energía y la pér­ d ida de peso es consecuencia,por lo m enos en parte,de la dism inu­ ció n de la secreción de leptina. Indudablem ente, la leptina sirve co m o un enlace importante entre el equilibrio d e energía y el eje reproductor, au nq u e no está claro si representa el activador prim a­ rio del generador de pulsos de G nRH al com ienzo de la pubertad. Datos recientes sugieren que la leptina es esencial,pero no suficien­ te, para el inicio de la pubertad.

La leptina estimula la secreción de LH m ediante la activación de la óxido nítrico sintetasa en los gonadotropos'^'. La leptina in hibe tam­ bién la secreción de neuropéptido Y®. El neuropéptido Y tiene un efecto inhibidor tónico sobre la secreción de leptina y de GnRH“ -*^. La leptina estimula tam bién la producción de óxido nítrico en el hipotálam o m ediobasaF; el NO estimula la secreción de GnRH por las neuronas hipotalámicas secretoras de GnRH*'. Fbr tanto, el efecto neto de la acción de la leptina a través de la estimulación del NO y la inhibición del neuropéptido Y consiste en estimular la secreción de GnRH por el hipotálam o y la de LH por la hipófisis. La grelina, el ligando natural para el receptor secretagogo de la ho rm o na del crecim iento^, ha sido propuesta co m o un eslabón adicional entre déficit de energía y función reproductora****. La gre­ lina, liberada por las células endocrinas en el tracto gastrointestinal*3 * , inhibe la secreción de LH, la respuesta de la LH a la GnRH y la respuesta de la testosterona a la adem ás e independiente­ mente de sus efectos sobre el apetito y la secreción de ho rm o na del crecim iento*^'. El polipéptido YY3-36 es otra ho rm o na de origen gastrointestinal q ue se une a los subtipos Y2 e Y5 del receptor de neuropéptidos'’^ suprim e la ingesta de alim entos, estimula la secre­ ción de LH y FSH y potencia la respuesta de la LH a la GnRH.

Capítulo 18 Trastornos testiculares El receptor 54 relacionado con la proteína G (GPR54), clonado recientemente, desem peña un papel importante en la integración de las señales desde las vías de homeostasia de la energía para re­ gular la secreción de gonadotropinas. La privación de alim entos se asocia con la dism inución d e kisspeptina (el ligando del GPR54) y el aum ento de la expresión del ARNm del GPR54 en las ratas’^. En un m odelo de m alnutrición.la adm inistración crónica de kisspepti­ n a provoca secreción de gonadotropinas y restaura la apertura vagin a F .E n conjunto,estos datos sugieren q ue las horm onas originadas en el tracto gastrointestinal y las reservas de energía actúan en co n ­ cierto co n las señales del receptor GPR54 y proporcionan indicios importantes para la regulación central de la función reproductora.

TRASTORNOS TESTICULARES________ Los trastornos testiculares pueden clasificarse en anomalías de la pro ducción o la acción de los esteroides sexuales, alteraciones del com partim ento de células germinales y neoplasias testiculares. La deficiencia de andrógenos y la ginecomastia son los trastornos más prevalentes de la producción de esteroides sexuales. Los defectos en la acción de los andrógenos abarcan mutaciones de los genes dei receptor de andrógenos, la esferoide 5-a reductasa, la CYP19 aromatasa o e! receptor de estrógenos a . Los defectos de la esper­ matogénesis y la función de los espermatozoides se manifiestan co m o infertilidad o subfertilidad.Tam bién se describen las conse­ cuencias clínicas de abuso de esteroides androgénicos por los atle­ tas y los culturistas aficionados.

■ Síndromes de deficiencia de andrógenos en los hombres El hipogonadismo es un síndrome asociado con la alteración de la producción o la acción de los andrógenos. El déficit de andrógenos puede proceder de anomalías de la función testicular (hipogonadis­

TABLA 18-1

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m o prim ario),la regulación hipotalám ica o hipofisaria de la función testicular (hipogonadism o secundario)^ o alteración de la acción de los andrógenos en el tejido diana (insensibilidad a los andrógenos). La insuficiencia testicular prim aria se caracteriza por niveles bajos de testosterona,alteración de la espermatogénesisy concentraciones elevadas de LH y PSíl'” . La insuficiencia testicular secundaria proce­ de de trastornos del hipotálam o o la hipófisis, y se asocia con bajas concentraciones bajas de testosterona y niveles bajos o inapropiada­ mente normales de LH y FSH'*'. La clasificación de los hombres con deficiencia d e andrógenos según q ue la insuficiencia testicular sea prim aria o secundaria tiene utilidad clínica, puesto que se puede in­ ducir fertilidad en los hombres con hipogonadismo secundario, me­ diante la administración de gonadotropinas o por terapia pulsátil con GnRH^. RDr el contrario, no es posible que los hombres con insufi­ ciencia testicular prim aria consigan la fertilidad espontánea y las opciones terapéuticas incluyen adopción, insem inación artificial con esperma de donante o,en casos infrecuentes,inyección intracitoplásm ica de espermatozoides (ICSO con esperma intratesticular.

Causas de deficiencia de andrógenos en los hombres Los procesos asociados co n concentraciones bajas de testosterona se enum eran en la tabla 18-1.

Causas de hipogonadismo prim ario Las causas m ás frecuentes de insuficiencia testicular prim aria inclu­ yen el síndrome de Klinefelter, la criptorquidia no corregida, la qui­ mioterapia y la radioterapia contra el cáncer, los traumatismos y la orquiectom ía.

Síndrome de Klin El síndrome de Klinefelter,el trastorno crom osóm ico m ás frecuente­ m ente asociado co n insuficiencia testicular prim aria e infertilidad

PROCESO S A SO C IA D O S C O N CO N CEN TRA CIO N ES BAJAS DE TESTOSTERONA EN LOS HOMBRES

Frecuentes

Menos frecuentes

Infrecuentes I nsuficiencia c o n a d a l primaria

Síndrome de Klinefelter Criptorquidia no corregida

Radiación Quimioterapia Orquitis Traumatismo Anorquia debida a torsión bilateral o síndrome de testículos evanescentes Fármacos (ketoconazol)

Enfermedad crónica (infección por VIH, EPOC, enfermedad renal en fase terminal) Enfermedad crítica Hiperprolactinemia Fármacos (p. ej., opioides, esteroides anabólicos)

Tumores de la región bipotálamo-hipófisis Abuso de drogas como alcohol y marihuana Traumatismo cefálico Cirugía Trastornos inflltrativos (p. ej., hemocromatosis, sarcoidosis, histiocitosis) Obesidad intensa Ejercicio excesivo Trastornos de la comida

Envejecimiento Alcoholismo

Hemocromatosis Anemia drepanocítica

Síndrome de Noonan Distrofia miotónica Mutaciones en el receptor de LH o las subunidades Síndrome poliglandular autoinmunitario tipo 1

I nsuficiencia c o n a d a l secundaria

Hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático, síndrome de Kallmann Infecciones (p. ej., IB) Apoplejía hipofisaria Síndrome de Prader-Willi

D o ble

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; LH: hormona luteinizante; T8: tuberculosis.

Hiperplasia suprarrenal congénita (mutaciones DAX-1)

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m asculina,se encuentra en 1:500 a 1:1.000 n iño s nacidos vivos®^®’ y es la causa reconocible m ás habitual de insuficiencia testicular prim aria. El cariotipo m ás frecuente en los hombres co n síndrome de Klinefelter es el 47,XXY (93%), pero tam bién se h an descrito cariotipos 46,XY/47,XXY 48,XXXY 48,XXYY y 49,XXXXY“ La constitu­ ció n crom osóm ica XXY h a sido descrita en otros mamíferos, com o el ratón, el hámster chino, el gato, el perro, el carnero, el buey y la cobaya,y se asocia con esterilidad” Los testículos de los mamíferos 47,XXY carecen de células germinales” . La azoosperm ia es !a regla en los hombres co n síndrom e de Klinefelter co n cariotipo 47,XXY^’^’“°. Los hombres co n mosaicism o p uede n tener células germ inales en sus testículos,sobre todo a edad joven. La histología testicular de los hombres con síndrome de Klinefelter muestra hialinización de los túbulos seminíferos y ausencia de esper­ matogénesis®'®. Los pacientes con mosaicismo pueden tener testícu­ los de tamaño normal y espermatogénesis en la pubertad. Sin embar­ go, la degeneración progresiva y la hialinización de los túbulos seminí­ feros se producen poco después de la pubertad’* . La disgenesia gonadal es focal en algunos hombres; los túbulos degenerados están entre­ mezclados con túbulos aparentemente normales-Las células de Leydig parecen estar aumentadas,aunque con función alterada’®. El cariotipo 47,XXY en los pacientes co n síndrom e de Klinefelter procede de la falta de disyunción durante la prim era división meiótica en un o de los padres. La falta de disyunción de los cromosomas maternos es la causa del cariotipo 47,XXY en las dos terceras partes de los hombres afectados. La edad materna avanzada es un factor de riesgo para la no disyunción*' ’®’. No se conoce el m ecanism o por el cual u n crom osom a X extra produce infertilidad.En las células ger­ m inales masculinas es necesaria la inactivación del ún ico cromoso­ m a X en los espermatocitos primarios de los hombres heterogaméticos para que la espermatogénesis progrese a través de la meiosis. No se sabe por qué la inactivación X es esencial para la diferenciación de las células germinales masculinas en las especies heterogaméticas; cabe la posibilidad de que la expresión de algunos genes ligados al crom osom a X sea perjudicial para la espermatogénesis. Adem ás, la inactivación del ún ico X puede ser necesaria para el empareja­ m iento norm al de los cromosomas sexuales. La m ayoría de los hombres co n síndrom e de Klinefelter no son diagnosticados’®. Los chicos co n síndrom e de Klinefelter suelen ser diagnosticados durante la evaluación por retraso del desarro­ llo y problem as conductuales’“ .Los hombres con el síndrom e sue­ len llam ar la atención durante la evaluación por hipogonadism o o infertilidad®® '° l Los niños con síndrom e de Klinefelter experim en­ tan un desarrollo puberal n orm al’®.Las biopsias testiculares en chi­ cos co n síndrom e de Klinefelter durante varias fases de la pubertad h an mostrado la presencia de células germinales diploides en los testículos al principio de la pubertad,pero las células germinales se pierden durante el desarrollo puberal'“ En co m paración co n la población generadlos hombres con sín­ drom e de Klinefelter tienen tasas de m ortalidad global m ás altas'“ , tasas de m ortalidad m ás altas por cáncer de pulm ó n, cáncer de m am a y linfom a no h odgkiniano y tasas de m ortalidad m ás bajas po r cáncer de p r ó s t a t a E l riesgo relativo de cáncer de m am a y de linfom a no ho dgkiniano está particularmente elevado en los hombres con síndrom e de Klinefelter"*''’®

alterado, la pérdida de m asa magra y la dism inución de la densidad m ineral ósea’”^ " ’. A unque se h a descrito un a frecuencia aum enta­ da de anom alías aneuploides y crom osóm icas en hombres que han recibido quim ioterapia antineoplásica"^'”^ hasta la fecha no se ha encontrado un aum ento cuantificable de defectos congénitos” ^ El com partim ento de células germinales muestra mayor sensibili­ dad al daño por los fármacos antineoplásicos.Sin embargo, tam bién se ha descrito disfunción de las células de Leydig'” " iL o s efectos de la quim ioterapia sobre la función testicular dependen del tipo de fár­ macos quimioterapéuticos, dosis acum ulada y naturaleza de la neoplasia m aligna’™' Los fármacos alquilantes ciclofosfamida y procarbazina son particularmente tóxicos para el testícuIo.El 90% de los pacientes tratados con com binaciones quim ioterapéuticas com o MVPP (m ustina, vinblastina, procarbazina y prednisolona) o MOPP (mustina, vincristina, procarbazina y prednisolona) que contienen procarbazina, desarrollan azoospermia"®"^. Una fracción m ucho m ás reducida tiene concentraciones bajas de testosterona,y aproxi­ m adam ente del 20 al 25% presentan concentraciones en el límite bajo de la norm alidad de testosterona, y concentraciones elevadas de LH, lo que sugiere disfunción leve de las células de Leydig-Los regí­ menes de quimioterapia más frecuentes,como el ABVD,que no contie­ nen procarbazina, se asocian con una frecuencia más baja de azoos­ permia, en comparación con los regímenes que contienen procarbazin a,com o el MOPP’^.La quimioterapia en dosis elevadas,administrada antes y durante el trasplante de m édula ósea, se asocia tam bién con lesión in^versible del epitelio germinal, oligospermia o azoospermia y FSH aumentada en la mayoría de los hombres tratados'^'. El pronóstico para la fertilidad y la función gonadal norm al es m ejor en los hombres con cánceres testiculares que han recibido com binaciones con platino; au nq u e un a gran mayoría de esos pa­ cientes experim enta una reducción de la densidad de espermato­ zoides después de recibir la quimioterapia, el 80% de los que sobre­ viven 5 años tienen recuentos normales d e espermatozoides’^ .D e m odo similar, la frecuencia de concentraciones bajas de testostero­ na y elevadas de LH es baja entre los supervivientes a largo plazo del cáncer testicular'-l Los pacientes tratados con dosis altas de lL-2 por cáncer metastásico pueden experim entar reducciones transito­ rias de las concentraciones de testosterona. La frecuencia de dis­ función testicular después de la quim ioterapia n o es significativa­ mente distinta en los niños prepuberalesy en los adultos. Se han investigado diversas estrategias para prevenir la lesión de las células germinales durante la quim ioterapia antineoplásica. pero ninguna ha resultado efectiva en los humanos. Fbr tanto, la crioconservación del esperma para uso subsiguiente en la insem inación in­ trauterina o la ICSl se ha convertido en una práctica estándar para los hombres sometidos a quim ioterapia antineoplásica y debe ofrecerse a los pacientes. Las estrategias terapéuticas basadas en la supresión de la hjnción testicular mediante administración de análogos de la GnRH o enantato de testosterona no han sido consistentemente efec­ tivas para prevenir la lesión de las células germinales en los hombres q ue reciben los regímenes MOPP o MVPP’2^''^^Se ha considerado la im plantación de células madre antologas en los testículos, co n el fin de repoblar el com partim ento de células germinales para restaurar la espermatogénesis después de com pletar la quim ioterapia y se han publicado resultados preliminares prometedores.

Traumatismo testicular Toxicídad gonadal de la quimioterapia antineoplásica La disfunción g onadal h a em ergido co m o un a importante com pli­ cación a largo plazo de la quim ioterapia antineoplásica’®. Esto se aplica en particular a las neoplasias m alignas hem atológicas y testi­ culares, en las q ue la quim ioterapia co m bin ada h a mejorado m u­ cho las tasas de supervivencia. Puesto que estos pacientes son en los casos típicos, jóvenes y pueden esperar un a evolución excelente de la enferm edad, la infertilidad es un problem a significativo para m uchos supervivientes. Además, los niveles disminuidos de testosterona pueden contribuir al cansancio, la disfunción sexual, el hum or

D ebido a su localización fuera del abdom en, los testículos son par­ ticularmente vulnerables al traumatismo. Se puede producir atrofia testicular en casi el 50% de los hombres q ue experim entan un trau­ matismo cerrado del escroto’^’ .

Orquitis infecciosa La infección de los testículos por parotiditis, echovirus, arbovirus grupo B y coriomeningitis linfocítica puede originar atrofia testicu­ lar La in cidencia de parotiditis ha dism inuido en los años recientes.

Capitulo 18 Trastornos testiculares La orquitis com plica el curso de la parotiditis en alrededor del 25% de los hombres infectados por el virus,en los casos típicos 4 a 8 días después del com ienzo de la parotidis'^^ En alrededor de la tercera parte de los pacientes co n orquitis por virus de la parotiditis se pro­ duce atrofia testicular gradual a lo largo de un período de varios meses después de ceder la enferm edad aguda'^^.La orquitis afecta a un solo testículo en m ás del 50% de los pacientes. En los hombres co n orquitis unilateral, la densidad de espermatozoides se norm ali­ za habitualm ente 1 a 2 anos después de la infección’^*.

Infección por el virus de la inmunodeficiencla humana En los primeros tiem pos de la epidem ia de infección por el virus de la inm unodeficiencia h um an a (VIH), antes de la in troducción de la terapia farmacológica antirretroviral,entre el 40 y el 50% de los hom ­ bres infectados por el VIH tenían concentraciones bajas de testosterora'^^ Revisiones m ás recientes indican q ue incluso entre los in­ fectados por el VIH que reciben terapia antirretroviral altamente activa, del 20 al 30% tienen concentraciones disminuidas de testosterona totaly l i b r e c o n c e n t r a c i ó n de SHBG está clásicam en­ te aum entada en los hombres infectados por el VIH. El 80% de los hombres infectados por el VIH co n concentraciones bajas de testosterona tienen concentraciones bajas o norm ales d e LH y FSH y el 20% tienen elevada la concentración de LH y FSH'“ .Así pues, la fisiopatología de la dism inución de la testosterona en los hombres infectados por el VIH es com pleja y contribuyen a ella los defectos en todos los niveles del eje hipotálamo-hipófiso-testicular Las biopsias testiculares de ios hombres infectados por el VIH han revelado pérdida de la arquitectura de los túbulos seminíferos, hialinización, pérdida de células germinales e infiltración por células mononucleares'^. La dism inución de la concentración de testosterona en los hombres infectados por el VIH se asocia con pérdida de peso, progresión acelerada de la enfermedad, disminución de la masa m a­ gra corporal y de la capacidad de ejercicio,y aumento de las puntua­ ciones de depresión'^'. El descenso de la concentración de testoste­ rona biodisponible precede al com ienzo del adelgazamiento'^^

Anarquía (síndrome de testículos evanescentes) El térm ino anorquia designa la ausencia de tejido testicular en un hombre fenotfpicamente 46,XY. Estos pacientes tienen genitales m asculinos externos normales y estructuras derivadas de los con­ ductos de Wolff normales y ausencia com pleta de estructuras deri­ vadas de los conductos de Müller’^ este fenotipo indica que du­ rante los períodos críticos de diferenciación sexual, los testículos estaban presentes y producían testosterona y horm ona in hibidora de los conductos de M ülierN o se conocen los factores patogénicos causantes de la atrofia y la desaparición de los testículos. La agrupa­ ción familiar y la asociación de anorquia con disgenesia gonadal 46,XY han c o n ducido a la especulación de la posible participación de factores genéticos asociados co n la diferenciación o el descen­ so de los testículos'^'’-'^. Sin embargo, n o se han encontrado muta­ ciones de los genes SRYINSL3 y LGR8 (el receptor de! 1NSL3) en los análisis de muestras pequeñas de pacientes con anorquia'” Se han co m un icad o tasas de prevalencia de 1:20.000 hombres para la anor­ q u ia bilateral y de 1:5.000 para la unilateral‘^ ,a u n q u e cabe la posi­ bilidad de que las tasas de prevalencia sean m ás altas,ya q j e algu­ nos casos de anorquia pueden ser confundidos con críptorquidia. En los hombres con cariotipo 46,XY y testículos no palpables es necesario un esfuerzo sistemático para localizar los testículos. Las m ediciones de la sustancia in hibidora d e los conductos de Müller, una prueba de estimulación co n hCG y determ inaciones de la tes­ tosterona y pruebas de im agen con resonancia m agnética (RM) del abd om en pueden ayudar a localizar un testículo intraabdom inal.Si la prueba de estimulación con hCG y la RM no confirm an la presen­ cia de un testículo in traabdom inal,puede ser necesario el examen iaparoscópico o,en algunos casos,la laparotom ía exploradora,para localizar los testículos y colocarlos y anclarios en el escroto.

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Mutaciones inactivadoras del gen del receptor de LH Las mutaciones inactivadoras del gen del receptor de LH se asocian co n hipogonadismo e hipoplasia de las células de Leydig. Se han descrito varias familias con resistencia a la acción de la LH debida a mutaciones inactivadoras del receptor de L H '^'“ . Los hombres con mu­ taciones del receptor de LH se presentan con un espectro de anomalías fenotípicas variables.desde la feminización de los genitales externos en hombres 46,XY hasta hipoplasia de las células de Leydig, hipogo­ nadismo prim ario y retraso del desarrollo sexual'®''”*. La histología testicular en los hombres fenotípicos con mutaciones del receptor de LH revela clásicamente ausencia de células de Leydig maduras y pa­ rada espermatogénica en la fase de espermátide alargada. Las muje­ res 46,XX co n m utación del receptor de LH experimentan en los ca­ sos característicos desarrollo norm al de las características sexuales secundarias, pero tienen niveles de LH aumentados y amenorrea.

Mutaciones inactivadoras del gen del receptor de FSH La m utación con pérdida de función del gen del receptor de la FSH hum an o (2p21) se asocia con disgenesia ovárica hipergonadotrópicai^s-iss investigación extensa de múltiples familias finlandesas afectadas reveló un a transición C566T que predice sustitución Ala189Val en el gen del receptor de FSH,asociada con amenorrea prim a­ ria, parada del desarrollo foliculare infertilidad'®’” La expresión del gen en células transfectadas mostró ausencia o reducción de la transducción. Comparadas con las pacientes con disgenesia ovárica que no tenían mutaciones,aquellas con m utación del receptor FSH eran m ás bajas y tenían m ás folículos ovárícos. En contraste con las muje­ res, los hombres con esta m utación eran fértiles pero tenían recuen­ tos de espermatozoides reducidos. Los estudios poblacionales han demostrado esta m utación en alrededor del 1% de los finlandeses, con enriquecim iento geográfico sugestivo de un efecto fundador'^'.

Otros trastornos testiculares asociados con insuficiencia testicular primaria La insuficiencia testicular puede aparecer co m o parte del síndro­ me po liendocrino autoinmunitario tipo l , tipo 2 o tipo 4 '^. Estos pacientes tienen clásicam ente concentraciones dism inuidas de tes­ tosterona y elevadas de LH y FSH. Se han descrito anticuerpos co n­ tra la 17-a hidroxilasa y la enzim a de escisión de la cadena lateral CYF en hombres con síndrom e poliendocrino autoinmunitario y bajas concentraciones de testosterona'^. Los hombres con síndrome de Down (trisomía 21) pueden tener un a elevación de la LH y la FSH y espermatogénesis disminuida.

Causas de hipogonadismo secundario Las causas m ás frecuentes de hipogonadism o secundario com pren­ den la hiperprolactinemia, la enfermedad crónica, el envejecimien­ to, el consum o de opioides y otros fármacos, los trastornos de la co n ducta alim entaria y los tumores hipofisarios. La hiperprolactinemia puede inducir deficiencia de andrógenos por m últiples m ecanismos. La mayoría de los estudios sobre los me­ canism os del h ipogonadism o asociado con hiperprolactinemia se han realizado en mujeres y los datos se han extrapolado a los ho m ­ bres. La frecuencia de los pulsos de LH es m enor en los pacientes con hiperprolactinemia y se restaura con la adm inistración de brom o c r i p t i n a t a m b i é n se ha dem ostrado que la prolactina inhibe la liberación d e GnRH en un a línea de células neuronales'^^ Estos datos han c o n ducido a la hipótesis de q ue el m ecanism o prim ario de la acción de la prolactina es la supresión de la secreción hipotalám ica d e G nRH'” . La am plitud de los pulsos de LH n o disminuye en los pacientes con hiperprolactinem ia'^. au nq u e en ratas ooforectomizadas, el aum ento de prolactina inhibe tanto la frecuencia co m o la am plitud de los pulsos de LH. Se ha sugerido que la pro­ la ctina podría afectar tam bién al punto de ajuste del gonadostato. Existen algunas pruebas.aunque no concluyentes.de que la prolac­

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tina podría suprim ir tam bién la respuesta gonadal a las gonadotropinas. En los pacientes co n m acroadenom as hipofisarios secretores de prolactina se puede producir hipogonadism o hipogonadotrópico a causa del efecto de m asa del tum or sobre los gonadotropos. Las concentraciones séricas de testosterona total, libre y biodisp onible y de DHEA son m ás bajas en los hombres de edad avanza­ da que en los jóvenes, incluso después de tener en cuenta posibles factores causantes de confusión, co m o la hora a la q ue se extraje­ ron las muestras, la presencia de enferm edad concomitante, los fár­ m acos y los problemas técnicos relacionados co n el análisis de las h o rm o n a s '^’^ . El envejecimiento se asocia co n alteraciones en to­ dos los niveles del eje hipotálamo-hipófiso-testicular; la respuesta de la testosterona a la LH y la respuesta de la LH a la G rR H están atenuadas en los hombres ancianos en co m paración co n ios m ás jóvenes.Además,están distorsionadas las relaciones de retroalimentación y anteroalim entación entre hipotálam o, hipófisis y testícu1q 165.i 68 incrementos de las concentraciones de LH en los ho m ­ bres de edad avanzada son menores que los predecibles por la dism inución de las concentraciones séricas de testosterona, lo q j e refleja la atenuación de la función hipofisaria y el reajuste del gonadostato'®^''™ Así,en m uchos hombres ancianos con descenso de las concentraciones de testosterona relacionado con la edad, las co n­ centraciones de LH son normales o sólo ligeramente elevadas. E1 consumo de opioides por pacientes con dolor relacionado o no con el cáncer, o por los adictos a la heroína y los pacientes bajo mante­ nimiento con metadona,se asocia con hipogonadismo centra! carac­ terizado por la disminución de la concentración de testosterona y también de LH y FSH'^'-’^lE l grado de supresión de la testosterona está relacionado con el tipo de opioide usado y con su dosis''^'.Así,se ha co­ m unicado que la buprenorfina causa un grado menor de supresión go­ nadal que la metadona'^. Los mecanismos por los que los opioides su­ primen la función gonadal no se comprenden por completo, pero con­ llevan supresión de la seaeción de GnRH'^.Veldhuis ha sugerido que los opioides alteran la sensibilidad de las neuronas centrales secretoras de GnRH a la supresión por las concentraciones de testosterona endóge­ na, con lo que el gonadostato se reajusta para un nivel más bajo de testosterona”*^'*. La supresión de la testosterona por los opioides tiene con­ secuencias clínicas, puesto que se asocia con alteración de la función sexual, osteoporosis, cansancio aumentado, ansiedad y depresión, pérdida de masa y fuerza musculares,y calidad de vida reducida'’ ’’'^''-

Síndromes genéticos asociados con hipogonadismo hipogonadotrópico En los hombres co n hipogonadism o hipogonadotrópico en los q je se han excluido causas detectables de deficiencia de gonadotropinas, los síndromes h ipotalám icos específicos pueden reconocerse por los estigmas somáticos asociados'*'. Diversos síndromes hipota­ lám icos se caracterizan por la presencia de hipogonadism o hipogo­ nadotrópico en asociación con un a constelación de características somáticas dismórficas,com o riñón en herradura,sordera neurosensonal, obesidad marcada, hiperfagia, polidactilia, retinitis pig mento­ sa y retraso mental'*''’®.El diagnóstico de estos síndromes hipotalá­ micos se establece po r el reconocim iento del patrón. Los hombres co n hipogonadism o hipogonadotrópico sin una causa detectable presentan hipogonadism o hipogonadotrópico idiopático (H H l),u n grupo heterogéneo de trastornos caracteriza­ dos por deficiencia selectiva de gonadotropinas a causa de un de­ fecto aislado de la secreción de GnRH’“ El defecto patogénico prim ario de estos pacientes es hipotalám ico,y el trastorno de secre­ ció n de gonadotropinas es secundario a la alteración hipotalám ica en la secreción de GnRH. A unque la anosm ia y la hiposm ia son las asociaciones primeras y mejor conocidas descritas en este síndrome, se han com unicado otras anomalías somáticas”*'. Las m ás frecuentes incluyen ceguera para los colores, la bio leporino y paladar hendido, defectos de los nervios craneales (entre ellos sordera del VIH par), riñones en herra­ dura, críptorquidia y atrofia óptica.

Heterogeneidad de la secreción pulsátil de gonadotropinas en los pacientes con hipogo n adism o hip o go n ado tróp ico idiopático Existe u n a considerable heterogeneidad en la presentación clínica del HH1'“ ‘*^. Los casos con deficiencia m ás grave pueden cursar con ausencia com pleta de desarrollo puberal, infantilismo sexual y en ocasiones, grados variables de hipospadias y criptorquidia. Los hombres pueden presentar ausencia com pleta de características sexuales secundarias, testículos infantiles y azoospermia. Las mujeres pueden presentar am enorrea prim aria. Los pacientes co n deficien­ cia parcial de GnRH pueden mostrar grados variables de retraso del desarrollo sexual en proporción con la gravedad de la deficiencia de gonadotropinas. Los pacientes con HHl son muy heterogéneos en cuanto a los per­ files de secreción de LH"^.E1 conjunto más am plio comprende pacien­ tes con ausencia completa de secreción pulsátil de LH, Estos hombres sufren la deficiencia más intensa de GnRH.Un conjunto más pequeño presenta pulsos d e baja amplitud. Otro conjunto tiene pulsos de LH con reducción marcada de la frecuencia.Un cuarto conjuntóse carac­ teriza por pulsos relacionados con el sueño, que recuerdan al patníin observado en las primeras etapas de la pubertad.Se puede considerar que estos pacientes sufren una «parada del desarrollo». Dos variantes de HHl tienen interés particular El térm ino síndro­ m e del eunuco fértil se h a utilizado para describir pacientes con proporciones eunucoidesy retraso del desarrollo sexual pero testícu­ los de tam año normal. Estos hombres parecen tener gonadotropinas suficientes para estimular concentraciones elevadas de testosterona intratesticular necesarios para iniciar la espermatogénesis, pero sin secreción de testosterona a la sangre suficiente para inducir la virilización adecuada de los tejidos periféricos; de hecho se trata de una deficiencia parcial de gonadotropinas'^^.También se ha descri­ to otra variante con deficiencia predom inante de FSH.pero esinfrecuente“*.

Genética del HHl Una tercera parte de ios pacientes con HHl tiene un a historia fami­ liar positiva'*-'*''*^ Entre los sujetos con historia familiar positiva, alre­ dedor del 20% tienen un patrón de herencia ligada al crom osom a X, una tercera parte tiene un patrón autosóm ico recesivo y la mitad tiene una herencia autosóm ica dominante'*^'’®’. El locus para el síndrom e de Kallm ann ligado al crom osom a X ha sido asignado a la región crom osóm ica Xp22-3'“ Dos grupos de investigadores clonaron independientem ente un a proteína simi­ lar a la m olécula de adhesión desde la región codificada por el gen KAUG-1 (intervalo 1 del síndrom e de K allm ann )’**'*. Es probable que el producto proteínico del gen KAUQ-] regule la migración de las neuronas GnRH y olfatorias y su morfogénesls.Se h an encontra­ do mutaciones del gen KALlG-1 en algunos pacientes con la forma de HH l ligada al crom osom a X, pero esta an o m a lía puede represen­ tar sólo un a fracción pequeña de los pacientes con HHl ligado al crom osom a X'^'. Es probable la participación de otros genes ligados al crom osoma X todavía no identificados, en otros conjuntos del síndrome de Kallmann. Las neuronas GnRH aparecen prim ero en el epitelio de la placod a olfatoria del em brión de ratón; después migran al prosencéfalo y finalm ente,a su posición definitiva en el h ip o tálam o ‘® '“ Estas o b­ servaciones sugieren que el HHl puede ser un defecto del desarro­ llo originado por migración anorm al de las neuronas secretoras de ho rm o na fiberadora d e la horm ona luteinizante (LHRH). Los estu­ dios m ediante RM demuestran que los bulbos y los surcos olfatorios están poco desarrollados en los pacientes con HH l q ue presentan anosm ia o hiposmia'^^ El hipogonadism o hipogonadotrópico idiopático y la anosm ia se h an descrito tam bién en asociación con mutaciones del gen del receptor 1 del factor de crecim iento de los fibroblastos (FGFRI)'^^ Las familias con mutaciones del FGFRl presentan un a herencia autosóm ica dominante'^^

Capitulo 18 Trastornos testiculares M utaciones de los genes DAX-1 y SF1 asociadas con hipogo n adism o hipo go nado trópico e hipoplasia suprarrenal congénita Las mutaciones de por lo menos dos loci (el NROBl, que codifica el gen DAX-I y el NR5A1, que codifica el gen del factor 1 esteroidogénico) se han asociado con hipoplasia suprarrenal congénita e hipogo­ nadismo hipogonadotrópico'*. El producto del gen D A Xl es un recep­ tor nuclear huérfano'^’ ’* . Las mutaciones del extremo C-terminal del gen DAX-1 se han asociado con hipogonadismo hipogonadotrópico ligado ai cromosoma X e insuficiencia suprarrenal (hipoplasia supra­ rrenal congénita). Sin embargo.las mutaciones del gen DAX-] son una causa infrecuente de hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático, que representa menos del 1%de los casos. Estos pacientes tienen de forma característica una respuesta normal de la testosterona a la hCG, lo que indica la función norm al de las células de Leydig, aunque se ha descrito disfunción testicular primaria e r algunos casos. Las m utaciones del gen del factor 1 este roidogénico en p acien­ tes 46,XY se h an asociado tam bién co n hipoplasia suprarrenal congénita, inversión del sexo co n fenotipo fem enino, cintülas gonadales e h ipogonadism o h ip o go n ado tróp ico '*. Los ratones con disrupción dirigida del gen SF-1 murino se caracterizan por agenesia gonadal, genitales internos femeninos e insuficiencia suprarrenal primaria'®’ . El producto del gen SF-1 es un receptor huérfano que interacciona con el DAX-1 p ara regular la diferenciación sexual y el desarrollo suprarrenal®". M utaciones del gen del receptor de G n R H asociadas con hipogo n adism o hipo go nado trópico Se han p ublicado casos de varias familias con hipogonadism o hi­ pogonadotrópico debid o a mutaciones del receptor de G n R H ^ '. El receptor de GnRH es un receptor acoplado a la proteína G con un term inal am ino extracelular,siete regiones transmembrana y un ter­ m inal carboxi intracelular®^ Los pacientes con mutaciones del re­ ceptor de GnRH tienen un sentido del olfato norm al. En esas fami­ lias, el patrón de herencia del HHI es autosóm ico recesivo y suele existir consanguinidad. A m bos sexos se afectan por igual. Las m uta­ ciones del receptor de GnRH representan casi el 40% de los casos en las familias co n patrón de herencia autosóm ico recesivo y el 10% de los casos esporádicos. Las mutaciones en el gen del recep­ tor de GnRH pueden alterar la u n ión de la G nRH o la transd jc c ió n de la seña! in duc ida por el ligando“ l M utaciones del receptor 54 de la proteína G Las mutaciones del receptor 54 de la proteína G (GPR54) se asocian co n com ienzo tardío de la pubertad e hipogonadismo hipogonado­ trópico en los hombres y los ratones^. El GPR54 es un miem bro de la familia rodopsina de receptores acoplados a la proteína G ,que junto con el ligando metastina desem peña un papel importante en la regu­ lación de la secreción pulsátil de GnRH y el com ienzo de la pubertad^^.Las metastinas derivan del procesamiento de un a sola proteína precursora,ia kisspeptina l ^ . L a metastina 1-54 y el fragmento termi­ nal C más corto, la metastina 45-54,son estimuladores potentes de la liberación de GnRH y estimuladores menos potentes de la liberación de LH hipofisaria. La estimulación de la GnRH inducida por metasti­ na parece ser independiente de la leptina. Coin cidiendo co n el co­ m ienzo de la pubertad, la expresión de ARNm de Kissl yGPR54 expe­ rim enta un a regulación ascendente en el h ip o tá la m o ^ No se han encontrado deleciones n i redistribuciones mayores del gen GnRH e r los pacientes con HHl mediante el análisis de transferencia Southern o secuenciación de los productos de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).Sin embargo, no se han excluido por com pleto defectos m ás sutiles dentro del gen GnRH. M utaciones del factor LHRH ectodérm ico nasal Las mutaciones del factor LHRH ectodérm ico nasal, cuyo producto genético participa en la m igración neural, se h an descrito en un peq ueño núm ero d e pacientes co n HH F°^D e m odo similar, la p u­

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bertad tardía y el hipogonadism o hipogonadotrópico tam bién se han asociado co n m utaciones de la leptina o de su receptor^®'^” Las m utaciones conocidas de los genes KAUG-l,áQ\ receptor del GnRH, del CPR54, del F G F R l y del DAX-1 sólo pueden explicar en­ tre el 30 y el 40% de los casos de hipogonadism o hipogonadotrópic o ^ . Por tanto, otros genes autosóm icos y ligados al crom osom a X participan probablemente en m uchos casos de HHl. M utaciones del gen codificador del gen de la subunidad P de la ho rm o na estimulante del folículo Las mutaciones heredadas de los genes FSH^ son infrecuentes, pero se h a descrito q ue producen hipogonadism o m asculino y retraso de la pubertad en los hombres^"’. Los ratones machos deficientes en FSH son fértiles,aunque tienen testículos pequeños y espermatogé­ nesis subnorm aF ” . Las ratas hembras deficientes en la subunidad FSHp, obtenidas mediante tecnología de células madre em briona­ rias, son infértiles.con u n bloqueo en la foliculogénesis antes de la form ación del folículo an traP '. Una paciente 46,XX hom ocigota para una m utación puntiforme del FSHp,se presentó con amenorrea prim aria, infertilidad y bajas concentraciones séricas de FSH^'". El análisis del gen FSH^ reveló un a deleción de dos nucleótidos que originó un cam bio de m arco de los codones subsiguientes y una term inación prematura^'®. Una paciente del caso índice era posm enopáusica y tenía concentracio­ nes subnorm ales de FSH, Las dos mutaciones puntuales en el gen de la FSHP observadas en esta familia estaban am bas localizadas en el axón 3 en los codones 51 y GP"*. H ip o g on adism o asociado co n m utaciones inactivadoras del gen de la LHP Se ha descrito un solo paciente co n m utación del gen de la subunidad-LHp2'2 y se presentó con desarrollo puberal tardío. Tenía concentraciones séricas aumentadas de LH inmunorreactiva, pero dism inuidas de LH bioactiva. La LH m utada del paciente tenía dis­ m inu ció n de la actividad de u n ión al receptor debid a a sustitución hom ocigota de la glicina en posición 54 co n arginina (G54R)^'l Los hombres de esta familia heterocigotos para esa m utación tenían concentraciones m ás bajas de testosterona. Se ha com unicado un a variante polim órfica de la LH en Finlan­ dia y Japón^'*'^'^ La variante de LH tiene dos sustituciones de am i­ noácidos,W 8R y 115T, que se asocian con bioactividad aum entada y un a semivida sérica reducida^'^. No se conoce el significado clíni­ co de este polimorfismo. M utaciones activadoras de los genes de los receptores de LH y FSH Las m utaciones activadoras del gen del receptor de LH se asocian co n precocidad sexual independiente de las gonadotropinas. Las mutaciones activadoras o de aum ento de función del receptor de LH se asocian c o r precocidad sexual independiente de las gonado­ tropinas en los hombres, pero no producen un fenotipo discernible en las mujeres^'l El análisis del receptor de LH en estos pacientes mostró un a sustitución C a T en el exón 11 q ue resultó en u n cam­ b ió de A la po r Val. C uando las células COS-7 fueron transfectadas transitoriamente co n el ADNc del receptor de LH m utada de tipo natural o Ala373Val, el constructo ADNc m utado tenía mayor acu­ m ulación de AMPc, basal y estimulada por hCG. Sólo se conoce u n caso de m utación activadora del receptor de FSH; el paciente era fértil, incluso después de un a hipofisectomía quirúrgica que había dism inuido su inmunorreactividad FSH hasta niveles indetectables^'^ Síndrom e de Prader-Willi Los pacientes co n síndrom e de Prader-Willi presentan clásicamente obesidad infantil, hipotonía neonatal,retraso del desarrollo, retraso mental, hipogonadismo, estatura baja y m anos y pies pequeños^‘1 Son frecuentes el hipogonadism o hipogonadotrópico, la criptorquidia y el micropene^'**^'°. La respuesta de LH a un solo bolo de GnRH

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está dism inuida en co m paración co n los controles obesos^'*^'^ El grado de deficiencia de gonadotropinas en estos pacientes es varia­ ble. También se h an descrito unos pocos pacientes co n hipogonadism o hipergonadotrópico. El síndrome de Prader-Willi es u n trastorno de la im pronta gené­ tica que habitualm ente se debe a un a expresión dism inuida de los genes de origen paterno en la región crítica PWS del crom osoma IS q ll.L a s deleciones de la porción proxim al del crom osom a 15q procedente del padre son la causa m ás frecuente de dism inución de la expresión de genes de origen paterno en esta región^“ Las copias procedentes de la madre d e los genes responsables del sín­ drom e de Prader-Willi en la región 15q suelen ser silentes^. Por tan­ to, la deleción de la co p ia de origen paterno de los genes norm al­ m ente activos produce la enfermedad. El síndrom e de Prader-Willi tam bién puede aparecer si las dos copias de los genes derivan de la m adre a causa de que las copias maternas están inactivadas, presu­ m iblem ente por m etilación del ADN^'"; esta an o m a lía se conoce co m o disom ía uniparental.Las alteraciones estructurales del centro de im pronta pueden producir tam bién el síndrome de Prader-Willi. No se han identificado los genes responsables del síndrome de Prader-Willi.El diagnóstico genético puede establecerse mediante el uso de una com binación de estrategias citogenéticas y moleculares, inclu­ yendo la hibridación fluorescente in situ (HFIS) y el análisis de diferen­ cias de metilación del ADN específicas de alelo en 15ql l-ql3^^.

Trastornos del desarrollo de la hipófisis debidos a mutaciones de los factores de transcripción de homeodominio Diversos factores de transcripción de hom eo do m in io participan en el desarrollo y la diferenciación de las distintas células productoras de hormonas dentro de la glán dula hipofisaria. Las mutaciones de esos factores de transcripción se h an asociado co n deficiencias de hormonas hipofisarias“ ' “ l Las mutaciones del factor de transcripción del h o m eodom inio fít-1 se han asociado con fracaso de varios tipos de células diferen­ ciadas para desarrollarse dentro de la hipófisis y co n deficiencias de GH, prolactina y TSH“ ^’^“ . Las hipófisis de estos pacientes son de tam año norm al o pequeño. Se h an descrito formas de herencia autosóm ica dom inante y recesiva, d ependiendo de las propiedades de u n ión al ADN de la proteína mutante. Los pacientes con mutaciones del P ropl tienen déficit de LH y FSH, además de las deficiencias de GH, prolactina y La se­ creción de ACTH es norm al al nacer, pero los corticotropos pueden experim entar degeneración secundaria. Las hipófisis de estos pa­ cientes pueden ser pequeñas, norm ales o, en ocasiones, grandes. El Gsx-1, un gen h om eótico huérfano, es necesario para el desa­ rrollo norm al de la hipófisis. Las mutaciones homocigotas del gen Gsx-¡ se asocian co n enanism o extremo, infantilismo sexual y au­ mento de la m ortalidad perin ataP ^ La hipófisis de los pacientes afectados es pequeña e hipocelular, con un núm ero reducido de células productoras de ho rm o na del crecim iento y de prolactina. Otro gen de caja hom eótica,el//esx7,codifica u n factor de trans­ cripción hipofisario cuyas mutaciones se asocian co n displasia sep-

m últiples horm onas hipofisarias, excepto la ACTH y con colum na cervical rígida^®.

Disfunción gonadal en los trastornos nutricionales Invierno del hambre en Holanda Stein y Susser describieron los efectos de la escasez de alim entos durante la o cupación de H olanda por los alemanes entre octubre de 1944 y mayo d e 1945'” '“ Durante el asedio alem án, los suminis­ tros de alim entos disminuyeron sustancialmente en ciertas ciuda­ des holandesas (ciudades co n ham bre, fig. 18-9). Los suministros de

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o Utrecht

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Ciudades con hambre, /^Tiburg Y más de 600.000 habitantes ABndhoven o Ciudades con hambre, 100.000-500.000 habitantes • Ciudades con hambre, / 40.000-100.000 habitantes JiHwrien a Ciudad de control, MaastrichíA-T 100.000-500.000 habitantes k Ciudad de control, 40.000-100.000

toóptica^^s. Síndrome de Rieger Un gen de h o m eo do m in io transcrito com o dos ARN m divididos al­ ternativamente q ue codifican dos proteínas separadas, ñ x 2 a y Ptx2b, es un candidato para el síndrome de Rieger, un trastorno autosóm ico dom inante con anomalías variables craneofaciales, den­ tales, oculares e hipofisarias^^

Lhx3 La deficiencia co m bin ada de horm onas hipofisarias se ha relacio­ n ado con m utaciones de sentido erróneo del gen Lhx3, que codifi­ ca un m iem bro de la dase LIM de proteínas de homeodominio^^^'^^* Las mutaciones homocigotas del Uvc3 en m iem bros de dos familias consanguíneas no relacionadas, se asociaron con deficiencias de

1944

-1“

1945

Figura 18-9 ■ En 1944-1945, el ejército alemán puso sitio a Holanda y cortó el suministro de alimentos a varias ciudades holandesas. Susser y Stein anotaron la ingesta nutricional y las consecuencias sanitarias de la deprivación de energía a nivel poblacional en las ciudades que experi­ mentaron condiciones de hambre (ciudades con hambre, panel supe­ rior).Vanas ciudades adyacentes que colaboraron con los alemanes y no experimentaron escasez de alimentos sin/ieron como controles. El panel inferior muestra la ingesta calórica media y en número de nacidos vivos. {Reproducido de: Stein Z, Susser M. Fertility, fecundity, famine: food rations in the Dutch famine 1944/5 have a causal relation to fertility, and profaably to fecundity. Hum Biol 1975;47:131-154; Stein Z, Susser M. The Dutch famine, 1944-1945, and the reproductive process. I. Effectsof six Índices atbirth. Pediatr Res 1975;9;70-76.)

Capitulo 18 Trastornos testiculares alim entos n o fueron cortados po r los alemanes en algunas ciu da­ des adyacentes; Susser y Stein las utilizaron co m o ciudades de control''^ En las ciudades co n ham bre, el 50% de las mujeres ex­ perim entaron am enorrea, y la tasa de c o n cep ción dism inuyó has­ ta alrededor del 53% respecto a la observada en las ciudades de controP-^^ Las ciudades co n ham bre tam bién presenciaron un au m en to de las tasas de m ortalidad perinatal, m alform aciones congénitas, esquizofrenia y obesidad''^ C am bio de peso y fertilidad en !Kung San de B otswana Los estudios antropológicos en IKung San de Botswana, un a tribu de cazadores-recolectores hasta la década de 1970,ilustra gráficamente la relación del peso corporal y la fertilidad^^^El peso corporal de los hombres y las mujeres de la tribu varía de forma sustancial a lo largo del año. en función de la disponibilidad de alimentos. Durante los meses de verano, el suministro de alim entos es m ás abundante y el peso corporal aumenta: el núm ero de nacim ientos en la tribu alcan­ za un pico alrededor de 9 meses después del pico de peso corporal (fig. 18-10)“ •^^lo que ilustra el efecto de la disponibilidad de alim en­ tos sobre los patrones de fertilidad e r !a naturaleza.

Mes Figura 18-10 ■ Regulación de la fertilidad y del peso corporal en rela­ ción con los cambios estacionales de la ingesta de energía en IKung San de Botswana. Los miembros de la tribu San eran cazadores recolectores hasta hace 30 años, cuando se realizaron estos estudios. Durante la pri­ mavera y el verano, el suministro de alimentos era más abundante que en invierno. En consecuencia, el peso corporal era máximo al final del verano. El número de nacimientos en la tribu se asociaba con el peso corporal, después de tener en cuenta el período de 9 meses de gesta­ ción. (Adaptado de: van der Walt LA, Wilmsen EN, Jenkins T. Unusual sex hormone patterns among desert-dwelling hunter-gatherers. | Clin Endocrinol Metab T978;46:658-663; and van der Walt LA, Wilmsen EN, Levin J, Jenkins T. Endocrine studies on the San («bushmen») oí Botswa­ na. SAfr MedJ 1977;52:230-232.)

Retraso de la m enarquia en las bailarinas de ballet El c om ienzo y la progresión de la pubertad en las niñas se afectan en gran m edida por el ejercicio de entrenamiento y el consum o de energía. La m enarquia se retrasa en las bailarinas de ballet en com ­ paración co n controles normales (com ienzo de la m enarquia a los 15,4 años en las bailarinas y a los 12,6 años en las controles normales)22M3i Los períodos de descanso o reducción de la intensidad del ejercicio por lesión se asocian co n desarrollo sexual rápido y rea­ nudación de las reglas^^®^^^'. A unque el desarrollo m am ario y las re­ glas están retrasados en las bailarinas de ballet,no se afecta el desa­ rrollo del vello púbico, lo q ue sugiere mecanismos separados para

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regular el com ienzo de la adrenarquia y la m enarquia. Si bien las bailarinas de ballet tienen m enos peso y grasa corporal que los co n­ troles de la m ism a edad, no se sabe si el reajuste del generador de pulsos de GnRH p or el h ipotálam o se debe ai consum o de energía, al peso corporal bajo o a la dism inución de la grasa corporaF*'. Frisch“ ®2 h a propuesto la necesidad de conseguir un a relación m ín im a grasa-masa corporal (aproximadam ente el 17% de grasa respecto a la m asa corporal) para desencadenar el com ienzo de la m enarquia. Sin embargo, algunos investigadores han cuestionado que la grasa corporal sea el determinante crucial del com ienzo de la pubertad^^^ puesto q ue las atletas eumenorreicas y amenorreicas no difieren en su com posición corporaF” . D isfunción reproductora e h ipogonadism o hip o go n ado tróp ico en las atletas Existe un a elevada prevalencia de amenorrea, ciclos anovulatorios y otras irregularidades menstruales en las atletas adultas, sobre todo en las corredoras de larga distancia, bailarinas y nadadoras^™. Las aüetas tienden a pesar menos y a tener un m enor porcentaje de grasa corporal que los controles sanos de la m ism a edad“ . En las corredo­ ras de lai^a distancia, el núm ero de kilómetros recorridos cada sema­ n a guarda relación con e! grado de disfunción menstrual. Las atletas muestran clásicamente hipogonadismo hipogonadotrópico,presumiblemente debido a una deficiencia adquirida de GnRH hipotalámica23i,2.w Algunas atletas, pero no todas, con amenorrea hipotalám ica responden a la administración pulsátil de GnRH, lo que sugiere la in­ tervención de mecanismos flsiopatológicos adicionales. Frisch ha sugerido que el mantenimiento de la función reproduc­ tora normal en las mujeres requiere cierta relación m ínim a entre gra­ sa y masa corporaF. La grasa corporal desem peña u n papel impor­ tante en la producción y el metabolismo de los estrógenos. La testosterona y la androstendiona se convierten en estrógenos por acción de la CYP19 aromatasa en los adipocitos.Las mujeres excesivamente delgadas, com o las corredoras de maratón o las que sufren anorexia nerviosa, producen mayor cantidad de estrógenos catecol que las mujeres con mayor porcentaje de grasa corporal. Los estrógenos catecol tienden a tener menos actividad estrogénica que los no catecol, com o el estradiol.Además,existe u na relación inversa entre porcen­ taje de grasa corporal y las concentraciones de globulina transporta­ doras de hormonas sexuales. Fbr tanto,las alteraciones de las concen­ traciones de SHBG pueden afectar al metabolismo y al aclaramiento de los estrógenos en las mujeres delgadas. Las atletas tienen una prevalencia m enor de cáncer de m am a y otras neoplasias del sistema reproductor dependientes d e los es­ trógenos, en co m paración co n los controles no atletas, presumi­ blemente debido a m enor exposición a los estrógenos” '^^'". Mientras q ue las anomalías de la secreción de GnRH y la fun­ ción menstrual están bien docum entadas en las atletas.no se ha escrito m uch o sobre alteraciones reproductoras similares en los hombres. El h ipogonadism o clínicamente importante es infrecuen­ te en los atletas de resistencia. Las concentraciones séricas de testosterona y LH suelen ser normales o normales-bajas en los atletas de resistencia^''^ En un estudio, la frecuencia y la am plitud de los pulsos de LH fueron significativamente menores en los corredores q ue en los controles de la m ism a edad^‘' l a pesar de q ue las concen­ traciones plasmáticas medias de LH, FSH y testosterona no fueron estadísticamente significativas entre los dos grupos. Con todas las dosis de GnRH. las respuestas de la LH a la G nRH fueron menores en los corredores que en los controles^''l Estos datos indican que los corredores de m aratón presentan tam bién perturbaciones del generador de pulsos de GnRH hipotalám lco,aunque la deficiencia de andrógenos clínicamente franca es m enos habitual en los corre­ dores m aculinos que en las mujeres^''^. H ip o g on adism o hipo go nado trópico en pacientes con trastornos d e la co n ducta alim entaria La anorexia nerviosa, un trastorno caracterizado por distorsión de la imagen corporal y pérdida de peso autoinducida.se asocia co n pa­

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trones prepuberales de la secreción de LH y FSH.en los q ue ambas horm onas son bajas y responden poco a la estimulación con G nRH“ La realim entación y restauración del peso corporal se asocian co n la n orm alización de la LH pulsátil y la secreción de FSH“ q ue ilustran la correlación entre el equilibrio energético, el peso corporal y la función reproductora. Las variantes de los trastor­ nos de la co n ducta alim entaria,com o la b ulim ia nerviosa y las for­ mas leves de dieta autoim puesta,son frecuentes e r las mujeres jóve­ nes y se pueden pasar por alto a menos que el m édico m antenga un elevado índice de sospecha. Efectos de la privación calórica experim ental sobre la fu nc ión reproductora en hombres jóvenes: el experim ento M innesota A finales de la década de 1940,Ancel Keys et al estudiaron el ayuno hum ano mediante u n experimento histórico en el que 32 hombres jóvenes se prestaron voluntariamente a vivir en el recinto de la University of Minnesota y consumir una dieta de alrededor de 1.600 kcal al día, aproximadamente las dos terceras partes de su requerimiento de energía norm al (fig. 18-1 l)^ '’'^''Mos voluntarios perdieron una me­ dia del 23% del peso corporal inicial, más del 70% de la grasa corpo­ ral y el 24% del tejido magro.El grupo de Keys encontró que un a dis­ m inución de la ingesta calórica y la pérdida de peso subsiguiente producían primero un a pérdida de libido^''*.La pérdida de peso m an­ tenida condujo a la disminución del líquido prostático y de la motilidad de los espermatozoides. La producción de esperma disminuyó cuando la pérdida de peso se aproxim ó al 25%^^. El aumento de peso restauró la fu nción reproductora en esos voluntarios^^l

D isíun ción reproductora y alteraciones endocrinas en la obesidad La obesidad se asocia co n un espectro de alteraciones endocri­ nas, entre ellas cam bios en las concentraciones plasm áticas, pa­ trones de secreción y tasas de aclaram iento de las horm onas esteroideas sexuales circulantes. En la mayoría de los hombres con obesidad leve o m oderada, las alteraciones de las concentracio­ nes totales de testosterona se deben a alteraciones en las concen­ traciones circulantes de SHBG^'”-^“ . Puesto que las concentracio­ nes de SHBG disminuyen en proporción inversa co n el grado de o besidad, la co ncentración sérica d e testosterona total disminuye al aum entar el peso corporal^'’*. Sin embargo, la co ncentración sé­ rica de testosterona libre m edida por diálisis en equilibrio o com o testosterona n o un id a a la SHBG. perm anece dentro de los valores norm ales en un a gran mayoría de los hom bres co n obesidad leve o moderada^'’®’^'''. La dism inución de la concentración de SHBG en los hombres obesos se h a atribuido en parte a la hiperinsulinemia asociada co n la obesidad^’^ ^ .L a obesidad y el aumento de peso se asocian con con­ centraciones m ás elevadas de insulina, que suprim en la producción hepática de S H B ff Fbr el contrario, la vejez y las condiciones infla­ matorias crónicas se asocian co n valores más altos de SHBG''^‘“ -^“ -^” Así pues,en los hombres obesos de edad m edia y avanzada, los efectos de la adiposidad son atenuados por los de la edad y la enfermedad. Una subp o blac ión de hom bres co n obesidad extrema puede tener u n defecto en el eje hipotálamo-hipofisario, a juzgar po r las concentraciones dism inuidas de testosterona libre en ausencia de gonadotropinas elevadas^^. La concentración sérica de estradiol puede ser m ás elevada en los hombres obesos en com paración co n los controles sanos no obesos, d ebid o a la arom atización de la testosterona a estradiol en las células grasas^^®'^®°. Los investiga­ dores han sugerido q ue las concentraciones m uy elevadas de estrógenos en los hom bres co n obesidad extrema podrían suprim ir la secreción de G nRH y gonadotropinas^^*'. La respuesta de testos­ terona a la estim ulación co n h C G .un a h o rm o n a similar a la LH,es norm al en la mayoría de los hombres obesos,lo que in dica reser­ va y fu nción testiculares normales^®'. La pérdida de peso se asocia co n la inversión de m uchos de esos cam bios, lo que incluye aum ento de la concentración sérica de testosterona total y libre, y dis m inu ción de la de estradiol. Diversos síndrom es h ip o ta lám ico s congénitos, co m o el sín­ drom e de léntigos m últiples, los síndrom es d e Laurence-Moon y Bardet-Biedl, el síndrom e de C ohén, el síndrom e de BorjesonForssman-Lehmann. ictiosis congénita, síndrom e de R ud, ataxia cerebelar, la displasia sep to óp tica y el síndrom e de M óbius, se asocian co n o besidad e h ip o go n adis m o h ip o go n ado tróp ico .N o se c o n oc e la fisiopatología del h ip o go n adis m o hipogonadotróp ico en esos trastornos y el diagnóstico se establece po r recono­ cim ien to de las alteraciones som áticas específicas asociadas co n tales síndromes'*’.

Díagnóstico de la deficiencia de andrógenos

Flgura 18-11 ■Artcel Keys con uno de los voluntarios de su estudio. Afínales de la década de 1940, Ancel Keys etal estudiaron los efectos de la restricción calórica en un experimento histórico, durante el que 32 hom­ bres jóvenes se prestaron voluntariamente a vivir en el recinto de la University of Minnesota y consumir una dieta que proporcionaba aproxima­ damente las dos terceras partes de sus requerimientos normales de energía. Los voluntarios perdieron jna media del 23% de su peso corporal inicial, más del 70% de la grasa corporal y el 24% del tejido magro.

El diagnóstico de la deficien cia de andrógen o s se establece en tres etapas (fig. 18-12). El prim er paso incluye u n a ev aluación de la salud general para aclarar los signos y síntom as de la deficien­ cia de andrógenos y excluir enferm edad sistém ica, trastornos de la co n d u c ta alim entaria y problem as relacionados co n el estilo de vida, c o m o ejercicio excesivo o abuso de fárm acos, po r ejem ­ plo etanol, m a rih u an a y o p ioides. El segundo paso es la determ i­ n ació n d e la co n cen tración total de testosterona, preferiblem en­ te en un a muestra de sangre de prim era hora de la m a ñ a n a y u tilizan do u n a técn ica fiable. El tercer paso es la m e d ic ió n del nivel de LH en los casos co n presunta deficien cia de andróge­ nos,p ara determ inar si el defecto reside a nivel testicular o en el hipotálam o-hipófisis.

Capitulo 18 Trastornos testiculares

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No se conoce el nivel um bral de testosterona por debajo del que aparecen síntomas y signos. En el European Male Aging Study un estudio de cohortes prospectivo poblacional sobre 3.369 hombres reclutados en ocho países europeos, la dism inución de las ereccio­ nes matutinas, la dism inución del deseo sexual, la disfunción de la erección y la actividad física baja guardaron un a relación m ás estre­ cha con la concentración dism inuida d e testosterona^^l Es proba­ ble que los síntomas físicos y sexuales proporcionen mayor especi­ ficidad que los síntomas psicológicos^®l

Pruebas de laboratorio

Figura 18-12 ■ Evaluación diagnóstica de los hombres con sospecha de déficit de andrógerios. Los límites de referencia para el análisis de testosterona varían con el tipo de análisis y con el laboratorio. T: testosterona. [Modificado de; Bhasin S, Cunningham GR, Hayes F), et al. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an endocrine societyclinicalpracticeguideline.JCIinEndocrinolMetab2006;91:19952 0 1 0 .)

Evaluación clínica de un hombre en e l que se sospecha deficiencia de andrógenos Un panel de expertos de la Endocrine Society ha aconsejado q ue el diagnóstico de deficiencia de andrógenos sólo se establezca en hombres co n síntomas y signos característicos y concentraciones de testosterona inequívocamente bajas*^.El panel tam bién aconse­ jó que el diagnóstico de deficiencia de andrógenos no se establez­ ca durante la enferm edad aguda o subaguda®^. Los síntomas y signos de deficiencia de andrógenos son inespecííicos y pueden ser m odificados por la edad de comienzo, la gravedad y la duración de la deficiencia de andrógenos, las enfermedades coexistentes, la sensibilidad a los andrógenos y la terapia previa con testosterona^. Si la deficiencia de andrógenos com ienza antes de que el paciente haya com pletado el desarrollo puberal, aparece com o desarrollo sexual retrasado o incompleto y proporciones eunucoides (braza superior a la altura en más de 2 cm ). Los pacientes con com ienzo prepuberal de la deficiencia de andrógenos pueden m an­ tener tam bién la voz de tono alto y no experimentan la recesión tem­ poral del pelo co n la edad avanzada. Cuando ia deficiencia de andrógenos aparece en los hombres después de ia m aduración puberal, los síntomas de deficiencia de andrógenos incluyen disminución de la actividad y del deseo sexuales, disminución de las erecciones es­ pontáneas, pérdida de vello corporal y reducción de la frecuencia de afeitado, infertilidad, reducción de la masa y la fuerza musculares, sofocos y sudoración, pérdida de altura debida a fracturas atraumáticas, testículos pequeños o reducidosy agrandamierto o hipersensibilidad de las mamas. Los síntomas menos específicos incluyen dismi­ nución de la energía, la motivación y la iniciativa; sentimientos de tristeza o melancolía, hum or deprim ido, distimia; falta de concentra­ ción y de memoria; alteraciones del sueño y som nolencia aumenta­ da; aumento de la grasa corporal;y dism inución de la capacidad físi­ ca y laboral. En los hombres mayores puede existir un fondo de sínto­ mas inespecíficos asociados con la vejez.

La m edición de la concentración sérica de testosterona total,prefe­ riblemente en u n a muestra tom ad a a prim era hora de la m aña na y utilizando una técnica fiable, es crucial para el diagnóstico de la deficiencia de andrógenos (v.fig. 18-12).Las concentraciones de tes­ tosterona total, que representan la sum a de testosterona libre y la unida, se afectan po r los ritmos pulsátil, circadiano y circanual de la secreción de testosterona, ia variabilidad del análisis y las concen­ traciones prevalentes de Las concentraciones de testoste­ rona son m ás elevadas en las horas de la m añana después de des­ pertarse, y m ás bajas al final del día^’^-^^^.Fbr tanto, las concentracio­ nes de testosterona deben medirse preferiblemente por la m añana. Las concentraciones de testosterona total se afectan por cambios en las concentraciones de SHBG debidos a vejez, enfermedad sistém ica,obesidad,horm onas tiroideasym uchosfármacos,entre ellos la testosterona'*’^^. Los procesos asociados con concentraciones de SHBG disminuidas incluyen obesidad, síndrome nefrótico. hipotiroidismo y uso de glucocorticoides, progestágenos y esferoides androg énicos^lFbrel contrario.la vejez,la cirrosis hepática,elhipertiroidismo, los estrógenos y la infección por VIH y m uchas enfermedades sistémicas se asocian con concentraciones aumentadas de SHBG.

Determ inación de las concentraciones de testosterona total y libre Las concentraciones de testosterona total suelen medirse m ediante radioinmunoanálisls, análisis inmunom étrico o cromatografía de liquido-espectrometría de masas en tándem (CL-EM/EM). Desde el punto de vista histórico, la m edición de la concentración sérica de testosterona conllevaba la extracción con solventes oi^ánicos, la se­ paración de la testosterona respecto a los esferoides de reacción cru­ zada mediante cromatografía y después, la determinación de las con­ centraciones de testosterona. Sin embargo, en años recientes, para conseguir un elevado rendim iento y automatización, la mayoría de los laboratorios comerciales y muchos laboratorios de investigación eliminaron los pasos de extracción y separación cromatográfica. Es­ tos radioinmunoanálisls y análisis inmunométricos automatizados directos carecen de exactitud para el rango bajo de concentraciones de testosterona, que son frecuentes en las mujeres y en algunos hom ­ bres con deficiencia de andrógenos^“ . Los rangos normativos varían en los diferentes análisis, lo que lim ita la com paración de los datos obtenidos en diferentes laboratorios. Sin embargo, con el uso de ran­ gos normativos específicos de análisis apropiados, la mayoría de los análisis permiten distinguir entre hombres eugonadales e hipogonadales^“ La CL-EM/EM, am pliamente considerada com o patrón oro para determinar ios esferoides sexuales, está disponible en cada vez más centros y probablemente se convierta en el m étodo estándar para m edir las concentraciones de esferoides sexuales en plasma. La testosterona libre o no unida,que representa del 0,5 ai 3% de la testosterona circulante,se m ide habitualmente por diálisis en equili­ brio, considerada el patrón oro. Una cantidad sustancial de datos res­ palda el concepto de que la testosterona unida a la albúm ina se pue­ de disociar en los tejidos y hacerse biodisponible en algunos siste­ mas orgánicos^®^ Las concentraciones de testosterona biodisponible se m iden con el m étodo de precipitación por sulfato de amonio, que precipita la SHBG y la testosterona unida a ella,y deja en el sobrena­ dante la testosterona libre y la unida a la albúm ina (v fig. 18-2). Sin

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embargo, la diálisis en equilibrio y los métodos de sulfato de amonio son técnicamente complicados y no se encuentran disponibles en los laboratorios de hospital. Las concentraciones de testosterona iibre y biodisponible tam bién se pueden calcular a partir de la testosterona total y la SHBG, utilizando ecuaciones validadas de acción de masa^'*. Los algoritmos para calcular las concentraciones de testostero­ na libre y biodisponible a partir de la testosterona total, la alb úm in a y la SHBG se encuentran disponibles en Internet (www.issam.ch y www.him-link.com). Puesto que las concentraciones de SHBG y tes­ tosterona total pueden medirse co n m ás facilidad en m uchos labo­ ratorios que las concentraciones de testosterona libre y biodisponi­ ble. el uso de las concentraciones calculadas de testosterona libre proporciona un a alternativa conveniente y razonable. Los análisis por desplazamiento de análogo trazador disponibles en muchos laboratorios son inexactos y no se recom ienda su uso^®'^.

Evaluación más completa de los hombres considerados deficientes de andrógenos En los hombres con déficit de andrógenos diagnosticados por los sig­ nos y síntomas y una baja concentración de testosterona, las medicio­ nes de los niveles de LH y F5H pueden ayudar a determinar si el defecto se encuentra a nivel testicular o en el hipotálamo-hipófisis (fig. 18-13), En los hombres con insuficiencia testicular primaria, indicada por las concentraciones altas de LH y FSH y bajas de testosterona, debe reali­ zarse un análisis del cariotipo para excluir el síndrome de Klinefelter, una causa frecuente de insuficiencia testicular primaria.

Medir concentraciones de LH y FSHl

tre los hombres de edad m edia y avanzada co n hipogonadism o se­ cundario. La eficacia diagnóstica se puede m ejorar si se lim ita la investigación hipofisaria a los hombres co n concentraciones séri­ cas de testosterona inferiores a 150 n g/dl,panhipopituitarism o, hiperprolactinem ia y efecto de m asa tum oral, in dica do po r cefaleas o defectos del ca m p o visual’^. En los estudios de hombres con disfunción sexual y concentraciones dism inuidas de testosterona la prevalencia global de lesiones ocupantes de espacio hipotálamo-hipofisarias fue baja. A dem ás, en estos estudios, los hombres co n lesiones ocupantes de e spacio de la zo na hipotálamo-hipofisaria tenían concentraciones séricas de testosterona por debajo de 150 n g/dF °2 '‘,

Cribado y detección de casos El cribado se refiere a la identificación de enfermedades o defectos no co nocidos m ediante el uso de pruebas o procedim ientos que se pueden aplicar co n rapidez a un nivel po blacional. En contraste, la detección de casos usa procedim ientos para identificar enfermeda­ des presentes pero n o sospechadas.que pueden no estar relaciona­ das con las quejas principales por las que u n paciente solicita aten­ ción m édica. El panel de expertos de la Endocrine Society concluyó que existían pruebas insuficientes para justificar el cribado de la deficiencia de andrógenos en la p o blación generaP. El déficit de andrógenos no cum ple los criterios necesarios para el cribado de la po blación .dada la falta de datos sobre su im pacto en la salud piiblica. Además,se desconocen las características de rendim iento de ios instrumentos de cribado disponibles (Androgen Deficiency in Aging Male (ADAM)^''^, Massachusetts Male Aging Study (MMAS) Scale^” y Aging Male’ Symptom Scale (AMS)^^''. así co m o el valor predictivo y la relación coste-eficacia de las estrategias de cribado en la población general. Fbr otra parte, existe in form ación lim itada sobre las consecuencias sanitarias a largo plazo de la deficiencia de andrógenos. El panel de expertos de la Endocrine Society sugirió que «los m é­ dicos deben considerar la detección de casos por m edición de los niveles de testosterona total en los hombres con ciertos trastornos clínicos,en los que es alta la prevalencia de niveles bajos de testoste­ rona o en los que se recom ienda la terapia con testosterona»^. Se ha com unicado una elevada prevalencia de niveles bajos de testostero­ na en los hombres que se presentan con disfunción sexual, fractura portraumatismo de poca intensidad^''^'^''^infección porVlH y pérdida de peso'''-'” ''®^"'” enfermedad renal en fase terminaP“ , enferme­ d ad p ulm onar obstructiva crónica^”’^ y diabetes m ellitu s^ y en los q ue reciben glucocorticoides^ u opioides'” '^^'^*.

Tratamiento con testosterona en los hombres con deficiencia de andrógenos

Figura 18-13 ■ Evaluación adicional de los hombres con presunta de­ ficiencia de andrógenos, FSH: hormona estimulante del folículo; LH: hormona luteinizante.

Los hombres co n hipogonadism o secundario requieren más evaluación in dividualizada, con m edición de las concentraciones séricas de prolactina, otras horm onas hipofisarias, hierro sérico y saturación de transferrina y con RM, para excluir hiperprolactinemia, otras deficiencias de hormonas hipofisarias, hemocromatosis y lesiones ocupantes de espacio del hip o tálam o y la hipófisis. Se des­ conoce la relación coste-eficacia de esta estrategia diagnóstica, puesto q ue el porcentaje de hombres con lesiones ocupantes de espacio detectables en la región hipotálamo-hipofisaria es bajo en­

El tratamiento con testosterona tiene m uchos beneficios y se asocia con un riesgo bajo de efectos secundarios graves en los hombres jóvenes con déficit de andrógenos. Según un a revisión sistemática de los ensayos, en su mayor parte de etiqueta abierta, en hombres jóvenes con deficiencia de andrógenos.la adm inistración de testos­ terona se asoció con un aum ento significativo de la m asa libre de grasa,la fuerza voluntaria m áxim a y la densidad m ineral ósea verte­ bral, así com o co n una dism inución significativa de la m asa grasa corporal total'®'. El tratamiento con testosterona mejora las puntuaciones de acti­ vidad sexual y el deseo sexual^®®’^*®. La adm inistración de testostero­ na afecta a m uchos dom inios de la función sexual: aum enta la fre­ cuencia de pensamientos y fantasías sexuales espontáneos^*^,mejora la atención a los estímulos e ró tic o s ^ y aum enta la frecuencia y la d uración de las erecciones nocturnas del pene^*'. El tratamiento co n testosterona no altera la respuesta de erección a los estímulos eróticos visuales^** ni la frecuencia de los orgasmos en los hombres hipogonadales^,aunque aum enta el volum en de la eyaculación,En ensayos de etiqueta abierta se h a c o m u n ic a d o q u e la terapia

Capitulo 18 Trastornos testiculares c o n testosterona m ejora los aspectos positivos del estado de á n im o y reduce los aspectos negativos^lSe dispone de datos lim i­ tados de ensayos aleatorios sobre los efectos del tratamiento con testosterona en el hum or,y no h an demostrado mejoría significativa­ mente mayor del h um or co n testosterona que co n placebo^'‘^ De m odo anecdótico, los hombres co n deficiencia de andrógenos co m un ican mejoría de la sensación de bienestar y la energía después de iniciar el tratamiento co n testosterona. Algunos estudios h an com unicado efectos ligeros e inconsistentes sobre la capaci­ dad visuoespacial, la m em oria verba! y la fluencia verbaP^-^*^. Lxis estudios de los efectos del tratamiento con testosterona sobre la sensibilidad a la insulina han proporcionado resultados contradic­ torios” ’^ . La mayoría de los estudios sobre el tratamiento con tes­ tosterona en hombres con deficiencia de andrógenos h an sido de etiqueta abierta, en sujetos seleccionados sólo por las bajas co n ­ centraciones de testosterona.

Preparados de testosterona y su farmacología clínica La sustitución de testosterona puede administrarse con cualquiera de las varias fórmulas disponibles, prestando la debid a atención a su farmacocinética (tablas 18-2 y 18-3).

Ésteres de testosterona inyectables La esterificación de la testosterona en la posición 17-p hidroxilo convierte la m olécula en hidrofóbica y prolonga su acción. La libe­ ración lenta de! éster de testosterona desde su depósito aceitoso en el m úsculo explica la duración prolongada de la acción. Cuanto más larga sea la cadena lateral mayor será la hidrofobicidad del éster y mayor la d uración del efecto. Así, el enantato y el cipionato de testosterona,con cadenas laterales m ás laicas, tienen un a acción más duradera q ue el propionato de testosterona. La desesterificación de los ésteres de testosterona se produce con rapidez en el plasma, no es un factor lim itante de la tasa y n o puede explicar la larga duración de la acción. Dentro de las 24 horas siguientes a la adm inistración intramus­ cular de 200 mg de enantato o cipionato de testosterona, la concen­ tración sérica de testosterona aum enta hasta valores normales-altos o suprafisiológicos y después disminuye de m odo gradual hasta va­ lores de hipogonadism o a lo largo de las 2 semanas siguientes^*^'^^ Un régim en bim ensual de enantato o cip ionato de testosterona conduce a picos y valles en las concentraciones séricas de testoste­ rona, q ue se pueden asociar co n cam bios del estado de ánim o, el deseo sexual, la actividad y el nivel de energía del paciente^^’^®. El enantato y el cipionato de testosterona tienen cinéticas simila­ res™^. A unque las concentraciones séricas de estradiol y DHT au­ mentan durante la adm inistración de éster de testosterona, perma­ necen norm ales las relaciones séricas entre estradiol y testosterona, y entre dihidrotestosterona y testosterona^”^'^. Con m onitorización apropiada, los ésteres de testosterona inyectables pueden dosificar­ se y tolerarse adecuadam ente y son los de m enor coste de los pre­ parados de testosterona disponibles.

Testosterona transdérmica G el de testosterona En el com ercio se dispone de dos geles de testosterona^*'^'” ’ Los estudios farmacocinéticos h an demostrado que dosis de 5 a 10 g aplicadas diariam ente a la piel pueden elevar y m antener las con­ centraciones séricas de testosterona total y libre en el rango medionorm al en los hombres hipogonadales^*’ *®. Las concentraciones séricas medias de testosterona total y libre son uniformes a lo largo de 24 horas^’*^'^,aunque puede existir un a variación considerable a lo lai^o del día en algunos pacientes en particular En la actualidad se recom ienda com enzar co n un a dosis d e 5 g y ajustarla en fun­ ción de los niveles séricos de testosterona.

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Las ventajas del gel de testosterona son facilidad de aplicación, invisibilidad un a vez aplicado y flexibilidad de la dosificación. El pro­ blem a principal del uso del gel es la posibilidad de transferencia a la pareja sexual o a los niños que establezcan contacto íntim o con el paciente. La relación entre las concentraciones séricas de dihidrotes­ tosterona y testosterona son más elevadas en los hombres hipogonadales tratados con el gel de testosterona que en los eugonadales. La tolerancia cutánea es buena y la irritación resulta poco frecuente. Parche transdérm ico de testosterona Se puede n aplicar un o o dos parches de 5 m g de testosterona en la piel no escrotaF®-^^®®. Las concentraciones séricas de testoste­ rona y estradiol se m antendrán en valores medio-normales entre 4 y 12 horas después de aplicar el p a r c h e ^ '^ .E I parche no genital pro­ duce concentraciones fisiológicas de dihidrotestosterona sérica. Un parche de 5 m g puede n o ser suficiente para aum entar las concen­ traciones séricas de testosterona hasta el rango m asculino medionorm al en todos los hombres co n hipogonadism o;algunos pacien­ tes pueden necesitar la aplicación diaria de dos parches de 5 mg para conseguir el nivel objetiv o*. El uso de parches no genitales se asocia con irritación cutánea en algunos pacientes. Tabletas bucales bioadhesivas de testosterona Las tabletas bioadhesivas con 30 m g de testosterona de liberación controlada, aplicadas cada 12 horas en la mucosa bucal, normalizan la concentración sérica de testosterona, dihidrotestosterona y estra­ diol en hombres hipogonadales'” ^^'^. El uso de tabletas bucales se asocia con problemas gingivales en el 16% de los hombres tratados.

Fórmulas de testosterona no disponibles en Estados Unidos El undecanoato de testosterona, cu an do se administra p o r vía oral en ácid o oleico.es absorbido preferentemente a través de los linfá­ ticos en la circulación sistémica y evita la degradación de primer paso en el hígado. En los casos clásicos se administran dosis de 40 a 80 mg dos o tres veces al día. Sin embargo, las respuestas clínicas son variables y subóptimas^'^''^^'. Las relaciones séricas entre la dihi­ drotestosterona y la testosterona son m ás elevadas en los hombres hipogonadales tratados co n undecanoato de testosterona oral en co m paración co n los hombres eugonadales^'^’^'. Los implantes de testosterona cristalina se insertan en el tejido subcutáneo por m edio de un trocar a través de un a pequeña incisión cutánea. La testosterona se libera por erosión superficial desde el im­ plante y se absorbe en la circulación sistémica. Cuatro a seis im plan­ tes de 200 mg pueden m antener concentraciones séricas de testoste­ rona en el rango m edio a normal-alto durante hasta 6 meses^“ ^®. La necesidad de incisión cutánea para la inserción y la extracción, las extrusiones espontáneas y la fibrosis en la zona de la inserción del im plante son inconvenientes potenciales de esta formulación. El undecanato de testosterona inyectable, cu an do se administra en aceite, p uede m antener concentraciones séricas de testostero­ na en el rango norm al durante 10 a 12 semanas después de la inyec­ ción intramuscular“ '^“ . Un régim en habitual de undecanoato de testosterona e m p lea u n a inyección in icia l de 1.000 m g, u n a se­ gunda de 1.000 m g a las 6 semanas e inyecciones de 1.000 mg cada 12 semanas a partir de entonces. Las ventajas relativas de esta fór­ m ula inyectable son la larga duración de la acción y los menores grados de fluctuación de los niveles séricos de testosterona que se observan co n el enantato y el cipionato de testosterona. Sin embar­ go, el undecanoato de testosterona se administra en un volum en grande de aceite que causa molestias al paciente.

Derivados de la testosterona 17-a alquilados administrados por vía oral La testosterona se absorbe bien después de su adm inistración oral, pero experim enta un m etabolismo presistémico rápido tras la in-

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Sección V Reproducción

TABLA 18-2

FARMACOLOGIA CLÍNICA DE ALGUNOS PREPARADOS DE TESTOSTERONA Régimen

Sistema transdérmico no genital

Gel de testosterona

Tabletas bucales bioadhesivas de testosterona

Undecanoato de testosterona en aceite de acción prolongada inyectable’

Uno o dos parches diseñados para suministrar en teoría de 5 a 10 mg de testosterona a lo largo de 24 h, aplicados diariamente a presión e aeben aplicar diariamente 5 a 10 g de gel con 50 a 100 mg de testosterona

Esta sustancia 17-0 ie debe usar debido a su toxicidad hepática potencial Tabletas bioadhesivas de liberación controlada de 30 mg usadas dos veces al día 40 a 80 mg por vía oral dos o tres veces al día

Inyección i.m. de 1.000 mg seguida por 1.000 mgalas 6 semanas y después 1.000 mg cada 12 semanas 4 a 6 pellets de 200 mg implantados SC

Perfil farmacocinético

DHT y estradiol

Después de una sola i.m., la concentración sérica de testosterona aumenta hasta el rango suprafisiológico y después disminuye gradualmente hasta el rango hipogonadal al final del intervalo entre dosis

La concentración de DHT y estradiol aumenta en testosterona las relaciones T:DHT y T:E2 no se modifican

Ventajas

Relativamente barato si se autoadministra Flexibilidad de dosificación

Restaura las concentraciones séricas de testosterona, DHT y E2 en el rango masculino fisiológico

Concentraciones de T:DHTyT;E2 en el rango fisiológico

Facilidad de aplicación, corrige los síntomas de deficiencia de andrógeno e imita el ritmo diurno normal de secreción de testosterona Menor aumento de hemoglobina oue con ásteres inyectables

Restaura (a concentración sérica de testosterona y estradiol hasta el rango masculino fisiológico

La concentración sérica de DHT es más alta y las relaciones T:DHT más bajas en los hombres hipogonadales tratados con g( de

Corrige los síntomas de deficiencia de andrógenos, proporciona flexibilidad de dosificación, facilidad de aplicación, buena

Requiere inyección i.m. Picos y valles en la concentración sérica de testosterona

La concenfración sérica de testosterona puede estar el rango normal bajo en algunos hombres con deficiencia de andrógenos; estos hombres pueden no necesitar la aplicación de dos parches diarios La irritación cutánea en el sitio de aplicación puede constituir un problema en algunos pacientes Transferencia potencial a la pareja o a los niños por contacto piel con piel directo Concentraciones moderadamente altas de DHT

Respuestas clínicas variables; potencial de toxicidad hepática No se debe usar para tratar la deficiencia de andrógenos

Cuando se administra en ácido oleico, el undecanoato de testosterona es absorbido a través de los linfáticos sin pasar por el sistema porta Variabilidad considerable en el mismo paciente en diferentes días y entre pacientes Cuando se administra una dosis de 1.000 mg i.m., la concentración sérica de testosterona se mantiene dentro del rango normal en la mayoría de los hombres tratados La testosterona sérica alcanza un pico al cabo de 1 mes y después se mantiene en el rango normal durante 4 a 6 meses

Normaliza la concentración sérica de testosterona y DHT en hombres hipogonadales Relación DHT;T alta

La concentración de DHT y estradiol aumenta en proporción con la de testosterona. Las relaciones T: DHT y T:E2 no cambian Las relaciones T:DHT yT:E2 no cambian

andrógenos en hombres hipogonadales sanos

Eventos adversos relacionados con las encías en el 16% de los hombres tratados No aprobado en Estados Unidos Respuesta clínica variable, concentraciones séricas variables de testosterona, relación DHTiT alta

Corrige los síntomas de deficiencia de andrógenos Permite dosificación infrecuente

Requiere inyección i.m. de un volumen grande (4 mi)

Requiere inserción quirúrgica para las inserciones; extrusión espontánea

•Esta fórmula se encuentra disponible fuera de Estados Unidos, pero no ha sido aprobada por la Food and Drug Administration norteamericana. DHT: dihidrotestosterona; E2: estradiol; T: testosterona. Reproducido de: Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, et al. Testosterone therapy in adult men witb androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. ) Clin Endocrinol Metab 2006;91:1995-2010.

Capítulo 18 Trastornos testiculares

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TABLA 18-3 ALGUNOS REGÍMENES RECOMENDADOS PARA EL TRATAMIENTO DE SUSTITUCIÓN CON TESTOSTERONA

E n E stados U n id o s

Enantato o cipionato de testosterona Parches no genitales de testosterona Gel de testosterona Tabletas bucales bioadhesivas de testosterona

75 a 100 mg i.tn./semana, o 150 a 200 mg cada 2 semanas 1 o 2 parches de 5 mg aplicados por la noche sobre la piel de la espalda, el muslo o el brazo superior, fuera de áreas de presión 5 a 10 g aplicados diariamente sobre un área de piel cubierta Tableta de 30 mg aplicada a la mucosa bucal dos veces al día F uera de E stados U n id o s *

Undecanoato de testosterona oral Undecanoato de testosterona inyectable Pellets de testosterona

Habitualmente, 40 a 80 mg PO cada 12 u 8 h con las comidas Habitualmente, 1.000 mg i.m. inicialmente y a las 6 semanas, seguidos por 1.000 mg cada 12 semanas Habitualmente, 4 a 6 pellets de 200 mg implantados cada 4-6 meses

Nota-, estos regímenes deben considerarse como sugerencias para iniciar el tratamiento sustitutivo con testosterona; la dosis y el régimen se deben ajustar en función de la concentración sérica de testosterona. •Estos regímenes se encuentran disponibles para uso clínico en muchos países; los médicos de estos países que deseen emplear estas formulaciones deben aplicar las pautas aprobadas por los países correspondientes. Adaptado de: Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, et al. Testosterone therapy ¡n adult men with androgen deficlency syndromes: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1995-2010.

gestión por boca. Fbr tanto, no es posible conseguir niveles sanguí­ neos m antenidos de testosterona después de la adm inistración oral de testosterona cristalina. Los derivados 17-a alquilados de testoste­ rona son relativamente resistentes a la degradación hepática y pue­ den administrarse por vía oral; sin embargo, a causa del potencial de hepatotoxicidad y de la disponibilidad de formulaciones alter­ nativas m ás seguras, no se recom ienda el em pleo de derivados ora­ les 17-a alquilados para la sustitución de testosterona^” '^^.

Nuevas fórmulas de andrógenos Se están perfeccionando varias fórmulas nuevas de andrógenos co n m ejor farmacocinética o perfil de actividad m ás selectivo. Una fo rm ulación co n microesferas de testosterona biodegradables pro­ porciona niveles fisiológicos de testosterona durante 10 a 11 semanas33i,332 Los ásteres de acción prolongada buciclato de testosteroy undecanoato de testosterona^'^®''^°, cuando se inyectan por vía intramuscular pueden m antener concentraciones circulantes de testosterona en el rango m asculino durante 7 a 12 semanas. Los ensayos clínicos iniciales h an demostrado la aplicabilidad de la ad­ ministración de testosterona por vía sublingual o bucal. La 7-a-metil19-nortestosterona es un andrógeno que no puede ser 5-a reducido; por tanto, en co m paración con la testosterona, tiene actividad ago­ nista relativamente mayor sobre el m úsculo y la supresión de gonadotropinas,pero menos actividad en la próstata^'-^l A ctualm ente se encuentran bajo desarrollo varios moduladores selectivos de los receptores de andrógenos (M SRA) n o esteroideos co n selectividad tisular Estos fármacos pueden ejercer actividad androgénica selectiva sobre el músculo, el hueso y la función sexual, co n acción m ín im a sobre otros tejidos co m o la próstata o el sistema

cardiovascular'3>'5i''. Contraindicaciones para la terapia con testosterona La terapia con testosterona no se puede administrar a hombres con cáncer de próstata metastásico o cáncer de m am a, debido a que pue­ de favorecer el crecimiento de esos tumores. El tratamiento con tes­ tosterona puede empeorar la eritrocitosis preexistente, la apnea del sueño obstructiva grave no tratada y la insuficiencia cardíaca conges­ tiva intensa. Puesto que un nódulo de la próstata, la induración de la g lándula o el PSA elevado pueden ser un indicio de cáncer de prós­ tata no reconocido, los hombres con esas anomalías deben someter­

se a evaluación urológica antes de considerar la terapia con testoste­ rona. Las contraindicaciones se enumeran en la tabla 184, No se sabe si la terapia con testosterona puede administrarse sin peligro a los hombres sometidos a prostatectomía radical por cáncer de próstata localizado y considerados libres de la enfermedad; algu­ nos autores h an sugerido que el tratamiento con testosterona pue­ de administrarse sobre una base in dividualizada a esos pacientes, siempre q ue tengan PSA indetectable durante m ás de 2 a ñ o s ^ ^ l Sin embargo, no existen datos de ensayos controlados aleatorios para clarificar el tema, y los estudios publicados incluían m uy po­ cos pacientes. Por tanto,se cuenta con datos insuficientes para reco­ m endar dich a e

TABLA 18-4 CONTRAINDICACIONES PARA LA ADMINISTRACIÓN DE TESTOSTERONA lE RESULTADOS ADVERSOS SERIOS

Cáncer de próstata metastásico Cáncer de mama R iesgo m od erado o

lE RESULTADOS ADVERSOS

Nódulo O induración de próstata no diagnosticados Elevación inexplicada del PSA* Eritrocitosis (hematocrito > 50%) Síntomas intensos de HPB a juzgar por una puntuación > 19 en la American Urological Association/International Prostate Symptom Score ICC grave inestable (clase III o IV) HPB: hipertrofia prostática benigna; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; PSA: antígeno especifico de la próstata. 'El nivel basa! de PSA por encima del absurdo con el tratamiento con testosterona no se debe administrar sin evaluación urológica; ha sido objeto de discusión considerable. Un panel de expertos de la Endocrine Society sugirió que el tratamiento con testosterona no se debía administrar a hombres con nivel basal de PSA > 3 mg, sin una evaluación urológica para excluir cáncer de próstata. Tomado de\ Bhasin S, Cunningham GR, Hayes F), et al. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. 1Clin Endocrinol Metab 2006;91:1995-2010.

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Sección V Reproducción

Eventos adversos asociados al tratamiento con testosterona La frecuencia de eventos adversos relacionados co n la testosterona ha sido baja en los ensayos de etiqueta abierta sobre hombres hipogonadales jóvenes sanos^“. Los efectos secundarios m ás frecuentes relacionados con la testosterona incluyen eritrocitosis, acné, piel grasa e hipersensibilidad m am aria. A unque se h an descrito ginecomastia e in ducción o em peoram iento de la apnea del sueño obs­ tructiva, la frecuencia de esos eventos adversos es baja durante el tratamiento con testosterona. Los efectos secundarios se enumeran en la tabla 18-5.

TABLA 18-5 EFECTOS ADVERSOS POTENCIALES DE LA SUSTITUCIÓN CO N TESTOSTERONA Ev id en cia de aso ciació n

Eritrocitosis Acné y piel grasa Detección de un cáncer de próstata subclínico Crecimiento del cáncer de próstata con metástasis Reducción de la producción de espermatozoides y de la fertilidad I n d icio s débiibs de aso ciació n

Ginecomastia Calvicie de patrón masculino (familiar) Empeoramiento de los síntomas de HPB Crecimiento de cáncer de mama Inducción o empeoramiento de apnea del sueño obstructiva Especifica ?>

A formulación

Tabletas orales Anomalías de la función hepática (metiltestosterona) Disminución de! colesterol HDL (metiltestosterona) Implantes de pellets Infección y fibrosis Expulsión de pellets Inyecciones intramusculares de enantato o cipionato de testosterona Fluctuación del estado de ánimo y la libido Dolor en la zona de la inyección Eritrocitosis (sobre todo en pacientes ancianos) Parches transdérmicos Reacciones cutáneas en la zona de aplicación Cel transdérmico Riesgo potencial de transferencia a la pareja (recordar al paciente que se cubra los sitios de aplicación con las prendas de vestir y que se lave la piel y las manos con jabón antes de establecer contacto piel con piel con otra persona) Tabletas bucales Alteraciones del gusto Irritación de las encías HPB: hipertrofia prostática benigna; HLD: lipoproteínas de alta densidad. Tomado de Bhasin S, Cunningham GR, Hayes F|, et al. Testosterone Iherapy in adult men with androgen defi ciency syndromes: an endocrine socieiy clinical practice guideline.) Clin Endocrino! Metab 2006;91:1995-2010.

Efectos de la testosterona sobre el riesgo de enfermedad cardíaca aterosclerótica La am plia percepción de que el tratamiento con testosterona aumen­ ta el riesgo de enfermedad cardíaca aterosclen3tica no está respalda­ da por los datos disponibles. Seguimos sin conocer las consecuen­ cias a largo plazo del suplemento de testosterona sobre el riesgo de enfermedad cardíaca. Aunque las dosis suprafisiológicas de andrógenos no aromatizables empleados habitualmente por los culturistas y los atletas disminuyen las concentraciones plasmáticas de coleste­

rol en las lipoproteínas de alta densidad (HDL)^^^“ ,la sustitución de testosterona fisiológica en hombres de mayor edad se h a asociado con una disminución ligera o nula del colesterol HDL plasmáti(,q 34,'í5i ,352 Log estudios transversales en hombres de m ediana edad encuentran una relación directa, en vez de inversa, entre concentra­ ciones séricas de testosterona y concentraciones plasmáticas de co­ lesterol HDL“ -'^^“ y una relación inversa entre niveles de testosterona y volumen de grasa visceral^'^lLos niveles inferiores de testosterc>na se asocian a hombres con niveles más altos de partículas densas de li­ poproteínas de baja densidad (LDL) y factores protrombóticos^’^-’’l Los ensayos de etiqueta abierta co n esteres de testosterona en hombres, la mayoría jóvenes hipogonadales, han co m un icad o una dism inución pequeña del colesterol total,el colesterol HDL plasm á­ tico y el colesterol L D L ^ . Los estudios controlados con placebo en hombres de edad avanzada no han demostrado cam bios significa­ tivos de las concentraciones plasmáticas de colesterol HDL durante la adm inistración de testosterona a largo p la zo ^'’^^. La deficiencia de andrógenos espontánea^'^ o in ducida experim en talm e n te ^ s e asocia con u n aum ento de la m asa grasa. La tera­ p ia co n testosterona disminuye la m asa grasa en los hombres de edad avanzada con concentraciones bajas de testosterona'^*.Se ha co m un icad o que la sustitución con testosterona en los hombres de m ediana edad con obesidad abd om in al reduce el volum en de gra­ sa visceral, la concentración sérica de glucosa y la presión arterial, y mejora la sensibilidad a la insulina^®^-^“ aunque otros estudios no han confirm ado la mejoría de la sensibilidad a la insulina con la adm inistración de testosterona. La castración quirúrgica en ratas altera la sensibilidad a la insulina; la sustitución fisiológica de tes­ tosterona contrarresta este trastorno metabólico^^'.Sin embargo,las dosis altas de testosterona alteran la sensibilidad a la insulina en ratas castradas. Los andrógenos aum entan la captación d e glucosa independiente de insulina^^ y m odulan la actividad lipoproteína lipasa de un a forma específica para cada reg io na l Entre los 30 estudios transversales revisados por Alexandersen^^, 18 com unicaron concentraciones de testosterona m ás bajas en los hombres co n enfermedad cardíaca coronaria, 11 encontraron co n­ centraciones de testosterona similares en los controles y en los hombres con arteriopatía coronaria y un o encontró valores m ás al­ tos de sulfato de DHEA. Los estudios prospectivos n o h an revelado un a asociación entre la concentración total de testosterona y el co­ m ienzo de la enfermedad coronaria^’'^'^®. Un estudio sobre la adm inistración oral de undecanoato de tes­ tosterona co m un icó mejoría de la angina de pecho en hombres con cardiopatía coronaria^^ La infusión de testosterona proporcio­ na mejoría aguda del flujo sanguíneo coronario en un m odelo caniL qs efectos vasodilatadores de la testosterona están m edia­ dos a través de los canales del calcio de tipo Los hombres con deficiencia d e andrógenos tienen afectada la reactividad vascular’ ™,pero los efectos de la terapia co n testosterona sobre la reac­ tividad vascular en hombres con deficiencia de andrógenos han sido inconsistentes en los ensayos clínicos.y algunos estudios mos­ traron em peoram iento de la reactividad vascular después del trata­ m iento con testosterona^’°''*^lEn un m odelo de resistencia a la insu­ lina en roedores ia alim entación con fructosa co n dujo al desarrollo de resistencia a la insulina e hipertensión’” .En esas ratas alim enta­ das co n fructosa la gonadectom ía previene el em peoram iento de la presión arterial; la terapia co n testosterona fue necesaria para el desarrollo de hipertensión en las ratas alim entadas con fructosa” ’ . En un m odelo de aterosclerosls en ratones co n deficiencia del receptor de LDL'^’ , la castración quirúrgica acelera y la terapia con testosterona retrasa la progresión de la aterosclerosls. La magnitud del efecto de la testosterona sobre la progresión de la aterosclerosls es similar a la observada con la adm inistración de estrógenos. Los efectos favorables de la testosterona sobre la aterosclerosls en este m odelo m urino son antagonizados por la adm inistración sim ultá­ nea de un inhibido r de la CYP19 aromatasa, lo que sugiere q ue los efectos de la testosterona están m ediados a través de su conversión a estrógenos e r la pared vascular’^''. Los efectos d e ta testosterona

Capitulo 18 Trastornos testiculares para retrasar la progresión de la aterosderosis son independientes de los lípidos plasmáticos^^''-Esos efectos beneficiosos de la testosterona en el ratón nulo para el receptor de LDL, no se h an observa­ do consistentemente en otros m odelos experimentales*'^. Estos datos sugieren que las concentraciones circulantes de testosterona, tanto suprafisiológicas co m o subfisiológicas, se asocian co n riesgo cardiovascular aumentado, au nq u e las pruebas distan de ser concluyentes^^l Los efectos del tratamiento co n testosterona sobre la progresión de la aterosderosis y las tasas de eventos cardio­ vasculares no h an sido exam inados en hombres m ediante ensayos clínicos aleatorios,y tienen im portancia ya q ue incluso los cambios pequeños en las tasas de in cidencia de enfermedad cardiovascular pueden tener un im pacto sustancial sobre la salud pública.

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asociados con hipertrofia prostática benigna p uede evaluarse me­ diante el uso de la International Prostate Symptom Score (IPSS) y el cuestionario de síntomas de la American Urological Association (AUA). La deficiercia de andrógenos se asocia co n dism inución del volum en de la próstata,y la sustitución de andrógenos aumenta el volum en de la próstata hasta el de los controles de la m isma edad“ °’“ '. En los pacientes co n síntomas intensos previos de hiper­ trofia prostática benigna, incluso los aumentos p equeros del volu­ m en de la próstata durante la adm inistración de testosterona pue­ den agravar los síntomas obstructivos. En estos hombres no se debe em plear la testosterona o se h a de administrar co n monitorización cuidadosa de los síntomas de obstrucción.

Tratamiento con testosterona y eritrocitosis Testoslerona y riesgo de cáncer de próstata No existen pruebas de q ue el tratamiento con testosterona cause cán­ cer de próstata^^*^. Además, no existe relación consistente entre con­ centraciones séricas de testosterona endógena y riesgo de cáncer de próstata- Sin embaído, existe preocupación relacionada con varios temas. Muchos ancianos albergan focos microscópicos de cáncer en su próstata. No se sabe si el tratamiento con testosterona hace que esos focos de cáncer subdín icos crezcan y se conviertan en clínicam en­ te manifiestos. El cáncer de próstata es un tum or frecuente dependiente de los andrógenos y la terapia con adm inistración de andrógenos podría favorecer el crecim iento del cáncer de próstata con metástasis^” '^"*; por tanto, está contraindicada en los hombres co n cáncer de prós­ tata metastásico. Adem ás. Moi^entaler et al^” han co m un icad o una elevada prevalencia de cáncer de próstata detectable mediante biopsia en hombres co n niveles bajos de testosterona total o libre a pesar de la norm alidad del PSA y el examen digital rectal.Sin embargo, el estu­ dio no tiene un grupo control y no se sabe si las biopsias en sextante de los controles de la m ism a edad co n concentraciones de testoste­ rona normales hubiesen proporcionado un a incidencia similar­ mente elevada de cáncer detectable por biopsia. Las concentraciones séricas de PSA son m ás bajas en los ho m ­ bres con deficiencia de testosterona, y se norm alizan después del tratamiento^'’'^'. Sin embargo, las concentraciones séricas de PSA r o aum entan progresivamente en los hombres hipogonadales sa­ nos co n dosis sustltutivas de testosterona. En dos ensayos controla­ dos con placebo sobre adm inistración de testosterona a hombres de edad avanzada, el cam bio en las concentraciones séricas de PSA r o fueron significativamente distintos en los hombres tratados y no tratados co n testosterona^^'^. El aum ento en las concentraciones de PSA durante el tratamien­ to co n testosterona puede llevar a la evaluación y biopsia en algu­ nos pacientes^^*. El cribado m ás intensivo y la vigilancia del PSA en los hombres q ue reciben sustitución de testosterona pueden con­ ducir a u n aum ento del núm ero de biopsias de próstata y detección de cánceres prostéticos subdín icos que, en otro caso.no hubiesen sido detectados. Los hombres tratados co n testosterona tienen un riesgo aum entado de biopsia d e próstata y detección de un mayor núm ero de eventos prostáticos^'^. Las concentraciones séricas de PSA tienden a fluctuar cuando se m iden repetidamente en el m ismo paciente a lo largo del tiempo^^^ debido a la variabilidad interanálisis.los efectos de la edad y otros fac­ tores biológicos. Ftor tanto, cuando la concentración sérica de PSA de los hombres con deficiencia de andrógenos bajo terapia sustitutiva con testosterona muestran un cam bio respecto al valor m edido previa­ mente, el m édico tiene que decidir si el cam bio justifica una evalua­ ción detallada del paciente para cáncer de próstata o si simplemente se debe a la variabilidad prueba-pmeba de la medición del PSA. La sustitución con testosterona se puede administrar sin peligro especial a hombres co n hipertrofia prostática benigna y puntuacio­ nes de síntomas leves o moderadas. La intensidad de los síntomas

El tratamiento con testosterona aum enta la m asa de células rojas en un a forma dependiente de la dosis’^*, presumiblemente a través de sus efectos sobre la eritropoyetina y la proliferación de las células m a d re ^ ^ ^ . Por tanto, la sustitución de testosterona n o se debe ad­ ministrar a hombres c o n hematocrito basal del 50% o superior, sin evaluación y tratamiento apropiados de la eritrocitosis. La adm inis­ tración de testosterona a hombres jóvenes co n deficiencia de an­ drógenos se asocia habitualm ente co n un discreto aum ento de la concentración de hem oglobina. La eritrocitosis clínicamente signi­ ficativa es infrecuente en los hombres hipogonadales jóvenes du­ rante el tratamiento sustitutivo con testosten)na,pero puede aparecer en hombres con apnea del sueño, historia de tabaquism o significa­ tivo o enfermedad p ulm o n ar obstructiva crónica. E1 aumento de la hem oglobina durante el tratamiento con testos­ terona es mayor en los hombres de edad avanzada q ue en los jóve­ n e s^ . La eritrocitosis es el efecto adverso relacionado con el fármaco más frecuente en los estudios publicados sobre testosterona en hom ­ bres de edad m ediana y avanzada y representa la causa m ás frecuente de interrupción del tratamiento^*. Se ha com unicado q ue el trata­ m iento con testosterona por m edio de un sistema transdérmico pro­ duce un aumento en los niveles de hem oglobina m enor que el aso­ ciado co n los ésteres de testosterona*®, presumiblemente debido a q ue los regímenes habituales de testosterona transdérmica suminis­ tran un a dosis m enor que los ésteres de testosterona. El tratamiento con testosterona se debe suspender cu an do el hematocrito es superior al 54%. y n o se administrará hasta que haya descendido a un nivel seguro (< 50%), m om ento en que puede reiniciarse co n dosis más bajas. La testosterona se aromatiza a estradiol en m uchos tejidos peri­ féricos y puede agravar el cáncer de m am a; por tanto, no se debe administrar testosterona a los hombres co n cáncer de m am a­ ba testosterona puede inducir apnea del sueño o agravarla debi­ d o a sus efectos neuromusculares sobre la vía aérea superior y no se debe administrar a hombres con apnea del sueño obstructiva intensa sin evaluación apropiada y tratamiento de la apnea del sueñ o ^ w Los hombres con apnea del sueño pueden presentar una concentración dism inuida de testosterona^^. La adm inistración de testosterona puede inducir retención tran­ sitoria de sal y agua; po r tanto, no se debe em plear o se administrará con gran precaución a los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave y síntomas de clase IV

M onitorización d e l tratamiento con testosterona Las guías d e la Endocrine Society sugieren q ue los hombres trata­ dos con testosterona deben ser controlados a los 3 meses después de iniciar el tratamiento y más adelante todos los años,cor el uso de un plan de m onitorización estandarizado para determ inar si el tra­ tam iento corrige los síntomas y signos asociados con la deficiencia de testosterona y para facilitar la detección temprana de posibles efectos secundarios^. El tratamiento con testosterona debe elevar la concentración sérica de la ho rm o na hasta valores medio-normales. Incluso en los hombres con insuficiencia testicular prim aria, la

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concentración sérica de LH no se normaliza por dosis de testosterona que restauran la función sexual e inducen mejoría clínica.Fbrtanto.la concentración sérica de LH no se debe emplear para controlar la ade­ cuación del tratamiento con testosterona en hombres co r deficien­ cia de andrógenos- La hem oglobina y el hematocrito, el PSA y la ex­ ploración digital de la próstata se deben repetir a intervalos regulares (tabla l& í),adem ás de la evaluación de la salud general requerida por las normas de la comunidad. El aspecto m ás p roblem ático de la v igilancia de los hombres hipogonadales que reciben sustitución de testosterona se refiere

TABLA 18-6 MONITORIZACIÓN DE LOS HOMBRES TRATADOS C O N TESTOSTERONA Evaluar al paciente 3 meses después de iniciar el trafc o y más adelante todos los años para comprobar si los síntomas responden al tratamiento y si se están pnaduciendo posibles efectos adversos Vigilar la concentración de testosterona 2 o 3 meses después de iniciar el tratamiento con testosterona: • El tratamiento se debe dirigir a elevar la concentración sérica de testosterona hasta el rango medio-normal • Enantato o cipionato de testosterona inyectables: medir la concentración sérica de testosterona a mitad del intervalo entre las inyecciones. Si la testosterona es > 700 ng/dl o < 350 ng/dl, ajustar la dosis o la frecuencia • Parche transdérmico: evaluar la concentración de testosterona 3 a 12 h después de la aplicación del parche; ajustar la dosis para conseguir concentraciones de testosterona en el rango medio-normal • Tableta bioadhesiva de testosterona oral: evaluar la concentración inmediatamente antes o después de aplicar el sistema • Cel transdérmico: evaluar la concentración de testosterona en cualquier momento después de que el paciente haya estado en tratamiento durante por lo menos una semana; ajustar la dosis para conseguir concentraciones séricas de testosterona en el rango medio-normal • Undecanoato de testosterona oral': monitorizar la concentración sérica de testosterona 3 a 5 h después de la ingestión • Undecanoato de testosterona inyectable*: medir la concentración sérica de testosterona justo antes de cada inyección subsiguiente y ajustar el intervalo de dosificación para mantener la testosterona sérica en el rango medio-normal Comprobar el hematocrito en la línea basal, a los 3 meses y después anualmente. Si el hematocrito es > 54%, detener el tratamiento hasta que el hematocrito disminuya a un nivel seguro; evaluar al paciente
a los criterios que deben usarse para decidir la bio psia de próstata (tabla 18-7). Existe un a variabilidad corsiderable en las m edicio ­ nes del PSA de prueba a prueba. Parte de esa variabilidad se debe a deficiencia intrínseca del análisis y otra parte se debe a factores d e s co no cid o s ^*^. La variabilidad puede ser todavía mayor cuando las m ediciones se realizan en diferentes laboratorios q ue em plean técnicas de análisis distinta^*®^. Los límites de confianza del 90% para la diferencia de la concentración de PSA entre dos pruebas realizadas con un intervalo de 3 a 6 meses en los hombres tratados co n placebo durante un estudio sobre finasterida en pacientes con hipertrofia prostética benigna,fueron de 1,4 ng/ml^'’'.fórtanto,se ha utilizado un cam bio mayor de 1.4 ng/m l entre las muestras extraí­ das co n un intervalo de 3 a 6 meses co m o criterio para solicitar evaluación urológica en algunos ensayos clínicos sobre finasterida“ l Com o aproximación imprecisa, el coeficiente de variación entre análisis del PSA h a sido del El coeficiente d e varia­ ción del análisis del PSA se debe tener en cuenta cu an do se evalúa el cam bio del PSA entre muestras extraídas en diferentes m om entos o cuando se interpreta la velocidad de cam bio del PSA.

TABLA 18-7 INDICACIONES DE LA CONSULTA UROLÓGICA EN LOS HOMBRES QUE RECIBEN TERAPIA CON TESTOSTERONA Concentración sérica comprobada de PSA > 4,0 ng/ml Aumento de la concentración sérica de PSA > 1,4 ng/ml dentro de cualquier período de 12 meses de tratamiento con testosterona Velocidad de aumento del PSA > 0,4 ng/ml/año utilizando la concentración de PSA después de 6 meses con administración de testosterona como referencia (sólo aplicable si se dispone de datos de PSA durante un período > 2 años) Detección de alguna anomalía prostática en el examen rectal digital Puntuación de síntomas prostáticos IPSS o AUA > 19 AUA: American Urological Association; IPSS: International prostate symptom score; PSA: antígeno específico de la próstata. Tomado de: Bhasin S, Cunningham CR, Hayes FJ, et al. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: ar>endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1995-2010.

La adm inistración de dosis de sustitución de testosterona a h o m ­ bres con deficiencia de andrógenos aum enta las concentraciones séricas de PSA. En un a revisión sistemática, el aum ento m edio de! PSA después de iniciar el tratamiento co n testosterona en hombres hipogonadales jóvenes fue de 0,3 ng/ml, y en hombres de edad avanzada con concentraciones de testosterona bajos o normalesbajos fue de 0,44 ng/mF®. El aum ento de los concentraciones de PSA después del suplem ento de testosterona en hombres con defi­ ciencia de andrógenos es,en general, inferior a 0,5 ng/m l y resultan infrecuentes los incrementos por encim a de 1.0 ng/m l a lo largo de un período de 3 a 6 meses. La adm inistración de testosterona a hombres co n concentraciones basales de PSA entre 2,5 y 4,0 ng/ml hace q ue la cifra de PSA supere los 4,0 ng/m l en algunos casos. El aum ento de las concentraciones de PSA hasta m ás de 4 ng/ml de­ berá originar un a consulta urológica, y m uchos de esos hombres serán sometidos a biopsia de próstata con el aum ento consiguiente de la probabilidad de detectar enferm edad prostática. En los pacientes con mediciones secuenciales del PSA durante m ás de 2 años, Cárter et propuesto el uso del criterio de la velocidad de cam bio del PSA para la identificación de los hom ­ bres con riesgo más elevado de cáncer de próstata. En el Baltimore Longitudinal Study of Aging, cuando el PSA basal estable se mantuvo entre 4 y 10 ng/m l,una tasa de cam bio superior a 0,75 ng/ml por año fue inusual en los hombres con enfermedad prostática benigj,339i ,397,ios,io6 Pyesto que la mayoría de los hombres tratados con tes-

Capitulo 18 Trastornos testiculares tosterona tienen concentraciones basales de PSA inferiores a 4,0 ng por m i,el criterio establecido para valores basales del PSA entre 4 y 10 ng/ml podría no ser apropiado para ser utilizado en los ensayos sobre testosterona o durante el tratamiento con la hormona. En un análisis reciente de los datos del Baltimore Longitudinal Aging Study,Fang et com unicaron la velocidad de cam bio dei PSA en los hombres con PSA en la línea basal inferior a 4 ng/ml. En esos hombres co n PSA in icial inferior a 4 ng/m l, el uso de un umbral de la velocidad de aum ento del PSA de 0,2 ng/m l por añ o propor­ cio n ó una sensibilidad de! 52,4% y una especificidad del 79,4% para la detección del cáncer de próstata. Estas observaciones nece­ sitan co n firm ación.Sin embargo, la considerable variabilidad prueba-prueba repetida en los concentraciones de PSA se debe tener en cuenta cu an do se evalúa la velocidad de cam bio del PSA, puesto que los umbrales para biopsia de próstata sustancialm ente inferio­ res a la variabilidad prueba-prueba repetida originarán probable­ mente un gran núm ero de falsos motivos para la biopsia. El uso del criterio de la velocidad de cam bio del PSA probable­ mente sea más útil en los hombres cuyos datos de PSA se conocen a lo largo de muchos años,y el cam bio del PSA respecto a la línea basal supera la variabilidad esperada entre ensayos. Carter^''^®^'®^®® ha des­ tacado que la velocidad de cam bio dei PSA no se debe usar para períodos de seguimiento inferíores a 2 años. Además, la estimación de la velocidad de cam bio del PSA requiere múltiples mediciones a lo largo del tiempo. La velocidad de cam bio del PSA se calcula com o cam bio total del PSA desde la línea basal dividido por el tiem po en años. Una velocidad de cam bio del PSA superior a 0,2 ng/ml por año no im plica q ue el paciente tenga cáncer de próstata y no se debe utilizar para indicar la biopsia de próstata inmediata; m ás bien signi­ fica un riesgo superior a la m edia de desarrollar cáncer de próstata durante las décadas siguientes. Fbr tanto, la velocidad de cam bio del PSA puede ser útil durante el seguimiento de los pacientes a lo largo de muchos años. Para períodos inferiores a 3 años, nosotros propone­ mos que un a velocidad de cam bio del PSA superior a 0,4 ng/ml por año debe justificar la evaluación urológica y vigilancia fiatura más intensiva para cáncer de próstata^^®. Para períodos de seguimiento superiores a 3 años, u n a velocidad de cam bio del PSA superior a 0,2 ng/ml por año se asocia probablemente con riesgo superior a la media de cáncer de próstata,y debe justificar un a vigilancia más es­ trecha del paciente. La especificidad y la sensibilidad de esos crite­ rios de velocidad d e cam bio del PSA no han sido puestas a prueba en ensayos prospectivos sobre la testosterona.

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un a tasa mayor de caída de la concentración de testosterona total^“ ; las tasas mayores de dism inución relacionada con la edad de los niveles de testosterona total, pero no de la libre, en ios hombres que adquieren sobrepeso, están relacionadas sobre todo co n un aum ento m enor relacionado con la edad d e la SHBG^“'.

Asociación de la disminución de la concentración de testosterona con los resultados obtenidos

Varios estudios epidem iológicos transversales están de acuerdo en que la concentración sérica de testosterona total.librey biodisponible es m ás baja en los hombres ancianos que en los jóvenes,incluso después de tener en cuenta posibles factores causantes d e confu­ sión, com o la hora de extracción de las muestras, enfermedades y fármacos concomitantes y problemas técnicos relacionados con los análisis de hormonas'''^’“ ''“ ‘‘“ '^“ Varios estudios longitudinaIgsi58,i60.i6i ¡.jgfj confirm ado un a reducción gradual pero progresiva

La concentración de testosterona se asocia con diversos resultados clíni­ cos en los hombres de edad avanzada según estudios epidemiológicos poblacionales, aunque esas asociaciones son débiles. Par ejemplo, las concentraciones bajas de testosterona biodisponible se asocian con dis­ minución de la masa muscular esquelética apendicular^’^'"''^'^ y dismi­ nución de la fuerza musculat^'lLa concentración de testostercina total y libre se asocia también con la función física autocomunicada,evaluada por la puntuación del componente físico y con el rendimiento físico^’’. En una revisión de hombres ancianos sanos^"^, las concentraciones de testosterona biodisponible mostraron una relación positiva con la ñierza muscular y la densidad mineral ósea y una relación negativa con la masa grasa.EI estradiol no unido a la SHBG fue el mejor predictor de la densidad mineral ósea. En otros estudios, la concentración de testos­ terona total está inversamente relacionada con la relación cintuta-cadera y con la masa grasa visceraP'’^,aunque los coeficientes de correlación no son elevados, lo que sugiere la existencia de otros determinantes importantes de la composición corporal, además de la testosterona. Después de ajustar por la edad y otras variables, la concentración de testosterona muestra una asociación débil con el deseo sexual y la dis­ función eréctil en hombres de edad mediana y avanzada*^'"^ Dos^"^'*'® de tres estudios epidemiológicos^'*^^® que han exam ina­ do la relación entre concentraciones de testosterona y síntomas depresivos no h an com unicado un a relación significativa entre esas dos variables- Un estudio"'™ encontró relación inversa entre las con­ centraciones de testosterona biodisponible y la puntuación en el Beck’s Depression Inventory En otro análisis de los datos del Massachusetts Male Aging Study, Seidm an et al^^' encontraron un a interac­ ció n significativa entre concentraciones de testosterona, longi­ tud de las repeticiones CAG en el gen del receptor de andrógenos y puntuaciones de depresión. Varios estudios epidem iológicos tam bién han co m un icad o una asociación inversa entre las concentraciones séricas de testostero­ n a libre y la obesidad visceraF®'^” , resistencia a la insulina’’^^''^^ sín­ drom e metabólico''^^ y riesgo de diabetes mellitus de tipo En algunos de esos estudios, las concentraciones de testosterona libre se m idieron por un m étodo de análogo trazador Las m edicio­ nes de la testosterona libre co n ese m étodo se afectan p or las co n­ centraciones prevalentes de SHBG^“ , por lo que algunos expertos ponen en dud a la validez y la exactitud del m étodo. Dada la depen­ dencia de las concentraciones de testosterona total y libre, según los m étodos de análogo trazador, de las concentraciones de SHBG, no se puede excluir la posibilidad de q ue la relación entre las con­ centraciones de testosterona m edidas y la grasa visceral y la aterosclerosis pueda reflejar la relación entre SHBG y esos parámetros. Puesto que se sabe q ue la insulina inhibe la SHBG,se puede esperar que los hombres obesos co n resistencia a la insulina y concentra­ ciones m ás elevadas de insulina, tengan dism inuida la SHBG y, en consecuencia,concentraciones m ás bajas de testosterona.

de la concentración sérica de testosterona entre los 20 y los 80 años. El ritmo diurno de la secreción de testosterona está am ortiguado en los hombres de edad a v a n z a d a ^ . Puesto q ue las concentraciones de SHBG son m ás elevadas en los ancianos que en los jóvenes'"” , la dism inución relacionada co n la edad de la concentración de tes­ tosterona libre y biodisponible es de mayor m agnitud q ue el des­ censo de las concentraciones de testosterona total. Los cambios relacionados co n la edad de las concentraciones de testosterona están afectados por enfermedades coexistentes, adiposidad, activi­ dad física y factores del estilo de vida, entre ellos el tabaquismo. Los hombres que aum entan de peso y se convierten en obesos tienen

Varios ensayos aleatorios controlados con placebo, con hasta 3 años de duración, han exam inado los efectos del tratamiento sustitutivo co n testosterona en los hombres de edad avanzada con concentra­ ciones de testosterc>na en valores bajos de la norm alidad o bajos382Si3,i26 general, los ensayos sobre testosterona en los hombres de mayor edad se caracterizaron por el tam año pequeño de la mues­ tra, la inclusión de hombres ancianos sanos con concentraciones de testosterona bajas o con valores normales-bajos que no presentaban

Tratamiento con testosterona en los hombres de edad avanzada con disminución de la concentración de testosterona relacionada con la edad

Efectos del tratamiento con testosterona

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síntomas y el uso de parámetros alternativos. Estos estudios no tenían potencia suficiente para detectar ganancias significativas en los resul­ tados importantes para el paciente ni cambios en las tasas de eventos prostéticos y cardiovasculares. Ftor tanto,siguen sin conocerse los ries­ gos y los beneficios clínicos del tratamiento c o r testosterona a lat^o plazo en los hombres ancianos con deterioro relacionado con la edad en !a concentración de testosterona. C om p o sic ión corporal En una revisión sistemática de ensayos aleatorios controlados con pla­ cebo en hombres de m ediana edad y ancianos'''* “ ^'®‘'“ ^'’^ ' , l a sustitu­ ción de testosterona se asoció con un aumento significativamente mayor en la masa corporal magra y una reducción mayor de la masa grasa (-2,0 kg; IC 95% -3,1 a -0,8) que el placebo. El cambio del peso corporal no difirió significativamente entre los grupos (-0.6 kg; IC 95% -2,0 a +0,8). El tratamiento con testosterona se asoció con mayor me­ joría de la fuerza de prensión que el placebo (3.3 kg; IC 95% 0.7 a 5,g)3.'ii,iai.429.«2 Lq5 cambios en las mediciones de la función física ba­ sadas en el rendim iento sólo se com unicaron en unos pocos estu­ dios y eran inconsistentes-Un estudio co m un icó ausencia de cam bio de la función física’® y otros dos com unicaron mejoría''-*. El tratamiento co n testosterona no m odificó significativamente las puntuaciones de calidad de vida global, evaluadas por el cues­ tionario M edical O utcom es Study SF-36; sin embargo, en com para­ ción con el placebo, el tratamiento co n testosterona se asoció con u n a m ejoría significativamente mayor de las puntuaciones d e fun­ ción física^. La revisión sistemática no encontró mejoría del trata­ m iento con testosterona en las m ediciones de depresión o cogni­ ció n de los hombres de mayor edad. En los ensayos q ue incluyeron hombres con concentraciones de testosterona inferiores a 300 ng/dl,el tratamiento con testosterona se asoció co n un a mejoría significativa de la libido y mejorías in­ consistentes en la función eréctiP.Sin em bargo,el tratamiento con testosterona no m ejoró la libido n i la función eréctil en los hombres con testosterona al inicio en la línea basal superior a 300 ng/dl. Efectos adversos Un metaanálisis reciente evaluó los efectos adversos asociados con el tratamiento de testosterona en ensayos aleatorios sobre hombres de m ediana edad y ancianos^*. En los 19 estudios que aplicaron criterios de elegibilidad, 651 hombres fueron tratados co n testoste­ rona y 433 fueron tratados con placebo. La tasa co m b in ada de to­ dos los eventos prostáticos fue significativamente mayor en los hombres tratados con testosterona que en los tratados con placebo (pdds ratio 1.78; intervalo de confianza [IC] 95%. 1,07 a 2.95). Las tasas de cáncer de próstata, PSA superior a 4 ng/m g y biopsias de próstata fueron num éricam ente m ás elevadas en el grupo testoste­ rona que en el grupo placebo, au nque las diferencias entre los gru­ pos no fueron in dividualm ente significativas desde el punto de vista estadístico. Los hombres tratados con testosterona presentaron una p robabilidad casi cuatro veces mayor de tener un hematocrito por encim a del 50%,q ue los hombres tratados con placebo (pdds ratio 3.69; IC 95% 1.82-7.51). El aum ento del hematocrito fue el efecto adverso m ás frecuente asociado co n la sustitución de testosterona. La frecuencia de efectos cardiovasculares.apnea del sueño o muer­ te no fue significativamente distinta en los dos grupos. Así pues, existió un sesgo significativo hacia la detección de efec­ tos adversos prostáticos en los ensayos sobre testosterona. El trata­ m iento con testosterona aumenta los niveles de PSA en los hombres con deficiencia de andrógenos. Puesto que las biopsias de próstata se realizan habltualmente en respuesta a aumentos del PSA y los aumentos de PSA son más probables en los hombres tratados con tes­ tosterona que en los tratados con placebo, los hombres que reciben terapia co n testosterona tienen mayor probabilidad de biopsia de próstata que los tratados con placebo. De hecho, en los metaanálisis, los hombres del grupo testosterona fueron sometidos a 20 veces más biopsias q ue los del grupo placebo. D ebido a la mayor probabilidad de biopsia de próstata, los hombres tratados con testosterona tienen

más probabilidad de tener un diagnóstico de algún trastorno subdínico de la próstata q ue los tratados con placebo. Son necesarias estra­ tegias para m inimizar ese riesgo mediante el uso de un plan de monitorización estandarizado en los ensayos clínicos,así com o en la prác­ tica clínica- Estas consideraciones reafirman la necesidad de contn> lar el hematocrito, el PSA y el examen digital de la próstata durante la sustitución de testosterona en los hombres de mayor edad,utilizando un plan de monitorización riguroso y estandarizado. Evaluación riesgo-beneficio Los datos disponible im piden un a evaluación de los beneficios clí­ nicos y los riesgos a largo plazo del tratamiento co n testosterona en los hombres ancianos co n descenso relacionado con la edad de la concentración d e testosterona. El panel de expertos de la Endocrine Society desaconseja «una política general de ofrecer el trata­ m iento con testosterona a todos los hombres ancianos co n concen­ traciones bajas de testosterona». El panel sugirió que «los médicos consideren el ofrecimiento de terapia con testosterona sobre una base individualizada a los hombres de edad avanzada co n concen­ traciones de testosterona consistentemente bajas en m ás de una ocasión y síntomas significativos de deficiencia de andrógenos,después de un a discusión apropiada de las incertidumbres sobre los riesgos y beneficios del tratamiento co n testosterona en los h o m ­ bres de edad avanzada». Un panel de expertos distinto del Institute of Medicine tam bién concluyó que eran necesarios ensayos de efi­ cacia aleatorios co n potencia adecuada, del tratamiento con testos­ terona en hombres ancianos que tengan procesos sintomáticos asociados co n deficiencia de andrógenos y concentraciones de testosterona inequívocamente bajas. El panel del Institute of Medi­ cine,sin em baído.sugirió q ue los ensayos grandes para determinar los riesgos del tratamiento con testosterona se deben retrasar hasta que se haya com probado la eficacia. Pbr tanto, no es probable que el debate alrededor del tratamiento con testosterona en los h o m ­ bres ancianos se resuelva en un futuro próxim o.

■ Ginecomastia El térm ino ginecomastia se refiere al agrandamiento de la m am a m asculina debid o a la proliferación benigna del tejido glandularíiM34 gj agrandamiento del tejido glandular debe distinguirse de la acum ulación excesiva de tejido adiposo; el tejido glandular es firme y contiene cordones fibrosos^’^^. La ginecomastia suele estar causada por un desequilibrio entre estrógenos y andrógenos o por un aum ento de la relación entre estrógenos y andrógenos por aum ento de la producción de estróge­ nos, dism inución de la pro ducción de andrógenos o alguna com bi­ nación de am bos” ^''^. Incluso en los hombres co n ginecomastia marcada, la galactorrea es infrecuente, probablemente debid o a que el desarrollo fem enino com pleto del tejido acinar m am ario re­ quiere la presencia de progestágenos®^

Producción de estrógenos en los hombres A diferencia de las mujeres con ovulación, en las que la mayoría del estrógeno circulante procede de los ovarios, el 85% del estradiol cir­ culante y más del 95% de la estrona circulante en los hombres proce­ den de la conversión extragonadal de la testosterona y la A’-androstendiona.sobre todo en la grasa y en la piel^-^ '^l Las tasas de produc­ ción diaria de estradiol y estrona se han estimado en 45 pg y 65 )jg, respectivamente^^. Alrededor de 7 pg de estradiol son segregados di­ rectamente por los testículos, 17 jig proceden de la conversión perifé­ rica de la testosterona y 22 |jg derivan de la reducción 17
Capitulo 18 Trastornos testiculares que transfiere equivalentes reductores desde la NADPH hasta el citocrom o P450^^^ El gen C YP I9 h um an o se transcribe en las gónadas y en m uchos tejidos extragonadales bajo el control de promotores específicos de tejido, q ue están localizados dentro de una región reguladora proxim al grande de 90 kb"’^'^''®’. Bajo la influencia de va­ rias horm onas y factores de crecim iento, estos promotores regulan la expresión del gen C YP I9 aromatasa de un a forma específica de tejido y dirigen así la transcripción de ARNm que tiene un a secuen­ cia de codificación idéntica pero diferentes regiones 5' no traduci­ das’” La p roducción de estrógenos en las células granulosas de las mujeres con m enstruación se encuentra bajo el control del promo­ tor 11 localizado proxim almente.que es regulado por la FSH''^®.En el tejido graso y en la piel, la expresión del CYP19 está regulada por los promotores 1.3 y 1.4, localizados a 0,2 y 73 kb en sentido proxi­ mal desde la región codificadora’^^'’^®-

Causas y mecanismos fisíopatológicos Se observa una elevada prevalencia de ginecomastia en el periodo neonatal, durante la pubertad y e r lavejez^^^''^'^',Las causas de gi­ necomastia se enum eran en la tabla 18-8.

TABLA 18-8 CAUSAS DE GINECOMASTIA CLASIFICADAS POR LOS MECANISMOS POSTULADOS A PRODUCCIÓN DE PRECURSORES DE ESTRÓCENOS

Tumores suprarrenales Enfermedad hepática Deficiencia de 17-P-hidroxiestercide deshidrogenasa A umento de l-

Actividad aumentada en tejido normal Obesidad Envejecimiento Disregulación de la aromatasa Síndrome de exceso de aromatasa familiar Neoplasias causadas por la producción eutópica de estrógenos; tumores de células de Sertoli (aislado, síndrome de Peutzleghers, complejo de Carney), tumores trofoblásticos productores de hCG Neoplasias causadas por la producción ectópica de estrógenos: carcinoma adrenocortical íeminizante, carcinoma hepatocelular A lteració n de testosterona - estró cen o por dis m in ución DE lA pro d u cció n DE ANDRÓCENOS O D£ SU ACCIÓN

Síndrome de insensibilidad a los andrógenos Deficiencia de 5-a reductasa Tirotoxicosis Síndrome de Klinefelter hCC: gonadotropina coriónica humana. Modificado de: Braunstein GD. Aromatase and gynecomastia. Endocr Reiat Cáncer 1999;6:315-324.

El agrandamiento transitorio de las mamas del recién nacido se ha descrito en el 20 al 30% de los niños. Suele ser resultado de la transfe­ rencia transplacentaria de estrógenos matemos y placentarios. La ginecomastia tam bién es frecuente en los chicos puberalgg«2,iM; g[ agrandamiento de las m am as se in icia en la pubertad tem prana y probablemente refleja un a relación estrógeno/testosterona elevada en las primeras etapas de la pubertad, antes de esta­ blecerse po r co m p leto la p ro d u c ción testicular de testosterona. La concentración de estradiol aum enta con m ás rapidez durante la pubertad precoz q ue la de testosterona, lo que co n duce a una rela­ ción estrógeno/andrógeno elevada^''''.En la mayoría de loschicos,el agrandamiento m am ario regresa con la progresión de la pubertad

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y el au m e n to de la co n cen tración de testosterona, de form a que a los 21 años sólo un a pequeña fracción de los hombres tienen gi­ necomastia persistente. La prevalencia de ginecomastia aum enta con el envejecimiento y el índice de masa corporal debido al aumento de la activi­ dad aromatasa en el tejido adiposo.EI índice de masa corporal guarda relación con el riesgo de ginecomastia'^'^ y con el diámetro del tejido m am ario” '. El peso corporal es un buen predictor de las tasas de pro­ ducción de estrógenos en los hombres obesos y en las mujeres menopausicas^'^’^. Con la edad avanzada disminuye la concentración de testosterona,aumenta la de SHBG y las tasas de aromatización perifé­ rica son mayores que en los hombres más jóvenes, lo que conduce a una relación estrógeno/andrógeno aumentada. Las mayores tasas de producción de estrógenos en los hombres de edad avanzada guardan relación con un aumento relacionado con la edad de la actividad CYP19 en el tejido graso” ®y un aumento de la masa grasa total. Los hombres c o n síndromes de deficiencia de andrógenos tie­ nen ginecomastia co n frecuencia; la síntesis continuada de estra­ diol mediante arom atización de los andrógenos suprarrenales y gonadales residuales co n duce a una relación estrógeno/andróge­ no aum entada. La ginecomastia es un a alteración característica del síndrom e de Klinefelter. Los trastornos por insensibilidad a los an­ drógenos tam bién causan ginecomastia debid o a la acción de los estrógenos sin oposición. La pro ducción de un exceso de estrógenos puede estar causada por tumores de células de Leydig y de Sertoli que segregan estróge­ nos o por tumores de células germinales q ue segregan hCG^'’^. Los tumores de células de Sertoli productores de estrógenos pueden aparecer de forma esporádica o en asociación co n el síndrome de Fteutz-Jeghers'"''** o el com plejo de Carney La hCG tam bién puede estimular la síntesis de estrógenos por las células de Leydig. En los pacientes con tumores suprarrenales feminizantes o con hiperplasia suprarrenal congénita,el aum ento de la concentración de estrógenos se puede deber al aum ento de las tasas de produc­ ció n de A'’-androstendiona,que puede convertirse en estrona.En los pacientes co n enferm edad hepática disminuye el catabolismo de la androstendiona en el hígado; co m o resultado, un a cantidad mayor de ese precursor está disponible para arom atización en los tejidos periféricos” ’ . Una forma familiar de ginecomastia prepuberal, heredada com o rasgo autosóm ico dom inante o ligado al crom osom a X,se debe a la pro ducción aum entada de estrógenos com o consecuencia de la actividad aromatasa excesiva en los tejidos periféricos^^'’®’. Los hombres co n síndrom e de exceso de aromatasa periférica se carac­ terizan por niveles elevados de estradiol. ginecomastia prepuberal, edad ósea acelerada en la niñez y talla adulta final baja por fusión prematura de las epííisis'^l Las mujeres co n este síndrom e se pre­ sentan co n desarrollo m am ario precoz^'^'-En algunos pacientes con este síndrom e se ha descrito inversión heterocigota dei crom osoma 15q21.2-3; esta inversión hace q ue el gen CYP19 sea transcrito de forma excesiva por el promotor constitutivamente activo de otros genes contiguos, lo que conduce a la pro ducción aum entada de estrógenos en los tejidos extragonadales^’“'^“ La administración de algunos fármacos se asocia con ginecomas­ tia. Algunos de esos m edicamentos, com o anticonceptivos orales, fitoestrógenos y digital, tienen actividad estrogénica directa; otros, com o la isoniazida, pueden inducir u n aumento de la actividad de los estrógenos.Unos pocos fármacos inhiben la biosíntesis (p.ej..ketoconazol) o la acción (p.ej.,espirorolactona,flutamida,acetato de ciproterona y bicalutamida) de los andrógenos. Se han publicado casos aislados de ginecomastia por exposición inadvertida a sustan­ cias estrogénicas contenidas en productos industriales o cosméticos. Así, se ha descrito ginecomastia en trabajadores que m anipulaban dietilestilbestrol u otros estrógenos y en descendientes de mujeres que usaban cremas de estrógenos. Diversas cremas y lociones cosmé­ ticas contienen cantidades variables de estrógenos. Además, la carne, la leche y otros productos lácteos procedentes de anim ales tratados con estrógenos pueden actuar com o fuentes inadvertidas de éstos^^.

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Diagnóstico

portante para el cáncer de mam a'‘®l No está claro si el riesgo au­ m enta en todos los hombres con ginecomastia''“ -

Evaluación clínica Puesto q ue se puede observar algún grado de ginecomastia hasta en la m itad de todos los hombres hospitalizados y d ad o q ue la gran mayoría de las ginecom astiasson benignas,no está indicada la eva­ lu ación diagnóstica detallada de todos los hombres co n gineco­ mastia. La evaluación m ás extensa está indicada en los hombres delgados y en aquellos con tejido m am ario de aparición reciente, crecim iento rápido y doloroso o m uy grande. La evaluación diag­ nóstica debe incluir un a historia de fármacos cuidadosa, explora­ ció n de los testículos, evaluación de las características sexuales se­ cundarias y valoración de la función hepática.

Evaluación analítica Se debe m edir la concentración de enzim as hepáticas, la testosterona sérica,el estradiol.la androstendiona,LH y hCG (fig. 18-14).Si los testículos son pequeños se debe hacer un cariotipo para excluir el síndrom e de Klinefelter Se establece un diagnóstico en menos de la m itad de los pacientes, probablemente debid o a que las altera­ ciones de la relación entre estrógenos y andrógenos son, co n fre­ cuencia, sutiles. La mayoría de los análisis de estrógenos comercia­ les carecen de sensibilidad en el rango m asculino bajo, lo q ue difi­ culta la detección de cam bios pequeños en la concentración de estrógenos y la relación estrógeno-testosterona.

Ginecomastia y riesgo de cáncer de mama El riesgo de cáncer de m am a está m uy aum entado en los hombres con síndrom e de Klinefelter'” '®’^''^'*'. A unque el riesgo relativo de cáncer de m am a está aum entado en los hombres c o n disfunción testicular prim aria e hiperestrogenismo,el aum ento del riesgo abso­ luto es pequeño^“ . La obesidad tam bién es un factor de riesgo im­

Tratamiento C uando la causa prim aria puede identificarse y corregirse,el agrandam iento m am ario suele ceder a lo largo de varios meses. Sin em­ bargo,si la ginecomastia dura m ás de u n año, la inversión com pleta es infrecuente y la cirugía proporciona el tratamiento m ás efectivo. Las in dicaciones para la cirugía com prenden problemas im portan­ tes estéticos o psicológicos,crecim iento continuado o hipersensibilidad del tejido m am ario y sospecha de malignidad. Varias com unicaciones de casos han docum entado los eíectos be­ neficiosos de los inhibidores de la aromatasa en el tratamiento de los pacientes con actividad aromatasa excesiva''®''®^. Sin embargo,la expe­ riencia sobre los inhibidores de la aromatasa en pacientes con gine­ comastia es, en gran parte, anecdótica. Aunque se ha descrito reduc­ ción del tam año de las mamas con el uso de testolactona en m ucha­ chos con ginecomastia puberal''^ y en un estudio de etiqueta abierta sobre adultos con ginecomastia idiopática®',la desaparición comple­ ta de la ginecomastia es infrecuente con este tratamiento farmacoló­ gico. Las muestras fueron pequeñas en esos estudios de etiqueta abierensayo clínico aleatorio en chicos con ginecomastia puberal""*, el porcentaje de pacientes co r un a reducción de! 50% o m ás del volumen m am ario total, m edido con ecografía, no difirió sig­ nificativamente entre los grupos de anastrozol y de placebo. En pacientes co n ginecomastia dolorosa no candidatos a terapia quirúrgica, el tratamiento co n antiestrógenos com o el tamoxifeno reduce el dolor y el tam año del tejido m am ario en alrededor de las dos terceras partes de los casos^®^"*^'. Además,se ha demostrado que el tamoxifeno previene el desarrollo de dolor y el agrandamiento de las m am as en los pacientes con cáncer de próstata sometidos a terapia co n antiandrógeros''®^. Los inhibidores de la aromatasa son efectivos probablemente en la fase proliferativa precoz del trastor­

Agrandamiento mamario |

Figura 18-14 ■ Evaluación de un pacien­ te con ginecomastia. E2: estradiol 17-p; hCCP: gonadotropina coriónica huma­ na p; T: testosíerona.

Capitulo 18 Trastornos testiculares no; en fases m ás avanzadas,cuando se h a establecido la fibrosis,no se puede esperar que el tratamiento farmacológico consiga reducir el tam año de las m amas. Son necesarios ensayos controlados con placebo, con inhibidores de la aromatasa m ás potentes co m o anastrozol.fadrozol.letrozol o fromestano.

■ Trastornos de la acción de los esferoides sexuales La testosterona no sólo actúa co m o u n a hormona; tam bién se con­ vierte dentro de m uchos tejidos periféricos.en dos m etabolitos acti­ vos: estradiol 17-p y 5-DHT. Las acciones de la testosterona en m u­ chos tejidos están mediadas a través de esos metabolitos. Fbr tanto, la acción de los andrógenos puede ser afectada com o resultado de mutaciones en los genes del receptor de andrógenos, la esteroide 5-a reductasa,la CYP19 aromatasa o el receptor de estrógenos.

Mutaciones del gen del receptor de andrógenos M uchas acciones de los andrógenos están m ediadas a través de la u n ió n del andrógeno a un receptor de andrógenos intracelular, q u e actúa co m o u n factor de transcripción dependiente del ligan­ do. Las m utaciones del gen del receptor de andrógenos se han asociado co n u n a a m p lia gam a de anom alías fenotípicas^®''*” . Los pacientes con insensibilidad com pleta a los andrógenos se pre­ sentan con seudoherm afroditismo m asculino, caracterizado por un aspecto fem enino co n m am as bien desarrolladas, genitales ex­ ternos fem eninos, bolsa vaginal ciega y ausencia de pelo en las áreas sensibles a los andrógenos''^^Faltan las estructuras internas derivadas de los conductos de Müller. Así pues, estos pacientes carecen de útero.cuello del útero y trompas de Falopio. Las estruc­ turas wolffianas tam bién faltan en los casos típicos. Estos pacien­ tes suelen a c udir al m édico por am enorrea prim aria” ^ En ocasio­ nes. los testículos no descendidos en el canal inguinal pueden confundirse co n un a hernia inguinal, lo q u e co n d uce a m ás evalu ación .E l síndrom e de fem inización testicular com pleta se here­ da c o m o un trastorno recesivo ligado al crom osom a X, a u nq u e la tercera parte d e los pacientes n o tiene un a historia fam iliar y pro­ bablem ente alberga un a m utación de n o v o ^ l Las personas con síndrom e de insensibilidad parcial a los andrógenos pueden tener un fenotipo v a r ia b le A lg u n o s pacientes con insensibilidad parcial a los andrógenos tienen un fenotipo m asculi­ n o y anomalías leves co m o hipospadias.ginecom astia e infertilidad; esta forma de insensibilidad parcial a los andrógenos tam bién se conoce com o síndrome de Reifenstein'’’^'^''^. Otros pacientes con in­ sensibilidad parcial a los andrógenos se presentan co n genitales am biguos o con aspecto fem enino y genitales externos femeninos co n grados variables de fusión y clitoromegalia^^*.También se han descrito mutaciones del receptor de andrógenos en hombres férti­ les que estaban com pletam ente m asculinizados y tenían perfiles hormonales normales^” . Las personas con cariotipo 46,XY y mutaciones del receptor de andrógenos tienen, por lo general, concentraciones elevadas de tes­ tosterona, LH y estradiol. pero son normales las relaciones séricas entre testosterona y dihidrotestosterona y entre testosterona y estra­ diol. Las relaciones normales entre testosterona y dihidrotestosterona diferencian a los pacientes con mutaciones del receptor de andróge­ nos de aquellos con mutaciones d e la 5-a reductasa. Estos últimos tienen relaciones altas entre testosterona y dihidrotestosterona. Las deleciones com pletas o inexactas del gen del receptor de andrógenos son infrecuentes en las personas con síndrom e de in­ sensibilidad com pleta a los andrógenos. La mayoría de los pacien­ tes con formas parciales y com pletas de insensibilidad a los andrógenos tienen mutaciones puntiformes en varios sitios diferentes de los exones 2 a 8 que co difican el do m in io de u n ió n al ADN y el de u n ió n a los an dró gen o s del gen de receptor de andrógeno s.

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lo que co n duce a sustituciones d e am inoácidos o a un co dón de parada prematura^‘’’'"^'^” .Además,se han descrito inserciones de nucleótidos que conducen a cam bio de m arco o term inación prema­ tura, deleciones y mutaciones de intronesen el punto de separación y en los puntos donante o aceptor'‘l Las mutaciones en el do m inio de u n ión del ADN conducen a un a proteína del receptor de andrógenos m utada con un ió n a la h o rm o n a norm al,pero que es defectuosa en la d im erización o en la un ió n del ADN. lo q ue c onduce a un a dism inución de la activa­ ción transcripcional^l El d o m inio de u n ión del ADN contiene dos dedos de cinc; el prim er dedo d e cin c es importante para la u n ión del ADN y el segundo participa en la interacción proteína-proteína y en la dim erización^.Se h an descrito mutaciones de am bos dedos de cin c que se producen co n la m ism a frecuencia’'™"'” . Las m utaciones de! do m inio de u n ión a! ligando originan ausen­ cia o dism inución de la un ió n a hormonas. Se h a com unicado un núm ero relativamente elevado de m utaciones en los exones 5 y 7, pero las mutaciones en el exón 1 y en la región cham ela en el exón 4 son infrecuentes. A dachi et al^“ describieron el caso de un paciente co n fenotipo características del síndrome de insensibilidad a los andrógenos, pero en el que no se encontró ninguna m utación del receptor de andrógenos. La señal de activación desde la región AF-1 del recep­ tor de andrógenos estaba alterada, lo que sugería un defecto en una proteína coactivadora que interacciona con esa región'''®. Las longitudes de las repeticiones de trinucleótidos CAG y GCG q ue codifican los tractos poliglutam ina y p oliglicina en el exón 1 del gen del receptor de andrógenos han sido inversamente relacio­ nadas c o n la actividad transcripcional de la proteína receptora de andrógenos. U n a lon gitud an o rm al del tracto p o lig lutam in a (> 40 glutaminas) se asocia con atrofia muscular espinal y bulbar. co n ocida tam bién co m o enfermedad de Kennedy'^'-^^. La proteína receptora de andrógenos con un tracto poliglutam ina expandido es citotóxlca para las células y su escisión proteolítica causa la muerte de las células neuronales^“ . Los hombres co n enferm edad de Ken­ nedy con frecuencia presentan ginecomastia. concentraciones aumentadas de testosterona y LH y signos de dism inución de la acción de los andrógenos. A unque algunos estudios han co m unica­ do un a asociación entre las longitudes de los tractos poliglutam ina y poliglicina con la infertilidad m asculina (v la sección dedicada a la infertilidad en este capítulo) y riesgo de cáncer de próstata, otros no han confirm ado estas observaciones^^'.

Mutaciones del gen de la esteroide 5-a reductasa Los pacientes con deficiencia de 5-a reductasa de tipo 2 autosómica recesiva son en los casos típicos,hombres 46,XY c o r estructuras internas m asculinas normales, entre ellas testículos, pero con geni­ tales externos am biguos o femeninos al nacer'*^. En la pubertad, es­ tos niños experim entan virilización parcial y algunos asum en iden­ tidad de sexo m asculino,aunque hayan sido criados com o niñas en la niñez temprana. Su desarrollo sugiere que la testosterona misma es capaz de estimular el com portam iento psicosexual, la libido, el desarrollo del conducto de Wolff embrionario, el desarrollo muscu­ lar, la profundización d e la voz, la espermatogénesis y el crecim ien­ to del vello axilar y púbico. Fbr el contrario, la DHT es necesaria para el desarrollo y el crecim iento de la próstata y para el desarrollo de los genitales externos y patrones m asculinos de crecim iento ca­ pilar facial y corporal o calvicie de patrón m asculino. Todas las familias co n deficiencia de 5-o reductasa estudiadas hasta la fecha tienen mutaciones en la esteroide 5-a reductasa de tipo 2,1a forma predom inante en la próstata. Muchos pacientes con deficiencia congénita de 5-a reductasa de tipo 2 tienen concentra­ ciones bajas o normales-bajas de DHT en la pubertad, debido a la actividad de la isoenzima de tipo 1 o a la baja actividad residual de la isoenzima d e tipo 2. No está claro si el desarrollo m uscular nor­ m al y la co n ducta psicosexual m asculina observados en estos pa­

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cientes después de la pubertad se deben a la concentración nor­ mal-baja de DHT o a la testosterona misma. No se h an descrito m utaciones de la esteroide 5-a reductasa de tipo 1 en hum anos.

Mutaciones del gen de la CYP19 aromatasa El producto del gen aromatasa cataliza el paso final de la conver­ sión de losesteroidessexualesC19yestrógenosC18por conversión del anillo A d e la m olécula esteroide en un anillo aromático. Lx)s efectos de la testosterona sobre la reabsorción del hueso trabecular, la diferenciación sexual del encéfalo, los lípidos plasmáticos, la pro­ gresión de la aterosclerosis, la fusión epifisaria y algunos tipos de conducta están m ediados a través de la conversión de la testostero­ na en estrógeno. Las pacientes femeninas con mutaciones del gen de la aromatasa están masculinizadas, no experim entan desarrollo puberal femenino, presentan concentraciones elevadas de andrógenos. LH y FSH,y tienen ovarios poliquísticos y estatura alta^'.Los pacientes masculinos con mutaciones de la CYP19 presentan fu­ sión epifisaria retrasada, crecim iento lineal continuado, estatura alta, p roporciones eunucoides, osteoporosis y renovación ósea aum entada y alteración de la espermatogénesis y la fertilidad®. Es­ tos hombres tienen concentraciones normales o aumentadas de testosterona, concentraciones elevadas de LH y FSH y dism inución marcada del estradiol.Tanto los hombres co m o las mujeres con m u­ taciones del gen de la aromatasa tam bién tienen alteración de la to­ lerancia a la glucosa e hiperinsulinemia^^-^'. Smith et a F describieron un solo caso de resistencia a los estrógenos debid a a u n a m utación inactivadora del gen a del receptor de estrógenos. Este hom bre tenía estatura alta, crecim iento lineal continuado después de los años puberales en la vida adulta,epífisis no fundidas, osteoporosis, genitales externos m asculinos normales, concentraciones normales de testosterona y concentraciones au­ mentadas de estradiol,LH y FSH^^ El tratamiento con altas dosis de estrógenos au m en tó la concentración sérica de estradiol hasta el rango suprafisiológico, pero fue ineficaz para inducir m aduración ósea o fusión epifisaria.

IN FERTILID AD Y SU BFERTILID A D EN LOS H O M B R E S Definición y epidemiología La Organización M undial de la Salud (OMS) ha definido la infertilidad com o la incapacidad de una pareja sexualmente activa para conseguir el embarazo, a pesar del coito no protegido durante la fase fértil del ciclo menstrual durante un período superior a 12 meses^“ El porcenta­ je de parejas que solicitan atención m édica por infertilidad se estima en el 4 al 17%'*“ . Entre el 3 y el 4% de todas las parejas permanecen in­ voluntariamente sin hijos al final de sus períodos reproductivos. Las estimaciones de las tasas de prevalencia de la infertilidad y la subfertilidad dependen fundamentalm ente del m étodo utilizado para definiresas condiciones''*’'^ .L a definición de la OMS se basó en estudios que utilizaron estimaciones del tiem po hasta el embarazo y encontraron q ue la probabilidad de concepción era del 20% por ci­ clo o del 85 al 90% por año^^'’''®^^. Incluso entre las parejas q ue no conciben antes de 12 meses, el 55% tiene un hijo vivo dentro de los 36 meses siguientes^* Cuando la duración de la infertilidad supera los 4 años, la tasa de concepción por añ o se reduce al 1,5%^*^. Dos estudios’'’^'’* sugieren que las tasas de concepción espontánea son más elevadas que las estimadas previamente. Fbr ejemplo, en una revisión prospectiva de trabajadoras textiles chinas de 20 a 34 años de edad^®’^ el 50% quedaron embarazadas en los dos primeros ciclos y el 90% en los seis primeros ciclos, con una fecundidad mensual aproxi­ mada del 30 al 35%. En un estudio prospectivo de parejas alemanas'*

las probabilidades acumuladas estimadas de concepción fueron del 38,el 68.el 81 y el 92% al cabo de uno,tres,seisy 12 ciclos. En el 20% de las parejas infértiles.el problem a prim ario reside en el hombre; en un 26% adicional, los problemas residen en am bos m iem bros de la pareja; así pues, el hom bre contribuye a la infertili­ d ad en alrededor de la m itad de las parejas. La ocurrencia de in­ fertilidad afecta de forma sustancial a la relación.la calidad de vida y los gastos sanitarios de las parejas.

I Causas y fisiopatología La frecuencia de los factores etiológicos varia entre las revisiones de los diferentes centros a causa de las diferencias en los patro­ nes de remisión d e pacientes, la extensión de la investigación diagnósticay la geografía.Sin embargo.esas revisiones están de acuerdo en que la subfertilidad y la infertilidad en los hombres representan un grupo heterogéneo de procesos^'^^ (tabla 18-9).Entre el 15y el 20% de los hombres infértiles son azoospérmicos''®*. Un 10% adicional tiene oligoazoospermia intensa, definida com o un a densidad de espermatozoides inferior a 1 m illón/m l. En el 40 al 60% no se en­ cuentra un a causa específica de infertilidad^^^ La mayoría de los hombres infértiles tiene oligozoosperm ia idiopática^*^''“ . Las causas corregibles o tratables de infertilidad,como la deficien­ cia de gonadotropinasy !a obstmcción.sólo aparecen en un pequeño número de hombres, pero es im portante reconocerlas, puesto que se dispone de tratamientos efectivos’®. Existen varicoceles en el 10 al 30% de los hombres con infertilidad;su papel en la fisiopatología de la infertilidad masculina,si es que tienen alguno,sigue sin estar claro.Un número progresivo de trastornos genéticos están siendo implicados e r alteraciones específicas del desarrollo de las células germinales; además, varios trastornos sistémicos afectan de m odo inespecífico a la espermatogénesis. Entre ellos.el síndrome de Klinefeltery las microdeleciones del cromosoma Y son los trastornos m ás prevalentes yen conjunto.representan del 10 al 20% de los casos (v tabla 18-9),Aunque la prevalencia de anticuerpos contra los espermatozoides es más alta en los hombres infértiles que en los fértiles^'.no está claro el mecanis­ m o por el que esos anticuerpos causan infertilidad.

Trastornos genéticos asociados con la infertilidad Trastornos genéticos asociados con alteraciones de la secreción o la acción de las gonadotropinas Los trastornos genéticos asociados co n alteraciones de la secreción o la acción de las gonadotropinas se han estudiado en la sección «Hipogonadism o».A quí nos centraremos sólo en los trastornos ge­ néticos del desarrollo de las células germinales.

Defectos prim arios de la espermatogénesis

Trastornos de los cromosomas sexuales El 5% de ios hombres infértiles tienen anom alías cromosómicas; la mayoría de ellas afectan a los cromosomas sexuales (el 4% com o m edia) y el 1% afectan a los autosomas''^'^'’^ La prevalencia de an o ­ m alías de los cromosomas sexuales y los autosomas en los hombres infértiles es 15y 6 veces m ás alta, respectivamente, que en la pobla­ ción generaP-^’l El síndrom e de Klinefelter es el trastorno cromosóm lco m ás habitual asociado co n la infertilidad masculina. Síndrom e de N o on an , el síndrom e de Turner m asculino Estos pacientes con cariotipo 46,XY tienen genitales externos mas­ culinos pero presentan estigmas clínicos del síndrom e de T um er^l El tam año de los testículos está reducido y la concentración de tes­ tosterona es generalm ente baja. Estos hombres tienden a ser inférti­ les y en ellos es frecuente la criptorquidia.

Capitulo 18 Trastornos testiculares

TABLA 18-9

685

DIAGNÓSTICOS FRECUENTES EN HOMBRES EVALUADOS POR INFERTILIDAD

Categoría diagnóstico Infertilidad idiopática

50-60

Insuficiencia testicular primaria (trastornos cromosómicos, entre ellos, síndrome de Klinefelter, mtcrodeleciones del cromosoma Y, testículos no descendidos, irradiación, orquitis, fármacos Obstrucción del tracto genital (ausencia congénita de conductos deferentes, vasectomía, obstrucción epididimaria) Trastornos del coito Hipogonadismo hipogonadotrópico (adenomas hipofisarios, panhipopitultarismo, hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático, hiperprolactinemia) Varicocele*

10-20

Otros (autoinmunidad al esperma, fármacos, toxinas, enfermedad sistémica) •Aunque los varicoceles se observan c< mayor frecuencia en los hombres infértiles y subfértiles que ei permanecen oscuras. Adaptado y modificado de: Baker et al' on permiso'^

Síndrom e XYY La frecuencia del cariotipo 47,XYY es m ás elevada en los hombres co n estatura alta y acné quístico nodular, entre los presidiarios y en ios pacientes ingresados en hospitales m entales^. Los hombres 47,)OA' tienden a tener m enor inteligencia y nivel educacional que los controles sanos. Disgenesia g onadal mixta Los pacientes co n disgenesia g onadal habitualm ente tienen carioti­ p o 45,X/46,XY,con un testículo en un lado y un a cintilla gonadal en el otro®"'-'"*. Los genitales externos muestran co n frecuencia algún grado de ambigüedad'®^. Los hombres fenotípicos co n disgenesia gonadal mixta tienen con frecuencia un testículo abd om inal con células de Leydig normales, pero células germinales disminuidas o ausentes. La g ónada disgenésica experim enta un elevado riesgo de degeneración neoplásica. Hom bres XX Los hombres 46,XX tienen un aspecto m asculino y testículos en apariencia normales, pero son clásicamente azoospérmicos, con concentraciones elevadas de LH y F S H ^ l En algunos hombres XX, un a porción del crom osom aY que contiene el gen Sry puede estar translocada en el crom osom a X o en u n autosoma, y unos pocos pacientes pueden presentar mosaicismo y tener algunas células 46,XY Estos pacientes suelen ser estériles debido a que carecen de otros genes específicos del crom osom aY necesarios para la esper­ matogénesis. Síndrom e de m icrodeleción del crom osom a Y Durante un exam en m eticuloso de cariotipos, Tiepolo y Zuffardi descubrieron que los hombres con deleciones intersticiales gran­ des del brazo largo del crom osom aY eran infértiles y sugirieron con acierto que los loci para el «factor azoospermia» residían en el bra­ zo largo de! crom osom a Y Las deleciones grandes de la rama lai^a del crom osom aY que resultan visibles al microscopio óptico en la profase tardía,son infrecuentes en los hombres infértiles.Sin embar­ go, las deleciones pequeñas del crom osom a Y no visibles bajo el microscopio en la profase tardía y que,por tanto.se conocen com o microdeleciones,se observan en el 5 al 10% de los hombres inférti­ les con azoosperm ia u oligozoosperm ia grave’**^^'^.Estas microdeleciones pueden ser detectadas m ediante m apeo de sitios con se­ cuencias marcadas, basado en técnicas de RCP*’’’. La mayoría de los hombres infértiles co n deleciones Y tienen defectos intensos de la espermatogénesis y presentan azoospermia u oligozoosperm ia m arcada^’'''^'®. Una fracción significativa de los hombres co n microdelecionesY tienen volúm enes testiculares lige­

>s fértiles, sj función y su contribución a la infertilidad

ramente reducidos (< 15 m i) y concentraciones de FSH elevadas, pero otros tienen volúmenes testiculares y concentraciones de FSH normales'^*'^'“ ®. Las histologías testiculares en hombres con dele­ ciones Y h an revelado sólo células de Sertoli o parada de células germinales. Existe p oca relación entre la histología testicular y la localización y el tam año d e la m icrodeleción. Sin embargo,Vogt et aP ^ h an descrito la posibilidad de identificar tres loci en Yq, deno­ m inados AZFa,AZFb y AZFc,en los que las deleciones se asociaban con histopatología testicular específica. Varias familias de genes específicos del crom osom a Y clonados mediante m apeo de deleciones en hombres infértiles con delecio­ nes Y q se h an propuesto co m o candidatas para el locus AZF putati­ vo; entre ellas se incluyen la familia de genes RBM (RNA binding y la familia de genes DAZ (deleted in azoospermid)^">-^^=^\ Am bas son familias de genes de m últiples copias que contienen m otivos de u n ió n al ARN. La fam ilia de genes RBM tiene m ás de 30 co p ias distribuidas a lo largo del crom os o m a Y, y la m ayoría de ellas estén localizadas en los intervalos de deleción 6A y 68''“ Por lo m enos dos m iem bros de la familia de genes RBM, el RBM-1 y el RBM-2.se expresan en el testículo^^l La presencia del motivo de u n ión al ARN en la secuencia proteínica predicha sugiere q ue esos genes desem peñan un papel en el procesamiento del ARN; sin embargo,sigue sin estar claro el papel preciso de las proteínas RBM en el desarrollo de las células germinales. La familia de genes DAZ tam bién tiene múltiples copias^^.Los ho­ mólogos de la familia DAZ en el ratón y en Drosophila han sido locali­ zados en los cromosomas 17y 3,respectrvamente’^’“ *-En los humanos se ha identificado tam bién un homólogo autosómico de la familia DAZ. localizado en el cromosoma 3^^’'“ M o s homólogos del gen auto­ sóm ico similar al DAZ,Q4Z¿/, están presentes en todas las especies de mamíferos; los homólogos del DAZ están presentes en los cromoso­ mas Y de sólo los grandes simios, los monos del Viejo Mundo y los hu­ manos. Las mutaciones del gen DAZLl en Drosophila, los genes boule, se asocian con parada m eiótica y azoospermia^’. De forma similar, los ratones con mutación anuladora para DAZLl son estériles, lo que res­ palda la hipótesis de que el producto proteínico del DAZLl interpreta un papel im poilante en el desarrollo de las células germinales®” En hombres infértiles con deleciones DAZ se han descrito parada meióti­ ca y el fenotipo de sólo células de Sertoli. Es posible que se produzca degeneración secundaria de las células germlnales. Siguen sin estar claros el papel y la función fisiológicos precisos de las familias de genes RBM y DAZ en la espermatogénesis h um a­ na. No se han caracterizado por com pleto las m oléculas de ARN que actúan co m o dianas de esas proteínas de un ió n al ARN. Me­ diante el uso del DAZ com o cebo en un sistema de doble hibrida­ ción, el grupo deTsui^^° identificó dos nuevas proteínas, las proteí­ nas asociadas co n el DAZ (DAZAF) 1 y 2, q ue interaccionan con

686

Sección V Reproducción

DAZ y D A ZLl. Los genes h an sido localizados en las regiones cromos ó m ic a s l9 p l3 .3 y 2 q 3 ^ 3 4 . A unque las deleciones que afectan a los genes DAZ son las más frecuentes en hombres infértiles con deleciones Yq, u n a gran pro­ porción de las delecionesY asienta fuera de la región DAZ; algunas de ellas afectan al gen RBM. Se h an identificado familias de genes candidatas adicionales, entre ellas BPY2, CDYl, PRY y 1TY2, en la región AZFc del crom osoma Y No se conoce el papel de esas fami­ lias de genes adicionales específicas del crom osom a Y en el desa­ rrollo de las células germinales y en la infertilidad.Tam poco está claro el m odo com o las deleciones de u n a o dos copias de los ge­ nes RBM o DAZ pueden explicar la infertilidad.cuando existen m úl­ tiples copias de esos genes en otros lugares del crom osom a Y Una fracción significativa de los hombres infértiles co n deleciones DAZ son oligozoospérmicos y no azoospérmicos. Adem ás, sólo del 5 al 10% de los hombres infértiles tienen delecionesY Esos datos sugie­ ren la participación de genes adicionales, específicos del cromosom a Y y autosóm icos,en otros fenotipos de infertilidad. A unque se han descrito m icrodelecionesY en hombres fértiles, la frecuencia de esas microdeleciones es m uy baja en éstos y tam­ b ié n en aquellos co n densidades de espermatozoides superiores a 1 m illón/m l.

Longitud del fragmento poliglutamina en las proteínas del receptor de andrógenos e infertilidad El exón 1 del receptor de andrógenos h u m an o contiene dos frag­ m entos polim órficos, los fragmentos poliglutam ina y poliglicina. La longitud de la repetición del trinucleótido CAG en el exón 1 del gen del receptor de andrógenos q ue codifica el fragmento poliglutam i­ na, guarda relación inversa con la actividad de activación trans de la proteína del receptor de andrógenos“ ' =“ .Algunos informes indi­ can que los hombres co n oligozoospermia idiopática tienen una mayor probabilidad de tener fragmentos poliglutam ina m ás largos q ue los hombres fértiles” '’^“ Dadze et a F ^ p o r otra parte, no encon­ traron relación entre longitud de la repetición CAG y la espermato­ génesis alterada en un a muestra de hombres infértiles de origen alem án. Fbr tanto, no se ha verificado la validez de esa hipótesis.

Expresión del gen del modulador del elemento de respuesta al AMP cíclico y parada espermatogénica El gen del m odulador del elemento de respuesta al AMPc codifica un factor de transcripción expresado en las células germinales posmeióticas.que regula el equilibrio entre diferenciación y apoptosis de las células germinales durante la espermatogénesis^*^. A lo largo de la espermatogénesis se produce un cam bio desde isoformas represoras del CREM (cAMP Response Element Modulator) hacia isoformas activadorasdel CREM en las células germinales posmeióticas^^.Lasbiopsias testiculares obtenidas de hombres infértiles con parada d e las células germinales han demostrado la ausencia de isoformas activa­ dores del CREM en las células germinales posmeióticas y apoptosis aumentada'^’-'^’-'^.Estos datos sugieren que la parada de células germi­ nales se puede deber a fracaso de su transición norm al desde las formas represoras del CREM a las activadoras en el túbulo seminífero. Las mutaciones anuladoras de la proteína CREM en los ratones se asocian con esterilidad y parada de la espermatogénesis,caracteriza­ da por la ausencia de espermátides tardías y un núm ero aumentado de células germinales apoptósicas en los túbulos seminíferos"’” .

Otros trastornos asociados con la infertilidad Ausencia congénita bilateral de conductos deferentes y mutaciones d e l gen CFTR La mayoría de los pacientes con la forma p ulm o n ar clásica de fibrosis quística sufren azoosperm ia obstructiva por ausencia congénita

de conductos deferentes.Además, las mutaciones en la región codi­ ficadora del gen regulador de la conductancia en la fibrosis quísti­ ca (CFTR) pueden conducir a ausencia congénita de los conductos deferentes sin causar la enferm edad p ulm o n ar ciásica®“ . Casi el 70% de los hombres con ausencia congénita de conductos deferen­ tes tienen mutaciones del gen CF77?. Alrededor del 50% son homocigotos para la anom alía del gen de la fibrosis quística com ún, com o el F508 y algunos presentan heterocigosidad compuesta.

D isfunción gonadal asociada con drepanocitosis y ^-talasemia Una fracción significativa de los hombres co n drepanocitosis tienen concentraciones bajas de testosterona. La mayor parte de los ho m ­ bres con enfermedad drepanocítica y concentraciones disminuidas de testosterona sufren disfunción testicular prim aria” *. Se asume q ue la disfunción testicular se debe a microinfartos en los tejidos, causados por la enferm edad oclusiva vascular Sin embargo, se ha descrito hipogonadism o hipogonadotrópico debid o a disfunción hipotálamo-hipofisaria en hombres co n drepanocitosis. La disfunción hipofisaria y gonadal se produce en la talasemia por depósito de hierro en esos tejidos^'’. El hipogonadism o hipogo­ nadotrópico es la forma predom inante del síndrome de deficiencia de andrógenos en los hombres con talasemia y se puede tratar de m odo eficaz con sustitución de gonadotropinas. La sobrecarga de hierro hipofisaria y testicular y el hipogonadism o resultante se pue­ de prevenir con terapia de q uelación del hierro profiláctica.

D isfunción testicular en la distrofia m iotónica Una expansión de las repeticiones CTG en el gen DMPK causa dis­ trofia m iotónica, un trastorno autosóm ico dom inante caracterizado por m iotonía, calvicie frontal, debilidad m uscular progresiva y atro­ fia testicular'^'. Entre los pacientes co n distrofia m iotónica, el 75% tiene atrofia test¡cular,primariamente debida a degeneración de los túbulos seminíferos. A unque las células de Leydig están conserva­ das,la concentración sérica de testosterona está dism inuida en m u­ chos pacientes^’l

S ubfertilidad asociada con diabetes Los hombres con diabetes mellltus pueden experim entar infertili­ dad por m uchas razones. Los hombres con diabetes mellitus de lar­ ga evolución pueden tener eyaculación retrógrada debid a a neuro­ patía vegetativa.La disfunción eréctil tam bién es m uy prevalente en los hombres que han tenido diabetes durante m ás de 10 años. Los hombres con diabetes mellitus de tipo 2 tienen un a mayor prevalencia de concentraciones de testosterona disminuidas respecto a los controles emparejados^*^.

■ Diagnóstico Evaluación clínica La evaluación de la pareja infértil debe incluir al hombre y a la mujer simultáneamente (fig. 18-15). La evaluación inicial se debe enfocar en la salud general; los problemas m édicos coexistentes com o disfun­ ción eréctil, diabetes mellitus y neuropatía vegetativa que pueden asociarse con eyaculación retrógrada y los factores del estilo de vida, com o trastornos de la conducta alim entaria,ejercicio excesivo y abu­ so de fármacos recreacionales,como m arihuana.cocaína,opioidesy alcohol. Se debe aclarar la duración de la infertilidad, los indicios previos de fertilidad en el hombre o en la mujer, el uso de anticoncep­ tivos, la función sexual, la frecuencia y la cronología de coitos en re­ lación con el ciclo menstrual y las prácticas sexuales. Se debe verifi­ car la cronología del desarrollo p u b e r a lja frecuencia de afeitado.

Capítulo 18 Trastornos testiculares

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dir c o n un orquidómetro de Prader. Los testículos m uy pequeños pueden indicar síndrom e de Klinefelter o deficiencia intensa de gonadotropinas.Se debe buscar criptorquidia,varicocele o nodularidad de los conductos deferentes, y realizar un tacto rectal para evaluar el tam año d'

Evaluación en el laboratorio

Evaluar a la pareja femenina si normal, realizar pruebas especializadas de función de espermatozoides

I Pasar a figúrale!

Figura 18-15 ■ Evaluación de una pareja infértil. FSH: hormona estimu­ lante del folículo; LH: hormona luteinizante.

la pérdida de pelo y la distribución del vello. Además, se buscarán antecedentes de traumatismo escrotal, infección genitourinaria, en­ fermedades de transmisión sexual y cirugía escrotal o inguinal com o hernioplastia y vasectomía, cáncer, tratamiento previo co n fármacos antineoplásicos y radiación del área inguinal o escrotal. Se deben buscar signos de deficiencia de andrógenos. Las pro­ porciones corporales (relaciones entre talla y braza, y entre seg­ mento superior y segmento inferior), la voz (tono alto o no), la dis­ tribución de vello incluyendo el vello p úbico, la m asa muscular, la constitución corporal y la ausencia o presencia de ginecomastia pueden sugerir hipogonadismo. El volum en testicular se debe me-

La evaluación en el laboratorio (figs. 18-15 a 18-17) debe incluir valo­ ración de la salud general con recuento hem atológico completo, bio­ quím ica sanguínea y análisis de o rin a^'^lT re s o más muestras de semen obtenidas por masturbación después de un período de absti­ nencia de 48 horas deben evaluarse en cuanto a volum en, densidad y recuento de espermatozoides,m ovilidad y morfología de los esper­ matozoides. De acuerdo con la OMS, un a muestra de semen normal tiene un volum en mayor de 2 m i, un a densidad de espermatozoides superior a 20 m illones/ml y un recuento total superior a 40 millones por eyaculado. Más del 50% de los espermatozoides deben mostrar movilidad hacia delante y más del 30% de las células deben tener morfología n o r m a l N o está claro el significado de los leucocitos en el semen;su presencia en el semen no indica necesariamente que haya un a infección de las glándulas accesorias. Las m ediciones de testosterona total,LH y FSH pueden ayudar al diagnóstico de hipogonadism o y aclarar si el hipogonadism o es pri­ mario o secundario. Los niveles elevados de LH y FSH en presencia de concentraciones bajas de testosterona son característicos de in­ suficiencia testicular prim aria. En los hombres con insuficiencia testicular prim aria se debe realizar un cariotipo para excluir el sín­ drom e de Klinefelter (47.XXY) o sus variantes. La elevación de la concentración de testosterona y de LH en un hom bre con aspecto hipogonadal sugiere insensibilidad a los andrógenos. Los hombres con síndrom e de insensibilidad a los andrógenos deben ser someti­ dos a análisis de los fibroblastos cutáneos de la u n ión de los andrógenos o del ADN d e los leucocitos periféricos para pruebas genéti­ cas de m utaciones en los genes del receptor de los andrógenos o de la 5-a-reductasa. El au m en to aislado de la co n cen tració n séri­ ca de FSH c o r LH y testosterona norm ales sugiere co n frecuencia insuficiencia selectiva del com partim ento de células germinales. Los hombres con hipogonadism o hipogonadotrópico necesitan un a evaluación adicional para determinar la causa de la deficien­ cia de gonadotropinas y descartar hiperprolactinemia, lesiones hipofisarias ocupantes de espacio y hemocromatosis.

Figura 18-16 ■ Evaluación de un hombre infértil con recuento y mor­ fología anormales de los espermato­ zoides. FSH: hormona estimulante del folículo; LH: hormona luteinizan­ te; T: testosterona.

688

Sección V Reproducción

En los hombres c o n azoosperm ia y concentraciones normales de LH y testosterona se debe excluir la obstrucción del tracto uro­ genital causada por ausencia congénita del conducto deferente o el epldídim o o un a lesión obstructiva adquirida (v. fig. 18-17). Se debe com probar la orina después de la eyaculación para excluir eyaculación retrógrada. Las concentraciones m uy bajas de fructosa en el plasma seminal sugieren ausencia u obstrucción de las vesí­ culas seminales. Estos pacientes deben remitirse al urólogo para exploración y biopsia testicular con el fin de descartar obstrucción o insuficiencia de células germinales. Los hombres co n ausencia congénita de conductos deferentes o vesículas seminales requieren pruebas para mutaciones en el gen regulador de la conductancia de la fibrosis quística.

Pruebas específicas funcionales de los espermatozoides La utilidad de las pruebas específicas de los espermatozoides es li­ m itada y sólo se deben realizar en laboratorios especializados y sólo en hombres co n concentraciones hormonales normales y re­ cuento de espermatozoides bajo o normal''“ -^^''-^l Las pruebas de función de los espermatozoides incluyen prueba de penetración en el m oc o cervical, reacción de acrosoma, p rueba de penetración en el óvulo de hámster sin zona y prueba de u n ión a la zona pelú­ cida humana- No está clara la utilidad clínica de la reacción del acrosoma. Una prueba de penetración en el ovocito del hámster positiva indica q ue el espermatozoide puede experim entar capaci­ tación y reacción del acrosoma y penetrar y fundirse co n el óvulo del hámstei*’^. A unque esta prueba tiene bue na co n cordancia con la fertilización en un procedim iento de fertilización in vitro, produ­ ce un a frecuencia elevada de resultados falsos negativos. Los sistemas de análisis del esperma asistidos por ordenador son convenientes, pero no proporcionan u n a ventaja real sobre los m é­ todos m anuales de evaluación de la morfología de los espermato­ zoides y son susceptibles de error en la estimación de la concentra­ ció n de esperm atozoides^l

realizar biopsia y exploración del testículo para descartar obstruc­ ción y establecer la presencia de espermatogénesis en el testículo. La biopsia testicular tam bién se h a utilizado con el fin de recu­ perar espermatozoides o espermátides para inyección intracitoplásm ica de espermatozoides OCSl) en hombres co n azoosperm ia en los que no se pueden obtener espermatozoides del semen. La ferti­ lidad se ha conseguido m ediante inyección intracitoplásmica de espermatozoides obtenidos de biopsia testicular en hombres con azoosperm ia asociada con síndrom e de Klinefelter u otras causas.

Pruebas genéticas Puesto que los trastornos genéticos constituyen una fracción significa­ tiva de la infertilidad en los hombres, las pruebas genéticas de los hom ­ bres infértiles y de los descendientes serán cada vez más importantes, sobre todo en las parejas consideradas candidatas a ICSl. En los hom ­ bres infértiles con ausencia congénita de los conductos deferentes o las vesículas seminales se deben buscar mutaciones del gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR)’®*. Se deben buscar m icrodeleciones del crom osom aY en los h o m ­ bres infértiles con azoosperm ia u oligozoospermia intensa en los que no se puede aclarar la causa de la infertilidad’^ El cariotipo puede estar indicado en los hombres infértiles con azoosperm ia no obstructiva, sobre todo si se está considerando la ICSl. Los descen­ dientes nacidos después de la ICSl tienen un a mayor frecuencia de aneuploidía de los cromosomas sexuales que la población genera P ^ Además, la prevalencia de trastornos de los cromosomas sexuales es sustancialm ente m ás alta en los hombres infértiles, so­ bre todo en aquellos con azoospermia^^'^^^ Las mutaciones del gen CREM se deben considerar en los hom ­ bres con parada posmeiótica de las células germinales. Muchos tras­ tornos sistémicos que pueden asociarse co n infertilidad,como diabe­ tes m ellitus,hemoglobinopatíasy distrofia miotónica,tienen una base genética; estos pacientes tam bién necesitan consejo genético.

■ Tratamiento Biopsia testicular La biopsia testicular puede ser útil en los hombres con azoospermia y concentraciones normales de testosterona y LH. En estos hombres se debe excluir la eyaculación retrógrada mediante análisis de la ori­ na recogida después de la eyaculación en busca de espermatozoides y del líquido seminal para fructosa. Si existe fructosa seminal se debe

El endocrinólogo puede desempeñar un papel coordinador central en el tratamiento de las parejas infértiles. a! iniciar una evaluación diag­ nóstica racional para buscar una causa tratable específica de infertili­ dad,y mediante la derivación de los pacientes que requieren atención más especializada.nene im portancia particular que el endocrinólogo identifique y trate la deficiencia de gonadotropinas,puesto que el trata­

Capitulo 18 Trastornos testiculares miento sustitutivo hormonal de ese trastorno es muy efectivo. El endocrinólogo debe aclarar lo antes posible si el paciente tiene esterilidad intratable, en cuyo caso la pareja debe ser informada sobre las posibili­ dades de adopción o de inseminación artificial con esperma de do­ rante. En todos los casos, el endocrinólogo debe presentar a la pareja un pronóstico realista, las ventajas y los inconvenientes de las distintas opciones de tratamiento y una estimación de! coste, y desaconsejar las intervenciones sin efectividad demostrada.

Inducción de la fertilidad en los hombres con hipogonadísmo hipogonadotrópico En los pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático, la espermatogénesis puede ser inducida mediante administración de gonadotropinas o infusión pulsátil de GnRH.Tanto el tratamiento pul­ sátil con GnRH com o el tratamiento sustitutivo con gonadotropinas son igualmente efectivos para inducir la espermatogénesis en hom ­ bres con hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático^''®l Liu et a l^ ' com pararon u n régim en de hCG/hM G y el tratamien­ to con GnRH pulsátil en cuanto a su eficacia para inducir espermato­ génesis. Después de 2 años de tratamiento produjeron esperma el 40% de los hombres tratados con GnRH y el 80% de los tratados con hCG/hMG- Las concentraciones de espermatozoides fueron com ­ parables en los dos grupos. Buchter et a l ^ ’^ encontraron que la hCG/hMG y el tratamiento pulsátil con GnRH eran igualmente efectivas para inducir espermatogénesis. Se indujo espermatogénesis en 54 de 57 ciclos de tratamiento y se produjeron embarazos en 26 de 36 ciclos. No existieron diferencias significativas entre los dos tratamientos en cuanto a la prim era aparición de espermatozoides o a las tasas de embarazo. La respuesta terapéutica con éxito a la GnRH requiere la presencia de u n gonadotropo intacto; por tanto, esa forma de tra­ tam iento no representa un a o p ción para los pacientes co n panhipopituitarismo-

Preparaciones con gonadotropinas La gonadotropina coriónica hum ana (hCG) se purifica a partir de la orina de mujeres embarazadas.y tiene predominantemente una acti­ vidad similar a la LH; estimula la producción de testosterona por las células de Leydig mediante interacción con receptores de LH/hCG. La hMG procede de la orina de mujeres m enopáusicas y contiene actividades LH y FSH en las mismas proporciones. Ya no se recom iendan las preparaciones altamente purificadas de hLH y hFSH procedentes de hipófisis de cadáveres iiumanos, sumi­ nistradas para estudios de investigación por la National Pituitary Agency del NIDDK, La aparición de enfermedad de Jakob-Creutzfeldt en unos pocos pacientes tratados co n preparaciones m ás antiguas de horm ona del crecim iento hum ana'’’^ co n dujo a la retirada y la interrupción del uso de todas las horm onas hipofisarias proceden­ tes de cadáveres para fines terapéuticos. En el com ercio se dispone de un a preparación de hFSH altamente purificada para uso en apli­ caciones ginecológicas y h a sido utilizada para el tratamiento de hombres co n hipogonadism o hipogonadotrópico’^®’. La hFSH recombinante,expresada en la línea celular de ovario del hámster chino y purificada para homogeneidad, ha sido aprobada por la FDA para inducir la espermatogénesis en los hombres con hi­ pogonadismo hipogonadotrópico idiopático^^^^^. La subunidad p de la rhFSH madura tiene siete am inoácidos menos que la descrita en la literatura®, pero es indistinguible de la hFSH urinaria purificada en cuanto a la actividad biológica in vitro e in vivo. Las farmacocinéticas de la hFSH urinaria y la hFSH recombinante son similares'''^.

Tratamiento con gonadotropinas El tratamiento de ios hombres diagnosticados de hipogonadismo hi­ pogonadotrópico idiopático se inicia co n 1.000 unidades de hCG por vía intramuscular tres veces a la semana. Las concentraciones séricas de testosterona se m iden 6 a 8 semanas después de iniciar el trata­

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m iento con hCG,48 a 72 horas después de la inyección de hCG.La dosis se ajusta para obtener concentraciones séricas de testosterona en valores medio-normales. Los recuentos de espermatozoides se controlan una vez al mes durante el tratamiento con gonadotropina. Si después de 6 meses de m onoterapia co n hCG sola las concen­ traciones séricas d e testosterona están e n valores medio-normales pero las concentraciones de espermatozoides son bajas, se añade FSH.Con este fin se puede usar hMG,FSH altamente purificada o FSH recombinante. La selección de la dosis de FSH es empírica. Se acon­ seja com enzar co n 75 Uí de FSH tres veces a la semana en conjun­ ció n con las inyecciones de hCG. Si las densidades de espermatozoides siguen siendo bajas des­ pués de 3 meses de tratamiento com binado, se aum enta la dosis de hM G o FSH recom binante hasta 150 UI tres veces a la semana. Los pacientes deben ser informados desde el principio sobre la posible duración y el coste del tratamiento y se deben proporcionar estima­ ciones conservadoras d e las tasas de éxito, puesto q ue se pueden tardar de 18 a 24 meses o más en restaurar la espermatogénesig543,549.553,557 pgrejas tienden a im pacientarse y a sentirse defrau­ dadas prematuramente.

Complicaciones El tratamiento co n gonadotropinas suele ser bien tolerado y tiene un a frecuencia baja de efectos adversos, pero es cara. El fracaso del tratamiento por desarrollo de anticuerpos contra la hCG es una eventualidad infrecuente^^'®^° que se produce en menos del 1% de los hombres tratados. La ginecomastia es u n a co m plicación infre­ cuente del tratamiento. Las reacciones alérgicas son extremada­ m ente infrecuentes.

Resultados Los dos mejores predictores de éxito del tratamiento con gonadotro­ pinas en los hombres hipogonadotrópicos son el volumen testicular en la presentación y el m om ento del com ienzo del hipogonadotropismo (antes o después de la pubertad)^-“ ‘. En los hombres con com ienzo pospuberal del hipogonadotropismo,la espermatogénesis suele reiniciarse con hCG sola y las tasas de éxito son elevadas^*. Por otra parte, cu an do el hipogonadismo hipogonadotrópico comienza antes de completarse la m aduración puberal.no suele responder a la hCG sola sino que requiere tratamiento com binado con hCG y FSH durante más tiempo y las tasas de éxito globales son menores. La terapia androgénlca previa no parece afectar a la respuesta subsiguiente al tratamiento gon ado tro pínico ^. El grado de deficiencia gonadotropínica reflejado por el tam año testicular previo al tratamiento es un determinante im portante de la respuesta al tratamiento c o n gonadotropinas. En general, los ho m ­ bres co n volúmenes testiculares por encim a de 8 mi obtienen tasas de respuesta m ás elevadas que los q ue presentan volúm enes testi­ culares inferiores a 4 m F '.L a presencia de un a an o m a lía testicular prim aria coincidente o asociada atenúa la respuesta del testículo al tratamiento con gonadotropinas. Algunos pacientes con HHI tam ­ bién tienen criptorquidia; se p uede esperar que estos pacientes no respondan bien al tratamiento con hCG.

Terapia pulsátil con G nR H La adm inistración pulsátil de GnRH es necesaria para m antener la producción norm al de LH y FSH desde la hipófisis^'. La infusión continua de G nRH o la adm inistración de un agonista de la GnRH inducen regulación descendente de la secreción de LH y FSH'^'-^®. El éxito del tratamiento co n GnRH presupone un a función norm al de la hipófisis y las gónadas. La adm inistración pulsátil de GnRH debe em pezar co n un a dosis in icial de 25 ng/kg po r pulso,adminis­ trados subcutáneam ente c a da hora mediante un a bo m ba de infu­ sión portátil’52'^'^’. Se debe m onitorizar la concentración sérica de testosterona. LH y FSH. La dosis de GnRH se ajusta hasta que la co n­

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centración sérica de testosterona están en valores medio-normales. Existe un a variabilidad considerable de la dosis de GnRH requerida por los diferentes sujetos, y para inducir virilización se pueden ne­ cesitar dosis entre 25 y 200 ng/kg^“ . Después de la in duc ción con éxito de las características sexua­ les secundarias, la dosis de GnRH puede reducirse sin efectos ad­ versos sobre la concentración sérica d e testosterona. LH y FSH. La secreción d e gonadotropinas y la función g onadal pueden mante­ nerse durante períodos prolongados de tiem po (meses a años) en un a mayoría de pacientes cuidadosam ente seleccionados con HHl, mediante terapia pulsátil con

Complicaciones El desarrollo de anticuerpos contra la GnRH es un a causa poco frecuente de fracaso del tratamiento^^^-^^. Puede aparecer enrojeci­ m iento, induración e infecciones subcutáneas en el lugar de la infu­ sión, pero son infrecuentes si se tom an las precauciones correctas. El em pleo de un dispositivo de infusión portátil es molesto. El segui­ m iento de estos pacientes requiere con frecuencia supervisión mé­ dica considerable y m onitorización de los datos de laboratorio.

Resultados Se han co m un icad o aumentos en los recuentos de espermatozoi­ des y en el volum en testicular e r m ás del 70% de los hombres trata­ dos y se pueden inducir mejorías de la función sexual y virilización en m ás del 90% de los sujetos’'’^'''®. Algunos pacientes con HHl tie­ nen críptorquidia asociada y estos casos suelen responder p oco o nad a al tratamiento pulsátil c o n GnRH. A unque la in duc ción de la virilización m ediante adm inistración pulsátil de GnRH en pacien­ tes co n HHl h a proporcionado indicios importantes sobre los m e­ canismos de la pubertad y la regulación de la secreción de las go­ nadotropinas por la GnRH,este m étodo no ofrece ventaja particular sobre el tratamiento co n gonadotropinas®^'-'^'^.

Opciones de tratamiento para los pacientes con azoospermia El pronóstico es desfavorable en los hombres con azoospermia, teratozoospermia total o insuficiencia testicular prim aria co n azoosp erm ia^'.L a ado pción o la in sem inación artificial co n esperma de donantes son opciones razonables en esos casos. El pronóstico de los hombres azoospérmicos ha mejorado co n la introducción de la ICSI.Se han com unicado varios casos de embarazo con éxito en las parejas de hombres co n azoosperm ia o síndrome de Klinefelter, uti­ lizando la inyección intracitoplásmica en el ovocito de espermato­ zoides obtenidos por biopsia testicular’®'^^ Palermo et al han co­ m un icad o altas tasas de éxito co n la ICSl,utilizando espermatozoos recuperados quirúrgicamente desde hombres azoospérmicos^^ Las tasas de éxito varían de m odo considerable entre los centros, dependiendo de la selección de los pacientes y de la experiencia co n el procedim iento. Las parejas que planean la ICSl con espermatozoides testiculares deben ser informadas sobre el riesgo de aneuploidía de los cro­ m osomas sexuales y de otros trastornos genéticos transmitidos a la descendencia a través de la IC S F l Las técnicas de reproducción asistida, entre ellas la ICSl, son opciones caras. Se debe presentar desde el principio un pronóstico realista que m odere las expectati­ vas excesivas.

Inyección intracitoplásmica de espermatozoides La inyección intracitoplásmica de espermatozoides, aplicada con éxito por primera vez en 1992 com o tratamiento de la infertilidad.se ha convertido en una terapia muy utilizada para la infertilidad por fac­ tor masculino idiopática en todo el mundo^*®^®” . Durante 2001 se

realizaron más de 114.000 ciclos de tratamiento con ICSl en 539 cen­ tros de todo el mundo^^'’. Una revisión patrocinada por la European Society of H um an Reproduction an d Embriology co m un icó que la tasa de embarazo clínico p o rc a d a aspiración y transferencia para ICSl fueron del 27 y del 29%, respectivamente, en 2002” ^ ” ®. La incidencia de gestación miáltiple oscila entre el 25 y el 3 5 % Las tasas de fertilización son mejores con los espermatozoides eyaculados y epldidimarios que con los testiculares'™. Las tasas de em barazo son similares en la azoosperm ia obstructiva y n o obstructiva. La incidencia de ovocitos dañados por el procedim iento sigue siendo baja (< 10%). Las tasas de em barazo por transferencia son m ás altas co n el esperma recien­ te q ue con el crioconservado,y co n em briones recientes q ue con embriones congelados-descongelados. Los resultados de la ICSl se afectan por la edad de la mujer y la calidad del ovocito. Las tasas de éxito de la ICSl son significativamente menores en los hombres cuyo esperma h a sido o btenido del testículo m ediante biopsia y en aquellos co n necrozoospermia o globozoospermia. La am plia aplicación de la ICSl h a provocado preocupación por la seguridad de esta nueva técnica. La European Society of Hum an R eproduction an d Embryology (ESHERE) h a establecido la ICSl Task Forcé para recopilar anualm ente los resultados clínicos, la evo­ lución de los embarazos y el seguimiento de los niños después de la ICSl para aclarar esos temas importantes. La gestación múltiple con sus riesgos asociados de peso bajo al nacer y parto prematuro es una com plicación frecuente de la ICSP^. El riesgo de complicaciones obstétricas y perinatales es más elevado en los embarazos consecutivos a ICSl q ue con la concepción natural^^®. La frecuencia de anomalías cromosómicas en más elevada en los descendientes concebidos por ICSl que en los controles; tam bién existe un aumento, pequeño pero significativo, en la incidencia de aneuploidía cromosómica, sobre todo de los cromosomas sexuales, entre los descendientes concebidos por IC S P ” '’'”»'*'. La in ciden cia de m alform aciones congénitas im portantes es similar para la ICSl y la F lV '^.U n aum ento peq ueñ o en la in ciden ­ c ia de m alform aciones congénitas com paradas co n la concep­ c ió n natural se ha explicado sobre la base de la prevalencia más alta de partos múltiples. C uan do se tiene en cuenta la m ultiplici­ dad, no está au m en tada la inciden cia de m alform aciones mayo­ res o menores.Sin embargo, incluso entre los partos ún ico s proce­ dentes de técnicas d e reproducción asistida, está a u m en tan do el riesgo de b ajo peso al nacer, parto prematuro y eventos perinata­ les adversos^” '^’^-” ^’” *’^” . El desarrollo de los niños nacidos después de ICSl,a los 2 y los 5 años de edad, no es significativamente distinto del de los nacidos después de la FIV” ' **^. Además, algunas com unicaciones han suge­ rido un riesgo aum entado de trastornos de im pronta, hipospadias y algunos tipos de cánceres infantiles'^’’^*^; este tema necesita más investigación. No se dispone de datos a largo plazo sobre el desarro­ llo m ental y físico de los niños nacidos a través del uso de la ICSl. Los embarazos espontáneos en mujeres infértiles se asocian con un riesgo m ás elevado de com plicaciones obstétricas y m ortalidad perinatal q ue los embarazos espontáneos en mujeres fértiles” ". Por tanto, no está claro si las com plicaciones observadas en los em bara­ zos y los partos consecutivos a ICSl son consecuencia del procedi­ m iento o de la infertilidad parental. La ICSl puede ser efectiva en m uchos casos de infertilidad por factor masculino-Sin embargo.es un procedim iento caro y com pli­ cado cuya seguridad a largo plazo n o está clara todavía. Las parejas deben recibir inform ación extensa antes de ser remitidas para ICSl™; la ado pción o la insem inación artificial de donante siempre son alternativas razonables. Las parejas tam bién deben someterse a consejo y pruebas genéticos. Los hombres con oligozoosperm ia o azoosperm ia no obstructiva idiopática deben ser sometidos a cariotipo y pruebas para m icrodelecionesYq antes de la ICSI; las pruebas para genes candidatos adicionales pueden estar in dicadas en algu­ nos pacientes. En los pacientes co n azoospermia obstructiva deben buscarse mutaciones del gen CfTi?.Además,las pruebas prenatales

Capitulo 18 Trastornos testiculares y la tom a de muestras de vellosidades coriói licas pueden ser apropiadas en m uchas parejas sometidas a ICSI,

Lesiones obstructivas Las técnicas m icroquirúrgicas para tratar las lesiones obstructivas han mejorado m ucho. A unque las tasas de éxito para restauración de la perm eabilidad son altas (del 70 al 90%),las tasas de embarazo co n tinúan siendo considerablemente inferiores (del 40 al 50%).

Varicoceles en hombres infértiles Se encuentran varicoceles en el 10 al 30% de los hombres infértiles; sin embargo, tam bién son frecuentes en los hombres co n fertilidad com probada. Por tanto, el papel de los varicoceles en la fisiopatología de la infertilidad m asculina sigue sin estar c la r o ^ ^ ’ . A unque m uchos estudios no controlados han com unicado u na m ejoría de la densidad y la m otilidad de los espermatozoides des­ pués de la resección del varlcocele, esos datos son difíciles de inter­ pretar debido a la falta de un grupo de control apropiado. Muchos estudios sobre varicoceles han carecido de rigor científico y no se pueden interpretarSólo se h an realizado unos pocos ensayos clíni­ cos controlados, que no h an demostrado un a mejoría significativa­ mente mayor de la fertilidad después de la resección quirúrgica del varicocele que después del consejo so!o“ ’ ®*^. Fbr tanto, existen da­ tos insuficientes para apoyar un a recom endación para la resección quirúrgica de varicoceles en la mayoría de los hombres infértiles. Sin embargo, en ausencia de otras alternativas atractivas, los m édi­ cos se sienten im pulsados con frecuencia a recom endar la varicocelectomía o la inyección d e un a sustancia esclerosante. La o p inió n de los urólogos co n experiencia favorece la correc­ ción quirúrgica de los varicoceles en los adolescentes; la base ra­ cional es q ue existe recuperación del crecim iento de los testículos después de la varicocelectomía, lo que posiblemente n o se produ­ ciría sin la corrección quirúrgica. Sin embargo, no existen datos prospectivos de ensayos clínicos controlados.

N EO PLA SIA S TESTICULARES Epidemiología Los tumores testiculares constituyen del 1 al 2% de los tumores m a­ lignos en los hombres, au nq u e en los jóvenes y los de m ediana edad representan u n porcentaje mayor de todos los cánceres-'’*^-^*'. Las tasas de prevalencia son m ás elevadas para los blancos que para los negros y las tasas m ás elevadas de prevalencia de cánceres testiculares se han co m un icad o en D inam arca’®°’®^'-Las tasas de in­ cidencia de los tumores de células germinales testiculares h an au­ m entado progresivamente en los hombres de raza blanca, sobre todo en el Norte de Europa y se han duplicado desde la década de 1960^. El riesgo de neoplasia testicular aum enta 50 veces en los hombres co n criptorquidia actual o corregida previamente^^l La atrofia testicular, la hernia inguinal y la infertilidad son factores de riesgo adicionales para los tumores de células germinales testiculares’*” .Entre los familiares de hombres con tumores de células germi­ nales testiculares existe un a mayor prevalencia de hernia inguinal, criptorquidia e hidrocele, lo q ue sugiere una asociación causal de esas condiciones con un defecto co m ún en el desarrollo urológico” 5.Los tumores de restos suprarrenales se observan sobre todo en hombres con hiperplasia suprarrenal congénita mal controlada.

■ Fisiopatología Los tumores de células germinales testiculares se forman durante el desarrollo fetal a partir de células de la línea de células germinales que experim entan detención de la m a d u r a c ió n ^ .E n general,estos

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tumores progresan a través de una fase no invasiva llam ada neopla­ sia no clasificada de células germinales intratubulares (IGCNÜ) o carcinom a in situ^^®-“ l Las células germinales primordiales experi­ m entan un a im pronta considerable durante el desarrollo fetal; m u­ chos de esos patrones de im pronta son borrados en los tumores de células germinales testiculares^**. Así, se h a observado la hipometilación de m uchos genes, entre ellos el extremo 5' del gen XIST, con frecuencia en seminomas y tumores no seminomatosos^” Los tumores de células germinales testiculares presentan habitual­ mente aneuploidía.y los IGCNU con frecuencia son triploides’*''’^^®*. La ganancia de función de varios genes localizados en la rama crom osóm ica 12p, a causa de un isocromosoma o com o resultado de am plificación genética,es una observación frecuente en ios tumores de células germinales testiculares®”^^. Otros estudios han encontra­ do la expresión alterada de varios genes en 12p,entre ellos el CCND2, un regulador del ciclo celular; el NANOG y el STEllAR, que partici­ pan en el m antenim iento de la muitipotencia de las células germinalgs»>3.6fti y ]os j g otras regiones cromosómicas, los KJT,STATy

RAS, que regulan la proliferación y la migración de las células germi­ nales^''®*. No se conoce por com pleto la base m olecular de la eleva­ da sensibilidad de los tumores de células germinales al tratamiento co n cisplatino; com o mecanismos posibles se han sugerido la expre­ sión aum entada de p53 y las deficiencias de los mecanismos de repa­ ración de la división de nucleótidos®®^ “®.

■ Clasificación: tipos frecuentes de neoplasias testiculares La mayoría de las neoplasias testiculares están originadas a partir de las células germinales; los tumores testiculares de células no ger­ m inales son relativamente infrecuentes'^*®. Los tipos habituales de tumores de células germinales incluyen seminoma. carcinoma de cé­ lulas embrionarias, teratoma, coriocarcinom a y tumores com pues­ tos que contienen m ás de un tipo celular Los tumores testiculares de células n o germinales com prenden neoplasias de células de Leydig y de Sertoli, tumores de restos suprarrenales, tumores estrom ales y tumores de células mixtas. El carcinom a in situ del testículo se caracteriza por la presencia de células germinales m alignas aneuploides con citoplasma claro, localizadas dentro de los túbulos seminíferos, a lo largo de la m em ­ brana basal tubular o en la luz de los t ú b u lo s ^ A p r o x im a d a m e n ­ te el 50% de las IGCNU pueden transformarse en tumores malignos de células germinales al cabo de 5 años,y la mayoría se convertirán en tumores malignos a los 7 años. Estos datos señalan la naturaleza m aligna y el potencial invasivo de las IGCNU y han c o n ducido a la sugerencia de q ue la mayoría de los tumores de células germinales del testículo proceden de esta lesión precursora com ún.

Diagnóstico Las neoplasias testiculares se detectan habitualm ente por palpación de una masa testicular dura o una lesión metastásica^*^.Del 5 al 10% de los tumores de células germinales se originan en lugares extragonadales, sobre todo en el retroperitoneo o el mediastino“^.Los tumores de células germinales intracraneales son infrecuentes y,generalmen­ te,se localizan en la glándula pineal o en la región supraselar®'°. feúchos tumores de células germinales segregan p-hCG o a-fetoproteína y unos pocos segregan antígeno carcinoembrionario (CEA), sustancias q ue pueden servir co m o marcadores tumorales útiles para el diagnóstico, el tratamiento y la vigilancia de las neoplasias después de la quim ioterapia. Los tumores de las células de Leydig o de Sertoli pueden segregar andrógenos o estrógenos; los pacientes afectados pueden presentar precocidad isosexual o ginecomastia. Las neoplasias de células ger­ minales secretoras de hCG tam bién pueden manifestarse con preco­ cidad isosexual en los chicos o ginecomastia en los hombres.

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El diagnóstico se basa en la evaluación histológica de la biopsia testicular, aunque se h a descrito el uso de la aspiración con aguja fina para la detección del carcinoma in situ.En los m uchachos que se presentan con precocidad sexual o ginecomastia deben medirse la concentración sérica de testosterona,estradiol y hCG.Los tumores de células d e Leydig segregan tanto testosterona com o estrógenos y los de células de Sertoli segregan clásicamente sólo estrógenos. En ios pacientes con tumores de células germinales deben medirse la hCG, la a-fetoproteina y el CEA, puesto que cuando están presentes, esos marcadores tumorales pueden ser útiles para controlar la res­ puesta al tratamiento y para la detección precoz de las recidivas.

■ Tratamiento Los tumores de células germinales testiculares responden m uy bien al tratamiento, incluso en los pacientes que se presentan c o n enfer­ m edad avanzada™^®'. La orquidectom ía o la radioterapia propor­ cionan un tratamiento efectivo para los pacientes co n IGCNU unila­ teral y se recom ienda la radiación en dosis bajas para los pacientes con IGCNU bilateraF°. El tratamiento de los tumores de células germinales testiculares consiste en la elim inación quirúrgica de la lesión prim aria mediante orquiectomía, seguida por terapia adyuvante^. La supervivencia es­ pecífica para la enfermedad en el seminoma de fase 1 es del 98% o mejor,cuando se utiliza la radioterapia o la quim ioterapia com o trata­ m iento adyuvante'’^^. La radioterapia de los ganglios linfáticos paraaórticos y paracavales se asocia con tasas de curación del 95 al 98%. De m odo similar,el tratamiento con carboplatino com o fármaco úni­ co se h a asociado con tasas de recidiva muy bajas^".En los seminomas en fases llA/B, la orquidectomía seguida de radioterapia propor­ ciona tasas de curación del 90 al 95%®'l El tratamiento estándar para la enfermedad avanzada consiste en quim ioterapia de primera línea con cisplatino, etopósido y bleom icina (BEP) seguida de cirugía en los casos con tum or re s id u a P “ ®.En los pacientes que n o responden o que presentan enfermedad residual después de la quim ioterapia de primera línea, la quim ioterapia de segunda línea puede ser salva­ dora en una proporción significativa de casos. Casi el 80% de los hom ­ bres con enfermedad en fases avanzadas pueden conseguir la cura­ ción con un tratamiento apropiado''*''’^. En los pacientes con tumores de células germinales no séminomatosos. las tasas de supervivencia a los 5 anos son del 94, el 83 y el 71%, respectivamente, para los tumores con pronóstico bueno, inter­ m edio o desfavorable®'^. Incluso en los pacientes considerados re­ fractarios al platino se h an com unicado tasas de respuesta de hasta el 45% m ediante tratamientos com binados q ue incluyen gemcitabina y paclitaxel u o xaliplatino^em citabina^'l Las toxicidades a corto plazo de la quim ioterapia sistémica de las neoplasias de células germinales testiculares consisten en mielosupresión. náuseas y vómitos, toxicidad pulmonar, nefropatía y neuropatía. Las toxicidades a largo plazo incluyen ototoxicidad, al­ teración de la fertilidad, neuropatía, enfermedad cardiovascular y neoplasias m alignas secundarias. Debido a la edad joven de estos pacientes y a su pronóstico relativamente excelente para la supervi­ vencia a largo plazo, el objetivo h a cam biado a la m inim ización de la toxicidad farmacológica.

uso ILÍCITO

DE A N D RÓ G EN O S PO R LOS ATLETAS Y LOS A F IC IO N A D O S AL C U LT U R ISM O ■ Prevalencia del abuso Es difícil determinar la prevalencia exacta del uso de esteroides androgénicos por los atletas, puesto que los datos se basan en la autoco-

m unicación y muchos usuarios quizá no adm itan el consumo de es­ tos fármacos por temor a la autoincrim inación. Entre los atletas pro­ fesionales y los olímpicos, las revisiones basadas en la autodeclaración han encontrado tasas elevadas de uso de esteroides androgéniCOS6M.61S, Entre el 4 y el 6% de los alum nos de instituto y entre e l l y el 2% de las alum nas de instituto declaran haber usado esteroides androgénicos por lo menos una vez^'^'^'^-De m odo similar, se han com u­ nicado tasas elevadas de prevalencia de consumo de esterciides androgénicos en revisiones realizadas en otros países“ °’®^'. La prevalencia de uso de esteroides androgénicos entre las chi­ cas ha aum entado desde la década de 1980^'^'®'®.En un estudio p u­ blicado en 1993,Yesalis estimó que aproximadam ente un m illón de norteamericanos habían usado esteroides androgénicos en algún m om ento de su vida“ ^.El eje mplo m ás notable de dopaje con este­ roides anabolizantes patrocinado por el estado se descubrió en la antigua R epública D em ocrática A lem ana después de la caída del gobierno comunista®^^.

■ Patrón de abuso A unque se sabe q ue un gran núm ero de esteroides androgénicos han sido objeto de abuso, los c in co usados con mayor frecuencia para aum entar el rendim iento deportivo son: testosterona, nandrolona, estanozolol, m etandienona y m etenolol. Las revisiones de uso autocom unicado de fármacos por atletas y aficionados al culturism o indican varios patrones habituales^'''®^'": • Las formulaciones intramusculares de esteroides androgéni­ cos se usan co n m ucha m ás frecuencia q ue las orales“ ^: aproximadam ente el 80% de los atletas que declaran el uso de esteroides androgénicos. se han autoadministrado inyeccio­ nes intramusculares• Las com binaciones de esteroides androgénicos se utilizan co n mayor frecuencia que los fármacos únicos“ '' “ ®.En los ca­ sos típicos se em plean dos o m ás esteroides androgénicos en dosis progresivas durante un período de varias semanas,en una práctica co n ocida co m o stacking (apilam iento). • Los atletas y los aficionados al culturism o usan dosis suprafisiológicas de testosterona o de otros esteroides androgénicos. En un a revisión'^2\el 50% d e los usuarios de esteroides andro­ génicos com unicaron em plear por lo m enos 500 mg semana­ les de testosterona o un a dosis equivalente de otro esferoide androgénico; en otra revisión^®, casi la cuarta parte de los usuarios de esteroides androgénicos em plearon 1.000 mg se­ m anales de testosterona o un a dosis equivalente de otros este­ roides androgénicos. • Muchos consumidores de esteroides androgénicos abusan tam bién de otros fármacos, percibidos en la com unidad atléti­ ca com o eficaces para aumentar la masa muscular, el modela­ do muscular o el rendimiento'^''. Esos fármacos accesorios in­ cluyen estimulantes com o anfetamina, clenbuterol, efedrina y tiroxina; otros fármacos anabólicos com o horm ona del creci­ miento, lGF-1 e insulina y fármacos percibidos com o capaces de reducir los efectos adversos, entre ellos hCG, inhibidores de la aromatasa o antagonistas de los estrógenos'^''. Los efectos ad­ versos potenciales de algunos fármacos accesorios pueden ser más importantes que los de los esteroides androgénicos.

■ Esteroides androgénicos y rendimiento atlético Los esteroides androgénicos aum entan la m asa muscular, la fuerza voluntaria m áxim a y la potencia^^““ ^ “ *; las ganancias de m asa y fuerza muscular son dependientes de la dosis®’ . Por tanto.se puede esperar que esos fármacos m ejoren el rendimiento en actividades com o el levantamiento de pesos,que dependen de la fuerza muscu­

Capitulo 18 Trastornos testiculares lar. No es sorprendente q ue se hayan co m un icad o tasas elevadas de uso de asteroides androgénicos entre los levantadores. Los culturistas em plean los esferoides androgénicos para aum entar la masa muscular esquelética y disminuir la m asa grasa, lo que proporciona un mayor m odelado de los músculos. El em pleo de esteroides androgénicos por atletas participantes en com peticiones de resistencia, co m o las carreras de lai^a distan­ cia y el ciclismo, no es fácilm ente com prensible, puesto que n o se h a demostrado que los andrógenos mejoren los parámetros de re­ sistencia com o el um bral de lactato y el Los esteroides androgénicos aum entan los concentraciones de hem oglobina, lo que en teoría mejora la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre, pero ni incluso ese beneficio se h a demostrado en ensayos controlados^'.Los investigadores especulan que los esteroides an­ drogénicos podrían permitir a los atletas entrenar con m ás intensi­ dad, al mejorar la respuesta regenerativa del m úsculo esquelético frente a la lesión y por sus efectos motivacionales; esas hipótesis no han sido sometidas a pruebas rigurosas. El uso am plio de los esteroides androgénicos por los jugadores de béisbol y los corredores de velocidad tam poco se explica con facili­ dad, de acuerdo con los datos disponibles sobre los efectos de los esteroides androgénicos. La capacidad para golpear con precisión una pelota que se mueve a velocidades de 160 km por hora requiere un grado extraordinario de coordinación mano-ojo; la capacidad de localizar la bola en unas coordenadas específicas del espacio y colo­ car el bate en esas coordenadas precisas con fuerza y potencia con­ siderables. Existen algunas pruebas de que los esteroides androgéni­ cos disminuyen el tiem po de reacción al mejorar la transmisión neuromuscular®^^^. La mejoría del tiem po de reacción en conjunción con el aumento de la fuerza y la potencia podría explicar la ganancia percibida del rendim iento atlético por los jugadores de béisbol, aun­ que no existen pruebas que respalden estas hipótesis. De m odo similar, en los corredores de velocidad que participan en una carrera de ICK) m ,el aumento de peso inducido por los andrógenos podría considerarse contraproducente, puesto que aumenta el trabajo realizado para transportar el peso corporal contra la gravedad y la resistencia a lo largo de la pista de com petición. Entonces, ¿por q ué velocistas famosos co m o Ben Johnson usan esteroides androgé­ nicos? También en este caso, la mejoría del tiempo de reacción, la ventaja psicológica obtenida con los efectos motivacionales d e los andrógenos y la posibilidad de entrenar con más intensidad,se han citado com o posibles explicaciones,sin pruebas verificables.

■ Potenciales efectos adversos del uso de esteroides androgénicos Se han realizado pocas irvestlgaclones sistemáticas de los efectos adversos de los esteroides androgénicos en atletas y culturistas. Esos estudios h an sido dificultados por la enorme variabilidad de los tipos d e fármacos usados; las dosis, la frecuencia y la duración dei uso; la edad a la iniciación y el consum o simultáneo de fárma­ cos accesorios. Además, la veracidad del uso autocom unicado de fármacos siempre es sospechosa. Resulta notable que ta frecuencia de efectos adversos graves asocia­ dos con el empleo de esteroides androgénicos haya sido tan baja com o se h a descrito. Se han com unicado algunas muertes portrombosis coronaria o cerebral inesperada entre usuarios de esteroides androgénicos'^'^-^’^ pero estas comunicaciones son en gran parte anecdóti­ cas y no establecen una relación de causa-efecto. Los efectos adversos asociados con esteroides androgénicos incluyen cambios deletéreos en factores de riesgo cardiovascular,entre ellos la disminución marca­ da de las concentraciones plasmáticas de colesterol HDL“ ®y cambios en los factores de la coagulación®^ supresión de la espermatogénesis con infertilidad y aumento de las enzimas h e p á t ic a s '^ . Los c am bios de los lípidos plasmáticos varían dependiendo de la dosis, la vía de adm inistración (oral o parenteral) y el carácter aromatizable o no del andrógeno.Así.los andrógenos n o aromatiza-

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bles 17-a-alquilados administrados por vía oral producen mayores reducciones de las concentraciones plasmáticas de colesterol HDL q ue la testosterona adm inistrada por vía parenteral- De m odo simi­ lar, se ha descrito un aum ento de las enzim as hepáticas, neoplasias hepáticas y peliosis hepática, sobre todo con el uso de esteroides androgénicos 17-a-alquilados orales“ *“ ®,pero n o con la testosteror a adm inistrada por vía parenteral ni con sus ésteres^^. Existen informes anecdóticos sobre la asociación entre uso de esteroides androgénicos y «reacciones de ira». Sin embargo, los en­ sayos sobre la testosterona controlados con placebo no han demos­ trado consistentemente un aum ento significativo de las puntuacio­ nes de ira ni de las m edidas de com portam iento agresivo^''^®.y es posible que los cuestionarios de autocom unicación no tengan sen­ sibilidad suficiente para detectar cam bios pequeños pero significa­ tivos en la agresividad. De forma notable, un p equeño núm ero de sujetos participantes en ensayos controlados h an dem ostrado au­ m entos marcados de las mediciones de agresión co n el uso de do­ sis suprafisiológicas de testosterona, pero un a mayoría de partici­ pantes muestran poco o ningún cam bio. Es posible q ue las dosis elevadas de esteroides androgénicos provoquen reacciones de ira en un c onjunto de personas con psicopatología preexistente. Con el uso de un protocolo de estudio m uy bien diseñado, Kouri et al*^^ co m un icaron que la adm inistración de dosis suprafi­ siológicas (600 m g un a vez a la sem ana) de enantato de testoste­ rona en hombres jóvenes sanos.se asoció co n u n aum ento signifi­ cativo de respuestas agresivas, en c o m p aración co n la adm inistra­ c ió n d e placebo. Las dosis de testosterona sim ilares a las dosis de sustitución o ligeramente m ás altas no produjeron cam bios signi­ ficativos de la respuesta agresiva. En este estudio se p id ió a los participantes q ue jugasen contra un o ponente ficticio Oos partici­ pantes no sabían que el contrario era ficticio); po dían presionar el bo tó n A para recibir un a recom pensa eco n óm ica o el b o tó n B q ue p o día restar dinero al oponente ficticio (respuesta agresiva). A un q ue el objetivo del juego era conseguir la m ayor gan an cia m onetaria y la m ejor estrategia para conseguir ese objetivo era m antener presionado el b o tó n A, los sujetos que recibían dosis suprafisiológicas (600 mg semanales) de enantato de testosterona optaron por seleccionar el bo tón B con mayor frecuencia (para castigar al oponente ficticio) y, po r tanto, obtenían puntuaciones m ás altas de respuesta agresiva que los sujetos q ue no recibían testosterona o recibían dosis m ás bajas“ ^ La adm inistración oral de andrógenos 17-a-alquilados tam bién se ha asociado c o n resistencia a la insulina e intolerancia a la gluc o s a ^ l Preocupan los posibles efectos a largo plazo sobre el riesgo de enfermedad de próstata y cardiovascular; sin embargo,se desco­ nocen los efectos a largo plazo de las dosis suprafisiológicas de es­ teroides androgénicos. Se h an descrito aum entos de la m asa ventricular izquierda entre los usuarios de esteroides a^drogénicos“ ^ au nq u e no se sabe si este aum ento de la m asa ventricular izquierda es beneficioso o perjudicial. La hipersensibilidad y el agrandamiento de las m am as se asocian con frecuencia con el uso de esteroides androgénicos aromatizables. No es infrecuente que los atletas usen un inhibidor de la aromatasa o un antagonista de los estrógenos en co m binación con los esteroides androgénicos para prevenir el agradamiento de las mamas. La adm inistración de esteroides androgénicos inhibe la produc­ ció n endógena de testosterona y esperma, po r supresión del eje hipotálamo-hipófiso-testicular^°’®’®-Los hombres que usan esteroides androgénicos pueden experim entar subfertilidad o infertilidad®^'. Después de suspender la adm inistración de andrógenos exógenos, la recuperación del eje hipotálamo-hipofisario puede tardar sema­ nas o meses, en función de la dosis y la duración de la administra­ ció n previa de andrógenos^^^^^ Durante el período inm ediatam en­ te posterior a la interrupción de los andrógenos. la concentración de testosterona circulante es m uy baja y los usuarios pueden expe­ rimentar síntomas de deficiencia de andrógenos, entre ellos pérdi­ da de deseo y función sexual, estado de án im o depresivo y sofocos. Algunos pacientes a los que les resulta difícil tolerar esos síntomas

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de abstinencia, vuelven a usar los esteroides androgénicos, co n lo que se perpetúa el círculo vicioso de abuso,síntomas de abstinen­ cia y dependencia^'’''^'’l Otros recurren al uso no aprobado de inhi­ bidores de la aromatasa o hCG obtenidos de forma ilícita, de acuer­ d o co n el concepto am pliam ente aceptado en el m un do de los gimnasios, de que esos fármacos pueden acelerar la recuperación del eje fiipotálamo-fiipófiso-testicular, aunque no existen pruebas para respaldar este concepto. La supresión a largo plazo del eje hipotálamo-hipófiso-testicular.con riesgo consiguiente de dependen­ cia y uso continuado de esteroides androgénicos,es un a com plica­ ció n grave de la adm inistración de esteroides andro g én ico s,qje no se suele tener en cuénta­ l a autoadministración de inyecciones intramusculares aumenta el riesgo de infección, absceso muscular e incluso sepsis“ ^.Se ha co­ m unicado la transmisión de la infección por el VIH entre usuarios de esteroides anabolizantes, probablem ente p o r com partir las agujas o por el uso de agujas y jeringuillas incorrectamente esterilizadas. La hipertrofia muscular excesiva sin adaptación proporcional de los tendones y del tejido conjuntivo asociados, puede predisponer a los atletas que usan esteroides androgénicos al riesgo de lesión y rotura de los tendones y a sobrecarga excesiva de las articulaciones®^. Adem ás, el 90% de los usuarios de esteroides androgénicos abu­ san de otros fármacos*^^ Algunos de esos fármacos adicionales, co m o cocaína, anfetam ina y efedrina, pueden asociarse co n com ­ plicaciones m édicas potencialm ente graves,

■ Defección de esferoides androgénicos ilícitos El uso de esferoides androgénicos sintéticos fue prohibido en los Juegos O lím picos de 1974. A unque inicialm ente se utilizaron técni­ cas de radioinm unoanálisis para detectar esteroides androgénicos en las muestras de orina, los laboratorios acreditados han utilizado desde 1981 la cromatografía de gases-espectrometría de masas (CGEM) o, en algunos casos, la cromatografía de líquido-espectrometría de masas (CL-EM) para detectar esteroides androgénicos que mues­ tran propiedades cromatográficas gaseosas deficientes o q ue son termolábiles®^^ Para mejorar la sensibilidad de la cromatografía de gases, las muestras se pueden derivai^“ .A sí,lasililación se usa habi­ tualmente para derivar las muestras en el análisis de esteroides an­ drogénicos; esta reacción convierte ios grupos polares, co m o los hidroxilo y los ceto, en éteres trimetilsilil, menos polares, co n lo que mejora la relación señal-ruido®^®.Además.desde finales de la déca­ da de 1990,1a introducción de la espectrometría de masas de alta resolución (EMAR) y la EM/EM h a mejorado todavía m ás la sensibi­ lidad de las técnicas de detección de esteroides androgénicos. Para la detección del uso de testosterona se em plea el análisis de la relación testosterona-epitestosterona en co n jun ción con la espectrometría de masas de com bustión por la relación con los isótopQg6SM66 La relación testosterona-epitestosterona urinaria es habi­ tualmente inferior a 6 y perm anece constante en cualquier persona en particular. Existen diferencias genéticas en la relación testosterona-epitestosterona. La adm inistración de testosterona exógena aum enta la excreción urinaria de g lucurónico de testosterona y ele­ va la relación testosterona-epitestosterona. Una relación testostero­ na-epitestosterona superior a 6:1 es sospechosa, proporciones superiores a 6 necesitan evaluación de muestras de orina previas o muestras de orina adicionales obtenidas después de un intervalo de tiempo. Si la relación es elevada, se debe a variación genética, y todas las muestras obtenidas del sujeto mostrarán un a relación alta, Una relación testosterona-epitestosterona elevada y m ás alta que la observada en muestras previas se considera un p rueba positiva. Si los resultados de la prueba de relación testosterona-epitestosterona son anormales y sugieren el uso de testosterona exógena,se re­ quiere confirm ación adicional mediante uso de la relación de isóto­ pos en la cromatografía de gases con combustión^''*®®'. Este m étodo se basa en la m edición de la relación entre los isótopos en la

testosterona,En la naturaleza,el 1,1% del carbono existe en forma del isótopo ‘^ ,S in embargo, durante la síntesis quím ica de la testostero­ na, los átom os de '^C reaccionan más lentamente que los de En consecuencia, la testosterona sintética, de m odo similar a otros com ­ puestos oi^ánicos, tiene una relación 'K /'K l m ás baja que un están­ dar de gas de referencia. Durante el curso de la espectrometría de masa mediante com bustión de GC con relación de isótopos,los este­ roides son separados mediante cromatografía gaseosa y oxidados a dióxido de carbono en un a cám ara de combustión.Se monitoriza la relación entre ' ^ 0 ^ (m /e 45) y '^COj (m /e 44) en un espectrómetro de masas de relación de isótopos y se calcula el valor d (el valor d se refiere a la disminución de '^C en relación con el gas de referencia, co n un a relación estandarizada)®®Mln valor d negativo ju n ­ to con una relación testosterona-epitestosterona alta sugiere la adm i­ nistración de testosterona exógena. Los procedim ientos para la recogida y el transporte de muestras destinadas a pruebas de dopaje h an de cum plir reglas estrictas es­ tablecidas por las diferentes organizaciones deportivas®-'^. En los casos típicos, cada muestra de orina, recogida bajo observación vi­ sual directa de un supervisor acreditado, se divide en dos partes (muestras A y B) y se transporta al laboratorio m ediante un a cade­ n a estricta de procedim ientos de custodia. Si la muestra A se consi­ dera positiva,se analiza la muestra B en presencia del atleta o de su representante autorizado. Si la muestra B tam bién es positiva, se confirm a el dopaje co n un esferoide androgénico,y la oi^anización deportiva puede im poner las sanciones establecidas®®*.

■ Uso de precursores de andrógenos y andrógenos de diseño A’-androstendiona La A^-androstendiona,un precursor de la testosterona en la cascada biosintética de la testosterona. se convierte dentro del cuerpo en testosterona por la 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa.La adm isión por Mark Maguire del uso de androstendiona durante un a extraor­ dinaria tem porada con 53 carreras completas, desencadenó un to­ rrente de historias en los m edios d e co m un icación y an un ció un período de crecim iento de las ventas libres de suplementos dietéti­ cos co m o la androstendiona y la DHEA. La androstendiona h a sido vendida recientemente co m o un su­ plem ento dietético de acuerdo co n la Dietary Supplem ent Health an d Education Act®®*®®®.La disponibilidad fácil de la androstendio­ na en las tiendas de alim entos facilitó su popularidad y su abuso entre los culturistas aficionados'^'^'®™-A diferencia de otros esteroi­ des androgénicos cuyas ventas estaban reguladas por las normas de la A nabolic Steroid Control Act, la androstendiona se vendía sin prescripción y el producto no ha sido som etido a la supervisión re­ guladora de la Food an d Drug Administration (PDA) ni a la Drug Enforcement Agency (DEA). Sin embargo, el Congreso de Estados Unidos a ñ ad ió recientemente la androstendiona a la lista de este­ roides anabólicos prohibidos. En estudios anteriores,la administración de 100 m g de androsten­ diona diarios por vía oral durante 7 días no produjo un aumento sig­ nificativo de las concentraciones circulantes de testosterona y la administración de un a dosis de 300 m g sólo produjo ligeros incre­ mentos en el área bajo la curva (ABC) de testosterona. pero con un aumento m ucho mayor de las concentraciones circulantes de estrad io ly estrona®^‘‘®^^.En estudios posteriores, Jasuja etal®^® demostraron que 500 mg de androstendiona administrados tres veces al día duran­ te 12 semanas a hombres con hipogonadismo aum entaban la con­ centración sérica de testosterona total y de testosterona libre hasta el valor de eugonadismo y elevaban la masa libre de grasa y la fuerza muscular Además, esos estudios demostraron que la andnDStendiona se unía a! receptor de andrógenos, aunque con afinidad sustancial­ mente m enor q ue la testosterona y que favorecía la diferenciación biogénica en una línea de células pluripotenciadas mesenquimales®''®.

Capitulo 18 Trastornos testiculares De m odo similar, en las mujeres, la administración de 100 mg de androstendiona aum entó significativamente la concentración sérica de testosterona por encim a de valores fisiológicos para las mujeres®^'. Com o ya se h a comentado, en las hienas hem bra y en otras varias especies de mamíferos las concentraciones circulantes de androstendiona más altas que las prevalentes en los hum anos se asocian con v irilizaciónlA sí pues, la androstendiona cum ple todos los crite­ rios para consideraría un esteroide anabólico: semejanza estructural co n la testosterona,se une al receptor de andrógenos,favorece la di­ ferenciación biogénica in vitro y aumenta la masa muscular cuando se administra en dosis suficientemente elevadas®^**.Sobre la base de esos datos, el Congreso de Estados Unidos clasificó recientemente la an­ drostendiona com o un esteroide anabólico y prohibió su venta libre. Después de la administración oral de androstendiona, la mayor parte de la dosis administrada es inactivada durante su metabolismo presistémico, a juzgar por un aumento marcado de los metabolitos urinarios de la androstendiona,entre ellos el giucurónido de testoste­ rona, con aumento sólo pequeño de la concentración sérica de testosterona^''®. La co ntam inación de suplementos dietéticos con otros esferoides androgénicos a causa del control de calidad deficiente podría conducir a positividad en las pruebas de dop aje"^

Problemas de control de calidad en los preparados de venta libre de androstendiona D ebido a que la fabrícación y la venta de la androstendiona no es­ tán reguladas por la FDA,se ha detectado un problem a significativo de control de calidad en los preparados d e venta libre de andros­ tendiona®™®” .En un estudio, los investigadores encontraron variabi­ lidad considerable del contenido de androstendiona de diferentes preparados, e incluso entre diferentes lotes dei m ism o fabricante; no es infrecuente la contam inación co n otros andrógenos'^” ®“ .

Potenciales efectos adversos de la androstendiona Se desconocen los efectos secundaríos a largo plazo del uso de androstendiona. Su adm inistración a corto plazo se asocia co n un aum ento significativo de las concentraciones de estradiol. Se des­ conocen las consecuencias a largo plazo del aum ento m arcado de ias concentraciones de estrógenos en los hombres q ue tom an an­ drostendiona. En los hombres.el aum ento de la concentración séri­ ca de estrógenos puede afectar a la calidad del semen, aumentar ios marcadores sensibles a la in flam ación con elevación del riesgo de eventos cardiovasculares, causar ginecomastia e inducir efectos epigenéticos y citogenéticos en los espermatozoides. El suplem ento de androstendiona disminuye las concentracio­ nes de HDL y aum enta la relación LDL/HDL. Otros efectos adversos de la androstendiona proceden del potencial aum ento d e la con­ centración de testosterona, que puede incluir acciones perjudicia­ les sobre los lípidos plasmáticos, eritrocitosis, acné, apnea del sueño y aum ento del riesgo de detectar alteraciones de próstata. D ada la escasez de datos sobre la eficacia,y la ausencia total de datos sobre la seguridad a largo plazo, el uso de la androstendiona r o se recom ienda clínicamente para ninguna indicación, entre ellas el tratamiento de la deficiencia de andrógenos en los hombres o las mujeres-

Dehidroepiandrosterona La DHEA se produce habitualmente en la zona reticular de la glándula suprarrenai-Fbrsímismaesun andrógeno débil,perose convierte en testosterona y estradiol dentro de los tejidos periféricos. Las concen­ traciones circulantes de DHEA disminuyen m ucho con la edad avan­ zada, de forma que la concentración sérica de DHEA en la séptima década de la vida equivalen a sólo el 20% de las concentraciones máxim as encontradas a! principio de la vida adulta®' ^ . Adem ás de sus acciones com o andrógeno débil y com o precursor de andróge­ nos,la DHEA puede funcionar com o un neuroesteroide^l

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La DHEA se une al receptor de andrógenos co n un a afinidad sustancialmente inferior a la DHT. Se h a propuesto la existencia de un receptor de m em brana acoplado a la proteína G distinto para la DHEA^^^lsin embargo, la presencia de dich o receptor necesita co n­ firm ación. También se h a dem ostrado que la DHEA m o d u la las actividades de los receptores Aí-metil-oaspartato (NMDA) y ácido 7-aminobutírico (GABA)“ ^

Ensayos sobre la eficacia de la D H EA La literatura sobre la DHEA es difícil de interpretar por varias razones: • Muchos estudios de la DHEA q ue co m un ican efectos antineoplásicos y neurotróficos beneficiosos y potenciación inm unltaria se realizaron en roedores que tienen m uy p oca DHEA circulante endógena. Así pues, los estudios en el m ode­ lo de roedor tienen un a aplicación lim itada en los hum anos. • Los ensayos en hum anos se h an caracterizado por la hetero­ geneidad de las dosis, las formulaciones y las poblaciones es­ tudiadas. Se h an usado dosis tan altas co m o 1.500 mg diarios y tan bajas com o 25 m g diarios. • La mayoría d e los estudios en hum anos incluyeron muestras pequeñas y tuvieron una duración relativamente corta. Se han realizado estudios con DHEA en pacientes co n insuficien­ cia suprarrenal**” *, hombres y mujeres ancianos'®'^*, mujeres perím enopáusicasy posmenopáusicas“ ^''®®y pacientes con enfermedad autoinmunitaria*^^” '. La mayoría de los ensayos de intervención em­ plearon 50 mg de DHEA diarios durante 3 a 6 meses. Una revisión Cochrane de los estudios sobre DHEA concluyó que existían pruebas insuficientes del efecto beneficioso de la DHEA sobre la cognición en los hombres y las mujeres de edad avanzada“ ^Se encontró que incluso dosis m ás altas de DHEA administradas a hombres de edad avanzada no producían una mejoría significativa de la función cognitiva®*®. Un ensayo controlado aleatorio h a com unicado la mejoría de la densidad mineral ósea en los hombres y las mujeres de mayor edad tratados con 50 mg DHEA, en com paración con el placebo™^. Se han realizado varios ensayos del suplemento de DHEA en m u­ jeres con insuficiencia suprarrenal, debido a que a pesar del trata­ m iento de sustitución adecuado con glucocorticoides, los pacientes con insuficiencia suprarrenal com unican una calidad de vida subóptim a. Los resultados de esos estudios han sido inconsistentes. Arlt et a P utilizaron un diseño de estudio caizado controlado con placebo doble ciego en mujeres con insuficiencia suprarrenal prim aria o se­ cundaria, que recibieron placebo o 50 m g de DHEA diarios durante 16 semanas. La administración de DHEA se asoció con una mejoría de las puntuaciones de depresión y ansiedad, función sexual y con­ centraciones de osteocalcina en la circulación.pero sin cambios sig­ nificativos de la co m p osició n corporal*^. Otros ensayos sobre el suplemento de DHEA en mujeres c o n insuficiencia suprarrenal no confirmaron los efectos beneficiosos observados en el estudio de Arlt sobre el estado de ánim o, el bienestar o la función sexual®*^**®. De m odo similar, no se h an encontrado efectos consistentes sobre la com posición corporal, el funcionam iento físico o la sensibilidad a la insulina.Además de la propaganda no fundamentada en los me­ dios de com unicación y en Internet, no se han llevado a cabo ensa­ yos controlados, aleatorios de potencia adecuada y con duración suficiente para aclarar los efectos de la administración de DHEA so­ bre las tasas de eventos cardiovasculares o la incidencia de cáncer Se h a p ublicado q ue las dosis farmacológicas de DHEA (200 mg diarios) se asocian co n ligeras mejorías de la evolución del lupus eritematoso sistémico (LES) y reducción de las reagudizaciones y la actividad de la enferm edad.en co m paración co n el placebo“ ^™‘. Los efectos de la DHEA sobre la densidad m ineral ósea en los pa­ cientes co n LES han sido inconsistentes. Así pues, los ensayos controlados aleatorios sobre la DHEA no h an dem ostrado eficacia consistente en n ing ún estado patológico y por ahora no justifican su uso para ninguna indicación clínica.

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Sección V Reproducción

Otros precursores de andrógenos y nuevos esteroides de diseño objetos de abuso Otros varios esteroides precursores de la testosterona (4-androstend io l y 5-androstendiol, adem ás de la 4-androstendiona y la DHEA ya estudiadas), la dihidrotestosterona (5-a-androstano-313-17^iol, 5-a-androstano-3a,173-diol, 5-a-androstano-3,17-diora, 5-a-androst-lene-3,17-diona, 17^hidroxi-S<¡c-androst-l-en-3ona, 5-a-androst,l-ene,17 ^ i o i ) o la nortestosterona (4-norandrostendiona,4-norandrostendiol y 5-norandrostendiol) han sido introducidos en el subm undo del comercio^'^. Estos productos son débilm ente androgénicos.pero se con­ vierten dentro del cuerpo en andrógenos potentes. En Internet se ha anunciado incluso un precursor (androsta-l,4-diene-3,17-diona) de la boldenona (17-P-hidroxiandrosta-l,4-diene-3-ona)“ *. Hasta hace poco tiempo, los esteroides androgénicos objetos de abuso por los atletas eran de forma típica los mismos que habían sido sintetizados en principio p ara indicaciones m édicas o veteri­ narias. La reciente aparición en el m ercado de esteroides de diseño, co m o la tetrahídrogestrínona (THG)™’™* y el madol™’ , q ue fueron desarrollados únicam ente para fines de abuso y cuya síntesis no fue im pulsada por ninguna motivación sanitaria, representa un a varian­ te siniestra’* La detección del abuso de nuevos esteroides androgé­ nicos,para los que no se han estandarizado métodos de detección, supone dificultades considerables para los laboratorios encargados de la prueba. Puesto q ue esos productos de diseño no han sido en­ sayados n un ca en anim ales ni en hum anos, su uso por atletas sin ningún dato toxicológico ni de seguridad es motivo d e preocupa­ ción sanitaria grave. Puesto que no existen datos publicados ni ex­ periencia previa sobre el uso de estos nuevos esteroides de diseño y dado que se tarda un tiem po considerable en generar datos sobre su eficacia androgénica y an abólica capaces de soportar el escruti­ nio científico y legal, las instituciones gubernam entales encuentran m uchas dificultades para regular este m ercado sumergido.

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CAPITULO 19

DISFUNCION SEXUAL EN HOMBRES Y MUJERES Shalender Bhasin y Rosemary Basson

I Trastornos sexuales en los hombres, 711 I Disfunción sexual de las mujeres, 728

Durante el transcurso de la historia de la h um anidad , los dogmas religiosos y la m itología h an dado forma a nuestras opiniones sobre la sexualidad h um ana, y la mayoría de estas opiniones han sido erróneas de m odo mayúsculo. En este contexto histórico, la crea­ ción del Kamasutra, un tratado refrescantemente explícito sobre la sexología hum ana, por Vatsayayana M alianaga, hace casi dos mile­ nios. fue un notorio acontecim iento'. La sexualidad h u m an a ha es­ tado desterrada de la mayoría del discurso serio hasta m ediados del siglo XX, en q ue las investigaciones epidem iológicas innovado­ ras de M ichael Kinsey proporcionaron la prim era prueba de la con­ siderable variabilidad en las prácticas sexuales de los hombres y mujeres de Estados Unidos^ Estudios posteriores llevados a cabo por W illiam Masters y Virginia E. Johnson^ observaron que tanto hombres co m o mujeres presentan unas respuestas fisiológicas pre­ decibles después de la estimulación sexual.Estas descripciones de referencia del ciclo de la respuesta sexual h u m an a por Masters y Johnson aportaron la base para la clasificación racional de los tras­ tornos sexuales h u m an o sl S igm und Freud atribuyó los problem as sexuales en los adultos a dificultades tem pranas en la m aduración d e la sexualidad en la in fancia y al desarrollo de las relaciones entre padres e hijos. Muy aclam adas en u n a ép o ca m ás tem prana.las teorías psicoanalíticas de FVeud h an sido en gran parte desacreditadas por avances re­ cientes en nuestra com prensión de los m ecanism os fisiológicos y bio q uím icos de la erección pen ean a y del desarrollo de trata­ m ientos específicos de los m ecanism os en relación co n la disfun­ ció n eréctil (DE). Las décadas de 1980 y 1990 fueron testigos de un gran progreso en nuestra com prensión de los mecanismos fisicoquímicos q ue lle­ van a la tum escencia y rigidez peneana. Se h a reconocido q ue las erecciones del pene son el resultado de la relajación de la m uscu­ latura lisa de los cuerpos cavernosos y de un aum ento del flujo de sangre en el pene'’.La apreciación del óxido nítrico com o vasodila­ tador clave en el m úsculo liso vascular fue un descubrimiento cen­ tral, reconocido posteriormente por la concesión del Premio Nobel de Fisiología y M edicina a Robert E Furchgott,Louis J.lgnarroy Ferid Murad. El reconocim iento de que el óx ido nítrico causa la relaja­ ción del m úsculo liso cavernoso po r estimulación de la guanilil ciclasa proporcionó el fundam ento teórico para el descubrim iento de tratamientos orales m uy efectivos de la DE.

Estudios epidem iológicos excelentes, co m o el Massachusetts Male Aging Study (M MAS) dirigido p or Jo h n McKinlay® y el National Health an d Social Life Survey (NHSL5) dirigido por Laum ann y Rosen®’^ utilizando técnicas de muestreo modernas, han puesto de manifiesto unas elevadas tasas de disfunción sexual en hombres de la co m unidad, de m ediana edad y ancianos. Reconociendo la impor­ tancia de la función sexual com o determinante de la calidad de vida, la Organización M undial de la Salud declaró que la salud sexual es un derecho fundam ental de los hombres y de las mujeres. La confluencia de estas fuerzas motrices a m edidos d e la década de 1990 allan ó el cam ino para el desarrollo de tratamiento orales efectivos de la DE en los hombres. Históricamente,la clasificación y nom enclatura de los trastornos sexuales se h a basado en el M anual diagnóstico y estadístico de los trastornos nientales (D SM ),que es principalm ente un a nom enclatu­ ra psiquiátrica, que refleja la creencia de que los trastornos sexuales en hombres y mujeres tienen un origen psicógeno*. En la década de 1990, varios grupos de expertos actualizaron las definiciones clíni­ cas de los trastornos sexuales en los hombres^’'®. El creciente reco­ nocim iento de que la DE es con frecuencia una manifestación de un a enferm edad sistémica y la existencia de opciones terapéuticas fáciles de utilizar, q ue incluyen fármacos orales e intrauretrales, han situado los trastornos sexuales en los hombres dentro del ám bito del m édico de atención prim aria, a los que justamente pertenecen. En contraste, la fisiopatología de los trastornos sexuales en las muje­ res sigue siendo m al com prendida y no se h an aprobado tratamien­ tos farmacológicos para esta indicación, aparte del tratamiento estrogénico para la dispareunia asociada co n la atrofia vulvovaginal.

T R A ST O R N O S SEXUA LES EN LO S H O M B R E S La distinción sexual es un térm ino más general que incluye la dis­ función de la libido, del orgasmo y de la eyaculación, adem ás de la D E ".La d fs íin d ó n erecíf/,anteriormente den om in ada impotencia,qs un térm ino m ás específico que denota la incapacidad del hombre para alcanzar o m antener un a erección suficiente para un a rela­ ción sexual satisfactoria** '".

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Sección V Reproducción

■ Regulación de la función sexual y fisiología de la erección peneana Ciclo de la respuesta sexual humana William Masters y Vii^inia E. Johnson^ observaron que tanto los hombres como las mujeres presentan respuestas fisiológicas prede­ cibles después de la estimulación sexual, que pueden clasificarse en cuatro fases: fase de excitación,fase de meseta,fase orgásmicay fase de resolución (fig. 19-1). Durante la fase de excitación aumen­ tan las frecuencias cardíaca y respiratoria.se eleva la tensión arte­ rial, los pezones se ponen erectos, el pene alcanza diversos grados de erección, los testículos ascienden y la piel puede tener un rubor sexuaP. La fase de excitación se sigue de la fase de meseta, en la que la frecuencia cardíaca aumenta aún más, se intensifica el pla­ cer sexual.se cierra el esfínter vesical, los músculos de la base del pene se contraen rítmicamente y los hombres comienzan a segre­ gar una pequeña cantidad de líquido seminaF. El logro del orgasmo se asocia con contracciones de los múscu­ los pélvicos y del esfínter anal, eyaculación de líquido seminal, per­ cepción de un intenso placer y liberación de la tensión. En la fase de emisión inicial,el líquido seminal se recoge en el bulbo uretral'I La posterior eyaculación del semen del pene requiere contraccio­ nes de los músculos periuretralesy de otros músculos de lapelvis'l Durante la fase de resolución, los músculos se relajan, disminuyen la frecuencia cardíaca y la tensión arterial,y se pierde la erección del pene. El orgasmo y la eyaculación son seguidos de un periodo refractario, de duración variable, en el que los hombres son incapa­ ces de lograr de nuevo un orgasmol

Mecanismos de la erección del pene Anatomía y flujo sanguíneo d e l pene El tejido eréctil del pene consta de dos cuerpos cavernosos situados en la parte dorsal y de un cuerpo esponjoso en la posición ventral'®. El tejido eréctil de los cuerpos cavernosos y el cuerpo esponjoso es­ tán compuestos de numerosos espacios cavernosos separados por trabéculas'^ Estas trabéculas están compuestas principalmente de cé­ lulas musculares lisas dispuestas er un sincitio. Las superficies de las trabéculas se hallan cubiertas por células endoteliales. La irrigación arterial del pene procede de las arterias pudendas, que son ramas de las arterias ilíacas internas (v fig. 19-1). La arteria pudenda, rama de la arteria hipogástrica, se divide en las arterias cavernosa, dorsal del pene y bulbouretral. Las arterias cavernosas y sus ramas,las arterias helicinas,aportan la irrigación a los cuerpos cavernosos’''. La dilatación de las arterias helicinas aumenta el flujo de sangre y la presión en los senos cavernosos'^.

Inervación d e l pene La inervación del pene consta de los nervios simpáticos (TI 1-L2), parasimpáticos (S2-S4) y somáticos (tabla 19-1). Las fibras simpáticas y parasimpáticas convei^en en el plexo hipogástrlco inferior, donde se integra y se comunica la aferencia neurovegetatíva por medio de los nervios cavernosos. En los humanos,el plexo ganglionar hlpogástrico inferior se localiza retroperitonealmente cerca del recto'^. Varias regiones cerebrales, como la amígdala, el área preóptica medial,el núcleo paraventricular del hipotálamo y la sustancia gris periacueductal actúan de modo coordinado para conseguir las erecciones del pene. El área preóptica medial del hipotálamo sirve como zona de integración para el control del sistema nervioso cen­ tral de las erecciones; recibe el Impulso sensitivo de la amígdala y envía impulsos a los núcleos paraventriculares del hipotálamo y a la sustancia gris periacueductal. Las neuronas de los núcleos para­ ventriculares se proyectan en los núcleos toracolumbares y sacros asociados con las erecciones. La estimulación parasimpática del pene es proeréctil y la simpá­ tica es principalmente inhibidora. Los estímulos del perineo y del tracto urinario inferior son transportados al pene a través del arco reflejo sacro. Cambios hemodinámicos durante la erección del pene La erección del pene es el resultado de una serie de fenómenos bioquímicos y hemodinámicos que se asocian con la activación de zonas del sistema nervioso central implicadas en la regulación de las erecciones, relajación del músculo liso cavernoso, aumento del flujo de sangre a los senos cavernosos y oclusión venosa, que dan lugar a la congestión y rigidez peneanas''’. La erección norma! del pene requiere una implicación coordinada de los sistemas nerviosos central y periférico intactos, cuerpos cavernosos y esponjosos,y una irrigación arterial y drenaje venoso normales''*. A medida que se relaja el músculo liso cavernoso y aumenta el flujo de sangre en el pene, la mayor acumulación de sangre en los espacios cavernosos da lugar a la congestión del pene (fig. 19-2)^ Los cuerpos cavernosos en expansión comprimen las vénulas con­ tra la túnica albugínea rígida, restringiendo el flujo de salida venoso de los espacios cavernosos'. Se facilita así el atrapamiento de san­ gre en los senos cavernosos, impartiendo rigidez al pene erecto. Regulación bioquím ica d e l tono muscular liso cavernoso El tono de las células musculares lisas de los cuerpos cavernosos determina el estado eréctil del pene‘' ' l Cuando se relajan las célu­ las musculares lisas de los cuerpos cavernosos, el pene se ingurgita

Figura 19-1 ■ Cuatro fases del ci­ clo de respuesta sexual humana según postularon Masters yjohnson. La fase de resolución en los hom­ bres es considerablemente prolon­ gada, de tal modo que los hombres pueden experimentar resistencia a una nueva estimulación durante períodos de tiempo variables antes de que puedan lograr otro orgas­ mo. Como se comenta en el texto, nuestras opiniones sobre el ciclo de la respuesta femenina han evo­ lucionado sustancialmente desde entonces.

Capítulo 19 Disfunción sexual en hombres y mujeres

TABLA 19-1

Tipos de fibras

INERVACIÓN DEL PENE Localización de las neuronas en la médula espinal

Nervios que llevan las fibras

Función general Generalmente antieréctil; la inervación simpática desempeña un papel importante en la regulación de la emisión seminal

S2-S4 S2-S4

Salida prevertebral a través de los nervios hipogástrico y cavernoso; además, hay salida paravertebral a través de los ganglios parasimpáticos y los nervios pudendos o pélvicos y cavernosos Nervios cavernoso y pélvico Nervio pudendo

Simpáticas

Parasimpáticas Somáticas

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Proeréctil Sensación peneana, contracción de los músculos estriados durante la eyaculación

Vena dorsal profunda Arteria dorsal Nen/io cavernoso (neurovegetativo)

Figura 19-2 ■Anatomía y me­ canismo de la erección del pene. Los cuerpos cavernosos están constituidos por espacios trabeculares que se hallan rodeados por músculo liso cavernoso. Las arterias helicinas proporcionan la irrigación arterial a los espa­ cios cavernosos. El nervio dorsal proporciona la inervación sensi­ tiva del pene. Durante la erec­ ción, la relajación del músculo liso trabecular y el aumento del flujo sanguíneo dan lugar a con­ gestión de los espacios sinusoi­ dales en los cuerpos cavernosos. La expansión de los sinusoides comprime el retorno venoso contra la túnica albugínea, lo que da lugar a atrapamiento de sangre, que imparte rigidez a) pene tumescente, {Adaptada de: Lúe TF. Erectile dysfunction. N EngI J Med 2000;342;18021813.)

Nervio dorsal (somático)

Cuerpos cavernosos

de sangre y se pone en erección. Cuando las células musculares li­ sas de los cuerpos cavernosos se contraen hay un predominio de la actividad neural simpática y el pene se vuelve flácido. El tono muscular liso de los cuerpos cavernosos se mantiene por la liberación de calcio intracelular almacenado en el citoplasma y la entrada de calcio a través de los canales de la membrana'®. La en­ trada de calcio a través de la membrana a las células musculares lisas de los cuerpos cavernosos está mediada principalmente por los canales de tipo L del calcio dependientes del voltaje'®,aunque los canales del calcio de tipo T también se hallan expresados en las cé­ lulas musculares lisas cavernosas'MJn aumento del calcio intracelular activa la cinasa de cadena ligera de la miosina.lo que da lugar a la fosforilación de la cadena ligera de miosina, interacciones actinamiosina y contracción del músculo liso'^ '*.

El flujo de calcio a través de la membrana y al interior de las célu­ las musculares lisas cavernosas está regulado por numenjsos proce­ sos celulares que entrañan un flujo de K* a través de los canales del potasio, uniones intercelulares comunicantes derivadas de conexina 43,y numerosos mediadores colinérgicos,adrenérgicos y noradrenérgicos (figs. 19-3 a 1&^)''' '®. Los mediadores no adrenérgicos, no colinérgicos, incluyen el péptido intestinal vasoactivo, el péptido rela­ cionado con el gen de la calcitonina y el óxido nítrico (ÑO)*''. Las vías adrenérgicas, actúan a través de la norepinefrina y de los receptores a-adrenérgicos y activan la fosfolipasa C.que genera diacil glicerol y trifosfato de inositol. El diacil glicerol activa la proteincinasa C.que inhibe los canales del K* y activa la entrada de calcio a través de la membrana al activar los canales del calcio de tipo L (v. fig.l94)'^El inositol 1,4,5,-trifosfato (IP^) aumenta el calcio irtrace

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Sección V Reproducción

PGEi

Figura 19-3 ■ Regulación de la contractilidad del músculo liso caverno­ so por la PGE,. La relajación del músculo liso cavernoso está regulada por el AMPc y CMPc inlracelulares. Por la activación de proteincinasas específicas, estos mensajeros segundos intracelulares causan secuestro del calcio intracelular, cierre de los canales del calcio y abertura de los canales del K*. Se produce así una disminución neta del calcio intrace­ lular, lo que causa relajación del músculo liso. La PCE , al unirse al re­ ceptor de la PGE,, aumenta las concentraciones intracelulares de AMPc, lo que activa la PKA. La PKA promueve el secuestro del calcio intracelu­ lar, inhibe la entrada de calcio y estimula los canales del K*. El resultado neto es una disminución en el calcio intracitoplásmico y la relajación del músculo liso. AMPc: monofosfato de adenosina cíclico; CMPc: monofosfato de guanosina cíclico; PCE,: prostaglandina E,; PKA: proteincinasa A. (Adaptada de: Bhasin S, Benson CS. Male sexual function. En: Kretser D ed. Knobil and Neill's Physiology oí Reproduction, 3.'' ed. Boston Academic Press, 2006:1173-1194; y Lúe TE. Erectile dysfunction. N Engl I Med 2000;342:1802-1813.)

lular al promover su liberación de los depósitos intracelulares^-^'. El aumento neto en el calcio intracelular favorece las interacciones actina-miosina, lo que da lugar a la contracción del músculo liso y a un pene flácido. La prostaglandina E, (PGE,) da lugar a la generación de AMP cíclico, que activa la proteincinasa A. La proteincinasa A activada estimula los canales del K*. lo que da lugar a la salida de K* de las células (v fig. 19-3). Los procesos mediados por la proteincinasa A también dan lugar a una disminución neta del calcio intracelular, favoreciendo la relajación de la célula muscular lisa. Canales del K* En las células musculares lisas cavernosas se expresan por lo me­ nos tres tipos de canales del potasio: K,, y los canales del K* sensibles al calcio, denominados o canal maxi-K.De éstos, los canales son los más importantes, porque dan cuenta del 90% de la salida del K* de las células musculares lisas cavernosas. Se ha demostrado que las sustancias que abren los canales relajan in vivo las células musculares lisas cavernosas^^ Así, no es sorprenden­ te que las estrategias que aumentan la expresión de los canales BK^.^ in vivo mejoren la capacidad eréctil en los roedores diabéticos y de edad avanzada^^ y están siendo exploradas como tratamiento de la disfunción eréctiF''. Se halla en marcha un estudio de trata­ miento génico en fase 1en los humanos^^ Conexina 43 de las uniones intercelulares comunicantes Las células musculares lisas de los cuerpos cavernosos se hallan conectadas por la conexina 43 de las uniones intercelulares comu-

Figura 19-4 ■ Regulación de la contractilidad del músculo liso caverno­ so por la noradrenalina. La noradrenalina media en las señales adrenérgicas, se une a los receptores adrenérgicos y estimula el diacil glicerol (DAC) y el inositol-3 fosfato (IP3). El DAG estimula la proteincinasa C (PKC), que junto con IP3, causa un aumento en el calcio intracelular e inhibición de los canales del K*. El aumento en el calcio intracelular causa contracción del músculo liso cavernoso y pérdida de la erección peneana. {Adaptada de: Bhasin S, Benson GS. Male sexual function. En; Kretser D ed. Knobil and Neill's Physiology of Reproduction, 3." ed. Bos­ ton Academic Press 2006:1173-1194; y Lúe TF. Erectile dysfunction. N Engl) Med2000;342:1802-1813.)

nicantes que permiten la libre difusión de iones y de algunas molé­ culas de señalización,como el inositol trifosfato a través de las célu­ las musculares lisas^Mos cambios iónicos inducidos por un estímu­ lo en una célula muscular lisa se comunican rápidamente a través de otras células musculares lisas, lo que da lugar a una regulación coordinada de la totalidad del cuerpo cavernoso'*. Así, los cuerpos cavernosos pueden ser considerados funcionalmente como un sincitio de células musculares lisas interconectadas (vfig. 19-5)'^ Óxido nítrico El óxido nítrico, derivado de las terminaciones nerviosas que iner­ van los cuerpos cavernosos, revestimiento endotelial de las arterias del pene, y senos cavernosos, es un importante regulador bioquími­ co de la relajación del músculo liso cavernoso. El óxido nítrico tam­ bién induce la dilatación arteriaP. Las acciones del NO sobre el músculo liso cavernoso y sobre el flujo de sangre arterial se hallan mediadas por ia activación de la guanilil ciclasa, la producción de monofosfato de guanosina cíclico (GM Pc),y la activación de pro­ teincinasa dependiente de CMPc (PKG) (v.fig. 19-6).La GMPc causa la relajación del músculo liso al disminuir el calcio intracelular. Hay algunos datos de que el NO inhibe la sensibilidad al calcio del músculo liso cavernoso inducida por la Rho cinasa^^ Fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos Las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDE) hidrolizan el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y GMPc, reduciendo así sus con­ centraciones en el interior del músculo liso cavernoso. De las 13 o más isoformas de fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos identificadas, las isoformas 2,3,4y 5 se expresan en el pene‘‘''“ .Sólo la fosfodiesterasa 5 (PDE5) es específica de la vía NO/GMPc en los cuerpos cavernosos''’’^. La hidrólisis de GMPc por esta enzima da lugar a la inversión de la relajación del músculo liso y a la inversión de la erección peneana.

Capítulo 19 Disfunción sexual en hombres y mujeres

Ca2^

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Ca2^

Secuestro del calcio intracelular Figura 19-5 ■ Interconexión de las células musculares lisas cavernosas en el pene. Las uniones intercelulares comunicantes derivadas de la conexina 43 conectan células musculares lisas corporales adyacentes y permiten el flujo de iones entre las células musculares lisas interconectadas. Por consiguiente, las alteraciones en el potencial de acción y la actividad de los canales del K* de cualquier miocito afectan a los miocitos adyacentes- {Adaptada de: Melman A, Christ GJ. Integrative erectile biology. The effects of age and disease on gap junctions and ion channels and their potential valué to the treatment of erectile dysfunction. UrolClin NAm 2001;28:217-230.)

El sildenafilo, el vardenafilo y el tadalafilo son inhibidores potentes y selectivos de la actividad de la PDE5 que previene la degradación de GMPc y, de este modo, favorecen la erección del pene^í'.

Relajación del músculo liso Figura 19-6 ■ Regulación de la relajación del músculo liso cavernoso

por el óxido nítrico. El monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) regula la relajación del músculo liso cavernoso al promover ei secuestro de calcio intracitoplásmico. El óxido nítrico (NO) es liberado de las termi­ naciones nerviosas noradrenérgicas norcolinérgicas y posiblemente del endotelio. El NO activa la guanosil ciclasa, que genera GMPc, que, a su vez, activa las cinasas dependientes del GMPc, lo que da lugar al se­ cuestro del calcio intracelular y la relajación dei músculo liso. El GMPc es degradado por fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos. Los compues­ tos sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo son inhibidores selectivos de la isoforma 5 de la PDE que se halla presente en los músculos lisos caver­ nosos. {Adaptada de: Bhasin S, Benson GS. Male sexual function. En: Kretser D ed. Knobil and Neill's Physiology of Reproduction, 3.'ed. Bos­ ton Academia Press 2006:1 173-1194; y Lúe TF. Erectile dysfunction. N EngI J Med 2000;342:1802-1813.)

Regulación de la sensibilidad al calcio intracelular por la señalización Rho A/Rho cinasa Se ha centrado una considerable atención sobre el papel de la Rho cinasa en la modulación de la sensibilidad del músculo liso caver­ noso al calcio intracelular (v. referencia 18).Cada vez se dispone de más datos que indican que la sensibilización ai calcio intracelular está regulada por el equilibrio entre la fosforilación de la cadena ligera reguladora de miosina 11por una cinasa de la cadena lige­ ra de miosina y su desfosforilación por una fosfatasa de cadena li­ gera de la miosina (fig. 19-7)‘*.Se requiere la fosforilación de la ca­ dena ligera reguladora de la miosina II para la activación de las adenosina trifosfatasas de la miosina II (ATPasa) por la actina y su desfosforilación previene la activación de las ATPasa de miosina II'*. El cociente entre las actividades cinásica y fosfatásica es un deter­ minante importante de la sensibilidad contráctil de la célula mus­ cular lisa cavernosa al calcio intracelular'®. La Rho A es una guanosina trifosfatasa (GTPasa) de,aproximada­ mente, 20 kDa que modula la actividad Rho cinasa, la fosforilación de la cadena ligera de miosina y la sensibilidad al calcio en las cé­ lulas musculares lisas^. El complejo Rho A-GDP (difosfato de gua­ nosina) se asocia con un inhibidor de la disociación de GDP (RhoGDI) en su estado inactivo^'. Numerosas señales intracelulares pueden promover un intercambio de GDP por GTP en Rho A por la mediación de factores de intercambio del nucleótido guanina'*. El complejo Rho A-GTP interactúa con su efector posterior Rho cinasa^^, aumentando la sensibilidad del músculo liso vascular al calcio intracelular al inhibir las fosfatasas de la cadena ligera de miosina®.

Aunque la expresión Rho A/Rho cinasa no es significativamente di­ ferente entre las ratas jóvenes y las de edad avanzada, la actividad de la Rho cinasa es superior en el músculo liso cavernoso de las ratas de mayor edad que en las ratas jóvenes^; se ha propuesto el aumento relacionado con la edad en la actividad Rho cinasa como posible mecanismo para explicar la disminución relacionada con la edad en la capacidad eréctil de las rata^’.La inhibición de la acti­ vidad Rho cinasa en animales de experimentación aumenta la rela­ jación del músculo liso cavernoso y mejora las presiones intracavernosas y las erecciones peneanas^ Por consiguiente, los inhibido­ res de la señalización de Rho A/Rho cinasa prometen aportar unas dianas atractivas para el desarrollo de tratamientos de la DE'®. Papel de la testosterona en la regulación de la función sexual en los hombres La testosterona regula muchos aspectos de la función sexual en los hombres y mujeres. Aunque los hombres con deficiencia androgénica pueden lograr erecciones del pene, su actividad sexual global está disminuida^'^^ La testosterona promueve pensamientos y de­ seos sexuales^ y aumenta la excitabilidad sexual y la atención a los estímulos auditivos y de otro tipo^''. Los estudios de imagen en el cerebro sugieren que el procesamiento de los estímulos sexuales puede verse alterado en los hombres con deficiencia androgénica, con una menor activación en las áreas cerebrales que clásicamente

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Sección V Reproducción

TABLA 19-2 ASPECTOS DE LA FU N C IÓ N SEXUAL REG ULA DO S PO R LA TESTOSTERONA

Rho cinasa MLCK Ca,CaM

^

I MLC fosfatasa ' inactiva

Miosina II RLC20-P

Contracción y sensibilidad del músculo liso cavernoso al intracelular Figura 19-7 ■ Papel de la RhoA:Rho cinasa en la regulación de la sensi­ bilidad al intracelular. La sensibilidad al calcio y la contractilidad del músculo liso están reguladas por el sistema Rho-A:Rho cinasa. El equilibrio entre la fosforilación de la cadena ligera reguladora de la mio­ sina (miosina II RLC J cinasa y su desfosforilación por una fosfatasa de la cadena ligera de la miosina es un determinante principal de la sensi­ bilización del músculo liso al Ca^*. Al inhibir la actividad de la cadena ligera de miosina (MLC) fosfatasa, la Rho cinasa, el efector posterior de Rho A, puede regular el grado de respuesta del músculo liso al calcio. (Adaptada de: Somiyo AP, Somiyo AV. Ca^* sensitivity of smooth muscle and nonmuscle myosin II: modulated by G proteins, kinases, and myosin phosphatase. Physiol Rev 2003;83:1325-1358.)

se activan en los hombres eugonadales y en aquellos con deficien­ cia androgénica después de la sustitución con testosterona^. A1 actuar sobre los receptores dopaminérgicos en el área preóptica medial (MPOA) del hipotálamo, la testosterona produce una conducta en busca de recompensa en los mamíferos machos^.Esto puede cons­ tituir la base de los efectos motivacionales de la testosterona sobre la conducta sexual de los mamíferos^.Siguen estando sin aclarar los pa­ peles de los sistemas de la CYP19 aromatasa y de la 5hx reductasa en la mediación de los efectos androgénicos sobre la función sexual- Los estudios sugieren que no es necesaria la reducción 5-a de testosterona para la mediación de los efectos de la testosterona sobre el deseo, pero no está claro si es necesaria la aromatización a estradiol^". I_as erecciones espontáneas, pero no las estimuladas, responden a la testosterona (tabla 19-2)^. Los hombres con déficit de testoste­ rona son capaces de lograr una erección en respuesta a una pelícu­ la erótica^. Las erecciones nocturnas, relacionadas temporalmente con las concentraciones máximas nocturnas de la secreción de tes­ tosterona, son de menor amplitud y duración en los hombres con deficiencia de andrógenos, y el tratamiento con testosterona aumenta la frecuencia, plenitud y duración de la tumescencia peneana nocturna^'. La máxima rigidez puede requerir un nivel um­ bral de actividad androgénica''^: la testosterona regula la sintasa del óxido nítrico (NOS) en el músculo liso cavernosoejerce efectos tróficos sobre el músculo liso cavernoso y sobre los músculos isquiocavernosos y bulboesponjosos, y es necesaria para la respuesta venooclusiva. Los hombres con déficit androgénico muestran un retraso en el orgasmo y un bajo volumen eyaculatorio. E1 tratamiento con testosterona en los hombres con deficiencia androgénica mejora algunos pero no todos los aspectos de la acti­ vidad sexual. El tratamiento con testosterona en hombres con defi­ ciencia androgénica mejora el deseo sexual, los pensamientos sexuales espontáneos, la atención a los estímulos eróticos auditivos, la frecuencia de las erecciones nocturnas y diurnas, la duración, magnitud y frecuencia de las erecciones peneanas nocturnas, las puntuaciones globales de la actividad sexual y el volumen del eyaculado^'**-^. Sin embargo, la testosterona no mejora la respuesta eréctil al estímulo erótico visual“ ,la función eréctil en los hombres con DE que tienen concentraciones normales de testosterona, u orgasmos'’^ Hay datos insuficientes para apoyar la hipótesis de que la

A spectos de la función sexual meiorados por el tratamiento CON TESTOSTERONA EN HOMBRES CON DEFICIENCIA ANDROCÉNICA

Deseo sexual Pensamientos sexuales espontáneos Atención a los estímulos auditivos de tipo erótico Frecuencia de las erecciones nocturnas y diurnas Duración, magnitud y frecuencia de las erecciones peneanas nocturnas Puntuaciones globales de la actividad sexual Volumen del eyaculado Aspectos de la función sexual que no mejoran por el tratamiento CON TESTOSTERONA O OE LOS QUE \0 HAY DATOS SUFICIENTES O NO SON CONCLUYENTES

Respuesta eréctil al estímulo erótico de tipo visual Función eréctil en hombres con disfunción eréctil que tienen concentraciones normales de testosterona Respuesta terapéutica a los inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa Orgasmos Reproducida con permiso de: Bhasin S, Enziin P, Coviello A, Basson R. Sexual dysfunction in men and women with endocrine dlsorders. Lancet 2007,-369:597-611.

testosterona mejora la respuesta terapéutica a los inhibidores selec­ tivos de la fosfodiesterasa^^'''®''^. deficiencia androgénica y la DE son dos trastornos distribui­ dos de modo independiente que coexisten en el 6 al 10% de los hombres de mediana y avanzada edad^. No son concluyentes los estudios con testosterona en hombres en los que ha fracasado el tratamiento con sildenafilo''®'^^.

Clasificación de los trastornos sexuales según el ciclo de la respuesta sexual Se han clasificado los trastornos sexuales en cuatro categorías, de­ pendiendo de la fase del ciclo de la respuesta sexual en el que exis­ te la anomalía: • • • •

Trastorno de deseo sexual hipoactivo. Disfunción eréctil. Trastornos eyaculatorio y orgásmico. Trastornos de dolor

La clasificación del trastorno del paciente en e importante, porque ios factores etiológicos, las pruebas diagnósticas y las estrategias terapéuticas varían según la clase del trastorno sexual.

■ Trastorno de deseo sexual hipoactivo El trastorno de deseo sexual hipoactivo es la deficiencia persistente o recurrente (o ausencia) de fantasías sexuales y de deseo de activi­ dad sexual, que causa un acusado malestar o dificultad interpersonal y que no es mejor explicado por otro trastorno, efectos fisiológicos de una sustancia (medicación) o una afección médica general®’-^. Un diagnóstico de trastorno de deseo sexual hipoactivo sólo es apropiado si la persona relata malestar o dificultad interpersonal debido a un bajo deseo sexual^’ ” Un bajo deseo sexual no es nece­ sariamente patológico.porque puede ser debido a una adaptación apropiada a aspectos de la relación y de la salud'’’ El trastorno de deseo sexual hipoactivo es un trastorno multifactorial que puede estar causado por deficiencia androgénica. empleo

Capítulo 19 Disfunción sexual en hombres y mujeres

de medicaciones (ISRS,antiandrógenos,análogos de GnRH.hipotensores, agentes quimioterápicos frente al cáncer, anticonvulsivos), en­ fermedad sistémica, depresión y otros problemas psicológicos, otras causas de disfunción sexual, o problemas de relación o diferencia­ ción. La deficiencia en andrógenos es una causa importante y trata­ ble del trastorno de deseo sexual hipoactivo,y debe ser excluida de­ terminando las concentraciones séricas de testosterona total. Se desconocen la verdadera incidencia y las tasas de prevalencia del trastorno de deseo sexual hipoactivo. En estudios de pobla­ ciones de pacientes remitidos se fia estimado que la tasa de prevalencia es del 5% en los hombres y del 22% en las mujeres^'^. Las ta­ sas de prevalencia aumentan con la edad” -^.El trastorno de deseo sexual hipoactivo coexiste con frecuencia con otros trastornos sexua­ les, como DE, y puede desarrollarse como consecuencia de otros trastornos sexuales preexistentes” . Es importante una evaluación y tratamiento apropiados del tras­ torno de deseo sexual hipoactivo, porque la evaluación puede lle­ var a la detección de una deficiencia androgénica tratable. Igual­ mente, un deseo sexual hipoactivo en una pareja puede poner en tensión una relación entre las parejas sexuales” y llevar a DE. Un bajo deseo sexual puede dificultar o reducir la efectividad de los tratamientos de otras disfunciones sexuales. Hay cuatro consideraciones importantes en la evaluación de los hombres con trastornos de deseo sexual hipoactivo.Una etapa inicial importante en la evaluación es una entrevista de la pareja para deter­ minar si el principal problema del paciente es DE o un problema de deseo sexual. Segundo, es importante asegurarse si la pareja tiene un problema de relación. Establecer si continúa la autoestlmulación a pesar de ausencia de deseo por el sexo compartido. Con la existencia de sitios en Internet, el sexo en soledad, posiblemente de modo fre­ cuente. puede permitir una expresión sexual a pesar de las dificulta­ des de relación.Tercero,es necesaria una evaluación de la salud ge­ neral para excluir una enfermedad sistémica.depresión y empleo de fármacos. Se deben determinar las concentraciones de testosterona para excluir una deficiencia androgénica. porque ésta es una causa importante y tratable del trastorno de deseo sexual hipoactivo.

■ Disfunción eréctil La disfundón eréctil, anteriormente denominada impotencia, es la incapacidad para alcanzar y/o mantener una erección suficiente para una relación sexual satisfactoria'^La distinción sexual es un término más general que incluye también disfunción de la libi­ do,del orgasmo y de la eyaculación,además de la incapacidad para alcanzar o mantener una erección del pene. El MMAS* y el NHSLS'^' revelaron una prevalencia sorprendentemente elevada de disfun­ ción eréctil en los hombres; por ejemplo, en el MMAS^ una muestra de hombres de la comunidad de Boston, el 52% de los hombres de edades comprendidas entre 40 y 70 años estaban afectados por una disfunción eréctil de algún grado. La disfunción eréctil afecta de modo significativo a la calidad de vida,tanto del hombre afectado como de su pareja.En un estudio, la disfunción eréctil tuvo un impacto negativo sobre la vida sexual de las parejas femeninas, específicamente sobre su satisfacción sexual e impulso sexuaP.

Prevalencia e incidencia Los mejores datos sobre la prevalencia de DE en los hombres han surgido de dos estudios transversales que han utilizado técnicas de muestreo poblacionales, el MMAS’ ” y el NHSLS®'. El MMAS es un estudio transversal y longitudinal, de carácter epidemiológico co­ munitario, en el que 1.709 hombres.de 40 a 70 años de edad, resi­ dentes en el área del gran Boston fueron estudiados entre 1987 y 1989'^^’. De éstos, 847 hombres se volvieron a valorar entre 1995 y 1997^^ El estudio puso de manifiesto que el 52% de los hombres de edades comprendidas entre 40 y 70 años estaban afectados por

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una disfunción eréctil de algún grado; el 17,2% de los hombres estu­ diados señalaron una disfunción eréctil mínima; el 25,2%. una dis­ función eréctil moderada, y el 9,6%, una disfunción eréctil comple­ ta’.El NH Sl¿ era un estudio nacional de probabilidad de norteame­ ricanos de habla inglesa, de 18 a 59 años de edad, residentes en Estados Unidos® ^ Este estudio también reveló una elevada preva­ lencia de disfunción eréctil en hombres; la prevalencia de disfun­ ción eréctil se incrementaba a medida que aumentaba la edad*^’. Estos dos estudios de referencia y los datos de otros varios estu­ dios se muestran de acuerdo en que la disfunción eréctil es un pro­ blema frecuente®'^'^ y afecta entre 20 y 30 millones de hombres en Estados Unidos. La prevalencia de disfunción eréctil aumenta con la edad; afecta a menos del 10% de los hombres menores de 45 años, pero al 75% de los hombres mayores de 80 años^.Los hombres que padecen otros problemas médicos, como hipertensión, diabetes, enfermedad cardiovascular y nefropatía en estadio terminal, tienen una prevalencia significativamente mayor de disfunción eréctil que los hombre sanos^ Hay una escasez de datos longitudinales sobre las tasas de inci­ dencia de DE en los hombres” . En el MMAS, la tasa de incidencia cruda de DE er hombres blancos en el área de Boston fue de 25,9 casos por 1.000 hombre-año^^ Las tasas de incidencia aumentaron de 12,4 casos por 1.000 hombre-año en los hombres de 40 a 49 años a 29,8 casos por 1.000 hombre-año en los de 60 a 69 años^.En otro estudio, las tasas de incidencia se obtuvieron de un estudio de hom­ bres visitados en una clínica de medicina preventiva. Este estudio observó unas tasas de incidencia de DE inferiores a 3 casos por 1-000 hombre-año en hombres menores de 45 años y de 52 casos por 1.000 hombre-año en los de 65 o más años. Estos estudios indi­ can que hubo 152 millones de casos de disfunción eréctil en el mundo en 1995 y que en 600.000 a 700.000 hombres de Estados Unidos se desarrolla disfunción eréctil cada año®'.

Factores de riesgo de la dísfunción eréctil Los estudios epidemiológicos indican que los mejores predictores del riesgo de DE son la edad, historia de diabetes mellitus, hiperten­ sión. uso de fármacos y enfermedad cardiovascular’ '^”. Menos del 10% de los hombres menores de 40 años y más del 50% de los ma­ yores de 70 años tienen DE.Tanto en el estudio MMAS como en el NHSLS.Ia prevalencia de DE aumentó con cada década de vida''®. Entre las enfermedades crónicas asociadas con DE, la diabetes mellitus es el factor de riesgo más importante. En el MMAS, el riesgo ajustado por edad de DE completa fue tres veces superior en los hombres con historia de diabetes mellitus tratada que en los que no tenían historia de diabetes mellitus^®. El 50% de los hombres con diabetes mellitus experimentarán DE en algún momento durante el curso de la enfermedad. En el MMAS, la cardiopatía tratada, hipertensión tratada y la hiperlipidemia se asociaron con un riesgo significativamente mayor de DE. En los hombres con cardiopatía e hipertensión tratadas, la probabilidad de DE fue más de dos veces mayor en los fumadores que en los no fumadores. Fumar aumenta también el riesgo de DE en los hombres que toman fármacos para las enfermedades cardio­ vasculares. Los trastornos cardiovasculares, como hipertensión, ac­ cidente cerebrovascular, cardiopatía isquémica o vasculopatía peri­ férica, se asocian con un aumento del riesgo de DE. La actividad fí­ sica se asocia con un menor riesgo de DE“ Varias revisiones han subrayado la relación entre las medicacio­ nes prescritas y la aparición de DE. En el MMAS, el uso de hipotensores. medicación cardíaca y antidiabéticos orales se asoció con un mayor riesgo de DE. Los diuréticos tiazídicos y los psicotropos em­ pleados para el tratamiento de la depresión pueden ser los fárma­ cos asociados con mayor frecuencia con la DE, sencillamente por la elevada prevalencia de su empleo. Sin embargo, una variedad de medicamentos,como todos los hipotensores,digoxina,antagonistas de los receptores anticollnérgicos, citotóxicos y antagonistas de andrógenos.han sido implicados en la fisiopatología de la DE.

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Síntomas del tracto urinario inferior y disfunción eréctil Estudios recientes han puesto de manifiesto una asociación entre los síntomas del tracto urinario inferior con la disfunción eréctil*^’ in­ cluso después del ajuste por edad y otros factores de riesgo. La pre­ sencia e intensidad de los síntomas del tracto urinario inferior es un predictor independiente de DE^™.Dado que los síntomas del tracto urinario inferior y la DE son dos afecciones frecuentes er los hom­ bres de mediana edad y ancianos, es posible que esta asociación re­ fleje la coexistencia de dos afecciones con elevada prevalencia. Sin embargo, cada vez se dispone de más datos que indican que las afecciones pueden estar asociadas de forma mecánica, porque los mecanismos bioquímicos que regulan la función del detrusor vesica! y del músculo liso cavernoso comparten muchas similitudes^-^'. Los canales del K"*, especialmente los canales del K* sensi­ bles al calcio (canales señalización de Rho/Rho cinasa,cana­ les del calcio de tipo L,y las uniones intercelulares comunicantes son mediadores importantes de la contractilidad y relajación del músculo liso del detrusor y de los cuerpos cavernosos. La mayor contractilidad del miocito que caracteriza la disfunción del detru­ sor vesical y la DE puede hallarse relacionada de forma mecánica con el aumento de la actividad Rho cinasa o la alteración de la función del canal del K’’” . Otras hipótesis propuestas incluyen un aumento de la actividad simpática y disfunción neurovegetativa y alteraciones en la generación de óxido nítrico o actividad PKG en los músculos lisos del detrusor y de los cuerpos cavernoso^.

Evaluación Historia El diagnóstico de DE se basa principalmente en la propia declara­ ción del paciente y, por tanto, no hay ninguna prueba de laborato­ rio que pueda ser sustitutiva de una buena historia. La labor diag­ nóstica del paciente con DE debe comenzar con una evaluación de la salud general (tabla 19-3)‘' ' I La historia clínica general debe dirigirse a la identificación de los factores etiológicos, así como de los factores que pudieran afectar a la selección y respuesta al tratamiento. La presencia de diabetes mellitus, cardiopatía isquémica, vasculopatía periférica e hipertensión pueden sugerir una causa vascular. La historia de accidente cerebrovascular, lesión de la médula espinal o en la espalda, esclerosis múlti­ ple o demencia apuntan a un trastorno neurológico. Igualmente im­ portantes son una historia de traumatismo pélvico.cinjgía de próstata o priapismo. La historia social debe incluir la detección de abuso de drogas de tipo recreativo, sobre todo tabaco, cocaína, marihuana, opioides o alcohol. Es importante la información sobre fármacos, so­ bre todo hipotensores, antiandrógenos, antidepresivos y antipsicóticos porque casi la cuarta parte de todos ios casos de DE pueden ser atribuidos a medicamentos. Las enfermedades psiquiátricas, como depresión o psicosis, o fármacos utilizados para el tratamiento de es­ tos trastornos, podrían asociarse con disfunción sexual. Es preciso obtener una historia sexual detallada que incluya el fracaso situacional eréctil. la ansiedad por el rendimiento, naturale­ za de las relaciones, expectativas de la pareja y desacuerdo marital (v tabla 19-3)'''’^lEs importante distinguir entre incapacidad para lograrla erección, cambios en el deseo sexual, fracaso para lograr el orgasmo y la eyaculación e insatisfacción con la relación sexual. El médico debe inquirir sobre el comienzo, calidad y duración de las erecciones, y la presencia de erecciones nocturnas y de las prime­ ras horas de la mañana. Cuestionarlos de autonotificación Durante la última década ha habido un cambio general desde las técnicas caras, laboriosas e invasivas (p.ej., estudios con ecografía Doppler peneana y de RigiScan),hacia el empleo de cuestionarios

TABLA 19-3 EVALUACIÓN D IAG N Ó STICA DE LA D ISFU N C IÓ N ERÉCTIL

Investigación de la historia psicosexual de: Fuerza de la relación marital y del desacuerdo marital Depresión Estrés Ansiedad por el rendimiento sexual Conocimiento y creencias sobre la sexualidad Investigación de los factores de riesgo: Diabetes mellitus, hipertensión, cardiopatía isquémica, insuficiencia renal y enfermedad vascular periférica Historia de lesión de la médula espinal, accidente cerebrovascular, o enfermedad de Alzheimer Cirugía prostética o pélvica Fármacos, como hipotensores, antidepresivos, antipsicóticos, antiandrógenos e inhibidores de la producción androgénica Empleo de drogas de abuso, como alcohol, cocaína, opioides y tabaco Investigar los factores que podrían afectar a la elección del tratamiento y a la respuesta del paciente a dicho tratamiento: Cardiopatía isquémica coexistente y sus síntomas e intensidad Tolerancia al esfuerzo Empleo de nitratos o donantes de nitratos Empleo de bloquedores a-adrenérgicos Empleo de vasodilatadores para la hipertensión o insuficiencia cardíaca congestiva Empleo de alimentos (como zumo de arándanos) o medicamentos {como eritromicina, inhibidores de la proteasa, ketoconazol e itraconazol) que pudieran afectar al metabolismo de los inhibidores de la PDE5 ExPLORACtÓN FfSICA

Investigar los signos de deficiencia androgénica, como pérdida de las características sexuales secundarias, proporciones eunucoides, pequeño volumen testicular o hipertrofia mamaria Comprobar la sensibilidad genital y perineal para evaluar si hay déficit neurológico por lesión de la médula espinal, accidente cerebrovascular previo o neuropatía periférica Evaluar los pulsos femorales y pedios, y si hay datos de isquemia en la extremidad inferior Explorar el pene para excluir la enfermedad de Peyronie Evaluación de laboratorio básica que d EN TODOS ios HOMBRES CON C Glucemia en ayunas Lípidos en plasma Concentración de testosterona en suero DE; disfunción eréctil; PDE: fosfodiesterasa.

sencillos no invasivos de autonotificación. Estos cuestionarios son valiosos, porque muchos hombres con DE no acuden voluntaria­ mente a sus médicos ni manifiestan sus síntomas sexuales. Muchos hombres con DE se sienten turbados,y otros consideran que la DE es un concomitante inevitable del proceso de envejecimiento. Algu­ nos médicos se sienten incómodos comentando aspectos de tal naturaleza personal;se crea cor ello una atmósfera que no favorece una comunicación efectiva. Los cuestionarios de autonotificación pueden ayudara romper el hielo y a facilitar la comunicación. Estos Instrumentos se encuentran ampliamente disponibles, son fáciles de completar y pueden complementar o facilitar la labor diagnósti­ ca de la disfunción sexual. El International Index of Erectile Function (IlEF) es una escala multidimensional que consta de 15 preguntas que tratan de domi­ nios relevantes de la función sexual del hombre” . Ha sido validado

Capítulo 19 Disfunción sexual en hombres y mujeres

en varios idiomas, ha sido utilizado en muchos estudios clínicos multinacionales.y se ha observado que tiene una sensibilidad y es­ pecificidad adecuadas para detectar cambios relacionados con el tratamiento, incluidos los agentes erectogénicos orales er hombres con DE-Se elaboró la Male Scale para evaluar numerosos dominios de la función sexual y puede utilizarse tanto como herramienta de detección inicial, como para evaluar ia respuesta al tratamiento^''. Se han realizado considerables esfuerzos en el desarrollo de cuestionarios abreviados, como el Sexual Health Inventory for Men (SHÍM), el Brief Maie Sexual Function Inventory” y una versión abreviada del llEF^ Estos cuestionarios emplean menos tiempo que el llEF y tratan de modo más conciso aspectos similares de la sexualidad del hombre. Exploración física Una exploración física dirigida debe valorar las características sexuales secundarias, la presencia o ausencia de hipertrofia mama­ ria y el volumen testicular La exploración del pene evalúa cualquier curvatura inusual, placas palpables o lesiones superficiales. Una evaluación de los pulsos femoral y pedio puede proporcionar pistas sobre la presencia de vasculopatía periférica.La exploración neuroiógica se centra en la presencia de debilidad motora, sensibilidad perineal o tono del esfínter anal,y el reflejo bulbocavernoso. Pruebas de ¡aboratorío recomendadas en todos los hombres con D E La evaluación diagnóstica de un hombre con DE suele incluir deter­ minaciones de la hemoglobina, recuento leucocitario. glucemia, nitrógeno ureico en sangre (BUN) y creatinina, lípidos en plasma y concentraciones de testosterona. La determinación de las concentraciones de testosterona total en suero puede ayudar a detectar una deficiencia androgénica. Es im­ portante la exclusión de una deficiencia androgénica en hombres que acuden con DE, ponqué esta deficiencia puede constituir la ma­ nifestación de una enfermedad de base importante, como un tumor hipofisario o infección por el viais de la inmunodeficiencia humana (VIH). Además, la reposición de testosterona en hombres con defi­ ciencia androgénica restituye la función sexual y puede a^dar a mantener la densidad minera! ósea, la masa muscular y el bienestar Si la historia, la exploración física y el cuestionario de la DE no identifican una causa médica obvia que requiera una mayor labor diagnóstica, el planteamiento rentable es prescribir un tratamiento de prueba con un inhibidor PDE5 oral,a condición de que no haya contraindicaciones (p.ej.,uso de nitratos) (v.tablas 19-3y 19-4),

Evaluación complementaria

Evaluación de la circulación y del flujo sanguíneo peneanos En la mayoría de los pacientes con DE no se requieren pruebas que evalúen la integridad de la circulación y del flujo sanguíneo penearos'''’^. Se reservan para los pacientes en los que los resultados de estas pruebas alterarían el tratamiento o pronóstico y deben ser efectuadas sólo por los que tengan suficiente experiencia con s l empleo. El índice de presión sanguínea braquial peneana es un ín­ dice sencillo y específico, pero no sensible, de insuficiencia vasculaF^^*. Es de interés histórico y rara vez se emplea en la actualidad. La inyección intracavernosa de un fármaco vasoactivo.como la PGE,, puede ser de utilidad como modalidad diagnóstica, así como terapéutica potencial''*” Este procedimiento puede mostrar si el paciente responderá a esta modalidad terapéutica y facilita la edu­ cación del paciente sobre el procedimiento y sus posibles efectos secundarios. La falta de respuesta a la inyección intracavernosa puede suscitar la sospecha de insuficiencia vascular o de una luga venosa, que podría requerir una mayor evaluación y tratamiento.

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TABLA 19-4 PLAN IFICA CIÓ N PO R ETAPAS DEL TRATAMIENTO DE LA D ISFU N C IÓ N ERÉCTIL Todos los pacientes y sus parejas sexuales pueden beneficiarse del consejo psicosexual y deben recibirlo Tratamientos de primera línea

Inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa por vía oral (sildenafilo, vardenafilo o taladafilo) Tratamientos de segunda U nea

Dispositivos de vacío externos Alprostadilo intrauretral Inyección intracavernosa de alprostadilo Tratamientos de tercera línea

Prótesis peneana Cirugía vascular

La mayoría de los hombres con DE no necesitan la ecografía Doppler en color, la cavernosonografía ni la angiografía pélvica''*'” . Por ejemplo, podría ser de utilidad la angiografía en un hombre joven con insuficiencia arterial asociada con traumatismo de la pelvis. De modo similar, la sospecha de fuga venosa congénita o traumática en un hombre joven que acude con DE justificaría una cavernosografía. En cada caso, la confirmación de la lesión vascular podría llevar a la consideración de la cirugía. La ecografía Doppler puede proporcio­ nar una evaluación no invasiva de la función vascular'''.

Tumescencia nocturna del pene No se requiere la prueba de la tumescencia nocturna del pene en la mayoría de los pacientes que son evaluados de DE.y sólo se reco­ mienda en los casos sospechosos de DE psicógena.por problemas de situación, en caso de mala rigidez peneana preoperatoria docu­ mentada o por razones medicolegales. Aunque el registro de una tumescencia peneana nocturna (NPT) formal en un laboratorio del sueño durante varias noches sucesivas puede ayudar a diferenciar la impotencia orgánica de la psicógena, esta prueba es cara y labo­ riosa. En la mayoría de los casos, una historia cuidadosa que obten­ ga unas erecciones nocturnas o al alba proporciona una correla­ ción razonable con los estudios de NPT temprana y RigiScan” La introducción en 1985 de dispositivos portátiles de RigiScan ha proporcionado a los médicos un medio fiable para la monitorización continua de la tumescencia y rigidez del pene er el domici­ lio del paciente™. Es un aparato de diversos componentes que lleva puesto el paciente en la cama mientras duerme durante 2 o 3 no­ ches. Tiene dos asas de alambre calibradas que se colocan alrede­ dor de la base y de la punta del pene y que registran los cambios en la circunferencia y rigidez del pene. Se almacenan los datos y, a continuación, se descargan por medio de un programa informático que permite una interpretación compleja.

Pruebas diagnósticas para excluir la deficiencia androgénica y las lesiones hipotálamo-hipofísarias Hay un considerable debate sobre la utilidad y rentabilidad en térmi­ nos económicos de la evaluación hormonal y hasta qué punto debe investigarse la deficiencia androgénica en los hombres que acuden con DE. Del 8 al 10% de los hombres con DE tienen unas concentra­ ciones bajas de testosterona; la prevalencia de estas bajas concen­ traciones se incrementa a medida que aumenta la edad'” '®*'. La pre­ valencia de unas bajas concentraciones de testosterona no es signifi­ cativamente diferente en los hombres que tienen DE y en una pobla­

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ción emparejada por la edad*. Estos datos se muestran acordes con la proposición de que la DE y la deficiencia androgénica son dos trastornos frecuentes.pero distribuidos de modo independiente^. Sin embargo, es importante excluir la deficiencia androgénica en esta población de pacientes. La deficiencia androgénica es una cau­ sa corregible de disfunción sexual, y algunos hombres con DE y bajas concentraciones de testosterona responden al tratamiento con testosterona. La deficiencia androgénica podría tener otros efectos per­ judiciales sobre la salud del paciente: por ejemplo, podría contríbuir a osteoporosis y a pérdida de la masa y de la función musculares. En grandes estudios“ -“ *‘,se ha observado que sólo una peque­ ña fracción de hombres con disfunción eréctil y unas bajas concen­ traciones de testosterona tienen lesiones ocupantes de espacio de la región hipotálamo-hipofisaria. En un gran estudio, todas las lesio­ nes hipotálamo-hipofisarías se observaron en hombres con con­ centraciones séricas de testosterona inferiores a 150 ng/dF’. Por consiguiente, la rentabilidad de la labor diagnóstica para excluir una lesión de base de la región hipotálamo-hipofisaria puede au­ mentar si se limita la labor diagnóstica a hombres con concentra­ ciones séricas de testosterona inferiores a 150 ng/dl.

En la ejecución de una buena práctica médica,se debe opti­ mizar el tratamiento de los trastornos médicos asociados. En los hombres con diabetes mellitus, deben renovarse los esfuerzos para optimizar el control de la glucemia aunque la mejoría del control glucémico podría no mejorar la función sexual.En los hombres con hipertensión,se debe optimizar el control de la tensión arterial y,si es posible, debe modificarse el régimen terapéutico para eliminar los fármacos hipotensores que impidan la función sexual. Esta es­ trategia no siempre es factible, porque casi todos los hipotensores se han asociado con disfunción sexual; la incidencia de este fenó­ meno adverso es menor con los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina y con los bloqueadores de los receptores de angiotensina,que con otros fármacos.

Tratamientos de prim era línea

Consejo psicosexual Como ha subrayado Rosen,los principales objetivos del tratamiento psicosexual son reducirla ansiedad del rendimiento, desarrollar las

Tratamiento La práctica actual emplea un planteamiento por etapas que utiliza primero tratamientos mínimamente invasivos fáciles de utilizar y con un menor número de efectos adversos,y luego progresar a tra­ tamientos más invasivos que podrían requerir inyecciones o inter­ vención quirúrgica después de haber agotado las elecciones de primera línea (v tabla 194y fig. 19-8).E1 médico debe comentar los riesgos, beneficios y alternativas de todos los tratamientos con la pareja. La selección de la modalidad terapéutica debe basarse en la etiología de base, la preferencia del paciente, la naturaleza de la fuerza de la relación del paciente con su pareja sexual y la ausencia o presencia de enfermedad cardiovascular de base y de otras afec­ ciones comórbidas'^-^. Todos los pacientes con DE pueden benefi­ ciarse de consejos psicosexuales'''-^.

TABLA 19-5 O BJETIVOS DEL TRATAMIENTO PSICO SEXUAL EN LOS HOMBRES CO N D ISFU N C IÓ N SEXUAL Reducir la ansiedad de rendimiento; preparar a la pareja a evitar la conducta «spectatoring» y a la «focalización sensorial» Identificar los problemas de la relación y mejorar la comunicación y la intimidad con la pareja Modificar las actitudes y creencias sexuales Mejorar las capacidades sexuales de la pareja Adaptada de: Rosen RC. Psychogenic erectile dysfunction. Classification and management. Urol Clin Norlh Am 2001;28:269-278.

Figura 19-8 ■ Planteamiento algorít­ mico en el tratamiento de la disfunción eréctil en los hombres. AE: efectos ad­ versos; PDE5I: inhibidor de la fosfodiesterasa 5.

Capítulo 19 Disfunción sexual en hombres y mujeres

habilidades sexuales y conocimientos del paciente, modificar las actitudes sexuales negativas y mejorar la comunicación entre las pa­ rejas^’. El consejo puede ser beneficioso, tanto en las causas psicógenas como orgánicas de la disfunción sexual (tabla 19-5)'°. Masters y Johnson postularon que el que una persona se centre en el rendimiento sexual más que en la estimulación erótica es jn factor principal de la fisiopatología de la DE psicógena® se refe­ rían a esta conducta con la denominación de «spectatoring« (pala­ bra que designa una preocupación de la persona al monitorizar su experiencia sexual que le impide disfrutar del sexo). Muchos exper­ tos recomiendan un abordaje terapéutico de focalización sensorial en el que la pareja evita la relación y se dedica a ejercicios no geni­ tales. no exigentes, a la búsqueda del placer, con el fin de reducir la ansiedad del rendimiento®^. Implicar a la pareja en el proceso ayuda a disipar las percepcio­ nes erróneas sobre el problema, disminuye el estrés, aumenta la in­ timidad y capacidad para hablar de sexo y aumenta las probabili­ dades de un desenlace satisfactorio*^ *^. Las sesiones de consejos son también útiles para descubrir conflictos en las relaciones, pro­ blemas psiquiátricos, abuso de alcohol y de drogas.y percepciones erróneas significativas sobre el sexo. Dado que muchos hombres y mujeres albergan informaciones erróneas y expectativas no realis­ tas sobre el rendimiento sexual y los cambios relacionados con la edad en la función sexual, las técnicas de reestructuración cognitiva son útiles para corregir mitos y creencias sexuales^. Aunque se ha pretendido que el tratamiento psicoconductual alivia la depre­ sión y la ansiedad, hay escasez de datos sobre el desenlace y la efectividad de esta modalidad terapéutica.

s de las fosfodiesterasas Los inhibidores selectivos de la PDE5 son seguros y efectivos,y han llegado a ser ampliamente aceptados como tratamiento de primera línea en los pacientes con DE, excepto en los hombres en los que exista contraindicación para estos fármacos*®. Mecanismos de acción Tres clases de enzimas -adenll ciclasa, guanilil ciclasa y PDE- de­ sempeñan un papel importante en la regulación de las concentra­ ciones intracavernosas de AMPc y GMPc. Las fosfodiesterasas hidroÜzan el AMPc y el GMPc, reduciendo de este modo sus concentra­ ciones en el interior del músculo liso cavernoso'''*®-®’. Aunque las isoformas 2,3,4 y 5 de PDE se expresan en el pene,sólo la PDE5 es específica de la vía NO/GMPc en los cuerpos cavernosos*®.

TABLA 19-6

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Los inhibidores de la fosfodiesterasa sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo son inhibidores relativamente selectivos de la PDE5 (tabla 19-6)*^'’^-Estos fármacos bloquean la hidrólisis de GMPc indu­ cida por el promoviendo de este modo la relajación del músculo liso cavernoso-La acción de estos fármacos requiere una respuesta intacta al NO, así como una síntesis constitutiva de GMPc por las células musculares lisas de los cuerpos cavernosos. Al inhi­ bir de modo selectivo el catabolismo de GMPc en las células mus­ culares lisas cavernosas, los inhibidores de la PDE5 restablecen la respuesta eréctil natura! a la estimulación sexual,pero no producen una erección en ausencia de estimulación sexual. Farmacología clínica Aunque los tres inhibidores de la fosfodiesterasa disponibles en la actualidad tienen algunas similitudes estructurales, difieren en su se­ lectividad y farmacocinética (v tabla l& í).Los efectos adversos fre­ cuentes de los inhibidores de la PDE5 disponibles -cefalea, proble­ mas visuales y rubor- se relacionan con la inhibición no selectiva de las isoformas 6 y 11 de la fosfodiesterasa en otros órganos y sistemas^*. La selectividad del inhibidor de la PDE5 es el cociente de su potencia inhibidora en relación con las isoformas de fosfodiesterasa distintas al tipo 5 frente a su potencia inhibidora de la isoforma de fosfodiesterasa'^. En relación con la PDE6, el tadalafilo es el más selectivo y el sildenafilo el menos selectivo; en cuanto a la PDEl 1,ei vardenafilo es el más selectivo y el tadalafilo es menos selectivo^. Los efectos secun­ darios sobre la retina del sildenafilo se relacionan con la inhibición de la PDE6 en la retina. Las mialgias experimentadas por una peque­ ña fracción de hombres que utilizan tadalafilo pueden relacionarse con la inhibición de la P D E ll en el músculo esquelético^^'**. Farmacocinética Después de la administración oral de sildenafilo, se alcanzan las concentraciones plasmáticas máximas entre los 30 y 120 minutos.y después las concentraciones plasmáticas disminuyen con una semivida de 4 horas (v tabla 19-6)” ’'“ El vardenafilo alcanza unas concentraciones máximas a las 0,7 a 0,9 horas y tiene una semivida de 4 a 5 horas. Por su parte, las concentraciones plasmáticas máxi­ mas de tadalafilo se logran a las 2 horas.y su semivida de 16.9 horas en los hombres jóvenes es significativamente mayor que las semividas del sildenafilo y del vardenafilo. La semivida del tadalafilo es incluso mayor en los hombres de edad avanzada (21,6 horas) que en los hombres jóvenes (16,9 horas). Dadas las semividas relativa­ mente cortas del vardenafilo y del sildenafilo. estos fármacos deben tomarse 2 a 4 horas antes de la relación sexual planificada. En con­

FARM ACOLOGÍA C LÍN IC A DE LOS IN H IBID O RES SELECTIVO S DE LA PDE5

Características

Sildenafilo

Vardenafilo

Tadalafilo

Nombre comercial T^^ T™”

Viagra 0,5-2,0 h 3-4 h

Levitra 0,7-0,9 h 4-5 h

Selectividad por PDE6* Selectividad por PDE11* Comienzo de erección (min) Efecto del alimento y alcohol Unión a proteínas Biodisponibilidad

11 780 30 a 60 disminuida 96% 41%

25 1-160 15 a 45 Cambio mínimo 94% NA

Clalts 2h 16,9 h (joven) 21,6 h (edad avanzada) 187 5 20 a 30 min Sin cambio 94% 15%

concentración plasmática máxima; NA: no disponible: PDE: fosfodiesterasa; T,,^: semivida. *EI término selectividad hace referencia al cociente de IC50 para las formas de PDE distintas a 5 e IC50 para la PDE5. Unas cifras mayores implican mayor selectividad. Así, el sildenafilo es más selectivo que el tadalafilo para PDE5 frente a PDEn, pero es menos selectivo que el tadalafilo para PDE6 frente a P0E5Adaptada de: Montague DK, Jarow |P Broderick GA, et al. Capítulo 1: The management of erectile dysfunction: an ADA update- J Urol 2005;174:230-239; Yu G, Masen H, Wu X, et al. Substituted pyrazolopyridopyridazines as orally bioavailable potent and selective PDE5 inhibitors: potential agents for treatment of erectile dysfunction. J Med Chem 2003;46:457-460; Grossman EB, Swan SK, Muirhead C], et al. The pharmacokinetics and thermodynamics of sildenafil citrale in male hemodyalisis pafients. Kidney Int 2004;66:367-374; Conti CR, Repine CJ, Sweenwy M. Efficacy and safety of sildenafil citrate in the treatment of ereclile dysfunction in patients with ischemic heart disease- Am J Cardiol 1999;83:29C-34C.

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traste, el tadalaf¡lo,debidoasu mayor semivida,puede,pero no tiene que ser tomado a demanda. El aiimento, sobre todo una comida rica en grasas, y el alcohol pueden retrasar y disminuir la absorción del sildenafilo. Sin embargo.los primeros estudios farmacocinéticos no han descrito cambios en las concentraciones séricas máximas o en las tasas de absorción del vardenafilo o el tadalafiio debido al alimento o a una ingesta moderada de alcohol''". Eficacia Se ha demostrado que los tres inhibidores selectivos de la PDE5 activos por vía oral -sildenafilo, vardenafilo y tadalafiio- son efecti­ vos y seguros en hombres cuidadosamente seleccionados con DE en estudios clínicos aleatorios'® '*. En hombres tratados por vía oral con inhibidores selectivos de PDE5, las tasas de relación sexual sa­ tisfactoria varían entre el 50 y el 65%,y las tasas de mejores ereccio­ nes varían entre el 70 y el 75%"’^"’^. l^s inhibidores selectivos de la PDE5 son efectivos en los hombres de todos los grupos étnicos y edades'“ '“®que tienen DE debido a multitud de causas, aunque las tasas de respuesta varían en los diferentes subgrupos de pacientes. Introducidos en el mercado estadounidense en marzo de 1998, el sildenafilo (Viagra,Pfizer, NuevaYork) fue el primer fármaco oral efec­ tivo para el tratamiento de la DE” ''* '“ ' '“ .Se demostró la eficacia del sildenafilo en un estudio aleatorio y controlado"® en el que 532 hom­ bres con disfunción eréctil oi^ánica, psicógena o mixta fueron distri­ buidos aleatoriamente para recibir placebo o 25,50 o 100 mg de sil­ denafilo durante 24 semanas. En este estudio, los pacientes tratados con sildenafilo experimentaron mayores incrementos en la rigidez peneana, frecuencia de penetración vaginal y mantenimiento de la erección que los que recibieron placebo. Unas mayores dosis de sil­ denafilo se asociarctn con unas puntuaciones medias superiores en las preguntas que valoraban la frecuencia de penetración y el mante­ nimiento de erecciones después de la penetración sexual. En un estudio de seguimiento con aumento de dosis"®,329 hom­ bres fueron asignados de modo aleatorio a recibir placebo o 50 mg de sildenafilo durante 12 semanas. En cada visita de seguimiento se aumentó o disminuyó la dosis de sildenafilo en un 50%, dependien­ do de la respuesta terapéutica o de los efectos secundarios. El 64% de los intentos de relación sexual fueron satisfactorios en los hom­ bres que recibieron sildenafilo, frente al 22% de los hombres que recibieron placebo. La cifra media de intentos satisfactorios por mes fue de 5,9 en los hombres que recibieron sildenafilo y de 1,5 en los que recibieron placebo. Las puntuaciones medias en los oi^asmos, satisfacción de la relación sexual y sensación de satisfacción global también fueron significativamente mayores en el grupo del sildenafilo que en el grupo placebo"“. El sildenafilo también es un tratamiento efectivo para la DE en pa­ cientes con diabetes mellitus’^.En un estudio aleatorio con 268 hom­ bres con diabetes mellitus y DE*, el 56% de los hombres que recibieron sildenafilo durante 12 semanas señalaron una mejora en las erecciones frente al 10% de los que recibieron placebo (p <0,001). En los estudios de eficacia del vardenafilo, las dosis de 5,10 y 20 mg fueron todas ellas superiores al placebo en el logro de una mejora en las puntuaciones del aspecto de la función eréctil, y las mejoras en las puntuaciones sobre la función eréctil guardaron relación con las dosis'" ‘'^El vardenafilo mejoró las tasas de penetra­ ción vaginal, rigidez peneana, éxito en la relación y satisfacción con la experiencia sexual en hombres con DE de diversas causas"'"^. De modo similar,en estudios clínicos aleatorios,las dosis de 2,5, 5,10 y 20 mg de tadalafiio fueron superiores al placebo en el logro de una mejora en las puntuaciones de los aspectos de la función eréctil"®^'^Mos efectos beneficiosos del tadalafiio se relacionaron con las dosis'” Los Inhibidores de la PDE5 son efectivos en ios hombres con DE debida a una variedad de causas que incluyen lesión de la médula espinal y prostatectomía radical"®’’^‘'-En general, la función sexual basal se relaciona positivamente con la respuesta a los inhibidores de la PDE5,y los pacientes con diabetes mellitus o cirugía prostáti-

ca previa respondieron menos que los pacientes con DE de origen psíquico o vascular'®. Dado que no hay una característica de parti­ da que prediga la probabilidad de fracaso a responder al tratamien­ to con sildenafilo, se deberia intentar una prueba terapéutica de inhibidores de la PDE5 en todos los pacientes,a excepción de aque­ llos en los que esté contraindicado'®*. Efectos adversos En los estudios clínicos, los efectos adversos (tabla 19-7) que han sido descritos con mayor frecuencia en los hombres tratados con inhibidores de la PDE5 que en los tratados con placebo incluyen cefaleas, rubor, rinitis, dispepsia y trastornos visuales'^•^La aparición de cefalea, rubefacción y rinitis, consecuencia directa de la inhibi­ ción no selectiva de la PDE5 en otros órganos y sistemas,se relacio­ na con la dosis administrada. Estos medicamentos no afectan a las características de! semen''l No se observaron casos de priapismo en los estudios clínicos principales.

TABLA 19-7 EFECTOS ADVERSO S FRECUENTES DE LOS IN H IBID O RES SELECTIVOS DE LAS FOSFODIESTERASAS I ncidencia (% ) Efecto adverso

Cefalea Rubefacción Dispepsia Congestión nasal Mareos Alteraciones de la visión* Dolor de espalda” Mialgla*

Sildenafilo

Vardenafilo

Tadalafiio

13 10 5

16 12

15

4 10

12

1

1 2

2 <2

_2

-

7 6

-

4 4

•Estos efectos adversos se relacionan con la inhibición no selectiva de las isoformas de la fosfodiesterasa en otros tejidos. Adaptada de: Brock CB, McMahon CG, Chen KK, et al, Efficacy and safety of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction: results of inlegrated analyses. ) Urol 2002;168:1332-1336; Morales A, Gingell C, Collins M, et al. Clinical safety oral sildenafil citrate (Viagra] in the treatment of erectile dysfunction, Int J Import Res 1998;10:69-73; Wespes E, Amar E, Hatzichristou D, et al. EAU Guidelines on erectile dysfunction: an update, Eur Urol 2006;49:806-815.

Se han descrito varios casos de neuropatía óptica isquémica an­ terior no arterítica (NAION) después de la toma oral de un inhibi­ dor de la PDE5'^^ '” , Esta afección se caracteriza por un comienzo repentino de pérdida visual monocular debida a isquemia aguda de la porción anterior del nervio óptico en ausencia de arteritis demostrable; la isquemia puede progresar a un infarto parcial o completo de la cabeza del nervio óptico que da lugar a pérdida vi­ sual permanente o a escotomas en los campos visuales'^'^. Aunque no se ha establecido una relación de causa-efecto en relación con el empleo de un inhibidor de la PDE5'^®, los pacientes con historia de pérdida visual siibita no deben ser tratados con inhibidores de la PDE5 sin una evaluación oftalmológica. Efectos cardiovasculares y hemodinámicos En la vigilancia poscomercialización de los efectos adversos aso­ ciados con el empleo de sildenafilo, se describieron varios casos de infarto de miocardio y de muerte siibita en hombres que lo utiliza­ ban'^®-'^'. Cuarenta y cuatro de las 130 muertes declaradas por la US Food and Drug Administration (FDA) desde marzo a noviembre de 1998 se produjeron en relación temporal con la toma de sildenafiloi28-'3'; |g jg ggfag muertes se produjeron en pacientes que estaban tomando nitratos. Dado que la mayoría de los hombres que acuden con DE tienen también una elevada prevalencia de factores de ries­ go cardiovasculares, no está claro si estos fenómenos guardaban

Capítulo 19 Disfunción sexual en hombres y mujeres

una relación causal con la toma de sildenafilo, la cardiopatía de base,oambos‘“ . En un estudio rigurosamente controlado'^, la administración oral de 100 mg de sildenafilo a hombres con cardiopatía isquémica grave produjo sólo unas pequeñas disminuciones de la tensión ar­ terial sistémica.y no hubo cambios significativos en el gasto cardía­ co, frecuencia cardíaca, flujo de sangre coronario y diámetro de las arterias coronarias. En un análisis aparte de cinco estudios aleato­ rios controlados con placebo del vardenafilo, Kloner et al acumula­ ron datos sobre el perfil de la seguridad cardiovascular'^^ La fre­ cuencia global de fenómenos cardiovasculares fue similar en los hombres tratados con vardenafilo y en los hombres tratados con pla­ cebo. Sin embargo, el tratamiento con vardenafilo se asoció con una ligera reducción de la tensión arterial (disminución de 4,6 mmHg en la tensión arterial sistólica) y un pequeño aumento en la frecuencia cardíaca (2 latidos por minuto). Estos hallazgos llevaron a la Ameri­ can Heart Association a concluir que la preexistencia de cardiopa­ tía isquémica por sí misma no constituye una contraindicación para el empleo de inhibidores de la PDE5'“ . Interacciones farmacológicas

I •S 1 2 I

El sildenafilo se metaboliza principalmente'^“ por las vías de P450 2C9 y P450 3A4. La cimetidina y la eritromiclna, Inhibidores de la P450 3A4, aumentan las concentraciones plasmáticas del sildenafi­ lo-Los inhibidores de la proteasa del VIH también podrían alterar la actividad de la vía P450 3A4 y afectar al aclaramiento del sildenafilo'*°.A la inversa, el sildenafilo es un inhibidor de la vía metabólica P450 2C9 y su administración podría afectar potencialmente al me­ tabolismo de los fármacos metabolizados por este sistema, como la warfarina y la tolbutamida'^°.La administración combinada de sil­ denafilo y ritonavir da lugar a unas concentraciones plasmáticas significativamente más elevadas de sildenafilo que si se administra sildenafilo solo'^. Hay reacciones similares con otros fármacos, como el saquinavir y el itraconazol. Por consiguiente, se deben re­ ducir de modo apropiado las dosis de inhibidores de PDE5 en los hombres que toman inhibidores de la proteasa o eritromicina. E1 zumo de pomelo puede alterar la farmacocinética de fárma­ cos por vía oral, por diferentes mecanismos. El zumo de pomelo administrado como una cantidad normal única (200 a 300 mi) o como trozos de fruta entera fresca puede inactivar de modo irrever­ sible la P450 3A4 intestinal, reduciendo de este modo el metabolis­ mo presistémico y aumentando la biodisponibilidad de fármacos orales inhibidores de la PDE5'^^Aunque se desconoce la magnitud de este problema en la práctica clínica, parece prudente advertir a los hombres que contemplen el uso de inhibidores de la PDE5 que no ingieran más que una pequeña cantidad de zumo de pomelo. Las interacciones más importantes de los inhibidores de la PDE5 se producen con los nitratos. Los efectos vasodilatadores de los nitra­ tos se ven aumentados por los inhibidores de la PDE5; se aplica tam­ bién esta propiedad a las formas inhaladas de nitratos, como el nitra­ to de amilo o los nitratos que se venden con el nombre popular de «poppers». La administración concomitante de los dos fármacos puede causar una disminución potencialmente fatal de la tensión arterial'” . El tadalafilo y el vardenafilo están contraindicados en los hombres que utilizan a-bloqueadores. En los hombres con insuficiencia cardíaca congestiva, los que reciben vasodilatadores o los que utilizan regímenes complejos de hipotensores, se debe monitorizar la tensión arterial después de la administración inicial de inhibidores de la PDE5'“ '“ '^«.

5

Regímenes terapéuticos

•i 1 1 2 I I ©

Se han publicado unas excelentes directrices terapéuticas por paneles de expertos de varias sociedades^'' '” . Para reducir al mínimo el riesgo de hipotensión y de fenómenos cardiovasculares adversos en asociación con el empleo de inhibidores de la PDE5, la American Heart Associatior/American College of Cardiology ha pubücado una lista de recomendaciones (tabla 19-8) que deben seguirse rigurosamente'*®.

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TABLA 19-8 D IRECTRICES PARA EL EMPLEO DE LOS IN HIBIDO RES SELECTIVO S DE LA FOSFODIESTERASA No administrar inhibidores selectivos de PDE5 a hombres que estén tomando fármacos con nitrato de acción prolongada o corta Si el paciente tiene cardiopatía Isquémica estable, no está tomando nitratos de acción prolongada y emplea nitratos de corta acción sólo de modo Infrecuente, el empleo de un Inhibidor selectivo de la PDE5 debe estar guiado por una cuidadosa consideración de los riesgos No administrar Inhibidores selectivos de la PDE5 en las 24 h siguientes a la toma de cualquier forma de nitrato Aconsejar a los hombres sobre los riesgos de la interacción potencial entre los Inhibidores selectivos de la PDE5 y los nitratos, donantes de nitrato y bloqueadores a-adrenérgicos. El empleo concomitante de nitratos, donantes de nitrato o bloqueadores a-adrenérgicos podría dar lugar a hipotensión, que podría ser un fenómeno grave o Incluso fatal En hombres con cardiopatía isquémica preexistente, valorar el riesgo de Inducir Isquemia cardíaca durante la actividad sexual antes de prescribir Inhibidores selectivos de la PDES. Esta valoración puede incluir una prueba de esfuerzo En hombres que están tomando vasodilatadores y diuréticos para el tratamiento de la hipertensión o Insuficiencia cardíaca congestiva, considerar el riesgo potencial de inducir hipotensión debido a la posible Interacción entre los Inhibidores de las PDES y los vasodilatadores, especialmente en pacientes con bajo volumen de sangre En los infectados por el VIH, considerar las posibles Interacciones medicamentosas entre inhibidores selectivos de la PDES y los antirretrovirales y anfimicroblanos PDE: fosfodiesterasa^''” '; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

En la mayoría de los hombres cor DE se inicia el tratamiento con sildenafilo con una dosis inicial de 25 o 50 mg. Si esta dosis no produce efectos adversos puede aumentarse la dosis hasta 100 mg^^ ‘’“. Los posteriores ajustes en la dosis deben estar guiados por la respuesta terapéutica y por la aparición de efectos adver­ sos. Por lo general, no se recomiendan dosis únicas de más de lOOmg. El tratamiento con vardenafilo debe comenzarse con una dosis ini­ cial de 10 mg; se debe aumentar la dosis a 20 mg o disminuir a 5 mg dependiendo de la respuesta clínica y de la aparición de efectos adversos. No se recomiendan dosis superiores a 20 mg. Se comien­ za el tratamiento con tadalafilo con una dosis única de 10 mg.con posterior ajuste de la dosis atendiendo a la efectividad y a los efec­ tos secundarios. No se debe tomar tadalafilo con una frecuencia superior a una vez cada 48 horas. En los hombres que toman inhibidores de la proteasa (sobre todo, ritonavir o indinavir),eritromicina,ketoconazol, itraconazol o grandes cantidades de pomelo.se debe reducir la dosis de los inhi­ bidores de la PDE5,y no se recomiendan dosis superiores a 25 mg de sildenafilo, 5 mg de vardenafilo o 10 mg de tadalafilo. El sildenafilo y el vardenafilo se toman por lo menos una hora antes de la relación sexual.y no más de una vez durante ur período de 24 horas; dada su mayor semivida. no es preciso tomar el tadala­ filo inmediatamente antes de la relación sexual. No se dispone de información suficiente para determinar si la administración diaria de inhibidores selectivos de la PDES es más efectiva que su utilización a demanda'^. Directrices para el empleo de los inhibidores de la PDES en hombres con cardiopatía isquémica Antes de prescribir inhibidores de la PDE5 se deben valorar los fac­ tores de riesgo cardiovascular (v.tabla 19-8)'“ ,Si el paciente es hipertenso o tiene síntomas de cardiopatía isquémica, se debe consi­ derar primero el tratamiento de dichos trastornos clínicos''"®. El médico debe cerciorarse de si el paciente toma nitratos, porque los

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Sección V Reproducción

inhibidores de la PDE5 están contraindicados en los pacientes qje tomen cualquier forma de nitratos de modo regular. No se deben emplear inhibidores de la PDE5 en las 24 horas siguientes al em­ pleo de nitratos o donantes de nitratos'*°. La actividad sexual puede inducir isquemia coronaria en los hom­ bres con cardiopatía isquémica'^'; por consiguiente,los hombres que contemplen la utilización de tratamiento para la DE deben ser some­ tidos a valoración de su tolerancia al esfuerzo. Un modo práctico para valorar la tolerancia al esfuerzo es invitar a que el paciente suba uno o dos tramos de escaleras. Si el paciente puede subir sin proble­ mas uno o dos tramos de escaleras sin angina ni disnea, probable­ mente puede dedicarse a la relación sexual con una pareja estable sin síntomas similares. Puede estar indicada la prueba de esfuerzo antes de prescribir inhibidores de la PDE5 en algunos hombres con cardiopatía significativa para valorar el riesgo de inducción de isque­ mia cardíaca durante la actividad sexual™. Se ha demostrado que los inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa no alteran la capaci­ dad de los pacientes con cardiopatía isquémica estable para dedicar­ se a un esfuerzo de niveles equivalentes a los que se alcanzan durante la relación sexual'^’^^De modo similar, se ha demostrado que ningu­ no de los tres inhibidores de la PDE5 tiene efectos adversos significa­ tivos sobre la hemodinámica y fenómenos cardíacos en los hombres con DE cuidadosamente seleccionados que no tuvieran contraindi­ cación alguna para el empleo de inhibidores de la PDE5'^'''l Ningu­ no de los inhibidores de la PDE5 afecta de modo adverso al tiempo total del esfuerzo o al tiempo de isquemia durante la prueba de es­ fuerzo en los hombres con angina estable.

Tratamiento de los pacientes que no responden a los inhibidores de la PDE5 Aunque el uso de un inhibidor oral de la PDE5 ha revolucionado el tratamiento de la DE. no todos los hombres responden a este trata­ miento. La probabilidad acumulada de éxito en la relación sexual con citrato de sildenafilo aumenta con el número de intentos y alcanza un máximo después de ocho intentos'‘' l Atendiendo en gran medida a estos datos'^^.el fracaso en la respuesta al tratamiento con un inhibi­ dor de la fosfodiesterasa ha sido definido como no conseguir una respuesta satisfactoria incluso después de ocho intentos,ya sea de la dosis máxima aprobada (p. ej., 100 mg de sildenafilo) o la máxima do­ sis tolerable de inhibidor de ¡a fosfodiesterasa, la que sea menor Muchos factores contribuyen al aparente fracaso del tratamiento, como son no tomar la medicación del modo recomendado, una dosis subóptima, efectos adversos limitantes de la dosis, aspectos psicológicos no considerados.aspectos no considerados de la pare­ ja y de la relación, diagnóstico incorrecto y factores fisiopatológicos específicos del paciente'''lEn estudios clínicos de Inhibidores de la PDE5 se describieron unas tasas de fracaso predominantemente en hombres que tenían diabetes mellltus. prostatectomía radical sin preservación nerviosa y un grado importante de la enfermedad'^^ En una evaluación de las biopsias de músculo liso de los cuerpos cavernosos en pacientes que no respondieron al sildenafilo,Wespes et al'^® observaron que la patología de base eran unas importantes lesiones vasculares y atrofia del músculo liso cavernoso y fibrosis. Los pacientes podrían no tomar la medicación de modo apro­ piado debido a instrucciones inadecuadas, no comprender las ins­ trucciones, efectos adversos o temor a efectos adversos''” . I^s inhi­ bidores orales de la PDE5 se toman de modo óptimo 1 a 2 horas antes de la relación sexual planificada^^''®^. Es improbable que la medicación sea efectiva si se toma inmediatamente antes de la re­ lación sexual; las comidas y el alcohol pueden afectar aún más a las concentraciones séricas máximas del citrato de sildenafilo. De modo similar, los pacientes podrían no tomar la dosis apropiada por efectos adversos o por temor a padecer efectos adversos. Los pacientes cuya disfunción sexual se diagnostica de modo erróneo de disfunción eréctil y cuyo trastorno sexual primario no responde a los inhibidores de la PDE5 pueden ser considerados de modo incorrecto como pacientes en los que ha fracasado el trata­

miento. Bar ejemplo, no es de esperar que respondan a los inhibido­ res de la PDE5 los hombres con un trastorno de deseo sexual hipoactivo, enfermedad de Fteyronie,o un trastorno orgásmico o eyaculatorio. La ansiedad asociada con la reanudación de la actividad sexual, así como una relación no resuelta y aspectos de la pareja, pueden atenuar la respuesta al tratamiento. La pareja del paciente podría no desear o ser capaz de dedicarse a una actividad sexual por aspectos de la relación, trastorno sexual o aspectos de salud reales o percibidos. Se debe preguntar a los pacientes que señalan una ausencia de respuesta satisfactoria a la administración inicial de inhibidores de la PDE5 sobre el momento de la administración del fármaco y sobre los efectos adversos experimentados. Los aspectos psicológicos y de la pareja deben ser evaluados. La dosis de inhibidor de la PDE5 debe aumentarse gradualmente según se tolere. En el caso de que el paciente no responda a las dosis máximas toleradas de inhibido­ res de la PDE5 se puede combinar éstos con dispositivos de vacío o tratamiento intrauretral. Se debe seguir con los tratamientos de se­ gunda línea, como las inyecciones intracavernosas. Los hombres que no responden a los inhibidores orales de la PDE5 y a los trata­ mientos de segunda línea podrían encontrar una alternativa acepta­ ble en la prótesis peneana'^l

Rentabilidad Numerosos estudios han evaluado el coste económico del tratamien­ to de la DE en los hombres con planes de atención médica gestionada'«-í5(i. Una simulación por ordenador estimó que el coste del citrato de sildenafilo es de aproximadamente de 11.000 dólares por año de vida ajustado por la calidad (QALY) que produce''’’’.Esta cantidad es menor que la de otros muchos tratamientos aceptados de trastornos médicos que cuestan menos de 50.000 a 100.000 dólares por QALY; así, en la comparación entre el tratamiento con un inhibidor de la PDE5 y otros tratamientos médicos aceptados, la rentabilidad del pri­ mero es superior Otros análisis han concluido que los inhibidores de la PDE5 y los aparatos de constricción por vacío son los más renta­ bles de todas las opciones terapéuticas disponibles'*^ ’’®. Varios análisis recientes de los costes asociados con la atención médica de los pacientes con disfunción eréctil han demostrado que la cai^a económica impuesta por los pacientes con DE con un plan de atención médica gestionada es sorprendentemente pequeña'^®-’’’'. En uno de estos análisis de costes y utilidades, el coste mensual por la aportación de servicios de tratamiento relacionados con la disfun­ ción eréctil en un plan de atención médica con 100.000 miembros ascendió a menos de 0,10 dólares por miembro'^. Así, no se despren­ de del análisis del coste y utilidades que muchas de las compañías no cubran los costes del tratamiento con inhibidores de la PDE5.

Tratamientos de segunda línea

Dispositivos de vacío para inducir la erección Un aparato de vacío consta de un cilindro de plástico, una bomba de vacío y una banda de constricción elástica''’'’lE l cilindro de plástico se ajusta sobre el pene y se conecta a una bomba de vacío. La presión negativa creada por el vacío en el interior del cilindro atrae sangre al interior del pene, con lo que se produce una erección. Una banda elástica que se pasa alrededor de la base del pene atrapa la sangre en el pene, manteniendo una erección mientras la banda de goma esté retenida alrededor de la base. No debe dejarse colocada la banda de constricción durante más de 30 minutos. Igualmente, sólo se deben recomendar dispositivos de vacío con un mecanismo que limite la presión para prevenir una lesión debida a un alto vacío^. Los limitados datos disponibles sobre la eficacia de los dispositivos de vacío a partir de estudios abiertos indican que estos disposi­ tivos son seguros, relativamente baratos y moderadamente efectivos'52.153 Pueden alterar la eyaculación, lo que da lugar a un atrapa­ miento del semen. Algunas parejas no se sienten a gusto por la falta

Capítulo 19 Disfunción sexual en hombres y mujeres

de espontaneidad generada por el empleo de estos aparatos. Es im­ portante la colaboración de la pareja para un empleo satisfactorio de estos dispositivos'^.

Tratamientos inirauretrales En 1997 se aprobó un sistema intrauretral para la liberación de alprostadilo denominado MUSE® (medical urethrol system for erecft'on;VlVUS,Menlo Park,CA).El alprostadilo es una forma sintética estable de la PGE,,que aumenta las concentraciones de AMPc y disminuye el calcio intracelular, promoviendo así la relajación del músculo liso cavernoso y la erección del pene. Cuando se aplica en el interior de la uretra, el alprostadilo se absorbe a través de la mucosa uretral y el lado ventral de la túnica albugínea al interior del cuerpo cavernoso. En comparación con la inyección intracavernosa de PGE,,la PGE, intrauretral es más fácil de administrar y tiene una incidencia más baja de efectos adversos, sobre todo fibrosis del pene. El alprostadilo se comercializa en dosis de 125,250,500y I.OOO ^ig. Clásicamente, la dosis inicial de alprostadilo es de 250 Mg y se admi­ nistra en la clínica para observar si se producen cambios en la ten­ sión arterial o sangrado uretral de modo secundario a la aplicación errónea de! dispositivo en la uretra. Los estudios iniciales, de tipo aleatorio y controlado por placebo, describían unas tasas de éxito del 40 al 60%, definido como tener por lo menos una relación sexual satisfactoria durante un período de estu­ dio de 3 meses'“ "'*^.En la práctica clínica,aproximadamente un tercio de los hombres que utilizan alprostadilo intrauretral responden'^. Los efectos secundarios frecuentes del alprostadilo intrauretral son dolor en el pene y quemazón uretral fiasta en el 30% de los pa­ cientes'^^'” ; su empleo también puede causar mareos, hipotensión y síncope en una pequeña fracción de usuarios. El alprostadilo in­ trauretral puede causar una ligera quemazón o picor en la vagina de la pareja sexual. Los hombres cuyas parejas están embarazadas o están planificando quedarse embarazadas no deben utilizar al­ prostadilo intrauretral.

Inyección intracavernosa de fármacos vasoactivos El empleo de inyecciones intracavernosas de fármacos vasoactivos ha sido una piedra angular del tratamiento médico de la DE desde comienzos de la década de 1980.Se puede enseñara los pacientes a que se inyecten un fármaco vasoactivo en el interior de los cuer­ pos cavernosos con una aguja de calibre 27 o 30-G antes de la rela­ ción sexual planificada. Es habitual que las erecciones se produz­ can 15 minutos después de la inyección intracorpórea y que tengan una duración de 45 a 90 minutos. Aunque el tratamiento con inyec­ ción intracavernosa es muy efectivo,se asocia con tasas de compli­ caciones significativamente más numerosas que el tratamiento oral, y debe utilizarse sólo por médicos experimentados en el empleo de este tratamiento y que puedan proporcionar una atención médica urgente a sus pacientes en el caso de que se produzca un efecto adverso grave, como priapismo. En la tabla 19-9 figura una lista de las directrices de empleo. Aunque varios fármacos diferentes-PGE,, papaverinayfentolamina- han sido utilizados solos o en combinación'^'^‘'^'“ sólo está aprobada la PGE, para su empleo clínico. Son escasos los datos sobre eficacia y seguridad del tratamiento intracavernoso a largo plazo. Se han comercializado varias formulaciones de alprostadilo (PGE,) (Caverject®, Pharmacia; Prostin VR®, Pharmacia; Edex®, Schwarz Pharma).La PGE, se une a los receptores de la PGE, en las células musculares lisas de los cuerpos cavernosos, estimula la adenil ciclasa, aumenta las concentraciones de AMPc y es un poderoso relajante del músculo liso. La dosis habitual es de 5 a 20 ng; la res­ puesta al tratamiento se relaciona con la dosis y debe ajustarse'^l En un estudio sobre eficacia controlado con placebo, la in­ yección intracavernosa de alprostadilo dio lugar a un rendimien­ to sexual satisfactorio después del 90% de las administraciones,

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TABLA 19-9 DIRECTRICES PARA EL TRATAMIENTO INTRACAVERNOSO

No prescribir tratamiento intracavernoso a hombres que tienen trastornos psiquiátricos, estados de hipercoagulabilidad o enfermedad de células falciformes No prescribir tratamiento intracavernoso a hombres que estén recibiendo tratamiento anticoagulante o sean incapaces de comprender los riesgos de tomar la acción adecuada en el caso de que se produjeran complicaciones Designar a un médico o urólogo que esté dispuesto a tratar las emergencias relacionadas con las complicaciones de las Inyecciones intracavernosas, como una erección prolongada o priapismo Instruir al paciente sobre la técnica de la Inyección, los riesgos del tratamiento Intracavernoso y las medidas a tomar en el caso de una erección prolongada o priapismo Administrar la primera Inyección en la consulta y observar la tensión arterial y la respuesta de la frecuencia cardíaca. Proporciona una excelente oportunidad para instruir al paciente, observando los efectos adversos y determinando si el paciente responderá al tratamiento intracavernoso Comenzar con una dosis baja de alprostadilo y ajustar la dosis a tenor de la respuesta eréctll y la duración de la erección. Ajustar la dosis de alprostadilo para lograr una erección que sea suficiente para la relación sexual pero que no dure más de 30 minutos SI la erección no disminuye en 30 minutos, se debe Instruir al paciente para que tome un comprimido de seudoefedrlna o de bretina, o una inyección intracavernosa de fenllefrlna. Si esta medida no es efectiva, el paciente debe ponerse en contacto con el médico o urólogo designado y acudir al servicio de urgencias

y aproximadamente el 85% de los hombres y sus parejas señalaron una actividad sexual satisfactoria'®^ El alprostadilo intracavernoso es más efectivo que el alprostadilo intrauretral'®^ Los efectos adversos frecuentes del tratamiento intracavernoso incluyen dolor del pene, hematoma, nódulos en los cuerpos caver­ nosos, fibrosis peneana y la posibilidad de erecciones prolongadas (priapismo, si dura más de 4 horas)'“ '“ '“ '®^ En un seguimiento abierto de 6 meses de duración de hombres con disfunción eréctil que fueron tratados con alprostadilo intracavernoso'^ se produjo dolor peneano en el 44%, erección prolongada, en el 8%, priapismo, en el 0,9% y fibrosis del pene, en el 4%. A pesar de la efectividad de este planteamiento para producir erecciones rígidas, muchos pa­ cientes no se sienten particularmente a gusto si se tienen que inyec­ tar con una aguja en el pene; por tanto, no es sorprendente que sean elevadas las tasas de abandono a largo plazo. La papaverina, derivada originalmente de la semilla de amapola, es un inhibidor inespecífico de la fosfodiesterasa,que aumenta tanto el AMPc como el GMPc intracelulares.Tiene una mayor propensión a inducir priapismo y fibrosis con el empleo a largo plazo,y se carece de datos sobre eficacia y seguridad con su empleo a largo plazo por estudios aleatorios controlados con placebo, Fbr consiguiente, hay insuficiente información para evaluar su eficacia y seguridad. La fentolamina es un antagonista a, y o^ adrenérgico competitivo que contribuye a la relajación del músculo liso. Como agente único es mínimamente eficaz, pero se ha utilizado en combinación con otros fármacos para potenciar los efectos de la papaverina,el péptido intestinal vasoactivo o la PGE,’®, Sin embargo,carecemos de datos de estudios clínicos aleatorios sobre su eficacia y seguridad, Fbr tanto, hay insuficiente información para evaluar su eficacia y seguridad. Una importante preocupación en relación con el empleo del tra­ tamiento con inyecciones intracavernosas es el priapismo. En pa­ cientes que llegan a tener una erección prolongada o dolorosa con PGE,, la bretina,5 mg,o laseudoefedrina,60 mg,administradas por

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Sección V Reproducción

vía oral pueden ser beneficiosas. Si persiste el priapismo durante más de 4 horas se debe instruir al paciente para que busque asistencia médica en la que se utilice la aspiración sola o la inyección de un agente a-adrenéi^ico para inducir la destumescencia. Si fracasa, pue­ de estar indicado el tratamiento quirúi^ico para revertir una erección prolongada; de otro modo, puede producirse un daño anóxico en las células musculares lisas de los cuerpos cavernosos y fibrosis.

Tratamientos de tercera línea

de estos factores coexisten con frecuencia en el mismo paciente. Por tanto, no es sorprendente que el tratamiento con testosterona sola no pueda mejorar la función sexual en todos los hombres con deficiencia androgénica. La testosterona induce la actividad de la óxido nítrico slntasa,tiene efectos tróficos sobre el músculo liso ca­ vernoso y músculo isquiocavernoso y bulboesponjoso, y parece esencial para el logro de una oclusión venosa óptima en modelos animales^'' '^''™. Por consiguiente, es posible que la testosterona pu­ diera mejorar la respuesta a los inhibidores de la PDE5, aunque esta hipótesis no ha sido rigurosamente probada^.

Prótesis de pene Las prótesis de pene son invasivas y costosas, pero pueden ser un método efectivo para el restablecimiento de la función eréctil en los pacientes con enfermedad orgánica avanzada que no respon­ den a otros tratamientos médicos, tienen trastornos estructurales significativos del pene (p. ej., enfermedad de Peyronie) o han sufri­ do pérdida corporal por cáncer o lesión traumática'™ '^'. Las prótesis de pene son soportes pareados que se colocan en cada uno de los dos cuerpos eréctiles. Hay dos tipos básicos de implantes de pene: los hidráulicos o rellenos de líquido, denomina­ dos prótesis hinchables.o varillas maleables y semirrígidas que pue­ den curvarse pero que siempre permanecen firmes en el pene'™ '^’. Las prótesis de pene disponen de una variedad de longitudes y cir­ cunferencias, La cirugía de implantación suele llevar menos de una hora,y en la mayoría de los casos puede ser efectuada como proce­ dimiento ambulatorio bajo anestesia general o regional. La infección y el mal funcionamiento mecánico son los proble­ mas más habituales de las prótesis peneanas.Con las recientes me­ joras en los materiales y el diseño, la probabilidad de mal funciona­ miento mecánico ha disminuido al 5-10% en ios primeros 10 años. La infección se produce en el 1 al 3% de casos, pero las tasas de in­ fección pueden ser superiores en la cirugía de revisión, especial­ mente en hombres con diabetes mellitus. El coste total de la implantación de una prótesis de pene varía de 3.000 a 20.000 dólares, dependiendo del tipo de aparato utiliza­ do y de la comunidad en la que se lleva a cabo el procedimiento. No hay estudios de eficacia aleatorios, pero los análisis retrospecti­ vos han señalado que más del 80% de los pacientes y el 70% de las parejas se sienten satisfechas con la prótesis y el compañerismo que aporta a su relación'” '^. Un reciente informe de análisis de la industria proyecta un aumen­ to en el número de procedimientos de implantes de pene efectuados hasta 2010 debido al envejecimiento de la población, una mayor con­ ciencia de la DE y un mayor número de hombres con formas impor­ tantes de DE que no responden a los tratamientos orales'^l Tratamiento sustitutivo con testosterona El tratamiento con testosterona no mejora la función sexual en los hombres impotentes que tienen unas concentraciones de testostero­ na normales^^ No se sabe si la sustitución con testosterona mejo­ ra la función sexual en los hombres impotentes con unas concentra­ ciones límite de testosterona en suero. Muchos, pero no todos los hombres impotentes con bajas concentraciones de testosterona, ex­ perimentan mejoras en la libido y en la actividad sexual global con el tratamiento de sustitución androgénica” '^^. La respuesta a la suplementación con testosterona, incluso en este grupo de hombres, es v a r i a b l e ^ p o r la coexistencia de otros trastornos, como diabetes mellitus, hipertensión, enfermedad cardiovascular y factores psicógenos- Un metaanálisis*^ de la utilidad del tratamiento de sustitución con testosterona concluye que su administración se asocia con ma­ yores mejoras en la función sexual que las asociadas con el placebo en hombres con DE y bajas concentraciones de testosterona. La DE en los hombres de mediana edad y ancianos es, con fre­ cuencia. un trastorno multifactorial. Las causas frecuentes de DE incluyen diabetes mellitus, hipertensión, fármacos, vasculopatía pe­ riférica, factores psicógenos e insuficiencia renal terminal. Muchos

Tratamientos con eficacia n o probada o con datos sobre eficacia limitados No se dispone de suficientes datos sobre la eficacia para apoyar el empleo de trazodona'” o de yohimbina'^® en hombres con dis­ función eréctil. La literatura sobre la efectividad de los tratamien­ tos con plantas medicinales es difícil de interpretar debido a la falta de consistencia en las formulaciones de los productos y potencias, contaminación de los productos con inhibidores de la PDE5, y esca­ sez de datos de estudios clínicos aleatorios^ '” .Un estudio aleatorio del ginseng rojo coreano señala que este producto es efectivo en el tratamiento de la DE'“ ; se requiere una mayor confirmación de es­ tos datos. Pbr tanto, no se recomienda el empleo de este u otros tra­ tamientos con plantas medicinales^.

Futuros tratamientos Fármacos orales en desarrollo La hormona estimulante del a-melanoclto (a-MSH; Melontan 11), agonista no selectivo del receptor de melanocortina,es un iniciador central de la erección. Presenta una actividad agonista dopaminérgica y efectos beneficiosos sobre la libido. En un estudio cruzado doble ciego controlado con placebo hubo una mejora significativa en los fenómenos de RigiScan, rigidez peneana y deseo sexual en 10 pacientes con factores de riesgo de DE documentados.Las náu­ seas fueron el efecto adverso más frecuente'*'. El PT-141,otro análogo sintético de la a-MSH, es un agonista en los receptores de melanocortina que incluye MC3Ry MC4R'*‘ '*^.La administración de PT-141 a ratas y primates no humanos da lugar a erecciones peneanas. La administración de PT-141 a hombres sanos y a pacientes con disfunción eréctil dio lugar a un aumento rápido dependiente de la dosis en la actividad eréctil. Los estudios de efi­ cacia del PT-141 se encuentran en su estadio inicial. La apomorfina, inhibidora de la PDE5, funciona también como agonista de la dopamina, y actúa centralmente para iniciar la erección;su principal efecto adverso son las náuseas. Terapia génica y dísfunción eréctil El objetivo de la terapia génica en la DE es introducir material genéti­ co original en las células musculares lisas cavernosas con el fin de restablecer una función celular y fisiológica normal para producir un efecto terapéutico'^.EI tratamiento génico implica la administración del gen deseado en el cuerpo, la liberación del gen en una célula se­ leccionada como diana y la expresión del producto terapéutico. La terapia génica se ha propuesto como opción terapéutica via­ ble en enfermedades que tienen origen vascular, como la arteriosclerosis, la insuficiencia cardíaca congestiva y la hipertensión pulmonar'*'''“ . Esto sugiere que también puede utilizarse para tratar enfermedades vasculares del pene, porque la DE, en la mayoría de los casos, es una manifestación de enfermedad vascular. Una ventaja de la aplicación de la terapia génica para el trata­ miento de la DE es la localización externa fácilmente accesible del pene'**^'**.Puede aplicarse un torniquete alrededor de la base del pene y puede administrarse el gen deseado directamente en los cuerpos cavernosos sin entrar en la circulación sistémica. Constituye una

Capítulo 19 Disfunción sexual en hombres y mujeres

ventaja clara frente a otros planteamientos de terapia génica en los que se introduce en la circulación sistémica un vector que codifica el gen deseado. Este planteamiento sistémico puede causar efectos sistémicos adversos,como que el gen sea introducido en un órgano o lecho vascular incorrectos. Sin embargo, este efecto adverso po­ tencial se reduce al mínimo cuando se utilizan vectores de terapia génica para el tratamiento de la DE, porque el pene tiene su pro­ pia circulación externa, lo que permite que el gen sea transferido y localizado en un órgano, disminuyendo de este modo el riesgo de vertido sistémico. Con frecuencia, es difícil determinar el número de células que han de ser transfectadas para producir un efecto terapéutico. Sin embargo,en el pene sólo se requiere la transfección de un pequeño número de células, porque las células musculares lisas del cjerpo cavernoso se hallan interconectadas por uniones intercelulares co­ municantes que permiten la transferencia de moléculas mensajeras segundas y de iones a numerosas células musculares lisas interco­ nectadas'**. Además,la baja tasa de recambio de las células muscu­ lares lisas vasculares del pene permite que se exprese durante lar­ gos períodos de tiempo el gen deseado. Las estrategias actuales de la terapia génica para el tratamiento de la DE se han centrado en las moléculas que regulan la relajación de las células musculares lisas de los cuerpos cavernosos o que aumentan la neovascjlarización (tabla 19-l6)''®'*.Se han explora­ do numerosos genes candidatos, como el gen de la óxido nítrico sintasa induclble del pene, el gen de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), VipCGRP,e\ gen del canal maxi-K^ VEGF.y el gen del factor neurotrófico cerebral. El grupo de Garban'®' fue el primero que demostró que puede efectuarse la terapia génica en el pene utilizando ADNc desnudo que codifica el gen de la óxido nítrico sintasa inducible del pene, que lleva a un beneficio fisiológico en la rata de edad avanzada.Fbsteriormente, Christ et al mostraron que la inyección de hSlo ADNc,que codifica el maxi-K* canal del músculo liso humano, en el interior de los cuerpos

TABLA 19-10 D IAN A S FISIO LÓ G ICA S PARA LA TERAPIA G ÉNICA Diana génica

Vector y mecanismo

Isotermas del óxido nítrico Canal maxI-K''

Aumento de la actividad de eNOS, nNOS e INOS en el músculo liso cavernoso Transferencia de canales maxi-K'' con empleo de vector plásmido que porta el gen hSlo que codifica la subunidad a del canal maxI-K* Transferencia de VEGF ADNc en el interior de los cuerpos cavernosos de la rata para promover la neovascularizaclón Transferencia de VEGF y del factor neurotrófico derivado del cerebro con empleo de adenovirus asociado Transferencia del gen de neurotrofina 3 con empleo de vector HSV Transfección de los cuerpos cavernosos de ratas diabéticas tratadas con estreptozotocina con empleo de pcADN3 portador de VIP ADNc Transferencia adenovírica de CGRP en ratas de edad avanzada

VECF VEGF y AAV-BDNF Gen de neurotrofina 3 VIP

CCRP

CGRP: péptido relacionado con el gen de la calcitonina; eNOS: óxido nítrico sintasa erdotelial; HSV; virus del herpes simple: ¡NOS: óxido nítrico sintasa inducible; nNOS: óxido nítrico sintasa neuronal; VEGF; factor de crecimiento del endotelio vascular; VIP: polipéptido intestinal vasoactivo. Reproducida con permiso de: Christ GJ, Hodges S. Molecular mechanisms of detrusor and corporal myocyte contraction: identifying targets for pharmacolherapy of bladder and erectile dysfunction. Br | Pharmacol 2006;147 {suppl 2):S41-S55.

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cavernosos de la rata puede aumentar la formación de uniones inter­ celulares comunicantes y aumentar las respuestas eréctiles a la esti­ mulación nerviosa en la rata de edad avanzada*®. Se ha demostrado que constructos adenovíricos que codifican los genes eNOSyCGRPr&Áenen la disfunción eréctil relacionada con la edad en las ratas'^-” ’. En estos estudios, tanto la expresión de eNOS como de CCRP sq mantuvo por lo menos durante un mes en los cuer­ pos cavernosos del pene de rata. Cinco días después de la transfec­ ción con virus AdCMVeNOS o AdRSVeNOS.las ratas de edad avanza­ da presentaron aumentos significativos en la función eréctil determi­ nados por la estimulación nerviosa cavernosa y la inyección farma­ cológica del vasodilatador dependiente del endotelio acetilcolina y de los inhibidores de la PDE5 zaprinast y sildenafilo'^^'*^. En un estudio, la inyección intracavernosa del constructo asocia­ do con adenovirus portador del gen de! factor neurotrófico deri­ vado del cerebro mejoró la función eréctil después de la lesión nerviosa cavernosa'*'.Se supone que este factor neurotrófico resta­ bleció la NOS neuronal en el ganglio pélvico mayor, favoreciendo así el restablecimiento de la función eréctil después de la lesión nerviosa cavernosa bilateral'®^ En otros estudios se demostró que la inyección intracavernosa del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la terapia génica con VEGFcon el virus asociado a adeno revertían la disfun­ ción eréctil venogénica en ratas'*®. Otras dianas para la terapia géni­ ca comprenden el CGRP, la superóxido dismutasa y la Rho A/Rho cinasa’^. Estos estudios iniciales, pero innovadores, proporcionan datos de que puede lograrse técnicamente la transferencia génica in vivo y que tiene efectos fisiológicos beneficiosos sobre la erec­ ción del pene. Ha comenzado un estudio clínico en fase 1de terapia génica del canal de potasio en pacientes con DE^'’,

Potencial del tratamiento con células madre Las células madre mesenquimales humanas (hMSC) son células que derivan de la médula ósea y están dotadas del potencial de di­ ferenciarse en células musculares esqueléticas y lisas,así como adipocitos, osteocitos y condrocitos. Las hMSC son vehículos atractivos para la liberación génica por múltiples razones'®”.Estas células pue­ den replicarse in vitro e in vivo, proporcionando así un gran fondo celular. Las hMSC autólogas no son inmunogénicas. Fbr último, cuando son trasplantadas a un ambiente tisular apropiado, tienen el potencial de diferenciarse en el tipo celular deseado. Los estudios iniciales han demostrado que las MSC de rata, ex­ pandidas ex vivo y transfectadas'®” '*^ cuando se implantan en los cuerpos cavernosos, son capaces de expresar el producto génico de interés'*^ '**.No se sabe si las hMSC trasplantadas pueden diferen­ ciarse en células musculares lisas cavernosas funcionales y restau­ rar así la capacidad eréctil en hombres con DE.

■ Trastornos eyaculatorios Los trastornos eyaculatorios incluyen aneyaculación, anorgasmia, re­ traso en la eyeculación,eyaculación retrógrada, eyaculación precoz y eyaculación dolorosa'’-'l Un estudio reciente ha subrayado la eleva­ da prevalencia y la importancia clínica de los trastornos de la eyacuiación'’.La eyaculación precoz es el trastorno sexual más prevalente en los hombres de 18 a 59 años. La eyaculación retrógrada es el se­ gundo trastorno más prevalente de los trastornos eyaculatorios. Los trastornos eyaculatorios pueden causar también infertilidad.

Mecanismos de la eyaculación Los mecanismos eyaculatorios constan de tres estadios: emisión, eyección y orgasmo'^ '®. Aunque el orgasmo y la eyección del líqui­ do seminal se producen con frecuencia de modo simultáneo, los dos procesos están regulados por mecanismos distintos. El término eyaculación hace referencia a la eyección de líquido seminal que

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contiene esperma y las secreciones procedentes de las vesículas seminales,próstata y glándulas bulbouretrales; está regulada princi­ palmente por la activación por el sistema nervioso central del siste­ ma nervioso simpático^™-^'. La emisión, que es depositar el líquido seminal en la uretra posterior,depende de la integridad de los vasos deferentes, vesículas seminales,glándula prostética y cuello vesical. Esta emisión se eyacula fuera de la uretra por las contracciones de los músculos bulbocavernoso y elevador del ano. La entrada de lí­ quido seminal en la vejiga viene impedida por el cierre del esfínter vesical debido a la activación simpática. La sensación asociada con las contracciones rítmicas de estos músculos del suelo de la pelvis recibe la denominación de orgasmó^'^'^’. El área preóptica medial y el núcleo paragigantocelular integran la emisión del líquido seminal y la eyección con la conducta copulatoria.El núcleo paragigantocelular inhibe por medio de las vías serotononinérgicas los núcleos motores lumbosacros implicados en la eyaculación®^ ” ^. Cuando el impulso procedente del área preóptica medial al núcleo paragigantocelular lleva a la pérdida de esta inhibi­ ción se produce la eyaculación'^-^^. Las vías neurales que emplean serotonina y receptores 5-HT regulan la velocidad de la eyaculación. Así, se está explorando la administración de inhibidores de la recap­ tación de serotonina para el tratamiento de la eyaculación pre(-02»',»'; Ufja mejor comprensión de los mecanismos neuroquímicos que regulan la eyaculación podría proporcionar unas dianas especí­ ficas al mecanismo para tratar los trastornos eyaculatorios. La eyaculación retrógrada puede ser consecuencia de disfun­ ción neurovegetativa asociada con diabetes mellitus: simpatectomia, tratamiento con antagonistas adrenérgicos, algunos tipos de hipotensores, antipsicóticos o antidepresivos; incompetencia del cuello vesical u obstrucción uretral. Después de la resección transuretral de la próstata puede que­ dar lesionado el mecanismo de cierre del cuello vesical. Los pa­ cientes siguen continentes debido a un segundo mecanismo de continencia más distal que se halla presente en la región de la ure­ tra membranosa: sin embargo, muchos pacientes que han sido so­ metidos a resección transuretral de la próstata experimentan eyacu­ lación retrógrada.

DISFUNCIÓN SEXUAL DE LAS MUjERES Con frecuencia se requiere la valoración de la disfunción sexual de la mujer en la práctica de la endocrinología. Los trastornos endocrinológicos no sólo llevan a síntomas sexuales sino que también su tratamiento puede influir de modo negativo sobre la función y satis­ facción sexuales- Además, con frecuencia las mujeres son deriva­ das a los endocrinólogos para «descartar una base hormona!» de sus problemas sexuales. La hipótesis es que si se excluye una enfer­ medad endocrina (y está ausente otra enfermedad médica), los problemas son de tipo psicológico. Sin embargo, los sistemas psicológico y biológico no están sepa­ rados. Una alteración de los sentimientos, emociones, estado de ánimo y el estrés de tipo interno y externo alteran profundamente los sistemas inmunológico, neurológico y endocrino. La función y disfunción sexuales son ejemplos supremos de fusión armoniosa obligada de la mente y del cuerpo. La mujer con amenorrea hipotalámica inducida por estrés proporciona un ejemplo de cómo el es­ trés emocional altera la fisiología que, a su vez, reduce la respuesta sexual tanto de los cambios hormonales como de la reacción psi­ cológica a dichos cambios. La ausencia de menstruación puede asociarse con una menor sensación de feminidad y de atractivo sexual y, por ello, de deseo sexual: la ausencia de picos androgénicos en la parte media del ciclo y antes de la menstruación puede reducir aún más su deseo y grado de respuesta. Por consiguiente, la valoración y el tratamiento de la disfunción sexual en las mujeres es biopsicológico.

I Ciclo de la respuesta sexual de las mujeres En las mujeres y en los hombres hay diferentes fases de la respuesta sexual. En los hombres, el deseo sexual inicial («necesidad, hambre, apremio» sexual) precede con frecuencia a la atención deliberada a estímulos sexuales con la posterior excitación. La mayoría de las mujeres, especialmente en las relaciones establecidas.se muestran de acuerdo en dedicarse sexualmente o iniciar una relación sexual con sus parejas por razones distintas al deseo“ ^'^°^Las razones para dedicarse al sexo, identificadas por investigación cualitativa, inclu­ yen la promoción de intimidad emocional hacia la pareja, respues­ ta a un ambiente romántico y más específicamente, impulsos eróticos^“ . Los datos de tipo empírico, cualitativo y clínicos aclaran que el deseo sexual,tipificado por la fantasía sexual,anticipando positi­ vamente experiencias sexuales y pensando de modo espontáneo sobre el sexo de modo positivo, tiene ur amplio espectro de fre­ cuencia entre las mujeres,y que es infrecuente el deseo manifiesto en muchas mujeres sexualmente funcionales y satisfechas^^ I^otivada por una o muchas razones (algunas de ellas ro sexua­ les). una mujer atiende deliberadamente a estímulos sexuales y como consecuencia,su posterior excitación y placer subjetivos de­ sencadenan sensaciones de deseo sexuaP'^'®. A continuación, el deseo y la excitación coexisten y se aumentan mutuamente como se muestra en la figura 19-9. A condición de que pueda hallarse centrada y continúe experimentando placer, y a condición de que la duración de la estimulación sea suficientemente prolongada y no haya un desenlace negativo (como dolor o disfunción de la pa­ reja), la satisfacción sexual con uno. muchos o sin orgasmos discre­ tos satisface su deseo sexual nuevamente adquirido. También se lo­ grará su objetivo o motivación original para ser sexual. La respuesta es circular, con fases de superposición de orden variable. Rjr ejem­ plo, el deseo puede seguir a la excitación, y una excitación elevada puede seguir al primer orgasmo. La figura muestra que el deseo, una vez desencadenado, aumenta la motivación para atender a los estímulos sexuales y aceptar o requerir formas de estimulación más intensamente eróticas. Cualquier deseo inicial o espontáneo aumenta de modo similar la respuesta (v fig. 19-9). El modelo demuestra la importancia tanto de los estímulos sexuales como del contexto sexual,y demuestra que una respuesta

Figura 19-9 ■ Ciclo de la respuesta sexual que refleja las múltiples razo­ nes por las que las mujeres se motivan para la sexualidad, excitación sub­ jetiva en respuesta a los estímulos de modo que puede desencadenarse el deseo (sensible). El deseo espontáneo o inicial puede aumentar el ciclo.

Capítulo 19 Disfunción sexual en hombres y mujeres

puede comenzar con sensaciones que no necesariamente son de índole sexual.También figura en el modelo el concepto de excitabi­ lidad, con lo que se indica la facilidad con la que la mujer es exci­ tada por estímulos sexuales. Es importante este concepto dados los datos de que muchos factores modulan la excitación, incluida la sensación de ser deseada más que utilizada, sensación aceptada por la pareja, encontrando atractiva la conducta de la pareja y te­ niendo una imagen corporal positiva y un estado de ánimo positivo“ ®'^",asi como factores biológicos incluida la actividad de la testosterona^'^‘^'^‘1 Incluidos en los cambios basados en la evidencia hacia la conceptualización de la respuesta sexual de la mujer figura un énfasis en la excitación subjetiva más que la propia congestión genital” . Tradicionalmente, la excitación de la mujer se ha hecho equivalen­ te a la lubricación vaginal y a la hinchazón de la vulva (como en el diagnóstico del trastorno de estimulación del DSM-IV-TR [DSM 4.* edición revisada]). Sin embargo, la mujeres consideran la lubri­ cación más como un epifenómeno^. Si la estimulación intravaginal es parte de la interacción de la pareja, se requiere algo de lu­ bricación, pero ni dicha lubricación ni la hinchazón genital ni la congestión subyacente se relacionan bien con la excitación subje­ tiva en las pruebas empíricas. A diferencia de la erección del pene en los hombres, la congestión genital de la mujer no refuerza vigo­ rosamente la excitación subjetiva de la mujer^'®'^'^ Estos datos han causado que muchos cuestionen las definicio­ nes del trastorno sexual del DSM-IV-TR. Se utilizan con frecuencia las definiciones del DSM-IV para guiar las preguntas en estudios epi­ demiológicos y como herramientas de valoración en estudios tera­ péuticos. Por consiguiente, se hallan cuestionadas las tasas de prevalencia en relación con el deseo sexual de las mujeres y de los trastornos de excitación.

■ Definiciones de la disfunción o trastorno sexual de las mujeres Recientemente, el International Consensos Committee organizado por la American Urological Association Foundation (AUAF), an­ tiguamente conocida como American Foundation of Urologic Disease (AFUD), ha recomendado la revisión de las definiciones de DSM-IV sobre los trastornos sexuales de las mujeres^"^'^'*. En las figu­ ras 19-10 y 19-11 se muestran las últimas entidades diagnósticas.

Trastorno de deseo o interés sexual Se define el trastorno de deseo sexual o interés sexual como la «au­ sencia o disminución de las sensaciones de deseo o interés sexual, ausencia de pensamientos o fantasías sexuales y falta de deseo de respuesta. Las motivaciones (definidas aquí como razones/incenti­ vos), para intentar ser excitada sexualmente son escasas o ausentes.

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Figura 19-11 ■ Diagnóstico de los trastornos de excitación sexual. El trastomo de excitación subjetivo se caracteriza por la ausencia de unas sensaciones claramente disminuidas de excitación sexual o de placer sexual por cualquier tipo de estimulación sexual. Hay lubricación vagi­ nal y/o otros datos de respuesta física. El trastorno de excitación sexual genital se caracteriza por falta de congestión vulvar, lubricación vaginal y de sensación sexual genital, a pesar de sensaciones subjetivas de exci­ tación sexual.

Se considera que la falta de interés está más allá de una disminu­ ción normativa con el ciclo vital y la duración de la relación))^'*. Esta definición revisada refleja el hecho de que la falta de cual­ quier deseo inicial o espontáneo figura dentro de la experiencia normal. Es la falta adicional de cualquier deseo desencadenado o sensible lo que constituye el trastorno, por lo general asociado con una falta de excitación y placer subjetivos cuando se dedica al sexo y responde a otros estímulos eróticos. Los datos son que el deseo inicial es sólo una realidad para algunas mujeres, muy notablemen­ te cuando hay una nueva pareja^'^-^“.

Trastorno de excitación combinado Los subtipos diagnósticos de los trastornos de excitación dependen de la percepción de la mujer de los cambios genitalesy de su recono­ cimiento de la excitación subjetiva (v.fig. 19-11).Cuando no se reco­ noce en respuesta a cualquier tipo de estimulación sexual, el diag­ nóstico es «trastorno de estimulación combinado>*^‘*-Se define este trastorno como «ausencia o acusada disminución de sensaciones de excitación sexual (excitación y placer sexuales) de cualquier tipo de estimulación sexual así como síntomas de excitación sexual,geni­ tal ausente o alterada, congestión vulvar, lubricación»^'®.

Figura 19-10 ■ Definiciones revi­ sadas de las disfunciones sexuales

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Trastorno de excitación subjetivo Se dice que las mujeres que niegan un despertar y excitación subje­ tiva, pero reconocen un cierto reflejo de lubricación o congestión genital tienen u n trastorno de excitación subjetivo (v fig. 19-11). Se define este trastorno co m o «ausencia o un a dism inución m uy acu­ sada de sensaciones de excitación sexual (excitación y placer sexuales),de cualquier tipo de estimulación sexual. A ún se produ­ ce lubricación vaginal u otros signos de respuesta física»^'^ Los datos son q ue en las mujeres con un diagnóstico de trastorno de excitación del DSM-IV-TR («falta de respuesta de lubricación/con­ gestión»),la respuesta del reflejo genital de vasocongestión se produ­ ce incluso cuando la mujer no señale q ue encuentra un estímulo erótico subjetivamente excitante y es inconsciente de cambios genitales^'®- Se efectúan estos estudios utilizando un dispositivo semejan­ te a un a compresa denom inados fotopletismografía vaginal (VPP), que registra aumentos en la congestión de sangre alrededor de la vagina al tiempo q ue la mujer, de m odo subjetivo,valora su despertar o excitación sexuales. Mientras que los hombres señalan que se o b­ servan escenas sexuales d e apareamiento de anim ales encuentran que la película es sexual pero no excitante,y no muestran respuesta eréctil alguna, las mujeres que ven la m isma película señalan de m odo similar q ue la película es sexual pero no excitante y sin embar­ go, la monitorización de la respuesta vaginal demuestra una vasocon­ gestión refleja temprana^^'. Aumentos similares en el flujo de sangre en la arteria del clítoris de mujeres premenopáusicas sanas acom pa­ ñan tanto a los estímulos eróticos com o humorales.

Trastorno de excitación genital sexual Un subgrupo clínico de mujeres, por lo general de m edian a edad o mayores, señalan «falta de vida genital», aun cuando estímulos no genitales, com o la estimulación de los pechos, el beso, la estimulación a la pareja o la lectura de algún tema erótico siguen siendo excitantes para ellas (v fig, 19-1 l).Este tipo de disfijnción se denom ina trastorno de excitación genital sexual y se define com o «síntomas de ausencia o alteración de la excitación genital sexual. La autonotificación podría incluir una m ínim a congestión vulvar o lubricación vaginal por cual­ quier tipo de estimulación sexual y una disminución de las sensacio­ nes sexuales por acariciar los genitales. Aún se produce una excitación sexual subjetiva por estímulos sexuales no genitales»^'*. Se subraya de nuevo que se trata de un diagnóstico clínico, y la p equeña cantidad de datos hasta la fecha sugiere q ue sólo algunas de estas mujeres tienen de m odo demostrado una dism inución de la vasocongestión refleja en respuesta a estímulos eróticos m ental y sexualmente excitantes^^l Parecería que otras h an perdido la sensi­ bilidad sexual de tejidos norm alm ente congestionados.

Trastorno orgásmico de las mujeres La paciente tiene un trastorno orgásmico de las mujeres si «a pesar de u n a alta excitación sexual autonotificada, hay un a falta de orgas­ mo, un a intensidad claramente disminuida de sensaciones orgásmicas o un acusado retraso en el orgasmo co n cualquier tipo de estimu­ lación»^”* , ! ^ mujeres con trastornos de excitación tam bién rara vez o nunca experimentan el orgasmo. La definición revisada sostiene que el trastorno se halla presente sólo cuando hay dificultades con cualquier Upo de estimulación. La mujer que puede experimentar or­ gasmos con la autoestimulación no tiene un trastorno orgásmico.

Vaginismo Se define el vaginismo co m o unas «dificultades persistentes o recu­ rrentes de la m ujer para permitir la introducción en la vagina del pene, dedo o cualquier objeto, a pesar del deseo expresado de la mujer de que así sea. Hay co n frecuencia u n a evitación (fóbica) y anticipación/tem or/experiencia de dolor, junto con un a contrac­ ció n variable e involuntaria de la musculatura pélvica. Hay que des­

cartar/considerar alteraciones estructurales o físicas»^'*'. No es posi­ ble la confirm ación d e este diagnóstico hasta que haya h abido un tratamiento suficiente para permitir una exploración introital y vagi­ nal cuidadosa.H asta entonces,el diagnóstico es de presunción.

Dispareunia Se define el término dispareunia com o «dolor persistente o recurren­ te con la entrada intentada o com pleta y/o la relación peneana con la vagina»^'*. Hay muchas causas que incluyen muy frecuentemente el síndrome de vestibulitis vulvar (W S ),u n síndrome mal definido de etiología desconocida caracterizado por dispareunia, dolor localiza­ do e r el interior del vestíbulo vulvar,eritema vestibulary molestias en la obertura vaginal y atrofia vulvovaginal. Con frecuencia se produce una tensión m uscular refleja que es consecuencia de experiencias de dolor, pero no se aplica el término «vaginismo» si hay hallazgos aparte de la tensión muscular, por ejemplo, la alodinia del W S .

Descriptores como componentes de diagnósticos La sexualidad de las mujeres es m uy contextual.Unos contextos in­ apropiados (p. ej., estímulos insuficientes, falta de atracción por la pareja, falta de seguridad) pueden llevar a síntomas de disfunción sexual au n cu an do n o haya n ad a intrínsecamente an óm alo en el sistema de respuesta sexual de la mujeH^l Otra posibilidad es que pueda haber otros factores en las expe­ riencias pasadas de la m ujer o en su personalidad q ue estén inte­ rrum piendo el ciclo de la respuesta sexual. El International Consensus Committee de la UAF aboga fuertemente por añadir los siguien­ tes descriptores a cualquier diagnóstico de disfunción: • Factores pasados en la historia del desarrollo que afectan al desarrollo psicosexual. • Factores presentes: interpersonales, am bientales, sociales, culturales• Factores médicos.

■ Fisiología de la respuesta sexual de las mujeres Fisiología del deseo y excitación subjetiva El deseo sexual es un a de las m uchas motivaciones para ser sexual. Las sensaciones de deseo pueden desencadenarse por impulsos in­ ternos, com o fantasías o memorias, y por impulsos externos, com o una pareja atractiva,y depender de una función neuroendocrina ade­ cuada. Múltiples neurotransmisores, péptidos y hormonas m odulan el deseo y la excitación subjetiva. Con origen principalm ente en efec­ tos sexualmente positivos y negativos de fármacos co n mecanismos de acción conocidos o parcialmente conocidos, parece que los si­ guientes factores son prosexuales: noradrenalina,dopamina, oxitocina y serotonina q ue actúan sobre algunos receptores. La prolactina,serotonina que actúa sobre los receptores 5-HT y S-HT^ y GABA.vasopres inay glutamato inhiben la respuesta sexual. Estos neurotransmisores y péptidos están m odulados por hormonas sexuales. Los factores bio lógicos no actúan de m odo independiente de los factores ambientales. Incluso en m odelos anim ales se ha demos­ trado que tanto la do p am ina com o la progesterona,actuando sobre receptores del hipotálam o, pueden provocar un aum ento en la co n ­ ducta sexual en ratas hembras ooforectomizadas estrogenizadas. Sin embargo, la presencia de un an im al m ach o en la jaula puede causar un cam bio idéntico en la co n d ucta sexual sin la administra­ ción de progesterona ni de dopamina^^''. De m odo similar, en las mujeres puede aumentarse la excitabilidad y la intensidad de la respuesta al aum entar las concentraciones séricas de testosterona en mujeres en la m itad de la vida hasta las concentraciones de m u­

Capítulo 19 Disfunción sexual en hombres y mujeres jeres m ás jóvenes^'^'^'^'^^al administrar un fárm aco dopam inérgico (bupropión)^^® o por un cam bio de pareja^^°. Incluso en roedores existe un a red m uy com pleja en la que la hem bra valora ei contexto de la actividad sexual potencial y la relaciona con experiencias pa­ sadas y por tanto, con expectación de recompensa. En las mujeres, factores com o actitudes hacia el sexo, sentim ientos por la pareja, experiencias sexuales previas, duración de la relación y salud m en­ tal y em ocional m odu lan c o n mayor fuerza el deseo y la excitabili­ dad que los factores biológicos^^s^zf-sso Lx)s datos que apoyan estos temas se originan en muestras de mujeres nacionalm ente representativas. Sin embargo, en mujeres con enferm edad crónica, la propia enferm edad,su tratamiento,sus efectos p sicológicos y estos aspectos interpersonales, personales y contextúales afectan en su totalidad a la respuesta sexuaF^'.

Excitación sexual física Numerosos cambios físicos acom pañan a la excitación subjetiva. En­ tre ellos figuran la congestión genital, el aumento de la lubricación vaginal, la congestión de las mamas, !a erección d e ios pezones y el aumento de la sensibilidad cutánea a la estimulación sexual; cam ­ bios en la frecuencia cardíaca, tensión arteriaUono muscular, respira­ ción y temperatura, y moteado de la piel, un a crisis vasodilatadora sexual en el tórax y la cara. Estos cambios se producen com o conse­ cuencia de una acción refleja del sistema nervioso neurovegetativo. En segundos se produce un aumento del flujo de sangre en la vagina: la vasodilatación de las arteriolas y en el plexo subm ucoso aum en­ ta la trasudación de líquido intersticial desde los capilares, a través del epitelio y al interior de la luz vaginal. De m odo simultáneo, se produce relajación de las células musculares lisas alrededor de los sinusoides en las ramas, tallo y cabeza del dítoris, así com o en las extensiones del tejido clitorídeo conocidas com o bulbos del vestíbu­ lo. La vagina aumenta de longitud y se dilata, elevando el útero. Los labios se vuelven m ás hinchados y de color rojo oscuro, y el tercio inferior de la vagina se congestiona. A m edida que el dítoris se con­ gestiona más,se eleva para situarse más cerca de la sínfisis del pubis. C uando se registran en el VPP los aumentos en la congestión genital en respuesta a estímulos eróticos visuales hay un a correla­ ción m uy variable co n la excitación subjetiva. Esto es así en relación co n las mujeres sexualmente sanas, así co m o con las mujeres que manifiestan un a faltade deseo,falta de excitación y dolor sexual^'®'^^. Las mujeres con un a falta crónica de excitación muestran aum en­ tos tempranos de congestión vaginal comparables a los de las m u­ jeres control.Sin embargo,refieren n o tener excitación sexual subje­ tiva en respuesta a la estimulación erótica. Algunas de estas mujeres refieren em ociones negativas, c om o ansiedad o sentirse violenta o triste. De hecho, estas em ociones negativas se relacionan con aumentos en la congestión. La resonancia m agnética (RM) funcio­ nal muestra la activación de numerosas áreas del cerebro durante la estimulación erótica visual, A diferencia de estos experimentos en los hombres,la activación de las áreas que organizan la vasocongestión genital n o se relaciona con la excitación subjetiva de la m u­ jer mientras ve una película erótica mientras se realiza la No está com pletam ente com prendida la neurobiología d e base de la respuesta vasocongestiva genital. No parece que esté m uy auto­ matizada e im plica la liberación de óxido nítrico (NO) de los nervios parasimpáticos junto con el polipéptido vasoactivo intestinal (VIP), También se libera acetilcolina (A C h),que b loquea los mecanismos vasoconstrictores y promueve la liberación de NO del endotelio. Las vías nerviosas somáticas, simpáticas y parasimpáticas se hallan m u­ cho menos separadas de lo que se creía previamente. Hay com unica­ ción entre el nervio cavernoso que contiene NO que va al dítoris y la porción distal del nervio dorsal somático del dítoris procedente del nervio pudendo. Los nervios sim páticos de la pelvis liberan principal­ mente noradrenalina, adrenalina y trifosfato de adenosina (ATP) va­ soconstrictores, pero algunos liberan ACh, NO y VIP A tenor de estos hallazgos,se h a demostrado de m odo repetido que la ansiedad pro­ vocada en una situación de laboratorio puede, en mujeres sexual­

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mente sanas,aumentar la respuesta vasocongestiva de los genitales a la estimulación erótica^^. Es m uy inferior la investigación realizada sobre la neurotransmisión de la vasocongestión genital en las muje­ res que en los hombres, aunque se cree que el NO es el principal neurotransmisor q ue m edia en la congestión vulvar Otros factores que m edian en la congestión vaginal incluyen el Vip NO y otro neuro­ transmisor no identificado posiblemente m ás im portante” '''. Puede haber un «reflejo cervical motor» de tal m odo que el con­ tacto co n el cuello del útero reduce la presión en la porción superior de la vagina.pero aumenta la presión en las porciones m edia e infe­ rior,que se acom paña de un aumento en la actividad electromiográfica en los m úsculos elevador del ano y puborrectal.Se ha emitido la hipótesis de que durante la relación sexual el empuje del pene sobre el cuello del útero podría causar una contracción refleja de los múscu­ los pélvicos, facilitando de este m odo el abombamiento de la porción superior de la vagina, mientras que la misma contracción muscular constriñe la porción vaginal inferior Puede producirse un a disminu­ ción del tono uterino en respuesta a estimulación mecánica o eléctrica del dítoris. La estimulación ditoridea anula la contracción tónica de fondo del m úsculo uterino de tal m odo que disminuye la presión uterina. Posiblemente este reflejo contribuye al aumento conocido del tam año y elevación del útero con la excitación sexual^. El dítoris es un área sexualm ente m uy sensible del cuerpo. La estimulación dito ridea suele ser agradable sólo si se h a producido un a estimulación no física y física no genital. Sin un a excitación precedente, la estimulación directa puede ser desagradable, dem a­ siado intensa e in d u s o dolorosa. Es escasa la investigación llevada a cabo sobre la transmisión de la sensación sexual, pero estudios inm unohistoquím icos recientes han identiflcado neurotransmisores que se cree asociados con la sensación (sustancia P y péptido relacionado con el gen de la c alcitonina [CGRP],concentradas in­ m ediatam ente debajo del epitelio del glande del dítoris. Recientes estudios mediante RM han confirm ado que hay un gran tejido clito­ rídeo m ás allá de la porción visible, cu an do se retrae la cabeza del clítoris^^^ El dítoris com prim e la cabeza, tallo, ramas q ue se extien­ den a lo largo del arco púbico, tejido periuretral en frente de la pa­ red vaginal anterior, así co m o el tejido bulbar que rodea la vagina distal anterior y contigua co n el tejido periuretraP” . Se ha utilizado un a m ín im a investigación sobre la fisiología de base de los cam bios físicos no genitales y de su correlación co n la excitación subjetiva.

■ Epidemiología La mayoría de los estudios epidem iológicos reflejan síntomas autonotificados, algunos utilizando cuestionarios validados, m ás que disfunciones y trastornos cuidadosam ente diagnosticados aten­ diendo a un a entrevista en profundidad. Ninguno de los cuestiona­ rios de valoración validados ha sido m odificado todavía para refle­ jar las definiciones m ás recientes de la disfunción sexual de las mujeres m odeladas en los ciclos de respuesta sexual fem enina más que en la m asculina^'’^ “ . Los cuestionarios disponibles todavía re­ flejan la postura de que es necesario el deseo in icial para un a res­ puesta norm al y el foco se centra en los fenóm enos genitales más que en la experiencia subjetiva” *. Más a llá de las diflcultades q ue se originan por el cam bio de deflniciones de deseo y de trastorno de excitación, sólo unos pocos estudios describen dificultades sexua­ les actuales en o posición a las presentes en las últimas 4 semanas o q ue tengan un a duración de 2 meses, por ejemplo. U r estudio de mujeres menores de 44 años en Gran Bretaña observó q ue,aunque el 41 % de las mujeres señalaban ausencia de interés sexual durante por lo menos un mes en el últim o año, sólo el 10% señalaba una falta de interés que durase m ás de 6 meses^'". Se desconoce la prevalencia del trastorno de interés de bajo de­ seo en las mujeres. Del 30 al 35% de las mujeres que describen difi­ cultades o problemas con un bajo deseo^-^'®'^^’ podrian reflejar en gran m edida las mujeres que perciben que tienen un deseo proble­

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m ático debid o al estándar co n las q ue ellas mismas se com paran. El estándar puede ser el mayor deseo de unas relaciones tempra­ nas o podría ser el estándar m ás típico de la sexualidad m asculina representado en películas y libros co m o norm a para las mujeres. Com prender que e! deseo espontáneo o in icial es sólo un a realidad frecuente para algunas mujeres,sobre todo cu an do hay un a nueva pareja^'®^^^“ reduciría el núm ero de mujeres que perciben su expe­ riencia co m o anormalTambién son escasas las cifras sobre la prevalencia de un a baja excitación subjetiva; el cerítro de la epidem iología ha sido, po r lo general, sólo un com ponente de la excitación, a saber, la lubrica­ ció n vaginal. Un estudio de 979 mujeres en un a cohorte británica n acionalm ente representativa, de edades com prendidas entre 18 y 70 años,observó que el 17% identificó problemas relacionados con la excitación co m o diferentes a la sequedad vaginaP®, co m o o cu­ rrió co n el 5% e n el estudio SWAN^'l Las dificultades en la lubrica­ ció n tienen u n a prevalencia del 10 al 30% de las mujeres en mues­ tras nacionalm ente representativas'^'^l Estas cifras tienen una utili­ d ad lim itada porque no se sabe si la baja lubricación se acom p añó de un a ausencia de excitación subjetiva. La prevalencia de trastorno orgásmico es igualmente incierta porque algunos estudios señalan q ue las mujeres co n un trastorno orgásmico diagnosticado tienen un trastorno de excitación comórbido.Tanto las definiciones de la AUAF co m o del DSM-IV-TR aclaran q ue un diagnóstico de trastorno de excitación descarta un diagnós­ tico de trastorno orgásmico. Ei intervalo que se cita va del 3,7 a! 24%6,24i La m enor prevalencia viene del estudio británico, en el que el 8,7% fueron incapaces de experim entar un orgasmo durante más de 6 meses,y el 14,4% señalaron dificultades durante po r lo menos un mes en el añ o previo. La prevalencia de dispareunia crónica oscila entre el 8 y el 22%, y la prevalencia disminuye c o r la edad en la mayoría de los estu­ dios. La alta prevalencia de W S en las mujeres m ás jóvenes parece que equilibra la mayor prevalencia de dispareunia por atrofia vulvovaginal en las mujeres de mayor edad. Se cree que la vestibulitis afecta al 9% de las mujeres, con aproximadam ente el 5% de todas las mujeres que experim entan esta afección antes de los 25 años de edad^'*^. Las cifras de prevalencia en relación con el vaginismo son incluso m enos seguras. C uando esta afección im pide la relación completamente, podría no ser descubierta n unca o puede ser des­ cubierta sólo si se planifica la concepción.

■ Complejidad y comorbilidad de la disfunción En consonancia con la superposición de fases de la respuesta sexual, no es sorprendente encontrar elevados niveles de superposición entre los distintos tipos de disfunción sexual en las mujeres (fig. 19-12)^^’^'^. Cada vez está más claro que más que una alteración del deseo o del interés en las mujeres, la realidad es más un embotamiento gradual de la respuesta sexual tal que las mujeres que se quejan de un a falta de deseo habitualmente no muestran las sensaciones intensas de excita­ ción y orgasmos frecuentes^^lRecientes estudios aleatorios y controla­ dos que han investigado el beneficio de la testosterona transdérmica suplementaria, aunque reclutando a mujeres con «trastorno de deseo sexual hipoactivo», muestran mejorías en la excitación, el placer y el orgasmo-En efecto, el primero de estos estudios mostró sólo mejoría en dichos parámetros y no en el parámetro del «deseo»^'^ La respuesta problemática se hallaba claramente presente a pesar del objetivo diag­ nóstico en el trastorno de deseo sexual hipoactivo,

■ Angustia en relación con la disfunción sexual No todas las mujeres co n preocupaciones sexuales se hallan angus­ tiadas por ellas. Numerosos grandes estudios no h an llegado a de-

Figura 19-12 ■ Superposición y complejidad de las disfunciones sexua­ les de las mujeres. Las mujeres con disfunción sexual podrían tener más de un trastorno sexual. Igualmente, la disfunción en un ámbito de fun­ ción sexual puede afectar a otros ámbitos de modo secundario, lo que lleva a la coexistencia de más de un trastorno-

mostrar un aum ento de la prevalencia de preocupaciones de deseo co n la edad^^®’^"'; estudios m ás pequeños han confirm ado que el deseo sexual disminuye co n la edad y que tam bién disminuye la angustia relacionada con dicho bajo deseo^’^.La mayoría de las m u­ jeres con dispareunia señalan un distrés de m oderado a acusado^^^ El reciente consenso sobre las definiciones revisadas de disfunción aboga por valorar el grado d e angustia -ninguno, ligero, m oderado o intenso- cu an do se efectúa un diagnóstico.

Factores de riesgo Tanto los factores psicológicos co m o las afecciones m édicas alte­ ran la biología de la respuesta sexual.

Afecciones médicas Se ha demostrado que la depresión es u r factor de riesgo mayor en relación co n la disfim ción sexual de las mujeres. Esto es así incluso antes de la adm inistración de antidepresivos con posibles efectos secundarios sexualmente negativos^''\ De las 79 mujeres con depre­ sión mayor antes de la m edicación, el 50% señalaba un m enor deseo,y cifras similares señalaron una excitación sexual bastante m e­ nor cu an do practicaban el sexo^''lDe 914 mujeres de m ediana edad en el estudio SWAN.las q ue tenían un a historia m édica de enferme­ dad depresiva mayor señalaron un a excitación sexual m enos fre­ cuente, un m enor placer físico y un a m enor satisfacción em ocional en su relación presente^’*. Estos hallazgos siguen siendo significati­ vos después de controlar los síntomas depresivos actuales, el estado marital y la m edicación psicotropa^''®. Los antidepresivos, especialm ente los que son m ás serotoninérgicos, pueden reducir el deseo y la excitación y retrasar el orgasmo. C uando se pregunta a las mujeres de m odo específico sobre los efectos secundarios sexuales d e los antidepresivos, el aproximada­ mente 70% de ellas señala dichos efectos secundaríos^^l Los facto­ res que predisponen a un a disfunción sexual asociada con los anti­ depresivos c om prenden la edad, estar casada en oposición a estar soltera o separada o divorciada, no tener un a edu cación escolar o superior, no tener un trabajo de dedicación plena, tener m enor dis­ frute sexual antes de la depresión, tom ar fármacos concomitantes

Capítulo 19 Disfunción sexual en hombres y mujeres de todo tipo, tener un a enfermedad com órbida q ue pudiera afectar al funcionam iento sexual y tener un a historia pasada de disíunción sexual asociada con antidepresivos^“ .

Disminución de la actividad androgénica A unque se cree que e r las mujeres m ás jóvenes los ovarios son res­ ponsables de la producción del 50% aproximadam ente de andrógeros, en las mujeres de m ediana edad o ancianas la situación es m ucho m ás variable. C uando los ovarios perm anecen presentes.su contribución a la actividad androgénica total es m uy variable. Se cree que la pro ducción de testosterona intracelular en el cerebro y otras partes del cuerpo, incluidos los genitales, a partir de prohor­ monas suprarrenales (incluidas DHEA, DHEAS, andro-Sene-3p, 17p-diol.y A'’-androstendiona),explica la mayor parte de la activi­ d ad testosterónica en las mujeres de mayor edad m enopáusicas de m odo natural, y de casi el 100% en las mujeres m enopáusicas por cirugía^’’'. A partir de la tercera década de la vida, la producción prohorm onal suprarrenal se reduce de m odo progresivo, de tal m odo que en el grupo de edad de entre 50 y 60 años, la DHEA séri­ ca ha dism inuido ya en un 70%, en co m paración co n los valores m áxim os de las mujeres de 20 a 30 años^^'. Es difícil m edir la deprivación celular de andrógenos, dado que m enos del 10% de la testosterona producida en el interior de las células (distintas de las células gonadales y suprarrenales) se vierte al torrente circulatorio^^l Así, las concentraciones séricas de testos­ terona reflejan principalm ente la producción gonadal. Además, las pruebas de laboratorio disponibles para la testosterona sérica (li­ bre, biodisponible, total) no están ideadas para la gam a fem enina y son p o c o fiables‘''’’^^l Los m étod os de espectrom etría de masas y cromatografía líquida e n tándem p ara determinar las concentra­ ciones de testosterona podrían estar disponibles pronto de m odo generalizado.Se puede determ inar los metabolitos resultantes de la degradación de la testosterona en cualquier localización en que se haya producido g lucurónido de androsterona (ADT-G).androstano 3a, l?p-diol g lucurónido (3a-diol-G) y androstano 3p,17p-diol glu­ cu rón ido (3p-diol-G)^°^.Sin embargo,las pruebas para estos m etabo­ litos están disponibles en la actualidad sólo en ám bitos de investi­ gación y aún n o se h an establecido los valores relacionados co n la edad en las mujeres con y sin disfunción sexual. Se sabe q ue la pérdida súbita de la pro ducción de andrógenos puede dar lugar a un síndrome sexual en el que estímulos sexuales anteriormente útiles -mentales, visuales, contacto no genital, rela­ ción sexual- fallan todos ellos para producir la excitación.De m odo similar, se pierde cualquier deseo anterior innato o espontáneo. La m enopausia inducida por quim ioterapia o quirúrgica.especialmen­ te en mujeres jóvenes, puede asociarse co n este síndrome^^^. Sin embargo,otras mujeres con m enopausia in ducida indican no tener cam bios sexuales. Un estudio reciente de carácter prospectivo y no aleatorio demostró que 106 mujeres perim enopáusicas que requi­ rieron histerectomía por patología benigna, que eligieron la histerectomía co n salpingooforectomía bilateral frente a la histerecto­ m ía sola, demostró un a falta de deterioro en la función sexual un año después de la cirugía en co m paración con la evaluación preoperatoria^^ Pueden ser cruciales los diferentes contextos psi­ cológicos de un a intervención m édica no deseada, pero esencial, frente a u r a elección informada. Hay m ínim os datos que correlacionen la función sexual con las concentraciones séricas de andrógenos en las mujeres. Al estudiar a 2.900 mujeres norteamericanas m ultiétnicas prem enopáusicas y perim enopáusicas en el estudio SWAN.la testosterona total y el ín­ dice de andrógeno libre mostraron un a m ín im a relación co n la fun­ ción sexuaF^.De m odo similar, las determinaciones de la testostero­ na libre y tota! n o llegaron a relacionarse con la función sexual en un estudio de 1.021 mujeres australianas de edades com prendidas entre los 18 y los 75 años^” . Una baja puntuación en la respuesta sexual de las mujeres de m ás de 45 años de edad se asoció con mayores oportunidades de tener una concentración sérica de DHEAS

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por debajo del percentil 10 en dicho grupo de edad^^^Sin embargo, la mayoría de las mujeres co n concentraciones bajas de DHEAS no tuvieron reducción alguna en su función s e x u a F l Claramente,hay m uchas preguntas sin contestar, incluidas las can­ tidades variables de precursores de testosterona suprarrenales restantes,actividad de las enzim as esteroidogénicas,cambios en el número y sensibilidad de los receptores de andrógenos y correguladores, y la interacción entre ios estrógenos y los andrógenos. Se supone, pero no está demostrado, que se confiere beneficio sexual por la actividad del receptor de andrógenos. Sin embargo, la aromatización a estrógenos en el interior de la célula puede, por lo menos en parte,ser responsa­ ble. Un estudio reciente sugiere q ue se produce beneficio por medio del receptor de andrógenos. porque la adición de un inhibidor de la aromatasa n o niega el beneficio de la testosterona suplementaria ad­ ministrada a mujeres posmenopáusicas que ya estaban utilizando el tratamiento estrogénlco transdérmico“*.Tampoco está claro si la tes­ tosterona permite los beneficios simplemente al reducir la SHBG, permitiendo así una mayor biodisponibilidad del estrógeno.

Estados con concentraciones bajas de estrógeno Puede haber consecuencias sexuales de unas concentraciones bajas de estrógenos después de la m enopausia o nacim iento de un hijo; en asociación con el tratamiento de agonista de la GnRH,la insuficiencia ovárica inducida por quimioterapia, insuficiencia ovárica idiopática o menopausia quinítgica, y en ocasiones en asociación con anticon­ ceptivos com binados con bajo estrógeno o con depoprogesterona. Con la pérdida de la producción de estrógenos de los ovarios, la producción intracelular de estrógenos a partir de testosterona, DEA, DHEAS y androstendiona depende de la producción suprarrenal y ovárica de estas prohormonas, cifras de células grasas (lugar impor­ tante de la aromatización de testosterona a estradiol).y la presencia de enzim as esteroidogénicas apropiadas para sintetizar estrógenos y testosterona y DHT a partir de precursores en el tejido implicado.Tra­ bajos recientes aclaran la estructura de muchos genes específicos de tejidos que codifican las enzim as esteroidogénicas que gobiernan la transformación de los precursores a andrógenos y/o estrógenos^^'^“ . Esto es el foco particular en Sp-hidroxiesteroide deshidrogenasa (Sp-HSD), 17p-HSD,5a-reductasa y aromatasa^” Así, en la mujer de mayor edad.labiosíntesis local de hormonas sexuales se aplica tanto a los estrógenos com o a los andrógenos.

Efectos genitales de una concentración baja de estrógeno Los estados con bajo nivel estrogénlco se asocian clásicamente con una menor lubricación en respuesta a la estimulación sexual. Sin embaigo, el asunto es complejo. Los signos visuales de atrofia y de bajas concentraciones séricas de estrógeno se relacionan con las medidas basales de congestión vaginal, pero el porcentaje de aumento de la congestión en respuesta a estímulos eróticos es similar a los estados de reducción y de plenitud de estrógenos^‘*.Los resultados iniciales de los estudios de MRI muestran cambios similares en la pared vaginal y en el volumen clitorídeo con la estimulación sexual en mujeres premeno­ páusicas y posmenopáusica^=^. La deficiencia estrogénica no necesa­ riamente excluye una lubricación suficiente si la estimulación sexual es suficiente. No obstante, del 30 al 55% de las mujeres posmenopáusi­ cas refieren síntomas sexuales en asociación con atrofia vaginaF®. Un nivel estrogénlco bajo a um enta el pH de la luz vaginal, pre­ disponiendo a infección que, a su vez, socava la autoconfianza sexual de las mujeres y contribuye a ladispareunia.U na revisión del m ecanism o de la acidificación estrogénica de la vagina ha cam bia­ do la o p inió n tradicional de atribuir este hecho al peróxido de hi­ drógeno y a los protones segregados por los lactobacilos de Dóderlein que requieren estrógeno^*^'. Hay ciertos datos de que las células ectocervicales de la vagina acidifican la luz vaginal al segregar pro­ tones a través de la m em brana plasm ática apical.Se piensa que esta secreción de protones activa se produce durante toda la vida, pero aum enta por regulación por m edio del estrógeno^®'.

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Los síntomas de sequedad vaginal,dispareunia y estrechamiento va­ ginal se relacionan mal con los cambios visuales de atrofia,con las con­ centraciones de estrógeno y con la duración de la carencia estrogénica. Los síntomas pueden producirse perimenopáusicamente, pero en oca­ siones sólo décadas después de la menopausia. Las concentraciones de estrógeno sí se con^elacionan con los cocientes entre las células vagina­ les parabasales, intermedias y superficiales.Sigue sin estar claro el papel de la permeabilidad de la célula epitelial vaginal.Las terminaciones ner­ viosas que contienen CGRP se hallan presentes en las células epiteliales vaginales y podrían modular su permeabilidad^'^.

Estrógenos y sensibilidad sexual La m enor sensibilidad sexual de la piel genital y no genital ha sido objeto de escasos estudios científicos. Unas pocas investigaciones con em pleo de umbrales de presión han demostrado un a reduc­ ció n de la sensibilidad vulvar con la m enopausia y un aum ento de la sensibilidad co n el em pleo de estrógenos tópicos^'^l Tanto la edad com o el estado posm enopáusico se han asociado con una dism inución de la sensación vibratoria en el tracto genital,y la edad por sí m ism a afecta a la sensibilidad vibratoria n o genital Está m al com prendida la «falta de vida» genital asociada co n el trastorno de excitación sexual genital que continúa a pesar del tra­ tamiento estrogénico^'®. Una m enor vasocongestión genital,a pesar de un a estimulación erótica útil que excita la mente, parece estar en la base de sólo un subgrupo de mujeres co n este trastorno. Se sospecha.por tanto,dado el gran núm ero de receptores de andrógenos de la vulva, que un a m enor actividad androgénica pueda estar im plicada en esta pérdida de la sensibilidad sexual g e n ita F l

Bajo nivel estrogénico y excitación y deseo subjetivos Sigue sin aclararse el papel de un bajo nivel estrogénico en la pérdida del deseo y en la excitabilidad. Un estudio reciente sugiere q ue puede mejorarse el grado de respuesta sexual mediante la suplementación estrogénica a niveles comprendidos entre 650 y 759 pM/l,aproximada­ mente dos veces el nivel requerido para mejorar los síntomas locales de la sequedad v a g in a F l fó r lo menos en parte, el beneficio de la testosterona puede ser por una mayor producción de estrógenos por medio de la aromatización en el interior celular o por un a mayor biodisponibilidad de estrógenos debida a una reducción de SHBG.

Cáncer de mama Las preocupaciones sexuales posteriores al diagnóstico y tratamien­ to del cáncer de m am a son las áreas m ás probables de angustia que persisten durante m ás de u n añ o después del diagnóstico del cáncer^^- La quim ioterapia desem peña un papel principal en la causa de un a pérdida de deseo, excitación subjetiva, sequedad vaginal y dispareunia^^^ A partir de dos grandes grupos independientes de supervivientes al cáncer de m am a se ha elaborado un m odelo predictivo en relación con el interés, fu nción y satisfacción sexuales después de! tratamiento del cáncer de mama^'” . Los predictores m ás importantes de la satisfacción sexual fueron la ausencia de se­ q uedad vaginal, presencia de bienestar em ocional, un a imagen cor­ poral positiva, un a m ejor calidad d e la relación y ausencia de pro­ blemas sexuales en la pareja^^. Parece que una menopausia m édica temporal por el tratamiento con agonistas de la GnRH se asocia con una disfunción sexual reversible^^.El tamoxifeno no altera de m odo importante la función sexual^*. Sin embargo, los inhibidores de la aromatasa, al producir un estado próximo a la ausencia total de cualquier actividad estrogénica, pueden asociarse con importantes síntomas de atrofia vulvovaginal^*.

a las pacientes con enferm edad de tipo 1 y de tipo 2 y rara vez cla­ sificando el estado estrogénico. Las Investigaciones recientes confirm an la naturaleza biopsicoiógica de la sexualidad d e las mujeres. C inco estudios controlados confirm an nexos de u n ión entre la disfunción sexual asociada a la diabetes y la depresión, com o sucedió en u n m etaanálisis previo^®^ También se relacionaron varios factores psicológicos, co m o la aceptación por la mujer de su enfermedad. No parece que las difi­ cultades sexuales se relacionen co n la edad, duración de la enfer­ m edad, IMC, control glucém ico, tratamiento horm onal, com plica­ ciones de la enferm edad o estado menopáusico^“ "^^l Una menor lubricación es la única función sexual que, de m odo consistente, se observa con frecuencia en las mujeres diabéticas que en las mujeres control*’*'^^'.Se ha demostrado que la sensibilidad a la vibración genital es m enor en las afectadas de diabetes^™;sin embargo, esta reducción no se asoció con disfunción sexual.Los datos empíricos no apoyan de m odo firme la impresión clínica de que las mujeres.sobre todo las mujeres con diabetes tipo 1, describan pérdida de la fun­ ción orgásmica. Un estudio de mujeres con diabetes e insuficiencia renal demostró un trastorno significativo del orgasmo y de la sensibili­ dad sexual en el clítoris, en comparación con las mujeres control^” . Son escasos los estudios psicofisiológicos.En un pequeño estudio, en com paración con las mujeres control, las mujeres diabéticas mos­ traron un a m enor congestión genital, pero un a excitación subjetiva similar frente a un estímulo erótico comparable^^'*. Los datos sobre dispareunia son escasos. Sería de esperar una mayor prevalencia de dis­ pareunia, dada la m enor lubricación y tam bién (a pesar de los datos de beneficio)” '' la menor prescripción de tratamiento estrogénico des­ pués d e la m enopausia si hay diabete^''^ Además, podría esperarse q ue el nexo de u n ión con la candidiasis crónica aumentase la preva­ lencia de dispareunia. quizá desencadenando el síndrcime de vestibulitis vulvar en las mujeres genéticamente susceptibles.Sin embargo, las cifras de prevalencia de dispareunia son desconcertantemente elevadas en las mujeres jóvenes y de m ediana edad,tanto en diabéti­ cas com o en las no diabéticas. Se citan unos grados de prevalencia del 32 al 62%,42 al 46% y 26 al 39% en mujeres con diabetes de tipo 1, tipo 2 y no diabéticas, respectivamente^’^^.

Insuficiencia renal Ha habido escasas investigaciones de la función sexual en mujeres con nefropatía.Los fenómenos asociados de anovulación (y por ello ausencia d e pico de testosterona), elevada secreción de prolactina, anemia, depresión com órbida y un bajo estado estrogénico pueden, todos ellos,alterar la función sexual.Se ha observado un a reducción en la función sexual genital en mujeres cuya insuficiencia renal se acom pañaba de hipertrigliceridemia^” . Puede mejorarse la excita­ ción subjetiva después del trasplante renal,aunque la respuesta con­ gestiva vaginal observada a los estímulos eróticos es similar en las mujeres sometidas a hemodiálisis, diálisis peritoneal o trasplante^^*'.

Enfermedad cardiovascular Hay m uy pocos estudios sobre la fu nción sexual en mujeres con enferm edad cardiovascular En u n estudio,las lesiones ateroscleróticas de las arterias hipogástrica y p u d e n d a se asociaron co n una m enor lu bricación y trastorno de la fu nción sexual. Las dificulta­ des sexuales llegaron a ser m ás intensas después de la interven­ ción vascular, a pesar de un a mejora global de la salud^^.En relación co n las mujeres prem enopáusicas tratadas y no tratadas co n hi­ p ertensión leve, se h a dem ostrado u n a m e n o r lu b ric a c ió n , ju n ­ to co n dispareunia y orgasmos poco satisfactorios en com paración con controles em parejadas p or edad™ .

Diabetes

Fármacos

Antiguos estudios dieron lugar a datos conflictivos obtenidos de pequeñas cifras de sujetos sin controles, co n frecuencia m ezclando

Numerosos m edicamentos de prescripción frecuente pueden alte­ rar la función y satisfacción sexuales (tabla 19-11).

Capítulo 19 Disfunción sexual en hombres y mujeres

735

TABLA 19-n FACTORES DE RIESGO DE LA MEDICACIÓN EN RELACIÓN CON LA DISFUNCIÓN SEXUAL EN LAS MUJERES

Antipsicóticos

Disfunción sexual hasta en el 73% de las pacientes con esquizofrenia

p-bloqueadores

Reducción en el deseo mayor que el experimentado con antagonista de la angiotensina II Efectos secundarios sexuales hasta en el 70%

Antiandrógenos: antagonistas de GNRH, acetato de ciproterona, espironolactona a altas dosis Narcóticos

Efecto

Remedio

Antipsicóticos tradicionales y risperidona: reducción de dopamina y aumento de prolactirta y causan bloqueo a y bloqueo muscarínico Puede asociarse un bloqueo selectivo o no selectivo con disfunción sexual

Utilizar antipsicóticos de segunda generación, que no aumentan la prolactina Otros mecanismos todavía pueden causar disfunción Emplear un inhibidor de la ECA, antagonista del receptor de angiotensina, bloqueador del canal del calcio, a-bloqueador de acción periférica Puede resultar beneficioso añadir bupropión; beneficio demostrado en uno de dos RCT

Estimulación de receptores de serotonina, incluidos los receptores de 5-HTj Supresión de CnRH o LH y/o antagonismo del receptor de andrógeno Supresión de GnRH La inducción de las enzimas hepáticas P450 aumenta la SHBG y reduce la testosferona libre

Anticonceptivos orales mixtos

Prevalencia de disfunción asociada Incierta, pero aproximadamente el 50% de las mujeres suspenden los CO en los 12 meses siguientes por muchos efectos secundarios sexuales

Aumento de la SHBG al reducir la biodisponibilidad de la testosferona; supresión de testosterona endógena: empleo de progestágeno n

No se dispone de datos científicos sobre la suplementación con hormonas sexuales Algunos antiepilépticos son neutros en relación con las enzimas (p. ej., oxcarbazapina, lamotrigina, levitiraceta, pero no hay estudios) No se dispone de estudios sobre la suplementación con testosferona o comparación de diferentes formulaciones Considerar un control de la natalidad alternativo (p. ej., DIU, método de barrera, método Irreversible)

ECA: enzima conversora de la angiotensina; AED: antiepiiéptico; CnRH: hormona liberadora de gonadotropina, 5-HT, serotonina; DIU: dispositivo intrauterino; LH: hormona luteinizante: CO: anticonceptivo oral; RCT: estudio aleatorio controlado; SVC: globulina fijadora de hormona sexual; ISRS: inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina. Adaptada con permiso de: Basson R. Sexual dysfunction in women. New EngI ) Med 2006;354(14):1497-1506. Copyright 2006 Massachusetts Medical Society. Todos los derechos reservados.

Síndrome de ovario poliquístico

Hisferectomía simple

Hasta la fecha no hay ciatos de que las mayores concentraciones de andrógenos asociados con el síndrome de ovario poliquístico (PCOS) confieran protección frente a unos síntomas de bajo deseo sexual o un a baja excitabilidad sexuai.En una muestra de 30 mujeres con PCOS que acudieron para tratamiento de hirsutismo, el deseo sexual fue sig­ nificativamente menor que en las mujeres del grupo control^” .

En las mujeres histerectomizadas, los estudios n o apoyan un a dife­ rencia en el desenlace sexual,ya sea histerectomía vaginal,abdom i­ nal subtotal o abdom inal totaP®’'^^ Globalm ente, se h a observado que la satisfacción sexual mejora en un a mayoría de mujeres, con in dependencia del tipo de histerectomía.

Enfermedad hipotalámica-hipofisaria Hay pocos datos en relación con la disfunción sexual en mujeres co n hipopituitarismo. Rara vez se da suplem entación con testosterora, focalizándose en los estrógenos (y progesterona.si hay útero). Un estudio reciente aieatorio controlado co n placebo de los efec­ tos de la adm inistración de testosterona en mujeres con hipopitui­ tarismo mostró mejora en la función sexuaP*®. Dos pequeños RCT han demostrado mejora en la función sexual por la administración de 25 a 50 mg de DHEA diariam ente a mujeres con insuficiencia suprarrenal secundaria y a mujeres co n hipopituitarism o^' ^*^.

Insuficiencia suprarrenal No hay datos sobre la prevalencia de disfunción sexual en las muje­ res con insuficiencia suprarrenal. Los resultados del tratatamiento sustitutivo co n DHEA h an sido inconsistentes^^'^“ .

Histerectomía radical Los nervios del sistema neurovegetativo, sobre todo los uterosacros y los de los ligam entos cardinales, puede n quedar desestruc­ turados durante la histerectomía radical a m enos que se utilicen técnicas de preservación nerviosa. No se dispone de datos sobre la posterior fu nción sexual,aparte de los datos que caracterizan la respuesta vasocongestiva vaginal a los estímulos eróticos. La valo­ ración fotopletismográfica de la congestión durante la estimula­ ció n sexual subjetivamente excitante en 12 mujeres co n historia previa de histerectomía radical sin preservación nerviosa puso de m anifiesto un a m eno r respuesta m áx im a en c o m p arac ión co n 17 controles em parejadas p or edad, lo que sugiere q ue los proble­ mas de lubricación después de la cirugía p élvica radical pueden ser consecuencia de la lesión nerviosa^^ Se han introducido histerectomías radicales c o n preservación nerviosa en el cáncer de cuello uterino, pero hasta ahora n o se dispone de estudios sobre el resultado sexual.

736

Sección V Reproducción

Hiperprolactinemia Las mujeres co n hiperprolactinemia tienen clásicam ente un a me­ nor excitación y un m enor orgasmo, con aum ento de dispareunia, sin cam bios demostrables en otros parámetros horm onales aparte de la prolactina^**.

Envejecimiento No está claro hasta qué punto la edad es un factor de riesgo de disfunción sexual. La razón más habitual q ue aducen las mujeres para suspender la actividad sexual es la falta de un a pareja. Muchos estudios incluyen sólo a mujeres «sexualmente activas» {y algunos sólo a mujeres «sexualmente activas co n relaciones») y. por tanto, los datos disponibles son limitados. Grandes estudios nacionalm en­ te representativos han demostrado un escaso aum ento en los pro­ blemas sexuales co n la edad,pero con frecuencia n o incluyen a las mujeres mayores de 60 años de edad^^®. En otros estudios, el 40% de las mujeres de mayor edad observan un m enor grado de respuesta sexual, junto co n un mayor deseo de expresión sexual no genitai22o,2S9 Un estudio reciente mostró u n a mayor prevalencia de me­ nor deseo co m o función tanto del estado de m enopausia co m o de la edad, co n un aum ento del 22% en el grupo prem enopáusico al 32% en el grupo de mujeres posmenopausicas^'’^ Al igual que en otros estudios, un bajo deseo se asoció fuertemente co n dificulta­ des e r la excitación y en el orgasmo. Un gran estudio lo ngitudinal de mujeres q ue habían tenido ya un a transición de 10 años a la m enopausia mostró un a dism inución en el deseo y grado de res­ puesta com o función de la edad y de la menopausia^": elevadas cifras de síntomas m enopáusicos influyeron sobre el bienestar, que afectó al grado de respuesta sexual y a su vez, al deseo e interés sexuales. Un mayor estudio de 14.000 mujeres de 29 países observó q ue un a m enor lubricación era el ú n ico factor relacionado co n la edad en las mujeres. Lamentablemente, la tasa de respuesta del es­ tudio fue de sólo el 15%,y sólo fueron incluidas las mujeres q ue en el últim o añ o m antuvieron relaciones sexuales^^^. M uchos estudios confirm an que las mujeres ancianas señalan una m enor angustia sobre la falta de deseo que las mujeres m ás jóvenes^^l Estudios pasados h an demostrado un cam bio del sexo ge­ nital a la In timidad a m edida que la gente va entrando en años, de tal m odo q ue cualquier actividad que im plique afecto, romanticis­ mo, cercanía y co m p añía puede ayudar a satisfacer las necesidades sexuales de los adultos ancianos. Es posible q ue c o n la llegada de tratamientos efectivos para la disfunción eréctil cam bien estos pa­ trones. Predictores im portantes del interés sexual continuado son la conducta sexual y el disfrute en u n a edad m ás temprana.

Factores psicológicos Los factores psicológicos influyen de m odo im portante sobre la sexualidad de la mujer, com o tener pareja y la salud general y sexual de la pareja^^®^®*, y la propia relació n^. Estos factores, a su vez, deter­ m inan lo bien que p uede adaptarse un a pareja a los cambios en la vida sexual a partir de factores externos y de su propio envejecimien­ to. Los factores personales que influyen sobre la excitabilidad son distracciones no sexuales, autoconfianza sexual, expectativa de re­ compensa,sentimientos hacia la pareja tanto en ese m om ento com o en general,y aspectos de seguridad,como un control adecuado de la natalidad,seguridad frente a las enfermedades de transmisión sexual, embarazos no planeados y aspectos íntimos. Asuntos de la infancia y d e la adolescencia pueden afectar de m odo negativo a la excitabilidad de la mujer,y pueden llegar a tener u n a mayor im portancia en etapas posteriores de la vida, quizá com o consecuencia de unas horm onas sexuales no tan robustas. Una fuerte n ecesidad de sentir que la m ujer m an tiene el control, o u n a necesidad de suprim ir emociones, podrían haber sido los me­ dios para sobrevivir en la infancia y en la adolescencia, pero estas m ismas defensas pueden excluir un a respuesta sexual sana com o

persona adulta. En ocasiones, u n enfado y resentimientos no resuel­ tos hacia las figuras de los padres se reviven en el contexto de la vida posterior; por ejemplo, tener que cuidar a un padre previamen­ te abusivo. Las mujeres rara vez pueden suprim ir las em ociones so­ lamente negativas o «indeseadas»; generalmente, son todas ellas suprim idas, incluidas las em ociones sexuales. Los factores de la personalidad pueden afectar tam bién a la fun­ ción sexual femenina. Hay estudios que han demostrado que, en co m paración co n las mujeres co n fu nción sexual norm al, las que manifiestan un bajo deseo y un a baja excitabilidad tienen un a auto­ estima vulnerable, mayores grados de ansiedad y cu lpabilidad, una im agen corporal más negativa y un a mayor introversión y somatización^®'. La mayoría de los estudios no tienden a identificar la psicopatología real de las mujeres q ue manifiestan un bajo deseo^*'.En cuanto a las mujeres co n trastorno orgásmico, la im presión clínica es que m uchas se sienten m uy in cóm odas si no pueden controlar sus circunstancias y sus funciones corporales. En cuanto a las mujeres con vaginismo, parece que hay un a cali­ dad fóbica en relación co n la penetración vaginal. Estas mujeres, por lo general, no tienen otras fobias aparte de no ser capaces de dar a luz a un n iño (creyendo que tal fenóm eno podría causar un traumatismo físico inim aginable). En un subgrupo sustancial de mujeres co n vestibulitis, hay un acusado temor a un a evaluación negativa po r otras personas, u n a ac usada rectitud y autocrítica^®^ y u n aum ento en la som atizaclórf^l

Calidad y edad de la pareja La mayoría de mujeres que m anifiestan u n bajo deseo y un a baja excitabilidad afirman q ue sus parejas son estables y satisfactorias: «nuestros únicos problem as son sexuales». La falta de conflicto, des­ cuido o abuso y certeza de com prom iso son, sin embargo, insufi­ cientes po r sí mismas para alim entar el deseo sexual de la m ujer y facilitar la excitación. Entre los temas frecuentes figuran un a necesi­ dad insatisfecha de erotismo y de una variedad de estímulos sexua­ les o d e un a mayor intim idad em ocional co n la pareja. La falta de argumento no se iguala a sentirse cerca: que los dos miembros de la pareja se sientan seguros para ser vulnerables y revelar sentimien­ tos,temores y esperanzas. Ser «muy buenos amigos» es un contexto sexual insuficiente para desencadenar el deseo sexual de la mujer Los estudios muestran una disminución normativa del deseo innato con la duración de la relación^^. Los sentimientos de la mujer por su pareja fueron identifica­ dos com o uno de los dos determinantes principales de ausencia de angustia en relación con el sexo en un a muestra reciente de probabi­ lidad nacional^^l Los sentimientos de la mujer por su pareja, o un cam bio de pareja reciente, fueron dos de los tres determinantes prin­ cipales del deseo y grado de respuesta de la mujer en el estudio lon­ gitudinal de mujeres que se acercaban a la menopausia^®, y fueron determinantes principales en estudios transversales^^®. La disfunción sexual en la pareja masculina puede influir también sobre la función sexual de la mujer^'’.Tratar una disfunción eréctil en el hombre puede invertir los síntomas sexuales de la mujer, com o son una excitación problemática,lubricación,orgasmo y dolor^*.

Infertilidad Tanto la evaluación de la infertilidad co m o el requerim iento de téc­ nicas de reproducción asistida pueden afectar de m odo negativo a la autoim agen sexual de un a mujer. La actividad sexual centrada y fo calizada en el coito al tiem po que se intenta concebir puede ser sexualm ente poco remunerador y, por consiguiente, puede reducir la m otivación. Por desgracia, un em barazo con éxito n o necesaria­ mente invierte las preocupaciones sexuales; unos sentim ientos no resueltos de culpabilidad sobre la responsabilidad personal po r la infertilidad,y puede perdurar el resentimiento p or los m últiples pro­ cedim ientos en la m ujer en co m paración co n tan sólo el análisis de semen en los hombres” ^.

Capítulo 19 Disfunción sexual en hombres y mujeres

■ Evaluación de la mujer con un trastorno sexual Es necesario realizar u n a investigación detallada sobre los proble­ mas sexuales actuales y su contexto, preferiblemente viendo a am ­ bos m iem bros de la pareja, tanto juntos co m o individualm ente.La tabla 19-12 delim ita la inform ación necesaria para valorar y diag­ nosticar la d isfunción sexual. La exploración física, con exploración pélvica y genital incluidas, forma parte de la atención de rutina (tabla 19-13). A menos que h a ^ dispareunia, no suele ser frecuente que la exploración física identifi­ que la causa de la disfunción sexual. La exploración puede resultar te­ rapéutica al confirmar una anatomía normal y unos tejidos sanos. En algunas mujeres con historia de experiencias sexuales coercitivas o abusivas,esta exploración puede causar una ansiedad extrema.Antes de la exploración,se explicará el motivo por el cual ésta es necesaria, y una explicación de lo que se va a hacery de lo que no se va a hacer C uando !a dificultad es el vaginismo, puede retrasarse la exploración

TABLA 19-12

737

hasta que el tratamiento permita la realización de un a exploración y una experiencia terapéutica positiva para la mujer (v tabla 19-13). Las pruebas de laboratorio desempeñan un pequeño papel en la evaluación sexual. El mejor m odo de detectar la actividad estrogénica es por exploración. La valoración bioquím ica se ve limitada en las de mujeres de mayor edad, porque las técnicas disponibles están dirigidas a determinar el estradiol y no la estrona, el principal estrógeno posm e nopáusico. Las concentraciones séricas de testosterona no se relacio­ nan con la función sexual y las técnicas de laboratorio disponibles en la actualidad no tienen la sensibilidad requerida para las concentraciones bajas que se encuentran en las mujeres. Se puede determinar la prolac­ tina o la tirotropina,si hay otros síntomas que sugieran anormalidad-

■ Estrategias de tratamiento basadas en la evidencia Las estrategias terapéuticas basadas en la evidencia están tan sólo co m enzando a aparecer en el tratamiento de la disfunción sexual

VALORACIÓN DE LA DISFUNCIÓN SEXUAL

Aspectos del análisis

Método de análisis

Problema sexual y razón para acudir en este momento

Indicar a la paciente que describa el problema con sus propias palabras Seguir aclarando los problemas con preguntas directas, dando opciones, más que preguntas, que sugieran una respuesta, proporcionando apoyo y animando a la paciente; reconocimiento de la situación violenta e infundir confianza a la paciente en el sentido de que los problemas sexuales son frecuentes ¿Se hallan presentes los problemas en todas las situaciones? ¿Cuál es el problema que más le preocupa? Intimidad emocional con la pareja Actividad/conducta inmediatamente antes de la actividad sexual, intimidad, comunicación sexual, momento del día/nivel de fatiga Control de la natalidad: idoneidad, tipo, riesgo de ETS Utilidad de la estimulación sexual, conocimiento sexual Comprobarla ahora y antes del comienzo de los problemas sexuales

Duración, consistencia y prioridad, si hay más de un problema Contexto de los problemas sexuales

Resto de la respuesta sexual de cada miembro de la pareja, aparte del área del problema dado Reacción de cada miembro de la pareja Ayuda previa

¿Cómo ha reaccionado cada uno emocional, sexual y conductualmente? Cumplimiento de las recomendaciones y efectividad

Cuestiones que hay que preguntar a

Valoración de la situación por el propio miembro de la pareja Respuesta sexual con la autoestimulación Experiencias sexuales pasadas' Historia del desarrollo*

Abuso sexual, emocional y físico pasado o presente* Salud física, especialmente afecciones que lleven a debilidad y fatiga; dificultad con la movilidad, como acariciar a la pareja o la autoestimulación; dificultades con la propia imagen (p. ej., por estomas, cirugía desfigurante, preocupaciones por la continencia) Evaluación del estado de ánimo

A PAREIA cuando SI

En ocasiones es más fácil desvelar la intensidad de los síntomas (p. ej-, ausencia total de deseo, en ausencia de la pareja) Preguntar también sobre pensamientos y fantasías sexuales Aspectos positivos y negativos Relaciones con otras personas en el domicilio mientras se hallaba en el período de crecimiento Pérdidas, traumatismos, con quién (si es que hay alguien); ¿se hallaban próximos? ¿Se les mostró afecto físico, amor, respeto? Explicar que las cuestiones sobre abuso sexual son de rutina y no necesariamente implican causalidad de los problemas Es útil preguntar si en alguna ocasión se sintieron heridos o amenazados en la relación y, si así fue, si desean aportar más información Preguntar específicamente sobre fármacos con efectos secundarios sexuales conocidos, incluidos ISRS, P-bloqueadores, antiandrógenos, agonistas de GnRH, anticonceptivos orales

Una correlación significativa de función sexual y el estado de ánimo (incluida la ansiedad y la depresión) justifica un cribado de rutina en busca de un trastorno del estado de ánimo utilizando un cuestionario (p. ej., Beck Inventory) o una serie de preguntas semiestructuradas

GnRH: hormona liberadora de gonatotropina; ISRS: inhibidor selectivo de la recaptación de seroionina. *En ocasiones se puede omitir el aspecto (p. ej., en el caso de un problema reciente después de décadas de función sexual sana). Adaptada con permiso de: Basson R. Sexual dysfunction in women. New EngI J Med 2006;354(14);1497-1506- Copyright 2006 Massachusetts Medical Society Todos los derechos reservados.

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Sección V Reproducción

TABLA 19-13

EXPLORACIÓN FÍSICA DE LAS MUJERES CON DISFUNCIÓN SEXUAL

Exploración

Genitales externos

Bimanual completa

Qué investigar Signos de enfermedad sistémica que lleven a a baja energía, bajo deseo, baja excitabilidad: anemia, bradicardia, reflejos de relajación lenta del hipotiroidismo Signos de enfermedad del tejido conjuntivo, como esclerodermia o Sjógren, que se asocian con sequedad vaginal Discapacidades que podrían excluir movimientos implicados e n acariciar a la pareja, autoestimulación, relación sexual Desfiguraciones, estomas, catéteres que disminuyen la autoconfianza sexual, que lleva a un bajo deseo, baja excitabilidad Escasez de vello púbico, que sugiere un bajo nivel de andrógenos suprarrenales Trastornos de la piel vulvar, como liquen escleroso, que puede causar heridas con la estimulación sexual Grietas o fisuras en ios pliegues interlabiales, lo que sugiere candidiasis crónica Alteraciones labiales que pueden causar una situación violenta o duda sexual (p. ej., sobre todo labios grandes o asimetría) Enfermedad vulvar que afecte al introito (p. ej., palidez, friabilidad, pérdida de elasticidad y humedad, atrofia vulvar, liquen escleroso) Hendimiento recurrente de la comisura posterior, que se manifiesta como unas líneas apenas visibles perpendiculares al borde de la comisura Alteraciones del;l himen hime Adherencias de los labios menores Hinchazones en el área de las glándulas vestibulares mayores Alodinia (sensación dolorosa por estímulo de contacto) del pliegue entre el borde himeneal y el borde interno de los labios menores, que son típicos de la vestibulitis vulvar Cistocele, rectocele o prolapso que interfieren con la autoimagen sexual de la mujer Incapacidad para apretar y relajar los músculos perivaginales, con frecuencia asociada con hipertonía de los músculos de la pelvis y dispareunia mediovaginal Secreción vaginal anormal asociada con dispareunia urente Tono de los músculos de la pelvis Dolorimiento Puntos desencadenantes al palpar el elevador del ano profundo debido a hipertonía de base Nodulos y/o dolor en el fondo de saco vaginal o fórnix vaginal, a lo 1< o de los ligamentos uterosacros Útero fijo en retroversión como causa de dispareunia profunda vaginal anterior, lo que sugiere patología Dolor al palpar la parte posterior de la pared vesical a partir de la pai vesical 1. New EngI) Med 2006;354(14):1497-1506. Copyright 2006 Massachusetts Medical Society. Todos

femenina. Una de las dificultades es q ue la etiología suele ser multifactorial, co n el resultado de que el tratamiento tiene m uchos componentes.Sin embargo,los pocos RCT hasta la fecha suelen emplear u n a estrategia de tratamiento. Antes de com enzar el tratamiento, es necesaria u n a form ulación exacta del problem a o problemas. Em­ pleando el m arco del ciclo de respuesta sexual de la mujer, se valo­ ran los siguientes aspectos: • Las diversas motivaciones o incentivos para la sexualidad. • Grado de in tim idad em ocional, confianza, respecto y atrac­ ción en la relación. • Contexto sexual e idoneidad de los estímulos cuando se in­ tenta realizar un a relación sexual. • ¿Q ué pasa por la mente de la mujer cuando intenta excitarse? • C ualquier factor biológico q ue afecte a su excitabilidad. • Detalles del desenlace en térm inos de satisfacciór, tanto físi­ ca co m o em ocional.y no sentir dolor. • Descripción detallada de cualquier dolor, sus pensamientos y sensaciones cu an do se produce dolor, su nivel de excitabiiidad y hallazgos físicos.

Tratamientos conductuales, cognítivos y sexuales Los tratamientos conductuales, cognitivos y sexuales continúan sien­ do el pilar principal del tratamiento de la disfunción sexual. Los tipos de conducta que han de ser considerados son los sexuales y los no sexuales,incluida la interacción de los miembros de la pareja fuera de la habitación. Fbdrían estar implicadas la mejora del ambiente sexual,

de los estímulos, del m om ento y, posiblemente, de la técnica sexual. Hay que considerar los pensamientos de !a mujer sobre sí misma,su relación,su sexualidad y su pareja. El tratamiento sexual se centra más e r aspectos interpersonales, así com o en detalles sexuales, y puede incluir técnicas de focalización sensorial” *''®’.Consisten éstas en inter­ cam bio de contactos físicos, moviéndose de áreas no sexuales a sexuales del cuerpo.de m odo similar a la desensibilización sistémica en otros tratamientos conductuales que reducen la ansiedad.Cuando los factores m ás distantes tienen importancia, por ejemplo, cuando se piense que los síntomas sexuales son consecuencia de acontecim ien­ tos pasados (no sexuales) en la infancia y/o por un a baja imagen sexual.puede requerirse un a psicoterapia a corto plazo. Lamentablemente, ios datos de los desenlaces de todas estas inter­ venciones son m uy limitados (tabla 19-14)^. Estos datos son limita­ dos por las diferentes duraciones del tratamiento (2 a 20 semanas), diferencias e r el seguimiento (final del tratamiento a 3 años), y los diferentes m odos de evaluar el desenlace (determ inado por un médico,determinado por la particlpante,desenlace detallado com o «sa­ tisfactorio» o «insatisfactorio». Además, el diagnóstico y el tratamien­ to de la disfunción se ha basado en el viejo m odelo de la función sexual. Están com enzando a aparecer estudios en los que se determi­ na el deseo desencadenado, m ás que el deseo espontáneo^'^.

Intervenciones farmacológicas No hay medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento de la disfúnción sexual en las mujeres, salvo el tratamiento estrogénico para la dispareunia relacionada co n la atrofia vulvovaginal. La ta­ bla 19-15 muestra los medicamentos que han sido utilizados extraofi-

Capítulo 19 Disfunción sexual en hombres y mujeres

TABLA 19-14

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DESENLACE DEL TRATAMIENTO PSICOLÓGICO

Tratamiento Delehanty (O) Hawton et al (D,A) Heiman y LoPiccolo (O)

DM y preparación para la firmeza o control de lista de espera Focalización sensorial modificada CBT, DM, focalización sensorial o lista de espera Tratamiento marital y sexual ± preparación para consistencia del orgasmo*

HurIbertyApt (O)

DM y alineación coital

McCabe (D,A) McMullen y Rosen

CBT DM con biblioterapia o DM y cintas de vídeo o control de lista de espera Tratamiento conductual y sexual CBT

Sarwer y Durlak (D,A) Trudel et al (D,A)

Nivel de eficacia 82% se convirtieron en orgásmicas 57% mejora significativa Aumento de la respuesta orgásmica e iniciación de la actividad sexual Mejoras sigr>ificativas en la excitabilidad en cuanto al tratamiento sexual más consistencia del orgasmo frente a tratamiento sexual sólo 37% sometidas a técnica de alineación coital y DM frente al 18% que recibieron DM sólo refirieron mejoras sustanciales en los orgasmos experimentados durante la relación sexual < 50% mejora significativa 65 y 55% se volvieron orgásmicas 64% mejora significativa 74% mejoraron en el funcionamiento sexual y en la calidad de la vida marital

'La preparación para la consistencia del orgasmo incluye alentar a la autoestimulación, tratamiento de focalización sensorial con la pareja, y las técnicas coitales para facilitar la estimulación del clitoris. CBT: tratamiento cognitivo conductual; D,A: disfunción de deseo y excitabilidad; DM: masturbación directa; O: disfunción orgásmica. Delehanty R. Changes in assertiveness and changes in orgasmic response occurring in sexual therapy of preorgasmic women. ) Sex Marital Ther 1982;8:198-208. Hawton K, Catalan |, Flagg J. Low sexual desire: sex therapy results and prognostic factors. Behav Res Ther 1991;29:217-224. Heiman J, LoPiccolo J. Clinical outcome of sex therapy. Effect of daily vs weekiy treatment. Arch Gen Psychiatry 1983;40:443-449. Huribert DF. A comparative study using orgasm consistency training in the treatment of women reporting hypoactive sexual desire. I Sex Marital Ther 1993;19:41-55. Huribert DF, Apt C. Coital alignment technique and directed masturbation: a comparativa study on female masturbation.) Sex and Marital Therapy 1955;21:21-29. McCabe MP. Evaluatlon of a cognitive behavior therapy program for people with sexual dysfunction. J Sex Marital Ther 2001;27:259-271. McMullen S, Rosen RC. Self-administered masturbation training in the treatment of primary orgasmic dysfunction- J Consult Clin Psychol 1979;47(5):912-918. Sarwer DB, Durlak JA. A fieid trial of the effectiveness of behavioural treatment for sexual dysfunctions. I Sex Marital Ther 1997;23:87-97. Trudel C, Marchand A, Ravart M, et al. The effect of a cognitive behavior treatment program on the hypoactive sexual desire disorder in women. Sex Re! Ther 2001;16:145-164.

cialmente; los datos sobre eficacia son Los estudios no incluyen un a intervención psicológica junto a la pres­ cripción de la m edicación. En contraste, en la práctica clínica, des­ pués de la valoración de los dos miembros de la pareja^'’'•^'^ clási­ camente se administran com binaciones de tratamiento cognitivo conductual y tratamiento sexual para aumentar el efecto de cual­ quier tratamiento medicamentoso en investigación.

Tratamientos hormonales Estrógenos Se recom ienda u n tratamiento local para la dispareunia asociada co n la atrofia vulvovaginal. El anillo vaginal Silastic o un com prim i­ do vaginal mucoadhesivo proporcionan dosis bajas, con un benefi­ cio sim ilar y un a muy baja absorción sistémica. Los moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM) disponibles n o son agonistas de estrógenos en la Vagina-Afortunadamente,parece que ios SERM tienen m uchos efectos individuales y de clase, y se h a de­ mostrado que el lasoxifeno (actualmente en investigación) alivia la atrofia vaginal- La tibolona, esferoide sintético con acción tisular es­ pecífica,m ejora la atrofia vaginal.Se esperan m ás estudios sobre las mujeres sintomáticas se x u a lm e n te j en Norteamérica sigue sin dis­ ponerse de tibolona. Cuando se requiere un estrógeno sistémico,en ocasiones es necesa­ rio administrar tam bién un estrógeno local adicional; se puede conti­ nuar de m odo indefinido con estrógeno locaP'®. C uando la suplementación estrogénica ha mejorado el insomnio o la dispareunia,sería ló­ gico esperar que aumentase la motivación para la actividad sexual, pero no se h a estudiado de m odo riguroso este aspecto. No se observa­ ron diferencias significativas entre los grupos de estrógeno y placebo en la satisfacción sexual descrita en el estudio del W omen’s Health Initiative. Sin embaído, la disfunción sexual no fue un tema principal;

específicamente, las mujeres con síntomas menopáusicos acusados fueron excluidas y la valoración del cuestionario fue inadecuada^'®.

Testosterona En la actualidad,se halla en investigación el papel de la testosterona para mejorar los síntomas de un bajo deseo sexual por parte de la mujer, intentando que las concentraciones séricas se acerquen a las de la gam a norm al de las mujeres m ás jóvenes.Se recluta a las muje­ res atendiendo a los síntomas, m ás q ue a las concentraciones de tes­ tosterona, y 5 de 6 estudios recientes se han realizado con mujeres sometidas a m enopausia qu¡nirgica^'^^‘=’^= Las mujeres recibieron tratamiento estrogénico: oral en 4 estudios, transdérmico en uno. y com binado en otro. Todos los estudios fueron auspiciados por la in­ dustria farmacéutica y no se ha publicado el cuestionario (validado) utilizado para la valoración y cam bio con el tratamiento. El primer estudio tuvo un diseño cruzado^'^ y el resto fueron grupos paralelos. El prim er estudio mostró un beneficio con el fármaco activo en la respuesta sexual, pero no en aspectos de deseo (pensamientos sexua­ les. fantasías, deseo inicial antes de experiencias sexuales) y el resto mostró mejoras en aspectos seleccionados de !a respuesta y el deseo. En términos de «experiencias sexualmente satisfactorias» registradas en un diario, las diferencias globales en los desenlaces fijeron pequeñas.Al agrupar los datos,se observa que las mujeres que recibieron testosterona tuvieron 1,9 episodios m ás de actividad sexual satisfac­ toria por mes que la determinación basal, mientras q ue las q ue reci­ bieron placebo señalaron 0,9 veces m ás que la basal.Se observó be­ neficio sobre el placebo con parches q ue nom inalm ente liberaban 300 p g a l día, pero no co n los que liberaban 150 o 450 jig. Los estudios tuvieron u n a duración de 24 semanas. La adm inis­ tración a corto plazo no se ha asociado con aumentos significativos en hirsutismo, acné o efectos virilizantes.Tampoco h ubo cambios en los parámetros lipídicos.

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Sección V Reproducción

TABLA 19-15 EMPLEOS EXTRAOFICIALES DE MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO INVESTIGACIONAL DE LA DISFUNCIÓN SEXUAL DE LAS MUjERES Empleo extraoficial o medicamento investigacional

Comentarios

Trastorno de deseo de interés sexual, trastornos de excitabilidad subjetivos y combinados

Testosterona (testrógeno)

DEA {precursor de estradiol y testosterona) Efedrina (agonista a y P adrenérgico) Sildenafilo (inhibidor de la PDES) Bupropión Tibolona (esteroide estrogénico, progestogénico, androgénico) Yohimbina (noradrenérgico de acción central) más arginina (precursor de NO)

Cinco RCT multicéntricos de grupos paralelos de mujeres menopáusicas por vía quirúrgica (4 estudios)^^-^''^’ o natural (1 estudio)’°'’ con diagnóstico de trastorno de deseo hipoactivo (DSM-IV-TR) mejoraron la «actividad sexual satisfactoria total» y medidas de cuestionarios de deseo y respuesta. Sin datos de seguridad a largo plazo; sin datos de mujeres con reducción de estrógeno Un RCT de mujeres con estados de hipopituitarismo mostró mejora en la función sexuaP® Los datos de los estudios con mujeres con insuficiencia suprarrenal son conflictivos"' Un estudio de mujeres perimenopáusicas con reducción ' ‘ ín de S sensación ' de bienestar y bajo nivel de deseo o mostró beneficio-’®' Dos pequeños estudios mostraron beneficio en mujeres con hipopituitarismo y en mujeres con estados hiposuprarrenales secundarios^®'"'” Un estudio RCT cruzado de 20 mujeres’"*. 50 mg de efedrina aumentó la congestión vaginal, pero no la excitabilidad subjetiva en respuesta a una película erótica Un estudio de nivel 1’®’ con 781 mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas con trastornos de excitabilidad y deseo (más que trastorno específicamente de excitabilidad sexual genital) no mostró mejora en la medida del deseo sexual, sensación, lubricación o satisfacción Un estudio de nivel de mujeres con trastorno de deseo hipoactivo (DSM-IV-TR) mostró mejora en la excitabilidad y respuesta, pero no en el deseo Opción europea de HT posmenopáusico asociado con beneficio sexual en comparación con placebo^**" o HT menopáusico con 17p-estradioI (1 mg) + noretindrona (1 mg). No hay estudios en mujeres con diagnóstico de disfunción sexual En cuestión la seguridad sobre la mama Un estudio RCT cruzado de 24 mujeres: 6 mg de yohimbina más 6 g de arginina aumentó la congestión vaginal, pero no la excitabilidad subjetiva en respuesta a una película erótica’®’

Trastorno de excitabilidad sexual genital a

N estado de plenitud estkogénica

Sildenafilo (inhibidor de la PDES)

Pruebas de laboratorio de beneficio^^^; clínicamente difícil de distinguir el subgrupo c a una menor vasocongestión Un pequeño estudio mostró beneficio’" No hay grandes estudios centrados en GSAD

Sildenafilo (inhibidor de la PDES) Argin Max (suplemento herbario)

Un pequeño RCT muestra beneficio en el trastorno orgásmico^'^

Trastorno orcAsmico

Un pequeño RCT muestra beneficio a las 4 semanas’”

Nota: Sólo figuran listados los medicamentos sobre los que hay por lo menos un estudio aleatorio publicado. *Sólo se incluyen los RCT que emplean testosterona para elevar las concentraciones séricas a valores fisiológicos para mujeres más jóvenes. DHEA: deshidroepiandrosterona: GSADS: trastorno de excitabilidad sexual genital; HT: tratamiento hormonal; NO: óxido nítrico; PDE: fosfodiesterasa; RCT: estudio aleatorio controlado. Adaptada con permiso de: Basson R. Sexual dysfunction in women. New EngI) Med 2006;354(14):1497-1506. Copyright 2006 Massachusetts Medical Society. Todos los derechos reservados.

A pesar del beneficio docum entado de la testosterona transdérmica en las mujeres c o r plenitud estrogénica, hay en la actualidad tres factores principales q ue excluyen cualquier recom endación genera­ lizada por los Gitanismos reguladores’'"'-^'®o la American Endocrine S ocietj^'lEl primero es q ue las mujeres por lo general,desearían per­ m anecer sexualmente activas de m odo indefinido, y no se dispone de datos sobre la seguridad a largo plazo del tratamiento con testos­ terona. Segundo, no hay datos sobre el beneficio sexual de la suplementación con testosterona en las mujeres co n deficiencia estrogéni­ ca; dadas las reservas generalizadas sobre el tratamiento estrogénico a largo plazo, no hay tratamiento con testosterctna a largo plazo que pueda asumir el tratamiento estrogénico concomitante. La tercera razón principal es la ausencia de u n a clara definición del trastorno diana. Los recientes R(jr se basan en el antiguo m odelo de la respues­ ta sexual de las mujeres, que asume que las mujeres principalm ente inician o aceptan la actividad sexual por razones de deseo. Es preciso efectuar estudios en mujeres que se encuentren motivadas para ser

sexualmente activas con su pareja (por razones distintas al deseo), pero que encuentren que su mente y su cuerpo n o pueden ser esti­ m ulados por estímulos sexuales previamente útiles. Muchas de estas mujeres han sido excluidas de RCT recientes por la probabilidad de q ue tengan una infrecuente actividad sexual, lo q ue por sí misma previno el reclutamiento.

Tratamiento del vaginismo Son escasos los estudios científicos sobre el tratamiento del vaginis­ mo. Se h a observado de m odo repetido que los dos m iem bros de la pareja se hallan im plicados en el m antenim iento de un a naturaleza no consum ada de la relación.pero n o se han p ublicado los detalles sobre un tratamiento óptim o de la cautela sexual del hombre. El tratamiento m ecanístico estándar requiere un a serie de visitas durante u n período de tiem po que oscila de unas semanas a m u­ chos meses. Im plica ayudar a que la mujer esté m ejor inform ada de

Capítulo 19 Disfunción sexual en hombres y mujeres SU propia anatom ía y que aprenda a abrir y cerrar voluntariamente el introito utilizando los ejercicios de Kegel e inversos de Kegel, pre­ feriblemente observando en un espejo su capacidad para cam biar el tam año del introito. Es d e utilidad cam biar su concepto de «ser penetrada» a un o de ser capaz de rodear de m odo activo un objeto co n la vagina. Se an im a a la m ujer a q ue realice diariam ente ejerci­ cios de contactos lo más próxim os posibles al introito, progresando hasta la inserción d e la punta de un a compresa, un inserto vaginal o su propio dedo. En este estadio, se le anim a a que considere ser explorada abriendo los labios con sus propios dedos de m odo que su introito pued a ser visto tanto por el m édico co m o por ella m isma co n el em pleo de un espejo. Para ser lo más informativo y terapéutico posible.se efectúa la ex­ ploración física cu an do la mujer esté dispuesta. Se confirma el diag­ nóstico por la exclusión de cualquier alteración anatóm ica o alodinia de vestibulitis u otra patología. Fbr lo general, la primera explora­ ción es parcial, y podría im plicar q ue el m édico no efectuara contac­ to alguno con la mujer Más tarde, se pueden efectuar unas explora­ ciones m ás completas. Suele recomendarse un a serie de insertos vaginales de diámetro cada vez mayor Algunas mujeres eligen efec­ tuar primero un a autoestimulación, permitiendo la excitación genital física para facilitar la colocación del inserto. Se desaconseja estricta­ mente que realice intentos de relación sexual hasta q ue se puedan colocar insertos de mayor tamaño. Compartir la colocación con la pareja permite a la mujer aprender a compartir el control. Durante el tratamiento, se anim a a la pareja a que manifieste la sexualidad en m odos en q ue se excluya la penetración de la vagina. También son m ínim os los estudios científicos de planteamiento, m ás holístico siguiente: • Enfoque mecanístico. • A nim ar a realizar un a relación sexual sin penetración, co n es­ tim ulación vulvar con el pene (pero no vaginal). • Tratar los pensamientos de la mujer sobre algo que penetra en la vagina y ayudarla a cam biar estos pensamientos. • Tratar la pasividad general del hombre en la relación,si se tie­ ne la im presión de q ue es perjudicial. • Ayudar a la pareja a hacer frente a la ansiedad producida por los cam bios que están efectuando; su situación h a sido tolera­ ble y segura para ellos, con frecuencia durante m uchos años antes.de que se haya buscado ayuda. Al ayudar a la pareja cuyo objetivo es concebir más q ue mante­ ner relaciones, un a vez q ue la mujer puede tolerar la colocación de un inserto más p equeño y es capaz de colaborar con un a explora­ ción genital com pleta, puede elegir realizar un a autoinsem inación del semen de la pareja,ya en el dom icilio o co n la ayuda del m édi­ co en la clínica. Son escasos los estudios sobre los desenlaces del enfoque m eca­ nístico, pero sugieren unas elevadas tasas de éxito. Sin embargo, la experiencia clínica es que la colocación de un inserto de mayor tam año o la colocación del pene de la pareja puede llegan a ser posible,pero no siempre sucede que am bos m iem bros de la pareja sigan para disfrutar de la relación juntos. Se aboga por un a mejor com prensión y tratamiento de los aspectos psicológicos de am bos miembros de la pareja.

Dispareunía De las dos causas más frecuentes de dispareunía crón ica,W S y atro­ fia vulvovaginal.sólo existe tratamiento con base demostrada para la última. En un NIH Consensus Report^'® se revisan numerosos plantea­ mientos médicos, psicológicos y quirúrgicos del tratamiento del W S . La prescripción de m edicación para el dolor crónico y alentar a una estimulación sexual sin penetración son los pilares principales del tratamiento conservador Una mejor comprensión de los diferentes factores etiológicos, posiblemente con base g ené tica^, podría per­ mitir opciones terapéuticas con base científica.

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Futuras áreas de investigación Requiere una mayor clarificación el papel de la producción intracelular de hormonas sexuales y sus efectos intracrinos. Requieren m a­ yores investigaciones las m edidas de la actividad androgénica total reflejada por las concentraciones en sangre de metabolitos de andrógenos en mujeres con y sin disfunción. El desarrollo de m odula­ dores de estrógenos y andrógenos m ás selectivos podría permitir beneficios sexuales sin los efectos adversos indeseados de cual­ quiera de las hormonas.Es m uy requerida la realización de estudios aleatorios de m odalidades com binadas q ue incluyan pla nteam ien­ tos m édicos y psicológicos.

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Sección V Reproducción

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Capítulo 19 Disfunción sexual en hombres y mujeres

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Sección V Reproducción

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Endocrinología y vida

CAPITULO 20

CAMBIOS ENDOCRINOS EN EL EMBARAZO C lenn D. Braunstein

■ Desarrollo de la placenta, 751 ■ Adaptaciones maternas al embarazo, 752 ■ Producción de hormonas por la placenta, 755

Desarrollo de la placenta La placentación normal requiere una serie coordinada de aconte­ cimientos, que empiezan con la fertilización. El índice de fertiliza­ ción es del 25-30%, teniendo relaciones sexuales regulares sin pro­ tección durante un solo ciclo menstrual. Sin embargo, una tercera parte de las concepciones presenta un fallo de implantación o un aborto espontáneo clínico o subclínico'. Durante los primeros 5 días tiene lugar la preimplantación en la trompa de Falopio. Durante este período, el cigoto se divide por seg­ mentación y. por lo menos hasta el estadio de ocho células, los blastómeros son pluripotenciales.En el estadio de 16 células se produ­ ce la diferenciación de las células internas en la masa celular inter­ na y las células circundantes en el trofoectodermo.Ld. masa celular interna se desarrolla hasta convertirse en feto, y el trofoectodermo evoluciona a placenta y membranas. En los 5 o 6 días posteriores a la fertilización,el blastocisto entra en el útero,pero la implantación no se produce hasta 1o 2 días después. La implantación sucede tras desaparecer la zona pelúcida alrededor del embrión^ La implantación es un proceso complejo que incluye la aposi­ ción de las microvellosidades presentes en las células del trofoecto­ dermo, con pinocitos (microvellosidades en forma de huso) en las células endometriales, seguida de la eliminación de líquido entre las células mediante pinocitosis por las células endometriales, un proceso estimulado por la progesteronal La síntesis de progesterona por el cuerpo lúteo está estimulada y mantenida durante este tiempo y durante las 6 a 7 primeras semanas de embarazo por la secreción de gonadotropina coriónica humana (hCG) por las célu­ las del trofoblasto. La hCG puede detectarse en el suero de la madre 6 o 9 días después de la concepción''.La fijación del embrión está facilitada por la expresión de varias moléculas de adhesión, que incluyen mucinas, integrinas y trofinina, una proteína de adhesión de la membrana celular trofoblasto-específica, así como las citocinas, factores de crecimiento, y una variedad de factores de trans­ cripción codificados por genes homeobox?'^. Después de que el trofoblasto se una al endometrio durante la «ventana de implantación» de 6 a 10 días tras la ovulación,el embrión invade el endometrio a través de un proceso complejo, envolviéndolo

en una matriz de metaloproteasas y la diferenciación del trofectodermo en el dtotrolbblasto o el sincitiotrohblasto. Los sincitiotrofoblastos son células multinucleadas formadas por la fusión de citotrofoblastos. Los citotrofoblastos forman una columna de células que invaden el endometrio, forman vellosidades de anclaje y entran en la vasculariza­ ción materna, restituyendo eventualmente la capa endotelial de las arteriolas endometriales y miometriales en espiral por una capa de citotrofoblastos (trofoblastos vasculares)®.Este proceso convierte los vasos uterinos de alta resistencia y baja capacidad en vasos de baja resistencia y alto volumen, esenciales para el crecimiento de la pla­ centa y del fetol En el lugar de la implantación, las células endome­ triales sufren decidualización, creciendo y aumentando su actividad metabólica con el incremento de la producción de inhibidores de las proteasas o metaloproteinasas, proteínas de la matriz extracelular,citocinas y factores de crecimiento que modulan la extensión de la inva­ sión de los trofoblastos e influyen sobre su función^'^*. Las células del trofoblasto segregan varias proteínas angiogénicas, incluyendo el factor de crecimiento vascular endotelial, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y el factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF),que estimulan el desarrollo de los vasos sanguíneos en las vellosidades®. Los sincitiotrofoblastos forman una capa más externa de células en las vellosidades coriónicas, entre las células de citotrofoblastos y el espacio sanguíneo materno en la superficie externa. Únicamente tres tejidos separan la sangre fetal de la materna: 1) el endotelio de los vasos fetales en las vellosidades; 2) el tejido conjuntivo,y 3) los trofoblastos. Esta forma de placentación se conoce como /lemocono/. Así, además de la secreción de hCG,que es responsable de mantener el embarazo ai inicio,y la secreción de progesterona, requerida para la continuación del embarazo después de la transición luteínico-placentaria, y la síntesis y secreción de otras hormonas y factores de crecimiento (tabla 20-1), los sincitiotrofoblas­ tos proporcionan la mayor superficie de transporte de oxígeno y nu­ trientes al feto,así como de eliminación de sus desechos. Las sustancias son transferidas a través de la placenta mediante vías transcelulares que incluyen el transporte mediado por trans­ portador (p.ej,,inmunoglobulina G por el receptor de Fcy) y la difu­ sión extracelular simple.La intensidad de paso transplacentario de una hormona de la madre al feto por difusión depende de: 1) el ín-

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Sección VI Endocrinología y vida

TABLA 20-1 HORMONAS, PÉPTIDOS Y FACTORES DE CRECIMIENTO PRODUCIDOS POR LA PLACENTA Análogos hipotalámicos Hormona liberadora de gonadotropina Hormona liberadora de corticofropina Urocortina Somatostatina Hormona liberadora de hormona de crecimiento Grelina Hormona liberadora de tirotropina Dopamina Neuropéptido y Encefalina Análogos hipofisarios Gonadotropina coriónica Lactógeno placentario Corticotropina coriónica P-endorfina Hormona estimulante melanocítica a Hormona de crecimiento variante placentaria Oxitocina Hormonas esteroides Estrógenos Progesterona Otros Activinas Inhibinas Folistatina Relaxina Calcitonina Leptina Proteína relacionada con la hormona paratiroidea Eritropoyetina Renina ln(erleuclnas Óxido nítrico Factor de crecimiento transformante p Factor de necrosis tumoral a Factor de crecimiento epidérmico Factor de crecimiento de tipo insulina I Factor de crecimiento de tipo Insulina II Proteína de unión al factor de crecimiento de tipo insulina I Factor estimulante de colonias 1 Factor de crecimiento fibroblástico básico Proteína de unión a la hormona liberadora de corticotropina Factor de crecimiento derivado de las plaquetas Factor de crecimiento endotelial vascular Endotelina 1 Anadamida (endocannabinoide) Factor de crecimiento de los hepatocitos Oncomodulina

dice de flujo sanguíneo placentario; 2) la concentración materna de las hormonas libres o fácilmente disociables,y 3) la masa mole­ cular. la solubilidad lipídica, la carga y el grado de degradación metabólica placentaria de la hormona. La transferencia maternofetal se produce con las hormonas menores de 700 Da, pero la placenta no es permeable a hormonas mayores de 1.200 Da"". El trofoblasto también ftja la placenta y el feto al útero, y ayuda a proteger al feto, el cual contiene antígenos paternos, del rechazo por parte del sistema inmunitario materno. Esta protección inmunológica puede estar mediada por las altas concentraciones de progesterona en la interfase trofoblasto-materna y la expresión por los trofoblastos de un antígeno del complejo de histocompatibilidad.el antigeno linfocitario humano G CHLA-G),que muestra un polimorfismo reducido en

comparación con otros antígenos HLA".La masa del trofoblasto au­ menta de forma logarítmica durante el primer trimestre, y después el aumento es gradual hasta que concluye el embarazo. La masa trofoblástica se relaciona estrechamente con las concentraciones séricas maternas de lactógeno placentario humano (hPL) y de giucoproteína p, específica del embarazo durante todo el embarazo,y con la hCG durante el primer trimestre, pero no en los trimestres siguientes'^,

■ Adaptaciones maternas al embarazo Una gran cantidad de cambios fisiológicos se producen inmediata­ mente después de la implantación.Al principio del embarazo,estos efectos están mediados por las hormonas. En los trimestres segundo y tercero, el sistema vascular uteroplacentario y los factores mecáni­ cos asociados con el útero grávido agrandado se combinan con el medio hormonal para alterar la función de cada sistema.

Adaptaciones generales El aumento medio de peso es de 12,5 kg, del cual el feto supone unos 3.4 kg,la placenta 0,65 kg.el líquido amniótico 0,8 kg, el útero 1 kg, las mamas 0,4 kg, la sangre 1,5 kg, el líquido extravascular 1,5 kg, y los depósitos de grasa de la madre, aproximadamente 3,3 kg'^.El volumen de la cavidad uterina aumenta de unos 10 mi hasta unos 51 al final, y el flujo sanguíneo de la circulación uteroplacentaria al­ canza de 450 a 650 ml/min'l Para mantener una perfusión apropiada en la unidad formada por la madre y el feto y la placenta.el volumen sanguíneo aumenta durante el embarazo,y al final es un 4045% mayor que en el estado no gestante.El volumen plasmático y la masa de hematíes aumen­ tan. El volumen plasmático aumenta del 45 al 50% como resultado de la retención hídrica y de sodio mediada por la aldosterona. La masa de hematíes aumenta un 20% debido a una mayor produc­ ción,como resultado del aumento del doble o triple de la secreción de eritropoyetina.El efecto producido es un aumento del hematocrito del 15% al final del embarazo'^ El flujo sanguíneo renal y el índice de filtración glomerular (GFR) aumentan rápidamente y alcanzan el máximo durante el segundo tri­ mestre,y el aclaramiento de creatinina sufre un incremento del 50%. re­ sultando en una reducción de la creatinina en suero^. La concentra­ ción de péptido natriurético atrial (ANP) aumenta durante el embarazo y es responsable, en parte, del aumento del flujo sanguíneo renal, dei GFR, del volumen de orina en 24 horasy de la natriuresis'lLa alteración de los umbrales osmóticos para la liberación de vasopresina y la activa­ ción de los centros hipotalámicos de la sed,causadas posiblemente por un efecto extragonadal de la hCG, conducen a una reducción aproxi­ mada del 4% de la osmolalidad del suero (-10 mOsm/kg)'l Muchos cambios hemodinámicos están inducidos por la baja resistencia y la alta capacidad de los vasos uteroplacentarios que, en muchos aspectos, actúan como una malformación arteriovenosa. el volumen sanguíneo aumentado y las grandes cantidades de estrógenos,progesteronay angiotensina presentes durante el emba­ razo. Estos cambios incluyen el aumento de la frecuencia cardíaca de 10 a 15 !at/mir,el aumento del 30 al 50% del gasto cardíaco re­ sultante del volumen sistólico aumentado durante el inicio del embarazo,y de la frecuencia cardíaca durante el tercer trimestre, la re­ ducción de la presión sanguínea diastólica con cambios inaparentes o mínimos en la presión sistólica.y la reducción aproximada del 20% de la resistencia vascular periférica'^ La resistencia vascular pulmonar se reduce un tercio. El embarazo también se asocia con aumentos del volumen corriente pulmonar en el 30%, lo que produce uraalcalosis respiratoria, que se compensa con el aumento de la excreción renal de bicarbonato, del volumen minuto ventilatorio entre el 30y el 40%,y de la captación de oxígeno por minuto.No aparecen cambios en la frecuencia respiratoria,capacidad respi­ ratoria máxima o en la capacidad vital forzada. Sin embargo.se acom­

Capítulo 20 Cambios endocrinos en el embarazo

paña de una reducción de la reserva espiratoria del 40% por la eleva­ ción del diafragma provocada por el útero aumentado de tamaño‘1 La función del tracto gastrointestinal está alterada durante el embarazo. El tiempo de llenado gástrico disminuye más del 50% ai final del embarazo, y el tono del esfínter esofágico inferior está redu­ cido,lo que, junto con el desplazamiento del contenido abdominal por el útero grávido, resulta en un marcado aumento del reflujo gastroesofágico. También se reduce la motilidad intestinal, contribu­ yendo al estreñimiento, que es frecuente durante el embarazo.La menor motilidad de la vesícula biliar provoca un aumento de su volumen y un menor vaciado de bilis después de las comidas, lo que produce una bilis más litógena y un aumento de la frecuencia de colelitíasis durante el embarazo'l

Alteraciones endocrinas maternas H ipófisis La hipófisis anterior aumenta en un 36% de promedio durante el embarazo, sobre todo debido al incremento en 10 veces e! tamaño y el número de células lactotropas. Este aumento resulta en el agrandamiento y convexidad de la hipófisis en las imágenes de re­ sonancia magnética (RM).El número de células somatotropas y gonadotropas está reducido,y no hay cambios en el de las corticotropas o las tirotropas'^La hipófisis posterior disminuye de tamaño durante el embarazo” . El marcado aumento de ios niveles de estrógenos durante el em­ barazo estimula la síntesis y la secreción de prolactina,cuya concen­ tración sérica aumenta paralelamente al crecimiento de los lactotropos. Al término del embarazo, la concentración sérica media de pro­ lactina es de 207 ng/ml (intervalo,35 y 600 ng/ml),en contraste con una media de 10 ng/ml en la mujer premenopáusica no embarazada. El líquido amniótico también contiene prolactina y parece tener un origen en la decidua,porque la membrana decidual sintetiza prolac­ tina activamente. La concentración de prolactina en el líquido am­ niótico es de 10 a 100 veces superior a la de la circulación materna al inicio del embarazo,y la administración de bromocriptina a la madre no reduce los niveles de prolactina en el líquido amniótico pero sí las concentraciones séricas maternas y fetales'^La concentración de prolactina vuelve a los valores basales anteriores al embarazo al cabo de unos 7 días después del parto,si no hay lactancia materna.Con la lactancia materna, la prolactina permanece elevada durante varios meses,decreciendo gradualmente,Sin emba¡^o,al mamar,la concen­ tración de prolactina aumenta bruscamente en 30 minutos'®. La concentración de hormona del crecimiento (GH) en el suero ma­ terno no varía durante el embarazo, aunque sí la fuente de GH inmunorreactiva.La relaxina,secretada por el cuerpo lúteo durante el embarazo, y los estrógenos estimulan la secreción de GH al inicio de la gestación'^ El ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de la GH hipofisaria y la secre­ ción de GH disminuyen después de la semana 25 de embarazo,y a partir del cuarto mes de embarazo el sincitiotrofoblasto placentario segrega una variante de la GH en un patrón no pulsátil^'’^! acuerdo con las diferentes fuentes de GH durante la primera y segunda mitad del emba­ razo, la respuesta de GH a los estímulos de provocación difiere en cada mitad. La hipoglucemia insulínica o la perfusión de arginina resulta en una respuesta aumentada de GH durante la primera mitad de la gestación,y aparece una respuesta disminuida durante la segunda mitad con respecto a la respuesta observada en las mujeres no embarazadas'^ Las concentraciones séricas maternas del factor del crecimiento de tipo insulina 1(lGF-1) están elevadas durante la segunda mitad dei embarazo, probablemente por el efecto combinado de la variante placentaria de GH y hPL, que está evolutivamente relacionada con GH y prolactina-El hPL tiene una actividad somatotrópica biológica, y su concentración sérica aumenta a lo lat^o del embarazo paralela­ mente a la de IGF-P'^^^A su vez, parece ser que la supresión de la sín­ tesis y la secreción de GH en la hipófisis se debe a las elevadas con­ centraciones de IGF-I,que al final del embarazo son cinco veces su­ periores a las observadas en las mujeres no embarazadas^'.

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Aunque la placenta sintetiza y segrega hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) biológicamente activa, la producción hi­ pofisaria de gonadotropinas disminuye durante el embarazo, como indica una marcada reducción de la inmunorreactividad de gona­ dotropinas en los gonadotropos,iniciada a las 10 semanas de gestación,así como una reducción de la concentración sérica de hormo­ na luteinizante (LH) y de hormona foliculoestimulante (FSH)'^Esta supresión está mediada probablemente por los niveles sanguíneos elevados de hormonas sexuales esteroideas ováricas y placentarias, junto a la producción placentaria de inhibina^®’^“.La supresión es incompleta, porque la administración de GnRH exógena conduce a la liberación de gonadotropinas,aunque la respuesta es poco clara en comparación con la de las mujeres no embarazadas.y no se nor­ maliza hasta un mes después del parto’®. Las concentraciones medias de tirotropina (TSH u hormona esti­ muladora del tiroides) durante el primer trimestre son significativa­ mente inferiores a las de los trimestres segundo y tercero o cuando no hay embarazo^‘'-Esta disminución inicial está relacionada con la actividad tirotrópica intrínseca de la hCG.La máxima actividad bioló­ gica tirotrópica en el suero materno corresponde a la concentración máxima de hCG en las semanas 10 a 12 posteriores a la última mens­ truación, cuando existe una relación recíproca entre la concentra­ ción en ascenso de hCG y las concentraciones en descenso de TSH (fig.20-l)^'''^lEl único momento del embarazo en el que la concentra­ ción de tiroxina libre está elevada en el suero materno corresponde

Semanas de gestación

B

hCG (IU/lx1000)

Figura 20-1 ■ A, Concentraciones séricas de lirctropina (TSH) y de gonadotropina coriónica humana (hCG) durante el embarazo. Entre las semanas 8 y 14 del embarazo, hay una relación negativa significativa entre las concentraciones individuales de TSH y de hCG (p < 0,001). Cada punto representa la media (+ EE). EE: error estándar. B, Regresión lineal de las concentraciones séricas maternas de tiroxina libre (T^) y de hCG durante la primera mitad de la gestación (p < 0,001). (De; Glinoer D, de Nayer P, Bourdoux P, et al. Regulation of maternal thyroid during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:276.)

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Sección VI Endocrinología y vida

al momento de hCG máxima y TSH mínima, lo cual sugiere que la TSH baja es el resultado de la supresión por retroalimentación provo­ cada por la tiroxina.A pesar de la disminución de la TSH durante el principio del embarazo, la respuesta de TSH a la hormona liberadora de tirotropina exógena (TRH) es normal'®. La concentración de hormona adrenocorticotropa (ACTH o corticotropina) materna aumenta durante el embarazo cuatro veces respecto a las concentraciones del estado de no gravidez entre las semanas 7 y 10 de gestación.Aparece un aumento gradual entre las se­ manas 33 y 37,momento en el que se observa un incremento prome­ dio de cinco veces respecto a los valores antes del embarazo,segui­ do de una reducción del 50% justo antes del parto y un aumento marcado de 15 veces durante el estrés del parto^^.La concentración de ACTH vuelve a los valores anteriores al embarazo en las 24 horas posteriores al parto.Tanto la hipófisis como la placenta representan la fuente de ACré circulante durante el embarazo,y la hormona libera­ dora de corticotropina (CRH) exógena estimula la liberación de ACTH desde ambos tejidos en una forma dependiente de la dosis^. La CRH biológicamente activa es sintetizada y segregada por la pla­ centa, y menos por las membranas decidua) y fetal, pero, en contra­ dicción con el efecto inhibidor en la CRH hipofisaria, los glucocorticoides estimulan la expresión de CRH placentaria^*-^. Es interesante constatar una «desconexión» entre CRH y ACTH durante el embarazo. Sería de esperar que la CRH biológicamente activa estimulara la producción de ACTÍH.Sin embargo.los patrones cualitativos de la producción de CRH, que aumenta de forma expo­ nencial durante el sexto mes de embarazo, y de la secreción de ACTH,que aumenta de forma más gradual durante el embarazo,son bien diferentes. Además, la ausencia de una correlación significati­ va entre CRH y ACTH del plasma materno durante el embarazo su­ giere que factores como !a elevada concentración de cortisol libre en el suero materno modularían la respuesta a CRH.Tanto el ritmo circadiano como la capacidad de responder al estrés se mantienen durante el embarazo; sin embargo, la respuesta de ACTH a CRH exó­ gena durante el tercer trimestre queda debilitada, mientras que la respuesta a la vasopresina se mantiene, lo que sugiere que la eleva­ ción de CRH en el suero materno infrarregula la respuesta a CRH^®. Las concentraciones de arginina vasopresina (AVP) en el suero materno son similares a las concentraciones de las mujeres no em­ barazadas^®. Sin embargo, durante el embarazo existe una síntesis aumentada de AVf? que está compensada por el aclaramiento metabólico aumentado de la hormona a través de la destrucción por una cisteín-aminopeptidasa derivada del trofoblasto (vasopresinasa), cuya concentración aumenta durante el embarazo paralela­ mente al incremento de la masa trofoblástica^'^^.Como se ha men­ cionado anteriormente, existe un punto de osmolaridad reducida para la sed y la liberación de AVP en relación con la disminución media de 10 mOsm/kg en la osmolalidad plasmática durante el em­ barazo, reflejando posiblemente un efecto extragonadotrópico de la hCG'®.Teniendo en cuenta este punto de reducción, la respuesta de AVP a la deshidratación y la retención hídrica es normal. La concentración de oxitocina aumenta progresivamente en la sangre materna, paralelamente a las concentraciones séricas mater­ nas de estradiol y progesterona^.Los valores aumentan aún más con la dilatación cervical y la distensión vaginal durante el parto, estimulando la contracción de la musculatura lisa uterina y facili­ tando la expulsión del feto^.Los receptores uterinos de oxitocina también aumentan su capacidad de unión durante el embarazo.en hasta unas IDO veces en el miometrio al final dei embarazo^'. G lánduia tiroides La glándula tiroides aumenta su tamaño en un 18% de promedio durante el embarazo^'',Este incremento está asociado con el agrandamiento de los folículos y con una mayor cantidad de coloide y de volumen sanguíneo. Este aumento podría ser una respuesta al efecto tirotróplco de la hCG y de la asialo-hCG, que también inter­ vendría de algún modo en la elevación de las concentraciones séri­

cas de tiroglobulina que se observa durante el embarazo.Aparece una captación elevada de por la glándula tiroides de la madre, que refleja sin duda los efectos combinados de la estimulación de hCG y la reducción de los niveles sanguíneos de yodo por el au­ mento del aclaramiento renal deyodo^'*. Las mayores concentraciones de estrógenos durante el emba­ razo inducen una mayor síntesis hepática de la globulina trans­ portadora de tiroxina (TBG) y favorecen la sialización de esta TBG, lo que disminuye su índice de aclaramiento metabólico^^Los resul­ tados son el aumento del doble de la TBG e incrementos de las concentraciones de tiroxina total (T^) y triyodotironlna (T j) en el suero materno durante el embarazo^’,mientras que las concentra­ ciones de T, y Tj libres se mantienen normales. No aparecen cam­ bios significativos en la concentración de prealbúmina transporta­ dora de tiroxina,pero la concentración de albúmina es menor debi­ do al aumento del volumen vascular. Glándulas paratiroides Durante el embarazo, aproximadamente 30 g de calcio pasan de la madre al feto,y casi toda la transferencia se produce durante el último trimestre.La concentración sérica total de calcio de la madre disminu­ ye durante el embarazo, con un mínimo entre las 28 y las 32 semanas, relacionado con la disminución de la concentración de albúmina que acompaña al aumento del volumen vascular. Sin embargo, el calcio total ajustado por la albúmina y las concentraciones de calcio ioniza­ do suben algo por encima del nivel del estado no gestante^^.El índice de excreción urinaria de calcio aumenta paralelamente con el GFR aumentado,y la absorción Intestinal de calcio aumenta al doble“ . Algunos estudios sugieren que la concentración de hormona paratiroidea (PTH) aumenta durante el embarazo, pero estudios que han medido la PTH intacta mediante inmunoanálisis doble in­ dican que está dentro de los límites normales durante todo el embarazo^^.En contraste, las concentraciones circulantes de la proteí­ na relacionada con la PTH (PTHrp) aumentan durante el embarazo32.33.Diversos tejidos normales producen esta proteína y, por este motivo,el origen de la elevación desús niveles durante el embarazo es incieito.aunque los lugares más probables son el tejido mamario y la placenta^lEsta proteína podría estar involucrada en el transpor­ te placentario de calcio. La concentración sérica de 25-hidroxivitamina D no varía du­ rante el embarazo, pero el aumento inducido por estrógenos de la globulina transportadora de vitamina D provoca un aumento doble de las concentraciones de 1,25-dihidroxivitamina D en el suero de la mujer embarazada^.También se observa un aumento de la frac­ ción libre biológicamente activa de la 1.25-dihidroxivitamina D, lo que reflejaría la mayor actividad renal materna de la la-hidroxilasa, y la síntesis y la secreción de 1,25-dihidroxivitamina D por la placenta^-Este aumento del metabolito activo de la vitamina D sería res­ ponsable, en parte, de la mayor absorción intestinal de calcio. Páncreas La hiperplasia y la hipertrofia de las células p de los islotes de Langerhans son probablemente el resultado de la estimulación por los estrógenos y la progesterona^’.Durante los primeros meses de gesta­ ción, las necesidades de glucosa por parte del feto se satisfacen mediante el aumento del transporte de glucosa a través de la pla­ centa por difusión,y la madre puede sufrir hipoglucemia en ayunas. Aunque la concentración basal de insulina sea normal,se produce una hipersecreción de insulina en respuesta a la comida. Dado que la semivida de la insulina no se altera durante el embarazo^^este aumento representa un incremento de su síntesis y secreción. Los resultados son un mayor almacenamiento de glucógeno y una me­ nor producción hepática de glucosa. Al avanzar el embarazo, la concentración de hPL aumenta, así como la de glucocorticoides, lo que provoca la resistencia a la insu­ lina que se encuentra en la segunda mitad del embarazo^. Así, al

Capítulo 20 Cambios endocrinos en el embarazo

final del embarazosa ingestión de glucosa produce niveles más al­ tos y sostenidos de glucosa e insulina, y un mayor grado de supre­ sión de glucagón que en el estado no gestante^ Clándulas suprarrenales Como resultado de la hiperestrogenemia del embarazo,aumenta la producción hepática de globulina transportadora de cortisol. Esta producción incrementada hace que la concentración de globulina transportadora de cortisol se duplique en el suero de la madre, lo cual a su vez resulta en una disminución del aclaramiento metabólico de cortisol y en un aumento triple del cortisol total en plasma hacia la semana 26. cuando los niveles alcanzan una meseta, hasta que se elevan al iniciarse el parto^^^^.El índice de producción de cortisol está aumentado.así como las concentraciones plasmáticas de cortisol líbre” . La mayor producción de cortisol se debe a un incremento de las concentraciones de ACTH en el plasma materno y a la hiperrespuesta de la corteza suprarrenal a la estimulación de la ACTH durante el embarazo^. A pesar de la elevada concentra­ ción de cortisol sigue a la de ACTH. y el ritmo diurno se mantiene durante el embarazo” .A pesar de la elevada concentración de corti­ sol libre, las mujeres embarazadas no desarrollan los estigmas del exceso de glucocorticoides.posiblemente por las actividades antiglucocorticoideas de las elevadas concentraciones de progesterona. La concentración del sustrato de renina er plasma aumenta co­ mo consecuencia de los efectos de los estrógenos sobre el hígado. La concentración de renina está elevada,y la mayor actividad de la renina produce mayores valores de angiotensina II, que conducen al aumento entre 8 y 10 veces de la producción de aldosterona y de la corcentración sérica de aldosterona^ La concentración de al­ dosterona es máxima a la mitad del embarazo y se mantiene hasta el parto. A pesar de las elevaciones basales, los diferentes componentes del sistema renina-angiotensina-aldosterona muestran respuestas normales a cambios posturales.a la restricción y a la sobrecarga de sodio. La elevación de la concentración de aldosterona no conduce al aumento de sodio ni a la disminución del potasio séricos, ni al au­ mento de la presión sanguínea, reflejando de nuevo que las elevadas concentraciones de progesterona son capaces de desplazar la aldos­ terona de sus receptores renales. Otro mineralocorticoide, la 11-desoxicorticosterona. muestra un aumento de entre 6 y 10 veces de la concentración al término^^ Las elevadas concentraciones de esta hormona se deben a la 21-hidroxilación extraglandular de la proges­ terona producida en la placenta e inducida por estrógenos^. Las concentraciones de androstenediona y de testosterona,ya sean de origen suprarrenal u ovárico. se encuentran elevadas por el in­ cremento inducido por estrógenos de la síntesis hepática de globulinas transportadoras de hormonas sexuales (SHBG), Sin embargo, las con­ centraciones de andrógenos libres persisten normales o bajas. Los índi­ ces de producción suprarrenal de deshidroepiandrosterona (DHEA) y de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) aumentan al doble, pero la concentración sérica materna de DHEAS se reduce a un tercio o a la mitad de los valores en las mujeres no embarazadas,al aumentar la 16-hidroxilación y por la utilización placentaria del sulfato de 16-hidroxideshidroepiandrosterona para la formación de estrógenos^. La función de la médula suprarrenal sigue siendo normal durante el embarazo. RDr tanto, las catecolaminas urinarias de 24 horas y las concentraciones plasmáticas de adrenalina y noradrenalina son seme­ jantes a las concentraciones observadas en el estado no gestante^^.

■ Producción de hormonas por la placenta Hormonas esteroideas La esteroidogénesis placentaria tiene lugar en el sincitiotrofoblasto, y la síntesis y la secreción de estrógenos y de progesterona aumen­

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tan a lo lai^o del embarazo de acuerdo con el incremento de la masa del trofoblasto (fig. 20-2)'^ La placenta no expresa el factor esteroidogénico 1 (SF-1), un factor de transcripción que es un im­ portante regulador de los genes involucrados en la síntesis de hor­ monas esteroideas adrenales y gonadales^'. Como una consecuen­ cia, o además de ello, el trofoblasto ha reducido los niveles o carece de varias enzimas importantes para la producción de novo de estró­ genos y progesterona y por tanto, es dependiente de precursores tanto de origen maternal como fetal. Esta dependencia ha llevado al concepto de la unidad materno-feliyplacentaricf'^.Estss interaccio­ nes se subrayan en la figura 20-3'’’ ''l

Figura 20-2 ■ Concentraciones plasmáticas medias de estrona (E,), estradiol (E^), estriol (E,) y progesterona (P) durante el embarazo. (De: Tulchinsky D, Hobel C], Yeager E, et al. Plasma estrene, estradiol, estriol, progesterone, and 17-hydroxyprogesterone in human pregnancy; I. Normal pregnancy. Am | Obstet Gynecol 1972;112:1095‘‘®, y Levitz M, Young BK. Estrogens and pregnancy. Vitam Horm 1977;35:109*'*,)

Progesterona Aunque el trofoblasto puede sintetizar colesterol a partir del ace­ tato, la cantidad de la enzima esencial para la síntesis de colesterol, la hidroximetilglutaril-coenzlma A reductasa, en los mlcrosomas placentarios es baja por el efecto inhibidor de las elevadas concen­ traciones intracelulares de colesterol resultantes de la inhibición de la esterificación del colesterol por parte de la progesterona''® Fbr tanto, la síntesis placentaria de esferoides depende del aporte de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) desde la circulación materna. El sincitiotrofoblas­ to contiene receptores de LDL,VLDL y lipoproteínas de alta densi­ dad (HDL). La captación de colesterol LDL mediada por los recep­ tores es estimulada por los estrógenos, del mismo modo como lo es la actividad de la enzima desmolasa de división de la cadena lateral del colesteroi (C YPllA l),q u e convierte el colesterol en pregnenolona'"^’''*. La placenta necesita la proteína reguladora aguda esteroi-

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Sección VI Endocrinología y vida

Compartimento materno

Compartimento fetal

Figura 20-3 ■ Esferoidogénesis en la unidad materno-feto-placentaria; Arom: complejo enzima-aromatasa. SCC: enzima de segmentación de la cadena lateral del colesterol; DHEA: deshidroepiandrosterona; HSD: deshidrogenasa hidroxiesteroidea.

dogénica (StAR),la cual media el transporte del colesterol desde el exterior al interior de la membrana mitocondrial, la zona donde actúa el CYPlIAl.Po r tanto, debe existir otro mecanismo de trans­ porte mitocondrial presente en la placenta. Realmente, la produc­ ción alterada de esteroides en la placenta no se observa en las em­ barazadas con mutaciones StAR, que dan lugar a una hiperplasia lipoidea congénita que afecta a las suprarrenales y a las gónadas^l La progesterona se sintetiza en el trofoblasto a partir de la pregnenolona por una isoforma placentaria de la 3p-hidroxiesteroide deshidrogenasa (Sp-MSO-l)""^, Aproximadamente el 90% de la progesterona sintetizada se segrega en el compartimento materno, y al término del embarazo la concentración materna media es de alrededor de 150 ng/ml. La actividad Sp-HSD falta en las suprarrenales fetales y,por tanto.no es esencial para la producción de progesterona''®. Fbr tanto, la producción de progesterona continúa en caso de muerte del feto^* La progesterona parece tener múltiples funciones durante el emba­ razo,la más importante de las cuales es la preparación del útero para la implantación y el mantenimiento del embarazo''^ El cuerpo lúteo es la principal fuente de progesterona durante las primeras semanas de embarazo; después la producción ovárica de progesterona disminuye, y la síntesis y la secreción placentaria se convierten en la principal fuente de esta fiormona (transición luteínico-placentaria)''*La lutectomía, o exéresis del ovario que contiene el cuerpo lúteo, dentro de ios primeros 35 días de la concepción conduce al aborto, pero el embarazo continúa si este procedimiento se realiza a los 46 o más días después de la concepción. Esto indica que la producción placentaria de progesterona es suficiente para mantener el embara­ zo incluso antes de la transición luteínico-placentaria'^. La adminis­ tración de mifepristona, el antagonista del receptor de progesterona, durante los primeros 49 días después de la concepción produce el aborto, lo que demuestra de nuevo que la progesterona es esencial para el mantenimiento de la fase inicial del embarazo^* La progesterona también resulta ser un sustrato importante de la síntesis fetal de glucocorticoides y mineralocorticoides suprarre­ nales y del mantenimiento del miometrio en reposo, posiblemente inhibiendo la formación de prostaglandinas^-''^ Un posible papel de las elevadas concentraciones de progesterona en la unión decidua-trofoblasto es la supresión del rechazo mediado por células del feto, que expresa antígenos paternos, por parte de los linfocitos T maternos''^

Estrógenos El trofoblasto carece de actividad 17a-hidroxilasa y de 17,20-liasa (CYP17).y por tanto no puede convertir directamente la progesterona en estrógenos. La pregnenolona producida en la placenta entra en el compartimento fetal.donde es captada por la zona fetal de la corteza suprarrenal.que también sintetiza pregnenolona a partir del colesterol LDL fetal. La pregnenolona se conjuga con el radical sulfato gracias a la sulfotransferasa esteroidea fetal en el hígado y en las suprarrenales del feto, para formar sulfato de pregnenolona. y se convierte en las su­ prarrenales fetales en sulfato de 17a-hidroxipregnenolona,y luego en DHEA por la acción de la 17a-hidroxilasayla 17,20-liasa (CYP17)’®. La DHEA entra en la circulación fetal y sufre una hidroxilación en el hígado fetal a la forma 16a-bidroxi-DHEA,para convertirse en 16a-DHEA en la placenta por acción de la sulfatasa placentaria. Fbsteriores metabolizaciones en el trofoblasto por acción de la 3pHSD-1,17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa (ifp-HSD) y de la aromatasa (CYP19) conducen a la generación de estriol.que cuantitati­ vamente es el principal estrógeno en la circulación materna durante el embarazo. El hígado materno conjuga activamente el estriol con el glucosiduronato y el radical sulfato, que se eliminan por la orina. Aproximadamente el 90% del estriol presente en e! suero y en la orina maternos deriva de los precursores fetales y,por tanto, la deter­ minación de las concentraciones de estriol en suero y orina sirven como índice del estado vital del feto^. La DHEA.tanto del feto como de la madre,también es captada por la placenta y convertida en estradiol por las acciones de la sulfatasa, la 3p-HSD-l, la 17p-HSD y la aromatasa, o en estrona por la sulfatasa, la 3P-HSD-I y la aromatasa. Un estrógeno único en el embarazo, el estetrol,se genera por la 15a-hidroxilación de la 16a-DHEAen la suprarre­ nal fetal,seguida de la conversión enzimática por la sulfatasa placen­ taria,la Sp-HSD-I.la 17p-HSDy la aromatasa^'.Durante el embarazo,los estrógenos tienen acciones diversas'^como: 1. Facilitar la captación mediada por el receptor del colesterol LDL, que es importante para la producción esteroidea pla­ centaria normal. 2. Aumentar el flujo sanguíneo uteroplacentario. 3. Aumentar la síntesis endometrial de prostaglandinas. 4. Preparar las mamas para la lactancia.

Capítulo 20 Cambios endocrinos en el embarazo

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Sin embargo, la acción de los estrógenos no parece ser esencial para el mantenimiento de! embarazo, porque un feto con deleción del gen que codifica la suífatasa placentaria no puede eliminar la parte sulfatada de la 16a-hidroxi-DHEA,con lo que tiene concentra­ ciones de estrógenos maternos del 10% de los valores normales'^l De forma parecida, los embarazos complicados con déficit de aromatasa fetal pueden llegar a término, lo cual sugiere nuevamente que las altas concentraciones de estrógenos encontradas en el em­ barazo normal no son necesarias'^

Hormonas proteicas (peptídicas) G onadotropina coríónica humana

La gonadotropina coriónica humana (hCG) es una glucoproteína compuesta por dos subunidades diferentes, la a y la p, que están unidas de forma no covalente por un enlace hidrofóbico. Esta mo­ lécula es estructuralmente homóloga a las otras hormonas glucoproteicas, la hormona luteinizante humana (LH), la FSH y la TSH. Estas hormonas tienen subunidades a que contienen la misma secuencia de 92 aminoácidos y sólo difieren por su composición de hidratos de carbono; las subunidades p difieren en la estructura de aminoácidos y de hidratos de carbono, y son responsables de la especificidad biológica e inmunológica de las hormonas heterodiméricas (intactas). La subunidad p de 22.200 Da de la hCG está compuesta de 145 aminoácidos. Aproximadamente el 80% de los primeros 115 aminoácidos son homólogos a los de la subunidad p de la LH. La hCG tiene 24 aminoácidos adicionales en su terminal carboxllo.que aumentan su actividad biológica. Ambas subunidades de la hCG contienen dos cadenas de oligosacáridos unidas a residuos de asparagina a través de uniones W-glucosídicas,y la subunidad p contiene además cuatro uniones de oligosacáridos ligados a 0-serina en el péptido carboxílico terminal. La composición de hidratos de carbono de hCG tiene microheterogeneidad que afecta al aclaramiento hormonal y a la actividad bio­ lógica. La estructura terciaria de hCG viene determinada por la composición de hidratos de carbono y por las múltiples uniones disulfuro en cada subunidad.La subunidad a contiene cinco unio­ nes disulfuro: la subunidad p tiene seis. En cada una de las subuni­ dades, tres de las uniones disulfuro forman un bucle de cisteína, si­ milar al encontrado en PDGF-p y en el factor de crecimiento p de transformación (TGF-p)’^. Biosíntesis El gen único de la subunidad a, localizado en el cromosoma 6, se expresa activamente en el citotrofoblasto y en el sincitiotrofoblasto. En contraste, la subunidad p está codificada por un grupo de seis genes situados en el cromosoma 19 próximo al gen de LH-p’^^.Tres de los genes de hCG-p se transcriben activamente durante el embarazo, principalmente en el sincitiotrofoblasto, que tiene la capacidad de sintetizar y segregar subunidades libres y hCG intacta.Tras la síntesis del núcleo de la proteína, cada subunidad glucosilada experimenta una modificación postranslacional posterior por ajuste del hidrato de carbono,y entonces se combina para formar hCG intacta'^. La secreción de hCG difiere de las demás proteínas placentarias, cuyo patrón de secreción es paralelo al de la masa trofoblástica. La hCG es la primera hormona detectada en el suero materno entre los 6 y 9 días posteriores a la concepción^. La concentración aumenta de forma logarítmica, siendo máxima entre las 8 y las 10 semanas posteriores al último período menstrual, seguido de una disminu­ ción hasta un mínimo a las 18 semanas, manteniéndose a partir de entonces la concentración constante hasta el parto (fig. 20-4)“ . La placenta también segrega subunidades libres. Durante las primeras 13 semanas de embarazo.se sintetiza relativamente más subunidad p que subunidad a, mientras que ocurre lo contrario durante el resto del embarazo^. Además, también se segrega en el suero materno

Semanas después de la última menstruación Figura 20-4 ■ Concentraciones medias (± EE) séricas maternas de gona­

dotropina coriónica humana (hCG) durante el embarazo normal. (De: Braunstein GD, Rasor J, Danzar H, et al. Serum human chorlonic gonadotropin leveis throughout normal pregnancy. Am J Obstet Cynecol 1976;T26;678.)

una forma hiperglucosilada de subunidad a (big a), que es incapaz de combinarse con la subunidad p libre. No se conocen los factores fisiológicos que regulan la secreción de hCG in vivo. Muchos de los datos sobre los factores que estimu­ lan o inhiben la síntesis y la secreción de hCG provienen de estu­ dios in vitro y resulta difícil extrapolarlos a la situación real. Existe una fuerte evidencia circunstancial de que la GnRH,sintetizada en el citotrofoblasto y el sincitiotrofoblasto, seria un factor importante en la secreción de hCG.Este péptido es idéntico a la GnRH hipotalámica y estimula la producción placentaria de hCG tanto in vivo como in vitro,mientras que los antagonistas de la GnRH disminuyen la secreción basal de hCG'’^” '“ . L.a tinción inmunohistoquímica para GnRH en el tejido píacentario es máxima a las 8 semanas de gestación y menor después’^ siendo paralela al patrón de la producción de hCG, como hace la concentración circulante de GnRH medida en el suero materno®. Además, la placenta contiene receptores de GnRH'^'. La liberación placentaria de GnRH se estimula por el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), la prostaglandina E^, la prostaglandina F2, la adrena­ lina, el factor de crecimiento epidérmico, la insulina y el péptido intestinal vasoactivo (VIP),factores que también aumentan la secre­ ción de hCG in vitro^'” '^l Otros dos péptidos sintetizados por el citotrofoblasto, la activina y la inhibina, también modulan la secreción de GnRH y hCG. La activina aumenta ambas hormonas, y la inhibina inhibe la acción de GnRH en el sincitiotrofoblasto^^.También se ha encontrado ma­ yor producción de hCG después de la exposición del trofoblasto a la FGfí calcio,glucocorticoides y ésteres de forboF.Por otra parte, la producción disminuye con TGF-p, folistatina y progesterona’M a de­ cidua también parece influir sobre la producción de hCG a través de mecanismos paracrinos*. La interleucina 1 decidual estimula la secreción de hCG en trofoblastos cultivados",mientras que la pro­ lactina decidual y una proteína decidual de 8-10 kDa inhiben la producción de hCG^. Finalmente, la hCG autorregularía su propia producción hasta cierto punto. Los receptores de hCG están presentes en la superficie de las células trofoblásticas, y la adición de hCG a las células pla­ centarias en cultivos estimula la producción de AMPc, así como la proliferación y la diferenciación de los cítotrofoblastos en sincitiotrofoblastos"” .Tanto el ARNm de hCG como la producción de hCG están estimulados por análogos de AMPc o agentes que activan la adenilatociclasa,probablemente a través de una proteína cinasa'^’” . Así pues, el efecto de un aumento en la masa del sincitiotrofoblasto y de AMPc sería una mayor secreción de hCG.

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Sección VI Endocrinología y vida

Laplacentanoeselúnico lugardesíntesisdehCG.Se ha encontrado hCG inmunorreactiva por inmunocitoquímica o inmunoensayo de extractos de una gran variedad de tejidos normales, incluyendo es­ permatozoides,testículos, endometrio, riñón, hígado, colon, tejido gástrico,pulmón,bazo,corazór,fibroblasto,cerebro e hipófisis“ ,y se ha observado que ta hormona se sintetiza en algunos tejidos fetales^. La hipófisis parece ser la principal fuente de hCG o de un material de tipo hCG presente en las mujeres no embarazadas. La hCG inmunoactiva y bioactiva ha sido parcialmente purificada en hipófisis. El material se segrega in vitro por células hipofisarias fetales, y se ha mostrado por inmunocitoquímica su presencia en células de tipo gonadotropo que no contienen LH ni FSH humana^ *. La hCG inmunorreactiva se ha determinado en los sueros de per­ sonas normales, no embarazadas,y las mayores concentraciones se han hallado en las mujeres posmenopáusicas"“ ,En estas mujeres este material se segrega de forma pulsátil en paralelo con ios pulsos de LH,y durante el ciclo menstrual normal la hCG inmunorreactiva muestra un valor máximo en la mitad del ciclo concomitante con el valor máximo de LH^'.En los hombres y en las mujeres posmenopáusicas, la GnRH estimula la secreción de la hormona, mientras que su secreción es inhibida por los anticonceptivos orales en las mujeres,y por un agonista de GnRH en los hombres agonadales'^'' ^. Los tumores trofoblásticos gestacionales y los no gestacionales segregan hCG y sus subunidades libres. Las fuentes de la secreción de hCG en las neoplasias trofoblásticas no gestacionales son las cé­ lulas sincitiotrofoblásticas, y en los seminomas son las células gi­ gantes trofoblásticas^^.En muchos casos, los tumores producen for­ mas incompletas de hCG o de sus subunidades, y son evidentes las diferencias en el contenido de hidratos de carbono de la hCG del embarazo. Una amplia variedad de tumores no trofoblásticos tam­ bién segrega hCG, aunque la mitad predominante parece ser la subunidad p libre de la hCG“ ™. Metabolismo Una vez segregada, la hCG muestra un aclaramiento biexponencial de la circulación,con un tiempo de semivida rápido (T„2) de 6 horas y unT,^ lento de cerca de 36 horas.En contraste,la subunidad p libre tiene unT^^rápido de 41 minutos y un T„2 lento de 4 horas,y la sub­ unidad a libre tiene un T„j rápido de 13 minutos y u r T,^ lento de 76 minutos^'-Aproximadamente el 22% de la hormona aparece sin alterar en la orina; el resto se degrada metabólicamente (fig. 20-5). Uno de los primeros pasos es la segmentación proteolítlca (constric­ ción) de la subunidad p en Val'''’-Leu^^y Gly^’'-Vai■'^La elastasa leucocitaria humana, presente en macrófagos y leucocitos, parece ser parte responsable de la constricción de la subunidad p^'. La hCG segmentada es inestable, y se disocia en la subunidad a libre y subunidad p libre segmentada. Esta última se metabolizará, sobre todo en el riñón, para producir el fragmento p central, el cual está compuesto de los aminoácidos 6 a 40 de la subunidad p que se unen por un puente disulfuro con los aminoácidos 55 a 92,situados en una porción de hidrato de carbono, y tiene una masa molecular de 10.479 Da^'.Este fragmento es la forma principal de la hCG inmu­ norreactiva presente en la orina de la mujer embarazada'^.En el em­ barazo normal, la orina también contiene cantidades variables de la forma hiperglucosilada de la subunidad a, de la subunidad a libre, de la subunidad p libre, de la hCG segmentada, de la subunidad p li­ bre segmentada, de fragmentos carboxi-terminal de la subunidad p y de fragmentos de la subunidad a^'. Funciones fisiológicas La mayoría,si no todas, las funciones fisiológicas de la hCG se pro­ ducen tras la interacción de la fiormona cor el receptor de LH-hCG. El gen del receptor está localizado en el cromosoma 2,y codifica un receptor unido a la proteína G con siete dominios hidrofóbicos transmembrana y un extenso terminal amino extracelular que se une a hCG (y LH). El receptor forma parte de una superfamilia de

ARNm a

Biga

ARNm p

a:p

P

a:Np

Np

A

a

Np p-central

p-central

p libre

También contiene a:Np, Np, fragmento CTP, fragmentos a Figura 20-5 ■Vías propuestas para el metabolismo de la gonadotropina coriónica humana. a:P: hCG intacta; a:Np: hCG con subunidades p seg­ mentadas; Np; subunidad p libre segmentada; fragmento CTP: fragmento de terminal carboxilo; ARNm: ARN mensajero. (De: Braunstein CD. Physiologic functions of human chorionic gonadotropin during pregnancy. En: Mochizuki M, Hussa R leds.]. Placental Protein Hormones. Amsterdam, Elsevier Science, 1988;33.)

receptores, incluyendo los de FSH, TSH, AVRVIP FTH,y los recepto­ res de una variedad de aminas biogénicas y neurotransmisores^.La interacción hCG-receptor produce el aumento de la producción de AMPc y en algunos tejidos, un mayor recambio fosfatidilinositoP. A causa de la estrecha homología estructural del receptor de LH-hCG con los otros receptores de las hormonas de glucoproteínas,la hCG puede interactuar con los receptores de TSH y FSH,y por ello tiene una débil actividad biológica intrínseca de TSH y FSH. Como se ha señalado previamente, la actividad de tipo TSH de la hCG se manifiesta clínicamente durante el embarazo normal por la dis­ minución recíproca de TSH materna en el momento en que tiene lugar el valor máximo de hCG entre las semanas 8 y 12 después de la última menstruación. Es especialmente importante en pacientes con mola hidatidiforme y otras formas de enfermedad trofoblástica en las que la concentración de hCG puede superar las 100.000 Ul/1 y determinar una tlrotoxicosis clínica (vfig.20-l)^-^l Una de las principales funciones de la hCG durante el embarazo es el «rescate» del cuerpo lúteo durante el ciclo de la concepción^**. Durante el ciclo menstrual sin concepción, las concentraciones de progesterona en el suero aumentan los primeros 6-7 días de la fase luteínica, seguidos de una meseta de 3-4 días y luego una disminu­ ción que provoca la descamación de la capa endometrial.Después de la concepción y de la implantación, el cuerpo lúteo continúa segregando progesterona y 17-hidroxiprogesterona durante 4-6 se­ manas. Más tarde, las concentraciones séricas de progesterona y 17-dihidroxiprogesterona maternas se reducen, lo que indica una importante disminución del funcionamiento del cuerpo lúteo” La caída de la concentración de 17-dihidroxiprogesterona continúa, pero la de progesterona solamente es transitoria.Esto marca la tran­ sición de la dependencia de la producción ovárica de la progeste­ rona a la de su secreción placentaria Qa transición luteínico-pla-

Capítulo 20 Cambios endocrinos en el embarazo centar¡a).Com o se in dicó anteriormente, la lutectom ía durante los prim eros 50 días después de la últim a m enstruación se asocia con una caída de la concentración de progesterona y a la expulsión de ios productos de la concepción. Después del aborto terapéutico, la concentración de progesterona tam bién se reduce rápidamente. Fbr tanto, la un idad fetoplacentaria es responsable de la señal para m antener el cuerpo lúteo. Los datos que apoyan la idea de que ia hCG es esta señal fisiológica son los siguientes’*: • • •

• •

La presencia de receptores LH-hCG en el cuerpo lúteo. La producción precoz de hCG por el trofoblasto im plantado. El aum ento dependiente de la dosis de AMPc, progesterona y estradiol en las células luteínicas cultivadas in vitro después de ser expuestas a la hCG. El aum ento paralelo de progesterona y hCG en las fases pre­ coces del embarazo. El incremento de la secreción de progesterona y la prolonga­ ció n del ciclo menstrual en las mujeres n o em barazadas que reciben hCG exógena durante su fase luteínica.

La incapacidad de la hCG para prolongar la vida del cuerpo lú­ teo del em barazo más allá de las semanas 6 a 8 de la gestación pa­ rece deberse a la desensibilización h om ologa del sistema adenilatociclasa y al efecto inhibido r de las elevadas concentraciones de estrógenos sobre la síntesis de progesterona a través de la inhibi­ ción de la 3p-hidroxiesteroide deshidrogenasa y de la A^-isomerasa en el cuerpo lúteo. Otro papel fisiológico de la hCG es la diferenciación de los geni­ tales masculinos del feto a través de la estimulación de los receptores LH-hCG de las células de Leydig de! testículo del feto durante el perío­ do en q ue tiene lugar la diferenciación de las estructuras ductales de Wolff y el desarrollo de los genitales externos. La m áxim a producción de testosterona p or unidad de peso de los testículos coincide con la m áxim a unión de hCG marcada con a los receptores testiculares fetales a las 10-12 semanas de su desarrollo. Fbr otra parte, las células de Leydig fetales producen AMPc y testosterona in vitro al ser expuestas a hCG. Las concentraciones séricas de hCG fetal van paralelas a las de testosterona en el m om ento en que la producción hipofisaria de LH fetal no es suficiente para estimular la producción de testosterona’^. Existen otras posibles acciones de la hCG durante el embarazo normal. In vitro, la hCG estimula la diferenciación de citotrofoblasto a sincitiotrofoblasto y p o r tanto, puede desempeñar un papel paracrino importante en la regulación de la masa del sincitiotrofoblasto y en la producción de hormonas trofoblásticas^^''. Datos adicionales que apoyan este efecto autorregulador de la hCG son la estimulación in vitro de la síntesis placentaria de AMPc, la activación de la glucógeno fosforilasa y la incorporación d e galactosa y leucina radiomarcadas a las proteínas placentarias tras su exposición a hCG” .La hCG estimu­ la la secreción de VEGF desde el citotrofoblasto, el cual puede ser importante para la angiogénesis de la placenta^. La vasodilatación de los vasos sanguíneos miometriales m ediada por la unión de la hCG a receptores vasculares de la hCG puede aumentar el flujo de sangre uterino en el embarazo iniciaP.La capa fetal de las suprarre­ nales liberan DHEA en respuesta a la exposición in vitro a hCG y, por tanto,la hCG puede tener actividades adrenocorticotropas en coordi­ nación con ACTH hipofisaria feta! y ACTH placentaria^l También se h a sugerido que la hCG interviene en la inmunodepresión q ue se produce durante el embarazo. Los primeros estudios sobre este tem a estaban lim itados po r la utilización de preparados im puros de hCG o por la presencia de conservantes com o el fenol, que alteran los parámetros de los sistemas de valoración utilizados para definir la in munodepresión. Además, los efectos inmunodepresores podrían deberse a la secreción de esferoides gonadales en respuesta a la hCG en los m odelos in vivo usados en algunos estudios'^^La secreción de relaxina en el cuerpo lúteo está esüm ulada po r hCG, tanto in vivo co m o in vitro^. Finalmente, la dism inución del um bral osm ótico para la sed y la liberación de AVP durante el em barazo está claramente relacionada

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co n la hCG^^.No está claro si esta dism inución se debe a u n efecto directo de la hCG o a un efecto indirecto a través de la estimulación de los esteroides gonadales o la interacción con los receptores LHhCG presentes en el m úsculo liso vascular.

Enfermedad trofoblástica gestacional La enfermedad trofoblástica gestacional (ETG) incluye la m ola hidatidiforme com pleta y parcial, el coriocarcinoma y el tum or trofoblástico en la placenta^.El embarazo m olar com pleto es la variedad más frecuente, presente en I a 2 de cada 1.000 embarazos. Las pacientes suelen presentar hemorragia vaginal, un útero de mayor tam año al esperado por la duración del embarazo,anemia e hiperemesia.Histológicamente,se observa hiperplasia del trofoblasto,edema intenso de las vellosidades corlónicas y ausencia de tejidos fetales. Pbr el contra­ rio, la m ola parcial muestra hiperplasia trofoblástica focal e inflama­ ción de las vellosidades,y con frecuencia contiene tejidos fetales con m alformaciones congénitas. Aproxim adamente el 20% de las pacien­ tes co n m ola com pleta desarrollan enfermedad trofoblástica persis­ tente, mientras que sólo el 2 al 4% de las pacientes desarrollan enfer­ m edad persistente después de un embarazo m olar parcial. La enfer­ m edad trofoblástica persistente tam bién puede producirse tras un embarazo normal a término, así co m o en casos de embarazos que terminan en aborto espontáneo o inducido. El coriocarcinoma es la forma maligna más agresiva de enfermedad trofoblástica persistente, y puede producir complicaciones debidas a la enfermedad localizada en el útero, com o hemorragias y roturas ute­ rinas, o a los efectos de las metástasis,sobre todo en hígado, pulmones y cerebro. La forma menos frecuente de ETG es el tum or trofoblástico situado en la placenta,que deriva del trofoblasto intermedio y se aso­ cia a m enudo con hemorragia vaginal y amenorrea’®. Todas estas neoplasias segregan hCG.subunidad p libre y a m enu­ do, formas adicionales de estas moléculas. Con excepción del tumor trofoblástico ubicado en la placenta,que segrega relativamente poca cantidad de hCG, las concentraciones séricas y urinarias de hCG van paralelas al tumor, y proporcionan inform ación pronóstica.ftor ello, la m edición de hCG junto con los hallazgos clínicos y radiológicos, en especial la ecografía vaginal, son útiles para establecer el diag­ nóstico de ETG. En ocasiones infrecuentes, resultados falsos positi­ vos, co n un a baja concentración de hCG pueden encontrarse en algunas mujeres que tienen anticuerpos heterofílicos séricos y otras sustancias que interiieren’^.Esto puede llevar a un diagnóstico erró­ neo de ETG, D ebido a que estas sustancias no son excretadas en la orina, una prueba de em barazo en orina será negativa con la pre­ sencia de tal «hCG fantasma»™. La m ola hidatidiforme se trata inicialm ente con dilatación uterina y evacuación, con o sin quimioterapia con un solo fármaco, com o metotrexato o actinom icina D. El 90% aproximadamente de las pa­ cientes de bajo riesgo co n enfermedad trofoblástica persistente se curan co n la quim ioterapia con un solo fármaco. El 75% de las pa­ cientes de alto riesgo con enfermedad metastásica se curan con qui­ mioterapia con varios fármacos,que incluyen etopósido,metotrexato, actinom icina D, ciclofosfamida y vincristina. Las mediciones seriadas de hCG tienen gran valor para controlar la enfermedad, ya que refle­ jan fielmente el efecto del tratamiento sobre el tumor’®.

Láctógeno placentario humano También denom inado som atomamotropina coriónica, el hPL es un polipéptido de cadena única no glucosilado compuesto por 191 ami­ noácidos residualesy dos puentes disulfuro,con un a masa molecular de 21.600 Da^°'” .Está m uy relacionado quím ica y biológicamente con la GH (85% de hom ología de am inoácidos) y con la prolactina (13% de homología de am inoácidos)‘*'’.El grupo de genes de la hGHhPLestá localizado en el brazo largo del crom osom a 17,y consiste en cin co genes: un o que codifica la hGH hipofisaria (hGH-N),otro la hCG pla centaria (hGH-V) y tres el hPL pla centario (hPL-l,hPL-A y hPL-B, de los que sólo se transcriben hPL-A y hPLB)^’ ” ,

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Sección VI Endocrinología y vida

El hPL se sintetiza y segrega por el sincitiotrofoblasto,y se detecta en el suero materno entre los 20 y los 40 días de gestación*. Las con­ centraciones séricas maternas aumentan rápidamente,y son máxim as a las 34 semanas,seguidas de una meseta (fig.2(W)''*.Tanto las concen­ traciones séricas com o las concentraciones placentarias del ARNm del hPL están estrechamente relacionadas con el peso placentario y la masa sincitiotrofoblástica^^.Las concentraciones séricas maternas al final dei embarazo oscilan entre 6 y 7 |ig/ml;en este m om ento,a los 9-15 minutos de T ,^de desaparición de la circulación, el índice de producción placentaria de hPL es superior a 1 g/d. Las concentracio­ nes séricas fetales están entre 1/50 y 1/100 de las maternas^. Se desconoce la regulación fisiológica in vivo de la síntesis y la secreción de hPL,aparte de la producción relacionada con la masa placentaria.Varios estudios han exam inado el posible papel de los nutrientes en la secreción de hPL en las mujeres embarazadas. Ni la hiperglucem ia aguda ni la hipoglucem ia parecen alterar las con­ centraciones de hPL, au nque disminuyen con perfusiones prolon­ gadas de glucosa y aum entan co n el ayuno prolongado2'’” '^^'®,Las perfusiones de arginina, la adm inistración de dexametasona y los cambios en las concentraciones de ácidos grasos libres plasmáti­ cos no afectan a las concentraciones maternas de hPL*‘'“ . Glucosa, estrógenos,glucocorticoides,prostaglan dinas, adrenalina,oxitocina, TRH, GnRH y L-dopa se h an exam inado en sistemas in vitro y no se h an encontrado efectos significativos*^®. La angiotensina-II.el IGF-!,la fosfolipasa A 2.e! ácid o araquidónico y el factor de crecim iento epidérm ico estimulan la liberación de hPL in vitro^^'^.El factor de crecim iento e pidérm ico facilita proba­ blemente su producción favoreciendo la diferenciación de citotrofoblasto a sincitiotrofoblasto".La apolipoproteína Al tam bién esti­ m ula la síntesis y la liberación de hPL a través de las vías AMPc-dependientes y ácido araquidónico-dependientes^®-**^®. C om o los cam bios en las concentraciones plasmáticas maternas de apolipo­ proteína Al van paralelos a los de hPL durante el embarazo, es pro­ bable q ue esta apoproteína, sola y form ando parte del HDL circulante.sea un factor importante en la secreción de hPL®. El hPL tiene diversas actividades biológicas cualitativamente simi­ lares a las de hGH y la prolactina,y puede unirse a los receptores de hGH y de prolactina*’.Varios bioanálisis han mostrado que hPL tiene efectos somatotrópicos y lactogénicos débiles**'*'. Parece ser un regu­ lador im portante de la producción de lGF-1 ydurante el embarazo, las concentraciones de hPLse relacionan con las de IGF-P^'.El hPL tam­ bién interviene en el metabolismo de los nutrientes matemos. Esti­ m ula la secreción de insulina en los islotes pancreáticos, directamente y tras la administración de hidratos de carbono*-'’^y es un factor diabetógeno durante el embarazo, al promover la resistencia a la insulina. Aumenta la lipólisis, conduciendo al incremento de ácidos grasos li­ bres, q j e serían responsables en parte de la resistencia a la insulina*. Las distintas actividades biológicas de hPL h an c o n ducido a la hipótesis de que su papel durante el em barazo es proporcionar al

Semanas de gestación

feto un suministro constante de glucosa y am inoácidos^.La lipólisis estimulada por hPL permite a la madre utilizar los ácidos grasos li­ bres co m o energía durante el ayuno, facilitando así que la glucosa, los am inoácidos y los cuerpos cetónicos atraviesen la pla centa y sean utilizados por el feto.Además, la hPL actúa sobre el feto, favore­ ciendo la captación de am inoácidos por el m úsculo y estimulando la producción de proteínas y de IGF-1 y la síntesis de glucógeno^'. A pesar de la im portancia propuesta de hPL en la homeostasis maternofetal durante el embarazo, su ausencia no parece alterario. Se ha descrito u n a producción deficiente o ausente de hPL debido a defectos genéticos en varias mujeres que tuvieron embarazos nor­ males y parieron hijos normales®.

Horm ona de crecim iento placentaria La GH de la placenta, hGH-V, se sintetiza y se segrega p or el sincitiotrofoblasto^.El splicing alternado del gen hGH-V resulta en dos isoformas no glucosiladas co n masas moleculares de 22 y 26 kDa^' " . La variante de 22 kD a tam bién puede ser glucosilada y circular co m o un a proteína de 26 kd” . La hGH-V se detecta en el plasma materno desde la semana 10 de gestación, alcanzando los valores m áxim os durante el tercer trimestre del em barazo (fig. 20-7)*-^'-^ “’. La hGH-V tiene actividad som atotrópica y estimula la produc­ ción de 1GF-I,y los aum entos de concentraciones de lGF-1 podrían ser responsables de la supresión de la secreción m aterna de hGH hipofisaria (v fig. 20-7)®' A diferencia de la hGH hipofisaria. la hGH-V no se segrega de forma pulsátil ni se libera del trofoblasto por la horm ona liberadora de la ho rm o na del crecim iento (GHRH), pero es in h ibida p or la glucosa. Se h a estimado que, a término, el 85% de la actividad b iológica de GH en el suero materno se debe a hGH-Vel 12% a h P L y sólo el 3% a hGH hipofisaria’". A las 48 horas del parto,la secreción hipofisaria de hGH se normaliza.

Corticotropina coriónica humana El sincitiotrofoblasto sintetiza un péptido de tipo ACTH, la cortico­ tropina coriónica h u m an a (hCC), así co m o varios péptidos deriva­ dos de la proopiom elanocortina, in cluyendo la lipoproteína p. la endorfina p y la ho rm o na estimulante de melanocitos Las con­ centraciones séricas maternas de ACTH aum entan al progresar el embarazo, y la elevación de las de cortisol libre durante la gesta­ ción estaría relacionada en parte con la producción de hCC placen­ taria y de ACTH hipofisaria^®. La secreción d e hCC está estimulada por C RH ,que es probable­ mente el factor regulador m ás importante de la producción local del p éptido por mecanismos paracrinos o autocrinos.o am bos,por­ q ue tam bién está producido por el citotrofoblasto y el sincitiotrofoblasto.A diferencia de lo que ocurre en la hipófisis, los glucocorticoides y la oxitocina tam bién estimulan la liberación de bCC en los

Figura 20-6 ■ Peso placentario y concentraciones séricas maternas de lactógeno placentario humano (hPL) durante el embarazo. (De: Selenkow HA, Saxena BN, Dana CL. Measurement and pathophysiologic significance of human placental lactogen. En; Pecile A, FInzl C leds.J.The Feto-Placenta! Unit. Amsterdam, Excerpta Medica, 1969;340.)

Capítulo 20 Cambios endocrinos en el embarazo

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C om o G nRH estimula in vitro la secreción de hCG de los ex­ plantes placentarios y células trofoblásticas, co n respuestas de las placentas entre el prim er mes y el segundo trimestre superiores a las del trofoblasto a término, es razonable concluir q ue GnRH es un regulador autocrino o paracrino importante de la secreción de hCG^lEl efecto estimulador de la hCG de GnRH puede ser bloquea­ d o por la adm inistración de un antagonista de GnRH-^, D ebido a q ue la GNRH estimula las metaloproteinasas en los citotrofoblastos, el p éptido puede ser importante durarte la im plantación'® .

Hormona liberadora de corticotropina

Gestación (semanas)

Figura 20-7 ■ Concentraciones medias (± error estándar) plasmáticas de la hormona del crecimiento humana (hCG) fA) y del factor 1de cre­ cimiento tipo insulina (ICF-l) (B) durante el embarazo. En A se indica encima de las barras verticales el número de determinaciones individua­ les de la hormona del crecimiento (GH) y de IGF-I en cada fase de la gestación. GH 5 B4 indica GH placentaria (hCH-V); GH K24 indica GH hipoíisaria. (De: MirlesseV, Frankenne F, Aisat E, et al. Placental growth hormone leveis in normal pregnancy and in pregnancies with intrauterine growth retardation. Pediatr Res 1993;34:39.) cultivos de placenta^^De este m odo ,la resistencia de las concentra­ ciones maternas plasmáticas de ACTH a la supresión después de la adm inistración de glucocorticoides reflejaría la contríbución de la hCC placentaria al total de ACTH inmunorreactiva circulante^®.

Péptidos hipotalámicos Hormona liberadora de gonadotropinas El citotrofoblasto y el sincitiotrofoblasto sintetizan y segregan GnRH, que tiene la m ism a estructura quím ica y actividad biológica que ¡a G nRH hipotalám ica'’^'^. A un q ue las concentraciones del ARNm de G nRH en la p lacenta son sim ilares durante toda la gestación, las mayores concentraciones del péptido en la pla centa y el suero se observan durante el prim er trimestre, y se relacionan co n la masa del citotrofoblasto y con las concentraciones máxim as de hCG'^®^’. In vitro, la pro ducción de GnRH por explantes placentarios o trofoblastos purificados se estimula por prostaglandinas. adrenalina, activina. insulina, factor de crecim iento epidérmico.ViPestradiol y estriol, y la secreción se inhibe por inhibina,progesterona y agonis­ tas del o piáceo k y del o piáceo ti** ” El sincitiotrofoblasto contiene receptores de GnRH de baja afinidad, cuyas concentraciones van paralelas al patrón secretor de hCG*^'.

Tanto el citotrofoblasto co m o el sincitiotrofoblasto sintetizan y se­ gregan u n péptido de 41 am inoácido s que es idéntico a la CRH hipotalámica^®“ ”.El ARNm de CRH se detecta en prim er lugar en el trofoblasto en la semana 7 de la gestación. Las concentraciones per­ sisten bajas durante las primeras 30 semanas del embarazo, pero aum entan 20 veces en las últimas 5 semanas, un patrón q ue va pa­ ralelo al aum ento del contenido de CRH en la placenta y a las con­ centraciones en el plasm a m aterno'“'.En el plasm a materno,la CRH circula u n ida a una proteína de 37 kDa que se sintetiza en placenta, hígado y cerebro,y reduce la actividad biológica de CRH^*^"^'. In vitro. la producción placentaria de CRH se estimula por prostaglandinas (E jy F2a),noradrenalina,acetilcolina,oxitocina,neuropéptidoYAVR angiotensina-II e interleucina-l.Se ha demostrado que los glucocorticoides incrementan tanto el ARNm de CRH com o el pépti­ do, pero tienen un efecto supresor en el hipotálamo.Laprogesterona y los liberadores de óxido nítrico reducen la secreción de CRH. La placenta contiene sitios de unión de CRH,y la adición de CRH a cé­ lulas placentarias cultivadas da lugar a un incremento dependiente de la dosis de la secreción de hCC, p-endorfinas y de horm ona a es­ tim ulante de los melanocitos^'‘” '°‘.Así,es probable que la CRH tenga efectos paracrinos o autocrinos sobre la placenta. No está claro que la CRH tenga efectos fisiológicos en la secreción hipofisaria materna de ACTH. La CRH circulante puede ser biológica­ mente inactiva por acción de las proteínas de transporte.Sin embaído, justo antes del parto, las concentraciones de estas proteínas de trans­ porte disminuyen un 50% aproximadamente.y se eleva la concentra­ ción de CRH^® '”’. En este momento,ia CRH estimula la síntesis y la libe­ ración de prostaglandinas de la decidua, el amnios y el corion, lo que favorece la maduración del cuello'‘’-.El miometrio tieíie receptores de CRH,y ésta es capaz de aumentar la contractilidad del miometrio'®'. Fbr tanto, la CRH desempeña su papel en el inicio y la promoción del parto. La CRH tam bién estimula la producción hipofisaria íetal de ACTH que, a su vez, puede llevar a una mayor producción suprarrenal fetal de DHEA y finalmente a la síntesis de estriol por la unidad fetoplacentaria''’'.Además del CRH, el sincitiotrofoblasto y las membranas fe­ tales segregan urocortina 1, la cual in vitro estimula la ACTH placenta­ ria, la PGE^.y la secreción de activina mediante el receptor CRH'“ .

Otros péptidos En la pla centa se h a identificado un péptido co n propiedades de TRH que no es idéntico a la TRH hipotalám ica"^'‘“ Es capaz de es­ tim ular ia liberación deTSH in vitro e in vivo'°® '“'. Tiene un a signifi­ cación fisiológica desconocida, porque no existen pruebas convin­ centes sobre la existencia de una tirotropina coriónica, y parece que hCG es la principal sustancia de tipo tirotropina trofoblástica. Se ha identificado la somatostatina inmunorreactiva en el cito­ trofoblasto de placentas del prim er trimestre del em barazo"*’'®. Su concentración disminuye a m edida que avanza el em barazo"*. Este patrón permite especular acerca de q ue la somatostatina inhibe la producción de hPL y q ue la desaparición de esta inhibición permi­ te a la pla centa segregar cantidades crecientes de hPL"’®.La presen­ cia de receptores placentarios de somatostatina apoyaría indirecta­ m ente esta hipótesis^^lSin embargo, la somatostatina no inhibe la producción de hPL (o hGH-V) po r las células placentarias expues­ tas al péptido in vitro'®

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Sección VI Endocrinología y vida

En ia pla centa se ha encontrado un a sustancia co n actividad de tipo G H R H ‘“ Sin embargo,puesto que la exposición de las células placentarias a la GHRH hipotalám ica no determ ina la estimulación de la secreción de hPL o hGH-V, es poco probable que la GHRH placentaria h um an a sea fisiológicamente im portante. Otros neuropéptidos detectados en la placenta, norm almente m ediante técnicas de in m unohistoquím ica,son la m etionina encefalina^^"’,la leucina e n cefa lin a'",la d in orfin a"' " ^ e l neuropéptido Y57.1I3 y Ja oxitocina^^ " l Las funciones fisiológicas de estos péptidos placentarios se desconocen. Se h a sugerido que la din orfina puede desem peñar u n papel en la regulación paracrina de la liberación de hPL a través d e sus uniones co n los receptores placentarios de opiáceos n euro p ép tido Y y la oxitocina estimulan la secre­ ció n de CRH de las células placentarias en cultivo®^.

Factores de crecim iento En la placenta se han identificado varios factores de crecimiento,proteínas de transporte de los factores de crecim iento y receptores de los factores de crecimiento.Éstos incluyen el 1GF-I,el IGF-I!,la relaxina, el factor de crecimiento epidérmico,el PDGpel factor de crecimiento nervioso, el FGF el TGF-p, la in hibina. la activina y la foliculoestatina” ®lComo se ha indicado anteriormente, algunos de estos factores están im plicados en la regulación autocrina o paracrina de la síntesis y liberación de hormonas placentarias y de la angiogénesis de la pla­ centa, y pueden tener acciones importantes en el desarrollo fetal. Adem ás de la placenta,el endometrio hum ano es una fuente rica de factores de crecimiento, citocinas y neuropéptidos vasoactivos que son importantes para la función uteroplacentaria®.

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Capítulo 20 Cambios endocrinos en el embarazo

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CAPITULO 21

ENDOCRINOLOGÍA DEL DESARROLLO FETAL D elbert A. Fisher

■ Transferencia de hormonas placentarias, 765 ■ Producción hormonal ectópica fetal, 766 ■ Sistemas endocrinos fetales, 766 ■ Neutralización de las acciones hormonales en el feto, 779 ■ Crecimiento fetal, 781 ■ Transición a la vida extrauterina, 783 ■ Programación de los sistemas endocrinos en desarrollo, 786 ■ Medicina materna y fetal, 787

■ Introducción Los avances en la comprensión sobre el embarazo y el desarrollo fe­ tal de los mamíferos representa un o de los capítulos m ás relevantes del progreso científico durante la última mitad del siglo pasado. El éxito del embarazo im plica complejas interacciones genéticas, celu­ lares y hormonales que faciliten la im plantación, la placentación, el desarrollo embrionario y fetal, el parto y la adaptación fetal a la vida extrauterina. Un conjunto de factores de transcripción y fenómenos epigenéticos programa la embriogénesis y el desarrollo fetal a través de una conexión de redes autocrinas, paracrinas y endocrinas de hormonas y factores de crecimiento que facilitan la com unicación celular coordinando las interacciones matemo-placento-fetales y la maduración del feto. Las características únicas del m edio endocrino placentario-fetal incluyen el espectro ca da vez mayor de las hormo­ nas placentarias y de los factores de crecim iento y un a serie de adaptaciones transitorias endocrinas fetales al m edio intrauterino (tabla 21-1). Destacan entre ellas la corteza suprarrenal fetal, el siste­ m a cromafín paraaórtico, incluyendo los órganos de Zuckerkandl y el lóbulo intermedio de la hipófisis. La vasotocina, la horm ona neurohipofisaria progenitora en las especies submamíferas,se expresa transi­ toriamente durante la vida fetal, y la calcitonina, un a horm ona que permanece com o vestigio en los mamíferos adultos, tienen un papel significativo en el metabolismo fetal del calcio y de los huesos. Además,el glucocorticoide suprarrenal activo,el cortisol,y las hor­ m onas tiroideas, permanecen inactivos durante casi toda la vida fetal por la producción de análogos inactivos. Las hormonas y los factores de crecim iento que desem peñan papeles importantes en el feto in­ cluyen las catecolaminas. la proteína relacionada con la horm ona paratiroidea O ^H rP ), la horm ona antim ülleriana, el factor de creci­ m iento 11 similar a insulina (1GF-H),el factor de transformación del

crecim iento a (TGF-a) y las neurorregullnas.Durante el período perinatal, el cortisol sirve para m odular las adaptaciones funcionales ne­ cesarias para la supervivencia extrauterina. A dem ás,la im pronta hor­ m onal durante el período fetal-perinatal condiciona las característi­ cas funcionales adultas de los sistemas endocrinos seleccionados. Este capítulo revisa el estado actual de nuestra comprensión sobre el m edio matemo-fetal-placentario endocrino y de factores de creci­ miento, la m aduración de los sistemas endocrinos fetales y las adap­ taciones del sistema endocrino fetal a la vida extrauterina.

TRA N SFER EN C IA DE H O R M O N A S PLACENTARIAS__________________________ El m edio endocrino fetal es. en gran m edida, independiente de las hormonas maternas,porque la placenta es im permeable a la mayoría de las hormonas peptídicas. Las hormonas mayores de 0,7 a 1,2 kDa tienen poco acceso al com partim ento fetal, o no tienen n inguno'. La excepción es la inm unoglobulina G ,q ue es transportada activa­ m ente de la madre al feto durante la últim a m itad del em barazo^ Las horm onas esteroideas y tiroideas y las catecolam inas cruzan la placenta,pero varias de ellas,com o cortisol,estradiol,tiroxina,triyodotironina y catecolaminas. son metabolizadas en el ca m ino ” Las células placentarias contienen un a lip-hidroxiesteroide deshidrogenasa activa (1 IpH SD ) q ue cataliza la conversión de la mayor par­ te del cortisol a cortisona in a c tiv a ''S e considera que la lip H S D placentaria im pide el paso de excesivos estrógenos al feto catali­ zando la inactivación de estradiol a estrona® El tejido placentario tam bién contiene una monodesyodinasa del anillo interno de la yodotironina que desyodina la mayor parte de la T^ a triyodotironi-

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Sección VI Endocrinología y vida

TABLA 21-1 CA RACTERÍSTICA S DEL M EDIO EN D O C R IN O FETAL Producción de hormonas piacentakias

Estrógenos Progesterona Neuropéptidos Factores de crecimiento N eutralización de las acciones hormonales

Hormona del crecimiento Cortisol Tiroxina Catecolaminas S istemas endocrinos fetales especiales

Corteza suprarrenal fetal Sistema cromafín paraaórtico Lóbulo intermedio de la hipófisis H ormonas o metabolitos fetales prominentes

Vasotocina Calcitonina Cortisona Triyodotironina reversa (rT,) Yodotironinas sulfatadas Neuropéptidos ectópicos

Figura 21-1 ■ Neutralización placentaria de la actividad de varias hormonas potentes durante la transferencia maternofetal. CAT: cateco­ laminas; MET: metanefrinas; T^: tiroxina; T,: 3,5,3'-triyodotironina; rT,: 3,3'5'-triyodotironina inversa; T^: diyodotironina. Se muestran las enzi­ mas neutralizadoras, 17pHSD y npHSD. MAO: monoaminooxidasa; COMT; catecol O-metiltransferasa; MDI3: yodotironina monodesyodinasa de tipo 3. Véanse los detalles en el texto.

A daptaciones del sistema endocrino fi

Interacciones suprarrenal-placenta Control testicular de la diferenciación fenotípica masculina Control del factor de crecimiento regulado por el desarrollo del crecimiento fetal Neuropéptidos y metabolismo fetal del agua Glándulas paratiroides y transporte placentario de calcio Respuestas de vasopresina y catecolaminas a la hipoxia Programación del cortisol para la exposición extrauterina Control de catecolaminas y cortisol en la adaptación extrauterina Impronta hormonal perinatal

na reversa inactiva ( r l ^ y convierte la triyodotironina-3,5,3' activa (Tj) en diyodotironina in activa^l Las horm onas que degradan las catecolam inas en el tejido placentario incluyen la monoaminooxidasa y la catecol-0-metiltransferasa^*,y hay m etabolitos de las cate­ colam inas metanefrina y ácid o dihidroxim andélico en homogeneizados de pla centa (fig.21-1).

P R O D U C C IÓ N H O R M O N A L EC T Ó PIC A FETAL________________________ El riñón, el hígado y los testículos de los fetos hum anos de 16-20 se­ m anas producen in vitro hCG inmunorreactiva y bioactiva'“ ".E l teji­ do renal produce casi la mitad de hCG (por miligramo de proteína) que la placenta. La actividad hepática es m enor La inmunorreactividad de tipo horm ona adrenocorticotropa (ACTH) está presente en concentraciones relativamente elevadas en el páncreas y el riñón de rata recién nacida'^. Este material deriva presumiblemente de la m o­ lécula de proopiom elanocortina (POMC) parental. Los neuropépti­ dos hipotalámicos se encuentran en un a gran variedad de tejidos adultos,particularmente en el páncreasy el intestino'*‘'lE n el feto,los neuropéptidos hipotalám icos tam bién se encuentran en el intestino y en sus tejidos derivados. Se han descrito altas concentraciones in-

munorreactivas de TRH y somatostatina en tejidos del páncreas y del tracto gastrointestinal de rata recién nacida,m ientras que las concen­ traciones hipotalámicas de estas sustancias inmunorreactivas son bajas'* ''’.Estos neuropéptidos tienen propiedades inmunorreactivas y cromatográficas similares a los péptidos hipotalám icos sintéticos. La encefalectomía no m odifica las concentraciones circulantes de TRH en la rata recién nacida, mientras q ue sí se producen reducciones importantes con la pancreatectomía. En el feto de oveja, las hormo­ nas tiroideas m odulan las concentraciones pancreáticas e intestina­ les de TRH, lo que sugiere un control de la horm ona tiroidea en la transcripción o translación extrahipotalámica del gen TRH en el feto“ . En el páncreas y en la circulación del recién nacido humano'® se encuentran TRH y somatostatina. Parece probable que am bas hor­ m onas deriven, sobre todo, de fuentes extrahipotalámicas^‘ “ . La pre­ sencia deTRH en altas concentraciones en la sangre del feto ovino y el control de los niveles sanguíneos, pancreáticos y placentarios de TRH del feto por las hormonas tiroideas sugieren que la TRH extrahi­ p otalám ica desem peña un papel en el control de la secreción de tirotropina hipofisaria del feto antes de la m aduración próxim a a! término de la TRH hipotalámica^°. El papel de la somatostatina extraneural en el feto está por definir

SISTEM A S E N D O C R IN O S FETALES ■ Hipófisis anterior y órganos diana El cerebro anterior del feto hum ano se puede identificar a las 3 sema­ nas de gestación, y el diencéfalo y el telencéfalo, a las 5 semanas. La bolsa de Rathke,el precursor bucal de ia glándula hipofisaria anterior, se separa del estomodeo faringeo primitivo a las 5 semanas de gestación^‘’-^lLos componentes neurales del sistema de transducción (hipotálamo, tallo hipofisario e hipófisis posterior) se encuentran muy desarrollados a las 7 semanas de gestación,y ya se observa la base

Capítulo 21 Endocrinología del desarrollo fetal Ósea de la silla turca,separando la adenohipófisis del intestino prim i­ tivo, A las 8 semanas de gestación, se desarrollan los capilares en el tejido m esenquim al de la hipófisis anterior, que prolifera alrededor de la bolsa de Rathke y del diencéfalo,y vasos portales hipofisarios intactos ya se ven entre las semanas 12 y 17 de gestación^'*-'’l La ma­ duración del sistema vascular portal hipofisario continúa y se hace funcional pero intacto durante el período de diferenciación histoló­ gica del hipotálam o y el desarrollo de la extensión vascular portal hacia el tejido hipotalámico.Este proceso de m aduración se produce entre las semanas 30 y 35 de la gestación. Los a cúm ulos d e células hipotalám icas, q ue representan el n ú­ cleo del hipotálam o.y los tractos de fibras de interconexión se p ue­ den mostrar histológicamente entre las semanas 15 y 18 de gestació n “ -^^.También son visibles en este m om ento las células hipotalá­ micas y los tractos de fibras dlencefállcas por los que circularán los neuropéptidos hipotalám icos de la somatostatina, de la horm ona liberadora de corticotropina (C R H ).de la ho rm o na liberadora de la ho rm o na de crecim iento (GH RH ) y de la ho rm o na liberadora de las gonadotropinas (G nRH). En el tejido h ipotalám ico entre las se­ m anas 10 y 14 de embarazo, son im portantes las concentraciones de dopam ina, TRH, GnRH y somatostatina. Los diferentes tipos de células especializadas de la hipófisis anterior, com o lactotropos.somatotropos, corticotropos, tirotropos y gonadotropos, pueden reco­ nocerse en la hipófisis anterior durante las semanas 7 y 16 de gesta­ ción, Las horm onas de la hipófisis anterior (incluyendo la horm ona de crecim iento [GH], la prolactina [PRL], la tirotropina [TSH], la ho rm o na luteinizante [LH],la ho rm o na foliculoestimulante [FSH] y la corticotropina) son detectables m ediante radioinm unoanálisis entre las semanas lO y 17 de gestación. De esta forma, la anatom ía y los mecanismos de biosíntesis que co m ponen el transductor neuroendocrino hipotálam o-hipofisario parece q u e son funcionales a partir de las 12-17 semanas de gestación en los humanos. Este proceso em briogénico viene regulado por un a serie de pro­ teínas o factores de transcripción {homeodomairí) que han sido caracterizados por análisis de m utación, transfección de genes y estudios de elim in ación (knockout) de genes en ratones. En pacien­ tes con holoprosencefalia^®-^^ se han identificado mutaciones en los genes homeobox sonic hedgehog (SHH),Z¡C¡ yS¡X3. En hermanos co n displasia septoóptica asociada co n defectos de la línea m edia cerebral e hipoplasia hipofisaria se h an observado m utaciones del gen homeobox HESXP^. El síndrom e de Pallister-Hall, que se asocia co n desorganización hipotalám ica e hipopituitarismo.está produci­ do por mutaciones del Otros genes involucrados en el desa­ rrollo h ip o ta lá m ico son PAX6, SIX3. SIX6, S!M ¡, S M 2 . S F I y B R N 2 '^ ^ . Los factores de transcripción precoces hipofisarios in­ cluyen el gen homeobox de la bolsa de Rathke (R P X ),lJiX 3 y LHX4. Los últimos factores P R O P l y PITI programan el desarrollo y fun­ ción de las células hipofisarias productoras de GH,TSH y PRL. La m utación del gen TPITse asocial con deficiencia de ACTH“ . Se han descrito mutaciones en PR O P l y PITI en pacientes con hipopituitarismo familiar^^’'^(fig-21-2)^^'“

■ Hormona del crecimiento y prolactina La hipófisis h um an a fetal puede sintetizar y segregar GH entre las 8 y 10 semanas de gestación‘■^^El contenido de GH hipofisaria aumenta desde 1 n m o l(2 0 ng) ala s lOsem anas hasta 45 nm ol (1.000 ng) a las 16 semanas de gestación. Las concentraciones plasmáticas de GH en las muestras de sangre del cordón oscilan entre 1 y 4 n m ol/l du­ rante el prim er trimestre,y aumentan hasta alcanzar una m edia máxi­ m a de unos 6 nmol/l en la mitad del embarazo. La concentración plasmática de GH disminuye progresivamente durante la segunda m itad de la gestación hasta un valor m edio de 1,5 nm ol/l a término^=. Entre las semanas 16 y 24 de gestación, los niveles de ARNm de GH y el contenido de GH en la hipófisis van generalmente paralelos al aumento de la concentración plasm ática de GH^^ Este patrón de

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Figura 21-2 ■ ilustración de los genes Aomeobox que programan laem-

briogénesis y la función hipotalámica e hipofisaria. SHH y Z/C7 son los homólogos impares del sonic hedgehog y de Drosophila, cuyas muta­ ciones se ha demostrado que causan holoprosencefalia humana. 51X3 y SIX6 son homólogos humanos de los genes homeobox de Drosophila sine oculis. Se han asociado mutaciones de SIX3 con la holoprosencefa­ lia. Las mutaciones del factor de transcripción GLl-3 causan disfunción hipotalámica (síndrome de Rallister-Hall). HESXl es el gen homeobox de la bolsa de Rathke (también llamado RPX) implicado en la embriogénesis de la hipófisis anterior PITX¡ y PITX2 son factores de transcripción de homeodominio relacionados con bicoide implicados en el desarrollo hipotalámico e hipofisario. LHX3 y LHX4 son factores de transcripción de homeodominio de clase LIM que también son esenciales para la embriogénesis normal de la hipófisis. Defectos de PROPl y de PÍTl en ratones y en liumanos producen deficiencia de hormona del crecimiento (GH), de prolactina (PRL) y de hormona tiroideestimulante (TSH). La mutación de TPIT se asocia con deficiencia aislada de ACTH. La deficiencia de LHFSH se asocia con la mutación LHX3. FSH: hormona foliculoestimulante; LH: hormona luteinizante; POMC; pro-opiomelanocortina;TRH: hormo­ na liberadora de tirotropina; SS: somatostatina; CRH: hormona liberadora de corticotropina; VP: vasopresina; OI: oxitocina. Véanse detalles en el texto y en las referencias 29-36.

ontogénesis de GH plasm ática refleja un a m aduración progresiva de la función hlpotálamo-hipofisaria y del prosencéfalo. Las respuestas de GH plasmática a la somatostatina con GHRH y a la insulina con ai^inin a son m aduras en los recién nacidos hum anos a término^®’^. Las concentraciones plasmáticas elevadas de GH en el segundo trimestre del embarazo, después del desant>llo del sistema vascular portal hipofisario, reflejarían una secreción no regulable^l Los estu­ dios de cultivos de células hipofisarias fetales hum anas de 9 a 16 se­ manas de edad muestran una respuesta predominante a GHRH y un efecto lim itado de somatostatina,lo que sugiere que la acción inhibi­ toria de la somatostatina se desarrolla más tarde en la gestación^. Esta interpretación se apoya en estudios in vivo con fetos de oveja que han mostrado la incapacidad de la somatostatina para inhibir la liberación de GH estimulada por GHRH al in icio del tercer trimestre y la m aduración del efecto inhibitorio de la somatostatina al aproxi­ marse a! térm ino del em barazo^lAsí pues,un estímulo predom inan­ te de GHRH y una inhibición lim itada de la secreción d e GH por la somatostaüna en el segundo trimestre del embarazo probablemente se relaciona con un a capacidad lim itada de inhibición de la libera­ ció n de GH por la retroalimentación de la somatomedina. Además, podría existir un a secreción no regulada de GH a nivel de las células de la hipófisis o un a inmadurez del circuito lím bico y cerebral ante­ rior que m odula la función hipotalám ica, o de am bos^lSea cual sea

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Sección VI Endocrinología y vida

el mecanismo, el control de la secreción de G H m adura progresiva­ mente durante la últim a mitad de la gestación y las primeras sema­ nas de la vida.de forma que se observan respuestas maduras al sueño, la glucosa y la L-dopa alrededor del tercer mes de vida. La ontogénesis de PRL plasm ática fetal es m uy diferente a la de la GH. Las concentraciones son bajas hasta las semanas 25-30 de la gestación, para aum entar hasta u n valor m áxim o m edio de aproxi­ m adam ente 11 nmol/1 a término^^ (fig. 21-3). El contenido de PRL hipofisaria au m en ta progresivamente desde la se m a na 12 a la 15, e in vitro, las células hipofisarias de fetos a m edia gestación mues­ tran u n a secreción au tó no m a de PRL lim itada,si bien la liberación de PRL aum enta en respuesta a TRH y disminuye en respuesta a la dopam ina. El control cerebral e hipotalám ico de PRL m adura tar­ díamente en la gestación y durante los prim eros meses de la vida extrauterina^'’*. Los estrógenos estimulan la síntesis y la liberación de PRL por las células hipofisarias,y el m arcado incremento de la concentración de PRL en el plasm a fetal durante el últim o trimestre es paralelo a las concentraciones plasmáticas fetales de estrógenos, au nq u e retrasado en varias semanas^^^. Los fetos anencefálicos tie­ nen concentraciones plasmáticas de PRL dentro de valores norm a­ les o en el límite inferior de la norm alidad. Estos datos sugieren cierto papel de los estrógenos en el estímulo de la secreción fetal de PRL. El feto de oveja muestra un patrón sim ilar de niveles de PRL, lo que indica q ue la m aduración e integración d e los mecanismos cerebrales e hipotalám icos de liberación de PRL se desarrollan tar­ díamente en la gestación y en el período posnatal, lo que explicaría

el retraso del descenso posnatal de la concentración plasm ática de PRL en el recién nacido de estas especies^®. Hay un a tendencia general a la hipersecreción de horm onas hi­ pofisarias fetales durante la segunda m itad del embarazo,y entre las horm onas hipofisarias q ue se encuentran a concentraciones eleva­ das en la sangre de cordón de fetos h um anos abortados y de pre­ maturos hum anos se encuentran GH,TSH,ACTH, p-endorfina, p-iipotropina, LH y FSH^^^. El desarrollo del control hipotálamo-hipofisario es com plejo e im plica acontecim ientos madurativos del córtex y del mesencéfalo, de! hipotálam o y del sistema portal vascular hipotálamo-hipofisario, de los sistemas endocrinos periféricos y de la m ism a placenta, co m o la producción de hormonas, factores de cre­ cim iento y neuropéptidos- La hiperfunción hipofisaria fetal parece relacionada m ás con la m aduración relativamente retrasada del sis­ tema nervioso central y del control hipotalám ico, sin restricción de la secreción de horm onas hipotalám icas estimulantes, que co n la acción de neuropéptidos placentarios^'’. Después del nacim iento, la GH actúa a través de receptores he­ páticos y de otros tejidos para estimular la pro ducción de lGF-1 y en m enor grado,de IGF-II.Pbr el contrario,prenatalmente los niveles de ARNm del receptor de GH y sus uniones son bajos en el hígado fe­ tal, au nq u e el ARNm del receptor se encuentre en otros tejidos fetales“ -Sin embargo, el crecim iento de los fetos anencefálicos es casi normal, lo q ue sugiere que adem ás de la GH otros factores estimu­ lan la producción de IGFSe sabe que están im plicados ciertos fac­ tores nutricionales^®^'. Los receptores de PRL se encuentran en la mayoría de tejidos fetales durante el prim er trimestre de gestación, y es probable que las hormonas lactogénicas representen un papel fundam ental en el desarrollo de tejidos y órganos al inicio del embarazo^“‘'^ El incremento coordinado de tejido adiposo fetal y de los receptores de PRL del tejido adiposo, PRLRl y PRLR2, sugiere q ue la PRL tiene im portancia en el crecim iento y la m aduración del tejido adiposo fetal e r u n a fase m ás tardía de la gestación^lLa PRL tam bién desem peña un papel en la m aduración del tejido esquelé­ tico fetal" El lactógeno placentario ovino estimula la síntesis de glucógeno en el hígado ovino fetal, y el LP estimula el transporte de am inoácidos, la síntesis de ADN y la pro ducción de IGF-1 en los fibroblastos y células musculares fetales hum anas. La GH y la PRL tienen escasa actividad en estos tejidos^^ (v«Crecim iento fetal»).

Eje suprarrenal

Edad gestacional (semanas)

Edad posnalal (semanas)

Figura 21-3 ■ Patrones de cambio en el plasma fetal del lactógeno pla-

centario humano (LP), hormona del crecimiento (GH), prolactina (PRL), factor del crecimiento de tipo insulina I (IGF-I), factor del crecimiento de tipo insulina II (IGF-II) durante la gestación y en el período neonatal. El margen de concentraciones plasmáticas fetales de LP se muestra en el área rosada. (Oe: Bennett A, Wiison DM, liu R, et al. | Clin Endocrinol Metab 1983;57:609-612; Kaplan SL, Grumbach MM, Aubert ML. Recent Prog Horm Res 1976;32:161-243; Bala RM, Lopatka J, Leung A, et al. Clin Endocrinol Metab 1981;52:508-5Í2.)

El prim er vestigio de g lándula suprarrenal puede reconocerse bilate­ ralmente e r la parte apical del mesonefros en desarrollo a las sema­ nas 3 y 4 de la gestación'''' '’^ La glándula suprarrenal fetal se com pone de tres zonas funcionales; una zona fetal capaz de producir andrógenos C,g, una zona de transición con enzim as para la producción de cortisol y un a zona externa definitiva que produce mineralocorticoides. Las células eosinofílicas grandes de la zona central ya están bien diferenciadas a las semanas 9-12 de gestación y son capaces de realizar un a esteroidogénesis activa. La g lándula suprarrenal fetal crece rápida y progresivamente en masa. El peso co m binado glan­ dular es, aproxim adamente, de 8 g a término, y la zona fetal supone cerca del 80% de la masa de la glándula,con un tam año relativo de 10 a 20 veces mayor que el de la suprarrenal adulta‘“-^'’ ‘' l El desarrollo de la corteza suprarrenal fetal está bajo el control de varios genes y factores de crecimiento. Estos genes incluyen los que codifican los receptores nucleares huérfanos SF-1 (factor esteroidogénico 1) y DAX-1 (inversión sexual dependiente de la dosis, hipoplasia suprarrenal congénita, factor de! com osom a (fig. 21-4), Estos genes muestran una expresión coordinada en los tejidos de la corteza suprarrenal, testículos,ovario,hipotálamo e hipófisis.El ratón knockout para el gen SF-l presenta agenesia suprarrenal y gonadal, déficit de gonadotropinas y ausencia del núcleo h ipotalám ico ventromedial‘' l Las mutaciones inactivadoras del gen DAX-¡ determinan hipoplasia suprarrenal y déficit de gonadotropinas''^Hay varios otros factores de transcripción, com o WT1,UM¡ y PSA"/, im plicados más

Capítulo 21 Endocrinología del desarrollo fetal

Figura 21-4 ■ Hemisección sagital de un embrión humano de 5 sema­ nas con localización de los primeros vestigios de suprarrenal (cortezas suprarrenales) y rebordes gonadales. Se señalan los genes homeobox que programan la embriogénesis suprarrenal y gonadaT. El SF1 (factor 1 esteroidogénrco) interviene en el desarrollo testicular y ovárico, mientras que el SRY es el único regulador de la embriogénesis testicular. La inac­ tivación del gen DAXl conduce a bipoplasia suprarrenal. La proteína esteroidogénica reguladora aguda (StAR) es un factor limitante de grado para la esteroidogénesis suprarrenal. Véase el texto para más detalles.

precozmente en la com pleja cascada genética que programa la organogénesis de la g lándula suprarrenal a partir del epitelio celóm ico y de la cresta urogenital''^^*. La proteína reguladora aguda es­ teroidogénica (StAR) es un factor limitante de la esteroidogénesis suprarrenal. La rata knockouíStAR manifiesta un déficit de glucocorticoides y mineralocorticoides y genitales femeninos en anim ales XY^®. En los hum anos, las mutaciones de StAR causan hiperplasia suprarrenal e insuficiencia de hormonas suprarrenales*®. El desarrollo de la g lándula suprarrenal está m ediado por varios factores de crecimiento. La proliferación de las zonas fetal y definiti­ va se estimula por el factor de crecim iento de los fibroblastos y por el EGRy la suprarrenal fetal expresa niveles elevados de ARÑm y proteína de 1GF-Il,que responden a ACTH'“.Además, el lGF-11 aum en­ ta la expresión estimulada porACTH de enzim as esteroidogénicasy estimula la producción de hormonas esteroideas en las células cor­ ticales suprarrenales fetales, lo cual sugiere un papel en la regula­ ción suprarrenal durante la vida fetal y posnatal'°. El patrón de m a­ duración enzim ática en la suprarrenal fetal sugiere que la produc­ ción de cortisol no se produce de novo a partir del colesterol hasta la semana 30 de gestación,pero, probablemente, antes tiene lugar alguna producción q ue utilice la progesterona com o precursor'®. La suprarrenal fetal expresa las mismas cinco apoenzim as esteroidogénlcas que la g lándula adulta: dos enzim as m icrosómicas co r actividades 17-hidroxilasa y 17,20desmolasa (CYP17 o P450cl7) y 21-hidroxilasa (CYP21A2 o P450c21),respectivamente,más dos enzi­ mas del citocromo m itocondrial P450 que proporcionan la escisión de !a cadena lateral del colesterol (CYPl 1A l o P450scc) e hidroxilación C „/C,j de la estructura esteroidea paterna (CYP11B1/CYP11B2 o P450cl l/aldosteronasintasa).Una quinta enzim a.expresada por el retículo erdoplásm ico liso.presenta actividades 3p-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3pHSD) y A^A^-isomerasa'''’•''^ Sin embargo, se han encontrado diferencias cuantitativas de las actividades relativas de esas enzim as entre las células derivadas de las zonas fetales respecto a las definitivas,y esas diferencias son debidas en gran parte a la re­ g ulación de la transcripción de los genes esteroidogénicos*'’. La

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zona fetal tiene un a actividad esferoide sulfotransferasa relativa­ mente elevada.y debido a las actividades SpHSD baja y sulfotrans­ ferasa elevada, los principales productos de la suprarrenal fetal son deshidro-epiandrosterona (DEA),sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS),sulfato de pregnenolona, varios A'^Sp-hidroxiesteroides y cantidades lim itadas de A^3-cetosteroides, incluyendo cortisol y aldosterona''‘'•'’^ La zona definitiva contribuye sólo co n un a pequeña parte a la producción total de esferoides por la suprarrenal fetal. El colesterol, el principal sustrato de la esteroidogénesis suprarrenal fetal,se deriva de las lipoproteinas de baja densidad (LDL) circulan­ tes y de la síntesis suprarrenal de novo. El colesterol LDL, en gran parte de origen hepático y testicular fetal,contribuye co n el 70% del total. La zona fetal contiene más sitios de u n ión a LDL y manifiesta un mayor ritmo de síntesis de colesterol de novo que la zona defini­ tiva, en concordancia con su mayor actividad esteroidogénica, A principios del embarazo, en las células suprarrenales fetales hay re­ ceptores de ACTH y de angiotensina-11 (AT, yATj).La ACTH estimula la prciducción de esferoides activando StAR y aum entando el sum i­ nistro de sustrato de colesterol al P450 scc; la angiotensina-11 inhibe la actividad SpHSD y fomenta la producción de DHEA en la zona fetal^^.Tanto el cortisol suprarrenal fetal co m o el estradiol placentario regulan la síntesis hepática de colesterol en el feto. El principal estímulo para la función suprarrenal fetal es la ACTH hipofisaria fetal'®"’'' ” . Aunque la hCG placentaria puede m antener el crecim iento suprarrenal inicial, la involución de la g lándula suprarre­ nal que se produce después de las 15 semanas en los fetos anencéfalos sugiere un papel crucial de los factores derivados de la hipófisis. Se ha encontrado proteína CRH en los tejidos hipofisario,suprarrenal, hepático, renal y pulm onar de fetos de babuino en el últim o tercio del embarazo. Las concentraciones hipofisarias son las más elevadas (300 a 500 pg/mg de proteína); los títulos en los tejidos suprarrenal y pulm onar,hepáticoy renal alcanzan un prom edio de 20 a 30 y de 5 a 10 pg/mg de proteína.respectivamente^‘. La inactivación del gen CRH en ratones provoca la muerte neonatal debida a hipoplasia p ulm o­ nar, lo que sugiere que la producción de glucocorticoides estimulada por CRH es esencial para el desarrollo del tejido cromafín adrenéi^ico y para el desarrollo pulm onar norm al^. La concentración circu­ lante de CRH está elevada en los fetos principalm ente a partir de fuentes extrahipotalámicasy placentarias'®’^' “ .La concentración ma­ terna de CRH está elevada durante e! último trimestre del embarazo, y alcanza valores de 0.5 a 1 nmol/1 a término; los valores normales en las mujeres no gestantes son inferiores a 0,01 n m o l/P . Esta CRH pla­ centaria es bioactiva.y sus niveles se relacionan c o r las concentra­ ciones maternas de cortisol, lo que sugiere que esta CRH placentaria circulante desempeña u n papel en la estimulación d e la liberación materna de corticotropinas.Sin embarco, la concentración plasmáti­ ca fetal de CRH a término es de, aproximadamente, 0,03 nmol/1 y res­ pecto a los niveles presuntamente elevados en sangre hipofisaria portal.probablemente intervienen poco en la m odulación de la libe­ ración de corticotropina por el feto. Las concentraciones de corticotropina en plasma fetal a mitad del embarazo son,aproxim adamente, de un a m edia de 55 pmol/1 (250 pg/ml), niveles que estimulan al m áxim o la esteroidogénesis suprarrenal fetal, y las concentraciones son m ás elevadas durante el embarazo que en la vida posnatal, aun­ que se reducen al aproximarse a término'®’'*^ (fig. 21-5). La ai^inina vasopresina (AVP) y las catecolaminas tam bién son estímulos impor­ tantes para la secreción fetal de ACTH’^ La paradoja de la función suprarrenal fetal h um an a es que la esteroidogénesis está program ada en gran parte para la producción de productos inactivos''''. La glán dula es estimulada al m áxim o para m antener los niveles fetales de cortisol y la homeostasis de la retroalim entación de la ACTH, pero está program ada por el patrón de expresión de las enzim as esteroidogénicas (p.ej.,deficiencia relativa de 3PHSD) para producir DHEA y pregnenolona inactivos y sus co n­ jugados sulfato. La mayor parte de la DHEA es convertida a 16-hidroxi-DHEAS por la suprarrenal y el hígado fetales. C om o ya se ha expuesto, esta program ación está diseñada para proporcionar sus­ trato de DHEA para la producción placentaria de estrona y de estra-

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Sección VI Endocrinología y vida

Edad fetal (semanas)

Edad posnatal (semanas)

Figura 21-5 ■ Patrones de cambio de las concentraciones plasmáticas fetales de hormona adrenocorticotropa (ACTH), cortisol, cortisona y sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) durante la gestación y en el perío­ do neonatal- Se muestra la tendencia de los valores promedio para cada hormona en nanomoles por litro. Obsérvese la escala de rotura de! DHEA. (De: Winters AJ, Oliver C, Colston C, et al. J Clin Eridocrinol Metab 1974;39:269-273; Murphy BEP. Am | Obstet Gynecol 1982;144:276282; Beitins IZ, Bayard F, Anees FIG, etal. Pediatr Res 1973;7:509-513; WinterJSD- En: Polin RA, Fox W W |eds.]. Neonatal and Fetal Medicine. Philadelphia, WB Saunders, 2004:115-1925.)

diol; la 16-hidroxi-DHEA se metaboliza a estriol en la placenta. La producción fetal de DHEAS y las concentraciones maternas de estriol aumentan progresivamente a término; la producción de DHEAS se aproxima a 200 mg/día casi a término"*. En ios fetos anencéfalos, la producción placentaria de estrógenos se reduce a alrededor del 10% del valor normal'”"'''. En babuinos gestantes en las que se supri­ mió la producción placentaria de estrógenos mediante la adminis­ tración de un inhibidor de la aromatasa, el volumen de la zona fetal de la glándula suprarrenal fetal aumentó de manera considerable'^. Se invirtió este efecto administrando el inhibidor con estrógenos,lo que hace pensar que los estrógenos suprimen selectivamente el crecimiento y el desarrollo de la zona fetal durante la segunda mi­ tad del embarazo de los primates. Se propone que esto representa un sistema de retroalimentación para regular la secreción de DHEA de la suprarrenal fetal para mantener la normalidad de la función y del desarrollo fetoplacentarios^^Al acercarse a! término, el ritmo de producción de cortisol fetal en sangre,por unidad de peso corporal, es similar al del adulto''''. Alrededor de dos tercios del cortisol fetal se produce en las glándulas suprarrenales fetales y un tercio proce­ de de la transferencia placentaria'” .El aclaramiento metabólico del cortisol en el feto es rápido, el 80% se oxida a cortisona o a otros metabolitos en los tejidos fetales o en la placenta'’"’. El sistema de control por retroalimentación de la corticotropina madura progresivamente durante la segunda mitad de la gestación y en el período neonatal inicial. La dexametasona puede suprimir el eje hlpofisario-suprarrenal fetal humano a término de la gestación.

pero no en las semanas 18 a 20 de la gestación''''. En el feto de la oveja, los receptores hipotalámicos e hipofisarios de glucocorticoides están presentes en el segundo trimestre de la gestación, y la su­ presión de la corticotropina puede demostrarse hacia la mitad del tercer trimestre del embarazo^^El número de receptores de glucocorticoides en el hipotálamo fetal de ovejas aumenta a término en el momento en que aumentan los niveles de glucocorticoides.lo cual sugiere que algún proceso en el feto anula al final del embarazo la autorregulación normal de los receptores de glucocorticoides*. Los receptores hormonales suprarrenales, incluyendo los recep­ tores de glücocoríicoides (GR) y los receptores de mineralocorticoides (MR),son miembros de la superfamilia de receptores nucleares de las hormonas esteroideas y tiroideas, vitamina D y receptores retinoides^^. Los GR están presentes en la mayoría de los tejidos cor­ porales en el segundo trimestre.y desempeñan un papel importante en el desarrollo fetal. La ausencia de función del receptor GR del ratón se manifiesta como aumento de tamaño y desorganización de la corteza suprarrenal, atrofia de la médula suprarrenal, hipoplasia pulmonar y gluconeogénesis defectuosa^^-^*. Al nacer parecen normales, pero no sobreviven sin tratamiento. Los GR están presentes en el momento del nacimiento y proba­ blemente también lo están a mitad del embarazo en la mayoría de los tejidos, como placenta, pulmones, encéfalo, hígado e intestinos^"’-'* El cortisol fetal se convierte en cortisona por medio de la lip-hidroxiesteroide deshidrogenase (lip-HSD) en los tejidos fetales,y la concentración circulante de cortisona del feto en el segun­ do trímestre del embarazo es cuatro o cinco veces superior a la concentración de cortisol (v.fig, 21-5). La cortisona es un glucocorticoide relativamente inactivo,y este metabolismo protege al medio anabólico del feto, porque el cortisol puede retardar el crecimiento placentarioy fetaF'.A medida que se aproxima el parto,algunos te­ jidos fetales seleccionados, como el hígado y los pulmones, expre­ san actividad 1l
Capítulo 21 Endocrinología del desarrollo fetal

tra defectos en la función de ios sistemas renina-angiotensina y mineralocorticoide en e! período posnatal“ . Las concentraciones de angiotensina-ll en el feto de oveja son si­ milares a los valores maternos, y ei bloqueo de la producción fetal con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina disminu­ ye el índice de filtración glomerular®^.Al inicio del desarrollo fetal se encuentran dos subtipos de receptores de angiotensina, ATjATj,en varios tejidos®^. La expresión del ARNm del receptor de AT,en el riñón fetal de oveja es baja al inicio de la gestación, aumenta al final del tercer trimestre y disminuye después dei nacimiento. Por el contrario, los niveles del ARNm de ÁTj son altos en el segundo trimestre de la gestación y disminuyen durante el tercero^'.Se cree que estas modifi­ caciones reflejan cambios mediados por el factor del crecimiento en las células que contienen AT en varios tejidos. Los factores hormona­ les modulan la expresión del gen de AT renal fetal en la oveja. La angiotenslna-11 suprime tanto la AT, como la AT2,y el cortisol aumenta la expresión del gen de la AT, en el riñón y los pulmones'^'™. El papel del sistema renina-angiotensina no está claro. Más que modular la secreción renal de sodio a través de la aldosterona, man­ tiene la excreción renal de sal y agua en el líquido amniótico para prevenir el oligohidramnios®*. Éste efecto renal podría estar media­ do por la modulación de la tensión arterial. No se conocen con exactitud los mecanismos relacionados con la elevada concentra­ ción de aldosterona en los períodos fetal y neonatal. Se sabe que el péptido natriurético auricular (ANP),una hormona cardíaca, inhi­ be la secreción de aldosterona. Como las concentraciones plasmá­ ticas del factor natriurético auricular son elevadas en el feto, la ele­ vación de la ARP y de la aldosterona no se puede atribuir a un défi­ cit relativo de factor natriurético atriaP'. La aldosterona afecta a la excreción renal de sodio en el feto de oveja y en los niños prematuros''^ El déficit mineraiocorticoide del recién nacido a término puede producirse como resultado del défi­ cit o competencia de la aldosterona en su unión con MR renales por otros esferoides, como la 17-hidroxiprogesterora^''.La filtración glomeruiar relativamente reducida del recién nacido limita en un prin­ cipio la pérdida de sodio, pero cuando ya tiene una semana de edad el déficit de aldosterona produce las características manifestaciones de hiponatremia.hiperpotasemia y depleción de volumen.

■ Sistema tiroideo La glándula tiroides deriva de la primitiva cavidad bucofaríngea.y se desarrolla por la contribución de dos primordios, un engrosamiento de la línea media del suelo faríngeo (primordio medial) y extensiones caudales apareadas de los cuartos sacos faringobranquiales (primordios laterales)” ''^.Estas estructuras son discernibles entre los días 16 y 17 de la gestación,y a los 24 días el primordio medial desarrolla un divertículo delgado y como un matraz que se extiende desde el suelo de la cavidad bucal al cuarto arco bran­ quial. A los 50 días de gestación, los primordios medial y lateral se han fusionado y roto el tallo bucal. Durante este periodo, la glándu­ la tiroides emigra caudalmente hacia su localización definitiva en la parte anterior del cuello. A los 70 días de gestación, el coloide es visible histológicamente, y dentro de la glándula se puede demos­ trar síntesis de tiroglobulina y acumulación de yodo. Durante la fase folicular final del desarrollo, los espacios coloidales aumentan de tamaño.y aparece un crecimiento progresivo de células y una acu­ mulación de hormonas tiroideas.A las 12 semanas de gestación, la glándula tiroides pesa unos 80 mg,yatérmino,entre 1y 1,5 g.Las glán­ dulas paratiroides se desarrollan entre la 5.® y la 12.“ semana de gestación a partir de la tercera y cuarta bolsas faríngeas. Cuatro o más genes/jomeofjox están involucrados en laembriogénesis de las glándulas tiroides y paratiroides. Incluyen los genes para los factores de transcripción tiroideos HEX (Hhex), TTFl (T itfl/ Nkx2.1).TTF2 (Titf2/Foxe¡)y PAX8^^^ (fig.21-6).En ratones. !a inacti­ vación del gen HEX se asocia con agenesia o con hipoplasia impor­ tante del tiroides. La inactivación de TTF2 produce disgenesia tiroi-

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involucrado precozmente en la cascada Integrada programadora de la embriogénesis del tiroides. HOXB3 y HOXA3 pueden ser responsables de la activación de los factores de transcripción tiroidea 1 y 2 (TTFIy TTF2) durante la embriogénesis inicial. PAX8 es esencial en la cascada. Estos factores también intervienen en la función celular folicular tiroi­ dea, promoviendo la tiroglobulina (TG), la peroxidasa tiroidea (TPO) y la transcripción del receptor de la hormona estimuladora del tiroides (TSHR). En el ratón, la eliminación del gen HOX1S causa aplasia de la glándula paratiroides. Véase el texto para más detalles.

dea y fisura palatina. El knockout de TTFl produce hipoplasia pulmo­ nar y agenesia tiroidea. Las mutaciones inactivadoras de PAX8 produ­ cen hipoplasia tiroidea y alteraciones renales. El knockout de TTFl también produce aplasia de las células C parafoliculares. Los genes HOX parecen importantes para la expresión de TTFl y PAX8. La alte­ ración del gen H0X15 en ratones resulta en aplasia de la glándula paratiroides’^Las mutaciones de los genes 7TF¡.TTF2,PAX8yáe\ re­ ceptor de TSH son responsables de menos del 10% de los pacientes con disgenesia tiroidea familiar e hipotiroidismo congénito^^ La ma­ yoría de los casos de hipotiroidismo congénito se producen de forma esporádica y en estos casos, la patogenia queda sin aclarar En el feto humano, las concertraciones de tirotropina (TSH) hipofisaria y tiroidea empiezan a aumentar durante el segundo tri­ mestre, en el momento en que se desarrolla la continuidad vascular portal hipofisaria^” (fig,21-7). Las concentraciones plasmáticas de tirotropina aumentan progresivamente durante la segunda mitad de la gestación. Las concentraciones plasmáticas de la globulina transportadora de y de total aumentan progresivamente desde títulos bajos en tas semanas 16-18 de gestación a títulos máximos en las semanas 35-40. La concentración de T^ libre también aumenta como consecuencia del incremento de la producción de Tj. Los incrementos de la concentración plasmática de TSH y deT^ durante el tercer trimestre reflejan la progresiva maduración del control hipofisario-hipotalámico y de la respuesta de la glándula tiroides a la TSH. La secreción hipofisaria de TSH responde precozmente a laTRH en el tercer trimestre” . Los niños prematuros nacidos entre las se­ manas 26 y 28 de gestación responden a la TRH exógena con un incremento de la concentración de TSH comparable al de los adul­ tos™. Sin embargo, la respuesta de su TSH a la exposición extrauteri­ na es reducida, lo que indica inmadurez hipotalámica. El control hipotálamo-hipófiso-tiroideo madura durante un intervalo que co­ rresponde al final del tercer trimestre y al período neonatal precoz del desarrollo humano^’” . El período de aumentos en paralelo de las concentraciones fetales de TSH y de libre durante la última mitad del embarazo va seguido de los aumentos secuenciales de

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Sección VI Endocrinología y vida

,

% t

2-

%

Figura 21-7 ■ Patrones de cambio de las concentraciones plasmáticas fetales de hormona tiroideoestimulante (TSH), tiroxina (TJ, triyodotironina (Tj), T, reversa (rT,) y sulfato de yodotironina (T^S, rT,S y TjS) du­ rante la gestación y en el período neonatal. Los patrones para T^S y rT,S se basan en datos limitados a 30 semanas. (De: Fisher DA, Klein AH. N EnglJ Med 1981;304:702-712; Santini F, Chiovato I, Chirri P, et al, | Clin Endocrinol Metab 1999;84:493-498; Burrow CN, Fisher DA, Larsen PR. N EnglJ Med 1994;331:1072-1078.)

TSH y deT^ libre en e! período neonatal precoz,y un lento equilibrio final del cociente TSH/T^ libre a valores adultos durante la lactancia y la infancia™^'. Esta maduración incluye la maduración coordina­ da de la secreción hipotalámica de TRH, la sensibilidad hipofisaria a la TRH, el control de la retroalimentación negativa de la tirotropina y la capacidad de respuesta de las células foliculares tiroideas a ia TSH. Funcionalmente, el feto progresa desde un estado de hipotiroidismo tanto primario (tiroideo) como terciario (hipotalámico) a mitad del embarazo, hasta la madurez completa del eje liipotálamohipófiso-tiroideo a los 2 meses después del parto, pasando por un estado de hipotiroidismo terciario leve durante las últimas semanas intraútero. En los lactantes prematuros, también se reducen los aumentos deT, Ubre neonatal, respecto a los lactantes a término, de las 31 a las 34 semanas,se atenúan de las 28 a las 30,y están ausentes en lactantes de 23 a 27 semanas**'. Las células foliculares del tiroides del adulto pueden modificar el transporte o la captación de yodo a los cambios en la ingesta dietética de yodo, independientemente de las variaciones de la con­ centración sérica de tirotropina^ “ Antes de las semanas 36-40 de gestación, la glándula tiroides no dispone de mecanismo autorregu­ lador, y es susceptible de una inhibición de la síntesis de hormona tiroidea inducida por yodo'^-^. La célula folicular tiroidea del feto, cuando se expone a niveles circulantes elevados de yodo.es incapaz de reducir la captación de yodo y prevenir así la elevación de la con­ centración intracelular de yodo que conduce al bloqueo de la sínte­ sis de hormona, lo que se conoce como efecto Wolff-Chaikoff. La in­ capacidad de autorregulación del tiroides inmaduro se debe pro­ bablemente a un déficit de la infrarregulación de las unidades que regulan el co-transporte de sodio-yodo a través de la membrana de la célula tiroidea,que a su vez puede relacionarse con la yodación es­ casa o nula de una proteína de 8 a 10 kDa en la célula folicular tiroidea'*^'®^.Ademés de la maduración de la autorregulación,la respues­ ta tiroidea a la tirotropina aumenta durante el último trimestre” .

El metabolismo de las hormonas tiroideas se produce por una serie progresiva de monodesyodaciones^^®^. Varias enzimas actúan sobre el yodo en el anillo externo (fenólico) o interno (tirosilo) de la molécula de tetrayodotironina (T^ activando o inactivando así, res­ pectivamente, la hormona- Las desyodinasas son codificadas por ge­ nes separados, y comparten homología de secuencia. La mayoría de Tj circulante biológicamente activa en los adultos deriva de la monodesyodación del anillo externo de T^ en el hígado y en otros tejidos no tiroideos. La enzima de tipo 1(D l),una monode^odinasa del ani­ llo externo.es una enzima con una alta constante de Michaelis ( K J inhibida por el propiltiouracilo y estimulada por la hormona tiroidea. Desyodina T^ a T^ y rTj a T^. 3.3' diyodotironina (Tj). La DI también tiene actividad desyodinasa del anillo interno que convierte a La monodesyodinasa del anillo externo de tipo II (D2) es una enzima de baja K„, insensible al propiltiouracilo e inhibida por la hormona tiroidea. Desyodina T^ a T, y rTj a T^. La monodesyodinasa de tipo 111 (D3) inactiva!^ yT, mediante desyodinación del anillo interno deT^ arljydeT^aTj.La DI es.en gran parte,responsable de la producción del Tj que se escapa de las células, especialmente del riñón y del hí­ gado, a la circulación, mientras que la D2 es responsable de la pro­ ducción deTj en los tejidos locales. La rTj inactiva también se difun­ de desde la mayoria de los tejidos para aparecer en el plasma. Se ha caracterizado la distribución de las desyodinasas en tejidos de roedores y de seres humanos, como se muestra en la tabla 21-2*^. La D2 tiene un importante papel, aportando Tj al tejido encefálico en desarrollo, regulando la termogénesis en el tejido adiposo pardo en el período neonatal y en la regulación de la secreción hipofisaria de TSH. Hay presencia de actividad D3 en la placenta,el hígado y tal vez en la piel fetal, lo que justifica los elevados niveles de rT^ en el feto y limita los efectos metabólicos de las hormonas tiroideas du­ rante gran parte de la vida fetal. Hay poca conversión de T^ a T, cir­ culante mediante desyodinación por DI hasta la mitad del emba­ razo en el feto humano; la concentración plasmática de Tj es baja {< 0,2 nmol/1 [< 15 ng/dl]) hasta las 30 semanas de embarazo,tras lo cual el valor medio aumenta a 0.7 nmol/l (50 ng/dl) a término^ (v. fig. 21-7). La sulfatación es activa en los tejidos fetales,y los metabolitos de las hormonas tiroideas predominantes en el feto son los sulfates de yodotironina” '*®", A mitad del embarazo se han caracte­ rizado niveles elevados de fenolsulfotransferasas (SULT) en el híga­ do, pulmón y encéfalo fetales. Las actividades SULT disminuyen rápi­ damente en el período neonatal” En fetos de oveja, en el último tri­ mestre del embarazo, las tasas medias de producción de plasmática de T^ y metabolitos en |ig/kg de peso corporal por día son T^, 40;

TABLA 21-2 EXPRESIÓN DE LA DESYODINASA EN TEJIDOS HUÍV4ANOS Y DE ROEDORES E xpresió n de i a desyodin asa

Tejido Encéfalo Hipófisis Tiroides Hígado Riñones Ovarios Oídos Corazón Músculo Piel Testículos Útero Grasa parda

DI X X X X X X

•Expresado solamente en los seres humanos. ••Expresado solamente en los fetos. Véase la referencia 84.

02

X X X*

D3 X X" X

X* X' X" X X X X

X X X

Capítulo 21 Endocrinología del desarrollo fetal

T, sulfato (T,S), 10; rT3,5; iT^S, 12;T,,2,yT 3S,2.Todos los metabolitos son biológicamente inactivos, excepto la tj j'tal vez.laTjS.de forma que el 90% de los metabolitos de T, en el feto son biológicamente inactivos*®. Los metabolitos sulfatados se acumulan en el suero fetal como resultado de la baja actividad de DI en los tejidos fetales.y porque lasyodotironinas sulfatadas no son sustratos para la D3“ ®^.E1 ritmo de producción de T, aumenta progresivamente entre la sema­ na 30 de gestación y el término debido a la maduración de la activi­ dad DI en el hígado y en otros tejidos y debido a la disminución de la actividad D3 en la placenta” **. En los fetos de oveja la actividad DI hepática aumenta progresivamente durante el último trimestre®. Se ha asumido durante mucho tiempo que las hormonas tiroi­ deas se difunden pasivamente en las células. Sin embargo, se han descrito recientemente varias clases de transportadores de yodotironina en la membrana celular,lo que cuestiona esta hipótesis“ ’“ ,Esos transportadores pertenecen a diferentes familias de portadores de solutos de aniones orgánicos, aminoácidos y monocarboxilato, in­ cluyendo la familia de polipéptidos transportadores de aniones (OATP) y la familia 21 de portadores de solutos (SLC21)*^®.Aijn no está clara la importancia de esos transportadores, pero en los seres humanos la mutación del transportador de monocarboxilato 8 (I^CT8),un miembro de la familia SLC21 que se ha demostrado que es un transportador específico de hormonas tiroideas presente en el encéfalo en desarrollo,produce un síndrome de disfunción tiroidea y retraso psicomotor combinados^’-'*^.Se ha localizado la expresión de MCT8 en ratones neonatales en neuronas del bulbo olfativo, de la corteza cerebral, del hipocampo y de la amígdala. Presumiblemente, todas las poblaciones de células sensibles a las hormonas tiroideas expresan transportadores de membrana de yodotironina. También se ha caracterizado un receptor de en la superficie celular como la integrina aVp3,que sirve como sitio de iniciación de la activación producida porT^ de la vía MAPK que media la activación de la vía MAPK de la angiogénesisytal vez, de la polimerización de la actina y de la migración neuronal producidas por Está por definir la ontogenia y la importancia de estos receptores de la superficie celu­ lar y transportadores de membrana en el desarrollo fetal. Las acciones clásicas de las hormonas tiroideas están mediadas por receptores nucleares de hormonas tiroideas funcionales.miembros de la familia de factores de transcripción nuclear de esferoi­ des, retinoides y vitamina D.Dos genes codifican los receptores, 77?a en el cromosoma 17, y 77?p en el cromosoma S**, Los genes codifi­ can cuatro isoformas clásicas de receptores: TRal,TRa2,TRpl y TRp2.LasTRal,TRpi yTR|32 se unen a las hormonas tiroideas (afi­ nidad T/r,, 10/1) y se unen al ADN para efectuar la transcripción génica.LaTRa2 no se une a las hormonas tiroideas,pero se une al ADN, y puede inhibir la unión de otros TR. Los TR existen como monómeros.homodímerosy heterodímeros con otros miembros de la familia de receptores nucleares, como el retinoide X (RXR).Se han caracterizado otros transcriptos de TR, como TRAal y TRAa2. No se unen a T^ ni a ADN, pero pueden inhibir las actividades de los receptores de t R y retinoides'^l Los TR se expresan en varios tejidos fetales y adultos de manera diferencial y relacionada con el desa­ rrollo. Hay proteínas TRa en la mayoría de los tejidos. La TR|31 se expresa en el hígado, el pulmón y los riñones, y en el encéfalo, la cóclea y la hipófisis en desarrollo.La expresión de TRp2 se limita en gran parte a la glándula hipofisaría, la retina y la cóclea” -'^. Los re­ ceptores funcionan de manera redundante, como lo indican estu­ dios de inactivación en ratones, pero se han caracterizado efectos predominantes de uno o de otro TR (tabla 21-3). La inactivación tanto del gen TRa como del TRp en ratones no es letal,pero produ­ ce una elevación de la TSH, sordera, bradicardia y reducción del crecimiento posnatal, con retraso de la maduración ósea” '*’ “ . Se produce letalidad en asociación con el inadecuado desarrollo in­ testinal relacionado con isoformas persistentes de TRAa en ratones knockoüt de TRa o de TRa y TRp combinados*^ En el encéfalo fetal de rata se detecta ARNm deTRal y unión a receptores los días 12 a 14 de gestación (el término es a los 21 días),aumentando hasta al­ canzar los niveles máximos en el momento del parto. En el momento

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TABLA 21-3 FUNCIONES PREDOMINANTES DE LOS SUBTIPOS DE RECEPTORES DE HORMONAS TIROIDEAS EN RATONES EN DESARROLLO Encéfalo TRal, TRpI Secreción hipofisaría de TSH TRp2, TRal Secreción hipofisaría de CH TRal Maduración ósea TRal Hígado TRpi

Termogénesis TRal, TRPI, TRp2 Oído interno TRal, TRP2 Retina TRP2 Intestino TRal Corazón TRal

Véanse las referencias 84 y 85.

del nacimiento se detecta la isoformaTRpLy aumenta unas 40 veces en el período posnatal precoz^**. En el encéfalo fetal humano, las isoformas TRal yTRpi y la unión a receptores están presentes a las 8 o 10 semanas de gestación; los transcriptos deTRal y la ocupación de receptores aumentan de 8 a 10 veces entre las 16 y las 18 semanas^^’^'^.Entre las 13 y las 18 semanas se puede identificar la unión a receptores en el hígado,el corazón y el pulmón” -®**®^. A pesar de la limitada transferencia maternofetal de tiroxina y a la producción predominante de metabolitos inactivos de hormonas tiroideas en el feto humano, hay concentraciones importantes de T^ libre en los líquidos fetales,procedentes de transferencia placentaria a principios del embarazo, y de ta producción tiroidea fetal, más avanzado el embarazo’^* Al principio del embarazo, la transferen­ cia placentaria es el único origen de T, en los líquidos fetales, y es esencial para el desarrollo neurológico fetal normal.Se puede detectarT^ en el líquido celómico humano en concentraciones de 0,5 a 2 nmol/1entre las 6 y las 11 semanas de gestación, antes del inicio de la función tiroidea fetal'**’. Una importante transferencia placentaria continúa hasta el término, cuando la concentración de en el feto atiroideo oscila entre 30 y 70 nmol/l (2,3 a 5,4 tJg/dl)“". Estudios de equilibrio isotópico con ratas embarazadas a término sugieren que del 15 al 20% de la T_, de los tejidos fetales es de origen materno'®^. Como se ha indicado, las hormonas tiroideas cruzan la placenta al principio del embarazo, aportando los bajos niveles de T^ libre que son esenciales para el desarrollo del encéfalo entre las 12 y las 20 se­ manas, antes del comienzo de la producción de hormonas tiroideas por el feto^. La mayor parte de las hormonas tiroideas del compar­ timento fetal son inactivadas a análogos sulfatados y desyodinados hasta el período perinataF^®^. Esta neutralización de las hormonas tiroideas activas circulantes mantiene el estado metabólico bajo en Tj, facilitando el crecimiento fetal y la maduración tisular programa­ da. El desarrollo de tejidos fetales selectivos programado por hormo­ nas tiroideas requiere la interacción de DI, D2 de tejidos locales, re­ ceptores tiroideos, coactivadores de receptores y genes sensibles al tiroides. En la mayoría de los tejidos sensibles, la cronología de los acontecimientos de maduración está controlada por el estado de los receptores tiroideos, que actúan como un interruptor moiecular9.M03 En ausencia de Tj, el receptor no fijado (aporreceptor) reclu­ ta correpresores, reprimiendo la transcripción génica.Los receptores que no se unen aTj también pueden reprimir la transcripción inhi­ biendo la unión al ADN del receptor. Los acontecimientos madurati­ vos locales se inician por la coincidencia de la disponibilidad de T^, receptor T, coordinado, cambio del correpresor del receptor media­ do por Tj con coactivadores para la creación de un holorreceptor activo y la activación de la transcripción génica sensible. En varios de estos tejidos,se han estudiado los acontecimientos de programación en ratones transgénicos, incluyendo tejidos de en­ céfalo, hígado, corazón, intestinos y hueso, la termogénesis y la eri-

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Sección VI Endocrinología y vida

tropoyesis esplénica‘®^‘®. La cronología de estos acontecimientos en el ratón va desde el temprano desarrollo neuronal mesencefálico el día 15 de la gestación, pasando por la activación perinatal de las enzimas hepáticas, de los canales iónicos cardíacos y de la eritropoyesis esplénica hasta la maduración posnatal de encéfalo, in­ testino y hueso y la termogénesis. En esta especie se produce el parto a una edad gestacional equivalente a la mitad de la gestación humana. En los ratones hipotiroideos, se ha demostrado que los efectos represivos de los aporreceptores retrasan la maduración tisular de encéfalo, hueso, intestino, bazo y corazón'"^ El aumento de las concentraciones circulantes de Tj que se asocian con el parto en los ratones y en los seres humanos, desencadena normalmente el desarrollo de funciones tisulares específicas esenciales para el metabolismo y la homeostasis posnatales (p.ej., funciones hepática, intestinal y cardíaca, y termogénesis de la grasa parda); la madura­ ción de la vista y de la audición estimulada por las hormonas tiroi­ deas parece estar desencadenada por la expresión local de D2 que media la producción local deT3,posnatalmente en el ratón,y proba­ blemente hacia el final del segundo trimestre en el feto humano*^. En los seres humanos.la maduración de los tejidos fetales mediada porT3,incluyendo la de hígado,cora2ón,tejido adiposo pardoy hueso, se vuelve sensible a las hormonas tiroideas durante el final del emba­ razo y el período perinatal. Los signos clásicos del hipotiroidismo congénito (ictericia, letargía, dificultades de alimentación, macroglosia, mixedema. hipotermia, retraso del crecimiento y retraso progresivo del desarrollo y deterioro del coeficiente intelectual) aumentan du­ rante las primeras semanas y meses de vida extrauterina, a medida que la T, materna deja de estar disponible y que los tejidos que no pertenecen al sistema nervioso central (SNC) se vuelven sensibles a las hormonas tiroideas” ” .Se ha asociado la hipotiroxinemia materna con el trastorno del déficit de atención y con un déficit de 5 a 10 pun­ tos en el coeficiente intelectual en los nacidos de tales embarazos'^®®. El período de dependencia del encéfalo a las hormonas tiroideas se extiende posnatalmente a los 2 a 3 años de edad, pero las primeras semanasy meses de vida son los más cruciales. La agenesia de tiroides no tratada se asocia con una pénjida mensual de 5 a 7 puntos del coeficiente intelectual durante los primeros meses de vida posnatal,y en 6 a 8 meses puede sumar un déficit del mismo de 30 a 40 puntos*

■ Eje hipófiso-gonadal La gónada de los mamíferos deriva de dos primordios tisulares; las células germinales primordiales de la pared del saco vitelino y las cé­ lulas estromales somáücas que migran del mesonefros primitivo'"^"'. A las 4 y 5 semanas de gestación, las células germinales han iniciado su migración desde el saco vitelino, y aparece el reborde gonadal como un derivado del mesonefros. Las células germinales se han in­ corporado al rebonle gonadal durante la sexta semana,cuando la gó­ nada primitiva está compuesta de un epitelio de superficie, de cordo­ nes gonadales primitivos en continuidad con el epitelio de superficie y de una masa celular densa denominada blastema gonadal que inciu^ a los precursores de las células esteroidogénicas"“ La embriogénesis de las gónadas está programada por genes que codifican el de­ terminarte sexual masculino SRYasí como SFl y DAX1"2“ 3.EI SRY es el único regulador fundamental de la diferenciación gonadal masculina.También es necesario el SFl para el desarrollo testicular y ovárico, e interviene en la mediación de la expresión génica de la hormona inhibidora mülleriana y la producción de gonadotropinas. Los SFl y DAXl son receptores huérfanos de la familia de receptores nucleares para hormonas esteroideas y tiroideas, y parecen interactuar como heterodímeros involucrados coordinadamente en la regulación de los genes diana en las glándulas suprarrenales y en las células gonadotropas hipotalámicas y el núcleo hipotalámico ventromedial"^ " l En la figura 21-8 se muestra una visión actual de las vías de los genes que programan la diferenciación gonadal.Queda por definir el menú completo de las dianas anterógradas de los genes, pero el resultado neto es el patrón muy oi^anizado de desarrollo gonadal y de la dife

Figura 21-8 ■ Resumen de los acontecimientos moleculares y celulares

de la diferenciación gonadal. AMH: hormona antimülleriana o sustancia inhibidora mülleriana. (Se elaboraron las cascadas moleculares a partir de las referencias 112 y 113. Véanse detalles en el texto.)

renciación sexual fenotípica. No se precisan gonadotropinas hipofisarias fetales para el desarrollo gonadal ni para la diferenciación sexual: los ratones knockout de los receptores de LH o de FSH nacen fenoü'picamente normales'HSe han descrito mutaciones humanas en varios de los genes que programan la diferenciación gonadal'".Las mutacio­ nes con pérdida de función de SRY o de SO Xl producen la inversión del sexo XY mientras que las mutaciones con ganancia de función producen la inversión del sexo XX. Se han asociado las mutaciones S F l con la inversión del sexo XY con agenesia gonadal. Las mutacio­ nes de W Tl producen varios síndromes asociados con la embriogénesis testicular anómala (síndromes WAGR. de Denys-Drash y de Frasier). Las mutaciones con ganancia de función de WNT4 producen la inver­ sión del sexo XX, y la mutación DAXl produce inversión del sexo XY’' La diferenciación gonadal masculina comienza a las 7 semanas de gestación con la organización del blastema gonadal en el inters­ ticio y los cordones testiculares que contienen células germinales. Los cordones primitivos pierden sus conexiones con el epitelio.se hacen visibles las células de Sertoli y los espermatogonios,y el epi­ telio se diferencia para formar la túnica albugínea"®. Las células de Leydig derivadas del intersticio indiferenciado son visibles al final de la semana 8 de gestación, y en este momento ya son capaces de sintetizar andrógenos.A las 14 semanas de gestación, estas células constituyen el 50% de la masa celular,pero al desarrollarse los túbulos disminuye su porcentaje en el tejido. Los testículos fetales cre­ cen de 20 mg a las 14 semanas hasta 800 mg al momento de nacer. Entre los 5 y 6 meses descienden hacia el canal inguinal junto con el epidídimo y el conducto deferente"^ En las mujeres, la diferenciación de los ovarios comienza durante la semana 7 de gestación.El blastema gonadal se diferencia en el intersti­ cio y los cordones medulares que contienen las primitivas células ger­ minales, denominadas ahora oogonios. Los cordones degeneran, y aparecen capas corticales de epitelio de superficie que contienen pe­

Capítulo 21 Endocrinología del desarrollo fetal

queños oogonios individuales. A las 11 o 12 semanas de gestación, grupos de oogonios divididos se rodean de células del cordón en la corteza. La médula,en este momento, está prácticamente formada por tejido conjuntivo"®.A las 12 semanas de gestación, las células granu­ losas primitivas empiezan a replicarse,y muchos de los oogonios gran­ des en las capas más profundas de la corteza sufren su primera división meiótica.Se observan por primera vez los folículos primordiales alre­ dedor de la semana 18 de gestación,y su número aumenta con rapidez posteriormente"^Sin embargo,el número de ovocitos disminuye pro­ gresivamente desde un máximo de 3 a 6 millones a los 5 meses de gestación a, aproximadamente, 2 millones a término''’ ''^ Están funcio­ nando simultáneamente la proliferación de las células germinales y la apoptosis. Los ovocitos que proliferan se agrupan,y estas agrupaciones se deshacen con el desarrollo de los folículos, porque sólo sobreviven los ovocitos rodeados por células de la granulosa que se están desarro­ llando (como folículos primordiales)*®''^ A los 5 meses de gesta­ ción y durante el séptimo mes se desarrollan las células tecales de­ rivadas de la estroma alrededor de los folículos primordiales, mientras maduran a folículos primarios. Este proceso continúa después del na­ cimiento. progresando de nuevo hacia las capas superficiales. Cada ovario fetal pesa unos 15 mg a las 14 semanas de gestación,y entre 300 y 350 mg al nacer*'*. El número de folículos primarios que sobreviven en el momento del nacimiento se relaciona con la duración de la ovu­ lación pospuberal. Después de la semana 12 hay células intersticiales con características de células productoras de esteroides.y durante el tercer trimestre células de la teca con capacidad esteroidogénica ro­ dean a los folículos en desarrollo'°.También está presente una conside­ rable actividad aromatasa,pero durante el desarrollo el ovario produce pocos esteroides,si es que produce alguno'®'*'®. En el hombre,el desarrollo de las células de Leydig conduce a un aumento de la producción de testosterona fetal entre las semanas 10 y 20 de gestación'*^ (fig. 21-9). Los estudios in vitro en ratones han mostrado que la hCG unida a células testiculares fetales no inhibe los

Edad fetal (semanas) Nacimiento Figura 21-9 ■ Patrones de cambio de las concentraciones plasmáticas de gonadotropina coriónica humana (hCC), hormona luteinizante (LH), testosterona (T) y estradiol (Ej) en un feto masculino durante la gestación y en el período neonatal. (De: Reyes Fl, Boroditsky RS, Winter )S et al. i Clin Endocrinol Metab 1974;38:612-617; Kaplan SL, Grumbach MM, Aubert ML. Recent Prog Horm Res 1975;32:161-243; Winter |S, Faiman C, Hobscn WC, etal. J Clin Endocrinol Metab 1975;40:545-551; Forest MG, Cathiard AM. J Clin Endocrinol Metab 1975;41:977-980, y Penny R, F^rlow AF, Frasier SD. Pediatrics 1979;64:604-608.)

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receptores de LH.Si esto es verdad in vivo, la exposición continua de la célula de Leydig a la hCG no desensibiliza los testículos fetales y permite mantener la producción aumentada de testosterona durante el desarrollo. La LH fetal podría contribuir a la función de las células de Leydig en el feto, pero la hCG es la gonadotropina cuantitativa­ mente predominante. La misma testosterona, actuando a través del receptor de andrógenos,estimula la diferenciación de los conductos mesonéfricos primitivos a los conductos bilaterales deferentes, epidídimos, vesículas seminales y conductos eyaculadores. Los receptores de los andrógenos aparecen en el mesénquima de las estructuras urogenitales a las 8 semanas de gestación, lo que va seguido de la aparición de los receptores en el epitelio durante el desarrollo de las 9 a las 12 semanas"*.No se observaron diferenciasen la expresión de los receptores en fetos machos y en fetos hembras. La deshidrotestosterona estimula la diferenciación masculina del seno urogenital y los genitales externos, incluyendo la diferenciación de la próstata, el cre­ cimiento dei tubérculo genital para formar un pene y la fusión de los pliegues urogenitales para formarla uretra peneana.La dihidrotestosterona está formada a partir de testosterona por la enzima 5a-reductasa en el seno urogenital y el tubérculo urogenital, y actúa a través del mismo receptor de andrógenos que medía la acción de la testos­ terona en los conductos de Wolff. El testículo fetal también produce hormona antimülleriana (HAM),que causa la diferenciación del sistema del conducto de Müller en el feto masculino*'*'®. La HAM es una glucoproteína con un tamaño molecular como monómero de unos 72 kDa y como multímero de entre 145 y 235 kDa. Está producida por las células testiculares de Sertoli, y alcanza los conductos de Müller por difu­ sión. La regresión del conducto in vitro requiere una exposición a la HAM durante 24 a 36 horas, que se sintetiza al inicio de la gestación, llegando a la máxima producción en el momento de la regresión del conducto de Müller.La biosíntesis continúa a lo largo de la gestación y disminuye después del nacimiento. La expresión del gen AMH está activada por el gen S/?y*^.La HAM también tiene efectos autocrinos y paracrinos en la función esteroidogénica testicular durante la vida fetal'^. La diferenciación fenotípica masculina está mediada por la testosterona y la HAM testiculares,y se produce entre las semanas 8 y 14 de la gestación.En el feto femenino,el sistema del conducto de Müller se diferencia en la ausencia de HAM, los conductos mesoné­ fricos no se desarrollan en ausencia de testosterona,y el seno uroge­ nital y los genitales externos indiferenciados maduran a estructuras femeninas. La mutación del gen AMH produce un síndrome de per­ sistencia del conducto mülleriano en el feto XY'*l Los efectos estrogénicos están mediados por receptores «cognate», miembros de la gran familia de receptores de hormonas esteroideas y tiroideas, vitamina D y retinoides'^' *^,Se han identificado dos receptores, ERa y ERp, con homología del 96 y del 58% en los domi­ nios de enlace a ADN y a ligandos,respectivamente'“ .Los perfiles de expresión del ARNm de ambos receptores, productos de genes sepa­ rados,se han caracterizado en el feto humano de 16 a 23 semanas. Uno o ambos receptores del ARNm se encuentran en la mayoría de los tejidos. La señal ERp es predominante, especialmente en testículos, ovarios, bazo, timo, suprarrenales, encéfalo, riñón y piel. La señal ERa es importante en el útero,con niveles relativamente bajos en la mayo­ ría de los demás tejidos'^' *^. La importancia de los receptores de estrógenos en el desarrollo fetal sigue siendo poco clara. En ratas knockout para el gen de ERa no altera el desarrollo fetal, pero las ratas hembra adultas no eran fértiles con útero hipoplásico y ovarios poliquísticos,y los machos adultos tenían una menor fertilidad'^^Las ra­ tas knockout para el gen de ERp también se desarrollaron normal­ mente, y las hembras adultas eran fértiles, con comportamiento sexual normal, mientras que los machos adultos se reproducían nor­ malmente,pero tenían hiperplasia de próstatay vejiga*^*.Se sabe que los estrógenos regulan la producción de DHÉA en el babuino y la suprarrenal fetal humana*^*.Las ratas ^noc^ouí para los genes de ERa y ERp tienen también poco impacto en el desarrollo íetal,pero en las hembras,despuésde nacer, el útero, las trompas de Falopio,la vagina y el cérvix son hipoplásícos y no responden a l<

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Sección VI Endocrinología y vida

En el desarrollo estructural del encéfalo de la rata están implica­ dos tanto los andrógenos como los estrógenos'” .Las hormonas gonadales también controlan la producción de gonadotropinas en el ce­ rebro, lo que conllevará una función ovárica cíclica y una función testicular normaF'* '” -La administración de testosterona a ratas hem­ bra recién nacidas produce la inhibición permanente del control hipotalámico cídico.debido a la aromatización local del estradiol y la unión a receptores de estrógenos.En primates y humanos, los estrógenos parecen ser más efectivos en este sentido. Sin embargo, no hay evidencia de programación permanente en el primate, ni parecen haber mayores diferencias bioquímicas tisulares intersexuales in úte­ ro que determinen el comportamiento sexual dimórfico o la progra­ mación gonadotrópica‘^'1Por ello, los mecanismos para estos efectos no están claros todavía en los fetos de primates y de humanos.

■ Lóbulo inferitiedio de la hipófisis El lóbulo intermedio de la hipófisis está desarrollado en el feto hu­ mano y ovino. Las células del lóbulo intermedio empiezan a desapa­ recer al final de la gestación, y están prácticamente ausentes en la hipófisis adulta humana, aunque el lóbulo intermedio en el adulto de algunas especies inferiores se halla anatómica y funcionalmente diferenciado'^®. Los principales productos segregados por el lóbulo intermedio son la a-MSH y la p-endorfina derivadas de la segmenta­ ción de la molécula de POMC'^’. La segmentación de POlVlC en el lóbulo anterior resulta en la formación de corticotropina y p-lipotropina, predominantemente- En los monos rhesus y los humanos, la hipófisis letal contiene altas concentraciones de compuestos simila­ res a la a-MSH y al péptido corticotropina del lóbulo intermedio'“ Las concentraciones de a-MSH en el feto humano disminuyen al aumentar la edad fetaF. Las concentraciones circulantes de p-en­ dorfina y p-lipotropina son elevadas en el feto de cordero, y la pro­ porción entre p-endorfina y p-lipotropina aumenta durante la esti­ mulación hipóxica de la hipófisis anterior’^.Como la hipoxia provo­ ca liberación de corticotropina y producción de p-lipotropina en la hipófisis anterior, estos datos se han interpretado sugiriendo que las concentraciones basales de p-endorfina en el feto se originan en el lóbulo Intermeditfl La a-MSH y el péptido similar a corticotropina del lóbulo intermedio parecen desempeñar un papel en la activa­ ción suprarrenal fetal, y la a-MSH intervendría en el crecimiento fe­ tal'” ™. Sin embargo, estos efectos son probablemente menores. El procesamiento de POMC hipofisario en el feto humano al final de segundo trimestre es similar al del adulto, pero aún está oscuro el papel de estos péptidos del lóbulo intermedio en el feto'^'.

Hipófisis posterior La neurohipófisis fetal está bien desarrollada entre las semanas 10 y 12 de la gestación.y contiene atginina vasopresina (AVP u hormona antidiurética) y oxitocina (OT)'^^ '^. Además, la arginina vasotocina (AVT). la hormona neurohipofisaria parental en los vertebrados submamfferos. está presente en la hipófisis y las glándulas pineales feta­ les y en las glándulas pineales de varias especies de mamíferos, inclu­ yendo a los humanos'^- La AVT está presente en la hipófisis durante ia vida fetal,y desaparece en el período neonatal. En los mamíferos adultos, la instilación de AVT en el líquido cefalorraquídeo inhibe la liberación de gonadotropinas y corticotropina, estimula la liberación de PRL por la hipófisis anterior e induce el sueño. Sin embaído, su importancia fisiológica no está clara en este aspecto. El papel de la AVT en la glándula pineal fetal se desconoce (v.fig.21-2). En el feto de oveja, las concentraciones plasmáticas basales fetales de AVP son similares a los niveles maternos después del segundo tri­ mestre de gestación. En el último trimestre, las respuestas fetales hipotalámica e hipofisaria a los estímulos volumétricos y osmolares para la secreción de AVP están bien desabolladas, y la AVP muestra efectos antidíuréticos en el riñón fe ta P ’“ . Las concentraciones plasmáticas

basales de AVT en el feto de oveja en el último trimestre se aproximan a los valores de AVP y OT'^. Presumiblemente, esta AVT deriva de la hipófisis posterior, pero no están definidos los estímulos para la secre­ ción de AVTen el feto.Los péptidos neurohipofisarios están sintetizados como grandes moléculas precursoras (neurofisinas) y se procesan a péptidos amidados bioactivos’^. El proceso enzimático incluye la seg­ mentación progresiva de los péptidos expansores carboxiterminales. produciendo secuencialmente (para OTO OT-glicina-lisina-arginina (OT'GKR),OTGK,OTG y OT.Un procesamiento progresivo similar pro­ duce AVPG y AVP de neurofisinas de AVPEl procesamiento enzimá­ tico de las neurofisinas madura progresivamente en el feto, de forma que al principio de la gestación el plasma fetal contiene elevadas con­ centraciones de los péptidos extendidos. Para la OT la proporción en­ tre péptidos extendidos de OT y la OT" en el suero fetal de la oveja es de 35:1 al inicio de la gestación.y de 3:1 al final de ésta‘“ . En el feto, la AVP parece funcionar como una hormona que res­ ponde al estrés. Quizá el estrés principal posible para el feto sea la hi­ poxia y la respuesta de AVP a la hipoxia está aumentada en compara­ ción con la respuesta materna y con las respuestas fetales de AVP a ios estímulos osmolares'^’“ ’'“ .Las concentraciones plasmáticas de AVP en la sangre del cordón humano están elevadas cuando se produce bradicardia intrauterina y paso de meconio al líquido amniótico'^'. La acción vasopresora de la AVP puede ser importante para mantener la homeostasis circulatoria fetal durante la hemorragia y la hipoxia. La AVP tiene un efecto limitado en el flujo sanguíneo fetoplacentario'“ ‘“*. La hipoxia fetal también es un estímulo importante para la liberación de catecolaminas. No hay mucha información sobre la interacción entre la AVP y las catecolaminas durante la hipoxia fetal, pero la hi­ poxia fetal y la AVP estimulan la función hipofisaria anterior'^. En el adulto se ha descrito un papel de la AVP de tipo CRH.y la hipófisis del feto ovino responde separada y sinérgicamente a AVP y CRH de forma precoz en el tercer trimestre'®. El papel de la AVP en el control de la liberación de corticotropina fetal parece disminuir con la edad gestacional.Se desconoce si la AVT funciona como CRH fetal. Se ha demostrado la presencia de receptores de OT en las mem­ branas del feto humano a término,y han sido descritos receptores de AVP en las membranas medulares renales de la oveja recién nacida'^‘‘'Manto la AVP como la AVT simulan acciones antidiuréticas en el feto ovino durante el último tercio de la gestación, y ambas hormonas actúan conservando líquido para el feto inhibiendo las pérdidas hídricas hacia el líquido amniótico a través de los pulmo­ nes y los riñones'^ '^.Los receptores de los canales de agua acuaporina-1,acuaporina-2 y acuaporina-3 se encuentran en el feto humano y en los riñones del recién nacido.y ha quedado demostrada la ca­ pacidad del recién nacido para regular el aclaramiento de agua li­ bre en respuesta al estímulo de volumen y de osmolaridad''''^ '''''. No queda claro si la AVT ejerce sus efectos a través de receptores de AVP o de receptores fetales diferentes. La máxima capacidad de concen­ tración del riñón fetal es de alrededor de 600 mmol/1. Esta limitación no se debe a una inadecuada estimulación de la AVP sino más bien a una inmadurez inherente de los túbulos renales.

Sistema nervioso autónomo fetal Los primeros vestigios de los ganglios del tronco simpático son visi­ bles en el feto humano a las 6-7semanas de gestación. Los vestigios simpáticos preaórticos en este momento están compuestos por neu­ ronas simpáticas primitivas y células cromafines.que se condensan en cadenas de masas celulares a lo largo de la aorta abdominal Entre las semanas 10 y 12 de gestación, ambas masas suprarrenales están bien desarrolladas.Además, numerosos paraganglios extramedulares (derivados de las condensaciones preaórticas de neuronas simpáti­ cas y células cromafines) están dispersados por los plexos simpáticos abdominal y pélvico''’l Cada paraganglio extramedular puede al­ canzar un diámetro máximo de 2 a 3 mm entre las 28 y 30 semanas de gestación. El paraganglio mayor,el órgano de Zuckerkandl próxi­ mo al origen de las arterias mesentéricas inferiores, aumenta hasta 10-15 mm de longitud al término de la gestación.Después del nací-

Capítulo 21 Endocrinología del desarrollo fetal

miento, los paraganglios se atrofian,y desaparecen a los 2 o 3 años.Al avanzar la edad gestacional, la médula suprarrenal tiene un creci­ miento progresivo, aumenta el contenido medular de catecolaminas, y madura progresivamente la capacidad funcional medular. Histoló­ gicamente. la médula suprarrenal es algo inmadura al nacimiento, pero al cabo de un año es similar a las glándulas del adulto. Tanto las células cromafines como las células nerviosas simpáti­ cas derivan de las células madre neuroectodérmicas comunes. En ratones, las células progenitoras simpaticosuprarrenales se agregan por primera vez en la aorta dorsal, desde donde emigran en direc­ ción dorsolateral para formar los ganglios simpáticos, o en dirección ventral para colonizar las glándulas suprarrenales'''®. En las glándulas suprarrenales se diferencian en células neuroendocrinas, expresan­ do tirosina hidroxilasa y dopamina p-hidroxilasa como respuesta a una serie de factores de transcripción, como PH0X2B, MASHl, PH0X2A y dHAND'^\ El gen PH0X2B es esencial para el desarrollo de la mayor parte de los componentes del sistema nervioso autónomo.y se ha asociado la mutación de este gen con el síndrome de hipoventilación congénita, con la enfermedad de Hirschspmng y con una predisposición al neuroblastoma'''^El desarrollo del sistema nervio­ so simpático depende del NGF e Inyecciones de antisuero anti-NGF a ratas neonatas produce la degeneración de las células cromafines inmaduras, de las células simpáticas y de los feocromoblastos'^. No está claro si el NGF y otros factores de crecimiento están involucra­ dos en la actividad transitoria y en la función de los paraganglios en el feto y neonato humanos. El papel del NGF piacentario en la ma­ duración del sistema nervioso autónomo tampoco está claro. Las catecolaminas están presentes en el tejido cromaffn paraaórtico entre las semanas 10 y 15 de gestación,y sus concentraciones au­ mentan hasta el final de la gestación. La catecolamina predominante es la noradrenalina (NA), presumiblemente por la baja actividad de la feniletanolamina A'’-metiltransferasa en el tejido cromafín paraaórtico-Esta enzima,que cataliza la metilación de NA a adrenalina,pare­ ce activarse por la elevada concentración de cortisol que difunden en la médula suprarrenal desde la corteza suprarrenal. Por el contra­ rio, la concentración de cortisol en e! tejido cromafín es baja'''^ '''^'“ . En los fetos de mamíferos, las células cromafines de la médula supra­ rrenal pueden responder directamente a la asfixia, bastante antes de que se desarrolle la inervación esplácnica, mediante la secreción de NA. El tejido paraaórtico no inervado responde de forma similar'^. En el feto de oveja se produce una transición de desarrollo similar entre los días 120 y 135 de los 150 días de gestación"'^ ''^ '^ El SNC responde a estímulos que recuerdan las respuestas del sistema ner­ vioso simpático antes de la inervación esplácnica medular suprarre­ nal. pero la médula suprarrenal no responde a dichos estímulos. La transición está representada por la respuesta suprarrenal medular a la hipoglucemia mediada por el SNC’®. Esta respuesta está presente en fetos de ovejas, monos y humanos en desarrollo al fina! de la gestación'^“ “ . Las encefalinas centrales y suprarrenales también están involucradas en la función del sistema nervioso autónomo.y la res­ puesta de las catecolaminas a la hipoxia se potencia con el pretratamiento con naloxona y se Inhibe con metadona'^^ '*. Las concentraciones plasmáticas de adrenalina. NA y dopamina durante ei tercer trimestre del embarazo disminuyen al acercarse el momento del parto'^^ '^.El índice de aclaramiento metabólico de adrenalina aumenta con la edad gestacional, mientras que el índice de producción permanece invariable, indicando que las concentracio­ nes basales decrecientes de catecolaminas que ocurren con la edad fe­ tal son debidas a la maduración de los mecanismos de aclaramiento’-^. El feto de oveja responde al ejercicio o a la hipoxia matema aumentan­ do las concentraciones de catecolaminas''^\El neonato humano respon­ de al parto con un aumento de las concentraciones plasmáticas de adrenalina y NA.y estas respuestas aumentan con la hipoxia y la acidosis'''^'’''lEn el recién nacido, la secreción de catecolaminas también au­ menta después de la exposición al frío y a la hipoglucemia Las catecolaminas son imprescindibles para la función cardiovas­ cular fetal y la supervivencia del feto. Los estudios en ratas knockoutá^ genes de tirosina hidroxilasa o dopamina p-hidroxilasa produjeron dé­

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ficit fetal de catecolaminas y muerte fetal en mitad de la gestación en el 90% de los embriones mutados'-’* '” .Además, las catecolaminas fe­ tales son las principales hormonas de estrés en el feto'^^’“ Las masas cromafines suprarrenales y paraaórticas descaigan grandes cantida­ des de catecolaminas directamente a la circulación como respuesta a la hipoxia fetal’''®.Además,la defensa frente a la hipoxia fetal incluye acciones de las catecolaminas mediadas por los receptores cardíacos a-adrenérgicos que son los únicos en los animales inmaduros. Los receptores a-adrenérgicos predominan en el tejido cardíaco inmaduro.y disminuyen gradualmente en número al aumentar los receptores P-adrenérgicos con la maduración.También el sistema cromafín del feto está inervado por receptores opioides y contiene relativamente grandes cantidades de péptidos opioides que parecen estar segrega­ dos conjuntamente con lascatecolaminas"°.No está claro hasta qué punto están involucrados estos péptidos o endorfinas hipofisarias en la modulación de la secreción de las catecolaminas fetales.

■ Hormona paratiroidea/sistema de la calcitonina El desarrollo de las glándulas paratiroides desde las bolsas faríngeas tercera y cuarta tiene lugar sincrónicamente con la embriogénesis del tiroides^ Las terceras bolsas se encuentran con el esbozo tiroi­ deo en migración,y la glándula tiroides arrastra en dirección caudal a los esbozos paratiroideos, que acaban descansando en los polos inferiores de los lóbulos tiroideos como glándulas paratiroides infe­ riores. Las cuartas bolsas se encuentran con el esbozo tiroideo más tarde, y vienen a descansar en los polos superiores de los lóbulos ti­ roideos como glándulas paratiroides superiores. El diámetro de cada una de las glándulas paratiroides aumenta desde menos de 0,1 mm a las 14 semanas de gestación hasta 1-2 mm en el momento del naci­ miento. Las quintas bolsas contribuyen a la formación de los cuerpos ultimobranquiales pares que se incorporan a la glándula tiroides en desarrollo como células parafoliculares, o células C. que segregan calcitonina. Ambos sistemas endocrinos son funcionales durante el segundo y el tercer trimestres (vfig.2 l-6).La alteración del gen H 0 XI5 en ratones produce aplasta de las glándulas paratiroides, lo que indi­ ca que este gen funciona como parte de la cascada de genes que programa el desarrollo normal de las glándulas tiroides-paratiroides. Otros genes que están implicados en la embriogénesis de las glándu­ las paratiroides son GCMB,GATAS,CRKL y TBXl '“ -'“ .Se han asociado mutaciones de CRKL y TBXl con el síndrome de DiGeorge.y la muta­ ción de GATAS con un síndrome de tipo DiGeorge; la mutación de GCMB produce hipoparatiroidismo aislado‘“ . Los estudios en fetos de oveja y mono,y las mediciones en recién nacidos a término y pretérmino, indican que se mantienen concen­ traciones elevadas de calcio fetal (un promedio de 2,75 a 3 mmol/l en el último trimestre) por el transporte piacentario activo desde la sangre materna'®’'*'. El transporte de calcio se produce a través del slncitiotrofoblasto,que contiene una proteína de transporte de calcio que controla los iones de calcio intracelular cuando son transporta­ dos a través de la célula sincitial hacia la membrana basal.Una bom­ ba de caldo dependiente del trifosfato de adenosina (ATP) transpor­ ta el calcio a través de la membrana celular hacia la circulación fe­ tal'®'. La bomba placentaria de calcio se estimula por una porción media de la molécula de FTHrP segregada por la glándula paratiroi­ des fetal y por la placenta, donde parece ejercer un efecto paracrinoi«-i“ .La placenta es Impermeable a PTH, PTHrP y calcitonina,pero 25-hidroxivitamina D y 1,25-dihidroxivitamina D son transportadas a través de la placenta, y las concentraciones de vitamina D libre en sangre fetal son similares o superiores a los valores maternos'^” '®'. La tiroparatiroidectomía en el feto de oveja causa un descenso rápido de la concentración plasmática fetal de calcio y una pérdida del gradiente de calcio de la placenta'“ .En la rata,la eliminación del gen de FTHrP suprime el gradiente de calcio maternofetal,y el trans­ porte de calcio queda re d u c id o '® 'E l transporte piacentario de calcio en estos modelos se restablece con el fragmento medio de la

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molécula de PTHrP (aminoácidos 67 a 86), pero no con los frag­ mentos de PTH o PTHrP 1 a 34. que activan el receptor de PTH/ ppH^pi63,iM^s¡_pajg(,g qug segundo receptor, todavía no identifi­ cado, de PTHrP al reconocer el ligando de 38 a 94 de PTHrP estaría involucrado en la activación de la bomba de calcio placentaria'®'. Otros factores también están involucrados en el mantenimiento de las concentraciones séricas fetales de calcio, porque el gen de la rata knockout para PTH-fTHrP también resulta en hipocalcemia en presen­ cia de transporte de calcio placentario normal o ajmentado'“ '®lFTH y PTHrPa través del receptor de PTH-PTHrPpodrían modular el flujo de calcio esquelético fetal, la excreción de calcio a través del riñón fetal y quizá ia reabsorción de calcio del líquido amniótico.PTHrP des­ empeña un papel importante en el desarrollo y el metabolismo óseo fetal, así como en la homeostasis del calcio fetal. La rata knockout PTHrP mostró una osificación aumentada de la porción basa! del crá­ neo, huesos largos, cuerpos vertebrales y huesos pélvicos, y mineralización de las porciones normalmente cartilaginosas de costillas y esternón. Como resultado de la mineralización cartilaginosa, los ani­ males murieron por asfixia al principio del período neonatal’®' '®^. La nefrectomía fetal también reduce las concentraciones fetales de calcio,y es posible prevenir la hipocalcemia administrando 1,25-dihidroxivitamina D (l,25[OH]2D)'“ . Además, la perfusión en el feto de oveja de anticuerpos frente a l,25(OH)jD redujo el gradiente de cal­ cio placentario'^.Así pues, PTHrP y PTH fetales parecen estimular la producción renal fetal de l,25(OH)2D.que actúa facilitando el trans­ porte maternofetal de calcio por la placenta. El riñór fetal puede sintetizar 1.25(OH)2D vía 1-hidroxilación del 25-hidroxicoiecalciferol y la placenta contiene tanto receptores de l,25(OH)2D como una proteína transportadora de calcio vitamina D dependiente. En el feto de oveja.el índice de producción endógena de l,25(OH)2D durante el último trimestre de la gestación es seis veces mayor al de la madre'^.El aclaramiento metabólico de l,25(OH)2D también es superior en el feto que en la madre. El eje paratiroideo fetal-placentario promueve la transferencia ma­ ternofetal de mineral óseo y la acreción de mineral óseo fetal. Las ele­ vadas concentraciones sanguíneas de calcitonina en el feto, resultan­ tes probablemente de la estimulación crónica por la hipercalcemia fetal.se cree que contribuyen a la acreción fetal de mineral óseo'®^‘“ Un efecto destacado de la calcitonina es inhibirla reabsorción ósea,y las elevadas concentraciones séricas fetales de calcio junto con la cal­ citonina circulante elevada promueven el anabolismo mineral óseo'“ La producción placentaria de calcitonina contribuiría a las concentra­ ciones de calcitonina en e! plasma fetal, pero la persistencia de valores plasmáticos altos en el plasma neonatal apoya una producción predo­ minantemente fetal.También la 1.25(OH)2D o la 24.25(OH)2D desem­ peñarían un papel en e! crecimiento del cartílago fetal y en la acreción mineral ósea'“ .La figura 21-10 resume estos conceptos.

■ Páncreas endocrino: insulina y glucagón La embrlogénesis del páncreas está mediada en el ratón por una serie de genes/?omeo6ox-y de factores de transcripción en la progra­ mación de la gemación pancreática a partir de tubo intestinal, en el desarrollo de los conductos ramificados y del epitelio Indiferenciado, en la diferenciación de las líneas celulares endocrinasy exocrinas.y en la oiganización de las células endocrinas en islotes de Langerhans.El proceso en ratones empieza el 8.° día de la gestación de 21 días, y se extiende hasta 2 a 3 semanas después del nacimiento(fig. 21-11). Es­ tudios en ratones han mostrado que la ausencia de los genes PDX-1, HLXB9, ISL-I o H ESI produce agenesia o disgenesia pancreática. La falta de NCN3 o de Bela2 produce una ausencia completa de células endocrinas,mientras que la inactivación de los genes de la vía inferior de la figura 21-11 alteran la diferenciación específica de células de los islotes‘“ .Los miembros de la familia EGF de factores de crecimiento,la laminina y tal vez,otros factores de crecimiento, incluyendo los IGpcontribuyen al crecimiento y a la diferenciación pancreáticos'®^ '**.

Figura 21-10 ■ Acciones propuestas de la hormona paratiroidea (PTH)

de la proteína relacionada con PTH (PTHrP) y de la calcitonina (CT) en el feto. La PTHrP y tal vez la PTH de las glándulas paratiroldes y PTHrP de la placenta actúan en la placenta promoviendo el transporte de calcio (Ca) y fosfatos (PO4) de la circulación materna a la fetal para mantener una hipercalcemia fetal relativa y un alto índice de formación ósea fetal durante la última mitad de la gestación. PTHrP también actúa en el riñón promoviendo la 1-hidroxilación del 25-hidroxicolecalciferol a 1,25-dihidroxivitamina D, 1,25(OH)2D, que aumenta el transporte placentario de calcio y promueve el crecimiento óseo fetal. Las concen­ traciones fetales elevadas de CT tienden a promover la acreción ósea. Véase el texto para más detalles.

El páncreas fetal humano es identiflcable a las 4 semanas de gestación,y las células a y p, a las 8-9semanas. Se puede determinar insulina, glucagón, somatostatina y pollpéptldos pancreáticos a las 8-10 semanas de gestación'®^ Las células a son más numerosas que las p en el páncreas fetal inicial.y alcanzan un máximo a mitad de la gestación. Las células p aumentan durante la segunda mitad de la gestación,de forma que al final de ésta la proporción de células a y P es aproximadamente de 1:1. El contenido de insulina del pán­ creas aumenta desde menos de 3,6 pmol/g (0,5 U/g) en las semanas 7-10 hasta 30 pmol/g (4 U/g) a las 16-25 semanas de gestación y hasta 93 pmol/g (13 U/g) a término. La concentración en el pán­ creas adulto es aproximadamente de 14 pmol/g (2 U/g)'™. Aunque la célula p fetal es funcional entre las semanas 14 y 24 de gestación, la secreción pancreáüca fetal de insufina es baja. La libe­ ración de insufina por el páncreas del feto de rata in vitro en respues­ ta a la glucosa o al piruvato es mínima, pero puede estimularse por leucina,arginina,tolbutamida o cloruro potásico, indicando que, en el feto, parte de los mecanismos secretores son activos'™ '^^.La secre­ ción de insufina en los islotes adultos está mediada por dos o más mecanismos, incluyendo la estimulación del sistema adenilato ciclasa, con producción de AMPc e inhibición del flujo de potasio, que conduce a la despolarización de la membrana celular y a la abertura de los canales del calcio dependientes del voltaje. El me­ canismo anterior, aunque suprimido en los islotes fetales, puede aumentar con la teofilina. Sin embargo, no se produce la activación de los canales del calcio en los islotes fetales como respuesta a los estimuladores de ia liberación de insufina que causan la despolari­ zación de las células de los Islotes en el adulto'^lLa perfusión de glucosa o arglnlna a la mujer embarazada antes de una histerotomía no provoca la secreción fetal de insufina a la mitad de la gesta-

Capítulo 21 Endocrinología del desarrollo fetal

embriogénesis pancreática. La ausencia de PD XI, HLXB9olSL-¡ s cia con la detención precoz del desarrollo pancreático. La ausencia de HLXB9 conduce al fallo del desarrollo del brote dorsal del páncreas, con disminución del número de células P en el páncreas restante. La altera­ ción de HES-1 o neurogenina 3 INCN3) produce aplasta o hipoplasia de los islotes de Langerhans. La alteración de los factores de transcrip­ ción anterógrados afecta a la formación de las células a o p. Se precisa 50X9 y HNF3^ (no se muestran) para la formación inicial del intestino anterior y para la especificación del páncreas. (De: Habener JF, Kemp DM, Thomas MJ. Mini review: transcriptional regulation in pancreatic development. Endocrinology 2005;146;1025-1034.)

don O cerca del final,y las concentraciones plasmáticas de insulina en el feto humano a término responden relativamente a concentra­ ciones elevadas de glucosa antes de empezar el parto'™. En los monos se han realizado observaciones similares. En estas especies, ni la glucosa ri la arginina estimularon la liberación fetal de insulina cerca del término del embarazo, mientras que el glucagón provocaba rápidamente la secreción de insulina'™.Al final de la gestación del feto ovino,la adrenalina inhibía !a liberación de insuli­ na a través de una vía mediada por el receptor'™. En el feto humano anencefálico.el páncreas endocrino se desarrolla normalmente si el metabolismo materno de los hidratos de carbono no está alterado, pero no aparece hipertrofia ni hiperplasia de las células p en el feto anencefálico o en fetos decapitados de conejo expuestos a hiperglucemia crónica. Esta falta de respuesta de las células p a la hiperglucemia podría ser el resultado del déficit de GH,ya que la GH estimula la expresión del gen de la insulina,e interpretaría un papel permisivo en la hiperplasia y la hipertrofia de las células (5'“ . Las concentraciones pancreáticas de glucagón son relativamente altas en el plasma fetal,y aumentan progresivamente con la edad del feto'™'^'. El contenido pancreático fetal de glucagón a mitad de la gestación es. aproximadamente, de 6 ¡xg/g, en comparación con el nivel adulto de 2 jjg/g.Al igual que sucede con la insulina, la capaci­ dad para la secreción de glucagón está disminuida en el feto. La hipei^lucemia no suprime las concentraciones plasmáticas fetales de glucagón en ratas,monos u ovejas,y la hipoglucemia aguda no provo­ ca la secreción de glucagón en el feto de rata. Los aminoácidos, que en el adulto son importantes secretagogos de insulina y glucagón, probablemente desempeñan un papel poco importante en la modu­ lación de la secreción de insulina y glucagón en el feto pretérmino. Sin embargo, la perfusión de alanina en una mujer a término aumen­ ta las concentraciones sanguíneas de glucagón en la madre y en la

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sangre del cordón, indicando una respuesta del glucagón fetal a los aminoácidos en el feto a término. Las catecolaminas también provo­ can la liberación de glucagón en el feto ovino casi a término'™. Así, las células de los islotes pancreáticos fetales, aunque histológi­ camente maduras y capaces de la síntesis hormonal y de !a hiperplasia, son funcionalmente inmaduras al nacimiento, por lo que respecta a la capacidad de segregar insulina y glucagón. La maduración rápida de la capacidad de respuesta a la glucosa en el período neonatal en re­ cién nacidos prematuros y nacidos a término sugiere que este estado de reacción disminuida podría ser un resultado secundario del nivel fetal relativamente estable de glucemia mantenida por la transferencia placentaria de glucosa matema,más que un proceso de maduración primario temporalmente estancado. La poca capacidad para segregar insulina y glucagón se ha relacionado con una deficiente capacidad de las células de los islotes pancreáticos para generar AMPc, o con la destrucción rápida de AMPc por la fosfodiesterasa,o con ambas'™. La insulina y el glucagón no son, en general, imprescindibles para el metabolismo f e t a lL a glucosa se obtiene por transferencia pla­ centaria a través de difusión facilitada. El cociente respiratorio fetal es aproximadamente de 1.1o que sugiere que la glucosa es el principal sustrato energético para el feto. Otros sustratos, como aminoácidos y lactatos, también podrían utilizarse en el feto humano igual que en el feto de oveja. Sin embargo, por lo menos al principio de la gestación, el metabolismo hepático y la utilización de sustratos parecen ser in­ dependientes de la insulina y estar modulados en forma de autorre­ gulación por la glucosa'™.Además,el suministro constante de gluco­ sa reduce la necesidad de gluconeogénesis endógena,y las activida­ des enzimáticas gluconeogénicas en el hígado fetal son bajas. El almacenamiento de glucógeno en el feto está regulado por los glucocorticoides fetales y probablemente, por el LP placentarío. La in­ sulina fetal interviene al final del embarazo,ya que la insulina también tiene la capacidad de aumentar la captación de glucosa y la lipogénesis fetal'™'^'. Los receptores de insulina se encuentran en la mayoría de las células fetales en número superior al de las células adultas. Además, la hiperínsulinemia no logra regular a la baja los receptores de insulina fetales'™. Fbr el contrario, los receptores hepáticos de glu­ cagón se hallan en menor número y el hígado fetal es relativamente resistente al efecto del glucagón sobre la glucemia. Estas circunstan­ cias tienden a potenciar el medio anabólico fetal durante el período de crecimiento rápido en el último trimestre de la gestación.

NEUTRALIZACIÓN DE LAS ACCIONES HORMONALES EN EL FETO Después del período de embriogénesis,el medio fetal está programado para optimizar el crecimiento corporal y el desarrollo de los óiganos a través de una serie de factores de crecimiento generalizados y especia­ lizados (v«Crecimiento fetal»). Esto se produce en un medio metabólico estable por el suministro de sustratos mantenido por la placenta. Los sistemas endocrino-metabólicos que caracterizan el medio extrauteri­ no están programados para mantener la estabilidad metabólica en un medio externo cambiante con provisión intermitente de sustratos. Los sistemas hormonales en el feto están programados para mantener el anabolismo con una mínima perturbación hormonal.De esta forma,la producción de hormonas catabólicas y termogénicas está limitada, y los efectos de las hormonas en la modificación del suministro metabólico de sustratos y sus vías de distribución,silenciados (tabla 2M ),

■ Limitación de la secreción hormonal El páncreas fetal humano es funcional durante el segundo trimestre, pero la secreción de insulina como respuesta a la glucosa o al piruvato es mínima hasta el período neonatal'™ '^'.La secreción de gluca-

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Sección VI Endocrinología y vida

TABLA 21-4 NEUTRALIZACIÓN DE LAS ACCIONES HORMONALES EN EL FETO* PRODUCCrÓN DE MBTABOLITOS INACTIVOS Hormona activa

Metabolitos inactivos

Cortisol Tiroxina (TJ Triyodotironina

Cortisona rT^ T,S, rT3S T^S, Tj

E xpresió n retardada o neu tralizació n o Hormona activa

Hormona del crecimiento (CH) Hormona tiroidea Catecolaminas Estrógenos Clucagón

CHR TRa, TRp

S ecreció n limitada de ho rm onas Hormona activa

Célula secretora

Insulina Clucagón

Células p de los islotes Células a de los islotes

•Véase el texto para más detalles. RT,: T, reversa; T,S: sulfato de T,.

gón también está disminuida, aunque las concentraciones sanguí­ neas fetales de glucagón son relativamente altas. La hiperplasia de los islotes fetales y la secreción aumentada de insulina aparecen como respuesta a la hiperglucemia crónica,como en el recién naci­ do de madre diabética,y la liberación de insulina puede estimular­ se por las perfusiones fetales agudas de leucina,arginina o tolbutamida'™ '” .Además, la falta de respuesta de la secreción de insulina y glucagón a la glucosa se desarrolla rápidamente en el período neonatal'^''. No está claro si la falta de respuesta de las células de los islotes del feto se debe a las concentraciones séricas fetales de glu­ cosa relativamente estables o a un proceso de maduración fijado temporalmente (v.«Páncreas endocrino: insulina y glucagón»),

■ Producción de metabolitos inactivos Durante la última parte de la gestación, el cortisol se metaboliza en los tejidos fetales para inactivar la cortisona a través de una 1ip-HSD. La placenta es permeable a las hormonas esteroideas, incluyendo al cortisol.A mitad de la gestación, la actividad placentaria de 11^HSD es baja,y el cortisol se transfiere al feto. La actividad placentaria de llp-HSD aumenta durante la segunda mitad de! embarazo bajo el control de los estrógenos placentarios y.a término,la actividad enzimática es alta^^'^AsUa transferencia maternofetal de cortisol dis­ minuye progresivamente. Además, aunque muchos tejidos adultos pueden convertir cortisona en cortisol. la conversión es limitada durante casi toda la vida fetal. En consecuencia, casi todo el cortisol que atraviesa la placenta o que es producido por el feto es inactivado a cortisona por la placenta o por los tejidos fetales. Las concentraciones de cortisona en el plasma fetal sobrepasan en tres o cuatro veces a las de cortisol hasta la semana 30 de la gestación (v.fig.21-5).Teleológicamente,esto ayudaría a preservar el medio anabólico promotor del crecimiento fetal y minimizaría los efectos de la maduración y parto prematuros del cortisol-Pasada la semana 30, la relación cortisol/cortisona en los tejidos y el plasma fetales aumenta como consecuencia de la elevada secreción fetal y la conversión disminuida de cortisol a cortisona en el interior de la placenta y los tejidos fetales'” . Cuando se llega al término, el corti­

sol tiene una acción de maduración importante en varíos tejidos fetales (v «Transición a la vida extrauterina»). El metabolismo fetal de las hormonas tiroideas se caracteriza por la conversión de hormona tiroidea activa a rT, inactiva y a yodotironinas sulfatadas inactivas,y por la respuesta limitada de los re­ ceptores y posreceptores a la hormona tiroidea en determinados tejidos’^'**®.La placenta contiene una yodotironina monodesyodinasa de anillo interno que cataliza la conversión de a rl^ maternas. Además,el hígado y el riñón del feto ovino, en contraste con el híga­ do y riñón del adulto,presentan una baja actividad de la yodotironi­ na de tipo 1monodesyodinasa de anillo interno, de forma que la conversión de a T3activa está limitada, y se acumulan grandes cantidades de sulfoconjugados de yodotironina inactiva” ™. En con­ secuencia, las concentraciones plasmáticas de en el feto persis­ ten bajas hasta las últimas semanas de la gestación (v.fig. 21-7).Teji­ dos fetales seleccionados (cerebro, tejido adiposo pardo) tienen actividad yodotironina de tipo II, monodesyodinasa de anillo exter­ no que contribuye a las concentraciones tisulares locales de Tj. La Tj local es importante en el desarrollo del feto hipotiroideo” '’l Cerca del término y en el período neonatal en el feto humano, el drástico incremento de l a l 3 plasmática y, presumiblemente,de la producción de T^, señala el inicio de las acciones de la hormona tiroidea en el crecimiento, desarrollo y metabolismo (v fig. 21-7).

■ Neutralización de la respuesta del receptor Tejidos fetales ovinos seleccionados parecen no responder relativa­ mente a las hormonas tiroideas. La termogénesis hepática y renal del feto ovino (demostrada por el consumo de oxígeno, la actividad adenosina trifosfatasa K^,Na^y la actividad a-glicerofosfato mitocondrial) no responde a la T, exógena durante el tercer trimestre, y solamente durante el período perinatal aparece la respuesta a la hormona tiroi­ dea en algunos tejidos (corazón, hígado, riñón y piel)'™. La unión del receptor p-adrenérgico en el pulmón y el corazón del feto ovino no responde a Tg al final del tercer trimestre pero aumenta en respuesta a TjCn el período neonataP '” . En los roedores, cuyo desarrollo al nacimiento es comparable con el desarrollo del feto humano en la mitad de la gestación, las concentraciones de GH hípofisarias respon­ den a la hormona tiroidea solamente durante las primeras semanas de vida extrauterina'’®.Las concentraciones de EGF y NGF en la glán­ dula submaxilar del ratón responden a la hormona tiroidea durante la segunda semana de vida, al igual que las concentraciones urinariasy renales de EGF y los niveles de receptores hepáticos de EOF'^’” *. Las concentraciones cutáneas de EGF y los receptores EGF del ratón responden durante la primera semana posnataF” '®.Así pues, a pesar de la presencia de receptores nucleares de T, en concentraciones significativas en la rata y la oveja en desarrollo, muchas acciones de la hormona tiroidea en estas especies están retrasadas‘*‘.El mecanis­ mo de este retroceso en la respuesta a la hormona tiroidea no está claro, pero probablemente tenga un lugar en la programación del de­ sarrollo de la expresión de la monodesyodinasa de la yodotironina y la programación de la expresión génica mediante receptores tiroi­ deos no fijados (TR) o de correpresores que interaccionen conTR. El efecto de las elevadas concentraciones circulantes de GH en el feto también es limitado. El crecimiento somático fetal sólo es parcial­ mente dependiente de GH.De este modo, el feto deficitario en GH sufre un escaso o nulo déficit de crecimiento**''^. Los escasos efectos fetales de GH se deben probablemente a la maduración retrasada de los me­ canismos de los receptores y posreceptores de GH.En animales como la oveja, la unión al receptor de GH solamente aparece durante el pe­ ríodo neonataF''^. El déficit de receptores puede constituir un factor limitante de la bioactividad de la PRL en el feto cercano al término''l Existe poca información respecto a la respuesta fetal a las hormo­ nas en otros sistemas. La unión de! receptor p-adrenérgico a! corazón y a los pulmones del feto ovino es relativamente baja cerca del térmi­ no y aumenta en el período neonatal como respuesta a las hormonas

Capítulo 21 Endocrinología del desarrollo fetal

tiroideas''^Más aún, los corderos prematuros tienen una excesiva ele­ vación plasmática de catecolaminas al nacer, pero muestran un incre­ mento relativamente medio de las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres, lo que sugiere una respuesta reducida a las cateco!aminas'“ .Los elevados niveles de progesterona y estrógenos en la sangre fetal también parecen tener efectos limitados en el feto Los receptores de progesterona se encuentran en concentraciones bajas en riñón.pulmóny útero de) feto de cobaya a la mitad de la gestación, y aumentan progresivamente hasta el término'®. Los receptores de estrógenos aparecen en el útero, la trompa uterina.el cérvix y la vagina de la rata neonata durante los primeros 10 días de la vida extrauterina y durante el segundo trimestre se encuentran en los tejidos fetales humanos los ARNm de E R ay ERp'^' ‘®^,AI nacimiento.el neonato hu­ mano a menudo muestra un ligero aumento de las mamas y puede ser evidente una estrogenación vaginal en las niñas al nacer. Los efec­ tos estrogénicos por otro lado parecen limitados (v tabla 21-4).

C R EC IM IEN T O FETAL

■ Factores de crecimiento tipo insulina Los IGF están involucrados en la regulación del crecimiento placentario y uterino durante el embarazo y en el desarrollo inicial del em­ brión y del feto. El lGF-1, el EOF y los estrógenos son mitógenos para las células de la estroma endometrial yen la cerda,el contenido endometrial de lGF-1 y del ARNm de lGF-1 en el momento de la implan­ tación y durante la embriogénesis inicial es elevado'^. Las concentra­ ciones uterinas de ARNm de lGF-1 y de lGF-1 disminuyen progresiva­ mente con el avance de la gestación'^.El tejido de la placenta tam­ bién contiene ARNm de IGF-I e IGF-II. concentraciones significativas de las respectivas proteínas y receptores de 1GF-1'°. Los papeles autocrinos y paracrinos de los IGF de los tejidos placentario y uterino se suponen. El IGF-I y la insulina están producidos por los tejidos em­ brionarios durante el período prepancreático del desarrollo del ratón y ambos factores estimulan el crecimiento de las células embriona­ rias del ratón'**®. Estudios de ratones transgénicos con mutaciones completas de los genes IGF-I,ICF-II o del receptor lGF-1 han definido el papel de las somatomedinas. El peso al nacer de los embriones que carecían de lGF-1 o de lGF-11 era el 60% del de los ratones control. Cuando ambos genes estaban inactivos, el peso al nacer se redujo otro 30%,y los ratones que carecían del receptor lGF-1 tenían pesos al nacer que eran,por término medio,el 45% de los valores de control® Los ratones deficientes en IGF-II también manifiestan retraso del cre­ cimiento intrauterino en asociación con una placenta pequeña; tie­ nen un crecimiento posnatal casi normal,pero con retraso del desa­ rrollo óseo^®. Los fetos de ratón con inactivación del receptor IGF-Il tienen un sobrepeso del 30%, lo que sugiere un efecto negativo sobre la modulación del crecimiento de este receptor El crecimiento nor­ mal de los fetos con inactivación de IGF-1 y del receptor lGF-11 es de­ bido a la señalización de IGF-I mediante el receptor de insulina; la inactivación combinada de IGF-I, IGF-II y del receptor de insulina pro­ duce un importante retraso del crecimiento intrauterino y muerte fe­ tal. La inactivación de proteínas fijadoras de IGF individuales tiene poco efecto sobre el crecimiento placentario o fetaf®. Las proteínas de transporte de IGF se encuentran ya en la sema­ na 5 de la gestación y tanto en el período prenatal como en el posna­ tal, las somatomedinas circulan unidas a proteínas'®.Así pues,durante la vida fetal y posnatal, las concentraciones plasmáticas de somato­ medinas son relativamente elevadas en comparación con sus con­ centraciones tisulares. En el feto, las concentraciones de IGF-II son 5 o 6 veces superiores a las de IGF-I,en contraste con los niveles en niños y adultos,y las concentraciones de ambos aumentan progresivamen­ te a lo largo del embarazo'*^ Las concentraciones fetales de ambos péptidos a término equivalen al 30-50% de los valores en los adultos. En la mayoría de estudios, las concentraciones en la sangre del cor­

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dón de IGF-I se relacionan con el tamaño al nacer*®. A pesar de los efectos estimuladores del crecimiento fetal de las concentraciones de IGF-lI,las de IGF-II solamente se relacionan ligeramente con el ta­ maño al nacer,en gran parte debido al efecto inhibitorio del receptor soluble de IGF-II (IGFR)'**. El IGFR soluble deriva de la separación proteolítica de la región de la transmembrana del receptor en mu­ chos tejidos.Se han identificado receptores de IGF ya en las primeras 5 semanas de gestación,y se hallan dispersos en los tejidos fetales:*”. El IGF-I estimula la glucogenólisis en los hepatocitos de fetos de rata cultivados,e induce la formación de miotubos en los mioblastos cul­ tivados. El IGF-Il es activo en el músculo y en las células astrogliales cultivadas de rata neonata. Los receptores de insulina están aumenta­ dos en las células fetalesy son resistentes a la regulación a la baja. No se dispone de datos parecidos para el receptor IGF-I. Como ya se ha indicado, el control de la producción de IGF difiere de la vida fetal a la posnatal. En los tejidos fetales,los receptores de GH son relativamente deficientes,y predominan los receptores de lactógeno placentario humano (LPy^'’l La GH desempeña un papel menor en el feto,como lo reflejan las bajas concentraciones de IGFy la ligera reducción del peso y de la longitud al nacimiento en niños con resis­ tencia a la GH (enanismo tipo Laron).ElLP estimula la producción de IGF-1 y aumenta el transporte de aminoácidos y la síntesis de ADN en los fibroblastos y las células musculares de fetos humanos^l Las con­ centraciones de IGF-I e IGF-II están reducidas en los fetos de ratas ges­ tantes con malnutrición proteica,y las bajas concentraciones de IGF-II se invierten con LPL'®.La tiroidectomía del feto de oveja en el tercer trimestre altera el crecimiento del músculo esquelético en asociación con una reducción del ARNm del receptor muscular de GH y del ARNm de IGF-I,sin ningún efecto sobre las concentraciones de IGF-II'*. Este período es equivalente al período posnatal en los seres humanos, y no hay pruebas de que las hormonas tiroideas modulen los recep­ tores de GH o las concentraciones de IGF-I en el feto humano. Los glucocorticoides pueden inhibir el crecimiento fetal,presumiblemente inhibiendo la transcripción del gen del IGF'*. La nutrición es el principal factor que modula la producción de IGF en el feto. Las con­ centraciones de IGF se reducen en ratas lactantes deprivadas de leche, y las de IGF-I y de IGF-II están reducidas en fetos de ratas gestantes con malnutrición proteica y de ovejas con restricción placentaria"'®'". Estos datos apc^n la opinión de que los IGF son importantes en el creci­ miento embrionario y fetal y que, en el feto, están reguladas, por lo menos en parte,por el LP y por el sustrato nutricional transplacentario. Las elevadas concentraciones de IGF-II en el suero del feto de rata,y de ARNm de IGF-II en los tejidos fetales y la presencia de una forma truncada de IGF-I en el cerebro fetal humano sugieren unas acciones en el desarrollo específicas propias de estos péptidos (tabla 21-5).

■ Insulina Se ha sugerido que la insulina actúa como un factor de crecimiento fetal. Los niños nacidos de mujeres con diabetes mellitus pueden te­ ner hiperinsulinemia asociada con un peso elevado al nacer'^’. La mayor parte de este aumento de peso se debe a la grasa corporal. Hay un escaso incremento de la longitud corporal,pero pueden observar­ se organomegalias. Los niños con hiperinsulinemia secundaria a nesidioblastosis o al síndrome de Beckwith-Wiedemann también pre­ sentan en el útero un crecimiento somático excesivo. Fbr el contrario, los fetos humanos con agenesia pancreática son pequeños, poseen una masa muscular baja y carecen o poseen poco tejido adiposo'®'. Los ratones con mutaciones de los genes de la insulina o de su recep­ tor tienen una reducción del peso corporal del 10% y muerte neona­ tal precoz, con hiperglucemia y cetonemia''®. Las mutaciones del re­ ceptor de la insulina en los seres humanos conducen a un importan­ te retraso del crecimiento intrauterino y a una ganancia ponderal posnatal limitada^®. En contraste con los ratones,el feto humano tiene un considerable aumento de masa adiposa en la última mitad del embarazo, y el tejido adiposo es muy sensible a la insulina. En condi­ ciones clínicas asociadas con hiperinsulinemia fetal, el neonato hu-

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Sección VI Endocrinología y vida

TABLA 21-5 FACTORES DE CRECIMIENTO Y CRECIMIENTO FETAL* Factores de crecimiento Tejido neural Derivados ectodérmicos Derivados mesodérmicos Derivados endodérmicos Tejidos hemopoyéticos Tejidos especializados Tejido adiposo Tejido esquelético

BNF, NT3, FCN Neurorregulina, TGF-a, EGF IGF-I, IGF-II TGF-a, EGF, PDGF IGF-II, IGF-I IGF-II, IGF-I TGF-a, EGF, familia de FGF, insulina, PDGF IGF-II, IGF-I TGF-a, EGF, FGF HGF, EGF, PDGF Factores estimuladores de colonias Insulina PTHrP, IGF-I, IGF-II Calcitonina

'Esta lista se ampliará a medida que se obtengan informaciones más detalladas, como la aportada por knockout. BNF: factor neurotrópico derivado del cerebro; EGF: factor del crecimiento epidérmico; FCN: factor del crecimiento nervioso; FGF: factor del crecimiento del fibroblasto; HGF: factor del crecimiento hemopoyético; IGF-II: factor del crecimiento de tipo insulina; NT,: neurotropina 3; PDGF: factor del crecimiento derivado de las plaquetas; PTHrH: proteína relacionada con la hormona paratiroidea; TGF-n: factor transformador del crecimiento n.

mano nace grande para la edad gestacional,debido en gran parte a la lipogénesis mediada por la insulina o por receptores IGF-I.

■ Sistema del factor del crecimiento epidérmico-factor transformador del crecimiento El sistema EGF/TGFa se ha descrito muy detalladamente'^^'®. El EGF es un péptido de 6 kDa.con una gran molécula precursora de 1.207 aminoácidos, que actúa a través de un receptor de membrana, una glucoproteína de 170 kDa. Este receptor, como el del IGFtiene una ac­ tividad tirosina cinasa intrínseca,y la autofosforilización mediada por la tirosina cinasa es un punto crítico para la señal de transducción del EGEElTGF-«,que tiene una homología del 35% de los aminoáci­ dos con el EGF murino,y el 44% de homología con el EGF humano, también actúa a través del sistema del receptor de EGP^^ '^lHan sido caracterizados varios miembros adicionales de esta familia de recep­ tores. incluyendo la anfirregulina, el ECG transportador de heparina, la betacelulina y las neurorregulinas*®. En los animales, se conocen otros tres receptores adicionales denominados ErbB2, ErbBS y ErbB4. A los receptores humanos se les conoce como receptores humanos de EGF (Human EGF receptor, HER) 2,3 y 4’®. Hay EGFARNm de pre-pro-EGF y receptores de EGF en la mayoría de los tejidos de roedores después de nacer,pero las concentraciones de ARNm son más elevadas en las glándulas salivalesy en los riñones. Las concentraciones de EGF y de ARNm de pre-pro-EGF están bajas o au­ sentes en el feto de ratón,y permanecen bajas en los tejidos de ratón durante el período neonatal precoz'^lSin embargo.el ratón con inac­ tivación del receptor de EGF presenta inmadurez epitelial y fallo multiorgánico con muerte precoz'*^. Las concentraciones tisulares de EGF y de ARNm de EGF aumentan en el ratón durante los primeros 2 me­ ses de vida posnatal; además, las concentraciones de EGF en las glán­ dulas salivales aumentan varios miles de veces entre las 3 semanas y los 3 meses de edad. En el ratón, las concentraciones en orina se multiplican por 200,y las concentraciones renales se multiplican por

10 entre una semana y 2 meses de edad.Las concentraciones de EGF en los tejidos oculares del ratón se multiplican por 100 en la primera semana de vida'®^ Las concentraciones hepáticas de EGF aumentan más lentamente, al igual que las séricas, y hay una elevada relación entre las concentraciones séricasy las hepáticas de EGF en el ratón en desarrollo'®. Así, la producción de EGF en los roedores se acelera du­ rante el período neonatal precoz, que es cuando se produce la mayor parte del crecimiento y del desarrollo estimulados por hormonas. Los tejidos fetales de ratones y de seres humanos tienen concen­ traciones elevadas de TGF-a'®*^ '®^'*. Las concentraciones inmunorreactivas deTGF-a en los ratones son medibles a niveles relativamen­ te altos en los tejidos pulmonar, encefálico, hepático y renal de la rata fetal o neonatal,y el patrón ontogénico del TGF-a es específico de los tejidos: la mayor parte de ios últimos tejidos fetales estudiados conte­ nían TGF-a y las concentraciones persistieron o aumentaron en la mayoría de los tejidos durante el período de crecimiento y desarro­ llo'^'’. En roedores y ovejas, el EGF provoca la apertura precoz de los párpadosy la salida de los dientes en los animales neonatos;estimula la maduración pulmonar; fomenta el crecimiento del paladar en cul­ tivo de órganos; estimula la maduración gastrointestinal; provoca la secreción de hormonas hipofisarías, como GH, PRL y corticotrcipina, y estimula la secreción de gonadotropina coriónica y de lactógeno placentario por la placenta'^''*’. Tanto EGF como TGF-a compiten por la unión a! receptor de EGFy ambos factores aceleran la apertura de los ojos y la salida de los dientes en los neonatos de roedores, presumiblemente por interacción con el mismo receptor de EGF‘“ . Una cantidad considerable de datos sugiere que la familia EGF de factores de crecimiento desempeña un papel en el desarrollo del SNC de los mamíferos‘^^EGFTGF-a,neurorregulinasy receptores de EGF están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso'® ’®” *. El EGF fomenta la proliferación de las células astrogliales, actúa como un factor de diferenciación astroglial y aumenta la supervi­ vencia y el crecimiento de células neuronales seleccionadas'’’^'^. Los ratones transgénicos con deficiencia de neurorregulina, ErbB2, ErbBS o ErbB4, mueren intraútero con anomalías cardíacas y altera­ ciones del desarrollo del romboencéfalo, mesencéfalo y prosencéfaloventraI'*-2»(v.tabla21-5). Los EGF también interpretan un importante papel en el embarazo de los roedores. En el ratón, las concentraciones de EGF en las glán­ dulas salivales y en el plasma maternos se cuadriplican o se quintu­ plican durante el embarazo^"'. La extirpación de las glándulas saliva­ les evita el aumento de EGF en plasma y además, reduce el número de ratones que completan el embarazo a término (un 50%).reduce el porcentaje de cachorros vivos y reduce la longitud craneocaudal de los fetos que nacen^°'.La administración de antisuero anti-EGF a rato­ nes embarazadas sin glándulas salivales aumenta aún más la tasa de abortos, mientras que la administración de EGF mejora los desenla­ ces de los embarazos^'.Como el EGF materno es una molécula de­ masiado grande para atravesar la barrera placentaria, es probable que tenga un efecto sobre el metabolismo materno,sobre la placenta o sobre ambos^"‘.La placenta está dotada de abundantes receptores de EGEy el tejido placentario se une al EGF y lo degrada a los ami­ noácidos que lo constituyen'^l En los roedores, la decidua materna también produce TGF-a, que estimúlala proliferación del tejido decidual y la producción de prolactina por la decidua.

■ Factor de crecimiento nervioso El FCN es una proteina de 13 kDa que se encuentra en altas concen­ traciones en la glándula salival del ratón y en bajas concentracio­ nes en muchos tejidos del adulto'®^. También la produce el tejido placentario humano. Es el miembro original de una familia en ex­ pansión de factores de crecimiento neurotrópico que ahora inclu­ yen el factor neurotrópico derivado del cerebro, la neurotropina 3 y dos factores peor caracterizados que constituyen dos receptores. NGF y NGF2 (o Trk) El FCN se une a receptores de membrana plasmáticos de alta afinidad,se interioriza y se transporta a las orga-

Capítulo 21 Endocrinología del desarrollo fetal nelas subcelulares, incluyendo el núcleo, en las neuronas del siste­ m a nervioso periférico-Promueve el sobrecrecim iento de neuritas y facilita las actividades tirosina hidroxilasa y do p am ina p-hidroxilasa para el desarrollo de las neuronas simpáticas. El FCN actúa sobre diferentes precursores n o diferenciados de las células simpáticas para producir efectos de hiperplasia e hipertrofia,y desem peña un papel permisivo estimulando el desarrollo d e neuronas a uto nóm i­ cas in m aduras a lo largo de la vía simpática y co lin éi^ica'” '^ . La inyección de FCN en los ratones neonatos causa un aumento importante del volum en de los ganglios cerebrales superiores,y tam­ bién aumenta la inervación de los óiganos del cuerpo. Del mismo modo, la inyección de antisuero de FCN en la vida neonatal precoz d a lugar a una disminución del tam año de los ganglios cervicales superiores, a u n a reducción de la actividad tirosina hidroxilasa y a un a simpatectomía permanente^®. En ratas y ratones, los autoanticuerpos matemos para el FCN alteran el desarrollo del sistema ner­ vioso autónom o in útero®'. Esta alteración afecta a los ganglios sim ­ páticos y de la raíz posterior y a la inervación autonóm ica de los ór­ ganos periféricos.En cultivos tisulares,el FCN está producido por las células astrogliales del ratón neonato.se encuentra en el tejido cere­ bral del ratón en desarrollo,ycon el factor neurotrópico derivado del cerebro y la neurotropina 3. desem peña un im portante papel en el desarrollo del cerebro^'”’^ ®''. Las hormonas tiroideas y la testosterona m odu lan las concentraciones posnatales de FCN en la glándula subm andibular de! ratón. En el cerebro de la rata adulta, las hormo­ nas tiroideas aumentan la concentración de FCN.de neurotropina 3 y del ARNm del factor neurotrópico derivado del cerebro'^^-^'’®.

Otros factores Otros factores de crecim iento adicionales intervienen en el cre­ cim iento y desarrollo fetales, in cluyendo los factores de crecim ien­ to bemopoyético, los factores de crecim iento derivados de las pla­ quetas (PDGF), los factores de crecim iento de los fibroblastos, el factor de crecim iento del endotelio vascular y los m iem bros de la familia TGF-p''® ‘®^. Los factores de crecim iento hem opoyético tam­ bién son activos en el feto durante el desarrollo” ^'^” . La eritropoyetina en el feto de la oveja se produce principalm ente en el hígado, más que en el riñ ón ,y la expresión del gen de la eritropoyetina del feto ovino se regula por glucocorticoides^^ Después del parto.se produce el desplazamiento hacia la producción renal^^l Después del nacim iento, las horm onas tiroideas, la testosterona y la hipoxia m odu lan la producción de la eritropoyetina. El PDGF representa un a familia de hom odím eros y heterodímeros de cadenas PDGF-A y PDGF-B derivados de dos locus g enéticos^. Se han caracterizado dos receptores de PDGF: el PD GFa y el PDGFp. Los genes de PDGF y sus receptores se expresan en m uchos tejidos. En el ratón, la inac­ tivación del gen de PDGF-A da lugar a alteraciones en pulm ó n, piel, intestino, testículos y cerebro, y determinan u r a muerte posnatal p re c o z^. La inactivación del gen PDGF-B c onduce a la disrupción vascular,hemorragia y edem a,y muerte intrauterina™ El factor de crecim iento de los fibroblastos (FGF), de la familia de factores de crecim iento de transporte de la heparina, incluye actual­ mente 17 miembros c o r diferentes efectos sobre el desarrollo, la angiogénesis,la cicatrización y otros sistemas biológicos^'”-^".Estos efec­ tos están m ediados por receptores de tirosina proteína cinasas (FGFR) activados por ligandos transcritos a través de cuatro genes relacionados. Varias isoformas de receptores constituyen productos de proceso de corte alternativos de ARN''‘’ '“ .En los ratones, las disrupclones dirigidas de los genes FGF y FGFR h an definido papeles cru­ ciales en el desarrollo'*’-^'°.Los ratones deficitarios de FGF3 muestran alteraciones en la cola y el oído interno. La elim inación del %qt\FGF4 es letal, con muerte precoz. La elim inación del gen FGFR} tam bién conduce a la muerte fetal precoz. Los ratones knockout para el gen FGFIO mueren de agenesia pulm onar al nacer. Los déficits de FGF4. FGF8,FGF9,FGF10 y FGF17 se asocian con deformidades de las extre­ midades. El déficit de FGF8 conduce a u n patrón del eje izquierda-

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derecha anormal.En los ratones,la elim inación de FGFR3 determina un a hipertrofia de los condrocitos y un aumento de la longitud del hueso'^lE n los humanos, una variedad de mutaciones de FGFR con ganancia de función se asocia con síndromes de condrodisplasias y craniosinostosis'^l El FGI; com o el EGE estimula la producción de hCG en un a línea celular del coriocarcinoma^". Estas observaciones, y el hecho de que la pla centa contiene FGFNGFTGF-a.TGF-p, lGF-1 e IGF-ll,sugieren que la placenta desempeña un papel importante en la m odulación del crecim iento fetal (vtabla 21-5).

T R A N SIC IÓ N A LA V ID A EX TRA U TERIN A La transición a la vida extrauterina supone el paso brusco desde un am biente protegido intrauterino y socorrido po r la pla centa al me­ dio extrauterino relativamente hostil. El recién nacido debe empe­ zar a respirar aire y a defenderse frente a la hipotermia, hipoglucem ia e hipocalcem ia al separarse del m edio de aporte nutricional y energético placentario. Tanto las glándulas suprarrenales co m o el sistema nervioso autónom o, que incluye el sistema crom afín paraaórtico.son esenciales p ara la adaptación extrauterina. Una transi­ ción a largo plazo requiere la adaptación a un ambiente co n aporte nutricional intermitente y con déficit transitorio de sustratos.y nece­ sita la m aduración de los mecanismos de control de secreción del sistema PTH-calcitonina y del páncreas endocrino.

I Aumento de cortisol En la mayoría de los mamíferos, el aumento de cortisol se produce cerca del final de la gestación,y está m ediado por la mayor produc­ ción de cortisol por las suprarrenales fetales y por un índice m enor de conversión de cortisol a cortisona. Pepe y Albrecht han propuesto q ue el aum ento de cortisol en el feto pretérmino se debe a la esti­ m ulación progresiva por estrógenos de la actividad de 11 p-HSD placentaria y la subsiguiente conversión de cortisol a cortisona en la placenta'’^. La disminución resultante en la transferencia maternofetal de cortisol produce la estimulación de la secreción fetal de CRH y corticotropina a través del circuito de control por retroalimentación negativa. El aumento concomitante d e la actividad de llp-HSD esti­ m ulado por estrógenos en los tejidos fetales potencia el déficit fetal relativo de cortisol y la respuesta de CRH-corticotropina'” . La CRH placentaria tam bién potencia la activación suprarrenal placentaria. El aum ento de cortisol increm enta la síntesis de surfactante en el tejido pulmonar, la reabsorción de líquido p ulm o n ar y la activi­ dad adrenom edular de feniletanolamina /V-metiltransferasa que, a su vez. aum enta la m etilación de NA a adrenalina, aum enta la acti­ vidad hepática de yodotironina monodesyodinasa de! anillo exter­ n o y así. aum enta la conversión de T, a T,, disminuye la sensibilidad del conducto arterial (de Botal) a las prostaglandinas.lo q ue facili­ ta el cierre del conducto; induce la m aduración de varias enzim as y los procesos de transporte del intestino delgado y estimula la m a­ duración de las enzim as hepáticas®^’^’^ (fig.21-12).E n algunos casos, estos acontecim ientos im plican el aum ento de la síntesis de proteí­ nas o enzim as específicas. Otras veces, com o en el efecto sobre el conducto de Botal,el m ecanism o no está claro. Los efectos secundarios del cortisol tam bién promueven las adaptaciones extrauterinas. Las elevadas concentraciones de T, esti­ m ulan la u n ión de los receptores p-adrenérgicos. potencian la sínte­ sis de surfactante en el tejido pulm o n ar y aum entan la sensibilidad del tejido adiposo m arrón a la NA, La im portancia del cortisol pre­ natal se demuestra por los efectos sobre genes de CRH o por déficit del receptor glucocorticoideo en ratas: la descendencia de los ani­ m ales homocigotos co n déficit de CRH o de receptores de glucocorticoides muere a las 12 horas de nacer, con displasia p ulm onar y déficit de surfactante '''"'.

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Sección VI Endocrinología y vida

t Liberación de surfacta l Agua pulmonar

t Receptores p-adrenérgicos

t Síntesis de surfactante

Figura 21-12 • Acciones del corti-

sol y de las cafecolaminas durante la adaptación fetal al ambiente extra­ uterino. Como se indica, la elevación de cortisol prenatal actúa promovien­ do la maduración funcional de varios sistemas orgánicos. La elevación neo­ natal de catecolaminas dispara o po­ tencia diversas adaptaciones funcio­ nales cardiopulmonares y metabólicas extrauterinas que son cruciales para la supervivencia extrauterina. Véase el texto para más detalles. A: adrena­ lina; BAÍ; tejido adiposo marrón; NA: noradrenalina; T^: triyodotironina; T^: tiroxina.

■ Aumento de catecolaminas El parto tam bién provoca un a elevación importante de las cateco­ laminas en el recién nacido,resultando en valores m uy altos de NA, adrenalina y d o p am ina en la sangre de! co rdó n ‘‘^l C om o se ha indi­ cado antes, las concentraciones plasmáticas de NA exceden los ni­ veles de adrenalina por la liberación de catecolam inas a nivel peri­ férico y adrenom edular y paraaórtico. Las concentraciones de NA en la sangre del cordón de 15 nmol/1 (2.500 pg/m l) y adrenalina de 2 nm o!/l (370 pg/ml) son frecuentes después del parto espontáneo de niños a térm in o ‘''^.Valores de 25 rmol/1 (4.200 pg /m l) de NA y 35 nmoi/1 (640 pg/ml) de adrenalina son frecuentes en la sangre de! cordón de los niños prematuros. Estos cam bios inducen adaptacio­ nes cardiovasculares críticas, incluyendo el aum ento de la presión sanguínea y de los efectos inotrópicos cardíacos, aum ento de la secreción de g lucagón,dism inución de la secreción de insulina, termogénesis aum entada en el tejido adiposo m arrón y aum ento de las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres y adapta­ ció n pulm onar, incluyendo la m ov ilización del líq u id o p u lm o n ar y el aum ento de la liberación de surfactante‘'’’ ’^®-^'l

■ Termogénesis en el tejido adiposo marrón neonatal El tejido adiposo marrón es el principal lugar de termogénesis en el recién nacido,y es especialmente prominente en el feto de los mam í­

feros. Las mayores acumulaciones de tejido adiposo m arrón envuel­ ven riñones y glándulas suprarrenales, y cantidades m ás pequeñas rodean los vasos sanguíneos del mediastino y del cuello^'^La masa de tejido adiposo marrón es m áxim a en el m om ento del nacim iento, y disminuye gradualmente durante las primeras semanas de vida. La elim inación quirúrgica de este tejido provoca hipotermia neonatal. La NA, a través de los receptores f^drenéi^icos, estimula la termogé­ nesis por el tejido adiposo m arrón,y !a respuesta óptim a de este tejido a NA depende de la horm ona tiroidea^'^^'®. El tejido adiposo marrón es rico en m itocondrias.que contienen una única proteína (termogenina) de 32 kDa que desacopla la oxidación y la fosforilación del di­ fosfato de adenosina,reduce la producción de trifosfato de adenosina yen consecuencia, facilita la termogénesis^’-'^^i? La (ermogenina es de­ pendiente de Tg,y el tejido adiposo contiene un a 5’-monoyodotironina desyodinasa que sintetiza laTj localm ente de laT^^'^-^'lLa madura­ ción completa de la respiración celular estimulada por catecolaminas en el tejido adiposo marrón se produce antes del parto en el feto ovi­ no, y requiere la horm ona tiroidea^'^'-^'^-La tiroidectomía fetal en esta especie produce una hipotermia m arcada,con concentraciones plas­ máticas bajas de ácidos grasos libres y elevadas de adrenalina^'*. In vitro,la tiroidectomía fetal disminuye la termogénesis del tejido adipo­ so marrón y la termogénesis estimulada por NA y por dibutiril AMPc. El rápido inicio de la termogénesis en el tejido adiposo m arrón es esencial para la supervivencia del recién nacido.La liberación de catecolaminas es el estímulo para la termogénesis del tejido adiposo m arrón en el período in icial neonatal, y la respuesta a las catecola­ m inas aum enta m ucho co n la sección del co rdón umbilical^'®. La

Capítulo 21 Endocrinología del desarrollo fetal hipoxia fetal y los inhibidores placentarios, que incluyen prostagland ir a E2 y la adenosina, parecen inhibir la termogénesis del tejido adiposo m arrón in útero^'^ La sección del cordón, el enfriamiento neonatal,la estimulación po r iascatecolam inasy un aum ento de la conversión deT^ aT ^en el tejido adiposo m arrón en el período neo­ natal constituyen hechos esenciales que intervienen y condicionan la termogénesis del recién nacido,

■ Homeostasis del calcio El recién nacido debe convertir bruscamente un m edio rico en cal­ cio regulado por PTHrP y la calcitonina en otro pobre en calcio que requiere u n a regulación por la PTH y la vitam ina D. Con la elim ina­ ción de la pla centa en el n iño a término, la concentración plasm á­ tica de calcio total se reduce y alcanza un m ín im o de aproximada­ mente 2,3 mmol/1 (9 m g/dl)'*‘,y la concentración d e calcio ioniza­ do adquiere un valor m ín im o de alrededor de 1.2 m m ol/l (4,8 mg/1) a las 24 horas de vida^’®. Las concentraciones plasmáticas de PTH son relativamente bajas en el período neonatal,y responden m íni­ mam ente a la hipocalcem ia durante los prim eros 2-3 días de vida. Las concentraciones de c alcitonina son altas en la sangre del cor­ d ó n (- 2.000 ng/1),au m e n ta n m ás durante el período neonatal ini­ cial y perm anecen elevadas varios días después del nacimiento'® La respuesta relativamente bloqueada de PTH y las elevadas c o n ­ centraciones de calcitonina co n ducen a un período de 2-3 días de hipocalcem ia neonatal transitoria^^®'^^’. En el neonato, la inhibición de la secreción de calcitonina y la estimulación de la secreción de PTH dan lugar de forma gradual a la elevación de las concentracio­ nes plasmáticas de calcio. En el cordero recién nacido, la desapari­ ción de PTHrP coincide aproximadam ente co n el tiem po de restau­ ración de las concentraciones de calcio a valores propios del adul­ to'®'. Se desconoce el m ecanism o de transición de secreción de PTHrP a PTH en las glándulas paratiroides del recién nacido. En el período neonatal h um ano,la homeostasis de calcio tam bién resulta afectada por el bajo nivel de filtración glomerular, que per­ siste varios días^^°'^^'.Además, la respuesta renal a PTH está reduci­ d a en los primeros días de vida. Estos factores lim itan la excreción de fosfatos,y predisponen al recién nacido a hiperfosfatemia,particular­ mente si la dieta incluye leche rica en fosfatos, com o la leche de vaca n o m odificada. Los niños prematurcis tienden a presentar concentra­ ciones de PTH inferiores y niveles de calcitonina superiores, y u na función renal más inmadura. En estos niños, la hipocalcem ia neona­ tal puede ser m ás im portante y prolongada, y la incidencia de hipo­ calcemia sintomática es m ás elevada. La asfixia al nacer tam bién predispone al neonato a hipocalcem ia^'.Los niños nacidos de m a­ dres con hipercaicemia asociada al hiperparatiroidismo tienen u na mayor incidencia de h ipocalcem ia sintomática. Estos nifios presen­ tan un a mayor supresión de la función paratiroidea y un período más prolongado de hipoparatiroidismo transitorio en el período neonatal. Habitualmente, la secreción de PTH y la homeostasis del calcio vuel­ ven a la norm alidad a la semana 1 o 2 en los niños nacidos a término, y en 2-3 semanas en los niños prematuros pequeños.

Homeostasis de la glucosa En el neonato a término, la retirada brusca del aporte de glucosa placentaria conduce a una reducción rápida de la glucosa plasmáti­ ca'™'^'. Las bajas concentraciones de glucosa y los elevados valores de catecolamlnas estimulan la secreción de glucagón, cuya concen­ tración plasmática es m áxim a a las 2 horas después del nacim ien­ to'™'^'. La concentración plasmática de insulina es baja al nacer, y tiende a reducirse aún m ás con la hipoglucemla.La respuesta precoz del glucagón es corta.Sin embargo.su concentración permanece al­ rededor de 100 ng/l durante las primeras 12-24 horas,y durante este período la relación glucagón/insulina es lo suficientemente elevada para estabilizar los niveles de glucosa en los límites de 2,8 a 4 mmol/1

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(50-70 m g/dl). La rápida elevación del glucagón,y las catecolaminas vacía las reservas hepáticas de glucagón,de m odo q ue la vuelta a la norm alidad de las concentraciones plasmáticas de glucosa después de 12-18 horas precisa la m aduración de la gluconeogénesis hepáti­ ca bajo el estímulo de una elevada relación plasmática insulina/glucagón''^'. La secreción de glucagón aumenta gradualm ente durante las primeras horas después del nacim iento, en especial con la nutri­ ción proteica,que estimula la liberación intestinal y la secreción pan­ creática de glucagón'™ '^'. Los niños prematuros tienen hipoglucemias más graves y prolongadas por un m enor almacenam iento de glucógeno,y un a gluconeogénesis hepática alterada.Los niños naci­ dos de madres diabéticas tienen hipoglucemias neonatales más gra­ ves por el relativo hiperinsulinismo.En el niño sano nacido a término, la homeostasis de la glucosa se logra dentro de los primeros 5-7 días de vida.En losprematuros.se precisan de 1 a 2 semanas.

■ o tra s adaptaciones hormonales La expulsión de la pla centa provoca la dism inución de las concen­ traciones d e estrógenos, progesterona, hCG y LP en la sangre fetal. La dism inución de los estrógenos presumiblemente elim ina el prin­ cipal estímulo para la liberación fetal de PRL,y la concentración de PRL disminuye en varias semanas. La. dism inución relativamente retardada puede deberse a la hiperplasia lactotropa en la hipófisis fetal o a un a m aduración retrasada de la secreción hipotalám ica de do pam ina. La reducción gradual de la co ncentración de GH du­ rante las primeras semanas de vida se debe a la m aduración retar­ dada de! eje hipotálamo-hipofisario y del control por retroalimentación de la liberación de GH^lEn el primate recién nacido se producen descensos concomitantes de la concentración plasmática de GH y de la respuesta de la GH a la GHRH exógena^^lLos mecanismos están p oco claros, pero pueden haber cam bios en la secreción o en la sensibilidad hlpofisaria a la GHRH, a la somatostatina o a ambas. Las concentraciones de lGF-1 e IGF-ll disminuyen hasta valores in­ fantiles en pocos días, presumiblemente p or la desaparición del LP placentario y de la p roducción de IGF por la placenta (v fig. 21-5). En el neonato masculino (vfig.21-9),después de una disminución transitoria de la concentración de testosterona, a m edida que dismi­ nuye el estímulo de hCG resurge la secreción hipofisaria de LH, y aparece un aumento secundario de testosterona plasmática que per­ siste con concentraciones significativas durante varias semanas^=-^^l Este aumento está m ediado por la GnRH hipotalám ica.y el bloqueo de la activación neonatal del eje hipofisotesticular con un agonista de la GnRH en monos recién nacidos hace desaparecer los incrementos neonatales de LH y testosterona^^'’. En estos anim ales, este bloqueo tam bién d a lugar a incrementos subnormales de la concentración plasmática de LH y de testosterona.y a un agrandamiento subnormal de los testículos en la pubertad,lo que sugiere que la liberación neo­ natal de GnRH con activación hipófiso-testicular puede resultar cru­ cial para una m aduración sexual norm al en los primates macho^^^En las hem bras.una elevación secundaria y transitoria de FSH aumenta de forma transitoria las concentraciones de estrógenos. El parto provoca una recuperación de la elevada relación cortisona/cortisol fetal, y las concentraciones plasmáticas de cortisol son m ás elevadas en el neonato a pesar de las relativamente bajas de corticotropina (v fig. 21-5). Presumiblemente, este incremento se debe a un a m enor Inhibición del 3P-HSD suprarrenal por los estró­ genos y, probablemente, a la elim inación de la acción de la CRH placentaria sobre la liberación hipofisaria de corticotropina fetal. Las concentraciones plasm áticas de DHEAS y DHEA se reducen a m edida que se atrofia la suprarrenal fetal. El aumento en la concentración sérica de tirotropina durante los primeros minutos después del parto se debe al enfriamiento del neo­ nato en el ambiente extrauterino^’^. En los recién nacidos a término, la subida de tirotropina alcanza su valor m áxim o a los 30 minutos, co n un a concentración de alrededor de 70 mUl/1 (v. fig. 21-9). Este valor m áxim o induce un aumento d e la secreción de T^ y T3 por la

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Sección VI Endocrínologfa y vida

g lándula tiroidea. Además, la mayor conversión de a T3en el híga­ d o y otros tejidos m antiene la concentración de T, en los límites extrauterinos de 1,6 a 3,4 nmol/1 (105-220 ng/dl).El reequilibrio de la concentración de tirotropina a valores entre los límites normales ex­ trauterinos se debe probablemente al reajuste de la concentración de T, predominante y a la m aduración del control por retroalimentación de la tirotropina de las hormonas tiroideas durante las primeras semanas de vida” -^’ . La producción de rTj en los tejidos fetales y neo­ natales desaparece a las 34 semanas de edad, en cuyo m om ento la rT, en suero alcanza los valores del adulto.

PR O G R A M A C IÓ N DE LOS SISTEMAS E N D O C R IN O S EN DESA RRO LLO Durante las últimas décadas, se ha desarrollado el concepto de la plasticidad de los sistemas endocrinos fetales a partir de experimen­ tos en varias especies de mamíferos que indican que la programa­ ción horm onal se produce durante un período crítico del desarrollo fetal o perinatal-Hay un a creciente lista de ejemplos. En las hembras de roedores, la administración transitoria neonatal de andrógenos masculiniza el patrón del control hipotalám ico de la secreción de G nfW y la secreción hipofisaria de gonadotropinas, masculiniza la conducta adulta y la actividad sexual adulta, altera de forma perma­ nente el patrón de secreción de GH, aumenta el crecim iento óseo longitudinal y el peso corporal y masculiniza el patrón del metabolis­ m o esteroideo en el hígado^^’’^®. Los andrógenos prenatales progra­ m an la cronología neuroendocrina de la pubertad en las ovejas; cuanto mayor es la dosis de testosterona prenatal, más temprano es el inicio del aumento puberal de LH^” La administración deestrógenos a ratas gestantes durante el últim o tercio de la gestación produce m achos con criptorquidia,y puede suprim ir de forma permanente la espermatogénesis en los m achos adultos^^*. La administración transi­ toria de levotiroxina a roedores en e! período neonatal produce retra­ so del crecimiento,retraso puberal,reducción del peso de la hipófisis de adultos, reducción de las concentraciones hipofisarias de TRH, menores concentraciones séricas de tirotropina y reducción de la respuesta de la tirotropina a la provocación con propiitiouracilo^” -^^. La administración de insulina o de aloxano a ratas neonatas produce una alteración permanente de la tolerancia a la glucosa^^'. Una sola dosis de vasopresina a la rata neonata aumenta de forma permanen­ te la respuesta del adulto a la vasopresina^^l La exposición fetal a concentraciones elevadas de glucocorticoides maternos en la rata inhibe el crecimiento fetal y produce posteriormente hipertensión en la descendencia^^\Además,se ha observado que se puede transmi­ tir la programación permanente a posteriores generaciones, lo que lleva al concepto de efectos epigenéticos” '’^^. El concepto de programación fetal se ha am pliado m ás reciente­ mente con la observación de las asociaciones ecológicas de los indi­ cadores de salud fetales y del comienzo de la vida (tam año en el m om ento del nacimiento, mortalidad infantil) y de las enfermedades en los adultos.Al concepto,adelantado en la década de 1980,de que las enfermedades en los adultos tienen un origen fetal y perinatal se le ha llam ado hipótesis de Barket^. Ahora hay una extensa documenta­ ción sobre la asociación del retraso de crecimiento intrauterino (lUGR,bajo peso para la edad gestacional al nacer) con un aumento del riesgo posterior de hipertensión, resistencia a la insulina, diabetes y enfermedad cardiovasculary coronariopatfas^^''lLa programación implica alteraciones epigenéticas, neuroendocrinas.de los receptores hormonales y metabólicas que afectan a la placenta y al feto^^^'^l Los efectos epigenéticos incluyen la im pronta genética. Los genes con im pronta son un a clase de genes, en mamíferos placentariosy en marsupiales, cuya expresión depende del origen placentario^^^^.La im pronta se controla epigenéticamente (por factores com o la nutri­ ción) a través de la m etilación del ADN y de m odificaciones de la cromatina.En ratones.los genes con im pronta de la placenta regulan el aporte de nutrientes; en el feto controlan el metabolismo de los

nutrientes^^^Se han identificado unos 60 genes con im pronta en rato­ nes y. para la mayoría,se conserva el estado de la im pronta en los se­ res humanos; muchos de ellos están im plicados en el control del crecimiento fetal^^. Los genes con im pronta expresados por el padre tienden a aumentar el crecimiento fetal, mientras que los genes ex­ presados por la madre lo suprim en. La inactivación de los genes de IGF-II,PEG1,PEG2 e insulina expresados por el padre produce lUGR. mientras que la inactivación de los genes maternos M I9, IGF-Ilr o la sobreexpresión de IGF-Ü produce crecimiento fetal excesivo^'’"'. Se han descrito otras alteraciones genéticas, com o la m odificación de las repeticiones en tándem del gen de la insulina^’’^ En el feto, las horm onas proceden de la placenta.de la madre, de las glándulas endocrinas fetales y de los precursores circulantes en los tejidos placentarios o fetales (fig. 21-13). Estas redes extensas q ue unen las interacciones endocrinas materno-placentario-fetales y la aparente plasticidad de los sistemas endocrino y m etabólico en desarrollo facilitan la program ación del sistema endocrino. Com o se ha in dicado, la program ación puede estar relativamente lim itada a un sistema^^^^^lOtros ejemplos incluyen la observación, hace m u­ chos años, de que la adm inistración de dietilestilbestrol a mujeres em barazadas aum entó la prevalencia de adenocarcinom a vaginal en sus hijas en la segunda y en la tercera décadas de la vida^"". Más recientemente se ha mostrado que la exposición prenatal o neonatal al dietilestilbestrol en hámsters y ratones altera el desarrollo uterino norm al afectando las vías genéticas que programan la diferencia­ ción uterina y provocan lesiones uterinas hiperplásicas y neoplásicas co n valores elevados de c Jun,cFos,M yc.Baxy Bcl-x^^^’^^.Se ha asociado la exposición excesiva a andrógenos durante la vida fetal co n la posterior aparición del síndrom e del ovario poliquístico (SOP)^'".La program ación horm onal tam bién es demostrable en lí­ neas celulares y en organismos unicelulares, en los que un a sola exposición a un a ho rm o na puede producir un a alteración persis­ tente de la respuesta horm onal característica o del procesado de las prohormonas^^^^'^. En la rata, la subnutrición durante el em bara­ zo tiene co m o resultado que la prole presente obesidad, hipennsulinem ia e hiperleptinem ia durante la vida adulta; este fenotipo se potencia cu an do se adm inistra a la prole una dieta rica en grasas^^'. El tratamiento neonatal co n leptina norm alizó el fenotipo progra-

Flgura 21-13 ■ Las extensas redes que conectan las interacciones en­ docrinas materno-placenta-fetales y facilitan la programación endocrina fetal durante los períodos cruciales del desarrollo fetal. La plasticidad del sistema endocrino en desarrollo se extiende al período neonatal. Sigue sin aclarar la extensión de la ü-ansferencia del factor de crecimiento placentario a los compartimentos materno y fetal. Véanse detalles en el texto.

Capítulo 21 Endocrinología del desarrollo fetal m ado, indicando que la program ación m etabólica puede ser rever­ sible durante el período de plasticidad del desarrollo^” . Los efectos de la subnutrición materna y del lUGR fetal se extien­ den a varios sistemas, y se ha desarrollado la hipótesis de q ue u r exceso de glucocorticoides maternofetales desem peña un impor­ tante papel en la programación. Los glucocorticoides tienen una am p lia gam a de efectos en el feto, alterando receptores.enzimas,ca­ nales iónicos y transportadores de diversas células y tejidos fetales al final del embarazo,y pueden provocar la programación de otros sis­ temas endocrinos-Durante la gestación, m odifican la expresión del gen GLUT en la placenta y en el feto, influyen sobre el IGF y sobre la expresión del gen del receptor de los glucocorticoides en varios tejidos,afectan a la expresión de varios factores de transcripción y afec­ tan a un a am plia variedad de enzim as en !a placenta.el hígado, los riñones, el intestino y los pulmones^” La infranutrición materna, el estrés y la disfunción placentaria se asocian co n aumento de las concentraciones maternas y fetales de glucocorticoides, que contri­ buyen de manera importante al lUGR y a las alteraciones programa­ das del sistema endocrino y del m etabolismo de los adultos^^^'^'’^'^'^.

M E D IC IN A M A TERN A Y FETAL_________

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E i. 1 2 ,
La precedente revisión resume los actuales conocim ientos del me­ dio endocrino intrauterino y destaca el progreso en esta frontera provocadora de la m edicina. Este progreso h a abierto el paso al diagnóstico de enfermedades endocrinas fetales, al tratamiento de trastornos endocrinos y m etabólicos fetales, a la resolución d e los problem as del crecim iento fetal y al diagnóstico y tratamiento de la disfunción endocrina perinatal y neonatal.Adem ás,el conocimiento de la endocrinología del desarrollo es cada vez m ás relevante para las estrategias terapéuticas de los recién nacidos prematuros y de los recién nacidos y lactantes con retraso del crecim iento fetal y para nuestra com prensión de la fisiopatología de las enfermedades endo­ crinas y metabóiicas del adulto. Estamos entrando en un a era de acceso directo al abordaje del m edio intrauterino co n posibilidad de tratamiento fetal m édico y quinárgico, considerando las ventajas potenciales y los riesgos posi­ bles^®*. Actualm ente, el acceso fetal directo es posible gracias a la expansión de la aplicación y al alcance de la recogida de líquido am niótico y muestras celulares fetales, al análisis del ADN materno, y al advenim iento de la visualización fetal y la obtención de mues­ tras de sangre fetal intrauterina^^^'^^l El diagnóstico intrauterino y el tratamiento de los trastornos suprarrenales y tiroideos del feto cons­ tituyen ya cuidados estándar^^-^^ La nutrición suplem entaria intra­ venosa del feto ovino puede prevenir algunas formas de retraso del crecim iento, y los tratamientos crónicos fetales a través de bom bas perm anentes son factibles en los fetos de anim ales^^l Estos enfo­ ques, unidos a un a creciente disposición de horm onas sintéticas y de agonistas y antagonistas de factores del crecim iento, facilitarán el tratamiento endocrino directo del feto. Adem ás, el trasplante in­ trauterino de células madre h a logrado corregir enfermedades hem atológicas congénitas. El feto en fases precoces de la gestación es un receptor apto para la terapia celular, y el trasplante celular fetal podría aplicarse para tratar enfermedades m etabóiicas y endocriñas seleccionadas^'^'^'^'^^ Ftor último, hay un a creciente experiencia co n la terapia génica fetal y neonatal en animales^“ .

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Capítulo 21 Endocrinología del desarrollo fetal

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CAPITULO 22

TRASTORNOS DEL DESARROLLO SEXUAL John C. Acherm ann e leuan A. Hughes

■ Introducción, 793 ■ Desarrollo de los sistemas reproductores, 793 ■ Trastornos del desarrollo sexual, 810 ■ Investigación y tratamiento de los trastornos del desarrollo sexual, 846

IN T R O D U C C IÓ N En la mayoría de circunstancias, la distinción entre hombres y muje­ res se considera absoluta, por lo q ue la asignación del sexo en el na­ cim iento es instantánea. Junto con este análisis del somatotipo se produce la asignación del género,que se limita al m asculino o a] feme­ nino en la gran mayoría de las sociedades humanas. La ambigüedad de los genitales externos suficiente para imposibilitar la asignación de sexo instantánea en el nacim iento es infrecuente, pero se estima que las anomalías de los genitales externos que deben ser investigadas formalmente se p ro djc en en 1 de cada 4.000 nacimientos'. La investigación y el tratamiento de los niños y los individuos jóvenes co n trastornos del desarrollo de! sexo requieren un a c om ­ prensión de la em briología del sistema urogenital y del mecanismo de la producción y acción norm ales de las hormonas.Las ediciones previas d e este texto h an destacado los avances acaecidos en las ciencias afines, que han perm itido caracterizar mejor m uchas cau­ sas del desarrollo genital an o rm a llM uc h os avances en la identifica­ ción de los genes clave participantes en la determ inación sexual norm al y la diferenciación sexual han em anado de la evaluación clinicopatológica detallada de casos representativos. A pesar de todo.queda m ucho por explicar sobre las causas,en particular en el hom bre subandrogenizado q ue tiene alguna forma de disgenesia gonadal, o para el hom bre con determ inación testicular, produc­ ción de andrógenos y acción de los andrógenos normales, pero desarrollo anorm al de los genitales externos. La aplicación de téc­ nicas co m o las micromatrices específicas de tejido y la exploración del genom a com pleto proporcionan nuevos caminos para la com ­ prensión de estos desórdenes actualmente inexplicados. La claridad de la term inología es fundam ental para la com pren­ sión y el tratamiento de ios trastornos del desarrollo sexual. Esto se aplica n o sólo a los profesionales sanitarios sino tam bién a los pa­ cientes y a sus familias. La im portancia de este ele mento en el trata­ m iento fue un com ponente clave de un docum ento de consenso p ublicado por un grupo de expertos m undiales que participan en el tratamiento de los desórdenes intersexuales^l Se acordó que el térm ino inlersexo debía ser aband on ado en vista de sus elementos

peyorativos.y sustituido por el término genérico trastornos del desa­ rrollo sexual (TDS),que titula ahora la últim a edición de este capítulo. Este cam bio lleva unida la recom endación de abandonar términos com o seudohermafroditismo masculino, seudohermafroditisn\o feme­ nino y hermafroditismo verdadero. La nom enclatura alternativa se muestra en la tabla 22-1, El m odo de utilizar esta nom enclatura para la clasificación de las causas de TDS se expone e n la sección de­ dic ada al desarrollo sexual anorm al. Se ha producido un cam bio importante en la forma c o m o se trata el problem a de los TDS; los familiares y el individuo afectado con e dad apropiada deben parti­ cipar en la tom a de decisiones, basadas en un proceso q ue conlleva inform ación proporcional al desarrollo cognitivo y psicológico cambiante. La necesidad de com prender la em briología y el control genético y horm onal del desarrollo sexual norm al subraya la inves­ tigación y ei tratamiento de un individuo con TDS.

D ESA RRO LLO DE LOS SISTEM AS R EPR O D U C T O R ES______________________ El desarrollo de los sistemas reproductores com ienza hacia las 4 o 5 semanas de gestación en los hum anos, y se puede considerar com pleto después de la aparición de las características sexuales secundarias y la fertilidad (producción de gametos viables) al final de la pubertad. El desarrollo sexual es un proceso d in ám ico que requiere la Interacción apropiada y ordenada de multitud de genes, proteínas, m oléculas de señal, factores paracrinos y estímulos endo­ crinos^. Han evolucionado diferencias marcadas entre las especies en los mecanismos básicos de la determ inación sexual, la diferen­ ciación sexual y la estrategia reproductora, con variabilidad fasci­ nante en el com plem ento de cromosomas sexuales, el desarrollo gonadal y la gametogénesis a través del reino a n im al^". Este capí­ tulo se centrará en los m ecanism os básicos del desarrollo repro­ ductor en los h um anos. Tam bién se revisarán los conocim ientos im portantes q ue se están o bte niendo a través de estudios en rato­ nes norm ales y transgénicos, y la relevancia de esos hallazgos para los in dividuos co n TDS.

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Sección VI Endocrinología y vida

TABLA 22-1 NOMENCLATURA REVISADA PROPUESTA DESPUÉS DE LA REUNIÓN DE CONSENSO

I ntersexo

Seudohermafrodita masculino Subvirilización de hombre XY Submasculinización de hombre XY Seudohermafrodita femenino Sobrevirilizadón de mujer XX Masculinización de mujer XX Hermafrodita verdadero Hombre XX o inversión de sexo XX Inversión de sexo XY

T rastorno s d el d esarrolio SEXLAl (T D S )

TDS 46,XX TDS ovotesticular TDS testicular 46,XX Disgenesia gonadal completa 46,XY

Reproducido con permiso de: Hughes lA, Houk C, Ahmed SF, et al. Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child 2006;91:554-562.

Los procesos básicos de! desarrollo normal se dividen en: 1) de­ terminación del sexo y diferenciación sexual; 2) desarrollo del eje hipotálamo-gonadotropo en el feto,y 3) el eje hipotálamo-hipófisogonadal en !a lactancia y la niñez. En el Capítulo 24 se proporciona una revisión más detallada de la pubertad normal y alterada.

■ Determinación del sexo y diferenciación sexual La determinación del sexo es el proceso por el que la gónada bipotencial se transforma en un testículo o un ovario. La diferenciación sexual requiere desarrollo gonadal hasta la fun­ ción apropiada para producir hormonas peptídicas y esteroides. En el hombre, el proceso de diferenciación sexual conlleva la regresión de las estructuras müllerianas (útero, trompas de Falopio y tercio superior de la vagina), la estabilización de las estruc­ turas de Wolff (que se desarrollan en vesículas seminales, con­ ductos deferentes y epidídimos),la androgenización de los geni­ tales externos (pene y escroto) y el descenso de los testículos

Gestación (semanas)

desde su origen en la cresta urogenital hasta su posición final en el escroto (fig-22-1). En la mujer,el ovario suele permanecer quiescente desde el pun­ to de vista esteroidogénico hasta el momento de la pubertad,cuan­ do la síntesis de estrógenos estimula el desarrollo mamario y uterino,y el desarrollo folicular origina ciclos menstruales regulares. Así, los defectos del desarrollo ovárico suelen manifestarse primero en la adolescencia. De hecho, el desarrollo y la diferenciación de los ovarios han sido considerados en el pasado como un proceso «por defecto», que se produce en ausencia de las señales cromosómicas, genéticas y endocrinas cuya actividad se considera necesaria para «producir un hombre». Aunque la diferenciación del sexo masculi­ no es indudablemente un proceso de desarrollo más activo, como se definió en los clásicos experimentos de Alfred Jost, estudios re­ cientes de la expresión génica están demostrando la participación de un complemento específico de genes en el desarrollo y la inte­ gridad de los ovarios, algunos de los cuales (p. ej-, el gen R SPO I) pueden antagonizar de forma activa la diferenciación testicular'^ ' l Incluso el concepto de una población fija y quiescente de células germinales ováricas en el nacimiento,ha sido ahora cuestionado'®. Así pues, es probable que el desarrollo ovárico conlleve muchos procesos activos, en vez de ser simplemente el «mecanismo por de­ fecto» propuesto anteriormente. De forma clásica, la determinación del sexo y la diferenciación sexual pueden dividirse en tres componentes principales: sexo cromosómico (es decir, presencia de un cromosoma Y o X),sexo gona­ dal (presencia de testículos u ovarios) y sexo fenotípico o anatómi­ co (presencia de genitales externos e internos «masculinos» o «fe­ meninos») (íig. 22-2). Ninguno de esos procesos define en forma absoluta el «sexo», y el desarrollo psicosexual («sexo cerebral») puede ser un resultado impredecible de varios factores.Además.la presencia o ausencia de cromosoma Y o de testículos bien forma­ dos no debe ser el punto central de cómo evalúa el médico a un individuo con algún trastorno del desarrollo sexual,una vez estable­ cido el plan de diagnóstico o tratamiento. Sin embargo, la conside­ ración del desarrollo sexual en términos de sexo cromosómico, sexo gonadal y sexo fenotípico (o anatómico) puede ser muy útil para comprender los procesos que participan en el desarrollo reproductor,y puede proporcionar un esquema valioso para la inves­ tigación y el diagnóstico de los pacientes con esas condiciones, sobre todo debido a que el cariotipo (somático) suele estar dispo­ nible con facilidad como una de las primeras y potencialmente más útiles investigaciones. En consecuencia, aquí se presentará el modelo cromosómico/gonadal/fenotípico.

Figura 22-1 ■ Eventos relacionados tem­ poralmente con la diferenciación sexual en el feto masculino. Mesodermo se refiere a la fuente de tejido para la for­ mación de células de Sertoli y de Leydig. La línea continua indica el aumento de la testosterona sérica fetal, cuya con­ centración máxima oscila alrededor de lOnmol/l {300 ng/dl).

Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual Sexo cromosómico

I

I

Sexo gonadal

I

i

cf

?

Sexo fenotípico

Figura 22-2 • La división del desarrollo sexual en tres componentes ma­ yores puede proporcionar un marco útil para el diagnóstico y la clasifi­ cación. El sexo cromosómico se refiere al cariotipo (46,XX, 46,XY o va­ riantes). El sexo gonadal se refiere a la presencia de testículo u ovario después del proceso de determinación sexual. El sexo fenotípico (anató­ mico) se refiere al aspecto de los genitales externos y las estructuras in­ ternas después del proceso de diferenciación sexual.

Sexo cromosómico El sexo cromosómico describe el complemento de cromosomas sexuales presentes en un individuo (p. ej..46.XY; 46,XX). En los hu­ manos, el complemento usual de 46 cromosomas consiste en 22 parejas de autosomas (identificados numéricamente desde el 1 hasta el 22 sobre la base de su tamaño decreciente) y una pareja de cromosomas sexuales, XX o XY (fig.22-3). Otras especies tienen un rúmero diferente de cromosomas o pueden tener autosomas sexualmente dimórficos'^” . En los humanos, el sexo cromosómico se determina general­ mente en el momento de la fertilización, cuando dos gametos haploides (óvulo y espermatozoide,con 23 cromosomas cada uno) se funden para generar un cigoto diploide (46 cromosomas). Los ga­ metos derivan, en último término, de las células germinales, que inicialmente replican su complemento cromosómico,y después ex­ perimentan una serie de dos divisiones meióticas (meiosis I [divi­ sión de reducción] y meiosis li) para producir óvulos o espermato­ zoides haploides (fig.224).El óvulo normal tiene un solo cromoso­ ma X.El espermatozoide normal tiene un solo cromosomaY o un solo cromosoma X,lo ccal conduce a cigotos 46,XY o 46,XX, respec­ tivamente, después de la fertilización. La no disyunción es la falta de separación de una pareja de cromátides hermanas durante la anafase (v fig. 22-4) La no disyun­ ción meiótica durante la gametogénesis puede conducir a óvulos o espermatozoides con ganancia o pérdida de material cromosómi­ co sexual. La fertilización por estos gametos puede dar lugar a un cigoto con desequilibrio en el número de cromosomas sexuales, lo que se conoce como aneuploidía de los crc>moso/ri£7S sexuales. Fbr ejemplo, los cigotos con un solo X (45,X) tienen síndrome deTurner, y la presencia de un X extra causa el síndrome de Klinefelter (47,XXY) o síndrome de triple X (47,XXX) *'*.Los cigotos sin material cromosómico X (45,Y) no son viables. Por el contrario, en el cigoto se puede producir la no disyun­ ción mitótica y conducir al desequilibrio del número de cromo­ somas sexuales en una proporción o subconjunto de células, lo que se conoce como mosaicismo de los cromosomas sexuales (¡p, ej., 45,X/46XO (y- % 22-4),En estos casos,se originan dos (o más) lineas celulares desde un solo cigoto. Esta situación difiere del quimensmo,que es ia existencia de dos o más líneas celulares con diferen­ tes origenes genéticos en un individuo. El quimerismo puede produ­ cirse por: 1) doble fertilización (dispermia) de un óvulo binucleado; 2) fusión de dos cigotos o mórulas completos antes de la implanta­ ción, o 3) fertilización por espermatozoides separados de un óvulo y su cuerpo polar. El quimerismo es difícil de detectar si las líneas celu­

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lares separadas tienen los mismos cromosomas sexuales. Sin embar­ go, si las diferentes líneas celulares son de sexos diferentes se produ­ ce un cariotipo 46,XX/46,XY Esta forma de quimerismo cromosómico sexual verdadero es muy infrecuente en los humanos, pero aparece con mayor frecuencia en las vacas, en una condición llamada &eemartinismo, que resulta de la mezcla de células germinales primor­ diales y hemopoyéticas entre gemelos biovulares de sexo opuesto a través de canales placentarios anastomóticos. Las consecuencias de algunos de esos eventos en los humanos se describen en la sección sobre losTDS de los cromosomas sexuales. Cromosoma Y Aunque el cromosomaY fue considerado inicialmente inerte, la detec­ ción de un cariotipo 46,XY en los hombres y un cariotipo 47,XXY en hombres con síndrome de Klinefelter proporcionó indicios de que el cromosomaY contiene uno o varios genes responsables de la deter­ minación sexual masculina.De hecho,la presencia de un solo cromo­ somaY es generalmente suficiente para impulsar el desarrollo testicular, incluso en presencia de múltiples copias del cromosoma X, El cromosomaY humano mide aproximadamente 60 Mb de longi­ tud y representa sólo el 2% delADN del genoma humano (fig, 22-5) Consiste en la región heterocromática altamente variable y en gran parte,genéticamente inactiva del brazo largo,los restos de una región conservada y regiones derivadas de autosomas que se estiman añadi­ das hace entre 80 y 130 millones de años. Se cree que los genes del cromosoma Y codifican sólo 60 proteínas. Aunque algunos de esos genes tienen funciones putativas en el crecimiento, la cognición y el desarrollo dental,diversos genes participan en la función y el desarro­ llo de la reproducción.Fbr ejemplo,un grupo de genes e n Y q ll,22 (p,ej,,la región AZFc) es esencial para la espermatogénesis,mientras que los genes dentro del locus gonadoblastoma (p,ej.,1^PY) aumen­ tan el riesgo de malignidad cuando están presentes en gónadas disge­ néticas. Las deleciones de otros loci genéticos (gr/gr) originan suscep­ tibilidad a los tumores de células germinales^''^’. La porción eucromática (conservada) del cromosomaY consis­ te en un segmento específico delY y regiones en los extremos dista­ les de los brazos corto y largo, llamadas regiones seudoautosómicas ipseudoautosomal regions,?kK) (vfig,22-5)'^LasPARson homólogas a los extremos distaies de los brazos corto y largo del cromoso­ ma X,y son las únicas regiones participantes en el emparejamiento y la recombinación durante la meiosis. Este proceso es esencial para la distribución correcta del material cromosómico sexual re­ combinado a las células hijas. La PARI (brazo corto distal,Yp y Xp) contiene por lo menos 10 genes,entre ellos el gen homeobox SHOX (PHOG).La haploinsuficiencia del SHOX contribuye a la estatura baja asociada con el síndrome de Turner, las deleciones Xp- o Yp- y el síndrome de Leri-Weill (discondrosteosis).Esas regiones no están sometidas a compensación de dosis (es decir, inactivación de ge­ nes) (v.más adelante).La PAR2 (brazo largo distal) contiene un nú­ mero de genes que son en su mayor parte factores de la coagula­ ción y moléculas de señalización. La búsqueda de un factor determinante del testículo (testis-determining kictor,TDF) en el cromosomaY comenzó hace más de 50 años. El descubrimiento por Eichwald y Silmser en 1955 de un antígeno específico de la membrana celular masculina que causa re­ chazo de los injertos cutáneos por las ratas hembra, condujo a la proposición del antígeno H-Y como candidato a T D P . Más adelan­ te, Page et al propusieron en 1987 que la función determinante del sexo del cromosomaY estaba localizada dentro de un segmento de 140 kb del brazo corto, en la porción eucromática específica delY^®. Un factor de transcripción de dedo de cinc, ZFY, fue el candidato inicial en esta región. Sin embargo, la descripción por el grupo de Palmer en 1989 de varios hombres 46,XX que albergaban transloca­ ciones Y-X de material cromosómico Y distal (telomérico) al locus ZFY refutó finalmente el papel del ZFY como putativo gen determi­ nante del testículo, y ayudó a centrar la atención en una región de 35 kb del cromosomaY cerca de la frontera seudoautosómica^’.

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Sección VI Endocrinología y vida

Figura 22-3 ■ Estudios de citogenética e hibridización in situ fluorescente (FISH). A. Cariotipo de bandas G masculino (46,XY). B. Análisis FISH es un hombre (46,XY) utilizando sondas fluorescentes dirigidas contra SRY (rojo del espectro) y contra el centrómero X (verde del espectro). C. Cariotipo de bandas C femenino (46,XX). D. La microfotografía muestra el cuerpo cromatínico X (corpúsculo de Barr, flecha) en el núcleo de las células de mucosa bucal de una mujer 46,XX (tinción con tionina, x2000). (Imágenes A a C cortesía de Mr. Lee Crimsiey y del Dr. Jonathan Waters, North East London Regional Cytogenetics Laboratory, Great Ormond Street Hospinal, NHS Trust, Londres, Reino Unido.)

Se demostró que esa región contenía un putativo factor de trans­ cripción (denominado sex-determining región Y o SRY) expresado en tejidos apropiados (v. fig. 22-5). Mucho tiempo antes, una serie de estudios bien diseñados en ratones y liumanos establecieron el SRY como probable gen pri­ mario del cromosomaY determinante del testículo^*^^.Sin embar­ go, fue la generación de ratones XX transgénicos que expresaban específicamente el iocus SRY (14 kb) la que proporcionó la pri­ mera prueba de que el SRY es un gen determinante del testículo; algunos de esos ratones tenían un fenotipo masculino, desarrolla­ ron testículos (con ausencia de espermatogénesis) y mostraron una conducta de apareamiento masculina (fig. 22-6)^'. Este trabajo se vio apoyado poco después por informes de mutaciones con deleciones y pérdida de función del SRY en humanos con disgenesia gonadal completa 46,XY (síndrome de Swyer) (v. más ade­ lante y TOS 46,

Cromosoma X El cromosoma X es relativamente grande y rico en genes,en compa­ ración con e! cromosomaY y presenta alrededor de 160 Mb de ADN genómico (v fig. 22-5)'^'^“ E¿te ADN contiene el 5% del genoma haploide y más de l .()00 genes expresados, de los que alrededor de 800 codifican proteínas. Los genes del cromosoma X desempeñan funciones importantes en el desarrollo sexual tanto masculino como femenino, a niveles de las gónadas y la gametogénesis,y de la función hipotálamo-hipofisaria (gonadotropo) (p. ej., receptor de andrógenos,KALl,DAXl,SOX3).En el testículo se expresan más de 100 genes del cromosoma X^. Sin embargo, la mayoría de ios genes ligados al cromosoma X no están relacionados con el desa­ rrollo sexual y tienen un rango diverso de funciones celulares. El cromosoma X contiene regiones seudoautosómicas en el ex­ tremo distal de cada brazo.similares a las PAR del cromosomaY

Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual Anafase normal

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Sin disyunción

Mitosis normal

Primera división meiótica (división con reducción)

Segunda división meiótica

=X'^X=AtJtosoma'’

=X^3^=Autosoma“

Figura 22-4 ■Tipos de división celular. Se representa una célula somática femenina. En la metafase existen dos cromosomas X y dos autosomas homólogos del grupo 21 a 22. La división se produce a través del centrómero, para dar lugar a dos células hijas con idéntica composición cromosómica. La replicación de cada rama en dos cromátides tiene lugar mientras los cromosomas están extendidos y antes de la metafase siguiente. La primera división meiótica afecta a los cromosomas homólogos. El centrómero no se divide en esta división celular. De­ pende del azar el que el miembro materno (X“ ) o paterno (X'’) vaya a las células hijas respectivas. Durante la fase compleja de la primera división meiótica (no mostrada) se forman múltiples quiasmas entre los cromosomas de cada pareja, lo que facilita los intercambios de segmentos cromosómicos (cruzamiento) entre ellos. Durante la segunda división meiótica, el centrómero se divide otra vez para dar lugar a células hijas idénticas a la célula parental- Esta división recuerda más a la mitosis que la primera división meiótica. La no disyunción puede pro­ ducirse en la mitosis o en las divisiones meióticas primera o segunda; se ilustran ejemplos representativos.

Figura 22-5 ■ Esquemas del cromosoma X (izquierda) y el cromosoma Y {derecha) que muestran las regiones clave y los genes participantes en el desarrollo sexual y la reproducción, p: brazo corto; q: brazo largo; PAK: re­ gión seudoautosómica; KALV. síndrome de Kallmann 1; ARX\ homeocaja relacionada con aristaless ligada a X; DAXl: región crítica de hipoplasia suprarrenal congénita con inversión de sexo sensible a la dosis en el cromo­ soma X, 1; BMP15: proteína morfogenética ósea, 15;AR: receptor de andrógenos; ATRX: ct-talasemia y retraso mental ligado a X; POF1B: proteína de unión a la actina 34 kDa; DIAPH2: homólogo humano del gen diáfano de Drosopt)ila; SOX3: caja HMG relacionada con SRY; FMR: X frágil y retraso mental; SRY: región Y determinante del sexo; TSPY: proteína específica del testículo; DAZ: eliminado en la azoospermia; AZF: factor azoospermia.

heterocromátlca PAR2

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Sección VI Endocrinología y vida

Figura 22-6 ■ A. El ratón XXSryn- (derecha) tiene desarrollo testicular y un fenotipo masculino, lo que propor­ ciona una prueba convincente de que el SRY es un gen determinante del testículo. Rara comparación se muestra un macho XY normal de la misma camada {izquierda). B. Modelo de la estructura de la caja HMG SRY unida al ADN. El dominio HMG contiene tres hélices a (rojo) que adoptan una conformación en L. La unión de esa re­ gión del SRY al surco menor del ADN (verde) hace que éste se doble y desenrolle. (A cortes/a del profesor Robin Loweil-Badge, National Institute of Medial Research, Londres, Reino Unido; B reproducido con permiso de Harley VR, Clarkson MJ, Argentare A. The molecular action and regulation of the testis-determing factors, SRY Isex-determining región on the Y chromosome] and SOX9 [SRY-related high-mobility group {HMG} box 9]. Endocr Rev 2003;24:466-487. Copyright 2003, The Endocrrne Society.)

(v, fig. 22-5)‘®. Estas regiones, así como varios genes localizados en sus fronteras, no experimentan inactivación X y funcionan de una forma autosómica con sus homólogos en las PAR del cromosomaY Un gran número de genes en el cromosoma X están localizados fuera de las PAR y no tienen homólogos en el cromosomaY Puesto que muchos de esos genes participan en una gama amplia de pro­ cesos celulares no relacionados con el desarrollo sexual ni la fun­ ción sexual, debe existir un proceso para mantener el equilibro en el número de copias expresadas (dosis de genes) de esos genes en los hombres (con un solo cromosoma X) y en las mujeres (con dos cromosomas X), La primera luz sobre un mecanismo que podría explicar la co­ rrección de ese desequilibrio potencial procedió de la identifica­ ción, en 1949,del corpúsculo de cromatina X (corpúsculo de Barr) en una proporción de células de las mujeres (v fig. 22-3). Estudios subsiguientes demostraron que la cromatina X derivaba de sólo uno de los dos cromosomas X en los núcleos en interfase de esas células somáticas^®. Grumbach et al demostraron que el cromoso­ ma X del que procede la cromatina X completa la síntesis de ADN más tarde que cualquier otro cromosoma. Esos hallazgos conduje­ ron al concepto de que sólo un cromosoma X es genéticamente activo durante la interfase, mientras que el otro cromosoma X es heterocromatinizado y relativamente inactivo. Este cambio del esta­ do de activación se produce al principio de la gestación en los hu­ manos (12 a 18 días, fase de blastocito tardía) y es un proceso de múltiples pasos que conduce al silenciamiento estable y epigenético de los genes de todos los cromosomas X que sean más de uno (hipótesis de Lyon)^^ Sin embargo, las células germinales femeni­ nas después de !a fase de oogonia están exentas de inactivación X.

de acuerdo con la necesidad de un segundo cromosoma X para el desarrollo de las células germinales y el ovario. El proceso de inactivación X conlleva un número de pasos im­ portantes: 1) recuento de cromosomas; 2) selección aleatoria del cromosoma X a inactivar (materno o paterno),y 3) silenciamiento, o iniciación.establecimiento y mantenimiento de la inactivación X. Esos procesos complejos de silenciamiento molecular y celular conllevan metilación de ADN, acetilación de histonas y manteni­ miento de la inactivación mediante el gen no codificador de ARN ^/¿Tlocalizadoen el centro inactivadorXysu transcripto antisenti­ do Tsix (XlC,Xql3)^ “ Una vez que se ha producido la inactivación, el estado inactivo de ese cromosoma X particular se transmite a to­ dos los descendientes de la célula,de modo que las mujeres norma­ les funcionan efectivamente como mosaicos genéticos en lo que respecta a los rasgos transmitidos por el cromosoma X.Si la pobla­ ción inicial de células es pequeña,puede producirse inactivación X «sesgada» como un evento al azar, a pesar de la inactivación aleato­ ria. En estas situaciones, las mujeres heterocigóticas portadoras de un trastorno ligado al cromosoma X pueden manifestar síntomas de la condición. De hecho, datos recientes sugieren que los perfiles de inactivación X presentan una extensa variabilidad"'®. Además, estu­ dios recientes han propuesto que algunos genes del cromosoma X de los hombres y del cromosoma activo en tas mujeres experimen­ tan realmente otros procesos de regulación ascendente, de forma que se mantiene la relación de expresión entre cromosomas sexua­ les y autosomas^'". Además, un subconjunto de genes del cromoso­ ma X pueden presentar impronta.Todavía no están claras las impli­ caciones de esos conceptos para el desarrollo sexual,aunque se ha establecido que varios genes de! cromosoma X (p.ej.,DAXl) y auto-

Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

sómicos (p.ej.,WNT4) tienen efectos dependientes de la dosis sobre el desarrollo gonadaí. Se esperaba que el estudio de familias con insuficiencia ovárica o mujeres con síndrome de Turner que tienen variaciones cromosómicas, como pérdida de material X, conduciría a la identificación de ios loci de los genes clave participantes en el desarrollo y la función de los ovarios'‘^’*^-Aunque se fian identificado varios loci y genes del cromosoma X en la insufidenda ooárica prematura (POF) (p. ej., POFl. Xq26Ki28, premutaciones FMR-, P0F2A, Xq22, DIAPH2; P0F2B. Xq 2 l,PO FIB [proteína de unión de la actina];POF4,Xpll.2,BMP15; N.B.POF3,fQX¿2 está en 3q23)''” ’ y ciertas variantes de síndrome de Turner tienen probablemente más disfunción ovárica (p. ej-, isocromosoma Xq),se considera probable que la atresia acelerada de los ovocitos en el síndrome de Turner sea e! resultado de meiosis altera­ da y apoptosis subsiguiente de células germinales secundaria a! des­ equilibrio de los cromosomas sexuales, y no a la simple pérdida de ciertos loci genéticos que contienen genes de desarrollo ovárico''^.

Sexo gonadal El sexo gonadal se refiere al desarrollo del tejido gonadal como testículo u ovario. El principio embriológico y los cambios morfoló­ gicos participantes en el desarrollo gonadal se muestran en la figu­ ra 22-7 y en las excelentes revisiones de Brennan' y de Wilhelml Gónada b ipote n dal La gónada primitiva nace de una condensación de la región medioventral de la cresta urogenital, aproximadamente a las 4 o 5 semaras de gestación en los humanos (v.fig.22-7)- La gónada primitiva se separa del primordio adrenal hacia las 5 semanas de gestación, pero sigue siendo bipotencial («indiferente») hasta hacia los 40 días de gestación en los humanos. Así pues, los testículos y los ovarios son morfológicamente indistinguibles hasta aproximadamente los 42 días (fase de 12 mm). En la cresta urogenital en desarrollo se expresan varios genes im­ portantes, que facilitan la formación de la gónada bipotencial (p. ej..

Emx2, Lim l, Lhx9, M33. Podl, Gata4) (fig. 22-8). La deleción de estos genes causa disgenesia gonadal en los ratones, pero todavía no se han descrito mutaciones humanas asociadas con fenotipos TDS. El Emx2 es un homólogo murino del gen de los espiráculos va­ cíos (empty spirades. Ems) de Drosophila participante en la morfo­ génesis de la cabeza.Se expresa pronto en el desarrollo del sistema urogenital.de forma que los ratones con mutación anuladora de Emx2 presentan ausencia de los riñones, los uréteres, las gónadas y los tractos genitales, así como anomalías del desarrollo en el encéfalo'^l Aunque se han encontrado mutaciones heterocigotas de EMX2 en los pacientes con esquicencefalia (sin disgenesia gona­ dal),todavía no se han descrito mutaciones causantes de un fenoti­ po gonadal en los humanos^. El gen homeobox Lhxl ÍLim l') se expresa en el mesodermo in­ termedio y los cordones nefrogénicos. La deleción dirigida de este gen en ratones conduce a fracaso del desarrollo de los riñones, las gónadas y las estructuras encefálicas anteriores^ .Todavía no se han descrito mutaciones del U M l en los humanos, aunque el fenotipo esperado sería muy grave. El gen homeobox relacionado Lhx9 tam­ bién se expresa en el encéfalo, las yemas de los miembros y la cres­ ta urogenital, pero la deleción de este gen en ratones sólo conduce a disgenesia gonadaF. Hasta la fecha no se han identificado muta­ ciones del humano, a pesar de un estudio sobre 41 pacientes con disgenesia gonadal 46,)Ct^. Otros genes implicados en el desarrollo gonadal precoz son los M33,Podl y GATA^F^. El M33 es el homólogo murino de ios genes polycomb de Drosophila.que pueden interpretar un papel en la modi­ ficación de la cromatina y el silenciamiento de genes. La deleción de este gen en los ratones causa alteración del desarrollo sexual 46.XY a través de efectos tempranos en la vía del desarrollo sexuaF.El Púdl codifica un factor de transcrípción hélice-asa-hélice básico, que pare­ ce ser esencial para el desarrollo gonadal en ambos sexos“ .El Cata4 (y su cofactor Fog2) codifica un regulador transcrípcional partici­ pante en el desarrollo precoz gonadal y cardíaco, üds ratones con

Cresta urogenital

Um1 Emx2 Lhx9 M33 Igfl/lrr/lr

4-5 semanas Conducto Conducto de Wolff de Müller

Gónada primitiva

Metanefros (riñón)

Gónada bipotencial «Antitestículo»

I

RSP01 WNT4 DAX1

46XX| I

/

^Ovari^

Testículo (células de Sertoli) MIS ','del conducto ; de Müller

WTlK'^ SF1

Migración de las céiulas germinaies primordiaies

Testículo (células de Leydig) La testosterona estabiliza las estructuras de Wolff La DHT androgeniza los genitales externos

Figura 22-7 ■ Representación esquemática de los principales eventos morfológicos y funcionales durante el desarrollo precoz de las gónadas/ testículos en los humanos. DHT: dihidrotestosterona. {Modificado con permiso de: Achermann JC, lameson ]L. Testis determination. Top Endocrinol 2003;22;10-14, © Chapterhouse Codex.)

799

Foxl2 Gdf9 Connexin37 BMP15 FRAXA

46XY I

\

|Testrculo|

SRY SOX9 DMBTI DHH ATRX TSPYL1 SF1 DHH ARX CXorfe

Gata4/Fog2 Fgf9/Fgír2 Podl Pdgfra Vanin-1 Tescalcin Testatin Daxi Sox3

hCG (in Utero) ✓ LH (perinataO p.

Células de Sertolil Células de Leydigj

AMH/MISRII S0X9.SF1

Testosterona DHT

Regresión | Diferenciación de mülleriana 1 sexo masculino

I INSL3 | GREAT I

Descenso testioular

Figura 22-8 ■ Resumen de los principales eventos participantes en la determinación del sexo y la diferenciación sexual. Las mutaciones o deleciones de los genes mostrados en letras mayúsculas han sido descri­ tos o propuestos como causas de TDS o insuficiencia gonadal en los humanos. Los genes y factores mostrados en letras minúsculas han sido propuestos como importantes para el desarrollo sexual, en gran parte sobre la base de estudios en ratones.

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Sección VI Endocrinología y vida

deleción de esos genes tienen defectos cardíacos y fenotipos gonadales variables"^. Se han identificado haploinsuficiencia y mutacio­ nes puntuales de GATA4 en pacientes con defectos cardíacos, pero fiasta la fecha no se han descrito mutaciones humanas asociadas con disgenesia gonadal.Fbr último, recientemente se ha demostrado que la deleción de múltiples componentes de la vía de señales de insulina (receptor de insulina,receptor relacionado con la insulina y receptorde factordel crecimiento 1insulinoide) tiene efectos marca­ dos sobre las fases tempranas de desarrollo testicular y expresión distal del SRY^. Este trabajo aumenta el conjunto de datos demostra­ tivos de la importancia de los factores de señalización en el desarro­ llo endocrinológico y destaca el concepto de redundada funcional, en cuanto a que el fenotipo sólo fue aparente cuando se eliminaron simultáneamente los tres tipos de receptores. El papel de los factores de transcripción, como el gen 1 relacio­ nado con el tumor de Wilms (W T !) y el factor esteroidogénico 1 (S Fl) en el desarrollo temprano de la gónada se comprende mejor, ya que los modelos murinos están bien caracterizados y se han en­ contrado mutaciones humanas de estos genes en pacientes con desarrollo gonadal alterado (v,TDS46,XY) (v,fig.22-8)E1 W Tl (1 lp l3 ) es un factor de transcripción con cuatro dedos de cinc expresado durante el desarrollo en la cresta genital,los riño­ nes. las gónadas y el mesotelio'^‘-®l La deleción homocigota del gen codificador W tl impide el desarrollo de las gónadas y los riñones®. La proteína W Tl se somete a modificación postraducción compleja y procesos de escisión,y se cree que existen por lo menos 24 isoformas del WT1®^’“ . Las variantes más frecuentes incluyen: 1) una isoforma con división alternativa del exón 5 e inserción de 17 amino­ ácidos adicionales en la parte central de la proteína,y 2) uso de un punto donante de división alternativo para el exón 9,que conduce a la adición de tres aminoácidos (lisina-treonina-serina, «+KTS») en­ tre los dedos de cinc 3 y 4. Se cree que las isoformas -i-KTS y -KTS tienen funciones celulares diferentes y efectos distintos sobre el de­ sarrollo gonadal y renal“ '®^Así pues, la relación entre las isoformas -i-KTSi-KTS puede ser importante. Aunque se está obteniendo algu­ na luz sobre las funciones de las diferentes isoformas del WTl en ratones transgénicos” ,el papel global delWTl en la biología celular es complejo e incompletamente conocido. En los humanos se pueden detectar transcriptos de WTl en la cresta gonadal indiferente, cuando se forma a los 32 días después de la ovulación^. Las deleciones o mutaciones del WTl causan síndro­ mes bien definidos en los humanos. La haploinsuficiencia del WTI debida a deleción del locus cromosómico que contiene el W TI y el PAX6 O lpl3) causa el síndrome WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias y retraso mental)®'. Las mutaciones puntiformes negativas dominantes en WTI causan el síndrome de DenysDrash (disgenesia gonadal, ambigüedad genital, nefropatía y predis­ posición al tumor de Wlms)™, mientras que las mutaciones en la zona de división del exón 9 del WTI causan una relación alterada entre las isoformas -i-KTSy-KTSdelWTl y conducen al síndrome de Frasier (disgenesia gonadal, nefropatía de comienzo tardío y predis­ posición al gonadoblastoma) (v.TDS 46,XY y fig. 22-20)^''’^.Aunqje estas isoformas pueden desempeñar papeles diferentes en la regula­ ción de varias fases del desarrollo renal y gonadal, es probable la existencia de superposición fenotípica significativa entre las dos últi­ mas condiciones” . Otro factor de transcripción clave expresado en la cresta uroge­ nital es el factor esteroidogénico 1 (SFl/Ad4BR/W5.4/) (9q33)’lE l SFl es un miembro de la superfamilla de receptores nucleares que regulan la transcripción de por lo menos 30 genes participantes en el desarrollo gonadal, el desarrollo suprarrenal, la esteroidogénesis y la reproducción. La deleción completa del gen codificador Sf 1 en los ratones origina apoptosis de las gónadas y las suprarrenales du­ rante el desarrollo embrionario temprano'^ Otras características de los animales con deleción homocigota incluyen persistencia de las estructuras müllerianas y androgenización alterada en los animales XY hipogonadismo hipogonadotropo, anomalías del hipotálamo ventromedial y obesidad de comienzo tardío en los animales adul­

tos rescatados mediante trasplante suprarrenaF^ '^. Los animales heterocigotos tienen tamaño gonadal reducido y respuestas supra­ rrenales al estrés alteradas” '” . El SFl se expresa durante las fases tempranas de la formación de la cresta urogenital en los humanos (32 días después de la ovulación), donde participa en el mantenimiento de la integridad gonadal y per­ mite la diferenciación testicular®*. De acuerdo con el fenotipo murino. se han descrito mutaciones con pénjida heterocigótica u homocigótica en dos pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria,disgenesia gonadal 46^!i' grave y estructuras müllerianas persistentes (y. TDS 46,XY)“ ’’‘. Además, la haploinsuficiencia de SFl está emergiendo como una causa relativamente frecuente de TDS 46,XY Los datos ob­ tenidos en ratones sugieren que el SFl desempeña un papel crítico en el desarrollo de los testículos,y el SFl puede regular dianas distales como el SRY y el S0X9^. Fbr el contrario, el SFl puede interpretar un papel menos significativo en el ovario que en el testículo. Los datos para respaldar esa hipótesis incluyen el fenotipo ovárico relativamen­ te leve después de la deleción dirigida del Sfl en el ovario de la rata hembra*^,la descripción de un desarrollo ovárico aparentemente nor­ mal er una niña con insuficiencia suprarrenal debida a mutación SFl heterocigótica*^ y la transmisión de mutaciones SFl heterocigóticas de madres normales a hijos 46,XY con androgenización alterada de una forma dominante limitada por el sexo (v.TDS 46,XY)“ . Además de los defectos de genes únicos antes descritos, se han comunicado varias duplicaciones o deleciones cromosómicas en pa­ cientes con desarrollo gonadal alterado. Así, la sobreexpresión o la subexpresión sensibles a la dosis de factores clave en esas regiones pueden interferir con el desarrollo sexual normal, Fbr ejemplo, la du­ plicación de una región del cromosoma X Q(p21. inoersión del sexo sensible a la dosis') que contiene el gen DAXI (NROBI') ha sido descri­ ta en un pequeño número de pacientes 46,XY con desarrollo testicu­ lar deficiente u ovotestes*. Estas descripciones sugirieron que el re­ ceptor nuclear huérfano DAXI puede antagonizar el desarrollo testi­ cular como un gen «antitestículoo.Este concepto ha sido apoyado por estudios in vitro en los que se demostró que el DAXI podía reprimir la transactivación SFl,y por estudios en ratones en los que la sobreex­ presión del DAXI provoca desarrollo masculino alterado en presencia de un locusS/íK-debilitado» (Fbshiaoinusyi Sin embargo,la deleción dirigida del DaxI en una cepa similar de ratones también causa desa­ rrollo testicular alterado u ovotestes, y los pacientes con hipoplasia suprarrenal congénita ligada al cromosoma X (debida a mutaciones del O AXl) tienen arquitectura testicular anormal e infertilidad,sugestivas de que las dosis críticas de esos factores tienen funciones impor­ tantes; tanto la subactividad como la hiperactividad pueden tener efectos deletéreos en diferentes fases del desarrollo gonadaF. También se ha descrito desarrollo gonadal alterado en un indivi­ duo 46,XY con duplicación de lp35 que condujo a sobreexpresión de la molécula de señal WNT4*®. Esta observación está de acuerdo con los resultados de la sobreexpresión de DAXI,y el DAXI puede ser una diana funcional de la vía de señalización WI'íT4. Sin embar­ go, el locus duplicado de este paciente contenía probablemente otros genes importantes, como el RSPO l, de forma que el fenotipo podría haber sido influenciado por las dosis de expresión alteradas de varios factores. Además de esas regiones de duplicación genómica,se han des­ crito más de 30 redistribuciones y deleciones cromosómicas en in­ dividuos con trastornos de la reproducción. A continuación,se con­ sideran los más frecuentes de ellos asociados con alteraciones del desarrollo testicular (9p24,10q25-qter, XqlS o 16pI3.3-pter). M igración de las células germinales prim ordiales Las células germinales primordiales (CGP) son las precursoras em­ brionarias de los gametos (espermatozoides y óvulos). De forma sorprendente, en todas las especies, las células germinales primor­ diales aparecen a cierta distancia de la gónada en desarrollo,y ex­ perimentan un proceso de migración durante las etapas tempranas de la embriogénesis*-^'. En los humanos, las CGP se originan desde

Capítulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

células epiblastos pluripotentesy están localizadas ¡nicialmente.en el embrión de 24 días, en una región del endodermo dorsal del saco vitelino,cerca de la evaginación alantoica (v,fig.22-7). Después de ia división mitóticajas CGP emigran a la gónada primitiva entre las 4 y las 5 semanas de gestación, bajo la influencia de moléculas de señalización, receptores y proteínas de la matriz extracelular, como c-KIT, Steel, pl-integrina,E-cadherinaeIFlTMl/3®’’“ .La coloni­ zación gonadal está mediada por SDFl y su receptor CXCR4®. Durante los primeros pocos meses de gestación, las CGP experi­ mentan múltiples ciclos de división mitótlca. En el testículo existe una población «autorrenovable» de células germinales. Esas CGP indiferenciadas son mantenidas |K)r factores como el 0CT4, mientras que las células germinales masculinas adultas requieren Plzf para la autorrenovación de las células madre^. La mayoría de las CGP experimentan diferenciación después de la expresión de moléculas de sefialización y factores de transcripción como el fiDg. Después de varios ciclos de división mitótica.esas células entran en parada mitótica^.El desarrollo testicular subsiguiente se puede producir en ausencia de esa pobla­ ción de células germinales*. La meiosis sólo se produce durante el progreso de la espermatogénesis en la pubertad (v Capítulo 18). En el ovario er desarrollo, los óvulos primordiales (oogonios) ex­ perimentan una expansión mitótica durante los primeros pocos me­ ses de gestación (5 a 24 semanas),seguida de división meiótica (8 a 36 semanas) y un proceso de parada meiótica (ovocitos)*. Aunque originalmente se pensó que la entrada en meiosis se producía de for­ ma autónoma, datos recientes sugieren que las señales de ácido retinoico procedentes del mesonefros pueden estimular este proceso^^®. Las células germinales masculinas pueden estar protegidas frente a esa señal en virtud de su localización dentro del cordón testicular y por expresión de CYP26B1 por las células de Sertoli.que cataboliza el ácido retinoico. La parada meiótica se produce en la primera profase, cuando las cromátides de parejas homólogas han comenzado a sepa­ rarse por el GprS (v también Capítulo 16)’*. La presencia de estas célu­ las germinales primordiales y los ovocitos meióticos subsiguientes es crucial para la diferenciación de las células prefoliculares en células foliculares y para el mantenimiento del desarrollo ovárico. Existen más de 6 millones de oogonios y ovocitos en profase den­ tro del ovario en desarrollo hacia las 16 semanas de gestación, y la formación de oogonios a partir de las células germinales primordia­ les cesa a los 7 meses de gestación. En esta fase, algunos ovocitos permanecen en nidos indiferenciados mientras que otros se asocian con células granulosas somáticas para formar folículos primitivos o primordiales-Sin embargo,aproximadamente el 80% de los oogonios no llegan a formar folículo y experimentan apoptosis, de forma que sólo existen un millón de células germinales en el ovario en el momento del nacimiento. Esos folículos primordiales «en reposo» pueden permanecer en esa fase de desarrollo a lo largo de la vida reproductora de la mujer.y la meiosis sólo progresa en respuesta a la evolución del folículo de Graaf (aproximadamente,400 durante la vida reproductora de la mujer). Antes solía aceptarse que la pobla­ ción de células germinales presentes en el nacimiento representaba un «compartimento fijo» que se reducía de forma gradual con el paso del tiempo mediante la apoptosis (y la ovulación).Sin embaído,este concepto ha sido cuestionado recientemente por informes de una población en potencia autorrenovable de células madre de línea ger­ minal en el ovario de la rata hembra, que son activas en la vida adulta, o de la repoblación potencial del ovario por células germinales pro­ cedentes de la médula ósea'®. En la actualidad.se discute mucho si estos mecanismos existen en los primates'” I

Determ inación d e l testículo

1 1 2 I I ©

La determinación del testículo es un proceso activo que en los humanos comienza alrededor de las 6 semanas de gestación,y consiste en varios eventos genéticos y morfológicos distintos’ *. Uno de los primeros y más significativos eventos en la determinación del testículo es una onda transitoria de expresión SYR a través de la gónada indiferenciada. Los datos de varias especies indican que la

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expresión SRY debe alcanzar un cierto umbral en una ventana de tiempo definida para que se produzca el desarrollo del testícuIqR,'01.102 Al principio, esa expresión se produce en la región central, y después en las células localizadas en los polos craneal y caudal. En los humanos.elS^Kesun gen de un solo exón (YpH-3) que codifica un factor de transcripción de una caja de grupo de alta movilidad (high mobility group.HMC) de 204 aminoácidos^’^. Las mutaciones y deleciones del SRY tienden a agruparse dentro de la región codificadora de la caja HMG,yse han descrito aproximada­ mente en el 10 al 15% de los pacientes con disgenesia gonadal 46,XY esporádica o familiar (v. TDS 46,XY y fig. Como se describió anteriormente, la translocación o la expresión transgénica de SRY es suficiente para inducir el desarrollo del testículo en pacientes y en ratones XX (v «Cromosoma Y») (v. fig. 22-6)^'. En los humanos, el SRY se detectó al principio en la gónada XY a los aproximadamente 41 días de gestación, justo antes de la diferen­ ciación de la gónada bipotencial en un testículo'®. Los niveles de expresión alcanzan un pico el día 44,cuando los cordones testiculares empiezan a ser visibles, pero a diferencia de lo que sucede en el ratón, la expresión del SRY no se desconecta por completo en los humanos. Fbr el contrario, la expresión del SRY de bajo nivel se confi­ na a las células de Sertoli (día 52),donde persiste en la vida adulta. La caja HMG del SRY humano es una estructura de 79 aminoáci­ dos que tiene homología moderada con Sry en otras especies (aproxi­ madamente, 70%),así como con la caja HMG de las proteínas SOX rela­ cionadas (caja HMG similar a SRY) (60%) (vTDS46,XY y fig.22-21)“ .La caja HMG consiste en tres hélices ct que son capaces de adoptar una forma de «L» o de boomerang (v. fig,22-6). La caja HMG se une a varia­ ciones en elementos de respuesta específicos (AACAAT/A) en el sur­ co menor del ADN e induce una curva estructural de 40 a 85 grados en su diana, dependiendo de la secuencia. No se conoce la función precisa de la curva del ADN dirigida por la proteína, aunque su inter­ acción origina expansión del surco menor, desenrollado del ADN y apilamiento alterado de las bases^"^’"®. Esos efectos alteran proba­ blemente la arquitectura del ADN en la cromatina y pueden permitir la interacción de otros complejos proteínicos con el ADN, resultando en activación o represión. Otros dominios importantes en el SRY son dos señales de localización nuclear que pueden interactuar con la calmodulina y la importina p para regular la localización celular'” ; varios residuos de serina en el amino terminal del SRY que pueden experimentar fosforilación e influir en la curvatura del ADN'“ ,y un motivo carboxilo terminal de siete aminoácidos que interactúa con los dominios PDZ de SiPl (proteína 1 de interacción con SRY)‘“ .Se cree que esta proteína de interacción es importante para la función del SRY en los humanos, ya que puede sustituir la hjnción del domi­ nio de repetición rico en glutamato terminal carboxilo (285 amino­ ácidos) del Sry encontrado en ratones. El SRY humano carece de un dominio de transactivación clásico; la mayoría de las mutaciones en el SRY humano interfieren con la curvatura del ADN o con la locali­ zación nucleai^'"^'‘*'” l Se cree que la expresión del SRY «cambia» el destino de las célu­ las progenitoras en células pre-Sertoli; estudios bien diseñados en gónadas quiméricas XX-XY han demostrado que la mayoría de las células de Sertoli derivan de células XY'*^ Las células SRY-positivas pueden proporcionar señales a otros linajes celulares para inducir diferenciación específica del hombre* "^ "®. El comienzo de la expre­ sión del SRY se sigue de proliferación celular marcada y migración de células mesonéfricas en el testículo en desarrollo (fig.22-9)"^'"^ Se cree que esas células mesonéfricas se diferencian en células de Leydig, células endoteliales y células mioides peritubulares, depen­ diendo de sus interacciones con células somáticas en la gónada. Sin embargo,aunque se ha demostrado convincentemente hace más de 15 años que el SRY es el genY determinante primario del testículo,se sabe relativamente poco sobre la regulación de la expresión del SRY Algunos estudios han demostrado que SFl.W Tl y Spl pueden regu­ lar la actividad promotora del SRY in vitro, pero no están claros los mecanismos exactos que activan el SRY in vivo‘^. Además, la mayo­ ría de las dianas distales del SRY siguen sin identificarse. De hecho.

Sección VI Endocrinología y vida

Vascularización

Diferenciación de las células de Leydig

Figura 22-9 ■ Cambios morfológicos clave durante el desarrollo del testículo en los ratones. No se aprecian dife­ rencias morfológicas entre la gónada XY y XX durante la fase de gónada bipolencial {10,5 a 11,5 días poscoito [dpc]) {izquierda). En las gónadas XY, la expresión de SRY se sigue de expresión y localización nuclear de SOX9 (azul) en las células pre-Sertoli (centro), lo que origina diferenciación de células de Sertoli el 11,5 dpc (la vascula­ rización y las células germinales están marcadas con molécula de adherencia de las células endoteliales y las plaquetas |PECAM|, y aparecen en verde). Entre 11,5 y 12,5 dpc se producen cambios definidos en la gónada XY {columna izquierda), que no se observan en la gónada XX (co/umna derecha). Esos cambios incluyen proliferación de células epiteliales celómicas (medida por incorporación de BrdU, rojo, flecha)-, migración de células del mesonefros (mostrada por cultivo recombinante de una gónada de tipo natural y un mesoneíros en el que las células expresan proteína fluorescente, verde); organización estructural de cordones testiculares (detectada por depósito de laminina, verde); vascularización específica del macho (por microscopía óptica con hematíes indicados por una flecha); y diferenciación de células de Leydig (detectadas por hibridización insitu deARNm para la enzima esteroidogénica P450scc). {Reproducido con permiso de: Macmillan Publishers Ltd: Brennan J, Capel B. One tissue, two fates; molecular genetic events that underlie testis versus ovary development. Nat Rev Genet 2004;5:509-521.)

todavía no está claro si el SRY actúa primariamente como un activa­ dor de la transcripción de genes, como un represor o de ambas for­ mas*^. Varias hipótesis han propuesto que el SRY puede alterar la unión y la función de un represor, lo que conduciría a la regulación ascendente distal de genes clave,como50^9,FCra o El S0X9 es un factor caja HMG relacionado con el SRY (3 exones, 509 aminoácidos) que muestra regulación ascendente y localiza­ ción nuclear en la gónada masculina en desarrollo poco después de la onda inicial de expresión SRY'“ '‘“ ‘“ En los humanos, el S0X9 se localiza fuertemente en los cordones sexuales en desarrollo (44 a 52 días después de la ovulación) y se expresa en las células de Sertoli poco después'°lEl S0X9 se expresa también en el cartílago en desarrollo bajo la regulación de vías de señales hedgehog PTHRP/Indian. Las mutaciones o deleciones heterocigotas en S0X9 causan displasia camptomélica,una forma de displasia esquelética grave asociada con disgenesia gonadal variable en aproximada­ mente el 75% de pacientes^ '^^'^l Se han encontrado mutaciones en la caja HMG del S0X9, pero también en el dominio de transactiva­ ción carboxilo terminal y en una región que interactúa con las proteínas de choque térmico (HSP70) (v TDS 46,XYy fig. 22-21)«2.i« “2l Aunque la expresión del S0X9 es una diana potencial del SRYun conjunto importante de datos demuestran que el S0X9 es un «factor determinante del testículo» por sí mismo. Además de las mutaciones con pérdida de función en S0X9 causantes de disgenesia gonadal.se ha descrito la sobreexpresión del S0X9 debida a duplicación en mo­ saico del locus que contiene el S0X9 (17q24.3Kq25.1) en un indivi­ duo 46.XX con genitales ambiguos'*®. Además,la expresión transgénica del S0X9 en ratones conduce a desarrollo de testículos en los animales XX, y el ratón odsex (ods)XXse desarrolla como un macho debido a la disrupción de un elemento regulador de 1 MB proximal del S0X9, que causa sobreexpresión específica en el testículo del

S0X9 durante el desarrollo'®'^'. Así pues, la región reguladora del promotor S0X9 es muy grande. De hecho, se han descrito puntos de rotura hasta a 350 kb desde el principio del gen S0X9 en pacientes con displasia camptomélica y disgenesia gonadal. Aproximadamente en la época de expresión de SRY y S0X9 (y de localización nuclear), el testículo en desarrollo experimenta una serie de cambios celulares y morfológicos distintos (v, fig, 22-9). Nuestro actual conocimiento de esos procesos procede en gran parte de estudios con ratones^ Como se ha descrito previamente, la primera fase de desarrollo testicular conlleva una proliferación de células somáticas Sfl positi­ vas, lo que conduce a un aumento de los precursores de las células de Sertoli y de la diferenciación de esas células. Este proceso está in­ fluenciado por factores de crecimiento, como Fgf9 y el receptor Fgfr2‘^.Estas células de Sertoli primitivas confluyen con células mioides peritubulares para formar cordones sexuales primarios, que des­ pués se condensan para formar cordones seminíferos primitivos ha­ cia las 7 semanas de gestación en los humanos. El desarrollo de los cordones sexuales es soportado por una reorganización notable de la vascularización gonadal del testículo en desarrollo, pero no del ovario (v. fig. 22-9)^'^^. Los cambios incluyen desarrollo de un vaso celómico único, restricción de las células endoteliales al espacio in­ tersticial entre los cordones sexuales y aumento de la ramificación de los vasos sanguíneos. El desarrollo de esos sistemas vasculares está influido por los sistemas de señalización de factores de creci­ miento, como el Pdgfra,y puede ser reprimido por el sistema Wnt4/ folistatina'^‘“ . Estos cambios de la estructura vascular desempeñan un papel importante en la determinación del patrón celulary la orga­ nización del testículo en desarrollo, el soporte de las interacciones paracñnas y la exportación de andrógenos desde las células de Leydig en desarrollo hasta la circulación perineal y sistémica.

Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

Aunque la expresión de SRY tiene un papel crucial como «factor determinante del testículo>).cada vez está más clara la necesidad de otros muchos factores para el desarrollo inicia! del testículo normal (v. fig. 22-8) . Algunos de esos factores pueden expresarse exclusiva­ mente dentro del testículo en desarrollo,mientras que otros pueden desempeñar un papel facilitador en el soporte del desarrollo de la gónada y se expresan también dentro de otros tejidos en desarrollo (p.ej.,el encéfalo). El gen desert hedgehog (DHH) es un miembro de la vía de señali­ zación hedgehog expresado en las células de Sertoli y el intersticio de! embrión murino,y desempeña un papel clave en la diferenciación de las células mioides peritubulares a través de su acción sobre el recep­ tor Las células mioides peritubulares son células similares a las del músculo liso que envainan los condones testiculares y son ne­ cesarias para el desarrollo y la integridad estructural de los cordones. La deleción del Dhh en el ratón conduce a diferenciación alterada de las células mioides peritubulares y las células de Leydig.y a una alte­ ración de la androgenización de los machos‘“ '” .En los humanos, se han descrito mutaciones del DHH en pacientes con desarrollo testicular alterado,con o sin neuropatía minifascicular'-'®. E\DMRTI (doublesex.mabS.relatedtranscriplionkictorI) (9p24.3) codifica una proteína de 373 aminoácidos homóloga al gen doble sex del desarrollo sexual de Drosophila y al gen mabS del Caenorhabitus elegans.E\ DMRTI muestra una expresión de patrón masculino específico en la cresta genital en desarrollo y es expresado por las células de Sertoli en desarrollo a las 7 semanas de gestación'^’■'■'ILa deleción de dmrt¡ en el ratón conduce a androgenización normal pero a regresión de los testículos más adelante en el desarrollo embrionario'''lEn los humanos no se han descrito mutaciones puntua­ les específicas del DMRTI, peio el desarrollo gonadal alterado y la TDS 46,XY son caracteristicas bien establecidas del síndrome de de­ leción 9p, lo que sugiere que la haploinsuficiencia del locus DMRT puede ser una causa de disgenesia testicular en los humanos*'". El ARX (aristaless-related homeobox.X-linked) codifica un factor de transcripción que regula la migración neuronal y el desarrollo encefálico, así como el desarrollo de las células de Leydig. La deleción del Arx en el ratón causa desarrollo neuronal anormal y un bloqueo de la diferenciación de las células de Leydig'''^Las muta­ ciones de ARX en los humanos causa lisencefalia ligada al cromo­ soma X y genitales ambiguos (XLAG)'''^ Además,se ha demostrado que las señales a través de PDGF y róCFRA son importantes en la diferenciación de las células de Leydig fetales y aduítas después de la deleción de estos genes er los ratones’’® Se han identificado otros genes que posiblemente interpretan un papel en el desarrollo temprano del testículo después de deleciores cromosómicas o en estudios de expresión diferencial. Por ejemplo, la lescalcina codifica una proteína de unión al calcio ex­ presada en los testículos fetales tempranos del ratón, y la íestatína codifica un gen relacionado con la cistatina expresado en las gónadas fetales y en los testículos adultos'''®''''^ El ATRX (Xql3.3, conoci­ do también como XH2 y XN F) es un factor de transcripción que no aparece en el síndrome de retraso mental y a-talasemia'“ '^‘. Ese síndrome incluye una gama de fenotipos genitales, desde la disge­ nesia gonadal parcial hasta el micropene. El locus que contiene S0X8 es eliminado en el ATR-16 (a-talasemia y retraso mental) que afecta a la punta del cromosoma 16p'“ , y deleciones terminales del cromosoma 10 (10q25-qter) se asocian cor frecuencia con altera­ ciones urogenitales y. a veces, disgenesia gonadal completa'^. De hecho, hasta ahora se han descrito más de 50 procesos sindrómicos o redistribuciones cromosómicas humanas en asociación con una gama de fenotipos urogenitales'^. Además, el perfil de expresión génica en la gónada murina embrionaria está comenzando a reve­ lar una gama de genes expresados y expresados diferencialmente, participantes en el desarrollo testicular y ovárico (vmás adelante). D esarrollo ovárico Durante muchos años se ha pensado que el desarrollo ovárico era un proceso constitutivo («por defecto»),ya que en ausencia de teji­

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do gonadal aparece el fenotipo femenino externo y las estructuras müllerianas persisten en ausencia de hormona antimülleriana (AMH; conocida también como sustancia inhibidora mülleriana, MIS). Aunque se sabía que la presencia de células germinales pri­ mordiales era necesaria para mantener la integridad ovárica,se está imponiendo la hipótesis de que el desarrollo del ovario es un pro­ ceso activo que requiere la expresión de un conjunto de genes es­ pecíficos, así como factores necesarios para prevenir activamente el desarrollo de los testículos. Varios genes están implicados ahora en el desarrollo ovárico y foli­ cular (Fíga, Dazla, BmpSb, SmadS, conexlna 37, Foxl2 y genes POF enumerados previamente)^” ' '®^'^. Además, estudios recientes que compararon los perfiles de expresión génica en los testículos y los ovarios de ratones durante fases críticas del desarrollo fetal (elO.5 a el3.5) han demostrado que un conjunto específico de genes ováricos son «conectados» poco después del comienzo de la determinación del testículo (p. ej., folistatina, inhibidores de ciclina cinasas) (fig.22-10)'^''‘'.No está claro si existen genes determinantes ová­ ricos o si estos factores tienen un papel en el mantenimiento del desarrollo ovárico en ausencia de expresión de genes determi­ nantes del testículo-Sin embaído, parece probable la participación de ciertos procesos activos, ya que muchos genes (p. ej., Wnt4, RSPO l) pueden funcionar realmente,al igual que las células germinales melóticas, para antagonizar el desarrollo del testículo'^ '-'’' ''^.

Sexo fenotípico (o anatómico) La gónada en desarrollo produce varios esteroides y hormonas peptídicas que median la diferenciación sexual y conducen al sexo fenotí­ pico observado en el nacimiento. Alfred Jost demostró por primera vez la importancia de los andrógenos testiculares fetales para ese pro­ ceso,en 1947'^. En sus experimentos clásicos. Jost demostró que la eli­ minación quinii^ica de las gónadas durante el desarrollo embriona­ rio del conejo conducía al desarrollo de caracteristicas reproductoras femeninas, con independencia del sexo cromosómico del embrión.

D iferenciación sexual masculina Regresión de las células de Sertoli y las estructuras müllerianas Las células de Sertoli desempeñan un papel clave en proporcionar soporte para la supervivencia de las células germinales y producir dos hormonas peptídicas importantes, la hormona antimülleriana (AMH; conocida también como sustancia inhibidora mülleriana, MIS) y la inhibina B. La AMH/MIS es un miembro de la superfamilina TGF-p y comienza a ser segregada en los humanos hacia las 7 semanas de gestación bajo la regulación de factores de transcrip­ ción clave como S0X9,SF1,WT1 y GATA4 (v figs. 22-1 y 22-7)'“ '^'. La AMH/MIS, un homodímero glucoproteínico, causa regresión de estructuras müllerianas (trompas de Falopio, útero, dos tercios supe­ riores de la vagina) por su acción paracrina sobre el receptor AMH tipo II (AMH2R; receptor tipo II de MIS,MISIIR),E1 receptor tipo II de AMH forma un complejo receptor heterodimérico serina/treonina cinasa con ALK2 para inducir apoptosis a través de señales paracrinas secundadas,como la metaloproteinasa de matriz 2 (MMP2)'®''’“ . Las estructuras müllerianas parecen tener sensibilidad máxima a la AMH/MIS entre las semanas 9 y 12 de gestación,una época durante la cual el testículo en desarrollo produce cantidades máximas de AMH/MIS, pero antes del comienzo de la producción significativa de AMH/MIS por el ovario en desarrollo. En consecuencia, los niños con mutaciones en la AMH/MIS o en el gen del receptor de AMH tipo II se pueden presentar con síndrome de conductos de Müller persistentes (SCMP) y testículos no descendidos,pero con genitales externos por lo demás normales. En contraste, las formas graves de disgenesia gonadal 46,XY pueden conducir a la persistencia de las estructuras de Müller por alteración del desarrollo de las células de Sertoli y liberación de AMH/MIS. En algunos casos, existirá un

Sección VI Endocrinología y vida

Estados embrionarios Figura 22-10 ■ Gráfica de dispersión de las diferencias globales en la expresión de genes durante el desarrollo de la gónada en los ratones machos y hembras entre e l 0.5 y el 3,5 (señales de expresión en escala logarítmi­ ca 2). Los puntos azules representan genes con niveles de expresión estadísticamente similares. Los puntos rojos representan genes cuyos perfiles de expresión resultaron sexualmente dimórficos {> 1,5 veces, líneas diagonales negras). Estos datos revelan un complemento distinto de expresión genética en el ovario y el testículo durante estos períodos críticos de organogénesis. (Reproducido de: Nef S, Schaad O, Stallings NR, et al. Gene expression during sex determination reveáis a robust female genetic program at the onset of ovarian development. Dev Biol 2005;287:361-377.)

hemiútero si el desarrollo testicular está más intensamente afecta­ do en un lado, pero es probable que también se altere la androgenización de los genitales externos. De forma notable, los defectos con­ finados a la esteroidogénesis de las células de Leydig en el TDS 46.XY no se asocian con persistencia de las estructuras müllerianas, ya que no se afecta la producción de AMH/MIS por las células de Sertoli.En los chicos normales puede persistir a veces un pequeño resto mülleriano en forma de apéndice testicular. La inhibina B supri­ me la actividad FSH hipofisaria.pero su papel local durante el desa­ rrollo del testículo está menos claro.Además.se está desarrollando la hipótesis de que tanto la AMH/MIS como la inhibina B pueden des­ empeñar funciones importantes durante toda la vida a múltiples ni­ veles del eje hipotálamo-hipófisogonadal (v.más adelante)'“ . Células de Leydig fetales y esteroidogénesis Las células de Leydig fetales se desarrollan dentro del intersticio del testículo en desarrollo y segregan andrógenos hacia las 8 a 9 sema­ nas de gestación (vfig.22-1)*®^. Los receptores de gonadotropina coriónica humana/hormona luteinizante (hCG/LH) sólo están presen­ tes en las células de Leydig hacia las 10 a 12 semanas de gestación,lo que sugiere que la secreción inicial de testosterona es independiente de la hCGy la LH fetal. Se produce una expansión masiva de las célu­ las de Leydig entre las semanas 14 y 18 de gestación, lo que condu­ ce a un aumento marcado de la secreción de testosterona hacia las 16 semanas"^^ '“ La esteroidogénesis de las células de Leydig fetales es estimulada por la hCG placentaria durante los dos primeros trimes­ tres de embarazo, pero el sistema de gonadotropo hipotalámico en desarrollo produce cantidades significativas de hormona luteinizan­ te desde alrededor de las 20 semanas de gestación'®’. Las vías de esteroidogénesis testicular se muestran en la figu­ ra 22-11. El papel de las enzimas individuales se expone con detalle en relación con ios defectos esteroidogénicos individuales (««Tras­ tornos del desarrollo sexual») y en varias revisiones excelentes'“ En resumen, el colesterol es captado por las células de Leydig

a través de receptores de LDL o HDL, o es generado de novo me­ diante vías de síntesis o a partir de ésteres del colesterol. La estimu­ lación del receptor de hCG/LH por la hormona glucoproteica apro­ piada aumenta la capacidad de la proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR) para facilitar et movimiento del colesterol des­ de la membrana mitocondrial externa hasta la interna. El paso pri­ mero y limitante de la tasa en la síntesis de hormonas esteroideas conlleva tres reacciones distintas: 20a-hidroxilación, 22-hidroxilación y escisión de la cadena lateral del colesterol para generar pregnenolona y ácido isocaproico. Estos pasos son catalizados por una sola enzima,la P450scc (C Y PI M /).La pregnenolona se puede con­ vertir en progesterona por acción de la enzima microsomal 2p-hidroxiesterolde deshidrogenasa tipo 2 (A^ isomerasa) (HSD3B2) o experimentar 17a-hidroxilación por la P450cl7 iC Y PIT ) para producir 17-hidroxipregnenolona. La enzima P450cl7 tiene también actividad 17,20-liasa,que puede escindir el enlace de car­ bono C17,20 de la 17-hidroxipregnenolona para generar dehidroepiandrosterona (DHEA). Esta actividad 17,20-liasa está favorecida por la presencia de sustratos A^ parejas redox como la P450 oxidorreductasayelcitocromo b5,y fosforilación de serina. Estas reaccio­ nes son facilitadas por la abundancia relativa de los factores corres­ pondientes en la célula de Leydig humana, de forma que la vía principal para la producción de andrógenos actúa a través de la conversión de 17-hidroxipregnenolona en DHEA, en vez de por la con­ versión de 17-hidroxiprogesterona en androstenediona'^l La pro­ ducción subsiguiente de testosterona puede producirse mediante la conversión de la DHEA en androstendiona (por la sp-hidroxiesfe­ roide deshidrogenasa tipo 2).seguida por las acciones de la 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 (H SD ITBS) para generar tes­ tosterona, o por medio del metabolito intermedio androstendiol (v. fig-22-11). Durante el desarrollo sexual masculino, la testosterona experimenta conversión local en dihidrotestosterona (DHT) por la 5a-reductasa tipo 2. La dihidrotestosterona tiene una acción de alta afinidad sobre el receptor de andrógenos para conducir a la androgenización de los genitales externos. Estudios recientes basados en

Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

805

Colesterol (superficie interna de la mitocondria)

{C W IIAI A®-pregnenolona

•| AS-17-OH-pregnenolona~|

Liasa C YP1 7 .

DesoxicorticQSterona (DOC) |

•|^^Deshidroepiandrost^^ i_3íS-HSD II

___________ ^3jj-HSD II

A^-androstendiona

Í3P-HSDII t7P-HSDIII I ---------Testosterona

|

I

11-desoxicortisoi

Corticosterona

18-OH corticosterona

Mineraiocorticoides

Giucocorticoides

Esferoides gonadaies

Figura 22-t1 ■ Diagrama esquemático de las vías biosintéticas de esteroides que conducen a la producción de andrógenos en el testículo. En los humanos, la vía principal para la producción de andrógenos es a través de la conversión de 17-hidroxipregnenolona en deshidroepiandrosterona (DHEA), en vez de a través de la conversión de 17-hidroxiprogesterona en androstendiona. Puede producirse biosíntesis subsiguiente de testosterona a través de la conversión de DHEA en androstendiona (por la 3p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2), seguida de las acciones de la 17P-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 para generar testosterona, o a través del metabolito intermedio androstendiol. Durante el desarrollo sexual masculino, la testosterona experimenta conversión local en dihidrotestosterona (DHT) por la 5a-reductasa tipo 2 (no mostrada). La dihidrotestosterona tiene acción de alta afinidad sobre el receptor de andrógenos para originar androgenización de los genitales externos. Estudios recientes basados en el fenotipo de pacientes con deficiencia de P450 oxidorreductasa y en el ualabi de Tamar han propuesto la posible existencia de una vía alternativa para la producción de DHT en el testículo fetal humano. En la glándula suprarrenal existen vías responsables de la síntesis de mineraiocorticoides y giucocorticoides.

el fenotipo de pacientes con deficiencia de P450 oxidorreductasa y en el ualabi de Tamar fetal han propuesto que en el testículo fetal humano también podría existir una vía alternativa para la produc­ ción de DHT (v,TDS46,XYP450 oxidorreductasa)'™'^'. Se cree que la producción local de testosterona es necesaria para la estabilización de estructuras wolffianas, como los epidídimos, los conductos deferentes y las vesículas seminales, mientras que el meta­ bolito potente dihidrotestosterona induce androgenización de los genitales extemosy el seno urogenital (fig.22-12).En el hombre.el seno urogenital se transforma en la próstata y la uretra prostética, el tubér­ culo genital se transforma en el glande,los pliegues urogenitales (ure­ trales) se funden para formar el cuerpo del pene y las tumefacciones urogenitales (labioescrotales) forman el escroto (figs. 22-13 y 22-14). Durante esta fase, la distinción entre un clítorisy un pene se basa, de forma primaria, en el tamaño y en si los labios menores se funden para formar el cuerpo esponjoso. Goto etal han demostrado reciente­ mente los efectos de la androgenización sobre el tubérculo genital entre las semanas 8 y 10 de gestación (vfig.22-14)''^. Tanto la testosterona como la DHT median sus efectos a través del receptor de andrógenos (RA) (^qll-ql2) que es un factor de transcripción (v.TDS 46,XX acción de los andrógenos).Se sabe sor­ prendentemente poco sobre las dianas RA, tanto en las estructuras wolffianas en desarrollo (con respuesta a la testosterona) como en los tejidos diana clave (con respuesta a la DHT). Sin embargo, se observan grados variables de diferente acción androgénica en una gama de síndromes, lo que podría reflejar defectos en los genes que

median la respuesta del tejido diana y el crecimiento del tubérculo genital (p.ej.,HOXA10,HOXA13)*.De hecho,estudios recientes en ra­ tones han revelado un número de factores necesarios para el desa­ rrollo de los conductos de Wolff (p.ej..Gdf7,Bmps [4,7,8a,8b],HoxalO, Hoxal l),así como para el crecimiento del tubérculo genital (señali­ zaciones Fgfs.Shh,Wnts,Hoxal3,Hoxdl3,Bmp/noggin.efrina)*, Descenso del testículo El descenso testiculares un proceso en dos fases que comienza alrede­ dor de las 12 semanas de gestación y suele estar completo hacia la mitad del tercer trimestre’” .La fase transabdominal M cial del descen­ so testicular conlleva la contracción y el engrosamiento del ligamento gobemacularEsta fase está mediada por el testículo mismo.siguiendo a la secreción de factores como el similar a la insulina 3 (INSL3, fatíor similar a la relaxina) y su receptor acoplado a la proteína G GREAT (LGR8) '’''.Es probable la participación de otros factores testiculares en el descenso del testículo,ya que la mayoría de los testículos disgenéti­ cos son intraabdominales. La fase transinguinal subsiguiente del des­ censo testicular conlleva la estimulación por andrógenos y LH. Desarrollo testicular subsiguiente Durante los trimestres segundo y tercero los testículos muestran va­ rios cambios morfológicos distintos,entre ellos una reducción de la masa de células de Leydig fetal,y la elongación y el enrollamiento

806

Sección VI Endocrinología y vida Fase índiferenciada

Figura 22-12 ■ Diferenciación embrionaria de los conductos genitales

masculinos y femeninos de los primordios de Wolff y de Müller, antes del descenso de los testículos en el escroto. En las mujeres, las estructu­ ras müllerianas persisten para formar las trompas de Falopio, el útero y la porción superior de la vagina. La porción inferior de la vagina y la uretra derivan del seno urogenital. En los hombres, las estructuras de Wolff se transforman en epidídimos, conductos deferentes y vesfculas seminales, mientras que la próstata y la uretra prostética derivan del seno urogenital. En algunos casos, puede persistir un remanente mülleriano pequeño en los hombres, como apéndice testicular.

Figura 22-13 ■ Diferenciación de los genitales externos masculinos y femeninos. {Adaptado de: Spaulding MH. The development of the external genitalia in the human embryo. Contrib Embryol Carnegie Inst 1921;13:69-88.)

Figura 22-14 ■ Diferenciación de los genitales externos masculinos en los humanos entre 8 y 10 semanas después de la concepción (sdc). A. Cenitales externos humanos indiferenciados a las 8 sdc. B. Diferenciación

de los pliegues escrotales y fusión de los pliegues uretrales (los asteriscos marcan las regiones permeables, a cada lado) a las 10 sdc. gns, tumefacción genital; tg, tubérculo genital; pe, pliegues escrotales; pu, pliegues uretrales- Barras de escala: 500 pm. (Reproducido con permiso de la American Society for Clinical Investigation, de Goto M, Piper Hanley K, Marcos |, et al. In humans, early cortisol biosynthesis provides a mechanism to safeguard female sexual development. J Clin Invest 2006;116:872-874. Copyright 2006 by American Socie­ ty for Clinical Investigation.)

Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual de los cordones seminíferos. Durante este período no se produce más desarrollo significativo de las células germinales, y los cordo­ nes seminííeros no se canalizan hasta m ás tarde en la niñez. A pesar de todo, ciertos trastornos del desarrollo pueden afectar al testículo en esta fase. Fbr ejemplo, el «síndrome del testículo evanescente (ausente)» representa probablemente un acontecim iento fetal tardío,y los m uchachos co n esa co n dició n tienen virilización adecua­ d a y ausencia de estructuras m üllerianas.

TABLA 22-2 RESUMEN DE LA TERMINOLOGÍA EN LA CONDUCTA RELACIONADA CO N EL SEXO

Identidad de género Rol de género

D iferenciación sexual femenina Lx)s procesos de diferenciación sexual femenina son menos obvios que en los niños y no conllevan cambios significativos en los genitales externos. Las estructuras müllerianas persisten para formar las trom­ pas de Falopio,el útero y la porción superior de la vagina (v fig.22-12). El desarnDllo uterino normal se produce en ausencia del ovario,pero r o es un proceso «pasivo»,ya que se necesitan muchos factores para el desarrollo (p.ej.,Pax2.Uml,Em x2.W nt4/Lp,Hoxal3)yla diferencia­ ción (p.ej.,W nt7a,HoxalO,Hoxall,Hoxal3,progesteronay receptores de estrógenos) del útero'’M a falta de producción de testosterona lo­ cal conduce a degeneración de las estructuras wolffianas. El seno uro­ genital se transforma en la uretra y la porción inferior de la vagina, el tubérculo genital se transforma en el clítoris, el pliegue urogenital (uretral) forma los labios menores y las tumefacciones urogenitales (labioescrotal) forman los labios mayores (v figs. 22-12 y 22-13), En contraste con el testículo, el ovario en desarrollo no expresa receptores de FSH y hCG/LH hasta después de la semana 16degestación.H acia la semana 20,alcanzan un pico las concentraciones plas­ máticas de FSH y se forman los primeros folículos primarios'^^ A las 25 semanas de gestación, el ovario ha desarrollado características morfológicas definitivas. La foliculogénesis puede progresar y en el tercer trimestre,se habrán desarrollado unos cuantos folículos de De Graaf.Sin embargo, la cantidad de estrógenos segregada por el ovario en desan-ollo probablemente sea insignificante en com paración con la síntesis de estrógenos de la placenta,y se cree que el ovario perma­ nece en general quiescente hasta la activación en el m om ento de la pubertad.Las alteraciones de varios factores (p.ej.,conexina 37,GDF9, receptores de F3H, receptor P de estrógenos, receptor de progesterona) pueden interferir con esta foliculogénesis precoz. Varios procesos pueden afectar al desarrollo sexual fem enino en el útero. La exposición del feto a andrógenos provoca androgenización de los genitales externos'^l Existirá un útero, pero habitualmente la concentración de testosterona local no es suficiente para estabilizar las estructuras de Wolff,ya que los andrógenos suelen ser de origen suprarrenal. La mayoría de las veces, la androgenización del feto 46,XX se debe a trastornos de la esteroidogénesis suprarre­ nal (deficiencia de 21-hldroxilasa,de llp-hidroxilasay de oxidorreductasa) o deb id o a efectos androgénicos leves consecutivos a la conversión de exceso de DHEA en la deficiencia d e 3p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 11 (v.TDS 46,XX). Las causas infrecuen­ tes de androgenización incluyen deficiencia de aromatasa,resisten­ cia a los glucocorticoides y tumores virilizantes m aternos (p.ej., luteom a del em barazo). La exposición a ciertas sustancias químicas durante el em barazo tam bién ha sido propuesta com o un a causa de androgenización fetal. Otras alteraciones del desarrollo del trac­ to genital fem enino (p. ej., síndrom e de Mayer-Rokitansky-KusterHauser) se estudian en la sección dedicada a los TOS 46,XX.

Desarrollo psicosexual Generalmente, se considera que el desarrollo psicosexual incluye un núm ero de com ponentes distintos (tabla 22-2). El térm ino identi­ d a d de género se refiere a la autorrepresentación de la persona o la identificación co m o hombre o mujer (con la advertencia de que algunos individuos no se identifican exclusivamente con un o de los sexos). El rol de género (conductas típicas del sexo) describe la ex­ presión o representación de características sexualmente dim órficas dentro de la p o blación general.com o las preferencias por los jugue-

Orientación sexual

Identificación del sexo como masculino o femenino Expresión de conducta sexualmente dimórfica Agresión Ensayo de paternidad Interacciones con compañeros y con grupo Etiquetado (p. e¡., «marimacho») Conducta de acicalamiento Elección de pareja sexual

tes y ta agresividad física. La orientación sexual se refiere a la elec­ ció n de pareja sexual y al interés erótico (heterosexual, bisexual, hom osexual) e incluye conducta, fantasías o atracciones. En los últimos 50 años se han desarrollado diversas teorías opuestas sobre los orígenes del desarrollo psicosexual, con debates sobre las contribuciones relativas de los cromosomas, las hormonas, la estructura encefálica y las influencias sociales y familiares sobre los varios com ponentes descritos previamente. Gran parte de este trabajo se h a enfocado en el estudio de roedores, así co m o en espe­ cies de primates no hum anos. Por ejemplo,Young et al demostraron por prim era vez en 1959 que la exposición de cobayas a la testoste­ rona durante el embarazo c o n ducía a conductas de apareamiento alteradas en las mujeres de la descendencia'’®. Estos efectos pue­ den ser m ás pronunciados durante una ventana de exposición críti­ ca y,en los roedores, pueden depender en parte de la arom atización de esos andrógenos hasta estrógenos, así com o de la disponibilidad de receptores y del m edio am biente s o c ia l'" '^*. Más recientemente, el interés se ha centrado en el papel de los genes y los cromosomas sobre la co n ducta sexual. Fbr ejemplo, estudios sobre los patrones diferenciales de expresión de los genes en el encéfalo del ratón en desarrollo h an demostrado u n a regulación ascendente de diferen­ tes genes crom osóm icos X e Y en la vida em brionaria temprana, in­ cluso antes del c om ienzo de la secreción significativa de andróge­ nos por el testículo en desarrollo de los m achos'^. Adem ás, los es­ tudios de ratones en los que el gen Sry había sido elim inado (XYSry-) o expresado transgénicamente (XXSry-i-) demostraron ciertas dife­ rencias neuroanatóm icas entre los ratones XV y XX con indepen­ dencia del desarrollo g on ada ly del estado endocrinológlco"® '®'.En conjunto, estas observaciones sugieren que los factores relaciona­ dos con el com plem ento crom osóm ico tienen, por lo m enos, la ca­ pacidad de afectar al desarrollo psicosexual,con independencia de la acción de las horm onas sexuales. La com prensión de los temas complejos relacionados con el de­ sarrollo psicosexual hum an o es m ucho más difícil, en especial debi­ d o a que la identidad de género es un com ponente del desarrollo psicosexual que no se puede evaluar co n facilidad en especies dis­ tintas de la hum ana. Durante m uchos años se h a creído q ue la iden­ tidad de género debía ser concordante co n el sexo asignado, siem­ pre que el n iño haya sido criado sin am bigüedades y se instituyera «corrección" quirúrgica y terapia horm onal concordantes con el sexo elegido. Esa teoría asum ía la neutralidad psicosexual en el na­ cim iento, pero ha sido puesta en d u d a durante la últim a década por un reenfoque de la im portancia potencial de las influencias prena­ tales (p. ej., endocrinas) e innatas (p. ej.. crom osóm icas) sobre el desarrollo psicosexual. Los datos directos para evaluar estos efectos en los h um anos son limitados, pero, por ejemplo, estudios en muje­ res con síndrom e de insensibilidad com pleta a los andrógenos (SICA) argumentan contra un papel conductual fuerte de los genes del crom osom a Y en el desarrollo psicosexual hum ano, ya q ue el cariotipo es 46,XY pero el desarrollo psicosexual es femenino'*^'’“ En contraste, la exposición prenatal a los andrógenos influye en ciertos aspectos del desarrollo psicosexual en los humanos'*^ ‘“ . Las

808

Sección VI Endocrinología y vida

niñas con hiperplasia suprarrenal congénita (HSRC) que albergan m utaciones m ás graves y presentan androgenización genital más m arcada, es m ás probable que prefieran juguetes de niños, con efec­ tos a largo plazo evidentes en la v ida adulta'*® '**'. La exposición prena­ tal a los andrógenos puede asociarse tam bién con otras característi­ cas psicosexuales com o la orientación sexual. Sin embargo, no exis­ ten pruebas de una asociación ñjerte entre andrógenos prenatales e identidad de género'^. A unque la insatisfacción con el sexo propio (infelicidad con el sexo asignado) es más frecuente en los individuos con TDS, más del 90% de los sujetos 46.XX con HSRC a los que se asigna el sexo femenino durante la infancia,se identifican realmente com o mujeres'®. Además, las causas de insatisfacción con el sexo se com prenden m al en general y son difíciles de predecir a partir del cariotipo,la exposición prenatal a los andrógenos,el grado de virilización genital o el sexo asignado'*^‘“ .Puesto que la identidad de géne­ ro, la conducta sexual típica y la orientación sexual son componentes separados del desarrollo psicosexual, es im portante destacar que la orientación homosexual (e r relación con el sexo de crianza) o e! interés fuerte por el otro sexo en individuos con TDS, no indican ne­ cesariamente una asignación de sexo incorrecta^ Los problem as para evaluar la identidad d e género en los niños pequeños dificultan aclarar c u á n d o se establece generalm ente tal identidad, aunque se cree que sucede entre los 18 y los 36 meses y quizás antes‘®^. Muchas de las diferencias dim órficas sexuales de las estructuras encefálicas descritas en la pubertad o en la vida adulta n o se observan en la niñez temprana, po r lo que, por ahora, no son útiles para guiar la asignación de sexo'^’'^. Puede existir plasticidad del desarrollo psicosexual,com o indican los estudios de pacientes co n procesos co m o la deficiencia de 5a-reductasa, que pueden cam biar su rol de género en la adolescencia. Fbr tanto, es necesario un m ejor conocim iento de los procesos de desarrollo psicosexual h um ano, así com o de las influencias de las diferentes formas de TDS. para contribuir a tom ar decisiones sobre la asignación de sexo y guiar el soporte psicológico en el futuro.

■ Desarrollo del eje hlpotálamogonadotropo en el feto El desarrollo del eje hipotálam o^onadotropo fetal se produce a par­ tir de las 6 semanas de gestación, en paralelo con los procesos de determinación sexual y diferenciación sexual en los humanos. La li­ beración de gonadotropinas hipofisarias probablemente no influye­ ran lasgónadas hasta alrededor de las 20 semanas de gestación'" En los Capítulos 7 y 8 se proporcionan descripciones detalladas del de­ sarrollo del sistema neuroendocrino y de los trastornos congénitos del eje hipotálamo-hipófisis,respectivamente.Sin embargo,el desarro­ llo del eje hipotálam o^onadotropo tiene algunas características úni­ cas y las alteraciones en ese proceso pueden causar formas congénitas de hipogonadismo hipogonadotrópico (HH).

Desarrollo y migración de las neuronas síntetizadoras de GnRH El desarrollo embrionario del sistema neurosecretor de GnRH hipotalám ico está íntim amente relacionado con el desarrollo del aparato ol­ fatorio extracraneal e intracraneal y en todas las especies estudiadas, las neuronas sintetizadoras de GnRH se originan hiera del cráneo antes de emigrar a su posición final en el hipotálamo fetal (fig.22-15)‘*. En los hum anos, las neuronas sintetizadoras de GnRH aparecen prim ero en la placo da olfatoria m edial em brionaria hacia las 6 se­ m anas de gestación,y com ienzan a emigrar a lo lai^o de los axones del com plejo nervioso vomeronasal terminal sobre un entramado rico en N-CAM. Hacia las 6,5 semanas d e gestación, esas neuronas migratorias pasan a través de la placa cribiforme primitiva y pene­ tran en el prosencéfalo, en posición m edial y caudal a los bulbos olfatorios en desarrollo. Las neuronas GnRH emigran después hacia atrás en el espacio subm eníngeo por la fisura Interhemisférica, an­

tes de avanzar en sentido lateral para alcanzar su posición final en el hipotálam o m ediobasal fetal desde alrededor de las 14 semanas de gestación’®®. La m igración de las neuronas GnRH fetales se ha com pletado hacia las 19 semanas de gestación y en esa fase se es­ tablece la liberación pulsátil de GnRH. Se h an im p lic ado diversas m oléculas de adherencia celular y de factores señaladores en ese proceso migratorio (p,ej..anosmina-l/ m ; , FGFRl, NELRAXL/GAS6) y las neuronas G nRH expresan dis­ tintos factores de transcripción e r las diferentes fases de m adura­ ción.A dem ás, otras células neuroendocrinas emigran junto co n las neuronas sintetizadoras de GnRH.Algunas de ellas sintetizan neurotransmisores y hormonas, co m o neuropéptidoY, leptina, factor libe­ rador de corticotropina (CRF) y glutamato, factores que pueden interaccionar con las neuronas GnRH a lo largo del cam ino de migra­ ción o en su posición final en el hipotálam o. La asociación de la m igración neuronal GnRH con el desarrollo del sistema olfatorio explica la asociación de algunas formas de HH co n anosm ia (falta del sentido del olfato) en el síndrom e de Kallmann.Ese trastorno se puede deber a mutaciones en diversos genes diferentes ligados al crom osom aXyautosóm icos(A :4L/.FG FRl.NELHPRO K2,PROK R2), descritos con m ás detalle en el Capítulo 24'^®-'^.

Síntesis y acción de la GnRH Las neuronas sintetizadoras de G nRH están distribuidas po r el hipotálamo, co n un a concentración en el n úcleo arqueado. La GnRH se sintetiza c om o u n polipéptido precursor.que experim enta escisión y procesamiento enzim ático para formar una h orm ona m adura de 10 am inoácidos, alm acenada en gránulos secretorios. La GnRH se libera desde proyecciones neuronales en la em inencia m edia hacia el sistema sanguíneo portal de u n a forma pulsátil para estimular a los receptores de GnRH en los gonadotropos de la hipófisis anterior Se cree q ue el carácter pulsátil de la secreción de G nRH se estable­ ce en el segundo trimestre y puede ser m odu lad o durante varias fases del desarrollo por el receptor acoplado a la proteína G.GPR54, y su ligando kispeptina.así co m o por una gam a de otros factores y reguladores neuroendocrinos. No se h an identificado mutaciones de la GnRH en los hum anos, pero se ha descrito HH congénito en pacientes con mutaciones del receptor de GnRH y co n defectos del GPR54^°“"^°‘.E1 HH puede aparecer tam bién en los hum anos a causa de alteraciones en el procesamiento de GnRH (prohorm ona convertasa-l.FCSA'/) y la señalización del receptor leptina/leptina.

Desarrollo y función del gonadotropo hipofisario Durante el desarrollo, las células destinadas a formar la hipófisis anterior nacen dentro del ectodermo oral y la bolsa de Rathke, y experim entan un proceso de diferenciación en corticotropos, tirotropos, m am osomatotropos y gonadotropos (vfig. 22-15). Los m eca­ nismos subyacentes a esos pn^cesos se exponen en el Capítulo 8. Los eventos del desarrollo que afectan a la diferenciación de las células progenitoras tempranas pueden causar insuficiencia congé­ nita de gonadotropinas co m o parte de un a deficiencia horm onal hipofisaria m últiple. Por ejemplo, las mutaciones o variaciones en los factores de transcripción c o m o HESX1,LHX3,S0X3 y PROPl se han asociado todas ellas co n HH, au nq u e e n algunos casos el co­ m ienzo del HH se retrasa hasta la adolescencia (p.ej-.PROPl). La diferenciación de la línea celular gonadotrópica a partir de otros linajes hipofisarios puede ser controlada por «conmutadores» dependientes de gradiente.com o el GATA2 y elTpit (TBX19)''''-^.Se han identificado algunos factores que parecen afectar a la función del gonadotropo, entre ellos el SFl .el DAXl y el S0X2. Los pacientes co n mutaciones del SFl pueden tener defectos parciales en la sín­ tesis de gonadotropina, pero el fenotipo es m ás com plejo debido a q ue tam bién incluye la disgenesia gonadal. Las mutaciones en DAXl causan hipoplasia suprarrenal congénita ligada co n el cro­ m osom a X. El HH es u n a parte establecida del trastorno, pero sólo

Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

LHX3

809

Células progenitoras

S0X3

/ %>

GATA2 SF1

P IT 1 ^

Tirotropos Mamosomatotropos

SF1, DAX1, S0X2, E gri, P8 GnRHR, GPRS4 11Qonadotropos f|

II

A

B Figura 22-15 ■ Desarrollo del eje hipotálamo-gonadotropo en los humanos. A. La migración de las neuronas CnRH desde la placoda olfatoria hasta el hipotálamo fetal está facilitada por proteínas como anosmina-1 {KAL /), FGFRl, NELF, PROK2 y PROKR2. Se han comunicado defectos de esos factores en asociación con el síndrome de Kallmann (hipogonadismo hipogonadotrópico y arjosmia). B. Diferenciación de la hipófisis anterior. El gra­ diente de factores como CATA2/SF1 yTPIT puede proporcionar un «conmutador» para la diferenciación del gonadotropo- Las variaciones de varios factores de transcripción se asocian con deficiencia de múltiples hormo­ nas hipofisarias en los humanos (HESXl, LHX3, S0X3, PROP1). Todavía no se han descrito mutaciones que afecten a factores gonadotrópicos aislados, excepto como parte de fenotipos complejos asociados con mutacio­ nes de SFl, DAXl y SOX2. También se han descrito defectos del receptor de GnRH y CPR54 en individuos con hipogonadismo hipogonadotropo congénito.

aproximadam ente el 10% de los niños co n esa co n dición tienen signos de insuficiencia congénita de gonadotropinas.y el eje HPG suele permanecer intacto en la vida posnatal precoz^'^.Las mutacio­ nes de S0X2 pueden causar HH congénito co n retraso del desarro­ llo y microftalmía^'’l

Gonadotropinas La síntesis y la liberación de las gonadotropinas hipofisarias fetales com ienzan alrededor de las 14 semanas de gestación y alcanzan un p ico hacia las 20 a las 22 s em anas'" La síntesis de estas hormonas está regulada po r la GnRH hipotalám ica, por mecanismos de seña­ les descendentes co m o PACAP y por factores de transcripción com o S F -l.D A X-].Pitxl,Egr-l(LHp)yp8aHp)2°e.U ssubunidadesp de esas horm onas experim entan m odificación postranslacional y se heterodim erizan co n u n a subunidad a co m ún para formar las horm onas glucoproteínicas maduras FSH y LH. Las hormonas gonadotrópicas están influenciadas tam bién por la inhibina, la activina y la folistatina. La in h ibin a es un a horm ona heterodim érica consistente en una subunidad a u n ida a un a de dos subunidades p, PA o pB. La in h ibin a A y la inh ibin a B están produci­ das por las gónadas (sobre todo las células granulosas ováricasy las células de Sertoli testiculares,respectivamente) y la placenta,y supri­ m en la FSH. Las activinas estimulan la FSH y consisten en homodímeros o heterodím eros de subunidades P de inh ibin a (activina A, activina B o activina AB). La folistatina se une a la activina para atenuar su acción y reduce la liberación de FSH, Es probable que estas horm onas actúen a u n nivel local (paracrino) e n la hipófisis, además de tener un a influencia sistémica sobre la liberación de gonadotropinas, y enviar señales a través de vías TGFp/Smad. Se h an descrito m utaciones en genes que codifican las h orm o­ nas gonadotropinas LH y FSH en un pequeño núm ero de pacientes con alteraciones de la pubertad o la espermatogénesis, pero toda­ vía no se h an descrito a nom alías congénitas graves asociadas con esos trasÉornos“ l Cabe señalar q ue los dos niños con mutaciones inactivadoras de la s ubunidad LHP tenían testículos descendidos sin signos de hipospadias. Esas observaciones c onfirm an el papel

importante de la señal hCG placentaria a través del receptor de LH/ hCG co m o m ediador prim ario de la pro ducción de andrógenos por las células de Leydig fetales^-^” .

I Eje hipotálamo-hipofisario (gonadotropo)-gonadal en la lactancia y en la niñez Con el nacim iento, el lactante pierde la influencia de las hormonas maternas y p la c e n ta ria s j experim enta un a serie de cam bios endo­ crinos definidos.

Cambios endocrinos posnatales en los niños En los niños se pueden detectar concentraciones bajas de testosterona mediante análisis estándar al nacer, pero desaparecen en los pri­ meros pocos días de vida.Más adelante,se produce una reactivación del eje HPG desde alrededor de las 6 semanas de edad,que conduce a picos de testosterona próxim os a las concentraciones de la puber­ tad m edia entre los 2 y 3 meses después del nacim iento (flg. 22lg^2io,2ii testosterona se asocia con una aceleración en el crecim iento del pene^".El eje HPG queda después relativamente quiescente hacia los 4 a los 6 meses de edad, hasta el com ienzo de la pubertad en la niñez tardía. Las concentraciones de in h ibin a B son elevadas en el n acim ien­ to y se reducen en los 2 primeros años de vida, antes de aumentar otra vez co n el com ienzo de la pubertad entre los 11 y los 15 años (v fig. 22-16)^'^-2‘l Por el contrario, las concentraciones de AMH/MIS perm anecen elevadas desde el nacim iento a través de la niñez y disminuye hasta concentraciones bajas co n el com ienzo de la pu­ bertad (vfig.22-16)'®“'^'^Así p u e s ja A M H y la in h ibin a B pueden ser marcadores útiles de tejido testicular activo en niños con criptorquidia, anorquia y TDS 46,XY El análisis de lnls3 puede proporcio­ nar un m arcador adicional útil de integridad testicular en el futuro.

810

Sección VI Endocrinología y vida

T R A ST O R N O S D EL D ESA R R O LLO SEXU A L ■ Introducción Los trastornos del desarrollo sexual (TDS) pueden tener una amplia gama de fenotipos de presentación, dependiendo de la condición subyacente y de su gravedad. Así, los individuos con estas condicio­ nes pueden ser atendidos por muchos profesionales sanitarios, en­ tre ellos neonatólogos.geneticistas.urólogos.ginecólogos o internis­ tas. Fbr ejemplo, cuando un lactante nace con genitales ambiguos suele estar clara la necesidad de más investigación.Sin embargo,los individuos 46,XY con deficiencia completa de 17a-hidroxilasa/l 7,20liasa se pueden presentar primero en la adolescencia temprana a causa de hipertensión y pubertad retrasada, o una mujer joven con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos (46,XY) puede acudir primero a un ginecólogo por amenorrea. Durante los últimos 20 años se ha producido también un progreso significativo de nuestra comprensión de la base molecular del desa­ rrollo gonadal. Aunque se han descrito varios trastornos de genes únicos causantes de disgenesia gonadal en los humanos, y están emergiendo muchos más genes candidatos después de estudios en ratones, el porcentaje de pacientes con trastornos del desarrollo go­ nadal que pueden ser diagnosticados a nivel molecular,sigue siendo decepcionantemente bajo (alrededor del 15 al 20%). La definición de la base exacta de los TDS puede tener implicaciones importante para la asignación de sexo,la predicción de la respuesta al tratamien­ to (p.ej.,sustitución con andrógenos),la evaluación de las caracterís­ ticas asociadas (p.ej.,disfunción suprarrenal) o el riesgo de tumorogéresis y la determinación de las opciones de fertilidad.así como el consejo a largo plazo para los individuos afectados y sus familias.Sin embargo, los estudios de evolución a largo plazo con frecuencia son inadecuados ypor ahora.no es posible en muchos casos una estrate­ gia de tratamiento basada en pruebas científicas. miento Figura 22-16 ■ Resumen de los cambios posnatales típicos de la testosterona, a la AMH y la inhibina B en hombres normales desde el naci­ miento hasta la vida adulta. Se indican las fases puberales (I-IV). (Con­ versiones: testosterona, ng/dl x0,0347 para nmol/l; AMH/MIS, ng/ml x7,4 para pmol/l).

Cambios endocrinos posnatales en las niñas Los eventos endocrinos posnatales precoces son menos conocidos en las niñas. La exposición a estrógenos placentarios puede condu­ cir al desarrollo de las mamas antes del nacimiento,y puede apare­ cer un pequeño episodio de hemorragia menstrual varios días des­ pués del nacimiento, a consecuencia de la reducción de los estró­ genos y la progesterona. Sigue sin estar claro si las niñas experimen­ tan una activación discreta del eje HPG en la primera infancia. Sin embargo,pueden medirse concentraciones detectables de estradiol (5 a 20 pg/ml; 20 a 80 pmol/l) e inhibina B (50 a 200 pg/ml) durante los primeros meses de vida,y se pueden encontrar concentraciones sorprendentemente elevadas de FSH con variabilidad interindi­ vidual marcada durante la lactancia y la niñez precoz (mediana 3.8 Ul/1 [1.2 a 18,8 Ul/1;2,5 a97.5%] a los 3 meses de edad en niñas sanas nacidas a término)2'l La inhibina A ha sido propuesta como una prueba de tejido ovárico en el período neonatal de lactantes con posible hermafroditismo verdadero, pero esta hormona se en­ cuentra por debajo de los límites de detección en muchas niñas normales recién nacidas a término.

■ Nomenclatura y clasificación de los trastornos del desarrollo sexual La propuesta de cambiar la terminología mediante la sustitución de intersexo por el acrónimo TDS ha conducido a una nueva clasifica­ ción para los trastornos del desarrollo sexuaF.LosTDS han sido de­ finidos como «condiciones congénitas en las que el desarrollo del sexo cromosómico,gonadal o anatómico es aí^bíco». Esta definición es de amplio rango para cubrir condiciones como la extrofia cloaca!, pero suficientemente específica para no incluir, por ejemplo, los tras­ tornos de la pubertad. La causa más frecuente de genitales ambiguos del recién nacido, la hiperplasia suprarrenal congénita, se clasifica como TDS 46,XX, mientras que la siguiente causa más frecuente, el síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos. se clasifica como TDS 46,XY La tabla 22-3 ilustra la aplicación de este sistema a los TDS. La lista no es exhaustiva, pero proporciona un entramado para la discusión siguiente de las causas más frecuentes de TDS, En el presente texto se clasifican los trastornos del desarrollo sexual en: 1) trastornos de los cromosomas sexuales (TOS de los cro­ mosomas sexuales); 2) trastornos del desarrollo testicular y androgenización (TDS 46,XY incluyendo seudohermafroditismo masculi­ no),y 3) trastornos del desarrollo del ovario y exceso de andrógenos (TDS 46.XX, incluyendo seudohermafroditismo femenino) (y. ñg. 22-2).

Trastornos de los cromosomas sexuales (TDS de los cromosomas sexuales) Los trastornos en el número de cromosomas sexuales (aneuploidía de los cromosomas sexuales) pueden denominarse TDS de los ero-

Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

TABLA 22-3

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EJEMPLO DE CLASIFICACIÓN DE LOS TDS

TDS de los cromosomas sexuales

TDS 46,XY

TDS 46,XX

A: 47,XXY (síndrome de Klinefelter y variantes) B; 45,X (síndrome de Turner y variantes) C: 45,X/46,XY (disgenesia gonadal mixta) D: 46,XX/46,XY (quimerismo)

A: Trastornos del desarrollo gonadal (testículo) 1. Disgenesia gonadal completa o parcial (p. ej., SRY, SOX9, SFl, WT1, DHH, etc.) 2. TDS ovotesticular 3. Regresión testicular B: Trastornos de la síntesis o de la acción de los andrógenos 1. Trastornos de la síntesis de andrógenos Mutaciones del receptor de LH Síndrome Smith-Lemli-Opitz Mutaciones de la proteína reguladora aguda esteroidogénica Escisión de la cadena lateral del colesterol (C YPIJM ) Sp-hidfoxiesteroide deshidrogenasa {HSD3B2) 17a-hidroxilasa/17,20-liasa [CYP17) P450 oxidorreductasa {POR) l/p-hidroxiesteroide deshidrogenasa {HSD17B3) 5a-reductasa 2 [SRD5A2) 2. Trastornos de la acción de los andrógenos Síndrome de insensibilidad a los andrógenos Fármacos y moduladores medioambientales C: Otros 1. Asociaciones sindrómicas del desarrollo genital masculino (p. eJ-, alteraciones cloacales, Robinow, Aarskog, mano-pie-genital, pterigión poplíteo) 2. Síndrome del conducto mülleriano persistente 3- Síndrome del testículo evanescente 4. Hipospadias aislado (CXor/6) 5. Hipogonadismo hipogonadotrópico congénito 6. Criptorquidia (/NSti, C R ÍA J) 7. Influencias medioambientales

A: Trastornos del desarrollo gonadal (ovario) 1- Disgenesia gonadal 2. TDS ovotesticular 3. TDS testicular (p. ej., S/?y+, dup S0X9, RSPO l) B; Exceso de andrógenos 1. Fetal 3p-hidroxiesteroide deshidrogenasa 2 {HSD3B2} 21-hidroxilasa {CYP21A2) P450 oxidorreductasa (POR) lip-hidroxilasa {C Y PIIB I) Mutaciones del receptor de glucocorticoides 2. Fetoplacentario Deficiencia de aromatasa (CV'P79) Deficiencia de oxidorreductasa (POR) 3. Materno Tumores virilizantes maternos (p. ej., luteomas) Fármacos androgénicos

mosomas sexuales. Esos procesos comprenden el síndrome de Kli­ nefelter (47,XXY y sus variantes); el síndrome de Turner (45,X y sus variantes); la disgenesia gonadal mixta (mosaicismo 45,X/46,XY y sus variantes), y el quimerismo verdadero de los cromosomas sexuales (46,XY/46,XX) (tabla 224). La línea celular 45,Y no es via­ ble. En muchos casos, el diagnóstico de esos procesos sólo se esta­ blece en la adolescencia o en la vida adulta, debido a manifestacio­ nes asociadas, desarrollo puberal alterado o infertilidad. Así pues, se proporciona una descripción más detallada dei control a largo plazo de algunas de esas condiciones en los capítulos relevantes (p. ej.,síndrome de Turner y síndrome de Klinefelter,Capítulo 24).

Síndrome de Klinefelter (47,XXY) y sus variantes El síndrome de Klinefelter (SK) es la forma más frecuente de aneuploidía de los cromosomas sexuales, con una incidencia valorada entre 1:500 y 1:1,000 nacidos vívos^'®. La forma clásica de SK se aso­ cia con cariotipo 47,XXY y se origina por la no disyunción meiótica de ios cromosomas sexuales durante la gametogénesis (fig. 22-17; v, fig.224)'*'^‘^En aproximadamente el 40% de casos representa una alteración durante la espermatogénesis, mientras que aproximada­ mente en el 60% de casos se produce durante la ovogenla. Las for­ mas mosaico de SK (46,XY/47,XXY) representan la no disyun­ ción mitótica dentro del cigoto en desarrollo,y se cree que se pro­ ducen aproximadamente en el 10% de los individuos con esa con­ dición (v. fig. 224). Se han descrito otras variantes cromosómicas asociadas con SK (p,ej,,48,XXXY). La tabla 224 presenta una revisión de las manifestaciones clíni­ cas de SKysusvariantes^’^'^'^.En las situaciones más graves, un hom­

C: Otros 1. Asociaciones sindrómicas (p. ej., alteraciones cloacales) 2. Agenesia/hipoplasia de las estructuras müllerianas (p. ej., MURCS) 3. Alteraciones uterinas (p, ej., MODYS) 4. Atresia vaginal (p. ej., McKusick-Kaufman) 5. Adherencias labiales

bre joven podría ser diagnosticado por la presencia de testículos pequeños, ginecomastia, androgenización deficiente en la puber­ tad, proporciones eunucoides o infertilidad. Pueden aparecer otras características, como dificultades para el aprendizaje. Sin embargo, es probable que la detección clínica de! SK basada en el cariotipo posnatal esté sesgada hacia la detección de los individuos con fe­ notipo más grave, y que una proporción significativa de hombres con formas mosaico de SK o con fenotipos más leves puedan per­ manecer sin diagnóstico. El desarrollo de testículos y un fenotipo masculino en individuos con SK proporcionan pruebas importantes del papel clave del cromosomaY en la determinación testicular y en la producción prenatal subsiguiente de andrógenos.Sin embargo,el micropene y el hipospa­ dias pueden ser la forma de presentación en algunos casos (observa­ ción personal), y en algunos estudios se han encontrado concentra­ ciones elevadas posnatales precoces de gonadotropinas^'*-^'^ Se produce una elevación más predecible de las concentracio­ nes de gonadotropinas (FSH.LH) en la preadolescencia y la periadolescencia en pacientes con SK después de la activación del eje hipotálamo-hipófiso^onadaP'®. Hacia la época de la adolescencia, las concentraciones plasmáticas de FSH están aumentadas en el 90% de los pacientes con SK,y las concentraciones plasmáticas de LH están elevadas en el 80%. Otros marcadores séricos de función testicular (AMH prepuberal, inhibina B peripuberal, Insl3 mediopuberal) suelen estar por debajo de los límites normales^^^-^^'.Aunque en el SK clásico suele producirse alguna androgenización durante la pubertad, la testosterona plasmática está disminuida en el 50 al 75% de casos^'*. Los testículos suelen permanecer pequeños y firmes (longitud mediana,2,5 cm [4 mi]; casi siempre menos de 3,5 cm [12 mi]) yen los casos clásicos aparecen inapropiadamente

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Sección VI Endocrinología y vida

TABLA 22-4

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LOS TDS DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES Cenitales Internos

Cariotipo

Características

Síndrome de Klinefelter

47,XXY y variantes

Testículos hialinizados

Ausencia de útero

Síndrome de Turner

45,X y variantes

Cintilla gonadal u ovario inmaduro

Útero

Disgenesia

45,X/46, XY y variantes

Testículos o gónadas disgenéticas Testículo, ovarlo u ovoteste

mixta TDS ovotesticular

Quimerismo 46,XX/ 46,XY

Testículos pequeños, azoospermia, hipoandrogenemia; estatura alta y aumento de la longitud de las piernas; incidencia aumentada de dificultades del aprendizaje, obesidad, tumores mamarios, venas varicosas, tolerancia a la glucosa alterada Niños: linfedema, tórax en escudo, Pterigium colli, línea del pelo baja; defectos cardíacos y coartación de la aorta; alteraciones renales y urinarias; estatura baja, cúbito valgo, uñas hipoplásicas, escoliosis; otitis media y pérdida de audición; ptosis y ambliopía; nevus; enfermedad tiroidea autoinmunitarla; dificultades del aprendizaje visuoespacial Adultos: fracaso puberal, amenorrea primaria; hipertensión; dilatación y disección de la raíz aórtica; sordera neurosensorial; riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular, enfermedad intestinal inflamatoria, cáncer de colon, enfermedad tiroidea, intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus, osteoporosis. {NOTA: algunas de estas anomalías pueden estar relacionadas con la deficiencia de estrógenos) Riesgo aumentado de tumores gonadales; estatura baja; pueden existir algunas características del síndrome de Turner Posible aumento del riesgo de tumores gonadales

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Capítulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

pequeños para el grado de androgenización^'’ . El estradiol sérico está elevado con frecuencia, lo que contribuye a la ginecomastia observada con frecuencia durante el período de la adolescencia. La biopsia testicular no está justificada clínicamente, puesto que el diagnóstico suele establecerse por el cariotipo de células sanguí­ neas periféricas. Sin embargo, los estudios en los que se utilizó la fiistología testicular fian encontrado depleción de células germina­ les,hialinización progresiva de los túbulos seminíferos e fiiperplasia de las células de Leydig después de la estimulación crónica por LH. Una proporción significativa de hombres con SK reciben tratamien­ to sustitutivo con testosterona para inducir la pubertad y proporcio­ nar soporte a las características sexuales, la libido y la mineralización ósea en la vida adulta.Los Capítulos 18 y 24 proporcionan ura revisión del tratamiento del SK en los adolescentes y los adultos. Aunque se han descrito algunos casos de fertilidad espontánea en las formas mosaico de SK (46,XY/47,XXY),las perspectivas de fertili­ dad se consideraban escasas en el SK clásico. Sin embargo, estudios recientes con la combinación de extracción de espermatozoides testiculares (EET^ e inyección ¡ntracitoplásmica de espermatozoi­ des (IICE) han comunicado éxito con embarazo de la pareja en aproximadamente el 50% de los hombres con SK clásico (47,XXY) en centros especializados^^l Se debe considerar el nesgo potencial de transmisión de la aneuploidía de los cromosomas sexuales,y los beneficios de esta metodología pueden disminuir con la edad, lo que sugiere que el deterioro progresivo de la función testicular es una característica del SK.

Síndrome de Turner (45,X) y sus variantes El síndrome de Turner (ST) es la segunda fonna más frecuente de aneuploidía de los cromosomas sexuales, con una incidencia de aproxi­ madamente 1:2.5(Xf'Ma forma clásica del ST se asocia con el caríotipo 45,X y se produce aproximadamente en la mitad de los individuos con la condición (vfig.22-17).Las formas mosaico deST (45,X/46,XX) repre­ sentan aproximadamente la cuarta parte de los individuos con el tras­ torno,mientras que los restantes presentan anomalías estructurales del cromosoma X,con deleciones del brazo lai^o o del corto, isocromosomas o cromosomas en anillo (vfig.22-17)‘'^^l La constitución cromosómica 45,X puede ser consecuencia de no disyunción o pérdida de cromosoma durante la gametogénesis er uno de los progenitores, que conduce a un espermatozoide o un óvu­ lo carente de un cromosoma sexual (vf¡g.224).Aunque los errores en !a mitosis en un cigoto normal conducen con frecuencia a mosaicismo, la constitución puramente 45,X puede originarse en la primera división por retraso de la anafase con pérdida de un cromosoma sexual o, con menos probabilidad, por no di^unción mitótica cor falta de supervivencia de la línea celular complementaria 47,XXX o 47.XYY'’-De hecho.se ha estimado que alrededor del 2% de todos los cigotos tienen un cariotipo 45,X y alrededor del 7% de los abortos es­ pontáneos tienen un cariotipo 45,X, lo que convierte a esta alteración de los cromosomas sexuales en la más frecuente er los humanos. I^s manifestaciones clínicas del ST son muy variables y pueden diferir en función de la edad de la niña y del momento del diagnós­ tico. Ftor ejemplo, el diagnóstico prenatal de ST puede establecerse incidentalmente por la amniocentesis o la toma de muestras de ve­ llosidades coriónicas por otros motivos, como edad materna avan­ zada, o después de la detección de aumento de la transparencia nucal en la ecografía fetaP'^^. Durante la infancia temprana, el diagnóstico se debe considerar en las niñas con linfedema,pliegues nucales. implantación baja de la línea del pelo o defectos del lado izquierdo del corazón. La falta de crecimiento inexpllcada o las ca­ racterísticas somáticas (p. ej., uñas anormales, tórax en escudo, án­ gulo de alcance anormal, infecciones óticas recurrentes) pueden sugerir el diagnóstico durante la niñez, mientras que el ST se debe considerar ciertamente en todas las chicas con retraso puberal o falta de pubertad-La tabla 224 proporciona una revisión de las ma­ nifestaciones clínicas asociadas con el ST y el Capítulo 24 ofrece un análisis más detallado de la evaluación y el tratamiento de los indi­

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viduos con el síndrome. La introducción oportuna y apropiada de los estrógenos es necesaria en la adolescencia para asegurar el de­ sarrollo adecuado de las mamas y el útero,y optimizar así la oportu­ nidad de conseguir un embarazo por donación de óvulo en el futuro^^'*“ Las pacientes con ST se benefician con el seguimiento a largo plazo especializado, centrado en aspectos como salud cardio­ vascular, ósea y reproductora, y en la audición’^’^^'' ^ Las chicas con ST clásico muestran disgenesia ovárica, lo que destaca la importancia de dos copias del cromosoma X para el de­ sarrollo y la integridad del ovario. De hecho, estudios de embriones con ST han demostrado una migración normal de las células germi­ nales y desarrollo normal de los ovarios hasta, aproximadamente, el tercer mes de gestación^^^ Sin embargo, se produce una apoptosis acelerada de las células germinales y la atresia subsiguiente de los ovocitos, lo que conduce a degeneración progresiva del ovario en los períodos prenatal y posnatal.Con esas alteraciones gonadales,la LH y iaFSH tienden a aumentar al final de la niñez, tras la activación del generador de pulsos hipotalámico. A pesar de todo, se produce una síntesis de estrógenos suficiente para que comience la puber­ tad durante la adolescencia en,aproximadamente,el 25% de las ni­ ñas con ST pO% en 45,X; 30 al 40% en mosaicismo 45,X/46XX),y la menstruación aparece en alrededor del 2% de casos^^-^” . La gonadectomía no suele ser necesaria, excepto cuando está presente un fragmento Y que contiene el locus TSI^Y; en esos casos aumenta el riesgo de gonadoblastoma^^^lEn la actualidad no está clara la uti­ lidad de crioconservar cualquier tejido folicular en las niñas que han presentado pubertad espontánea^^®'^^.

Mosaicismo 45,X/46,XY (disgenesia gonadal mixta) y variantes El cariotipo mosaico 45,X/46,XY (conocido también como «disge­ nesia gonadal mixta») se origina probablemente por retraso de la anafase durante la mitosis en el cigoto,aunque a veces se observan alteraciones del cromosomaY y ios reordenamientos intercromosómicos con pérdida del material Y anormal, pueden ser un mecanis­ mo común para las variantes del trastorno. Aunque la forma clásica se asocia con mosaicismo 45,X/46,XY, también se han descrito mo­ saicos 45,X/47,XYY o 45,X/46,XY/47,XYY El fenotipo clínico asociado con el mosaicismo 45,X/46,XY es altamente variable y no se conoce la verdadera prevalencia del tras­ torno (v tabla 22-4). Desde el punto de vista histórico, los individuos con las formas más graves de mosaicismo 45,X/46,XY eran enviados para mayor evaluación,y la mayoría de las series de pacientes publi­ cadas en la literatura han reflejado ese sesgo^^'’^“ . Los fenotipos genitales asociados con mosaicismo 45,X/46,XY oscilan desde genitales externos femeninos normales o clitoromegalia leve.a través de todos los estadios de genitales ambiguos.has­ ta el hipospadias o un pene normaP'^“ . Los fenotipos gonadales oscilan desde cintillas gonadales a través de testículos disgenéticos hasta testículos con arquitectura histológica normal.En casos infre­ cuentes pueden existir estroma similar al ovárico y folículos primor­ diales escasos. Las gónadas pueden estar colocadas en cualquier lugar a lo largo de la vía de descenso testicular; las gónadas simila­ res a cintillas son,con mayor frecuencia,intraabdomlnales,mientras que los testículos bien formados suelen encontrarse en la región inguinoescrotal. En los casos más graves pueden existir estructuras müllerianas debido al trastorno de la producción de AIi^H por las células de Sertoli. Se pueden observar diferencias marcadas del de­ sarrollo y la histología de las gónadas entre el lado derecho y el iz­ quierdo, e incluso dentro de una sola gónada, lo que ha dado origen al término disgenesia gonadal m ixté. De hecho, la presencia de un hemiútero y una trompa de Falopio en el lado de la gónada con afectación más intensa en algunos casos proporciona soporte con­ vincente a las acciones paracrinas de la AMH sobre las estructuras müllerianas en desarrollo. Las características somáticas asociadas con un cariotipo 45.X/46.XY también son altamente variables, y no siempre guardan

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Sección VI Endocrinología y vida

buena relación co n el fenotipo g onadaF^.En el extremo m ás grave del espectro se pueden observar manifestaciones clínicas q ue re­ cuerdan al síndrom e de Turnen co m o estatura baja, pliegues nucales, asiento bajo de la línea del pelo y alteraciones cardíacas y renales. Pueden estar indicados la evaluación detallada y el seguimiento a lar­ go plazo de estos pacientes, com o en el síndrome de Turner (v. Capí­ tulo 2 4).En otros casos, la ún ica m anifestación som ática puede ser u n a reducción ligera de la talla prevista. No está claro si en este grupo de individuos es necesaria la m onitorización detallada conti­ n ua para características asociadas co n el síndrom e de Turner, pero se debe m antener un um bral bajo para la vigilancia de alteraciones relacionadas (p.ej., función tiroidea, audición,alteraciones cardía­ cas) si existe alguna duda. La asignación de género puede ser difícil en los individuos con cariotipo 45,X/46XY,yse deben tener en cuenta varios factores, en­ tre ellos el aspecto genital y la anatom ía urogenital, el riesgo de m alignidad g on ada l,la fertilidad y las opciones de reproducción,y probablemente la identidad de género, conducta de rol de sexo y fun­ cionam iento psicosexual. La mayoría de los lactantes con genitales femeninos o m ínim a­ m ente androgenizados son criados co m o mujeres,y la presencia de útero o hem iútero permite la posibilidad de em barazo por dona­ ció n d e óvulo en el futuro. Se cree que la cintilla intraabdom inal y las gónadas disgenéticas conllevan u n riesgo significativo de malig­ n idad y deben ser eliminadas^^^^^.Será necesaria la sustitución de estrógenos para inducir el desarrollo m am ario y uterino en la ado ­ lescencia,y la adición de progestágenos permitirá la menstruación si existe útero.Las sustancias favorecedoras del crecim iento se han utilizado sobre un a base individual cu an do existía estatura baja o características similares a las del síndrome de Turner, pero n o se han realizado ensayos apropiados en este grupo de pacientes. De m odo similar, por ahora no se dispone de datos de evolución a largo plazo sobre la identidad de género o el funcionam iento psicosexual. Los lactantes con hlpospadias y desarrollo fálico razonable suelen ser criados com o niños.Se puede administrar testosterona para favore­ cer el crecimiento fálico en la lactancia, y la reparación del hipospadias suele realizarse com o un procedim iento en dos fases. Se debe in­ tentar la orquidopexia com o procedimiento en una o dos fases;se cree q ue existe un riesgo significativo de m alignidad en esas gónadas, por lo que es necesaria una vigilancia cuidadosa^l En general, las gónadas que no se pueden situar dentro del escroto son eliminadas^*^. Las góna­ das que pueden asegurarse dentro del escroto necesitan monitoriza­ ció n cuidadosa y b iopsia e n la adolescencia tem prana, para eva­ luación de un posible carcinoma in situ^^La pubertad requiere vigilan­ cia cuidadosa en este grupo de pacientes para asegurar la producción adecuada de testosterona endógena,y en algunos casos es necesario el suplemento de testosterona.La pérdida de altura potencial es gene­ ralmente impredecib!e,pero necesita monitorización cuidadosa. La asignación de género y el cu idado del n iño 45,X/46,XY con genitales muy am biguos puede constituir un a situación m uy difícil para los padres y los m édicos, y no se dispone de datos sobre evolu­ ció n a largo plazo en este grupo de pacientes.Datos lim itados sugie­ ren que aproximadam ente el 60% de los lactantes co n este fenotipo son criados com o niñas, pero serán infértiles, no tendrán útero, ne­ cesitarán gonadectom ía y probablemente serán sometidos a ciru­ gía urogenitaF. Por el contrario, los criados co m o niños necesitarán m últiples cirugías para el hipospadias, pueden tener tejido peneano deficiente, serán infértiles, si existen gónadas disgenéticas será ne­ cesario eliminarlas, y puede disminuir significativamente la altura potencial. Estas situaciones destacan la necesidad de una estrategia m ultidisciplinaria para la evaluación y el tratamiento de estos pa­ cientes, así co m o para la vigilancia y el soporte a largo plazo. Los datos de evolución a largo plazo procedentes de estudios mayores pueden proporcionar en el futuro mejor guía sobre el cu idado de este grupo de individuos. A dem ás de los casos m ás graves descritos en los párrafos pre­ vios, está emergiendo el concepto de un cariotipo m osaico 45,X/46,XY com patible co n un fenotipo m asculino norm al y desa­

rrollo de testículos en apariencia normales. Los prim eros casos de niños normales con cariotipo 45,X/46,XY se describieron después del cribado de m iem bros familiares co m o donantes potenciales para el trasplante de m édula ósea^ pero estudios m ás recientes de amniocentesis h an demostrado que el 90% de los fetos identifica­ dos co m o 45,X/46,XY por am niocentesis,y en los que ese cariotipo se confirm a después del nacim iento, tienen genitales m asculinos normales y testículos aparentemente norm ales^’’'^^. Adem ás, pare­ ce existir un a relación lim itada entre el grado de mosaicismo en la muestra de sangre periférica y el fenotipo g onadal o somático. Los datos de seguimiento sobre esta cohorte son en la actualidad lim i­ tados, no se h a descrito con detalle la función del eje hipotálamohipófiso-gonadal y n o se conocen los resultados de fertilidad ni el riesgo de tumores. A unque el cariotipo 45,X/46,XY es un hallazgo relativamente infrecuente en los hombres que se presentan co n tu­ mores testiculares o en la clínica de infertilidad,se necesitan estu­ dios a largo plazo m ás detallados sobre la cohorte de individuos 45X/46,XY para saber si es necesario el seguimiento detallado. Pare­ ce prudente vigilar la función gonadal en esta cohorte,y evaluar la aparición de carcinom a in situ testícular durante la adolescencia, au nque no se dispone de datos para confirmario.

TDS ovotestícular (hermafroditismo verdadero), químerismo 46,XX/45,XY y variantes El diagnóstico de TDS ovotesticular (c on oc ido tam bién com o «her­ mafroditismo verdadero») requiere la presencia de tejido ovárico (con folículos) y tejido testícular en la m ism a gón ada o en gónadas opuestas (fig. 22-18; v tabla 22-4). La estroma g onadal dispuesta en espirales.similar a la h allada en el ovario pero carente de ovocitos, no debe ser considerado evidencia suficiente para designar la gó­ nada rudimentaria com o u n ovario^ El TDS ovotesticular es una condición relativamente infrecuente, pero ha sido descrito en alrededor de 500 individuos en todo el m un­ do. A unque el quim erismo 46,XX/46,XY (debido a fertilización doble o fusión ovular; v. «Desarrollo normal») aparece en un a proporción de esos pacientes,especialmente en Norteamérica y Europa, la mayo­ ría de los individuos con quim erismo 46,XX/46,XY n o tiene esa con­ dición (tabla 22-5)^’, De hecho, la mayoría de los pacientes con TDS ovotesticular tienen u n cariotipo 46,XX, sobre todo en África del Sur y África OccidentaF^'^^lEn la actualidad,no se conoce la base mole-

m

.

Figura 22-18 ■ Ovosteste que muestra túbulos seminíferos inmaduros tapizados con células de Sertoli y células germinales {arriba a la izquier­ da) y tejido ovárico con folículos {abajo a la derecha) (tinción con H y E, ampliación 400x), {Cortesía del D r Neil Sebire, Great Ormond Street Hospital NHSTrust, Londres, Reino Unido.)

Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

TABLA 22-5 FRECUENCIA RELATIVA DE LOS DIFERENTES CARIOTIPOS EN INDIVIDUOS CON TDS OVOTESTICULAR (HERMAFRODITISMO VERDADERO)

Norteamérica Europa África

21% 41%

72% 52% 97%

cular de este trastorno, pero se han descrito casos familiares y se ha propuesto una herencia tanto autosómica recesiva como autosómica dominante limitada por el sexo. La translocaciones Sry son infrecuentes^'"'’.El TDS ovotesticular asociado con cariotipo 46,XY es infre­ cuente, y puede representar mosaicismo gonadal críptico para una deleción del cromosoma Y o mutación de genes determinantes del sexo precoz.Así pues, el TDS ovotesticular representa probablemente el resultado de diversas etiologías diferentes. Los pacientes con TDS ovotesticular pueden ser subclasificados de acuerdo con el tipo y la localización de las gónadas^. Los casos laterales (20%) tienen un testículo en un lado y un ovario en el otro. Los cosos bilaterales (30%) tienen tejido testicular y ovárico er am­ bos lados, usualmente un ovoteste. Los casos unilaterales (50%) tie­ nen un ovoteste en un lado y un ovario o testículo en el otro. En la mayoría de los casos de TDS ovotesticular, el ovario (o el ovotestis) se encuentra con mayor frecuencia en el lado izquierdo del cuerpo, mientras que el testículo (o el ovoteste) se encuentra con más fre­ cuencia en el derecho^'".Es probable que el ovario se encuentre en su posición anatómica normal, mientras que el testículo o el ovotes­ te puede estar en cualquier lugar a lo lai^o del camino de descenso testicular,y muchas veces se localiza en la región inguinal derecha. La diferenciación del tracto genital y el desarrollo de las caracte­ rísticas sexuales secundarias son muy variables en el TDS ovotesticular^^^ La mayoría de los pacientes atendidos pronto tienen genita­ les ambiguos o hipospadias significativos. La criptorquidia es fre­ cuente, pero por lo menos se palpa una gónada, habitualmente en el pliegue labioescrotal o la región inguinal, con mayor frecuencia en el lado derecho y muchas veces asociada con una hernia ingui­ nal. La diferenciación de los conductos genitales suele seguir ai de la gónada,y muchas veces se encuentra un hemiútero o útero rudi­ mentario en el lado del ovario/ovoteste. El desarrollo mamario en el momento de la pubertad es frecuen­ te en el TDS ovotesticular. Las reglas aparecen en una proporción significativa de casos,y se han descrito ovulación y embarazo en un número de sujetos con cariotipo 46,XX, sobre todo cuando existen ovarios.Sin embargo.se puede encontrar androgenización progresi­ va en chicas con tejido testicular significativo, que puede originar cambios de la voz y agrandamiento del clítoris durante la adoles­ cencia si no se trata. Los individuos criados como hombres se pre­ sentan muchas veces con hipospadias y testículos no descendidos, aunque se han descrito ovotestes escrotales bilaterales. Estos indivi­ duos pueden experimentar estrogenización significativa hacia la época de la pubertad.y pueden presentar hematuria cíclica si exis­ te útero. Rara vez se ha descrito espermatogénesis y es habitual la fibrosis intersticial del testículo. Aunque infrecuente.el diagnóstico de TDS ovotesticular se debe considerar en todos los pacientes con genitales ambiguos, sobre todo cuando existe escrotalización más pronunciada o detección de una gónada en el lado derecho. Un cariotipo 46.XX/46.XY respal­ da con fuerza el diagnóstico, pero la detección de un cariotipo 46,XX o 46.XY no lo exduye.El estudio de imagen pélvico.por ejem­ plo, con ecografía o resonancia magnética (RM), es útil para la visualización de los genitales internos. La presencia de tejido testicu­ lar se puede detectar mediante la determinación de la testosterona basal.la AMH y la inhibina B durante los primeros meses de vida, así como por el aumento de la testosterona después de la estimulación

815

con hCG. El tejido ovárico es más difícil de detectar en la niñez temprana, aunque se ha usado la respuesta de estradiol a la inyec­ ción repetida de FSH humana recombinante y la inhibina A puede ser útil para la detección de los folículos ováricos antes de los 4 meses de edad o después de los 10 años. La exploración bajo anestesia y la laparoscopia pueden proporcionar la información más detallada sobre las estructuras internas y permitir la biopsia para confirmar el diagnóstico de TDS ovotesticular cuando se han excluido todas las demás formas de TDS. El tratamiento de! TDS ovotesticular varía dependiendo de la edad en que se establece el diagnóstico, el desarrollo genital, las estructu­ ras internas y la capacidad reproductora. La asignación del sexo mas­ culino o femenino puede ser apropiada en el lactante joven cuando todavía no se ha establecido una identidad de género marcada. Los individuos con cariotipo 46.XX y útero poseen probablemente tejido ovárico funcionante y posiblemente resulte apropiada la asignación de sexo femenino. El tejido testicular en potencia funcional debe ser eliminado,con monitorización postoperatoria basada en las concen­ traciones séricas de AMH y demostración de la falta de respuesta de testosterona a la estimulación con hCG.No se conoce el riesgo de transformación maligna en el tejido ovárico de pacientes 46,XX. La asignación del género masculino puede ser más apropiada si existe desarrollo fálico razonable y las estructuras müllerianas es­ tán ausentes o muy poco formadas. Suele extirparse el tejido ovári­ co para prevenir la estrogenización en la pubertad.y las estructuras müllerianas restantes pueden ser eliminadas por un cirujano expe­ rimentado. La prevalencia de gonadoblastoma y/o germinoma ori­ ginado en el tejido testicular de pacientes con TDS ovotesticular 46,XX se ha estimado en el 3 al 4%,y el tejido ovotesticular suele ser disgenético, por lo que se ha aconsejado la eliminación del tejido testicular^l Sin embargo, el tratamiento de un testículo histológica­ mente normal y colocado en el escroto es más difícil,y la monitori­ zación cuidadosa con biopsia para carcinoma in situ durante la adolescencia puede ser una estrategia apropiada. La identidad de género es una consideración importante en pa­ cientes con TDS ovotesticular que se presentan en la niñez tardía o la adolescencia, debido a androgenización en las chicas o estrogeniza­ ción en los chicos. En la mayoría de casos, la identidad de género es consistente con el sexo de crianza. La gónada y el tejido disgenético discordantes deben ser eliminados para evitar mayor androgeniza­ ción en las mujeres y estrogenización en los hombres, después de la información apropiada. Puede ser necesaria la sustitución con hor­ monas sexuales para inducir el desarrollo puberal completo.

Trastornos del desarrollo testicular y androgenización (TDS 46,XY, incluyendo seudohermafroditismo masculino) El TDS 46,XY se puede clasificar en: 1) trastornos del desarrollo del testículo; 2) trastornos de la síntesis de andrógenos; 3) trastornos de la acción de los andrógenos, y 4) otros procesos que afectan al de­ sarrollo sexual (tabla 22-6;vtambién fig,22-8). Trastornos del desarrollo del testículo Los trastornos del desarrollo testicular pueden cursar con un espec­ tro de fenotipos y presentaciones. En los casos más extremos, la disgenesia testicular completa se asocia con falta total de androgeniza­ ción de los genitales externos,y estructuras müllerianas persistentes por producción insuficiente de MIS/AMH (lo que a veces se conoce como síndrome de Swyer). En contraste, la disgenesia gonadal par­ cial puede asociarse con clitoromegalia o genitales ambiguos. Pue­ den existir o no un útero y una vagina.También es posible que un subconjunto de formas menos graves de desarrollo reproductor masculino, como el hipospadias aislado, la regresión testicular. el micropene o la infertilidad masculina, representen variantes relati­ vamente leves de esos fenotipos más graves.

816

Sección VI Endocrinología y vida

TABLA 22-6 RESUMEN DE ALGUNOS DE LOS GENES MÁS IMPORTANTES QUE EN LA ACTUALIDAD SE CONSIDERAN RELACIONADOS CON TDS

Estructuras müllerianas

Cenitales externos

Características asociadas/fenotipos variantes

A. CAUSAS DE TDS 46,XY Trastornos del desarrollo gonadal (testicular): trastornos de un único gen WT1 FT 607102 llp13 AD

SF1 (NR5A1)

FT receptor nuclear

184757

9q33

Testículo disgenésico

Femeninos o ambiguos

Testículo disgenésico (variable)

Femeninas, ambiguos o hipospadias

Tumor de Wilms, alteraciones renales, tumores gonadales (síndromes WAGR, Denys-Drash y Frasier) Los fenotipos más graves incluyen insuficiencia suprarrenal primaria; los más leves se presentan c parcial aislada y/o androgenización alterada

480000

Molécula de señalización

TSPYL1 Cxorí6

¿Remodelación cromatina? Unknown

Yp11.3

Y

Femeninos o ambiguos u ovoteste Testículo

Femeninos o ambiguos

608160

17q24-q25

AD

605423

12q13.1

AR

300382

Xp22.13

Testículo disgenésico (Leydig)

Ambiguos

604714

6q22-23

300120

Xq28

Testículo disgenésico Normal (Leydig cell dysfunction)

Femeninos o ambiguos Hypospadias

Testículo disgenésico,

Trastornos del desarrollo gonadal (testicular): cambios cromosómicos que afectan a genes candidatos claves DMRTl FT 602424 9p24,3 Testículo Femeninos monosón disgenésii o ambiguos ATRX Helicasa 300032 Xq13.3 X Testículo Femeninos, (¿remodelación de cromatina?) masculinos DAX1 Receptor 300018 Xp21.3 dupXp21 Femeninos Testículo (NR0B1) nuclear FT disgenésico o ambiguos u ovario WNT4 Molécula de 603490 1p35 dup1p35 Testículo Ambiguos señalización

Displasia camptomélica (los reordenamientos 17q24 tienen un fenotipo más leve que mutaciones puntiformes) El fenotipo de un paciente incluyó neuropatía minifascicular, otnDS pacientes tienen disgenesia gonadal aislada Lisencefalia ligada a X, epilepsia, inestabilidad temperatura Muerte infantil repentina

a-Talasemia, retraso mental

Trastornos en la síntesis o la acción de las hormonas DHCR7

Enzima

602858

11q12-q13

AR

Síndrome Smith-LemliOpitz: facies basta, sindactilia segundotercer dedos de¡ pie; desmedro, retraso del desarrollo, alteraciones cardíacas y viscerales

Capítulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

817

TABLA 22-6 RESUMEN DE ALGUNOS DE LOS GENES MÁS IMPORTANTES QUE EN LA ACTUALIDAD SE CONSIDERAN RELACIONADOS CON TDS {Conl.)

OMIM

Locus

Gónada

Estructuras müllerianas

Cenitales externos

LHGCR

Receptor de proteína G

152790

2p21

Testículo

Femeninos, ambiguos o micropene Femeninos

STAR

Proteína asociada mitocondrial

600617

8pl1.2

Testículo

118485

15q23-q24

AR

Femeninos o ambiguos

HSD3B2

Enzima

201810

lpl3.1

AR

Ambiguos

CYP17

Enzima

202110

10q24.3

AR

Femeninos, ambiguos o micropene

POR (óxido reductasa P450)

Enzima CYP donante de electrones

124015

7ql1.2

AR

HSD17B3

Enzima

605573

9q22

AR

Femeninos o ambiguos

SRD5A2

Enzima

607306

2p23

AR

Ambiguos o micropene

drógenos

Femeninos, ambiguos, micropene

nuclear

masculinos normales

Molécula de señalización

600957 600956

19pl3.3pl3.2 12ql3

Testículo Testículo

Masculinos normales Masculinos normales

Características asociadas/fenotipos variantes Hipoplasia células de Leydig Hiperplasia suprarrenal lipoide congénita (insuficiencia suprarrenal primaria), fracaso puberal Hiperplasia suprarrenal congénita (insuficiencia suprarrenal primaria), fracaso puberal HSRC, insuficiencia suprarrenal primaria, T relación A5:A4 HSRC, hipertensión debida a tll-desoxicorticosterona {excepto en deficiencia aislada de 17,20-liasa) Características mixtas de deficiencia de 21-hidroxilasa, deficiencia de 17a-hidroxilasa/17,20-liasa y deficiencia de aromatasa; asociado con craneosinostosis de Antley Bixier Androgenización parcial en la pubertad, T relación androstendionartestosterona Androgenización parcial en la pubertad, T relación testo5terona:DHT Espectro fenotípico desde síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos (genitales externos femeninos) e parcial a los andrógenos (ambiguos) hasta genitales masculinos normales/infertilidad Síndrome del conducto de Müller persistente (SCMP). Genitales externos masculinos, criptorquidia bilateral (Continúa)

818

Sección VI Endocrinología y vida

TABLA 22-6 RESUMEN DE ALGUNOS DE LOS GENES MÁS IMPORTANTES QUE EN LA ACTUALIDAD SE CONSIDERAN RELACIONADOS CON TDS (Cont.)

Estructuras müllerianas

Cenitales externos

Características asociadas/fenotipos variantes

B. CAUSAS DE TDS 46,XX Trastornos del desarrollo gonadal (ovárico)

S0X9 RSP01

Trombospondim (señal Wnt)

Yp11.3

Translocación

17q24

dup17q24

lp34.3

Exceso de andrógenos HSD3B2 Enzima

1p13

201910

6p21-p23

Testículo u ovoteste ND

Masculinos o ambiguos Masculinos o ambiguos Masculinos

Clitoromegalia (leve)

AR

Ambiguos; Prader V

POR(P450 oxidorreductasa

Enzima CYP donante de electrones

202010

8q21-q22

124015

7q11.2

AR

Ambiguos; rara vez Prader V Normales o ambiguos

Ambiguos

Receptor de glucocorticoides

FT receptor nuclear

Normales o ambiguos

Hiperqueratosis palmoplantar, carcinoma de células escamosas

HSRC, insuficiencia suprarrenal primaria, androgenización parcial por conversión de DHEA HSRC, espectro fenotípico desde formas pierde sal graves asociadas con insuficiencia suprarrenal hasta formas virilizantes simples con función suprarrenal compensada, t 17-hidroxiprogesterona HSRC, hipertensión por 111-desoxicorticosterona Características mixtas de deficiencia de 21-hidroxilasa, 17a-hidroxilasa/ 17,20-liasa y aromatasa; asociado con craneosinostosis de Antley Bixier Androgenización materna durante embarazo, ausencia de desarrollo mamario en la pubertad, excepto en casos parciales T a CTH, 17-hidroxiprogesterona, cortisol, mineralocorticoides y andrógenos; falta de supresión por dexametasona (NB paciente heterocigoto para una mutación en CYP21)

ACTH: hormona adrenocorticotropa; +: presente; -: ausente; AD: autosómico dominante (frecuen n de novo); AR: autosómico r« ;sivo; FT: factor de transcripción; HSRC: hiperplasia suprarrenal congénita, ND: no determinado; Y: cromosoma V; X: cromosoma X. Las reordenaciones cromosómicas incluyen probablemente genes clave. Adaptado con permiso de: Achermann )C, Ozisik C, Meeks JJ, et al. Genetic causes of human reproductive disease. | Clin Endocrinol Metab 2002;87:2447-2454. © 2002 The Endocrine Society

Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

En la actualidad.se han descrito varias alteraciones de genes úni­ cos er pacientes con grados variables de disgenesia testicularLa ta­ bla 22-6 proporciona una revisión de esos factores,y ya se ha descrito su papel en el desarrollo normal (v.«Desarrollo normal»).Esos facto­ res han sido descubiertos en gran parte como genes candidatos so­ bre la base de fenotipos murinos, o cuando la disgenesia gonadal formaba parte de un síndrome más complejo. En tales casos, la pre­ sencia de cualquier característica asociada puede ayudar a dirigir el análisis genético en la dirección apropiada.Tiene importancia recor­ dar que el diagnóstico genético sólo se alcanza actualmente en alre­ dedor del 20 al 30% de los casos de disgenesia testicular 46,XY Factor esteroidogénico 1 (SF1) El factor esteroidogénico 1 (STl/AdABP, N R5AI) es un miembro de la superfamilia de receptores nucleares que regulan la transcripción de, por lo menos, 30 genes, de los que se sabe que participan en el desa­ rrollo gonadal, el desarrollo suprarrenal, la esteroidogénesis y la reproducción’’^ La deieción completa del gen codificador SFl en ratones origina apoptosis de la gónada en desarrollo y la glándula suprarrenal durante el desarrollo embrionario temprano^. Los ani­ males XY son fenotípicamente mujeres y tienen estructuras müllerianas persistentes. También se han descrito alteraciones del hipotálamo ventromedial e hipogonadismo hipogonadotrópico variable. Dados los hallazgos fenotipicos en e! ratón, las mutaciones SFl se describieron primero en dos individuos 46,XY con genitales ex­ ternos femeninos, estructuras müilerianas persistentes e insuficien­ cia suprarrenal primaria'® *'.Estos cambios condujeron a una altera­ ción de la unión del ADN; la primera mutación era un cambio heterocigoto de novo Gly35Glu en la región de unión al ADN prima­ ria de la caja P del SFl, mientras que la segunda era una muta­ ción Arg92Gln homocigota con herencia recesiva en la región de unión al ADN secundaria de la caja A (fig. 22-19). Más recientemente se han descrito varias mutaciones heterocigóticas sin sentido, con cambio de marco de lectura y con sentido erróneo en asociación con los TOS 46,XY*-’-^''^^''^ Es probable que estas mutaciones causen haploinsuficiencia de SFl y conduzcan a un fenotipo de disgenesia gonadal ligera, alteración significativa de la androgenización y función suprarrenal normal,y se pueden here­ dar de la madre cor carácter dominante limitado por el sexo (es decir, la madre alberga la mutación pero no está afectada). Los ca­ sos más leves de mutación SFl se encuentran con hipospadias gra­ ve y se han descrito variantes polimórficas de SFl con pérdida par­

I

Gly35Glu | Me178lle

= c I

J

'a § I .| fe g I

I ¡S ©

Figura 22-19 ■ Estructura de SFl; se muestran los dominios clave y las mutaciones asociadas con un fenotipo gonadal 46,XY descritas hasta la fecha. Los cambios Gly35Clu (heterocigoto) y Arg92Cln (homocigoto) (en recuadros) afectan a las regiones de unión al AD N de la proteína (caja P y caja A, respectivamente) y se asocian con subandrogenización marcada, gónadas dlsgenétlcas, estructuras müilerianas e insuficiencia suprarrenal primarla. Más recientemente se han descrito varias mutaciones heteroclgotas con cambio de marco de lectura y sin sentido (A), así como mutaclones de sentido erróneo (indicadas), en Individuos 46,XY con formas más leves de disgenesia gonadal y subandrogenización intensa, pero función suprarrenal normal. {Modificado con permiso de: Lin L, Philibert P, Ferraz-de-Souza B, et al. Heferozygous missense mutations In steroidogenic factor-1 [SF1/Ad4BP, NR5A11are associated with 46,XV disorders of sex development with normal adrenal funclion. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:991-999. Copyright 2007, The EndocrineSoclety.)

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cial de función, en asociación con micropene o criptorquidia^''''-^''®. Así pues,se está imponiendo la hipótesis de que la pérdida variable de actividad SFl se asocia de forma primaria con disfunción testi­ cular en los humanos. Gen 1 relacionado con el tumor de Wilms (WT1) El gen 1 relacionado con el tumor de Wilms (AVTl) (1 lp l3 ) es un factor de transcripción de cuatro dedos de cinc expresado en la cresta genital durante su desarrollo, los riñones, las gónadas y el mesotelio®‘‘®^En los ratones, la deieción homocigótica del gen codi­ ficador W tl impide el desarrollo de las gónadas y los riñones“ . La proteína W Tl tiene varias isoformas diferentes con funciones com­ plejas en el desarrollo sexual, como ya se ha comentado previamen­ te (v «Desarrollo sexual normal», «Gónada bipotencial») y se mues­ tra en la figura 20-20. El importante papel del W Tl en el desarrollo del testículo humano se ha confirmado a través de la descripción de varias mutaciones W Tl en pacientes con síndrome WAGR, sín­ drome de Denys-Drash y síndrome de Frasier El síndrome WAGR (tumor de Wilms, aniridia, alteraciones geni­ tourinarias y retraso mental) es un síndrome peculiar causado por la deieción de una región del cromosoma llpl3^''®.El fenotipo re­ sultante probablemente sea consecuencia de haploinsuficiencia de WTl, junto con pérdida de genes de desarrollo como el PAX6, que participa en el desarrollo ocular. Las alteraciones renales inclu­ yen también agenesia y riñón en herradura. Las anomalías geni­ tourinarias suelen ser relativamente leves y comprenden hipospa­ dias, criptorquidia y atresia ureteral. El síndrome de Denys-Drash (SDD) se caracteriza por disgenesia gonadal, nefropatía grave congénita o de comienzo temprano (es­ clerosis mesangial difusa) y predisposición al tumor de Wilms™. La mayoría de los pacientes 46,XY con SDD se presentan con ambigüe­ dad genital en el período neonatal, aunque se han descrito fenoti­ pos normales masculino y femenino. La presencia o ausencia de estructuras müilerianas depende del grado de disfunción de las cé­ lulas de Sertoli. El SDD se debe habitualmente a mutaciones puntiformes heterocigotas de novo en WTl,que tienen un efecto negati­ vo dominante sobre la función de la proteína natural. Estas mutacio­ nes puntiformes suelen afectar a la región de unión al ADN (dedos de cinc) del W Tl. El riesgo de insuficiencia renal terminal de co­ mienzo temprano es alto,y el tumor de Wilms suele aparecer en la primera década de la vida. El gonadoblastoma aparece en menos del 10% de casos. El síndrome de Frasier (SF) se debe habitualmente a mutaciones heterocigotas en el sitio de división donante del exón 9 de W T r ‘’^l Se predice que estos cambios conducen a un desequilibrio de la relación entre las isoformas +KTSy-KTS d elW ll.El SF se caracteri­ za por cintillas gonadales, fenotipo femenino 46.XY con estructuras müilerianas y nefropatía de comienzo tardío (glomeruloesclerosis segmentaria focal) que suelen causar insuficiencia renal en la se­ gunda década de la vida.No existe riesgo elevado de tumores gona­ dales, como el gonadoblastoma, en los pacientes con S F l En la práctica, el SDD y el SF pueden representar un continuo de fenoti­ pos, en vez de procesos distintos’^.Fueden producirse variantes más leves de esos procesos; un niño con hipospadias desarrolló nefropa­ tía de comienzo tardío debida a una mutación del WTP^“. En con­ junto, estas observaciones destacan la importancia de considerar el diagnóstico en los TDS 46,XY y realizar análisis de orina para detec­ tar proteinuria en estos pacientes. El tratamiento de los pacientes con mutaciones del W Tl comprende monitorización y control de la función renal, evaluación para el posible desarrollo de tumor de Wilms y gonadectomía en los pacientes con SDD y un cromosoma Y así como en los individuos con SF (v tabla 22-22^1 Región determinante del sexo Y (SRY) La secuencia de eventos que condujeron a la identificación del SRY como el «gen determinante del testículo» primario se describió en la

Sección VI Endocrinología y vida Dominio de unión al ADN dei dedo de cinc Zn-2

Zn-3

Zn-4

©O: Exones

1 2

3

4

5

Corte 1 aiternativo (± 17 aminoácidos)

Corte 2 aiternativo (± KTS)

Figura 22-20 ■ Esquema que muestra la estructura de W T l y los cambios asociados con las isoformas del exón 5 y el exón 9 (+KTS). Muchas mutaciones puntiformes asociadas con el síndrome de Denys-Drash están localiza­ das dentro de los dedos de cinc 2 y 3 (especialmente, Arg394), mientras que las mutaciones que afectan al sitio de corte del exón 9 se asocian con síndrome de Frasier [Modificado con permiso de: Koziell A, Grundy R. Frasier and Denys-Drash syndromes; different disorders or part of a spectrum? Arch Dis Child 1999;81:365-369. © BMJ Publishing Group 1999.)

primera sección de este capítulo, al revisar las acciones del SRY en el desarrollo testicularEl SRY es un factor de transcripción de caja HMG de 204 aminoácidos codificado por un solo exón en el cromosoma Y (Ypll.3) (v fig. La descripción de mutaciones inactivadoras del SRY en pacientes con disgenesia gonadal 46.XY confirmó el papel clave que tiene este factor en la determinación de! testículo en los humanos^^'^^'^ '"^"^. Aproximadamente el 15% de los individuos con la forma completa de disgenesia gonadal 46.XY tienen mutacio­ nes inactrvadoras en SRY^. La mayoría de las mutaciones se produ­ cen en el dominio de unión al ADN de la caja HMG de la proteína SRY (fig-22-21),una región participante en la unión en la curvatura del ADN“ ’'‘’. Mutaciones infrecuentes en las regiones de los flancos Y

N LS CaM

NLS imp-p

_L

±

Caja 9 del SRY (SOX9) Las mutaciones heterocigotas del gen S0X9 autosómico (17q24q25) causan displasia camptomélica“ ‘^^'“ Las características de este trastorno incluyen huesos largos arqueados, escápula hipoplá-

* *

T . ..W .Í T .

58 ^

5' y 3' han conducido a disgenesia gonadal completa y parcial, respectivamente^=''^^^La caja HMG contiene dos señales de localización nuclear (NLS) que unen la calmodulinay la importina B“ .Las muta­ ciones en esos dominios de señal de localización nuclear en la caja HMG del SRY conducen al fracaso del transporte de la proteína SRY al núcleo y a la disgenesia gonadal XY consiguiente'”^

. T . ^ .

Unión a HASP70

ÍH137 Figura 22-21 ■ Proteínas SRY y SOX9 hu­ manas y mutaciones descritas. A. Esquema de SRY. La caja HM G es un dominio de unión al ADN de 80 aminoácidos con dos señales de localización nuclear (SIN) en cada extremo: CaM, calmodulina, e rmp P, importina p. Los siete últimos aminoáci­ dos de SRY pueden unirse a cualquiera de los dominios PDZ presentes en la proteí­ na 1 de interacción con SRY (SIP-1). Los círculos negros indican mutaciones de sen­ tido erróneo descritas en la proteína SRY, que afectan al desarrollo testicular, y se agrupan dentro de la caja HM G. Las muta­ ciones sin sentido y de cambio de marco de lectura en SRY se indican por puntas de flecha negras. B. Esquema de 50X9. La proteína SOX9 tiene una caja H M G con dos señales de localización nuclear simi­ lares a la estructura de SRY. Sin embargo, SOX9 está codificada por tres exones, se une a la proteína de choque térmico 70 (HSP70) y tiene un dominio de transacti­ vación en el extremo carboxilo terminal, a diferencia de SRY. Las mutaciones selec­ cionadas causantes de TDS 46,XY y dis­ plasia camptomélica están indicadas por circuios negros (sentido erróneo) y puntas de flecha negras (sin sentido y de cambio de marco de lectura). Los triángulos hue­ cos indican mutaciones causantes de sólo camptomelia en hombres 46,XY o que afectan a mujeres 46,XX.

Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

sica, pelvis deformada, 11 parejas de costillas, caja torácica peque­ ra, paladar hendido, macrocefalia, micrognatia, hipertelorismo y una variedad de defectos cardíacos y renales. Es frecuente la muer­ te por insuficiencia respiratoria durante el período neonatal, pero también se ha descrito supervivencia a lai^o plazo. E1S0X9 esté emergiendo ahora como un gen determinante del testículo importante por sí mismo,y puede ser uno de los regulado­ res clave de la determinación testicular distal al SRY (v. «Desarrollo sexual normal»). De acuerdo con ese concepto,las tres cuartas par­ tes de los pacientes 46,XY afectados tienen gónadas dlsgenéticas, pero se puede encontrar una gama completa de fenotipos genitales, con aspectos desde totalmente masculinos hasta totalmente femeninos*-^ El examen histológico de las gónadas de los pacientes 46,XY con genitales externos femeninos o ambiguos muestra gra­ dos variables de disgenesia gonadal,qje se extienden hasta las gó­ nadas en estría con folículos primordiales o incluso «ovarios»^^. Las estructuras müllerianas pueden estar presentes o no,en función del grado de disgenesia gonadal. Las mujeres 46,XX afectadas tienen genitales externos normales y ovarios aparentemente normales. El locus de la displasia camptomélica conTDS 46,XY fue localizado en 17q24.Sq25.1 tras los estudios de tres pacientes con translocaciones recíprocas de novo equilibradas,y la proposición del S0X9 como gen candidato, basada en estudios de transposición en ratones'^^'^. Más adelante,se han detectado mutaciones de sentido erróneo,sin sentido, con cambio de marco de lectura y de unión de corte en el gen S0X9 de pacientes con displasia camptomélica con o sin disgenesia gonadaF. Estas mutaciones suelen ser cambios de novo heterocigotos, aun­ que en caso raros se han afectado múltiples hermanos debido a mosaicismo de la línea germinal para una mutación S0X9 en un padre^®^. Cabe señalar que el fenotipo gonadal de esta familia varió en los dos hermanos 46,XY afectados; uno de ellos tenía gónadas disgenéticas y en el otro se comunicó la presencia de ovarios «normales». El gen S0X9 tiene tres exones y dos intrones,y codifica una pro­ teína con 509 residuos que contiene una caja HMG con el 71% de homología respecto a la proteína SRY y un dominio de transactiva­ ción terminal carboxilo (v.fig. 22-21). A diferencia del SRY donde la mayoría de las mutaciones están localizadas dentro de la caja HMG, las mutaciones del S0X9 se localizan a lo largo de la proteína con poca relación entre dominios funcionales y fenotipo. Las translocacíones cromosómicas que alteran los elementos reguladores proximales del promotor50ÍT5 pueden asociarse con un fenotipo menos grave o con displasia camptomélica sin alteraciones gonadales. Deser) hedgehog (DHH) Las moléculas de señales hedgehog desempeñan un papel impor­ tante en muchos aspectos del desarrollo neuronal, esquelético y endocrino, y se ha descrito una mutación homocigota en e! deserl hedgehog (DHH) de un paciente con disgenesia gonadal parcial y neuropatía minifascicular'^l Más adelante se describieron varios cambios de DHH en asociación con disgenesia gonadal 46,XY com­ pleta, pero sin aparentes manifestaciones neurológicas^” . ARX El ARX (qrislaless-relaled homeobox.X-linked),hofneocsia relaciona­ da con aristaless, ligada al cromosoma X), es un factor de transcrip­ ción que tiene un papel central en la migración neuronaly el ratón knockout (con gen inactivado) para el Arx tiene un defecto profundo de la mielinación. El ARX fue considerado un gen candidato para el síndrome XLAG (genitales ambiguos y lisencefalia ligada al cromoso­ ma X),y se han descrito mutaciones del ARX en varios pacientes con esta condición‘■'^Esta forma infrecuente de lisencefalia se asocia con epilepsia grave e inestabilidad térmica. La alteración genital re­ presenta probablemente un defecto en la función de las células de Leydig. En la actualidad se han descrito varias mutaciones de ARX adicionales en pacientes con defectos neurológicos (p.ej.,espasmos infantiles) sin trastornos significativos del desarrollo sexual.

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TspyH En un gran grupo familiar de judíos Amish se ha caracterizado una asociación entre disgenesia gonadal 46,XY y síndrome de muerte súbita infantil, bajo el nombre de SIDDT (muerte infantil repentina y testículos disgenéticos)^“ . Se ha identificado un gen autosómico recesivo responsable de esta condición,el TSFYLl (protefna 1 simi­ lar a la proteína específica del testículo), que codifica una proteína de función desconocida,pero que puede participar en la remodela­ ción de la cromatina. CXorf6 El CXorf6 es un gen del cromosoma X que codifica una proteína hipotética expresada en los testículos en desarrollo.Se han descrito mutaciones hemicigotas del CXorf6 en casos de hipospadias grave, que puede representar un defecto del desarrollo de las células de Leydig testiculares,así como una respuesta alterada del órgano ter­ minal (el tubérculo genital) al andrógeno^^^ Reordenaciones cromosómicas asociadas con disgenesia gonadal (testicular) Se han descrito alteraciones del desarrollo genital con diversas deleciones, duplicaciones y reordenaciones cromosómicas'^. Algu­ nos de los cambios más frecuentes se observan con las deleciones 9p24-pter, 10q25-qtery Xql3,y con las duplicaciones de Xp21. Es probable que las deleciones de 9p24-pter alteren el DMRTl (factor de transcripción 1 relacionado con doble sexo y mab3), un gen con homólogos específicos de sexo en Dmsophila (doble sexo) y en Caenorhabitus elegans (mab3), expresado durante el desarro­ llo gonadal temprano (v. «Desarrollo sexual normal»)''"'''^. En los humanos no se han descrito mutaciones puntiformes específicas de DMRTl,pero el desarrollo gonadal alterado y el TDS 46.XY son manifestaciones bien establecidas del síndrome de deleción 9p, lo que sugiere que la haploinsuficiencia del locus DMRT puede ser una causa de disgenesia testicular en los humanos'''^ '^''. Las deleciones terminales del cromosoma 10 (10q25-qter) se asocian con frecuencia con alteraciones genitales,y algunas veces con disgenesia gonadal completa'“ .Todavía no se ha identificado el gen de ese locus. Las deleciones deXql3.3 y de la punta del cromosoma 16p causan síndromes de a-íalasemia y retraso metal (ATR) que pueden cursar con disgenesia gonadal como parte del fenotipo’® '^. El locus Xql3.3 contiene el factor de transcripción ATRX (conocido también como XH2yXNF).m\en{Tas que el genS0A5está localizado en 16p«' 'K, Las duplicaciones de la región Xp21.3 que contiene el gen DAXI pueden causar desarrollo testicular anormal en casos infrecuentes“ El papel delSAY/ y la vía WNT4 (duplicación lp35) en el de­ sarrollo testicular «opuesto» se ha descrito previamente (v. «Desa­ rrollo sexual normal»)®. Causas sindrómicas de TDS 46,XV Además de los síndromes específicos antes descritos, se observan grados variables de disgenesia testicular y/o desarrollo genital alte­ rado (p.ej.,hipospadias,criptorquidia,transposición escrotal) en un gran número de síndromes puntuales'^. En algunas situaciones se ha identificado una base genética, pero muchas veces la etiología se desconoce por el momento. El TDS 46,)^ también se asocia con frecuencia con restricción del crecimiento intrauterino (lUGR). Cabe destacar que los geme­ los monocigotos han mostrado desarrollo genital dispar: el herma­ no con crecimiento restringido tiene genitales ambiguos, y el más grande tiene un aspecto masculino normaF^.El mecanismo de esta asociación no está claro.Sin embargo, las causas genéticas más ha­ bituales de TDS 46,XY (p. ej., mutaciones del SRY mutaciones del S F l,mutaciones del receptor de andrógenos) se encuentra rara vez en este grupo de pacientes con lUGR.

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Sección VI Endocrinología y vida

Alteraciones de ¡a síntesis de andrógenos Los defectos en cualquier punto a lo largo de la vía de la síntesis de andrógenos y la acción en los órganos diana pueden conducir a alteración de la androgenlzación yTDS 46,XY (seudohermafroditismo masculiro) (v. «Desarrollo normal»,tabla 22-6 y fig. 22-11). Defectos en la síntesis de colesterol: síndrome Smith-LemliOpitz (deficiencia de 7-desliidrocolesterol reductasa) El síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLO) tiene un espectro fenotípico amplio, pero en los casos clásicos incluye microcefalia, retraso men­ tal, defectos cardíacos, ptosis, nariz respingona, micrognatia, paladar hendido, polidactilia.sindactilia de los dedos de los pies (en especial, del segundo y el tercero), hipospadias intenso, micropene y retra­ so del crecimiento^®'. Las alteraciones de los genitales externos en aproximadamente e! 65% de los pacientes 46,XY varían desde micropene e hipospadias hasta fracaso completo de la androgenización que conduce a un fenotipo femenino.El síndrome SLO está causado por una deficiencia de 7-deshidrocolesterol reductasa (estero! A7reductasa,DHCR7),el dominio sensor de esterol conservado filogenéticamente que contiene la enzima necesaria para el último paso de la vía biosintética desde acetato hasta colesterol. El colesterol es necesario no sólo como un sustrato para la síntesis de esteroides sino que las sustancias intermedias de la síntesis del colesterol también pueden tener interacciones importantes con las vías de señales hedgehog. El síndrome SLO se diagnostica por el hallazgo de concen­ traciones plasmáticas elevadas de 7-deshidrocolesterol y bajas de colesterol. El gen que codifica esta enzima (DHCR7) se localiza en Ilqll2-ql3,y hasta ahora se han descrito más de 70 mutaciones diferentes*^ Así pues, la medición del 7-DHC sérico se debe considerar en todos los hombres subandrogenizados con características fenotípicas relevantes, aunque sean leves. El desarrollo del testículo es aparente­ mente normal y se han descrito concentraciones normales, elevadas o bajas de testosterona plasmática en lactantes hombres afectados con función hipotálamo-hipófiso-gonadotrópica intacta. En casos infre­ cuentes se puede encontrar compromiso de la función suprarrenal. Mutaciones del receptor de LH (resistencia a la LH/hCG, hipoplasia de las células de Leydig) Las mutaciones del receptor de LH/hCG (LHCGR) causan respuesta alterada a la hCG y/o la LH, con agenesia o hipoplasia de las células de Leydig“ ^'^“ . Desde el punto de vista fenotípico, los genitales ex­ ternos varían desde un aspecto femenino normal hasta hombres con micropene (tabla 22-7).Los derívados müllerianos están ausen­ tes en todos los pacientes y se han encontrado derivados wolffianos rudimentarios, incluso en algunos pacientes con subandrogenización intensa de los genitales externos. Esta observación puede refle­ jar algunos mecanismos tempranos independientes de la hCG,de la síntesis de testosterona entre las semanas 8 y 10 de gestación^ Sue­ len hallarse testículos pequeños no descendidos en la región ingui­ nal en las formas más graves de esta hipoplasia de las células de Leydig. Los pacientes con fenotipos más leves pueden presentar tes­ tículos normalmente descendidos con tamaño relativamente nor­ mal, puesto que la población de células de Leydig contribuye en sólo alrededor del 10% al volumen testicular En el estudio histológi­ co, los testículos de los pacientes prepuberales carecen de células de Leydig diferenciadas. Después de la pubertad, las células de Leydig faltan o se encuentran en número disminuido, sin cristaloides de Reinke, con células de Sertoli de aspecto normal y túbulos seminí­ feros pequeños con parada espermatogénica. Esta observación des­ taca el importante papel de los andrógenos intratesticulares en las fases finales de la maduración de los espermatozoides. El perfil bioquímico característico de la hipoplasia de las células de Leydig consiste en niveles de LH (y de FSH) elevados, basales y tras estimulación con LHRH,durante la infancia temprana o la pubertad^'’^En la niñez,cuando el generador de pulsos de GnRH está quies-

TABLA 22-7 CARACTERISTICAS CLINICAS DE LA HIPOPLASIA DE CÉLULAS DE LEYDIG EN INDIVIDUOS 46,XY Cariotipo Herencia Genitales Derivados de los conductos de Wolff Derivados de los conductos de Müller Gónadas Hábito

Femeninos, hipospadias o micropene Hipoplásicos Ausentes Testículos Subandrogenización con fracaso variable de la producción de hormonas sexuales en la pubertad T y DHT bajas; LH (y FSH) elevada; respuesta de LH exagerada a estimulación con LHRH; respuesta deficiente de T y DHT a estimulación con hCG

DHT: dihidrotestosterona; FSH: hormona foliculoestimulante; hCG: gonadotropina coriónica humana; LH: hormona luteinizante; T: testosterona.

cente, a veces se pueden detectar niveles basales de LH por encima del nivel normal. Las concentraciones plasmáticas de 17-0HP androstendiona y testosterona son bajas, con respuesta escasa o nula a la estimulación prolongada con hCG.La LH plasmática se reduce tras la administración de testosterona. En las formas más leves del trastorno se pueden encontrar cambios bioquímicos menos marcados. Hasta la fecha, se han descríto aproximadamente 30 mutaciones diferentes homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen del re­ ceptor de LH/hCG (U iCCR),en individuos con diversas formas de este trastorno (fig. 22-22)“ ’’^‘-^'*. Los informes originales de Kremer et aF*^ y de Latronico et al^^ describieron mutaciones homocigotas de Ala593ProyAi^554Stop.respectivamente.en mujeres fenotípicas 46,XY con hipoplasia de células de Leydig, hipogonadismo hipergonadotrópico y sin respuesta de la testosterona a la estimulación con hCG.Cabe destacar que una hermana 46,XX afectada mostró maduración sexual normal en la pubertad,pero con aumento de la LH y amenorrea,lo que demuestra que el receptor de LH no es necesario para la síntesis de estrógenos pero sí para la ovulación normal en las mujeres^'’^ Estas mutaciones alteran la estimulación con hCG del AMP cíclico intracelular en los estudios in vitro,a través de alteraciones de la unión a la hCG, la señal intracelular o la estabilidad y el tráfico de receptores, depen­ diendo de la naturaleza del cambio. Las mutaciones con pérdida de función parcial del receptor de LH/hCG que causan fenotipos más le­ ves, como el micropene han tendido a localizarse hasta la fecha dentro del séptimo dominio transmembrana (Ser616Tyr.Ile625Lys) (v fig. 22-22)“ ®'^". Los individuos con hipoplasia completa de las cé­ lulas de Leydig son criados como mujeres y requieren estrógenos en la pubertad. Suele realizarse gonadectomía.Si se decide la asignación del sexo masculino, se pueden administrar suplementos de testostero­ na en la infancia temprana y para proporcionar soporte a la pubertad. Se desconoce el riesgo de malignidad gonadaF. Defectos de la proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR, HSRC lipoidea) La proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR) es una proteí­ na mitocondrial de 30 kDa presente en la glándula suprarrenal y las gónadas, que desempeña un pape! clave al facilitar el movimiento rápido del colesterol desde la membrana mitocondrial externa a la interna^®'^®- Este proceso es necesario para permitir la biosíntesis de novo de esteroides en respuesta a un aumento de la ACTH o la angiotensina 11(en la glándula suprarrenal) o a un pulso de LH (en la gónada).Todavia no está claro el mecanismo exacto por el que la

Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

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Inserto LLK LLLLLQ ^ I

Figura 22-22 ■ Esquema del receptor de LH/hCG con siete dominios transmembra­ na; los cuadros negros muestran mutacio­ nes inactivadoras seleccionadas. La mayo­ ría de esos cambios se asocian con subandrogenización marcada. Sin embargo, las mutaciones en los residuos 616 y 625 del séptimo dominio transmembrana se asocian con fenotipo de micropene más leve.

StAR facilita ese movimiento, pero es probable que la proteína per­ manezca sobre la superficie mitocondrial en una estructura globu­ lar fundida^®. Aunque está demostrado que una cantidad limitada de transferencia de colesterol es independiente de la StAR (14%),la proteína desempeña ciertamente un papel central en la regulación aguda de la esteroidogénesis suprarrenal y gonadal. De acuerdo con esas acciones, los pacientes con defectos here­ ditarios recesivos de la StAR presentan una forma grave de insufi­ ciencia suprarrenal primaria llamada hiperplasia suprarrenal congénita lipoidea (HSRC lipoidea)^™. Tienden a presentarse con defi­ ciencia intensa de glucocorticoides al principio de la vida (p. ej., hipoglucemia, hiperpigmentación) e insuficiencia progresiva de mineralocorticoides que conduce a hiponatremia.hiperpotasemia, deshidratación.acidosis y colapso (tabla 22-8). Se detectan cantida­ des escasas o nulas de esferoides C,g- C,,- y Cj,- en el plasma o en la orina, incluso después de la estimulación con corticotropina o hCG. Las mujeres (46.XX) con HSRC lipoidea tienen genitales normales y útero. En los individuos 46,XY, las mutaciones de la StAR causan clá­ sicamente una deficiencia marcada de la síntesis de testosterona por las células de Leydig.de forma que se observan genitales com­ pletamente femeninos. Los testículos pueden estar en el abdomen, en las ingles o en los labios mayores. Existe una bolsa vaginal ciega y las estructuras müllerianas regresan. Así pues,se debe realizar ur cariotipo en todas las «niñas» que se presentan con insuíiciencia suprarrenal de comienzo temprano. E1 hallazgo característico en la HSRC lipoidea, como sugiere su nombre, es la acumulación de lipidos dentro de las células esteroidogénicas.En el estado de deficiencia de esferoides, el impulso tró­ fico de la ACTH, la angiotensina II y la LH aumenta la captación de colesterol y la síntesis por las células esteroidogénicas. Junto con la incapacidad de la StAR para facilitar el movimiento de colesterol en la mitocondria, conduce a la acumulación marcada de coleste-

TABLA 22-8 CARACTERÍSTICAS C LÍN IC A S DE LA HSRC LIPO IDEA EN IN D IV ID U O S 46,XY Cariotipo Herencia Genitales Derivados de los conductos de Wolff Derivados de los conductos de Müller Gónadas Hábito

Perfil hormonal

46,XY Autosómica recesiva; mutaciones en el gen StAR Femeninos; rara vez ambiguos o masculinos Hipoplásicos o normales Ausentes Testículos Insuficiencia suprarrenal grave en la lactancia, con pérdida de sal; falta de desarrollo puberal; casos «no clásicos» infrecuentes asociados con deficiencia aislada de glucocorticoides Usualmente, deficiencia de glucocorticoides, mineralocorticoides y esteroides sexuales, excepto casos «no clásicos» infrecuentes

rol en las células, y a la aparición de suprarrenales agrandadas car­ gadas de lipidos en la RM o la tomografía computarizada (TC).Con el paso del tiempo, esta acumulación de colesterol causa ingurgita­ ción y conduce a disrupción de la integridad estructural y funcio­ nal de la célula: la hipótesis de «los dos golpes» (fig. 22-23)” '. El ra­ tón knockout con inactivación del gen de la StAR tiene un fenotipo

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Sección VI Endocrinología y vida

B

Hiperplasia suprarrenal lipoidea congénita temprana

C

Hiperplasia suprarrenal lipoidea congénita tardía

Figura 22-23 ■ Modelo de células sintetizadora de esteroides (suprarrenal/gónada) que muestra la conversión del colesterol en esteroides. A. El colesterol de las lipoproteínas de baja densidad, procedente de los ásteres de colesterol almacenados en gotitas de lípidos y de la síntesis endógena en el retículo endoplásmico, es transportado desde la membrana mitocondrial externa hasta la membrana interna. El transporte está facilitado por StAR (proteína reguladora aguda esteroidogénica), así como por otros mecanismos independientes de la StAR. En la mitocondria se produce después síntesis de esteroides como resultado de la conversión de colesterol en A^-pregnenolona por la enzima CYP1 1A l (P450scc). B. En pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita lipoide, una mutación en el gen que codifica la StAR conduce a poca o ninguna actividad de la StAR mutada, lo que disminuye en gran medida el transporte de colesterol en la mitocondria. Pueden producirse niveles reducidos de esteroidogénesis a través de mecanismos independientes de la StAR; sin embargo, la secreción aumentada de corticotropina (o LH/FSH) con­ duce a la acumulación de colesterol en las células como gotitas de lípidos. C. La estimulación continuada y la acumulación consiguiente de colesterol causan ingurgitación de esas células, con perturbación mecánica y quími­ ca de la función celular. Esto conduce a insuficiencia suprarrenal primaria y biosíntesis alterada de andrógenos por las células de Leydig fetales. Las mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita lipoide se feminizan en la pubertad y menstrúan, pero presentan hipogonadismo hipergonadotrópico progresivo. Bose et al han sugerido que esa alte­ ración se debe a que las células foliculares permanecen relativamente quiescentes in útero y antes de la pubertad; por tanto no resultan lesionadas. Al comienzo de cada ciclo se reclutan folículos y se produce una pequeña canti­ dad de estradiol como resultado de mecanismos independientes de la StAR. Eso puede ocurrir hasta que las células foliculares están ingurgitadas y se convierten en no funcionales. (Tomado de: Bose HS, SujiwaraT, Sirauss |F III, et al. The pathophysiology and geneticsof congenital lipoid adrenal hyperplasia, N EnglJ Med 1996;335:1870-1878. Copyright 1996, Massachusetts Medical Society.)

similar al de los pacientes con hiperplasia suprarrenal lipoidea con­ génita. consistente cor el modelo de la hipótesis de los dos gol­ pes^” . La StAR no es necesaria para la producción de progesterona por la placenta, a diferencia de la P450scc (v. más adelante). La hipótesis de los dos golpes también explica por qué las chicas 46,XX con HSRC lipoidea muestran signos de estrogenización y desa­ rrollo mamario en la pubertad, pero tienen hipogonadismo hipogonadotrópico progresivo^^'.Las células foliculares están relativamente quiescente en el útero y antes de la pubertad; por tanto, no resultan dañadas.Son reclutadas al comienzo de cada ciclo y pueden produ­ cir una pequeña cantidad de estradiol como resultado de mecanis­ mos independientes de la StAR. Esto puede ocurrir hasta que las cé­ lulas foliculares experimentan ingurgitación y pierden capacidad funcional. Así pues,se puede producir la pubertad pero los ciclos son anovulatorios,ya que está trastornada la síntesis de progesterona en la segunda mitad del ciclo. En ausencia de tratamiento, se producen ovarios poiiquísticos e insuficiencia ovárica progresiva. Aunque se han descrito más de 20 mutaciones diferentes de la StAR en pacientes de todo el mundo, la HSRC lipoidea es especial­ mente prevalente en Japón y Corea, donde constituye el segun­

do trastornos esteroidogénico más frecuente después de la deficien­ cia deCYP21 (fig.22-24)2’>-2»27s La mayoría de los pacientes japone­ ses y prácticamente todos los coreanos presentan la mutación Gln258Stop,cuya incidencia estimada en la población es de 1:30(F’^. Otras agrupaciones geográficas incluyen ia mutación Leu260Pro en pacientes de origen suizo, la Argl88Cys en Arabia Saudí Oriental y Argl82Leu en Palestina. La mayoría de esas mutaciones muestran pérdida de función completa, aunque en casos infrecuentes la pre­ sentación con pérdida de sal puede no aparecer hasta hacia el año de edad. Además.recientemente se ha descrito una forma de HSRC lipoidea «no clásica» debida a mutaciones puntiformes en StAR que conserva aproximadamente el 20% de la función^^^ Estos niños se presentan con deficiencia progresiva de glucocorticoides entre los 2 y los 4 años de edad; los afectados presentan androgenización normal de los genitales externos.El tratamiento de la HSRC lipoidea «clásica» incluye sustitución de glucocorticoides y mineralocorticoides y suplemento de sal en la vida temprana. Suele realizarse gonadectomía en los individuos con cariotipo 46,XY Se adminis­ tran estrógenos para inducir la pubertad y cuando aparece insufi­ ciencia gonadal en las niñas 46,XX.

Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

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Figura 22-24 ■ Esquema de mutaciones selec­ cionadas, identificadas en el gen StAR relacio­ nado con la hiperplasia suprarrenal congénita lipoide. Las cajas negras numeradas indican los exones. La abreviatura de tres letras de los ami­ noácidos se utiliza para indicar la posición de mutaciones de sentido erróneo; X indica una mutación sin sentido (parada); se muestran in­ serciones y deleciones conducentes a cambio de marco de lectura {puntas de flecha negras) y las mutaciones del sitio de corte (puntas de fle­ cha claras). Aunque las mutaciones de StAR son especialmente frecuentes en Japón, Corea y re­ giones de Oriente Medio, cada vez se están de­ tectando más cambios esporádicos de StAR en otros países. Además, se han descrito dos muta­ ciones de sentido erróneo en los residuos 187 y 188, con un fenotipo de insuficiencia de glucocorticoides de comienzo tardío no clásico.

Deficiencia de la escisión de la cadena lateral P450 (P450SCC, CYP11A1) La P450SCC es la enzima mitocondrial que convierte el colesterol en pregnenolona por tres reacciones enzimáticas distintas: 20a-hidroxilación,22-hidroxilación y escisión de la cadera lateral de colesterol. Así pues, la P450scc es responsable de! paso primero y limitante de la tasa en la síntesis de esferoides, necesario para la producción de pregnenolona por la placenta, así como para la producción de mineralocorticoides.glucocorticoides y andrógenos por las glándulas suprarrenales y las gónadas. Aunque en el conejo existe un modelo natural de HSRC lipoide debida a deficiencia de P450scc^’’', se cree que la pérdida intensa de actividad P450scc er los humanos sería incompatible con la su­ pervivencia; la producción de progesterona placentaria es necesa­ ria para proporcionar soporte al embarazo después del segundo trimestre en los primates superiores (cambio luteoplacentario), pero no en los roedores.Sin embargo,se han descrito algunas muta­ ciones de la P450scc (tabla 22-9).En el extremo más leve del espectro.se ha comunicado una mutación heterocigota de P450scc en un niño 46.XY con clitoromegalia y comienzo tardío de la insuficiencia suprarrenal primaria a los 4 años de edad” *. En contraste, se ha des­ crito disrupción completa de la actividad P450 debida a mutación con cambio de marco de lectura en CYPI ¡A I, en un lactante 46,XY con fenotipo femenino e insuficiencia suprarrenal con pérdida de sal grave de comienzo temprano^” . Cabe destacar que el sujeto nació

TABLA 22-9 M ANIFESTACIONES C LÍN IC A S DE LA DEFICIEN CIA DE P450SCC EN IN D IV ID U O S 46,XY Cariotipo Herencia Genitales Derivados de los conductos de Wolff Derivados de los conductos de Müller Gónadas Hábito

46,XY Autosómica recesiva; mutaciones en el gen CYP11AI Femeninos; rara vez ambiguos Hipoplásicos o normales Ausentes Testículos (o ausentes) Insuficiencia suprarrenal grave en la lactancia con pérdida de sal, variable hasta insuficiencia suprarrenal más leve con comienzo en la niñez; prematuridad asociada en un caso Usualmenfe deficiencia de glucocorticoides, mineralocorticoides y esteroides sexuales

prematuramente a las 31 semanas de gestación, lo que sugiere una posible alteración de la esteroidogénesis. Deficiencia de 3p-hidroxiesteroide deshidrogenasa/A*’^-isomerasa tipo 2 (HSD3B2) La deficiencia de 3p-hidroxiesteroide deshidrogenasa (31J-HSD) es una causa infrecuente de HSRC y una de las deficiencias esteroidogénicas que afectan a la producción de esteroides tanto suprarrena­ les como gonadales.Este trastorno autosómico recesivo es una con­ secuencia de mutaciones del HSD3B2, el gen que codifica la 3p-HSD/A^ Msomerasa tipo 2, expresada principalmente en las su­ prarrenales y las gónadas. Esta enzima cataliza un paso crucial en la biosíntesis de todas las hormonas esteroideas, la conversión de A’ en A^-esteroides (v fig. 22-11). En los humanos se han aislado dos isoenzimas. La isoenzima tipo 1 se expresa en la placenta y en los tejidos periféricos, como la piel (sobre todo en las glándulas sebá­ ceas).la mama y la próstata.Las isoenzimas tipos 1y 2 son un 93,5% homólogas en la estructura de la proteína, con sus genes localiza­ dos en el cromosoma IplS.P^.La isoenzima tipo 1 no se asocia con HSRC. El embarazo humano es mantenido por concentraciones altas de progesterona producidas por actividad 3p-HSD tipo 1 placenta­ ria; así pues, un defecto homocigoto del gen tipo 1 no sería compa­ tible con la supervivencia del feto afectado. La deficiencia de 3p-HSD tipo 2 clásica se subdivide en formas con y sin pérdida de sal. Los individuos masculinos con deficiencia de 3p-HSD tipo 2 presentan las manifestaciones clínicas que se resu­ men en la tabla 22-10. Los genitales externos suelen ser ambiguos, con pene pequeño, hipospadias intenso, fusión labioescrotal par­ cial,seno urogenital y bolsa vaginal ciega. Los recién nacidos con deficiencia grave de Sp-HSD 2 desarro­ llan insuficiencia suprarrenal poco después del nacimiento. Los ni­ ños 46,XY con deficiencia parcial de 3P-HSD 2 no pierden sal. ya que las enzimas muladas conservan del 2 al 10% de la actividad 3p-HSD 2, evaluada por la expresión transitoria de la enzima mutada en células intactas^'. Puede aparecer ginecomastia durante la pubertad en los niños afectados, así como desan-ollo mamario er las niñas.El desarrollo de las mamas es el resultado.probablemente. de la conversión periférica, mediada por la S^-HSD Lde A^C,g-estenDides en A'‘-C|,-esteroides y aromatización hasta estrógenos^”l De hecho, se han comunicado pubertad normal y fertilidad en hombres con una mutación nula del gen HSD3B2^^^'^^. El perfil bioquímico indicador de deficiencia de 3P-HSD 2 es claro, con una relación elevada entre esteroides A^ y A'' medida en plasma u orina. La sustancia más específica para confirmar el diagnóstico es la 17-hidroxipregnenolona, con cifras superiores a 100 nmol/1 en condiciones basales o después de la estimulación con ACTH^*'. Sin embargo, ese esferoide sólo se determina en labo-

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ble, y se han encontrado en hombres con hipospadias perineoescrota! sin pérdida de sal.También se ha descrito una forma de co­ mienzo tardío de deficiencia de 3|3-HSD 2, que se manifiesta gene­ ralmente como pubarquia prematura e hirsutismo idiopático en mujeres-En la actualidad se han definido marcadores bioquímicos más claros consistentes con deficiencia de 3p-HSD 2 probada por mutación, que para este grupo es de comienzo tardio^“ '“ ^ Entre ellos se incluyen la 17-hidroxipregnenolona estimulada por ACTH y las relaciones 17-hidroxipregnenolona:cortisol 54 y 38 desviaciones estándar por encima de las medias de los controles, respectivamen­ te. Sin embargo, la fenotipación bioquímica no es posible para la detección de portadores en familias con mutaciones conocidas del gen HSD3B2‘^. El análisis dirigido de este gen en pacientes con hi­ pospadias idiopático sólo descubre, como mucho, cambios sutiles er una pequeña minoría de los casos^*l

TABLA 22-10 M ANIFESTACIONES C LÍN IC A S DE LA D EFICIEN CIA DE 3p-HIDRO XIESTERO IDE DESHIDRO G EN A SA II EN IN D IV ID U O S 46,XY Cariotipo Herencia

46,XY Autosómica recesiva; mutaciones en el gen

Genitales Derivados de los conductos de Wolff Derivados de los conductos de Müller Cónadas Hábito

Ambiguos; masculinos con hipospadias Normales

HSD3B2

Testículos Insuficiencia suprarrenal grave en la lactancia; virilización deficiente en la pubertad con ginecomastia. Forma leve; sin deficiencia de mineralocorticoides, adrenarquía prematura -* virilización leve Concentraciones aumentadas de C„y C„-esteroides (p. ej., respuesta de la relación 17-hidroxipregnenolona/cortisol a la corticotropina); 17-hidroxipregnenolona y DHEA suprimibles por dexametasona

Deficiencia de 17a-hidroxilasa/17,20-liasa (CYP17)

ratones especializados. Las concentraciones de A^-esteroides,como 17-hidroxiprogesterona y androstendiona, también pueden estar elevadas en !a deficiencia de 3p-HSD 2,como resultado de la activi­ dad 3p-HSD tipo 1 en la periferia. En un programa de cribado neo­ nata!,el aumento de 17-hidroxiprogesterona en un sujeto perdedor de sal con deficiencia de 3p-HSD 2, puede llevar al diagnóstico de deficiencia de 21-hidroxilasa^l El HSD3B2 es un gen de cuatro exones que codifica 371 amino­ ácidos. Hasta ahora se han descrito alrededor de 36 mutaciones di­ ferentes. y muchos individuos afectados sor heterocigotos com­ puestos (fig. 22-25). La concordancia entre genotipo y fenotipo es tan estrecha que se puede predecir la forma de deficiencia de 3P-HSD2 con pérdida de sal, en comparación con la forma sin pér­ dida de sal. Los ejemplos de mutaciones que no conservan activi­ dad enzimática y causan la forma grave con pérdida de sal, inclu­ yen GlylSAsp, l^ul08Trp, Glul42Lys, Prol86Leu, Leu205Pro, Pro222Gln,Tyr253Asn y Thr259Arg. En contraste, las mutaciones como AlalOVal y Ada245Pro conservan actividad enzimática considera­

Sln pérdida de sal Leu6Phe

i

AlalOGlu GlylSAsp AlalOVai — ' Con pérdida de sal

LaP450cl7 (CYP17)e5 una enzima microsomal con actividad 17ahidroxilasa y 17,20-liasa. expresada en las suprarrenales y las gónadas.pero no en la placenta ni en las células granulosas ováricas^®^^'’^ La acción 17a-hidroxilasa de P450cl7 cataliza la conversión de pregnenolona (A^ en 17-hidroxipregnenolona y progesterona (AO a 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) (vfig.22-ll).La acción 17,20-liasa de P450cl7 puede convertir la 17-hidroxipregnenolona (A^) en DHEAy la 17-OHP (A') en androstendiona (vfig.22-ll).El P450cl7 está unido al retículo endoplásmico liso, donde acepta los electro­ nes de una flavoproteina específica, la NADPH-P450 oxidorreductasa.La actividad 17,20-liasa de P450cl7está favorecida por la presen­ cia de sustratos AS.parejas redox como la P450 oxidorreductasa y el citocromo b5,y fosforilación de la serina. Además, a diferencia de los roedores,la actividad A^-17,20-liasa del P450cl 7 humano es unas 50 veces más eficiente que su actividad A'-l 7,20-liasa. por lo que se forma muy poca actividad androstendiona directamente desde el 17-OHP y la vía principal para la producción de andrógenos es la vía DHEA'®®.El P450cl7 también tiene actividad 16a-hidroxilasa. Los defectos en la acción P450cl 7 pueden conducirá desformas diferentes de HSRC: la más frecuente es la defídenda combinada de I7a-hidroxilasa/17,20-liasa, pero se han descrito casos infrecuentes de defídenda de 17.20-liasa aislada (tablas 22-11 y 22-12)^. La deficiencia combinada de 17a-hidroxilasa/17,20-liasa es una forma relativamente infrecuente de HSRC, aunque está aumentando el número de casos comunicados en todo el mundo^^.Se ha descrito una prevalencia de aproximadamente 1:50.000 individuos.El fenotipo clásico de la deficiencia combinada completa de 17a-hidroxilasa/ 17,20-liasa es una mujer fenotípica (46,XX o 46,XY poco androgeni-Ser123Gly - Glyl 29Arg - Prol 55Lys - Ala167Val - Leu173Arg -Ser213Gly - Lys216Glu - Pro222Hls - Leu236Ser - Ala245Pro ---- Tyr254Asp lyr^D^Asp p Gly294Val

I ____ I Glu142Lys Trp171X — Pro222Gln Pro222Tlir -

L Tyr308X - Thr259Arg -Thr259Met - Tyr253Asn - Arg249X - Val248Asn

Figura 22-25 ■ Esquema del gen de la 3P-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 {HSD3B2) que muestra las mutaciones conducentes a deficiencia de 3p-HSD. Las cajas negras numeradas muestran los exo­ nes. Las mutaciones se subdividen en fun­ ción de la asociación con los estados de pérdida de sal o de no pérdida de sal. La abreviatura de tres letras de los aminoáci­ dos se utiliza para indicar la posición de las mutaciones de sentido erróneo; X indica una mutación sin sentido (parada); se muestran las inserciones y deleciones que conducen a cambio de marco de lectura Ipuntas de flecha negras) y a mutaciones del sitio de corte (puntas de flecha claras).

Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

TABLA 22-11 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA DEFICIENCIA COMBINADA DE 17oHIDROXILASA/ 17,20-LIASA EN INDIVIDUOS 46,XY

TABLA 22-12 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA DEFICIENCIA AISLADA DE 17,20-LIASA EN INDIVIDUOS 46,XY

Cariotipo Herencia

Cariotipo Herencia

Genitales Derivados de los conductos de Wolff Derivados de los conductos de Müller Cónadas Hábito Perfil hormonal

46,XY Autosómica recesiva; mutaciones en el gen CYP17 Femeninos, ambiguos o masculinos con hipospadias Ausentes o hipoplásicos Ausentes Testículos Virilización ausente o deficiente en la pubertad; ginecomastia; hipertensión T disminuida; LH y FSH aumentadas; aumento en plasma de desoxicorticosterona, corticosterona y progesterona; disminución de la actividad renina plasmática Hipertensión con renina baja y alcalosis hipopotasémica

FSH: hormona foliculoestimulante; LH: hormona luteinizante; T: testosterona.

zada),que se presenta con ausencia de características sexuales secun­ darias (hipogonadismo hipergonadotrópico) en la pubertad, hiper­ tensión con renina baja y alcalosis hipopotasémica (v tabla 22-11). El fenotipo clásico y la bio q uím ica subyacente se pueden expli­ car por la deficiencia enzim ática (v. fig. 22-11)^. El defecto de la 17a-hidroxilación en la corteza suprarrenal y las gónadas conduce a síntesis alterada de 17-hidroxiprogesterona y 17-hidroxipregnenolona, y por tanto de cortisol, andrógenos y estrógenos. La síntesis dism inuida de cortisol causa secreción aum entada de corticotropin a,q u e origina secreción excesiva de los 17-desoxiesteroides por la corteza suprarrenal, incluyendo los mineralocorticoides desoxicor­ ticosterona (D O C),corticosteronay 18-hidroxicorticosterona.El ex­ ceso de la secreción de DOC conduce a hipertensión, alcalosis hi­ popotasém ica y supresión del sistema renina-angiotensina. En oca­ siones,se encuentra d ism inución de la síntesis y la secreción de aldosterona. La corticosterona es un glucocorticoide débil; las co n ­ centraciones plasmáticas altas en este trastorno previenen los sínto­ mas y signos de deficiencia de cortisol (p.ej.,hipoglucem ia) y m o ­ dulan la secreción de corticotropina. Las mujeres 46,XX afectadas tienen genitales internos y externos fem eninos normales, pero los ovarios no pueden segregar estróge­ nos en la pubertad, lo que origina ausencia de desarrollo m am ario e hipogonadism o co n niveles plasmáticos elevados de FSH y LH. Además, la falta de andrógenos suprarrenales y ováricos puede co n ducir al crecim iento escaso o nulo del vello p úbico y axilar En los individuos 46,XX afectados, los ovarios tienen un a proporción alta de folículos atrésicos, y algunos ovarios contienen un núm ero aum entado de quistes foliculares agrandados. Los individuos 46,XY con deficiencia co m binada com pleta de 17a-hidroxilasa/17,20-liasa diagnosticados en la adolescencia suelen tener genitales externos femeninos y un a bolsa vaginal ciega (v. ta­ bla 22-1 !).Los testículos pueden estar dentro del abdom en.en el ca­ nal inguinal o en los pliegues labioescrotales. Las hernias inguinales son frecuentes, faltan las estructuras m üllerianas y los derivados de Wolff son hipoplásicos-La edad ósea está retrasada co n frecuencia,y el crecimiento lineal prolongado p uede c onducir a estatura alta. El vello púbico y cixilar falta o es escaso,y el hipogonadismo hipei^onadotrópico se asocia con falta de desarrollo de las características sexuales secundarias en la pubertad. La secreción excesiva de DOC y corticosterona suele conducir a hipertensión co n renina baja y alca­ losis hipopotasémica, com o en las chicas 46.XX con este trastorno.

Genitales Derivados de los conductos de Wolff Derivados de los conductos de Müller Gónadas Hábito Perfil hormonal

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46,XY Autosómica recesiva; mutaciones del gen CYP17, que, usualmente, afectan a los dominios redox clave Femeninos, ambiguos o masculinos con hipospadias Ausentes o hipoplásicos

Testículos Virilización ausente o deficiente en la pubertad; ginecomastia Disminución de las concentraciones plasmáticas de I, DHEA, androstendiona y estradiol; aumento anormal de 17-hidroxiprogesterona y 17-hidroxipregnenolona en plasma: aumento de LH y FSH; relación aumentada entre C .-desoxiesteroides y C,,-esteroides (DílEA, androstendiona) después de la estimulación con hCG

La deficiencia com pleta d e 17a-hidroxilasa/17,20-liasa se asocia con una variedad de mutaciones en el gen CYP17, que causan la pérdida com pleta de función en los análisis de actividad enzim ática. Esos cambios incluyen un a gam a de mutaciones de sentido erróneo, con cam bio de marco de lectura y sin sentido (fig. 22-26). La muta­ ción más frecuente es la duplicación de la cuarta pareja de bases en el exón 8, com partida por los Menonitas y los individuos de la región de Friesland en Holanda, atribuida a un efecto fundador originado en Friesiand-Otras agrupaciones geográficas incluyen u na deleción en el marco de los residuos 487-489 en el Sudeste asiático,y las mutaciones de sentido erróneo Ai^362Cys y Trp406Arg encontradas en brasile­ ños de origen portugués y español, respectivamente” ^'^*’'^\ También se han descrito formas parciales de deficiencia de 17a-hidroxilasa/17,20-liasa.El trastorno se encuentra la mayoría de las ve­ ces en un lactante 46,XY co n genitales am biguos o hipospadias intenso.en el que el perfil de esferoides es consistente con el diagnós­ tico de deficiencia de P450cl7. La hipertensión puede existir o no en las formas parciales de deficiencia co m bin ada de 17a-hidroxilasa/17,20-liasa,y la secreción de aldosterona puede ser norm al o in­ cluso elevada. Las concentraciones de corticosterona, que suelen ser 50 a 100 veces m ás altos de lo norm al, proporcionan efectos giucocorticoides adecuados y evitan los síntomas de deficiencia de cortisol. El desarrollo de las características sexuales secundarias m asculinas en la pubertad puede ser incompleto, y se encuentra co n frecuencia ginecomastia. Este trastorno infrecuente h a sido atri­ buido a una deleción de fenilalanina en el codón 53 o 5 4 ^ en un pa­ ciente heterocigoto compuesto para una mutación nula en P450cl7, junto c o n un a m utación Pro342Thry el 20% de la actividad 17a-hidroxilasa n o rm a P ^ y en un p equeño núm ero de casos adicionales en los q ue se observaba alguna fu nción enzim ática residual.El aná­ lisis de estos pacientes sugiere q ue el 5% de la actividad norm al en un a mujer 46,XX es suficiente para permitir la pro ducción de estró­ genos co n características sexuales secundarias normales y reglas irregulares, mientras que parece ser necesario m ás del 25% de la actividad norm al para conseguir la androgenización norm al de los genitales externos en los hombres 46,XY afectados.

Sección VI Endocrinología y vida

Figura 22-26 ■ Esquema de mutaciones se­ leccionadas en el gen CYP17 {deficiencia de 17a-h¡droxilasa/17,20-liasa). Las cajas negras numeradas muestran los exones. Las abrevia­ turas de tres letras de los aminoácidos se usan para indicar la posición de las mutaciones de sentido erróneo; X indica una mutación sin sen­ tido (parada); las inserciones y delaciones que conducen a mutaciones de cambio de marco de lectura y de sitio de corte se muestran con puntas de flecha negras y puntas de flecha claras, respectivamente. Todas esas mutacio­ nes producen deficiencia de 17a-hidroxilasa. Varias mutaciones de sentido erróneo, como las de los codones 305, 347 y 358 [encuadra­ das] han sido asociadas con deficiencia «ais­ lada» de 17,20-liasa.

Se ha descrito actividad 17,20-liasa aislada en u n p e q ueñ o n ú ­ mero de casos^®. Estos pacientes 46,X Y suelen presentar am bi­ g üedad genital, secreción norm al de glucocorticoides y mineralocorticoides y reducción m arcada en la síntesis de esteroides sexuales (v. tabla 22-12). Los dos prim eros pacientes con u n defec­ to m olecular dem ostrado en P450cl7 presentaban m utaciones puntiform es hom ocigotas en la en zim a (Arg347His, Arg358Gln), que interferían de m o d o específico co n la actividad 17,20-liasa al ca m biar la distribución de las cargas superficiales en el sitio de un ió n de la pareja redox^®®^.Se han descrito otros pacientes con m utaciones sim ilares o en los que u n a m utación puntiform e (Glu305Gly) alteraba de m odo específico la co n form a ció n del sitio de un ió n al sustrato^®'. Cabe destacar q u e se h a descrito una m utación del sitio de corte en el citocrom o de pareja redox b5 en un n iñ o 46,XY co n genitales am biguos y m etahem oglobinem ia, au nq u e no se co m un icaron datos endocrin ológ ico s detallados^“ Más adelante se describen defectos en la otra pareja redox clave, la P450 oxidorreductasa. El diagnóstico d e deficiencia de 17a-hidroxilasa se debe sospe­ char en todos los casos de TDS 46,XY y es apegado con fuerza por el descubrimiento de hipertensión hiporreniném ica y alcalosis hipopotasém ica, así co m o por la falta de características sexuales se­ cundarias en la pubertad^®^. Las concentraciones plasmáticas de corticotropina, DOC, corticosterona y progesterona son altas, mien­ tras q ue las d e 17a-hidroxiprogesterona,cortisol y esteroides gonadales son bajas. La terapia de sustitución con dosis fisiológicas de glucocorticoides suprim e la secreción de D OC y corticosterona, y norm aliza las concentraciones séricas de potasio, la presión arterial y las concentraciones plasmáticas de renina y aldosterona. Se reali­ za g onadectom ía en los pacientes 46,XY con un a asignación de sexo femenino. El tratamiento de sustitución co n esteroides gonadales apropiados está indicado en la pubertad.

Deficiencia de P450 oxidorreductasa (POR) La P450 oxidorreductasa (POR) es un a flavoproteína u n ida a la m em brana q ue desem peña un papel central en la transferencia de electrones desde las enzim as NADPH a las P450 (fig. 22-27)*“ . Más arriba se ha m encio nad o el papel crucial de la P450 oxidorreducta­ sa en la reacción 17,20-iiasa de P450cl7, pero tam bién está claro que la P450 oxidorreductasa interacciona con las 57 enzim as microsomales P450,entre ellas la P450c21 (2 1-hidroxilasa) y la P450cl9 (aromatasa), así co m o con m uchas enzim as del citocrom o P450 participantes en el m etabolismo hepático de los fármacos.

Un papel potencial de la P450 oxidorreductasa en le sis hum ana emergió después de la descripción de varios pacientes con aparentes deficiencias combinadas de P450cl7y P450c21“ ^.Además, se h an descrito genitales ambiguos y patrones inusuales de defectos esteroidogénicos com binados en un subconjunto de pacientes con síndrome de Antley-Bixler (SA B),una forma de displasia esquelética caracterizada porcraneosinostosis,braquicefalia,hipoplasia de la por­ ción m edia de la cara,proptosis, estenosis coanalsinostosis radiocubital o radiohumeral, fémures arqueados y aracnodactilia“ \ Las primeras mutaciones hum anas hereditarias recesivas de la oxidorreductasa P450 se describieron en 2004,y ya se han descrito varios cam bios significativos de PO R en pacientes con variabilidad fenotípica m arcada (tabla 22-13)'’‘‘'^“ En el extremo más grave del espectro se encuentra el SAB co n genitales am biguos o los pacien-

Figura 22-27 ■ Esquema del papel de la P450 oxidorreductasa (POR) en la transferencia de electrones para las enzimas P450 microsomales (tipo II). La NADPH interacciona con la POR unida al retículo endoplásmico, y transfiere una pareja de electrones a la mitad FAD. Ese cambio de la carga origina una conformación alterada, que permite a los elec­ trones pasar desde la mitad FAD a la FMN. Después del nuevo realinea­ miento, el dominio FMN pueden interactuar con el sitio de unión a la pareja redox de la enzima P450 (p. ej., P450cl7, P450c21, P450cl9), lo que permite la transferencia de electrones al grupo hem activo de la enzima y conduce a catálisis del sustrato. La interacción de POR y P450 está coordinada por residuos ácidos con carga negativa sobre la superfi­ cie del dominio FMN de POR, y residuos básicos con carga positiva en el sitio de unión de la pareja redox de P450. En el caso de la P450c17 humana, esta interacción está facilitada por la acción alostérica del citocromo bs y por fosforilación de la serina de P450cl 7. (Reproducido con permiso de: Miller WL. Minireview; regulation of steroidogenesis by electrón transfer. Endocrinology 2005;146:2544-2550. © 2005 The Endocrine Society.)

Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

TABLA 22-13 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA DEFICIENCIA DE P450 OXIDORREDUCTASA EN INDIVIDUOS 46,XY Cariotipo Herencia Genitales Derivados de los conductos de Wolff Derivados de los conductos de Müller Gónadas Hábito

46,XY Autosómica recesiva; mutaciones en el gen POR Ambiguos; hipospadias o musculinos normales Ausentes o h Ausentes Testículos Androgenización variable al nacer; virilización variable en la pubertad; deficiencia de glucocorticoides; sin deficiencia grave de mineralocorticoides; características del síndrome de Antley-Bixier (craneosinostosis, displasia esquelética) en algunos casos Signos de insuficiencia combinada de P450c17 y P450c21; cortiso! normal o bajo con poca respuesta a la estimulación con ACTH; 17-hidroxiprogesterona elevada; T baja

ACTH: hormona adrenocorticotropa. tes co n aparente deficiencia co m bin ada de P450cl7 y P450c21 pero sin manifestaciones esqueléticas. Sin em bargo,tam bién se han visto defectos m ás leves de la P450 oxidorreductasa en mujeres con un a forma de síndrome de ovarios poliquisticos o en fiombres con in­ suficiencia gonadal leve. Este espectro de fenotipos se asocia con una gam a de actividad oxidorreductasa P450. A unque por aflora existe experiencia lim itada, dos mutaciones están emergiendo com o es­ pecialm ente frecuentes: Arg287Pro es la m utación m ás prevalente en los pacientes de origen europeo, mientras que Arg457His lo es en J a p ó n A d e m á s , tam bién se han descrito mutaciones activadoras en el receptor 2 del factor de crecim iento de los fibroblastos en asociación con el SAB; en esos casos n o existen genitales am bi­ guos ni defectos esteroidogénicos. La m ayoría de los pacientes c o n deficiencia de P450 oxidorre­ ductasa tienen norm ales los electrolitos y la fu nción mineralocorticoide (v. tabla 22-13)^®*. Puede existir insuficiencia de cortisol o, si los niveles basales son adecuados, dis m inu ción de la respuesta a la estim ulación co n ACTH. La 17-hidroxiprogesterona sérica suele estar elevada, co n un a respuesta variable a la estim ulación con ACTH.y los esteroides sexuales tienden a ser bajos,sobre todo fue­ ra del período neonatal temprano. Tiene im portancia particular la posible asociación de deficiencia de P450 oxidorreductasa con genitales am biguos en am bos sexos (46,XY y 46,XX).La subandro-

Figura 22-28 ■ Esquema del gen de la 17P-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 (HSD77)J3) que muestra las mutaciones resultantes en de­ ficiencia de 17P-HSD. Los cuadros negros nu­ merados muestran los exones. La abreviatura de tres letras de los aminoácidos se utilizan para indicar la posición de las mutaciones de sentido erróneo. X indica una mutación sin sen­ tido (parada); se muestran inserciones y deleciones resultantes en mutaciones de cambio de marco de lectura tpuntas de flecha negras) y de sitio de corte (puntas de flecha blancas).

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genización de los hom bres 46,XY suele estar causada po r u n tras­ torno de la actividad 17,20-liasa durante la esteroidogénesis fetal a cargo de las células de Leydig. La androgenización parcial de los lactantes 46,XX puede ser el resultado de un trastorno de la activi­ dad arom atasa.ya que la P450 oxidorreductasa es un donante de electrones para esa enzim a y la deficiencia de aromatasa causa androgenización prenatal del feto 46,XX en desarrollo (v. «Defi­ ciencia d e aromatasa enTDS 46,XX»)-Como alternativa se ha des­ crito un a vía «clandestina» de biosíntesis de andrógenos en cier­ tas especies,com o en el ua labi deTamar fetal‘™'” -En ese modelo, la 17-OHP puede convertirse en DHT sin usar la androstendiona o la testosterona co m o un intermedio. Están apareciendo datos su­ gestivos de q ue esa vía p uede funcionar tam bién durante el desa­ rrollo hum ano.

Deficiencia de 17P-hidroxiestero¡de deshidrogenasa tipo 3 (HSD17B3) (fig. 22-28) La reacción 17^HSD está m ediada en los humanos por seis isoenzimas conocidas que catalizan la reducción de androstendiona, DHEA y estrena a testosterona, A^-andn)stendiol y estradiol, respectivamente, así com o la reacción inversa (v fig. 22-11)“ =. La enzim a 17p-HSD 3 uti­ liza el NADPH com o un cofactor;su gen,designado//5í)/?B5,contie­ ne 11 exones y está localizado en el cromosoma 9q22. La isoenzima tipo 3 se expresa de m odo primario en los testículos, donde favorece la conversión del sustrato andrógeno débil, la androstendiona, en tes­ tosterona con mayor actividad biológica (v fig. 22-11). La deficiencia de 17P-HSD 3 Qlamada también 171thidroxiesteroide oxidorreductasa o 17-cetosteroide reductasa) com o una de las causas deTDS46,XYy fue descrita primero porSaez etaF"^'^"-En la actualidad se han publicado muchos casos y el fenotipo está bien caracterizado (tabla 22-14)” “ ''’.La mayoría de los hombres afectados tienen genita­ les externos femeninos al nacer, aunque algunos se presentan con ge­ nitales ambiguos. Los testículos suelen estar localizados en el canal in­ guinal, los conductos de Wolíf se han estabilizado para formar epidídimos, conductos deferentes, vesículas seminales y conductos eyaculadores, y existe una bolsa vaginal ciega. Los lactantes afectados son asignados invariablemente al sexo femenino,y se puede asumir erró­ neamente que tienen un síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos (v más adelante). Durante la pubertad se produce viriliza­ ción marcada,con voz de tono grave,hirsutismo,desarrollo musculary ditoromegalia. El trastorno se debe diferenciar de otras causas de viri­ lización en la pubertad de sujetos criados com o mujeres. El aumento puberal de la testosterona procede,en su mayor parte,de la conversión extraglandular desde androstendiona. Nosotros hemos sugerido que esa conversión está m ediada por inducción genética y/o medioam ­ biental de actividades enzimáticas de la familia aldocetorreductasa IC (AKRIC),como la isoenzima 17P-HSD tipo 5,conocida tam bién como A k rjC 3^>w6 Durante la pubertad aumentan también el sustrato an­ drostendiona y la actividad parcial 17p-HSD3en los testículos,en algu­ nos casos.En una cohorte grande de pacientes de una población con­ sanguínea en la franja de Gaza, el falo alcanzó longitudes de 4 a 8 cm^‘^. La mutación de HSDI7B3 descrita en esta población (ArgSOGln) se asocia con persistencia del 15 al 20% de la actividad 17P-HSD3 normal

Sección VI Endocrinología y vida

TABLA 22-14 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA DEFICIENCIA DE 17p-HIDROXlESTERO]DE DESHIDROGENASA TIPO 3 EN INDIVIDUOS 46,XY Cariotipo Herencia Genitales Derivados de los conductos de Wolf Derivados de los conductos de Müller Cónadas Hábito

46,XY Autosómica recesiva; mutaciones en el gen HSD17B3 Femeninos -* ambiguos; bolsa vaginal ciega Presentes Ausentes

descendidos) Virilización en la pubertad (agrandamiento del falo, voz grave y desarrollo de vello facial y corporal); ginecomastia variable Aumento de estrona y androstendiona en plasma; disminución de la relación plasmática entre testosterona/ androstendiona y estradiol después de la prueba de estimulación con hCC; niveles plasmáticos elevados de FSH yLH

(vfig.22-26).El desarrollo de ginecomastia en la pubertad se debe a los estrógenos procedentes de la conversión de androstendiona por aromatasa en el tejido extraglandular y la acción de las isoenzimas 17p-HSD 1 o 17p-HSD 2. La virilización notable en la pubertad,sim ilar a la de los pacientes con deficiencia de 5a-reductasa-2,ha conducido a reasignación del ro! de género desde femenino hasta masculino en algunos casos.En generadlos pacientes que se presentan com o muje­ res androgenizadas en la pubertad son sometidos a gonadectomía ur­ gente, clitoroplastia de reducción y mantenim iento del sexo femenino. El perfil bioquím ico clásico en la deficiencia de 17p-HSD3 se caracteri­ za por un aumento de la concentración de androstendiona en rela­ ción con la de testosterona (v. tabla 22-14).Expresados com o relación testosterona:androstendiona (y después de una pm eba de estimulación con hCG antes de la pubertad),en estos pacientes se encuentran gene­ ralmente valores inferiores a 0,8^'^ La muestra de sangre de la vena testicular en el momento de la gonadectomía muestra un aumento marcado del gradiente de androstendiona en relación con la testosterona. Sólo las mutaciones dei ger HSD¡ 7B3 que codifica la enzim a es­ pecífica del testículo son una causa de esta forma de TDS 46,XY Has­ ta ahora,se han descrito un total de 21 mutaciones en pacientes con deficiencia de 17P-HSD3 (v.fig. 22-28), La mayoría son mutaciones de sentido erróneo y algunos pacientes son heterocigotos compuestos. En general, los estudios de expresión de las enzim as muladas en cé­ lulas heterólogas muestran ausencia com pleta de la actividad de conversión de la androstendiona en testosterona, en com paración con la enzim a normal- Un solo polimorfismo de nudeótidos en el exón 11 conducente a Gly289Ser confiere un aumento significativo del riesgo de cáncer de próstata^'^. Un estudio similar realizado en mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos mostró la ausencia de asociación entre el polimorfismo y ese trastomo^^. Las mujeres homocigotas o heterocigotas compuestas para mutaciones de HSD l 7B3 perm anecen asintomáticas. Es intrigante la presencia de derivados del conducto de Wolff, en forma de conductos deferentes y epidídim os normales, en pacientes con mutaciones homocigotas q ue origi­ n an ausencia com pleta de la actividad enzim ática.Se encuentra una situación similar en un número significativo de pacientes con SICA debido a m utación de sentido erróneo en el gen Af?-'. Los andrógenos pueden difijndir directamente en los conductos de Wolff adya­ centes para provocar un efecto paracrino. Se puede esperar que

aumente la concentración fetal de androstendiona. Aunque es un andrógeno débil, un m étodo de análisis con gen reportero indicó que era casi tan potente com o la testosterona y la DHT cuando se probó con concentraciones por encim a de 10 nM“ ^. El establecimiento del diagnóstico de deficiencia de 17P-HSD3 poco después del nacim iento, por hallazgo de testículos inguinales en el lactante co n fenotipo femenino, o por am bigüedad de los ge­ nitales externos, plantea la cuestión d e la asignación de sexo. Debi­ do a la experiencia del cam bio de rol de género en la pubertad en las familias afectadas,descritas en Gaza.se ha propuesto que estos pacientes deben recibir un a asignación de sexo m asculino al ser diagnosticados^’ . Ese estudio describió hombres 46.XY con genita­ les externos femeninos, tratados pronto co n testosterona, seguida m ás adelante de genitoplastia de prim era fase. La mayoría de los sujetos obtuvieron un resultado estético razonable, con longitud del pene dentro de los límites normales. No se han publicado estudios m ás recientes q ue describan la evolución de los lactantes a los que se asignó u n sexo de crianza m asculino.La variabilidad fenotípica dentro de las familias afectadas tam bién puede influir en la asigna­ ción de género^’lE s e cam bio del rol de género en la pubertad,des­ crito en el 39 al 64% de los casos criados co m o niñas,se debe discu­ tir co n las familias cu an do se les proporciona inform ación para la asignación de género después del nacim iento'*'.

Deficiencia de esteroide 5a-reductasa tipo 2 Este defecto en ia biosíntesis de andrógenos, co m o la deficiencia de 17p-HSD,se caracteriza por un cariotipo 46,XY testículos diferen­ ciados norm alm ente, co n ducto s internos m asculinos, pero geni­ tales externos m ás am big uo s al nacer. La deficien cia de 5a-RD tam bién com parte el grado notable de virilización observado en la pubertad. Las manifestaciones clásicas de esta deficiencia enzimática se resumen en la tabla 22-15-La descripción de un aislado gené­ tico de aldeas en la región sudoeste de la Repúbfica D om inicana,y un a revisión subsiguiente de las características bioquím icas y m ole­ culares, subrayan la im portancia d e la DHT en el desarrollo del fe­ n otipo masculino^^^*^^. Al nacer existen un falo co n hipospadias similar a un clítoris.un escroto bifido,un seno urogenital y una bolsa vaginal ciega. Los testículos están norm alm ente diferenciados y se hallan localizados en el canal inguinal o en los pliegues labioescro-

TABLA 22-15 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA DEFICIENCIA DE 50pREDUCTASA-2 EN INDIVIDUOS 46,XY Cariotipo Herencia

Derivados de los conductos de Wolff Derivados de los conductos de Müller Cónadas Hábito

Perfil hormonal

46,XY Autosómica recesiva; mutaciones en el gen 5RD5A2 Usualmente ambiguos, con falo hipospádico pequeño; bolsa vaginal ciega Normales

Testículos normales Disminución del vello facial y corporal, sin recesión temporal del pelo, próstata no palpable Disminución de la relación de So/SP C „ y C|^-esteroides en orina; relación T/DHT aumentada antes y después de la estimulación con hCC; aumento ligero de LH plasmática; conversión disminuida de T en DHT in vitfo

Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual tales. No se aprecian estructuras m üllerianas. Los conductos de Wolff están bien estabilizados,de forma que los epidídimos.los con­ ductos deferentes y las vesículas seminales se encuentran bien dife­ renciados; los conductos eyaculadores suelen terminar en la bolsa vaginal ciega. La próstata es hip oplásica. Los n iños afectados expe­ rimentan virilización variable en la pubertad. La voz se hace grave, la m asa muscular aum enta,el falo se alarga hasta 4 a 8 cm ,el escro­ to bífido se hace rugoso y pigmentado,y los testículos aum entan de tam año y descienden en ios pliegues iabioescrotales. Ninguno de los jóvenes afectados pospuberales tiene acné, recesión tem poral del pelo ni agrandamiento de la próstata,y no se observa ginecomastia. La libido es norm al co n erecciones peneanas. La histología de los testículos muestra hiperplasia de las células de Leydig y dism inu­ ción de la espermatogénesis, esta últim a secundaria probablemen­ te a la criptorquidia^^l A pesar de todo, algunos sujetos de la cohor­ te do m inican a presentaban recuentos de espermatozoides norm a­ les.Un hombre co n cibió un hijo después de la in sem inación intrauterina.y dos herm anos afectados de un a familia suiza presentaron fertilidad espontánea después de la reparación del hipospadias d u ­ rante la niñez-'*^®-“ “. Los cam bios del rol de género aparecen con fre­ cuencia en la deficiencia de 5a-RD, sobre todo cu an do se encuen­ tran agrupaciones de casos en regiones geográficas com o Repúbli­ ca Dominicana, Nueva Guinea^', sur del lib a n o y Turquía. En conjunto, el rol de género cam bia en el 56 al 63% d e ca so s^l Las mujeres homocigotas para deficiencia d e 5a-RD experim entan un a pubertad norm al, pero m enarquia retrasada, y la fertilidad e s n o r m a P . El perfil bio q uím ico de la deficiencia de 5a-RD muestra, en los casos típicos, un a relación testosterona:DHT elevada, q ue se debe determinar después de la estimulación co n hCG si la investigación se realiza antes de la pubertad (vtabla 22-15).En generadla relación es superior a 30:1. Las concentraciones séricas de LH y F3H pueden ser normales o elevadas después de la pubertad. Otro dato útil para el diagnóstico es la dism inución de !a relación en la orina entre esteroides C,^ y Cj, 5a-reducidos y 5p-reducidos. El diagnóstico to­ davía se puede confirm ar bioquím icam ente después de la gonadectom ía debido a! efecto persistente sobre los esteroides Cj, 5a/5p-reducidos,como el alo-tetrahidrocortisol y el tetrahidrocortisol, pero ese dato es más exacto después de los 6 meses de edad. El diagnóstico precoz de la deficiencia de 5a-RD tiene importan­ cia debido a su in fluencia sobre la asignación de sexo. La historia natural de este trastorno, con propensión en algunos pacientes al cam bio a un rol de sexo m asculino co n virilización en la pubertad, im pone un a asignación de sexo m asculino cu an do al nacer existen genitales am biguos o s ubadrogenizados^. La DHT, q ue se puede

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aplicar por vía tópica en forma de crema, aum enta la longitud del pene y facilita !a reparación del hlpospadias^^^^^.Se necesitan dosis m uch o m ás altas de DHT por vía sistémica para favorecer el creci­ m iento del falo en la vida adulta. La deficiencia de 5a-RD2 se transmite com o rasgo autosóm ico recesivo. Existen dos enzim as 5a-RD microsomales q u e catalizan la conversión de testosterona en DHT dependiente de la NADPH.La 5a-RD2 es u n a proteína de 254 a m inoácidos codificada por el gen SRD5A2 en el crom osom a 2p23^^®. La isoenzim a tipo 2 se expresa predom inantem ente en los prim ordios de la próstata y los genitales externos, pero no en los conductos de Wolff hasta después de su diferenciación en los conductos genitales internos masculinos^” La isoenzima tipo 1 se expresa en la piel.incluyendo los fibroblastos cutáneos genitales hum anos. Se h a sugerido que esta enzim a puede contribuir a !a virilización que se produce en los pacientes co n de­ ficiencia de 5a-RD al llegar la p ub e rta d ^. La deficiencia de 5a-RD2 es genéticamente heterogénea, y se han detectado m ás de 40 mutaciones en el gen SRD5A2 (fig, 22-29). Las m utaciones se distribuyen en los cin co exones; la mayoría son mutaciones de sentido erróneo,y en la p o blación de Nueva Guinea se encuentra un a deleción del gen completo. La disfunción enzimática resultante oscila desde la pérdida com pleta de actividad hasta la u n ión alterada de sustrato y el cofactor.e inestabilidad enzimática. Existe p oca correlación entre la gravedad del fenotipo clínico y la naturaleza de la m utación. Un núm ero significativo de casos son heterocigotos compuestos, mientras que la consanguinidad tam­ bién es frecuente. Los heterocigotos m asculinos son normales.

Trastornos de la acción de los andrógenos El papel clave de los andrógenos en la diferenciación sexual mas­ cu lin a no puede estar mejor ilustrado que por la consecuencia de la falta total de respuesta a los andrógenos en los tejidos diana: un fenotipo fem enino com pleto en u r in dividuo 46,XY con testículos norm almente formados que producen concentraciones de testoste­ rona apropiadas para la edad. Éste es el paradigm a de los síndro­ mes de resistencia a un a horm ona. Para com prender la fisiopatología de los diversos síndromes clínicos asociados con la resistencia com pleta o parcial a los andrógenos es necesario revisar con breve­ dad el m ecanism o de la acción norm al de los andrógenos. La diferenciación sexual m asculina y la adquisición subsiguien­ te de características sexuales secundarias en la pubertad, así com o el com ienzo de la espermatogénesis, están m ediados por la unión de los andrógenos a u n solo receptor de andrógenos (AR) intrace-

Figura 22-29 ■ Esquema del gen de la 5a-re-

ductasa tipo 2 {SRD5A2) que muestra las mutaciones conducentes a deficiencia de 5a-reductasa. Las cajas negras numeradas representan los exones. La abreviatura de tres letras de los aminoácidos se utiliza para indicar la posición de mutaciones de senti­ do erróneo; X Indica una mutación sin sen­ tido (parada); las inserciones y deleciones que originan mutaciones de cambio de mar­ co de lectura y de sitio de corte se muestran por puntas de flecha negras y puntas de fle­ cha claras, respectivamente. Se muestran las deleciones grandes encontradas en pobla­ ciones afectadas de los Emiratos Arabes Unidos (EAU) y de Nueva Guinea. {Adapta­ do de: Grumbach MM, Hughes lA, Conte FA. Disorders of sex differentiation. En larsen PR et al, directores. Williams Textbook of Endocrinology, 10.^ edición. Filadelfia: Saunders, 2003, con datos adicionales suministrados por cortesía de la Dra. Jullanne Imperato-McGinley, Department of Medicine, Weill Medi­ cal College of Cornell Unlversity, NY.¡

Asp164Val Pro181Leu-l

Deleción en EAU

Deleción en Nueva Guinea

X255Gln - Tyr235X •-Tyr235Phe Hls230Pro Ala228Thr Leu224Pro Ala207Asp Glu197Asp

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Sección VI Endocrinología y vida

lular, expresado de forma ubicua en el tejido diana. El AR es uno del cuarteto de receptores nucleares (¿lucocorticoides, mineralocorticoides,progesterona y andrógenos) que están íntim am ente relacio­ nados dentro de u n a superfamiiia grande y puede activar la trans­ cripción de genes a través de un elemento de respuesta horm onal com ún. El gen de copia ún ica que codifica el AR se localiza en X q ll- q l2 y está constituido por ocho exones, que codifican una proteína de 919 residuos am inoácidos. Los principales dominios funcionales com prenden un do m inio de transactivación N-terminal (NTD) codificado por el exón 1,un do m inio de u n ión al ADN (DBD) altamente conservado central, codificado por los exones 2 y 3, una región charnela que conecta el DBD al do m inio de u n ión al ligan­ do, y el do m inio de u n ión a! ligando (LBD) C-terminaí codificado por los exones 4 a 8 (fig. 22-30). Ei DBD es altamente conservado entre los receptores nucleares y contiene residuos cisteína q ue coor­ dinan los átom os de cinc para formar los dedos de cinc caracterís­ ticos de todos los receptores nucleares y de otros m uchos factores de transcripción. El prim er dedo de cinc contiene una caja P que reconoce el ele mento de respuesta a los andrógenos para dirigir la u n ión del ADN.El segundo dedo de cin c que contiene la caja D par­ ticipa en las interacciones proteína:proteína y tam bién estabiliza la unidad para dim erización del receptor. Las funciones subsidiarias desempeñadas por esos dominios se muestran en la figura 22-30 e incluyen dim erización, un ió n a proteínas correguladoras, interac­ ciones co n proteínas de cho que térm ico y regulación transcripcional. Los dos subdo m in io s que m ás participan en la activación de la transcripción son el motivo de activación de la función-1 (A F l) en el NTD y el m otivo de activación de !a función-2 (AF2) en el LBD. El A Fl es independiente del ligando, mientras q ue el AF2 es dependiente dei ligando y tam bién interacciona con ios coactivadores del receptor de esteroides p 160, co m o SRC1,SRC2/ T1F2 y SRC3“ *. Para la mayoría de los receptores nucleares existe un a interacción fuerte entre el s u bdo m in io AF2 y los motivos LXXLL (do n de L es u n a leucina y X es c ualquier am in o á c id o ) en los coactlvadores- En el caso del AR, sin embargo, esa interacción es m ás d éb il y el su b d o m in io AF2 interacciona de un a form a intra­ m olecular co n su s u b do m in io A Fl cognato en el NTD^^.Esa inter­ acción N/C es un a característica relativamente ú n ic a del A R y está m ediada por interacción co n el motivo FXXLF (F fen ilalam in a) en el A Fl q ue com prende los residuos am in oácido s 23-27.La interac­ ció n N/C estabiliza el AR y frena la disociación del ligando respec­ to a su receptor Se p roduce u n a rueva m o d u lac ión de la función del AR después de la traducción a través de procesos co m o la fosforilación y la SUM Oilación. Una característica única del AR consiste en las extensiones mon opolim éricas de am inoácidos dentro del NTD. Una secuencia de repeticiones CAG en el exón I codifica un a extensión de glutami­ nas, que oscila entre 11 y 31 repeticiones en la población general, con un a m edia de 21 repeticiones. Otra repetición de glicinas oscila

entre 10 y 25 en la p o blación general,con un a m edia de 23 glicinas. Los estudios in vitro demuestran que la longitud de la repetición CAG es inversamente proporcional a la actividad del AR co m o fac­ tor de transcripción^'. La figura 22-31 ilustra los andrógenos que interaccionan co n el AR al entrar en las células diana y la activación subsiguiente de los genes diana. Un solo receptor se une a todos los andrógenos. y la testosterona se convierte en DHT, biológicam ente m ás potente en virtud de la disociación desde el AR a un a tasa más lenta. El AR e r es­ tado sin ligando se localiza en el citoplasma, form ando com plejo con las proteínas de choque térm ico (H S P ),com o HSP70 y HSP90. Éstas, a su vez, tam bién form an com plejos co n proteínas cocaperonas, co m o FKBP52^l La u n ión del ligando a su receptor inicia la disociación de esos complejos para permitir la translocación del AR en el núcleo.donde se une com o un hom odím ero a un elemento de respuesta a horm onas del ADN, para formar la repetición invertida de consenso GGTACAnnnTGTTCT. La acción del AR tam bién está m odu lad a por interacciones con proteínas correguladoras,que fun­ cionan co m o coactivadores o correpresores^^^Se postula que estas proteínas funcionan co m o un puente físico que conecta el receptor co n la m aquinaria d e transcripción basal y por interacción con el AR u n ido a ligando con la cromatina. Existen m uchos coactivado­ res que actúan de un a forma genérica (p-ej,, la familia de proteínas SRC y CBP/p300),pero tam bién existen otros, com o ARA24,ARA54, ARA55 y ARA70, que son relativamente específicos para el AR. La figura 22-32 muestra la estructura cristalina de DBD y LBD, form ando com plejos con ligando. La estructura tridim ensional de un LBD del receptor nuclear com prende 12 hélices a asociadas con lám inas p antiparalelas dispuestas en forma de un em paredado tri­ partito. Las hélices 3,4,5,7,11 y 12 form an un bolsillo hidrofóbico al que se une el ligando en contacto co n su receptor cognato. La héli­ ce 12 es la hélice a m ás externa que se pliega hacia atrás e ncim a del bolsillo hidrofóbico del ligando en contacto co m o la tapadera de un a caja. Esta disposición h a sido descrita com o efecto «ratone­ ra» para capturar el ligando y retenerio al frenar la tasa de disocia­ ción ligando-receptor Ese efecto de atrapamiento de la hélice 12 tam bién permite la interacción entre el LBD y el subdom inio AF2 y el motivo LXXLL en las proteínas correguladoras asociadas. La infor­ m ación sobre los aspectos estructurales y funcionales del AR ha sido recogida no sólo del estudio de los efectos de las m anipulacio ­ nes de residuos am inoácido s m ediante mutagénesis en el sitio,sino tam bién del análisis de las consecuencias funcionales de las muta­ ciones del AR que conducen a varios grados de resistencia a los andrógenos. El papel del AR en la m ediación de la acción de los an­ drógenos indica los efectos pleiotrópicos que se producen cuando la función del AR está alterada. Esos efectos se m anifiestan en clíni­ ca co m o síndromes de insensibilidad a ios andrógenos, clasificada co m o com pleta,parcial y m ín im a.de acuerdo con la gravedad de la resistencia a las hormonas^'^l

Dominio transactivación

Figura 22-30 ■ Esquema del receptor

de andrógenos que muestra los domi­ nios funcionales mayores y las funcio­ nes subsidiarias. Se usan códigos de aminoácidos únicos; X es cualquier ami­ noácido. AF: activación de la función; DBD: dominio de unión al ADN; LBD: dominio de unión ai ligando; HSP: pro­ teína de choque térmico. Los números fuera de la estructura se refieren a ami­ noácidos (AR es 919 residuos aminoáci­ dos); los números 1-8 dentro de la es­ tructura se refieren a exones de AR.

Unión con corregulador Interacción N/C terminal

Dimerización Diana nuclear

Unión HSP Dimerización Unión con corregulador Localización nuclear Interacción N/C-tenvinal

Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

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Célula con respuesta a los andrógenos

Hélice de reconocimiento

Figura 22-31 ■ Esquema de la acción de los andrógenos en una célula diana. La testosterona circulante se une predominantemente a la globulina de trans­ porte a las hormonas sexuales (SHBG), entra en la célula en forma libre y se convierte en DHT, un andrógeno más potente. Ambos andrógenos se unen a un solo receptor de andrógenos (AR) citoplásmico, que forma complejo con proteínas de choque térmico (HSP) y otras cocaperonas como FKBP52. La unión de los andrógenos disocia el AR de los HSP, y el andrógeno unido al AR se transloca al núcleo y se une a los elementos de respuesta al ADN como un homodímero- Los coactivadores, como el ARA70, se unen al complejo AR para mediar la interacción con el aparato de transcripción general (CTA). Esto origina transcripción de genes con respuesta a los andrt^enos y respuestas biológicas pleiotrópicas; los ejemplos de estas respuestas incluyen diferencia­ ción del sexo masculino, crecimiento, desarrollo muscular y óseo, esperma­ togénesis y crecimiento de la próstata. P; fosforilación. {Adaptado de: Feldman BJ, Feldman D. The development of androgen-independent prostate cáncer. Nature Ref Cáncer 2001;1:34-45.©2001 Nature Publishing Group.)

Síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos (SICA) (tabla 22-16) El fenotipo de SICA es el de u na mujer normal. Las estimaciones so­ bre la prevalencia de este trastorno recesivo ligado al cromosoma X oscilan entre 1 por 20.400 y 1 por 99.000 hombres genéticos^-^^ El m odo clásico de presentación es u n a mujer adolescente q ue tiene desarrollo m am ario con un pico de crecimiento púbera!, pero sin menarquia. La evaluación clínica tam bién confirma la ausencia o escasez de vello púbico y axilar. El útero falta c om o resultado de la acción AMH normal, aunque pueden existir restos müllerianos. De m odo sorprendente, los conductos de Wolff se encuentran estabiliza­ dos en muchos pacientes, con conductos deferentes y epidídim os bien desarrollados,observados cuando se realiza la gonadectomía^^'. El principal diagnóstico diferencial en esta edad es la disgenesia gonadal com pleta XY (síndrome de Swyer),que se diferencia por desa­ rrollo m am ario deficiente y estatura m ás baja. El SICA tam bién puede presentarse en la infancia temprana con tumefacciones inguinales o labiales bilaterales. La deficiencia de 17p-HSD puede presentarse tam­ bién de esa forma. Las hernias inguinales bilaterales son infrecuentes en las niñas, y se ha estimado que del 1 al 2% de estos casos tienen SICA. En consecuencia,actualm ente se suele recomendar considerar el diagnóstico de SICA en todas las niñas con ese tipo de hernia, y com probar la presencia de un crom osomaY por análisis FISH (Fluorescence ¡n Sita Hybridizatiori) o por cariotipo completo. Si el saco

Figura 22-32 ■ Esquema de la estructura cristalina representativa del do­ minio de unión al ligando (LBD) y el dominio de la unión al ADN (DBD) de un receptor nuclear. A. Estructura LBD de PPARa unido a un péptido correpresor, que desplaza la hélice 12 desde una conformación «activa» (izquierda), y estructura LBD de PPARa unido a un péptido coactivador que coloca la hélice 12 en una conformación «activa». B. Estructura del DBD de la unión AR a través de sus dedos de cinc con elementos de res­ puesta del ADN. {Cortesía de/profesor John Schwabe, Departamento de Bioquímica, University of Leicester, Leicester, Reino Unido.)

TABLA 22-16 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL SINDROME DE INSENSIBILIDAD COMPLETA A LOS ANDRÓGENOS Cariotipo Herencia Genitales Derivados de los conductos de Wolff Derivados de los conductos de Müller Gónadas Hábito

Perfil hormonal y metabólico

46,XY Recesiva ligada a X; mutaciones en el gen AR Femeninos, con bolsa vaginal ciega Presentes con frecuencia, dependiendo del tipo de mutación Ausentes o vestigiales Testículos Vello púbico y axilar escaso o ausente; desarrollo mamario y hábito femenino en la pubertad; amenorrea primaria Concentraciones aumentadas de LH y testosterona; estradiol aumentado (para rango de referencia masculino); concentraciones de FSH altas frecuentemente normales o ligeramente aumentadas. Resistencia a efectos androgénicos y metabólicos

FSH: hormona floiculoestimulante; LH: horinona luteiniz.

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Sección VI Endocrinología y vida

hem iario contiene gónadas,debe realizarse una biopsia en com bina­ ción co n los estudios citogenéticos^^.No es infrecuente la historia de una «hermana» mayor sometida a reparación de hernia inguinal du­ rante la lactancia,y cuando más adelante se com prueba el cariotipo, se confirma el diagnóstico de SICA. C ada vez es m ás habitual determinar el sexo del feto antes del n acim iento por análisis del cariotipo fetal, debido a factores de ries­ go maternos para m alform ación congénita. La determ inación del sexo fetal es posible por ecografía tridim ensional ya en ei primer trimestre. En consecuencia, la presentación puede consistir en in­ congruencia entre la determ inación del sexo fetal y el fenotipo sub­ siguiente al nacer.

Síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos (SIPA) (tabla 22-17) Este térm ino im plica alguna respuesta biológica a los andrógenos, que co n duce a subm asculinización m asculina. Los genitales exter­ nos pueden ser am biguos al nacer, pero el fenotipo prototípico del SIPA se caracteriza po r hipospadias perineoescrotal, m icropene y escroto bífido. Es posible q ue los testículos n o hayan descendido. La forma m ás grave de SIPA, que se presenta com o clítoromegalia ais­ lada, es sólo m arginalm ente distinta del SICA. El extremo m ás leve del espectro de SIPA com prende hipospadias aislado, mientras q j e el m icropene aislado no parece ser un a manifestación de SIPA. La lista de diagnósticos diferenciales que se debe considerar dentro de la categoría TDS 46,XY es m ucho m ás larga co n el fenoti­ po de SIPA. Se pueden clasificar a grandes rasgos com o disgenesia gonadal parcial, u n defecto en la biosíntesis de andrógenos (defi­ ciencias de receptor de LH,SF1,17p-HSD y 5a-RD) y disgenesia go­ n adal mixta en asociación con mosaicismo 45,X/46,XY

e de in; o leve a los andrógenos (SIMA) Esta categoría de síndrom e de insensibilidad a los andrógenos (SIA) se co n oció gracias a las investigaciones sobre la infertilidad

TABLA 22-17 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL SÍNDROME DE INSENSIBILIDAD PARCIAL A LOS ANDRÓGENOS Cariotipo Herencia Cenitales externos

Derivados del conducto de Wolff Derivados del conducto de Müller Cónadas Hábito

Perfil hormonal y metabólico

46,XY Recesiva ligada a X; mutaciones en el gen AR Ambiguos, con bolsa vaginal ciega —♦ submasculinizados -» hipospadias aislado —» hombre normal con infertilidad (SIA leve) Con frecuencia normales Ausentes Testículos (usualmente no descendidos) Vello axilar y púbico disminuido o normal, crecimiento de la barba y del vello pijbico; es habitual la ginecomastia en la pubertad Concentraciones aumentadas de LH y testosterona; estradiol aumentado (hombres); las concentraciones de FSH pueden ser normales o ligeramente aumentadas Resistencia parcial a los efectos androgénicos y metabólicos de la testosterna

FSH: hormona foliculoestimulante; LH: hormona luteinizante.

por factor masculino, que sugirieron un defecto en la acción de los a n d ró gen o s^l Varias revisiones grandes de hombres con oligoesperm ia y concentraciones norm ales de testosterona co n concentra­ ciones aumentadas de LH han demostrado q ue un porcentaje pe­ q ueño tiene SIA a juzgar po r el hallazgo de un a m utación del gen AR. Las dosis altas de andrógenos pueden superar el defecto esperm atogénico^''. El SIMA tam bién se puede manifestar co n sólo ginecomastia en adultos jóvenes y quizás un a historia de reparación de hipospadias m enor en la niñez. El cáncer de m am a es infrecuente en los hombres,pero el riesgo aum enta en el SIM Ay el SIPA^*.General­ mente, existe u n a asociación entre repeticiones glutam ina más lar­ gas en el AR y cáncer de m am a masculino^".

Perfil hormonal El perfil horm onal clásico en un paciente pospuberal con SICA y gónadas intactas com prende un a concentración de testosterona dentro o por encim a de la gam a del hom bre adulto,aum ento de LH y FSH norm al o ligeramente elevada. También está aum entado el estradiol sérico,tanto directamente desde el testículo co m o por aro­ m atización periférica. En el SIPA se encuentra un perfil similar de gonadotropinas y esferoides sexuales^^'. Las concentraciones de glo­ b ulina de transporte de horm onas sexuales (SHBG) son sexualmente dim órficas, co n valores en el SICA similares a los hallados en las mujeres normales. Esta resistencia hepática a la acción de los an­ drógenos ha sido propuesta co m o un m arcador simple de respues­ ta a los andrógenos en casos de TDS XY“ ^. Se adm inistra u n ciclo corto d e estanozolo! (0,2 m g/k g /día).un andrógeno no aromatizable sintético, p or vía oral durante 3 días, y se determina el descenso de la concentración sérica de SHBG hasta 8 días m ás tarde. El des­ censo es del 45 al 55% en los sujetos normales, mientras que en el SICA no se produce un cam bio significativo en la concentración de SHBG-En el SIPA existe un a respuesta m oderada,pero superpuesta a la norm al. Esta prueba tiene utilidad para el diagnóstico y para predecir la respuesta a los andrógenos en los lactantes co n TDS 46,XY y genitales am biguos. Adem ás, la AMH/MIS es norm al o alta en el SIA, pero baja en la disgenesia g o n a d a P ’ . Los lactantes masculinos tienen un pico inducido por la LH de las concentraciones séricas de testosterona durante los primeros meses de vida, que se manifiesta por cierto crecimiento del pene^". Los in­ formes de casos aislados han sugerido que el pico no se produce en el SICA; esta observación se confirm ó en un estudio de 10 lactantes con SICA demostrado que tienen una m utación del Las con­ centraciones de testosterona aum entan después de la estimulación con hCG. En contraste, los lactantes con SIPA tienen un pico neonatal espontáneo de testosterona. Estas observaciones proporcionan algu­ n a luz sobre los mecanismos de control de la cid icida d del eje hipotáIamo-hipófiso^onadal^’^ Generalmente, se cree q ue un a lactante femenina con tumefacciones inguinales bilaterales y un cariotipo 46,XY es suficiente para establecer un diagnóstico de SIC A.Como en los casos de TDS 46,XY donde existe am bigüedad de los genitales externos, se deben determinar las gonadotropinas basales con los esferoides sexuales antes y después de la estimulación con hCG, Otra prueba bio q uím ica útil en la investigación de la resistencia a los andrógenos,pero disponible sólo en laboratorios de investiga­ ción, es la determ inación de la u n ión de andrógenos en fibroblas­ tos cutáneos genitales^®. El AR se expresa de forma ubicua, pero en mayores cantidades en la piel genital que en la no genital. Es posi­ ble obtener un a pequeña biopsia con sacabocados del prepucio en el m om ento de la reparación del hipospadias,o de la piel labial en el caso de pacientes con SICA sometidos a exploración bajo anestesia o a gonadectom ía. El análisis de u n ión usando DHT radiom arcada o andrógenos sintéticos, co m o la m ibolerora, proporciona u n aná­ lisis cuantitativo y cualitativo de los AR. La figura 22-33 muestra una gráfica derivada de un análisis de u n ión hasta saturación, indicado­ ra de q ue los andrógenos se unen al AR con alta afinidad. El análisis puede utilizarse para definir la naturaleza de la disfunción del AR, que d a lugar a u n fenotipo de SICA o de SIPA. El prim ero se asocia

Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

kDa: W tl.ln M Mt5,8 nM

B Figura 22-33 ■ A. Gráfica de Scatchard de la unión específica a los andrógenos en los fibroblastos cutáneos genitales (CSF). La intercepción en el eje X es B ., la concentración de receptor, y la pendiente de la línea permite calcular kDa, una medida de la afinidad de unión. Un AR mutado por mutación de sentido erróneo (lle664Thr) en LBD tiene una kDa seis veces mayor y afinidad de unión reducida, en comparación con el ARde tipo natural. B. Análisis de inmunotransferencia Western de proteínas GSF, que muestra expresión de la proteína AR; se ilustran los marcadores de tamaño. (Datos cortesía de: Trevor Bunch, Departamento de Pediatría, University of Cambridge, Cambridge, Reino Unido.)

en los casos clásicos co n u n ión ausente o m uy reducida, mientras que un a afinidad de u n ión reducida (in dica da por un a Kd alta) es la alteración habitual observada en el SIPA. Se puede obtener más inform ación sobre los aspectos cualitativos de la fu nción del AR de ios experimentos para evaluar si la u n ión es term olábil y la tasa a la que el andrógeno se disocia d e su receptor®” . Las células tam bién son una fuente de ARN para el estudio de mutaciones que residen e r regiones no codificadoras. Además, la expresión del receptor puede estudiarse mediante análisis de inmunotransferencia Western, com o ilustra la figura 22-33.

Patogenía molecular de los síndromes de insensibilidad a los andrógenos La información sobre las varias mutaciones que afectan al AR y dan lugar a enfermedad clínica se registra en un a International Mutation Database en la McGill University (http://www.androgendb.mcgill.ca). La figura 22-34 muestra un esquema de la mayoría de las mutaciones publicadas. La mayoría de las mutaciones guardan relación con sín­ dromes de insensibilidad a los andrógenos, pero además se enum e­ ran las mutaciones somáticas identificadas en el carcinoma de prós­ tata. La base de datos com prende m ás de 750 entradas, q ue abarcan más de 300 causas de SIA. No existe u n «punto caliente» específico,

835

pero ciertas localizaciones, com o el exón 5, se afectan con mayor frecuencia. Alrededor de las dos terceras partes de las mutaciones descritas están localizadas en LBD,aproximadamente el 20% en DBD y una minoría en NTD,a pesar de que esa región del AR está codifica­ d a por el m ás grande de los ocho exones. Esa región del gen es rica en glucocorticoides y difícil de secuenciar, por lo que es posible que la distribución de las mutaciones en la NTD esté subrepresentada. La gam a de tipos de mutaciones que afectan al gen A R es similar al que se encuentra en la mayoría de los trastornos de genes únicos. Las deleciones completas o parciales de genes son infrecuentes,y el tipo m ás frecuente de m utación es la sustitución de bases únicas que conduce a la sustitución de am inoácidos o codones de parada prematura-También se describen inserciones de nucleótidos,dup!icaciones de exonesy mutaciones intrónicas que afectan a los sitios donan­ tes y aceptores de cortes. La figura 22-35 ilustra la extensión de las mutaciones identificadas en el laboratorio de los autores, que está de acuerdo tam bién con el patrón docum entado en la McGill Database. El hallazgo de una mutación, en particular si es de sentido erróneo, no im plica necesariamente patogenicidad. Generalmente, es necesa­ rio recrear el AR m utado para estudios funcionales utilizando un aná­ lisis de gen reportero. Así sucede en particular cuando la m utación es nueva y se asocia con un fenotipo de SlPA.También es posible recu­ rrir al m odelado guiado por la estructura de la proteína m utada para proporcionar luz sobre la disfunción del A R ^ . La disponibilidad de un a base de datos grande de mutaciones con algunos detalles del fenotipo tam bién se utiliza en clínica com o referencia. A quí n o es posible el análisis detallado de las mutaciones, pero algunos ejem­ plos servirán para destacar la información con relevancia durante la atención clínica,y para explicar el m odo de acción del AR com o un factor de transcripción. Así. la u n ión de los andrógenos aumentada en dos hermanas co n SICA se explicó por la deleción del exón 3 (co­ dificador del prim er dedo de cinc en el DBD) q ue elim inó la unión al ADN, pero dejó intacta la u n ión a los andrógenos^'“ . Existe un a heterogeneidad considerable en la expresión fenotíp ica de un a m utación particular, a veces incluso dentro de las fami­ lias. Fbr ejemplo, se ha descrito una m utación con sentido erróneo del co dón 703 en el exón 4 del LBD, que cam bia un a glicina por serina, en cuatro individuos distintos de la base de datos McGill. Un paciente tenía fenotipo fem enino norm al consistente co n SICA. Los otros tres sujetos tenían genitales am biguos consistentes con SIPA, pero el grado de androgenización de los genitales externos era sufi­ cientemente variable para que dos pacientes hubiesen sido criados com o hombres, mientras q ue el otro fue criado co m o m ujer^” En raras ocasiones, dos m iem bros afectados de la m ism a familia pue­ den ser un o SICA y el otro SIPA desde el punto de vista fenotípico. Los trastornos ligados al crom osom a X se asocian con un a tasa alta de mutaciones de novo: la tasa en el SIA es aproximadam ente del 30%. Estas mutaciones se originan com o evento m utacional único en una célula germinal parental (en el caso del SIA esto sucedería en la m adre) o co m o un mosaicism o de células germinales en la gónad a materna. C uando la m utación aparece en el estado poscigótico, el caso índice es un m osaico somático. La alteración d a lugar al AR de tipo tanto m utado c o m o natural en diferentes tejidos diana, en­ tre ellos los genitales externos.Quizás un tercer tipo de m utación de novo en el SIA se originan en el estado poscigótico y podría expli­ car. en parte, el fenotipo variable del SIPA ^. Otros factores m odula­ dores incluyen diferencias en la expresión del 5a-RD2,y disminu­ ció n de la transcripción y la traducción del AR“ -^'^®^. La interacción intram olecular entre los dom inios N-terminal y C-terminal es un com ponente clave d e la función del receptor nuclear Una caracte­ rística suplem entaria de la interacción N/C única para el AR es la afinidad m ás débil de la u n ión entre el subdo m in io AF2 del AR y los motivos LXXLL del coactivador SRC/pl60. en co m paración co n la u n ión m ucho m ás fuerte del AF2 a los motivos cognatos FXXLF y WXXLF en el do m inio N -term inaPl M ediante el estudio de m uta­ ciones en el subdo m in io AF2 del AR causantes de SIA .ha sido posi­ ble aclarar el papel im portante de la interacción N/C para estabili­ zar la u n ión del andrógeno al bolsillo hidrofóbico en el LBD^®^'^1

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Sección VI Endocrinología y vida Mutaciones del gen del receptor de andrógenos, 30-7-03

Mutaciones con terminación prematura o 1-6 bp A o V

?R127R;172)

Ip

1

|iS2«GJ01x|

<^4880

4GS790e^

1

Leyenda □ CaP somático □ SIPA constitucional ■ SICA constitucional □ SIMA constitucional • Cáncer de mama Cuando hay más de una mutación presente en el paciente, las otras mutaciones se indican Localización de mutaciones de región de corte y no traducida g +2t

7t +3

AEx6n2

g + la l-lla lAExónS

í i l j -

Intrón i

-

0

•2820

,1

-

Localización de mutaciones de intrones Figura 22-34 ■ Resumen de las mutaciones del receptor de andrógenos (AR) que causan diferentes formas de síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA). {Tomado de: McGill Androgen Receptor Gene Mutation Database http://www.androgen.mcgill-ca)

SIC A SIPA S IM A

28 2 6

15 10 8 10

D om inio de transaotlvaoión

D om inio de unión al AON

m

D eleciones gra nd es {> 1 exón) M uta cion es d e l sitio de c orte Total

24 14

29 19

0

1

1 0

12 8

1

20 10

1

12 9

1

D om inio d e unión al ligando

i

5 13 259

Figura 22-35 ■ Frecuencia de mutación del gen del receptor de an­ drógenos (AR) registrado en la Cambridge TDS Database, relaciona­ da con el fenotipo. SIMA: síndrome de insensibilidad a los andróge­ nos mínimo/leve.

SIA sin mutación de! AR Se ha hecho referencia al papel de los coactivadores que sirven para proporcionar un puente físico entre el homodím ero de AR con ligan­ do unido a los elementos de respuesta de la hormona, y el recluta­ miento de la ARN polimerasall para iniciar la transcripción^. Es posi­ ble que los pacientes con SICA o SIR\ en los que no se han encontra­ do mutaciones del gen A R puedan tener una proteína coactivadora m utada para explicar la resistencia a los andrógenos. El núm ero de proteínas de la familia correguladora es superior a 150, de las que aproximadamente 45 han sido identificadas com o relativamente es­ pecíficas para la función del AR. En un estudio de los dos coactivado­ res relacionados con el AR, ARA24 y ARA70, no se encontraron varia­ ciones sustantivas de los residuos de am inoácidos en una serie de pacientes con SIPA y AR normaP'*™, La alteración del coactivador 3 del receptor de esferoides (SRC3) en los ratones origina un fenotipo de resistencia general a las hormonas.que incluye características con­ sistentes con SIPA^^'-El genSRCS contiene un tracto variable de triple­ tas CAG/CAA que codifica un a repetición poliglutamina. Se encontró q ue las repeticiones glutam ina eran m ás cortas en los sujetos con SIPA que en los controles^^. Esta variación de la proteína SRC3 puede m odular o desestabilizar las interacciones entre receptor y coactivador-El gran núm ero de proteínas correguiadoras.su gam a de mecanis­ mos para m odular la transcripción y la unión promiscua a los recep­ tores nucleares en general, hacen muy im probable que una sola pro­

Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

teína mulada de esta familia pueda explicar el mecanismo de resis­ tencia a los andrógenos en los pacientes con SICA o SIPA que tienen un AR normal. Se ha descrito un paciente con SICA en el que se pro­ puso que la alteración molecular era una disfunción de la proteína coactivadora,sobre la base de experimentos de quimerismo AR-GR en fibroblastos de piel genital.de un defecto en la transmisión de la señal de transactivación desde la región AFl hasta la maquinaria de trans­ cripción basal^^-^^^MjDSestudios de la glutatión-S-transferasa identifica­ ron la ausencia de una proteína de 90 kDa presente normalmente en los fibroblastos-Sin embargo.no se ha caracterizado la naturaleza de esa proteína coactivadora.La disrupción dirigida de/XSP52,una pro­ teína cocaperona para HSRcausa en el ratón un fenotipo consistente con SlPA^l Es posible que las variaciones de la proteína sean eviden­ tes en algunos pacientes con hipospadias intenso. Las regiones polimórficas de! dominio N-terminal del AR tienen relevancia biológica para la enfermedad, como se resume en la ta­ bla 22-18- La prueba más convincente es la ganancia de función tóxica de la hiperexpansión de poliglutamina (más de 40 repeticio­ nes) hallada en la enfermedad de Kennedy o atrofia muscular espi­ nal y bulbar (AMEB)^” .Los hombres afectos tienen atrofia testicular, espermatogénesis disminuida y ginecomastia, a pesar de las con­ centraciones de andrógenos elevadas, de acuerdo con un grado de resistencia a los andrógenos. Se ha descrito una repetición CAG anormalmente expandida hasta 44 residuos en un caso de hipospadias-'’’®-En general.las variaciones de longitud del tracto poliglutami­ na coexisten simplemente con trastornos como hipospadias^” , es­ permatogénesis reducida^^* y fenotipo de síndrome de Klinefeltei^^^. Se encuentra una asociación entre repeticiones CAG más cortas y estados de hiperandrogenismo relativo en el cáncer de próstata^°, la alopecia androgenética y el acné“ ',y el hiperandrogenismo ovárico-’^^.El último estudio fue realizado en un grupo de niñas cor pubarquia precoz extraído de una población catalana con alelos de repetición CAG más corta que una población comparable del Reino Unido, lo que indicó que el fondo genético puede influir en la prevalencia de efectos androgénicos. El número de glicinas tam­ bién puede ser significativamente mayor en los pacientes con criptorquidia y en un grupo separado con hipospadias, comparados con los controles^l Cuando se analizan juntas las longitudes de CAG (glutamina) y GGN (glicina) en el contexto de una mutación de sentido erróneo en el gen AR causante de SIA, ios efectos combi­ nados parecen modular la expresión fenotípica de una determina­ da mutación de AR en diferentes individuos afectados^.

La asignación de género y el sexo de crianza son uniformemente femeninos en el SICA. Las hernias inguinales precisan reparación

TABLA 22-18 ENFERMEDADES ASOCIADAS CON VARIACIONES EN LA REPETICIÓN GLUTAMINA DEL AR (CAC)n acortado

(CAC)n aumentado

Cáncer de próstata Hiperandrogenismo ovárico Alopecia androgénica Aspectos del fenotipo de Klinefelter Respuesta al tratamiento con andrógenos Obesidad central Retraso mental Cáncer endometrial Gravedad de la enfermedad arterial coronaria

Por encima del rango normal AMEB (enfermedad de Kennedy) Hipospadias (un caso comunicado) Dentro del rango normal Infertilidad masculina Ginecomastia Hipospadias Aspectos del fenotipo de Klinefelter Densidad ósea Cáncer de mama

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cuando se presentan en la lactancia,con una opción en esta fase de realizar gonadectomía. No existe preferencia uniforme por la gonadectomía precoz frente a la tardía. Los puntos de discusión relevan­ tes son los beneficios de la pubertad espontánea para las gónadas in situ frente a la inducción de la pubertad con sustitución de estrógenos, y el riesgo de tumor gonadal si la gonadectomía se retrasa hasta la vida adulta. Cuando la gonadectomía se realiza pronto, la sustitución de estrógenos con aumento gradual de las dosis de etinil estradiol (inicialmente,2 pg diarios) se comienza a los 10-11 años de edad. Se alcanzan dosis de sustitución de hasta 20 ^ig diarios hacia los 15 años; más adelante.se puede mantener la sustitución de estrógenos para adultos por vía oral, o se puede cambiar a preparados transdérmicos. La sustitución complementaria con progestágenos se usa rara vez, dada la ausencia de útero. Los adultos con SICA co­ munican aumento de la sensación de bienestar con la sustitución de andrógenos, en particular cuando se introduce después de la gonadectomía-No se conoce el mecanismo de este efecto androgénico- Cuando las gónadas permanecen intactas la pubertad co­ mienza aproximadamente a la misma edad que en las chicas normales^^ El vello púbico apareció ligeramente más tarde (mediana 14 años), mientras que el vello axilar faltaba en general. La altura adulta en el SICA es próxima a la altura diana masculina. La densi­ dad mineral ósea está disminuida en el SICA en comparación con la deficiencia de 5a-RD,lo que ilustra el papel directo de los andrógenos en la mineralización ósea. La densidad mineral ósea adulta en el SICA es similar con independencia de la que la gonadectomía se realice antes o después de la pubertad. El riesgo de desarrollo de tumores gonadales está aumentado en los TDS, sobre todo en presencia de un cromosoma El seminoma.un tumor invasivo de células germinales tipo II,puede apare­ cer más tarde durante la vida adulta en el SIA. Está precedido por un cambio neoplásico in situ denominado neoplasia intratubular de cé­ lulas germinales no clasificada (NITCGNC), Un término histológico reconocido más habitualmente para esta lesión es el de carcinoma in silu (CIS).La evolución tumoral del CIS suele ser hacia el gonadoblastoma cuando la gónada no está bien diferenciada.La abundancia de células germinales primordiales en los túbulos (la lesión NITCGNC) representa un retraso en la maduración de las células germinales ha­ cia espermatogenias^. Las células del CIS se originan desde células germinales primordiales (referidas también como gonocitos) y ex­ presan marcadores inmunohistoquímicos, como fosfatasa alcalina similar a la placentaria (PLAP), c-KIT (un receptor para el factor de célulasmadre), AP-2y,Oct-3/4yNANOG“ lNose conocen los eventos iniciadores de la transformación neoplásica desde el estado CIS. La producción y la acción normales de los andrógenos son un requeri­ miento para la maduración de las células germinales. Las sustancias medioambientales, que actúan como alteradores endocrinos duran­ te la vida fetal, puede trastornar el equilibrio andrógeno-estrógeno prevalente^*.Esta proposición está orientada a explicarla incidencia aumentada de tumores testiculares,que se asocian con frecuencia con espermatogénesis anormal, testículos no descendidos e hipospadias. Previamente,se ha descrito la prevalencia de los tumores de células germinales en el SICA hasta en el 25 al 30% de casos en la vida adulta39U92 Las estimaciones recientes basadas en cifras más grandes son tan bajas como del 0,8% para el SICA y del 5,5% para el SIA en totai23,3tó La gonadectomía se suele practicar ahora en la primera parte de la vida adulta,y algunos adultos con SICA están optando por no someterse a gonadectomía. La cirugía se limita en el SICA a la gonadectomía y quizás a los procedimientos de vaginoplastia. Las intervenciones laparoscópicas son habituales para la eliminación de testículos intraabdominales. Los situados en la región inguinal pueden ser eliminados duran­ te la herniorrafia o por un abordaje transinguinal asistido con laparoscopia.El uso regular de dilatadores vaginales graduados durante la adolescencia tiene éxito en general, y sólo una minoría de las mujeres requiere vaginoplastia. La niña prepuberal con SICA nece­ sita examen bajo anestesia hacia la edad de la pubertad para eva­ luar la anatomía vaginal.

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Sección VI Endocrinología y vida

El tratamiento precoz del SIPA se centra en la decisión sobre la asignación de género,y el plan subsiguiente y !a cronología para la ci­ rugía de acuerdo con tai decisión.Se ha destacado la heterogenei­ dad fenotípica observada en el SIPA. La mayoria de los lactantes con SIPA son criados como niños. Los procedimientos quirúrgicos requeridos incluyen orquiopexia, corrección del encordamiento y reconstrucción uretral para el hipospadias.En algunos casos se ne­ cesitan varios procedimientos aplicados en la vida adulta antes de conseguir la reconstrucción completa. Pueden ser necesarias dosis grandes de andrógenos para favorecer el crecimiento del falo; los resultados de los estudios funcionales de cualquier AR mutado identificado pueden ser un predictor útil de la respuesta probable. En la práctica se utiliza con frecuencia un ciclo de inyecciones de andrógenos en la infancia temprana para evaluar la respuesta a los an­ drógenos, que puede ser un factor contribuyente en la asignación de sexo. Un ciclo mensual de tres inyecciones intramusculares de 25 mg de Sustanon (una mezcla de ésteres de testosterona) consti­ tuye un protocolo habitual. Es importante cuantificar la respuesta; la puntuación de androgenización que tiene en cuenta el tamaño del pene, la posición de los testículos y el sitio del orificio uretral.es fiable y simple de aplicar^®^. El riesgo de tumor de células germinales del testículo es más ele­ vado en el SIPA, con prevalencia tan alta como del 50% si la gónada está en posición no escrotal®®. El paciente con SIPA criado como niño debe ser sometido a vigilancia cuidadosa de los testículos escrotales.Se recomienda realizar una biopsia en la pubertad. Si existe CIS, se discute la necesidad de biopsiar el testículo contralateraí. El CIS unilateral se trata mediante gonadectomía; el CIS bilateral (in­ frecuente) se controla con dosis bajas de radioterapia local,que erra­ dica con efectividad el CIS-^. El autoexamen regular y la ecografía testicular se recomiendan también en busca de microlitos. El tratamiento del SIPA se complica con la incidencia baja de mutaciones del gen AR probadas en casos que cumplen los cri­ terios fenotípicos consistentes con resistencia incompleta a los andrógenos. En la mayoría de las seríes comunicadas, que han in­ cluido análisis molecular del gen AR en un número grande de ca­ sos, sólo alrededor de la cuarta parte de los pacientes tiene una mutación en la región codificadora del gen^^^'^'*. Sin embargo, las características de los casos de SIPA con o sin un AR mutado son indistinguibles, aparte de una historia familiar de SIA más habitual cuando un caso de SIPA tiene una mutación identificada del gen No se conoce lo que causa el fenotipo en la mayoría de los casos de SIPA con AR normal-El hipospadias es un defecto congénito frecuente y se asocia con restricción del crecimiento fetal, a juzgar por el peso al nacer reducido para la edad gestacional“ ^'^“ La androgenización de los genitales externos que tiene lugar duran­ te la primera parte del segundo trimestre sugiere un enlace posible con disfunción placentaria o genes relacionados del crecimiento fetal precoz. La información sobre la evolución en la vida adulta en función de parámetros como salud física, función sexual, fertilidad, calidad de vida y participación social es particularmente escasa en los hombres con SIPA. En un grupo de 14 individuos con SIPA, el 23% se mostraron insatisfechos con el sexo asignado al nacer, inde­ pendientemente de que fuese masculino o femenino'^'. Otro estu­ dio de 15 hombres adultos con SIPA comunicó una afectación im­ portante de la función sexuaF^-Esta observación contrasta con los datos de mujeres con SICA, que comunicaron satisfacción con la asignación de sexo,la función sexual y la evolución psicológica'“ '^“ El sexo asignado en el SIMA es masculino y la presentación clínica no se produce hasta la adolescencia, a causa de ginecomastia o in­ vestigación de infertilidad de factor masculino en la vida adulta""” . La mamoplastia de reducción es necesaria para la ginecomastia. Consejo El SIA es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X; en el 30% de los casos la mutación aparece de forma espontánea.El conocimiento de la mutación causal en el caso índice se puede aplicar para la de­

tección de portadores, que se puede extender a varias generaciones (fíg-22-36). El análisis de las repeticiones CAG proporciona informa­ ción sobre el patrón de herencia del cromosoma X materno y por tanto del estado portador.Tiene utilidad particular en casos de feno­ tipo consistente con SIPA, pero se excluye un AR mutado por el pa­ trón de transmisión de alelos.En esos casos puede ser necesario bus­ car otras causas, como un defecto biosintético de ios andrógenos. Un componente importante del consejo en el SIA es la comunica­ ción del diagnóstico a una edad y con un nivel de conocimientos apropiados. Desde el punto de vista histórico, los principios de bene­ ficencia (la dedicación de los profesionales sanitarios al suministro de atención que proporcione beneficio máximo al paciente) y no maleficencia (el deber de no causar daño) fueron aplicados al SIA con el concepto equivocado de que la no comunicación del diag­ nóstico era la actitud apropiada‘'‘’lAhora,la mayoría de los médicos se aseguran de que los adultos con SIA y los padres de los niños afectados reciban una información completa sobre la alteración y las opciones de tratamiento. En Internet se dispone de una revisión com­ pleta y actualizada con regularidad^*®. Buena parte del cambio en la práctica procede del trabajo en equipo mejorado y los grupos de defensa, como el Androgen Insensitivity Syndrome Support Group (AISSG) y los grupos relacionados establecidos en varios países Óittp://vww.medhelp,oi^www/SlA), entre ellos Australia^"’. Los pa­ dres de hijos con SIA necesitan soporte considerable para planificar y suministrar la información a sus hijos, una vez establecido el diag­ nóstico. En común con los principios de la información para otros procesos médicos crónicos infantiles, la transmisión de hechos sobre cromosomas,gónadas, anatomía genital y fertilidad es un proceso de colaboración que requiere una estrategia individualizada,proporcio-

¿3

¿4

I s

¿e

Figura 22-36 ■ A. Patrón de herencia ligada al cromosoma X en una familia con SICA por una mutación de sentido erróneo en el dominio de unión al ligando del receptor de andrógenos (AR). Los sujetos 1.2 y 11.3 son portadoras femeninas. B. Herencia de las repeticiones CAG del re­ ceptor de andrógenos. Los miembros afectados en esta familia consan­ guínea están Indicados por símbolos negros. El caso índice, indicado por la flecha, ha heredado un alelo (CAG)n diferente de su madre, en comparación con sus dos tíos afectados. Esto excluye una mutación en e! gen AR como causa del fenotipo SIPA.

Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual nal al desarrollo cognitivo y psicológico del niño^'’. Esta estrategia de equipo requiere un psicólogo experto en consejo sobre TDS, com o miembro del equipo multidisciplinario.

O tros procesos que afectan a l desarrollo sexual 4 6 ,x y Síndrome de persistencia de los conductos de Müller La hormona antimülleriana (AMH; conocida también como müüerian inhibiting substance o MIS) es un homodímero glucoproteínico segregado por las células de Sertoli de los testículos en desarrollo desde alrededor de las 7 semanas de gestación,y actúa a través del receptor tipo 11de AMH (AMH2R, receptor MIS 11) entre las semanas 8 y 12 de gestación.para causar la regresión de! conducto de Müller (v.«Desarrollo sexual normal»)’® '®*La AMH/MIS está codificada por un gen de 2,75 kb que contiene cinco exones en la región del cromosoma 19pl3,3. El receptor de AMG/MIS11es una serina/treonina cinasa con un solo dominio trans­ membrana, codificada por un gen de 11 exones en 12ql3'®lLosexones 1 a 3 codifican la secuencia de serial y el dominio extracelular de! receptor de AMH 11,el exón 4 codifica el dominio transmembrana, y los exones 5 a 11 codifican el dominio serina/treonina intracelular El síndrome de conducto de Müller persistente (SCMP hernia ute­ rina inguinal) es un proceso en el que hombres 46,XY tienen testícu­ los bien desarrollados y conductos masculinos y genitales externos normales, pero presentan derivados del conducto de Müller. El diag­ nóstico no se establece muchas veces hasta que se encuentra una trompa de Falopio y un útero en pacientes sometidos a reparación de hernia inguinal, orquiopexia o cirugía abdominal-Dada la tendencia a la reparación quirúi^ica temprana de la hernia inguinal o el testícu­ lo no descendido,se están detectando más casos en la lactancia o la niñez precoz. Existen dos formas anatómicas. En la forma más prevalente se encuentra una hernia que contiene un testículo parcialmen­ te descendido o escrotalj la trompa homolateral y el útero están en

la hernia. A veces, el testículo y la trompa contralaterales están pre­ sentes también en el saco hemiaria La presencia de ectopia testicular transversal debe sugerir SCMPEn la segunda forma, el útero, las trompas y los testículos están en la pelvis. El SCMP en hombres normalmente diferenciados puede deberse a falta de síntesis o secreción por los testículos de AMH/MIS bioactiva, o a un defecto de la respuesta del conducto a la AMH/MIS por una alteración del receptor de AMH 11.Hasta la fecha, aproximadamente la mitad de todos los casos demostrados genéticamente de SCMP se deben a defectos de la AMH/MIS, y la otra mitad está causada por mutaciones en su receptor (fig.22-37)''“'.Las mutaciones del $enM1H son más frecuentes en los países del Mediterráneo, el Norte de África y Oriente Medio^'*. La mayoría de las mutaciones familiares son homocigotas.En contraste,las mutaciones del gen que codifica el recep­ tor de AMH/MIS 11son más frecuentes en Francia y en e! Norte de Europa,y muchas veces tienen carácter heterocigoto compuesto'"'’.En un estudio extenso sobre 69 familias con SCMP se detectaron 28 muta­ ciones diferentes del gen AMH en 31 familias (vfig,22-37)''®*-^.En las familias afectadas se encontraron mutaciones homocigotas y heterocigotas compuestas,incluyendo mutaciones de corte.de sentido erró­ neo, sin sentido y con deleción.que afectaban al gen completo pero principalmente al exón 1y a la región 3' del exón 5. En 27 familias se encontraron mutaciones deletéreas en el gen del receptor AMH/MIS tipo 11(AMH2R),entie ellas mutaciones por deleción.de sentido erró­ neo y sin sentido (vfig,22-37). La mutación más habitual fue unadeleción de una pareja de 27 bases en el exón 10^". No se detectaron alteraciones de los genes/4A///o >lM//2/?er 11 familias (16% del nú­ mero total). Las determinaciones de AMH/MIS en suero pueden pro­ porcionar un medio útil para guiar el análisis genético; los pacientes con SCMP causado por mutaciones del gen AMH tienen valores bajos o indetectables de AMH/MIS en suero, mientras que las concentracio­ nes de AMH/MIS son con frecuencia normales o altas en los pacien­ tes con mutaciones del receptor de AMH/MIS 11. El tratamiento del SCMP se dirige a un intento de asegurar la fertilidad en los hombres, un tema difícil debido a las alteraciones

Gln128X Phe148Leu ProlSISerTyr167Cys---'

Asp426Gly ^ Arg407X-- ] Arg406Gln

Gly265Arg

\ (A)27nt H

Arg3p3Ttp His282Gln ln|

Asp491Hisn-Ar

i

’i Arg342Trp Arg471His

839

Figura 22-37 • A. Esquema de las mutaciones en el gen de la hormona antimülleriana (AMH/MIS) que causa síndrome de persistencia de los con­ ductos de Müller. Las cajas negras numeradas In­ dican los exones. La abreviatura de tres letras de los aminoácidos se utiliza para indicar la posición de mutaciones de sentido erróneo; X indica una mutación sin sentido (parada); las inserciones y deleciones originadas de mutaciones de cambio de marco de lectura y de sitio de corte se mues­ tran por puntas de fíecba negras y claras, respec­ tivamente. B. Esquema de mutaciones selecciona­ das en el gen del receptor de AMH tipo II {AMHR2). Las cajas negras muestran los exones. Los exones 1 a 3 codifican el dominio extracelu­ lar del receptor El exón 4 (líneas diagonales) codi­ fica el dominio transmembrana, y los exones 5 a 11 codifican e! dominio intracitoplásmico. Las diferentes formas de mutación se indican como más arriba. A27nt {caja clara) es una deleción de 27 nucleótidos, la mutación AMHR2 más habi­ tual causante de síndrome de persistencia de los conductos müllerianos. (A Reproducido de Imbeaud S, Carré Eusebe D, Rey R, et al. Molecular genetics of the persistent müllerian duct syndrome: a study of 19 families. Hum Mol Genet 1994;3:125-131. Con permiso de Oxford University Press. B Reproducido de Imbeaud S, Belville C, Messike-Zeitoun L, et al. A 27 base-pair deletion of the antimüllerian type II receptor gene is the most common cause of the persistent mülle­ rian ductsyndrome. Hum Mol Genet 1996;5:12691277. Con permiso de: Oxford University Press.)

840

Sección VI Endocrinología y vida

anatómicas. La diferenciación y la función de los testículos son nor­ males en esos pacientes, pero se ha descrito una prevalencia au­ mentada de degeneración testicular, probablemente secundaria a la torsión de los testículos. Las alteraciones anatómicas de los epidídimos y los conductos deferentes son frecuentes. La infertilidad puede proceder de orquiopexia tardía o de problemas mecánicos asociados con atrapamiento de los conductos deferentes en deriva­ dos müllerianos. Como estrategias quirúrgicas útiles se recomien­ dan la orquiopexia precoz, la salpingectomía proximal (dejando el epidídimo conectado a las fimbrias de la trompa de Falopio), la di­ sección del conducto deferente para separarlo de la pared lateral del útero y la histerectomía completa. Estas estructuras pueden de­ jarse er su posición si existe riesgo de lesionar los conductos geni­ tales. La orquiopexia rara vez tiene éxito en los hombres con testícu­ los en la porción alta de la pelvis,y muchos de esos individuos pre­ sentan deficiencia de andrógenos. Hipospadias El hipospadias es la fusión incompleta de la uretra peneana,definida por una interrupción del desarrollo del cuerpo esponjoso uretral y el prepucio ventral^’lTambién se interrumpe la corrección embriológi­ ca normal de la curvatura del pene. Es una alteración congénita fre­ cuente, con prevalencia estimada alrededor de 3 a 4 por 1.000 recién nacidos vivos. Se ha sugerido un aumento de incidencia en todo el mundo'"^•'"^pero también existen indicios de que las tendencias no han cambiado en las últimas décadas'"^’'"®.A pesar de la investiga­ ción extensa, la causa se desconoce en la mayoría de los casos^'^'"^'"* E r pacientes individuales con hipospadias aislado se han identifica­ do mutaciones de los genes W Tl.SFI.LH R, C YPIYoAR. Se ha demos­ trado mutación del gen CXorf6 en el cromosoma Xq28 en algunos casos de hipospadias^^^. El cribado de mutaciones de BMP4, BMP?, H0XA4 y H0XB6 identificó mutaciones en 14 de 90 casos de hipos­ padias en una población china, pero todas las mutaciones fueron heterocigotas^'®. En el síndrome mano-pie^enital, que incluye hipos­ padias, se encuentran mutaciones de H0XAI3'^°. Existen agrupamientos familiares de casos de hipospadias con una incidencia del 7% de uno o más miembros adicionales de la familia afectados'’-'. Además, la frecuencia de gemelos es más alta que en la población general,y las dos terceras partes de ellos son monocigóticos. Las asociaciones con el hipospadias observadas comprenden edad materna aumentada, exposición materna a dietilestilbestrol in ufera.subfertilidad paterna, dieta vegetariana materna,tabaquismo materno, técnicas de reproducción asistida, exposición paterna a pesticidas y retraso del crecimiento fetaFlLa asociación con bajo peso al nacer es consistente en todos los estudios sobre hipospa­ dias idiopático y sugiere un enlace entre factores de crecimiento fetal precoz y fusión completa de la uretra hacia el principio del segundo trimestre. Los perfiles de expresión de genes durante el desarrollo uretral en el ratón indican la participación de diversas vías de señalización^” El tratamiento es quirúi^ico con el objetivo de recolocar el meato uretral en el glande y enderezar el pene mediante corrección de cual­ quier cuerda para proporcionar un flujo de orina con dirección nor­ mal hacia delante y la posibilidad de relaciones sexuales satisfactorias. Se han descrito numerosas técnicas; la reparación puede requerir más de una fase, en general a partir de los 6 a 12 meses de edad. Las compli­ caciones incluyen formación de fístulas, estenosis meatal, estenosis uretral y cuerdas residuales.No se dispone de datos sobre evolución en grandes series, pero hay algunos indicios de función satisfactoria, qui­ zá con resultados estéticos menos favorables'^'’^l

El término síndrome de testículos evanescentes se acuñó para el feno­ tipo de anorquia bilateral en un lactante con desarrollo masculino por lo demás normall Reconoce la presencia de testículos normales operativos al principio de la gestación para inducir regresión de los

conductos de Múller, estabilización del desarrollo de los conductos de Wolff y diferenciación de genitales externos masculinos.Cualquler ambigüedad en los genitales externos sugiere una variante del sín­ drome relacionada con alguna forma de disgenesia gonadal XY La anorquia bilateral con falo normalmente diferenciado,pero pequeño (micropene),también es unavariante reconocida del síndrome^^®. La causa es desconocida, aparte de invocar una interrupción del sumi­ nistro sanguíneo testicular por un evento in útero de torsión u oclu­ sión vascular La exploración quinirgica y el estudio histológico muestran,en los casos clásicos.vestigios testiculares,como restos de las gónadas, asociado con un conducto deferente en la mayoría de los individuos y con algún tejido epididimario'” ''® La presencia de macrófagos cargados de hemosiderina y de calcificación distrófica está de acuerdo con la hipótesis del accidente vascular. El establecimiento de la anorquia completa se basa en una com­ binación de pruebas bioquímicas, estudios de imagen y explora­ ción quirúrgica^^*. Un nivel sérico indetectablede AMH proporciona un marcador fiable en la evaluación de los lactantes con gónadas no palpables^^. Esta anomalía, junto con concentraciones séricas elevadas de gonadotropinas y falta de respuesta de testosterona a la estimulación con hCG predicen la ausencia de testículos. La con­ centración baja de inhibina B también tiene valor confirmador El estudio radiológico con TC o RM puede ser útil antes de la lapansscopia. En la mayoría de los centros se sigue realizando una exploración quirúrgica para eliminar los restos testiculares, aunque de modo ha­ bitual no se encuentran signos de malignidad. Este procedimiento se debe retrasar hasta el momento de la inserción de prótesis. La falta de descenso de los testículos al nacer (criptorquidia) es la alteración congénita más frecuente en los niños,y afecta a entre el 2 y el 9% de todos los recién nacidos vivos''^'. Es bien conocida la aso­ ciación fuerte con bajo peso al nacer,y también con desórdenes del eje hipófiso-gonadal,como hipogonadismo hipogonadotrópico y sín­ drome de insensibilidad a los andrógenos. Estas últimas observacio­ nes están de acuerdo con el papel de los andrógenos en la fase inguinoescrotal del descenso testicular La primera fase de migración transabdominal está contrcilada por el factor 3 similar a la insulina (Insl3) producido por las células de Leydig'^"'. Las mutaciones del INSL3 y del gen de su receptor LGR8/GREATse encuentran rara vez en niños con criptorquidia^^-^^. Se ha descrito la exposición más alta a pestici­ das en niños con criptorquidia,sobre la base del análisis de muestras de la leche materna como un indicador de la exposición fetal''^l Sustancias químicas medioambientales El aparente aumento de los trastornos del tracto reproductor mas­ culino. como cáncer de testículo, espermatogénesis anormal, crip­ torquidia e hipospadias, ha conducido a la hipótesis de que el sín­ drome de disgenesia testicular (TDS) de origen fetal puede ser desencadenado por sustancias químicas medioambientales que alteran el equilibrio entre andrógenos y estrógenos, crucial para el desarrollo sexual norm aP. Las pruebas más claras de que ciertas sustancias químicas, como herbicidas, fungicidas, bisfenol A y ftalatos, pueden actuar como disruptores endocrinos, proceden de ob­ servaciones de la vida salvaje y de experimentos en animales de laboratorio. Sigue siendo incierto si existe también un problema de sa­ lud pública nuevo y emergente''” .Ya se ha mencionado el posible pa­ pel de los factores medioambientales en un aumento aparente del hipospadias y la criptorquidia.Todavía no se han obtenido pruebas directas de efectos tóxicos en los humanos. Se ha encontrado un aumento de bioactividad estrogénica en el suero de algunos recién nacidos con TDS 46,XY idiopático, cuyas madres estuvieron expues­ tas a disruptores endocrinos durante el embarazo^“ . La distancia anogenital de los roedores recién nacidos es un índice sensible des­ pués de la exposición materna a andrógenos o antiandrógenos.To­ davía no se dispone de datos sobre esta medida antropométrica en lactantes masculinos normales, pero un estudio preliminar ha co­ municado una distancia anogenital reducida en lactantes masculi­ nos, relacionada con la exposición prenatal a ftalatos''^l

Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

Sigue siendo incierta la relevancia de esas observaciones epide­ miológicas y experimentales para la evaluación de un caso indi­ viduos de TDS. Los grandes programas de investigación como el CREDO (Cluster of Research into Endocrine Disruption in Europe) subvencionado por la European Commission y los proyectos reali­ zados por el National Institute of Environmental Heath Sciences y el National Toxicology Program, están intentado determinar los ries­ gos para la salud humana debidos a las sustancias químicas medio­ ambientales. Mientras tanto, parece aconsejable reducir los niveles de sustancias químicas tanto como sea razonablemente posible.

Trastornos del desarrollo ováríco y exceso de andrógenos (TDS 46,XX, incluyendo seudohermafroditismo femenino) Los TDS 46,XX pueden clasificarse en: 1) trastornos del desarrollo ovárico; 2) trastornos de la síntesis de andrógenos,y 3) otros proce­ sos que afectan al desarrollo sexual (v. tabla 22-6). Trastornos del desarrollo ovárico Los trastornos del desarrollo ovárico (disgenesia o resistencia de los ovarios) no suelen manifestarse hasta la pubertad, cuando se hace aparente el fracaso de la estrogenización. Fbr el contrario, varios trastornos del desarrollo gonadal, bien definidos pero mal com­ prendidos, pueden conducir a que el individuo 46.XX tenga ovarios que contienen tejido testicular (TDS ovotesticular 46,XX/hermafrodita verdadero), o incluso al desarrollo de un testículo capaz de producir andrógenos suficientes para inducir un fenotipo masculi­ no, y AMH/MIS suficiente para inducir regresión del útero (TDS tes­ ticular 46,XX/hombres XX). Disgenesia ovárica La disgenesia ovárica se encuentra, sobre todo, en asociación con aneuploidía de los cromosomas sexuales (síndrome deTurner;45,X y variantes).con apoptosis ovárica progresiva (v.apartados dedica­ dos al desarrollo ovárico y al TDS de los cromosomas sexuales). La resistencia ovárica se debe a mutaciones en el receptor de FSH.y se presenta al llegar la pubertad^"lLa disfunción ovárica puede apare­ cer también en una amplia gama de síndromes multisistémicos, que muchas veces afectan a los mecanismos de reparación del ADN (p.ej., síndromes de Perrault, Maximilian. Quayle y Copeland. Pobert.Malouf,Nijmegen.Cockayne,Rothmund-ThompsonyWerner; V.también telangiectasia)'^ '^®.Se han descrito varias causas no metabólicas de insuficiencia ovárica prematura (p. ej., PO Fl,Xq26-q28, premutaciones de FMR; P0F2A, Xq22. DIAPH2\ P0F2B. Xq21,PO FIB [proteína de unión a la actina]; P0F3,3122,fO;C¿2; POF4.Xpll.2, SM PÍ5), además de trastornos mitocondriales como POLG^“ Aun­ que estos procesos se suelen presentar con menopausia precoz.es posible que las formas más graves de algunos de ellos interfieran con aspectos más tempranos del desarrollo ovárico, TDS ovotesticular 46,XX («hermafrodilas verdaderos») y TDS testicular 46,XX («hombres 46,XX>) En situaciones infrecuentes, el ovario en desarrollo puede conte­ ner un elemento de tejido testicular (TDS ovotesticular 46,XX, «hermafrodita verdadero»), o incluso desarrollarse como un tes­ tículo funcionante (TDS testicular 46.XX, «hombre 46.XX»). En caso de TDS ovotesticular 46,XX, el lactante se suele presentar con genitales ambiguos al nacer y virilización progresiva en la puber­ tad si no se elimina la gónada. En contraste, el TDS testicular 46,XX suele asociarse con un fenotipo masculino normal y ausencia de estructuras müllerianas. Sin embargo, el testículo no es capaz de producir espermatogénesis debido a que faltan genes cruciales del cromosomaY

841

Se incluye una revisión detallada de la presentación, la endocri­ nología y el tratamiento del TDS ovotesticular 46,XX en la sección TDS de los cromosomas sexuales, puesto que muchos de los temas planteados son similares a los relacionados con el quimerismo 46,XX/46,XY. Tiene importancia destacar que el cariotipo 46,XX es el hallazgo más frecuente en el TDS ovotesticular, sobre todo entre los pacientes del África subsahariana^^**. Puesto que se han descrito casos familiares, es probable que exista una base genética en algu­ nos pacientes, aunque se desconoce la etiología exacta. En casos infrecuentes se ha encontrado translocación de un gen deter­ minante del testículo (p.ej.,S/?K,5Q,Y9)'^®. Queda por aclarar si el TDS 46.XX se puede deber a cambios más leves en los genes repre­ sores ováricos y testiculares (p.ej.,/íSPO/,v.más adelante). l^s pacientes con TDS testicular 46,XX («hombres XX») se presen­ tan muchas veces con infertilidad de factor masculino. En algunos casos, puede existir historia familiar Puesto que los diferentes miem­ bros de la familia pueden tener fenotipos diferentes.es posible que el TDS testicular 4 6 ,^ represente el extremo más grave del espectro de fenotipos de transdiferenciación ovárica. La mayoría de los hombres 46,XX comunicados (hasta el 80%) presentan translocaciones de ma­ terial cromosómicoY que contiene el factordeterminante del testícu­ lo SRY“ '^^ Esta observación ayudó considerablemente a la localiza­ ción del gen SRY en primer lugar (v «Desarrollo sexual normal») y en algunas situaciones se desarrolla tejido ovárico residual (ovoteste).Los individuos con transtocaciones pueden ser diagnosticados mediante análisis FISH utilizando una sonda dirigida a ese gen (v figura 22-3). Se han descrito varios casos SRY negativos. Recientemente, se han comunicado mutaciones con pérdida de función en un gen ovárico RSPO ¡ (codificador de la respondina-1) en el TDS testicular 46,XX con hiperqueratosis palmoplantar y carcinoma de células escamosas'^Este factor.que media la vía de señal WNT4,es el primer represor específico ovárico del desarrollo del testículo que se ha descrito. La pérdida de función respondina-1 en la gónada en desarrollo de los individuos 46,XX conduce al desarrollo testicular y a un fenotipo masculino infértil. Es probable el hallazgo de factores adicionales, que pueden actuar como represores de SRY y la determinación testi­ cular, en otros individuos SRY negativos. Trastornos p o r exceso de andrógenos La tabla 22-6 muestra un resumen de los trastornos de la biosíntesis de esferoides causantes de exceso de andrógenosyTDS 46,XX. Aunque la deficiencia de 21-hidroxilasa es la forma más frecuente con diferencia de este trastorno, tiene importancia considerar diagnósticos alternati­ vos, ya que pueden variar las estrategias de información y tratamiento. Deficiencia de 3p-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD3B2) La Sp-hidroxiesteroide deshidrogenasa/A^ '’-isomerasa (3p-HSD) ca­ taliza la conversión de esferoides en esferoides,y es necesaria para la generación de mineralocorticoides, glucocorticoides y an­ drógenos más potentes (testosterona.DHT) por las glándulas suprarrenalesylas gónadas(v.fig.22-ll).Se proporciona una descripción detallada de las acciones de la 3|3-HSD y las consecuencias de la deficiencia de la enzima tipo 2 en la sección sobre TDS 46,XY ya que ese defecto conduce a insuficiencia adrenal con defectos va­ riables sobre la androgenización del feto masculino en desarrollo. Los defectos de la 3P-HSD tipo 2 (HSD3B2) también pueden es­ tar presentes en mujeres 46,XX.Los defectos intensos con herencia recesiva de la función enzimática pueden causar agrandamiento ligero del clítoris al nacer en niñas con deficiencia de gluco­ corticoides (con o sin pérdida de sal). Esta androgenización leve no se produce como un efecto androgénico directo del exceso de DHEA sino como resultado de su conversión,así como de la de otros A^-3p-hidroxi C,g-esteroides. en testosterona por la isoenzima 3P-HSD tipo 1en la placenta y en los tejidos periféricos del feto. Esta conversión, junto con la capacidad limitada de la placenta para

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Sección VI Endocrinología y vida

aromatizar los andrógenos en estrógenos al principio de la gesta­ ción, puede conducir a un aumento de los andrógenos circulantes en el feto mujer y a clitoromegalia modesta en una minoría de pa­ cientes. Se ha descrito que las formas más leves (no clásicas) de deficiencia de 3P-HSD tipo 2 causan pubarquia prematura en las niñas. Además, puede aparecer desarrollo mamario durante la pu­ bertad en las niñas afectadas, presumiblemente por conversión pe­ riférica de los A-’-Cig-esteroides en A''-C,g-esteroides por la isoenzima 3p-HSD tipo 1,expresada principalmente en los tejidos periféricos,y por la subsiguiente aromatización de los andrógenos en estrógenos. Se ha descrito la presencia de reglas en mujeres tratadas con este trastorno. El diagnóstico de la deficiencia de Sp-HSD tipo 2 puede ser difí­ cil en las formas no clásicas del trastorno^**. En general, los esteroides están aumentados (p.ej.. 17-hidroxipregnenolona, DHEA y su sulfato) y existe un aumento marcado de la relación entre A* esfe­ roides y esferoides (p. ej., relación 17-hidroxiprogesterona;cortiso!).sobre todo después de la estimulación con ACTH intravenosa. También puede ser informativo el perfil de esteroides urinarios, ya que están elevados los 17-cetosteroides y especialmente la DHEAS y la 16-hidroxi DHEAS. Cabe señalar que las concentraciones plas­ máticas basales de / 7-hidroxiprogesterona pueden estar aumenta­ das como resultado de la conversión periférica de A^-17hidroxipregnenolona en 17-hidroxiprogesterona por la enzima tipo 1-Este dato puede conducir a posible confusión con formas alterna­ tivas de HSRC,como la deficiencia de 21-hidroxilasa o de oxidorreductasa. Además, las formas leves de 3(J-HSD tipo 2 pueden presen­ tarse de una forma similar a los tumores suprarrenales virilizantes. La supresión de los niveles plasmáticos y urinarios aumentados de C19-y C21-3p-hidroxiesteroides por los glucocorticoides distingue la deficiencia de Sp-HSD en estos casos. La 3|3-HSD se trata con gluco­ corticoides, mineralocorticoides y suplementos de sal, según sea apropiado,y con sustitución de estrógenos para inducir la pubertad.

Puntuación de los genitales externos

Fase de Prader Normal 9 V-

SV/SW SW

306+t i |Gln3m

Í

lle236Asn | lle172Asn Val237Glu (3-7%) Met239Lys Val2f31Leu (18:t9%)

Ma339His

-✓

V

Normal c

v ñ .

-ñv

u

u

CYP21 pueda androgenizar a una mujer lo suficiente para originar un fenotipo masculino al nacer (con testículos no palpables) indica la exposición a concentraciones extremadamente altas de andrógenos circulantes. De hecho, las concentraciones séricas de testosterona se encuentran invariablemente dentro del rango del hombre adulto (y. en ocasiones, más elevadas) en la HSRC debida a deficiencia de CYP21. La androgenización puede prevenirse si se administra dexametasona a la madre suficientemente pronto durante la gestación, lo que indica un eje hipófiso-suprarrenal fetal intacto que responde a la regulación por retroalimentación negativa. Así sucede de hecho, de acuerdo con estudios de explantes suprarrenales fetales humanos quesintetizancortisol,androstendionay testosterona bajo regulación por la ACTH, que a su vez. está sometida a retroalimentación negati­ va por los glucocorticoides'^. La ruta precisa para la producción su­ prarrenal aumentada posiblemente sea la vía de «puerta trasera» para la síntesis de andrógenos’’'^^'*’-A pesar de todo, las concentraciones fetales altas de 170H-progesterona, androstendiona y testosterona son el dato característico de la androgenización en la HSRC debida a deficiencia de CYP21. Más del 75% de casos presentan también pérdida de sal. debido a la incapacidad para sintetizar suficientes mineralocorticoides- Las dos formas se explican con facilidad por la naturaleza de la mutación que afecta al gen CYP21 en el cromosoma 6p2!-3. La concordancia entre genotipo y fenotipo para el trastorno de gen único es notablemente precisa (fig. 22-39). En los pacientes heterocigotos compuestos, el fenotipo es concordante en general con el alelo más leve. Más del 90% de casos son resultados de deleción de CYP21 o de una de las nueve mutaciones derivadas del seudogén no funcional DYP21P (y. fig. 22-39). Las mutaciones más infre­ cuentes aparecidas espontáneamente representan sólo el 5% de las mutaciones de CYP2I.En todo el mundo se han comunicado más de 80 mutaciones no derivadas del seudogén CYP21A2 en la base de datos http://www.imm.ki.se/CYPalleles/cyp21.htm.

SV

A-G

ProSOLeu

Nr'

Figura 22-38 ■ Clasificación de Prader del grado de androgenización en una niña con HSRC.

Deficiencia de 21-hidroxilasa (CYP21)

NC/SV

-V-

(1) ® ® (I) o

En el contexto de losTDS,la deficiencia de 21-hidroxilasa (vfig.22-11) es la causa más frecuente de genitales ambiguos del recién nacido. Primariamente, es un trastorno de la esteroidogénesis suprarrenal, y se estudia en el Capítulo 14. Se incluyen varios componentes adicio­ nales de relevancia para ese capítulo. El feto femenino con deficiencia de 21-hidroxilasa puede experi­ mentar androgenización en grado variable, como se ilustra con la clasificación de Prader(fig.22-38).El hecho de que la deficiencia de

Fenotipo

I V

GG-C484

í

Arg356Trp (2%)

1 Pro453Ser (20-50%)

Figura 22-39 ■ Esquema del gen CYP21 y localizaciones de las mutaciones que causan más del 90% de los casos de de­ ficiencia de 21-hidroxilasa. Las cajas numeradas son los exones. Se usa la abreviatura de tres letras de los amino­ ácidos; X indica una mutación sin senti­ do (parada). Una transición de adenina (A) a guanina (G) en el intrón 2 causa una mutación de sitio de corte común. Entre las demás mutaciones se incluyen una deleción de 8 nucleótidos (ant) en el exón 3, una inserción en el codón 306 (306+T) y una transición guanina (G) a citosina (C) en el codón 484. la actividad de las enzimas muladas, expresada como porcentaje del tipo natural, está indicada en el eje vertical y entre parén­ tesis para algunas mutaciones de sentido erróneo; nc: forma no clásica; sv: virili­ zante simple; sw; pierde sal.

Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

El diagnóstico de deficiencia de CYP21 en un recién nacido con genitales ambiguos se confirma realmente con la elevación mar­ cada de las concentraciones séricas de 17-hidroxiprogesterona (>300 nmol/1) después de las primeras 48 horas. Los lactantes pre­ maturos afectados pueden presentar concentraciones de asteroides moderadamente elevadas, de forma que puede ser necesaria la prueba de estimulación con ACTH para resolver la duda diagnósti­ ca. En general, el hombre afectado no presenta signos clínicos de alerta al nacer, y si experimenta pérdida de sal, no se descompensa con hipopotasemia, hiperpotasemia ni pérdida de peso hasta 1-2 se­ manas después del nacimiento. Bar esa razón, se han introducido programas de cribado de los recién nacidos para medir las concen­ traciones de 170H-progesterona en una mancha de sangre poco después del nacimiento, en diversos países. La práctica no ha sido universalmente adoptada en los países desarrollados, lo que sugiere que aún no se ha establecido una base de pruebas para el efecto beneficioso en comparación con el efecto perjudicial del cribado«w«.Tiene más relevancia para losTDS la posibilidad de preve­ nir los genitales ambiguos del recién nacido a través del tratamien­ to prenatal con dexametasona''’'^'’^®. El tratamiento es efectivo si la dexametasona se inicia a las 6 o 7 semanas de gestación, de acuer­ do con el protocolo resumido en la figura 2240.También se ha de­ mostrado que esas mutaciones se asocian cor la forma más grave de HSRC.para las que debe ser beneficioso el tratamiento prenatal con dexametasona. Preocupa la posibilidad de que la exposición del feto a la dexametasona cause efectos adversos, sobre todo en los masculinos y las femeninas no afectadas (7 de cada 8 casos) que reciben tratamiento durante alrededor de 4 a 5 semanas hasta que se conocen el cariotipo y el análisis del CYP2I. Se puede utili­ zar el análisis de ADN fetal libre en la sangre materna, ya a las 7 se­ manas de gestación, para marcadores de cromosoma Y, utilizando PCR cuantitativa en tiempo real, para evitar la exposición a la dexa­ metasona de los fetos masculinos''^lOtra opción es el diagnóstico genético previo a la implantación, para evitar por completo la nece­ sidad de tratamiento prenatal con dexametasona^'’*’. No se ha observado aumento de la morbilidad y la mortalidad de los fetos tratados con dexametasona a término y controlados

durante la lactancia y la niñez temprana^'’®’''^^Además, el desarro­ llo cogritivo y motor basado en cuestionarios no pareció estar afectado de forma adversa por la exposición a la dexametasona'*’®. Sin embargo, el examen directo de 26 niños expuestos a la dexa­ metasona (dosis maternas 20 ng/kg/día) desde las 6 o 7 semanas de edad gestacional, mostró efectos adversos sobre la memoria de trabajo verbal en comparación con los controles^'''. Se recomien­ da continuar el tratamiento prenatal para la HSRC en estudios prospectivos,con empleo de protocolos acordados para la vigilan­ cia a largo plazo‘'^l Deficiencia de P450 oxidorreductasa (POR) La P450 oxidorreductasa (PO R) es una flavoproteína unida a la membrana que desempeña un papel central en la transferencia de electrones desde la NADPH hasta todas las enzimas P450 microsomales,entre ellas P450cI7,P450c21 (2I-hidroxilasa) y P450cI9 (aromatasa) (v fig. 22-27). Los defectos de la P450 oxidorreductasa pue­ den causar deficiencia combinada aparente de P450cl7 y P450c21, con o sin síndrome de Antley-Bixler, una forma de craneosinostosis. Estas condiciones se describen con detalle en la sección TDS 46,XY (v. «Trastornos de la síntesis de andrógenos»)“ ^^°*. Sin embargo, es importante destacar que la deficiencia de P450 oxidorreductasa puede asociarse con genitales ambiguos en lactantes tanto 46,XX como 46.XY La androgenización de fetos 46,XX puede proceder de un defecto en la actividad aromatasa o a través de una propuesta vía de «puerta trasera» para la producción de DHT,que no requiere androstendiona o testosterona como productos intermedios'’“'’^'. Los niños con esta condición suelen tener deficiencia de cortisol, pero la función mineralocorticoide está relativamente conservada. Deficiencia de 1ip-hidroxilasa (CYP11B1) Este trastorno de la esteroidogénesis suprarrenal también puede androgenizar profundamente al feto masculino afectado, y repre­ senta entre el 5 y el 8% de los pacientes con HSRC; a este respecto, existe un agrupamiento de casos en los judíos marroquíes. Aparte

Iniciar DEX a la madre Nula:

Biopsia vellosidad coríónica Genotipado SRY-PCR, CVP21, ligamiento:

S i iiombre o mujer normal (7/8 casos) Detener DEX S i mujer afectada (1/8 casos) Continuar hasta término

Mutación:

Deleción E3 del 8 bp Gnjpo E6 L307insT Q318X R356W

Gravedad HSRC:

SW

12corte I172N SV

P453S P30LV281L. NC

40 w -

A

843

B Figura 22-40 ■ Tratamiento prenatal de la defrclencla de 21-hidroxlIasa. A. Protocolo para el tratamiento con dexametasona (DEX); la dosis estándar es de 20 fjg/kg de peso corporal materno por día, administrados por vía oral en tres dosis fraccionadas. La barra vertical indica períodos críticos de acción androgénica, la barra maciza representa el período durante el primer trimestre, cuando se produce la fusión de los labios y el desplazamiento de la apertura vaginal en una uretra similar a la masculina. El clítoris es sensible a los andrógenos durante la gestación. B. Asociaciones entre genotipo y fenotipo en la deficiencia de 21-hidroxilasa de acuerdo con las mutaciones más frecuentes de C Y P 2 1 (v. también fig. 22-39). Se muestra el código de letra única para los ami­ noácidos. La gravedad de la HSRC se clasifica de acuerdo con las categorías SW, SV, NC; el tratamiento prenatal se limita a familias que segregan mutaciones asociadas con los fenotipos SW y SV. {Adaptado con permiso de: Lajic S, Nordenstróm A, Ritzen EM, et al. Prenatal treatment of congenital adrenal hyperplasia. Eur ( Endocrinol 2004;2151(suppl¡:U63-U69.)

844

Sección VI Endocrinología y vida

de causal s am biguos e r el recién nacido, la deficiencia de 11 P-hidroxilasa se presenta m ás tarde co n hipertensión. La hiperten­ sión se debe a la acum ulación de 11-desoxicorticosterona, que con­ duce a la retención de sal y de líquidos. La renina plasm ática está suprim ida. La 11 P-hidroxilasa está codificada po r el gen C Y P IIB l, localizado en el crom osoma 8q21-22 en tándem c o n CYPl 1B2 q j e codifica la aldosterona sintetasa,enzim a que cataliza la conversión de desoxicorticosterona en corticosterona y después en aldosterona^“ La figura 22-41 muestra un a selección de las mutaciones C Y P IIB ! q ue causan deficiencias de lip-hidroxilasa. Actualmente, se enum era un total de 53 mutaciones en la H um an Gene Mutation Database (H G M D ),la mayoría de las cuales son mutaciones de sen­ tido erróneo.Arg448 parece ser un «punto caliente» relativo para las mutaciones, y Arg448f4is posiblemente sea un a m utación de funda­ dor en la p o blación judía marroquí. Sin embargo, el cribado de un grupo representativo sano de esa p o blación no reveló una tasa alta de portadores de mutaciones en el co d ón 448'*^. Es posible estable­ cer un diagnóstico prenatal de deficiencia de 11 p-hidroxilasa, y com o en el caso de la deficiencia de 21-hldroxilasa,la virilización de un feto fem enino afectado p uede prevenirse co n la administra­ ció n m aterna de dexametasona^” .

Resistencia familiar a los glucocorticoides La resistencia a los glucocorticoides es un trastorno infrecuente, usualm ente causado por mutaciones heterocigotas esporádicas en el receptor de glucocorticoides (GR) (isoforma a)^*^La insensibili­ dad parcial de los órganos terminales a la acción glucocorticoide, junto con la alteración de los mecanismos de retroalimentación, co n duce a un exceso de secreción de ACTH y concentraciones cir­ culantes de cortisol elevadas, sin las manifestaciones clínicas de síndrom e de Cushing.Se observa con frecuencia un aum ento de ios mlneralocorticoides (que causan hipertensión e hip opotasem ia) y de los andrógenos suprarrenales (q ue causan hirsutismo y acné). La mayoría de las mutaciones del G R as o n cambios heterocigotos q ue causan pérdida parcial de función al alterar la u n ión del ligando, la localización nuclear, las interacciones con coactivadores y la trans­ cripción del gen diana,frecuentemente con algún grado de actividad negativa dominante. La pérdida com pleta del gen G R a en los ratones es letal,por lo que no está claro si puede producirse resistencia com ­ pleta a los glucocorticoides en los hum anos,y en caso afirmativo, si cualquier exceso de andrógenos generado antes del nacim iento puede causar am bigüedad genital al nacer Se ha descrito un a muta­ ció n G R aho m ocigo ta (Val571Ala) en un a n iña brasileña que presen­ taba clítoris grande, fusión labioescrotal posterior y seno urogenital al nacef'^.La m utación causaba reducción m arcada de la función GRct, sin pérdida com pleta de actividad del receptor La paciente presenta­ ba tam bién un a m utación heterocigota en CYP21.A los 9 años de edad, los estudios mostraron hipertensión con renina baja e hipopo­ tasemia con aumento de DOC y corticosterona en plasma, concentra­ ciones plasmáticas altas de ACTH y cortisol,y supresión alterada del

Thr318Met — i Thr318Arg -Ala306Val---1 Leu299Pro —i Gly267A Gly267Arg -

Arg384Gly - f f- Arg448His Arg384Gln '-Val44lGly Arg386Val —' ^ Arg427His • — Tyr423X

cortisol plasmático durante una prueba de dexametasona.De acuer­ do con la edad ósea avanzada y la virilización progresiva, las concen­ traciones plasmáticas de testosterona, androstendlona y I7-hidroxiprogesterona estaban elevadas. Así pues, las mutaciones del G R a m ás graves pueden presentarse com o un TDS 46,XX leve, aunque el fenotipo p udo ser m odificado en este caso por la coexistencia de un cam bio P450c21 heterocigoto.

Dcficiencia de aromalasa (CYP19) La aromatasa (C K P ;9 4 /, citocrom o P4 5 0^^ o P450cl9, designada antes c o m o estrógeno sintetasa) es la única enzim a co nocida del citocrom o P450 que cataliza la conversión de andrógenos (esferoi­ des C|g) en estrógenos (esteroides C|g) en las especies vertebra­ das^” La aromatasa se expresa en m uchos tejidos, entre ellos, pla­ centa, ovario, encéfalo, hueso, endotelio vascular, m am a y tejido adiposo, do nde está regulada po r un núm ero de promotores especí­ ficos del tejido para convertir la testosterona en estradiol y la androstendiona en estrona (fig. 224 2 ).Así pues, la aromatasa desem­ peña un papel crucial en la producción local de estrógenos así com o en la síntesis de estrógenos circulantes desde el ovario en el m om ento de la pubertad. La deficiencia d e aromatasa debid a a mutaciones hereditarias recesivas en C YPI9 se ha descrito hasta ahora, aproximadamente, en 10 niñas con TDS 46,XX (seudohermafroditismo femenino).Las carac­ terísticas clínicas y bioquím icas de este trastorno subrayan el papel clave que desempeña la aromatasa en la unidad fetoplacentaria,y esa alteración se conoce a veces com o deficiencia de aromatasa placentaria.La aromatasa interpreta un papel cm cial para proteger al feto fren­ te a la exposición excesiva a andrógenos in útero (fig. 2243; descrito con detalle en la leyenda de la figura). En ausencia de aromatasa, la placenta no puede sintetizar estrógenos,y grandes cantidades de tes­ tosterona y androstendiona placentarias son transferidas a la circula­ ción fetal y m atem a,lo que conduce a androgenización del feto feme­ nino y virilización de la madre durante el embarazo'’’*. Se ha descrito deficiencia putativa de CYP19 en la hiena m anchada, lo que explica en parte la m asculinización notable de los genitales externos y la con­ ducta agresiva de las mujeres,en especial durante la gestación^'®. Las mujeres (46,XX) con insuficiencia de aromatasa nacen con clitoromegalia, grados variables de fusión posterior, escrotalización de los pliegues labioescrotales y e n algunas lactantes co n seno uro­ genital, u n solo orificio perineal’’^''®'.Existe co n frecuencia un a his­ toria notable de virilización m aterna después del segundo trimestre de em barazo (p. ej., acné, crecim iento de vello, cam bio de la voz) junto co n niveles elevados de andrógenos maternos que,en general, se resuelven después del nacim iento. Com o era de esperar para un defecto de la esteroidogénesis, las n iñas afectadas (46,XX) tienen estructuras m üllerianas normales. La histología de los ovarios en la lactancia es norm al, pero bajo estimulación de FSH aum entada en ausencia de aromatasa ovárica se desarrollan m últiples quistes foli­ culares agrandados. En la pubertad, las niñas afectadas presentan

Figura 22-41 ■ Esquema del gen CYPU B I y localizaciones de las mutaciones causan­ tes de deficiencia de 11 P-hidroxIlasa. Las cajas negras numeradas muestran los exones. Se usa la abreviatura de tres letras para los aminoácidos; X indica una mutación sin sentido (parada). Una deleción de citosina (C) en el codón 32 y la adición de dos nucleótidos en el codón 394 causan mutacio­ nes con cambio del marco de lectura (A).

Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

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Figura 22-42 ■ Esquema del gen CYPI9 (P450^^) y mutaciones seleccionadas causantes de deficiencia de aromatasa- Las cajas negras numeradas representan exones traducidos. El tabique en la caja clara en el exón II representa la unión de corte aceptora 3' para los exones no traducidos. Se indican los múltiples promotores al­ ternativos y los exones no traducidos [cajas claras). Se usa la abreviatura de tres letras para los aminoácidos, con el fin de indicar la posición de las mutaciones de sentido erróneo; X indica una mutación sin sentido (parada); las inserciones y deleciones conducentes a mutaciones con cambio de marco de lectura y de sitio de corte se muestran con puntas de flecha negras y puntas de flecha claras, respectivamente. Además de las mutaciones que causan deficiencia de aromatasa clásica, una mutación Arg435Cys homocigota y una deleción de un residuo fenilalanina en la posición 234 se asocian con un fenotipo de insuficiencia de aromatasa parcial. {Modificado de: Morishima A, Grumbach MM, Simpson ER, et al. Aromatase deíiciency in male and female siblings caused by a novel mutation and the physiological role of estrogens. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3689-3698. © 1995, Tíie Endocrine Society.)

Figura 22-43 ■ La aromatasa desempeña un papel crucial para proteger al feto frente a la exposición excesiva a andrógenos in útero. La placen­ ta carece de actividad enzimátrca CYP17 y, por tanto, no puede conver­ tir los esteroides C21 como la progesterona en esteroides C19 y después en estrógenos. Durante la gestación se producen grandes cantidades de DHEAS en la suprarrenal fetal y en la maternal. La DHEAS es 16a-hidroxilada en la suprarrenal y el hígado fetales. La 16a-hidroxi-DHEAS del feto y la DHEAS del feto y de la madre son transferidas a la unidad placentaria, donde la mitad sulfato es escindida por la sulfatasa placentaria. Esos esteroides pueden ser convertidos después en androstendiona y 16a-hidroxiandrostendiona por la 3P-HSD tipo I A'''^-isomerasa; a testosterona y 16a-hidroxitestosterona por 17p-HSD; y a estrógenos (prin­ cipalmente, estriol a partir de la 16a-hidroxi-DHEA) por la aromatasa placentaria. La androstendiona y la 16a-hidroxiandrostendiona pueden ser aromatizadas directamenteaestrógenos-3p-HSD:3p-hidroxiesteroide deshidrogenasa; DHEA: dehidroepiandrosterona; DHEAS; DHEA sulfa­ to; DHT; dihidrotestosterona; T: testosterona; A''-A: androstendiona; E,: estrena; E^: estradiol; E,: estriol. (Modificado de: Confe FA, Grumbach M M , ItoY, et al. A syndrome oí female pseudohermaphrodism, hypergonadotropic hypogonadism, and multicystic ovaries associated with missense mutations in the gene encoding aromatase (P^SO^^^). J Clin En­ docrinol Metab 1994;78:1287-1292. © 1994, The Endocrine Society.)

hipogonadism o hipergonadotrópico, en los casos típicos n o desa­ rrollan características sexuales secundarias fem eninas.y presentan virilización progresiva. La androstendiona y la testosterona plasm á­ ticas están elevadas, y las concentraciones de estrona y estradiol son bajas o indetectables. Lx)s ovarios aum entan de tam año y desa­ rrollan m iíltiples quistes en la pubertad; en un a n iña afectada se detectaron ovarios poliquísticos durante la lactancia. El hipergonadotropismo y los quistes ováricos m últiples responden a la terapia de sustitución con estrógenos, pero en algunos casos es necesario el tratamiento temporal con u n antiandrógeno^“ . A dem ás de un papel en el eje reproductor, la deficiencia de aro­ matasa tiene im plicaciones para el desarrollo óseo,el metabolismo y la función inmunitaria, a juzgar por el seguim iento a largo plazo de un pequeño núm ero de mujeres (46,XX) y hombres (46,XY) con deficiencia de aromatasa,así co m o de estudios en ratones knockout co n anulación del gen de la aromatasa. En los hombres no se m ani­ fiesta hasta después de la pubertad y presentan estatura alta,retraso de la m aduración ósea, fusión epifisaria y osteopenia,lo que sugiere un papel esencial de los estrógenos para prevenir la osteoporosis en hombres y mujeres,y para la m aduración y las proporciones nor­ m ales del esqueleto""^-Este fenotipo es sim ilar al de un hom bre con un a m utación inactivadora del receptor a de estrógenos^^. La hiperinsulinem ia y los lípidos plasmáticos anormales tam bién se han descrito en la deficiencia de aromatasa,que puede reflejar en parte in suficiencia de estrógenos.pero que tam bién p uede reflejar accio­ nes específicas de la propia aromatasa. El hallazgo de desarrollo psicosexual aparentemente norm al en tres adolescentes o adultos co n deficiencia de aromatasa y en un hom bre con un defecto del receptor de estrógenos, sugiere q ue los estrógenos no desem peñan un papel crucial en la diferenciación sexual del encéfalo hum ano, co m o se h a descrito en mamíferos no primates. Hasta la fecha se han descrito alrededor de 15 mutaciones dife­ rentes de la aromatasa (CYP19A1) en hombres y mujeres con esta anom alía (v.fig. 2242). Esos cambios se heredan con carácter recesi­ vo, y están presentes en un estado homocigoto o heterocigoto com ­ puesto. El análisis funcional de la actividad aromatasa ha demostrado pérdida intensa de función enzim ática (< 0,3%) en todos los casos asociados con deficiencia de aromatasa clásica, además de la activi­ dad de, aproximadamente, el 1% para el cam bio Arg435Cys hallado en estado heterocigoto compuesto, junto con la m utación nula Cys437Tyr"®. Aunque este paciente tuvo una presentación clásica al na-

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Sección VI Endocrinología y vida

cer.se c o m u n icó ausencia de virilización m aterna durante el em ­ barazo. Adem ás, el ca m b io Arg435Cys se h a descrito en estado h om ocigoto en un a n iñ a q ue se presentó co n genitales androgenizados al racer, pero que dem ostró desarrollo m am ario lim itado en la pubertad^'^^Adeínás,se ha descrito delació n de un solo resi­ d u o fenilam lna (Phe234del) con pérdida parcial de actividad aromatasa en u n indiv iduo 46,XX androgenizado que mostró desarro­ llo m am ario significativo en la pubertad (fase 4 de Tanner)‘'*l Así pues,se puede encontrar un a gam a de fenotipos en hum an o s con insuficiencia de aromatasa. Este diagnóstico im portante se debe considerar en todos los lactantes 46,XX androgenizados, después de excluir formas m ás frecuentes de HSRC (p.ej..21-hidroxilasa). Siempre se debe buscar un a historia de virilización m aterna d u ­ rante el em barazo,y se pueden detectar concentraciones a u m en ­ tadas de A'‘-androstendiona, testosterona y DHT,junto co n co n cen ­ traciones bajas de estriol p lasm ático, estriol urinario y estrona, estradiol y estriol en líq uido am niótico.

Exceso de andrógenos maternos Las fuentes maternas de andrógenos que pueden virilizar un feto fem enino son endógenas, por tumores suprarrenales u ováricos, o exógenas por ingestión m aterna de sustancias androgénicas. El danazol, u n derivado sintético de la etisterona co n actividades androgénicas, antiestrogénlcas y antiprogestagénicas, se utiliza en diversos procesos co m o endometriosis, enferm edad m am aria fibroquística benigna y angioedem a hereditario, y en mujeres con subfertilidad inexplicada. Atraviesa la pla centa y está contraindica­ do durante el embarazo, a la vista de los informes de posible androgenización de fetos femeninos''®®. Las pruebas de que el danazol in hibe competitivamente la actividad aromatasa en las células estromales derivadas de la endometriosis puede explicaren parte,sus efectos androgénicos sobre el feto^^Mas causas ováricas de viriliza­ ció n com prenden neoplasias m alignas prim arias, lesiones benignas, co m o luteom a e hiperreacción lu teínica,y síndrom e de ovarios poliquísticos. La recidiva en embarazos subsiguientes y la virilización m aterna pueden encontrarse en los luteomas, con mayor frecuen­ cia en las mujeres m ultíparas de ascendencia afrocaribeña''® Com o en la deficiencia fetal de aromatasa discutida previamente, se ha descrito un patrón sim ilar de hiperandrogenización recurrente sin signos de deficiencia de aromatasa placentaria"*®*.

O tros procesos que afectan a l desarrollo sexual 46,X X Diversas asociaciones sindrómicas pueden causar alteraciones del desarrollo genital en chicas 46,XX. au nq u e son menos frecuentes que las asociaciones sindróm icas causantes de subandrogenizació n de hombres 46,XY Las alteraciones urogenitales complejas, com o la extrofia cloacal, pueden afectar a los dos sexos y requerir cirugía reconstructiva mayor para la función vesical e intestinal, así com o para el sistema genital inferior. Las alteraciones del desarrollo uterino pueden conducir a útero bicorne (síndrome de Fryns),hemiagenesia o hipoplasia del útero o agenesia uterina. Estos trastornos pueden asociarse con alteracio­ nes renales, cardíacas y cervicales co m o parte del síndrom e de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser o MURCS (Müller, renal, colum na cer­ v ical)” '’. La etiología de estos trastornos n o se conoce en la mayoría de las m ujeres,aunque se han descrito algunos casos familiares,y se ha com unicado un a m utación de WNT4 en un paciente con ausen­ cia de estructuras m üllerianas (útero,vagina superior),agenesia re­ nal unilateral e hiperandrogenemia leve'^'.Las alteraciones uterinas se han asociado tam bién con diabetes juvenil de com ienzo en la m adurez de tipo 5 (M 0 D Y 5 ,/íV f/p ) y co n alteraciones vaginales, con síndrome mano-pie-genital (H0XA13') y síndrome de McKusickK aufman (SB56).El clítoris prominente puede asociarse co n proce­ sos co m o síndrome de Fraser o neurofibromatosis.por !o que se re­ quiere un a evaluación cuidadosa antes de diagnosticar la causa del hiperandrogenismo.

Entre los procesos frecuentes que se pueden confundir co n un trastorno subyacente m ás importante se incluyen la clitoromegalia aparente en lactantes prematuras o exprematuras,y cu an do existe poco tejido adiposo labial. Así pues, es importante la evaluación por un cirujano o un m édico con experiencia en la variabilidad norm al del tam año del clítoris. Las adherencias labiales tam bién son u n a observación habitual en la n iña recién nacida. Muchas ve­ ces se disuelven de forma espontánea, au nq u e se puede usar una crema de estrógeno para acelerar el proceso. La hemorragia mens­ trual transitoria durante la prim era semana d e vida se observa con frecuencia en las lactantes,por la reducción de las concentraciones de estrógenos y progesteronas después del nacimiento. Este hallaz­ go puede ser alarmante para los padres, pero se resuelve con rapi­ dez y no necesita tratamiento.

INVESTIGACIÓN Y TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS DEL DESARROLLO SEXUAL La mayoría de los casos de TDS se presentan en el nacimiento, y el ejemplo clásico es el de genitales am biguos del recién nacido. En esas circunstancias, los profesionales sanitarios deben reconocer la im posibilidad de establecer un a asignación de sexo al instante,hasta que se com pleten varias investigaciones. La asignación de género debe evitarse hasta la evaluación apropiada por un equipo multidisciplinario experto.A continuación,todos los individuos deben re­ cibir un a asignación de género; cualquier procedim iento quiníi^ico para obtener la concordancia de los genitales con la asignación, si es necesario, debe retrasarse para más adelante. Es imprescindible la com unicación franca con los pacientes y sus familias, con respeto e inform ación para resolver sus preocupaciones. La co m posición del equipo multidisciplinario es evidente, con inclusión de especialistas en endocrinología, cirugía, ginecología, genética, psicología y cu an do se consideren necesarios, u n experto en ética m édica, un consejero legal y un trabajador social. La discu­ sión en esa fase tem prana debe ser realizada por un m iem bro del equipo c o n capacidades de co m un icación apropiadas. Los grupos de soporte pueden desem peñar un papel importante para asegurar que el suministro de cuidado tenga el nivel necesario. En la tabla 22-19 se enumeran los problemas de un recién nacido que merecen investigación por posible TDS. De acuerdo con una in­ vestigación de la literatura m édica, hasta el 2% d e los nacidos vivos presentan desviaciones de la anatomía genital respecto al «Ideal» masculino o femenino. La tabla 22-20 proporciona algunos datos an­ tropométricos de referencia recogidos de la literatura científica, in­ cluidos en la exposición de consenso sobre los TDS^''. El sistema de puntuación de Prader es útil para evaluar el grado de virilización ex­ terna en elTDS 46.XX debido.por ejemplo,a HSRC (v. fig.22-38),mien-

TABLA 22-19 PROBLEMAS NEONATALES Q UE MERECEN INVESTIGACIÓN EN EL TDS Genitales ambiguos Genitales femeninos aparentes con:

Clítoris agrandado Fusión labial posterior Masa inguinal/labial Genitales masculinos aparentes con:

Testículos no palpables Hipospadias perineoescrotal aislado Hipospadias intenso, testículos no descendidos, micropene Historia familiar de TDS, como SICA Discordancia entre el aspecto genital y el cariotipo prenatal

Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

TABLA 22-20

MEDICIONES ANTROPOMÉTRICAS DE LOS CENITALES EXTERNOS

0,52 (mediana)

Longitud del pene (Ip) extendido. Media (cm) ± DE

Hombre Hombre Hombre Hombre Hombre Hombre Hombre Hombre Hombre

EE.UU. EE.UU. Japón Australia China India Norteamérica Europa Europa

30 semanas EG Término completo Término-14 años 24-36 semanas EG Término Término Término 10 años Adulta

2,5 ± 0,4 3,5 ± 0,4 2,9 ± 0,4 - 8,3 ± 0,8 Ip = 2,27 + (0,16 ga) 3,1 ± 0,3 3,6 ± 0,4 3,4 ± 0,3 6,4 ± 0,4 13,3 ± 1,6

Sexo

Población

Edad

Longitud del clítoris. Media (mm) ± DE

Anchura del clítoris. Media (mm) ± DE

Mujer Mujer Mujer

EE.UU. EE.UU. EE.UU.

Término completo Adulta nulípara Adulta

4,0 ± 1,24 15,4 ±4,3 19,1 ± 8,7

3,32 ± 0,78

Puntuación de genitales externos Estadio de Prader I

V

Normal

Puntuación de masculinización externa

1,07 ± 0,09 1,14 ±0,07 1,13 ± 0,08 0,95-1,20 16,5-18,2

5,5 ± 1,7

pene

uretral

derecha izquierda

i

B

8 ^

Figura 22-44 ■ A. Estadios de Prader para puntuar el grado de androgenización de los genitales externos en una lactante femenina con HSRC. B. Puntuación de masculinización externa (PME) para evaluar el grado de subandrogenización en un individuo con TDS 46,XY. La puntuación se basa en la presencia o ausencia de micropene y escroto bífido, la localización del meato uretral y la posición de los testículos^®''.

Longitud del periné. Media (mm) DE

31,3 ± 8,5

nagement of intersex disorders. Arch Dis Child 2006;91:554-562.

cunstancias. Las determinaciones hormonales deben interpretarse con las características del análisis específico y con los valores norma­ les para la edad gestacional y cronológica recogidos en laboratorios que cumplan los criterios estipulados por instituciones de control de calidad externas apropiadas. La tabla 22-21 enumera las pruebas que pueden ser necesarias para investigar al recién nacido con genitales ambiguos. Los estudios moleculares tienen ahora un papel importan­ te en el intento de establecer el diagnóstico definitivo de unTDS, aun­ que los métodos siguen siendo insatisfactorios en el TDS 46,XY^*^. Aunque el TDS no es una urgencia médica,pueden serlo la detección y el tratamiento del trastorno suprarrenal asociado. Así pues, la vigi­ lancia estrecha clínica y bioquímica para la pérdida de sal o la defi­ ciencia de glucocorticoides es necesaria en la evaluación de todos los niños que se presentan con un fenotipo de TDS, hasta que se esta­ blezca el diagnóstico específico.

TABLA 22-21 INVESTIGACIÓN DEL RECIÉN NACIDO CON GENITALES AMBIGUOS

Endocrinología

©

1,1 ± 0,1

Edad

tras que en un caso deTDS46,XY la puntuaciór de androgenización/ masculinización externa es una evaluación útil, tanto en la línea basal como después del tratamiento con andrógenos (fig.2244)^.Este capítulo no incluye una lista exhaustiva de las investigaciones que pueden ser necesarias para establecer el diagnóstico, debido a que la elección de las pruebas es específica de cada centro,y no se puede recomendar un protocolo de evaluación único para todas las cir-

¡2

Volumen testicular medio (cc)

Población

Reproducido con permiso de: Hughes lA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA. Consensus statement o

•>

Ancho del pene. Media (cm) ± DE

Sexo

Normal 2

847

Estudios de imagen Cirugía

FISH* (sondas específicas X e Y) Cariotipo* Guardar AD N con consentimiento 170H-progesterona*, 11-desoxicortisol, 170H-pregnenolona Bioquímica sérica habitual*; análisis de orina* Renina, ACTH Testosterona’ , androstendiona, DHT Gonadotropinas, AM H , inhrbina B Esferoides urinarios por GC-MS Pruebas dinámicas: estimulación con ACTH Estimulación con hCG Guardar suero Ecografía abdominopélvica y renal* TC, RM Cistouretrcscopia, RX senos Laparoscopia Biopsias gonadales

•Indica investigaciones de primera línea cuyos resultados se encuentran disponibles en cuestión de días (v. tabla 22-19). Para imágenes de carlotipos con bandas C y análisis FISH, véase la figura 22-3.

848

Sección VI Endocrinología y vida

Los factores que influyen en la asignación del género incluyen diagnóstico subyacente, aspecto de los genitales, opciones quirúrgi­ cas en relación con los avances técnicos, potencial de fertilidad, opi­ niones de la familia y aspectos sociales y culturales. Más del 90% de las niñas con HSRC y todas aquellas co n SICA son identificadas como mujeres; la HSRC PraderV con asignación de sexo m asculino al na­ cer por confusión,debe ser criada co m o mujer si se establece pronto un diagnóstico correcto. La generalización de que la edad de 18 me­ ses es el limite superior de la reasignación de sexo impuesta se debe considerar con precaución y de forma conservadora.Ya se han men­ cionado las elecciones difíciles q ue puede ser necesario considerar en los TDS XY com o la disgenesia gonadal mixta (mosaicismo 45,X/46,XY), !a deficiencia de 17^HSD y la deficiencia de 5a-RD. El tratamiento quirúrgico está dictado con claridad por la asig­ nación de género y, cada vez más, por el deseo de q ue el paciente participe en la tom a de decisiones. En caso de HSRC, p or ejemplo, ¡a clitoroplastia sólo se debe considerar para la fase 111 d e Prader o superior, co n énfasis en el resultado funcional, m ás que en el aspec­ to estético. Esta práctica reconoce la posibilidad de lesión de los fascículos neurovasculares del clítoris, con efectos adversos subsi­ guientes sobre la función se xua f’l Permanece el debate sobre la cronología de la vaginoplastia,teniendo en cuenta las posibles complicaciones originadas por el seno uro­ genital persistente,como infección urinaria o incontinencia,que hacen necesaria la cimgía temprana. Una vaginoplastia realizada durante la lactancia suele necesitar perfeccionamiento en el m om ento de la pu­ bertad. La dilatación vaginal no se debe realizar en la niñez. El uso de dllatadores en la vida adulta joven suele tener éxito pata evitar la nece­ sidad de vaginoplastia intestinal,sobre todo en las mujeres con HSRC y SICA. La clave del tratamiento quiníi^ico de los pacientes criados com o hombres es la reparación del hipospadias.con corrección de los cordones y orquidopexia para los testículos no descendidos. La magni­ tud y la complejidad de la faloplastia durante la vida adulta se deben tener en cuenta durante el período de consejo inicial,si la asignación de sexo con éxito depende de ese procedimiento.Ya se ha menciona­ do el riesgo de tumores gonadales con las varias categorías de TDS en las secciones relevantes, y se resume en la tabla 22-22^1 La gonadectom ía tiene que realizarse antes de la pubertad en el SIPA, las deficien­ cias de 17^HSD y 5a-RD,y en la disgenesia gonadal mixta 45,X/46.XY

TABLA 22-22

cuando el sujeto es criado com o mujer La conservación del com po­ nente del ovotestículo concordante con el sexo de crianza debe ser un objetivo a largo plazo en el TDS ovotesticular,a la vista de alguna posi­ bilidad de fertilidad. En centros especializados en el tratamiento del TDS se está utilizando cada vez más la crioconservación de material gonadal,dadas las posibilidades de conservar la fertilidad por esos me­ dios en pacientes con cáncei^” .Sin embargo, en la actualidad no exis­ ten pruebas de que la técnica tenga éxito en los TDS. Aunque el tem a principal de este capítulo ha sido la presentación y el tratamiento de! TDS en la primera infancia y la niñez, un TDS puede presentarse por prim era vez en la adolescencia. La tabla 22-23 enumera algunos trastornos que pueden presentarse en la pubertad con signos de virilización o feminización contrarios al sexo de crian­ za. En el caso de un a n iña que desarrolla signos de virilización en la pubertad a causa de deficiencia de 17P-HSD, por ejemplo.es urgente reducir los efectos de los andrógenos, que pueden ser no totalmente reversibles, com o la proñjndización de la voz. El tratamiento con un análogo de la GnRH y un antiandrógeno es útil mientras se procede a la gonadectom ía.No es infrecuente que la investigación de u n ado­ lescente por amenorrea primaria revele un TDS 46,XY asociado con SICA, disgenesia gonadal o deficiencia de CYP17.EI establecimiento de un cariotipo 46,XX durante la adolescencia en un sujeto criado com o hombre es menos habitual y puede constituir un hallazgo ca­ sual durante los estudios por infertilidad. La transferencia del cu idado para adolescentes con TDS a los servicios de adultos equivalentes es esencial para asegurar el sumi­ nistro del tratamiento de sustitución horm onal, con preparados y dosis apropiados. Es importante vigilar la densidad ósea para asegu­ rar la m ineralización óptim a de los huesos. Igual im portancia tiene asegurar el suministro del soporte psicológico durante la adoles­ cencia y la prim era parte de la vida adulta. Algunos adolescentes pueden com unicar disforia de género significativa,y si se pretende la reasignación de sexo, debe ser indicada y controlada por espe­ cialistas co n experiencia en los trastornos de la identidad de géne­ ro.Todos los especialistas q ue trabajan en el cam po de losTDS están de acuerdo en la necesidad de datos sobre la evolución,para poder fundam entar las decisiones tom adas en la prim era infancia con consecuencias durante toda la vida del individuo. La atención de los TDS debe ser suministrada por equipos multidisciplinarios que

RIESGO DE NEOPLASIA MALIGNA DE CÉLULAS GERMINALES EN FUNCIÓN DEL DIAGNÓSTICO Números

Grupo de riesgo

Trastorno

Alto

D C “ í-i-Y)'’ intraabdominal SIPA no escrotal Frasier Denys-Drash (+Y) Turner ¡-i-Y) 17P-HSD D C (+Y)'’ escrotal SIPA gónada escrotal SICA TDS ovotesticular Turner (-Y)

Intermedio

Bajo

No (¿?)

Sa-reductasa Hipoplasia de células de Leydig

Riesgo de malignidad

Acción recomendada

15-35 50 60 40 12 28 Desconocido Desconocido 2 3 1 0 0

Gonadectomía' Gonadectomía' Gonadectomía' Gonadectomía' Gonadectomía'^ Observación vigilante ¿Biopsia'* e irrad.? ¿Biopsia'* e irrad.? ¿Biopsia*' y??? Testículo ¿eliminación tejido? Ninguna No resuelto No resuelto

Estudios (n)

Pacientes (n)

12 2 1 1 11 2 0 0 2 3 11 1 1

350 24 15 5 43 7 0 0 55 426 557 3 2

■Disgenesia gonadal (sir más especificación, 46XY, 45X/46XY, mixta, parcial, completa). ■'Región GBY positiva, incluyendo gen TSPY. 'En el momento del diagnóstico. ■ “En la pubertad; permite estudio de por lo menos 30 túbulos seminíferos; diagnóstico basado preferentemente en inmunohistoquímica OCT3/4.

Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

TABLA 22-23 Sexo de crianza prepuberal

TDS MANIFESTADO EN LA ADOLESCENCIA

Cariotipo

TDS Deficiencia de IZP-HSD Deficiencia de 5a-RD SIPA SICA* Síndrome de Swyer (disgenesia gonadal completa)” Deficiencia de CYP17 TDS ovotesticular (feminización por tejido ovárico) (infertilidad) Hombre XX HSRC (habitualmente se presenta antes con pubertad precoz)

•Presentación ci

de pubertad.

trabajen en centros especializados, interesados en la colaboración nacional e internacional en estudios prospectivos multicéntricos.

RECONOCIMIENTOS Los autores reconocen las im portantes contribuciones hechas a este capitulo en ediciones previas por el Dr. Melvin Grum bach y el Dr Félix Conte. JCA es beneficiario de un W ellcome Trust Sénior Re­ search Fellowship in Clinical Science (079666).

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Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

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Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

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Capítulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

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Capitulo 22 Trastornos del desarrollo sexual

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Sección VI Endocrinología y vida

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CAPITULO 23

CRECIMIENTO NORMAL Y PATOLÓGICO Edward O. Reiter y Ron C . Rosenfeld

■ Crecimiento normal, 859 ■ Regulación endocrinológica del c ■ Retrasos del crecimiento, 890 ■ Tratamiento del retraso del crecii Exceso de crecimiento y talla alta, 940

C R EC IM IEN T O N O R M A L La infancia es un a etapa de crecim iento, un pnDceso com plejo en el que interviene la interacción de m últiples y diversos factores, «la sum a acum ulativa de m illones de replicaciones celulares no sincro­ nizadas»'-^. El crecim iento es co m ún a todos los organismos multice­ lulares,y se lleva a cabo por la replicación y aum ento del tam año celular, junto con procesos n o homogéneos de diferenciación celu­ lar y orgánica.El desarrollo morfológico,el ritmo de división celular en los distintos sistemas o t^ánicos en diferentes m om entos y el re­ sultado final se determ inan por la com posición genética del indivi­ duo que interactúa co n los factores externos, incluyendo factores nutricionales,psicosociales y económ icos. El crecim iento h um ano representa un fenotipo regulado de manera relativamente estrecha según la cual, un a desviación estándar de la altura del adulto repre­ senta,aproximadamente, sólo el 4% de la altura m edia del ad u lta En este capítulo se profundiza en las anomalías del crecim iento. Se po­ nen de manifiesto las com plejas interrelaciones entre las hormonas y los factores de crecim iento,con variaciones sutiles en su estructu­ ra, sus receptores de m em brana y factores de señalización intracelu lar aparentemente redundantes. Probablemente, dibujan un a tra­ m a cuya profundidad sólo se h a em pezado a intuir. H a sido todo un reto definir definitivamente la naturaleza del crecim iento lineal,ya sea com o un proceso continuo o con etapas periódicas de crecim iento e interrupción del mism o^^ Durante el prim er añ o del control del crecim iento, pueden producirse marca­ das variaciones estacionales en el aum ento de la talla y el peso, con varias etapas mensuales de aum ento de peso y de talla®. Algunos niños normales pueden seguir un carril de crecim iento m uy amplio, muchos de ellos m ostrando trayectorias diversas pero com unes^N o obstante, au nq u e el proceso del crecim iento es multifactorial y com plejo, los n iños generalm ente crecen de un a m anera remarca­ blemente fácil de p r e d e c irla desviación de este patrón norm al de crecim iento puede ser la prim era manifestación de u n a gran varie­ dad de enfermedades, incluyendo trastornos endocrinos y no endo­

crinos que afectan prácticamente a cualquier sistema del organis­ mo, Fbr tanto, la valoración frecuente del crecim iento es im portante en el cu idado de los niños.

■ Fases del crecimiento normal El crecimiento se produce a distintos ritmos durante la vida intra­ uterina, la infancia temprana y m ediana y la adolescencia,hasta que cesa por la fusión de ios discos epifisarios de los huesos largos y ver­ tebrales. El crecimiento prenatal sigue un promedio de 1,2 a 1.5 cm por semana pero varía de forma im portante (fig. 23-1). La velocidad del crecimiento en longitud a m ediados de la gestación es de 2,5 cm por semana,y se reduce a 0,5 cm por semana inmediatamente antes del nacim iento La velocidad del crecimiento (figs. 23-2 y 23-3) tiene un promedio de aproximadamente 15 cm por año durante los dos primenDS años de vida y disminuye a 6 cm por año durante la mitad de la infancia. El crecimiento puberal se inicia m ás temprano en las niñas que en los niños, pero es de 3 a 5 cm mayor en ios niños que en las niñas. RDr supuesto, la verdadera evaluación del crecimiento pube­ ral total depende del m om ento de su inicio. Éste se define por los es­ tadios de Tannerestándar,utilizados para determinarel inicio puberal, o por evaluaciones más complejas del verdadero «despegue» del cre­ cimiento, mediante técnicas de m odelado. Estas últimas sugieren que el brote de crecimiento puberal se inicia antes y da cuenta de una mayor proporción del crecimiento total*. Alrededor del 40% del creci­ m iento puberal total en las niñas se produce antes del desarrollo m a­ mario Tanner 2 y el 23% del de los niños se produce antes de que el volumen testicular supere los 3 mi. Utilizando esta metodología, el crecimiento puberal supera los 30 cm y presenta un a m enor diferen­ cia entre los sexos. El pico de velocidad de crecimiento de talla duran­ te el brote del crecimiento puberal es comparable al ritmo de creci­ m iento durante el segundo año de vida. El tiem po de aparición del brote del crecimiento puberal varía en los niños sanos, reflejando el concepto de un «tempo del crecimiento» o ritmo de maduración, com o lo m encionan Tanner et aP. En la mayoría de los niños norma-

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Figura 23-1 ■Tasa de crecimiento lineal y aumento de peso en útero y durante las primeras 40 semanas después del nacimiento. La velocidad de crecimiento en longitud se expresa en centímetros por semana. La línea continua indica la tasa real de crecimiento lineal; la línea punteada que conecta las líneas de la velocidad de crecimiento en longitud prenatal y posnatal indica la curva teórica de la no restricción tardía uterina. La línea punteada más clara indica la velocidad del aumento de peso, (OeTanner JM. Fetus into Man. Cambridge, Mass, Harvard University Press, 1978.)

Figura 23-3 ■ Diagrama de la velocidad de crecimiento en las niñas (v. la leyenda de lafig. 23-2). {Modificado y reproducido con permiso de ner and Castiemead Publications, Ward's Publishing Services, Herts, UK.)

Edad (años) Figura 23-2 ■ Diagrama de la velocidad de crecimiento en los niños de acuerdo con estudios longitudinales en niños británicos- Las curvas de los percentiles 97, 50 y 3 definen el patrón general de crecimiento durante la pubertad. Las áreas sombreadas definen la velocidad de los niños que presentan picos de velocidad a edades por encima de 2 des­ viaciones estándar (DE) antes o después del promedio de edad indicado por las líneas percentiles. Las flechas y los diamantes marcan los per­ centiles 97, 50 y 3 del pico de velocidad cuando éste aparece a estos límites tempranos o tardíos. (Modificado de gráficos preparados por ). M-Tannery R, H. Whitehousefrom data published inTannerJM, etal. Arch Dis Child 1996;41 ;613-635'“; Iranmanesh A, et al. | Clin Endocrinol Metab 1991;73:1081-T088'^^; andTanner JM, et al. Arch Dis Child 1976;51:170-179''*^• reproducido con permiso de J. M. Tanner and Castlemead Publications, Ward's Publishing Sen/ices, Herts, UK.)

les, la talla definitiva no está influida por el tiem po cronológico de aparición del brote de creciiniento puberal, aunque las diferencias relacionadas con el sexo sobre la talla adulta que es aproxim adamen­ te de 13 cm se deben a una interrupción precoz del crecimiento en las m ujereslEl crecimiento se interrumpe cuando el esqueleto alcan­ za su m aduración adulta. Esto se produce cuando la proliferación de los condrocitos en la placa de crecimiento se enlentece y se produ­ cen cambios de senescencia en la biología de la misma,siguiendo un proceso aparentemente intrínseco'®. Algunos datos sugieren que el cese del crecimiento puede preceder a la fusión epifisaria'*. Karlbei^ et al han dividido la curva de crecim iento norm al en tres fases, que son parcialmente superponibles'^'^ Los componentes de este m odelo incluyen un a «fase de la infancia», que com ienza en la mitad de la gestación y que muy rápido desacelera aproxim adamen­ te a los 3 a 4 años de edad; u na «fase d e ia niñez», que desacelera lentamente durante la adolescencia temprana, y una curva sigmoi­ dea que representa la «fase puberal» en la que se incluye el brote del crecimiento de la adolescencia. Se ha sugerido la intervención hor­ m onal en estas fases pero.como se m enciona en este capítuio.la inter­ acción de los ejes de la horm ona del crecimiento (GH)/factor del crecimiento tipo insulina (IGF), los esferoides gonadales y la tiroxina es com pleja y cualquier intento por definir el predom inio individual de un a horm ona en cualquier etapa de la vida es una sobresimplificación, El reconocim iento de la regulación no hormonal de la placa de crecim iento es un concepto importante.

■ Medición La valoración del crecimiento requiere determinaciones precisas y re producibles de la talla'®''lLa longitud en decúbito supino se mide ruti­ nariamente en niños menores de 2 años de edad y la talla en bipedestación se valora en los niños mayores. Las imprecisiones inherentes a la determinación de la talla en los lactantes habitualmente se verán anu-

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

861

Figura 23-4 ■Técnica para medir la falla en posición supina. Está disponible un ins­ trumento cómodo para la determinación de la altura en los lactantes por Raven Equipment Ltd., Reino Unido. (Cortesía de Noel Cameron.)

ladas por el rápido crecimiento del esqueleto durante este período. Para la m edición de la longitud en decúbito supino ( f ig .2 ^ ) es prefe­ rible utili2a r una caja firme con una tabla no flexible contra la cual se apoya la cabeza y una tabla móvil sobre la cual se colocan los pies perpendiculamiente al plano longitudinal supino del niño. Para una óptim a m edición, el n iño debe estar relajado, las piernas deben estar completamente extendidas y la cabeza debe colocarse en el plano Frankfurt, con la línea conectando el borde externo de los ojos y el meato auditivo externo perpendicular al eje longitudinal del tronco. C uando los niños son lo suficientemente mayores (y físicamente capaces) para sostenerse en bipedestación, es m ejor utilizar u n estadiómetro de «Harpenden» m ontado en la pared,similar al diseña­ do por Tanner y W hitehouse para el British H arpenden Growth StudyEl instrumento de m edición tradicional que consiste en un brazo flexible m ontado en un a báscula obviam ente no es fiable ni propor­ cio n a determ inaciones seriadas fiables y precisas. Com o ocurre con la m edición de la longitud en los lactantes, la colocación del n iño en el estadiómetro es crucial (fig. 23-5). El niño debe estar com pletam ente erecto, con la cabeza en el plano de Frankfurt; la parte posterior de la cabeza, la colum na torácica, los glú­ teos y los tobillos deben tocar el eje vertical del estadiómetro, y los talones deben estar juntos. Hay que esforzarse en corregir las discre­ pancias relacionadas con la lordosis o la escoliosis. De forma ideal, deben realizarse varías m ediciones en el m ismo día,debido a q ue la talla en bipedestación puede estar sometida a una variación diurna. Un in dividuo entrenado, mejor que u n m édico sin experiencia, debe determ inar la talla. Los autores recom iendan q ue la longitud y la talla se m idan tres veces, que se obtenga una variación no mayor de 0,3 cm y que se registre el promedio de la talla. Para determinar la velocidad del crecim iento, cu an do se realizan varias m ediciones en u n período corto, el m ism o individuo debe llevar a cabo las de­ terminaciones para elim inar la variabilidad de cada determ inación. Para obtener m ediciones precisas de la talla,se requiere un interva­ lo m ín im o de 6 meses para registrar la velocidad de crecim iento.Se prefieren de 9 a 12 meses para que se m inim icen los errores en ia m edición y para que la variación estacional sobre la velocidad del crecim iento se asim ile en la in formación.

grupo de 16 nuevas curvas de crecimiento (8 para niños y 8 para niñas, respectivamente), que representan la revisión de 14 curvas preexistentes,y ha introducido nuevas curvas (figs.23-6 a 23-13) para el ín d ic e de m asa corporal (1MC= peso/altura^) (www .cdc.gov/ growthcharts) (figs. 2 3 í a 23-13)'''. Estas últimas gráficas definen con mayor claridad la presencia de u na epidemia de obesidad. Estas cur­ vas muestran pocos cambios en el promedio de la altura durante los últimos 25 años, a pesar de la percepción de que actualmente los ni­ ños son más altos que los de tres décadas pasadas. Estas curvas de crecimiento com paran individualmente los niños en los percentiles 5.°, 10.°, 25.°, 50.°, 75.°, 90.°y95.°de los niños sanos de Estados Unidos.Sin embai^o.hay dos principales limitaciones cuan-

■ Curvas de crecimiento La evaluación de la talla del niño debe realizarse en el contexto de es­ tándares normales con los datos internacionales disponibles. Estos estándares pueden ser de tipo transversal o longitudinal. La mayoria de los médicos pediatras endocrinólogos de Estados Unidos conti­ núan utilizando la información de tipo transversal, proporcionada por el National Center for Health Statistics (NCHS), introducido original­ mente en 1977, Existen limitaciones epidemiológicas en estas curvas de crecimiento. Las curvas originales para lactantes, por ejemplo, deri­ varon de un estudio privado de un grupo de lactantes que fueron prin­ cipalm ente blancos de clase media del sudoeste de Ohio y alimenta­ dos con fórmulas artificiales. La información utilizada para los niños mayores fue proporcionada por estudios de salud nacional llevados a cabo desde 1963 a 1974.E1 NCHS,ahora parte de losCenters for Disease Control and Prevention (CDC) y actualmente ha proporcionado un

Figura 23-5 ■ Técnica para determinar la talla en bipedestación utili­ zando el estadiómetro Harpenden con lectura directa de la talla. Los equipos de este tipo están disponibles en Holtain Ltd., Wales, Reino Unido, en Seritex, Inc., Caristadt, N.M,

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Sección VI Endocrinología y vida

Figura 23-6 ■ Percentiles de la longitud para la edad y peso para la edad en niños (del nacimiento a 36 meses). Desarrollado por el National Center for Health Statistics en colaboración con el National Canter for Chronic Disease Prevention and Health Promotion (2000). http://www. cdc.gov/growthcharts

Figura 23-7 ■ Percentiles de la circunferencia de la cabeza para la edad y peso para la longitud en niños (nacimiento a 36 meses). Desarrollado por el National Center for Health Statistics en colaboración con el Na­ tional Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion (2000). http://www.cdc.gov/growthcharts

do se aplican a los niños de forma individual. Primero, no definen de forma satisfactoria los niños que se encuentran por debajo del 5.® o por encim a del 95.” percentil, los niños en quienes es m ás difícil defi­ nir el grado en el cual se desvían de los percentiles del crecimiento normal. La información del NCHS es útil en el registro de los Standard De­ viación Scores (SDS) (puntuaciones de la desviación estándar),que es más útil,ya que un niño con talla baja puede describirse, por ejemplo, com o a -4,2 0-2,5 SDS de lo normal.La SDS de la talla para la edad se calcula de la siguiente manera: la SDS es igual a la altura menos la media de altura de los niños normales de esta edad y sexo, dividida por la desviación estándar (DE) de la altura de los niños sanos de esta edad y sexo. Sin embargo, debido a que esta información es de tipo transversal, la SDS de la infancia no es directamente comparable con la SDS de la adolescencia, ya que la variación en el ritmo de creci­ miento y el tempo de maduración puede ser amplia. En segundo lugar, la información transversal es de mayor valor durante la lactancia y la niñez que en la adolescencia,debido a que las diferencias en el m o­ mento de la aparición puberal pueden influir considerablemente en el ritmo de crecimiento normal. En este aspecto,Tanneret a F desarro­ llaron curvas de crecimiento longitudinales, com binando informa­ ción longitudinal para construir curvas con centiles obtenidas de un estudio transversal, representando así la variabilidad en el tiempo de pubertad. Estas curvas son de particular utilidad en la valoración del crecimiento durante la adolescencia y la pubertad,y para delinear la información de crecimiento secuencial en cualquier niño. La información de los estudios transversales y longitudinales del crecim iento se h a utilizado para desarrollar los estándares de la velo­

cidad del crecimiento, mejorando el valor de la m edición de la veloci­ dad del crecimiento lineal en cada individuo (v figs. 23-2 y 23-3). La información cuidadosam ente registrada sobre la velocidad del creci­ miento es indispensable en la valoración del n iño con alteraciones del crecimiento. Aunque hay una variabilidad considerable en la ve­ lo cidad del crecimiento norm al en los niños de distintas edades, en­ tre los 2 años de edad y la aparición de la pubertad, los niños general­ mente crecen c o r remarcable relativa fidelidad a las curvas del cre­ cim iento normales. El m édico debe observar cualquier «cruce» de los percentiles de la talla durante este período de edad y la velocidad del crecim iento anormal siempre obliga a evaluaciones posteriores. Se han desarrollado curvas de crecim iento específicas para di­ versas enfermedades asociadas co n el retraso del crecim iento (p.ej.,síndrom e de T urner'^acondroplasia'’ ,síndrome de Down'®). Estos perfiles del crecim iento son de gran ayuda para el seguimien­ to del crecim iento de niños con estas enfermedades. La desviación del crecim iento de la curva de crecim iento relacionada con la en­ fermedad sugiere la posibilidad de un a segunda causa subyacente, com o un hipotiroidism o autoinmunitario adquirido en un n iño con síndrom e de Down o deTurner.

Proporción corporal Muchos estados del crecim iento anormal. Incluyendo la talla corta y la estatura excesiva, se caracterizan por u n crecim iento despropor­ cionado. Se deben realizar las siguientes determ inaciones com o

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

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es perfmatiocraneal/Msd

Figura 23-8 ■ Percentiles de la longitud para la edad y peso para la edad en niñas (nacimiento a 36 meses). Desarrollado por el National Center for Health Statistics en colaboración con el National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion (2000). http;//www, cdc.gov/ growthcharts

Figura 23-9 ■ Percentiles de la circunferencia de la cabeza para la edad y peso para la longitud en niñas (nacimiento a 36 meses). Desarrollado por el National Center for Health Statistics en colaboración con el Na­ tional Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion (2000). http://www.cdc.gov/growthcharts

parte de la evaluación de la talla baja: 1) circunferencia o ccip ito frontal;2) segmento corporal inferior: distancia de la parte superior de la sínfisis del pubis al suelo; 3) segmento corporal superior: talla en p osición sentada (la altura del asiento debe sustraerse de la al­ tura en bipedestación),y 4) perímetro braquial O raz a ). Existen es­ tándares publicados para estas m ediciones corporales, que deben evaluarse de acuerdo con la edad del paciente'^ La relación del segmento superior/inferior, por ejemplo, varía de 1,7 en el neonato a ligeramente por debajo de 1,0 en el adulto.

p oco probable que los estrógenos sean los únicos responsables de todos los aspectos de la m aduración ósea. Después del período neonatal se realiza co n frecuencia un a ra­ diografía de la m ano izquierda,incluyendo la m uñeca,para com pa­ rar con los estándares publicados por Greulich y Pyle^*^. Un m étodo alternativo para valorar la edad ósea de las radiografías de la m ano izquierda es un sistema de pun tuac ión para identificar las etapas del desarrollo de cada un o de los 20 huesos^^ un a técnica que ha sido adaptada para la valoración computarizada^-^. La m an o iz­ quierda se utiliza porque la realización d e radiografías del esquele­ to com pleto serían tediosas y caras, además de que habría un a ex­ posición mayor a la radiación.Sin em bargo,la m an o no contribuye a la talla,y la evaluación precisa del crecim iento algunas veces re­ quiere radiografías de las piernas y de la co lu m n a vertebral. Debe considerarse una variedad de advertencias importantes respecto a la edad ósea. La experiencia en la determ inación de la edad ósea es esencial para m inim izar la variabilidad de ca da de­ term inación,y los estudios clínicos sobre la edad ósea generalm en­ te se benefician de que solam ente un a persona realiza todas las interpretaciones. El ritmo norm al de la m aduración ósea difiere en­ tre los niños y las n iñas y entre los distintos grupos étnicos. Los es­ tándares d e Greulich y f\le m arcan la distinción entre sexos, pero se desarrolló en niños am ericanos blancos entre 1931 y 1942.fin a l­ mente, tanto los estándares de Greulich y Pyle co m o los de Tanner y Whitehouse utilizan niños norm ales* y no son aplicables a niños co n displasias esqueléticas, anorm alidades endocrinas u otras for­ mas del retraso o aceleración del crecimiento.

■ Maduración ósea («edad ósea») El potencial de crecim iento de los huesos largos puede valorarse evaluando la progresión de la osificación de las epífisis. Los centros de osificación del hueso aparecen y evolucionan con un a secuen­ cia predecible en los niños sanos.y la m aduración ósea puede com ­ pararse co n los estándares norm ales para la edad. Esto forma la base de la edad ósea o edad esquelética, la ún ica determ inación cuantitativa disponible de la m aduración som ática y, po r tanto, un espejo del tem po de crecim iento y m aduración. No están claros los factores que determinan este patrón de m aduración norm al, pero se sabe que intervienen factores genéticos y m últiples fiormonas, incluyendo T,, GH y esferoides gonadales*. Estudios en pacientes con mutaciones en los genes del receptor de los estrógenos^' o de la enzim a aromatasa^^'^^ h an mostrado que los estrógenos son los principales responsables de la fusión ep¡fisaria^^ au nque parece

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Sección VI Endocrinología y vida

n(tpi//w»(W ooc 9o»/giow1hciiart3

Figura 23-10 ■ Percentiles de la talla para la edad y peso para la edad en niños (2 a 20 años). Desarrollado por el National Center for Health Statistics en colaboración con el National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion (2000). http://www.cdc.gov/growthcharts

Figura 23-11 ■ Percentiles de la talla para la edad y peso para la edad en niñas (2 a 20 años). Desarrollado por el National Center for Health Statistics en colaboración con e! National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion {2000). http://www.cdc.gov/growthcharts

Con el estudio de la biología del cartílago de crecim iento,se ha hecho aparente que es el am biente horm onal, así com o la capaci­ dad intrínseca (y finita) de los condrocitos para proliferar lo que en definitiva lleva al cese del crecimiento^'. La edad ósea es un refujo del grado de senescencia de la placa de crecim iento y.por tanto.un m arcador útil para estimar la capacidad de crecimiento.

de la predicción de la talla adulta, debido a que un a edad ósea más avanzada sitúa al paciente cerca de la talla definitiva. Todos los métodos de predicción de la talla definitiva se basan en información de niños sanos,y ninguno en niños con alteraciones del crecimiento- D ebido a esta clase de precisión, sería necesario desa­ rrollar atlas de m aduración ósea en las diversas enfermedades (p.ej., acondroplasia, síndrome de Turner). Las tablas de predicción de la altura tam bién deben utilizarse con cuidado en la evaluación de los resultados de la talla, por ejemplo, en pacientes co n pubertad pre­ coz tratados con agonistas de la ho rm o na liberadora de gonadotropinas, para evitar un a m ala interpretación de los datos. El endocrinólogo clínico no debe dar a las predicciones de altura m ás valor q ue la de una estimación razonable.

■ Predicción de la talla final/adulta Se puede utilizar la maduración ósea en un individuo para predecir la talla. Estas predicciones se basan en la observación de que a mayor retraso en !a edad ósea (relativo a la edad cronológica), mayor será el tiempo para que la fusión epifisaria detenga el crecimiento posterior El método más utilizado para predecir la talla, basado en el Radiographic Atlas of Skeletal Development de Greulich y Pyle2^fue desarrollado por Bayleyy Pinneau^,yse basa en la edad ósea, la talla y una asignación semicuantitativa para la edad cronológica (tabla 23-1). El sistema de Tanner et al^^ utiliza la altura, la edad ósea, la edad cronológica, el au­ mento en la taila y la edad ósea durante la pubertad y durante el año previo a ia menarquia. Roche et al“ utilizan una co m binación de la talla, la edad ósea, la edad cronológica, la taila m edia de los padres y el peso. Además, se han realizado intentos para calcular las predic­ ciones finales de la talla sin requerir el uso de la edad ósea^ utilizan­ do análisis de regresión m últiple con información disponible, com o la talla, el peso, la longitud al nacim iento y la estatura media de los pa­ dres. Por naturaleza, todos estos sistemas son empíricos y no predictores absolutos. A mayor avance de la edad ósea, mayor es la precisión

I Talla parental diana Debido a que los factores genéticos son importantes determinantes del crecimiento y la talla, es útil valorar la estatura del paciente en relación con la de sus hermanos y padres.Tanner et al desarrollaron un diagrama de crecim iento m odificando la altura de los niños de edades entre 2 y 9 años de edad por la talla m edia de los padres^. Además, la predicción de la talla definitiva en los niños (v. anteríormente) puede relacionarse con la talla parental diana o con el pro­ m edio de la talla de am bos padres añadiendo o sustrayendo 6,5 cm para los niños y las niñas, respectivamente. La variación en las dos desviaciones estándar (2 DE) para la talla parental diana calculada es de alrededor de± 10 cm .p o r lo que las tallas calculadas,al igual

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

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Figura 23-12 ■ Percentiles de índice de masa corporal para la edad en niños (2 a 20 años). Desarrollado por el National Center for Health Statistics en colaboración con el National Center for Chroriic Disease Prevention and Health Promotion (2000). http://www.cdc.gov/growthcharts

Figura 23-13 ■ Percentiles de índice de masa corporal para la edad en niñas (2 a 20 años). Desarrollado por el National Center for Health Statistics en colaboración con el National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion (2000). http://www.cdc.gov/growthcharts

que las tallas definitivas predichas, son sólo aproximaciones. En los niños con estatura extremadamente corta (> 3 DE), la altura del pa­ dre puede correlacionar de una manera más estrecha con la altura del paciente, mientras que la altura de la madre puede influir en m a­ yor grado en ia longitud neonataP. Recientes valoraciones estadísti­ cas muestran un a tendencia de regresión a la m edia de la talla de los niños relacionada con la talla m edia de am bos padres^^El fracaso en darse cuenta de esto puede conducir a utilizar inadecuadamente la talla baja de los padres com o una explicación de la talla baja del niño. No obstante, cuando el patrón de crecim iento de un niño clara­ mente se desvía del de los padres o de sus hermanos, debe conside­ rarse la posibilidad de una enfermedad subyacente. A unque cierta­ mente es im portante determinar la talla de los padres y hermanos, m ás que aceptar su estatura, uno debe recordar que no siempre es posible conocer la talla de los verdaderos padres biológicos,

binados de la deficiencia nutricional.del crecimiento poblacional y de la disem inación de las enfermedades infecciosas. Los reclutas mi­ litares de los siglos XVIII y xix eran claramente m ás bajos que los actua­ les, aunque debe reconocerse que esos datos se ven influidos por el hecho de que,habitualm ente,se reclutaba a los soldados de entre las clases socioeconóm icas bajas,y que la mala salud y la m ala nutrición no sólo contribuían a un m enor crecimiento, sino tam bién a u n retra­ so de la madurez^- Mientras que los hombres en el siglo xx medían una m edia de entre 5 y 10 cm m ás que en el siglo xviii,la mayoría del incremento de altura se ha producido en los últimos 100 años y. pro­ bablemente, refleja la tremenda mejoría en la nutrición y en la salud global experim entada en el m undo occidental. Así. los cambios secu­ lares en la altura parecen reflejar alteraciones fundamentales en los m odos de vida, más que a diferencias genómicas principales entre las poblaciones. Los avances económ icos en los países en vías de desa­ rrollo serían predictivos de mejorías en las estaturas adultas y de una reducción en las diferencias internacionales en el crecimiento.

■ Cambios seculares en la altura Sorprendentemente, existen pocos datos respecto a la estatura del «hombre moderno» previamente a la costumbre de tallar a los reclu­ tas militares, establecida en el siglo xviii.Los restos de esqueletos de la últim a glaciación parecerían indicar que la estatura adulta de hace entre 10.000 y 20.000 años n o era sustancialmente diferente de la de la hum anidad actual,aunque este registro.obviamente, es fragmenta­ rio^. Se ha sugerido que con la introducción de la agricultura hace aproxim adamente 5.000 años se observó una reducción de la estatura,con una atenuación de! crecim iento resultante de los efectos com ­

R E G U LA C IÓ N E N D O C R IN O L Ó G IC A DEL C R EC IM IEN T O Hipófisis El concepto de la hipófisis com o «glándula maestra» que controla las actividades endocrinas del cuerpo ha sido reem plazado por el

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Sección VI Endocrinología y vida

TABLA 23-1

PREDICCIÓN DE LA TALLA FINAL

Fracción de la talla adulta obtenida en cada edad ósea

Edad ósea (años/meses)

9-9 10-0

10-3 10-6

10-9 11-0

11-3 11-6

11-9 12-0

12-3 12-6

12-9 13-0 13-3 13-6 13-9 14-0 14-3 14-6 14-9 15-0 15-3 15-6 15-9 16-0 16-3 16-6 16-9 17-0 17-3 17-6 17-9 18-0

0,733 0,742 0,751 0,763 0,770 0,779 0,788 0,797 0,804 0,813 0,823 0,836 0,841 0,851 0,858 0,866 0,874 0,884 0,896 0,907 0,918 0,922 0,926 0,929 0,932 0,942 0,949 0,957 0,964 0,971 0,977 0,981 0,983 0,986 0,989 0,992 0,994 0,995 0,996 0,997 0,998 0,999 0,999 0,9995 1,00

0,720 0,729 0,738 0,751 0,757 0,765 0,772 0,782 0,790 0,801 0,810 0,821 0,827 0,836 0,844 0,853 0,862 0,874 0,884 0,896 0,906 0,910 0,914 0,918 0,922 0,932 0,941 0,950 0,958 0,967 0,974 0,978 0,980 0,983 0,986 0,988 0,990 0,991 0,993 0,994 0,996 0,996 0,997 0,998 0,999

0,172 0,722 0,732 0,742 0,750 0,760 0,771 0,784 0,790 0,800 0,809 0,819 0,828 0,841 0,856 0,870 0,883 0,887 0,891 0,897 0,901 0,913 0,924 0,935 0,945 0,955 0,963 0,968 0,972 0,977 0,980 0,983 0,986 0,988 0,990 0,992 0,993 0,994 0,995 0,997 0,998

0,9995

0,9995

1,00

0,690 0,700 0,709 0,718 0,728 0,738 0,747 0,756 0,765 0,773 0,779 0,786 0,794 0,800 0,807 0,812 0,816 0,819 0,821 0,823 0,827 0,832 0,939 0,845 0,852 0,860 0,869 0,880

0,695 0,702 0,709 0,716 0,723 0,731 0,739 0,746 0,752 0,761 0,769 0,777 0,784 0,791 0,795 0,800 0,804 0,812 0,818 0,827 0,834 0,843 0,853 0,863 0,876 0,890 0,902 0,914 0,927 0,938 0,948 0,958 0,968 0,973 0,976 0,980 0,982 0,985 0,987 0,989 0,991 0,993 0,994 0,995 0,996 0,998

0,670 0,676 0,683 0,689 0,696 0,703 0,709 0,715 0,720 0,728 0,734 0,741 0,747 0,753 0,758 0,763 0,767 0,776 0,786 0,800 0,809 0,818 0,828 0,839 0,850 0,863 0,875 0,890 0,905 0,918 0,930 0,943 0,958 0,967 0,971 0,976 0,980 0,983 0,985 0,988 0,990

1,00 De Post EM, Richman RA. A condensed table for predicting adult stature. J Pediatr 1981;98:440-442; basado en datos de Bayley N, Pinneau SR. I Pediatr 1952; 40:423441. Estas tablas se han ordenado de tal manera que resulte fácil consultarlas deslizando una regla (Adult Height Predictor, copyright 1987 Ron C. Rosenfeid).

reconocim iento de la im portancia del cerebro y, particularmente, del hipotálam o en la regulación de la producción y secreción hor­ m onal. No obstante, la hipófisis es crucial para entender la regula­ ció n del crecimiento. E m briológicam ente, la hip ófisis está form ada po r dos fuentes distintas''®: la bolsa de Rathke, un divertículo de la cavidad oral pri­ m itiva (ectoderm o estom oideo), d a lugar a la adenohipófisis. La

neurohipófisis (hipófisis posterior) se origina en el ectoderm o neural de la base del prosencéfalo,que tam bién se desarrolla en el tercer ventrículo. La adenohipófisis habitualm ente constituye el 80% del peso de la hipófisis, y está form ada p or los lóbulos an ­ terior, interm edio e infundibular. En los h um anos, el ló b u lo ante­ rior es el com p on e n te m ás grande y aloja la mayoría de las células productoras de hormonas.

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico La bolsa de Rathke, el origen de la adenohipófisis, puede iden­ tificarse en el embrión de 3 m m durante la tercera semana de em ba­ razo. Las células productoras de GH pueden encontrarse en la adeno­ hipófisis a las 9 semanas de gestación'",y las conexiones vasculares entre el lóbulo anterior de la hipófisis y el hipotálam o se desarrollan en este momento^^•■’^ aunque la producción hormonal puede apare­ cer en la hipófisis en ausencia de conexiones con el hipotálamo. Ge­ neralmente, pueden mostrarse los somatotropos en la hipófisis de los recién nacidos anencefálicoS''’.No obstante,el inicio del desarrollo de la hipófisis anterior depende probablemente de la capacidad de res­ puesta del ectodermo oral pata inducir factores hacia el diencéfalo ventral (fig. 23-14)^^“ . Una com pleja orquestación temporalmente secuenciada y geográficamente lim itada de múltiples péptidos extracelulares de señalización y factores de transcripción intracelulares regu­ lan este proceso del desarrollo'’’ '^. La hipófisis y el hipotálam o en de­ sarrollo están en yuxtaposición anatóm ica,y su desarrollo embriona­ rio probablemente es codependiente. Algunos de los factores diencefálicos que han sido identificados com o necesarios en la formación y m odelado d e la bolsa de Rathke, la cual, en el ratón, se inicia en el octavo día embrionario (e8) son las proteínas morfogénicas óseas 4 y 2 (BMP4/2), WntSa y el factor de crecimiento de los fibroblastos 8 (FGFS)''®'*' '^. La señal neuroepitelial dorsal, BMP4, se requiere para

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«el compromiso orgánico» de la hipófisis, mientras que el gradiente BMP2 (ventral) y FGF-8 (dorsal) determina los fenotipos de las células hipofisarias (p.ej.,gonadotropas,y líneas dependientes de Pit-l,somatotropas,lactotropas,tirotropas [ventral] ,melanotropasy corticotropas [dorsal])^’ '*®'^*’'''. Parece que la interacción recíproca de por lo menos dos factores de transcripción, Pit-1 y GATA-2,son importantes para implementar las señales de determinación celular de BMP2 y FGF-6’®“ , Estudios de explantes en ratones han demostrado que si se extrae la bolsa de Rathke del ectodermo oral durante la 10,5.^ semana embrio­ naria y se incuba en un m edio de cultivo adecuado, continúa la dife­ renciación de cada tipo celular hipofisario, lo cual indica que en esa etapa la oi^anogénesis de la hipófisis anterior no es dependiente de las señales hipotalámicas'’’, aunque dichas señales continúen siendo fundamentales para la producción de hormonas hipofisarias. C om o se ha descrito, varios factores de transcripción específicos de la hipófisis intervienen en la determ inación de las líneas celula­ res hipofisarias y en la expresión celular específica de las hormonas de la hipófisis anterior. Hasta la fecha, los defectos en varios fac­ tores de la transcripción de tipo hom eo do m in io que han mostrado intervenir en el desarrollo y diferenciación de la hipófisis anterior se h an asociado c o n varias com binaciones de déficits hormonales hipofisarios (v fig. 23-14 y tabla 23-5)"-'2’^ « .

Figura 23-14 ■ Desarrolle de las líneas celulares hipofisarias. A, Representación esquemática de los precursores celulares hipofisarios mostrando la expresión de los factores de transcripción prevalentes en cada etapa del desarrollo. Las células diferenciadas se muestran como círculos grandes y sombreados junto con las hormonas producidas (los factores de transcripción específicos de las líneas celulares se muestran en negrita). También se observa la Interacción con los factores de transcripción y las moléculas de señalización en el hipotálamo. Los factores de transcripción se representan en letras minúsculas {excepto SFl y GATA2), mientras que las moléculas de señalización se muestran en letras mayúsculas. B, Esquema que muestra el tiempo de aparición y desaparición de los factores de transcripción hipofisarios durante la embriogénesis del ratón. BMP4: proteína morfogénica ósea 4; e: día embrionario; ER: receptor de estrógenos; FGF8: factor de crecimiento de los fibro­ blastos 8; FSH: hormona foliculoestimulante; GHRH: hormona liberadora de la hormona del crecimiento; GnRH: hormona liberadora de gonadotropinas; aGSU; subunidad a-glucoprotelca; LH: hormona luteinizante; POMC: prooplomelanocortina; PRL: prolactlna; SFl: factor esteroldogénlco 1; TRH: hormona liberadora de tirotropina; TSH: tlrotroplna. (De Lopez-Bermejo A, Buckway CK, Rosenfeid RG. Cenetic defects of the growth hormone-Insulln-llke growth factor axis. Trends Endocrino! 2000.)

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Sección VI Endocrinología y vida

En el adulto, el tam año m edio de la hipófisis es de 13 x 9 x 6 m m ” El peso m edio es de 600 mg (400 a 900 m g). ligeramente mayor en las mujeres que en los hombres, y aum enta durante el em barazo^. En los recién nacidos, el peso hipofisario se encuentra sobre los 100 mg. Habitualmente, la hipófisis se halla situada en la silla turca, in mediatam ente por encim a y parcialmente rodeada del hueso esfenoidal.El volumen de la silla turca es un buen índice del ta­ m año hipofisario, y puede reducirse en el n iñ o co n hipoplasia hipofisaria o aum entar en algunos con defectos PR O P I (v. tabla 23-5). La proxim idad anatóm ica entre el quiasm a óptico y la hipófisis es importante, porque puede aparecer hipoplasia del quiasm a óptico junto con la alteración funcional hipotálam o/hipofisaria en el sín­ drom e de displasia septoóptica'^^. Los n iños co n ceguera congénita o nistagmo deben seguirse con frecuencia debid o al desarrollo de hipopituitarismo. De igual manera, el crecim iento supraselar de un tum or hipofisario puede manifestarse inicialm ente co n alteraciones visuales o evidencia de dism inución en la visión periférica. La existencia de un sistema circulatorio portal en la hipófisis es crucial para la función hipofisaria norm al. La irrigación sanguínea de la hipófisis se muestra en la figura 23-15‘'^ ” Los péptidos hipotalám icos producidos en las neuronas que term inan en el infundíbulo entran en el plexo prim ario de la circulación portal hipofisaria y se transportan a través de las venas portales hipofisarias a los capi­ lares de la hipófisis anterior Este sistema portal proporciona así un m edio de com unicación entre las neuronas del hipotálam o y la hi­ pófisis anterior.

Figura 23-15 ■ Principales componentes del sistema portal hlpotálamohipofisarlo. (Oe Guyton AC, Hall JE. Human Physiology and Mechanisms of DIsease, 6.^ed. Phlladelphia, WB Saunders, 1997:600, con permiso.)

I Hormona del crecimiento Química La GH h u m an a se produce c om o u n a sola cadena proteica de 191 am inoácidos y 22 kDa (fig.23-16)“ . No está glucosilada.pero contie­ ne dos puentes disulfuro intramoleculares. La GH com parte un a se­ cuencia ho m ólo ga co n la prolactina, la som atom am otropina coriónica (CS) (lactógeno placentario) y una variante de la GH de 22 kD a (GH-V) segregada solam ente por la placenta®' que difiere de la GH hipofisaria en 13 a m inoácidos. Los genes de estas proteí­ nas probablemente evolucionaron de un gen ancestro co m ún , aun­ que los genes se localizan en distintos cromosomas (crom osom a 6 para la prolactina, crom osoma 17 para la G H )“ . Los genes para GH, prolactina y lactógeno placentario com parten un a organización estructural com ún, co n cuatro intrones que separan cinco exones.

De hecho, la subfam ilia GH contiene cinco miembros, cuyos genes se localizan en u n a sección de 78 kb del crom osom a 17; el orden 5 ' a 3 ' de estos genes son G H ,un seudogén CS,CS-A,GH-V y CS-B*^. Fbr regla general, alrededor del 75% de la GH producida por la hipófisis es la forma m adura de 22 kDa. La división alternativa del segundo co dón produce la deleción de los am inoácidos 32 a 46, perm itiendo la forma de 20 kDa que, norm almente, representa del 5 al 10% de la GH hipofisaria^^El resto de la GH hipofisaria incluye las formas desam inadas y A^acetiiadas y varios oligómeros de GH.

Secreción El patrón pulsátil característico de la secreción de la GH refleja am ­ pliamente la interconexión de dos péptidos hipofalámicos re­ guladores, la horm ona liberadora de la horm ona del crecimiento (GHRH) y la somatostatina (factor inhibidor de la liberación de la somatotropina [SRlF]),cor posible m odulación por posibles factores de liberación de GH“ .La actividad de la GHRH es específica de la especie, reflejando la especificidad de la u n ión a un receptor relacio­ nado con la proteína G en los somatotropos hipofisarios. La regula­ ción de la producción de la GH por la GHRH está mediada principal­ mente por la transcripción y mejora con el aumento de las concen­ traciones intracelulares del monofosfato cíclico de adenosina (AMPc).El receptor de GHRH es un m iem bro del receptor de la fami­ lia B-lIl unido a la proteína G, tam bién llam ado familia de la secretina, y tiene una secuencia parcial idéntica a los receptores para el polipéptido intestinal vasoactivo,secretina,calcitonina y parathormona®^®®. En el m odelo enano de los ratones transgénicos con producción dis­ m inuida de GHRH, está marcadamente disminuida la proliferación de somatotropina hipofisaria®^ A ún no se han descrito mutaciones en el gen GHRH. pero las anormalidades anatómicas y funcionales en la conexión entre el hipotálam o y la hipófisis anterior, q ue previenen la interacción de GHRH con su receptor en el somatotropo, son las causas m ás importantes del déficit clínico de la horm ona del cre­ cimiento. El gen Csh-I de secuencia hom eótica,que se expresa en el sistema nervioso central (SNC)“ en desarrollo, penD no en la hipófisis, desempeña un papel im portante en el desarrollo hipofisario del ra­ tón. Los ratones con mutaciones en este gen no producen GHRH y, probablemente,no producen tam poco horm ona liberadora de gonadotropinas (GnRH) debido a la hipoplasia de la hipófisis anterior y déficit de GH, pnDlactina y horm ona luteinizante (LH)'^. Los efectos de este gen en los factores liberadores hipotalámicos son análogos a los del Pit-1 o PR O PI (y. más adelante) en la hipófisis. En lugar de regular la síntesis de GH, la somatostatina parece afectar al tiem po y a la am plitud de la secreción pulsátil de esta hormona-Se cree que la pulsatilidad de la secreción de GH in vivo resulta de la reducción sim ultánea en la liberación de somatostati­ na hipotalám ica y de un aum ento de la liberación de GHRH™. Fbr el contrario.se produce un descenso de GH cu an d o se libera som a­ tostatina al m ism o tiem po q ue disminuye la actividad de GHRH. La regulación de la secreción recíproca de GHRH y somatostatina no se com prende del todo. Múltiples neurotransmisores y neuropéptidos intervienen en la regulación de la liberación de estos factores hipotalámicos^'. Estos factores influyen en la secreción de GH con el estrés, el sueño, la hemorragia, el ayuno, la hipoglucem ia y el ejercicio y son la base de un conjunto de pruebas de estimulación utilizadas en la evaluación de la capacidad de secreción/reserva de GH. La secre­ ción de GH tam bién está influida por diversas hormonas no peptídicas, incluyendo los andrógenos^^” ,los estrógenos^\ la tiroxina^ y los glucocorticoides^®-^^ Los m ecanismos por los cuales estas hormonas regulan la secreción de GH podrían involucrar acciones en el hipotá­ lam o y la hipófisis.En términos prácticos,el hipotiroidismo y el exceso de glucocorticoides podrían alterar la secreción espontánea y tras es­ tím ulo de GH-Los esferoides gonadales parecen ser los responsables del aumento de secreción de GH característico de la pubertad. Los hexapéptidos sintéticos capaces de estimular la secreción de GH se denom inan secretagogos de GH (S G H )^” . Estos péptidos esti­ m ulan la liberación de GH y mejoran la respuesta de GH a GHRH,

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

Figura23-16 ■ Estructuracovalente de la hormona del crecimiento humana. (De Chawla RK, F^rks JS, Rudman D. Structural variants of human growth hormone: biochemical, genetic, and clinical aspects. Annu Rev Med 1983;34: 519-547.)

aunque actúan en receptores distintos de los de la GHRH.en el hipotálam o y ia hipófisis™ ” -Una hom ología del 40 a! 60% al receptor de SGH unido a la proteína G en el pez globo indica que la estructura y la función de este receptor han sido altamente conservadas durante 400 millones de años, lo cual sugiere ciertamente un papel funda­ mental del ligando natural de este receptor’®.Kojima et a P identifica­ ron un verdadero ligando endógeno de 28 am inoácidos con el resi­ duo 3 de serina W-octanoilado,designado com o grelina.Se encuentra principalm ente en el estómago (y en todo el tubo digestivo)*', pero tam bién en el hipotálam o, corazón, p ulm ón y tejido adiposo. La ad­ ministración de grelina estimula el consum o de alim entos y la obesi­ dad*^,y eleva las concentraciones plasmáticas de GH*®-*-'^''yen m enor extensión, la horm ona adrenocorticotropa (ACTH)'^’. Esta informa­ ción sugiere que la grelina es un estímulo im portante para e! consu­ m o de nutrientes para el crecimiento y el metabolismo y un com po­ nente central del sistema regulador de GH. El péptido hipofisario ac­ tivador de la adenilato ciclasa (PACAP),un péptido hipotalám ico que posiblemente interviene en la regulación de la secreción de GH, es un miem bro de la superfamilia PACAP/glucagón^'^. Una anormali­ dad del desarrollo, ia holoprosencefalia, que puede asociarse con déficit de GH, puede estar causada por defectos en los genes que afectan la expresión de PACAP y del receptor PACAP''“ , La síntesis y la secreción de GH tam bién están reguladas por los péptidos IGF Se han identificado receptores específicos para IGF-I e IGF-ll en un a variedad de sistemas celulares hipofisarios*® * . La in hi­ bic ión de la secreción de GH por lGF-1 e IGF-il en las células de la hipófisis anterior de las ratas se h a demostrado por un sistema de perfusión®' y porque la secreción espontánea de GH disminuye en los hum anos tratados con lGF-1 sintética^.

Estudios de la secreción de GH en los humanos La liberación pulsátil de GH por los somatotropos hipofisarios produ­ ce incrementos plasmáticos intermitentes de GH que están separa­ dos por períodos de concentraciones bajas o indetectables, durante ios cuales la secreción de GH es m ínim a’*^“ .La naturaleza pulsátil de la secreción de GH ha sido demostrada mediante la toma frecuente de muestras de suero, junto con el uso de técnicas de inmunofluorometria o quim iolum iniscencia para GH*^. En circunstancias normales, ia concentración plasmática de GH es inferior a 0,04 pg/1 entre los brotes de secreción. Fbr consiguiente, no es práctico valorar

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la secreción de GH a partir de muestras aleatorias de suero. Los estu­ dios en personas de distintas edades, en personas sanas y en pacien­ tes con diferentes enfermedades, han definido el patrón de pulsos,la secreción basal y la variabilidad diurna de Asimismo, se han desarrollado programas computarizados para valorar si los cambios en la concentración de GH en distintos períodos de la vida y bajo diversas circunstancias clínicas se producen por un cam bio en la m asa secretora o la frecuencia de pulsos, un a eliminación alterada o un a com binación de estos procesos^^*®. Las técnicas de deconvolución permiten estimaciones precisas de la cantidad de GH segregada durante cada pulso, la cinética de eliminación de G H ,la am plitud y frecuencia del pulso y un cálculo total de la producción endógena de GH. La entropía aproximada, una m edida independiente del m o­ delo,se aplica para cuantificar el grado de orden del patrón de libera­ ción de GH’^-^^.El im pacto de la naturaleza específica de la secreción pulsátil de G H sobre sus acciones biológicas se está estudiando®^^^. Fbr ejemplo, parece que ia mejoría del crecim iento se asocia con cambios amplios en la producción de GH, pero con una magnitud relativamente uniforme en una secuencia irregular (entropía aproxi­ m ada elevada)*'-'*. Entre las 9 y las 12 semanas de gestación se identifican las células secretoras de G H ,y de la 7.® a la 9.® semanas de gestación está pre­ sente la GH hipofisaría i n m u n o r r e a c t i v a A las 5 semanas de ges­ tación, las células hipofisarias fetales segregan GH in vitro'“ , antes de diferenciarse el sistema vascular portal hipotalámico"” . Alrededor de la 6.® semana de gestación, se expresan el ARN mensajero (ARNm) del Pit-1 y su proteína. Su presencia abundante en la etapa temprana de la gestación sugiere un papel importante en la diferenciación y prolifera­ ción celular"^’’.Al final del primer trimestre, la GH puede identificarse en el suero fetal, con valores máxim os de alrededor de 150 pg/1 a mi­ tad de la gestación"’' '°lDurante la última etapa del embarazo, las con­ centraciones en suero disminuyen,y son menores en los neonatos a término que en los neonatos pretérmino, lo cual probablemente re­ fleja un a retroalimentación por la concentración plasmática elevada de péptidos IGF característica de las etapas tardías de la gestación'*''®^. Durante la infancia y la pubertad temprana, la concentración media de GH disminuye de los 25 a 35 |ag/l del período neonatal a aproxima­ damente 5 a 7 ng/l'“ ''® '®. Durante la adolescencia,se alcanza el pico de la secreción de GH en 24 horas, contribuyendo indudablemente a la elevación de la concentración plasmática de IGF-I característica de la pubertad.Durante la mitad de la pubertad a la pubertad tardía,el aumento en la producción de GH se debe al aumento de la amplitud

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Sección VI Endocrinología y vida

de los pulsos y a la mayor masa de GH por pico secretor, más que al cam bio en la frecuencia de los pulsos**^®^ '“ (figs,23-17 y 23-18)‘“ .Una mayor irregularidad en la secreción de GH se corresponde con un mayor crecimiento lineal"®. En vista de los valores estables de la pro­ teína transportadora de GH (G H B P )'"’"M a mayor producción de GH en la pubertad se asocia con concentraciones elevadas de GH libre (fíg.23-19),facilitando potencialmente la liberación de IGF-1 a los teji­ dos diana. Este aumento de la actividad del eje GH-IGF contribuye a la resistencia a la insulina que se observa durante la pubertad"^ En la adolescencia tardía'*, la producción de GH y de IGF comienza a declinar, y continúa disminuyendo durante toda la vida. Los hombres adultos jóvenes sanos generalmente experimentan de 6 a 10 picos de secreción de GH cada 24 horas, un valor similar al de los niños pe­ queños y adolescentes^ ft)r el contrario, la tasa de producción de GH de 24 horas de los hombres sanos varía de 0,25 a 0,52 mg/m^ de área de superficie co rp o raF ' '^alrededor del 20 al 30% de los nive­ les puberales.Esto se debe principalmente a la disminución de la am ­ plitud de los pulsos de GH con la edad'“ Así, la pubertad puede con­ siderarse, con justificación, j n período de «acromegalia fisiológica», mientras que el envejecimiento.por su disminución en la secreción de GH,se ha denom inado «la somatopausia»^'''^'^.

Pre

Tem- Tardío Post Adulto prano

l Pre i U i i Tem- Tardío Post Adulto prano Figura 23-18 ■A, Promedio (± DE) de la concentración de 24 horas

EOad cronológica (años) Figura 23-17 ■ Relación entre las concentraciones medias de hormona

del crecimiento de 24 horas (24 h) y la edad en niños y hombres altos. Las barras representan los valores para el promedio de 24 horas (± DE) de la concentración de GH (e/e izquierdo) de los perfiles 60 de GH de 24 horas en niños y hombres sanos subdivididos de acuerdo con la edad cronológica- Se superimpone una curva de la velocidad del crecimiento idealizada reproducida de los valores del percentil 50 para la velocidad de crecimiento en un año de los niños norteamericanos''’. (De Martha PM |r, Rogol AD, Veldhuis ]D, et al. Alterations in the pulsatile properties of circulating growth hormone concentrations during puberty in boys. J Clin Endocrinol Metab 1989:69:563-570.)

Los estados fisiológicos que afectan a la secreción de GH, ade­ más de la m aduración y el envejecimiento, incluyen el s ueño ’'^ e l estado nutricional“ ^ el ayuno,el ejercicio” ®,el estrés"*y los esferoi­ des gonadales^-^. La secreción m áxim a de GH se produce durante la noche, especialm ente durante la aparición de la prim era o nda lenta del sueño (etapas III y IV). Sin embargo, la fase del sueño de m ovim ientos oculares rápidos se asocia con un a secreción dismi­ n uida de GH"®’” ®.E1 ritmo circadiano de la secreción de somatostatina.sobre el cual se im pone la liberación pulsátil de GHRM ,podría explicar el aum ento nocturno de la producción de GH'^'’. Cuando se adm inistró testosterona a niños co n retraso puberal, m ejoró la li­ beración espontánea d e GH, pero tal cam bio n o se d up licó co n la adm inistración de andrógenos no aromatizables, lo cual destaca la posible im portancia específica de los estrógenos en la secreción de GH* '^'-'“ . Los efectos de la testosterona sobre las concentraciones plasmáticas d e lGF-1 pueden, en parte, ser independientes de la GH.

de la hormona del crecimiento (GH) para grupos de niños normales en diversas etapas de la maduración puberal- B, El área promedio (± DE) bajo la concentración de GH frente a la curva de tiempo para los pulsos individuales de GH, identificada por el algoritmo de la detección de los grupos de pulsos- C, El número de pulsos GH (± DE), identificado por el algoritmo de la detección de los grupos de pulsos, en los perfiles de concentración de GH de 24 horas para los niños en cada uno de los grupos de estudio puberal. Nota: los cambios en el promedio de GH de 24 horas están ampliamente regulados por los cambios en la cantidad de GH segregada por pulso más que por la frecuencia de los pulsos. En cada panel, las barras con la misma letra son estadísticamente indistin­ guibles. (De Martha PM |r, Rogoi AD, Veldhuis JO, et al. Alterations in the pulsatile properties of circulating growth hormone concentrations during puberty in boys. | Clin Endocrinol Metab 1989;69:563-570.)

11,9 12,9

13,9

14,9

15,9

Edad ósea (años) Figura 23-19 ■ Concentraciones de la hormona del crecimiento (GH) y de

la proteína transportadora de hormona del crecimiento (CHBP) determi­ nadas en niños puberales normales en la adolescencia- La concentración de GHBP no cambia significativamente durante la pubertad, pero hay un aumento significativo en la producción de GH y, por tanto, de la concen­ tración de GH durante este mismo tiempo. Estos datos sugieren que puede haber grandes cantidades de «GH libre» durante este período, conducien­ do a la mayor producción de factor de crecimiento similar a la insulina de tipo I (IGF-I). (Basado en los datos de las referencias 109 y 111.)

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

porque los individuos con mutaciones en el receptor de GH experi­ mentan un aumento de IGF-i en suero durante la pubertad'^.Con la combinación de análisis de deconvolución, entropía aproximada y análisis de regresión de cosenos,Veldhuis et evaluaron cuida­ dosamente muestras de GH derivadas de determinaciones en análi­ sis sensibles para GH provenientes de niños y niñas prepuberales y puberales. Además del brote de secreción amplificado originado por el aumento en la amplitud y duración del pulso de GH. encon­ traron que los esteroides sexuales afectaron selectivamente a as­ pectos del control neurosecretor de GH. Los estrógenos aumenta­ ron la tasa de secreción basal de GH y la irregularidad de los patro­ nes de liberación de GH. mientras que la testosterona estimuló ma­ yores brotes de secreción de GH y concentraciones de IGF-I. obesidad se caracteriza por una marcada disminución de la producción de GH, reflejada por una acentuada disminución en el número de picos secretores de GH y de la duración de la semivida‘” '^®.De forma similar.la obesidad en la infancia y la adolescencia se caracterizan por la producción disminuida de GH,pero con valo­ res normales de IGF y elevados de GHBR y habitualmente aumento del crecimiento lineal'” El hlperinsulinlsmo asociado con la obesi­ dad provoca disminución de la proteína transportadora de IGF-I (IGFBF)-! y probablemente, concentraciones elevadas de lGF-1 «libre»'^*^- La secreción endógena de GH y los valores alcanzados du­ rante las pruebas de provocación en estos sujetos obesos'^^ se aproxi­ man al valor diagnóstico de déficit de GH. El ayuno aumenta el nú­ mero y amplitud de los picos de secreción de GH, reflejando la secre­ ción disminuida de somatostatina y el aumento de la liberación de GHRH, mientras que disminuyen las concentraciones de GHBPLos cambios rápidos en la concentración de IGFBP como respuesta a la alimentación alterada y los cambios en la concentración de insulina pueden modificar el efecto de lGF-1 sobre su retroalimentación nega­ tiva y sitios efectores^ '^^La masa corporal también influye en la pro­ ducción de GH en niños prepuberales, puberales y adultos'^ '^'’*.

Receptor de la hormona del crecimiento (GHR)/protema transportadora de la hormona del crecimiento (GHBP) Leung et a F ° clonaron el ADN complementario (ADNc) del GHR del conejo y el humano. Cada uno contiene una secuencia de lec­ tura abierta de 638 aminoácidos y codiflca un receptor maduro de 620 aminoácidos y un peso molecular deducido de 70 kDa antes de ia glucosilación. Este receptor consta de tres dominios: un domi­ nio extracelular.fijador de la hormona.un solo dominio transmem­ brana y un dominio citoplasmático. En los humanos, ia proteína transportadora de GH circulante más importante parece derivar de la separación proteolítica del do­ minio extracelular del receptor'^'. Sin embargo, en el ratón'^^ y la rata‘^ existen múltiples transcritos del GHR. El mayor.de 3,4 a 4,8 kb. codifica el receptor intacto y el transcrito de 1,2 a 1,9 kb.codifica la GHBP soluble. La codificación y las regiones 3' no traducidas del GHR humano se codifican por nueve exones, numerados del 2 al 10'^. El gen del GHR humano se localiza en el cromosoma 5pl3.1-pl2,donde repre­ senta más de 87 kb'^l Los exones 3 y 7 codifican el dominio extrace­ lular de unión a la GH.En los humanos,se han encontrado dos isoformas del GHR: una forma de longitud completa y una que presenta una deleción del exón 3 (d3-GHR), con pérdida de un segmento de 22 aminoácidos'^. Varios estudios recientes'^^'^* han sugerido que los niños de talla baja con d3-GHR (aproximadamente el 50% de los europeos son homocigotos o heterocigotos para el alelo que codifica el d3^HR) responden mejor al tratamiento con GH,una observación posiblemente importante que requiere un estudio prospectivo y una explicación flsiopatológica'''‘’.El GHR presente homología de secuen­ cias con el receptor de la prolactina y con los receptores de las interleucinas (lL)-2,IL-3,lL4,lL-6 e lL-7,así como con los receptores de la eritropoyetina, el factor estimulante de colonias de macrófagos-

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granulocitos (GM-CSF) y el interferón'^.El GHR es un miembro de la familia de las citocinas hemopoyéticas de clase l'^'.El examen de la estructura cristalina del complejo GH/GHR ha revelado que el com­ plejo está constituido por una molécula de GH unida a dos molécu­ las de GHR, lo que indica una dimerización del receptor inducido por GH, necesaria para la acción de la GH'^l Sin embargo, estudios más recientes, indican que el receptor puede estar dimerizado de manera constitucional, y que la activación del receptor implica un cambio conformacional inducido porGH'''^'''^. Después de la unión a su receptor, la GH estimula la fosforilación de una proteína con un peso molecular aparente de 120 kDa'''^ Aun­ que originalmente se sospechó que el GHR podría ser capaz de autofosforilarse, ahora se sabe que la principal proteína tirosina fosforilada se asocia con el receptor más que constituir el propio receptor, la cual se ha demostrado que carece de actividad cinasa intrínseca. La JAK2 (cinasa Janus 2) se ha identificado recientemente como la principal tirosina cinasa asociada al GHR‘''‘ .Esto ha sido apoyado por estudios que demuestran que la pérdida de la capacidad del GHR para unirse a JAK2 produce la pérdida de la señal de GHR inducida por GH y por ia observación de que la deleción condicional del gen JAK2 en los ratones desacoplaba el GHR de la vía de señalización retrógrada'‘'’’''^-El reclutamiento y/o la activación de moléculas JAK2 por el GHR promueve su actividad enzimática vía fosforilación cruza­ da y las cinasas activadas en este momento fosforilarán tirosinas críti­ cas de la porción intracelular del propio GHR, proporcionando, por tanto, lugares de anclaje para prciteínas intermediarias fundamenta­ les, como STAT (transductores de la señal y activadores de la trans­ cripción)'^®. Existen siete STAT conocidas en los mamíferos. De ellas, STATSb parece ser la implicada de una manera más importante en la mediación de las acciones promotoras del crecimiento del GHR, como han indicado diferentes estudios de disrupción genética en modelos de roedores'“ ’'“ . El papel intermediario fundamental de STATSb en la regulación por parte de la GH de la transcripción del gen IGF-l y del crecimiento encuentra un apoyo adicional en dos publicaciones de casos humanos de mutaciones homocigotas de STATSb que se manifestaron con deteriorc» grave del crecimiento y con resistencia a la GH'“ '^.Los anclajes proteicos son posteriormen­ te fosforilados en tirosinas únicas en el extremo C-(erminal de la pro­ teína, a través de su dominio src-homology-2 (SH2) a fosfotirosinas sobre los receptores activados por el ligando, como el GHR. Son dimerizados, translocados al núcleo unidos al ADN a través de su domi­ nio de unión al ADN, regulando ia transcripción genética. La identifi­ cación de elementos de respuesta al STATSb en el intrón 2 del gen ¡GF-!de la rata apoya aún más el papel clave de STATSb en la regula­ ción del crecimiento esquelético por parte de la GH'“ La probable secuencia de ios pasos en la acción de GH se mues­ tran en la figura 23-20, 1. Unión de una molécula de GH, a través de cada uno de los dos lugares específicos, al GHR dimerizado,asociado a la membrana. 2. Interacción del GHR con JAK2. Tirosina fosforilación tanto de JAK2 como de los residuos clave de la porción intracelular del GHR, proporcionando, por tanto, sitios de anclaje para otros me­ diadores de la señal. 3. Reclutamiento de STATSb (no está claro si cualquiera de los otros STAT, incluyendo STATSa, desempeña un papel en la trans­ cripción del gen de la lGF-1 en humanos) a residuos tirosina fos­ forilados en los receptores activados. 4. Fosforilación de STATSb. 5. Disociación de STATSb fosforilado de GHR. 6. Dimerización de STATSb y entrada en el núcleo. 7. Unión al ADN e iniciación de la transcripción génica. Se ha demostrado la fosforilación y la activación dependiente de GH y JAK2 por muchas moléculas de señalización citoplasmática que,después de formar homodímeros o heterodímeros,se traslocan en el núcleo, se unen al ADN y activan la transcripción'®*^'^ Aún se

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Sección VI Endocrinología y vida

Figura 23-20 ■ Modelo que muestra los intermediarios de señalización intracelular inducidos por la unión de la hormona del crecimiento (CH) al receptor de GH (GHR). ERKS: cinasa regulada por la señalización extracelular; Grb: proteína fijadora del receptor del fac­ tor de crecimiento; JAK: cinasa Janus; IRS: sustrato del receptor de la insulina; MAP: mitógeno activado por proteína cinasa; MEK: MAPK-ERK cinasa; PKC: proteí­ na cinasa C; SHP-2: proteína tirosina fosfatasa; SOCS: supresores de señalización de citocinas; STAT; señal de transducción y activador de la transcripción. (De Le Roith D, Bondy C, Yakar S, et al. The somatomedin hypothesis. Endocr Rev 2001 ;22:53-74.)

desconoce cómo todas estas vías, que parecen ser redundantes, interactúan para mediar las distintas acciones anabólicas y metabólicas de la GH. El papel de la vía de señalización MAPfó'ERK en la mediación de las acciones de GH sobre el crecimiento esquelético sigue sin estar clarificado, pese a la descripción de una variante dis­ funcional deGH (llel79Met GH),que,supuestamente,inducía la fos­ forilación de STAT5, pero sólo activaba mínimamente el ERK‘^1 De manera similar, el P13K/AKT, que es capaz de presentar activación por múltiples factores de crecimiento y citocinas, desempeñan un papel no clarificado en la estimulación del crecimiento por parte de la GH, La posible modulación negativa de estas vías por las fosfatasas intracelulares y las acciones de S0CS2 y CIS probablemente afecta­ rán todavía más a las respuestas de crecimiento. La principal GHBP en el plasma humano se une a la GH con alta especificidad y afinidad pero con relativamente poca capacidad, debido a que alrededor del 45% de la GH circularte se encuentra unida” ^'“ '®'- La GHBP es, en esencia, el dominio extracelular del GHR, y tiene un peso molecular aparente de aproximadamente 55 kDa. Una GHBP adicional, no relacionada con el GHR, se une con menor afinidad aproximadamente al 5-10% de la GH circulan­ te"^. La GHBP prolonga la semivida de la GH, probablemente, alte­ rando la filtración glomerular y modulando su unión al GHR. En general, la concentración de GHBP refleja el número y las acciones del GHR.es decir, los valores disminuidos se asocian con estados de insensibilidad de la hormona del crecimiento''^ La concentración de GHBP está disminuida al inicio de la vida, aumenta durante la infancia y alcanza una meseta durante la pu­ bertad y en la edad adulta'" '^ '®. Una vez alcanzada la pubertad, esta concentración es generalmente constante para un determi­ nado individuo"'. La malnutrición, la diabetes mellitus, el hipotiroidismo, las enfermedades hepáticas crónicas y un grar espectro

de anormalidades heredadas del GHR se asocian con disminución de GHBP mientras que la obesidad, la realimentación, el embarazo temprano y el tratamiento con estrógenos pueden causar la eleva­ ción de G H B P "l Existe una correlación directa entre la concen­ tración de GHBP y el índice de masa corporal'^. La concentración plasmática de GHBP se correlaciona indirectamente con la pro­ ducción de GH en 24 horas’” . Esta relación recíproca entre la producción de GH y GHBP en los sujetos sanos puede resultar de los ajustes de la secreción de GH para acomodarse al número de GHR que puede estar determinado genéticamente o modulado por factores ambientales,como la nutrición'®^ ’“ .El análisis de la concentración plasmática de GHBP es útil para identificar sujetos con insensibilidad a la GH debido a anormalidades genéticas del GHR'^^ i". Sin embargo, los pacientes con insensibilidad a la GH de­ bida a anormalidades ajenas al receptor, defectos del dominio intracelular del GHR o incapacidad del receptor para dimerizar pueden presentar valores plasmáticos normales de GHBP'^'* Se ha descrito inhibición de la señalización de la GH por varios miembros supresores inducibles por GH de la familia de citocinas se­ ñalizadoras (SOCS)'^'.La importancia de las proteínas SOCS en el con­ trol del crecimiento se demuestra por el hallazgo de gigantismo en ra­ tones knockout de S0CS-2,un efecto que parece requerir la presencia de GH y la activación de STATSb'^ '” . Las erdotoxinas y las citocinas proinf!amatorias,como la IL-lb y el factor de necrosis tumoral a (TNF
Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

Acciones de la hormona del crecimiento De acuerdo con la hipótesis de la somatomedina, las acciones ana­ bólicas de la GH están mediadas a través de péptidos IGF'’'-’’®.Aun­ que esta teoría es muy cierta, la GH también es capaz de inducir efectos que son independientes de la actividad de IGE Así,las accio­ nes de la GH y de los IGF son, en ocasiones, contradictorias, como se observa en las acciones diabetogénicas de la GH'” '‘® y en la ac­ tividad de los IGF para disminuir la glucosa. Green et al'*’ han inten­ tado resolver algunas de estas diferencias en un modelo «dual-efector», en el cual la GH estimula la diferenciación de las células pre­ cursoras, como los precondrocitos. Cuando las células diferencia­ das o las células vecinas segregan IGf-estos péptidos actúan como mitógenos y estimulan la expansión clonal.E¿ta hipótesis se basa en !a capacidad de los péptidos IGF para actuar no solamente como hormonas que se transportan a través de la sangre sino también como factores de crecimiento paracrinos y autocrinos. La GH tiene diversas acciones metabólicas,algunas de las cuales parecen ser independientes de la producción de IGR como el au­ mento de la lipólisis'**^estimulación del transporte de aminoácidos en el diafragma'*^ y en el corazón'*^ y aumento de la síntesis hepáti­ ca de proteínas. Así, hay múltiples puntos de acción de la GH, y ha­ bitualmente no se sabe cuáles de estas acciones están mediadas por el sistema IGF y cuáles podrían representar efectos de la GH independientes de 1GF''*1 Los puntos de acción potencialmente in­ dependientes de IGF incluyen los siguientes: 1) ep/ñs/s:estimulación del crecimiento epifisario; 2) hueso: estimulación de la diferencia­ ción y actividad de los osteoclastos, estimulación de la actividad osteoblástica y aumento de la masa ósea por la formación de hueso endocondral; 3) tejido adiposo: efectos agudos similares a la insuli­ na, seguidos de lipólisis elevada, inhibición de la lipoproteína lipasa, estimulación de la lipasa sensible a hormonas, disminución del transporte de la glucosa y disminución de la lipogénesis; 4) múscu­ lo: aumento del transporte de aminoácidos, retención elevada de nitrógeno, aumento del tejido magro y aumento del consumo de energía. La hipótesis de acciones de la GH independientes de IGF está apoyada por estudios in vivo, en los que el lGF-1 no pudo duplicar todos los efectos de la GH.como la retención de nitrógeno y la resistencia a la insulina’*^La administración de GH durante 1a 3 semanas a hombres sanos con restricción calórica u hombres obesos produce una retención significativa de nitrógeno, aunque este efecto no persiste con e! tratamiento prolongado'®^. Los estudios relacionados con la disrupción dirigida simultánea de los genes, tanto de lGF-1 como de GHR en ratones, suscitaron la cuestión de si la GH tiene un efecto sobre el crecimiento que no está mediado por IGF-1.Estos resultaron en una atenuación más marcada del crecimiento posnatal que la observada con la deleción de cual­ quiera de los genes aisladamente, indicando que la GH y el IGF-1 promueven el crecimiento a través de funciones tanto comunes como independientes'’®. Sin embargo, la experiencia, por lo menos en humanos,parece sugerir que la contribución de la GH,más allá de su capacidad para estimular el eje IGF (incluyendo lGF-1,lGFBP-3 y la subunidad ácido-lábil),es moderada.como mucho,yque el sistema IGF debería considerarse como un mediador principal de las accio­ nes de la GH sobre el crecimiento esquelético'^. La observación de que las variaciones en el crecimiento asociadas con la deleción del exón 3 del GHR no se reflejan en cambios en la concentración de lGF-1 sugiere la posibilidad de que podría existir una acción de la GH independiente de la IGF-I sobre el cartílago de crecimiento'-’’-'^.

■ Factores de crecimiento tipo insulina Antecedentes históricos Los IGF (o somatomedinas) son una familia de péptidos que, en parte, dependen de la GH y que regulan muchas de las acciones anabólicas y mitogénicas de ésta. Originalmente, fue identificado en 1957 por su capacidad de estimular la incorporación de sulfa­

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to en el cartílago de la rata, y se denominó factor de sul­ fatación'’’'’. Estudios posteriores indicaron que solamente un com­ ponente de la actividad similar a la insulina del suero normal po­ dría bloquearse añadiendo anticuerpos antiinsulina. El resto de la actividad, denominada actividad tipo insulina no suprimidle (NSILA),se demostró posteriormente que contenía dos formas solubles, de peso molecular bajo (7 kDa), denominadas NSlLA-1 y NSILAll'89,'9o Lina tercera línea de investigación surgió de los estudios de Dulak y Temin'®' sobre la naturaleza mitogénica del suero bovino. El factor mitogénico se denominó acliüidad estimuladora de la multi­ plicación (MSA),y comparte actividades metabólicas y mitogénicas con el factor de sulfatación y la NSILA. Pronto fue aparente que cada uno de estos diferentes planteamientos estaba identificando las mismas proteínas o proteínas muy similares. En i972. los marcadores restrictivos del factor de sulfatación y NSILA se reemplazaron por el término somatomedina (SM)'^lSe establecieron los siguientes criterios para la somatomedina: 1) la concentración en suero debe ser dependiente de GH; 2) el factor debe poseer actividad similar a la insulina en los tejidos extraesqueléticos; 3) el factor debe promover la incorporación de sulfato en el cartílago,y 4) el factor debe estimular la síntesis del ADN y la multi­ plicación celular. La purificación dio lugar a dos péptidos somato­ medina: un péptido básico (SM-C) y un péptido neutro (SM-A)'®^''*^. En 1978, Rinderknecht y Humbel'^^ '* aislaron dos somatomedinas activas del plasma humano, y después demostraron una similitud estructural a la proinsulina, redenominándolas como factores de crecimiento tipo insulina (IGF).

Estructura y biología molecular de los IGF El IGF-1, un péptido de 70 aminoácidos, se correlaciona con la SM-C, y el lGF-11 es un péptido ligeramente acídico de 67 aminoácidos. Los dos péptidos comparten 45 de 73 posibles posiciones de ami­ noácidos y tienen una homología de aminoácidos de aproximada­ mente el 50% respecto a la insulina'™''^'* Al igual que la insulina, los IGF presentan cadenas A y B conectadas por puentes disulfuro. La región de conexión del péptido C tiene 12 aminoácidos de exten­ sión en el IGF-I y 8 aminoácidos en el IGF-iI,y no presentan homolo­ gía con la región del péptidoO de la proinsulina. El IGF-1 e lGF-11 también difieren de la proinsulina en que poseen las extensiones carboxiterminal o D-péptidos,de 8 y 6 aminoácidos.respectivamente. Esta similitud estructural explica la capacidad de ambos IGF para unirse al receptor de la insulina,y de la insulina para unirse al recep­ tor de IGF tipo 1(vmás adelante).Por otra parte,las diferencias estruc­ turales probablemente también expliquen la imposibilidad de la in­ sulina para unirse con alta afinidad a las IGFBP (v más adelante). Varíantes de IG F Existen diversas variantes de los dos péptidos IGF Rinderknecht y Humbel'®® describieron que más de una cuarta parte del IGF-Il aisla­ do del plasma humano carecía de la alanlna W-terminal.Jansen et al'®’ demostraron que un ADNc del IGF-II aislado de la biblioteca de hepatocitos humanos predijo una variante lGF-11 en la que la Sei^^ era reemplazada por Arg-Leu-ProXjly, y Zumstein et al'“ identifica­ ron este péptido variante posteriormente en el plasma humano. Porsu parte,Zumstein et al aislaron una variante de lGF-11 de 10 kDa del plasma humano que contenía una extensión carboxiterminal de 21 residuos, representando una porción del dominio E del pro-lGF-11 (v más adelante). En un fragmento del péptido aislado, la Sei^ fue reemplazada por Cys-Gly-Asp. Una variante IGF-II de 25 kDa fue aisla­ da por Gowan et al, representando una extensión carboxiterminal'*’. Todavía se desconoce la importancia de las formas «grandes» de IGF-ll-En general,estas variantes parecen ser capaces de unirse a IGf; a receptores de la insulina y a IGFBP y pueden participar en la for­ mación del complejo ternario de 150 kDa (IGF-IGFBP3)-(subunidad ácido-lábil). El IGF-ll grande puede producirse por los tumores mesenquimatosos y causar hipoglucemia de tumor de células no insu­

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Sección VI Endocrinología y vida

lares (HTCNI).Daughaday et aF°° describieron e! caso de un pacien­ te con un leiomiosarcoma e hipoglucemla recurrente cuyo 70% de IGF-II en suero se encontraba en forma de peso molecular elevado. La exéresis del tumor eliminó el IGF-11 grande del suero y corrigió la hipoglucemia. La presencia de IGF-II grande en casos de HTCNl se ha confirmado en múltiples laboratorios, pero no está claro por qué la tiipoglucemia aparece en vista de concentraciones totales norma­ les de IGF-ll. ZapP' ha propuesto que la HTCNl aparece cuando la secreción de IGF-Il grande produce la supresión de GH, insulina e IGF-II de 7 kDa, conduciendo a una escasa producción de IGF-1, lGFBF-3 y subunidad ácido-lábil,y elevada de lGFBP-2.E;sto conduce a un cambio en la distribución de IGF-ll del complejo ternario de 150 kDa al complejo con peso molecular de 40 a 50 kDa, formado por lGFBP-3, lGI%P-2 y una variedad de otros IGFBP de menor peso molecular.Se presume que esto produce una biodisponibiüdad ele­ vada de lGF-11en los tejidos diana,aumento del consumo de glucosa y disminución de la producción de glucosa hepática. Las formas grandes de IGF-I no se han descrito tan ampliamen­ te como el caso del IGF-ll.Sin embargo, Powell et aF^ han publica­ do que las formas IGF-I con un peso molecular aparente mayor de 19 kDa pueden encontrarse en el suero urémico.Las formas mole­ culares grandes de IGF-I también se han identificado en líneas celu­ lares de fibroblastos humanos. Se han identificado dos moléculas precursoras de IGF-I'™ Los primeros 134 aminoácidos de cada una son idénticos, incluyendo el péptido de señalización (48 aminoácidos), la molécula madura lGF-1 (70 aminoácidos) y los primeros 16 aminoácidos del domi­ nio E del precursor El IGF-IA tiene 19 aminoácidos adicionaIes,y el IGF-IB, 61 aminoácidos adicionales (un total de 195 residuos). La división alternativa del gen IGF-! probablemente genera los dos ARNm.El principal producto de la traducción de IGF-ll en los huma­ nos, la rata y el ratón contiene 180 aminoácidos, incluyendo un pép­ tido de señalización de 24 residuos, el IGF-II maduro de 67 amino­ ácidos y el péptido E carboxiterminal de 89 aminoácidos. G en IGF-I (fig . 2 3 -2 1 ) Los genes de IG F se expresan de forma distinta en el embrión, el feto,el niño y el adulto'^'*’^'” -^®. Genes grandes diferenciados codifi­ can ambos IGF-1 e IGF-II. El gen humano del IGF-I se localiza en el brazo largo del cromosoma 12*®^“^ y contiene por lo menos seis exones.Los exones ! y 2 codifican péptidos de señalización alternativos.probablemente conteniendo cada uno varios puntos de inicio de transcripción. Los exones 3 y 4 codifican el resto del péptido de señalización, el resto de la molécula IGF-I madura y parte del pépti­ do conductor (péptido E), Los exones 5 y 6 codifican, de forma al­ ternativa, los segmentos usados del péptido conductor (resultando en las formas IGF-IA e IGF-IB) y secuencias 3' no traducidas con múltiples puntos distintos de poliadenilación.Así, la gran diversidad de los ARNm lGF-1 refleja lo siguiente: 1) múltiples exones líder y sitios de inicio de la transcripción; 2) división alternativa de los exo­ nes 5 o 6,y 3) múltiples puntos de poliadenilación en el exón 6. G en d e l IGF-II (fig . 2 3 - 2 2 ) El gen humano del ¡GF-1/se localiza en el brazo corto del cromosoma 1 junto al gen de la insulina y representa 35 kb del ADN genómico,conteniendo nueve exones.Los exones 1a 6 codifican el ARN 5' no traducido. El exón 7 codifica el péptido de señalización y la mayoría de las proteínas maduras. El exón 8 codifica la porción carboxiterminal de la proteína y parte del péptido conductor, cuya codificación se completa en el exón 9. Así. existen múltiples especies de ARNm de IGF-I y de IGF-Il, per­ mitiendo la expresión específica de tejido de transcritos específicos y la regulación y desarrollo hormonal. Los mecanismos que inter­ vienen en la regulación de la expresión del gen de! IGF incluyen la existencia de múltiples promotores, inicio heterogéneo de la trans­ cripción en cada uno de los promotores, división alternativa de va­

rios exones, diferente poliadenilación del ARN y estabilidad varia­ ble del ARNm. La traducción de los genes de IGF-I también puede estar bajo un complejo control. Regulación de la expresión del gen de IG F La GH parece ser el principal regulador de la transcripción del gen de 1GF-I,que se inicia a los 30 minutos después de la inyección intraperitoneal de GH en las ratas hipofisectomizadas^” . La activación transcripcional por la GH afecta a los promotores de IGF-I, resultando en un aumento de 20 veces en el ARNm del lGF-1. De forma coordinada, esto conduce a que la rápida inducción de ARNm del IGF-1 de todas las especies coincida con la inducción del gen de Spi 2.1 por la GH,aunque se desconoce la relación entre estos dos procesos^. Además, debe haber variabilidad de tejido a tejido en la expresión del ARNm del IGF-I inducida por GH^’". Otros factores que influyen en la expre­ sión del gen de IGF-1 incluyen los estrógenos, que estimulan la ex­ presión del ARNm del ÍGF-I en el útero, pero inhiben la transcripción de IGF-I estimulada por GH en el hígado^".La elevación de la concen­ tración plasmática de IGF-l en la pubertad refleja el efecto de los esfe­ roides gonadales en la transcripción del lGF-l,algo de lo cual resulta del aumento de la secreción de GH en la pubertad y algo de lo cual se debe al efecto directo de los esferoides gonadales en la síntesis o se­ creción de IGF debido a que la elevación plasmática de los niveles de IGF durante la pubertad también se observa en pacientes con insensi­ bilidad a la GH. La administración de estradiol a los ratones GHR-KO estimula el crecimiento y la síntesis hepática de IGF-P'^. Como se fia descrito previamente, parece, en la actualidad, que STATSb es el mediador más crítico de la activación inducida por GH de la transcripción del gen del 1GF-I,una observación infravalo­ rada por los estudios relacionados con la disrupción dirigida del gen STATbS en los modelos de ratón'“ y por las descripciones de dos pacientes con insensibilidad grave a la GH asociada con homocigosidad para las mutaciones del gen S7>ir5&'” '^.Se han identifi­ cado dos lugares de unión STAT5 adyacentes en el segundo intrón del gen de lGF-1 de la rata, en el interior de una región identificada previamente como un área que presenta cambios agudos en la es­ tructura de la cromatina después del tratamiento con GH'•'’^ Se desconocen los factores que intervienen en la regulación de la expresión del gen de IGF-IF'^. En los humanos y las ratas, la ex­ presión del gen de lGF-1! está elevada en la vida fetal,y se ha detec­ tado en etapas tan tempranas como la del blastocisto en los ra­ tones^'''. La concentración plasmática de IGF-II está elevada en la gestación media de conejas^'lEl tejido fetal presenta generalmente niveles elevados de ARNm del IGF-Il que declinan después del naci­ miento,aunque el ARNm del IGF-ll del cerebro se mantiene elevado en la rata adulta^'®. El ARNm del IGF-ll se expresa en un gran número de tumores mesenquimatosos y embrionarios, incluyendo el tu­ mor de Wilms^*’’^’®, el rabdomiosarcoma, el neuroblastoma, el feocromocitoma, el hepatoblastoma, el leiomioma y leiomiosarcoma, el liposarcoma y el carcinoma de colon^"^^^l La producción eleva­ da de IGF-Il por estos tumores causa HTCNl (y. anteriormente)^»». Se ha detectado en el cromosoma 1lpl3,el gen supresor tumoral aso­ ciado con el tumor de Wilms (W T l) cerca del locus IGF-Il (1 lpl5.5), compatible con la posibilidad de un efecto directo de W Tl sobre la transcripción del gen ¡GF-Ü y sugiriendo un papel autocrino de IGF-ll en algunos tumores^^''^^^Esto puede ser importante en los tu­ mores embrionarios del síndrome de Beckwith-Wiedemann (SBW), en el cual puede haber pérdida de la heterocigosidad en el cromo­ soma 1Ip lS derivado de la madre e isodisomía paterna,consistente con la impronta genómica de los padres y un aumento dos veces más de la dosis del gen del alelo activo IGF-IF^®. Impronta genóm ica d e l IG F La regulación del gen por el sistema IGF también puede estar sujeta a la impronta genómica, un proceso que influye en la expresión de genes específicos. Ciertos genes autosómicos se expresan solamente

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

875

Humano 5'

Pi

M

Figura 23-21 ■ Estructura del gen del ICF-I. A, Organización de los genes que codifican el factor de crecimiento tipo in­ sulina I (IGF-I) humano, de rata y de pollo. Los exones se representan por cajas {las regiones de codificación se señalan en negro, las regiones de no codificación se muestran en blanco), los sitios de poliadenilación se muestran con flechas y las regiones promotoras, con corchetes y la letra P. La longitud completa de los exones segundo y último no se ha deter­ minado, como se indica por las lineas punteadas. B, estructura y expresión del gen del IGF-I humano. La estructura de los distintos ARN mensajeros (ARNm) humanos del ICF-I se muestra debajo del mapa del gen. Los puntos deprocesamien­ to del pre-ARNm se indican por líneas delgadas. Los sitios de la poliadenilación diferencial se marcan en la terminal 3' del gen por las flechas verticales, y los ARNm, por las cajas horizontales de lon­ gitud variable- (A y B, de Rotwein P. Structure, evolution, expression, and regulation of insulin-like growth factors I and II. Growth Factors 1991;5:3-18.)

4

P2

— 1- ^ / —

- Q

por uno de los dos alelos teóricamente disponibles.de una manera que es específica del origen. El resultado es una diferencia liereditaria en la expresión del gen, dependiendo de si el alelo especifico se hereda de la madre o del padre. La impronta genómica específica del alelo se ejemplifica por las anormalidades del cromosoma 15ql 1-13,donde las deleciones del cromosoma paterno producen el síndrome de Prader-Willi,y las deleciones del locus materno se aso­ cian con el síndrome de Angelman, dos enfermedades fenotípicamente distintas. En ios mecanismos moleculares responsables de la impronta genómica interviene una metilación variable del ADN. La primera evidencia de la impronta genómica del eje IGF sur­ gió de estudios sobre la interrupción de genes Igf2 en el ratón^^^ que causó retraso en el crecimiento fetal solamente cuando el alelo alterado se heredaba del padre (es decir, impronta materna)“ ^ El gen IGF-H humano se expresa de forma similar^^®^” -^^.En los tejidos en los que solamente se encuentran los cromosomas maternos, como los teratomas ováricos, no se observa la expresión de IGF-ll, mientras que la expresión del gen se observa en tejidos donde es­ tán presentes solamente los cromosomas paternos (mola hidatidiforme completa)^’'. La pérdida (o relajación) de la impronta genó­ mica del gen ¡GF-Use observa en los rabdomiosarcomas,el cáncer de pulmón, el tumor de Wilms y el coriocarcinoma^'^'^'^-^^. En estas situaciones, el IGF-II puede actuar como un factor de crecimiento autocrino o paracrino para el tejido neoplásico. Además, en el tu­ mor de Wilms, la pérdida de impronta genómica del gen IGF-II se asocia con una expresión reducida del potencial gen supresor tumoral El gen M I9 parece expresarse de una manera recí­ proca al igf2/ICF2, y los dos genes pueden estar coordinados, por­ que se localizan próximos uno del otro en el mismo cromosoma. Los genes para el receptor 1GF-Il,que es el mismo que el receptor de la manosa-6-fosfato (M6P) independiente de cationes, también

W

5f

n -

/ ------- h

se expresan, aunque de una manera distinta^^lAsí.el gen receptor Igf2 del ratón y el gen del receptor IGF tipo 2 humano se expresan por el alelo materno (es decir, impronta paterna). Si el lGF-11 actúa más como un factor de crecimiento fetal, existe potencial para la regulación del tamaño fetal por parte de la madre y el padre. Deleciones dirigidas en

/os genes de IG F

El papel del eje IGF en el crecimiento fetal se ha establecido fir­ memente por una serie de estudios sobre mutaciones anuladoras de IGF y su receptor IGF^’^.A diferencia de los knockout para GH y G h r^ ’ 236que fueron casi de tamaño normal al nacimiento, los rato­ nes knockout para el gen para IGF-I o IGF-II presentan pesos un 60% inferiores a los normales al nacimiento^^’^^-^” . Los ratones mutados que carecían de IGF-I y GHR eran sólo un 17% del tamaño de los normales'**. Estas observaciones indican que IGF-I e IGF-Il son im­ portantes factores de crecimiento embrionarios y fetales, pero que la GH por sí misma también puede tener un modesto papel independiente.Aunque el tamaño fetal estuvo proporcionalmente redu­ cido en ambas situaciones y la morfogénesis fue normal,se observó una mayor tasa de mortalidad neonatal después de la deleción del gen de la lGF-1. El retraso en el crecimiento comenzó en el 11.° día embrionario para los knockout lGF-11 y en el 13,5.° día embrionario para los knockout IGF-I. Los ratones con alteraciones del gen IGF-I que sobrevivieron al período neonatal inmediato continuaron pre­ sentando retraso en el crecimiento en el período posnatal, con pe­ sos del 30% de lo normal a los 2 meses de edad.Así,el crecimiento posnatal fue más pobre del que se observó en ratones con mutacio­ nes en el GHR, en el receptor GHRH o mutaciones Pit-1. indicando que los factores dependientes e independientes de GH son necesa­ rios para el crecimiento normal. Se ha observado un fenotipo de

876

Sección VI Endocrinología y vida

insulina Humano 5' —

— I”

H M -----Pi

Pz

Pa

- í i- Í H Exón

Pi

Gen

1

2

P2

- l3

4 5

P3

5 '-------(■

V

A

W crecimiento similar prenatal y posnata! en un caso con deleción del gen ¡CF-P^ así como una descripción más reciente de una mo­ lécula lGF-1 bioinactiva, resultante de una mutación de sentido erróneo^^ dando soporte al papel fundamental de la lGF-1, tanto en el crecimiento prenatal como en el posnatal. Cuando se afectaron los genes para ambos lGF-1 e IGF-ll,el peso al nacimiento fue sola­ mente un 30% de lo normal, y todos los animales murieron poco después de nacer, aparentemente por insuficiencia respiratoria se­ cundaria a hipoplasia muscular La ablación específica de la pro­ ducción hepática de iGF-1 a través del sistema de recombinación Cre/loxP confirmó que e! hígado es la principal fuente de IGF-1 cir­ culante,pero demostró que la disminución del 80% de IGF-1 en plas­ ma no tenía efectos aparentes en el crecimiento posnataF'''^2''^ lo cual sugiere que el crecimiento posnatal era relativamente indepen­ diente de la producción hepática de IGF-I, Probablemente, la pro­ ducción local de lGF-1 por ios condrocitos (paracrinos) u otros teji­ dos (posiblemente adiposos) mantiene fuentes endocrinas adecua­ das de IGF-I que consiguen la conservación de! crecimiento o,alter­ nativamente, la concentración de lGF-1 libre se mantuvo dentro de valores normales como resultado del incremento recíproco en la producción de GH, así como en la reducción de IGFBP sérica. Los datos que apoyan el papel predominante de lGF-1 local en el creci­ miento son la disminución moderada del crecimiento posnatal ob­ servada en ratones nulos para la subunidad ácido-lábil^'” .Estos mo­ delos murinos son complejos, ya que la concentración de IGFBF-3

f

Figura 23-22 • Estructura del gen del IGF-II. A, Muestra de la organización de los genes del ICF-II humano, de rata y de ratón. Los exones se representan por cajas (las regiones codificadoras se muestran en negro y las no codificadoras en blanco), los sitios de poliadenilación por flechas verticales gruesas, y las re­ giones promotoras, por un corchete y la letra P. Los múltiples sitios de inicio de la transcripción en el exón 1 del ratón y la raía están marcados por las flechas verticales delgadas. Se indican las lo­ calizaciones de los seudoexones 1 y 2 del ratón. B, Estructura y expresión del gen ICF-II humano. La estructura del ARN mensajero (ARNm) de los distin­ tos factores de crecimiento similares a la insulina del humano tipo II (ICF-ll) se muestran debajo del mapa del gen. Los patrones del proceso del ARNm se indi­ can por líneas delgadas. Los sitios de po­ liadenilación diferencial se marcan en la terminal 3 ' del gen por flechas verticales, y en los ARNm, por cajas horizontales de diversa longitud. (A y B, de Rotwein P. Structure, evolution, expression, and regulation of insulin-like growth factors I and II. Growth Factors 1991;5:3-18.)

está reducida a pesar del aumento de GH, a diferencia del humano, en el que aumenta después del tratamiento con lGF-1 exógena.Además, la concentración de IGF-1 «libre» es normal en estos animales, pero no previenen el aumento de la producción de Cruzando el ratón con deleción del gen de la IGF-1 derivada del hígado (LID) con el ratón con deleción del gen de la subunidad ácido-lábil (ALS) (ALSKO),se obtuvo una reducción de la IGF-1 sé­ rica de entre el 85 y el 90%, observándose un retraso precoz en el crecimiento posnatal2''5.Estos hallazgos sugieren que el crecimiento posnatal es dependiente tanto de la IGF-1 endocrina (hepática) como de la tisular, aunque resulta problemática la obtención de conclusiones ante la presencia de una elevada producción de GH y de alteraciones del sistema IGFBP observada en estos estudios. El knockout para el gen del receptor lGF-1 provocó pesos al naci­ miento del 45% de lo normal, y 100% de mortalidad neonataF‘^ Abuzzahab et aF'’* han descrito dos pacientes con retraso de creci­ miento intrauterino y defecto en el crecimiento posnatal,a pesar de presentar concentraciones séricas elevadas de IGF-1. Un paciente era un heterocigoto combinado para mutaciones puntuales en el exón 2 del gen de la IGF-IR, dado lugar a una disminución de la afinidad del receptor para la lGF-1, mientras que el segundo tenía una mutación sin sentido de un alelo, dando lugar a una disminu­ ción en el número de receptores de IGF-l. En los ratones, la supre­ sión conjunta de los genes de la lGF-1 y del receptor de la IGF-I no ocasionó una mayor reducción en el tamaño neonatal (45% del

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

normal),lo que es consistente con la idea de que todas las acciones de la IGF-1 en la vida fetal se encuentran mediadas por este recep­ tor Fbr otra parte, en los knockout simultáneos de los genes para lGF-11 y para el receptor IGF de tipo 1 se observó una mayor reduc­ ción en el tamaño al nacimiento del 30% de lo normal (como los ftnoctouí simultáneos para lGF-1 e lGF-Il),lo cual sugiere que algu­ nas de las acciones anabólicas fetales de IGF-II están mediadas por un mecanismo secundario (probablemente el crecimiento placentario o por interacciones del lGF-11 con el receptor de la insulina). En esta vía no parece intervenir el receptor IGF de tipo 2, porque el knockout para este gen de expresión paterna produce un aumento del peso al nacimiento, pero muerte en la última etapa de la gesta­ ción o al nacimiento^''^. Debido a que este receptor normalmente degrada el 1GF-Il,el aumento en el crecimiento refleja el exceso de IGF-II actuando a través del receptor IGF-I. Sin embargo, hay acumu­ lación variable de IGF-II en estos tejidos murinos^. Los knockout para el receptor IGF de tipo 2 más IGF-li causan un peso al naci­ miento del 60% de lo normal (como en el caso del knockout para lGF-11), pero permiten la supervivencia fetaP'. Se han obtenido varias conclusiones de estos estudios: 1) lGF-1 es importante para el crecimiento fetal y posnatal; 2) lGF-11 es un factor de crecimiento fetal principal, pero tiene poco papel en el crecimiento posnatal.si es que tiene alguno; 3) el receptor IGF de tipo I regula las acciones anabólicas de lGF-1 e lGF-11; 4) el receptor IGF del tipo 2 es bifuncional, sirviendo para dirigirse a las enzimas lisosómicas y para mejorar el recambio de lGF-11; 5) la producción de lGF-1 interviene en la fertilidad normal; 6) el crecimiento placentario se afecta solamente en knockout de IGF-11; 7) la GH y el GHR desempeñan poco papel en el crecimiento prenatal,y 8) lGF-1 es el mediador principal de los efectos de la GH en el crecimiento pos­ natal, aunque la GH y el GHR pueden tener un pequeño efecto in­ dependiente de IGFAún se desconoce si estos estudios en ratones son completamente aplicables a los humanos.

Técnicas de análisis de los péptidos IGF Los bioanálisis para la actividad de IGF incluían ia estimulación de la incorporación de sulfato [^'^], utilizando varias modificaciones del método original descrito por Salmón y Daughaday’” -^'^“ . Una gran variedad de otros bioanálisis utilizaron la estimulación de la síntesis de ADN^^, ARN2=® o proteínas^'^, o la captación de glucosa’^. Estos análisis son complicados,sujetos a la interferencia por IGFBP e inca­ paces de distinguir entre IGF-I e IGF-II. Cuando se purificó la SM-C (y después lGF-1 e lGF-11), fue posible desarrollar unos análisis de ra­ diorreceptor (ARR)^’^-2“ y pruebas competitivas de unión a pro­ teínas^’*-^'®.El desarrollo de anticuerpos específicos permitió el desa­ rrollo de determinaciones precisas y específicas de IGF-1 e IGF-IF®' Con respecto a IGFBR se debe tener en cuenta en cualquier prue­ ba de IGF^'^. RDr ejemplo, los resultados discrepantes encontrados en el suero urémico cuando se realizaba la prueba de IGF por bioanáli­ sis,ARR,e inmunoanálisis se deben a la interferencia con las IGFBP". Esta interferencia es un problema de particular importancia en las enfermedades con una relación IGFBP/IGF elevada y en los valores extremos (déficit de GH o acromegalia).La forma más eficaz para la determinación de IGFBP es separaría de los péptidos IGF por cro­ matografía bajo condiciones médicas®*. Sin embargo, éste es un pro­ cedimiento muy laborioso,y ha sido reemplazado en ocasiones por un procedimiento de extracción de ácido de etanoP. Aunque este último método puede ser eficaz en la mayoría de las muestras de suero, es un problema en entidades con una relación elevada de IGFBP/IGFcomo las condiciones de las líneas celularesy suero de los recién nacidos y sujetos con déficit de GH o uremia. Otros métodos alternativos incluyen el uso de anticuerpos gene­ rados contra los péptidos sintéticos, como la región del péptido-C de IGF-1 o IGF-II,que no unen IGFBP En general, estos anticuerpos tienen una especificidad elevada, pero una afinidad relativamente baja. Otro método alternativo, desarrollado por Blum et al^™, consiste en el uso de un anticuerpo con alta especificidad para IGF-ll,que permite la adición

877

de un exceso de IGF-I no marcado, para saturar la IGFBP endógena. Bang et aP^' eliminaron la interferencia de IGFBP al utilizar un radioligando IGF-I alterado,que disminuye la afinidad por IGFBP Actualmen­ te, la forma más práctica y eficaz de realizar una prueba IGF con míni­ ma interferencia por IGFBP es utilizar el «método de sándwich»^” .Estas pmebas,que pueden realizarse por inmunoanálisis (ELISA) o inmunorradiometria (IRMA),no emplean IGF radiomarcado.que puede unirse a IGFBP como un radioinmunoanálisis convencional, y conducen a lecturas erróneas con concentraciones elevadas de IGFBP^''^ Los valo­ res absolutos de IGF obtenidos en muchas de las pruebas pueden ser falsamente positivos debido a una baja pureza y análisis inconsistentes de los aminoácidos de los estándares locales, pero esto puede evitarse con el uso de la calibración estándar 87/518 de Referencia Internacio­ nal de la Organización Mundial de la Salud, aunque han suicido dudas respecto a la pureza incluso de esta preparación” ''. Lo que es más im­ portante, hasta la fecha no se han publicado estudios comparativos interlaboratorio sobre las concentraciones séricas de IGF-I. Así, aunque parece existir un cierto número de análisis de IGF-I clínicamente útiles, cada laboratorio debe desarrollar sus propios límites de referencia es­ pecíficos de su población. Incluso en estas condiciones, debe tenerse cuidado para asegurar que los «valores de normalidad» deriven de una muestra de sujetos adecuadamente analizada y que responde a las muestras clínicas que deben evaluarse, considerando las variaciones étnicas, así como los factores nutricionales y ambientales que pueden modificar las concentraciones séricas «normales» de IGF-I. En los años recientes, se ha desarrollado una serie de análisis que proponen la medición de ia IGF-I «librea o «libre disociable» como método de medición de las concentraciones de péptidos IGF-I que circulan no ligados a las IGFBP^^.'ftnto la precisión como la relevancia fisiológica de estas determinaciones siguen sujetas a debate, respecto al hecho de que la IGF-1 de producción hepática parece entrar en la circulación ya unida formando complejos con IGFBP de a!ta afinidad. Están por determinar las contribuciones re­ lativas de la producción de IGF-I no hepática y de la proteólisis de la IGFBP a la generación IGF-I libre. Concentraciones plasmáticas de IG F En el suero del íeto humano, la concentración de IGF-I es relativamen­ te baja y se correlacionan positivamente con la edad gestacional” ® Algunos grupos” ^^” pero no todos^” , han descrito una correlación entre la concentración de IGF-I en el suero del cordón umbilical fetal con el peso al nacimiento. La concentración de IGF-I en el suero de! recién nacido humano se encuentra generalmente entre el 30 y el 50% de la del adulto. La concentración en suero aumenta durante la infancia y alcanza los valores del adulto al inicio de la maduración sexual (fig. 23-23)^®°. Durante la pubertad, la concentración de IGF-I aumenta hasta dos a tres veces el límite de los adultos, lo cual refleja una fase de «acromegalia fisiológica» característica de la adolescen­ cia^*'.Así. la concentración durante la adolescencia se correlaciona mejor con las etapas deTanner (o edad ósea) que con la edad cronológica.Las niñas con disgenesia gonadal no muestran un aumento en suero de IGF-I en la adolescencia, lo cual establece claramente la asociación del aumento puberal de IGF-I con la producción de esfe­ roides gonadaies^**^^. La elevación de los esferoides gonadales en la pubertad puede estimular indirectamente la producción de IGF-I.al conducir primero a un aumento en la secreción de GH,pero los pa­ cientes con insensibilidad a la GH debida a mutaciones del GHR muestran un aumento de IGF-I en suero a pesar de la declinación en las concentraciones de GH,sugiríendo por tanto un efecto directo de los esferoides gonadales sobre el IGF-F. Después de la adolescencia, o por lo menos tras los 20 a 30 años de edad, la concentración plasmática de IGF-I presenta una disminución gradual y progresiva asociada con la edad^“ ^ . disminución posible­ mente responsable del balance negativo del nitn5geno.disminución en la masa muscular y osteoporosis de! envejecimiento^^. Esta hipótesis no está aprobada pero ha generado interés sobre la posible utilización del tratamiento con GH e IGF-I en el envejecimiento normal.

878

Sección VI Endocrinología y vida Media y DE de IGF-I para la edad en hombres

Media y DE de IGF-I para la edad en mujeres

B

Edad (años)

Figura 23-23 ■ Concentraciones plasmáticas normales (pg/l) del factor de crecimiento similar a la insulina de tipo 1(IGF-l) para los hombres (A) y mujeres (B). Las líneas representan la media ± 3 DE. (Datos cortesía de Diagnostic Systems Laboratories, Inc., Webster, Texas.)

La concentración de IGF-I] en el recién nacido es generalmente del 50% de la del adulto. Sin embargo, al primer año de edad se al­ canzan los valores adultos, con poca disminución posterior, hasta después de la séptima u octava décadas. Este patrón de concentra­ ciones de lGF-1! en los humanos es diferente al de las ratas o ratones, en los que la concentración plasmática de IGF-Il está también ele­ vada en el feto.pero disminuye rápidamente en el período posnatal a valores indetectables en el adulto^*' “ ®. D eterm inación de la concentración de IG F en los trastornos d e l crecim iento La dependencia de la GH de los IGF se estableció en el estudio ini­ cial de Salmón y Daughaday'” y posteriormente, se verificó con el desarrollo de Inmunoanálisis sensibles y específicos que distinguen entre lGF-1 e IGF-IF^. La concentración de lGF-1 es más dependiente de GH que la de IGF-II, y probablemente refleje ligeras diferencias er el patrón de secreción de GH. Sin embargo, la concentración plasmática de iGF-l,comose mencionó anteriormente, está influen­ ciada por la edad, el grado de maduración sexual y el estado nutricional. Como resultado, la realización de valores normativos defini­ dos de acuerdo con la edad puede ser engañosa.La concentración de lGF-1 en los niños sanos menores de 5 años es baja,y hay solapamiento entre los límites normales y los valores en los niños con dé­ ficit de GH-La valoración de la concentración plasmática de lGF-11 es menos dependiente de la edad, especialmente después del año de edad, pero el lGF-11 es menos dependiente de GH que el IGF-1.

Moore et al“ ” realizaron pruebas de estimulación con GH en 78 niños con una talla inferior al percentií 5 ° y valores plasmáticos de lGF-1 menores de 0,5 Ul/ml. Aunque 19 de estos niños posterior­ mente tuvieron déficit de GH por las pruebas de estímulo, no hubo un solapamiento entre las concentraciones plasmáticas de IGF-I en los niños con déficit de GH y en los niños con otras formas de talla baja y valores normales tras estimulación con GH. Solamente en los niños con edad ósea mayor de 12 años la concentración plasmática de IGF-1 permite la diferenciación entre el déficit de GH y niños de talla baja por otra parte sanos. De forma similar. Reiter y Lovinger^®° encontraron que 4 de 16 niños con concentraciones estimuladas de GH bajos presentaban valores plasmáticos normales de lGF-1, mientras que 7 de 25 niños con concentraciones estimuladas de GH normales tuvieron valores plasmáticos disminuidos de lGF-1. Rosenfeld et aF“ evaluaron la eficacia de las determinaciones de lGF-1 e IGF-Il en 68 pacientes con déficit GH, 197 niños con talla normal y 44 niños sanos con talla baja (figs. 23-24 y 23-25). El 18% de los niños con déficit de GH presentaban concentraciones plasmáticas de lGF-1 dentro del valor normal para la edad,y el 32% de los niños sanos con talla baja presentaban valores disminuidos de IGF-I. Se encontraron concentraciones disminuidas de IGF-ll en el 52% de los niños con défi­ cit de GH y en el 35% de los niños sanos con talla baja.Sin embaído,el uso de pruebas combinadas de IGF-I/IGF-Il proporcionó una mejor dis­ criminación. Solamente el 4% de los niños con déficit de GH tuvieron concentraciones plasmáticas normales de IGF-I e IGF-Il. Además, sólo el 0,5% de los niños sanos y el 11% de los niños nomiales con talla baja presentaban valores plasmáticos disminuidos de lGF-1 e lGF-11. La observación de que muchos de los niños «normales con talla baja» presentan concentraciones plasmáticas disminuidos de IGF-I, IGF-ll o ambos pone en duda los criterios con los cuales se realiza el diagnóstico de déficit de GH.Dado que la prueba de estímulo de la GH es arbitraria y no fisiológica y la variabilidad inherente a los análisis de GH, no es sorprendente que la correlación entre la con­ centración de lGF-1 y la de GH estimulada sea imperfecta. Estos as­ pectos han sido apoyados por estudios recientes con inmunoanáli­ sis para lGFBP-3 (v.más adelante). Dado el papel fundamental del sistema lGF-1 en el crecimiento de los mamíferos,y en particular, dada la influencia de la IGF-I en el crecimiento posnatal, Rosenfeld propuso en 1996 que se utilizase el término deñciencia de IG F (IGFD) para la categorización diagnós­ tica” '. Este concepto se ha extendido mediante la subcaracterización de IGFD en estados secundarios (p. ej., por defectos en la producción de GH) y estados primarios (p. ej., por defectos en la sensibilidad a la GH o por mutaciones/deleciones del gen de la 1GF-1)232,293El concepto de IGFD se desarrolla más adelante.

Receptores de IGF La unión de IGF al receptor de la insulina proporcionó una explica­ ción de su actividad tipo insulina^. Fbco después. Megyesi et aF^ identificaron distintos receptores para la insulina e IGF en las mem­ branas hepáticas de la rata. Existen por lo menos dos clases de re­ ceptores IGFLa insulina,en concentraciones elevadas,compite por la ocupación de una de las formas del receptor de IGEpero no tiene especificidad esencial por la segunda forma del receptor. La caracterización estructural de estos receptores demostró las diferencias entre las dos formas del receptor (fig. 23-26)^®^®l El re­ ceptor IGF de tipo 1 se relaciona estrechamente con el receptor de la insulina. Ambos son heterotetrámeros con dos subunidades a externas a la membrana y dos subunidades p intracelulares. Las subunidades a tienen los puntos de unión para IGF-I,y están unidas por puentes disulfuro. Las subunidades p contienen un dominio transmembrana,un sitio de unión al trifosfato de adenosina (ATF) y un dominio de tirosina cinasa que constituye el mecanismo de transducción de la señal del receptor Un mol del receptor heterotetramérico parece unirse a un mol del ligando. Aunque el receptor IGF de tipo 1 ha sido denominado habitual­ mente receptor !GF-I.e] receptor se une a lGF-1 e IGF-ll con alta afini-

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico Sujetos normales

879

Sujetos normales

del crecimiento

Edad (años) Figura 23-24 ■ Concentraciones plasmáticas del factor de crecimien­ to similar a la insulina de tipo 1 (IGF-I) en trastornos del crecimiento. (De Rosenfeid RG, Wiison DM, Lee PDK, Hintz RL. Insulin-like growth factors I and II in the evaluation of growth retardation. ] Pediatr 1986; 109:428-433.)

dad,y ambos IGF parecen ser capaces de activar la tirosina cinasa al unirse a este receptor. En estudios en los que intervienen la transfección y la sobreexpresión del ADNc del receptor IGF de tipo 1, la Kp para IGF-I se encuentra clásicamente en los límites de 0,2 a 1 mmol/1. La afinidad para IGF-Il es generalmente menor, pero varía de un estudio a otro. La afinidad del receptor de tipo 1 para la insu­ lina es generalmente 100 veces menor, lo cual explica el relativa­ mente débil efecto milogénico de la insulina. Ullrich et aP“ dedujeron la estructura del receptor humano para el IGF de tipo 1 a partir de! ADNc.El péptido maduro está forma­ do por L337 aminoácidos, con un peso molecular aproximado de 151.869 (fig.23-27).El heterodímero traducido a-p se divide posterior­ mente en la secuencia Arg-Lys-Arg-Arg en las posiciones 707 a 710,

C

Edad (años)

Figura 23-25 ■ Concentraciones plasmáticas del factor de crecimiento similar a la insulina de tipo II (IGF-II) en trastornos del crecimiento. (De Rosenfeld RG, Wiison DM, Lee PDK, Hintz RL. Insulin-like growth factors I and II in the evaluation of growth retardation. I Pediatr 1986; 109:428-433.)

y las subunidades a y p liberadas se unen por puentes disulfuro para formar el receptor maduro (ap)^ en el cual las dos cadenas a se unen por puentes disulfuro secundarios. Las subunidades a son extracelulares y contienen un dominio rico en cisteína, que es necesaria para la unión del IGEComo en el caso del receptor de la insulina, las sub­ unidades p tienen un dominio extracelular corto, un dominio trans­ membrana hidrofóbico y el dominio de tirosina cinasa intracelular y el sitio de unión a ATPDe forma similar al receptor de la insulina, el receptor IGF de tipo 1 se somete a autofosforilación inducida por el ligando.principalmenteen lastirosinas 1131,1135y Se cree

880

Sección VI Endocrinología y vida Receptor de la insulina

Receptor

IGF-I

Receptor relacionado con el receptor

Receptor híbrido de la insulina IGF-I

Receptor IGF-II-M6 P

Figura 23-26 • Estructura de los receptores del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF). Los receptores de la insulina e IGF-I son complejos heterotetraméricos compuestos de subunidades a extracelulares que se unen a los ligandos y subunidades p que anclan el receptor en la membrana y que contiene actividad de tirosina cinasa en sus dominios citoplasmáticos. El dominio de la tirosina cinasa del receptor relacionado con el receptor de la insulina (IRR) es homólogo a los dominios de la tirosina cinasa de los receptores de la insulina y de ICF-I. El dominio C-terminal se deleciona en el IRR. Los híbridos consisten en un hemírreceptor de los receptores de la insulina e IGF-L El receptor IGF-ll/manosa-6-fosfato (M 6 P) no se relaciona estructuralmente con los receptores de ICF-I e insulina o el IRR, presentando una cola citoplasmática corta y sin actividad de tirosina cinasa. (De LeRoith D, Werner H, Ceitner-Johnson D, Roberts CT Jr. Molecular and cellular aspects of the insulin-likegrowth factor I receptor. Endocr Rev 1995;! 6:143-163.)

Subunidad a(1-706)

Subunidad p (711-1337)

Rotura proteolítica ' señalización cisteína (-30-1) (148-302)

(707-710)

I (973-1229)

Transmembrana Figura 23-27 ■ Estructura del precursor del receptor del factor de cre­ cimiento similar a la insulina humana de tipo I (IGF-i). La clonación molecular del ADN complementario (ADNc) del receptor ICF-I humano aislado de una biblioteca placentaria reveló la presencia de una secuen­ cia de lectura abierta de 4.101 nucleótidos. El polipéptido de 1.367 aminoácidos contiene en su N-terminal un péptrdo de señalización hidrofóbico de 30 aminoácidos, que es responsable de la transferencia de la cadena proteica naciente hacia el retículo endoplasmático. Después de la digestión por endopeptidasas en el sitio proteolítico de rotura (ArgLys-Arg-Arg) localizado en los residuos 707 a 710, las subunidades ct y p son liberadas y unidas por puentes disulfuro para proporcionar la configuración del receptor heterotetramérico maduro. Además, en esta figura se muestra el dominio rico en cisteína de la subunidad a y los do­ minios transmembrana y tirosina cinasa de la subunidad p. (De LeRoith D, Werner H, Beitner-Johnson D. Molecular and cellular aspects of the insulin-like growth factor I receptor. Endocr Rev 1995;16:143-163.)

que tanto la insulina como los receptores de tipo 1del IGF han evolu­ cionado de una proteína antecesora común, pero que se codifican en genes de cromosomas separados (cromosoma 15 para el receptor IGF tipo 1^^y cromosoma 19 para el receptor de la insulina). El gen del receptor IGF de tipo 1 representa más de 100 kb de ADN genómico,con 21 exones.La organización genómica simula la del gen del receptor de la insulina^^'^. Los exones 1 y 3 codifican para la región 5' no traducida, el péptido de señalización, la región N-terminal y el dominio rico en cisteína de la subunidad a que in­ terviene en la unión del ligando. El resto de la subunidad a se codi­

fica por los exones 4 a 10, El punto de separación del péptido que interviene en la generación de las subunidades a y p se codifica por el exón 11,y el dominio de la tirosina cinasa de la subunidad p se codifica por los exones 16 a 20, En la última región, el receptor IGF de tipo 1y el receptor de la insulina comparten la mayor homo­ logía de secuencia, entre el 80 y el 95%. La homología interespecie en esta región de los receptores también es elevada. El exón 21 co­ difica las secuencias 3' no traducidas. El ARNm del receptor IGF de tipo 1 se ha identificado en prácti­ camente todos los tejidos, excepto en el hígado^°^^'*. La hibridación por Northern blol revela el ARNm humano con dos bandas de 11 y 7 kb.Lostejidos de rata contienen solamente la banda de 11 kb^lEl ARNm del receptor IGF de tipo 1 es más abundante en los tejidos embrionarios,y parece disminuir con el envejecimiento. El receptor IGF de tipo 1 está presente en el embrión de tan sólo ocho células (el receptor IGF de tipo 2 se observa primero en el embrión de dos células) y se expresa ampliamente después de la implantación del embrión, lo que es compatible con la observación de que este re­ ceptor es esencial para el crecimiento fetal normal. Al igual que otros receptores tirosina cinasa del factor de crecimien­ to. la unión del ligando (IGF-I o IGF-II) induce la autofosforilación del receptor de los residuos de tirosina críticos en el receptor de tipo Las mutaciones en el punto de unión a ATF o de los residuos de tirosi­ na en la subunidad p producen la pérdida de la incorporación de timidina estimulada por IGF y la captación de glucosa. La autofosforilación parece producirse por transfosforilación de los puntos en la subuni­ dad p opuesta^^'^-El receptor IGF de tipo 1activado es capaz de fosforilar otros sustratos que contienen tirosina, como el sustrato del receptor de la insulina 1 (IRS-l).una proteína de 185 kDa que es el sustrato pre­ dominante del receptor cinasa de insulina,e IRS-2 (fig.23-28)^’'’.El IRS-1 contiene fosfotirosinas específicas que pueden asociarse con proteí­ nas que contienen dominios SH2 (homología src 2), como la cinasa PI3 (fosfatidilinositol-3 cinasa)^",el Grb2 (receptor del factor del creci­ miento unido a la proteína 2)^'^la Syp (una fosfatasa fosfotlrosina)^. y la Nck (una proteína oncogénica)^'lLos sustratos,que son fosforilados por el receptor IGF incluyen los miembros de la familia IRS, parti­ cularmente IRS-1 e IRS-2.ya que ambos modelos de ratones knockout para estos genes presentan un crecimiento escaso (así como resisten­ cia a la insulina)^''’.Otras moléculas IRS pueden inducir una retroali-

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

881

Figura 23-28 ■ Representación esque­ mática de las vías de señalización intracelular del receptor del factor de cre­ cimiento similar a la insulina de tipo 1 (IGF-IR). Al unirse a ICF-I, el receptor de IGF se somete a autofosforilación en múl­ tiples residuos de tirosina. La actividad intrínseca de la cinasa del receptor tam­ bién íosforila el sustrato 1 del receptor de la insulina (IRS-I) en múltiples residuos de tirosina. Varias proteínas que contienen el dominio SH, incluyendo P1 3-cinasa, Syp, Fyn y Nck, se asocian con regiones que contienen fosfotirosina específica en IRS-1. Estas proteínas reclutan diversos sustratos intracelulares, que activan una cascada de proteína cinasas, incluyendo Raf-1, y una o más cinasas relacionadas (cinasas MAP (o MEKS) y otras. Por otro lado, estas proteína cinasas activan otros elementos, incluyendo los factores de trans­ cripción nuclear- Las alteraciones en la expresión de varios genes que responden a IGF-I producen los efectos a largo plazo de IGF-I, incluyendo el crecimiento y dife­ renciación. Este modelo de las cascadas de señales de transducción también muestra un posible mecanismo para la inhibición de la apoptosis. [De Le Roith D, Bondy C, Yakar S, et al. The somatomedin hypothesis, Endocr Rev 2001 ;22:53-74.)

m entación negativa en la regulación de la acción de IG P ‘1 La activa­ ción del receptor lGF-1 tam bién cond jc e a la fosforilación de tirosina de Shc (el dom inio de homología src con la proteína/'®, que luego se asocia con Grb2 y activa Ras, conduciendo a una cascada de proteí­ nas cinasas, incluyendo Raf, cinasas MAP cinasa,cinasas MAP y cina­ sa Así. la fosforilación de IRS-1 por IGF de tipo 1 o por el recep­ tor de la insulina activa múltiples cascadas de señalización que influ­ yen en la transcripción nuclear y la expresión de los genes. Probable­ mente es en este nivel donde los IGF ejercen sus acciones mitogénicas y anabólicas. D ado que la insulina y el IGF activan de forma similar, pero no idéntica, las vías de señalización a través de sus propios recep­ tores específicos, no está claro cóm o la célula distingue entre estos ligandos solapados. Si esto solamente refleja el núm ero relativo de receptores o si existen vías divergentes para la insulina y la acción de IGF son cuestiones para futuras investigacione^°. Aunque la alteración del gen para el receptor IGF de tipo 1 causa retraso en el crecimiento fetal, no se ha establecido un papel claro de este receptor en el ciclo celular Las líneas celulares de los fibroblastos derivadas de los ratones embrionarios homocigotos para el gen knockout se someten a división dependiente de! ciclo celular, aunque a un ritmo m enor^’''^. Fbr otra parte, el fenotipo transformado de algunas células puede ser críticamente dependiente de la expresión del recep­ tor IGF de tipo l.E l SV40TAg es capaz de inducir un fenotipo transfor­ m ado en u n a célula solamente en presencia de un receptor IGF de tipo 1 intactcí” . Las células NIH 3T3 y los fibroblastos Rat-1 que se han creado para sobreexpresar el receptor IGF de tipo 1 desarrollan una transformación neoplásica dependiente de lGF-l,con fonnación de colo­ nias en agary formación tumoral en ratas desnudas^-^.Prager et al“ ^ han demostrado que la rotura del receptor IGF de tipo 1 en el extremo aminoterminal aumenta el potencial de transformación, lo que sugiere que la subunidad a normalmente restringe esta función y que la unión de IGF al receptor libera obstáculos a la estimulación mitogénica. Las variantes tanto de las subunidades a com o de las p están pre­ sentes en la placenta^^^ músculo®®''^” y cerebro^*. Estas variantes po­ drían explicar de forma significativa los estudios de u n ión competiti­ va an óm ala^^^'.N o se han identificado los mecanismos moleculares

para la formación de estas variaciones de los receptores, ni tampoco está claro si éstos se unen a lGF-1, lGF-11 o a la insulina. La formación de híbridos del receptor de la insulina-IGF que contienen un hemirreceptor IGF-a unido por puentes disulfuro a un hemirreceptor insulina-a (v fig. 23-26)“ ^^^ parece ser dependiente del ligando^\ y estu­ dios con anticuerpos m onoclonales específicos para la insulina o el receptor IGF de tipo 1 sugieren que estos receptores se desarrollan en células con abundantes receptores nativos, com o las del músculo y la placenta^^^^^ Estos híbridos tienen una actividad casi normal para IGF-l.pero un a afinidad disminuida para la insufina.Se desconoce la im portancia fisiológica de estos receptores híbridos. El receptor IGF de tipo 2 no presenta hom ología estructural con los receptores de la insulina o del IGF de tipo 1.Tiene un peso m o­ lecular aparente de 220.000 en condiciones no reductoras y 250.000 después de su reducción, lo q ue in dica que es un a proteína monom érica. El ADNc del receptor de tipo 2 h um an o clonado predice un peso m olecular de 270.294 y un do m inio extracelular largo que contiene 15 secuencias repetidas de 147 residuos cada una, un do­ m inio transm em brana de 23 residuos y un d o m inio citoplasmático p p equeño de sólo 164 residuos^^. El receptor n o contiene un do m inio intrínseco de tirosina cinasa ni cualquier otro m ecanismo de transducción de señal. El receptor IGF de tipo 2 es idéntico al receptor m añosa 6 fosfato independiente de cationes (C1M6P), una proteína que interviene en el direccionam iento liposom al intracelu lar de las hidrolasas ácidas y otras proteínas manosiladas^^®^°. La mayoría de estos receptores se lo calizan en las m em branas intrace­ lulares, en equilibrio co n receptores en la m em brana plasm ática^’. Se desconoce por qué este receptor se une a IGF-II y a enzimas lisosómicas q ue expresan M6P A diferencia del receptor IGF de tipo 1, que se une a am bos IGF con gran afinidad y a la insulina con una afi­ nidad 100 veces menor, el receptor de tipo 2 se une solamente a IGF-II con gran afinidad. La varía de 0,017 a 0,7 mmol.EI IGF-I se une co r m enorafinidad,y la insulina no se une en absoluto^'.Un m ol de IGF-ll se une por cada m ol de receptor El IGF-II y M6P se unen a distintas porciones del receptor, pero los dos ligandos muestran algunos efec­ tos inhibidores recíprocos sobre la unión del receptor, lo que sugiere

882

Sección VI Endocrinología y vida

que el IGF-II afecta al ordenamiento de las enzimas lisosómicas. De forma alternativa, este receptor puede ser importante en la degrada­ ción del IGF-Il. La deleción dirigida del gen para el receptor IGF de tipo 2 en los ratones causa macrosomía y muerte fetal, lo que es con­ cordante con un papel potencial en la degradación de IGF-II. Las acciones mitogénicas y metabólicas del IGF-1 e lGF-11 parecen estar mediadas por el receptor IGF de tipo 1.debido a que los anticuer­ pos monoclonales dirigidos contra el punto de unión del IGF-I en el receptor IGF del tipo 1, inhiben la capacidad de lGF-1 e lGF-11 para esti­ m ular la incorporación de tim idina y la replicación celular^^^l De forma similar, los anticuerpos policlonales que bloquean la unión de lGF-11 al receptor 2 1GF/M6F no bloquean las acciones de 1GF-1I'^''*«. Además, los análogos de lGF-11 con afinidad disminuida para el recep­ tor de tipo l,p ero afinidad preservada para el receptor de tipo 2,son menos potentes que IGF-II en la estimulación de la síntesis del ADN'“ y el receptor M6P en el tejido hepático del pollo^’ o ra n a ^ no se une al lGF-ll.Fbsiblemente,las acciones mitogénicas de IGF-Il en estas espe­ cies parecen estar mediadas solamente por el receptor IGF de tipo 1. Algunas acciones de IGF-11, n o obstante, pueden estar mediadas por el receptor IGF de tipo 2. Rogers y Hammerman^** sugirieron q ue el receptor de tipo 2 interviene en la producción de trifosfato de inositol y diaciiglicerol en las m embranas del túbulo proxim al renal de los caninos.Tally et a F '’ describieron q ue el IGF-II estimula el crecim iento de un a línea celular de eritroleucemia hum ana K562, un a acción no reproducida por IGF-I ni insulina, M inniti et a l ^ describieron que el lGF-11 parece ser capaz de actuar com o un factor de crecim iento ajto c rin o y factor de m otilidad celular para las células hum anas del rabdom iosarcom a, acciones aparentemen­ te reguladas por el receptor de tipo 2.El lGF-11 puede activar un ca­ nal catiónico permeable al calcio a través del receptor IGF de tipo 2, probablemente a través de la u n ión a un a proteína sensible a la toxi­ n a pertussis de u n ión al nucleótido guanina (proteína g ^33i ,ss5,i » i 'ís En las células transfectadas con el ADNc del receptor h um an o IGF de tipo 2, el lGF-11 dism inuyó la acum ulación de ÁMPc promovido po r la toxina del cólera o forscolina. Las m utaciones o alteraciones en el do m inio citoplasm ático p equeño de! receptor im pidieron es­ tas acciones de IGF-11. El receptor IGF de tipo 2 tam bién se u ne con otras m oléculas.com o las enzim as que contienen M6P (p.ej.,catepsina y urocinasa),lo cual podría ser importante en la extracción de estas enzim as del ambiente celular, m odu lan do así la rem odelación

del tejido^^. Adem ás, el receptor IGF de tipo 2 se une al ácid o retinoico y puede regular algunos de los efectos inhibidores del crecim iento de los retinoides^^lCom o se m enc io nó anteriormente, la deleción dirigida del receptor IGF de tipo 2 produce un creci­ m iento excesivo- Fbr tanto, este receptor puede actuar co m o un com ponente inhibidor del crecim iento del sistema IGF respondien­ do a y regulando m últiples sistemas antimitogénicos^^^

Proteínas transportadoras de IGF {fig. 23-29) A diferencia de la insulina,el IGF circula en plasma unido a una fami­ lia de proteínas transportadoras que alargan la semivida plasmática de ios péptidos IGF transportan los IGF a las células diana y m odulan la interacción de los IGF con los receptores de superficie de membrana35!.35s La identificación y caracterización de IGFBP en los fluidos corporales^^ y e r cultivos celulares se h a facilitado por el desarrollo de un núm ero de técnicas bioquím icas y de análisis, incluyendo la cromatografía con gel, ARR, entrecruzamiento de afinidad, Western b lo tf^, inm unoblot y radioinmunoanálisis específicos. Sin embargo, el estudio de la biología m olecular de IGFBP ha proporcionado m a­ yor información sobre su inten-elación estructural.

Estructura de la protefna trar}sportadora de IG F Hasta la fecha se han clonado y secuenciado los ADNc de 6 IGFBP hum anas y murinas^^'.Sus características estructurales se resumen en la figura 23-30. Las secuencias de am inoácidos de las 6 IGFBP de m a­ mífero clonadas están altamente conservadas. Dentro de una especie, las IGFBP comparten una hom ología total de las secuencias de los am inoácidos del orden del 50%,y entre especies hay más del 80% de homología de las secuencias para una determ inada IGFBPProbablemente, la sim ilitud más impresionante en la estructura es la conserva­ ción del núm ero y colocación de los residuos de cisteína. El núm ero total de clsteínas varía de 16 a 20 (18se conservan en las IGFBP del 1 al 5;la IGFBP-6 conserva 16 de los 18,y la IGFBP-4 tiene dos clsteínas adicionales en la región m edia de la proteína) y cada un a de las IGFBP tiene regiones ricas en cisteína en los extremos am ino y carboxilo. La conservación del orden espacial de las clsteínas probable­ mente indica que la estructura secundaria de las IGFBP que es depen-

EJE DEL FACTOR DE CRECIMIENTO TIPO INSULINA (IGF) Fijadores de IGF de alta afinidad Complejo 160 kDa

I t W

IGFBP-1 IGFBP-2

f f W

IGFBP-3

Fijadores de IGF de baja afinidad

Complejo 130 kDa

IGFBP-4

! ?

IGFBP-5

IGFBP-6

0

IGFBP-rP

M

Fragmentos proteolizados IGFBP Figura 23-29 ■ Representación es­ quemática del sistema del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), incluyendo los ligandos IGF (IGF-I e IGF-II), proteínas de unión (fijadores tanto de baja como de alta afinidad), proteasas de proteínas de transporte de IGF (IGFBP), receptores IGF tipo I y II, potenciales IG FBP y re­ ceptores proteicos relacionados con IG FBP (IGFBP-rP). M 6P: manosa-6fosfato. {De Hwa V, Oh Y, RosenfeId RG. The insulin-like growth factorbindingprotein [IGFBP] superfamily. Endocr Rev 1999; 20:761 -787. CopyrightThe Endocrine Society.)

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

APweaAPesAEKMLeppvsAs.... — .... EVLFRgppCTPERiaAGGPPPVAPPAAVAAVAG3ARMI iPVVRijEPeDARAMQeASPPAV-----------DBAIHaPPGSSEKMRORSPVG------------LGSFVHCBPeDEKABSMB-BPSPLG-----------

883

-- VTRSRCCGCCPMCftLPLGAACGVATARCARGLSCRALPGROOPLHALTRGQGAO -- LVREPGCGCCSVCARLEQEACGVYTPRCSQGtRCYPHPGS — lvrspgcgccltcalseqqfcgiytercgsglrcqpspdearpiqJ -- LVREFGCGCCATCALGLOMFCGVYTPRCGSGLRCYPPRGVEKPLHl

ALARaPGCGQGVase-BGG--------- ---VQESDASAPHAAjgAGSPESPESTEITEE EKRRDAEYGASPEQVADNGDDHSEGGLV VBftSAVSRLRAYLLPAPPAttóHASeSEE >SVSSTHRVSDPKPHPLHSKII MBLABIBAIQESLQPSDKDEGDKPNNSFSPCSAKDRRCLQKHFAKIRDRSTSGGKMKVHGAPREDARPVPQ tNBKSYREQVKIEEDSREHEEPTTSBMAEBTYSPKIFBPKHTRISELKAEAVKKDRRKKLTQSKFVGGAENTAHPRIISAPEMRQESEQ LPARAPAVAEENPKESKPQAGTARPQDVNRRDQQRNPGTSTTPSQPNSAGVQDTEM ÍIBLYRVVESLAKAOETS--GE-

Figura 23-30 ■ Secuencias de aminoácidos de las proteínas de transporte (IG FBP) 1 a 6 de los factores de cre­ cimiento similar a la insulina humana, deducidos por secuencias de nucleótidos. Las secuencias en los residuos de aminoterminal y carboxiterminal se alinean para mostrar las máximas homologías. Las áreas sombreadas indican espacios. Se indican los residuos que son idénticos en cinco o seis de las seis IGFBP. (De Rechier MM. Insulin-like growth factor binding proteins. Vitam Horm 1993;47;114.)

diente de puentes disulfuro, tam bién se conserva. Esta hipótesis en­ cuentra apoyo en la observación de que la com binación de los dom i­ nios N-terminal y C-terminal aislados de la IGFBP no restaura la afini­ dad por IGF a la propia de las IGFBP de longitud com pleta^'. Los puentes dísulfuro son esenciales para la form ación de los puntos de unión de IGF de cada IGFBP La reducción de las proteínas disulfuro produce la pérdida de u n ión del IGF Fbr otra parte, la re­ gión m edia de las IGFBP no está bien conservada, conteniendo pun­ tos de A'-glucosilación para lGFBP-3 e lGFBP-4 y dos residuos adicio­ nales de cisteína en lGFBP-4. Algunas de las propiedades m ás espe­ cializadas de IGFBP com o la asociación celular, el aumento de IGF y las acciones independientes de IGF (v. m ás adelante) pueden ser dependientes de secuencias específicas en estas regiones medias. Una secuencia RGD (arginina-glicina-ácido aspártico) cerca del extremo carboxil-terminal de lGFBP-1 e IGFBP-2^ es la secuencia m ín im a requerida para la un ió n de cualquier proteína de la matriz extracelular a los receptores de m em brana de la familia de las pro­ teínas integrinas, y las IGFBP pueden asociarse co n la superficie celular a través de las secuencias de esos aminoácidos^®^ Sin em­ bargo, lGFBP-3. que carece de la secuencia RGD, tam bién se une a las m embranas celulares^-’^ , posiblemente mediante receptores específicos^® (v.más adelante). En la mayoría de las enfermedades, las IGFBP parecen Inhibir la acción de IGFprobablemente al competir los receptores IGF con los péptidos de unión de IG F ^ l Fbr ejemplo, los análogos de IGF con afi­ nidad disminuida para IGFBP presentan un a potencia biológica elevada“ ^™. En estudios sobre la transfecciór del gen h um ano lGFBP-3 en los fibroblastos, la expresión elevada de IGFBP-3 inhibió el creci­ m iento celular, incluso en ausencia de IGF añadido, lo cual sugiere un papel inhibidor directo de la proteína de transporte” '. Sin embargo, bajo ciertas condiciones, las IGFBP parecen aumentar la acción de IGFquizás al facilitar la entrega de IGF a receptores diana^’l El descubrimiento de varios grupos de proteínas ricas en cis­ teína que contienen dom inios similares a los extremos aminoterminales del IGFBP ha c o n ducido a proponer un a superfamilia de IGFBP^''^ que incluiría la familia de las seis IGFBP de alta afinidad, así co m o un a variedad de proteínas relacionadas co n IGFBP (lGFBP-rP).Tres de las IGFBP-rP (Mac25/lGFBP-rPl; factor de creci­ m iento del tejido conectivo, CTGF/lGFBP-rP2;NovH/lGFBP-rP3) han mostrado su capacidad de u n ión al IGf; au nque con una afinidad considerablemente dism inuida respecto a las IGFBPAl igual que las IGFBRlas IGFBP-rP son proteínas m odulares.y los dom inios am ino

terminales altamente preservados parecen representar la conse­ cuencia d e la expresión de u n exón de un gen ancestral. El papel, en caso de existir, de las IGFBP-rP en la fisiología norm al de IGF se desconoce, pero parece ser que influyen en el crecim iento celular por mecanismos dependientes e independientes de IGF Los análisis de IGFBP se com plican m ás por la presencia de proteasas que degradan las IGFBP•'*'''^’^ Inicialm ente descritas en el sue­ ro de mujeres embarazadas^^■’^^^ las proteasas para lGFBP-2, lGFBP-3, IGFBP4 e lGFBP-5 están presentes en suero,plasma seminaF®,líqui­ d o cefalorraquídeo^” y orina^” , concordante con un posible papel en la degradación de lGF-11. Es probable que existan múltiples pro­ teasas IGFBPinduyendo proteasas sen'n-dependientes de calcio.calicreínas, catepsinas-'^'^’ y metaloproteinasas de la matriz^°. La proteólisis de IGFBP com plica su búsqueda.y debe tomarse en considera­ ción cuando se determinan varias IGFBP en los líquidos biológicos“ '. La im portancia fisiológica de la proteólisis lim itada de IGFBP aún se desconoce.aunque la actividad de las proteasas generalmen­ te disminuye la afinidad de IGFBP para los péptidos IGF (fig. 23-31) y, de esta forma, puede aumentar los efectos mitogénicos y anabóli­ cos de los péptidos IGE En las células epiteliales de la próstata^^-^ el antígeno prostático específico actúa com o un a proteasa lGFBP-3 (figs. 23-32 y 23-33). y en las células granulosas de la rata^-'^ la hor­ m ona foliculoestimulante (FSH) induce un a proteasa IGFBP-5.

Las IG FBP como proteínas de transporte Dada la alta afinidad de IGFBP para IGF-I e IGF-Il (K, 10-'“ a 10” M), prácticamente todo el IGF-l y el IGF-ll en plasma se une a IGFBP^^ En el plasm a de los adultos sanos, del 75 al 80% de los péptidos IGF se transportan en un com plejo ternario que está form ado por una m olécula de IG puna m olécula de lGFBP-3 y una m olécula proteica de 88 kD a den o m in ad a subun idad lábil a l ácido (ALS)“ ^-^. La un ió n de ALS para formar el com plejo ternario com pleto se produ­ ce después de la u n ión de IGF con lGFBP-3 o IGFBP-5,aunque la ALS puede unirse a IGFBP-3 en ausencia de I G P '’. El com plejo ternario de 150 kDa es dem asiado grande para dejar el com partim iento vascular,y alarga la semivida del péptido IGF de los 10 minutos aproxi­ m adam ente en el caso del TGF aislado, a 1 o 2 horas para el IGF en el com plejo binario lGF-IGFBP-3 y a 12 a 15 horas para IGF en el com ­ plejo ternario^^. El hecho de que la IGFBP-3 y la ALS sean depen­ dientes de GH proporciona un m ecanismo adicional para la regula­ ció n por la GH del eje IGE A unque la administración de IGF-I a las

884

Sección VI Endocrinología y vida Fragmento IG FBP

I Proteasa IGFBP

Receptor IGF I tipol

m olecular al com plejo de 150 kDa de alto peso m olecular^^^^n o se observa un fenóm eno sim ilar con el tratamiento co n IGF-P. Los péptidos IGF en el com plejo de 40 a 50 kDa de peso m o­ lecular pueden no restringirse al com partim iento vascular. Fbr lo menos, IGFBP-1, IGFBP-2 e 1GFBP4 pueden cruzar probablemente las barreras endoteliale^^.E n el feto y el neonato, en el que la con­ centración de IGFBP-3 es relativamente baja, y en caso de déficit o insensibilidad a la G H .la u n ión de IG F a lGFBP-l,IGFBP-2,IGFBP-4 e IGFBP-5 puede predom inar sobre la u n ión de lGFBP-3^"-^^'^. De for­ m a similar.en la hipoglucem ia inducida por un tum or asociada con concentraciones plasmáticas elevadas de IGF-II, la form ación del com plejo ternario puede estar dism inuida,y la mayoría de los pépti­ dos IGF se encuentran com o complejos de bajo peso m olecular

Las IG FB P com o m oduladoras de la acción de IG F Figura 23-31 ■ Representación esquemática de los efectos de las proteasas de las proteínas transportadoras de factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP) sobre la acción de IGF En este modelo, la proteólisis de IGFBP produce una reducción en su afinidad para los ligandos IGF, lo que deriva en un aumento en la unión de los péptidos IGF por el receptor IGF (De Cohén P, Rosenfeid RG. The IGF axis. En: Rosenbloom AL [ed.]. Human Growth Hormone; Basic and Scientific Aspects. Boca Ratón, Fia, CRC Press, 1995:43-58.) ratas hipofisectomizadas aum enta la concentración plasm ática de no se produce un aum ento sostenido en la concentra­ ción plasm ática de IGFBP-3 en los hum anos después de la ad­ m inistración de La concentración de la ALS puede dismi­ nuir incluso después de la administración de IGF-I, probablemente reflejando la inhibición de la retroalim entación por parte del IGF de la secreción de GH por la hipófisis®’ ” ^.Asi, en e! suero de pacientes co n déficit de GH o insensibilidad a la GH está presente poco IGF en el com plejo ternario de 150 kDa, encontrándose la mayor parte en el com plejo lGF-IGFBP-3 de m enor peso m olecular o u n ido por otros IGFBP A unque la administración de GH a los pacientes que carecen de GH cam bia la IGF del com plejo de 40 a 50 kDa de bajo peso

IGF-l (ng/ml)

En general, la afinidad d e u n ión de las IGFBP para los péptidos IGF es mayor que la de los receptores IGFIo que im plica que las IGFBP pueden m odular la u n ión de IGF a sus receptores, controlando así las acciones biológicas de IGF (fig. 23-34)^^^ La co in cub ación de células co n IGF-I y un exceso m olar de IGFBP-3 produce la inhibi­ ción de la incorporación de tim idina estimulada por IGF-I en los fi­ broblastos hum anos.lipogénesis en los adipocitos del epidídim o de las ratas^® y el consum o de glucosa en los fibroblastos de los rato­ nes^®'. Aparentemente, la interrupción de la Inhibición requiere la disociación de los IGF del com plejo IGF-IGFBP por acción de masa, proteólisis u otros m ecanismos. Se han identificado proteasas del IGFBP en un a gran variedad de fluidos corporales y cultivos celulares3re,38o,3*2^,385 y gg postulfi que tienen u n papel importante en la alteración de la disponibilidad de IGF al disminuir las afinidades de IGFBP por su ligando, aum entando la disponibilidad de IGF para los receptores de la m em brana celular (vanteriorm ente)^^ ''^. Bajo ciertas condiciones.las IGFBP potencian la acción de IGEEn los fibroblastos hum anos y bovinos, la síntesis de ADN y el transporte del ácido a-aminoisobutírico se potencian cuando las células se preincuban con IGFBP-3, mientras que la IGFBP-3 es inhibidora si se añade al mismo tiempo que IGF-I'’® '''^. Estas observaciones han su-

B

IGF-II (ng/ml)

Figura 23-32 ■ Efecto de la proteólisis de la proteína transportadora 3 del factor de crecimiento similar a la insu­ lina (IGFBP-3) por el antígeno prostático específico (PSA) sobre la afinidad de IGFBP-3 por IGF-I (A) e IGF-II (B). (De Cohén P, PeehI DM, Graves HC, Rosenfeid RG. Biological effects ol^prostate-specific antigen as an insulinlike growth factor-binding protein-3 protease. | Endocrinol 1994,-142:407-415.)

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

□ lGF-l + IGFBP-3 ■ IGF-I + IGFBP-3 +

■ ■ □ ■

885

IGFBP-3 IGF-I IGF-I 4 IGFBP-3 IGF-I + lGFBP-3 + PSA

Figura 23-33 ■ Efecto de la proteólisis de la proteína fijadora 3 del factor de crecimiento similar a la insulina (ICFBP-3) por el antígeno prostático específico (PSA) sobre la capacidad de IGFBP-3 para inhibir la acción de IGF-I (A) e IGF-II (B). (De Cohén P, PeehI DM, Graves HC, Rosenfeid RG. Biological effects of prostate-specific antigen as an insulin-like growth factor-binding protein-3 protease. J Endocrinol 1994;142:407-415.)

gerido que la asociación celular de lGFBP-3 durante la preincubación es esencial para el efecto potenciador de IGIi' probablemente permitiendo q ue iGFBP-3 sirva com o un alm acén para IGFy dirigien­ do el ligando a un a mayor proxim idad al receptor IGF de tipo 1. En esta asociación de IGFBP-3 en la superficie celular puede intervenir la interacción d e heparina y proteoglucanos de sulfato d e heparina sobre la m em brana cel jla r o receptores específicos para IGFBP-3^.

Acciones de las proteínas de transporte de IG F independientes de IGF Las IGFBP son m oléculas bioactivas que, adem ás de unirse al IGR tienen varias funciones independientes de IGF Éstas incluyen la infiibición del crecim iento en algunos tipos celulares^'^\ la estimula­ ción del crecim iento en otros tejidos''^ la in duc ción directa de la apoptosis'^^ y la m odu lac ión de los efectos de otros factores del crecim iento no IGF Estos efectos de las IGFBP están m ediados por la u n ión a sus propios receptores.Actualm ente.se están estudiando las vías de señalización de IGFBP en las que interviene la interac­ ción de IGFBP con receptores nucleares retinoides, así com o con otras m oléculas sobre la superficie celular y el citoplasma''*'. La IGFBP-3,porsí m ism a, parece tener efectos inhibidores intrín­ secos sobre las células, independientem ente de su interacción c o r IGF Villaudy et al''“^ encontraron que la estimulación de la síntesis del ADN por el FGF básico se inhibe por el tratamiento simultáneo con IGFBP-3, incluso en presencia de insulina, lo cual sugiere que el secuestro de péptidos de IGF por los receptores IGF de tipo 1 no son el ún ico m ecanism o por el cual IGFBP-3 inhibe el crecim iento celu­ la r IGFBP-3 tam bién es m ás eficaz q ue la inm unoneutralización de IGF-I en inhibir la síntesis del ADN estimulada por el suero, e IGFBP-3 in hibe la síntesis del ADN estimulada por FSH en cultivos celulares de células de la granulosa ovárica co n o sin IGF añadido^'®. Bajo las mismas condiciones,la IGFBP-2 es m enos inhibido ra,a pesar de su elevada afinidad por los péptidos IGFLa expresión d e un ADNc de IGFBP-3 hum an o transferido a los fibroblastos de ratón inhibe la proliferación celular estimulada por IGF e insulina (flg. 23-35)^^'. Es­ tudios similares en fibroblastos derivados de em briones homocigotos de ratón para la deleción dirigida del receptor IGF de tipo 1 nuevamente demostraron la inhibición con sobreexpresión de IGFBP-3^". Estos estudios apoyan fuertemente un a acción indepen­ diente de IGF de la IGFBP-3 (fig, 23-36). La IGFBP-3 se une con elevada afinidad a la superficie de varios tipos celulares.incluyendo las células de cáncer m am ario h um ano o condrocitos de rata e inhibe la m on o cap a de crecim iento de es­ tas células de u n a manera independiente de IGF (fig. 23-37)“ ®‘’'^‘'‘l Además, la regulación transcripcional de la expresión de lGFBP-3 puede ser el m ecanism o para la in h ibición del crecim iento de las células de cáncer m am ario a través de! factor transformador del

crecim iento 2 (TGF-2) y ácid o retinoico (fig. 23-38)'"'’'“ l La reduc­ ción en la producción de lGFBP-3 a través del uso de oligodesoxinucleótidos antisentido IGFBP-3 disminuye los efectos inhibidores de TGF-2 y ácid o retinoico, sugiriendo q ue la producción de IGFBP-3 puede ser un a vía co m ún para las m últiples horm onas y factores de crecim iento que intervienen en la m odu lac ión del crecim iento ce­ lular^’"'. Por ejemplo. los estrógenos in hiben la expresión y la secre­ ción de IGFBP-3, mientras que los antiestrógenos estimulan la pro­ duc ció n de IGFBP-3 en las células de cáncer m am ario h um an o positivas para el receptor de estrógenos'"l De forma similar, la ac­ ció n m itogénica del factor de crecim iento epidérm ico (EGíO en las células epiteliales cervicales se asocia con la in h ibición de la ex­ presión de lGFBP-3 y el efecto inhibido r del ácid o retinoico va acom p añ ado del aum ento en la expresión de IGFBP-3^'^ La regula­ ció n de la expresión del gen ¡GFBP-3 desem peña un papel en la señalización por p53.una potente proteína supresora tum oraF°. La presencia de proteínas o receptores de m em brana celular q ue se unen específicamente a IGFBP-3 proporciona un posible me­ canism o para las acciones inhibidoras del crecim iento de IGFBP-3 independiente de IGF (fig. 23-39)“ ', U IGFBP-3 puede inhibir el cre­ cim iento celular al secuestrar los ligandos IGF (a cció n de IGFBP-3 dependiente de IGF) y tam bién al unirse a la superficie celular (ac­ ción de IGFBP-3 independiente de IGF). Las proteasas de IGFBP-3 no solamente degradan IGFBP-3 intacta a formas con m enor afini­ dad para IGF sino q ue tam bién generan fragmentos de IGFBP-3 con afinidad elevada para las proteínas o receptores en la superficie celular q ue interactúan co n IGFBP-3. Un fragmento proteolítico de IGFBP-3 in capaz de ligarse co n IGF todavía retiene su capacidad para inhibir la proliferación celular''^'.

Características de las proteínas de transporte de IG F 1 a 6 Proteína transportadora de IGF-1 (IGFBP-1) La IGFBP-1 fue la prim era IGFBP que fue purificada y que tuvo su ADNc clonado^^. La proteína fue identificada y purificada a partir de varios tejidos, incluyendo el líquido am niótico^” y medios de cultivo para Hep G2'*^\m embranas placentarias (proteína placentaria 12)^^^ y endom etrio (a,-globulina asociada al em barazo)’^®. Su gen es de 5.2 kb de longitud,se localiza en el brazo corto del cromo­ som a 7 y se com p on e de cuatro exones*^^. La proteína m adura tiene 30 kDa y no está glucosilada. El ARNm de la IGFBP-1 se expresa significativamente en la decidua (a unq u e n o en el trofoblasto placentario),eI hígado y los riñones. La IGFBP-1 podría intervenir en las funciones reproductivas, in­ cluyendo el ciclo endometriaF®. la m aduración del oocito''^® y el crecim iento fetaF^'’“ , Es la principal IGFBP en el suero fetal en la

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se

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toria de lGFBP-1 reduce la capacidad de lGF-1 para disminuir la co n ­ centración de glucosa en las ratas^’l La mayoría de los estudios in vitro son compatibles con u n efecto inhibidor de lGFBP-1 sobre las acciones de IGFposiblemente reflejan­ d o la interferencia con las interacciones ligando-receptor de IGF^'^. La IGFBP-1 potencia ios efectos de IGF en ciertos sistemas celulares’^^ posiblemente com o resultado de la unión de IGFBP-1 a las membra­ nas celulares a través de su secuencia ArgOty-Asp (RGD). La RGD es un a secuencia de reconocim iento del receptor de las integrinas que, probablemente, permite a la IGFBP-1 asociarse con el receptor de la integrina (fibronectina)^.La capacidad de la lGFBP-1 para inhi­ bir o potenciar la acción de IGF depende de las modificaciones pos­ traducción de IGFBP-1,como la fosforilación.que parece aumentar la afinidad de IGFBP-1 a IGF-I y,por tanto.inhibir la acción de IGF'^^

Proteína transportadora de IGF-2 (IGFBP-2) ; » «0 A

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(QF-n «FHfc)(6.C |0AYIJ fPjlGF-ll

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DF-I IGr-li C [f'pGf.ll

Figura 23-34 ■ Afinidad de reacción cruzada de ['^M]IGF-I (A) y ['^’I|ICF-II (B) a las membranas de células de cáncer mamario Hs578T. En ausencia de péptido no marcado del factor de crecimiento tipo in­ sulina (IGF) (línea 1), el IGF se unió predominantemente a IGFBP-3 de 40 y 45 kDa; no se observaron los receptores IGF tipos I y II. El IGF iodinado fue desplazable por IGF-I e IGF-II no marcado (líneas 2 a 5) pero no por la molécula híbrida IGF-l/insulina no marcada (líneas 6 y 7) o por un análogo de IGF con afinidad disminuida por las proteínas de unión IGF (QAYL, líneas 9 y 10 en A). Sin embargo, la adición de [Leu27] IGF-II, con afinidad disminuida por el receptor IGF tipo I (líneas 11 y 12 en A y líneas 7 y 8 en B), produjo un «desenmascaramiento» de la subunidad a de 130 kDa del receptor tipo I de IGF (A) y el receptor tipo II de IGF de 250 kDa. (De Oh Y, Muller HL, Lamson G, Rosenfeid RG. Insulin-like growth factor [IGFI-independent action of IGF-binding protein 3 in hs578T human breast cáncer cells; cell surface binding and growth inhibition.J Biol Chem 1993;268;14964-14971.)

gestación temprana, alcanzando concentraciones tan elevadas com o de 3.000 |jg/l en el segundo trimestre. La concentración de lGFBP-1 en el suero del recién nacido se correlaciona inversamente con el peso al nacimiento, lo que es com patible con el papel inhibi­ dor sobre la acción del IGF fetal. La lGFBP-1 tam bién parece desem peñar un papel m etabólico importante, porque la expresión de su gen está po tenciada en los estados catabólicos^’^^''’^' ''^^ y la concentración en suero tienen una variación diurna^“ . La insulina suprim e y los glucocorticoides aum entan el ARNm de la IGFBP-P^'''’^- La m odu lac ión aguda de los niveles de lGFBF-1 en suero puede regular la fracción libre de los péptidos IGF c ir c u la n te s ^ ^ 'F b r ejemplo, la adm inistración transi­

El gen de la IGFBP-2 se lo ca liz a en el brazo largo del crom oso­ ma Un solo ARNm de 1,6 kb produce un a proteína madura de aproximadamente 34 kDa. Al igual que la IGFBP-l.la IGFBP-2 se expre­ sa de forma importante en los tejidos fetales, particularmente en el S N C ^.L a lGFBP-2 es similar tam bién a la IGFBP-1 en su falta de Aí^lucosilación y en la presencia de un a secuencia RGD,quizá permitien­ do la asociación celular y potenciación de la acción de IGP'“ . No obstante, la deleción dirigida del gen de la IGFBP-2^^^ o la sobreexpresión de lGFBP-1 e r los ratones transgénicos^^^ parece tener poco efec­ to en el fenotipo, posiblemente reflejando «redundancia» en el sistema IGFBRen el cual una IGFBP puede compensar la pérdida de otra. La existencia de un IGFBP de bajo peso molecular en el líquido cefalorraquídeo (LCR) fue deducida de estudios que demostraron un IGFBP de 34 kDa que no reaccionaba con anticuerpos anti-lGFBP-1 (o IGFBP-3)^'^. Este IGFBP parecía ser compatible con un a observa­ ción previa de IGFBP del LCR con afinidad para K F-IP lLa IGFBP-2 se expresa en el endometrio secretor y en los tumores endometria!es^“ , y es la principal IGFBP en el líquido seminal y en el medio acondicio­ n ado de células epiteliales prostéticas” ®.Es interesante destacar que la expresión del gen ICFBP-2 está marcadamente reducida en las cé­ lulas de la estroma prostática en pacientes con hiperplasia prostática benigna, lo q ue sugiere que lGFBP-2 puede inhibir el crecimiento de !a estroma^'*^. La concentración sérica de lGFBP-2 se encuentra con frecuencia elevada en pacientes con carcinoma de próstata^'^.

Proteína transportadora de IGF-3 (IGFBP-3) E! gen de la IGFBP-3 se localiza en el cromosoma 7 en la proximidad del gen de la IGFBP-1'”®. Contiene cuatro exones homólogos a los de la IGFBP-1 y de la IGFBP-2,y un quinto exón compuesto por secuencias 3' no traducidas. En todos los tejidos humanos estudiados hasta la fecha, se ha observado un solo ARNm de 2,6 kb, mientras que un ARNm adi­ cional de 1,7 kb sugiere divisiones alternativas en mandriles^^,El ARNm se encuentra elevado en el hígado, pero la IGFBP-3 parece sintetizarse en el endotelio hepático (venoso portal y sinusoidal) y en las células de Kupffer, mientras que la ALS se sintetiza en los hepatocitos*’''^“ . La lGFBP-3 es dependiente de la GH, debid o ya sea a un efecto directo de la GH o a un a regulación por IGF La adm inistración de IGF-I a las ratas hipofisectomizadas aum enta la concentración plas­ m ática de 1GFBP-3^'’'‘^®1 Bar otra parte, el tratamiento con lGF-1 en pacientes con insensibilidad a la GH no altera la concentración plasm ática de lGFBP-3'“•^®^■^'^ mientras que ei tratamiento con GH en los pacientes con déflcit de GH aum enta su concentración en plasma. Se desconoce si estas observaciones significan que la GH tiene un efecto directo sobre IGFBP-3 o refleja la regulación por la GH de la ALS y la form ación del com plejo ternario, au nq u e parece probable q ue contribuyan am bos factores. La proteína madura IGFBP-3 tiene un peso molecular de aproxima­ damente 29 kDa.Sin embaído,debido a que es N-glucosilada,habitual­ mente migra com o un doblete-triplete de 40 a 46 kDa. La glucosilación no parece alterar su afinidad por iGF-1 o 11'’“ . La IGFBP-3 también se so-

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

A

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Días

Figura 23-35 ■ Efecto de la transfección de fibroblastos Balb/c con ADN complementario (ADNc) humano de la proteína transportador 3 del factor de crecimiento tipo insulina (IGFBP-3) (Tx-BP-3) o con el plásmido control (Tx-P) sobre el crecimiento celular. La transfección con IGFBP-3 ADNc produjo una disminución de la proliferación celular (A) y un aumento del tiempo de duplicación celular (B). El último efecto no podía superarse con la insulina, apoyando el concepto de que los efectos inhibidores de IGFBP-3 son independientes de IGF. (De Cohén P, Lamson C, OkajimaT, Rosenfeid RG. Transfection of the human insulin-like growth factor-binding protein 3 gene into Balb/c fibroblasts inhibits cellular growth. Mol Endocrinol 1993;7;380-386.)

IQF-I/-II I

Figura 23*36 ■ Mecanismos teóricos celulares de las acciones de las pro­ teínas transportadoras del factor de crecimiento tipo insulina (IGFBP).

Figura 23-37 ■ La inhibición del crecimiento de las células de cáncer mamario Hs578T por la proteína de transporte 3 del factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP-3] es independiente de IGF. La IGFBP-3 recombinante de Escherichia coli produce una dis­ minución del número celular, y no puede su­ perarse por la adición de un análogo de IGF con afinidad normal por los receptores IGF, pero con afinidad disminuida por IGFBP-3 (QAYL-Leu-IGF-ll). Por otra parte, el IGF-II, que por sí mismo no estimula la proliferación celular en las células Hs578T, libera parcial­ mente células de los efectos inhibidores de IGFBP-3, presumiblemente causando la diso­ ciación de IGFBP-3 de la membrana celular. (De Oh Y, Muller HL, Lamson G, Rosenfeid RG. Insulin-like growth factor lIGFl-independent action of IGF-binding protein 3 in Hs578T human breast cáncer cells. J Biol Chem 1993; 268:14964-14971.)

mete a la fosforilación de serina,aunque se desconoce su importancia fisiológica^^. Probablemente, la modificación postraducción más im­ portante de lGFBP-3 es la proteólisis (v anteriormente). Las discre­ pancias entre el inmunoblot y los radioinmunoanálisis para IGFBP-3 reflejan la afinidad alterada de los fragmentos de IGFBP-3 por los ligandos de IGp aunque algunos fragmentos proteolíticos de lGFBP-3 son capaces de formar el complejo ternaric^'. En el suero de ura mujer embarazada,la forma predominante de lGFBP-3 es un fragmento glucosilado de 29 kDa.Un fragmentosimilar en tamaño a lGFBP-3 está presen­ te en el suero de pacientes en estado posquirúr^ico o catabólico''^ y de pacientes con diabetes mellitus no dependiente de insulina''^. La IGFBP-3 es la IGFBP predominante en el suero del adulto,don­ de transporta cerca del 75% del total de IGp principalmente como parte de un complejo ternario de 150 kDa.La lGFBP-3 y la lGFBP-5 son las únicas IGFBP que forman este complejo, que implica la unión del complejo binario de IGF-IGFBP con el ALS de 85 kDa. Se cree que la formación de este complejo ternario limita el acceso de la IGF a las células diana, mientras que, a la vez, prolonga la semivida sérica tanto del péptido IGF como de su proteina transportado­ ra''” . La concentración sérica tanto de lGFBP-3 como de ALS se ve

Concentración de proteínas (nmol)

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Sección VI Endocrinología y vida

■ 5

5

5

Antisentido (ixg/ml)

IGFBP-3 proteína

Figura 23-39 ■ Diagrama esquemático de las acciones de la proteína transportadora 3 (IGFBP-3) de IGF independiente y dependiente del factor de crecimiento tipo insulina (IGF), esta última mediada por un potencial receptor IGFBP-3 asociado a la membrana.

TGF-P2 (5 ng/ml) Figura 23-38 ■ El factor transformador del crecimiento (TGF-p^) in­ hibe el crecimiento de las células Hs578T por la regulación transcripcional de la proteína de transporte 3 del factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP-3). La reducción en el ARN mensajero (ARNm) de IGFBP-3 y las concentraciones de proteínas por el uso de un oligodesoxinucleótido antisentido resultaron en una reducción significativa en las acciones inhibidoras del crecimiento de TCF-p^. (De Oh Y, Muller HL, Ng L, Rosenfeid RG. TGF-Pj-induced cell grovvth inhibition in human breast cáncer cells is mediated through IGFBP-3 action. J Biol Chem 1995;270:13589-13592.)

reducida a los pacientes con deficiencia de GH o insensibilidad a GH, condiciones en lasque los análisis de lGFBP-3 sérica tienen un importante valor diagnóstico (v.más adelante). La lGFBP-3 se asocia con tas membranas celulares. Estudios so­ bre la afinidad de unión cruzada utilizando ['^^1] lGF-1 y una línea celular de cáncer mamario humano han demostrado falta de unión al receptor IGF de tipo l,pero sí a la lGFBP-3 de 45 kDa asociada con la membrana (v, fíg, 23-34), Cuando se añadieron análogos de IGF con afinidad selectiva para las IGFBRse descubrió una subunidad a típica de 135 kDa del receptor IGF de tipo 1, demostrando que la IGFBP-3 asociada a la membrana, con su elevada afinidad por péptidos IGR normalmente «enmascara» los receptores de IGF Oh et al'"'' demostraron que la unión de lGFBP-3 a las proteínas de la membrana celular era específica, dependiente de cationes y de alta afinidad.Todavía se desconoce si estas proteínas constituyen los receptores ¡GFBP-3 genuinos, aunque pueden regular las accio­ nes de lGFBP-3 independientemente de IGF De forma alternativa, la lGFBP-3 puede asociarse con proteoglucanos que contienen heparina en la matriz extracelular y en la membrana celular, porque lGFBP-3 e lGFBP-5 contienen secuencias de unión a la heparina en su extremo COOH terminal^“ .Sir embargo,el tratamiento de las monocapas celulares con heparinasa o condroitinasa sólo tiene un mínimo efecto en la unión a lGFBP-3. La lGFBP-3 y probablemente,

la lGFBP-5 parecen localizarse en el núcleo de las células diana, aunque el papel del transporte nuclear en las acciones indepen­ dientes de IGF de la IGFBP-3 aún es incierto. Además, la IGFBP-3, quizás la más promiscua de las IGFBRpuede unirse a otros muchos patrones moleculares, aunque la relación entre estas acciones de transporte y la función IGFBP sigue sin estar clara. Similar a otras IGFBRla lGFBP-3 inhibe la acción de IGFespecialmente cuando la proteína de transporte está presente en exceso.Probablemente,la inhibición de la acción de IGF por lGFBP-3 refleja un secuestro de péptidos IGF lejos del receptor de tipo 1. La proteólisis de lGFBP-3, que produce una disminución en la afinidad de ligandos IGFdisminuye los efectos inhibidores de las proteínas de unión. Proteína transportadora de IGF-4 (ICFBP-4) El gen de la IGFBP4, localizado en el cromosoma 17,contiene cuatro exones^^. Se ha identificado un solo ARNm de 2,6 kb con expresión elevada en el hígado. La proteína es la más pequeña de todas las IGFBRcon 237 aminoácidos en los humanos, incluyendo 20 cisteínas y un sitio de glucosilación unido a N. En los ¡nmunoblots de la mayo­ ría de los líquidos biológicos.la IGFBP4 es un doblete e 24/28 kDa.La desglucosilación elimina la banda de 28 kDa^“ . La 1GFBP4 parece interactuar con el tejido conjuntivo''*', pero no hay evidencia de la asociación con membranas.lo que es compatible con un papel prin­ cipal de la IGPBP4 como una IGRBP soluble, extracelular. La IGFBP4 se aisló inicialmente por su capacidad de inhibir la proliferación celular en el hueso estimulada por lGP“ ,y no hay evi­ dencias de ningún efecto potenciador de IGFLos efectos inhibidores de 1GFBP4 se reducen por la proteólisis de la proteína, como se ha observado con la degradación de lGFBP-3. Las proteasas de 1GFBP4 están producidas por una gran variedad de células, incluyendo el neuroblastoma'®-\el músculo liso'®',los fibroblastos^'^, los osteoclastos^ y el epitelio prostático^®’. La activación de la proteólisis de 1GFBP4 se produce en presencia de lGF-1 o IGF-ll, reflejando un cambio conformacional en la 1GFBP4 que provoca la ocupación de IGF'®''®. La uti­ lidad clínica de las determinaciones de IGFBP4 es mínima^™. Proteína transportadora de IGF-5 (IGFBP-5) Se ha aislado y secuenciado el ADN complementario de la lGFBP-5 del ovario de la rata, la placenta humana y del osteosarcoma humano^7' ■'^.El gen se localiza en el cromosoma 5 y contiene cuatro exones. Un ARNm de 6,0 kb se expresa en una gran variedad de tejidos, particularmente en el riñón. La IGFBP-5 madura se produce como una proteína de 252 aminoácidos sin sitios de glucosilación ligados a N pero con un sitio de glucosilación ligado a 0''’^ La adición en exceso de IGFBP-5 a las células del osteosarcoma humano inhibe la síntesis del ADN y del glucógeno estimulado por

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

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Media y DE de IGFBP-3 para la edad en hombres

IQP_Ii7i Sin em bargo,cuando la IGFBP-5 se adhiere a la matriz extracelular de los fibroblastos.potencia los efectos estimuladores del creci­ m iento de IGF sobre la síntesis del ADN''^Ma afinidad de lGFBP-5 por lGF-1 se reduce aproxim adamente siete veces cuando la proteina de unión se asocia con la matriz extracelular, proporcionando un meca­ nism o potencial para la liberación de IGF a los receptores de super­ ficie c e lu la ria asociación de IGFBP-5 con la matriz extracelular tam­ bién parece protegerla de la proteólisis” ®.La adición de IGFBP-5 a u r medio de cultivo con fibroblastos produce un a proteólisis de un frag­ mento de 21 kDa que no potencia la acción de IGF mientras que la deposición de IGFBP-5 en la matriz extracelular de los fibroblastos lahacerelativamenteresistentealadegradaciónAndressyBimbaum^” purificaron un fragmento de IGFBP-5 de 23 kDa de células de osteosarcoma U-2 que reducía la afinidad para IGF pero aum entaba la mitogénesis estimulada por IGF-I. El fragmento lGFBP-5 de 23 kDa es­ tim ula la mitogénesis de un a manera independiente de IGF al unirse a un «receptor» específico sobre la m em brana celular. A diferencia de la proteólisis de IGFBP-4, que está elevada por la adición de IGFIa degradación de IGFBP-5 está inhibida por la unión de los péptidos lGF^’^'' '‘^.La proteólisis de IGFBP-5 produce la forma­ ción de fragmentos de 16 a 23 kDa demostrados en los inmunoblots. La degradación de IGFBP-5 puede tener particular im portancia en la regulación de la actividad de las células de la granulosa. En los folícu­ los ováricos sanos no se expresan ni la IGFBP4 ni las IGFBP-5, m ien­ tras que ambas proteínas de transporte se expresan en folículos atrésicos, proporcionando así un m ecanismo para la regulación intrafolicular de la acción de IGF''''’’' ’^. Además, la FSH aumenta la ac­ ción de IGF en el ovario y estimula la proteólisis de IGFBP-5^. La lGFBP-5 y la IGFBP4 tam bién parecen ser las principales IGFBP en el fiueso, donde, adem ás de inhibir las acciones de IGF la IGFBP-5 puede promover las interacciones del receptor IGFAsí, dependien­ do de estas condiciones, la IGFBP-5 puede inhibir o potenciar las acciones de IGF

Edad (años) Media y DE de IGFBP-3 para la edad en mujeres

Proteína transportadora de IGF-6 (ICFBP-6) El gen hum ano de la iGFBP-6 se localiza en el cromosoma 12 y con­ tiene cuatro exones. Los transcritos de lGFBP-6 incluyen un ÁRNm principal de 1,3 kb y otro m enor de 2,2 kb^^.EI péptido m aduro con­ tiene 216 am inoácidos y tiene u n a masa molecular de aproximada­ mente 23 kDa, aunque puede migrar a un mayor peso molecular en los geles de SDS, reflejando la Oglucosilación'"*'. Aunque la IGFBP-6 se une a am bos IGF-l e IGF-II,tiene un a afinidad significativamente mayor para IGF-Il'’'*^ La IGFBP-6 se encuentra en concentraciones relativa­ mente elevadas en el líquido cefalorraquídeo, com o en el caso de la iGFBP-2,que tam bién se une a IGF-Il con una afinidad selectivamente elevada.l^ IGFBP-6 tam bién desempeña un papel en la regulación de la actividad ovárica. quizás al actuar com o una antigonadotropina*

Radioinmunoanálisis para las proteínas transportadoras de IGF Se han desanx)lIado radioinmunoanálisis específicos para IGFBP-1^“ . IGFBP-2^"*, IGFBP-3^'-'"'^. IG F B P4^. IGFBP-5 e IGFBP-6. Las determi­ naciones de IGFBP-3 parecen tener el mayor valor clínico debido a su dependencia de la GH (fig, 23-40), Blum et a P han sugerido que el inmunoanálisis de la concentración plasmática de IGFBP-3 puede ser superior a los análisis de IGF-1 en el diagnóstico del déficit de GH. debido a que los valores normales de IGF-I están muy disminuidos en los niños,y m uchos niños «normales» de talla baja tienen u na dismi­ nución de IGF-l-Debido a que las determinaciones de IGFBP-3 refle­ jan los niveles de IGF-I e IGF-II,su dependencia de la edad no es tan estrecha com o la de IGF-I; incluso en los niños. los valores normales son superiores a 500 |ig/l. El uso de ensayos IGFBP en la evaluación del déficit de IGF y de GH se m enciona m ás adelante. La determina­ ción de la concentración de IGFBP en los líquidos biológicos puede ser útil para la evaluación de neoplasias u otros estados patológicos en los que la concentración de IGFBP puede estar alterada.

B

Edad (años)

Figura 23-40 ■ Concentraciones séricas normales de la proteína de transporte 3 del factor de crecimiento tipo insulina (ICFBP-3) (pg/ml) en hombres (A) y mujeres (B). Las líneas representan la media ± 3 DE. (Da­ tos cortesía de Diagnostic Systems Laboratories, Inc., Webster, Texas.)

También están disponibles radioanálisis para ALS''*. Las bajas con­ centraciones séricas de ALS son compatibles tanto con la deficiencia de GH com o con la insensibilidad a la GH, y pueden ser de utilidad en la identificación de los pacientes con mutaciones de los genes ALS.

Esteroides gonadales Aunque los andrógenos y los estrógenos no contribuyen sustancial­ mente al crecimiento normal antes de la pubertad, la elevación plas­ mática de la concentración de esteroides gonadales en la adolescen­ cia es una parte importante del brote de crecimiento puberal. Los esta­ dos de exceso de andrógenos o estrógenos previos a la fusión epifisaria causan un crecimiento lineal rápido y maduración del esqueleto. Así, al igual que la desaceleración del crecimiento requiere evaluación, la aceleración del crecimiento puede ser anormal y puede ser un signo de pubertad precoz o hiperplasia supran^nal congénita virilizante. Un estado de repleción de GH es obligatorio para un a respuesta del crecim iento norm al a los esteroides gonadales, y los niños con déficit de GH n o presentan un a respuesta norm al del crecim iento a los andrógenos endógenos o exógenos. Los esteroides gonadales actúan, en parte, aum entando la secreción de GH y estimulando directamente la producción de IGF-I. co m o se observa por el au­

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m entó en la concentración plasm ática de IGF-I y el brote de creci­ m iento púbera! en niños con mutaciones del GH R '^, Tanto los andrógenos com o los estrógenos aum entan la m adu­ ración ósea. Es probable q ue los andrógenos actúen principalm en­ te en esta función después de la conversión a estrógenos por la aromatasa en los tejidos extraglandulares, pero tam bién presentan u n a acción independiente. Así, un a m utación en el receptor de es­ trógenos en un sujeto se asocia co n talla alta y epífisis abiertas^', hallazgos similares aparecen en pacientes co n mutaciones en el gen que codifica la enzim a aromatasa^•^^ Adem ás, las mujeres con un a variante del receptor de estrógenos presentan mayor talla'*®', mientras que los polimorfismos del receptor de estrógenos, pero no la concentración plasm ática de estradiol,se relacionan con la den­ sidad ósea y la altura en los hombres’’^^ El desarrollo esquelético.en términos de acreclón de la masa ósea, es un fenóm eno puberal importante,y está ampliamente regulado por la acción de los estrógenos^^®^. Un análisis longitudinal de la acreción puberal del calcio encontró que aproximadamente el 26% del calcio adulto se mantiene inmovilizado durante los 2 años de la ado­ lescencia de m áxim o crecim iento^. La asociación positiva con la mayor estatura en los adolescentes en crecimiento es un contribuyen­ te pequeño, pero significativo,a la absorción del calcio''” Más del 90% de la masa esquelética está presente a los 18 años de edad^**,y los es­ trógenos parecen regular la duración del brote del crecimiento, la es­ tabilización de la m odelación del fiueso y la aposición mineral endóstica‘'93.'f».Rubin describió u r esquema en ei cual la pubertad tempra­ na y mediana son un tiempo del crecimiento lineal, con aumento er el contenido mineral óseo y densidad mineral superficial (u n reflejo del crecimiento óseo, probablemente regulado por el sinergismo de GH-IGF-estrógenos)“ “. Parece que los fiombres púberes presentan huesos m ás fuertes q ue las mujeres, quizá debido a la mayor deposi­ ción ósea en la superficie perióstica.en com paración con mayor hue­ so en la superficie endocortical en las mujeres'^'.La pubertad tardía se caracteriza por la m aduración ósea (cierre epifisario) y el aumento de la densidad volumétrica (verdadera densidad mineral ósea que no está basada en el tam año), que aparentemente están regulados por los estrógenos. La menarquia tardía y el retraso e r la pubertad pare­ cen ser los factores de riesgo para !a osteopenia posterior*^, pero algu­ nos estudios sugieren que la baja masa ósea puede estar ya presente antes de la pubertad en estos individuos™ Los efectos independien­ tes y sinérgicos de los esteroides gonadales OH e IGF-I contribuyen a alcanzar el pico de masa ósea en los adultos.

■ Hormonas tiroideas Las horm onas tiroideas son el principal contribuyente del creci­ m iento posnatal, aunque, al igual que la GH, tienen relativamente p oca im portancia para el crecim iento fetal. El hlpotiroidism o pos­ natal puede causar un profundo retraso del crecim iento y virtual interrupción de la m aduración ósea. A dem ás del efecto directo so­ bre el cartílago epifisario, las horm onas tiroideas parecen tener un efecto permisivo sobre la secreción de GH. Los pacientes con hipotiroldism o presentan un a secreción espontánea dism inuida de GH y respuestas disminuidas a las pruebas de estímulo de GH. El tratamiento con horm onas tiroideas produce un a aceleración (catch-up) del crecim iento que va ac om p añ ada clásicamente de u n a acentuada m aduración ósea,causando la fusión epifisaria rápi­ da y un com prom iso de la talla del adulto.

RETRASOS DEL C REC IM IEN T O _________ En la tabla 23-2 se muestra una clasificación de los retrasos del creci­ miento. Los trastornos del crecim iento se subdividen en las siguien­ tes categorías: 1) anomalías primarias del crecimiento; 2) trastornos secundarios del crecim iento,y 3) talla baja idiopática (TBl).En las

TABLA 23-2 CLASIFICACIÓN DEL RETRASO EN EL CRECIMIENTO I. Anormalidades primarias del crecimiento A. Osteocondrodisplasias B. Anormalidades cromosómicas C. Retraso del crecimiento intrauterino II. Trastornos secundarios del crecimiento A. Mainutrición B. Enfermedades crónicas C. Enfermedades endocrinas 1. Hipotiroidismo 2. Síndrome de Cushing 3. Seudohipoparatiroidismo 4. Raquitismo a. Raquitismo resistente a la vitamina D 5. Déficit de IGF (v. tabla 23-7) III. Talla baja idiopática 1. Talla baja genética 2. Retraso constitucional del crecimiento y maduración 3. Defectos heterocigotos del receptor GH

anomalías primarlas del crecimiento, los defectos parecen ser intrín­ secos de la placa del crecimiento. El mejor eje mplo son las osteo­ condrodisplasias y m uchas alteraciones cromosómicas, pero tam­ bién se incluyen las alteraciones de resistencia a la IGF y las m uta­ ciones del gen SHOX. En las anomalías secundarias del crecimiento, el problem a depende de un a enfermedad crónica o de alteraciones endocrinológicas. La categoria «deficiencia de ÍGF» puede ser se­ cundaria al defecto de la GHRH.del GHRH-Ro de la GH. o bien, pri­ mariamente de una disfunción de la señal del GHR o de la GH o de una disfunción del gen del IGFLaTBI incluye variantes de la norm a­ lidad, com o el retraso constitucional del crecim iento y de la m adu­ ración y la talla baja genética. Es importante darse cuenta de que términos com oTBl reflejan en gran parte nuestra ignorancia sobre la regulación m ultigénica del crecimiento.Es cierto que muchos casos de TBI y de talla baja genética (por no m encionar las variaciones «normales» en la estatura) reflejan la sutil variabilidad genética, in­ cluyendo, entre otras, la heterocigosidad para las mutaciones de los genes de GHR,1GF-1R,IGF-1 y otros factores de crecimiento'*^.

■ Alteraciones primarias del crecimiento Osteocondrodisplasias Las osteocondrodisplasias com prenden un grupo heterogéneo de trastornos que se caracterizan por anormalidades intrínsecas del car­ tílago, del hueso o de ambos'^’^®'*. Estas enfermedades comparten las siguientes características; 1) transmisión genética; 2) anormalidades en el tam año y forma de los huesos de las extremidades, colum na vertebral y/o cráneo, y 3) anormalidades radiológicas de los huesos (generalmente).Se han identificado hasta la fecha más de 100 enfer­ medades osteocondrodisplásicas según las características físicas y radiológicas, y estudios bioquímicos, moleculares y genéticos de es­ tas enfermedades seguramente conducirán al reconocim iento de nuevos tipos adicionales. Una claslHcación internacional de las os­ teocondrodisplasias desarrollada en 1970^’ y revisada en 1978“ ®y 1992^'^ se resume en la tabla 23-3. Es importante m encionar que la categoría de las disostosis se h a retirado de la clasificación, que se enfoca en los trastornos del desarrollo del hueso y el cartílago. El diagnóstico de las osteocondrodisplasias p uede resultar difícil.A unque se han identiflcado defectos moleculares y bioquím icos subyacentes en m uchas de estas enfermedades, la evaluación clíni­ ca y radiológica continúan siendo la parte principal del diagnósti­ co. Con frecuencia, las manifestaciones clínicas son características

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

TABLA 23-3 CLASIFICACIÓN DE LAS OSTEOCONDRODISPLASIAS I- Defectos de los huesos largos (y planos) y/o esqueleto axial A. Grupo de las acondroplasias B. Acondrogénesis C. Grupo espondilodisplásíco (mortal en el período perinatal) D. Grupo de la displasia metatrópica E. Grupo de la displasia de la costilla corta (con/sin polidactilia) F. Atelosteogénesis/grupo de displasias distróficas G. Grupo de las displasias Kniest-Stickier H. Grupo de las displasias espondiloepifisarias congénitas I. Otras displasias espondilo epi-(meta)-fisarias J. Grupo de la disostosis múltiple K- Displasias espondilometafisarias L. Displasias epifisarias M. Grupo de las condrodisplasias punteadas (epífisis punteada o con múltiples lesiones escleróticas irregulares) N. Displasias metafisarias O. Braquirraquia (displasia de la espina corta) P- Displasias mesomélicas Q. Displasias acro/acro-mesomélicas R. Displasias con importante (pero no exclusiva) afectación del hueso membranoso S. Grupo de las displasias óseas de Bent T. Múltiples dislocaciones con displasias U. Grupo del enanismo osteodisplásico primordial V. Displasias con aumentada densidad ósea W. Displasias con mineralización defectuosa X. Displasias con densidad ósea aumentada II. Desarrollo desorganizado de los componentes cartilaginosos y fibrosos del esqueleto III. Osteólisis idiopática

y el diagnóstico se establece al nacimiento o en el período prenatal por ecografía. Los antecedentes familiares son importantes, aunque muchos casos se deben a mutaciones nuevas.como la acondroplasia autosómica dominante y la hipocondroplasia. Las mediciones de las proporciones corporales deben incluir el perímetro braquial, la talla en posición sentada, los segmentos corporales superiores e inferiores y la circunferencia de la cabeza. La evaluación clínica y radiológica debe utilizarse para determinar si la afectación es de los huesos largos, cráneo y vértebras y si las anormalidades se en­ cuentran principalmente en las epífisis, metáfisis o diáfisis. Acondroplasia La acondroplasia es la osteocondrodisplasia más frecuente, con una incidencia de alrededor de l:26.000.Aunque se transmite de forma autosómica dominante,del 80 al 90% de los casos parecen deberse a nuevas mutaciones. La acondroplasia se debe a una mutación en el dominio transmembrana del gen del receptor 3 del FGF {PGF-R3)“ ^'^“ localizado en el brazo corto del cromosoma 4(4pl6.3) (revisado en las referencias 511 a 5I3).La mayoría de los casos identificados hasta la fecha están causados por mutaciones activadoras en el «punto ca­ liente» del nucleótido 1138 (codón 380,gly380arg) del genFGF-R3,y dado que estas mutaciones crean nuevos sitios de reconocimiento para las enzimas de restricción,pueden ser fáciles de diagnosticar.La tasa de mutación descrita hasta la fecha en este sitio indica que pue­ de ser el gen más mutable en el genoma humano. La homogeneidad de la mutación en la acondroplasia probablemente explica la míni­ ma heterogeneidad en su fenotipo. Los lactantes homocigotos para esta enfermedad presentan una enfermedad grave, y generalmente mueren durante la infancia por insuficiencia respiratoria debida a un tórax pequeño. La escasa velocidad del crecimiento está presente desde la infancia, aunque la talla baja puede no evidenciarse hasta después de los 2 años de edad.La estatura promedio de la edad adul­

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ta en los hombres y mujeres es de 130y 120cm,respectivamente’''’.Se han desarrollado curvas de crecimiento para la acondroplasia y son de valoren el seguimiento de estos pacientes'^ Con el envejecimiento,el diagnóstico de la acondroplasia se facilita debido a que estos pacientes presentan anormalidades características del esqueleto, incluyendo megalocefalia, puente nasal bajo, lordosis lumbar, manos anchas cortas y rizomelia (pequeñez de las piernas y brazos proximales) con redundancia de la piel. Los hallazgos radioló­ gicos incluyen cuerpos vertebrales pequeños con forma cuboide con pedículos cortos y estrechamiento progresivo de la distancia interpedicular lumbar.Las crestas ilíacas son pequeñas,con nudos ciáticos estre­ chos. La pequeñez del foramen magnum puede conducir a hidrocefa­ lia, y la compresión de la médula espinal y/o compresión de la raíz medular puede resultar de la cifosis, estenosis del canal medular o le­ siones de los discos vertebrales^'^^'^La secreción de GH en estos niños es comparable a la de los niños sanos^’lE n un ratón con una mutación equivalente de FGF-R3 que muestra muchas características de acon­ droplasia humana, hay una dimerización y fosforilación de FGF-R3 in­ dependiente de ligando, con activación de proteínas STAT y suprarregulación de la inhibición del ciclo celular'^'*. De forma adiciona!, estos ratones mutados también presentan infrarregulación de la expresión de los genes {Indian hedgehog) indio y genes del receptor de la PTHrP que también interviene en la formación de hueso'’’®. Como resultado de la sobreexpresión de la actividad de este receptor,hay condrogénesis y osteogénesis anormal durante la osificación endocondral. H ipocondroplasia La hipocondroplasia es una enfermedad autosómica dominante,previamente descrita como una «forma leve» de acondroplasia, que con frecuencia resulta de una mutación (Asn540Lys) en el gen FGF^_35i3,52oj 2i Así,aunque la acondroplasia y la hipocondroplasia son los resultados de mutaciones de los mismos genes, las mutaciones espe­ cíficas difieren y las dos enfermedades no aparecen en la misma familia^^.Alrededor del 70% de los individuos afectados son heterocigotos para una mutación en el gen FGF-R3, pero tanto la heteroge­ neidad del locus como otras mutaciones no identificadas causan un fenotipo similar'’'^ Mullis et a F \ utilizando el análisis de restricción enzimática, sugirieron que el gen ¡GF-I podría ser un gen candidato para la hipocondroplasia,pero es posible que existan otras anormali­ dades moleculares-No hay características faciales en la acondropla­ sia y la talla baja y la rizomelia son menos pronunciadas. La talla en el adulto con frecuencia se encuentra entre los 120 a los 150 cm. A diferencia de la acondroplasia, el retraso en el crecimiento puede no ser evidente hasta después de los 2 años de edad,pero la estatura entonces se desvía progresivamente de la normalidad- En ocasiones, la talla corta desproporcionada no es aparente hasta la edad adulta. El arqueamiento hacia fuera de las piernas puede ir acompañada de genu yomm. La distancia interpedicular lumbar disminuye entre L1 y L5y,al igual que la acondroplasia, pueden aparecen alteraciones de la pelvis y estrechamiento del orificio ciático. El diagnóstico es difícil de realizar en los niños de corta edad, y la variante leve del síndrome es indistinguible clínicamente de lo normal, por lo que deben reali­ zarse estudios radiológicos cuando exista la sospecha clínica. Síndromes de deficiencia de S H O X La región seudoautosómica de Xp eYp distal (región de inactivación de escape) incluye un gen conocido como SHOX (short stature homebox
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las que existe una expresión intraLterina de La proteína SHOX puede afectar a la proliferación celular y a la apoptosis de los condrocitos en la placa de crecimiento^^’. El hallazgo morfométrico de unas extremidades relativamente cortas sugiere este defecto genético“ *,quese ha encontrado en el 2% de los niños catalogados como de talla baja idiopática. Estos hallazgos suprimen el concepto de «idiopático» y enfatizan la necesidad de una exploración física meti­ culosa. Los hallazgos más significativos en el LWD, en comparación con el síndrome de Turnen pueden reflejar el impacto de la exposi­ ción estrogénica puberal en la primera entidad'^^ aunque la presen­ cia de algunos de los hallazgos en las niñas prepuberales y en los ni­ ños no apoyan del todo esta idea.

el que la GH exógena puede ser eficaz a corto plazo (citas encontra­ das en la referencia 20).Sin embargo,es más probable que la falta de crecimiento refleje una anormalidad bioquímica generalizada del cartílago de crecimiento epifisario.Aunque el tratamiento con GH en los niños con síndrome de Down y con deficiencia de la hormona del crecimiento (GHD) incrementa la velocidad de crecimiento, no existe un beneficio en el desarrollo mental o motor grosero. Se ha apreciado una cierta mejoría en el desarrollo motor flno^^'.No parece que esté indicado un tratamiento con GH fuera de protocolos de es­ tudio, dado que persiste la preocupación respecto al desarrollo de leucemia en estos niños, incluso sin exposición a GH exógena. Síndrome de Turner

M utadones en e l receptor d e l péptido natriurético (NPR-B) El crecimiento endocondrai está regulado por múltiples factores endocrinos, paracrinos y autocrinos.y se han identificado múltiples errores congénitos^^l Aunque es extremadamente infrecuente, re­ sulta de gran interés el síndrome de la displasia acromesomélica en el que el crecimiento se encuentra gravemente alterado, motivando una altura en el adulto que puede encontrarse más de 5 DE por debajo de la media.Se ha implicado una mutación en homocigosis en el receptor B homodimérico transmembrana del factor natriuré­ tico por la que se ve dificultada la unión con el ligando péptido natriurético de tipo C. Olney et a P han identificado una familia en la que los heterocigotos obligados son significativamente más bajos de lo normal, lo que sugiere que la heterocigosidad para esta enti­ dad podría, en ocasiones, confundirse con la talla baja idiopática. En este sentido, las mutaciones heterocigotas de NPR-B, al igual que los defectos de SHOX en heterocigosis, demuestran que un grupo de niños con estatura reducida idiopática podrían, de hecho, pre­ sentar formas leves de osteocondrodisplasias clásicas.

Anormalidades cromosómicas Las anormalidades en los autosomas o cromosomas sexuales pue­ den causar retraso en el crecimiento y con frecuencia, se asocian con anormalidades somáticas y retraso mental, como sucede en la deleción del cromosoma 5 o en la trisomía 18 o 13. Sin embargo, estas anormalidades pueden ser leves y el diagnóstico de síndrome de Turner debe considerarse en cualquier niña con talla baja inexplicada. En muchos casos, la causa precisa del retraso en el creci­ miento se desconoce debido a que los defectos génicos no afectan a los componentes conocidos del sistema GH-lGFLa lesión cromosómica puede influir directamente en el crecimiento y el desarrollo normal de los tejidos o, indirectamente, modular la respuesta local a IGF o a otros factores de crecimiento en la placa de crecimiento. Síndrom e de D ow n La trisomía 21 o síndrome de Down es, probablemente, el trastorno cromosómico más frecuente que se asocia con falta de crecimiento, y afecta aproximadamente a 1de cada 600 nacidos vivos. En prome­ dio, los recién nacidos con síndrome de Down presentan un peso al nacimiento de 500 g por debajo de lo normal,y son de 2 a 3 cm más pequeños. El retraso en el crecimiento continúa en el período pos­ natal, y se asocia con frecuencia con el retraso en la maduración ósea y un retrasado e incompleto brote del crecimiento puberal. La talla del adulto varía de 135 a 170 cm en los hombres y de 127 a 158 cm en las mujeres'*. Se desconoce la causa de la falta de creci­ miento en el síndrome de Down y en otros defectos autosómicos. Los intentos para encontrar explicaciones hormonales subyacen­ tes en el retraso del crecimiento han sido insuficientes, aunque el hipotiroidismo debido a la tiroiditis de Hashimoto es más frecuente de lo normal en el síndrome de Down, por lo que debe investigarse. Se han descrito valores marginales en la secreción de OH y concentra­ ciones plasmáticas disminuidas de IGF-i en el síndrome de Down,en

En las niñas con síndrome de Turner (disgenesia gonadal), la talla baja es la manifestación más característica, que aparece con mayor frecuencia que el retraso en la pubertad,el cubilas valgus o los plie­ gues del cuello^*^“ ^.En grandes series de pacientes, !a talla baja apa­ rece en el 95 al 100% de las niñas con cariotipo Se han identificado distintas fases del crecimiento en las niñas con síndro­ me deTlirner^'^'': 1) leve retraso del crecimiento intrauterino (RCl), con un promedio al nacimiento de peso y longitud de 2.800 g y 48,3 cm, respectivamente; 2) crecimiento lento durante la infancia, disminuyendo a -3 SDS a los 3 años de edad^‘;3) retraso en la apari­ ción de la “fase de la infancia» del crecimiento'^ '^'^° y disminución progresiva de la velocidad de crecimiento a partir de los 3 años hasta, aproximadamente, los 14 años, resultando en una mayor desviación de los percentiles normales para la talla,y 4) una fase prolongada del crecimiento en la adolescencia, caracterizada por un retorno parcial hacia la talla normalseguida por un retraso en la fusión epifisaria.La talla promedio del adulto en Estados Unidos y Europa varía de 142,0 a 146,8 cm (menor en Asia). Existen influencias genéticas y émicas importantes en el crecimiento de estas niñas. La altura de los padres se correlaciona con la talla definitiva de la paciente^^■^^y un estudio multicultural en 15 países demostró una fuerte asociación (r = 0,91) entre la talla final en el síndrome deTurnery en la población normal, con un déficit aproximado de 20 cm^^®. Se desconoce la causa de la falta de crecimiento en el síndrome de Turner Las niñas presentan una displasia esquelética y son haploinsuficientes para el gen SHOX (el gen que contiene la secuen­ cia homeótica para la talla baja) localizado en la región seudoautosómica del brazo corto del cromosoma Cuando se compara la estatura en el síndrome de Turner con la que se observa en la discondroosteosis, que presenta una deleción del SHOX, parece que este defecto podría explicar alrededor de dos tercios del déficit de talla en el síndrome de Turner'^Mas mutaciones y deleciones de este gen se asocian con escaso crecimiento de la talla y varios sín­ dromes de displasia esquelética, incluyendo la deformidad de Madelung,que también se observa en el síndrome deTurner^''-^^^lLa incidencia de RCl es mayor en las niñas que carecen de dos copias del gen SHOX (46 frente al 7%)^*. La mayoría de los pacientes pre­ sentan concentraciones normales de GH e IGF durante la infancia. La disminución de GH e IGF en los adolescentes con síndrome de Turner se debe probablemente a las concentraciones plasmáticas disminuidas de esferoides gonadales^l La alteración del cre­ cimiento es evidente en el momento previo al período de disminu­ ción de la actividad del eje GH-lGENo obstante, el tratamiento con GH es capaz de acelerar el crecimiento a corto plazo y aumentar la talla del adulto^” '^“ '“ '.Este diagnóstico debe considerarse en todas las niñas con retraso del crecimiento ínexplicado.y especialmente en las niñas con antecedentes familiares de talla baja,pero que cre­ cen entre el 5.“ y 10." percentil en la primera década de la vida. No obstante,un estudio reciente encontró que el promedio de edad al diagnóstico se retrasó 5,3 años de la edad a la que las pacientes con síndrome de Turner cayeron por debajo del 5.° percentiF^ donde su frecuencia es aproximadamente 1/100. Estos datos afirman la ne­ cesidad de una valoración vigorosa en todas las niñas que son de talla muy corta o relativamente pequeñas para la talla familiar

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

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D eleciones 18q Ladeleción del brazo largo del cromosoma 18tiene una prevalencia estimada de 1 en 40.000 nacidos vivos. En una revisión de 50 casos, el 64% de los niños (edad promedio de 5,8 ±4,5 años) tuvieron tallas con más de 2 DE por debajo del promedio, y solamente el 6% mayo­ res que O SDS'” . El 15% tuvieron concentraciones plasmáticas de IGF-1, y el 9% concentraciones lGFBP-3 por debajo de -2 DE. El 72% de los niños tuvieron una respuesta reducida de GH a las pruebas de estímulo, aunque dichas pruebas no siempre fueron rigurosas. En un grupo de 13 niños tratados con GH durante una media de 37 meses, el incremento neto de altura en comparación con 10 niños no trata­ dos fue aproximadamente de +2 DE.Sin embargo,más intrigante fue el incremento «clínicamente significativo» de las mediciones cognitivas''^- Estos últimos datos han encontrado soporte en un ensayo clínico de mayor tamaño sobre la GH, realizado en niños con bajo peso para su edad gestacional (BPEG) (vmás adelante).

Retraso del crecimiento intrauterino (RCI) Los recién nacidos con RCl constituyen un grupo heterogéneo con peso y/o talla al nacimiento por debajo del 3.'' o 10.° percentil para la edad gestacional,dependiendo del estudio^^.'ftmbién se les denomi­ na recién nacidos de bajo peso para la edad gestacional (BPEG),a diferencia de losque son adecuados para la edad gestacional (PAEG). La importancia de esta distinción, además de diversos factores que influyen en la morbilidad neonatal.se encuentra en la predicción del crecimiento posterior: la mayoría de ios recién nacidos con PAEG pero con un peso bajo al nacimiento experimentan una aceleración del crecimiento (catch-up) durante los 2 primeros años de vida,a di­ ferencia del crecimiento lento y atenuado de los lactantes BPEG, quienes pueden presentar déflcit persistente de la talla durante la infancia y la adolescencia. El retraso del crecimiento durante el pri­ mer trimestre se ha asociado con un bajo peso al nacimiento y un percentil bajo para el peso al nacimiento^'^. Cuanto más se encuentra afectado el crecimiento fetal en la etapa temprana de la gestación, menor es la probabilidad de alcanzar el crecimiento perdido. El RCI puede surgir de anormalidades fetales, placentarias o ma­ ternas (tabla 23-4). Los factores que afectan al crecimiento fetal in­ cluyen la nutrición proporcionada por el sistema materno-placentario, alteraciones en la producción fetal de IGF y genes aún no iden­ tificados.Aunque se entiende por qué los constrictores uterinos o el embarazo gemelar podrían producir un crecimiento fetal limitado, se desconoce la causa del crecimiento fetal anormal en la mayoría de los casos de RCl. Las implicaciones de! RCl pueden extenderse más allá de la vida fetal. Aunque la mayoría de los recién nacidos BPEG presentan un crecimiento acelerado a los 2 años, un grupo relativamente grande se mantiene con talla baja. En un estudio retrospectivo de 47 individuos que presentaron RCI,23 hombres tuvieron una talla adulta de 162 cm y 24 mujeres una talla adulta de 148 cm®” . Estudios más extensos'^'^'' demostraron que los lactantes con BPEG tenían de cinco a siete pro­ babilidades más de presentar una talla baja que los niños PAEG. Del 10 al 15% de los lactantes con BPEG presentan talla baja,y este grupo representa hasta el 20% de todos los niños con talla baja. En un estu­ dio de una población de neonatos con BPEG en estado grave de una unidad de cuidados intensivos, el 27% no habían tenido un catch-up de talla a los 6 años^“ .La talla adulta final es de -0,8 a -0,9 DE,que es un déficit promedio de 3,6 a 4 cm cuando se ajusta para la estatura familiar’®’^-Son varios los mecanismos endocrinológicos del retraso del crecimiento, pero pueden incluir anormalidades en la produc­ ción y patrones secretores de G H ^ e insensibilidad a la acción de GH e IGF-I- Las alteraciones de la concentración de los péptidos de­ pendientes de GH no parecen predecir los patrones de crecimiento subsecuentes'^’®''^''^'.aunque la concentración de grelinase ha corre­ lacionado con la aceleración del crecimiento posnatal^'. Los trastornos endocrinos de la infancia y la adolescencia aso­ ciados con lactantes BPEG incluyen la adrenarquia prematura, resis­ tencia a la insulina, hiperandrogenismo funcional ovárico y un bro-

TABLA 23-4 CAUSAS DE RETRASO EN EL CRECIMIENTO INTRAUTERINO I- Anormalidades fetales intrínsecas A. Trastornos cromosómicos B. Síndromes asociados con el fracaso del crecimiento primario 1. Síndrome de Russell-Silver 2. Síndrome de Seckel 3- Síndrome de Noonan 4. Progeria 5. Síndrome de Cockayne 6. Síndrome de Bloom 7. Síndrome de Prader-Willi 8. Síndrome de Rubenstein-Taybi C- Infecciones congénitas D. Anomalías congénitas II- Anormalidades placentarias A. Implantación anormal de la placenta B. Insuficiencia vascular placentaria; infarto C. Malformaciones vasculares III- Trastornos maternos A. Mainutrición B. Constrictores del crecimiento uterino C- Trastornos vasculares 1. Hipertensión 2. Toxemia 3- Diabetes mellitus grave D. Malformaciones uterinas E. Ingestión de fármacos 1. Tabaco 2. Alcohol 3- Narcóticos

te lento del crecimiento puberal*^. Además, los lactantes BPEG tie­ nen un riesgo elevado de hipertensión, diabetes mellitus de apari­ ción tardía y enfermedad cardiovascuiar^^^. Estos datos apoyan la hipótesis de Barker, que establece que las respuestas metabólicas fetales frente al ambiente intrauterino hostil,desde el punto de vista nutricional, pueden ocasionar consecuencias extrauterinas adver­ sas. resultando en disfunción ovárica y síndrome metabóllco, espe­ cialmente en el contexto de la obesidad en la infancia y la adolescencia®“ ^®®-No todas estas complicaciones aparecen en los recién nacidos con RCl que no han alcanzado un crecimiento acelerado, aunque se ha descrito resistencia a la insulina^^Se desconoce si el RCI está causalmente relacionado con estos trastornos o si es un síntoma de un trastorno metabólico intrinseco subyacente. Factores fetales intrínsecos A diferencia del papel del sistema endocrino en el crecimiento pos­ natal, el crecimiento intrauterino es menos dependiente de las hor­ monas hipofisarias fetales” '-®” .Los lactantes atireóticos y agonadales son de peso y longitud anormales al nacimiento. La GH hipofisaria se sintetiza y segrega durante la segunda mitad del primer trimestre, con concentración a mitad de la gestación que alcanzan los 150 pg/l y después se reducen a alrededor de 30 ng/1 a término'°‘.Debido a que el feto anencefálico es de tamaño normal,se pensaba que la hipófisis era innecesaria para el crecimiento fetal^^-^^lSin embargo, el registro del tamaño al nacimiento de las ratas y los humanos con déficit de GH congénlta” ” ™y de los recién nacidos humanos con mutaciones en los genes de la GH y o del GHR’^^indican que la GH de la hipófisis fetal contribuye poco a la talla al nacer-Los lactantes con déficit de GH neonatal se encuentran a -0,5 a -1.5 DE por debajo del promedio en longitud.y tienen un peso elevado para su longitud5''6-5™ Estas observaciones no deben interpretarse como poca influencia del eje IGF en el crecimiento fetal. Los estudios en genes con deleción dirigida muestran que la eliminación de la producción paracrina/au-

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tocrina de IGF-I e 1GF-Il,así como del receptor de IGF de tipo 1afecta al crecimiento fetal, aunque el tamaño de la placenta sea norLa concentración circulante de IGF-I en el feto y el cor­ dón umbilical se correlaciona con el tamaño fetal,y está reducida en el RCI, especialmente en situaciones asociadas con velocidad dismi­ nuida del crecimiento'®’’^®^.Datos similares sugestivos de insensibili­ dad a la GH se encuentran en la primera semana de vida después de una malnutrición fetal grave“ -lTambién se halló que !a relación molar de IGF-lI/receptor IGF-II se asociaba con el peso al nacimiento y con el peso de la placenta'^.El primer caso de una deleción del gen ¡GF-¡ tuvo un profundo retraso del crecimiento intrauterino^®*’l L a implica­ ción de este estudio es que la producción tisular local de lGF-1 es im­ portante para el crecimiento intrauterino.y que su regulación es bási­ camente independiente de GH. Los linfocitos del cordón umbilical humano presentan un número elevado de receptores IGF'^ y los ARNm del IGF-I y del IGF-li son abundantes en los tejidos fetales’*^'^. La administración exógena de IGF-I aumenta el ritmo de crecimiento neonatal y la acreción de grasas y proteínas en cendos con RCl'^^.La concentración hepática de ARNm del GHR y de GHR están disminuidos'“''®“-'^', explicando tal vez el impacto moderado de GH sobre la producción de IGF y el crecimiento lineal. En los neonatos con RCl, la concentración de GH está elevada” ^,y el tratamiento con GH exógeno tuvo un mínimo o nulo efecto sobre el crecimiento, composi­ ción corporal o consumo de enei^ía^^-^,apoyando así un estado de relativa insensibilidad a la GH en esta etapa del crecimiento. Con los defectos del GHR, la concentración neonatal de IGF está disminui­ da'®',lo cual sugiere un papel de la GH en la regulación de la produc­ ción de IGF en la gestación muy avanzada. De forma similar, las IGFBP se pueden identificar en plasma y otros líquidos biológicos del feto y el recién nacido'*” -Sin embaído, las concentraciones plasmáticas de IGBP-3 yALS,los principales transportadores plasmáticos de péptidos IGF en el adulto, están disminuidas en el feto y en el recién nacida Así, los componentes del sistema IGF parecen estar regulados directamen­ te por la concentración de glucosa o indirectamente por la secreción fetal de insulina, con menor impacto de la GH^'^’^.El papel de la pro­ ducción de insulina en el crecimiento fetal se demuestra por el hlpercrecimiento somático de los lactantes hiperinsulinémicos de madres diabéticas y de lactantes con el síndrome de hipoglucemia hiperinsulinémica persistente del neonato (nesidloblastosis)^'**®. Fbr el contra­ rio, los lactantes con agenesia pancreática o anormalidades del recep­ tor de la insulina en el síndrome «leprechaun» son BFEG'^*^. Además, la relación inversa entre la insulina y la concentración de IGFBP-I y el hallazgo de que la concentración fetal de IGFBP-l se encuentra ele­ vada en el RCl=®^apoyan un papel importante de la insulina en la regu­ lación del crecimiento fetal. Además de estos periiles endocrinos bien caracterizados, la concentración umbilical de cortisol es inversamen­ te proporcional a IGF-l y directamente proporcionales a las concentra­ ciones de lGFBP-3^- En los lactantes con RCl, se observó una fuerte asociación (r = -0,54) entre la concentración de cortisol en cordón umbilical y el crecimiento en longitud durante los 3 primeros meses de vida. Éste es el período durante el cual aparece gran parte de la aceleración del crecimiento en algunos, pero no todos, los lactantes con R C P .E n aquellos con el mayor crecimiento compensatorio.se hacen evidentes muchos de los componentes del síndrome metabólico alrededor de los años de la adolescencia o incluso antes. Existen datos adicionales que sugieren que el ambiente intrauterino hostil que motiva el parto prematuro y posteriormente, las circunstancias adversas (nutricionales y de otras índoles) pueden resultar en resis­ tencia insulínica,incremento de la adiposidad abdominal y obesidad en la vida adulta en los niños AGA®®*^. Esto sugiere que el periodo posnatal inmediato, del mismo modo que la vida intrauterina, puede influir enormemente en los resultados a largo plazo. Los recién nacidos con RCl que presentan escaso crecimiento posnatal, especialmente cuando hay anormalidades intrínsecas fe­ tales,se han categorizado con frecuencia como «retraso primordial del crecimiento». Estos niños también presentan resistencia a la ac­ ción del eje GH-lGFque también puede conducir a la resistencia a la insulina“ -\La utilización de tratamiento con GH en estos niños se

trata más adelante. El complejo papel del tratamiento con GH en estos niños, en relación con la propensión a la resistencia a la insu­ lina, no está claro, pero no se ha manifestado en un incremento de presentación de diabetes clínica. Varios síndromes se mencionan de forma breve en los siguientes párrafos. Síndrome de Russell-Silver El síndrome de Russell-Silver (SRS) es una enfermedad que fue des­ crita independientemente por RusselP y por Silver et aPlAunque se debe probablemente a un grupo heterogéneo de trastornos, el hallazgo frecuente incluye RCl. retraso del crecimiento posnatal, hemihipertrofia congénita y facies pequeñas y triangulares^^'^’®. Los hallazgos inespecíficos consisten en clinodactilia, pubertad precoz, retraso del cierre de las fontanelas y edad ósea retrasada“ *^'”. Los adultos son de talla baja, con una talla final de -4 DE por debajo de la media®’’’*". La secreción endógena de GH en los niños prepuberales con SRS es similar a la de otros niños de talla baja con RCI,y me­ nor que en los niños PAEG con estatura corta®” Debido a que no se ha identificado una base genética o bioquímica de este trastorno, el SRS habitualmente se designa de forma incorrecta como RCl de etiología desconocida- La disomía uniparental materna del cromo­ soma 7 existe en el 7 al 10% de casos'^ '^‘^^’1 Los genes candidatos en la región del cromosoma 7pl 1-13,al igual que los de lGFBP-1,lGFBP-3 y EGF-R,muestran una expresión bialélica.pero un gen supresor del c r e c i m i e n t o , q u e se une a la insulina y a los receptores IGF-l y se replica de forma asincrona.se mantiene como el gen candidato para lasobreexpresión'^’'’ ®‘®.Los genes de expresión paterna en 7q32, PEG/MESTyg2-C0P,son otros candidatos^'^ Síndrome de Seckel Aunque originalmente descrito por Mann y Russell en 1959'^’^la en­ fermedad generalmente denominada síndrome de Seckel también se conoce como enanismo con cabeza de pájaro^^°. El síndrome es un trastorno autosómico recesivo que se caracteriza por RCl y retra­ so grave del crecimiento posnatal, combinado con microcefalia, nariz prominente y micrognatia. La estatura final es generalmente de 90 a 110 cm,con retraso mental de moderado a grave.Se desco­ noce la naturaleza del defecto subyacente, aunque el gen defectuo­ so puede estar en 3q22.1-q24“ '. Síndrome de Noonan Aunque el síndrome de Noonan comparte ciertas caracteristicas fenotípicas con el síndrome de Tumer, las dos enfermedades son muy dife rentes®^'®^. En el síndrome de Noonan, los cromosomas sexuales son normales y la transmisión es aparentemente autosómica dominante, aunque alrededor del 50% de casos son esporádicos, .^roximadamente la mitad de los pacientes se han demostrado portadores heterocigotos de una mutación con pérdida de sentido del PTNPll.lo que da lugar a una mutación de tipo ganancia de función de una tirosina fosfatasa de tipo 11no receptor SHP2 (incrementando la desfosforilación intracelular)®^'*^.Tanto los hombres como las mujeres pueden verse afectados, lo cual puede explicar los términos erróneos de síndrome similar a l Tumery síndrome de Turner masculino. Los individuos afecta­ dos generalmente presentan pliegues en el cuello, línea del cabello posterior baja, ptosis, cubilus valgus y malformaciones auditivas. Las anormalidades cardíacas afectan principalmente al lado derecho (vál­ vula pulmonar, más frecuente en pacientes con la mutación) más que al lado izquierdo (válvula aórtica.aorta),características del síndrome de Turner. Aunque el peso al nacimiento se encuentra generalmente dentro de los valores normales, el promedio del crecimiento en longi­ tud y peso se encuentra por debajo del 3.®' percentil durante la gran parte de la infancia con una velocidad mínima de crecimiento no muy distinta de la observada en el síndrome de Turner excepto por el au­ mento puberal tardío y atenuadocaracterístico de esta última enfermedad“ ^.«2s.Las anormalidades en la secreción de GH no explican la talla

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

baja,aunque la producción endógena de puede estar algo re­ ducida. Presumiblemente, la mutación con incremento de la función, que da lugar a un incremento en la actividad fosfatasa intracelular,dis­ minuiría la efectividad de la producción de IGF inducida por Son frecuentes el micropene y la criptorquidia, y la pubertad puede estar retrasada o incompleta. El retraso mental de grado variable está presente aproximadamente en el 25 al 50% de los pacientes. Progeria La apariencia senil característica de la progeria {síndrome de Hutchinson-GHíord) generalmente aparece a los 2 años“ ^. Hay pérdida progresiva de la grasa subcutánea, acompañada de alopecia, fiipoplasia ungueal, limitación articular, aparición precoz de aterosclerosis clásicamente seguida de angina, infarto de miocardio, fiipertensión e insuficiencia cardíaca congestiva. La hipoplasia esquelética produce un retraso grave del crecimiento, que generalmente se hace evidente a los 6 a 18 meses. Síndrome de Cockayne El síndrome de Cockayne,al igual que la progeria.se caracteriza por una apariencia sen iP. Puede aparecer degeneración retiniana, fo­ tosensibilidad de la piel y afectación auditiva. El retraso del creci­ miento generalmente aparece de los 2 a los 4 años. La transmisión es autosómica recesiva.

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La placenta tiene múltiples funciones,incluyendo el transporte de nutrientes y oxígeno,y la eliminación y producción de fiormonas.y consume oxígeno y glucosa a través de la circulación uterina. La OH placentaria afecta a la producción materna de IGF que, por su parte, afecta a la función placentaria. El fiallazgo de concentraciones nor­ males de GH e lGF-1 placentario en una mujer con déficit de Fit-1 apoya la importancia de la acción placentaria de GH^^.Fór otra parte, el mensajero y el péptido de la grelina están presentes en la placenta humana durante el primer trimestre^. El hPL es el principal regula­ dor del metabolismo de la glucosa, aminoácidos y lípidos en la ma­ dre, contribuyendo a la movilización de nutrientes para el transporte fetal. La lesión de la placenta por una enfermedad vascular, infección o anormalidades intrínsecas a los sincitiotrofoblastos puede alterar estas funciones.Algunas veces, pero no siempre, el examen de la pla­ centa puede revelar información diagnóstica como la fisiopatología del RCI.Un gen de secuencia homeótica ligado a X,£sx/,detectado solamente en los tejidos extraembrionarios y en el testículo humano, es un regulador cromosómicamente expresado de la morfogénesis placentaria” ^^'. Los ratones mutados heterocigotos y homocigotos nacieron con un 20% de peso menor que los normales y tuvieron una placenta edematosa®*.La circulación fue anormal en la interfase materno-fetal, probablemente causando el retraso en el crecimiento.

I Trastornos del crecimiento secundarios

Síndrome de Prader-Willi y otros síndromes

Mainutríción

El retraso del crecimiento en el síndrome de Prader-Willi“ ®puede ser evidente al nacimiento, y es más aparente en el período posnatal. Se considera un síndrome por déficit de IGF causado por una alteración hipotalámica. Otros síndromes asociados con retraso del crecimiento modera­ do a profundo incluyen el síndrome de Bioom.el síndrome de Lange, el leprechaunismo (mutaciones del gen del receptor de la insulina), el síndrome de Ellis-van Creveld, el síndrome de Aarskog, el síndrome de Rubenstein-Taybi.el enanismo mulibrey (síndrome de Fterheentupa),el síndrome de Dubowitz y el síndrome de Johanson-Blizzard^^l Es interesante señalar que el gen para el receptor de la grelina se en­ cuentra cerca de la localización del síndrome de Lange*^^,

Dada la amplia presencia de la mainutrición a nivel mundial,no es sorprendente que el consumo inadecuado de calorías y proteínas sea la causa más frecuente de retraso en el crecimiento^lEI maras­ mo se refiere a los pacientes con un déficit total de calorías, inclu­ yendo malnutrición proteica. La grasa subcutánea es mínima, y la eliminación de proteínas, acentuada. ^ujasWoriijor se refiere al con­ sumo inadecuado de proteínas, aunque también puede caracteri­ zarse por malnutrición calórica. En ambas condiciones, son aparen­ tes los múltiples déficits de vitaminasy minerales“ lCon frecuencia, se solapan las dos enfermedades. El poco crecimiento en peso ge­ neralmente precede al retraso del crecimiento lineal por muy poco tiempo en el período neonatal y durante varios años en edades posteriores.La intermpción del crecimiento en la edad temprana tiene consecuencias de por vida, provocando una talla baja^'^. Tanto la malnutrición aguda como la crónica afectan al sistema GH-IGF El crecimiento alterado generalmente se asocia con con­ centraciones basales y estimuladas elevadas de GH'’^^ pero en la malnutrición generalizada (marasmo) la GH puede ser normal o baja^.En ambas condiciones, la concentración plasmática de IGF-I está reducida®^^®^. Por consiguiente la malnutrición puede conside­ rarse una forma de insensibilidad a la GH, con disminución del lGF-1 en plasma a pesar de la concentración normal o elevada de GH.La concentración de GHBR como reflejo del contenido de GHR, está disminuida"'^^'®'®.La insensibilidad a la GH puede ser una respuesta adaptativa, donde la proteína se dispersa por las acciones lipolíticas y antiinsulina de la GH“ °-®^'. La disminución del IGF-1 en plasma ser­ viría para trasladar las calorías de los requerimientos anabólicos a los de supervivencia. Estos mecanismos adaptativos van acompaña­ dos de cambios en IGFBP plasmáticos para limitar más la acción de! IGF durante los períodos de malnutrición*^^’'*” . La nutrición neonatal de los niños sanos puede desempeñar un papel de gran importancia en el desarrollo intelectual y en el creci­ miento. En una población normal de niños de entre 8 y 9 años, la concentración de lGF-1 se correlacionó con el coeficiente intelectual (Cl),asociándose cada incremento de 100 ng/ml con un incremento de 3,2 puntos de Cl®“ .Los niños que recibieron lactancia materna fue­ ron más altos en la infancia tardía y en la vida adulta^^'.La concentra­ ción de lGF-1 durante los años medios de la infancia se correlaciona­ ron de manera positiva con la duración de la lactancia materna, así

Factores maternos y placentarios Los factores matemos y la insuficiencia placentaria pueden afectar al crecimiento fetal. Aunque los recién nacidos afectados presentan un mejor potencial del crecimiento en comparación con los recién naci­ dos con «fracaso primordial del crecimiento»,el crecimiento posnatal ro siempre es normal. La nutrición materna contribuye de forma im­ portante al crecimiento fetal y al crecimiento del lactante durante el primer año^^^^El retraso en el crecimiento fetal también puede ser con­ secuencia del consumo de alcohol durante el embarazo^'^^y del uso de cocaína“ ^ marihuana^^ y tabaco**. Se desconocen los mecanis­ mos de este retraso en el crecimiento fetal inducido por fármacos,pero probablemente incluyen vasoconstricción uterina e insuficiencia vascular,of)/upffb placentae y rotura prematura de membranas. Aunque el consumo matemo de tabaco es, estadísticamente, el contribuyente principal para la reducción del tamaño fetal, es poco probable que por sí mismo provoque un RCl grave. El medio hormonal materno se en­ cuentra afectado por los esteroides y péptidos placentarios, especial­ mente la GH placentaria y el lactógeno placentario humano (hPL), también denominado somatomamotropina canónica humana OiCS), que influye en la producción materna de 1GF-1^“ .EI IGF matemo afecta a la función placentaria y puede facilitar el transporte de nutrientes al feto y la concentración de IGF-1 materno se relaciona con el crecimien­ to fetal®'''''^'^Hasegawa et al“ ^han encontrado elevaciones de IGF-I (no unido al IGFBP) durante el embarazo humano normal, posiblemente debido a la proteólisis acelerada de lGFBP-3.

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como con ura mayor estatura^-lLos bebés alimentados con fórmulas maternizadas de leche (mayor ingesta proteica) crecieron más rápi­ damente y ganaron más peso en la infancia^^. Presentan concentra­ ciones más elevadas de lGF-1 tempranamente en la vida, pero meno­ res en la vida adulta, junto con una menor estatura**. En los estudios poblacionales,se han asociado diferencias de 1cm en la altura media a mitad de la época infantil con diferencias de concentraciones de lGF-1 tan pequeñas como de 2 a 3 ng/ml“ '‘-*'^^Es una hipótesis intere­ sante y comprobable la posibilidad de que estos hallazgos se relacio­ nen con un contexto nutricional temprano del eje hipotálamo-hipófiso-lGF que, finalmente, se traduzca en una mayor producción de IGF en los gnapos alimentados inicialmente con menos proteínas. E1 consumo inadecuado de calorías y proteínas complica mu­ chas enfermedades crónicas que se caracterizan por retraso en el crecimiento-La anorexia es una característica frecuente de la insu­ ficiencia renal y de la enfermedad inflamatoria intestinal,y aparece con la enfermedad cardíaca cianótica, insuficiencia cardíaca con­ gestiva, dolencias del SNC y otras enfermedades. Además, algunas de estas enfermedades pueden caracterizarse por déficits de com­ ponentes dietéticos específicos, como el cinc, el hierro y las vitami­ nas, necesarios para el crecimiento y el desarrollo normales. La malnutrición también puede ser voluntaria, como ocurre con las dietas y comidas de moda (fig. 23-41)“ ^. La restricción de calo­ rías es especialmente frecuente en las niñas durante la adolescen­ cia, cuando se asocia con ansiedad sobre la obesidad y en gimnas­ tas y bailarinas. La anorexia nerviosa y la bulimia son extremos de la deprivación calórica «voluntaria» y, habitualmente, se asocian con deterioro del crecimiento previo a la fusión epifisaria,que pue­ de resultar en una talla baja del adulto'^^'^'. La acreción mineral

Edad {años) Figura 23-41 ■ Curvas de peso y talla para un niño con retraso del cre­ cimiento por restricción calórica prolongada sobreimpuesta debido al temor de volverse obeso. El cambio de percenlil sobre la curva de peso precedió al de la curva de la altura; cuando se normalizó el consumo calórico {flecha), el aumento de peso se reprodujo antes de la mejoría en el crecimiento lineal. Al final del período prolongado de la restricción calórica, el peso para la edad (10,2 años) fue menor que la talla para la edad (12 años). (De Pugíiese MT, Llfshitz F, Grad G, etal. Fearofobeslty: A cause of short statureand delayed puberty. N Engl] Med 1983;309:513518.) Reimpreso con permiso de New England Journal of Medicine.

ósea del adolescente se encuentra afectada,y la osteopenia puede persistir en la edad adulta"^ ®^.Más tarde,en la adolescencia,la malnutrición puede causar retraso de la pubertad y de la menarquia,y una variedad de alteraciones metabólicas.En la anorexia nerviosa, los perfiles hormonales son similares a los de la malnutrición proteocalórica®®*^' ®^'' con concentraciones basales elevadas de GH y disminuidas de lGF-UGFBP-3 y GHBP Las concentraciones de GHBP y de lGFBP-3 se correlacionan con el índice de masa corporal, como en los niños sanos’" ®®'®” Las hormonas del eje GH-IGF vuel­ ven a los valores normales con la realimentación^''’’'^®'^” . Ei síndrome diencefálico representa un complejo estado clínico de emaciación con elevada concentración de GH.pero con un cre­ cimiento lineal normal y concentraciones de IGF normales, por lo menos inicialmente®” . Este síndrome representa la manifestación de tumores hipotalámicos, con una aparición posterior de signos y síntomas clásicos del sistema nervioso central (SNC). Difiere de la anorexia nerviosa en el hecho de que el IGF no refleja el estado de resistencia grave a la GH que se aprecia en los estadios avanzados.

Enfermedades crónicas^^^ Enfermedades gastrointestinales y m alabsorción Los trastornos intestinales que afectan a la absorción de calorías o pro­ teínas causan fracaso del crecimiento, por las razones mencionadas anteriormente^®'*^''®” . El retraso en el crecimiento puede preceder a otras manifestaciones de la malabsorción y enfermedad intestinal in­ flamatoria crónica. De acuerdo con esto, deben considerarse la enfer­ medad celíaca (enteropatía inducida por gluten) y la enteritis regional (enfermedad de Crohn) en el diagnóstico diferencial de retraso del crecimiento inexplicado-La concentración plasmática de lGF-1 puede estar reducida“ “®°.reflejando la malnutrición,y es importante discrimi­ nar entre estas condiciones y el déficit de GH o los trastornos relacio­ nados que causan déficits de lGF-1. El registro de la malabsorción re­ quiere la demostración de la eliminación de calorías, especialmente de la grasa fecal,junto con otras determinaciones en la alteración intes­ tina] como la D-xilosa o pruebas del aliento de hidrógeno. En la enfermedad celíaca,una alteración inmunológica en la que la mucosa intestinal se ve lesionada por el gluten de la dieta (fig.2342),el deterioro en el crecimiento lineal puede ser la primera manifestación“ ®'®*'-**^. El grado de alteración del crecimiento puede ser similar er pacientes con o sin síntomas gastrointesünales®“ .También se aso­ cia con el síndrome deTumer,con diabetes mellitusde tipo 1,síndro­ me de Down y síndrome de Williams. En los estudios europeos, la en­ fermedad celíaca representa la causa de la alteración de crecimiento inexplicada en el 5 al 20% de los casos no seleccionados, aunque esta elevada frecuencia no es cierta en muchos de los centros, lo que pue­ de reflejar el diferente grado de exigencia en los criterios diagnósticos utilizados*®^. El inicio y la prcigresión de la pubertad pueden verse retrasados, y la menarquia puede ser tardía®*'. La prueba de cribado habitualmente recomendada es la determinación de un anticuerpo IgA transglutaminasa tisular®®. Debe recordarse que la deficiencia de IgA es la inmunodeficiencia más frecuente cuando se evalúan los títulos de anticuerpos. No obstante,el diagnóstico final de enfermedad celíaca requiere la demostración de la atrofia característica de la mu­ cosa del intestino delgado por biopsia. En Estados Unidos, la inciden­ cia de enfermedad celíaca en la infancia es de alrededor del 0,9%®'*®. Los cambios en el perfil serológico reflejan el estado clínico y obvian posteriores biopsias.La interrupción del gluten es un tratamiento alta­ mente eficaz para la enfermedad celíaca,y conlleva una aceleración del crecimiento y disminución de los síntomas clínicos durante los primeros 6 a 12 meses del tratamiento^®^'.Las bajas concentraciones de IGF-1 e lGFBP-3 vuelven a valores normales durante este período®*"**l La mayoría de los niños que reciben un tratamiento dietético apropiado alcanzan una talla final normal®® ®*®. El retraso del crecimiento en la enfermedad de Crohn se debe pro­ bablemente a la combinación de malnutrición derivada de la malab­ sorción y anorexia, inflamación crónica*^™®” ,cantidad inadecuada de

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plante de hígado prolonga la esperanza de vida, y el crecimiento li­ neal mejora en los primeros años postrasplante’®’’® ’®'™^. La adminis­ tración exógena de glucocorticoides probablemente desempeña un papel importante en el continuo retraso del crecimiento™®'^®; la pro­ ducción de GH e IGF-l son normales, pero la cantidad de «IGF libre» puede estar disminuida,porque la concentración de iGFBF-3 está rela­ tivamente elevada™'^*. El crecimiento postrasplante es inversamente proporcional a la edad y directamente proporcional al grado de al­ teración del crecimiento en el m om ento del trasplante®* ™. El trata­ miento exógeno con GH durante un período de 18 meses aumenta el ritmo de crecimiento y el SDS de la talla m edia en 0,7 unidades™ '".

Enfermedad cardiovascular

Edad (años) Figura 23-42 ■ Aceleración del crecimiento en una niña con enteropatía in­ ducida por gluten (enfermedad celíaca). Después de 8 años de alteraciones en el crecimiento, se administró una dieta libre de gluten a la paciente, y ésta demostró una aceleración del crecimiento importante. Obsérvese el retorno a los percentiles previos del crecimiento. (Co/tes/a de\. M. Tanner.)

oligoelementos en la dieta y administración de glucocorticoides^'.La concentración de IGF-I está disminuida,especialm ente con alteración de! crecimiento'*^®” .De un tercio a dos tercios o m ás de los niños con enfermedad de Crohn presentan alteración del crecimiento en el diagnóstico, y otros pacientes presentan retraso importante del creci­ m iento com o primera evidencia de la enfermedad de Crohn'^’-^^'^^ ^ l La osteopenia es frecuente®” ®*. El aumento de la velocidad de sedi­ mentación globularia anem ia y la disminución de !a albúm ina sérica son datos útiles, pero el diagnóstico final requiere la colonoscopia y biopsia, junto con estudios gastrointestinales de imagen. El tratamien­ to a largo plazo consiste en alim entación enteral y parenteral, fárma­ cos antiinflamatorios, tratamiento esteroideo a días alternos y las inter­ venciones correspondientes. Las nuevas alternativas terapéuticas in­ cluyen la La alteración permanente del crecimiento lineal y los déficits en la talla final pueden aparecer en el 30% de los pacien­ tes®'. Alrededor del 20% de pacientes presentan una estatura adulta de más de 8 cm por debajo de la estatura m edia parentaF^^.

Enfermedad hepática crónica La alteración del crecimiento lineal y la talla baja con enfermedad fiepática crónica en la infancia®^™’ están causadas por una disminu­ ción en el consumo de alimentos, malabsorción de grasa y vitaminas liposolubles,déficits de oligoelementos y anormalidades en el sistema GH-1GF°' ' “ .La disminución de 1GF-I,1GF-11 y de lGFBP-3 y la secreción elevada de OH definen el síndrome de insensibilidad adquirida a la (51^703-706 Lifia correlación estrecha entre los péptidos dependientes de GH y la fu nción hepática in dica el p rincipal papel de regula­ ción de los hepatocitos dañados en la insuficiencia hepática termi­ nal™. La disminución del GHR completo e incompleto en el hígado cirrótico y la consiguiente disminución de la liberación de GHBP apo­ yan la insensibilidad a la GHI™ A pesar de la provisión de calorías adecuadas, persiste la insensibilidad a la acción de GH™‘^ . El tras­

La cardiopatía congénita con cianosis o insuficiencia congestiva cró­ nica pueden causar retraso del crecimiento"^"'*. Alrededor del 27% de los niños con varias enfermedades cardíacas se encontraron por de­ bajo del 3.® percentil para la talla y peso en un estudio^'^.y en otro, el 70% estuvieron por debajo del 50.° percentif'^ Debido a que los de­ fectos cardíacos son generalmente congénitos, muchos lactantes pre­ sentan características dismóríicasy RCP'^.El consumo calórico inade­ cuado es la causa m ás frecuente de alteración del crecimiento en los niños con cardiopatía congénita"''’"®’ '^, frecuentemente asociado con anorexia y vómitos. La insuficiencia cardíaca congestiva crónica se asocia con estados de m alabsorción,com o la enteropatía con pé^ dida de proteínas, linfangiectasia Intestinal y esteatorrea. El mayor tra­ bajo cardíaco y respiratorio,y la relativa elevada relación metabólicamente activa del cerebro y el corazón, que utilizan m ucha energía,y el retraso en el crecimiento de la masa corporal (c aq jex ia cardíaca)” ” provocan un aumento en la tasa metabólica basal de estos niños^'^'^'. El consumo de alimentos que parece adecuado para el peso de los niños es, por tanto, inadecuado para el crecimiento normal. El grado de cianosis o hipoxia no se relaciona con el grado de afectación del crecimiento"'"'® '^ .L a disminución de IGF-I e IGFBF-3'^’'^^ y los valo­ res normales hepáticos de GH y GHR en corderos recién nacidos con hipoxemia crcmica™ sugieren una insensibilidad a la GH distal de! GHR. El crecimiento lineal y la m aduración puberal dependen de la función ventrícular izquierda en niños y adolescentes con enferme­ dad cardíaca reumáüca com plicada'^. La cirugía correctiva puede restaurar el crecim iento normal, con frecuencia después de un a fase de aceleración del crecim iento con n orm alización del gasto energético'^'’ '^®. En ocasiones, la cirugía debe retrasarse hasta que el lactante alcance un tam año adecuado, lo que provoca la contradicción de que la cirugía corrige el retraso del crecim iento, pero no puede realizarse porque los lactantes son m uy pequeños. En estas situaciones, la atención m eticulosa al apo­ yo calórico y la mejoría de la hipoxia y la insuficiencia cardíaca son necesarios para promover el crecim iento previo a la cirugía. Afortu­ nadam ente, este problem a ha dism inuido d ebid o al éxito quirúrgi­ co en el período neonatal. El tratamiento nutricional de estos lac­ tantes incluye la alim entación altamente calórica.debido a la nece­ sidad de restringir los líquidos; los suplementos de calcio, porque el uso de diuréticos puede causar la pérdida de calcio en la orina, y el hierro, para m antener un ritmo elevado de eritropoyesis.

Enfermedad renal Todas las enfermedades que influyen en la función renal pueden afec­ tar al crecimiento^™*. La uremia y la acidosis tubular renal pueden causar retraso del crecimiento antes de que se hagan evidentes otras manifestaciones clínicas. La afectación del crecimiento deriva de m úl­ tiples mecanismos,incluyendo la formación inadecuada de l,2Sdihidroxicolecalciferol (l,25[OH]2D3) con osteopenia, disminución del consumo calórico, pérdida de los electrólitos necesarios para el creci­ miento normal,acidosis metabólica,pérdida de proteínas,resistenciaa la insulina, anemia crónica y compromiso de la función cardíaca, así com o de la producción y acción alterada de GH e IGE En la cistinosis nefropática. el hipotiroidismo adquirido contribuye al crecimiento

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inadecuado'^. Del 60 al 75% de los pacientes con insuficiencia renal crónica tratados antes de la era terapéutica co r GH presentaban una talla adulta final de más de -2 DE por debajo del pro m ed io^. Los niños y adolescentes presentan concentraciones circulantes normales o elevadas de GH, dependiendo del grado de insuficiencia renaF**'^'™-”*. En los niños co n enfermedad renal terminal (IRCT) en diálisis o con insuficiencia renal crónica (IRC) preterminaUa semivida de la GH es dos veces mayor^“ . El núm ero de picos secretores se halló elevado en la IRCT de dos a tres veces más que en la insufi­ ciencia renal crónica y controles, y la concentración promedio de GH fue 2,5 veces mayor en la IRCT que en los pacientes con insufi­ ciencia renal crónica o controles. En conjunto, los niños c o n IRCT produjeron m ás GH que los pacientes con insuficiencia renal cróni­ ca o los controles. Ld s estudios previos sobre la concentración plas­ m ática disminuida de IGF en la uremia fueron un artefacto debido a la separación inadecuada de IGF de la IGFBP anterior al análisis^". La producción hepática disminuida de IGF” ^ se debe posiblemente a la m enor expresión del gen hepático G/fl?™. Además, el estado urém ico puede causar un defecto posreceptor en la señal de transducción de la GH al disminuir la fosforilación y la translocación nuclear de proteínas STAT activadas por GH'^^*'^'’^. Sin embargo, la concentra­ ció n plasmática de lGF-1 e IGF-ll generalmente es normaF“ -^“ ’^*^’™. pero el aumento de IGFBP en plasma, especialmente IGFBP1 puede inhibir la acción del IG F ’^^^®. En los pacientes con síndrome nefrótico, la concentración plasmática de IGF-I y de IGFBP-3 es baja debido a las pérdidas urinarias de los complejos IGF-IGFBP™. E! tratamiento crónico con glucocorticoides para las diversas enfer­ medades renales puede exacerbar el retraso en el crecimiento a! disminuir la liberación de GH y alterar la acción de lGF-1 en los cartí­ lagos de crecimiento^^^’^^” ^'. Así, la enfermedad renal crónica.espe­ cialm ente la IRCT, con producción y concentraciones elevadas de GH,disminuidas de lGF-1 y retraso del crecimiento es un estado de re­ sistencia relativa a la GH y.en algunos ejemplos.a Incluso después del trasplante renal co r éxito, el crecimiento pue­ de no ser normaF’^^^E n un a gran serie de pacientes en el North Ame­ rican Ftediatric Renal Transplant Cooperative Study’^''” ^'™ la talla pro­ m edio aumentó después del trasplante solamente en 0,11 DE en los primeros 4,5 años. El grupo de edad m ás pequeño (< 2 años) tuvo el déficit más grande y el mayor crecimiento acelerado (0,94 DE). Los ni­ ños entre 6 y 17 años no mostraron mejoría en la DE. Aunque la tasa de mortalidad en el g m po más pequeño fije del 16% ^, estudios más re­ cientes”'^^® sugieren que el trasplante puede ser un riesgo aceptable en estos pacientes. Los niños postrasplantados con retraso en el creci­ miento, que reciben tratamiento glucocorticoideo diario o alternado, presentan una secreción disminuida de GH, valores normales de lGF-1 y de lGFBP-1 y elevados de íGFBP-3. Estos niños difieren de los pacien­ tes con IRCT en los que el lGFBP-1 no está demasiado elevado, proba­ blemente debido a la alteración en la tolerancia a la glucosa y el hiperinsulinismo secundario al tratamiento glucocorticoideo crónico^^l En conjunto, la SDS de la talla en el m om ento del trasplante y el uso de tratamiento glucocorticoideo a días alternos después del trasplante se relacionan directamente con la talla definitiva y mayor duración de la reducción del IFG (índice de filtrado g!omemlar).pero la mayor dosis acum ulada de prednisona presenta un impacto negativo. Otros facto­ res,como el género, la edad al m om ento del trasplante,el diagnóstico y el número de trasplantes, no parecen tener un im pacto significativo sobre la talla a d u lta^ . La im portancia de la talla en el m om ento del trasplante para la determinación de la talla aduita.a pesar de los com ­ plejos factores de salud posteriores al trasplante, confirma el valor de mejorar la velocidad de crecimiento y la altura absoluta previa al tras­ plante. Los niños que reciben inmunodepresión basada en tacrollmus (FK-506),permitiendo así la interrupción de los glucocorticoides,pre­ sentan un crecimiento normal y ausencia de obesidad™’. A unque no se especifica el retraso en el crecimiento por en­ fermedad renal en el período pretrasplante debido al déficit de GH o IGpel tratamiento con GH acelera el crecimiento esquelético y está aprobado para su uso por la Food and Drug Administration (PDA) de Estados Unidos. Este tratamiento probablemente aumenta la relación

m olar de los péptidos IGF/IGFBP y puede anular las acciones inhibi­ doras de las IG f^P La administración de GH también puede ser útil para el tratamiento del retraso del crecimiento posterior al trasplante^^“ .

Trastornos hematológicos Las anem ias crónicas, co m o la anem ia de células falciformes, se caracterizan por retraso del crecim iento’®'^'" . En general, la dismi­ n ución en la talla y el peso es mayor en la adolescencia que en etapas m ás tempranas debid o a que la aparición del brote de creci­ m iento del adolescente está retrasado y la m enarquia es tardía^®*"™. Sin embargo, el crecim iento del adolescente y la talla definitiva del adulto en la anem ia de células falciformes pueden ser normales’“ . Las causas del retraso e n el crecim iento probablemente consisten en la alteración del aporte de oxígeno a los tejidos, el aumento de las dem andas al sistema cardiovascular,demandas energéticas de un a hemopoyesis elevada y nutrición deficiente. El tratamiento a largo plazo con transfusiones, co m o parte del tratamiento de pre­ vención del accidente vascular cerebral se h a asociado co n una mejoría en el crecimiento^'^lEl sistema GH-IGF probablemente no desem peña un papel importante en la alteración del crecim iento observado en la anem ia de células falciformes. En la talasemia, además de las consecuencias de la anem ia cróni­ ca, pueden aparecer déficits endocrinos debidos a las transfusiones crónicas y la hemosiderosis"'’.A pesar de los esfuerzos vigorosos por m antener la hem oglobina en límites normales y evitar la sobrecarga de hierro, el retraso en el crecimiento es la característica m ás frecuen­ te d e la talasemia,especialmente en los adolescentes mascufinos^'. Los pacientes tienden a presentar desproporción corporal, con acor­ tamiento del tronco y longitud norm al de las piernas. Es probable que la anemia, la síntesis alterada de IGF-F^'^” , el hlpotiroidismo, la insuficiencia gonadal y el hipogonadismo hipogonadotropo contri­ buyan al fracaso del crecim iento en este trastorno.Se sugiere una in­ sensibilidad a la GH por la producción inadecuada de GH y disminu­ ción de lGF-l™’™-Varios grupos han com unicado datos sobre el trata­ miento de los pacientes con talasemia en los q ue parecía disminuida la producción de GH.En la mayoría de pacientes, el tratamiento con GH incrementa el crecimiento, por lo menos inicialm ente™ ” ''-En un estudio a m ás largo plazo (duración m edia de 59 meses) em pezan­ do con pacientes jóvenes (7,2 años),se mantuvo un incremento de la velocidad de crecimiento a lo largo de todo el período de tratam¡ento” lC u a n d o el tratamiento se inició a una edad m ás avanzada (13,6 años),no mejoró la estatura final™.En un pequeño núm ero de adultos con talasemia se ha demostrado que presentan GHD conti­ nuada, de m odo que el tratamiento con GH indicado por motivo de la salud cardíaca y ósea puede ser im portante en esta enfermedad” ’ . Alrededor de la m itad de los pacientes del International Fanconi Ane­ m ia Registry presentan un a estatura reducida. Se h a demostrado la deficiencia de GH mediante un a prueba de provocación (22 de 48) o con la evaluación de la secreción endógena (13 de 13) en u n gru­ po con una m edia de altura de -2,23 SDS” *. En la aplasia pura de células rojas™ ,aproxim adamente el 30% de pacientes m uestran u n retraso en el crecim iento. La frecuen­ cia se incrementa con la edad (42% en las personas mayores de 16 años) y co n los programas de tratamiento, com o las transfusiones crónicas o los glucocorticoides.

Diabetes mellitus Aunque la pérdida de peso puede aparecer inmediatamente antes de la aparición clínica de la diabetes mellitus de tipo 1 (DM1), los niños con aparición reciente de la diabetes son con frecuencia más altos que su gm po homólogo, posiblemente debido a que las concentraciones de GH e insulina están elevadas durante la evolución preclínica de la enfermedad'^''®. La mayoría de los niños con DM1 tienen un creci­ miento normal.incluso aquellos con control mai?inaP“ ,especialmen­ te en los años anteriores a la pubertad, aunque la velocidad del creci­ m iento puede disminuir durante la pubertad™. Sin embargo,la falta

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico dei crecimiento puede ser evidente en los niños diabéticos con mal control glucémico de lai^a duración’^ ’^ .E l síndrome de Mauriac^’’ des­ cribe a niños con DM1 mal regulada, retraso grave del crecimiento y hepatoesplenomegalia debida al exceso de depósito de glucógeno he­ pático. Este tipo de retraso del crecimiento es cada vez más infrecuente. Muchos procesos fisiológicos,com o la m alnutrición.la acidosis crónica intermitente, la pro ducción elevada de glucocorticoides,el hipotiroidismo, el equilibrio alterado del calcio y la «falta de res­ puesta de los órganos diana» a la GH o IGF pueden contribuir a la faita de crecim iento en pacientes con DM La concentración de lGF-1 e lGFBP-3 está dism inu ida en vista de la mayor produc­ ció n de GH™‘ ™ ,lo q ue refleja un a insensibilidad adquirida a la GH; la concentración de GHBP está dism inuida’**’^ , apoyando el con­ cepto de núm ero o función alterada de los GHR.Además.la lGFBP-1 está norm almente suprim ida por la insulina, y la hipoinsulinem ia produce un a concentración plasm ática elevada de 1GFBP-I,que pueden inhibir la acción de A diferencia de lo que o cu­ rre en los adolescentes y adultos, la concentración de lGFBP-1 no está elevada en los niños prepuberales co n buen crecim iento” ®.Por el contrario, la proteólisis elevada de IGFBP-3 puede aum entar la bioactividad del lGF-1 disponible’®^*®". Sin embarco, la mayoría de los n iños con D M 1, alcanzan la nutrición celular norm al y la acción del factor de crecim iento a pesar de la hipoinsulinem ia intermiten­ te y ios desarreglos de los índices periféricos del sistema GH-IGF A unque el control glucém ico es inversamente proporcional a la concentración de es débil la correlación entre el control glucémico y el crecimiento. De acuerdo con los estudios con­ tradictorios sobre la influencia de la regulación glucém ica en el crecimiento’®°'’'*‘'*2-®“ ,u n estudio longitudinal*® en 46 niños cuya diabetes se inició antes de ios 10 años indicó que la altura inicial al diagnóstico fue norm al y que la SDS de la talla definitiva fue mínimamente reduci­ da respecto a la del inicio.En los niños,a pesar del retraso de 2,5 años en la aparición de la pubertad.el aumento total de la talla puberal fue normal.Sin embargo,en las niñas con diabetes mellitus,el aumento de talla puberal total fue m ínimo,y la edad de la m enarquia,tardía.No se han valorado en estos pacientes ios efectos de la alteración de la con­ centración de insulina y de lGF-1 sobre la función del ovario. El control metabóiico crónico no se asoció con el aumento de talla puberal o con la talla definitiva normal.N o obstante,el buen control de la gluce­ m ia en ciertos períodos de maduración, com o la pubertad, puede mejorar el crecimiento durante estos intervalos’*"’®'*'^-

Errores innatos d e l metabolismo Los errores innatos del metabolismo habitualm ente van acom pa­ ñados de un retraso del crecim iento que puede ser pronunciado. La enfermedad por almacenam iento de glucógeno, las mucopolisacaridosis, las giucoproteinasas y las mucolipidosis se caracteri­ zan por poco crecimiento. Muchos recién nacidos con trastornos metabólicos tam bién se asocian con un a im portante displasia esqueiética.En un núm ero reducido de pacientes con acidosis orgánica (p. ej.,acidurias m etilmalónicas y propiónicas),la concentración de IGF-I está disminuida y la de GH es n orm aU o cual sugiere un posible estado de insensibilidad a la GH relacionado con el estado nutricior a F M o s datos preliminares sugieren que el tratamiento con GH exógena podría mejorar el estado m etabóiico de los niños*^’ *^.

Enfermedad pulm onar El crecimiento puede retrasarse en los niños con asma que no reciben tratamiento con glucocoiHcoides“ ’ *®-La talla m edia.la velocidad dei crecimiento y el grado de retraso del crecimiento se relacionan c o r la gravedad del asma®’*®. El retraso en la m aduración puberal en estos pacientes tam bién se asocia con desaceleración del crecimiento en la adolescencia temprana**” *®. La nutrición alterada y el aumento de los requerimientos de enet^ía junto con el estrés crónico, especial­ mente con asma nocturna y producción elevada de glucocorticoides is,causan un crecimiento lineal pobre.El poco crecimiento en

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los niños asmáticos no parece estar asociado con anormalidades en el eje GH-IGF“ . El tratamiento con glucocorticoides, generalmente administrado a los pacientes más afectados,altera más el crecimiento durante la infancia*”^^'®.Los glucocorticoides sintéticos, com o la predrisona o la dexametasona,pueden tener un mayor efecto supresor de! crecimiento que las dosis terapéuticas equivalentes de cortisol, proba­ blemente poR^ue se subestima la biopotencia de los fármacos sintéti­ cos. El tratamiento con glucocorticoides a días alternos o en aerosol habitualm ente mejora el retraso del crecimiento y puede asociarse con un a fase de crecimiento acelerado“ ’ *'lE l uso de instrumentos de inhalación y soluciones nebulizadoras permite la administración de glucocorticoides inhalados en los niños de corta edad sin alterar el crecimiento*''**''. Sin embargo, ei aporte suficiente de glucocorticoi­ des por cualquier vía disminuye el crecimiento e im pide la función de la glándula suprarrenal*’’. No obstante, la utilización juiciosa de los glucocorticoides inhalados conlleva una talla adulta norm al a pesar de la exposición a lai^o plazo y de un a disminución inicial de la velo­ cidad del crecimiento lineal*'*. Así,la exploración de la talla adulta en hombres suecos con asma demostró una mejoría en la diferencia pro­ m edio entre asmáticos «graves» y controles normales en ia era del uso de glucocorticoides inhalados*’’’. En conjunto.generalmente se alcan­ za la talla adulta normaF®'*^'. La displasia broncopulm onar (POP), debida a las secuelas de la enfermedad de la m em brana hialina y prematuridad.se caracteriza por un a incidencia tan elevada co m o del 35% en lactantes co n muy bajo peso al nacim iento (< 1.500 g)*^^.El uso de dexametasona en el tratamiento neonatal de ias BPD provoca un cese transitorio del crecimiento*^^ y h a generado preocupación a largo plazo sobre el desarrollo neurológico y el crecim iento somático'“''.El crecim iento está retrasado en los lactantes supervivientes durante la infancia temprana*^^^’, pero el defecto generalmente desaparece a los 8 años^^'^^La hipoxem ia a largo plazo, la m alnutrición,las infeccio­ nes pulmonares crónicas y la enfermedad reactiva de las vías respi­ ratorias son responsables del pobre crecim iento precoz. En los pacientes con fibrosis quística (FQ),las infecciones pulm o­ nares crónicas con bronquiectasias,la insuficiencia pancreática con alteraciones exocrínas y endocrinas, la m alabsorción y la malnutrición contribuyen al retraso dei crecimiento y a la maduración sexual tardía. En 17.857 pacientes con FQ, la talla m edia se encontró en el 2].“ percentil,y el peso m edio.en el 9.° percentiF'. La alteración temprana de la altura, y el peso y el retraso en la m aduración ósea, pueden progresar o mantenerse durante la mitad de la infancia, pero son más evidentes en el período de la preadolescencia, cuando se retrasan el crecimiento y los cambios de la m aduración“ ‘*’l E l grado de retraso en el crecimiento se relaciona más con la gravedad y varia­ bilidad de la enfermedad pulm onar que con la afectación pancreática*^'*“ . El grado de esteatorrea no se correlaciona del todo con la al­ teración del crecim iento,aunque los prc>gramas de nutrición mejoran el panoram a clínico*^*” La estatura del adulto en pacientes supervi­ vientes con FQ alcanza los límites normales^” .Las anormalidades endocrinológicas.como la alteración de las células a y p de los islotes con disminución en la producción de glucagón e insulina,no parecen influir en el patrón de crecimiento prepuberal en los niños con FQ. La incidencia de diabetes mellitus aumenta cuando los pacientes sobre­ viven después de la segunda década“ ’.Las alteraciones en el metabo­ lismo de la vitamina D. aunque afectan a la mineralización esquelética,no disminuyen el crecimiento*“ .El retraso en la m aduración sexual sobre la cual la administración de GnRH evoca un patrón prepuberal de la secreción de gonadotropinas hipofisarias en los adolescentes es similar al de RCCM*-'^*'‘'.El eje GH-IGF muestra evidencia de insensibi­ lidad adquirida a la GH con un a disminución promedio en la concen­ tración de lGF-1 y elevación de GH®” .El tratamiento con GH en los ni­ ños prepuberales con FQ durante un año produjo un efecto anabólico con mayor velocidad del crecimiento y retención de nitrógeno y au­ mento de los depósitos de proteínas y disminución de los depósitos grasos*’^*'*-En un programa de tratamiento con GH de 2 años en los pacientes con FQ que recibieron nutrición enteral antes y durante el tratamiento con GH los parámetros auxológicos continuaron mejo­

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Sección VI Endocrinología y vida

rando*^. La función pulmonar mejoró en la mayoría de los pacientes. Un estudio longitudinal de 4 años utilizando el National Cystic Fibrosis Foundation Registry encontró que la mejoría en el estado nutricional y el crecimiento se asociaron con un enlentecimiento de la dismi­ nución de la función pulmonar relacionada con la edad'^l La pers­ pectiva actual sugiere que el tratamiento con GH debería ser un adyu­ vante de un programa nutricional enéi^ico.de un apropiado cuidado pulmonar sin administración de glucocorticoides y de una cuidadosa evaluación del metabolismo de ios hidratos de carbono^®. Inflamación crónica e infecciones El retraso del crecimiento es una característica de la enfermedad in­ flamatoria crónica y de las infecciones recidivantes.Se ha menciona­ do que la alteración del crecimiento se asocia con entidades como la enfermedad de Crohn, la FQ y el asma, en las cuales el proceso in­ flamatorio puede ser importante. De Benedetti et aP^ estudiando la artritis reumatoide juvenil en humanos y en un modelo murino transgénico expresando exceso de 1L6,demostraron que una disminución en la producción de IGF-I mediada por lL-6 podría ser un mecanismo por el cual la enfermedad inflamatoria crónica podría conducir a un retraso del crecimiento. La estrecha relación del GHR con múltiples citocinas''" hace de esto una hipótesis interesante.Una cascada com­ pleja de citocinas, como parte de la respuesta inflamatoria a la infec­ ción aguda y crónica,puede impactar en el sistema endocrino a mu­ chos nivele^■^^ alterando el metabolismo mineral y de nutrientes y el crecimiento y remodelación ósea*®*, junto con una alteración en la producción de IGF-I por la reducción de !a eficiencia de la vía de señal de transducción de JAK2/STAT5*‘'''. La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) er niños y adolescentes se produce por la transmisión perinatal, transfusiones sanguíneas, uso de fármacos por vía endovenosa y contacto sexual. El retraso en el crecimiento es una característica principal del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (sida) er la infancia“ ^'*-” .El promedio de las determinaciones de la talla y el peso durante los primeros años de la infancia son iguales o me­ nores a -1 DE por debajo de la media, pero los datos del peso en relación con la altura pueden ser normales^^*-” , a diferencia del síndrome de emaciación descrito en los pacientes adultos con sida*®***’^- En un estudio sobre el tratamiento farmacológico en 88 niños infectados por el VIH (promedio de edad, 3,1 años), más del 90% se hallaban por debajo del 50.° percentil para la talla y el peso. Solamente el 44% de este grupo sobrevivieron 4 años después del inicio del estudio. La velocidad de crecimiento no es un indica­ dor predictivo útil para la supervivencia“ '’.En los niños prepuberales afectados perinatalmente se aprecia una reducción de la calidad ósea,aparentemente relacionada con la disminución del lGF-1”®®. En los niños hemofilicos con VIH fueron frecuentes la alteración del crecimiento, el retraso en la aparición y progresión de la puber­ tad y la disminución de la edad ósea®^''. A pesar del retraso en la maduración en la pubertad, la concentración plasmática de testosterona no se halló significativamente disminuida. En un ensayo clí­ nico de tratamiento a corto plazo con dosis estándar de GH.aumentó el crecimiento en altura y peso, mientras que disminuyó el cata­ bolismo proteico,sin ningún efecto negativo sobre la carga vírica“ ‘. En muchos países subdesarrollados, la infestación crónica con pa­ rásitos (p.ej.,esquistosoma,anquilostoma duodenal, Ascaris) con­ tribuye al debilitamiento nutricional y al retraso del crecimiento^l

Trastornos endocrínológícos H ipotiroidism o El crecimiento puede retrasarse en los niños con hipotiroidismo,pero el desarrollo de programas de estudio del hipotiroidismo congénito (HC) en el recién nacido ha conllevado un diagnóstico precoz y tratamiento de los recién nacidos (alrededor de 1/4.000 recién nacidos vivos). En los lactantes y niños con HC apropiadamente

tratados, el crecimiento y la densidad mineral ósea son normales para la edad'®^^ de modo que la maduración esquelética se aproxi­ ma a la edad cronológica*^. Estos datos demuestran el papel esencial de en el crecimiento lineal durante el primer año de vida**“ . El crecimiento y la maduración puberal y la talla adulta definitiva son normales en el hipotiroidismo congénito bien tratado*®Mv!uchas ca­ racterísticas del mixedema del adulto están presentes en ios niños con hipotiroidismo pero no siempre. La manifestación más evidente del hipotiroidismo adquirido es el retraso del crecimiento,que puede ser profundo*“ -En el hipotiroidismo adquirido, el retraso del creci­ miento puede tardar varios años en hacerse clínicamente evidente. Sin embargo, una vez presente es muy grave y progresivo. El hipocrecimiento es más aparente en la altura que en el peso, por lo que estos niños tienden a presentar sobrepeso para su talla. Rivkees et al*® des­ cribieron un retraso promedio de 4,2 años entre el enlentecimiento del crecimiento y el diagnóstico del hipotiroidismo. En el momen­ to del diagnóstico, las niñas se hallaron 4,04 DE y los niños 3,15 DE por debajo del promedio de altura para la edad (ésta es una de varias situaciones en la cual el diagnóstico de talla baja se hace de forma más tardía en las niñas que en los niños). La proporción corporal es inmadura,con una relación elevada del segmento superior del cuer­ po respecto al inferior.La edad ósea generalmente se encuentra retra­ sada. Aunque el hipotiroidismo crónico generalmente se asocia con un retraso en la pubertad, puede aparecer una pubertad precoz y una menarquia prematura en las niñas con hipotiroidismo (v Cap. 24), El diagnóstico de hipotiroidismo primario generalmente se realiza de forma sencilla. La concentración plasmática de está reducida, y la de tirotropina, elevada. La presencia de anticuerpos antitiroi­ deos (generalmente, anticuerpos antitiroperoxidasa) es compatible con el diagnóstico de tiroiditis de Hashimoto, la causa más frecuen­ te de hipotiroidismo adquirido en la infancia en Estados Unidos. El hipotiroidismo secundario o terciario, debido al déficit de tirotropi­ na (TSH) o de la hormona liberadora de tirotropina (TRH), respec­ tivamente, es una causa infrecuente de hipotiroidismo. E1 tratamiento sustitutivo conlleva una aceleración del crecimien­ to. No obstante, el crecimiento acelerado puede ro restaurar el creci­ miento completo,debido a que la maduración ósea es rápida durante los primeros 18 meses de tratamiento. En un estudio con niños con hipotiroidismo, los tratados a una edad cronológica media de 11 años tuvieron tallas adultas de aproximadamente -2 DE por debajo de la media, alturas finales que fueron menores que las del promedio de los padres y la predicción de las tallas adultas^. El déficit en la esta­ tura del adulto se asoció con la duración del hipotiroidismo artes del inicio del tratamiento. E r otro estudio con niños afectados de hipoti­ roidismo tratados a una edad promedio de 9 años y con un retraso de 3 años en la edad ósea*^, el promedio de la SDS de la talla para la edad ósea se redujo de +0,59 a -0,55 en las niñas,y de +1,6 a -0,87 en los riños.EI crecimiento acelerado puede verse comprometido cuan­ do el tratamiento se inicia cerca de la pubertad*™. De acuerdo con estos estudios, puede ser adecuado utilizar dosis sustitutivas más ba­ jas de las habituales de levotiroxlna,y considerar un retraso farmaco­ lógico de la pubertad y la fusión epiflsaria. Síndrome de Cusbing El exceso de glucocorticoides puede afectar el crecimiento esquelético*<7i-873, g interferir con el metabolismo óseo normal al inhibir la actividad osteoblástica y mejorar la resorción ósea"^ efectos rela­ cionados con la duración del exceso de esteroides’",independien­ temente de que el síndrome de Cushing se deba a la hipersecreción de ACTH,un tumor suprarrenal o a la administración de glucocorti­ coides. Los efectos de los glucocorticoides actúan probablemente a nivel de las epífis¡s^''^•™•’^“■ ®’^ debido a que la secreción de GH y las concentraciones plasmáticas de péptidos IGF e IGFBP generalmen­ te son normales*” ®'^®.El tratamiento con GH no puede superar com­ pletamente los efectos inhibidores del exceso de glucocorticoides sobre el crecimiento,aunque la administración a corto plazo de GH o lGF-1 puede disminuir muchos de los efectos catabólicos"^ **” ®’*.

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

El crecimiento lineal en los niños que reciben glucocorticoides se reduce durante e! tratamiento con GH si la dosis de prednisona exógena es superior a 0,35 mg/kg/d*’^®^. Los efectos «tóxicos» de los glucocorticoides sobre las epífisis pueden persistir, en parte, des­ pués de la corrección del exceso crónico de glucocorticoides,y los pacientes con frecuencia no alcanzan la talla diana®*°-“ '. A mayor duración e intensidad del exceso de glucocorticoides existe menos probabilidad de aceleración del crecimiento. Por tanto, la exposi­ ción al exceso de glucocorticoides debe limitarse tanto como lo permita la enfermedad subyacente, con frecuencia utilizando el tra­ tamiento a días alternos o con inhaladores. Los tumores suprarrenales que segregan grandes cantidades de glucocorticoides pueden producir un exceso de andrógenos, que pueden enmascarar los efectos inhibidores del crecimiento de los glucocorticoides-Además,el síndrome de Cushing en los niños puede no provocar la aparición de todos los síntomas y signos clínicos asocia­ dos con la enfermedad en los adultos,y puede presentarse como de­ tención del crecimiento- Sin embaído, el síndrome de Cushing es un diagnóstico poco probable en los niños obesos, debido a que la obe­ sidad exógena se asocia con un crecimierto esquelético normal o acelerado, y la desaceleración del crecimiento generalmente es evi­ dente, al tiempo que aparecen otros signos del síndrome de Cushing (fig,2343).En una serie de 10 niñosy adolescentes tratados con ciru­ gía e irradiación craneal para la enfermedad de Cushing, la talla pro­ medio final fue de -1,36 SDS. El déficit de GH posterior al tratamiento fue frecuente,y el tratamiento sustitutivo con GH contribuyó a un cam­ bio positivo de la diferencia entre la talla real y la talla esperada desde el diagnóstico hasta la talla fina! (-1,72 a -0,93 SDS)*“ ^ ’.

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S f iid o h ip o p a r a t i r o id is m o

El seudohipoparatiroidismo (detallado en el Cap. 27) se menciona aquí debido a que el retraso en el crecimiento es una característica frecuente**^-Esta enfermedad clásicamente combina el retraso del crecimiento, características dismórficas,hipocaicemia e hiperfosfatemia secundaria a la resistencia de los órganos a la parathormona.Los niños afectados son de talla baja y presentan obesidad truncal,con metacarpianos cortos, calcificaciones subcutáneas, facies redonda y retraso mental. Se ha descrito la resistencia a la liberación de GH in­ ducida por GHRH®*^, pero están por realizar los estudios para demos­ trar los efectos beneficiosos de la GH exógena. Raquitismo En el pasado,la hipovitaminosis D fue una causa principal de talla baja, habitualmente asociada con otras causas de retraso del creci­ miento, como malnutrlción, prematuridad, maiabsorción, enferme­ dad hepática o insuficiencia renal crónica (v.Cap.28).En el déficit de vitamina D aislada, los lactantes con alimentación materna clási­ camente presentan poca exposición al sol y no se nutren con suplementos de vitamina D. Las manifestaciones esqueléticas características del raquitismo consisten en depresión frontal, craneotabes, rosario raquítico y arqueamiento de las piernas. Estos ni­ ños generalmente comienzan a sintetizar l,25(OH)2Dg a medida que van creciendo, aumentan su dieta, y presentan mayor exposi­ ción al sol, mejorando la disminución precoz transitoria de la velo­ cidad del crecimiento lineal. La asociación del polimorfismo del gen del receptor de la vitamina D con la longitud al nacimiento, el ritmo de crecimiento, la talla adulta y la densidad mineral ósea al nacimiento’**®**’ enfatizan la importancia de la vitamina D en el cre­ cimiento normal.Además,la vitamina D y los genotipos del receptor de estrógenos parecen afectar al crecimiento del lactante, especial­ mente en los niños*^*^’. La presencia de sitios de unión de alta afi­ nidad para el dominio de unión del ADN del receptor de la vitami­ na D en el promotor de la GH sugiere que el receptor de la vitamina D puede modular la expresión de GH*^l Raquitismo hipofosfatémico

Figura 23-43 ■ Curvas de crecimiento de dos niños con obesidad. El niño

representado por círculos mostró un exceso de cortisol relacionado con la enfermedad de Cushing. El aumento de peso de rápida aparición se asoció con una disminución en la velocidad de crecimiento lineal a los 7 años de edad. Se estableció el diagnóstico, y se realizó adrenalectomía {flecha) a los 9 '4 años de edad, con casi un aumento inmediato en la tasa de crecimiento y sorprendente aceleración. El niño cuyo crecimiento se re­ presenta por triángulos presentó obesidad exógena. A los 9 Vj años de edad, su peso fue aproximadamente el mismo que el del paciente con síndrome de Cushing, pero su talla se encontraba en el percentll 97, reflejando el aumento del crecimiento lineal en esta obesidad exógena en particular.

Esta enfermedad dominante ligada al cromosoma X es debida a una reducción de la reabsorción tubular renal de fosfato, relaciona­ da con mutaciones en el gen de la endopeptidasa reguladora del fosfato (PHEX,Xp22.1), Otros síndromes hipofosfatémicos incluyen el raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante, el raquitis­ mo hereditario hipofosfatémico con hipercalciuria y la osteomala­ cia inducida por neoplasia (v.Cap.28)*®-lEn todas estas enfermeda­ des, existe un aumento del FGF23, que probablemente representa un factor fosfatúrico fundamental®^. Las características son generalmente más graves en los niños e incluyen talla baja” °’®*, arqueamiento prominente de las piernas y (algunas veces) signos de raquitismo®^. Las anormalidades metabólicas y esqueléticas no mejoran con el tratamiento con vitamina D, de ahí el nombre de raquitismo resistente a la vitamina D. El trata­ miento requiere terapia oral con fosfato, que puede conllevar una pobre absorción de calcio en el intestino. La adición de calcitriol al fosfato oral aumenta la absorción intestinal de fosfato y previene la hipocalcemia y el hiperparatiroidismo secundario. Esta terapia com­ binada mejora el raquitismo, pero no necesariamente corrige el cre­ cimiento***^-®®. Los posibles beneficios de este régimen relaciona­ dos con el crecimiento parecen depender del inicio del tratamiento en la infancia temprana, consiguiéndose una mayor estatura en la segunda infancia y en la vida adulta^.No hay una clara asociación entre la secreción endógena de GH.lGF-1 o la concentración de fos­ fato y la talla en esta enfermedad*^*“ . No obstante, el tratamiento con GH,en ocho estudios que incluían a 83 pacientes, ha consegui­ do un aumento del crecimiento esquelético y una mejoría de la den­ sidad mineral ósea*^’’. En 14 de estos pacientes, el tratamiento du­ rante 4 a 5 años produjo un aumento de talla de más de 1.2 DE.

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Secdón VI Endocrinología y vida

D é ficit de IGF-I

Manifestaciones clínicas del déficit de IGF-I

La creciente percepción del papel central de! sistema de la IGF en el crecimiento de los mamíferos.junto con el recorocimiento de las limitaciones del diagnóstico clínico y bioquímico de la deficiencia de GH, ha motivado proponer que el concepto de deficiencia de IGF (IGFD) podría representar una manera más comprensible de eva­ luar y de catalogar a los pacientes con algunas formas de retraso del crecimiento^®^■*“ •“ ^Aparte de reconocer la potencial utilidad de esta clasificación, es importante reconocer que, por lo menos en la actualidad,se ve limitada,de alguna manera,por cuestiones relacio­ nadas con los análisis de laboratorio para la IGF: 1) la marcada de­ pendencia de la edad y de la pubertad en las concentraciones séri­ cas de IGF-I; 2) el efecto de la nutrición y de la inflamación crónica sobre las concentraciones de IGF-1; 3) el frecuente descenso paula­ tino de las concentraciones de IGF-I en pacientes con GHD en evo­ lución, espacialmente después de la irradiación craneal.y 4) la falta de datos para unos estándares normalizados. Sin embargo, esta cla­ sificación sirve para reconocer el importante valor diagnóstico de los análisis de IGF en la evaluación de los niños con retraso del crecimiento, destacando el papel fundamental de la IGF-I tanto en el crecimiento prenatal como en el posnatal. La IGFD puede clasificarse según tenga una causa primaria o secundaria (v tabla 23-7). Las IGFD secundarias incluyen aquellas enfermedades en las que la deficiencia de IGF es el resultado de los defectos en la producción de GH,ya sea por un problema hipotalámico o hipofisario. La IGFD secundaria puede ser la consecuencia de una lesión en el hipotálamo y/o la hipófisis, ocasionada por trau­ matismo, por infección, tumores, irradiación, inflamación, etc., cau­ sas a las que se añade una serie de defectos moleculares en el de­ sarrollo hipofisario, cada vez más reconocidos. La IGFD primaria representa una constelación de alteraciones caracterizadas por una reducción de la producción de lGF-1 en presencia de una se­ creción de GH normal o incluso incrementada (estados de insensi­ bilidad a la acción de la GH [GHl]).Hasta la fecha,se han identifi­ cado ocho defectos moleculares diferentes como causas de IGFD primaria (fig.23-44).En la figura 23-45 se muestra un posible sistema para el análisis de los errores genéticos conocidos y potenciales en los pacientes con un síndrome de deficiencia de IGF

Las características clínicas de la IGFD se ven dictadas, principalmen­ te. por el hecho de si la deficiencia de IGF estuvo presente a lo largo de toda la gestación o solamente tardíamente en el embarazo y posnatalmente. Como demuestran los estudios murinos mediante knockout (y. previamente) y muchas mutaciones humanas específicas (ver más adelante),la IGF-I se encuentra implicada de modo crucial tanto en el crecimiento prenatal como en el posnatal; sin embargo, la producción de IGF-I intraútero es esencialmente independiente de GH, por lo menos hasta los estadios más avanzados de la gesta­ ción, mientras que en la vida posnatal es muy dependiente de la GH. Así,Ia IGFD debida a hipofunción hipotalámlca con anomalías de la GHRH,síntesis o secreción endógena de GHS o de SRIf^producción hipofisaria reducida de GH primaria o secundaria o bien GHI oca­ sionada por anomalías en GHR o su cascada de señalización, son entidades que comparten un fenotipo común. La similitud entre es­ tos pacientes destaca el papel de la IGF-I en la mediación de la ma­ yoría de las acciones anabólicas y promotoras del crecimiento de la GH.así como el papel central del eje GH-IGF en el crecimiento pos­ natal. Este aspecto se apoya más en la capacidad del tratamiento con IGF-I para corregir el crecimiento de los niños con mutaciones del gen del GHR. De acuerdo con esto, las características clínicas características del déficit grave de IGF son compartidas por todas estas enfermedades. Si el déficit de GH o IGF es adquirido, los sínto­ mas y signos clínicos aparecen en una etapa tardía. La presencia o ausencia de RCI está determinada, principalmente, por el momento de inicio del estado de deficiencia de IGF Así, los pacientes con IGFD secundaria, o con IGFD primaria resultante de defectos en la acción de la GH, como las anomalías del GHR o de su cascada de señalización, tienden a presentar un tamaño neonatal cercano a la normalidad,reflejando la naturaleza relativamente inde­ pendiente de la GH de la producción intrauterina de IGF Clásicamen­ te, la longitud y el peso neonatal se encuentran dentro del 10% de la normalidad en estas situaciones,y el fallo de crecimiento puede no ser evidente hasta transcurridos varios meses de vlda^^^-^. Sin em­ baído, cuando la IGFD es el resultado de defectos del gen de la IGF-F“ , el problema resulta evidente tempranamente en el curso de la gesta­ ción,y motiva un significativo retraso del crecimiento fetal.

Disfunción hipotalámica

Figura 23-44 ■ Eje hipotálamo-hipofisario-ICF: sitios de defectos establecidos e hipotéticos. Los defectos establecidos se muestran en números romanos en los cír­ culos u óvalos gris sombreado, y los de­ fectos hipotéticos en círculos u óvalos blancos. ALS: subunidad ácido lábil; GH; hormona del crecimiento; GHBP: proteína de transporte de GH; GHRH; hormona libe­ radora de GH; IGF: factor de crecimiento tipo insulina; IGFBP: proteína de unión IGF; jAK: cinasa Janus; MAPK: proteína cinasa activada por mitógeno; STAT: señal de transducción y activador de la trans­ cripción. {De Lopez-Bermejo A, Buckway CK, Rosenfeid RG: Genetic defects of the grovvth hormone-insulin-like growtb factor axis. Trends Endocrinol 2000;! 1;43.)

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

903

I Análisis genético de los pacientes C'

• Gen G HRHR • Gen GH • Gen G H R • Gen IGFI* • (Gen G H R H ) • (Gen STAT5B) • (Gen IGFBP) • (Gen IG F IR f • ¿Otros?

• Gen POU7F7 • (Gen DAT1) • (GenZA/75)

• ¿Otros?

• Gen PR0P1 • Gen HESX1» • (Gen T EBPf • (Gen GSH1) • (Gen PITX1)» • (Gen PITX2]* • Gen LHX3<> • (Gen LHX4f • ¿Otros?

• (Gen 0TX1]* • (Gen KROX24)»

• ¿Otros?

Figura 23-45 ■ Árbol de decisión para la investigación de los defectos genéticos en pacientes con déficit de IGF. Los defectos genéticos hipotéticos se presentan entre paréntesis. En los defectos mostrados con el signo #, las anormalidades en otros órganos y estructuras, además del eje hipotálamo-hipófiso-IGF, se espera que aparezcan como resultado de estos defectos genéticos. ACTH: hormona adrenocorticotropa; CPHD: déficits hormonales hipofisarios combinados; FSH: hormona foliculoestimulante; G H ; hormona del crecimiento; G HR: receptor de GH; GH RH R: receptor de la hormona liberadora de GH; IGF: factor de crecimiento tipo insulina; IGFIR: recep­ tor de IGF-I; LH: hormona luteinizante; PRL; prolactina; STAT5: señal de transducción y activador de la trans­ cripción 5; TSH: tirotropina. (De Lopez-Bermejo A, Buckway CK, Rosenfeid RG: Genetic defecfs of the growth hormone-insulin-like growth factor axis. Trends Endocrino! 2000;! 1:43.)

Aunque por lo menos el 50% de los lactantes diagnosticados antes de los 2 años presentan una longitud a! nacimiento de más de 2 DE por debajo del promedio (tanto en el déficit aislado de GH como en múltiples déficits homionales hipofisarios).el promedio del peso al nacimiento es de alrededor de -1 DE,lo cual permite una apariencia de relativa adiposidad, incluso durante el período neonataP^. Estos datos apoyan más un papel intrauterino del sistema GH-IGF en la re­ gulación del crecimiento,junto con la elevada frecuencia de anorma­ lidades hipotálamo-hipofisarias definidas por resonancia magnética (T^M).Las anormalidades anatómicas consisten en disgenesia del ta­ llo hipofisario, hipófisis posterior ectópica localizada inferiormente a la eminencia media y volumen disminuido de la hipófisis anterior (fig. 23-46)'“''*^^'^ Existe una frecuencia elevada de partos con pre­ sentación pélvica y asfixia perinatal.que se han descrito en asocia­ ción con la GHD congénita, aunque ro está completamente claro hasta qué punto cuál de ellas corresponde a la causa y cuál de ellas a la consecuencia (v.más adelante). La morbilidad neonatal incluye hipoglucemia e ictericia prolongada,con hiperbilirrubinemia debida a colestasis y hepatitis de células gigantes'"^-^'^ Cuando el déficit de GH se combina con el de ACTH y tirotropina. la hipoglucemia puede ser grave. La combinación de déficit de GH con déficit de lasgonadotropinas puede causar micropene, criptorquldia e hipoplasia del es­ croto®'®. Fbr tanto, el déficit de GH (o !a insensibilidad a la GH) debe considerarse en e! diagnóstico diferencial de la hipoglucemia neona­ tal y de micropene/criptorquidia. El crecimiento posnatal es anormal en el déficit congénito grave de IGF (fig.23-47). La mayoría de los estudios sobre el déficit e insensi­ bilidad de la GH indican que el retraso del crecimiento puede produ­ cirse durante los primeros meses de A los 6 a 12 meses, el ritmo de crecimiento es definitivamente lento y se desvía de la cu^ va normal del crecimiento, con tallas de 3 a 4 DE por debajo de la media.Esto destaca la Importancia de la producción y acción norma­ les del lGF-1 en el período neonatal y la infancia temprana. Los autores destacan que la manifestación clínica específica más importante del

déficit de IGF de todas las causas es el retraso del crecimiento,y el re­ gistro cuidadoso del ritmo de crecimiento es importante para realizar el diagnóstico correcto. El desvío de la curva normal del crecimiento debe ser siempre una causa de preocupación. Entre los 2 años de edad y la aparición de la pubertad, la desaceleración del crecimiento (o aceleración) siempre debe considerarse patológica. Las proporciones esqueléticas tienden a ser relativamente normales pero se correlacionan mejor con la edad ósea que con la edad crono­ lógica, La edad ósea puede retrasarse a menos del 60% de la edad cro­ nológica, pero en ausencia de hipotiroidismo es similar a la talla para la edad*‘^.En el déficit adquirido de GH.como es el caso de un tumor del SNC que causa aumento de la presión intracraneal, la edad ósea puede aproximarse a la edad cronológica. Bar tanto, el retraso en la madura­ ción ósea no se requiere para el diagnóstico de déficit de GH. La valo­ ración de la densidad mineral ósea volumétrica revela mineralización disminuida más allá de la dependiente del pequeño tamaño^'lLa rela­ ción entre el peso y la talla tiende a aumentar y la distribución de la grasa es habitualmente «infantil» o «similar a una muñeca». La muscula­ tura es escasa,especialmente en la infancia.y puede causar retraso en el desan-ollo motor grosero y conduce a la impresión errónea de retraso mental en un niño con apariencia inmadura.El crecimiento facial óseo puede retrasarse de forma particular.encontrándose un escaso desarro­ llo del puente nasal y depresión frontal (fig.2348).El cierre de las fonta­ nelas habitualmente se retrasa, el crecimiento total del cráneo es nor­ mal, conduciendo a una desproporción cefalofacial y a la apariencia de hidrocefalia.La voz esinfanfil debido a la hipoplasia de la laringe. El crecimiento del cabello es escaso y está adelgazado, especialmente durante las fases tempranas de la vida. El crecimiento de las uñas tam­ bién es lento. Incluso con la producción normal de gonadotropinas, el pene es pequeño,y la pubertad generalmente se retrasa. Los datos de la talla definitiva en pacientes con déficit de GH no tratado no son satisfactorios^^^.Wit et al resumieron los datos de 22 pacientes hombres y 14 mujeres no tratados con déficit de GH aislado grave con un promedio de altura definitiva de -4,7 SDS. Fbr

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Sección VI Endocrinología y vida

Figura 23-46 ■ Imagen RM de la disgenesla infundibular. A, Imágenes sagital y coronal potenciadas en T I del área hlpotálamo-hipoílsarla en una niña normal de 8 años. Se señalan la hipófisis anterior (AP) y la hipófisis posterior (PP) y el tallo hipofisario (PS). B, Imá­ genes sagital y coronal potenciadas en T I del área hipotálamo-hipofisaria de un niño de 17 años con déficit aislado de la hormona del crecimiento humana. El lóbulo de la hipófisis anterior (AP) está hipoplásico, el lóbulo de la hipófisis posterior es ectópico y está ausente el tallo hipofisario. (De Root AW, Martínez CR. Magnetic resonance imaging in patients with hypopituitarism. Trends Endocrinol Metab 1992; 3:283-287.)

tanto, en 19 pacientes con m últiples déficits horm onales hipofisarios que carecían d e esteroides gonadales.el prom edio de la altura definitiva fue de -3,1

Causas del déficit de IGF-I Dos encuestas sobre casi 108.000 pacientes tratados con GH, inclu­ yendo cerca de 400.000 pacientes-año, en bases de datos manejadas por Pfizer (KIGS) y por Genentech (NCOS), atendidos por endocrinólogos pediátricos de todo el mundo, incluyen una proporción sustan­ cial de todos los pacientes tratados a nivel in ternacional’^'*®®. Los pacientes son diversos e incluyen sujetos con déficit de GH,síndrome de Turner y diversos trastornos. Alrededor del 59% del grupo total (cerca de 65.000 pacientes) tiene un déficit de GH (que se define por una GH estimulada< 10 Mg/l).de los cuales el 78% presenta un déficit de GH «idiopático» y el 22% presenta causas «adquiridas» u «orgáni­ cas» (neoplasias.traumatismos, inflamación, otras). El segundo grupo incluye pacientes con síndromes congénitos asociados a déficit de GH del desarrollo. El grupo orgánico/adquirido probablemente se ha subestimado debido a q ue muchos de los pacientes clasificados com o idiopáticos no h an tenido un a valoración definitiva con estu­ dios de imagen de la región hipotálamo-hipofisaria y, posiblemente, presentan anormalidades congénitas estructurales. Con la disponibilidad de lGF-1 sintética para el tratamiento de pacientes co n anormalidades heredadas del GHR,aproxim adam en­ te se han identificado 300 pacientes con insensibilidad prim aria a la GH.Esto es u n núm ero excesivamente p equeño de pacientes, in­ cluso añ adien do el grupo potencialm ente m ás grande de indivi­ duos con anormalidades heterocigotas del GHR’^’’-®“ .A ello deben añadirse los pacientes con formas todavía m ás infrecuentes de IGFD prim aria, co m o los defectos de la señalización del receptor de la GH (JAK-STAT) y los defectos en el gen del IGF-1. Por el contrario.los pacientes con insensibilidad secundaria a la GH, incluyendo aquellos con m alnutrición o enferm edad sistémica crónica, deben considerarse co m o un núm ero grande,a nivel m undial.

Se ha descrito una incidencia de déficit de GH de 1:60.000 nacidos vivos en Inglaterra®^, y en u n estudio de niños escoceses se encontró una prevalencia de 1:4.000'®’. La mejor estimación en la población de Estados Unidos es de aproximadamente 1:3.480“ '.Sin embargo,es pro­ bable que el déficit de GH sea una enfermedad sobrediagnoslicada.En particular, siempre debe sospecharse el diagnóstico de déficit aislado de GH idiopático adquirido.Aunque se podria ai^umentar que: 1) las lesiones destructivas o infiamatorias del hipotálamo o hipófisis podrían afectar solamente a la secreción de GH, o 2) que puede aparecer de forma tardía un déficit de GH aislado debido a una m utación o deleción leve del gen del receptor de GHRH o del gen de la G H ,o 3) los déficits hormonales hipofisarios combinados (D HHC) pueden presen­ tarse primero co r lo que parece ser un déficit aislado de GH,estas cir­ cunstancias parecen ser infrecuentes. En ausencia de anormalidades anatómicas evidentes en los estudios de imagen o evidencia bioquí­ mica de DHHC, el diagnóstico de déficit de GH idiopático, aislado y ad­ quirido requiere un registro cuidadoso y meticuloso,con mayor escepti­ cismo cuando los niños alcanzan la adolescencia. La entidad de insufi­ ciencia de GH parcial y transitoria relacionada con el déficit de esteroi­ des sexuales en el retraso en la pubertad es particularmente confusa j^con mayor probabilidad, representa una variante fisiológica transitoria. Alteraciones hipotálam o-hipofisarias.

Deficiencia secundaria de IGF Muchas de las enfermedades q ue afectan a la regulación hipotalám ica de la síntesis y secreción de GH tam bién presentan un im pac­ to directo sobre la función hipofisaria. Por este motivo, no siempre es posible establecer definitivamente la p rim acía de la causa de la disfunción hipotalám ica o hipofisaria. De ahí el térm ino de idiopática. No obstante, las anorm alidades congénitas (del desarrollo) o funcionales del hipotálam o representan la mayoría de los casos idiopáticos de hipopituitarismo, y m uchos casos de déficit de GH prueban tener una base molecular. La lesión estructura! adquirida en esta área (com o neoplasia o traumatism o) es la causa de alrede­ dor del 25% de los casos de déficit de GH.

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

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Edad en meses

Edad en años

Edad en años

Figura 23-47 ■ Determinaciones de la talla para los niños ecuatorianos con déficit del factor de crecimiento tipo insulina, resultado de la insensibilidad a la hormona del crecimiento. (De Rosenfeid RG, Rosenbloom AL, GuevaraAguirre J. Growth hormone [GH] resistance due to primary GH receptor deficiency. Endocr Rev 1994;15:369-390.)

Disftinción hipotalámica: anorn

« genéticas. Los factores hipotalámicos q ue intervienen en la regulación de la síntesis y secre­ ción de GH pueden no limitarse a GHRH,GHS,péptidos liberadores de GH endógenos com o la grelina,PACAP galanina^^y somatostatina. Las mutaciones en los genes que codifican otros péptidos hipotalámi­ cos pueden explicar algunos casos de déficit de IGF debido a la al­ teración hipotalámica. Sin embargo, hasta la fecha no se han iden­ tificado las mutaciones en ios genes que codifican GHRH^’“ “ ,aunque se han descrito modelos murinos^^'^^-La im portancia de la presencia de la GHRH se halla acentuada por el hallazgo de que no funciona el tratamiento a lai^o plazo del ratón GHRO-KO con un GHS (GHRP-2)*^l En el ratón grelina-/- se ha descrito un crecimiento n o r m a P ’^ ^L a alteración del gen murino de secuencia homeótica r/e6p. expresado en el diencéfalo ventral, perci no en la bolsa de Rathke o en la hipófisis durante la embriogénesis,provoca la ablación temprana del primordio hipofisario^.Un gen de secuencia homeótica Gs/?-/,expresado en va­ rias partes del SNC murino en desarrollo®, desempeña un papel im­ portante en el desarrollo hipofisario,porque las crías con mutaciones presentan producción alterada de GHRH con hipoplasia de la hipófi­ sis anterior y déficit de GH^lEl am plio im pacto de los defectos de este gen en los factores liberadores de! hipotálam o puede ser similar a las mutaciones de! gen fít-1, debido a que puede aparecer déficit de pro­ lactina y de LH“ .Las deleciones del transportador murino de dopami-

na (DAT) producen un tono dopaminérgico elevado, hipoplasia hipofisaria anterior y e n an ism o ^. Esto sugiere un papel importante de la dopam ina hipotalám ica en el desarrollo hipofisario. Malformaciones congénitas que afectan a l hipotálan\o.¥l mal fun­ cionam iento hipotalám ico debido a malformaciones congénitas del cerebro o del hipotálam o es una causa frecuente de hipopituitarismo. Com o se m encionó anteriormente, los pacientes con diagnóstico pre­ coz de déficit de GH congénito con frecuencia presentan un tallo hi­ pofisario anormal, ectopia de ia hipófisis posterior e hipoplasia de la hipófisis anterior La anencefalia conlleva una glándula hipofisaria pequeña o de forma anormal y con frecuencia, es ectópica''’’-'’^''^’^ A pesar de la pérdida de la regulación hipotalámica, los somatotropos se diferencian y proliferan, aunque con una m asa celular reducida''^ Durante la vida intrauterina, la concentración plasmática de GH y de lGF-1 se halla entre el 30 y el 50% de los valores normales'”’,y el conte­ nido hipofisario de GH al nacim iento es de alrededor del 15 al 20% del norm al‘®‘’'°^ con concentraciones plasmáticas neonatales bajas similares’®'^^^''. La holoprosencefalia, debida al desarrollo anormal del prosencéfalo embrionario, clásicamente se asocia con insuficien­ cia hipotalámicaf=®^,y está causada jx)r al menos dos mutaciones heterocigotas**'*^^. Éstas se asocian con un a reducción de la señal del sonic hedgehog (shh),un factor crítico en el desarrollo del prosencéfa­ lo. que se ve influido por las mutaciones con pérdida de función del gen

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Sección VI Endocrinología y vida

Figura 23-48 ■ Apariencia facial de pacientes ecuatorianos con déficit del factor de crecimiento tipo insulina debido a insensibilidad a la hormona del crecimiento. (De Rosenfeld RG, Rosenbloom AL, Guevara-Aguirre J. Crowth hormona |GH] resistance due to primary GH receptor deficiency. Endocr Rev 1994;15:369-390. ©The Endocrine Society; photography by A. L. Rosenbloom, M.D.)

G LI2^.En algunos casos, pueden asociarse anormalidades de la ex­ presión de PACAP y PACAP-R mediadas por cromosomas’*^El dismor­ fismo facial de la holoprosencefalia varía desde ciclopía a hipertelorismo, acompañado por ia ausencia del septo nasal, paladar o labio hendido j'en ocasiones.un solo incisivo central. El déficit de GH pue­ de ir acompañada de otras insuficiencias hormonales hipofisarias. La incidencia de déficit de GH está elevada en los casos de labio y/o paladar hendido simple^'***' y los niños con esta malformación que crecen de forma anormal requieren una mayor evaluación. En su forma completa, el infrecuente síndrome de displasia septoóptica combina la hipoplasia o ausencia del quiasma óptico o ner­ vios ópticos, agenesia o hipoplasia del septum pelluddum o cuerpo calloso e insuficiencia hipotalámica*’*^. El grado de anormalidades anatómicas y funcionales puede variar, pero generalmente en ambas son directamente proporcionales^''““ .El déficit de GH puede aparecer por sí mismo o en combinación con déficit de tirotropina.ACTH y gonadotropinas. Entre el 50 y el 70% de los niños con defectos anatómi­ cos graves presentan hipopituitarismo o, por lo menos,anomalías identificables del eje GH-lGP°'*^®^y el diagnóstico debe considerarse en cualquier niño con retraso del crecimiento asociado con nistagmo pendular o rotatorio, o alteración de la visión y papila del nervio óptico pequeña. En algunos pacientes se identifica por RM la interrupción o hipoplasia del tallo de la hipófisis o una hipófisis posterior ectópi(,3101.953.956 (jajQ sj gs(a enfermedad es hereditaria, pero hay una incidencia elevada en la descendencia de madres jóvenesy en los primogénitos en áreas de elevado índice de desempleo y en niños ex­ puestos a medicación intrauterina, a tabaco, alcohol o diabetes'®^^''*. Las mutaciones del H ESX l.m gen homeodominio de tipo apareado, expresado en el desarrollo temprano de la hipófisis y el prosencéfalo, se han asociado con formas familiares de la displasia:

Tres de 228 pacientes con un espectro amplio de defectos hipofisarios congénitos, variando desde hipoplasia hipofisaria a displasia septoóptica,presentaban mutaciones heterocigotas del gen HESXI^^.En una niña muy pequeña (-4,6 SDS) con padres consanguíneos se detectó una mutación pérdida de sentido homocigota con hallazgos en la RM de un tallo infundibular atenuado, hipoplasia hipofisaria y presen­ cia de un lóbulo hipofisario posterior ectópico sin anomalías del ner­ vio óptico*-’.Esta paciente tenía una mutación que se demostró que correspondía a una pérdida de la fiinción de H ESXI como represor transcripcional, mientras que incluía deficiencias de TSH y de ACTH similares a las apreciadas en la deficiencia de PROPl .Los ratones transgénicos que carecen de este gen presentan una variedad de defectos del SNC anterior (p.ej.,anormalidades del cuerpo calloso,septompellucidum y microftalmía) y displasia hipofisaria*-^^^'^. En la mayoría de los pacientes, el llamado hipopituitarismo idiopático o déficit de GH se debe a anormalidades en la síntesis o secre­ ción de los factores hipotalámicos hipofisiotropos™’^^’*®. En diversos estudios, el déficit de GH «idiopático» se asoció con neurohipófisis ectópica,disgenesia del tallo hipofisario e hipoplasia o aplasia de la hipófisis anterior en la RM.En series con 397 niños con déficit de GH o DHHC aislada,el 54% tuvieron hallazgos característicos en la RM.El 93% de los pacientes con DHHC tuvieron hallazgos anormales, en comparación con el 32% de los pacientes con déficit de GH aisla1-913,967,970J^bfahams ct a P estudiaron a 35 pacientes con déficit idiopático de GH.y encontraron que las anormalidades en la RM po­ dían clasificarse en dos grupos: 1) e! 43% tenía una neurohipófisis ectópica (neurohipófisis localizada cerca de la eminencia media), infundíbulo ausente y ausencia del punto brillante de la hipófisis posterior, y 2) el 43% tenía una hipófisis anterior pequeña, ya sea como un hallazgo aislado o junto con una neurohipófisis ectópica.

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

En conjunto, los pacientes con las anormalidades más significativas de !a región hipotálamo-hipofisaria, la mayoría con DHHC, tenían glándulas hipofisarias anteriores más pequeñas*'^'^™. Los pacientes con los déficits más graves de GH tuvieron mayor frecuencia de anor­ malidades morfológicas importantes^^'*^. Aunque la elevada incidencia de presentación pélvica y trauma­ tismos al nacimiento,con asfixia neonatal en el hipopituitarismo idiopático o congénito ha conducido a algunos autores a sugerir un pa­ pel etiológico*®°” ,el síndrome de la disgenesia del tallo hipofisario con hipopituitarismo congénito probablemente se deba a una anor­ malidad del desarrollo, y las alteraciones perinatales son probable­ mente la consecuencia, más que la causa, de estas anormalidades. Lx)S hallazgos de una apariencia similar en la RM en pacientes con displasia septoóptica'®'’®^, en asociación con el síndrome de ArnoldChiari de tipo I y siringomielia'^’’®” '^™y.probablemente,también en la holoprosencefalia"” y la aparición de un micropene en este síndrojj,gioi57s-578,fii6 gpQygfj g] QQncepto de que el hipopituitarismo congéni­ to es una malformación genética o del desarrollo,y no una lesión en el nacimiento. Un solo estudio de una aparente mutación autosómica dominante del desarrollo temprano del cerebro, con disgenesia infundibularasociada con déficit de GH,apoya la naturaleza primaria de esta anormalidad^''! Más evidencias indirectas en estudios^” de aplasia completa de la hipófisis anterior indican que el hipopituitaris­ mo hipotalámico y la presentación de nalgas son consecuencias de los defectos cerebrales congénitos, aunque los residuos perinatales de la presentación de nalgas pueden exacerbar la lesión isquémica en la unidad hipotálamo-hipofisaria. Los hallazgos en la RM descritos anteriormente en los pacientes con un diagnóstico temprano de hipopituitarismo también se encuen­ tran en niños diagnosticados a una edad posteriorLa mayoría de estos niños presenta disfunción hipotalámica como causa de secreción hormonal hipofisaria disminuida. En el grupo mayor, como en los lactantes,deben tomarse en cuenta las anormalidades hipotalámicas es­ tructurales adquiridas,anormalidades del tallo o de la hipófisis. Los pacientes con mielomeningocele con supervivencia a largo plazo presentan retraso del crecimiento, densidad mineral ósea dis­ minuida y anormalidades puberales^^^™. El crecimiento escaso se debe al mal desarrollo del sistema vertebral-esquelético y a diversas anormalidades en el desarrollo del SNC como la hidrocefalia y la malformación de Arnold-Chiari. La mayoría presentan disfunción hipotálamo-hipofisaria incluyendo déficit de GH y pubertad precoz” ®®” . El tratamiento con GH mejora el crecimiento en estos pa­ cientes, aunque la mayor parte del crecimiento se realiza en el tron­ co y los brazos®^®'®™'^. En los niños con hidrocefalia tratada con derivación, casi dos tercios de ellos presentan anormalidades endocrinológlcas*"'^®^. Como grupo, los pacientes prepuberales es­ tuvieron alrededor de 1 SDS por debajo de la población control, y tuvieron un índice de masa corporal mayor. Dieciséis (30%) de 54 pacientes presentaron una producción inadecuada de GH aso­ ciada con hipófisis pequeñas en la La maduración puberal precoz y acelerada contribuye a una reducida talla adulta’^. lYaumatismos del cerebro y el hipotálamo. Los traumatismos cra­ neales pueden causar déficit de GH o múltiples déficit de la hipófisis anterior'®^'’**,y algunas series de pacientes con déficit de GH indican una incidencia elevada de traumatismos al nacimiento, como presen­ tación de nalgas, uso de fórceps, trabajo de parto prolongado o parto brusco.Aunque el délicit de GH puede ser consecuencia de un par­ to díficíl o de un período perinatal hipoxémico, es con mayor fre­ cuencia un déficit secundario a un desarrollo anormal (v anterior­ mente) o debido a traumatismos craneales en una fase posterior de la vida. En una serie de 22 adolescentes y adultos con lesiones cra­ neales,casi el 40% tuvieron algún grado de hipopituitarismo®'l Inflamación del cerebro e hipotálamo. Las infecciones bacteria­ nas, víricas o fúngicas pueden producir insuficiencia hipotalámica o hipofisaria*’°*®,y el hipotálamo, la hipófisis o ambos también pue­ den afectarse en lasarcoidosis” '. Tumores cerebrales e hipotalámicos. Los tumores cerebrales son la principal causa de insuficiencia hipotalámica*®,especialmente tumo­

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res cerebrales como los germinomas, meningiomas, gliomas, ependimomas y gliomas del nervio óptico. Aunque la talla baja y el déficit de GH habitualmente están asociados con lesiones supraselares en la neurofibromatosis, también pueden existir sin dichas lesiones. Se des­ conoce si la alteración del crecimiento antecede a los hallazgos pato­ lógicos®^'®®^.Las metástasis de los carcinomas extracranealesson infre­ cuentes en los niños, pero la insuficiencia hipotalámica puede ser el resultado de la extensión del carcinoma craneofaringeo o enfermedad de Hodgkin de la nasofaringe. El diagnóstico de laboratorio del défi­ cit de GH en los niños con tumores cerebrales puede ser difícil porque las concentraciones de IGF-I y de IGFBP-3 son malos predictores, espe­ cialmente en los pacientes puberales'®’.Los craneofaringiomas y la histiocitosis pueden causar disfunción hipotalámica, como se describe en otra sección (v«Déficit hipofisario de la hormona del crecimiento»). Irradiación del cerebro y el hipotálamo. La irradiación craneal pa­ rece ser una causa cada vez más frecuente de dishinción hipotálamo-hipofisaria®*"'®'. En conjunto, debe haber más de 4.000 supervi­ vientes pediátricos de cáncer cuyo déficit de GH es secundario a di­ versos tratamientos anticancerosos'"l La irradiación puede alterar tanto la función hipotalámica como la hipofisaria y habitualmente, no es fácil discriminar entre la lesión en ambos niveles. El hipotálamo es más radiosensible que la hipófisis y es habitualmente el lugar de lesión,especialmente en el abanico de dosis generalmente adminis­ trado a los niños con neoplasia^.La función tiroidea y gonadal tam­ bién pueden afectarse directamente por ciertos tratamientos con ra­ diación. El grado de disfunción hipofisaria está en relación con la dosis de radiación recibida. Las dosis bajas generalmente provocan déficit de GH aislado, y las dosis mayores causan múltiples déficits hipofisarios. El déficit de GH se desarrolla en los supervivientes a más largo plazo, relacionándose directamente el efecto adverso de la ra­ dioterapia con la dosis biológica hipotalámica'®'. Dentro de los 5 años desde la irradiación.casi el 100% de los niños que reciben más de 30 Gy durante 3 semanas en el eje hipotálamo-hipofisarío tuvieron respuestas subnormales de GH a las pruebas de estímulo’®''“ ■^mien­ tras que el déficit de GH puede no volverse aparente hasta después de una década tras dosis bajas (18 a 24 Gy)'"“ .El grado de déficit hi­ pofisario también es una función del tiempo tras la radiación'**^. Los niños que tuvieron pruebas normales después de un año tras el trata­ miento pueden desarrollar déficits hipofisarios más adelante. Ade­ más puede existir hiperleptinemia, reducción de la sensibilidad a la insulina e incremento de la masa grasa‘““ . Previo al desarrollo de dé­ ficit de la secreción de GH,una insensibilidad a la GH con concentra­ ciones bajas de lGF-UGFBP-3 y GHBP (probablemente causada por la neoplasia y la intensiva quimioterapia y radioterapia) puede dismi­ nuir la velocidad del crecimiento'®*''**. La quimioterapia por sí mis­ ma puede afectar a la talla definitiva del adulto, aunque no de igual forma a la observada después de la irradiación'®^ '®^. Cuando el tra­ tamiento se interrumpe, los niños prepúberes experimentan algún grado de aceleración del crecimiento pero también presentan anor­ malidades persistentes del sistema IGF/IGFBP'®*. Incluso cuando la respuesta plasmática de GH a las pruebas de estímulo es normal, la secreción espontánea de GH puede disminuir por dosis de rayos X tan bajas como de 18 a 24 Gy'°"^. La marcada reducción en la secre­ ción de GH apreciada en estos pacientes depende, en gran medida, de una reducción en la amplitud de los pulsos, más que de su fre­ cuencia, de modo que varios estudios sugieren que la radiación afecta a la secreción de la GH de una manera cuantitativa y no cualitativa'o".ioi2 Aunque el déficit adquirido de GH afecta a la talla definitiyaioo9,ioi3.ioi-i Ja elación entre la producción disminuida de GH con las concentraciones de péptidos dependientes de GH,1GF-1 e IGFBP-3 es variable'“'^’“''‘y se relaciona con la gravedad de la GHD'“' l Sin embargo, con el seguimiento a lai^o plazo, se han encontrado co­ rrelaciones entre la secreción nocturna de GH, la concentración de IGF-I y de lGFBP-3 y el tamaño hipofisario''"^ El retraso del crecimiento lineal por la secreción disminuida de GH puede exacerbarse por el impacto de la radiación, con una in­ adecuada aceleración puberal del crecimiento vertebral” ®"’'*-'”^'. Sorprendentemente, la radiación craneal puede provocar pubertad

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Sección VI Endocrinología y vida

precoz, especialmente en los niños que se someten a radioterapia a edades t e m p r a n a s c a u s a n d o la fusión epifisaria precoz. La pre­ cocidad sexual parece observarse con mayor frecuencia con dosis bajas de radiación'®^ '*®®, mientras que el déficit de gonadotropinas es más probable con dosis elevadas'*^. Sin embargo, la tasa de la evolución puberal no parece estar acelerada'®” .Puede ser necesario el tratamiento con análogos de GnRH para suprimir el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal en un intento por alcanzar la talla definitiva normal'^l Deben considerarse tres posibilidades en los siguientes niños después de la radiación craneoespinal: hipopituitarismo en desarrollo, disminución del potencial de crecimiento espinal y pu­ bertad precoz con fusión epifisaria prematura. Los niños con déficit de GH y retraso del crecimiento son candidatos para el tratamiento con GH exógena’*’ '“ ^'“ ’-'®'; no hay evidencia de recidivas de la neoplasia primaria en pacientes que reciben GH‘“ ^'°“ . pero parece haber una respuesta variable del crecimiento a la La alteración del crecimiento vertebral,el tratamiento inadecuado o retrasado y la precocidad sexual pueden limitar el crecimiento li­ neal. Las chicas tratadas con GH después de la radiación espinal parecen menos afectadas negativamente que los chicos, al haber completado un mayor componente del crecimiento espinal total en el momento en el que se utiliza el tratamiento con GH'“ '. El trasplante de médula ósea (JM O ) en los pacientes con erro­ res innatos del metabolismo, anemia aplásica y neoplasias requiere regímenes de preparación que incluyen la irradiación linfoidea o corporal total, habitualmente con quimioterapia y algunas veces, incluyendo la irradiación craneai'’^^®'''®. Los niños cuya condición clínica requirió programas de tratamiento moderado antes del TMO experimentaron una pérdida mínima dei crecimiento después de realizar!o'“ ®'“ ^"^‘.En los niños que se sometieron a irradiación cra­ neal seguida de quimioterapia con altas dosis y a irradiación corpo­ ral total, especialmente en una sola dosis, como regímenes de pre­ paración, el retraso del crecimiento fue casi inevitable a ios 2 a 5 años después del El crecimiento puberal fue el más afectado'*'^'. Si la irradiación corporal total se dividió y si la irradia­ ción craneal no se requirió previamente, la velocidad del cre­ cimiento y la talla no se comprometieron 3 años después del ausencia de irradiación craneal hubo poca corre­ lación entre la producción de GH y las concentraciones de IGF-1 o lGFBP-3 y el crecimiento en niños después del sugi­ riendo la importancia de factores como la nutrición y la displasia vertebral o el hipotiroidismo inducido por la radiación "*^®.E1prome­ dio de la talla definitiva en los 28 supervivientes a largo plazo des­ pués del TMO fue de alrededor de 1 SDS más bajo que al momento del trasplante pero aún dentro de los límites normales en todos ex­ cepto en un paciente“’“ Estos datos sugieren una aproximación conservadora con respecto al tratamiento hormonal exógeno. Enanismo psicosodal. Una forma extrema del retraso en el creci­ miento se denomina enanismo psicosodal o enanismo por deprioación emocional^*^’’^'^'^^. La mayoría de los casos de retraso del creci­ miento pueden observarse en ambientes familiares pobres,obteniéndose una mejoría en el aumento de peso y en el crecimiento al retirar el lactante de la casa disfuncional. Algunos niños presentan manifes­ taciones del comportamiento más allá del típico lactante con retraso de crecimiento, principalmente hábitos inadecuados para comer y beber, tal como el beber de las servilletas, retiro social y habla primitiva'°“ . La hiperfagia y las anormalidades en la producción de GH se encuentran asociadas'®^. La secreción de GH es baja como respuesta a los estímulos farmacológicos, pero vuelve a la normalidad cuando se aparta de la casa. De forma paralela, los hábitos alimentarios y el comportamiento volvieron a la normalidad y se observó un período de aceleración del crecimiento. La valoración cuidadosa de la secre­ ción endógena de GH mostró la reversión de la insuficiencia de GH a las 3 semanas, incluyendo mejoría en la amplitud de pulsos de GH y aumento variable de la frecuencia de pulsos'“ ^'““ . La reversibilidad de la secreción de GH y el aumento en el crecimiento posterior en el contexto de los hallazgos clínicos descritos anteriormente confirman el diagnóstico de enanismo psicosocial'°“ ‘®®’'“ *.

Los mecanismos neuroendocrinológicos que intervienen en el enanismo psicosocial se desconocen. La secreción de GH es anor­ mal y las concentraciones de ACTH y tirotropina también pueden estar disminuidas, aunque algunos pacientes presentan valores plasmáticos elevados de cortisol'”^^Incluso aunque la secreción de GH esté reducida, el tratamiento con GH generalmente no es bene­ ficioso hasta que mejora la situación psicosocial'®. El tratamiento de las causas ambientales de retraso del crecimiento es obligatorio y, habitualmente, se asocia con un crecimiento importante. En la experiencia de los autores,aunque la disfunción psicosocial es una causa frecuente de retraso en el crecimiento durante la infancia,es infrecuente la constelación de comportamientos anómalos descri­ tos en el enanismo psicosocial. El hecho de que la producción de GH esté alterada en los adultos con diversos trastornos psiquiátricos''’^®"^ y la presencia de altera­ ciones del crecimiento en el déficit de GH funcional asociado con el enanismo psicosocial sugieren que los niños con problemas emocio­ nales pueden presentar secreción alterada de GH y dei crecimien­ to’*'. Así, la depresión en los niños, al igual que en los adultos, puede disminuir la producción de GH'““ ,y los trastornos de ansiedad en las niñas predicen una pérdida de talla moderada en la edad adulta'*'. Disfunción neurosecretora de hormona del crecimiento. Debido a que las pruebas de secreción de GH después de un estímulo farma­ cológico pueden no reflejar de forma precisa la secreción normal de GH,se ha sugerido que un grupo de niños con disfunción neurosecretora de GH puede identificarse por muestras plasmáticas frecuentes o continuas durante un período de 12 a 24 horas'°® ‘*^. Esta enferme­ dad se caracteriza por talla baja y crecimiento escaso, respuesta plas­ mática normal de GH a las pruebas de estímulo, pero concentracio­ nes séricas reducidas de IGF-1 y de GH en 24 horas. La irradiación craneal previa puede ser la causa más frecuente de estos hallazgos. Los pacientes con TBl (v.más adelante) no parecen tener tasas dismi­ nuidas de producción de GH en 24 horas, especialmente cuando se consideran los amplios límites de los datos en niños sanos y niños sanos de talla baja'“ *’''’“ “ ^ '* ’.Parece haber poca duda de que algu­ nos niños con disfunción neurosecretora de GH segregan cantidades insuficientes de GH, incluso si pasan las pruebas de estímulo de GH. Se desconoce si deberían identificarse con muestras de GH de 24 ho­ ras o por la determinación de péptidos dependientes de GH. Síndrome de Prader-Wúli. El síndrome de Prader-Willi es ur síndro­ me complejo determinado genéticamente,con una frecuencia de 1a 10 de cada 25.000 nacidos vivos, que incluye hipotonía neonatal pro­ funda y pérdida progresiva de la masa muscular y de la fuerza“ ®“ **.El retraso del crecimiento puede ser evidente al nacimiento, y es más impresionante er el período posnatal, con un promedio de talla del adulto de más de 2 DE por debajo de la media y casi siempre por de­ bajo de los límites de la talla diana medioparental'°® ’“ ^.La criptorquidia y el micropene están presentes en el neonato,y el hipogonadismo hipogonadotropo puede persistir en la vida adulta. Con la edad, la hi­ perfagia y la obesidad se vuelven prominentes. El defecto genético en el síndrome de Prader-Willi es una deleción funcional del alelo pater­ no en el cromosoma 15qll-13’‘^®''’” en un área que incluye muchos genes cuya relación con los hallazgos clínicos sigue siendo incierta. La mayoría de los pacientes con este síndrome presentan deleciones en el brazo lai^o del cromosoma 15 paterno, en el que algunas de ambas copias de 15q pueden derivarse de la madre (disomía uniparental), mientras que de forma infrecuente puede haber mutaciones del centro de impronta genética del cromosoma 15q'““ . La causa probable de la talla baja en el síndrome de Prader-Wlli es la producción deficiente de GH debido a una alteración hipotalámica aún no identificada'*^. La valoración por RM del área hipotálamo-hipofisaría no revela evidencia de las anormalidades estmcturales congénítas. El aspecto y la composición corporal son similares a los del déficit clásico de GH, incluyendo manos y pies pequeños,aumento de la masa grasa y poca masa muscular y disminución de la densidad de masa ósea"^'’''‘"''.La baja concentración plasmática media de GH o las respuestas inadecuadas después de las pruebas de estímulo pueden reflejar el impacto de la obesidad, pero la concentración sérica de

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

péptidos dependientes de la GH es baja en el síndrome de PraderWlli, a diferencia de los hallados en la obesidad, una enfermedad en ia cual se hallan estos factores habitualmente a pesar de la produc­ ción disminuida de Así. el síndrome de Prader-Willi es una enfermedad con déficit de IGF debida a la producción inadecua­ da de GH, aunque la posibilidad de una alteración en la suprarregulación de la acción de GH, como la observada en la obesidad, puede interpretar un pape! importante. El tratamiento con GH en el retraso del crecimiento en pacientes con el síndrome de Prader-Willi está actualmente aprobado por la FDA. El tratamiento consigue una mejoría en la velocidad del crecimiento,normalización de la talla defi­ nitiva, aumento de la masa y fuerza musculares y disminución de la grasa corporal'*® '®''"®. En vista del riesgo de desarrollar resistencia a la insulina relacionado con la obesidad y la diabetes meilitus,el esta­ do de !a glucemia debe seguirse de cerca durante el tratamiento con GH. La incidencia incrementada de muerte por apnea en el síndrome de Prader-Willi representa una gran preocupación,y ha motivado un estrecho escrutinio de los pacientes tratados con GH,aunque no exis­ te una demostración absoluta de una relación de causalidad Défidl adquirido, idiopático y aislado de hormona del crecimiento. En la mayoría de los centros pediátricos endocrinológicos,la mayoría de los niños que reciben GH se clasifican como déficit de GH adquiri­ do, idiopático y aislado. Como se mencionó anteriormente, este diag­ nóstico debe considerarse siempre cuando se sospecha, especialmen­ te en el período púbera),aunque algunos pacientes pueden tener de­ fectos genéticos no diagnosticados de la producción o secreción de GH o puede ser la primera manifestación de DHHC.Múltiples estudios han descrito datos sobre pacientes con déficit de GH tratados con GH, tras una revaloración durante o después de la interrupción del trata­ miento. Las variaciones de los niveles de «corte» de los distintos análi­ sis de GH y de las pruebas de estímulo de la GH, la categorización diagnóstica de estos pacientes y la interpretación radiológica de los hallazgos de la RM ciertamente afectaron a estas revaloraciones. No obstante,sui^en varias conclusiones claras. De 464 pacientes con défi­ cit aislado de GH,207 (44%) tenían valores normales de GH durante la repetición de las pruebas de estimulación"®''^''^. Más del 70% de los sujetos inicialmente diagnosticados de déficit de GH «parcial» presen­ taron valores normales en la repetición de las pruebas"^. Fbr el contra­ rio, aproximadamente e! 96% de 148 pacientes con DHHC, con o sin anormalidades estructurales del área hipotálamo-hipofisaria presenta­ ron un déficit de GH persistente'‘*®''*^'‘*^'*Ma presencia de múltiples déficits hormonalesdeiahipófisisanteriorode enfermedad estructural parecerían obviar la necesidad de pruebas posteriores. Se desconoce si estos resultados simplemente generan dudas sobre la validez de las pruebas iniciales de GH (o de las pruebas de estimulación de GH en general) o si los niños con déficit de GH precoz pueden realmente normalizarse.El déficit de GH parcial y transitorio asociado con retra­ so en la pubertad puede ser un ejemplo de esta situación* Déñcit hipoñsarío de hormona del creí >. Como se mencionó anteriormente, muchas de las enfermedades que alteran la regulación hipotalámica de la secreción de GH también alteran la función hipofisaria.Otro grupo de anormalidades afecta específi­ camente al desarrollo y función de los somatotropos hipofisarios. Anormalidades genéticas de la producción, secreción o bioactividad de la hormona del crecimiento. Hasta del 3 al 30% de los pacientes con déficit de GH tienen un padre,hermano o niño afectado^“ °^ '®^ y se han descrito recientemente múltiples causas genéticas de déficit de GH“ '“*.Se exponen a continuación ios errores innatos de los ge­ nes de los factores de transcripción nuclear que afectan ai desarrollo hipotálamo-hipofisario,el receptor GHRH y el gen de la GH,cada uno de los cuales puede causar déficit de GH y de IGF Anormalidades genéticas que provocan déficit hormonal hipoñsario combinado (tabla 23-5). La displasia septoóptica con anormalidades hipofisarias tan profundas como la aplasia*’ y su relación con HESXl se han discutido anteriormente. El gen PRO PI (prophet ofPit-I') codi­ fica una proteína de homeodominio de 226 aminoácidos,que intervie­ ne en la determinación y diferenciación temprana de múltiples for­

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mas celulares de la hipófisis anterior,y es necesaria para la expresión de POUIFI (Pit-l)'®^'®*. La mutación de este gen es responsable de una forma de enanismo murino dependiente de la hipófisis, denomi­ nados ratones Ames*''^^''*®’.Las anormalidades en e\ PRO PI humano provocan DHHC, que se caracteriza por déficits variables y en ocasio­ nes dependientes de la edad de GH, prolactina, tirotropina, FSH, LH y ocasionalmente,ACTH'“^’"®’" “ ,Las anomalidades de las gonadotropinas son particularmente diversas, porque alrededor del 30% de los pacientes presentan un desarrollo puberal espontáneo, incluyendo la menarquia,antesdedesarroliarfinalmenteunhipogonadismohipogonadotropo'“*'"‘’'.Se ha descrito el caso de un niño con deficiencia de PROPI con crecimiento aparentemente normal sin GH‘'“ '"^.Se ha informado de una variabilidad importante en el tamaño de la hipófi­ sis. Las glándulas más grandes presentan señales hiperintensas en TI en la Estas glándulas hipofisarias sufren una involu­ ción, dejando una silla turca vacía grande en un paciente con hipopituitarismo anterior completo,incluyendo déficit de ACTH'"’^" ” .Puede desartillarse deficiencia de ACTH en la cuarta o quinta décadas"'®. Se han identificado múltiples anomalías áe PRO PI (cromosoma 5q35, OMIM 601538) e incluyen mutaciones de pérdida de sentido, de cam­ bio de marco y roturas.Una repetición GA en el exón 2 (295-CGA-GAGAGT-303) se ha descrito como un «punto caliente» en el gen PRO PI. Cualquier combinación de una deleción GA o AG en esta región repe­ tida provoca un desplazamiento de la secuencia codificadora y una terminación prematura en el codón !09"‘“'‘'‘', Similares anormalida­ des son producidas por deleciones homocigotas en otrcis puntos del exón 2 que afectan a los codones 73,88 y Además, se detectó heterocigosidad compuesta de dos mutaciones en el 36% de los niños de cuatro familias,porque dos deleciones comunes distintas condujeron a ambas a un codón de parada en la posición 109‘" l Es­ tas mutaciones producen una pérdida de la unión al ADN y a los do­ minios /rans-activadores C-terminales de PRO PI.No parece haber una correlación entre el fenotipo y el genotipo"'".Los estudios a gran esca­ la de pacientes con DHHC han encontrado un 54% de mutaciones dei PTOP/‘“ ^"“‘.Sin embargo,en dos series de familias con múltiples in­ dividuos afectados, las mutaciones PRO PI se encontraron en la totali­ dad de 25 hermanos. Estas frecuencias exceden a las descritas para las mutaciones P O U IFI'^ '\y destacan el papel central de PRO PI en la diferenciación celular hipofisaria.Sin embargo, se ha publicado una evaluación contraria a la anterior en Inglaterra, donde un total de 27 ni­ ños con DHHC no presentaron evidencia de mutaciones PROPl.demostrándose la variabilidad geográfica en las causas de DHHC"'®. El g en PO U IFl (Pit-lGHF-1) (cromosoma 3pll,0MIM 173110) codifica Pit-1, un miembro de una amplia familia de factores de transcripción designados como proteínas de dominio POU y es res­ ponsable de la transcripción de genes específicos de la hipófisis para la GH,la prolactina,la tirotropina y el receptor de la GHRH'**'"®""'®. Además, la proteína Pit-1 de 290 aminoácidos activa la transcrip­ ción de genes que regulan la diferenciación, proliferación y super­ vivencia de los somatotropos, lactotropos y tirotropos*^"'®""^’.Tanto los ratones enanos Snell (dw/dwS) como los Jackson (dw/dwJ) presentan déficit de GH, prolactina y tirotropina, y mutaciones o reordenamientos del gen murino ñW "^•''’^Se han detectado va­ rias mutaciones distintas del gen PO U IF I en diversos países en fa­ milias con déficit de GH, déficit de prolactina y defectos variables en la secreción de tirotropina'^'^^'’ ’"®''"®"^'''''” Estas mutaciones se transmiten como rasgo autosómico dominante o recesivo,y causan varios déficits hormonales con o sin hipoplasia adenohipofisajíaSM,1096,1120,1125-1128,1130-1132 mutación más frecuente es una sustitu­ ción R271W que afecta al homeodominio POU, codificando una proteína mutada que se une con alta afinidad al ADN y actúa como un inhibidor dominante de la transcripción’^'’ ''^.Estas mutaciones afectan a ia unión,dimerización o transactivación del ADN del gen ñ>/. La variabilidad fenotípica se observa entre pacientes con ge­ notipos aparentemente similares''^ No parecen presentarse defi­ ciencias de ACTH o de gonadotropinas,como sí suele ocurrir en los defectos de PR O Pl"^ , pero la adrenarquia parece estar ausente o retardada en las pacientes con esta mutación''^.

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Sección VI Endocrinología y vida

TABLA 23-5 DEFECTOS GENÉTICOS DEL EJE GH-ICE QUE PRODUCEN DÉFICIT DE IGF-1 Gen mutado

Herencia

Fenotipo

H ESXl

AR

PROPl

AR

P O U IF I (Pit-1)

AR, AD

RIEG LHX3

AD AR

Homólogo murino

Referencias

C H D debido a la disfunción hipotálamo-hipofisaria: anormalidades del desarrollo 987, 988

Hesxl/Rpx

64, 987, 990

1097, 1098

PropI (ratones Ames)

1097, 1098

935, 1120, 1124, 1130, 1132 1135, 1136 1145, 1686

Pitl/Chfl (ratones Snell

1123

y Jackson) Rieg Pitx2 LHX3

1137-1139 1687

1688

LHX4

1689,1690

1144, 1688, 1691

Sox3

1692

948

C lil + GII2

1693

1694,1695

GII3

1696

Ratón GH RH KO Ghrbr (ratón pequefio)

936 1119, 1121, 1159-1161 1151, 1152

LHX4

AD

SOX3

XL

CLI2

AD

GLI3

AD

Displasia septoóptica; afectación variable de las hormonas hipofisarias Déficit de GH, PRL, TSH, LH, FSH; grado variable del déficit de ACTH Déficit de GH, PRL; grado variable de déficit de TSH Síndrome de Rleger; IG H D Deficiencias de CH , TSH, LH, FSH y prolactina Deficiencias de GH, TSH, ACTH Deficiencia de CH , retardo mental Holoprosencefalia, bipopituitarismo Síndrome de Pallister-Hall

GHRH G HRHR

? AR

Ninguno por el momento IG H D tipo IB

1153-1156

CHS-R

AD

GHI

AR

GHD ISS IG H D tipo lA

935, 1162

IG H D

1148-1150

Ratón ghsr, antisentido ARNm Gh (ratón con enanismo

1697

espontáneo) AR AD Ligado a X AD GHI CH R Dominio extracelular

AR, AD

Dominio transmembrana

AR

Dominio intracelular

AD

IG H D tipo IB IG H D tipo 11 IG H D tipo III; hipogammaglobulinemia Molécula bioinactiva de GH

935, 1096, 1125 935, 1096, 1125 1173

Déficit de IGF-I; C H B P disminuida 0 normal Déficit de ICF-I; C H B P normal 0 elevada Déficit de IGF-I; C H B P normal 0 elevada

124, 1208, 1209

Déficit de IGF; fracaso del crecimiento posnatal y RCl

238

1177, 1178 Ghr

235

Igfl

247

170, 1210 1212, 1213

Defectos primarios en la síntesis de IGF

IGFI

AR

o dominante; AR: autosómico recesivo; FSH; hormona foliculoesti 2; GH: hormona del crecimiento; ACTH: hormona adrenocorticotropa: AD: i CHBP: proteína de unión a la CH; CHD; déficit de CH; GHI: insensibilidad a la CH; CHR: receptor de CH; GHRH: hormona liberadora de CH; GHRHR: receptor de GHRH; IGF: factor de crecimiento de tipo insulina; IGHD: GHD aislado; LH: hormona luteinizante; PRL: proíactina; TSH: tirotropina (hormona ti

La haploinsuficiencia del gen de secuencia homeótica RJEG (Ptx2) produce el síndrome de Rieger.un trastorno autosómico domi­ nante que consiste en el desarrollo anormal de la cámara anterior del ojo, dientes y ombligo, y que presenta una asociación ocasional con déficit de El ratón con mutación anuladora de rieg/ pitx2 se caracteriza por múltiples déficits hormonales hipofisariosi>3^''39 Las mutaciones para otro gen de secuencia homeótica, y para BMP4,un miembro de la superfamiliaTGF-p"'", tam­ bién presentan mal desarrollo del ojo e hipoplasia hipofisaria.Actualmente.se han encontrado otros múltiples genes (3^por tanto, defectos genéticos similares) en la regulación del desarrollo hipofisario, con diversas anomalías del SNC en modelos murinos^''‘'®.Se han asociado con deficiencias hipofisarias anteriores por lo menos otros tres facto­ res de transcripción (Lhx3, Lhx4 y S0X3), junto con una variedad de anomalías neurológicas y del neurodesarrollo®^ "'’^'’''! La mutación

Lhx3 presenta múltiples deficiencias hormonales hipofisarias, asocia­ das con rigidez del cuello y, en por lo menos un caso, presencia de una masa hipodensa hipofisaria sugestiva de un microadenoma'’'’^ La Lhx4 parece activar la transcripción desde POUIFI, demostrando cómo una proleína mutada Lhx4 podría alterar la expresión de OH'’'’®. Sin embargo, globalmente, las mutaciones de los genes estudiados hasta la fecha han sido muy infrecuentes en los casos de DHHC espo­ rádico,especialmente en aquellos con anomalías estructurales apre­ ciadas en la RM en el área hipotálamo-hipofisaria"'^'*'"’’ . Defectos moleculares de la GHRH. A pesar de su extensa valoración, no se han identificado mutaciones en el gen que codifica la GHRH, que causarían el fenotipo del déficit de iGF*•*’^ aunque la expresión en la GHRH está suprimida en las mutaciones de los genes neurales murinos Gshl^^ y DATl (transportador de la dopamina)^. El fracaso en demostrar una mutación de la GHRH continúa siendo una in­

Capítulo 23 Crecimiento normal y patoiógico

cógnita debido a que ésta parecería ser el candidato más probable para el déficit de GH familiar. Un modelo murino en el que se ha reali­ zado una ablación del gen GHRH (GHRHKO) muestra un fenotipo si­ milar al descrito para la GHD, debida a defectos moleculares del GHRH-R**^.Están por identificar las anomalías de estas «GHS» endóge­ nas como causas de deficiencias de IGp pero se han descrito mutacio­ nes de GHS-R” en tres f a m i l i a s S e transmite como un rasgo autosómico dominante,que ocasiona la pérdida de la actividad constituti­ va del receptor. Sin embargo, la respuesta a la grelina se mantenía, y aparecía obesidad durante los afios de la adolescencia. Los mecanis­ mos por los que las mutaciones de GHS-R ocasionan una baja estatura no están claros. Uno de los niños tenía GHD, pero otro presentaba un fenotipo de laboratorio propio de la talla baja idiopática.Se han des­ crito dos modelos murinos diferentes para esta entidad, con diferentes grados de retraso del crecimiento"’‘ '‘'’lTampoco se han identificado mutaciones que causen la activación constitutiva o estimulada media­ da por ligando del receptor de la somatostatina relacionado con la proteína G para permitir la inhibición crónica de GH. Defectos moleculares del receptor de la GHRH (GHRH-R). Aunque no se han descrito defectos en ei gen GHRH. múltiples familiares har presentado mutaciones homocigotas del gen del receptorGHRH'’^""^®. Wajnrajch et al describieron el primer caso humano de una mutación en el gen del GHRH-R (cromosoma 7) en dos primos con déficit de IGF y profundo retraso del crecimiento. Ei defecto del gen producía una proteína incompleta del receptor GHRH que carecía de las regiones externas a la membrana y del sitio de unión a la proteína G. Los niños afectados presentaron una liberación indetectable de GH durante las pruebas de estimulación estándar y después de la administración exógena de GHRH, pero respondieron al tratamiento con GH.Otra serie de 18 pacientes con la misma mutación puntual se detectaron en Pakis­ tán («enanismo de Sindh»)"^ y en dos miembros de una familia Tamoulear deSri Lanka"®.La familia más grande con una mutación del GHRH-R se ha identificado en Brasil"^ Una mutación productora de rotura en la posición 1 del exón 1 también producía una proteína GHRH gravemente truncada. Los pacientes de todos estos grupos presentan una estatura extremadamente corta (en general, más de -5 SDS), carecen de otras características del déficit de GH, como micropene, obesidad troncularo hipoglucemia,pero presentan anorma­ lidades profundas del eje GH-IGF''^ ''^'. La ausencia de GHRH-R en el testículo no evita la fertilidad"^.Los pacientes responden bien a la GH exógena.sin formación de anticuerpos.Los heterocigotos pueden pre­ sentar mínimos déficits de la talla, pero sólo déficits bioquímicos mo­ derados del eje GH-IGP''^. A pesar de ser un estudio extenso, la separa­ ción geográfica y las diferencias étnicas no sugieren contacto reciente (> 200 años) entre las familias del subcontinente indú. La explicación más probable para las cuatro familias es la de un «efecto fundador» o mutaciones de reciente aparición en cada grupo, con propagación dentro de grupos de genes aislados geográficamente"'^. En un análisis de 30 familias con déficit de GH aislado de tipo IB.Salvatori et al"“ encontraron nuevas mutaciones con error de sentido en los dominios transmembtana e Intracelulares del receptor de la GHRH en tres fami­ lias (10%) con dos miembros afectados en cada una. En los experi­ mentos de transfección se observó una expresión celular normal de estos receptores mutados. La mutación de! gen del GHRH-R en su do­ minio de unión al ligando también se ha identificado en el ratón pe­ queño Qit/lit)‘'^,que produce enanismo y una disminución de somatotropos"'®’‘'” "®‘.En este modelo,la masa de somatotropos fetales es normal,y la hipoplasia.pero no la ausencia.de los somatotropos sólo se manifiesta tras el naclmiento"'^'"®'"'^'. Estos datos sugieren que la GHRH no es un factor esencial para la diferenciación fetal de los so­ matotropos y que persisten las células independientes de GHRH o que la mutación no causa la pérdida total de la función de la GHRH. Anormalidades genéticas en la producción y secreción de la hormo­ na del crecimiento que producen de'ficit aislado de hormona del crecimiento.Se han descrito cuatro formas de déficit aislado de GH debido a errores del gen de la GH (v tabla 23-5)^^-®^''"*, El gen que codifica la GH (G H l) se localiza en el cromosoma 17q23 en un gmpo que incluye dos genes para el lactógeno placentario (HPL):un seudogén para HPL

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y el gen GH2 que codifica la GH placentaria^^ '®®.El GHl y el GH2 difie­ ren en el patrón de división del ARNmrel gen GH! genera proteínas de 20 y 22 kDa (de aproximadamente igual bioactividad),mientras que el GH2 da lugar a una proteína que difiere de la del GHl en residuos de 13 aminoácidos.El déficit aislado de GH de tipo lA (DGH-IA) se produ­ ce principalmente por grandes deleciones,con microdeleciones infre­ cuentes y sustituciones de un solo par de bases del gen GHl que impi­ den la síntesis o secreción de la hormona"®. El DGH-IA se hereda como un rasgo autosómico recesivo.y los individuos afectados tienen déficit de GH congénito profundo. Debido a que la GH no se produce en la vida fetal, los pacientes son inmunológicamente intolerantes a la GH y,clásicamente, desarrollan anticuerpos anti-GH cuando se tratan con GH derivada de la hipófisis o de AON recombinante. Cuando los anticuerpos impiden a los pacientes responder a la GH, la DGH-IA se considera como una forma de insensibilidad a la GHI,y estos pacientes son candidatos para el tratamiento con IGF-I.La forma menos grave del déficit de GH autosómico recesivo (DGH aislado de tipo IB) también deriva de mutaciones o reordenamientos del gen GHl que ocasionan la producción de una molécula aberrante de GH que conserva parte de su función o que por lo menos genera tolerancia inmunológica.La variabilidad del genotipo es mayor que en la DGH-L\“ .Los pacientes generalmente responden al tratamiento con GH exógena sin produc­ ción de anticuerpos. La frecuencia muy baja (1.7%) de las mutaciones del gen GHl en el déficit de GH aislado de tipo IB familiar sugiere la importancia de estudiar la región del gen promotor de GH! en pacien­ tes con GHD inexplicada'“* " “ .En un grupo de 65 niños con DGH-IB el gen del receptor de la GHRH fue normal en dominios que codifican la región extracelular"“ ,pero recientemente,se encontraron mutaciones en el gen de los dominios transmembrana e intracelulares en el 10% de las familias con DGH-IB aislada''^. El DGH-il aislado se hereda de forma autosómica dominante. Estos pacientes pueden presentar mutaciones intrónicas, de puntos de roturay de error de sentido en el gen G H l.La causa más frecuen­ te parece ser la mutación que inactiva el dador 5' del intrón 3, lo que causa la omisión del exón y produce una molécula que no puede plegarse con normalidad. Es probable que la isoforma mutada de GH de 17,5 kDa funcione de una manera dominante negativa suprimiendo la acumulación y secreción intracelular de la GH nativa'‘“ -‘''*.En los pacientes con mutación de sentido erróneo en el exón 4 o 5. la presentación clínica es muy variable, con alguna evidencia de mejoría en la alteración del almacenamiento y secre­ ción intracelular de GH con el tratamiento mediante G H "” Mullís et al"™ estudiaron a 57 personas de 19 familias y encontraron que los pacientes con IGHDll no sólo presentaban un fenotipo variable, en términos de inicio, gravedad y progresión de la GHD. sino que también mostraban un inicio más tardío de las deficiencias de ACTH y deTSH.así como de hipoplasiahipofisaria.Una evaluación extensiva de las mutaciones del gen GHl en niños de talla baja con y sin GHD reveló un número sustancial de mutaciones heterocigotas‘*^'.Aunque no son explicaciones primarias para el deterioro del crecimiento, estos hallazgos pueden contribuir a las variaciones del proceso de crecimiento. Finalmente, hasta el 16% de las familias con GHD autosómica dominante no presentan una mutación de GH-1 definible, lo cual sugiere que las mutaciones en otro u otros genes pueden desempeñar un papel en esta enfermedad"^^ El DGH de tipo III, transmitido de una forma ligada al cromoso­ ma X con hipogammaglobulinemia asociada"’^,no se ha relaciona­ do con la mutación del gen GH l.Una gran familia australiana mos­ tró una GHD con un espectro variable de deficiencias hormonales hipofisarias que pueden ser causadas por la duplicación de la re­ glón Xq25-Xq28"’\ Hormona del crecimiento bioinactiva. La GH plasmática existe en múltiples formas moleculares que reflejan las consecuencias de un procesamiento postranscripcional o postraducción alternativo del ARNm o de la proteína. respectivamente.Algunas de estas formas pre­ sentan defectos en las secuencias de los aminoácidos requeridos para la unión de GH a su receptor, y las diferentes formas moleculares de GH pueden presentar distintas potencias en la estimulación del creci­

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Sección VI Endocrinología y vida

miento esquelético,aunque esto se mantiene sin verificar.Se ha sugeri­ do la existencia de talla baja con inmunorreactividad normal a GH, pero con biopotencia reducida‘'^^‘'’®,pero las anormalidades molecu­ lares se han caracterizado solamente en pocas de estas situaciones,y muchos casos considerados como de GH bioinactiva no han sido pro­ bados de manera rigurosa” ” ''^®. En un niño con estatura muy corta (-6.1 SDS), una GH mutada causada por una mutación de sentido erróneo heterocigota (cys a arg,codón 77 del gen G H I) se ligaba con mayor afinidad de lo normal a GHBP y al GHR, e inhibía la acción normal de la GH.El niño creció más (6 frente a 3,9 cm por año) duran­ te un período de tratamiento con GH exógena en dosis moderada. De forma extraña, el padre tenía la misma anormalidad genética, pero no expresaba la hormona mutada. En el segundo paciente"^*^ con talla corta acentuada (-3,6 SDS), una sustitución heterocigota de A a G en e! exón 4 de la GH conducía a una sustitución de glicina a ai^inina. Esta mutación se localizaba en el sitio 2 de la unión molecular de GH con su receptor,y conducía a fracaso en la adecuada rotación molecu­ lar del receptor dimérico y a la disminución posterior de la fosforila­ ción de tirosina y a la cascada intracelular de eventos mediados por GH.La bioactividad determinada en un ratón con linfoma de células B fue de alrededor del 33% de inmunorreactividad''” . La GH exógena aumentó sustancialmente la velocidad de crecimiento (4,5 a 11,0 cm por año). Una sustitución llel79Met encontrada en un niño de corta estatura se caracterizó por una activación STAT5 normal, pero con un 50% de reducción de la activación ERK'-'^'*, Este novedoso hallazgo de­ mostró la complejidad de la interacción funcional de la GH con su receptor,pero puesto que STAT5b es claramente el mayor (sino el úni­ co) mediador GH-dependiente de la transcripción del gen de la IGF-I, no queda claro el papel de esta mutación.Seis de las variantes heterocigotas de GH con evidencia de deterioro de la activación de JAK/ STAT encontradas en el cribado de niños con talla baja sugieren la necesidad de continuar estudiando la molécula de GH en busca de los diferentes grados de eficacia en la activación del receptor'^'. Estas descripciones son todas de heterocigotos, y presentan una correla­ ción genotipo-fenotipo no clarificada. En uno de los casos más convin­ centes de GH bioinactiva comunicados hasta la fecha, Besson et a l"* encontraron una mutación de pérdida de sentido homocigota (G705C) que producía la ausencia de dos puentes disulfuro en un niño serbio de baja estatura (-3,6 SDS).Tanto la unión al GHR como la actividad de señal de JAK2/STAT5 estuvieron marcadamente reducidas. Sin embarco,en el resto de los pacientes,la reducida bioactividad por pruebas in vitro sensibles no refleja una alteración comparable en la inmunorreactividad. La ausencia de mutaciones del GHI sugie­ re la importancia de las modificaciones anormales postranslacionales de la GH u otros mecanismos periféricos.La compleja red de rela­ ciones de sutiles diferencias en la estructura, tanto de la GH como del GHR,presentes en poblaciones con variantes polimorfas,es probable que explique una parte de las diferencias en la estatura humana.

Traumatismos.Véase anteriormente. ¡nnamación.Vé^e anteriormente. Tumores que afectan a la glándula hipofisaria. Muchos tumores que afectan a la función hipotalámica también afectan a la secre­ ción hipofisaria de GH. Además, los craneofaringiomas son la prin­ cipal causa de insuficiencia hipofisaria'‘“ " ’^.Estos tumores surgen de los residuos de la bolsa de Rathke, el divertículo de la pared de la cavidad oral embrionaria que, habitualmente, da lugar a la hipó­ fisis anterior. Los defectos genéticos de esta enfermedad, ciertamen­ te razonables de sospechar, no se han identificado. Este tumor es una malformación congénita presente al nacimiento ygradualmente, crece durante los años posteriores. El tumor surge de restos de células escamosas en la unión de la adenohipófisis y la neurohipófisis.y forma un quiste cuando aumenta de tamaño, que contiene células degeneradas que pueden calcificarse, pero no sufren una degeneración maligna. El líquido del quiste varía de apariencia de «aceite de máquina» a un color similar al colesterol.y las calcifica­

ciones pueden ser microscópicas o macroscópicas"®^. Alrededor del 75% de los craneofaringiomas surgen de la región supraselar, y el resto parecen adenomas hipofisarios’‘“ -"^. Los craneofaringiomas pueden provocar manifestaciones a cual­ quier edad, a partir de la infancia hasta la edad adulta, pero general­ mente en la infancia media. La presentación más ft-ecuente se debe al aumento de la presión intracraneal, incluyendo dolor de cabeza, vó­ mitos y anormalidades oculomotoras. Los defectos del campo visual son debidos a la compresión del quiasma óptico.y puede presentarse papiledema o atrofia óptica. Se han descrito alucinaciones visuales y olfatorias, así como convulsiones y demencia. La mayoría de los niños con craneofaringiomas muestran evidencias de retraso de crecimien­ to en el momento de la presentación y retrospectivamente, con fre­ cuencia han presentado un crecimiento enlentecido desde la infan­ cia"®'. La GH y las gonadotropinas son las hormonas hipofisarias más afectadas en los niños y en los adultos, pero también puede aparecer déficit de tirotropina y/o ACTH. La diabetes insípida está presente en el 25 al 50% de casos"’^^""'''^,Del 50 al 80% de los pacientes presen­ tan anormalidades por lo menos de una hormona de la hipófisis ante­ rior en el momento del diagnóstico"**"®. Aunque las radiografías la­ terales de cráneo pueden mostrar un aumento de tamaño o distorsión de la silla turca acompañada de calcificación supraselar. algunos ni­ ños presentan radiografías simples normales. La RM es la técnica diag­ nóstica más sensible, y permite la identificación de componentes quísticos y sólidos y la delimitación de las relaciones anatómicas ne­ cesaria para una intervención quirúrgica. La intervención quirúrgica por craneotomía o resección transesfenoidal puede conseguir la exé­ resis parcial o casi completa de la lesión. Se utiliza con frecuencia la irradiación postoperatoria, especialmente cuando la resección tumoral es incompleta. En algunos pacientes, especialmente en aquellos que desarrollan obesidad, puede aparecer un síndrome de crecimien­ to lineal normal sin GH, Es frecuente el síndrome metabólico con evi­ dencia de insensibilidad a la insulina e incremento del IMC, como predictores de una posible morbilidad significativa a lai^o plazoii*i’"®"®^. Las consecuencias a lai^o plazo de los craneofaringiomas en la infancia y la adolescencia son importantes, ya que el hipopituitarismo puede afectar a algunos aspectos de la calidad de vida. Los adenomas hipofisarios (v Cap. 8) son infrecuentes durante la infancia y la adolescencia,y representan menos del 5% de los pacien­ tes intervenidos en los grandes hospitales"*” "®®'"^ Casi dos tercios de los tumores tiñen inmunoquímicamente para la prolactina, y un pequeño número tiñen para GH.Los adenomas hipofisarios secreto­ res de GH son muy infrecuentes en la adolescencia. Hay una expe­ riencia variable sobre la naturaleza invasiva de los adenomas hipofi­ sarios, aunque la opinión prevalente es que son menos agresivos en los niños que en los adultos"*® "®®. En 56 pacientes de la Clínica Mayo con adenomas no secretores de ACTH resecados por vía transesfe­ noidal, los macroadenomas fueron alrededor de un tercio más fre­ cuentes que los microadenomas.con una relación de niñas a niños de 3,3 a La incidencia de hipopituitarismo en pacientes con ma­ croadenomas fue de alrededor del 50%, en comparación con ningu­ no en pacientes con microadenomas. El índice de curación a largo plazo fue del 55 al 65% para ambos tamaños tumorales. La proliferación localizada o generalizada de los macrófagos mononucleares (histiocitos) caracteriza la histiocitosis de células de Langerhans, una enfermedad que aparece a cualquier edad, con un pico de incidencia entre el año y los 4 años de edad"*. Los endocrinólogos están más familiarizados con el término histiocitosis X,que incluye tres enfermedades relacionadas: enfermedad ósea solitaria (granuloma eosinofílico), enfermedad de Hand-Schüller-Christian (enfermedad crónica con diabetes insípida, exoftalmos y múltiples lesiones cranea­ les) e histiocitosis diseminada X (Letterer-Siwe,con afectación visceral difusa),Estos síndromes se caracterizan por una infiltración y acumu­ lación de células de Langerhans en las áreas afectadas,como el cráneo, el tallo hipotálamo-hipofisario,el SNC y órganos,Aunque estas enferme­ dades, especialmente la enfermedad de Hand-Schüller-Christian, se han asociado clásicamente con la diabetes insípida, aproximadamen­ te del 50 al 75% de los pacientes en series seleccionadas muestran re­

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

traso dei crecimiento y déficit de GH en el momento de la presenta­ ción"®^” ®, Contrariamente, un registro nacional francés (n = 589) en­ contró GHD en 61 personas, con disfunción endocrina global en 148. En este último grupo, pareció asociarse con la implicación hipofisaria e! desarrollo de un síndrome neurodegenerativo (en el 10% de los pa­ cientes,con un seguimiento de 15 años)'“ °.Sólo el 1% de los niños no seleccionados con histiocitosis de células de Langerhans que vivían en Canadá durante un periodo de 15 años presentaban GHD'“ '. Deficiencia primaria de IGF: síndromes hereditarios y adquiridos de insensibilidad a la acción de la GH (tabla 23-6) El término IGFD primaria engloba diversas condiciones genéticas y adquiridas (tabla 23-7) que comparten la característica de unas con­ centraciones séricas de lGF-1 reducidas (clásicamente inferiores a -2 DE5,reducción dei crecimiento y concentraciones séricas de GH nor­ males o incrementadas (fig.23-49)'2‘'''2“ . Aunque la categoría de IGFD primaria incluye a pacientes con insensibilidad a la GH (GHl).se pre­ fiere el término IGFD, dado que: 1) no se han desarrollado hasta la fecha criterios bioquímicos apropiados para la GHI (salvo en su for­ ma más grave),y 2) los pacientes con defectos del gen de la IGF se etiquetan más adecuadamente como deficiencia de IGf- más que categorizarios porsu resistencia a la acción de la GH. Además,los feno­ tipos de diferentes enfermedades caracterizadas por IGFD dependen de las bases moleculares de la deficiencia y del hecho de si la dismi­ nución de la producción de IGF empieza in útero o en el embarazo avanzado,o bien posnatalmente (vmás adelante).

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TABLA 23-7 SÍNDROMES DE DEFICIENCIA DE [CF SECUNDARIOS Secundario Deficiencia Deficiencia Deficiencia Mutaciones

de GH por disfundón hipotalámica de G H por disfunción hipofisaria de GH por deleción del gen de la GH inactivantes del gen de la GN (GH bioinactiva) P rimario

Defectos moleculares Anomalías del receptor de la GH que afecta a la unión de la GH Anomalías del G H R que afecta a la dimerización del receptor Anomalías del receptor de la G H que afecta al anclaje del receptor Anomalías del receptor de la G H que afecta a la transducción de señales de la GH Defectos de señalización del GHR Mutaciones de la ALS Deleciones del gen del IGF-I Mutaciones inactivantes del gen de IGF-I (IGF-l bioinactivo) Defectos adquiridos Anticuerpos circulantes frente la G H que inhiben su acción Anticuerpos circulantes frente al receptor de la GH Estados de desnutrición/catabólicos Hepatopatía Enfermedad inflamatoria

Anormalidades del receptor de la hormona del crecimiento. La descripción inicial de la insensibilidad a la GH primaria por La-

TABLA 23-6 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA INSENSIBILIDAD A LA HO R M O NA DEL CRECIMIENTO CRtCIMIENTO Y DESARROLLO Peso al nacimiento; casi normal Longitud al nacimiento: puede estar ligeramente disminuida Crecimiento posnatal; retraso grave del crecimiento Edad ósea; retrasada, pero puede estar avanzada en relación con la edad por la talla Genitales; micropene en la infancia; normal para el tamaño corporal en los adultos Pubertad: retrasada 3-7 años Función y fertilidad sexual; normales Craneofaciaies Cabello: poco denso antes de los 7 años de edad Frente: prominente; depresión frontal Cráneo: circunferencia craneal normal; desproporción craneofacial debido a las facies pequeñas Facies; pequeñas Puente nasal: hipoplásico Órbitas; superficiales Dentición: erupción retrasada Escleróticas: azules Voz; timbre alto M usculoesqueiéticas/metabóiicas/ diversas Hipoglucemia; en lactantes y niños; síntomas de ayuno en algunos adultos Función motora: retrasada Caderas; displasia; necrosis avascular de la cabeza femoral Codo: extensibilidad limitada Piel: delgada, prematuramente envejecida Osteopenia

ron et al’^®^presentó «tres hermanos con hipoglucemia y otros signos clínicos y de laboratorio de déficit de GH.pero con concentraciones plasmáticas anormalmente elevadas de GH inmunorreactiva». Hasta la fecha.se han identificado aproximadamente 250 casos en todo el mundo^ ’^'’'"", la mayoría de la región mediterránea o del Ecuador’^.Estos individuos no responden a GH exógena en términos de crecimiento, cambios metabólicos o aumento en la concentración plasmática de IGF-1 o de lGFBP-3®^ La falta de respuesta celular a la GH se demostró in vitro por el fracaso de la GH para estimular las células progenitoras eritroides de la sangre periférica de los pacientes'^°^y la evidencia directa de la alteración del receptor fue propor­ cionada por la demostración de que ios microsomas obtenidos por biopsia hepática no se unían a la GH radiomarcada’“ *. La actividad GHBP es generalmente indetectable en el suero de pacientes con esta enfermedad (en el 75 al 80% de casos)'®^'". Los estudios del gen GHR en pacientes israelíes indicaron que al­ gunos, pero no la mayoria,tenían deleciones genéticas'“ ^,y se identi­ ficó posteriormente una gran variedad de mutaciones homocigotas puntuales er este gen (con error de sentido,sin sentido y de división anormal)'^ "®^'’^®''^". La deleción genética inicialmente descrita im­ plica a los exores 3,5 y 6 (aunque los estudios posteriores han de­ mostrado que la pérdida del exón 3, en sí misma, puede ser una va­ riante normal del gen del GHR).Sin embargo,la deleción de losexones 5 y 6 da lugar a una señal de lectura errónea y de freno translacional prematuro, con la consecuente codificación de un receptor en el que faltaría la mayor parte del dominio extracelular de unión a la GH. Hasta la fecha.se han descrito más de 60 mutaciones diferentes del gen GHR, ocasionando G H P ’, La mayoría de las mutaciones se en­ cuentran en el dominio extracelular del GHR (unión a GH). Como resultado, la capacidad del receptor para unirse a GH está disminui­ da. lo que se refleja en una deficiencia de la proteína circulante de transporte de la GH (GHBP) cuando ésta se evalúa con métodos que miden la proteína intacta o bien la capacidad de unión a la GH, Fbr lo menos una mutación del dominio extracelular no afecta a la unión a GH.pero evitaba la dimerización del receptor'^.

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Sección VI Endocrinología y vida

Eje GH-IGF

y Gi

V'

Hipófisis

Q

Hipófisis

Q Figura 23-49 ■ Eje GH-IGF normal (A) y eje GH-IGF que muestra cuatro defectos bioquímicos potenciales ca­ paces de causar insensibilidad a GH (B): 1) anormalidades del receptor de la GH, proteínas transportadoras o am­ bas; 2) transducción de señalización anormal, resultado de un defecto en el dominio intracelular del receptor o pcsreceptor de la GH; 3) defecto de la síntesis de IGF, y 4) defecto de la secreción de IGF.GH: hormona del crecimiento; GH-BP: proteína transportadora de la GH; GHRH: hor­ mona liberadora de GH; IGF; factor de crecimiento del transporte de insulina; IGFBP: proteína transpor­ tadora de IGF; SMS: somatostatina. (De Rosenfeid RG, Rosenbloom AL, Guevara-Aguirre). Growth hormone [GH] resistance due to primary GH receptor deficiency. EndocrRev 1994; 15:369-390.)

También puede verse una unión normal de la GH (ya sea al re­ ceptor o a la GHBP circulante) en caso de mutaciones que afectan a los dominios transmembrana o intracelulares del GHR.Woods et al‘™ describieron el caso de dos primos con resistencia a la GH gra­ ve y mutaciones homocigotas en el segmento 5' del lugar donante del intrón 8, que daba lugar a ur receptor de la GH mutado sin do­ minios funcionales transmembrana ni intracelulares. En una niña drusa se encontró un defecto similar con una mutación del lugar aceptor 3' del intrón La concentración sérica de GHBP estaba elevada dado que la proteína receptora mutada del receptor apa­ rentemente se desprendía del receptor de la superficie celular. Se han descrito varias mutacione^deleciones que afectan al domi­ nio intracelular del GHR'^"^'^'®. Se han publicado dos defectos que im­ plican directamente al domino intracelular ocasionando como resulta­ do una GHI con herencia dominante. En uno de ellos, una niña y su madre, ambas con talla baja y evidencia bioquímica de GHI, se demos­ tró que eran heterocigotas para una simple sustitución de G por C en el lugar aceptor 3'en el intrón 8.dando lugar a un receptor de la GH trun­ cado en 1-277,en el que falta la mayor parte del dominio intracelular*^‘l Una segunda publicación describió unas elevadas concentraciones séricas de GHBP en dos hermanos japoneses y en su madre.que fueron catalogados como una insensibilidad parcial a la GH'^’lLos pacientes y su madre tenían una mutación puntual heterocigota que ocasionaba una dismpción del segmento donante 5' del intrón 9, ocasionando el salto del intrón 9 y la aparición de un codón de paro prematuro en el exón 10, dando lugar a la misma molécula de receptor 1-277 de la GH descrita por Ayling et a l B a j o condiciones in vitro,se ha demostrado que la mutación japonesa da lugar a una molécula de receptor de la GH que se comporta de una manera dominante negativa, presumible­ mente manteniendo la capacidad de dimerizarse con el GHR nonnal y de este modo, inhibiendo la fosforilación de la tirosina de la STAT5 indu­ cida por GH'^'^ Se ha demostrado que las mutaciones resultantes en deleciones C-terminales del dominio intracelular del GHR muestran una unión normal a GH y una fosforilación nonnal de JAK2,pero una reducción de la fosforilación de STATSb,subrayando,de nuevo, el papel crucial de este factor de transcripción en la acción de la

Como se indicó previamente.se ha descrito un efecto dominan­ te negativo de las mutaciones,dando lugar a la pérdida del dominio intracelular del GHR, pero la cjestión de si la heterocigosidad de los defectos del dominio intracelular puede ocasionar una baja es­ tatura sigue representando un debate abierto. La heterocigosidad para los defectos del GHR puede producir insensibilidad relativa a la con crecimiento moderado que se produce sola­ mente en respuesta a dosis elevadas de GH. Estas observaciones cuestionan si la heterocigosidad para la insensibilidad a la GH pue­ de derivaren un fenotipo clínicamente significativo, y si algunos ni­ ños etiquetados bajo «talla baja idiopática» (TBl) pueden presentar estas mutaciones.Debido a los requerimientos para la dimerización del GHR, existe un potencial para que la proteína anormal presente grados variables de efectos dominantes negativos, Ross et al'^^’ des­ cribieron un (1-279) GHR incompleto cuya producción diferencial podría actuar regulando la producción de GHBP ysobre todo.mo­ dulando la señalización de GHR de una manera negativa. En resumen, las manifestaciones clínicas de la insensibilidad de­ bida a déficit del GHR son idénticas a otras formas de déficit grave de IGfícomo el déficit de GH congénito.Sin embargo,al igual que en el déficit de GH, hay un amplío abanico de fenotipos clínicos. La concentración sérica basal de GH se encuentra clásicamente eleva­ da en los niños,pero puede ser normal en los adultos (fig. 23-50). La mayoría de los pacientes presentan valores disminuidos de GHBP pero las concentraciones normales o elevadas de GHBP no exclu­ yen el diagnóstico, porque se han descrito mutaciones del dominio de la dimerización del GHR y en el dominio intracelular Los pacien­ tes con GHBP determinable tienden a ser más aitos"^^.Las concen­ traciones plasmáticas de IGF-1,IGF-1I e lGFBP-3 están muy disminui­ das (fig. 23-51), pero se han descrito fenotipos parciales bioquími­ cos y clínicos, relacionados generalmente, pero no siempre, con mutaciones leves del gen de GHR, que producen una reducción moderada de la actividad de unión y acción del receptor''* Defecto» de la señalización del GHR. Aunque se ha demostrado que algunos casos de IGFD primaria con GHBP sérica norma! presen-

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Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

Edad en años Figura 23-50 ■ Concentraciones plasmáticas de hormona del creci­

miento (CH) y proteínas transportadoras de GH en suero de pacientes de Ecuador con déficit del receptor de GH. (De Rosenfeid RG, Rosenbloom AL, Cuevara-Aguirre J. Growth hormone [CH] resistance due to primary GH receptor deficiency. Endocr Rev 1994;15:369-390.)

tan defectos del dominio transmembrana o intraceiular del receptor de la GH.se han descrito pacientes con fenotipos clínicos y bioquími­ cos similares, pero con una secuenciación normal del gen del recep­ tor de ia GH'^^ '^^M-lasta fechas recientes,estos casos,incluso cuando se caracterizan por una activación aparentemente anormal de las vías de STAT o de MAPK.no tienen unas bases moleculares demostra­ bles. Sin embargo, Kofoed et al‘®^comunicaron el caso de una chica de 16 años con una estatura de -7.5 DE y concentraciones séricas marcadamente bajas de lGF-1, IGFBP-3 y de ALS a pesar de ias con­ centraciones séricas normales de GHBP y de una secuencia normal el gen del GHR.Lapaciente,nacida de padres consanguíneos,demos­

tró ser homocigota para una mutación puntual, dando lugar a una sustitución de una prolina por una alanina en la posición 630 del gen STATSb, con el resultado de una marcada reducción en la fosforila­ ción de la tirosina®*,un paso crítico en la vía de la activación de la STAT de la transcripción del gen de IGF-l.Las posteriores investigacio­ nes indicaron que la STATSb motada no podía actuar como transduc­ tor de la señal o factor de transcripción, presumiblemente debido a una incapacidad de anclarse con las fosfotirosinas en los receptores de GH activados, así como una incapacidad para formar una interac­ ción estable con el ADN'^^.Se demostró que el STATSb A630P se ca­ racterizaba por un plegamiento aberrante y una disminuida solubili­ dad, dando lugar a la agregación y formación de cuerpos de inclu­ sión citoplasmáticos'^^^ Se ha publicado un segundo caso de IGFD primaria grave e insensibilidad a GH, resultante de una nueva muta­ ción de STATSb'^.Se demostró que el paciente era homocigoto para un inserción única de un nucleótido en el exón 10 del gen STATSb, que motivaba un terminación precoz de la proteína. Dado que la STATSb está implicada en la vía de señalización de múltiples citocinas, resulta destacable que ambos pacientes presentaban evidencia de disfunciór inmunológica. con infecciones pulmonares recurren­ tes. El crecimiento y las características clínicas de estos dos pacientes apoyan fuertemente la hipótesis de que STATSb medía en la inmensa mayoría,si no en todos, los efectos de !a GH sobre la transcripción del gen de la IGF-1.Hasta la fecha, no se han implicado de manera convin­ cente mutaciones de los genes de JAK2 o MAPK en la (GFD primaria y en la insensibilidad a la GH.Es bastante posible que las mutaciones graves de JAK2 (que está implicado en la señalización de múltiples factores de crecimiento y citocinas) sean incompatibles con la vida. Mutaciones de la A IS . Se han observado unas concentraciones séricas marcadamente reducidas de lGF-1 y de lGFBP-3 en dos casos que implicaban mutaciones del gen Es destacable que en ambos casos, aunque las concentraciones séricas de IGF-I y de lGFBP-3 eran tan bajas como en los pacientes con mutaciones de los genes de GHR o de STAT5b,el crecimiento sólo se veía mode­ radamente afectado. De hecho, el caso índice’^^*^ había llegado a una altura adulta dentro de los límites de la normalidad.Sigue sien­ do incierto si el crecimiento relativamente normal refleja la mayor importancia de la lGF-1 producida localmente o si ello refleja una

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Edad en años Figura 23-51 ■ Concentraciones plasmáticas del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), ICF-II, proteína transportadora 2 de IGF (IGFBP-2) y de IGFBP-3 en pacientes de Ecuador con déficit del receptor GH. (De Rosenfeid RG, Rosenbloom AL, Guevara-Aguirre J. Growth hormone [GH| resistance due to GH receptor deficiency. Endocr Rev 1994;15:369-390.)

16,1-67

916

Sección VI Endocrinología y vida

cinética alterada de la lGF-1 sérica en presencia de concentraciones reducidas de proteínas transportadoras.

Curiosamente, no se han comunicado hasta la fecha casos con­ vincentes de defectos de producción o de acción de IGFBP-3 como causas de talla baja.

Deleción del gen IGF-I. Woods et aP^* describieron el caso de un chico de 15 años con una deleción parcial del gen de la IGF-1 que producía una molécula de lGF-1 truncada. El grave retraso prenatal y posnatal del crecimiento (-6,7 SDS) y la insensibilidad a la OH exógena fue consistente con lo esperado para el fenotipo de la de­ ficiencia de lGF-1 de inicio intrauterino. La sordera neurosensorial, el retraso mental y la microcefalia sugieren un papel de la IGF-1 prenatal en el desarrollo del SNC. El hiperinsulinismo y la resisten­ cia a la insulina eran debidos,probablemente,a la sobreproducción de GH.La concentración de lGF-1 fue llamativamente baja,pero las de lGFBP-3 y de GHBP fueron normales. El paciente era homocigoto para deleciones de los exones 4 y 5 del gen de la lGF-1,siendo am­ bos progenitores portadores heterocigotos y encontrándose, quizá, levemente afectados ellos mismos. Aunque no respondía al trata­ miento con GH, el paciente fue capaz de acelerar la velocidad de crecimiento, mejorar la composición corporal, aunque con mayor cantidad de grasa, incrementar la mineralización ósea y reducir la resistencia a la insulina con ei tratamiento con 1GF-1'^^*'‘^^ Mutaciones inactioadoras del gen de ¡GF-L Se ha identificado un paciente adulto con un fenotipo prácticamente idéntico al paciente con deleción del gen de la iGF-1 (retraso del crecimiento intrauterino grave, retraso del crecimiento posnatal grave, microcefalia, retraso psicomotor y sordera neurosensorial) que presentaba concentraciones séricas de lGF-1 marcadamente elevadas^. Se demostró que el pa­ ciente era homocigoto para una mutación puntual que daba lugar a una sustitución de la metionina por valina en la posición 44. La molé­ cula IGF-I anormal resultante se demostró que presentaba una afini­ dad marcadamente reducida por el receptor de ia IGF-1, y sólo una reducida autofosforilación estimulada del receptor de la lGF-1 o de activación de PKB/Akt o de Erk en los fibroblastos cutáneos'^*. Esta publicación constituye el primerease documentado de manera con­ vincente de lGF-1 «bioinactiva» con el fenotipo de IGFD grave primaria, de inicio intrauterino, a pesar de las concentraciones séricas eleva­ das de IGF-lanormal.Los miembros de la familia que eran heterocigotos para esta mutación mostraban un peso neonatal, una talla final y una circunferencia cefálica significativamente menores, lo que ocu­ rría en los miembros de la familia sin mutación, lo cual sugiere un efecto de la heterocigosidad para esta mutación en la función de lGF-1.

létíca a la acción del IGF. Existen enfermeda­ des con insensibilidad a la acción del 1GF-I,y consisten en anorma­ lidades: 1) del transporte y eliminación de IGF que alterarían la presentación de IGF a su receptor; 2) el mismo receptor IGR y 3) la activación de la señalización del posreceptor Se puede esperar que estos pacientes presenten una talla muy corta durante la vida prenatal y posnatal,concentraciones elevadas de GH y de normales a elevadas de 1GF-I,y una pobre respuesta del crecimiento a la GH y (presumiblemente) a la administración de IGF-I. Defectos primarios del transporte y eliminación de IGF. En los fibroblastos de un solo niño pequeño de entre 127 estudiados,Tollefsen et ai'“ ' encontraron una resistencia acentuada a la capta­ ción de ácido a-aminoisobutírico estimulada por IGF-I y la incorpo­ ración de timidina.Una variante de IGF con 600 veces menor afini­ dad de unión para IGFBP estimuló los fibroblastos de este niño y de los niños normales, descartando así el defecto primario del recep­ tor lGF-1. Los fibroblastos de este paciente segregaban más IGFBP de lo normal y tenían 10 veces más de una proteína de superficie celu­ lar similar en tamaño pero no inmunorreactiva para lGFBP-1. Barreca et al‘^ estudiaron a un niño con talla baja (-6 SDS) con concentraciones elevadas de GH, lGF-1 normal y valores 20 a 30 veces más elevados de IGFBP-1. El retraso del crecimiento pareció deberse a la inhibición de la acción de IGF-1por la IGFBP-I.El tratamiento a corto plazo con GH condujo a la supresión de IGFBP-1 ,aumento del complejo ternario lGF-1 y un aumento acentuado en la tasa de crecimiento

Defectos primarios en la producción y respuesta del receptor lGF-1. En los ratones knockout, las mutaciones homocigotas del re­ ceptor del IGF-I provocaron un significativo retraso del crecimiento y mortalidad neonatal. Las mutaciones heterocigotas son fenotípicamente similares a los ratones con el tipo nativo.En los pigmeos africa­ nos Efe, una serie de estudios'^^’ demostraron in vitro insensibilidad extrema del crecimiento a los efectos del lGF-1. Una posible explica­ ción es la reducción en los transcritos y sitios del receptor lGF-1 con disminución de la fosforilación de tirosina y señalización posreceptor,aunque no se ha definido una mutación en los receptores'^. Se han descrito pacientes con RCI y con retraso de crecimiento posnatal asociado con defectos del IGF-l-R^''®'^.También incluían hallazgos clínicos como la microcefalia y el retraso mental leve. Las concentraciones séricas de IGF-I eran entre normales y elevadas, pero la unión del lGF-1 se encontraba reducida. Queda por determi­ nar si estas mutaciones representarán un causa común de RCI y re­ traso de crecimiento posnata! combinado. En el leprechaunismo.un síndrome de falta del crecimiento y al­ teración del receptor de la insulina, es variable la insensibilidad a lGP-11233.1236 La significativa anormalidad del receptor de la insulina sugiere que el receptor heterodimérico de la insulina y el receptor del lGF-1 podrían conducir posiblemente al fracaso de la activación de la cascada de señalización del IGF-I. Como ei gen del receptor lGF-1 reside en 15q26.3,las deleciones en el brazo largo distal del cn> mosoma 15 o un cromosoma 15 en anillo pueden conducir a hemicigosidad para el receptor IGF-I'“ ^'^^Aunque estos pacientes pudieron haber tenido RCI y disminución del crecimiento posnatal, no se ha de­ mostrado la falta de una respuesta biológica a IGF-I de forma conclu­ yente'^’’.Aún se desconoce si el retraso del crecimiento en estos pa­ cientes se debe a niveles alterados del receptor de IGF-I o representa el efecto neto de la pérdida de otros genes localizados en 15q. Diagnóstico del síndrome de déficit de IGF: déficit de la hormona del crecimiento Debido a que los medios para diagnosticar el déficit de GH son controvertidos'^“ ,el concepto de síndrome de déficit de IGF es más rele­ vante. Con la disponibilidad de pmebas altamente específicas para los péptidos IGF y proteínas de unión y con el actual conocimiento del eje GH-IGF la evaluación de los pacientes con retraso del crecimiento debe incluir una combinación de pruebas auxológicas y determina­ ciones adecuadas del sistema GH-IGF La detección de concentracio­ nes deficitarias de IGFy alteraciones concomitantes en las concentra­ ciones plasmáticas de IGFBP sugiere una anormalidad en la secreción o actividad de GH,y hace necesaria una evaluación exhaustiva de la función hipotálamo-hipofisaria-IGF Al mismo tiempo, debe apreciarse que las concentraciones séricas de IGF pueden ser sólo valores subro­ gados de las concentraciones tisulares,más relevantes desde el punto de vista fisiológico, de estos factores de crecimiento. El fundamento para el diagnóstico de déficit de IGF es el registro seriado de 1a talla y las determinaciones de la velocidad de creci­ miento. En ausencia de otras evidencias de alteración de la secre­ ción hipofisaria de GH, generalmente no es necesario realizar prue­ bas de secreción de GH. Así, incluso en niños por debajo del quinto percentil de la talla (el cual, obviamente, incluye al 5% de la pobla­ ción normal), el registro de una velocidad de crecimiento normal (mayor del percentil 25 durante varios años) hace poco probable el diagnóstico de déficit de IGFy de GH. Es difícil la valoración de la producción hipofisaria de GH debi­ do a que la secreción de GH es pulsátil, con los brotes más consis­ tentes durante los ritmos electroencefalográficos de onda lenta durante las fases 3 y 4 del sueño.En la regulación de la secreción de GH intervienen por lo menos dos factores hipotalámicos (GHRH y somatostatina) y múltiples péptidos y neurotransmisores. La secre­

Capítulo 23 Crecimiento normal y patoiógico

ción espontánea de GH varía de acuerdo con el sexo, la edad, la etapa puberal y la nutrición, y todos estos factores deben tomarse en cuenta en la evaluación de la producción de GH. Entre los pulsos normales de secreción de GH.las concentraciones plasmáticas de GH es baja (habitualmente <0.1 por debajo de los límites de sensibilidad de la mayoría de las pruebas convencionales (generalmente <0.2 [ig/l).De acuerdo con esto, la determinación plas­ mática aleatoria de GH es prácticamente inútil para diagnosticar el déficit de GH.pero puede ser útil en el diagnóstico de la insensibilidad a la GH y al exceso de GH. Fbr tanto, las determinaciones de las «reser­ vas secretoras» de GH recaen en el uso de estímulos fisiológicos o farmacológicos,y estas pniebas de estimulación han sido la base para el diagnóstico del déficit de GH durante más de 30 años“ “ ’^^'.Los estímu­ los fisiológicos incluyen el ayuno, el sueño, el ejercicio, y los estímulos farmacológicos incluyen levodopa, clonldina, glucagón, propranolol, arginina e insulina (las citas se encuentran en la referencia 20). Las pruebas de estimulación habituaimente se dividen en pruebas de cnf)at/o (ejercicio,ayuno,levodopa.clonldina),que se caracterizan por su fácil administración,baja toxicidad, bajo riesgo y especificidad,ypn;ebas deñnitiüQS (arginina,insulina,glucagón).Para mejorar la especifici­ dad, las pruebas de estimulación habitualmente son combinadas o se realizan de forma secuencial. Fbr ejemplo, los autores habitualmente utilizan el ayuno y la clonidina oral como cribado, seguida de ayuno y aiginlna endovenosa de forma secuencial, clonidina oral, levodopa o insulina como pmeba definitiva. Generalmente,se acepta que un niño debe tener alteradas las pruebas de estimulación con por lo menos dos estímulos separados, para considerarse el déficit de GH. Las prue­ bas estándar de estimulación de GH se resumen en la tabla 23-8. Aunque las pruebas de estímulo de GH han sido el fundamento para el diagnóstico del déficit de GH desde que los análisis de GH estuvieron disponibles, por primera vez se encuentran bajo crítica por las siguientes razones'^^ '^'’*’: 1. Las pruebas de estimulación de ¡a GH no son fisiológicas. Ninguna de las pruebas de estímulo farmacológico estándar simulan de forma satisfactoria el patrón secretor normal de la GH hipoHsaria. Incluso cuando se utilizan péptidos reguladores naturales para la estimulación,su dosis, vía de administración e interacciones con otros factores de regulación son artificiales.Además,debido a que la mayoría de los centros endocrinológicos utilizan distintas prue­ bas de estimulación, no hay medios de validación para resolver conflictos entre dos o más pruebas de estímulo'^"". Para enfatizar

TABLA 23-8

Horario de la toma de muestras (minutos)

Comentarios

Subir escaleras: ejercicio en bicicleta durante 10 minutos < 15 kg: 125 mg 10-30 fcg: 250 mg > 30 kg: 500 mg 0,15 mg/m^ 0,5 g/kg (máx 30 g) 10% arginina HCI en 0,9% NaCI durante 30 minutos 0,05-0,1 unidades/kg

0, 10 , 20

Cuidar del niño en las escaleras

0, 60, 90

Náuseas, infrecuentemente emesis

0, 30, 60, 90 0, 15, 30, 45, 60

Cansancio, hipotensión postural

0, 15, 30, 60, 75, 90, 120

0,03 mg/kg (máx 1 mg)

0, 30, 60, 90, 120, 150, 180 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120

Hipoglucemia, requiere seguimiento de cerca Náuseas, emesis ocasional Enrojecimiento, sabor metálico

Dosis

Ejercicio

Clonidina Arginina HCI (i.v.) Insulina (i.v.)* Glucagón (i.m.) CH R H (i.v.)

este punto, Guyda'^"’^ describió 6.373 pruebas de estimulación de la GH realizadas en 3.233 niños franceses con talla baja.Se utiliza­ ron 11 distintas pruebas farmacológicas,con 62 de los 66 posibles pares por lo menos una vez, y la combinación más frecuente de pruebas se realizó solamente en el 12,7% de los pacientes. 2. Detiniciones arbitrarias de la respuesta -subnormal- a la pmeba de estimulación. Distintos centros varían en la definición de una res­ puesta «normal» a la prueba de estimulación.Aunque los estudios anteriores generalmente utilizaban un límite de 2,5 |jg/l,este límite gradualmente aumentó a 7 |Jg/l,y con la disponibilidad de GH de­ rivada de ADN recombinante aumentó a 10 >jg/l, aunque no hay estudios para validar los límites de los valores arbitrarios más elevados'2'‘'’'2«. La concentración inicial de GH que se utilizó para defi­ nir el déficit de GH se basó en el estudio de pacientes con hallaz­ gos clásicos profundos o destmcción orgánica de la adenohlpófisis'^'^.La falta de las respuestas normales definidas puede observar­ se en el uso de terminología vaga, como «falta de secreción endó­ gena adecuada de la hormona del crecimiento»'^''^ y «secreción endógena inadecuada de la hormona del crecimiento>>'^''®.Existen múltiples análisis nuevos de GH que determinan la inmunopotencia de GH del 33 al 50% en comparación con los análisis anteriores, pero no ha habido una revaloración critica de los «nuevos límites normales» de GH ni del conocimiento de muchos endocrinólogos de los análisis que se utilizan en sus hospitales'^'’^'^''^ 3. Dependencia de la edady uso de esteroidesgonadales.las concen­ traciones plasmáticas de GH clásicamente se elevan durante la pubertad, debido a un aumento en la amplitud de los pulsos, más que al aumento en su frecuencia'®*’'^'. Previamente a la pubertad y durante las fases tempranas de la pubertad, la secreción de GH puede ser normalmente tan lenta como para no permitir la dis­ criminación entre déficit de GH y RCCM'-''^Muchos niños que «no pasan» las pruebas de estímulo antes de la pubertad presentan una secreción normal de GH después de la pubertad o de la ad­ ministración exógena de esteroides gonadales"®' '^’®"'^'. En una comparación controlada con placebo del cebado con estrógenos en niños con déficit de GH yTBl.las pruebas de estímulo con GH después del cebado (utilizando 9 pg/1 como límite con un análisis policlonal de GH) tuvieron una eficiencia diagnóstica del 98%'® Un estudio bien controlado de la prueba de estímulo con GH en niños de estatura normal documentó los problemas inherentes de la prueba y la necesidad de estandarización de la administración de esteroides gonadales durante las pruebas de estimulación en

PRUEBAS DE ESTIMULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE LA H O R M O NA DEL CRECIMIENTO

Estímulo

Levodopa

917

1 Mg/kg

Las pruebas deben realizarse después de una noche de ayuno. Muchos investigadores sugieren que los niños prepuberales deben recibir primero esteroides gonadales, por ejemplo, 5 mg de Premarirí' por vía oral la noche antes y durante la mañana de la prueba o 50-100 pg/día de etinilestradiol durante 3 días consecutivos antes de la prueba o 100 ng de testosterona depot 3 días antes de la prueba. Esto, por supuesto, altera el estado de estabilidad del paciente y realiza las pruebas de estimulación en un ambiente rico en esteroides. Los pacientes deben estar eutiroideos en el momento de la prueba. *La hipoglucemia inducida por insulina es un riesgo potencial de este procedimiento, que está diseñado para disminuir la glucosa plasmática hasta el 50%. Se recomienda el registro adecuado de la disminución de la glucosa plasmática. Si se sospecha de CHD, generalmente se administra la dosis más baja de insulina, especialmente en lactantes. Debe estar disponibles una solución glucosada al 10% y el glucagón.

918

Sección VI Endocrinología y vida

los niños peripuberales'^^. Cuando el ejercicio y las pruebas de estimulación con arginina-insuiina se administraron a estos niños de talla normal, el límite normal bajo (-2 DE) para un pico de concentración sérica de GH en los niños prepuberales fue sola­ mente de 1,9 |jg/l. mientras que en los niños en la etapa 5 de Tanner este nivel fue de 9,3 ng/l.Cuando se administraron los estrógenos antes de las pruebas de estimulación, el límite de confianza menor del 95% para la GH plasmática normal aumentó a 7,2 ng/1. Cuando no se administraron los estrógenos, ia concentración plasmática de GH no aumentó a 7 pg/1 con las tres pruebas de estímulo. Estos niños con crecimiento normal podrían denomi­ narse erróneamente como deficitarios de GH en el 61% de los ni­ ños normales prepuberales.Además, el hallazgo de valores de GH similares en niños de talla corta con crecimiento lento enfatiza la dificultad de basar este diagnóstico tan importante en los resulta­ dos de las pruebas de estímulo que utilizan un número «mágico» como límite arbitrario de la normalidad. 4. La variabilidad de los análisis de GH limita el poder discriminatorio. Varios estudios han demostrado hasta tres veces más variabilidad en la determinación de la concentración de GH entre laboratorios establecidos*^'^ '^^. Esto se explica, en parte, por la presencia de varias formas moleculares de GH en suero y por el uso de distintos anticuerpos monoclonales, a diferencia de los anticuerpos policlonales más antiguos,y a las variaciones en la elección de están­ dares, técnicas de marcado y tampones de los análisis (matriz).La consecuencia es que los niños considerados deficitarios de GH por un análisis se consideran normales con otro. Ésta es una situa­ ción inaceptable para los médicos, que no conocen el tipo ni la fuente de análisis de GH utilizada por un determinado laborato­ rio'^'^. Actualmente se está desarrollando un análisis inmunofuncional altamente sensible a GH y que determina las concentracio­ nes de GH capaces de unir GHBP Sin embargo, no está claro que estas pruebas necesariamente presenten una ventaja sobre los radioinmunoanálisis estándar para las determinaciones rutinarias de GH'^^^ Cuando se utilizaron las pruebas de estimulación con arginina/levodopa o arginina/insulina, aproximadamente el 50% de los niños normales tuvieron un pico de concentración de GH por debajo de 7 ng/ml y el 30% estuvieron por debajo de 5 ng/ml si la GH se determinaba por análisis inmunofuncional o ELISA. 5. Costes, incomodidad y riesgos de las pruebas de estimulación de la GH. Las pruebas de estímulo generalmente requieren múltiples muestras de sangre y la administración parenteral de fármacos. Los costes y la incomodidad para el paciente son evidentes. Además, las pmebas en las que interviene la administración de insulina conllevan el riesgo de hipoglucemia y convulsiones.y deben reali­ zarse solamente por personal médico experto bajo supervisión apropiada. Se han descrito muertes por hipoglucemia inducida por insulina y su corrección vigorosa con glucosa parenteral'“ *. 6. Escasa reproducibilidad de las pruebas de estímulo. La reproducibilidad de las pruebas de estímulo con GH no se ha descrito de forma adecuada, aun cuando la concentración de GH se deter­ mina con el mismo a Otro método diagnóstico es la determinación de la secreción es­ pontánea de GH.Esto puede realizarse con múltiples muestras (cada 5 a 30 minutos) durante un período de 12 a 24 horas, o por muestras continuas de sangre durante 12 a 24 horas'*^ '““ '2®'“ 2.El método uti­ lizado permite evaluar y caracterízar la pulsatilidad de GH. mientras que la última permite solamente la determinación de una concentra­ ción promedio de GH.Ambas aproximaciones están sujetas a muchas de las mismas limitaciones de la prueba de estimulación de la GH. Los costes y la incomodidad de estas pmebas son obvios y aunque se creía que estas aproximaciones serían más reproducidles que las pruebas de provocación con GH,la variabilidad es un problema'^®'^“ No es segura la capacidad de estas pmebas para discriminar entre el déficit de GH y los niños de talla baja normales. Rose et al'“ -'describie­ ron qje las determinaciones de la secreción espontánea de GH iden­ tificaban solamente al 57% de los niños con déficit de GH definido por

pruebas de estímulo. De forma similar, Lanes'“* describió que una cuarta parte de los niños con crecimiento normal presentaban con­ centraciones bajas de GH durante la noche,y un estudio longitudinal en niños normales durante la pubertad demostró una amplia varie­ dad. incluyendo muchas tasas de producción «baja» de GH durante 24 horas,a pesar del crecimiento completamente normal''’®'®. Dados los problemas con las pruebas de GH. no es sorprendente que las pruebas de estímulo y los perfiles de GH de 24 horas no siempre se correlacionen. Es probable que los perfiles de GH de 12 a 24 horas puedan identificar a la mayoría de los niños con déficit de GH,y que sean superiores, tanto en sensibilidad como en especifici­ dad,a las pruebas de estimulación del GH.La determinación urina­ ria no ha evolucionado para convertirse en una metodología útil integrada. La «disfunción neurosecretora» probablemente existe en niños después de la irradiación craneal.y probablemente caracteri­ za un grupo de niños con déficit de GH y de IGE Los costes y la inco­ modidad de los perfiles de GH.además de los problemas en la deter­ minación de GH.la excluyen como prueba de elección para estable­ cer el diagnóstico de déficit de GH en la mayoría de los casos. Pese a los múltiples problemas con las mediciones de la GH des­ critos previamente, continúa teniendo valor la determinación de la capacidad secretora de GH en la evaluación diagnóstica de un niño con deficiencia de IGELa documentación de la concentración de GH normal (o incrementada) es necesaria para la discriminación entre la deficiencia de IGF primaria y la secundaria. La presencia documentada de la deficiencia de GH debería alertar al médico respecto a la posibilidad de otras deficiencias hipofisarias. Adicio­ nalmente, la presencia de disfunciones hipofisarias es indicativa de evaluación clínica y radiológica en busca de defectos estructurales congénitos o adquiridos del hipotálamo y/o de la hipófisis, inclu­ yendo la posibilidad de tumores intracraneales. Finalmente, la do­ cumentación de GHD, ya sea aislada o combinada con otras defi­ ciencias hipofisarias. puede requerir una evaluación de posibles defectos moleculares de producción de GH. Un medio alternativo para el diagnóstico de déficit de GH es la valoración de lGF-1 e lGF-11y sus proteínas de transporte^'^''-“ '^^'^®°. El déficit de GH forma parte del diagnóstico diferencial del déficit de IGFque incluye la disfunción hipotalámica.Ia insuficiencia hipofisaria y la insensibifidad a la GH.Con el desarrollo de análisis sensi­ bles y específicos para IGF-MGF-ll e IGFBPestá claro que estos péptidos reflejan con precisión el estado integrado de GH en pacientes pediátricos. Además, lGF-1 e IGF-Il normalmente circulan en suero con concentraciones elevadas.por lo que la sensibilidad del análi­ sis no es determinante. La concentración de ambos péptidos es re­ lativamente constante durante el día, por lo que no son necesarias las pruebas de estímulo ni las muestras múltiples. Sin embargo, las pruebas IGF-I presentan las siguientes fimitaciones: 1. Las IGFBP pueden interferir con los radioinmunoanálisis,RRA y bioanálisis^®^'^®^. Estas proteínas de transporte pueden ser extraí­ das por cromatografía con gel ácido (un trabajo muy meticulosq)267-269q deben bloquearse al añadir un exceso de lGF-11 (que requiere un anticuerpo de alta afinidad y alta especificidad para IGF-1)^” . Una aproximación alternativa es utilizar un análogo de lGF-1 radiomarcado.con afinidad reducida para IGFBP^"'. 2. La concentración plasmática de IGF-I es dependiente de la edad2“ 2so.2Si,siendo más baja en los niños de corta edad (< 5 años), un período durante el cual se desea obtener un diagnóstico preciso. 3. La concentración plasmática de IGF-l puede estar muy disminui­ da en otras enfermedades, además del déficit de GH. como la insensibilidad a la GH primaria (síndrome de Laron) o secunda­ ria (p.ej.,malnutrición,enfermedad hepática). 4. Las concentraciones séricas de lGF-1 (e IGFBP-3) habitualmente son normales en el déficit de GH de aparición adulta y en los niños con déficit de GH por tumores cerebrales y radiación craneal. 5. Las diferencias entre los laboratorios sobre los valores absolutos de IGFaunque no son tan marcados como con GH, pueden ser sustanciales.

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico A unque se consideran todas las cuestiones, la correlación entre la concentración plasm ática de IGF-I y la determ inación estimula­ d a o espontánea de GH no es perfecta. En un grupo de niños m eno­ res de 10 años, las concentraciones de lGF-1 estuvieron por debajo de -2 DE en solamente 8 de 15 niños con un diagnóstico de déficit de GH basado en pruebas de estímulo (53,3% de sensibilidad), y fueron norm ales en 47 de 48 niños con respuesta norm al a GH (97,9% de especificidad) '^“ .Sin embargo, los autores creen que esta correlación imperfecta refleja co n mayor probabilidad las lim ita­ ciones de la prueba de GH, m ás que las determinaciones inadecua­ das de IGFSin em bargo,cuando se determ inan las concentraciones plasmáticas de iGF-1 y de 1GF-Ii,la correlación con la prueba de GH m ejora,porque la concentración plasm ática de lGF-11 está disminui­ d a en el déficit de GH, y norm alm ente no aum enta co n la edad después del año^“ . En un estudio, el 18% de los pacientes co n con­ centración dism inuida de GH estimulada tuvieron concentraciones de IGF-1 dentro del límite norm al, pero solam ente el 4% de pacien­ tes co n «déficit de GH» presentaron valores plasmáticos normales de lGF-1 e 1GF-I1“ ^ Las concentraciones séricas de lGF-1 y de lGF-11 se hallaron reducidas en solam ente el 0,5% de los niños normales y en el 11% de los niños norm ales con talla baja. El análisis de lGFBP-3 dependiente de la GH, generalm ente el principal transportador plasm ático de péptidos IGF es un m edio adicional para diagnosticar el déficit de IGF producido po r un défi­ cit de porque las concentraciones de IGFBP-3 se correla­ cionan con la sum a de los niveles de lGF-1 e lGF-11; 1- El inmunoanálisis de IGFBP-3 es técnicam ente de realización sencilla y no requiere la separación de las proteínas de u n ión de los péptidos IGF 2- La concentración plasm ática norm al de lGFBP-3 es elevada, clá­ sicamente co n límites de 1 a 5 m g/l,para permitir que la sensibi­ lidad del análisis no sea un punto cuestionable. 3. La concentración plasm ática de lGFBP-3 varía con la edad en m enor grado que en el caso del lGF-1. Incluso en los lactantes, la concentración plasm ática de lGFBP-3 es lo suficientemente ele­ vada co m o para permitir la discrim inación de los valores bajos del límite normal. 4. La concentración sérica de IGFBP-3 es m enos dependiente de la nutrición q ue la del lGF-1, reflejando el efecto de «estabilización» del lGF-11. 5. La concentración de lGFBP-3 es dependiente de GH. La utilidad de las pruebas lGFBP-3 en el diagnóstico del déficit de GH fue evaluada por Blum et al'^, quienes encontraron que la con­ centración plasmática de lGFBP-3 se encontraba por debajo del percentil 5 para la edad en 128 de 132 niños (97%) co n el diagnóstico de déficit de GH utilizando los criterios convencionales (altura < 3,percentil 3,velocidad de crecim iento < percentil 10,y pico plasmático de GH < 10 |ig/l)-Al m ismo tiempo, 124 (95%) de 130 niños sin déficit de GH con talla baja tuvieron valores normales de !GFBP-3.Es probable que este grupo de pacientes hubiese estado formado principalmente por niños con déficit de GH grave debido a que esta correlación entre la prueba de estimulación de la GH y la concentración plasmática de lGFBP-3 no se ha encontrado de forma consistente.Fbr ejemplo,en un estudio,la sensibilidad del análisis de IGFBP-3 en el déficit de GH com ­ pleto (pico de G H < 5 (ig/1) fue del 93%.Sir embargo, en déficits de GH parciales fue solam ente del 43% (p ic o de GH, 5 a 10 ^ig/1)'^®^. En otro estudio, el 100% de los n iño s co n déficit de GH grave (p ico de GH < 1 (jg/1) y concentraciones plasmáticas disminuidas de IGF-1 también presentaban una concentración plasmática disminuida de lGFBP-3,4 de 8 niños con déficit de GH y concentración sérica nor­ m al de IGF-I tuvieron valores reducidos de lGFBP-3,y 10 (43%) de 23 niños normales co n talla baja presentaron concentraciones plas­ máticas disminuidas de lGFBP-3'^“ .En el últim o estudio,el 18% de los pacientes tuvieron discordancia entre la concentración de IGFBP-3 y las pruebas de estimulación de la GH. Juul y Skakkebaek encontraron que 47 de 48 prepúberes y solam ente 74 d e 94 púberes, n iños con

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resultados normales en la prueba de estímulo de la GH tenían con­ centraciones normales de IGEEP-S'^**. Hay preocupación sobre qué valores de lGFBP-3 pueden ser «falsamente» normales en pacientes con déficit de GH debido a lesiones intracraneales'^™. Además, la prueba de radioinmunoanálisis para IGFBP-2 mejoró más la capaci­ dad de las determinaciones del eje IGF para identificar a los niños que presentaban déficit de GH por los criterios convencionales‘^“ . La correlación entre la concentración de IGF e IGFBP-3 y la valo­ ra ción de la secreción e s p on tánea de GH tam b ién es im perfec­ ta. Incluso en los niños normales, la correlación entre la secreción de GH de 24 horas y las concentraciones plasmáticas de lGF-1 e [GFBP-3 es m oderada ( r = 0,78 y 0,62,respectivamente)'^^'. No es posible resolver completamente los conflictos entre las pruebas del eje IGF y las determinaciones de la secreción de GH,y no hay un a forma definitiva para diagnosticar el déficit del GH.Sin embargo,los estudios de pacientes co n déficit de GHR apoyan la utilidad de las determinaciones relacionadas con el Aunque es­ tos pacientes pueden presentar concentraciones plasmáticas norma­ les o elevadas de GH, las mutaciones o las lesiones en el gen GHR hacen que no respondan a la GH y sean funcionalmente deficientes en GH. En aproxim adamente 70 ejemplos de mutaciones del gen GHR todos presentaron concentraciones plasmáticas m uy reducidas de IGF-I e !GFBP-3'” lIn c lu s o así,tanto IGF-I com o IGFBP-3 se correla­ cionaron significativamente con la talla. Las determinaciones de las concentraciones de IGF-I e IGFBP-3 se han utilizado en otros estudios para establecer el diagnóstico de insensibilidad a la G H ’^’^ ’^” .

Valoración del niño con retraso del crecimiento El parámetro más im portante para valorar a los niños con falta de crecim iento es un a cuidadosa evaluación clínica, incluyendo las de­ terminaciones seriadas de la talla y la velocidad de crecimiento. La figura 23-52 proporciona un algoritmo para la evaluación del n iño co n retraso del crecimiento. Las causas del retraso del crecim iento en diversas enfermedades se mencionaron en secciones previas. La po­ sibilidad de un a alteración hipotalám ica o hipofisaria debe conside­ rarse siempre en los niños con desaceleración del crecimiento, parti­ cularmente de cara a una anom alía conocida o sospechada en el SNC (p. ej., tumores,radiación, malformaciones, infecciones, trauma­ tismos, ceguera, nistagmo). De forma similar, en el neonato con hipoglucemia o micropene debe realizarse la evaluación de la función hipofisaria (incluyendo R l^ ),y los niños con déficit de TSH, ACTH, horm ona antidiurética o gonadotropinas son candidatos para valora­ ción del déficit de GH. Para los niños co n talla baja proporcionada y desaceleración del crecimiento, es obligatoria la valoración de las concentraciones plasmáticas de IGF-I e IGFBP-3 y, basándose en estos resultados, debe investigarse la posibilidad de la disfunción hipo­ talám ica, insuficiencia hipofisaria o insensibilidad a la GH. Las recomendaciones de la Growth Hormone Research Society (GRS)‘^™ para definir el déficit de GH no reconocen el «patrón oro» para el diagnóstico,y proponen q ue en un n iño con crecimiento lento, cuyos antecedentes y auxología sugieren déficit de GH (tabla 23-9), la búsqueda de! déficit de GH/IGF-I requiere la determinación de las con­ centraciones de lGF-1 e lGFBP-3, así com o las pmebas de estimulación de GH (después de que haya sido excluido el hipotiroidismo). En casos de sospecha de déficit aislado de GH,se requieren dos pruebas de estímulo de GH (consecutivas o en días separados).En aquellos con enfermedades definidas del SNC, antecedentes de radiación, DHHC o un defecto genético, una prueba de GH será suficiente. En los pacientes que han sufrido irradiación craneal o malformaciones de la unidad hipotálamo-hipofisaria,puede desarrollarse déficit de GH en años pos­ teriores y su diagnóstico requiere pruebas seriadas. Sin embargo, algu­ nos pacientes con auxología sugestiva de déficit de GH pueden pre sentar concentraciones de IGF-I y/o lGFBP-3 por debajo de los valores normales en pmebas repetidas, pero respuestas de GH en las pruebas de estímulo por encim a del límite. Estos niños no presentan un dé­ ficit de GH clásico pero,no obstante, pueden presentaralguna anorma­ lidad del eje GH-IGF y. después de la exclusión de las enfermedades

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Sección VI Endocrinología y vida

Paso 1 — Definición de los riesgos del síndrome de déficit de IGF Anormalidades auxológicas • Talla baja grave (SD S de talla < -3 DE) • Desaceleración grave del crecimiento (SD S de la velocidad de crecimiento < -2 DE durante 12 meses) • Talla < -2 DE y velocidad de crecimiento < -1 ,0 DE durante 12 meses • Talla < -1,5 D E y velocidad de crecimiento < -1 ,5 D E durante 2 años Factores de riesgo • Antecedentes de un tumor cerebral, irradiación craneal u otras anormalidades hipotálamo-hipofisarias orgánicas o congénitas • Hallazgos incidentales de anormalidades hipotálamo-hipofisarias en la RM • Sí existe cualquiera de los mencionados, proceder con el paso 2; si no, hacer seguimiento clínico y volver al

Paso 2 — Búsqueda del déficit de IGF y otras enfermedades A. Solicitar pruebas de laboratorio que incluyan la edad ósea, T 4, y TSH, cariotipo (en mujeres) y pruebas no endocrinas; si está indicado, referir nuevamente al médico de cabecera o tratar las enfermedades diagnosticadas con-espondlentes

y B. Solicitar niveles de IGF-I e IGFBP-3 • Si IGF-l/IGFBP-3 están por encima de -1 DE, hacer seguimiento clínico y retomar al paso 6 en 6 meses • Si IGF-l/IGFBP-3 están por debajo de -2 DE, proceder al paso 4. Si la RM es anormal, la prueba de estímulo de la GH es opcional (tabla 23-8) • Por el contrario, pasar al paso 3. Si se trata de un paciente con retraso de la pubertad, considerar el tratamiento con esferoides sexuales previo al paso 3

Paso 3 — Valoración de la secreción de GH Este paso puede omitirse si se identifica un claro factor de riesgo para GHD y un déficit grave de IGF. ' Realizar dos de las siguientes pruebas de estimulación de GH (en caso de ser adecuado, cebado de esfrógenos) (v. tabla 23-8): • Clonidina • Arginina • Insulina • Glucagón • L-Dopa • Propranolol ' Si todos los niveles de GH están por debajo de 10, ir al paso 4 ' Si el pico de GH es >15 ng/ml, detemiinar GHBP; si G H BP < -2 DE, considerar una pmeba de generación de IGF y si es anormal, tratamiento con IGF ' Si el pico GH >15 ng/ml y, G H B P es normal, hacer seguimiento clínico y retornar al paso 1 en 6 meses •Si el pico de GH se encuentra entre 10 y 15 ng/ml, regresar al paso 2 en 6 meses

Paso 4 — Evaluación de la hipófisis • Realizar una RM centrada en !a anatomía hipotálamo-hipofisaria • Prueba del eje HPA, en caso de que aún no se haya realizado (estimulación con GRH o ITT) y administrar suplementos de cortisol en caso de requerirse (debe realizarse si la RM es anormal) •Considerar la evaluación molecular de GH, G H R o GH RHR y otros defectos (fig. 23-14)

Paso 5 — Tratamiento para la promoción del crecimiento • Iniciar el tratamiento con GH a dosis a •Si se sospecha GHIS, considerar el tratamiento con IGF en caso de estar disponible • Evaluar de forma regular los parámetros del crecimiento, IGF-I e IGFBP-3, asi como el cumplimiento y seguridad (V. tabla 23-11) • La secreción de GH debe volverse a estudiar, de acuerdo con los protocolos de valoración de GH, al final del crecimiento Figura 23-52 ■ Evaluación clínica y bioquímica del retraso del crecimiento; búsqueda del diagnóstico del sín­ drome por déficit de IGF. El objetivo del paso 1 es definir el paciente para valorarlo. El paso 2 es buscar una variedad de enfermedades asociadas con retraso del crecimiento. El paso 3 se relaciona con la posibilidad de realizar la prueba de estimulación de la GH. El paso 4 define la valoración de la morfología hipotálamohipofisaria y la consideración del déficit de la hormona adrenocorticotropa. No obstante, la evaluación primaria es para el «déficit de IGF», con estudios diseñados para delinear las anormalidades hipotalámicas o hipofisarias o insensibilidad a la GH.

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

TABLA 23-9 CLAVES DE LA ANAMNESIS Y HALLAZGOS DE LA EXPLORACIÓN FÍSICA QUE PUEDEN INDICAR UNA POSIBLE DEFICIENCIA DE LA HORM O NA DEL CRECIMIENTO (CRITERIOS GRS 2000)«« • En el neonato, hipoglucemia, ictericia prolongada, microcefalia o parto traumático • Irradiación craneal • Traumatismo craneal o infección del sistema nervioso central • Consanguinidad y/o un miembro familiar afectado • Anorm^idades craneofaciales • Talla baja grave {< -3 DE) • Talla < -2 DE y una velocidad de crecimiento en 1 año < -1 DE « Una disminución en la talla > 0,5 DE en 1 año en niños > 2 años de edad • Una velocidad de crecimiento < -2 DE en 1 año • Una velocidad de altura > 1,5 DE por debajo del promedio sostenido en 2 años « Signos indicativos de una lesión intracraneal • Signos de déficit hormonal hipofisario múltiple • Sfntomas y signos neonatales de déficit de la hormona del crecimiento

sistémicas que afectan a la síntesis o la acción del IGF-I,podrían consi­ derarse para recibir tratamiento con GH.Se debe realizar una RM cra­ neal, con particular atención a la región hipotáiamo-hipofisaria, en cualquier niño con diagnóstico de déficit de GH. Estas recomen­ daciones destacan la importancia del juicio clínico,más que las prue­ bas específicas en la caracterización del déficit de GH en la infancia. Actualmente, el diagnóstico de déficit de GH (o déficit de IGF) debe realizarse sobre la base de criterios clínicos y de laboratorio combinados-Lxís niños con talla baja que presentan velocidades de crecimiento normales generalmente no requieren la evaluación de la secreción de GH,y el hallazgo de concentraciones plasmáticas normales de lGF-1 e lGFBP-3 es confirmatorio de la ausencia de defec­ tos del eje GH-lGFLos niños con síndrome de Turner y talla baja no deben requerir la evaluación de la prueba de GH para administrar el tratamiento con GH, debido a que este tratamiento no se basa en la secreción anormal de GH. Ftor otra parte, los niños con desacelera­ ción del crecimiento requieren mayor evaluación, incluso aunque las pruebas de secreción de GH parezcan normales. El hallazgo de ura concentración plasmática disminuida de IGF-I e IGFBP-3 apoyaría el diagnóstico de déficit de IGF y debería considerarse el diagnóstico diferencial entre el déficit y la insensibilidad a la GH. En el niño con antecedentes de irradiación craneal, disminución de la velocidad de crecimiento, y concentraciones plasmáticas reducidas de lGF-1 e lGFBP-3 debería considerarse el diagnóstico de déficit de GH (o in­ sensibilidad a la GH), incluso con pruebas de estímulo normales’®'®. Alternativamente, estos pacientes pueden presentar concentraciones normales de IGFBP-3 con valores bajos de GH en las pruebas farmacoiógicas'2® '^''. Esta aproximación todavía deja lugar para las deter­ minaciones de la secreción de GH. Estas determinaciones son críti­ cas para distinguir entre el déficit y la insensibilidad a la GH como causas de déficit de IGF El registro de la secreción anormal hipofisaria de GH levanta la sospecha de tumores intracraneales y la posibili­ dad de déficit de otras hormonas hipofisarias.La evaluación del défi­ cit de GH permite la valoración concomitante de la secreción de ACTH/cortisol durante la hipoglucemia inducida por insulina. El diagnóstico del déficit de GH en el recién nacido es todo un reto. La presencia de un micropene en el recién nacido masculino siempre debe condjcir a una evaluación del eje GH-lGFLa concen­ tración de GH debe determinarse en presencia de hipoglucemia neonatal,que aparece en ausencia de una enfermedad metabólica, como la hiperamoniemia o el síndrome de déficit de carnitlna. Un valor por debajo de 20 |ig/ml en un radioinmunoanálisis policlonal sugiere déficit de GH.No se recomienda el uso de las pruebas de estimulación estándar de GH,excepto la prueba del glucagón;con

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frecuencia, tiene valor la medición de la GH sérica durante un epi­ sodio de hipoglucemia documentada.Aún no están disponibles los datos normativos para la concentración plasmática de GH estimula­ da, pero probablemente es adecuado un límite de 25 ng/ml, y los valores estimulados menores de 20 ng/ml ciertamente deben levan­ tar sospecha. Es esencial la RM cuando se sospecha el diagnóstico, ya que la información clínica sobre anormalidades del desarrollo del área hipotáiamo-hipofisaria puede estar disponible antes de! análisis de GH. La concentración de lGFBP-3 es útil para el diagnós­ tico de déficit de GH neonatal, pero el de IGF-I tiene poco valor'^” . De hecho,la determinación del lGFBP-3 debe realizarse como prue­ ba de elección en los neonatos con sospecha de déficit de GH. En resumen, un niño debe considerarse candidato para el trata­ miento con GH si satisface uno de estos criterios auxológicos, apoya­ dos por la evidencia bioquímica de déficit de GH basada en las pmebas de estímulo con cebado con esferoides sexuales,y/o la evidencia de déficit de IGF basada en la determinación de las concentraciones de IGF-1 e IGFBP-3- Estos pacientes deben someterse a una RM hipotáia­ mo-hipofisaria y a la valoración de otros déficits hormonales hipofisarios.Se entiende que esta aproximación conllevará el tratamiento con GH en algunos niños con déficit de GH idiopático aislado o déficit de IGF y en tales casos se requiere el seguimiento cuidadoso de ambos estados hipofisarios y de la respuesta al tratamiento con GH. Esta últi­ ma puede valorarse con relación a los modelos predictivos reciente­ mente desarrollados'^™'2” ,y el diagnóstico de déficit de GH debe ser reconsiderado en el niño con déficit de GH idiopático aislado, hallaz­ gos normales en la RM,y una respuesta clínica subnormal a la GH. Diagnóstico del déficit primario de IGF La IGFD primaria se caracteriza por concentraciones séricas bajas de lGF-1 en presencia de una producción normal (o incrementada) de GH. Aunque previamente se clasificó como insensibilidad a la GH (GHl),en la actualidad resulta evidente que la IGFD tiene múltiples etiologías moleculares, incluyendo los defectos del GHR, los defec­ tos en la cascada de señalización de la GH, defectos en las proteí­ nas de transporte de la IGF y defectos en el propio lGF-1. Mientras que la clave de estas condiciones es la baja concentración sérica de IGF-1, la evaluación bioquímica completa del eje GH-IGF puede ayudar a señalar la etiología molecular correcta (v tabla 23-5).Con­ secuentemente, es importante evaluar múltiples parámetros bioquí­ micos en tales casos, incluyendo las concentraciones séricas de IGF-I, IGF-II. IGFBP-3, ALS y GHBP U concentración de GH, basal y estimulada, es clásicamente normal o está incrementada en estos casos. Los estudios de generación de IGF son útiles en la demostra­ ción de la insensibilidad de la GH, pero, por sí mismos, no pueden discriminar completamente entre diferentes causas de IGFD prima­ ria y de acuerdo con ello, pueden requerirse estudios moleculares. Savage et realizaron un sistema de puntuación para la evaluación de niños con talla baja para el diagnóstico de déficit del GHR basado en cinco parámetros: 1) concentración plasmática ba­ sal de GH superiores a 10 mUl/1 (- 5 Mg/1);2) concentración plasmáti­ ca de IGF-I inferior a 50 pg/l; 3) SDS de la talla por debajo de -3; 4) GHBP plasmática menor del 10%. basada en la unión a ( ‘^''OGH, y 5) aumento de la concentración plasmática de IGF-I después de la administración de GH menor de dos veces la variación intraanálisis (- del 10%). Blum et al‘^*‘ propusieron que estos criterios debían re­ forzarse por; 1) la evaluación de los perfiles secretores de GH. más que la concentración basal aislada; 2) el empleo de unos límites de­ pendientes de la edad y del percentil 0,1como límite de corte para la evaluación de las concentraciones plasmáticas de IGF-I; 3) el uso de inmunoanálisis altamente sensibles para IGF-I y la definición de un fracaso a la respuesta de GH,como la incapacidad para aumentar la concentración plasmática de IGF-I a menos de 15 jig/l,y 4) la deter­ minación de la concentración basal de IGFBP-3 estimulados con GH. Estos criterios se adaptan a la población de pacientes con déficit de! GHR en Ecuador, pero ésta es una población homogénea con insen­ sibilidad grave a la GH'^ '^’l La aplicabilidad de estos criterios está

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Sección VI Endocrinología y vida

por evaluar. Un marcador bioquímico importante es la respuesta de IGF-I (y posiblemente de lGFBP-3) a la estimulación con De la tabla 23-10 pueden extraerse varios puntos diagnósticos: 1. La presencia de RCI (además del retraso del crecimiento posna­ tal) sugiere una IGFD o una resistencia intrauterina, y señala al diagnóstico de deleciones del gen de la IGF-I,de IGF-I bioinactiva o las anomalías del receptor de la IGF 2. La GHBP baja sugiere un defecto en el dominio extracelular del GHR,pero la GHBP normal (o incrementada) puede verse er algu­ nos defectos del GHR o de la cascada de señalización de la GH. 3. Una IGF-1 marcadamente elevada es consistente con una IGF bioinactiva. 4. Las concentraciones de IGFBP-3 y de ALS pueden verse incre­ mentadas en los casos de defectos moleculares de IGF-L El diagnóstico de IGFD indica, además, que deben descartarse las posibilidades de malnutrición o de GHD.

TABLA 23-10 POSIBLES RAZONES MOLECULARES PARA EL SÍNDROME DE TALLA BAJA IDIOPÁTICA Bajas con cen tracio n es séricas de IGF-I: deficien cia de IGF Disminución de la síntesis total y secreción en 24 horas de la hormona de crecimiento (GH) Anomalías «leves» del receptor de la GH Heterocigosidad para deleciones o mutaciones del gen del receptor de la GH Defectos «leves» de la señal posreceptor G H {sistema JAK/STAT) Polimorfismos del gen IGF resultantes en una transcripción y/o en una eficiencia translacional alteradas Anomalías de las proteínas de unión de la IGF C on cen tracio n es séricas normales o elevadas de IGF-I: resistencia a la IGF IGF-I bioinactiva, resultante de mutaciones inactivadoras del gen de la IGF-I Anomalías de las proteínas transportadoras de IGF Anomalías «leves» del receptor de la IGF Defectos «leves» de la señal posreceptor de la IGF Resistencia de los tejidos diana a la acción de la IGF a nivel de la placa epifisaria de crecimiento a idiopática.

Talla baja idiopática Siguen existiendo muchos niños en los que la causa de su estatura reducida es desconocida o «idiopática». Muchos niños y adolescen­ tes presentan talla baja (< percentil 3), además de una disminuida velocidad de! crecimiento lineal (reducida < percentil 25), Pueden presentar retraso en la maduración ósea y una alteración o disminu­ ción del brote puberal del crecimiento, con o sin un antecedente fa­ miliar que indique algunas o todas estas manifestaciones clínicas y sin enfermedades crónicas o endocrinológicas aparentes. Estos ni­ ños, generalmente, presentan una dinámica secretora normal de GH, aunque las pruebas de estimulación aparecen alteradas bajo ciertas circunstancias. Los péptidos dependientes de GH están frecuente­ mente (pero no invariablemente) más disminuidos de lo esperado para la edad cronológica, aunque generalmente sin basarse en la edad ósea.El tratamiento con GH exógena habitualmente incremen­ ta el crecimiento lineal. Se considera que estos niños generalmente presentan variantes normales del crecimiento y alcanzan una talla definitiva del adulto dentro de los límites considerados aceptables para la familia. No obstante, debería advertirse que muchos de estos niños son tan bajos como los portadores de una GHD, por lo que no

pueden considerarse «niños bajos, normales». La etiología del creci­ miento infantil retardado y del frecuentemente atrasado brote de crecimiento puberal no se ha establecido en la mayoría de estos ni­ ños. Como éste es el mayor subgrupo de niños de estatura reducida, se están haciendo esfuerzos continuos para desarrollar una categorización racional y desarrollar los medios para definir a estos niños dentro de las posibles anomalías del eje GH-lGEEn esta amplia cate­ goría se incluyen múltiples grupos de pacientes,incluyendo aquellos con retraso constitucional del crecimiento y la maduración,y la de­ nominada baja talla familiar. La caracterización genética del primer síndrome, insistiendo en el momento y tempo del inicio de la puber­ tad y de su progresión, está fuera del ámbito de este capítulo. La talla baja familiar, aunque por lo general no se encuentra en los límites de los espectaculares síndromes genéticos descritos previamente, que derivan en un crecimiento extremadamente escaso, por lo general resulta en una talla adulta cercana o por debajo del límite inferior de la normalidad, pero que es apropiada para la familia concreta. Debe destacarse que ello no debería considerarse completamente tranqui­ lizador, dado que existe un creciente conocimiento de defectos gené­ ticos sutiles que contribuyen al fracaso de crecimiento y que se ocul­ tan como talla baja familiar «benigna». La TBl representa el restante gran grupo no caracterizado de niños.Éstos podrían presentar altera­ ciones más sutiles del eje hipotálamo-hipofisario-IGF*^’’®*, que los descritos en la discusión de la iGFD primaria (v tabla 23-10).Están por describir las mutaciones heterocigotas de todo el sistema de creci­ miento, la relativamente mayor preponderancia de los bloqueadores de la cascada de señalización de la GH, como el incremento de la actividad fosfatasa intracelular,y la producción de factores de señali­ zación como S0C2 y ClS.así como las alteraciones mediadas por ge­ nes en los patrones de producción de GH y de IGF Retraso constitucional del crecimiento y maduración El término retraso constitucionaF^ '^ describe a niños con una va­ riante normal del tempo de maduración.Se caracteriza por talla baja, pero tasas de crecimiento relativamente normales durante la infan­ cia, retraso de la pubertad, con un brote del crecimiento puberal tar­ dío y atenuado, y talla norma! en la edad adulta. La mayoría de los niños con retraso en el crecimiento constitucional comienzan a des­ viarse de la curva del crecimiento normal durante los primeros años de la vida y se encuentran ligeramente por debajo o en el percentil 5 para la altura a los 2 años'^®'^. Durante la mitad de la infancia, el SDS de la talla puede cambiar poco gradualmente.pero no parece afectar al resultado de la talla adulta'^. La talla definitiva, aunque general­ mente se encuentra dentro de los límites de la población normal, habitualmente se sitúa en la parte baja de la talla diana medioparentali23sn29i y pocos pacientes exceden la talla esperada. La talla defini­ tiva predicha, especialmente cuando hay un gran retraso de la edad ósea,es mayor que la que generalmente se alcanza, pero resulta difí­ cil anticiparlo con fiabilidad'^^'®'. El retraso en el brote de creci­ miento puede afectar de forma adversa al crecimiento de la columna vertebral y la mineralización de las vértebras, que no se supera cuan­ do finalmente aparece la aceleración de! crecimiento púbera!, limi­ tando así la talla definitiva'” ®'‘^®^La osteopenia descrita en los chicos con antecedentes de retraso de la pubertad'^® puede deberse a una alteración profunda de la acreción mineral ósea o a un déficit prepuberal y continuo de la masa ósea que es parte intrínseca del Estos niños también tienen tendencia a estar delgados (aunque ciertamente no de manera uniforme) y se han comunicado datos que sugieren la presencia de un estado hipermetabólico, que posiblemente contribuye al deterioro de! anabolismo'^. La secreción de GH puede estar disminuida con un déficit de GH parcial y transitorio en el momento del retraso del crecimiento pube­ ral, aparentemente como consecuencia de una producción inadecua­ da de esferoides gonadales^’ '®’ '” ’’'^* Se podría esperar que estos ni­ ños presentaran retraso de la edad ósea, concentraciones séricas normales o ligeramente disminuidas de IGF-l,pero generalmente valo­ res normales de IGFBP-3 para la edad ósea y pruebas de estímulo de

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

la GH normales (si son tratados previamente con esteroides gonada!es). La secreción nocturna de GH es generalmente normal en estos niños cuando los grupos control se combinan correctamente'*^ Fbr definición, los niños cor RCCM puro deben presentar un retraso su­ ficiente en la edad ósea para conseguir una talla adulta normal (> 163 cm en los hombres y > 150 cm en las mujeres) (tabla 23-11), aunque la correlación entre la altura predicha y la final es imperfecta, por lo que debe tomarse con precaución'“ ^''” ^'‘^.Sin embargo,cuan­ do aparece un RCCM en el contexto de una talla baja familiar (v más adelante), los niños pueden experimentar tanto un retraso en el brote del crecimiento durante la adolescencia como una altura corta final.

TABLA 23-11 CRITERIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE PRESUNCIÓN DEL RETRASO CONSTITUCIONAL DEL CRECIMIENTO V M ADURACIÓN 1. 2. 3.

Sin antecedentes de enfermedad sistémica Nutrición normal Exploración física normal, incluyendo las proporciones corporales 4. Niveles normales de G H y de hormonas tiroideas 5. CBC, velocidad de sedimentación, electrólitos y BUN normales 6 . Altura por debajo del percentil 3, pero con una tasa de crecimiento anual por encima del percentil 5 para la edad 7. Pubertad retrasada Hombres: fracaso en alcanzar el estadio G2 de Tanner a los 13,8 años o el estadio P2 a los 15,6 arios Mujeres', fracaso en alcanzar el estadio B2 de Tanner a los 13,3 años 8 . Retraso en la edad ósea 9. Predicción de talla adulta normal Hombres: > 163 cm Mujeres: > 150 cm

Como se mencionó anteriormente, algunos autores han atri­ buido la disminución del crecimiento en casos de RCCM durante el período puberal a un déficit de GH transitorio o a una hipófisis «dé­ bil»,un concepto que probablemente se debe a errores en las prue­ bas de GH. especialmente al no tratar previamente a los pacientes con un curso breve de esteroides gonadales*= ’^’^. La disminución del IGF-I y del IGFBP-3 o una respuesta pobre de la GH a estímulos farmacológicos (después del tratamiento con esteroides gonadales) obliga a investigar enfermedades subyacentes, como los tumores intracraneales. Mientras que.históricamente, el RCCH se ha conside­ rado una enfermedad benigna, una perspectiva alternativa es que se trata del resultado de defectos sutiles del eje GH-IGF que son. en parte, compensados por el retraso en la fusión epifisaria. Talla baja genética (familiar) El control del crecimiento en los niños y la talla definitiva obtenida son poligénicos por naturaleza. Bor esta razón, la talla familiar afecta al crecimiento del individuo, y la evaluación del patrón específico de crecimiento debe situarse en el contexto del crecimiento y talla famiUar.Se han desarrollado fórmulas para la determinación de la talla media de ambos padres y las curvas de crecimiento que rela­ cionan la talla de un niño con la de sus padres^^Como regla gene­ ral, un niño que está creciendo a un ritmo diferente al de sus herma­ nos o padres debe someterse a más estudios. Además,muchas enfermedades oi^ánicas que se caracterizan por retraso en el crecimiento se transmiten genéticamente. Esta lista inclu­ ye múltiples causas, como la insensibilidad a la GH debida a mutacio­ nes en el gen G/W,deleciones del gen de la GH, mutaciones en el gen PRO P! oRDÍ/F/,seudohipoparatiroidismo,diabetesmellitusy algunas

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formas de hipotiroidismo. Las enfermedades no endocrinológicas he­ reditarias que se caracterizan por talla baja incluyen la osteocondrodisplasia (v anteriormente), síndromes dismórficos asociados con RCl (y. anteriormente), errores innatos del metabolismo, enfermedades renalesy talasemia (vmás adelante),aunque la identificación de la talla baja como hereditaria no descarga la responsabilidad del médico para determinar una causa subyacente de la falta de crecimiento. No obstante, una constelación de manifestaciones clínicas des­ cribe una variante normal denominada talla baja genética (TBG) (o talla baja familiar) que difiere del síndrome de RCCM menciona­ do anteriormente. En la TBG, el crecimiento en la infancia se en­ cuentra en o por debajo del percentil 5,pero la velocidad de creci­ miento generalmente es normal. La aparición y progresión de la pubertad son normales, casi cercanas a la normalidad o más rápi­ das de lo normal, de tal manera que la edad ósea concuerda con la edad cronológica. La talla parental es baja (ambos padres habitual­ mente se encuentran por debajo del percentil 10) y la maduración puberal es normal. La talla definitiva en los pacientes con TBG es corta y en la zona media familiar'^®'. El sistema GH-IGF es normal, pero el tratamiento con GH exógena durante la infancia puede au­ mentar la velocidad del crecimiento lineal,sin un aumento despro­ porcionado de la maduración ósea. Sin embargo, no está claro si el tratamiento a largo plazo con GH aumenta la talla definitiva. Defectos sutiles, peor caracterizados de los defectos del eje GH-IGF Los defectos mediados por genes del eje GH-IGF se han descrito previamente como causas graves de IGFD. Entre las causas del sín­ drome de estatura baja actualmente etiquetadas como idiopáticas, resulta más intrigante la consideración de los defectos sutiles de algún paso entre el cerebro hasta los últimos electores de la acción de la IGFEl espectro de la insuficiencia de la producción de la GH es bien conocido, y se ha descrito en buena medida mediante las pruebas de provocación y la medición de los péptidos dependien­ tes de la GH.Otro universo de posibles anomalías de la acción de la GH fue definido como IGFD primaria. Parece razonable esperar unos límites similarmente amplios de causas de insuficiencia de la transducción de GH o de la acción de IGF (en cuando a la produc­ ción de GH). La cascada de vías intracelulares aparentemente re­ dundantes y solapadas (tanto estimuladoras como inhibidoras, como se describe previamente) proporciona una serie casi infinita de combinaciones de interacciones reguladoras que proporcionan las variaciones en la estatura. La tabla 23-11 describe una posible clasificación de laTBl en función de la concentración de IGF™. El nivel de funcionalidad del receptor de la GH puede verse deter­ minado genéticamente, aunque está modulado por factores como el estado nutricional. La producción de GH parece encontrarse inversa­ mente relacionada con los niveles de GH-Receptor/GHBP'^•’'•^ De acuerdo con ello.se ha evaluado la concentración de GHBP en suje­ tos con La concentración sérica de GHBP en el 90% de ni­ ños con TBI es inferior a la media normal, encontrándose el 20% por debajo de los límites normales,especialmente un grupo con IGF-I baja y una concentración media de GH en 12 horas elevadas'^'®'. Estos datos suscitan la posibilidad de que se trate de una anomalía en el contenido de receptores de la GH o en su estructura, lo que dificulta la acción de la GH.La relación inversa eníre la GHBP y la producción de GH está en consonancia con esta hipótesis'” .En un pequeño gru­ po de pacientes con retraso de crecimiento y concentraciones dismi­ nuidas de lGF-l,con una pobre respuesta a GH,se demostró la presen­ cia de mutaciones del receptor de la GH en heterocigosis en el 28% de casos^^^En contraste con la rareza de las mutaciones homocigotas del receptor de la GH en la resistencia a la GH, la heterocigosidad es más frecuente y puede ser la causa de la baja talla^‘^'^* ‘^'®. En heterocigotos,la proteína procedente de un alelo mutado puede ocasionar una disrupción en !a normal dimerización y rotación requeridas para la activación normal del receptor de la GH,ocasionando una reducción de la acción de la GH y un retraso en el crecimiento''^. Incluso cuando

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Sección VI Endocrinología y vida

los individuos lieterocigotos para las mutaciones del GHR tienen una estatura normales posible que ello refleje la sobresecreción de GH o bien un ajuste del receptor Fbr ello,los defectos sutiles de la acción de la GH, cuando se asocian con otras alteraciones genéticas relativa­ mente menores del eje GH-IGI; pueden resultar en una talla baja. La prueba de producción de IGF-l/lGFBP después del cuarto día tras la administración de GH revela que muchos de los pacientes con concentraciones basales y provocadas disminuidas de péptidos y oca­ sionalmente, con valores moderadamente elevados de GH pueden representar grados menores de ig f D'“ ^'^ '^ . Parece razonable espe­ cular que las formas graves de IGFD representan la punta del iceberg, y que el espectro de defectos moleculares, probablemente mejor eva­ luados mediante estudiosdel polimorfismo (p.ej.,deleción del exón 3 del GHR),puede ser amplio.Como se ha comentado previamente,mu­ chos niños con TBl en realidad presentan concentraciones séricas reducidas de lGF-1, lo que, en presencia de concentraciones de GH normales o elevadas, hará necesario el estudio con pruebas genómicasy proteómicas para identificar defectos más sutiles del GHR, de la cascada de señalización de la GH y de la expresión génica de IGF^.

TRATAM IENTO DEL RETRASO DEL C REC IM IEN T O Cuando el retraso del crecimiento es el resultado de una enfermedad crónicasubyacente,como la insuficiencia renaUibrosisquística (FQ) o malabsorción, el tratamiento debe dirigirse al de la enfermedad subyacente.Aunque la aceleración del crecimiento puede conseguir­ se en estos niños después del tratamiento con GH o IGF-I, la forma completa requiere la corrección del problema médico primario.Si el tratamiento de la enfermedad subyacente incluye glucocorticoides, el retraso del crecimiento puede ser profundo.y es probable que no se corrija hasta que se reduzcan o se interrumpan los esteroides. La corrección del retraso en el crecimiento asociado con hipotiroidismo crónico requiere la sustitución apropiada con hormona tiroidea. Como se mencionó anteriormente, el tratamiento tiroideo causa un espectacular crecimiento acelerado, pero también acele­ ra la maduración ósea, limitando la talla del adulto. Podría ser nece­ sario graduar el tratamiento de sustitución tiroidea o el uso de inhi­ bidores de las gonadotropinas para retrasar la pubertad o ambos y así, obtener una máxima talla definitiva.

■ Tratamiento del retraso constitucional El RCCM es una variante de la normalidad, con (por definición) po­ tencial para la maduración puberal normal (aunque retrasada) y una talla adulta normal (aunque baja para la talla esperada). La mayoría de los individuos puede evaluarse para descartar otras causas del crecimiento anormal y retraso en la pubertad, además de proporcio­ narles el consejo y el apoyo correspondientes. La edad ósea y las ta­ blas de Bayley-Pinneau son habitualmente útiles para explicar e! po­ tencial para el crecimiento normal a los pacientes y a los padres.Los antecedentes familiares de retraso constitucional son igualmente otra fuente de tranquilidad.Sin embargo,en ocasiones,el estigma de la talla bajay el retraso en la maduración pueden ser psicológicamen­ te incapacitantes para el preadolescente o adolescente. Algunos adolescentes con retraso en la pubertad tienen una imagen pobre de sí mismos y relaciones sociales limitadas'^'^. En estos pacientes, y en los que se predice un retraso de la pubertad por el cuadro clínico, pueden utilizarse esteroides gonadales a cor­ to plazo y de forma prudente y juiciosa. El tratamiento con andrógenos se dirige a dos aspectos de este síndromerla/a/fa corto,especialmente en niños entre los 10 y 14 años, y el retraso de la pubertad después de los 14 años. En el grupo más jo­ ven, en los que el RCCM es aparente.se ha utilizado ampliamente la

administración oral del andrógeno sintético oxandrolona'^.En varios estudios controlados'^'^’’, el tratamiento con oxandrolona durante 3 meses a 4 años aumentó la velocidad del crecimiento lineal de 3 a 5 cm poraño,sin presentar efectos adversos ni disminución reaF" '*'* o predicha'*® '^’^'^''' de la talla definitiva. Los efectos promotores del crecimiento de la oxandrolona parecen relacionarse con sus efectos androgénicos y anabólicos, más que con la potenciación del eje GHIGF'3!5.i3i6 El tratamiento recomendado actualmente es de 0,1 mg/kg por día por vía oral. En los niños de mayor edad, en quienes la madu­ ración puberal retrasada es insoportable y les causa ansiedad.se ha administrado el enantato de testosterona por vía intramuscular, obte­ niéndose buenos resultados'“ ^'“ ^'^'^Los criterios para el tratamiento de los adolescentes deben incluir: 1) una edad mínima de 14 años; 2) talla por debajo del percentil 3; 3) etapa prepuberai o Tanner G2 con concentración de testosterona sérica por la mañana inferior a 3,5 nmol/1 (< 1 ng/ml),y 4) una pobre imagen de sí mismo que no res­ ponde a la psicoterapia que se brinda al paciente. El tratamiento con­ siste en enantato de testosterona intramuscular, 50 a 200 mg cada 3 a 4 semanas,con un total de 4 a 6 inyecciones'®’’'^'*.Los pacientes gene­ ralmente muestran características sexuales secundarias tempranas en la cuarta inyección,y crecen un promedio de 10 cm en el siguiente año. A pesar de los intentos de seleccionar a los sujetos cuidadosa­ mente para el programa de tratamiento del RCCM, es inevitable un espectro de activación del sistema reproductivo;las respuestas del cre­ cimiento a los cursos cortos de tratamiento son mejores en los niños que presentan patrctnes de secreción de gonadotropinas de pubertad temprana'^'*. La testosterona mejora la velocidad de crecimiento por sus acciones directas, aumenta la producción de GHy también puede tener un efecto directo en la secreción de 1GF-I*''2' '22'27'320,i32i lqs re­ gímenes breves de testosterona no producen una maduración ósea rápida, no comprometen la talla del adulto ni suprimen la madura­ ción puberal'*^. Es importante recordar al paciente que él es una per­ sona normal, que el tratamiento es a corto plazo y es el adecuado para proporcionar un desarrollo puberal más precoz de lo que su cuerpo realizaría, y que el tratamiento no aumenta la talla adulta. En estas si­ tuaciones, la combinación de tratamiento con andrógenos a corto plazo con apcyo psicológico ayuda a los niños con retraso constitu­ cional a adaptarse a una adolescencia difícil. La disponibilidad de varias nuevas formas de testosterona, que están aprobadas para los adultos con hipogonadismo.proporciona a los adolescentes una oportunidad para una elección entre los distin­ tos tratamientos sustitutivos con andrógenos. Aunque la efectividad de estas preparaciones no se ha demostrado en los niños con retraso constitucional, los autores cuentan con experiencia personal de su eficacia,encontrándose una respuesta equivalente a la obtenida con inyecciones de testosterona.EI gel de testosterona es indoloro y fácil de aplicar,y se ha hecho popular desde su inicio'^^lLos parches de testosterona también evitan la necesidad de inyecciones, pero son más eficaces cuando se aplican en el escroto,y se acompañan habi­ tualmente de picor'^^.Aún no se han establecido las dosis de estas formas alternativas de tratamiento en los niños y adolescentes. En vista del papel importante de los estrógenos en el proceso de la ma­ duración ósea, los inhibidores de la aromatasa pueden utilizarse jun­ to con andrógenos para prevenir una aceleración de la edad ósea y aumentar la talla definitiva adulta'^^.Los datos de la talla definitiva con la utilización combinada de un inhibidor de la aromatasa (letrozol) y de testosterona muestran un incremento de 5 a 6 cm por enci­ ma de la predicción'^l La maduración puberal y el crecimiento se encuentran incrementados por la actividad androgénica, mientras que la maduración esquelética se encuentra lo suficientemente ate­ nuada como para conseguir un buen resultado de talla. Los pacientes deben reevaluarse para asegurarse de que entran a una pubertad «verdadera». Un año después del tratamiento con testos­ terona, los niños deben presentar un aumento del tamaño testiculary concentraciones plasmáticas de testosterona dentro de los límites puberales.Si éste no es el caso, debe considerarse el diagnóstico de insu­ ficiencia hipotálamo-hipofisaria o hipogonadismo hipogonadotropo. Aunque el diagnóstico de retraso del crecimiento constitucional conti­

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

núa siendo el más probable en estos pacientes, posteriormente algu­ nos de ellos presentarán déficits de gonadotropinas, especialmente si todavía se encuentran en la etapa prepuberal de la adolescencia. Las consultas por retraso constitucional son más frecuentes en los niños que en las nifias, indudablemente reflejando nuestros va­ lores culturales.Cuando el retraso constitucional es un problema en las niñas, puede utilizarse el tratamiento con estrógenos a corto pla­ zo, pero el crecimiento del hueso es un riesgo mayor con las dosis que aumentan la velocidad del crecimiento y la maduración sexual. El uso de GH en pacientes con retraso constitucional se menciona en las siguientes secciones.

■ Tratamiento del déficit de la hormona del crecimiento Nomenclatura y estimación de potencia La nomenclatura para las distintas preparaciones biosintéticas de GH refleja la fuente y la composición química del producto. La somatropina se refiere a GH de la misma secuencia de aminoácidos, como la que naturalmente aparece en la GH humana. La somatropina de la hipófisis humana se abrevia GH o pit-GH. La somatropina de origen recombinante se denomina GH recombinante (rGH). El somatrem, abreviado met-KjH.se refiere al derivado de metionina de KjH, Aun­ que esta última preparación es más antigénica,esa propensión no es clínicamente importante,y a pesar de la presencia de anticuerpos antiGH las respuestas del crecimiento a met-rGH son similares a las obser­ vadas en pacientes tratados con rGH'^® '“ ^Este derivado de la GH ya ro se encuentra disponible para su uso. Se hará referencia a estas pre­ paraciones biosintéticas como GH en las secciones posteriores. La biopotencia de las preparaciones biosintéticas de GH comer­ cialmente disponibles,expresadas como Ul/mg de la nueva referen­ cia WHO rGH reactiva para la somatropina**''“ '',es de 3 U l / m g F u e necesario estandarizar las primeras preparaciones de GH por bioanálisis debido a las diversas técnicas de producción (como la ex­ tracción y purificación en columnas). Los bioanálisis más frecuen­ tes han sido la prueba del aumento de peso de la rata hipofisectomizada, la prueba de! grosor de la tibia y la prueba más sensible de proliferación de linfoma en la rata Nb2'^®''“ '.Con la disponibilidad de los productos purificados y esencialmente equivalentes de GH, los requerimientos de los bioanálisis se han convertido en un re­ quisito de la FDA para sustanciar la actividad biológica, más que para valorar las diferencias entre las preparaciones. Es probable que los bioanálisis se reemplacen por las pruebas de unión in vitro utilizan­ do GHR o GHBP derivadas de técnicas moleculares'-^*.

Antecedentes históricos Debido a que los pacientes con síndrome del déficit de IGF no tra­ tados presentan una estatura muy corta (promedio de cerca de -5 ha sido aparente la importancia clínica de utilizar el tratamiento con GH tan pronto como estuviera disponible‘^‘' lL a ac­ ción de la GH es altamente específica de la especie,y los humanos no responden a la GH derivada de los animales'^^.A diferencia de la mayoría de las hormonas, la única GH que es biológicamente activa en los humanos es la GH de los primates. Durante muchos años,las glándulas hipofisarias de cadáver humano fueron la única fuente de GH primate para el tratamiento del déflcit de GH y más de 27.000 niños con esta entidad a nivel mundial se trataron con pitGH'^“ Los suministros limitados de pit-GH, las dosis bajas y los regí­ menes de tratamiento interrumpidos conllevaron un aumento in­ completo del crecimierto- Generalmente el tratamiento se inte­ rrumpía en niños cuya altura alcanzaba 170 cm en altura y en niñas que alcanzaban 152 cm de altura. No obstante, ese tratamiento au­ mentó el crecimiento lineal yen muchos pacientes,la talla adulta definitiva. Durante este período se reconoció la relación dosis-respuesta y la relación de la edad con la respuesta de GH‘^^.

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La distribución de pit-GH se interrumpió en Estados Unidos y en gran parte de Europa en 1985 debido a la relación causal con la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (EC J), una encefalopatía es­ pongiforme infrecuente y mortal que se había descrito previamente que podía tener una transmisión yatrógena a través de los tejidos humanos'^^* '“ ®.En Norteamérica y Europa, la incidencia de esta en­ fermedad es de aproximadamente ur caso por millón en la pobla­ ción general,y es extremadamente infrecuente antes de los 50 años. Hasta la fecha,más de 160 jóvenes adultos que han recibido produc­ tos hipofisarios de cadáver humano se han identlHcado como casos de ECJ y con la triste probabilidad de que todos morirán de esta enfermedad'“ ^-'“ ®.En los pacientes de Estados Unidos,la ECJ apare­ ció entre 14 y 33 años después de empezar el tratamiento, mientras que la serie más grande de pacientes franceses tuvieron un período de incubación promedio aproximado de 5 años menos'^^ Aún no se han detectado casos de ECJ en americanos que empezaron el tratamiento después de aplicarse el nuevo método de purificación hormonal,a partir del año 1977 en Estados Unidos. Se continúa con la estrecha vigilancia de esta complicación mortal (www.niddk.nih. gov/health/endo/pubs/creutz/updatecomp.htm)‘^° '*^',aunque el pe­ ríodo de incubación es de más de 30 años. Afortunadamente,en el momento en que se descubrieron los ries­ gos de la GH derivada de la hipófisis.se empezaron a estudiar la segu­ ridad y la eficacia de la GH biosintética'^“ '^^''^l La GH recombinan­ te original se asemejaba a la pit-GH tanto en sus acciones anabólicas como en sus acciones metabólicas, siendo escrupulosamente estu­ diada en busca de monoisomerismos, presencia de productos antigénicos bacterianos o toxinas de cualquier tipo. La GH ha reemplazado universalmente a la pit-GH como tratamiento de los niños con GHD,

Regímenes terapéuticos La dosis de inicio recomendada de GH en el déficit de GH es de 0,18 a 0,35 mg/kg de peso corporal por semana, administrada en 7 dosis diarias, siendo el promedio de dosis en Estados Unidos de 0,3 mg/kg por semana'^l Los regímenes alternativos incluyen un horario de 6 días/semana o 3 días/semana, con la misma dosis se­ manal, pero no se obtienen resultados tan exitosos. En general, la respuesta del crecimiento a la GH es una función del logaritmo de la dosis administrada, de forma que las dosis elevadas aumentan más la velocidad del crecimiento'” * '^“ '^^,y las dosis diarias son el parámetro más importante del tratamiento'^^La administración,ya sea subcutánea o intramuscular, tiene una actividad equivalente como promotora del crecimiento'^®.Actualmente la primera se uti­ liza casi de manera exclusiva. La GH está disponible en varios vehículos y actualmente están disponibles múltiples sistemas para la administración deGH (tabla 23-12).La preparación estándar es la GH liofilizada,que es altamente hidrosoluble,por lo que se propor­ ciona en solución con un pequeño volumen de disolvente. La solu­ ción acuosa está lista para utilizary tiene una estabilidad de 28 días. Una preparación de liberación sostenida de GH que mantiene la integridad de la proteína en un polímero (láctido-coglicolato) que es biocompatible y biodegradable, permite tratamientos una o dos veces al mes'^^^Este vehículo de la GH ya no está disponible, pero

TABLA 23-12 NUEVAS MODALIDADES PARA EL TRATAMIENTO DEL DÉFICIT DE LA HORM O NA DEL CRECIMIENTO Fórmulas líquidas Instrumentos eyectores Secretagogos orales Fórmulas ae G H de larga duración Hormona liberadora de GH, tanto de acción breve como prolongada Sistemas de inhalación de GH

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Sección VI Endocrinología y vida

varios otros se encuentran en fase de ensayo clínico'*^®” ^®.Tanto la GH líquida como la reconstituida suelen administrarse con disposi­ tivos de tipo bolígrafo que se caracterizan por su facilidad de utili­ zación, su precisión y por utilizar agujas que «se esconden». En la actualidad, todas las preparaciones de GH disponibles comercial­ mente muestran resultados equivalentes en cuanto a crecimiento. El tratamiento con GH debe continuarse después de que cese el crecimiento,debido a que la GH tiene otros importantes efectos metabólicos,incluyendo el de una función gonadal normal'** y la ad­ quisición de una densidad mineral ósea normal de! adulto y com­ posición corporal (v «Tratamiento durante la transición a la vida adulta y durante la misma»). Un informe del comité de Fármacos y Terapéutica de la Lawson Wiikins Pediatric Endocrine Society re­ sumió los puntos de vista de la sociedad sobre el uso de GH en los niños con diversos síndromes de talla baja'*’’. Las respuestas del crecimiento a la GH exógena varían, depen­ diendo de la frecuencia de administración, dosis, edad (aumento absoluto mayor en un niño con menor edad, aunque no necesaria­ mente la DE de la velocidad de crecimiento), tipo y cantidad de GHR valorada por la corcentración plasmática de GHBPyquizá,de la estacionalidad’^ '“ ''®^'‘^ '‘^ .N o obstante,con este régimen gene­ ral el típico niño con déficit de GH acelera el crecimiento desde una tasa de pretratamiento de 34 cm por año a 10-12 cm por año en el primer año de tratamiento, y de 7-9 cm por año en el segundo y tercer años. Aparece una disminución progresiva de la eficacia de la GH, cuyo mecanismo se desconoce. La importancia de la fre­ cuencia de la dosis se ilustra (figs. 23-53 y 23-54) por datos de una valoración cuidadosa de las respuestas del crecimiento en niños con GHD prepuberal seleccionados de forma aleatoria para recibir GH dos veces a la semana o diariamente con la misma dosis sema­ nal (0,30 mg/kg/sem)'^^ El promedio del aumento de talla total

Figura 23-53 ■Velocidad anual del crecimiento (promedio ± DE) de los pacientes prepuberales con déficit de la hormona del crecimiento (GH) antesy durante 4 años de tratamiento con GH, resultados comparados en­ tre las inyecciones diarias (ID) y tres veces a la semana (TS). La velocidad media del crecimiento anual en el grupo ID fue significativamente mayor que la del grupo TS durante cada año, aunque significativamente menor del primer al cuarto año. (De MacGillivray MH, Baptista J, Johanson A, and Gerientech Study Group. Outcome of a four-year randomized study of daily versus three times weekiy somatropin treatment ir prepubertal naive growth hormone-deficient children. I Clin Endocrinol Metab 1996; 81:1806-1809. Reproducido con permiso de M. H, MacGillivray.)

Figura 23-54 ■ Puntuación de la Standard Deviation Score (SDS) (media + DE) en pacientes prepuberales con déficit de la hormona del creci­ miento (GHD) antes y durante 4 años de tratamiento con hormona del crecimiento (GH), resultados comparados entre las inyecciones diarias (ID) y tres veces a la semana (TS). El SDS medio en el grupo ID fue sig­ nificativamente mayor durante el período del tratamiento. Los pacientes más jóvenes tuvieron el mayor aumento en el SDS de la tabla y el efecto de la edad fue más marcado en el grupo ID. (De MacGillivray MH, Baptista J, Johanson A, and Genentech Study Group. Outcome of a fouryear randomized study of daily versus three times weekiy somatropin treatment in prepubertal naive growth hormone-deficient children. J Clin Endocrinol Metab 1996;81 ;1806-1809. Reproducido con permiso de M. H. MacGillivray)

durante este período fue de 9.7 cm más en los pacientes tratados diariamente (38,4 frente a 28,7 cm; p < 0,0002), con un aumento si­ milar en la maduración ósea y sin aceleración de la aparición de la pubertad. El promedio del SDS para la talla al final de 4 años fue de +0,2 o en la media normal para la edad. Los estudios que utilizan dosis variables de GH según el sexo, la respuesta de crecimiento y las concentraciones de factores de crecimiento sugieren la necesi­ dad de un mayor grado de complejidad y de individualización de los regímenes de tratamiento actuales'^^’ ’^^ Con dosis de 0,30 mg por kg por semana, el coste aproximado actual del tratamiento con GH para un niño de 20 kg es de 12.000 a 15.000 dólares anuales. Mediante complejos modelos matemáticos'^'® '^” se ha examina­ do un gran número de parámetros de laboratorio y auxológicos que influyen en la respuesta del tratamiento con GH. Debido a que la edad de inicio del tratamiento es inversamente proporcional a la respuesta del crecimiento, y teniendo en cuenta que a menor edad y menor peso del niño se requiere menos GH (con acentuados beneficios económicos), es importante valorar los datos del creci­ miento en los niños tratados precozmente. En los estudios a corto plazo en 134 pacientes®®''^^ '^” ,tratados antes de los 3 años.se obser­ vó una marcada aceleración del crecimiento precoz con un prome­ dio de aumento de talla de 3 SDS a los 4 años de tratamiento,permi­ tiendo que la mayoría de los niños alcanzaran límites de talla nor­ males en la infancia media. En otro estudio*® la altura media alcanzó -0,4 SDS después de 8 años de tratamiento. Los datos de talla próxi­ ma a la adulta en 13 pacientes tratados antes de los 5 años'^'’* no di­ firieron de la talla diana medioparental (-0,9 frente a -0,7 SDS). En un grupo de 25 niños tratados antes de los 12 meses'^^la talla adulta

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

también alcanzó el objetivo a pesar de una baja dosis y una adminis­ tración menos frecuente. En un análisis de datos poscomercialización para el desarrollo de un modelo de predicción del crecimiento, se produjo un mayor beneficio de crecimiento para una dosis dada de GH en los niños de muy corta edad, datos de difícil interpreta­ ción, considerando la aparente menor sensibilidad a la GH endóge­ na en la infancia temprana'®®. Si los estudios a largo plazo también muestran excelentes respuestas de crecimiento consiguiendo alcan­ zar la talla genética diana,y si la adherencia ai régimen terapéutico fuera posible en los niños muy pequeños.seguramente sería adecua­ do recomendar el tratamiento precoz’^'.

Resultados de la talla final a largo plazo Se fia aportado mucfia información sobre el crecimiento en niños tratados con pit-GH, administrada generalmente tres veces por se­ mana y por vía intramuscular La información a los 5 años está dis­ ponible por Bundak et a P “ en un grupo de 58 prepúberes y 20 ni­ ños puberales con déficit de GH. El grupo de niños de más corta edad aumentó su altura de -3,6 a -2 SDS, mientras que los niños puberales crecieron a -2,3 SDS. Sin embargo, el SDS de talla para la edad ósea no aumentó. Es decir, se previno más pérdida de la talla final, pero no se observó aumento en la predicción de la talla adul­ ta. La importancia del inicio temprano del tratamiento queda desta­ cada por estos resultados. De forma similar, Libber et al'®“ encontra­ ron que el tratamiento con GH aumentó el promedio de la talla en alrededor de -4.2 a -2,3 SDS. Bierich revisó 9 estudios de pit-GH para determinar el efecto sobre la talla d e fin itiv a E n conjunto,se observó una relación dosis-respuesta entre dosis de 0,11 a 0,25 mg por kg/semana. El mayor aumento de 2,7 SDS se produjo con la dosis más elevada de pit-GH. La talla antes del tratamiento varió de -5,6 a -3,6 SDS, alcanzando tallas adultas de -3,6 a -1,6 SDS. Los datos de la talla definitiva del mismo hospital de Estados Unidos permiten contrastar los resultados terapéuticos de pit-GH y rGH. El promedio de la talla definitiva fue de -2,0 SDS en el primer gru­ po. que recibió solamente 0,1 mg/kg/semana, a diferencia de -1,5 SDS en el grupo rGH tratados con 0,3 mg/kg/semana'*^'’. Los pacientes tratados con GH biosintética mejoraron el SDS para la talla real o casi final del adulto, con un promedio de talla definitiva de aproximadamente -1.3 DE en más de 1.400 pacienLos datos de las dos bases de datos más grandes'2«.'369-i37i con información de Norteamérica y Europa proporcio­ nada por endocrinólogos pediátricos,se muestran en la tabla 23-13. A pesar de la disponibilidad del tratamiento con GH, los estudios a lai^o plazo todavía muestran que la mayoría de los pacientes no alcanzan su talla genética diana. La evaluación de las tallas adultas en 121 pacientes con déficit de GH en la infancia tratados en estu­ dios de investigación de la Genentech con GH mostró un promedio de talla del adulto en hombres y mujeres de -0,7 SDS, con 106 den­ tro de 2 SDS para los adultos normales americanos'^^^.Sin embargo, incluso en estos pacientes seguidos estrechamente se observó una diferencia de -0,4 a -0,6 SDS de la talla diana medioparental.Sin

927

embargo, alcanzar la talla genética es posible, como se observó en un subgrupo (en la base de datos del KIGS) de pacientes suecos que alcanzaron una talla media final de -0,32 DE. equivalente a la talla media diana medioparental'*™. A través de múltiples análisis de regresión, los factores que se correlacionaron con un aumento de la talla adulta fueron la talla inicial, la menor edad al inicio del tra­ tamiento, la mayor duración de éste, especialmente durante los años prepuberales,y la mayor velocidad de crecimiento durante el primer año del tratamiento'” ’ (figs. 23-55 y 23-56). En niños con GHD que eran portadores de uno o ambos alelos del GHR con una deleción del exón 3 se apreció una velocidad de crecimiento incre­ mentada y un resultado de talla adulta superior, aunque con un considerable solapamiento'” Mientras que el desarrollo de rGH ha resuelto el problema de proporcionar experiencia no adquirida en la era de la GH hipofisaria.el retraso en el diagnóstico y el Inicio del tratamiento comprometen todavía la talla final. En un esfuerzo poraumentarlatalla definitiva de los pacientes con déficit de GH.se ha estudiado el uso de altas dosis de GH durante la pubertad, basándose en el hecho de que la secreción de GH normal­ mente se elevaba de dos a cuatro veces durante el brote del creci­ miento puberal,con posterior aumento importante de las concentra­ ciones plasmáticas de lGF-1, y que el brote púbera) de crecimiento normalmente representa cerca del 17% de la talla en los hombres adultos,ydel 12% de la talla en las mujeres adultas.Estudios previos de

Incremento de la talla en el primer año (SDS) Figura 23-55 ■ Relación entre el cambio en el primer año en el Stan­

dard Deviation Score de la talla (SDS) y el cambio total en el SDS de la talla entre el inicio del tratamiento con hormona de crecimiento (CH) y la talla casi final en niños con deficiencia idiopática, aislada de CH. (Modificado con permiso de Reiter EO, Price DA, Wilton P, et a!. Effect of growth hormone IGHl treatment on the final height of 1258 patients with idiopathic GH deficiency; analysis of a large international database. J. Clin Endocrinol Metab 2006;91.)

TABLA 23-13 TALLA ADULTA EN NIÑOS CON DÉFICIT DE LA HO R M O NA DEL CRECIMIENTO TRATADOS CON H O R M O N A DEL CRECIMIENTO SINTÉTICA

Estudio

Sexo

Número de niños

Dosis*

Duración (años)

Edad (años)

SDS altura

SDS altura

Altura frente a MPH

KicS'^’o.'ws

H M H M

351 200 2.095 1.116

0,22 0,20 0,28 0,29

7,5 6,9 5,2 5,0

18,2 16,6 18,2 16,7

-0,8 -1,0 -1,1 -1,3

+1,6 +1,6 +1,4 +1,6

-0,2 -0,5 -0,7 -0,9

‘5 mg/kg por semana. nternational Crowth Database; MPH: talla media familiar esperada; NCOS: Cementech Natiortal Cooperative Crowth Study.

928

Sección VI Endocrinología y vida

que pueden obtener un mayor beneficio de crecimiento con la pre­ sencia continuada de andrógenos. mientras que la eliminación de los estrógenos enlentecería la progresión de la edad ósea. El trata­ miento a corto plazo no altera la mineralización esquelética'’® ni la espermatogénesis'^'” . No se han publicado intentos de alterar la ac­ tividad aromatasa en las niñas. Está por demostrar la seguridad a largo plazo de la alteración de la actividad aromatasa.En un estudio no controlado, el modulador selectivo del receptor de estrógenos, tamoxifeno, enlenteció la maduración esquelética e incrementó la predicción de talla cuando se utilizó junto con la GH en niños prepuberales’''®. La recomendación actual respecto a los intentos de incrementar el crecimiento debe centrarse en el inicio del trata­ miento de la GH de manera temprana, enérgica y optimizada al máximo, más que en los intentos de alteración del proceso puberal para conseguir exclusivamente incrementos sustanciales de la DE. Incremento de altura prepuberal (SDS) Figura 23-56 ■ Relación entre el cambio prepuberal en el 5íandard Deviation Score (SDS) y el cambio total en la altura SDS entre el inicio del tratamiento con hormona de crecimiento (GH) y la talla casi final en niños con deficiencia idiopática, aislada de GH. (Modificado con per­ miso de Reiter EO, Price DA, Wilton P, et al. Effect of growth hormone [GH| treatment on the final height of 1258 patients with idiopathic GH deficiency: analysis of a large international database. |. Clin Endocrino! Metab2006;91;2047-2054.)

Stanhope et al indicaron q je la poca diferencia en el aumento de la talla podría observarse cuando a los pacientes adolescentes se les administraron 30 frente a 15 Ul/m^ de GH semanalmente (alrededor de 0,04 frente a 0,02 mg/kg/d)'^^ ‘^” . Sin embargo, Mauras et al'^^^ evaluaron las dosis elevadas de GH en la pubertad (0,1 frente a 0,043 mg/kg/d) y encontraron que las dosis más elevadas derivaron en un aumento de 4,6 cm de la altura casi final. El promedio de SDS para la talla alcanzado en el grupo con 0,043 mg/kg/d (como en el estudio anterior)'^^ fuede-0,7±0,9y de0,0± 1,2 en el grupo que re­ cibió 0,1 mg/kg/d. La dosis de GH más elevada no produjo una más rápida aceleración de la maduración ósea. La utilización de dosis de GH superiores, la posibilidad de tratar hasta el cese del crecimiento,el inicio temprano del tratamiento,los incrementos de dosis progresivos según el peso, la vigilancia del cumplimiento de la administración diaria y el apropiado tratamien­ to sustitutivo de hormonas tiroideas y glucocorticoides son todos ellos factores importantes para conseguir unos buenos resultados de talla adulta. Dado que en los pacientes con la talla final se correlaciona con la talla al inicio de la pubertad, debe realizarse el máximo esfuerzo para mejorar la velocidad de creci­ miento durante el período prepuberal‘^ ’^’®.En los datos del NCOS y del KIGS, la altura ganada durante la pubertad en pacientes con GHD en general fue comparable a la de los niños sanos con edad ósea retrasada'^®® '®’*. La altura ganada durante la pubertad se rela­ ciona inversamente con la edad de inicio puberal, tanto en los ni­ ños normales como en los tratados con GH'®” '“ ®. Cuanto más temprana sea la edad de inicio de la pubertad, me­ nor será la talla finaP“ '” *.y los pacientes con GHD que tienen una pubertad retardada o hipogonadismo hipogonadotropo alcanzan una mayor altura adulta“ ° ‘“ ^‘“ '. Cuando la pubertad normal o pre­ coz limita la respuesta a la GH, puede ser apropiado retrasar la pu­ bertad mediante la utilización de agonistas de la GnRH‘^ '“ ^o con inhibidores de la aromatasa, para atenuar el ritmo de maduración esquelética'^^''^. La utilización de estas estrategias en grupos de pacientes puberales con GHD, aunque resulta sugestiva, no se ha documentado claramente que redunde en una mejoría de la talla f¡naii3Sfri392 Los datos tanto del K1GS‘^ como de N C G S'^ '^ '*^ no han demostrado un valor en la adición de agonistas de la GnRH al tratamiento con GH. La utilización de inhibidores de la aromata5gi385,is9fri399 representar un régimen más efectivo en los niños.

Tratamiento del síndrome de Prader-Willi con hormona del crecimiento El tratamiento con GH en el retraso del crecimiento en el síndrome de Prader-Willi es actualmente una indicación aprobada por la PDA, con una dosis recomendada de aproximadamente 1 mg/m^ por día o 0,24 mg/kg por semana. Numerosos estudios clínicos documen­ tan la eficacia de GH y contribuyen a confirmar que el déficit carac­ terístico de IGF se debe a un déficit de GH. Lindgren y Ritzen‘““ (utilizando una dosis de 0,23 mg/kg por semana) mostraron que el promedio de SDS para la talla alcanzó 0,5, con un aumento de casi 2 SDS. Otros programas terapéuticos cortos (6 a 24 meses) han con­ seguido un aumento de la tasa de crecimiento, y también propor­ cionan información importante sobre los cambios en los paráme­ tros metabólicos anormales durante el tratamiento con GH.Esta in­ formación demuestra la reducción en la masa y el porcentaje de grasa corporal, mejoría de la fuerza y agilidad muscular y aumento de la oxidación de la grasa y, quizá, mejoría del comportamienJQÍ078,Í079,101ÍI,1!«,H03 La debilidad muscular respiratoria que se encuen­ tra en el síndrome de Prader-Willi mejoró después del tratamiento con GH'™. El tratamiento con GH de los lactantes y de los preescolares empezando antes de los 18 meses de edad incrementó la mo­ vilidad y mejoró la composición corporal, lo que representa un ha­ llazgo prometedor, si estos beneficios persistiesen a lo largo de la infancia'“ “'‘'"^,En vista de la asociación de la resistencia a la insuli­ na y la diabetes mellitus de tipo 2 con la obesidad, debe compro­ barse el estado de la glucemia en los pacientes con síndrome de Prader-Willi tratados con GH'®“ , aunque parece que son más sensi­ bles a la insulina de lo que podría suponerse por su obesidad. Aunque está bien descrita la muerte por la supuesta hipoventilación o los episodios de apnea relacionados ambos con la obesidad en el síndrome de Prader-Willi sin tratamiento con GH,la presenta­ ción de estas muertes durante la administración de GH suscita la cuestión de una posible exacerbación de esta situación por la Q^io83.iTO La hipertrofia amigdalary la retención de fluidos asocia­ das con el tratamiento con GH son posibles factores de riesgo. Sin embargo, como mejora la fuerza respiratoria y muscular general, con rápida evidencia de efectos beneficiosos sobre la función res­ piratoria. no parece que la GH pueda considerarse un factor causal probado-También se ha postulado que la GH podría, en realidad, reducir la incidencia de estas muertes'®’. El síndrome de obesidadhipoventilación es el factor etiológico más probable, por lo que de­ berían realizarse estudios ventilatorios y de la función pulmonar, así como estudios polisomnográficos, antes y, posiblemente, durante el tratamiento con GH'““ ‘‘'“ . Una cuestión final con los pacientes con síndrome de PraderWilli se relaciona con el tratamiento con GH a lo largo del ciclo de la vida.Teniendo en cuenta la presencia en la infancia de una baja masa magra corporal con un elevado contenido graso, osteopenia y cierto grado de intolerancia a la glucosa que mejora con la GH.la cuestión del tratamiento a largo plazo a lo largo de la vida adulta debería considerarse y estudiarse'’“^'''“’.

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

Déficits hormonales hipofisarios combinados Si el déficit de GH es parte de una insuficiencia hipofisaria múltiple,es necesario valorar cada déficit endocrinológico por razones médicas generales y para asegurar el efecto máximo del tratamiento con GH.El déficit de TSH habitualmente está «enmascarado» durante la fase ini­ cial del tratamiento.y la función tiroidea debe valorarse antes del inicio, durante los 3 primeros meses del tratamiento con GH'^® ypor lo me­ nos, cada año posteriormente. El eje hipófiso-suprarrenal se evalúa tra­ dicionalmente durante la prueba de estimulación con insulina en el estudio del déficit de GH.Si está alterada la secreción de ACTH, ios pa­ cientes deben recibir la dosis de mantenimiento más baja y segura de glucocorticoides,ciertamente no más de 10 mg/mVd de hidrocortisona,o menor dosis si es posible.Las dosis más elevadas afectan a la res­ puesta del crecimiento al tratamiento con GH,pero pueden ser necesa­ rias en situaciones de estrés. Es fundamental monitorizara largo plazo la evolución de la deficiencia glucocorticoidea, especialmente en adultos con mutaciones PROPl (discutidas previamente). E1 déficit de gonadotropinas puede ser evidente en lactantes con micropene y. generalmente, se trata con tres a cuatro inyecciones mensuales de 25 mg de enantato de testosterona'^’°.El tratamiento en la pubertad puede ser más complicado, porque los beneficios físicos y psicológicos de promover la maduración sexual se equilibran con­ tra los efectos de la fusión epifisaria. Cuando se inicia el tratamiento con GH en la infancia y el crecimiento es normal antes de la adoles­ cencia, es adecuado iniciarla sustitución con esferoides gonadales a una edad normal (p.ej.,11a 12 años en las niñas,y 12 a 13 años en los niños). En los niños, el tratamiento puede iniciarse con inyecciones mensuales de 50 a 100 mg de enantato de testosterona, aumentando la dosis gradualmente hasta 200 mg mensuales y, en ocasiones, pro­ gresando al régimen adecuado sustitutivo del adulto, monitorizando la concentración plasmática de testosterona. En las niñas, el trata­ miento incluye el uso de estrógenos conjugados o etinilestradiol y, eventualmente, intercalando estrógenos y progesterona.

Monítorízación del tratamiento con hormona del crecimiento (tabla 23-14) Aunque la mayoría de los endocrinólogos pediátricos simplemente registran los cambios en la velocidad del crecimiento como el paráme­ tro de la eficacia del tratamiento, esto no es suficiente. Los modelos te­ rapéuticos que predicen la tasa del crecimierto'^^ '^ con límites de confianza muy estrechos proporcionan estimaciones cuantitativas de la respuesta del paciente a la GH.Un modelo'^™ que explica el 61% de la variabilidad de la respuesta del crecimiento durante el primer año de tratamiento incluye la relación inversa con máxima respuesta de GH durante las pruebas deestímulo,laedadyeiSDS déla talla, menos el SDS de la talla medioparental,y la correlación positiva con el SDS del

TABLA 23-14 ELEMENTOS DE MONÍTORÍZACIÓN DEL TRATAMIENTO CON LA H O R M O NA DEL CRECIMIENTO Seguimiento cercano con un endocrinólogo pediátrico cada 3-4 meses Determinación de la respuesta del crecimiento (cambio en la puntuación Z de la talla) Mediciones de la concentración sérica de IGF-I y de IGFBP-3 en el intervalo (cada 3 a 6 meses) y evaluación anual del índice de glucosa basal/insulina, junto con pruebas de función tiroidea Cribado de los efectos adversos Evaluación del cumplimiento del tratamiento Consideración del ajuste de la dosis basado en valores IGF, respuesta del crecimiento y comparación con los modelos de predicción del crecimiento IGF: factor del crecimiento similar a la insulina.

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peso corporal, la dosis de GH y el SDS del peso‘^"’'^'lEl factor predictivo más importante durante los años segundo y cuarto es la velocidad del crecimiento en el primer año. Siguen desarrollándose modelos para mejorar las predicciones individuales para cada paciente''"’.Cla­ ramente, después de la edad al diagnóstico, la pauta de tratamiento con GH es la variable más afectada por el médico. Los cambios en las concentraciones de péptidos dependientes de GH,IGF-I e 1GFBP-3,ALS y el complejo ternario agregado, así como la leptina,se correlacionan con la respuesta del crecimiento''"'^''"®.La determinación de éstos pue­ de dar información sobre las acciones promotoras del crecimiento y movilizadoras de la grasa de la GH,así como del espectro de la respues­ ta a la GH exógena en la infancia.Específicamente,la modificación de la dosis de GH basada en la frecuente monitorización de la concentra­ ción de IGF-I, en combinación con la documentación de la respuesta de crecimiento, parece razonable y puede mejorar los resultados de crecimiento mediante una mayor individualización del programa de tratamiento. Ui monitorización de seguridad debe incluir la valoración anual de IGF-I, IGFBP-3 y el cociente glucosa en ayunas/insulina'■"^

Respuesta del crecimiento insuficiente La respuesta del crecimiento a la GH clásicamente se ateniia después de varios años, pero debe continuar siendo igual o mayor que la velo­ cidad normal de crecimiento para la edad durante el tratamiento.Los modelos estadísticos del tratamiento de! crecimiento pueden ser útiles para valorar la eficacia terapéutica*^^*^” . Una respuesta subóptima a GH puede deberse a varias causas: 1) escaso cumplimiento terapéu­ tico; 2) preparación inadecuada de GH para su administración o técnicas incorrectas de inyección;3) hipotiroidismo subclínico;4) coe­ xistencia de alguna enfermedad sistémica;5) tratamiento excesivo con glucocorticoides; 6) irradiación previa de la columna; 7) fusión epifisa­ ria; 8) anticuerpos anti-GH.y 9) diagnóstico incon^cto del déficit de GH como explicación para el retraso del crecimiento. Aunque del 10 al 20% de los que reciben rGH desarrollan anticuerpos anti-GH,el retraso del crecimiento se debe con poca frecuencia a estos anticuerpQgis26,is27,Hi8 máxima respuesta del crecimiento a GH puede obte­ nerse generalmente con el diagnóstico e inicio precoces del tratamien­ to y por una atención cuidadosa al cumplimiento terapéutico y el apoyo psicológico.Aunque en estudios previos un gran número de ni­ ños y especialmente de niñas con déficit de GH idiopático no alcanzarcin la talla normal del adulto, creemos que la talla normal (j>-ej-,alcanzar la talla diana familiar específica) podria alcanzarse en la mayo­ ría de casos. Debería destacarse que la consulta de niñas con talla baja y su tratamiento con GH continúa siendo menos frecuente que la de los niños” 'lE l amplio espectro de resultados de crecimiento se entien­ de perfectamente cuando se consideran los estudios moleculares que describen los síndromes de deficiencia de IGF y los complejos eventos de la señalización intracelular tras la interacción de GH con el GHR, A pesar de la eficacia de la GH para acelerar el crecimiento en los niños con déficit de GH y de conseguir la talla adulta con valores nor­ males si el tratamiento es lo suficientemente precoz, varios estudios han indicado que el pronóstico a largo plazo de estos pacientes es in­ cierto, aunque actualmente hay un mayor seguimiento de los pacienEl perfil educacional, vocacional y social de los adultos que presentaron déficit de GH en la infancia con frecuencia es subóptimo.Se desconoce si esto refleja ligeros déficits intelectuales o las con­ secuencias de las pocas expectativas por parte de los pacientes, los fa­ miliares o los maestros. En cualquier caso, los pacientes con déficit de GH deben seguirse cuidadosamente durante el resto de su vida.

Tratamiento durante la transición a la edad adulta y durante la edad adulta Un creciente reto en el tratamiento de los pacientes con GHD son las cuestiones relacionadas con la asistencia una vez ha finalizado el crecimiento'^^l Este período correspondiente a los años entre la mitad y el final de la segunda década hasta la mitad de la tercera, corresponde a una fase fisiológica normal durante la que se consi­

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Sección VI Endocrinología y vida

gue el pico de masa ósea y muscular,y se obtiene la independencia y autosuficiencia características de la vida adulta.También corres­ ponde a una época durante la cual la atención de los pacientes pasa del pediatra al endocrinólogo de adultos. Se han descrito las consecuencias clínicas de la GHD en los adultos, y los posibles beneficios del tratamiento con GH en estos pacientes''’“ ’’^“ .Los signos y síntomas de GHD en el adulto incluyen la reducción de la masa magra corporal y de la musculatura, incre­ mento de la grasa corporal, reducción de la densidad mineral ósea, reducción de la resistencia al ejercicio e incremento del colesterol plasmático. Los adultos con GHD presentan un riesgo significativa­ mente incrementado de muerte por causas cardiovasculares, un hallazgo potencialmente relacionado con la adiposidad visceral incrementada y otros factores de riesgo cardiovasculares'''^'' '''^*. Los adultos con GHD presentan una «alteración del bienestar psicológi­ co y de la calidad de vida», caracterizada por depresión, ansiedad, disminución de la vitalidad y energía,y aislamiento social’’” .Varios estudios controlados con placebo han demostrado que el trata­ miento con GH de los adultos con GHD resulta en alteraciones mar­ cadas en la composición corporal, la distribución de la grasa, la densidad ósea y la sensación de bienestar'''^' ''’^'' ’^^'’* De acuerdo con los estudios en adultos, que sugieren profundos desarreglos metabólicos asociados con el déficit de GH no tratado, la continuación del tratamiento con GH en los pacientes con adolescen­ cia tardía que presentan déficit de GH persistente se ha convertido en un tema clínico de relevancia. Es importante documentar el GHD per­ sistente. En alrededor de 500 pacientes con déficit aislado de GH,207 (44%) tuvieron concentraciones normales de GH en la repetición de la pmeba de estímulo'““ -'““ .Por el contrario,aproximadamente el 96% de pacientes con deficiencia combinada de las hormonas hipofísarias,con o sin anomalías estructurales del área hipotálamo-hipofisaria, presentaban GHD persistente"**'®^'*®'®*. La presencia de deficien­ cias hormonales hipofisarias anteriores múltiples o de enfermedad estructural podría obviar la necesidad de una reevaluación posterior Los datos no son absolutos, por lo que el juicio clínico tiene una im­ portancia fundamental'^^ '^^'-^^'^.La definición farmacológica estricta de GHD en este grupo de edad es dificultosa,como demostraron Maghnie et al'^^',quienes observaron que no deberían utilizarse las respues­ tas de GH muy inferiores que se utilizan para clasificar a los adultos más ancianos. El tema de la validez de la evaluación puede haber in­ fluido en la dicotomía apreciada entre los grupos de pacientes que resultan «positivas» en las pmebas de provocación. Al igual que en la población de niños, no parece razonable, necesariamente, confiar en puntos de corte artificiales en las pruebas farmacológicas de provoca­ ción,sino incluir datos clínicos y de laboratorio más ampliamente. Muchos pacientes no quieren continuar con el régimen diario de GH, pero los datos apoyan fuertemente el tratamiento sostenido. Después de uno a dos años de la suspensión del tratamiento con GH, las concentraciones de lGF-1 y de lGFBP-3 disminuyen sustan­ cialmente por debajo de los valores basales’'’^ El reinicio de la administración de GH normaliza estos valores, aunque existe una importante sospecha de que existe una diferencia de género en los requerimientos de GH, y que las mujeres requieren mayores dosjsi434-H36 Es frecuente la pérdida de energía y de fuerza'™,y algunos datos de calidad de vida sugieren aspectos psicológicos específicos de la edad en los pacientes con GHD grave no tratados'’” '^". Faltan estudios sobre la calidad de vida, con diseños rigurosos, en la GHD tratada durante la infancia’‘'^®'*'°. La grasa corporal total y la abdo­ minal en pacientes no tratados se incrementa de manera significati­ va,mientras que se pierde masa magra en comparación con contro­ les o con pacientes comparables tratados con GH o cor aquellos que han reinstaurado el tratamiento'''^ Como la incorporación de masa ósea no se completa hasta la terce­ ra década, la adolescencia tardía representa un momento importante para la acción de la GH, con el objeto de prevenir una posterior osteopenia®” ''’^. Ha habido numerosos estudios de tratamiento con GH rea­ lizados en el grupo de edad de transición,con el fin de evaluar el impac­ to en la mineralización ósea'^'^’''^^'''^''. Las diferencias en la edad de

inicio del retratamiento, la duración del tratamiento, la dosis de GH y la distribución de género han motivado discrepancias en los resultados. Sin embargo,en generadlos datos apoyan la idea de que la reinstau­ ración del tratamiento con GH permite ia progresión de la minerali­ zación ósea hasta los niveles adultos apropiados. La evaluación de la densidad ósea en los pacientes con GHD aislada de inicio en la infan­ cia que resultan negativos en las pmebas de GHD en la vida adulta, de­ mostraron menor mineralización ósea que los controles, así como una relación con la concentración de IGF-l'^’l Estos hallazgos óseos ponen en tela de juicio el punto de vista simplista de diagnosticar la GHD sim­ plemente basándose en las pmebas de provocación fannacológica. También se ha examinado el riesgo cardiovascular de la inte­ rrupción del tratamiento con GH. Colao et al mostraron decremen­ tos moderados de la fracción de eyección ventricular izquierda que se relacionaron con la concentración de IGF al interrumpiry reins­ taurar la GH en un grupo de adolescentes con GHD'^*. Los valores globales de IGF fueron bastante bajos, de modo que las modifica­ ciones cardiológicas fueron relativamente modestas. Debe recor­ darse que el tratamiento con GH durante la infancia, aunque altera el tamaño cardíaco, no parece cambiar la función cardíaca'^^Mauras et al no encontraron cambios cardiológicos en una serie amplia de estudios funcionales en un grupo de similar edad de transición''’“ ,pero resulta interesante el hecho de que sus pacientes pre­ sentaban concentraciones de lGF-1 relativamente elevadas (me­ dia = 427 ng/ml) en el momento de la discontinuación de la GH. sugiriendo un grado de «protección» en el período subsecuente de suspensión del tratamiento con GH.Sin embargo,pueden existir fac­ tores de riesgo cardiovascular, como las elevadas concentraciones de lípidos, fibrinógeno, marcadores inflamatorios y homocisteína, junto con la hiperactivación plaquetaria,en adolescentes con GHD no tratados''” *-'’^. En los niños prepuberales con GHD, se consigue la normalización de la concentración de homocisteína y de los marcadores de estrés oxidativo con el tratamiento con GH''"'' '^''^. apoyando la noción de los importantes efectos de la GH sobre la salud cardiovascular Fbr ello, la función cardíaca y los factores que afectan a la biología vascular son dianas importantes en el espectro de los cambios de la composición corporal mediados por la GH. Estos estudios confirman la necesidad de continuar el tratamien­ to con GH en la adolescencia tardía,aunque con dosis no promoto­ ras del crecimiento para prevenir el desarrollo de efectos adversos cardiovasculares, disminución de la mineralización ósea y una dis­ minución global del nivel de energía. No está claro si la diversidad del tratamiento y los datos de respuesta previamente discutidos se relacionan con la eficacia del proceso terapéutico con GH en la infancia, pero el período de ausencia de GH y el grado de persisten­ cia de la GHD parecerían probables predictores del estado clínico en el momento del reinicio del tratamiento con GH. Un método actual para valorar al paciente en la adolescencia tar­ día se basa en los datos obtenidos en la repetición de las pmebas mencionadas anteriormente en diversas recomendaciones de consenso'^’®’'’“ .Un algoritmo para conseguir esta transición se muestra en ia figura 23-57. Después del crecimiento completo del esqueleto, el tratamiento con GH debe interrumpirse durante aproximadamente 2-3meses,y entonces el paciente debe ser revaluado.En los centros en ios que la prueba de la tolerancia a la insulina es obligatoria para va­ lorar el reinicio del tratamiento con GH,debe realizarse.También de­ ben determinarse otras hormonas hipofisarias y las concentraciones plasmáticas de IGF-I e lGFBP-3'“ -l Debe aprovecharse esta oportuni­ dad para valorar la composición corporal, la densidad mineral ósea, los lípidos en ayunas, la insulina y la calidad de vida, antes y después de la interaipción del tratamiento con GH. Estos estudios establecen los datos de base previos al tratamiento a largo plazo con GH,y tam­ bién se utilizan para la valoración longitudinal de pacientes no trata­ dos. La probabilidad de que persista déficit de GH en ia vida adulta de pacientes con DHHC,las anormalidades estmcturales dei hipotálamo o de la hipófisis o defectos moleculares hipotálamo-hipofisarios apa­ recen con mucha mayor frecuencia que los pacientes con déficit de GH idiopático aislado. En pacientes con defectos moleculares docu-

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

Figura 23-57 ■Algoritmo para la transición al tratamiento del adulto con déficit de hormona del crecimiento (GHD). DMHH: déficits múlti­ ples de hormonas hipofisarias.

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mayor que la indicada para su potencial genético. Un estudio de 251 endocrínólogos pediátricos sugirió que del 30 al 50% conside­ rarían tratar a un niño con talla baja con una gran variedad de diag­ nósticos, incluyendo los síndromes de Russell-Silver y de Noonan, RCl y supresión del crecimiento inducida por esteroides'^’^ Así. los niños con retraso del crecimiento debido a múltiples enfermeda­ des han recibido GH y han crecido de forma importante^^'’ ’’^^ Aunque estos datos surgen de estudios grandes no controlados de NCGSyKIGS,emergen ciertas tendencias.Basadosexclusivamente en datos auxológicos, es difícil discriminar entre las respuestas a GH, du­ rante por lo menos 4 años, en niños diagnosticados de GHD con los criterios clínicos y de laboratorio actuales, frente a los niños con una amplia variedad de otras enfermedades clínicas asociadas con retra­ so del crecimiento. Aunque pueden diferir las tasas medias de creci­ miento entre los gmpos de pacientes,el solapamiento es sustanciaF^l Si estos datos se toman en el contexto de que la respuesta a GH (más que un diagnóstico arbitrario de déficit de GH) debe determinar el tratamiento adecuado con GH'"*■^deben realizarse evaluaciones pros­ pectivas en muchos estados clínicos de pobre crecimiento. Resulta más complicado decidir si el tratamiento es seguro o si justifica el coste y riesgos potenciales. Adicionalmente, han suicido cuestiones acerca de la pertinencia de un tratamiento hormonal «cosmético».No existen respuestas en la actualidad.Se han desarrollado guías clínicas por la Lawson Wilkins Ftediatric Endocrine Societyy la Growth Hormone Research SocieQ' para aportar un marco racional en esta área'^^®‘“ '. Las indicaciones aprobadas por la PDA en 2006 para el tratamiento con GH en la infancia y en la adolescencia son la GHD.el síndrome de Prade^Willi,la insuficiencia renal crónica,el síndrome deTurner y fra­ caso del crecimiento debido a RCl previo o a TBi. La insuficiencia de GH no requiere ser documentada, excepto en la GHD,

Insuficiencia renal crónica mentados de la producción de GH.o DHHC,o con anomalías estruc­ turales o antecedentes de irradiación craneal, puede discutirse si las bajas concentraciones séricas de lGF-1 podrían obviar la necesidad de repetir las pruebas de provocación con GH. Esto podría llevar a una clasificación clínicamente útil de pacientes con alto o bajo riesgo para la persistencia de GHD,y que requerirían tratamiento con GH. En resumen, una aproximación conservadora sugeriría que a todos ios niños clasificados como afectados de déficits de GH se les deberían repetir las pruebas de estímulo con insulina ai completar el crecimien­ to esquelético y antes de realizar el tratamiento a lai^o plazo.Sin embar­ go, puede argumentarse que los pacientes con una alta probabilidad de déficit de GH persistente no necesariamente requieren repetición de ias pruebas o solamente determinar el IGF-I y la lGFBP-3. Fbr otra parte, el niño con el diagnóstico de déficit de GH idiopático y aislado siempre debe ser revalorado. Cuando se establece el diagnóstico de déficit de GH del adulto,se recomienda la continuación del tratamiento con GH. Se debe tener precaución cuando se considera continuar el tratamien­ to con GH cuando hay un riesgo conocido de diabetes mellitus o neoplasia. Ésta es una oportunidad para una revaluación clínica completa, con una valoración de la necesidad de otros tratamientos de sustitu­ ción hormonal. La transición a la sustitución cor GH en el adulto debe realizarse en colaboración entre los endocrínólogos pediatras y de adultos, quienes deben discutir el reinicio del tratamiento con el pa­ ciente. Clayton et al publicaron una discusión de muchos aspectos de la transición después de una reunión de consenso europea

■ Tratamiento con hormona del crecimiento en otras formas de talla baja La disponibilidad de GH ha hecho posible su utilización en el tra­ tamiento de otras formas de talla baja.Teóricamente, es posible ace­ lerar el crecimiento en cualquier niño para que alcance una talla

(figs. 23-58 y 23-59) La GH acelera el crecimiento en los niños con insuficiencia renal crónica con por lo menos 5 años de tratamiento'''^^'^^. Utilizando una dosis de 0,05 mg/kg/d de GH,Fine et al*''^^describieron una tasa promedio de crecimiento en el primer año de 10,7 cm en pacientes tratados con GH,y de 6,5 cm en el grupo con placebo. En el segun­ do año, los pacientes tratados con GH tuvieron una tasa promedio

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Tratamiento por año Figura 23-S8 ■Velocidad anual de crecimiento en 20 pacientes prepuberales con retraso de crecimiento por insuficiencia renal crónica, que fueron tratados con hormona del crecimiento. (De Fine RN, Kohaut E, Brown D, et al. Longterm treatment of growth-retarded children with chronic renal Insufficiency with recombinant human growth hormone. Kidney Int 1996;49:781-785; reproducido con permiso de R.N. Fine.)

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Sección VI Endocrinología y vida

síndrome de Turner

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Tiempo (meses) Figura 23-59 ■ Standard Deviation Score (SDS) de la talla (media ± DE)

en 20 pacientes prepuberales con retraso de crecimiento por insuficien­ cia renal crónica. Obsérvese que la talla basal está fuera de los límites normales (a -2,6 DE), entra a valores normales al año de tratamiento y no difiere del promedio al quinto año de tratamiento con la hormona del crecimiento. {De Fine RN, Kohaut E, Brown D, et al. Long-term treatment of growth-retarded children with chronic renal insufficiency with recombinant human growth hormone. Kidney Int 1996;49:781-785; re­ producido con permiso de R.N. Fine.)

de crecimiento de 7,8 cm por año frente a 5.5 cm por año en los que recibían placebo.Eso condujo a una mejoría de talla de -2,9 a -1,5 SDS.Veinte pacientes que durante 5 años recibieron tratamien­ to alcanzaron un SDS de la talla normal de -0.7.habiendo tenido un aumento promedio en la talla de 40 cm'^^.Los pacientes más jóve­ nes (< 2,5 años de edad) tuvieron la respuesta más impresionante de crecimiento con el tratamiento con GH (14,1 cm por año). No se observaron efectos deletéreos sobre la función renal ni la progre­ sión de la osteodistrofia'''^'''''’®. Este régimen terapéutico no afecta a la función renal después del trasplante, ni hay aceleración del cre­ cimiento significativo''"". La talla definitiva en 38 niños alemanes tratados con GH durante un promedio de 5,3 años fue de-1,6 ± 1,2 SDS, un aumento de 1,4 SDS sobre la base del pretratamiento. La talla definitiva de un grupo control no tratado fue d e-2,1 ± 1,2 o 0,6 SDS por debajo de la basal'''®'. El tratamiento a largo plazo con GH tam­ bién ha mostrado ser seguro y eficaz en la mayoría de los niños con talla muy corta (-4,0 SDS) con nefropatía por cistinosis.y debe con­ siderarse si la nutrición y el tratamiento con cisteamina previenen el retraso del crecimiento'’^. Debido a que los niños habitualmente presentan una talla baja en el momento del trasplante renal, mues­ tran hallazgos hormonales de relativa insensibilidad a la GH,y reci­ ben tratamiento crónico con prednisona, la GH algunas veces se administra en el período postrasplante. La información disponible tras 1 a 2 años de tratamiento de esos niños y adolescentes™^'’®’ ’''®^ indica un aumento de la velocidad de crecimiento en el primer año, y poco beneficio en el segundo. Al igual que en el tratamiento con GH en la insuficiencia renal crónica,el régimen farmacológico sobrepasa la relativa insensibilidad a la GH. Deberá realizarse una valoración considerable para demostrar si hay un aumento en la talla a largo plazo, que la función renal no se deteriore durante el tratamiento y que el riesgo de rechazo no aumente. El tratamiento con GH no causa un deterioro acelerado de la función del injer;q M6+m66J.JÍ cambios en los hallazgos histopatológicos'''®^aunque se mantiene como una posibilidad la exacerbación del rechazo cróni­ co por el tratamiento con GH'''“ .El uso de regímenes inmunosupresores no esteroideos obvia la necesidad de tratamiento con GH des­ pués del trasplante.

Los pacientes con síndrome de Turner presentan una talla final de alrededor de 143 cm en Estados Unidos'®'''” , que es alrededor de 20 cm inferior al promedio de la talla definitiva de una mujer normal^l Los estudios sobre el tratamiento incluyen andrógenos, estrógenos y GH. Los andrógenos no tienen efectos o producen un au­ mento moderado en la talla definitiva del adulto, a pesar de las fre­ cuentes descripciones de mejoría en la velocidad de crecimiento a corto plazo (citas listadas en la referencia 20). Aunque el déficit de estrógenos probablemente no interviene en el retraso del crecimien­ to de! síndrome de Turner, especialmente en los años de la infancia y la niñez, el tratamiento con dosis bajas no ha tenido éxito en el in­ tento de aumentar el crecimiento'’®®’'''^®. Estos estudios muestran un aumento moderado y transitorio de la velocidad del crecimiento, acompañado invariablemente por el avance de la maduración ósea. El resultado definitivo de la talla no mejora y habitualmente, es insa­ tisfactorio. Al planear la necesidad de aplicar el tratamiento sustitutivo con estrógenos para la insuficiencia ovárica se deben tener en cuenta sus efectos sobre el crecimiento,y diferentes regímenes debe­ rían conseguir la deseada normalización de la maduración puberal. Antes de la disponibilidad de rGH, la información era conflictiva respecto a la eficacia de pit-GH en esta enfermedad'’®'-'’*^, pero la ca­ pacidad de la GH para acelerar el crecimiento se ha demostrado ac­ tualmente en múltiples estudios’^ ’'-’’-'” ®'''®-'’®’. Las respuestas de creci­ miento no resultan afectadas por el cariotipo.En 1983,se inició un es­ tudio controlado aleatorio con GH en Norteamérica (con dosis de 0,375 mg/kg/sem),con o sin oxandrolona añadida,con un promedio de edad de inicio del tratamiento de aproximadamente 9 años'’'*^. El análisis de las 62 niñas en este estudio con una talla cercana a la definitiva muestra una prueba de estatura de 152,1 cm en el grupo tratado con GH y oxandrolona (un aumento de 10,3 cm,en compara­ ción con las predicciones de la altura por Lyon)'®, mientras que las ni­ ñas que recibían solamente GH presentaron una estatura de 150,4 cm (un aumento de 8,4 cm) (fig. 23-60)^'*’,En otro brazo de este estudio, la adición de estrógenos al régimen terapéutico con GH antes de los 15 años disminuyó el aumento de la talla definitiva de 8,4 a 5,1 cm'’**En una revaloración de los datos norteamericanos del NCGS,el inicio temprano del tratamiento con GH permitió la administración de estró­ genos a una edad fisiológica sin pérdida de la talla adulta'*® '’®". Otros estudios^ '’*' que utilizaron mayores dosis de GH han mostrado un aumento mayor en el resultado de la talla final.Sas et al,en un estudio multicéntrico en el que se utilizó una dosis máxima de GH de aproxi­ madamente 0,63 mg/kg por semana durante 4,8 años con GH y sin estrógenos,con un promedio de edad al inicio de 8,1 años,encontraron un aumento de 16 cm sobre las proyecciones modificadas por Lyon'® “ “.En el grupo que recibía una dosis de GH similar a la de los estudios americanos, se alcanzó un aumento de talla de 12,5 cm a los 16 años,con 4,8 años de tratamiento con GH sin estrógenos inicia­ do a los 7,9 años'''-'®-En estas niñas, la inducción de la pubertad a una edad normal (no retrasada) se asoció con estos excelentes resultados de talla'''^ Carel et al'’®',utilizando 0,7 mg/kg por semana en un grupo que recibió tratamiento con GHsin estrógenos durante 5,1 años inicia­ do a los 10,2 años, aumentaron 10,6 cm sobre las proyecciones de Lyon'®.El grupo de dosis convencional (0,3 mg/kg/sem) aumentó sola­ mente 5,2 cm después de 3,0 años de tratamiento con GH sin estróge­ nos iniciado a los 11 años.Las variaciones sustanciales en el aumento de crecimiento inducido por la GH en estos estudios se relacionan presumiblemente con la dosis de GH, la duración de años de trata­ miento con GH sin estrógenos, la edad de inicio del tratamiento con GH y estrógenos, así como la altura adulta de la población y de los padres-Además,se ha descrito un polimoriismo proteico de GHR ba­ sado en una deleción del exón 3 asociado con un aumento de la sensibilidad a la GH en niñas con síndrome de Turner'^. La administra­ ción de estrógenos transdérmicos o de liberación retardada, en con­ traste con los estrógenos por vía oral, puede contribuir positivamente a los resultados de t a l l a E n estos estudios de tratamiento con dosis elevadas, el hiperinsulinismo con resistencia a la insulina fue

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

Figura 23-60 ■ Talla adulta de pacientes con síndrome de Turner que fueron tratadas con hormona del crecimiento (GH) (n = 17) o com­ binación de CH y oxandrolona (n = 45), en comparación con controles Turner históricos (n = 25), en relación con cada talla adulta esperada para la paciente (indicado por la línea punteada cero). Se indica la me­ dia del aumento en la talla final relativo a la talla adulta esperada. Los diamantes en el grupo indican dos pacientes con mal cumplimiento que terminaron precozmente el tratamiento. (De Rosenfeid RG, Attie KM, Frane J, et al. Crowth hormone treatment ofTurner syndrome; beneficial effect on adult height. | Pediatr 1998;132:319-324.)

evidente, aunque reversible'^^ '''®^. Otros datos sugieren que la altera­ ción de la secreción de insulina podría ser un dato significativo en las pacientes con síndrome de Turner'''*'’''®^ aunque hasta la fecha el tra­ tamiento a largo plazo con GH ha sido bien tolerado.Sin embaído, aún existe algo de desconfianza debido a que ninguno de los estudios fue controlado con placebo, y en muchos se han alcanzado tallas meno­ res'^’’. Finalmente, en un estudio aleatorio, controlado y multicéntrico en Canadá, la ganancia media de talla conseguida con el tratamiento con GH fue de 7,3 cm al año tras cesar el protocolo de tratamiento.Los estrógenos se iniciaron a !a edad de 13 años'^®. Otro estudio italiano con un grupo contro! apareado por edad, demostró un aumento de 8,1 cm” * No obstante.en vista de los antecedentes históricos sobre el crecimiento natural en el síndrome de Turner,yuxtapuestos a los resul­ tados de los tratamientos disponibles proporcionan en conjunto apo­ yo convincente para la creencia de que la GH puede acelerar el creci­ miento y aumentar la altura del adulto. Los autores recomiendan buscar el diagnóstico vigorosamente en niñas con talla baja de cualquier edad e iniciar el tratamiento a una edad temprana (p. ej., al diagnóstico o en la infancia temprana). Hay que tener presente que la velocidad de crecimiento en las niñas con síndrome deTurner puede estar enlentecida ya tan precozmente como en el período entre 1ySañosde edad^^°. Generalmente,los autores tratan con la dosis autorizada por la FDA de GH de 0,375 mg/kg por semana, monitorizando estrechamente el cumplimiento terapéutico con determinaciones de parámetros auxológicosy medición del lGF-1, asegurando una conecta función tiroidea.Se considera la adición de oxandrolona al régimen en las niñas con un diagnóstico tardío.Se ini­ cia la administración de estrógenos a una edad fisiológica adecuada en las niñas que empiezan el tratamiento con GH a una edad tempra­ na,pero se retrasa la administración de estrógenos tanto como sea po­

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sible en las niñas que inician el tratamiento con GH a una edad tardía. Con frecuencia, el favorecimiento del crecimiento y las necesidades puberales deben ser ponderadas y la pauta terapéutica individualiza­ da. La disminución de la densidad ósea en el síndrome de Turner au­ menta con la GH, pero se requiere el tratamiento con estrógenos para normalizarla densidad volumétrica (esto es,relacionado ro solamen­ te con el tamafio)'“ “. La ausencia de un efecto indeseable de la GH sobre el diámetro aórtico se debe tener en cuenta,dada la predisposi­ ción de estas pacientes a presentar aneurismas disecantes"^.El uso de modelos de predicciones estadísticas para el crecimiento a largo plazo en el síndrome deTumer puede permitir una valoración más cuantita­ tiva de la eficacia terapéutica individual'^’. A pesar de nuestro entusiasmo por el tratamiento agresivo con GH de niñas cor síndrome de Turner y las evaluaciones de la calidad de vida,generalmente excelentes,en la edad adulta^‘“ l pueden persis­ tir varios problemas relacionados con la salud en estas pacientes, a pesar de conseguir una estatura adecuada en la edad adulta.Carel et ai'sa? revisaron los resultados en la salud de 568 mujeres adultas fran­ cesas de alrededor de 25 años de edad con síndrome deTumer trata­ do con GH.con una estatura media de 150,9 cm (con una ganancia de unos 9 cm sobre la estatura prevista) y encontrarcin que ni la esta­ tura ni )a ganancia de la estatura se asociaron con las puntuaciones de la calidad de vida. Más bien, los temas relacionados con proble­ mas cardiológicos y otológicos, además de un retraso en el inicio de la pubertad después de los 15 años, fueron más preocupantes. Fbr contraste, una evaluación del seguimiento a largo plazo de 49 muje­ res de los Países Bajos, que habían alcanzado una estatura adulta media de 160,7 cm (una ganancia de más de 15 cm),sugirió que las altas puntuaciones de la calidad de vida estaban,en efecto,relacionadas con la ganancia de la estatura y la estrogenización adecuada. Es­ tos estudios no son comparativos, pero hacen hincapié en el amplio abanico de problemas de salud en mujeres con síndrome de Tumer y confirman la necesidad de un seguimiento multidisciplinario.

Síndrome de Down Los resultados alentadores obtenidos en los estudios con GH en el síndrome de Turner han conducido a estudios de GH en el síndro­ me de Down. En varios estudios preliminares, la GH aceleró el creci­ miento en dichos pacientes, aunque han surgido temas éticos res­ pecto a la idoneidad de este tratamiento'^'^lEn la experiencia no controlada de NCGS, 23 niños experimentaron un aumento de la talla de 1,3 SDS durante los primeros 4 años del tratamiento con GH°2^ No existen datos convincentes de que la GH mejore la fun­ ción neurológica o intelectual en dichos pacientes. El riesgo eleva­ do de diabetes mellitus y leucemia en los niños con síndrome de Down puede elevarse con el tratamiento con GH'®“ .

Retraso del crecimiento intrauterino (recién nacidos de bajo peso para la edad gestacional) Los estudios que utilizan GH en niños de talla baja por RCI, se carac­ terizan por una gran heterogeneidad de pacientes, cuyo pobre creci­ miento puede reflejar factores matemos, alteraciones cromosómicas, síndromes dismórficos o toxinas,entre otros. Así.la disminución de las concentraciones plasmáticas de IGF-I e IGFBP-3 en los recién nacidos con RCl, aparentemente relacionados con la malnutrición fetal, no pueden predecir el grado de deterioro de crecimiento subsecuen­ te'®’,aunque las concentraciones disminuidas persistentes se asocian con una aceleración del crecimiento escasa^® Los niños de talla baja después de RCl son una porción importante de pacientes con retraso en el crecimiento observado en la práctica clínica pediátrica endocrinológica'®^®'" '-'” ®. Debido a que la talla en estos pacientes puede estar en los límites observados en el síndrome de déficit de IGF cierta­ mente es adecuado el intento terapéutico si se asume que la resisten­ cia a la insulina observada en estos niños^™ no se convierte en un

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Sección VI Endocrinología y vida

problema clínico.Se han obtenido resultados alentadores a corto y a largo plazo con el tratamiento con GH.Un estudio aleatorio, controla­ do con placebo, doble ciego y con dos dosis (0,13 y 0,4 mg/kg por se­ mana) en 95 niños con tratamiento con GH fue publicado progresiva­ mente durante 3 años de tratamiento, y posteriormente después de cada año sin tratamiento con Después de este período, el promedio de la talla fue normal en el grupo con dosis elevadas (-1,76 ±0,17 SDS) y mayor que en el grupo con dosis bajas (-2,46 ±0,39 SDS). La maduración ósea en estos dos grupos avanzó 5,3 ± 0,4 y 4,6 ± 0,7 años, respectivamente, durante el estudio de 4 años, pero se mantuvo 1 a 2 años por debajo de la edad cronológica. Otros estudios multicéntricos de 2 años que utilizaron dosis que variaban de 0,23 a 0,7 mg/kg por semana también mostraron aumento de la velocidad de creci­ miento (ganando de 5 a 10 cm más que e! grupo control), pero la edad ósea avanzó 2,7 años‘'^'^'®'‘’-Estos datos sugieren que la talla pue­ de acelerarse en niños con RCl que tienen una talla muy corta en la mitad de la infancia. Quizás una aproximación a la velocidad de cre­ cimiento de sus homólogos tendría suficiente beneficio para justificar el tratamiento con GH, y se han respondido muchas cuestiones res­ pecto a la eficacia a largo plazo del tratamiento con GH sobre la talla final.Sas et aF'^ contrastaron niños prepuberales con BPEG que reci­ bían 0,23 (n =23) a 0,47 mg/kg por semana (n = 16) durante un perío­ do de 5 años. El aumento del promedio en la talla fue de 3,3 ±0,7 DE en el grupo con dosis mayor,en comparación con el grupo con menor dosis (2,4 ±0,5}-A pesar del aumento en el promedio de la edad ósea durante 7 años, la altura predicha del adulto aumentó 9,1 ±2,8 y 14,0 ±5,5 cm en los dos grupos. De Zegher et uülizaron diferentes regímenes de tratamiento, incluyendo el tratamiento continuo con 0,23 a 0,45 mg/kg por semana durante 6 años,y jn programa disconti­ nuo de 0,23 a 0,7 m ^ g por semana durante 2 años, seguido de no tratamiento o de un ciclo adicional de 2 años con estas dosis variadas. La dosis promedio en los niños con tratamiento discontinuo fue de 0,22 mg/kg por semana durante 6años,pero recibieron un 46% menos de inyecciones. El aumento en el promedio de SDS de la talla fue aproximadamente de 2,0 cm con estos regímenes, con una talla ajus­ tada promedio de los padres de -0,5 SDS. La edad ósea avanzó 7,3 ± 0,1 años durante un período de 6 años,y se mantuvo ligeramente retrasada.A los 8 años de tratamiento'^'Mos niños continuaban crecien­ do y alcanzaron aproximadamente 12 cm sobre la edad adulta predicha. La aparición de la pubertad no se aceleró en ninguno de estos e s t u d i o s l a revisión de los datos de los primeros 28 niños que habían llegado a su talla adulta, los niños más bajos se beneficiaron de unas dosis superiores de GH inicialmente (superior a 50 ¡og/kg/d o superiores a 0,35 mg/kg/sem), mientras que puede conseguirse un re­ sultado de talla a largo plazo con una dosis media más baja (-33 ^ig/ kg/d o 0,23 mg/kg/sem)‘^'*-En 77 niños suecos que recibieron trata­ miento con GH a largo plazo, la talla final media fue de -1,2 SDS, con un 86% de ellos dentro de los límites de objetivo para las familias'-'^'l Los niños más jóvenes, de menor talla y con menos peso fiieron los que más crecieron, con la mayor aceleración del crecimiento com­ pensatorio durante los años prepuberales. En un modelo predictivo derivado de los datos KIGS SGA,Ranke et al'“ ® encontraron que la edad temprana y la dosis de GH eran potentes predictores del creci­ miento inicial, pero que el crecimiento adquirido durante el primer año era un potente predictor del crecimiento posterior Además,el po­ limorfismo del GHR basado en la deleción genómica del exón 3 se ha descrito que se asocia con una respuesta superior a ia GH que la pre­ visible en los niños con BPEG‘^’ '“ . En en artículo holandés sobre el tratamiento a largo plazo en ni­ ños con BPEG (media de duración del tratamiento de 8 años) la talla media llegó al objetivo parental.con un 91% de niños dentro de los valores de la normalidad"'^' .Aún más interesante resulta el hecho de que el cociente de inteligencia y las puntuaciones de comportamien­ to y de autopercepción incrementaron significativamente y se aproxi­ maron a las de los niños holandeses normales.Apoya estos hallazgos la demostración de una asociación positiva de la concentración de lGF-1 y del cociente de inteligencia en una población normal de ni­ ños entre 8 y 9 años®“ . La importancia del sistema IGF/IGFBP en el

neurodesarrollo da crédito a estas observaciones'^^^aunque son pre­ cisos estudios que corroboren estos resultados,y las posibles implica­ ciones de estos intrigantes datos están porexplorar'=^l El tratamiento con GH para este grupo de pacientes, que da cuen­ ta de alrededor del 20% de niños de talla baja,ha recibido la aproba­ ción de la PDA. No existe evidencia de incrementos significativos de la resistencia a la insulina en los pacientes estudiados,en contras­ te con su elevada prevalencia en los niños con RCl que crecen bien (o excesivamente) y que podrían desarrollar un «síndrome X» adulto!iisí62 Un pequeño gaipo de niños con BPEG tratados con GH que desarrollaron resistencia a la insulina todavía presentaban evidencia de la misma después de 3 meses de suspensión del tratamiento con GH'^^. La complejidad de los desarreglos metabólicos en la pobla­ ción con BPEG requiere un seguimiento a lai^o plazo de los niños tratados, para determinar si aparecen factores de riesgo cardiovascu­ lares a pesar de su constitución delgada inicial'=“

Osteocondrodisplasias El tratamiento con GH se ha estudiado en varias displasias óseas. El estudio más grande publicado con acondroplasia estaba formado por 40 niños. Durante el primer año del tratamiento, la velocidad de crecimiento aumentó de 3,8 a 6,6 cm por año. En el segundo año, la velocidad de crecimiento disminuyó aproximadamente a 5 cm por año‘“ lS e observó una moderada mejoria entre la relación de la lon­ gitud de la extremidad inferior y la talla.Aunque la GH fue bien tole­ rada,se ha descrito dislocación atlantoaxoidea durante el tratamien­ to con GH en un paciente. En otro estudio, la velocidad normal del crecimiento se alcanzó durante más de 6 años en 35 sujetos, con un aumento significativo del SDS de la talla durante por lo menos 4 años'^^.En este estudio, el crecimiento vertebral fue desproporcio­ nadamente mayor que el crecimiento de las extremidades. Bridges y Brook‘“ ^publicaron los efectos del tratamiento con GH en 27 pacien­ tes con hipocondroplasia.La respuesta fue máxima durante el primer año de tratamiento,pero el beneficio importante se observó durante 4 años de tratamiento en sujetos puberales. La mayor respuesta del crecimiento representa un aumento de la longitud de la columna, y con procedimientos de elongación de las piernas algunos pacientes pueden alcanzar una talla adulta dentro de los límites normales‘^’°. La experiencia con el tratamiento con GH está limitada a otras enfer­ medades óseas, como la discondrosteosis,exostosis hereditaria múl­ tiple, osteogénesis imperfecta y síndrome de Ellis-van Creveld. Ibr otra parte, la experiencia con la GH en pacientes heterocigotos para anomalías del gen SHOX (tanto síndrome de Turner como síndrome de Leri-Weil) ha indicado que el tratamiento con GH puede ser bene­ ficioso en algunas displasias óseas relativamente leves.

Síndrome de Noonan La mayoría de la experiencia con el tratamiento con GH en la talla baja en el síndrome de Noonan se ha limitado a estudios pequeños no controlados en los cuales pocos pacientes alcanzaron la talla definitiva“ ^'^^'' '” ’-El diagnóstico clínico de un síndrome dismórfico potencialmente hace que los grupos de tratamiento sean heterogéneos,aunque la identificación de un gen mutado P77V/V//ayudará a su caracterización'“ ‘',En conjunto, los resultados del tratamiento du­ rante 3 a 4 años son similares a los obtenidos en el síndrome de Turner, con velocidades de crecimiento que mejoran alrededor de 2 a 4 cm/año sobre los valores basales de aproximadamente 4 cm/año en los primeros 4 años de tratamiento, ganando entre -3,5 a-1,7 SDS sin una indeseada aceleración de la edad ósea“ ^“ ‘-*^'^“ '’ ‘^’‘Se ha descrito que estos niños con una mutación F77V/V//identificable tienen una peor respuesta al tratamiento con GH en términos de crecimiento y de producción de IGF; lo cual sugiere una eficiencia disminuida del sistema de señalización de la GH dependiente de la fosforilación“ ‘*'lAunque la experiencia anecdótica inicial sugiere progresión de la miocardiopatía hipertrófica ventricular, no se ha encontrado en estudios más grandes monitorizados“ ^‘“ ^.

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

Artritis crónica juvenil (idiopática) El retraso en el crecimiento representa un hallazgo habitual en la ar­ tritis crónica juvenil, posiblemente en relación con el proceso infla­ matorio generalizado, con el tratamiento corticoideo y con resisten­ cia variable a las acciones de la GH.Se han publicado múltiples estu­ dios a corto y a largo plazo. Los mejores datos proceden de un estudio'^^'“ '^de 4 años'^^'^en el que la talla mejoró en 1,0SDS en el grupo tratado, pero cayó a 0,7 DE en los niños no tratados. Se han descrito mejorías de la masa magra y de la densidad mineral ósea'^l

Talla baja idiopática (errores sutiles en todo el eje de crecimiento) Aunque el término talla baja idiopática TBI, por definición, implica a los niños sin causas identificables de retraso de crecimiento, clara­ mente corresponde a un grupo heterogéneo que incluye niños con retraso constitucional del crecimiento, talla baja genética y defectos sutiles del eje GH-lGEcomo las mutaciones heterocigotas en el gen del receptor de la OH. Aunque suelen agruparse en una única categoría,los niños con TBI han mostrado una amplia gama de respuestas a la provocación de la secreción de GH, desde normales a elevadas, pero presentan un amplio rango de concentraciones séricas de IGF que oscila desde la normalidad hasta la clara deficiencia de IGF Este grupo también incluye niños con síndromes no identificados, enfer­ medades crónicas o enfermedades endocrinológicas, Fbr ejemplo, los niños con mutaciones heterocigotas del GHR presentan creci­ miento subnormal, concentraciones disminuidas de IGF y GHBPy respuesta anormal a la administración exógena de GH, aunque ello puede ser cierto para algunas mutaciones del GHR pero no para otras.Los niños conTBI pueden experimentar circunstancias de com­ portamiento estresantes, pero los estudios sugieren relaciones varia­ bles entre los problemas psicosociales y la estatura baja'“ ' '“ ’''^^“ En cualquier caso, se ha utilizado la intervención hormonal para incre­ mentar el crecimiento y de este modo, reducir estas dificultades. Como se ha comentado previamente, las etiologías específicas son. con frecuencia, desconocidas, pero el tratamiento con GH se ha utili­ zado ampliamente'^^ Han suicido importantes cuestiones acerca del impacto financiero.éticoy psicosocia! del tratamiento con GH de los niños de talla baja «normales»'“ ®'^' '^\ Dado el coste de la GH, las implicaciones económicas de tratar a estos niños (ya sea que se en­ cuentren en el 5,3,1 o 0,1%) son considerables. Está claro que el 5% de la población se encontrará siempre.por definición, por debajo del percentil 5, tanto si se tratan con GH como si no, y la cuestión radica en los potenciales problemas de la talla baja en niños, por lo demás normaIes,ya sea psicológicamente o socialmente- Aún se han presen­ tado datos convincentes respecto a que el tratamiento de los niños de talla baja con GH mejore definitivamente su función educativa, psicológica o social'^'^^lUna posible excepción es la posible mejo­ ra de la función intelectual en los niños con BFEG tratados con GH‘“ ‘. Además, la talla adulta final en el subgrupo de niños con retraso constitucional del crecimiento y de la maduración (una cin:unstancia frecuente, aunque no se trata de TBI según la definición de la aprobación de la FDA) puede ser adecuada sin ningún tratamiento, por lo menos en algunos niños'2®-‘^'.Finalmente,los riesgos del trata­ miento con GH (aunque mínimos), tanto conocidos como descono­ cidos, deben ser considerados a la hora de decidir el tratamiento de niños, por otra parte aparentemente normales, aunque tengan una talla muy baja'^^l La ausencia de datos sobre las concentraciones de IGF-I, IGFBF-3 y de GHBP en muchos estudios, así como las diferentes interpretaciones de los estudios de la GH endógena (p. ej., variabili­ dad del ensayo,tamaño del grupo control), además de la heterogenicidad de los grupos de pacientes, ocasiona confusión en los datos de respuesta. Sin embargo,está claro que muchos niños que no cumplen los criterios convencionales para el diagnóstico de GHD y que son catalogados de TBI tienen en realidad tanto retraso de crecimiento como los niños con una GHD auténtica,y pueden considerarse can­ didatos adecuados para un tratamiento promotor del crecimiento.

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Estudios no controlados de tratamiento con hormona d e l crecim iento en la talla baja idiopática Los ensayos clínic s carecen con frecuencia de gmpos control a lai^o plazo.reportando resultados de respuesta de crecimien­ to variables'-'’^ ’''“ .La ma^ría de los niños de talla baja tratados con GH presentan una aceleración del crecimiento que suele mantenerse a lo iai^o de los primeros años de tratamiento®'^ (aunque se produce ate­ nuación de la respuesta, como en el resto de situaciones en las que se indica GH). Parece que la velocidad de crecimiento pretratamiento más lenta y el mayor índice peso/altura son factores que sugieren GHD, y los grados menores de retraso de la edad ósea se asocian con mejo­ res respuestas iniciales al tratamiento'-'^. En la actualidad, hay datos disponibles para empezar a determinar el impacto en la talla adulta.En el KIGS'“ ^,en 1999,se han clasificado cerca de 3.000 niños como TBI, con 153 de ellos que habían alcanzado la altura final.El tratamien­ to con GH (0,2 a 0,25 mg/kg por semana) resultó en una mejoría de la talla objetivo en los pacientes con talla baja familiar (TBF),aunque con una estatura relativamente escasa (-1.7 SDS en los hombres y -2,2 SDS en las mujeres) con un media de ganancia durante el tratamiento de entre 0,6 y 0,9 SDS, En los niños sinTBF la talla media final fue superior en los chicos (-1,4 SDS) pero no en las chicas (-2,3 SDS), con unos incrementos medios de 1,3 y 0,9 DE, respectivamente. Estas últimas ta­ llas se encuentran,sin embargo,alejadas de las alturas objetivo medias parentales,que estaban cerca de OSDS.Hintz et a F “ evaluaron la talla adulta en 80 niños norteamericanos con TBI tratados hasta 10 años con GH con dosis de 0,3 mg/kg por semana. La talla media al finalizar fiae de -1,4 con una ganancia de 1,3 SDS,bastante similar a la global de la serie KIGS. Aunque este estudio no fiie controlado con placebo, los datos compararon la talla esperada con la talla real de los dos grupos de niños seguidos durante períodos de tiempo similares. Los niños tra­ tados alcanzaron 9,2 cm y las niñas 5,7 cm,por encima de la talla predicha en comparación con los niños no tratados. Estudios controlados de tratamiento con hormona de crecim iento en la talla baja idiopática Los estudios controlados también han demostrado claros beneficios de estatura en los niños conTBl.Un metaanálisis que estudió un grupo agregado de L089 niños sugirió la eficacia del tratamiento'^^. Cuatro ensayos clínicos contrctlados con datos sobre la talla adulta demostra­ ron beneficios del tratamiento de 0,54 a 0,84 SDS, correspondiendo a un efecto medio de 5 a 6 cm. Nos centramos en varios estudios espe­ cíficos. ivtcCaughey et al'“ ’ demostraron que el tratamiento con GH (alrededor de 0,34 mg/kg por semana) de 8 niñas prepuberales con­ dujo a una media de SDS de talla de -1,14 después de 6.2 años de tratamiento- Ello correspondía a un incremento 7,6 cm superior que en los grupos control, cuya media de SDS de talla (-2,55) no cambió durante el estudio. Los estudios que finalmente condujeron a la apro­ bación del tratamiento con GH en Estados Unidos,incluyeron el estu­ dio a largo plazo, aleatorio, controlado con placebo, doble ciego, del National Institutes oí Health de Leschek et al'“ ®y el estudio de dosis aleatorias del European Idiopathic Short Stature Study Group'“ lE n el primer ensayo clínico, utilizando un régimen subóptimo de 0,22 mg/kg por semana administrados tres veces a la semana, para personas con una talla media de inicio de cerca de -3 SDS, los niños tratados tuvie­ ron un beneficio de talla media final de 3,7 cm por encima del gmpo control- En el segundo estudio aleatorio, utilizando dosis de GH de 0,24 y 0,37 mg/kg por semana, administradas 6 veces a la semana en niños con una talla media de inicio de -3,0 a -3,4 SDS, el grupo de mayor dosis superó al de menor dosis en 3,6 cm, consiguiendo una talla final de -1,12 SDS. La combinación de los datos de los dos estu­ dios mostró un beneficio acumulado de 7,3 cm en el grupo tratado con 0,37 mg/kg por semana, respecto del grupo de niños tratados con placeijo. Han surgido preocupaciones respecto a la posibilidad de que el tratamiento con GH acelerase el inicio y la progresión puberal, impidiendo la mejora de la tallaSDS en relación con laedad ósea'^''*' y así, neutralizando las respuestas positivas observadas durante los

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Sección VI Endocrinología y vida

años iniciales del tratamiento con GH de laTBF'^lEn el grupo tratado con la mayor dosis previamente descrito'-'^^ no existió evidencia de una aceleración puberal o de la maduración ósea en contraste con los datos aportados por Kamp et al'^ con una dosis de GH un 30% superior. Esta cuestión del avance de la maduración no se ha confir­ mado en los estudios posteriores’'®-"^^ '^'*''. En conjunto, los datos muestran que el tratamiento con GH de niños prepúberes con TBl in­ crementa la velocidad de crecimiento y la talla final. Junto con la eficacia, la seguridad tiene una importancia funda­ mental en el tratamiento de los niños con TBI. En el estudio inicial de Hintz et al'“ ^la monitorización cuidadosa no demostró ningún efecto secundario metaból¡co'^“ . En dos estudios recientes en ni­ ños con TBl tratados con GH, no hubo evidencia de una mayor fre­ cuencia de efectos adversos en relación con otros grupos tratados con GH'^^'^.Sin embargo,el perfil de seguridad a lat^o plazo de la GH en esta indicación requiere una especial monitorización, dada la heterogenicidad de la población tratada y la inclusión de niños cuyas estaturas se encuentran sólo mínimamente por debajo del lí­ mite de la normalidad'^^ En resumen,en vista de: 1) las limitaciones actuales entre la discri­ minación definitiva del déficit de GH y los síndromes menos clásicos de IGFD primaria; 2) el inadecuado entendimiento de los defectos neurosecretores de la secreción de GH; 3) el reconocimiento inade­ cuado del déficit o la insensibilidad a GH «parcial»,y 4) la necesidad de enfocarse a un concepto más global de déficit de IGFparece que no sería justo evitar el tratamiento con GH en los niños con talla baja que no satisfacen una definición estricta de déficit de GH (p.ej.,prue­ bas de estimulación) que reconocemos como inadecuadas. Como se mencionó anteriormente, muchos de estos niños son clínicamente similares, al igual que en su respuesta de GH,a los pacientes con dé­ ficit clásico.De acuerdo con esto,se recomienda lo siguiente: 1. Continuar con los ensayos terapéuticos en la TBl hasta la edad adulta. 2. Una evaluación adecuada debe incluir análisis del eje GH-IGF (con concentraciones séricas de GHBRde lGF-1 y de lGFBP-3 y cuando sea apropiado, la respuesta de IGF al tratamiento con GH). antes de denominar «normal» a un niño con talla baja. 3. La valoración adecuada de la velocidad del crecimiento previa al tratamiento debe realizarse con un mínimo de 6 meses y, pre­ ferentemente, durante 12 meses. 4. 1 ^ decisiones respecto al tratamiento deberían ser individuali­ zadas, con una cuidadosa atención a las necesidades y expecta­ tivas de los niños y de la familia. En un niño, por otra parte nor­ mal. con estatura gravemente reducida (por lo menos 2,25 DE por debajo de la media para su edad) y que no ha mostrado evidencia convincente de un crecimiento acelerado {catch-ap), debería considerarse una prueba de tratamiento con GH y dis­ cutirse con el paciente y con su familia. Esta valoración debe incluir una evaluación de los patrones normales del crecimiento, patrones del crecimiento familiar y la predicción del desarrollo puberal y estatural. Deben describirse las inconveniencias, inco­ modidades y riesgos potenciales del tratamiento con GH. Es res­ ponsabilidad dei médico asegurarse de que las esperanzas del niño y de los padres son realistas en cuanto al crecimiento a corto plazo y a la talla definitiva. Debe proporcionarse consejo y apoyo psicológico cuando corresponda. 5. Si se desea una prueba terapéutica con GH. el tratamiento debe llevarse a cabo durante un mínimo de 6 meses. Los autores reco­ miendan la dosis aprobada por la FDA de 0,37 mg/kg por semana. 6. El tratamiento con GH debe continuarse durante más de 6 me­ ses solamente si el crecimiento se acelera (un aumento en la velocidad de crecimiento de por lo menos 2 cm por año). La eficacia del tratamiento requiere la continua monitorización tanto en términos de crecimiento como en las determinaciones de los péptidos dependientes de la GH. La detección de los pa­ cientes con resistencia al tratamiento de GH y déficit de IGF debe llevar a la consideración del tratamiento con lGF-1 como

alternativa. Se recomienda el uso de modelos multivariables no lineales para valorar la respuesta al crecimiento, pero requieren un refinamiento adicional. 7. La aceleración del crecimiento con GH no libera al médico de la búsqueda de otras causas del fracaso del crecimiento del niño. Deben repetirse los estudios apropiados cuando esté indicado. 8. El tratamiento debe monitorizarse por los efectos adversos de! tratamiento con GH. 9. Debe proporcionarse apoyo psicológico continuado al niño y a la familia. Esto incluye guiar al paciente durante la pubertad y proporcionar un seguimiento postratamiento.

Diversas causas de retraso del crecimiento Además de las enfermedades clínicas descritasanteriormente,ia GH se ha utilizado para tratar la talla baja asociada con varias enfermedades relacionadas con el retraso del crecimiento posnatal.En general, estos estudios han sido no controlados, y no han incluido un suficiente nú­ mero de sujetos para que se evalúe la eficacia. La revisión de estos tra­ tamientos puede realizarse en las bases de datos internacionales.

Envejecimiento normal y otros estados catabólicos La consideración detallada del uso de GH en el envejecimiento nor­ mal es un tema más allá del objetivo de este capítulo. La razón de este tratamiento se basa en el concepto de la «somatopausia». refiriéndo­ se al hecho de que la secreción de GH normalmente disminuye de forma progresiva después de los 30 años, como se refleja en la dismi­ nución de la concentración de IGF-I. El envejecimiento puede verse como un estado catabólico.con la posibilidad de que el tratamiento con GH puede revertir o retrasar la pérdida de la masa y fuerza mus­ culares y la disminución de la densidad ósea propias del envejeci­ miento. Actualmente,se están realizando ensayos clínicos. El retraso del crecimiento, habitualmente con afectación de la talla definitiva del adulto.es una característica clínica en el síndrome de Cushing endógeno o exógeno.El exceso de glucocorticoides pro­ vocado por estados catabólicos se caracteriza por proteólisis eleva­ da, disminución de la síntesis proteica, disminución de la actividad osteoblástica y aumento de la actividad osteolítica y resistencia a la insulina'^” . El tratamiento con GH contrarresta algunas de estas ac­ ciones catabólicas, pero aumenta la resistencia a la insulina'^*^. De forma similar. Maurasy Beaufrere™ encontraron que el tratamiento con IGF-1 induce una respuesta anabólica a pesar del exceso de glu­ cocorticoides. pero no causa resistencia a la insulina. El tratamiento con GH en el período postrasplante'^‘‘'“ y en otrcis niños tratados con glucocorticoides®^^ provoca un pequeño aumento en la talla, pero no una buena respuesta como en los individuos sin glucocorticoi­ des- La GH aumenta la formación ósea y la actividad osteoblástica en estos n i ñ o s E l aumento elevado de la concentración de IGF-l durante el tratamiento con GH puede ser suficiente para superar la insensibilidad local a la acción de IGF'"'^™®^^ El tratamiento con GH también se está investigando en los esta­ dos catabólicos^^',como las quemaduras,caquexia inducida por un tumor, cirugía abdominal mayor, sida, sepsis, acidosis metabólica y situaciones que requieren alimentación parenteral.

■ Efectos secundarios de la hormona del crecimiento Durante un cuarto de siglo, la GH hipofisaria humana tuvo un ré­ cord de seguridad pero se probó que era el agente de transmisión de la encefalopatía espongiforme mortal (EC J)'“ *‘‘^.Aunque la pitGH se retiró del mercado en Estados Unidos en 1985 y posterior­ mente en el resto del mundo.se han identificado más de 160 pa­ cientes con ECJ derivada de la GH, y es probable que aparezcan más casos durante las próximas décadas‘“ ’ '“ lAunque este riesgo

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

no existe con la GH recombinante derivada del ADN,la experiencia con la GH hipofisaria sirve como un siniestro recordatorio de la posible toxicidad que puede residir en productos «normales» y de «sustitución fisiológica». La experiencia amplia con rCH durante más de 20 años ha sido alentadora''’^ '®^'^''^'^” '’^''. Han surgido preocupaciones sobre las complicaciones latentes que, claramente, requieren seguimiento y valoración. Esta evaluación ha sido facilitada por las bases de datos establecidas por los productores de GH, en particular Genentech (NCGS)““ ’‘=’*'‘="y Pharmacia

Desarrollo de leucemia El desarrollo de leucemia como una complicación del tratamiento con GH se describió por primera vez en cinco casos de Japón en 1988'^” ,y actualmente se ha publicado más de 50 casos de leucemia en pacientes tratados con GH.Muchos de estos casos son de Japón'®” , pero también hay algunos en Estados Unidos'” ^'’’'’” . Una dificultad para valorar el papel del tratamiento con GH en esta enfermedad es que los niños con déficit de GH presentan condiciones que pueden predisponer al desarrollo de leucemia, como antecedentes de neoplasias, radiación o síndromes asociados por sí mismos con el desa­ rrollo de leucemia (síndrome de Bloom,síndrome de Down,anemia de Fanconi). Los pacientes tratados con GH que desarrollan leuce­ mia lo hacen a una edad avanzada, en comparación con la pobla­ ción general. Los pacientes habían recibido pit-GH y rGH, y ia leuce­ mia apareció durante el tratamiento y tras la interrupción del mismo. Los cálculos del riesgo relativo son imprecisos, pero varían desde sie­ te veces en Japón hasta dos a cuatro veces en Estados Unidos. La leucemia se ha observado en individuos con déficit de GH sin ante­ cedentes de tratamiento con GW, sugiriendo que un estado de déficit de GH podría ser un factor predisponente per No se puede asegurar que la GH sea un agente causal en el de­ sarrollo de leucemia. Si lo es, el aumento en el riesgo es moderado, y puede surgir de un estado subyacente, más que del tratamiento con GH.El nuevo número de casos de leucemia a nivel mundial en niños tratados con GH y sin factores de riesgo conocidos es,aproximadamente.el que se esperaría de acuerdo con una base pacientejjj^Qi03i,i5si,i582 £ste tema debe discutirse con todos los que reciben GH, pero parece que el riesgo se limita a niños con graves factores de riesgo. Debe ponerse un cuidado particular en prescribir GH a niños con antecedentes de leucemia o linfoma u otra enfermedad que conlleve un riesgo elevado de leucemia.En un estudio de más de 600 niños con leucemia previa y que habían recibido tratamien­ to con GH. la tasa de recidivas se encontró dentro de los límites es­ perados, consistente con la ausencia de efectos del tratamiento sustitutivo con GH sobre la recidiva de leucemia'°“ ’'™ '^. Además, de acuerdo con los datos de 59.158 pacientes tratados con GH con más de 193.000 pacientes-año,no se descubrió un riesgo elevado de neoplasias extracraneales no leucémicas

Recidiva de tumores del sistema nervioso central Ya que muchos pacientes bajo tratamiento con GH han adquirido el déficit de GH debido a tumores del SNC o a su tratamiento, la posibili­ dad de recidiva tumoral debida al tratamiento es de gran importancia. Las estimaciones de las tasas de recidiva tumoral del SNC en niños y adolescentes no tratados con GH son difíciles de obtener,teniendo en cuenta la gran variedad de programas terapéuticos utilizados en las 3 últimas décadas-De un total de 1.083 pacientes.obtenidos de I I estu­ dios, de los no tratados con GH,209 (19,3%) tuvieron recidtvas'^^'^l Estos datos en un grupo heterogéneo, incluyendo craneofaringiomas, gliomas,ependimomas,meduloblastomasy tumores de células germi­ nales, proporcionan un antecedente para valorar las tasas de recurren­ cia en los jóvenes tratados con GH.Los estudios en nueve hospitales, con 390 pacientes, indicaron una recurrencia en 64 (16,4%) en el mo­ mento de la publicación'“ 2'®' '5®-'5»* que no es muy distinta de la del

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gran número de pacientes no tratados.En un estudio particularmente bien diseñado comparativo de tres hospitales pediátricos neurooncológicos que reunieron datos de 1.071 pacientes con tumores cerebra­ les (180 recibieron GH durante un periodo promedio de 6.4 años y 31 durante más de 10 años),el riesgo relativo de recidiva o muerte fue si­ milar en ambos grupos'^^En un estudio de 361 supervivientes de cán­ cer (incluyendo 172 pacientes con tumores cerebrales) la frecuencia de recurrencia en ios niños tratados con GH no difirió de la de los ni­ ños no tratados. Sin embargo, hubo un riesgo global incrementado de (3,21 [1,88-5,46,95% IC]) de segundas neoplasias, principalmente de meningiomas"” ^.En pacientes adultos tratados con GH se encontró un incremento de riesgo similar de segundas neoplasias, también princi­ palmente meningiomas'^.La irradiación craneal parece ser un factor predisponente más importante, pero el papel de ia GH sigue siendo incierto. El análisis extenso de 4.410 pacientes con antecedentes de tumores cerebrales o craneofaringiomas previo al tratamiento con GH en la experiencia de NCGS y KIGS''®'"®® ha mostrado una similar falta de recurrencia elevada de tumores. En la serie de NCGS. las tasas de recurrencia de las neoplasias más frecuentes del SNC, como los cra­ neofaringiomas (6.4%). tumores primarios neuroectodérmicos (meduloblastomas, ependimomas) (7,2%), y gliomas de bajo grado (18,1%) fueron menores o similares a las descritas en niños no tratados con a pesar de estos resultados, el relativamente corto tiempo promedio de seguimiento, incluso en las bases de datos inter­ nacionales, debe conducir a la eliminación de cualquier relación del tratamiento con GH con la recurrencia de neoplasias intracraneales.

Seudotumor cerebral El seudotumor cerebral (hipertensión intracraneal idiopática) se ha descrito en pacientes tratados con La enfermedad pue­ de desan-ollarse a los pocos meses de empezar el tratamiento o des­ pués de 5 años del mismo. Parece ser más frecuente en pacientes con insuficiencia renal que en los que presentan déficit de GH"“ ^.E1 me­ canismo por el cual aparece se desconoce pero puede reflejar cam­ bios en la dinámica de los líquidos en el SNC. El seudotumor también se ha descrito después del tratamiento sustitutivo tiroideo en el hipotiroidismo-En cualquier caso, el médico debe estar alerta de los sínto­ mas característicos, dolor de cabeza, náuseas, mareos, ataxia y cam­ bios visuales. La retención significativa de líquidos, como edema o hipertensión, es infrecuente'^^ Debido a la posible asociación de seudopapiledema con el déficit de GH,representando posiblemente una variante de la hlpoplasia del nervio óptico'*”, debe llevarse a cabo una evaluación oftalmológica cuidadosa en pacientes con sos­ pecha de seudotumor cerebral asociado con el tratamiento con GH, para evitar el sobrediagnóstico y tratamientos invasivos.

Deslizamiento de la epífisis de la cabeza femoral El deslizamiento de la epífisis capital femoral (DECF) se asocia con el hipotiroidismo y con el déficit de GH. Ha sido difícil determinar si el tratamiento con GH desempeña ur papel en esta enfermedad, en parte, debido a que la incidencia de DECF varía con la edad, sexo, raza y situación geográfica. Se han descrito de 2 a 142 casos por 100-000-Los datos del KIGS y NCGS se encuentran en estos lími(ggio3i,io35 £)g acuerdo con esto,aunque el DECF no puede atribuirse per se al tratamiento con GH, los síntomas de dolor de cadera y ro­ dilla o la cojera deben evaluarse cuidadosamente. La presentación de este dolor en el contexto de un niño con un ritmo de crecimien­ to acelerado debería hacer pensar en este diagnóstico.

Diabetes mellitus La asociación del tratamiento de GH con la resistencia a la insulina está bien documentada'“ -l Un análisis retrospectivo de la ex­ periencia de KiGS encontró 43 de 23.333 niños con anormalidades en la regulación de la glucosa, incluyendo 11 con diabetes mellitus

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de tipo 1 y 18 con tipo La heterogeneidad de este grupo de pacientes y la incapacidad para confirmar estos hallazgos con un análisis retrospectivo de los datos del NCGS (tipo 2, 6,2/100.000) puso el estudio en cuestión. No obstante, la reducción de la sensibi­ lidad a la insulina por la GH es una preocupación que requiere la valoración cercana de pacientes con riesgo elevado, como los sín­ dromes de Prader-Willi o Turner y antecedentes de RCI. Parece más probable que la relación del desarrollo de diabetes mellitus en los que reciben GH en la infancia y adolescencia se deba a un defecto genético común, más que a los efectos secundarios de la GH““ . pero se requieren estudios sobre el posible impacto de décadas de tratamiento con GH sobre la sensibilidad a la insulina.

Diversos efectos secundarios’°^'” °^^ Otros potenciales efectos secundarios del tratamiento con GH in­ cluyen la ginecomastia prepuberal'^^, pancreatitis'®^®, crecimien(qI6m,i 6io (jg nevus, aunque clásicamente sin evidencia de degenera­ ción maligna’^^^, cambios del comportamiento, escoliosis y cifosis, empeoramiento de la neurofibromatosis.hipertrofia de las amígdalas y de las adenoides y apnea del sueño. Un estudio'®” sobre la disminu­ ción del volumen testicular y niveles elevados de gonadotropinas en cuatro hombres adultos jóvenes previamente tratados con GH por TBI no se ha confirmado por un estudio doble ciego, controlado con placebo'®'^ ni en las bases de datos internacionales'^'^ La lista es so­ lamente parcial. Es mejor para el médico que recuerde que la GH y los factores de crecimiento que regula son mitógenos potentes con diversas acciones metabólicas y anabólicas.Todos los pacientes que reciben GH,incluso como tratamiento sustitutivo,deben monitorizarse cuidadosamente para detectar eventuales efectos secundarios. En general, los efectos secundarios del tratamiento con GH son mínimos e infrecuentes. Cuando aparecen, es adecuado realizar una historia clínica y una exploración física para identificar su presencia. El tratamiento de estos efectos adversos incluye la reducción transito­ ria de la dosis o la interrupción temporal de la GH'^” En ausencia de otros factores de riesgo, no hay evidencias de que el riesgo de leuce­ mia, recurrencia cerebral tumoral,DECF o diabetes mellitus aumente en casos de tratamiento a largo plazo con GH. Cualquier paciente que recibe GH y que presenta otra enfermedad subyacente,como es el caso de un superviviente de un tumor, debe seguirse, junto con el especialista adecuado, como el oncólogo o el neurocirujano.Aunque la GH aumenta la mortalidad de ios pacientes muy graves en las uni­ dades de cuidados intensivos'™, no hay evidencia de que el trata­ miento sustitutivo con GH se deba interrumpir durante la enferme­ dad intercurrente en niños con déficit de GH.

El problema del riesgo de cáncer a largo plazo Varios estudios epidemiológicos sugieren una asociación entre la concentración plasmática elevada de IGF-I y la incidencia de neoplasias'«'4'6'5. El riesgo calculado de cáncer en esos estudios también estaba aumentado incluso en pacientes con concentraciones dismi­ nuidas de lGFBP-3. Aunque se están realizando estudios adicionales para verificar o descartar estas asociaciones, el papel de la GH tam­ bién debe vigilarse cuidadosamente. Aunque la concentración de IGF-1 no se ha asociado estadísticamente con el riesgo de cáncer, la combinación de un lGF-1 elevado y unos valores disminuidos de lGFBP-3 parece relacionarse a un mayor riesgo'®'®. Debido a que la GH influye de forma positiva en la producción de ambos péptidos,no hay duda de su papel como fuerza conductora en la relación IGFcáncer Un posible factor de confusión en estos estudios es la variabi­ lidad en la concentración sérica de lGF-1 que puede observarse habi­ tualmente y ¡a consecuente modificación de la evaluación de riesgo para una persona en concreto en diferentes cuartiles cuando se ob­ tienen múltiples muestras'^'l Además, el impacto del aumento del lGFBP-3 sobre la incidencia de cáncer de mama en la premenopausia aún infravalora más la complejidad de estas interrelaciones'®'*.

Es evidente la necesidad de estudios a lai^o plazo, bien diseñados, con suficientes pacientes, con el objeto de evitar extraer conclusiones posiblemente incorrectas e inapropiadamente ominosas'®''*. Los estudios epidemiológicos que valoraron el riesgo de neoplasias en pacientes con acromegalia observaron distintos resultados, Algunos'“ ®-'®^, pero no otros'®“ '“ \observaron asociaciones significativas entre la acromegalia y el riesgo de cáncer de colon. La poca exten­ sión de las muestras, no controladas, datos retrospectivos y las múlti­ ples fuentes posibles de errores hacen que estos estudios sean difíci­ les de interpretar. El estudio más extenso, una revisión de más de 1.000 pacientes, no indicó una incidencia elevada de cáncer en la acromegalia'^^ Aunque el riesgo de cáncer de colon tampoco esta­ ba elevado en este estudio,la mortalidad fue mayor,lo que sugiere un efecto de la GH o del lGF-1 en los tumores establecidos'®^®. Un análisis reciente prospectivo del cáncer de colon y pólipos de colon en pa­ cientes con acromegalia no observó una asociación entre estas dos enfermedades cuando se utilizaron las series de autopsias o series de estudios prospectivos con colonoscopia para la población control'“ l La acromegalia se asocia con un aumento marcado de la incidencia de hiperplasia benigna de varios óiganos, incluyendo los pólipos de colon'^l Estos hallazgos sugieren que el eje GH-IGF puede conducir a una enfermedad proliferativa benigna asintomática,que puede aso­ ciarse con síntomas, como sangrado rectal, que conducirían a una posible detección precoz (o a una búsqueda) y por tanto, a un sesgo. Los niños que reciben GH no presentan un riesgo mayor de tumo­ res de novo ni de recurrencia de los mismos’®^ '“ ®’^'^-Una cohorte de 1848 pacientes tratados con GH en el Reino Unido fue evaluada transcurridos hasta 40 años, y se encontró que presentaban tasas in­ crementadas de carcinoma colorrectal y de enfermedad de Hodgkin. pero la mortalidad relacionada con los tumores fue tan escasa que un único fallecimiento alteraria marcadamente los índices de riesgQi629,i63o fjQ sg encontró una incidencia elevada de cáncer en los que recibían GH entre los adultos tratados por déficit de GH'''^^'®’'. Estos estudios son imperfectos y no controlados, pero la experiencia ganada a través de ellos sugiere fuertemente que el tratamiento con GH no se asocia con el desarrollo futuro de neoplasias en ausencia de otros factores de riesgo. Se ha recomendado el uso de lGF-1 e lGFBP-3 en la monitorización de pacientes en tratamiento con GH. tanto adultos como pediátricos,y ha sido aprobado por grupos inter­ nacionales como la Growth Hormone Research SocieQ^'^^® y el Drug and Therapeutics Committees of Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and European Society of Ftediatric Endocrinology'®” '“ l Has­ ta que el posible riesgo de cáncer con el tratamiento con GH no se resuelva por completo, la aproximación prudente parece ser la moni­ torización regular de IGF-I e IGFBP-3 y modificar la dosis de GH para asegurarse de que el riesgo teórico inducido por el tratamiento con GH sea favorable. Esto puede llevarse a cabo evitando la situación poco probable de que un paciente tratado con GH presente concen­ traciones de IGF-I en el límite superior y de IGFBP-3 en el límite infe­ rior de los límites normales. En el siglo xxi, muchos pacientes con dé­ ficit de GH recibirán sustitución de por vida con GH, destacando la importancia de la monitorización a largo plazo regular de IGF-I e IGFBP-3'^'^ Aunque aún no es posible discernir entre la relación, si hay alguna, del eje GH/IGF y el riesgo de cáncer, los datos actuales realmente sugieren la seguridad de las indicaciones presentes para el uso de GH en niños y adultos'“ l

■ Tratamiento de la deficiencia primaria de IGF: utilización de IGF-I La producción de péptidos IGF portécnicasde ADN recombirante ha permitido estudios clínicos con tratamiento con IGFLa administración de IGF-1 a voluntarios adultos masculinos normales con una sola in­ yección intravenosa de 100 pg/kg provocó hipoglucemia a los 15 minutos'^'^. De acuerdo con una base molar, el IGF-I presenta aproximadamente un 6% del potencial hipoglucémico de la insulina. Pbr el contrario, la infusión intravenosa de IGF-I a hombres normales

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

con una dosis de 20 ng/kg/h produjo concentraciones plasmáticas de IGF-I dentro de los valores normales y no ocasionó hipoglucemia.pero suprimió la concentración de GH, aumentó la eliminación de creatinina y disminuyó la concentración plasmática de urea nitrogenada'^. El uso clínico más obvio del IGF-I es en pacientes con insen­ sibilidad a la GH.En pacientes con déficit del GHR.la administración de un bolo intravenoso de lGF-1 causó una hipoglucemia asintomática aguda, probablemente debido a la disminución de la concentració plasmática de lGFBP-3'“ ®.La administración subcutánea de lGF-1 a ocho pacientes con déficit del GHR, con una dosis de 150 pg/kg durante 7 días, no provocó una hipoglucemia sintomática'®^.Vaccarello et ai“ trataron a seis adultos con déficit de GHR durante 7 días con lGF-1 subcutánea con una dosis de 40 ^ig/kg cada 12 horas. La concentración plasmática normal de IGF-I se mantuvo de 2 a 6 horas después de la inyección,seguido de una rápida disminución.debido a la concentración plasmática disminuida de lGFBF-3. No se produjo hipoglucemia, la concentración media en 24 horas de GH se mantu­ vo suprimida y aumentó el calcio urinario. Se ha publicado una gran variedad de estudios a corto plazo reiacionados con el crecimiento bajo tratamiento con IGF-I con va­ rias dosis. Laron et al'“ ® describieron una aceleración del creci­ miento con valores de 8.8 a 13,6 cm/año en cinco niños tratados con una sola dosis diaria de 150 lag/kgde IGF-I durante 3 a 10 meses. De forma similar,Walker et al'“ ®encontraron un aumento en la tasa de crecimiento de 6,5 a 11,4 cm/año en un paciente con déficit de GHR tratado con inyecciones subcutáneas dos veces al día con 120 |ig/kg de IGF-l.Wilton et al'®^“ publicaron datos sobre el trata­ miento de 30 niños.con una edad entre 3 y 23 años,con insensibili­ dad a la GH y déficit de GHR o GHD-lA,con anticuerpos anti-GH.La dosis de IGF-1 varió de 40 a 120 |ag/kg administrados dos veces al día. Excepto para dos individuos con edades avanzadas, las tasas de crecimiento aumentaron en todos los sujetos alrededor de 2 cm/año. Se encontró un aumento promedio de más de 4 cm/año en la velo­ cidad de crecimiento en 11 niños prepuberales tratados con 80 ng/kg dos veces al día'^^'.Este estudio también demostró una relación in­ versa entre la respuesta del crecimiento a lGF-1 exógena y la grave­ dad del fenotipo de insensibilidad de la GH.

Estudios a largo plazo con tratamiento con IGF-1 en la insen­ sibilidad a la GH han demostrado un efecto persistente pero una disminución progresiva'^l Los datos de un estudio eurctpeo en 17 pa­ cientes tratados durante por lo menos 4 años mostró un aumento en el SDS promedio de la talla de -6,5 a -4,9 en dos adolescentes, alcanzando el 3.'^ percentil y enfatizando la importancia del diagnóstico al igual que la instauración del tratamiento precoz (fig. 23-61). Los efectos adversos incluyeron hipoglucemia. dolor de cabeza, convulsiones, urolitiasis y papiledema. El último, que sugiere la posibilidad de un seudotumor cerebral.se resolvió de forma espontánea mientras se administraba lGF-1. En el mayor es­ tudio publicado. Backeljauw y Underwood'®^^ '*^'' mostraron resul­ tados similares al estudio europeo, con un brote inicial del creci­ miento, seguido por un enlentecimiento justo por encima del basal a partir del sexto año de tratamiento. La altura mejoró de -5.6 a -4,2 SDS al final del sexto año. Un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, de tratamiento con IGF-1 en el déficit del GHR se ha realizado en el Ecuador, probablemente el único lugar donde la población de pa­ cientes es suficientemente grande y homogénea para permitir tales estudios'^f Las tasas de crecimiento en sujetos que recibían lGF-1 aumentaron de 2,9 a 8,6 cm/año durante el primer año de trata­ miento. El grupo placebo creció 4.4 cm/año durante el mismo tiempo,y su tasa de crecimiento aumentó a 8,4 cm/año durante el trata­ miento con IGF-I. La incidencia de hipoglucemia fue equivalente en los dos grupos. Un paciente que recibía lGF-1 desarrolló papilede­ ma, que se resolvió espontáneamente durante el tratamiento. Aunque estos estudios preliminares son prometedores, poco se conoce sobre los efectos a largo plazo de IGF-I o acerca de la dosis óptima o la frecuencia de la administración. Cuando se combinan todos los estudios clínicos, el número total de niños tratados hasta la fecha aún se limita a unos centenares, y relativamente pocos de ellos han recibido tratamiento durante más de 5 años.Tomados en conjunto, los estudios con tratamiento de IGF-1 muestran que la res­ puesta del crecimiento no es ni eficaz ni sostenida como la de los niños con déficit de GH tratados con GH exógena. El fracaso en aumentar las concentraciones plasmáticas de lGFBP-3 con la admi-

Niños tratados > 48 meses (n = 8)

Figura 23-61 ■ Crecimiento durante el tratamiento con el factor de creci­ miento similar a la insulina I en ca­ sos de insensibilidad a la hormona del crecimiento, en relación con los estándares normales (Tanner) y la me­ dia de pacientes no tratados (Laron). Los círculos huecos indican el inicio de la pubertad. (De Ranke MB, Savage MO, Chatelain PG, et al. Longterm treatment of growth hormone insensitivity syndrome with ICF-I. Resultados del European Multicentre Study. The working group on growth hormone insensitivity syndromes. Horm Res 1999;51:128-134.)

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Niñas tratadas > 48 n (n = 9)

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nistración de IGF-I pone en duda la importancia de las IGFBP en la farmacocinética de IGF“ '®^®.También requiere consideración la po­ sibilidad de que la producción local de lGF-1 en la placa de creci­ miento tenga una importancia crucial para el crecimiento óptimo. No obstante, estos datos indican que los péptidos IGEque se consi­ dera que funcionan como factores de crecimiento autocrinos o paracrinos, pueden actuar como hormonas endocrinas clásicas. Recientemente, han recibido aprobación por la FDA dos prepa­ rados de lGF-1: una es la IGF-Í aislada, mientras que la otra es una combinación de lGF-1 con IGFBP-3, Mientras que ambos fármacos resultan prometedores en el tratamiento de la IGFD primaria grave, hasta la fecha no se han realizado estudios comparativos. La utiliza­ ción de lGF-1 en formas más leves de IGFD también es sujeto de in­ vestigación actual.

EXCESO DE C R E C IM IEN T O Y TALLA ALTA (tabla 23-15)_______________________ Aunque muchos niños presentan una aitura mayor de 2 DE por en­ cima del promedio, así como una altura mayor de 2 DE por debajo del promedio, la consulta por la talla alta es menos frecuente que por talla baja. Este patrón indica elocuentemente la presión psicosocial a la cual están sujetos los niños con trastornos del crecimien­ to. No obstante, es esencial identificar las situaciones en las cuales la talla alta o una tasa acelerada del crecimiento proporciona una clave para el diagnóstico de una enfermedad subyacente.

TABLA 23-15 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL HIPERCRECIMIENTO H ipercrecimiento fi

Diabetes mellitus materna Gigantismo cerebral (síndrome de Sotos) Síndrome de Weaver Síndrome de Beckwith-Wiedemann Otros síndromes del exceso de IGF-II H ipercrecimiento posnatai que conduce a

Talla alta familiar (constitucional) Gigantismo cerebral Síndrome de Beckwith-Wiedemann Obesidad exógena Exceso de secreción de CH (gigantismo hipofisarlo) Síndrome de McCune-Albright o MEN asociado con exceso de secreción de GH Pubertad precoz Síndrome de Marfan Síndrome de Kllnefelter (XXY) Síndrome de Weaver Síndrome del X frágil Homocistinurla XYY Hipertiroidismo H ipercrecimiento posnatai que conduce a

Talla alta familiar (constitucional) Déficit de andrógenos o estrógenos/resistencia a (en hombres) Feminización testicular Exceso de secreción de CH Síndrome de Marfan Síndrome de Kllnefelter (XXY) XYY

■ Hipercrecimiento de la longitud fetal La diabetes mellitus materna es la causa más frecuente de los re­ cién nacidos grandes para la edad gestacional (altura o peso >percentil 90 para la edad gestacional).Incluso en ausencia de síntomas clínicos o antecedentes familiares, el nacimiento de un neonato simplemente grande debe conducir a la evaluación de una diabe­ tes mellitus (o gestacional) materna. Dos síndromes relativamente infrecuentes también pueden cau­ sar neonatos grandes para la edad gestacional. Los niños con gfgonlismo cerebral (síndrome de S o t o s ) s e encuentran con frecuen­ cia por encima del percentil 90 para la talla y peso al nacimiento. Las manifestaciones clínicas adicionales incluyen una frente promi­ nente; dolicocefalia; macrocefalia; paladar altamente arciueado; hipertelorismo con una inclinación infrecuente en los ojos; oídos, mandíbula y mentón prominentes; manos y pies grandes con engrosamiento del tejido subcutáneo; retraso mental, e incoordinación motora. Aunque estos niños continúan creciendo rápidamente du­ rante los primeros años de la infancia, la pubertad es generalmente precoz y causa fusión epifisaria prematura. La mayoría de los pa­ cientes presentan una talla definitiva dentro de los límites de la po­ blación normal’^*. La secreción de GH y la concentración plasmáti­ ca de IGF son normales, y no se ha identificado causa alguna del sobrecrecimiento en el gigantismo cerebral. La mayoría de pacien­ tes (- 80%) con síndrome de Sotos presenta una mutación con pér­ dida de función en el gen N SDl,cuyo producto es un factor transcripcional básico localizado en el núcleo’^ l El síndrome de Beckwith-Wiedemann (SBW) es la causa más fre­ cuente (1/13.700) de este grupo de enfermedades.Se asocia con cre­ cimiento somático excesivo y orgánico específico, frecuentemente denominados síndromes de hipercrecimiento, aparentemente causa­ dos por el exceso de disponibilidad del factor de crecimiento lGF-11 codificado por el gen /g^^'.El SBW se caracteriza por una macrosomía fetal con onfalocele‘^''^con manifestaciones clínicas característi­ cas de una organomegalia selectiva, incluyendo macroglosia, hiperplasia medular renal e hipoglucemia neonatal debida a la hiperplasia celular de los islotes'^'.Ál igual que en el gigantismo cerebral, el ex­ cesivo crecimiento fetal, neonatal y de la infancia conduce finalmen­ te a la fusión epifisaria temprana,sin aumento en la talla adulta Aunque existe una asociación entre el SBW y la alteración en la regulación de la transcripción del gen del /GF-//,hasta la fecha no se ha identificado una anormalidad posnatal compatible del eje GH¡Qpi653,i65i gajo condiciones normales, existe una impronta del gen del IGF-II (el gen derivado del padre para IGF-Il está sobreexpresado, y el gen transmitido por la madre no está activo)'®^. Cuatro niños con hipercrecimiento somático, pero sin las características diagnós­ ticas de SBW presentaron sobreexpresión del gen del IGF-II"^'^. Va­ rías líneas de investigación han localizado impronta de varios ge­ nes en el SBW y tumores asociados a la infancia en el cromoso­ ma 1lpl5.5.Éstos incluyen,además del/g/2,el gen H19.que intervie­ ne en la supresión de Igí2, al igual que el gen WT-I (el gen del tumor de Wilms)^^^ Las mutaciones en GPC3, un gen glipicano, que codi­ fica un receptor de membrana neutralizador de lGF-11, causa el sín­ drome de sobrecrecimiento Simpson-Golabi-Behmel'®''^ '®^

■ Sobrecrecimiento posnatal de la talla Como se mencionó anteriormente, el gigantismo cerebral y el SBW se han asociado con rápido crecimiento perinatal,pero este crecimierto rápido generalmente termina en la infancia temprana y media.No obs­ tante, estas enfermedades deben considerarse cuando la talla alta en la niñez se acompaña de las características genotípicas características o de antecedentes de sobrecrecimiento fetal Inexplicado. Como en el caso del niño con retraso del crecimiento, el cambio en lospercentiles de la talla entre la infancia y la aparición de la pubertad es una indi­ cación para mayor evaluación. Aunque estos patrones de crecimiento no son motivo de preocupación para los padres, ese rápido crecimien­

Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

to estatural puede indicar una patología subyacente grave.Además, al igual que en la talla baja,los niños con talla alta deben evaluarse en el contexto del crecimiento familiar y los patrones puberales.

Talla alta familiar (constitucional) La secreción de GH y la concentración de lGF-1 e lGFBP-3 en la talla alta familiar (TAF) se encuentran habitualmente en los límites supe­ riores de la normalidad'” '.Tauber et al‘“ ® clasificaron a 65 niños con TAF en un grupo con tasas elevadas de secreción de GH (5.4 ± 2,3 mg/l/mm) y brotes frecuentes de secreción (5,1 ± l,6/d),y otro subgrupo con disminución en la secreción de GH (2,1 ±0,5 mg/l/mm) y menores picos episódicos (3,3 ± 1,3/d).La concentración de lGF-1 fue más alta en el grupo que producía más GH y fue normal en el grupo con GH baja.Los investigadores postularon que la secreción elevada de GH y la eficiencia elevada en la producción de lGF-1 mediada por GH podrían ser posibles causas de TAF Al igual que los niños con talla baja, los niños con talla alta deben evaluarse de acuerdo con los patrones de crecimiento familiar y la talla diana medioparenteral'“ “.Cuando estén disponibles.se requeri­ rán los antecedentes familiares de talla alta, apoyo y consejo. Una valoración cuidadosa del estado puberal y la edad ósea facilita la predicción de la talla adulta y, generalmente, obvia la necesidad de tratamiento hormonal. La predicción estándar de la talla utilizando las tablas de Bailey-Pinneau, especialmente para niños menores de 12 años,tiende a sobrestimar la talla definitiva con grandes intervalos de confianza'“ ‘ '®“ ,particularmente en los niños.Los autores desacon­ sejan el tratamiento en los niños con predicción de talla adulta menor de 198 cm,y menor de 183 cm para las niñas. Los cambios en la acti­ tud social respecto a los individuos altos parecen desalentar el trata­ miento. excepto en circunstancias extremas. La mayoría de pacientes tratados por talla elevada en el pasado eran mujeres, pero las tallas muy por encima de la media para las chicas han pasado a ser cada vez más aceptables social y psicológicamente.El número de pacientes tratados en Estados Unidos ha disminuido significativamente durante las últimas 3 décadas. El tratamiento, cuando es necesario, está dirigi­ do a la aceleración de la pubertad para provocar la fusión prematura de las epífisis"*^ ‘®^l De acuerdo con esto, el tiempo óptimo para el tratamiento es antes de la aparición de !a pubertad.Si la intervención es más temprana, lo más probable es que la altura del adulto pueda disminuir, aunque los pacientes no consultan generalmente hasta la infancia tardía o la pubertad temprana.Aunque se ha descrito algún éxito con dosis menores, la administración de etinilestradiol con una dosis de 0,15 a 0,3 mg/d es un nivel razonable de inicio y, en caso de ser necesario y bien tolerado, puede aumentarse en las niñas a 0,5 mg/d.Losestrógenosconjugados.7,5al0mg/d,también han tenido éxito.Si aparece sangrado, los progestágenos cíclicos deben añadirse al tratamiento con estrógenos.El tratamiento debe continuarse hasta que se fusionen las epífisis, debido a que el crecimiento postratamiento puede ser importante si el tratamiento se interrumpe precozmente'^. El mecanismo de la acción de los estrógenos es complejo, porque los estrógenos pueden afectar a la secreción de GH a la concentra­ ción plasmática de IGF y. sobre todo, actúan directamente sobre las epífisis. Los estrógenos regulan la fusión epifisaria en los niños y las niñas^‘-“ .En las niñas prepuberales,el tratamiento con estrógenos re­ duce la talla adulta hasta de 5 a 6 cm.en relación con las prediccio­ nes. Cuando se inicia el tratamiento después del inicio de la puber­ tad, la disminución en la talla final no parece ser tan marcada. El uso de estrógenos con altas dosis en las niñas normales debe valorarse frente a la toxicidad conocida (y desconocida) de este tratamiento"^^ incluyendo náuseas, aumento de peso, edema e hi­ pertensión. Durante las fases iniciales del tratamiento, el crecimien­ to es paradójicamente acelerado cuando la niña progresa muy rá­ pido durante la pubertad. Otros posibles problemas, como el tromboembolismo, la hiperplasia quística de la mama, la hiperplasia endometrial y el cáncer, no se han relacionado definitivamente con el tratamiento con estrógenos en niñas,pero debe discutirse con el paciente y la familia.

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El tratamiento en niños con talla alta es más problemático. Por las razones mencionadas anteriormente, los estrógenos pueden ser más eficaces para acelerar la fusión epifisaria pero, obviamente, no son deseables en los chicos. Los andrógenos también aceleran la maduración ósea, presumiblemente por la aromatización de los es­ trógenos, pero con el precio de una rápida virilización. Los benefi­ cios y posibles efectos secundarios deben, por ello, contraponerse y el tratamiento debería individualizarse.

Obesidad La obesidad se asocia con frecuencia con el rápido crecimiento es­ quelético y la aparición precoz de la pubertad''^^ Los pacientes con obesidad tienden a presentar una producción disminuida de GH pero las concentraciones en el límite alto de la normalidad de GHBP e IGF-I parecen ser capaces de mantener una velocidad de crecimiento li­ neal adecuada o elevada. La activación temprana de la androgénesis suprarrenal y la pubarquia prematura son frecuentes. La edad ósea está generalmente acelerada de forma moderada, por lo que la puber­ tad y la fusión epifisaria aparecen precozmente y la talla final es nor­ mal. Esta asociación entre la obesidad y el crecimiento es tan caracte­ rística que el niño con obesidad y talla corta siempre debe evaluarse sobre una patología subyacente, como el hipotiroidismo. el déficit de GH, el síndrome de Cushing o el síndrome de Prader-Willi.

Secreción excesiva de la hormona del crecimiento El gigantismo hipofisarío es una enfermedad infrecuente análoga a la acromegalia en los adultos (v Cap. 8)‘“ ®’‘®™. Los tumores secretores de GH de la hipófisis son adenomas eosinofflicos o crcimófobos.Su etiolo­ gía se desconoce, aunque pueden ser el resultado de mutaciones somá­ ticas que generan proteínas G activadas con reducción en la actividad del trifosfato de guanosina (v Cap. 8) .El aumento resultante en AMPc intracelular en la hipófisis conduce a un aumento en la secreción de GH. El síndrome de McCune-Albright.que también está causado por mutaciones que derivan en una activación constitutiva de proteínas G, también puede caracterizarse por tumores somatotropos y secre­ ción excesiva de Los tumores secretores de GH también se han descrito en múltiples neoplasias endocrinas y en asociación con neurofibromatosis y esclerosis tuberosa (v,Cap.8)"^^^El exceso de GH que aparece antes de la fusión epifisaria provoca ur creci­ miento rápido y el alcance de la talla adulta por encima del poten­ cial genético esperado. Cuando la hipersecreción de GH va acom­ pañada de déficit de gonadotropinas.el crecimiento lineal acelera­ do puede persistir por décadas, como en el caso del gigante Alton, quien alcanzó una altura de 280 cm en el momento de su muerte a los 20 años'®” .También pueden aparecer manifestaciones clásicas de la acromegalia, como aumento de tamaño de partes blandas, agrandamiento de la nariz.oídos y mandíbula con ensanchamiento de las características faciales, aumento pronunciado del tamaño de las manosy pies,diaforesis,galacton^a e irregularidades menstmales. Se encuentran elevadas las concentraciones plasmáticas de IGF-I, aunque esto puede ser una manifestación normai de la pubertad. La concentración plasmática basal de GH puede estar normal o elevada.pero la GH plasmática no se suprime por la administración de glucosa (1,75 g/kg de peso corporal, con un máximo de 100 g). Aunque las anormalidades de la silla turca habitualmente son evidentes en las radiografías laterales de cráneo,la demostración de la secreción elevada de GH-IGF debe conducir a la evaluación ra­ diológica del hipotálamo y la hipófisis mediante RM o TC. El trata­ miento definitivo requiere la ablación quirúrgica del tumor Afortu­ nadamente, esto puede llevarse a cabo mediante cirugía transesfenoidal hipofisaria, aunque los macroadenomas pueden requerir una aproximación quirúi^ica más agresiva.Como se describió en el Capítulo 8. el uso de análogos de somatostatina, agonistas de dopamina y los nuevos antagonistas del GHR son un importante com­ ponente de los programas terapéuticos para el exceso de GH.

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Pubertad precoz La pubertad precoz.ya sea de tipo central (aumento en la secreción de gonadotropinas, dependiente de GnRH) o periférico (aumento en la secreción de andrógenos y/o estrógenos, dependiente de GnRH), produce un crecimiento lineal acelerado en la niñez,simu­ lando un brote puberal de crecimiento. Debido a que la madura­ ción ósea también está acelerada, la talla definitiva habitualmente está comprometida. La evaluación diagnóstica y el tratamiento de la pubertad precoz se discuten en el Capítulo 24,

Diversas causas de talla alta El síndrome de M aiian, un trastorno autosómico dominante del me­ tabolismo del colágeno, se caracteriza por articulaciones hiperextensibles, dislocación del cristalino, cifoescoliosis y aneurismas di­ secantes de la aorta, y habitualmente conduce a huesos largos y delgados que provocan aracnodactilia y talla alta moderada. El sín­ drome de Marfan está ocasionado por mutaciones en el gen de la fibrillina-1 (FBNT). Los monómeros anormales de fibrillina-l proce­ dentes del gen mutado ocasionan una disrupción de la agregación normal de la fibrillina-I,dificultando la formación de la microfibrilia normal. La homocistinuria, un trastorno autosómico recesivo, fenotípicamente se asemeja al síndrome de Marfan, aunque los pa­ cientes generalmente presentan retraso mental. La tasa de creci­ miento lineal puede aumentar moderadamente en el hipertiroidismo. La talla alta se ha encontrado en pacientes con resistencia fami­ liar a ACTH debido a un defecto en el receptor de ACTH'®’®. Efectos de dosis del gen SHOK pueden dar como resultado una talla alta'*™. En mujeres con tres copias del gen SHOX y disgenesia gonadaUa talla adulta fue de +2 a +2,9 SDS'®’*'®” .En las mujeres con un cariotipo 47,XXX, la altura promedio final es de 5 a 10 cm mayor,y en los hombres con cariotipo 47,XXY (síndrome de Klinefelter), alre­ dedor de 3,5 cm mayor que el prcimedio de la población"^^® '®’ ’®*'. Los hombres con un cariotipo XYY también pueden presentar talla alta moderada-Sin embargo, además de los efectos del SHOX, el gra­ do variable de producción de estrógenos en algunos de estos síndro­ mes debe influir en la maduración ósea y la talla definitiva^^ Es conveniente mencionar que aunque el retraso de la pubertad puede asociarse con talla corta en la infancia, la incapacidad para entrar en la pubertad y completar la maduración sexual puede conlle­ var a un crecimiento sostenido durante la vida adulta, alcanzando fi­ nalmente una talla alta y un caracteristico hábito eunucoideo.La des­ cripción de la talla alta con epífisis abiertas que resultan de la muta­ ción del receptor de los estrógenos o del déficit de la aromatasa pone en duda el papel principal de los estrógenos en la promoción de la fusión epiflsaria y el cese del crecimiento esquelético normaF'-^.

BIBLIOGRAFÍA

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Capítulo 23 Crecimiento normal y patológico

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CAPITULO 24

PUBERTAD: ONTOGENIA, NEUROENDOCRINOLOGÍA, FISIOLOGÍA Y TRASTORNOS Dennis M. Styne y Melvin M . Grumbach

I Introducción, 981 I Cambios físicos en la pubertad, 987 I Sistema nervioso central. Anatomía, función y trazado EEG, 1010 I Cambios hormonales y metabóiicos en la pubertad, 1013 I Sistema nervioso central y pubertad, 1022 I Andrógenos suprarrenales y adrenarquia, 1043 I Trastornos de la pubertad, 1045 I Hipogonadismo hipergonadotrópico: infantilismo sexual provocado por trastornos gonadales primarlos, 1063 I Precocidad sexual, 1080 I Variaciones del desarrollo puberal, 1116

IN T R O D U C C IÓ N La pubertad no es un acontecimiento de novo sino una fase en el continuo del desarrollo de la función gonadal y de la ontogenia del sistema hipotálamohipófiso^onadal desde el feto hasta la madura­ ción sexual com pletay la fertilidad.Durante la pubertad,aparecen las características sexuales secundarias y se produce el estirón en el cre­ cim iento del adolescente, lo que conlleva un marcado dimorfismo sexual de los individuos maduros, se alcanza la fertilidad y esto se si­ gue de profundos efectos psicológicos'. Estos cambios surgen por la estimulación de las gónadas por las gonadotropinas hipofisarias y el consiguiente aumento en la producción de esferoides gonadales; la pubertad es la consecuencia de la maduración del SNC que conlleva la maduración física. Fbr lo general, la adolescencia se relaciona con los aspectos psicosociales propios de los años adolescentes y va acompañada del inicio de los patrones del comportamiento sociosexual y económico del adulto. Los humanos son los mamíferos con mayor éxito reproductivo, y muchos antropólogos han atribuido este éxito al patrón prolongado de crecimiento y desarrollo humanos2‘'y al retraso en alcanzar la maduración sexual completa^ ^ El esquema humano de crecimiento im plica el desarrollo en dos etapas: una eta­ pa infantil y una etapa adolescente que incluye el estirón del creci­ miento adolescente o puberal (fig.24-l).N¡ siquiera nuestro compañe­ ro biológico más cercano.el chimpancé (se estima que la divergencia

entre los linajes del chim pancé y el humano data de 4 a 5 millones de años),que madura dos veces más rápidamente que el humano, mues­ tra de forma inequívoca estas dos etapas que incluyen el aconteci­ miento único de los humanos que es el estirón del crecimiento pube­ ral.Los teóricos de la evolución han propuesto que una parte impor­ tante del éxito humano y de muchas características biosociales ema­ nan del aprendizaje y de la práctica de los comportamientos adultos relacionados con el sexo y la crianza de los hijos,particularmente con la provisión de ios alimentos a los hijos (no solamente a los lactantes)M o cual es único en los humanos® Esto incluye capacidades de aprendizaje relacionadas con la producción de alimento, la caza en colectividad,la división de las tareas en función del sexo, el compartir el alimento, la fabricación de herramientas y el ajuste a una ot^anización social y un ambiente cultural. Por otro lado, Bogin, apreciando que la fabricación de herramientas era anterior al desarrollo evolutivo de la adolescencia, sugería que, además, la evolución y el valor de la infancia y adolescencia humanas y este único patrón de crecimiento y desarrollo han desempeñado un papel significativo en la ventaja y éxito reproductivos de los humanos comparativamente llamativo^ = Mayr ha denominado este proceso de selección «la selección para el éxito reproductor»l La transición desde el intervalo de edad conside­ rado habitualmente adolescencia hasta la vida adulta presenta impor­ tantes implicaciones para un cambio en la manera en que la atención médica se presenta en los tiempos modernos debido a los cambios en la autonomía de los individuos y las implicaciones de las distincio-

981

II

982

S e cció n VI Endocrinología y vida

I

Lactancia [ ] Infancia | Juventud [ ] Adolescencia [ ] Adultez

•hace-3,0> 1,5x10®

(cm^)

Edad (años)

Figura 24-1 ■ Un resumen y esquema propuesto de la evolución del patrón humano de crecimiento y desarrollo posnatales durante los primeros 20 anos de vida. A. afar, Australopithecus afarensis, un «chimpancé bípedo»; A. africa, Australopithecus africanus; H. habilis. Homo habilis (el hacedor de herramientas); H. erec 1, Homo erectus inicial; H. erec 2, Homo erectus tardío; H. sapiens. Homo sapiens. Las especies iniciales homínidas australopitecinas originarias de Sudáfrica datan de hace 3 a 1,5 millones de años. Aunque un homínido (la familia de todas las especies humanas), A. afarensis, mantenía muchos rasgos anatómicos de las especies no homínidas, por ejemplo, un tamaño del cerebro adulto de aproximadamente 400 cm’ en comparación con H. habilis (650 a 800 cm’), H. erectus inicial (850 a 900 cm ’), H. erecíus tardío (hasta 1.100 cm’), y el moderno H. sapiens (cerca de 1.400 cm’). La lactancia se define como el período durante el cual la leche materna es la única, o la más importante, fuente de alimentación. En las sociedades preindustriales finaliza aproximadamente a los 36 meses. La infancia es el período que sigue al des­ tete, cuando el niño depende de otros para obtener alimento y protección; este período finaliza cuando el crecimien­ to del cerebro en peso está cercano a completarse, aproximadamente a los 7 años. La etapa juvenil corresponde a la del individuo prepúber que ya no depende de sus progenitores para su supervivencia. La etapa adolescente, que comienza con el inicio de la pubertad, termina cuando se alcanza la talla adulta^ l El patrón en A. afarensis no es distinto del del chimpancé (Pan troglodytes). Nótese la primera aparición de la etapa infantil en H. habilis (que surge hace aproximadamente 2 millones de años) y la primera aparición de la etapa adolescente en H. erectus 2 (hace cerca de 500.000 años); el H. sapiens surgió hace 120.000 a 150.000 años. {Modificado de: Bogin B. Growth and development: recent evolutionary and biocultural research. En: Boaz NT, Wolfe LD; (eds.), Biological Anthropology: The State ofthe Science. Bend, OR: International Institutefor Human Evolutionary Research, 1995:49-70.)

nes legales: algunos han sugerido que este «período de transición» debería considerarse como otro estadio a lo largo de la vida'®. En el mundo desarrollado,como se especifica más adelante,la ma­ durez reproductiva, utilizando la menarquiacomo un marcador que la atestigua, aparece unos años antes de la maduración pslcosexual, lo que causa un desajuste entre los estados biológicos y las expectativas y transiciones psicosociales (fig.24-2)".En eras pasadas, como en los tiempos del Neolítico o en los tiempos griegos o romanos, no había aparentemente tal desajuste, puesto que la menarquia aparecía a una edad similar a la que se produce hoy día (9 a 14 años) y la maduración psicosocial en un mundo más sencillo ocum'a a una edad cercana a la edad reproductiva'^•'ICon el aumento de la población.los avances en la agricultura y el crecimiento en las ciudades y posteriormente los centros urbanos, la menarquia aparecía más tarde y la complejidad de la vida llevaba a un retraso en alcanzar un papel adulto en la sociedad. En la actualidad, con la mejoría del estado nutricional y de la salud, la edad de la menarquia ha disminuido, pero la edad de la adultez social sigue siendo tardía, lo que conlleva una discrepancia que puede ser que nunca se haya producido antes en la historia de la humanidad. Se postula que hay influencias que ejercen efectos en el notificado descenso de la edad de la menarquia en niños procedentes de países en desan-ollo y que tienen una nutrición prenatal escasa, adoptados por familias del mundo desarrollado''*^‘’.Hay evidencia de que la nutri­ ción prenatal escasa tiende a adelantar la edad de la menanquia^''^'' y de la adrenanquia^’ y producir u ra edad de la pubertad más precoz. Fbsteriormente,como efecto secundario de la mejoria de la nutrición se produce un sobrepeso u obesidad en las niñas, lo cual disminuye aún más la edad de la pubertad, Fbr tanto, los niños adoptados de paí­ ses en desarrollo traídos a un ambiente de opulencia experimentan una pubertad precoz. Los estudios longitudinales muestran que el bajo

peso al nacimiento, seguido de una ganancia de peso rápida durante la lactancia y recuperación del crecimiento puede conllevar una talla alta en los niños y un desarrollo puberal precoz (fig. 24-3)“ . Las niñas

Figura 24-2 ■ La relación entre los intervalos probables de menarquia (verde) y la consecución de la madurez psicosocial irosa) desde hace 20.000 años hasta la actualidad. El desajuste temporal entre estos dos procesos es un fenómeno nuevo. {Tomado de: Gluckman PD, Hanson MA. Evolution, development, and timing of puberty. Trends Endocrinol Metab 2006;17[1):7-12,)

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ologia, fisiología y trastornos

983

Figura 24-3 ■ La serie de líneas de contorno muestra la relación entre la nutrición infantil y la edad de la menarquia para niños con diferentes tamaños al nacer. Existe una relación inversa entre la edad de la menar­ quia y el estado nutricional en la infancia, aunque haber nacido más pequeño también adelanta la menarquia. La influencia prenatal es más marcada con mayores niveles de nutrición postnatal. (De: Gluckman PD, Hanson MA. Changing times: the evolution of puberty. Mol Cell

Endocrino!200e;254^25S:2b■3^.) Año de la menarquia que son más altas y delgadas al nacimiento, y por tanto tienen un mayor índice de masa corporal (IM C) a los 8 años, tienden a tener una menarquia más precoz^^. Considerar la pubertad desde un enfoque de la historia vital permite una perspectiva evolutiva del proceso. Las teo­ rías que intentan explicar las influencias sobre la edad de la pubertad abordan aspectos como la enei?ética,la supresión del estrés, la acele­ ración psicosocial.la im plicación paterna y el desarrollo infantil,y todos ellos pueden tener divereos efectos sobre el momento y la progresión del desarrollo puberal Qa influencia del estrés se trata más adeiante)^.

■ Influencias de la tendencia secular en la edad de la menarquia Mientras ios registros históricos muestran que la pubertad se produ­ ce a una edad más precoz hoy día que en el pasado, la mayor parte de la evidencia deriva de la edad de la menarquia, que está retrasa­ da unos cuantos años desde el prim er signo del desarrollo secunda­ rio en las niñas^^’l Además, la evidencia histórica refleja cambios en el estado sanitario y socioeconóm ico en las regiones donde se registraba. Esto conlleva una complejidad en la interpretación de los datos racionales modernos. El método de determinar la edad de la menarquia afecta a los resultados de los estudios.Los registros contemporáneos se realizan m ediante el método estadístico de responder «sí» o «no» a la pre­ gunta «¿tienes la menstruación?», pero los resultados pueden ser incorrectos debido a la consideración de las presiones sociales de la cultura y del grupo socioeconómico^. La edad recordada de la menarquia se utiliza en otros estudios.y se considera que tiene una precisión de un año (en el 90%) durante los años adolescentes^-^ y en mujeres más mayores hasta 30 años después del acontecimien­ to^’, pero esto también puede estar alterado debid o a presiones so­ ciales por el entorno cultural y socioeconóm ico del grupo^.

El «mundo desarrollado» La edad promedio de la menarquia en los países europeos industriali­ zados ha disminuido en 2 a 3 meses por década a lo largo de los últi­ mos 150 años, y en Estados Unidos el descenso se aproxima a 2-3 me­ ses por década en el último siglo (flg. 24-4)^'®. Sin embaído, esta tendencia secular se ha frenado o cesado en ios países «desarrolla­ dos» com o Estados Unidos.Australia y Europa Occidental (p.ej.,Gran Bretaña y Holanda,entre otros,desde aproximadamente 1940, posible­ mente debido a una mejoría del estado socioeconómico, sanitario

Figura 24-4 ■ Cambios en la edad de la menarquia, desde 1840 a 1978, que ¡lustran el avance en la edad de la menarquia en Europa occidental y en Estados Unidos desde 1840 y la ralentización de esta tendencia desde aproximadamente 1965. (Modificado de'. Tanner M, Eveleth PB. Variability between populations in growth and development at puberty. En: Berenberg SR (ed.). Puberty, Biologic and Psychosocial Components. Leiden; HE Stenfert Kroese, 1975:256-273.)

y a los beneficios de la urbanización.y también porque hay un inter­ valo de edades relativamente pequeño para la menarquia en el mun­ do muy desarrollado^“ '®” ‘.No sólo la edad de la menarquia ha dismi­ nuido sino que también lo ha hecho la desviación típica de la media, lo que sugiere una disminución del número de adolescentes que madu­ ran muy tarde,como podría darse en caso de individuos desaventajados^2 El estudio de los diversos factores implicados en cualquier ten­ dencia secular restante, más sutil, requerírá un estudio a largo plazo y nuevas aproximaciones metodológicas en áreas donde la nutrición y la salud son óptimas o casi óptimas^^ Las diferencias del estatus so­ cioeconómico en la edad de la menarquia se han aproximado o in­ cluso desaparecido en la mayoría de ios países occidentales donde las clases socioeconómicas más desfavorecidas no tienen una caiga aumentada de enfermedad o malnutrición (v referencia 44 para un ejemplo en Estados Unidos)''^^ pero esto no se sostiene necesaria­ mente en cualquier otro lugar del mundo (vm ás adelante). En Dina­ marca, España y Brasil, sigue habiendo evidencias de un declinar con­ tinuo en la edad de la menarquia,al menos en ciertas regiones de estos países^*''’’. De forma notable.se ha notificado una tendencia secular inversa en el norte de Italia (en las mujeres nacidas entre 1950 y 1959) y en diversas otras áreas de Europa,alcanzándose una edad de la me­ narquia más tardía. Esto se ha atribuido putativamente al resui^imiento del estrés físico y psicológico como el que se producía en épocas anteriores, como la Segunda Guerra Mundial^^“ “ . De acuerdo con el estudio más reciente del National Center for Health Statistics de Estados Unidos (aunque tiene más de 30 años), la edad de la m enarquia en Estados Unidos es de 12,8 años'^-''^y los datos recientes publicados en 1997 (el estudio Ftediatric Research in Office Settings [PROS] descrito más adelante)^ indican que esta edad sigue siendo similar en las caucásicas, pero no en las chicas afnDamericanas en las que la edad promedio de la menarquia ocurre 6 meses antes” . Los datos procedentes del estudio Bogalusa Heart Study de la década de 1970 mostraron que la menarquia aparecía 0,14 años antes en las afroamericanas, en comparación con las chicas blancas^ y un patrón similar se halló en Sudáfrica en la década de 1980^. Esto sugie­ re una diferencia genética en la edad de la menarquia. además de

984

Se cció n V I Endocrinología y vida

factores ambientales. Sin embargo, durante los 20 años de duración del estudio de Bogalusa.la media de edad de la menarquia descendió aproximadamente en 9,5 meses entre las chicas afroamericanas, frente a aproximadamente 2 meses en las chicas blancas®, lo que arrojaba una diferencia de 4 meses.Además,entre los 5 y los 9 años de edad.las chicas negras eran más altas y pesaban más que las chicas blancas,y estas características eran predictivas de una menarquia relativamente más temprana (antes de la edad de 11 años).El análisis longitudinal y transversal de la edad de la menarquia en la mayoría de los estudios disponibles demuestra un descenso de 3 meses en las chicas blancas, y de 5,5 meses en las chicas negras americanas entre 1960 y 1990®‘.Las chicas afroamericanas están más adelantadas en el desarrollo sexual secundario en comparación con las chicas americanas caucásicas del mismo intervalo de edad durante las primeras tres etapas de la puber­ tad; esto podría estar relacionado, en parte,con diferencias nutricionales que se han incrementado con el tiempo,lo que llevaría a una mayor prevalencia de obesidad en las chicas afroamericanas aunque, como se comenta más adelante, también parece haber una influencia gené­ tica en las diferencias étnicas^^ “ “ .También se ha notificado un adelan­ to en la edad ósea en las chicas afroamericanas en comparación con las chicas blancas en diversos e stu d io s^ y esto se atribuyó a una ma­ yor adiposidad en las chicas afinamericanas^^. Existe u ra bien conocida y preocupante tendencia en Estados Uni­ dos y en otras partes a un aumento de la prevalencia del sobrepeso infantil (definido por los Centers for Disease Control and Prevention [CDC] como un IMC (calculado como peso [kg/(talla en metros)^]) > percentil 95 para la edad) y en riesgo de sobrepeso (definido por los CDC como un IM C > percentil 85 para la edad)“ -®'. Muchos^ '^” pero no todos^®'^ los estudios,transversalesy longitudinales,encuentran una relación inversa entre la edad de la menarquia y el IMC u otros signos de adiposidad (tabla 24-1). El aumento del IMC de los individuos entre los estudios National Health Evaluation Survey (N H ES) y el National Health and Nutrition Survey (N H A N E SIII) se asoció con una disminu­ ción en la edad de la menarquia desde los 12,75 a los 12,54 años.Si la población de la década de 1970 Qa época en la quese realizó el NH ES) tuviese el mismo intervalo de valores de IM C que el hallado en la déca­ da de 1990 (la época del NHANES 111),la edad proyectada de la menar­ quia habría sido de 12,54 años en el NHES. lo que se correspondía con el NHANES 111de acuerdo con una estimación™. El estudio longitudinal de 180 niñas entre 5 y 9 años de edad mos­ tró que el mayor porcentaje de grasa corporal a los 5 años, el mayor

TABLA 24-1 DIÁMETRO DEL PEZÓN COM PARADO C O N LOS ESTADIOS MAM ARIO V DE VELLO PÚBICO: COM PARACIÓN DE LOS DATOS LONGITUDINALES V TRANSVERSALES TaMASIO DEl PEZÓN (MM)* Estadio Mama 1 2 3 4 5 Vello púbico 1 2 3 4 5

Datos transversales

Datos longitudinales

2,89 (0,81) 3,28 (0,89) 4,07 (1,32) 7,74 (1,64)** 9,94 (1,38)**

3,0 (0,77) 3,37 (0,96) 4,72 (1,40)** 7,25 (1,46)** 9,41 (1,45)**

2,95 (1,02) 3,32 (0,91) 4,11 (1,54) 7,15 (1,81)** 9,66 (1,59)**

3,14 (1,31) 3,69 (1,34) 4,44 (1,17)** 6,54 (1,47)** 8,98 (1,56)**

■Los resultados son medias ± desviación estándar (DE; entre paréntesis). ••Significativamente distinto en comparación con el estadio previo, p < 0,05. (Reimpreso con permiso de Elsevier Science Publishing. De: Papilla (nipple) deveiopment during femaie puberty, by Rohn RD. lournai oí Adolescent Health Care, Vol. 2, pp. 217-220. Copyright 1982 de la Society for Adolescer>t Medicine.)

porcentaje de grasa corporal, el mayor percentil de IMG o la mayor circunferencia de la cintura a los 7 años,los mayores aumentos en el porcentaje de grasa corporal entre los 5 y los 9 años de edad y los mayores aumentos en la circunferencia de la cintura entre los 7 y los 9 años de edad se asociaban con una mayor probabilidad de desarrollo puberal más precoz a los 9 años'^. Un estudio longitudinal más reciente de 354 niñas procedentes del National Institute of Child Health and Human Deveiopment Study of Early Child Care andYouth Deveiopment demostró que una mayor puntuación z para el IMC en las niñas incluso de 36 meses de edad,y una mayor tasa de cambio en el IM C entre los 36 meses de edad y el grado 1 se asociaban con u ra pubertad más precoz, lo que sugería que las mayores tasas de obesidad en Estados Unidos podrían conllevar un promedio de edad de inicio de la pubertad más precoz en las niñas americanas. El Longitudinal National Health, Lung and Blood Institute Growth and Health Study siguió a 1.266 niñas blancasy 1.313 niñas afroameri­ canas desde los 9 a los 10 años de edad durante 10 o más años. La me­ dia de edad de la menarquia en las de raza blanca fue 12,7 años,y en las afroamericanas, de 12,1,con una relación directa entre el peso y el IMC y la edad de la menarquia^'. El 51,6% de estas niñas comenzó la pubertad con una única manifestación: aquéllas que tuvieron antes el desarrollo mamario (patrón de telarquia) más que la aparición del v e lio púbico (patrón de adrenarquia) tenían una menarquia más precoz (12,6 frente a 13,1 años, respectivamente), lo que se asociaba con un mayor IMC y peso corporal, lo cual no ocurría para aquéllas que co­ menzaban la pubertad con la aparición inicial del vello púbico*”. Las participantes en los estudios Girls Health Enrichment Multisite Studies demostraron una mayor prevalencia para el riesgo de sobrepeso o de sobrepeso entre la edad de 8 y 10 años si ya estaban en la pubertad o tenían un desarrollo mamario adelantado®'. Un reanálisis reciente de los datos de! estudio PROS’’* mostró una relación entre el IMC corregido para la edad con un desarrollo más precoz de la pubertad y alcanzar diversos estadios de pubertad, incluyendo la menarquia, para las niñas caucásicas. Esta relación de la edad de inicio de la pubertad con el IMC hae menos evidente en las chicas afi-oamericanas de este estudio, seña­ lando que debía haber otros factores, incluyendo los genéticos’^ Ade­ más, el estudio reciente en niños estadounidenses de diversos grupos étnicos,aunque controvertido, de ser fiable indicaría una relación direc­ ta del IMC con la edad de inicio de la pubertad en los niños*^. El National Longitudinal Study of Adolescent Health es un estudio transversal representativo de los grupos étnicos con muestras añadidas para ciertos grupos minoritarios. La edad promedio de menarquia^ en la segunda oleada (14.738 chicas) encontró que las chicas afroameri­ canas tenían una probabilidad de 1,55 veces mayor con respecto a las chicas blancas de tener la menarquia antes de los 11 años,considerada como menarquia precoz, y que las chicas mexicanas-americanas te­ nían una probabilidad 1,76 veces mayor con respecto a las chicas blan­ cas. Las chicas asiáticas tenían una probabilidad 1,65 veces mayor con respecto a las chicas blancas de madurar después de los 14 años. La probabilidad de encontrar sobrepeso era el doble en aquéllas con una menarquia precoz, mientras que las chicas afroamericanas tenían una probabilidad 2,57 veces mayor de estar en riesgo de sobrepeso si tenían la menatxjuia antes de los 11 años. De hecho, el 57,5% de las afroamericanas con una menarquia precoz tenían un IMC por encim a del percentil 85.y el 32,5% tenía un IMC por encim a del percentil 95. Los estudios nacionales a gran escala sobre el desarrollo puberal en Estados Unidos a menudo son reanalizados con diferentes técnicas estadísticas aplicadas a subgrupos de población seleccionados por sus características o etnicidad particulares; esto podría explicar por qué la edad notificada de cualquier etapa del desarrollo puberal puede dife­ rir entre las publicaciones que estudian la misma muestra'^''^'''^®^. Cada ganancia en una unidad de IM C disminuía la edad de inicio de la pubertad en 0.6 años en los chicos suecos, y 0,7 años en las chicas; también disminuía la ganancia de talla en la adolescencia en 0,88 cm en los niños y 0,51 cm en las chicas,aunque no había ningún efecto del IMC sobre la talla fin aP . Los niños daneses no mostraron una tendencia secular en el desarrollo puberal precoz, pero el aumento del IMC se asoció con un desarrollo puberal más precoz^.

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, n euroendocrínologia, fisiología y trastornos Sin embaído,a lo largo de los últimos 40 años,la edad de la menarquia en los individuos caucásicos del Fels Longitudinal Study ha per­ manecido estable, incluso a pesar de que el IMC ha aumentado, sin relación entre estas dos variables. Los individuos con una menarquia precoz tienen una tendencia a aumentar el IM C tras la menarquia. de tal forma que la menarquia precoz se produce antes,seguida del aumento del IMC^lAdemás.el Fels Study reveló que las mujeres naci­ das en décadas anteriores a la de 1930, en com paración con las nacidas en décadas más recientes, y seguidas longitudinalmente, pre­ sentaron una disminución en la edad de la menarquia, pero sin un aumento concomitante del IM C durante la infancia, aunque los valo­ res del IM C adulto no aumentaron posteriormente.Fbrtanto,el estudio longitudinal Fels demuestra que el aumento de peso parece ser una consecuencia, más que un factor determinante, de la edad de la me­ narquia,y que los cambios seculares en el IMC y en la edad promedio de la menarquia podrían ser fenómenos independientes**®. La me­ narquia precoz podría ser un marcador de un aumento posterior del IMC, De hecho, hay un aumento del IMC, de la circunferencia de la cintura.de la circunferencia de la cadera,de la hormona luteínica (L H ) sérica, de la androstendiona. de la testosterona y del sulfato de deshidroepiandrosterona (D H EAS) en los pocos años siguientes a la menarquia^'.Esto podría ser un reflejo del síndrome del ovario poliquístico. Mientras que la obesidad moderada se asocia con una menarquia precoz“ “ '^',se ha descrito que la obesidad patológica se asocia con un retraso en la menarquia’^. Sin embargo, la prevalencia del síndro­ me de ovario poliquístico en la población hace más difícil determi­ nar si el peso es el factor primario que ejerce este efecto. A partir de estos datos se concluye que si se eliminan los efectos del IMC, ia tendencia hacia una menarquia más precoz en la población global de Estados Unidos ha cesado o bien se ha frenado considerable­ mente en nuestra época.puesto que la mayoría,si no todos,los grandes estudios de cohortes no muestran un cambio estadísticamente signifi­ cativo en la edad de la menarquia en la población global. El descenso en la edad de la menarquia en la población afroamericana notifica­ do en algunos estudios puede deberse a un efecto de factores nutridonales. Sin embargo, hay una evidencia creciente de que los estudios futuros demostrarán una disminución inequívoca de la edad de la pu­ bertad debido a los efectos del sobrepeso y de la obesidad. En un momento se pensó que la leptina, que actúa com o un mensajero metabólico entre el adipocito y el hipotálamo, estimula­ ba el inicio de la pubertad, pero estudios más recientes apoyan el papel de la leptina como un factor permisivo, más que un desenca­ denante de este proceso (se revisará más adelante). La composición de la dieta, así como el número de calorías de la dieta.también pueden estar relacionados con la menarquia. El estudio longitudinal Harvard Longitudinal Studies of Childhood Health and Development encontró que las niñas tenían una menarquia más tem­ prana si eran más altas y consumían más proteínas de origen animal y menos proteínas de origen vegetal desde edades tan tempranas como los 3 a 5 años. El pico de velocidad de crecimiento era más temprano si presentaban un mayor consumo de grasa en la dieta a los 1 a 2 años de edad y un mayor consumo de proteínas de origen animal entre los 6 y los 8 años. El pico de velocidad aumentaba si, controlando el tamaño corporal,se consumían más calorías y proteínas animales 2 años antes del pico de crecimiento^.Sin embaigo,a los niños prepúberes de entre 8 y 10 años de edad con un aumento del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LD L),porlo demássanos’=,que se les administró una dieta baja en grasas durante una mediana de 7 años de seguimiento, no presentaban diferencias significativas entre los grupos con respecto a la edad de la menarquia o la progresión puberal pero sí mostraron u r estradiol más bajo, menor estradiol no unido a la globulina transporta­ dora de hormonassexuales,menosestronay menor concentración de sulfato de estrona durante la fase folicular del ciclo menstrual,mien­ tras que las concentraciones de testosterona fueron 27,2% superiores durante la fase lútea del ciclo menstrual y las de progesterona en la fase lútea fueron un 52,9% menores en comparación con las niñas control con una dieta estándar. Un estudio realizado en niñas de Québec no confirmó el efecto de las grasas sobre la menarquia,y tampoco

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halló que ningún aspecto de la composición de la dieta afectase a la menarquia,aunque el aumento en calorías por sí solo se asociaba con una disminución en la edad de la m enarquia*” (v más adelante, sobre obesidad y pubertad). El efecto de la grasa en la dieta podría estar compuesto por el efecto del estrógeno añadido a la producción de carne de vaca comercial, que se concentra en el tejido graso. Aun­ que existen normativas de seguridad,las nuevas pruebas ultrasensibles de estrógenos podrían demostrar que la cantidad de estrógeno consu­ mido tiene un efecto biológico en los niños, aunque no existen estos datos hasta la fecha. Existe una relación positiva entre un mayor consu­ mo de fibra y la edad de la menarquia*"'°‘, lo que ha demostrado ser cierto en una comparación entre 46 países. Puesto que las dietas bajas en proteína a menudo tienen un contenido alto en fibra,esto podría ser un mecanismo compensador para asegurar un estatus nutricional ade­ cuado antes de que la reproducción sea posible. La dieta vegetariana prolongada no afecta,sin embaigo,a la edad de la menarquia'®. Una razón para la tendencia secular en la disminución de la edad de la menarquia es el tratamiento moderno de las enfermedades cró­ nicas que, previamente, aumentaban la edad de la menarquia. Aun así, puede haber un retraso por cualquier afección crónica grave que no esté adecuadamente tratada. Fbr ejemplo, la enfermedad celíaca pue­ de retrasar la menarquia y disminuir el crecimiento e r la infancia, al igual que se produce en el asma o con la infección por Helicobacter pylori'^'°^. La ceguera podría adelantar la edad de la menarquia'*’’®.

El «mundo en desarrollo» La interacción entre las condiciones socioeconómicas,la nutrición,el gasto energético y los estados de salud y la pubertad es, en la actualidad,m uy importante en zonas del mundo donde la nutrición es subóptima"*-''l La detención del crecimiento es habitual en el África subsahariana, más predominante en los niños pequeños que en los ni­ ños mayores,y la menarquia se retrasa en cerca de 1,2 años en esta zona en comparación con las chicas afroamericanas'‘lMozambique es uno de los países más pobres de África, con un promedio de edad de la menarquia de 13,9 años,que no ha cambiado en los últimos 40 años;los grupos socioeconómicos más desfavorecidos y las familias menos ins­ truidas tienen la menarquia más taKle"^ La menor edad de la menar­ quia en Brasil se relaciona con la clase social inicial de la familia (refle­ jada por la educación paterna) en que las hijas de los padres menos instruidos muestran una mayor tendencia secular hacia una menarquia más precoz que aquéllas que viven en mejores condiciones durante por lo menos una generación antes"^En Oaxaca, México, la edad de la menarquia ha disminuido en 1,8 años en los últimos 23 años,0,78 años/década, una mayor velocidad de descenso en comparación con la de Europa o la de Estados Unldos,notificada anteriormente"^loque indi­ ca hasta qué punto los cambios sociales más pronunciados ejercen un efecto en la tasa de disminución en la edad de la menarquia en algunas poblaciones. No hay una tendencia hacia una menarquia más precoz en la cultura nómada Lapp, en la que los estándares de vida han cam­ biado poco entre 1870 y 1930"lLc¿ niñas groenlandesas presentan en la actualidad la menarquia 3 años antes (12,63 años) en comparación con hace 100 años, siendo la edad actual de la menarquia en ellas de 3 meses antes que las niñas danesas. La talla de los niños en Groen­ landia también ha aumentado,pero la estatura de los adultos sigue sien­ do varios centímetros por debajo de las de los adultos daneses"^. En Corea del Sur, en los últimos 67 años se ha producido un descenso de 4,12 años en la edad de la menarquia (0,62 años/década de descenso) conjuntamente con una ganancia de la talla del adulto de 22,5 cm ‘'*. Ciertas áreas de Sudamérica y África muestran un patrón en el que los niños de ambientes nirales crecen mejor y tienen una pubertad más precoz y una talla más alta que los niños de zonas uriDanas,demostrando una preocupante tendencia de las condiciones sanitarias y nutricionales adversas en los núcleos urbanos hacinados"®''®. Fbr el contrario, los ni­ ños urbanos en Zambia entraban en la pubertad con un promedio de 1,2 años antes que los niños mrales, aparentemente debido a una nutri­ ción inadecuada en las regiones rurales'^’.Las chicas de áreas rurales de Zambia progresaban a través de la pubertad y terminaban su desarrollo

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S e cció n V I Endocrinología y vida

a una edad similar a las chicas urbanas. Esto se atribuye a la alimenta­ ción preferente durante la pubertad determinada culturalmente'^l Los registros históricos apoyan los efectos de la mejora de los estándares de vida.Se encontró una relación inversa estrecha entre el producto nacional bruto en el momento del nacim iento y el mo­ mento de la menarquia en Noruega entre 1860 y 1950, lo que mos­ traba que la mejoría en los factores socioeconómicos tiene un efec­ to más fuerte en los primeros años de la vida que en la edad más cercana a la menarquia‘^1 El inicio del desarrollo sexual secundario en las niñas kikuyu de Kenia es a ios 13,0 años, y la menarquia, a los 15,9 años‘2^en contraste con la edad de inicio de la pubertad en las niñas afroamericanas de 8,9 años, con la menarquia a los 12,2 años“ . Las kikuyu comienzan más tarde, y tienen un menor tiempo de transición hacia la menarquia que las chi­ cas americanas. Los niños kikuyu entran en la pubertad antes o a la misma edad que las niñas kikuyu'^'’.Además,los chicos hadza de Tan­ zania entran en la pubertad 2 años antes que las chicas'^‘'-Esto contrasta con el patrón de inicio de la pubertad más precoz en las chicas que en los chicos.de aproximadamente 6 meses, en el mundo desabollado. Así pues, los individuos desnutridos tienen una edad de menarquia más retrasada en todo el mundo^. La suma de estos informes indica que las poblaciones que tienen las peores condicionesy que muestran una mejona del estado socioeconómico tienen un mayor descenso en la edad de la menarquia: una vez que se alcanza un mínimo de estado nutritivo o de estado sanitario, los efectos del estado socioeconómico sobre la edad de la menarquia se minimizan o eliminan.

Estrés y pubertad El estrés puede añadirse a la disparidad entre la edad de la menar­ quia entre el mundo desarrollado y el mundo en desarrcillo, además del efecto nutricional. Diversas teorías psicológicas han abordado esta relación^MIn abordaje de historia vital sugiere que la teoría de la supresión del estrés explica algunas influencias sobre la edad de la pubertad com o lo hacen las teorías de la energía, aceleración psicosocial, im plicación paterna y desarrollo infantil^*. La presencia de un padre aumenta el nivel de im plicación paterna en la familia,mien­ tras que la ausencia de un padre a una edad temprana, un factor probable de aumento de estrés, aumenta la probabilidad de una me­ narquia precoz (después de los 12 años) en tres veces'^^ y asimismo una aceleración de la pubertad en los niños'^®''^’.La edad del cambio de voz en el coro de Bach de Leipzig aumentó durante la Guerra de Sucesión austríaca 1727-1749'’', lo que podría haber sido un efecto de los cambios nutricionales o del estrés. Durante la 11 Guerra Mun­ dial y las hostilidades en la antigua Yugoslavia la edad de la menar­ quia aumentó; de nuevo, los cambios nutricionales podrían ser un factor en estos tiempos, aunque el efecto del estrés se adujo aquí como una causa de menarquia reÉrasada^**'®‘“ En Fblonia,las meno­ res condiciones socioeconómicas no retrasaron la menan^uia como lo hizo la disfunción familiar'^'.Fbr otro lado,un estudio en 523 chicas que vivían en familias que no habían padecido acontecimientos trau­ máticos,en comparación con 1.817 niñas cuya disfunción similar las expuso a un estrés prolongado, demostró una menor edad de la me­ narquia en las familias disfuncionales (13,0 años, significativamente inferior a los 13,11 años en las niñas con familias prom edio)’^^. El abuso sexual se asocia con un inicio más precoz de la puber­ tad,así como con una menarquia más precoz,en com paración con la población control‘“ '*“ .Los datos no analizan hasta qué punto el desarrollo sexual precoz podría influir por sí mismo sobre la ocu­ rrencia del abuso sexual. Mientras que la edad materna de la menarquia tiende a predecir la edad de la menarquia de las hijas, el desarrollo mamario, el peso y el afecto depresivo también fueron predictores de la edad de la menarquia, prediciendo mejor las relaciones familiares (incluyen­ do la ausencia de un padre, por lo menos en algunos estudios) la edad de la menarquia o el desarrollo del peso.Fbr tanto,la cuestión que surge es si el estrés psicológico disminuye la edad de la menar­ quia o si el estado surge por una menarquia más precoz'^^

Se ha sugerido una hipótesis biológica alternativa para explicar la menor edad de la menarquia en un ambiente familiar estresante. Los alelos cortos del polimorfismo c o r repetición GGC del gen para el re­ ceptor de andrógenos (R A ) se asocian con agresividad e impulsividad, con un mayor número de parejas sexuales, compulsivldad sexual, el número de parejas sexuales a lo largo de la vida en los hombres y el divorcio paterno, la ausencia de padre,así como una edad de menar­ quia temprana en las mujeres. Esto im plica una base genética de la re­ lación entre la ausencia de un padre y la pubertad precoz en las chicas en que este alelo puede ser transmitido por el padre (que años más tarde estaría ausente) a la hija que desarrolla una menarquia precoz'®. Sin embai^o.otros no han encontrado una relación entre el polimorfis­ mo con repetición GGC y el comportamiento paterno aberrante, pero las experiencias adversas precoces, la menarquia precoz y la actividad sexual precoz estaban relacionadas en esta cohorte'^l La pubertad comienza a una edad más tardía,y el desarrollo puberal dura más en altitudes elevadas que en altitudes bajas, incluso cuan­ do el estado nutritivo es similar'^''” . El número de hijos nacidos en alti­ tudes elevadas no disminuye,aunque la reproducción se ve complica­ da por una menarquia tardía y un período acortado de fertilidad; una tendencia secular hacia una menarquia más precoz en las poblacio­ nes andinas sugiere una mejoría en las condiciones de vida'^^ Se ha observado una convergencia en el inicio de la menstruación en mujeres o niñas que viven juntas'''®, y los estudios consiguientes apoyaban la sincronía del inicio espontáneo de la menstruación en las mujeres que viven juntas o cuando se administraba a mujeres esen­ cia del olor axilar (que, posiblemente, contiene feromonas). La sensi­ bilidad al olor se relaciona con el desarrollo y el género en el sentido de que los muchachos de 17 años de edad eran menos capaces de detectar la androstenediona o la androstenona.en comparación con los de 13 años, mientras que las mujeres no mostraron estas diferen­ cias; esto podria ser debido a un aumento de la presencia de estas sustancias odoríferas en los hombres mayores, en comparación con los más jóvenes y en comparación con las mujeres a ambas edades'” . Otros estudios hallaron, en mujeres universitarias e individuos más ma­ yores, que la cercanía en las condiciones de dormir no era un requisi­ to para la sincronización de los ciclos menstruales, pero ser amigas íntimas sí tenía una significación''*^'''^ La metodología de los estudios sobre la sincronía menstmal se ha criticado fuertemente sobre la base de la variabilidad de la duración del ciclo en las mujeres''^'^^. En un estudio de 3.000 mujeres norteamericanas y noruegas, la me­ narquia alcanzaba un pico en los meses de diciembre a enero y en ju­ lio” ^.Las mujeres americanas nacidas antes de 1970 tenían, con mayor frecuencia, una menarquia invernal y una edad más tardía de la menar­ quia, mientras que las nacidas después de 1970 presentaban una ten­ dencia a una menarquia estival a una menor edad. En las zonas rurales de Brasil,ei mes de nacimiento se relaciona con el mes de la menarquia, con un pico en el mes de diciembre (en el hemisferio Sur, un período de transición de la primavera al verano); esto podría estar relacionado con la salida de un período de estrés,puesto que este momento del año es el final del año escolar,el inicio de las vacaciones y el tiempo en que los trabajadores mrales reciben una mayor proporción de jornal'^. Existe un descenso Norte a Sur en la edad de la menarquia en Europa''^ya sea debido a factores ambientales o a influencias gené­ ticas. La reducción o elim inación de la tendencia secular hacia una pubertad más precoz en la época actual apoya los efectos del am­ biente sobre la edad de la pubertad o la menarquia en el sentido de que las mejorías en el estado ambiental podrían ser responsables de la disminución de esta tendencia secular. El importante papel desempeñado por los factores genéticos en el inicio de la pubertad viene ilustrado por la edad similar de la menar­ quia en los miembros de una población étnica y en las parejas de madre-hija y de hijas'^'“ . La edad de la menarquia en el California Childhood Health and Development Study confirma la influencia de la edad de la menarquia en la madre sobre la edad de la menarquia en su hija, pero no halló una influencia del estrés familiar precoz so­ bre la edad de la menarquia, como se ha indicado anteriormente'^^. La relación entre la madre y la hija debería ser teóricamente igual

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ologia, fisiología y trastornos a las edades de la menarquia hermana-hermana si solamente los fac­ tores genéticos fuesen operativos,pero puesto que las relaciones hermana-hermana son mayores que las relaciones madre-hija, las in­ fluencias ambientales deben sumarse a los factores genéticos'*®. La evidencia de la influencia de la genética sobre la edad de la me­ narquia se encuentra en un estudio de gemelas: la concordancia de las edades de los estadios del desarrollo puberal y la menarquia son mayo­ res entre los gemelos monocigotos que entre los dicigotos'‘^"'^’.El hecho de que las gemelas monocigotas criadas juntas tengan edades de me­ narquia más similares que las criadas separadas,y que las gemelas dicigotas criadas juntas sean menos similares que las gemelas monocigotas apunta hacia la influencia de factores ambientales sobre los factores genéticos-Alguna investigación en gemelas sugiere que el efecto aditivo de los factores genéticos representa el 96% de variación en la edad de !a pubertad en las chicas,y el 88% de la variación en los chicos (aunque otras fuentes procedentes de Estados Unidos, Australia, Gran Bretaña, Rnlandia y Noruega encuentran que los efectos genéticos representan entre el 5Ó y el 80%),y el porcentaje restante estaría determinado por influencias ambientales compartidas y no compartidas^*'^™. En la actualidad, sigue habiendo una diferencia en la edad de consecución de los estadios de la pubertad en los diferentes países, incluso si se ha alcanzado la estabilidad en los factores socioeconó­ micos. Por ejemplo, los chicos japoneses experimentan cambios en el tamaño testicular aproximadamente un año antes de lo que tar­ dan los chicos suizos en alcanzar los mismos estadios'” . Por tanto, cuando los factores socioeconómicos y ambientales generan una buena nutrición, buena salud y atención infantil, la edad de inicio de la pubertad en los chicos normales parece estar determinada en gran m edida por factores genéticos'” La menarquia aparece más tarde en las chicas zurdas,y la meno­ pausia se produce antes en las mujeres zurdas, lo que sugiere una rela­ ción entre la asimetría funcional del cerebro y la función ovárica e hipofisaria'^^ Los hombres zurdos y la maduración precoz parecían estar relacionadas con un aumento de las puntuaciones en matemáticas, mientras que las mujeres zurdas y la maduración retrasada se asociaban con un descenso signiflcativo en las puntuaciones en matemáticas'” . Algunos genes se han relacionado con el desarrollo puberal. El gen CYP3A4,q\ie metaboliza la testosterona,se asoció con la edad de la pu­ bertad en las niñas'™ la variante génica de la lepüna,el gen ¿£P(1875), y la edad materna al nacimiento (edad materna superior o inferior a 30 años) se asociaban de forma aditiva con la menarquia'” ,y los polimo^ físmos Xbal y Pvull del gen del receptor a estrogénico se relacionan con la edad de la menarquia'™. La homocigosidad para la variante S’-LTTR del gen cHocTomoP450c¡ 7a (CYPl ;0.1ocali2ado en el cromosoma 10q24.3, y que codifica la enzima citocromo P450cl7a,se relaciona de forma modesta con la edad recordada de menarquia en las mujeres adultas'” . Las chicas con repeticiones TAAAA más laigas (> 8) en su gen SHBG tie­ nen una edad de menanquia más tardía que aquéllas con menores repe ticiones'® '*'.Éstosy otros factores se estudian en modelos animales para determinar la influencia de los genes sobre el desarrollo puberal'*^ '®.

■ Efectos de la salud sobre la edad de la menarquia Muchos, pero no todos, los estudios internacionales muestran que la edad más precoz de la menarquia se asocia con un mayor riesgo de desarrollo de cáncer de mama'*^ '’*®: la menarquia a una edad menor de 12 años aumenta el riesgo aproximadamente en el 50%,en compara­ ción con las niñas que alcanzan la menarquia a los 16 años'*^'®y el rie^o de cáncer de mama disminuye un 9%, mientras que el riesgo de cáncer de mama posmenopáusico disminuye un 4%'*.Las adolescentes con un mayor IM C tienen un rie^ o menor de cáncer de mama premenopáusico aunque, por el contrario, el IMC disminuido durante la edad adulta precoz previene mejor esta enfermedad'®‘.En gemelas monocigóticas discordantes, la que padecía cáncer de mama recordaba una pu­ bertad más precoz,y en las gemelas con enfermedad concordante, la de una menarquia precoz tenía un diagnóstico de cáncer de mama más

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temprano'® .Las mujeres con cáncer de mama eran más altas y delgadas en la infancia,y presentaban una mayor velocidad de crecimiento a la edad d e 4 a 7 a ñ o s y de 11 a 15 años,y un mayor IMC aumentaba este riesgo. Estas variables eran especialmente significativas en las mujeres con menanquia precoz (menanquia por debajo de los 12,5 años)'®. Por otro lado, las mujeres que desarrollaron cáncer de mama no mostraron una relación con la edad recordada de menarquia,aunque las mujeres sí recordaban un aumento de su silueta corporal (m ayor tejido adiposo) a la edad de 8 años, y un aumento de la si­ lueta en la menarquia se relacionaba con el cáncer de m am a'^ .En un estudio realizado en 117.415 mujeres danesas, había un aumen­ to del riesgo de cáncer de mama en aquéllas con mayor peso al nacimiento, mayor talla a la edad de 14 años, un IM C elevado a los 14 años, y una edad temprana en el pico de crecim iento, pero no había una relación con la edad de la menarquia'^’^.La talla alta du­ rante la infancia sólo modificaba mínimamente el mayor riesgo de cáncer de mama premenopáusico en las mujeres en estudio'®®. De las 200 niñas de 9 años,aquéllas con un aumento en la actividad del CYP3A4,q\ie metaboliza primariamente la testosterona, mostraron una asociación notable con el inicio de la pubertad, como se ha indi­ cado anteriormente'^^Sin embargo,los alelos de alta actividad para el C y P / r implicados en la formación de estrógenos y los alelos de alta actividad del C Y P lA 2 y C Y P lB l cuyos productos génicos metabolizan el estradiol, no se asociaron con el estadio puberal. Además, las va­ riantes C YPIBI.CYP3A4 y CYP3A5 eran más frecuentes en las chicas afrciamericanas o caucásicas,una distribución que refleja la aparición más frecuente de cáncer de mama en las mujeres afroamericanas. Existe una evidencia indirecta que relaciona la menanquia pre­ coz con la mayor probabilidad de carcinom a hepatocelular'®^ Por el contrario, la edad más tardía de la m enarquia (después de los 14 años) se asocia con un riesgo aumentado de glioma o de linfoma no hodgkiniano'^'* '*. La evidencia a partir del estudio Feis de crecim iento longitudi­ nal en chicas caucásicas reveló que las chicas con una edad autonotificada de menarquia por debajo de los 11.9 años (23% de la muestra;esta edad se clasifica com o precoz) tenían factores de ries­ go cardiovascular, com o presión sanguínea elevada e intolerancia a la glucosa, no relacionados con la com posición corporal^. Los estudios en reclutas de la Armada, escolares y trabajadores en Europa y en América, así como los registros históricos de esclavos en Estados Unidos, muestran que grandes proporciones de la población en los dos últimos siglos continuaron creciendo una cantidad conside­ rable en el principio de su veintena, mientras que los adolescentes mo­ dernos dejan de crecer y alcanzan tallas estables cerca de los 17 años de edad^'^'.Las tallas adultas alcanzadas durante los siglos XVIII yxKamenudo estaban en el actual percentil 25 o menos. La comparación entre las gráficas de crecimiento desarrolladas por los Centers for Disease Con­ trol and Prevention (CDC) en 1978 y 2001 muestran que no hay un incre­ mento continuado en la talla de los niños en todas las edades en este período (disponible en http://wwwcdc.gov/nchs/about/major/nhanes/ gn5vrthcharls/clinical_charts,htm). Sin embargo, en Europa, sigue ha­ biendo una tendencia secular hacia un aumento de la talla adulta, aun­ que exista una disminución,si no un cese, de la tendencia secular en la menarquia en muchas zonas,lo que muestra que estos dos fenómenos son independientes^’. Mientras las gráficas de crecimiento específicas para la raza están disponibles para algunos grupos,por lo general todos los grupos étnicos se representan sobre la gráfica de crecimiento están­ dar de los CDC,disponibles en http://www.cdc.gov/growthcharts/®'.

C A M B IO S F ÍS IC O S EN LA PU B E R T A D ■

Caracteres sexuales secundarlos

Tanner^ desarrolló una descripción estándar objetiva de los signos más útiles de la maduración sexual (figs.24-5 a 24-7) obtenidos de fotografías de 192 ch icas y 228 ch icos de una zona residencial

II 1 II íV f ' fT

S e c c ió n V I E n d o c rin o lo g ía y vida

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Figura 24-5 ■ Estadios del desarrollo mamario según Marshall yTannet^'’’"' y Reynolds y Wines^'». Estadio 1: preadolescente; solamente elevación de ia papila. Estadio 2: estadio de esbozo mamario; elevación de la mama y la papila con un pequeño montículo, aumento del diámetro de la areola. Estadio 3: aumento de la mama y de ¡a areola sin separación de sus con­ tornos. Estadio 4: proyección de la areola y la papila hasta formar un mon­ tículo secundario por encima del nivel de la mama. Estadio 5; estadio maduro; proyección solamente de la papila, lo que provoca recesión de la areola al contorno general de la mama {Fotografías de: Van Wieringen JD, Wafelbakker F, Verbrugge HP, et al. Crowth Diagrams 1965 Netherlands; Second National Survey on 0-24 Year OIds. Netherlands Institute for Preventative MedicineTNO- Croningen, Wolters-Noordholí, 1971.)

de Inglaterra. H ay que destacar que no se basan en una exploración física directa y que el bajo nivel socioeconóm ico de los individuos puede tener implicaciones a la hora de generalizar la edad de ini­ cio de la pubertad en chicos en situaciones sociales óptimas.

Mujeres Hay dos fenómenos diferenciales en las mujeres. El desarrollo de las mamas y de sus glándulas apocrinas m odificadas^'^ está,en principio, bajo control de los estrógenos segregados por los ovarios (v.fig.24-5); el crecimiento del vello ptíbico y axilar (vflg.24-6) está principalmente bajo la influencia de los andrógenos segregados por la corteza suprarre­ nal y el ovario. El tejido glandular y conjuntivo de la glándula mamaria empieza a desarrollarse al principio de la maduración puberal.AsíJos lóbulos, que se componen de pequeños dúctulos y tejido celular con­ juntivo, evolucionan y se hacen más pronunciados en la pubertad. La proliferación del tejido graso y conjuntivo es responsable del 80% del volumen de la mama de la mujer adulta no lactante^. Roedores ex­ puestos a toxinas estrógenas ambientales (factores de disrupción endo­ crina) desarrollan cáncer de mama, ya que se altera el desarrollo ma­

Figura 24-6 ■ Estadios de desarrollo del vello púbico femenino, según MarshaIlyTanner^'’"^ Reynoidsy Wine^'"y Dupertuis et aH''’", Estadio 1: preadolescente; no hay vello púbico ni en la pared abdominal anterior. Estadio 2: escaso crecimiento de vello suave ligeramente pigmentado y largo, ligeramente rizado sobre todo en los labios. Este estadio es difícil de ver er ¡as fotografías. Estadio 3: el vello es más oscuro, más grueso y más rizado. El vello se extiende a la unión con la región púbica. Estadio 4: el vello es de tipo adulto aunque cubre un área mucho menor que en el adulto. No se extiende a la cara interna de los muslos. Estadio 5: vello adulto en cantidad y tipo, distribuido en un triángulo inverso al patrón femenino clásico. Se extiende a la superficie interna de los muslos pero no a la línea alba o por encima de la base del triángulo invertido, (fotograffas de.-Van Wieringen ID, Wafelbakker F, Verbrugge HP, etal. Crow/th Diagrams 1965 Netherlands; Second National Survey on 0-24 Year OIds. Netherlands Institute for Preventative Medicine TNÓ. Croningen, Wolters-Noordhoff, 1971.)

mario normal, y se cree que pasa lo mismo en las niñas expuestas a sustancias químicas que sean factores de disrupción endocrina^^'^l En el tejido adiposo hay aromatasa^‘*,y en teoría es posible que los estrógenos que se producen en el tejido adiposo de la mama puedan estimular el desarrollo mamario en edades tempranas, como se obser­ va en el síndrome de exceso de aromatasa. La clasificación de los estadios del desarrollo m am ario^ depende de características específicas comunes a la mama femenina,y no inclu­ yen el tamaño o la forma de la mama que se determinan por factores genéticos y nutricionales (v fig-24-5).Stratz^ describió cuatro estadios, Reynolds y Wnes^'° añadieron un quinto,yTanner^modificó este es­ quema, creando la estadificación que se utiliza con mayor frecuencia. El desarrollo mamario inicial puede ser unilateral durante varios meses y puede causar preocupación en las niñas o en sus padres; se han lle­ gado a realizar biopsias quinárgicas innecesarias por esta variación nomiaLSi hay dudas sobre la presencia de un cáncer de mama duran­ te la pubertad, cosa que ocurre excepcionalmente, está indicada una valoración por ecografía, debido a que el tejido es muy denso en este estadio^'*. En la agenesia de la mama, heredada o esporádica,no hay crecimiento glandular ni graso a pesar de la estimulación por estróge-

989

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ología, fisiología y trastornos

Figura 24-7 ■ Estadios del desarrollo genital masculino y del vello púbico, según Marshall yTanner^''’’, Reynolds y Wines“ ^ y Dupertuis el al“ ^®. Desa­ rrollo genital: Estadio 1: preadolescente: los testículos, el escroto y el pene tienen la misma talla y proporción que en la infancia. Estadio 2; aumentan el escroto y los testículos; ia piel del escroto muestra cambios en la textura y enrojecimiento. Estadio 3: se produce el crecimiento del pene, al principio principalmente en longitud pero en algún caso también en anchura; hay ma­ yor crecimiento de los testículos y del escroto. Estadio 4: el pene aumenta en longitud y anchura con desarrollo del glande. Aumentan los testículos y el escroto. La piel del escroto se hace más oscura. Estadio 5: genitales de talla y forma adulta. No hay aumento de tamaño después del estadio 5. Desarrollo del vello púbico: Estadio 1; preadolescente; no hay vello púbico ni en la pared abdominal. Estadio 2: escaso crecimiento de vello suave, escasamente pig­ mentado y largo, discretamente rizado, principalmente en la base del pene. Estadio 3: vello más oscuro, más fuerte y más rizado que se extiende a la unión con el pubis. Estadio 4: vello de tipo adulto aunque cubre un área me­ nor que en el adulto. No se extiende a la cara interna de los muslos. Estadio 5: vello adulto en cantidad y tipo distribuido en un triángulo inverso. Se ex­ tiende a la cara interna de los muslos pero no a la línea alba ni a la línea de la base del triángulo invertido. La mayor parte de los hombres aumentará la ex­ tensión de su vello púbico. {Fotografías de: Van Wieringen |D, Wafelbakker F, Verbrugge HP, et al. Growth Diagrams 1965 Netherlands: Second National Survey on 0-24 Year OIds. Netherlands Institute for Preventative Medicine TNO. Groningen, Wolters-Noordhoff, 1971.)

ros^'lLa hipertrofia mamaria virginal, un aumento brusco y rápido del tamaño de la mama al inicio de la pubertad, es poco frecuente^‘^ aunque se atribuye,por lo menos en parte,a un aumento de la sensibi­ lidad a la acción de los estrógenos^’"' o a un aumento de la síntesis local de estrógenos y factores de crecimiento. Se ha descrito una fami­ lia con este trastorno asociado a anoniquia^'^ Los cambios en la papila del pezón son secuenciales y paralelos a ios diferentes estadios del desanollo púbera!. El diámetro de la papila

i

del pezón no aumenta mucho durante los estadios de vello púbico 1 a 3 o los estadios mamarios 1 a 3 (e l diámetro es de 3 a 4 m m ) pero aumenta a partir del estadio mamario 3, proporcionando un método objetivo de diíerenciar los estadios 4 y 5 (e l diámetro final es,aproxima­ damente, de 9 mm) (tabla 24-2)2'®'^'lEl estadio de desanollo mamario suele progresar paralelamente al estadio de desarrollo del vello púbico en las chicas normales, pero como los óiganos endocrinos que contro­ lan estos dos procesos son diferentes y estos órganos maduran en eda­

TABLA 24-2 EDAD MEDIA DESCRITA (AÑOS) DE INSTAURACIÓN DE LOS ESTADIOS DE MADUREZ SEXUAL EN LAS MUJERES Estudio

MarshallyTanner (1969)'“ ®, Reino Unido Billewiczetal.(1981)^‘" , Reino Unido Roy et al. (1972)^'’” , Francia Taranger (1976P^«, Suecia Largo y Prader {19 8 3 F', Suiza Van Wieringen etal. (1971)^‘«', Holanda Neyzi etal. (1975)2‘’M u rq u ía Villarrealetal.(1989)^‘’ ’, Mexicanas-americanas Roche et al. (19 95 P', Estados Unidos (Ohio) Herman-Giddens (^997)’^ Estados Unidos Afroamericanas Blancas

Longitudinal 0 transversal

N.® de indivi­ duos

Inter­ E stadios mamarios valo de B2 B3 B4 edad

Estadios de vi•LIO PÚBICO BS

L

192

8-18

11,1

12,1

13,1

15,3

L L L

753 80 90

9-17 7-15 8-17

10,8 11,4 11,0

12,0 12,5 11,8

13,1 13,4 13,1

14,0

L

142

8-18

10,9

12,2

13,2

14,0

12,1 11,6

13,4 12,8

15,2 15,2 15,1

T

1.468

9-17

11,0 10,0

T

699

10-17

10,9

12,2

13,9

L

67

9,5-16

11,2

12,0

12,4

T

17.077 1.638 15.439

3-12 8,9 10,0

10,2 11,3

15,1)

_

_ _

-

-

PH2

PH3

PH4

PH5

_ _ _ _ _ 12,4

12,9

14,4

12,4 12,0

13,2 12,9

15,2

10,4

12,2

13,0

14,0

11,3 10,8

12,2 11,6

13,3 12,3

14,9 13,6

11,2

12,4

14,1

15,5

11

11,8

12,4

13,1

8,8 10,5

10,4 11,5

11,3 11,5

PHV Menarquia

12,1

13,5

12

13

12,2

13,4

990

Se cció n V I Endocrinología y vida

des diferentes,puede haber discordancia entre estos estadios, por lo que sus estadificaciones deben ser clasificadas por separado para una ma­ yor fiabilidad (tablas 24-3 y 244,y fig.24-8).Si comienza primero la telarquia, la edad de la menanquia es más precoz, mientras que si primero ocurre la adrenarquiaja menarquia es más tardía. La maduración puberal en las chicas y su relación con los cambios antropométricos: camino hacia la pubertad-«http://wwwncbi.nlm,nih.gov/sites/entrez?Db^ubm ed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=12838192&ordinalpos=l&it ool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsF^nel.Pubmed_ RVDocSum» Biro FM.LuckyAWSimbartl LA,Barton BA,Daniels SR,Striegel-Moore R,KronsbergSS,Morrison JA .J I^diatr,2003 Jun; 142(6); 643^. El prim er signo de pubertad en las niñas es el aumento de la velocidad de crecim iento (m ás que el desarrollo m amario), aun­ que las mamas incipientes son lo prim ero que se destaca en la ma­ yor parte de los observadores legales o médicos.

TABLA 24-3 ESTADÍSTICAS DESCRIPTIVAS DE LA EDAD DE LOS ESTADIOS DE MADUREZ SEXUAL EN LAS MUJERES

Edad (años) 1 la púber de la figura se describe en la leyenda de la figura 24-9. (De: Marshall W A, Tanner JM . Variations in pattern of pubertal changes in giris. Arch Dis Child 1969;44:291-303.)

Estadios mamarios Im CIO DEL ESTADIO

M edia oeedad DEL ESTADIO Media

Estadio

DE

M edia

DE

11,2

0,7

11,3

1,1

8,9 10,0

1,9 1,8 12,5

1,5

Estadio 2 Roche et al. (Ohio)^'^ Herman-Ciddens et al. (EE.UU.)*‘ Afroamericanas Blancas

Estadio 3 Roche et al. (Ohio)” ’’ Herman-Ciddens et al. (EE.UU.)®^ Afroamericanas Blancas

12,0

1,0

10,2 11,3

1,4 1,4

12,4

0,9

Estadio 4 Roche et al. (Ohio)^’'

V elio púbico di! Tanner

Estadio 2 de Tanner Roche et al. (Ohio)” ’’ Herman-Ciddens et al. (EE.UU.)®^ Afroamericanas Blancas

11,0

0,5

8,8 10,5

2,0 1,7

Estadio 3 de Tanner Roche et al. (Ohio)»' Herman-Ciddens et al. (EE.UU.)®® Afroamericanas Blancas

11,8

1,0

10,4 11,5

1,6 1,2

12,4

0,8

12,2 12,9

1,2 1,2

Hombres

Estadio 4 de Tanner Roche et al, (Ohio)” ^ M enarquia Herman-Ciddens et al. (EE.UU.) Afroamericanas Blancas

Porcentaje de menstruación Afroamericanas Blancas

A los 11 años

A los 12 a i^

27,9%* 13,4%>

62,1% 35,2%

Inicio del vello axilar (Estadio 2) Afroamericanas Blancas

El aumento de grosor y la palidez de la mucosa vaginal, en lugar del aspecto rojizo brillante prepuberal.se produce por la comificación de las células de revestimiento, y aumenta la secreción clara o blanqueci­ na en los meses previos a la menarquia por efecto de la acción estrogénica^'®. Las chicas pueden notar secreción amarillenta o blanquecina e r su ropa interior durante este estadio.Disminuye el pH vaginal según se aproxima la menarquia por el aumento del ácido láctico producido por los lactobacilos de la flora vaginal. La longitud de la vagina aumen­ ta de 8 cm al inicio de la pubertad a 11 cm en la menarquia. Se produ­ ce engrosamiento y protrusión de los labios mayoresy menores,que se hacen más rugosos.Se deposita grasa en la zona del monte pubiano y los labios mayores aparecen arrugados.En ocasiones.los labios meno­ res pueden aumentar en uno o ambos lados lo suficiente como para hacer sospechar un tumor Este aumento asimétrico de los labios en la infancia se ha caracterizado recientemente como un trastorno prepuberal o de la pubertad precoz^'®. El clítoris aumenta ligeramente y la apertura uretral se hace más evidente. Existen atlas fotográficos de ge­ nitales normales prepuberales femeninos que incluyen diferentes va­ riaciones en el aspecto de la apertura del himen.Esta información es fundamental en la exploración de víctimas de abuso infantil^^.

10,1 ± 2,0 11,8 = 1,9

*Las niñas afroamericanas comienzan la pubertad aproximada! entre 1 y Vh años antes que las niñas blancas y empiezan la menstruación 8V2 meses antes.

El crecimiento y la maduración del pene suelen relacionarse con el desarrollo del vello púbico, porque ambos tienen un contrcil andrctgénico, pero para establecer una valoración precisa de los estadios del desarrollo del vello púbico y del desarrollo genital deben estudiarse independientemente y porseparado;de esta forma,los estadios discor­ dantes pueden indicar una posible enfermedad de las glándulas supra­ rrenales o de los testículos (fig.24-9 y vfig.24-7) (tablas 24-5,246 y 24-7). El crecimiento de los testículos suele ser el primer signo de puber­ tad en los niños,y empieza aproximadamente 6 meses después de la media de edad del inicio del desarrollo mamario en las chicas.Existe aumento testicular puberal cuando la longitud del testículo es mayor de 2,5 cm (sin contar el epidídim o),o el volumen es mayor de 4 mi. El índice del volumen testicular ([longitud x anchura del testículo derecho + longitud x anchura del testículo izquierdo]/2) y el volu­ men testicular que se m ide comparando los testículos con elipsoides de volumen conocido,se relacionan con los estadios de la pubertad (tabla 24-7)“ '-2^l Un estudio longitudinal avalaba la utilidad de añadir un estadio 2a cuando el volumen testicular es de 3 mi; la progresión puberal se producía en los 6 meses siguientes en el 82% de los chicos

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ología, fisiología y trastornos

TABLA 24-4

991

COM PARACIÓN DE LA EDAD DE LA MENARQUIA SEGÚN VARIOS AUTORES A MENARQUIA ( aÑOS)

M-A Gran Bretaña N H A N E SIII

1969 1963-1970

Longitudinal Transversal

Probabilidad Retrospectiva

192 a 3.272

N H A N E SIII

1988-1994

Transversal

Sí/No

330 a

Probabilidad

419 b 419 c 2.510

Comentarios

13,5 Nacidas 1940-1960 12,8 Nacidas 1890-1910 13,5 12,52

N H A N E SIII

PROS

NHLB Growth

1988-1994

1992-1993

1987-1997

Transversal

Transversal

Longitudinal

Sí/No Probabilidad

710 a 917 b

Status-Quo Probabilidad

17.077 a

Retrospectiva

12,7

Edad de menarquia negras < blancas 12,3

12,43

Edad de menarquia negras < blancas

12,6 12,9

1.638 b 1.092 a

Edad de menarquia negras < blancas 12,16

12,7

1.164b

12,1

1973-1974

Transversal

12,7

1992-1994

Transversal

12,5

1973-1994

Longitudinal

1963-1970

Status-Quo

Edad de menarquia negras < blancas IM C inversamente proporcional a la edad de la menarquia

12,9 12,1 Edad de menarquia negras < blancas IM C inversamente proporcional a la edad de la menarquia 12,3 Sí/No Status-Quo

3.272

12,75

1.414

12,54

12,48 Edad de menarquia NHANES lll< NHES Diferencias de crecimiento en la edad de menarquia entre blancas y negras IM C inversamente proporcional a la edad de la menarquia

s, b afroamericanas y ( DM. Puberty, obsesity and ethnicity. Trends Endocrinol Metab 2004;1S(10):472-478.)

que habían alcanzado esta fase de 3 mm (tabla 24-8)^“ . Los cambios más significativos en la testosterona sérica y en la testosteiuna libre calculada se producen en la transición del volumen testicular entre 1 y 2,2 y 3,6 y 8,y entre 10 y 15 m ijo que corresponde a los estadios prel (testículos 1 ml),pre2 (testículos 2 mi),precoz (testículos 3 a 6 mi), medio (testículos 8 a 12 ml),tardíol (testículos 15 a 25 mi,el chico no ha alcanzado la talla final),y tardío2 (testículos 15 a 25 mi, el chico ha alcanzado la talla final)^^^ Él testículo derecho suele ser más grande que el izquierdo, y el testículo i2quierdo suele estar localizado más bajo en el escroto que el testículo derecho. El falo debe medirse estira­ do y en estado flácido.ya que hay muchas variaciones interindividuaies en la longitud del pene sin estirar La longitud del tejido eréctil (sin contar el prepucio) aumenta desde una media de 6,2 cm en el estadio prepuberal a 12,4 ±2,7 cm en el adulto caucásico. Se han identificado diferencias étnicas; el valor medio en hombres afroamericanos es de

(De: Styne

14,6 cm y en asiáticos es de 10,6 cm.Como en las chicas,el diámetro de la areola aumenta en los chicos durante la pubertad,y hay una diferen­ cia entre ambos sexos en el estadio 4 cuando el diámetro de la areola femenina aumenta mucho más que la masculina^^^.En la ginecomastia.el diámetro areolar aumenta por encim a de lo normal.

Límites del desarrollo puberal normal en Estados Unidos Las guías de variación normal del desarrollo puberal en Estados Unidos están controvertidas para las chicas. El mejor método para valorar el desarrollo puberal es la exploración física por personal formado, me­ diante palpación de ios testículos en los chicos o de las mamas en las chicas, pero hay poco personal entrenado y los individuos rechazan este tifK) de exploración embarazosa,lo que hace que se empleen otras

992

Secció n VI Endocrinología y vida

TABLA 2 4 -6 ESTADÍSTICAS DESCRIPTIVAS DE LA EDAD DE LOS ESTADIOS DE MADUREZ SEXUAL EN HOMBRES BLANCOS (OHIO)^ Estadios genitales I nicio del estadio

11,2

11,3

1,0

14,5

1,1

11,3 12,4 13,7 14,8

0,9 1,0 0,9 1,0 —

12,6

12,1 13,5 14,3

0,7

1,0

1,1

Edad (años) Figura 24-9 ■ Diagrama de la secuencia de sucesos en la pubertad mas­ culina. Se representa la media en relación con la escala de edades; el intervalo de edades en que se producen algunos de estos cambios se indica en los números. (De: Marshall W A, Tanner JM . Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child 1970;45:13-23.)

medidas. La detección dei estadio 2 de desarrollo mamario en una chi­ ca con sobrepeso puede ser muy difícil incluso para un observador preparado (aunque la identificación del estadio 3 suele ser más fácil). Esto lleva a una falsa disminución de la edad de instauración de la telarquia. La observación visual del estadio de desarrollo en persona (no mediante fotografías) es un paso que se ha eliminado de la exploración y la palpación físicas; puede haber errores en la valoración del tejido mamario en las chicas obesas o en el estadio del tamaño testicular en los chicos. En la NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey I I I 1988-1994) y en la NHES (National Health Examination Survey),que se produjeron hace más de 20 años,se utilizaba la observa­ ción visual por varios observadores. Un estudio del PROS (Ftediatric Re­ search in Office Setting),una red patrocinada por la American Academy of Ffediatrics,utilizaba pediatras, enfermeras o auxiliares especialmente formados que utilizaban la inspección visual en todos los casos y la palpación en un 30% de la población sometida a estudio. F^ra mejorar la fiabilidad, todos los exploradores tuvieron que pasar un examen prác­ tico para verificar su competencia en la valoración puberaP. Las fotografías o dibujos del desarrollo puberal penniten al propio paciente o a los padres un seguimiento del progreso puberal en niños

TABLA 24-5

I nicio del estadio

2 3 4 5 6

0,8 1,0 0,9 0,8 0,8

11,2 12,1 13,4 14,3 15,3

y adolescentes normales, evitando los inconvenientes de una explora­ ción sexual secundaria^'^^. La correlación de estos informes con los de los médicos varía ampliamente de un 0,48 a un 0,91“ ^ en compa­ ración con la observación por el médico y la observación visual del propio individuo. Fbr desgracia, estas autovaloraciones pueden estar influidas por la visión del propio individuo de lo que es normal o por el deseo de confirmar un desarrollo n o r m a P ^ , Las respuestas pue­ den ser menos fiables en algunos grupos étnicos que en otros^ y las chicas obesas pueden sobreestimar el estadio de desarrollo mamario, mientras que los chicos suelen sobreestimar el desarrollo del vello púbictf^. La exploración física por personal formado sigue siendo el «patnín oro» en la estadificación del desarrollo puberal. La U.S. Health Examination Survey empieza con individuos de 12 años, y aunque es útil para definir los límites superiores del desa­ rrollo puberal normal, esta encuesta no informa sobre los límites infe-

EDAD MEDIA DESCRITA (ANOS) DEL IN ICIO DE LA M ADUREZ SEXUAL EN CH ICO S

Estudio

Marshall y Tanner (1970)2^®', Reino Unido Roy (1972), Francia'” ’ Taranger (1976)^^” Suecia Largo y Prader (1983)'“ *, Suiza Van Wieríngen et al. (1971)^“ *, Holanda Neyzi et al. (1975)'^», Turquía Villarreal et al. (1989), Mexicanos-americanos Roche et al. (1995)^^', Estados Unidos (Ohio)

Longitudinal o transversal

N.“ de individuos

Intervalo Estadios cenitales

E stadios DE VELLO PÜBICO

C2

C3

G4

C5

PH2

PH3

PH4

PH5

L/T L L

12,9 13.1 13.1

13.8 14,3 13.9

15,1

12.4 12.5

13,9 13.4 13.4

14,4 14,3 14,1

15,2

9-17

11,6 12,0 12,2

14,19

122

L

142

8-18

11,2

12,9

13,8

14,7

12,2

13,5

14,2

14,9

11,3

13,1

14,0

15,3

1.530

9-17

11,7 12,3

13,1 13,8

14 16,1

15,0

T T

704

10-17

12,4

13,5

14,6

16,3

12,8

13,6

14,6

16,1

L

78

9,5-16

11,2

12,1

13,5

14,3

11,2

12,1

13,4

14,3

15,5

993

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrin ología, fisiología y trastornos

TABLA 24-7 RELACIÓN DEL VOLUMEN TESTICULAR CO N EL ESTADIO DE DESARROLLO PUBERAL Estadio puberal 1 TV* Volumen (ctn’)*‘ Volumen (cm*)*** Volumen (cm’)****

1,8 2,5 1,8 1,8

4,5 3,4 4,2 5,0

8,2 9,1 10 9,5

10,5 11,8 11 12,5

— 14 15 17

'•índice de volumen testicular calculado por (longitud x anchura del testículo derecho + longitud x anchura del testículo izquierdo)/2. Datos de Burr et al y August et al. **Volumen estimado por comparación con un elipsoide de volumen conocido (orquidómetro) que es igual o menor que el de los testículos. Datos de Zachmann et al. ***Volumen en comparación con orquidómetro. Datos de Waaler et al. «♦••Medido mediante calibración y volumen medio de ambos testículos calculados por 0,52 x eje longitudinal x eje transversal. Datos de: Waaler et al.

riores de edad de instauración de la pubertad“ ^’ “ ^.Los resultados de este estudio,extrapoladosy añadidos a estudios previos, sitúa el valor inferior de la pubertad normal en 8 años en las chicas y en 9 años en los chicos2'‘’-^*.Un estudio longitudinal más reciente (v tabla 24-6) en niños y niñas caucásicos indicaba e! comienzo en 9,5 años.y aporta una determinación de la edad media de los estadios de la puber­ tad^” ; sin embargo, incluye muy tarde a niños normales que comien­ zan la pubertad en estadios precoces (tabla 24-6). Hay dos estudios que utilizan datos de la NHANES 111: uno“ sitúa la edad de inicio del estadio 2 de desarrollo mamario en afroamericanas,mexicanas-americanas y blancas en 9,5,9,8 y 10,3 años, respectivamente y para el estadio 2 del vello púbico, 9,5,10,3 y 10,5 años, respectivamente, utili­ zando una muestra de 1.623 chicas,mientras que otro estudio encon­ tró que la edad de instauración del estadio 2 del desarrollo mamario era de 9,5 años en las afroamericanas,9,8 años en las mexicanas-americanas y 10,4 años en las chicas blancas, mientras que la edad de instauración del estadio 2 del vello púbico fue de 10,4 años en blan­

cas; 9,4 en afroamericanas y 10,6 en mexicanas-americanas, en una muestra de 2.145 chicas (v. tablas 24-1 a 244), El estudio transversal PROS, patrocinado por la American Academy of Ftediatrics, utilizó una muestra de 17.070 chicas que acudieron a la consulta de 225 pediatras en todo el país,especialmente formados, des­ de los 3 años hasta los 12 años, por lo que excluye un porcentaje de niños normales que empiezan la pubertad en edades más tardías'^.Sin embaído, los autores destacan que su método estadístico puede utili­ zarse para estimar sucesos que sólo se producen e r una parte de la población“ ®,La desviación estándar del estudio longihidinal fue baja, 1,0 años o menos en la mayoría de los casos, mientras que el estudio transversal tenía una desviación estándar mayor,de aproximadamente 2 años-’^.Esto puede deberse a diferencias en el diseño del estudio,pero puede reflejar u r límite en la dispersión del extremo superior de la curva puberal normal (en muy pocas ocasiones, incluso individuos con retrasos constitucionales graves, comienzan espontáneamente la pubertad después de ios 18 años) pudiendo haber un sesgo en la edad normal de instauración de la pubertad hacia edades más precoces. El último y más amplio estudio multirracial y étnico de la edad de inicio de la pubertad en 2.114 niños americanos de entre 8 y 19 años indica que ha habido una disminución en las últimas décadas,aunque los resultados son controvertidos®, como lo son los datos del informe de chicas comentado anteriormente. Utilizando la base de datos de NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) 111, los autores determinaron que el inicio del crecimiento del vello púbico se produce antes en los niños afroamericanos que en los caucásicos, y más tarde en los niños mexicanos-americanos. Entre los 8 y 9 años de edad ningún niño caucásico tenía vello púbico. mientras que el 5,3% de los afroamericanos tenían, por lo menos, un estadio 2 de Tanner La edad del desarrollo genital se basaba en la valoración visual de los cambios de la piel del escroto y del aumento del tamaño de los testícu­ los (un método poco satisfactorio para valorar el tamaño de los tes­ tículos en comparación con la exploración directa). Empezando a los 8 años, la edad más precoz a estudio, el 29,35% de los niños caucá­ sicos,el 37,8% de los afroamericanos y el 27,3% de los mexicanos-americanos tenía desarrollo genital. Además, la talla y el peso de los niños que alcanzaban los estadios precoces de la pubertad eran mayores que los publicados en el pasado, aunque los pesos y tallas de los adultos eran similares a los datos anteriores. Sin embargo se han cuestionado diversos aspectos de este estudio^*', Fbr ejemplo, los observadores del NHANES III no midieron el volumen testicular, un factor importante en la valoración del desan'ollo puberal, y se permitió una variabilidad de

TABLA 2 4 -8 VALORES M EDIOS DE EDAD, TALLA, PESO, ÍNDICE DE MASA CORPO RAL Y CON CENTRACIONES SÉRICAS DE HORM ONAS SEGÚN EL ESTADIO PUBERAL EN 515 CH IC O S (OHIO) (237 AFROAMERICANOS, 278 BLANCOS; EDAD 10-15 AÑOS AL INICIO) SEGUIDO S CADA 6 MESES DURANTE 3 AÑOS Variable

Edad (años) Talla (cm> Peso (kg) índice de masa corporal (kg/m^) Testosterona: pmol/1 (ng/dl) Individuos negros Individuos blancos Testosterona libre: Pmol/I (ng/dl) DHEAS: (Jmol/I TeBG (nmol/l)

Estadio puberal PS1**

PS2a

PS2b

11,44* 144,2* 38,18* 18,1*

12,18* 149,8* 41,65* 18,4*

12,79* 154,6* 47,27* 19,5*

PS3 13,74* 162,3* 54,67* 20,6*

PS4 14,63* 169,9* 61,11* 21,0*

15,19* 173,3* 66,88* 22,2*

PS5

0,8 (23)* 0,6 (16)* 11 (0,33)* 2,71 (99,7)* 34,6

3,0 (86)* 2,9 (83)* 60 (1,74)* 3,31 (121,8)* 33,3

4,9 (141)* 4,6 (132)* 114(3,28)* 4,04 (148,7)* 28,4*

11,5 (331)* 9,7 (281)* 294 (8,49)* 4,75 (175,0)* 21,5*

13,4 (338)* 13,3 (383)* 413 (11,9)* 5,08 (187,0)* 14,4*

15,5 (449)* 14,6 (422)* 504 (14,5)* 5,89 (217,0)* 10,7*

‘Análisis de Duncan post-hoc significativo con p < 0,01, **PS1: ausencia de vello púbico, volumen testicular < 3 mi; PS2a: ausencia de vello púbico, volumen testicular ¿ 3 mi; PS2b: estadio 2 de Tanner de vello púbico; PS3-5: estadios de vello púbico de Tanner, DHEAS: sulfato de deshidroepiandrosterona; TeBG: globulina de transporte de la testosterona. Modificado de: Biro FM, Lucky AW, Hoster C A, et al. Puberal staging in boys, J. Pediatr 1995;127:40-46,

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S e cció n V I Endocrinología y vida

un estadio entre los hallazgos del observador y el control de calidad, una diferencia que es muy significativa entre los estadios 1 y 2 del de­ sarrollo puberal en los riiños.ya que define e! verdadero inicio de la pubertad.Del mismo modo que es difícil determinar la diferencia entre los estadios 1 y2 del desarrollo mamario.es difícil también determinar la diferencia entre los estadios 1 y 2 del desarrollo genital sin una valo­ ración directa del tamaño testicular Estos aspectos se están investigan­ do en un nuevo proyecto PROS que estudia el desarrollo puberal en los niños. Si se confirma que hay un inicio más precoz de la pubertad en un número significativo de niños por debajo de la edad anteriormente aceptada com o límite inferior de 9 años, habria que revisar las guías de desarrollo puberal normal en los niños por debajo de los 9 años. Se encuentra obesidad en niños con hipogonadismo y en niños diagnosticados de síndrome de Froelich (disgenesia adiposa,origina­ riamente descrita en un paciente con tuberculosis que le afectaba el eje hipotálamo-hipofisario), un trastorno poco frecuente que combi­ na hallazgos de obesidad e hipogonadismo por trastornos hipotálamo-hipofisarios.Se considera que los niños obesos comienzan la pu­ bertad antes,aunque algunas publicaciones indican que la obesidad se asocia con retraso puberal, más que con pubertad precoz^^'. El estudio PROS llega a la conclusión de que la pubertad empieza en las niñas de Estados Unidos antes que hace tres o cuatro décadas, aunque no puede compararse con ningún estudio amplio de las últi­ mas décadas que empezara lo bastante pronto. RDr tanto, la secular tendencia de la pubertad más precoz en las niñas no puede basarse en estos datos^^^ La valoración más reciente y amplia comparaba datos de la U S .H E S (3.042 niños blancos, 478 niños afroamericanos, 2,065 niñas blancas y 505 niñas afroamericanas, estudiados entre 1966 y 1970),y de la Hispanic Health and Nutrition Examination Survey (KH AN ES: 717 niños mexicanos-americanos, 512 niñas mexicanas-americanas entre 1982 y 1984) y de la NHANES ill (259 niños blancos,411 niños afroamericanos, 291 niñas blancas,415 niñas afro­ americanas. 576 niños mexicanos-americanos y 512 niñas mexicanas-americanas entre 1988 y 1994)^^. Este análisis no mostraba evi­ dencia de una tendencia a pubertad más precoz entre 1966 y 1994 en los niños negros no hispánicos y las niñas blancas y negras no hispá­ nicas, aunque había algún dato sobre pubertad más precoz en los niños blancos no hispánicos entre 1966 y 1994 y niños y niñas mexicanos-americanos entre 1982 y 1994^^''^Todavía hay controversia en la bibliografía sobre si la pubertad empieza antes en esta época se­ gún varios estudios amplios, pero si actualmente no puede probarse que la pubertad empiece antes,si continúa la epidemia de obesidad, la pubertad comenzará antes en el futuro. La duración del desarrollo puberal se relaciona con la edad de inicio de la pubertad en algunos estudios. Investigadores españoles han demostrado que cuanto antes empieza la pubertad en las niñas normales, mayor es la duración de la pubertad antes de la menarquia2«2i: Agj las niñas que empezaron la pubertad a los 9,10,11,12 y 13 años,tuvieron la menarquia 2,77,2,27,1,78,1,44 y 0,65 años más tarde, respectivamente, lo que demuestra una tendencia a mantener una edad de menarquia estable en el conjunto del grupo en estos estudios^''^ Esto contrasta con los niños y niñas alemanes y suecos e r los que parece que transcurre menos tiempo entre el principio y el final de la pubertad (descrito en la referencia 42). En resumen.no parece haber un cambio consistente y significativa­ mente demostrado en la edad de la pubertad en Estados Unidos,según los limitados datos disponibles y que se recogen de formas diferentes, por lo que es difícil la comparación. Está claro que las niñas afroameri­ canas se desarrollan antes que las blancas, independientemente de los factores socioeconómicos. Hay evidencia, aunque no pruebas.de que el aumento del IMC en la infancia se asocia con una maduración pu­ beral precoz, lo que en parte puede deberse a diferencias de edad en­ tre estos grupos étnicos (está demostrado que la pubertad precoz se asocia con un aumento del IMC en etapas posteriores de la vida), en caso de ser verdad que el aumento del IMC produce la pubertad pre­ coz más que al contrario, fbr tanto,si la población continúa progresan­ do a un aumento del IMC y si la obesidad en realidad produce puber­ tad precoz, más que al contrario,en el futuro puede darse una disminu­

ción en la edad de la pubertad en la población general de niñas. Está claro que en Estados Unidos hace falta un estudio longitudinal grande y amplio basado en la exploración física directa, y no en la observa­ ción. que empiece lo suficientemente pronto para incluir los indivi­ duos puberales normales más jóvenes y que dure lo suficiente para incluir a los más mayores. Este estudio debe corregirse por gmpos étni­ cos,y se debe tener en cuenta la predicción de aumento de determina­ das poblaciones étnicas en Estados Unidos para que, dentro de algu­ nas décadas, no se concluya que no había suficientes individuos de uno u otro grupo étnico a principios de la década de 2000. De hecho, ahora mismo nos encontramos en esa desafortunada situación cuan­ do miramos al pasado y tratamos de sacar conclusiones sobre determi­ nadas tendencias seculares^^l Hay datos internacionales disponibles acerca de la edad de los estadios puberales recogidos de estudios transversales y longitudi­ nales ( v tablas 24-3 y 24-5). Los resultados muestran datos similares a los de Estados Unidos en los niños, aunque estos datos son dife­ rentes en las niñas. Se pueden combinar todos los estudios anteriores para establecer guías clínicas razonables acerca de los límites de la pubertad normal. La media de edad de un niño caucásico para llegar a un estadio geni­ tal 2 o un estadio 2 de vello púbico en los estudios longitudinales es de 11,2 años,con una desviación estándar de 0,7 años:(±2,5 desviaciones estándar comprende entre 8,9 y 13,3, y esto puede simplificarse indi­ cando que la media de edad de inicio de la pubertad en los niños es de 11 años con límites de ±2,5 DE, entre 9 y 14 años de edad según los datos longitudinales y algunos de los datos transversales)^’^ Durante el resto de este capítulo, se utilizarán las edades de 9 y 14 años como lími­ te inferior y superior de la pubertad en los niños, aunque es posible que algunos niños normales, sobre todo niños afi-oamericanos, co­ miencen la pubertad o la adrenarquia entre los 8 y 9 años de edad. En la evaluación de las niñas puede ser difícil para el médico iden­ tificar el inicio del estadio 2 de desarrollo mamario en la consulta, mientras que la evaluación del estadio 3 normalmente es evidente. Uti­ lizando los datos longitudinales de media de edad de 11,2 años y des­ viación estándar de 0,7 años, el intervalo norma! se halla entre 8.9 y 13,13 anos. Esto se relaciona bien con la US. Health Examination Survey de 1977^^ Utilizando el gran número de niñas caucásicas y afi-oamericanas del estudio trasversal PROS®* y utilizando las edades me­ dias del estadio 2 y estadio 3 obtenidas en este estudio, la media de edad del desarrollo mamario en las niñas caucásicas es de 10,6 años, con 2,5 desviaciones estándar,comprendiendo entre 6,7 y 14,5 años.Sin embarco, en el estudio transversal, el 3% de las niñas caucásicas tenía el estadio mamario 2 a los 6 años, el 5% a los 7 años, mientras que el 6,4% de las niñas afroamericanas tenían el estadio 2 del desarrollo ma­ mario a los 6 años y un 15,4% a los 7 años. Las niñas afroamericanas comienzan el desarrollo puberal alrededor de un año antes, aunque la media de edad de la menarquia en el estudio transversal tuvo una di­ ferencia de sólo 8 meses y medio (12,2 años en las niñas afroamerica­ nas,y 12.9 en las caucásicas). Se pueden combinar estos hallazgos y establecer la media en 10,6 años para las niñas caucásicas y el interva­ lo entre 7 y 13 años, y aceptar 8,9 años como media de edad para las niñas afroamericanas, con un intervalo normal de entre 6 y 13 años. Estos datos proporcionan guías para seleccionar en qué candidatas con sospecha de pubertad precoz se van a realizar pruebas diag­ nósticas caras y tratamientos prolongados, ya que muchos niños que aparentemente tenían una precocidad sexual leve en años pasados, actualmente podrían representar una variación normal. No sería apropiado estudiar a todas las niñas normales que se encuentran por debajo de estos límites inferiores de la normalidad. Queremos destacar que la historia familiar.la rapidez de desarrollo de los carac­ teres sexuales secundarios, la tasa de crecim iento y la presencia o ausencia de enfermedades del sistema nervioso central (SN C ) u otros tipos de enfermedad,deben determinar la decisión de evaluar o no al niño. Como se ha indicado en ediciones previas, los comités terapéuticos y ejecutivos de la Lawson W lk in s f^diatric Endocrine Society recomienda una revisión de los límites inferiores de la edad normal de instauración de la pubertad a los 7 años en las niñas blan­

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ologia, fisiología y trastornos cas y a los 6 en las niñas afroamericanas, sin cambios en las guías actuales para la evaluación en los niños, indicando que se valoren aquellos con signos de pubertad por debajo de 9 años^^l Hay muchos estudios que presentan la posibilidad de omitir trastor­ nos endocrinos importantes si se siguen estas nuevas guías. Un estudio con 223 niñas de entre 6 y 8 años en un centro al que se las remitía para diagnósticos asociados con la pubertad precoz, encontró que el \23>% tenía enfermedades endocrinas, como hiperplasia suprarrenal congénita o neurofibromatosis, más que una simple variación normal del desarrollo puberal, casos que no se habrían detectado siguiendo sola­ mente el criterio de edad.(Midyett,2003; 111 (l):47-51).Sin embargo,el criterio de la edad es importante en los individuos que presentan un patrón normal de desarrollo puberal sin signos de enfermedades cróni­ cas u otras manifestaciones. Los pacientes que no siguen estas normas básicas deberían evaluarse porque no cumplen el principal criterio de presentación clínica normal. Otro centro ha documentado que de 107 pa­ cientes remitidos para valoración de pubertad precoz, sólo el 9% se pudo clasificar como pubertad y algunos sólo presentaban una afecta­ ción muy leve que no necesitó tratamiento; por tanto,sólo el 4 % de todo el grupo precisó tratamiento^^^Otro estudio encontrci que.de 453 niños remitidos por pubertad precoz,el 34% tenía pubertad precoz idiopática central.algunos entre 7 y 8 anos de edad (probablemente caucásicos, aunque estos detalles no se indican en el estudio)^. Estos autores tu­ vieron la precaución de realizar un seguimiento de los pacientes con pubertad precoz, y es un consejo que respaldamos completamente. Con todos estos estudios, se puede concluir que si el médico busca signos y síntomas de enfermedad y no se fija solamente en el criterio de la edad,sólo se perderá un 10% de auténtica pubertad precoz y d e és­ tos, algunos casos, probablemente muchos,sólo serán leves y no nece­ sitarán tratamiento,representando variaciones de la normalidad. Un estudio m ultinacional europeo sugiere que las indicaciones para una resonancia magnética (R M ) del SNC para diagnóstico de la pubertad precoz son: I ) edad de inicio de la pubertad en las ni­ ñas por debajo de 6 años (de acuerdo con nuestras recomendacio­ n es).o 2) un valor de estradiol por encim a del percentil 45 en niñas con pubertad precoz central, según los estándares del laboratorio que realiza el estudio, que es un criterio adicional nuevo^^'. Aunque las concentraciones de estradiol varían a lo largo del período de 24 horas, las niñas con un aumento importante tienen más posibili­ dades de tener una progresión puberal, y debe valorarse un diag­ nóstico diferente al de variación normal. Determinados problemas de especificidad y sensibilidad de los métodos com o la LC/MS-MS (cromatografía líquida de tándem y espectrometría de masas) (v más adelante) despiertan preocupación acerca de la interpretación de los valores de estrógenos en los niños. Esta guía debería ser reevaluada después de valorar las técnicas de LC/MS-MS.

Otros cambios físicos dimórfícos en la pubertad La laringe y las cuerdas vocales sufren cambios endocrínos en chicos y chicas^^lEn los chicos, tanto el componente membranoso como el cartilaginoso de las cuerdas vocales se alargan durante la pubertad. En el período peripuberal la longitud de las cuerdas vocales,tanto en chicos como en chicas, está entre 12 y 15 mm, de los que la parte membranosa es de entre 7 y 8 mm. En los hombres adultos las cuer­ das vocales alcanzan una longitud de entre 18 y 23 mm (la porción membranosa.entre 12y 16 mm).mientras que en las mujeres las cuer­ das solamente se alargan ligeramente (entre 13 y 18 m m ).En los cqstrati, cuya brillantez vocal tuvo gran influencia en las óperas italianas en siglos pasados, el componente membranoso de las cuerdas voca­ les tenía la misma longitud que en los chicos prepuberales,e incluso era más corto que el de las mujeres^“ Durante la pubertad, la laringe, el cartílago cricotiroideo y los músculos laríngeos de los hombres, aumentan de longitud. El mayor cambio en las frecuencias de canto y de conversación se produce entre los estadios genitales deTanner 3 y 4254,255 E[ cam bio de voz se produce aproximadamente hacia los 13 años,y la voz adulta se consigue alrededor de los 15 años^^.La voz

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de canto cambia después de que la voz de conversación se haga más grave en alrededor de una octava^'. El vello facial aparece primero en los bordes del labio superior y en la parte superior de las mejillas; se extiende luego hacia la línea m edia del labio inferior y. por último, a los lados y al borde inferior de la barbilla. El prim er estadio del desarrollo del vello facial suele ocurrir durante el estadio de vello púbico 3 (m edia de edad de 14,9 años en Estados Unidos); el últim o estadio se produce des­ pués del estadio de vello púbico 5 y del estadio genital 5. El vello axilar aparece alrededor de los 14 años en los chicos. El 93% de las niñas afroamericanas tiene vello axilar alrededor de los 12 años, en contraste con el 68% de las chicas blancas^.Las glándulas sudorípa­ ras axilares empiezan a funcionar según aparece el vello. En los chicos, la aparición del vello perianal precede ligeramente al vello axilar. Los comedones.el acné y la seborrea del cuero cabelludo se pro­ ducen como resultado de un aumento de la secreción de esteroides sexuales gonadales y suprarrenales^’*’^*'. La instauración precoz del acné se relaciona con un acné intenso en la pubertad- La forma más grave, el acné fijlminans,se produce generalmente en los muchachos puberales^'. El acné vulgar, el trastorno cutáneo más prevalente en la adolescencia, aparece a una media de edad de 12,2 años ± 1,4 DE (intervalo entre 9 y 15 años) en los chicos,y progresa a lo largo de la pubertad. Sin embaigo,el acné vulgar puede ser el prim er signo destacable de la pubertad en una chica, incluso antes que el vello púbi­ co y el desarrollo mamario^'^. El análisis del Nurses Study indica que la ingesta de leche y de leche desnatada se relaciona con el desarro­ llo del acné. Esta asociación parece que se debe a una hormona que contiene la leche, aunque no está probado^“ En la etapa tardía de la prepubertad los comedones están presentes en muchos chicos,y en el estadio genital 5 el 100% de los chicos tiene comedones. L a higiene dental suele ser peor en los chicos que en las chicas después del inicio de la pubertad; ésta es la edad en la que empieza a aparecer la gingivitis, junto con la formación de bolsas en la línea gingival^^. H ay una correlación positiva entre las concentraciones de esteroides sexuales y la presencia de las bacterias responsables de la inflamación en la gingivitis en chicos y chicas^^^®^ L a morfología facial cam bia con el desarrollo puberal hasta al­ canzar la apariencia madura.Así,la mandíbula y la nariz aumentan más en los chicos,aunque éstasy el maxilar,la frente,los senos frontales,y las fosas m edia y posterior aumentan en ambos sexos princi­ palmente durante el estirón puberal- Los chicos con precocidad isosexual tienen la apariencia facial de chicos mayores,y los indivi­ duos con retraso puberal tienen la cara de chicos más jóvenes. Hay más cambios en las medidas de la cara comparadas con las del cráneo,y la mandíbula muestra el mayor aumento^'^®. El tamaño de la glándula tiroides valorado mediante ecografía aumenta entre el 40 y el 50% al incrementar la talla, el peso, la super­ ficie corporal y la masa libre de grasa durante la pubertad, aunque no con el IM C^^El crecim iento del tejido linfoide alcanza su máxi­ mo alrededor de los 12 años,y después disminuye según progresa la pubertad- La frecuencia cardíaca media y el consumo máxim o de oxígeno no cambian en los chicos con el aumento de talla, aunque el cociente respiratorio aumenta en el momento del pico de veloci­ dad de crecimiento^®*La hipófisis aumenta más en las mujeres. En un estudio por reso­ nancia, la altura de la hipófisis estaba por debajo de 6 mm antes de la pubertad, entre 8 y 10 mm en las mujeres adolescentes y en algunas tenía un aspecto esférico, estaba por debajo de 7 mm en los chicos adolescentes, y disminuía en los adultos jóvenes de ambos sexos^.

■ Otros cambios bioquímicos en la pubertad Hay m uchos cam bios fisiológicos y bioquím icos en la pubertad, y muchos deben interpretarse según el estadio del desarrollo pube­ ral; los estándares según la edad deberían usarse en todos los labora­ torios aunque habitualmente no se hace,obligando al médico a con­

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S e c d ó n V I Endocrinología y vida

sultar libros de pediatría o el HarrietLane Handbook. El fósforo sérico y oi^árico, la fosfatase alcalina, la osteocalcina sérica (concentra­ ción de proteína G la),la piridinolina y desoxipiridinolina urinarias,y la excreción de la gaiactosil-hidroxilisina reflejan el aumento de la actividad osteoblástica y la tasa de crecimiento e r ambos sexos^^'^” l La isoforma 5b de la fosfatasa ácida resistente al tartrato también aumenta con el crecimiento puberal y se ha propuesto com o marca­ dor del recambio óseo en esta edad^^*. El urato sérico aumenta al fi­ nal del desarrollo puberal en la mayor parte de los chicos, pero en los chicos obesos aumenta más precozmente en la pubertad^” La hemo­ globina aumenta en la pubertad en los chicos; este efecto parece producido por los andrógenos más que por la hormona de creci­ miento o el lGF-1 ,ya que en el tratamiento con testosterona y letrozol, este último bloquea la aromatización de los estrógenos en los chicos con retraso constitucional,y produce un aumento de la hemoglobina incluso en ausencia de un aumento del IGF-P’®.

Desarrollo y función gonadales Desarrollo uterino y ováríco en m ujeres en la p u bertad (v. también Cap. El número máximo de células germinales en el ovario fetal se al­ canza entre las 16 y 20 semanas de gestación. Los folículos primor­ diales empiezan a aparecer a las 20 semanas de vida fetal y pronto aparecen los folículos prim arios que constituyen ia reserva vital de folículos del individuo,ya que no surgen m ás.No se han detectado

receptores de la hormona foliculoestimulante (F S H ) en ovarios fe­ tales en el segundo trimestre de embarazo; no es necesaria la FSH hipofisaria fetal para la proliferación de las oogonias, la diferencia­ ción de los ovocitos, o la formación de los folículos primordiales^’^. Durante la vida fetal y la infancia se produce crecim iento folicular hasta el estadio antral, pero durante la menarquia todos los folícu­ los en desarrollo sufren atresia (fig.24-10)“ '’^“ .Los folículos preovulatorios grandes rara vez están presentes antes de la pubertad. Otros aspectos del crecim iento folicular se detallan en el Capítulo 21. El aspecto ecográfico del ovario prepuberal cam bia después del aumento de la secreción pulsátil de gonadotropinas, c o r una apa­ riencia multiquística y más de 6 folículos de por lo menos 4 mm de diámetro; este aspecto es diferente del ovario poliquístico^-^^.En la etapa prepuberal el volumen ovárico es entre 0,2 y 1,6 mi mediante ecografía, y después de la pubertad el volumen alcanza entre 2.8 y 15 m P^’^^^.Las chicas altas tienen un volumen ovárico mayor que la media de las chicas. Los estudios por ecografía (fig.24-11) muestran que el cuerpo uterino aumenta durante la progresión puberal des­ de un perfil tubular hasta una estructura bulbar,y la longitud del útero aumenta de 2-3 cm a 5-8 cm “ ,y el volum en.de 0,4-1,6 mi a 3-15 m P . El empleo de estudios por Doppler color es recomenda­ ble para aumentar la precisión del diagnóstico de la pubertad pre­ coz y distinguir entre este trastorno y la telarquia prematura; el estu­ dio Doppler mostraba una m enor resistencia de la arteria uterina en las niñas con pubertad precoz central establecida^*. La endometriosis se considera un trastorno dependiente de es­ trógenos, aunque se han descrito 5 casos destacables de niñas pre-

Figura 24-10 ■ Representación esquemática del crecimiento de los folículos ováricos durante la infancia y la ninez. Los de tipo 1 (folículo primordial) y tipo 2 (folículo primario) se componen de pequeños ovocitos y algunas células granulosas anilladas o planas. En el estadio de diploteno (nido) de la profase, los folículos primarios son la principal forma de los ovocitos y constituyen el reservorio de células desde las que se produce el crecimiento folicular Los tipos 3 a 5 (folículos preantrales) son folículos que han comenzado la fase de crecimiento; el ovocito aumenta de tamaño y se rodea de la zona pelúcida, y las células granulosas aumentan en número y se diferencian. El crecimiento del ovocito se completa al final del estadio preantral, y el aumento del tamaño folicular se debe al crecimiento folicular y a la acumulación de líquido. Los tipos 6 y 8 representan folículos antrales (folículos de De Graaf) y contienen un ovocito con un crecimiento completo, un gran número de células granulosas, una cavidad llena de líquido y una teca externa bien desarrollada por fuera de la membrana basal. No hay grandes folículos preovulatorios (entre 10.000 y 15.000 pm). Durante la infancia aún tiene lugar el crecimiento folicular y la atresia; todos los folículos que empiezan la fase de crecimiento se vuelven atrésicos, y esto puede ocurrir en cualquier momento de su desarrollo, aunque principalmente afecta a los grandes folículos antrales. (De: Peters H, Byskov AC, Crinsted J. Follicular growth in fetal and prepubertal ovarles of humans and other primates. Clin Endocrinol Metab 1978;7:469-485.)

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ología, fisiología y trastornos

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Figura 24-11 ■ Ecografía pélvica de alta resolución. Superior izquierda, útero prepuberal. Superior derecha, ovario prepuberal con cuatro quistes foliculares pequeños {flechas). Abajo izquierda, útero posmenárquico puberal; Abajo derecha, quiste ovárico en una chica con pubertad precoz.

menárquicas,al menos una en estadio mamario l.c o n endometriosis diagnosticada después de un estudio por dolor abdominal cró­ nico; se sugería que esta causa de dolor abdominal es más frecuen­ te de lo que se creía^^'.Una posible explicación del inicio precoz de la endometriosis es la posibilidad de que este trastorno se produzca a partir de restos mQllerianos2”^2°'.

Menarquia (v. el Cap. 16) Aunque hay una variación significativa, la m enarquia suele pro­ ducirse en el período de los 6 meses que preceden o siguen a la fusión entre la segunda y prim era falanges distales y la aparición de los huesos sesamoideos^'’^ lo que se corresponde con el esta­ dio 4 de Tanner en la m ayoría de casos. E l percentil 95 de la me­ narquia es de 14,5 años.aunque muchos textos definen la am eno­ rrea prim aria com o la ausencia de m enstruación a los 16 años de edad: la reconsideración de la edad de aparición de la pubertad fem enina puede llevar a la reconsideración de la edad de defini­ ción de la am enorrea primaria^®'*. Los ciclos anovulatorios son

frecuentes en los prim eros años después de la menarquia^^-^*. H ay una prevaiencia del 55% de anovulación en los primeros 2 años después de la m enarquia,y disminuye al 20% de ciclos anovulatorios en el quinto año. Otros autores han observado un m enor nú­ m ero de alteraciones ovulatorias inmediatamente después de la m enarquia y 5 años después^^^-^. Con la prevaiencia del sín­ drom e del ovario poliquístico (S O P ), no está claro si el retraso en la regularidad es un signo precoz de SO P o es una varíación nor­ mal. Aunque la m ayoría de las mujeres puberales precoces son infértiles en términos de riesgo de embarazo,hay un núm ero sus­ tancial de fértiles, com o se eviden cia en la prevaiencia de emba­ razos precoces en la adolescencia. Aunque el núm ero de embara­ zos precoces en la ad olescencia está disminuyendo, en el 2000 hubo 8.519 nacim ientos en chicas de entre 10 y 14 años^’’^ Los últim os datos de nacim ientos a térm ino en jóvenes adolescentes disminuyeron a 0,6 nacim ientos por 1.000 mujeres entre 10 y 14 años en 2003, en com paración con 0.7 en 2002; la tasa de 2003 fue menos de la mitad de la tasa docum entada entre 1989 y 1994 (1,4 por 1.000)“ “.

998

S e cció n V I Endocrinología y vida

D esarrollo testicular m asculino en la p u berlad (v. también Caps. 13 y 29)^^® Los testículos son activos durante el período prepuberal, au n q je con un nivel de actividad menor que durante el desarrollo púbe­ ra!®'. Durante el desarrollo puberal los testículos aumentan de ta­ maño, principalmente por el crecim iento de los túbulos seminíferos junto con el inicio de la actividad espermatogénica,y la mitosis de las células de Sertoli®^ y aumenta la producción de testosterona (fig- 24-12 y tabla 24-9)“ l Las células de Sertoli son el principal tipo celular en los conductos seminíferos en la pubertad precoz y en la etapa prepuberal, pero en el adulto predominan las células germi­ nales. Durante la progresión a lo largo de la pubertad, las células de Sertoli dejan de sufrir mitosis.se diferencian a unas células de Ser­ toli de tipo adulto y forman uniones oclusivas con el desarrollo de

la barrera hematotesticular. Aunque pueden verse células de Leydig en las etapas precoces de la gestación y también durante el período de secreción neonatal de testosterona, durante la infancia el tejido intersticial se com pone principalmente de células de tipo mesenquim al poco diferenciadas. Con el desarrollo puberal y el aumento de la hormona luteinizante (L H ) aparecen las células de Leydig de tipo adulto. Se con ocen tres fases en la m aduración de las célu ­ las de Leydig asociadas con las edades de aumento de la produc­ ción de testosterona; entre las 14 y 18 semanas de vida fetal, entre los 2 y 3 meses después del nacimiento, y desde la pubertad hasta la edad a d u lt a ^ ^ . La vesícula seminal aumenta a lo largo de la infancia y la pubertad hasta tener entre 3,4 y 4,5 mi o un 70% del líquido seminal®^ El flujo sanguíneo principal en los testículos aumenta a valores del adulto,medido por ecografía Doppler.en los chicos con volumen testicular mayor de 4 cm^'’“l

Figura 24-12 ■ Izquierda. Diagrama que ilustra los estadios de desarrollo de las células germinales testiculares según los hallazgos microscópicos electrónicos en el conejo. Destacan las diferencias entre preespermatogonias y esperma­ togenias. Derecha. Diagrama que muestra la maduración de los tipos celulares testiculares en el conejo desde el as­ pecto prepuberal, a la izquierda, hasta el inicio de la espermatogénesis, a la derecha. Las células intersticiales sufren cambios en la forma, la talla y el proceso de diferenciación a células de Leydig. [De: Gondos B. Testicular development. En: Johnsori AD, Gomes W R, eds. TheTestis, vol. 4. New York, Academic Press, T977:1-37.)

TABLA 24-9

ACTIVID AD CELULAR EN LOS TESTÍCULOS HUMANOS EN DIFERENTES ESTADIOS DE DESARROLLO

Estadio

Células germinales

Células de Sertoli

Células de Leydig

Prepuberal

Presentes células preespermatogénicas

Puberal

Inicio de la espermatogénesis

Adulto

Espermatogénesis activa, células predominantes

Células predominantes en los cordones seminíferos Aumento de complejidad. Formación de uniones oclusivas Células individuales asociadas con grupos de células germinales

Presentes escasas células parcialmente diferenciadas Aparecen células completamente diferenciadas Presentes grupos de células completamente diferenciadas

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ologia, fisiología y trastornos

999

Hay ausencia o escasez de receptores a de estrógenos (E R ) deter­ minados mediante histoquímica y expresión de ARN, en tres grupos de edad de testículos prepuberalesiG Rl,recién nacidos (entre 1 y 21 días de edad); GR2,estadio de activación posnatal (niños de entre 1 y 7 meses de edad); GR3, infancia (niños entre 12 y 60 meses de e d ad ). Las células de Leydig de los recién nacidos y de los niños de entre 1 y 7 meses de edad mostraban una tinción inmunológica fuerte para aromatasa y para la cadena lateral de escisión (scc) del P450,pero mostraban tinción débil para el ERp y el receptor de andrógenos (A R ). Las células intersticiales (C l) y las células de Sertoli (C S) expresaban ERp, particularmente en recién nacidos y niños de entre 1 y 7 meses.Se encontró una expresión fuerte del AR en las cé­ lulas peritubulares (C P). La expresión de todos estos marcadores fue más débil en la etapa prepuberal. En los gonocitos y en las esperma­ togenias se expresaba fuertemente la aromatasa y el ERp mientras que no había expresión del E R a, el A R o la P450scc. Los autores pro­ ponían que en los testículos de recién nacidos y de niños, la testostercina en las C P podría m odular la diferenciación de las células de Leydig infantiles, mientras que la ausencia de A R en las célu ­ las de Sertoli previere el desarrollo de la espermatogénesis^.

Espermatogénesis La primera evidencia histológica de la espermatogénesis aparece en­ tre ios 11 y 15 años. La espermaturia en la primera orina de la mañana probablemente refleje la maduración de la esperm atogénesis^",y se produce a una media de edad cronológica de 13,3 años (otros es­ tudios lo encuentran a los 16 años),en un estadio medio de vello púbico de 2,5. Sin embargo.se detectó espermaturia en 2 de 28 niños normales con volúmenes testiculares bilaterales de 3 mi y sin otros signos de pubertad^'lLa espermaturia es más frecuente en la puber­ tad precoz que en la pubertad tardía.lo que sugiere que puede haber un flujo continuo de esperma a través de la uretra en la pubertad precoz,pero que en la pubertad tardía sería necesaria la eyaculación para que apareciera esperma en la orina^'l No se produce la normospermia (concentración, morfología y motllidad espermática) hasta la edad ósea de 17 años^'''•^'^ La prim era eyaculación consciente se produce a una edad cronológica media de 13 añ osy medio en ni­ ños normales,y a una edad ósea media de 13 años y medio en los niños con retraso puberaP'®. Se alcanza el potencial de fertilidad antes de alcanzar el fenotipo adulto,antes de alcanzar las concentraciones de testosterona plasmática adulta y antes de alcanzar la talla máxima®^.

■ Crecimiento adolescente

Edad (años) Figura 24-13 ■ Estirón adolescente en chicas y chicos (curvas de velo­ cidad de crecimiento). Destaca el inicio más tardío del estirón puberal en los chicos, y ¡a diferencia de aproximadamente 2 años en la veloci­ dad máxima de crecimiento y la mayor magnitud de la velocidad máxi­ ma de crecimiento en comparación con las chicas. Se Indican los mo­ mentos de acción del estradiol. La fusión progresiva de las epífisis termi­ na con el estirón puberal y produce la talla final o adulta. (De: Crumbach MM. Estrogen, bone, growth, and sex; a sea change in conventional wisdom.j Pediatr Endocrinol Metab 2000;! 3 [Suppl 6]: 1439-1455.)

TABLA 24-10 DIFERENCIA EN LA RELACIÓN ENTRE EL CRECIMIENTO PUBERAL Y LA M ADURACIÓN SEXUAL EN CH ICÓ S Y CHICAS

El Inicio del estirón puberal precede o se asocia con precoces de maduración sexual secundaria en las n (p- ej., vello sexual, desarrollo mamario) C hicos

Estirón puberal La talla prepuberal y la velocidad de crecimiento son parecidas en chicos y chicas. El mayor crecimiento posnatal se produce en la lactan­ cia, y disminuye hasta una meseta conocida como la velocidad míni­ ma preestirón justo antes del estirón puberal. La velocidad mínima preestirón en la prepubertad es el período más lento de crecimiento en la infancia,en los niños, con una media de 0,46 cm/año,y en las ni­ ñas, con una media de 0,48 cm/año de deceleración antes del estirón puberaP'l Durante la pubertad, chicos y chicas presentan una veloci­ dad de crecimiento mayor que en ninguna otra edad posnatal desde la lactancia-El período de estirón puede dividirse en términos de compa­ ración en tres estadios; el momento de mínima velocidad de creci­ miento predesarrollo en la peripubertad justo antes del estirón (veloci­ dad de despegue); el momento de crecimiento más rápido, o pico de velocidad de crecimiento (PV C ),y el estadio de disminución de la ve­ locidad y cese del crecimiento, con la fusión epifisaria. Los chicos al­ canzan la velocidad máxima de crecimiento alrededor de 2 años des­ pués que las chicas,y son más altos en el momento del despegue del crecimiento (fig. 24-13 y tabla 24-10); la velocidad máxima de creci­ miento se produce entre los estadios 3 y 4 de la pubertad en la mayor parte de los chicos ( v tablas 244,24-5 y 24-7; v. ftg. 24-8) y se completa

El Inicio de la maduración sexual. Incluyendo el aumento de los testículos y los caracteres sexuales secundarios masculinos, precede al inicio del estirón puberal La velocidad de crecimiento pico no se alcanza hasta un estadio tardío de la maduración sexual (estadios lll-IV)

De: Crumbach MM. Estrogen, bone, growth, and sex: a sea change in conventional wisdom. J Pediatr Endocrinol Metab 2000:13 (suppl 6):U39-1455.

en el estadio 5 en más del 95% de los chicos^'*^ en los estudios ingleses, mientras que un estudio longitudinal canadiense encontró que el PVC solía producirse en el estadio 4 de vello púbico-'*'*.Los chicos alcanzan una velocidad máxima de crecimiento de 9,5 cm/año a los 13.5 años de media, con un PVC mayor en los que maduran antes que en los que maduran más tarde“ °.E l estirón puberal en las niñas (e l PVC en niñas flega a una media de 8,3 cm/año a una edad cronológica me­ dia de 11,5 años) se produce entre los estadios 2 y 3 (v tabla 24-3 y fig. 24-9)^'®-“ ' en los estudios europeos, mientras que un estudio longi­ tudinal canadiense encontró que el PVC se producía entre los estadios de vello púbico 3 o 4^'® Los chicos crecieron una media de 28 cm y las chicas crecieron 25 cm entre el despegue de crecimiento y el cese del

1000

Se cció n V I Endocrinología y vida

mismo en un estudio del Reino U n id o^lLa diferencia media de estatu­ ra de 12,5 cm entre hombres y mujeres adultos en el estudio de creci­ miento de Zurich se producía e r parte por un mayor crecimiento preestirón en niños (+ 1,5 cm );en parte, por la diferencia de estatura en la edad de despegue de crecimiento,ya que los chicos eran más altos que las chicas (+ 6,5 cm ); en parte, por la mayor ganancia de talla en los chicos durante el estirón de crecimiento puberal (+ 6 cm ),y en parte por el mayor crecimiento postestirón en las chicas (- 1,5 c m )^ lS in embaído, análisis más recientes de niños de Estados Unidos indican que el aumento de entre 8 y 11 cm de estatura producido durante el estirón puberal en los chicos es el principal responsable de la diferen­ cia de la talla adulta en ambos sexo^°-''“ . H ay muchos modelos matemáticos que intentan definir los dife­ rentes estadios de la curva de crecimiento puberal. El despegue del crecimiento en niños con deficiencia de la hormona de crecimiento determinada mediante análisis matemáticos por el modelo PreeceBaines l “ ^se producía a una media de 1,4 años antes que el aumento testicular en los niños,y una media de 2 años antes del estadio 3 ma­ mario en niñas^^Otro modelo basado en datos longitudinales separa las fases de la lactancia, la infancia y puberal de crecimiento, y permi­ te evaluar el crecimiento independientemente de la variación de la edad de inicio de la pubertad.La base es una disminución del compo­ nente desacelerador de la infancia, con un componente puberal sigmoide durante el desarrollo sexual secundario (fig.24-14).Este modelo proporciona una nueva forma de predecir la talla en el adulto,según el inicio de la pubertad (HAPO.heightadjustedkirpuberíal onseí;ajuste de talla según el inicio de la pubertad)^. Una variación de esta técnica de predicción de la talla utiliza la curva de crecimiento ICP Gactancia-infancia-pubertad) ya sea sin la edad ósea (IP P ) o sin la edad ósea pero con información de la talla parental (IC P N ) cuando está disponlble^^’-El modelo ICP identificaba el momento de inicio del estirón puberal,predecía la magnitud real del estirón puberal.

y predecía la talla adulta utilizando solamente la edad de inicio de la pubertad y la medida de la talla^^.Tanner y Davies-'’” han desarrollado curvas de crecimiento para los niños americanos utilizando datos del National Center for Health Statistics,y los datos calculados de las cur­ vas teóricas de crecimiento pueden ajustarse según el momento de la velocidad máxima de crecimiento (vCap.23). Observaciones meticulosas y diarias de chicas durante la puber­ tad a lo largo de 120 a 150 días muestran períodos de estancamien­ to en cad a ch ica (d e 3 a 7 episodios que duran entre 7 y 22 días consecutivos) así como cambios escalonados en cada chica (entre 1 y 4 episodios, con una suma de estos cambios escalonados como porcentaje del crecim iento total durante el prim er estudio entre el 15,3 y el 42,9%) y el resto del tiempo el crecim iento es continuo,sin ritmos ni ciclos determ inados^. Bar tanto, los médicos observan una tasa de crecim iento integrada durante la pubertad, más que estos complejos patrones de variación que se producen durante cortos períodos de observación. En un amplio registro sueco, el crecim iento lineal más rápido durante la lactancia y la infancia se asoció con un pico de veloci­ dad de crecim iento precoz durante la adolescencia,pero aumenta­ ba menos la talla entre los 8 y 18 años, mientras que una talla y un IM C altos al n acerse asociaban con una velocidad máxim a de cre­ cim iento más tardía en la adolescencia y una mayor ganancia de talla entre los 8 y 18 años^'. Las chicas alcanzan la velocidad máxima de crecimiento alrede­ dor de 1,3 años antes de la menarquia,por lo que hay poco potencial de crecimiento después de que aparezca; la mayor parte de las chi­ cas solamente crecen unos 2,5 cm de talla después de la menarquia^” aunque estos datos vanan desde 1 hasta un máximo de 7 cm. La edad de la menarquia,la edad de despegue del estirón y la velocidad máxima de crecim iento no son buenos predictores de la talla adulta, porque el principal determinante de la talla final es la duración del

1800-50-

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Edad (años)

Figura 24-14 ■ Modelo de Karlberg de la lactancia, infancia y pubertad (ICP) para la talla media alcanzada (iz­ quierda) y la velocidad de crecimiento [derecha) en los chicos. El valor medio de cada componente (lactancia, Infancia y pubertad) y sus sumas (crecimiento combinado, derecha; velocidad combinada, izquierda) están punteadas. La curva de crecimiento para un individuo representa la suma de los efectos de las tres fases biológi­ cas del proceso de crecimiento (ICP). Karlberg ha desarrollado funciones matemáticas para cada componente de este modelo. Lactancia: este componente comienza antes del nacimiento y disminuye a la edad de 3 o 4 años. Puede describirse por la función exponencial y = a -i- b [1-exp (-ct)]. La ganancia total media de talla en los chicos suecos es de 79,0 cm (44,0% de la talla final), y en las chicas es de 76,8 cm (46,2%). Infancia: esta fase empieza al final del primer año de vida y continúa hasta la talla madura. Una función polinomial de segundo grado describe este componente: y = a -i- bt -i- ct^ La ganancia total media de talla en los chicos es de 85,2 cm (47,4%), y en las chicas, de 78,4 cm (47,3%). Pubertad: el modelo del estirón puberal es una función logística: y = a/[1 + exp (-b(t-tj)]. La ganancia total media de talla en los chicos es de 15,4 cm (8,6%), y en las chicas, de 10,9 cm (6,5%), e indica la talla obtenida en el momento ten años desde el nacimiento; a, b y c son constantes; t^es la edad de la velocidad máxima decrecimiento. (Adaptado de: KarlbergJ. On the construction of the infancy-chlldhood-puberty growth standard. Acta PSediatr Scand Suppl 1989:356:26-37.)

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ologia, fisiología y trastornos crecim iento puberal; el inicio tardío de la pubertad y, por tanto, una mayor talla en el despegue del estirón puberal puede compensarse con una disminución en la talla real durante la velocidad máxima de crecimiento, y no produce cambios globales en la talla adulta. Sin embargo.el inicio precoz de la pubertad puede disminuir la estatura final adulta^^ el retraso puberal puede aumentar la estatura, y una edad tardía de la menarquia produce una talla mayor en las mujeres adultas'*. La edad de la velocidad máxima de crecimiento y la edad del inicio de la pubertad se relacionan con la tasa de transición a lo lai^o de los estadios del desarrollo puberal en los niños normales'*'^ Con la exploración física de un niño puede deducirse si está en eta­ pas precoces de la pubertad yportanto.es probable que le quede un crecim iento significativo, mientras que si está en fase tanjfa de la pu­ bertad lo probable es que le quede un crecimiento limitado. Tanto la estatura como el índice entre segmento superior/inferior (S/0, definido como la longitud desde la parte superior de la rama púbica hasta la parte superior de la cabeza dividida entre la distancia desde la parte superior de la rama púbica hasta la planta del pie, cam­ bian mucho durante los períodos peripuberal y puberal precoz debi­ do al alargamiento de las extremidades^.En el nacimiento.el índice S/lesde alrededor de l,7;al año es de 1,4 y a los 10 años es de 1,0 en un individuo sano normal.Las piernas crecen antes que el tronco,aunque en las fases tardías de la pubertad, durante el estirón, el crecimien­ to de las piernas es similar al crecimiento de la parte superior del torso^“ . El índice medio entre segmento superior/inferior en los adultos caucásicos es de 0,92,y en los adultos afroamericanos,de 0,85.No hay diferencias en el índice entre segmento superior/inferior entre ambos sexos; sin embaído, el índice entre la talla sentada y la talla de pie es mayor en las mujeres adultas y puberales que en los hombres^-'^l En general, los pacientes con hipogonadismo tienen retraso en la fusión epifisaria y falta del estirón puberal; por tanto, sus extremidades cre­ cen durante un período prolongado,lo que produce una disminución del índice segmento superior/inferior y un aumento de la envergadu­ ra, lo que se conoce como proporciones eunucoides. Las proporcio­ nes eunucoides aparecen en individuos con defectos en la síntesis de estrógenos y déficit del receptor de estrógenos,pero en el síndrome de insensibilidad a los andrógenos hay proporciones normales,lo que demuestra el papel importante de los estrógenos para establecer estas proporciones^^’^.Las partes distales de las extremidades, las manos y los pies crecen antes que las partes proximales;un aumento rápido de la talla del calzado es precursor del estirón puberal. Los chicos con síndrome de Klinefelter tienen las piernas largas, pero no los brazos, con una apariencia prepuberal. Lc« chicos tienen los hombros más anchos, mientras que las caderas aumentan más en las chicas; la pn> porción entre la anchura biacromial (hombros) y bicrestal (caderas) es constante en los chicos, alrededor de 1.87. pero disminuye en las chicas entre 1,35 y l,27^lEn las chicas,la fosa pélvica aumenta princi­ palmente por el crecimiento de! acetábulo.La cabeza alcanza su talla adulta alrededor de los 10 años y el cerebro alcanza el 95% de su ta­ maño adulto en el momento del inicio de la pubertad (v más acerca del desarrollo del cerebro más adelante)®^

1001

Edad (años) Figura 24-15 ■ Esquema gráfico del crecimiento masculino con las carac­ terísticas del patrón ICP (lactancia, infancia, pubertad) superpuesto e í Ij s trando los principales mecanismos endocrinos que controlan cada fase de crecimiento. La primera área sombreada indica el descenso de la velocidad de crecimiento infantil según el individuo deja la fase de crecimiento rá­ pido de la vida fetal. El área clara es la fase de la infancia, en la que conti­ núa y aumenta la disminución de la velocidad de crecimiento hasta una meseta de crecimiento constante durante la infancia. Estas dos fases depen­ den en parte de los efectos de la hormona de crecimiento, (GH) y de la hormona tiroidea, con poco o ningún efecto de los esteroides gonadales. Finalmente, está el período del estirón puberal en el que los esteroides go­ nadales ejercen efectos directos e indireaos. Los esteroides gonadales ejer­ cen efectos directos en el hjeso estimulando la formación del factor de crecimiento insulinoide I (IGF-I) y otros factores de crecimiento locales, y ejercen efectos indirectos estimulando la secreción de GH que, a su vez, ejerce efectos óseos que estimulan la producción de IGF-1. En las mujeres, el principal esferoide gonadal implicado en el estirón puberal es el estradiol, mientras que en los hombres la testosterona y el estradiol (formado por la aromatización de la testosterona) son los principales esteroides gonadales. De: Grumbach MM. Estrogen, bone, growth, and sex: A sea change in conventional wisdom.J Pediatr Endocrinol Metab 2000:13{Suppl 6):1439-1455.

Hipotálamo

GRF

SRIF

Hipófisis

Circulación

Control hormonal del estirón puberal El crecim iento posnatal sigue un patrón de: 1) una tasa de crecim ien­ to muy alta justo después del nacimiento, con 2) una desaceleración después, y 3) que se continúa hasta los 3 años de edad, 4) una fase más lenta de desaceleración hasta la pubertad,seguida de 5) el esti­ rón puberal,el segundo gran período de crecimiento posnatal,que se sigue de 6) maduración de la colum na vertebral y de los huesos lar­ gos hasta que se alcanza la talla adulta^^. Hay muchos factores que pueden influir en el cartílago de crecimiento'^^. El estirón adolescen­ te en chicos y chicas normales depende tanto del estradiol como de la hormona del crecimiento (G H )“ ^-^^’’^'®--^',entre otros factores. El control hormonal del estirón puberal es complejo (figs. 24-15 y 24-16). La hormona del crecimiento (G H ) está claramente implicada en el aumento del crecimiento en la pubertad por la estimulación de la producción del factor de crecimiento insulinoide 1 GGF-1, anterior-

Figura 24-16 ■ Interacciones entre las principales hormonas promoto­ ras del crecimiento durarte la pubertad. El signo más (+) indica acción estimuladora, menos (-), acción inhibitoria. El factor de crecimiento Insullnolde i (IGF-1) circulante se origina principalmente en el hígado, pero también contribuyen otros tejidos (acción endocrina). La hormona de crecimiento y los esferoides gonadales tienen un efecto estimulador directo en la formación local de IGF-l (acción paracrina) en las células óseas y cartilaginosas. Para simplificar, se omite la retroestimulaclón de la IGF-I y los esferoides gonadales en el eje hipotálamo hlpoflsarlo.

1002

Se cció n V I Endocrinología y vida

mente denominado somatomedina-C). Los esteroides gonadales tie­ nen dos efectos en el crecimiento puberal: 1) inducción de un aumen­ to de la secreción de GH ycom o consecuencia u r aumento de la pro­ ducción de IGF-1, estimulando de forma indirecta el crecimiento pube­ ral,y 2) un efecto directo en el cartílago y el hueso por la estimulación local de la producción de lGF-1,entre otros factores locales®’’^-®*'.

Esteroides gonadales En el desarrollo del esqueleto humano, los esteroides gonadales rea­ lizan acciones de promoción y maduración del crecim iento en los Esta Última acción que suele conducir a la fusión epifisaria y al cese del crecimiento longitudinal en chicos y chicas, está mediada princi­ palmente por los estrógenos, bien por secreción directa (en las chi­ cas) o por la conversión de testosterona y androstendiona en estrógeno en los tejidos periféricos por la aromatasa. La resistencia a los es­ trógenos por mutaciones anuladoras en el gen que codifica el recep­ tor de estrógenos y alteraciones en el gen CYP19 que producen un déficit intenso de la aromatasa del citocromo P450 ha puesto en evi­ dencia el papel tan importante del estradiol,y menos de la testostero­ na. tanto en los niños como en las niñas en el estirón puberal, la ma­ duración epifisaria completa, y las proporciones y la mineralización del esqueleto normaF®-^^. Los individuos con mutaciones en el gen del receptor a de estrógenos o en el gen CYP19 que codifica la aromatasa crecen, aunque no tienen el estirón puberal y presentan las epífisis abiertas y osteopenia^^“ ’ “ °'^'. Es más, el tratamiento con estrógenos en los hombres con déficit de aromatasa produce el cie­ rre epifisario y el cese del crecim iento,y un importante aumento de la masa ó s e a ^ ^ , Fbr otro lado, los pacientes con un exceso de aro­ matasa y que producen un exceso de estrógenos tienen una madura­ ción esquelética avanzada, un crecimiento rápido y finalmente, pue­ den tener una talla adulta baja^'* (vm ás adelante). Aunque el estradiol producido por el ovario se ha identificado du­ rante más de dos décadas como el principal esteroide sexual respon­ sable del estirón puberal, la maduración esquelética y la acumulación mineral ósea en las mujeres.hastaquese ha identificado el raro defec­ to genético humano en la síntesis o acción de los estrógenos, se creía que en los hombres estos cambios de maduración durante la puber­ tad estaban mediados por la testosterona.En los hombres, así como en las mujeres, los estrógenos (no los andrógenos) son las principales hormonas sexuales del estirón puberal, ia maduración esquelética, acumulación del pico de masa ósea y el mantenimiento de la masa ósea en el adulto. Los estrógenos estimulan la condrogénesis en el cartílago epifisario de crecimiento^®, aumentando el crecimiento li­ neal puberal. En la pubertad, los estrógenos favorecen la maduración esquelética y el cierre gradual del cartílago de crecimiento epifisario^’^.La utilización de una prueba ultrasensible para estradiol plasmático^i'^^ en chicos prepuberales y puberales mostraba una co n fla ­ ción positiva entre las concentraciones de estradiol y la velocidad máxima de crecimiento (n o con la hormona de crecimiento sérica), que fue mayor durante los 3 años posteriores al inicio de la pubertad^^por lo que se implicó a los estrógenos en el estirón puberal y la maduración esquelética, tanto en chicos como en chicas. Es sorprendente lo poco que se sabe acerca del m ecanism o de acción de los estrógenos en el cartílago de crecim iento esquelético^^'^'^®* (tabla 24-11) aunque se va teniendo más infor­ m ación. En los condrocitos del cartílago de crecim iento hay recepv tores de estrógenos, como E R a y ER p y el receptor de estrógeno membranoso GPR30'^.Los estudios histológicos de hueso y cartíla­ go en roedores tratados con corticoides o estrógenos y la explora­ ción clínica de chicos con pubertad precoz sugieren la teoría de que el envejecim iento del cartílago de crecim iento se produce por la exposición a estrógenos en la pubertad precoz, provocando una disminución del crecim iento durante el tratamiento con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)^'^. La alta tasa de recambio óseo en las etapas precoces de la puber­ tad, seguida de una disminución de la aposición perióstica y de la

TABLA 24-11 PRIMEROS DATOS CLÍN ICO S DEL EFECTO DE LOS ESTRÓCENOS EN EL CRECIMIENTO V LA M ADURACIÓN ESQUELÉTICA DE LOS CH ICO S Síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos (resistencia) (Zachmann M, Prader A, Sobe! EH, et al. Pubertal growth in patients with androgen insensitivity: indirect evidence for the imporlance oí estrogen in pi;bertal growth of giris. | Pediatr 1986:108:694-697) La administración de un ciclo corto de estradiol aumenta la tasa de crecimiento cubital en los chicos prepuberales (CarusoNicoletti M, Cassorla FG, Skerda MC, e( al. Short term, low dose estradiol accelerates ulnar growth in boys. 1 Clin Endocrinol Metab 1985;61:896-898) Un inhibidor de la aromatasa disminuye el crecimiento rápido y la maduración esquelética en la testotoxicosis, mientras que los antiandrógenos no tienen efecto en la maduración esquelética {Laue L, Jones J, Barnes K, et al. Treatment of familial male precocious puberty with spironolactone and deslorelin. J. Clin Endocrinol Metab 1993;76:151-155) El síndrome de exceso de aromatasa en los chicos se asocia con un aumento en la tasa de crecimiento y de maduración esquelética, con concentraciones plasmáticas elevadas de estrógeno, pero valores de testosterona prepuberales (Stratakis CA, Vottero A, Brodie A, et al. The aromatase excess syndrome is associated with feminization of both sexes and autosomal dominant transmission of aberrant P450 aromatase gene transcription. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1349-1357) Tumores secretores de estrógenos: neoplasias suprarrenales y testiculares (especialmente, síndrome de Peutz-Jeghers) (Bulun SE, Rosenthal )M, Brodie AM, et al. Use of tissue-specific promoters in the regulation of aromatase cytochrome P450 gene expression in human testicular and ovarian sex cord tumors, as well as in normal fetal and adult gonads. J Clin Endocrinol Metab 1993;77:1616-1621)

De: Grumbach MM. Estrogen, bone, growth, and sex: a sea change in conventional wisdom. | Pediatr Endocrinol Metab 2000;13(Suppl 6):1439-1455.

reabsorción endóstica en el hueso cortical,y el remodelado óseo del hueso cortical y esponjoso están prctducidos por la apoptosis de los condrocitos del cartílago de crecimiento y de los osteoclastos en el hueso cortical y esponjoso.lo que en parte se produce por los estróge­ nos. Esto produce una disminución de los marcadores de recambio óseo en la menarquia, lo que refleja el cierre del cartílago de creci­ miento epifisario“ ^ Las chicas c o r síndrome de Tumer que no están expuestas a los estrógenos mantienen marcadores elevados de re­ cambio óseo^.Las chicas prepuberales con síndrome de Tumer tien­ den a perder hueso, pero este proceso se puede detener con el trata­ miento con estrógenos: por tanto la administración de estrógenos debe iniciarse precozmente-'’” . Durante ia pubertad y hasta la tercera década,los estrógenos tienen un efecto anabólico en los osteoblastos y un efecto apoptótico en los osteoclastos, aumentando la adquisición de mineral óseo en el esqueleto axial y apendicular. En el adulto, los estrógenos son importantes para mantener constante la masa ósea por su efecto en el remodelado y el recambio óseo (tabla 24-12)“ ’'® ’. La testosterona también tiene un efecto directo en el hueso de los hombres; se han encontrado receptores de andrógenos en los cartílagos de crecim iento de la tibia“ *^“ ,en los osteoblastos^^' y en los condrocitos, osteocitos, células mononucleares y células endoteliales de los vasos sanguíneos de la m édula ósea ^ l Los andróge­ nos que no se pueden aromatizar a estrógenos también producen un aumento de crecim iento debido a la interacción con estos receptores^l El aumento de la deposición ósea perióstica que produ­ ce un engrosamiento del hueso cortical y una mayor fuerza ósea viene determinado por la mayor formación de hueso perióstico y por tanto,por las mayores dimensiones óseas en los ch ico s ^ .y esto se relaciona probablemente con un efecto directo de la testosterona“ l Por tanto, los andrógenos pueden proteger a los hombres de la

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ologia, fisiología y trastornos

TABLA 24-12 PUNTOS DE ACCIÓN DE LOS ESTRÓCENOS EN EL HUESO Crecimiento lineal: condrogénesis -proliferación y diferenciación de los condrocitos del cartílago de crecimiento- y su vínculo con la osteogénesis

Maduración esquelética: la osificación gradual de los cartílagos de crecimiento de la epífisis durante la pubertad, posiblemente a consecuencia de la invasión osteoblástica y vascular inducida por estrógenos y el fin de la condrogénesis Acumulación de masa ósea durante la pubertad y en la tercera década Estrógenos y estabilidad de la masa ósea en adultos: remodelado, mantenimiento y reparación; los osteoclastos, osteoblastos y osteocitos De: Crumbach MM. Estrogen, bone, growth, and sex: a sea change in conventional wisdom. | Pediatr Endocrinol Metab 2000;13 íSuppl 6):1439-14S5.

osteoporosis manteniendo la masa de hueso esponjoso y la expan­ sión del hueso cortical^.Algunos experimentos en ratones in dicar que el ER p podna participar en un efecto estrogénico limitante del crecim iento en las mujeres,aunque no parece im plicado en la regu­ lación de la talla ósea en los hombres. En individuos con la forma completa de resistencia a andrógenos se produce el estirón puberal hasta llegar a una estatura cercana a la del adulto**.lo que demuestra el papel crucial de los estrógenos,más que de los andrógenos, en el estirón adolescente, en los chicos. En un estudio de 18 mujeres adultas XY con el síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos, con un tratamiento adecuado de sustitu­ ción con estrógenos.6 (30%) superaron la talla de 1,55 metros. Además, se encontró una ligera disminución de los valores Z de la densidad mineral ósea (D M 0 ) en la columna vertebral,aunque no en la cadera, utilizando estándares femeninos específicos de edad,y estas reduccio­ nes fueron mayores cuando se compararon con los estándares mascu­ linos y cuando se utilizaba la D M 0 aparente (una medida volumétrica de la DMO)-También había un importante aumento en la prevalencia de fracturas en las mujeres afectadas, incluso con tratamiento de sustitución con estrógenos. Esto indica que la falta del efecto directo de la testosterona en el esqueleto,principalmente en la columna verte­ bral, participa en los defectos de mineralización ósea en las mujeres con insensibilidad completa a los andrógenos (v. tabla 24-11)“ ^

Horm ona d e l crecim iento La liberación de la GH se estimula por la hormona liberadora de G H h ipotalám ica (G H R H ), aunque otro tipo de péptidos de 6 y 7 aminoácidos (e l péptido liberador de GH o C H R P ) también esti­ mulan la liberación de GH de forma independiente y de forma adi­ cional a la GH RH . El C H R P estimula la liberación de GH en ausen­ cia de G H RH y también en su presencia. La secreción de GH se duplica durante la pubertad tanto en los chicos com o en las c h ic a s ^ ” , pero disminuye después del desa­ rrollo puberal; el principal aumento en las chicas comienza a una edad más temprana y en un estadio puberal más precoz que en los chicos,porque la pubertad se inicia antes en las chicas*’-^'. La secre­ ción de G H aumenta a la vez que se inicia el desarrollo mamario (estadio 2 de Tanner) y es máxima entre los estadios de Tanner 3 y 4 de desarrollo mamario; por el contrario, en los chicos, la GH aumenta más tarde y alcanza su pico en el estadio 4 de desarrollo genital. La secreción de GH y las concentraciones de IGF-I disminu­ yen en las etapas tardías de la pubertad en ambos sexos.Los adoles­ centes de talla normal tienen una relación inversamente proporcio­ nal entre el peso y las concentraciones de GH^^^. Los principales responsables del aum ento de las con cen tracion es de G H son el aumento de la amplitud de los pulsos de G H y del contenido de GH secretada por cad a pulso en situación basal (n i la frecuencia ni la

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tasa de aclaramiento metabólico o el intervalo entre los picos de secreción y la semivida de la La secreción estimulada de GH también aumenta durante la pu­ bertad; de 88 individuos de talla normal, el 61% de los chicos prepuberales no aumentaba su pico de G H más de 7 ng/ml después del ejercicio, arginina o L-Dopa,pero en el estadio dos de la pubertad, el 44% llegó a 7 ng/ml,en el estadio tres el 11% llegó a este nivel,y e r los estadios cuatro y cin co el 100% alcanzó este nivel^” -^.La secre­ ción de GH aumenta en la pubertad tanto de forma basal como des­ pués de la estimulación con G HRH o G H RP“ ' “ ^.Sin embargo, la hexarelina, un G H R P de seis aminoácidos, estimula la secreción de la hormona de crecim iento tanto en la prepubertad como en la pubertad^l La grelina circulante es. en su mayoría, de origen gastroin­ testinal (G I) y puede no reflejar la función hipotalámica, aunque los valores séricos disminuyen desde la lactancia hasta la pubertad-^. El aumento del estradiol en la pubertad,que en los chicos se pro­ duce por secreción testicular y,sobre todo, por síntesis extraglandular a partir de la testosterona y la androstendiona,y en chicas por secre­ ción ovárica,es el principal responsable del aumento de la amplitud de los pulsos y de la cantidad de GH secretada por pulso^’. La admi­ nistración de andrógenos exógenos en el retraso puberal aumenta la secreción de GH.La aplicación transdérmica de testosterona aumenta la secreción espontánea de GH nocturna independiente de GHRH.ya que la infusión de antagonistas de la GnRH no afecta a este fenómeno“ *. Sin embargo, el efecto de la testosterona se produce principal­ mente por su conversión a estradioP^ por lo que el tratamiento con tamoxifeno (bloqueador del receptor de los estrógenos) en chicos en etapas tardías de la pubertad produce picos secretores de GH más pequeños y menos episodios secretores de GH “ *. Los estrógenos exó­ genos aumentan el pico de GH en respuesta a la hipoglucemia indu­ cida por insulina.el ejen:icio y la arginina^” .Este efecto estimulante de los estrógenos en la secreción de GH se utiliza en la práctica clínica, ya que cuando se administran estrógenos antes de una prueba de provocación en individuos prepuberales, aum enta la respuesta de GH^^. Los andrógenos que no se aromatizan a estrógenos (p.ej,, oxandrolona y dihidrotestosterona) tienen menos efecto en la secre­ ción de GH; al contrario, el bloqueo del receptor de andrógenos con flutamida aumenta la secreción de G H ^ ’*'^^'.La dihidrotestosterona que no se aromatiza a estrógenos no aumenta la secreción de GH ni la concentración plasmática de 1GF-I,y puede disminuir la secreción integrada de GH,aunque estimula la tasa de crecimiento.lo que indica un posible efecto directo de los andrógenos en el crecimiento pube­ ral independiente de GH o estradiol.También se produce un aumento de la secreción de G H en la precocidad sexual. La secreción de GH disminuye con la reducción de las concentraciones de esferoides gonadales en los chicos con pubertad precoz tratados con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (GnRH)^°-^®-” l En una serie de 26 mujeres con déficit de GH y pubertad espon­ tánea, el 39% tuvo la menarquia después de los 16 años, y casi el 50% tuvo trastornos menstruales®” . El déficit de GH^“ o la resistencia a la GH-^ provocan un estirón puberal atenuado, lo que indica la importancia de la GH y la lGF-1. El hipogonadismo grave,primarlo o secundario,produce un estirón pube­ ral mínimo o nulo, lo que demuestra el papel tan importante de los es­ feroides gonadales en el crecimiento puberal.Los pacientes con hipopituitarismo y déficit tanto de GH como de gonadotropinas no tienen estirón adolescente cuando sólo se susütuye la GH; también se deben administrar esferoides gonadales, lo que pone en evidencia la interac­ ción entre la GH y los esferoides gonadales en el estirón puberal^^'^’. En la pubertad normal, ni la magnitud del aumento de la secreción de la GH ni la concentración de la lGF-1 plasmática se relacionan con el pico de velocidad de crecimiento durante el estirón puberal. Aunque hace falta un nivel umbral de secreción de G H ,el estirón puberal se relaciona con la secreción de esferoides sexuales gonadales. Indivi­ duos con pubertad precoz y déficit de GH (por irradiación craneal o tumor cerebral) tienen un estirón puberal indistinguible del de la pu­ bertad precoz, y secreción normal de GH^lDespués del tratamiento con un agonista de la GnRH para la precocidad sexual, los pacientes

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S e c d ó n V I Endocrinología y vida

con déficit de GH y pubertad precoz disminuyen la velocidad de creci­ miento y la progresión pu beraPM o que ilustra el efecto directo de los esteroides gonadales, sobre todo el estradiol.en el estirón puberal. La concentración plasmática de lGF-1 aumenta durante la puber­ tad, por el aumento de la secreción de GH. hasta alcanzar un pico más precoz en las chicas que en los chicos?^ ” ^®,que luego disminu­ ye a niveles adultos (fig, 24-17). Las concentraciones plasmáticas de lGF-1 están altas en relación con la edad cronológica en la precoci­ dad sexual,y bajas en el retraso puberal. Los estrógenos participan en el aumento puberal de la concentración de lGF-1 por el aumento de la secreción de GH^®^con un efecto adicional mediante la produc­ ción local de lGF-1 en el cartílago y el hueso inducida por esteroides gonadales*^lEI tratamiento con agonistas de la GnRH en un chico de 16 años con una mutación homocigota en la secuencia de tipo W S X W S del receptor de G H humana (G H R), que provoca el síndro­ me de Laron, producía un mayor descenso en la ya baja IGF-1 y la proteína de transporte del lGF-3 (lGFBF-3),que no era reversible con el tratamiento con dihidrotestosteronajo que sugería un efecto direc­ to del estradiol en la producción de IGF-F’.Los chicos con pubertad precoz tratados con agonistas de la GnRH mostraban supresión de las concentraciones séricas elevadas de GH y una disminución de la concentración plasmática de lGF-1, aunque no a valores prepuberales.lo que indica que la GH es el principal factor,aunque no el único, que aumenta las concentraciones de lGF-1 circulante en la pubertad^2í93jjf, j g confusión es el papel relativo de la lGF-1 circu­ lante de origen hepático (efecto endocrino) y la producción local de lGF-1 (efecto paracrino/autocrino) en el crecim iento lineal.Ftor ejem­ plo,los ratones con una eliminación total y selectiva del gen del IGF-I hepático tienen muy reducidas las concentraciones circulantes de lGF-l,pero un crecimiento óseo corporal posnatal normal^“ ''“ . La GH estimula la producción local de lGF-1 en los condrocitos en reposo, localizados en el extremo epifisario del cartílago de cre­ cim iento,en el área conocida como zona de reserva o zona de cé­ lulas madre^°^,y en el pericondrio a través de los receptores de GH de los condrocitos^‘’^ Esta producción de lGF-1 estim ula por vía autocrina/paracrina la expansión clonal de los condrocitos en pro­ liferación derivados de los condrocitos en reposo/células germina­ les; tanto la GH com o el IGF-I pueden reducir el ciclo de las células madre, profiferando el ciclo celular y la duración de la fase hipertró­

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Edad (años)

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fica,una fase que produce apoptosisy deja que las células se encar­ guen de la mineralización y producción de hueso nuevo^®^"'” . La excreción urinaria de GH refleja las concentraciones séricas y cam bia con el desarrollo puberal''®® '"” , con un pico en los estadios puberales entre 3 y 4, mayor en los chicos que en las chicas'"'’''’".

Proteína de transporte a la hormona de crecim iento (C H BP) La G H B F tiene la misma secuencia de am inoácidos que el compo­ nente extracelular del receptor de G H ,y sus concentraciones séri­ cas están directamente relacionadas con la cantidad de receptores celulares de GH; en los chicos normales, la G H B F plasmática está inversamente relacionada con la secreción de GH de 24 horas^'^.La G H B F sérica aumenta de forma precoz en la infancia y en la puber­ tad según algunos estudios transversales^‘^'''^pero no en otros'” l E n un estudio longitudinal^'® en el que la G H B F plasmática no cam bia­ ba de forma apreciable al inicio de la pubertad,se sugería que en el momento del estirón puberal hay un aumento relativo de la hormo­ na de crecim iento libre en relación con la hormona de crecim iento unida a G H B F L a G H B F está relacionada con la adiposidad,y pue­ de que éste sea el factor responsable del aumento de las concentra­ ciones de G H B F en las niñas en com paración con los niños, del aumento de la G H B F en las niñas con pubertad precoz,y de la influen­ cia negativa de la testosterona en las concentraciones de GH BP"^

Factor de crecim iento insulinoide tipo I Las concentraciones de lGF-1 aumentan durante la pubertad a niveles mayores que los prepuberales o los de individuos adultos, permane­ cen elevados después de la velocidad máxima de crecimiento con un pico que se alcanza entre 1 y 2 años después del estirón puberal, más tarde en los chicos que en las chicas, y luego disminuye hasta niveles adultos normales (v. fig. 24-17)^“ ^*'"^-^'*^“ . El patrón de la lGFBF-3 sérica dependiente de GH en el desarrollo puberal es similar al del IGF-I sérica.Sin embargo, las concentraciones de IGFBF-S sérica se relacionan con el IMC,aunque el IGF-l no lo hace''^'.Las concentra­ ciones de IGF-I libre muestran el mismo patrón de variabilidad con el desarrollo que el !GF-I total, un ligero aumento del lGF-1 sérico libre

II

III

IV

V Adultos

Estadio puberal

Figura 24-17 ■ Factor de crecimiento insulinoide sérico {IGF-I; también deno­ minado somatomedina C, SMC) en mu­ jeres y hombres estratificado por edad (izquierda) y por estadio puberal (dere­ cha). Los hombres alcanzan las concen­ traciones pico de ICF-I a los 15 años (2,5 ± 0,2 Ul/ml) y el estadio puberal (genital) 3 (2,3 ±0,2 Ul/ml). Las concen­ traciones de IGF-I alcanzan una meseta entre los 12 y 15 años en mujeres (alre­ dedor de 2 Ul/ml) y un pico en el esta­ dio puberal (mamario) 3 (2,5 ± 0,2 Ul/ mi). Las concentraciones medias duran­ te la pubertad son mayores que los valo­ res adultos y prepuberales.

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ologia, fisiología y trastornos en la prepubertad, seguido de l d aumento más importante durante !a pubertad‘'^lCon la edad.hay un descenso del IGF-Í libre en los últi­ mos estadios de la pubertad^“ ''“ . En el momento del estirón puberal hay un aumento del índice de lGF-1 e lGFBP-3 séricos que parecen debidos a que no hay cambios en la producción. La proteólisis de lGFBP-3 no cambia durante la pubertad en los chicos normales^^'-''^'’^^. La concentración de testosterona en los chicos y la de estradiol en las chicas se relaciona con el aumento de la concentración de lGF-1, pero los esteroides gonadales no son la causa directa del aumento de las concentraciones de IGF-l circulante; la secreción de GH se dupli­ ca durante la pubertad por el efecto de ios estrógenos que provocan un aumento de la liberación de GH (v. anteriorm ente). La IGF-Il sérica no tiene un pico puberal y disminuye durante la vida adulta en los chicos.

O tras hormonas Los chicos con insuficiencia suprarrenal crónica con un tratamien­ to de sustitución apropiado tienen un estirón puberal normal, a pe­ sar de un déficit en la secreción de andrógenos suprarrenales, lo que indica un mínimo im pacto de estos andrógenos suprarrenales en el crecim iento normal en la pubertad''^^ H ay receptores de glucocorticoides en los cartílagos de crecim iento humanos.sobre todo en los condrocitos hipertróficos^^'^. Los individuos con hipotiroidismo no tienen estirón puberal. aunque el trastorno se acom pañe de precocidad sexual''^*'. La hor­ mona tiroidea desempeña un papel limitado en el estirón puberal, pero es un requisito para el crecim iento normal. El hipotiroidismo disminuye la secreción de GH, afectando de forma directa al creci­ miento, La hormona tiroidea también interacciona con los recepto­ res a l y p (T F a l y T F p ) de hormona tiroidea,cuyas proteínas están presentes en los condrocitos del cartílago de crecim iento humano en fases precoces de proliferación,y en el ARNm detectado en los condrocitos y osteoblastos en otros estadios del desarrollo'"” ''^. Sin embargo, las hormonas tiroideas también interaccionan con los efectos locales de lGF-1 y GH en el cartílago de crecimiento'^^

Edad ósea La m aduración esquelética se valora com parando radiografías de la mano, la rodilla o el codo con los estándares de maduración de la población normal^^'^'^Mos centros de osificación aparecen de forma precoz en la vida, los huesos maduran en forma y tamaño y desarrollan las superficies articulares y, por último, las epífisis o los cartílagos de crecim iento se fusionan c o r las diáfisis. La edad ósea, un índice de maduración fisiológica,no tiene una relación bien de­ finida en los chicos normales con el comienzo de la pubertad, ya que es más variable que la edad cron ológ ica^ Sin embargo, la edad ósea es útil para predecir la edad de la m enarquia.y en los chicos el inicio de la pubertad precoz, normal y retardada se rela­ ciona mejor con el inicio del desarrollo sexual secundario que con la edad cronológica. E l adelanto de la edad ósea no se relaciona con el paso a la pubertad en chicos normales’^lAlgunos estudios indican una fuerte relación entre el momento del estirón puberal y la tasa de maduración esquelética''^®. El momento y el ritmo del cre­ cim iento de la estatura,y el ritmo de la maduración esquelética son procesos genéticos bien integrados'®^. Otro punto de vista es que mientras la velocidad máxim a de crecim iento se produce en un intervalo limitado de edades óseas, el despegue del estirón se pro­ duce en un intervalo más am plio de edades óseas^” Pueden utilizarse la edad ósea, la talla y la edad cronológica para predecir la talla final del adulto según las tablas de Bayley-Pinneau^^ o mediante las técnicas de RWT^Manner-Whitehouse^'' o Walker'^. La maduración esquelética está más avanzada en las chicas que en los chicos a la misma edad cronológica, ya que las edades óseas de 11 años en chicas y 13 años en chicos son estadios equivalentes por el método mano-muñeca.Los individuos afroamericanos tienen eda­ des óseas más avanzadas que los caucásicos de la misma edad cro­

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nológica^'". Las diferencias entre la edad ósea y la edad cronológica deben ser superiores a 2 D E para que tengan significación biológica. Las desviaciones estándar de la edad ósea en los chicos normales pueden variar desde unos pocos meses en la lactancia hasta un año en la adolescencia tardía; por tanto, una variación de 2 años en la edad ósea respecto a la edad cronológica está dentro de los límites normales en los adolescentes. La edad ósea es poco precisa y más bien una medida cualitativa que cuantitativa^^.El desarrollo de técni­ cas radiológicas junto con el análisis computerizado puede aumen­ tar la precisión de este procedimiento''‘'“ ^l Los pacientes con hemiplejía por parálisis cerebral tienen una edad ósea menos avanzada en el lado afectado que en el lado sano^''^ Esta diferencia (m edia de 7,3 meses) es mayor que la dife­ rencia entre el lado izquierdo y el derecho en chicos normales (m e­ nos de 6 meses). En la parálisis cerebral, la disminución de creci­ miento lineal (talla), la baja densidad ósea vertebral lumbar y la disminución de la grasa corporal según el pliegue cutáneo del trí­ ceps tuvieron una asociación independiente con el retraso en la m aduración esquelética'*''^

D ensidad esquelética La osteoporosis y la osteopenia son trastornos im portantes en el adulto que se originan en la juventud; lo cu al aum enta el interés en la salud ósea de niños y adolescentes, en particular los efectos de la nutrición, el ejercicio y la genética en el desarrollo esquelé­ tico normal'’^*^^. El área de densidad mineral ósea representa una imagen bidimensional y depende del tamaño del hueso; ésta es la m edida dis­ ponible con mayor frecuencia con los dispositivos comerciales DXA. El contenido mineral del hueso atenúa la radiación; esto es lo que se valora cuando se mide la densidad ósea con estos dispositi­ vos comerciales DXA. Los huesos pequeños atenúan menos la ra­ diación que los huesos grandes, y ese factor debe considerarse para interpretar los resultados. La densidad mineral ósea de todo el cuer­ po, la colum na lumbar y el cuello femoral medido por absorciometria por energía dual de rayos X aumenta con una tasa m edia anual de 0,047 g/cm^ en los chicos y de 0,039 g/cm^ en las chicas. Datos recientes de un estudio longitudinal de DXA corporal total indican que los chicos acumulan 407 g/año y las chicas 322 g/año de mine­ ral, o 359 mg/día en chicos y 284 mg/día en chicas; por tanto,el 26% del calcio adulto se deposita durante ios 2 años de acumulación de calcio de la adolescencia, a los 14 años (m edia) en los chicos y a los 12,5 en las chicas^^'.La densidad mineral ósea alcanza un pico en las chicas a la edad de 16 años, y en los chicos alrededor de 17 años; esta diferencia se debe a la disparidad en la velocidad máxim a de crecim iento; esta tasa disminuye luego hasta alcanzar una meseta en la tercera década de la vida^^'^^.Mientras que la tomografía computarizada (T C ) cuantitativa demuestra un aumento de la densidad ósea cortical de la colum na lumbar con la edad.se produce un m enor aumento de la densidad del hueso esponjoso con la edad hasta los estadios tardíos de la pubertad^“ .El aumento de la densidad mineral ósea se relaciona con la talla, el peso (u n determinante importante de la densidad ósea en las chicas adoles­ centes y pospuberales)^^^'"'” la edad, el desarrollo puberal y el IMC, pero tiene menos relación con el IGF-I sérico'**'^’''” .Algunos conside­ ran el concepto de edad del pico de densidad ósea muy simplista, y prefieren considerar la fuerza y la geometría del hueso^“ L a densidad ósea volumétrica,/4ppore/?f Volumetric Bone Mine­ ral Density (BM AD ),representa la cantidad de hueso en la envoltu­ ra perióstica.y tiene más im portancia fisiológica,ya que no se rela­ ciona con el tamaño del hueso que cam bia durante el crecim iento (fig, 24-18). La densidad ósea volum étrica crece según un patrón específico, y los trastornos de acum ulación de mineral óseo en la infancia y la adolescencia tienen diferente efecto según el tiempo que ha tardado el hueso afectado en alcanzar su máxim o conteni­ do mineral; por tanto, puede haber alteraciones en las dimensiones de las extremidades (prepubertad), las dim ensiones vertebrales

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S e c d ó n V I Endocrinología y vida

Edad (años) Figura 24-18 ■ El diámetro perióstico de los huesos metacarplanos no difiere entre los chicos y chicas puberales. Durante la pubertad, el diá­ metro perióstico aumenta en los chicos y deja de aumentar en las chi­ cas, mientras que el diámetro medular permanece constante en chicos durante el crecimiento, pero disminuye en las chicas. Reproducido con permiso de S. Carn: Nutritional Perspectives, Charles C. Thomas, Springfield, IL, 1970 (De; Seeman E. Pathogenesis of bone fragility in women and men. Lancet 2002,-359 [9320]:841-1850).

(pubertad precoz) o DM O v por interferencia con la acumulación de mineral (pubertad tardía)''^^ La forma de calcular la BM AD es: BM AD vertebral = CMO vertebral dividido por (área vertebral)'^ o CMO vertebral/raíz cuadrada de (área vertebral) (área vertebral) (área vertebral). BM AD del cuello femoral = CMO del cuello femoral dividido por (área del cuello fem oral)l Corporal total = CM O dividido por la talla (en cm ), se utilizaba com o una forma de corregir la talla ósea. Los patrones de la densidad ósea volum étrica o por área varían se­ gún e! desarrollo'^'^'l Los fabricantes de los dispositivos D XA proporcionan estándares para la D M 0 en adultos jóvenes, aunque no en niños o adolescen­ tes. Se suele derivar a los niños para descartar osteoporosis por el resultado de la DXA que se com para con los valores de adultos jó­ venes, aunque en realidad ellos todavía no han alcanzado la densi­ dad ósea máxima. La talla ósea alcanza su valor adulto y su veloci­ dad máxim a de crecim iento antes de que se alcance el máximo contenido mineral óseo''®^''’^; estos factores pueden producir un pe­ ríodo de aumento de fragilidad y susceptibilidad a los traumatis­ mos, propios de la adolescencia, ü i masa corporal magra se relacio­ na con la densidad esquelética (m ayor en los chicos que en las chicas),y la masa grasa y la densidad esquelética (mayor en las chicas que en los chicos)^“ . Hay disponibles estándares para interpretar el contenido mineral óseo en términos de masa corporal magra,lo que parece estar mejor relacionado con el crecim iento óseo normal que la edad cronológica'"*. H ay datos de estudios con D XA en pediatría de varios centros, y algunos incluyen varios grupos étnicos‘“ '^“ '^®^. H ay una aplicación disponible en la web de la Stanford University ( http://www-stat-class.stanford.edu/pediatric-bones) que gene­

ra un valor de Z para las mediciones de D M 0 o BM AD en la colum­ na lumbar (L 2 4 ), cadera o todo el cuerpo, utilizando el Hologic lOOOW con respecto a la edad,género y etnia del individuo. En resumen, la densitometría ósea es útil para valorar el alcance de la masa ósea y el riesgo de osteoporosis y fractura, pero deben utilizarse estándares apropiados para su valoración. Se están desa­ rrollando estándares ecográficos cuantitativos que podrían simplifi­ car este proceso en los adolescentes'’*' ''^. Sin embargo, Seem an describe algunas falacias en la interpreta­ ción de la densitometría: 1) «la densidad mineral ósea (D M 0 ) volu­ métrica aumenta durante el crecimiento. No es verdad. El creci­ miento hace que el esqueleto sea mayor, no más denso»; 2) la DM 0 volum étrica pico es mayor en los hombres que en las mujeres. No es cierto. La talla ósea es mayor,pero está sobrevalorada en los pacien­ tes con huesos más grandes que los controles. Este error se produce porque el resultado de la densidad ósea por área es CMO por uni­ dad proyectada de área ósea del hueso en el piano coronal, o un CMO por área (g/cm^. Con frecuencia se borra «área» y se sustituye «contenido» por densidad; por tanto, el CMO por unidad de área proyectada suele llamarse densidad mineral ósea o «DMO» cuando, en realidad,la medida deseada es la densidad ósea volumétrica''®'. Por tanto, mientras que el contenido mineral óseo puede ser algo mayor en los chicos que en las chicas y aumenta con el desarrollo, la densidad ósea volumétrica es idéntica en chicos y chicas^^l El aumento de la densidad mineral ósea durante la edad prepuberal y puberal se debe al aumento en el tamaño de los huesos lai^os^“ . En las chicas prepuberales, las piernas crecen más rápido que el tronco.pero durante la pubertad es mayor el crecim iento del tronco^*^ Mediante radiología pQCT, se demostró la aposición perióstica de la parte m edia de la diáfisis tibial en un estudio longitu­ dinal de individuos puberales a lo largo de la pubertad,sin mostrar una aposición endóstica apreciable''^. Los chicos tienen un ma­ yor tam año del hueso por un aum ento de la aposición perióstica (aumento de la fuerza ósea) y de la resorción endóstica que las chicas, que aumentan el hueso por la superficie endocortical.lo que puede servir como reservorio de calcio para la lactancia y la gestación'’*^ Un estudio longitudinal demostró que la densidad mineral ósea cortical y la volum étrica aumentaban en el radio y la tibia, la aposi­ ción perióstica aumentaba antes de la menarquia, y la aposición perióstica y endomesial se producía después de la menarquia'“ ^ Las tasas de crecim iento del área transversal y el CMO del radio distal alcanzaron su máximo a los 16 y 9 meses antes de la menar­ quia. respectivamente, más que de forma simultánea'’*^ El peso al nacer, el aumento de peso durante la lactancia, y entre los 9 y 12 años influyen en la masa ósea que se alcanza a los 21 años^. La densidad mineral ósea al comienzo de la pubertad predecía la masa ósea pico en la madurez sexual y parecía que podía predecir el riesgo de padecer osteoporosis en el adulto.según unos estudios longitudinales, lo que se sugirió que podía ser útil para identificar a los individuos con necesidad de un tratamiento^®*. Las dimensiones de las extremidades pueden sufrir con las enfermedades del período prepuberal, mientras que las dimensiones vertebrales pueden verse afectadas en las etapas precoces de la pubertad,y el contenido mine­ ral óseo volumétrico puede cambiar en situaciones patológicas de las etapas tardías de la pubertad (fig. A diferencia de los huesos laicos, la densidad ósea volumétrica aumenta en la colum na vertebral en am bos sexoS’^^'’®'^''''^''*^^. El concepto mecanostático sostiene que los cam bios en el desa­ rrollo de la fuerza ósea son secundarios a la carga que impone la fuerza de los músculos largos que, a su vez, estimula la adquisición de mineral óseo: el aumento de la masa corporal magra se produce antes de que se alcance el pico mineral óseo, en un estudio longitudinal''‘®.En fases más tardías, la masa grasa ejerce más influencia en este proceso'” ’ Por lo general, la actividad física es beneficiosa para la salud ósea, aunque la carrera, la gimnasia y la actividad de las anim adoras en exceso pueden provocar fracturas de estrés'®^ La fuerza de la cabeza femoral aumenta de forma importante durante la pubertad.y la densidad del cuello femoral aumenta más cuando

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ología, fisiología y trastornos

Efecto del retraso puberal Figura 24-19 ■ En los chicos, el retraso puberal puede reducir la aposi­ ción perióstica, produciendo un hueso más pequeño con una corteza más fina, pero con un diámetro medular normal {superior). En las chicas, el retraso puberal puede producir una disminución de la aposición endocortical, produciendo un hueso largo o normal (si la aposición periós­ tica continúa en ausencia del efecto inhibidor de los estrógenos), con una corteza delgada y un diámetro medular aumentado (inferior). (De: Seeman E. F^thogenesis of bone fragility in women and men. Lancet 2003;359[9320]:1841-18S0.)

se practican deportes de impacto o de cargas,como correr (com pa­ rado con deportes de carga activa, como !a natac¡ón)^‘’**’®.Con sólo entre 3 y 12 minutos de ejercicio diario aumenta la densidad ósea femoral en los chicos en la fase precoz de la pubertad^’'^ y aumen­ ta todavía más durante la pubertad'*' '» ^ ^ ’". Las chicas prepuberales que practican gimnasia muestran una densidad ósea aumentada en los miembros que más utilizan y de forma dependiente de la dosis'''^ ” '’,y un estudio longitudinal en gim­ nastas y sus madres muestra que estos efectos no sólo se deben a di­ ferencias genéticas^'lLas corredoras de media distancia adolescen­ tes y las jugadoras de fútbol tienen mayor densidad ósea'''®, aunque estos efectos sólo perduran mientras se mantiene la actividad física^” . Sin embaído, en las gimnastas artísticas puberales la adquisición de contenido mineral es normal cuando se compara con la edad ósea, y está retrasada si se compara con la edad cronológica^”*. En la mayona de los estudios, aunque no en todos, la ingesta de calcio durante la pubertad afecta mucho a la densidad ósea en las fases más tardías de la vida^'®^. Las chicas puberales siguen los nive­ les de ingesta recomendados, pero estos niveles recomendados pue­ den ser demasiado bajos para la mineralización óptima''°” ^‘’“ l Los niños que no toman productos lácteos y no reciben suplementos de calcio tienen mayor prevalencla de fracturas en el período prepuberal, incluso con traumatismos menores^^. Las chicas puberales no pueden aumentar la absorción de calcio Gl lo suficiente para compensar una dieta pobre, cosa que los individuos más mayores sí pueden hacer^^l Los chicos afroamericanos retienen más calcio que los caucásicos,y la estmctura ósea es más gmesa en ellos^^*; la diferencia en la densi­ dad ósea vertebral se desarrolla en fases tardías de la pubertad^®. La administración extra de calcio puede aumentar la adición ósea, y esto puede conseguirse aumentando la ingesta de productos lác­ teos, según varios estudios'^’^^,aunque el efecto de este aumento de ingesta de calcio sólo dura mientras el calcio se sigue administrando“ ^“ ^.Los suplementos de calcio pueden aumentar la densidad mi­ neral ósea y disminuir la hormona paratiroidea (PT H ) si se administra después de la m enarquia^. En un estudio longitudinal se demostraba un aumento de la densidad ósea en chicas que combinaban la inges­ ta de calcio y el ejercicio,aunque este efecto no se producía si se ad­ ministraba solamente calcio^” , mientras que otro estudio no mostraba

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ninguna relación entre la actividad física y la ingesta de calcio, y la densidad y geometría ósea^'^.En un estudio,las chicas que tenían me­ nor ingesta de calcio tenían un retraso relativo en la edad ósea y un retraso en el desarrollo puberal, sin efectos sobre la densidad ósea, pero la PTH estaba más elevada'^. En un estudio longitudinal, el suple­ mento de calcio de 850 mg/día en la prepubertad pnDdjjo menarquia más precoz y aumentó la densidad mineral ósea por área en los indi­ viduos que tuvieron menarquia más precoz^'. El aumento de la Inges­ ta de sodio a expensas de la ingesta de calcio producía efectos nega­ tivos sobre la aposición ósea. El aumento de la ingesta de calcio no altera el equilibrio del magnesio en el individuo. El zinc es otro factor relacionado con la densidad mineral ósea en la pubertad^^. Varios ensayos clínicos de distribución aleatoria, controlados con placebo,realizados entre 1985 y 2005 en chicos normales durante por lo menos 3 meses,mostraban que el suplemento de calcio tenía poco efecto en los miembros superiores,y que el aumento de la D M 0 no parecía influir en el riesgo de padecer una fractura en fases más tar­ días de la vida'^. Sin embargo, esta falta de efecto se aplica sólo a chicos normales,y los estudios de los trastornos en la pubertad que afecten al desarrollo óseo podrían tener otros resultados. H ay una mezcla compleja de Influencias genéticas y ambientales en la densidad mineral ósea^^.Se han diseñado estudios con gemelos para disminuir la influencia de los factores genéticos en el estudio de las dietas con suplementos de calcio y su efecto en la densidad ósea. Un estudio en gemelas puberales mostró aumento de la densidad mi­ neral ósea en la columna vertebral^'^^ Un estudio en gemelas pre­ puberales mostró que el ejercicio de alto impacto durante 9 meses aumentaba la D M 0 en el fémur proximal si estas chicas no eran acti­ vas previamente'^. Hay una relación entre la densidad ósea de los chicos y la de sus padres con osteoporosis, lo que demuestra la impor­ tancia del período puberal en la aposición ósea; en realidad,hay una relación de la densidad ósea entre generaciones: si se eliminan el efecto de la edad y de la pubertad''^''^^-'’®, entre el 60 y el 80% de la variación en el pico de masa ósea se debe a factores genéticos^®. También es importante la concentración de vitamina D,ya que el 32% de chicas con ingesta baja de calcio también presentaba déficit de vitamina D y aumento de PTH y fosfatasa ácida resistente al tartrato 5b ((T R A P ) 5b),así como una D M 0 volumétrica cortical signiflcativamente menor en el radio distal y la dláfisis tibial^'; otro 46% tenía concentraciones normales bajas de vitamina D. Por tanto, el déficit de calcio y de vitamina D puede producir hiperparatiroidismo secundario en la adolescencia. El polimorfismo Fokl del re­ ceptor de vitamina D se relaciona con la absorción de calcio, y el calcio corporal total en adolescentes que toman más de 800 mg al día en com paración con los que toman menos^^l El alelo Fokl F más que los alelos ff, se relaciona con la D M 0 corporal total y la D M 0 vertebral,pero no con la D M 0 del cuello fem oral^. Las chicas con el genotipo heterocigoto ER-a (P p ) y gran activi­ dad física tienen mayor masa ósea y DM0, así como una cortical más gruesa en las zonas de carga ósea (en com paración con el ra­ dio distal, que no es un hueso de carga) que sus homólogas con menor actividad física^^. Estos resultados indican que la elevada actividad física beneficia a los genotipos heterocigotos ER ,y que se puede compensar un genotipo menos favorable Pp aumentando la actividad física en las fases precoces de la pubertad. H ay menos estudios en atletas masculinos que en los femeninos, pero los atletas masculinos de entre 16 y 19 años pueden ganar to­ davía más masa ósea vertebral y femoral que los controles no atletas^^En el estadio prepuberal los chicos que juegan al fútbol tienen mayor DM 0 en las zonas lumbar y femoraP®. Los trastornos de la pubertad empeoran la aposición ósea en ambos sexos como consecuencia del déficit de estrógenos, bien por disminución de la secreción o por disminución de la aromatiza­ ción periférica de los andrógenos.Los metabolitos urinarios C19 de las hormonas suprarrenales están relacionados con un aumento en la fuerza ósea de la dláfisis radial proximal“ ’.Los chicos prepuberales con retraso constitucional de la pubertad tienen una disminución de la densidad ósea en relación con la edad,y una disminución de

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S e cció n V I Endocrinología y vida

la densidad ósea por área cuando son adultos en ios primeros estudiQs^'59'’6';sin embaído,en estudios más recientes.se ha encontrado una densidad ósea volumétrica normal en adultos afectados de re­ traso constitucional o hipogonadismo primario'^^'^^^.lo que demues­ tra que se alcanzan valores normales de densidad ósea con la ma­ duración, aunque la masa ósea corporal total está reducida por la disminución de la masa ósea y el tamaño de las extremidades-'^l Los estudios transversales de chicos con retraso constitucional indi­ can que hay un recambio óseo normal durante este período'^''. La administración de testosterona en chicos prepuberales aumen­ ta la retención de calcio y el crecimiento óseo**, aumenta la densi­ dad ósea en adolescentes con retraso constitucional®’, aumenta la osteocalcina sérica,y aumenta la densidad ósea en chicos con hipo­ gonadismo hipogonadotrópico^. En las mujeres con exceso de andrógenos está aumentada la densidad ósea'^^™ En el síndrome de Klinefelter hay una disminución de la densidad ósea; se recomienda terapia de sustitución con testosterona en los casos con concentra­ ciones bajas de testosterona sérica” l Las chicas con anorexia nerviosa,amenorrea hipotalámica,o insuficiencia ovárica tienen una dismi­ nución de la densidad ósea” '"'” ®. Los chicos con pubertad precoz tienen un aumento de la densidad ósea, pero el tratamiento con ago­ nistas de la GnRH disminuye de nuevo la densidad ósea” ” *'. El recambio óseo se refleja en cambios de determinados marcado­ res bioquímicos. El indicador más significativo de recambio óseo es la fosfatasa alcalina específica de hueso, la osteocalcina y la desoxipiridinolina urinaria, que alcanza un pico a mitad de la pubertad y dismi­ nuye después. Hay pequeños cambios en las concentraciones de telopéptido carboxiterminal de piridinolina,piridinolinas inmunorreactivas urinarias e hidroxilisina galactosil urinaria^^.Los estrógenos pare­ c e r responsables de la disminución del recambio óseo en las fases tardías de la pubertad^. Las teorías de la evolución indican que los efectos de los estrógenos en la densidad ósea junto con la cai^a me­ cánica permiten a las mujeres portar más peso durante la lactancia y la gestación; este proceso no es necesario después de la reproducción.por lo que la osteoporosis es más frecuente en la menopausia^’.

I Composición corporal La masa corporal magra, la masa esquelética y la grasa corporal son iguales en chicos y chicas prepuberales, pero en la madurez los hombres tienen 1,5 veces más masa corporal magra y casi 1,5 veces más masa esquelética que las mujeres, mientras que las mujeres tie­ nen el doble de grasa corporal que los hombres. La masa corporal magra aumenta alrededor de los 6 años en las chicas, y alrededor de los 9,5 años en los chicos. Los chicos acumulan más masa libre de grasa más rápido y durante un período más largo que las chicas durante la pubertad; se alcanza la estabilidad entre los 15 y 16 años en las chicas, y entre 2 y 3 años más tarde en los chicos^“ . La masa grasa aumenta en las chicas a un ritmo medio de 1,14 kg/año, mien­ tras que en los chicos la masa grasa no cam bia durante la pubertad, lo que produce un valor mayor en las chicas que en los chicos se­ gún pasan los años^^°. Las gráficas del porcentaje de cam bio por año de la masa magra, la composición mineral ósea y la masa grasa muestran estos patrones característicos durante el desarrollo^*^. El peso no refleja necesariamente la grasa corporal: el IM C (se cal­ cula como peso/talla^) suele utilizarse para describir el perfil corporal ajustado a la edad,y refleja mejor, aunque no es perfecto, la grasa corporal-’^ ^ l E l M C cam bia con la edad,y no hay valores específicos que indiquen un IM C normal o anormal durante los estadios del desarrollo como los hay en los adultos. En la página wwwCDC.gov hay disponibles gráficos de referencia del IMC respecto a la edad y el sexo entre los percentiles 3 y 97 para interpretar los valores del IMC. El aumento de grasa visceral (o del tejido adiposo intraabdominal [T AIA]) en los adolescentes obesos se asocia con hipertrigliceridemia, disminución del colesterol H D L y con partículas de lipoproteínas de m uy baja densidad (V L D L ) pequeñas y densas; la grasa subcutánea se asocia con partículas VLD L unidas a lípidos grandes.

que se eliminan de la circulación y suponen menos riesgo^®*®. El tejido adiposo subcutáneo, que produce la forma corporal, refleja de forma imperfecta esta distribución interna de las células gra­ sas’* , ya que el aumento de T A lA puede producir alteraciones metabólicas sin que haya aumento de la grasa corporal total. Estudios recientes sugieren el papel de la grasa intraabdominal en los niños en la resistencia insulínica y la dislipemia’®'.El índice cintura/cade­ ra no refleja el tejido adiposo intraabdominal en los niños y los adolescentes^^ aunque parece que la circunferencia de la cintura en los niños puede reflejar el TAIA; hay estándares disponibles''®’^^. La distribución generalizada de la grasa en los hombres (grasa central o en forma de manzana; androide),diferente de la de las mu­ jeres (grasa corporal inferior o en forma de pera;ginecoide),se desa­ rrolla durante la pubertad,ya que los chicos se hacen más androides que en el período prepuberal, mientras que las chicas mantienen su aspecto ginecoide^^'^*. Hay diferencias émicas en el patrón de cam­ bio; los asiáticos presentan los cambios más signiflcativos®^ La absorciometría de enei^ía dual por rayos X (D X A ) se utiliza para determinar el porcentaje de grasa corporal, agua y mineral óseo de forma muy precisa'^^.pero no diferencia el tejido adiposo visceral del subcutáneo.Antes de la RM se utilizaba laT C para deter­ minar la distribución de grasa intraabdominal (T A IA ) y subcutánea (TASC) sin tener que usar radiación^'’'^'^ ®*. Se utilizan ecuaciones con datos antropomórficos para determinar el TAfA y elTASC®*'. En la pubertad se produce un «aumento de fuerza» después del estirón puberal^'^-^'^. La masa muscular com pone el 54% del peso corporal en ios chicos adolescentes y el 42% del peso corporal en las chicas adolescentes; esta diferencia radica en que los chicos tienen más células musculares y de un tamaño m ayor Hay pocas diferencias de género por debajo de los 8 años de edad, pero a los 14 años los chicos desarrollan mayor masa magra en las extremida­ des inferiores y mayor potencia que las chicas“ ^

Obesidad, pubertad y síndrome metabólico Entre los dos National Health and Nutrition Examination Studies (N H A N E S II y III).e n los últimos 20 años,se cuadruplicó la prevalencia de individuos por encim a del percentil 95 de IM C en relación con el género y la edad.en la infancia y ta adolescencia (lo que los CDC denominan «sobrepeso») hasta alcanzar una prevalencia del 17,1%,y hubo un aumento del 50% en los que estaban por encim a del percentil 85 (denom inado «nesgo de sobrepeso»)®^. E l exceso de grasa corporal durante la infancia y la adolescen­ cia tiene efectos médicos significativos en las etapas precoces y tardías de la v id a ^ lE n realidad, m u c h o s ^ ’^ aunque no todos®'^ los estudios de seguimiento durante 4 a 6 décadas demuestran un aumento de la mortalidad y la morbilidad en los adultos que tenían un IM C aumentado en las etapas precoces de la vida.

Lípidos séricos en la p u bertad norm al y en la obesidad La testosterona aumenta las concentraciones sérícas de colesterol LDL y disminuye las de colesterol HDL, lo que produce el índice adverso LDL/HDL en los hombres adultos en com paración con las mujeres adultas®''’-®'^ La actividad de la lipasa hepática postheparina aumenta con los andrógenos exógenos (y disminuye con los estrógenos), lo que produce una disminución de la H DL después del tratamiento con andrógenos o después de un aumento de la secreción endógena de andrógenos^ La epidemia de obesidad ha producido el síndrome metabólico en la iuventud®'^‘*‘^“ ^^^.Mientras que la hipercolesterolemia fami­ liar produce placas en la íntim a de la carótida en la pubertad"2^ autopsias realizadas al azar mostraban evidencia m acroscópica o microscópica de arteríosclerosis en jóvenes «normales»,y esta ten­ dencia aumentaba en los obesos^l Entre los 15 y 19 años de edad, el 2% de las autopsias de hombres mostraba lesiones ateroscleróti-

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, n euroendocrínologia, fisiología y trastornos cas avanzadas en las arterias coronarias (Am erican Heart Association grado 4 o 5) en relación con un aumento del colesterol sérico, obesidad e hipertensión.según estudios recientes*^’. En estudios longitudinales, el colesterol elevado en niños y ado­ lescentes se relacionaba con los valores en los adultos'^‘^'“ '^^. En el estudio longitudinal del Bogalusa Heart Study se acumulaban más componentes del síndrome X (dislipemia, hiperinsulinemia) según aumentaba el IM C en niños*'™. Fbr otro lado, las chicas ya expresan poca satisfacción con su peso entre el tercer y quinto grado escolar^^' '^^ y comienzan dietas restrictivas®^^ Según un estudio, hay evidencia de que las chicas afroamericanas tratan con mayor frecuencia de ganar peso, parece que debido a la sugestión de los padres de que están demasiado delgadas^ Con las dietas sufre la nutrición, ya que disminuye el contenido en frutas, verduras, calcio y vitaminas“ ^’“ ’.

Insulina y resistencia a la insulina La resistencia a la insulina es un distintivo de la obesidad, y parece que es la causa o un factor asociado al síndrome metabólico asocia­ do con cardiopatía®“ *®®. Sin embarco, la concentración de insulina aumenta al doble o al triple con la velocidad máxima de crecimiento, la secreción de insulina tras sobrecarga de glucosa aumenta por enci­ ma de las concentraciones prepuberales,la captación de glucosa me­ diada por insulina en tejidos periféricos disminuye en el clampaje euglucémico hiperinsulinémico o en la prueba de sobrecarga a la glucosa con determinaciones de muestras intravenosas frecuentes, oTTGlV®M o que demuestra un aumento de la resistencia a la insulina durante la pubertad normal'®; la sensibilidad a la insulina es inversa­ mente proporcional al estadio puberal y al IMC®^, Los mejores indi­ cadores de sensibilidad a la insulina son las pruebas dinámicas que utilizan técnicas de clampaje euglucémico o variaciones en las prue­ bas de tolerancia a la glucosa'^'*. La respuesta de la insulina a una prueba de tolerancia oral a la glucosa es mayor en los individuos afro­ americanos que en los blancos en todos los estadios del desarrollo puberal;esta diferencia étnica en la resistencia a la insulina puede ser la causa del aumento de incidencia de la diabetes mellitus no depen­ diente de insulina (D M NID ) en los adultos afroamericanos en compa­ ración con los blancos^^.y parece haber una explicación similar en la diferencia étnica en los jóvenes, ya que los adolescentes caucásicos tienen más sensibilidad a la insulina que los afroamericanos o ios hispano^' En el síndrome de Turner y en la talasemia mayor la resis­ tencia a la insulina aparece de forma precoz“ *,En el síndrome de Turner hay un aumento subyacente de la resistencia a la insulina,aunque cor tratamiento con GH parece haber poco riesgo o incluso ninguno®^’. Con el aumento reciente de la prevalencia de la diabetes de tipo 2 se han propuesto criterios de cribado que, de momento, están pendientes de valoración. Actualm ente, se recomienda realizar un cribado en los chicos con ItvlC > percentil 85 y que tengan uno de los siguientes dos criterios: 1) historia fam iliar de DM de tipo 2; 2) signos de resistencia a la insulina (acantosis nigricans.SORhipertensión o dislipemia), o 3) pertenecer a ciertos grupos étnicos (afroamericanos, americanos nativos, hispanoamericanos y, más recientemente, asiáticos am ericanos). Si la glucosa plasmática es mayor de 126 mg/dl o el valor posprandial de 2 horas es mayor de 200 mg/dl, o si hay síntomas de pérdida de peso, poliuria o polidipsia y la glucosa plasmática es mayor de 200 mg/dl, es probable el diagnóstico de DM y debe identificarse el tipo de En teoría, la obesidad actúa com o un acelerador que hace que la DM de tipo 1 aparezca a una edad más temprana, aunque no cambia el riesgo de este trastorno cuando se considera la vida de forma global'^.Las chicas con el polimorfismo de un único nucleótido (SN P) en IL6-174G > C SNP, un gen influido por los estrógenos. tienen un inicio más precoz de la diabetes.aunque esto no ocurre en los chicos'^l Los pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 (dependiente de insulina) suelen requerir una dosis mayor de insulina para el control euglucémico durante la pubertad, como se ha comentado anterior­ mente'^'^'®- La causa de la resistencia a la insulina se ha atribuido, por

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lo menos en parte,a un aumento de la oxidación grasa en la pubertad, que se relaciona con un aumento del lGF-1 sérico y puede estar vincu­ lado con el aumento de la secreción de homiona del crecimiento®^^'.Sin embaído, no hay evidencia de que el tratamiento únicamente con GH aumente el riesgo de desarrollo de diabetes de tipo 2 o empeore la tole­ rancia a la glucosa'^'^. La ganancia de peso es mayor en los chicos con DM de tipo I durante la pubertad, lo que produce una mayor incidencia de obesidad en los chicos con DMID en relación con los patrones fami­ liares®^ Algunos adolescentes con DMID, sobre todo chicas, reducen la utilización de insulina para perder peso.con graves consecuencias. La retinopatia por DMID aparece de forma característica en la ado­ lescencia o más tarde, pero la duración y el control de la diabetes en la edad prepuberal es un factor influyente;hay un aumento de la prevalen­ cia de retinopatia en los años prepuberales^'^. El índice de penetra­ ción del vitreo por fluorofotometna aumenta en la pubertad, lo que in­ dica una disminución de la bañera hematon«tiniana durante este pe­ ríodo'^"'. La American Diabetes Associaüon recomienda realizar un cri­ bado para la microalbuminuria,un indicador de desarrollo de la nefropatía diabética; la microalbuminuria puede aparecer muy pronto du­ rante la pubertad,no en estadios posteriores como se pensaba antes“ ^. Un individuo normal se adapta a los cambios fisiológicos de la insulina durante la pubertad, pero un individuo con riesgo de diabe­ tes de tipo 2 puede no adaptarse a la resistencia a la insulina yjunto con un déficit en la función de las células p pancreáticas^^, caracte­ rístico de la diabetes de tipo 2, desarrollará una diabetes clínica de tipo 2 durante la pubertad (o antes). La DM de tipo 2 en los niños o adolescentes no debe confundirse con las seis formas de diabetes del adulto de aparición en la juventud (MODY)®“ ,de herencia autosómica dominante con pérdida progresiva de la función de las célu­ las p pancreáticas en individuos que no son necesariamente obesos. Varios síndromes de resistencia a la insulina combinan hipeiglucem ia y virilización®^'' ®* (v también SO P ).E I síndrome de Kahn tipo A se caracteriza por un adolescente de fenotipo muscular femenino con acantosis nigricans,hirsutismo,oligomenorrea o amenorrea,e hipertecosis ovárica con hiperplasia estromal asociada con alteraciones en el gen receptor de la insulina. El síndrome de hiperandrogenismo. re­ sistencia a la insulina y acantosis nigricans (HAIR-AN) y el síndrome del ovario poliquístico (SO P ) son menos graves que el Kahn tipo A.y suelen aparecer en chicas adolescentes. El síndrome de Robson-Mendenhall es un síndrome de resistencia grave a la insulina (que puede producircetoacidosisdiabética),faciesdismórfica,acantosis nigricans, uñas engrosadas, hirsutismo, displasia dental, distensión abdominal y alargamiento fálico o del dítoris.El síndrome de Robson-Mendenhall, similar al síndrome de leprechaunismo de Donahue, que comparten algunas caracteristicas,se debe a defectos homocigotos o heterocigotos del gen de receptor de la insulina. El síndrome de Kahn tipo B se debe a anticuerpos inhibidores o estimuladores del receptor de la in­ sulina; en ocasiones aparece con acantosis nigrícans e hiperandroge­ nismo ovárico; este síndrome puede aparecer en el síndrome ataxiatelangiectasia en adolescentes por lo demás sanos. Los individuos con el síndrome de Seip-Berardinelli combinan lipodistrofia, resistencia grave a la insulina y ausencia completa o parcial de grasa subcutánea, con un aumento del crecim iento de la maduración esquelética,hi­ pertrofia muscular, acantosis nigrícans, hipertricosis, organomegalia,y ligera hipertrofia de los genitales externos. La mayor parte de estos síndromes de DMNID pueden tratarse con fármacos hipoglucemiantes orales de forma inicial, aunque la progresión del trastorno puede requerir el uso de insulina. Hay varios casos de chicas con estos sín­ dromes de resistencia a la insulina con valores bajos de gonadotropinas séricas; aunque con el hiperinsulinismo esperado, ninguna res­ pondía a GnRH, ni siquiera en el estadio 4 de desarrollo puberal,y todas menos una presentaban por lo menos un ovario aumentado de tamaño,lo que indicaba el papel directo de la insulina en la estimu­ lación del crecim iento del ovario^l La hipoleptinemia de varios grados de lipodistrofia no parece afectara la progresión puberal,aun­ que la administración de leptina en estos casos ha provocado la reanudación de los períodos menstruales en algunas mujeres y la nor­ malización de la producción de testosterona en hombres®^.

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Se cció n VI Endocrinología y vida

La resistencia a la insulina es característica del hiperandrogenismo ovárico después de la pubarquia prematura*®; estos dos trastor­ nos son más frecuentes en los chicos con historia de bajo peso al nacer®®^^. Las adolescentes obesas con predominio de adiposidad abdominal tienen resistencia a la insulina y presentar mayor riesgo de desarrollar cán cer de mama; la adiposidad abdominal puede reconocerse en el estadio prepuberal.y se asocia con pubertad pre­ coz, menarquia precoz y mayor exposición a un perfil endocrino que predispone al cáncer de m am a'”®'®™'^.

■ Tensión arterial La tensión arterial (T A ) se relaciona con la talla del niño utilizando estándares apropiados (los últimos estándares están disponibles en h ttp ://pediatrics.aappublications.Org/cgi/content/full/114/2/ S2/555). La TA aumenta con la maduración puberal.en relación con el aumento de estatura, aunque ahora la hipertensión es más fre­ cuente en la pubertad como un trastorno comórbido de la obesi­ dad*^” , El aumento de la TA en la pubertad depende tanto del IMC"*' com o de la talla,factores que están interrelacionados®^®'®'^'’'.La T A en la infancia y la adolescencia predice la TA adulta'^"^®" *“ ’“ l La TA aumenta más en los niños afroamericanos con valores de IMC más bajos que en los niños caucásicos, por lo que es un problema más importante en la población afroamericana.En la precocidad sexual. laT A aumenta por encim a de los niveles prepuberales hasta valores proporcionales a la talla y al

néticamente más antiguas maduran antes que las más recientes™^'^®. Sin embai^o.aún no es posible detenninar los efectos de los cambios endocrinos de la pubertad sobre el remodelado cerebral o viceversa en los humanos, aunque se están realizando estudios sobre el tema™. La plasticidad cerebral disminuye durante la pubertad; la inca­ pacidad de aprender una lengua extranjera sin acento después de la pubertad o la recuperación de un niño de los eíectos de una le­ sión del SNC que en el adulto conllevarían una afasia son ejemplos. Esta pérdida de plasticidad puede ser maladaptativa a nuestro mun­ do rápidamente cambiante y con esperanza de vida aumentada, en com paración con los tiempos prehistóricos‘° l La plasticidad permi­ tía el desarrollo del aprendizaje antes de la pubertad, pero la falta de plasticidad y la respuesta estándar a las condiciones en el adulto permitían el éxito en aquel ambiente estático. La manía, la depresión, los trastornos obsesivo-compulsivos y la esquizofrenia son más frecuentes después de la pubertad, postulán­ dose que pueden estar relacionados con alteraciones en los cam ­ bios normales en la estructura y función cerebrales que se produ­ cen durante la pubertad™'^'*.

■ Patrones del sueño en la pubertad

El aumento del sueño es característico del período de crecim iento y desarnsllo en todas las especies™®. Puesto que el sueño es un período de vulnerabilidad, los miedos que producen estrés son antagónicos con un sueño normal, por lo que se piensa que es necesaria una sensa­ ción de seguridad para permitir que el sueño proceda nonnalmente a medida que el adolescente se está preparando para la adolescencia,y un mayor autocuidado en un mundo posiblemente hostil™. La mayor S IS T E M A N E R V IO S O C E N T R A L . complejidad de la función cerebral durante la pubertad queda refleja­ da en los aumentos en la amplitud y fi-ecuencia de las ondas delta A N A T O M ÍA , F U N C IÓ N (ondas del E E G de O a 3 Hz) halladas durante el sueño profundo^'®. Y ____________________________________________ T R A ADO ________ Se Z piensa que EEG la función del sueño profundo (sueño de onda lenta o noREM ) es restauradora^" para el aprendizaje y otras actividades La anatomía y función cerebrales cambian sustancialmente durante el del estado de vigilia, y la mayor parte restauradora se produce du­ final de la infancia y la adolescencia. La conducta y la psicopatología rante el sueño de ondas delta de amplitud elevada. Durante la adoles­ que se hacen evidentes en este momento tienen su origen en estos cencia, el tiempo dedicado al sueño profundo (estadio 4) disminuye en cambios, así como en las exposiciones de la primera etapa de la vida y un 40 a 50%,y se produce un aumento del sueño del estadio 2 (19,7%) del período prenatal.todos ellos interactuando con una base genética. con el desarrollo puberaf'^.El declive en el sueño de onda lenta durante La pubertad es el momento de la aparición de la capacidad de resol­ la adolescencia puede reflejar los cambios del desarrollo del cerebro. ver problemas complejos de una forma madura. 1-lay un aumento en la Cuando se permite a un individuo «ir a su aire», el período queda sincronizado con el ciclo de la Tierra luz-oscuridad de 24 horas^'^, tasa metabólica cortical durante la lactancia,seguida de un declive en puesto que los humanos tenían muy poco que hacer después de la la infancia tardía, hasta los niveles del adulto; este declive cesa hacia el final de la segunda década. La corteza de asociación prefrontal, un oscuridad y la evolución favorecía un tiempo de irse temprano a dor­ área del cerebro implicada con la planificación futura y el contnDl r e mir, pero dentro de este esquema se producen cambios del desarrollo. guiador de la conducta emocional,sigue desarrollándose hasta los Los lactantes de un año duermen un promedio de 11 horas al día, mientras que a la edad de 18 años, la media,si las circunstancias lo 20 años®. El estrés durante las diversas etapas del desarrollo puede pro­ permiten,es de 8 horas™^.La gente de edad avanzada se despierta más ducir manifestaciones psicológicas durante la pubertad, mucho tiem­ po después de que tenga lugar durante la infancia temprana®^. temprano y se cataloga a sí misma como más madrugadora que los Los cambios anatómicos mostrados en los estudios de RM funcio­ adolescentes o los adultos jóvenes; puesto que los niños también son nal de la corteza preft-ontal,un área im plicada con la regulación emo­ madrugadores,existe una curva en U de ios tiempos preferidos de des­ cional y la planificación,y que se producen durante el tiempo de ma­ pertar con el desarrollo. Este cambio hacia «despertarse tarde» desde duración física, podrían estar relacionados con muchos de los cam­ «despertarse temprano» durante la pubertad parece estar relacionado bios característicos de la conducta durante la pubertad^ El volumen con factores biológicos en contraste con sociales, (en el pasado, se de materia gris aumenta de forma lineal entre los 4 y los 22 años debi­ pensaba que los factores sociales eran más importantes)^''’’’'lF b r tanto, do a un aumento en la mielinización durante el desarrollo,a la vez que sin la presión del trabajo,la escuela y similares.los adolescentes perma­ se producen cambios más complejos en la sustancia grís®^'®. Una re­ necerían despiertos más tiempo y se despertarían más tarde que lo ducción en la densidad sináptica cortical y la densidad neuronal™, que dicta el esquema laboral norma! de la semana (un esquema muy análoga a la muerte cerebral programada.se produce entre los 2 y los diferente del que seguían a una edad más temprana)^'^.Los adolescen­ 16 años,y esta «poda» de las sinapsis parece estar relacionada con la tes que comienzan el colegio temprano se despiertan antes que aque­ mejoría de la memoria™'. Este cambio en la sustancia gris sigue una llos que comienzan el colegio más tande,pero no varían el momento curva de morfología en U de aumento desde la edad de 6 años. Los de irse a la cama, lo que conlleva una gran variación en la cantidad de estudios longitudinales recientes que utilizan el mapeo dinámico del sueño^'l Los datos procedentes del National Longitudinal Study of desarrollo cortical humano muestran que las cortezas de asociación Adolescent Health mostraron una disminución autonotificada de la de mayor orden ej., las im plicadas en la función ejecutiva, aten­ duración del sueño durante el desarrollo puberal,teniendo las mujeres ción y coordinación motora) maduran después que las cortezas vi­ más problemas de sueño (p.ej., insomnio,sueño insuficiente, desper­ sual, motora y somatosensorial de menor orden, y que las áreas filogetarse cansada) a medida que progresaba la pubertad,sin que existiese

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ología, fisiología y trastornos esta relación en los hombres^'*. Además, existe un aumento en la somnolencia diurna durante la adolescencia,particularmente durante la mitad de la pubertad hasta el estadio 34, incluso si se mantiene cons­ tante la cantidad de sueño durante los estudios longitudinales de varios años™. Con la privación voluntaria de sueño, com o la que se produce con los hábitos de hacer los deberes por la noche,la somno­ lencia puede alcanzar los niveles vistos en la narcolepsiay en la apnea del sueño. Los adolescentes se adaptan peora los cambios en los patro­ nes del sueño, como se observa en la diferencia en horas de vigilia entre la semana escolar y el fin de semana, mientras que otros grupos de edad son capaces de cambiar a un esquema más tardío más fácil­ mente que cambiar a un esquema más madnagador^'^. Cuando las ho­ ras de irse a la cam a seleccionadas por el propio individuo son tardías durante el verano, pero deben cambiarse para la vuelta al colegio, el ajuste es particularmente prolongado y difícil en estos adolescentes. Recientemente, se propuso, después dei estudio en 27.000 indivi­ duos, que el punto de inflexión entre despertarse tarde durante la ado­ lescencia (tras levantarse temprano en la infancia) hacia madrugar en la edad adulta podría ser un marcador útil del final de la adoles­ cencia, un signo de que el remodelado de! desarrollo de las vías cere­ brales se ha completado^"'^'. La edad de este punto de inflexión se sitúa hacia los 20,9 años en los hombres y los 19,5 años en las mujeres, y éstas tienen un cambio más temprano que los hombres (fig. 24-20).

Conducta puberal normal y patología en la pubertad Mientras que la consecución de un papel adulto en la sociedad se produce a los pocos años de haber alcanzado la madurez repro­ ductiva en las sociedades no occidentales^^^ cuanto más tecnológi­ camente avanzada es la sociedad, mayor es el tiempo que ésta per­ mite para el desarrollo psicosocial del adolescente™ El período actual prolongado del «papel de la adolescencia» en la sociedad, que abarca desde los 11 hasta los 20 años en Am érica, es algo que ha surgido recientemente en la historia hum ana.no abarcando más allá de 100 años en la sociedad occidt

Figura 24-20 ■ Valoración del cronotipo utilizando la base de datos MCTQ (N = 25.000). |A) Edad de dis­ tribución en la base de datos. (B) Dis­ tribución de los cronotipos. (C) Los cambios dependientes de la edad en el cronotipo medio (± DE) son muy sistemáticos (con la excepción de los grupos de edad 19,21, 22 y 23, el res­ to de las medias dependientes de la edad ± DE son significativamente dis­ tintos del grupo de edad 20 años; prueba t, p < 0,001). (D) Los cambios del cronotipo dependientes de la edad son diferentes para hombres y mujeres (círculos negros y línea negra: muje­ res; círculos huecos y línea gris: hom­ bres). Las áreas grises indican diferen­ cias significativas hombre-mujer (prue­ ba t, p < 0,001), (De: Roenneberg T, Kuehnle T, Pramstaller PP, et al. A marker for the end of adolescence, Curr Biol 2004;14124]:R1038-R1039.)

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« lo s cambios psicológicos y psicosociales más importantes en la adolescencia son el surgimiento del pensamiento abstracto, la mayor capacidad de absorber las perspectivas o los puntos de üista de otros, una mayor capacidad de introspección, el desarrollo de la identidad personal y sexual, el establecimiento de un sistema de valores, la ma­ yor autonomía de la familia y la independencia personal, la mayor importancia de las relaciones con compañeros a veces de una cali­ dad subcultural.y el surgimiento de capacidades y estrategias de su­ peración para enfrentarse a los problemas y las cns/s»'^''. La adolescencia puede dividirse en tres períodos de edad crono­ lógica: adolescencia temprana, intermedia y tardía. Sin embargo, estos períodos pueden alcanzarse en distintas edades de madura­ ción,puesto que los ritmos de maduración fisiológica difieren entre individuos dentro de estos grupos de edad™'’” . La adolescencia temprana, durante las edades de 11 a 15 años, comprende la mayor parte de los cambios físicos de la pubertad, e incluye u r cam bio social profundo desde el ambiente protegido y en una única clase de la educación prim aria a un ambiente con múltiples clases y con la experiencia de distintos profesores en la etapa de secundaria. El individuo desarrolla un pensamiento abs­ tracto en maduración, pero no maduro.y procesos de toma de deci­ siones en contraste con el razonamiento concreto de la infancia. La adolescencia media, edades de 15 a 17 años, el período de los años de bachillerato, es una etapa más calm ada que la adoles­ cencia precoz; la experiencia escolar no es un cam bio tan brusco, y muchos de los cam bios físicos y biológicos prominentes de la pubertad ya han pasado. Hay la aceptación de algo más de autono­ m ía (se permiten permisos de con du cción ) pero el individuo sigue viviendo en casa. Em ocionalm ente, el individuo se aleja de la fa­ m ilia y está menos influido por su grupo de amigos que en la ado­ lescencia precoz; las amistades toman un papel cada vez más im­ portante. La adolescencia tardía empieza en el último año de escolarizac ión .y es la edad de aceptación de los papeles del adulto en el tra­ bajo. la familia y la comunidad. Si el individuo va a la universidad,

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Se cció n V I Endocrinología y vida

■ Conducta y pubertad normal H ace casi cien años. H aiP* sin usar lo que se hubiesen considerado técnicas de investigación contemporáneas,caracterizó al niño en ma­ duración como experimentando «Stuim und Drang» (Tormenta y Es­ trés), lo que normalmente queda limitado por las influencias cultura­ les. En contraste con esta visión, los estudios empíricos más recientes describen el desarrollo del adolescente como una fase adaptativa continua de crecimiento emocional, más caracterizado por la estabili­ dad que el desorden,y por relaciones armoniosas entre generaciones, más que el conflicto” ^’^^ Mientras que los cambios en el estado de ánim o son normalmente más rápidos y marcados en los años adoles­ centes que en los adultos (que se producen en períodos de horas o días),estos cambios deben diferenciarse de ios cambios del estado de ánim o y de la conducta más permanentes de la psicopatología impor­ tante, ft)r tanto, la «agitación» o la conducta verdaderamente tumul­ tuosa en la adolescencia no es una fase normal sino que puede refle­ jar una psicopatología que requerirá un diagnóstico y tratamiento™. Un estudio longitudinal de 4 años de estudiantes norteamericanos de primer año de bachillerato mostró que el 25% experimentaba un «crecimiento continuo» caracterizado por un funcionamiento suave y bien ajustado,a pesar de las situaciones estresantes;el 34% experimen­ tó un «crecimiento progresivo» demostrando una buena adaptación en genera! y cortos períodos de dificultad y estrés después de algunas situaciones estresantes,y se consideró que el 21% estaba en una situa­ ción de «agitación» caracterizada por cambios del estado de ánimo, ansiedad y depresión,y principalmente provenían de domicilios carac­ terizados por el conflicto, enfermedad mental familiar y dificultades socioeconómicas™. Muchos con «agitación» adolescente «no ia supe raron» cuando se les estudió 5 años después y finalmente, fueron diag­ nosticados de trastornos depresivos unipolares y bipolares” '. Fbdría concluirse que del 80 al 90% de los adolescentes se comportan bien psicológicamente durante la pubertad y son individuos felices, pero que del 10 al 20% tiene dificultades significativas™.

Estado de ánimo e imagen de uno mismo en la pubertad A l principio de la pubertad, las chicas jóvenes muestran frecuente­ mente una imagen de sí mismas negativa,pero una imagen corporal positiva, relaciones entre iguales positivas y una mejoría del ajuste superior a m edida que se com pleta el desarrollo m am ario'^l Él es­ tado de ánim o en la adolescencia no se relaciona estrechamente con la etapa de la pubertad sino que existe una tendencia curvilí­ nea significativa para el afecto depresivo (aumenta y luego disminu­ y e ),e l control de los impulsos (disminuye y luego aum enta),y está en relación con la concentración sérica de estradiol” ’ . Estos datos sugieren que los cambios hormonales podrían ser más importantes que los cambios físicos com o determinantes de ciertos patrones de estado de ánim o y de conducta en la adolescencia.

La conducta en las variaciones de la edad normal de inicio de la pubertad Dentro de los límites normales del desarrollo puberal, las chicas que maduran antes y los chicos que maduran más tarde presentan la mayor prevalencia de reacciones de ajuste en la pubertad y posteriormente^^.Tanto los chicos como las chicas que maduran antes tienen un mayor riesgo de abuso sexual Mientras que se percibe a los chicos que se desarrollan antes como más maduros, atractivos y listos,y se les proporcionan papeles de más li­ derado, los chicos que se desarrollan más tarde son más inseguros, más susceptibles a niveles bajos de autoestima y de imagen corporal^^y más vulnerables a la presión por sus iguales, especialmente en las clases trabajadorasylosgmpos minoritarios.Se dice que gran parte del problema de la maduración tardía se centra en la menor talla del individuo, más que e r la falta del desarrollo sex u aP. La maduración social se retrasa incluso después del tratamiento con andrógenos en el retraso constitu­

cional grave de la pubertad’^®. La maduración social retardada podría colocar a estos chicos en riesgo de perder oportunidades educativas’"'®. En contraste con los chicos, las chicas que maduran temprano tien­ den a experimentar más dificultad,especialmente al principio de secun­ daria, cuando pueden atraer la atención de chicos más mayoresy madu­ ros y tener una mayor prevalencia de síntomas y trastornos por intemalización’^'.La pubertad precoz puede conllevar una imagen corporal ne­ gativa en las chicas, en comparación con los chicos en los que el efecto es positivo. La m aduiaciór temprana puede aumentar una propensión a una conducta violenta, lo cual se ve favorecido por vivir en un vecinda­ rio desaventajado^^lLa maduración puberal precoz en las chicas puede relacionarse con una pequeña ventaja del Cl sobre las chicas que madu­ ran más tarde’^^. Estas últimas a menudo se sienten más confortables, permanecen con el apoyo de sus familias durante más tiempo y son objeto de atención médica menos ft-ecuente que los chicos que madu­ ran tarde^.Tanto las chicas que maduran pronto como lasque maduran tarde tienen una tendencia a adoptar conductas de riesgo para la salud, que incluyen estrategias para pender peso, estrategias para aumentar la musculatura, trastornos de la alimentación, uso de suplementos alimen­ tarios y esferoides, y dependencia del ejercicio, tendencias que no se hallan en los niños en las mismas etapas del desarrollo^^''. La menarquia está retrasada en las bailarinas delgadas en compara­ ción con un grupo control de niñas no bailarinas de la misma edad y comparadas con sus propias madres^^^Las bailarinas estudiadas tenían menor probabilidad de quedar con compañeras de su misma edad, y aunque el estado de la menarquia no tenía un efecto sobre el compor­ tamiento de las citas en las chicas control no bailarinas, era más proba­ ble que las bailarinas que alcanzaban la menarquia tuvieran citas’'*.

Problemas psicológicos y pubertad La edad de comienzo de muchas afecciones psicológicas parece ha­ ber disminuido^ Cuando estas afecciones se prolongan desde la ado­ lescencia hasta el estado adulto son más graves. La psicopatología prolongada puede aparecer por primera vez.y puede diagnosticarse falsamente com o un problema transitorio de relaciones de ajuste de la adolescencia^''’ .

D epresión en la pu bertad Las notificaciones de intentos de suicidio aumentan notablemente durante la pubertad,y el suicidio se sitúa ahora com o la cuarta cau­ sa de muerte entre los individuos de 15 a 19 años de edad’^-^’^*’''l La depresión es más frecuente en las niñas que en las adolescen­ tes hacia la pubertad m edia™ ’” '. La frecuencia de depresión se re­ lacionaba mejor con las concentraciones séricas de esferoides sexuales que con los valores de LH o FSH o con los cambios físicos de la pubertad’^. Puesto que la menarquia tardía se relaciona con un aumento de la probabilidad de depresión, en las mujeres adul­ tas. la producción de estrógeno podría ser un factor’^. las niñas que en los niños, están implicados en el desanollo de varios dic^nósticos psicopatológicos en la depresión in fan tiP’’-'^.Se postula que los períodos de transición biológica,como la pubertad,son momentos de mayorvulnerabilidad psicológica, lo que permite que la depresión se manifieste debido a un mal funcionamiento de la respuesta al estrés’^. Se estima que entre el 1,7 y el 5,5% de los adolescentes tiene trastornos afectivos estacionales’” con alteración de la regulación de los ritmos de la actividad circadiana’^. Los ataques de pánico aparecen habitualm ente por prim era vez durante la pubertad’^l

Esquizofrenia en la p u bertad El comienzo de la esquizofrenia durante la infancia es infrecuente, pero la prevalencia aumenta con el inicio de la pubertad,y los chicos se afectan más a menudo que las chicas. Puesto que el inicio de la esquizofi-enia en la edad adulta es más habitual en las mujeres que en los

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, n euroendocrínologia, fisiología y trastornos hombres, los estrógenos podrían aumentar el umbral para la esquizo­ frenia en las mujeres hasta la edad de la menopausia cuando se produ­ cen los casos más graves en las mujeres que en los hombres™ El aumento de la esquizofrenia en la pubertad podría ser debido a cambios anatómicos en la corteza prefrontal.que se han estudiado en monos^®‘. El remodelado de esta área puede ser particularmente vulnerable a la influencia adversa que se produce en la pubertad.

C onductas de riesgo Los adolescentes que funcionan en niveles menores de compleji­ dad cognitiva o de pensamiento concreto y tienen un inicio precoz de la pubertad muestran un aumento de las conductas de riesgQ762,763 La edad de comienzo del tabaquismo y del consumo de al­ cohol es proporcional a la edad de comienzo de la pubertad en las chicas; las chicas que maduran más temprano consumen más tem­ prano; los chicos podrían seguir el mismo patrón^^’^“ .

■ Sexualidad en la pubertad La adolescencia temprana y media es el período de introducción a la sexualidad para muchos, pero no para la mayoría, de los adolescen{gj766-768 Hubo un aumento de las relaciones sexuales en las chicas adolescentes urbanas entre 1971 y 1981^“ . En la última década, la edad promedio del primer contacto sexual fue de 17,5 años en ios hom­ bres caucásicos, 15,5 años en los afroamericanos, 17 años en los hispanos, 18,5 años en las caucásicas, 17,5 años en las afroamerican as y 18,5 en las hispanas^“ '^“ .A la edad de 15 años,sólo el 13% de las adolescentes había tenido relaciones sexuales, pero para la edad de 17 años el total aumentó hasta el 50%,notificando el 52% de las chicas y el 59% de los chicos haber tenido relaciones sexuales. En el momen­ to en que alcanzaban los 19 años, 7 de cada 10 adolescentes habían tenido una relación sexual ( http://www.guttmacher.org/pubs/flD_sex_ ed02.html).Factores como el inicio de la pubertad.un concepto de sí mismo débil, el haber probado fumar o beber y no tener sobrepeso se asociaban significativamente con una actividad sexual precoz en las niñas. F^ra los niños, la mayor edad, una relación con los padres esca­ sa,unos ingresos familiares bajos y haber probado el tabaco eran fac­ tores significativamente asociados con la actividad sexuaF“ . La fertilidad se alcanza mucho antes de que se adquiera el fenotipo adulto.Aunque ha habido un 27% de descenso en los embarazos de las chicas afroamericanas de entre 15 y 17 años (95,5 a 72,9 por 1.000) y un 6% de descenso en las caucásicas (25,7 a 24,1 por 1.000) en los últi­ mos 20 años, el problema sigue siendo notable. En el año 2000 hubo 8.519 nacimientos de madres de entre 10 y 14 años, el valor más bajo desde 1966, representando una tasa del 0,6 por mil en Estados U n id o ^ . La sexualidad parece relacionarse con la producción de testostenona en los chicos en algunos estudios, peto en otros parece estar modifi­ cada por los efectos sociales de la maduración puberaF®’^'^.l a correla­ ción de las determinaciones de testosterona salival Oos puntos débiles de estos ensayos se comentan más adelante) cada 3 meses a lo largo de 3 años con la actividad sexual de los chicos reveló que el aumento de la testosterona se asocia con la actividad sexual. Cuando se controló por el estado puberal, el aumento de testosterona se relacionaba con la sexualidad, y la reducción en las concentraciones, con una disminu­ ción de la actividad sexual” ^;un patrón similar ocum'a en las chicas. Las concentraciones de testosterona durante la fase folicular en las chicas en 8 a 10 grados se asociaron con una mayor frecuencia de pensamien­ to sexual y masturbación™. Las influencias de compañeros ejercieron un efecto notable sobre la actividad masturbadora, la progresión de la sexualidad y la transición al primer coito. Ffero la relación con la testos­ terona se volvió no significativa cuando se consideraron las chicas cau­ cásicas que asistían periódicamente a servicios religiosos, mientras que la relación permaneció significativa si se consideraban las chicas que no asistían periódicamente a los servicios religiosos™. Las presiones sociales tienen mensajes más mezclados para las chicas, prom ocionando tanto la sexualidad com o su restricción de

1013

una forma más disparque lo haUado en los chicos” ®. Seguramente, el inicio más precoz de la pubertad hoy día en comparación con los siglos precedentes ha tenido un efecto profundo sobre las nor­ mas sociales del comportamiento sexual'^’^®’’^™. Un ensayo clínico aleatorio.cruzado.con control pla ceb oy doble ciego en chicos y chicas con pubertad retrasada evaluaba los efectos de la administración de estrógenos conjugados en las chicas y de enantato de testosterona en los chicos en tres niveles de dosis, con la intención de simular los niveles puberales precoces intermedios y tardíos™.Los chicos tuvieron un aumento de la polución nocturna y de conductas en toqueteo en las dosis intermedia y alta, sin otros efectos- Las chicas mostraron un aumento significativo de «morreo» relacionado con la administración de estrógenos solamente en la dosis correspondiente a la pubertad tardía,sin otros efectos. Fbr tanto, la administración de dosis fisiológicas (m ás que elevadas) de esteroides sexuales en chicos y chicas con pubertad retrasada tuvo pocos efectos sobre los comportamientos y respuestas sexuales.Sin embar­ go, los datos incluían pacientes con diversos trastornos.de tal manera que los resultados no pueden enfocarse a un trastorno clínico único. Además, el período de 3 meses podría considerarse com o demasia­ do corto para permitir el estudio de la evolución de la sexualidad.Sin embargo, podría concluirse en el momento actual que la testosterona o los estrógenos exógenos administrados para imitar las concentra­ ciones fisiológicas tienen un modesto,o carecen de, efecto significati­ vo sobre las chicas y chicos, respecttvamente. Los análisis de los datos del National Longitudinal Study of Adolescent Health (Add Health) (que incluyen aproximadamente 12.000 adolescentes reclutados en los grados 7 a 10) mostraron que los ado­ lescentes en los niveles superior e inferior de distribución de inteli­ gencia presentaban menor probabilidad de tener relaciones sexuales. La mayor inteligencia también se asoció con un retraso en el inicio del intervalo completo de las actividades sexuales compartidas™’.

■ Epilepsia y cefaleas en la pubertad La epilefjsia primaria de la lectura, la epilepsia de ausencia juvenil, la epilepsia m ioclónica juvenil y la epilepsia de gran mal al despertar aumentan en prevalencia durante la pubertad^**''^, aunque la epi­ lepsia benigna con espículas centrotemporales (rolán dica),el tipo más frecuente de epilepsia idiopática, a menudo entra en remisión en la pubertad. Mientras que el G A B A es un neurotransmisor inhibi­ dor del que se piensa que restringe el inicio de la pubertad al dismi­ nuir la secreción de GnRH, el uso de fármacos GABAérgicos en el tratamiento clínico de la epilepsia en niños no parece retrasar el inicio ni la progresión a la pubertad^“ . L ¿s cefaleas migrañosas también aumentan su prevalencia du­ rante la pubertad hasta alcanzar un exceso del doble en las chicas sobre los chicos al final de la adolescencia™^. De hecho, las quejas de cefalea se encontraron en chicas de grados 7 a 10, en contraste con una mayor prevalencia de molestias musculoesqueléticas en los chicos: aquéUos cuyo desarrollo puberal difería del promedio tendían a expresar más síntomas^^.

C A M B IO S H O R M O N A L E S Y M E T A B Ó L IC O S EN LA P U B E R T A D (tabla 24-13) La pubertad es una etapa en el continuo que se extiende desde la diferenciación sexual y la ontogenia del aparato hipotálamo-hipófiso gonadotropina^onadal en el feto hasta la consecución de la m aduración sexuaF“ '^ ".La mayor amplitud y las alteraciones en el patrón de secreción de la GnRH en la pubertad inician y regulan los aumentos secuenciales en la secreción de gonadotropinas hipofisarías y esteroides gonadales que culm inan en la fertilidad.

1014

Se cció n V I Endocrinología y vida

TABLA 24-13 CARACTERÍSTICAS HORMONALES CARDINALES DE LA PUBERTAD Aumento de la amplitud de los pulsos de LH (inicialmente por la noche) Aumento de la respuesta de LH a la GnRH intravenosa Aumento de la secreción de estradiol en chicas y de la secreción de testosterona en chicos Aumento de la secreción de GH Aumento de la concentración sérica de IGF-i Aumento de la secreción de prolactina en chicas

Estadio de la pubertad

Gonadotropinas Debido a la secreción pulsátil de la GnRH, la secreción de gonado­ tropinas también es oscilante. La determinación de gonadotropinas ha variado desde técnicas relativamente insensibles e inespecíficas a nuevas pruebas inmunométricas hipersensibles que permiten la m edición precisa en muestras pediátricas pequeñas que pueden obtenerse en secuencia, sin ser perjudiciales por volúmenes exce­ sivos. Los resultados de las mediciones que utilizan los ensayos ul­ trasensibles permiten la determinación precisa de las concentra­ ciones séricas basales de LH y de FSH ,y los resultados son menores que los notificados previamente con las técnicas antiguas. Durante los primeros 2 años después del nacim iento en las niñas y en los 6 a 8 primeros meses en los niños, las concentraciones plasmá­ ticas de LH y de FSH aumentan intermitentemente hasta los valores del adulto y, en ocasiones, por encima, pero permanecen bajas hasta la pubertad. Las pruebas ultrasensibles y las de tercera generación para LH y FSH'®^™ confirman la evidencia previa de la secreción pulsátil de las gonadotropinas durante la pubertad™-'^™* e indican que las concen­ traciones basales inmunorreactivas de LH son mucho menores que las notificadas previamente'^'® ’^’ ™. La concentración sérica de FSH es mayor que la de LH en niños y niñas prepúberes™*. Hay un ascenso más importante en la amplitud sérica de la LH por lo menos desde un año antes del inicio de la pubertad (el período peripuberal o el tiempo que precede inmediatamente a los signos de la maduración sexual)” '’” ^™, mientras que la FSH aumenta más consistentemente a lo largo de la pubertad masculina más que antes de ésta, con una ma­ yor amplitud de pulso™” ^**-“ '.El aumento en la frecuencia de pulsos de la LH en el inicio de la pubertad no se halló en estudios transversa­ les ni longitudinales*®- en chicos*® ni chicas” ^ a pesar del aumento llamativo de la amplitud de los pulsos de la LH. Durante la noche, se produce un aumento de la amplitud de la LH y de la FSH en chicos y chicas prepúberes a la edad de 5 años” ^’™, la amplitud de estos picos aumenta y la secreción diurna aumenta con la progresión del desarro­ llo puberal™^’*’ ” ^-^*^^^ U liberación aumentada de la LH pulsátil durante el sueño es prominente durante la pubertad*®^ ’*°^®®*.Aunque ha sido difícil caracterizar la variación diurna de la secreción de I% H inmunorreactiva, se ha descrito que la secreción de FSH bioactiva aumentaba por la noche durante ei sueño.y es más resistente a la su­ presión inducida por testosterona que la LH inmunorreactiva*"’^ . En las chicas, las concentraciones de FSH aumentan durante las etapas iniciales de la pubertad, y las concentraciones de LH tien­ den a aumentar en las etapas más tardías; desde el inicio de la pu­ bertad tardía, la concentración de LH aumenta más de 100 veces. En los chicos, las concentraciones de FSH aumentan progresiva­ mente a lo largo de la pubertad, y las de LH aumentan y alcanzan una meseta temprana (figs, 24-21 y 24-22) Existe una concordancia temporal de los pulsos de LH con los de FSH del43%.La insuficiencia testicular primaria se asocia c o r una am­ plitud y frecuencia aumentadas de los pulsos de FSH y de LH™®'” *. Los patrones alterados de secreción de LH, pero no de FSH, se vieron justo antes del inicio de la pubertad,seguidos por,primero,un

Edad ósea

7,0

10,5

11,6

13,0

14,0

Figura 24-21 ■ Concentraciones plasmáticas medias de estradiol, hormo­ na foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH) en chicas pre­ púberes y púberes en función del estadio puberal de maduración (1 = prepuberal, 5 = adolescentes con mensfruación) y promedio de la edad ósea para cada estadio. Los valores aislados diarios de gonadotropi­ nas tienen una utilidad limitada debido al carácter pulsátil de la liberación de gonadotropinas y al aumento de la amplitud de los pulsos de LH du­ rante el sueño en la pubertad. Los valores de esteroides gonadales son, sin embargo, útiles a la hora de determinar el estadio del desarrollo puberal. F^ra convertir los valores de FSH (LER-869) a unidades internacionales por litro, multipliqúese por 8,4. Rara convertir los valores de LH (LER-960) a unidades internacionales por litro multipliqúese por 3,8. F^ra convertir ios valores de estradiol a picomoles por litro, multipliqúese por 3,671. {Toma­ do de: Grumbach MM. Onset of puberty. En: Berenberg SR, ed. Puberty, Biologic and Social Components. Leiden: HE Stenfert Kroese, 1975:1-21. Reimpreso con el permiso de Kluwer Academic Publishers.)

2

3

4-5

Adultos

Estadio de pubertad Edad ósea

7,7

12

13,7

15,7

Figura 24-22 ■ Testosterona plasmática media (tras extracción con disol­ vente y cromatografía)”” y concentraciones de gonadotropinas en chicos normales por estadio de maduración (1 = prepuberal) y edad ósea media por cada estadio (v. la leyenda de la fig. 24-21). F^ra convertir los valores de testosterona a nanomoles por litro, multipliqúese por 0,03467. {Toma­ do de: Grumbach MM. Onset of puberty. En: Berenberg SR, ed. Puberty, Biologic and Social Components. Leiden: HE Stenfert Kroese, 1975:1-21. Reimpreso con el permiso de Kluwer Academic Publishers.)

orden mejorado en la pubertad ydespués,un mayor desorden poste­ riormente en la pubertad tanJía.Esto sugiere unos sistemas de retroalimentación más integrados que operan en ia pubertad precoz,segui­ dos de una menor estabilidad*"’ Las pruebas de LH ultrasensible proporcionan una evidencia indirecta de una variación diurna de la secreción de GnRH. con una preponderancia de la nocturna; la fre­

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ologia, fisiología y trastornos cuencia es sim ilar a la del período puberal temprano, aunque la am­ plitud de LH no aumenta hasta el período p e ríp u b e ra P ” "^ ^ '^ '*. Las dosis de GnRH exógena que son relativamente ineficaces en la simulación de la secreción de gonadotropinas o de esteroides gonadales antes de la pubertad se vuelven eficaces con el inicio de la puber­ tad”*,por lo que se produce una amplificación en el eje hipotálamo+iipófisc^gonadal con la progresión de la pubertad^™-*'^. Mientras que la prueba de GnRH requiere,por lo general.múltiples muestras tras la admi­ nistración de GnRH. una única determinación a los 30,45 o 60 minutos puede ser suficiente con las nuevas técnicas sensibles’®’ Además, el uso de agonistas de la GnRH (p.ej.,leuprólido de nafarelina) en una única dosis con determinación de las gonadotropinas séricas y los esteroides sexuales puede ayudar a diferenciar la pubertad del estado prepuberaF'®2. Se ha notificado que los valores basales de LH y FSH séricas medidos con las técnicas modernas hipersensibles predicen el inicio del desarrollo puberal al igual que la determinación de GnRH; un valor de LH sérica mayor de 0,4 mUl/ml medido mediante ensayo inmunoquimioluminométrico es compatible con el inicio de la pubertad (pero el valor de corte es específico del laboratorio)®"’-®'^®. Además, el uso de pnjebas ultrasensibles para determinar la concentración de LH y de FSH en la orina muestra un patrón de aumento de cinco veces en la FSH uri­ naria en chicosy chicas,y un aumento de 50 veces en la LH urinaria en chicos y un aumento de 100 veces en chicas durante la pubertad'®’’. Los cambios cualitativo^^, así como los bien definidos cambios cuantitativos se producen en el patrón de FSH y de LH en la hipófisis, el suero y la orina durante el desarrollo. El patníin de glucosilación de las subunidades a y p de las gonadotropinas está influido por la madura­ ción, la secreción de GnRH y la acción de los esteroides gonadales so­ bre los gonadotropos hipoflsarios.La variación en la glucosilación que afecta al tamaño y la carga de la h o m o na es la causa principal de la heterogeneidad de la FSH y la LH,y del gran número de isofomias,que varía en función de una cai^a más ácida o más básica®®*®. Este pleomorfismo tiene un efecto importante sobre la semivida biológica y la actividad biológica,y proporciona un mecanismo adicional de regula­ ción de la actividad biológica de las gonadotropinas®‘ ®'*’^.Se han des­ crito por diversos autore^''*® ^ '^ ^ , aunque no todos®^discrepancias entre la bioactivídad sérica y la inmunoactividad de la LH durante el de­ sarrollo puberal.Sin em bai^.un cambio en las isoformas de la FSH libe­ rada durante la pubertad favorece la secreción de una mayor cantidad de FSH bioactiva. lo que podría favorecer el desarrollo reproductivo’^^

■ Esteroides gonadales (tabla 24-14) Sólo recientemente se ha apreciado que muchas de las acciones sobre el crecim iento esquelético lineal, la maduración esquelética y la acum ulación de masa ósea, inicialm ente atribuidas a la testosterona en el hombre.son atribuibles principalmente a su aromatiza­ ción periférica a estrógenos.

Testosterona Las células de Leydig de los testículos producen testosterona y en m enor cantidad,androstendiona,a5-androstendiol,dihidrotestostero ra y estradiol, aunque una pequeña cantidad de testosterona de­ riva de la conversión extraglandular de la androstendiona secreta­ da por los testículos y la glándula suprarrenal®*. En la mujer, la con­ versión extraglandular de la androstendiona ovárica y suprarrenal**^^ representa casi toda la testosterona circulante. Se han criticado los métodos previos de determinación de las con­ centraciones bajas de esteroides sexuales en niños por su imprecisión839»io. Qg hecho,se ha sugerido que la medición de la testosterona en las mujeres, en las que las concentraciones son similares a las de los niños.«no son más que una conjeturaB’^'.Esta falta de sensibilidad es principalmente debida a la presencia de sustancias que interíieren con la relativa insensibilidad de los anticuerpos utilizados en las prue­ bas. En la actualidad, los laboratorios más grandes de ámbito nacional están comenzando a utilizarla cromatografía líquida en tándem con la

1015

espectrometría de masas (LC/MS-MS) que permite la medición precisa de valores extremadamente bajos presentes en las muestras pediátricas*^lEsto es especialmente crucial para la determinación de la con­ centración del estradiol plasmático. Prácticamente, todas las platafor­ mas de inmunoanálisis comerciales que utilizan plasma no extraído proporcionan valores falsamente elevados de estradiol en los niños’^ l Estas técnicas más novedosas podrían conllevar la revisión de algunos de los resultados comentados más adelante. Los chicos y chicas prepúberes tienen concentraciones plasmáti­ cas de testosterona inferiores a 0,3 nmol/l ^,1 (ex­ cepto durante los 3 a 5 meses de la lactancia en ei hombre, encontrán­ dose entonces valores puberales)^ ’^^®. Las elevaciones nocturnas de las concentraciones séricas de testosterona son detectables en el niño a la edad de 5 años,antes del inicio de los signos físicos de la pubertad, y aumentan durante la pubertad precoz después de la aparición de la secreción de LH inducida por el sueño™’®'^*’’ y el aumento de la sen­ sibilidad hipofisaria a la GnRH; el intervalo de 60 minutos entre el pico de LH y el aumento de testosterona es, presumiblemente, debid o a la síntesis y secreción del esferoide™-®^®. Durante el día, se detectan aumentos en las concentraciones de testosterona en los chicos de aproximadamente 11 años después de que el volumen testicular sea mayor de 4 mi. con un aumento consistente durante la pubertad’*'^'®’®. El mayor aumento en la testosterona se produce entre los estadios 2 y 3 en los niños (vfig. 24-22 y tabla 24-15)*’^ El cociente de testosterona a epitestosterona en la orina, que se ha utilizado para evaluar el dopaje de los atletas, puede ser normal durante la pubertad. mediciones de testosterona libre pueden determinarse mediante diálisis o mediante el cálculo utilizando los valores de testosterona y los lugares disponibles de unión a la proteína; la precisión del ensayo de testosterona afecta al resultado, y puede ser problemática®^lLos valores de testosterona libre son bajos o indetectables hasta la edad del desarro­ llo puberal normal, momento en el que aumentan en chicos y chicas®'*. Un bioanálisis sensible recomblnante en células de mamífero para la bioactividad androgénica se relaciona fuertemente con la concen­ tración sérica de testosterona inmunorreactiva.pero no con la 5 a-dihidrotestosterona.la deshidroepiandrosterona o la androstendiona®’. La testosterona bioactiva medida en este ensayo aumentaba con el desa­ rrollo puberal en concierto con la progresión del vello púbico y el desamDllo del pene en el retraso constitucional de la pubertad*^'. Otro bioensayo se utilizó para detectar los efectos androgénicos de los pes­ ticidas’^^. Fbr el contrario, con este bioensayo específico un sistema de bioanálisis novedoso muy sensible mediado por el receptor transcripcional de andrógenos demostró mayores valores circulantes de andrógeno bioactivo en las mujeres menopáusicas que con los inmunoaná­ lisis. Esta técnica aún no se ha utilizado en niño^^’” . Los valores de esteroides sexuales medidos en la saliva son mucho menores que los detectados en el suero, pero el traumatismo (Incluso el cepillado dental) que produce sangre en el espécimen puede influir en los resultados,y todo ello está basado en la precisión de la técnica básica, com o se ha comentado anteriormente®’^.Además, el esferoide en la saliva no es una representación directa del esteroide libre en el suero, com o a menudo se ha postulado.Algunos artículos indican que la testosterona salival se relaciona bien con las concentraciones séri­ cas de testosterona en individuos normales y en pacientes con enfer­ medad crónica.como la fibrosis quística’^ ’^ .S e dice que la progesteroña salival aumenta con la progresión de la pubertad’^’*. La DHEA sali­ val es mayor titis el inicio de la pubertad que antes’^''^l^is mediciones de esteroide salival, si son precisas, pueden aumentar la capacidad de los investigadores de evaluar la relación entre el desarrcillo y el com­ portamiento de una manera no invasiva’^'*,pero puede ser necesario el uso de LC/MSMS en las pruebas salivales para alcanzar tal preclsión.

Estrógenos En la mujer,el esüBdiol es secretado principalmente (9 0%) por el ovario; una pequeña fracción del estradiol circulante procede de la conversión extraglandular de la testosterona y la androstendiona. En el hombre, aproximadamente el 75% del estradiol deriva de la aromatización extra-

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Se cció n V I Endocrinología y vida

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ologia, fisiología y trastornos

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Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ología, fisiología y trastornos

TABLA 24-15 DIFERENCIAS EN LA CR O N O LO G ÍA DEL IN ICIO DE LA SÍNTESIS DE ESTRÓCEN O EN CHICAS Y CH ICO S

La hormona foliculoe; e (FSH) desde la vida fetal tardía hasta la pubertad estimula la aromatasa y la síntesis de estrógenos por el ovario C hicos La FSH conduce a un aumento del tamaño de los testículos, el primer signo de la pubertad en el hombre; la espermarquia se produce pronto en la pubertad, y la espermaturia, a una media de edad de 13,3 años antes de la elevación marcada de las concentraciones de íestosterona y el pico de velocidad de crecimiento La síntesis de estrógenos es indetectable en las células de Leydig fetales o prepuberales, y permanece en una concentración muy baja hasta que es estimulada por la hormona luteinizante La aromatasa de las células de Leydig en el estadio II tardío al estadio III de la maduración sexual secundaria masculina. El estradiol no alcanza la concentración hallada en las chicas en la pubertad temprana que muestran el estirón puberal hasta por lo menos la pubertad media

glandular de la testosterona e (indirectamente) la androstendiona.y un 25% procede de la secreción testiculai***. La aromatasa está ausente, o presente en cantidades apenas detectables,en los testículos prepubera­ les,pero las cantidades máximas aparecen al final de la pubertad;en los testículos normales, la aromatasa está predominantemente en las célu­ las de Leydig,pero en los tumores testiculares de las células de Sertoli o de las células de Leydig, por ejemplo, asociados con el síndrome de Fteutz-Jeghers,las células de Sertoli del tumor expresan aromatasa^'^*®. En el feto y en el niño a término, los estrógenos están aumentados debido a la conversión de los esteroides suprarrenales C19 fetales y maternos a estrógenos por la placenta, pero se reducen drásticamente en los primeros días de vida. Las concentraciones plasmáticas de es­ tradiol son tan bajas en la prepubertad que su detección mediante inmunoanálisis estándar era difícil,aunque se ha descrito un aumento durante la pubertad*''* y un ritmo diurno (vfig.24-21 y tabla 24-15)*^'. Las concentraciones de estrona aumentan pronto y alcanzan una me­ seta hacia la mitad de la pubertad'“ '’-Un bioanálisis altamente sensible demostró mayores concentraciones de estradiol en las chicas que en los chicos antes de la pubertad^^’, con un aumento a lo largo de la

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pubertad hasta el estirón puberal (existe una relación significativa en­ tre el pico de velocidad de crecimiento y el aumento de la concentra­ ción de estradiol (fig. 24-13); este alimento es más temprano en las chicas que en los chicos, pero las concentraciones de estradiol bioactivo son equivalentes en el pico de velocidad de crecim iento) y un descenso posteriormente^s^-'íK.sss. Las mayores concentraciones de es­ trógenos en las chicas prepúberes pueden ser un factor importante en los mayores niveles de maduración esquelética en las chicas y desem­ peñar una parte en el inicio más precoz de la maduración sexual en las chicas que en los chicos^” Además,se ha descrito un nuevo bioa­ nálisis en células humanas que mide la bioactividad estrogénica total, en vez de solamente el estradiol, en los niños“ ^ con un límite de detección extremadamente sensible menor a 1 pg/ml. El pico diario de estradiol en las chicas durante la pubertad tem­ prana aparece aproximadamente de 6 a 9 horas después del pico de LH sérica detectado durante la noche®®^ aparentemente relacio­ nado con el tiempo requerido para su síntesis. En todas las etapas de la pubertad, los chicos tienen mayores concentraciones de estro­ na que de estradiol,y las concentraciones de ambos estrógenos son menores que las halladas en niñas en etapas comparables™'®^.

Andrógenos suprarrenales Existe un aumento progresivo en las concentraciones plasmáticas de ASesteroides, deshidroepiandrosterona (D H EA ) y sulfato de deshidroepiandrosterona (D HEAS), tanto en chicos como en chicas, de comienzo antes de los 8 años (edad esquelética de 6 a 8),y se continúa a lo laigo de la etapa adulta temprana (tabla 24-16);el aumento en la secreción de andrógenos suprarrenales y de sus precursores se conoce como adrenor<7urá, mientras que la aparición del vello púbico causado por la adrenaiquia se conoce comopubarquia.ia DH EA plasmática tiene un ritmo diurno similar al del cortisol, pero la DHEA plasmática muestra menor variación, y es un m arcador bioquím ico útil de la adrenarquia.

Globulina de transporte de esteroides sexuales (globulina de transporte de la testosterona) Entre el 97 y el 99% de la testosterona y el estradiol circulantes se unen de forma reversible a la SSBG; las concentraciones prepuberales de SSBG son aproximadamente similares en chicos y chicas, pero a medi­ da que avanza la edad prepuberal se produce un descenso en la con­ centración de SSBG y un aumento concomitante de las concentracio­ nes plasmáticas de esteroides gonadales.En la pubertad, hay un peque­ ño descenso en las concentraciones de SSBG en las chicas y, como consecuencia de ello.de la testosterona. y un mayor descenso en los

TABLA 24-16 CON CENTRACIONES SÉRICAS iViEDIAS DE SULFATO DE DESHIDROEPIANDROSTERONA DURANTE LA INFANCIA C oncentración, pinol/l (ng/ml). POR EDAD CRONOLÓGICA 6-Saños Chicos Chicas

8-10 años

0,5 (188) 0,8 (306)

1,6 (586) 3,2 (1170)

10-12 años

12-14 años

14-16 años

16-20 años

3,4 (1260) 3,1 (1130)

3.6 (1330) 4.6 (1690)

7,2 (2640) 6,9 (2540)

7.2 (2640) 6.3 (2320)

C oncentración, ^ o I / I (ng/ml), pcIR EDAD ÓSEA

Chicos Chicas

6-8 años

8*10 años

10-12 años

12-14 años

14-16 años

0,98 (360) 0,73 (276)

1,6 (574) 3,1 (1130)

3,4 (1250) 4,33 (1560)

5,8 (2150) 7,1 (2610)

10,9 (4030) 3,9 (1450)

Modificado de: Reiter EO, Fuldauer VG, Root AW. Secretlon of the adrenal androgen, dehydroepiandrosterone sulfate, during normal infancy, childhood, and adolescence, in sick infants, and in children with endocrinologic abnormalities. | Pediatr 1977;90:766-770.

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Secc/ón W Endocrinología

y vida

diicos*®^^La caída apreciada en la actividad aumentada en los chi­ cos normales queda atenuada en los chicos tratados con tamoxifeno, incluso con la progresión del desarrollo puberal*“ .EI aumento en las concentraciones de andrógenos suprarrenales en la adrenarquia po­ dría explicar la reducción precoz de las concentraciones de SSBG.lo que pennite más hormona libre circulante para una concentración dada de testosterona^^.Aunque la concentración plasmática de testosterona es 20 veces mayor en los hombres que en las mujeres,la concen­ tración de testosterona libre es 40 veces superioH*^'^” . Los chicos con hipogonadismo hipogonadotrópico y los pacientes con síndrome de resistencia a los andrógenos muestran la misma reducción característi­ ca de las concentraciones de SSBG en la pubertad, pero los valores son intermedios entre los de los hombres y mujeres adultos normales?^''^” La producción de SSBG está regulada a la baja por la administración de GH en los niños prepúberes, quizás por la acción de IGF-P^®. La SSBG disminuye en los niños prepúberes con diabetes mellitus'*” .

Prolactina Las concentraciones de prolactina aumentan en las chicas durante la pubertad. La media prepuberal (± error típico) de las concentra­ ciones plasmáticas de prolactina son de 4,0 ± 0.5 ng/1 en los chicos y de 4.5 ± 0,6 ng/1 en las chicas. Las chicas al final de la pubertad y las mujeres adultas tienen mayores concentraciones de prolactina (7,5±Ó,7y 8,3 ±0,7 ng/1),mientras que la concentración media en los hombres adultos es de 5,2 ± 0.4 (ig/1*” *. Esta diferencia entre sexos probablemente sea la consecuencia de mayores concentra­ ciones de estradiol durante la pubertad en las chicas y las mujeres.

Inhíbina, adivina, folistatina Originalmente, la inhibina,la activina y la folistatina salieron a la luz por su efecto sobre la secreción de FSH: la inhibina y la folistatina inhiben, y la activina estimula, la expresión de la subunidad (5de la FSH,y de ahí la biosíntesis y secreción de FSH. En la actualidad.se reconoce que son sintetizadas en diversos tejidos, además de en las gónadas,y tienen una diversidad de actividades además de las que tienen sobre el aparato reproductor*” .Se han descrito dos proteínas de unión distintas para la inhibinay la activina,que están presentes en la circulación,las gónadas y otros tejidos: la o2-macroglobulina,una proteína de unión de afinidad baja y capacidad elevada;y la folistatina, una cadena peptídica única glucosilada que funciona no solamente como una proteína de unión de afinidad elevada sino también como un regulador de la bioactívidad de la activina (p. ej., en la hipófisis, un lugar de síntesis de la activina y la folistatina)*” '^.La inhibina.un producto glucoproteico heterodimérico de la célula de Sertoli y de los testículos y de las células de la granulosa ovárica (así como de la placenta y de otros tejidos), ejerce una acción de retroalimentación negativa directa sobre la secreción de FSH por la hipófisis. La inhibina está compuesta por una subunidad a y una de 2 subunidades p. pA o pB, que forman la inhibina A o la in­ hibina B, respectivamente, dímeros con una función aparentemente idéntica. La inhibina es un miembro de la superíamilia del factor trans­ formador del crecimiento p que inclu^ la hormona antimülleríana (AlVIH, también denominada factor inhibidor mülleriano) y los díme­ ros de dos subunidades de inhibina, activina A y activina B,que estimu­ lan la liberación de FSH por las células de la hipófisis*™. La síntesis y la secreción de la inhibina gonadal están inducidas por la FSH. La inhibi­ na desempeña un papel en la regulación por retroalimentación de la secreción de FSH durante la pubertad en hombres y mujeres*^’. En los hombres, la inhibina B es el regulador principal de la retroalimenta­ ción de la liberación de FSH^ inhibina B y la inhibina A presentan patrones específicos de secreción durante el ciclo menstmal*®0E1 análisis de «inhibina» plasmática es confuso por el hecho de que las inhibinas diméricas se presentan en una amplia variedad de pesos moleculares, incluyendo las combinaciones de las formas precursoras de cada una de las subunidades,así como de un precursor de la subuni­ dad a de la inhibina, proKx-C. El radiolnmunoanállsis «Monash» detecta las inhibinas diméricas. la inhibina A y B. así como el pro-a-Cy los pépti-

dos relacionados,y es fundamentalmente un análisis no discriminatorio de inhibina totaP.Con el desarrollo de técnicas de inmunoabsorción ligados a enzima muy específicos para los dímercs maduros de 31-kDa de inhibina A e inhibina B,y la inhibina pro-a-C*™-®®,^ detección de di­ ferencias específicas del sexo en el patrón de secreción de inhibina ha permitido avanzar en el conocimiento sobre la acción biológica de la inhibina y la utilidad clínica de las determinaciones de inhibina**^’ Durante el embarazo, la placenta segrega inhibina A, y las membra­ nas fetales segregan inhibina A y B***.mientras que por lo menos duran­ te las primeras 20 semanas de gestación,solamente se detectaba inhi­ bina A en el suero materno**®. En el suero del cordón umbilical de lac­ tantes femeninas recién nacidas a término no se detectaba el dímero inhibina, mientras que el suero de cordón de recién nacidos masculi­ nos contenía inhibina B, la única inhibina detectada en los hombres adultos; el valor medio fue de 167 pg/mP. En los testículos fetales hu­ manos, las subunidades a y pB (pero no pA) están presentes en las células de Sertoli y en las células de Leydig a las 16 semanas de gesta­ ción; hacia las 24 semanas de gestación, la inmunodepresión de ambas subunidades fue mayor en las células de Sertoli. Fbsnatalmente, la ex­ presión de ambas subunidades disminuyó a los 4 meses de edad. Las subunidades de inhibina no se detectaron en el ovario fetal, ni la folis­ tatina inmunorreactiva estaba presente en las gónadas fetales o neona­ tales^. Estos hallazgos son compatibles con los valores de inhibina A o inhibina B en mitad de la gestación y en los fetos a término®'. La actividad inmunorreactiva de «tipo inhibina» medida por el aná­ lisis «fvlonash» aumenta tanto en los chicos como en las chicas durante la pubertad, con unas concentraciones plasmáticas medias que se in­ crementan en los chicos desde 161 a 442 UI/1 y en las chicas desde 97 a 231 Ul/1 entre los estadios 1y 5®“ .En los chicos,el aumento en la «inhi­ bina» inmunorreactiva sérica es relativamente constante durante la pubertad, aumentando 1,5 veces entre un volumen testicular de 1a 10 ml*“ .Sin embai§o,comose ha indicado anteriormente, los primeros inmunoanálisisde «Inhibina» reaccionan de forma cnazada con los pre­ cursores monoméricos inactivos de inhibina. Existe un dimorfismo sexual llamativo en el patrón de inhibina B y A circulantes desde la vida fetal a lo la i^ de la maduración sexual completa*^. En estudios trans­ versales de gran tamaño^^** que utilizaron inmunoanálisis muy especí­ ficos de inhibina B e inhibina A y que se relacionaban con la actividad de la inhibina distinguiendo entre la inhibina B y la A®^, la concentra­ ción media de la inhibina B sérica aumentó entre la prepubertad (un estadio durante el cual es mayor que las concentraciones indetectables en hombres castrados)*®^ y el primer estadio de la pubertad; cuando se consideró la fuerte relación con la edad cronológica,la relación con los valores de LH y de testosterona permanecieron. Desde el estadio genital II de la pubertad y más adelante, las concentraciones de inhibi­ na B fueron relativamente constantes a pesar del aumento en la con­ centración sérica media de la FSH entre los estadios II y III,tras los cua­ les el valor de FSH permaneció relativamente constante. En el estadio genital lll,se halló una correlación parcial negativa entre la inhibina B y la FSH,que persistió a medida que avanzaba la pubertad“ '',y durante el estadio genital IV hubo una relación claramente negativa de la inhibina con la FSH sérica***'.Crofton et ai hallaron que la inhibina B dimérica aumentó a! doble durante el desarrollo, reflejando los dos períodos de la proliferación de la célula de Sertoli durante la lactanciay la pubertad temprana, mientras que se aprecia una relación inversa entre la inhibi­ na y la FSH hacia la mitad de la pubertad y posteriormente, Indicando el desarrollo de una inhibición por retroalimentación negativa*®. En los estadios precoces de la pubertad, los valores de la inhibina B se relacio­ nan estrechamente con la LH y la testosterona, pero en el estadio III, cuando los valores de inhibina B alcanzan su máximo,esta relación se pierde y la inhibina B se relaciona más estrechamente con la FSH*®. La inhibina A y B séricas aumentan pronto en la pubertad en las chicas,aunque hay aumentos individuales en el período prepuberal di­ rectamente relacionados con las concentraciones de FSH, lo que de­ muestra el desan-ollo folicular esporádico en el lactante y en el niño debido a la estimulación por la FSH®^, La inhibina B es predominante en la fase folicular, y la inhibina A lo es durante la fase Iútea®'^*“ **®^,más específicamente la inhibina A y la inhibina B alcanzan un máximo en

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, n euroendocrínologia, fisiología y trastornos mitad de la pubertad,y la inhibina B disminuye posteriormente'®’. Du­ rante los estadios iniciales de la pubertad, ios valores de inhibina B se relacionan con ios valores de estradiol y de FSH, pero estas relaciones disminuyen con la progresión de la pubertad®^. Mientras que no hay un cambio significativo en la adivina durante la pubertad femenina, la folistatina disminuye desde un máximo en la mitad de la pubertad hasta valores posteriores que se sitúan por debajo de los valores prepuberales. Los valores séricos de las proteínas reguladoras de la FSH siguen patrones circadianos.En 7 chicas púberes, la LH y la FSH fueron supe­ riores entre las 22:00 y las 8:00 horas en comparación con el resto del día; la inhibina B alcanzó un mínimo entre las 17:00 y las 22:45 horas justo antes del aumento nocturno de FSH, y las concentraciones de folistatina alcanzaron sus valores máximos entre las 5:00 y las 11:00 horas, mientras que las concentraciones de activina A declinaron coin­ cidiendo con el aumento nocturno de la FSH en las chicas púberes*’. Las variaciones diurnas de la inhibina B en los chicos en el período peripuberal o puberal precoz demuestran una disminución de la inhi­ bina durante la noche a medida que la LH ysubsiguientemente.la testosterona aumentan,lo que demuestra un efecto de retroalimentación negativa de la testosterona sobre la secreción de la inhibina tra­ tamiento con FSH que aumenta la secreción de testosterona,suprime la inhibina B, lo que demuestra la capacidad de la testosterona para influir negativamente sobre la secreción de la inhibina B*®.Un estudio para determinar la relación entre la FSH y sus factores reguladores en distintos momentos de la pubertad defendía la administración de ago­ nista de GnRH,lo que conllevó un aumento de la FSH a los 30 minutos y un aumento de la inhibina B en las chicas mayores de 5 años a las 8 horas, y en chicos a las 20 horas'’"’. La inhibina B basal fue mayor en los chicos que en las chicas,mientras q je las concentraciones basales de activina A fueron mayores en las chicas y la activina no varió con el agonista de G nRH.La administración de testosterona en un estadio II de Tanner conllevó un descenso de la FSH y la LH, un aumento de la activina, un descenso de la inhibina B, pero sin cambios en la folistatina.El estradiol administrado a chicas en estadio 1 o2 de Tanner conlle­ vó una disminución de la LH y de la FSH y un aumento de la activina A, pero sin cambios en la inhibina B o en la folistatina, mientras que la administración de estradiol a chicas con síndrome deTurner conllevó un descenso de la FSH sérica,pero las concentraciones efectivamente indetectables de activina e inhibina no variaron’ ". Las inhibinas séricas y la FSH están notablemente elevadas en la insuficiencia renal crónica, pero se reducen tras el trasplante ren aF'l Una concentración baja de inhibina B en hombres y chicos púbe­ res es un indicador de una alteración de la función del túbulo seminífero’’^ En la pubertad temprana los chicos con defectos testiculares tienen mayores concentraciones de FSH y concentraciones bajas de inhibina*'''. La inhibina B es la forma más estrechamente relacionada con la función testicular,y está ausente en los hombres con orquidectomía**. La inhibina B se relaciona con la función de la célula de Sertoii en la prepubertad.pero se produce un cambio evolutivo durante la pubertad de tal manera que, más adelante en la vida, la inhibina B se relaciona con la espermatogénesis. Los chicos prepúberes con el sín­ drome de solo célula de Sertoli tenían concentraciones normales de inhibina B, mientras que en los chicos afectados pospúberes y en los hombres con síndrome de solo células de Sertoli y detención de la es­ permatogénesis en los estadios tempranos tienen concentraciones bajas o indetectables de inhibina B,mientras que aquellos con estadios tardíos de detención de la espermatogénesis o con azoospermia obs­ tructiva tienen concentraciones normales o casi normales de inhibina B sérica*” '” ^Se ha sugerido que en la prepubertad las subunidades de inhibina a y pB se expresan en las células de Sertoli,pero durante la pubertad y en el adulto las células de Sertoli completamente diferen­ ciadas expresan solamente lasubunidad a ,y la subunidad (5se expresa en las células germinales; la inhibina B en el adulto parece ser un pro­ ducto tanto de las células germinales como de las células de Sertoli.En los chicos prepúberes las concentraciones plasmáticas basales de inhi­ bina B tienen una correlación elevada con la respuesta aumentada de testosterona a la administración de hCG,y proporciona una valoración útil tanto de la presencia de los testículos como de su función. En la

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pubertad precoz verdadera, los valores de inhibina B están en el ran­ go puberal,y disminuyen con el tratamiento con agonistas de GnRH’'®.

Hormona antimülleríana La AM H, un dímero glucoproteico de 14-kDa estmcturalmente rela­ cionado con la subunidad de la inhibina y del factor transformador del crecim iento (TGíO-p está producida por la célula de Sertoli del testículo fetal y más tarde en la gestación,por las células de la granu­ losa del ovario fetal. Las concentraciones mensurables por inmunoanálisisde AM H (o MIS;sustancia inhibidora mülleriana)^” aumentan desde el nacimiento hasta concentraciones relativamente elevadas en el primer año en recién nacidos masculinos, disminuyen hasta la edad de 10 años y disminuyen aún más durante la pubertad^'*. Las niñas recién nacidas tienen concentraciones séricas bajas o indetec­ tables de AMH, que aumentan sólo levemente posteriormente. Las concentracionesséricasdeAM Hson prácticamente indetectables en la mayoría de las chicas justo antes de la pubertad®'’ ®'®'®” . La AMH y la inhibina B séricas están inversamente relacionadas con las concentraciones de andrógenos en los chicos púberes,y los valores en chicos con pubertad precoz verdadera son apropiados para el esta­ dio puberal, más que para la edad cronológica; en el período neonatal se encuentran concentraciones séricas elevadas de AM H (disminuyen en la pubertad), y en los individuos ancianos con resistencia a los andrógenos“ ‘*®.El tratamiento con rFSH y con hCG en el hipogonadismo hipogonadotrópico aumenta la testosterona y disminuye las concentra­ ciones elevadas de AM H sérica (debido a las células de Sertoli inmadu­ ras) así como de inhibina B.lo que demuestra aún más esta relación*®-” ''. La AMH es levemente superior en la pubertad retrasada que en contro­ les puberales emparejados por edad,y menor en aquellos con disgenesia testicular asociada con alteración de la virilización,en comparación con los chicos normales. La AMH sérica es un índice útil de las concen­ traciones intratesticulares de testosterona. Los chicos con criptorquidia aislada tienen valores normales de AMH, mientras que la AM H está au­ sente en la anorquia, lo que permite el diagnóstico diferencial®^*^. Los testículos disgenéticos segregan sólo concentraciones séricas bajas de AMH; la respuesta de testosterona a la hCG indicaría la presencia de te­ jido testicular®^’.El estudio histológico de 5 casos con disgenesia testicu­ lar demostró carcinoma in situ y retención de la tinción normal de AMH en las células de Sertoli inmaduras,pero ausencia de la proteína especí­ fica de la secuencia de unión a! ARN (R B M ) de la célula germinal (co­ dificada por el cromosoma Y ) en todas salvo en las células germinales normales. Esto sugiere la distorsión del desatrollo de las células germi­ nales en el carcinoma in situ y que el componente germinal es el origen del cáncer en la disgenesia testicular. La AMH es un marcador tumoral gonadal útil, puesto que sus valores están elevados en los hombres con tumores primitivos de tipo Sertoli y en las chicas y mujeres con tumores de las células de la granulosa^'l

Insulinoide tipo 3 o INSL3 Durante la pubertad, la 1NSL3 sérica, una proteína producida por las célulasde Leydig,aumenta en los chicos normales tras la estimulación con LH, y su secreción está aumentada en los chicos que reciben letrozol. Los valores no aumentan en el síndrome de Klinefeltenen el que la ele­ vación inicial se normaliza durante la pubertad media'^lEl INSL3 puede servir como otra indicación de la función de la célula de Leydig.

Anfígeno prostáfico específico El antígeno prostético específico (P S A ) es detectable en la sangre de cordón de niños y niñas y en el suero de lactantes, pero las con­ centraciones de PSA disminuyen a valores indetectables durante la infancia. Las concentraciones de PSA aumentan hasta un rango medible con el inicio de la pubertad en el niño y se relacionan con la progresión del estadio puberal, el tamaño de los testículos y las con­ centraciones séricas de LH y de testosterona, y posiblemente de la próstata®’^^” . Los valores de PSA están aumentados hasta el rango

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Se cció n V I Endocrinología y vida

puberal en los chicos con pubertad precoz verdadera idiopática, y disminuyen con el tratamiento con agonistas de GnRH“ El estudio de tejido prostático procedente de cadáver de indivi­ duos adolescentes revela la expresión génica de este tejido,incluyen­ do aunque no limitado a NkxS.l TMEPAl, TGFBR3, FASN.ANKH, TGFBR2,FAAH,S!00RHoxB13,fibronectinajTSC2. Muchos de éstos responden a los andrógenos y podrían proporcionar infomación so­ bre ios precursores de los trastomos prostáticos más tarde en la vida*’.

TABLA 24-17 HIPÓTESIS SOBRE EL CON TROL DEL INICIO DE LA PUBERTAD EN LOS HUiVIANOS

1. Dogma central: El SNC realiza la única inhibición mayor sobre el inicio de la pubertad. El control neuroendocrinológico de la pubertad está mediado por las neuronas neurosecretoras que segregan GnRH del hipotálamo mediobasal, el cual actúa como un generador endógeno de pulsos (oscilador) 2. El desarrollo de la función reproductora es un proceso continuo que va desde la diferenciación sexual y la ontogenia del sistema hipotálamo-hipófiso-gonadal en el feto hasta la Aunque no hay cambios en la tasa de secreción del cortisol. los va­ adquisición de la maduración sexual completa y la fertilidad lores de cortisol salival aumentan levemente y se relacionan con el 3. En el prepúber, el generador de pulsos de GnRH, operativo estadio puberal sin diferencia entre sexos” ^. durante la fase fetal y el principio de la infancia, funciona a un nivel de actividad muy bajo (la pausa ¡uvenll) por los mecanismos inhibidores dependientes e independientes de los esteroides S IS T E M A N E R V IO S O C E N T R A L 4. La pubertad representa la reactivación (desinhibición) del Y ____________________________________________ P U B E Rgenerador T A D _de pulsos de GnRH, suprimido del SNC durante la infancia, lo que produce un aumento de la amplitud y la frecuencia de las descargas pulsátiles de GnRH, un aumento El inicio de la pubertad es consecuencia de diversos cambios en la en la estimulación de las células gonadotropas de la hipófisis maduración que incluyen el desarrollo de las caracterfeticas sexuales y, en último término, la maduración de las gónadas. Desde el secundarias, el crecimiento acelerado de la adolescencia, la adquisi­ punto de vista hormonal, la pubertad se inicia por la ción de fertilidad y los cambios psicosociales que acompañan a la intensificación de la secreción pulsátil de GnRH y de maduración de las gónadas y al aumento de la secreción gonadal de gonadotropinas, sobre todo por la noche

Cortisol

esteroides™'’®’ ®^. Los acontecimientos que caracterizan el desarrollo de la función gonadal pueden considerarse como un continuo que va desde la diferenciación sexual y la ontogénesis del sistema hipotálamo-hipofisarlo^onadotrópicogonadaF” ” ’ ^ a través de una pausa juvenil (durante la cual el sistema permanece quiescente)^^'^ hasta la adquisición durante la pubertad de la madurez sexual completa y la fertilidad. Estos hechos madurativos tienen como objetivo la procrea­ ción. Hay dos procesos independientes, pero asociados (es decir, con­ trolados por diferentes mecanismos, pero relacionados en el tiempo), que están implicados en el aumento de la secreción gonadal de esteroides en el período prepuberal y puberal. El primero es la adrenarquia. que es el aumento de la secreción de andrógenos suprarrenaleS'^®'^^ y precede en 2 años aproximadamente al segundo proceso, la gonadarquia,que es consecuencia de la reactivación del aparato hipotálamohipofisario^onadotrópicp^onadaP^^®. La pubertad es un objetivo del desarrollo que implica la desinhibi­ ción o la activación del generador de pulsos de GnRH hipotalámico y la secreción de gonadotropinas. El sistema hipotalámico generador de los pulsos de GnRH que actúan en la hipófisis en los humanos funciona durante la vida fetal y en los primeros años de la infan(.ja279.787,79953!>,937_[yggQgg ¡nhibe Hasta un nivel de baja actividad duran­ te la infancia tardía (pausa juvenil),y durante la pubertad se desinhi­ be o reactiva™^'^®’* l En este sentido, la puberí:ad no es el inicio de la secreción pulsátil de GnRH o de las gonadotropinas hipofisarias,sino la reactivación o desinhibición de las neuronas neurosecretoras de GnRH que se encuentran en el hipotálamo mediobasal y de la secre­ ción endógena oscilatoria de GnRH aparentemente mantenida por sí misma, tras el período de quiescencia de la infancia. El aumento de la liberación pulsátil de GnRH antecede al inicio de la pubertad en los primates y en otros mamíferos” *®’''^*-®” ’®®. Según las evidencias obtenidas es el SNC, y no el generador hipotalámico de pulsos de GnRH, la hipófisis, las gónadas o los tejidos gonadales diana de los esteroides,el que Umita la activación del sistema hipotálamo-hipófisogonadal durante el período prepuberaP“ ’*^®*-^l El efecto inhibitorio del SNC parece estar mediado a través del hipotálamo en las neuronas neurosecretoras que sintetizan y secretan GnRH de forma pulsátil. Las lesiones del SNC que afectan al hipotálamo y a las estructuras adyacentes pueden tanto adelantar como retrasar el inicio de la pu­ bertad en los humanos (tabla 24-17)^'^^-*^-^l La pubertad precoz verdadera o central (FPC), incluyendo la ovulación cíclica en las ni­ ñas y la espermatogénesis en los niños, puede ser secundaría a una gran variedad de alteraciones del SNC. Algunos de los sistemas regu­ ladores que controlan la pubertad son los siguientes (fig. 24-23):

GnRH: hormona liberadora de la hormona luieinizante; SNC: Sistema nervioso central. De: Crumbach MM, Kaplan SL. The neuroendocrinology of human

componente neural

1. En los humanos y en los primates, el que controla la secreción de gonadotropinas está en el hipotálamo mediobasal e incluye el núcleo arcuato^®. Sorprendentemente, sólo existen de 1.500a 2.CKX) neuronas neurosecretoras transductoras de GnRH. Éstas no se encuentran separadas formando un núcleo aparte sino que están funcionalmente interconectadas. Las neuronas GnRH (o el generador de pulsos de GnRH)'*’^*'*. que dirigen y controlan los componentes hipofisarios relaciona­ dos con las gónadas, traducen las señales de naturaleza neural en signos químicos periódicos oscilatorios -la GnRH- de una forma coordinada. Los pulsos de secreción parecen generarse por la propagación de la despolarización,el desencadenamien­ to de los potenciales de acción en cada célula y el paso de cal­ cio resultante a través de los canales del calcio tipo La GnRH es un decapéptido que se sintetiza a partir de un precur­ sor proteico más largo. El gen, que contiene cuatro exones y tres intrones®“ ,se localiza en el brazo corto de! cromosoma 8. 2- Los que contienen receptores de LH/hCG acoplados a la proteína (3sde 7dominios transmembrana®’,liberan LH y FSH de forma pulsátil en respuesta a la señal rítmica de GnRH. Cada pulso de LH (y de FSH) se induce por un pulso de GnRH. 3. Lasgo'nodosse regulan sobre todo por la amplitud de los pulsos de gonadotropinas. Al recibir la señal episódica de gonadotropinas secretan también de forma pulsátil los esteroides gonadales®’.

gonadotropos hipoñsarios

Este mecanismo de control con sus tres componentes principales (neuronas neurosecretoras de GnRH en la región mediobasal del hipotálamo, gonadotropos hipofisarios y elementos que responden a las go­ nadotropinas en las gónadas) es común a todas las especies de mamí­ feros. En los dos últimos niveles -la hipófisis y las gónadas- las células diana contienen receptores para las hormonas peptídicas que median la respuesta celular a la señal*^^“ .Aunque las propiedades fundamen­ tales del complejo generador hipotalámico de pulsos de GnRH-hipófisis-gónadas es común a todas las especies de mamíferos, en las distintas especies y enb-e los sexos se han desarrollado distintos meca­ nismos de adaptación y estrategias en las que influyen la biología y el

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, n euroendocrínologia, fisiología y trastornos Características

Vasos portales

Hipófisis

Gónadas

Oscilador GnRH (generador de pulsos). Codificado según frecuencia; descarga sincronizada intermitente

Neuronas HMB GnRH

Hipotálamo

GnRH

Señal hormonal: pulsátil

^ JL I O /\ / \ Gonadolropos dolropos ^

V

de los esteroides gonadales y de la inhibina producen cambios recípro­ cos en la secreción de las gonadotropinas hipofisarias. Éste es el patrón secretor en el hombre y uno de los mecanismos de control en la mujer. La secreción cíclica im plica un mecanismo de autorregulación positivo o estimulador por e! cual el aumento en los estrógenos cir­ culantes hasta un nivel crítico y de duración suficiente inicia la libe­ ración sincronizada de LH y FSH (el pico preovulatorio de la LH ) característica de la mujer adulta normal antes de la menopausia.

Secreción pulsátil

5H LH

secreción pulsátil

Testículos Ovarios I

Amplitud modulada

Testosterona

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ACT vía gonadal

Estradioi

Figura 24-23 ■ Organización y características del sistema hipotálamo-hipófiso-gonadotropo-gonadal. En el hipotálamo mediobasal (HMB) se encuen­ tran las neuronas neurosecretoras de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (GnRH). Estas neuronas traducen las señales neuronalesen seña­ les químicas periódicas oscilatorias, la GnRH. El complejo HMB funciona como un generador de pulsos de GnRH (oscilador), que está codificado por la frecuencia, y libera GnRH desde sus terminaciones axonalesen la eminen­ cia media en forma de descarga intermitente sincronizada dentro del plexo capilar de la circulación portal hipotálamo-hipofisaria. El generador de pulsos de GnRH se halla bajo la influencia de neurotransmisores aminobiogénicos, neuromoduladores peptidérgicos, aminoácidos neuroexcitadores y vías ner­ viosas. Durante la fase folicular en la mujer adulta y en el hombre adulto los pulsos de GnRH se producen aproximadamente cada 90-120 minutos a lo largo del día (estimado indirectamente mediante la monitorización de los pulsos de LH en sangre periférica). Los cambios en la frecuencia y probable­ mente en la amplitud de los episodios secretores de GnRH modulan el patrón de la LH y la hormona estimuladora de los folículos (FSH). El principal lugar de acción de la testosterona y la progesterona es sobre el generador de pulsos de GnRH, ya que ambos esteroides disminuyen la frecuencia de pulsos de LH, pero también se ha descrito un lugar de acción en la hipófisis. Los estrógenos tienen efectos directos fundamentales estimuladores e inhibidores so­ bre los gonadotropos hipofisarios estimulados por la GnRH. Los efectos inhi­ bidores o de retroalimentación negativa se asocian con una disminución tanto en la frecuencia como en la amplitud de la secreción hipofisaria de LH. Por otro lado, se ha demostrado también una retroalimentación negativa y positiva de los estrógenos sobre el generador délos pulsos de GnRH. La inhibina tiene un efecto inhibidor directo sobre la hipófisis y la secreción de FSH. La secreción de los esteroides gonadales por las gónadas se controla sobre todo por la amplitud de la señal de las gonadotropinas (Adaptado de: Grumbach MM, Kaplan SLThe neunDendocrinology of human puberty: an ontogenic perspective. En Grumbach MM, Sizonenko PC, Aubert ML, eds. Control ofthe Onset oí Puberty. Baltimore: Williams &Wilkins, 1990:1-68.) momento de la pubertad®®^. La influencia periódica de la luz,las esta­ ciones para la cría, los relojes biológicos y las feromonas son partes del proceso de la pubertad en algunas especies, pero no afectan a la puber­ tad en los humanos. Otros factores ambientales y señales que desempe­ ñan un papel en los humanos son menos cruciales en la mayoría de ma­ míferos. Así, muchos mecanismos reguladores del SNC bien conocidos que influyen sobre el generador de los pulsos de GnRH y sobre el inicio de la pubertad en los no primates pueden desempeñar un mínimo papel en los primates-Los estudios más ilustrativos sobre la neuroendocrinología de la pubertad humana se han reali2ado en primates y en humanos.

■ Patrón de la secreción de gonadotropinas Secreción tónica La secreción tónica o basal se controla por un mecanismo de autonegulación negativo o inhibidor por el cual los cambios en la concentración

Los estudios in vltro sugieren que la generación de pulsos de GnRH es una propiedad intrínseca de la red neuronal neurosecretora de G nR H ,y que existen otros factores que modulan el ritmo fundamen­ tal de la neurona secretora de GnRH, com o los efectos en cascada de los canales catiónicos de A M P cíclico que regular los pulsos a través del A M Pc^ ‘. La línea inmortalizada de células neuronales neurosecretoras de GnRH presenta una autorritmicidad espontá­ nea y sincronizada para la liberación de GnR H con una frecuencia sim ilar a la observada i r vivo, mientras que las neuronas GnRH-1 primarias en técnicas de fisiología aislada (patch
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Se cció n V I Endocrinología y vida

Días Figura 24-24 ■ El paradigma de Knobil. Efecto de la administración pulsátil de hormona liberadora de la hormona luteinizante(CnRH) en contraste con la infusión continua de GnRH en monas rhesus adultas ovariectomizadas en las que la secreción de gonadotropinas se bloqueó mediante ablación del generador de pulsos de CnRiH en el hipotálamo basomedial. Nótese la alfa concentración plasmática de LH y de hormona estimuladora del folícu­ lo (FSH) en los monos a los que se les administró un pulso de GnRH cada hora, la supresión de la secreción de gonadotropinas mediante la infusión continua de GnRH, incluso aunque se mantuvo la dosis total de GnRH, y la restauración de la secreción de FSH y LH al reiniciarse el modo pulsátil de administración de la GnRH. (De: Belchetz PE, Plant TM, Nakai Y, et al. Hypophysial responses to continuous and intermittent delivery of hypothalamic gonadotropin releasing hormone, Science 1978;202:631-633.)

Óxido nítrico (N O ) sintetasa^, por lo que el NO generado por las neuronas GnRH puede actuar como un mensajero intercelular e intracelular'*^-®*^-Asimismo, la GnRH que actúa como factor autocrino puede desempeñar un papel e r el mecanismo de sincronización^l La GnRH se sintetiza en estas neuronasy se libera de forma episódica desde las terminaciones axonales en la eminencia media dentro del plexo primario de la circulación portal hipotálamo-hipofisaria. La hormona se transporta a través de los vasos portales hasta la glándula hipofisaria anterior y produce la secreción pulsátil de LH y FSH.

Ontogenia Los estudios en ratones'^'^, monos rhesus^^” ” , humanos^' *'^ y en todos los anim ales vertebrados examinados'"’^^ indican que las neu­

ronas GnRH proceden del embrión del epitelio de la placoda olfa­ toria y migran en dirección rostrocaudal según un curso espaciotemporal determinado a lo largo de la vía del complejo nervioso vermonasal terminal h acia el prosencéfalo. Este últim o se origina también en la placoda olfatoria y forma una conexión entre el sep­ to nasal y el prosencéfalo (figs. 24-26 y 24-27). Este mecanismo con­ trasta con el patrón de las neuronas neurosecretoras de factor libe­ rador de la hormona de! crecim iento (G R F ),T R F o CRf-que se origi­ nan de las zonas ventriculares en el prosencéfalo del e m b rió n^ °“ . En estudios in vitro e in vivo en el ratón utilizando el modelo de proteína GnRH fluorescente verde se demostró un aumento de las espículas de las dendritas y del soma en los ratones adultos en com­ paración con las crías, lo que sugiere un aumento de los impulsos ex­ citadores directos sobre las neuronas GnRH y una estimulación glutaminéi^ica aumentada de las neuronas GnRH durante el período de la pubertad^^^Las neuronas GnRH embrionarias de la placoda olfato­ ria y del hipotálamo coexpresan ARNm para GnRH y para el receptor de GnRH tipo 1. Estas neuronas muestran una actividad eléctrica pul­ sátil espontánea, que se puede estimular con agonistas e inhibir con antagonistas de GnRH ,e imitan el propio pulso de GnRH. El proceso es dependiente del calcio, de modo que la respuesta del calcio intracelular se estimula por los agonistas y se inhibe por los antagonistas.

El feto humano Schwanzel-Fukuda et a F ’ no encontraron neuronas neurosecretoras de GnRH en el cerebro, incluyendo el hipotálamo,en un feto masculino humano de 19 semanas con síndrome de Kallmann (vm ás adelante). Sin embaído,descubrieron grupos densos de células GnRH y libras en la nariz, incluyendo el septo nasal y la lám ina cribiforme, así como en la duramadre de las meninges bajo el prosencéfalo. Los bulbos olfa­ torios estaban ausentes. En estudiossubsiguientes.se observó inmunorreactividad para GnRH en el epitelio de la cara medial de la placoda olfatoria en el día 42 de gestación, pero no en los días 28-32®^. fo r tanto, las neuronas neurosecretoras migran desde la placa olfatoria hasta el hipotálamo en el ser humano al igual que e r otros mamíferos®'. La migración aberrante de las neuronas G nR H produce el retraso o la ausencia de la pubertad.El hipogonadismo hlpogonadotrópico y la anosmia o hiposmia son las características principales del síndrome de Kallmann y del síndrome CHARGE que se describe más adelante. En el ratón,el número de neuronas GnRH en el adulto es similar al que hay al final de la fase fetal. El número de neuronas GnRH, así

Figura 24-25 ■ Línea celular inmortalizada de las neuronas hipotalámicas que liberan hormona liberadora de la hormona luteinizante (GnRH). Izquierda, La microscopía de contraste de fases ilustra el fenotipo neuronal (línea celular GT1 -3), incluyendo la extensión de múltiples neuritas largas, los contactos entre las células y los conos de crecimiento. La función neuroendocrina de las células GT se limita a la expresión de GnRH y GAP. Aumento x175. Derecha. Demostración de la autonomía de los pulsos de GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas, GnRH) en intervalos de unos 20 minutos por las neuronas en cultivo. Es la misma frecuencia que la de los pulsos de LH in vivo en ratones y ratas adultos castrados. F^ra convertir los valores de GnRH a picomoles por litro, multipliqúese por 0,8460. {Micrograffa de: Mellon PL, Windie II, Goldsmith PC et al. Immortalization of hypofhalamic GnRH neurons by genetically targeted tumorigenesis. Neuron 1990;5:1-10. Copyright Cell Press. Grá­ fico por cortesía de G. Martínez de la Escalera y R.l. Weiner.)

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ología, fisiología y trastornos

Figura 24-26 ■ Ontogenia de las neuronas secretoras de la hormona libe­ radora de hormona luteinizante (CnRH) en el ratón. Se muestra la ruta de migración de las neuronas neurosecretoras de GnRH {puntos negros) en el embrión de ratón desde su origen en la placoda olfatoria medial (una placa engrosada en el ectodermo embrionario) en la región nasal a través del prosencéfalo hasta el hipotálamo y las áreas preópticas. En el día 11 a 11,5 del período embrionario (PE), las células GnRH se encuentran en el aniaje del órgano vomeronasal y la pared medial de la placoda olfatoria. En el día 13 del PE, el número de neuronas GnRH ha aumentado y la mayoría se encuentra en el septo nasal con el nervio terminal y los nervios vomeronasales, mientras que sólo unas pocas células están en el cerebro. Para el día 14 del PE, la mayoría de las células GnRH se halla en el ganglio terminal y en la raíz central de los nervios terminales y el arco a través del prosencéfalo hasta el hipotálamo- En el día 16 del PE, la mayoría de las neuronas GnRH están en el hipotálamo y las áreas preópticas, y la migra­ ción está casi completada. GT: ganglio terminal; BO: bulbo olfatorio; ARO área preóptica; OVN: órgano vomeronasal {Adaptado de: Schwanzel-Fukuda M, Pfaff DW. Origin of luteinizing hormone-releasing hormoneneurons. Natcire 1989;338:161-164. Con permiso de Nature, Vol. 338, pp. 161-164. Copyright 1989 Macmillan Magazines Ltd.)

como el nivel de ARNm de GnRH en los primates no humanos, no parece modificarse durante el desarrollo puberal.Además.la capaci­ dad de respuesta a ios estímulos eléctricos o neuroquímicos ¿.ej., glutaminérgico o kisspeptinéi^ico) de la neurona GnRH no varía du­ rante el desarrollo puberal®” . Se detectó GnRH en extractos de cerebros humanos embrionarios de 4,5 semanas de gestación, así como en el hipotálamo de fetos de 6 semanas (tabla 24-18).Además, las células gonadotropas hipofisarias responden a GnRH^.El sistema portal hipotálamo^ipofisario funciona a partir de la semana 11,5 de g e s ta c ió n ''® y a las 16 semanas las fi­ bras axonaies que contienen GnRH están presentes en la eminencia me­ dia y tenninan en contacto con los capilares del sistema portal^ ’^’’^'^^ En el feto de oveja el hipotálamo secreta GnRH de forma pulsátili“ ^’'“ M os datos disponibles apoyan que el desarrollo del genera­ dor de pulsos de GnRH hipotalámico en el feto humano se desarro­ lla alrededor del final del primer trimestre. Las gónadas fetales en los humanos están bajo la influencia de las gonadotropinas de la placenta y por la LH y FSH hipofisarias del propio fg(o279,9wLg gonadotropina hCG de la placenta puede desempeñar un papel importante en la secreción de testosterona por las células de Leydig de los testículos fetales durante la masculinización de los con­ ductos wolfianosy de los genitales externos entre las semanas 8y 13 de gestación.Sin embargo,no se conoce con certeza si existen receptores funcionantes para hCG/LH y FSH en el testículo fetal en la semana 12 de gestación’“^'°*,ysi el testículo fetal responde a hCG desde las fases más tempranas- Las células de Leydig fetales constituyen una pobla-

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Figura 24-27 ■ Ontogenia de las neuronas secretoras de hormona libe­ radora de la hormona luteinizante (GnRH) en el mono rhesus. En el embrión de 36 días las células GnRH {puntos negros) se localizan pro­ fundamente en el septo nasal a lo largo de la vía del nervio terminal, pero no en el cerebro. En el día 38, las células GnRH se agrupan a lo largo de la región dorsal de los bulbos olfatorios y el nervio terminal, mientras que algunas células se arquean hacia atrás a lo largo de la su­ perficie ventral del prosencéfalo. En el día 55, las neuronas GnRH están en proceso de migración, pero algunos grupos de células GnRH han entrado en el sistema nervioso central y han alcanzado el hipotálamo basal. HB: hipotálamo basal; LT: lámina terminal; VL: ventrículo lateral; AN: área nasal; EN: epitelio nasal; NT: nervio terminal; BO; bulbo olfa­ torio; QO; quiasma óptico; Tu; tubérculo olfatorio. {Adaptado de: Ronnekleiv OK, Resko )A. Ontogeny of gonadotropin-releasing hormonecontaining neurons in early fetal development of rhesus macaques. Endocrinology 1990;126:498-511. Copyright The Endocrine Society.)

ción única de células de Leydig limitadas al período fetal y la adoles­ cencia,que sufre una regresión que se sigue de una diferenciación de las células de Leydig del adulto durante la fase peripuberaF^«' ‘“ '-'°'°. En comparación con las células del adulto, las células de Leydig feta­ les forman aglomerados estrechamente enfrentados que se conectan mediante uniones comunicantes y carecen de cristales de Reinke.Las células fetales son resistentes a la desensibilización inducida por hCG/ LH; de hecho, la hCG/LH produce un aumento del número de recepto­ res LH/hCG, Fbr otro lado, las células fetales tienen escasa actividad aromatasa y pocos receptores para el estradiol.En contraste con los testícu­ los fetales, los receptores para FSH aparecen en el ovario fetal'°* en el segundo trimestre, después de la diferenciación fenotípica completa masculina. Esto demuestra una diferencia entre los sexos en cuanto al actúan sobre el desarrollo de la gónada fetal En el feto anencefálico (que es deficiente en GRH hipotalámica,que resulta en un déficit de las gonadotropinas hipofisarias), los testículos tienen un aspecto hipoplásico desde el principio del tercer trimestre; sin embargo, los ovarios son normales hasta por lo menos la semana 32 de gestación^ **^'^ '"".

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Se cció n V I Endocrinología y vida

TABLA 24-18 Edad gestacional (semanas)

PRIMERAS FASES DEL DESARROLLO DE LA HIPÓFISIS Y EL HIPOTÁLAMO FETALES

Htpotálamo

Hipófisis

Circulación portal

Aparece el prosencéfalo Diferenciación del diencéfalo

Núcleo preóptico premamilar. Se detecta CnRH Núcleo supraóptico, arcuato Diferenciación de la eminencia media: se detecta TRH* Núcleo paraventricular, núcleo medial dorsal Se detecta serotonina y norepinefrina* Núcleo mamilar, plexo portal primario (hipotalámico). Se detecta p-endorfina y neuronas opiodérgicas* Presencia de dopamina Se deíecta hormona liberadora de corticotropina* Hipotálamo totalmente diferenciado

Bolsa de Rathke en contacto con el estomodeo Bolsa de Rathke separada del estomodeo y en contacto con el infundíbulo. El tejido hipofisario en cultivo segrega corticotropina, prolactina, CH , FSH Primordios del lóbulo intermedio. Las células formando cuerdas penetran el mesénquima alrededor de la bolsa de Rathke Formas en placas esfenoidales Aparecen basófilos Se forma la parte tuberosa: se detectan p-endorfinas* Aparecen acidófilos Plexo portal secundario (hipofisario). Catecolaminas (IF)**

Capilares en el mesénquima

Sistema portal hipotálamohipofisario funcionante

Se detecta hormona estimulante de melanocitos-a Desarrollo de la forma adulta de la hipófisis

'Se detectan las hormonas a esta edad gestacional, pero pueden estar presentes desde antes. **IF: detectado por inmunofluorescencia. FSH: hormona estimulante de los folículos; GH: hormona del crecimiento; GnRH: hormona liberadora de la hormona luteinizante; TRH; hormona liberadora de la tirotropina. Modificado de: Gluckman P, Grumbach MM, Kaplan SL. The human fetal hypothalamus and pituitary gland. En Tulchinsky D, Ryan KJ, ed. Maternal-Fetal Endocrinology. Philadelphia: W B Saunders, 1980:196-232.

La hipófisis fetal contiene FSH y LH alrededor de la semana 10 de gestación, la secreción empieza en tomo a las semanas 11 y 12 y el con­ tenido de gonadotropinas aumenta hasta aproximadamente las sema­ nas 25 a 29 de gestación (figs. 24-28 y Las concentra­ ciones séricas fetales de LH y FSH aumentan hasta un valor máximo en mitad de la gestación.y luego disminuyen.de modo que al final las con­ centraciones por la vena umbilical son muy bajas (v. figs.24-28 y 24-29). Las concentraciones séricas de FSH y LH y la FSH bioactiva en las sema­ nas 17-24de gestación son claramente superiores en los fetos femeninos que en los masculinos,y en ambos sexos disminuyen de forma notable entre las semanas 25 y 40'“'^. Las concentraciones medias de FSH y LH se encuentran elevadas al principio del tender trimestre y disminuyen a medida que progresa la gestación hasta que los valores son indetectables en el feto a término“’‘lE ! valor medio de FSH es mayor en los fetos femeninos entre las semanas 26 y 36, mientras que el valor medio de LH es mayor en el feto masculino'“'^.En el feto ovino,LH y FSH se secretan de modo pulsátil en respuesta a la secreción episódica de GnRH hipotalámica fetal (fig. 24-30). Es posible que las gonadotropinas hipofisarias fetales en los humanos se liberen de forma similar. El contenido medio de FSH y LH de la hipófisis fetal es mayor en el feto femenino que en el masculino en mitad de la gestación. Esta diferencia se atribuye a la con­ centración superior de testostensna plasmática entre las semanas 11 y 24 en el feto masculino (que es la única diferencia importante en los esteroides gonadales entre los sexos en el período fetal) y de inhibina testicular fetaP^ ®^.La disminución en las concentraciones de FSH y LH durante la fase final de la gestación hasta el final de la misma se atribuye a la maduración del mecanismo de retroallmentación n^ativo.al desan^llo de los receptores gonadales para esteroides en la unidad hipotálamo-hipofisaria™•®^•'°'^y al efecto de la inhibina^™®^ En relación con esta secuencia de acontecimientos, los estudios in vitro indican que la hipófisis fetal humana responde a GnRH ya desde la semana 10 de gestación'°'^la liberación de LH en respuesta a GnRH es superior en las células hipofisarias cultivadas de fetos femeninos que en las de fetos masculinos en el segundo trimestre y aumenta en res­

puesta al estradiol en ambos sexos'“'Mos estudios in vivo realizados en la mitad y al final de la gestación demostraron que la GnRH exógena tiene una acción estimulante sobre la liberación fetal de FSH y LH en la semana 16,con una gran diferencia entre sexos con respecto a la libe­ ración de FSH, mientras que la respuesta a la GnRH disminuye en la fase final de la gestación (vfigs.24-21 y 24-22).El neonato anencefálico y algunos niños con hipopituitarismo hipotalámico^'^^ presentan una respuesta de las gonadotropinas a la GnRH disminuida o ausente^” ™®, en contraste con el aumento brusco demostrado en el niño sano. Fbr tanto, inicialmente existe un patrón de síntesis y secreción eleva­ das de FSH y LH que producen concentraciones séricas máximas altas similares a las de los varones castrados,que probablemente es el resul­ tado de la actividad no restringida autónoma del generador de pulsos de GnRH hipotalámico fetal, con la subsiguiente estimulación de las gonadotropinas por la GnRH. A partir de la mitad de la gestación, las concentraciones disminuyen progresivamente hasta el final del em­ barazo, probablemente en relación con la maduración de los mecanis­ mos de retroalimentación negativos’®''' y con el aumento de la sensibi­ lidad del generador de pulsos de GnRH al efecto inhibidor de las altas concentraciones de esteroides sexuales (estrógenosy progesterona de la placenta en el hombre, testosterona de ios testículos fetales) en la circulación fetal™^'™*. En el caso del feto masculino existe un efecto adicional de la inhibina sobre la disminución de la FSH en la fase tar­ día de la gestación^^’^^El control progresivamente mayor del SNC so­ bre la secreción de gonadotropinas parece que requiere la madura­ ción de los receptores esteroideos gonadales (intracelulares,de la su­ perficie celular, o de ambos tipos) en el hipotálamo fetal y en los gonadotropos hipofisarios (vfigs.24-21 y 24-23)™’°’^

y,

El feto de oveja El modelo del feto ovino,en el que se introducen catéteres vasculares en el feto y en la oveja embarazada, permite realizar estudios mecanicistas, ya que la ontogénesis de las gonadotropinas,la GnRH hipotalámicay los

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ología, fisiología y trastornos Respuesta a LHRH

Respuesta a LHRH

n

I

I

I

1027

I

I

Gonadotropinas hipofisarias

Gonadotropinas hipofisarias

Histología del ovarlo (12-40 semanas) Folículos f Folículos primordiales primarios con capas de células de la granulosa Histología de los testículos (10-40 semanas)

Inicio del t longitud Estruc- enrolla- y enrolla- A sin cambios turas en miento miento * columnas Diámetro

'I---- ^ 12

^

^

^

^

16 20 24 28 Edad gestacional (s

^ 32

----1 36

40

Figura 24-28 ■ Comparación del patrón de variación de la testosterona sérica, la gonadotropina coriónica humana (hCG) y las concentracio­ nes séricas e hipofisarias de hormona luteinizante (LH) (LER-960) y de hormona estimulante de los folículos (FSH) (LER-869) en el feto humano masculino durante la gestación, en relación con los cambios morfológi­ cos de los testículos fetales. El gráfico superior muestra la curva de regre­ sión para el incremento (A) entre la concentración plasmática basal de LH y FSH y la respuesta a los 15 minutos de la administración de CnRH en función de la edad gestacional. La escala utilizada enmascara el lige­ ro aumento de la concentración plasmática de FSH. Los datos se recalcularon de Takagi et al. Takagl S, Yoshida T, |Feto-placental relation in fetal endocrine function). Horumon To Rinsho 1973;21(2):173-179. La evidencia apoya la hipótesis de que el generador de pulsos de CnRH funciona en la gestación precoz y media el aumento de la concentra­ ción sérica de las gonadotropinas hipofisarias fetales. Para convertir los valores plasmáticos de hCG en Unidades Internacionales por litro, mul­ tipliqúese por 1,0. Otras conversiones se encuentran en las leyendas de las figuras 24-21 y 24-22. {Modificado de: Kaplan SL, Crumbach MM. Pituitary and placental gonadotropins and sex steroids in the human and subhuman primate fetus. Clin Endocrinol Metab 1978;7:487-5n,- y Gluckman PD, Crumbach MM, Kaplan SL.The human fetal hypothalamus and pituitary gland. En Tulchinsky D, Ryan KJ, ed. Maternal-Fetal Endocrinology. Philadelphia: W B Saunders, 1980:196-232.)

esferoides gonadalessonsimilaresalosdelosfetoshumano^” '^™'®''"™. La gestación en la oveja dura alrededor de 145 días (v.fig.24-23). Durante ia gestación,el 60% de la secreción de LH y FSH fetal es pul­ sátil'*^ y está mediada por el generador de pulsos de GnRH hifxjtalámico’®7i“ ®.'oi'i£xisten diferencias entre lossexosen la secreción de gonado­ tropinas tanto en el feto ovino como en el humano'^,ya que la orquidectomia (pero no la ovariectomía) en el feto ovino produce un aumento

Escasos t Folículos folículos deGraaf de Graaf

iFolículost Folículos atrésioos atrésicos I---- 1 -----^ ^ ---- 1 -----^ ^ ---- f 12 16 20 24 28 32 36 40 Edad gestacional (semanas)

Figura 24-29 ■ Patrón de variación de las concentraciones de la hormo­ na estimulante de los folículos (FSH), la hormona luteinizante (LH) y la gonadotropina coriónica humana (hCG); concentración de la FSH y LH hipofisaria; e incremento (A) entre las concentraciones basales de FSH y LH y la respuesta a los 15 minutos de la administración de GnRH en el feto humano femenino durante la gestación con el desarrollo del ovario fetal. Véanse las leyendas de las figuras 24-21, 24-22 y 24-28 para con­ versiones a unidades del SI {Modificado de: Kaplan SL, Crumbach MM. Pituitary and placental gonadotropins and sex steroids in the human and subhuman primate fetus. Clin Endocrinol Metab 1978;7:487-511.)

de la secreción pulsátil de LH (y. en menor m edida.de F SH )'® 'lL as neuronas opioidéigicas tienen un efecto inhibitorio tónico sobre la libe­ ración pulsátil de GnRH en el feto ovino™’-'“ °, mientras que el aná­ logo de aminoácidos N-metil-D-aspartato (NMDA) provoca un pulso de LH mediado por GnRH. Los aminoácidos excitadores glutamato y aspaf tato pueden estimular el generador de pulsos de GnRH'“ ' tanto directa como indirectamente (fig.24-31)*^’'““ .El glutamato está presente en gran cantidad en el hipotálamo y se libera de las neuronas glutaminérgicas por exocitosis en un proceso dependiente de A TPy de calcio'“ lAdemás, la FSH estimula la síntesis de inhibina en los testículos y los ovarios de los fetos ovinos.y la administración de un extracto rico en inhibina inhibe la secreción de FSH pero no de LH.loque demuestra la capacidad funcio­ nal del sistema de retroalimentación de la inhibina gonadal sobre la FSH fetal'“ ’ ‘“ lEstas observaciones apoyan la presencia de una unidad ope­ rativa GnRH hipotalámica^nadotropina-hipofisaria durante por lo me­ nos el 30% de la gestación en el feto humano y en el 40% de la gestación en el feto ovino, así como el papel centra! del SNC en el proceso.

El neonato y el niño pequeño Los mecanismos reguladores hipotalámicos de las gonadotropinas hipo­ fisarias, así como de otras hormonas hipofisarias no se encuentran com­ pletamente desarrollados en el momento del nacimiento^l En ambos sexos la concentración plasmática de FSH y LH es baja en el cordón

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Se cció n V I Endocrinología y vida Primeros años de la infancia

Prepubertad

Pubertad

IT '

‘ c f___ _

Horas 90

120 Minutos

Figura 24-30 ■ Secreción pulsátil de la hormona luteinizante (LH) en el feto ovino. EC, Edad gestacional. La gestación en la oveja dura 145 días. (De; Clark S|, Ellis N, Styne DM et al. Hormone ontogeny in the ovine fetus. XVII. Demonstration of pulsatila luteinizing hormone secretion by the fetal pituitary gland. Endocrinology 1984; 115:1774-1779. Copyright by The Endocrine Society.)

como consecuencia de! efecto inhibidor de las concentraciones eleva­ das de estrógenos placentaiios, pero unos minutos después del naci­ miento en el recién nacido niño,pero no en la niña.la concentración de LH aumenta de forma brusca en sangre periférica (en tomo a 10 veces m ás),y sigue un aumento de la concentración de la testosterona sérica durante las primeras 3 horas,que persiste 12 horas o más'”*. Después de la reducción de las concentraciones de esferoides de origen placentario en sangre periférica (sobre todo de estrógenos) durante los primeros días tras el nacimiento, las concentraciones séricas de FSH y LH aumen­ tan y muestran un patrón pulsátil, con amplias variaciones durante los primeiüs meses. La amplitud de pulsos de FSH es mucho mayor en las niñas y se asocia con una respuesta de la FSH a la GnRH mayor durante toda la infancia.Fbr otro lado,los pulsos de LH presentan una magnitud mayor en el niño (fig. 24-32). Esta diferencia tan marcada entre los sexos D ia l

Día 4

TRP®PRO®NEt-LHRH

TRP®PRO^NEt-LHRH

I I I -30 O 30 60 90

-30 O 30 60

Figura 24-32 ■ Cambio en el patrón de la secreción pulsátil de hormona estimulante de los folículos (FSH) y de la hormona luteinizante (LH). Los datos correspondientes a los primeros años de la infancia proceden de Waldhauser et al. Waldhauser F, Weisenbacher G, Frisch H, Pollak A. Pulsatilesecretionofgonadotropinsineariyinfancy. EurJ Pediafr 1981 ;137:7174. Nótese la secreción pulsátil en el nifio pequeño y la diferencia tan acusada en la amplitud de los pulsos de FSH y LH entre niños y niñas. Tras los primeros años, la amplitud y la frecuencia de los pulsos de FSH y LH disminuyen deforma importante durante por lo menos una década (pausa juvenil) hasta el inicio de la pubertad (De: Grumbach MM, Kaplan SL. The neuroendocrinology of human puberty: an ontogenic perspective. En Grumbach MM, Sizoneko PC, Aubert ML, ed. Control of the Onset of Puberty. Baltimore; Williams & Wiikins, 1990:1 -68.)

también está presente en los niños y niñas a^ n a d a le s ^ '“” y en la cría agonadal de mono rhesus'°® ''®. La diferencia entre los sexos está rela­ cionada. en parte, con el efecto de la testosterona en el feto masculino sobre el desan-ollo y la función del aparato hipotálamohipofisario^” '’^^ Las altas concentraciones de gonadotropinas se asocian con una proliferación de las células de Sertoli y de los gonocitos (y su transfor­ mación en espermatogonias)'**, con una segunda ola transitoria de diferenciación de las células de Leydig de tipo fetal y con un aumento de las concentraciones plasmáticas de testosterona en los neonatos Día 7

TRP®PRO®NEt-LHRH

TRP®PRO®NEt-LHRH

Día 15 LHRH

Minutos

Figura 24-31 ■ Izquierda, Efecto de la administración durante 7 días de un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (GnRH) (10 pg diarios por vía intravenosa) en el feto ovino sobre la respuesta aguda de la LH al agonista de GnRH. Derecha, La recuperación de la respuesta de LH se alteró 8 días después de suspender la administración del agonista de GnRH al feto ovino. (De: Grumbach MM, Kaplan SL. The neu­ roendocrinology of human puberty: an ontogenic perspective. En Grumbach MM, Sizoneko PC, Aubert ML, eds. Control of the Onset of Puberty. Baltimore: Williams & Wiikins, 1990:1-68.)

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ologia, fisiología y trastornos niños durante los primeros meses después del nacimiento''"®.También se observa un aumento intermitente de la concentración de estradiol durante el primer año de vida y parte del segundo año en las niñas'05> La concentración media de FSH es mayor en las niñas que en los niños durante los primeros años de vida. En tomo a los 6 meses de edad en los niños y a los 2-3 años en las niñas, la concentración de gonadotropinas plasmáticas desciende hasta los bajos niveles, que se mantienen hasta el inicio de la pubertad. Fbr tanto, la inhibición del generador de pulsos de GnRH hipotalámico y la supresión de la secre­ ción pulsátil de GnRH (j? por consiguiente, de !a liberación de LH ) no adquiere el nivel prepuberal de quiescencia hasta después de los pri­ meros años de la infancia, y antes en los niños que en las niñas^®' '““ . El aumento en las gonadotropinas, las hormonas sexuales y la inhibina circulantes durante los primeros años,o aumento posnatal (o «m iripubertad») es bien conocido*’’ .En resumen, el aumento en la secreción pulsátil de gonadotropinas en el neonato y los prime­ ros años se atribuye a un aumento en la amplitud de pulsos de GnRH y se asocia en el niño con“ ^: • Aum ento del volum en testicular (m ed id a dire cta) debido a un aumento en la longitud del túbulo seminífero (aproxima­ damente un aumento de seis veces en el prim er año). • Expansión rápida de la población de las células de Sertoli (constituyendo aproximadamente el 85-95% de la masa de células en el túbulo seminífero). • Elevada concentración de la inhibina B circulante (baja en el hipogonadismo hipogonadotrópico). El número de células de Sertoli, incluyendo la proliferación posnatal.esun determinante de la función espermatogénica,El pico posnatal no parece ser esencial para el desanollo psicosexual típico masculino. El cerebro se masculiniza en el hipogonadismo hipogonadotrópico, incluyendo el síndrome de Kallmann,por el tratamiento con testosterona durante la pubertad, a pesar de la ausencia del pico infantil de go­ nadotropinas y testosterona.Es interesante que el pico de LH y testoste roña están ausentes en el síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos.En el síndrome de McCune-Albright,que es una mutación activadora en el gen Gsa expresada principalmente en las células de Sertoli,se puede producir macroorquidia por la proliferación e hiperfunción de las células de Sertoli, con un aumento de la secreción de la inhibina B y la AMH,pero sin aumento de las concentraciones de testosterona debido a la hiperplasia de las células de Leydig,el aumento de las gonadotropinas o los signos de la pubertad'” ^ El aumento de la testosterona circulante en el niño pequeño sano puede producir co­ medones faciales e incluso lesiones acneiformes.y el aumento de las gonadotropinas puede producir un aumento transitorio del tamaño testicular, aunque también pueden existir otros cambios más sutiles. La función transitoria posnatal y al principio de la infancia del gene­ rador de pulsos de GnRH en el niño se puede relacionar con la función espermatogénica y la fertilidad del futuro‘°*^'“ ®.Las células de Sertoli y las células germinales proliferan durante los 100 primeros días tras el nacimiento,lo que indica una actividad miótica que incluye la transfor­ mación de los gonocitos en espermatogonias Ad (oscuras) (la célula madre para la espermatogénesis) y por consiguiente, una disminución después de unos 6 meses.sobre todo por apoptosis'®^ en el momento en que disminuyen las gonadotropinas y la testosterona,

■ Control neural La regulación de la pubertad se ha relacionado con el concepto vago, pero bien aceptado en general, de la maduración del SNC. La madu­ ración es el resultado o la consecuencia de la totalidad de todos los factores ambientales y genéticos que retrasan o aceleran el inicio de la pubertad. Existe una hipótesis que es muy provocadora, pero que no está probada.según la cual una señal metabólica relacionada con la composición corporal es un factor importante en la maduración o en la activación del generador de pulsos de G nRH hipotalámico,y no

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el resultado de los cambios precoces de la com posición hormonal y corporal-En cualquiera de los casos.los hallazgos clínicos y experi­ mentales apoyan el hecho de que los factores que influyen en la re­ gulación de la pubertad se expresan, en último término, a través de la regulación del SNC del inicio de la pubertad’*« '” *®^“^” '“ ’-'‘‘’-''.En el ser humano la glándula pineal y la melatonina no parecen tener nin­ gún efecto importante en este sistema de controP^“ ^°''°“ .

Regulación e inicio de la pubertad C on trol n eural genético Existen numerosos niveles de control del desan-ollo puberal.de modo que una interpretación del proceso en el sentido de la biología de sis­ temas es prometedora en la caracterización de los complejos compo­ nentes de esta red neural y neuroendocrina. Parece que la pubertad normal y algunos tipos de patología de la pubertad están bajo un con­ trol poligénico'"^'. El aumento de la secreción pulsátil de G nRH se considera con mayor frecuencia,pero estos cambios están producidos por un equilibrio entre los factores inhibidores y excitadores a través de cambios coordinados en las comunicaciones transinápticas y glioneuronaies;del aumento en los factores estimuladores, sobre todo glutamato y kisspeptina,y de la disminución del tono inhibidor.especial­ mente a través de las neuronas GABAéi^icas (G ABA: ácido gammaaminobutírico) y opioidéi5icas,todo ello controlado en último término por la expresión génica. Las células gliales afectan a la secreción de GnRH a través de señales célula-célula dependientes del factor de cre­ cimiento coordinadas por numerosos genes no relacionados.Se postu­ la que un segundo nivel de genes controla la interacción célula-célula. Fbr último.el tercer y más alto nivel de control.se produce por la vía de la regulación transcripcional de los genes subordinados por otros ge­ nes de nivel superior que mantienen la función y la integración de la red.Los nuevos métodos genómicos y metabolémicos así como la bio­ logía de sistemas arrojarán luz sobre estos complejos procesos. Aunque la acción de múltiples genes (herencia cuantitativa o poligénica) en el momento del inicio de la pubertad (o,por ejemplo,en la estatura'®^'®^ se conoce desde hace tiemjx),se sabe muy poco sobre los locus implicados en el carácter cuantitativo complejo o sobre el efecto de las interacciones de los genes (epistasis) sobre este paradig­ ma de caracteres complejos''^‘®^.Se estima que los factores genéticos influyen en el 5080% de las variaciones en el inicio de la pubertad nor­ mal. Estos caracteres complejos se están analizando en la actualidad mediante el estudio de ligamientos (p.ej.,locus de caracteres cuantitati­ vos parecen relacionarse con la edad de la m e n a r q u ia )y estudios de asociación a gran escala basados en el haplotipo (p.ej.,la variación en el G nR H l y en las proteínas del receptor de GnRH no parecen relacio­ narse de forma significativa con el inicio de la pubertad)'“ '.Los análisis del pedigri mostraron riesgos relativos de retraso de la pubertad en pa­ rientes con historia de retraso constitucional, en comparación con los que no tienen retraso. Fbr ejemplo, para los familiares de primer grado,el riesgo de retraso de 2 DE en el inicio de la pubertad es de 4,8'“®-Existen claras influencias genéticas en el momento del inicio de la pubertad en las enfermedades monogénicas, como las mutaciones Kal 1 oGRP54 (v más adelante) que pueden impedir el desannllo puberal.

N utrición y contro l m etabólico Los factores genéticos en el momento del inicio de la pubertad y en su curso están influidos por factores ambientales que actúan a tra­ vés del SNC. incluyendo factores socioeconómicos, nutrición, salud general, geografía y altitud,ya expuesto anteriormente. H ace tiempo que se postuló que alguna alteración en el metabolismo corporal relacionada con el metabolismo energético afecta a las inhibicio­ nes del SNC sobre el inicio y la progresión de la pubertad*® ''^ '® '. El pape! de los factores nuü-icionales y de la composición corporal en el inicio de la menarquia"**’’““ se ilustra por los siguientes hechos: la edad más temprana de la menarquia en las niñas moderadamente el retraso de la menarquia en estados de malnutrición y de

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S e cció n VI Endocrinología y vida

enfermedad crónica, en gemelas, y tras entrenamiento atlético o de ballet muy vigoroso, y por la relación del peso y la baja cantidad de grasa corporal con las alteraciones de la secreción de gonadotropinas y la amenorrea en las niñas con anorexia nerviosa'*^, adelgaza­ miento voluntario y entrenamiento físico excesivo''**'”^'- Se ha pro­ puesto una «media de peso invariable» (48 kg) para el inicio de la aceleración del peso puberal la velocidad máxima de la ganancia de peso y !a menarquia en niñas sanas, independientemente de la edad cronoIógica'““ " ^ “ ^''.Estaiiipótesis,sin embaído,ha recibido numero­ sas críticas y ha generado controversias'®-' en parte porque se utilizaron estimaciones y ecuaciones empíricas para calcular la canti­ dad de grasa,y porque la teoría no se sostiene sobre ninguna medida directa'”*""®. Un estudio longitudinal reciente de 5 años de duración en el que participaron 469 niñas mostró que la pubertad comenzó a diferentes edades cronológicas, pero que el porcentaje de grasa asocia­ da al inicio era similar entre las niñas'*^. RDr otro lado, otros estudios demuestran que no hay variación en la grasa corporal o la composición corporal en el momento de la menarquia que se asocie con el cambio en la producción hormonal, aunque se producen cambios esenciales en la pubertad precoz y e r la premenarquia en las niñas" '“ •l La relación entre la masa de tejido adiposo,el metabolismo graso y el equilibrio enei^ético con la reproducción se aclaró con el descubri­ miento de los genes que codifican la leptina,que es un factor de sacie­ dad del adipocito'*^‘*®',ysu receptor"®. En roedores estimula el gasto energético,entre otras muchas acciones. La leptina es una proteína alta­ mente conservada de 167 aminoácidos del tipo de las citocinas,produ­ cida sobre todo, pero no exclusivamente, por el tejido adiposo. En pri­ mer lugar,se aisló una mutación del gen de ratones muy obesos ob/ob por clonación posicional"®®. Fbco después, también se clonó el recep­ tor de la leptina‘“ ®. que es un miembro de la familia de receptores de citocinas gp, y se identificó la mutación en el ratón obeso db/db'"®. Los ratones ob/ob y db/db'“ ^ no sólo son obesos sino que pre­ sentan hipogonadismo hipogonadotrópico.lo que apunta a un pa­ pel importante de la leptina en la reproducción. La infertilidad se corrige en el ratón ob/ob mediante la administración de leptina recombinante“ '^ '® l El retraso de la pubertad asociado con la res­ tricción de alimentos en la rata se corrigió en parte mediante la administración de leptina, y se cree que con una restricción del 30-75% en los alimentos se produce un descenso de la leptina circu­ lante por debajo de un nivel crucial‘® ^ "“°- Sin embargo, la adminis­ tración de leptina en ratas prepúberes normales no adelantó el momento del inicio de la pubertad'®^. Los estudios en roedores in­ dican en conjunto que es necesario que exista un nivel mínimo de leptina para que la pubertad com ience y progrese, pero que la lep­ tina por sí misma (com o con la administración de leptina en roedo­ res normales) es insuficiente para promover la pubertad” ®',es decir, que se trata de uno de los varios factores permisivos (íig. 24-33)"®. Entre los distintos lugares de acción de la leptina en el hipotálamo. uno de ellos parece ejercer una acción directa sobre las neuronas GnRH.En el roedor, las neuronas neurosecretoras contienen receptores de leptina (incluyendo la isoforma Ob-Rb) y liberan GnRH en respuestaa la leptina"®-"°M am bién es posible que la leptina actúe de forma indirecta sobre el generador de pulsos de GnRH (fig, 24-34)"“ " “^, En el mono rhesus macho, las concentraciones de leptina fueron similares durante la progresión desde la prepubertad a la pubert a d "“ " “ En el mono rhesus peripuberal de 3-5 años, en ayunas durante 2 días, la administración de leptina evitó el descenso de las gonadotropinas plasmáticas que se detectó en los anim ales que no recibieron el tratamiento'"®. La infusión continua de leptina en el ventrículo lateral de los monos macho agonadales no provocó un aumento en la secreción de GnRH ni de gonadotropinas. La leptina es un factor aferente de saciedad bien conocido que ac­ túa en el hipotálamo sobre los núcleos que controlan el apetito para suprimirlo^” -'"''"’ ' ‘'l L a leptina es un reflejo de la grasa corporal y por tanto,de las reservas de energía,y desempeña un papel importante en el control del peso corporal y en la regulación del metabolisjr,Qio89.io9uiii,iii2 sg secreta de manera pulsátil’"'' y tiene un ritmo diario con u r máximo nocturno y un mínimo por la m añana"’'" '^ " '^

Estadios de la pubertad Figura 24-33 ■ Media de concentraciones de leptina + IC 9 5% (escala logarítmica) en los estadios de la pubertad en niños y niñas, con las di­ ferencias entre sexos señaladas (*p < 0,05; **p < 0,005; ***p < 0,0005), (De: Ahmed ML, Ong KK, Morrell N|, et al. Longitudinal study of leptin concentrations during puberty. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:902.)

Hipotálamo

4 Neuronas GnRH

(generador de pulsos) Leptina

GnRH

Gonadotropos hipofisarios

LH, FSH Figura 24-34 ■ Hipótesis sobre la acción de la leptina secretada por los adipocitos sobre el generador de pulsos de hormona liberadora de la hormona luteinizante (GnRH) del hipotálamo. Se ¡lustra su acción indi­ recta sobre las redes neurales hipotalámicas, así como la acción directa. La leptina parece actuar como un factor permisivo, no como desencade­ nante, del inicio de la pubertad en los seres humanos. Aunque se ha descrito que la leptina acelera la pubertad en roedores, su papel como «desencadenante» de la pubertad en seres humanos no se ha estableci­ do y sigue siendo especulativo. ARNm: ácido ribonucleico mensajero; FSH: hormona estimulante de los folículos (v. el texto).

Existe un gran interés por el papel de la leptina en el control del inicio de la pubertad -existen diversas teorías,desde una que afirma que es un factor esencial o clave como desencadenante del inicio de la pubertad hasta otra que sostiene que la leptina tiene sólo un papel secundario-, ¿Es la leptina el desencadenante somático periférico del inicio de la pubertad en el SNC,o tiene un papel permisivo, de modo que informa al hipotálamo y al generador de pulsos de GnRH que se ha alcanzado un nivel de reservas enei^éticas crítico'^ '* ' '®^? El primer estudio longi­ tudinal en niños sanos sobre la concentiBción plasmática de leptina antes y durante la pubertad mostró que hubo un aumento breve de la leptina circulante al inicio de la pubertad^™. Fbr otro lado, dos estudios transversales grandes"'^‘"^ y uno longitudinal sobre las concentracio­ nes de leptina en niños y niñas prepúberes y púberes mostraron que la leptina aumentó de forma gradual durante los años prepúberes,siendo las concentraciones similares en ambos sexos'"*'. Durante la pubertad, la leptina continuó aumentando en las niñas, mientras que en los niños

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, n euroendocrínologia, fisiología y trastornos

la media de las concentraciones de leptina aJcanzó un pico en el esta­ dio 2 deTanner'"® ” '^'” '®y disminuyó hasta los niveles prepuberales en el estado genital 5 (v.fig.24-33).La disminución de las concentraciones se atribuye al efecto de la testosterona sobre la secreción de leptinaiii*'ii“ La masa de tejido adiposo,el porcentaje de grasa corporal y la edad se relacionaron con las concentraciones de leptina, entre otras variables'“ ®'‘" ’^“ ^',pero no hubo relación entre el estradiol sérico de 24 horas y las concentraciones de leptina en niñas prepúberes no obe­ sas y obesas, así como en aquéllas con pubertad precoz'‘’^La leptina sérica aumenta tras la administración pulsátil de GnRH durante 36 ho­ ras a niños con retraso de la pubertad, pero no después de una sola dosis de buserelina,lo que sugiere que es más probable que el aumen­ to puberal de los pulsos de GnRH incrementen las concentraciones de leptina,y no que la leptina sea el desencadenante de la pubertad"^. En el ser humano, la leptina circula tanto en forma libre como liga­ da a una molécula de masa molecular elevada’'^. La actividad de la leptina ligada en suero es máxima en la infancia, y disminuye hasta concentraciones relativamente bajas durante la pubertad"^''-Se pien­ sa qje la leptina libre tiene una mayor relevancia que la leptina total medida en sangre en el desarrollo de la fertilidad''^. Parece que las concentraciones del receptor soluble de la leptina son mayores en los niños que en las niñas,y están inversamente relacionadas en una fase más tardía del desarrollo con las concentraciones de leptina en las niñas"®.Esto se sugirió en un estudio con 132 pares de niñas gemelas monocigotas y 48 dicigotas en el que se demostró un aumento de las concentraciones de leptina a lo largo de la pubertad y un descenso de las concentraciones del receptor soluble de la leptina entre los esta­ dios 1y 2 que produjo una aumento en el índice de leptina libre entre dichos estadios. La herencia del receptor soluble de la leptina fue más intensa que la de la leptina"*, y también fije alta la herencia de los valores de lGF-1 libre. No se conoce la relación entre la leptina y el polimorfismo del gen del receptor de la leptina con el retraso consti­ tucional de la pubertad (RCP),Sin embargo,la presencia de un alelo corto para la leptina se asoció con mayor peso corporal. ft>r otro lado, los niños delgados con retraso significativo de la edad ósea y aumento de la frecuencia de retraso puberal en los padres presentaron con menor frecuencia el rasgo del alelo corto de la leptina"^l Como en el caso del ratón ob/ob,las personas con una mutación homocigótica en el gen de la leptina"^® o en el receptor de la leptina‘’^®presentan obesidad mórbida, así como marcado retraso de la pubertad debido a un hipogonadismo hipogonadotrópico. En una familia con una mutación de un codón de parada en el gen que codifica la leptina, un joven de 23 años, no alcanzó la puber­ tad por hipogonadismo hipogonadotrópico"“ ,y dos mujeres perma­ necieron en estado prepuberal hasta los 29 años cuando una comen­ zó a presentar menstruaciones escasas e irregulares, mientras que la otra comenzó a presentar menstruaciones mensuales a los 36 años. Una niña de 9 años con edad ósea de 13 años y con déficit congénito de leptina presentó pérdida de peso y un patrón de pubertad precoz de liberación de LH en respuesta a la administración de GnRH tras el tratamiento con leptina recombinante‘'“ .Un familiar de 4 años de esta niña presentó una mejoría en el metabolismo en respuesta a la administración de leptina,pero no desarrolló la pubertad, lo que ha­ bla en favor de la naturaleza permisiva de la leptina^^l Los niños con RCP tienen concentraciones de leptina menores de lo esperado y al llegar a la pubertad, las concentraciones de leptina en sangre no aumentan. En dos mujeres con diabetes lipoatrófica congénita (síndrome de Berardinelli^ip),que se asocia con ausencia de tejido adiposo tanto subcutáneo como visceral, la intensa hipoleptinemia no produjo retraso en la menarquia y una de las mujeres tuvo tres niños sanos"“ .Estos casos sugieren que el déficit grave de leptina pro­ voca hipogonadismo hipogonadotrópico,y que es necesario que exis­ ta una concentración crítica de leptina y una señal para la leptina para conseguir la pubertad,pero que un de la leptina es imprescindible para que comience la pubertad"'® "^'. En resumen, los datos publicados muestran que la leptina funcio­ na como factor permisivo (mediador tónico) y no como desencade­ nante (mediador fásico) en el inicio de la pubertad (tabla 24-19)°” '’^'.

aumento

no

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TABLA 24-19 LEPTINA Y PUBERTAD: UN FACTOR PERMISIVO, NO UN DESENCADENANTE DE LA PUBERTAD La leptina como factor desíncadenante El déficit congénito de leptina o la resistencia a la leptina congénita debidos a mutaciones se asocian con retraso de la pubertad y déficit de gonadotropinas. Esto pone en evidencia que la práctica ausencia de leptina o de la señal de la leptina produce hipogonadismo hipogonadotrópico grave En el déficit congénito de leptina, la administración de leptina produjo una reducción en el peso y un patrón puberal precoz de liberación de hormona luteinizante en una niña prepuberal con esta alteración

Sin embargo: La lEPTINA COMO FACTOR PERMISIVO Al principio de la pubertad no se observa un aumento brusco de las concentraciones de leptina en sangre En las niñas prepúberes o al principio de la pubertad, el aumento de las concentraciones séricas de leptina no se relacionó con el aumento del estradiol sérico En el retraso constitucional del crecimiento y de la adolescencia, el aumento en las concentraciones prepúberes de leptina no es esencial para el inicio de la adolescencia En la diabetes lipoatrófica congénita, a pesar de la ausencia de tejido adiposo subcutáneo y visceral que tiene como consecuencia una hipoleptinemia muy marcada, puede aparecer la pubertad a la edad normal y también es posible la fertilidad Los hallazgos experimentales en roedores, ovejas y primates no humanos apoyan esta teoría (De: Grumbach MM. The neuroendocrinology of human puberty revisited. Horm Res 2002;57(Suppl 2):2-14.)

Algunos estudios recientes en ratones han mostrado que la leptina se une a las neuronas que contienen kisspeptina. Este hallazgo apoya la existencia de una interacción entre la leptina y la señal del GPR54 de la kisspeptina. Para buscar la relación entre el metabolismo y el inicio de la pubertad,se realizó un estudio longitudinal durante 18 meses,que culminaban en un aumento de las concentraciones matinales de testosterona salival; los niños presentaron una relación entre la tasa metabólica basal (TMB) y la masa corporal magra relativamente constante, pero un aumento en la relación TMB/gasto energético diario-Esto apunta a que existe un proceso dependiente de la ener­ gía, no muy intenso, probablemente relacionado con un aumento de la TMB cerebral como fenómeno secundario al principio de la pubertad; o bien que existe un aumento central en la TMB, que es una señal para el inicio de la pubertad"^ " “ . La grelina es el ligando natural del receptor del secretagogo de la hormona del crecimiento, pero también sirve como señal orexígena que aumenta después del ayuno. La grelina se relaciona inversamente con el índice de masa corporal"^-La administración de grelina retrasa el desabollo puberal en ratas debido a su efecto sobre las gónadas y su efecto central,lo que apunta a que existe una relación entre la malnutrición y la disminución en el desarrollo o en la función reproductora"®. La adiponectina es una adipocitocina producida por las células grasas,que tiene efectos antidiabéticosyantiaterogénicos,así como antiinflamatorios. La adiponectina disminuye en presencia de un exceso de masa corporal en la obesidad, y se suprime cuando aumentan las concentraciones de testosterona y DHEA. En niños disminuye durante el desarrollo puberal,y en niñas permanece es­ table en los estadios de Tanner más avanzados"^ ” ^l La resistina es una adipocitocina que pertenece a la familia de moléculas ricas en cisteína similares a la resistina.Su concentración aumenta durante el desarrollo puberal en los niños y aunque la evi­ dencia es menos clara, parece que también en niñas. Dado que las

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Se cció n V I Endocrinología y vida

concentraciones séricas de resistina se encontraron elevadas en mo­ delos de ratones obesos.se considera que la resistina establece una posible relación entre la resistencia a la insulina y la obesidad-Sin embargo, la resistina sérica parece estar más relacionada con el de­ sarrollo puberal que con la resistencia a la insulina"-’**.

Sistema de relroalimentación negativo altamente sensible (dependiente de los esteroides gonadales)

+ Mecanismos inhibidores intrínsecos del SNC (Independientes de

Mecanísmos de control En roedores los factores exteroceptivos y las señales, incluyendo la luz, los signos olfatorios y las feromonas, tienen una influencia muy marcada, a través del SNC, sobre la secreción de gonadotropinas9S3,96o En las especies de cría estacional, como la oveja, la longi­ tud del ciclo luz-oscuridad desempeña un papel crucial y la secre­ ción de gonadotropinas es diferente"^.Por el contrario.los primates macho y hembra muestran un aumento de LH en respuesta a los estrógenos. En pocas palabras, existen distintas estrategias y meca­ nismos de adaptación que han evolucionado para el control de la pubertad en las diferentes En el ser humano y en los primates no humanos, después del desarrollo y el desarrollo funcional del feto,se produce un aumento, en los primeros años de vida, de la secreción de LH y FSH, que se sigue de una supresión que dura en torno a una década (lo que no significa que la actividad del generador de pulsos de GnRH hipotalámico esté ausente en este período),con la subsiguiente quiescen­ cia del eje hipófiso-gonadotrópico^onadal en el período prepuberal o la pausa juvenil (tabla Al final de la infancia se produce la desinhibición gradual y la reactivación, so­ bre todo durante la y, finalmente, aumenta la amplitud de los pulsos de GnRH, lo que se refleja en el aumento progresivo y en la variación del patrón de los pulsos de LH circulan­ te, al principio y durante la pubertad (fig.24-31). Se han propuesto dos mecanismos que interactúan entre sí para explicar la pausa juvenil (fig. 24-35)’®^"'” : los mecanismos de retroalimentación negativos (dependientes de los esferoides gonadales) y los mecanismos inhibidores «intrínsecos» del SNC (independien­ tes de los esferoides gonadales). Los principales hallazgos que apoyan la existencia de un meca­ nismo de retroalimentación negativa en los niños prepúberes son los siguientes^**-^^^: 1- La hipófisis del niño prepuberal segrega pequeñas cantida­ des de FSH y LH, lo que muestra un bajo nivel de actividad del complejo hipotálamo-hipofiso-gonadal.

TABLA 24-20 COM PONENTES ESENCIALES DEL MECANISMO INHIBITORIO INTRÍNSECO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL («PAUSA JUVENIL») I. Inhibidores A. Vías neurotransmisoras-neuromoduladoras inhibidoras centrales 1. Ácido Y-amInobutírico {el factor inhibidor más Importante) 2. Péptidos opioides endógenos II- Estimuladores A. Vías neurotransmisoras-neuromoduladoras estimuladoras centrales 1. Aminoácidos excitadores 2. Agonistas movilizadores de calcio 3. Noradrenérgicas 4. Dopaminérgicas 5. Neuropéptido Y (NPY) 6- Óxido nítrico 7, Prostaglandinas, PC Ej B. Otros péptidos cerebrales 1. Péptidos neurotróflcos y del crecimiento 2. Adivina A 3. Endotelina -1, -2, -3

¡ Déficit de GnRH I (supresión de pulsos en I frecuencia y amplitud) Hipófisis

Gonadotropinas

Y FSH y LH Figura 24-35 ■ El mecanismo dual postulado sobre la restricción de la pubertad implica procesos dependientes e independientes (mecanismo inhibidor intrínseco del sistema nervioso central) de esteroides gonada­ les. HBM: hipotálamo basal medial. (Modificado de: Grumbach MM, Kaplan SL. The neuroendocrinology of human puberty: an ontogenic perspective. De: Grumbach M M , Sizoneko PC, Aubert ML, ed. Control oftheOnsetof Puberty. Baltimore: Williams & Wiikins, 1990:1-68.)

2. En los niños agonadales y en los prepúberes (como en el sín­ drome deTurner),aumenta la secreción de FSH yen menor medida,la de LH,lo que sugiere que incluso las bajas concen­ traciones de hormonas segregadas por la gónada prepuberal inhiben la secreción de gonadotropinas a través de un meca­ nismo de retroalimentación negativo sensible, funcional y tó­ nico (fig.24-36)™'>“ " « " « . 3. El bajo nivel de secreción de gonadotropinas en la infancia se bloquea mediante la administración de pequeñas cantida­ des de esteroides gonadales. Esto muestra la alta sensibilidad de la unidad del hipotálamo y las gonadotropinas hipofisarias al efecto de la retroalimentación negativa sobre los este­ roides gonadales aproximadamente de 6 a 15 veces más sen­ sible que en el adulto (fig.24-37)™®'™’'"''M a ontogénesis del mecanismo de retroalimentación negativo que comienza en el feto se describió anteriormente figs. 24-28 y 24-29)^“ '^".

(y.

En el mecanismo inhibidor «intrínseco» del SNC (independiente de los esteroides gonadales). el patrón difásico de secreción de FSH y LH inducido por GnRH desde la infancia hasta la edad adulta es similar en los individuos sanosy en los pacientes agonadales,pero en estos últimos las concentraciones de gonadotropinas son mayores, excepto en la mi­ tad de la infancia en que las concentraciones disminuyen hasta su nivel más bajo"*' ‘'''^La alta concentración de FSH y LH en los niños agona­ dales en los primeros 4 años de vida y el aumento de la reserva de gona­ dotropinas son un reflejo de la ausencia de la inhibición por parte de los esteroides gonadales (fig.24-38) sobre la unidad hipotálamo-hipofisaria, debida al bajo nivel plasmático de esteroides gonadales^^.Sin embar­ go, el brusco descenso de la secreción de gonadotropinas entre los 4 y 11 años apuntan a la presencia de un mecanismo del SNC que inhibe el generador de pulsos de GnRH hipotalámico con independencia de la inhibición por parte de los esteroides gonadales.El descenso de la secre­ ción de los esteroides gonadales en los niños agonadales no se debe a la retroalimentación por los esteroides gonadales (y^ que no hay gónadas funcionantes) ni al aumento de la secreción de los esteroides adrenales Gas concentraciones son bajas y la supresión de la glándula supra­ rrenal por los corticoides no aumenta la concentración de gonadotropi-

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ologia, fisiología y trastornos

Edad (años) Figura 24-36 ■ Variación en el patrón de la concentración plasmática de hormona estimulante de los folículos (FSH) en función de la edad en 58 pacientes con síndrome de disgenesia gonadal. Datos longitudinales (n = 23) y transversales (n = 35). Los triángulos se refieren a pacientes con cariotipo 45,X. Los círculos indican los valores de ¡os pacientes con mosaicismo Turner o con anomalías estructurales en el cromosoma X, o ambos. Nótese el valor en los niños de 2-3 días de edad. La línea conti­ nua representa la línea de regresión de mejor ajuste. El área representada indica los valores plasmáticos medios en las niñas sanas. Para convertir los valores de FSH a Unidades Internacionales, multipliqúese por 8,4. (De: Conte FA, Grumbach MM, Kaplan SL. A diphasic pattem of gonadotropin secretion in patients with the syndrome of gonadal dysgenesis.) Clin Endocrinol Metab 1975;40:670-674. Copyright de The Endocrine Society.)

ñas en sangre)^^. Fbr tanto, el mecanismo inhibidor independiente de esteroides del SNC.que suprime el generador de pulsos de GnRH hipo talámico, parece ser el factor dominante en la restricción de la pubertad entre los 4 y los 11 años^^ "'” . La pérdida gradual de este mecanismo inhibidor intrínseco del SNC lleva a la desinhibición o reactivación del generador de pulsos de GnRH en el momento de la pubertad. La interacción entre el mecanismo de retroalimentación negativo y el mecanismo inhibidor intrínseco del SNC parecen interactuar para

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impedir la pubertad (v. fig. 24-38). Durante los primeros 2-3 años de vida, el mecanismo de retroalimentación negativo de los esferoides gonadales parece ser dominante. Sin embargo, a partir de los 3 años el mecanismo inhibidor intrínseco del SNC se hace más dominante y permanece así durante toda la pausa juvenil,según se evidencia por la reducción de las concentraciones de FSH y LH entre los 3 y los 10 años a pesar de la ausencia de gónadas íuncionales.Sin e m b ai^ , en este período de la pausa juvenil, el mecanismo de retroalimentación nega­ tivo permanece operativo: los pacientes agonadales en este grupo de edad tienen concentraciones medias de FSH mayores que los niños prepúberes normales,y la respuesta de la FSH y la LH a la administra­ ción aguda de GnRH es más acusada"‘” "^^A medida que se acerca la pubertad, el mecanismo inhibidor del SNC desaparece gradualmente, al principio durante el sueño nocturno,y el generador hipotalámico de pulsos de GnRH se hace menos sensible al control por retroalimenta­ ción negativa de los esferoides gonadales (fig. 24-39)™^ Una vez que comienza la pubertad, el mecanismo de retroalimentación negativo por parte de los esferoides gonadales alcanza el nivel característico del adulto y vuelve a dominar la inhibición de la secreción de gonadotropinas (junto con la inhlbina).como se manifiesta por las altas concen­ traciones de gonadotropinas características del adolescente con hipogonadismo prim ario grave (vfig.24-38).Se ha descrito un patrón simi­ lar en el mono infantil'“®. La hipótesis sobre la ontogénesis de este mecanismo dual de restricción de la pubertad se ilustra en la figura 24-39. Muchos factores neurales, neurotransmisores/neuromoduladores,hormonales,del crecim ientoymetabólicos” '^'''^,así como algunas señales e influencias exteroceptivas pueden influir en la actividad del generador de pulsos de GnRH, pero la naturaleza del mecanismo inhi­ bidor intrínseco del SNC sigue siendo desconocida®*®. En el mono rhesus,a pesar de que el generador de pulsos de GnRH no funciona duran­ te la pausa juvenil''^, el contenido hipotalámico de GnRH y de ARN mensajero de GnRH durante esta fase es similar al de la infancia y al del mono adulto. Los pulsos de LH y FSH de baja amplitud se detectan por ensayo inmunorradiométrico sensible y específico durante la pau­ sa juvenil, lo que demuestra un bajo nivel de actividad del generador de pulsos de G n R H ^ ^ * '* ' ‘« "5^El final de la pausa juvenil está deter­ minado por un aumento de la amplitud de pulsos de LH que es,sobre todo, evidente durante las primeras horas del sueño"^ " ” .

Posibles com ponentes d e l m ecanism o inhibidor intrínseco del SN C

Días Figura 24-37 ■ Efecto de la administración de etinilesfradiol (2 pg/día) sobre la excreción urinaria de hormona luteinizante (LH) y de hormona estimuladora de los folículos (FSH) en un niño prepúber sano de 11 años y 2 meses. Nótese el descenso rápido y significativo en las concentracio­ nes de LH y FSH en el tercer día después del tratamiento con estradiol. Al cuarto día, la excreción de FSH y LH es inferior a 0,01 Ul. (De: Keich RP, Kaplan SL, Grumbach M M . Suppression of urinary and plasma follicle-stimulating hormone by exogenous estrogens in prepubertal and pubertal children. J Clin Invest 1973;52:1122-1128. Copyright de The American Society for Clinical Investigation.)

Los niños con pubertad precoz verdadera asociada con neoplasias hipotalámicas posteriores (generalmente, astrocitoma pilocítico), ra­ dioterapia en el SNC, alteraciones del desarrollo de la línea media del SNC, como la displasia septoóptica con déficit de una o más hormo­ nas hipofisarias, y otras lesiones del SNC constituyen una evidencia indirecta de la existencia de un componente neural inhibidor que se localiza o se proyecta a través del hipotálamo posteriorEstas lesiones comprometen la vía neural que inhibe el generador de pulsos de GnRH hipotalámico,por lo que éste se desinhibe o activa y se produ­ ce una pubertad precoz verdadera (o central)^^Fbr ejemplo, la pre­ sencia de un quiste aracnoideo supraselar produce pubertad precoz verdadera al comprim ir y distorsionar el hipotálamo’^^Sin embaído, si el quiste se extirpa o deja de comprim ir la zona, la pubertad se re­ vierte y regresan los rasgos físicos y hormonales de la pubertad, ya que vuelve a funcionar el mecanismo inhibidor del SNC de la hipófi­ sis posterior (fig. 2440). Fbr otra parte.se puede inducir una madura­ ción sexual precoz en monas rhesus con lesiones hipotalámicas pos­ teriores'‘“ .Estas lesiones adelantan la edad del inicio del aumento puberal de la secreción de LH y el momento del prim er efecto de retroalimentación positiva por parte de los estrógenos’'^’. El hamartoma hipotalámico secretor de GnRH es una masa heterotípica de tejido nervioso que contiene neuronas neurosecretoras de GnRH ” ® "®'unida al tubérculo cinéreo del suelo del tercer ventrículo, que puede producir pubertad precoz verdadera "®^.Las neuronas GnRH dentro del hamartoma proyectan sus axones en la eminencia media y secretan GnRH de forma pulsátil. El hamartoma hipotalámico se consi-

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Se cció n V I Endocrinología y vida

1

Pausa juvenil

Retroalimentación 3+ negativa por Dom esferoides gonadales Inhibición intrínseca del SNC

7

± -* 1+

3+ Dominante

3+ Dominante

± -7

dera un «generador ectópico de pulsos de GnRH» que funciona inde­ pendientemente del mecanismo inhibidor del SNC,que habitualmente, inhibe el generador de pulsos de GnRH hipotalámico (fig. 24-41)^’ ” '^Existe una analogía entre el hamartoma hipotalámico secretor de GnRH y la regresión de la fertilidad en ratones hipogonadales con deficiencia de GnRH (hyp/i^g) en los que se trasplanta tejido hipotalámico fetal o de neonato en el tercer ventrículo"®’"^. En casos excepcionales se han descrito hamartomas de gran tamaño que producen pubertad pre­ coz verdadera y que contienen TGF<£, un factor de crecimiento de origen astroglial.y pocaso ninguna neuronas neurosecretoras de GnRH. Esto apoya la posibilidad de que la secreción deTGF-a interactúe direc­ ta o indirectamente para estimular la liberación de GnRH. Las vías noradrenéi^icas, dopaminérgicas, serotoninérgicas y opioidérgicas.los neurotransmisores inhibidores (p.ej.,el ácido y-aminobutírico), los aminoácidos excitadores (como el glutamato y el aspartato), los transmisores nitrinéi^icos, otros péptidos cerebrales, incluyendo factores del crecimiento y neurotróficos.y la hormona li­ beradora de la corticotropina, influyen sobre el generador de pulsos hipotalámico tabla Tanto los estudios de Plant en mono^^ como algunos estudios en humanos descarta­ ron la melanotonina como un factor inhibidor crítico en los primates™’-“” i io’^'i” Asimismo, los péptidos opioides endógenos no pare­ cen desempeñar ningún papel importante en la pausa juvenil"’^‘"^l Terasawa et al describieron un avance crucial en el conocimiento de la naturaleza de la fase juvenil y la inhibición central del generador

(y.

Figura 24-38 ■ Interacción entre el mecanismo de retroalimentación ne­ gativo y el mecanismo inhibidor putativo intrínseco del sistema nervioso central (SNO en la restricción de la pubertad. Los datos se extrapolan del patrón de variación en las concentraciones de hormona estimuladora de los folículos (FSH) y de hormona luteinizante (LH) en niños pequeños agonadales, niños mayores y adolescentes. (V. fig. 24-37 el significado de los símbolos; la línea continua representa la línea de regresión de mejor ajuste; las áreas sombreadas representan la media de las concentraciones normales de FSH y LH + 1 DE.) Durante aproximadamente los primeros 3 años de vida el mecanismo de retroalimentación negativo sensible a los esteroides gonadales desempeña un papel dominante en la inhibición de la secreción de gonadotropinas, como se muestra por las altas concentra­ ciones de gonadotropinas en este grupo de edad en ausencia de gónadas (y, por tanto, del control por los esteroides gonadales). El papel fundamen­ tal del mecanismo inhibidor intrínseco del SNC en este grupo de edad es poco probable, ya que la concentración de gonadotropinas aumenta en ausencia de gónadas funcionantes hasta las concentraciones observadas en los castrados. Entre los 4 y 6 años de edad, se postula que el mecanis­ mo inhibidor intrínseco del SNC es dominante, como se puede comprobar por la reducción de las concentraciones de FSH y LH en ausencia de gónadas. Incluso en este grupo de edad, el aumento de la respuesta de las gonadotropinas provocado por la GnRH y el hecho de que la media de las concentraciones basales de gonadotropinas es ligeramente mayor en los individuos agonadales sugiere que el mecanismo de retroalimentación negativo de los esteroides gonadales interpreta un papel, aunque secun­ dario, en la supresión de la secreción de gonadotropinas durante el perío­ do de la pausa juvenil. Los autores sugieren que el mecanismo inhibidor intrínseco del SNC suprime el generador funcional de pulsos de GnRH. Por último, después de los 10 años, la inhibición por parte del SNC de­ saparece gradualmente, lo que provoca la desinhibición del generador de pulsos de GnRH. El mecanismo de retroalimentación negativo de parte de los esteroides gonadales, como ocurre en los adultos, así como la inhibina, desempeña un papel dominante en la regulación del sistema forma­ do por el generador de pulsos de GnRH y las gonadotropinas hipofisarias. Para la conversión a unidades del SI, véase Ta leyenda de la fig. 24-21. {Modificado de: Crumbach MM, Kaplan SL. The neuroendocrinology of human puberty; an ontogenia perspective. En Crumbach MM, Sizonenko PC, Aubert ML, ed. Control of the Onset of Puberty. Baltimore: Williams &Wilkins, 1990:1-68.)

de pulsos de GnRH al demostrar que el GABA (el neurotransmisor inhi­ bidor más importante en el cerebro de los primates) y las neuronas GABAérgicas inhiben el generador de pulsos de GnRH durante la fase prepuberal, pero que la administración exógena de GABA en este pe­ riodo es ineficaz por la alta concentración local de GABA endógeno (fig. 2442)'®*'"“ "'^"*“ . Las formas GAD 65 y GAD 67 de la glutámico descarboxilasa (GAD),que es la enzima que cataliza la conversión del glutamato a GABA,se encuentran en el hipotálamo mediobasal,donde está el generador de pulsos de GnRH. La infusión de oligodesoxinudeótidos antisentido de los ARNm de GAD 67 y GAD 65 en e! tallo de la eminencia media en monos prepúberes provocó un aumento llamativo de la liberación de GnRH, mientras que los antisentido de los oligos-D no produjeron este aumento"” Estos últimos eshidios apoyan más la posibilidad de que el GABA procedente de las intemeuronas sea el in­ hibidor intrínseco del SNC durante la pausa prepuberal"“ .El GABA ac­ túa a través de los receptores GABA^ y GABAg e influye en la secreción de GnRH de la línea celular neuronal del ratón GTl perifundido"®^"*^. Fbr el contrario, la administración repetitiva crónica de bicuculina, un inhibidor del GABA, en la base del tercer ventrículo en el mono prepu­ beral produce menarquia prematuray la primera ovulación"®.Mientras que el GABA es inhibidor en el cerebro juvenil y de! adulto, al principio del desarrollo del cerebro durante e! período posnatal, la transmisión sináptica GABAérgica es excitadora y aumenta la concentración de Ca^* intracelular"'* "®^.Es posible que la transición del dominio del me­ canismo de retroalimentación negativo dependiente de los esteroides

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ología, fisiología y trastornos

1035

Hipotálamo medial basal

Feto 20 sem anas de gestación Inhibición intrínseca por el SN C Retroalimentación por esteroides sexuales

Neuronas neurosecretoras de GnRH enH M B (generador de pulsos)

Niño prepuberal

Niño y niña al final de la pubertad

Inhibición por ei SN C y por estrógenos o testosterona i

Inhibición por el SNC y por estrógenos o testosterona i

Neuronas neurosecretoras de GnRH en HMB (generador de pulsos)

Neuronas neurosecretoras de GnRH en HMB (generador de pulsos)

KAAÁ

AAAA

1

\ Pulsos de GnRH

Pulsos de GnRH

r Pulsos FSH y LH

i

Pulsos de GnRH Pulsos cada 90 minutos

Puisos FSH y LH *AI principio sobre todo asociado al sueño

Figura 24-39 ■ A. Kisspeptina-CPR54 y la neurona GnRH. Neuronas que expresan el ARNm de KiSS-1 en la sinapsis con las neuronas GnRH del hipotálamo medial basal. La activación del receptor de la kisspeptina GPR54 en la neurona GnRH produce la liberación del GnRH en la circulación portal, que induce la liberación de LH y FSH por parte de los gonadotropos. Diagrama modificado de Smith JY, Clifton DK, Steiner RA. Regulation of the neuroendocrine reproductive axis by kisspeptine signaling. Reproduction 2006;131:623-630. B. Hipótesis sobre la ontogénesis del mecanismo dual de la inhibición de la pubertad. Las flechas discontinuas indican inhibición. Nótese la acción de ambos componentes durante la pausa juvenil (prepubertad). Véase en la figura 24-38 el papel relativo de ambos mecanismos durante el desarrollo. GnRH, HMB, Hipotálamo medial basal. (Modifícado de: Grumbach MM, Kaplan SL. The neuroendocrinology of human puberty: an ontogenic perspective. En Grumbach MM, Sizoneko PC, Aubert ML, ed. Control of the Onset of Puberty. Baltimore: Williams & Wiikins, 1990:1 -68.)

s en los primeros años de vida al dominio del mecanismo in­ hibidor intrínseco del SNC se asocie con un cambio en el desarrollo de la transmisión sináptica GABAérgica de excitadora a inhibidora. Fbr tanto, el inicio de ia pubertad en el mono rhesus se caracte­ riza por el descenso en la inhibición GABAérgica (j, posiblemente, del neuropéptidoY [NPY]) sobre el generador de pulsos de GnRH hipotalámico, junto con el aumento de la liberación de glutamato338,ii8s_ que es el aminoácido neurotransmisor excitador más im­ portante en el hipotálamo"™ "® " ” . La sensibilidad al estímulo glutaminérgico estimulador del generador de pulsos de GnRH aumen­ ta bruscamente después del inicio de la pubertad"®’,pero el factor crítico en la desinhibición del generador de pulsos de GnRH es la reducción de la inhibición GABAérgica'^^Una pregunta a la que todavía no se ha hallado respuesta es cómo es posible que una señal central única active las neuronas GnRH para que produzcan la liberación de LH y por consiguiente, la ovulación, a través de la supresión del GABA y la simultánea estimulación de la li­

beración de glutamato.los cuales convergen en la región anteroventral del núcleo periventricular (AVPV), Recientemente.se ha descrito que casi todas las neuronas de la región AVPV en ratas hembra expre­ san tanto el transportador vesicular del glutamato 2 (VGLUT2),que es un marcador de neuronas glutamatérgicas hipotalámicas, como la descarboxilasa del ácido glutámico y el transportador vesicular del GABA (VGAT),que son marcadores de las neuronas GABAérgicas.Es­ tas neuronas de fenotipo dual tienen una prevalencia dos veces supe­ rior en las hembras que en los machos,y son las dianas principales del E2 en la región"’*.Además, las terminales sinápticas de fenotipo dual contactan con las neuronas GnRH y en el momento del pico, las vesí­ culas que contienen VGAT disminuyen, mientras que las que contie­ nen VGLUT2 aumentan en estas terminales. Las neuronas de fenotipo dual GABA/glutamato actúan como un transductor central de las se­ ñales hormonales y neurales a las neuronas GnRH. Los receptores del aminoácido neurotransmisor excitador N-metil-d-aspartato (NMDA) están ampliamente distribuidos por todo el

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Se cció n V I Endocrinología y vida

LBF

♦1

J ♦ J 1\

LRF

LRF

♦

*

J

1 J

J i

Preope­ ratorio

2 ssm. POSTOR

9 meses POSTOR

EC: 2-9/12 A EO: 4-2/12 A

2-11/12A ND

3-8/12 A 6-5/12 A

Figura 24-40 ■ A. Pubertad precoz en una niña de 2 años y 9 meses, secundaria a un gran quiste aracnoideo supraselar bilateral congénito. Los signos de pubertad precoz eran evidentes desde el año anterior. La circunfe­ rencia de la cabeza medía + 5 DE por encima de la media y presentaba prominencia frontal. Las mamas corres­ pondían al estadio 3 de Tanner. Valores en suero: estradiol, 26 pg/ml; estrona, 38 pg/ml; sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) inferior a 3 pg/dl. La concentración sérica de hormona luteinizante (LH) se elevó de 1,4 a 8,7 ng/ml (LER-960) tras la administración intravenosa de hormona liberadora de gonadotropinas (CnRH), lo que equivale a una respuesta puberal. Edad ósea: 3 años y 6 meses. La ecografía pélvica mostró útero y ovarios de tamaño puberal. Rara convertir los valores de estrena a picomoles por litro, multipliqúese por 3,699. Rara convertir los valores de DHEAS a micromoles por litro, multipliqúese por 0,02714. F^ra otras conversiones, véa­ se la leyenda de la figura 24-21. B. Tomografía computarizada (TC) craneal para SM que muestra una colección de líquido de baja densidad en la fosa craneal media, que adelgaza la corteza, con intensa compresión de los ventrículos laterales y del tercer ventrículo. C. TC craneal 8 meses después de la descompresión del quiste arac­ noideo y la creación de una comunicación entre el quiste y las cisternas basales de líquido cefalorraquídeo, así como de una derivación cistoperitoneal. Nótese el llamativo descenso del tamaño de las colecciones de líquido y la expansión de la corteza cerebral. D. Concentraciones basales y picos de LH y de la hormona estimuladora de los folículos (FSH) después de la administración de GnRH en SM, y valores de estradiol sérico antes de la descompresión quirúrgica del quiste aracnoideo, 2 semanas y 9 meses después de la misma. Nótese la respuesta prepuberal de la LH a la GnRH y la reducción de las concentraciones séricas de estradiol 9 meses después de la cirugía. La edad ósea había aumentado 3 años durante un período de 11 meses, pero la velocidad volvió a la normalidad- La paciente permaneció prepuberal durante el seguimiento. (De: Grumbach MM, Kaplan SL. The neuroendocrinology of human puberty; an ontogenic perspective. En: Grumbach MM, Sizonenko PC, Aubert ML, ed. Control ofthe Onset of Puberty. Baltimore: Williams & Wiikins, 1990:1-68.)

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ología, fisiología y trastornos Figura 24-41 ■ Hamartoma hipotalámico que actúa como genera­ dor ectópico de pulsos de hormona liberadora de la hormona luteinizante (GnRH), sin verse afectado por el mecanismo inhibidor intrín­ seco del sistema nervioso central y que produce pubertad precoz ver­ dadera. Se proponen dos mecanis­ mos posibles. Izquierda, Las neuro­ nas neurosecretoras de GnRH en el hamartoma funcionan como un ge­ nerador de pulso de GnRH sin ac­ tivar el generador de pulsos de GnRH normal, que se encuentra suprimido. Derecha, El hamartoma actúa como un generador de pulsos de GnRH ectópico, pero se comu­ nica con, y activa (posiblemente a través de conexiones axonales o por el propio GnRH), el generador de pulsos de GnRH localizado en el hipotálamo, el cual funciona sin­ cronizado con el hamartoma.

Inhibidor intrinseco del SNC Generador de pul de GnRH

i'

SNC. incluyendo el hipotálamo'^ El NMDA estimula la liberación de LH en ratas neonatas''® y adultas"^, íetos ovinos'“ '."M y monos rhesus prepúberes” “ y adultos"^ El NMDA provoca la secreción de GnRH de los explantes hipotalámicos de ratas"* de una línea celu­ lar neuronal GnRH'’’^ pero no actúa directamente sobre los gonadotropos hipofisarios‘'“ . Igualmente, la administración de NMDA estimula de forma aguda el generador de pulsos de GnRH en el feto ovino, lo que aporta una evidencia adicional de que existen recep­ tores de NMDA en las neuronas GnRH fetales,así como de la capa­ cidad funcional del generador de pulsos de GnRH'*’^'. Las neuronas GnRH inmortalizadas contienen receptores ionotrópicos de NMDA, que median la liberación de GnRH por el NMDA. En monas rhesus tanto prepúberes como púberes, la administración central y perifé­ rica de NMDA indujo la liberación de GnRH^^"**"'^. La reciente descripción del papel de las kisspeptinas y sus recep­ tores GRP54 en el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal ha despertado di­ versas reacciones en la comunidad científica (figs. 2443 y 24-44)‘2®‘2“ .E1 es un gen supresor de las metástasis en los humanos,que se encuentra en el locus 19pl3.3 del mapa genético. Fbr su parte,el ARNm del se ha detectado en la placenta,los testículos,el pán­ creas, el hígado, el intestino delgado y el cerebro.sobre todo en el hi­ potálamo y los ganglios basales'^®^'’^^. El producto del gen es un péptido de 145 aminoácidos, mientras que el péptido que se segre­ ga tiene 54 aminoácidos y se denomina metastina o kisspeptina,que se une a un receptor endógeno.También se obtienen otros péptidos más cortos de la proteólisis del péptido inicial, como la kisspeptina 10,cuya actividad se compara con el producto de 54 aminoácidos. El GPR54 (receptor 54 de la metastina) es un receptor proteico unido a proteína G de la familia de las rodopsinas.Se encuentra en el cerebro, sobre todo en el hipotálamo y en los ganglios basales, así como en la placenta. Es aquí donde se identificó y secuenció por primera vez. En los primates, el ARNm del está presente en el núcleo arcuato medial, mientras que en el ratón se encuentra en ios núcleos periventriculares, arcuato, periventricular y anteroventral, y en reglones im­ portantes para la función reproductora'^'» '" ’. El GPR54 se une a la subclase Gq de las proteínas G y se expresa con ellas en las neuronas GnRH en la rata, en las secciones lateral y medial del núcleo arcuato y en la cara ventral del hipotálamo ventromedial en el ratón'®* y en los primates'^.Se ha observado que el GPR54 también se encuentra en otras zonas no relacionadas con la reproducción, por lo que se cree que es probable que tenga otras funciones. En el ratón.la expresión del ARNm del GPR54 no aumenta durante el desarrollo, mientras que el ARNm de kisspeptina aumenta de forma drástica en el prosencéfalo.y el número de receptores que responden a la kisspepti­

KiSS-I KiSS-I

KiSS-I

KiSS-I

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Generador de pulsos de GnRH

Hamartoma hipotalámlco

na aumentan durante el desarrollo'**. La activación de las neuronas GnRH por la kisspeptina durante la pubertad en animales tanto de edad adulta como prepuberal, incluyendo los primates no humanos, refleja un aumento de la estimulación por kisspeptina y un aumento postraducción de la señal de GPR54 en las neuronas GnRH.El aumen­ to en la kisspeptina produce un aumento de la liberación de GnRH. Ratones a los que se transfirieron genes mostraron hipogonadismo hipogonadotrópico, como ocurre en los humanos con mu­ taciones que inactivan el gen Los ratones con GPR54 nulos presentaron un contenido hipotalámico de GnRH normal'^" y res­ pondieron a la administración de GnRH o de gonadotropinas. Esto sugiere que los receptores de GnRH,LHy FSH funcionan normalmen­ te a pesar de la mutación.En el ratón intacto también se liberan gran­ des cantidades de LH tras la administración de kisspeptina, y este efecto se suprime en el ratón GRP 54 -/-,en el cual falta el receptor‘2°^ Los ratones prepúberes hiponutridos presentan disminución de la Kiss-1 hipotalámica, pero la administración de kisspeptina produce un aumento del ARNm de GRP-54 que, a su vez, produce un aumento en la secreción de GnRH y LH®*^. La administración crónica de kiss­ peptina en estos ratones hiponutridos restableció la apertura vaginal y aumentó la respuesta a las gonadotropinas y a los estrógenos. La administración de kisspeptina-54 en los núcleos hipotalámicos RPOA.MPOA.PVN y arcuato en ratas macho adultas aumentó la con­ centración plasmática de hormona luteinizante y de testosterona'^'^ mientras que la administración intracerebral de kisspeptina estimuló la liberación de FSH'^'s.izh, Dado que el bloqueo de la GnRH supri­ me la liberación de FSH‘^'^ es posible que la GnRH module las acciones centrales de la kisspeptina en el roedor. En la rata, el ARNm de la kisspeptina y su receptor aumentan en la pubertad, mientras que la administración intracerebral de kisspeptina en la hembra prepúber provocó concentraciones máximas de LH y apertura vaginal precoz, como signo del desarrollo puberal, así como ovulación prematura'2'5 '2i«.La ovulación provocada por la kisspeptina periférica en la rata hembra se suprime al bloquear la GnRH'^'l En la región del núcleo arcuato se observa expresión del ARNm de la KiSS-1 y del en el mono. Con la pubertad aumenta la KISS-I en monos intactos macho y hembra,miertras que las concentraciones de ARNm de aumentan en las hembras intactas, pero no en los monos macho agonadales. La administración de Kiss-I en monas rhe­ sus hembra juveniles estimuladas con GnRH a través de catéteres intracerebrales estimuló la liberación de GnRH.Esta estimulación se supri­ mió al infundir antagonistas de GnRH.A raíz de estos hallazgos se pos­ tuló que la seña! de la KlSS-I a través del receptor en el hipotá­ lamo del primate se activa al final de la pausa juvenil y contribuye a la

GPR54

CPR54 GPR54

GPR54

1038

Se cció n V I Endocrinología y vida

TABLA 24-21 HIPÓTESIS SOBRE LA ONTOGENIA DEL CIRCUITO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISO-CONADAL Feto Neuronas neurosecretoras de CnRH en el hipotálamo medial basal (generador de pulsos) operativas desae el día 80 de la gestación Secreción pulsátil de FSH y LH en torno al día 80 de gestación Secreción inicialmente no limitada de GnRH (días 100-150 de gestación) Maduración del mecanismo de retroalimentación negativo de los esteroides gonadales en torno al día 150 de la gestación; diferencias entre los sexos Bajo nivel de secreción de GnRH a término

Prepuberal

Principio de la pubertad

Pubertad

Prepuberal

Principio de la pubertad

Pubertad

P rimeros mcses El generador hipotalámico de pulsos de GnRH funciona activamente después de los 12 días de edad Descargas episódicas importantes de FSH y LH hasta aproximadamente los 6 meses de edad en los niños y 18 meses en las niñas, con aumentos transitorios de las concentraciones plasmáticas de testosterona y estradiol en niños y niñas, respectivamente I nfancia Inhibición intrínseca del SNC del generador de pulsos de GnRH operativa; mecanismo predominante en la infancia; sensibilidad máxima en torno a los 4 años Control por retroalimentación negativa de la secreción de FSH y LH muy sensible a los esteroides gonadales (bajo nivel de respuesta) Inhibición del generador de pulsos de GnRH; amplitud y frecuencia de las descargas de GnRH bajas Bajo nivel de secreción de FSH, LH y esteroides gonadales P eríodo prepuberal tardío Disminución de la eficacia de la inhibición del SNC y disminución de la sensibilidad de la unidad hipotálamo-hipofisaria a los esteroides gonadales (aumento del nivel de respuesta) Aumento de la amplitud y de la frecuencia de los pulsos de GnRH, al principio sobre todo prominentes durante el sueño (nocturno) Aumento de la sensibilidad de los gonadotropos a GnRH Aumento de la secreción de FSH y LH Aumento de la respuesta de las gónadas a FSH y LH Aumento de la secreción de las hormonas gonadales

Figura 24-42 ■ Cambios llamativos durante el desarrollo en la libera­ ción de ácido Y-aminobutírico (GABA) y hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH, hormona liberadora de la hormona luteinizante) en el mono rhesus prepuberal y púbera!, medidos en muestras obtenidas de perfusiones realizadas cada 10 minutos del tallo de la eminencia me­ dia. En cada animal se obtuvieron múltiples muestras. Media ± EEM; **p < 0,01; *p < 0,05 frente a monos prepúberes. (De: Mitsushima D, Hei DL, Terasawa E. y-aminobutiric acid is an inhibitory neurotransmitter restricting the release of luteinizing hormone-releasing hormone before the onset of puberty. Proc Nati Acad Sci USA 1994;91:395-399.)

P ubertad Disminución más acusada de la inhibición del SNC sobre el generador hipotalámico de pulsos de GnRH y de la sensibilidad ■mecanismo de retroalimentación negativo de los esteroides El marcado aumento asociado al sueño de la secreción episódica de GnRH se transforma gradualmente en un patrón de pulsos cada 90 minutos, característico del adulto La secreción pulsátil de LH sigue el patrón de los pulsos de GnRH Desarrollo progresivo de las características sexuales secundarias Espermatogénesis en el niño Mitad-final de la pubertad; mecanismo de retroalimentación positiva operativo y pico de estrógenos inducido por LH posible Ovulación en las niñas SNC: Sistema nervioso central; FSH: hormona estimuladora de ios folículos; LH: liormona luteinizante; CnRH: liormona liberadora de la LH. Modificado de: Crumbach MM, Roth JC, Kapian SL, et al. Hypothalamicpituitary regulation of puberty ir>man: evidence and concepts derived from clinical research. En Crumbach MM, Grave CD, Mayer FE, ed. Control of the Onset oí Puberty. New York: ]ohn Wiley & Sons, 1974:115-116.

Figura 24-43 ■ Mutaciones que producen inactivación de la GnRH (círculos llenos) y del GPR54 (círculos blancos] identificadas en pacien­ tes con hipogonadismo hipogonadotrópico aislado. La línea discontinua indica el dominio intracelular de GPR54, (De: Roux N. GnRH receptor and GPRS4 inactivation in isolated gonadotropic deficiency. The seven transmembrane G-protein-coupled receptor model is used for illustration. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006;20(4):515-528).

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ologia, fisiología y trastornos

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NH2 Kpl3 I

Figura 24-44 ■ Maduración postranslacional de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) {figura superior) y las kisspeptinas (Kp). Los dobletes de residuos básicos de glicina se ilustran con barras verticales negras. Se indican las enzimas implicadas en la maduración normal. PAM: peptidil glicina a-amidante monooxigenasa; PHM: peptrdil a-hidroxilante monooxigenasa. (De: Roux N. GnRH receptor and GPR54 inactivation in isolated gonadotropic deficiency. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006;20(4):515-528).

reactivación puberal de la liberación pulsátil de GnRH’^.Es interesan­ te destacar que. ai igual que la infusión continua de GnRH suprime la liberación de GnRH, la infusión continua de kisspeptina disminuye la respuesta de los gonadotropos a los bolos de kisspeptina er el mono macho agonadal.Sin embat^o.se mantuvo la liberación de FSH y LH tras un bolo de NMDA o GnRH. Esto demuestra que la desensibiliza­ ción de los receptores fue selectiva a la administración de kisspeptina (fig. 24-45)'2‘®. Esta desensibilización de los receptores tras la infusión continua de kisspeptina puede tener una función terapéutica en la pubertad precoz central en el futuro, del mismo modo que se utilizan los agonistas de la GnRH. El ARNm de se expresa en la fiipófisis.Se cree que la kisspep­ tina actúa directamente sobre los gonadotropos'^''’ in vivo y produce la liberación de LH.pero esta acción no se ha demostrado'^'^.En la oveja, la kisspeptina se localiza unida a una alta proporción de células con receptores GnRH en el área preóptica,así como a varias fibras neuronales en la zona neurosecretora externa de la eminencia media. Al administrar kisspeptina 54 por vía intravenosa en hombres, y por vía subcutánea en mujeres,se produce un aumento dependiente de la dosis de las concentraciones plasmáticas de LH y FSH. En las mujeres, el mayor incremento de gonadotropinas se observó en la fase preovulatoria del ciclo'^'^’'^’®’. Estos hallazgos abren la puerta para el uso potencial de las kisspeptinas como terapia adicional en el manejo del eje hipotálamo-hipófiso-gonadotropogonadal con inde­ pendencia de los agonistasy los antagonistas de la GnRH. Los estrógenos tienen un efecto dual sobre las neuronas de kisspeptina en el hipotáiamo basal de los ratones,ya que suprimen el ARNm de Kiss en algunas neuronas, mientras que en otras lo

GPR54

GPR54

aumenta^^'o^'^^’".

La leptina influye indirectamente en la regulación de la red neuronal de GnRH a través de su acción directa sobre las neuronas kisspeptinérgicas hipotalámicas.La kisspeptina parece actuar como efector central de la acción de la leptina en las neuronas GnRH'^''* La investigación con ratones con una deleción selectiva del gen ha ayudado a clarificar el papel de la kisspeptina y de su recep­ tor acoplado a la prciteína-G, sobre todo en cuanto a su especificidad'^.Los ratones macho hembra desprovistos del gen no pasan la pubertad y presentan hipogonadismo hipogonadotrópico. El fenotipo no difiere del de los ratones portadores de una muta­ ción con pérdida de función en el gen del El ratón

Kiss] GPR54

y

Kiss!

GPR54.

Tiempo (min)

I NH2 KplO

knock-out

Met D ial

Met ^

NMDA Día 4

GnRH >

Mel Día 5

Figura 24-45 ■ Efecto de la administración de bolos secuenciales de metastina humana 45-54 (Met kisspeptina 10) {flecha negra), NMDA (flecha gris) y GnRH {flecha blanca) sobre las concentraciones plasmá­ ticas de LH (media ± EEM) durante las últimas 3 horas de una infusión intravenosa de 98 horas de duración {leyenda sombreada) de metastina humana 45-54 en dosis de 100 pg/h (•) o vehículo (Veh) (o) en com­ paración con la respuesta de la LH al mismo bolo de metastina 45-54 humana 1 hora antes (día 1) y 21 horas después (día 5) de la termina­ ción de la infusión continua de metastina 45-54 humana o vehículo. *; Infusión de metastina 45-54 humana (♦) significativamente diferente (p < 0,05) de la media de la preinyección; n = 3 (De: Seminara SB, Dipietro MJ, Ramaswamy S, et al. Continuous human metastin 45-54 infusión desensitizes G protein-coupled receptor 54-induced gonadotropin-releasing hormone ralease monitored irdirectly in the juvenile male rhesus monkey [Macaca mulatta): a finding with therapeutic implications. Endocrinolcgy2006;147[5]:2122-2166.)

Kiss-1 sirvió para demostrar in vivo que las kisspeptinas son los ligandos fisiológicos del receptor La marcada especificidad de la unión kisspeptina-GPy?54 en el hipotáiamo se demuestra por la apa­ rente ausencia de interrupción de otros sistemas fisiológicos en el ratón carente de Las mutaciones espontáneas en el gen en los humanos son infrecuentes, pero ayudan a clarificar el papel de la unión kisspeptina/GPR54 en el desarrollo puberal. Los hallazgos en roedores.ovejasy primates apoyan el papel crucial de la señalización kisspeptina-GPR54 en el inicio y el desarrollo de la pubertad'2‘'^'“ ‘ '“ '^’^2ib jjn fallo en esta vía bloquea la pubertad.También hay que tener en cuenta otros sistemas neurotransmisores que se han implicado en el control del inicio de la pubertad, como GABA, glutamato^, factores de crecimiento transformadores y EAP-1 (^en aumentado en la pubertad 1)'^^''“ ^.Todavía existen muchas lagu­ nas en el conocimiento de la interacción de estos neurotransmisores,y la desinhibición y reactivación de la red neuronal de GnRH. Fbr ejem­ plo, durante el desarrollo se desconoce qué es lo que aumenta la libe­ ración de ARNm Kiss y de kisspeptina y de los receptores GPR54 al principio de la pubertad,y también qué mecanismo disminuye la inhi­ bición pn>GABA y promueve la estimulación por glutamato al inicio de la pubertad. Se considera que la unión kisspeptina-GPR54 es la «puerta de entrada» a la pubertad, pero no se sabe nada sobre su acti­ vación y sobre su ontogenia. Estas observaciones aportan algunos da­ tos adicionales de que la neurona neurosecretora GnRH hipotalámica no es un factor limitante en la pubertad,ya que el generador de pulsos de GnRH. la hipófisis anterior, las gónadas y los órganos diana fina­ les de los esferoides gonadaies están funcionalmente intactos durante la fase fetal y prepuberal, y se pueden activar completamente en pre­ sencia del estímulo adecuado. Fbr tanto,la inhibición del SNC sobre la pubertad se encuentra por encima del nivel de las neuronas neurosecretoras GnRH del hipotáiamo con ritmicidad propia. La figura 24-46

GPR54.

GPR54

Kiss-I.

1040

Se cció n V I Endocrinología y vida

Aminoácidos neuroexcitadores V

\

\

Hipotálamo

snlo \

Hipotálamo

/

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É

^ r in h ib

Hipotálamo snto

/ / ^nhib

Generador de pulsos deGnRH GnRH I

___3L Gonadotropos hipolisarios LH/FSH I r

GnRH , J U U L

____ 2_____ Gonadotropos hipoflsarios LH/FSH I T

Figura 24>46 ■ El yin y el yang de la neuroendocrinología durante la pausa juvenil prepuberal, la inhibición cen­ tral intrínseca del generador de pulsos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (GnRH) y la reversión de esta inhibición al final de esta pausa juvenil, que lleva al inicio de la pubertad. La red neuronal GABAérgica y su neurotransmisor, el ácido y-aminobutírico (GABA) constituyen el sistema inhibidor más ubicuo en el hipotálamo y en el cerebro. Durante la pausa juvenil prepuberal, este sistema parece desempeñar el papel principal en la inhibi­ ción del generador de pulsos de GnRH. (La supresión de la inhibición por el GABA durante este período produce la reactivación del generador de pulsos de GnRH suprimido en el mono rhesus.) Al llegar la pubertad, la Inhibición del generador de pulsos de GnRH por el GABA va desapareciendo, y la reactivación del generador se produce de forma progresiva. Esta reactivación se intensifica probablemente por la acción de los neurotransmisores excitadores (kisspeptina, aminoácidos excitadores), algunos de los cuales dependen para su activación de la presencia de una alta concentración de esferoides gonadales, de factores neurotróficos y factores de crecimiento. Un componente crucial de la reactivación de la red neuronal GnRH es el aumento, independiente de los esteroides sexuales, de la expresión del ARNm de KiSS-1 en las neuronas kisspeptinérgicas en el hipotálamo medial basal, de la secreción de kisspeptinas y de los ligandos relacionados para el receptor GPR54 sobre la superficie de la neurona GnRH'^^. La consecuencia es que la amplitud y, en menor grado, la frecuencia de los pulsos de GnRH aumentan, lo que produce un incremento en la secreción pulsátil de la hormona estimuladora de los folículos (FSH) y de LH, y la ac­ tivación de los ovarios y los testículos. Como se ha demostrado en estudios experimentales en monos, el generador de pulsos de GnRH puede funcionar en ausencia de los factores estimuladores hipotalámicos. La naturaleza del factor o los factores responsables de esta transición desde la inhibición central con el supuesto dominio del GABA a la liberación de la inhibición y reactivación del generador de pulsos de GnRH es desconocida.

muestra el contraste de ios efectos directos y/o indirectos del GABA inhibidor y de otros neurotransmisores estimuladores aminoácidos (representados por NMDA y otros receptores de glutamato) como la kisspeptina, sobre la liberación de GnRH. En el primate, la red neural hipotalámica parece ser el componente principal del mecanismo inhi­ bidor intrínseco del SNC durante la pausa juvenil.

Liberación de LH asociada al sueño e inicio de la pubertad Mediante radioinmunoanálisis sensibles se demuestra que existe un ritmo diurno de LH, FSH y testosterona en las niñas saras de estatura baja de 5-6 años de edad.Esto apunta a que la preparación para los cambios que se producirán en la pubertad comienza mucho antes de que aparezcan los rasgos físicos y los marcadores endocrinológicos clásicos de la pubertad (v. fig.24-32)™^'^5,1156,1157,i225.i226 M¡ernras que en los hombres y mujeres adultos durante la mayor parte de las

fases del ciclo menstrual existe escasa diferencia en la amplitud o la frecuencia de los pulsos de LH durante un período de 24 horas, en los niños al principio y durante la pubertad la liberación pulsátil de LH asociada con el sueño es muy prominente'^^. Es al final de la pubertad cuando los episodios de secreción de LH se hacen promi­ nentes también durante el día,aunque todavía menos que durante la noche,hasta que por fin alcanza el patrón característico del adulto.El aumento de liberación de LH durante el sueño produce un aumento en la concentración plasmática de testosterona por la noche en los niños, así como en niños con pubertad precoz verdadera (o central), en niños tratados con glucocorticoides con hiperplasia suprarrenal congénita, edad ósea avanzada y pubertad precoz (fig. 2447), y en pacientes agonadales durante la edad de la pubertad. Esto sugiere que el proceso es independiente de la función gonadal*” “ ^'^“ .Exis­ te una excreción significativamente aumentada de LH er orina en los niños prepúberes por la noche,en comparación con la observada durante el día (vfig.2447)'^” .

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, n euroendocrínologia, fisiología y trastornos VigiliaM OR-

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Hora exacta Figura 24-47 ■ Concentraciones plasmáticas de hormona luteinizante (LH) y de testosterona tomados cada 20 minutos en un chico de 14 años en estadio 2 de la pubertad. El histograma que muestra la secuencia de los estadios del sueño se encuentra por encima del período de sueño noctur­ no. El estadio del sueño de la fase de movimiento ocular rápido (MOR) en las fases l-IV se muestra por la profundidad de la línea. La concentración plasmática de LH se expresa en mül/ml. La testosterona plasmática se expresa en nanogramos por 100 mi. Para convertir los valores de LH en Ul, multipliqúese por 1,0. F^ra convertir los valores de testosterona en nanomoles por litro, multipliqúese por 0,03467. (De; Boyar RM, Rosenfeld RS, Kapen Setal- Humanpuberty: simultaneousaugmentedsecretion of luteinizing hormone and testosterone during sieep. J Clin Invest 1974;54;609618. Copyright ofthe American Society for Clinical Investigation.)

El aumento de secreción de LH durante el sueño se considera como un fenómeno de maduración relacionado con los cambios en el SNC y en la restricción hipotalámica a la liberación de GnRH. La liberación episódica de gonadotropinas se suprime con anti­ cuerpos antiGnRH y con la administración de esteroides gonadales o de ciertos agonistas y antagonistas catecolaminérgicos, mientras que se aumenta con antagonistas de los opioides.como la naloxona. La naloxona no altera la supresión de la LH mediada por testos­ terona. ni tampoco los efectos de la testosterona sobre la secreción pulsátil de LH en los niños al principio y durante la pubertad'^*. Al parecer, un aumento en la secreción endógena de GnRH e r la pu­ bertad tiene un efecto iniciador sobre los gonadotropos^“ y produ­ ce un aumento en la sensibilidad de la hipófisis a la GnRH (endó­ geno o exógeno). En el mono se produce un aumento muy impor­ tante en la amplitud del pulso, y quizá en su frecuencia, entre la prepubertad y la pubertad^^ '^^. La liberación de LH asociada con el sueño en el período peripuberal se relaciona con el aumento de la sensibilidad de los gonadotropos hipofisarios a la administración de GnRH en el período perípuberal y puberal. Esto es una señal de que el generador hipotalámico de pulsos de GnRH está menos inhi­ bido al principio durante el sueño, incluso en los niños prepúberes.

Sensibilidad hipofisaria y gonadal a los estímulos tróficos Si el aumento de la secreción de las gonadotropinas al inicio de la pubertad es una consecuencia de los cambios en las restricciones neuralesy hormonales sobre la síntesis y la secreción pulsátil de GnRH, ia desinhibición y reactivación del generador de pulsos de GnRH tiene

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que producir un estímulo en los gonadotropos, un aumento en la se­ creción pulsátil de gonadotropinas de la hipófisis y por último, un aumento de la secreción de esteroides gonadales. La secreción endó­ gena de GnRH se estima indirecta y cualitativamente midiendo el pa­ trón pulsátil de LH,por la respuesta de las gonadotropinas a la adminis­ tración de GnRH exógena en los distintos estadios'“ ^'“ \ así como a través del estudio de las alteraciones del sistema hipotálamoíiipófisogonadal. La liberación de LH tras la administración de GnRH es míni­ ma en los niños prepúberes en la infancia, mientras que aumenta du­ rante el periodo prepuberal y durante la pubertad (fig.2448)™®■^'*^y to­ davía es mayor en los adultos (dependiendo de la fase del ciclo mens­ trual en las mujeres)'^ '^.Estos datos apoyan la idea de que el estado prepuberal se caracteriza por un déficit funcional de GnRH^ ” '’'^'®'’’'^. La liberación de FSH tras la administración de GnRH es comparable en los niños prepúberes, púberes y adultos, lo que apunta a que la sensibilidad de la hipófisis a la GnRH es similar, mientras que en las niñas se libera más FSH que en los niños en todos los estadios de maduración sexuaP ‘^“ La relación FSH/LH sufre una reversión muy llamativa tras la administración de GnRH en niños y niñas entre la prepubertad y la pubertad (v.fig.2448)”^. Estas observaciones sugieren que existe un cambio importante en la sensibilidad de la hipófisis a la GnRH en la prepubertad y la puber­ tad, así como diferencias entre los sexos en cuanto a la «reserva diná­ mica» de FSH hipofisaria^. Así, los gonadotropos hipofisarios de las niñas prepúberes son más sensibles a la GnRH que los de los niños en la misma fase, incluso aunque la concentración de esteroides gonada­ les circulantes sea muy baja en ambos sexos en este estadio de madu­ ración, Las niñas prepúberes tienen una mayor reserva de FSH hipofi­ saria lista para ser liberada que los niños prepúberes o púberes. Esto se relaciona posiblemente, en parte, con la mayor concentración de inhibina B en los niños prepúberes (v Hg. 24-48).Todos estos factores pueden contribuir a que en las niñas la incidencia de pubertad pre­ coz verdadera idiopática sea mayor, y a la ocurrencia de telarquia prematura’^^^. Los datos disponibles son consistentes con la hipótesis de que se requiere menos GnRH para la liberación de FSH que de LH. k)s cambios en la respuesta de los gonadotropos están mediados aparentemente por un aumento en la secreción pulsátil de GnRH™®^®’. El aumento de la respuesta de la LH a la GnRH sintética es uno de los marcadores hormonales más tempranos del inicio de la pubertad. El grado de exposición previa de los gonadotropos a la GnRH endógena parece afectar tanto a la magnitud como a la calidad de las respuestas de la LH a la administración de dosis de LH únicas por vía intravenosa. Los estudios de los efectos que tiene la administración aguda y a largo plazo de GnRH sintética en el hipogonadismo hipergonadotrópico, el hipogonadismo hipogonadotrópico, el retraso constitucional del cre­ cimiento y de la adolescencia, y en la pubertad precoz idiopática, apoyan la teoría de la «autoestimülación«™®'®*’*‘®‘228.i234,1238-1243 jg llegada de la pubertad, la desinhibición del generador de pulsos hi­ potalámico de GnRH y el aumento de la secreción pulsátil de GnRH aumentan la sensibilidad hipofisaria a la GnRH.y la reserva deLHse incrementa'*’‘•*’^■*^■*'■'^^^La reducción en la frecuencia de los pulsos exógenos de GnRH de uno cada hora a uno cada 3 horas en el mono rhesus adulto con lesiones ablativas del hipotálamo. que producen la eliminación de la secreción endógena de GnRH, aumentó la rela­ ción FSH/LH*^^ lo cual sugiere que la frecuencia de los pulsos de GnRH es un factor que afecta a la secreción relativa de FSH y LH. Además, la inhibina y los esteroides gonadales endógenos también influyen en esta relación a través de la acción sobre el hipotálamo,la hipófisis o sobre ambos. La administración pulsátil de GnRH a monos prepúberes inicia en poco tiempo la pubertad (y en las hembras también los ciclos ovulatorios menstruales) y restaura la función gonadal completa en monos adultos con lesiones hipotalámicas^” ’^^^'^'''"^''®-En estudios similares en humanos se obtuvieron resultados parecidos en niños prepúberes y adultos con hipogonadismo hipogonadotrópico hipotalámico^^^"^'' '22s,i23wmi247 £stos resultados indicarían que la reacti­ vación del generador de pulsos de GnRH hipotalámico es el primer cambio hormonal al principio de la pubertad.

-15

O 15 30 ^

Minutos

60 Horas

^ G r iR ^ Figura 24-48 ■ Cambios en las concen­ traciones plasmáticas de la hormona luteinizante (LH) {arriba) y de la hormona estimuladora de los folículos [abajo) en individuos prepúberes, púberes y adultos. Nótese la escasa respuesta a la LH en ni­ ños prepúberes en comparación con la de los sujetos púberes o adultos. La respuesta de la FSH a la hormona liberadora de LH (GnRH) es similar en mujeres prepúbe­ res, púberes y adultas. En las mujeres, la respuesta de la FSH es significativamente superior que la de los hombres prepúbe­ res, púberes y adultos. Para la conversión a unidades del SI, véase la leyenda de la figura 24-21 (Modificado de: Grumbach MM, Roth JC, Kaplan SL, et al. Hypothalamic pituitary regulation of puberty in man: evidence and concepts derived from cünical research. De: Grumbach MM, Grave GD, Mayer FE, eds. Control of the Onset of Puberty. New York: John W ile y & Sons, 1974:115-166.)

La respuesta de las gónadas a las gonadotropinas también aumenta durante la pubertad. Fbr ejemplo, el aumento de la secre­ ción de testosterona en respuesta a la administración de hCG en los niños durante la pubertad es, probablemente, una consecuencia del efecto estimulador del aumento de la secreción endógena de LH (en presencia de FSH)'^^^ en las células de Leydig,

Maduración del mecanismo de retroalimentación positivo Los estrógenos ejercen un efecto supresor desde el final de la fase fetal hasta la peripubertad,mientras que la acción positiva del estradiol endógeno (o exógeno) sobre la liberación de las gonadotropi­ nas no se puede demostrar^'^''*^ '^'^. Fbr tanto, la aparición del meca­ nismo de retroalimentación positivo, que es un requisito para la ovulación, es un fenómeno tardío en la maduración y de acuerdo con los datos disponibles, probablemente no se produce antes de la mitad de la pubertad en las niñas sanas^^'^" '^™’'^®’.Para que aparez­ ca el efecto de retroalimentación positivo es preciso un aumento en la concentración plasmática de estradiol durante un tiempo sufi­ ciente durante la parte final de ia fase folicular en la mujer al final de la pubertad o en la adulta*^’'‘^ '‘“ 2. Entre los requisitos para que se produzca una retroalimentación positiva del estradiol sobre las gonadotropinas en la pubertad” ®están

los siguientes; 1) folículos ováricos que, estimulados por FSH, secreten la suficiente cantidad de estradiol para alcanzar y mantener una con­ centración crítica en la circulación;2) la hipófisis tiene que estar sensi­ bilizada por GnRH y tiene que tener una reserva suficiente de LH listo para ser liberado para conseguir el pico de LH,y 3) la suficiente reserva de GnRH para que las neuronas neurosecretoras GnRH respondan con un aumento brusco en la liberación de GnRH adicionalmente al pa­ trón pulsátil normal de secreción de GnRH en el adulta Este requisito está controvertido en los humanos, pero existe en animales inferiores. Un lugar de acción importante del estradiol es al nivel de la hipófisis anterior, pero los estrógenos tienen sitios duales de acción'“ ^.incluyen­ do mecanismos de retroalimentación tanto positiva como negativa so­ bre el hipotálamo'^^.Knobil y Plant'^^demostraron en el mono rhesus que existen mecanismos de retroalimentación tanto positiva como ne­ gativa en las hembras adultas ovariectomizadas en las que el hipotálamo medial basal se desconectó quirúrgicamente del resto del SNC. En las mujeres sanas, el estradiol tiene un efecto de retroalimentación po­ sitivo directamente sobre la hipófisis, y la administración prolongada de estradiol va acompañada de una respuesta aumentada de la LH a la administración de GnRH’^*. En los monos con lesiones hipotalámicas, la administración intermitente periódica de GnRH produce una libera­ ción suficiente de estradiol del ovario que induce un máximo de LH ovulatorio sin tener que aumentar la dosis de los pulsos de GuRn®*’ Dado que e! efecto de retroalimentación positiva sobre la hipófisis se

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ologia, fisiología y trastornos

demuestra en ausencia de un aumento en la secreción pulsátil de GnRH.se cree que la falta de la acción de retroalimentación positiva con la administración de estradiol en las niñas prepúberes puede estar relacionada con pulsos inadecuados de GnRH,con una reserva insufi­ ciente de LH o con ambos mecanismos simultáneamente. La ritmicidad de las gonadotropinas'^® '^^ y el mecanismo de re­ troalimentación positivo inducido por el estradiol se demuestra en la mitad de la pubertad y antes de la menarquia,pero puede ser insufi­ ciente para inducir un pico ovulatorio de LH,incluso en presencia de reservas suficientes de LH y FSH hipofisarias listas para ser liberaflagi,786.io33,i25o,i25i gj ovario nosecreta estradiol en cantidad suficiente ni el tiempo suficiente para inducir un pico ovulatorio de FSH.Se entien­ de que el proceso que conduce a la ovulación es gradual,y a lo largo del mismo,el ovario (el reloj interno para la ovulación^^ y el complejo hipotálamo-hipófisoíonadal se integran y sincronizan progresivamen­ te, hasta que, finalmente, un ovario se estimula para la ovulación y se­ creta la suficiente cantidad de estradiol para inducir un pico de LH'®^’. Entre el 55 y el 90% de los ciclos son anovulatorios durante los primeros 2 años tras la menarquia, pero la proporción disminuye hasta menos del 20% de los ciclos a ios 5 años después de la menarquia25S'255.i257 El mecanismo de la ovulación parece inestable e in­ maduro,y no ha alcanzado todavía la regulación fina y la sincroni­ zación imprescindibles para el mantenimiento de ciclos ovulatorios regulares. Sin embargo, el SOP es otra causa muy prevalente de irre­ gularidad en el ciclo y de falta de ovulación durante la pubertad.

1043

de la pubertad (de 13 a 15 años)‘'^'*^‘*-''.alcanzando un máximo a los 20 a 30 años,y posteriormente con un descenso gradual (fig.24-49)'“ ’ ’^ . El incremento no se asocia con una sensibilidad aumentada de las hor­ monas gonadotrópicas hipofisarias a la GnRH‘^*^ni con la secreción de LH asociada con el sueño,y se produce a una edad en la que el comple­ jo hipotálamo-hipófiso^onadal está funcionando a un nivel bajo®®. Junto con el incremento de la secreción suprarrenal de DHEA y de DHEAS de forma independiente al cambio en la secreción

(y

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Años Desarrollo de la zona reticular

■ Resumen de conceptos La pubertad no es un proceso inmutable sino que se puede detener o incluso revertir. Los factores ambientales y algunas alteraciones que afectan al inicio o a la progresión de la pubertad median sus efectos a través de la supresión directa o indirecta del generador de pulsos de GnRH hipotalámico y de su señal periódica, que es la GnRH. En la tabla 24-21 se describen algunos de estos factores.

A N D R Ó G EN O S SUPRARREN A LES Y A D R E N A R Q U IA _________________________ Se han realizado diversas especulaciones centradas en los mecanis­ mos de la adrenarquia (el componente suprarrenal de la madura­ ción puberal),el hecho de que la adrenarquia se produzca antes que la gonarquia (la maduración del sistema hipotálamo-hipófisogonadal) y la interacción entre las hormonas suprarrenales y gonadales en la pubertad'^e.issa.izsD

■ Naturaleza y regulación de los andrógenos suprarrenales Los principales precursores de los andrógenos suprarrenales secre­ tados por la corteza suprarrenal son la DHEA,la DHEAS y la androstendiona, que puede sufrir un metabolismo extraglandular para producir la testosterona fisiológicamente activa y el estradiol^^; sin embargo, ninguno de los andrógenos suprarrenales por sí mismos activa directamente el receptor de andrógenos. La DHEA y especial­ mente el DHEAS (que se une con avidez a las proteínas séricas, so­ bre todo a la albúmina) son marcadores bioquímicos útiles de la secreción de andrógenos suprarrenales y del comienzo de la adre­ narquia. La androstendiona es el principal andrógeno segregado por el ovario durante y después de la pubertad,y se transforma más fácilmente en andrógenos potentes que la DHÉA o que el DHEAS. Los estudios transversalesy longitudinales han demostrado un incre­ mento progresivo de la concentración plasmática de DHEAy de DHEAS tanto en los niños como en las niñas alrededor de los 6 años (edad ósea de 6y8 años.aproximadamente 2 años antes del aumento de lasecre-

Figura 24-49 ■ Relación de las concentraciones plasmáticas de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS IDHAS]) con el crecimiento de la zona reticular y el incremento del volumen suprarrenal con la edad. Arriba: La estrecha relación entre el desarrollo de la zona reticular y el Incremento de la concentración plasmática de DHEAS. En medio: Edad a la cual se encontraron Islotes focales de tejido reticular o una zona reticular conti­ nua en series de pacientes con muerte súbita que no tenían antecedentes de enfermedad. Abajo: El incremento en el volumen suprarrenal en el momento de la pubertad- Para conversión a unidades del SI véase la leyen­ da de la figura 24-41 (De: Crumbach MM, Richards HE, Conte FA, et al. Cünical disorders of adrenal function and puberty: assessment of tlie role of the adrenal cortex and abnormal puberty in man and evidence for an ACTH-Ilke pituitary adrenal androgen stimulating hormone. En: James VHT, Serio M, Giusti G, et al. eds. The Endocrine Function of the Human Adrenal Cortex. New York: Academic Press, 1978:583-612.)

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S e cció n VI Endocrinología y vida

de cortisol o aldosterona) se produce la aparición y el crecimiento de la zona reticular (la principal fuente de DHEA y DHEAS) coinci­ diendo con la adrenarquia (v.fig.2449)'^'^. Cuatro características principales distinguen la zona reticular, en comparación con la zona glomerulosa y fasciculada: 1- Un bajo nivel de expresión de 3p-hidroxiesteroide/4,5-isomerasa de tipo 2 y ARNm para el citocromo P450c21 y las activi­ dades enzimáticas'^®^'^®^ 2. Abundante actividad de la deshidroepiandrosterona sulfotransferasa (hidroxiesteroide)'^^'^®®. 3. Incremento relativo de la actividad de la 17,20 liasa a 17a-hidroxilasa del P450cl7,la enzima que cataliza ambas actividade$i265,i266 Estas características mencionadas son compartidas por la zona fetal de la corteza suprarrenal fetal‘^“ ‘“ *'‘^'®. 4. Expresión de antígenos del complejo principal de histocompatibilidad (CMH) de clase II (HLA-DR)‘^™‘^^',que no se ex­ presan en la zona fetal de la corteza suprarrenal fetal'^^'. Contrariamente a la zona fasciculada, la zona reticular tiene un cociente incrementado de 17,20 liasa/17a-hidroxilasa.La mutación en el P450cl7 humano (arginina 347 poralanina) provoca un des­ censo importante de la actividad 17,20 liasa, pero se mantiene la actividad de la 17a-hidroxilasa‘^^ '” ^. Se han descrito dos indivi­ duos masculinos con fenotipo XY con hipogonadismo hipergonadotrópico y función mineralcorticoide y glucocorticoide normal,y se ha detectado una deficiencia de 17,20 liasa debida a mutacio­ nes homocigotas,ya sea del residuo de arginina 347 o de arginina 358 en el P450cl7. En contraste con estas observaciones de pérdida de actividad 17,20 liasa con retención de la actividad 17a-hidroxiIasa,Miller et al mostraron que el cociente de las actividades 17,20 liasa/17a-hidroxilasa humanas estaba incrementado por un aumento en la fosforila­ ción de los residuos de serina y treonina de la enzima P450cl 7'^^'’,por el incremento de enzimas reductoras.como la citocromo P450 oxidorreductasa, y por la b5, que prctmueve principalmente la actividad

Célula de la zona fasciculada

í

Pregnenolona

17,20 liasa al afectar de forma alostérica la interacción entre la P450cl7 y la P450 oxidorreductasa'^’^'’” ^Estos últimos estudios apor­ taron una hipótesis provisional sobre los mecanismos que parecían estar implicados en el incremento relativo de la actividad de la 17,20 liasa en la zona reticular,pero no en su regulación (fig.24-50). Existen diversas hipótesis sobre el control de la secreción de andrógenos suprarrenales'’^®” ®’’^^®'” ^''” ®.La regulación de la secre­ ción de los andrógenos suprarrenales en la zona reticular parece estar basada en un mecanismo de control dual: 1) la corticotropina (ACTH.adrenocorticotropina) es indispensable, como lo evi­ dencian, por ejemplo, los hallazgos del déficit de ACTH o resisten­ cia a la misma'” ^y 2) la acción de un factor no identificado esti­ mulante de andrógenos suprarrenales, posiblemente de origen hipofisario o de una fuente no suprarrenal,o de un suceso intrasuprarrenal''^^ Esta idea se ilustra en la figura 24-51“’^Ma hormona liberadora de corticotropina (CRH) se considera un secretagogo de andrógenos suprarrenales por su efecto estimulador de la zona reticular- La infusión intravenosa de hCRH en hombres jóvenes con supresión con dexametasona indujo en 3 horas la liberación de DHEA, DHEAS y androstendiona'™ Se obtuvieron resultados similares en chicas adolescentes con hiperandrogenismo y con antecedentes de adrenarquia p r e m a t u r a C R H estimula directamente la secreción de DHEAS y la expresión de P450cl7 por las células corticales suprarrenales fetales'“ ®’^®'.ln vitro.la leptina estimula de forma intensa la actividad 17,20-llasa,y de forma transitoria estimula la actividad de la 17a-hidroxilasa de la enzima microsomal CYP17, implicando un papel en la adrenarquia'^”^, pero no existen evidencias clínicas que sugieran un papel indis­ pensable de la leptina en la adrenarquia. A pesar de múltiples es­ fuerzos, no se ha podido aislar una hormona o factor diferenciador que, junto con la ACTH, estimule la zona reticular y la secre­ ción de andrógenos suprarrenales,y el mecanismo de regulación de la adrenarquia permanece desconocido‘^1 Un factor estimulador de los andrógenos suprarrenales, ya sea de origen hipofisario, intrasuprarrenal o de otro origen.podría expli­ car las siguientes observaciones^^^

Célula de la zona reticular

í

Pregnenolona 17-Hidroxilasa 17-OH-Pregnenolona 7-OH-

I 3p-HldTOxiestetolde a2 17-OH Progesterona 4 ' 21-Hldroxilasa

i

17,20Uasa —

DHÉA y Sulfotransferasa

Iip-Hidroxilasa Cortisol

Aumento de la fosforilación serina deP450c17 Aumento de la ^undancia del patrón rédox dador de electrones; P450 oxidorreductasay del citocromo b-5

DHEA-S

Figura 24-50 ■ Adrenarquia y zona reticular. El incremento de sulfato de deshidroepiandrosterona circulante (DHEAS) es el marcador bioquímico de la adrenarquia. El diagrama compara y contrasta el patrón esteroidogénlco principal en la zona fasciculada con el de la zona reticular. Contrariamente a la zona fasciculada, la expre­ sión del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de la 3p-hidroxiesteroide, isomerasa de tipo 2 y su actividad (la enzima que convierte de forma irreversible los precursores A® en esteroides A‘) es muy baja en la zona reti­ cular, mientras que la expresión y la actividad de la sulfotransferasa de esteroides es elevada. Un gen único, el CYP17, codifica una enzima única que tiene actividades tanto 17a-hidroxilasa como 17,20-liasa, pero el co­ ciente de 17,20 liasa a 17a-hidroxiIasa es relativamente elevado en la zona reticular, en comparación con la zona fasciculada. Alguno de los factores que parecen aumentar la actividad 17,20 liasa del CYP17 son el aumen­ to de la fosforilación de la serina de la enzima y el aparente aumento del patrón rédox dador de electrones, in­ cluyendo la reductasa P450 y el citocromo b\ {Consúltese el texto).

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ología, fisiología y trastornos Gonarquía 1. Hipotálamo

_^ G n R h 2. Glándula hipofisaria ^

de andrógenos suprarrenales

\ -r

z,

FSH ^LH

Glándula suprarrenal______ Zona fasciculada I Zona reticular

Cortisol DHEA DHEAS

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o axilar antes de los 8 años), insuficiencia suprarrenal crónica, pubertad precoz verdadera (con inicio antes de los 6 años), hipogonadismo primario, déficit aislado de gonadotropinas y anorexia nerviosa'^^®. Un estudio longitudinal en 42 niños mostró que un incremento del IMC (no el valor por sí mismo a cualquier edad) se relaciona con el incremento de la excreción urinaria de DHEAS, lo cual sugie­ re que un cambio en el estado nutritivo es uno de los factores regu­ ladores fisiológicos de la adrenarquia'^*” .

I Andrógenos suprarrenales y pubertad

adas

Pv

Adrenarquia prematura Insuficiencia suprarrenal primarla Pubertad precoz idiopática (comienzo < 6 años) Pubertad precoz idiopática (comienzo > 6 años) Síndrome d© disgenesia gonadai Deficiencia aislada de gonadotrppina Adolescencia retardada constitucional Figura 24-51 ■ Hipótesis del control de la secreción de andrógenos su­ prarrenales por una posible hormona suprarrenal estimuladora de an­ drógenos en una corteza suprarrenal estimulada por corticotropina (ACTH). Aunque este diagrama sugiere que la «AASH» procede de la glándula hipofisaria, no se ha aislado ud factor independiente hipofisario con actividad AASH; no se excluye un factor extrahipofisario. La parte baja del diagrama muestra la relación de la adrenarquia y la gonarquia, incluyendo la disociación en diversos trastornos clínicos del desa­ rrollo sexual (+: presente; ausente). {Modificado de: Skiar CA, Kaplan SL, Grumbach MM. Evidence for dissociation between adrenarche and gonadarche: studies in patients with idiopathic precocious puberty, gonadal dysgenesis, isolated gonadotropin deficiency, and constitutionally delayed puberty. J Clin Endocrinol Metab 1980; 51:548-556. Copyright byThe Endocrine Society.)

1. El inicio del crecimiento suprarrenal y de la diferenciación y crecimiento de la zona reticular en la adrenan^uia se produ­ cen de forma independiente al aumento de la secreción de ACTH o de cortisol,pero se correlacionan con el incremento plasmático de DHEAS (vfig.2449). 2. Las secreciones de cortisol y de andrógenos suprarrenales varían de forma independiente de la edad, durante la adre­ narquia normal así como prematura, y en la enfermedad de Cushing, la desnutrición, la malnutrición, la anorexia nerviosa y las enfermedades crónicas. 3. Contrariamente a la secreción de cortisol. la secreción de DHEA y DHEAS en respuesta a la administración de ACTH varía con la edad. 4. En diversos trastornos de la maduración sexual se produce una disociación entre la adrenarquia y la gonarquia^'*^’, in­ cluyendo la adrenarquia prematura (inicio de vello púbico

El inicio anterior de la adrenarquia con respecto a la gorarquia y la contribución de los andrógenos suprarrenales al crecimiento del vello púbico y axilar han llevado a ciertos investigadores a sugerir que, en los niños normales, los andrógenos suprarrenales son un factor importante en el inicio de la pubertad y en la maduración del complejo hipotálamo-hipofiso^onadal. Aunque la pubertad precoz verdadera puede producirse en cir­ cunstancias en las cuales el niño prepuberal se ha expuesto previa­ mente a concentraciones excesivas de andrógenos de una fuente endógena o exógena (p.ej,,después de iniciar un tratamiento con glucocorticoides.en la hiperplasia suprarrenal congénita virilizante,o después de retirar un tumor suprarrenal o gonadal secretor de esferoi­ des sexuales)'’^ '^ , existe escasa evidencia de que los andrógenos suprarrenales desempeñen un papel cualitativo o limitante importante en el inicio de la pubertad en los niños normales^^®. La mayoría de los pacientes con una adrenarquia prematura que segregan cantidades excesivas de andrógenos suprarrenales para su edad inician la puber­ tad y experimentan la menarquia dentro del intervalo de edad nor­ m ad. Además, los niños prepuberales que tienen insuficiencia supra­ rrenal congénita o adquirida crónica (enfermedad de Addison) y en consecuencia, presentan déficit o ausencia de secreción de andróge­ nos suprarrenales, generalmente tienen un comienzo y una progre­ sión normal hacia la pubertad cuando se les suministra tratamiento sustitutivo adecuado de glucocorticoides y mlneralcorticoides^^^ Los estudios realizados en niños con insuficiencia suprarrenal crónica, déficit aislado de gonadotropinas, hipogonadismo hipergonadotrópico y resistencia a los andrógenos sugieren que en niñas y niños los andrógenos suprarrenales no son esenciales para el estirón del creci­ miento del adolescente, mientras que los esferoides gonadales segre­ gados por los testículos y los ovarios actúan en conjunción con la GH‘'^.E1 incremento transitorio en la velocidad de crecimiento (alre­ dedor de 1,5 cm al año en ambos sexos) que se produce en mitad de la infancia (6 a 7 años) y dura alrededor de 2 años, finaliza a pesar de que las concentraciones séricas de DHEAS continúan aumentan­ do,y se relaciona con el patrón cíclico de crecimiento prepuberal y la regulación genética del crecimiento, más que con un incremento de los andrógenos suprarrenales o con la secreción de

T R A S T O R N O S D E LA P U B E R T A D ■ Pubertad retrasada e infantilismo sexual (tabla 24-22) Se ha mencionado anteriormente que los límites superiores razo­ nables de la edad normal para el comienzo de la pubertad son los 14 años en los chicosy los 13 años en las chicas.Se debe diferenciar aquellos pacientes que tienen una pubertad espontánea, aunque retardada.de aquellos otros con trastornos asociados con infantilis­ mo sexual permanente y que requieren tratamiento. El diagnóstico puede ser un retraso constitucional (idíopático). un hipogonadis-

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Se cció n

TABLA 24-22

W Endocrinología

y vida

CLASIFICACIÓN DE LA PUBERTAD RETRASADA V DEL INFANTILISMO SEXUAL

Retraso idiop Atico (constitucional) en ii crecimiento v la pubertad (activación retardada del generador hipotalAmico de pulsos de LRF)

Trastornos del sistema nervioso central ¡SNC) Tumores Craneofaringiomas Cerminomas Otros tumores de células germinales Gliomas hipotalámicos y ópticos Astrocitomas Tumores hipofisarios (incluyendo MEN-1, prolactinoma) Otras causas HIstiocitosis de Langerhans Lesión postinfecciosa del SNC Anomalías vasculares del SNC Radioterapia Malformaciones congénitas especialmente asociadas con anomalías craneofaciales Traumatismo craneal Hipófisis linfocítica

Déficit aislado de gonadotropinas Síndrome de Kallmann Con hiposmia o anosmia Sin anosmia Mutación del receptor LHRH Hipoplasia suprarrenal congénita (mutación DAXI) Déficit aislado de LH Déficit aislado de FSH Déficit de prohormona convertasa 1 (PCI)

Formas idiopáticas y genéticas de deficiencias múltiples de hormonas hipofisarias incluyendo la mutación PROP-I Miscelánea Síndrome de Prader-Willi Síndrome de Laurence-Moon y síndrome de Bardet-BiedI Déficit funcional de gonadotropinas Enfermedad sistémica crónica y malnutrición Anemia de células falciformes Fibrosis quística Síndrome de Inmunodeficlencia adquirida (sida) Enfermedad gastroentérica crónica Enfermedad renal crónica Malnutrición Anorexia nerviosa

mo hipogonadotrópico o un fracaso gonadal primario con hipogo­ nadismo hipei^onadotrópico. Funcionalmente, la pubertad retrasa­ da puede dividirse en trastornos que afectan a la generación de pulsos de GnRH,la glándula hipofisaria o la gónada.

Retraso ídíopático (constitucional) en el crecimiento y la pubertad^^®® Las niñas que entran espontáneamente en la pubertad después de los 13 años y los niños después de los 14, por lo demás sanos, tienen un retraso constitucional en el crecimiento y la adolescencia. Los indivi­ duos afectados generalmente son bajos (2 DE por debajo del valor medio de la estatura para su edad) en el momento de la exploración,y han sido más bajos que sus compañeros de clase durante años, aun­ que la velocidad de crecimiento y la talla generalmente son adecua­ das para su edad ósea (fig.24-52 y tabla 24-23). Los antecedentes fami­ liares muestran,en alrededor del 77% de casos,una madre que tuvo la menarquia tarde o un padre (o hermanos) que no tuvieron la puber­ tad hasta estadios tardíos (edad de 14 a 18años),yel patrón sugiere, en s casos, una herencia dominante con penetrancia incomple­

Bulimia Amenorrea psicógena Pubertad alterada y menarquia retardada en mujeres atletas y bailarinas (amenorrea por ejercicio) Hipotiroidismo Diabetes melütus Enfermedad de Cushing Hiperprolactinemia Consumo de marihuana Enfermedad de Gaucher H ipogonadismo hiperconadotrópico

Hombres Síndrome de disgenesia tubular seminífera y su variante (síndrome de Klinefelter) Otras formas de insuficiencia testicular primaria Quimioterapia Radioterapia Trastornos de biosíntesis de esteroides testiculares Síndrome de sólo Sertoli Mutación del receptor LH Anorquia y criptorquidia Traumatismo/cirugía

Mujeres Síndrome de disgenesia gonadal (síndrome de Turner) y sus variantes Disgenesia gonadal XX y XY Disgenesia gonadal XX familiar y esporádica y sus variantes Disgenesia gonadal XY familiar y esporádica y sus variantes Déficit de aromatasa Otras formas de insuficiencia ovárica primaria Menopausia precoz Radioterapia Quimioterapia Ooforitis autoinmunitaria Galactosemia Síndrome glucoproteico de tipo 1 Ovario resistente Mutación del receptor FSH Resistencia LH/hCG Enfermedad del ovario poliquístico Traumatismo/cirugía Síndrome de Noonan o seudo-Turner Defectos biosintéticos de esteroides ováricos

taio62,i289g| retraso constitucional en el desarrollo puede considerarse una inmadurez fisiológica con un ritmo lento de maduración; como resultado del retraso en la reactivación del generador de pulsos de GnRH, los niños afectados presentan un déficit funcional de GnRH para su edad cronológica,pero no para el estadio de desarrollo fisioló­ gico. La adrenarquia y la gonarquia aparecen más tardíamente en los individuos con un retraso constitucional (idiopático) en el crecimien­ to y la adolescenciamientras que la adrenarquia generalmente se produce a la edad normal en pacientes con un déficit aislado de gonadotropinas'^'^ '^^. Estos pacientes tienen un retraso en la edad ósea al inicio, pero alcanzan una edad ósea de aproximadamente 12 a 14 años en los niñosy 11 a 13 años en las niñas.y probablemente mostrarán los estadios precoces de maduración sexual, aunque la edad ósea no es un indicador plenamente fiable. Las Health Examination Survey de Es­ tados Unidos mostraron que el 5.7% de los niños con una edad ósea de 14 años tenía ausencia de vello púbico (estadio l),y el 4% estaba en un estadio 1 genital, mientras que a la edad ósea de 15años,sólo el 0,2% seguía en un estadio de vello púbico 1y el 0.8% en un estadio geni­ tal 1.Este estudio comenzó a una edad en la cual no podía determinar­ se la misma información descriptiva en la niñas^.

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ologia, fisiología y trastornos

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TABLA 24-23 RETRASO CONSTITUCIONAL EN EL CRECIMIENTO Y LA ADOLESCENCIA Variación de la normalidad Los hombres buscan ayuda médica con mayor frecuencia Antecedentes familiares de menarquia retardada o características sexuales secundarias retardadas La talla suele estar por debajo del quinto percentil, pero el ritmo de crecimiento es normal para la edad ósea El comienzo de la adrenarquia está retardado La combinación de talla baja genética y retraso constitucional lleva a una talla baja más marcada La talla final es menor que la teórica

Figura 24-52 ■ Un chico de 16 años y 2 meses de edad con retraso constitucional del crecimiento y la pubertad. Talla: 149,5 cm (4 DE por debajo del valor medio para su edad; cociente corporal superior/infe­ rior: 1,1 (retrasado para su edad); falo, 6 x 1,6 cm; testículos: 2,5 x 1,4 cm; el escroto mostraba un adelgazamiento precoz. A la edad cronoló­ gica de 15 años y 4 meses la edad ósea era de 11 años y la silla turca era normal. La concentración plasmática de hormona luteinizante (LH) era de 0,7 ng/ml (LER-960); la hormona folículo estimulante (FSH), 0,5 ng/ml (LER-869). Cuando se probó la hormona liberadora de LH (CnRH), la concentración plasmática de LH aumentó a 2,2 ng/ml (un in­ cremento de 1,5 ng/ml) y la concentración de testosterona subió de 52 a 77 ng/dl. Subsiguientemente, los testículos aumentaron espontánea­ mente de tamaño y el paciente progresó a la pubertad. Para convertir a unidades del SI, véanse las leyendas de las figuras 24-21 y 24-22. (De: Styne DM, Grumbach M M . Puberty in the male and female: its physiology and disorders. En Yen SCC, ¡afíe RB, eds. Reproductive Endocrinology, 2.' ed. Philadelphia: W B Saunders, 1986:313-384.)

En una serie amplia,el 25% de los pacientes con retraso constitu­ cional estaba por encima del 85% del percentil de IMC para su edad, y la edad ósea de estos individuos estaba menos retrasada que la de los pacientes delgados,ya descritos'^.Además,existe evi­ dencia de que los niños más gruesos con retraso constitucional acaban siendo más altos que los más delgados en relación con la talla media de sus padres,y sugiere la posibilidad de diferentes etio­ logías entre los niños delgados con un retraso constitucional clási­ co y aquéllos con un retraso constitucional que son más gruesos'” '. No existe trastorno del olfato como en el síndrome de Kallmann,y es infrecuente la criptorquidia en los chicos con un retraso consti­ tucional de la pubertad. Las concentraciones plasmáticas de esfe­ roides gonadales pueden estar bajas en el momento de la presenta­ ción, pero al avanzar la edad ósea, la concentración de gonadotropinas séricas y la amplitud de los pulsos de LH aumentan (inicial­ mente por la noche),y tanto las concentraciones basales séricas de gonadotropinas medidas por ensayos de tercera generación como la respuesta de LH frente a GnRH o agonistas de la GnRH reflejan una maduración del sistema hipotalámico-hipofisario. En la mayoría de casos, los primeros signos de desarrollo sexual se­ cundario se producen un año después de que la LH alcance las con-

centraciones puberales después de la administración de 100 |jg intra­ venosos de GnRH sintética o de agonistas de la GnRH porvía subcutá­ nea,o er torno a un año después de que las concentraciones de gona­ dotropinas y testosterona o estradiol comiencen a aumentar espontá­ neamente por encima de los valores prepuberales’^^'^'^Mlnas concen­ traciones séricas de testosterona a las 8 de la mañana de 0,7 nmol/1 (20 ng/dl) significa el desanollo de un fenotipo puberal er los chicos en 12 a 15 meses'” ^.El retraso constitucional de crecimiento y de puber­ tad es más frecuente en los chicos,y puede ser una contrapartida de la pubertad precoz verdadera constitucional, una entidad que muchas veces es más frecuente en las chicas. La madurez sexual total se alcan­ zará, pero más despacio de lo habitual. Fbr otro lado, los antecedentes familiares de talla baja son una variante fisiológica del crecimiento,en la cual la velocidad de desarrollo y la edad ósea son normales, pero la estatura es baja, mientras que el retraso constitucional de crecimiento y adolescencia es un trastorno de la cronología que altera de forma secundaria el crecimiento. La combinación de retraso constitucional en la pubertad y talla baja familiar provocan una talla baja importante durante la adolescencia, especialmente cuando otros niños incremen­ tan su velocidad de crecimiento, y en caso de esta combinación se producen más consultas que en cualquiera de las otras entidades ais­ ladas. Ninguna pmeba fiable distingue entre el retraso constitucional de crecimiento y pubertad y el hipogonadismo hipogonadotrópico aislado, por lo que lo habitual es la observación estrecha. En el retraso constitucional, la velocidad de crecimiento antes del inicio real de la pubertad suele sersubóptima para la edad cro­ nológica, pero generalmente aumenta hasta niveles normales des­ pués del inicio de la pubertad'^^.Los chicos afectados suelen estar más preocupados por la estatura baja que por el retraso en el desarro­ llo sexual'^ ’^^^Se ha propuesto un modelo teórico de crecimiento en la pubertad retrasada basándose en el informe de crecimiento ICP comentado más adelante en este libro,y están disponibles las tasas de crecimiento prepuberales por rangos de edad'^“ . En niños con un retraso constitucional de la pubertad, puede existir un retraso en la liberación de GH en situación basal,asi como en la respuesta de secretagogos de GH, incluyendo la administra­ ción de hormona liberadora de GH'^®^ ‘“ ®. La amplitud de secreción de GH y la respuesta de GH frente a una hormona liberadora de GH es mayor tras la administración de andrógenos exógenos (suscepti­ bles de aromatización) o de estrógenos^'^''^' '^*^. Por tanto, el retraso constitucional en la pubertad puede suponer un estado de insufi­ ciencia temporal funcional de GH para la edad cronológica, pero no para la edad ósea. La lGF-1 interactúa con las gonadotropinas en el ovario y los testículos,y la secreción relativamente baja de GH (y presumiblemente de lGF-1 intragonadal) en la pubertad retrasa­ da puede alterar la respuesta gonadal a las gonadotropinas)'^. Los pacientes con un retraso constitucional en la adolescencia y el crecimiento no alcanzan su edad teórica en algunos estudios'” ^'“ ^‘“ ", pero no en todos‘^ . La ausencia de crecimiento de la columna en relación con la longitud de la pierna produce proporciones eunucoides (disminución del cociente del segmento superior con respecto al inferior) cuando el individuo alcanza la edad adulta; cuanto mayores

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Se cció n V I Endocrinología y vida

esta desproporción segmentaria, más posibilidades tiene el paciente de alcanzarsu estatura p r e v i s t a e x p l i c a c i ó n alternativa para la talla baja del adulto es que los pacientes con más probabilidades de ser remitidos al especialista son aquéllos que combinan una talla baja genética con un retraso constitucional en el crecimiento y la pu­ bertad'” ®.La magnitud de la recuperación del crecimiento lineal du­ rante la pubertad en los chicos es un determinante básico en la edad adulta'^'^ Los individuos más gruesos con un retraso constitucional alcanzan ura mayor talla que ios más delgados'^. Cuando la tenden­ cia genética para el crecimiento es mayor, los individuos con un retra­ so puberal constitucional alcanzan la estatura normal. Los niños prepuberales con un retraso constitucional tienen una disminución en la densidad mineral ósea'^'lEl estado de la mineralización ósea er los chicos con antecedentes de retraso constitucio­ nal en la pubertad sigue estando controvertido, en parte debido a las técnicas de estudio. Originalmente, aparecieron publicaciones sobre una densidad mineral axial baja®^^'®''*’’^'^ sin embargo, poste­ riormente aparecieron publicaciones que notificaban una densi­ dad ósea volumétrica normal medida con técnicas de pQCT^-^^, en contraposición con la disminución del pico de masa ósea debi­ do a un hipogonadismo hipergonadotrópico o hipogonadotrópico. Estudios recientes longitudinales encontraron una alteración en la expansión perióstica durante la pubertad retrasada'^'®. Estudios transversales en pubertad retrasada encontraron una media normal de fosfatasa alcalina, osteocalcina y desoxipiridolina para la edad puberal'^'lEstudios longitudinales que determinen los mejores mé­ todos de valoración podrán finalmente resolver este aspecto. Las niñas con un retraso constitucional en el crecimiento y la pubertadtienen una alteración en la talla adulta media de 2,4 cm por debajo de la talla teórica, aunque el rivel de la edad adulta varía alrededor de ± 10 cm con respecto a los valores teóricos. Dado que del 15 al 20% de la talla adulta se consigue durante la pubertad.se hicieron varios intentos por aumentar la estatura en los niños bajos pero normales'^'®. En un estudio controlado con placebo, de distribución aleatoria,se retrasó el comienzo o la progresión de la pu­ bertad utilizando un agonista de la GnRH,en niños y niñas con una talla baja idiopática,lo que provocó un aumento medio de la talla de 4,2 cm; el efecto fue mayor en los niños que en las niñas. Sin embat^,al obser­ varse un descenso en la densidad ósea un año después de finalizar este tratamiento,se produjeron alarmas sobre la administración rutinaria del mismo por su riesgo sustancial por tanto, no está recomendado'^"^. También debería tenerse en cuenta el riesgo psicológico adicional del retraso en la pubertad en niños por lo demás normales'^. La hormona de crecimiento parecería un tratamiento adecuado y que probablemente aumentaría la estatura adulta en el retraso constitucional.Anteriormente.no se pudo demostrar que el empleo de tratamiento con hormona de crecimiento aumentase la talla fi­ nal en el retraso constitucional.a pesar de que existe un incremento transitorio de la velocidad de crecimiento cor la terapia de hormo­ na de crecimiento'^^'. La ganancia ponderal con el empleo de hor­ mona de crecimiento en niños diagnosticados de talla baja idiopática Qunto con otros diagnosticados de deficiencia de hormona de crecimiento) fue baja en un estudio multicéntrico.y la mayoría al­ canzó la misma estatura con o sin tratamiento'^^^ Aunque la Food and Drug Administration (FDA) aprobó el tratamiento con GH en niños con una predicción de talla adulta inferior al primer percentil (160 cm),lo que incluiría algunos con retraso constitucional,el co­ mienzo del tratamiento con hormona de crecimiento en la edad puberal es tarde para que tenga un efecto significativo.pues la dura­ ción del tratamiento está en relación con el incremento de la talla. La GH aumenta durante el desarrollo puberal y el tratamiento con GH en dosis altas ha sido aprobado por la FDA para niños con un déficit de GH durante la pubertad, en un intento de mimetizar las concentraciones fisiológicas de GH puberal.Sin embai^o.el análisis de miles de individuos con déficit de GH tratados en ensayos clíni­ cos poscomercialización demostró únicamente un efecto modera­ do sobre la talla adulta final con el incremento de dosis de GH du­ rante la pubertad- El sexo masculino tuvo un efecto positivo, y la

y.

edad de comienzo de la pubertad un efecto negativo,y ambos eclip­ saron los efectos de los cambios de dosis sobre la talla adulta'^” . Algunos autores han combinado los tratamientos con agonistas de la GnRHconGH para aumentar la talla final en niños normales, excep­ tuando una talla genética baja, o en niños bajos para la edad gestacional (SGA), pero los estudios preliminares no son concluyentes'^^'' o mostraron incrementos en la talla predicha o casi final Oo que no sig­ nifica necesariamente un incremento de la talla adulta)’’^'®’;este en­ foque terapéutico sigue siendo experimental'*^'^^ '^^. Una revisión re­ ciente de una amplia base de datos de ensayos clínicos poscomercia­ lización no apoya la eficacia de esta estrategia’^ ,y no existe un buen seguimiento de la valoración de la talla adulta'^'*. Pbr tanto,esta combi­ nación terapéutica no está apoyada por una evidencia sustancial. El coste de la GH es excepcionalmente elevado en la talla baja sin deficiencia de GH (14.000 dólares por centímetro o 35.000 dóla­ res por pulgada ganada'“ ®'’“ ^.Además,las entidades financiadoras suelen rechazar en muchos casos cubrir los costes de la terapia con GH en aquéllos sin un déficit de GH confirmado'” ^ Existen pocos estudios controlados hasta la edad adulta, pero muchas recomen­ daciones para realizar más estudios que determinen la eficacia de este tratamiento en niños bajos normales'^. Dado que se observó el papel crucial del estradiol en la madurez ósea, se postuló que el tratamiento con un inhibidor potente de la aromatasa mejoraría la talla adulta al inhibir la maduración esquelética336,M7,M' Un estudio doble ciego,de distribución aleatoria,controla­ do con placebo,en el cual los niños con retraso constitucional de la pubertad fueron tratados con un ciclo de 6 meses de testosterona mensual o bien con testosterona con un tratamiento adicional de 12 meses de letrazol oral diariamente (un potente inhibidor de la aromatasa de cuarta generación) mostró una evidencia preliminar de eficacia. En el grupo de letrazol más testosterona, el incremento medio en la talla adulta teórica fue de 5,1 cm,aunque no se hizo un seguimiento de los niños hasta la edad adulta'“ ®.Los niños del grupo de tratamiento con testosterona y letrazol tenían un incremento de la testosterona bioactiva, analizándolo con una nueva técnica celular, en comparación con los niños control^’.Estas observaciones prelimi­ nares sugieren que la talla adulta puede incrementarse inhibiendo la síntesis de estradiol y enfriando la tasa de maduración esquelética, sin afectar al desant>llo de los caracteres sexuales masculinos secun­ darios, habiéndose confirmado en otros artículos’^ '^ '. Estos estu­ dios a corto plazo no muestran un efecto importante en el metabolis­ mo ni la estructura óseos'^ '^lUn estudio de un año con un inhibidor de la aromatasa, anastrazol, en combinación con GH,en compara­ ción con un tratamiento con solamente GH, demostró que no exis­ tían efectos adversos del anastrazol sobre la composición corporal, los lípidos plasmáticos, el metabolismo óseo o el inicio de la puber­ tad (aunque los estrógenos disminuyeron,como era de prever,con el anastrazoPO>pero no se observaron efectos de este tratamiento so­ bre la talla teórica en este estudio. Este tratamiento no ha sido avala­ do por estudios a largo plazo, y existe preocupación sobre sus posi­ bles efectos sobre la densidad ósea, por lo que deben realizarse estu­ dios a largo plazo antes de recomendarlo'^’l

■ Hipogonadismo hipogonadotrópico: infantilismo sexual relacionado con el déficit de gonadotropinas La secreción pulsátil insuficiente de GnRH y el déficit subsiguiente de FSH y LH provoca un retraso en la maduración sexual- El fenotipo del hipogonadismo hipogonadotrópico (HH) puede variar desde un infantilismo sexual grave hasta un aparente retraso constitucional de la pubertad (incluso ambas entidades pueden darse en la misma fa­ milia)'^. El déficit de GnRH pulsátil puede ser cuantitativo -ya sea absoluto o relativo- o cualitativo, puesto que, especialmente en las mujeres, puede implicar anomalías en la amplitud o la frecuencia de los pulsos de GnRH o en ambos componentes (fig. 24-53)'^^'’'^® '^®.

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ologia, fisiología y trastornos

Patrón 2: Patrón de liberación durante el sueño

Hombre normal Figura 24-53 ■ Diversos patro­ nes de secreción pulsátil de hor­ mona luteinizante (LH) que pue­ den aparecer en el hipogonadismo hipogonadotrópico aislado (B a D) en comparación con la secreción de LH en un individuo normal (A). A. Los pulsos dife­ renciados de LH se producen cada 2 horas en un hombre nor­ mal de 36 años. B. Patrón no pul­ sátil de LH típico asociado con una concentración baja de testosterona, generalmente encon­ trado en el hipogonadismo hipo­ gonadotrópico aislado- C. i^trón de detención del desarrollo con una amplitud baja de los pulsos nocturnos del LH que se produ­ cen aparentemente sólo durante el sueño. D. Patrón de baja am­ plitud de pulsos de LH durante el sueño y la vigilia, fóra convertir los valores de LH en unidades del SI por litro, multipliqúese por 1,0 {De: Spratt DI, Crowley WF. Hypogonadotropic hypogonadism; CnRH therapy En: Krieger DT, Bardin CW, eds. Current Therapy in Endocrinology and Metabolism, 1985-1986, Toronto: BC Decker, 1985:155-159.)

C

Horas Patrón 1: Patrón no pulsátil de liberación de LH

Los pacientes con un HH aislado generalmente tienen una talla normal en los años de la adolescencia precoz o media, mientras que los pacientes con retraso constitucional de la pubertad (RCP) generalmente tienen una talla de crecimiento normal para la edad ósea,pero son bajos para la edad cronológica. Contrariamente a los individuos con RCRlos pacientes con HH no suelen tener una res­ puesta normal a la estimulación con GnRH, ni siquiera tienen un perfil pulsátil de LH correspondiente a la edad ósea. Mientras que las concentraciones plasmáticas de la FSH y LH y de las gonadotropinas urinarias son bajas, las diferencias son más bien relativas, más que absolutas,y no son diagnósticas en el individuo. El HH puede ser secundario a un trastorno genético o del desarro­ llo presente en el momento del nacimiento,pero no detectado hasta la edad de la pubertad esperada, o puede ser debido a un tumor, a un proceso inflamatorio,a una lesión vascuiar,a radiación o a trauma­ tismo de! hipotálamo. De forma similar, el HH puede surgir de lesio­ nes o defectos que afecten directamente a la hipófisis. Cuando está afectada la GH además de las gonadotropinas.el trastorno del creci­ miento se manifiesta por un descenso en la velocidad de crecimien­ to, especialmente durante el estirón puberal,y por talla baja.

■ Trastornos del SNC: tumores Las masas extraselares pueden interferir con la síntesis de GnRH.su secreción o la estimulación de las hormonas gonadotrcipas hipofisarias. La mayoría de los pacientes con tumores hipotálamo-hipofisarlos que provocan una deficiencia de gonadotropinas también tiene uno o más defectos adicionales de hormonas hipofisarias (o un incremento de la prolactina sérica en caso de prolactinomas). Aquéllos con un déficit de GH debido a una neoplasia tienen un inicio tardío del retraso de crecimiento,en comparación con aquellos con un hipopituitarismo idiopático y familiar, que tienen un retraso de crecimiento precoz. La presencia en la primera infancia de deficiencias hipofisarias anterior y posterior (es decir diabetes insípida central) sugiere un defecto en el

1049

Horas Patrón 3: Patrón con amplitud disminuida

desarrollo de la línea media,pero si esta coi n se desarrolla en una etapa más tardía sugiere una lesión expansiva del SNC.

Craneofaringioma El craneofaringioma es una neoplasia frecuente del SNC de origen no glial y el tumor cerebral asociado con mayor frecuencia con la disfunción hipotálamo-hipofisaria y con infantilismo sexual. Este tumor de la bolsa de Rathke, generalmente supraselar,se origina de restos epiteliales del tallo hipofisario que se extienden en la parte superior hacia el hipotálamo; los craneofaringiomas suelen locali­ zarse en la silla turca o. rara vez, en la nasofaringe'^^ o el tercer ventrículo'^*. Los craneofaringiomas suelen ser sintomáticos antes de los 20 años de e d a d E l pico de incidencia se alcanza entre los 6 y los 14 años'^'^'^'^l Se desarrollan signos del SNC a medida que el tumor va invadiendo las estructuras adyacentes. Los síntomas del craneofaringioma incluyen cefalea, trastornos visuales, talla baja, síntomas de diabetes insípida (DO.vómitos y de­ bilidad de una o más extremidades‘* ' '^“ . Los trastornos visuales (incluyendo deficiencias bilaterales del campo temporal),la atrofia óptica o el papiledema,y los signos de deficiencia de GH.ia puber­ tad retrasada y el hipotiroidismo son signos de craneofaringio^gi35i.i352 La mayona de los pacientes se halla por debajo de la me­ dia en la talla y en la velocidad de crecimiento en el momento del diagnóstico; también es posible una evolución larga indolente‘“ l Son frecuentes las deficiencias de gonadotropinas, GH.tirotropina (TSH). ACTH y vasopresina (AVP). La concentración sérica de pro­ lactina puede ser normal, baja o aumentada, dependiendo del ta­ maño y la localización del tumor Es habitual un retraso en la edad ósea,y puede señalar el inicio del crecimiento tumoral. Alrededor del 70% de ios pacientes con craneofaringioma tie­ nen calcificaciones supraselares o intraselares (encontradas en me­ nos del 1% de los individuos sanos) y una silla turca anormal'^“’Mos hallazgos coincidentes de calcificaciones o anomalías de la silla turca en las radiografías de cráneo obtenidas por otras indicacio-

1050

S e cció n V I Endocrinología y vida

nes, incluyendo razones de ortodoncia, pueden llevar al diagnósti­ co en pacientes asintomáticos'^’’®'^'’^'^'^- La TC (pero no la RM) muestra calcificaciones finas que no se observan en las radiografías laterales de cráneo, y laTC o la RM con contraste (la técnica diag­ nóstica de elección) pueden determinar si el tumor es quístico o sólido, e indicar la presencia de hidrocefalia (fig. 24-54)’^^ Los craneofaringiomas más pequeños, generalmente intraselares, pueden tratarse por microcirugía transesfenoidal, pero los ma­ yores o supraselares generalmente requieren una craneotomía,por lo que el abordaje debe ser individualizado'-’-'^. Un ensayo de 40 pa­ cientes con intento de extirpación completa sin radioterapia mos­ tró una tasa de recurrencia del 42%'^” .La combinación de extirpa­ ción parcial del tumor y radioterapia tiene un pronóstico neurológico igualmente satisfactorio, una mejor evolución cognitiva y una mejor evolución endocrinológica que los intentos de extirpación quirúrgica completa'^^-*^*-'^*. La extirpación radical del craneofaringioma conlleva la necesidad de tratamiento sustitutivo con esfe­ roides gonadales y hormona del crecimiento;el 91% requiere glucocorticoides,y el 50% desarrolla obesidad grave postoperatoria'^'^''. La hiperfagia y la obesidad postoperatorias pueden ser importantes (IMC >5 DE) y relacionarse con la magnitud del daño hipotalámico en la RM craneal'^. El daño al núcleo ventromedial hipotalámi­ co (asociado con un incremento de la actividad parasimpática e hiperinsulinemia) y/o al núcleo paraventricular,puede provocar es­ tos hallazgos'’“ .La hipersecreción de insulina está implicada en el crecimiento y la obesidad, y la supresión de insulina puede ser Pueden producirse patrones de sueño aberrantes e inclu­ so narcolepsia y somnolencia diurna,tras el tratamiento quirúrgico de los craneofaringiomas'^®^-'^” La melatonina puede mejorar los patrones del sueño'^ '^’^ Aunque los trastornos endocrinológicos suelen ser tratables, la combinación de insuficiencia de ADH (DI) y el trastorno de la sensación de la sed siguen siendo los problemas más difíciles de manejar'^*. Con frecuencia,se descubren quistes de Rathke como hallazgos accidentales en la RM. que pueden producir signos y síntomas in­ distinguibles de los del craneofaringioma.La pubertad precoz o re­

tardada puede ser una de las características de los quistes'^^"’''^^^. Se suele hacer un drenaje quinirgico y excisión del quiste'^’^

Otros tumores extraselares Los germinomas (pinealomas,pinealomas ectópicos,teratomas atípl­ eos, disgerminomas)’’” u otros tumores de las células germinales del SNC son los tumores extraselares más frecuentes que surgen de la región hipotalámicasupraselar,en la región pineal,y abarcan el hipotálamo provocando infantilismo sexual. Fuera de todos los tumores primarios del SNC, los germinomas son infrecuentes. segunda dé­ cada de la vida marca uno de los dos picos de edad para los tumores de células germinales (el otrc» es la primera infancia).Se encuentran con mayor frecuencia en hombres'^^. Los síntomas más frecuentes son la polidipsia y la poliuria'^.seguido de los trastornos visuales y las alteraciones del crecimiento y la pubertad'’®®.Las deficiencias de vasopresinay de GH son las más frecuentes, pero también existe defi­ ciencia de otras hormonas hipofisarias anteriores (incluyendo déficit de gonadotropinas) y es frecuente la elevación de las concentracio­ nes séricas de prolactina. Las determinaciones de la concentración de hCG en el líquido cefalorraquídeo y en el suero, así como la a-fetoproteína.son marcadores tumorales útiles en los niños y adoles­ centes con tumores de células germinales. Los tumores de células germinales en los chicos provocan precocidad sexual, independien­ te de la GnRH, por secreción de hCG la sección de precocidad sexual, pág. 1080) asimismo. Un teratoma supraselar aislado secretor de hCG produjo una precocidad sexual leve en una niña de 6 años que tenía concentraciones séricas indetectables de LH y FSH.El desarrollo puberal fue posible debido a la actividad aromatasa del teratoma; con la regresión del tumor,los esbozos mamarios desaparecieron'^'. La diseminación subependimaria a lo largo del recubrimiento del tercer ventrículo es frecuente en los tumores de células germinales, y la siembra puede afectar a la parte baja de la médula espinal y a la cola de caballo. Las RM con contraste son útiles en el diagnóstico de los tumores superiores a 0,5 cm de diámetro y en la detección de agrandamientos aislados del tallo de la hipófisis como hallazgo pre­

L&

(y.

Figura 24-54 ■ Craneofaringioma en una niña de 5 años con antecedentes de cefaleas frontales, trastornos de la visión y retraso del crecimiento. Izquierda-. Imagen sagital de la línea media en T I que muestra una región hiperIntensa en la parte superior y una región hipointensa en la parte inferior. La combinación de áreas hiperintensas e hipointensas en una exploración sin contraste es el hallazgo más característico del craneofaringioma. Obsér­ vese la erosión del dorso de la silla turca {flecha blanca rellena) y los puntos brillantes en la hipófisis posterior. Derecha: Imagen coronal en TI que muestra la extensión del tumor hacia las astas frontales inferiores, el estre­ chamiento del agujero de Monro y la hidrocefalia leve. Las flechas blancas huecas indican el borde superior de la zona hiperintensa tumoral.

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, n euroendocrínologia, fisiología y trastornos

coz'^’l Las alteraciones hipotálamo-hipofisarias en la RM se relacio­ nan con defectos funcionales, como la DI'^’^’’^.Está indicada la rea­ lización de RM periódicas cuando existe un engrosamiento del (alio hipofisario, especialmente con DI. La glándula hipofisaria aumenta un 100% de tamaño entre el primer año y los 15 años de edad.pero la glándula pineal no suele modificar su tamaño después del primer año; cualquier agrandamiento posterior debe hacer sospechar una lesión ocupante de espacio'^l Los quistes pineales son una causa infrecuente de pubertad precoz de origen central'^^. El tratamiento de elección es la radiación para los tumores de células germinales puros, como los germinomas; rara vez esté indicada la cirugía,salvo para realizar una biopsia y establecer un diagnóstico tisular'^’^“ *^.Sin embaído, están recomendadas tanto la radioterapia como la quimio­ terapia para un tumor de células germinales mixto. Los gliomas hipotalámicos y ópticos o astrocitomas, como parte de la neurofibromatosis (enfermedad de Von Recklinghausen) o de forma independiente, también pueden provocar infantilismo sexual

(v.pág.l073)'^*^‘“^

Tumores hipofisarios Sólo del 2 al 6% de todos los adenomas hipofisarios se producen en la infancia y la adolescencia.La mayoría de los tumores hipofisarios en este grupo de edad son prolactinomas secretores de GH, adeno­ mas secretores de ACTH o. cor menor frecuencia, adenomas no funcionantes'^, aunque una publicación refiere que el adenoma corticotrópico es el adenoma prepuberal más frecuente'***. Una revisión reciente de 44 casos notificó que el 61% eran macroadenomas (con mayor frecuencia er los niños, son frecuentes el hipopituitarismo y el retraso del crecimiento) y el 39% eran microadenomas (más frecuente en las niñas, la pubertad retrasada es frecuente)‘®o-i*^.En nuestros pacientes,sólo 2 de 29 presentaron un retraso en el inicio de la pubertad'®*,aunque la amenorrea primarla fue el síntoma de presentación en 13 de 20 niñas puberales. Los síntomas de presentación incluyen oligoamenorrea y galactorrea en las niñas y cefalea en los niños. La galactorrea puede ser demostrable por ma­ nipulación manual de las mamas (deben obtenerse muestras sanguí­ neas para determinar la prolactina antes de la exploración o varias horas después, dado que la manipulación de los pezones incrementa la prolactina). La resección transesfenoidal de los microprolactinomas en niños y adolescentes es un tratamiento eficciz'^^. El agonista dopaminéi^ico bromoergocriptina puede disminuir las concentra­ ciones séricas de prolactina y disminuir el tamaño tumoral'®^; se uti­ liza este tratamiento previo a la cirugía para disminuir el tamaño del tumor en los macroprolactinomas de gran tamaño y cuando la resec­ ción del adenoma es incompleta. La progresión hacia la pubertad y la fase menstrual normal en las chicas generalmente va acompañada de una reducción de las concentraciones séricas de prolactina. Sin embargo,la apoplejía hipofisaria fue secundaria al tratamiento de un macroprolactinoma con cabergolina en un paciente de 16 años.una complicación conocida en adultos tratados con bromocriptina'^'*. Las concentraciones séricas elevadas de macroprolactina, un inmunocomplejo de inmunoglobulina G y prolactina monomérica con escasa actividad biológica in vivo, tiene reactividad cruzada con los análisis comerciales de prolactina, provocando una seudohiperprolactinemia'^®^ La evaluación clínica debería ayudar a evitar los diag­ nósticos erróneos de prolactinomas en estos casos.

Otros trastornos del SNC que producen pubertad retrasada La hisliodtosis de células de Langerhans (enfermedad de Hans-Schuller-Christian,o histiocitosis X) es un trastorno proliferativo clonal de los histiocitos de Langerhans o sus precursores'®^ '®®,y se caracteriza por la infiltración de células histiocitarias cargadas de lípidos o célu­ las espumosas en la piel, las visceras y los huesos'^“ ’'‘‘“ .La manifesta­ ción endocrinológica más frecuente es la DI, debida a la infiltración del hipotálamo y/o del tallo hipoíisario” “ .con déficit de GH y posi­

1051

ble pubertad retrasada'*^'“ Produce una afectación del pulmón, hígado y bazo, así como áreas quísticas en los huesos planos y laicos y en la columna dorsolumbar.Se pueden observar «dientes flotantes» con alteración del hueso de la mandíbula y ausencia o pérdida de dientes, así como exoftalmos debido a la infiltración de la órbita. La afectación del hueso mastoideo o temporal puede provocar una oti­ tis media c r ó n i c a E l tratamiento con glucocorticoides, fármacos antineoplásicos y radiación es prometedor en términos de supervi­ vencia. pero más del 50% de los pacientes tiene secuelas tardías o progresión'*“ '’'’°^''''’l La evolución natural en brotes de esta enferme­ dad dificulta la valoración del tratamiento''’'’®'-’®.

Lesiones inflamatorias postinfecciosas del SNC, anomalías vasculares y traumatismos de la cabeza La tuberculosis y los granulomas sarcoideos del SNC se asocian con pubertad retrasada'"*de hecho, el caso original de «distrofia adipo­ sa genital» o síndrome de Frohlich se cree que es debido a una tu­ berculosis, más que a una neoplasia. La hidrocefalia puede provo­ car pubertad retrasada, que puede ser revertida por descompresión''"’-'^'^, como en el caso de la presión por un quiste subaracnoideo, como se ha citado anteriormente.

Radiación del S N C La radiación del SNC para el tratamiento de tumores, leucemia o neoplasias de la cabeza y la cara puede provocar un fracaso gradual hipotálamo-hipofisario'^'lAunque el déficit de GH es el trastomo hormonal más frecuente secundario a la radiación,también se produce deficien­ cia de gonadotropinas'^^‘'"'’,así como hipotiroidismo y disminución de la densidad ósea''"^ En los niños con leucemia linfocítica aguda tratada con radioterapia se produce un descenso del crecimiento de­ bido a un déficit de GH, con un inicio precoz de la pubertad, lo que lleva a una disminución de la talla en la edad adulta'""®. Se ha relacio­ nado positivamente la edad de inicio de la pubertad con la edad de diagnóstico de la enfermedad que motiva la radioterapia (a mayor pre­ cocidad de inicio de la pubertad,mayor precocidad de edad de diag­ nóstico) y se ha relacionado positivamente con el IMC en el momento del diagnóstico''"^Sin embargo, las niñas tratadas con 25 Gy de radia­ ción del SNC después de los 7 años de edad tenían más probabilidad de tener una pubertad retrasada que las que habían sido tratadas más precozmente que no tenían una afectación en el inicio de la pubertad, aunque tenían una talla baja final‘'"*.Las nuevas pautas de radioterapia que utilizan 18 Gy en lugar de 24 para diversas neoplasias pueden te ner una menor influencia en el adelantamiento de la edad de la menarquia y prc>vocar una menor morbilidad a lai^o plazo'"""’'’^'. La feitilidad es baja en las mujeres que han sido tratadas con radioterapia del SNC por una leucemia linfocítica aguda (LLA) en el momento de la menarquia'^^^aunque un estudio a laigo plazo que incluya mujeres en la mitad de su segunda década y estudios de seguimiento más a laigo plazo podrían cambiar los resultados sobre fertilidad. Otras publicacio­ nes conflrman la posibilidad de hipogonadismo hipogonadotrópico en personas tratadas con radioterapia del SNC'^. Está claro que cual­ quier niño tratado con radioterapia del SNC debe ser evaluado por el posible desarrollo de estas complicaciones con el tiempo. Se reco­ mienda, además, que aquéllos que han sido tratados con quimiotera­ pia aislada por neoplasias infantiles sean revisados anualmente en busca del desarrollo de complicaciones endocrinológicas''’^'' '''^^.

■ Hipogonadismo hipogonadal aislado El desarrollo de un defecto del hipotálamo que afecte al generador de pulsos de GnRH y/o a las gonadotropinas sin una lesión anatómica provoca una deficiencia selectiva de gonadotropinas, esto es, un hipo­ gonadismo hipogonadal aislado (HHA) (tabla 24-24)'2^*’'2^’ '^®‘“ ' ’''^'''*’.

1052

Se cció n V I Endocrinología y vida

-180

TABLA 24-24 DEFICIENCIA AISLADA DE GONADOTROPINAS

•160

Hombres afectados con mayor frecuencia Familiar (más frecuente en mujeres) o esporádico (más frecuente en hombres) Estatura normal para la edad; talla adulta elevada si no se trata Proporciones esqueléticas eunucoides Retraso en la edad ósea Testículos generalmente pequeños y criptorquídicos: diámetro prepuberal < 2,5 cm,; el falo puede ser pequeño Adrenarquia normal Explórese la presencia de anosmia o hiposmia (síndrome de Kallmann) Buscar malformaciones asociadas (faciales, del SNC, esqueléticas, renales)

La pubertad no comienza alrededor de los 14 años en los chicos y de los 13 años en las chicas,o bien la maduración puberal es incompleta o transitoria. En los chicos, el micropene o los testículos no descendi­ dos, o ambos, son una evidencia de una deficiencia fetal de testosterona. Son característicos valores prepuberales de la concentración de esteroides sexuales (testosterona en los chicos; estradiol en las chicas), concentraciones séricas bajas de gonadotropinas, o valores dentro del nivel normal (normal en situación basal.pero no en estado secretor). Las concentraciones de esteroides sexuales gonadales y de gonadotro­ pinas son bajas, la secreción pulsátil de LH está prácticamente ausente y la respuesta de LH a la GnRH o a los agonistas de la GnRH es deficien­ te en las formas graves. Los testículos son pequeños y difíciles de detec­ tar; las concentraciones séricas de inhibina B, un marcador de la fun­ ción tubular seminífera,son bajas’''^' El HHA puede producirse en familias (alrededor del 20 al 30% de los pacientes) o de forma esporádica. Contrariamente a los tumores del SNC (los pacientes suelen tener déficit de GH y retraso del creci­ miento) y del RCP (los pacientes son bajos para la edad cronológi­ ca), la talla es adecuada para la edad en el HHA (fig. 24-55), Dado que los esteroides gonadales, en concreto el estradiol, son demasia­ do bajos para producir una fusión epifisaria en la edad normal, se produce un incremento de la longitud del brazo en relación con la edad y un descenso del cociente superior/inferior (proporciones corporales eunucoides) y si no se trata, el crecimiento continúa y la talla de adulto es alta'^^"»^.

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Figura 24-55 • Una chica de 18 años y 8 meses con déficit aislado de gonadotropinas (infantilismo sexual y amenorrea primaria); talla: 173 cm (+ 1 DE); peso: 66,5 kg (+ 1 DE); la edad ósea era de 13 años. La adrenar­ quia con desarrollo de vello púbico se produjo a la edad de 13 años y medio. En el momento de la fotografía, el vello púbico estaba en un esta­ dio 3, y había un leve desarrollo de los pezones y las mamas, debido a un ciclo previo de terapia con estrógenos. Se observaba inmadurez de los labios menores y mayores, y no se observaba efecto estrogénico en la mucosa vaginal. La prueba olfatoria fue normal. La concentración plasmá­ tica de hormona luteinizante (LH) (LER-960) tras la administración de hor­ mona LH (GnRH) aumentó de 0,5 a 1,8 ng/ml (respuesta prepuberal). El estradiol sérico era indetectable. La concentración de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) era de 92 pg/dl (adecuado para un estadio 2 de vello púbico). Obsérvese la discrepancia entre adrenarquia y gonadarquia. Rara la conversión a unidades del SI véanse las leyendas de las figu­ ras 24-21 y 24-40 (De: Styne DM, Crumbach MM. Puberty in the male andfemale: its physiology and disorders. En: Yen SCC, |affe RB, eds. Reproductive Endocrinology, 2.“ ed, Philadelphia W B Saunders, 1986:313-384.)

Síndrome de Kallmann (tabla 24-25) La anosmia o hiposmia producidas por la agenesia o hipoplasia de los lóbulos y/o los surcos olfatorios se asocia con una deficiencia de GnRH en esta forma más frecuente de H H A'^ '''*^Observado por primera vez en 1856 en la autopsia de un hombre de 40 años con micropene, testículos pequeños criptorquídicos y ausencia de bul­ bos olfatorios‘‘'^^Franz Kallmann describió posteriormente un patrón

TABLA 24-25

familiar en 1944'«s.La prevalencia (fig. 24-56) es de 1 cada 10.000 en los hombres y 1cada 40.000 en las mujeres. Aunque la falta de olfato generalmente se relaciona con el grado de déficit de GnRH, incluso con una anosmia completa el déficit de GnRH puede ser parcial la discusión del síndrome del eunuco fértil en la pág. 1058)'^“ '''^lDado

(y.

DEFICIENCIA AISLADA DE GONADOTROPINAS; CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS EN CH ICO S ADOLESCENTES

Clasificación Euósmico Anósmico o hipósmico Total

Intervalo de edad (años)*

Agrandamiento testicular

Testículos no descendidos

Ginecomastia

Anomalías oculares

Otras anomalías

3V,,-20%, 7-8

3/10 2/10 5/20

3/10 8/10 11/20

2/10 6/10 8/20

3/10 7/10 10/20

6/10** 7/10*** 13/20

•Valorado por primera vez en la University of California, San Francisco, Pedlati era normal para la edad. •• Síndrome de Cohén (1); hipoplasia adrenal congénita (1). Riñón ausente (1); pie zambo, camptodactilia (1).

e Clinic. Todos los pacientes tenían pubertad retrasada; la estatura media

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ología, fisiología y trastornos

1053

Déficit aislado ue —. gonadoiropinas (testículos prepuberales) n = 9 Déficit aislado de gonadotropinas (testículos mayores que los prepuberales) n = 16 Chicos púberes normales _

FSH (ng/mO Figura 24-56 ■ Chico de 15 años y 10 meses, con déficit aislado de gonadotropinas y anosmia (síndrome de Kallmann). Tenía testículos no descendidos, pero tras la administración de 10.000 unidades de hormo­ na gonadotropina coriónica humana (hCC) los testículos descendieron y eran palpables en el escroto. Talla: 163,9 cm (-1,5 DE); el cociente corporal superior/inferior era de 0,86, es decir, eunucoide. Las medidas del falo eran de 6,3 x 1,8 cm, y los testículos, de 1,2 x 0,8 cm. La con­ centración plasmática de hormona luteinizante (LH) era inferior a 0,3 ng/ml; la hormona estimulante del folículo (FSH) era de 1,2 ng/ml; la testosterona, de 16 ng/dl. Después de la administración de 100 pgde hormona liberadora de LH (CnRH), la concentración plasmática de LH (LER-960) fue de 0,7 ng/ml y la de FSH (LER-8691 de 2,4 ng/ml. F^ra la conversión a unidades del SI, véanse las leyendas de las figuras 24-21 y 24-22. (De: Styne DM, Grumbach MM, Puberty in the male and female: its physiology and disorders. En: Yen SCC, )affe RB, eds. Reproductive Endocrinology, 2.“ ed. Philadelphia: W B Saunders, 1986:313-384.)

que los individuos afectados generalmente no se dan cuenta de la alteración olfativa, es necesario realizar una prueba del olfato con diluciones de esencias puras'^. Rara vez. los hombres afectados que tienen una pubertad retrasada grave pueden, de forma espontánea, presentar un aumento del tamaño testicular y desarrollar una puber­ tad completa'''^ '^“.Los pacientes con síndrome de Kallmann presen­ tan ausencia o disminución de los pulsos nocturnos de gonadotropi­ nas encontrados en los chicos prepuberales normales, aunque los valores diurnos son similares'*^'. En éste y en todos los tipos de hipogonadismo hipogonadotrópico en chicos son frecuentes los testícu­ los no descendidosy la ginecomastia.En alrededor de la mitad de los hombres con síndrome de Kallmann está presente un micropene''^l Otros defectos asociados de forma inconstante son el labio lepo­ rino. el paladar hendido, la fusión facial imperfecta, los trastornos epilépticos, los metacarpianos cortos,el pie cavo y la pérdida auditiva neurosensorial (rara vez en la forma ligada al cromosoma la ataxia cerebelosa y el nistagmo, las alteraciones oculomotoras''*^'', la aplasiao displasia renal unilateral o bilateral'*'^y,sólo en el caso de

Figura 24-57 ■ Las respuestas de las concentraciones séricas de hormo­ na luteinizante (LH) y hormona estimulante de folículo (FSH) a la admi­ nistración de hormona liberadora de LH (GnRH) en 25 chicos con défi­ cit aislado de gonadotropinas con o sin anosmia, segregadas en función de si el volumen de los testículos era prepuberal o mayor de 2,5 cm‘; el volumen testicular en aquellos con testículos mayores a 2,5 cm’ era de hasta 4 cm’. Se muestran las concentraciones basales de gonadotropinas y tras estímulo con 100 fjg de GnRH. p < 0,5. Para la conversión a uni­ dades del SI véase la leyenda de la figura 24-21. (De: Van Dop C, Burstein S, Conte FA, et al. Isolated gonadotropin deficiency in boys: clinical characteristics and growth. J. Pediatr 1987;111:684-692.)

la forma ligada al X. los movimientos en espejo de las extremidades superiores (sincinesia bimanual) (vtabla Una de las características más sorprendentes del hipogonadismo hipogonadotrópico aislado es la heterogeneidad clínica en la fun­ ción y fenotipo gonadales dentro y entre familias con la misma mu­ tación genética. Esta variabilidad en las manifestaciones clínicas dentro y entre familias con un defecto monogénico aparentemente compartido complica la predicción del fenotipo dentro de un pedigri. Debido a esta heterogeneidad clínica, el HHA se clasifica clínica­ mente como un síndrome de Kallmann (con anosmia o hiposmia) o como HHA normosómico.Como se comenta a continuación,el feno­ tipo clínico que incluye alteraciones olfativas es variable incluso den­ tro de las familias afectadas. Los análisis genéticos recientes aportan una nueva visión sobre la heterogeneidad intrafamiliar e interfamiliar, detectando mutaciones oligogénicas que provocan el HHA'*’’“. Este síndrome es genéticamente heterogéneo y puede transmitirse de forma ligada al cromosoma X,autosómica dominante o autosómica recesiva-Las publicaciones iniciales de hombres infértiles sugerían un modelo de herencia ligada al cromosoma X'■'^^hoy día denomina­ do como KAL-1. El locus Xp22^ en el lugar del gen de gen ligado al cromosoma X que evita su inactivación y se compone de 1,5 megabases proximales al gen de la sulfatasa de esteroides del mis­ mo locus. El gen codifica una glucoproteína de 680 aminoáci-

KAL-I,un

KAL-1

1054

S e cció n V I Endocrinología y vida

TABLA 24-26 CARACTERÍSTICAS DEL SÍNDROME DE KALLMANN Clínica Déficit de GnRH: pubertad ausente o interrumpida Anosmia o hiposmia En la infancia: microfalo, criptorquidia Talla y crecimiento normales en la infancia Adrenarquia normal Proporciones eunucoides Asociación de defectos de la línea media (p. ej., labio leporino, paladar hendido, anomalías craneales de la línea media) RM: aplasía o hipoplasia del bulbo y/o surcos olfatorios Prevalencia'. aproximadamente, 1 de cada 7.500 hombres; 1 de cada 50.000 mujeres; un décimo de la prevalencia del síndrome de Klinefelter Herencia: esporádica y casos familiares; heterogeneidad genética Ligado al cromosoma X Recesivo ligado al cromosoma X (Kallmann et al'"'*) Deleción del cromosoma X; Xp22.3 (Ballabio et al"^®) Autosómica Dominante (limitación sexual) (Santen y Paulsen'"^' Merrían et al"” ) Recesivo (White et al'” “) Anatomía: defectos del desarrollo Aplasia o hipoplasia del bulbo y surcos olfatorios Detención de la migración de las neuronas neurosecretoras de GnRM desde la placoda olfatoria a la zona basal medial del hipotálamo GnRH: hormona liberadora de hormona luteinizante.

dos,la atiosmina-l.con características de una molécula de adhesión extracelular neural que podría funcionar como buscador, guiando a las neuronas que contienen GnRH en su migración hacia la zona ba­ sal medial del hipotálamo. La distribución de la anosmina-1 inmunorreactiva en el embrión humano y en el feto demuestra su distribución amplia, incluyendo la placoda olfatoria y el cerebro anterior en las semanas 5 y 6, así como el mesonefros y el metanefros, el esqueleto precartilaginoso, el oído intemo y el cerebelo.Todas las estructuras y órganos afectados por los síntomas son lugares de expresión del gen en el feto humano (vtabla 24-25)'^*'''” ^. Se ha descrito una diversidad de eliminaciones y mutaciones del genA>lL-/induyendodelecionesgrandesypequeñas(exón)‘'®^’’^'’^'^“ mutaciones puntuales y una diversidad de mutaciones sin sentido que dan lugar a cambios de pauta de lectura y codones prematuros de parada'’^’ '''*' '''“ Las mutaciones A!4Z,-/ son más frecuentes en los pacientes japoneses que en los caucásicos,y pueden asociarse con una función olfativa normal''*^. De forma infrecuente, en algunos pa­ cientes el defecto no está asociado con una mutación sino con una herencia ligada al cromosoma X.y puede estar localizada en la región promotora del gen El síndrome de Kallmann asociado con ictiosis ligada al cromosoma X provocada por una de­ ficiencia de la sulfatasa de esferoides, retraso mental y condroplasia punteada se produce en un gen contiguo‘‘'” ,Sólo el 14% de los casos familiares y el 11% de los casos esporádicos presentan mutaciones en el gen del cromosoma X, pero son éstos los que tienen mayor probabilidad de ausencia completa de secreción de gonadotropinas y ausencia de migración de las neuronas GnRH hacia el hipotálamo‘‘'®®. El hipogonadismo hipogonadotrópico rara vez se debe a una mutación en e! gen en las mujeres'''". La forma autosómica dominante se conoce como síndrome de Kallmann 2 (KAL 2) y el gen asociado es el 2 o el gen del recep­ tor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos un locus genético 8pl 1.2-pl 1.1'^^ '^“ .Una publicación de un hombre afectado, que después de ser tratado con hCG fue padre de un hijo afectado, apoya la sospecha de una herencia autosómica dominante''''’^ Él síndrome KAL 2 se produce con o sin anosmia/hiposmia; se asocia con retraso mental, atresia de coanas, talla baja, defectos car­ díacos congénitos, pérdida auditiva neurosensorial y tiene una mayor

KAL

KAL-I

KAL

KAL-1

KAL (FGFRI),con

variación de presentación que el síndrome KAL l.La pérdida de fun­ ción de la mutación del gen interfiere con la migración de las células olfativas hacia el bulbo olfatorio''”^. La anosmina 1 puede ac­ tuar a través del FGFRI para desencadenar una señal del FGFEl KAL 1 evade parcialmente la inactivación en mujeres y se ha postulado que se produce suficiente KAL 1 a pesar de la haploinsuficiencia de FGF 1 en mujeres afectadas, para mantener una señalización adecua­ da FGF que permita la función olfativa y la migración de neuronas GnRH. Se publicó un parentesco de síndrome de Kallmann en cuatro mujeres con mutaciones FGFRI que las trasmitieron a sus hijos varo­ nes, a pesar de que la madre tenía una capacidad reproductora y un olfato normales‘‘'“ .Mientras que mutaciones de ganancia de función del gen se asocia con craneosinostosis.una mutación cor pér­ dida de función no se asocia con la ausencia de fusión de las suturas craneales. Se ha notificado un parentesco con la mutación FGFRI (Arg[622]X) en el dominio tirosincinasa en el cual algunas de las manifestaciones fueron temporales; la madre del individuo tenía pu­ bertad retrasada, la abuela materna anosmia, mientras que el indivi­ duo con KAL 2 tenía LH normal, producción de testosterona normal y espermatogénesis normal tras un tratamiento precoz con testostero­ na'''*'.Un parentesco inusual en un individuo con alteraciones auditi­ vas graves, hipoplasia mandibular, distrofia torácica y otros hallazgos habituales se asoció con la mutación Ai^622 en el gen se debe investigar el hipogonadismo cuando existan dichas anomalías faciales'^“ .La prevalencia de las mutaciones FGFRI en Japón es igual a la prevalencia en la población caucásica'^^. La herencia autosómica recesiva caracteriza a otros individuos con síndrome de Kallmann 3 o KAL 3‘''“ .Se suele producir agenesia renal unilateral, hipotelorismo, labio o paladar hendidos y defectos de la fusión craneal de la línea media. Mientras que la aplasia renal es característica de las mutaciones de KAL 1 y KAL 3. y el paladar hendido y la agenesia dental son característicos de las mutaciones FGFRI en el KAL 2. estos hallazgos pueden aparecer en pacientes con síndrome de Kallmann sin mutaciones KAL 1 ni FGFRl'''^’. Por tanto, las diversas formas del síndrome de Kallmann se de­ ben a mutaciones heterogéneas'’^*''” -'''^®'''^*''''^ en las cuales el fe­ notipo puede variar (fig. 24-57).Por ejemplo,un hombre de 20 años con el cuadro típico del síndrome de Kallmann tenía un hermano gemelo idéntico (demostrado por huellas genéticas) con anosmia pero con un fenotipo adulto normal y concentraciones de testoste­ rona y gonadotropinas plasmáticas normales'^*^. En el síndrome de Kallmann, las neuronas fetales neurosecretch ras de GnRH no migran desde la placoda olfatoria al hipotálamo medial basal, donde deberían formar parte del generador de pulsos de GnRH (comentado anteriormente),y por el contrario, terminan en una zona alrededor de la lámina cribiforme y en las capas durales adyacentes a las meninges próximas al cerebro frontaF'. En la RM se pueden observar unos bulbos olfatorios ausentes o anóma­ los (fig. 24-58)’''“ ‘''“ . Se ha postulado que otros posibles defectos que pueden interferir en la migración de neuronas GnRH se deben a mutaciones en los genes de las moléculas de adhesión de células neurales (NCAM) y sus proteínas relacionadas, como tenascina, laminina,fosfacán,así como diversos glucoconjugados. Las RM coronales y axiales craneales de los bulbos y surcos olfa­ torios reflejan estos defectos er alrededor del 90% de casos, y pue­ den llevar al diagnóstico‘''^^'^“ especialmente en niños pequeños y de edad prepuberal'''®^.En 64 individuos con síndrome de Kallmann, el 56% presentaba agenesia bilateral de los bulbos olfatorios (2% unilateral); el 56% tenía surcos olfatorios ausentes o anormales de forma bilateral (17% unilateral)'"'®'.Con laRM fetal,los surcos olfato­ rios pueden detectarse desde la semana 30 de edad gestacional,y los bulbos olfatorios,entre la semana 30 y 34‘'''*'‘. El síndrome CHARGE incluye una serie de anomalías congénitas que comprenden hipogonadismo hipogonadotrópico, bulbos olfatorios anormales y defecto de olfato''’^. Este síndrome se ha asociado con una mutación en el gen miembro del do­ minio cromosómico de la familia ADN helicasa y del gen (semaforina 3E).

FGFRI

FGFRI

FGFRI:

CHD7,\ir\

SEMA3E

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ología, fisiología y trastornos

FET O HUM ANO : 19 SE M A N A S D E EDAD G EST A C IO N A L

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FETO VARÓN CON S ÍN D R O M E D E KALLM ANN: EDAD G EST A C IO N A L 19 SEM A N A S

Figura 24-58 ■ Comparación del cerebro y de las cavidades nasales de un feto masculino normal de 19 semanas {superior izquierda) y los de un feto masculino de la misma edad con síndrome de Kallmann provocado por una deleción en el cromosoma X del locus Xp22.3 {superior derecha). En el cerebro fetal normal, las neuronas secre­ toras de hormona luteinizante (GnRH) (puntos negros) se localizan en el área hipotalámica, incluyendo la zona medial basal del hipotálamo; la zona hipotalámica anterior; y como dato de interés, un hamartoma hipotalámico como zona ectópica generadora de pulsos de GnRH, las zonas premamilar y retromamilar. Se observa un pequeño agrupamiento de neuronas GnRH a lo largo de las fibras del nervio terminal en el suelo del tabique nasal. En el feto masculino con síndrome de Kallmann no se detectaron neuronas GnRH en la región hipotalá­ mica, incluyendo el hipotálamo basal, la eminencia media y el área preóptica. Las células GnRH no consiguie­ ron migrar hacia el cerebro desde su origen en la nariz; estas células terminan en una zona próxima al cerebro frontal en la superficie dorsal de la lámina cribiforme y en la cavidad nasal. AC: comisura anterior; CG: cresta de gallo; IN: núcleo infundibular; NT: nervio terminal; OC: quiasma óptico; POA: área preóptica. Los paneles infe­ riores muestran las imágenes de resonancia magnética del cerebro (sección coronal, imagen T I). Inferior izquier­ da: surcos olfatorios normales {fíechas blancas huecas) y bulbo {flechas blancas sólidas) en un chico de 15 años. Inferior derecha: surcos olfatorios ausentes {flechas blancas huecas) y bulbo en un chico de 17 años de edad con anosmia, infantilismo sexual y síndrome de Kallmann,

Otras formas de hípogonadísmo hipogonadotrópíco aislado Se puede encontrar un Hf-I hereditario (tabla 24-26) sin ninguna del resto de características del síndrome de Kallmann en herencias autosómica dominante (locus génico 19pl3.3,9q34.3),autosómica recesiva (locusgénico 8p21-pll.2) o recesiva ligada al cromosoma X (locus génico Los hombres con ataxia cerebelosa y producción deficiente de gonadotropinas se encuentran en fami­ lias con herencia ligada al cromosoma X (posiblemente, una varian­

te del síndrome de Kallmann),y el hipogonadismo hipogonadotrópico puede estar asociado con lentigos múltiples y síndromes de nevus basocelular. La combinación de estudios genéticos humanos y modelos de ratones ha llevado al descubrimiento de varios genes implicados en la regulación de las gonadotropinas (tabla 24-27)^^Se ha descri­ to en el ratón (hyg/hyg) una forma autosómica recesiva en la cual existe una eliminación de una parte del gen GnRH, aunque no se han identificado todavía casos de eliminación de GnRH en huma­ nos. El ARN mutado es incapaz de generar GnRH funcional*''''^.

1056

Se cció n V I Endocrinología y vida

TABLA 24-27 BASE M OLECULAR DE LOS TRASTORNOS DEL DESARROLLO A SO CIAD O S CO N EL HIPOGONADISM O H IPO CO N A D O TR Ó PICO H iPOCONADISMO HIPOCONADOTRÓPICO AISIADO Fenotipo Síndrome de Kallmann o H H A normósmico (con el mismo gen mutado)

FCFR1 (factor de crecimiento de fibroblastos) (KAL2)

Síndrome de Kallmann ligado al cromosoma X, anosmia/hiposmia, agenesia renal Síndrome de Kallmann autosómico dominante (± recesivo) Anosmia/hiposmia, labio/paladar hendidos

FCF8 (factor de crecimiento de fibroblastos 8) (ligando del FCFRl) NELF (factor LHRH embrionario nasal) PROK2 (procineticina 2) PR0KR2 (receptor acoplado a la proteína G) Hipogonadismo hipogonadotrópico normósmico aislado

CNRHR (receptor de CnRH; receptor acoplado a la proteína C) GPR54 (receptor 54 de kisspeptina acoplado a la proteína G) SNRPN (polipéptido SmN de la ribonucleoproteína nuclear pequeña) Ausencia de función de la región paterna 15q11-q13 o disomía uniparental materna LEP (leptina) LEPR (receptor de leptina)

Autosómico recesivo (± dominante) Autosómico recesivo Síndrome de Prader-Willi Obesidad Autosómico recesivo Obesidad Autosómico recesivo Obesidad Recesivo ligado al cromosoma X Hipoplasia suprarrenal

D eficiencias de múltiples hormonas hipofisarias Gen

Deficiencias hormonales

Complejo fenotfpico

PROP1 (P0U1F1)

LHX3

Autosómico recesivo GH, PRL, TSH, y LH/FSH (menos frecuentemente inicio más tardío de la deficiencia de ACTH) Autosómico recesivo; y mutaciones heterocigotas Hipofisarias múltiples incluyendo diabetes insípida, pero infrecuente LH/FSH Autosómico recesivo GH, PRL, TSH, FSH/LH

Columna cervical rígida

PHF6

Ligado al X; GH, TSH, ACTH, LH/FSH

HESX1 (RPX)

Displasia septoóptica

Síndrome de Borjeson-Lehmann: retraso mental; facies

'HESX1-. gen homeobox expresado en las células ES; PHF6: gen con extensión de tipo homeo dominio de las planas; FGFR1: receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos; GNRHR: receptor de GnRH; SNRPN: polipéptido SmN de la ribonucleoproteína nuclear pequeña; LEP: leptina; LEPR: receptor de leptina; DAXl: región crítica de la hiperplasia adrenal congénita-reversión sexual sensible a la dosis en el cromosoma X, gen 1; PROP1: profeta del Pit-1; LHX3: lim homeobox gen 3.

E je KISS-C RP54

KiSSl

El es un gen humano supresorde las metástasis, que es el ligan­ do para el receptor GRP 54, como se ha descrito anteriormente; este eje se encuentra en el resurgimiento de la señalización GnRH en el inicio de la pubertad,como se ha demostrado en los casos de HH con defectos en el eje. Un pariente consanguíneo con HHA tenía deleciones homocigotas de 155 nucleótidos en el gen afectando al lugar de corte del intrón 4-exón 5 y de una parte del exón 5 en todos los miembros afectados” ” , mientras que los miembros de la familia no afectados no presentaban deleciones o únicamente un alelo mutado, Otra familia tenía una mutación L148S en el mientras que otra tenía dos mutaciones diferenciadas en el El último paciente tenía una disminución de la secreción de GnRH y una disminución de la respuesta a la administración exógena de GnRH.Una línea de ratones transfectados con el gen afectado mostró ui:i hipogonadismo hipogonadotrópico con disminución de GnRH en el hipotálamo perci respondían a la administración de GnRH o gonadotropinas. Las mutaciones del eje son infrecuentes'''” , menos del 5% de los pacientes afectados de HHA, Un bebé masculino afectado con micropene y criptorquidia fue estudiado a los 2 meses de edad y tenía concentraciones plasmáticas bajas de FSH y LH'^^"' y

GPR 54,

GPR 54. %QX\:R331Xy X399R^'^^\

KISS-GRP54

ausencia de evidencia de concentraciones infantiles de gonadotropinas («minipubertad del lactante»)®^. El micropene es una evidencia de que la señalización kisspeptina-GPR 54 está funcionante en la eta­ pa fetal tardía y en la primera infancia. El equivalente humano al gen del factor GnRH embrionario nasal de ratón (NelO es el encontró una mutación en este gen en uno de 65 pacientes con HHA,pero en ninguno de los KX) controles.Io cual sugiere un papel de esta mutación en la etiología del HHA'^” ,

NELF‘,se

M utaciones d e l recep to r de C n R H

(CnRH 1

No se han publicado mutaciones en el gen humano de GnRH en el locus génico 8p21-pl 1.2)'''^'^.contrariamente a la mutación des­ crita en ratones hyg/hyg'^^.Fbrotro lado,las mutaciones en el gen que codifica el receptor de GnRH (locus génico 4q21.2), la proteína G acoplada a siete segmentos transmembrana, provocó patrones fami­ liares y esporádicos de diversos grados de hipogonadismo hipogona­ dotrópico con normosmia''"^*''” ' '''™''*^.Las mutaciones en el HH con sustituciones aminoacídicas en el dominio N terminal exb-acelular (Tre32Ile).la segunda asa extracelular (Cis200Tir),la tercera asa intracelular (Leu266Arg) y la sexta hélice transmembrana (Cis279Tir) afectaron la unión específica de la GnRH'''*®Exceptuando el

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, n euroendocrínologia, fisiología y trastornos

Tre32Ile, ro hubo una acumulación significativa de fosfato de inositol tras el estímulo con GnRH, demostrando así la pérdida de función, incluso aunque se produjese la unión;sir embargo,un incremento de la dosis de GnRH permitió la estimulación de la subunídad de las gonadotropinas y de los promotores del receptor de la hormona libe­ radora de gonadotropinas (GnRHR),así como la capacidad para acti­ var parcialmente la señalización extracelular regulada por la cinasa 1 y estimular la actividad de la CRE-luciferasa. Una mayor dosis de GnRH provocó que el Cis200Tir mutado estimulase la subunidad de las gonadotropinas y la actividad del promotor de GnRHR, puesto que esta mutación reduce la expresión de receptor en la superficie celular Otra mutación génica del receptor humano de GnRH (hGnRHR) de una secuencia altamente conservada situado en la segunda hélice transmembrana impide la unión del hGnRHR cor su efector, debido a una pérdida de la expresión de superficie del receptor,lo que provo­ ca una manifestación grave del HHA''“ ^. Cuatro familias con HHA autosómico recesivo no tenían defectos dentro de las secuencias co­ dificadoras de GnRHR o del mismo gen de GnRH,GnRHl,Los autores postulaban la presencia de un nuevo gen todavía no descubierto para esta entidad” ^.Clásicamerte,se considera que el AHH está pro­ vocado por una mutación en el receptor de GnRH y se hereda con un rasgo autosómico recesivo. Sin embaído, estudios recientes sugieren situaciones infrecuentes de transmisión autosómica dominante. Algunos defectos en el receptor de GnRH pueden «compensarse» con fármacos que pueden actuar y corregir los defectos estructurales provocados por la mutación y permitir una función normal. Una pe­ queña molécula que atraviesa la membrana demostró efectos de res­ cate farmacológico (unión al ligando y restauración de la unión del receptor al efector) en 5 casos de mutaciones naturales del receptor de GnRH (GnRHR) en familias con HHA“^.Estas moléculas también pe^ mitieron la compensación de receptores defectuosos producidos in­ tencionadamente con deleciones internas o terminales o sustituciones en lugares implicados en la estructura terciaria del receptor’’^. Esta estrategia podría permitir un enfoque terapéutico en otras enfermeda­ des debidas a mutaciones que alteren el plegamiento de la proteína. La presentación clínica de los pacientes con mutaciones en el re­ ceptor de GnRH es heterogénea,dado que la alteración de la transmi­ sión de las señales es muy variable (puede oscilar entre manifestacio­ nes graves de hipogonadismo hipogonadotrópico aislado e infantilis­ mo sexual, y una pubertad retrasada que se normaliza en la edad adulta, hasta un hipogonadismo relativamente leve e infertilidad) in­ cluso con el mismo pedigríy en pacientes con alteraciones heterocigotas'^’.En una mujer con una alteración de la función del receptor GnRH, el tratamiento cor GnRH pulsátil provocó la ovulación y permi­ tió un embarazo con éxito'^. En todos los casos de déficit congénito de gonadotropinas, los pacientes masculinos tienen probabilidad de manifestar micropene (longitud del pene inferior a 2 cm en el naci­ miento y «durante la infancia precoz») debido a la ausencia de esti­ mulación de la gonadotropina fetal sobre los testículos fetales durante la última mitad de la gestación. En raras ocasiones, los chicos con un déficit congénito de hormona de crecimiento pueden presentar mi­ cropene incluso si la función de las gonadotropinas es normal'^. El tratamiento con testosterona es eficaz (v.el tratamiento en la pág, 1077); el cambio de sexo está contraindicado en estos casos de microfalo.

Hipoplasía suprarrenal congénita ligada al cromosoma X e hipogonadismo hipogonadotrópico

dax!

Una eliminación o mutación infrecuente en el gen (¿en de la hipoplasía adrenal sexual reversión de sexo sensible a la dosis en el cromosoma X,locus génico Xp21.3-p21.2)'^*-'‘^produce un trastorno recesivo ligado al cromosoma X de la organogénesis adrenocortical. El gen codifica un receptor huérfano, miembro de una superfamilia de receptores nucleares, que es un represor transcripcional pu­ tativo. El locus daxl sufre una inactivación X.Está localizado en el DSS (reversión de sexo sensible a la dosis), locus (Xp21); una dosis doble

dax]

1057

de daxl se asocia con un fenotipo femenino o con genitales ambi­ guos en los hombres 46XYLa proteína daxl tiene un nuevo dominio en el extremo amino terminal, que contiene dos secuencias putativas únicas en forma de dedos de zinc,y el extremo carboxilo que contie­ ne un dominio de unión al ligando conservado'^’^' '‘‘“ se une al ADN y se localiza en el núcleo que contiene dominios de silenciación trans­ cripcional que antagonizan la función de transactivación SFl '‘'^•'•‘‘'«^.El DAXl tiene un elemento de respuesta,el factor-1 esteroidogénico (sfl), en la región promotora El sfl es otro miembro huérfano de la superíamilia de receptores de hormonas nucleares; tanto el como el sfl se expresan en las glándulas suprarrenales, las gónadas,la hipófisis y el hipotálamo'^*, lo que supone la posibilidad de una im­ portante interacción entre estos dos genes y sus productos. Las anomalías infrecuentes del gen se caracterizan por una deficiencia grave de glucocorticoides,mineralcorticoidesyen la pubertad,de andrógenos'-'^'^'^^.La estructura anonnal de la corteza suprarre­ nal asemeja la zona fetal constituida por células citomegáiicas vacuoladas desorganizadas con una corteza madura norma!‘^ '™‘ '“ ^'“ l La insuficiencia supran-enal primaria grave con hiponatremia,hiperpotasemia,acidosis e hipoglucemia (retraso del crecimiento,vómitos,esca­ sa ingesta, deshidratación, colapso circulatorio e incremento de la pig­ mentación) es mortal si no se trata en estadios precoces de la vida en niños afectados'“ ^’“ ^. La adrenoleucodistrofia puede caracterizarse por una insuficiencia suprarrenal mucho antes de que aparezcan los síntomas neurológicos, y algunos casos de enfermedad de Addison li­ gada al cromosoma X pueden presentar este diagnóstico.Esta enferme­ dad debe plantearse en el diagnóstico diferencial de la hipoplasía suprarrenal.La actividad de renina plasmática.el cortisol plasmático y las concentraciones de aldosterona son bajos. La insuficiencia suprarrenal sintomática puede aparecer por primera vez en la infancia tardía: en los niños,suelen ser más prominentes los signos de déficit salino,pero el déficit de cortisol está presente y es detectable,y la insuficiencia su­ prarrenal incluye secreción deficiente de corticoides de la zona reticu­ lar,de la deshidroepiandrosterona y sus conjugados sulfatados. Un sig­ no precoz de la elevación de ACTH es el incremento de pigmentación cutánea. Los testículos no han descendido en menos de la mitad de los pacientes; el micropene es infrecuente, aunque de forma ocasional se observan alteraciones urogenitales y pérdida de audición. Los niños que no presentan una insuficiencia suprarrenal clínicamente evidente en la infancia suelen tener un comienzo más insidioso durante la infan­ cia tardía o la edad adulta'®* '®” . En una familia en la cual dos niños afectados tenían una mutación sin sentido homocigota en el DAXl e insuficiencia suprarrenal de inicio neonatal,se encontró una tía mater­ na que tenía la mutación homocigota con infantilismo sexual y ameno­ rrea primaria,pero incluso después de décadas de seguimiento mante­ nía una función suprarrenal normal. El abuelo materno que tenía la misma mutación estaba asintomático'^'^.Este árbol genealógico subra­ ya una vez más las limitaciones y complejidades de las correlaciones entre el genotipo y el fenotipo’='lDe forma más frecuente, debido al hipogonadismo hipogonadotrópico, los signos de maduración sexual están ausentes durante la pubertad, incluyendo ausencia de vello púbicoy axilary el agrandamiento testicularlas concentraciones séricas de FSH, LH y testosterona son bajas'^” ^. La pubertad retrasada es una manifestación en algunas niñas portadoras de la mutación DAXl'®''*. Durante varios años, la naturaleza del hipogonadismo hipogona­ dotrópico en esta enfermedad ha sido i n c i e r t a L a s mutaciones intragénicas del gen (mutaciones con cambio de pauta de lectura,mutaciones anuladoras, mutaciones de sentido erróindican que el hipogonadismo hipogonadotrópi­ co es una característica intrínseca de la enfermedad, una manifesta­ ción de la mutación génica aislada y no debida a la afectación de un gen contiguo.En segundo lugar,el gen no se expresa únicamen­ te en la corteza suprarrenal y en los testículos (y débilmente en los ovarios)'''“ '®'^sino también en el hipotálamo y la hipófisis'^®'’'^‘®.Fbr tanto, existe evidencia de un déficit de GnRH y de una anomalía en las hormonas gonadotropas, dando lugar a un cuadro mixto de de­ fectos hipotalámicos y gonadotrópicos intrínsecos'^ con ausencia o secreción errática de LH. Incluso si las concentraciones basales de

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Secc/ón W Endocrinología

y vida

LH y FSH inmunorreactivas son normales, parece que las gonadotropinas carecen de bioactividad'®'^En algunos niños afectados, el apa­ rato generador de pulsos de GnRH-gonadotropinas hipofisarias- está intacto y funciona durante ialactanciayia infancia precoz, dado que los defectos de la GnRH^onadotropinas no se manifiestan hasta más tarde en la infancia o en el período peripuberai‘^ '“ ‘^'^“ . En algunos hombres afectados se detectó una azoospermia que no respondía al tratamiento con gonadotropinas'®" '^'''. Dos casos de mutaciones con cambio de pauta de lectura del mostraron una insuficiencia suprarrenal y una precocidad sexual independiente de GnRH.que se podía abolir con tratamiento glucocorticoideo, pero no con agonistas de la GnRH. Las concentra­ ciones excesivamente elevadas de ACTH, posiblemente actuando a través del receptor humano de melanocortina-1 ausente en las célu­ las de Leydig humanas, pueden ser la causa subyacente del incre­ mento de la esteroidogénesis y de la secreción de testosterona, que pudo revertirse con tratamiento glucocorticoideo. Además, dado que el inhibe la transactivación SFl,un regulador de los genes esteroidogénicos, la pérdida de la inhibición de sobre la activi­ dad transcripcional SFl también puede desempeñar un papel'^^'‘’^\ La deleción del locus de la hipoplasia suprarrenal congénita (en el Xp21) puede incluir a la glicerol cinasa (GK) y a los genes de la distrofia muscular de Duchenne (DMD) si se extiende de forma centromérica, o retraso mental si se extiende hacia el telómero, pro­ vocando un síndrome del gen contiguo'®^^ Otras mutaciones del cromosoma X pueden asociarse con HHA. Se publicó el caso de dos hermanos con hipogonadismo hipogonadotrópico, obesidad y talla baja, asociados con una inversión peri­ céntrica heredada por vía materna (X) (pll.4qll.2): dado que el punto de ruptura no está relacionado con otros genes asociados con trastornos puberales, no está claro si se trata de una relación funcional o de una coincidencia'^®.

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o tras presentaciones del hipogonadismo hipogonadotrópico La mutación en el gen de la convertasa 1de prohormona (PCI) provo­ ca obesidad mórbida en la infancia, hipocortisolemia, defectos en la conversión de proinsulina a insulina causando hipoglucemia,e hipogo­ nadismo hipogonadotrópico parcial aislado, y permite un desarrollo puberal espontáneo,pero con amenorrea primaria'^2^'’^.El HH parecía estar relacionado con una alteración en el procesamiento de la GnRH o de los neuropéptidos implicados en su secreción. El hallazgo en otro individuo de trastornos gastrointestinalesy malabsorción en el intestino delgado relacionado con los monosacáridos y las grasas,y la elevación de la progastrina y el proglucagón, mostró que el procesamiento de las prohormonas en las células enteroendocrinas era anormal'®^.

D é ficit aislado de LH El déficit aislado de LH (síndrome del eunuco fértil) se asocia con défi­ cit de la producción de testosterona (que responde a la administración de hCG) en presencia de una espermatogénesis variable‘“ “;el trastorno puede ser idiopático o secundario a una neoplasia hipotalámica o hipofisaria. Se encontró una mutación homocigota glnlO&arg en el pri­ mer bucle exttacelular del receptor de GnRH en el locus génico 4q21,2 con un volumen testicular normal (17 mi) en un individuo, pero con valores bajos y sin patrón de pulsos de gonadotropinas y concentracio­ nes bajas de testosterona'^. Después de la estimulación con hCG,el in­ dividuo desarrolló una espermatogénesis adecuada y consiguió tener un hijo; después de la intermpción del tratamiento tenía concentracio­ nes de testosterona en el nivel adulto y secreción pulsátil de gonadotro­ pinas,lo que constituye un ejemplo de reversibilidad del síndrome.

L H bioinactiva aislada El único paciente conocido tenía una discrepancia importante entre la LH inmunoactiva elevada y LH bioactiva ausente, debido a una

mutación en el gen que codifica la subunidad pLH''’’‘’;se trataba de ur joven de 17 años con antecedentes de pubertad retrasada. El pa­ ciente tenía una mutación homocigota en el exón 3 del gen de la subunidad pLH (glutamina 54 arginina). Aparentemente, las células de Leydig ausentes y la espermatogénesis detenida mejoraron con el tratamiento con hCG.La madre heterocigota mostraba una unión tan sólo del 50% de la LH sérica al receptor de LH'“ ' . La diferenciación sexual normal del paciente probablemente fue debida a la acción de la hCG durante el segundo y tercer trimestres. La ausencia de micropene en lactantes masculinos con déficit congénito de GnRH sugiere la posibilidad de una LH inicialmente bioactiva intraútero'-'^l

D é ficit aislado de FSH Se han identificado mutaciones en la subunidad p de la FSH,ya sean homocigotas o heterocigotas, en 3 mujeres y 2 hombres*^''"™'^''^^ con pubertad retrasada o desarrollo escaso de los caracteres sexua­ les secundarios y amenorrea primaria, pero adrenarquia normal en las mujeres. La concentración de LH estaba elevada, el estradiol séri­ co. bajo, y la FSH inmunoactiva estaba ausente. Dos de las 3 mujeres tenían mutaciones anuladoras homocigóticas en el gen de la subuni­ dad p de la FSH (Val 61 X) en el locus génico 1lpl3.y la tercera era una mutación heterocigota (Cis 51 GliA^al 6! JQ.Los dos hombres te­ nían azoospermia, testículos blandos y pequeños, y ausencia de FSH sérica: uno tenía una pubertad normal y valores de LH y testosterona normales con una mutación anuladora con sustitución Cis 82 Arg’“ ^ y el otro tenía una pubertad ligeramente retrasada, concentraciones bajas de testosterona e inhibina B.y concentraciones elevadas de LH con una mutación anuladora (Val 61 X )'“ ^‘®“ .

Defectos del desarrollo de la línea media La displasia septoóptica u óptica está producida por un desarrollo anormal del prosencéfalo que provoca unas máculas pequeñas, displásicas y pálidas, con un nistagmo doble y pendular (con un movi­ miento uniforme de lado a lado); puede estar presente la ceguera. Los defectos hipotalámicos de la línea media pueden provocar déficit de GH,D1,ACTH,TSH y gonadotropinas. El resultado puede ser una talla baja y una pubertad retrasada, aunque una alternativa puede ser una pubertad precoz verdadera (vmás adelante)'“ °.Con frecuencia,está ausente el septum pelucidum en asociación con hipoplasia o displasia óptica, lo que puede demostrarse fácilmente con técnicas de imagen2ra.i4Ht) En la serie de los autores,el síndrome se asocia con una edad materna baja. La hipófisis puede estar hipoplásica debido a la ausencia de factores hipotalámicos estimuladores.y la neurohipófisis puede te­ ner una localización ectópica que se observa en la RM como un «pun­ to caliente» en la hipófisis posterior'^'.La enfermedad puede ser espo­ rádica, pero se encontró un caso de un hermano y una hermana afec­ tados por una unión consanguínea’^^y una mutación en el locus génico 3p21.2-p21.1,que se encuentra rara vez‘^ ‘-'^‘'.En las técni­ cas de imagen con RM son frecuentes las anomalías del cuerpo callosoy delcerebeio.Se describen cuatro grupos: 1) RM normal;2) anoma­ lías en el septum pelucidum con área hipotálamo hipofisaria normal; 3) anomalías de la zona hipotálamo-hipofisaria y septum pelucidum normal,y 4) anomalías en ambas á r e a s E n el grupo 1 no se descri­ bieron anomalías endocrinas, pero los otros grupos tienen progresiva­ mente más anomalías endocrinas con pubertad precoz, siendo más frecuentes en el grupo 2.Es importante el diagnóstico precoz, debido al riesgo de muerte súbita asociada con la insuficiencia suprarrenal'-^^ El síndrome del incisivo maxilar medio solitario se asocia con los epónimos defectos de la línea media.así como con una hendi­ dura palatina prominente (torus palatinus) e hipopituitarismo'^^ El defecto en esta entidad autosómica dominante se encuentra en el gen con locus génico 7q3'^ '^^, Otros defectos congénitos de la línea media van desde un disrafismo completo y holoprosencefalia hasta paladar hendido o labio leporino, también asociados con disfunción hipotálamo-hipofisaria''"'-Rara vez se describe pubertad retrasada en la duplicación de

§enHESX¡,

hedgehog,

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ologia, fisiología y trastornos

la hipófisis'^“ . El mielomeningocele (mielodisplasia) se asocia con anomalías endocrinas que incluyen hipotiroidismo hipotalámico, hiperprcilactinemia y concentraciones elevadas de gonadotropinas, así como una pubertad precoz verdadera'^^' '®^.

Enanismo hipofisario (fig. 24-59)

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Las mutaciones autosómicas recesivas en los geres que codifican los factores de transcripción implicados en las formacio­ nes precoces del desarrollo hipofisario provocan hipogonadismo hipogonadotrópico y otras deficiencias de hormonas hipofisarias'^” Además del mencionado anteriormente, las mutaciones el locus génico 5q provocan déficit de GH yTSH.así como pubertad retrasada o inicio tardío de un hipogonadismo se­ cundario en la edad adulta'^. En un estudio de 273 pacientes con deficiencias «idiopáticas» múltiples de hormonas hipofisarias, 35 te­ nían una mutación en Prop/'“ M a mutación homocigota R73C del permitió una pubertad espontánea en 2 de 10 miembros afec­ tados de una familia'“ l El déficit de ACTH es una característica más infrecuente del déficit de mutaciones homocigotas del

HESXl PropP^ '^^en

PropI

Propl'^^.has

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LHX3'^^

gen en el locus génico 9q34^que codifican un miembro de la familia LIM de proteínas de homeodominio se asocian con defi­ ciencias múltiples de hormonas hipofisarias, incluyendo la LH y la FSH,y una restricción grave de la rotación de la cabeza'^®^. Las formas familiares de deficiencias múltiples de hormonas hi­ pofisarias,ya sea con herencia autosómica recesiva o ligada al cro­ mosoma X,son menos frecuentes^’ '^^-'^“ ''^^'^“ ^‘“ ^.El grado de dé­ ficit hormonal y la edad de comienzo de las deficiencias de hormo­ nas hipofisarias pueden variar dentro de un mismo grupo de fami­ liares con el mismo defecto genético. La forma de hipopituitarismo ligado al cromosoma X puede aso­ ciarse con duplicación del gen Existe una asociación, sobre todo en los hombres, entre proble­ mas en el parto, distrés perinatal e hipopituitarismo idiopático^™ '^. En estos pacientes son frecuentes las malformaciones en el tallo hi­ pofisario, demostrables con RM^^.En muchos pacientes con enanis­ mo hipofisario idiopático es frecuente un retraso del crecimiento de comienzo precoz; el retraso del crecimiento de comienzo tardío es un hallazgo ominoso que sugiere la presencia de un tumor del SNC. El déficit aislado de GH permite un desarrollo espontáneo de la pubertad cuando la edad ósea alcanza el estadio puberal de 11 a 13 anos*® '“ ^'®“ , generalmente después de que se alcance la edad cronológica, mientras que el déficit asociado de gonadotropinas no permite el desarrollo espontáneo de la pubertad, incluso cuando la edad ósea alcanza el estadio puberal durante el tratamiento con GH. Mientras que los chicos normales tienen una mayor variación de la edad ósea en el inicio de la pubertad que de la edad cronológica Oa edad ósea añade poco a la edad cronológica para la predicción del inicio de la pubertad en individuos normales)''“ ,se produce una sincronía mayor en los chicos con una pubertad precoz debida a una hiperplasiasupranenal congénita o testotoxicosis,así como en aque­ llos con una pubertad retrasada debida a un retraso constitucional. La ausencia de GH y gonadotropinas permite un crecimiento lento a largo plazo hasta alcanzar la talla adulta; la edad al inicio de la pu­ bertad y la edad en relación con la edad ósea determinan la talla final alcanzable'^'*®. El tratamiento con GH puede aumentar el ritmo de de­ sarrollo puberal que se encontraba retrasado en el déficit de GH; por tanto, el tratamiento con GH que se inicia en un niño puberal con un potencial de talla limitado supone una estatura adulta limitada. Se ha sugerido que los agonistas de la GnRH junto con la GH pueden mejo­ rar la talla final'^^ pero existe cierta preocupación sobre el descenso de la densidad ósea con el empleo de agonistas de la GnRH en ausen­ cia de una pubertad precoz (vmás adelante)'^'®. El empleo juicioso de dosis bajas de testosterona en chicos con déficit de GH en edad puberal con déficit de gonadotropinas asociado no parece alterar el crecimiento conseguido con el tratamiento sustitutivo de GH''^-

Míscelánea Síndrom e de Prader-W illi

Figura 24-59 ■ Hombre de 20 años con enanismo hipofisario idiopático y deficiencias en gonadotropinas, tirotropina, corticotropina y hormo­ na del crecimienlo, con una historia de hidrocefalia detenida. Estatura: 129 cm (-8 DE); el falo medía 2 cm, y los testículos, 1,5 x 1 cm. Recibió sustitución tiroidea y glucocorticoidea. La hormona luteinizante (LH) basal fue menor de 0,2 ng/ml (LER-960), la hormona folículo-estimulante (FSH) fue de 0,5 ng^ml (LER-869), y la testosterona fue menor de 0,1 ng/ml. En respuesta a 100 pg de hormona liberadora de LH (GnRH), la concen­ tración plasmática de LH aumentó ligeramente a 0,6 ng/ml, y no hubo incremento en la testosterona plasmática- La excreción urinaria de 17cetoesteroides fue de 1,1 mg/24 h. La edad ósea era de 10 años y el volu­ men de la silla turca era pequeño en las radiografías del cráneo. F^ra la conversión a unidades SI, veánse las leyendas de las figuras 24-21 y 24-22. (De: Styne DM, Grumbach M M. Puberty in the male and female: its physiology and disorders. En Yen SCC, Jaffe RB, eds. Reproductive Endocrinology, 2.‘ ed. Philadelphia: W B Saunders, 1986:313-384.)

Este síndrome autosómico dominante con tendencia al retraso del crecimiento intrauterino, retraso del comienzo y de la actividad fe­ tal,hipotonía central infantil y letargia.seguido de un inicio precoz de hiperfagia en la infancia, obesidad patológica e intolerancia a los hidratos de carbono, estatura baja, manos y pies pequeños, retra­ so mental de leve a moderado,inestabilidad emocional,incluyendo perseverancia, obsesiones y compulsiones, y facies caracteri!stica, con ojos en forma de almendra, boca triangular y diámetro bifrontal estrecho, se asocia con una pubertad retrasada y un hipogona­ dismo hipogonadotrópico provocado por una disfunción hipotalámica.A pesar del inicio tardío o ausente de la pubertad,existe una tendencia hacia la adrenarquia precoz'*®®’'” "' o incluso a una puber­ tad precoz en una minoría de casos‘” l Los chicos afectados suelen tener micropene y criptorquidia con escrotos subdesarrollados'''” .Las niñas presentan una ausencia del desarrollo de los labios mayores,los labios menores o el clítoris. Puede producirse una amenorrea en alrededor de la mitad de los

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S e cció n VI Endocrinología y vida

casos, con reglas irregulares, siendo frecuentes en otros casos'^^.La reducción del peso puede desencadenar la menarquia en algunas niñas, dado que la obesidad grave puede desempeñar un papel en el retraso de la pubertad en algunas pacientes. El papel del déficit relativo de GH en este trastorno es incierto y controvertido (v la referencia 1576 para una opinión contraria). En junio de 2000, la FDA aprobó la indicación de tratamiento con GH para el síndrome de Prader-Willi en los niños afectados,sin necesidad de valorar la secreción de hormona de crecimiento; las pruebas gené­ ticas se utilizan para confirmar el diagnóstico clínico del síndrome. La decisión de aprobar el tratamiento con rhGH estuvo muy influida por ensayos clínicos controlados de distribución aleatoria a largo plazo en el síndrome de Prader-Wil!i'^” '^^.El tratamiento cor GH disminuye la grasa corporal, pero aumenta la utilización de la grasa, de la masa corporal magra, el crecimiento lineal, el consumo enei^ético y una posible mejoría en la fuerza física y el desarrollo motor. La dosis reco­ mendada es de 1,0 a 1,5 mg/mVd (0,03 a 0,05 mg/kg/d).Se había ob­ servado que los niños con síndrome de Prader-Willi tenían riesgo de muerte súbita debido a complicaciones Gl, respiratorias o cardíacas'“ W57s embaído, la ocurrencia de muertes súbitas debidas a complicaciones respiratorias durante el tratamiento con GH llevó a la recomendación de evaluar una posible apnea del sueño o dificulta­ des respiratorias,antes de instaurar el tratamiento con Este trastorno genético diferenciado, con una frecuencia de 1cada 20,000, muy rara vez es de presentación familiar (el riesgo de recurren­ cia depende del tipo de defecto genético) y está provocado por anomalías que afectan al brazo lai^o del cromosoma 15 en la región ql l-ql3.Aproximadamente el 70% de casos de Prader-Willi están pro­ vocados por una deleción paterna del 15ql l-ql3 (con frecuencia de 3 a 5 pares de megabases); del 20 al 25% de casos tienen una disomía uniparental materna sea isodisomía o heterodisomía) en la que ambos cromosomas 15 proceden de la madre, probablemente debido a una ausencia de disyunción durante la meiosis materna,y represen­ tan un ejemplo claro de la Impronta genómica.Er el 2 al 5% se ha de­ tectado un defecto en el centro de impresión‘=” ’”'^'“ ®. Esta ausencia de una región 15qll-ql3 funcional paterna,provocada por cualquiera de los diversos mecanismos genéticos'^^"’,puede provocar este síndro­ me. Uno de los genes implicados,5AÍ/?P/V (ribonucleoproteína nuclear pequeña asociada con el polipéptido SmN) implicado en el fracciona­ miento del pre-ARNm,se expresa en el cerebro.incluyendo el hipotálamo,y se ha postulado como una de las etiologías del síndrome'^^-"'“ Un estudio de los núcleos paraventriculares del hlpotálamo descri­ be un descenso en el número de células inmunorreactivas que contie­ nen oxitocina - neuronas neurosecretoras «putativas de la saciedad»'^. En el síndrome de Prader-Willi se encuentran,en estado basal y des­ pués de las comidas, concentraciones séricas elevadas de la hormona secretagoga de la hormona de crecimiento y de la hormona gastroin­ testinal orexígena,lagrelina,cuando sus valores deberían estar suprimidosi^'i^, y se sugiere que puede ser una de las posibles causas del apetito insaciable. Ui administración del análogo desomatostatina,octreótido, produce un descenso de las concentraciones basales de grelina y cierta disminución de los valores posprandiales'*®, pero en un es­ tudio preliminar no se observó ningún cambio en el apetito.

Síndrom es de Laurence-M oon y Bardet-BiedI El síndrome de Laurence-Moon'“ ^'®“ se asocia con frecuencia con el síndrome de Bardet-Biedl; ambos son de rasgo autosómico recesivo y ambos combinan retinitis pigmentosa e hipogonadismo de diversas etiologías. Muchos pacientes cor síndrome de Bardet-Biedl presentan retraso en el desarrollo, como los pacientes afectados del LaurenceMoon. Sin embargo, el síndrome de Laurence-Moon se ha asociado con una paraplejía espástica, mientras que el síndrome de BardetBiedl tiene una polidactilia postaxial, inicio de obesidad en la Infan­ cia precoz, displasia renal y una prevalencia relativamente elevada entre los beduinos de Oríerte Medio. El síndrome de Bardet-Biedl. genética y fenotípicamente heterogéneo, se ha relacionado con seis locus localizados en 20pl2,16q21,15q22.Jq23,14q32.1, Hql3,4q27.

13pl2-ql3 y 2q31.En la mayoría de los casos,se requieren tres genes mutados para el fenotipo'®®'®“ .Sin embargo,un estudio de 22 años de 26 familias deTerranova demostró tal ausencia de correlación entre el fenotipo y el genotipo,y los autores concluyeron que no existe jus­ tificación para separar el síndrome de Bardet-Biedl del de LaurenceMoon’®®. Hallazgos similares están presentes en el síndrome de Biemond 11con coloboma del iris.hipogenitalismo.obesidad.polidactilia y retraso del desarrollo,si bien es una entidad diferenciada"®’.

Deficiencias funcionales de gonadotropinas Los efectos de la malnutrición,que pueden provocar un hipogonadis­ mo hipogonadotrópico funcional, deberian separarse de las causas primarias o las enfermedades sistémicas crónicas, dado que algunas tienen un efecto directo sobre la unidad hipotálamo-hipófisis o sobre las gónadas.Bar tanto, incluso si la nutrición es adecuada, la pubertad puede verse afectada.En generadla pérdida de peso de cualquier cau­ sa por debajo del 80% del peso ideal para la talla puede producir un déficit de gonadotropinas'*'^'®** y concentraciones séricas bajas de leptina; la nueva ganancia de peso generalmente restablece la fun­ ción hipotálamo-hipófisaíonadal en un periodo variable de tiem­ po"**, aunque el peso necesario para recuperar los ciclos menstruales varía entre individuos y se relaciona con el peso en el cual la menstmación desapareció por primera vez'®"^. Si se mantienen una nutri­ ción adecuada y un peso corporal adecuados en pacientes con ente­ ritis regional, enfermedad gastrointestinal o pulmonar crónicas'®''’ '®", la secreción de gonadotropinas suele ser adecuada. La fibrosis quística también retrasa la pubertad y la edad del pico de velocidad en la talla.en parte debido a lamalnutriciórf’” '*'2"^"'.La edad de la menar­ quia en las niñas con fibrosis quístlca se relaciona con la edad mater­ na, como era de esperar, pero suele estar retrasada aproximadamente un año en comparación con sus madres, principalmente debido al estado nutricionaF''’.Sin embargo,incluso con una progresión puberal nomaUos chicos con fibrosis quística tienen, casi de forma univer­ sal. oligospermia provocada por una obstrucción de los conductos espermáticos no relacionada con el estado nutricional'®'®. La mayor prevalencia de trastornos reproductores en los hombres con fibrosis quística en comparación con pacientes mujeres puede ser debida a la mayor prevalencia del regulador transmembrana de la fibrosis quísti­ ca (CFTR) en el tejido reproductor masculino, como el epidídimo y los conductos deferentes y en consecuencia, un contenido intraluminal más viscoso que,finalmente.produce un daño testicular e incluso provoca una ausencia de epidídimos y conductos deferentes"^'’ ’®'®. Los ovarios normales no expresan el CFTR, mientras que el tejido endometrial únicamente lo expresa después de la pubertad en niveles variables en el epitelio cervical y en las trompas de Falopio.Aunque el gen y su pnsteína se expresan en el hipotálamo humano, en un ratón inmortalizado, las mutaciones del gen células hipotalámicas secretoras de GnRH no afectaron la secreción de LH y FSH. Los chicos y chicas jamaicanos con anemia de células falciformes tienen un retraso en el estirón puberal y en la velocidad de crecimiento,aunque la talla final es comparable a la de los adultos normales. Se ha publicado que las chicas tienen un retraso de leve a significativo en el inicio de la menstruación'®'®. Los chicos con anemia de células falciformes con frecuencia tienen una alteración en la función de las células de Leydig provocada por la isquemia testicular. el déficit de gonadotropinas o ambos factores'“ ®. La talasemia supone un riesgo de hemocromatosis debido al de­ pósito de hierro transfusional en la hipófisis y el hipotálamo,y como consecuencia se produce un hipogonadismo hipogonadotrópico'^'" '“ ^así como un trastorno de la función testicular'^^lEn esta entidad, el hipotiroidismo primario es prevalente. pero sólo forma parte del problema de maduración sexual y de retraso de crecimiento debidos al déficit de GH'^^^-'^s Antes del advenimiento de la terapia subcutá­ nea con quelantes (monitorizando las concentraciones séricas de ferrítina),se producía una ausencia completa de desarrollo púbera! en el 40% de los pacientes con talasemia'®” '®“ . Las gónadas pueden

CFTR

CFTR en

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, n euroendocrínologia, fisiología y trastornos

ser estimuladas por gonadotropinas exógenas, y se puede alcanzar un desarrollo sexual satisfactorio, incluyendo fertilidad, utilizando hCG y hFSH en muchos pacientes con trastorno gonadal"^^'''^^ '®' '®®, pero er los niños mal controlados, el daño hipofisario, suprarrenal y gonadal puede ser grave"^^. Hay que destacar que el tratamiento con desferroxamina puede producir displasia esquelética y alterar el cre­ cimiento puberal'®’^ El descenso de la densidad mineral ósea de la talasemia supone que el diagnóstico y el tratamiento precoces sear muy importantes en esta enfermedad'“ ®’“ l Los efectos citotóxicos de los agentes alquilantes empleados en la preparación de los pacientes al trasplante de médula ósea en esta afección se añaden al p r o b l e m a E l tratamiento después del inicio de la pubertad es más seguro con respecto a la función gonada! en los chicos pero ro necesariamente en las chicas'^^. Las chi­ cas con un trasplante precoz de médula ósea y un desarrollo puberal aparentemente normal tienen concentraciones séricas elevadas de FSH y anomalías menstruales que llegan hasta la amenorrea'^®, lo que sugiere que el trastorno gonadal es universal en las niñas con talasemia mayor tras el trasplante de médula ósea'^‘. La talla se vio afectada en los chicos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) incluso si el peso con respecto a la ta­ lla era igual que en los chicos normales. Hay que destacar que las concentraciones séricas de testosterona no estaban afectadas por el sida, pero se observaba un retraso en la edad ósea, así como un retraso en la progresión hacia los estadios de la pubertad. Dado que rara vez se afecta la secreción de GH por el sida, el retraso del creci­ miento parece estar relacionado con el retraso en el desarrollo puberal'^l Estas preocupaciones también son aplicables a los niños con infección por el vims de la inmunodeficiencla humana (VIH) prenatalmente"^^‘^-Los niños prepuberales con infección por el VIH tienen valores más bajos de 1GFBP3 que los niños control, y el co­ ciente DHEAS/cortiso! es mayor en los niños infectados'®^^ Las enfermedades OI crónicas (p.ej..la enfermedad de Crohn) con frecuencia van acompañadas de un retraso en la pubertad; el trata­ miento para restablecer la nutrición suele permitir la progresión hacia la pubertad. Existe una alteración en el estirón pubetal en las enferme­ dades inflamatorias intestinales,sobre todo si es necesario el tratamien­ to con glucocorticoides'^l La enfermedad celíaca disminuye la tasa de crecimiento en los niños y en los adolescentes, pero con las restric­ ciones dietéticas adecuadas la talla adulta final parece ser normal'®^’. La enfermedad renal crónica se ha asociado con un retraso del desant)llo puberal'*^ '®^®y un descenso en la secreción pulsátil de go­ nadotropinas debido a un descenso en la masa de LH bioactiva e inmunoactiva segregada, más que a una alteración en la frecuencia; un trasplante renal con éxito generalmente restablece la secreción de go­ nadotropinas y mejora el crecimiento'“ '^'®“ -Las concentraciones de gonadotropinas inmunorreactivas pueden estar elevadas, probable­ mente debido a un trastorno en el adaramiento renal,pero la respues­ ta a la GnRH está alterada en la insuficiencia renal grave'®“ En la insuficiencia renal crónica la TeBG está elevada y la testosterona libre está baja'“ ^Los supervivientes de un trasplante renal que están inmunodeprimidos y son tratados con corticoides a días altemos, con fre­ cuencia presentan retraso en el inicio de la pubertad y un descenso en la secreción nocturna pulsátil de GH y gonadotropinas'®^ Los pacientes con síndrome nefrótico tienen un escaso creci­ miento puberal, escaso desarrollo sexual secundario y secreción de­ ficiente de gonadotropinas en un patrón parecido al retraso consütucional de la pubertad'^'^.La glomerulonefritis tratada con corticoterapia a días alternos conlleva un estirón puberal prolongado, tardío y disminuido.que puede llevar a una talla final normal'®^^. Los niños con leucemia de comienzo precoz y remisión prolonga­ da tienen la pubertad a una edad adecuada o con un discreto retraso, mientras que los pacientes con síntomas iniciales de leucemia en la infancia tardía pueden presentar un retraso considerable en el desa­ rrollo puberal'®“ .El tratamiento con radioterapia del SNC puede pro­ vocar hipogonadismo hipogonadotrópico y/o déficit de hormona del crecimiento,y la radiación del abdomen y la pelvis y ciertos tipos de quimioterapia, especialmente si se administran durante la puber­

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tad, pueden alterar la función gonadal y provocar un hipogonadismo primario'®®,aunque la función ovárica puede volver a la normalidad incluso aunque exista una elevación sérica de gonadotrcipinas'^'.La radioterapia corporal total para el trasplante de médula ósea puede provocar un descenso del crecimiento a pesar de una secreción nor­ mal de hormona del crecimiento. Los niños con leucemia tratados con radioterapia del SNC muestran una disminución del estirón pu­ beral y una talla final baja'“ ^'*’. Los estudios de seguimiento a largo plazo destacan la incidencia creciente de síndrome metabólico en los niños supervivientes de tumores‘'"^'“ ®'‘“ l El hipotiroidismo puede retrasar el inicio de la pubertad o de la menarquia (excepto en casos extremos descritos más adelante en los cuales la pubertad empieza precozmente); el tratamiento con levotiroxina puede revertir este patrón,pero es probable que haya una pérdi­ da permanente de estatura si el diagnóstico se retrasa. La diabetes mellitus mal controlada puede provocar escaso crecimiento, infiltración grasa del hígado e infantilismo sexual (síndrome de Mauriac)'“ *''®“ , probablemente debido a un mal estado nutricional;los niños prepube rales son más vulnerables al mal control glucémico, mientras que los individuos en edad puberal muestran un crecimiento normal incluso aunque se produzcan hipei^lucemias graves'®™. El grado de control necesario para evitar estas complicaciones no puede cuantificarse de forma exacta, pero los adolescentes con un control escaso manifiestan con frecuencia algún grado de trastorno del crecimiento y retraso pu­ beral o ciclos menstruales irregulares'®’’. La enfermedad de Cushing puede asociarse con un retraso en el inicio o una interrupción de la gonarquia que, generalmente, se corrige con la extirpación transesfenoidal del adenoma hipofisario secretor de ACTH"^” "^” .

Anorexia nerviosa y sus variantes La anorexia nerviosa, una causa frecuente de déficit de gonadotropi­ nas en los adolescentes, es un trastorno funcional que puede provocar anomalías endocrinas prolongadas,con mayor prevalencia en las chi­ cas (es la tercera causa en las chicas adolescentes),que comienza in­ cluso en edades más tempranas,y es rara en los chicos;se caracteriza por un trastorno de la imagen corporal,un miedo obsesivo a la obesi­ dad y una evitación de los alimentos, lo cual puede provocar una pér­ dida de peso grave autoinducida (hasta menos del del peso nor­ mal para la edad y la talla o un IMC inferiora 17,5 kg/m^ después de la finalización del crecimiento),amenorrea primaria o secundaria en las chicas afectadas, así como trastornos endocrinos extensos e incluso la muerte Gos detalles diagnósticos específicos se especifican en los cri­ terios del DSIW-IV de la American P^chiatric Association'®’’) (v Cap. 16)'®^^. Otras características frecuentes incluyen un inicio en la mitad de la adolescencia"^^, hiperactividad, alteración de la termorregulación con hipotermia y sensibilidad al frío, estreñimiento, bradicardiae hipotensión,metabolismo basal disminuido.piel seca,hipertricosis fina, edema periférico y agrandamiento de las parótidas’"^ '®'lLa patogenia es multifactorial e incluye factores genéticos, así como componentes psicológicos bien caracterizados"**"*'.Antes de realizar el diagnóstico de anorexia nerviosa, se deben descartar causas oi^ánicas;una chica con un macroprolactinoma debutó con signos compatibles con ano­ rexia nerviosa'®^. La prevalencia de anorexia nerviosa es mayor en el síndrome deTumerEl HH en muchos pacientes con anorexia nerviosa se relaciona sólo parcialmente con la pérdida de peso‘" ’"^” El inicio de la amenorrea precede al inicio de la pérdida grave de peso. Esta enfermedad se debe tener en cuenta en el diagnóstico diferen­ cial del retraso de crecimiento'®®. En la anorexia nerviosa, las concen­ traciones plasmáticas de FSH, LH. ieptina y estradiol y la excreción de gonadotropinas urinarias, están clásicamente disminuidas. En las muje­ res adultas, podría existir una reversión del ritmo circadiano de secre­ ción de LH y del incremento de secreción episódica de LH asociada con el sueño, característica de la pubertad precoz; en casos graves, la amplitud de los episodios pulsátiles está disminuida y se asemeja al patrón de los niños prepuberales"*'. De forma similar, la respuesta de LH a la GnRH se relaciona con la gravedad de la pérdida de peso'®^-’®“ . Con un peso por debajo del 75% del peso adecuado y una reducción

85%

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importante del iMC, existe una respuesta escasa o ausente de la LH a la administración de GnRH sintética pulsos de LH indetectables o muy pequeños. La administración pulsátil de GnRH intravenosa a intervalos de 90 y 120 minutos puede producir pulsos de LH idénticos al patrón puberal normal"*, mostrando un déficit funcional de GnRH en la ame­ norrea de la anorexia nerviosa. Las concentraciones séricas de leptina están disminuidas,en relación con la mainutrición grave y compatible con un descenso muy marcado del tejido adiposo y un aumento con la recuperación del peso'®*’®*.Otros cambios hormonales incluyen un incremento en la concentración media plasmática de GH y cortisol plasmático; concentraciones bajas de IGF-1, DHEAS, y triyodotironina plasmática con concentraciones normales de tiroxina (a no ser que se asocie con «el síndrome de tiroxina baja») y de TSH; un menor aumento de la prolactina sérica tras la administración de hormona li­ beradora de tirotropina (TRH) o la hipoglucemia inducida por Insulij,a'S89,i59o y menor capacidad de concentrar la orina. Un estudio en 60 adolescentes con anorexia nerviosa no hospita­ lizadas comparadas con 60 niñas apareadas por edad.demostró una frecuencia cardíaca significativamente menor, tensión arterial sistólica inferior y menor temperatura corporal en comparación con las niñas control; el 22% tenían anemia y el 22% leucopenia'^^'.El cocien­ te de edad ósea con respecto a la edad cronológica estaba significa­ tivamente disminuido en las niñas con anorexia nerviosa en compa­ ración con las niñas control, y se relacionaba de forma positiva con la duración de la enfermedad y con los marcadores del estado nutri­ tivo. Todas las medidas de densidad mineral ósea se encontraban disminuidas en la anorexia nerviosa,siendo los predictores más signi­ ficativos de la densidad ósea, la masa corporal magra, el IMC y la edad en el momento de la menarquia.Aunque la media de edad de la menarquia no difería entre los grupos, la proporción de niñas premenárquicas con anorexia nerviosa era significativamente mayor, in­ dependientemente de que la madurez de la edad ósea fuera compa­ rable en ambos grupos. La leptina libre fue un determinante impor­ tante de la recuperación menstrual en estudios longitudinales'®*. Se puede recuperar la función endocrina y metabólica normal tras la ganancia ponderal,pero la amenorrea puede persistir durante meses, lo que sugiere una disfunción hipotalámica persistente'®®^ (v tam­ bién Capítulo 25). El tratamiento de esta enfermedad requiere un ma­ nejo experto,comprensión,paciencia e interconsulta con psiquiatría'®*’. En vista del alto riesgo de mortalidad, puede estar indicada la alimen­ tación parenteral en pacientes rebeldes con pérdida de peso grave, es­ pecialmente en presencia de infección o desequilibrio electrolítico. La amenorrea funcional también puede produirse en mujeres con peso normal, pero con disminución del porcentaje de grasa corporal,y se caracteriza por concentraciones basales normales de gonadotropinas y respuesta norma! de gonadotropinas frente al es­ tímulo de GnRH, pero ausencia o respuesta inadecuada de LH y disminución de la secreción pulsátil normal de gonadotropinas (amplitud y/o frecuencia)'®®^•'®^^Además,estos pacientes tienen va­ lores medios mayores de cortisol, disminución de la T, libre,Tj libre yT^ total.con concentraciones normales de TSH,disminución de las concentraciones de leptina, muy probablemente debido a los tras­ tornos sutiles de los patrones de ingesta y a la alteración del consu­ mo enei^ético'®®®. Las consecuencias varían en gravedad desde un déficit estrogénico grave hasta una anovulación o una fase luteínica acortada. Es preocupante una densidad ósea disminuida. Se cree que la bulimia nerviosa es una variante de la anorexia nerviosa'®*” ’’“ \quese produce en alrededor del 1,5% de las muje­ res jóvenes. En este trastorno, los individuos consumen grandes cantidades de comida, pero esta ingestión es seguida de un vómito inducido'®“ ,Son marcadores clínicos útiles una lesión en la mano por la inducción del vómito (signo de Russell) y unas concentra­ ciones séricas anormales de electrólitos. Es frecuente el abuso de laxantes, de píldoras dietéticasy diuréticos.Aunque la pendida de peso no es frecuente,sí lo es la amenorrea'®*. La bulimia es especialmen­ te prevalente en las chicas de bachillerato y universitarias. Los an­ tecedentes de abusos sexuales en la infancia son más frecuentes que en las niñas adolescentes no afectadas.

y

La.

interrupción del crecimiento puede producirse en lactantes y en niños pequeños con enanismo psicológico. Las situaciones so­ ciales estresantes también pueden inhibir el crecimiento y el desa­ rrollo puberal físico en la adolescencia'®” (revisado en una sección anterior de este capítulo).

Ejercicio, hipoovarianismo y amenorrea (la tríada de la mujer atleta) En 1992, el American College of Sports Medicine definió la tríada de la mujer atleta con una amenorrea primarla o secundaria, trastornos de la alimentación y osteoporosis (v las referencias 1700 y 1701). La densidad ósea de las mujeres corredoras de largas distancias es ma­ yor en aquellas con menstruaciones regulares, en comparación con las que tienen irregularidades menstmales'^“ . Las atletas que siguen entrenamientos muy intensos antes de la menarquia presentan un retraso en la edad de la misma'®’®'™.En las bailarinas puede obser­ varse una osteopenia debida a la amenorrea en estadios más tardíos de la vida, a pesar del tratamiento sustitutivo con estrógenos'^*’ (v más adelante). A pesar de que existen trastornos endocrinos importantes en las niñas deportistas con entrenamientos intensivos, las niñas de­ portistas prepuberales y puberales para deportes de elite tienen rela­ tivamente pocos trastornos físicos'™^Dado que no se ha demostrado un efecto del ejercicio moderado sobre el desarrollo puberal en las niñas corredoras en categorías inferiores, no se debe desaconsejar el ejercicio moderado durante la adolescencia'’*. La bulimia, la anorexia nerviosa y la anorexia atlética se encuen­ tran con mayor frecuencia en las niñas que realizan deportes con li­ mitación del peso'^*^'™*. Las bailarinas adolescentes son más delga­ das, tienen menos grasa corporal y tienen una mayor incidencia de pubertad retrasada por amenorrea primaria y secundaria que las chi­ cas menos activas físicamente. Otros factores independientes del peso corporal pueden alterar la progresión a la pubertad y retrasar la menarquia a través de la Inhibición del generador de pulsos de GnRH hipotalámico en bailarinas sanas y mujeres atletas'‘>®^'“" '«™’’®'^'™®’''’“ Subyacen influencias genéticas en estos cambios debidos al peso o a la actividad,dado que existe una relación positiva entre el retraso de la menarquia encontrado en las niñas atletas y la edad de la me­ narquia de sus madres’’".Sin embargo,existe una relación entre la elección del deporte y los factores constitucionales, sin indicación de que el deporte provoque cambios en el ritmo del crecimiento o la estatura'^'^’” '^. Las gimnastas artísticas y ritmicas tienen un retraso en la menarquia en comparación con sus madres y hermanas'’'* '’'‘‘ '’'Sy las gimnastas artísticas presentan un retraso más significativo'’'^'’'^ Se ha notificado una mayor densidad ósea en los fémures de gimnas­ tas en comparación con bailarinas y controles, pero una menor den­ sidad ósea radial en las gimnastas y bailarinas; se ha observado una relación positiva entre la leptina sérica y la densidad ósea tibiaF'l La delgadez y la actividad física extrema parecen actuar de forma sinéi^ica, aunque el ejercicio físico extenuante por sí mismo puede inhibir el generador de pulsos de GnRH. posiblemente mediado en parte por un patrón opioidérgico endógeno que implica la p-endortina. Cuando se interrumpe la actividad física intensa (p, ej,, por una lesión),suelen producirse avances en la pubertad y la menarquia en pocos meses en las niñas con amenorrea, en algunos casos incluso antes de cambios en la composición y el peso corporal'“ lAunque la gonarquia está retrasada,la adrenarquia no lo está'*® '™. Fbr tanto, las mujeres atletas de peso normal que tienen menor grasa y más masa muscular que las niñas no atletas (p. ej., patinadoras sobre hielo o nadadoras) también tienen riesgo de pubertad retrasada y ame­ norrea primaria y s e c u n d a r i a S i n embat^.los mecanismos pare­ cen ser diferentes de la amenonea hipotalámica de las conedoras y las bailarinas.En las nadadoras,los ciclos menstruales suelen ser irre^lares y anovulatorios en lugar de ausentes; la concentración plasmática de sulfato de deshidroepiandrosterona y de LH fue mayor de lo normal y las concentraciones plasmáticas de estrógenos fueron normales'” " '™. En un estudio prospectivo de gimnastas comparadas con nadado­ ras se observó un descenso de la velocidad de crecimiento.retraso en

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ología, fisiología y trastornos

el crecimiento de la longitud de la pierna y descenso en la predic­ ción de la talla en las gimnastas; los entrenamientos gimnásticos in­ tensivos que comienzan antes de la pubertad y continúan a lo largo de ella provocan un descenso de la talla adulta'’^' '™. Estos estudios sugieren que el entrenamiento intensivo (10-12 horas/semana) pue­ de ser excesivo para las niñas prepuberales. Sin embargo, un estudio longitudinal en gimnastas rítmicas que entrenaban 10 horas a la se­ mana mostró un retraso en el desarrollo puberal y de la menarquia, pero ro una alteración en la talla adulta'^l Fbr tanto, la biología del retraso puberal en las niñas atletas sigue siendo controvertida. En mujeres atletas, las concentraciones de prolactina pueden estar elevadas y pueden contribuir a la menarquia retardada encon­ trada en este grupo'^®^ '^^ Además, la osteopenia puede ser debida al hipoestrogenismo crónico'™. La escoliosis en las niñas suele desarrollarse durante el estirón puberal, sobre todo en las niñas con un estirón puberal más rápi­ do'^’. Las bailarinas presentan una mayor incidencia de escoliosis que !a población general y.como se ha citado anteriormente,suelen tener una pubertad retrasada; la escoliosis idiopática en la pobla­ ción general se asocia de forma estadística con una edad más pre­ coz de la menarquia (0,4 años antes) y un estirón puberal más precoz’’^*. La mayor asociación con la escoliosis es la mayor talla y el momento del estirón puberal,que en un estudióse producía en un promedio de edad más precoz; esta combinación produce tan sólo un leve incremento de la talla final'’” .La talla adulta en las constela­ ciones familiares de escoliosis ro varía de la norma familiar” ^. Aunque los hombres están menos afectados que las mujeres, ellos también pueden sufrir consecuencias por un ejercicio físico intenso. Los hombres pueden tener una disminución de la respuesta de LH frente a la GnRH y una disminución de los pulsos espontáneos de LH tanto en frecuencia como en amplitud; la testosterona sérica es normal o baja con niveles extremos de actividad.Sin embaído,un estudio realizado en niños gimnastas de 13 años no mostró cambios en la testosterona salival ni en el desarrollo puberal,en comparación con niños no atletas™.

■ o tra s causas de pubertad retrasada El consumo de marihuana se ha asociado con ginecomastia™’ y es una causa posible de pubertad retrasada™. La enfermedad de Gau­ cher produjo retraso en ia pubertad en dos tercios de los pacientes en un estudio™. Las niñas con disautonomía familiar tienen una menar­ quia retrasada y con frecuencia, presentan síndromes premenstruales intensos™. Esta entidad es finalmente compatible con el embarazo. Las infecciones crónicas pueden retrasar el inicio de la pubertad.

■ Efectos psicológicos del tratamiento de la pubertad retrasada Un estudio prospectivo sobre la administración a largo plazo de preparados de testosterona por vía intramuscular en chicos con pu­ bertad retrasada mostró un incremento notable en las actividades sociales escolares y extraescolares'’^^ I\)r tanto, un ciclo corto de testosterona tiene efectos beneficiosos sobre el crecimiento y sobre el adelanto de la maduración puberal, !o que se relaciona con una mejoría en la función social. Sin embarco,un estudio de pruebas psicológicas realizadas en chi­ cos y chicas con pubertad retrasada debida a causas mixtas, incluyen­ do retraso constitucional,tratados con períodos de tres dosis de esferoi­ des sexuales altemando con períodos sin tratamiento'’", demostró sólo un efecto significativo con el tratamiento,que fue un aumento de problemas de conducta de abstinencia durante la administración de las dosis bajas de estrógenos en las niñas. No existían diferencias sexuales importantes. Los autores concluyeron que la testosterona o los estrógenos administrados tenían efectos mínimos sobre los problemas de conducta o de estado de ánimo de los adolescentes (vía pág.1012 sobre los efectos de este esquema de tratamiento en la sexualidad).

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H I P O G O N A D IS M O H IP E R G O N A D O T R Ó P IC O : IN F A N T IL IS M O S E X U A L P R O V O C A D O PO R T RA STO RN O S G O N A D A L E S P R IM A R IO S ________________ Las formas más frecuentes de insuficiencia gonadal prímaria se aso­ cian con anomalías de los cromosomas sexuales y con hallazgos físi­ cos característicos"''^. La disfunción testicular u ovárica como un ha­ llazgo aislado es una causa menos frecuente de hipogonadismo hipergonadotrópico puberal. El estudio de los factores responsables de apoptosis, o muerte celular programada, ha aclarado ei control de la degeneración de las células germinales en el ovario y los testículos'” ’

■ C h ico s Síndrome de Klínefelter y sus variantes El síndrome de Klínefelter, o disgenesia tubular seminífera y sus variantes (v Cap. 22) se produce aproximadamente en 1 de cada 1.000 chicos, siendo la causa más frecuente de hipogonadismo masculino"''^'™ Sin embargo, menos del 10% se diagnostican antes de la puber­ tad (según un estudio realizado en Dinamarca), dejándoles con una producción disminuida de andrógenos y sin tratamiento de la disminución de la masa ósea” ” .Las características clínicas invaria­ bles incluyen testículos pequeños y duros como en el adulto (me­ nores de 3,5 cm de longitud), alteración de la espermatogénesis y fenotipo masculino, generalmente con ginecomastia,y piernas lar­ gas. pero sin brazos largos (fig. 24-60)'’''l Antes de la pubertad, los pacientes pueden ser detectados por una longitud desproporciona­ da de las extremidades, con una disminución del cociente corporal superior/inferior, sin un incremento de la braza, contrariamente a las proporciones eunucoides en las que la longitud de brazos y pier­ nas está aumentada'’^‘’.Es frecuente la talla alta para la talla familiar, debido a un crecimiento desproporcionado de las piernas. Antes de los 12 años, las concentraciones de gonadotropinas se encuentran en el nivel prepuberal,pero éstas suelen aumentar con la progresión puberal. Rara vez,se producen concentraciones bajas de gonadotropinas cuando se asocia un hipogonadismo hipogonadotropo a un síndrome de Klinefelter 47,XXY” ^‘. Después de la pubertad se desarrolla una hialinización y fibrosis de los túbulos seminíferos y cambios seudoadenomatosos de las cé­ lulas de Leydig; los testículos prepuberales muestran pequeños cam­ bios histológicos, aunque los testículos son pequeños y con escaso contenido de células germinales, mientras que las células de Sertoli son normales en cantidad y aspecto antes de los 2 años'’^^.Los indi­ viduos prepuberales mayores tienen túbulos seminíferos normales'^’^ En los chicos peripuberales se pueden encontrar espermatogonias de tipo adulto sin células germinales'™ Los testículos dege­ neran de una forma acelerada al inicio de la pubertad Los rece{> tores de andrógenos a nivel testicular se alteran, y existe un déficit relativo de andrógenos en el testículo durante la pubertad. Las concentraciones séricas de FSH. LH, inhibina B (INHB) y AMH en los niños XXY no mosaicos no difiere de las que se encuen­ tran en los niños controles sanos. Las concentraciones de testostero­ na durante los 3 primeros meses siguen la subida infantil normal, pero es menor que en los individuos control- Sin embarco, la AMH fue indetectable en adolescentes XXYy las concentraciones de INHB disminuyeron desde el nivel normal a concentraciones bajas, carac­ terístico del síndrome de Klinefelter del adulto durante la pubertad tardía'’''* tras un incremento inequívoco de la testosterona sérica (> 2,5 nmol/l) y una degeneración de las células de Sertoli'’” Existe una variación en la función de las células de Leydig en los niños y los adolescentes, pero la concentración plasmáüca de testos-

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tetona no alcanza las concentraciones del adulto normaF'** ’™. Gene­ ralmente, el inicio de la pubertad no está retrasado, pero la alteración de las células de Leydig y las bajas concentraciones de testosterona pueden provocar una progresión lenta o un retraso en los cambios puberales.Se debe plantear el tratamiento sustitutivo con testosterona cuando la concentración de LH aumenta por encima del nivel nor­ mal,pero no es necesario en todos los individuos en la pubertad precoz'™.El cociente estradiol/testosterona sérica y las concentraciones deTeBGsor superiores que en los varones normales, lo que indica un aumento del efecto estrogénico y una disminución del efecto de la testosterona. Estos factores probablemente son responsables, en gran parte, de ia ginecomastia característica del síndrome de Klinefelter durante la adolescencia‘^^*'‘” ‘ '” l La administración de testosterona no parece reducir la ginecomastia, pero la dihidrotestosterona puede ayudar'” ^ Los inhibidores de la aromatasa o los antagonistas del re­ ceptor de estrógenos inicialmente parecían prometedores, pero no han demostrado ser eficaces en estudios a lai^o plazo. Si ia gineco­ mastia no desaparece.se precisa una mamoplastia reductora. Es im­ portante ser conscientes de que pueden desarrollar un cáncer de mama, por io que valorar esta posibilidad es igualmente importante. El gen del receptor de andrógenos se localiza en el cromosoma X y codifica un factor de transcripción dependiente de ligando con re­ peticiones de trinucleótidos CAGn muy polimórficas en la secuencia de codificación del primer exón. La longitud del tracto de poliglutamato traducido en el dominio de transactivación N-terminal de la pro­ teína resultante y la longitud de este tracto de poliglutamato es inver­ samente proporcional a la actividad de transactivación del receptor. Fbr tanto.a menor longitud de la secuencia repetida, incluso dentrc>de la variación normal, mayor actividad del receptor de andrógenos,y los pequeños cambios en esta actividad pueden resultar en efectos más

Figura 24-60 ■ Síndrome de Klinefel­ ter 47,XXY en dos gemelos idénticos de 17 años. A la edad de 15 años, se observaba ginecomastia. Los gemelos tenían hábito eunucoide y caracteres sexuales secundarios masculinos es­ casamente desarrollados. Ambos me­ dían 187 cm; la amplitud de la braza era de 187 y 189,5 cm; sus voces eran agudas; los testículos medían 1,8 X 1,5 cm; la longitud del pene era de 7,5 cm. La ginecomastia y los sig­ nos de deficiencias de andrógenos eran más evidentes en el gemelo de la Izquierda. Las gonadotropinas urina­ rias, superiores a 50 mU/24 h. Los testículos mostraban una fibrosis tu­ bular amplia, túbulos disgenéticos pequeños y l^ormación de agrupamlentos seudoadenomatosos de las células de Leydig; las células germi­ nales eran escasas. El aspecto micros­ cópico era característico de una disgenesla de los túbulos seminíferos. (Los pacientes se describen en Grumbach MM, Barr ML. Cytologic tests of chromosome sex in relation to sexual anomalies in man. Recent Prog Horm Res 1958;14:255-324.)

importantes del síndrome de Klinefelter donde la secreción de testos­ terona ya puede estar alterada.Se ha publicado una correlación nega­ tiva entre la longitud de las repeticiones CAGn y la longitud del pene, pero no con el tamaño testicular.en los niños™.Otro estudio en adul­ tos encontró una asociación positiva entre la longitud de la repetición de CAGn y la talla corporal,y una correlación inversa con la densidad ósea y la braza con respecto a la talla corporal, así como la presencia de repeticiones de CAGn mayores en aquéllos con mayor ginecomas­ tia y testículos de menor tamaño'” ^ Recientemente, se demostró que una CAGn más corta (un polimorfismo relacionado con el aumen­ to de la acción androgénica) conllevaba el aumento de la probabili­ dad de vivir en pareja (y por tanto, una mayor probabilidad de pre­ sentar problemas de fertilidad) y mayor probabilidad de trabajar en profesiones con un alto grado de formación'^. Un origen paterno del cromosoma X extra se asocia con un inicio más tardío de la pubertad y una mayor longitud de las repeticiones CAG'^''l Son frecuentes o invariables, según algunos autores, las anoma­ lías neuroconductuales, principalmente en el lenguaje, el habla, el aprendizaje y las fiinciones ejecutoras frontales, aunque en el sín­ drome de Klinefelter el retraso grave es infrecuente.Todos estos pro­ blemas pueden llevar a realizar una consulta durante la infancia y a un diagnóstico prepuberal del síndrome. Existe una mayor prevalencia de problemas de adaptación durante la adolescencia. En la mayoría de los estudios, los trastornos psicopatológicos son infre­ cuentes, y un estudio de seguimiento de 20 años de individuos 47,XXY mostró escasas o ausentes variaciones en empleo, estatus social,salud mental o psíquica,o criminalidad,con respecto a indi­ viduos control normales'^'*'™ Dado que los pacientes con proble­ mas clínicos o psicológicos son remitidos con mayor frecuencia para valoración.algunos estudios iniciales podrian sugerir deficien-

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, n euroendocrínologia, fisiología y trastornos

das más significativas de lo que realmente es prevalente en una población no seleccionada de individuos cor XXY El coeficiente intelectual (Cf) global en las poblaciones no se­ leccionadas de individuos con síndrome de Klinefelter es normal o casi normal,pero el CI verbal, en contraste con el síndrome de Turner.es por lo general inferior (p.ej., 10 a 20 puntos) al C1 de rendimiento'^^lDado que los adultos tienen un CI de rendimiento (CIR) inferior al CI verbal (CIV)'’®,se sugirió que el CIR se reduce durante la pubertad tardía,mientras que el CIV permanece estable'^^'.Se fia postulado que el descenso del CIR y la mejoría del CIV pueden es­ tar relacionados con las concentraciones relativamente bajas de testosterona y las concentraciones relativamente altas de estrógenos, características en algunos pacientes cor síndrome de Klinefel­ ter durante la pubertad, que también se refleja por el desarrollo de ginecomastia. Se sabe que los estrógenos potencian las capacida­ des verbales, mientras que las concentraciones bajas de andrógenos disminuyen las funciones visuespaciales‘^1 Los pacientes prepuberales con síndrome de Klinefelter presentan una disminución de la especialización del hemisferio izquierdo relati­ va a las tareas verbales y una potenciación de la especialización del hemisferio derecho para tareas no verbales. Sin embargo, estas anoma­ lías tienden a normalizarse después de la pubertad, lo que sugiere una reorganización hemisférica durante esta etapa'^“ .La disminución de la circunferencia de la cabeza y la disminución del recuento de las hue­ llas dactilares en el síndrome de Klinefelter son la evidencia de la ralentización prenatal de la división y del desarrollo de las células neurales, un hallazgo que puede estar relacionado con la alteración de la capacidad verbaF^.El desarrollo lento parece disminuir el crecimien­ to del hemisferio izquierdo, permitiendo un mayor crecimiento de! hemisferio derecho antes y poco después del nacimiento’’^. Se han planteado algunas hipótesis que apoyan el efecto de la testosterona prenatal en la dominancia cerebral,en el lenguaje y en las afecciones relacionadas con e! lenguaje y la lectura'^®^ Observa­ ciones clínicas puntuales sugieren la mejoría de los problemas psicosociales y de autoimagen en el síndrome de Klinefelter tras la administración de testosterona,pero no se dispone de estudios con­ vincentes que documenten estas observaciones'^®^ Además, existe controversia sobre la indicación del tratamiento con testosterona en los niños pequeños o adolescentes con síndrome de Klinefelter. Existe mucha presión por parte de los padres para el tratamiento con testosten^na neonatal, perci no existen datos sobre los efectos positivos o negativos de este tratamiento.Además,aunque exis­ te un sentimiento creciente entre los padres de que el tratamiento con testosterona en la pubertad precoz mejora el lenguaje, la lectura y el comportamiento en los niños con síndrome de Klinefelter, no se dis­ pone de estudios bien contrcilados que apoyen este tratamiento. Un estudio mostró efectos positivos en el tratamiento con testosterona en adultos jóvenes con síndrome de Klinefelter y recomendaba el inicio del tratamiento en la preadolescencia*’“ , pero se requieren más estu­ dios para establecer los regímenes terapéuticos óptimos. Las enfermedades asociadas con el síndrome de Klinefelter son la valvulopatía aórtica y la rotura de aneurismas (seis veces más frecuen­ te de lo normal)’’'^; cáncer de mama (20 veces más frecuente de lo normal en chicos y un quinto de la frecuencia en chicas)'™; otras neopIasias,como leucemia aguda, linfoma, tumores de células germi­ nales en cualquier localización de la línea media'™, lupus eritematoso sistémico'^®"^“ y osteoporosis en alrededor del 25% de los adultos afectados'™. Existe un riesgo incrementado de diabetes mellitus, en­ fermedad tiroidea, astenia, venas varicosas y temblor esencial. Alrededor del 20% de los tumores de células germinales mediastínicas se asocian con el síndrome de Klinefelter, y se presentan a una edad más temprana que los tumores de células germinales no aso­ ciados con el síndrome de Klinefelter (16 frente a 27 años de edad en un estudio)'™'’"^. Con raras excepciones, estos tumores de células germinales, que pueden estar localizados en cualquier localización de la línea media desde el SNC hasta la pelvis.segregan hCG e indu­ cen una precocidad sexual. Se debe plantear el diagnóstico de sín­ drome de Klinefelter en los chicos con tumores de células germina­

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les secretores de hCG,especialmente si el tumor está localizado en el mediastino o en el SNC (vCap.22.diferenciación sexual)‘^“ '‘^.

Otras formas de fracaso testicular primario La terapia oncológica.especialmente la radiación de las gónadas o el empleo de agentes quimioterápicos alquilantes, afecta a la función testicular y puede provocar infertilidad en el adulto'^^'’*'. Los agen­ tes quimioterápicos empleados en el tratamiento del síndrome nefrótico o la leucemia, como la ciclofosfamida o el dorambucüo, conlle­ van el daño de las células de Sertoli y de Leydig, así como las células germinales, en pacientes prepúberes™. Estos efectos son a veces re­ versibles. La quimioterapia para la enfermedad de Hodgkin infantil, incluyendo el clorambucilo, la vimblastina, la medoretamina, la víncristina,la procarbacinay la prednisona, pueden permitir una progre­ sión espontánea a la pubertad, pero las concentraciones de FSH y LH pueden estar elevadas.y las concentraciones de inhibina B disminu­ yen durante la pubertad,indicando un daño gonadal.Las concentra­ ciones basales normales de LH pueden suponer una esperanza de que la función de las células de Leydig sea normal, pero si existe un incremento exagerado de LH tras la administración de GnRH, puede existir un daño de las células de Leydig compensado'’®''’*^. La con­ centración sérica basal de FSH y el incremento de l ü y FSH tras la administración de GnRH se relacionan con la dosis de ciclofosfamidai’85-'787La terapia con COPP/f^OPP para la enfermedad de Hodgkin puede provocar un daño grave en las células de Sertoli y las células germinales,con menor afectación de las células de Leydig induso si el tratamiento se produce durante la etapa prepuberaP^^-La disminu­ ción de las dosis o la limitación del tratamiento a menos de tres ci­ clos parece disminuir estas complicaciones'’*^ El tratamiento con ABVD, la combinación de adriamicina, bleomicina, vinblastina y dacarbacina,también puede producir una depleción de las células ger­ minales. Aunque inicialmente se pensaba que era necesario cierto grado de maduración gonadal prepuberal antes de que estos fárma­ cos produjesen un daño gonadal. este daño puede producirse inclu­ so más precozmente debido al tratamiento durante la etapa prepube­ ral, aunque puede no ser demostrable hasta la edad puberal'’* "’*'. La radiación de las gónadas puede producir una insuficiencia testicular primaria, provocando, generalmente, azooespermia, aun­ que puede producirse una secreción normal de testosterona con concentraciones elevadas de LH y FSH (insuficiencia compensada de células de Leydig)'’“ ''’*lSi las gónadas no son el centro de trata­ miento, deben ser protegidas durante el mismo. Es posible la conservación del esperma en un niño que va a ser sometido a quimioterapia o radioterapia'’*^. La conservación del esperma en frío en bancos de esperma es una opción para estos chicos'’^’ '’*- De forma alternativa.se puede congelar tejido testicu­ lar. para ser reimplantado posteriormente en el propio testículo del individuo o para ser estimulado a tejido maduro para su empleo como inyección intracitoplasmática del esperma'’'"'’“ .Se están in­ vestigando otros métodos para preservar la fertilidad años después del tratamiento del cáncer en la infancia'’*^'’”

Defectos bíosíntéticos testiculares (v. Cap. 22) El seudohermafroditismo masculino provocado por un déficit de 17a-hidroxilasa/l 7.20 liasa (P450c 17) debido a mutaciones en el en el locusgénico 10q24.3se asocia con infantilismo sexual y fenotipo femenino. El defecto biosintético de testosterona bloquea la síntesis de testosterona y de andrógenos suprarrenales, alterando la masculinización en todos los estadios del desarrollo. La asociación de déficit de cortisol con incremento de la secreción de mineralcorticoides provo­ ca hipertensión, disminución de las concentraciones séricas de pota­ sio y alcalosis metabólica. La elevación de las concentraciones séricas de progesterona y el descenso de PRA parecen ser características úti­ les para el diagnóstico'*®. El tratamiento sustitutivo con glucocorticoi-

CYPl 7

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Se cció n V I Endocrinología y vida

ís y

des suprime la ACTH, el exceso de n corrige las al­ teraciones electrolíticas,pero no se produce un desarrollo sexual a no ser que se administren esteroides gonadales por vía exógena. Deficien­ cias menos graves se asocian con genitales ambiguos; un caso de pu­ bertad retrasada en un individuo con fenotipo masculino fue atribuido a un déficit parcial de 17,2(klesmolasay 17-hidroxilasa'“ ‘.Las mutacio­ nes del provocan deficiencias aisladas de 17,20 liasa son muy infrecuentes. Una enfermedad autosómica recesiva poco habitual es el déficit de la proteína reguladora esteroidogénica aguda (StAR) en el cual se pier­ de la capacidad de producir esteroides C21-,C19-y C18-.Los pacientes gravemente afectados tienen las glándulas suprarrenales cateadas de lípidos. Las glándulas suprarrenales y las gónadas tienen un trastorno grave en la conversión de colesterol a pregnenolona'*®. Las glándulas suprarrenales grandes pueden visualizarse mediante ecografía, TC o RM.La muerte se produce a menudo durante la lactancia por una falta de reconocimiento de la deficiencia de glucocorticoides y mineralcorticoides. Los individuos afectados tienen físicamente un aspecto de mujeres con infantilismo sexual, ya sean de cariotipo 46,XY o 46,XX. Debido a la ausencia de producción de andrógenos gonadalesy supra­ rrenales, los individuos XY con fenotipo femenino no desan'ollan las características sexuales secundarias, incluyendo el vello púbico'‘‘'^Sin embaído,de forma sorprendente, las mujeres XX incluso con una muta­ ción anuladora'**® '** desarrollan características sexuales femeninas en la pubertad, incluyendo vello púbico y ovarios poliquísticos, pero tam­ bién tienen amenorrea primaria o secundaria. F&rece ser que,contraria­ mente a los testículos fetales,ei ovario fetal, que es insensible a la FSHy es esteroldogénicamente inactivo.no está dañado durante la etapa fetal y permanece intacto hasta el inicio de la pubertad.Tras el estímulo de la FSH durante la pubertad y con el reclutamiento de los folículos ováricos. los ovarios sufren un daño progresivo y la formación de quistes.

CYPI7 que

Resistencia a la LH Se ha publicado una evidencia presuntiva de resistencia a la LH pro­ vocada por la anomalía en el receptor de LH de las células de Leydig'**® '**®en un chico de 18 años con fenotipo masculino,sin desa­ rrollo de caracteres sexuales secundarios masculinos, ginecomastia. concentraciones plasmáticas elevadas de LH y concentraciones plas­ máticas de testosterona en el nivel puberal temprano, que no aumen­ taban tras la administración de hCG.No existía elevación de los precur­ sores plasmáticos de testosterona'**lLos testículos eran prepuberales en tamaño,y tenían un aspecto microscópico de testículos prepubera­ les normales. Las preparaciones de receptor de membrana plasmática procedente de testículo ligaban tan sólo la mitad de la hCG radiomarcada.en comparación con los testículos normales.Este trastorno autosómico recesivo se debe a una mutación en el gen que codifica la proteína G transmembrana unida al receptor celular LH/hCG'^'^ en el locusgénico 2p21 en los hombres afectados (v. Cap. 22). Las mutacio­ nes que provocan una alteración más grave de la función del receptor LH/hCG se asocian con seudohermafroditismo masculino. Otro indivi­ duo afectado con fenotipo masculino tenía una deleción homocigota del exón 10 del receptor de LH‘“ *.Esta deleción provoca una pérdida incompleta de la función del receptor de LH. Las mutaciones homocigotas sin sentido Ser GieTir'**® e lie 625 Lis"*"^se asocian con micropene (pero no con hipospadias) debido a la alteración parcial del fun­ cionamiento del receptor de LH que provoca una discordancia, con una escasa respuesta a la LH.pero no a la hCG. La cistinosis nefropática en los chicos produce hipogonadismo hipergonadotrópico'’" ’’”*'^.

Anorquia y criptorquidia'®” Un varón 46,XY sin testículos palpables puede tener los testículos intraabdominales, lo que conlleva un riesgo aumentado de degenera­ ción neoplásica,anorquia («el síndrome del testículo evanescente»), en la que ro se encuentran los testículos en la laparotomía o laparoscopia o los testículos son retráctiles, siendo una variación de la nor­

malidad"®^’" ’^ La anomalía más frecuente en recién nacidos es la criptorquidia'*’®“ '*‘'’'=.Si existe un fenotipo masculino y conductos in­ ternos masculinos, los testículos fetales funcionantes, capaces de se­ gregar testosterona y hormona antimülleriana, están presentes duran­ te la etapa fetal precoz, pero pueden degenerar posteriormente. La administración de 2.000 unidades de hCG (3.000 Ul/m^ por vía intra­ muscular generalmente provoca un incremento de la concentración de testosterona plasmática 72 horas después cuando existen célu­ las de Leydig funcionales'®'^ La ausencia de un incremento en la concentración de testosterona. junto con un incremento de la con­ centración plasmática de FSH y LH, o un incremento de la respuesta de gonadotropinas a la GnRH'“ ',esla evidencia para el diagnóstico de anorquia bilateral. De forma alternativa, la medición de la hormona antimülleriana indicaría la presencia de tejido testicular en un inter­ valo de patologías sospechadas en chicos prepuberales desde una supuesta anorquia a un seudohermafroditismo masculino y un ver­ dadero hermafroditismo^'^-^. Ui inhibina B sérica es un indicador útil de la presencia de tejido testicular funcionante; los valores se re­ lacionaron con la respuesta de testosterona a la administración de hCG, valores inferiores a 15 pg/ml indicaban anorquia®'^ El descubrimiento de criptorquidia unilateral puede representar, de hecho, la presencia de un testículo descendido en un lado y nin­ guno en el otro lado, lo que representa un dilema diagnóstico. En la mayoría,pero no todos los casos (90%)'®''’',habrá una hipertrofia testi­ cular compensadora del testículo descendido si hay ausencia del testículo contralateral’®'^probablemente debido a la elevación de la secreción de FSH. Dado que este hallazgo no predice de forma uni­ versal la monorquia,se recomienda realizar una laparoscopia para el diagnóstico de esta entidad si la ecografía no es resolutiva. Los testículos criptorquídicos pueden descender hacia el escro­ to durante un tratamiento más prolongado con hCG (3.000 Ul/m^ por vía intramuscular en días alternos, en total seis dosis) o GnRH intranasal o una combinación de ambos tratamientos. hCG y GnRH'*'^'“ l Aunque este descenso se produce en testículos retrác­ tiles, también puede ocurrir en testículos criptorquídicos verdade­ ros si los factores anatómicos locales no inhiben el descenso'*^^. Estudios recientes sugieren que el tratamiento hormonal puede dis­ minuir el número de espermatogonias en comparación con indivi­ duos a los que sólo se les realizó orquidopexia'*^''. Aunque no del todo contraindicado, el tratamiento con hCG o GnRH no se reco­ mienda para el tratamiento de la criptorquidia'*^''^'. Habitualmente, el descenso testicular se produce alrededor del año de edad; aun­ que se ha descrito un descenso más tardío, la incidencia es baja'si3.'8M La orquidopexia está recomendada entre los 12 y 18 me­ ses en aquellos testículos que no se espera que desciendan de forma espontánea'*^'^.Un estudio relacionó el descenso testicular a un pico neonatal adecuado de LH y testosterona alrededor de los 4 meses en niños adecuados para la edad gestacional (AEG).y alrededor de los 6 meses en niños prematuros; por tanto, los autores recomiendan plantearse el tratamiento antes del año'*^^. Se describen dos pasos críticos en la maduración de las células germinales en los testículos prepuberales normales que no se pro­ ducen en los testículos unilateralmente no descendidos: 1) a los 2 a 3 meses, los gonocitos (espermatogonia primitiva) en el grupo de cé­ lulas madre fetales se transforman en espermatogonias oscuras adul­ tas que forman el grupo de células adultas (posiblemente relaciona­ do con la secreción en la primera infancia de LH, FSH y testosterona, y 2) a los 4 a 5 años comienza la meiosis y empiezan a aparecer los espermatocitos primarios'®^^ El testículo contralateral descendido también está afectado, pero en menor proporción que el testículo no descendido. La identificación de la transformación de gonocitos ha influido en las recomendaciones sobre el momento de realizar la orquidopexia. La orquidopexia pospuberal se asocia con una mayor prevalencia (> 85%) de azoospermia u oligospermia'“ ^'*^*.Se ha pos­ tulado que los testículos criptorquídicos, incluso una vez colocados en el escroto, pueden no conseguir nunca una función espermatogénica normal como consecuencia de una anomalía precoz de la ma­ duración de las células germinales,del daño vascular a la circulación

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, n euroendocrínologia, fisiología y trastornos

testicular durante la orquidopexia o de un defecto testicular intrínseco'*i‘’-"*®'*“ .Sin embaído,en un estudio más reciente de hombres con criptorquidia que habían sido sometidos a orquidopexia entre 1955y 1975,1a tasa de paternidad fue del 65% para los hombres que habían tenido cripÉorquidia bilateral,en comparación con el 90% en los que habían tenido criptorquidia unilateral y el 93% en individuos control normales. La reducción en la fertilidad estaba confirmada por análi­ sis del semen y hormonales'*'^Se ha notificado una fertilización exi­ tosa con el uso de inyecciones intracitoplasmáticas de esperma ex­ traído de los testículos del hombre criptorquídico que había sido so­ metido a orquidopexia después de ia pubertad’®^'®*. Las estimaciones sitúan la incidencia del carcinoma testicular en una tasa de 0,5/100.000 en chicos, y un incremento del 6% por año en los adolescentes'*^^ La incidencia en Inglaterra en todas las edades aumentó de 2 a 4,4 por 100.000 de 1909 a I999,con un incre­ mento observado durante la pubertad'®*. Skakkebaek ha expresa­ do su preocupación sobre la posibilidad de que factores ambienta­ les adversos puedan desempeñar un papel importante en el aparen­ te incremento del cáncer testicular, la criptorquidia, el hipospadias y la baja calidad del semen'*-^. La orquidopexia precoz reduce el riesgo de carcinoma testicular‘®'\ aunque los testículos disgenéticos, incluso localizados en el escroto, tienen un mayor riesgo de transformación neoplásica"''lLos testículos no descendidos se mantienen a temperaturas superiores que los testículos no descendidos.y los primeros tienen una interrup­ ción de la maduración en la conversión de gonocitos a espermatogonias; esto parece facilitar la transformación de los testículos hacia una degeneración maligna'®’'*-En un estudio de Copenhague, el ries­ go de neoplasia era del 5% en pacientes con testículos intrabdominales, anomalías de los genitales externos o anomalías del cariotipo de los cromosomas sexuales, en comparación con el 0% (O de 1.185) en pacientes con criptorquidia que no presentaban estas característi­ c a s U n estudio sobre cáncer testicular llevado a cabo en Inglaterra notificó que el incremento de la realización de orquidopexia antes de los 10 años parece haber disminuido el riesgo de carcinoma lesticular asociado con testículos no descendidos'*^'. Existe un riesgo muy pequeño de carcinoma testicular en la prepubertad, pero la ausencia de carcinoma in situ en la etapa prepuberal no asegura que no se desarrollará más tarde en la etapa adulta. Se recomienda reali­ zar una ecografía testicular periódica en los pacientes afectados des­ pués del inicio de la pubertad'*''^'‘“ ^EI primer año es una edad acon­ sejable para plantearse la orquidopexia de los testículos no descendidos,dado que es una edad en la cual la probabilidad de un descenso espontáneo disminuye, manteniendo los beneficios de la orquido­ pexia para el testículo‘“ lL a prevalencia de anticuerpos antiesperma­ tozoide es de hasta el 38% en niños con criptorquidia sometidos a una intervención antes de la pubertad'®'’\aunqueun estudio reciente no encontró anticuerpos en el suero de los que tenían una orquido­ pexia en la bolsa de dartos u otras técnicas de fijación testicular, lo que sugiere que el fenómeno puede ser específico de la técnica'®’^ Los testículos retráctiles se consideran una variación de la nor­ malidad, pero el riesgo de ascenso de un testículo retráctil a una localización por debajo del canal inguinal puede ser de hasta el 50%^*®-Los testículos en ascensor son clásicamente unilaterales,y se localizan de forma distal al canal inguinal.Alrededor del 40% de los testículos en ascensor vuelve a bajar''^^ El hallazgo de un caso de carcinoma testicular en un chico con descenso espontáneo llevó a la sugerencia de realizar un seguimiento a largo plazo de estos casos'^’lFb r tanto, dado que los testículos en ascensor y significativa­ mente retráctiles pueden teóricamente estar predispuestos a un desa­ rrollo alterado de las células germinales y se ha descrito un caso de carcinoma, es razonable plantearse una orquidopexia en los testícu­ los retráctiles,al igual que se recomienda para la criptorquidia congénita. El riesgo de cáncer de mama está aumentado en los hom­ bres con antecedentes de testículos no descendidos, orquidopexia, orquitis,traumatismo testicular, infertilidad o cualquier causa de pu­ bertad retrasada.El riesgo se asocia con la glnecomastia que se sue­ le producir en estas situaciones'**^*-

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■ Niñas

Síndrome de disgenesia gonadal y sus variantes (síndrome de Turner) (V.

Cap.

La forma más frecuente de hipogonadismo hipergonadotrópico en las mujeres es el síndrome de la disgenesia gonadal o síndrome de Turner y sus variantes, un trastorno esporádico con una incidencia de 1por cada 2.500 niñas nacidas vivas'®’® en el cual todo (monosomía de cromosoma X con haploinsuficiencia) o parte del segun­ do cromosoma sexual (monosomía parcial de cromosoma sexual) está ausente. Alrededor del 99% de las concepciones 45,X son abor­ tos espontáneos y 1de cada 15 abortos espontáneos tiene un carioti­ po 45,X'*^'*''®“ .El cariotipo 45,X se asocia con fenotipo femenino, talla baja, infantilismo sexual y diversas alteraciones somáticas. El mosaicismo del cromosoma sexual o las anomalías estructu­ rales del cromosoma X oY pueden modificar las características de este síndrome, aunque alrededor del 40% de los individuos con las características citadas tiene mosaicismo o anomalías estructurales del cromosoma X. El síndrome de disgenesia gonadal y sus varian­ tes es un continuo que abarca desde el fenotipo típico 45,X hasta un fenotipo masculino o femenino normal"''^ Recientemente, en una reunión internacional se propusieron amplias recomendacio­ nes para el diagnóstico y el tratamiento del síndrome de1\jrner'®^l

síndrome de Turner 45,X (fig. 24-61) La talla baja y el infantilismo sexual son características invariables del síndrome de disgenesia testicular 45,X cromatina-negativo o síndro­ me de Turner Este cariotipo se encuentra aproximadamente en el 60% de casos de síndrome deTumer"'’^'®*-La talla baja se debe a la pérdida dei gen que contiene el localizado en la región seudoautosómica (PAR 1) de los brazos cortos de los cromosomas X (Xp22) eYpll.3'*“ '“ ',que codifican un factor osteogénico'*®'.El gen se denomina o anteriormente. gene)'“ '. Se localiza en la región seudoautosómica del brazo corto de los cromosomas X eV y por tanto, escapa a la inactivación del X. La haploinsuficiencia es responsable de, además de un creci­ miento anormal.un retraso del crecimiento mesomélico y una defor­ midad de la muñeca denominada de Madelung (inclinación bilate­ ral del radio con unasubluxación dorsal del cúbito distal)'’*“ '“ ^en la discondrosteosis Leri-Well (haploinsuficiencia La displasia mesomiélica de Langer, que incluye un enanismo grave con una hipoplasia o aplasia importante del cúbito y del peroné,se debe a una nulicigosidad La haploinsuficiencia parece ser respon­ sable de-2,0 DE de la deficiencia aproximadamente en -3,0 DE de la estatura y de las anomalías esqueléticas del síndrome de Tumer'*®^'®l fbr el contrario, los pacientes con una disgenesia gonadal completa y talla alta tienen un cariotipo 45,X/46X,der(X) y tres dosis del gen debido a una duplicación del en el cromosoma der(X)'“ *.Se ha desarrollado un método que relaciona el genotipo con tas manifestaciones fenotípicas'^'’. Se puede diagnosticar el síndrome delurner en el recién nacido y anteriormente. Los abortos con cariotipo 45,X presentan edema y grandes higromas en el cuello, que pueden observarse en las ecografías prenatales; este defecto linfático es la base de la laxitud de los pliegues cutáneos que forman el cuello característico (con Los recién nacidos afectados también pueden tener linfedema de las extremidades; el término se ha utilizado para recién nacidos con estas caracten'sticas del síndrome dellirner (v Cap. 22). Las características más frecuentes son una cara peculiar con micrognatia,«boca de pez»,paladar muy arqueado con anomalías denta­ les, pliegues del epicanto, ptosis, orejas deformadas o de implantación baja, cuello corto con implantación baja del pelo, pliegues del cuello

homeobox

SHOK {short stature homeobox-containing gene)'^ PMOG (pseudoautosomal homeobox osteogenic SHOX

SHOX).

SHOX.

SHOX

SHOX

SHOX

SHOX

rigium collt). Ullrich

ptesíndrome de Bonneuie-

1068

S e cció n VI Endocrinología y vida

Figura 24-61 ■ Izquierda: Una paciente de 14 años y 10 meses con el aspecto tí­ pico del síndrome de disgenesia gonadal (síndrome deTurner). El patrón de cromatina X fue negativo y el cariotipo era 45,XTenía talla baja (altura: 134 cm; estatura correspondiente a 9 años y 5 meses) e in­ fantilismo sexual, exceptuando la apari­ ción de un escaso vello púbico y presen­ taba otros estigmas del síndrome; un cue­ llo corto con pterigión, un tórax en aspec­ to de coraza con pezones muy separados, signos metacarpianos bilaterales, hincha­ zón del dorso de los dedos, cubito valgo, aumento del número de nevus pigmenta­ dos, características faciales e implanta­ ción baja de las orejas. La edad ósea era de 13 años y 6 meses; las concentracio­ nes urinarias de 17-cetoesteroides eran de 5,1 mg/día; las gonadotropinas eran supe­ riores a 100 mUI/día. La citología vaginal y el urocitograma mostraban un patrón inmaduro, con ausencia de células esca­ mosas cornificadas. Tras el tratamiento con estrógenos, se indujo el desarrollo de los caracteres sexuales femeninos secun­ darios; la administración cíclica provocó un sangrado periódico tras la supresión estrogénica. Derecha: Una niña con sín­ drome deTurner 45,X de 9 años y 11 me­ ses. Aparte de la talla baja (talla 118 cm; edad correspondiente a 6 años y 2 meses) presentaba aumento de nevus pigmenta­ dos, cambios sutiles en los dedos y los pies, y tenía pocas anomalías somáticas. Contrariamente a la paciente de la iz­ quierda, la principal característica clínica era la talla baja.

(pterigium collí) y otitis media recuirente,provocando con frecuencia trastornos de la audición (e l 25% de los adultos afectados precisa audífonos). Un tórax amplio en aspecto de coraza produce una apa­ riencia de pezones muy distanciados; con frecuencia la areola es hipoplásica.Los defectos esqueléticos incluyen cuarto metacarpiano corto y cúbito valgo (que se desarrolla después del nacimiento), deformi­ dad de Madelung de la muñeca (en alrededor del 7%),genu valgo y escoliosis. Existe una gran tendencia a nevus pigmentados y forma­ ción de queloides, así como uñas hipoplásicas"'*^'”^'. La obstrucción linfática produce una hinchazón infantil de las extremidades y pteri­ gium co///, además de un aspecto característico de las orejas. Las ano­ malías cardiovasculares afectan el lado izquierdo del corazón e inclu­ yen coartación aórtica en alrededor del 10% (el 40% tiene asociado los pliegues del cuello), estenosis aórtica y válvulas aórticas bicúspides; estos últimos individuos tienen un mayor riesgo de aneurisma aórtico disecante'**” . Se debe realizar un ecocardiograma del sistema cardiovascular, y están indicados los antibióticos profilácticos si se de­ muestra una anomalía anatómica. En el 30 al 60% de los pacientes se encuentran anomalías en el sistema de colección pielocalicial, ano­ malías en la posición o alineamiento de los riñones y en el aporte vascular a los riñones, por lo que son frecuentes las infecciones recu­ rrentes del tracto urinario'*” . Las alteraciones del ü’acto gastrointesti­ nal incluyen telangiectasias intestinales y hemangiomatosis que rara vez producen sangrado gastrointestinal masivo-Además.está aumenta­ da la prevalencia de enfermedad inflamatoria intestinal, hepatopatía crónica y cáncer de colon'*“ '’*^''. Son frecuentes las enfermedades autoinmunitarias como la tiroiditis de Hashimoto (riesgo 16 veces ma­ yor de lo normal) y la enfermedad de Graves'**^; se ha descrito una asociación con la artritis reumatoide juvenil y la artritis psoriásica. La edad de diagnóstico del síndrome de Turner sigue siendo re­ tardada, exceptuando a los recién nacidos con un fenotipo caracte­

rístico de síndrome de Bonnevie-Ullrich.Se recomienda que a todas las niñas en edad prepuberal con una talla por debajo de -2 D E que tengan por lo menos dos estigmas somáticos del síndrome se les realice un análisis de cariotipo; el diagnóstico precoz es clave para el tratamiento óptimo del retraso del crecim iento y la detección de características ocultas del síndrom e'™ La ecografía pélvica y la Rf^ permiten habitualmente la detec­ ción de un útero pequeño infantil y cintillas gonadales. Los bioanálisis ultrasensibles con estrógenos confirman hoy día la disminución de la actividad ovárica en las niñas con síndrome de Turner, por lo que los valores de estradiol se encuentran significativamente por de­ bajo de lo normal en las niñas de la misma edad'®” . El seguimiento a lai^o plazo de mujeres afectadas tratadas anteriormente con hor­ m ona de crecim iento y estrógenos demostró una longitud uterina normal en la edad adulta únicamente en aquellas con un cariotipo 45.X/46.XX mientras que las que tenían cariotipos 45.X puros tenían úteros más pequeños en longitud y volumen'*^*. Las cintillas gonada­ les producen infantilismo sexual; rara vez,probablemente en alrede­ dor del 10% de casos.se puede producir la pubertad.la menarqula.y muy rara vez el embarazo""'^.Otras mujeres con alguna de las varian­ tes que se describirán a continuación han sido capaces de conse­ guir la fertilidad y concebir niños sanos'®” . Una mujer con cariotipo 45.x tanto en la piel com o en la sangre y el ovario tuvo una pubertad espontánea, se quedó embarazada tres veces y dio a luz a una niña con cariotipo 45,Xy a otracon cariotipo normal. El tercer embarazo finalizó en un aborto espontáneo'*®. Los adultos afectados pueden ser tratados con hormonas sustltutivas para preparar el útero a reci­ bir un embrión donado y conseguir un embarazo. Fbr desgracia,se han publicado muertes en pacientes que reciben óvulos donados, asociado con una disección o ruptura de la aorta, lo que im plica precaución a la hora de recomendar esta técnica'®*' '®*^

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, n euroendocrínologia, fisiología y trastornos El retraso en el crecim iento intrauterino con un déficit medio en la longitud en el momento del nacimiento de 2.6 cm (-1,24 D E) y una tasa de crecim iento lenta durante la infancia produce una pérdi­ da de alrededor de 8 a 9 cm (-3 D E) hacia la edad de 3 años'*®. Una gran parte del déficit de estatura se produce durante los primeros 3 años de vida.Existe un descenso de la tasa de crecimiento en el mo­ mento de la pubertad,y una ausencia de estirón puberal en las pa­ cientes sin desarrollo puberal'*®^ Las niñas que presentan una pu­ bertad espontánea tienen una disminución de la tasa de crecimiento en el primer año tras el nacimiento, con otro descenso a los 7 u 8 años. Esto puede reflejar un efecto supresor de los estrógenos sobre el crecim iento en las niñas que mantienen cierta función ovárica'®*®. Los individuos con síndrome deTurner no tratados en el Reino Unido y en Estados Unidos tienen una talla media final de aproximadamen­ te 142 a 143 cm'**^, alrededor de 20 cm menos que la talla media de una mujer normal; la talla adulta de estas pacientes se relaciona con la lalla paterna media y con la talla de mujeres del mismo grupo étni­ co no afectadas'*“^'‘***.Se ha estimado que la haploinsuficiencia del gen SHOX contribuye en dos tercios al déficit de la talla.Se ha postu­ lado que un segundo gen en el brazo corto de! cromosoma X.que no sufre la inactivación del X,contribuye al otro tercio del déficit (vm ás adelante). En el síndrome de Tumer con pubertad espontánea, la ve­ locidad de la talla puberal fue transitoriamente superior que la de las niñas con amenorrea,pero la talla adulta final no fue diferente"^. Existen curvas de crecim iento específicas para comparar el cre­ cim iento de las niñas afectadas'*®^ '*“ . El tratamiento con hormona de crecimiento está aprobado por la FDA para el síndrome de Turner para aumentar la talla. La ganancia media de talla varía de 4 a 16 cm,'®®-'®',y una revisión bibliográfica sistemática muestra que lo más probable es una ganancia de 5 c m ® l Esta variabilidad en la ganancia de talla no está del todo comprendi­ da, pero se han implicado diversos factores que incluyen la edad de inicio y la duración del tratamiento, la edad de inicio de tratamiento estrogénico (y especialm ente el número de años desde el inicio del tratamiento con hGC),el número de inyecciones por semana, el cum­ plimiento y si la últim a talla tomada representaba una talla adul{gi893-i8% La dosis semanal de hGC es de 0,375 mg/kg en siete dosis diarias, pero es importante individualizar las dosis. Un régimen de tratamiento de incremento gradual de las dosis de 0,63 mg/kg/semana produjo un incremento de la talla de 16,0 ±4,1 cm. El inicio precoz del tratamiento con hGC (p.ej.,a los 2 a Baños de edad) y la duración media del tratamiento de alrededor de 7 años puede llevar a la mayo­ ría de las pacientes con síndrome deTurner tratadas a conseguir una talla final superior a 150 cm; un estudio alemán notificó que la talla media final fue de 162,3 ± 6,1 c m '® l Las pacientes con síndrome de Turner tratadas con GH que tienen un inicio espontáneo de la puber­ tad alcanzaron una talla adulta menor'*®® o no hubo diferencias en la talla adulta'*®* en comparación con aquéllas en las que se indujo la pubertad. Con un inicio precoz del tratamiento con GH, se puede administrar una dosis baja de estrógenos a una edad adecuada (alre­ dedor de los 13 años) sin comprometer la talla adulta'**.Es más be­ neficiosa la administración de estrógenos por vía percutánea que por víaoral'^ '.Se ha notificado una talla adulta de 149a 155 cm '“ en com­ paración con un grupo control no tratado que alcanzó una talla de 142 cm, incluso si la administración de estnfigenos se iniciaba a la edad puberal normal o la administración de GH a una edad más tardía'*®. La valoración de la densidad ósea es una técnica específica'®' '*®, pero el tratamiento con GH del síndrome de Tumer durante por lo menos un año no mostró diferencias en la densidad mineral ósea volumétrica, aunque la masa corporal magra era mayor y la masa grasa menor que en los controles'*’’'**. El tratamiento con GH en las pacientes con síndrome deH irner ha sido seguro,y los acontecimien­ tos adversos son infrecuentes'***’'®^ '*®''”"^. Existe cierto grado de me­ joría en las proporciones corporales anormales en el síndrome de Tumer tratado con hGH , pero el crecim iento desproporcionado de los pies puede disuadir a algunas niñas de continuar el tratamien­ to hasta conseguir el máximo beneficio en la talla'*^^Se ha notificado que la adición de terapia con estrógenos en dosis bajas no ejerce

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ningún efecto sobre la talla adulta o bien puede reducir la talla adul­ ta en comparación con el tratamiento aislado con hormona del crecimiento'*®-'®'lAdemás,se postula que la duración de la exposición a la GH antes del tratamiento con estrógenos es el principal deter­ minante de que la GH y los estrógenos aum enten la talla final'** (v Cap.22).Sin embargo.se ha postulado que si se comienza el trata­ miento con hormona de crecim iento lo bastante pronto (p.ej.,a los 2 a 8 años de edad),se puede añadir el tratamiento con estrógenos a una edad (aproximadamente 13 años) adecuada para el inicio de la pubertad (v ía discusión sobre el síndrome de Turner)'^'*. En el trata­ miento a largo plazo son muy importantes el consejo y el apoyo de un grupo de compañeros de la misma edad'^'l Un reciente ensayo nacional en 632 niñas danesas con síndrome de Turner demostró una mayor prevalencia de fracturas, principalmen­ te del antebrazo, en comparación con los individuos control: la preva­ lencia seguía siendo mayor en ausencia de fimción ovárica y en niñas con antecedentes familiares de fracturas y con supuestos trastornos familiares en la densidad ósea'® ’.Fbr tanto, parece que el tratamiento con estrógenos es cm cial para la prevención y reparación de la osteoponssis.pero se desconoce la dosis óptima y el lugar de la administra­ ción para la prevención de osteoporosis en adolescentes y adultos. Las niñas menores de 6 años con síndrome de Turner no perciben que tienen un problema de talla,pero en torno a los 7 a 12 años,y especialmente alrededor de los 13 a 15, las niñas con síndrome de Turner tienen un intenso deseo de ser tratadas con hormona del cre­ cim iento e incluso esperanzas poco realistas sobre lo que se puede conseguir en términos de estatura con el tratamiento con la hormona del crecimiento'^^'. Sin embargo,el tratamiento con la hormona del crecimiento mejoró la autoestima incluso si seguía habiendo diferen­ cias significativas de talla entre las niñas con síndrome deTurner y el nivel de normalidad. A l aumentar la tasa de crecimiento, las niñas se sentían mejor en lo referente a su atractivo, inteligencia y populari­ dad; sentían que se metían menos con ellas; no había repercusiones sobre los resultados escolares con el tratamiento con la hormona del crecim iento'^l La hormona del crecimiento no afectó a los defectos neurocognitivos no verbales del síndrome de Turner''*^^ al C1 ni a las puntuaciones de logros'®^''. La ganancia de talla c o r el tratamiento con la hormona del crecim iento en el síndrome de Turner no afectó a la calidad de vida, aunque los defectos cardíacos y las com plicacio­ nes otológicas sí que la afectaron'®^. Las niñas que habían interrum­ pido el tratamiento con GH tras alcanzar la talla adulta no mostraron evidencia de depresión, pero continuaban teniendo problemas con la autopercepción y la actitud corporal, a pesar de ganancias signifi­ cativas en la talla'®^. Fbr tanto, los problemas psicológicos del síndro­ me de Turner no necesariamente disminuyen con el tratamiento con GH y con un incremento de la talla adulta. Alrededor del 50% de las pacientes con síndrome deTurner tiene una tendencia a una alteración en la tolerancia a la glucosa sin el tra­ tamiento con GH'®^^ En algunas, esto puede ser debido a una obesi­ dad asociada,y está aumentado el riesgo de diabetes mellitus de tipo 2'®*.Aunque los valores de glucosa no cambian con la terapia con GH, las concentraciones de insulina aumentan de forma reversible duran­ te el tratamiento,indicando un grado adicional de resistencia a la insu­ lina provocada por la hormona del crecimiento‘®” .Las pacientes con síndrome de Tumer de tan sólo 11 años de edad pueden tener concen­ traciones séricas elevadas de colesterol (antes de iniciar el tratamien­ to con la hormona del crecimiento o con estrógenos)'®®. El patrón bifásico de secreción de gonadotropinas en la lactan­ cia e infancia normales (v fig. 24-36) está exagerado en el síndrome de Turner Ib r tanto, las concentraciones basales de gonadotropinas y los valores pico de LH y FSH tras la administración de G nRH están por encim a de lo normal entre el nacim iento y los 4 años de edad, y una vez más después de los 10 años. Los valores basales de FSH están de 3 a 10 veces por encim a de los valores de LH .Sin embargo, entre los 4 y ios 10 años, la concentración media de gonadotropinas en este síndrome es similar a los valores medios en niñas normales (v figs. 24-40 y 24-42) y están por debajo de éstos antes de los 4 años y después de los 10 años"^'"''*.

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S e cció n V I Endocrinología y vida

La aparición del vello púbico, la pubarquia, con frecuencia está retrasada en el síndrome de disgenesia gonadal, incluso aunque !a adrenarquia se produzca a una edad normal, evaluada por el incre­ mento en la concentración plasmática de DHEAS'^*®. Las niñas con insuficiencia ovárica tienen una adrenarquia precoz y. por tanto, ma­ yores concentraciones séricas de DHEAS,pero tienen una pubarquia tardía,mientras que las que muestran un leve inicio del desarrollo de las mamas siguen un desarrollo de la adrenarquia similar a las niñas no afectadas'^^'. Esto sugiere que la función ovárica es necesaria para convertir la DH EA a andrógenos activos responsables de la aparición del vello púbico en las niñas normales. Dado que el vello púbico de las niñas afectadas es escaso, pero el tratamiento con estrógenos aumenta el crecim iento de éste independientemente de la ausencia de incremento de la secreción de andrógenos adrenales, los estróge­ nos también pueden afectar al aspecto del vello p ú b ic o '*l Las niñas con el síndrome de Turner son iguales que las niñas normales en lo que se refiere a habilidades verbales y del lenguaje, pero con frecuencia tienen dificultades en la memoria y la aten­ ción, y c o r las operaciones aritméticas, debido a errores en los pro­ cesos operacionalesy de alineam ien to'^ lLas niñas con un mosaicismo 45,X asociando una línea celular 46 XX,45,X/46 X X puntuaron cerca de la normalidad en comparación con otras con otros mosaicismos. Sin embargo, las niñas con síndrome de Turner pueden te­ ner puntuaciones mayores en las pruebas de comprensión de la lectura en comparación con lo esperable por el CI o la edad; esta capacidad de leer y escribir es una fiabilidad en muchas niñas con este trastorno.Tan sólo el 3,3% de las niñas con síndrome de Turner presenta retraso mental en ausencia de una variante de síndrome de Turner provocada por un cromosoma X en anillo’®^. Mientras que el CI es n o m a l en el síndrome de Turner. cuando se estudia la habilidad verbal, incluyendo la comprensión y el vocabula­ rio, el procesamiento visuconstructivo o visuperceptivo espacioíemporal, la coordinación oculomotora y las capacidades matemáticas (pa^ ticularmente en geometría) pueden estar alteradas'^ '®®, lo que lleva a una disminución de los resultados en el C l'^ '^’ .Sin embaído,un estu­ dio no encontró deficiencias específicas en tareas visuespaciales o tacto-espaciales'^^.Un estudio reciente no encontró diferencias en las tareas de lateralización o de realización de tareas motricesen el síndro­ me de Turner en comparación con individuos control; había una supe­ rioridad en la realización de la mano dominante o derecha en compa­ ración con la mano no dominante o izquierda'*®. La alteración de las habilidades en asociación con la disfunción ejecutora y los trastornos de la atención puede provocar dificultades en el aprendizaje'^ ’*’^ La conducta hiperactiva de estas pacientes generalmente mejora después de la pubertad‘“ *-Es útil hacer un seguimiento de los progresos de es­ tas pacientes en la materia de matemáticas en secundaria. Existen anomalías constantes en la RM en los lóbulos parietal derecho y occipitales en el síndrome de Turner,mostrando disminu­ ción de los volúmenes en estas áreas, que están im plicadas en el procesamiento visuespacial. Utilizando la tomografía por emisión de positrones.se encuentra una disminución del metabolismo de la glucosa en los lóbulos parietal derecho y occipital'®^' '^^ Estos da­ tos anatómicos se relacionan con las dificultades en las habilidades visuespaciales encontradas en la mayoría de los estudios realizados en niñas con síndrome de Turner, dado que estos problemas se rela­ cionan estrechamente con la región parietal derecha'’” '*. Existe un mayor riesgo de trastornos de adaptación social en el síndrome deTurner'^^ ™®.Las niñas con cariotipo45,X mostraron una disminución importante en las puntuaciones de competencia social, y un incremento global en los problemas conductuales,sociales y de atención- Las niñas tenían problemas de fracaso escolar, de relación con sus compañeros, de concentración y problemas de inmadurez, hiperactrvidad, nerviosismo y conductas de evitación. El origen del cromosoma X no fue determinado en este estudio'®'*^'’®^®. En otros es­ tudios, las alteraciones estructurales del cromosoma X se asociaban con más problemas de conducta que en el caso de la ausencia de un cromosoma X o de mosaicismos de los cromosomas X'^®. El retraso mental y el fenotipo «grave» se asocia con cromosomas X pequeños

en anillo que sufren una inactivación X,provocando una disomía del cromosoma X para los genes que han sido inactivados'®“ . El fenotipo neurocognitivo asociado con el síndrome de Turner se localiza en el Xp d i s t a l L a s niñas 45,Xen las que el cromosoma X es de origen paterno (y f) tienen una mejor adaptación social y «cognición social» en comparación con un grupo de niñas con síndrome de Turner con crom osomaXde origen matemo Q<™)'^^'‘®“ .Esta diferencia hasido atribuida a la huella de un gen heredado de la madre localizado en el X™ (pero que no está impreso en el XP)‘®^''.En el primer ejemplo de jn gen impreso en el cromosoma X,el locus reside en la región pericéntri­ ca del brazo corto o en el brazo largo del cromosoma X.Skuse et al'^’ postularon que este gen impreso puede desempeñar un papel en la di­ ferencia entre hombres y mujeres con respecto a las conductas sociales y a los trastornos en el desarrollo. El riesgo es mayor si el cromosoma X aislado procede de la madre, en comparación de si procede del padre. Los individuos con síndrome de Turner tienen dificultades para deducir la intención afectiva a partir de los gestos faciales. F^ra la explicación de este fenómeno, parece haber un locus en el cromosoma X,en el Xq o cerca del centrómero del Xp, que se escapa de la inactivación X y que afecta a la cognición sociaP^' ’*'^ ‘'®'.Este locus está aparentemente im­ preso y no se expresa en el cromosoma X procedente de la madre.Si el locus se ha heredado del padre.los individuos 45,X presentan una adap­ tación social significativamente mejor, con mejores habilidades verba­ les y ejecutoras, y participan en las interacciones sociales. Si se expresa únicamente en el cromosoma X procedente del padre, la existencia de este locus putativo podría explicar en parte por qué los hombres 46.XY (cuyo único cromosoma X es materno) son más vulnerables a desarro­ llar trastornos del lenguaje y de la cognición social, como el autismo.en comparación con las mujeres 46,XX.El origen del cromosoma X aislado también afecta a la memoria,en el sentido que aquéllas cuyo cromoso­ ma X procede de la madre tienen mayores olvidos verbales, pero olvi­ dos no verbales normales, mientras que las niñas cuyo cromosoma X procede del padre tienen un patrón opuesto de p^oblemas'*'^^ El aumento de problemas de salud mental notificado en el sín­ drome de Turner también podría tener su origen en la mayor canti­ dad de ridículo sufrido por las niñas con síndrome de Turner en oposición con las anomalías biológicas'^^®. El resultado de un estudio doble ciego de tratamiento con estró­ genos frente a placebo durante 1 a 3 años en niñas de 7 a 9 años con síndrome de Turner mostró que las niñas tratadas con placebo tenían peores resultados que las niñas normales o que las niñas con síndrome de Turner tratadas con estrógenos, sugiriendo que el trata­ miento sustitutivo con estrógenos mejora la memoria verba! y no verbal. Esto plantea la posibilidad que el déficit prepuberal de estró­ genos puede afectar a la realización de estas tareas, así com o un papel potencial para el tratamiento con dosis bajas de estrógenos en la fase prepuberal tardía en las niñas con síndrome de Turner'®^^. Estos resultados son similares a los encontrados con respecto a la mejoría en la memoria verbal a corto y largo plazo en mujeres posmenopáusicas o mujeres con castración quirúrgica tratadas con terapia estrogénica sustitutiva'*’*’'*’®. El tratamiento con estrógenos durante un período de 4 años demostró aumentar las puntaciones de autoestima en las niñas con síndrome de Turner y el bienestar psicológico en com paración con los valores controles normales cuando alcanzaban la edad de 16 años, en com paración con dife­ rencias significativas en esas mismas puntuaciones documentadas a los 12 años de edad. Estos cambios no ocurrieron en el grupo no tratado con estrógenos, lo que sugería que estos cambios eran más debidos al tratamiento con estrógenos que al paso de los años. Se han propuesto varios mecanismos para explicar estos efectos estrogénicos: 1) los estrógenos actúan com o un neuromodulador en una franja transitoria de tiempo; 2) los estrógenos alteran la for­ m ación de sinapsis y la remodelación en una franja de tiempo per­ manente, o 3) ambos mecanismos. Fbr tanto, los estrógenos pueden fu n cion ar com o un agente organizador en el cerebro del joven y com o un agente estabilizador en los individuos adultos. Dada la gran cantidad de complicaciones que pueden presentar los individuos afectados.el traspaso de seguimiento de las niñas con

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, n euroendocrínologia, fisiología y trastornos síndrome deTurner a especialistas de adultos se realiza mejor con un equipo experimentado compuesto por endocrinólogos, cardiólogos, nefrólogos, endocrinólogos reproductivos, audiólogos, cirujanos otorrinolaringólogos, cirujanos plásticos, dentistas y psicólogos'®®.

■ Variantes del síndrome de disgenesia gonadal con cromatina sexual positiva Los mosaicismos cromosómicos 45,X/46,XX, 45,X/47,XXX o 45,X/46,XX/47,XXX se asocian con cromatina positiva en el exudado bucal y, generalmente, con menos manifestaciones det síndrome de disgenesia gonadal. Del mismo modo, las anomalías estructurales del cromosoma X pueden asociarse con menos características fenotípicas del síndrome. La ausencia de material genético en los brazos lar­ go o corto del segundo cromosoma X puede provocar un descenso de la función gonadal; la pérdida total o parcial del brazo corto del cromosoma X provoca los hallazgos físicos del síndrome de Turner (v. Cap. 22)” ''^ Dependiendo de la localización y extensión de la delación en el brazo corto del cromosoma X, estas pacientes tienen mayor probabilidad de conseguir un crecim iento púbera! modesto y algunos rasgos de desarrollo puberal espontáneo'*'.

■ Variantes de disgenesia gonadal con cromatina sexual negativa Estas variantes incluyen mosaicismos 45,X/46,XY y anomalías estmcturales en el cromosomaYLas pacientes afectadas tienen un fenotipo diferente de la forma clásica de disgenesia gonadal,presentando ge­ nitales ambiguos de fenotipo masculino"^M as pacientes pueden te­ ner talla baja, pubertad retrasada y antecedentes de hipospadias co­ rregido'®*^. Existe una diferenciación testicular variable, que va desde cintillas gonadales hasta testículos funcionantes. Las pacientes con mosaicismo que afecta a la línea celularY o anomalías del cromoso­ ma Y tienen riesgo de transformación neoplásica de los testículos disgenéticos. Se pueden producir gonadoblastomas, tumores benig­ nos no metastatizantes de las gónadas y producir testosterona o estrógenos; la neoplasia puede calcificarse lo suficiente como para ser detectada en una radiografía abdominal.Fbr tanto,el aspecto de femi­ nización o virilización en un paciente con disgenesia gonadal y una línea celularY podría indicar la formación de un gonadoblastoma.Es muy importante la mayor prevalencia de tumores de células germi­ nales malignos,que sui^en de las gónadas disgenéticas o del gonadoblastoma'^^’.Son ejemplos los disgerminomas.los teratomas maduros y la neoplasia intraepitelial testicular'^. Estos tumores se producen con mayor frecuencia en individuos pospuberales y rara vez en los niños'*-’ . El tratamiento de los pacientes con una línea ce lula rY se comenta en el Capítulo 22 y la referencia bibliográfica 1143.

■ Disgenesia gonadal 46,XX y 46,XY La disgenesia gonadal pura se refiere a individuos con fenotipo fe­ m enino con infantilismo sexual y cariotipo sexual 46,X X o 46,XY sin anomalías cromosómicas"''^

Disgenesia gonadal 46^XX familiar y esporádica y sus variantes El fenotipo habitual de la disgenesia gonadal 46.XX incluye una ta­ lla normal, infantilismo sexual, cintillas gonadales bilaterales, geni­ tales internos y externos femeninos normales y amenorrea primaria. Las cintillas gonadales ocasionalm ente producen estrógenos o andrógenos, pero es muy infrecuente su transformación maligna. Se pueden producir formas incompletas de esta entidad en ovarios hipoplásicos que producen estrógenos en cantidad suficiente para provocar cierto desarrollo mamario y escasos períodos menstruales

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seguidos de una amenorrea secundaria. Este síndrome heterogéneo'°“ se produce de forma esporádica o por herencia autosómica recesiva, y en algunos casos se asocia con otras malformaciones congénitas; algunos casos familiares se han asociado con sordera neurosensorial (síndrome de Perrault)"” (v.más adelante).

Disgenesia gonadal familiar y esporádica 46,XY y sus variantes Un fenotipo que incluye genitales femeninos con o sin agrandamiento de! clítoris, talla normal o baja, cintillas gonadales bilatera­ les, estructuras müllerianas normales, infantilismo sexual y hábito eunucoide es característico de la disgenesia gonadal 46,XYA!rededor del 15% de los pacientes tiene una elim inación o mutación en el gen 5/?KSi los testículos disgenéticos producen cantidades signi­ ficativas de testosterona, se puede producir un leve agrandamiento del clítoris en el momento del nacim iento y una virilización poste­ rior a la pubertad. La forma incompleta de disgenesia gonadal 46,X Y puede incluir cualquier grado de ambigüedad de los genita­ les externos y de los conductos internos. El riesgo de transforma­ ción neoplásica de las gónadas o de los testículos disgenéticos está aumentado, y está indicada la gonadectomía"^^ El trastorno gene­ ralmente se transmite con una herencia ligada al X o una herencia autosómica dominante limitada a los cromosomas sexuales, y con menor frecuencia una herencia autosómica recesiva"^® (v.Cap. 22). Se ha publicado una mutación homocigota en un sólo am inoácido en el exón 1 del gen desert hedgehog e r un paciente con polineuropatía asociada con una disgenesia gonadal X Y parcial'^".

Otras causas de insuficiencia ováríca primarla La prevalencia de la insuficiencia ovárica prim aria está aumentan­ do com o consecuencia de los efectos a largo plazo de ia quimiote­ rapia con citotóxicos y la radioterapia, que también está aumentan­ do en prevalencia. dado que estos fármacos prolongan la vida de niñas y adolescentes con cáncer,al igual que ocurre con los testícu­ los de los chicos tratados de esta manera'^*". La radioterapia que incluye a los ovarios dentro del cam po puede provocar una insuficiencia ovárica prim aria'” ^.Una dosis de4 Gy en los ovarios provoca esterilidad en el 30% de las mujeres jóvenes y en el 100% de las mujeres de más edad’^^.Es útil realizar un despla­ zamiento quirúi^ico de los ovarios fuera del campo de la radiación si no son el objetivo de la terapia, disminuyendo de esta manera la dosis de radiación a la que están expuestos. La transposición ovárica antes de la radioterapia es compatible con menstruaciones norma­ les, desarrollo puberal normal y embarazo en la mayoría de los casos'^“ .El útero tam bién puede afectarse durante la radioterapia, y puede no distenderse normalmente durante el embarazo.

Quim ioterapia Actualmente, es habitual el tratamiento con éxito de la leucemia linfoblástica aguda infantil. En un amplio estudio realizado por Quigley e ta l'““ ,después de la quimioterapia con citotóxicos,los niñosy niñas tenían un daño importante de las células germinales evidenciado por el incremento de la secreción de FSH y en los niños por una disminu­ ción del tamaño testicular para su estadio puberal.La concentración plasmática de inhibina B generalmente estaba disminuida, represen­ tando un indicador muy sensible del daño del epitelio germinal'®™. Muchas de las niñas en la pubertad mostraban un descenso compen­ sador de la función folicular ováríca. Probablemente debido a la ra­ dioterapia craneal, la media de edad de la menarquia se adelantaba alrededor de los 12 meses, independientemente del dañoovárico; la pubertad no estaba adelantada en los niños.Ei tipo de quimioterapia se relaciona con los efectos sobre las gónadas. El ovario es menos vulnerable que los testículos a los efectos de la radiación y la quimio­ terapia. La prevalencia de daño ovárico no parece ser elevada, dado

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Se cció n V I Endocrinología y vida

que la mayoría de las mujeres que han sido tratadas durante la infan­ cia presentan fertilidadymenstruacionesregulares'^'.Sin embargo,la edad de tratamiento tiene un papel importante: el tratamiento entre los 13 y los 19 años se asoció con un incremento de más del doble en el riesgo de insuficiencia ovárica prematura durante la tercera déca­ da de la vida’®^^ La quimioterapia adyuvante para el osteosarcoma localizado en el período prepuberal es compatible con una función ovárica y con fertilidad'^” . A modo de aclaración, el estirón puberal precozy la talla alta están aumentados en ios individuos con sarcoma de Ewing y osteosarcoma.Los intentos de proteger las gónadas supri­ m iendo el eje hipofisario gonadal con esferoides sexuales o agonistas de la GnRH son ineficaces. Es esencial realizar un seguimiento endocrinológico minucioso en los niños y adolescentes que fian sido tra­ tados con quimioterapia o radioterapia. Se puede producir una menopausia prematura a cualquier edad antes del climaterio normal e incluso ha sido notificado en niñas adolescentes. La interrupción de la función ovárica se manifiesta generalmente com o una amenorrea secundaria. La ooforitis autoinmunitaria puede provocar insuficiencia ovárica provocando ame­ norrea primaria, oligomenorrea, detención de la pubertad y ocasio­ nalmente, agrandamiento quístico de los ovarios'^^'^'®’®. La mayoría de las veces se asocia con otras endocrinopatías autoinmunitarias, especialmente con !a enfermedad de Addison autoinmunitaria, donde suele preceder el inicio de la insuficiencia suprarrenal, pero rara vez se produce una insuficiencia ovárica prematura aisla1974,1978,1979 (-y Capítulo 16). El tratamiento con glucocorticoides puede mejorar temporalmente la función ovárica. El 36% de las mujeres con insuficiencia poliglandular autoinmu­ nitaria de tipo 1, también conocida com o APECED , una infrecuente alteración sistémica autoinmunitaria (hipoparatiroidismo, insufi­ ciencia suprarrenal, insuficiencia gonadal, diabetes mellitus, ane­ mia perniciosa, hipotiroidismo, hepatitis crónica, candidiasis mucocutánea, hipoplasia ungueal distrófica. vitÍligo, alopecia, queratinopatía y malabsorción intestinal), muestra una insuficiencia ovárica antes de los 20 años, mientras que sólo el 4 % de los hombres afecta­ dos tiene a esa edad una insuficiencia testicular’^’®. Este trastorno autosómico recesivo se debe a más de 42 mutaciones en el gen AIRE-I en el locus 21q22.3'®“ Los estudios de correlación entre ge­ notipos y fenotipos solamente demuestran una mayor prevalencia de candidiasis en los pacientes con la mutación más frecuente arg257 a ter.aunque el H LA de clase 2 es un determinante importan­ te’*” . Esto contrasta con los estudios anteriores que sugerían una correlación fenotipo-genotipo con otras características. La ooforitis autoinmunitaria está presente en más del 20% de los pacientes con insuficiencia suprarrenal autoinmunitaria.Se han de­ tectado diversos autoanticuerpos en la ooforitis autoinmunitaria, incluyendo autoanticuerpos frente a enzimas esteroidogénicas del citocromo P450'” ‘' '™ '® ” '®**^'®®^,algunos son específicos de órgano, mientras que otros reaccionan con antígenos en más de un tejido y más de un tipo celular'^’^. El ovario resistente es una causa heterogénea de hipogonadismo primario, un síndrome asociado con concentraciones elevadas de FSH y LH plasmáticas y ovarios que contienen folículos primordiajggi9M,i985 síndrome generalmente es idiopático, pero se ha des­ crito un número creciente de anomalías genéticas, además de los defectos cromosómicos X más frecuentes'**^. La galactosemia homocigota debida a una mutación en el gen de la galactosa-l-fosfato uridililtransferasa (G ALT) se asocia con fre­ cuencia con una insuficiencia ovárica prim aria (desde una insufi­ ciencia para desarrollar pubertad hasta una amenorrea prim aria o secundaria), pero la pubertad suele ser normal en los ch icos.y el riesgo de disfunción testicular es bajo'^**^; los individuos heterocigotos tienen un inicio normal de la pubertad'®*^ '**. Los programas de restricción dietética no han prevenido la insuficiencia ovárica, y otros medios tam poco han resultado eficaces. La patogenia de la toxicidad ovárica in ducida por la galactosa sigue sin estar clara, pero probablemente implique a la misma galactosa y a sus metabolitos, com o el galactitol y la UDP-galactosa. La fisiopatología de la

insuficiencia ovárica puede ser debida a una toxicidad directa de la galactosa o de sus metabolitos, com o la UDP-galactosa, una galactosilación deficiente de las glucoproteínas y los glucolípidos,un estrés oxidativo y una activación de la apoptosis'®®. La mayoría de los casos se detecta en programas de cribado en recién nacidos'**. Una infrecuente enfermedad autosómica dominante caracteri­ zada por displasia de los párpados e insuficiencia ovárica prematu­ ra es debida a la haploinsuficiencia del gen F0 X L2 , un miembro de los factores de trascripción de la familia winged heiix/forkheaé^^'. Las anomalías de los párpados incluyen aperturas palpebrales pe­ queñas, ptosis y pequeñas bolsas cutáneas que se extienden hacia abajo y hacia arriba del párpado inferior (epicanto inverso). El gen se expresa en las células foliculares.y las mutaciones que producen haploinsuficiencia se asocian con una tasa de incremento de la atresla folicular. El grado de insuficiencia ovárica es variable, desde una amenorrea prim aria hasta menstruaciones irregulares e insufi­ ciencia ovárica prematura, y con variaciones desde ovarios de as­ pecto normal en la ecografía a cintillas gonadales y en las biopsias ováricas un número variable de folículos primordiales'®-.El compo­ nente de infertilidad de este síndrome sólo se da en mujeres. Los trastornos congénitos de glucosilación-1 (síndrome de glucoproteína deficiente en hidrato de caHxino de tipo 1-d). un trastorno autosómico recesivo asociado con glucoproteínas circulantes defi­ cientes en sus hidratos de carbono terminales, incluyen un amplio rango de glucoproteínas, enzimas, proteínas de unión y factores de coagulación'^ l Como prueba diagnóstica se utiliza un patrón de isoforma típico de la transferrina sérica por técnicas de isoelectroenfoque. Las manifestaciones neurológicas son la característica clínica dominante,y afectan al sistema nervioso central y periférico,y entre otros ó r a n o s afectados se halla el sistema hipofisario^onadal. El hipogonadismo hipergonadotrópico es más grave en las mujeres, dado que los hombres virilizan en el momento de la pubertad. Hay dos aspectos interesantes: tanto el ovario como la hipófisis están afectados. Las niñas afectadas presentan infantilismo sexual; los ovarios están hipoplásicos o atróficos. Las concentraciones séricas elevadas de FSH y de LH muestran patrones electroforéticos normales, aunque parece haber una actividad disminuida, pero no ausente, de la FSH e r un bioanálisis de FSH,e incluso en las tres únicas niñas evaluadas la respues­ ta a la administración de gonadotropina humana menopáusica venía indicada por un incremento del estradiol sérico yen una paciente, por un crecimiento folicular ovárico. Estas observaciones sugieren una anomalía tanto en la molécula de FSH como en el ovario,y en el último caso un defecto en la configuración y activación del receptor de la FSH y en la unión del ligando o un defecto posreceptor'®®^

Mutaciones del gen del receptor de FSH e hipogonadismo hipergonadotrópico: resistencia del receptor de la El receptor de la FSH es un miembro de una superfamilia de los recep­ tores unidos a la proteína G de siete dominios transmembrana; tiene un gran dominio extracelular de unión al ligando'^ '*'’. El gen de! re­ ceptor de FSH se encuentra en el locus 2p21i5l6.Se ha detectado un trastorno autosómico recesivo debido a la mutación del dominio de unión de ligandos extracelulares del receptor de FSH en mujeres en seis familias finlandesas afectadas, principalmente en la región central del norte‘“ ®'‘^.provocando una pubertad retrasada (40%) o normal, pero con amenorrea primaria, gonadotropinas elevadas y di^enesia ovárica hipei^onadotrópica,con interrupción del desarrollo folicular ovárico en el estadio de folículo primario y la atresia subsiguien{gi998,i999 características clínicas son muy similares a las encontra­ das en ratones con déficit de FSH generado por una disrupción dirigi­ da del gen que codifica la subunidad p de la FSH^^. Muy probable­ mente este trastorno es responsable de la mayoría de los casos de sín­ drome de ovario «resistente». El gen del receptor de la FSH contiene nueve exones pequeños (1-9) que codifican el dominio extracelular de unión a ligandos.y un exón largo (10) que codifica el resto del re­

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ologia, fisiología y trastornos ceptor, incluyendo los siete dominios transmembrana y los dominios intracelulares“**-La mutación finlandesa,una sustitución alanina 1989 porvalina.se encuentra en el dominio extracelular^’.La expresión de la mutación en células transfectadas indica un pequeño efecto FSH en la producción de AMPc, una gran reducción de la capacidad de unión de la FSH, con una aparente normalidad en la afinidad de unión™'. La mutación del receptor FSH en los pacientes finlandeses no es una mutación anuladora. Queda pendiente por determinar si la pér­ dida o la inactivación completa del receptor de FSH provocará un fracaso en el desarrollo de la pubertad y un infantilismo sexual o afectará a la síntesis de estrógenos por unos folículos ováricos inma­ duros, descrito en ratones/?/70c/?-0¡;í para el gen de la subunidad p de la FSH^"®.Los niños afectados en estas familias adquieren los caracte­ res masculinos normales en la pubertad,pero suelen tener testículos pequeños-Presentan un grado variable de insuficiencia espermatogénica, pero no azoospermia, incremento de la concentración plas­ mática de FSH y LH, descenso de las concentraciones de inhibina B y concentraciones plasmáticas normales de testostenDna^'*^. La resistencia a la LH/hCG debida a mutaciones en el gen que codi­ fica el receptor transmembrana LH/fiCG se comenta en el Capítulo 22. En individuos XY afectados, este trastorno autosómico recesivo provo­ ca diversos grados de seudohermafrodiüsmo masculino, como era de esperar, con el caso más leve caracterizado por un micropene aislajq1809 1810 Las mutaciones menos graves del receptor LH/hCG pueden asociarse con un retraso de la pubertad. Fbr otro lado, en las mujeres afectadas, la resistencia a la LH/hCG no afecta a la maduración puberal.pero produce amenorrea con concentraciones séricas elevadas de LH pero concentraciones normales de FSH y estradiol“ ®. El síndrome de ovario poHquístico, o hiperandrogenismo ovárico funcional.no retrasa el inicio de !a pubertad, pero con frecuencia retrasa la menarquia o produce anomalías menstruales (v Cap. 22 para una explicación com pleta)“ ^ “ ®l El síndrome de ovario poüqufstico es más frecuente en las niñas con diabetes mellitus de ti­ po l^ ^ .E s importante conocer las consecuencias metabólicas gra­ ves a largo plazo, com o la dislipemia y la resistencia a la insulina por el exceso de andrógenos y las dificultades reproductivas^"®^.

Síndrome de Noonan (seudosíndrome de Turner, síndrome de Ullrich) (v. Cap. 23) Los individuos con síndrome de Noonan tienen e l plerigium colli.ptosis, disminución de las aperturas palpebrales, implantación baja de las orejas, talla baja, cubito valgo y linfedema,por lo cual este fenotipo se fia denominado seudosíndrome de Turnei^'^^. Las características que diferencian a estos individuos de los que tienen síndrome de Turner incluyen facies triangular, pectus excavatum, cardiopatía del lado de­ recho (p.ej.,estenosis pulmonar,con frecuencia con displasia valvular o defecto de atresia septal) en comparación con cardiopatías del lado izquierdo en el síndrome de Turner, miocardiopatía hipertrófica, de­ fectos de la coagulación,y una incidencia aumentada de retraso men­ tal. Las mujeres co r síndrome de Noonan tienen una función ovárica normal.Los hombres tienen una diferenciación normal de los genita­ les externos, pero pueden tener testículos no descendidos; pueden estar presentes una aplasia germinal o hipoplasia y alteración funcio­ nal de las células de Leydig^'°.La pubertad puede estar retrasada,cor un promedio de 2 años” ". La talla es baja,generalmente -2 DE; el esti­ rón puberal suele estar retrasado o atenuado, pero la talla final gene­ ralmente está en los límites bajos de la normalidad^°'^. La administra­ ción de hGH aumenta la tasa de crecimiento pero las publicaciones de resultados a largo plazo todavía no están disponibles, aunque no parece que haya efectos adversos sobre la función cardíaca por el tratamiento con Los hombres adultos con síndrome de Noonan tienen osteopenia, que ha sido atribuida a la deficiencia de estrógenos.dado que la administración de éstos mejora el conteni­ do mineral óseo disminuidrf°’^ Las pacientes que tienen suficiente función ovárica para desarrollar una pubertad espontánea y menar­

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quia üenen una densidad mineral ósea adecuada, en comparación con las que tienen una pubertad inducida por estrógenos o que mues­ tran osteopenia a pesar del tratamiento hormonal sustitutivo^'®. El sín­ drome de Noonan se hereda con un rasgo autosómico dominante"''^. Un gen implicado en el síndrome de Noonan se ha localizado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q24.1).Se estima que la incidencia es de l/l.OOO a 1/5.000.Uno de los progenitores puede tener caracte­ rísticas del síndrome en el 40 al 60% de casos. En alrededor del 50% de los pacientes puede ser debido a mutaciones nuevas. En el síndrome de Fnas/er se combinan la insuficiencia renal cróni­ ca con la disgenesia gonadal^°‘l Mientras que la mayoría de los indivi­ duos tiene genitales ambiguos, este diagnóstico debe plantearse en cualquier individuo con fenotipo femenino con una nefropatía en es­ tadios avanzados (debida a una glomeruloesclerosis focal y segmenta­ ria) e infantilismo sexual; el caríotipo puede ser46,XY o 46,XX^“”*.

■ Diagnóstico de la pubertad retrasada y del Infantilismo sexual (figs. 24-62 y 24-63; tabla 24-28) Cuando las niñas siguen siendo prepuberales a la edad de 13 años y los niños a la edad de 14, el médico debe realizar un juicio clínico sobre si se trata de una variante de la normalidad o si se requiere una evaluación más amplia y tratamiento. Un chico que no tiene una ma­ duración sexual secundaria completa después de los 4,5 años del inicio de la pubertad o una niña que no tiene menstruaciones des­ pués de 5 años del inicio pueden tener un trastorno hipotalámico, hipofisario o gonadal. El diagnóstico de hipogonadismo hipei^onadotrópico puede establecerse fácilmente por las concentraciones plasmáticas elevadas de LH y FSH. Sin embargo, el diagnóstico dife­ rencial del hipogonadismo hipogonadotrópico frente a un retraso constitucional en el crecim iento y la adolescencia es más difícil, por la superposición de hallazgos físicosy analíticos en las dos entidades, incluyendo la incapacidad de diferenciar entre las concentraciones normales y bajas de gonadotropinas séricas (tabla 24-29).La mayoría de los niños con retraso de la pubertad tiene una variante autolimitada en la cronología del inicio del estirón puberal y la pubertad, (RCP). La labor del médico es, por un lado, evitar una investigación costosa en un niño por lo demás sano,mientras que, por otro lado,debe iden­ tificar a los que pueden tener una enfermedad subyacente que afec­ te el sistema hipotálamogonadotrópico-hipófiso^onadal. La historia clínica debe recoger todos los síntomas de enferme­ dades crónicas o intermitentes, y todos los detalles relacionados con el crecim iento y el desarrollo, así com o hacer preguntas sobre el sentido del olfato de los padres. ¿No se ha producido la pubertad o comenzó pero no consiguió desarrollarse o incluso remitió? Si en los antecedentes del paciente se recogen trastornos durante el em­ barazo, anomalías en el parto y el nacim iento y traumatismos neo­ natales, esto sugiere que un suceso congénito o neonatal puede estar relacionado con el retraso de la pubertad. Un escaso creci­ miento lineal y un mal estado nutricional durante el período neona­ tal y la infancia pueden reflejar anomalías del desarrollo duraderas. Los antecedentes familiares pueden aportar información sobre tras­ tornos de la pubertad o infertilidad, anosmia o hiposmia en familia­ res, así com o retraso en la edad de comienzo de la pubertad en los padres o hermanos. Recuérdese que la edad del inicio puberal en las mujeres es relativamente fiable“ '®,pero con frecuencia es menos fiable en los hombres. Los antecedentes de consanguinidad son im­ portantes para detectar trastornos autosómicos recesivos. La exploración feica comienza con la determinación de la talla y el peso, el cociente de los segmentos superior/inferior, o se calcula la talla sentado y la amplitud de la braza en comparación con la talla. Se debe realizar una gráfica de crecimiento para valorar el crecimiento en talla y valorar la velocidad de crecimiento desde el nacimiento (v Cap, 23). Un comienzo tardío del déficit del crecimiento generalmente indica una enfermedad grave que requiere valoración tan piünto como se de-

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S e cció n V I Endocrinología y vida

I sexuales secundarios después de los 13,5 años en chicos

Gonadotropinas séricas

-I Patrón de crecimiento I

Figura 24-62 ■ Valoración de la puber­ tad retrasada en chicos.

Figura 24-63 ■ Valoración de la puber­ tad retrasada en chicas.

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ología, fisiología y trastornos

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TABLA 24-28 CARACTERÍSTICAS DIAGNÓSTICAS DIFERENCIALES EN LA PUBERTAD RETRASADA Y EL INFANTILISMO SEXUAL

Enfermedad

Talla

Retraso constitucional del crecimiento y la adolescencia

Baja para la edad cronológica, generalmente adecuada para la edad ósea

Gonadotropinas plasmáticas

Prueba de respuesta de la LH a la GnRH

Esteroides gonadales plasmáticos

Prepuberal, puberal tardío

Prepuberal, puberal tardío

Bajos, posteriormente normales

DHEAS plasmático

Cariotipo

Olfato

Bajo para la edad cronológica adecuado para la edad gestacional

Hipogonadismo hipogonadotrópico Déficit aislado de gonadotropinas

Normal, ausencia del estirón puberal

Bajas

Prepuberal o ausencia de respuesta

Adecuado para la edad

Normal

Normal

Síndrome de Kallmann

Normal, sin estirón puberal

Bajas

Prepuberal o ausencia de respuesta

Adecuado para la edad

Normal

Anosmia o Hiposmia

Déficit idiopático múltiple de hormonas hipofisarias

Talla baja y escaso crecimiento desde la infancia precoz

Bajas

Prepuberal o ausencia de respuesta

Generalmente

Normal

Tumores hipotálamohipofisarios

Comienzo tardío del descenso de la velocidad de crecimiento

Bajas

Prepuberal o ausencia de respuesta

Normal o bajo para la edad cronológica

Normal

Insuficiencia gonadal primaria Síndrome de disgenesia gonadal (síndrome de Turner y sus variantes)

Talla baja desde la infancia

Síndrome de Klinefelterysus variantes

Hiperrespuesta para la edad

Bajos

Normal para la edad cronológica

45,X o sus variantes

Hiperrespuesta en la pubertad

Bajos o normales

Normal para la edad cronológica

47,XXY

Normal para la edad cronológica

46,XX o 46,XY

Hiperrespuesta para la edad

TABLA 24-29 D IAG N Ó STICO E N D O CR IN O LÓ G ICO DEL RETRASO CONSTITUCIONAL DE LA ADOLESCENCIA V DEL H IPO G O N A DISM O H IPO G O N A D O TR Ó PICO Ausencia de pruebas fiables que discriminen entre ambos diagnósticos El inicio de la pubertad en los chicos está indicado por: Testículos > 2,5 cm de diámetro Concentración sérica de testosterona > 50 ng/dl Respuesta de LH puberal al bolo de GnRH Patrón puberal de LH pulsátil GnRH: hormona liberadora de LH: LH: hormona luteinizante.

1 1 2 I ¡S @

tecte.También se debe realizar una gráfica del peso para determinar el estado de malnutrición.Se debe calcular el IM C y cruzarlo con los datos de edad y sexo en esta época de obesidad epidémica o para determinar el estado nutricional. Se debe documentar la velocidad en la talla durante un período de por lo menos 6 meses, preferiblemente 12 meses. Deben evaluarse los signos de pubertad y el estadio de desarrollo de los

Normal

caracteres sexuales secundarios a través de la exploración física, si­ guiendo los estándares comentados anteriormente (y. figs. 24-5 a 24-7). Se suelen utilizar cuestionarios utilizando dibujos para permitir a los niños determinar su propio estadio de pubertad en algunos estudios, pero no reemplazan a la exploración física,y existe cierta tendencia a sobreestimar el desarrollo precoz de la pubertad y subestimar el desa­ rrollo tardío^*-^.Se debe medir la longitud y la anchura de los testícu­ los en los chicos o el volumen utilizando un orquidómetro. Hay que determinar la longitud y el diámetro del pene estirado en los chicosy el diámetro del tejido de la glándula mamaria y de la zona areolar en las chicas. Se debe anotar la presencia o ausencia de galactorrea. Los chi­ cos obesos con frecuencia parecen tener un pene pequeño por el exce­ so de tejido adiposo alrededor del falo; únicamente cuando se retira la grasase puede evaluar la extensión completa del desarrollo fálico (ésta es una de las causas más frecuentes de consulta inadecuada por hipogonadlsmo). Hay que anotar la extensión del vello púbico y axilar, así como el grado de acné o comedones.Se debe diferenciar la posibilidad de criptorquidia o testículos retráctiles si no se palpan los testículos en el escroto. La exploración neurológica, incluyendo la exploración de las máculas y de los campos visuales realizando una perimetria frontal de confrontación, puede aportar hallazgos que sugieran la presencia de una neoplasia del SNC o de un defecto del desarrollo. ¿ importante

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Se cció n V I Endocrinología y vida

evaluar el olfato, porque muchos pacientes con síndrome de Kallmann tardan años en ser diagnosticados correctamente incluso en presencia de hallazgos clásicos^®'.Es importante un alto grado de sospecha por parte del médico. Los estigmas feicos característicos de la disgenesia gonadal (síndrome deTumer) o de testículos pequeñosyginecomastia en el síndrome de Klinefelter pueden sugerir uno de estos diagnósticos. U exploración física completa que incluya los pulmones, corazón, ri­ ñón y tracto gastrointestinal también es importante para buscar enfer­ medades crónicas que puedan retrasar la pubertad. Las pmebas de laboratorio (tabla 24-30) incluyen la determinación de las concentraciones plasmáticas de LH y FSH con técnicas sensi­ bles de tercera generación en laboratorios de endocrinología pediátrica,medidas del incremento de las concentraciones de LH tras la admi­ nistración de GnRH o un agonista de la GnRH, la determinación de las concentraciones de testosterona en los chicosy de las concentraciones de estradiol en las chicas,en laboratorios de endocrinología pediátrica, y la medición de las concentraciones de tiroxina y prolactina en chicos y chicas si las características clínicas lo sugieren. E¿ importante utilizar uno de los pocos laboratorios nacionales endocrinológicos para reali­ zar la determinación de hormonas en la pubertad.dado que la mayoría de los laboratorios locales sólo están interesados en diferenciar concen­ traciones normales elevadas del adulto de las inadecuadamente bajas.y no pueden determinar los grados de concentraciones bajas encontra­ das en la pubertad. Recientemente, diversos laboratorios nacionales es­ tán utilizando métodos que asocian la cromatografía líquida y la espec­ trometría de masas para mejorar la sensibilidad y especificidad, así como para aumentar la fiabilidad de las determinaciones en niños (y mujeres)“ lTambién se van a comercializar nuevos bioanálisis ultrasen­ sibles para determinar las concentraciones bajas de testosterona y estradioi3.’2,i«77Aíi Q ]a concentración total de andrógenos o estrógenos*^'” ’*®-

TABLA 24-30 ESTUDIOS EN D O CR IN O LÓ G ICO S Y DE IMAGEN EN LA ADOLESCENCIA RETRASADA Valoración inicial Testosterona o estradiol plasmático FSH y LH plasmática Tiroxina plasmática (y prolactina) Edad ósea y radiografía lateral de cráneo Prueba de olfato Estudios de seguimiento Cariotipo (individuos de fenotipo femenino con talla baja) RM con potenciación con contraste Ecografía pélvica (mujeres) Prueba de GnRH Prueba de hCG (hombres) Patrón pulsátil de la secreción de LH Agudeza visual y campos visuales FSH: hormona estimulante del folículo; hCC: gonadotropina coriónica humana; LH: hormona luteinizante; RM: resonancia magnética.

La exploración radiológica puede incluir la determinación de la edad ósea y si el diagnóstico es compatible con una lesión del SNC, se debe realizar una RM del cerebro con atención específica en la hipófisis y el hipotálamo, utilizando contraste. La TC puede detectar calcificaciones en com paración con la RM (o las radiografías sim­ ples en la mayoría de los casos). La valoración ecográfica del útero y los ovarios aporta una información útil sobre el estado de desarro­ llo de estas estructuras'®^ si el radiólogo tiene experiencia en niños y adolescentes jóvenes. Se debe plantear la valoración del cariotipo cromosómico en las niñas de talla baja,incluso en ausencia de signos somáticos del síndro­ me deTurner yespecialmente.si la pubertad está retrasada,y en niños con sospecha de estigmas de Klinefelter o con conductas sugestivas. Se debe realizar un diagnóstico de presunción de retraso constitu­ cional del crecimiento y de la adolescencia si la historia clínica y las

gráficas de crecimiento muestran antecedentes de talla baja con una tasa de crecimiento compatible para la edad ósea (y en ausencia de signos o síntomas de lesiones hipotalámicas),si la historia familiar in­ cluye padres o hermanos con pubertad retrasada,si la exploración físi­ ca (incluyendo valoración de los umbrales de olfato) es normal,si la exploración de las máculas en el fondo de ojo y los campos visuales es normal y si la edad ósea está significativamente retrasada.En los casos típicos, la RM de la región hipotálamo-hipofisaria puede no ser necesa­ ria. La tasa de crecimiento en estos pacientes generalmente es adecua­ da para la edad ósea; un descenso en la velocidad de crecimiento se produce en algunos niños normales justo antes de la aparición de los caracteres sexuales secundarios, y puede provocar sospechas si este üpo de patrón aparece en estos pacientes.Además,en estos individuos, el inicio de la pubertad se correlaciona mejor con la edad ósea que con la edad cronológica (aunque la edad ósea no es mejor que la edad cronológica para estimar el inicio de la pubertad en los niños norma­ le s)^ . Las concentraciones elevadas de gonadotropinas y de esteroides gonadales hasta las concentraciones en el intervalo de la pubertad temprana preceden ai desarrollo de los caracteres sexuales secunda­ rios en varios meses; por tanto,las mediciones séricas de LH.FSH,estra­ diol o testosterona con análisis adecuados puede ayudar a predecir el desarrollo futuro. Los ensayos de tercera generación para LH han de­ mostrado ser lo suficientemente sensibles para permitir la determina­ ción del inicio de la pubertad endocrinológica en la mayoria de los chicos, con una muestra de sangre aislada, pero se puede realizar una pmeba dinámica de GnRH. El empleo de 10 pg de GnRH en lugar de 1(X) )Jg se realiza para diferenciar el retraso constitucional del hipogonadismo hipogonadotrópico pero, en la práctica, la casi ausencia de suministro de GnRH hace que este procedimiento no sea realizable para su uso clín ic o ^ . La medida de gonadotropinas entre 40 minutos y 1 hora después de la inyección subcutánea de un agonista de la GnRH se ha propuesto como prueba dinámica alternativa para valorar la secre­ ción de gonadotropinas en ausencia de muestras de GnRH nativa^®^^ Se ha propuesto que la medición de la testosterona sérica a las 8 de la mañana es una indicación fiable del desarrollo puberal inminente; un valor superior a 0,7 nmol/1 (20 ng/dl) predice el crecimiento de los testículos a un volumen mayor de 4 mi en torno a 12 meses en el 77% de casos.y en 15 meses en eí 100% de casos,mientras que en los chicos con valores inferiores a 0,7 nmol/1 sólo el 12% desarrollará la pubertad en los 12 meses siguientes y sólo el 25% en los 15 meses siguientes. Esta técnica puede ayudar a predecir el desarrollo puberal espontáneo,aunque todavía requiere bastante observación y espera'^. Un estudio lon­ gitudinal de 5 años en chicos con retraso del inicio de la pubertad se planteó como objetivo determinar los indicadores de RCP frente a HH^“ ^Se observó exclusivamente en el 55% de los pacientes con pu­ bertad retrasada constitucional una concentración matutina basal ini­ cial de testosterona superior a 1,7 nmol/1 (valor predictivo positivo [VPP] = 100%; valor predictivo negativo [VPN ] = 59%), En aquellos con concentraciones matutinas basales de testosterona inferiores a 1,7 nmol/1 y con RCP la medición del pico de LH a las 3 horas de la administración del agonista de la GnRH triptorelina tenía un V P P del 100% si se fijaba el umbral superior en 14 Ul/1 y un VPN del 72%. Dado que no se podía discriminar entre un hipogonadismo hipogonadotró­ pico y una pubertad retrasada constitucional con un valor umbral infe­ rior de 14 UI/1 de pico de LH a las 3 horas de la administración de la triptorelina,se realizó una estimulación con hCG.En el retraso constitu­ cional de la pubertad, el VPP del incremento de la testosterona sérica superior a 9 nmol/1 (VPN = 72%) tras la estimulación con hCG fue del 100%,y en los pacientes con HH A ,elVPP del incremento de testostero­ na de menos de 3 nmol/1 (V PN = 82%) después de la hCG fue del 100%. Sin embargo,el 29% de la población estudiada tenía un incremento de testosterona después de la hCG entre estos valores umbrales,y no pudo ser clasificada sólo con esta prueba,limitando estas técnicas.Otro estu­ dio sugiere que el cociente del pico basal de la subunidad a de gona­ dotropina libre después de GnRH superior a 3,74,8 diferenciaría el re­ traso constitucional de la pubertad del hipogonadismo hipogonadotró­ pico^®^. Estos métodos requieren una valoración continua antes de ser estandarizados para su utilización clínica, y hasta la fecha no parece

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, n euroendocrínologia, fisiología y trastornos haber una prueba endocrinológica práctica y fiable que diferencie de manera indiscutible el retraso constitucional del crecimiento y la ado­ lescencia del hipogonadismo hipogonadotrópico.El procedimiento de elección sigue siendo la espera y la observación si el paciente no cum­ ple todos los criterios y no encaja dentro de un grupo diagnóstico. Un paciente típico con déficit aislado de gonadotropinas tiene una talla adecuada para su edad y proporciones eunucoides; concentrado­ res plasmáticas bajas de esteroides gonadales,LH y FSH ;y ausencia de incremento o respuesta leve de LH tras la administración de GnRH o un agonista de la GnRH. La amplitud,y generalmente la frecuencia, de los pulsos de LH está disminuida cuando se realizan análisis de sangre seriadosa lo l a i^ de 24 horas. En algunas.pero no en todas,las formas de síndrome de Kallmann,el sentido del olfato está ausente o alterado.Sin embaído,como se ha establecido, la diferenciación entre el déficit aisla­ do de gonadotropinas en ausencia de hiposmia o anosmia de! retraso constitucional de la pubertad puede ser difícil en el estudio inicial. Los pacientes con déficit de gonadotropinas pueden ser tan bajos como ios que presentan un retraso constitucional del crecim ientoy la adoles­ cencia,y las concentraciones de LH y FSH en el hipogonadismo hipogonadotrópico pueden ser indistinguibles de los niños prepuberales normales o los niños con retraso constitucional.A veces son necesarios varios años de observación para detectar la aparición espontánea y progresiva de signos de desarrollo sexual secundario o para documen­ tar un incremento de las concentraciones de gonadotropinas o de los esteroides gonadales antes de que el diagnóstico esté claro. Existe una tendencia en los pacientes hipogonadotrópicos a desarrollar adrenarquia a una edad normal y a tener concentraciones mayores de DHEAS que los que presentan un retraso constitucional del crecimiento Este patrón es útil en el diagnóstico d i f e r e n c i a l f b r lo general, pero no en todos los casos,la ausencia de los primeros signos de maduración sexual o la ausencia de incremento de las concentraciones de gonado­ tropinas o esteroides gonadales alrededor de los 18 años en presencia de una concentración normal de DHEAS sérica para la edad cronológi­ ca, a p c ^ el diagnóstico de déficit aislado de gonadotropinas. Los pacientes con déficit de gonadotropinas en combinación con déficit de otras hormonas hipoflsarias requieren una evaluación mi­ nuciosa para descartar neoplasias del SNC. Las anomalías del campo visual o de la mácula apoyan el diagnóstico de tumor del SNC. Aun­ que estas pruebas sean normales,se debe realizar una RM para eva­ luar la hipófisis y el tallo hipofisario, así como la región hipotalámica. La RM es superior a la TC para detectar lesiones en forma de masa y anomalías del desarrollo de la región hipotálamo-hipofisaria^“ ' *“ 2.

■ Tratam iento de la pubertad retrasada y del infantilism o sexual (tabla 24-31) Los pacientes con retraso constitucional del crecimiento y la adoles­ cencia finalmente tienen un inicio y una progresión espontánea ha­ cia la pubertad. Con frecuencia, ofrecer tranquilidad y observación continuada para asegurarse de que se produce la maduración sexual es suficiente. Sin embargo, el estigma de parecer menos maduro que sus compañeros puede provocar estrés psicológico: estos niños pue­ den ser incapaces de participar en actividades como quedar con sus amigos,su talla baja puede hacerles evitar la participación en deportes.su aspecto inmaduro puede hacer que se sientan ridículos, espe­ cialm ente en los vestuarios,y el rendimiento escolar puede verse al­ terado por esta pobre autoimagen^'’^^^. Algunos niños sufren tanta presión por parte de sus compañeros y una autoestima tan baja que sólo la aparición de los signos de pubertad les tranquiliza y les permi­ te participar en deportes y actividades sociales con niños de su edad. La mala percepción de la imagen corporal en la etapa tardía en los chicos puede tener repercusiones en la edad adulta incluso después de pasar la pubertad^'^^'^-^'^^.El retraso del crecim iento parece ser,en la mayoría de casos, responsable de la mayor parte del estrés, más que el retraso en el desarrollo puberal en sP^^

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TABLA 24-31 iVIANEJO Y TRATAiVIlENTO DE LA PUBERTAD RETRASADA O bjetivo Determinar el sitio y la etiología de la anomalía Inducir y mantener los caracteres sexuales secundarios Inducir el estirón puberal Prevenir los posibles efectos adversos psicológicos, de personalidad y sociales, a corto y largo plazo, de la pubertad retrasada Asegurar una libido y potencia sexual normales Conseguir la fertilidad Tratamiento Adolescente preocupado pero no ansioso ni socialmente limitado: Tranquilizarle y seguimiento («tintura de tiempo») Repetir la valoración (incluyendo testosterona y estradiol sérico) en 6 meses Trastornos psicológicos, ansiedad, muy preocupado; Terapia durante 4 meses con: Chicos; enantato de testosterona 100 mg por vía intramuscular cada 4 semanas a los 14-14,5 años o parches transdérmicos de testosterona durante la noche Chicas: ednil estradiol 5-10 pg al día por vía oral o estrógenos conjugados 0,3 mg diariamente por vía oral o parches de etinil estradiol durante la noche a los 13 años Ausencia de tratamiento de 4 a 6 meses; reevaluar la situación incluyendo concentraciones de testosterona o estradiol sérico; si está indicado, repetir el régimen terapéutico

Por razones psicológicas,puede ser útil administraren los chicos de 14 años o mayores sin signos de pubertad un ciclo de enantato, cipionato o cicloproprionato de testosterona (de 50 a 100 mg por vía intramuscular cada 4 sem anas)“ “ -^ . Décadas de experiencia confirman la ausencia de efecto sobre la talla final de estas dosis bajas a largo plazo^°” -^“ “ . La dosis baja de enantato de testosterona se considera segura, pero puede aumentar las concentraciones de apoB y disminuir las de HDL-C y ap oAl (e l estradiol aumenta ia HDL-C y disminuye los triglicéridos LD L y ap oB) como efecto esperable™'. Además, iniciar el tratamiento con dosis altas de 100 mg podría provocar priapismo en niños nunca tratados; por tanto, se recom ienda precaución, dosis bajas y preparados de acción corta. Se deben evitar los preparados alquil de testosterona por el riesgo de peliosis hepática (quistes hemorrágicos del hígado),que no están relacionados ni con la dosis ni con la duración del tratamiento; mien­ tras que es posible la regresión con el tratamiento con testosterona,y puede haber una progresión hacia una insuficiencia hepática®*2 2«3 A veces es útil un ciclo de oxandrolona en dosis bajas (0,05 mg/kg al día hasta una dosis máxima de 2,5 mg/d)®^ como una alternativa oral al enantato de testosterona intramuscular; este fármaco aumenta el crecimiento por sus efectos androgénicos, reflejado por la supresión de LH y FSH, pero no estimula la secreción de OH, dado que no se aromatiza a esü-ógenos®’^ El incremento temporal de la velocidad de crecimiento encontrado con la oxandrolona no afecta a la talla final en la mayoría de los estudios^^^^ aunque la talla teórica parece aumentar con una dosis oral de 0,7 mg/kg porsemana^°*,El tratamien­ to oral con 2,5 mg de fluoximesterona durante 6 a 60 meses permite el desarrollo puberal sin efectos adversos hasta alcanzar la talla final, aun­ que la necesidad de tomar una dosis diaria puede disminuir el cumpli­ miento terapéutico^'^. El undecanoato de testosterona, en una dosis de 40 mg/d, probablemente sea un tratamiento eficaz pero caro para aquellos que prefieran una terapia o r a P ’^®-’ '. Este tratamiento puede aumentar la tasa de crecimiento, penD no produce cambios en los pul­ sos de LH, la concentración media de LH durante la noche, la testoste­ rona, la SHBG, el índice de andrógenos libres, la PSA, ni los valores de volumen testicular.Se puede aplicar testosterona transdérmica como

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Se cció n V I Endocrinología y vida

un parche o gel diario, aunque la experiencia con estas formas de andrógenos es más escasa que co r otras presentaciones. La experiencia preliminar sugiere que la utilización nocturna (aproximadamente de 8 a 9 horas) o en noches alternas de 2,5 mg puede conseguir concen­ traciones fisiológicas de testosterona,concentraciones bajas de SHBG, promover el crecimiento y la virilización,y aumentar la densidad mine­ ral ósea en adolescentes con hipogonadismo sin efectos secundarios importantes^"^. Un estudio en el que se utilizaba testosterona transdérm ica (5 m g),aplicada durante la noche (8 a 12 horas) durante perío­ dos de 4 semanas en chicos con pubertad retrasaday talla baja aumen­ tó las concentraciones de testosterona salival, estimuló el crecimiento de las piernas medido por knemometría (técnica sensible para la me­ dición a corto plazo del crecimiento de la pierna) y estimuló el recam­ bio óseo reflejado por el incremento de las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina^’. El empleo de testosterona en crema está aproba­ do para su uso en adultos,y actualmente está siendo probado en ensa­ yos clínicos en adolescentes con pubertad retrasada. Fbdria sustituir la utilización de la testosterona parenteral. Mientras que el empleo de andrógenos exógenos puede mejorar la imagen personal e iniciar los cambios sexuales secundarios de la pu­ bertad, las dosis bajas de andrógenos ni alteran la talla final ni cambian las proporciones eunucoides^.U n estudio reciente realizado en Israel notificó que la administración de 6,000 unidades de vitamina A ( j 12 mg de hierro) al día promovían el desarrollo puberal en los niños afecta­ dos de forma tan eficaz como la administración de andrógenos; esto implica que el déficit de vitamina A era un factor etiológico en el retraso constitucional^,pero este supuesto todavía no ha sido demostrado. En las niñas de 13 años o mayores se puede utilizaran ciclo de 3 a 4 meses de etinil estradiol (5 pg/d por vía oral) o estrógenos conjuga­ dos (0,3 mg/d por vía oral) para iniciar la maduración de los caracteres sexuales secundarios, sin adelantar indebidamente la edad ósea ni al­ terar la talla final^'^'^^Se han empleado estrógenos transdérmicos en ensayos clínicos durante décadas en el tratamiento de la pubertad re­ trasada y el hipogonadismo, con resultados beneficiosos en el desarro­ llo físico y en la densidad ó s ea^^ ^'.Sin embaído, existe una nueva indicación para esta terapia debido a la comprensión de los efectos secundarios de los estrógenos por vía oral,que entran inicialmente en la circulación portal en dosis altas (primer paso) y estimulan la pro­ ducción de proteínas, como la proteína C reactiva, el precursor de la angiotensina y la proteína C activada,que están implicadas en ias com­ plicaciones cardíacas- Esto se halla en contraposición con los estróge­ nos dérmicos que se administran en dosis bajas y alcanzan sus dianas terapéuticas sin sufrir relativamente ninguna transformación y con me­ nores concentraciones fisiológicas: no se producen cambios en las proteínas enumeradas con la administración de estrógenos dérmico^'*^. Los parches de estrógenos están siendo sometidos a ensayos clínicos para su empleo en el inicio o la facilitación del desarrollo de la pubertad en las niñas c o r hipogonadismo o pubertad retrasada,y pare­ cen prometedores como sustitutivos de la terapia parenteral. Como se ha descrito anteriormente, la seguridad a largo plazo y los efectos sobre la densidad ósea del tratamiento con inhibidores de aromatasason desconocidos. Si después de 3 a 6 meses de interrumpir la terapia con esferoi­ des gonadales no se desarrolla la pubertad de forma espontánea o no aumentan las concentraciones plasmáticas de gonadotropinas y testosterona en los chicos o de estradiol plasmático en las chicas.se debe repetir el tratamiento. Generalm ente,sólo son necesarios uno o dos ciclos de terapia. Cuando se interrumpe el tratamiento des­ pués de adelantar la edad ósea, por ejemplo de 12 a 13 años en las niñas, y de 13 a 14 años en los niños, los pacientes con un retraso constitucional generalmente continúan desarrollando la pubertad de forma normal, mientras que los que tienen un déficit de gonado­ tropinas no progresan y pueden.de hecho.sufrir una regresión. El hipogonadismo hipogonadotrópico funcional asociado con en­ fermedad crónica se trata aliviando la causa subyacente.En esta situación.la pubertad retrasada se debe a una nutrición inadecuada y bajo peso o a un gasto energético excesivo; cuando el peso vuelve a los va­ lores normales, generalmente se produce la pubertad de forma espon­

tánea. El tratamiento con tiroxina puede permitir el desarrollo normal puberal en pacientes con hipotiroidismo y pubertad retrasada. E1 déficit congénito o adquirido de gonadotropinas como resultado de una lesión o de una cirugía requiere terapia sustitudva con esferoi­ des gonadales a una edad aproximada al inicio normal de la pubertad (tablas 24-32 y 24-33).Una excepción puede producirse cuando el dé­ ficit de OH coexiste con un déficit de gonadotropinas; si se acelera la edad ósea y la fusión epifisaria con testosterc>na o estradiol antes de que el tratamiento con GH produzca un crecimiento lineal adecuado, la talla adulta final se verá comprometida.Sin embargo,si la pubertad no se inicia lo suficientemente pronto.el paciente puede sufrir un daño psicológico-Generalmente.se aconseja iniciarla pubertad en estos pa­ cientes con dosis bajas de esferoides gonadales en torno a los 14 años en los chicos y los 13 años en las chicas, independientemente del diag­ nóstico definitivo de déficit de gonadotropinas; por tanto, estos niños con déficit de GH serán tratados de forma similar a los que tienen un retraso puberal aislado. Los pacientes con un déficit aislado de GH pue­ den presentar un inicio retrasado de la pubertad; con la administra­ ción de hormona de crecimiento generalmente se produce la puber­ tad a una edad adecuada, pero puede progresar de forma más rápida que en niños normales'®‘'’'^®“ .Un estudio realizado en niños con déficit de GH mostraba una relación entre la edad de inicio de la pubertad inducida y la talla final de los pacientes que también tenían un déficit de gonadotropinas, mientras que aquéllos que habían tenido una pu­ bertad espontánea,que se produjo más precozmente que la pubertad

TABLA 24-32 TERAPIA HORM ONAL SUSTITUTIVA EN LOS CH ICO S CO N HIPOGON A DISM O Objetivo; conseguir el desarrollo adolescente normal cuando se

establece el diagnóstico Terapia inicial: a los 13 años, enantato de testosterona (u otro éster de testosterona de acción prolongada) 50 mg por vía intramuscular cada mes durante por lo menos 9 meses (6-12 meses) En ios 3 a 4 años siguientes; aumento gradual de la dosis hasta la dosis sustitutiva del adulto de 200 mg cada 2-3 semanas Comenzar la terapia sustitutiva en los chicos con sospecha de hipogonadismo hipogonadotrópico por edad ósea Igual o inferior a 14 años Para inducir la fertilidad en el momento adecuado en el hipogonadismo hipogonadotrópico: tratamiento con CnRH pulsátil o FSH y hCG

TABLA 24-33 TRATAMIENTO HORMONAL SUSTITUTIVO EN LAS CHICAS CON HIPOGONADISMO Cuando se ha establecido claramente el diagnóstico de hipogonadismo (p. ej., chicas con disgenesia gonadal 45,X) iniciar la terapia hormonal sustitutiva a los 12-13 años de edad Objetivo; aproximarse al desarrollo adolescente normal Terapia inicial: etinil estradiol 5 pg por vía oral o estrógenos conjugados 0,3 mg (o menos) por vía oral, diariamente durante 4 a 6 meses o preferiblemente estradiol transdérmico Después de 6 meses de terapia (o antes si se produce el sangrado menstrual) comenzar terapia cíclica: Estrógenos; primeros 21 días del mes Progestágenos; (p. ej., acetato de medroxiprogesterona 5 mg por vía oral) de los días 12 a 21 de cada mes Incremento gradual de la dosis de estrógenos durante los 2-3 años siguientes hasta llegar a estrógenos conjugados 0,6-1,25 mg o etinil estradiol en dosis de 10-20 pg diarios durante los primeros 21 días del mes o parches de estradiol En el hipogonadismo hipogonadotrópico: para Inducir la ovulación en un momento adecuado: CnRH pulsátil o FSH y terapia con hCG

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, n euroendocrínologia, fisiología y trastornos inducida de forma hormonal en los niños deficientes de gonadotropiras tenían una disminución de la talla final; esto apoya el consejo de esperar para iniciar la pubertad en los niños con déficit de GH y gonadotropina^*'. La talla en el momento del inicio de la pubertad tam­ bién se relaciona con la talla final en los niños con déficit de G H ^ lS in embargo, se ha intentado retrasar la pubertad de forma artificial con un análogo de la GnRH en un intento de conseguir una mayor ta­ lla final en pacientes con deficiencia aislada de Gf-P*® con la variante normal de estatura baja,si bien existe preocupación acerca de la dis­ minución de la densidad ósea en los individuos tratados con análogos de la GnRH, lo que entraña prudencia a la hora de utilizar también este fármaco en los pacientes con deficiencia de G H'^ 'l El microfalo debido al déficit hipotalámico'^^’ puede tratarse con uno o dos ciclos de 3 meses de enantato de testosterona, en dosis de 25 mg por mes por vía intramuscular, para aumentar el tamaño del p e n e ^ ' A pesar de que existía cierta preocupación inicial de que el tratamiento precoz con testosterona no permitiría alcanzar una di­ mensión del pene normal del adulto, la experiencia ha demostrado todo lo contrario. Además, la preocupación de que el pene tratado con testosterona en la infancia podría no responder más adelante a los andrógenos, un patrón observado en las ratas, demostníi ser incorrecto^^Se ha publicado una evolución psicológica positiva.así como una consecución de la longitud normal del pene'^^'*®, Fbr tanto, es adecuado tratar a los lactantes y niños con micropene debido a un déficit de gonadotropinas o de hormona de crecimiento con ciclos cortos de andrógenos para aumentar el tamaño del pene hacia un ni­ vel infantil normal'''®. Los pacientes con un déficit congénito aislado de GH tienen, de forma ocasional, micropene, que puede ser tratado con éxito con terapia sustitutiva aislada con hormona del crecimiento“ ™,No es adecuado cambiar el sexo de un lactante masculino debido a un microfalo escudándose en el déficit fetal de testosterona o GH. La administración episódica de GnRH desencadena liberaciones pulsátiles de LH y FSH y estimulación gonadal en los niños prepúberes o pacientes hipogonadotrópicos'^®'^’^''^''^ Se pueden utilizar bombas portátiles para administrar GnRH de forma episódica a lo largo de períodos prolongados (v Cap, La terapia con GnRH pulsátil puede inducir la pubertad y promover el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y la espermatogénesis en los niy la ovulación en las niñas^^^'^’^.pero no es práctica para la inducción rutinaria de la pubertad e r niños y niñas adolescentes con déficit de gonadotropinas.Con esta pauta.se puede conseguir el embarazo en mujeres y la espermatogénesis en hombres con hipogonadismo hipogonadotrópico,Una frecuencia baja de administración de GnRH facilita la secreción de FSH, mientras que una frecuencia mayor favorece la secreción de LH y finalmente, se ha asociado con un cuadro de tipo SOP^"” , aunque por lo general, el eje hipotálamohipófiso-gonadal es lo suficientemente robusto como para acomo­ darse a las diferentes frecuencias de secreción de la GnRH^'®. Se pueden emplear hCG y gonadotropinas menopáusicas huma­ nas como sustitutos eficaces de la LH y FSH hipofisarias humanas recombinantes para producir la m aduración gonadal completa, pero una vez más este régimen es difícil y caro^^'.For tanto, la tera­ pia sustitutiva con esteroides gonadales a lai^o plazo es el trata­ miento de elección para el déficit de gonadotropinas hipotalámicas o hipofisarias hasta que se desee la fertilidad^®’^ El hipogonadismo hipergonadotrópico se trata con testosterona sustitutiva en los chicos y estradiol en las chicas. Para el tratamiento de la disgenesia gonadal.se debería empezar la terapia con estrógenos cuando el paciente tenga 13 años (edad ósea de más de 11 años) para permitir el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios a una edad cronológica adecuada. El síndrome de Künefelter es com­ patible con diversos grados de masculinización en la pubertad; algu­ nos, pero no todos, los pacientes requieren terapia sustitutiva con testosterona- La concentración plasmática de testosterona y LH se debe controlar cada 6 meses durante la pubertad y anualmente a partir de entonces.Si la concentración de LH aumenta porencim a de 2,5 DE del valor medio o la concentración de testosterona disminuye por debajo del nivel normal para la edad, está indicada la terapia

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sustitutiva con testosterona. La FSH podría aumentar debido a la ausencia de inhibina en los testículos afectados. Los pacientes que reciben terapia sustitutiva con esteroides gonada­ les siguen el mismo régimen terapéutico, independientemente de que el diagnóstico sea hipogonadismo hipogonadotrópico o hipogona­ dismo hipe^onadotrópico (vtablas 24-32 y 24-33).Están disponibles di­ versos preparados de testosterona con diversas vías de administración, como se ha indicado anteriormente en el RCP (revisado en la referencia bibliográfica 2083). Los preparados alquil de testosterona deben evitarse por el riesgo de peliosis hepática (quistes hemorrágicos del hígado), que no están relacionados ni con la dosis ni con la duración del trata­ miento; mientras que es posible la regresión al interrumpir el tratamien­ to con testosterona,también puede produciise una progresión hacia la insuficiencia hepática^'*''^®’^.Los chicos pueden ser tratados con enanta­ to, propionato o cipionato de testosterona en dosis de 50-100 mg cada 4 semanas porvía intramuscular,aunque se ha notificado priapismo con dosis mayores en un chico no tratado nunca con testosterona; posterior­ mente, la dosis se aumenta gradualmente hasta 200 a 300 mg cada 2 o 3 semanas. La terapia sustitutiva con bajas dosis es adecuada hasta que se produzca el estirón p u b e ra P (vCaps. 13 y 14). La testosterona pue­ de administrarse mediante parches cutáneos en la piel escrotal o en piel no sexual para provocar el desarrollo de los caracteres sexuales secun­ darios en adolescentes con hipogonadismo;los parches deben colocar­ se durante la noche para reproducir las variaciones diurnas de testoste­ rona encontradas en la pubertad precoz. Con estos parches pueden al­ canzarse valores fisiológicos de la testosterona sérica junto con el desa­ rrollo de los caracteres sexuales secundarios^^’^ . U n chico adolescen­ te probablemente se aplique peor un parche diariamente.por lo que las inyecciones quincenales o mensuales permiten un mejor cumplimien­ to; sin e m b ai^ . nosotros y otros autores encontramos que los parches dérmicos de testosterona en dosis de 2.5 mgy 5 mg pueden ser úüles en los adolescentes muy motivados.Los nuevos preparados de testosterona en gel,aplicados normalmente en los antebrazos,están aprobados para adultos, pero no para adolescentes. Los ungüentos de testosterona pue­ den utilizarse como terapia para aumentar el tamaño del falo de forma intencionada en los casos de microfalo^"^, pero un niño que está en contacto con un adulto que se haya aplicado testosterona en gel (antes de que se haya absorbido de forma completa por la piel) corre el ries­ go de tener efectos no deseados por la testosterona^-^l Inicialmente, las niñas entre los 12 y los 13 años se tratan con etinil estradiol en dosis de 5 iig./d por vía oral o estrógenos conjugados en dosis de 0,3 mg/d por vía oral,en los primeros 21 días del mes durante 6 meses. La dosis se aumenta gradualmente en los siguientes 2 a 3 años hasta una dosis de 10 >jg de etinil estradiol o de 0,6 a 1,25 mg de estróge­ nos conjugados durante los primeros 21 días del mes. La dosis de man­ tenimiento debe ser la mínima para mantener los caracteres sexuales secundarios,evitar el sangrado por interrupción y prevenir la osteoporosis,Una vez que comienzan las primeras menstruaciones.y no más tarde de 6 meses después del inicio de la terapia cíclica,se añade un progestágeno (p. ej., acetato de medroxiprogesterona, 5 mg/d) en los días 12 a 21 del mes. Son frecuentes los efectos indeseables,y pueden incluir aumento de peso, cefalea, náuseas,edema periférico e hipertensión leve. Más adelante se discuten los beneficios del tratamiento transdérmico con estrógenos. Recientemente, la aplicación de porciones de parches transdérmicos de 17p estradiol durante la noche demostró simular las concentraciones de estrógenos producidos en la pubertad precozy pro­ vocar lentamente el desarrollo m am ario^. Otras pautas terapéuticas son p o s ib le s ^ ^ ‘ “ * ^ . E l gel de estradiol en dosis crecientes de 0,1 a 1,5 mg durante un período de 5 años ha demostrado ser seguro y eficaz como terapia sustitutiva en las niñas con síndrome de Tumer^'’* . Al igual que con la testosterona,se debe tener cuidado de que la prepara­ ción no esté en contacto con niños pequeños,ya que podrían producir­ se efectos indeseables en ellos, derivados de los estrógenos. Los parches y los geles no están aprobados todavía para su empleo en adolescentes. Existe cierta preocupación sobre el incremento del riesgo de car­ cinom a endometrial y de mama en pacientes que reciben tratamien­ to sustitutivo a largo plazo con estrógenos,incluyendo pacientes con síndrome de Turner ( v Cap. 23). El empleo de agentes progestáge-

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S e cció n V I Endocrinología y vida

nos para antagonizar el efecto de los estrógenos reduce el riesgo de cáncer endometrial, pero la verdadera respuesta a cuáles son las do­ sis óptimas de estrógenos y progestágenos para facilitar el desarrcillo sin aumentar innecesariamente el riesgo de cáncer se sabrá con los estudios futuros (v. Cap. 23). La terapia sustitutiva con estrógenos es importante por su acción antiosteoporótica en el hueso. En el síndro­ me deTurner la densidad ósea está disminuida, por lo menos en par­ te, debido al hipogonadismo en la pubertad,y esta tendencia se hace más acusada con la edad de las pacientes que interrumpen o no re­ ciben terapia sustitutiva con estrógenos^®' **^ Se ha demostrado que el estrógeno transdérmico aumenta la den­ sidad ósea en las niñas con síndrome de Turner que han finalizado su crecimiento estatural^ . De forma sorprendente,se carece de estudios adecuadamente controlados sobre las opciones de pautas de terapia sustitutiva con asteroides sexuales en las niñas adolescentes jóvenes. La terapia con hGH biosintética en el síndrome deTurnerproduce un incremento de la velocidad de crecimiento, c o r un incremento de la talla final que se aproxima y alcanza el nivel bajo de las curvas normales de crecimiento, especialmente con una dosis superior a la que se emplea en e! déficit de GH (y. con más detalle esta discusión comentada en la sección del síndrome deTbrner).Los pacientes con hipopituitarismo pueden presentarse con escaso vello púbico o, en las chicas.ausencia de vello púbico.El vello púbico se engrosará más adelante en los chicos afectados con e! tratamiento con hCG, que potencia la contribución de la testosterona testicular al tratamiento exógeno con testosterona. La terapia con GH en los chicos con déficit de GH y de gonadotropinas potencia la respuesta esteroidogénica en los testículos tras la administración de hCG“ ®l Además, mujeres ado­ lescentes o adultas jóvenes han sido tratadas con dosis bajas de una testosterona intramuscular de acción prolongada (25 mg) cada 4 se­ manas para estimular el crecim iento de vello púbico sin virilización^‘®'.Se ha propuesto el tratamiento oral c o r D HEAS para mejorar el crecimiento del vello púbico en las niñas con hipopituitarismo®®^ El resultado del tratamiento con testosterona en los niños c o r in­ suficiencia testicular primaria inducida por radioterapia es una talla final normal.aunque en pacientes con irradiación medular concomi­ tante,el cociente de segmento superior/inferior estaba muy disminui­ do, indicando una alteración en el crecimiento de la columna^'^.

P R E C O C ID A D S E X U A L ___________________ La precocidad sexual (tabla 24-34) puede considerarse como la apa­ rición de cualquier signo de maduración sexual secundaria por de­ bajo de los límites inferiores del comienzo normal de la pubertad: 9 años para los chicos, 7 años para las chicas caucásicas, y 6 años para las chicas afroamericanas (detallado en la pág.994).Estos pun­ tos de corte asumen que no hay signos o síntomas de trastornos del SNC ni de otra enfermedad grave que pueda producir precocidad de la pubertad sexual. Estas normas.presentadas en una versión previa de este capítulo,son similares a las propuestas por los comités tera­ péuticos y ejecutivos de la Ftediatric Endocrina S o cie ^ Lawson Wlkins^'"’.Es esencial una valoración cuidadosa en estos niveles de edad inferior para valorar a las chicas con signos relativamente no progresivos.solamente mínimos.de precocidad sexual.Como se dijo ante­ riormente, existe controversia sobre estos últimos límites, pero si se siguen las precauciones descritas, los límites son apropiados. En caso de que la precocidad sexual sea el resultado de una reacti­ vación prematura del eje generador hipotalámico de pulsos de GnRHhipófisogonadotrópicogonadal. la afectación será u ra precocidad isosexual completa, o pubertad precoz central (PPG ) o verdadera, que es dependiente de GnRH. La liberación pulsátil de U-1 tiene un patrón puberal.y la elevación en la concentración de LH tras la administra­ ción de Gniy-1 es indistinguible del patrón puberal normal de LH sérica. En el caso de que la secreción extrahipofisaria de gonadotropinas o la secreción independiente de esferoides gonadales ante el estímulo pul­ sátil de GnRH conlleve una virilización en los chicos o feminización en

precocidad isosexual incompleta precocidad sexual independiente de

las chicas, la afección se denomina (PIC ), seudoprecoz, o La producción de un exceso de estrógenos en los chicos da lugar a una feminización inapropiada, y la producción de concentraciones aumentadas de andrógenos en las chicas da lugar a una virilización inapropiada; estas afecciones se denominan (o precocidad heterosexual). Así pues, los trastornos que producen pre­ cocidad sexual se dividen en aquéllos en los que un aumento de la se­ creción de esferoides gonadales depende de la estimulación GnRH de las gonadotropinas hipofisarias y en aquéllos en los que no está relacio­ nado con la activación del generador de pulsos GnRH hipotalámico. En todas las formas de precocidad sexual, el aumento de la secre­ ción de asteroides gonadales aumenta la velocidad de crecimiento, el desarrollo somático y la tasa de maduración esquelética y a causa del cierre epifisario prematuro, puede dar lugar a la paradoja de estatura alta en la infancia, pero estatura corta en el adulto. Los datos sobre la estatura final de la pubertad precoz verdadera son escasos (v ta­ bla 24-34),pero diversos estudios en mujeres no tratadas c o r pubertad precoz central idiopática mostraron una estatura final media de 151 a 155 cm “ ®^'^'“ .Existen pocas comunicaciones de estatura final en niños con pubertad precoz no tratada (tabla 24-35)^. En los niños seguidos por fham dm p hasta la talla de adultos^, la estatura media fije de 155,4 cm ±8,3 DE.y todos estaban muy por debajo de la altura media de los padres y bastante por debajo de la altura del padre. La fosfatasa alcalina sérica refleja el crecim iento,y las concentra­ ciones de lGF-1 reflejan el grado de desarrollo sexual, más que la edad cronológica según la mayoría de los valores quím icos y hematológicos^'*- Las concentraciones séricas del propéptido del proco­ lágeno tipo 111 (P-lll-NP) en la pubertad normal, y en la pubertad precoz verdadera van paralelas a la curva de crecim iento puberal normal,y también a los cam bios en la tasa del crecim iento en niños tratados con agonistas de la GnRH^'°^-2'®. La presión sanguínea es igual a la de individuos normales emparejados por talla y peso.más que la de los sujetos normales emparejados por edad, de acuerdo con los últimos estándares de presión sanguínea^’ "'.

GnRH.

pubertad

precocidad contrasexual

■ Pubertad p reco z verdadera o central: precocidad isosexual com pleta (precocidad sexual dependiente de G n R H ) E r nuestra serie de más de 200 pacientes con PPC“ ^. las niñas tenían pubertad precoz verdadera cinco veces más frecuentemente que los niños,y la forma idiopática fue ocho veces más fuerte en las niñas que en los niños (tabla 24-36).Otros autores refieren una prevalencia aumen­ tada diez veces de pubertad precoz en las niñas respecto a los niños^'". Las anomalías del SNC se prciducían por lo menos con tanta frecuencia como la pubertad precoz idiopática verdadera en los niños, mientras que en las niñas las lesiones neurológicas eran una quinta parte más frecuentes que las afecciones idiopáticas.Así pues, es esencial buscar una etiología del SNC en la pubertad precoz verdadera, especialmente en los niños, ya que la precocidad sexual puede ser la única manifesta­ ción de un tumor del SNC (tabla 24-37)"^^^'^'‘^-2‘'lS in embargo, la ma­ yoría de los niños remitidos para valoración tenía las variantes benignas de telarquia prematura o de adrenarquia prematura^''^

Seguimiento a largo plazo de la pubertad precoz verdadera Se han producido embarazos en pacientes con pubertad precoz ver­ dadera o central tan pronto como a los 5 años de edad^"'' (com o re­ sultado desgraciado de abuso sexual en la infancia).En nuestra expe­ riencia, así como en la de otros autores,ha habido embarazos norma­ les en mujeres que tenían pubertad precoz idiopática verdadera^’'^ una anomalía del SNC que desencadena una pubertad precoz verdadera^‘^ ’^'°^ o menarquia prematura. En la precocidad isosexual del

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ología, fisiología y trastornos

TABLA 24-34

1081

CLASIFICACIÓN DE LA PRECOCIDAD SEXUAL

P ubertad precoz verdadera o precocidad isosexual compieta (precocidad SEXUAL dependiente DE G nRH O ACTIVACIÓN PREMATURA DEL GENERADOR DE PULSOS GnRH hipotalAmico) Pubertad precoz verdadera idiopática Tumores del SNC Glioma óptico asociado con neurofibromatosis de tipo 1 Astrocitoma hipotalámico. Mutación con aumento de función del gen GPR54 Otros trastornos del SNC Anomalías del desarrollo, incluyendo hamartoma hipotalámico del tubérculo cinéreo Encefalitis Encefalopatía estática Absceso cerebral Granuloma sarcoide o tuberculoso Traumatismo craneoencefálico Hidrocefalia Quiste aracnoideo Mielomeningocele Lesión vascular Irradiación craneal Pubertad precoz verdadera tras tratamiento tardío de hiperplasia suprarrenal virilizante congénita u otra exposición previa crónica a esteroides sexuales PRICOCIDAD isosexual INCOMPLETA (INDEPENDIENTE DE CnRH HIPOTALAMICA)

Hombres Tumores secretores de gonadotropinas Tumores del SNC secretores de hCG (p. ej., corioepiteliomas, germinoma, teratoma) Tumores secretores de hCG localizados fuera del SNC (hematoma, teratoma, coriocarcinoma) Aumento de la secreción de andrógenos por suprarrenales o testículos Hiperplasia suprarrenal congénita (deficiencias CYP21 y CYP11B) Neoplasia suprarrenal virilizante Adenoma de células de Leydig Testotoxicosis familiar (maduración precoz de las células de Leydig y las células germinales, independiente de las gonadotropinas hipofisarias, autosómica dominante limitada al sexo) Síndrome de resistencia al cortisol

Mujeres Quiste ovárico Neoplasia ovárica o suprarrenal secretora de estrógenos Síndrome de Peutz-leghers

En ambos sexos Síndrome de McCune-Albright Hipotiroidismo Precocidad sexual yatrógena o exógena (incluyendo exposición Inadvertida a estrógenos en alimentos, fármacos o cosméticos) Variaciones del desarrollo p Telarquia prematura Menarquia prematura aislada Adrenarquia prematura Ginecomastia del adolescente en chicos Macroorquidia P recocidad contrasexual

Feminizadót) en chicos Neoplasia suprarrenal Corioepitelloma Deficiencia de CYP11B1 Hiperplasia suprarrenal de comienzo tardío Neoplasia testicular (síndrome de Peutz-leghers) Aumento de la conversión extraglandular de andrógenos suprarrenales circulantes a estrógenos Yatrógena (exposición a estrógenos)

Virilización en chicas Hiperplasia suprarrenal congénita Deficiencia de CYP21 Deficiencia de CYP11B1 Deficiencia de 3p-HSD Neoplasia suprarrenal virilizante (síndrome de Cushing) Neoplasia ovárica virilizante (p. ej., arrenoblastoma) Yatrógena (exposición a andrógenos) Síndrome de resistencia al cortisol Deficiencia de aromatasa

GnRH: factor liberador de la hormona luteinizante (GnRH); SNC: sistema nervioso central; CYP21; 21-hidroxilasa; CYP1181: 11-hidroxiiasa; 3p-HSD: 3p-hidroxiesteroide deshidrogenasa 4,5-isomerasa. Modificado de: Crumbach MM. True or central precocious puberty. En Kreiger DT, Bardin CW, eds. Current Therapy in Endocrinology and Metabolism, 1985-1986. Toronto: BC Decker, 1985:4-8.

TABLA 24-35 CON TROLES H ISTÓRICOS DE NIÑOS NO TRATADOS CO N PUBERTAD PRECOZ VERDADERA Referencia

Thamdrup^'"'* Sigurjonsdottir y Hayles'*'"' Werder et al^'»’ Lee2'“ UCSF Total

N.“ de pacientes (mujeres/ hombres)

26/8 40/11 4/0 15/0 8/4 93/23

Est. Final (cm>* Mujeres

síndrome de McCune-Albright, también ha habido referencias de fer­ tilidad adulta^^’^"®'^"MJna notificación reciente de 46 mujeres estu­ diadas 12,5 años después de cesar el tratamiento con un agonista de la GnRH reveló una estatura en los adultos de 1,6 cm o 0,3 DE por debajo de la talla correspondiente. Todavía no existe evidencia de dificultades reproductivas ni SOP aparente o hirsutismo^"*.

Hombres

Pubertad precoz idiopática verdadera o central 151,3 ± 8,8 152,7 ± 8,0 150,9 ± 5,0 155,3 ± 9,6 153,8 ± 6,8 152,7 ± 8,6

155,4 ± 8,3 156,0 ± 7,3

159,6 ± 8,7 155,6 ± 7,7

♦Media ± 1 DE. De: Paul D, Conte FA, Crumbach MM, et al. Long-term effect of gonadotropinreleasing hormone agonist therapy on final and near-final height In 26 children with true precocious puberty Ireated at a median age of less than 5 years. ) Clin Endocrinol Metab 1995;80:546-551.

Las niñas de 6 a 8 años que comienzan la pubertad representan un extremo del nivel de edades para el comienzo de la pubertad normal'^.y son el ejemplo de la variación normal precoz,ya que los que tienen un retraso constitucional del crecimiento y la adolescencia se incluyen en el segmento de la distribución de la edad mayor.Se com­ prende mal la naturaleza de la notable diferencia en los sexos respec­ to a la presencia de pubertad precoz verdadera idiopática (m u je re s » hombres) en contraste con el retraso constitucional en crecimiento y pubertad (hombres » mujeres).Puede haber una historia de madura­ ción precoz en las familias de los sujetos afectados'^'^"^. Rara vez, la

1082

Se cció n

W Endocrinología

y vida

TABLA 24-36 DISTRIBUCIÓN POR SEXOS DE NIÑOS CON PUBERTAD PRECOZ IDIOPÁTICA Y NEUROGÉNICA Serie

I diop Atica Hombres

Thamdrup (igeD^®»^ Wiikins (1965)” 5 Sigurjonsdottir y Hayles (1968)-''® University of California, San Francisco (1981)*

□

Mujeres

■

Hombres

N í UROGÍNICA

Mujeres

Hombres

Mujeres

4 13 8

34 67 54

7 10 16

11 5 16

13

121

26

45 <1

1-2

2-3

3-4

4-5

5-6

6-7

7-8 9-11

Edad (años)

TABLA 24-37 VERDADERA

ETIO LO G ÍA DE LA PUBERTAD PRECOZ

Etiología Idiopática Otras causas Tumores hipotalámicos del SNC incluyendo hamartomas Quiste aracnoideo Hidrocefalia Traumatismo craneoencefálico (maltrato infantil) Asfixia perinatal, parálisis cerebral Encefalitis o meningitis Anomalías cromosómicas del sexo (47,XXY; 48,XXXY) Trastorno convulsivo inespecífico o retraso mental Enfermedad degenerativa del SNC Hiperplasia suprarrenal virilizante congénita con pubertad precoz verdadera secundaria

Número y sexo 121M, 13H

Figura 24-64 ■ Edad de comienzo de la pubertad precoz verdadera idiopática en 106 niños. Columnas en blanco, mujeres; columnas som­ breadas, hombres. En todas las edades, la frecuencia es mayor en las mujeres que en los hombres. La prevalencia pico en las niñas está entre las edades de 6 y 8 años. (De: Kaplan SL, Crumbach MM. The neuroendocrinology of human puberty: an ontogenic perspective. En: Crumbach MM, Sizonenko PC, Aubert ML, eds. Control of the Onset of Puberty. Baltimore: Williams & Wiikins, 1990:1-68.)

11M, 15H 2M, 1H 6M, W 1M 3M, 1H 3M, IH 2H 25M, 16H 3H 3H

•Datos de la Unlversity of California, San Francisco, Pediatric Endocrine Clinic. De: Kaplan SL, Crumbach MM. Pathogenesis of sexual precocity. En: Crumbach MM, Sizonenko PC et al., eds. Control of the Onset of Puberty. Baltimore: Williams & Wiikins, 1990:620-660- © 1990, the Williams & Wiikins Co., Baltimore.

pubertad precoz verdadera se transmite como un rasgo autosómico recesivo en niñosy niñas^“ ’'^'“ Es bastante más probable que haya un patrón familiar en las niñas que en los niños'®. Sin embargo, la mayo­ ría de los niños desarrolla PPC sin tendencia familiar y sin signos de enfermedad oi^ánica;estos niños tienen PPC idiopática.Esta afección, que puede manifestarse en la infancia (v tabla 24-37) se asocia habi­ tualmente con anomalías electroencefalográficas^’^'. La edad de co­ mienzo en las niñas es de 6 a 7 años en el 50% de casos,de 2 a 6 años en aproximadamente el 25% y del 18% en la lactancia (fig. 24-64)^1 Las formas oi^ánicas de la pubertad precoz verdadera, especialmente cuando se asocian con hamartoma hipotalámico, tienen una media de edad de comienzo más precoz que la forma idiopática"“ *®l En los niños (fig.2465),habitualmente aumentan de tamaño los tes­ tículos por la estimulación de las gonadotropinas antes de que se obser­ ven otros signos de pubertad; en las niñas (v ñg. 24-64), habitualmente se presentan los signos de aumento en la velocidad de crecimiento, aparición de desarrollo mamario, agrandamiento de los labios mayores, y cambios en la maduración de la mucosa vaginal,con manifestaciones variables de vello púbico, dependiendo de la edad de comienzo. La progresión de la maduración sexual secundaria puede ser más rápida de lo normal, pero puede haber un curso creciente y decreciente de desarrollo^'^. Con frecuencia aparece la espermatogénesis en los chi-

cosy la ovulación en las chicas.y es posible la fertilidad. El crecimiento rápido se asocia con un aumento de la secreción de GH y la elevación de las concentraciones séricas de lGF-1 debida al estímulo por el estradiop,337,369592El cocicntc edad ósea a edad cronológica y la elevación de las concentraciones de IGF-I por encima del valor normal respecto a la edad predicen el resultada Los niños afectados más levemente pro­ gresan con menos rapidez y tienden a mantener su talla normal, y pue­ de ser una entídad benigna^'^. Los pacientes con pubertad lentamente progresiva o no mantenida presentan una pérdida pequeña o ninguna pérdida respecto a la talla teórica final^'^.y se caracterizan por la pre­ sencia de concentraciones normales o ligeramente elevadas de estrógenos e IGF-F'®. Si la predicción de la estatura es normal y no reducida er el momento del diagnóstico, el paciente no requiere terapia^'^'^^'^. El útero y los ovarios aumentan de tamaño en la PPC.Asimismo.los ovarios pueden adquirir una apariencia multiquística {pero no poliquística) que permanece incluso después de tratamiento con éxito con un agonista de la GnRH^‘” . La pubertad precoz vendadera en las mujeres no da lugar a menopausia prematura.Sin embargo.en las chicas exis­ te un riesgo aumentado respecto al desarrollo de carcinoma de mama'*^'*^''® en la vida adulta. El desarrollo psicosexuaF'^'* está avanzado sólo levemente en los pacientes con precocidad sexual (aproximadamente, año y medio en las chicas con pubertad precoz idiopática verdadera)^'®-La hipófisis se hipertrofia en la infancia precoz, pubertad y embarazo,y también aparece aumentada de tamaño en la RM en los pacientes con pubertad precoz centraP^'^'^'-^'^lLas Imágenes er TI indican un borde superior convexo de la hipófisis en pacientes con pubertad precoz normal o central, indicando la similitud en los cambios fisiológicos de ambas afecciones. La hiperplasia de la hipófisis (altura mayor de 1cm) es un hallazgo raro descrito en la pubertad precoz central^'^^El síndrome de la silla vacía se observa con menor frecuencia en los pacientes con pubertad precoz central que en los pacientes con hipofunción hipofisaria. Mientras que la silla vacía se encontró en el 10% de las imágenes de niños en que había sospecha de trastornos hipotalámico-hipofisarios, incluyendo hipogonadismo hipogonadotrópico,nose conoce su incidencia en la población generaF'^^'^. Las concentraciones en plasma de gonadotropinas y de esteroides gonadales, la respuesta de LH ante la administración de GnRH y la amplitud y la frecuencia de los pulsos de LH están en el nivel normal puberal (figs. 24-66 y 24-67; v fig. 24 48 )®''' Las nuevas determina­ ciones de gonadotropinas de tercera generación permiten el diagnós­ tico de la pubertad precoz verdadera mediante la simple determina­ ción de una muesh-a sérica de LH basal.o 40 minutos después de una

C a p itu lo 2 4 P u b erta d : ontogen ia, n eu ro e n d o c rín o lo g ía , fisio lo g ía y trastornos

1083

100

80

é

1 60 \40

■

y

\

-20

Figura 24-65 ■ Izquierda. Un niño de 2 años y 5 meses con pubertad precoz idiopática. Tenía vello púbico y agrandamiento del falo y los testfculos a los 10 meses de edad. Con un año, su estatura era de 86 cm (+4 DE); el falo medía 10x3,5 cm, y los testículos medían 2,5 x 1,5 cm. La concentración plasmática de hormona luteinizante (LH) era de 1,9 ng/ml (LER-960); la de hormona folículo-estimulante (FSH), de 1,2 ng/ml (LER-869); y la de testosterona de 416 ng/dl. Tras 100 ng de hormona liberadora de LH (GnRH), la LH en plasma aumentó a 8,4 ng/ml y la FSH a 1,8 n^ml, una respuesta puberal. Cuando se fotografió, el paciente había sido tratado con acetato de medroxiprogesterona durante 1,5 años. Su estatura era 95,2 cm (+1 DE), el falo medía 6 x 3 cm, y los testículos 2,4 x 1,3 cm. Las concentraciones basales de LH (LER-960) eran de 0,9 ng/ml; FSH (LER-860) 0,8 ng/ml; y testosterona 7 ng/dl. Tras 100 ng de GnRH, las concentraciones de LH se elevaron a 2,3 ng/ml, mientras las concentraciones de FSH no cam­ biaron cuando estaba en tratamiento con acetato de medroxiprogesterona. F^ra convertir a unidades del SI, véanse los pies de las figuras 24-21 y 24-22. Derecha. Una niña de 3 3/12 años con pubertad precoz verdadera idiopática que tenía sangrado vaginal recurrente desde los 9 meses de edad. Edad por estatura, 4 5/12 años; edad ósea, 8 10/12 años. [Izquierda, De: Styne DM, Grumbach M M. Puberty in the male and female: its physiology and disorders. En Yen SCC, Jaffe RB, eds. Reproductive Endocrinology, 2.‘ ed. Philadelphia: W B Saunders, 1986:313-384.)

única dosis subcutánea de con alta í y sensibilidad. La adrenarquia habitualmente no acompaña a la gonarquia en las niñas con pubertad precoz verdadera menores de 5 o 6 años'^^.El vello púbico es escaso o ausente inicialmente en las niñas de esa edad. Cuando la pubertad precoz verdadera se produce des­ pués de los 6 años, habitualmente se asocia con adrenarquia precoz respecto a la edad cronológica,pero no respecto a la edad ósea. Una pequeña proporción de pacientes con PPC, comprobados me­ diante una respuesta puberal de LH ante GnRH y aumento de la secre­ ción pulsátil de LH durante la noche, pueden o bien revertir espontá­ neamente a un estado puberal más inmaduro,o persistirsin progresión ulterior, o fluctuar entre progresión y regresión2'®^2i222i232iW2H2 pu­ bertad precoz verdadera, existe un continuo en las niñas desde la tela^ quia prematura, pasando por una pubertad precoz no mantenida o lentamente progresiva.hasta la progresión relativamente rápida a la ma­ duración sexual.una vez que ha comenzado-'".

■ Tumores del SNC causantes de una pubertad precoz verdadera La precocidad sexual puede ser la primera manifestación de un tu­ mor hipotalámico de cualquier tipo celular cuando sui^e o presio­

na sobre el hipotálamo posterior Sin embarco, pueden aparecer síntomas como cefaleas y trastornos visuales, y los niños pueden tener diabetes insípida, hidrocefalia o atrofia óptica producida por la hipertrofia del tumor,además de pubertad precoz^o^^'^'^^. La PPC resultante de tumores del SNC (tablas 24-35 a 24-38) tiene aproximadamente la misma prevalencia en los niños que en las ni­ ñas; sin embargo, en los niños, que tienen una prevalencia global menor de pubertad precoz, las anomalías neurológicas son respon­ sables de las dos terceras partes de los que tienen pubertad precoz verdadera, y en la expenencia de los autores, había un tumor del SNC en por lo menos la mitad de este grupo^^l Debe tomarse en consideración una neoplasia del SNC en el diagnóstico diferencial de cualquierpaciente con pubertad precozverdadera^’’ “ ^’ '“ ®'^‘“ '^'^l La localización de los tumores del SNC productores de pubertad precoz verdadera hace difícil la extirpación quirúrgica. Un abordaje conservador requiere biopsia de la neoplasia y radiación o quimio­ terapia, o ambas cosas, dependiendo de los hallazgos de la anato­ mía patológica.El glioma óptico e hipotalámico (asociado con fre­ cuencia con neurofibromatosis)2‘'''',el astrocitoma, el ependimoma y. rara vez, el craneofaringioma pueden producir pubertad precoz verdadera, ya sea por presión en las vías neurales que inhiben la generación del estímulo GnRH en la infancia o como consecuencia de la radiación craneal en la terapia del tumor cerebral.

1084

S e cció n V I Endocrinología y vida

■ □ n

Pubertad precoz verdadera n = 39 Niñas puberales normales n = 17 Niñas prepuberaies normaies = 42

inn

I

Figura 24-66 ■ Izquierda. Concentración plasmática (LER-960) de hormona luteinizante (LH), basal media y pico medio, e incremento tras hormona liberadora de LH (CnRH) intravenosa (100 ng), en ninas prepuberaies y puberales normales y en niñas con pubertad precoz verdadera idiopática. El pico medio y los incrementos de LH en plasma son mayores en la pubertad precoz verdadera que en la pubertad normal. Derecha. Concentración (LER-1364) de hormona foliculoestimulante (FSH) basal y pico medio e incremento medio tras GnRH intraveno­ sa (100 en chicas prepuberaies y puberales normales con pubertad precoz verdadera. La concentración de FSH y la respuesta a CnRH fue mayor en las chicas con pubertad precoz verdadera y pubertad normal que en las chicas prepuberaies, (De: Kaplan SL, Grumbach MM. Rathogenesis of sexual precocity. En: Grumbach MM, Sizonenko PC, Aubert ML, eds. Control ofthe Onset of Puberty. Baltimore: Williams & Wiikins, 1990:620-660.)

12:0013:00

T 20:00 Tiempo en horas

La prevalencia de PPC está aumentada tras la irradiación craneal de tumores locales o de leucemia^^ '''’^'^'^'’®incluso cuando la radiotera­ pia está dirigida a la hipófisis^'''^. La combinación de déficit de GH y pu­ bertad precoz central puede observarse en niños sometidos previamen­ te a radiación terapéutica del SNC en caso de una neoplasia del SNC o, en aquellos con una diversidad de anomalías del SNC. incluyendo mal­ formaciones del desarrollo y traumatismo craneoencefálico^^ Puede no ser aparente la falta de GH por el aumento del crecimiento resultante de las concentraciones elevadas de esteroides gonadales; los niños con deficiencia de GH y PPC crecen más lentamente que los niños con GH suficiente y PPC, pero más rápidamente que los niños con deficiencia

02:00 08:00 Tiempo en horas

Figura 24-67 ■ Izquierda. Determinacio­ nes seriadas de estradiol plasmático en 3 niñas con pubertad precoz verdadera idiopática- Nótense las notables fluctua­ ciones en los valores. Derecha. Determi­ naciones seriadas de testosterona plasmá­ tica en 3 niños con pubertad precoz ver­ dadera (B.L. y J.C. tienen un hamartoma hipotalámico; M.D. tiene la forma idiopá­ tica)- Para la conversión a unidades del SI, véanse los pies de figuras 24-21 y 24-22. (De: Kaplan SL, Grumbach MM. Palhogenesis of sexual precocity. En; Grumbach M M , Sizonenko PC, Aubert ML, eds. Con­ trol of the Onset of Puberty Baltimore: Williams & Wiikins, 1990:620-660.)

de GH sin precocidad sexual. Los niños con deficiencia de GH con PPC presentan concentraciones de IGF-I intermedias entre las concentracio­ nes más altas que se encuentran en los niños con GH suficiente y preco­ cidad sexual y las concentraciones más bajas que se encuentran en los niños prepúberes con deficiencia de GH^^.La deficiencia de GH y la pubertad precoz verdadera pueden pnsducirse si se hasometido el SNC a dosis de radiación de sólo 18 a 47 Gy mientras que la deficiencia de gonadotropinas,la deficiencia de tirotropinay la de adrenocorticotnapina habitualmente se producen con dosis superiores a 40 Gy como ocunie en la hipoprolactinemia^^-^'^.Está indicado el tratamiento con una combinación de GH y un agonista de la GnRH en ios pacientes con RCP

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ología, fisiología y trastornos

TABLA 24-38 CLASIFICACIÓN DE LOS TUMORES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL ASOCIADOS CON PRECOCIDAD SOSEXUAL EN LA UNIVERSITY OF SAN FRANCISCO, CALIFORNIA El 10% de los pacientes con pubertad precoz verdadera: tumores del SNC, hipotalámicos (n = 26) Hombres. Pubertad precoz PPC/orgánica 13/15 = 0,9/1 Mujeres. Pubertad precoz PPC/orgánica 121/11 = 12/1 Pubertad precoz GnRH-dependiente Astrocitoma 3M/5F Hamartomas 3M/3F Neurofibromalosis 5M/1F Craniopharyngioma 2F Pubertad precoz isosexual CnRH independiente Tumor secretor de hCG4M ■Neoplanas del SNC y extra-SNC. PPC: Pubertad precoz idiopática o central.

y deficiencia de GH. con lo cual mejora el crecimiento y el pronóstico de estatura,en comparación con el uso únicamente de un agonista de la GnRH'°'2'2'''lComo la secreción de GH está relacionada con el IMC.es importante descartar una disminución en !a secreción de GH debida a un aumento del IMC er la pubertad precoz verdadera, antes de interpre­ tar la disminución como evidencia de deficiercia de GH^'“ .

Hamartomas del tubérculo cinéreo Estas malfomiaciones congénitas están compuestas de una masa heterotópica de tejido nervioso que contiene neuronas neurosecretoras de

1085

GnRH, haces de fibras y células gliales -asociadas con fi^cuencia con pubertad precoz verdadera (fig.24-68),habitualmente antes de que el paciente tenga 3 años (tabla Los hamartomas hip^ talámicos pueden ser sésiles o pedunculados y, habitualmente, están unidos al hipotálamo posterior entre el tubérculo cinéreo y los cuerpos mamilares. Estas masas se proyectan dentro de la cisterna supraselar.y el hamartoma pedunculado tiene un tallo definido; los hamartomas presentan una configuración caracteristica que no cambia cor el tiem­ po, ya que los hamartomas del tubérculo cinéreo no son verdaderas neoplasias"“ " “ -^‘'’“ '®^ya que el seguimiento a laigo plazo demuestra que no crecen cuando se realizan TC o RM periódicas"“ >^'“ -2‘" En la TC o la RM aparecen como repleción isodensa.anormal.de las cister­ nas interpeduncular,prepontina y supraselar posterior,ocasionalmente con distorsión de la parte anterior del tercer ventrículo^'*'^’^’,aunque un caso de hamartoma pedunculado se asociaba con un gran canal craneofan'ngeo y espina selar, lo que originaba la apariencia de una hipófisis duplicada^'®. La forma y la localización se relacionan con la manifestación clínica en que la distorsión del tercer ventrículo se rela­ ciona más estrechamente con la aparición de convulsiones^'®'. No hay realce con material de contraste^"^.La mejorvisualización de la lesión se obtiene utilizando técnicas de imagen con potenciación enT2 y RM (fig. 24-69)"®-^'“ '^'®^.Sin embaído, el componente sólido de los hama^ tomas puede pasar desapercibido cuando se asocian con un quiste subaracnoideo, si se utilizan estudios de RM de menor resoiución^'^l La etiología del desarrollo del hamartoma hipotalámico puede ser la inversa de la falta de migración de las neuronas GnRH en el síndrome de Kallmann,debido a la falta de producción de molécu­ las de adhesión codificadas por el gen Se puede postular que en el hamartoma hipotalámico, la proteína del gen entre otros factores guiadores de axón, puede producir que la mayoría del complemento total de aproximadamente 1.500 neuronas GnRH mi­ gren al hamartoma, o alternativamente puede haber un estímulo

KAL.

Figura 24-68 ■ A. Niño de 17 meses con hamartoma del tubérculo cinéreo y pubertad precoz verdadera. A los 8 meses, se observó desarrollo sexual secundario, y el paciente tuvo un diagnóstico erróneo de hiperplasia su­ prarrenal virilizante coDgénita. Se trató con glucocorticoides, lo que hizo más lento su crecimiento, pero no afectaron a su desarrollo sexual ni a la progresión de la edad ósea. Cuando se vio al niño por primera vez, a los 17 meses, su estatura era 84,2 cm; el peso, de 14,8 kg; el vello púbico, de estadio II; el pene medía 10,4 x 2,2 cm; los testículos 1,5 X 2,8 cm, y el escroto estaba adelgazado y rugoso. La edad ósea era 4 3/12 años. Tras la admi­ nistración de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), la concentración de LH ascendió de 0,5 a 3,1 ng/dl (LER-960), la hormona folículo-estimulante (FSH) ascendió de 0,5 a 1,2 ng/ml (LER-869), y la concentración de testosterona, de 409 a 450 ng/dl. El sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) era de 17 ng/dl (valor preadrenarquia). Se trató al paciente con el agonista potente de larga duración de la LHRH, deslorelina (D-Trp‘ Pro’ NetGnRH), que dio lugar a la detención de su progreso puberaíy a una disminución notable de las concentraciones plasmáticas de testosterona, los pulsos de LH y la respuesta a la GnRH exógena. B. Tomografía computarizada del paciente que muestra una masa de 1,5 cm dorsal y posterior del dorso de la silla, que disminuye el flujo del tercer ventrículo. Para conversión a unidades del SI, véanse los pies de figuras 24-21, 24-22 y 24-40. (De: Styne DM, Grumbach MM. Puberty in the male and female: its physiology and disorders. En: Yen SCC, Jaffe RB, eds. Reproductive Endocrinology, 2.'ed, Philadelphia: W B Saunders, 1986:313-384.)

KAL,

1086

Se cció n V I Endocrinología y vida

TABLA 24-39 CARACTERISTICAS CLÍNICAS Y DE LABORATORIO EN NIÑOS CO N PUBERTAD PRECOZ VERDADERA PROD UCID A POR UN HAMARTOMA h ip o t a l Am ic o University of California, San Francisco (n = 12: 6H, 6M)

Hochman et al*, (n = 27: 18H, 9M)

Edad de comienzo de los signos puberales Nacimiento a 1 año 1 a 2 años 7 años Signos neurológicos Convulsiones incluyendo las de tipo gelástico Cefalea y síntomas visuales Ninguno

1/12 7/12

5/24 7/24

«Revisión de la bibliografía.

sobre las células progenitoras capaz de sintetizar GnRH mientras están localizadas dentro del hamartoma. Los hamartomas asociados con la PPC contienen células neurosecretoras GnRH ectópicas similares a las neuronas que contienen GnRH en el hipotálamo medial basal.Esta anomalía del desarrollo ejerce sus efectos endocrinos mediante la elaboración y liberación pulsátil de GnRH"''^®='’'.De hecho.se han identificado fibras que contienen GnRH pasando desde el hamartoma hacia la eminencia media^'^’-^'^lSe ha sugerido que las neuronas neurosecretoras en el tumor,que contienen GnRH, no están inhibidas por el mecanismo intrínseco del SNC que inhibe el generador de pulsos nomiales de GnRH y actúa como un

generador ectópico de pulsos de GnRH''*^®’, ya sea independiente­ mente o en sincronía con las neuronas neurosecretoras GnRH en el hipotálamo basal medio que produce descargas secretoras intermiten­ tes de GnRH™^ (v.fig.2442).La GnRH se transporta a la hipófisis vía la circulación porta!,y produce la liberación pulsátil de LH (fig.24-70). Si el hamartoma segregara GnRH de una manera continua, no habría pubertad precoz verdadera,ya que se desensibilizarían los receptores GnRH. (Aproximadamente el 10% de los hamartomas hipotalámicos no se asocia con pubertad precoz verdadera.) El hamartoma hipotalámico de dos chicas jóvenes con pubertad precoz verdadera rápidamente progresiva no contenía neuronas inmunorreactivas para la GnRH. pero la masa mostraba una red de célu­ las astrogliales que contenía TGF-ct^'^. Como se indicó anteriormente (v pág. 54). esto sugiere que algunos hamartomas hipotalámicos en virtud del aumento de producción deTGF-a,un miembro de la fami­ lia del factor de crecimiento epidérmico y de las neuregulinas sinteti­ zadas por las células hipotalámicas y astrogliales mediante mecanis­ mos paracrinos, causan la liberación de factores bioactivos, incluyen­ do prostagiandina E2, con acción sobre las neuronas GnRH, para aumentar la secreción de GnRH.Sin embargo.esos hamartomas eran mucho mayores que el hamartoma hipotalámico típico asociado con ia pubertad precoz verdadera"“ "*^ dado que la masa se proyectaba dentro del tercer ventrículo en una chica,y en la otra, la hipófisis era hipertrófica a través del diafragma de la silla^'“ . La activación del ge­ nerador de pulsos de GnRH mediante un efecto de masa y el compro­ miso de los mecanismos de inhibición puede ser el mecanismo de la PPC, más que la señalización TGF-a. Así pues, se postula que los ha­ martomas hipotalámicos suscitan sus efectos mediante neuronas ca­ paces de producir GnRH dentro de HH,porla capacidad de controlar sinápticamente las neuronas conectadas con neuronas GnRH o por redes neuronales que incluyen neuronas GnRH en la misma HH o por células astrocíticas y ependimogliales con un componente de se­ ñalización^'", aunque se necesitan más estudios para aclarar esta hi­ pótesis en los seres humanos. El desarrollo sexual precoz puede con­ trolarse mediante el tratamiento con un agonista de la GnRH^'“ '^’®''^’*l Aunque algunos autores han defendido la extirpación neuroquinít^i-

Figura 24-69 ■ Izquierda. Imagen de resonancia magnética que muestra un hamartoma hipotalámico (.flecha blanca} en un niño de 4 años con pubertad precoz verdadera; imagen sagital potenciada en T I , La mancha ca­ liente en la hipófisis posterior se muestra con una flecha negra. Derecha. Tomografía computarizada (sección coronal) que muestra un hamartoma hipotalámico isodenso, pedunculado, en forma de ojal [flecha] en una niña de 2 años con pubertad precoz verdadera.

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ologia, fisiología y trastornos

1087

3-1 R.E

J.H.

$ ^ E

FSH

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a ,*V LH

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1

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04:00 24:00

04:00 24:00

Tiempo

Tiempo

Figura 24-70 ■ Secreción pulsátil de hormona luteinizante (LH) antes y durante la terapia con un agonista de la GnRH en un chico [derecha) y una chica {izquierda) con pubertad precoz verdadera secundaria a un hamartoma hipotalámico. Rara conversión a unidades de! SI, véase el pie de la figura 24-21.

ca de estos hamartomas únicamente por la aparición de la pubertad precoz^” “ ‘’‘,nosotros no la recomendamos cuando no hay una fuer­ te evidencia de crecimiento de la masa o de una complicación aso­ ciada, como convulsiones intratables o hidrocefalia” ^’ "*^'^^-^'^''^'^. Antes de 1980,había 37 pacientes en la bibliografía con hamar­ tomas del tubérculo cinéreo, pero desde 1980 se han referido mu­ chos más con el advenimiento de la TC y la RM del cerebro^'^'-^'^^^'^'’ (vfig. 24-69 y tabla 24-39)2'75,2i76 pe las niñas con PPC en el National Institutes of Health (INH),el 16% tenía un hamartoma hipotalámico, el 40% tenía otras anomalías del SNC.y el 60% tenía una PPC idiopática.De los chicos con PPC,el 10% tenía PPC idiopática,el 50%, un hamartoma hipotalámico,y el resto tenía otras anomalías del SNC, incluyendo neoplasias hipotalámicas. Los hamartomas hipotalámicos que producen pubertad precoz verdadera pueden asociarse con crisis de risa (gelástica)^'", peque­ ño mal o convulsiones tonicoclónicas generalizadas; retraso mental; trastornos de la conducta y síndromes dismórficos que pueden debu­ tar en el período neonatal''^-^'^’’^'’^'®. Con estas lesiones es más pro­ bable que los chicos tengan convulsiones, que pueden estar causadas por un hamartoma, en ausencia de pubertad precoz^'*^’’^'*'-La presen­ cia de una convulsión no es frecuente cuando el diámetro de la masa del hamartoma tiene menos de 10 mm, mientras que las masas mayo­ res se asocian con un alto riesgo''“ .Los hamartomas de mayor tamaño también se asocian con pubertad precoz^'^^ La crisis gelástica respon­ de peor a la terapéutica antiepiléptica que las convulsiones relaciona­ das con otros hamartomas, y puede requerir tratamiento quirúi^ico; cada vez se emplea más la técnica endoscópica^’“ ‘®2-2'“ Las convulsiones refractarias han sustituido a la pubertad precoz como el motivo principal para realizar cirugía en los casos de hamar­ tomas del tubérculo cinéreo. En los casos de convulsiones intratables, otro abordaje consiste en los procedimientos con bisturi gamma con el que se refieren éxitos, especialmente en las lesiones pequeñas^'*^'^"^^ El resultado endocrinológico de la cirugía de estas lesiones se refiere rara vez, pero en una serie de 29 sujetos se notificó laocurrenciadehipernatremia,tiroxina baja,disminución de la hormona de crecimiento y ganancia de pestf’^.Una cirugía previa sin éxito puede aumentar el riesgo de endocrinopatía en estos pa­ cientes. Los trastornos endocrinológicos en el postoperatorio pare­ cen ser transitorios, leves o asintomáticos, pero en el 25% aparece aumento del apetito y ganancia de peso, y pueden representar un problema duradero. Aunque existen casos en los que la extirpación de un hamartoma hipotalámico ha llevado a revertir el proceso puberal"^-^''^'^'^'', se han descrito muertes después de intentar una extirpación quirúi^ica''*’.Se recomienda vehementemente una tera­ péutica médica con un agonista de la GnRH,en lugar de cirugía,para el tratamiento de la pubertad precoz asociada con estos hamartomas cuando no hay convulsiones o éstas se hallan controladas. El síndrome de Pallister Hall (SPH) se asocia con polidactilia, ano imperforado, epiglotis bífida e hipopituitarismo con convulsiones2‘*l Este síndrome no se asocia habitualmente con pubertad

(gamma knifé),

precoz, pero se ha referido un caso aparente, así como uno con hipoparatiroidismo^'^.

otras afecciones del SNC Puede haber PPC secundaria a encefalitis,encefalopatía cerebral es­ tática, absceso cerebral o granulomas sarcoideos o tuberculosos del hipotálamo,con osin meningitis tuberculosa'^’^'^'®*'^'®^ La ppc puede aparecer tras un traumatismo craneoencefálico grave^'“ (habitual­ mente, en chicas),y se ha asociado con atrofia cerebral o encefalomalacia focal, y tras edema cerebral como complicación del trata­ miento de la cetoacidosis diabética grave^^.Los niños con hidroce­ falia no tumoral, incluso si está derivada, experimentan un desarrollo puberal precoz, y aquellos que no se han tratado adecuadamente pueden presentar pubertad precoz verdadera^'^’-^'^-^'^’-^'*. El retraso puberal es un resultado alternativo en una minoría de niños afectados‘'"lE l patrón de crecimiento de los niños con hidrocefalia grave incluye con frecuencia un mal crecimiento prepuberal y un brcite de crecimiento puberal precoz, dando lugar a una talla final baja^'“ . Los quistes aracnoideos de novo,tras infección o cirugía.pueden producir desarrollo sexual prematuro, posiblemente con deficien­ cia asociada de En el 30 al 40% de los casos se han referido movimientos de asentimiento con la cabeza, marcha anor­ mal y anomalías del campo visual. Puede haber erosión o agrandamiento de la silla turca en forma de J. La descompresión y extirpa­ ción de un quiste aracnoideo supraselar puede revertir la precoci­ dad sexual (v fig. 2 4 4 0 )« '^ ™ La neurofibromatosis de tipo 1 (enfermedad deVon Recklinghausen) se asocia con propensión a desarrollar tumores del quiasma ópti­ co, que son la causa más frecuente^',pero no la única^^^ de PPC en un niño con neurofibromatosis. La mayoría de los gliomas ópticos apa­ recen en la primera década,pero solamente del 20 al 30% aproximada­ mente se hacen sintomáticos; estos tumores pnDgresan rara vez en los años siguientes al diagnóstico'^^^o' ^^szzM. El gen supresor de tu­ mor localizado en el brazo lai^o del cromosoma 17 (qll.2),que tiene una tasa alta de mutación,codifica una proteína de 327 kDa,la neurofibromina,que se expresa ampliamente,aunque la neurofibromatosis 1 implica principalmente a los tejidos derivados de la cresta neuraF“ ^“ l Se ha referido ura amplia variedad de mutaciones del gen, especial­ mente deleciones, mutaciones de pérdida de sentido y mutaciones truncadas distribuidas en la región codificadora del gen A!P/^.En ca­ sos esporádicos, la nueva mutación se origina en el alelo NFl proce­ dente del padre en la inmensa mayoría de los casos, lo que sugiere un papel de la impronta genómica^^. Las concentraciones del factor m/tf(MK) y del factor de célula madre, pero no del factor de creci­ miento epidérmico, estaban sustancialmente aumentadas en el suero de pacientes NFl, en comparación con controles sanos, lo que sirve como característica diagnóstica^^.Las concentraciones séricas de MK aumentan drásticamente en los pacientes mayores de 18 años, aparen­ temente como característica del desarrollo puberal. Dado que el suero

NFl

kine

1088

S e cció n V I Endocrinología y vida

de los pacientes NFl aumenta la proliferación de células primarias de Schwann derivadas del neurofibroma humano y de células endoteliales, el aumento de las concentraciones circulantes del factor de creci­ miento contribuye a la difusión de la tumorogénesis en la NFl. La neurofibromatosis de tipo 1 se caracteriza por múltiples áreas pigmentadas e hipercrecimiento de las vainas nerviosas y elementos de tejido fibroso (fig.24-7])'“ =’'^'“ '°'22n gon frecuentes las manchas café con leche múltiples y tienen un borde más liso (parecen la costa de California) que las del síndrome de McCune-AIbright (parecen la costa de Maine). Se establece el diagnóstico si se observan dos o más de los siguientes: 1) seis o más manchas café con leche, cuyo diámetro mayor tiene más de 5 mm en sujetos prepúberes.y más de 12,5 mm en los pospúberes; 2) dos o más neurofibromas de cualquier tipo o un neurofibroma plexiforme; 3) pecas en la región axilar o inguinal; 4) glioma óptico;5) dos o más nodulos de Lisch en el iris (puede haber hamartomas oftálmicos con mayor fi-ecuencia tras el comienzo de la pubertad)^^'^; 6) una lesión ósea distintiva,como displasia esfenoidal o seudoartrosis.y 7) un pariente de primer grado con neurofibromatosis tipo 1de acuerdo con los criterios anteriores^®’'^2"'“ ' l Los neurofibromas de ta pie! en la neurofibromatosis pueden ser masas subcutáneas sésiles o profundas plexiformes en los niños; en la infancia tardía se desarrollan lesiones pedunculadas.Los fibromas internos producen la mayoría de las compllcaciones.Son frecuentes (20%) las anomalías óseas, como quistes y seudoartrosis, hemihipertrofia, arqueo, escoliosis y defectos craneales y faciales; los tumores en forma de campana de las raíces de los nervios de la médula espi­ nal pueden producir dolor, disfunción sensorial y motora,y erosiones óseas; los gliomas o neurofibromas de cualquier parte del SNC, inclu­ yendo los nervios ópticos y el hipotálamo, pueden calcificarse. Son

t

M

frecuentes los nódulos de Lisch del iris, especialmente en los adultos“ '^'22ilEn el 5 a ll5 % de los pacientes hay una degeneración sarcomatosa. Otras neoplasias incluyen astrocltomas del SNC. implicando con frecuencia las vías visuales, ependimomas,meningiomas,reurofibrosarcomas, rabdomiosarcomas y leucemias no linfocíticas^’'’.En los individuos afectados puede desarrollarse un feocromocitoma. Las manifestaciones clínicas de la neurofibromatosis incluyen convulsiones, defectos visuales y pubertad precoz verdadera o tardía^^'®.En tanto que algunas manifestaciones de la NF-1 son muy fre­ cuentes, como las manchas café con leche,que se encontraron en el 99% de una serie de 297 sujetos, es más rara la pubertad precoz, que se encontró en el 3.2% de esa serie^^'^ Es posible la deficiencia de hormona del crecimiento cuando se presenta el caso.pero tras la ra­ dioterapia de un glioma óptico asociado, pueden desarrollarse defi­ ciencias de hormona del crecimiento.TSH,ACTH y gonadotropina^^"^. Existe retraso del desarrollo con mayor frecuencia en esta población, pero habitualmente no es grave^^'^ Asimismo, hay una incidencia aumentada de enfermedad psiquiátrica^^'*. La mayoría de los niños afectados presenta algunas manifestaciones de la enfermedad al año de edad‘®'' '^-^®^'^2'°’“ “ ,Se recomiendan las imágenes de RM para la detección precoz de los tumores del SNC. asociadas con la pubertad precoz ve^ dadera,pero sin lesiones demostrables en los estudios de Imagen.incluyen la epilepsia^'^', las crisis de risa^^'^,el retraso mental y el estado postraumático^“ “,La displasia septoóptica (descrita anteriormente) puede asociarse no solamente con múltiples deficiencias hormonales de la hipófisis y la pubertad retrasada sino también, con menor frecuencia, con pubertad precoz verdadera’^®'^'''®'^^'. Así,puede haber deficien­ cias coexistentes de algunas hormonas hipofisarias y secreción excesi-

Otras anormalidades del SNC

-140

120 -100 -80 -60 - 40

Figura 24-71 ■ Niño de 8 años y 8 meses con neurofibromatosis y pubertad precoz secundaria a un glioma hipotalámico. Tenía convulsiones tonicoclónicas a los 2 años y medio, y un crecimiento rápido que comenzó a los 4 años; se observó por primera vez un pene y testículos agrandados y la presencia de vello púbico a los 7 años y medio. En aquel tiempo, su estatura era de 139,9 cm (+1,4 DE); el falo medía 9 x 3 cm; el testículo derecho medía 5,5 x 3,2 cm, y el izquierdo, 5,4 x 2,9 cm. Tenía vello púbico en estadio 3, y 24 grandes manchas café con leche. La tomografía computarizada y la neumoencefalografía revelaron una masa hipotalámica de 1,5 x 2,5 cm, que se trató con radiación. La concentración plasmática de hormona luteinizante (LH) fue de 0,5 ng/ml (LER-960); la hormona l^oliculoestimulante (FSH) de 0,4 ng/ml (LER-869); testosterona, 221 ng/dl. Tras la administración intra­ venosa de 100 ng de hormona liberadora de IH (LHRH), la concentración pico de LH fue de 4,9 ng/ml, y la de FSH, de 1,4 ng/ml, una respuesta puberal. Para conversión a unidades del SI, véanse los pies de figuras 24-21 y 24-22. (De: Styne DM, Grumbach MM. Puberty in the male and female: its physiology and disorders. En: Yen SCC, Jaffe RB, eds. Reproductive Endocrinology, 2.“ ed. Phlladelphla; W B Saunders, 1986:313-384.)

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ología, fisiología y trastornos va de otras, incluyendo la prolactina^^^.Los pacientes con mielomeningocele (mielodisplasia) tienen una prevaiencia aumentada de anoma­ lías endocrinas,incluyendo hipotiroidismo hipotalámico.hiperprolactinemia y concentraciones elevadas de gonadotropinas que, en algunos pacientes.se asocian con pubertad precoz verdadera"” ’’“ l

PPG en niños adoptados procedentes de países en desarrollo^^’ Se ha producido un aumento de la prevaiencia de PPC en niños (con fechas establecidas de nacimiento) de pafees en desarrollo adoptados después de los 3 años de edad por familias de Suecia. Países Bajos. Fran­ cia e Italia™'^ y en niños remitidos tras sufrir kwashioríior antes de los 3 años^^^lLos niños de la India adoptados en Suecia tienen brotes de crecimiento púbera! similares a los de los niños suecos, pero la pérdida de estatura en la infancia y la pubertad precoz parecían ser causantes de una disminución en la talla adulta^^^. Como se subrayó anteriormen­ te una explicación para la PPC relaciona la tendencia a la pubertad precoz tras PEG,con una influencia secundaria del sobrepeso u obesi­ dad, lo que disminuye la edad del desarrollo puberaP ‘I Un factor de confesión en el estudio de los niños adoptados es el hallazgo de que los niños de gnjpos inmigrantes que han nacido en su nuevo país pueden tener la pubertad más pronto que los niños del grupo étnico predomi­ nante de ese país;las influencias podrían ser genéticas o podrían debef se a diferencias culturales y dietéticas, pero podrían complicar el análi­ sis^’. Los niños extranjeros que inmigraban a Bélgica con sus familias biológicas desde países en desarrollo tenían una concentración muy elevada de F^’ -DOE,un derivado del pesticida oi^anoclorado DDT,lo que suscitaba la posibilidad del papel de factores de alteración endocrinológica en su PPC. aunque esto todavía está porprobai^^. El uso de un agonista de la GnRH, junto con el tratamiento con GH, aumentaba la estatura final en por lo menos dos grupos de ni­ ños afectados‘^'^“ , aunque esta terapia de com binación puede te­ ner inconvenientes, señalados anteriormente. Un grupo de niños adoptados con pubertad precoz se benefició más de la terapéutica con G n R H a que de la terapéutica añ adida de G H ,p e ro la estatu­ ra en la edad adulta aumentó^^^.La com binación de adopción, vivir en una cultura extranjera com o antecedente en el nacim iento,y la pubertad precoz hace a estos niños vulnerables al trauma psíquico, que siempre debe tomarse en consideración'*.

Pubertad precoz verdadera después de trastornos virilizantes La corrección de una virilización de larga duración puede seguirse del desarrollo de pubertad precoz verdadera, con activación del sis­ tema hipotálamo-gonadotropo-hipóflso^onadal. Esta pubertad pre­ coz verdadera secundaria aparece en la hiperplasia suprarrenal viri­ lizante con génita.con edad ósea avanzada, cuand o la terapéuti­ c a sustitutiva con glu cocorticoides com ienza después de los 4 a 8 años^^“ '' ‘^” 2229.También se ha documentado la PPC en niños que recibían o que estaban expuestos a andrógenos o estrógenos durante largos períodos en la infancia precoz, para diversas afecciones.

Síndrome de Marfan El síndrome de Marfan puede asociarse con estatura alta y un pico precoz de velocidad de estatura y con menarquia^^^°, en com para­ ción con las medias de Norteamérica.

I

Manejo de la pubertad precoz verdadera

1 1 2 I I ©

La tabla 24-40 trata de los principales objetivos psicosociales y clínicos de la terapéutica de la PPC^'^, (v ía referencia 2231 respecto a problemas fjsicosociales importantes).Se han utilizado tres fármacos príncipales en el tratamiento médico de la pubertad precoz vendadera,ya sea idlopática o neurológica: el acetato de medroxiprogesterona, el acetato de ciproterona y los agonistas hiperactivos de la GnRH.

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TABLA 24-40 OBJETIVOS DEL MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA PUBERTAD PRECOZ VERDADERA Detección y tratamiento de una lesión intracraneal en expansión Detención de la maduración sexual prematura hasta la edad normal de comienzo de la pubertad Regresión de las características sexuales secundarias ya presentes Obtención de la estatura madura normal; supresión de la velocidad rápida de maduración esquelética Prevención de trastornos emocionales o minusvalías y alivio de la ansiedad parental; promoción del conocimiento mediante consejo, educación sexual precoz y aceleración de la edad social Reducción del riesgo de abuso sexual e iniciación sexual precoz Prevención de embarazo en las chicas Preservación de la fertilidad futura Disminución del riesgo aumentado de cáncer de mama asociado con la menarquia precoz De; Grumbach MM. True or central precocious puberty. En: Krieger DT, Bardin CW, eds. Current Therapy in Endocrinology and Metabolism, 1985-1986. Toronto: BC Decker, 1989:4-8.

Acetato de m edroxiprogesterona y acetato de ciproterona La medroxiprogesterona y la ciproterona revertían o detenían la pro­ gresión de las características sexuales secundarias, pero no tenían un efecto,o éste era pequeño,sobre la estatura flnal,especialmente en las chicas afectadas^'“ ■^'®•"''^aunque más recientemente se han comuni­ cado resultados más alentadores con el tratamiento a largo plazo con el acetato de medroxiprogesterona sobre la estatura final^“ ^. Este fár­ maco inhibe la secreción de gonadotropinas por su acción sobre la unidad del generador de pulsos de GnRH hipotálamo-gonadotropohipofisario.y tiene un efecto supresor directo sobre la esteroidogénesis gonadal a través de la 3 beta-hidroxiesteroide deshldrcigenasa (3p HSD1I)^“ . El acetato de medroxiprogesterona tiene una acción glucocorticoidea y puede suprimir la secreción de ACTH y de cortisol.aumentar el apetito y llevar a una ganancia excesiva de peso, e inducir hipertensión y una facies y apariencia cushingoide"'” - ^ '^ . El acetato de ciproterona se ha utilizado fuera de Estados Uni­ dos para el tratamiento de la pubertad precoz verdadera^'‘^’^'°^’^“ ® con ventajas y desventajas similares a las del acetato de medroxi­ progesterona’''’ . El acetato de ciproterona tiene propiedades antiandrogénicas, antigonadotrópicas y progestacionales. El acetato de ciproterona suprime la secreción de ACTH y la concentración plasmática de cortisol. Los efectos secundarios habituales son la astenia y la debilidad, probablemente com o consecuencia de insu­ ficiencia suprarrenal secundaria. Este fármaco carece de actividad gluconeogénica,y no parece producir características cushingoides. No se conocen los efectos a largo plazo de ninguno de estos dos compuestos sobre la fertilidad. En el tratamiento de la pubertad pre­ coz verdadera, la medroxiprogesterona y el acetato de ciproterona se han sustituido por los agonistas de la GnRH, mucho más eficaces; sin embargo, pueden ser fármacos de reserva en pacientes concretos que presentan efectos indeseables con la terapia del agonista de GnRH.

Agonistas hiperactivos de ¡a G nRH Los agonistas de la GnRH. análogos sintéticos de la secuencia aminoacídica del decapéptido G nRH natural, son el tratamiento de elección en la PPC de cualquier causa (tablas 2441 y 2442)^^®-^“ ’ Tras el estímulo inicial,estos fármacos suprimen la liberación pulsátil de LH y FSH,la producción de esteroides gonadales y la gametogénesis de una forma similar a los efectos de la administración continua de GnRH natural, que suprime la secreción de gonadotropinas’**’* ’''’-'^tras una estimulación inicial, breve, de liberación de gonadotropina.El ago­ nista se une al receptor GnRH en los gonadotropos y se sigue de desen-

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S e cció n VI Endocrinología y vida

TABLA 24-41 A CCIÓ N DE LOS AGONISTAS DE LA HORM ONA LIBERADORA DE GONADOTROPINAS EN LA PUBERTAD PRECOZ VERDADERA Interrupción farmacológica selectiva, muy específica, sobre la secreción de gonadotropinas que produce una «gonadectomía médica» La administración crónica induce desensibilización de las gonadotropas hipofisarias a la acción de la GnRH endógena Como consecuencia: Inhibición de la secreción pulsátil de LH y FSH La inhibición de la secreción de gonadotropinas da lugar a una disminución notable en la producción de esteroides gonadales por los testículos u ovarios, y a una reducción en el tamaño

sibilización del gonadotropo a la GnRH, regulación a la baja,y pérdida de los receptores. Cuando las concentraciones del receptor vuelven a la nonnalidad.persiste la desensibilización como resultado de la falta de unión de los receptores por la vía del efecto de la señal intracelu]jj«6.M7,223B p]s[e régimen funciona como una interrupción farmacológi­ ca altamente específica y selectiva sobre la secreción de gonadotropi­ nas,sin interferir directamente con la liberación de otras hormonas hi­ pofisarias. En esencia, el régimen produce una gonadectomía médica reversible (v tabla 24-41). Los agonistas hiperactivos análogos de la

GnRH poseen aproximadamente de 15 a 200 veces la potencia del decapéptido GnRH natural, una acción prolongada y baja toxicidad (v. ta­ bla 24-42). La sustitución de la glicina-amida terminal en la GnRH por alquilaminas,como en la [Pro9^tilamida (NEt)] GnRH, la sustitución de ciertos D-aminoácidos en posición 6,como en la [D-Trp6]GnRH,y me­ diante alteraciones hidrofóbicas voluminosas en la posición 6,como en la [I>Nal2]GnRH,aumenta la potencia y la duración de la acción^^.Estos cambios hacen la molécula más resistente a la degradación enzimática, aumentan la capacidad de fijación del análogo al receptor en el gonado­ tropo hipofisario,aumentan la capacidad hidrofóbicaycon algunos análc^,aumenta la fijación a las proteínas plasmáticas'*'*-®^^’'” -^^^'. Los efectos supresores de los agonistas sobre la secreción de go­ nadotropinas los hacen útiles en el tratamiento de la pubertad pre­ coz verdadera‘'''’•^^®•22''2•^''^aunque también se utilizan en la endometriosis y en el carcinoma prostático.Se dispone de varios agonis­ tas (v. tabla 2442). Actualmente, la formulación depot de la leuprorelina (acetato de leuprolida) es el único preparado depot que puede administrarse cada 4 semanas (existe un preparado que se administra cada 12 semanas, aprobado por la PDA para adultos, pero no para niños); los estudios a largo plazo han establecido su eficacia y seguridad^^^'^^'^^^^'.La biodisponibilidad de los agonistas administrados por vía tópica nasal se reduce mucho"^^’^^®^como se refleja por la necesidad de utilizar una dosis alta y a intervalos más frecuentes. La eficacia de los agonistas de la GnRH en el tratamiento de la pubertad precoz verdadera varía con la potencia del análogo, su dosis, vía de administración y el cumplimiento"''’'^®'^^''*'^'’^^” .

TABLA 24-42 AGONISTAS DE LA HORM ONA LIBERADORA DE GONADOTROPINAS: TRATAMIENTO FARM ACO LÓG ICO DE LA PUBERTAD PRECOZ VERDADERA Estructura de la GnRH natural y sustituciones con análogos del agonista de la GnRH

Potencia Fórmula relativa

Vía de administración

Dosis

Referencias

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

1

GnRH

Deslorelina

o-Trp'-

150

[DTrp''Pro‘’NEt]GnRH

Subcutánea Depotintramuscular

4-8 Hg/kg/día

1147, 2176, 2168, 2242, 2243, 2246, 2248, & 2700

Nafarelina

D-Nal(2)^

150

|oNal(2)''Pro»NEt|GnRH

Subcutánea Intranasal

4 Mg/kg/día 800-1.600 Mg/día

1147, 2248 1147, 2248, 2243

Leuprolida

D-Leu^

20

[d Leu'>-Pro‘’NEt]GnRH

Subcutánea

20-50 Hg/kg/día 140-300 Hg/kg/mo

2701

Subcutánea

20-40 Mg/kg/día

Intranasal

1.200-1.800 Hg/día

2244, 2252, 2702 & 2703 2244, 2247, 2703, 2704, 2705, 2706

-NEt

-NEt

Depotintramuscular Buserelina

D-Ser(tBu)‘

Triptorelina

D-Irp‘

Hísterelina, de acción prolongada (12 meses)

D-His(Bzt)''

-NEt

-NEt

20

[DSer(tBufPro"NEt]GnRH

2284, Kaplan y Grum­ bach 1991*

35

[D-Trp^|GnRH

Subcutánea Depotinstramuscular

20-40 ng/kg/día 60 |ig/kg/mo

2708 2287

150

[0His(Bzt)'’NEt|GnRH

Subcutánea

8-10 ng/kg/día

Boepple y Crowley 1991*

* No publicado. GnRH: Hormona liberadora de hormona luteinizante. Modificado de: Grumbach MM, Kaplan SL. Recent advances in the diagnosis and management oí sexual precocity. Acta Paediatr Jpn 1988;30(suppl):155-175.

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ologia, fisiología y trastornos

El tratamiento de la PPC con un agonista de la GnRH potente da lugar, en 1 a 3 días, a un aumento de la liberación de FSH y LH y una elevación de las concentraciones circulantes de esferoides gonadales, seguido, después de 7 a 14 días de tratamiento, por la supresión de la secreción pulsátil de LH y FSH y de la respuesta puberal de LH ante la administración de GnRH nativa (figs. 24-72 y 24-73), Las isoformas de las gonadotropinas tienden a una carga más básica (vfigs.24-72y24-73).Una concentración plasmática de estradiol de menos de 18 pmol/1 (5 pg/ml) en las chicas, y una concentración plasmática de testosterona de menos de 0.7 nmol/l (20 ng/dl) en los chicos indican una supresión gonadal adecuada aproximadamente en 2 a 4 semanas en las chicas y en 6 semanas en los chicos. El tratamiento con agonista de la GnRH no afecta a la secreción de los andrógenos suprarrenales"''^-2'“ '2242

M. Mey. $ C. Edad: 5 5/12 añ( B. Edad: 13 años

Secreción pulsátil de LH

10:00 14:00 22:00 02:00 10:00 14:00 24:00 04:00 Hora Antes de la terapia 6 semanas de terapia Respuesta de LH a la LHRH

Antes del agonista déla LHRH

1 semana de terapia

6 semanas de terapia

Estradiol

Antes de la terapia I

J § I •I ,2

8 ^ i I @

1 semana

semanas de terapia

Figura 24-72 ■ Efecto de la administración del agonista de hormona liberadora de hormona luteinizante (GnRH), deslorelina (4 ng'kg/día subcutánea), sobre la secreción pulsátil de LH respuesta de LH a la GnRH (en y concentración plasmática de estradiol (aba/o) en una niña de 5 T/12 años de edad con pubertad precoz idiopática verda dera. A esta paciente, que tenía una edad ósea de 13 años cuando_co menzó el tratamiento, se le administró deslorelina durante 7 años ~ rante este período, la estatura final teórica estimada aumentó en 15 cm Sorprendentemente, la edad ósea avanzó solamente en 6 meses aproxí madamente en las exploraciones seriadas durante varios años. conversión unidades del SI, véase el pie de la figura 24-17. Grumbach MM, Kaplan SL. Recent advances in the diagnosis and managementof sexual precocity. Acta F^ediatrjpn 1988;30[suppl]:155-175.)

medio),

a

{arriba),

Para {Modificado de:

1091

Los cambios en las características sexuales secundarias en los 6 me­ ses siguientes de! tratamiento (fig. 24-74) incluyen la reducción del ta­ maño de las mamas y la disminución del vello púbico, el cese de las menstruaciones,si las había antes del tratamiento,y la disminución del tamaño del útero y los ovarios,detemiinada mediante ecografía pélvica en las chicas.Algunas chicas tienen episodios recurrentes de rubores y mal humor. En los chicos, el vello púbico se adelgaza, los testículos dis­ minuyen de tamaño, regresan el acné y la seborrea,y las erecciones del pene y la masturbación se hacen mucho menos frecuentes,disminuyen el nivel alto de enei^ía y la conducta ^resiva.y mejora la autoestima. La velocidad de crecimiento disminuye aproximadamente en un 60% durante el primer año de tratamiento. La maduración esquelética se ralentiza drásticamente durante los primeros 3 años, con una veloci­ dad menor, habitualmente, que ia progresión en la edad cronológica. Desde el segundo año en adelante, la velocidad de crecimiento respec­ to a la edad ósea habitualmente es apropiada (fig.24-75).Se sugiere que la edad ósea representa un anuncio de la senescencia de la placa de crecimiento debida a una exposición anterior a los estrógenos. Los pa­ cientes con tiempo más prolongado antes del tratamiento, en los que los hallazgos físicos están más avanzados,y con avance más rápido de la edad ósea antes de la terapia tienen la menor velocidad de creci­ miento con el tratamiento.Así.la velocidad de crecimiento durante el tratamiento con un ^onista de la GnRH se relaciona inversamente con la edad ósea al comienzo de la terapia^y los mejores resultados se dan cuando el tratamiento comienza inmediatamente después de la instau­ ración de la precocidad y cuando la edad ósea está avanzada solamen­ te unos pocos años^^®'^“ *^®.Hay un beneficio notable en los niños tra­ tados antes de los 5 años (altura de las chicas: 164,3 ± 7,7 cm) en com­ paración con los tratados después de esta edad (157,6 ± 6,6 cm) y en comparación con los pacientes no tratados (152.7 ±8,6 cm)^“*.La talla de adulto en los niños tratados con agonistas de la GnRH aumenta es­ pecialmente cuando se comienza la terapia antes de los 6 años, más que después de los 8 años (tabla 2443)'“* “ ^ “^*,Una talla de adulto dentro de la estatura diana se da en, aproximadamente, el 90% de las chicas y chicos^™. Se recomienda el tratamiento de todos los niños afectados en los que la pubertad empezó antes de los 6 años, para ase­ gurarse un pronóstico óptimo respecto a la estatura de adultos. La edad óptima para interrumpir la terapia todavía es objeto de debate,ya que el estirón del crecimiento postratamiento es importante para deter­ minar la estatura en la edad adulta^^''^’^. La adición del tratamiento con hGH al régimen de GnRH entra en consideración cuando la velocidad de crecimiento se reduce suficientemente en un período de 6 meses,comprometiendo la ta­ lla final prevista^^^. Esto contrasta con la preocupación suscitada con la terapia con agonista de la GnRH y GH en la variante normal de talla baja en el RCP Apareció un estudio preliminar sobre un antagonista de la GnRH (cetrorelix) que conseguía una supresión más rápida de la secreción de gonadotropinas y de la eliminación del «rebrote» de secreción de gonadotropinas tras la administración del agonista de la GnRH^^^ En este momento, no hay publicaciones respecto al uso del cetrorelix como único tratamiento de la pubertad precoz, pero hay un caso inusual de una niña con supuesta pubertad precoz independiente de gonadotropinas que respondió a este tratamiento, lo que suscita un posible efecto directo del fármaco sobre la función ovárica^^^l Las chicas con PPC tienen tendencia a la obesidad QMC medio mayor que las chicas normales de ia misma edad cronológica), no relacionada con el tratamiento con el agonista de la GnRH^'^^^®'^^” . ya que no hay evidencia sustancial de que el tratamiento con GnRH favorezca el desarrollo de obesidad.El IMC antes de la terapia predi­ ce el valor del IMC trassu interrupción^^’^^^” .Sin embaído,un estudio longitudinal reciente sugiere que con la supresión adecuada de go­ nadotropinas, el IMC según la edad puede mejorar por lo menos 2 años más después de interrumpir el tratamiento^^. La leptina sérica en la pubertad precoz permanece en linea con las concentraciones en niños promedio con un IMC y desarrollo puberal similares^^*'. concentración de lGF-1 en la PPC se relaciona mejor con el esta­ dio de la pubertad y con la concentración plasmática de testosterona

La

Sección VI Endocrinología y vida Mujeres (n = 11)

1

1

1

i

U-l

i

FSH

FSH

y

Respuesta de LH oFSHalaLHRH P io o - g

6e

^

J L

h

O

1

_í

l

2

H _h _

6

12

2-

□ □

0

r-L n

1

Semanas de tratamiento con GnRH-A

-120

-120

C.E.

—

-100

^

■ 80

^

6 0

—

A I^ E S DE TRATAMIENTO CON TRP6-PR09-NEÍ-LRF EC 2 5/12 años Alt. 99,3 cm Peso 17,7 kg EO 5 años

1

8

0

0

0

6 0

6 SEM A NAS D ESP U ES D EL TRATAMIENTO CON TRF«-PR09-NEt-LRF EC 2 6/12 años Alt 101,1 cm Peso 19,5 kg

Figura 24-74 ■ Niña de 2 5/12 años con pubertad precoz después de 6 semanas de terapia con deslorelina (4 ng/día subcutánea). Nótese la regresión en el tamaño de las mamas; sin embargo, la rápida velocidad de crecimiento óseo no ha disminuido. Al cabo de un año de terapia, la velocidad de crecimiento se redujo a 4 cm/año, y la edad ósea avanzó solamente un año. EC: edad cronológica; Alt.: altura; EO: edad ósea. (De: Styne DM, Grumbach MM. Puberty in the male and female: its physiology and disorders. En: Yen SCC, Jaffe RB, eds. Reproductiva Endocrinology, 2.‘ ed. Philadelphia: W B Saunders, 1986:313-384.)

n.

incranento ■/máximo

Figura 24-73 ■ Tratamiento con deslorelina (4 ng/kg/día subcutánea) de chicos y chicas con pubertad precoz verdadera; efecto durante las primeras 12 semanas de tratamiento sobre la respuesta de la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH) a un estímulo con hormona estimulante de LH (GnRH) (pico de respuesta media e incremento máximo) y la concentración máxima no estimulada de estradiol plasmático en las niñas y de testosterona plasmática en los niños. Nótese el cambio relativamente rápido desde los valores puberales a los prepuberales. Para la conversión a unida­ des del SI, véanse los pies de las figu­ ras 24-21 y 24-22. (De: Styne DM, Harris DA, Egli CA, et al. Treatment of true precocious puberty with a potent luteinizing hormone releasing factor agonist; effect on growth, sexual maduration, pelvic sonography, and the hypothalamic pituitary gonadal axis. | Clin Endocrinol Metab 1985;61:142-181. Copyright by The Endocrine Society.)

o estradiol®^. El tratamiento con los agonistas de la GnRH reduce la concentración de lGF-1 a un valor normal para la edad ósea, pero no para la edad cronológica®^. Los asteroides gonadales aumentan las con­ centraciones plasmáticas de lGF-1 en la pubertad precoz verdadera,así como en la pubertad normal. La secreción de OH está aumentada en la pubertad precoz verdadera hasta un nivel comparable al de la pubertad normal*® El tratamiento con agonistas de la GnRH da lugar habitual­ mente a una disminución de la secreción de GH, especialmente duran­ te el sueño,y a una disminución de la respuesta GH al estímulo provoca­ dor Se ha sugerido que la concentración sérica de GH y la actividad de la GHBP reflejan mejor la supresión de la velocidad de crecimiento con el agonista de la GnRH que la lGF-1y la lGFBP-3 séricos^®-^. El uso de formas galénicas depot de los ^onistas de la GnRH proporciona una exposición continua al agonista con una única in­ yección intramuscular cada 4 semanas (o cada 12 semanas en una fórmula galénica que no está aprobada aún para niños.y una nueva preparación de administración anual subcutánea del agonista de la GnRH en la forma galénica de! tipo pastilla) y minimiza el problema del mal cumplimiento'*‘^®^^*''^“ *’.Sin embargo,el tratamiento irregu­ lar o inadecuado, o el mal cumplimiento, da lugar a un aumento per­ sistente o intermitente en la concentración de esferoides gonadales plasmáticos. Es esencial una valoración periódica, inicialmente a in­ tervalos de 1a 3 meses, incluyendo la determinación periódica de las concentraciones de testosterona en plasma en los niños y de !as con­ centraciones de estradiol en las niñas; el cambio en las concentracio­ nes basales de LH y FSH con un análisis de tercera generación o en la respuesta de la LH y FSH a la GnRH exógena o a los agonistas de la GnRH; la medición del crecimiento, la edad ósea y las características sexuales secundarias; y en las niñas, las evaluaciones seriadas de la morfología del ovario y del tamaño del útero mediante ecografía pél­ vica. Con el tratamiento eficaz con agonistas de la GnRH se observa una disminución en el tamaño de los ovarios y del útero en la ecogra­ fía pélvica^'®'^®*. Recientemente, a medida que se hizo más difícil obtener GnRH.se defendió la evaluación del aumento sérico de LH y FSH de 30 a 120 minutos tras la administración del agonista de la GnRH^’®'^^“ -Las respuestas de LH y FSH ante el agonista de ia GnRH

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ología, fisiología y trastornos

■ □

D-TRP6-PR09-NEl-GnRH Acetato de nalarelina

u i _

“ I----- 1 ----- r o 0,5 1

1093

L

Años de tratamiento

Años en tratamiento

Figura 24-75 ■ Efecto del agonista de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en la pubertad precoz verdadera sobre el crecimiento. Izquierda, cambios en la velocidad media de crecimiento (cm/año ± 1 DE) después de iniciar la terapia del agonista de la GnRH con DTrp'‘Pro'*Net (GnRH) (deslorelina) (columnas sólidas) o con nafarelina {columnas sombreadas). Al cabo de un año, hubo una disminución marcada en la velocidad de crecimiento. Derecha, altura media (± 1 DE) de la edad ósea antes y durante el tratamiento con agonista de la GnRH- La discrepancia entre estatura y la edad ósea más avanzada disminuye (vuelve a la normalidad) con el tratamiento crónico con el agonista de la GnRH. (De: Kaplan SL, Grumbach MM. True precocious puberty: treatment with GnRH agonists. En Delemarre-Van de Waal H, PlantTM, van Rees GP, et ais, eds. Control of the Onsetof Puberty III. Amsterdam: Elsevier, 1989:357-373.)

T A B L A 24-43 C O M P A R A C IÓ N D E L A EST A T U R A A C T U A L (A D U L T O O C A S I A D U L T O ) Y G A N A N C IA D E EST A T U R A EN P A C IEN T ES T R A T A D O S C O N A G O N IS T A D E LA H O R M O N A L IB E R A D O R A D E G O N A D O T R O P IN A S Estatura actual media (cm)

No tratado'' Total < 5 años > 5 años Tratado con GnRH'' UCSF < 5 años= > 5 años^ Ref, Oerter Kaull Boepple

N.“ de pacientes

Mujeres

Hombres

116 41 75

152,7 ± 8,6 150,2 ± 7,6 153,4 ± 8,4

155,6 ±7,7 153,3 ± 7,1 161,3 ±6,0

26 11 15

160,5 ±6,6 164,3 ± 7,7 157,6 ± 6,6

166,3 ± 12,2 172,1 163,3 ± 13,0

40 8 26

157,8 ± 5,9 151,2 ±5,9 154,4

168,8 ±8,3

Ganancia media de estatura (cm)‘

10,0 (mujer); 11,1 (hombre) 4,0 (mujer); 6,0 (hombre) 5,2 (mujer); 6,7 (hombre) 5,8 (mujer) 4,1 (mujer)

‘ Estatura final estimada •- estatura inicial estimada (método de Bayley-Pinneau). ''Estatura final. 'EC al comienzo de la terapia. «•Estatura final o casi final. De: Paúl D, Conte FA, Grumbach M M , Kaplan SL. Long-term effect of gonadotropin-releasing hormone agonist therapy on final and near-final herght in 26 children with true precocious puberty treated at a median age of less than 5 years, J Clin Endocrinol Metab 1995;80:546-551.

se suprimen con terapéutica eficaz, pero dado que los estándares para las respuestas puberales difieren entre los laboratorios, los valo­ res de punto de corte reales pueden diferir en la práctica clínica. En tanto que la excreción urinaria de LH se relaciona con el es­ tadio del desarrollo puberal en los sujetos normales, las determina­ ciones de gonadotropinas urinarias no son lo suficientemente sen­ sibles como para utilizarlas con propósitos de seguimiento'*®’. Las visitas regularmente programadas proporcionan,asimismo,la opor­ tunidad de un consejo continuado. Cuando se interrumpe el tratamiento, incluso después de 8 años, la supresión gonadal se revierte al cabo de unas pocas semanas a meses, con un aumento en la concentración de esferoides gonada-

les plasmáticos, progresión de la maduración sexual y retorno de las menstruaciones^'^-^^®^-^^®*'. La menarquia aparecía por término medio de 1,2 a 1,5 años después de cesar la terapia (con un interva­ lo de O a 60 meses). La ovulación ocurría en el 50% de las chicas después de un afio de la menarquia,y en el 90% de las estudiadas 2 años o más después de la menarquia^’^.Se encontró que el volu­ men medio del ovario era, y seguía siendo, mayor que en los norma­ les,y la respuesta de LH a la GnRH estaba por debajo de la respuesta normaF'®®-^^”’-^^^Los resultados en los chicos con pubertad precoz verdadera después de cesar la terapia con GnRH confirman, asimis­ mo, la naturaleza reversible de la terapia en el hecho de que las go­ nadotropinas en la situación basal o estimulada por GnRH vuelven

1094

Se cció n V I Endocrinología y vida

a los valores puberales normales al cabo de un año de interrumpir el tratamiento^'®®. Sin embargo, e! tamaño testicular puede llevar más tiempo en alcanzar valores normales. En un estudio a largo plazo, las mujeres adultas jóvenes que habían sido tratadas por PPC con un agonista de la GnRH de larga duración tenían normal la función adulta de gonadotropinas hipofisarias ováricas^^®^. Antes de empezar el tratamiento, es esencial establecer la natu­ raleza rápidamente progresiva de la precocidad sexual^‘^'^^“ En un grupo de chicas, el tempo es relativamente lento y la precocidad sexual puede no mantenerse“ "’’^’^^'“ '"*-La velocidad de crecimiento se ralentiza hasta la normal respecto a la edad, la maduración es­ quelética progresa de acuerdo con la edad cronológica.y existe un riesgo pequeño o nulo de deterioro en la talla fina!. Hemos observa­ do en algunas niñas que en un período de 1 a 2 meses vuelven al patrón puberal de secreción pulsátil de LH durante el sueño, a una respuesta puberal de LH a la GnRH,y a la concentración de estradiol plasmático a un estado puberal; a diferencia del paciente típi­ co, estas chicas no tienen la hiperrespuesta inicial de estradiol plas­ mático y de LH al agonista de la GnRH ni los cambios físicos del efecto de los estrógenos, y tienden a tener una IGF-l sérica meno^2w.2295 Muchas chicas en este grupo tienen características clíni­ cas y hormonales que se sitúan entre las que tienen telarquia pre­ matura y las que presentan pubertad precoz verdadera,y no son tí­ picas de ninguna de estas afecciones^^*, la denominada telar­ quia exagerada,Aproximadamente el 10% de las chicas con telarquia prematura aparentemente clásica progresarán a una pubertad pre­ coz verdadera definida cuando acuden por primera vez, sin signos que permitan diferenciarlas de las niñas que siguen con un patrón de telarquia prematura; en esta situación, la mayoría tiene un comien­ zo del desarrollo mamario que se observa después de los 2 años de edad^’.No está indicado el tratamiento en caso de que no haya un patrón puberal de secreción pulsátil de LH durante el sueño o si la LH basal medida en un análisis ultrasensible o la respuesta de LH a la GnRH o el agonista de la GnRH exógenos es prepuberal (tabla 2444). Las chicas más intensamente afectadas son las que responden mejor al tratamiento con agonistas de la GnRH^^-^” *. Es necesario valorar los factores psicosociales y la ansiedad parental que afectan adversamente al bienestar del niño,para decidir la iniciación con tratamiento con agonistas de la GnRH.

TABLA 24-44 INDICACIONES DEL TRATAMIENTO C O N AGONISTAS DE LA HORM ONA LIBERADORA DE GONADOTROPINAS EN LA PUBERTAD PRECOZ VERDADERA O CENTRAL En niños con características endocrinas clínicas e inequívocas de pubertad precoz verdadera idiopática Avance rápido en un período de 6 meses a un año de las características sexuales secundarias, talla, velocidad de estatura y edad ósea (aumento > 2,5 DE respecto a la edad cronológica) en chicos y chicas afectados Una concentración plasmática mantenida de testosterona > 2,5 nmol/l (> 75 ng/dl) en niños menores de 8 años determinada por inmunoanálisis sensible y específico Un estradiol plasmático a 36 pmol/l (& 10 pg/ml) de estradiol plasmático determinado por un análisis sensible, específico, capaz de cuantlficar concentraciones bajas de estradiol Comienzo de la menarquia (y menstruaciones recurrentes) en chicas menores de 5 años Factores psicosociales y ansiedad parental, Incluyendo evidencia de que el bienestar psicosocial del niño está Intensamente afectado El curso es casi invariablemente progresivo, y el tratamiento con LHRH no debe retrasarse en niños con pubertad precoz verdadera neurogénica u orgánica, especialmente en aquellos con deficiencia asociada de GH

Efectos adversos Las reacciones raras ante los agonistas de la GnRH incluyen reaccio­ nes alérgicas locales y sistémicas, incluyendo episodios asmáticos cuando el fármaco se administra por vía intranasal. Sin embargo, la prevalencia de abscesos estériles en el sitio de la inyección intramus­ cular de preparados depot de acción prolongada, incluyendo leuprorelina y la triptorelina.está aumentada claramente (5 a 10%). impredecible e intermitente,y en la mayoría de los casos está relacionada con el polímero poliláctico y poliglicótico y no con el propio agonis­ ta de la GnRH^^“ “ *,E l cambio a inyecciones subcutáneas diarias de preparados no depot o preparados intranasales rara vez se asocia con una recidiva. Un pequeño aumento en la prolactina sérica por encima de los límites normales se describe en las niñas tras el trata­ miento con el agonista de la GnRH, pero sin galactorrea^. La densi­ dad mineral ósea volumétrica y el pico de masa ósea son normales durante el tratamiento con GnRH y tras su interrupción^^’ ^”'^®^'^*'-^^ Debe asegurarse la ingestión de calcio y vitamina D durante el trata­ miento para conseguir una salud esquelética óptima,y esto debe va­ lorarse periódicamente^^lSin embargo,es deseable una ingestión de frutas y verduras (definida en este estudio como más de tres tomas por día.menor que lo que recomienda el gobierno norteamericano) er todos los niños, y puede servir en la pubertad precoz como un factor de aumento de la densidad ósea, debido posiblemente a una disminución de la excreción de calcio en la orina^^. Cuatro pacientes desarrollaron desprendimiento de la epífisis de la cabeza femoral durante o inmediatamente después del tratamiento de la PPC con un agonista de la G nRH^^^.El desprendimiento de las epífisis capitales (DECF) se produce principalmente durante la fase más precoz de la pubertad, cuando está comenzando a aumentar el crecimiento, y no ocurre tras la fusión del cartílago trirradiado^^. por lo que estos casos pueden tener una etiología diferente (DECF) de lo que se encuentra por término medio en los niños puberales.

A specto s p sicosociales El tratamiento psicológico es un aspecto crucial en la atención a los niños con pubertad precoz verdadera"''^^-^''®-^**'. Ante la madura­ ción física avanzada respecto a la edad cronológica, estos niños tien­ den a buscar amigos más similares en tamaño, fuerza y desarrollo físi­ co. Pueden surgir dificultades a causa de la falta de habilidades socia­ les de los niños mayores. Es esencia! la educación sexual de! niño y de la familia,y debe administrarse de manera habilidosa,sensible y explícita; se deber comentar los riesgos de los abusos sexuales en ambos sexos y del embarazo en las niñas. Los padres deben estar in­ formados sobre el manejo de las menstruaciones. El comienzo de la actividad sexual puede ser más precoz que la media, pero general­ mente permanece dentro del intervalo normaF'“ . Es imperativo su­ ministrar apoyo para manejar el aumento de estatura,la maduración sexual avanzada, y los efectos de los esferoides gonadales sobre la conducta, actividad y estabilidad emocional. Las demandas irrealis­ tas y las expectativas que surgen por la discrepancia entre la edad psíquica y la cronológica, la mental y la psicosexual, requieren conse­ jo prudente, lo mismo que la reacción al ridículo por parte de los compañeros y las preocupaciones acerca de ser diferente de sus coe­ táneos. Algunos de estos problemas se han mitigado con la acelera­ ción escolar, haciendo que el niño avance uno o dos cursos.si esto es coherente con el desarrollo mental y emocional. Estos comentarios son aplicables a niños con todas las formas de precocidad sexual. La eficacia de los agonistas de la GnRH ha reducido,pero no elimina­ do, muchos de estos problemas en la pubertad precoz verdadera^^l Los agonistas de la GnRH son útiles, junto con la GH, para el trata­ miento de los pacientes con pubertad precoz verdadera orgánica o neurogénica, especialmente en los que se asocia una deficiencia de GH (habitualmente, como resultado de irradiación del cerebro) y se ha defendido incluso en ausencia de pubertad precoz^*®, permitien­ do un período más lai^o de tratamiento con GH antes de la fusión epifisaria^-^^'^ Unos pocos estudios, habitualmente a corto plazo, uti­ lizaron la combinación con resultados variables. Este régimen es ex-

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ología, fisiología y trastornos

perimental; necesita considerarse su coste-eficacia (v anteriormente ia sección que toma en consideración el control hormonal del brote de crecimiento puberal)'32^''23‘>.i33U336.23ii-23Hgin embargo, la preocu­ pación en torno al uso de agonistas de la GnRH en los niños con baja talla,pero sin pubertad precoz,suscita preocupación sobre la disminu­ ción de la densidad ósea en el adulto, por lo que no puede recomen­ darse esta combinación'^'lFbr otra parte,la combinación de agonista de la GnRH y OH es útil para aumentar la altura del adulto en los pa­ cientes con deficiencia de OH en la edad puberal'^, aunque deben tomarse en consideración los efectos sobre la densidad ósea. Los agonistas de la GnRH son eficaces en chicos y chicas con pu­ bertad precoz verdadera idiopática, la forma inducida por andrógenos de la pubertad precoz verdadera secundaria a tratamiento con glucocorticoides de la hiperplasia suprarrenal congénita virilizante,y las formas orgánicas o neurogénicas de la pubertad precoz verdade­ ra asociadas con hamartomas del tubérculo cinéreo,neoplasias hipotalámicas y otras lesiones del Aunque existen referen­ cias en la bibliografía de extirpación quirúrgica de hamartomas del tubérculo cinéreo"®'-2‘5«'7-i,23i6-23i9 facilidad de tratamiento médico de la precocidad sexual asociada con esta malformación congénita. el hallazgo de que la masa no se agranda mediante TC o RM del cerebro,y los riesgos de un resultado adverso de la intervención quirúr­ gica en esta región del SNC"®' apoyan la elección de agonistas de la GnRH,másque la intervención quirúrgica (vanteriormente). Un inhibidor de la aromatasa,como el letrozol, disminuirá o elimi­ nará el efecto de los estrógenos sobre el adelanto de la edad ósea. Este efecto puede ser útil para mejorar et pronóstico de la estatura en la precocidad sexual en los nifios^’*'^'*^'-^*'‘*'‘-^“ ^^“ .Son necesarios estu­ dios controlados para establecer la seguridad y eficacia y especial­ mente, los efectos sobre la densidad ósea en el adulto (tabla 2445).

■ Forma incompleta de precocidad isosexual: precocidad sexual independiente de G nRH En este grupo de trastornos, la secreción de testosterona en los chi­ cos y de estrógenos en las chicas es independiente del generador de pulsos de GnRH hipotalámico (v tabla 24-34): no hay respuesta

TABLA 24-45 U SO POTENCIAL DE LOS INHIBIDORES DE LA AROMATASA O DE LOS ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR ESTROGÉNICO PARA FRENAR LA M ADURACIÓN ESQUELÉTICA EN LOS TRASTORNOS DEL CRECIM IENTO Y LA M ADURACIÓN SEXUAL

s I

^ ¡2 ©

Trastornos del crecimiento o variantes del crecimiento normal (para frenar la maduración epifisaria) Deficiencia aislada de hormona del crecimiento Talla baja genética/retraso constitucional del crecimiento Precocidad sexual Hiperplasia suprarrenal virilizante congénita en hombre y mujer Para reducir la dosis de glucocorticoides Para Inhibir la conversión de esteroides C19 a estrógenos (o acción estrógeno) Uso con/sin el inhibidor de la C17/20 liasa de antiandrógeno Testotoxicosis Para inhibir la conversión de esteroides C19 a estrógenos Síndrome de McCune-Albright Para inhibir la conversión de esteroides C19 a estrógenos (o acción estrógeno) Ginecomasiia del adolescente Para inhibir la síntesis de estrógenos {o acción estrogénica)

De: Crumbach MM. Estrogen, bone, growth, and sex: a sea change in conventional wisdom. J Pedialr Endocrinol Metab 2000;13 (suppl 6):U39-1455.

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puberal de LH a la GnRH o al agonista de GnRH,y no existe un pa­ trón puberal de secreción pulsátil de LH. Los pacientes no respon­ den a la administración crónica de agonistas de la GnRH con supre­ sión de la producción de esteroides gonadales. La forma incomple­ ta de precocidad isosexual (PIS) es una consecuencia de la secre­ ción de esteroides gonadales o suprarrenales independiente de GnRH, o de la exposición yatrógena a esteroides gonadales, o.en los chicos,de tumores infrecuentes secretores de hCG o de LH.

Chicos Tumores secretores de gonadotropina coríónica Varios tipos de tumores de células germinales segregan hCG, que puede tener reactividad cruzada en las técnicas antiguas de análisis con anticuerpos policlonales para LH. Los chicos con neoplasias se­ cretoras de hCG tienen testículos ligeramente agrandados (no hasta un tamaño congruente con el tamaño del falo y otras características secundarias del sexo masculino) y puede ser difícil diferenciarlos de chicos en los estadios precoces de PPG basándose únicamente en la exploración física^'®^^^^ Sin embaído, las concentraciones plasmáti­ cas de hCG estar elevadas,sin aumento en la concentración de FSH o LH determinada mediante análisis específicos. Los hepatomas y hepatoblastomas se presentan con hepatomegalia o nódulos hepáti­ cos firmes e irregulares, anemia y pubertad precoz; estos tumores he­ páticos malignos producen un agrandamiento uniforme del hígado (fig. 24-76)^^^^La hCG se localiza en las células gigantes multinucleadas del tumor.se ha encontrado a-fetoproteína en las células tumoralesde tipo embrionario en el hepatoblastoma en un caso^lLa media de edad de comienzo es de 2 años y 8 meses, pero la supervivencia media solamente es de 10,7 meses después del dlagnóstico^^'^^^. El coriocarcinoma infantil también se asocia con hCG elevada, y se piensa que se origina en la placenta; los lactantes pueden diagnosti­ carse al mes de vida, con supervivencia de sólo 3 meses^^Aproxima­ damente el 20% de los tumores mediastínicos de células germinales aparecen en niños con 47,XXY o mosaicismo del síndrome de Klinefelter, una prevalencia de 30 a 50 veces más elevada que en los chi­ cos no afectados'” ®'^^’"'^“ '. La a-fetoproteína en plasma es un marca­ dor útil adicional para tumores del saco vitelino (seno endodérmico) o para tumores mbítos de células germinales^^l Las células tumorales que segregan a-fetoproteína parecen diferir de las que segregan hCG. Rara vez, las células germinales contienen suficiente actividad aromatasa para convertir los precursores C19 circulantes (de origen suprarrenal tras la adrenan:!uia) a estradiol que, en algunos casos, es suficiente para inducir el desarrollo de las mamas'^'-^’^^'^^. Algunos teratomas, corioepiteliomas o tumores mixtos de células germinales en la región hipotalámica (o en el mediastino, los pulmo­ nes, las gónadas o el retroperitoneo) y ciertos tumores pineales (habi­ tualmente, un tumor de células germinales o tumor mixto de células germinales)^^'^'^^, menos habitualmente un corioepitelioma o sus variantes, son causa de precocidad sexual en los chicos, al segregar hCG, más que por la activación del eje gonadotropinas hipofisarias go­ nadales por el generador hipotalámico de pulsos de GnRH. En el 8 al 11% de los niños de 8 a 11 años se encuentra calcificación de la pineal y,por sí misma,no es indicativa de tumor.Los tumores intracraneales de células germinales son responsables del 3 al 11% de ios tumores malignos del SNC en los niños y los adolescentes, con predominio en el Lejano Oriente^“ ^’^®*. Los tumores de células germinales del hipotálamo o de la región pineal constituyen menos del 1% de los tumores primarios del SNC en los países occidentales, pero son responsables del 4,5% de estos tumores en Japón. La prevalencia de tumores intra­ craneales de células germinales es 2,6 veces más alta en los hombres que en las mujeres^^'^.pero los tumores de células germinales en la re­ gión supraselar-hipotalámica no muestran un predominio del sexo y generalmente, se asocian con deficiencia de hormonas hipofisarias, incluyendo diabetes insípida‘^” .Los tumores de células germinales no producen precocidad isosexual inducida por gonadotropinas en las mujeres a causa de la escasez de los efectos de la hCG en las mujeres

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Figura 24-76 ■ Niño de 1 5/12 años con hepatoblastoma secretor de gonadotropina coriónica huma­ na íhCC). Nótese el contorno del hígado grande (izquierda) y el agrandamiento del pene {derecha). Los testículos medían 2 x 1 cm, y el vello púbico se hallaba en estadio 2. La concentración plasmática de hCG era de 50 mUI/ml; testosterona plasmática, 168 ng/dl; y a-fetoproteína plasmática, 160.000 ng/ml. En la radiografía de tórax se obser­ vaban lesiones metastásicas. Para convertir los valores de testosterona a unidades del SI, véase el píe de la figura 24-21. F^ra convertir los valores de hCC a unidades in­ ternacionales por litro, multipliqúe­ se por1,0. Para convertir valores de a-fetoproteína a microgramos por litro, multipliqúese por 1,0. {De: Kaplan SL, Crumbach MM. Pathogenesis of sexual precocity. En: Crumbach MM, Sizonenko PC, Aubert ML, eds. Control of the Onset of Puberty. Baltimore; Williams & Wiikins, 1990:620-660.)

prepúberes.Sin embaído,puede haber PPC por medio de la desinhibi­ ción del generador hipotalámico de pulsos de GnRH por efectos loca­ les de rnasa. Los tumores de células germinales que segregan hCG se localizan rara vez en el tálamo y en los ganglios basales. En los tumores de células germinales puros «verdaderos» del SNC (germinomas), la hCG puede no detectarse fácilmente en la circulación.pero puede de­ tectarse en el líquido cefalorraquídeo'^” .En los tumores mixtos de célu­ las germinales, por otra parte, la hCG está habitualmente presente en la sangre, así como en el líquido cefalorraquídeo. De esta manera,la eleva­ ción extrema de hCG en un tumor del SNC es sugestiva de coriocarcinoma intracraneal primario (CClCP/tumor de células germinales [TCG]), con un riesgo alto de hemorragia del tumor durante la biopsia,de ma­ nera que la extirpación quinirgica o la disminución del tamaño puede ser el abordaje operativo inicial, más que la biopsia diagnóstica^^. Los tumores mixtos de células germinales,y especialmente los ger­ minomas «puros», son radiosensibles, y puede haber regresión de la precocidad sexual si la edad ósea es menor de 11 años, progresando más tarde a la pubertad normal.Se ha comunicado que la superviven­ cia a largo plazo es del 88% después del tratamiento apropiado^'. Los quistes pineales son una causa infrecuente de pubertad pre­ coz central'^®. Todos los adenomas hipofisarios, incluyendo los adenomas secre­ tores de gonadotropinas,son extraordinariamente raros en los niños. Una serie encontró que el 61% eran macroadenomas, y el 39%. microadenomas'^^. Un adenoma hipofisario secretor de LH (LH sérica basal de 900 UI/1 sin elevación tras GnRH) y de prolactina (215 ng/1) produjo precocidad sexual en dos niños (testosterona sérica 7 nmol/1 [200 ng/dl])^^^ “ ^lVolvieron a valores prepuberales tras la extirpación de estos adenomas «cromófobos» con extensión supraselar.

S ecreción p re c o z de andrógenos producida p o r hiperplasia suprarrenal congénita, tum or suprarrenal virilizante o tum or d e células de Leydig La hiperplasia suprarrenal congénita virilizante producida por un defecto en la 21-hidroxilación (CYP21, deficiencia en el citocromo

P450c21),dio lugar a concentraciones elevadas de andrógenos y masculinización,y es una causa frecuente de precocidad sexual, independiente de GnRH, en los niños Cap. 22 y la revisión en la referencia 2344)‘’‘'lAproximadamente el 75% de los pacientes con deficiencia de P-450c21 tiene pérdida de sal a causa de la disminu­ ción de la secreción de aldosterona,y tiene concentraciones séricas bajas de sodio y altas de potasio.Son características las concentracio­ nes plasmáticas elevadas de 17-hidroxiprogesterona, concentraciones elevadas de 17-cetosteroides y pregnantriol urinarios, y edad ósea adelantada y crecimiento rápido. El tratamiento con glucocorticoides suprime la secreción anormal de andrógenos y detiene la virilización;el tratamiento con mineralcorticoides,cuando es necesario, corrige el desequilibrio de electrólitos. Una forma más infrecuente de hiperplasia suprarrenal virilizante va acompañada habitualmen­ te de hipertensión,y está producida por deficiencia en lip-hidroxilasa; la vlrilización progresiva cesa y la presión sanguínea regresa a la normalidad con terapia con glucocorticoides.Todas las formas de hiperplasia suprarrenal congénita se heredan con rasgos autosómicos recesivos''''^ La hiperplasia suprarrenal congénita virilizante no tratada produce amenorrea anovulatoria en las mujeres y oligospermia en los hombres, reversibles con tratamiento (v Cap, 22). El trata­ miento de la HSC virilizante puede revelar una PPC dependiente de GnRH (PPC secundaria) como consecuencia de la maduración somática e hipotalámica avanzadas, debidas a la exposición pro­ longada a los andrógenos suprarrenales. Se presenta una dificultad ulterior en el tratamiento de la hiperplasia suprarrenal congénita durante los años puberales cuando la secreción de andrógenos aumenta normalmente,y el aumento de aclaramiento de glucocorticoides en la pubertad en las chicas puede alterar los requeri­ mientos de dosificación^^^^ Los carcinomas y los adenomas suprarrenales virilizantes segregan grandes cantidades de DHEAy DHEAS yocasionalmente,testosterona. Los glucocorticoides no suprimen el aumento de secreción de andrógenos suprarrenales hasta el nivel normal según la edad en el carcino­ ma, como ocurre en la HSC, El síndrome de Cushing, que es el resulta­ do del carcinoma suprarrenal.puede producir precocidad isosexual

(y.

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ologia, fisiología y trastornos

y retraso del crecimiento en los niños. Rara vez, un adenoma suprarre­ nal puede producir testosterona y también aldosterona, dando lugar a precocidad sexual e hipertensión con hipopotasemia^^^'^^l Los restos suprarrenales, o el tejido suprarrenal heterotópico er los testículos, los tumores de restos suprarrenales testiculares (TRST) pueden agrandarse (a veces hasta un tamaño masivo) mediante la estimulación con ACTH endógena en los chicos con HC no tratada o inadecuadamente tratada, y pueden simular tumores de células in­ tersticiales bilaterales o unilaterales (vCap.22). La ecografía con RM incluyendo estudios de flujo con ecografía Doppler en los testículos es útil para definir la extensión y la naturaleza de las masas testicula­ res. En los chicos en los que los tumores testiculares son autónomos y no responden a la terapéutica con glucocorticoides, o con mal cumplimiento, ha sido útil el tratamiento quirúrgico, incluyendo la enucleación del tumor para evitar un daño ulterior a los testículos y mejorar el potencial de fertilidad^^lEn 8 chicos,la cirugía «conserva­ dora de los testículos)' no mejoró la función testicular a pesar de que tuvo éxito la extirpación de los restos suprarrenales. Se han detectado receptores de LH en las células suprarrenales/corticales^^’-^^^^y en algunos pacientes la LH puede estimular los testículos. El tumor de células de Leydig es una causa rara de precocidad sexual en los chicos; habitualmente en esta neoplasia hay un agrandamiento unilateral (con frecuencia, nodular) de los testículos (aunque del 5 al 10% son bilaterales), en contraste con el tamaño habitualmente normal (pequeño) de ambos testículos por edad cronológica en los chicos que tienen hiperplasia suprarrenal con-

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génita o un tumor suprarrenal virilizante^^'^^^l En 3 niños con un adenoma esporádico de células de Leydig se detectó una mutación que activaba el receptor de Las mujeres con una historia previa de hiperplasia suprarrenal congénita o de un tumor virilizante pueden mostrar hlperandrogenismo ovárico asociado con la elevación persistente de la LH a pesar de un tratamiento eficaz de su afección virilizante inicial durante la in­ fancia; ésta no es habitualmente la situación en las mujeres que tie­ nen hiperplasia suprarrenal congénita de comienzo tardío^^^l

Testotoxicosis fam iliar o esporádica (precocidad sexual independiente de gonadotropinas limitada a niños con m aduración prem atura de las células de Leydig y de las células germ inales) Una forma singular de precocidad sexual en los niños es la madura­ ción prematura familiar de las células de Leydig y las células germina­ les independientes de las gonadotropinas hipofisarias o testotoxicos is ^ “ “ .Andrew Shenker llamó nuestra atención sobre una notifica­ ción de esta afección por parte de R.K. Stone en Los chicos afectados tienen ur desarrollo sexual secundario, con agtandamiento del pene, que puede estar presente en el nacimiento^“ ^ y agrandamiento bilateral de los testículos hasta el nivel de la pubertad precoz o de la pubertad intermedia, aunque los testículos con frecuencia son de tamaño menor al esperado con relación al crecimiento del pene y la maduración puberal (fig. 24-77). En los testículos hay una maduración

Figura 24-77 ■ Testotoxicosis familiar. Izquierda: Un niño de 5 V2 años y su padre, de 28 años, con la afección. El niño presentaba signos de precocidad sexual a los 3 años. Su estatura era de 130,6 cm (+ 4,8 DE); edad ósea,12 % años. La concentración plasmática de testosterona era de 267 ng/dl; dihidrotestosterona, 46 ng/dl; sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) 23 |ig/dl. Las concentraciones plasmáticas de hormona luteinizante (LH) y de hormona foliculoestimulante (FSH) eran bajas, y ninguna aumentó después del tratamiento. No se pudo demostrar secreción pulsátil de LH. El tratamiento con deslorelina, un agonista de la LHRH, no tuvo efecto. El padre había comenzado la maduración sexual a los 3 años y había alcanzado una estatura final de 162,6 cm al principio de la adolescencia. La concentración de testosterona plasmática fue de 294 ng/dl; LH, 0,5 ng/ml (LER-960); y FSH, 0,5 ng/ml (LER-869). El padre tenía un tipo adulto de respuesta de LH y FSH a la LHRH; la concentración de LH aumentó a 7,5 ng/ml, y la concentración de FSH, a 2 ng/ml. Están afectados por lo menos 28 hombres en la familia en nueve generaciones. Para convertir los valores de dihidrotestosterona a nanomoles por litro, multipliqúese por 0,03467. í^ra otras conversiones a unidades del SI, véanse los pies de las figuras 24-21 y 24-22. Centro: Cenitales externos del niño de 5 V2 años. El pene medía 12 x 2,8 cm; el testículo derecho, 4 x 2 cm, y el testículo izquierdo, 3,5 x 2,5 cm. Derecha: Los testículos del chico mostraban maduración de la célula de Leydig sin cristaloides de Reinke ni espermatogénesis (tricrómico de Mallory).

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prematura de las células de Leydig y las células de Sertoli y espermato­ génesis. Puede haber tambiér hiperplasia de las células de Ley(jjg2356,2357.n'>9 Las células de Leydig en los niños afectados producen InhibinaB dimérica.así como testosterona^^', y células de Leydig y es­ permatogenias se tiñen positivamente para ios segmentos a y p de la inhibina. La velocidad de crecimiento lineal es rápida, la maduración esquelética está adelantada, y es prominente el desarrollo muscular Son características las concentraciones de gonadotropinas basales y estimuladas por GnRH a valores prepuberales y la falta de un patrón puberal de secreción pulsátil de U-l (medida por técnicas inmunológicas o de bioanálisis) respecto a los valores normales de la pubertad o las concentraciones del adulto y también el aclaramiento de testosterona (tabla 24-46)2^^^ El comienzo de la adrenarquia y su marcador bioquímico, la DHEAS sérica, se relaciona con la edad ósea, más que con la edad cronológica. El tratamiento con agonistas de la GnRH no suprime la función testicular ni su maduración^^-^®'. En la infancia tardía o la adolescencia precoz,se consigue la fertilidad,y es demostra­ ble un patnSn adulto de secreción de LH y respuesta a la GnRH^^^,A un sustrato de testotoxicosis puede superponerse la pubertad precoz vef dadera secundaria dependiente de GnRH'^'*^^’''3“ .En algunos adultos, se asocia una función espermatogénlca dificultada con concentracio­ nes elevadas de FSH plasmática®^' ®“ .Esporádicamente, puede fiaber testotoxicosis, muy probablemente como consecuencia de una muta­ ción en la línea germinal o incluso una poscigótica,pero habitualmen­ te se hereda como un rasgo autosómico dominante ligado al sexo^^'^ probablemente.es responsable de las descripciones iniciales de puber­ tad precoz «verdadera» en familias en las que estaban afectados sola­ mente los hombres.Se ha publicado el caso de una familia con nueve generaciones de hombres afectados^^. Las portadoras femeninas obli­ gadas del rasgo no estaban afectadas porque la activación constitucio­ nal del receptor de LH en el ovario no causa efectos deletéreos” “ ^“ .

A

NH3-

f

Extracelular

\L7

y,

542 571

TABLA 24-46 TESTOTOXICOSIS; CARACTERISTICAS CLÍNICAS Y DE LABORATORIO Herencia autosómica dominante limitada al sexo; mutación activadora en el gen que codifica el receptor de LH Comienzo temprano de la precocidad sexual en chicos con aumento bilateral del tamaño testicular Respuesta prepuberal inmunológica y biológica de la LH a la GnRH, patrón prepuberal de secreción pulsátil de LH Concentración plasmática de testosterona dentro del nivel puberal Maduración prematura de las células de Leydig y del túbulo seminífero Ausencia de anomalías demostrables en tos estudios radiológicos u hormonales del SNC, suprarrenal o testicular Falta de supresión de testosterona plasmática o signos físicos de pubertad por el agonista de la GnRH

Figura 24-78 ■ A. Serpentina del receptor de hlH/hCC unido a la pro­ teína G de siete dominios transmembrana con su gran dominio extracelular y el dominio intracelular Los siete dominios helicoidales trans­ membrana están indicados por números romanos. B. Topología bidimensional del receptor de siete dominios transmembrana del receptor hLH/hCG con las posiciones de las mutaciones constitutivamente activadoras que producen testotoxicosis (precocidad sexual autosómica do­ minante limitada al hombre). Las mutaciones están indicadas por círcu­ los rellenos y el número del residuo. Nótese la agrupación de mutacio­ nes en la hélice VI transmembrana y el tercer lazo citoplásmico. La mutación aspártico 578-glicina es la más habitual. (Redibujado de:Yano K, Kohn LD, Saji M, et al. A case of male limited precocious puberty caused by a point mutation in the second transmembrane domain of the luteinizing hormona choriogonadotropin receptor gene. Biochem Biophys Res Commun 1996;220:1036-1042.)

En 1993,Shenker et a l ^ y Kremer et aP®^ describieron indepen­ dientemente mutaciones activadoras heterocigotas del receptor de LH/CG heterotrimérico unido a la proteína Gs.que concertadamen­ te transmiten la señal LH/CG al efector principal, la adenilclclasa (fig. 24-78). El receptor de LH, clonado de humanos^^^-^^^® es una glucoproteína de 80 a 90 kDa que pertenece a la subfamilia de los receptores acoplados a la proteína G de siete dominios transmem­ brana. El gen se localiza en el cromosoma 2p21 (lo mismo que el re­ ceptor de FSH), que abarca por lo menos 70 kb,y contiene 11 exones separados por 10 intrones. El dominio de 701 aminoácidos del recep­ tor LH/bCG de gran tamaño amino terminal glucosilado fijador de hormona^^® está codificado por los exones 1 al 10. Un único exón, el gran exón ll,codificatodoel dominio transmembrana unido a G con sus segmentos 7a-helicoidales conectados mediante lazos al­

ternantes extracelulares e intracelulares. constituyendo el dominio intracelular y las tres regiones no traducidas, casi las dos terceras partes del receptor (vfig.24-78)'*“ '2” ‘^” 72 se han comunicado trece mutaciones constitutivas de sentido erróneo heterocigotas activa­ doras (en más de 60 pacientes descritos), residiendo todas ellas dentro del exón 11 (v.fig.24-78);seis implican la hélice VI transmem­ brana, dos la tercera asa citoplásmica de flanqueo y uno en la héli­ ce V y la hélice 11. Con menor frecuencia se han encontrado muta­ ciones en la primera hélice transmembrana^^“ ’^“ ^'^^^^“ ” . Así pues, hay nueve mutaciones entre los residuos de aminoácidos 542 y 581, lo cual sugiere un «punto caliente». Parece haber un repertorio limi­ tado de mutaciones en los chicos americanos compatible con un efecto fundador. Los pedigrís europeos son más d¡versos^” ®'^^” .Un modelo del dominio transmembrana del receptor proporciona su­

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ología, fisiología y trastornos

gerencias novedosas sobre los efectos estructurales y funcionales de estas mutaciones activadoras^^®. Las células cultivadas transfectadas con estas mutaciones presentan un aumento de la produc­ ción basal de AMPc en ausencia del agonista, observaciones cohe­ rentes con una mutación activadora constitutiva^” *.Se han conside­ rado varias posibilidades para los cambios conformacionales en el receptor de la LH que dan lugar a su activación constitutiva^^*” .En el Capítulo 22 se tratan las mutaciones inactivadoras del receptor de LH/CG y sus consecuencias clínicas. En una familia polaca.esta afección, una mutación de M298T en el segundo dominio transmembrana dei receptor de LH,dio lugar a precocidad sexual en un chico, pero no en la madre ni en el padre de ella, el abuelo materno, o su hijo, el tío materno, sugiriendo la implicación de factores epigenéticos^^. Tres chicos con precoci­ dad sexual debida a un adenoma esporádico de células de Leydig tenían una mutación tumoral Asp578His (fig.24-79)^^^ ®5^

Inserción LLKLLLLLQ->D

Figura 24-79 ■ Mutaciones en la proteína del receptor de la hormona luteinizante (LH). Estructura esquemática de la proteína del receptor de LH y localización de las mutaciones inactivadoras {cuadrados en blanco) y activadoras (círculos llenos) actualmente conocidas del receptor huma­ no de LH. Las líneas cortas a través de la cadena de aminoácidos separan los 11 exones. (De: Temen APN, Huhtaniemi IT Mutations of gonadotropins and gonadotropin receptors. Endocr Rev 2000;21[5]:551-583.)

Los chicos con maduración testicular independiente de GnRH e independiente de las gonadotropinas hipofisarias no respondieron a la administración crónica del agonista de la GnRH con supresión de la secreción de testosterona,en contraste con la respuesta caracte­ rística en pacientes con pubertad precoz verdadera^^.Sin embargo, la secreción de testosterona.la velocidad de crecimiento y la tasa de maduración ósea,y la conducta agresiva e hiperactiva,disminuyeron con el tratamiento de acetato de medroxiprogesterona oral"” ^ ” . Se han utilizado otras dos terapias (tabla 24-47).El ketoconazol.un derivado sustitutivo del imidazol por vía oral, suprime la biosíntesis gonadal y suprarrenal en varios pasos^“ ^.En la dosificación utilizada en la testotoxicosis (200 mg cada 8 a 12 horas por vía oral)^®“ '^^,el ketoconazol inhibe principalmente la enzima citocromo P450cl7, que regula la 17-hidroxilacióny la escisión (17,20 liasa) de la 17a-hi-

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droxipregnenolona a deshidroepiandrosterona.Sin embargo, incluso con la dosis recomendada,el fármaco produce una leve disminución transitoria en la secreción de cortisol e interfiere con la fijación de testosterona a laTeBG.Con frecuencia,se produce una pubertad pre­ coz verdadera secundaria cuando la edad ósea está alcanzando o ha alcanzado ya el nivel puberal (habitualmente,más de 11,5 años),en cuyo tiempo es apropiada la adición de un agonista de la GnRH” ®“, El ketoconazol puede producir daño hepático, que habitualmente es leve y reversible, pero a veces la hepatotoxicidad es grave^^.Además, se ha descrito nefropatía reversible.exantema y neumonía intersticial en un paciente qce toleró dosis menores sugiriendo un efecto dosisrespuesta^^\Aun así,5 pacientes tratados con ketoconazol no experi­ mentaron efectos secundarios, salvo una elevación leve y transitoria de las enzimas hepáticas, tuvieron una edad apropiada de comienzo de la pubertad verdadera,y alcanzaron una talla de adulto casi idén­ tica a la normal,y un aumento medio de 8 cm sobre la altura inicial­ mente predicha,lo cual sugiere un gran beneficio de esta terapia en la afección^^*. Otro abordaje terapéutico ha consistido en el uso del antiandrógeno (y antimineralcorticoide) espironolactona en combinación con testolactona, un inhibidor de la citocromo P450 aromatasa (CYP19),la enzima clave en la conversión de andrógenos a estrógenos^’^l Dado que esos chicos con frecuencia desarrollan pubertad precoz central secundaria tras el control con espironolactona y testolactona.la adición de un agonista de la GnRH es un paso útil para suprimir la secreción hipofisaria de gonadotropinas^^. Los antiandrógenos más potentes y específicos no esteroideos, como la flutamida y la nilutamida^^®', y los inhibidores de la aromatasa, como el letrozoF^^^” , empleados para inhibir la velocidad de maduración esquelética y el crecimiento lineal suprimiendo la síntesis de estradiol, poseen potencialmente una mayor eficacia terapéutica^®-^” . Hubo mejorías clínicas notables en dos pacientes tratados con anastrozol (1 mg/d) y bicalutamida,un potente antiandrógeno no esteroideo de tercera generación^^^l La tabla 24-47 enumera los di­ versos fármacos utilizados en el tratamiento de la testotoxicosis. Está por determinar cuál de estos agentes o combinación de agen­ tes serán eficaces y seguros en el tratamiento a largo plazo. Un único estudio de un chico afectado y no tratado reveló que no hubo pubertad precoz verdadera sino el patrón esperado de cre­ cimiento rápido y cese precoz, pero con adquisición de la talla del adulto (174 cm) dentro del rango esperado (171.5 a 188,5 cm).indi­ cando la importancia de los abordajes individuales en los chicos afectados cuando se considera el tratamiento para conseguir una estatura máxima^^®^

P recocidad sexual independiente de las gonadotropinas y seudohipoparatiroidism o de tipo la debidos a una m utación G sa Las mutaciones en la Gsa pueden activar constitutivamente o inactivar la adenilciclasa^*®.Dos niños que manifestaron en la infancia un seudohipoparatiroidismo clásico tipo la (PHPla),un trastorno carac­ terizado por resistencia a hormonas cuya acción está mediada por el AMPc, desarrollaron signos de precocidad sexual con las característi­ cas hormonales de testotoxicosis (precocidad sexual independiente de las gonadotropinas) aproximadamente a los 24 meses de edad^*^. Ambos tenían una mutación única de alanina 366 a serina^^'’^en un alelo del gen de la Gsa; el residuo alanina estaba absolutamente con­ servado en todas las proteínas heterotriméricas G.El PHPla se debe a una amplia variedad de mutaciones inactivadoras en la Gsa, que pro­ ducen una reducción de aproximadamente el 50% de la actividad de la Gsa en los análisis funcionales^” ^. En estudios in vitro se resolvió la paradoja de una mutación Gsa que producía una inactivación y también seudohipoparatiroidismo y activación constitutiva y testotoxicosis^^^. En cultivo celular, la proteí­ na mutada Ala 366 Ser se degradó rápidamente a 37 °C pero ac­ tivó constitutivamente la adenilciclasa a 33 A diferencia de otras mutaciones de la Gsa que implican mutaciones inhibidoras

Gsa

1100

S e cció n VI Endocrinología y vida

TABLA 24-47

TERAPÉUTICA FARM ACO LÓGICA PARA LA PRECOCIDAD SEXUAL

Acción y fi Dependiente de GnRH Pubertad precoz verdadera o central

Agonistas de la GnRH

Desensibilización de los gonadotropos; bloquea la acción de la GnRH e "

Independiente de GnRH Precocidad sexual incompleta Chicas Quistes ováricos autónomos

Acetato de medroxiprogesterona

Inhibidor de la aromatasa de tercera generación, p. ej., letrozol

Inhibición de la esteroidogénesis ovárica; regresión de los quistes (inhibición de la liberación de FSH) Inhibición de la esteroidogénesis ovárica; regresión del quiste {inhibición de liberación de FSH) Inhibición de la P-450 aromatasa; bloquea la síntesis de estrógenos

Flutamida orbicalatamida y letrozol o anactrozol Acetato de medroxiprogesterona*

Inhibición de la P-450-c17 (CYP17) (fundamentalmente, actividad 17,20-liasa) Antiandrógeno Inhibición de la aromatasa; bloquea la síntesis de estrógenos Inhibición de la esteroidogénesis testicular

Síndrome de McCune-Albright

Acetato de medroxiprogesterona*

Chicos Testotoxicosis familiar

'Si se desarrolla pubertad precoz verdadera, puede añadirse un agonista de la LHRH. CnRH: hormona liberadora de hormona luteinizante. Modificado de: Crumbach MM, Kaplan SL. Recent advances in the diagnosis and manage

de sj actividad GTPasa intrínseca y que disminuyen !a velocidad de hidrólisis de GTP a GDPla mutación en dos niños produjo una diso­ ciación acelerada de GDP a 33 T en las células de Leydig transfectadas.pero se degradaba rápidamente a 37 °C en una línea celular de linfoma^^* y en fibroblastos de la piel transfectados cor la mutación a 33 °C y 37 °C ^ . Estas observaciones explican las consecuencias clínicas del aumento de actividad Gsa en los testículos.que son de 3 a 5 T más fríos que el cuerpoy la especificidad tisular y la dependencia de la temperatura en la mutación^^. La madre de un paciente resultó ser un mosaico respecto a la mutación Gsa,mientras que en el otro niño es probable la existencia de una mutación en la línea germinaP»*.

Chicas La PSI en las chicas (v tabla 24-34) está producida por una secreción autónoma de estrógeno a partir de un quiste ovárico o un tumor del ovario, por una neoplasia supran^nal o por una exposición inadvertida a estrógenos. Las chicas portadoras de un teratoma o teratocarcinoma (o un tumor del SNC de células germinales) que segrega hCG presen­ tan precocidad sexual producida por una secreción concurrente de estrógenos por el tumor, pero no se ven afectadas por los efectos aisla­ dos de la hCG; estas chicas también tienen galactorrea, especialmente si también se segrega somatomamotropina coriónica (í)(¿,hPL).

Q uistes foliculares autónom os d e l ovario La causa más frecuente en la infancia de una masa ovárica secretora de estrógenos y la causa ovárica de precocidad sexual es el quiste folicular^^^j los ovarios sor habituales los folículos antrales de hasta 8 mm de diámetro en chicas prepuberales norm ales^'^^.y pueden verse en el tercer trimestre de los fetos y en los lactantes recién nacidos^''*-^'"^. Pueden aparecer y regresar espontáneamente. Los grandes quistes foliculares pueden descubrirse por la presencia de masas ab­ dominales o dolor abdominal,especialmente tras la torsión o como un hallazgo inesperado en la ecografíapélvica realizada por otras razones. Ocasionalmente, los folículos antrales segregan estrógenos y pueden agrandarse para formar grandes masas, o los quistes foliculares pue­ den recidivar y producir signos recurrentes de precocidad sexual y hemorragia vaginal no cíclica.Los folículos antrales o los quistes agran­ dados pueden darse en la telarquia prematura,pubertad precoz verda­ dera y precocidad sexual transitoria o incompleta**^'^"“ ^'^‘‘"-En algu­

il precocity. Acta Paediatripn 1988:30(suppl):155-175.

nos quistes foliculares o de ovario, la precocidad sexual transitoria o recurrente es independiente de la GnRH (fig.24-80). La concentración de estradiol fluctúa,relacionándose habitualmente con cambios en el tamaño del quiste folicular cuando se monitoriza por ecografía pélvi<;a2io8,2io9_ypuede aumentar hasta las concentraciones que se encuen­ tran en un tumor de células de la granulosa, aunque los valores tam­ bién pueden estaren el nivel puberal,pero los marcadores plasmáticos de tumor de células de la granulosa, como la hormona antimülleriana e inhibina, no están eievados’*''''^^'2'''’lL a concentración de LH está su­ primida, se halla ausente un patrón puberal de secreción pulsátil de LH,y el aumento de LH inducido por GnRH es prepuberaFf^-^^*^»' '^"’. Es curioso que no se ha descrito una mutación activadora constitutiva del receptor de FSH en una mujer, especialmente porque una muta­ ción heterocigótica Asp 567 Gli se ha detectado en la tercera asa intracelular del receptor de FSH en un hombre hipofisectomizado que, a pesar de la deficiencia de gonadotropinas,era fértil y tenía testículos de tamaño normaP^'°.Éste es un punto de mutaciones activadoras del receptor de LH.De acuerdo con ello, merece la pena estudiar la posibi­ lidad de que algunas chicas con quistes recurrentes del ovario alber­ guen una mutación activadora del receptor de FSH. Se debe tener pre­ sente el síndrome de McCune-Albright en cualquier chica con quistes recurrentes del ovario incluso con la ausencia inicial aparente de otras características de este trastorno debido a mutaciones somáticas activa­ doras del gen que codifica la subunidad a de la proteína Gs heterotrimérica (v.más adelante).La luteinización de los quistes foliculares pa­ rece relacionarse con elevaciones sutiles y aumentos de los pulsos de FSH plasmática. Los quistes de ovario y la precocidad sexual se han asociado con el síndrome del cromosoma X frágil en las chicas^^” . Un síndrome no habitual de quistes ováricos secretores de estradiol en lactantes pretérmino nacidos antes de las 30 semanas de gestación se asocia con edema de los labios mayores y en algunos casos, de la pared abdominal inferioi^'’'’^ La LH y la respuesta de FSH a la GnRH sugerían una dependencia de GnRH. El tratamiento con acetato de medroxiprogesterona se asoció con la regresión de los quistes. Se ha referido un caso de edema ovárico masivo asociado con quistes de ovario en una niña de 6 meses de edad con mamas y vello púbico^^’^. Los agonistas de la GnRH son útiles en el tratamiento de los quis­ tes foliculares de ovario asociados con PPG (dependiente de GnRH), pero no en los denominados quistes autónomos.Sin embargo, las chi­ cas con quistes foliculares «autónomos» funcionantes del ovario, ya sean recurrentes o como un episodio aislado, con frecuencia respon-

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ologia, fisiología y trastornos

1101

Q U IST E FO LIC U LA R D EL OVARIO EDAD DE COMIENZO: 2 10/12 años E.R:

A LOS 4 10/12 AÑOS Alt.: 122,8 cm (+3,2 DE) MAMAS: III, VELLO PÚBICO: 2

L*,B:

LFR: LH: 0.4 a 0.7 ng/ml, FSH: 0.4 a 0.8 ng/ml E^; 180 pg/ml E O :6 A , C A :4 10/12

Rx:

5 3/12: EXTIRPACIÓN D EL Q UISTE OVÁRICO LÍQUIDO DEL QUISTE: 25.000 pg/ml E,

Figura 24-80 ■ Niña de 4 10/12 años con quistes foli­ culares «autónomos» recurrentes del ovario. AMP: ace­ tato de medroxiprogesterona (oral). Para convertir a uni­ dades del SI, véase el pie de la figura 24-21. (De; Kaplan SL, Grumbach MM. ftithogenesis of sexual precocity. En: Grumbach MM, Sizonenko PC, Aubert ML, eds. Control of the Onset of Puberty. Baltimore: Williams & Wiikins, 1990:620-660.)

den al tratamiento con acetato de medroxiprogesterona oral,pero no a los agonistas de la GnRH.El acetato de medroxiprogesterona tam­ bién parece prevenir la recidiva y acelerar la involución de los quis­ tes foliculares^“ ''^''“’.y reduce el riesgo de torsión. Otro abordaje tera­ péutico potencial es el uso de los nuevos y potentes inhibidores de la aromatasa,como el letrozol.para reducir la secreción de estradioP‘" l Rara vez está indicada la intervención quirúrgica; un quiste grande o persistente puede reducirse mediante punción con laparoscopia. El tamaño del quiste puede vigilarse fácilmente con ecografía pélvica.

Tumores del ovario Los tumores del ovario son los tumores genitourinarios más frecuen­ tes en las chicas^'"\pero son infrecuentes en el período prepuberal, siendo responsables del 1% aproximadamente de todos los tumores en las chicas menores de 17 años, y la mayoría son benignos, de acuerdo con algunos^'"^^^'^pero no todos, los estudios^^‘''.La discre­ pancia entre los estudios puede deberse al método de clasificación de los quistes y de las lesiones potencialmente malignas. La mayo­ ría de los tumores ováricos derivan de las células germinales o de las células estromales del cordón sexual en la infancia, siendo menos del 20% de origen epitelial,en contraste con los adultos en los que la mayoría de los tumores son de origen epitelial^'''®'^®. El diagnóstico precoz de la mayoría de los tumores del ovario en la infancia permite una cura con éxito, a diferencia del cáncer de ovario en las mujeres^"*^'.La mayoría de estos tumores se presenta con dolor o como una masa abdominal- Los tumores menores de 5 cm en el momento del diagnóstico con más probabilidad no son neoplásicos, mientras que los que tienen 10 cm con más probabilidad sí lo son^®^ La ecografía es útil para la evaluación,pero habitualmente no conduce a un diag­ nóstico histológico correcto. El uso eficaz de los marcadores tumorales en el diagnóstico varía con la etiología: por ejemplo, en una serie, los teratomas quísticos pueden tener elevación de la LDH y la VSG; los teratomas inmaduros tienen elevada la LDH. AFT y CA 125; los tumores de células de la granulosa tienen elevados los esterciides sexuales (estradiol y/o testosterona)^^'®.

Tum or ovárico de las células de la granulosa Este tumor es infrecuente en la infancia, aunque los tumores de la teca son incluso menos frecuentes^'’^^'^''“ .Las características histológi­ cas típicas de los tumores juveniles de las células de la granulosa in­

> AMP:

34.000 pg/m

EDAD de 5 5/12 a 9 0/12 años LRF: R ESPU EST A DE LH PR EPU BER A L E^ < 10 pg/ml REMISIÓN SIN PROG RESIÓN D E SIG N O S PU BER A LE S

611/12años, CON AM P

cluyen la estructura nodular, la formación de folículos, líquido inters­ ticial y folicular abundante, rico en mucopolisacáridos ácidos, microquistes irregulares, necrosis celular individual,y alta actividad mitótica (actividad media, 11 figuras mitóticas por 10 campos de gran aumento). El tamaño puede variar desde 2,5 a 25 cm.con un diáme­ tro medio de 12 cm.El tejido mucinoso intersticial consiste predomi­ nantemente en ácido hialurónico^^^. El pronóstico es bueno,ya que solamente el 3% aproximadamente de las pacientes muere por la en­ fermedad-Sin embaído, la edad del diagnóstico se relaciona con el pronóstico, y el retraso da lugar a complicaciones sustanciales. Las chicas que presentan precocidad isosexual y que habían sido diag­ nosticadas correctamente no tenían diseminación intraabdominal y tenían una estadificación 1A de la clasificación de ia FIGO (Federation of Ginecology and Obstetrics) en una serie,mientras que las que presentaban síntomas abdominales agudos tenían una prevalencia del 50% de diseminación intraabdominal,y hubo dos recidivas tras la cirugía. Cuando se establecía el diagnóstico después de comenzar la pubertad normal, algunas chicas tenían virílización y síntomas abdominales, el 80% tenía diseminación intraabdominal y el 30% tenía recidiva en un estadio FIGO Ic o IIc.El retraso de 3 a 11 meses en el diagnóstico se asociaba con una morbilidad significativa^''^^ Aproximadamente el 80% de los tumores de las células de la granulosa pueden palparse en la exploración con ambas manos, mientras que menos del 5% son bilaterales o clínicamente malig­ nos. La concentración plasmática de estradiol puede elevarse hasta valores altos^^^^ mientras que las concentraciones séricas de FSH y LH están.por lo general,suprimidas.La hormona antimüllerianay la inhibina son marcadores tumorales sensibles^''^^'^''^' y se emplean para el cribado de las metástasis.La elevación del estradiol en una paciente menor de 9 años, o una elevación anormal en la concen­ tración plasmática de la hormona antimülleriana o de la inhibina a cualquier edad sugieren recidiva o metástasis. Ocasionalmente, los gonadoblastomas en las cintillas gonadales, los raros tumores lipoideos.los cistoadenomasy los carcinomas del ovario segregan estrógenos, andrógenos o ambas hormonas. Inclu­ so tras la resección eficaz de una neoplasia secretora de esferoides sexuales gonadales, la niña tiene riesgo de PPG secundaria en el futuro. Los tumores gonadales compuestos de una mezcla de célu­ las germinales y células del cordón sexual distintos del gonadoblastoma,habitualmente son benignas cuando se descubren en niñas o chicas con cariotipo aunque es un riesgo la transforma­ ción neoplásica^’^'^'’^'’ y se han descrito dos casos de tumores estro-

1102

S e cció n V I Endocrinología y vida

males del cordón sexual-células germinales malignos, metastásicos, en chicas prepuberales con precocidad isosexual.En el diagnóstico ayudan la a-fetoproteína y otros marcadores tumorales.

Síndrom e de Peutz-Jegbers Este síndrome autosómico dominante de pigmentación mucocutánea de los labios, mucosa bucal, dedos de las manos y de los pies, poliposis intestinal hamartomatosa y predisposición a la maligni­ dad, se asocia con un tumor infrecuente, distintivo, de los cordones sexuales con túbulos anulares, en chicos y chicas^''^^^''^. La secre­ ción de estrógenos por el tumor puede dar lugar a feminización y precocidad sexual incompleta en los chicos y chicas. Con menor frecuencia se ha encontrado un tumor epitelial del ovario, el disgerminoma, o tumor de las células de Sertoli-Leydig, en pacientes con síndrome de Peutz-Jeghers^''^’-^'” ®. Los niños con este trastorno de­ ben examinarse a intervalos regulares en busca de la presencia de tumores gonadales mediante ecografía pélvica. El síndrome se debe a una mutación génica en 9pl3.3,que codifica para una pro­ teína cinasa serina/treonina STKl 1 que da lugar a una haploinsuficiencia de este nuevo gen supresor tumoraF'*'"-^'''” . Los tumores del estroma de los cordones sexuales derivan del epitelio celómico o de las células mesenquimales de las gónadas embrionarias, y están compuestos de células de la granulosa, la teca, de Leydig y de Sertoli. La secreción de estrógenos por estos tumores puede producir pubertad seudoprecoz, mientras que ia se­ creción de andrógenos puede causar virilización. Se produce inhibina A y activina B, así como factor antimülleriano; todos ellos son útiles como marcadores tumorales^''^^’^'^^-^'” ®. Los tumores del estro­ ma de los cordones sexuales no asociados con el síndrome de Peutz-Jeghers son malignos en el 25% de los pacientes; estos tumo­ res pueden llegar a tener gran tamaño, mientras que los asociados con el síndrome de Peutz-Jeghers con frecuencia son pequeños y múltiples y contienen calcificaciones^'’''^

Adenom as suprarrenales Los tumores adrenocorticales son infrecuentes en la infancia (0,6% de todos los tumores de la infancia y 0,3% de todos los tumores malignos de la infancia) pero la mayoría produce hormonas esteroideas en los niños, mientras que no la producen en los adultos. La media de edad del diagnóstico es de 4 años, pero el 41% aparece antes de los 2 años y el 71% antes de los 5 años. La mayoría produce virilización o síndrome de Cushing, pero los tumores suprarrenales pueden producir estrógenos.así como andrógenos,y causan preco­ cidad sexual en las chicas o ginecomastia en los chicos. En una niña de 7 años se encontró un adenoma suprarrenal que expresaba el gen de la aromatasa, demostrando que el tumor podía producir estrógenos directamente^'’'"* hasta una concentración de 145 pg/ml, en el nivel de lo que se encuentra en los carcinomas suprarrenales.

■ Precocidad sexual incompleta: chicos y chicas Síndrome de McCune-Albright Este síndrome esporádico^^^'^^“ aparece dos veces más frecuente­ mente en las niñas que en los niños.y se debe a mutaciones somáti­ cas activadoras en el gen /) que codifica la subunidad la proteína trimérica (Gcxs) fijadora de trifosfato de guanosina (GTP) que estimula la adenil ciclasa.Se caracteriza por la tríada de mácu­ las hiperpigmentadas con borde irregular (manchas café con leche), un trastorno óseo lentamente progresivo,y displasia fibrosa poliostótica que puede afectar a cualquier hueso. Con frecuencia se aso­ cia con asimetría facial e hlperostosis de la base del cráneo y se asocia, más habitualmente, con precocidad sexual independiente de GnRH (fig. 24-81 y tabla Para considerar el diag-

(GNAS

Figura 24-81 ■ Chica de 7 4/12 años con precocidad sexual independien­ te de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (GnRH) asociada con un síndrome de McCune-Albright- La niña tenía desarrollo mamario desde la infancia, con aumento notable aproximadamente a los 3 años de edad; 6 meses después empezó con episodios de sangrado vaginal recu­ rrente. Se observó crecimiento del vello púbico aproximadamente a los 4-5 años. A los 5 1/12 años, la edad ósea era de 611/12 años. La estatura estaba + 1 DE por encima del valor medio para su edad. A los 6 Vi años, cuando se vio en la University of California, San Francisco, la edad ósea había avanzado a 9 años, y la estatura era +1 DE. Las mamas estaban en el estadio 4 de Tanner; el vello púbico, en estadio 3. Manchas café con leche irregulares extensas cubrían el lado derecho de la cara, el abdomen inferior izquierdo y los muslos, y ambas nalgas. Una exploración ósea mostraba una afectación difusa de los huesos largos con displasia poliostótica fibrosa típica, y la base del cráneo estaba esclerótica y ensanchado el espacio del díploe. Había tenido dos fracturas patológicas por quistes óseos en el extremo superior del fémur derecho. Nótense las deformidades óseas. Las concentraciones de estradiol plasmático eran coherentes con el intervalo puberal; la respuesta de LH a la GnRH era prepuberal. Los resul­ tados de los estudios de función tiroidea fueron normales, incluyendo la respuesta de tirotropina a la administración de hormona liberadora de tirotropina, y no se detectaron anticuerpos antitiroides. El tratamiento con acetato de medroxiprogesterona suprimió las menstruaciones y detuvo el desarrollo puberal, pero no frenó la maduración esquelética. Su estatura final es de 142 cm (-2,5 DE). Las menstruaciones son regulares.

a

nóstico deben estar presentes por lo menos dos de estas caracterís­ ticas. La hiperfunción autónoma implica más habitualmente el ova­ rio, pero otras afectaciones endocrinas incluyen el tiroides (hiperplasla nodular con tirotoxicosis o, notablemente, con estado eutiroideo)™, las supran-enales (nódulos múltiples hiperplásicos con sín­ drome de Cushing)^^'’‘,!a hipófisis (adenoma o hiperplasia mamosomatotrófica con gigantismo y acromegalia e hiperprolactinemia)^''^ y las paratiroides (adenoma o hiperplasia con hiperparatiroidismo)^” ^.

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ologia, fisiología y trastornos

TABLA 24-48

1103

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL SÍNDROME DE McCUNE-ALBRICHT EN 158 PACIENTES PUBLICADOS»

Manifestación

Pacientes (% ) (n -158)

Hombres (n - 53)

Mujeres (n -1 05 ) años

Displasia fíbrosa Lesión café con leche

(0-52) (0-52)

Precocidad sexual Acromegalia/gigantismo Hiperprolactinemia Hipertiroidisino Hipercorfisolismo Mixomas Osteosarcoma Raquitismo/osteomalacia Anomalías cardíacas Anomalías hepáticas

(intervalo)

14,8 16,0

10

10

1,9

(0,3-9) (0,2-42) (0,2-42) (0,5-37) (0,2-17) (17-50) (34-37) (8-52) (0,1-66) (0,3-4)

Poliostótica más común que monostótica Tamaño y número de lesiones variable, borde irregular («costa de Maine») Manifestación inicial habitual 17/26 con adenoma en la RM/TC 23/42 acromegálicos con f PRL Es habitual el bocio eutiroideo Todos suprarrenal primario Mixomas de la extremidad En sitio de displasia fibrosa, no relacionado con radioterapia previa Respondedores a fósforo más calcitriol Publicadas arritmias e ICC La ictericia neonatal es lo más frecuente

•Las valoraciones Incluyen datos clínicos y bioquímicos; otras manifestaciones n ■2 descritas incluyen acidosis metabólica, nefrocalcinosis, retraso del desarrollo. hiperplasia tímica y esplénica, y pólipos en colon. ICC: Insuficiencia cardiaca congestiva; PRL: prolactina; RM: Imágenes de resonancia magnética; TC: tomografía computerizada. Modificado de\ RIngel MD, Schwindinger WF, Levine MA. Cllnical impllcatlon of genefic defects In C proteins: the molecular basis of and Albrlght heredltary osteodystrophy. Medicine (Baltimore) 1996;75:17M84.

Además,existe raquitismo hipofosfatémico resistente a la vitamina D u osteomalaciaja sea por hiperproducción de un factor fosfatúrico, la fosfatonina^^^^ secretada por lesiones óseas, o por una anomalía renal intrínseca, dando lugar a una producción nefrogénica excesi­ va de AMPc en el túbulo pnDximal y teniendo como resultado una reabsorción disminuida de fosfato^''''lPuede haber disfunción hepatoceluiar debida a la expresión de un gen mutado-activador en las células hepáticas^''•’^ lo que origina ictericia asociada con enferme­ dad hepatobiliar y pancreatitis^’^’.Otra manifestación no endocrina es una cardiopatía, que comporta el riesgo de arritmia cardíaca y muerte súbita. Ésta es una afección esporádica que puede ser con­ cordante o discordante en gemelos monocigóticos^'*'®. Considerando los niños con por lo menos uno de los signos del síndrome de McCune-Albright, el 24% tenia la tríada clásica, el 33% presentaba dos signos, y el 40% tenía solamente un signo clásico. En el 43% de los pacientes se identificó la mutación cuando no se pudo hacer la prueba en el tejido afectado,pero si se disponía de un tejido afectado, la mutación se encontró en más del 90% de los pacientes in­ dependientemente del número de signos. La mutación se detectó en el 46% de las muestras de sangre en pacientes que presentaban la tría­ da clásica, pero solamente en el 2 1 y el 8 % en pacientes que tenían dos y un signo,respectivamente-Se encontró la mutación en el 33% de los 39 casos de pubertad precoz periférica aislada. Los pacientes con dis­ plasia fibrosa monostótica, precocidad sexual independiente de GnRH aislada, colostasis hepática neonatal y síndrome clásico de McCuneAlbright tenían, todos ellos, el mismo defecto moleculai^^^l Mientras que la mayoría de los óiganos endocrínos estaban implicados en el síndrome de McCune-Albríght,en los pacientes no se asociaban con especificidad parental^’*, los adenomas hipofisarios que segregaban GH expresaban transcripciones NESP55,que se expresan monoaléiicamente por los alelos matemos, más que por el alelo del exón 1 A pater­ no. La mutación de que implica una sustitución de arginina por histidina en el codón 201 (R201H [-t-Dse asocia con telarquia aparen­ temente prematura o exagerada y menarquia precoz^''” . La mayoría de los pacientes presenta lesiones cutáneas pigmen­ tadas en la infancia que,habitualmente,aumentan de tamaño junto con el crecimiento corporal’®. Las máculas café con leche de bor­ de irregular habitualmente no cruzan la línea media, pero pueden localizarse en el mismo sitio que las principales lesiones óseas y tienen una distribución segmentaria^'’’'^.

CNASl

Las lesiones esqueléticas en la cortical son displásicas y están relle­ nas de células espinosas con apoyo colágeno mal oi^anizado; radio­ gráficamente, adoptan las formas de rarefacción en áreas quísticas diseminadas,y con frecuencia dan lugar a fracturas patológicas y de­ formidades progresivas (fig.24-82)^‘.La gammagrafía ósea con tecnecio ha sido el abordaje más sensible para la detección de las lesiones óseas antes de que sean visibles radiográficamente. Las fracturas son más frecuentes durante el 6 ,° al 10 ,° año, pero después disminuyen y son más frecuentes en caso de que esté presente la fosfaturia^^“ . Los pacientes remitidos por displasia fibrosa del hueso en una o más loca­ lizaciones con frecuencia presentan manifestaciones endocrinas o dermatológicas del síndrome de McCune-Albright,así como mutacio­ nes en el por lo que debe sospecharse en gran medida en caso de lesiones fibróticas^'‘®'’,Si está implicado el cráneo, los nervios óptico o auditivo pueden aprisionarse y comprimirse en los orificios, lo que puede dar lugar a ceguera, sordera, asimetría facial o ptosis. Otra manifestación del síndrome de McCune-Albríght es la asimetría de la mandíbula^^^-^'^,El 50% de los niños afectados en una serie ma­ nifestaba anomalías óseas ya a los 8 años de edad^''®. Las concentra­ ciones elevadas de GH sérica tienen un efecto adverso sobre las defor­ midades del cráneo; dependiendo de la edad de comienzo, los análo­ gos de la somatostatina tienen una eficacia variable. Puede plantearse la radioterapia de la zona hipotálamo-hipoflsaria, pero comporta el riesgo de que más tarde aparezca un sarcoma. Puede conseguirse un control rápido de la elevación de GH utilizando el pegvisomant^‘"^l La precocidad sexual comienza con frecuencia en los primeros 2 años y habitualmente viene anunciada por hemorragia menstmal debida a quistes foliculares luteinizantes que funcionan autónoma­ mente en el ovario en las chicas (tabla 2449)^‘^'^"'', El ovarío no contie­ ne cuerpo lúteo y muestra habitualmente un agrandamiento asimétri­ co como resultado de un quiste folicular grande solitario que,de forma característica,se agranda y regresa espontáneamente,sólo para recidi­ var (fig,24-83)^^’2"^'2“ ''2^-^''^“ '^ lE l estradiol sérico está elevado, en oca­ siones, a concentraciones extraordinariamente elevadas; en contraste, la respuesta de la LH a la GnRH es prepuberal.y está ausente el patnSn puberal de los pulsos LH por la noche al comienzoy durante los prime­ ros años^'®’-^''^'^^.Más tarde,en el curso de la precocidad sexual,cuan­ do la edad ósea se aproxima a los 12 años, el generador de pulsos de GnRH se toma operativo y se sigue de ciclos ovulatorios.Así,una chica afectada puede progresar desde una pubertad independiente de GnRH

GNASl,

1104

Se cció n V I Endocrinología y vida

Figura 24-82 ■ Lesiones óseas en el síndrome de McCune-Albright. A. El cráneo con engrosamiento primario marcado en la base debido a displasia fibrosa. Los nervios auditivos y ópticos podrían estar atrapados en orificios estrechados, pero éste no es el caso en estos pacientes. B y C. Distorsión de los huesos largos, que pueden evolucionar hacia un aspecto de «cayado de pastor»; nótense los múltiples quistes óseos.

a una pubertad dependiente de GnRH (v tabla En el estadio de la pubertad independiente de GnRH, ios agonistas de la GnRH no son eficaces en el tratamiento. La testolactcna (40 mg/kg/d por vía oral)^’^', un inhibidor de la aromatasa relativamente débil, ha tenido una utilidad equívoca^^” ,y algunas pacientes se hicieron resis­ tentes al fármaco^^” .Puede ser más eficaz el uso de los nuevos inhibi­ dores de la aromatasa de tercera generación, muy potentes y específi­ cos,como el letro2 ol^^” ,si bien todavía no se ha demostrado la efica­ cia clínica con el fadrozol en las niñas con síndrome de McCune-Al-

bright^''''''.Tras un único caso referido de tratamiento con tamoxifeno,un antiestrógeno,que mostró una disminución en el progreso de la edad ósea, la velocidad de crecimiento, menstruaciones y desarrollo puberaP'''^ un ensayo multicéntrico demostró la utilidad de este fármaco para reducir la hemorragia vaginal y disminuir la velocidad de progre­ so óseo y la velocidad de crecimiento en las chicas afectadas^” ^ Sin embargo, los volúmenes del ovario y del útero seguían elevados. La precocidad sexual es infrecuente en los chicos con síndrome de McCune-Albright2'‘^2i^-2S95 Los chicos afectados pueden presentar

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ología, fisiología y trastornos

V c T #

Figura 24-82 ■ {Conl). D. Cammagrafía ósea que muestra las zonas de remodela­ do que se «activan» dependiendo de la zona afectada en cada paciente en parti­ cular. Éstos son ejemplos de pacientes afectados primariamente en la zona craneofacial, en el áreaapendicularyen am­ bas áreas, así como en el esqueleto axial. [Cortesía de: Michael T. Collins, M.D., National Institutes of Health, Bethesda, MD, y Sandra Corges, M.D., Üniversity of California, Davis.)

agtandamiento asimétrico de los testículos,además de signos de pre­ cocidad sexual. Los cambios histológicos y los hallazgos hormonales son reminiscencias de la testotoxicosis: los túbulos seminíferos están agrandados y tienen espermatogénesis; las células de Leydig pueden ser hiperplásicas^"^'^” Un niño de 3,8 años con síndrome de McCune-Albright (varias lesiones café con leche en la espalda y displasia fibrosa poliostótica) tenia una mutación At^20IHis detectada en los tejidos óseo y testiculary la característica no habitual de macroorquidia (testículo derecho 9 mi, testículo izquierdo 7 mi),y ausencia de precocidad sexual. En tanto que las concentraciones de gonadotropinas estimuladas con GnRH y las concentraciones de esteroides sexuales eran prepuberales, la inhibina B sérica y las concentracio­ nes séricas de hormona antimülleriana estaban notablemente eleva­ das. En la histología, los testículos mostraban la mayoría de los túbu­ los seminíferos «ligeramente» aumentados de diámetro y llenos de células de Sertoli.pero carecían de luz. Los túbulos se teñían inten­ samente para la subunidad inhibina Bg; estaban ausentes las célu­ las de Leydig maduras^^^.En los chicos con el síndrome de McCuneAlbright evaluados por ecografía se describió una incidencia aumentada de una afección rara,la microlitiasis testicular^''^^ El síndrome de McCune-Albright puede producirse de forma con­ cordante o discordante en gemelos monocigóticos;no se han descrito casos familiares. En ISSG.Happle^'^ postuló que la afección está pro­ ducida por un gen letal autosómico «dominante» que da lugar a la pérdida del cigoto en el útero,y que las células que son portadoras de

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esta mutación sobreviven solamente en embriones mosaico para el gen letal. La mutación somática precoz daría lugar a un patrón celular en mosaico respecto a la distribución de células que contienen la mutación. La gravedad de la afectación dependería de la proporción de células muladas en diversos tejidos embrionarios. La descrip­ ción de mutaciones somáticas en tumores endocrinos humanos que convierten la cadena peptídica de la proteína Gs en un oncogén puta­ tivo (descrito como una mutación suscitó la posibilidad de un defecto similar en el síndrome de McCune-Albright afectando a una función diferenciada,como la vía de señalización.y también median­ do la regulación de la proliferación.Se han establecido estas hipótesis sobre la base de que en los tejidos de los niños con el síndrome de McCune-Albright se identificaron mutaciones en el gen que codifica la subunidad a de la proteína G estimuladora de la adenil ciclasa. Las proteínas heterotriméricas fijadoras del nucleótido de guanina (proteínas G) son una subfamilia dentro de la gran superfamilia de las proteínas fijadoras de GTP y sirven para transmitir las señales de un gran número de receptores de la superficie celular con una secuencia estructural común de un gmpo de siete dominios transmembrana con sus moléculas efectoras intracelulares, incluyendo enzimas y canales iónicos; en esencia, unen los receptores serpentina de la superficie ce­ lular a los efectores (fig.24-84).Para la Gs,la proteína G esümuladora,el efector es la adenil ciclasa,que está controlada por la Gsy una proteína G inhibidora (Gi) (revisado en las referencias 2393,2482 y 2483). El heterotrímero está compuesto de: 1) una subunidad a (39 a 45 kDa)

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Se cció n V I Endocrinología y vida

TABLA 2 4-49

PACIENTE CO N SÍNDROM E DE M cCUNE-ALBRICHT V QUISTES OVÁRICOS RECURRENTES

Edad cronológica (años)

Edad ósea (años)

2 Íl

2%

Talla (cm)

Signos físicos*

Basal y post-LHRH***

81,1

Pigmentación café con leche, B2, PH1 Sangrado vaginal (x 2 meses)

LH 0,6-1,3* (LER-960) FSH 1,9-3,2* (LER-869) (D HEAS < 0,14 |imol/l [< 50 ng/nll)

92,4

98,3

B1, PH1 B2, PH2 Sangrado vaginal

B1, PH1 B2, PH1

LH 0,6-1,1 FSH 1,9-3,2 (D HEAS < 0,14 |xmol/l I< 50 ng/ml]) LH 1,1-2,0 FSH 1-1,7

B1, PH1

7 '\

6

123,4

7 '\

128,5

B3, PH2 Sangrado vaginal (x 2 meses) B3, PH2 Medroxiprogesterona oral Acetato 10 mg/12 horas iniciales

Estradiol plasmático, pmol/l (pg/ml)

40 (11)

55-66 (15-18)

51-95 (14-26) 7,3-7,3 (20-20)

Radiografía, huesos largos Normal

Normal

Normal Displasía fibrosa poliostótica de fémures

LH 1,1-4,3 FSH 1,0-2,0 <5

136,8 142,2

•B2: estadio 2 de mamas; PH1: estadio 1 vello púbico. **ng/ml. Para convertir ng/ml a Ul/I, multipliqúese el valor de LH por 3,8 y el valor de FSH por 8,4. •••Nótese que la respuesta de LH prepuberal a la GnRH es coherente con la precocidad sexual independiente de GnRH hasta la edad de 5 11/12 años, y la respuesta prepuberal de LH a los 5 11/12 años es coherente con el desarrollo de pubertad precoz verdadera secundaria (dependiente de GnRH). Nótese la discrepancia entre la gonarquia y la adrenarquia, según se evidencia por la concentración preadrenarquia de DHEAS.

Figura 24-83 ■ Ecografías pélvicas seria­ das a intervalos de 2 semanas de una niña de 6 años con síndrome de McCune-Albright. El desarrollo de las mamas y el sangrado vaginal coincidieron con el agrandamiento del quiste ovárico. Con la regresión espontánea del gran quiste ovárico, las mamas disminuyeron de ta­ maño y cesó el sangrado vaginal- (De; Kaplan SL, Grumbach MM. Pathogenesis of sexual precocity. En: Grumbach MM, Sizonenko PC, Aubert ML, eds. Control of the Onset of Puberty. Baltimore: Williams & Wiikins, 1990:620-660.)

que fija GTP y tiene una actividad G T F ^ intrínseca, que convierte GTP a GDP; 2) una subunidad p (35 a 36 kDa) y una subunidad p de menor tamaño (7 a 8 kDa) que están asociadas estrechamente, pero no covalentemente, una con otra. Cada subunidad está codificada por un gen distinto-Las proteínas G funcionan como «conmutadores conformacio-

nales».La subunidad a unida a la GDP se fija a las subunidades P7 y se halla en un estado inactivado. Cuando el receptor de la superficie celu­ lar se activa por sus ligandos o agonistas.se libera catalíticamente GDP a partir de la subunidad a y la capacita para fijar GTP Esto da lugar a la disociación de la subunidad a activada por GTP su disociación de

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, n euroendocrínologia, fisiología y trastornos 1. síntesis y alcance de objeiivos

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Se presume una mutación en la línea germinal que es letal para el embrión. De esta manera.se han descrito la ganancia de función de dos mutaciones funcionales somáticas de sentido erróneo que impli­ can ambas al residuo 201 de arginina de la subunidad t f” ^,el sitio de modificación covalente por la toxina del cólera: arginina 201 con una sustitución por cisteína o histidina (v fig. 24-84)^5^'''»2492 gj residuo arginina 201 es crucial en la subunidad a con actividad GTPasa, y cada una de las dos mutaciones disminuye la actividad GTPasa de la subunidad de la Gs, originando su activación constitutiva. Se ha observado que estas mutaciones activadoras están en todos los teji­ dos afectados en el síndrome^'’^^'^'’’” ,incluyendo las lesiones óseas.

a

H ipotiroidism o ju ve n il

Figura 24-84 ■ Ciclo de la proteína C guanosina trifosfatasa (CTPasa). Las proteínas heterotriméricas fijadoras del nucleótido guanina (proteí­ nas C) compuestas de tres subunidades (a, p, y) se unen a los receptores de la superficie celular que constan de un único polipéptido en serpen­ tina que tiene siete dominios helicoidales que abarcan la membrana con un efector, en este caso la adenilato ciclasa (AC), que cataliza la trans­ formación de trifosfato de adenosina (ATP) a monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). La estimulación de la subunidad a en la proteína G, media la estimulación de la generación de AMPc. En este estado inacti­ vo, no estimulado, la proteína G es un heterotrímero, y la G D P se une firmemente a la subunidad a. Cuando el receptor de la superficie celular está activado por su agonista adecuado, el receptor cataliza la liberación de la G D P estrechamente unida, que la capacita para unirse a la subu­ nidad a. La subunidad a ligada a la GTP (a-GTP) se disocia del dímero pY, firmemente unido, y ambos intervienen en la activación del efector por la proteína G, adenilciclasa. La actividad intrínseca GTPSsa de la subunidad a termina la estimulación del efector, convirtiendo la a-GTP fijada a un a-GDP; como consecuencia, la subunidad a vuelve de nue­ vo a su estado inactivo y se asocia de nuevo con gran afinidad con la subunidad Py, conformando el heterotrímero a, p, y - Los trastornos de transducción de señal pueden derivar de mutaciones de la célula germi­ nal o somática en cualquiera de los cinco estadios del ciclo. La ganancia de función, mutaciones somáticas activadoras en el gen C NASl, que codifican la subunidad Gj,^ y dan lugar al síndrome McCune-Albright (mostrado entre paréntesis) implica al residuo altamente conservado de arginina 201. Estas mutaciones inhiben la actividad GTPasa intrínseca de la subunidad a y de aquí la conversión de la GTP unida a GDP. (v. el texto). La mutación alanina 366 a serina (mostrada entre paréntesis) se detectó en dos chicos; ambos tenían seudohipotiroidismo la (PHP) y testotoxicosis. La proteína mutada estaba constitutivamente activada en las células de Leydig en la temperatura escrotal (32 a 33 °C), dando lugar a testotoxicosis, pero se degradaba rápidamente a la temperatura corpo­ ral, 37° C, lo que daba lugar al PH Pla. (Vi Modificado de: Spiegel AM. Mutations in G proteins and G protein-coupled receptors in endocrine disease. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2434-2442.)

las subunidades ligadas y la activación del efector,la adenil ciclasa. Cuando la GTP se hidroliza por la activación intrínseca de la GTPasa de Gsa,las subunidades a y py se reasoc¡an,y entonces la subunidad a está con la conformación «off» o inactiva-Se ha determinado la estruc­ tura tridimensional de las proteínas G heterotriméricas^^®^^® En el síndrome de McCune-Albright se han descrito mutaciones heterocigotas activadoras en la subunidad a de Gs que se producían como un suceso poscigótico precoz. La mutación somática activadora constitutiva, que da lugar a un exceso de producción de AMPc y,en algunos tejidos, hiperplasia inducida por AMPc2'“ ^tiene un patrón en mosaico,y la proporción de células hiperactivas muladas respecto a las normales varía en diferentes tejidos, contribuyendo, por lo menos en parte,a la variedad de hallazgos clínicos y gravedad,su naturaleza esporádica y a la aparición discordante en gemelos monocigóticos.

El hipotiroidismo primario de larga duración no tratado,habitualmente consecuencia de una tiroiditis de Hashimoto, es una causa infre­ cuente de precocidad isosexual i n c o m p l e t a e n chicos y chi­ cas y se produce asociado con alteración del crecimiento y madura­ ción esquelética retrasada. Si la concentración plasmática de prolac­ tina está elevada, puede ser demostrable galactorrea, más habitual­ mente en las chicas afectadas que en los chicos (figs. 24-85 y 24-86). Las chicas presentan desarrollo mamario,labios menores agrandados y cambios estrogénicos en el frotis vaginal, habitualmente sin la apa­ rición de vello púbico''^-^^®^-^^*. Algunas chicas tienen hemon^ias vaginales irregulares''“ '^“ °,que pueden preceder a la metrorragia^-^' ^®^ y quistes ováricos aislados o múltiples que pueden ser demostrables mediante ecografía pélvica o exploración física’’^*'^^'^-Es importan­ te diagnosticar la afección para evitar una cirugía innecesaria que podría ser un error trágico en lugar del éxito del tratamiento médico^^Aproximadamente el 80% de los chicos con hipotiroidismo ju­ venil tiene los testículos agrandados por un aumento en el tamaño de los túbulos seminíferos, pero están ausentes los signos de virilización y la maduración de células de Leydig^•’“ ■ ^'“ ^ y la concentración de testosterona plasmática es prepuberal. El agrandamiento de la silla turca y la hipófisis (v. fig. 24-86) ha llevado al diagnóstico equivocado de neoplasia hipofisaria. El hipotiroidismo, la maduración sexual in­ completa, la galactorrea y la hipertrofia hipofisaria revierten o se co­ rrigen con tratamiento con levotiroxina en unos pocos meses^^*. En 1960,Van Wyk y Grumbach^^** sugirieron que el síndrome era el resultado de un «solapamiento» hormonal ante una regulación de retroalimentación negativa, con un aumento de la secreción de gonadotropinas, prolactina y TSH como consecuencia de un hipoti­ roidismo crónico.Con el advenimiento del radioinmunoanálisis de hormonas hipofisarias, se documentó una secreción aumentada de prolactina en los niños^’* y adultos con hipotiroidismo primario y en las chicas afectadas por el síndrome^'"” . Habitualmente, la libe­ ración de GH está disminuida, lo mismo que en el hipotiroidismo primario no complicado^™*’^®®. Sin embaído,sigue siendo incierta la explicación de la maduración sexual. Habitualmente, el desarrollo puberal en el hipotiroidismo pri­ mario está retrasado, y solamente está avanzado respecto a la edad cronológica.Utilizando radioinmunoanálisis para FSH y LH er los que la reacción cruzada con TSH es despreciable.se ha detectado un aumento (puberal) en la concentración plasmática de FSH inmunon^activa y bioactiva, pero no de También está reducida la actividad bioactiva de LH.Además,en los pacientes con el síndromey en algunos niños con hipotiroidismo primario que no tenían maduración sexual prematura,se demostró un aumento de la liberación pulsátil de FSH,principalmente de noche, pero no de la liberación de LH^sos-zsio El aumento de liberación de K H y el cociente FSH/LH elevado (en contraste con la pubertad normal) parecen ser responsables del au­ mento de la secreción de estrógenos ováricos en las niñas y del agran­ damiento de los testículos sin signos de virilización en los chicos afec­ tados; aquí se sugiere que la proliferación de las células de Sertoli indu­ cida por la FSH es un determinante importante del tamaño de los tes­ tículos maduros®^'^'’"-^'^ Es muy probable que exista un mecanismo independiente de la GnRH,ya que ésta no suprime las concentracio­ nes puberales de LH^^’®.La liberación pulsátil deTSH durante la noche

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Se cció n VI Endocrinología y vida

f Figura 24-85 ■ Izquierda y centro, Hipotiroidismo grave, crónico, portiroiditis de Hashimoto en una niña de 7 1/12 años, con precocidad sexual (sin vello púbico ni axilar), sangrado vaginal episódico y galactorrea. Tenía síntomas de hipotiroidismo y una velocidad netamente disminuida del creci­ miento en los 2 años anteriores (estatura, -1 DE; edad ósea, 5 3/12 años). El desarrollo mamario estaba en el estadio 3 deTanner; los labios menores estaban agrandados y la mucosa vaginal estaba roja oscura, engrosada y arrugada, con evidencia del efecto estrogénico. No había acné, seborrea ni hirsutismo- El útero era de tamaño adolescente, y la mucosa del endometrio estaba en la fase proliferativa. Las gonadotropinas urinarias apenas eran detectables en el análisis. Derecha, Cambio notable en el aspecto después de 8 meses de tratamiento con hormona tiroidea. La niña ha crecido 7 cm y ha perdido 8,1 kg de peso. Las mamas han disminuido de tamaño, ya no hay galactorrea, los labios menores han vuelto a la normalidad y la mu­ cosa vaginal estaba rosa y brillante (sin el efecto estrogénico). Diez semanas después de iniciar el tratamiento de sustitución de hormona tiroidea, desarrolló un deslizamiento de la epífisis capital femoral derecha que fue reparado quirúrgicamente. La recuperación cursó sin complicaciones.

y la administración deTRH parecen incrementar la liberación de FSH en los niños normales (pero no en los adultos).Además,la respuesta de la FSH a laTRH.pero no a la GnRH,está aumentada en el hipotiroidis­ mo primario^,y esta respuesta de la FSH a laTRH puede producirse en adenomas hipofisarios secretores de gonadotropinas. Si se confir­ man estas últimas observaciones,es probable que la precocidad sexual incompletay el aumento de secreción de prolactinay galactorrea sean una consecuencia del aumento de liberación deTRH.del aumento de sensibilidad de los mamotropos y gonadotropos a la TRH, o a ambas cosas. Este mecanismo''“ ,que ha obtenido un apoyo reciente^^'°, expli­ caría la reversión relativamente rápida y completa del síndrome con el tratamiento con levotiroxina. La T^H recombinante humana en dosis aproximadamente 1.000 veces mayor que la hFSH provocó una res­ puesta de AMPc dependiente de la dosis en las células COS-7 transfectadas con el receptor de FSH humano, lo que sugiere otro posible me­ canismo para la precocidad sexual dependiente de FSH (o similar a FSH), pero independiente de la GnRH^^'l En 7 chicas y un chico con este síndrome.no se detectaron mutaciones en el hFSHR.En células en cultivo transfectadas que contienen hFSHR,los polimorfismos LFSHR no tenían efectos sobre la respuesta de AMPc a la hTSH. Las células hFSHR transfectadas respondían a dosis altas de hTSH^'''^Asimismo,se ha avanzado como explicación de la macroorquidia un efecto directo del hipotiroidismo grave sobre los testículos prepuberalesjo que daría lugar a la hiperproliferación de las células de Sertoli^^l

■ Diagnóstico de la precocidad sexual (tabla 24-50 y figs. 24-87 a 24-89) La separación de pacientes con trastornos benignos autoiimitados, como adrenarquia prematura o telarquia prematura, o pubertad

normal pero precoz, de aquellos que tienen trastornos graves o in­ cluso potencialmente fatales.es el primer paso en la valoración. La historia puede revelar síntomas que sugieran anomalías o lesiones perinatales, infecciones previas,ingestión accidental o exposición a esferoides gonadales, o la presencia de afecciones similares en miembros de la familia. Además, las mediciones previas deberían representarse gráficamente en una gráfica de crecimiento para deter­ minar la velocidad de crecimiento y la edad de comienzo de cual­ quier aumento en la velocidad de crecimiento. Aspectos importantes en la exploración física incluyen la des­ cripción del desarrollo sexual secundario de acuerdo con los esta­ dios de Tanner; la medición del pene y los testículos en los chicos y del tejido mamario en las chicas;y la exploración en busca de acné, piel grasa, vello facial y corporal, desarrollo del vello púbico y axilar, olor de las glándulas apocrinas, desarrollo muscular y galactorrea. Debe hacerse una exploración cuidadosa de los genitales externos con un testigo presente, ya que la realización de dicha exploración se ha interpretado por los pacientes como abuso sexual en algunos casos” '''. Está indicada una exploración neurológica completa, con énfasis en la valoración de los campos visuales y las máculas,y bús­ queda de signos de presión intracraneal elevada, evaluación de le­ siones cutáneas en el síndrome de McCune-Albright o la neurofibromatosis.y la exploración en busca de masas abdominales,gona­ dales o de los anejos, y de una enfermedad endocrina coexistente. En todos los casos se determina la edad oséa­ la ecografía del ovario y del útero es extraordinariamente útil en la valoración de las chicas afectadas^'"», porque se dispone de es­ tándares respecto a la configuración y volumen del útero y los ovarios25i5-2^5i8La mayor medición del tamaño uterino con ecografía en lactantes y niños se encuentra en la pubertad y en el período reonataF'^'’.El límite superior de la longitud uterina en el estado prepu-

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ología, fisiología y trastornos

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r

Edad en años Figura 24-86 ■ Izquierda, Radiografía del cráneo de un paciente con hipotiroidismo que ilustra una silla turca agrandada en la vista lateral. El dorso de la silla estaba adelgazado y desmineralizado, y el suelo tenía una línea de doble contorno. El área de la silla turca era de 150 mm^ La neumoencefalografía mostraba una masa supraselar que hacfa protrusión en la cisterna quiasmática. Después del tratamiento con hormona tiroidea durante 8 meses, el área de la silla había disminuido el 30% de volumen hasta 100 mm^ el dorso de la silla se había remineralizado y dejó de ser evidente el doble suelo. Derecha, Curva de crecimiento que ilustra la disminución en la velocidad de crecimiento a pesar de la precocidad sexual y de la ganancia de crecimiento inducida por la terapia con hormona tiroidea. (De: Van W yk J), Grumbach MM. Syndrome of precocious menstruation and galactorrhea in juvenile hypothyroidism: an example of hormonal overlap in pituitary feed-back. J Pediatr 1960;57:416-435.)

beral es de 3,5 cm^^'^Aun más,un volumen uterino de más de 1,8 mi es completamente específico del comienzo de la pubertad, mien­ tras que el aumento del volumen ovárico es menos específico. Las pacientes con telarquia prematura no se distinguían de los contro­ les de la misma edad cuando se utilizaba un estándar sonográfico^. Además, con ecografía puede detectarse la presencia de microquistes y macroquistes del ovario^'"” .En la pubertad precoz o en la precocidad isosexual independiente de GnRH pueden encon­ trarse quistes en los ovarios, pero los quistes habitualmente tienen meros de 9 mm en el primero y más de 9 mm en el último^°'^ Las mediciones de las concentraciones plasmáticas basales de gonadotropinas y la respuesta de LH a la administración de GnRH o de agonistas de la GnRH, o la amplitud y frecuencia de los pulsos de LH, especialmente los nocturnos, utilizando análisis de tercera generación, y la concentración plasmática de testosterona en los chicos y de estradiol en las chicas utilizando análisis LCMSMS son de importancia capital en el diagnóstico. Las chicas tienen una ele­ vación del estradiol asociada cor un aumento de las concentracio­ nes de LH, pero no necesariamente un aumento en la concentra­ ción de Está indicada la determinación de la concentración de Éiroxina cuando se sospecha hipotiroidismo. La PPC en los chi­ cos comienza habitualmente con el agrandamiento de los testícu­ los, seguido de otros signos de maduración sexual secundaria. Un tumor de las células de Leydig habitualmente produce agranda­ miento asimétrico de los testículos, mientras que un tumor extragonadal secretor de hCG se asocia con un agrandamiento testicular menos marcado, que se produce en el mismo estadio de masculinización que en la pubertad precoz verdadera. Los restos suprarrena­ les en los testículos pueden agrandarse con la estimulación crónica de ACTH en la hiperplasia suprarrenal congénita inadecuadamente tratada o en los chicos que no cumplen el tratamiento.o puede ser

bilateral,aunque es poco probable que imiten estrechamente el de­ sarrollo testicular puberal normal^^^®. Una concentración elevada de hCG con una prueba de GnRH en valores prepuberales, o supri­ mida, indica un tumor ectópico, autónomo, secretor de gonadotro­ pinas. Si este tumor está en el SNC, es probable que se presenten anomalías en las exploraciones por RM o TC del cerebro. El agran­ damiento de una masa hepática o mediastínica,retroperitoneal,en chicos con precocidad sexual sugiere un tumor hepático o de célu­ las germinales productor de hCG; debe tenerse en cuenta en este último caso la posibilidad de síndrome de Klinefelter Las concentraciones puberales de LH y FSH,un modo puberal de secreción pulsátil de LH (inicialmente durante el sueño),y/o la res­ puesta de LH puberal a la GnRH o al agonista de la GnRH confirman el diagnóstico de PPC (y en los chicos diferencia la precocidad ver­ dadera de la testotoxicosís familiar). Debe considerarse la posibili­ dad de un tumor del SNC como causa potencial de esta activación prematura del generador de pulsos de GnRH hipotalámico.La evalua­ ción de un tumor del SNC como causa de pubertad precoz verdade­ ra es similar a la investigación de un tumor secretor de hCG en el SNC. Aunque la exploración porTC es en la actualidad un procedimiento bien establecido en la determinación de una anomalía del SNC“ ^', la RM con contraste es más sensible en la detección de tumores pe­ queños del hipotálamo.como un hamarioma del tubérculo cinéreo (vfig.24-70)'''^^'2''^'2'^^El uso de contraste añade certeza al diagnós­ tico,y se recomienda en la RM del SNC^^“ .En todos los niños con PPC debe hacerse una exploración del SNC mediante RM, pero en las chicas no siempre se recomienda lo mismo, ya que el tumor del SNC es menos probable que sea la causa de PPC en las chicas que en los chicos. Sin embargo, los estudios que utilizan la Rl^ o la TC cerebral indican que el hamarioma hipotalámico es más prevaiente de lo que se había sospechado previamente, tanto en chicos como en chicas.

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con la denominada pubertad precoz verdadera idiopática-En un gru­ po ro seleccionado de chicas con pubertad precoz sin otros sínto­ mas, se realizó RM del SNC;el 15% presentó patología intracraneal.y los autores no encontraron diferencia clínica entre ellas y el 85% que no la tenía^^^'', lo cual sugiere que en las chicas con pubertad precoz la RM del SNC también está indicada. La altura de la hipófisis en la RM se relaciona con la progresión de la edad y el desarrollo puberaF^^. Los pacientes con pubertad precoz verdadera y cocientes LH/FSH elevados tienen alturas de la hipófisis de más de 6 mm, por término medio, mientras que los que tenían un cociente LH/FSH menor o telarquia precoz tenían alturas menores de aproximadamente 5 mm^” ®.También tiene importancia la configuración de la hipófisis; una apariencia convexa más que un techo plano se asocia con pubertad precoz verdadera de todas las etiologías^'^lEl tamaño y la configuración de la hipófisis no dis­ minuye con el éxito de la terapia con GnRH^^^^ La aparición prematura de vello púbico, el agrandamiento del falo y otros signos de virilización en un chico sin agrandamiento de los testículos o del hígado sugieren el diagnóstico de HSC virilizan­ te, tumor suprarrenal virilizante o, rara vez, síndrome de Cushing. La medición de la 17-hidroxiprogesterona y las concentraciones plas­ máticas de DHEAS y su supresión con glucocorticoides distinguirá la hiperplasia suprarrenal de un tumor suprarrenal virilizante. Si la velocidad de crecimiento está detenida.se suscita la posibilidad de un hipotiroidismo primario o de un síndrome de Cushing; las con­ centraciones elevadas de cortisol en plasma.de cortisol urinario li­

| Dispiasia poiiostótioa fibrosa | Síndrome de McCune-Albrigrit Probables manchas café con leche

Figura 24-87 ■ Diagnóstico de I precocidad sexual en niñas.

bre, de 17-hidroxicorticoide, o cortisol salival tras la supresión con dexametasona confirman este último diagnóstico. La aparición de vello púbico en una chica y otros signos de virilización, como agrandamiento del clítoris,acné, voz más grave, desarrollo muscular, o estirón del crecimiento, está producida por la HSC, un tumor su­ prarrenal virilizante o un tumor ovárico virilizante. El síndrome de Cushing producido por un carcinoma adrenocortical puede produ­ cir virilización asociada con insuficiencia de crecimiento.y el carci­ noma adrenocortical virilizante puede presentarse con tanto efecto androgénico que el síndrome de Cushing pasa inadvertido, notán­ dose en cambio un crecimiento y virilización rápidos; estos tumo­ res pueden secretar estradiol además de andrógenos^’“ .Con la ecografía pélvica pueden detectarse tumores ováricos virilizantes. La aparición de vello púbico sin otros signos de pubertad en chicos y chicas, aumento de crecimiento, o edad ósea avanzada, habitualmente es el resultado de adrenarquia prematura, pero pue­ de ser el primer signo de precocidad sexual o de virilización supra­ rrenal por otras causas. En una chica.el desarrollo mamario asociado con matidez y engrosamiento de ia mucosa vaginal y agrandamiento de los labios menores indican secreción significativa de estrógenos o exposición yatrógena a los estrógenos. El diagnóstico diferencial incluye puber­ tad precoz verdadera, una neoplasia secretora de estrógenos o un quiste ovárico. Si las concentraciones plasmáticas de gonadotropinas estén en el nivel puberal,si se detectan pulsos de LH de ampli­ tud puberal o si se observa una respuesta puberal de LH a la GnRH

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ología, fisiología y trastornos

1113

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Figura 24-88 ■ Evaluación del vello púbico en niñas con feno­ tipo normal artes de los 7 años.

O al agonista de la GnRH, entonces hay una pubertad precoz verda­

dera. Por desgracia,se ha descrito una paciente con concentración sérica de LH en el nivel puberal debida a anticuerpos heterófilos que interferían con el análisis de LH, elevando falsamente los valo­ res en el estado basal y estimulado; tras la adición de un anticuerpo antirratón.los valores de LH disminuyeron.Como siempre,la obser­ vación clínica debe ser coherente con los hallazgos de laboratorio^“ ®. Las concentraciones de estrógenos en ias chicas con puber­ tad normal o pubertad precoz verdadera están en el nivel prepuberal la mayor parte del día, y una única determinación puede ser inadecuada para reflejar la función ovárica (v fig.24-67)^'^’'^*". Si la concentración de estradiol plasmático está elevada, pero las concentraciones de gonadotropinas están bajas,existe un quiste o una neoplasia secretores de estrógenos, o los estrógenos exógenos están ejerciendo estos efectos. Los tumores de ovario de tama­ ño moderado pueden palparse mediante exploración bimanual. Los avances en la ecografía pélvica permiten la delineación de quistes ováricos o tumores del ovario y la determinación del tamafio uterino. Este procedimiento ha llegado a ser un componente esencial de la evaluación diagnóstica^^^.Una neoplasia ovárica se­ cretora de estrógenos habitualmente va acompañada de concen­ traciones altas de estradiol, pero algunos quistes ováricos se aso­ cian con concentraciones de estradiol tan altas como las de los tu­ mores de células de la granulosa. El diagnóstico diferencial entre estos quistes y las neoplasias ováricas requiere rara vez laparotomía exploradora o laparoscopia y, habitualmente, pueden resolverse

con ecografía pélvica y con el uso de marcadores tumorales. El de­ sarrollo de las mamas en ausencia de otros efectos estrogénicos casi siempre es el resultado de una telarquia prematura.

Precocidad sexual yatrógena y factores de dísrupción endocrinológíca Los niños prepuberales son notablemente sensibles a los esferoides gonadales exógenos y pueden mostrar signos de maduración sexual como resultado de fuentes de andrógenos o estrógenos inadverti­ das. como tónicos ingeridos o absorbidos, lociones o cremas que contienen o que están contaminadas inadvertidamente con estróge^052530-2532 Las cremas capilares y alisadoras del pelo pueden conte­ ner sustancias estrogénicas; esta fuente de estrógenos exógenos se encuentra con mayor frecuencia en la población afroamericana^^l La cantidad de estrógenos disponibles en estas fuentes no está clara, pero se estima que una exposición dérmica a estrógenos puede aña­ dir hasta 300 pg,bastante más que una dosis terapéutica^^^'* yposiblemente,es mayor en los lactantes y niños expuestos a un gel dérmico estrogénico.Los niños que inhalaron polvo con estrógenos tuvieron precocidad sexual. Se utiliza un ciclo corto de aplicación de crema con estrógenos para tratar adherencias labiales, pero los ciclos pro­ longados pueden dar lugar a desarrollo mamario e incluso sangrado en la retirada. Además del desarrollo mamario, en los niños expues­ tos a los estrógenos puede observarse pigmentación de la areola y de la línea alba y aparición de vello púbico. Un niño de 21 meses

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S e cció n V I Endocrinología y vida

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tuvo un aumento del tamaño del pene, vello púbico y crecimiento rápido sin agrandamiento testicular cuando se expuso a testosterona que contaminaba una crema de hidrocortisona utilizada para tratar un eccema“ '‘’l La administración de hCG a chicos con criptorquidia puede inducir la secreción de testosterona en cantidad suficiente para producir precocidad sexual incompleta. El alimento es otra posible fuente de estrógenos o de factores de disrupción endocrinol6gica^®^®.En escolares italianos hubo una epi­ demia de girecomastia en niños y telarquia en niras^^^’^''^; en algu­ nos casos se sospechó de una carne contaminada con estrógenos^^’*. Sin embargo, no se descubrió ninguna etiología en Milán y sus alre­ dedores,donde se refirió que el 21,1% de las niñas de 1 a 2 añosy el 36,6% de los niños de 1 a 2 años tuvieron telarquia prematura o ginecomastia^'^“. En Puerto Rico se observaron, durante un período de 10 años, más de 600 casos de ginecomastia en chicos y telarquia prematura o precocidad sexual incompleta en chicas, la prevalencia más alta registrada en el mundo, una prevalencia de aproxima­ damente 10 a 15 veces mayor que una encuesta en Olmsted jjQg terceras partes de las chicas afectadas en Puerto Rico se demostró la presencia de quistes ováricos maternos^'''''’^^ La amplia publicidad conferida a estas observaciones y las pregun tas suscitadas sobre la contaminación del suministro de alimentos por el uso clandestino de estrógenos como agentes promotores de crecimiento en la producción de carne produjo ansiedad en los pa dres, ganaderos y granjeros. Se sugirió que el uso de preparados de estrógenos en animales para estimular la ganancia de peso daba lugar a la ingestión de carne contaminada por estrógenos. Aunque esa idea no se ha confirmado mediante análisis seleccionados de carne, aves y leche en Puerto Rico por el Department of Agriculture de Estados Unidos, no se ha rechazado^^^. Las normas de la PDA definen un límite de no más del 1% de la producción diaria normal

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Figura 24-89 ■ Diagnóstico de la precocidad sexual en un hombre fenotípico.

de estrógenos en los niños prepuberales como ingestión segura de estrógeno^^^ lo que se traduce en 0,43 ng/d en los chicos y 3,24 ng/d en las chicas, utilizando los datos más recientes de los análisis extre­ madamente sensibles para estrógenos^^^^. Aunque se describió un aumento de la prevalencia de ingestión de biberones con leche de soja en niñas afectadas, otros estudios no relacionaron los bibero­ nes de soja y la telarquia prematura u otros efectos auxológicos, sugiriendo que el fitoestrógeno no estaba relacionado con esta ex­ posición^^’*. En Puerto Rico, se ha sugerido una posible asociación entre los productos de plastificación. con actividad estrogénica y antiandrogénica.y la telarquia prematura. En 28 niñas (68%) porto­ rriqueñas de una cohorte con desarrollo mamario prematuro se encontraron concentraciones elevadas de ftalato y sus metabolitos principales^'’^l Surgieron críticas a este hallazgo porque los ftalatos no tienen actividad estrogénica in vivo y tienen una semivida corta, lo cual sugiere que dado que estas chicas se remitieron a valoración por telarquia prematura, podrían haber estado expuestas, más pro­ bablemente por vía alimentaria, inmediatamente antes de la toma de muestras,y los valores en sangre eran tan elevados y la concen­ tración de metabolitos de ftalatos tan baja que pudo surgir la posibi­ lidad de contaminación por los instrumentos del laboratorio^'^’’. E r Michigan,las niñas alimentadas al pecho o expuestas durante la vida intrauterina a bifenilos polibromados (BPB) tras una exposi­ ción accidental de sus madres, tuvieron menarquia precoz (aproxi­ madamente con un año) y aparición precoz del vello ptibico, pero sin desarrollo mamario,en comparación con niñas no expuestas y niñas no alimentadas al pecho^^®. Los factores de disrupción endocrinológica deben estudiarse con más detalle antes de establecerse una causa-efecto.pero existe alguna evidencia de que los agentes ambientales pueden afectar el desarrollo puberaF'’^®-^^^'. Los bifenilos policlorados (BPC) todavía

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, n euroendocrínologia, fisiología y trastornos

están presentes en muchos lugares años después de prohibirse. En algunos casos.se utiliza la evidencia epidemiológica para implicar a estas sustancias que afectan la pubertad; en un área circunscrita de dos pueblos en Tuscany hubo un aumento de 9,56 en el riesgo rela­ tivo de pubertad precoz tratada con agonistas de la GnRH,en com­ paración con las áreas circundantes,sugiriendo que debía haber un factor de disrupción endocrinológica en el área^^^^ Las concentra­ ciones elevadas de plomo er las chicas Mohawk en la frontera del estado de NuevaYork y Canadá retrasaron la edad de la menarquia, en tanto que las concentraciones elevadas de BPC la favorecieron^“ l Las variaciones en el IMC no ejercían efecto, lo que es interesante, ya que estas sustancias tóxicas se concentran en el tejido adiposo en todas las edades^^'’’. En la encuesta NAHNES III, una concentración de plomo de 3 fig/dl produjo un retraso de varios meses en todas las mediciones del desarrollo puberal,incluyendo la menarquia y el de­ sarrollo mamario, en chicas afroamericanas, en comparación con las concentraciones de plomo menores de 1 )Jg/dl. No se encontró este retraso en niñas caucásicas^•'’''^ Otro análisis de los datos del NAHNES III utilizando puntos de corte de las concentraciones de plomo de 0.7 a 2,0 pg/dl encontró un retraso en la menarquia y apa­ rición de vello púbico al aumentar la exposición.perci no hubo efec­ to en el desarrollo mamario; aparentemente esto ocurría en todos los grupos étnicos^®^. El seguimiento de adolescentes expuestos a DEHP (Di[2-etilhexil] ftaIato),un componente del cloruro de polivinilo (PVC) que se usa en los tubos plásticos y dispositivos médicos en el período neonatal por la oxigenación a través de membrana extracorpórea (OMEC),no demostró efectos en el desarrollo pu­ beral a pesar de los hallazgos de disrupción del desarrollo en anima­ les expuestos a esta sustancia^^'. Una referencia preliminar de chicos expuestos a la fumigación aérea de almendrales con endosulfano en la India sugiere un retraso en el desarrollo puberal^’’*. Una exposición amplia a 2,3,7,8-tetracloridibenzo-p-dioxina (TCDD), un xenobiótico antiestrogénico extremadamente potente, debida a una exposición química en Italia, no se asoció con cam­ bios en la edad de la menarquia. aunque la exposición experimen­ tal en roedores realmente causó un retraso en la apertura vaginal y otros efectos reproductores^®^°. Sin embargo, ur nuevo análisis de los datos centrándose en niñas menores de 8 años en el momento de la exposición que presuntamente habían recibido una dosis su­ perior en relación con el IMC en comparación con niñas mayores, mostró una tendencia a la disminución de la edad de la menarquia, sugiriendo que la edad de exposición a factores ambientales de disrupción endocrinológica modula sus efectos^^*®. Existe una alta frecuencia de problemas de reproducción en los hombres adultos daneses, como peor calidad del semen y cáncer testicularen Dinamarca.pero además existe un aumento en el cán­ cer testicular infantíF®'. Además, en los recién nacidos daneses se encontró una tasa tota! del 4,6% para hipospadias.no apreciándose en algunos de ellos hasta que no se retrajo el prepucio^^“ . Cuando se comparó con datos de Fmlandia, donde había una prevalencia del 2,4%, la prevalencia del 9,0% en un estudio prospectivo sugería que ios agentes ambientales eran los responsables, más que las in­ fluencias genéticas^’^^ Los testículos son mayores en los lactantes masculinos de Finlandia, y las concentraciones de inhibina B son mayores en comparación con las determinaciones en Dinamarca, apoyando la teoría de que los agentes ambientales constituyen un factor*^^ ^®''. Se encontraron ftalatos en la leche materna en ambos países aunque no había relación con el hallazgo de hipospadias, hubo una indicación de alteraciones en las hormonas reproducto­ ras en los niños, con un patrón que sugería efectos de estas sustan­ cias sobre las células de Leydig^=“ •^•'"^^ Los chicos expuestos a BPCy dibenzofuranos policlorados (DFPC) in útero por la contaminación de arroz ingerido por las madres te­ nían disminución de la testosterona y aumento de los estrógenos,en comparación con los controles, aunque no hubo diferencias en la exploración o en la edad de comienzo de la pubertad^^.Este estudio preliminar sugiere disrupción de la función endocrina tras la exposi­ ción intrauterina, pero debe confirmarse mediante observaciones

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1115

ulteriores. Los chicos expuestos a DDT in útero no mostraron ninguna anomalía en la pubertad en un estudio en Filadelfia^“ lSin embaído, en un estudio en China de la exposición in úterci a productos de la degradación térmica de los BPC, fundamentalmente BPCpdemostró efectos en la producción de esperma tras la pubertad^'^. Se está realizando un estudio de factores de disrupción endocri­ nológica. pero los efectos finales de los agentes ambientales sobre el desarrollo reproductor todavía no están claros.

■ Feminización en los chicos y virilización en las chicas (precocidad contrasexual) Chicos Es infrecuente la feminización en un chico antes de la edad puberal. Rara vez,ur adenoma suprarrenal secretor de estrógenos^^’ o un corioepitelioma pueden causar ginecomastia. Se ha descrito ginecomastia en un niño de un año con deficiencia de 1l-hidroxilasa^^’” y en chicos con hiperplasia suprarrenal congénita de inicio tardío.

Síndrom e de exceso de aromatasa La ginecomastia en los niños prepuberales también puede estar causada por un aumento en la aromatización extraglandular de los esteroides C19 de origen suprarrenal,como la androstendionaypor ello, un aumento de la producción de estrógenos extraglandulares en casos esporádicos o familiares^” ‘'^” lEste trastorno autosómico dominante, que da lugar a un exceso de síntesis de estrógenos a partir de los precursores CI9 debido a una hiperexpresión de aro­ matasa, especialmente en la grasa y la piel, es una consecuencia de mutaciones con aumento de función del el gen que codifi­ ca la aromatasa, debido a una reorganización del cromosoma, que da lugar a un promotor críptico^^’^ Se han descrito familias con un patrón autosómico dominante de ginecomastia prepuberal e hipogonadismo del adulto, pero sin talla baja, en presencia de estrona sérica elevada, pero con menor elevación, o sin elevación,del estradiol. En estos pacientes. las mutaciones en el gen parecen diferentes de las de las familias notificadas con mutaciones con aumento de función debidas a inversiones del gen^” ^En una fami­ lia turca se encontró una posible reoi^anización entre los genes y en el cromosoma 15q2L2 como causa de un sín­ drome de exceso de aromatasa^” *. Los tumores testiculares feminizantes pueden producir gine­ comastia en niños menores de 6 años con síndrome de PéutzJeghers^'’’®’^''^lAmbos testículos pueden estar agrandados.y la histo­ logía muestra tumores de los cordones sexuales o de las células de Sertoli que forman túbulos anulares y a menudo tienen áreas de calcificación-En estado basal se detecta una secreción aumentada de estradiol.y hay una elevación ulterior tras la administración de hCG-Por otra parte.los tumores feminizantes de las células de Serto­ li son muy infrecuentes en los chicos^'’^'’. La ecografía o la RM de los testículos pueden ser útiles para el diagnóstico^'’®-^^'^ En una serie, el 5% de 581 niños remitidos para evaluación de ginecomastia estaban en situación prepuberal en el momento del diagnóstico (media de edad de 9 años) y en el 93.2% no se identifi­ có ninguna causa subyacente^^’*. En 6 chicos se registró una resolu­ ción espontánea, no hubo cambio en 15.y posteriormente hubo un aumento del tamaño de las mamas en 6.Én 13 niños se documentó un comienzo puberal de la ginecomastia a los 12 años^™

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Chicas La virilización en una chica indica enfermedad orgánica, excepto en la adrenarquia prematura. La HSC como resultado de la deficien­ cia en 21-hidroxilasa u lip-hidroxilasa y los tumores suprarrenales

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S e c d ó n V I Endocrinología y vida

productores de andrógenos pueden producir viril¡zación,y se discu­ tieron antes cuando aparecen en chicos. La deficiencia en 3p-hidroxideshidrogenasa/A4,5-isomerasa es un tipo raro de hiperplasia supra­ rrenal congénita caracterizada por elevación de 5-17-hidroxipregnenolona,DHEA y DHEAS y.en la forma grave,secreción disminuida de aldosterona y cortisol. Las pacientes intensamente afectadas tienen deficiencia de mineralcorticoides y glucocorticoides.y pueden morir en la lactancia. Un exceso de andrógenos suprarrenales da lugar a la virilización intraútero y genitales externos ambiguos, incluyendo ditoromegalia en las niñas con virilización continuada tras el nacimiento‘'’^(vCap.22).Las formas más leves de este trastorno pueden producir hirsutismo en las mujeres. Las mujeres con fenotipo 46.XY y las formas incompletas del síndrome de resistencia a los andrógenos o con deficiencia en 17^hidroxiesteroide deshidrogenasa pueden presentar virilizaciófi,además de desarrollo mamario,en el momento de la pubertad esperada. Las mutaciones del gen CKP/5,que codifica la aromatasa.se asocian no solamente con masculinización intraute­ rina de los genitales externos en los individuos XX afectados, sino también con virilización progresiva, falta de características sexuales femeninas secundarias.ovarios poliquísticos en la pubertad, talla alta y osteopenia-^'’''^'.El síndrome de ovario poliquístico en las niñas puberales se asocia con frecuencia con diversos grados de virilización (v.más adelante: enfermedad del ovario poliquístico). El síndrome de Cushing como resultado de un carcinoma supra­ rrenal se manifiesta habitualmente como insuficiencia del creci­ miento, con o sin virilización. obesidad y cara de luna llena; las es­ trías pueden no aparecer hasta meses o años más tarde. El síndrome de resistencia a los glucocorticoides se manifiesta con diversos grados.Algunos pacientes muestran signos de hiperandrogenismo, como acné, hirsutismo, calvicie en patrón masculino, irregularidades menstruales y oügoanovulación e infertilidad^^. La administración de dexametasona disminuyó el exceso de secre­ ción androgénica suprarrenal, la virilización y la edad ósea avanza­ da que se encontró en un chico prepuberal con resistencia general a los glucocorticoides^®**’. El arrenoblastoma, el tumor ovárico virilizante más frecuente, es infrecuente en los niños. El tumor de células lipoides del ovario y el gonadoblastoma son fuentes de andrógenos incluso más infre-

V A R IA C IO N E S D E L D E S A R R O L L O PUBERAL I Telarquia prematura El agrandamiento unilateral o bilateral de las mamas sin otros sig­ nos de maduración sexual (p.ej., vello sexual y crecimiento de los labios menores y del útero) no es infrecuente durante la lactancia y la infancia como una telarquia prematura. El trastorno aparece ha­ bitualmente a los 2 años (en más del 80%), y rara vez después de los un estudio retrospectivo en Minnesota, la incidencia de telarquia prematura fue de 21,2 por 100.000 pacientes-año, el 60% de los casos se observó entre los 6 meses y los 2 afios de edad, y la mayoría remitió en 6 meses a 6 años tras el diagnóstico, aunque algunos persistieron hasta la pubertad.Cuando fue posible el segui­ miento entre los 10 a los 35 años, no se evidenciaron efectos tardíos indeseables sobre la salud, crecimiento o fertilidad^^. El agranda­ miento de las mamas habitualmente regresa después de unos po­ cos meses^^-^^^ pero ocasionalmente persiste durante años y dura hasta el comienzo de la pubertad normal; aproximadamente en la mitad de las chicas afectadas, el desarrollo de las mamas,que carac­ terísticamente es cíclico, dura de 3 a 5 años. Habitualmente, está ausente el desarrollo significativo del pezón y la areola, y no son habituales el engrosamiento y la matidez de la mucosa vaginal in­ ducidos por estrógenos. El agrandamiento del útero en la ecografía

(mayor de 1,8 mi de volumen y con una longitud mayor de 36 mm) es infrecuente. La medición del volumen elipsoide del útero (V = diámetro longitudinal x diámetro anteroposterior x diámetro trans­ verso X 0,523) es el discriminador más sensible y específico entre la telarquia prematura y la pubertad precoz verdadera de comienzo temprano^, y proporciona una mejor discriminación temprana que la respuesta de LH a la GnRH o a los agonistas de la GnRH. El crecimiento en estatura es normal’^'’’^^'^'^^^'*. Existe un trastorno benigno autolimitado compatible con el de­ sarrollo puberal normal a una edad apropiada; habitualmente,sólo son necesarios tranquilidad y seguimiento. Sin embargo, la apari­ ción de una telarquia prematura puede ser el anuncio de una ulte­ rior maduración sexual en una minoría de casos, como se ha indi­ cado anteriormente^^'^^''^'''’®-^-^-^^'. Dado que el desarrollo pue­ de ser unilateral, es importante considerar la posibilidad de esta afección en las chicas con desarrollo mamario unilateral para que se aliente una preocupación innecesaria sobre una neoplasia de mama en los padres y no se lleve a cabo un procedimiento quirúr­ gico innecesario. De hecho, la eliminación del tejido en la telarquia prematura puede eliminar la posibilidad en la niña de un desarro­ llo futuro de la mama“ ^°. En casos seleccionados, la ecografía de la mama es útil para distinguir la telarquia prematura unilateral de afecciones menos benignas^'^^l La causa más habitual de tumor en la mama en niñas puberales es el fibroadenoma; mientras que una enfermedad metastásica puede localizarse en la mama puberal, el carcinoma de mama es extraordinariamente infrecuente^^’^. Las concentraciones plasmáticas de estradiol son ligeramente superiores para la edad en la telarquia prematura cuando se deter­ minan con un análisis ultrasensible de estrógenos^^'^l Sin embargo, habitualmente no hay un aumento significativo en las concentracio­ nes plasmáticas deTeBG o en la globulina fijadora de tiroxina,indicadores de la acción estrogénica sobre las proteínas circulantes en plasma^” \ aunque se ha referido un modesto aumento de TeBG res­ pecto a la edad^^.La citología en orina revela con frecuencia un efecto estrogénico sobre las células epiteliales escamosas**’"'-^®^. La concentración de FSH sérica puede estar dentro del nivel pu­ beral,se ha detectado secreción pulsátil nocturna de FSH,y el incre­ mento de FSH inducido por la administración de GnRH puede estar aumentado respecto a la edad cronológica, con un cociente FSH/LH mayor en la telarquia precoz que en las niñas normales o en las chi­ cas con pubertad precoz verdadera'^” '^''*^'^''®^'^^®^. Sin embargo, estos resultados se solapan con los normales en las niñas prepúberes. Como se ha postulado en algunos quistes ováricos recidivantes,la telarquia prematura parece ser el resultado de una respuesta del ova­ rio a aumentos transitorios en las concentraciones de FSH y posibles variaciones en la sensibilidad ovárica a la FSH‘^” -*^lLa respuesta de LH a la GnRH es prepuberal en todos los casos'^^^’^^^^La inhibina B y la FSH plasmáticas están más elevadas en las chicas con telarquia precoz que en los controles, en un nivel similar al de la puber­ tad precoz^^**. No se han notificado las concentraciones de adivina; no se conoce el posible papel del factor hipofisario paracrino en la estimulación de la FSH, independientemente de la GnRH. Las ecografías del ovario muestran con frecuencia uno o varios quistes mayores de 0,5 cm.que desaparecen y reaparecen,correlacionándose habitualmente con cambios en el tamaño de las mamas^‘‘“ '^'^,pero el volumen del ovario y del útero es prepuberal Desafortunadamente,en la práctica clínica es raro encontrar el quiste en el momento de la presentación o en e! estudio ecográfico. La «telan^uia exagerada» se describe como una telarquia prema­ tura con ios signos añadidos de edad ósea adelantada y aumento de la velocidad de crecimiento, efectos estrogénicos además de la telarquia. Las mediciones endocrinas en el estado basal están en el nivel prepuberal normal, mientras que tras la estimulación con un agonista de la GnRH, la FSH se eleva, pero no la LH,más que en los controles o en la pubertad precoz verdadera^®®. La mutación del GNASl que implica la sustitución de arginina por histidina en el codón 201 (R201H [+D se asocia con telarquia aparentemente pre­ matura o exagerada y menarquia precoz^'’®l

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ología, fisiología y trastornos

Menarquia prematura aislada Rara vez, las chicas comienzan con sangrado vaginal periódico a la edad de 1 a 9 años sin otros signos de desarrollo sexual secunda,^q26oi-2603£[ sangrado puede recurrir durante 1 a 6 años y después cesar. A la edad normal de la pubertad (3 a 11 años después) conti­ núa el desarrollo sexual secundario y las menstruaciones con un patrón normal, lo mismo que la estatura. Más tarde, se demuestra fertilidad tras un comienzo norma! de la pubertad en mujeres con esta variante de desarrollo puberal. La etiología es incierta, pero puede ser una contrapartida de la telarquia prematura. Hay un pre­ dominio de la secreción de FSH.pero la secreción de gonadotropinas no es característica de la pubertad precoz verdadera^®^. La menarquia aislada puede aparecer antes que ninguna otra manifestación de precocidad sexual en el síndrome de iVlcCuneAlbrigfit y la maduración sexual que se produce en el hipotiroidismojuvenilAntes de aceptar el diagnóstico de menarquia prematura, deben excluirse el resto de causas de sangrado vaginal, así como la secre­ ción precoz de estrógenos y la exposición a estrógenos exógenos, incluyendo neoplasias, granulomas, infección de la vagina o del cue­ llo uterino.y cuerpo extraño^“ ^.En una serie de 50 niñas que tuvieron sangrado vaginal antes de los 10 años,aproximadamente en el 50% se encontró una lesión local; la mitad de estas últimas tenía una neoplasia maligna (habitualmente, un rabdomiosarcoma) y en la otra mitad no había una causa discernible^.En otra referencia,el cuerpo extra­ ño fue responsable del 25% de casos de sangrado vaginal en niñas prepúberes^®^ Está indicada una exploración cuidadosa de trauma­ tismo, como el producido por abuso sexual. El prolapso uretral puede diagnosticarse erróneamente como sangrado vaginal-

■ Adrenarquia prematura (pubarquia) La adrenarquia prematura^'^“*’^^'° es la aparición precoz de vello púbico y/o vello axilar y con menor frecuencia, un olor apocrino, co­ medones y acné, sin otros signos de pubertad o virilización. Se ca­ racteriza por hiperandrogenismo prematuro suprarrenal leve'’^^La adrenarquia prematura se refiere a la elevación de las concentra­ ciones séricas de andrógenos suprarrenales que producen la apari­ ción de vello púbico. En el pasado, esta designación se atribuía a la aparición de estas características clínicas antes de los 8 años en las niñas y de los 9 años en los niños. En tanto que en los niños de 9 años todavía parece apropiado, la edad de 8 años ya no se utiliza en las chicas americanas.A los 6 años de edad,el 9,5% (intervalo: del 5,7 al 16,4%) y a los 8 años de edad, el 34,3% de las chicas afro­ americanas están en un estadio 2 de Tanner, o superior, para el vello púbico,mientras que el 1,4% (intervalo: del 0,9 al 2,2%) y el 7.7% de las chicas blancas, con esas edades, respectivamente, tenían vello púbico (en la tabla 24-3 se muestran las edades medias) en el estu­ dio PROS. De acuerdo con ello, se recomienda que el diagnóstico de pubarquia prematura se limite a las chicas afroamericanas me­ nores de 5 años y a las chicas caucásicas americanas menores de 7 años, lo que debe afectar a la edad en la que se inicien los estu­ dios de laboratorio,salvo que haya otros signos de virilización, como clitoromegalia o crecimiento rápido. La adrenarquia prematura es aproximadamente 10 veces más frecuente en las chicas que en los chicos. La prevalencia aumenta en los niños con anomalías del SNC sin una diferencia sexual clara; el electroencefalograma puede ser arormal^'^‘’^*“ en ausencia de otros hallazgos neurológicos.Es infrecuente la transmisión familiar^'l La adrenarquia prematura habitualmente es lentamente progresiva y no tiene un efecto deletéreo sobre el comienzo o la progresión normal de la gonarqcia o la estatura final del adulto‘'^®.A pesar de ello, existe una relación entre el crecimiento fetal reducido que ori­ gina retraso del crecimiento intrauterino, la prevalencia aumentada de adrenarquia prematura e hiperinsulinismo,y el hiperandrogenis­ mo ovárico a lo largo de la vida“ '^(vmás adelante).

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Las concentraciones plasmáticas de DHEA,DHEAS,androstenodiona, testosterona, 17-hidroxiprogesterona y 17-hidroxipregenenolona son comparables a los valores que se encuentran habitual­ mente en el estadio 2 de vello púbico'^®‘’^“ ®'^®''^^®'Ma estimulación con ACTH aumenta las concentraciones séricas de DHEA y DHEAS, y la excreción de 17-cetoesteroides urinarios, pero las concentra­ ciones de 17-hidroxiprogesterona y 17-hidroxipregnenolona en plasma no aumentan hasta las concentraciones halladas en indivi­ duos con formas virilizantes de hiperplasia suprarrenal congéni{^26i.'!,2si7,26i8 las chicBS con adrenarquia precoz se encuentra un gen CAG receptor de andrógenos más corto, indicativo del aumen­ to de la sensibilidad a los andrógenos^^'l Lo mismo que en la HSC, la dexametasona suprime la secreción de andrógenos y precurso­ res de andrógenos suprarrenales^®'^^®'®. Las concentraciones de gonadotropina sérica en estado basal y tras GnRH se hallan en el nivel prepuberal en la adrenarquia prematura’“ ^'^®^°. La adrenar­ quia prematura se produce independientemente de la gonarquia,y se debe a algún factor distinto al de la secreción aumentada de GnRH o ACTH'^=®.La edad óseay la estatura están ligeramente ade­ lantadas respecto a la edad cronológica, pero habitualmente se consigue una estatura normal en el adulto^®^'-^“ ^con la rara excep­ ción de algunos individuos con valores inusualmente altos de an­ drógenos adrenales, hirsutismo, acné y una edad ósea por encima de 2,5 DE del valor medio respecto a la edad cronológica. En un estudio de seguimiento de 20 niñas, el hiperandrogenismo supra­ rrenal funcional en la adrenarquia prematura estaba limitado a la infancia^®^ Bajo el punto de vista de los autores,la adrenarquia prematura es una variación normal, regulada por el desarrollo, de la diferenciación,crecimiento y función de la zona reticular de la corteza suprarrenal,marcada bioquímicamente por el aumento precoz en la con­ centración plasmática de DHEAS por encima de 40 (jg/dF®. Esto úl­ timo está relacionado con toda probabilidad con el aumento inde­ pendiente de la actividad 17,20- liasa en el desarrollo de la zona reti­ cular, mediada por un aumento de fosforilización de los residuos de serina y treonina en la enzima P450cl 7,y el aumento de abundancia del citocromo bS y de los componentes redox asociados donantes de electrones, como la citocromo P450 oxidorreductasa y el citocro­ mo b5,esenciales para la actividad 17,20-liasa de esta enzima micn> somal funcional (vfig.24-50)^'^.A pesar de ello, sigue sin conocerse el factor estimulante del desarrollo y la función de la zona reticular, independiente de la ACTH. En el pasado, el fracaso en reconocer el comienzo precoz de la adrenarquia normal.especialmente las nota­ bles diferencias étnicas en afroamericanos, hispanos y latinos, ha contribuido al diagnóstico excesivo de la adrenarquia prematura (p. ej.,v las referencias 2621,2624 y 2625) yen algunos casos,estudios de laboratorio innecesarios. La aparición de pubarquia prematura puede ser una manifesta­ ción de la hiperplasia suprarrenal congénita no clásica producida por mutaciones de sentido erróneo homocigóticas o heterocigóticas compuestas en el gen que codifica el citocromo P450c2P®“ .Esta afección puede detectarse fácilmente mediante la respuesta de la 17-hidroxiprogesterona plasmática al ACTH. que está por lo menos 6 DE por encima del valor medio. La prevalencia de deficiencia de 21-hidroxilasa en los niños con adrenarquia pre­ matura es baja^^'^“ ^'^“ *, excepto en algunos grupos étnicos^“ '*’^“ ' (p.ej.,hispanos,italianos y judíos asquenacíes) en los que la preva­ lencia puede ser de hasta el 20 al 30%^®“ ’^ '. El fenotipo de la pubar­ quia prematura también se asocia con la deficiencia más infrecuente no clásica en 11f5-hidroxilasa. Ha habido controversia sobre la prevalencia y el significado de la deficiencia de la Sp-hidroxiesteroide deshidrogenasa,y la creen­ cia ampliamente difundida de que una mutación en el gen que codifica esta enzima era una causa común de adrenarquia prema­ tura y deficiencia no clásica en Sp-HSD^®-™. Se ha excluido la posibi­ lidad de una mutación en el marco abierto recesor del gen 1 del tipo 2 o del tipo 1 de la 3p-HSD como causa de todas estas afeccio­ nes, considerándose más bien una causa infrecuente^“ ^'^“ lLa s mu­

CYP2]

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Se cció n V I Endocrinología y vida

taciones en el gen 3p-HSD de tipo 2 se han asociado con una res­ puesta de 17-hidroxipregnenolona a la ACTH que excede o iguala el valor normal medio en 6 DE. De las 26 familias estudiadas,solamen­ te en una con una mutación, alanina 82 treonina, había mujeres afectadas que presentaban pubarquia prematura. En esta familia,el hombre afectado era un niño seudohermafrodita“ ^.Así,una muta­ ción en el gen Sp-HSD de tipo 2 o tipo 1 es una causa infrecuente de pubarquia prematura, adrenarquia exagerada, y de chicas adoles­ centes y mujeres hirsutas. Se desconoce la causa de la «deficiencia leve» de la actividad de la 3p-HSD2,pero puede ser multifactorial y dar lugar a un intervalo amplio en la capacidad secretora de la zona reticular. Se ha descrito una constelación familiar con un pa­ trón de herencia dominante^'^'^ consistente en elevación de los andrógenos suprarrenales y de los precursores androgénicos que se presentaba como una pubarquia prematura.Los individuos afecta­ dos desarrollaron posteriormente hirsutismo y anovulación. Se reu­ nieron varios investigadores para proponer estándares hormonales en el diagnóstico de la deficiencia de Sp-HSD en casos de pubar­ quia prematura aparente y establecieron que: los valores de A5 17P estimulados con ACTH deben exceder 294 nmol/1 o 54 DE por enci­ ma de la media respecto al estadio Tanner 2 (17 ± 5 nmol/1), o un cociente de 17-hidroxipregnenolona (A5-17P) a cortisol (F) de 363, que es 3,0 DE por encima del cociente medio de 20 ± 5, Estudios recientes que relacionan el genotipo y los análisis hormonales en casos en situación basal y estimulados por ACTH confirman que la elevación del cociente 17-hidrc>xipregnenolona (A5-17P) a cortisol (F^ es necesaria para probar la existencia de 3P-HSD en la enferme­ dad genéticamente demostrada“ -^,y que éste es un trastorno infre­ cuente en los pacientes que presentan una posible adrenarquia prematura^“ ^ Sin embargo, los pacientes con una constelación de hallazgos de SOP pueden tener elevaciones más sutiles de estos va­ lores y presentar un cuadro de insuficiencia suprarrenal en la acti­ vidad Sp-HSD en ausencia de mutaciones en el gen que codifica esta enzima; se ha postulado que estas niñas que presentan pubar­ quia prematura más tarde desarrollan SOP clínico^*^. La DHEA es un estímulo para la actividad de la glándula sebá­ c e a ^ ,y puede aparecer acné puberal o comedones en asociación con concentraciones séricas elevadas de DHEAS en algunos niños, sin aparición de vello púbico, lo cual sugiere que una variante de la adrenarquia prematura puede manifestarse de esta manera^®*” . Efectos androgénicos más significativos, como el agrandamiento del clítoris o del pene, el crecimiento rápido, el hirsutismo, la voz más grave, por ejemplo, excluyen la adrenarquia prematura e indi­ can una forma más grave de hiperandrogenismo. El concepto de «adrenarquia exagerada»^*” se introdujo por pri­ mera vez*^^ en relación con el antecedente postulado en la infancia de síndrome ovárico poliquístico, siendo sus características el hipe­ randrogenismo, el hirsutismo, la anovulación, la amenorrea u oligomenorrea y la resistencia insulínica y la hiperinsulinemia compensa­ dora, con el riesgo acompañante de secuelas metabólicas mayores, incluyendo diabetes mellitus de tipo 2,dislipemia y un aumento de la propensión a la coronariopatía,y en cerca del 50% de mujeres afecta­ das,obesidad^^'^'^^^^^^Se ha extendido para incluir casos infrecuen­ tes de adrenan^uia prematura asociada con respuestas excesivas de 17-hidroxipregnenolona, DHEAS,y androstendiona a la ACTH encon­ tradas en mujeres con hiperandrogenismo suprarrenal funcional. En tanto que habitualmente se considera la adrenarquia prema­ tura como una afección benigna,sin riesgo sustancial a largo plazo, las observaciones que se van acumulando indican que las chicas con adrenarquia prematura tienen un riesgo aumentado de desa­ rrollar hiperandrogenismo ovárico funcional y síndrome de ovario poliquístico, hiperinsulinismo, acantosis nigricans y dislipemia en la adolescencia y en la vida adulta, especialmente si el crecimiento fetal estaba reducido y el peso al nacimiento era bajo®“ .Las chicas afectadas tienen valores de M C similares a los controles, pero con una distribución diferente de la grasa, con una probabilidad aumen­ tada de mayor circunferencia en la cintura,junto con un aumento de la medición de resistencia a la insulina^l

■ Enfermedad del ovario poliquístico El síndrome de ovario poliquístico es la enfermedad endocrina más frecuente, estimándose que afecta al 10% de las mujeres^®“ -^®®'.Esta afección se considera equivalente al síndrome metabólico.con sus muchas manifestaciones en las mujeres. Una revisión reciente de los criterios diagnósticos apoya más recomendaciones, además de las originales de 1990^“ ^ En el Capítulo 16 se aborda esta afec­ ción. La adrenarquia prematura es un factor de riesgo respecto al desarrollo posterior del síndrome de ovario poliquístico y del hipe­ randrogenismo ovárico funcional en adolescentes y mujeres adul­ tas. Se desconoce la magnitud de este riesgo, pero parece que es infrecuente.excepto en las chicas con una historia de disminución del crecimiento Sin embargo, la recupera­ ción del crecimiento en los niños que fueron PEG puede ser un factor importante en el desarrollo del SOP La androstendiona y la DHEAS séricas están relacionadas con la ganancia de peso, excepto a los 1ySaños de edad, así como con el peso actual,y se relacionó inversamente con el peso al nacer er una cohorte de 880 miembros de 8 años^l Sin embargo, no todos los investigadores encuentran una relación entre el aumento en la adrenarquia prematura y el peso al nacer bajo para la edad gestacional; un estudio danés no pudo confirmar esta relación en 181 sujetos nacidos PEG, en com­ paración con 170 sujetos nacidos con peso apropiado respecto a la edad gestacionaF®“ .En ausencia de adrenarquia prematura,la edad de comienzo de la pubertad en los niños PEG se halla en el nivel normal^®^ y no está afectada por la terapia con GH^®-’''. Reciente­ mente,se ha comunicado una asociación entre la adrenarquia pre­ matura y la prematuridad,así como con PEG al nacimiento“ • ‘’^ El inhibidor-1 del activador del plasminógeno en el plasma, un marcador de riesgo de enfermedad cardiovascular, incluyendo muje­ res con SOPestaba aumentado en las chicas con adrenarquia prema­ tura. especialmente en las que tenían bajo peso al nacer, y puede ser útil en la identificación de las que tienen un mayor riesgo de desarro­ llar SOP^*'’^. Ciertos grupos étnicos, especialmente las chicas afro­ americanas e hispanas, tienen un mayor riesgo de asociación de adrenarquia prematura con síndrome metabólico (obesidad, hipe­ rinsulinismo, dislipemia y otros factores que aumentan el riesgo de una coronariopatía más tarde) y el desarrollo de síndrome de ova­ rio poliquístico en la adolescencia tardía y al comienzo de la vida adulta'*’'^■ ^“ ”^“ ^ especialmente si la sensibilidad disminuida a la in­ sulina y la acantosis nigricans acompañan a la adrenarquia prematura^'.Tiene interés que el patrón de esferoides suprarrenales en los negros y en los hispanos en este último estudio^®*^ no difería del de los niños con adrenarquia prematura no complicada. Como se ha indicado previamente,el hiperinsulinismo se asocia con muchas afecciones metabólicas y endocrinas, y con hiperan­ drogenismo ovárico funcional,que en algunos casos viene anuncia­ do por adrenarquia prematura^®*®. Cuando se identificó el papel de la resistencia a la insulina y el hiperinsulinismo en la patogenia del síndrome de ovario poliquístico, se introdujeron abordajes terapéu­ ticos para reducir la resistencia a la insulina, especialmente el uso de sensibilizadores a la insulina. Entre estos últimos, el fármaco más ampliamente utilizado es la metformina, por su menor prevalencia de efectos adversos y mejor eficacia terapéutica.Su efecto principal es la disminución de la gluconeogénesis por el hígado, más que aumentar la sensibilidad a la insulina. En estudios iniciales de trata­ miento del SOPeste fármaco mostró una reducción de la resisten­ cia a la insulina, del hiperandrogenismo ovárico y del hirsutismo, tanto en pacientes obesas como no obesas^'^^^^^^-^^^^La seguridad y la eficacia de la metformina en 82 niños y adolescentes con diabe­ tes mellitus de tipo 2 (de 10 a 16 años de edad) viene apoyada por un estudio controlado, de distribución aleatoria, a corto plazo^®“ . Los datos preliminares apoyan la seguridad de su uso en adolescen­ tes con resistencia a la insulina y con hiperandrogenismo ovárico funcional, aunque la metformina no está aprobada para este uso. Un ensayo de metformina en chicas, inmediatamente después de la menarquia, con una historia de peso bajo al nacer y adrenar-

Capitulo 24 Puberta d: ontogenia, neu roen docrín ologia, fisiología y trastornos

quia prematura que, por tanto, tenían riesgo de desarrollar SOPevitó esta evolución esperada^®®^-^*“ .El tratamiento de niñas de 8 años con factores de riesgo similares parecía disminuir el factor de riesgo en estudios a corto plazo^®®''-^'‘.Estos efectos beneficiosos sobre la composición corporal, dislipemia, resistencia a la insulina, etc., es­ tán presentes solamente durante la terapia, y se convierten en ur aumento de los factores de riesgo tras cesar la metformína. Otro sensibilizador potente a la insulina es la troglitazona, que en un estudio bien controlado mejoraba el hirsutismo y la evolu­ ción hacia SOP (pero todavía no está aprobado su uso en los niños)^.En un estudio in vitro,la troglitazona,pero no la metformina, inhibió directamente las enzimas esteroidogénicas P450cl7 y 3p-hidroxideshidrogenasa^'^™.De nuevo, está por determinar la posi­ ble toxicidad de estos fármacos en niños y adolescentes. Son abor­ dajes prometedores ante un síndrome que todavía se conoce mal y que,con frecuencia,se manifiesta durante la adolescencia. Muchos aspectos deben abordarse er el manejo de este trastorno heterogéneo,e incluyen,además de los agentes farmacológicos, la preocupa­ ción acerca de la nutrición y la actividad física, pues se ha demos­ trado que también mejoran los hallazgos del SOP (v Cap. 16). Las chicas con crecimiento fetal reducido tienen el riesgo de un número reducido de folículos ováricos primordiales al nacimiento,y de ovarios y útero pequeños en !a pubertad. Pueden pre­ sentar un aumento de ia FSH sérica y una disminución de las con­ centraciones de estradiol,lo cual sugiere una resistencia ovárica relativa a la FSH.

■ Ginecomastia en el adolescente (v. Cap. 18) Los chicos con pubertad normal, habitualmente en los primeros estadios de la pubertad, pueden tener agrandamiento unilateral (aproximadamente, el 25% de los chicos)^®^' o bilateral de las ma­ mas (aproximadamente.del 50 al 65% de ios chicos)^®” , o diversos grados,habitualmente entre los 14 y 14 años de edad cronológica, de los estadios 3 y 4 de vello púbico. En estos chicos, las concentra­ ciones plasmáticas de testosterona y de estrógenos son normales para el estadio de la pubertad. La ginecomastia puberal se asocia habitualmente con un cociente elevado de concentraciones séri­ cas de estradiol respecto a la testosterona^'^” ’^"''. En un estudio pros­ pectivo, los chicos adolescentes con ginecomastia tenían una me­ dia menor de concentración de testosterona libre, peso bajo, mayo­ res concentraciones plasmáticas deTeBG,y una tendencia hacia un comienzo más precoz de la pubertad y progresión más rápida a lo largo de la pubertad^®” . Un estudio notificó una disminución signi­ ficativa en el cociente de concentración de androstendlona a estre­ na y estradiol en el plasma, y un cociente similarmente bajo de DHEAS respecto a estrona y estradiol en los chicos con ginecomas­ tia puberal que tenían cocientes normales de testosterona respecto a estrona y estradiol en e! plasma.Se postuló que una producción suprarrenal disminuida de andrógenos, o más probablemente un aumento en la conversión periférica de andrógenos suprarrenales a estrógenos, era un factor en el desarrollo de la ginecomastia puberal“ ^. En la etiología de la ginecomastia también se ha sugerido un cociente elevado de testosterona respecto a dihidrotestosterona, debido probablemente a una disminución de la actividad 5a reductasa^^’l Se detectaron estrógenos inmunorreactivos, andrógenos y receptores de progesterona localizados en el núcleo de las células ductales en 30 pacientes con ginecomastia, pero solamente en el 37% de los casos se detectó inmunorreactividad frente a la aromatasa,que estaba limitada a las células de la estroma“ ™ Los estudios de tratamiento con inhibidores de la aromatasa, antiestrógenos o andrógenos exógenos han sido, por lo general, de­ cepcionantes, pero pueden ser capaces de disminuir el dolor aso­ ciado con la ginecomastia, aunque no el tamaño del tejido por sí mismo^“ ®. Se ha comunicado que el tamoxifeno o el raloxifeno disminuyen la ginecomastia,en comparación con el seguimien­

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to vigilante, pero se han recomendado estudios de mayor tamaño para probar la utilidad de este abordaje^'^*” -^®*^ La ginecomastia puberal habitualmente se resuelve espontánea­ mente al cabo de 1 a 2 años del comienzo,y con frecuencia el trata­ miento adecuado es tranquilizar y la observación continuada. Sin embargo, algunos chicos tienen una ginecomastia llamativa y sufi­ ciente estrés psicológico como para indicar una mamoplastia reductora^®^. Un abordaje alternativo es la liposucción, pero su efica­ cia en la ginecomastia del adolescente está por establecer. Rara vez, la ginecomastia no tratada persiste en la vida adulta,y viene ilustra­ da por un paciente que tenía ginecomastia unilateral persistente que empezó durante la pubertad y un síndrome Poland contralateral de hipoplasia del tórax,el tejido mamario y el pezón^^. La ginecomastia es un componente del síndrome de Klinefelter, de la anon^uia,el hipogonadismo primario y secundario, los defec­ tos biosintéticos de la síntesis de testosterona,el aumento de la ac­ tividad aromatasa en el tejido adiposo y otros tejidos (síndrome de exceso de aromatasa), los tumores de las células de Sertoli,la expo­ sición ocasional a estrógenos en la carne o los cosméticos, y las variantes de los síndromes de resistencia a andrógenos, incluyendo el síndrome de Rosewater (hipogonadismo y ginecomastia fami­ liar) y el síndrome de Reifenstein (hipospadias, hipogonadismo y ginecomastia). Estos trastornos habitualmente tienen hallazgos ca­ racterísticos o circunstancias ambientales que permiten una dife­ renciación fácil respecto a la ginecomastia normal de la puber­ tad"'*®. Se ha descrito ginecomastia asociada con la administración de fármacos como cimetidina, espironolactona, digital, fenotiazinas y terapia con así como con el uso de marihuana.

■ M acroorquidia La macroonquidia sin androgenización es una manifestación infre­ cuente del síndrome de McCune-Albright^” '’,y es un hallazgo ocasio­ nal en niños prepuberales con hipotiroidismo primario de lat^a dura­ ción. Esta última forma de aumento del tamaño testicular parece ser el resultado de la secreción aumentada de FSH independiente de un aumento puberal en la secreción LH o de una respuesta de la LH a la GnRH. Los restos supran-enales testiculares en la hiperplasia suprarre­ nal congénita y un linfoma pueden producir macroorquidia bilateral. Fue una característica de la deficiencia grave en aromatasa er un va­ rón adulto joven*'"' y en hombres con un macroadenoma hipofisario secretor de FSH, El megalotestículo bilateral en adultos (26 mi de vo­ lumen testicular) puede presentarse como una variante de la norma­ lidad^^. Se puede imaginar que algunos ejemplos de macroorquidia bilateral se deben a una mutación heterocigótica activadora constitu­ tiva del receptor de FSH. Como se ha subrayado anteriormente, se ha descrito el agrandamiento prepuberal de los testículos con la elimina­ ción de una única base en el codón 434 (ISOldelT) del gen DAY/,con valores en el nivel prepuberal de testosterona y gonadotropinas'^^''. El síndrome del cromosoma X frágil se asocia con retraso men­ tal,cara alargada,orejas prominentes y macroorquidia en el 80% de los chicos puberales afectados. La macroorquidia puede ser eviden­ te sólo tras mediciones cuidadosas. Los testículos agrandados se deben a un volumen intersticial aumentado y un exceso de tejido conjuntivo,incluyendo un aumento de las fibras de colágeno peritubulares^^^más que a un aumento en los tubos seminíferos.El agran­ damiento de los testículos es demostrable en el período prepuberal en la mayoría de los pacientes con el síndrome del cromosoma X frágil, pero el comienzo de la macroorquidia verdadera (> 4 cm) solamente se produce en el período prepuberal tardío^'^“

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CAPITULO 25

HORMONAS Y ACTIVIDAD FÍSICA Fabio Lanfranco, Ezio Ghigo Christian J. Strasburger

Y

Efecto de la actividad física en los sistemas hormonales, 1179 Uso o abuso de las hormonas que mejoran el rendimiento, 1187

E F E C T O D E LA A C T IV ID A D F ÍS IC A E N L O S S IS T E M A S H O R M O N A L E S ■ Catecolaminas Las dos catecolaminas, noradrenalina y adrenalina, están estrecha­ mente acopladas en sus acciones. Las catecolaminas responden rápidamente al ejercicio. La noradrenalina aumenta desde una con­ centración de reposo de 1,2 a 3,0 nmol/1 a concentraciones tan ele­ vadas como de 12,0 nmol/1 con el máximo ejercicio'. Las concen­ traciones de adrenalina en reposo sor de 380 a 655 pmol/1. Con el máximo ejercicio, las concentraciones de adrenalina pueden aumentar hasta 3.300 pmol/ml.Ambas hormonas aumentan progre­ sivamente conforme lo hace la carga de trabajo.Tras el ejercicio, las concentraciones de reposo se alcanzan a los 30 minutos de haber finalizado dicho ejercicio’. El ejercicio suave produce escasa o nula respuesta en las cateco­ laminas, mientras que con ejercicio moderado la noradrenalina au­ menta significativamerte, con mínimos cambios en la adrenalina circulante. Con niveles de ejercicio intensos o prolongados, ambas hormonas aumentan significativamente^. El ejercicio agudo y máxi­ mo de corta duración puede aumentar significativamente la concen­ tración de noradrenalina y de adrenalina. Esta respuesta rápida sugie­ re que las concentraciones están reguladas principalmente a través de la liberación neural mediada por la activación del sistema nervio­ so simpático. La cantidad procedente del músculo activo durante el ejercicio parece ser el principal contribuyente, pero los riñones son otro posible origen'. Además, la alteración del cociente de noradre­ nalina respecto a adrenalina,con un mayor aumento de la liberación de adrenalina por la médula suprarrenal durarte el ejercicio.sugiere una posible mediación hipotalámica en la respuesta al ejercicio. El ejercicio gradual produce una respuesta menor que el ejerci­ cio prolongado continuo. Las respuestas están directamente rela­ cionadas con la cai^a de trabajo y con la captación de oxígeno, y son mayores con pequeños grupos musculares que con los grandes grupos musculares. El entrenamiento produce una respuesta dismi­ nuida de catecolaminas al mismo nivel absoluto de actividad física,

pero puede aumentar la capacidad de secretar adrenalina en res­ puesta a otros estímulos^ Los efectos de la liberación de catecolaminas incluyen un aumento de la glucogenólisis y un aumento de las concentraciones de ácidos grasos libres (AGL).Las adaptaciones cardiovasculares al ejercicio es­ tán mediadas,por lo menos en parte, por las catecolaminas. La redistri­ bución de la circulación a los músculos que están trabajando y a la piel para pérdida de calory sudor está mediada a través de cambios en las catecolaminas directa o indirectamente a través de otras hormonas intermedias.Además, las catecolaminas pueden intervenir en la mejo­ ra de la actividad mental,que se produce mediante el ejercicio’,

■ Resumen Las catecolaminas responden rápidamente al ejercicio. El ejercicio agudo y máximo de corta duración, así como el ejercicio intenso o prolongado pueden aumentar significativamente las concentraciones de adrenalina y de noradrenalina.Los efectos de la liberación de cate­ colaminas incluyen un aumento de la glucogenólisis y un aumento de las concentraciones de AGL, adaptaciones cardiovasculares al ejerci­ cio, redistribución de la circulación a los músculos activos y a la piel y la mejora del estado mental que se producen durante el ejercicio.

■ Homeostasia de los fluidos, Vasopresina, Sistema renina-angiotensina-aldosterona Durante el ejercicio físico, existe una pérdida considerable de agua y de electrólitos en el sudor, que es necesaria para mantener la tem­ peratura de cuerpo y eliminar el calor generado por el uso de los músculos. La velocidad de pérdida de líquidos debido a la sudoración puede ser tan alta como de 1,500 ml/h''. Esta pérdida se reem­ plaza con la consiguiente ingesta de líquidos,que está regulada por la sed.La sustitución de electrólitos es la consecuencia de la Ingesta normal de comida. La función renal es el mecanismo principal por la que los electrólitos se conservan tras el ejercicio.

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El mantenimiento de la homeostasis de los líquidos y de los elec­ trólitos depende de la acción de la vasopresina (AVP), los péptidos natriuréticos.el eje renina-angiotensina-aldosterona (RAA) y las catecolaminas- Estos sistemas hormonales se modifican en respuesta ai ejercicio,con diferentes patrones.dependiendo de la cantidad de tra­ bajo relativo realizadora duración del ejercicio y el grado de entrena­ miento. Otros factores que influyen en la respuesta de las hormonas al ejercicio incluyen el tipo de ejercicio,los factores ambientales,la edad y el sexo de las personas y varias situaciones médicas y fisiológicas'. Las hormonas implicadas en la regulación de la homeostasia de los líquidos y de los electrólitos muestran una respuesta relativa­ mente constante entre las personas. Las concentraciones de AVP aumentan durante el ejercicio y se mantienen elevadas durante más de 60 minutos tras el ejercicio máximo. El estímulo para el aumento de la AVP durante e¡ ejercicio es el aumento en el plasma de la osmolaridad y la reducción del volumen en sangre^ El péptido natriurético atrial (PNA) y el péptido natriurético ce­ rebral (PNC), que se pueden alterar por el ejercicio', también pue­ den producir un efecto natriurético. El aumento del PNA es transito­ rio en el ejercicio de duración prolongada, con valores hormonales que vuelven a los valores de reposo con el tiempo*'. La ingesta de sodio puede afectar a la respuesta de PNA al ejercicio; se ha obser­ vado que el aumento del PNA es mayor con una dieta rica en sodio (300 mmol/día) que en las mismas personas durante un régimen bajo en sodio (40 mmol/día)l La respuesta del PNC al ejercicio está modulada por la ingesta de sodio y por la situación de hidratación'. Es interesante destacar que se ha observado que las concentraciones de PNC están aumentadas en los sujetos hipertensos durante el ejercicio, mientras que no se han des­ crito cambios en los sujetos sanos en varios protocolos de estudio®-®. E1 sistema RAA está estrechamente acoplado y responde al ejerci­ cio. Se describen valores aumentados de actividad de renina plasmá­ tica (ARP) tras el máximo ejercicio'.El aumento de la ARP se produ­ ce con trabajos submáximos de más del 60 al 70%. Con el aumento de la ARP durante el ejercicio, existe un aumento concomitante de la angiotensina 11(A-IQ.que media parcialmente en el aumento de las concentraciones de aldosterona circulantes'. Las concentraciones elevadas de aldosterona pueden persistir durante días tras el final del ejercicio, dependiendo de la ingesta de agua y de sodio'. El principal activador del sistema RAA durante el ejercicio es el sistema nervioso simpático. La estimulación de la liberación de renina está modulada por ios cambios en la actividad de los nervios simpáti­ cos renales, lo que da lugar a un aumento de la liberación local de noradrenalina'". Durante el ejercicio, el aumento de la actividad de la renina se relaciona con el aumento de la concentración de noradrenalina en la vena renal"*-EI aumento en la aldosterona con el ejercicio se asume que está mediado por el aumento de la A-ll en respuesta a la activación del sistema RAA. No obstante, la inhibición de la enzima conversora de la angiotensina no atenúa el aumento de la aldostero­ na con el ejercicio máximo en sujetos sanos". Otros factores implica­ dos en la activación de la producción de aldosterona incluyen la in­ gesta de sodio, el equilibrio del potasio y las concentraciones de la hormona adrenocorticotropa (ACTH).EI aumento persistente de la aldosterona mucho después del ejercicio se puede asociar con reduc­ ciones en la osmolaridad plasmática y en las concentraciones de so­ dio debidas a la ingesta de agua para sustituir las pérdidas totales de agua'. Fbr ello, la interacción de un número de factores reguladores está implicada en la mediación de la respuesta a la aldosterona.

■ Resumen El mantenimiento de la homeostasia de los líquidos y de los electró­ litos depende de la acción de la AVP los péptidos natriuréticos, el eje RAA y las catecolaminas. Las concentraciones de AVP aumen­ tan tras el incremento de la osmolaridad plasmática y la reducción del volumen de sangre. El PNA y el PNC aumentan de forma transi­ toria durante el ejercicio. El incremento del ARP A-ll y la aldostero­

na está modulado por el sistema nervioso simpático, la ingesta de sodio, el equilibrio de potasio y los niveles de ACTH,

■ Eje hípotálamo-hípófíso-suprrarenal Glucocortícoídes A partir de los estudios iniciales de Davies y Few‘^se ha puesto de manifiesto que el ejercicio de una intensidad apropiada es un potente estimulador de la secreción de cortisol. El ejercicio físico induce un efecto sobre la secreción de ACTH y de cortisol mayor que el que se puede conseguir con la hormona liberadora de corticotropina (CRH) sola. En los humanos, el ejercicio está acompañado de una liberación de AVP en la circulación sistémica,que se produce en proporción a la intensidad del ejercicio.Los pulsos de ACTH y la secreción de AVP son concordantes durante el ejercicio en los humanos'^. Se ha implicado el aumento del lactato plasmático como uno de los mecanismos responsables de la activación del eje hipotálamo-hipófisoíuprrarenal (HHS) durante el ejercicio. Otros mediadores humora­ les, como la A-ll y las interleucinas, que aumentan durante el ejercicio, también son capaces de activar el eje HHS. Sin embargo,no se ha defi­ nido su papel en los humanos durante el ejercicio. Se ha visto que las señales nerviosas aferentes de los músculos con actividad son esencia­ les para la activación del eje HHS durante el ejercicio'^ Además, las señales generadas en los nervios periféricos que se originan en el teji­ do muscular contribuyen al aumento en la AVP plasmática, que se pro­ duce durante el ejercicio.Los cambios en el volumen plasmático y la osmolaridad también se producen durante el ejercicio, acompañados por cambios proporcionales en la AVP plasmática. La respuesta de cortisol depende de la carga relativa de ejercicio, tanto para el ejercicio aeróbico como para el de fuerza,y el aumen­ to de! cortisol plasmático se asocia con un aumento de la concen­ tración de ACTH La activación de el eje HHS se describió inicial­ mente en la actividad física del ejercicio aeróbico que era superior al 60% de la fuerza aeróbica máxima'^ No obstante, cuando se valo­ ra en relación con el basal circadiano.más que con el basal preejercicio.las respuestas del cortisol plasmático a los 90 minutos de ejer­ cicio al 55% o incluso al 25% de captación máxima de oxígeno 2 puede ser sustancial''. La activación del eje HHS durante el ejercicio aeróbico es pro­ porcional a la intensidad relativa del ejercicio e independiente del nivel de forma física del sujeto'*. La actividad física submáxima pro­ longada y el ejercicio muy corto de gran intensidad producen la activación del eje HHS'**-^. Es interesante destacar que el ejercicio muy corto de gran intensidad produce un aumento en la concen­ tración de ACTH plasmática, que es mayor que el que se observa en el ejercicio submáximo prolongado, pero menor que el que se encuentra tras un ejercicio gradual hasta la extenuación“ La duración de la actividad física puede ser importante en la respuesta del cortisol plasmático al ejercicio. Se ha observado que el cortisol plasmático aumenta más tras una regata de kayac de 42 km que tras una de 19 km^'. Durante una competición de 6 días de esquí nórdico, las concentraciones plasmáticas de ACTH aumen­ taban y luego permanecían estables a lo largo de la carrera,mientras que el cortisol plasmático era más elevado en los 2 días iniciales^. La respuesta del cortisol está influida por el tipo de ejercicio. En contraposición con la actividad aeróbica mantenida, el ejercicio in­ termitente de distintas intensidades,como el tenis,no parece inducir una activación del eje HHS^^.Ei ejercicio isométrico induce la activa­ ción del eje HHS,que es dependiente de la intensidad^''. El ejercicio anaeróbico induce un aumento mayor en el cortisol plasmático que el ejercicio aeróbico que produce un gasto total similar^’. La respuesta del eje HHS a la actividad física es independiente de la edad. En los hombres ancianos, la respuesta de cortisol al ejercicio in­ tenso de resistencia está disminuida*, aunque puede estar implicado un esfuerzo reducido. Se ha demostrado una activación más precoz del eje HHS acompañada por un aumento más pronunciado en la ac­

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Capítulo 2 5 H orm onas y a ctivid ad física

tividad del sistema nervioso simpático en personas ancianas durante el ejercicio aeróbico submáximo^l Sin embaído, no se ha observado una diferencia significativa en la respuesta del cortisol al ejercicio aeró­ bico a la misma intensidad relativa en sujetos jóvenes y ancianos^. El sexo no afecta a la respuesta del cortisol a la actividad fisica. Aunque los hombres muestran predominantemente una respuesta autonómica, cardiovascular y contrarreguladora de oxidación de hidratos de carbono ante el ejercicio y por el contrario las mujeres tienen predominantemente una respuesta aumentada lipolítica y cetógena, las concentraciones plasmáticas de cortisol responden de forma similar en las mujeres y en los hombres^^ En comparación con las mujeres sedentarias,se ha visto que tan­ to la mujer deportista amenorreica como la mujer deportista cor ciclos menstruales regulares tiene una respuesta inhibida del corti­ sol a la CRH^- Los esteroides sexuales femeninos podrían desempe­ ñar un papel crucial en la mediación de la respuesta suprarrenal a la estimulación externa: el estradiol puede potenciar la retroalimentación negativa lenta mediada por el receptor. Se ha demostrado una reducción en las concentraciones de cortisol libre plasmático tras el ejercicio físico en mujeres que toman anticonceptivos que contienen estrógenos en comparación con las mujeres que no los tornan^'. Kirschbaum et a F demostraron que la administración de estradiol durante un período corto daba lugar a hiperrespuestas del eje HHS al estrés psicosocial estandarizado en hombres sanos. En conjunto, los estrógenos son potentes reguladores del eje HHS“ . E1 estrés repetido.de forma aguda o crónica, reduce la sensibilidad del eje HHS de la rata a la retroalimentación negativa de los corticoides-’^.Se ha comparado el entrenamiento de resistencia con el estrés crónico en los humanos^. Las respuestas de ACTH y de cortisol al ejer­ cicio están atenuadas en los sujetos entrenados para una determinada sobrecalza absoluta y además, los deportistas muy entrenados tienen unas respuestas disminuidas de la ACTH y del cortisol a la CRH.lo que es compatible con un estado de hipercortisolismo mantenido. Usando este modelo de estrés físico repetido. Duelos et a F han demostrado que en los corredores de fondo la recuperación tras el ejercicio muscular, independientemente de su duración y de su in­ tensidad, modifica la producción de ACTH. Durante este período, la ACTH plasmática está aumentada, sin un cambio apreciable en el cortisol plasmático cuando se compara con un día de control en reposo,lo que apoya la hipótesis de una disminución de la sensibilidad hipofoaria a la retroalimentación negativa del cortisol y contradice la hipótesis de una disminución de la sensibilidad suprarrenal a la ACTH. Algunos autores han descrito una reducción de la cocentración de cortisol durante un programa de entrenamiento,sin cambios significativos en las concentraciones de ACTH, lo que indica que los receptores de ACTH en la glándula suprrarenal pueden estar regula­ dos a la baja^. Las reducciones en el cortisol se cree que proporcio­ nan un posible mecanismo por el que se potencia la secreción pro­ teica a través de la reducción de las fibras musculares tipo 1^^ Como consecuencia del exceso de entrenamiento, empieza a dis­ minuir la liberación de la ACTH hipofisaria^. El síndrome del exceso de entrenamiento (SEE) es un trastorno neuroendocrino que se ca­ racteriza por una mala actuación en la competición, la incapacidad para mantener los esfuerzos de los entrenamientos, una fatiga conti­ nua, la reducción de la liberación de catecolaminas. infecciones fre­ cuentes. como infecciones de las vías respiratorias superiores, sueño alterado y alteraciones en el estado de ánimo^lUn rasgo distintivo del SEE es la incapacidad para mantener un ejercicio intenso y recuperar­ se para el siguiente entrenamiento o sesión de competición. Esta com­ pleja condición afecta a un elevado porcentaje de deportistas de élite. Es frecuente.no obstante, un sobreentrenamiento o «sobreextensión» de corta duración, que es reversible en días o semanas’®. Varios factores modifican la respuesta del eje HHS a la actividad física. Las respuestas de cortisol al ejercicio están inhibidas cuando el ejercicio se inicia en el pico de la respuesta del cortisol a la comida‘^ Durante el ejercicio a baja altitud, la respuesta de la ACTH plasmática.pero no la del cortisol,está aumentada, en comparación con el ejercicio que se lleva a cabo a un nivel de altitud moderada.

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A gran altitud, tanto en entrenamiento del esquí'" como la carrera de maratón'" producen mayores aumentos en el cortisol plasmático que el entrenamiento a una altitud baja o moderada. La deshidratación leve no afecta a la respuesta del cortisol plasmático al ejercicio prolongado de baja intensidad^l La respuesta del cortisol plasmáti­ co al ejercicio de corta duración y de gran intensidad no se modifi­ ca por un aumento de la temperatura del ambiente del e]ercicio‘' l Durante el ejercicio prolongado de baja intensidad en los huma­ nos, la disminución de las concentraciones de glucosa dan lugar a la activación del eje HHS,lo que se puede evitar manteniendo cons­ tantes las concentraciones de glucemia^''.La ingestión de hidratos de carbono durante el ejercicio agudo atenúa la respuesta del cortisol, mientras que durante el ejercicio prolongado de carrera,se ha visto que no se producen cambios''^ o se produce un aumento del cortiscol comparado con la ingesta de placebo en sujetos controles*®.

Mineralocorticodes El sistema RAA está estrechamente acoplado y responde al ejercicio. Los valores de RAA aumentan tras el ejercicio máximo'. Se han obser­ vado aumentos progresivamente mayores en las concentraciones de aldosterona con incrementos cada vez mayores de ejercicio. La eleva­ ción de la concentración de aldosterona puede persistir durante días tras finalizar el ejercicio, dependiendo de la ingesta de sodio y de agua'. La interacción de varios factores reguladores está implicada en la mediación de la respuesta de la aldosterona. Éstos incluyen el sistema nervioso simpático, la actividad de la renina, la A-11,la inges­ ta de sodio.el equilibrio de potasio, las reducciones del volumen de sangre y las concentraciones de ACTH',

Endorfinas El ejercicio es capaz de influir en la liberación de p-endorfina de­ pendiendo de la intensidad del estímulo y de la duración de la acti­ vidad física. Si se supera un umbral de intensidad, las concentracio­ nes de opioides endógenos comienzan a aumentar. Las pruebas de ejercicio gradual progresivo elevan las concentraciones de p-endorfina entre 1.5 y 1.7 veces. Los episodios breves de ejercicio anaeróbico inducen un aumento de 2 a 4 veces de la ^ndorfina, dependien­ do de la duración del estrés del ejercicio” . Las concentraciones de lactato y de catecolaminas son los principales factores que se rela­ cionan con estas respuestas. La duración del ejercicio aeróbico pa­ rece ser un factor independiente que estimula la liberación de ^ndo^ fina tras alrededor de una hora si se logra una intensidad del umbral de alrededor del 55 al 60% de Se conoce muy poco sobre la in­ fluencia del grado de entrenamiento sobre la liberación de p-endorfina,y los resultados de los estudios a menudo son incongruentes. Un propósito fisiológico del aumento de los opioides endógenos en los deportistas puede ser la modulación del dolory la mejora del estado de ánimo^.La suspensión brusca de un entrenamiento regularse supo­ ne que induce un estado de ánimo despresivo.que se considera como parte del «síndrome de dejar de entrenar»''^ En conjunto, la acción de los opioides endógenos se puede describir como un sistema de recom­ pensa que hace que el deportista continúe con su actividad física.

■ Resumen El ejercicio va acompañado de un aumento en la liberación de ACTH y de cortisol. La acción del eje HHS durante el ejercicio aeró­ bico es proporcional a la intensidad relativa del ejercicio.y es inde­ pendiente del grado de forma física del sujeto. El ejercicio intermi­ tente de distintas intensidades no parece que induzca la activación del eje HHS. El ejercicio anaeróbico induce un aumento mayor en el cortisol plasmático que el ejercicio aeróbico a igualdad de gasto total. La respuesta del eje HHS a la actividad física es independiente de la edad y del sexo y se ve afectada por la altitud y por la inges­ tión de hidratos de carbono.

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El sistema RAA está estrechamente acoplado y responde al ejer­ cicio. La APR, la A-II y la aldosterona aumentan durante el ejercicio tras la interacción de varios factores reguladores, como la actividad del sistema nervioso simpático, la ingesta de sodio, el equilibrio del potasio y las concentraciones de ACTH. El ejercicio es capaz de influir en la liberación de p-endorfina, dependiendo de la intensidad y de la duración de la actividad físi­ ca. Las elevaciones de la p-endorfina también están inducidas por el ejercicio anaeróbico y por un ejercicio gradualmente más inten­ so que alcance estadios anaeróbicos. El propósito del aumento de los opioides endógenos en los deportistas puede ser la modulación del dolor y la mejora del estado de ánimo.

■ Eje hípotálamo-hípófiso-gonadal

Eje gonadal masculino Los efectos de la actividad física er el eje reproductor del hombre varían con la intensidad y la duración de la actividad,la forma física del individuo y su estado nutricional-metabólico. El ejercicio inten­ so y relativamente corto por lo general los aumenta, mientras que el ejercicio más prolongado suele disminuir las concentraciones séri­ cas de testosterona.La resistencia y otras formas de entrenamien­ to pueden inducir una inhibición subclínica de la función repro­ ductora normal, aunque la expresión clínica de la disfunción re­ productora con el ejercicio es infrecuente en los hombres''®. Se ha descrito un aumento de la concentración de testosterona sé­ rica durante el ejercicio relativamente intenso de carrera libre y en cinta rodante, el entrenamiento con pesas y el ciclismo ei^ométrico^® Se ha descrito que la respuesta de la testosterona aumenta con el aumento de la cai^a del ejercicio^. Sobrecalzas similares producen respuestas similares, independientemente de que la caiga sea aeróbica o anaeróbica^l La ingesta dietética puede influir en la concentración basal de testosterona, pero no la respuesta de ejercicio al esfuerzo de resistencia de alta intensidad®'.La temperatura ambiente aumentaday disminuida, la altitud y la deshidratación no tienen efecto en la res­ puesta de la testosterona al ejercicio intenso‘'^•■'^Los incrementos de testosterona inducidos por el ejercicio agudo también se observan en hombres ancianos,a pesar del diferente entorno hormonal®. Existen evidencias conflictivas sobre la respuesta de las gonadotropinas al ejercicio, porque se ha descrito que las concentraciones de la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH) no se modifican, no aumentan ni disminuyen, en el ejercicio intenso de corta duración''^ Debido a que la respuesta de la LH al ejercicio no es constante y debido a que la concentración de testos­ terona aumenta en respuesta al ejercicio más rápidamente que su respuesta a la LH,se acepta que el incremento asociado con el ejer­ cicio en la testosterona circulante no está mediado por la LH. Fbsibles mecanismos como la hemoconcentración,la reducción de su aclaramiento,y/o el aumento de la síntesis de testosterona pueden estar implicados. De estar implicados mecanismos inespecíficos en el aumento agudo de la testosterona sérica.se esperaría un aumen­ to similar de todos los corticoides circulantes'^ Sin embargo, el tiempo en el que se produce el aumento de la testosterona difiere del de la androstenodlona y la deshidroepiandrosterona^, lo que sugiere que están implicados mecanismos testiculares específicos. En contraposición con el incremento de testosterona a corto plazo, se puede producir una supresión de la concentración sérica de testosterona durante y después de un ejercicio más prolongado y de alguna forma en las horas posteriores a un ejercicio de corta duración. Varios sistemas podrían influir en la disminución de la síntesis de testosterona. incluyendo la disminución de las gonadotropinas, el aumento del cortisol o de las concentraciones de catecolaminas o incluso una acumulación de materiales de desecho metabólico'l La reducción de ia testosterona sérica puede ser con­ secuencia de la disminución de la velocidad de producción, la dis­ minución de su unión o el aumento de la eliminación.

El ejercicio agudo submáximo repetido modifica la secreción de gonadotropinas- Se ha observado en hombres sanos que caminar de forma prolongada produce una reducción en la concentración plas­ mática de FSH.LH y testosterona en los tres primeros días, pero la res­ puesta aguda de la LH y de la testosterona al ejercicio desaparece a los 4 días^. La exposición prolongada al ejercicio también altera el equili­ brio del eje hipófisogonadal. Se podría esperar una reducción en la actividad de LH que podría ser responsable de las reducciones en la testosterona total y libre asociada con el ejercicio prolongado. No obstante,las evidencias de una alteración de la liberación pulsátil de LH son conflictivas. La respuesta de las gonadotropinas a la hormona libe­ radora de gonadotropinas (GnRH) se ha descrito que está tanto reduci­ da como aumentada tras un ejercicio prolongado y extenuante^l El entrenamiento de resistencia provoca cambios en la función del eje reproductor en los hombres de una forma similar a los cambios en la mujer Existe una inhibición subclínica de la función reproductora normal, pero no está claro si es frecuente una expresión clínica de la supresión reproductora en los hombres. Aunque las mediciones de ia función espermáticas son generalmente normales en los corredores con regímenes de entrenamiento extenuantes, incluso con concentra­ ciones fisiológicas muy bajas de andrógenos**, existe evidencia de que los hombres con un nivel elevado de actividad física presentan algunas alteraciones en el análisis de semen^’ “ .La libido también puede estar reducida en algunos atletas durante los períodos de entrenamiento intenso de resistencia; la reducción de la concentración de testostero­ na,pero también la fatiga crónica,pueden desempeñar un papel''®^. Las alteraciones en las concentraciones de la p-endorflna circu­ lante se han considerado responsables de la supresión a corto pla­ zo y crónica del eje gonadal asociada con el ejercicio^®. La prolactina es una hormona asociada también con la producción de alteraciones en el eje gonadal. En concentraciones circulantes ex­ cesivamente bajas o elevadas, la prolactina puede producir la supre­ sión de las concentraciones de testosterona en los hombres®. Se ha especulado que la ausencia de prolactina en los testículos altera la efec­ tividad de la LH para estimular la producción de testosterona.Esta teoría se basa en los efectos sinéigicos propuestos de la prolactina sobre los receptores de LH testiculare^'.Sin embai^o.no todos los investigadores que encuentran concentraciones reducidas de testosterc>na en los hom­ bres con entrenamiento de resistencia han descrito la existencia conco­ mitante de concentraciones disminuidas de prolactina en reposo®. Algunos investigadores han buscado una posible relación entre la elevación de la concentración de prolactina y la disminución de tes­ tosterona-Hackney et a F indicaron que las elevaciones de la concen­ tración de prolactina en reposo se producen con el entrenamiento de resistencia en los hombres,y que este cambio se corresponde con una concentración de testosterona disminuida.En este estudio,no obstante, la concentración de testosterona no permanecía crónicamente supri­ mida en respuesta al ejercicio. La concentración de prolactina sérica está crónicamente disminuida más que elevada y no están implicados en el cambio en la testosterona en los corredores muy entrenados®'. Otra hormona que puede producir una posible alteración en el eje gonadal es el cortisol. Cumming et a F han demostrado que la infusión directa de cortisol en los hombres da lugar a una disminu­ ción concomitante en la concentración de testosterona. Sin embargo.en los estudios de perfil hormonal normal que describen la exis­ tencia de testosterona baja en hombres entrenados, ninguno ha descrito la elevación del cortisol en reposo®'-^ Por tanto, en este momento, el papel del cortisol en los cambios encontrados en el eje gonadal de los hombres entrenados necesita un mayor estudio.

■ Resumen El ejercicio corto e intenso generalmente aumenta, mientras que el ejercicio prolongado generalmente disminuye la concentración sé­ rica de testosterona. El incremento asociado con el ejercicio en la testosterona circulante no parece estar mediado por la LH. Risibles mecanismos, como la hemococentración.la disminución de la eli­

Capítulo 2 5 H orm onas y a ctivid ad física

minación y/o el aumento de la síntesis de testosterona, pueden es­ tar implicados.Varios sistemas pueden influir en la disminución de la testosterona durante y tras el ejercicio más prolongado, incluyen­ do ia disminución de las gonadotropinas, el aumento del cortisoi o de la concentración de catecolaminas,o incluso la acumulación de materiales metabólicos de desecho. La caída de la testosterona séri­ ca es consecuencia de la disminución de la velocidad de produc­ ción,disminución de la unión o aumento de la eliminación. La resistencia y otras formas de entrenamiento pueden inducir una inhibición subclínica sustancial de la función reproductora nor­ mal.La libido también se puede ver reducida en algunos deportistas durante períodos de entrenamiento intenso de resistencia, debido a la reducción de los niveles de testosterona y a la fatiga crónica.

Eje gonadal femenino El equilibrio endocrino que regula la función reproductora en las mu­ jeres se puede ver afectado por factores físicos y psicológicos. Las con­ centraciones sanguíneas de hormonas dependen del equilibrio entre las tasas de producción, el metabolismo y la eliminación. El ejercicio físico intenso puede afectar este equilibrio a través de distintos mecanismos,como el estrés asociado con la competición,la dieta.la reduc­ ción de la grasa y del peso del cuerpo, la producción de calor,o la hipoxia. Las mujeres que practican un ejercicio de gran intensidad de for­ ma regular pueden tener el riesgo, como consecuencia de los cambios hormonales, de desarrollar trastornos menstruales, como menanquia re­ trasada, oligomenorrea y amenorrea-La alteración de la producción de las gonadotropinas,que puede dar lugar a una fase de deficiencia luteírica y de anovulación.es un hallazgo homonal frecuentemente asocia­ do a alteraciones menstruales inducidas por el ejercicio,pero varias otras hormonas pueden mostrar alteraciones significativas^. Muchas deportistas femeninas desarrollan oligomenorrea, ameno­ rrea y defectos de la fasea luteínica®^Aunque factores como el estrés físico y/o psicológico de la competición se han postulado como los responsables del trastorno reproductor inducido por el ejercicio, las evidencias acumuladas hasta la fecha indican que el equilibrio de energía negativa es la principal causa de afectación de la función re productora normal que se observa generalmente en las deportistas femeninas®^™.En 1980,Warren fue el primero en sugerir que los trastornos menstruales en las bailarinas se alterarían con un «drenaje de ener­ gía»®. En 1984,WintereretaF' establecieron la hipótesis de que la falta de suficientes combustibles metabólicos para conseguir los requeri­ mientos de enei^ía del cerebro produce una alteración de la función cerebral que altera el generador de pulsos de GnRH, aunque el meca­ nismo de esta alteración era desconocido. La hipótesis de la energía disponible está apoyada por las observaciones endocrinas de las de­ portistas. Las deportistas amenorreicas tienen una glucemia de 24 ho­ ras disminuida, una insulina de 24 horas baja y una elevación de la proteína 1de unión al factor de crecimiento de tipo insulina (lGFBP-1)^, pérdida del ritmo diurno de leptina” y concentraciones disminuidas de T3 por la mañana” . Loucks et a F vieron que la disponibilidad de baja energía reduce la frecuencia de pulsos de LH y aumenta la ampli­ tud del pulso de LH y que el estrés del ejercicio no tiene un efecto supresor en la pulsatilidad de la LH más allá del impacto del coste de energía sobre la disponibilidad de energía. La pulsatilidad de LH estaba interrumpida independientemente de que la disponibilidad de energía estuviera reducida por la extrema restricción de enei^ía sola, por el gasto energético del ejercicio extremo solo, o por la combinación de una restricción energética dietética moderada y un gasto moderado de energía del ejercicio. Los suplementos dietéticos evitaban la supre­ sión de la pulsatilidad de la LH por el gasto eneigético del ejercicio El descubrimiento de la leptina en 1994^® fije fijndamental para aclarar la relación entre el equilibrio negativo de energía y la disfun­ ción reproductora. La leptina actúa como una señal periférica que da lugar a una información adecuada al sistema nervioso central (SNC) sobre las reservas de energía del cuerpo, dando lugaraque la persona aumente la ingesta de energía cuando disminuyen las reservas grasas

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y viceversa™. En la reproducción, la leptina está implicada en la regu­ lación de la fertilidad,y parece ser un factor permisivo para la pubertad.En particular,varios grupos de datos sugieren que la leptina puede servir como señal al SNC con información sobre la cantidad crítíca de reservas de tejido adiposo que es necesaria para la secreción de Gnf^ y la activación de la pubertad del eje hipotálamo-hipofisariogonadal.Varias situaciones metabólicas desfavorables se asocian con la disminución de la leptina plasmática, el aumento de la secreción del neuropéptido hipotalámico Y (NPY) yel hipogonadismo.yse ha propuesto una relación causal. La restricción dietética importante en ratas hembras jóvenes se asocia con una leptina plasmática disminui­ da e inmadurez sexual.EI cese de ia restricción de comida da lugar a un aumento inmediato de la leptina plasmática, seguida de una ma­ duración sexuaF. La administración de leptina a mujeres con una deficiencia relativa de leptina con amenorrea hipotalámica mejora el eje reproductor,tiroideoy de la hormona del crecimiento,y los marca­ dores de formación ósea, confirmando que la leptina es necesaria para la función reproductora y neuroendocrina normaP” , La hipótesis del estrés sostiene que el ejercicio activa el eje hipotálamo-hipófiso-suparrenal, alterando el generador de pulsos de GnRH por otro mecanismo aún desconocido. Tánto los mecanismos periféricos como los centrales pueden estar implicados en esta disre­ gulación. Las deportistas amenorreicas pueden tener elevaciones le­ ves de cortisoP ’^.y esta observación es la base para atribuir su ameno­ rrea al estrés. El hipercortisolismo leve también se asocia con ame­ norrea en pacientes con amenorrea hipotalámica funcional y anorexia nerviosa®'. No obstante,debido a que el cortisoi es una hormona glucorreguladora activada por concentraciones bajas de glucemia, el hiper­ cortisolismo leve observado en las deportistas amenon^eicas puede re­ flejar un déficit crónico de eneigía.más que un estrés por el ejercicio*^. Se ha sugerido también la implicación de los péptidos opioides endógenos y de los catecolestrógenos para producir las irregularida­ des menstruales en las mujeres deportistas^’l En situación basal, la P^ndorfina puede disminuir la concentración de LH mediante la su­ presión de la GnRH hipotalámica; algunos catecolestrógenos pueden suprimir la LH. mientras que otros parecen potenciar e inducir la secre­ ción de la LH.Tanto las actividades de la p^ndoríina como de los cate­ colestrógenos dependen de la presencia esencia! de un ambiente estrogénico suficiente. Además, tanto los péptidos opioides endógenos como algunos catecolestrógenos parecen ser capaces de suprimir la liberación de prolactina,probabiemente mediante la interferencia con su factor de inhibición, la dopamina. El aumento de concentraciones plasmáticas de l^ndorfina que se encuentra tras el ejercicio físico da lugar a especulaciones como su implicación en la frecuencia de apa­ rición de irregularidades menstruales en las mujeres deportistas®. Se ha observado que las concentraciones circulantes de tes­ tosterona, deshidroepiandrosterona, sulfato de deshidroepiandrostenodiona.estradiol, hormona del crecimiento (GH).y cortisoi aumentan en repuesta al ejercicio agudo y de resistencia en las mu­ jeres. Sin embargo, sólo se ha descrito que la GH, el estradiol y el cortisoi aumentan tras el ejercicio de resistencia*^. Se ha sugerido que el hiperandrogenismo es un posible meca­ nismo alternativo que está detrás de la oligomenorrea o de la ame­ norrea en algunas mujeres deportistas con alteraciones menstrua­ les*^. Es interesante destacar que las deportistas femeninas con hiperandrogenismo tienen una composición corporal más anabó­ lica y un y valores de actividad más elevados en compara­ ción con las deportistas femeninas con alteraciones menstruales pero con concentraciones normales de andrógenos“ .

■ Resumen El equilibrio endocrinológico que regula la función reproductora femenina puede estar afectado por factores físicos y psicológicos. Muchas deportistas desarrollan oligomenorrea. amenorrea y defec­ tos de la fase luteínica. Un equilibrio energético negativo es la prin­ cipal causa de afectación de la función reproductora normal que

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se observa con frecuencia en las deportistas femeninas. La relación entre el equilibrio enei^ético negativo y la disfunción reproductora está representada por la leptina, que sirve como una señal a! SNC con información sobre la cantidad crítica de reservas de tejido adi­ poso que son necesarias para la secreción de GnRH y la activación puberal del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. Posibles mecanismos alternativos subyacentes a la oligomenorrea o la amenorrea en al­ gunas mujeres deportistas incluyen la activación inducida por es­ trés del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. los péptidos opioides en­ dógenos. los catecolestrógenos y el hiperandrogenismo.

■ Prolactina La elevación de la concentración de prolactina se asocia con la pro­ ducción de alteraciones en la función del eje gonadal, tanto en los hombres como en las mujeres®. La concentración de PRL aumenta con el ejercicio en controles sedentarios sanos y en corredores aficio­ nados y de competición,y esta respuesta parece ser proporcional a la intensidad del ejercicio^ ™. No obstante,los aumentos de PRL relacio­ nados con el ejercicio son de naturaleza transitoria y duran sólo unas pocas horas durante la recuperación de la actividad. El efecto del entrenamiento parece ser despreciable, ya que cargas equivalentes de ejercicio producen generalmente aumentos similares de PRL en personas entrenadas y no entrenadas^**. Hackney et aF^ han demos­ trado que una sesión de ejercicio de resistencia da lugar a un aumen­ to nocturno muy importante de la concentración de PRL de hombres entrenados durante el sueño. No se encontró relación directa entre los cambios en la PRL nocturnay las respuestas de testosterona como la producida por una sesión diurna de ejercicio de resistencia. Los mecanismos de aumento de PRL con el ejercicio no están claros. Las concentraciones de PRL pueden aumentar cuando se llega al um­ bral anaeróbico,quizás concomitantemente con un aumento de la GH®. Incluso un ejercicio prolongado (90 minutos) por debajo de este umbral no es capaz de producir ninguna respuesta®. Los incrementos de la PRL con el ejercicio parecen relacionarse con concentraciones de derivados de la pro-opiomelanocortinaACTHy ^ndorfinas'*Además,el aumento de PRL puede tener relación con los cambios de la temperatura del cuerpo y con la deshidrataclón,se exagera con el estrés,se reduce con la habituación y la hipoxia y no responde a los cambios metabólicos^. Algunos estudios'’'^ indican que los hombres entrenados que muestran una concentración más baja de testosterona parecen tener también unas concentraciones disminuidas de PRL en reposo. En ausencia de PRL en el testículo se puede alterar la efectividad de la LH para estimular la producción de testosterona. Fbr otro lado, algunos in­ vestigadores se han centrado en la posible relación entre la concentra­ ción de PRL y la disminución de la testosterona. Sólo un estudio ha in­ dicado que se producen elevaciones de PRL en reposo con el entrena­ miento de resistencia en los hombres y que el cambio se correspondía con una testosterona disminuida en reposo®^. En este estudio.sin em­ bargo,la concentración de testosterona no permaneció crónicamente suprimida en respuesta al entrenamiento. Es interesante destacar que un estudio de Hackney et a P mostró que la liberación de PRL estimu­ lada por metoclopramida por la hipófisis en hombres durante el entre­ namiento de resistencia (esto es,con concentraciones disminuidas de testosterona en reposo),es mayor que en los hombres sedentarios.

■ Resumen La concentración de prolactina aumenta transitoriamente con el ejer­ cicio y esta respuesta es proporcional a su intensidad.Los incrementos de prolactina se producen cuando se alcanza el umbral anaeróbico y parecen estar con-elacionados con los niveles de los derivados de la proopiomelanocortinaja ACTH,y las ^ndorfinas.Además,el aumen­ to de PRL puede estar relacionado con cambios en la temperatura del cuerpo y la deshidrataclón,se exagera con el estrés, se reduce con la habituación y la hipoxia y no responde a los cambios metabólicos.

■ Eje GH/ICF-I El ejercicio físico es un regulador ambiental importante de la activi­ dad del eje GH/IGE Roth et al* fueron los primeros que mostraron que el ejercicio aumenta la concentración circulante de GH.Esta observa­ ción estuvo entre las primeras respuestas endocrinas identificadas ante el ejercicio y este efecto se ha usado clínicamente para examinar la liberación de GH,especialmente en los niñosl La respuesta de GH al ejercicio extenuante es baja en los niños con déficit de GH,aunque incluso el ejercicio extenuante bien controlado es incapaz de liberar GH en un tercio de los niños que consiguen respuestas con otros estí­ mulos, La respuesta de GH al ejercicio depende de la duración y de la intensidad del ejercicio, el nivel de forma física de la persona que hace ejercicio, la refractariedad de las células somatotropas hipofisarias ante los estímulos del ejercicio,y otros factores ambientales®'®^.Se ha sugerido que el lactato y el óxido nítrico son un estímulo aferente para la respuesta de la GH inducida por el ejercicio®. Varios investigadores han demostrado que los niveles de GH cir­ culante sólo aumentan cuando se alcanza el umbral láctico/anae­ robio (LILA)®', Otras comunicaciones demuestran que cateas del 75 al 90% de la fuerza aeróbica máxima daban lugar a una eleva­ ción mayor que las cargas menores®^’. Fbr tanto, considerar la res­ puesta de la GH al ejercicio a una tasa de trabajo fijada llevaría a la conclusión de que los sujetos en mejor forma tendrían respuestas de GH menores en lugar de mayores. Dada la influencia de la intensidad del ejercicio, pocos estudios han investigado el efecto de la duración del ejercicio sobre la respuesta de GH, observando que una mayor duración del ejercicio da lugar a una respuesta mayor de GH®. La duración del ejercicio debe ser de por lo menos 10 minutos*, porque el ejercicio de menor duración tanto por debajo como por encima del umbral de lactato no se acompañaba de un aumento de la concentración de GH circulante®'.El pico de GH in­ ducido por el ejercicio se produce entre 25 y 30 minutos después del inicio del ejercicio.independientemente de la duración del ejercicio-'’' ®^, fbr tanto, cuando el esfuerzo es corto, se puede lograr un pico tras su cese,pero cuando el esfuerzo es largo (p.ej.,45 minutos),el pico de GH se produce mientras el individuo todavía está haciendo ejercicio®^-**. La interacción de la duración y la intensidad del ejercicio tam­ bién influye en las respuestas de GH al tipo de ejercicio de resisten­ cia. El ejercicio de gran intensidad y duración corta (7 minutos de regata de remos en deportistas olímpicos) se ha observado que pro­ duce unas respuestas remarcables de GH®®. La naturaleza del ejercicio también puede influir en la respuesta de la GH. Mientras que los protocolos de ejercicio continuo pueden ser comparables con pruebas de competición, el entrenamiento de resistencia que llevan a cabo muchos deportistas implica un ejerci­ cio intermitente o a intervalos. Comparando el ejercicio con cargas o esfuerzos totales equivalentes, las concentraciones de GH son meno­ res con los protocolos continuos (40 a 45% de V02^^) en contraposi­ ción con los protocolos de intervalos con el doble de tasa de trabajo para la mitad del tiempo, lo que refleja el mayor estrés metabólico y de niveles de lactato en este último'®. También se han descrito respues­ tas de GH con el ejercicio de resistencia'®'. Los determinantes impor­ tantes parecen ser la relación entre la carga y la frecuencia de las re­ peticiones individuales. Se han observado mayores incrementos de GH tras los protocolos de «hipertrofia» (cargas moderadas, elevado número de repeticiones),que tras los protocolos de «fuerza» (caigas pe­ sadas, bajas repeticiones), tanto en las mujeres como en los hombres*. Existen evidencias conflictivas en lo que respecta a las vías neuroerdocrinas que regulan la secreción de GH durante el ejercicio. Se han propuesto mecanismos que implican vías colinéi^icas.serotoninérgicas, a-adrenérgicas, dopaminérgicas y opioidérgicas^''’^-^^. Puede haber interacciones entre las vías y pueden operar a diferen­ tes intensidades de ejercicio. En los hombres jóvenes, el ejercicio regular, pero no el agudo, se asocia con una producción mayor de hormona del crecimiento, y también aumenta la estimulación de liberación de GH por la hormona liberadora de la hormona del crecimiento'®^ Se ha especulado que esto se debe a una disminu­

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ción de la actividad somatostatinéi^ica y a una mayor pulsalilidad de la hormona del crecimiento. La ingesta de líquidos también influye en la liberación de GH inducida por el ejercicio. El aumento de la sudoración durante la actividad física llevada a cabo sin ingesta de agua da lugar a deshidratación y a una menor respuesta de la GH al ejercicio"^l Los factores ambientales y nutricionales, así como algunas situa­ ciones patológicas, pueden interferir con la respuesta de la GH al ejercicio. Cappon et al‘“ mostraron que una comida rica en grasa podía inhibir la magnitud de la respuesta de la GH al ejercicio, rela­ cionándose la inhibición de la respuesta de GH inducida por el ejer­ cicio con la concentración circulante de somatostatina. La tempera­ tura ambiente elevada puede por sí misma aumentar la concentra­ ción circulante de GH'®^,mientras que la baja temperatura disminuye la liberación de GH'“ La obesidad y/o el síndrome del ovario poliquístico pueden disminuir la respuesta de GH al ejercicio*®. El sexo condiciona la relación entre la intensidad del ejercicio y la liberación de GH, como lo demuestra el hecho de que por cada aumento en la intensidad del ejercicio, la estimulación fraccional de secreción de GH es mayor en las mujeres que en los hombres. Ade­ más, las mujeres tienen una secreción basal mayor (no pulsátil) de GH en todas las situaciones, más frecuentes pulsos secretorios de GH, una mayor amplitud de pulsos secretores de GH. una mayor velocidad de producción y una tendencia a una mayor masa de GH secretada por pulso que los hombres” ®. La secreción de GH más in­ tensa en las mujeres tiene relación con los estrógenos.Tanto la admi­ nistración oral como la transdérmica de estrógenos aumenta la libe­ ración de GH en las mujeres posmenopáusicas'" y las mujeres jóve­ nes bajo tratamiento anticonceptivo oral muestran unas respuestas mayores de GH al ejercicio que las mujeres sir tratamiento"l La respuesta aguda de GH al ejercicio aeróbico o de resistencia se reduce con la edad"^.La concentración plasmática basal y estimulada con el ejercicio de IGF-I es mayor en las mujeres con una buena condi­ ción física en comparación con las mujeres jóvenes sedentarias. Debi­ do al decaimiento general en la actividad física con la edad avanzada, una disminución en la capacidad aeróbica puede contribuirá la dismi­ nución de la concentración sérica de lGF-1 en las personas ancianas. Kelley et al "-^encontraron una relación positiva significativa entre la y las concentraciones circulantes tanto de GH como de IGF-l en mujeres sanas premenopáusicas o posmenopáusicas. En­ contraron que tanto el como las concentraciones de IGF-1 disminuían con la edad. Sin embargo, cuando la influencia tanto de la edad como de la forma física se analizaban usando modelos de regresión múltiple, la seguía siendo el único predictor inde­ pendiente de las concentraciones de IGF-1. Fbr tanto, concluyeron que la disminución en el IGF-I en suero con la edad no está relacio­ nada con la edad per se,sino que probablemente lo está con la dis­ minución er la actividad y la forma física relacionada con la edad. Se ha examinado el efecto del ejercicio sobre el lGF-1 circulante por varios investigadores con distintos resultados. Wilson y Horowitz"^ describieron una ausencia de aumento en el IGF-I sérico en los niños tras 15 minutos de un protocolo de ejercicio ergométrico (cíclico o en bicicleta). Hagberg et al"® no encontraron un au­ mento del IGF-I tras 60 minutos de ejercicio en una cinta rodante al 70% de la de los sujetos en adultos jóvenes y ancianos.Además, el efecto del ejercicio sobre el IGF-I parece depender del tipo de ejercicio que se realiza^^.Schwarz et al"® demostraron que el lGF-1 aumenta tras 10 minutos de ejercicio tanto menos como más que el ULA-Este estudio sugiere que el aumento en el lGF-1 que acompaña al ejercicio no está relacionado con la GH. La naturaleza transitoria del aumento de IGFsugiere que los efectos hemodinámicos o metabólicos del ejercicio per se pueden desempe­ ñar un papel-El ejercicio en los humanos se acompaña de una «hemotransfusión rápida» de sangre hemoconcentrada desde el bazo a la circulación,por un aumento del flujo sanguíneo en el músculo en ejer­ cicio y por una pérdida del agua plasmática. Estos fenómenos podnan explicar, por lo menos en parte, un incremento de la concentración de IGF por cambios en el flujo de IGF y/o del volumen de distribución.

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Períodos más largos de entrenamiento,no obstante,son capaces de estimular la expresión del gen de IGF-I tanto en los componentes centrales neuroendocrinos como en los del tejido local del sistema GH/IGF-l.Zanconato et al"^ encontraron que con 4 semanas de en­ trenamiento de resistencia en ratas jóvenes, la expresión del gen hepático y muscular de lGF-1, así como la proteína lGF-1 del músculo, estaban aumentados. Eliakim et al"* mostraron que las concentra­ ciones de la proteína lGF-1 del músculo en ratas podían aumentar con el ejercicio de resistencia,a pesar de la falta de modificaciones del ARNm de IGF-1 del músculo o del IGF-I sérico. R dcos estudios han investigado la respuesta de las proteínas de unión del IGF (IGFBFs) al ejercicio. Se ha observado que la concen­ tración de lGFBP-1 no se modifica durante 30 minutos de ejercicio moderado^^, pero aumenta de forma transitoria tras el ejercicio agu­ do"”. El papel fisiológico del aumento postejercicio en IGFBP-1, dada la inhibición del lGFBP-1 de las acciones metabólicas del lGF-1,podría ser evitar la hipoglucemia"^ Schwarz et al'"^ han demostrado que la concentración de lGFBP-3 aumentaba tanto con el ejercicio de baja como de alta intensidad, y que el ejercicio de alta intensidad aumenta la proteólisis de IGFBP-3.Un aumento transitorio en la concentración de lGFBP-3 en respuesta a un ejercido agudo ha sido confirmado también por Wallace et al"®, quienes describieron un aumento agudo de todos los componentes del complejo temario, lGF-1, lGFBP-3 y la subunidad del ácido lábil (SAL). Eliakim et al'^“ han descrito que los índices funcionales y estruc­ turales de la forma física se relacionaban con las concentraciones medias nocturnas de la GH,la proteína de unión de la hormona de crecimiento (GHBP) y la concentración sérica de IGF-I en las ado­ lescentes al final de la pubertad. Además, el volumen del músculo se relacionaba inversamente con el lGFBP-2 y el 1GFBP4. Se ha descrito también un aumento agudo en la GHBP sérica en respuesta al ejercicio agudo por Wallace et al"®. Ya que la GHBP en reposo actúa como un regulador de las oscilaciones de GH. estos autores especularon que el aumento de GHBP postejercicio puede prolongar la señal de GH,aumentando la señal mediada por GH para la síntesis des proteínas tras el ejercicio, la reparación tisular y la reple­ ción del glucógeno del músculo. El incremento en la concentración de la GHBP sérica puede representar bien un aumento de síntesis por parte del hígado o bien una reducción de la eliminación"®.

■ Resumen El ejercicio físico es un importante regulador ambiental de la activi­ dad del eje GH/IGF-1. La respuesta de GH depende de la duración y de la intensidad del ejercicio,de cómo se halla en forma la persona que practica el ejercicio, de la refractariedad de las células somatotropas de la hipófisis a los estímulos del ejercicio y de otros factores ambientales. Las vías neuroendocrinas que regulan la secreción de GH durante el ejercicio incluyen los sistemas colinéi^ico,serotoninérgico.a-adrenérgico,dopaminéi^icoyopioidérgico. La liberación de GH inducida por el ejercicio está influida por la ingesta de líqui­ do, factores ambientales y nutricionales, así como por algunos esta­ dos patológicos- El sexo condiciona la relación entre la intensidad del ejercicio y la liberación de GH,de forma que la secreción de GH es mayor en las mujeres que en los hombres. La respuesta aguda de GH al ejercicio aeróbico o de resistencia se reduce con la edad. El ejercicio lleva a aumentos en la concentración de IGF-1, que es probable que se produzcan a través de mecanismos independientes de laGH.Los efectos metabólicos o hemodinámicos del ejercicio per se pueden desempeñar un papel, aunque los periodos prolongados de ejercicio son capaces de estimular la expresión del gen del lGF-1.

■ Eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo El ejercicio tiene efectos sobre la función tiroidea, bien secundarios a las alteraciones agudas en la integridad del eje hipófiso4iroideo o bien

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secundario a ios cambios más duraderos que se observan en los de­ portistas entrenados. Las alteraciones de la función tiroidea en los deportistas se pueden cosiderar como un mecanismo adaptativo aso­ ciado con un aumento de la actividad,y probablemente sirve para pro­ porcionar un mejor equilibrio entre el consumo de energía y el gasto. En por lo menos un estudio se observó que la TSH aumentaba justo antes del ejercicio intenso.aunque la respuesta desaparecía con pruebas repetidas, lo que sugena la implicación de la influencia psi­ cológica en la elevación de laTSH’^'.Sawhney et aF^ mostraron una reducción en la concentración deT^ y deT, a los 20 y a los 40 minutos tras el ejercicio en hombres sanos que hacían ejercicio en bicicleta ei^onómica durante 20 minutos.Se observó un aumento de laT^ libre del 25% tras el ejercicio'^. Se observó también un aumento progresi­ vo en la concentración de TSH, tanto durante el ejercicio gradual de corta duración como con un aumento de ia carga y con el ejercicio prolongado'^l Comparando los efectos del ejercicio submáximo y máximo en las concentraciones de hormonas tiroideas, Schmid et al'^’’ mostraron una disminución en laTSH.T^LrTj estable,un aumen­ to en la T, durante el ejercicio máximo y un aumento de la TSH, pero sin cambios en la T,, rTj y T^L en el ejercicio submáximo, Semple et al'^no encontraron cambios en laTSH.T^.Tj o rTj en los corredores de maratón antes y después del mismo.Sin embargo, Sander y Rocker'^^ sí mostraron un aumento prolongado de la TSH y de la T^ libre tras e! maratón, con una disminución de la TjL y un aumento de la conversión deT^ aT, libre.Se ha descrito un aumen­ to significativo de T^,T^L,T3L sin cambios en la TSH y la T3 en ciclistas profesionales durante las carreras de 3 semanas'^*. Se ha observado que el nivel de entrenamiento influye en la res­ puesta de las hormonas tiroideas al ejercicio agudo en los deportis­ tas. Se ha observado también un aumento en la rTj en deportistas bien entrenados y se ha explicado como un mecanismo adaptativo que expresa un proceso más eficiente de oxidación celular‘^1 Las variaciones en la temperatura ambiente parecen alterar la respuesta de las hormonas tiroideas al ejercicio, concentración de TSH y de T^L se elevó en los nadadores en agua fría (22 °C).mien­ tras que no cambió a 26 “C y cayó con una temperatura templada del agua (32 X ) ' “ También se han estudiado en los deportistas de resistencia, los efectos crónicos sobre los parámetros de las hormonas tiroideas con resultados contradictorios en lo que respecta a si los niveles basales de hormonas están modificados en los deportistas entrena­ dos. El entrenamiento regular con bicicleta ergométrica en depor­ tistas aficionados, a lo largo de 6 semanas, no alteró la TSH ni la respuesta de TSH a la estimulación conTRH'^’. El equilibrio de energía desempeña un papel en la respuesta de las hormonas tiroideas corporales ante el ejercicio. Loucks et aP^ en­ contraron una disminución de laT^y de laT^L junto con un aumento de la r l, en mujeres sanas en pruebas de ejercicio aeróbico con baja ingesta calórica. Este síndrome de la «T3 baja» no se observaba en las personas que recibían un dieta más calórica-lncluso las deficiencias energéticas leves pueden influir en las concentraciones de hormonas tiroideas. Las gimnastas con un déficit energético en el límite tuvie­ ron un descenso de laTj y un aumento de laT^ durante 3 días de en­ trenamientos duros'^lTambién se ha investigado el equilibrio energé­ tico en corredoras. Las personas con un equilibrio negativo de ener­ gía tenían una disminución en y T,L, pero un aumento en rTj'^.

■ Resumen Los cambios en la función tiroidea secundarios a! ejercicio físico re­ presentan una respuesta fisiológica compleja que está influida por varios factores individuales y ambientales. Uno de los hallazgos más constantes es un aumento de la rT,, especialmente cuando al ejerci­ cio se asocia una deficiencia de energía calórica.Se ha descrito que las concentraciones deTSH,T^.T,L,T3 y T,L pueden no verse afectadas, estar aumentadas o disminuidas, variando con el tipo y con la dura­ ción del ejercicio, la temperatura ambiente y la ingesta energética.

I Metabolismo de la glucosa y de la insulina La actividad física afecta al metabolismo de la glucosa y de otros sustratos intermedios en personas sanas y en personas afectadas de diabetes mellitus'^'. Los efectos del ejercicio en el metabolismo de los hidratos de carbono son complejos e implican tipo, intensi­ dad y duración del ejercicio.cambios en la composición corporal, alteraciones en otros comportamientos, como la ingesta de comida, el grado de deficiencia insulínica y una respuesta de la glucosa-in­ sulina compleja en el tiempo'^l Durante el ejercicio moderado, las concentraciones de insulina permanecen sin cambios en los primeros 40 a 60 minutos del ejer­ cicio. Un ejercicio más prolongado o intenso induce un descenso en las concentraciones de insulina'^. Las hormonas contrarreguladoras, como las catecolaminas, el glucagón, la GH y el cortisol, tien­ den a aumentar, inducir la glucogenólisis hepática, la gluconeogénesis y la lipólisis para proporcionar AGL para su utilización como com­ bustible metabólico. Durante el ejercicio intenso de corta duración, cuando aumentan las hormonas contrarreguladorBs.la concentración de glucosa puede aumentar transitoriamente. Tras el ejercicio, la con­ centración de insulina puede volver rápidamente a su valor basal. La captación de glucosa por los músculos en ejercicio está signifi­ cativamente aumentada, debido a un aumento del flujo sanguíneo en el músculo durante la actividad del ejercicio, un aumento del número de receptores de insulina y un aumento en el número y en la actividad intrínseca de las proteínas transportadoras de glucosa presentes en la membrana plasmática del músculo esquelético®\La captación de glu­ cosa por el músculo, que no está mediada directamente por la insulina, requiere de la presencia de por lo menos niveles basales de insulina'®. El aumento de la disponibilidad de insulina por encima de las concen­ traciones basales tiene poco efecto sobre el transporte de glucosa y el aporte de glucosa al músculo se mantiene durante el ejercicio a pesar de la disminución de la concentración de insulina. La insulina también desempeña un papel en el control de la sensi­ bilidad de la producción de glucosa hepática'®."fónto los cambios en la insulina como en la glucosa son necesarios para que se produzca una actividad óptimalLa concentración de glucagón aumenta duran­ te el ejercicio intenso, mientras que la respuesta es variable a intensi­ dades menores. Durante el ejercicio prolongado de intensidad suave en sujetos sanos, la elevación del glucagón es esencial para el aumen­ to de la producción de glucosa hepática y el aumento en la gluconeogénesis'^. La disminución de la concentración de glucosa estimu­ la el glucagón y la respuesta del glucagón está generalmente limitada por la precaria con glucosa. La concentración de glucagón general­ mente se corresponde significativamente con los niveles de adrenali­ na y de noradrenalina, aunque el sistema simpaticosuprarrenal pa­ rece más importante en el mantenimiento de la euglucemia y en el aumento de la producción hepática de glucosa'^’. En los sujetos sanos, no suelen observarse grandes alteraciones de la glucemia durante el ejercicio,a pesar del aumento en la utilización de la glucosa por el músculo esquelético. Con el inicio de la actividad, la activación del sistema a-adrenér^ico da lugar a la inhibición de la liberación de insulina por el páncreas. Esto produce un aumento de la tasa de lipólisis en la periferia, así como una estimulación de la libe­ ración de glucosa hepática. Conforme ia concentración de glucosa co­ mienza a descender.se eleva la concentración de glucagón,estimulan­ do asi aún más la liberación de glucosa hepática.Fbr último,conforme la glucemia se reduce hacia niveles de hipoglucemia,se libera adrena­ lina, lo que estimula aún más la producción de glucosa hepática y aumenta la lipólisis en la periferia. El aumento de la disponibilidad de los ácidos grasos libres para el metabolismo del músculo ayuda a fre­ nar la velocidad de utilización de la glucosa. Se ha observado que cuando falla uno de estos mecanismos,los otros pueden compensarlo en gran medida,evitando que se desarrolle hipoglucemia‘“ . El entrenamiento induce una reducción de las concentraciones basales de insulina y de los cambios asociados con el ejercicio en el glucagón y en la insulina, aumenta la sensibilidad de la insulina

Capítulo 2 5 H orm onas y a ctivid ad física

en reposo y en respuesta a la sobrecarga de glucosa y reduce el descenso de la insulina durante el ejercicio agudo^ El ejercicio regular se ha convertido en parte integral de las reco­ mendaciones de tratamiento de los pacientes con diabetes tipo 2, porque mejora la sensibilidad a la insulina y reduce el nivel medio de glucemia'’^ El entrenamiento físico produce un aumento en la disponibilidad de glucosa estimulada por la insulina y mejora el control de la glucemia en la diabetes tipo 2.No obstante.el aumen­ to de la sensibilidad de la insulina se pierde rápidamente si no se practica ejercicio de forma regular. El ejercicio también puede ser efectivo para retrasar o evitar el desarrollo de la diabetes tipo

■ Resumen La actividad física afecta al metabolismo de la glucosa y de otros sustratos intermedios en las personas sanas y en las personas con diabetes mellitus.Los efectos de! ejercicio en el metabolismo de los hidratos de carbono son complejos e implican el tipo, la intensidad y la duración del ejercicio,los cambios en la composición del cuer­ po, alteraciones de otros comportamientos, como la ingesta de co­ mida. el grado de deficiencia de insulina y una respuesta compleja de la glucosa-insulina a lo largo del tiempo.

uso o

ABUSO D E LA S H O R M O N A S Q U E M E JO R A N EL R E N D IM IE N T O Esteroides anabolizantes Los esferoides anabolizantes androgénicos (EAA) son análogos de la testosterona químicamente modificados. Aislados por primera vez en 1935, los EAA se han modificado diversas veces para maximizar los efectos anabolizantes del fármaco y reducir los efectos an­ drogénicos por la alquilación de posición 17a o la carboxilación del grupo 17phidroxil en el anillo esterol D.Estos análogos se degra­ dan mucho más lentamente que la testosterona endógena, lo que da lugar a una concentración más elevada y prolongada del análo­ go''"''^’, Los EAA utilizados para propósitos no terapéuticos son: 1) andrógenos endógenos (p.ej.,androstenediona,DHEA);2) 17-pásteres de testosterona (p. ej.. cipionato, enantato. heptilato, propionato. undeca­ noato, buciclato); 3) 17a-alquil derivados de la testosterona (p.ej,, me­ tiltestosterona, fluoximesterona, oxandrolona, estanozol); 4) 19-nor­ testosterona (nandrolona); 5) 17p estéres de 10-nortestosterona (p.ej., decanoato, fenpropionato), y 6), 19-norandrostenediona y 19norandrostendiol.tetrahidrogestrinona.se han desarrollado más de 100 EAA diferentes, la mayor parte de ellos de uso ilegal, sintetiza­ dos en laboratorios clandestinos, comercializados sin receta médi­ ca o sin controles de seguridad y algunas veces desconocidos para el mundo científico (tabla 25-1). Los EAA se han utilizado en el deporte durante más de 50 años. Auque su uso es más frecuente entre los levantadores de pesas y los lanzadores, se sabe que casi todos los tipos de deportistas cuyos deportes requieren una fuerza explosiva, incluyendo los futbolistas, nadadores y atletas, han usado esteroides. Las hormonas esteroideas o los análogos sintéticos de las hormonas esteroideas favore­ cen tanto el crecimiento tisular como la masculinización. Los com­ ponentes androgénicos son muy utilizados para incrementar la masa magra del cuerpo y para mejorar la capacidad deportiva. La potencia androgénica-anabolizatite de cada compuesto esteroideo está en función de su estructura química y/o de sus metaboiitos, y su actividad puede variar considerablemente. Estos fármacos pue­ den actuar mediante la unión con los receptores de los andrógenos y glucocorticoides, ejerciendo efectos periféricos y centrales sobre

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T A B L A 25-1 H O R M O N A S Q U E M EJO R A N E L R E N D IM IE N T O Esteroldes androgénicos anabolizantes 17>P>ÉSTERES de testosterona Cipionato, enantato, heptilato, propionato, undecanoato, bucilato 17-a~MQUIL DERIVADOS DE LA TESTOSTERONA Metiltestosterona Fluoximesterona Oxandrolona Estanozolol 19-nortestosterona (nandrolona) 17p-ésteres de 19-nortestosterona Decanoato, fenpropionato 19-norandrostendiona 19-norandrostendiol Tetrahidrogestrinona H ormonas peptídicas GH IGF-l Insulina Eritropoyetina

los neurotransmisores y mediante la interacción cor el IGF-I o sus proteínas de unión en la circulación y/o en los músculos'''^ En 1991,los datos de la National Household Survey on Drug Abuse indicaban que había más de un millón de usuarios de EAA en Estados Unidos y que su uso a lo largo de la vida era del 0,9% en los hombres y del 0,1% en las mujeres'""^. Los datos actuales indicar que hay hasta 3 millones de consumidores de EAA en Estados Unidos y que entre el 2,7 y el 2,9% de los adultos jóvenes americanos han tomado EAA por lo menos una vez en la vida'^l Las encuestas en este campo indican que el uso de EAA entre los entrenadores que levantan peso y que van a gimnasios y en los gimnasios de musculación es dell5 al 30%''“ .Dos tercios de los consumidores de EAA son culturistas aficionados que no compiten o personas no deportistas que usan estos fármacos con ob­ jetivos estéticos más que para mejorar el rendimiento deportivo'^’ ’'’*. Durante la pasada década, el estudio científlco cuidadoso de do­ sis suprafarmacológicas apoya la eficacia anabólica de estos regíme­ nes de EAA. Además, en los últimos años se ha observado un interés cada vez mayor en el uso médico de los EAA para el tratamiento del hipogonadismo en los hombres, la sarcopenia relacionada con la edad y la emaciación muscular en relación con el VIH'''*. Los efectos positivos de los esteroides sobre la composición del cuerpo incluyen el aumento de la masa libre de grasa, la disminu­ ción de la grasa total del cuerpo y el descenso en el porcentaje de la grasa del cuerpo localizada en la región glútea, femoral y tricipi­ tal en las mujeres''’^ Los efectos de los esteroides anabolizantes so­ bre la lipólisis y la masa del músculo esquelético se potencian con la restricción calórica'^® y la carga mecánica'^. El músculo esquelético es el principal tejido diana de los efectos anabolizantes de los EAA. La acción de los EAA en la estimulación del crecimiento de los músculos esqueléticos en sujetos con poca testos­ terona circulante, como mujeres y niños, no tiene duda. Sin embargo, una revisión precoz y completa de los resultados previos concluyó que existe una escasa evidencia de que dosis suprafisiológicas de tes­ tosterona o que los EAA sintéticos tengan algún efecto apreciable so­ bre el tamaño muscular o sobre la fuerza en los hombres sanos’^'. Las revisiones más recientes sugieren que la administración de EAA puede producir de forma constante aumentos significativos en la fuerza si los hombres deportistas cumplen una serie de criterios, incluyendo el momento de las dosis y factores dietéticos'“ '“ .Bhasin

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Se cció n V I Endocrinología y vida

et al'*’ demostraron que la administración de dosis suprafisiológicas de testosterona en combinación con ejercicio en hombres levanta­ dores de pesos induce un aumento mayor en el tamaño del músculo y en la fuerza, en comparación con el ejercicio solo o con el trata­ miento con testosterona sola; es decir, que los efectos de combinar dosis suprafisiológicas de testosterona con el ejercicio es aditivo. Un trabajo posterior mostró que aumentos en la masa libre de grasa, el tamaño muscular y la fuerza son muy dependientes de la dosis y se relacionan con las concentraciones séricas de testosterona'^. E! efecto anabolizante de la testosterona es dependiente de la dosis, y se pueden producir aumentos significativos en ei tamaño muscular y en la fijerza sólo con dosis de 300 mg a la semana o mayores'^'®. El aumento en el tamaño del músculo se debe a la hipertrofia que resulta por un aumento en las zonas transversales de las fibras musculares de tipo l y II y por un aumento en el número de mlonudeares'-'^. En las mujeres posmenopáusicas sometidas a restricción calórica,la administración de 30 mg de decanoato de nandrolona cada 2semanas durante 9 meses aumentaba la masa libre de grasa, disminuía la grasa del cuerpo,redistribuía la grasa abdominal desde las reservas subcutá­ neas a las visceralesy aumentaba el área transversal del muslo en com­ paración con un grupo controF^.La evidencia de los efectos de los es­ feroides anabolizantes sobre la distribución de la grasa corporal en mujeres adultas jóvenes se ha acumulado en estudios de mujeres con resasignación del sexo o en mujeres deportistas. Las mujeres que toman dosis elevadas de andrógenos experimentan un desplazamiento en la grasa corporal de una distribución ginecoide a una distribución an­ droide y una disminución de la grasa corporal subcutánea en el abdomen,la cadera y la región del muslo''^.Fbr el contrario, las mujeres pos­ menopáusicas tratadas con estrógenos mantienen un patrón ginecoide, lo que sugiere que los patrones de distribución grasa se controlan por el cociente de los estrógenos y los andrógenos circulantes. investigaciones sobre los efectos sobre la mejora de la activi­ dad física de los esferoides anabolizantes comenzaron a finales de la década de 1960 y continuaron a principios de la de 1980. Algunos estudios demostraron un efecto positivo de los esferoides sobre la fuerza cuando el abuso de estos fármacos se combinaba con entre­ namiento de resistencia, mientras que otros no lo hicieron. Desde 1994,unos pocos estudios han demostrado los efectos sobre la mejo­ ra de la actividad física de los esferoides anabolizantes en deportistas y hombres sanos'^ '^^.Sin embargo, quedan sin resolver varios temas en lo que respecta al uso de EAA para la mejora de la forma física en el deporte. De hecho, no se sabe qué dosis mínimas de un esteroide o qué combinación de esferoides son necesarias para producir incre­ mentos significativos de la fiierza y de la masa muscular en hombres y mujeres sanos con entrenamiento de resistencia.Además, la creen­ cia de que varios esferoides anabolizantes diferentes usados al mis­ mo tiempo producirán un efecto anabólico significativamente mayor que un único fármaco no se ha valorado en estudios controlados. Por último,se ha especulado que los aumentos er la masa y en la fuerza adquiridos mientras se usan esferoides se mantienen indefinidamen­ te tras la suspensión del tratamiento con el fármaco''’’. Se ha observado también que los EAA mejoran la tolerancia al ejercicio y la adaptabilidad del músculo a la sobrecarga mediante la protección contra la lesión de las fibras musculares y el aumento de la tasa de síntesis de proteínas durante la recuperación'^. Los tipos y las dosis de EAA utilizados por los deportistas no son fáciles de definir porque es difícil obtener una información precisa del uso de estos fármacos por los atletas. En una encuesta realizada en Gran Bretaña, la mayoría de los hombres usuarios de esferoides anabolizantes describían que la testosterona o los ésteres de nan­ drolona eran los fármacos de elección, mientras que las mujeres preferían oxandrolona.esfanozolol y metandienona'^l Las pruebas realizadas por los laboratorios del Comité Olímpico en 1993 mostra­ ron que los esferoides detectados con mayor frecuencia eran festosferona (32,5%),nandrolona (23,9%),esfanozolol (ll,4%),metandienona (10,7%) y metenolona (7,7%)'“ , Un estudio reciente sugería que la mefiltestosterona y la norefandrolona erar los fármacos que los deportistas utilizaban con mayor frecuencia'®'.

La

dosis de EAA utilizada por los deportistas varía mucho y, a menudo.se cree que supera entre 10 y 40 veces la dosis terapéuti­ ca recomendada'®’.E r una encuesta de 100 consumidores masculi­ nos,las dosis de fármacos iban de 250 mg a 3.200 mg por semana de testosterona o de sus equivalentes'®^ El 50% de los consumidores de EAA en la muestra describían el uso de una dosis semanal de por lo menos 500 mg. Para lograr estas dosis suprafisiológicas. el 88% de los consumidores de EAA en esta muestra combinaban dos o más ti­ pos diferentes de EAA (un proceso conocido como En la mayor parte de las encuestas, la duración de la administra­ ción de esferoides o el ciclo de esferoides dura entre 4 y 12 semanas'^*. El intervalo de tiempo entre los ciclos de esferoides es más variable. Los consumidores regulares se permiten un descanso de 4 a 6 semanas del fármaco, mientras que los que los consumen con menor frecuencia pueden estar sin tomarlos durante meses''”*. En una encuesta, alrededor de la mitad de la muestra describía que su uso total anual de EAA era de menos de 6 meses, mientras que la otra mitad usaba EAA más de 6 meses al año"^Mres de los 100 con­ sumidores de EAA en la encuesta admitieron el uso continuo de esferoides durante las 52 semanas del año. Los efectos secundarios asociados con el uso de EAA son numerososy afectan a múltiples ói^anos'^''“ .Con excepción de la asociación entre la disfunción hepática y el uso de algunos EAA orales'*^,muchas de las comunicaciones de efectos secundarios graves en personas por lo demás sanas provienen de estudios de casos puntuales'^. Factores de confusión,como patologías previas no diagnosticadas,historia fami­ liar y el uso concomitante de otros fármacos, disminuye aún más la credibilidad de estos estudios de casos.Además,debido a que la mayor parte de los esferoides anabolizantes se obtienen en el mercado negro y son de dudosa calidad, existen posibles efectos secundarios que pue den producirse independientemente del uso de esteroides.No obstan­ te, los datos de grandes estudios observacionales'^’’^'' sugieren que la mayoría (88 al % % ) de los consumidores de EAA experimentan por lo menos un efecto secundario menor,incluyendo acné (40 al 54%),atro­ fia festicular (40 al 51%). ginecomastia (10 al 34%), estrías cutáneas (34%) y dolor en la zona de inyección (36%) (tabla 25-2). Se ha descrito dislipemia y enfermedad cardiovascular ligadas al consumo de EAA. En general, la ingestión de esferoides anabolizantes C-17a alquilados produce una media de un 30% de disminución en la lipoproteína de alta densidad (HDL) y una media de un 30% de aumen­ to en la lipoproteína de alta densidad (LDL)"^^Los mecanismos de este efecto son desconocidos, pero aparentemente incluyen un aumento en la actividad de la triglicérido lipasa hepática que cataboliza las partícu­ las de HDL La mayor parte de los estudios indican que los esferoides anabolizantes C-17a alquilados inyectados.como los ésteres de testosferona y la nandrolona, ejercer efectos secundarios mínimos sobre los lípidos sanguíneos'™'®^. Los esteroides anabolizantes androgénicos tam­ bién pueden influir en la agregación plaquefaria y en el miocardio, aunque la relación entre estos efectos y el sistema cardiovascular no está clara'®* Se han publicado comunicaciones ocasionales de miocardiopatía y arritmias asociadas con esteroides y se han propuesto varios mecanismos'®*. No está claro si los cambios adversos en los lípidos san­ guíneos como consecuencia de! uso de testosterona dan lugar final­ mente a un aumento de la incidencia de cardiopatía isquémica. La afectación hepática es un efecto secundario bien documen­ tado de la mayoría, aunque no de todos, los esteroides androgéni­ cos anabolizantes C17-a-alquilados,a excepción de la oxandrolona. Por el contrario, la mayor parte de los esteroides no CI7-a-alquilados ejercen una hepatotoxicidad mínima. Las alteraciones fiepáticas asociadas con los esteroides anabolizantes incluyen colestasis, peliosis hepática, adenoma y carcinoma hepafocelular y angiosarcoma hepático y colangiocarcinoma'"’®'” . Los posibles efectos secundarios sobre el sistema reproductor in­ cluyen infertilidad y atrofia festicular en los hombres, y alteraciones menstruales y del tracto genital en las mujeres''’*. Aunque todos los EAA suprimen el eje hipofálamo hipofisario en alguna medida, la in­ fertilidad resultante en los hombres es, generalmente, reversible. La hiperplasia benigna de próstata y el cáncer de próstata también son

stacking).

Capítulo 2 S H orm onas y a ctivid ad física

T A B L A 2 5 .2 E F E C T O S S E C U N D A R IO S D E L O S E S T E R O ID E S A N D R O C É N IC O S A N A B O L IZ A N T E S Cardiovasculares Miocardiopatía Trastornos lipidíeos (disminución de las lipoproteínas de alta densidad, aumento de las lipoproteínas de baja densidad) Aumento de la agregación plaquetaria Aumento del hematocrito Elevación de la tensión arterial Estéticos Ginecomastia Acné Caída de! cabello Estrías cutáneas R eproductores-endocrinos Cambios en la libido Subfertilidad

En los hombres Atrofia testicular Alteración de la espermatogénesis Disfunción eréctil Trastornos prostáticos

En las mujeres Hirsutismo Atrofia de mamas Voz más profunda Virilización (clitoromegalia) Trastornos menstruales H epáticos Colestasis Esteatosis Tumores Adenoma y carcinoma hepatocelular Angiosarcoma hepático y colangiosarcoma PSICOSOCIAIES Agresión Cambios de estado de ánimo Ansiedad Psicosis Irritabilidad Dependencia Síndrome de abstinencia Depresión R elacionados c Infección Hematomas Fibrosis Dolor en la zona de inyección

posibles efectos secundarios del uso de esteroides anabolizantes.pero se han descrito sólo una vez en consumidores de esteroides por lo demás sanos'“ . Los efectos sobre la próstata probablemente depen­ den de la estructura química y de la androgenicidad del fármaco. Los efectos de los EAA en la fertilidad de las mujeres son descono­ cidos. Las dosis altas de andnjgenos disminuyen la FSH circulante y las concentraciones de la globulina transportadora de fiormonas sexuales (SHBG) en las mujeres eugonadales'™, mientras que no se han observado cambios en el nadir medio y en la amplitud del pulso de LH ni en las concentraciones circulantes de estradiol.estrona y es­

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teroides suprarrenales''^'. La menstruación está disminuida o ausente en las usuarias de esteroides. pero la ovulación puede producirse'” . Todos los esteroides anabolizantes androgénicos pueden produ­ cir algún grado de acné si se toman en dosis suficientemente elevadas'“ .Esto es especialmente cierto con las preparaciones de andrógenos potentes, que pueden producir un acné grave con cicatrices. Con excepción de la oxandrolona y quizás de la metenolona,si se utilizan de forma intermitente en dosis pequeñas,la mayor parte de las mujeres experimentan alguna forma de viriiización permanente por el uso de esteroides anabolizantes. El grado de viriiización depende del fármaco, la dosis,la duración del uso y la respuesta individual. Los cam­ bios en la composición corporal durante el uso de corticoides son similares a los que experimentan los niños durante la pubertad- Ade más de efectos secundarios irreversibles, como una voz profunda, el aumento del vello facial terminal y la hipertrofia del clítoris, algunos de los efectos hipertróficos de los esteroides anabolizantes sobre el músculo esquelético en las mujeres pueden ser permanentes. La calvicie es más frecuente con la utilización de EAA que tie­ nen una reducción 5a en andrógenos potentes. En algunos hombres consumidores de esteroides, se puede pro­ ducir ginecomastia por el aumento de los estrógenos circulantes asociados con el uso de andrógenos aromatizables y/o de hCG, con una disminución de la eliminación de los estrógenos circulantes como consecuencia de la alteración de la función hepática y/o con un estado temporal de hipotestosteronemia tras la suspensión de los esteroides anabolizantes androgénicos'''*. Se ha asociado la rotura de los tendones con el uso de EAA ba­ sándose en un pequeño número de casos clínicos publicados y se ha sugerido que estos fármacos predisponen a la rotura de los ten­ dones por la alteración de la estructura de colágeno'” . Es posible que las rápidas adaptaciones de la fuerza producidas por los EAA en el músculo esquelético no se acoplen de forma simultánea con las estructuras tendinosas menos vasculares y de adaptación más lenta, haciendo que los tendones sean la unión más débil de la cadena'” . Varios estudios han sugerido que el uso de esteroides anaboli­ zantes puede dar lugar a una significativa morbilidad psicológica. Las disfunciones psicológicas asociadas con los esteroides anaboli­ zantes incluyen ansiedad.psicosis,irritabilidad,aumento de la agre­ sividad y comportamiento antisocial y violento'^. Además de los problemas de comportamiento, se ha descrito dependencia, sínto­ mas de abstinencia y depresión con y tras el uso no médico de es­ teroides anabolizantes'^'^®. Todos los EAA conocidos se pueden detectar en un análisis de orina (cromatografía de gases, espectrometria de masas) durante un período de tiempo tras la última dosis'^ '’*. La detección de estos fár­ macos depende de varios factores, incluyendo su estructura química, metabolismo, la forma en la que se administran, el patrón de dosis y el uso concomitante de otros fármacos. La valoración de la testosterona ilegal se basa en el cociente urinario de testosterona frente a epitestosterona, con un cociente de 6 como el punto de corte supe­ rior de la legalidad-Debido a que la testosterona no se convierte fácil­ mente a epitestosterona, el uso exógeno de testoterona aumentará este cociente. Algunos deportistas se inyectan epitestosterona antes de las pruebas antidopaje en un intento de enmascarar el uso exóge­ no de testosterona. Para contrarrestar esta estrategia, las concentra­ ciones urinarias de epitestosterona superiores a 200 ng/ml se consi­ deran una prueba de manipulación con epitestosterona. Además, los preparados de corta duración de la testosterona pueden aumentar la testosterona sérica durante sólo unas pocas horas, tras las cuales el cociente testosterona/epitestosterona puede volver rápidamente al nivel basa!. La detección del uso de testosterona representa un desa­ fío para los laboratorios de control antidopaje.

■ Resumen Los EAA son análogos químicamente modificados de la testosterona que actúan uniéndose a los receptores de andrógenos o de glucocor-

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Se cció n V I Endocrinología y vida

ticoides, ejerciendo unos efectos periféricos y centrales sobre los neurotransmisores y mediante la interacción con el IGF-I o sus proteí­ nas de unión en la circulación y/o en los músculos. El músculo es­ quelético es la principal diana tisular de los efectos anabolizantes de los EAA- El efecto anaboüzante de la testosterona es dependiente de la dosis y los aumentos significativos en el tamaño del músculo y en la fuerza sólo se producen con dosis suprafisiológicas. La dosis de EAA usada por los deportistas varía considerablemente y se cree que a menudo supera entre 10y 40 veces la dosis terapéutica recomenda­ da. Los efectos secundarios asociados con e! uso de EAA son nume­ rosos e implican a múltiples sistemas orgánicos. Incluyen acné, atrofia testicular, infertilidad, ginecomastia, estrías cutáneas, dislipemias, en­ fermedad cardiovascular, hepatopatías, alteraciones menstruales, y varios grados de virilización en mujeres y patologías psicosociales.

■ Hormona del crecimiento La GH se ha usado como fármaco de dopaje en el deporte desde inicios de la década de 1980,aunque los primeros estudios científi­ cos que demostraron un claro papel fisiológico para la GH en adultos sóio se publicaron en la literatura médica en 1989'™'“ .No existen en la actualidad estudios científicos adecuados que demuestren que la GH mejora la forma física en las personas sanas, pero se ha visto qje la GH desempeña un papel muy importante en la regulación de la composición del cuerpo en los adultos humanos y en otras especies. En el ganado,se sabe que la GH es un agente «de partición»: específi­ camente dirige las calorías en la comida hacia la síntesis de proteínas y las aparta de la síntesis de grasa. Los animales transgénicos para la GH han aumentado considerablemente los tejidos magros y han re­ ducido la grasa. Cambios similares en la composición del cuerpo se observan er humanos con acromegalia. Fbr otro lado, los adultos con déficit de GH (DGH) tienen una masa corporal magra reducida y un aumento de la masa grasa, especialmente a nivel abdominal. El trata­ miento sustitutivo con GH recombinante (rhGH) en adultos con DGH da lugar a cambios significativos en la composición corporal con, de media, un aumento de 5 kg en la masa magra en el primer mes y una pérdida comparable de 5 kg de grasa Los adultos con DGH muestran una masa muscular, fuerza y acti­ vidad física significativamente reducidas'*'. Además, la suspensión de los suplementos de GH en pacientes con DGH lleva a una reduc­ ción de la fuerza muscular isométrica y del tamaño del músculo en un 5% tras un año'*l Existe una falta de acuenáo general sobre si el tratamiento sustitu­ tivo con GH mejora la actividad física en los pacientes con DGH. De hecho,se ha descrito que la capacidad de ejercicio aumenta en algu­ nos'” '®, pero no en todos los ensayos clínicos controlados con place­ bo llevados a cabo en pacientes adultos con hipopituitarismo'*^,Ade­ más, se ha observado que el tratamiento sustitutivo con GH en pa­ cientes con DGH aumenta la masa magra del cuerpo, pero no la ca­ pacidad aeróbica'“ . Los mecanismos a través de los cuales la GH actúa sobre la capacidad para realizar ejercicio sor más complejos que el simple aumento en la masa magra del cuerpo. Fbr ejemplo, la GH estimula la eritropoyesis en varias situaciones'*® y ejerce efectos cardiovasculares significativos, aumentando el volumen plasmático y el flujo sanguíneo periférico y el volumen ventricular izquiendo por latido y el gasto cardíaco'" '“ .Todos estos factores podrían contribuir a la mejora de la capacidad aeróbica. Las evidencias sugieren que el tratamiento con GH sola, en ausencia de otra forma de programa de ejercicio, puede aumentar la masa magra del cuerpo, pero no su ca­ pacidad funcionarlo que indicaría que el entrenamiento puede te­ ner que combinarse con el tratamiento sustitutivo con GH en estos pacientes para mejorar la forma o la capacidad física'^. Los únicos estudios controlados de los efectos de la GH sobre la función muscular en levantadores de peso experimentados o en atletas no han sido capaces de mostrar un efecto significativo posi­ tivo de la GH sobre la biosíntesis muscular de proteínas o sobre la fuerza''*^'®'.Sólo un estudio ha demostrado un aumento de la masa

libre de grasa y una disminución en la masa grasa en hombres y mujeres sanos sometidos a un ejercicio intenso'^l Dos recientes estudios en hombres'®^ y en mujeres'®^ obesos encontraron que el tratamiento con GH aumentaba la pérdida de grasa en conjunción con la restricción en la dieta y/o el ejercicio. Por otra parte, Lange et al'®^ han demostrado que la rhGH combi­ nada con un entrenamiento de resistencia en mujeres ancianas sa­ nas aumenta la actividad de las enzimas oxidativas musculares en comparación con el ejercicio aislado. La administración de GH du­ rante 3 a 6 meses en personas sanas de edad avanzada aumentaba las concentraciones de lGF-1 respecto a las que se observan en las personas más jóvenes controles, mientras la masa muscular, el grosor de la piel y el contenido mineral de la grasa aumentaba significativa­ mente y disminuía la masa grasaD osis fisiológicas de GH adminis­ tradas durante 6 meses a hombres ancianos sanos con capacidades funcionales bien conservadas han mostrado que son capaces de me­ jorar la composición del cuerpo, aumentando en tejido magro y dis­ minuyendo la masa grasa. Sin embargo, la capacidad funcional no mejoraba, a la par que se describían frecuentes efectos secundarios. Se han propuesto dos estrategias diferentes para detectar el dopaje con GH en el deporte. F^ra el método marcador «objetivos farmacodinámicos de uso de GH», el consorcio GH2000 identificó parámetros bioquímicos del sistema IGFcomo IFG-l,IGF-3y la subunidad ácido lá­ bil (SAL),como marcadores convenientes del uso de GH en combina­ ción con productos de la escisión del procolágeno que también mues­ tran una aumento claro tras el uso de GH.La combinación de IGFBP-3 y del péptido de extensión N-terminal del procolágeno 111(PlllP)'*se propone para proporcionar un gmpo de marcadores que permitan la detección del abuso de GH en deportistas hasta 2 semanas después de la inyección. Durante la fase inicial de aplicación de GH,no obstante, no es esperable que estos marcadores farmacodinámicos indiquen abuso de GH en los deportistas. El método «GH-isoforma»'*se basa en la diferencia de composición de isoformas entre la hormona de creci­ miento recombinante, que consiste fundamentalmente en hGH monomérica de 22 kDa mientras que la hipófisis secreta una variedad de isoformas incluyendo una forma de 20 kOa que carece de 14 aminoá­ cidos, así como isoformas amidadas y acetiladas.Tras la inyección peri­ férica de hGh recombinante de 22 kDa, la producción de la hipófisis de isoformas de GH se ve reducida por una retroalimentación negativa a través de la lGF-1 (fig. 25-1). Si las muestras de suero se someten a los dos análisis de inmunoensayo.uno de los cuales es específico para la hGH monomérica de 22 kDa mientras que el otro reconoce la mayoria de las isoformas liberadas por la hipófisis,se puede calcular el cociente de isoformas. Este abordaje para la detección del dopaje de GH se ha aplicado desde los Juegos Olímpicos de 2004, pero en este momento todavía no ha obtenido un caso positivo de dopaje. Es previsible que ambas estrategias se utilicen de forma conjunta en el futuro y que ten­ gan fundamentalmente su pape! en la toma de muestras por sorpresa fuera de la competición. La prueba de isoformas tiene una ventana para detectar el abuso de GH durante las primeras 36 horas tras la últi­ ma inyección.y el método de objetivo farmacodinámico proporciona una ventana más prolongada.

■ Resumen La GH se ha usado como fármaco para el dopaje en el deporte desde principios de la década de 1980,aunque existen pocos estudios cientí­ ficos adecuados que demuestren que la GH mejora la actividad ffeica er los sujetos sanos. I¿i GH desempeña un papel muy importante para regular la composición del cuerpo en los adultos humanos. El trata­ miento sustitutivo fisiológico con rhGH en adultos con DGH produce cambios significativos en la composición corporal.con un aumento de la masa magray una pérdida de grasa.Sin embargo,el tratamiento con GH sola,en ausencia de alguna forma de programa de ejercicio,puede aumentar la capacidad de masa magra corporal,pero no su capacidad funcional, lo que indicaría que el entrenamiento tiene que combinarse con el tratamiento sustitutivo con GH en estos pacientes para mejorar la

Capítulo 2 5 H orm onas y a ctivid ad física

1191

hGH recombinante

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hGH de 22 kDa y varias otras

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Lavar para retirar la hGH no ligada

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Figura 25-1 ■ Imrunoensayos diferen­ ciales para la composición de isoformas de la hormona del crecimiento.

forma física.Los únicos estudios controlados sobre los efectos de la GH sobre la función muscular en levantadores de pesos experimentados o en atletas no han sido capaces de demostrar un efecto positivo signifi­ cativo de la GH sobre la biosíntesis de proteínas musculares o sobre la fuerza.Se han propuesto dos estrategias diferentes para detectar el do­ paje con GH en el deporte: los parámetros del sistema IGpcomo IGF-I, lGFBP-3y la SAL, son marcadores adecuados del uso de GH en combi­ nación con los productos de escisión del colágeno, el «método de las isoformas del colágeno» se basa en las diferencias en la composición de las isoformas entre la hormona recombinante y la endógena.

Erltropoyetlna y sistema EPO La eritropoyetina (EPO), una hormona glucoproteica producida de forma natural por el riñón y el hígado, es un factor de crecimiento esencial para los progenitores eritroides de la médula ósea. Una vez liberada, sirve para estimular un aumento de la hemoglobina. De esta forma, aumenta la capacidad de transportar oxígeno de la sangre^™. Los efectos del ejercicio físico sobre la concentración de EPO circu­ lante se han estudiado en varias discipíinas. incluyendo el esquí de fondo, el ciclismo, los corredores de fondo y el biatlon^®. Los resultados indican que la concentración de EPO no está significativamente afec­ tada por momentos aislados de ejercicio intenso, aunque se observa­ ron pequeños aumentos de forma ocasional unas pocas horas después de una carrera de fondo^'.A pesar de la falta de respuesta de la EPO a la actividad física aguda, el número de reticulocitos puede aumentar entre 1y 2 días tras el ejercicio^®. Es probable que las hormonas de es­ trés, como las catecolaminas y el cortisol. estimulen la liberación de hematíes jóvenes desde la médula ósea. El entrenamiento mantenido se asocia con un aumento del recuento de reticulocitos^. Las concen­ traciones de hemoglobina y de hematocrito pueden estar incluso por debajo de lo normal. La denominada anemia del deporte es una seudoanemia en la que el volumen plasmático está aumentado^*, Lavoie et al^’ investigaron los efectos de la EPO recombinante sobre el metabolismo en ratas. Los autores encontraron que a los

Pref, hGH hipofisaria

Añadir detección de mAc para medir la cantidad de isoformas no ligadas

XXX XX oo o o oo o

YYYYYY Pref. 22 kDa

Pref, hGH hipofisaria

15 días de la administración de rEPO se producía un aumento signi­ ficativo en el hematocrito. Además, encontraron que las ratas que hacían ejercicio en el grupo de rEPO tenían mayor glucógeno mus­ cular, ácidos grasos libres más elevados y concentraciones más ba­ jas de lactatos en comparación con las de los controles. Los resulta­ dos sugieren que el uso de sustrato energético durante el ejercicio se ve afectado por el aumento de la disponibilidad de oxígeno. Conclu­ yeron que la suplementación con rEPO daba lugar a una menor con­ tribución del metabolismo anaeróbico a la producción de energía. Debido a que los deportistas de resistencia son especialmente sensibles a la capacidad de transporte de oxígeno en su sangre, cualquier sustancia que mejore esta capacidad proporciona un tre­ mendo avance aeróbico. Esta ventaja se evidencia por la práctica conocida desde hace mucho tiempo de vivir y de dormir a grandes altitudes''” . Otro método para lograr este aumento es mediante el dopaje con sangre, que implica la transfusión autóloga de sangre previamente donada tras un período de recuperación del hemato­ crito o mediante una transfusión homóloga de un dorante compa­ tible. Estas transfusiones aumentan artificialmente el hematocrito y por tanto, la capacidad de transporte de la sangre. Una alternativa al dopaje,el fármaco EPO,aumenta el hematocri­ to cuando se administra en su forma recombinante® Se detectó que la rhEPO la usaban los deportistas en deportes aeróbicos poco después de su lanzamiento al mercado como fármaco estimulante de la eritropoyesis^. Este fármaco es efectivo y no requiere la dona­ ción inicial de sangre ni tiene los posibles riesgos de la transfusión para lograr un aumento en el hematocrito.Se considera lo suficien­ temente eficaz como para que muchos ciclistas y otros deportistas aeróbicos consideren que la EPO es una necesidad de su trabajo en los niveles más altos de sus deportes. Aunque se han llevado a cabo pocos estudios sobre el potencial e^ gogénico de la liiEPO.algunos investigadores han llegado a conclusio­ nes similares a las alcanzadas en los estudios de dopaje con sangre. Birkeland et al^ llevaron a cabo un ensayo clínico,doble ciego, contro­ lado por placebo,de 4 semanas de suplementos con rhEPO usando una bicicleta ei^ométrica para medir los efectos. Los autores describieron

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Se cció n V I Endocrinología y vida

que en los sujetos con rhEPO.el hematocrito aumentaba del 42,7% al 50,8%. Además, la aumentaba significativamente de 63,6 a 68,1 ml/kg/min,un 7% de aumento.Ninguna medida mostró un aumen­ to significativo en el grupo control. Hallazgos similares fueron observa­ dos por Ekblom y Beiglund^. Estos autores describieron un aumento del 6 al 11% en el hematocrito, y aumentos en laVOj^j^ en el momento del a^tamiento tras 7 semanas de administración de rhEPO. Williams y Branch^’ describieron que un aumento de 1 g/dl de hemoglobina en un deportista con un gasto cardíaco de 25 ml/min aumentaría el transporte de oxígeno en 335 mi, lo que se extrapola a un 8% de aumento, dado un normal de 4.000 mi Oj/min.La elevación artificial de la concentración de hemoglobina puede te­ ner consecuencias peligrosas. En 1987, e! primer año de uso de EPO en Europa, cinco ciclistas holandeses murieron por razones no acla­ radas, Entre 1997 y 2000,18 ciclistas murieron de ictus, infarto de miocardio o tromboembolismo puimonar'^l En contraposición con el efecto del entrenamiento de resisten­ cia, que provoca un aumento del volumen plasmático, la adminis­ tración de rhEPO produce un aumento selectivo en la masa de he­ matíes, Si el hematocrito supera el 0,50, la viscosidad de la sangre y la poscarga cardíaca aumentan de forma significativa. El principal riesgo de eritrocitosis con hematocritos superiores al 0,55 incluyen insuficiencia cardíaca,infarto de miocardio, convulsiones, fenóme­ nos tromboembólicos periféricos y tromboembolismo pulmonai^*®. Desde los Juegos Olímpicos de Atlanta en 1996, se han utilizado valoraciones con espectrometría de gases y cromatografía de ma­ sas para detectar la EPO exógena en la orina'^1 Recientemente, la cromatografía líquida de alta afinidad también se ha usado para detectar péptidos en la orina'’*.A pesar de estos recientes avances, la EPO exógena sigue siendo una sustancia especialmente difícil de detectar mediante las pruebas. Dos equipos de científicos desarrollaron las pruebas para detectar la EPO que se utilizaron en los J u e ^ Olímpicos de Sydney F^rissotto et al^ desarrollaron una prueba indirecta basada en la medición de cinco parámetros sanguíneos incluyendo reticulocitos, hematocrito, EPO séri­ ca, hematocrito y receptor soluble de la transferrina y el porcentaje de macnDcitos.Se desarrollaron dos modelos.El modelo «on» usaba todos los parámetros para detectar el uso de EPO reciente. El modelo «off» usaba tres parámetros para detectar el uso de EPO de forma más retrospectiva.El modelo «on»se utilizó como pnjeba de detección sistemática en los Juegos Olímpicos de Sídney La confirmación del uso de rhEPO se hacía mediante el uso de una técnica isoeléctrica de foco/inmunoblot/quimloluminiscencia que estaba disponible para detectar las dife­ rentes glucoformas de EPO recombinante frente a la nativa®’.Este méto­ do también se puede aplicar para detectar el uso del nuevo agente esti­ mulante de la eritropc^is, la darbopoyetina a^'^. La limitación de esta técnica está en que permite la detección de EPO sólo unos pocos días trassu uso. En los Juegos Olímpicos de Sídney se requirieron ambas prue­ bas para confinnar el uso de EOP y no se detectó ningún caso positivo. A pesar del desarrollo de una pmeba para la rhEPO,sigue habien­ do muchas preguntas por resolver. El desarrollo de productos adicio­ nales de rhEPO puede tener glucoformas e isoformas diferentes e indistinguibles. Además, se pueden prever otros nuevos abordajes para mejorar el transporte de oxígeno, incluyendo las hemoglobinas polimerizadas y entrecruzadas (transportadores de oxígeno basados en las hemoglobinas. HBOC),sustitutos de los perfiuorohidrocarbonosy los miméticos del 2,3-dihidrofosfoglicerato (2,3-DPG).Este últi­ mo grupo, incluyendo el líSR 13, actúan desplazando la curva de sa­ turación de oxígeno hacia la izquierda y aportando más oxígeno a los tejidos por molécula de hemoglobina^". Los avances en la ciencia en relación con et dopaje requieren más investigaciones.

■ Resumen La EPO es un factor de crecimiento esencial para los progenitores eritroides en la médula ósea. Una vez liberada, sirve para estimular el

aumento en la hemoglobina y así aumentar la capacidad de transpor­ te de oxígeno de la sangre. La EPO aumenta el hematocrito cuando se administra en su forma recombinante. Se ha reconocido que la rhEPO la usan los deportistas de deportes aeróbicos desde el inicio de su comercialización como fármaco estimulante de la eritropoyesis. Las concentraciones de hemoglobina artificialmente aumenta­ das pueden tener consecuencias peligrosas. La administración de rhEPO produce un aumento selectivo de la masa de eritrocitos. El principal riesgo de la eritrocitosis incluye insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, convulsiones, fenómenos tromboembólicos periféricos y tromboembolismo pulmonar BIBLIOGRAFÍA 1. Wade CE. Hormonal regulation of fluid homeostasis during and following exercise. In Warren IWP, Constantini NW, eds. Contemporary Endocrinology: Sports Endocrinology. Totowa, N J: Humana Press, 2000:207-225. 2. Cumming DC. Hormones and athletic performance. In Felig P, Baxter JD, Frohman LA, eds. Endocrinology and Metabolism, 3rd ed. New York; McGraw-Hill, 1995:1837-1885. 3. Peyrin L, Pequignot JM , Lacour JR , et al. Relationships between catecholamine or 3-methoxy 4-hydroxy phenylglycol changes and the mental performance under submaximal exer­ cise in man. Psychopharm acology 1987;93:188-192. 4. Rogers G, Goodman C, Rosen C. Water budget during ultraendurance exercise, Med Sci Sports Exerc 1997;29:1477-1481. 5. Wade CE, Claybaugh J. Renin activity, vasopressin concentration, and urinary excretory responses to exercise in men. J Appl Physiol 1980;49:930-936, 6. NoseH, TaicamataA, MaclcGW, et al. Right atrial pressure and AN P release during prolonged exercise in a hot environment. J A p p l Physiol 1994;76:1882-1887. 7. Cuneo RC, Espinar EA, Nicholls MG, et al. Renal, hemodynamic, and hormonal responses to atrial natriuretic peptide infusions in normal man, and effect of sodium intake. J Clin Endocrino] Metab 1986;63:946-953. 8. Mudambo KS, Coutie W, Rennie M J. Plasma arginine vasopres­ sin. atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide responses to long-term field training in the heat: effects of fluid ingestión and acclimatization. Eur J Appl Physiol Occup Physiol 1997;75:219-225. 9. Nishikimi T, Morim oto A, Ishikawa K, et al. Different secretion patterns of adrenomedullin, brain natriuretic peptide, and atrial natriuretic peptide during exercise in hypertensive and normotensive subjects. Clin Exp Hypertens 1997;19:503-518. 10. Tidgren B, Hjemdahl P, Theodorsson E. et al. Renal neurohormonal and vascular responses to dynam ic exercise in humans. JA p p l Physiol 1991;70:2279-2286. 11. Wade CE. Ramee SR, Hunt MM, et al. Hormonal and renal responses to converting enzyme inhibition during maximal exercise, J Appl Physiol 1987;63:1796-1800. 12. Davies CT, Few JD, Eílects oí exercise on adrenocortical function. J Appl Physiol 1973;35:887-891. 13. W ittert GA, Stewart DE, Graves MP, et al. Plasma corticotrophin releasing factor and vasopressin responses to exercise in normal man. Clin Endocrinol 1991;35:311-317. 14. Kjaer M, Secher NH. Bangsbo J. et al. Hormonal and metabolic responses to electrically induced cycling during epidural anesthesia in humans. J Appl Physiol 1996;80:2156-2162. 15. Raastad T, Bjoro T, Hallen J. Hormonal responses to high- and moderate-intensity strength exercise. Eu r J Appl Physiol 2000; 82:121-128. 16. Few JD. Effect of exercise on the secretion and metabolism of cortisol in man. J Endocrinol 1974;62:341-353. 17. Brandenberger G, Follenius M. Influence of timing and intensity of muscular exercise on temporal patterns of plasma cor­ tisol levels. J Clin Endocrinol Metab 1975;40:845-849. 18. Oleshansky MA, Zoltick JM , Hermán RH, et al. The influence oí fitness on neuroendocrine responses to exhaustive treadmill exercise. Eur J Appl Physiol Occup Physiol 1990;59:405-410. 19. FarreU PA, Garthwaite TL, Gustaíson AB. Plasma adrenocorticotropin and cortisol responses to submaximal and exhaus­ tive exercise. J Appl Physiol 1983;55:1441-1444.

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CAPITULO 26

ENDOCRINOLOGÍA Y ENVEJECIMIENTO Steven W. /. Lamberts

Endocrinología del envejecimiento, 1197

La longevidad media de la especie humana se sitúa actualmente en­ tre los 75 y 78 años y aumentará a 85 años durante los próximos 10 años',pero no está claro si estos años adicionales serán satisfactorios.La mayoría de los datos indican una mejoría discreta en el núme­ ro de años vividos con salud,pero un aumento mucho mayor de años vividos con afectación de las funciones físicas, mentales y sociales^ El número de días con actividad mermada, ingresos hospitalarios y atención domiciliaria aumenta marcadamente a partir de los 70 añoslUn estudio americano, el US. National Health Interview Survey indicaba que más de 25 millones de personas ancianas sufren discapacidad física,y que el número de personas que necesitan asis­ tencia para las actividades cotidianas aumenta del 14% entre las per­ sonas de 65 y 75 años al 45% entre los mayores de 85 años*-I

■ Envejecimiento y fragilidad física A lo largo de la vida adulta,todas las funciones fisiológicas comienzan a disminuir gradualmente®. Aparece una menor capacidad para la síntesis proteica celular, una disminución de la función inmunitaria, un aumento de la masa adiposa, una pérdida de masa y de fuerza musculares,y una disminución de la densidad mineral ósea^ La ma­ yoría de los adultos mayores mueren de aterosclerosis, cáncer o de­ mencia, pero en un número creciente de los ancianos «sanos" la pérdida de fuerea muscular es el factor limitante que determina sus posibilidades de llevar una vida independiente hasta la muerte. La discapacidad relacionada con la edad está caracterizada por debilidad general, movilidad y equilibrio alterados y poca resisten­ cia. En los más ancianos, este estado se denomina definida como «un estado de reservas fisiológicas reducidas asocia­ do con un aumento de la susceptibilidad a la incapacidad»^ Las manifestaciones clínicas de la fragilidad física son caídas, fracturas, incapacidad de realizar las actividades cotidianas y pérdida de la independencia. Las caídas contribuyen al 40% de los ingresos en residencias para la tercera edad**. La pérdida de fuerza muscular es un factor importante en la apa­ rición de la fragilidad. La debilidad muscular está causada por el envejecimiento de las fibras musculares y de su inervación, por la osteoartrosis y por las enfermedades crónicas debilitantes^ Una vida sedertaria,una escasa actividad física y la inactividad también son determinantes importantes del declive de la fuerza muscular.

fragilidad física,

En un estudio de 100 ancianos frágiles ingresados en residencias para la tercera edad (edad promedio.87 años),estaban muy relacio­ nadas la masa y la fuerza de los músculos de las extremidades infe­ riores"^. El entrenamiento supervisado haciendo ejercicios de resis­ tencia (45 minutos tres veces por semana durante 10 semanas) do­ bló la fuerza musculary aumentó de forma significativa la velocidad del paso y la posibilidad de subir escaleras. Estos resultados de­ muestran que la fragilidad en la población anciana no es un efecto irreversible del envejecimiento y de la enfermedad,sino que se pue­ de modificare incluso prevenir'".Además,en los ancianos no disca­ pacitados que viven en la comunidad, las medidas objetivas de la función de las extremidades inferiores son muy predictivas de la incapacidad ulterior".Es posible lograr la prevención de la fragi­ lidad solamente con el trabajo muscular (entrenamiento). Sin em­ bargo, el ejercicio es difícil de aplicar en la rutina diaria de la pobla­ ción anciana y en los programas de ejercicios el número de aban­ donos suele ser muy importante. Parte del proceso de envejecimiento que afecta a la composi­ ción del cuerpo (es decir, pérdida de músculo [fuerza] y de hueso, incremento de la masa grasa) puede relacionarse también con cambios en el sistema endocrino®. Los conocimientos actuales han clarificado los efectos a largo plazo del tratamiento hormonal sustitutivo en la composición corporal, así como sobre la aterosclerosis. el desarrollo de cáncer y la función c

E N D O C R IN O L O G ÍA D E L E N V E jE C IM IE N T O Los dos cambios clínicos más importantes en la actividad endocrinológica durante el envejecimiento afectan al páncreas y a la glándula tiroides. Aproximadamente,el 40% de los individuos entre 65 y 74 años de edad y el 50% de los mayores de 80 tienen una tolerancia alterada a la glucosa o diabetes mellitus.y casi el 50% de los ancianos padecen diabetes no diagnosticada'^.Estos adultos tienen riesgo de sufrir com­ plicaciones secundarias,principalmente macrovasculares,aun ritmo acelerado. Los cambios a nivel del receptor y posreceptor de insulina pancreáticos asociados con el envejecimiento son componentes crí­ ticos de la endocrinología del envejecimiento. Aparte de una (relati­

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1198

Se cció n V I Endocrinología y vida

va) secreción disminuida de insulina por parte de las células p, la re­ sistencia periférica a la insulina relacionada con una dieta pobre, la inactividad física, el aumento de la masa adiposa abdominal y la dis­ minución de la masa magra corporal contribuyen al deterioro del metabolismo de la glucosa'^. El tratamiento dietético, el ejercicio, los fármacos hipoglucemiantes orales y la insulina son cuatro compo­ nentes del tratamiento de estos pacientes, cuyos cuidados médicos son costosos e intensivos (v. Cap. 26). La disfunción tiroidea relacionada con la edad también es frecuente'lEntreel 5y el 10% de mujeres ancianas muestran concen­ traciones plasmáticas bajas de tiroxina (T J y elevadas de tirotropina'^ Estas alteraciones están causadas principalmente por la autoinmunidad y, por tanto, son una expresión de enfermedad asociada con la edad, más que una consecuencia del proceso de envejeci­ miento. El envejecimiento normal va acompañado de una ligera disminución de la liberación hipofisaria de tirotropina, pero espe­ cialmente de una degradación periférica disminuida de T^, lo que deriva en un declive gradual dependiente de la edad de las concen­ traciones séricas de triyodotironina (T 3),sin cambios en las deT^ ‘I Esta ligera disminución délas concentraciones plasmáticas de Tj se produce principalmente dentro de los amplios límites normales de la población anciana sana,y su relación con los procesos de enve­ jecimiento no resulta convincente. Actualmente, no está resuelta la cuestión sobre los posibles beneficios del tratamiento sustitutivo con Tj en los ancianos sanos. Los cambios en la sensibilidad a la insulina y en la función del tiroi­ des que se producen en la población anciana tienen a menudo impor­ tancia clínica,y se diagnostican y tratan como enfermedades. Otros tres sistemas hormonales muestran una disminución de las concentracio­ nes de hormonas circulantes durante el envejecimiento nomal.y estos cambios se han considerado principalmente fisiológicos (figs. 26-1 y 26-2).Se han desarrollado estrategias de tratamiento hormonal susti­ tutivo, pero muchos aspectos permanecen controvertidos, e intentar restituir los niveles hormonales sanguíneos a los de pacientes de 30 a 50 años no ha demostrado ser beneficioso ni seguro. La es el cambio más espectacular y más rápido que se produce en las mujeres de alrededor de 50 años” .La producción cíclica de estradiol durante los años reproductores cambia a niveles de estradiol muy bajos y constantes. Durante muchos años, la visión prevalente era que la menopausia era el resultado del agotamiento de los folículos ováricos. Una perspectiva alternativa es que los cam­ bios relacionados con la edad en el sistema nervioso central y en la unidad hipotálamo-hipofisaria son los que inician la transición menopáusica. Se impone la evidencia de que tanto el ovario como el cerebro son marcapasos clave en la menopausia'^ Los cambios en la actividad del eje hipotálamo-hipófiso^onadal en los hombres son más lentos y sutiles. Durante el envejecimiento, se produce un declive gradual de las concentraciones séricas de testosterona total y libre'^. La se caracteriza por una disminución del número de células de Leydig testiculares y de su capacidad secretora, así como por una disminución relacionada con la edad de la secreción episódica y estimulada de gonadotropinas'® ‘’.El asiento principal del efecto del envejecimiento parece ser la capacidad de las células de Leydig de responder a la LH con un incremento de la producción de testosterona. El segundo sistema hormona! con cambios relacionados con la edad es la un término que describe el declive gra­ dual de las concentraciones circulantes de deshidroepiandrosterona (DEHA) y su sulfato (DHEAS)'*''®. La secreción suprarrenal de DHEA disminuye gradualmente en el tiempo, mientras que la de corticotropina, que está fisiológicamente unida a las concentracio­ nes plasmáticas de cortisol, permanece inmodificada. En ambos sexos, el declive de las concentraciones de DHEA y DHEAS, por tan­ to, contrasta con el mantenimiento de la concentración plasmática de cortisol y parece estar causado por una disminución selectiva del número de células de la zona reticular funcional de la corteza suprarrenal, y no por la regulación del marcapasos central (hipotalámico) del envejecimiento^.

menopausia

andropausia

¿Marcapasos del envejecimiento?

IGF-I i

E2 i /TI

DHEA i

Durante el envejecimiento: Menopausia: E2Í Andropausia; T i Andrenopausia: DHEA \ Somatopausia: GH/IGF-I \ Figura 26-1 ■ Durante el envejecimiento aparece un declive de las activi­ dades de varios sistemas hormonales. Izquierda, una disminución de la liberación de hormona del crecimiento (GH) por parte de la hipófisis pro­ voca un descenso de la producción del factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-1) en el hígado y otros órganos (somatopausia). Medio, una dismi­ nución de la liberación de la hormona gonadotropina luteinizante (LH) y de la hormona foliculoestimulante (FSH) y la secreción disminuida a nivel gonadal (disminución del estradiol |E^| en los ovarios y disminución de la testosterona |T1 en los testículos) originan menopausia y andropausia, respectivamente. Gusto después del inicio de la menopausia, los niveles séricos de LH y FSH aumentan rápidamente.) Derecha, las células de la corteza suprarrenal responsables de la producción de deshidroepiandrosterona (DHEA) disminuyen su actividad (andropausia) sin cambios clínicos evidentes en la secreción de corticotropina (hormona adrenocorticotrópica, ACTH) y de cortisol. Existe la hipótesis de que un marcapasos central en el hipotálamo o en las áreas cerebrales superiores (o en ambos), junto con cambios en los órganos periféricos (ovarios, testículos y corteza suprarrenal), regulan el proceso de envejecimiento de estos ejes endo­ crinos. PRL: prolactina; T^: tiroxina; TSH: tirotropina.

adrenopausia,

El tercer sistema endocrino cuya actividad se reduce gradual­ mente durante el envejecimiento es el eje hormona del crecimien­ to (GH)-factor de crecimiento de tipo insulina (IGF-I) (v fig .26 -2 )^ 2 i La amplitud media y la duración de los pulsos y la fracción de GH segregada, pero no la frecuencia de pulsos, disminuyen gradual­ mente durante el envejecimiento. Paralelamente, en ambos sexos aparece una reducción progresiva de las concentraciones circulan­ tes de lGF-P'-2^No hay pruebas de que exista un factor periférico en este proceso de y su marcapasos desencadenante parece estar principalmente localizado en el hipotálamo,ya que los somatotropos hipofisarios, incluso en las personas más ancianas.

somatopausia,

C a p ítu lo 2 6 E n d o c rin o lo g ía y e n v eje cim ien to

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Hombres 28242016-

• • •

•

•

f

• •

•

• •

•

Edad (años)

••

Edad (años)

Figura 26-2 ■ Cambios en las concentraciones hormonales de mujeres sanas (izquierda] y hombres sanos (derecha) durante el proceso de envejecimiento. Secreción de estrógenos a lo largo de la vida de una mujer normal (expre­ sado como excreción urinaria de estrógenos) (A) e índice promedio de testosterona (T) libre (la proporción entre T total sérica y niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales) durante la vida de un hombre sano (B). (De Guyton AC. En; Guyton AC [edI-Textbook of Medical Physiology, 8.“ ed, Philadelphia, W B Saunders, 1991 ;899.) Con­ centraciones séricas de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) en 114 mujeres sanas (C) y 163 hombres sanos (D). {Adaptado de Ravaglia G, Forti P, Maioli F, et al. The relationship of dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) to endocrine-metabolic parameters and functional status in the oidest-old. Resultsfrom an Italian study on healthy free-living over-ninety-year-olds. | Clin Endocrinol Metab 1996;81 [3]:1173.) La evolución de las concentraciones séricas del factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-I) en 131 mujeres sanas (E) y 223 hombres sanos (F) durante el envejecimiento. Nótese la diferencia en la distribución de las edades en los distintos paneles. {Adaptado de Corpas E, Harman SM, Blackman MR. Human growth hormone and human aging. Endocr Rev 1993;14[11;20.)

8 2 .Ü I @

pueden recuperar su capacidad secretora de juventud por el tratamiento con péptldos liberadores de GH (v. más adelante). No está ciaro si los cambios de la función gonadal (menopausia, andropausia) están interrelacionados con los procesos de adrenopausia y somatopausia, que tienen lugar tanto en el hombre como

en la mujerTampoco se han podido relacionar los aspectos funcio­ nales (tamaño y fuerza muscular, masa grasa y ósea, progresión de la aterosclerosis y cambios en la función cognitiva) con estos cam­ bios de la actividad endocrina. Sin embargo, algunos efectos del envejecimiento normal se parecen mucho a los de un déficit (aísla-

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S e cció n V I Endocrinología y vida

do) hormonal (hipogonadismo, déficit de GH),que en sujetos en la edad adulta media revierten de forma satisfactoria con el tratamien­ to sustitutivo con la hormona apropiada^''-^l Aunque el envejeci­ miento no es simplemente el resultado de un estado hormonal de­ ficitario variable, la intervención médica en el proceso de la meno­ pausia, andropausia, adrenopausia o somatopausia puede prevenir o retardar algunos aspectos del proceso de envejecimiento.

Menopausia La menopausia es el cese permanente de la menstruación como resultado de la pérdida de la función folicular ovárica y se diagnos­ tica retrospectivamente tras 12 meses de amenorrea. En la mayoría de las mujeres, este período de declive estrogénico determina reacciones vasomotoras, estado depresivo y trastornos geni­ tourinarios. En los años siguientes.la pérdida de estrógenos va acompa­ ñada de una incidencia elevada de rie^o de enfermedad cardiovascu­ lar,pérdida de masa ósea y trastornos cogniüvos.Laedad promedio de la menopausia (51,4 años) no ha cambiado con el tiempo y parece estar determinada principalmente por factores genéticos.

Empleo perimenopáusico del tratamiento hormonal sustitutivo Los síntomas característicos debidos a la reducción brusca de la producción de estrógenos alrededor de la menopausia son altera­ ciones del ciclo menstrual, cambios vasomotores (sofocaciones, sudores nocturnos) y complicaciones urogenitales (atrofia vaginal acompañada de irritación y sequedad,dispareunla y atrofia del epi­ telio uretral que causa alteraciones de la micción). Otros síntomas son irritabilidad, cambios de humor, dolor articular y trastornos del sueño. La frecuencia, la gravedad, la aparición y la duración de los síntomas varían mucho entre individuos y entre grupos étnicos. Al­ rededor del 75% de las mujeres de la civilización occidental experi­ mentan pocos síntomas molestos durante la transición hacia la menopausia, por lo que el tratamiento hormonal sustitutivo (THS) no se necesita o no se solicita^. El THS alivia rápidamente los síntomas de la menopausia. Las so­ focaciones y la inestabilidad vasomotora, así como los síntomas de atrofia urogenital desaparecen rápidamente cor el inicio del THS.

Tratamiento hormonal sustitutivo a largo plazo A medida que aumenta ia esperanza de vida,el tiempo que la mujer vive después de la menopausia constituye más de un tercio de su vida. El THS a largo plazo (5-10 años) parece tener ventajas relativas a la prevención de tres trastornos crónicos frecuentes en las perso­ nas ancianas: enfermedades cardiovasculares, osteoporosis y de­ mencia, A principios de la década de 1990,varios estudios prospectivosy cruzados demostraron una reducción estadísticamente signi­ ficativa de la enfermedad coronaria en las mujeres menopáusicas que estaban tomando THS. Grady et al^' presentaron un metaanálisis de estudios observacionales publicados y observaron que el THS se asociaba con un tercio menos de enfermedad coronaria fa­ tal. Un metaanálisis de 25 estudios observacionales realizados entre 1976 y 1996 mostró que el riesgo relativo para la enfermedad coro­ naria en mujeres que habían utilizado THS en comparación con las que nunca lo habían usado era de 0,70^1 El Nurse’s Health Study fue una investigación amplia conducida en 121.700 enfermeras con edades entre 30 y 55 años. En el último informe compilado con datos de 70.533 enfermeras posmenopáusicas tras más de 20 años de seguimiento,el riesgo global de enferme­ dad coronaria en consumidoras actuales de THS era menor, con un riesgo relativo de 0,6P. Sin embargo, durante los pasados 5 años, los hallazgos de diversos estudios aleatorios, prospectivos y controlados han cambiado com­

pletamente las actitudes concernientes a los beneficios y perjuicios del THS, El estudio Women’s Health Iniciative (WHQ incluyó dos gran­ des estudios clínicos aleatorios,controlados con placebo.incluyendo estudios con estrógenos solos y estrógenos-progestágenos combinados,en más de 161.000 mujeres posmenopáusicas «sanas»,de edades comprendidas entre 50 y 79 años” .Se esperaba que el WHl,que fue diseñado para ser completado en 2005, demostraría definitivamente si los estrógenos son o no cardioprotectores.Sin embargo, el estudio estrógenos-progestágenos contra placebo, que incluyó a más de 16,000 mujeres, se suspendió en 2002 debido a un incremento de las complicaciones cardiovasculares (enfermedad coronaria, AVC y tromboembolismo venoso), así como un aumento de la incidencia de cáncer de mama en el grupo en tratamiento^®. Aunque se habían observado importantes beneficios (reducción del riesgo de fracturas y cáncer de colon),se concluyó que los riesgos del tratamiento com­ binado estrógenos-progestágenos superaban a los beneficios. El estu­ dio con estrógenos solos contra placebo incluyó aproximadamente a 11,000 mujeres que habían sido sometidas a una histerectomía y que,por tanto,no necesitaban progestágenos,Este estudió también se interrumpió precozmente debido a un pequeño incremento en el riesgo de cáncer de mama y enfermedad coronaria, mientras que el riesgo de fracturas había disminuido®. Otros tres estudios aleatorios apoyaron la ausencia de beneficios del THS para la prevención de la enfermedad coronaria y el ictus^'"®. Estos estudios fueron realizados en mujeres posmenopáusicas con ictus isquémico o con un accidente isquémico transitorio,^* o en mu­ jeres con enfermedad coronaria documentada^. Tomados en conjunto, el WHI,que estudió a mujeres presuntamente sanas en el reclutamiento, y los otros tres estudios realizados en muje­ res con enfermedades cardiovasculares documentadas, se discute fuertemente contra las anteriores presunciones hechas sobre ia base de estudios observacionales que las consumidoras de estrógenos te­ nían una reducción del 30 al 40% de riesgo de mortalidad y morbilidad por enfermedad coronaria respecto a las no consumidoras. Una serie de comentarios han dirigido las diferencias en los ha­ llazgos entre los estudios observacionales y los estudios aleatorios^-^. El uso de la salud como sesgo, ia edad en la que las partici­ pantes en el estudio empezaron el THS, las diferentes preparaciones de estrógenos y progestágenos,y las dosis,todos ellos han sido men­ cionados como posibles motivos de confusión. Fbsteríormente,diversos estudios han confirmado el riesgo de cán­ cer de mama, el cual aumenta con la mayor duración del THS^^^**, En el Million Women Study,usuarias actuales de estrógenos tuvieron un riesgo aumentado de incidencia de cáncer de mama invasivo del 30%, mientras que en las mujeres que usaban estrógenos más progestágenos este riesgo se dobló.Sin embargo,en usuarias previas de THS no se incrementó el riesgo^. Tampoco las expectativas anteriores de estudios observaciona­ les según las cuales los estrógenos podrían prevenir el declive cognitivo fueron confirmadas por estudios aleatorios controlados con placebo. El tratamiento con estrógenos solos no reduce la demen­ cia ni el deterioro cognitivo leve en las mujeres de 65 años o más, mientras que la combinación estrógenos-progestágenos dio tugar a riesgos ligeramente aumentados para ambos puntos'"’. La eficacia del THS en la prevención de fracturas osteoporóticas sigue siendo indiscutible, aunque solamente han sido realizados unos pocos estudios prospectivos^^ Los hallazgos del estudio WHl son tan importantes y han sido tan ampliamente difundidos que han implantado la percepción de que el THS, en general, acarrea riesgos que exceden a los beneficios. Fundientes de nuevas evidencias, actualmente se recomienda de modo general no utilizar estrógenos más progestágenos en la pre­ vención de los trastornos crónicos en las mujeres posmenopáusi­ cas. Tampoco estaría recomendado el uso de estrógenos solos en las mujeres que han sufrido una fiisterectomía. Varios autores han resumido la extensa evidencia experimental con respecto a las acciones protectoras endoteliales, cardíacas y neurológicas de los estrógenos, y sugieren que deberían realizarse más estudios

Capítulo 2 6 Endocrinología y e nvejecim iento

clínicos, incluyendo principalmente a mujeres participantes al inicio de la menopausia-Algunas evidencias apoyan la idea de que el inicio de ia menopausia es un período crítico para e! inicio delTHS^'. Dada las incertidumbres presentes,actualmente el THS solamente está recomendado en el período perimenopáusico en las mujeres que sufren síntomas de la menopausia. El THS es altamente efectivo para aliviar los sofocos y la sudoración nocturna. Se observó una aso­ ciación entre cáncer y estrógenos hace muchos años. Diez años de estrógenos sin oposición de progestágenos aumenta el riesgo de cán­ cer de endometrío en 10veces^.Fbr esta razón,los regímenes de THS se complementaron con progestágenos,que prevenían casi comple­ tamente este exceso de riesgo de cáncer de endometrio. Las dosis de estrógenos aconsejadas actualmente fueron diseña­ das originalmente para prevenir la pérdida ósea, y los regímenes con progestágenos fueron contrapuestos para prevenir el cáncer endometrial. Varias preparaciones de estrógenos y progestágenos están disponibles para elTHS^^.Los componentes de las preparacio­ nes disponibles varían en sus efectos sobre los diferentes tejidos diana. Las preparaciones comerciales difieren en su efecto clínico por el diseño, y cada mujer difiere en sus respuestas. El THS puede ser administrado oralmente, por vía transdérmica, tópica, o como implantes subcutáneos. Aunque el THS en el estado perímenopáusico puede causar al­ gunos síntomas (p.ej.,descarga vaginal,sangrado uterino y tensión mamaria), alivia muchos otros, incluyendo los sofocos y la intensi­ dad de la sudoración nocturna''^ Grady ha estimado que un efecto adverso puede producirse en una de cada 1.000 mujeres de 50 años o más que utilizan e! THS durante un año'*l El régimen de THS utili­ zado en el estudio WHl combinó 0,625 mg/d de estrógeno equino conjugado y 2,5 mg/d de acetato de medroxiprogesterona. La dosis de estrógenos necesaria para reducir los síntomas perimenopáusicos podría ser inferior en muchas mujeres. Fbr tanto, se recomien­ da la titulación a !a baja de la dosis de estrógenos durante los la 2 añ o s del THS'1

Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos En la búsqueda de un tratamiento hormonal sustitutivo óptimo duran­ te la menopausia se observó que el tamoxifeno tiene acciones antiestrogénicas y estrogénicas variables en diferentes tejidos:^''^-El tamoxife no suprime el crecimiento de las células del cáncer de mama con receptores estrogénicos positivos. El tratamiento a lat^o plazo de las pacientes menopáusicas con cáncer de mama con tamoxifeno tam­ bién disminuye la incidencia de un nuevo cáncer de mama (contralateral) en un 40%.Además,el número de accidentes cardiovasculares se redujo en un 70%, y se previno parcialmente ia disminución de la den­ sidad mineral ósea relacionada con la edad’^'^^ Estas observaciones inicialmente confusas se explicaron por el hecho que el tamoxifeno y otros compuestos, como el raloxifeno, tienen efectos selectivos de modulación del receptor estrogénico,y ejercen acciones antiestrogénicas sobre el tejido mamario normal y canceroso, pero agonistas sobre el hueso.los lípidos,y la pared de los vasos sanguíneos^^''^.Estos efectos del tamoxifeno y el raloxifeno pueden explicarse por la estabilización diferencial de la conforma­ ción del receptor de estrógenos.pero también podrían estar relacio­ nados con la activación de diferentes formas de este receptor, en los que la forma a es el receptor estrogénico clásico y la forma p media en los efectos de los estrógenos en el sistema vascular y óseo“ ^. El raloxifeno es el segundo modulador selectivo del receptor de estrógenos (MSRE) disponible para uso clínico en las mujeres me­ nopáusicas. Muestra una actividad agonista estrogénica en el hueso y en el metabolismo de los lípidos,y tiene una actividad antagonista estrogénica en el tejido uterino y mamado. La dosis de 60 mg está aprobada actualmente para la prevención y el tratamiento de la osteoporosls posmenopáusica. La eficacia y seguridad del raloxifeno para la prevención de la osteoporosls en las mujeres posmenopáusicas fue probada en ur

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estudio que demostró un aumento del 2,5% en la densidad mineral ósea en la columna lumbar y la cadera en un grupo de mujeres posmenopáusicas no osteoporóticas tratadas con raloxifeno du­ rante 2 años^^.Consecuentemente, se demostró una reducción sig­ nificativa del riesgo de fractura vertebral con el raloxifeno''^ Se estudiaron un total de 7.705 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis previa-Después de 36 meses.la densidad mineral ósea en la cadera y la columna aumentó en las mujeres tratadas con 60 mg de raloxifeno en el 2,1 y el 2,6% respectivamente,en comparación con las que recibieron placebo. A los 36 meses, el 7.4% de las mujeres tuvieron por lo menos una nueva fractura vertebral, incluyendo el 10,1% de mujeres que estaban recibiendo placebo y el 6,6% de las que estaban recibiendo raloxifeno en dosis de 60 mg/d. En compa­ ración con el grupo placebo, las que recibieron 60 mg/d de raloxife­ no tuvieron un riesgo relativo de fractura de 0,7 (p< 0.001).Cuaren­ ta y seis mujeres necesitaron raloxifeno en dosis de 60 mg durante 3 años para prevenir una fractura vertebral en mujeres posmeno­ páusicas sin una fractura previa; para aquéllas con una fractura pre­ via, 16 de ellas necesitaron tratamiento. El raloxifeno tiene efectos sobre ios lípidos similares a los de los es­ trógenos, excepto por un efecto relativamente pequeño sobre el colesterol de lipoproteínas de alta densidad y sin efecto significativo sobre los trigllcéridos'’^” .Los datos sobre las tasas de accidente cardiovascu­ lar y sobre la función cognitiva todavía no están disponibles. El raloxifeno, al contrario que el tamoxifeno y los estrógenos, no estimula la proliferación endometrial ni el sangrado vaginal^ ^^Con respecto a los efectos secundarios, el raloxifeno causa un aumento de la incidencia de calambres en las piernas y sofocos^. Un efecto más prometedor del raloxifeno es su acción quimiopreventiva contra el cáncer de mama. Cummings et a P publicaron los efectos en 7.705 mujeres posmenopáusicas (media de edad, 66,5 años) con osteoporosls que fueron tratadas durante una media de 40 meses con placebo o raloxifeno con 60 o 120 mg/d. Fueron confirmados 13 casos de cáncer de mama entre las mujeres asigna­ das al raloxifeno. en comparación con 27 entre las mujeres asig­ nadas al placebo (riesgo relativo 0,24; p < 0,001). Para prevenir un caso de cáncer de mama, necesitaron ser tratadas 126 mujeres. El raloxifeno disminuyó el riesgo de cáncer de mama con receptores estrogénicos positivos en el 90%, pero no afectó al riesgo de cáncer de mama invasivo con receptores estrogénicos negativos. Este im­ portante estudio demostró que entre las mujeres posmenopáusicas con osteoporosls, el riesgo de cáncer de mama invasivo disminuyó el 76% durante los 3 años del tratamiento con raloxifeno (fig.26-3).

Años desde la aleatorización Figura 26-3 ■ Efecto de la administración de raloxifeno (60 a 120 mg/d) en la incidencia acumulada de cáncer de mama en 7.705 mujeres pos­ menopáusicas (media de edad, 66,5 años) con osteoporosis. El signifi­ cado estadístico de la diferencia entre los grupos era p < 0,001. (De Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, et al. The effect of raloxifene on risk oí breast cáncer In postmenopausal women: results írom the MORE randomized trial. Múltiple Outcomes of Raloxifene Evaluation. ]AMA 1999;281;2189.)

1202

Se cció n V I Endocrinología y vida

Sustitución androgénica En las mujeres premenopáusicas. la producción de andrógenos se origina igualmente en las glándulas suprarrenales y los ovarios. La producción de andrógenos en las mujeres declina con el envejeci­ miento. Después de la menopausia, las concentraciones de andrógenos circulantes disminuyen en más del 50%. En la actualidad existe un creciente conocimiento del impacto de las bajas concentraciones de andrógenos sobre la sensación de bienestar emocional y sexual en las mujeres perimenopáusicas. Una única determinación de andrógenos no es predictiva de una función sexual femenina deficiente en un estudio de 1.423 muje­ res de edades entre 18 y 75 años con concentraciones bajas de DHEASJa mayoría tenía una función sexual normal^. No han sido publicados grandes estudios controlados, con place­ bo, aleatorios, con andrógenos para determinar la eficacia y seguri­ dad en las mujeres menopáusicas sanas con bajo deseo sexual. Estu­ dios menores en mujeres ooforectomizadas apuntan verdaderamen­ te a una mejoría de la función sexual y a una disminución de la an­ siedad, por ejempio.después de 24 semanas de tratamiento con estrógenosy testosterona concomitantes (300 ng/d en un parche)®'.

y.

¿Tratamiento hormonal sustitutivo, moduladores selectivos de los receptores de estrógenos o sin tratamiento? El tema de la intervención hormonal en las mujeres posmenopáusicas está controvertido y muchos aspectos continúan sin resolverse. El concepto de que el f HS es una estrategia global de reducción de riesgo ha tenido que ser revalorado. Aunque los beneficios genera­ les del THS a corto plazo durante y después de la transición menopáusica son evidentes en las mujeres que sufren de síntomas de re­ tirada de estrógenos, el balance de los efectos a largo plazo del THS después de !a menopausia apunta a un resultado negativo,con más perjuicios que beneficios. Actualmente,se dispone de un arsenal de tratamientos farmaco­ lógicos para reducir los riesgos cardiovasculares y óseos, que inclu­ yen las estatinas h¡polipemiantes,los ^-bloqueadores.los MRSEy los bifosfonatos. La elección óptima entre estos fármacos que la mujer menopáusica tomará de por vida requiere la individualización so­ bre la decisión del tratamiento. La enfermedad coronaria, por ejem­ plo, es un trastorno complejo, resultado de una interacción de pre­ disposición genética y factores ambientales.Se debe recomendar la modificación de los factores de riesgo (dieta, tabaco, actividad física). La prevención secundaria de la enfermedad coronaria y la aterosclerosis incluye fármacos hipolipemiantes, aspirina, nitratos y p-bloqueadores“ . Para las mujeres con osteoporosis,elTHS es muy eficaz. Sin embar­ go, los MSRE y los bifosfonatos también tienen efectos similares sobre la reducción de fracturas. Reconocer un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres menopáusicas es una consideración importante en la elección de un MSRE. Si se confirma el impresionante efecto preventivo del raloxifeno sobre el cáncer de mama a partir de los 3 años, la quimioprevención del cáncer de mama cor este fármaco se tomará en consideración para reducir el riesgo en el tratamiento preventivo a largo plazo de las mujeres posmenopáusicas.

■ Andropausla

Papel de la testosterona durante el envejecimiento El hipogonadismo asociado con la edad no se desarrolla tan clara­ mente en los hombres en la andropausia como en las mujeres en la menopausia. La diferencia clave está en los cambios sutiles, gradua­ les, de las concentraciones de andrógenos frente a la reducción brus­

ca de la producción de estrógenos en las mujeres.Existe un consenso general de que después de los 40 años, la concentración sérica de testosterona total empieza a bajar En estudios cruzados, la disminu­ ción anual en la testosterona total y la testosterona libre es del 1,0 y del l,2%,respectivamente.La mayor disminución de la concentración de testosterona libre está relacionada con el aumento de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) con la edad'^“ . No está claro si los cambios biológicos bien conocidos que se pro­ ducen cuando los hombres envejecen (p. ej., menor actividad sexual, menor masa y fuerea musculares y menor mineralización ósea) están causalmente relacionados con estos cambios en la bioactividad de la testosterona. La disminución de la concentración de testosterona, cuando se asocia con signos y síntomas de deficiencia de andrógenos, ha sido denominada pero este término podría reempla­ zarse mejor por ([P]ADAM), debido a que la producción de andróge­ nos en la vejez no cesa,pero disminuye gradualmente. En años recientes, ha existido un gran desacuerdo en cómo defi­ nir la deficiencia de andrógenos en el hombre anciano. Los investi­ gadores han escogido generalmente dos enfoques: uno es pura­ mente bioquímico, mientras que el otro es clínico. El enfoque bioquímico consiste en definir la deficiencia de an­ drógenos con el uso de mediciones de testosterona, escogiendo valores de corte de percentiles (p.ej.,percentil 2,5) de hombres jó­ venes sanos, para determinar la prevalencia'^“ , Harman et al“ mi­ dieron la concentración de testosterona total y SHBG en un estudio con 890 hombres en el Baltimore Longitudinal Study on Aging, ob­ servando un descenso significativo independiente de la salud y re­ lacionado con la edad tanto en la concentración de testostero­ na total y libre, con un promedio de 0,124 nmol de testosterona por año. Utilizando el criterio de testosterona total de menos de 11,3 nmol/1 (< 325 ng/dl),alrededor del 20% de los hombres de más de 80 años tendrían hipogonadismo. Utilizando el índice de testos­ terona libre, fueron diagnosticados incluso porcentajes mayores de hipogonadismo en los ancianos. El problema más importante con este criterio bioquímico estadístico es que hombres con niveles de testosterona bajos pueden no presentar síntomas clínicamente sig­ nificativos, elevando la posibilidad de que un mayor número de hombres, simplemente en virtud de una reducción por debajo de un umbral arbitrario, sean diagnosticados como candidatos para un tratamiento sustitutivo de testosterona. También el enfoque clínico del diagnóstico de deficiencia de andrógenos del envejecimiento masculino tiene importantes in­ convenientes®^.Todos los síntomas y signos de la deficiencia de an­ drógenos son inespecíficos y fácilmente explicados por la comorbilidad.La letargía,disminución de laconcentración,alteraciones del sueño, irritabilidad y ánimo depresivo pueden relacionarse con en­ fermedades físicas (y efectos secundarios del tratamiento), la obesi­ dad,y/o la falta de ejercicio físico,y otras consecuencias del estilo de vida (p.ej.,alcohol o abuso de drogas), dificultades de relación, y estrés laboral o financiero. Realmente, los instrumentos de cribado para la deficiencia de andrógenos adolecen de falta de especifici­ dad y sensibilidad adecuadas para ser empleados con seguridad para dirigir el diagnóstico clínico y el tratamiento. Recientemente Araujo et al'^^ en un primer momento intentaron estimar la prevalencia e incidencia de la deficiencia de andrógenos en hombres ancianos sanos en un estudio prospectivo longitudinal utilizando criterios basados tanto en parámetros clínicos como bio­ químicos. Su estudio incluyó ocho características clínicas (pérdida de la libido, disfunción eréctil, depresión, letai^ia, incapacidad para concentrarse, alteraciones del sueño, irritabilidad y estado de ánimo depresivo), junto con concentraciones de testosterona total y libre (calculada) en suero. Los datos sobre la deficiencia de andrógenos (definida utilizando tanto los signos y síntomas más la testosterona total y libre) eran al inicio para 1.691 hombres y con un seguimiento tras una media de 8,8 años para 1.087 hombres. Se calcularon las ta­ sas de incidencia y prevalencia bruta y en relación con la edad. Ba­ sándose en estas estimaciones,se computaron las proyecciones para

edad avanzada

andropausia, deñciencia (parcial) de andrógenos del hombre de

Capítulo 2 6 Endocrinología y e nvejecim iento

1203

el número de casos de deficiencia de andrógenos entre los 40 y los 69 años en la población masculina de Estados Unidos.La estimación de la prevalencia bruta de la deficiencia de andrógenos basal y en el seguimiento fue del 6,0 y dei 12,3%. respectivamente. La prevalencia aumentaba significativamente con la edad. Los datos de prevalen­ cia basales-edad específicos,se estimaron que eran aproximadamen­ te de 2,4 millones entre los hombres de 40 a 69 años con deficiencia de andrógenos. mientras que podían esperarse 481.000 nuevos ca­ sos de deficiencia de andrógenos por año entre hombres de 40 a 69 años en Estados Unidos.

Tratamiento sustitutivo con testoslerona Muchas publicaciones persuasivas demuestran que la sustitución con testosterona en los hombres de cualquier edad Qóvenes,adul­ tos, ancianos) con hipogonadismo clínico y bioquímico evidentes, revierte instantáneamerte la actividad vasomotora (sofocaciones y sudoración),mejora la libido.la actividad sexual y el estado de áni­ mo, aumenta la masa y la fuerza musculares y la mineralización ósea, previene las fracturas y disminuye la masa adiposa, la fatiga y la falta de concentración^’ “ “ Además, el tratamiento de hombres adultos sanos con dosis suprafisiológicas de testosterona, especial­ mente combinadas con ejercicios físicos de resistencia, aumenta la masa magra y el tamaño y la fuerza de los músculos®^ La mayoría de los estudios que registran los resultados sobre el tratamiento con andrógenos en hombres ancianos eran pequeños, no controlados y sin objetivos uniformes-Actualmente, se han publi­ cado los resultados de un estudio amplio aleatorio en ancianos sa­ nos,y parece representativo de los efectos esperados del tratamien­ to con andrógenos™'” -Noventa y seis hombres (media de edad, 73 años) llevaron un parche de testosterona en su escroto (6 mg de testosterona durante 24 horas) o un parche de placebo, durante 36 meses. Las concentraciones séricas medias en los hombres tratados con testosterona aumentaron de 12,7 ± 2,9 nmol/1 (367 ± 7,9 ng/dl) antes del tratamiento a 21,7 ±8,6 nmol/1 (625 ±249 ng/dl;p <0,001) a los 6 meses de tratamiento,y se estabilizaron a este nivel durante todo el estudio. La disminución de la masa adiposa (-3,0 ± 0,5 kg) en los hombres tratados con testosterona durante 36 meses fue sig­ nificativamente diferente de la disminución (-0,7 ± 0,5 kg) en los hombres tratados con placebo (p <0,001) (fig.264).El aumento de la masa magra (1,9 ±0,3 kg) en los hombres tratados con testosterora fue significativamente diferente del de los tratados con placebo (0,2 ±0,2 kg;p< 0,001). Los cambios en la fuerza de extensión y flexión de las rodillas, fuerza de prensión de la mano, rapidez al caminar y otros paráme­ tros de fuerza y función musculares no fueron significativamente diferentes en los dos grupos. La densidad mineral ósea de la colum­ na lumbar aumentó en los dos grupos, el tratado con testosterona (4,2 ±0,8%) y el tratado con placebo (2,5 ±0,6%), pero los cambios medios no fueron diferentes entre ambos grupos (v. fig. 264). Sin embargo, cuanto menor fue la concentración sérica de testosterona pretratamiento, mayores fueron los efectos del tratamiento con tes­ tosterona sobre la densidad ósea de la columna vertebral lumbar después de 36 meses (p =0,02).Se observó un efecto mínimo (0,9 ± 1,0%) del tratamiento con testosterona sobre la densidad mineral ósea en hombres con una concentración sérica de testosterona pre­ tratamiento de 13,9 nmol/1 (400 ng/dl),pero se mostró un incremen­ to de 5,9 2,2% en los hombres con una concentración de testosterora pretratamiento de 6,9 nmol/1 (200 ng/dl). La percepción subjetiva de la función física disminuyó de forma significativa durante los 36 meses de tratamiento en el grupo place­ bo (p <0,001),pero no en el grupo tratado con testosterona.Es inte­ resante constatar que el efecto del tratamiento con testosterona en la percepción del funcionamiento físico varió inversamente con la concentración sérica de testosterona pretratamiento (p< 0,01). No hubo diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento en relación con la percepción subjetiva de energía o en las funcio­ nes sexuales.

±

Tiempo (meses)

Tiempo (meses)

^

Tiempo (meses)

Figura 26-4 ■ Cambios medios (± error estándar) en relación a los valores de base en masa grasa, masa magra y densidad mineral ósea de la columna lumbar (L2 a L4) determinada porabsorciometría de rayos X de doble energía en 108 hombres mayores de 65 años tratados con testosterona o placebo (54 hombres en cada grupo). La disminución de masa grasa (p < 0,005) y el aumento de masa magra (p < 0,01) en los sujetos tratados con testosterona eran significativamente diferentes a los de los sujetos tratados con placebo al cabo de 36 meses. La densidad mineral ósea aumentó significativamente en ambos grupos. (A y B, de Snyder PJ, Peachey H, Hannoush P, et al. Effect ol^ testosterone treatment on bone mineral density in men over 65 yearsof age. I Clin Endocrinol Metab 1999; 84:1966; C, de Snyder P|, Peachey H. Han­ noush P, etal. Effect of testosterone treatment on body composition and musele strength in men over 65 years of age.). Clin Endocrinol Metab 1999;84|8]: 2647.)

Respecto a los posibles efectos adversos del tratamiento con tes­ tosterona en los sujetos ancianos sanos, de nuevo el estudio de Snyder et a P parece representativo. La concentración sérica media de antígeno prostático específico (PSA) no se modificó durante los 36 meses de tratamiento en el grupo placebo, y aumentó relativa­ mente poco.pero significativamente (p <0.001),a los 6 meses de trata­ miento en el grupo tratado con testosterona, y permaneció relativa­ mente estable durante el resto del estudio. El flujo urinario, el volumen de orina en la vejiga tras la micción y el número de eventos prc»státicos clínicamente relevantes durante los 3 años de estudio fuenDn parecidos en los dos gnjpos. Durante el tratamiento, la hemoglobina y el hema-

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S e cció n VI Endocrinología y vida

tocrito no cambiaron en el grupo tratado con placebo, pero ambos aumentaron de forma significativa (p <0,001) en el grupo tratado con testosterona en los 6 primeros meses,y persistieron relativamente es­ tables durante el resto del estudio.Tres hombres tratados con testoste­ rona sufrieron eritrocitosis persistente (hemoglobina > 17,5 g/dl; hematocrito > 52%) durante el tratamiento. Numerosos estudios de poblaciones importantes de hombres sa­ nos han demostrado una elevación marcada de la incidencia de im­ potencia de hasta más del 50% en hombres entre 60 y 70 años’^.Aun­ que este elevado índice aparece en el mismo gaipo de edad que muestra un claro declive en las concentraciones séricas de testostero­ na (libre),no se ha podido demostrar una relación causal.En la ma­ yoría de casos,el tratamiento sustitutivo con testosterona en los ancia­ nos no es eficaz para el tratamiento de la pérdida de la libido o de la impotencia en individuos con concentraciones séricas de testostero­ na dentro de los límites normales de sujetos equiparados en edad. Otros factores, como la aterosclerosis,el consumo de alcohol,el taba­ quismo y la calidad de las relaciones personales, parecen ser más importantes'^’lSolamente en el caso de un claro hipogonadismo se restituye la disminución de la libido y de la testosterona mediante el tratamiento de la potencia^^. Este resultado sugiere que existe un umbral de concentración de testosterona en el limite inferior de la normalidad por debajo del cual están alteradas la libido y la función sexual,y por encima del cual la respuesta ya no se refuerza más^^ En una revisión, Liu et a P publicaron los resultados de una bús­ queda en Medline (desde el año 1996 hasta enero del 2004, utilizan­ do los términos de búsqueda y para identificar estudios controlados aleatorios con placebo de tratamiento con andrógenos.Estos estudios muestran que la sustitución androgénica en hombres ancianos sanos no seleccionados aumenta la masa muscu­ lar y reduce la grasa en un pequeño grado, pero en general no au­ menta la potencia muscular, la función física ni la sensibilidad a la insulina; no aumenta tampoco de forma convincente la densidad ósea,aunque el efecto en última instancia es particularmente depen­ diente de la dosis^.Sin embaído, los efectos adversos idiosincráticos, como trastornos del sueño y de la respiración, así como la policitemia también son dependientes de la dosis, lo cual sugiere que una escalada de dosis para aumentar la eficacia puede crear o agravar los efectos secundarios indeseables. Los autores concluyen que, con los conocimientos actuales, la suplementación son andrógenos en los hombres ancianos sanos no está recomendada. Sin embargo, el análisis detallado de un número de estudios en hombres ancianos seleccionados sobre la base de concentraciones séricas de testosterona bajas pretratamiento indicaron un efecto beneficioso de la terapia de sustitución de testosterona en la fuerza muscular, densidad ósea, estado de ánimo (subjetivo) y aspectos de la calidad de vida'^'^. Es especialmente relevante un estudio aleatorio controlado con placebo en 70 hombres de 65 años o más, que fueron seleccionados sobre la base de una concentración de testosterona sérica de menos de 12,1 nmol/1 (menos de 350 ng/dl), Am oryetaPy Page etal*' com­ pararon el tratamiento con testosterona con o sin la administración de finasterida, un Inhibidor de la 5a-reductasa que bloquea la con­ versión de testosterona a dihidrotestosterona, especialmente en la próstata. El enantato de testosterona, 200 mg intramusculares cada 2 semanas durante 36 meses con o sin finasterida diaria fue compa­ rado con la administración de placebo. Después de 3 años, la testos­ terona (con o sin finasterida) mejoró significativamente el estado funcional y la fuerza de prensión de la mano.También la disminución de la masa corporal (+3,8 kg) así como la densidad mineral ósea a ni­ vel de la columna lumbar (+10,2 ± 1,4%), y de la cadera (+2,7 ±0,7%) aumentaron significativamente. La concentración total de lipopnDteínas de baja densidad (LDL) disminuyó significativamerte,sin afecta­ ción de las lipoproteínas de alta densidad. Aunque la administración de finasterida en combinación con la testosterona no influye en estos efectos positivos de la testosterona. el inhibidor de la 5a-reductasa previno el efecto deletéreo de la testosterona sobre la glándula prostática: el pequeño.pero estadísti­

aleatorio andrógend)

camente significativo, aumento de los niveles de PSA después de los 36 meses de administración de la testosterona fue prevenido com­ pletamente por la finasterida.El volumen de la próstata aumentó en todos los grupos durante los 3 años del estudio. El incremento en el volumen de la próstata en el grupo tratado solamente con testoste­ rona fue similar al aumento observado en el grupo de tratamiento con placebo, mientras que el aumento en el volumen de la próstata en el grupo testosterona-finasterida fue significativamente menor que en el grupo de testosterona sola (p = 0,02). Estos estudios®*' subrayaron el concepto de un efecto benefi­ cioso de la terapia sustitutiva con testosterona sobre la fuerza mus­ cular, la capacidad física y la densidad mineral ósea en hombres ancianos con deficiencia parcial de andrógenos. La administración simultánea de finasterida pareció proteger de los efectos de la tes­ tosterona sobre la concentración de PSA. Sin embargo, esta prueba del fundamento del estudio, necesita comentarse con más detalle según los casos. Primero, el enantato de testosterona inyectable utilizado en este estudio alcanzaba mayores concentraciones pro­ medio y picos de testosterona que los obtenidos en la mayoría de estudios anteriores, incluyendo el de Synder et aP-^', El régimen de testosterona utilizado en este estudio se asoció con una mayor frecuencia de eritrocitosis (hematocrito > 52%),necesitando dismi­ nuir la dosis de enantato de testosterona de 200 a 150 mg/2 sema­ nas en el 30% de los hombres asignados al grupo de testosterona. También,a pesar de la mejoría en la fuerza de prensión, no se midió un efecto beneficioso consistente de la administración de testoste­ rona en la fuerza de las extremidades inferiores, haciendo difícil la interpretación de la mejoría de la funcionalidad física. En el pasado había preocupado que el tratamiento sustitutivo con testosterona pudiera tener un impacto negativo sobre el riesgo cardiovascular en los hombres de edad avanzada. Pór contra, a pe­ sar del aumento sustancial en la concentración de testosterona sé­ rica,Page et aF‘ demostraron una disminución del colesterol total y LDL en los grupos de tratamiento con testosterona. En línea con esto, Muller et al® encontraron en un grupo de cerca de 200 hom­ bres de edad avanzada que vivían de forma independiente (media de edad,78 años) que las elevadas concentraciones de testosterona libre en sangre eran inversamente proporcionales a la media de progresión del grosor de las capas intima-media de la arteria caróti­ da común durante los 4 anos de seguimiento. Esta asociación era independiente del índice de masa corporal,la razón cintura-cadera, la presencia de hipertensión y diabetes, el tabaquismo y la concen­ tración de colesterol sérico.

¿Qué hombres ancianos deberían ser tratados? Una lección clave de los estudios Heart and Estrogen/Progestin Replacement and Women’s Health Initiative es que la práctica médica convencional no debería preceder a la comprobación con eviden­ cias clínicas razonables de seguridad y eficacia^®. La sustitución an­ drogénica en hombres ancianos es la contrapartida en los hombres de la terapia hormona! sustitutiva en las mujeres posmenopáusicas, pero difiere crucialmente en la falta de un claro síndrome de defi­ ciencia de andrógenos.La Endocrine Society oí Australia y la U.S.Endocrine Society han formulado independientemente recomendacio­ nes similares para el diagnóstico bioquímico de la deficiencia de andrógenos de hombres ancianos, así como una guía para el diag­ nóstico y tratamiento^'^. Sobre la base de un número sugestivo de ha­ llazgos clínicos recogidos de la historia clínica, y los síntomas o sig­ nos en un hombre anciano,se busca la confirmación bioquimica. En discusiones previas de la terapia sustitutiva de testosterona en los ancianos™ ” se sugirió que el diagnóstico bioquímico de hi­ pogonadismo parece cierto si la concentración de testosterona to­ tal sérica es inferior a 7,0 nmol/1 (200 ng/dl). Este punto de corte si­ gue siendo arbitrario,y no responde a la cuestión de si los hombres ancianos sanos con concentraciones de testosterona entre 7,0 y 10,4 nmol/1 tienen hipogonadismo o si estos hombres podrían be­

Capítulo 2 6 Endocrinología y e nvejecim iento

neficiarse del tratamiento sustitutivo con testosterona. También se ha demostrado que las enfermedades intercurrentes con frecuen­ cia dan lugar a una brusca caída transitoria de las concentraciones séricas de testosterona^'’, mientras que los ancianos frágiles tienden a tener concentraciones de testosterona del 10 a! 15% inferior a las de los sujetos control de igual edad,sanos*^. Cuando se detecta una concentración sérica de testosterona por debajo de 7,0 nmol/1 (200 ng/dl) es mandatoria una evaluación adi­ cional con mediciones de gonadotropinas y prolactina séricas para excluir una alteración hipofisaria. Si se decide iniciar el tratamiento sustitutivo con testosterona, el principal objetivo del tratamiento es devolver los niveles de testostero­ na a valores lo más cercanos posible a los niveles «fisiológicos» en con­ troles de la misma edad. La dosis debería titularse de acuerdo con la concentración sérica. Las consideraciones respecto a la elección de la preparación de testosterona, así como la ruta de administración (oral, inyectable, implantable o transdérmica),se tratan en el Capítulo 8. En la actualidad,la duración de la administración de testostero­ na es incierta. El control del tamaño de la próstata, la concentración de PSA y ei hematocrito es mandatorio. U identificación de hom­ bres ancianos que podrían beneficiarse del tratamiento con testos­ terona sigue siendo incierto,y los riesgos para la próstata y los posi­ bles efectos sobre el proceso de la aterosclerosis requieren nuevos estudios. El desarrollo de compuestos androgénicos con una ac­ ción biológica variable en diferentes órganos (modulación selecti­ va del receptor androgénico) está siendo seguida actualmente*^. Los efectos de la testosterona están mediados por el receptor de andrógenos.y la considerable variación en la respuesta a la testoste­ rona que se observó entre hombres ancianos que recibieron trata­ miento podría estar relacionada con las variaciones en el gen del re­ ceptor de andrógenos.Un candidato para esta variabilidad es el repe­ tido polimorfismo CAG en el exón 1del gen del receptor de andrógenos.que está localizado en el cromosoma X“ .El CAG repetido codifi­ ca un tracto poliglutamínico en la proteína del receptor de andrógenos y oscila normalmente alrededor de 6 a 37 repeticiones, con un promedio entre 20 y 22. El número de CAG repetidos está asociado inversamente con la actividad transcripcional en los genes diana de la testosterona® Krithivas et al**^demostraron que el CAG repetido en el gen del receptor de andrógenos estaba asociado con la disminu­ ción relacionada con la edad en la concentración sérica de testoste­ rona en hombres: a menor número de repeticiones, mayor era la in­ tensidad de la disminución en las concentraciones de testosterona sérica.También el menor número de CAG repetidos en hombres sa­ nos, la precocidad y el mayor grado de la hiperplasia de próstata du­ rante el proceso de envejecimiento“ .La sustitución de testosterona del hombre adulto con hipogonadismo durante 36 meses con una dosis fija mostró que el tamaño de la próstata aumentó significativa­ mente más cuanto menor era el número de CAG repetidos en el gen del receptor de andrógenos^. Este primer estudio farmacogenético demostrando que el efecto del tratamiento sustitutivo con andróge­ nos sobre el crecimiento de la próstata en hombres con hipogonadis­ mo está muy influenciado por el fondo genético y tiene importantes implicaciones para su utilización en hombres ancianos sanos. Su­ puestamente, la sensibilidad androgénica determinada por las varia­ ciones en el gen del receptor de andrógenos del músculo, la grasa, la pared vascular,y la próstata será similar a nivel individual. En la futura selección de hombres ancianos para el tratamiento con testosterona, el fondo genético probablemente se debería tener en cuenta. Lo mis­ mo puede aplicarse a la dosis prescrita de andrógenos.

■ Adrenopausia

Papel de la deshidroepiandrosterona durante el envejecimiento Los humanos son únicos entre los primates y los roedores porque la corteza suprarrenal humana segrega grandes cantidades del precur­

1205

sor esteroide DHEA y de su derivado sulfato DHEAS®. En los hombres y las mujeres adultos, las concentraciones séricas de DHEAS son de 100 a 500 veces superiores a las de testosterona y de 1.000 a 10.000 veces superiores a las de estradiol.Los sujetos sanos tienen concentra­ ciones séricas de DHEA y de su sulfato máximas en la tercera década de la vida,después de lo cual las concentraciones de ambos van dis­ minuyendo gradualmente.de forma que a la edad de 70-80 años los valores son de alrededor del 20% de los valores máximos en el hom­ bre y del 30% de los valores máximos en la mujer'® (vfig.26-2). La DHEA y la DHEAS parecen ser precursores inactivos que se transforman dentro de los tejidos humanos en andrógenos y estrógenos, o ambos,por una red compleja de enzimas (fig. 26-5). Las enzi­ mas clave son aromatasa.estenDidesulfatasa,3p-hidroxiesteroide deshidrogenasas (3p-HSD-l,-2),y por lo menos siete 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasas órgano-específicas (17P-HSD-1 a -7). Labrie et a F introdujenan el término para describir esta síntesis de esferoides activos en los tejidos diana periféricos en los que la acción se ejerce en las mismas células en las que tiene lugar la síntesis, sin liberación hacia el espacio extracelular y la circulación general. En las mujeres posmenopáusicas,cerca del 100% de los esteroides sexuales se sintetizan en los tejidos periféricos a partir de precursores de origen suprarrenal,con excepción de una pequeña contribución de la testosterona y la androstenodiona ováricas o suprarrenales. Así pues, en las mujeres posmenopáusicas prácticamente todos los este­ roides sexuales activos se producen en los tejidos diana por un meca­ nismo intracrino-En los hombres ancianos, esta prciducción intracrina de andrógenos también es importante. Menos del 50% del aporte androgénico deriva de su producción testicular Estos elevados índices de secreción de los esteroides sexuales de procedencia suprarrenal en hombres y mujeres difieren de los modelos animales de laboratorio,en los que la secreción de esteroi-

intracrinología

3P-HSD-1/3P-HSD-2

Ei-S

E2-S

Figura 26-5 ■ Enzimas esteroidogénicas humanas en los tejidos pe­ riféricos intracrinos- DHEA: deshidroepiandrosterona; DHEAS: sulfato de DHEA; DHT; dihidrotestosterona; 5-DIOL: androsterona-5-eno3p,17p-dlol; 4-DIONA: androstenodiona; E,: estrona; E^: estradiol; 3p-HSD: 3p-hidroxiesteroide-desbidrogenasa; 17p-HSD: 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa; Testo: testosterona. {Modificado y adaptado de Labrie F, Luu-TheV, Lin SX, etal. Intracrinology: role of the family of 17p-hydroxysteroid dehydrogenases in human physiology and disease. I Mol Endocrinol 2000;25:1.)

1206

S e cció n V I Endocrinología y vida

des sexuales se produce exclusivamente en las gónadas. En ratas y ratones, la administración a largo plazo de DHEA previene la obesi­ dad, la diabetes mellitus,el cáncer y la enfermedad coronaria, y es­ timula la función inmunitaria'* ®^* Estos datos experimentales de animales se han utilizado para argumentar que la administración de DHEA en individuos adultos o ancianos alat^a la vida y puede ser un «elixir de juventud». Los datos aportados en la especie humana son escasos y muy contro­ vertidos. Estudios epidemiológicos apuntan a un ligero efecto cardioprotector de las concentraciones más elevadas de DHEAS tanto en los hombres como en las mujeres®'. Los parámetros funcionales de las actividades cotidianas en los hombres mayores de 90 años eran menores en aquéllos que tenían las concentraciones séricas de DHEAS más bajas'®, y en los ancianos sanos existía una asocia­ ción entre la proporción de la concentración de cortisol respecto a los de DHEAS y el deterioro cognitivo’^.

Tratamiento sustítutivo con deshidroepiandrosterona Varios estudios aleatorios controlados con placebo demostraron que la administración de DHEA era beneficiosa^“ .Tres meses de

tratamiento diario con 50 mg de DHEA en 20 adultos sanos, la ma­ yoría no ancianos, aumentaban las concentraciones séricas de DHEA y DHEAS a los valores de adultos jóvenes, aumentaban las concentraciones de andrógenos e lGF-1 e inducían un aumento re­ marcable del bienestar físico y psíquico en ambos sexos sin influir sobre la libido (fig. 26-6)^. En un estudio posterior, el tratamiento con 100 mg de DHEA durante 6 meses en ocho hombres y ocho mujeres adultos aumentó la masa corporal magra en ambos sexos, pero incrementó la fuerza muscular sólo en los hombres (fig. 26-7)“ . Diversos estudios más cortos, bien controlados, con DHEA no de­ mostraron un efecto clínicamente significativo posterior en los pa­ rámetros mencionados antes'*. En un estudio aleatorio, 280 mujeres y hombres mayores sanos, de edades entre 60 y 79 años, recibieron 50 mg de DHEA o placebo por vía oral durante un año, y no se observaron efectos adversos. Las mu­ jeres de mayor edad mostraron un aumento significativo en la mayo­ ría de parámetros relacionados con la libido.También se observó una mejoría del estado de la piel, incluyendo hidratación, grosor epidér­ mico, producción de suero y pigmentación,sobre todo en las mujeres. En mujeres mayores de 70 años se observó una mejoría de la reno­ vación ósea como resultado de la disminución de la actividad osteoclástica®''. En otro estudio aleatorio controlado por placebo en

Sensación de bienestar * * p < 0,005

* * p < 0,005

Hombres

Hombres

***

I

D H EA Placebo

Mujeres

IM

DH EA Placebo

DH EA Placebo

D H EA Placebo

Figura 26-6 ■ Porcentaje de hombres y mujeres adultos sanos que registraron una mayor sen­ sación de bienestar después de 12 semanas de administración oral de SO mgde DHEA por la no­ che, en comparación con placebo: **• p < 0,005 comparado con los valores placebo. La pun­ tuación de los valores de la libido en una escala visual analógica en hombres y mujeres no varía durante la administración de DHEA. {Oe Morales A|, Nolan JJ, Nelson |C, et al. Effects oí replacement dose of dehydroepiandrosterone in men and women of advancing age. | Clin Endocrinol Metab 1994;78:1360.)

Fuerza muscular de la extensión y flexión de la rodilla * p < 0,05

i

Basal

I Placebo

DHEA

Basal

| Placebo

DHEA

DHEA Placebo

Basal

| Placebo

Figura 26*7 ■ Fuerza muscular de la extensión y flexión de la rodilla de base (100%) y porcentaje de cambio en la respuesta al placebo y DHEA (100 mg/d) en hombres de edad avanzada (n = 8) y mujeres de edad avanzada (n = 8), expresados como número de pies. *p < 0,05, placebo frente a base; *p < 0,05, DHEA frente a placebo. (De Yen SS, Morales A|, Khorram O. Replacement of DHEA in aging men and women. Potentlal remedial effects. Ann NY Acad Sci 1995;774;128.)

DHEA

Capítulo 2 6 Endocrinología y e nvejecim iento

56 personas sanas, 6 meses de administración de 50 mg/d de DHEA disminuyó moderada pero significativamente el área de grasa visce­ ral (-13 cm^ contra +3 cm^ respectivamente, después del placebo; p =0,001) y la grasa subcutánea (-13 cm^ contra +2 cm^ p =0,003) Un cuidadoso estudio doble ciego ha mostrado el papel fun­ cional de DHEA en las mujeres.En mujeres con insuficiencia supra­ rrenal® la administración de DHEA (50 mg/d) normalizó las con­ centraciones séricas de DHEA, DHEAS, androstenodiona y testosterona.La DHEA mejoró de forma significativa el bienestar general,así como la escala de depresión y ansiedad, la frecuencia de los pensa­ mientos sexuales, el interés sexual y la satisfacción con aspectos fí­ sicos y mentales de la sexualidad.

Conclusiones No se han realizado estudios a largo plazo, aleatorios y prospectivos de la administración de DHEA en ancianos frágiles ni en sujetos de edad avanzada con concentraciones séricas muy bajas de DHEA y DHEAS. El DHEAS es un precursor universal para la producción local periférica y para la acción de estrógenos y andrógenos en los ancia­ nos. Los datos sugieren que las concentraciones séricas de estradiol (que pueden ser un marcador sustituto de las concentraciones con tejidos) y las concentraciones séricas de hormona luteinizante (que reflejan la actividad sérica de andrógenos y estrógenos) demuestran relaciones positivas importantes con la densidad mineral ósea, !a ca­ lidad de vida,el declive cognitivo y el grado de aterosclerosis''®'®. La adición de DHEA (50 mg) a la reserva existente de DHEA y DHEAS en ancianos no seleccionados tiene efectos clínicos limita­ dos, especialmente en las mujeres ancianas. No se sabe si el incre­ mento de las concentraciones de esferoides sexuales inducido por la administración de DHEA a lat^o plazo es segura con respecto a la aparición de cáncer de ovario, de próstata u otros tipos de cáncer dependientes de esferoides.Actualmente, la DHEA se utiliza amplia­ mente en Estados Unidos como tratamiento no aprobado contra el envejecimiento. Pendientes del veredicto cientifico,sin confirmacio­ nes sobre los efectos beneficiosos de la DHEA en los humanos y sin conocer en profundidad los posibles riesgos, es prematuro reco­ mendare! uso rutinario de DHEA para retrasar o prevenir las conse­ cuencias fisiológicas del envejecimiento

■ Somatopausía

Papel de la hormona del crecimiento y del factor de crecimiento tipo insulina I durante el envejecimiento Mujeres y hombres ancianos segregan GH con menor frecuencia y con niveles inferiores de amplitud que los jóvenes^‘.Dehecho,en los individuos sanos, la secreción de GH declina aproximadamente un 14% por década"^ '*. Paralelamente, la concentración sérica de lGF-1 (v fig. 26-2) es un 20 al 80% inferior en los individuos ancianos sanos que en los adultos jóvenes sanos'” . El concepto de que este declive de la secreción de GH e IGF-I contribuye al deterioro de la capacidad funcional de la gente anciana (somatopausia) proviene principal­ mente de estudios en los que el tratamiento de sustitución de GH en adultos deficitarios de GH demostró que aumentaba la masa muscu­ lar, la fuerza muscular, la masa ósea y la calidad de vida. Estos pacien­ tes también mostraron un efecto beneficioso sobre el perfil lipídico y una disminución importante de la masa grasa^^ '®^'™. Como en los individuos con hipogonadismo, el déficit de GH en la edad adulta puede considerarse, por tanto, un modelo de envejecimiento normal porque el número de procesos catabólicos que son básicos en la biología del envejecimiento puede revertir con la sustitución de GH. Varios estudios de las relaciones entre la composición corporal y la capacidad funcional y las concentraciones séricas de lGF-1 ofre­ cen resultados contradictorios. En un estudio de individuos sanos

1207

con un amplio margen de edad, se observó una asociación entre la máxima capacidad aeróbicay la concentración circulante de iGF-I'"^. Sin embargo,no se demostró relación con IGF-I en un grupo de gen­ te anciana muy activa cuando se midieron también la fuerza de prensión de la mano, la capacidad física y el estado cognitivo'"'’' l

Tratamiento sustitutivo con la hormona del crecimiento En 1990, Rudman et al"^ después de un estudio de nueva inves­ tigación aleatorio controlado en hombres sanos con edades entre 61 y 81 años y concentraciones séricas de IGF-I en el tercio inferior para su edad,describieron que el tratamiento con GH (30 pg/kg tres veces por semana durante 6 meses) devolvía la concentración de IGF-I de los hombres al valor «normal». En el gaipo tratado, la masa magra aumentó un 8,8%,y la densidad de las vértebras lumbares,un 1,6%. Las magnitudes de estos cambios iniciales eran equivalentes a la recuperación de los cambios relacionados con la edad en 10 a 20 años. Sin embargo, tras la continuación de este estudio hasta 12 meses, desapareció el efecto positivo significativo sobre la den­ sidad mineral ósea en cualquier localización"''. Los años sucesivos evidenciaron que la administración de GH a sujetos ancianos sanos provocaba frecuentes efectos adversos, como síndrome del túnel carpiano, ginecomastia, retención de lí­ quidos e hiperglucemia, que eran suficientemente importantes como para que un apreciable número de pacientes abandonara estos estudios. El aspecto más decepcionante,sin embargo, fue que la administración de GH no determinara efectos positivos sobre la fuerza muscular, el consumo de oxígeno máximo o la capacidad funcional. (Por el contrario, cuando la GH se administra junto con un entrenamiento de resistencia al ejercicio, se obtienen resultados positivos importantes en la masa y fuerza musculares que no eran diferentes de los observados con el tratamiento con placebo,lo que sugiere que la GH no añade efectos beneficiosos sobre el ejerci­ cio"^"®.) Un ejemplo representativo de un estudio bien controla­ do"^ sobre la administración de GH en hombres ancianos no selec­ cionados aparece en la tabla 26-1. Recientemente,Blackman et al"® estudiaron de forma aleatoria y controlada el efecto de una combinación de GH y esteroides sexuales en mujeres y hombres ancianos sanos. Se observó un lige­ ro aumento de la masa corporal y la fuerza muscular en los hom­ bres ancianos, pero los efectos secundarios fueron numerosos. Estudios anteriores demostraron que las dosis farmacológicas de GH previenen los efectos de las enfermedades agudas sobre la masa muscular"^ Sin embaído, es necesario una confirmación, antes de que la GH gane un lugar en el tratamiento de estados catabólicos agudos en personas ancianas frágiles. Para la activación de la secreción de GH e IGF-I otros componen­ tes de la regulación del eje GH-IGF-1 se han mostrado eficaces. Los derivados de acción prolongada del péptido hipotalámico de hor­ mona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH),adminis­ trado dos veces al día por vía subcutánea durante 14 días a hom­ bres sanos de más de 70 años, aumentaron las concentraciones de GH e IGF-I a las mismas que se encuentran en sujetos de 35 años^'. Estos estudios sugieren que la somatopausia está dirigida primaria­ mente por el hlpotálamo, y que los somatotropos hipofisarios retie­ nen su capacidad de sintetizar y segregar altos niveles de GH. Los péptidos que liberan GH (GHRP) son oligopéptidos con efectos liberadores de GH incluso más potentes'^. Se desarrollaron original­ mente por diseño. Sus efectos sobre la secreción deGH son mediados a través de receptores endógenos específicos^'-'^. Los análogos no pepü'dicos (p. ej-, I^K-677 y 1-692,429) tienen potentes efectos liberado­ res de GH, restaurando la secreción de IGF-I en adultos ancianos a ni­ veles propios de adultos jóvenes'^^ ‘^1 La administración oral a largo plazo de MK-677 a individuos de edad avanzada sanos aumenta la masa corporal magra,pero no la fuerza muscular.Si se demuestra que son GH-específicos, estos derivados de GHRP activos por vía oral pue­ den constituir una alternativa válida a ia administración subcutánea de

autocanibalísticos

1208

S e cció n V I Endocrinología y vida

TABLA 26-1 EFECTOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE HORM ONA DEL CRECIMIENTO (30 ng/kg TRES VECES POR SEMANA) DURANTE 6 MESES EN 52 HOMBRES SANOS (69 AÑOS) CO N CAPACIDAD FUNCIONAL BIEN CONSERVADA PERO CON BAJAS CON CENTRACIONES DE FACTOR DE CRECIM IENTO TIPO INSULINA I Cambio medio en la variable Valor de p

ICF-I (ng/ml) Peso corporal y composición Peso (kg) Masa magra (%) Masa adiposa (%) Contenido mineral óse o (% ) Grosor de la piel (%) Fuerza muscular (%) Extensión de la rodilla Flexión de la rodilla Fuerza de prensión Consumo máximo de oxígeno (%)

119,2

< 0,0001

1,0

0,5 4,3

-0,1

-13,1 0,9

-0,3 -0,1

0,05 0,09

1,3

> 0,2 > 0,2 0,11 > 0,2

13,4 3,8 10,0

8,2

-1,5

3,8

2,5

- 2,0

CH: hormona del crecimiento; ICF-I: factor de crecimiento del tipo insulina I. De Papadakis MA, Grady D, Black D, et al. Growth hormone replacement in healthy oider r Med 1996;124:708-716.

GH en estudios de reversión de la somatopausia, la prevención de la fragilidad y la reversión del catabolismo agudo'^^ La seguridad a lai^o plazo del aumento de las concentraciones de GH e IGF-I en la gente mayor ha sido motivo de preocupación por la aparición de estudios que asocian concentraciones séricas de IGF-I y riesgo de cáncer. Individuos con concentraciones eleva­ das de lGF-1 (o bajas de proteína 3 transportadora de lGF-1) dentro de los amplios márgenes de los valores normales muestran un ries­ go elevado de cáncer de próstata,colon y mama'^^-'^lEstos estudios epidemiológicos, junto con los datos experimentales, sugieren que el sistema IGF-I está involucrado en el desarrollo y la progresión de los tumores. Sin embargo, aún no ha quedado establecida una rela­ ción causal entre niveles de IGF-I y cáncer y la posible intervención médica dirigida a incrementar la bioactividad de IGF-I en personas ancianas se lleva a cabo, en la mayoría de los casos, al final de la vida, lo que presumiblemente no permite el tiempo necesario para que se afecten el desarrollo y la progresión del tumor.

Conclusiones Durante el proceso de envejecimiento declina la actividad del eje GH-lGF-I.No está claro si los cambios en la composición corporal y la capacidad funcional se relacionan directamente. La administración de GH en sujetos ancianos aumenta la masa corporal magra y causa una pérdida apreciable de masa grasa. Sin embargo, la capacidad muy limitada del tratamiento con GH para mejorar la fuerza muscu­ lar y la capacidad funcional de la gente mayor, a pesar de la recupe­ ración de las concentraciones séricas de IGF-I a niveles del adulto sano, limita su aplicación clínica. Además, la mayoría de las dosis uti­ lizadas en los regímenes de GH causan efectos secundarios impor­ tantes y la seguridad a largo plazo en relación al desarrollo y progre­ sión de tumores sigue siendo una incógnita. El GHRP y sus análo­ gos activos por vía oral son capaces de recuperar los niveles de GH e IGF-1 en la población anciana. En el futuro cercano, los ensayos clínicos con estas moléculas acti­ vas por vía oral en la gente anciana frágil o en individuos mayores con niveles claramente bajos de IGF-I o ambos, podrán identificar el papel preciso del eje GH-IGF-I en el proceso del envejecimiento. En estos en­ sayos hay que poner mucho énfasis en los aspectos de la seguridad. Actualmente, no hay pruebas suficientes para recomendar una inter­ vención médica en el eje GH-IGF-I para rejuvenecer gente anciana

0,2 0,001 0,001

> < <

1 improves body composition but not functional ability. Ann Intern

sanai^®'’^'®. Solamente los pacientes ancianos con déficit de GH cau­ sado por enfermedades orgánicas, como los adenomas hipofisarios,se benefician claramente de un tratamiento sustitutivo con GH'^‘.

■ Concepto de envejecimiento satisfactorio Existe una variación considerable en los efectos del envejecimiento en los individuos sanos, de modo que hay gente que muestra múlti­ ples y otra pocas o nulas alteraciones de las funciones fisiológicas relacionadas con la edad. Se ha sugerido que sería útil diferenciar entre patrones satisfactorios y patrones habituales de envejecimiento'^.Factores genéticos,estilos de vida,incursiones sociales en un ambiente seguro y saludable son aspectos importantes de envejeci­ miento satisfactorio‘^1 Tradicionalmente, el proceso del enveje­ cimiento,que incluye la aparición de la fragilidad física hacia el final de la vida, ha sido considerado fisiológico e inevitable. Sin embaído, se ha comprobado que puede no ser necesario aceptar el estereotipo pesimista del envejecimiento como un pro­ ceso inalterable de declive y pérdida'^^, A medida que la esperanza de vida aumente más en las próximas décadas,el objetivo ambicio­ so debería ser «un incremento de los años de vida sana con una capacidad funcional completa en la etapa final de la vida»‘^.Tal ingerencia en la morbilidad puede conseguirse con la adopción de medidas de estilo de vida, pero algunos aspectos del proceso de envejecimiento del sistema endocrino invitan al desarrollo de pro­ gramas de intervenciones médicas rutinarias que ofrezcan el trata­ miento de sustitución a largo plazo con una o más hormonas para retrasar el proceso de envejecimiento y permitir a los humanos vivir durante más tiempo en un estado relativamente intacto'^^

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Metabolismo mineral

CAPITULO 27

HORMONAS Y ALTERACIONES DEL METABOLISMO MINERAL F. Richard Brínghurst, Marie B. Demay y Henry M. Kronenberg

I Biología básica del metabolismo mineral, 1215 1 Trastornos clínicos, 1236

B IO L O G ÍA B Á S IC A D E L M E T A B O L IS M O M IN E R A L ■

P a p e l d e lo s io n e s m in e r a le s

El calcio (Ca) y el fósforo (P) son los principales constituyentes del hueso, y juntos representan el 65% de su peso. Fbr otra parte, el hue­ so contiene casi todo el calcio y el fósforo y más de la mitad del magnesio corporal. Aunque en cantidad cuantitativamente menor, cada uno de estos iones desempeña un papel crucial en los proce­ sos fisiológicos normales en el líquido extracelular e intracelular Cfig.27-1)^ El 99% del total del calcio corporal reside en el hueso, del cual el 99% se mantiene cristalizado en la fase mineral. El 1% restante de calcio puede intercambiarse rápidamente con el calcio extracelu­ lar Este calcio se distribuye equitativamente entre los líquidos intracelulares y extracelulares.El calcio extracelular es el principal sus­ trato para la mineralización del cartílago y el hueso, pero también sirve como un coíactor para una gran cantidad de enzimas extracelulares, principalmente para las enzimas de la cascada de la coagu­ lación, y como fuente de iones de calcio para una gran diversidad de procesos celulares. Estos procesos incluyen el automatismo del nervio y el músculo, la contracción de los músculos cardíaco, es­ quelético y liso, la neurotransmisión y varias formas de secreción de hormonas endocrinas y exocrinas. Cerca del 50% del calcio total plasmático está unido a proteínas, principalmente a la albúmina y a las globulinas. La concentración de calcio ionizado en suero es de aproximadamente 1,2 mmol/1 (5 mg/dl),y ésta es la fracción biológicamente activa que está con­ trolada por mecanismos hormonales. Debido a que las concentra­ ciones de calcio libre en el citoplasma intracelular están en un lími­ te de sólo 100 mmol/1, un gradiente químico muy elevado (p. ej., 10.000:1),aumentado por un gran potencial eléctrico negativo, favo­ rece la entrada de calcio a las células a través de los canales del

calcio. Este gradiente se mantiene por la limitada conductancia de los canales del calcio en reposo y por el movimiento de calcio al líquido extracelular dependiente de energía, vía ATPasas Ca^*-H* de alta afinidad e intercambiadores (o transportadores) sodio-calcio (Na''-Ca^*) de baja afinidad. Más del 99% del calcio intracelular se encuentra en forma de complejos dentro del compartimento mitocondrial, unido a la membrana plasmática interna o asociado con las membranas inter­ nas del retículo endoplásmico y de otros compartimentos. La libera­ ción del calcio de los compartimentos unidos a las membranas traduce señales celulares muy reguladas. Los mecanismos respon­ sables de las translocaciones del calcio intracelular entre el citosol y estas regiones secuestradas se han entendido mejor con la identi­ ficación de receptores específicos para las moléculas calciotrópicas señalizadoras, como el receptor de trifosfato de inositol (IP^ y los receptores de rianodlna. El fosfato está ampliamente distribuido en los tejidos no óseos en comparación con el calcio. El 85% del fosfato corporal se en­ cuentra en la fase mineral del hueso,y el resto en una forma inorgá­ nica u orgánica en los compartimentos extracelulares e intracelulares-En el suero humano,el fosfato inorgánico (P,) está presente en una concentración de aproximadamente 1 mmol/1 y en su mayor parte se encuentra en una forma ionizada como HjPO^’ o HPO^^”. Solamente el 12% del fosfato sérico está unido a proteínas, y una pequeña fracción adicional está libremente unida al calcio, magne­ sio y otros cationes. Las concentraciones de fosfato libre intra­ celular son comparables a las del líquido extracelular (esto es, 1 a 2 mmol/1), aunque el potencial eléctrico negativo interno celular desarrolle un requerimiento de energía importante para la translo­ cación de fosfato en las células. Este proceso se logra generalmente a través del cotransporte sodio-fosfato por el gradiente de sodio transmembrana. Se han clonado cotransportadores sodio-fosfato; varias células y tejidos utilizan diferentes tipos de estos transporta­ dores con características reguladoras específicas. El fosfato orgánico es un componente clave para la mayoría de las moléculas estructurales, de información y efectoras esenciales para

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Se cció n V II M etabolism o m ineral Iones de calcio

Iones de fosfato

Extracelulares Concentración total en suero libre Funciones

2,5 x 10-3 M 1,2 X 10-3 M

1.00 X 10-3 M 0,85 X 10-3M

Mineral óseo Mineral ó Coagulación sanguínea Excitabilidad de la membrana

/^tracelulares Concentración 10'^ M Funciones

V---

Señales para: • Activación neuronal • Secreción hormonal • Contracción muscular

1-2 X 10-3 M • Papel estructural • Puentes de alta energía • Regulación de las proteínas por fosforilación

Figura 27-1 ■ Distribución y función del calcio y el fosfato. Obsérvense las diferencias significativas entre las concentraciones intracelulares y extracelulares del ion calcio, y las funciones del calcio y fosfato dentro de las células.

los procesos genéticos.fisiológicosy del desarrollo normales. El fosfa­ to es un constituyente integral de ¡os ácidos nucleicos, los fosfolípidos, los complejos de hidratos de carbono, los intermediarios glucolíticos, las fosfoproteínas estructurales, señalizadoras y enzimáticas, y los cofactores nucleótidos de las enzimas y proteínas G. Son de parti­ cular importancia las uniones éster de fosfato de alta enei^ía presen­ tes en las moléculas.como el trifosfato de adenosina (ATP),el difosfoglicerato y el fosfato de creatina, que almacenan enei^ía química. El fosfato desempeña un papel fundamental como lugar clave de sus­ trato o reconocimiento en numerosas cascadas reguladoras de cinasas o fosfatasas. El fosfato citosólico per se también regula directa­ mente diversas reacciones intracelulares cruciales, incluyendo las involucradas en el transporte de glucosa, la producción de lactato y la síntesis de ATPEn vista de estas diversas funciones, no es extraño que los trastornos de la homeostasis del fosfato se asocien con una depleción marcada del fosfato intracelular que conduce a un mal funcionamiento profundo y global de la función oi^árica. El magnesio es el cuarto catión más abundante en el organismo. Prácticamente la mitad se encuentra en el hueso,y la otra mitad, en el músculo y otras partes blandas. La mitad del magnesio en el hue­ so no está secuestrada en la fase mineral, y se intercambia libre­ mente con otros iones en el líquido extracelular, por lo que puede servir como un amortiguador contra los cambios en la concentra­ ción de magnesio extracelular. Menos del 1% de todo el magnesio corporal está presente en el líquido extracelular, donde su concen­ tración es de aproximadamente 0.5 mmol/1'. La concentración de magnesio en el suero es habitualmente de 0,7 a 1.0 mmol/1,del cual casi un tercio está unido a proteínas, el 15% está ligeramente unido al fosfato o a otros aniones, y el 55% está presente como ion libre'. Más del 95% del magnesio intracelular está unido a otras proteínas, principalmente al ATFJcuya concentración es aproximadamente de 5 mmol/1. La concentración de magnesio libre citosólico intracelu­ lar es aproximadamente de 0,5 mmol/1 -es decir, I.OOO veces más que la del calcio- y se mantiene por un contratransporte activo de sodio-magnesio. Se desconoce el mecanismo por el cual el magne­ sio entra en las células,presumiblemente bajo un gradiente electro­ químico favorable, aunque hay evidencia de canales regulados'. El magnesio intracelular, al igual que el fosfato, es necesario para una gran variedad de funciones celulares. Es un cofactor esencial en las reacciones enzimáticas, incluyendo la mayoría de las vías glucolítica,cinasa y fosfatasa que también requieren fosfato.El mag­ nesio sirve para estabilizar directamente las estructuras de una va­ riedad de macromoléculas y complejos, incluyendo el ácido desoxirribonucleico (ADN),el ácido ribonucleico (ARN) y los riboso-

mas; es un activador clave de los muchos transportadores iónicos unidos a la ATPasa y desempeña un pape! fundamental en el meta­ bolismo mitocondrial oxidativo. Como resultado, el magnesio es crucial para el metabolismo enei^ético y el mantenimiento de un ambiente intracelular normal. El magnesio extracelular es indispen­ sable para la excitabilidad neuromuscular y la conducción nervio­ sa,y muchas de las consecuencias clínicas de la deficiencia o exce­ so de magnesio reflejan anormalidades en esta esfera. Las concentraciones de calcio y de fosfato extracelulares están reguladas de una manera coordinada que refleja los papeles de es­ tos elementos en la mineralización del hueso, ¿ is concentraciones de estos iones en los fluidos corporales se encuentran cercanas a las concentraciones que pueden dar lugar a su precipitación en las partes blandas.De hecho,se han desarrollado elaborados mecanis­ mos, la mayoría de ellos poco conocidos, para prevenir la precipita­ ción de calcio y fosfato en los tejidos, permitiendo la deposición controlada de estos iones en el hueso^.La importancia de los iones minerales para la fisiología celular normal,así como para la integri­ dad ósea, se refleja en los poderosos mecanismos de control endo­ crinos que han evolucionado para mantener sus concentraciones extracelulares dentro de límites relativamente pequeños. Los si­ guientes temas describen la estructura,los controles de secreción y las interacciones de la hormona paratiroidea, la calcitonina y la 1,25-dihidroxivitamina D (l,25[OH]2D3 o calcitriol),y el factor23 de crecimiento de los fibroblastos (FGF23), las principales hormonas que intervienen en la homeostasis mineral. Los subsiguientes temas cubren una variedad de alteraciones clínicas que acompañan a las anormalidades de esta red hormonal.

Hormona paratiroidea La hormona paratiroidea (PTH) es el péptido hormonal que contro­ la minuto a minuto la concentración de calcio ionizado en la san­ gre y en el líquido extracelular. La PTH se une a los receptores de la superficie celular en el hueso y el riñón, desencadenando respues­ tas que aumentan el calcio sanguíneo (fig. 27-2). La PTH también aumenta la síntesis renal de l,25(OH)2D3,la forma hormonalmente activa de la vitamina D,que actúa en el intestino para aumentar la absorción dei calcio de la dieta, además de promover el flujo de calcio a la sangre desde el hueso y el riñón. El aumento resultante del calcio plasmático (y de la l,25[OH]2Dg) retroalimenta la glán­ dula paratiroides para disminuir la secreción de PTH. Las glándulas

Figura 27-2 ■ Retroalimentación de la hormona paratiroidea (PTH)-calcio que controla la homeostasis de este ion. Cuatro órganos -glándulas paratiroides, intestino, riñones y hueso- determinan los parámetros de la homeostasis del calcio. +: efecto positivo;-: efecto negativo; 1,25 D: 1,25dihidroxivitamina D; FEC: fluido extracelular; PTH; hormona paratiroidea.

Capitulo 2 7 H orm onas y a lteraciones d e l m etabolism o m in eral

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paratiroides, los huesos, los riñones y el intestino son, por tanto, los principales órganos en la participación de la homeostasis del cal­ cio mediada por la FTH.

Biología de la glándula paratiroides Las glándulas paratiroides aparecieron por primera vez en la histo­ ria de la evolución con la salida de los anfibios del mar y el cambio de la dependencia de las agallas a la única dependencia de los huesos.el intestino y el riñón para mantener la homeostasis del cal­ cio extracelular. Los reptiles, los pájaros y los mamíferos presentan glándulas paratiroides que se desarrollan como especializaciones epiteliales del endodermo de las bolsas faríngeas. Aunque los peces ro disponen de paratiroides diferenciadas, sí que sintetizan PTH^'’. El papel fisiológico de esta PTH de los peces no ha sido definido. Las células paratiroideas principales tienen tres propiedades fun­ damentales para su función homeostásica: L Rápidamente, segregan la hormona almacenada er respuesta a los cambios en el calcio sanguíneo. 2. Sintetizan,procesan y almacenan grandes cantidades de PTH de una manera regulada. 3. Se replican cuando reciben estímulos crónicos. Estos atributos funcionales permiten la adaptación a corto, me­ dio y lai^o plazo, respectivamente, a los cambios en la disponibili­ dad del calcio.

Biosíntesis de la hormona paratiroidea La PTH es una proteína de 84 aminoácidos que se sintetiza como un precursor mayor, la preprohormona paratiroidea (pre-pro-PTH). La figura 27-3 ilustra las secuencias descritas de pre-pro-PTH. Estas secuencias pre-pro-PTH comparten un residuo-25 «pre» o señal de se­ cuencia y un residuo-6 o secuencia «pro». La secuencia de señal, junto con la secuencia corta pro, actúan para dirigir la proteína a la vía secretora (fig. 274). Durante el tránsito a través de la membrana

PRE

-6

PTH

Humano MIPñKDMAKVMIVMLAICFLTKSDG KSVKKR SVSEIQLMHN Bovino MMSAKDMVKVMIVMLAICFLARSDQ KSVKKR AVSEIQFMHN Porcino MMSAKDTVKVMWMLAICFLARSDS KPIKKR SVSEIQFMHN Rata MMSASTMAKVMILMLAVCFLTQADG KPVKKR AVSEIQLKHN Canino MMSAKDHVKVMIVMFAICFLAKSDS KPVKKR SVSEIQFMHN Gallina MTSTKNLAKAIVILYAICFFTNSDG RPMMKR SVSEMQLMHN

Humano LGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK Bovino LGKHLSSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGASIAYRDGSSQRPRK Porcino LGKHLSSLERVEWLRKKLQDVHNFVALGASIVHRDGGSQRPRK Rata LGKHLASVERMQWLRKKLQDVHNFVSLGVQMAAREGSYQRPTK Canino LGKHLSSMERVEWLRKKL8DVHNFVALGAPIAHRDGSSQRPLK Gallina LGEHRHTVERQDWLQMKLQDVH ..SALE...... DARTQRPRN

Humano Bovino Porcino Rata Canino Gallina

*70 *80 ♦60 KEDNVLVE- .SHEKSLGEA......... DKADVNVLTKAKSQ KEDNVLVE- .SHQKSLGEA......... DKADVDVLIKAKPQ KEDNVLVE- .SHQKSLGEA......... DKAAVDVLIKAKPQ KEENVLVD. .GNSKSLGEG......... DKADVDVLVKAKSQ KEDNVLVE. .SYQKSLGEA......... DKADVDVLTKAKSQ KEDIVLGEIRNRRLLPEHLRAAVQKKSIDLDKAYMNVLFKTKP.

Figura 27-3 ■ Secuencias de la hormona preproparatiroidea de seis espe­ cies. Los residuos completamente conservados se muestran en negrita. Las flechas indican los lugares de la frecuencia de señal («pre») y la secuencia de división «pro». Los números empiezan en el residuo -i-l de la hormona paratiroidea madura (PTH). Debido a los espacios, los números corres­ ponden solamente a los mamíferos y no a la secuencia de las gallinas. Los aminoácidos se indican por un solo código de letras; A; Ala; R: Arg; N; Asn; D: Asp; C: Cys; Q: Gln; E: Glu; G: Gly; H: His; I: lie; L: Leu; K: Lys; M: Met; F: Phe; P: Pro; S; Ser; I: Thr; W: Trp; Y: Tyr; V: Val.

Figura 27-4 ■ Proceso intracelular de la hormona preproparatiroidea (pre-pro-PTH). Las flechas en diagonal indican los lugares de separación por las enzimas que genera la pro-PTH en el retículo endoplásmico rugoso (RER), en el aparato de Golgi, y fragmentos carboxiterminales de la PTH en los granulos secretores.

del retículo endoplásmico, la secuencia de señalización se divide y se degrada rápidamente. La importancia de la secuencia de señali­ zación para la secreción normal de PTH se ilustra en el hipoparatiroidismo hereditario en familias que presentan la mutación en la secuencia de señalización pre-pro-PTH^ ^ El papel de la secuencia corta pro no se conoce por completo. Puede que contribuya a! funcionamiento adecuado de la secuen­ cia de señalización y asegure la correcta división del precursor^ Después de la división de la secuencia pro, la PTH(l-84) madura se concentra en las vesículas y gránulos secretores. Un subtipo de gránulo morfológicamente distinto contiene PTH y proteasas catepsina B y catepsina H, Esta colocalización de proteasas y PTH en los gránulos secretores probablemente explica que un porcentaje de la PTH segregada por las glándulas paratiroides consista en fragmen­ tos PTH carboxiterminal.Nose segregan fragmentos aminoterminales de PTH. Aunque todavía se desconocen las posibles funciones de los fragmentos carboxiterminales de PTH, éstos no activan el re­ ceptor PTH/PTHrP (proteína relacionada con la PTH) e incluso pue­ den bloquear la resorción ósea** (v. más adelante). La degradación intracelular de la PTH sintetizada de novo proporciona un mecanis­ mo regulador importante. Bajo condiciones de hipercalcemia, la secreción de PTH disminuye sustancialmente y la mayoría de lo segregado consiste en fragmentos carboxiterminales®

Secreción de la hormona paratiroidea Aunque las catecolaminas, el magnesio y otros estímulos pueden afectar a la secreción de PTH'^,el principal regulador de la secreción de PTH es la concentración de calcio ionizado en sangre.El aumen­ to de calcio sérico ionizado conduce a una disminución de la secre­ ción de PTH (fig. 27-54). La fomia de la curva dosis-respuesta es sig­ moidea. Las propiedades de la célula paratiroidea determinan la conformación de la curva sigmoidea,pero por sí solas no determinan el punto en el que la curva representa un estado fisiológico estable para un individuo.Este punto,generalmente entre el punto medioy el punto más bajo de la curva,se determina por la intensidad de la res­ puesta de los óiganos diana a la PTH". La figura 27-5C muestra cómo la concentración de calcio de un individuo se eleva en respuesta al aumento de PTH.La /mea muestra la curva sigmoidea de la glándula paratiroides. En una condición es­ table, las concentraciones sanguíneas de PTH y de calcio en un indi­ viduo representan la intersección entre las dos líneas. La curva sigmoidea revela varias propiedades fisiológicas im­ portantes de la glándula paratiroides. La tasa mínima de secreción es baja, pero no nula. La tasa de secreción máxima representa la

nua)

(línea conti­ discontinua

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S e cció n V il M e tabolism o m ineral

Calcio plasmático (mg/dl)

C

Plasm a PTH (unidades arbitrarias)

Figura 27-5 ■ Secreción de la hormona paratiroidea (PTH). A, Respuesta secretora de las glándulas paratiroides inducida por alteraciones en la concentración plasmática de calcio. A los becerros se les infundió cloruro de calcio o ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA), y la secreción de la PTH se determinó midiendo la con­ centración de PTH en los efluentes venosos de las glándulas paratiroides. Los símbolos y las barras verticales indican la tasa de secreción (promedio ± DE) en concentraciones de calcio que varían de 1,0 o 0,5 mg/100 mi. Se indica el número de becerros y de muestras por números debajo y encima de las barras, respectivamente. B, La curva sigmoidea se forma por la ecuación Y = {[A-DI/|1 + (X/C)®|}+ D. La curva puede definirse por cuatro parámetros: la tasa de secreción máxima (A), la dirección de la curva en su punto de partida (B), la concentración de calcio en su punto medio (habitualmente llamado punto de ajuste) (C), y la tasa de secreción mínima (D); la importancia de A, B, C y D se describe en el texto. C, Relación entre la concentración de calcio y de PTH cuando cada uno se trata como una variable independiente. La línea discontinua representa la relación sigmoidea entre el calcio y la PTH, cuando el calcio es la variable independiente. Esta curva es la misma que la de A y B, pero está Invertida porque los ejes están invertidos. La línea continua representa la relación entre el calcio y la PTH cuando la PTH se considera la variable independiente; los valores en esta curva resultan de las determinaciones realizadas durante la infusión de PTH en los animales paratiroidectomizados. La información actual es limitada, por lo que las curvas deben tomarse como una ilustración. (A De Mayer GP, Hurst |G. Sigmoidal relationship between parathyrord hormone secretion rate and plasma calcium concentration in calves. Endocrinology 1978; 10:1037-1042, B modificado de Brown EM, Four-parameter model of the sigmoidal relationship between parathyroid hormone release and extracellular calcium concentration in normal and abnormal parathyoid tissue. J Clin Endocrinol Metab 1983;56:572-581. C De Partiff AM. Calcium homeostasrs. En: Mundy GR, Martin TJ [eds]. Physiology and Pharmacology of Bone. Berlín, Springer-Verlag, 1993.)

reserva de la capacidad de la paratiroides para responder a la hipocalcemia. Debido a que los valores en las personas sanas y en con­ dición estable se localizan en la porción inferior de la curva sigmoi­ dea, el sistema parece estar diseñado para responder más intensa­ mente a la hipocalcemia que a la hipercalcemia. Los estudios fisiológicos en humanos confirman esta relación sigmoidea, y también han revelado que la célula paratiroidea res­ ponde tanto a la concentración absoluta de calcio sanguíneo como a su velocidad de disminución. Así. la concentración de PTH au­ menta discretamente durante un descenso de calcio más gradual. Esta propiedad de la célula paratiroidea ofrece una protección adi­ cional contra la hipocalcemia rápida. Se empiezan a conocer los determinantes bioquímicosy celulares que intervienen en la curva de respuesta sigmoidea. El receptor para-

tiroideo sensible al calcio'^ de la superficie de la célula paratiroidea es un miembro de la familia de receptores ligados a la proteína G, La secuencia del receptor sugiere que atraviesa siete veces la membra­ na plasmática, al igual que otros receptores de la familia de recepto­ res ligados a la proteína G (fig.27-6).Presenta un gran dominio extracelular que, presumiblemente, se une al calcio, y que se asemeja a dominios similares en los receptores de glutamato metabotrópicos cerebrales, así como a proteínas periplásmicas bacterianas diseña­ das para unir ligandos pequeños, incluyendo cationes. El receptor se expresa en diversos tipos celulares, y activa la fosfolipasa C y bloquea la estimulación de la producción de monofosfato de adenosina cícli­ co (AMPc).al Igual que las células paratiroideas normales. Las pruebas más convincentes de la identidad del receptor paratiroideo sensible al calcio son las mutaciones en el gen del receptor

Capitulo 2 7 H orm onas y a lteraciones d e l m etabolism o m in eral

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Figura 27-6 ■ Vías de señalización del receptor sensible al calcio. Nu­ merosos agonistas activan el recep­ tor sensible al calcio (CaR) e inician las vías de señalización intracelular. AA: ácido araquidónico; AC: adenilato ciclasa; AMPc: monofosfalo de adenosina cíclico; cPLA,: fosfolipasa A^ citosólica; DAG: diacilglicerol; ERK: cinasa regulada por señal extracelular; y G : subunidades de las proteínas he^rotriméricas G de tipo i y q, respectivamente; lns(1,4,5)P,: inositol-l,4,5-trifosfatasa; lns(l,4,5)P,R: receptor del inositol-1,4,5-lrifosfatasa; JNK: cinasa aminoterminal Jun; MAPK: proteína cinasa activada por mitógenos; MEK: MAPK cinasa; PI4K: fosfatidilinositol 4-cinasa; PKC: proteína cina­ sa C;PLC:fosfolipasaC;Ptdlns(4,5)P^: fosfatidilinositol-4-5-bifosfato. (De Hofer AM, Brown EM. Extracellular calcium sensingand signaling. Nat Rev Molec Cell Biol 2003;4:530-538.)

que causan enfermedades específicas en el hombre. Las mutacio­ nes inactivadoras causan hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF),una enfermedad provocada por un defecto de los recepto­ res sensibles al calcio (v, más adelante)'^ mientras que las mutacio­ nes activadoras causan hipoparatiroidismo familiar con fiipercalciuria’''. Además, los ratones genéticamente manipulados para ex­ presar sólo una copia funcional del gen de! receptor sensible al calcio también presentan los defectos esperados en la respuesta paratiroidea al calcio'^ Es importante mencionar que los compues­ tos calcimiméticos que activan el receptor clonado sensible al cal­ cio inhiben la secreción de PTH en los humanos,y pueden ser útiles en el tratamiento del hiperparatiroidismo primario y secundario'^ Pese al gran progreso en la comprensión del mecanismo mediante el cual el calcio activa el receptor sensible al calcio paratiroideo.el mecanismo por el que esta activación ocasiona una reducción de la secreción de PTH es poco conocido. El receptor sensible al calcio se expresa ampliamente. La ex­ presión en los túbulos renales y células productoras de calcitonina del tiroides contribuye a la homeostasis del calcio, mientras que la expresión en órganos como el cerebro apunta a los múltiples pape­ les q je puede tener la señalización del calcio. La observación de que el receptor sensible al calcio también responde a concentra­ ciones fisiológicas de ciertos aminoácidos'^ sugiere que la expre­ sión del receptor sensible al calcio en el intestino, las paratiroides y otros lugares facilita la asimilación de múltiples nutrientes.

Regulación del gen de la hormona paratiroidea La regulación minuto a minuto de la concentración sanguínea de PTH se explica por dos mecanismos ya mencionados: la regulación de la secreción de PTH por el receptor sensible al calcio y la ampli­ ficación de esta regulación por la degradación intracelular de la hormona almacenada. La glándula paratiroides regula, a intervalos más prolongados, la expresión del gen de la PTH. Aunque la forma activa de la vitamina D (l,25[OH]2Dj),no tiene un efecto directo en la secreción de PTH, suprime de forma impor­ tante la transcripción del gen de la PTH Sin embargo, esta supre­ sión de la transcripción no se produce cuando la l,25(OH)2Dj se administra a animales crónicamente hipocalcémicos, tal vez por­ que la hipocalcemia conduce a la disminución del número de re­

ceptores de la vitamina D de la célula paratiroidea'® o bien porque la hipocalcemia aumenta la expresión de calreticulina en la parati­ roides. La capacidad de la hipocalcemia para sobrepasar los efec­ tos de la elevación de la l,25(OH)jD3 representa una defensa im­ portante, porque proporciona una forma de elevar al mismo tiempo la PTH y la l,25(OH)2DgCuando se requiere. El calcio también regula la biosintesis de PTH. Estudios in vivo muestran que la hipocalcemia aguda en las ratas conduce en el inter­ valo de una hora al aumento del ARN mensajero (ARNm) de PTH*. Ala inversa,la hipercalcemia produce un cambio pequeño o nulo en el ARNm de FTH. Así, bajo condiciones normales, la inhibición de la biosintesis de PTH por el calcio es casi máxima, así como lo es para la secreción de PTH. La glándula paratiroides equilibra la respuesta a una caída en el calcio mucho más rápidamente que a un aumento. Se conoce poco el mecanismo de aumento en el ARNm de f^H como respuesta a la hipocalcemia. Diferentes paradigmas experi­ mentales sugieren regulación a nivel de la transcripción del gen.de la traducción del ARNm y de la estabilidad del ARNm. El último meca­ nismo es el mejor conocido a nivel molecular^'. Desde hace décadas,se sabe que la elevación del fosfato estimu­ la la secreción de PTH, principalmente al disminuir el calcio sanguí­ neo y la concentración de 1.25(OH)2D3. Recientemente, una serie de estudios in vitro^^.^^ e in vivo^'' han demostrado que el fosfato aumenta directamente la secreción de PTH,con independencia de los efectos en el calcio sanguíneo y en la 1.25(OH)2D3, El fosfato aumenta la secreción de PTH de forma aguda sólo después de cier­ to retraso, y es probable que funcione fundamentalmente regulan­ do la concentración del ARNm de PTH. La regulación del gen de PTH resulta de particular importancia en los pacientes con insuficiencia renal. La hipocalcemia, la dismi­ nución de la 1,25(0H)2D3, la hiperfosfatemia y posiblemente toxi­ nas urémicas interrumpen la homeostasis del calcio en esta situa­ ción. El tratamiento con 1,25{OH)2D3 y calcio aumenta la absorción de calcio e inhibe la síntesis de PTH por los efectos directos en la glándula paratiroides.El cinecalcet.un activador del receptor sensi­ ble al calcio, disminuye la secreción de PTH y por ello, reduce tanto la concentración de calcio como la de fósforo (en la insuficiencia renal; el papel de la PTH incrementando la liberación de fósforo del hueso supera a cualquier acción de la PTH incrementando la fosfaturia). La prevención de la hiperfosfatemia evita la estimulación di­ recta e indirecta del fosfato de la secreción de PTH.

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Se cció n V II M e tabolism o m ineral

Regulación de la proliferación de células paratiroideas Las células paratiroideas se dividen durante el crecimiento en los animales jóvenes, pero se replican poco en la edad adulta^l Sin embargo, el número de células paratiroideas aumenta espec­ tacularmente cuando existe hipocalcemia, bajas concentraciones de 1,25(0H)2D3, de hiperfosfatemia o uremia y durante el creci­ miento neoplásico. El calcio, a través de! receptor sensible al calcio de la paratiroides, evita la proliferación paratiroidea. Este efecto se ha demostrado clíni­ camente en pacientes que carecen de ambas copias del gen del re­ ceptor sensible al calcio. Estos neonatos presentan un hiperparatiroidismo primario grave, con glándulas grandes con hiperplasia difusa que, presumiblemente, se han desarrollado por la activación insufi­ ciente del receptor sensible al calcio por el calcio extracelular. Ade­ más, la administración del compuesto calcimimético NPS R-568,qje activa directamente el receptor sensible al calcio, previene la prolife­ ración de células paratiroideas en la uremia experimental. Se desconoce el papel de la l,25(OH)2D3,independientemente del calcio plasmático, en la regulación de la proliferación de las cé­ lulas paratiroideas. La l,25(OH)2D3afecta de forma importante al número de células de la paratiroides, como se ha demostrado in vivo en varias situaciones, pero estos estudios no pueden eliminar con total certeza los efectos en los cambios transitorios del calcio sanguíneo. La supresión de la proliferación de las células paratiroi­ deas cultivadas con l,25(OH)2D3 sugiere con certeza que la 1,25(OH)2Ds inhibe directamente la replicación de las células paratiroidea^®. En la insuficiencia renal experimental, la acción de la 1,25(0H)2D3 reduciendo la expresión deTGF-a de las células de la pa­ ratiroides podría explicar parcialmente la amortiguación de la pro­ liferación de las células paratiroideas^^ No obstante, la vitamina D no es esencial para el control del número de células paratiroideas, y el calcio por sí solo previene la hiperplasia de las células paratiroi­ deas en los ratones manipulados para que carezcan de receptores de vitamina D^. Aunque la capacidad para aumentar el número de células parati­ roideas como respuesta a la demanda fisiológica representa una de­ fensa importante contra la hipocalcemia, es una respuesta lenta y no fácilmente reversible. Cuando desaparece la necesidad de este au­ mento de células paratiroideas (p. ej., después del trasplante renal debido a la uremia), el hiperparatiroidismo persistente causa altera­ ciones clínicas importantes durante meses y años. Los mecanismos para disminuir el número de células paratiroideas, si existen, se des­ conocen. No se ha demostrado la apoptosis de las células paratiroi­ deas normales como respuesta a la manipulación experimental^®.

Desarrollo de la glándula paratiroides Los genes involucrados en las células paratiroideas durante el desa­ rrollo también regulan la síntesis de FTH y el número de células pa­ ratiroideas a lo largo de la vida. Así, el entendimiento del desarrollo de las células paratiroideas tiene amplias implicaciones clínicas. Aunque se desconocen ios mecanismos genéticos implicados en la generación de células paratiroideas principales durante el de­ sarrollo, se ha aclarado la importancia de cuatro genes específicos. Estudios en ratones han demostrado que se requieren fac­ tores de transcripción hoxa3“ , paxP’ y pax9“ y Eyal“ para formar glándulas paratiroides, así como muchos otros derivados de la bol­ sa faríngea, como el timo. En humanos y en ratones, la haploinsuficiencia del factor de transcripción Tbxl es probable que sea la res­ ponsable de muchas de las anomalías encontradas en el síndrome de DiGeorge, incluyendo el hipoparatiroidismo’^. Sox3 es otro factor de transcripción expresado en los sacos farín­ geos que dan lugar a las células paratiroideas. Los humanos con hipoparatiroidismo ligado al X manifiestan una deleción-inserción cerca­ na al fin del gen 5QY3,un hallazgo que sugiere un importante papel de Sox3 en el desarrollo paratiroideo“ .Las personas con mutaciones

knockout

en el gen que codifica el factor de transcripción GATAS padecen un síndrome de hipoparatiroidismo, sordera neurosensorial y anormali­ dades renales cuando hay mutación en una sola copia del gen“ . Los ratones’' o los humanos^ que carecen de los genes y respectivamente, carecen de glándulas paratiroides. En am­ bas especies, la deleción del o del (el equivalente hu­ mano) es muy específica para el control del desarrollo paratiroideo, porque no se han observado anormalidades en otros tejidos. Los ratones, que tienen habitualmente dos glándulas paratiroides, pro­ ducen PTH en un número pequeño de células en el timo después de la ablación del gen gcm2, y segregan esta PTH a la circulación. Los humanos sin no tienen PTH detectable al nacimiento, y presentan concentraciones bajas en años posteriores.

gcm2

GCMB,

gcm2

GCMB

GCMB

Metabolismo periférico de la hormona paratiroidea Los radioinmunoanálisis más recientes para PTH demuestran que las formas moleculares de PTH en la circulación difieren de las de la glándula paratiroides-^.La descripción del metabolismo de PTH y sus fragmentos ha aclarado los orígenes y la importancia de las molécu­ las PTH inmunorreactivas en la corriente sanguínea^®. Como se men­ cionó anteriormente, la PTH(l-84) y los fragmentos carboxiterminales de PTH se segregan desde la glándula paratiroides. La relación entre la secreción de PTH Inactiva y de PTH activa aumenta con el incremento del calcio plasmático. La secreción de PTH(l-84) intacta se metaboliza, en gran medida, en el hígado (70%) y en el riñón (20%),y desaparece de la circulación con una semivida de 2 minutos. Este rápido metabolismo periférico de la PTH no resulta afectado por la concentración variable de calcio sanguíneo o de l,25(OH)2D3-Menos del 1% de la hormona segregada se une a los receptores de PTH en los órganos diana fisiológicos. Estas características del metabolis­ mo de la PTH aseguran que la concentración sanguínea de PTH esté determinada principalmente por la actividad de las glándulas parati­ roides, y que la PTH sanguínea responda rápidamente a pequeños cambios en la tasa de secreción de la hormona. En el hígado, una pequeña cantidad de FTH se une a receptores de PTH fisiológicamente relevantes,pero la mayoría de la PTH intacta se divide, inicialmente después de los residuos 33 y 36, probablemen­ te por medio de catepsinas. En el riñón, una pequeña fracción de PTH intacta se une a receptores fisiológicos de PTH, pero !a mayor parte de la PTH intacta se filtra en el glomérulo ^subsecuentemente, se une a una proteína fijada en la membrana luminal, la megalina®, que produce la internalización y degradación de la PTH en los túbuloS'lLos fragmentos carboxiterminales se eliminan eficazmente por filtración glomerular. De hecho, el riñón es el único sitio de elimina­ ción de los fragmentos carboxiterminales de PTH. Estos fragmentos se acumulan de forma importante cuando disminuye el índice de filtración glomerular (IFG). Incluso en presencia de una función re­ nal normal, la semivida de los fragmentos carboxiterminales de PTH excede a la de la PTH(l-84) en varias veces. Fbr este motivo, la con­ centración de los fragmentos carboxiterminales en la circulación es mayor que la de la PTH intacta, aunque esta PTH intacta es la princi­ pal forma segregada por la glándula paratiroides. E1 análisis cuidadoso de los fragmentos de PTH por medio de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y métodos inmunológicos, demuestra la existencia de fragmentos completos de PTH que carecen de los primeros aminoácidos de la hormona, pero que contienen la mayoría o la totalidad de la secuencia hormonal restante^^. Estos fragmentos incompletos se segregan desde la glán­ dula paratiroides y se generan por el metabolismo periférico de la hormona. Debido a la falta de la porción aminoterminal de la PTH, no pueden estimular la producción de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) mediante el receptor de PTH/PTHrP y excepto en la insuficiencia renal, circulan en pequeñas cantidades. No obstante, no se conoce la posible actividad biológica de estos y otros frag­ mentos de PTH a través de nuevos receptores. Los experimentos con PTH(7-84) sugieren que los fragmentos carboxilo extendidos

Capitulo 2 7 H orm onas y a lteraciones d e l m etabolism o m in eral

ejercen efectos importantes in vivo, antagonistas de los de la PTH intacta (v.más adelante)^^^®.

Acciones de la hormona paratiroídea Accio nes de la horm ona paratiroídea en e l riñón Estimulación de la reabsorción del calcio Prácticamente,en e! primer filtrado glomerular se reabsorbe todo el calcio por los túbulos renales. El 65% se reabsorbe en el túbulo con­ torneado proximal y el túbuio delgado a través de un transporte pasivo,paracelular^’^.Los cambios en el gradiente de voltaje transepitelial, determinado principalmente por la tasa de reabsorción de sodio controlan la tasa del transporte de calcio en el túbulo proxi­ mal. La PTH afecta poco al flujo de calcio en esta región. El resto se reabsorbe de forma amplia más distalmente (20% del filtrado en el asa gruesa ascendente cortical [cTAL] de Henle y el 10% en el túbu­ lo contorneado y los túbulos colectores distales). En la cTAL, la reabsorción de calcio es principalmente pasiva y paracelular, aunque también puede producirse un transporte de cal­ cio activo transcelular'^. El movimiento paracelular eficiente de calcio y magnesio requiere la expresión de una única proteína de unión, la paracelina-l.Los genes mutados de paracelina-1 producen un infre­ cuente trastorno renal de calcio y magnesio'^. Debido a que el trans­ porte catiónico paracelular en la cTAL se produce por el gradiente de voltaje favorable en el lumen transepitelial que se establece por la reabsorción activa de Na-K-Cl2, la reabsorción de calcio se inhibe de forma importante por los diuréticos de asa como la furosemida. El receptor sensible al calcio, identificado inicialmente en la glándula paratiroides, también se expresa en la cTAL^'. Cuando se activa por la elevación sanguínea de calcio o magnesio, este recep­ tor inhibe la reabsorción Na-K-Clj en la cTAL. Como consecuencia, se inhiben de igual manera la capacidad de concentración renal y la reabsorción de calcio. Esta inhibición proporciona un mecanis­ mo independiente de la hormona paratiroídea para controlar el transporte renal de calcio como respuesta directa a los cambios en la concentración sanguínea de! mismo. Aunque la PTH estimula moderadamente la reabsorción de cal­ cio paracelular en la cTAL, la nefrona distal es el principal lugar de la regulación de la reabsorción renal de calcio ^normalmente,reab­ sorbe casi todo el restante 10% del calcio filtrado por medio de un mecanismo de transporte activo transcelular.Comose muestra en la figura 27-1,la concentración intracelular de calcio es muy baja,alrededorde 150 nmol/l,en comparación con los valores milimolares en el filtrado glomerulary en la sangre.El calcio entra en las células tubulares distales desde la luz a favor de un gradiente electroquími­ co altamente favorable, a través de canales selectivos (TRPV5 y TRPV6) presentes en la membrana apical de las células del túbulo contorneado distal (TCD) y del túbulo conector (TCN).El calcio intracelular inhibe la actividad de estos canales, pero esta inhibi­ ción se minimiza por la alta avidez de unión del calcio a la calbindina-D28K, que neutraliza de manera efectiva el calcio citosólico y lo transporta a la membrana basolateral.Aquí,el calcio es eyectado mediante procesos activos que implican principalmente al inter­ cambiador de sodio-calcio NCXl y a la bomba de calcio depen­ diente de ATP (PMCA).La PTH estimula el transporte activo de cal­ cio en el TCD y en el TCN mediante la regulación al alta de varios de sus componentes, incluyendo TRPV5, calbindina-D28K y NCXl, tanto de manera directa como indirecta, mediante un incremento de la síntesis de l,25(OH)jD'“ l La cantidad de calcio en la orina refleja todos los procesos de reabsorción tubular^ mencionados.pero también depende de modo crucial de la filtración inicial de calcio. Todas las acciones de la PTH sirven para elevar la concentración de calcio sanguineo,por lo que la filtración de calcio se encuentra elevada en las patolo­ gías que presentan un exceso de PTH. En estas situaciones, aunque la tasa de reabsorción tubular distal de calcio está elevada por ia PTH.

la cantidad total de calcio en la o por la elevada filtración inicial.

1221

a final probablemente sea alta

Inhibición del transporte de fosfato La reabsorción de fosfato se produce principalmente en el túbulo proximal, que absorbe aproximadamente el 80% de la filtración re­ nal. El fosfato adicional (8 a 10%) se reabsorbe en el túbulo distal (pero no en el asa de Henle), dejando alrededor del 10 al 12% de fosfato por su excreción urinaria. Por tanto, la fracción total normal de reabsorción tubular de fosfato (RTF) es de alrededor del 88%, aunque la determinación más fiable del manejo renal de fosfato es el (TmP/lGR),que deriva de la RTF con el uso de un nomograma (fig. 27-7) basado en estudios experimentales con infusiones de fosfato en personas sanas y en pacientes con una va­ riedad de enfermedades que alteran la excreción de fosfato.

umbral de fosfoto

Figura 27-7 ■ Nomograma para determinar el umbral renal de la con­ centración de fosfato (Tmp^lFG) a partir de la concentración plasmática de fosfato y la reabsorción fraccionada del fosfato filtrado (TRP) o excre­ ción fraccionada del fosfato filtrado (1-TRP, o Cpo., Debido a que las concentraciones sanguíneas de fosfato influyen en el manejo renal del fosfato, el umbral renal de la concentración de fosfato diferencia mejor el manejo normal del fosfato renal del anormal. C: aclaramlento; creat: creatinina; IFG: índice de filtración glomerular; TRP: resorción tu­ bular de fosfato. (De Walton R), Bijvoet OLM. Nomogram of derivation of renal threshold phosphate concentratlon. Lancet 1975;2:309-310.)

La reabsorción de fosfato en los túbulos proximal y distal inhibe la PTH, aunque el efecto proximal es, cuantitativamente, el más impor­ tante. El fosfato se reabsorbe transepitelialmente.El transporte desde el filtrado glomerular a las células está mediado por cotransportadores específicos de fosfato de sodio (NaPi) de los cuales varios tipos han sido clonados y caracterizados de manera extensiva^^ La baja concentración de sodio en las células conlleva el cotransporte de sodio y fosfato, aun cuando el fosfato se moviliza por su gradiente electroquímico. En respuesta a la PTH. disminuye laV^^ en el cotrans­ porte de sodio-fosfato porque se secuestran rápidamente (en 15 mi­ nutos) los cotransportadores de NaP dentro de las vesículas endocíticas subapicales, después se liberan a los lisosomas y se someten a proteólisis^. Fbr el contrario, en el hipoparatiroidismo está suprarregulada la expresión de la proteína NaPi y de su ARNm'^. El consumo de fosfato por la dieta también regula recíproca­ mente la expresión y la actividad de los cotransportadores NaPi,

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S e cció n V II M e tabolism o m ineral

y así la absorción tubular proximal de fosfato se realiza por un me­ canismo que es independiente de la PTH, La deprivación de la dieta de fosfato, por ejemplo, estimula la reabsorción de fosfato que puede solapar los efectos de la PTH en el túbulo proximal.Es probable qje esta regulación dietética de la expresión NaPi sea mediada por FGF23” (v más adelante). Otros efectos renales de la hormona paratiroidea La PTH estimula la síntesis de 1,25pH)2D, en el túbulo proximal al inducir rápidamente la transcripción del gen la-hidroxilasa de la 25-hidroxivitamina D [25(OH)D],un efecto que puede anularse por la hipercalcemia o por la acción de la 1,25(01^203“ La PTH inhibe la transcripción del gen 25(OH)D 24-hidroxilasa y antagoniza la suprarregulación de la actividad de la 24-hidroxilasa por parte de la 1,25(0H)2D35® (v. «Metabolismo de la vitamina D»). La PTH inhibe la reabsorción del sodio, agua y bicarbonato a partir del túbulo proximal**, principalmente por la inhibición del intercambiador Na^-H^ sensible a la amilorida (NHE3) y la Na*-K*--ATPasa basolateral“ .La PTH también estimula la gluconeogénesis del túbulo proxi­ mal y actúa directamente sobre los podocitos glomerulares dismi­ nuyendo el IGR total y de cada nefrora.

Célula madre mesenquimatosa

Osteoprogenitor

Preosti oblaste

Progenitor del condrocito

Células de revestimiento

Accio nes de !a hormona paratiroidea en e/ hueso Las acciones de PTH en el hueso son complicadas, ponqué actúa directa e indirectamente en varios tipos celulares. Durante años,se ha considerado que la liberación de calcio a partir del hueso me­ diante la estimulación de la resorción ósea era la principal función de la PTH sobre el hueso. Sin embargo, ésta es sólo una parte de la historia.De hecho,la administración de PTH por cualquier vía incre­ menta tanto la resorción como la formación de hueso. Depende de la dosis de PTH y de su vía de administración cuál de las dos accio­ nes será la dominante. Cuando la PTH se administra de manera con­ tinua, predomina el efecto de resorción ósea, y el resultado neto es la liberación de calcio del hueso y una reducción de la masa ósea. Por ello, esta acción de la PTH contribuye al incremento del calcio sanguíneo que se aprecia tras la administración de PTH. Contraria­ mente, la administración de bajas dosis de PTH o de ios fragmentos activos aminoterminales de la PTH mediante una inyección subcu­ tánea diaria da lugar a un incremento neto de la masa ósea, con efectos únicamente transitorios sobre el calcio sanguíneo. Las explicaciones para estos efectos divergentes de la PTH se cono­ cer de manera incompleta, pero reflejan la variedad de los tipos celu­ lares con respuesta directa a la PTH en el hueso, los cursos de tiempo variables para estas respuestas y los efectos indirectos de la PTH oca­ sionados por las respuestas autocrinas o paracrinas a la misma. La figura 27-8 ilustra la línea celular del osteoblasto (v. Cap. 28). Los osteoblastos derivan probablemente de células madre mesenquimatosas pluripotenciales que se diferencian en condrocitos, adipocitos,osteoblastosy otros tipos celulares'^'.Dentro del linaje osteoblástico, las células osteoprogenitoras, se dividen y se convierten en células preosteoblásticas de la estroma (que pueden dividirse más adelante), y por último, en osteoblastos. Los osteoblastos ya no se dividen,son de forma cuboide y se encuentran en la superficie del hueso por debajo del hueso nuevo. Cuando estas células se ro­ dean de hueso, se convierten en osteocitos estrellados. Si, por el contrario, los osteoblastos interrumpen la síntesis de la matriz, se mantienen como células planas de la superficie ósea. No todos los preosteoblastos y los osteoblastos maduran. Un número variable muere por apoptosis®. Se encuentran receptores para la PTH en los preosteoblastos, los osteoblastos, las células de recubrimiento y los osteocitos. Una varie­ dad de acciones de la PTH sobre estas células cambiarán el núme­ ro y la actividad de las mismas. La PTH cambia la población celular del linaje de los osteoblastos mediante la estimulación®^ o la inhibi­ ción^ de la proliferación celular (dependiendo de las condicio­ nes); mediante la disminución de la apoptosis de los preosteoblas-

Figura 27-8 ■ Línea celular osteoblástica. Todos los precursores de los osteoblastos pueden proliferar; los osteoblastos se transforman en osteo­ citos y en células de recubrimiento sin mayor proliferación. Algunos da­ tos sugieren que las células de recubrimiento pueden revertir la función osteoblástica después de la estimulación de la hormona paratiroidea. En cada etapa de la línea celular puede producirse muerte celular pro­ gramada.

tos y de los osteoblastos^, incrementando así el número de osteo­ citos; y quizá mediante la conversión de células de recubrimiento inactivas en osteoblastos“ .Cuando se añade a los cultivos celulares, la PTH interrumpe el proceso de transformación de las células preosteoblásticas en osteoblastos maduros®^ Además, la PTH cam­ bia la actividad de los osteoblastos maduros mediante una serie de mecanismos. Cuando se añade PTH a hueso craneal in vitro,los os­ teoblastos reducen la síntesis de colágeno F y de otras proteínas de la matriz. Esta acción puede reflejaren parte,la acción de la PTH en la dirección del (CBE\1) hacia la destrucción proteosómica^l Sin embargo, in vivo, los efectos más obvios de la PTH correspon­ den al incremento de la formación ósea, probablemente por accio­ nes indirectas a través de vías autocrinas y paracrinas. La estimula­ ción de las células osteoblásticas por la PTH da lugar a la liberación de factores de crecimiento, como lGF-1, FGF-2 y amíirregulina por parte de las mismas™. La PTH también disminuye la síntesis de y de SOST^, inhibidores de la señal Wnt^.Se considera que estas acciones incrementan las acciones anabólicas de Wnt en los osteoblastos. Estas acciones paracrinas de la PTH pueden no sólo estimular las células osteoblásticas con receptores para la PTH sino también activar los precursores osteoblásticos demasiado inmadu­ ros para expresar estos receptores. Además, puesto que la matriz ósea es un rica fuente de factores de crecimiento osteoblásticos, la liberación de los mismos después de la resorción de hueso induci­ da por PTH puede incrementar la formación ósea.Así,una variedad de acciones, tanto directas como indirectas de la PTH pueden con­ ducir a un incremento de la producción de hueso. Sorprendentemente, los osteoclastos, células de resorción ósea derivadas de precursores hemopoyéticos, no tienen receptores de PTH. Por el contrario, los preosteoblastos y los osteoblastos señali­ zan a los precursores de los osteoclastos para que se fusionen entre ellos y formen osteoclastos maduros,y a éstos para que reabsorban el hueso y eviten la apoptosis (fig.27-9).Dos proteínas de superficie de los osteoblastos, el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) y el ligando RANK (RANKL),son esenciales para la estimu-

essential transcription kictor core-binding factor-a.1

kopf-P'

dick-

Capitulo 2 7 H orm onas y a lteraciones d e l m etabolism o m in eral

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Estroma/ osteoblasto

la actividad osteoclástica. La hormona paratiroidea (PTH) actúa en los receptores de la proteína relacionada con la PTHAPTHrP) PTH sobre precursores de los osteoblastos para aumentar la producción del factor estimulante de las colonias de osteoblastos (M-CSF) y del ligando RANK, y para disminuir la producción de osteoprotegerina (OPC). El M-CSF y el ligando RANK estimulan la producción de osteoclastos y aumentan la actividad de los osteoclastos maduros al unirse al receptor RANK. La O PG bloquea la interacción de RANK y del ligando RANK.

iación de la osteoclastogénesis” ,y el RANKL es esencial para la activación de los osteoclastos maduros. El factor de crecimiento M-CSF (o CSFl) se expresa tanto como proteína secretada como pro­ teína de superficie celular. La producción de ambas formas se esti­ mula por la PTH” . El RANKL -también denominado ligando de os­ teoprotegerina (OPGL), factor diferenciador de osteoclasto (ODF) y TRANCE- es un componente de membrana de la familia del factor de necrosis tumoral (IN F). Su síntesis también aumenta por la PTH^lEl RANKL se une a su receptor,RANK, un miembro de la fami­ lia del receptorTNFEl RANK se encuentra en los precursores de los osteoclastos y en los osteoclastos maduros. La unión de RANKL RANK se bloquea por la osteoprotegerina (OPG), otro miembro de la familia de receptores de TNELa OPG (también llamada OCIF y T R l) circula y se segrega por las células de la línea celular osteoblástica. La PTH disminuye la síntesis y secreción de OPG de estas células. Así, la PTH, al aumentar RANK y disminuir OPG de forma local en el hueso, ayuda a aumentar ia resorción del hueso. Debido a que la PTH aumenta tanto la formación como la resor­ ción de hueso.el efecto neto de la PTH sobre la masa ósea varía de forma importante de una parte del hueso a otra,y también si la PTH se administra continua o intermitentemente. La administración in­ termitente en dosis bajas de fTH en los humanos origina una gran elevación neta de la masa ósea trabecular, con poco efecto en la masa de hueso cortical.Fbr el contrario,la administración continua de PTH conduce a la disminución de la masa ósea cortical, mien­ tras el efecto neto de la PTH sobre el hueso trabecular depende de la dosis. En el hiperparatiroidismo leve hay poco efecto neto de la PTH sobre el hueso trabecular y una disminución en el hueso cortical-En todas estas situaciones.está aumentada la tasa de formación de hueso. El nivel variable de resorción osteoclástica determina el efecto neto de la PTH sobre la masa ósea.

y

Bases m oleculares de la acción de la horm ona paratiroidea Desde el descubrimiento de que la PTH estimula la secreción de AMPc en la orinarse piensa que la PTH actúa desencadenando una cascada de segundos mensajeros intracelulares.Esta hipótesis postu­ la que todas las acciones de la PTH resultan de la unión de la hormo­ na a un receptor en la membrana plasmática de los tejidos diana. Este receptor es un miembro de la extensa familia de los receptores ligados a la proteína G que atraviesan la membrana plasmática siete veces (fig. 27-10). La unión de la hormona fuera de la membrana ori-

de nucleótidos. La unión de la PTH a los receptores conduce al inter­ cambio de trifosfato de guanosina (GTP) para que el difosfato de guanosina (GDP) se una a las subunidades G a, Las subunidades G a unidas a la GTP se liberan del receptor y de las subunidades Py y activan los efectores. La G^a activa la adenilatociclasa, conduciendo a la formación de AMR cíclico (AMPc), que activa la proteína cinasa A (PKA), La G^a y las subunidades a relacionadas activan la fosfolipasa C (PLC). La PLC hidroliza el fosfatidilinositol (T,4,5)tris-fosfato para generar diaciiglícerol (DAG) e inositol (1,4,5)tris-fosfato (IP,). El DAG activa entonces la pro­ teína cinasa C (PKC), y el IP^ activa un receptor sobre las vesículas microsomales que dirige el movimiento de calcio de las vesículas microsomales al citosol. CA.: calcio intracelular.

gina cambios conformacionales en la molécula del receptor que ac­ tiva la capacidad de éste para liberar difosfato de guanosina (GDP) de la subunidad a de una proteína G ligada al receptor. La proteína G se une al trifosfato de guanosina (GTP) en lugar del GDP La subuni­ dad a de la proteína G unida al receptor G se separa de las subunida­ des p,7 ,y las subunidades separadas de la proteína G modulan la actividad de las enzimas y canales. La actividad de estas enzimas y canales afecta entonces más a las proteínas, conduciendo eventual­ mente las respuestas fisiológicas de las células óseas y renales. Hormona paratiroidea y receptores relacionados con la hormona paratiroidea Se ha aislado el ADN que codifica el receptor PTH/PTHrP en la rata, camarones, humanos, cerdo, A’enopus (sapo), y células y tejidos de pez c e b r a E l receptor media las acciones de ambas, PTH y PTHrP (v.la discusión de la PTHrP más adelante). La secuencia de amino­ ácidos del receptor y el mapeo directo de epitopos insertados sugie­ ren que el receptor atraviesa siete veces la membrana plasmática, pero la secuencia no se asemeja a las secuencias de la mayoría de los receptores ligados a la proteína G. Fbr el contrario, es un miem­ bro de una subfamilia distinta de receptores muy relacionados. La mayoría de estos receptores se unen a péptidos con una longitud de 30 a 40 aminoácidos. Incluyen miembros conocidos, como los receptores para péptidos de la familia de la secretina (secretina, péptido intestinal vasoactivo [VIP], glucagón, péptido tipo glucagón, hormona liberadora de la hormona del crecimiento, péptido activador de la adenilatociclasa hipofisaria, péptido inhibidor gás­ trico), hormona liberadora de corticotropina, calcitonina y hormo­ nas diuréticas relacionadas con la hormona liberadora de cortico­ tropina- El receptor PTH/PTHrP se asemeja a receptores del grupo de la secretina. El gen codificador del receptor PTH/PTHrP tiene una estructura complicada de 13 intrones que interrumpen la se­ cuencia codificadora. El receptor PTH/PTHrP clonado se une a los fragmentos aminoterminaies de PTH y PTHrP con la misma afinidad- El receptor se expresa marcadamente en el riñón y en los osteoblastos del hueso, pero también se expresa en una gran variedad de tejidos, como el

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S e cció n V II M e tabolism o m ineral

músculo liso, el cerebro y varios tejidos fetales, que se cree son teji­ dos diana más para PTHrP que para PTH. En respuesta a la unión de PTH o PTHrP el receptor activa varias proteínas G, incluyendo G^, G . G „- G „G „y G ,” . El receptor PTH/PTHrP probablemente media muchas acciones de la PTH y de la PTHrP Las propiedades de unión al ligando y de señalización, el patrón de expresión del receptor y las consecuen­ cias en caso de mutación de la secuencia del receptor (v.más ade­ lante) son evidencias persuasivas al respecto. Sin embargo, el esque­ ma de acción de la PTH ilustrado en la figura 27-10 debe conside­ rarse una simplificación. Es poco probable que todas las acciones de PTH se expliquen por las interacciones con el receptor PTH/ PTHrP clonado: fragmentos de PTH que parecen no unirse al recep­ tor pueden ser biológicamente activos^'; algunas células responden a la PTH de forma no similar al receptor clonado^l Además, la por­ ción carboxiterminal de PTH(l-84) se une a una proteína de super­ ficie celular distinta del receptor FTH/PTHrP Se ha clonado un segundo receptor de PTH, que se activa por la PTH pero no por la PTHrP llamado receptor PTH2 (PTH2R)“ . Este receptor se expresa en múltiples tejidos, incluyendo el cerebro, el endotelio vascular y el músculo liso, las células endocrinas del tubo digestivo y el esperma. Sin embargo.no se observa expresión en los osteoblastos o en los túbulos renales. Aunque la PTH activa bien el PTH2R humano, sólo activa ligeramente el PTH2R de la rata. Además.se ha descrito un nuevo ligando,llamadoTIP39,que es un acti­ vador potente de PTH2R. El TIP39 guarda sólo una ligera semejanza con la PTH o la PTHrP y es probable que sea un activador fisiológi­ co importante de la PTH2.Se desconoce el papel funcional de la PTH2R, pero parece que media muchas acciones de TIP39 en el cerebro. Este receptor puede no mediar acciones de la PTH In vivo. Los dos FTHR clonados, así como los distintos receptores para los fragmentos de PTHrP (v.más adelante) probablemente son parte de una red compleja de ligandos y receptores (fig. 27-11).

ciclasa. Las secuencias responsables de la activación transmembrana de la dependen de los 13 primeros residuos de la PTH.Son estos residuos los que más se conservan entre la PTH y la PTHrP Con ele­ vadas concentraciones, la PTH(1-14) por sí misma activa el receptor PTH/PTHrP Este dominio de activación interactúa con los dominios transmembrana de los receptores y asas extracelulares. Cuando los primeros nueve residuos de PTH se unen de forma covalente a los do­ minios transmembrana del receptor y a las asas extracelulares lo activan.Un análogo de la PTH(M 4) puede desencadenar una activa­ ción G^. activando así a la fosfolipasa C*^*.Estos datos, más la observa­ ción de que la PTH análoga modificada en la posición 1 pierde selec­ tivamente su capacidad para activar a la fosfolipasa C“ , demuestran que la porción aminoterminal de PTH es esencial para la activación de ambas G^y G^. Regiones más distales de la secuencia de la PTH (1-34) pueden activar a la proteína cinasa C y elevar la concentración intracelular de calcio por mecanismos que aún se desconocen. Las porciones más carboxiterminales de la PTH(l-34) con­ tribuyen de forma significativa a las uniones específicas de la PTH con el receptor PTH/PTHrP en parte a través de interacciones con el dominio extracelular aminoterminal del receptor (fig,27-12).Una variedad de estudios con receptores genéticamente alterados y es­ tudios bioquímicos que han utilizado enlaces fotoactivados entre PTH y el receptor codificador han mostrado que la porción carboxi­ terminal de fTH hace múltiples contactos con la extensión amino­ terminal del receptor y con sus asas extracelulares. Esta interacción de PTH con la porción aminoterminal del receptor es extremada­ mente rápida, cor una constante de tiempo de 140 ms“ . Contraria­ mente, la siguiente interacción de la porción aminoterminal de la PTH con el llamado dominio J del receptor (los dominios trans­ membrana y las asas extracelulares asociadas) se produce más len­ tamente,con una constante de tiempo de 1s. Presumiblemente,este tiempo extra se requiere para que el extremo aminoterminal de la PTH forme una hélice a y para que el receptor desarrolle una con­ formación óptima para la unión. Cuando se produce esta interac­ ción lenta, el receptor cambia la relación de los dominios trans­ membrana y activa las proteínas G“ .

Figura 27-11 ■ Redes de ligandos y receptores (R) de la hormona paratlroidea (PTH). La PTH y la proteína relacionada con la PTH (PTHrP) se asemejan cada una en la región aminoterminal. LaTIP39 tiene una rela­ ción más distante. Aunque sólo se han clonado el receptor PTH/PTHrP y el PTH2, las acciones biológicas sugieren receptores específicos para ía porción carboxiterminal de la PTH, así como distintos receptores para la región media de la PTHrP y para la región más distal de la PTHrP PTHrP también se encuentra en el núcleo, y puede actuar directamente allí.

Implicaciones funcionales de la estructura de la hormona paratiroidea Los fragmentos aminoterminales de la PTH tan cortos como la PTH (1-34) tienen una potencia al menos tan grande como la PTH com­ pleta (1-84)™.Varias porciones del péptido de la FTH(l-34) interactúan con el receptor Los primeros residuos de PTH son particular­ mente importantes para desencadenar el cambio conformacional er el receptor que resulta en la activación de la G^y de la adenilato-

Figura 27-12 ■ Unión de la hormona paratiroidea (PTH) 1-34 al recep­ tor de la PTH/proteína relacionada con la PTH (PTHrP). El dominio ex­ tracelular aminoterminal del receptor se une rápidamente a la porción carboxiterminal del ligando. El dominio «|» de! receptor, que contiene los dominios transmembrana y las asas asociadas, se une al dominio aminoterminal del ligando. Esta unión es más lenta y puede requerir cambios conformacionales tanto en el ligando como en el receptor. Es­ tos cambios conformacionales inician la activación de la proteína G, la internalización del receptor y otras acciones. (Figura cortesía de Tom Gardella.)

Capitulo 2 7 H orm onas y a lteraciones d e l m etabolism o m in eral

Estudios sobre la estructura de la PTH mediante espectroscopia de sugieren que el dominio de activación y el dominio carboxiterminal son entidades limitadas dominadas por hélices separadas por un asa flexible de tamaño variable, dependiendo de la hidrofobicidad del solvente. En la estructura cristalizada de la PTH(l-34) humana,el asa flexible queda completamente reempla­ zada por la estructura helicoidaF.En conjunto, estos estudios sugie­ ren que la porción carboxiterminal de PTH hace múltiples contac­ tos con el receptor de alta afinidad,y posiciona la porción aminoterminal de PTH para activar el receptor a través de contactos con los dominios transmembrana y asas asociadas.

a

Activación de segundos mensajeros Se desconoce cómo la unión de la PTH a los dominios extracelulares del receptor PTH/PTHrP conduce a la activación de las proteí­ nas G. La estructura cristalina de la rodopsira, otro miembro de la familia del receptor 7-transmembrana,así como el comportamiento de ciertos receptores PTH/PTHrP mutados*’-*',sugieren que los siete dominios transmembrana de los receptores PTH/PTHrP forman un anillo, con el séptimo dominio transmembrana localizado junto al primer y segundo dominios. Presumiblemente, la unión de la PTH a diferentes regiones del receptor cambia las relaciones de los do­ minios transmembrana*® de modo que las tres asas intracelulares y la terminación carboxiterminal interactúan con las proteínas G de una forma alterada. Receptores con determinadas mutaciones puntuales en los do­ minios transmembrana segundo.sexto y séptimo activan la G^ incluso sin estimulación hormonal. Estos receptores mutados fueron descu­ biertos al analizar los receptores PTH/PTHrP en pacientes con condrodistrofia metafisaria de Jansen'’^. Los pacientes con esta enferme­ dad presentan signos de sobreactividad paratiroidea (hipercalcemia, hipofosfatemia y concentraciones elevadas de l,25(01f)p, y AMPc urinario), pero bajas de PTH y PTHrPLas mutaciones pueden cam­ biar la conformación de la cara intracelular del receptor de una for­ ma que asemeja el efecto de la unión de PTH al receptor normal. La observación de que la activación inapropiada del receptor PTH/ PTHrP en la condrodistrofia de Jansen conduce a todas las anorma­ lidades metabólicas encontradas en el hiperparatiroidismo primario es una evidencia de que el receptor PTH/PTHrP media, in vivo, las acciones de la PTH en el hueso y el riñón.

1225

lares proximales del riñón,por ejemplo,cambia la proteína G activa­ da por el receptor PTH/PTHrP desde un predominio de G^ a un predominio de G.” “

Respuesta de ¡a célula diana a la hormona paratiroidea Las respuestas fisiológicas a la PTH dependen no solamente de la concentración de PTH en el plasma sino también de la respuesta de las células diana a la PTH. Esta respuesta puede modificarse por exposición previa a la PTH o a otras hormonas y a factores paracrinos. Además, cambia por alteraciones en cualquier paso de la res­ puesta celular a la PTH. Los principales reguladores de la expresión del gen del receptor PTH/PTHrRcomo cabe esperar, incluyen la PTH y la l,25(OH)2D3. Ambas pueden disminuir el ARNm del receptor PTH/PTHrP en de­ terminadas células diana^. En algunas entidades, la PTH disminuye la cantidad de receptor inmunorreactivo y funcional sobre la super­ ficie celular, sin cambios en la concentración del ARNm del PTH/ PTHrPi"'“ ,Esta disminución refleja la internalizadón inducida por el ligando y la degradación de los receptores. La internalización del receptor se ve estimulada por la unión de la PTH, que ocasiona la fosforilación de serinas específicas, que se encuentran en la cola citoplasmática del receptor, y la subsecuente internalización, dirigi­ da por la unión de la arrestina al receptor'™’®'. Incluso sin existir cambios en el número de receptores, la unión de la arrestina al re­ ceptor PTH/FTHrP disminuye la eficiencia de la activación de las proteínas G (desensibilización).

Proteína relacionada con la horm ona paratiroidea La proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) fue descubierta a raíz de la secreción de PTHrP por una gran variedad de tumores que producían hipercalcemia humoral neoplásica. Par esta razón, los estudios iniciales de la PTHrP en humanos y anima­ les destacaron su estructura y propiedades similares a las de la FTH. Sin embargo,estudios posteriores mostraron que la PTHrP a diferen­ cia de la PTH.se produce por una gran variedad de tejidos, en los cuales actúa localmente de forma que tiene poca relevancia en el control del calcio sanguíneo.

Estructura del gen y la proteína Segundos m ensajeros y efectos distales de la horm ona paratiroidea La activación de múltiples proteínas G por la PTH genera preguntas acerca de los papeles individuales de cada segundo mensajero y sus posibles interacciones. La importancia del AMPc como un me­ diador de las acciones fisiológicas de PTH se ha demostrado por estudios in vivo^^ e in vitro®*-^. Además, los pacientes con seudohipoparatiroidismo de tipo l no aumentan la concentración urinaria de AMPc en respuesta a la PTH,y muestran una evidente resistencia renal a la PTH (v.más adelante). La activación de la fosfolipasa C,con la activación concomitante de la proteína cinasa C y la síntesis de 1P3, puede contribuir tam­ bién a las acciones fisiológicas de la PTH, como la inhibición del cotransporte sodio-fosfato®^ y la estimulación de la la-hidroxilasa 25(OH)D^, Algunas acciones de la PTH requieren activación de la adenilatociclasa y la fosfolipasa C para una actividad óptima. La estimulación de una proteína G u otra por el receptor PTH/ PTHrP puede variar en diferentes tipos de células e incluso en dife­ rentes regiones de una misma célula^''. En algunos contextos, esta elección puede verse influida por las interacciones del receptor PTH/PTHrP con proteínas de sostén intracelulares, como NHERFl y NHERF2 (factor regulador de intercambio NaVH*). La unión del re­ ceptor PTH/PTHrP a los NHERF se produce por los últimos cuatro aminoácidos de la secuencia del receptor Esta unión, que es parti­ cularmente prominente en la superficie apical de las células tubu­

Se han clonado las secuencias PTHrP de humanos, ratas, ratones, perros, especies bovinas, gallinas, pez fugu, pez cebra y besugo (fig.27-13)^’'^ ’'’^ En los humanos, la división alternativa del ARN permite la transcripción que codifica tres distintas proteínas con 139.141 y 173 residuos que difieren solamente después del residuo 139. Los estudios de estas secuencias sugieren que PTHrP tiene va­ rios distintos dominios funcionales. Ocho o nueve de los 13 prime­ ros residuos de PTHrP son idénticos a los de secuencias conocidas de PTH de mamíferos. Estas secuencias contienen el dominio de PTH conocido como de «activación» (v anteriormente) y son nece­ sarias para que la PTHrP active los receptores PTH/PTHrP La histidina conservada en la posición 5 de todas las moléculas PTHrP difie­ re del residuo hidrofóbico de la posición correspondiente de todas las PTH,y permite a la PTHrP activar el receptor PTH/PTHrP pero no el receptor PTH2. Las secuencias de PTHrP(14-34) también están altamente con­ servadas. Aunque estas secuencias asemejan poco la región corres­ pondiente de PTH, pueden desplazar a la PTH del receptor PTH/ PTHrP Los estudios sobre las estructuras secundaria y terciaria de la PTHrP(l-34) y PTH(l-37) sugieren que tienen estructuras simila­ res dominadas por hélices a conectadas por un puente flexible. La porción restante de la molécula PTHrP no tiene semejanza alguna con las secuencias correspondientes de PTH. No obstante, los residuos 35 a 111 de PTHrP están bien conservados, con sólo

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S e cció n V II M e tabolism o m ineral Proteína simila

I*- Secuencia— »l I*--- Actividad simila:

Humano Rata Ratón Perro Gallina

I PTH — • 10 20 30 40 AVSEHQLLHDKQKSIQDLRRRFFLHHLIAEIKTAEIRATSEVSPH AVSEHQLLHDKQKSIQDLRRRFPLHHLIAEIHTAEIRATSBVSPN AVSBHQLLHDKQKSIQDLRRRFPLHHLIAGIHTAEIRATSEVSPN AVSEHQLLHDKGKSlQDLRRRFFLHHLIAEIHrAEIRATSEVSPN AVSEHQLLHDKGKSlODLRRRIFLQNLlEGVNrAEIRATSEVSPN

SKPSPMTKMHPVRPGSDDEGRYLTQETNKVETYKEQPLKTPGKKKK SKPAPHTKNHPVRPGSDDBGRYLTQETHKVETYKEQPLKTPGKKKK SKPAPNTKNHPVEFGSDDEGRYLTQETNKVETYKEQPLKTPGKKKK SKPAPNTKMHPVRFGSDDEGRyLTQETNKVETYKEQPLKTPGKKKK PKPATNTKNYPVRFGSEDEGRYLTQETNKSQTYKBQPLKVSGKKKK

Humano 1 Humano 2 Humano 3 Rata Ratón Perro Gallina

GKPQKRKEQEKKKRRTRSAWLDSGVTGSGLEGDHLSDTSTTSLELDSR GKPQKRKEQEKKKRRTRSAHLDSGVTGSGLEGDHLSDTSTTSLELDSRRH GKPGKRKEQEKKKRRTRSAWLDSGVTGSGLEGDHLSDTSTTSLELDSRTA GKPGKRREQEKKKRRTRSAHPGTTGSGLLEDPQPHTSPTSTSLEPSSRTH GKPGKRREQSKKKRRTRSAWPSTAASGLLEDPLPHTSR..TSLEPSLRTH GKPGKRKEQSKKKRRTRSAWLNSGVAESGLEGDHPYDISATSLELNLRRH AKPGKRKEQEKKKRRARSAWLNSGMVGSNVTESPVLDNSVTTHNHILR

Humano 3 LLWGLKKKKENNRRTHHMQLMISLFKSPLLLL

nueve residuos que difieren entre las secuencias de PTHrP de ma­ míferos y de pollo. La conservación de esta secuencia es considera­ blemente mayor que la encontrada en la porción carboxiterminal de la PTH, lo cual sugiere que esta región de PTHrP tiene funciones específicas e importantes. Después del residuo 111, las secuencias de PTHrP varían considerablemente de especie a especie. Dispersos entre las secuencias de la PTHrP se encuentran múlti­ ples puntos que contienen uno o varios residuos básicos que sirven como lugares de división postraduccional (v.fig.27-13).Un extenso análisis de los fragmentos de PTHrP en tumores, líneas celulares y células trasplantadas ha mostrado que varios de estos puntos son, de hecho, señales funcionales para la división. La PTHrP se separa después del residuo 37 de arginina;esta separación, seguida de una separación por la carboxipeptidasa, genera un fragmento PTHrP si­ milar a la PTH(I-36),así como los fragmentos PTHrP(38-94) amida, PTHrP(38-95) y PTHrP(38-101)'«. También se han detectado más fragmentos carboxiterminales PTHrP en las células. En la sangre de los pacientes con hipercalcemia humoral malig­ nase han encontrado múltiples especies de PTHrP inmunorreactivas que corresponden bien a los fragmentos de PTHrP en las células y medios de cultivos de tejidos, aunque no se han descrito completa­ mente estas especies inmunorreactivas (v. más adelante). La FTHrP completa no puede circular, ya que con una columna de inmunoafinidad específica aminoterminal no se pudo obtener inmunorreactividad carboxiterminal del suero de pacientes con hipercal­ cemia maligna'°l

Funciones de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea Las primeras acciones de la PTHrP definidas fueron las similares a la PTH asociadas con la hipercalcemia humoral maligna. En esta enti­ dad patológica, la PTHrP actúa como una hormona; un tumor la se­ grega a la comente sanguíneay entonces, actúa en el hueso y el riñón para elevar la concentración de calcio (v.más adelante «Hipercalce­ mia maligna»)'". Se desconoce si la PTHrP circula o no a concentra­ ciones suficientemente elevadas en los adultos sanos para contribuir a la homeostasis del calcio. En las metástasis óseas de cáncer de mama, la PTHrP producida localmente eleva el calcio sérico sin au­ mentar necesariamente la concentración sanguínea de PTHrP'®',

Figura 27-13 ■ Secuencias de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) de cinco especies. Los residuos conservados se indican en negrita; obsérvese el nivel elevado de conservación hasta el residuo 111. Las flechas indican sitios de división interna después de los residuos 37 y 95, lo cual con­ duce a la generación de PTHrP{38-94) amida y PTHrP(38-95). Otro sitio de división que no se muestra en esta figura, genera PTHrP(38-T01)y, probablemente, PTHrP(107-139)'“ Las tres secuencias humanas representan proteínas sintetizadas de los ARNm de forma alternada, y difirieron solamente después del residuo 139. Los aminoácidos se señalan por un código de letra; véase la leyenda en la figura 27-3 para el código.

Evidencias recientes sugieren que la PTHrP actúa como una hormona calcitotrópica durante la vida fetal y en la lactancia. La PTHrP segregada de la glándula paratiroides fetal estimula el trans­ porte de calcio a través de la placenta en la oveja'“ Por otra parte, la PTH no tiene efecto en el transporte de calcio placentario. Ade­ más, los fetos de ratones que carecen del gen de la PTHrP transpor­ tan ^^Ca a través de la placenta de forma ineficiente'®'. Esta acción de la PTHrP requiere solamente la región media, y probablemente intervenga un receptor distinto del receptor PTH/PTHrP Una segunda posible etapa de acción humoral de la PTHrP es la lactancia. En el ratón, la secreción de PTHrP por la mama hacia el torrente sanguíneo da lugar a un incremento en la resorción ósea'"’. El calcio activa el receptor sensible al calcio en el tejido mamario, incrementando el movimiento de este elemento hacia la leche,y re­ gula a la baja la expresión de PTHrP en la mama‘",Fbr tanto,la PTHrP probablemente contribuye a la intensa pero reversible pérdida ósea durante la lactancia, en la que influye poco el suplemento de calcio"2."3.Una exageración de este papel de la PTHrP en la lactancia explica la infrecuente presentación de hipercalcemia con concentra­ ciones elevadas de PTHrP en la mujer embarazada y el lactante"^ Grandes cantidades de PTHrP también se segregan a la leche materna,aunque se desconoce el papel de la PTHrP en la leche. La mayoría de las acciones de la PTHrP parecen ser paracrinas o autocrinas'‘5. La PTHrP se sintetiza en un tiempo u otro durante la vida fetal, prácticamente en cada tejido. Su papel en el desarro­ llo del hueso fetal se ha demostrado a través de las anormalidades encontradas en ratones genéticamente manipulados que carecen del gen de la PTHrF°lEstas anormalidades sugieren que la PTHrP habitualmente mantiene la proliferación de condrocitos en co­ lumnas ordenadas, retrasando así la diferenciación de los mis­ mos"®. El papel de la PTH en muchos otros tejidos fetales afecta análogamente a la regulación de la proliferación y diferenciación. La amplia expresión de la PTHrP en la vida fetal probablemente preceda a la expresión de PTHrP en una variedad de neoplasias. Como ocurre habitualmente en los casos de neoplasias, la expre­ sión de PTHrP representa la reiniciación de un patrón fetal de la expresión génica. La PTHrP se sintetiza en diversos tejidos adultos. En tejidos como la piel, el cabello y la glándula mamaria es probable que la PTHrP regule la proliferación y la diferenciación celular. La PTHrP también

Capitulo 2 7 H orm onas y a lteraciones d e l m etabolism o m in eral

se sintetiza en respuesta al estiramiento del músculo liso de ios va­ sos sanguíneos y del tubo digestivo, útero y vejiga,y actúa de forma autocrina para relajar el músculo liso‘’’.La PTHrP también se expre­ sa ampliamente en las neuronas del sistema nervioso central; se desconoce su función en el cerebro, pero protege las neuronas de la excitotoxicidad al disminuir el flujo a través de los canales del calcio con conductos de voltaje"®, y mecanismos análogos expli­ can el papel de la PTHrP en la relajación del músculo liso. Muchas de las acciones de la PTHrP están mediadas por el re­ ceptor PTH/FTHrP Otras, como la activación del transporte placentario de calcio, están mediadas probablemente por un receptor distinto.y en otras acciones de las células óseas probablemente in­ tervenga otro receptor sensible a porciones más distales de la PTHrP Sin embargo, evidencias crecientes sugieren que algunas acciones de la PTHrP implican acciones nucleares directas de PTHrP’’*, Así, ambas PTH y PTHrP utilizan múltiples mecanismos para estimular las células (vfig.27-11).

■ Calcitonina La calcitonina desempeña un papel importante en la regulación de! calcio sanguíneo en el pez y también demostrable en los roedo­ res. Sin embargo, se desconoce su importancia en la homeostasis de! calcio humano. La existencia de una segunda hormona reguladora del calcio, además de la PTH,se demostró por primera vez en los estudios de perfusión de las glándulas tiroides y paratiroides en los perros'^". La perfusión de elevadas concentraciones de calcio resultó en una rápida disminución del calcio plasmático, incluso mayor que des­ pués de una paratiroidectomía.Este efecto sugirió que el calcio es­ timulaba la secreción de una hormona que disminuía el calcio séri­ co. Posteriormente se demostró que esta hormona, llamada por su papel en la regulación del «tono» o concentración de calcio,se elaboraba en la glándula tiroides.y no en la paratiroides. La calcitonina se encuentra en las células no foliculares de! tiroi­ des, llamadas ce/u/as C,que se originan de lacrestaneural.Enelpez, la localización de las células C en órganos diferenciados condujo al rápido aislamiento de la calcitonina de los cuerpos ultimobranquiales en el cazón,el salmón y otras especies.La identificación del origen glandular de la calcitonina permitió el aislamiento de canti­ dades suficientes de calcitonina para el análisis de secuenciación y estudios de su estructura y función biológica.

calato-

nina

Síntesis y secreción La calcitonina consiste en un polipéptido de 32 aminoácidos con un puente disulfuro de cisterna en las posiciones 1 y 7 (fig, 27-14).

1227

Estos dos residuos de cisteina, junto con la prolinamida carboxiterminal y seis residuos adicionales, son los únicos aminoácidos con­ servados entre las calcitoninas aisladas de varias especies. El puen­ te disulfuro y los residuos de prolinamida son importantes para la función de la molécula, aunque se han desarrollado análogos bio­ lógicamente activos que carecen de puentes disulfuro. Es de interés mencionar que !a calcitonina del pez es más po­ tente en los mamíferos que la propia hormona de los mamíferos. El péptido maduro deriva del precursor de 136 aminoácidos.El gen de la calcitonina humana,localizado en el brazo corto del cromoso­ ma 11, contiene seis exones que están alternativamente divididos de una manera específica para permitir la codificación del ARNm de la calcitonina o del péptido relacionado al gen de la calcitonina (CGRP) (fig. 27-15). La codificación del ARNm de la calcitonina de­ riva de la separación de los primeros cuatro exones'^' y representa más del 95% de las transcripciones maduras de las células C. La se­ paración de los tres primeros exones a exones 5 y 6 produce un ARNm que codifica el 37 aminoácido a-CGRREl ARNm que codifi­ ca el a-CGRP se expresa en múltiples tejidos y es la única transcrip­ ción madura del gen de la calcitonina detectada er el tejido neural. Un segundo gen CGRP codifica el ^ G R P E n los humanos, la se­ cuencia propuesta del péptido maduro difiere del a-CGRP en sólo tres aminoácidos (v. fig. 27-14). El gen del p-CGRP también se en­ cuentra en el cromosoma 11; su distribución en el tejido es la mis­ ma que la del a-CGRP La síntesis y la secreción de la calcitonina están altamente re­ guladas. Los estudios en modelos porcinos revelan una relación li­ neal entre la secreción de calcitonina y la concentración ambiental de calcio'^lLos estudios en cultivos celulares con ionóforos del cal­ cio y bloqueadores de los canales del calcio demuestran que la concentración de los iones de calcio en las células C determina esta tasa de secreción'^. El receptor sensible al calcio clonado de las células paratiroideas también se expresa en las células C, y contribuye a la regulación de la secreción de calcitonina'^"'. Otros secretagogos de calcitonina son los glucocorticoides, el CGRR el glucagón, el enteroglucagón, la gastrina, la pentagastrina, la pancreocimina y los fármacos ^adrenérgicos'^^.Se desconoce el papel fisiológico de las hormonas gastrointestinales en la regulación de la calcitonina. Sin embargo, se ha postulado que desempeñan un pa­ pel en la regulación de la hipercalcemia posprandial. La secreción de la calcitonina se inhibe por la somatostatina,segregada también por las células C del tiroides. Estudios in vivo'^® e in vitro'^^ demues­ tran que la 1,25(OH)2D3 disminuye la concentración de ARNm de la calcitonina por un mecanismo de transcripción. Cuando la calcitonina se administra de forma aguda, disminuye la reabsorción tubular de calcio''’^y disminuye también la resorción de hueso por los osteoclastos, por acción directa sobre los mismos'^. En los roedores, la calcitonina desempeña un papel en la regula-

Secuencia

Figura 27-14 ■ Secuencias de ami­ noácidos de la calcitonina, del pép­ tido similar al gen de la calcitonina (CGRP), la amilina y la adrenomedulina (ADM) de especies selecciona­ das. Las C en negrita representan los residuos de cisteina que forman las uniones disulfuro necesarias para la estructura secundarla de estos péptidos. Los otros residuos conservados entre las especies se indican por una línea punteada. Consúltese la leyen­ da de la figura 27-3 para los códigos de los aminoácidos.

CGNLSTCMLGTYTQDFNKFHTFPQTAIGVGAP es--- CV--KLS-ELH-LQTY-R-NT-SGTes--- CV--KLS-DLH-LQTF-R-NT-AGVes--- CM--KLS-DLH-LQTF-R-NT-AGVHumano a Humano p Salmón

-NH2 -NH2 -NH2 -NH2

ACDTATCVTHRLAGLLSRSGGWKNNFVPTNVGSKAF -NH2 -CN---C................ S......... ..... -NH2 -CK---C----- DF-N---- GNS----------- --- -NH2

A milina

Humano

ADM

Humano YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTCTVQKLAHQIYQFTDKDKDNVAPRSKISPQGY

ACDTATCVTHRLAGI.LSRSGGWKNNFVPTNVGSKAF

-NH2

IMD CRSP-1 CRSP-2 CRSP-3

Humano Porcino Porcino Porcino

-NH2 -NH2 -NH2 -NH2

TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSYG SCNTATCMTHRLVGLLSRSGSMVRSNLLPTKMGFKVFG -C---SCV--KMT-W------ VAKN-FM--NVDS-IL -C---ICV--KMA-W...... V-KN-FM-IN--S-VL

-NH2

1228

Se cció n V II M e tabolism o m ineral

D-C

D-C

Transcripción 5 ' . ^ primaria

> C Procesamientc del ARN

Células C del tir o id e ^ ^ A oB

I

C

I

D

'^^Hipotálamo

|Cak:rtonina/CCPh- 3 ' 5 '- H AoB

|

C

|

O |C G R P f- 3 '

l^Translación del ARNm Producto de la translación primaria

NHg-j

Regi:/io:mjn

| Cactonro |CCP ^ COOH

Proteína de í 17.400 daltons §

COOH

A

Proceso proteolílico

yCCP

Proteína de < 15.900 daltons >■

y pents^^éptido C terminal COOH-(

y aminoácido 83 N’-péptido terminal

y aminoácido 81 N'-péptido terminal

ción de !a hipercalcemia posprandial'^.Los estudios de calcitonina er los ratones revelan una tasa doble de formación de hueso en ausencia de la hormona,acompañada por la resistencia a la pérdida de hueso inducida por la ooforectomía'“ Un incremento similar en la formación de hueso se encuentra en los ratones heterocigotos para la eliminación del receptor de la calcitonina'^'. El mecanismo de este efecto aparente de la calcitonina sobre la for­ mación de hueso resulta desconocido. Sin embargo,se desconoce e! papel fisiológico de la calcitoni­ na en los humanos.El efecto de la calcitonina en la densidad ósea fue estudiado en pacientes con hipercalcitoninemia de larga du­ ración secundaria a carcinoma medular de la glándula tiroides (CMT),y en pacientes cor tiroidectomía subtotal, que presentan falta de reservas de caicitonina'^Ma densidad ósea en la columna lumbar y el radio distal no estaba influida por las concentraciones anormales de calcitonina. Además, no se han descrito anormali­ dades fisiológicas con la administración a largo plazo de calcito­ nina exógena er dosis altas. Muchos de los efectos de la calcitonina están mediados por una proteína G unida a la superficie celular de los receptores de la familia de la PTH/secretina'^*’’*^. La codificación de! ARNm de este receptor se encuentra en múltiples tejidos, incluyendo el ri­ ñón, el cerebro y los osteoclastos.La unión de este receptor a dife­ rentes proteínas G resulta en la activación de la adenüatociclasa o fosfolipasa C. En algunas entidades, este efecto es dependiente del ciclo celular'^l

knockout

Figura 27-15 ■ Expresión espe­ cífica del tejido del gen de la calcitonina. La división de exones conduce a dos ARN mensa­ jeros distintos (ARNm). El ARNm que codifica la calcitonina se encuentra predominantemente en las células C del tiroides; el gen que codifica el ARNm del péptido relacionado con la calcitonina (CGRP) se encuen­ tra predominantemente en el hipotálamo y en otros tejidos neurales. CCP: péptido carboxiterminal de la calcitonina. (De Amara SG, Jones V, Rosenfeld MG, et al. Alternative RNA Processing in calcitonin gene expressions gerierates mRNAs encoding different polypeptide Products. Nature 1982; 298; 240-244.)

Familia de las calcitonínas: péptido relacionado con el gen de la calcitonina, amllina y adrenomedullna Se ha demostrado que el CGRP la amilina, la adrenomedulina, la CRSP-1 y la intermedina presentan, todas ellas, lugares de unión de alta afinidad sobre la membrana celular,y los estudios de desplaza­ miento sugieren que existen varios subtipos de receptores para es­ tos ligandos.Sin embargo, ha resultado difícil la clonación de recep­ tores específicos para estos ligandos, porque los receptores funcio­ nales consisten en heterodímeros entre los receptores unidos a la proteína G y proteínas transmembrana de la familia RAMP (proteí­ nas modificadoras de la actividad del receptor)‘“ '” .La interacción del receptor similar al receptor de la calcitonina, de la familia del receptor de la calcitonina, con RAMPl origina un receptor para CGRP mientras que las interacciones RAMP2 y RAMP3 cor el mis­ mo receptor similar al receptor de la calcitonina originan recepto­ res de adrenomedulina. La interacción de RAMPl con el receptor de la calcitonina origina un receptor para la amilina'^. Se piensa que el CGRP actúa como un neurotransmisor y va­ sodilatador,más que como una hormona.En apoyo de esta hipótesis, los ratones que carecen de a-CGRP tienen elevada la tensión arte­ rial media'^. Los estudios de inmunohistoquímica del CGRP en el cerebro y el sistema nervioso periférico sugieren que este neuropéptido también desempeña un papel importante en las funciones de integración sensorial y motora.

Capitulo 2 7 H orm onas y a lteraciones d e l m etabolism o m in eral

Se han aislado tres péptidos relacionados estructuralmente a partir del cerebro porcino (v,fig.27-14)-Estos péptidos estimulantes del receptor de la calcitonina (CRSP) también se expresan en la glándula tiroides.El CRSP-l,que es un 60% homólogo con el a-CGRP a nivel de aminoácidos, se une a! receptor de la calcitonina y esti­ mula de manera dependiente de la dosis la producción de AMPc. Resulta consistente con esta observación el hecho de que la admi­ nistración de CRSP-l,al igual que con la administración de calcito­ nina,da lugar a una reducción en el calcio sérico.Los receptores de CRSP-2 y de CRSP-3 no han sido identificados''"*. La amilina es altamente homóloga al CGRP y a la calcitonina (v.fig.27-14),Aunque se ha demostrado que la amilina tiene acciones óseas, la presencia de la misma en el páncreas de pacientes con dia­ betes de tipo 2 sugiere un papel etiológico de este péptido en ia enfermedad” ' '''^ La administración de amilina inhibe la pérdida ósea asociada con la ooforectomía'''^ y con la diabetes mellitus inducida por estreptozocina en ratas'^. La ablación dirigida de la amilina en ratones da lugar a un pérdida de masa ósea debido a un incremento en la resorción ósea'^'.También se ha demostrado que la amilina dis­ minuye la ingesta de alimentos e inhibe la secreción ácida gástrica, protegiendo frente al desarrollo de úlcera en muchos modelos'^l La adrenomedulina (v. fig. 27-14) tiene efectos vasodilatadores similares a los del CGRR Además de activar receptores CGRp la adre­ nomedulina se une a receptores específicos en el sistema vascu­ lar'''®. Los ratones que carecen del ADN que codifica para la adreno­ medulina mueren a mitad del embarazo'"'I Los papeles fisiológicos de ia adrenomedulina en los adultos está por clarificar La intermedina, el miembro más reciente de esta familia (v. figu­ ra 27-14) fue identificada por cribado de la homología de secuen­ cias expresadas. Se expresa principalmente en la hipófisis y en el tracto gastrointestinal. La intermedina puede establecer una señal a través de los receptores CGRPy compite por la unión al receptor con CGRP'^*- Sin embargo, a diferencia de CGRP y de la adrenome­ dulina,la intermedina es un agonista no selectivo de los correcepto­ res de la RAMP

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■ Vitam ina D Metabolismo de la vitamina D La vitamina D no es una vitamina verdadera,ya que no se requiere un suplemento nutricional en los humanos que tienen una adecuada exposición solar. Cuando la piel se expone a los rayos ultravioleta, el precursor cutáneo de la vitamina D,el 7-deshidrocolesterol,sufre una división fotoquímica del puente de carbono entre los carbonos 9 y 10 del anillo esteroideo (fig.27-16).El producto resultante,la previtamina D, es lábil a la temperatura,y en un período de 48 horas se somete a un reordenamiento molecular dependiente de la temperatura, que con­ lleva la producción de vitamina D'^.Alternativamente, este producto térmicamente lábil puede isomerizarse a dos productos biológica­ mente inertes: el luminosterol y el taquisterol.Esta fotoisomerización alternativa previene la producción de cantidades excesivas de vita­ mina D en la exposición prolongada al sol.El grado de pigmentación de la piel, que aumenta en respuesta a la exposición solar, también regula la conversión de 7-deshidrocolesterol a vitamina D al bloquear la penetración de los rayos ultravioleta. Una fuente alternativa de la vitamina D es la dieta. El anciano, el paciente hospitaiizado y aquellos que viven en poblaciones nórdi­ cas probablemente obtienen la mayor parte de la vitamina D de las fuentes dietéticas. Sin embargo, ia falta de exposición solar en la población general ha provocado que conseguir una ingesta ade­

La calcitonina en la enfermedad humana La calcitonina se segrega en varias enfermedades endocrinas y sir­ ve, por tanto, como un marcador tumoral. La concentración de cal­ citonina basa! y estimulada por la pentagastrira se ha utiliza­ do para identificary dar seguimiento a personas con riesgo elevado o afectadas por un carcinoma medular de la glándula tiroides (v. Cap.40), aunque también se han observado concentraciones basales y estimuladas anormales en pacientes en hemodiálisis cróni­ ca''”^, La calcitonina también se segrega ectópicamente por otros tumores, incluyendo los insulinomas, los vipomas y el cáncer pul­ monar Los pacientes graves, incluyendo aquellos con lesiones por inhalación de humo'^“, síndrome del shock tóxico y pancreatitis presentan concentraciones elevadas de calcitonina.

utilidad terapéutica La observación de que la calcitonina inhibe la resorción de hueso por ios osteoclastos ha conducido a su uso en el tratamiento de varios trastornos asociados con el exceso de resorción ósea, in­ cluyendo la osteoporosis y la enfermedad de Paget (v Cap. 28). Sin embargo, paradójicamente, los ratones que carecen del gen que co­ difica para la calcitonina/a-CGRP muestran un incremento en la formación de hueso y muestran una protección frente a la pérdida inducida por la ooforectomía'“ .Este efecto se cree que es especial­ mente debido a la falta de calcitonina, dado que ios ratones que carecen de a-CGRP presentan una reducción en la formación ósea‘^' y los ratones heterocigotos para el receptor de la calcitonina también presentan un incremento en la formación ósea‘^'. La calcitonina también ha mostrado tener efectos analgési­ cos en el tratamiento de las fracturas por aplastamiento vertebral, metástasis osteolíticas y extremidad fantasma'“ '“

knockout

Vitamina D2 = ercocalciferol (Rb) Figura 27-16 ■ Precursores de la vitamina D y productos de reaccióri alternativa. El sistema numérico de los carbonos de la vitamina D y las distintas estructuras de la vitamina D j (ergocalciferol) y D, (colecalciferol) se indican en esta figura, así como la estructura del dlhidrotaquisterol, un producto sintético no producido in vivo. Obsérvese que el grupo 3-hidroxil del dihidrotaquisterol está en una configuración seudo-1-hldroxil. Esto puede explicar la relativamente elevada potencia del dihidrotaquisterol en patologías asociadas con actividad 1-hidroxilasa disminuida-

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Se cció n V II M e tabolism o m ineral

cuada de vitamina D sea parte importante a largo plazo para la po­ blación. La deficiencia de vitamina D es prevalente‘“ y contribuye de manera importante a la osteopenia y al riesgo de fracturas. Las principales fuentes de vitamina D son los productos lácteos enri­ quecidos,aunque la falta de seguimiento del suplemento resulta en una marcada variación en la proporción de la cantidad de vitamina D suministrada'^*. Otras fuentes dietéticas incluyen las yemas de los huevos, el aceite de pescado y los productos de cereales enriqueci­ dos. La vitamina D proporcionada por las plantas se encuentra en forma de vitamina Dj-mientras que la proporcionada por los anima­ les está en forma de vitamina D, (fig.27-16). Estas dos formas tienen funciones biológicas equivalentes y se activan de forma igualmente eficiente por las hidroxilasas en los humanos. La vitamina D se absorbe en los vasos linfáticos y entra en la circulación unida principalmente a la proteína transportadora de vitamina D, aunque una fracción de la vitamina D circula unida a la albúmina. La proteina transportadora de vitamina D humana es una globulina,con un peso molecular de aproximadamente 52 kDa,que se sintetiza en el hígado. La proteína tiene una afinidad elevada por la 25(OH)D, pero también se une a la vitamina D y a la 1,25(OH)2D3Aproxlmadamente el 88% de la 25(OH)D circula unida a la proteína transportadora de vitamina D.el 0,03% libre y el resto circula unido a la albúmina'” Por el contrario,el 85% del l,25(OH)2D3 circulante se une a la proteína transportadora de vitamina D, el 0,4% libre y el resto se une a la albúmlna''”*-Los ratones carentes de proteina trans­ portadora de vitamina D tienen una susceptibilidad aumentada a la toxicidad por la l,25(OH)2D3,así como a la deficiencia de vitami­ na D dietética'®. Así, el papel de la proteína transportadora de vita­ mina D es mantener un depósito sérico, y modular la actividad de los metabolitos de la vitamina D.Estudios en los ratones carentes de megallna sugieren que la proteína transportadora de vitamina D se fil­ tra por los glomérulos y se reabsorbe por una vía dependiente de la megalina en el túbulo proximal'“ . Se requieren más estudios para determinar la importancia de esta vía en el metabolismo y los teji­ dos en los que desempeña un importante papel la endocitosis de­ pendiente de megalina. En el hígado, la vitamina D sufre una 25-hidroxilación por una enzima de tipo citocromo P450 presente en las mitocondrias y los microsomas.La semivida de la 25(OH)D es aproximadamente de 2 a 3 semanas. La 25-hidroxilación de la vitamina D no está muy regu­ lada; por tanto, la concentración sanguínea de 25(OH)D refleja la cantidad de vitamina D que entra en la circulación. Cuando está disminuida la concentración de proteína transportadora de vitami­ na D,como ocurre en el síndrome nefrótico,la concentración circu­ lante de 25(01T)D también se encuentran reducida. La semivida de la 25(OH)D se acorta por el aumento de las concentraciones del metabolito activo, 1,25(OH)2D3. El paso final en la producción de la hormona activa es la la-hidroxilación de 25COH)D a l,25(OH)2D3.La semivida de esta hormo­ na es de aproximadamente 6 a 8 horas.Al igual que la 25-hidroxilasa,la la-hidroxilasa en el túbulo contorneado proximal es una oxidasa de función mixta de tipo citrocromo P450'®' '®lSin embargo, a diferencia de la 25-hidroxilasa, la la-hidroxilasa está muy regulada. La FTH y la hipofosfatemia son los principales inductores de esta enzima microsómica, mientras que el calcio y su producto enzimatico, la l,25(OH)jD, la inhiben'^.También se ha demostrado que la FGF23 inhibe la producción de ARNm la-hidroxilasa. De manera análoga a los ratones que carecen de FGF23, los que tienen muta­ ciones inactivadoras de Idotho, una prciteína de membrana de tipo 1 con homología con las p-glucosidasas, desarrollan hipercalcemia debido al aumento de la concentración de l,25(OH)2D3-Del mismo modo que los ratones sin FGF23, los ratones sin klotho presentan concentraciones incrementadas de la-hidroxilasa‘“ , y su fenotipo se ve mitigado con una disminución de la acción de !,25(OH)2D3‘“ La klotho se une al receptor 1 de la FGF e incrementa sustancial­ mente la activación de los receptores FGF por FGF23'®1 Estos hallaz­ gos sugieren que la FGF23 y la klotho cooperan en la supresión de la síntesis de la-hidroxilasa.En modelos animales y estudios in vitro,

otras hormonas,como los estrógenos,la calcitonina,la hormona del crecimiento y la prolactina, aumentan la actividad de la la-hidroxilasa. Sin embargo, no se ha establecido la importancia clínica de estas observaciones.El ketoconazol disminuye la concentración de 1,25(0H)2D3 de modo dependiente de la dosis, probablemente al in­ terferir con la actividad de la la-hidroxilasa. La la-hidroxilasa también se encuentra en los queratinocitos'®', la capa trofoblástica de la placenta'^, algunos linfomas y granulo­ mas, incluyendo el granuloma sarcoideo'^lEn el tejido granulomatoso, el gen de la la-hldroxilasa que se expresa es idéntico al del ri­ ñón, pero no está regulado por la PTH, el fosfato, el calcio o los me­ tabolitos de la vitamina D en estas células. Sin embaído, la activa­ ción de los macrófagos con interferón y''"’ (IFN-y) o cor ligandos que activan el heterodimero de receptores 1 y 2'^' aumenta la expresión de la la-hidroxilasa.mientras que el tratamiento de la hipercalcemia asociada con la sarcoidosis con glucocorticoides, ketoconazol'^ o cloroquina'” disminuye la concentración sérica de 1,25(0H)2D3. La activación del receptor de la vitamina D en los macrófagos humanos induce el péptido antimicrobiano catelicidina e incrementa la muerte intracelular de tuberculosfs'^'.De estemodo,el exceso patológico de l,25(OH)2D3en la sarcoi­ dosis puede representar una exageración de la respuesta paracrina normal de los macrófagos tisulares. La 25-hidroxivitamina D y la 1,25(OH)2D3 también se hidroxilan por la 24-hidroxilasa de la vitamina D presente en muchos tejidos, incluyen­ do el riñón,el cartílagoyel intestino^. La l,25(OH)2D3 aumenta la acti­ vidad déla 24-hidroxilasa, induciendo su propio metabolismo. Se pien­ sa que los metabolitos de la vitamina D 24-hidroxilasa,la 24,25(OH)2D3 y la l,24,25(OH)3Dg,no tienen un papel biológico importante fuera de la inactivación de la 1.25(OH)2D3. Los ratones carentes del gen de la 24-hidroxilasa presentan hipercalcemia, hipercalciuria y nefrocalcinosis, propias de la toxicidad letal de la vitamina D'^"'. Aunque la 24,25(0H)2D3 tiene acciones específicas en diversos sistemas biológicos'^5.176,no se ha identificado un receptor único para este metabolito ni está aclarado el papel fisiológico de la 24,25(OH)2D,. La 1,25COH)2Ds también se metaboliza a varios productos inacti­ vos por la hidroxiiación 23 o 26, o por oxidación y separación de la cadena lateral. Esta oxidación de la cadena lateral, que produce ácido calcitroico, se produce en el hígado y el intestino, mientras que la inactivación de la l,25(OH)jD3 en una gran variedad de teji­ dos diana ocurre mediante la 24-hidroxilación.Además, los metabo­ litos polares de la l,25(OH)2Dg se segregan en la bilis. Algunos de estos metabolitos se desconjugan en el intestino y se reabsorben en la circulación enterohepática.

toll-like

Mycobacterium

Acciones de la vitamina D Receptores de la vitamina D La l,25(OH)2Dg ejerce sus funciones biológicas por su unión a un receptor nuclear, que regula la transcripción del ADN a ARN. Entre otros receptores nucleares, el receptor de la vitamina D se asemeja fundamentalmente al del ácido retinoico, la triyodotironina y los receptores retinoides X.La afinidad del receptor para la 1,25(0H)2D3 es aproximadamente tres veces más elevada que para otros meta­ bolitos de la vitamina D. Aunque la 25(OH)D es menos eficaz des­ de un punto de vista molar,su concentración en suero es aproxima­ damente tres veces más elevada que la de la l,25(OH)2D3 (fig.27-17). Sin embargo, su concentración libre es solamente el doble de la de l,25(OH)2Dg.B3r tarto, en condiciones normales, la 25(OH)D pare­ ce contribuir poco a la homeostasis del calcio. Debido a que la afinidad de la proteína transportadora de vi­ tamina D para la 25(OH)D es mayor que para la l.25(OH)2D3, en estados de intoxicación por vitamina D (que se asocian con con­ centraciones elevadas de 25[OH]D),aumenta la concentración de 1,25(0H)2D3 libre'” , porque la 25(OH)D la desplaza de la proteína transportadora de vitamina D. fór tanto,la 25(0H)D3 puede desem­ peñar un papel en el síndrome clínico de intoxicación por la vitami-

Capitulo 2 7 H orm onas y a lteraciones d e l m etabolism o m in eral

0,1

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1,0

10

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10''

Relación (análogo frío]/(1a,25-[OH]2-pH]-D3) Figura 27-17 ■ Potencia relativa de los análogos de l,25(OH) D, (1,25-dihidroxivitamina D,) en la unión competi­ tiva de los receptores de vitamina D de la mucosa intestinal de la gallina. Las líneas (de izquierda a derecha) son: 1,25(OH)p : 1,25-dihidroxivitamina Dj; 3 deoxi-1,25(OH)P3: 3 deoxi-1,25-dihidroxivitamina D,; 25-OH-DHT,, 25-hidroxidinidrotaquisterol; 25-OH-5,6-trans-D,, 25-hidroxi-5,6 transvitamina D,; 25-OH-D,: 25-hidroxivitamina D^; 1a-0H-D,: la-hidroxivitamina D,; 24,25-OH -D,, 24,25-dihidroxivitamina D,; 3-deoxi-1 a-OH-D,: 3-deoxila-hidroxivitamina D,; D,: vitamina Dj; DHT,: dinidrotaquisteroL (De Proscal DA, Okamura W H , Norman AW. Structural requirements for the interaction of 1a,25(OH) -vitamin D, with its chick intestinal system. | Biol Chem 1975;250:8382-8388.)

ra D debido a sus efectos biológicos directos, cuando se presenta con concentraciones tóxicas.y por el aumento de la concentración d e l ,2 5 ( O H ) 2 D 3 . El receptor de la vitamina D actúa formando un heterodímero con el receptor retinoide-X, uniéndose a elementos ADN.y captando coac­ tivadores en una forma ligando-dependiente'''*. Estos coactivadores unen el complejo receptor al aparato de transcripción basal, regulando asila transcripción de genes diana. En muchos casos,los elementos de la respuesta suprarreguladora de la vitamina D contienen repeticiones hexaméricas separadas por tres bases (fig. 27-18). Sin embargo, la vita­ mina D promueve, por mecanismos poco conocidos, interacciones ADN-proteína de otros factores de transcripción, como SPl y NF-X en genes que carecen de los elementos de respuesta clásica™. El mecanismo de represión transcripcional por la vitamina D es variable. Fbr ejemplo, los heterodímeros VDR-RXR reprimen el gen de la la-hidroxilasaai unirse y bloquearla función de otro factor de transcripción"®. La interacción del receptor de la vitamina D con el antígeno Ku actúa como un factor de transcripción indispensable para la represión transcripcional del gen de la PTHrP humana'®'. Los glucocorticoides disminuyen la expresión de! gen de! recep­ tor de la vitamina D en líneas celulares del osteosarcoma'’*^ mien­ tras que la l,25(OH)jD, aumenta su expresión en varias células.Sin embargo,en el túbulo contorneado próxima!, la l,25(OH)2Dj dismi­ nuye e! número de receptores de la vitamina D.Se ha postulado que este descenso conduce a la disminución de la activación de la 24hidroxilasa por la l,25(OH)2Dj, protegiendo así la nueva 1,25-dihidroxivitamina D sintetizada de ia inactivación loca!'”^ La 1,25(OH)jD3 también tiene algunos efectos biológicos que se producen demasiado rápido para que estén implicados mecanis­ mos transcripcionales. Estas incluyendo el rápido aumento del calcio intrace!ular,!a activación de la fosfolipasa C y la abertura de los canales del calcio, se observan en varios tipos celulares a los pocos minutos de exposición a la 1,25(OH)2D3’'^. Información adicional que apoya la hipótesis de que las acciones no genómicas no son dependientes del receptor clásico incluye la identificación de sitios de unión específicos para la 1,25(OH)jD3 en la superficie antilumina! de las células intestinales'“ ,y la disparidad

acciones no genómicas,

Figura 27-18 ■ Activación transcripcional por la 1,25-dihidroxivrlamina D, (1,25¡OHljD,). Un heterodímero del receptor retinoide X (RXR) y recep­ tor de la vitamina D (VDR) se unen a un par de secuencias hexaméricas separadas por tres bases (ATC). Las (¡echas indican que los hexámeros encontrados en el gen de osteocalcina suprarregulado en la rata son va­ riantes de una secuencia de consenso, repetida aquí con orientaciones idénticas (repeticiones directas). Una vez unido al ADN, el heterodímero RXR-VDR facilita la formación de un complejo de inicio transcripcional, que se une al AD N cerca de la secuencia TATA.

entre la afinidad de varios análogos de la vitamina D para el recep­ tor nuclear y su potencia en estas acciones no genómicas. Sin em­ bargo, tanto la rápida acumulación intracelular de GMPc en asocia­ ción con el receptor de la vitamina D y el rápido incremento en el calcio intracelular en respuesta a la l,25(OH)2D3 depende de la pre­ sencia de un receptor nuclear intacto, dado que estos efectos no se observan en las células procedentes de pacientes y de ratones con mutaciones del receptor de la vitamina D'’*®’'®’.Se desconoce la im­ portancia fisiológica de las acciones no genómicas de los metabolitos de la vitamina D. El receptor de la vitamina D se expresa en muchos tejidos.y regula la diferenciación celular y la función de muchos tipos celulares. No obstante, el efecto fisiológico más importante de la vitamina D, a tra­ vés de su receptores la regulación del transporte de calcio intestinal. Este efecto se demuestra más claramente por el fenotipo de los pa­ cientes y ratones con receptores de vitamina D mutados (raquitismo de tipo 2 dependiente de la vitamina D)“ significativas anormali­ dades en la mineralización del hueso se invierten al evitar (deriva­ ción) el defecto en la absorción intestinal de calcio'®-'^'.

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S e cció n V il M e tabolism o m ineral

A bsorció n intestinal de calcio

Salida del enterocito

Bajo condiciones dietéticas normales, la ingesta de calcio es de alrededor de 700 a 900 mg diarios. Aproximadamente, se absorbe del 30 al 35% de este calcio; sin embargo, las pérdidas de la secre­ ción intestinal de calcio conducen a una captación diaria de unos 200 mg'^l Aunque la vitamina D es la principal hormona determi­ nante de la absorción de calcio intestinal, la biodisponibilidad de los iones minerales en el lumen intestinal puede estar afectada por varios factores locales y constituyentes dietéticos. La absorción de calcio y magnesio se afecta por la deficiencia de sales biliares, áci­ dos grasos libres no absorbidos en estados esteatorreicos y un con­ tenido dietético elevado de fibra o fitato.Se requiere ácido gástrico para promover la disociación de calcio de los componentes aniónicos de la comida o de preparaciones terapéuticas de sales de cal­ cio. La administración de sales de calcio con las comidas, especial­ mente en pacientes con aclorhidria,y el uso de dosis divididas de sales solubles, como el nitrato de calcio, son estrategias que se utili­ zan con frecuencia para aumentar la biodisponibilidad de! calcio. Se cree que el calcio se absorbe por tres vías: la vía transcelular, el transporte vesicular de calcioy el transporte paracelular.Las dos prime­ ras son dependientes de l,25(OH)2D,. Aunque está controvertida la necesidad de vitamina D en la absorción paracelular del calcio, existe una evidencia sustancial de que la hormona mejora esta vía'®. Los mecanismos más ampliamente estudiados sobre la absor­ ción intestinal del calcio son los de la vía transcelular Esta vía tiene tres pasos: entrada de calcio al enterocito; transporte a través de la célula,y extensión a través de la membrana basolateral.

El transporte de calcio a través de la superficie antiluminal del entenDcito.el proceso final que interviene en la absorción intestinal de calcio, es dependiente de 1,25(0H)2D^.E1 principal mecanismo que interviene en la liberación de calcio es la bomba de Ca^*-dependiente deATP inducible por la l,25(OH)2D3 (PMCAlb)'» La afinidad de la bomba por el calcio es aproximadamente 2,5 veces mayor que la de la calbindina^”. Con una ingesta elevada de calcio, un intercambia­ dor Na*’-Ca^*-independiente de !,25(OH)2D3 desempeña un papel en la transferencia de calcio a través de la membrana basolateral.

A ccio nes de la glándula paratiroides La l,25(OH)jDg regula la transcripción del gen y la proliferación celular en las glándulas paratiroides. La hormona también inhibe la proliferación de las células paratiroideas dispersadas en cultivo, aunque no se ha demostrado in vivo la contribución relativa del calcio y la 1,25(OH)2D3 en la regulación de las células paratiroideas. Los ratones normocalcémicos que carecen de los receptores para la vitamina D tienen concentraciones séricas normales de PTH y glándulas paratiroides de tamaño normal, demostrando que las ac­ ciones genómicas de la l,25(OH)2D, no son esenciales para la homeostasls celular paratiroidea'^'.Sin embargo,la l,25(OH)2D3 dismi­ nuye la transcripción del gen PTH tanto in vivo como in vitro. Esta acción se ha demostrado con el uso de l,25(OH)jDj en el trata­ miento del hiperparatiroidismo secundario asociado con insufi­ ciencia renal crónica (v anteriormente «Biosíntesis de la hormona paratiroidea» y «Deficiencia de la vitamina D» más adelante).

Entrada al enterocito Las proteínas en el borde en cepillo, incluyendo la proteína trans­ portadora de calcio de la membrana intestinal, la fosfatasa alcalina del borde en cepillo y la ATPasa Ca^-^-Mg^* de baja afinidad, son in­ ducidas por la 1,25(OH)2D3.La actividad de estas proteínas se corre­ laciona con el transporte activo de calcio.Sin embargo,aún no se ha establecido una relación causal.En el duodeno.el yeyuno y los riño­ nes, así como otros tejidos, se expresan dos canales del calcio. TRPV5 y TRPV6'^ '’\ miembros de la subfamilia de receptores tran­ sitorios de posibles receptores vaniloides, que contienen seis domi­ nios transmembrana. Se cree que la TRPV6 desempeña un papel crucial en la absorción intestinal de calcio, y su expresión se ve in­ crementada por la l,25(OH)2D3,como lo es la de TRFS'*'^. Los estu­ dios en ratones que carecen de TRPV5 demuestran que este canal es responsable principalmente de la reaborción renal de calcio, dado que estos ratones presentan una absorción intestinal de cal­ cio incrementada, más que reducida, debido a la elevada concen­ tración de l,25(OH)2D3’'^MIna vez en el enterocito,el calcio se une a los componentes del complejo del borde en cepillo subyacente a la membrana plasmática. La calmodulina se redistribuye en el bor­ de en cepillo en respuesta a la l,25(OH)jD,,y puede q je tenga una función en este proceso así como la proteína transportadora de cal­ cio calbindina 9K inducible por la l,25(OH)2D3’'’®.

A ccio nes en e l hueso Los efectos de la I,25(OH)2D3 son numerosos en el hueso. La l,25(OH)2Dg es el principal regulador transcripcional de las dos proteínas más abundantes en la matriz ósea: reprime la síntesis del colágeno de tipo P ' e induce la síntesis de osteocalcina^'’^. La 1,25(0H)2D3 promueve la diferenciación in vitro de los osteoclastos y de los precursores de las células madre monocito-macrófagos,y también aumenta in vivo la resorción de hueso osteoclástico en dosis elevadas al estimular la producción del factor diferenciador de los osteoclastos (ODfJes decir, ligando RANK) por los osteoblastos^“ . A pesar de los múltiples efectos in vitro de la l,25(OH)2D,en la biología del hueso, los resultados de estudios in vivo en las ratas deficientes de 1,25(OH)2D3 y de ratones que carecen de receptores funcionales de vitamina D'** sugieren que las principales conse­ cuencias óseas de la hormona y la deficiencia del receptor pueden invertirse cuando se normaliza la homeostasis mineral.Además.se ha observado que las infusiones parenterales de calcio cicatrizan las lesiones osteomalácicas en los niños con receptores mutados para la vitamina D‘*. Estas observaciones sugieren que el papel principal de la 1,25(OH)2D, en el hueso es proporcionar un microambiente apropiado para la mineralización del hueso a través de la estimulación de la absorción intestinal de calcio y fosfato.

Transporte transcelular

A nálogos de la vitamina D

El efecto más estudiado de la vitamina D en el enterocito es la in­ ducción de la síntesis de la proteína transportadora de calcio, la calbindina 9K intestinal. Esta proteína tiene una estructura EF que permite la unión de dos iones de calcio por molécula. La afinidad de la calbindina por el calcio es aproximadamente cuatro veces mayor que la de los componentes fijadores de calcio en el borde en cepillo-Así. el calcio se transfiere con preferencia a la calbindina. La calbindina sirve para amortiguar la concentración de calcio intracelular libre durante la absorción de calcio.Se asocia con microtúbulos.y puede interpretar un papel en el transporte de calcio a tra­ vés del enterocito. Las organelas. como las mitocondrias, el aparato de Golgi y el retículo endoplásmico, también sirven de depósitos para el calcio intracelular.

La demostración de que la 1.25(OH)p, promueve la diferenciación celular e inhibe la proliferación celular ha dirigido los esfuerzos a la producción de nuevos análogos que mantengan estos efectos, pero que no causen hipercalcemia.Varios análogos tienen efectos antiproliferativos en las células normales in vitro. así como en las células malignas y en los xenotrasplantes de ratones inmunodeprimidos^’-^'’\ Además, los análogos de la vitamina D muestran sinergismo con la ciclosporina en la prevención del rechazo de células de islotes pan­ creáticos trasplantadas en modelos murinos®®. Un análogo, el 22-oxacalcitriol, suprime la síntesis y secreción de la PTH en las ratas^°^ en dosis que estimulan la absorción intestinal de calcio en menor medi­ da que la l,25(OH)2D3-Este hallazgo sugiere que estos análogos son útiles para prevenir y tratar el hiperparatiroidismo. Se han utilizado

Capitulo 2 7 H orm onas y a lteraciones d e l m etabolism o m in eral

clínicamente efectos antiproliferativos de la vitamina D en el trata­ miento de la psoriasis^"*.Aunque se usan con frecuencia los análogos con actividad calcémica reducida, pueden aparecer crisis hipercalcémicas después del uso tópico excesivo de estos compuestos^'®. No se conocen por completo los procesos fisiológicos implica­ dos en los efectos biológicos de estos análogos. La alteración de la afinidad para la proteína transportadora de vitamina D, el me­ tabolismo de los tejidos diana^'“ y los efectos en la captación de coactivadores del receptor de la vitamina D contribuyen a las pro­ piedades específicas de los análogos de la vitamina D^".

■ Factor 23 de crecimiento fibroblástico Factor 23 de crecimiento fibroblástico en las enfermedades humanas La búsqueda de un factor hormonal responsable de la hipofosfatemia de los pacientes con osteomalacia inducida por tumores (OIT, V Cap. 28) ha conducido a la identificación de las bases moleculares del raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante en humanos (RHDH)^'lEl análisis de ligamiento de las familias afectadas identifi­ có una mutación del gen que codifica el FGF23 como base del RHDH. La mutación ocasiona la desaparición del fragmento de reconoci­ miento de la proteasa fü(XR que se cree que es responsable de la disrupción e inactivación del FGF23^'’'^'’'. El ADNc que codifica el FGF23 predice un péptido de 251 aminoácidos, de los cuales, los 24 primeros corresponden a un péptido de señalización. Los estudios que utilizan FGF23 recombinante demuestran que se requiere el pép­ tido maduro de longitud completa para que exista actividad biológi­ ca,y que el lugar de disrupción mutado en los pacientes con RHDH es el responsable de esta inactivación. La disrupción de FGF23 está inhibida por la inhibición de la furina, sugiriendo que la enzima res­ ponsable es una proproteína convertasa similar a la subtilisina. El análisis de los tumores aislados de los pacientes con OIT de­ muestra un marcado incremento en la expresión de ARNm de FGF23^‘l La concentración sérica de FGF23 se ve incrementada en diferentes pacientes con OIT, y se ha demostrado que se normaliza después de la exéresis del tumor, correlacionando con la resolución de la hipofosfatemia que caracteriza a la enfermedad^'®-^” .Contraria­ mente, los pacientes con el infrecuente síndrome de calcinosis tumoral presentan hiperfosfatemia y depósitos de fosfato cálcico en las partes blandas. Algunos de estos pacientes presentan mutaciones puntuales en el gen del FGF23 que ocasiona un procesamiento anor­ mal de la proteína,con concentraciones bajas de hormona activa en la sangre y con aumento de fragmentos inactivos^'*-^^'’.Así. las enfer­ medades humanas con actividad tanto incrementada como dismi­ nuida de FGF23 sugieren que este «nuevo» factor representa un im­ portante regulador del metabolismo del fosfato.

Acciones del factor 23 de crecimiento fibroblástico La evidencia de que el FGF23 es una nueva hormona que desempe­ ña un papel clave en la homeostasis normal del fosfato se ha obte­ nido de modelos murinos de sobreexpresión y de deleción. La sobreexpresión de FGF23 o la administración del mismo a animales da lugar al desarrollo de hiperfosfatemia^” y una disminución de la la-hidroxilación de 25(OH)D'*^“ ’,lo que es superponible a los ha­ llazgos observados en pacientes con OIT. Las investigaciones en ra­ tones con deleción dirigida de FGF23 han demostrado que la pro­ ducción endógena de esta hormona es crucial para la homeostasis normal del fosfato y la regulación del metabolismo de la vitami­ na 1)222.2» La ausencia de FGF23 da lugar a una disminución de la excreción renal de fosfato, lo que provoca el desarrollo de hiperfos­ fatemia en el curso de ias dos primeras semanas de vida. Los rato­ nes afectados también desarrollan hipercalcemia debido a la eleva­ da concentración de 1,25(OH)2D, como resultado de la falta del efec­

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to supresor normal de FGF23 sobre la 25(OH)D la-hidroxilasa'®^. La deleción de FGF23 ocasiona la muerte prematura asociada con la mineralización ectópica de partes blandas,incluido el riñón. La re­ ducción de la acción de la 1,25(OH)2D3 en estos animales previene el desarrollo de hipercalcemia y mejora la supervivencia, sugirien­ do que la muerte prematura es una consecuencia directa de la ho­ meostasis mineral iónica alterada, más que de un efecto específico del desarrollo o de la maduración por parte de FGF2322''. La FGF23 altera el transporte de fosfato sodio-dependiente en las vesículas de membrana del borde en cepillo, tanto a nivel re­ nal como intestinaps Se ha demostrado que reduce el número de los transportadores de fosfato sodio-dependientes de tipo Ha. 11b y lie, regulando así el transporte de fosfato tanto intestinal como renap2®-22s El FGF23 disminuye la concentración circulante de 1,25(0H)2D3. tanto por la reducción de la concentración de ARNm para la la-hidroxilasa de la hidroxivitamina D renal como por la expresión incrementada de la 24-hidroxilasa, la enzima clave impli­ cada en la inactivación de la l,25(OH)2D3'“ , Los receptores que median estas acciones de FGF23 son desconocidos por el momen­ to. La FGF23 puede activar el receptor 1 de FGF en presencia de klotho, una proteína transmembrana de paso único'®’. Dado que el ratón para klotho muestra la misma hiperfosfatemia y la misma elevación de la l,25(OH)2D3 que se encuentran en el ratón para FGF23'®, puede que la klotho sea parte del aparato celular que media las acciones de FGF23.

knockout knockout

Regulación del factor 23 de crecimiento fibroblástico La concentración circulante de FGF23 se incrementa con el fósforo dietético, el fósforo sérico, el calcio sérico y la 1.25(OH)2D,5’'22923o,En pacientes con insuficiencia renal crónica se ha demostrado un in­ cremento en la concentración de FGF23 que antecede el desarrollo de hiperparatiroidismo secundario,y por ello puede ser beneficioso en la predicción de qué pacientes desarrollarán la enfermedad^^'. E1 tratamiento de los pacientes en diálisis con hidrocloruro de sevalamar y con carbonato cálcico reduce el fosfato y la concentra­ ción de FGF23 en paralelo, lo que implica al incremento de! fosfato sérico o la absorción intestinal como las bases fisiopatológicas para el incremento del FGF23 en esta poblaciórf^l Así.ei FGF23 ha emer­ gido como un regulador esencial de la homeostasis del fosfato y de la 1.25(0H)2D,.Ambos incrementan la concentración de FGF23,y éste actúa sobre el túbulo renal proximal suprimiendo la síntesis de l,25(OH)2D3y reduciendo la reabsorción de fosfato.

■ Homeostasis del calcio y del fosfato Las concentraciones citosólicas de calcio, fósforo y magnesio intracelulares difieren de forma significativa, como ya se ha men­ cionado anteriormente, y sus papeles fisiológicos dentro de las cé­ lulas son diversos y poco relacionados (vfig.27-l).Ala inversa, las concentraciones de estos iones minerales en el líquido extracelular son muy similares (esto es,de 1a 2 mmol/l),y es aquí donde ejercen interacciones importantes con las células y entre ellos, que son in­ dispensables para la mineralización ósea, la función neuromuscular y la homeostasis mineral iónica normal. El calcio y el fosfato extracelulares.en particular.se encuentran muy cerca de los límites de su propia solubilidad,por lo que se requiere una regulación estricta de sus concentraciones para evitar la precipitación difusa de crista­ les de fosfato cálcico en los tejidos. Las concentraciones séricas y el equilibrio corporal total de los iones minerales se mantienen en límites estrechos por poderosos mecanismos homeostáticos interactivos. La FTH, la l,25(OH)2D y el FGF-23 regulan las concentraciones de minerales iónicos, y por su parte, los minerales iónicos regulan la secreción de PTH y de l,25(OH)2D,,y cada una de estas hormonas puede regular la producción de la otra. Los sensores al calcio en la glándula parati-

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Se cció n V II M e tabolism o m ineral

roides controlan la secreción de PTH al monitorizar la concentra­ ción sanguínea de calcio ionizado, mientras que los del riñón ac­ túan en el ajuste de la reabsorción tubularde calcio,independiente de la PTH o de la 1,25(OH)2D3. Por el contrario, los mecanismos de sensor para el fosfato, requeridos para la homeostasis normal del mismo, no son conocidos. La acción de estos mecanismos homeostáticos puede apreciarse fácilmente al considerar ejemplos específicos de cómo el organismo se adapta a cambios en las car­ gas de calcio {fig.27-19). Por ejemplo, la restricción dietética de calcio es seguida por un aumento en la eficiencia de su absorción intestinal. Esta eficien­ cia es consecuencia de una secuencia de respuestas homeostásicas en la que la disminución de ia concentración sanguínea de calcio ionizado activa la secreción de PTH, la PTH aumenta la síntesis de 1.25(OH)2D3 por el túbulo proximal del riñón,y la 1,25(0H)2D3 actúa directamente sobre los enterocitos para au­ mentar el transporte activo transcelular de calcio. La absorción intestinal de calcio es cuantitativamente la respuesta más impor­ tante a la deprivación de calcio, aunque pueden producirse una serie de sucesos homeostásicos que limitan el impacto de esta si­ tuación. La reabsorción tubular de calcio se aumenta por la PTH. un efecto potenciado por el aumento en 1a expresión de la calbindina-D28K. estimulada por la 1.25(OH)2D, en el lúbulo dlstal. La reabsorción de calcio está potenciada directamente por cualquier tendencia a la hlpocalcemia, que se detecta por los receptores sensibles al calcio en el asa de Henle (y posiblemente también en la nefrona distai) que controla los movimientos transepiteliales de calcio independientes de PTH o de l,25(OH)2D3. El impacto de la deprivación dietética de calcio se reduce en el 15% a través de la liberación de calcio óseo como respuesta a la PTH y a la l,25(OH)2D3- El aumento concomitante en la re­ sorción ósea ocasiona liberación de fosfato, así como de calcio, hacia el liquido extracelular.La absorción intestinal de calcio tam­ bién se ve aumentada por la l,25(OH)2Dj.Esta carga de fosfato es problemática, ya que el fosfato disminuye directamente el calcio ionizado del líquido extracelular, suprime la síntesis renal de l,25(OH)2Dg e inhibe directamente la resorción ósea.Estos efectos potencialmente negativos del fosfato se deben a la acción fosfatúrlca de la PTH y del FGF-23, la secreción del cual está promovida por el fosfato, el calcio y la 1.25(OH)2D3. Finalmente, la posible secreción no controlada de PTH, que conduciría a la resorción ósea excesiva e hipofosfatemia grave, se previene por los efectos del calcio en la secreción de PTH y por el efecto supresor directo de la l,25(OH)2D3 en la síntesis de PTH y de sus receptores-Como resultado de estas respuestas homeostásicas, los pacientes con deprivación de calcio mantienen el calcio

y fosfato séricos prácticamente normales, pero presentan absor­ ción intestinal aumentada de calcio, aumento de la resorción ósea y osteopenia progresiva,aumento de la reabsorción tubular de cal­ cio, disminución de la absorción tubular de fosfato, excreción uri­ naria baja de calcio, excreción elevada de fosfato urinario y con­ centraciones séricas elevadas de PTH y l,25(OH)2D3. La sobrecarga de calcio induce una serie opuesta de adapta­ ciones: supresión paratiroidea, inhibición de la síntesis renal de l,25(OH)2D3,disminución del transporte intestinal activo de cal­ cio, aumento de la excreción de calcio y disminución de la ex­ creción renal de fosfato (secundaria al hipoparatiroidismo fun­ cional), y disminjción en la resorción ósea suficiente para per­ mitir el balance positivo del calcio óseo. La disminución de la absorción de calcio intestinal es la principal protección frente a la sobrecarga de calcio.aunque este mecanismo puede ser anu­ lado por la importante entrada de calcio por la persistencia de la absorción pasiva no dependiente de vitamina D. Además, las fuentes no enterales de calcio, como las Infusiones intravenosas o una resorción ósea excesiva (por inmovilización o neoplasia), pueden superar las adaptaciones homeostásicas que se mantie­ nen suprimidas hasta que se evita la absorción intestinal de cal­ cio. En tales situaciones, el riñón, más que el intestino, se vuelve la principal defensa frente a la hipercalcemia.y la homeostasis del calcio se vuelve peligrosamente dependiente del funciona­ lismo renal-Si la función renal se ve alterada en esta situación, como ocurre con frecuencia clínicamente, puede aparecer una hipercalcemia grave y deposición patológica de calcio en las lo­ calizaciones extraesqueléticas.

■ Evaluación de laboratorio del metabolismo mineral Hormona paratiroidea Los principales retos en la medición de la PTH en sangre son las ba­ jas concentraciones de PTH circulante y la presencia de más frag­ mentos de PTH inactivos que la molécula biológicamente activa. La medición de los fragmentos inactivos no sería una preocupación si la relación entre las moléculas inactivas y activas de PTH se mantuviera constante.Sin embarco,esta relación puede cambiar como respuesta a modificaciones en el IFG y en la actividad secretora de la glándula paratiroides (v anteriormente «Secreción de la hormona paratiroi­ dea»).Como consecuencia, los radioinmunoanálisis de la f^H care­ cerían de sensibilidad y de la capacidad de determinar directamente la hormona biológicamente activa.

Figura 27-19 ■ Respuestas homeostátícas a las variaciones del contenido de calcio de la dieta. Se describen las principales respues­ tas homeostáticas a la deprivación o consumo dietético de calcio. El grosor de las flechas indica la actividad relativa del transporte o de los mecanismos secretores, mientras que las cantidades de iiormonas o iones transportados se relacionan con el tamaño de las letras correspondientes. Los paréntesis indican una regulación inhibidora. Obsérvese que la con­ centración de calcio extracelular se mantiene, a pesar de los dife­ rentes mecanismos subyacentes que intervienen en las dos circuns­ tancias (v. el texto para mayor in­ formación). PTH: hormona parati­ roidea.

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Bar estas razones, ios análisis radioinmunométricos con dos anti­ cuerpos que requieren la presencia de secuencias aminoterminal y carboxitermínal de la PTH(l-84) completa en la misma molécula, han reemplazado a ios radioinmunoanálisis más antiguos^“ . Estos análisis son lo suficientemente sensibles como para detectar la PTH en todas las personas sanas. Estas determinaciones han demostra­ do una moderada variación circadiana en la concentración de PTH y alguna pulsatilidad en la secreción de la misma, pero estas varia­ ciones no interfieren con la utilidad diagnóstica de las determi­ naciones aleatorias de PTH. Algunos estudios han descrito un aumen­ to moderado de la concentración de PTH con la edad, aunque otros no lo han observado. A diferencia de los radioinmunoanálisis antiguos, los análisis radioinmunométricos con dos anticuerpos de­ muestran que prácticamente no existe solapamiento de la concen­ tración de PTH entre los pacientes con hiperparatiroidismo prima­ rio y aquellos con hipercalcemia no paratiroidea (fig.27-20).Debido a que esta distinción representa el dato más importante en la clíni­ ca, el uso del análisis radioinmunométrico con dos anticuerpos ha facilitado enormemente la tarea de los médicos. Este panorama se complica por el hecho de que muchos aná­ lisis radioinmunométricos con dos anticuerpos que detectan can­ tidades pequeñas de fragmentos grandes de PTH no se extienden a los fragmentos aminoterminales de la hormona^^. Estos frag­ mentos se acumulan en cantidades significativas en pacientes con insuficiencia renal.Estas observaciones han promovido e! de­ sarrollo de análisis para la PTH de doble anticuerpo, que utilizan anticuerpos específicos para los primeros cuatro aminoácidos de la PTH y así no detectan fragmentos grandes de la misma-Aunque parece plausible que estos análisis puedan demostrarse particu­ larmente útiles en algunas situaciones clínicas, en la actualidad, su papel no está claro. No ofrecen ventajas sobre los análisis de doble anticuerpo antiguos, por ejemplo, en el diagnóstico del hi­ perparatiroidismo primario“ •^

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Proteína relacionada con la hormona paratiroidea La determinación de la PTHrP sérica presenta una serie de dificul­ tades. La concentración de PTHrP en la corriente sanguínea y en algunos pacientes con hipercalcemia maligna mediada por PTHrP no está elevada, ni se conoce la base molecular de los fragmentos biológicos circulantes.A pesar de estos problemas, varios grupos de investigadores han desarrollado análisis para la FTHrP que pueden ser útiles en la evaluación de grupos de pacientes hipercalcémicos^. Los radioinmunoanálisis de las porciones aminoterminales de la PTHrP y los análisis radioinmunométricos con dos anticuer­ pos para los fragmentos aminoterminales de la región media de la PTHrP'°'' distinguen entre las personas sanas y los pacientes con hipercalcemia neoplásica de la mayoría de pacientes con hi­ percalcemia humoral neoplásica (fig. 27-21). Cuando se determina con los análisis más recientes la concentración de PTHrP está ele­ vada en prácticamente todos los pacientes con hipercalcemia neoplásica sin metástasis óseas y en la mayoría de los pacientes con hipercalcemia y metástasis óseas. En algunos pacientes, la determinación de PTHrP ayuda a distinguir una neoplasia oculta de otras causas de hipercalcemia no dependiente de la PTT-i^. No obstante, debido a que el diagnóstico de malignidad como causa de hipercalcemia es obvio,y que el análisis de la PTH puede usarse para el diagnóstico del hiperparatiroidismo primario, el papel de las determinaciones de PTHrP en la práctica clínica es limitada

Calcitonina Varios análisis que se utilizan para la determinación de la calcitoni­ na sérica están disponibles de forma comercial. Las determinacio­ nes se basan en radioinmunoanálisis con uno o dos anticuerpos o enzimoinmunoanálisis, varios de los cuales son lo suficientemente sensibles para detectar la deficiencia de calcitonina^” ^“ .Se piensa que el monómero de calcitonina es la molécula biológicamente activa. BDr tanto, algunos investigadores consideran que la extrac­ ción de las formas multiméricas antes del radioinmunoanálisis pro­ porciona una determinación más sensible y específica de la con­ centración de calcitonina sérica. Sin embargo, otros opinan que el radioinmunoanálisis con dos anticuerpos proporciona la misma información con menos manipulación de la muestra. El único uso clínico del análisis de calcitonina es el de marcador tumoral,princi­ palmente del carcinoma medular de tiroides.

Metabolitos de la vitamina D

Figura 27-20 ■ Hormona paratiroidea (PTH) inmunorreactiva intacta determinada por análisis inmunorradiométrico con dos anticuerpos en un grupo sano y otros tres distintos grupos de pacientes. Obsérvense el solapamiento entre las personas sanas y los pacientes con hiperparati­ roidismo primario, y la falta de solapamiento entre los pacientes hipercalcémicos con hiperparatiroidismo primario y aquellos con hipercalcemia neoplásica. (De Segre CV. Advances in techniques for measurement of parathyroid hormone: current applications in clinical medicine and directions for future research. Trends Endocrinol Metab 1990;! :243-247.)

Los análisis de radioligandos actualmente utilizados para determinar las concentraciones de metabolitos de la vitamina D requieren el frac­ cionamiento y la extracción de la hormona de las proteínas séricas por HPLC o cartuchos de sQice^l Estos análisis son lo suficientemente sen­ sibles para detectar valores infranormales. Debido a que las determina­ ciones miden tanto las proteínas unidas como las no unidas a los me­ tabolitos de la vitamina D.los resultados no siempre reflejan los valores de metabolitos biológicamente activos («libres»). Esta limitación con­ duce a resultados erróneos en los pacientes con síndrome nefrótico e intoxicación por vitamina D.Con el abandono de los ensayos basados en radioligandos.se han desarrollado otros métodos para la medición de los metabolitos de la vitamina D, incluyendo los análisis quimioluminescentes^*.Aunque éstos no han superado la prueba del paso del tiempo.se han demostrado tan precisos como los radioinmunoanálisis disponibles en la actualidad. Las concentraciones de 25(OH)D se correlacionan mejor con lossignosysíntomasdeldéficitdevítaminaDquelasdel,25(OH)2D3. Debido a que la 25-hidroxilación de la vitamina D no está estricta­ mente regulada, la concentración de la 25(OH)D refleja con mayor precisión los almacenamientos corporales de la vitamina D. Las de­ terminaciones de este metabollto deben realizarse, por tanto, cuan­ do se sospeche deficiencia de vitamina D.

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S e cció n V II M e tabolism o m ineral

normales (60)

cemia humoral -cáncer (30)

cemia csteoKtica local -cáncer

calcemia -cáncer (23)

ratlroldismo (13)

lánea de causas)

(4)

Las determinaciones de la l,25(OH)2D3 deben reservarse para casos en los que se sospecha exceso o mal funcionamiento de la la-hidroxilación. Pueden observarse concentraciones elevadas de 1,25(0H)2D3 en la sarcoidosis.linfomas,síndrome de Wlliams e in­ toxicación con metabolitos la-hidroxilados (v. «Hipercalcemia in­ dependiente de la paratiroides” más adelante). La alteración en la la-hidroxilación puede contribuir a la hipocalcemia que aparece en los pacientes con disfunción renal, osteomalacia oncogénica y defectos hereditarios del metabolismo de la vitamina D (v «Tras­ tornos hipocalcémicos»).

Factor 23 de crecimiento fibroblástico Actualmente están disponibles dos tipos de inmunoanálisis para la determinación de FGF23 sérico en los humanos. Uno de ellos que utiliza dos anticuerpos policlonales dirigidos contra epitopos C-terminales^^', detecta la mayoría,sino todas, las formas circulantes de FGF23,pero no discrimina entre la hormona activa intacta y los frag­ mentos, que se cree que no presentan actividad biológica. Otra téc­ nica para la hormona intacta es un clásico análisis tipo «sándwich» con anticuerpos dirigidos tanto contra el terminal N como el C de la hormona^^l Este ensayo se ha mostrado más útil para el estudio de los efectos del fosfato dietético sobre la concentración de FGF23 en los humanos y por ello se cree que proporciona una determina­ ción más precisa de las concentraciones biológicamente activas de la hormona en la circulación^’'^.

ratiroldismo (3)

ciencia renal crónica (15}

Figura 27-21 ■ PTHrP(1-74) plas­ mática determinada por análisis radioinmunométrico con dos anti­ cuerpos en grupos de pacientes seleccionados y en personas sanas. También se muestran las concentra­ ciones de PTHrP en la leche mater­ na {círculos oscuros) y en la leche bovina {círculos blancos). Dos pa­ cientes normocalcémicos con cán­ cer [triárigulos oscuros) desarrolla­ ron hipercalcemia posteriormente. El área tramada denota los niveles más bajos de detección con esta técnica. PTHrP: proteína relaciona­ da con la hormona paratiroidea. {De Burtis W j, Brady TG, Orloff ||, etal. Immunochemical characterization of circulating parathyroid hormone-related protein in patients with humoral hypercalcemiaofcán­ cer, N EngI I Med 1990;322:11061112.)

calcemia a pesar de la adecuada supresión de las paratiroides. Esta distinción es clínicamente útil.porque destaca el objetivo del análisis de la PTH en el enfoque diagnóstico del paciente hipercalcémico. Las glándulas paratiroides anormales se asocian con hipercalcemia en tres entidades: hiperpatatiroidismo primario, hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) y hipercalcemia inducida por litio.

Hiperparatiroidism o prim ario En el hiperparatiroidismo primario, una anormalidad primaria del tejido paratiroideo conduce a la secreción inapropiada de PTH. Por el contrario, la secreción aumentada de PTH. como respuesta apro­ piada a la hipocalcemia se denomina Fbr otra parte, la concentración inapropiadamente elevada de PTH sérica en el hiperparatiroidismo primario mantiene la reabsorción renal excesiva de calcio,fosfaturia y síntesis de l,25(OH)2Dg, así como la resorción aumentada de hueso. Estas acciones de la FTH producen las características fenotípicas bioquímicas características de la hiper­ calcemia y la hipofosfatemia. pérdida de hueso cortical, hipercalciuria y diversas secuelas clínicas de la hipercalcemia crónica. El hiper­ paratiroidismo primario aparece habitualmente (en el 75 al 80% de casos) en presencia de uno o más adenomas de las glándulas pa­ ratiroides previamente normales, aunque en el 20% de casos puede haber una hiperplasia difusa de las glándulas paratiroides, o con me­ nor frecuencia, un carcinoma paratiroideo (menos del 1 al

hipeiparatiroidismo secundario.

H iperparatiroidism o prim ario clásico

TRASTORNOS CLÍNICOS______________ ■ Trastornos hipercalcémicos Hipercalcemia dependiente de la hormona paratiroidea Es Útil delinear dos categorías de hipercalcemia: la asociada con la alteración de la célula paratiroidea y aquella en la que aparece hiper­

osteítis fibrosa quística

La enfermedad ósea denominada la descri­ bió por primera vezVon Recklinghausen en 1891, pero la relación etiológica entre esta enfermedad y la neoplasia paratiroides no se estableció hasta 1925, cuando Mandl observó mejoría clínica des­ pués de la extirpación de un adenoma paratiroideo en un hombre joven con enfermedad ósea grave. En las primeras descripciones clínicas del hiperparatiroidismo primario, la enfermedad surgió como un trastorno definido e infrecuente, con importante morbili­ dad y mortalidad, en el que casi todos los pacientes afectados te­ nían una grave afectación radiológica ósea o afectación sintomáti­ ca, esquelética, renal o ambas.

Capitulo 2 7 H orm onas y a lteraciones d e l m etabolism o m in eral

La afectación ósea en el hiperparatiroidismo primario clásico refleja un aumento importante y generalizado en la resorción osteoclástica del hueso, que va acompañado del reemplazamiento fibrovascular de la médula de elevada actividad osteoblástica. En las radiografías (fig. 27-22) se aprecia:

y

1.

2-

3.

4-

5-

Desmineralizadói

izada

del hueso.principalmente en el patrón trabecular (debido a la resorción osteoclástica de las trabéculas más pequeñas). más evidente en las fa­ langes de las manos, que les da una apariencia irregular, den­ telleada en la corteza subperióstica externa y que puede progresar a resorción cortical extensa. generalmente múltiples, que contienen un lí­ quido marroráceo mucoide o seroso,y tienden a aparecer en la porción medular de los metacarpianos, costillas o pelvis, y se pueden expandir hacia la corteza adyacente. o de numerosos osteoclastos multinucleados (células gigantes) mezclados con células de la estroma y de la matriz, que habitualmente se encuentran en las porciones trabeculares de la mandíbula, huesos largos y costillas. fracíuras patológicas.

Resorción subperióstica característica, Quistes óseos,

Osteoclastomas tumores pardos, compuesios

En la radiografía de cráneo se observa una apariencia finamente moteada con aspecto de «sal y pimienta», cor pérdida de la defini­ ción de la corteza interna y externa. Las radiografías dentales mues­ tran una clásica erosión o una típica desaparición de la lámina dura debido a la resorción subperióstica, a menudo con extensión

al hueso mandibular adyacente. La erosión y la desmineralización del hueso cortical conducen a la desaparición radiográfica de algu­ nos huesos, más notablemente los extremos de las falanges distales de las manos, corteza inferolateral del tercio distal de la clavícula, el cubito distal, el margen inferior del cuello femoral y el pubis, y la parte media de la tibia proximal.Las manifestaciones clínicas de estos cambios pueden incluir dolor y sensibilidad ósea, arqueamiento de la espalda, cifosis y pérdida de talla, colapso de las costi­ llas laterales y la pelvis con «pecho de paloma» y deformidades trirradiadas, respectivamente. Las manifestaciones renales del hiperparatiroidismo primario clásico grave consisten en ta nefroiitiasis cálcica recurrente, nefrocalcinosis y anormalidades de la función renal que varían desde el deterioro de la capacidad de concentración urinaria hasta la insufi­ ciencia renal terminal- Los signos y síntomas asociados incluyen dolor abdominal recurrente, poliuria y polidipsia. Ninguna caracte­ rística de los cálculos renales en el hiperparatiroidismo primario sirven para distinguirlos de los asociados con otras causas más fre­ cuentes de cálculos renales de calcio. Habitualmente, los cálculos renales son recurrentes y graves y en algunos pacientes, los cálcu­ los pueden estar compuestos de fosfato de calcio, en lugar de oxalato puro, o de la combinación de oxalato y fosfato, que son los que se encontrarán con mayor frecuencia en otras entidades. En los ca­ sos diagnosticados antes de 1965,1a frecuencia con que la nefrolitiasis complicaba el hiperparatiroidismo primario era superior al 60-80% (la frecuencia actual es inferior al 25%). En los estudios con pacientes no seleccionados desde 1965, el hiperparatiroidismo pri­ mario representó menos de! 5% de todos los cálculos renales. Otras características clínicas que se han descrito en asociación con el hiperparatiroidismo primario grave clásico son las calcifica­ ciones conjuntivales,queratopatía en banda, fíipertensión (50%),sig­ nos y síntomas gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómitos, estreñi­ miento o dolor abdominal),enfermedad ulcerosa péptica y pancrea­ titis aguda o crónica. Se desconoce si el hiperparatiroidismo primario aumenta el riesgo de enfermedad ulcerosa péptica y de pancreatitis. Aunque el hiperparatiroidismo se asocia con un riesgo elevado de hipertensión, la paratiroidectomía no ha mostrado corregiría. Los signos y síntomas del hiperparatiroidismo primario pueden resultar de la afectación ósea (fracturas, dolor óseo) o renal (cólico nefritico.insuficiencia renal),úlcera péptica.pancreatitis o hipercalcemia per se (debilidad, apatía, depresión, poliuria, estreñimiento, coma). La presencia y gravedad de ios síntomas neuropsiquiátricos, en particular, se correlaciona poco con las concentraciones de cal­ cio sérico, aunque pocos pacientes con hipercalcemia grave se en­ cuentran completamente asintomáticos. Los pacientes de edad avanzada son más proclives a presentar estos síntomas. Un síndro­ me neuromuscular peculiar, descrito por primera vez en 1949 pero infrecuente en la actualidad, consiste en debilidad proximal simé­ trica y trastornos de la marcha, con atrofia muscular, anormalidades electromiográficas características, hiperreflexia generalizada y fasciculaciones de la lengua^''®. H iperpara

Figura 27-22 ■ Radiografía de la mano de un paciente con hiperparati­ roidismo primario grave. Obsérvese la remodelación asociada con la in­ tensa región de recuperación ósea en el tercer metacarpiano, además de la amplia evidencia de resorción subperióstica, endóstica y trabecular {Cortesía de Fuller Albright Collection, Massachusetts General Hospital.)

1237

D primario moderno

El espectro clínico del hiperparatiroidismo primario cambió drás­ ticamente a principios de la década de 1970 con la introducción del estudio de rutina bioquímico multicanal sérico, con el cual se detectó una población grande de pacientes con enfermedad asintomática no sospechada previamente. En Rochester, Minnesota, por ejemplo, la incidencia anual de la enfermedad aumentó brusca­ mente del 0,15 al 1.12 porcada 1.000 personas entre la era previa al cribado (1965-1974) y 1975, año de la introducción del cribado rutinario^^^. La máxima incidencia se produce durante la sexta déca­ da de la vida, y raramente se encuentra en pacientes menores de 15 años,Es de dos a tres veces más frecuente en las mujeres,y éstas tienen una edad algo mayor que los hombres al diagnóstico. La tasa de incidencia anual,del 0,1 a 0,3 por 1.000 personas des­ crita er la época de máxima investigación en Europa y Estados Uní-

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dos,parece haber disminuido sustancialmente en la década pasada a valores tan bajos como de 0,04 por 1.000^” Este descenso puede deberse a una verdadera disminución de la incidencia de la enfer­ medad o, simplemente, al efecto residual de «aclaramiento» de una enfermedad subdínica prevalente desde la década de 1970. El diagnóstico de la enfermedad leve o asintomática declinará aún más en el futuro debido a los recortes económicos que afectan a las pruebas bioquímicas séricas de rutina realizadas en los cen­ tros de atención primaria. Fbr otra parte, la insistencia en establecer la hipercalcemia clínica como un criterio diagnóstico puede subes­ timar la verdadera incidencia de la enfermedad.Por ejemplo,al de­ terminar el calcio sérico y la PTH inmunorreactiva (iPTH) en una gran población de mujeres suecas que se sometieron a estudios mamográficos de rutina, la prevalencia de hiperparatiroidismo prima­ rio no sospechado definido por criterios que incluyeron la combi­ nación de la concentración de calcio en ei límite alto de la norma­ lidad e iPTH elevada o en el límite alto de la normalidad fue del 2.1%2^, Dos tercios de estas mujeres (72 de 109) eran normocalcémicas (10,0 a 10,4 mg/dl),la densidad ósea se halló disminuida en el grupo completo.y la enfermedad se confirmó por histopatología en el 98% de las 61 pacientes que se sometieron a cirugía. No es de extrañar que. actualmente, el hiperparatiroidismo se diagnostique de forma incidental y se considere «asintomático»,ya que pocos pacientes presentan signos o síntomas clínicos de la en­ fermedad clásica. Por ejemplo.solamente el 2% de los pacientes con hiperparatiroidismo primario del distrito de Olmsted, Minnesota, y el 17% de 121 pacientes estudiados en un centro de referencia de la ciudad de Nueva York tenían síntomas clásicos de la enfermedad2'<’''2«.En la mayoría de éstos, el síntoma relevante fue la urolitiasis- Sin embargo, algunos médicos indican que la mayoría de los pacientes con hiperparatiroidismo primarlo «asintomático» y con elevación mínima del calcio sérico presentan síntomas neuropsiquiátricosque pueden disminuir después de la cirugía^*“’^^^.Sin em­ bargo,estos síntomas, que incluyen fatigabilidad, debilidad, pérdida de memoria, depresión, somatización, poiidipsia, poliuria y dolor óseo y de las articulaciones,son frecuentes er las personas sanas. Están bien establecidas las dificultades en el diseño apropiado de estudios controlados para determinar si estos síntomas pueden asociarse con la enfermedad paratiroidea^’^ Éste es un tema difícil ya que los nuevos abordajes quinárgicos menos invasivos y el riesgo de fracturas, cáncer y mortalidad han disminuido el umbral para la consideración de cirugía en muchos pacientes con la enfermedad (vmás adelante), A lo largo de este capítulo,el hiperparatiroidismo primario asintomático se describe en los pacientes que carecen de signos o síntomas de la enfermedad, experimenten o no cualquiera de los síntomas ligeros mencionados. Se desconoce la historia natural del hiperparatiroidismo prima­ rio asintomático tal como se detecta actualmente. Pocos pacientes parecen experimentar progresión de la enfermedad con elevacio­ nes extremas del calcio sérico o urinario, aparición de enfermedad renal o nefrocalcinosis o empeoramiento de la osteopeniadespués de años de seguimiento^^l Por otra parte,se ha observado un exce­ so de riesgo de mortalidad.principalmente por enfermedad cardio­ vascular, durante el seguimiento de grandes cohortes de pacientes con hipercalcemia crónica presumible hiperparatiroidismo pri­ marlo) en un estudio de salud de la población de Suecia^'^.Simila­ res observaciones se han hecho durante el seguimiento prolongado de pacientes posquirút^icos con hiperparatiroidismo^®^” Se ha im­ plicado la asociación de hipertensión, hiperuricemia y alteración de la glucosa con el hiperparatiroidismo primario, junto con la hi­ percalcemia per se, como factores que contribuyen a elevar el riesgo^’^.En el hiperparatiroidismo primario se ha descrito calcificación cardíaca anormal e hipertrofia ventricular izquierda (reversible tras la paratiroidectomía eficaz)^^. La elevada mortalidad cardiovascular puede ser una caracterís­ tica del hiperparatiroidismo grave, ya que fue un hallazgo en los pacientes con valores de calcio sérico en el cuartll superior en el estudio del distrito de Olmsted, que por otra parte mostró una dis­

(y

minución en el riesgo de mortalidad totaF^.También se ha descrito un 40% de riesgo de padecer una neoplasia en 4,163 pacientes sue­ cos que se sometieron a cirugía más de un año antes por hlperparatlroidismo primario (presumiblemente,sintomático)^^^.Se ha discu­ tido que este riesgo elevado de mortalidad y neoplasia, en caso de confirmarse, puede aplicarse solamente a personas con hiperpara­ tiroidismo primario, que es más grave que el «asintomático» general­ mente encontrado en la actualidad^®^ Las anormalidades del hueso en el hiperparatiroidismo primario moderno leve son más ligeras que las asociadas con la enfermedad clásica. Histológicamente, aumenta la proporción de ciclos de re­ modelación ósea activados. Debido a que la fase de formación de hueso en cada punto de remodelación es mucho más larga que la fase inicial de resorción, este aumento en la tasa de remodelación aumenta inevitablemente el volumen efectivo del y por tanto, la porosidad del hueso. Dependiendo de la pro­ porción y la extensión del aumento de la actividad osteoblástica y el equilibrio local resultante entre la formación y resorción neta de hueso, el volumen del hueso mineralizado puede disminuir, mante­ nerse estable o aumentar (a pesar de un espacio de remodelación aumentado). Por razones aún no conocidas, el equilibrio que se al­ canza entre la resorción aumentada y la formación de hueso en el hiperparatiroidismo primario depende no solamente de la grave­ dad del hiperparatiroidismo sino también de la localización esque­ lética. Así, la resorción neta del endostio predomina en los sitios de hueso cortical,mientras que la aposición neta del mineral se produ­ ce en el hueso trabecular (fig. 27-23)^“ . En el hiperparatiroidismo primario leve, generalmente la osteopenia no se aprecia en las radiografías, aunque la densidad mi­ neral ósea pueda estar reducida, particularmente en puntos de hue­ so predominantemente cortical, como en la metáfisis del radio, en el 10 al 20% de casos^®'-^“ .La masa de hueso trabecular o esponjoso, como el de los cuerpos vertebrales, se preserva y habitualmente, es normaF^Curiosamente la densidad reducida del hueso cortical en el antebrazo no mejora con la paratiroidectomía eficaz, mientras que la densidad en los puntos ricos en masa trabecular, como las caderas y la columna, aumenta en el 10 al 15% después de varios años de la intervención^''* El aumento de riesgo de fractura en los pacientes con hiperpara­ tiroidismo primario fue estudiado en análisis retrospectivos sobre la incidencia de fracturas en una cohorte de 407 habitantes de Rochester, Minnesota, que fueron diagnosticados de esta enfermedad entre 1965 y 1992^“ -En comparación con la tasa de incidencia de fractu­ ras espontáneas esperadas ajustadas por edad y sexo en esta comu­ nidad,el riesgo relativo entre las personas con hiperparatiroidismo fue significativamente elevado para las fracturas vertebrales (3,2 ve­ ces), antebrazo distal (2,2 veces) y costillas (2,7 veces),aunque no para las fracturas de cadera (1.4 veces).El riesgo total de fractura en cualquier punto fue significativamente mayor (1,3 veces),y fue tan elevado en las personas en quienes el hiperparatiroidismo primario se había diagnosticado incidentalmente (tras la introducción de los cribados bioquímicos automatizados, en 1974) como en aquellas en quienes la enfermedad se diagnosticó antes de ese año.Simila­ res hallazgos se han comunicado en 674 pacientes daneses previa­ mente a ser sometidos a paratiroidectomía^^^ Estos resultados coinciden con varios estudios previos de cohor­ tes más pequeñas de pacientes y,aun careciendo de un estudio pros­ pectivo controlado, apoyan fuertemente que los pacientes con hipoparatiroidismo primario presentan un riesgo elevado de fracturas. Esto es presumiblemente cierto para aquellos con ambas enfermeda­ des sintomática y asintomática, ya que menos del 10% de la cohorte de Rochester presentaba síntomas o complicaciones de hiperparati­ roidismo primaritf ' l Lo que aún se desconoce es si el riesgo de pre­ sentar fracturas disminuye con una paratiroidectomía eficaz,aunque en la serie danesa, el riesgo de fracturas vertebrales y de las extremi­ dades inferiores no se vio incrementado postoperatoriamente^^. Actualmente, sólo aparece litiasis renal en ei 10 al 25% de los pa­ cientes con hiperparatiroidismo primario. Sin embargo, algún grado

delación

espacio de remo­

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Figura 27-23 ■ Biopsias de las cres­ tas ilíacas de un paciente con hiperparatiroidismo primario {izquierda) y una persona sana (derecha), obser­ vadas por microscopia electrónica de barrido. Obsérvense las cortezas delgadas y el mantenimiento con­ trastante del hueso trabecular en el paciente. (De fórisien M, Silverberg Sj, Shane E, et al. The histomorphometry of bone in primary hyperparathyroidism: preservation of cancellous bone structure. | Clin Endocrinol Metab 1990;70:930-938.)

de deterioro de la función renal, junto con una reducción significati­ va del adaramiento de creatinina o deterioro de la capacidad de acidificación, se puede encontrar en más de un tercio de pacientes con enfermedad asintomática^“ . Al igual que la reducción en la den­ sidad mineral del hueso cortical, estas anormalidades renales no son progresivas en la mayoría de los pacientes afectados^''”-^^.Sin embar­ go, la aparición de cálculos renales en el hiperparatiroidismo prima­ rio generalmente es una indicación para la paratiroidectomía, debi­ do a que la cirugía previene la aparición posterior de litiasis sintomáticaMs.252 Qfi-o lado, no es posible predecir con exactitud por las determinaciones bioquímicas en la sangre o la orina qué pacientes asintomáticos con hiperparatiroidismo desarrollarán nuevos cálcu­ los renales. Es más probable que formen litiasis los hipercalciúricos que los que no lo son. aunque menos de un tercio de los pacientes hipercalciúricos con hiperparatiroidismo desarrollan cálculos. Sin embargo, como se menciona más adelante, una hipercalciuria signifi­ cativa (concentraciones de calcio >400 mg/d) generalmente es una indicación para la cimgía en pacientes asintomáticos^. Etiología y fisiopatología Los adenomas paratiroideos están causados por mutaciones en el ADN de las células paratiroideas. Estas mutaciones confieren una ventaja proliferativa o de supervivencia de las células afectadas sobre sus vecinas normales“ ®'^™. Como consecuencia de esta ventaja, las descendientes de una célula paratiroidea particular,un clon de células.presentan una expansión clonal para producir un adenoma. Las células paratiroideas de cada adenoma de paratiroides su­ fren la pérdida de múltiples regiones cromosómicas. Estas deleciones génicas reflejan probablemente la deleción de los genes tumorales supresores. Estos loci cromosómicos incluyen porciones del cromosoma Ip-pter (er el 40% de los adenomas).6q (en el 32% de los adenomas), 15q (en el 30% de los adenomas) y 1Iq (en el 25 al 30% de los adenomas). Gran parte de las deleciones 1Iq se aso­ cian con el cromosoma 11 no eliminado, con mutaciones en el gen que codifica el factor de transcripción menina o el gen mutado en la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (NEM 1). Por otra parte, este gen también se asocia con frecuencia con las mutaciones so­ máticas en los pacientes con adenomas paratiroideos esporádicos.

La amplia presencia de mutaciones somáticas en los adenomas pa­ ratiroideos esporádicos, detectables solamente por el gran número de células en cualquier tumor que contenga la misma deleción, constituye la evidencia más potente de que los adenomas paratiroi­ deos son expansiones clónales de células mutadas. Se ha identificado un protooncogén paratiroideo, el o gen ciclina DP^'.Este gen fue descubierto en el de una inversión en el cromosoma 11 de un adenoma paratiroideo. Esta inversión condujo a la yuxtaposición de la región reguladora del gen PTH con el ADN de codificación de la ciclina DI. Como consecuencia, el gen de ia ciclina DI fue sobreexpresado.La ciclina DI es un regulador importante de la transición de la fase G1 del ci­ clo celular (posterior a la mitosis) a la fase S (asociada con la sínte­ sis del ADN),y se halla mutada o amplificada en una gran variedad de neoplasias. La ciclina DI está sobreexpresada en alrededor del 20% de los adenomas paratiroideos, aunque los reordenamientos del gen de la ciclina DI se han descrito solamente en el 5% de los adenomas. La sobreexpresión de ciclina DI en la paratiroides de ratones transgénicos da lugar a la formación de adenomas parati­ roideos e hipercalcemia a lo lai^o de muchos meses^^lEl fenotipo de estos ratones demuestra que la sobreexpresión de ciclina DI puede ocasionar hiperparatiroidismo primario. Como se espera para una enfermedad causada por mutaciones en el ADN. los adenomas paratiroideos aparecen con mayor fre­ cuencia en pacientes que fueron sometidos a radiación cervical en décadas anteriores. Cuanto mayor sea la exposición a la radiación mayor es el riesgo^” . Sin embargo, la mayoría de los pacientes no tienen una historia de exposición a mutágenos específicos.Una cla­ ve intrigante de que las anormalidades en la fisiología de la vitami­ na D predisponen al hiperparatiroidismo primario ha surgido de la observación de que los pacientes con adenomas paratiroideos tie­ nen mayor probabilidad de heredar un alelo particular del gen re­ ceptor de la vitamina D” ! Estos pacientes tienen tumores con con­ centraciones particularmente bajas del ARNm que codifica el re­ ceptor de la vitamina D. Se desconoce la causa de la hiperplasia de paratiroides primaria esporádica. Los estímulos conocidos para la proliferación celular paratiroidea -concentraciones disminuidas de calcio sanguíneo o de la 1,25(0H)2D,-no están presentes en estaenfermedad. Presumí-

PRAD 1 panto de corte

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Se cció n V il M etabolism o m ineral

blemente,otros estímulos fuera de las glándulas paratiroideas o una anormalidad genética presente en las cuatro glándulas conducen a una proliferación celular inapropiada. Estas anormalidades se han encontrado en varias formas hereditarias de la hiperplasia de paratiroides (v.más adelante),pero la mayoría de los casos de hiperpla­ sia paratiroides no se encuentran en grupos familiares. Está bien definida la distinción teórica entre un adenoma co­ mo una proliferación clonal y la hiperplasia como un crecimiento policlonal. Sin embargo, en algunas enfermedades la expansión clonal se produce en el contexto de una proliferación no clonal preexistente. El ejemplo más claro de esta compiicación se ha en­ contrado en las glándulas hipertróficas asociadas con la in­ suficiencia renal grave. En muchas de estas glándulas extirpadas quirúrgicamente debido a la hipercalcemia o a enfermedad ósea grave dependiente de hormona paratiroidea, se ha encontrado evidencia de proliferación clonal complicando la hiperplasia se­ cundaria. Resulta interesante que el patrón de anomalías cromosómicas en estos tumores clónales difiere del encontrado en ade­ nomas paratiroideos en ausencia de insuficiencia renaF^ Meca­ nismos análogos pueden actuar en determinadas enfermedades asociadas con estímulos de proliferación de células paratiroideas, como la hipofosfatemia ligada al cromosoma y el tratamiento a largo plazo con litio^” .Además,al igual que los tumores pueden surgir a partir de una hiperplasia paratiroidea secundar/a,también pueden aparecer en la hiperplasia paratiroidea esporádica^^^'yen la NEM La distinción entre un adenoma e hiperplasia es importante en la clínica, porque se espera que la extirpación de una de las glán­ dulas anormales cure el adenoma paratiroideo, mientras que se precisa la extirpación de múltiples glándulas para curar la hiperpla­ sia paratiroidea. Por desgracia, no es fácil diferenciar directamente un adenoma de un tejido hiperplásico del tejido paratiroideo nor­ mal en el examen histopatológico. Los anatomopatólogos distin­ guen la glándula paratiroides normal de la anormal por el aumento en el tamaño y la poca grasa presente en las glándulas anormales. Se han realizado intentos para distinguir un adenoma de una glán­ dula hiperplásica individual según las características morfológicas, pero no hay criterios que sean fiables^*®. La formación de neoplasias clónales en tumores hiperplásicos originariamente puede explicar algunas de las dificultades er el diagnóstico histopatológico. Un aumento en el número celular no es la única anormalidad en el hiperparatiroidismo primario. Cabe esperar que la capacidad de una célula paratiroidea normal para suprimir la secreción de PTH en respuesta a la hipercalcemia pueda proteger ai paciente de la hipercalcemia sostenida, incluso si el número de las células parati­ roideas aumenta de forma moderada. Por desgracia, las células pa­ ratiroideas de los adenomas paratiroideos suelen mostrar anormali­ dades en su respuesta al caicio.con un desplegamiento en el punto de corte hacia la derecha^” (fig. 27-24). Este cambio de punto de corte, combinado con el componente no suprimible de la secre­ ción de PTH,conduce a un nuevo estado estable en el cual tanto la concentración de PTH como la de calcio sanguíneo son mayores de lo normal. Se está comenzando a entender la base molecular de la respues­ ta anormal de las células paratiroideas. Las células paratiroideas de los adenomas responden a cambios en el calcio extracelular con aumentos pequeños más que normales en el calcio intracelular,y se reduce en la superficie celular el número de receptores sensibles al calcio^*'.Sorprendentemente,no se han encontrado mutaciones en los genes que codifican para el receptor sensible al calcio en los adenomas de paratiroides. En el modelo experimental en el que la sobreexpresión de la cidina DI produce hiperparatiroidismo pri­ mario. la expresión reducida del receptor sensible al calcio se pro­ duce sólo después de que la proliferación celular se haya visto in­ crementada durante algún tiempo. Así, la expresión reducida del receptor sensible al calcio en los adenomas paratiroideos es proba­ ble que sea una respuesta secundaria que se produce durante la formación del tumor

primaria

[Ca^*], mmol

B

Figura 27-24 ■ fótrones anormales de la secreción de hormona parati­ roidea (PTH) de células preparadas a partir de glándulas adenomatosas y estimuladas con varias concentraciones de calcio en los cultivos ce­ lulares. El área sombreada muestra el patrón de liberación de la PTH (± 1 DE) de células paratiroides humanas. El panel ilustra el patrón de cuatro pacientes con poca supresión de la secreción de PTH inducida por calcio. El panel ilustra el patrón de cuatro pacientes con mecanis­ mos relativamente intactos de supresión de la excreción de PTH indu­ cida por calcio. Incluso en este grupo, el punto de corte para la supresión de calcio se desplaza a la derecha. (De Brown EM. Calcium-regulated parathyroid hormone release in primary hyperparathyroidism, studies in vitro with dispersed parathyroid cells. Am J Med 1979;66:923-931.)

A

B

Hiperparatiroidismo primario hereditario Aunque infrecuente, las formas hereditarias del hiperparatiroidismo primario son clínicamente importantes por varias razones. El trata­ miento de los tumores paratiroideos en los síndromes paratiroideos familiares habitualmente difiere del hiperparatiroidismo primario esporádico. Además, las manifestaciones extraparatiroideas de los síndromes hereditarios pueden requerir tratamiento,y la sospecha de grupos familiares debe llevar al estudio familiar sistemático. Neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 LaNEM 1 (vCap-40) está causada pormutacionesinactivadorasen el gen supresor tumoral que codifica la menina^“ .La menina es un factor de la transcripción expresado de forma ubicua que es parte del complejo que se dirige a la metilación de la histona H3“ ^y por ello, da lugar a la expresión de ios inhibidores del ciclo celular en los islotes pancreáticos y en otros tejidos^*^.Aunque la NEM 1 inclu­ ye tumores de la glándula paratiroides, hipófisis anterior e islotes pancreáticos, los tumores paratiroideos son más prevalentes que los otros. El 95% de los pacientes afectados desarrollarán eventualmen­ te hiperparatiroidismo. La mayoría de los tumores paratiroideos alo­ jan mutaciones en ambas copias del gen de la menina; una muta­ ción es heredada y la segunda aparece en las células paratiroideas cuya progenie forma el tumor.

Capitulo 2 7 H orm onas y a lteraciones d e l m etabolism o m in eral

La hipercalcemia aparece en la segunda y tercera décadas de la vida, aunque en ocasiones se presenta en la primera. La hi­ percalcemia nunca aparece al nacimiento o en la lactancia. La en­ fermedad afecta a las cuatro glándulas paratiroides,aunque la afec­ tación puede ser asimétrica y aparentemente asincrónica. Además de la edad temprana al diagnóstico, la presentación clínica general­ mente asemeja a la del hiperparatiroidismo primario esporádico. Una característica frecuente de complicación es que la hipercalce­ mia puede aumentar de forma muy importante la concentración de gastrina y la sintomatología de los pacientes que también pre­ sentan gastrinomas. El tratamiento de la enfermedad paratiroidea en esta entidad simplifica el tratamiento de la hiperacidez gástrica. Después de la cirugía de las paratiroides, el hipoparatiroidismo y el hiperparatiroi­ dismo recurrente son más frecuentes que en otras formas de hiper­ paratiroidismo. El momento y el tipo de cirugía son, por tanto, temas más complicados que en el hiperparatiroidismo primarlo esporá­ dico. Muchos expertos coinciden en que la enfermedad paratiroi­ dea suele recurrir en caso de que se extirpen menos de tres glán­ dulas. Algunos cirujanos prefieren la paratiroidectomía subtotal, mientras que otros prefieren la paratiroidectomía total con la im­ plantación en el antebrazo de una pequeña cantidad de tejido paratiroideo. Neoplasía endocrina múltiple de tipo 2a La enfermedad paratiroidea es, generalmente, de aparición tardía e infrecuente (5 a 20%) en la NEM 2a (v. Cap. 40), una enfermedad definida por el agrupamiento de carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma e hiperparatiroidismo. En algunas familias, es más frecuente el hiperparatiroidismo. Sin embargo, estas familias tienen las mismas mutaciones en el gen que se encuentran en las fa­ milias sin hiperparatiroidismo frecuente'**. Durante la intervención quirúrgica, se han observado tanto hiperplasia de paratiroides como adenomas. Debido a que se ha descrito hiperplasia paratiroi­ des aslntomática durante la cirugía tiroidea.se ha sugerido una evo­ lución de hiperplasia a adenomas en la NEM 2a. El enfoque diagnóstico y terapéutico del hiperparatiroidismo es similar al del hiperparatiroidismo primario esporádico, pero la hi­ perplasia es el trastorno subyacente más frecuente. No está clara la etiopatogenia del hiperparatiroidismo, pero el gen mutado prácticamente en todos los casos de NEM 2a,se expresa en las célu­ las paratiroideas™, así que la expresión anormal de en las cé­ lulas paratiroldeas puede causar directamente la génesis tumoral. El hiperparatiroidismo no se observa en la NEM 2b, la variante aso­ ciada con los neuromas mucosos.

RET

RET,

RET

Síndrome de hiperparatiroidismo y tumor de mandíbula Los pacientes con síndrome hereditario de hiperparatiroidismo y tumor de mandíbula se presentan con adenomas de paratiroides, que pueden ser múltiples y pueden ser quísticos. Estos tumores es­ tán asociados a menudo, pero no invariablemente, con tumores fi­ brosos de la mandíbula que no se relacionan con el hiperparatiroi­ dismo. Es importante destacar que los tumores de paratiroides son, con frecuencia, malignos, en contraste con ios hallazgos del NEM-1 y NEM-2.También se ha descrito el tumor de Wilms y la enfermedad renal poliquística en familias afectadas. El gen mutado en este sín­ drome. el codifica la proteína nuclear parafibromina^"'. La parafibromina es parte de un complejo altamente conservado, des­ de el punto de vista de la evolución, que se une a la polimerasa II del ARN y regula la expresión génica^“ -^“ La parafibromina se une a la p-catenina y puede mediar en la vía de señal Wnt,aunque no se sabe si esta propiedad de la molécula está relacionada con su fun­ ción de supresión tumoral'*” . Las mutaciones inactivadoras en la parafibromina se encuentran en un elevado número de pacientes con cáncer paratiroideo aparentemente esporádico^”®. Dado que algunos de estos pacientes han demostrado posteriormente ser

HRPT2,

1241

HPRT2, HPRT2.

miembros de familias con mutaciones heredadas de quizá todos los pacientes con cáncer de paratiroides deberían ser criba­ dos en busca de mutaciones en la línea germinal de

Tratamiento d e l h iperparatiroidism o prim ario La estrategia para el tratamiento del hiperparatiroidismo primario ha evolucionado en paralelo cor el cambio de presentación de la enfer­ medad. La única oportunidad para la curación permanente es la ex­ tirpación quinii^ica de las glándulas anormales, un enfoque clara­ mente adecuado para, prácticamente, todos los pacientes a quienes se les diagnosticó la forma clásica grave de la enfermedad cuatro a cinco décadas atrás, y que aún continúa siendo el tratamiento de elección para los pacientes que presentan litiasis renal recurrente, nefrocalcinosis,enfermedad ósea clínica o hipercalcemia grave. Por el contrario, la elección de tratamiento quirúrgico frente al tra­ tamiento médico para los pacientes con hiperparatiroidismo prima­ rio asintomático se mantiene como una pregunta abierta y muy de­ batida. Los Investigadores a favor de la cirugía apuntan a la mejoría esperada de la densidad mineral ósea (en las caderas y la columna) y a la reversibilidad de la hipertrofia ventricular izquierda después de la intervención quinii^ica eficaz; la evidencia del aumento de riesgo de fracturas, mortalidad cardiovascular, neoplasias y síntomas neuropsiquiátricos asociados con el hiperparatiroidismo primario y el desarrollo exitoso de recientes procedimientos quinji^icos mínima­ mente invasivos (v. más adelante). Aquellos que están a favor de un enfoque conservador destacan la falta de evidencia de progresión de la enfermedad en la mayoría de los pacientes asintomáticos.el riesgo pequeño, pero presente, del fracaso quirúrgico y las complicaciones postoperatorias; la probabilidad de que la elevada mortalidad y el riesgo de cáncer en pacientes con enfermedad relativamente grave pueda no ser aplicable a aquellos con hiperparatiroidismo primario asintomático; la dificultad para asociar signos neuropsiquiátricos va­ gos a la enfermedad paratiroidea; la falta de evidencia (o evidencia negativa) de que la hipertensión y el riesgo elevado de cáncer, fractu­ ras o mortalidad cardiovascular, incluso si están presentes, se vean mejoradas mediante una paratiroidectomía eficaz, y la disponibili­ dad de técnicas sensibles para monitorizar el estado de la enfer­ medad en los pacientes no intervenidos^^. Fbr desgracia, no existen estudios prospectivos que hayan com­ parado la evolución en los pacientes con hiperparatiroidismo pri­ mario asintomático elegidos de forma aleatoria para el tratamiento quinirgico con aquellos pacientes asignados al seguimiento médi­ co. Un pequeño estudio que Incluía a 53 pacientes demostró una mejoría significativa en la densidad ósea de la cadera (pero ro ver­ tebral ni del antebrazo) y unos efectos moderados sobre las medi­ ciones de calidad de vida atribuibles a la paratiroidectomía, pero no al tratamiento médico* aunque se requieren más datos. Ade­ más, no se han realizado estudios extensos para diferenciar las dife­ rentes estrategias en el tratamiento médico de la enfermedad. Las series quirúrgicas,generalmente,reflejan la evolución de los pacien­ tes preseleccionados para someterse al tratamiento intervencionis­ ta. Así, los resultados no pueden extrapolarse con los de los que presentan enfermedad leve aslntomática. Estas desconcertantes disparidades entre la gravedad de los déficits preoperatorios en la densidad del hueso cortical frente al trabecular y las subsecuentes respuestas de estas localizaciones a la eventual paratiroidectomía, en particular, así como el incremento aparentemente uniforme en el riesgo de fractura de las localizaciones ricas tanto en hueso cor­ tical como en hueso trabecular, ocasionan confusión en los inten­ tos de interpretar los beneficios de la cirugía sobre las manifestacio­ nes óseas de la enfermedad. Par estas razones, la opinión en esta área está rápidamente evolucionando y por tanto, todas las reco­ mendaciones deben considerarse provisionales. Estas recomendaciones provisionales fueron propuestas por los National Institutes of Health (NIH) patrocinadas por la Consensus DevelopmentConference en 1990 y actualizadas en 2002^“ La princi­ pal conclusión del grupo de la conferencia fue que aunque la cirugía

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siempre debe considerarse C' uchos pa­ cientes con hiperparatiroidismo primario asintomático pueden í monitorizadosson seguridad sin cirugía.Estos pacientes se definieron como aquellos que carecían de «síntomas óseos, renales, gastrointes­ tinales o neuromusculares clásicos del hiperparatiroidismo primario» y aquellos que no cumplían los criterios enumerados en la tabla 27-1. Estos pacientes representan,por lo menos,el 50% de las personas que actualmente tienen hiperparatiroidismo primario.

TABLA 27-1 INDICACIONES PARA LA CIRU GÍA EN EL HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Manifestaciones clínicas evidentes de la enfermedad • Litiasis renal o nefrocaicinosis • Fracturas o hallazgos radiológicos clásicos de osteítis fibrosa • Enfermedad neuromuscular clásica • Hipercalcemia sintomática o con riesgo vital Calcio sérico > 1 mg/dl por encima del límite superior de la normalidad Excreción urinaria de calcio > 400 mg/d Aclaramiento de creatinina < 70% de la predicha Densidad mineral ósea baja (T score < 2,5) en cualquier localización Edad joven (< 50 años) Perspectivas inciertas de monitorizaciór> médica adecuada Indicaciones basadas en las recomendaciones del 2002 «Workshop on Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism» esponsorizado por ÑIH. Modifícado de Bilezikian |P, Potis |T )r, Fuleihan Cel H, et al. Summary statement from a workshop on asymptomatic primary hyperparathyroidism: a perspective forthe 21'>century. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(12):5353-5361.

Fbr otra parte, la cirugía podría ser preferible si el paciente lo desea, aunque esté asintomático, si parece baja la probabilidad de una monitorización consistente, si parece probable que una enfer­ medad concomitante complique el tratamiento o que oculte la po­ sible progresión de la enfermedad, o si el paciente es relativamente joven (menor de 50 años). Estas recomendaciones reflejan la falta de información fiable acerca de la historia natural de la enferme­ dad a lo largo de los años, así como el coste acumulativo del segui­ miento médico, que empieza a exceder al de la cirugía a los 5 a 10 años,y algunos datos sugieren que las personas jóvenes son más tendentes que otros a la progresión de la enfermedad^®. Ibr el con­ trario, la edad por sí misma no es una contraindicación para la paratiroidectomía. El procedimiento se ha logrado con excelentes re­ sultados, con una mortalidad perioperatoria del 1 al 3%,en un gran número de pacientes seleccionados mayores de 75 años.Debido a que la hipertensión no se considera una característica del hiperpa­ ratiroidismo primario leve,y a que la hipertensión generalmente no se corrige con la paratiroidectomía, la hipertensión no se toma como indicación para la cirugía. Aunque las recomendaciones del consenso proporcionan una guía útil para tomar decisiones,se carece de ensayos clínicos am­ plios para apoyar estos datos. En una serie de 52 pacientes asintomáticos seleccionados para el tratamiento no quirúrgico princi­ palmente de acuerdo con los criterios del consenso y cuyo curso se siguió durante 10 años, aproximadamente el 25% desarrolló una o más indicaciones para la cirugía (v.tabia 27-l)^'’^No obstante,los pacientes que no cumplen los criterios del consenso para la ciru­ gía pueden experimentar el mismo aumento en la densidad ósea posquirúrgica que los que se someten a cirugía^’*''.Algunos investi­ gadores han destacado que !a osteopenia vertebral, un hallazgo infrecuente en el hiperparatiroidismo primario, debe añadirse a los criterios para la cirugía (v. tabla 27-1)^“ , y que la cirugía tam­ bién debe considerarse en las mujeres menopáusicas, las cuales presentan pérdida de masa vertebral ósea en caso de hiperparati­ roidismo primario^''*-^'’^

Un dilema frecuente es la incapacidad para asegurar si los sínto­ mas leves pero no problemáticos, como la fatiga, la letargía, la debi­ lidad (sin debilidad muscular objetiva) o la depresión se deben al hiperparatiroidismo y, por tanto, calificarlos como «significativos» a la hora de considerar una intervención quirúrgica. La mayoría de los médicos no recomiendan de forma rutinaria la paratiroidecto­ mía por tales síntomas por sí solos, aunque se han observado res­ puestas sorprendentes a la cirugía en estos casos. Con la disponibi­ lidad de los enfoques quirúrgicos poco invasivos, el umbral para considerar la intervención quirúrgica en aquellos pacientes que están muy discapacitados por tales síntomas, claramente es más bajo ahora que en el pasado.Algunos proponen.en casos seleccio­ nados, un ensayo limitado de tratamiento médico para reducir el calcio sérico (una restricción estricta dietética de calcio, estrógenos, fosfato oral o bifosfonatos; v. más adelante), intentando así pre­ decir la respuesta sintomática a la curación quirúrgica. Seguimiento médico del hiperparatiroidismo primario La conferencia de consenso del NlH recomendó el seguimiento cuidadoso de los pacientes,por lo menos semianualmente al prin­ cipio y en intervalos más prolongados más adelante, si la enferme­ dad permanece estable. Los pacientes deberían ser monitorizados a intervalos de 1 o 2 años en busca de la aparición de síntomas, apa­ rición de efectos adversos sobre la presión arterial o sobre la creati­ nina o el calcio sérico o urinario,así como la determinación seriada de la densidad mineral ósea. El lugar más apropiado para la densitometría ósea es el que refleje principalmente los cambios en el hueso cortical (antebrazo distal o corporal total), aunque también se ha destacado^^’'^“ la importancia del seguimiento de la densidad vertebral, y los criterios revisados reconocen la importancia de cualquier pérdida significativa de densidad ósea en cualquier localización^“ .Los pacientes que son seguidos sin cirugía deben asegu­ rarse de mantener una hidratación adecuada, evitar los diuréticos y la inmovilización prolongada y solicitar atención médica rápida si presentan enfermedades con vómitos o diarrea importantes. La in­ festa diaria de calcio no debe exceder la dosis diaria recomendada (DDR) de 800 mg/d incluso aunque hay estudios a corto plazo en pacientes muy seleccionados con una concentración elevada de 1.25(0H)2D3 en los que se ha demostrado que una dieta rica en calcio puede reducir la 1,25(O H) j D3y la PTH incluso a expensas de un leve incremento del calcio sérico y urinario. Sigue sin conseguirse un tratamiento médico efectivo para el hi­ perparatiroidismo primario, aunque continúa el estudio de las hor­ monas sexuales y de los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (MSRE), bifosfonatos y de los calcimiméticos. Los estrógenos y la progesterona pueden reducir el calcio y el fósforo sé­ rico, el calcio urinario y la hidroxiprolina.así como reducir la evi­ dencia histológica de resorción ósea activa en las mujeres con hi­ perparatiroidismo primario, aunque las alertas sobre su seguridad han limitado estas opciones terapéuticas en las mujeres posmenopáusicas. Datos limitados con raloxifeno sugieren que puede ser útil en el control de calcio sérico y en la reducción del recambio óseo en las mujeres con hiperparatiroidismo primario^. Los bifosfonatos por vía intravenosa se han utilizado con éxito en el tratamiento urgente de la hipercalcemia debida a hiperparatiroi­ dismo,y varios ensayos clínicos han demostrado que el tratamiento con alendronato oral durante un año o más mejora la densidad ósea en la columna y en la cadera, con sólo algunos efectos transitorios sobre el calcio sérico y la . Los calcimiméticos representan una nueva clase de fármacos que. mediante la sensibilización del re­ ceptor sensible al calcio a las concentraciones de calcio extracelular, pueden actuar reduciendo la secreción de PTH. El cinacalcet, el pri­ mer calcimimético aprobado para el control del hiperparatiroidismo secundario en la enfermedad renal, ha demostrado reducir el calcio sérico y la PTH en el hiperparatiroidismo primario (y en algunos pa­ cientes con carcinoma paratiroideo),aunque no se ha documentado la mejoría en la densidad ósea en esta población^^l

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Así, en ios pacientes para ios que no resuita una opción poslbie ia cirugía en el tratamiento del hlperparatiroidismo primario asintomático, ei tratamiento con bifosfonatos orales puede mejorar la densidad ósea sin empeorar otras características de la enfermedad, por lo menos durante 2 años de seguimiento. No se sabe si este o cualquier otro tratamiento médico puede ofrecer una alternativa beneficiosa a largo plazo a la cirugía. Tratamiento quirúrgico del hiperparatíroidismo primario La paratiroidectomía es un tratamiento seguro y muy efectivo para el tratamiento definitivo del hiperparatíroidismo primario. Las com­ plicaciones más graves de la cirugía de paratiroides -parálisis de las cuerdas vocales e hipoparatiroidismo permanente- aparecen en menos de! 1y el 4%,respectivamente.de los procedimientos realiza­ dos por cirujanos con experiencia,aunque las tasas para estas com­ plicaciones pueden ser mucfio más elevadas cuando los realizan cirujanos con menos experiencia. Estas complicaciones aparecen con frecuencia en pacientes que requieren resección subtotal de la paratiroides debido a hiperplasia o resección de un carcinoma. La tasa de curación quirúrgica para el hiperparatíroidismo primario con cirujanos expertos es, por lo menos, del 95%” ^'^^. Además de la inexperiencia del cirujano, la causa frecuente de fra­ caso quirúrgico inicial -"enfermedad peisistente»- es la presencia de una hiperplasia de paratiroides no detectada (habituaimente, asimétri­ ca) o de tejido paratiroideo ectópico (es decir, glándulas intratiroideas, no descendídas.retroesofágicas o mediastínicas) (fig.27-25)®*'^.Hasta cinco glándulas paratíroídeas pueden localizarse de forma ectópica, especialmente glándulas supernumerarias^” -^^^.La enfermedad recu­ rrente, que se define como aquella que aparece después de un inter­ valo de al menos 6 a 12 meses de normocalcemia, varía en inciden­ cia del 2 al 16%.E1 hiperparatíroidismo recurrente generalmente sur­ ge en las glándulas hiperplásicas no extirpadas, y raramente se debe a un carcinoma paratiroideo a un segundo adenoma o a «paratiromatosis» multicéntrica o miliar formada por tejido paratiroideo habitual-

Flgura 27-25 ■ Lugares de localización ectópica de 104 glándulas paratiroides encontradas durante una relntervención en un paciente con hiperparatíroidismo primario. {De Wang C-A. A clinical and pathologrcal study of 112 cases. Ann Surg 1977;186:140-145.)

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mente hiperplásíco que se introduce en el cuello durante la cirugía previa de paratiroides^"^. Hasta hace muy poco, existía consenso acerca de que la mejor opción era la exploración bilateral del cuello en la cual se identifi­ can las cuatro glándulas paratiroideas y se extirpan todas las glán­ dulas aumentadas de tamaño^^^ Con este procedimiento, los es­ tudios preoperatorios para la localización paratíroidea antes de la exploración cervical inicial son superfluos, ya que el valor predictivo positivo de la mejor técnica (gammagrafía con tecnecío Te 99m sestamibi) es muy inferior a la tasa de éxitos de cirujanos ex­ pertos que no contaban con estudios de imagen previos^'’^'^®’’ ” ®. Con el advenimiento del Te 99m sestamibi.que localiza con preci­ sión del 80 a! 90% de los adenomas únicos que representan el 75 al 85% de los casos,hay nuevo interés en la realización de exploraciones unilaterales dirigidas que reducen el tiempo operatorio y de recuperación,minimi2 an el número de secciones congeladas requeridas,se asocian con menos complicaciones postoperatorias y se realizan usando técnicas mínimamente invasivas (incluyendo anestesia local y sedación intravenosa) que permiten el alta hospitalaria el mismo día®®^’. El sestamibi también identifica los adenomas mediastínicos y por tanto, el cirujano no debe realizar la exploración del cuello. Fbr otra parte, la sensibilidad y el valor predictivo positivo del rastreo con sestamibi son reducidos (< 50%) en presencia de enfer­ medad multiglanduiar (hiperplasia o adenomas dobles) y por ello, la prueba puede pasar por alto la enfermedad bilateraF’-’“ , Para reducir la tasa de fracaso,que es inaceptablemente elevada en com­ paración con la exploración bilateral, se han utilizado estudios preoperatorios de imagen (con o sin bíopsia con aguja) y se han desarrollado pruebas de PTH intraoperatoria rápida para verificar una exéresis eficaz-'^lDebido a que la semivida de la FTH en sangre es muy corta (< 2 minutos), una disminución del 50% o más en 10 minutos señala una eficaz eliminación de todo el tejido paratíroideo hiperfuncionante.Este enfoque ha funcionado bien en pacien­ tes con adenomas únicos pero puede ser erróneo en aquellos con enfermedad glandular múltiple a menos que se apliquen criterios estrictos para la curación (es decir, > 90% de la disminución o nor­ malización de la concentración de iPTH a los 20 minutos)^. Actualmente, los estudios de imagen permiten considerar la pa­ ratiroidectomía unilateral mínimamente invasiva aproximadamen­ te en el 70% de aquellos pacientes de quienes se cree que presen­ tan hiperparatíroidismo primario esporádico preoperatorio debido a un adenoma solitario. Las tasas de curación quirúrgica en pacien­ tes apropiadamente seleccionados son comparables a las de la ex­ ploración bilateral del cuello (95-97%)^®'^” . Los pacientes con en­ fermedad multiglanduiar, conocida o sospechada, como los que presentan NEM-1 y los menores de 30 años, deberían someterse a exploración bilateral del cuello®^. Las opciones para los pacien­ tes con hiperplasia incluyen la resección limitada de las glándulas visiblemente anormales, la paratiroidectomía subtotal con criopreservación de tejido y la paratiroidectomía total con trasplante inme­ diato en el antebrazo de parte del tejido extirpado. En los pacientes con NEM-1 existe una tendencia más favorable a la paratiroldectomía subtotal como planteamiento preferido en la actualidad, debi­ do a las consideraciones respecto a las tasas de recidiva (30-50% o superior en el seguimiento a largo plazo) y respecto a la posible morbilidad del hipoparatiroidismo quirúrgico^'’^ La incidencia de carcinoma paratiroideo en el hiperparatiroidismo primario es inferior al l%^‘'^aunque su aparición debe conside­ rarse en los pacientes con hiperparatíroidismo especialmente grave, en pacientes con una masa palpable en el cuello, ronquidos, evi­ dencia de invasión local durante la cirugía o hipercalcemia recu­ rrente (v. más adelante). Incluso así, el carcinoma paratiroideo se sospecha con poca frecuencia de forma preoperatoria y. habítualmente, no se diagnostica en el momento de la cirugía inicial. Cuan­ do se reconoce la enfermedad, debe intentarse extirpar el tumor en bloque. Sin embargo, la incidencia de recurrencia local alcanza el 50% y las metástasis distantes, particularmente al pulmón, pueden acompañar a un hiperparatíroidismo recurrente y grave^” .

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El seguimiento postoperatorio inmediato de la paratiroidectomía debe centrarse en establecer si la cirugía ha sido eficaz, y en monitorizar al paciente para detectar la hipocalcemia sintomática y las complicaciones agudas poco frecuentes, pero graves, como la hemorragia, la parálisis de las cuerdas vocales o el laringoespasmo. Después de la resección eficaz de un adenoma paratiroldeo, la con­ centración de PTH sérica disminuye con mucha rapidez, habitual­ mente hasta concentraciones indetectables, con una semivida de desaparición de unos 2 minutos, mientras que el calcio sérico al­ canza habitualmente un nadir entre 24 y 36 horas. La PTH sérica vuelve a los valores normales a las 30 horas, aunque las determina­ ciones de la respuesta secretora de la paratiroides a ¡a hipocalce­ mia sugiere que no se normaliza completamente hasta al menos después de varias semanas™. En el pasado, los pacientes generalmente se mantenían con una dieta baja en calcio hasta que se registraba una normalización del calcio sérico, se empleaban ampollas de calcio inyectable y otras precauciones, el calcio sérico se determinaba al menos cada 12 horas hasta que el paciente se estabilizaba,y la hipocalcemia sin­ tomática se trataba rápidamente con calcio, ya fuera por vía intra­ venosa (bolo de 90 mg, 50 a 100 mg/h) o por vía oral (1,5 a 3,0 g/d). Este enfoque ya no es adecuado para muchos pacientes que son dados de alta hospitalaria a las pocas horas después de la cirugía. Bar el contrario, se administran suplementos rutinarios de calcio oral en el momento en que se restablece la vía oral, y se añaden dosis moderadas de l,25(OH)2D3 (0,5 a 1,0 pg diarios) en los pa­ cientes con adenomas grandes e hiperparatiroidismo grave o, en quienes tenían elevada la fosfatasa alcalina preoperatoriamente es decir,pacientes en quienes puede anticiparse un gran requerimien­ to de calcio, habltualmente después de varias semanas tras la inter­ vención,en el momento en que mineralizan el hueso. Este se asocia con hipocaicemia, hipofosfatemia y niveles urinarios bajos de excreción de calcio. El calcio sérico debe determinarse a intervalos de varios días para ajustar el tratamiento con el calcio y la vitamina D necesa­ rios para alcanzar un resultado satisfactorio. En los pacientes en quienes persiste la hipocalcemia durante más días, debe de­ terminarse la PTH sérica para excluir la posibilidad de hipoparatiroidismo postoperatorio. En vista de la evidencia de que la densi­ dad mineral ósea continúa en aumento durante por lo menos un año después de la paratiroidectomía efica^^^ es prudente conti­ nuar con los suplementos de calcio durante este plazo. La aproximación a los pacientes con hiperparatiroidismo persis­ tente o recurrente leve está condicionada por el conocimiento de que la hiperplasia o el carcinoma paratiroideo.el tejido paratiroldeo ectópico o supernumerario, y el hipoparatiroidismo postoperatorio y otras complicaciones de la cirugía son más frecuentes en esta población” ®'^” . Primero debe tomarse en cuenta si está indicada la cirugía. Cuando inicialmente no se identifica un adenoma, suelen persistir las condiciones iniciales para indicar la cirugía, aunque algunos pacientes no cumplirán criterios para ser candidatos a una cirugía más extensa, como una esternotomía media, debido a una pa­ tología médica concurrente. Los pacientes con hiperplasia parati­ roides han mostrado mejoría clínica significativa incluso después de la paratiroidectomía incompleta, aunque es probable que aque­ llos con NEM 1 experimenten progresión de su enfermedad^^ Se recomiendan los estudios de localización preoperatoria para los pacientes con enfermedad persistente o recurrente después de una primera intervención. La gammagrafía con Te 99m sestamibi ofrece la sensibilidad y precisión más elevadas, aunque otros estu­ dios, como la ecografía, la TC o la RM proporcionan información adi­ cional o confirmatoria^. El sestamibi localiza nódulos tiroideos, que pueden acompañar a la enfermedad paratiroides en el 20 al 40% de los pacientes,aunque el tejido tiroideo tiende a aclararse más rápida­ mente que el de las glándulas paratiroides. El sestamibi con tecnecio Te 99m puede combinarse con gammagrafía con para mejorar la distinción de las glándulas paratiroides de los nódulos tiroideos, o con el estudio mediante tomografía computarizada por emisión de

del hueso hambriento

síndrome

fotón simple (SPECT) para alcanzar una precisión en la localización que no es posible con las imágenes planas (fig. 27-26). Por otra parte, la gammagrafía con sestamibi puede no detectar las glándulas pe­ queñas (la recaptación está relacionada con el tamaño glandular y la concentración de PTH)^‘“ o múltiples glándulas anormales en casos de hiperplasia de paratiroides, la causa más frecuente de hiperparati­ roidismo postoperatorlo™''“ l También se han utilizado técnicas más invasivas como la angiografíaymuestrasvenosasselectivaspara la medición de PTH-^"'^‘l La aspiración con aguja fina guiada mediante ecografía o TC del tejido paratiroldeo se utiliza para obtener la confirmación histológi­ ca o inmunoquímica previa a la cirugía^'^y la ecografía Intraoperatoria ha sido útil en algunos casos para localizar las glándulas cer­ vicales intratiroideas^®^. El éxito de la resección toracoscópica asis­ tida con vídeo de lesiones mediastínicas^''’ ofrece una alternativa menos invasiva a la esternotomía media para esta causa re­ lativamente frecuente de hiperparatiroidismo persistente. La necesidad de estos procedimientos depende de la experien­ cia del cirujano y de su confianza en que el cuello fue adecuada­ mente estudiado.Por ejemplo,en intervenciones en un mismo cen­ tro, más de la mitad de las glándulas paratiroideas hiperplásicas «no identificadas» en los casos previamente estudiados por un cirujano experto en cirugía paratiroldea,se encontraron en el mediastino u otra localización ectópica, mientras que más del 90% de los casos referidos por cirujanos menos experimentados se descubrieron en una localización anatómica normal en el cuello^'’l Después de la cirugía eficaz del hiperparatiroidismo primario, la masa ósea generalmente mejora del 5 al 10% en el primer año en puntos ricos en hueso trabecular (columna vertebral, cuello femoral), pero no mejora en los puntos con hueso cortical (radio distal)'” '’.El aumento de la densidad ósea en puntos de hueso trabecular continúa durante varios años hasta el 12 al 15% después de 10años,aunquesin lograrse una densidad mineral ósea normaP^-'^'^Esta mejoría, que es

Figura 27-26 ■ Gammagrafía de sustracción con Te 99m sestamibi '^^1 de un paciente con hi[>erparatiroidismo persistente después de dos interven­ ciones previas. La flecha indica el adenoma paratiroldeo; véase la captación en la región aortopulmonar. (De Thule P, Thakore K, Vansant ], et al. Preoperative localizatlon of parathyroid tissue with technetium-99m sestamibi '“ I substraction scannlng. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:77-82.)

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más aparente en los pacientes con las mayores reducciones preopera­ torias en la masa ósea, puede estar relacionada en parte con la rápida desmineralización de la porción previamente aumentada de volu­ men de remodelación ósea^®^, pero la mejoría continuada a través de los años sugiere asimismo un aumento más sostenido en la formación neta del hueso y del volumen óseo totaF”

Hipercalcemía hípocalcíúríca familiar La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF), también llamada adecuadamente en la mayoría de las familias un trastorno autosómico dominante causado por muta­ ciones en el gen del receptor sensible al calcio de las glándulas paratiroides, riñones y otros órganos^'^ (v. la discusión previa sobre la sensibilidad al calcio). Las mutaciones que causan pérdida com­ pleta o parcial de la función del receptor sensible al calcio condu­ cen a un cambio en el punto de control celular para el calcio. Como consecuencia.se necesitan concentraciones más elevadas del cal­ cio sanguíneo para suprimir la secreción de PTH. Además, la fun­ ción anormal del receptor sensible al calcio en el túbulo grueso ascendente conduce a la reabsorción de calcio independiente de PTH y como consecuencia, a hipocalciuria. La presencia de un gen del receptor sensible al calcio normal junto al anormal generalmente conduce a un trastorno clínico leve, aunque el receptor es activo como dímero, y ciertas mutaciones pueden empeorar la función del alelo normal. Pocos pacientes que heredan ios genes mutados del receptor sensible al calcio de am­ bos padres se presentan al nacimiento con un hiperparatiroidismo primario grave que pone en riesgo su vida,y casi siempre requieren cirugía de paratiroides inmediata. En otra variación genética, se ha descrito una forma familiar de hipercalcemia dependiente del re­ ceptor sensible al calcio, en asociación con otras enfermedades autoinmunitarias.como el hipotiroidismo de Hashimoto y la enfer­ medad celíaca.en las cuales los anticuerpos dirigidos contra el re­ ceptor aparentemente antagonizan el reconocimiento del calcio por las glándulas paratiroides y los túbulos renales*’'‘'^‘®. La HHF se manifiesta al nacimiento por hipercalcemia. Aunque existe cierta controversia, la mayoría observa que la enfermedad es asintomática y que los síntomas aparentes representan prejuicios de averiguación.Las posibles excepciones incluyen la aparición de condrocalcinosis y, tal vez, pancreatitis. La concentración de calcio en sangre es generalmente inferior a 12 mg/dl, pero puede ser ma­ yor. Las determinaciones de fosfato son bajas, como en el hiperpara­ tiroidismo primario. La concentración sanguínea de magnesio se encuentra en el límite alto de la normalidad o ligeramente elevada. La PTH es inadecuadamente normal para el grado de hipercalce­ mia o está ocasionalmente elevada de forma moderada. El calcio urinario suele estar disminuido.aunque una nueva mutación en la cola Intracelular del receptor se ha asociado con hipercalciuria, po­ siblemente debido sólo a la disfunción leve en el riñón^°. Cuando los pacientes son adultos, puede ser difícil la distinción del hiperparatiroidismo primario leve. Sin embargo, la distinción en­ tre HHF e hiperparatiroidismo primario es importante. Los pacientes jóvenes con hiperparatiroidismo primario generalmente se tratan quirúrgicamente y se curan. Fbr el contrario, la hipercalcemia siem­ pre recurre después de la cirugía en la HHE a menos que el paciente desarrolle hipoparatiroidismo por la resección de todo el tejido paratiroideo, Fbr tanto, la cirugía está contraindicada como tratamiento para la HHf; excepto en los casos infrecuentes de pacientes con hi­ percalcemia sintomática grave. Las determinaciones sanguíneas o urinarias no son completamente fiables para distinguir entre las dos enfermedades,aunque la relación entre el aciaramiento del calcio y el aciaramiento de la creatinina distingue a la mayoria de los pacien­ tes con HHF de los que presentan hiperparatiroidismo primario-'^^'.Sin embargo, la figura 27-27 demuestra que este índice separa los dos grupos, con un ligero solapamiento entre ambos. No obstante, dado que el hiperparatiroidismo primario es mucho más frecuente que la HHp la mayoría de pacientes con valores cercanos al punto de corte

hipercalcemia familiar benigna,es

Aciaramiento de creatinina (ml/[1,73 m 2x min)} Figura 27-27 ■ índice de excreción urinaria de calcio obtenido en fun­ ción del aciaramiento de creatinina. Cada punto representa el promedio de múltiples determinaciones del paciente hipercalcémico con hlpercalcemia hipocalciúrica familiar {círculos negros) o con hiperparati­ roidismo primario típico (círculos blancos). Los datos se obtuvieron por los valores de la orina de 24 horas y muestras séricas en ayunas. (De Marx SJ, Attie MF, Levine M, et al. The hypocalciuric or benign variant oí familial hypercalcemia: clinical and biochemical features in fifteen kindreds. Medicine |Baltimore| 1981;60:397-412.)

de 0,01 para el índice de aciaramiento de calcio/aclaramiento de creatinina.tienen hiperparatiroidismo primario y no HHE El dato diag­ nóstico más útil es la presencia de hipercalcemia en un niño de la familia,ya que la hipercalcemia precoz no aparece en la NEM. Ade­ más,un antecedente de calcemia previa normal,considerablemente inferior a la actual, hace Improbable una HHF si es que no existe otra razón para este cambio en el calcio sanguíneo.

Toxicidad por litio El tratamiento de los trastornos afectivos bipolares con litio con fre­ cuencia conduce a aumentos persistentes en el calcio sanguí­ neo^™^,ocasionalmente fuera de los límites normales, en las perso­ nas afectadas. Después de varios años de tratamiento, puede haber un aumento de la concentración de PTH y elevaciones moderadas del tamaño de las glándulas paratiroides, detectadas por ecografía. Generalmente.cuando se interrumpe el tratamiento con litio,el cal­ cio sanguíneo y la PTH se normalizan a los pocos meses. En pocos casos, persisten la hipercalcemia y el hiperparatiroidismo. Tras la cirugía puede encontrarse hiperplasia de paratiroides y adenomas paratiroideos'^l El seguimiento de los pacientes con hipercalcemia leve inducida por litio a veces es complicado. De forma similar a los pacientes con hiperparatiroidismo primario leve, los pacientes que toman litio gene­ ralmente toleran la hipercalcemia leve sin síntomas evidentes.Estos pacientes deben seguirse con protocolos similares a los de los pa­ cientes con hiperparatiroidismo primario o sintomático.Sin embaído, en ellos debe ponerse especia! atención a la capacidad de concen­ tración urinaria, porque la diabetes insípida nefrogénica asociada con el tratamiento con litio puede conducir a deshidratación y em­ peoramiento repentino de la hipercalcemia. En caso de hipercalce­ mia marcada,se debe interrumpir.si es posible,el tratamiento con li-

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üo, sustituyéndolo por alguno de los nuevos psicofármacos. Si persis­ te la hipercalcemia después de la interrupción del litio, las decisiones acerca de la indicación quirúrgica siguen los mismos protocolos de los pacientes cor hiperparatiroidismo primario. El litio aumenta el punto de control para la secreción de PTH cuando se añade a las células paratiroideas aisladas in vitro. La disposición para la secreción de PTH in vivo se desvía a la de­ recha en los pacientes que han recibido litio durarte varios años. Un cambio correspondiente en la concentración de calcio extracelular necesario para elevar la concentración intracelular de cal­ cio sugiere que el litio interfiere con la acción del receptor paratiroideo sensible al calcio, probablemente al interferir con el meta­ bolismo del fosfato de inositol.

Hipercalcemia independiente de la hormona paratiroidea En la hipercalcemia independiente de la hormona paratiroidea. la secreción de PTH está apropiadamente suprimida. La concentra­ ción de PTH determinada utilizando un análisis radioinmunométrico con dos anticuerpos es invariablemente inferior a 25 pg/ml generalmente, más baja de lo normal o indetectables. La mayoría de los pacientes afectados tiene hipercalcemia neoplásica, aunque la hipercalcemia independiente de la hormona paratiroidea tam­ bién aparece en otras enfermedades^^l

y.

H ipercalcem ia neoplásica El diagnóstico de hipercalcemia neoplásica es deiicado'“®.La mayo­ ría de las neoplasias producen hipercalcemia sólo cuando están muy avanzadas. El diagnóstico se hace evidente después de los es­ tudios de rutina, guiados por los antecedentes personales y la ex­ ploración física- Los pacientes con hipercalcemia neoplásica ge­ neralmente mueren uno o dos meses después de que se descubre la hipercalcemia. Los pacientes se presentan con los signos y sínto­ mas clásicos de la hipercalcemia: confusión, polidipsia. poliuria, es­ treñimiento, náuseas y vómitos. Probablemente debido a lo agudo de la hipercalcemia y a la elevada edad de la población afectada, sor frecuentes los cambios drásticos en el estado mental, que cul­ minan en coma. El diagnóstico es difícil de realizar, porque las ma­ nifestaciones habitualmente se solapan a las de una neoplasia sub­ yacente,y porque la disminución de la concentración de albúmina conduce a un calcio sanguíneo total aparentemente normal, a pe­ sar del elevado calcio ionizado. Aunque el pronóstico es infausto, es importante establecer el diagnóstico de hipercalcemia neoplásica. El tratamiento es generalmente simple y eficaz a corto plazo, y puede invertir de forma importante los síntomas del paciente du­ rante varias semanas y proporcionar tiempo para tratar el tumor subyacente, en caso de que sea tratable. Solamente el tratamiento de la neoplasia subyacente puede influir de forma significativa en el pronóstico a largo plazo de los pacientes cor hipercalcemia neoplásica. Aunque los mecanismos en un paciente dado pueden ser múl­ tiples, es útil distinguir la hipercalcemia asociada con afectación local del hueso de la causada por los mecanismos humorales. En todos los casos, la resorción del hueso desempeña un papel impor­ tante en la etiopatogenia.

H ipercalcem ia osteolítica local La hipercalcemia resultante de los tumores que invaden el hueso aparece de forma evidente en el mieloma múltiple y en algunos pacientes con cáncer de mama. Hay poca evidencia de que las cé­ lulas tumorales por sí mismas reabsorban el hueso. Fbr el contrario, se cree que los osteociastos activos encontrados cerca de las célu­ las tumorales son los mediadores locales de la resorción ósea^“ Las células del mieloma múltiple y las células de la médula asociadas con las células del mieloma segregan numerosas citocinas capaces

de estimular la resorción ósea, incluyendo el HlP-la,la linfotoxina (factor de necrosis tumoral [TNF-p]) y las interleucinas (IL) ip y lL-3 e lL-6-Estos factores dan lugar a un incremento de la expresión del ligando RANK en la superficie de las células estromales de la médula ósea,y a una estimulación de la formación y de la actividad osteodástica. También se encuentra RANK en la superficie de las células del mieloma y, por tanto, pueden estimular la producción y la actividad de los osteociastos. En los pacientes con mieloma, el tratamiento con pamidronato endovenoso intermitente (un bifosfonato) inhibe esta resorción y reduce la incidencia de dolor óseo, fracturas e hipercalcemia. La etiopatogenia de la hipercalcemia en el cáncer de mama aún no se conoce por completo. En la mayoría de los pacientes con hi­ percalcemia y cáncer de mama se detectan metástasis extensas en el hueso. Este hallazgo sugiere que pueden ser importantes los fac­ tores producidos en el hueso por las células tumorales metastásicas. Las células del cáncer de mama constituyen un huésped de ci­ tocinas capaces de reabsorber el hueso. El papel de los tumores producidos por PTHrP puede ser particularmente importante^^®. Una mayoría de pacientes con cáncer de mama e hipercalcemia tienen concentraciones sanguíneas elevadas de PTHrP Esta PTHrP circulante, así como la PTHrP producida en el hueso por células tumorales metastásicas. puede generar hipercalcemia. Es más pro­ bable que los tumores primarios de mama que tiñen para PTHrP terminen en metástasis óseas que los que no tiñen. La PTHrP puede estar implicada en la aparición de metástasis líticas. Los modelos animales indican que el factor transformador del crecimiento p (TGF-p). liberado de la matriz ósea por la resorción osteodástica estimulada por el PTHrP puede aumentar la secreción de PTHrP por las células tumorales. Éste puede promoclonarse por los estrógenos.los cuales explican la ocurrencia ocasional de la hipercalce­ mia seguida de la instauración de estrógenos o por la terapia con tamoxifeno en esta enfermedad^^^

Hipercalcem ia hum oral neoplásica Albright, en 1941, fue el primero que propuso que un factor humoral similar a la PTH producía hipercalcemia en los pacientes con neopla­ sias, pero con pocas o sin metástasis ósea^^CuatnD décadas después, los análisis bioquímicos demostraron que estos pacientes tenían con­ centraciones sanguíneas elevadas de calcio, bajas de fosfato y concen­ traciones urinarias elevadas de AMPc, similares a los que se encontra­ ban en el hiperparatiroidismo primario,pero sin elevación de la iPTH^^. La estimulación de la producción de AMPc se utilizó como una prue­ ba para purificar eventualmente la PTHrP de los tumores humanos asociados con hipercalcemia humoral neoplásica'^ Es importante la evidencia de que el PTHrP media la hipercalce­ mia humoral neoplásica en la mayoría de los pacientes. Como se mencionó anteriormente, el PTHrP se une al receptor PTH/PTHrP y simula todas las acciones de los fragmentos aminoterminales de PTH. La concentración sanguínea de PTHrP se encuentra elevada en la mayoría de los pacientes con tumores sólidos e hipercalcemia. En los modelos animales de hipercalcemia humoral neoplásica, los anti­ cuerpos contra la PTHrP pueden invertir la hipercalcemia^” . Sin embaído, las acciones agudas del PTHrP no explican todos los hallazgos en los pacientes con hipercalcemia neoplásica.La adminis­ tración aguda del PTHrP como la PTH, aumenta la concentración sanguínea de I,25(OH)2D3 al estimular la la-hidroxilasa renal, aun­ que la estimulación es inferior a la inducida por PTH^“ No obstante, los pacientes con hipercalcemia humoral neoplásica generalmente tienen concentraciones bajas de 1,25(OH)2D3^^*. Este hallazgo es con­ fuso, porque en los humanos, los tumores asociados con concentra­ ciones bajas de l,25(OH)2D3 estimulan la síntesis de 1.25(OH)2D, después de trasplantarse en los ratones^'. Las posibles explicaciones de la concentración disminuida de l,25(OH)2D3 en los pacientes in­ cluyen la leve activación de la la-hidroxilasa renal en los humanos por la PTHrP combinada con la inhibición de la la-hidroxilasa por la hipercalcemia^^ o por productos tumorales'’“ .

Capitulo 2 7 H orm onas y a lteraciones d e l m etabolism o m in eral

Una segunda discrepancia entre las acciones agudas del PTHrP y los hallazgos en pacientes con hipercalcemia neoplásica consiste en la tasa de formación de hueso. De forma aguda, la PTHrP ai igual que la PTH, aumenta la formación de hueso. No obstante, en los pacientes con hipercalcemia neoplásica, la for­ mación de hueso es marcadamente más baja de lo normal. La explicación de este efecto puede recaer en la acción de otras citocinas, la inmovilización o en determinados fragmentos de PTHrP con nuevas propiedades. Los tumores asociados con mayor frecuencia con hipercalcemia humoral incluyen el cáncer de células escamosas de pulmón,cabe­ za y cuello, esófago, cérvix, vulva y piel, cáncer de mama, cáncer re­ nal y cáncer de vejiga. Los feocromocitomas benignos o malignos, los tumores de los islotes pancreáticos y los carcinoides pueden sobreproducir PTHrP y causar hipercalcemia.El linfoma de células! agresivo asociado con la infección del virus linfotrópico 1 de célulasT (HTLV-I) es la única neoplasia hematológica frecuentemente asociada con la sobreproducción de PTHrP e hipercalcemia. Es poco probable que el PTHrP sea la única causa de hi­ percalcemia humoral neoplásica. Como se mencionó anteriormen­ te, varias citocinas producidas por tumores pueden estimular la re­ sorción de hueso. Las acciones de estas citocinas han demostrado sinergismo con las de la PTHrP en diversos modelos experimentales. Además, en los pacientes hipercalcémicos con linfoma no hodgkiniano. la concentración sanguínea de 1,25(OH)2Dj fue más elevada de lo esperado^^ y estos pacientes muestran una sensibilidad anor­ mal a la administración de 25(OH)D“ ^En estos pacientes, ia impor­ tancia relativa de las citocinas 1.25(OH)2D3 de !a PTHrP y de la in­ movilización debe clarificarse. En los pocos casos descritos, los tumores malignos segregan PTH y no PTHrP'“ Aunque este fenómeno está bien documentado en casi todos ios pacientes con cáncer y elevación de la PTH, el hiperparatiroidismo primario concurrente y no la producción ectópica de PTH es la causa del hiperparatiroidismo.

Intoxicación p o r vitamina D Debido a que la síntesis de l,25(OH)2D3 está estrictamente regu­ lada, se requieren dosis muy elevadas de vitamina D, dei orden de 100,000 unidades por día. para causar hipercalcemia. Estas dosis están disponibles en Estados Unidos sólo con receta; por tanto, la mayoría de los casos de intoxicación por vitamina D son yatrógenos,En ocasiones.se produce una ingestión inadvertida.Los pacien­ tes presentan náuseas, vómitos, debilidad y disminución del nivel de conciencia. La hipercalcemia puede ser grave y prolongada de­ bido al almacenamiento de vitamina D en el tejido graso. Como cabe esperar, la concentración de PTH se suprime y la de 25(OH)D, que está pobremente regulado y refleja la ingesta de vitamina D.se eleva de forma marcada. Por el contrario, la concentración de 1,25(0H)2D3 se eleva escasamente o puede ser normal e incluso baja. Los cambios moderados de la concentración de 1,25(OH)2D3 provienen de la infrarregulaclón de la la-hidroxilasa renal por la disminución de la PTH y la elevación del fosfato, del calcio y de la propia l,25(OH)2D3-La causa de la hipercalcemia,cuando se pro­ duce, en vista de la normalidad de la concentración de I.25(OH)2D3, es incierta pero puede reflejar la acción directa de la 25(OH)D y. posiblemente, de otros metabolitos de la vitamina D que sean capa­ ces de unirse al receptor 1.25(OH)2D3 de forma débil. Además, los metabolitos más débiles de la vitamina D pueden desplazar a la l,25(OH)2Dg de ia proteína transportadora de la vitamina D circu­ lante,y aumentar la concentración de 1.25(OH)2D3 libre y activa'” . La hipercalcemia por intoxicación por vitamina D resulta de la absorción intestinal aumentada de calcio y de los efectos directos de la 1.25(0H)2D3 incrementándola resorción del hueso. Por tanto, en los casos graves, al régimen terapéutico de hidratación e inte­ rrupción del calcio dietético debe añadirse tratamiento con un bifosfonato, que contrarrestará la acción de la 1,25(0H)2D3 en el hueso y el intestino^^®.

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Sarcoidosis y otras enferm edades granulomatosas La sarcoidosis se asocia con hipercalcemia ycon mayor frecuencia, con hipercalciuria“ l Los pacientes hipercalcémicos presentan con­ centraciones elevadas de I,25(OH)2D3 que,probablemente,sean la causa de ia hipercalcemia,aunque la sobreproducción de citocinas que reabsorben el hueso y la PTHrP pueden contribuir en algunos pacientes. Como se espera en la hipercalcemia dependiente de la 1.25pH)2D3, está aumentada la absorción intestinal de calcio y suprimida la PTH, Además, la hipercalcemia y la elevación de la 1,25(0H)2D3 disminuyen con el tratamiento glucocorticoideo. La síntesis no regulada de la l,25(OH)2D3, encontrada incluso en pacientes anéfricos, no se produce en el riñón sino en los granulo­ mas sarcoideos. La exéresis de una gran cantidad de tejido granulomatoso puede revertir la hipercalcemia^^. Además, los macrófagos sarcoideos aislados pueden sintetizar la 1.25(OH)2D3 a partir de 25(OH)D,como pueden hacerlo los macrófagos normales estimula­ dos con el interíerón El IFN-y también suprime el metabolismo, por parte de ios macrófagos, de la l,25(OH)2D3a la l,24,25(OH)2D3, inactiva® Los macrófagos expresan el mismo gen que codifica la 25(OH)D la-hidroxilasa que se encuentra en el riñón. La síntesis no regulada de la l,25(OH)2D3 por los macrófagos acti­ vados explica muchos de los hallazgos en los pacientes con sarcoido­ sis, Estos pacientes tienen una sensibilidad poco habitual a la vitami­ na D y pueden presentar hipercalcemia como respuesta a la radia­ ción ultravioleta o al consumo oral de vitamina D,Las anormalidades en el metabolismo del calcio se observan generalmente en pacientes con enfermedad activa y con granulomas diseminados clínicamente evidentes. No obstante, ia hipercalcemia puede presentarse en pa­ cientes sin enfermedad pulmonar demostrable. Además, ligeras anormalidades en el metabolismo de la vitamina D pueden observar­ se incluso en pacientes con sarcoidosis activa leve. La hipercalcemia también se asocia con otras enfermedades granulomatosas, como la tuberculosis, las infecciones por hongos y la beriliosis, y se ha descrito en la granulomatosis de Wegener, en la infección por (antes llamada relacio­ nada cor el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) e in­ cluso asociada con reacciones granulomatosas extensas a cuerpo extraño^^^ Los pacientes con enfermedad de Crohn presentan hi­ percalcemia ocasionalmente, con elevaciones de la concentración de 1,25(0H)2D3, pero con frecuencia presentan concentraciones elevadas de 1,25(OH)2D^ con valores de calcio normales y dismi­ nución de la masa ósea.'en asociación con un aumento de la pro­ ducción de 1,25(0H)2D^ por parte de los macrófagos intestinales^®,

f.

Pneumocystis jirooecci

carinii)

H ipertiroidism o La tirotoxicosis puede producir hipercalcemia leve. La concentra­ ción sanguínea de calcio raramente excede los 11 mg/dl, pero se observan elevaciones leves en la cuarta parte de los pacientes, los cuales presentan valores bajos de PTH y de l,25(OH)2Dg e hipercalciuria. La hipercalcemia está causada por la acción directa de la hormona tiroidea en la estimulación de la resorción ósea^'.Los bloqueadores p-adrenérgicos pueden invertir la hipercalcemia^l

Intoxicación p o r vitamina A El consumo excesivo de vitamina A (retinol) da como resultado un síndrome de piel seca, prurito, cefalea por un seudotumor cerebral, dolor óseo y. en ocasiones, hipercalcemia. La hipercalcemia se pro­ duce solamente con la ingestión de 10 veces la DDR (5.000 Ul/d). Un síndrome idéntico puede aparecer con el consumo de los deri­ vados de la vitamina A isotretinoína (13-c/s-ácido retinoico ne®]) y tretinoína (ácido írans-retinoico [/?e/fn-A]), en España utilizado para tratar el acné^lLos huesos muestran calcifi­ caciones periósticas características en las radiografías. La hipercal­ cemia está causada probablemente por la acción de los retinoides que estimulan directamente la resorción ósea. El diagnóstico se rea­ liza por ia asociación de los antecedentes de consumo excesivo de

cutaif

[AccutaRoa-

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Se cció n V II M e tabolism o m ineral

retinoides, con el síndrome característico y los resultados anorma­ les de las pruebas funcionales hepáticas.La elevación de la concen­ tración de vitamina A confirma el diagnóstico. El tratamiento consis­ te en hidratación y,si es necesario,glucocorticoides o bifosfonatos.

Insuficiencia suprarrenal Cuando existe insuficiencia suprarrenal aparece fiipercalcemia. El calcio sanguíneo se eleva en parte como resultado de la hemo concentración y de la elevación de la concentración de albúmina, pero también puede aumentar el calcio ionizado^'*. La hipercalcemia en este estudio resultó de la combinación del flujo de calcio desde el hueso al espacio vascular, además de un aclaramiento re­ nal disminuido.

D iu réticos tlazídicos Los diuréticos tiazídicos no causan hipercalcemia por sí mismos, pero pueden exacerbar la hipercalcemia del hiperparatiroidismo primario o cualquier otra causa de incremento de la entrada de calcio en el torrente circulatorio. En el mecanismo de la hipercal­ cemia puede estar implicada la acción de los diuréticos tiazídicos al aumentar la reabsorción de calcio en el túbulo distaP^ como consecuencia secundaria de la acción directa de los diuréticos tiazídicos sobre el túbulo distal. Podría esperarse que el aclara­ miento renal de calcio reducido, por sí solo, elevase el calcio san­ guíneo en el ser humano sano de manera únicamente transitoria, dado que esta hipercalcemia temporal suprimiría la secreción de PTH y ocasionaría el retorno del calcio sanguíneo a la normali­ dad. Sin embargo, en presencia de hiperparatiroidismo primario, de sarcoidosis o exceso de ingesta de calcio, la administración de tiazidas incrementa la calcemia. Como se explica por este modelo, la administración de tiazidas conduce a una hipercalcemia crónica solamente en pacientes con fisiología de paratiroides anormal. En el hiperparatiroidismo prima­ rio,la administración de tiazidas exacerba la hipercalcemia,y en el hipoparatiroidismo la administración de tiazidas facilita el manteni­ miento de la normocalcemia cuando se administran junto con 1,25(0H)2D3 y calcio.

Síndrom e de leche y alcalinos La tríada de hipercalcemia. alcalosis metabóüca e insuficiencia re­ nal puede ser la consecuencia de un consumo masivo de calcio y álcalis absorbibles. Este síndrome se describió por primera vez cuando se utilizaron leche y bicarbonato de sodio en grandes can­ tidades para el tratamiento de la úlcera péptica. Con el cambio en el tratamiento de la enfermedad ulcerosa a antiácidos no absorbi­ bles y la supresión de la secreción ácida, el síndrome de leche y al­ calinos se hizo infrecuente. Sin embargo, en los últimos años, el jso aumentado de carbonato de calcio para el tratamiento de la dis­ pepsia y la osteoporosis ha conducido a la reaparición del síndro­ me de leche y alcalinos^^ En la mayoría de los casos, existe el antecedente de ingesta de varios gramos por día de calcio en forma de carbonato de calcio. La etiopatogenia de este síndrome aún no se conoce por completo, pero se postula como un ciclo vicioso en el cual la alcalosis dis­ minuye el aclaramiento renal de calcio y la hipercalcemia ayuda a mantener la alcalosis. La nefrocalcinosis, la diabetes insípida nefrogénica, la disminución del IFG asociada con la hipercalcemia y la hipovolemia debida al vómito, pueden conducir a insuficiencia re­ nal, que puede ser grave. La concentración de PTH determinada mediante análisis radioinmunométrico con dos anticuerpos,actual­ mente disponible, está disminuida en los pacientes hipercalcémicos,así como la de 1.25(OH)2D3. Después de la eliminación de cal­ cio por hidratación o por la diálisis en caso necesario, la función renal generalmente se normaliza, a menos que la enfermedad haya sido grave y de lai^a duración.

Inm ovilización La inmovilización puede conducir a una resorción de hueso sufi­ ciente para causar hipercalcemia. La inmovilización está causada generalmente por una lesión en la médula espinal o por enyesado prolongado por fracturas, aunque esto también puede ocurrir en pacientes con enfermedad de Parkinson^’l La hipercalcemia debi­ da a inmovilización se produce predominantemente en los jóvenes o en pacientes con una tasa elevada de recambio óseo, como en la enfermedad de Paget o por fracturas extensas. La hipercalciuria y la pérdida ósea son más frecuentes que la hipercalcemia. Después de una lesión en la médula espinal, la hipercalciuria es máxima a los cuatro meses,y puede persistir durante más de un año. La con­ centración de FTf4 y l,25(OH)2D3 está suprimida. Las biopsias óseas muestran resorción aumentada y formación disminuida de hueso. Se ha utilizado la combinación de calcitonina y bifosfonatos o sólo bifosfonatos para normalizar la hipercalcemia y la hipercalciuria de las lesiones de la médula espinal.

Insuficiencia renal Después de una rabdomiólisis, durante la fase oligúrica de la in­ suficiencia renal aguda, puede aparecer hipocalcemia grave como resultado de la hiperfosfatemia aguda y la deposición de calcio en el músculo^®. La concentración de PTH está elevada. En la fase diu­ rética siguiente, puede haber hipercalcemia, que aparece por la elevación de la l,25(OH)2D3 observada en algunos pacientes y por la movilización de los depósitos de calcio^l En la insuficiencia renal crónica, la hipercalcemia es el resul­ tado del hiperparatiroidismo terciario o puede aparecer durante la terapia de la enfermedad ósea aplásica asociada con disminución de la PTH y. algunas veces, con la toxicidad del aluminio.

Síndrom e de Williams El síndrome de Williams es una enfermedad del desarrollo en la cual la estenosis aórtica supravalvular se asocia cor facies de duen­ de y retraso mentaP^''. La hipercalcemia puede producirse de forma transitoria en los primeros 4 años de vida. Los niños hipercalcémicos afectados tienen una absorción intestinal elevada de calcio, asociada con una elevación de la 1.25(OH)2D3 que se normaliza cuando también lo hace el calcio sanguíneo^*'. La concentración de 25(OH)D es normal. La hipercalcemia generalmente se controla con la manipulación dietética. El análisis molecular ha clarificado el origen del componente del tejido conjuntivo del síndrome de Williams. La estenosis aórtica supravalvular aislada se asocia con la deleción o translocación de la porción distal del gen de la elastina. El síndrome de Williams, con mayores anormalidades del tejido conjuntivo y retraso mental, se asocia con grandes deleciones que incluyen el gen de la elastina y un gen que codifica la proteína cinasa LlM-cinasa 1 Dentro de la región de la deleción del síndrome de Williams existe un gen que codifica una proteína nuclear, el factor de transcripción del síndro­ me de Williams, que es parte de un gran complejo de remodelación de la cromatina y que puede unirse al receptor de la vitamina D e influir en la transcripción de los genes que responden a VDR^l Pbr esta razón.éste es un importante candidato como gen asociado a la hipercalcemia transitoria que se presenta en esta enfermedad. Sin embargo,aún falta la prueba genética de que este gen sea el respon­ sable de la hipercalcemia.

C ondrodisplasia metafisaria de Jansen La condrodisplasia metafisaria de Jansen es una enfermedad in­ frecuente en la que las personas afectadas presentan talla baja e hipercalcemia en la niñez (fig.27-28).Los estudios de la bioquími­ ca sanguínea sugieren hiperparatiroidismo, con concentraciones elevadas de calcio, valores en el límite bajo de la normalidad de

Capitulo 2 7 H orm onas y a lteraciones d e l m etabolism o m in eral

TABLA 27-2

¡!

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CAUSAS DE HIPERCALCEMIA

H ipercalcemia dependiente de la hormona paratiroidea Hiperparatiroidismo primario Hiperparatiroidismo terciario Hipercalcemia hipocalciúrica familiar Hipercalcemia asociada a litio Anticuerpos antagonistas del receptor sensible al calcio H ipercalcemia independiente de la hormona paratiroidea

Figura 27-28 ■ Paciente con condrodisplasia metafisaria de Jansen a la edad de 5 y 22 años. Obsérvense la estatura corta, la facles característica y la metáfisis sin forma de los huesos largos. (De Frame B, Poznanski AK. Conditions that may be confused with rickets. En: DeLuca HF and Anastas e s |eds|. Pediatric Diseases Related to Calcium. New York, Elsevier, 1980:269-289.)

fosfato,elevación de la l,25(OH)2D,,elevación de la fosfatasa alca­ lina y elevación de la hidroxiprolina urinaria, pero con PTH suprimida^''^ Un defecto generalizado en la formación endocondrial ósea produce una organización anómala de los condrocitos en los cartílagos de crecimiento. La metáfisis aparece desestructura­ da y raquítica en las radiografías. Los huesos pueden mostrar sig­ nos de osteítis fibrosa quística. La activación constitutiva del receptor PTH/PTHrP por mutacio­ nes puntuales en ios dominios transmembrana del receptor explica los hallazgos de esta enfermedad^^’^'^.Las anormalidades en ios es­ tudios bioquímicos derivan de las acciones de! receptor de tipo PTH en el hueso y el riñón. La alteración en el cartílago de creci­ miento aparece por las acciones de tipo PTHrP en dicho cartílago de crecimiento^'^.

Aproximación al paciente hipercalcémico El enfoque diagnóstico del paciente hipercalcémico está determina­ do por la presentación clínica y el conocimiento de que el hiperparatiroidismo primario es, al menos, dos veces tan frecuente como las otras causas combinadas (tabla 27-2). Estas consideracio­ nes son particularmente importantes en el paciente que parece go­ zar, por lo demás, de buena salud y en quien la hipercalcemia se de­ tecta de forma casual o es leve, estable o de larga duración (es decir, de años).Entre los pacientes ambulatorios derivados a losendocrinólogos para la evaluación de hipercalcemia, por ejemplo, más del 90% presentan hiperparatiroidismo primario. En los pacientes enfermos u hospitalizados,la enfermedad neoplásica es la causa en más del 50% de casos. Sin embargo, el diagnóstico diferencial raramente es com­ plicado, porque la hipercalcemia maligna generalmente se presenta en el contexto de una enfermedad clínicamente avanzada. Debido a que la hipercalcemia suele detectarse primero como una elevación del calcio sérico total, es importante distinguir la hemoconcentración o casos infrecuentes de paraproteinemia trans­ portadora de calcio o hipercalcemia asociada con trombocitemla (debida a la liberación de calcio intracelular in vitro) de un aumen­ to verdadero en el calcio sérico ionizado (fig. 27-29). La presencia de hipercalcemia debe confirmarse por la determinación directa

Neoplasias • Dependiente de la PTHrP • Otros síndromes humorales « Enfermedad osteolítica localizada (incluyendo metástasis) Exceso de PTHrP (no neoplásico) Exceso de acción de la vitamina D « Ingesta de exceso de vitamina D o análogos de la vitamina D « Análogos tópicos de la vitamina D • Enfermedad granulomatosa • Síndrome de Williams Tirotoxicosis Insuficiencia suprarrenal Insuficiencia renal • Insuficiencia renal aguda « Insuficiencia renal crónica con enfermedad ósea aplásica Inmovilización Enfermedad de jansen Fármacos « Intoxicación por vitamina A • Síndrome de leche y alcalinos • Diuréticos tiazídicos « Teofilina PTHrP: proteina relacionada con la hormona paratiroidea.

del calcio ionizado.y debe repetirse el estudio del calcio total junto al de la albúmina, globulinas, electrólitos, nitrógeno ureico (BUN). creatinina y fosfato. Especialmente cuando la hipercalcemia es leve, es prudente repetir las determinaciones séricas de calcio total o ionizado al menos dos veces, preferiblemente con el paciente en ayunas y sin oclusión venosa, antes de proceder a estudios más cos­ tosos dirigidos a descubrir su etiología. La anamnesis y la exploración física junto con la búsqueda de resultados previos de determinaciones bioquímicas rutinarias en busca de cronicidad, apuntan con mucha probabilidad al diagnóstico. El fosfato sérico habitualmente es bajo en el hi­ perparatiroidismo. Sin embargo, debido a que el fosfato también está habitualmente disminuido en las neoplasias que segregan PTHrP la presencia de hipofosfatemia no ayuda a distinguir estas posibilidades. Sin embargo, cuando la concentración de fosfato sérico es normal o está elevada a pesar de la corrección de la deshidratación, debe considerarse la posibilidad de hipercalce­ mia independiente de PTH o PTHrP La elevación del cloruro y de la fosfatasa alcalina, habituales en el hiperparatiroidismo primario, no se pueden utilizar de forma fiable en el diagnóstico diferencial de la hipercalcemia. Elementos clave de ios antecedentes médi­ cos del paciente hipercalcémico incluyen preguntas sobre ante­ cedentes de litiasis renal o fracturas, pérdida de peso,dolor óseo o de espalda, fatiga o debilidad, tos o disnea, enfermedad ulcerosa péptica o pancreatitis, ingesta de vitaminas, preparaciones de cal­ cio. litio o tiazidas, fechas de mamografías recientes y radiografías de tórax,y antecedentes familiares de hipercalcemia, litiasis renal, enfermedad ulcerosa péptica, endocrinopatía o tumores de la ca­ beza o del cuello. Debido a que las neoplasias son una causa fre­ cuente de hipercalcemia y pueden aparecer junto con el hiperpa­ ratiroidismo primario, los hallazgos clínicos sugestivos de ma­ lignidad deben dirigirse a la búsqueda de un tumor subyacente, independientemente de la concentración sérica de PTH.

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HIPERCALCEM IA

Figura 27-29 ■ Aproxima­ ción al tratamiento de un paciente liipercaicémico. BUN: urea nitrogenada; lEP: inmunoelectroforesis; PTH: hormona paratiroidea; TC: tomografía computarizada.

La prueba más importante en el diagnóstico diferencial de la hipercalcemia es la determinación de la PTH sérica, preferente­ mente por la técnica de análisis radioinmunométrico con dos anti­ cuerpos, específica para la molécula intacta biológicamente activa (v. fig. 27-20). Se han introducido nuevos análisis para la PTH que ignoran los fragmentos circulantes grandes de la hormona que ca­ recen de los residuos aminoterminales requeridos para la actividad del receptor PTH/PTHrR Está por establecer si estas técnicas serán de mayor utilidad que los estándares dirigidos a la «PTH intacta„357,358 jjna elevación significativa de la PTH sérica en presencia de una hipercalcemia verdadera siempre es anormal y casi siempre indica la presencia de un hiperparatiroidismo primario. Las excep­ ciones son la HHp la secreción paratiroidea autónoma como com­ plicación del hiperparatiroidismo secundario (hiperparatiroidismo «terciario»), el tratamiento con litio en algunos pacientes muy ra­ ramente, la secreción ectópica de PTH por una neoplasia maligna o autoanticuerpos antagonistas dirigidos contra el receptor sensible al calcio en pacientes con otras enfermedades autoinmunitarias,un trastorno adquirido que simula una FHH^'*'^'®. Sin embargo, el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario es complicado por el hecho de que algunos pacientes no presentan hipercalcemia ni elevación de la iPTH.En más del 10% de los pa­ cientes con hipercalcemia e hiperparatiroidismo primario, la con­ centración de PTH pueden disminuir hasta valores (en el límite alto) de normalidad en las pruebas de PTH habituales.Sin embargo, esta concentración de PTH es inapropiada para la hipercalcemia,y apoya el diagnóstico de hipercalcemia dependiente de PTH.De hecho,muchos pacientes tendrán una PTH francamente elevada en el suero, en especial si se repite tras haber restringido previamente la ingesta de calcio. Algunos pueden presentar valores de calcio séri­ co dentro del límite normal elevado (> 10,0 mg/dl), junto con una PTH elevada o en el límite alto de la normalidad.Esta anormalidad

y,

puede descubrirse de forma casual en una persona asintomática o en el curso de la evaluación de una urolitiasis recurrente u osteopenia. En los pacientes con concentraciones persistentemente en el límite alto de la normalidad de calcio y de il^H deben repetirse las pruebas en distintos momentos y mientras, proporcionar un diag­ nóstico provisional de hiperparatiroidismo y evaluar de acuerdo con los resultados. En los pacientes con hipercalcemia dependiente de la PTH (fig. 27-30), se debe determinar el calcio y la creatinina en orina de 24 horas, y una muestra simultánea del suero para determinar la excreción urinaria de calcio (mg/d) y el índice de aclaramiento de calcio y creatinina urinarios y séricos. Una excreción diaria de cal­ cio inferiora 100 mg/d,o un índice de aclaramiento menor de 0,01, debe hacer considerar la hipercalcemia hipocalciúrica familiar, es­ pecialmente en pacientes menores de 40 años con una historia fa­ miliar de HHP o cuya concentración sérica de ¡PTH se encuentra en el límite de la normalidad. Una excreción urinaria de calcio su­ perior a 4 mg/kg/d o un índice de aclaramiento mayor de 0,02 ex­ cluye una HHEEn la HHEel fosfato sérico es normal o está ligera­ mente disminuido,el magnesio sérico puede estar ligeramente elevado,yla l,25(OH)2D3 es normal o está disminuida (a diferencia de lo que ocurre en el hiperparatiroidismo primario). El diagnóstico definitivo de HHp al igual que en los síndromes de NEM,se obtiene al confirmar la presencia de las mutaciones en los genes correspondientes, aunque estos estudios no siempre son de­ finitivos (probablemente, por las mutaciones en intrones y otras re­ giones no valoradas) y generalmente son innecesarios, ú identifi­ cación de las mutaciones en el gen es ahora una parte esencial para el seguimiento/manejo clínico de las familias con NEM 2. ya que esta información es definitiva para tomar la decisión de una tiroidectomía preventiva del cáncer medular de tiroides. Por el con­ trario, la identificación de las mutaciones del gen no ha con­

RET

MENJN

Capitulo 2 7 H orm onas y a lteraciones d e l m etabolism o m in eral

1251

Figura 27-30 ■ Aproximación al tratamiento del paciente hipercalcémico con hipercalcemia dependiente de la hormona paratiroidea. Ant. fam.: antecedentes familiares; Cl: aclaramiento; HHF: hipercalcemia hipocalciúrica familiar; PTH: hormona paratiroidea.

ducido a estrategias preventivas eficaces. Así,el análisis génico pue­ de ser útil solamente para el consejo genético en las familias con NEM 1-Incluso para este propósito, la falta de conocimiento de otras mutaciones limita la eficacia de estos análisis. En los pacientes con sospecha de hiperparatiroidismo inducido por litio, la determinación de litemia,si es clínicamente factible, con­ firma el diagnóstico o indica la presencia de hiperparatiroidismo primario, A los pacientes con hiperparatiroidismo primario se les debe realizar una densitometría ósea, preferentemente en el hueso cortical y en el hueso trabecular (es decir, en el antebrazo y en las caderas o en la columna lumbar, respectivamente) para ayudar en la decisión de una cirugía.Los menores de 40 años o quienes tienen un antecedente familiar de hipercalcemia (u otras manifestaciones de NElVi) deben someterse a la evaluación de estos síndromes. Los pa­ cientes que no cumplen los criterios para la paratiroidectomía deben someterse a seguimiento médico,así como aquellos con HHELa hi­ percalcemia puede responder a los glucocorticoides en raros casos con autoanticuerpos bioqueadores del receptor sensible al calcio-’’^ Una concentración disminuida o indetectable de PTH sérica in­ dica la presencia de una hipercalcemia no paratiroidea y debe ins­ tar a una evaluación detallada de una neoplasia u otras causas de hipercalcemia independiente de PTH (v. tabla 27-2). El cáncer de mama y el de pulmón representan más del 50% de todas las neoplasias asociadas con hipercalcemia. Las mamografías,las radiografías de tórax con o sin TC, la TC abdominal y la inmunoelectroforesis sérica y urinaria están entre las pruebas más utilizadas para detec­ tar la causa de hipercalcemia no paratiroidea.Aunque los mecanis­ mos humorales, especialmente la secreción de PTHrP están impli­

cados en la etiopatogenia del cáncer asociado con hipercalcemia, las metástasis óseas son frecuentes, particularmente en el cáncer de mama. Fbr tanto, la gammagrafía con Te 99m generalmente es útil para detectar este síndrome e identificar huesos vulnerables a frac­ turas. La utilidad de las determinaciones de la PTHrP sérica está li­ mitada a situaciones infrecuentes en las cuales la PTH sérica está suprimida,pero no se identifica una neoplasia subyacente.La hiper­ calcemia asociada con PTHrP puede presentarse raramente duran­ te el embarazo y la lactancia, por su secreción por parte de neoplasias benignas o en asociación con una hiperplasia linfoide en el lupus eritematoso o con el VIH^"*. En ausencia de una neoplasia evidente, deben buscarse causas infrecuentes de hipercalcemia^^'’. La intoxicación por vitamina D y A se excluyen por las determinaciones de la 25(OH)D y retinoides, respectivamente. Puede haber elevación de la 1,25(OH)2Dj e hiper­ calcemia en varias enfermedades, como la sarcoidosis y otras enfer­ medades granulomatosas,linfomas de células B y T (incluyendo los linfomas asociados al sida) y con poca frecuencia, en neoplasias epiteliales como el cáncer de pulmón. Muy rara vez, los pacientes con hipercalciuria idiopática grave y absorción excesiva del calcio de la dieta pueden manifestar hipercalcemia leve dependiente de la dieta. El sobretratamiento del hipoparatiroidismo o de otras en­ fermedades con l,25(OH)jDj oral o el uso tópico de análogos de metaboütos activos en la psoriasis sor obvios con la historia clínica. Debido a que la hipercalcemia y la hipercalciuria se observan en más del 10al 30%,respectivamente.de los pacientes con tirotoxicosis, la determinación de la hormona estimulante del tiroides (TSH) puede ser útil, especialmente en pacientes de mayor edad que pre­

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S e cció n V il M e tabolism o m ineral

sentan meros síntomas clínicos. La insuficiencia suprarrenal y el feocromocitoma generalmente van acompañados de característi­ cas clínicas especiales,pero el diagnóstico definitivo debe buscarse con los estudios adecuados. Las enfermedades granulomatosas se encuentran entre las enfermedades más frecuentes que se inician con una hipercalcemia inexplicable.

Tratamiento de la hipercalcemia grave Causas de ¡a hipercalcem ia grave La necesidad de un tratamiento urgente de la hipercalcemia aguda y grave, generalmente definida como una concentración sérica de calcio superior a 14 mg/dl (3,5 mmol/l),es infrecuente. Esto se debe a que la mayoría de los pacientes con hipercalcemia presentan hiperparatiroidismo primario, en el que la hipercalcemia generalmen­ te es crónica y leve. Los episodios de hipercalcemia aguda y grave se producen ocasionalmente en el hiperparatiroidismo primario («crisis paratiroidea»),en general en pacientes con adenomas paratiroideos grandes y concentraciones muy elevadas de PTH. La hi­ percalcemia grave aparece en casos de deshidratación debida a diarrea, vómitos o tratamiento con diuréticos, recuperación de una cirugía mayor,inmovilización, ingesta de grandes cantidades de sa­ les de calcio oral o un carcinoma paratiroideo. En la mayoría de los casos, la hipercalcemia aguda y grave apa­ rece en pacientes con una neoplasia subyacente, en quienes la re­ sorción ósea acelerada aumenta de forma drástica la carga de cal­ cio filtrado. La consiguiente hipercalciuria profunda altera la reab­ sorción tubular renal de sodio, io que induce una depleción progre­ siva del volumen extracelular, reduce el IFG, altera el aclaramiento renal de calcio y agudiza la hipercalcemia. En muchos de estos pacientes,la elevación de la PTHrP circulante representa un problema al emular la acción de la PTH incrementando la reabsorción de calcio por el túbulo distal.

curable, cuando se ha utilizado el resto de las aproximaciones para controlar la neoplasia y cuando el paciente ha escogido no tratar las complicaciones- De otra manera, como se mencionó an­ teriormente, los pacientes con concentraciones de calcio sérico superiores a 14 mg/dl deben recibir tratamiento enéi^ico. Habitual­ mente, e! tratamiento consiste en la rehidratación y la administra­ ción de bifosfonatos por vía intravenosa (tabla 27-3). La calcitonina también puede ser útil como una medida temporal del tratamiento inicial,y los glucocorticoides o la diálisis pueden estar indicados en algún paciente'°^

TABLA 27-3 GRAVE

TRATAMIENTO DE LA HIPERCALCEMIA

Tratamiento

Dosis habitual

Frecuencia

Rehidratación Furosemida

1 vez/día x 1-5 d Cada 12-24 h

Pamidronato

2-4 l/d de 0,9% NaCI i.v. 20-40 mg i.v. (después de rehidratación) 60-90 mg i.v, en 4-24 h

Zoledronato

4 mg i.v. en 15 a 30 min

Calcitonina Nitrato de galio

4-8 Ul/kg s,c, 200 mg/m' del área de superficie corporal i,v15-25 Mg/kg l,v, en 4-6 h

Plicamrcina Glucocorticoides

200-300 mg de hidrocortisona i.v. 40-60 mg de prednisona PO

Administración única Administración única 1 vez/d X 1 d 1 vez/d X 5 d 1 vez/d 0 a d alternos x 1-5 d 1 vez/d X 3-5 d 1 vez/d X 3-5 d

Diálisis

C aracterísticas clínicas de la hipercalcem ia grave

Repleción de volumen

Las indicaciones para un tratamiento ui^ente de la hipercalcemia generalmente se relacionan más con la presencia de los síntomas clínicos de hipercalcemia que con la concentración absoluta de calcio sérico,aunque pocos médicos vacilarían en tratar a los pacien­ tes con calcio sérico total que excediera los 14 mg/dl (3,5 mmol/1). Muchos pacientes con hipercalcemia leve previa se vuelven sin­ tomáticos cuando las concentraciones de calcio sérico exceden los 12 mg/dl (3.0 mmol/l). Es importante recordar que la hipoalbuminemia puede enmascarar elevaciones importantes del calcio ionizado. Los síntomas más frecuentes de la hipercalcemia grave se deben a las alteraciones del sistema nervioso y de la función gastro­ intestinal (fatiga, debilidad, letargía, confusión, coma [muy infre­ cuente], anorexia, náuseas, dolor abdominal [raramente, debido a pancreatitis] y estreñimiento).También se presentan con frecuen­ cia poliuria, nicturia y polidipsia. El dolor óseo también está presente con frecuencia, pero gene­ ralmente se debe a una enfermedad metastásica subyacente. Pue­ den aparecer arritmias cardíacas, particularmente bradiarritmias o bloqueo cardíaco,y puede potenciarse la toxicidad por digital. Los pacientes que sufren un desenlace mortal debido a hipercalcemia grave aguda pueden manifestar coma,hipotensión,pancreatitis agu­ da, insuficiencia renal aguda, calcificación generalizada de partes blandas, insuficiencia cardíaca y trombosis venosa, particularmente de las venas renales.

Cuando se indica tratamiento, la prioridad es corregir la depleción del volumen extracelular que está presente de forma invariable,generalmente con infusiones salinas isotónicas de 2 a 4 1/d.La intensi­ dad con la cual el paciente debe ser rehidratado ha de considerar­ se en relación con el estado del volumen del paciente y el riesgo de precipitar o agudizar la insuficiencia cardíaca congestiva o la ascitis. Deben interrumpirse los diuréticos, particularmente las tiazidas. El uso de la furosemida u otros diuréticos de asa para promover la calciuresis puede exacerbar la depleción del volumen extracelular, si se utilizan de forma temprana en el curso del tratamiento. En vista de la disponibilidad actual de otras alternativas para el tratamiento de la hipercalcemia, se pueden evitar dichos medicamentos, excepto cuando la rehidratación vigorosa fracasa para mejorar la hipercal­ cemia grave o precipita la insuficiencia cardíaca congestiva. En cualquier caso, el uso prolongado de tratamientos para provocar calciuresis inducida por natriuresis sin la introducción temprana de un fármaco antirresorción no se aconseja y actualmente está en desuso-

Tratamiento de la hipercalcem ia grave La primera decisión que se debe tomar en el tratamiento de una hipercalcemia aguda grave es si tratar o no el problema en conjun­ to. La cuestión del tratamiento definitivo puede convertirse en un problema para el paciente con una neoplasia diseminada e in­

Bífosfonatos Los bifosfonatos por vía intravenosa inhiben rápidamente la reab­ sorción ósea y son, en la actualidad, los fármacos de primera elec­ ción en el tratamiento de la hipercalcemia grave que se sabe, o se sospecha, que depende principalmente de la resorción osteoclástica del hueso''*-No deberían utilizarse bifosfonatos en los pacientes con síndrome de leche y alcalinos, por ejemplo, en los que es proba­ ble que ocasionen hipocalcemia después del tratamiento^®. En Estados Unidos, los más utilizados son el pamidronato y e! zolendronato, aunque en otros lugares se han utilizado con éxito el Ibandronato y el clodronato. Estos fármacos suelen ser bien tolerados.

Capitulo 2 7 H orm onas y a lteraciones d e l m etabolism o m in eral

aunque puede presentarse dolor local o inflamación en el lugar de la infusión, febrícula entre 1y 2 días tras la misma,linfopenia transitoria e hipofosfatemia o hipomagnesemia leve. El calcio sérico suele dis­ minuir en el curso de 24 horas y alcanza un nadir en el curso de una semana desde la infusión única,punto en el que el calcio queda nor­ malizado en el 70 al 90% de los pacientes tratados. Los bifosfonatos intravenosos pueden ser nefrotóxicos, pero aún ro existen datos clínicos para guiarse en el tratamiento de pacientes con insuflciencia renal. mayoría de los médicos utilizan la dosis estándar (v. tabla 27-3), quizás a la mitad o menos de la tasa habitual de administración, en pacientes con insuficiencia renal moderada (flltrado glomerular> 30 ml/min),lo que es frecuente en el contexto de la hipercalcemia grave. En pacientes con insuficiencia renal más grave,probablemente es preferible evitar los bifosfonatos,y la diálisis representa una mejor alternativa (vmás adelante). La duración de la respuesta al tratamiento intravenoso con bifos­ fonatos es bastante variable, oscilando entre una o dos semanas y varios meses. Dependiendo de las circunstancias clínicas, puede estar indicada y resultar efectiva la administración de repetidos cur­ sos de tratamiento,

La

1253

■ Trastornos hipocalcémicos Presentación clínica Los síntomas y signos clínicos predominantes de la hipocalcemia son los derivados de la irritabilidad neuromuscular, incluyendo parestesias periorales, espasmos de los dedos y los pies, y tetania espontánea o latente. La tetania puede provocarse por la percusión de! nervio facial por debajo del arco zigomático,lo que produce la contracción ipsolateral del músculo facial (signo de Chvostek),o bien ejerciendo una presión oclusiva durante tres minutos sobre la circulación del antebrazo con el manguito que se emplea para to­ mar la tensión arterial, lo que da como resultado un espasmo car­ piano que, en ocasiones, puede ser muy doloroso (signo de Trousseau) (fig.27-31).La utilidad de estos signos en el diagnóstico de la hipocalcemia y en el seguimiento de las respuestas terapéuticas no debe sobrevalorarse.

Calcitonina La calcitonina,que inhibe directamente la función osteoclástica,se utiliza con frecuencia junto con otros fármacos antirresorción para alcanzar el control rápido de la hipercalcemia grave. Raramente produce una disminución en el calcio sérico de más de 2 mg/dl.y su eficacia está limitada a varios días, como mucho,posiblemente debido a la infrarregulación en las células diana del hueso y el riñón’^ l Sus principales ventajas son una aparición más rápida de la acción (en horas) y su potencial para aumentar directamente la excreción renal del calcio. La calcitonina, generalmente, se tolera bien, aunque pueden aparecer náuseas transitorias, vómitos, dolor abdominal de tipo cólico, enrojecimiento y reacciones cutáneas locales. Otros planteamientos para el tratamiento de la hipercalcemia grave Dada su potencial toxicidad,ya se han abandonado otros antirreabsortivos,como el nitrato de galio, la plicamicina (mitramicina) o el fosfato intravenoso (en pacientes con hipofosfatemia grave) para el tratamiento de la hipercalcemia grave. Para los pacientes con hipo­ fosfatemia significativa (< 2,5 mg/dl) es apropiada la repleción de fos­ fato por vía entera), siempre que se monitoríce estrechamente el fosfato sérico y la función renal. Debería considerarse la administra­ ción temprana de glucocorticoides por vía oral o intravenosa en los pacientes con sospecha de hipercalcemia dependiente de la vita­ mina D, incluyendo los que padecen un linfoma o una enfermedad granulomatosa. La respuesta a éstos puede tardar más que la res­ puesta a los bifosfonatos. En pacientes con insuficiencia renal grave, con o sin cardiopatia concomitante, en los que la rehidratación salina y la calciuresis puede no ser hctible y en los que, probablemente, sea mejor evitar los bifosfonatos, puede que el tratamiento más apropiado sea una diálisis con un dializado bajo o carente de calcio. En pacientes con hiperparatiroidismo primario e hipercalcemia grave intercurrente (tormenta paratiroidea), debería considerarse la paratiroidectomía urgente, después de una estabilización médica inicial. Están en desarrollo nuevos planteamientos para el tratamiento de la hipercalmia grave.Un tratamiento disponible para el carcino­ ma paratiroideo es el calcimimético cinacalcet,qLe puede ser efec­ tivo en algunos pacientes^^^. Los anticuerpos monoclonales dirigi­ dos contra PTHrP podrían mostrarse útiles en el control de la hiper­ calcemia dependiente de PTHrP^^l En el horizonte se vislumbran otros nuevos antirreabsortivos, como anticuerpos monoclonales contra el factor osteoclastogénico RANKL o la osteoprotegerina recombinante, que neutraliza al RANKL.

Flgura27-31 ■ SignodeTrousseau.íDe BurnsidelV^, McClynnTJ. Physical Diagnosis, 17.‘ ed. Baltimore, Williams & Wilkins, 1987:63.)

En la hipocalcemia también aparecen anormalidades electrocardiográficas que consisten en intervalos QT prolongados y cam­ bios marcados en los segmentos QRS y ST que simulan un infarto agudo de miocardio o alteraciones de la conducción. Las arritmias ventriculares son una complicación infrecuente de la hipocalce­ mia. aunque se ha descrito insuficiencia cardíaca congestiva corre­ gida por la normalización del calcio sérico^®'. En la hipocalcemia profunda o durante un descenso agudo del calcio sérico, pueden observarse convulsiones de tipo gran mal o laringoespasmo. La hipocalcemia crónica se asocia con síntomas más ligeros y signos de irritabilidad neuromuscular,e incluso puede ser asintomática. La hipocalcemia de larga duración asociada con hiperfosfatemia (observada con la deficiencia o resistencia a la PTH) puede conducir a la calcificación de los ganglios basales y, ocasionalmente, a trastornos extrapiramidales. Además, los depósi­ tos de iones minerales en el cristalino pueden conducir a la forma­ ción de cataratas. La hipocalcemia crónica, cuando se asocia con hipofosfatemia, como en el caso de la deficiencia de vitamina D,se asocia con anor­ malidades del cartílago de crecimiento en los niños (raquitismo) y defectos en la mineralización del hueso nuevo (osteomalacia) (v Cap. 28). La hipocalcemia sintomática grave constituye una ur­ gencia que requiere atención inmediata para prevenir las convul­ siones y la muerte por laringoespasmo o causas cardíacas.

1254

Se cció n V II M e tabolism o m ineral

El calcio total en suero incluye tanto los componentes libres (bio­ lógicamente activos) como los unidos a proteínas; !a principal proteí­ na transportadora es la albúmina (v. «Papel de los iones minerales»), Ftor tanto, las determinaciones del calcio total no pueden interpretar­ se sin las determinaciones paralelas de la albúmina. Estudios en pa­ cientes con hipoalbuminemia y cirrosis han conducido a una fórmu­ la para la corrección del calcio total, basada en la concentración si­ multánea de albúmina (una disminución en el calcio de 0,8 mg/dl por 1 g/dl de disminución de albúmina). Sin embargo, ninguna fór­ mula ha mostrado precisión en la valoración de la concentración de calcio en los pacientes cor enfermedad aguda.Esta dificultad proba­ blemente se relaciona con la gran variedad de factores que pueden aumentar la unión a prciteínas y la disminución de la fracción tota! de calcio presente como ion libre, incluyendo la alcalosis, los niveles circulantes elevados de ácidos grasos libres y las infusiones de lípidos^. Consecuentemente, debe determinarse el calcio ionizado cuando se sospeche el diagnóstico de hipocalcemia en el transcurso de una enfermedad aguda o hipoalbuminemia grave. La hipocalcemia crónica se debe con frecuencia a una deficien­ cia de PTH o de l,25(OH)2D3 o a la resistencia de los efectos bioló­ gicos de las hormonas reguladoras del calcio (tabla 274).

Trastornos relacionados con la hormona paratiroidea La hipocalcemia asociada con alteración paratiroidea puede dife­ renciarse de otras causas de hipocalcemia por pruebas de labo­ ratorio rutinarias. El calcio sérico está disminuido debido a la falta de resorción ósea mediada por PTH y la reabsorción urinaria de calcio. El fosfato sérico está aumentado debido al deterioro del aclaramiento renal. La l,25(OH)2D3se encuentra disminuida debido a que la PTH y la hipofosfatemia estimulan la 25(OH)D la-hidroxilasa. En consecuencia, la absorción intestinal de calcio mediada por la l,25(OH)2Dg está marcadamente disminuida,exacerbando más la hipocalcemia. La concentración de PTH medida por el análisis radioinmunométrico con dos anticuerpos (vfig. 27-20) está generalmente disminuida o es indetectable, pero puede ser inapropiadamente nor­ mal si se preserva algún grado de producción de PTH. En los síndro­ mes asociados con resistencia a los efectos biológicos de la PTH se pueden detectar concentraciones elevadas de PTH.

Trastornos paratiroideos congénitos o adquiridos Varios síndromes infrecuentes asociados con el hipoparatiroidismo congénito o adquirido aparecen de forma esporádica, o en una varie­ dad de patrones hereditarios sugestivos de múltiples etiologías. La mutación de un factor de transcripción llamado (GCMB) (6p23),que se expresa en las células secretoras de PTH de las glándulas paratiroides en desarrollo, es una causa de hipoparati­ roidismo familiar en los humanos y en ratones^. Se ha identificado la anomalía genética responsable del hipoparatiroidismo recesivo liga­ do al cromosoma X.Se trata de una deleción/inserción de ADN cerca del gen 50;f5 en Xq26-Xq2?^ En una serie de enfermedades, el hipoparatiroidismo se asocia con múltiples anomalías en el desarrollo embrionario del cuello y de la región del tórax. El síndrome de DiGeorge se produce de manera esporádica, y se asocia con el defecto embrionario en la formación de las hendiduras branquiales tercera.cuarta y quinta,dando lugar a la ausencia de glándulas paratiroides. El síndrome de DiGeorge pue­ de considerarse, de hecho, una neurocrestopatía, dado que la abla­ ción de la cresta neural cefálica premigratoria en embriones de pollo produce el mismo fenotipo^l La contribución de los genes al desarrollo paratiroideo y su posible relación con el síndrome de DiGeorge también se ha demostrado por la ausencia de tejido tímico y de tejido paratiroideo, acompañada de anomalías craneofaciales, en los ratones que carecen del gen El síndrome de DiGeorge suele asociarse con otras malformacio­ nes congénitas en forma de un síndrome denominado con el aeró-

glial cell missing

homebox

homebox h o xa ^.

TABLA 27-4

CAUSAS DE HIPOCALCEMIA

T rastornos relacionados con la glándula paratiroides Ausencia de glándulas paratiroides o de PTH Congénitos Síndrome de DiGeorge Hipoparatiroidismo autosómico hereditario o ligado al cromosoma X Síndrome pollglandular autoinmunitario tipo I Mutaciones del gen de la PTH Hipoparatiroidismo posquirúrgico Enfermedades Infiltrativas Hemocromatosis Enfermedad de Wiison Metástasis Hipoparatiroidismo tras la ablación tiroidea con yodo radiactivo Secreción alterada de la PTH Hipomagnesemia Alcalosis respiratoria Mutaciones que activan el sensor del calcio Resistencia del órgano diana Hipomagnesemia Seudohipoparatiroidismo Tipo I Tipo II T rastornos relacionados o

a

D

Déficit de vitamina D Carencia dietética Malabsorción Pérdida acelerada Recirculación enterohepática alterada Fármacos anllconvulslvos Alteración de la 25-hidroxilaclón Enfermedad hepática Isoniazida Alteración de la la-hidroxilación Insuficiencia renal Raquitismo tipo I dependiente de la vitamina D Osteomalacia oncogénica Resistencia de los órganos diana Raquitismo de tipo II dependiente de la vitamina O Fenitoina O tras causas Deposición ósea excesiva Neoplaslas osteoblásticas Síndrome del hueso hambriento Quelación Foscarnet Infusión de fosfato Infusión de productos citrados sanguíneos Infusión de agentes de contraste que contienen EDTA Fluoruro Hipocalcemia neonatal Premadurez Asfixia Madre diabética Madre con hiperparatiroidismo Infección por VIH Terapia farmacológica Deficiencia de vitamina D Hipomagnesemia Alteración en la respuesta a la PTH Enfermedad grave Pancreatitis Síndrome del shock tóxico Pacientes en la unidad de cuidados Intensivos

Capitulo 2 7 H orm onas y a lteraciones d e l m etabolism o m in eral

nimo CATCH 22 (defecto cardíaco, facies anormal, hipoplasia tímica, labio leporino, hipocalcemia y deleciones 22ql l)^^ Las microdeleciones de 22qll.21-qI1.23^®® y la translocación balanceada t(2;22)(ql4;qll) sugieren que en este síndrome puede ser patogenético un gen en el cromosoma 22ql También se ha descrito el hipoparatiroidismo en dos pacientes con una deleción 22qlP“ Aunque se ha demostrado que el responsable de los defectos car­ diovasculares en este síndrome*’’ es una deleción en el gen las bases moleculares para el desarrollo alterado de las glándulas paratiroides aún no han sido dilucidadas. En diversos casos de síndromes de DiGeorge y velocardiofaciales.no hay anormalidad detectable en el 22ql l.Se han identificado deleciones en el lOp terminal o deleciones intersticiales 10pl3/ 10pl4,sugiriendo que son indispensables dos loci para el desarrollo de las estructuras de la bolsa branquia!^’°.Las deleciones terminales del lOp acompañadas de hipoparatiroidismo pueden subdividirse en la región crítica DiGeorge II (10pl3-14) y una región telomérica (10pl4-10pter), donde una mutación del factor de transcripción GATA3 causa el síndrome de hipoparatiroidismo,sordera neurosensorial y anomalía renal (HDR)” ', Las bases genéticas para algunos casos de HDR y enfermedades relacionadas, como el síndrome de Kenny-Caffey (que, además, se asocia con infecciones bacterianas recurrentes) se ha demostrado que se encuentran ligadas a lq43-44. Estas alteraciones incluyen mutaciones en la proteína chaperonina, TBCE,que se requiere para el adecuado plegamiento de la a-tubulina y la formación de los heterodímeros de a-p tubulina^” El hipoparatiroidismo familiar se observa asociado con la candidiasis mucocutánea, la enfermedad de Addison y otros trastornos inmunitarios en el síndrome poliglandular autoinmunitario de tipo 1 heredado de forma autosómica recesiva, causado por mutaciones en el gen regulatorio autoinmunitario (v. Cap. 41)^” . El hi­ poparatiroidismo también puede observarse en asociación con miopatías mitocondriales.como la deficiencia de la proteína mitocondrial trifuncional y el síndrome de Kearns-Sayre^^''. Otras formas de hipoparatiroidismo hereditario se observan como un defecto aislado^’^ o los pacientes afectados presentan otras características, como linfedema. dismorfismo, alteraciones auditivas y anormalida­ des renales y cardíacas^^^

TBXl,

(AIRE)

Anorm alidades en e l gen de la horm ona paratiroidea Se han encontrado defectos específicos en el gen de la PTH en un pequeño número de familiares afectados de hipoparatiroidismo congénito. Estos defectos incluyen mutaciones puntuales en el péptido señaP'^ y en el borde del intrón, conduciendo a una división alterada^''^ No se han descubierto anormalidades en las secuencias que codifican la PTH(l-84) en el hipoparatiroidismo familiar.

D estrucción de las glándulas paratiroides La causa más frecuente de hipocalcemia crónica es el hipoparatiroidismo posquirúrgico. Este problema puede aparecer después de la exéresis de todo el tejido paratlroideo durante una tiroidectomía y de la disección radical del cuello debida a neoplasias, o tras la interrupción inadvertida de la irrigación sanguínea de las glándulas paratiroides durante la cirugía de cabeza y cuello. Es frecuente el hipoparatiroidismo transitorio, atribuido a la supresión crónica de las glándulas normales restantes, después de la paratiroidectomía. Puede producirse hipoparatiroidismo permanente después de una lesión vascular o quirúi^ica o la exéresis inadvertida de todo el teji­ do paratiroideo. Infrecuentemente, puede aparecer hipoparatiroi­ dismo transitorio tras un infarto espontáneo del tejido autónomo en el hiperparatiroidismo prímario^”^. El hipoparatiroidismo es una complicación infrecuente del yodo radiactivo empleado en la abla­ ción de la glándula tiroides en la enfermedad de Graves^” . E1 hipoparatiroidismo también aparece como resultado de en­ fermedades infiltrativas de las paratiroides. Esta asociación se ob­

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serva en enfermedades con sobrecalza de hierro, como la hemocromatosis.y en pacientes con talasemia mayor que han recibi­ do numerosas transfusiones^'’. La deposición de cobre en la enfer­ medad de Wilson^‘ también puede ocasionar alteración paratiroi­ dea, La enfermedad metastásica de las glándulas paratiroides es una causa infrecuente de hipoparatiroidismo, presumiblemente porque deben afectarse las cuatro glándulas antes de que se obser­ ve un hipoparatiroidismo clínico.

S ecreción alterada de la horm ona paratiroidea La secreción alterada de la hormona paratiroidea por las glándulas paratiroides puede conducir a un hipoparatiroidismo funcional. Este problema se observa con frecuencia en la hipomagnesemia profunda^l en la cual también puede aparecer una resistencia de los óiganos diana a la PTH. Ambas anormalidades son reversibles con la repleción de magnesio (v. «Alteraciones del metabolismo del magnesio»)^’La alcalosis respiratoria crónica conduce a hiperfosfatemia y disminución de la concentración de calcio ionizado.acompañados por una resorción renal alterada de calcio y concentración inade­ cuadamente normal de PTH^. El fenotipo bioquímico sugiere anormalidad de la secreción de PTH y resistencia renal a la PTH^l La alcalosis aguda en perros también suprime la PTH^l Las mutaciones que activan el receptor sensible al calcio causan una hipocalcemia autosómica dominante (HAD) asociada con con­ centraciones inadecuadamente normales de PTH. El síndrome clíni­ co es variable- Los pacientes presentan hipocalcemia y convulsiones, mientras que los familiares afectados posteriormente tenían hipocal­ cemia asintomática‘''-A diferencia de los pacientes con mutaciones que no activan el receptor sensible al calcio, las personas homocigotas afectadas no parecen tener un fenotipo más grave. La presencia de hipercalciuria en estos pacientes hace del tratamiento médico todo un reto. El tratamiento con metabolitos de la vitamina D habi­ tualmente produce un aumento marcado de la excreción renal de calcio, asociado con calcificaciones renales y alteración renal re­ sultante. De acuerdo con estas observaciones, se ha sugerido que las personas asintomáticas deben mantenerse sin tratamiento,y que el objetivo de la terapia en los pacientes con hipocalcemia sintomática debe ser únicamente sintomático, sin alcanzarla normocalcemia.El tratamiento con calcio y con metabolitos de la vitamina D debería acompañarse del uso de diuréticos tiazldicos para reducir la excre­ ción urinaria de calcio, así como para asegurar el adecuado volumen urinario para reducirla concentración urinaria de calcio.

Seudohipoparatiroidism o Las formas idiopáticas y hereditarias de la resistencia a la PTH se denominan (SHP).Los primeros casos re­ gistrados de resistencia a la FTH los describió Albright en 1942^^ Los pacientes presentaban hipocalcemia e hiperfosfatemia, y tam­ bién tenían un gran número de manifestaciones clínicas de la ac­ tualmente denominada (OHA). Estas características incluyen estatura corta, cara redonda, acorta­ miento del cuarto metacarpiano, obesidad y calcificaciones subcu­ táneas (figs.27-32y27-33). La administración de PTH a los pacientes afectados no produjo una diuresis de fosfato ni un aumento del calcio sérico, Fbsteriormente,se demostró que los pacientes con hipocalcemia con caracteristicas de OHA presentaban concentraciones elevadas de PTH,y que la infusión de PTH no conseguía estimular la producción renal de AMPc, El fracaso en estimular la producción de AMPc su­ girió un defecto en el receptor de la PTH o en la señal de transducción mediada por AMPc“ ^ La determinación de AMPc en orina después de una infusión de PTH(l-34) sintética se utiliza actual­ mente para establecer el diagnóstico de resistencia a la PTH^. La presencia variable de OHA y la resistencia renal a la PTH en el SHP han conducido a la clasificación del seudohípoparatiroidis-

seudohipoparatiroidismo

osteodistroña hereditaria de Albright

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S e cció n V II M e tabolism o m ineral

Figura 27-32 ■ Hija {izquierda) y madre (derecha) con s dohipoparatiroidismo y osteodistrofia hereditaria de Albrij

mo (tabla 27-5). El tipo la se caracteriza por OHA y actividad dismi­ nuida de GjO (aproximadamente, 50% del valor normal). Se ha de­ mostrado la actividad disminuida de la en varios tejidos y células, incluyendo el riñón, los fibroblastos, los linfocitos transformados, las plaquetas y los eritrocitos. En los fibroblastos de muchos pacien­ tes con SHP la aparecen cantidades disminuidas de ARNm G^a (50%)“ *'^“ y se han identificado mutaciones iractivadoras del gen CgC en varios familiares^'^'. Las alteraciones mentales se observan aproximadamente en la mitad de los pacientes con SHP la. y parece relacionarse con la deficiencia de G^a más que con la hipocalcemia crónica, ponqué los pacientes con otras formas de SHP e hipocalcemia presentan funciones mentales normales'^^l La deficiencia de en el SHP la puede asociarse no solamente con la resistencia a la PTH sino tam­ bién con la resistencia a otras hormonas, como laTSH.el glucagón y las gonadotropinas, resultando en disfunción tiroidea y gonadal. Paradójicamente, se ha descrito el caso de dos hombres sin paren­ tesco familiar entre ellos, con SHP la y pubertad precoz, indepen­ diente de las gonadotropinas. Se cree que la mutación puntual del G^a encontrada en estos pacientes conduce a una proteína que es inestable a 37 °C ypor tanto,confiere resistencia renal a la PTH.Sin embargo, la proteína no se degrada a temperaturas más bajas de los testículos. En esta situación, la proteína estable, pero mutada, es constitutivamente activa y estimula las células de Leydig de una ma­ nera similar a los efectos óseos de las mutaciones del Gj en el sín­ drome de McCune-Albright (vCap.24)^. El (seudo-SHP) es un término que se utiliza para referirse a la anormalidad en los individuos con el fenotipo de OHA pero con parámetros bioquímicos nor­ males. Los pacientes con seudo-SHP habitualmente se encuentran entre los familiares de aquellos con SHP la e invariablemente he­ redan el gen anormal G^a encontrado en sus familiares con resis­ tencia a la PTH^^", Cuando los pacientes heredan el gen mutado G^a del padre, desarrollan seudo-SHP; cuando ellos heredan el gen mutado G,a de la madre,desarrollan SHP^^^.Este patrón,en el que el fenotipo depende del padre.se denomina los ratones con deleción dirigida del gen OjO g tam­ bién desarrollan esta impronta^^l

G^a

G^a

seüdoseudohipoparatiroidismo

Figura 27-33 ■ Radiografía de la mano de un paciente con seudc poparatiroidismo y osteodistrofia hereditaria de Albright. Nótese el a^ tamiento del cuarto metacarpiano.

ca-,

impronta genéti­ ( NAS])

Capitulo 2 7 H orm onas y a lteraciones d e l m etabolism o m in eral

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TIPOS DE SEUDOHIPOPARATIROIDISM O

Trastorno

Respuesta urinaria de AM Pc a PTH

Respuesta urinaria de PO , a la PTH

Seudohipoparaliroidismo la Seudoseudohipoparatiroidismo Seudohipoparatiroidismo Ib Seudohipoparatiroidismo le Seudohipoparaliroidismo 2

Disminuida Normal Disminuida Disminuida Normal

Disminuida Normal Disminuida Disminuida Disminuida

Otras resistencias hormonales

Fisiopatología Mutación C^a Mutación G a Defecto del 20q13.3 (locus GNAS1) Función normal de GjC Déficit de vitamina D o distrofia miotónica en algunos casos

AMPc: monofosfaio de adenosina cíclico; OHA: osteodistrofia hereditaria de Albright; PO,: fosfato; PTH: hormona paratiroidea.

El fenotipo con una mutación heterocigota «pérdida de función» en el G^a está en contra de los hallazgos en los ratones con deleciones dirigidas a otros genes Ga (G.2a,Gja,G^,,,G,3a),en los cuales se observa un fenotipo solamente en el estado homocigoto^.EI hecho de que el gen presente impronta ha resuelto parte del dilema de este fenotipo dominante. Destaca que los ratones con ablación dirigi­ da de uno de los genes no expresan ARNm en la corteza renal cuando el gen mutado se hereda de la madre,pero tienen expresión normal en la corteza cuando el gen mutado se hereda del padre. No se ha observado esta impronta en la médula interna. Este hallazgo se correlaciona con la demostración de resistencia a la PTH,pero no a la vasopresina en los ratones (y pacientes)^®. Los pacientes con SHPlb presentan hipocalcemia y concentracio­ nes elevadas de PTH, y las infusiones con PTH no aumentan la pro­ ducción urinaria de AMPc. Sin embaído,esta alteración no va acompa­ ñada de las características clínicas de la OHA, ni de los valores anor­ males de GjQ en los f¡broblastos.Aunque se ha descrito la resistencia leve a laTSH^^'^ la resistencia renal a la PTH es la única característica consistente del tipo Ib. Por tanto, varios investigadores han postulado que este síndrome se debe a una anormalidad aislada del receptor de la PTH;sin embargo.la búsqueda de mutaciones en los exones codifi­ cados del gen receptor fracasaron cuando intentaron revelar una anoraialidad funcional del receptor. Las manifestaciones de los óiga­ nos afectados por el SHPlb son variables; algunas personas afectadas muestran sobreactividad de la PTH en el hueso y resistencia de la misma en el riñón. Los cultivos de células de tipo osteoblasto de los pacientes con esta alteración demuestran una respuesta normal de AMPc a la PTH,a pesar de la falta de respuesta renal^“ . El locus responsable del SH Plb se ha encontrado en el cromo­ soma 20ql3.3'‘°',la misma región que contiene el gen CW45/,que codifica G^a. La enfermedad se hereda con la característica de im­ pronta del SHP la, pero los estudios de mapeo sugieren que las mutaciones de la enfermedad están cerca pero no en la región que codifica el Gj Q. Las mutaciones en estos pacientes no implican la región de codificación G^a, y están por definir las bases moleculares para la resistencia a la PTH. Sin embarco, la mayoría de las personas afectadas presentan anomalías de la impronta del locus G N AS^^l El locus GNAS da lugar a múltiples transcripciones (fig.27-34),inclu­ yendo G^a que se expresa bialélicamente en la mayoría de los tejidos, pero sólo se expresa la transcripción materna en los túbulos proximaies renales,tiroides,gónadas ehipófisis. Contrariamente,la expresión de XLos, A/B y transcriptos antisentido (A/S) se expresan paternamente, mientras que el transcrito NESP55 es de expresión materna. El defecto de metilación encontrado en todos los pacientes con SHPlb corres­ ponde aúna pérdida de metilación en elexón A/B,que resulta en una expresión bialélica de ur transcrito. Esta anomalía podría desempeñar un papel en la resistencia hormonal observada^"^. Los análisis de ligamiento en múltiples descendientes apunta a una deleción de una región de 3-kb,aproximadamente a 220 kb en sentido centromérico de GNAS, en la mayoría de estas familias'"’^''®^, junto con una deleción solapada en otra familia. Estas deleciones

GNASI

GNASI

STX16

NESP A/S

XL

—

t ......... .

Figura 27-34 ■ El locus GNAS y el locus STX16 adyacente. Se muestra una representación esquemática de GNAS. Las cajas negras indican los exones para STX16, NESP55 (NESP), el transcrito antisentido (A/S) NESP55, Xlas (XL), A/By G a(Gs). El lugar de inicio y la dirección (sentido correcto frente a antisentiao) de la transcripción está indicado por las fle­ chas. Los genes que son transcritos maternos están indicados por flechas encima de los genes relevantes, mientras que los que son transcritos pater­ nalmente se indican debajo. La expresión de XLas, A/B y A/S procede del alelo paterno, mientras que se expresa la transcripción materna NESP55. La expresión de STX16 es bialélica. La punta de flecha debajo del locus C^a indica que sólo el alelo materno se expresa en los túbulos renales.

eliminan varios exones del locus STX16,que codifica la sintaxina 16, una proteína que interpreta un papel en el tráfico intracelular"^. Aunque el desarrollo de SHPlb se correlaciona con la herencia ma­ terna de este defecto genético. STX16. en sí mismo, no muestra impronta^®l Sin embargo, las deleciones de este locus dan lugar a una pérdida de la metilación en un locus A/B distante. También se han encontrado en el SHPlb deleciones en la región de ADN que codifica para NESP55,un péptido neurosecretor seme­ jante a la cromogranina^"’■''°^Estas deleciones también ocasionan una impresión anormal del exón A/B y presumiblemente, definen una región de control de impresión específica dentro de GNAS. Aunque la mayoría de los casos esporádicos de SHPlb no se asocian con deleciones de STX16 o de NESP55, éstos sí se asocian uniformemente con la pérdida de la metilación del exón A/B. Ade­ más de los defectos de la metilación en la región A/B, se ha descrito el incremento de la metilación de NESP55 y la pérdida de la metila­ ción de XL y del promotor del transcrito A/S. Está por determinar si en las anomalías de la metilación de estos pacientes esporádicos subyacen múltiples locus genéticos,o bien si podrá llegar a identifi­ carse un locus común como la base genética para la mayoría de casos de PHPlb. Se han encontrado varios pacientes con OHA y resistencia a la PTH que tienen actividad normal de G^a; la alteración en este gru­ po se ha designado como SHPlc-La caracterización bioquímica en un caso"'* reveló una disminución importante de la actividad de la adenilatociclasa estimulada por el manganeso en las membranas de los fibroblastos de la persona afectada, lo cual muestra la posibi­ lidad de que un segundo defecto en la vía de AMPc puede condu­ cir al fenotipo de SHPlc. En otro paciente PCPlc se encontró que presentaba una breve deleción en el extremo carboxiterminal de G^a, dando lugar a unos valores normales de actividad G,a cuando se determina en los eritrocitos, pero a una activación anormal por los receptores'"’^

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Se cció n V II M e tabolism o m ineral

En el SHP2,las infusiones de PHT aumentan el AMPc urinario de forma normal. Sin embargoja PTH no tiene una respuesta fosfatúrica‘'“ En este síndrome,como en el SHPIb.no hay signos de OHA ni de resistencia a otras hormonas, pero a diferencia del SHPlb el tras­ torno no es familiar en su origen. La edad de aparición de esta en­ fermedad es variable, desde la infancia hasta la senectud, lo cual sugiere que es un defecto adquirido o que el fenotipo bioquímico puede estar enmascarado por anormalidades intecurrentes.Un gru­ po de pacientes con distrofia miotónica muestran las característi­ cas bioquímicas de SHP2, correlacionándose el grado de resisten­ cia de PTH con el grado de expansión de las repeticiones patogenéticas CTG en el gen de la proteína miotonina cinasa''^ Un fenotipo bioquímico similar también se observa en el déficit de vitamina D. y algunos autores han sugerido que el SHP2 es una manifestación de la deficiencia de vitamina D. más que una entidad clínica distin­ ta'"®. Minagawa et al describieron tres neonatos sin signos de ra­ quitismo y con concentraciones normales de vitamina D, que pre­ sentaron SHP2 transitorio.que se resolvió a los 6 meses de edad'"'. Estos autores postularon que la respuesta a la PTH estaba sujeta a la maduración durante el desarrollo fetal y neonatal. Por tanto,el SHP2 parece reflejar un trastorno clínico heterogéneo con defectos en la respuesta a la PTH distal a la generación de AMPc o afectando a una vía de transducción diferente'''^ No se ha documentado en células óseas la resistencia a la PTH en el SHRSe han descrito varios pacientes con SHPlb que presentan cambios óseos consistentes con hiperparatiK)idismo'"lLos pacientes con SHP tienen una densidad ósea menor que las personas normales y que ios pacientes con hipoparatiroidismo. La excreción basal urina­ ria de hidroxiprolina en los pacientes con SHP es dos veces mayor que en los pacientes con hipoparatiroidismo,y tienen aumentos simi­ lares como respuesta a la administración de extracto de paratiroides^'"'. Debido a que los marcadores de renovación ósea en los pa­ cientes con extracto de SHP no son tan elevados como en los pacien­ tes con hiperparatiroidismo con concentraciones similares o dismi­ nuidas de PTH, varios autores han postulado que la resistencia a la PTH en el hueso es relativa.Sir embai^o,se ha descrito una respuesta normal del AMPc en osteoblastos aislados de los pacientes con SHP 1a"‘^y SHP 1b"™. Este hallazgo sugiere que la hipocalcemia en el SHP no es secundaria a la resistencia ósea,sino que es una consecuencia de la resistencia renal a la PTH y a las bajas concentraciones asociadas de 1,25(0H)2D3. La hipocalcemia aparece en presencia de un hueso relativamente normal, así como respuestas tubulares renales distales normales (hipocalciúricas) a la PTH‘" l La falta de activación de la vitamina D provoca la disminución en la absorción intestinal de cal­ cio y osteomalacia, que exacerban la hipocalcemia. El déficit de 1,25(OH)2D3y la hipocalcemia resultante pueden.por su parte,altetar la respuesta fosfatúrica a la PTH, pero no las respuestas urinarias de AMPc a la PTH"’, Fbr tanto.se requieren estudios para confirmar el diagnóstico de SHP2 en pacientes normocalcémicos que tienen con­ centraciones normales de vitamina D.

Trastornos relacionados con la vitamina D La hipocalcemia secundaria al déficit de vitamina D o resistencia a los efectos biológicos de la 1,25(OH)2Dg se diferencia fácilmente de la hipocalcemia del hipoparatiroidismo por la evaluación clínica y de laboratorio rutinaria. La primera causa de hipocalcemia en el dé­ ficit de vitamina D es la disminución de la absorción intestina! de calcio. Con una función renal normal, la hipocalcemia debida a la deficiencia de la vitamina D, a diferencia de la del hipoparatiroidis­ mo. va acompañada de hipofosfatemia y de un aumento del aclaramiento renal de fosfato. Este aumento del aclaramiento de fosfato es el resultado directo del hiperparatiroidismo compensatorio (secun­ dario). El hiperparatiroidismo es una consecuencia del estímulo hipocalcémico de la secreción de PTH y la estimulación de la expre­ sión del gen de la PTH y la proliferación celular paratiroidea causada por la hipocalcemia (^anteriormente «Biosíntesis de la hormona paratiroideaiO Por tanto, la determinación del fosfato séricoy de la PTH

son muy útiles para distinguir estas alteraciones del hipoparatiroidis­ mo. El hiperparatiroidismo secundario provoca una movilización aumentada del calcio del hueso.aumento de la reabsorción renal de calcio y aumento renal de la la-hidroxilación de 25(OH)D. En el dé­ ficit grave de vitamina D,la elevación de PTH no conduce a una resor­ ción aumentada de calcio, probablemente porque los osteoclastos parecen no reabsorber el osteoide no mineralizado. En el déficit profundo de vitamina D, la concentración de l,25(OH)2D3 generalmente es baja. En los casos moderados de déficit de vitamina D. la estimulación de la la-hidroxilasa renal por la PTH puede conducir a concentraciones normales o elevadas de l.25(OH)2D3.Este aumento de la l,25(OH)jD3 refleja la acción de la PTH en la la-hidroxilasa renal. La ineficacia de la elevación de la l,25(OH)2Djpara normalizar el calcio sérico puede explicarse por el aumento de la fijación de este metabolito a la proteína transportado­ ra de vitamina D cuando la concentración de 25(OH)D es muy baja.

D é ficit de vitamina D Debido a que las dos fuentes de vitamina D son la dieta y la síntesis cutánea después de la radiación ultravioleta, la falta de radiación solary una disminución en el consumo o alteración en la absorción de la vitamina D pueden conducir al déficit de vitamina D. Ya que se ha advertido a la población sobre los riesgos de cáncer cutáneo por la radiación solar, la falta de exposición solar durante largo tiem­ po, junto con el uso de bloqueadores solares con elevado FPS (fac­ tor de protección solar).las fuentes de vitamina D dependen princi­ palmente del consumo dietético. La DDR para la vitamina D es de 200 Ul. Sin embargo, en ausencia de exposición solar, esta recomen­ dación es dos a tres veces menor que la requerida para prevenir la deficiencia de vitamina D"^ La vitamina D está presente en muchas fuentes alimentarias,tanto vegetales como animales. Además, muchas comidas preparadas, especialmente los cereales,están enriquecidos con vitamina D.Aunque los productos lácteos también están enriquecidos con vitami­ na D, la cantidad actual de vitamina D proporcionada no se correla­ ciona con el contenido que se requiere. vitamina D derivada de los vegetales es la vitamina D2, y la de los animales, la vitamina Dj. Estas dos formas de vitamina D se metabolizan de igual forma y tienen una actividad biológica similar en los humanos. Ambas for­ mas han sido utilizadas para enriquecer los alimentos. El déficit precoz de vitamina D se detecta cuando la concerlración sérica de 25(OH)D se sitúa por debajo de 15 ng/dl,porque este valor se ha asociado con el desarrollo de hiperparatiroidismo se­ cundario. Aunque los ancianos y las personas sin hogar tienen un riesgo elevado, varios estudios han demostrado que el déficit de vi­ tamina D es prevalente en la población general (revisado en la refe­ rencia 471). La relevancia clínica del déficit de vitamina D se ha confirmado por un estudio que demuestra que la administración de la vitamina D (800 Ul/d) a una población ambulatoria de ancia­ nos disminuye la concentración sérica de PTH,así como la inciden­ cia de fracturas de cadera^‘*.La malabsorción también es una causa importante de déficit de vitamina D en todos los grupos de edad. Debido a que la vitamina D es una vitamina liposoluble, su ab­ sorción es dependiente de su emulsificación por los ácidos biliares. Cualquier causa de malabsorción de los lípidos o síndrome del in­ testino corto puede resultar en déficit de vitamina D. Por tanto, la malabsorción debe descartarse en los pacientes con concentracio­ nes disminuidas de 25(OH)D (< 8 ng/dl).

Pérdida acelerada de vitamina D La 25(OH)D y la l,25(OH)2D3 se segregan con las sales biliares y entran a la circulación enterohepática'^"^. Por tanto, la enfermedad intestinal también puede provocar un déficit de vitamina D origina­ do por pérdidas excesivas. El aumento del metabolismo de la vita­ mina D conduce a concentraciones plasmáticas bajas de 25(OH)D en individuos con tratamiento anticonvulsivo o antituberculoso. El

Capitulo 2 7 H orm onas y a lteraciones d e l m etabolism o m in eral

fenobarbital, la primidona, la fenitoína, la rifampicina y la glutetimida aceleran la inactivación hepática de la vitamina D.

Alteración de la 25-hidroxilación de la vitamina D La vitamina D que se absorbe se somete a la 25-hidroxilación en el hígado. Por tanto, la lesión parenquimatosa grave del hígado condu­ ce a déficit de la 25(OH)D. Clínicamente, es infrecuente el déficit grave de vitamina D secundario a enfermedad hepática, porque el grado de destrucción hepática necesario para alterar la 25-hidroxiiación es incompatible con la supervivencia a largo plazo. Sin em­ bargo, se ha demostrado que la isoniazida disminuye la 25-hidroxiiación de la vitamina D‘'^''.Se han descrito dos familiares en quienes las presentaciones clínicas y bioquímicas y las respuestas terapéuti­ cas sugieren un defecto hereditario en la 25-hidroxilación^^'.

Alteración de la 7a-hidroxilación de la 25-dihidroxivitam ina D El paso final en la activación de la vitamina D es la hidroxilación de la 25(OH)D por la la-hidroxilasa renal para dar paso a la 1,25(OH) j D3. Por tanto, la lesión parenquimatosa renal puede con­ ducir al déficit del metabolito activo de la vitamina D, La alteración de la la-hidroxilación se observa una vez que el aclaramiento de creatinina disminuye aproximadamente 30 a 40 ml/minuto.A dife­ rencia de la insuficiencia hepática, en la insuficiencia renal la diáli­ sis permite una supervivencia a largo plazo. Por tanto, el déficit de 1,25(0H)2D3 secundario a la la-hidroxilación renal alterada es una entidad clínica frecuente e importante. Las consecuencias metabólicas de la insuficiencia renal crónica en las glándulas paratiroides y el esqueleto son complejas (v. Cap. 28). La alteración en la la-hidroxilación renal conduce a una disminución de !a absorción intestinal de calcio que lleva a hipocalcemia. La disminu­ ción en el aclaramiento de fosfato asociada con la insuficiencia renal conduce a concentraciones elevadas sanguíneas de fosfato y conse­ cuentemente, a incrementos de FGF23 circulante. Este cambio dismi­ nuye más los niveles de calcioyde l,25(OH)2D,.Elhiperparatiroidismo secundario resultante aumenta !a liberación de calcio y de fosfato del hueso.Sin embargo,debido a la insuficiencia renal,la PTH no tiene un efecto fosfatúrico.Como resultado.aumenta más el fosfato sérico. Se utilizan secuestradores de fosfato ora! para disminuir el fosfa­ to plasmático. Los antiácidos con calcio que se utilizan actualmen­ te como secuestradores de fosfato oral, en lugar de los antiácidos con aluminio, más tóxicos (v Cap.28) están siendo suplementados o reemplazados por la resina de intercambio captadora de fosfato denominada sevelamer La administración de calcio también atenúa el estímulo hipocalcémico para la secreción de las paratiroides. El tratamiento con 1,25(0H)2D3 es crucial para la absorción de este calcio,y debe ins­ tituirse en el curso temprano de la insuficiencia renal (cuando el aclaramiento de creatinina se sitúa por debajo de 30 a 40 ml/min) para evitar el desarrollo de hiperparatiroidismo secundario,con monitorización estrecha para evitar la hipercalcemia. Una vez se ha desarrollado el hiperparatiroidismo secundario, pueden requerirse dosis farmacológicas de 1,25(0H)2D3 por vía intravenosa u oral o calcimiméticos^^l para suprimir la transcripción de! gen de la PTH y la proliferación de las células paratiroideas. Se están haciendo esfuerzos para desarrollar análogos no hipercalcémicos de la l,25(OH)2D3 que mantengan suprimida la PTH y los efectos antiproliferativos. Éstos análogos serían inestimables para la prevención y el tratamiento del hiperparatiroidismo secun­ dario a la aparición de insuficiencia renal crónica y tal vez en el tratamiento de neoplasias cuya proliferación se inhibe por dosis farmacológicas de l,25(OH)2D3. La disminución de la l,25(OH)2D3 también se observa en pa­ cientes bajo tratamiento con ketoconazol'^^ y en la hipofosfatemia ligada al cromosoma X y el TIO,enfermedades asociadas con la ele­ vación del FGF23 Cap.28)'^.

(y.

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Se ha descrito un infrecuente defecto hereditario de la activa­ ción de la vitamina D en varias familias. Bioquímicamente, el raqui­ tismo por seudodeficiencia de vitamina D (PDDR) se caracteriza por hipocalcemia y por hiperparatiroidismo secundario. Las únicas alteraciones metabólicas que diferencian esta enfermedad del défi­ cit de la dieta de vitamina D es la presencia de niveles normales o elevados de vitamina D y de 25(OH)D, y niveles disminuidos de 1,25(OH)2Dj'*^. La enfermedad se hereda de una forma autosómica recesiva. Los afectados presentan raquitismo en la infancia, osteo­ malacia y convulsiones. La clonación del gen de la la-hidroxilasa ha confirmado que la mutación de este gen constituye la base mo­ lecular para esta enfermedad^^'' '’^ y como se esperaba, el reempla­ zamiento fisiológico de los metabolitos la-hidroxilados de la vita­ mina D resultan en remisión clínica.

Resistencia de los órganos diana a la 1,25-dihidroxivitam ina D_, Se ha descrito en varios familiares una segunda enfermedad he­ reditaria que se caracteriza por la resistencia a las acciones bio­ lógicas de la 1,25(0H)2D3- Esta enfermedad, conocida como ra­ quitismo hereditario con resistencia a la vitamina D (RHRVD) tam­ bién se caracteriza por ser de tipo autosómico recesivo. Su pre­ sentación bioquímica con hipocalcemia, hipofosfatemia e hi­ perparatiroidismo secundario asemeja un déficit de vitamina D, pero va acompañada de concentraciones elevadas de 1,25(OH)2D3. La base molecular de esta enfermedad es la mutación del gen del receptor de la vitamina D.que provoca una respuesta alterada en el órgano diana. La mayoría de las mutaciones que se han descrito afectan al dominio de unión del ADN del receptor. Estas mutaciones provocan una menor afinidad del receptor para sus elementos de respuesta en los genes diana, lo que produce una alteración de la regulación de estos genes. También se han descrito en familiares con RHRVD mutaciones en los dominios de unión de la hormona y del coactivador nuclear del receptor'^®. La presentación clínica de RHRVD es variable. Sin embargo, la mayoría de los pacientes presentan raquitismo en la infancia, hipo­ fosfatemia y convulsiones, aunque también se han descrito en la adolescencia tardía. La alopecia total, que se desarrolla en los pri­ meros años de vida, está presente en algunos familiares''^^- El hallaz­ go de alopecia en los ratones con mutaciones del gen del VDR^* '*^ confirma la asociación de la alopecia con la interrupción del gen receptor de la vitamina D. Debido a la resistencia de los órganos diana a los metabolitos ac­ tivos de la vitamina D, no existe un tratamiento ideal para el RHRVD. Se han administrado dosis farmacológicas de vitamina D, 25(OH)D, 24,25(OH)2Dgy l,25(OH)2Dg en un intento por superar la resistencia de los órganos diana, con efectos variables. En aquellos pacientes en quienes la hipocalcemia y la osteomalacia son resistentes a tales in­ tervenciones terapéuticas, se han utilizado infusiones parenteralesde calcio para curar las lesiones osteomalácicas'*. Los estudios en rato­ nes con deleción del VDR han demostrado que el mantenimiento de la homeostasis iónica mineral previene todas las complicaciones de la inactividad de VDR, excepto la alopecia'®^''^'. De acuerdo con estas observaciones, los pacientes con mutaciones del VDR deben recibir tratamiento temprano e intensivo para prevenir las anormali­ dades óseas y la hiperplasia paratiroidea. La terapia es de por vida, generalmente, aunque se han descrito remisiones espontáneas sin tratamiento''^. La fisiopatología de las remisiones espontáneas aún no está completamente esclarecida, porque se mantiene el defecto genético subyacente. Es probable que estas «remisiones» reflejen una homeostasis compensada del calcio que se obtiene una vez que se cumplen las necesidades del hueso en crecimiento. En apoyo de esta hipótesis hay una descripción de una recaída en una mujer embarazada,seguida de una remisión posparto'’” . La fenitoína causa resistencia de los óiganos diana a los efectos biológicos de l,25(OH)2D3,además de la aceleración del catabolismo hepático de los metabolitos de la vitamina D.Se ha demostrado que la

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Se cció n V il M etabolism o m ineral

fenitoína altera la absorción intestinal de calcio in vivo en las ratas y la resorción ósea in vitro mediada por FTH y 1.25(OH)2D3. La combina­ ción de quimioterapia con 5-ñuorouracilo y dosis bajas de leucovorina provoca hipocalcemia en el 65% de los pacientes,asociada con la dis­ minución plasmática aguda de la concentración de l,25(OH)P3“ “.

Otras causas de hipocalcemia D eposición excesiva en e l hueso La deposición excesiva de calcio en el hueso aparece asociada con metástasis osteoblásticas, condrosarcomas o síndrome del hueso hambriento. Este síndrome se caracteriza por hipocalcemia prolongada, hipocalciuria e hipofosfatemia tras la paratiroidectomía por un hiperparatiroidismo primario (v. «Hiperparatiroidismo primario») Es una consecuencia de la remineralización del hueso que ha sido sujeto a los efectos de la resorción del hueso por la PTH durante un período prolongado. El síndrome del hueso ham­ briento también se observa después del tratamiento de otras en­ fermedades que se asociar con resorción excesiva de hueso. Se ha descrito después del tratamiento con yodo radiactivo en la en­ fermedad de Graves^^'.

Q ueláción Se ha descrito disminución del calcio ionizado con foscarnet, un análogo del pirofosfato que se utiliza como un agente antivírico'’^^. Este efecto puede ser secundario a la formación de un complejo entre el calcio ionizado y el fármaco. La hiperfosíatemia, debida a la administración de fosfato o a la rápida destrucción de partes blandas (como en el caso de rabdomiólisis o quimioterapia de neoplasias hematológicas),produce una hipocalcemia profunda por la formación de complejos y preci­ pitación de calcio en el hueso o en partes blandas, al inhibir la re­ sorción ósea y bloquear la síntesis renal de l,25(OH)jD, (v«Hiperfosfatemia»). Las infusiones masivas de productos cifrados causan hipocalce­ mia. probablemente porque los citratos forman complejos con el calcio en el plasma del receptor^^Mambién se ha demostrado que dosis elevadas de contrastes con ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA) pueden producir hipocalcemia. Se ha descrito hipocalce­ mia, debida a la formación de complejos de calcio y fluoruro, en caso de ingesta o quemaduras por ácido hidrofluórico^*^,

H ipocalcem ia neonatal La hipocalcemia neonatal se observa en los neonatos de madres con hiperparatiroidismo y de madres diabéticas.en neonatos prematuros y en lactantes cor asfixia neonatal. La causa de la hipocalcemia en los neonatos de madres diabéticas es multifactorial.La prematuridad per se no presenta una incidencia más elevada''^Ma respuesta de los lactantes prematurosy de los lactantes de madres diabéticas a la PTH exógena sugiere que el hipoparatiroidismo funcional puede explicar er parte la mayor frecuencia de hipocalcemia en estas dos poblacione¿’“ -La hipocalcemia en los lactantes de madres con hiperparatiroi­ dismo probablemente es secundaria a la hipercalcemia materna,que suprime la función paratiroidea fetal^“ .

Virus de la inm unodeficiencia humana La hipocalcemia es seis veces más prevalente en los pacientes in­ fectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) qje en la población general’” Aunque la hipocalcemia es habitual­ mente una consecuencia de la terapia antirretrovírica y antibióti­ cos o antimicóticos, la deficiencia de la vitamina D y la hipomagnesemia también son frecuentes er los pacientes con sida.También se ha descrito la respuesta alterada de la paratiroides a la hipocalce­ mia (v Cap. 37).

Enferm edad grave La hipocalcemia se observa con frecuencia en pacientes en estado crítico, y se cree que es un reflejo de la supresión de la glándula paratiroides, fracaso en la activación de la vitamina D, queláción o secuestro del calcio o hipomagnesemia.Sin embargo,un estudio ha demostrado una concentración basal elevada y aumento de la res­ puesta secretora de la PTH para disminuir el calcio sérico en los pacientes sépticos y ro sépticos en ta unidad de cuidados intensi­ vos (UCl),destacando el origen multlfactorial de la hipocalcemia'” *Se ha observado en este y otros estudios, una correlación entre la concentración de citocinas y la hipocalcemia.sugiriendo que estos agentes inflamatorios pueden desempeñar un papel en la redistri­ bución del calcio hacia el compartimento intracelular u otros com­ partimentos. Se ha demostrado que las interleucinas incrementan la expresión del receptor sensible al calcio en las células paratiroideas y que disminuye la secreción de PTH y el calcio sanguíneo en ratas a las que se les ha administrado la cltocina"'*’. La pancreatitis aguda grave se asocia con frecuencia a hipocal­ cemia, asociación que es un indicador pronóstico negativo. La hipo­ calcemia se produce poco después de iniciar la pancreatitis y se acompaña de un aumento de las concentraciones de PTH. sugirien­ do que la función paratiroidea es normal. Desde hace tiempo se piensa que esta hipocalcemia es secundaria al depósito de jabones de calcio formados por calcio y ácidos grasos. Para apoyar esta hi­ pótesis, estudios en un paciente con una fístula pancreática han demostrado hipocalcemia (4,3 mg/dl) con concentraciones altas de calcio (26 mg/dl) y ácidos grasos en el líquido ascítico‘” “. Estudios posteriores en un modelo de rata han conñrmado este hallazgo y demostrado que el oleato tiene una alta capacidad de unión al cal­ cio'''''. Sin embargo, otras investigaciones en un modelo porcino de pancreatitis experimental han demostrado que la hipocalcemia no se produce si los animales son sometidos a una tiroidectomía antes de inducir la pancreatitis^''^. Este hallazgo sugiere un papel de la calcltonlna en el desarrollo de hipocalcemia con pancreatitis aguda, aunque varios estudios clínicos han documentado concentraciones normales de calcitonina en individuos hipocalcémicos con pancreatitis^^ Se ha descrito hipocalcemia grave, hipercalcitoninemia e hipo­ fosfatemia en pacientes con síndrome de shock tóxico, en sepsis y en pacientes en estado crítico. Al igual que en la pancreatitis aguda, esta hipocalcemia generalmente va acompañada de aumento de ta concentración sérica de PTH. y el grado de hipocalcemia es un in­ dicador de mal pronóstico. El mecanismo de la hipocalcemia en estos pacientes probablemente sea heterogéneo, y no se ha defini­ do completamente.

Tratamiento La hipocalcemia aguda constituye una urgencia que requiere aten­ ción rápida- Si están presentes los signos de irritabilidad neuromuscular y de espasmo carpopedal er la exploración física, está indicado el tratamiento con calcio intravenoso hasta que desapa­ rezcan los síntomas y signos de la hipocalcemia. Deben adminis­ trarse alrededor de 100 mg de calcio elemento durante un período de 10 a 20 minutos (tabla 27-6). Si esta dosis no es suficiente para aliviar la clínica de la hipocalcemia, se puede administrar una infu­ sión de 100 mg/h en los adultos, durante varias horas, con estrecha monitorización de la concentración de calcio. E r la hipocalcemia asociada cor hipomagnesemia, también se requiere el tratamiento con magnesio. El magnesio debe adminis­ trarse por vía intravenosa, 100 mEq durante 24 horas en situación aguda. Debido a que la mayor parte del magnesio intravenoso se excreta en la orina, se debe instituir óxido de magnesio oral tan pronto como sea posible para recuperar la depleclón de las reser­ vas corporales.Se requiere especial precaución y uso de dosis redu­ cidas al administrar el magnesio a pacientes con insuficiencia renal (v.«Trastornos del magnesio»).

Capitulo 2 7 H orm onas y a lteraciones d e l m etabolism o m in eral

T A B L A 2 7-6

1261

P R E P A R A C IO N E S T E R A P É U T IC A S D E IO N E S M IN E R A L E S Fórmulas disponibles Preparaciones orales Contenido iónico mineral mg/g

Compuesto

mmol/g

Preparaciones parenterales

Contenido iónico mineral mg/g

mmol/g

Carbonato de calcio Fosfato de calcio Acetato de calcio Citrato de calcio Lactato de calcio Glubionato de calcio Gluconato de calcio Gluceptalo de calcio Cloruro de calcio

10,0 9.6 6.3 6,0 4.6 1.7 2.3 2,0

1.250 mg*** 1.565 mg 668 mg*** 950 mg*** 650 mg*** 5 mí 1.000 mg***

500 mg 600 mg 167 mg 200 mg 84 mg 115 mg 93 mg

12,5 mmol 15,0 mmol 4.2 mmol 5.0 mmol 2.1 mmol 2,0 mmol 2.3 mmol

Óxido de magnesio Gluconato de magnesio Cloruro de magnesio Sulfato de magnesio

24,8 2,2 4,9 4,1

400 mg*** 500 mg 535 mg

241 mg 27 mg 64 mg

9,9 mmol 1,1 mmol 2,6 mmol

cápsula

250 mg

8,1 mmol

cápsula

250 mg

8,1 mmol

Fosfato de sodio/potasio (neutro) Fosfato de potasio (neutro) Fosfato de sodio (neutro)

Compuesto

10% sol 22% sol 10% sol

Contenido iónico mineral

i"S'S

mmol/g

93 mg/10 mi 90 mg/5 mi 273 mg/10 mi

2.3 mmol/10 mi 2.3 mmol/10 mi 11,2 mmol/10 mi

2 0 % sol 5 0 % sol

24 mg/ml 49 mg/ml

1.0 mmol/ml 2.0 mmol/ml

sol

94 mg/ml

3,0 mmol/ml

94 mg/ml

3,0 mmol/ml

/Vota: existen otras formulaciones. Las que se muestran son las aprobadas en Estados Unidos. •El peso molecular (PM) es para la forma química usual, incluyendo las moléculas de agua (p. ej., MgSO, • 7HjO). **Las preparaciones de fosfato contienen mezclas amortiguadas de iones monobásicos (H^POJ y dibásicos (HPO,^). Por tanto, el contenido de fósforo se especifica en milimoles. El fosfato oral contiene 7 mEq de sodio y potasio por cápsula (forma sodio/potasio) o 14 mEq de potasio/cápsula (forma potasio). Las soluciones parenterales típicas contienen 4 mEq de sodio o potasio por mililitro. ’***Existen otras fórmulas. Las que se muestran er> esta tabla son las aprobadas en Estados Unidos. Datos de Olin B. Drug Facts and Comparisons. St. Louis: Facts and Comparisons, 2007. sol: solución.

El tratamiento de la hipocalcemia debe dirigirse a la alteración subyacente. En todos los casos,debe administrarse calcio exógeno (1 a 3 g de calcio elemento diario). El carbonato de calcio es la fórmula menos cara pero requiere acidificación para una absor­ ción eficaz. Este requerimiento es importante en pacientes con aclorhidria y en aquellos en quienes la producción de ácido gástri­ co se ha suprimido con agentes farmacológicos. Destaca aquí la capacidad amortiguadora del ácido del carbonato de calcio. Por este motivo,se recomienda que los pacientes tomen los suplemen­ tos de carbonato de calcio en dosis divididas de 1 g o menos. En tales casos, el calcio debe tomarse con comidas o bebidas cítricas para promover su máxima absorción. En los casos de deficiencia o resistencia a la vitamina D,el metabolito de la vitamina D a escoger depende de la enfermedad subyacente.Si la la-hidroxilación renal está alterada,como en el caso de la insuficiencia renal,el hipoparatiroidismo (o la resistencia a la PTH) o el raquitismo dependiente de la vitamina D, deben administrarse metabolitos que no requieran esta modificación (calcitriol 0,25 a 1 ng/d o dihidrotaquisterol 0,2 a 1 mg/d).Si e! problema radica en el consu­ mo o aumento de las pérdidas, debe administrarse vitamina D, así como el tratamiento dirigido a la enfermedad subyacente. La reple­ ción inicial de las reservas puede mejorar con 50.000 U1 de vitami­ na D diarias durante 2 a 3 semanas, seguidas de la administración semanal o bimensual hasta que se corrija el problema subyacente. En

los pacientes con resistencia a la vitamina D, así como en aquellos que reciben fenitoína,deben administrarse dosis elevadas (50.000 U1 una a tres veces a la semana) como terapia de mantenimiento. En otros pacientes, una vez que se haya administrado el tratamiento de la enfermedad subyacente y se haya logrado la repleción de las reser­ vas corporales, dos multivitaminas (800 Ul) son suficientes como mantenimiento del tratamiento. En los casos de malabsorción grave, la vitamina D puede administrarse por vía parenteral. Los pacientes deben seguirse para valorar la respuesta al trata­ miento y prevenir las complicaciones. El calcio sérico debe evaluarse con frecuencia (diariamente en la hipocalcemia profunda,semanal­ mente en la hipocalcemia moderada) en el primer mes de tratamien­ to. Con la resolución de la hipocalcemia,paralelamente la concentra­ ción sérica de PTH debe disminuir a medida que se resuelva el hiperparatiroidismo secundario. Las determinaciones de PTH sérica y la evaluación de la excreción urinaria de calcio de 24 horas deben rea­ lizarse de 2 a 4 semanas después de instaurar el tratamiento. determinación del calcio urinario refleja el efecto del trata­ miento en la capacidad del paciente para absorber el calcio y la recaptación neta de calcio por el hueso. Un calcio urinario bajo in­ dica una escasa adherencia al régimen de tratamiento, pobre absor­ ción de calcio o incremento de la recaptación por el hueso. Ade­ más, proporciona información importante sobre las pautas de mo­ dificación terapéutica para evitar la nefrolitiasis.

1262

S e cció n V il M e tabolism o m ineral

Una vez que se normalice el calcio sérico y urinario y se observe disminución de la PTH.se debe cambiar el tratamiento sustitutivo enérgico por una terapia de mantenimiento para prevenir la hipercalcemia y la nefrolitiasis. Estos mismos parámetros deben monitorizarse en 1 a 3 meses después de un cambio en la dosis, para valo­ rar el efecto de la intervención terapéutica. Se puede realizar en este momento el seguimiento de la concentración de fosfatasa al­ calina. La fosfatasa alcalina aumenta pronto después de la instaura­ ción del tratamiento, debido a la curación de las lesiones osteomalácicas.Sin embargo,a los 3 a 4 meses después de la institución del tratamiento debe observarse una tendencia a la disminución. Los valores de fosfatasa alcalina y PTH pueden mantenerse elevados durante 6 a 12 meses después de iniciado el tratamiento. La persis­ tencia de los valores elevados no debe ser motivo de preocupación, mientras que disminuyan y la determinación de otros parámetros sugiera que el tratamiento es efica2 . Todos los pacientes que reciben metabolitos de la vitamina D y calcio deben estar alerta sobre las complicaciones terapéuticas. De­ ben alertar al paciente los síntomas leves de hipercalcemia. Es esen­ cial que estos pacientes sepan que la concentración de calcio debe monltorizarse con frecuencia durante la enfermedad intercurrente que pueda afectar a la absorción de calcio y al estado de hidratación, para prevenir el desarrollo de hipocalcemia o hipercalcemia grave.

■ Trastornos del metabolismo del fosfato Híperfosfatemia La concentración de fosfato sérico está principalmente controlada por la tasa de reabsorción de fosfato proximal tubular renal, que es debida, a su vez, a la actividad integrada de los principales cotransportadores dependientes de sodio (Na Pi-2a y Na Pi-2c).El último de ellos está regulado a la baja por la hormona paratiroidea y el FGF-23, que están estimulados por el fosfato.Así.en ausencia de grandes car­ gas de fosfato filtradas, la capacidad de los riñones normales para excretar fosfato es difícil que llegue a superarse. Como consecuencia, la híperfosfatemia generalmente se produce en caso de una impor­ tante alteración de la función renal, hipoparatiroidismo, acción defi­ ciente del FGF-23 o aumento del flujo de fosfato al líquido extracelular.o una combinación de estos factores (tabla 27-7). La causa más frecuente de híperfosfatemia es la insuficiencia renal aguda o crónica en la cual el IFG está tan reducido que la carga diaria de fosfato no puede excretarse a niveles normales, a pesar de la inhibición máxima de la reabsorción de fosfato en las nefronas funcionales restantes. En el hipoparatiroidismo (o seudohipoparatiroidismo), la concentración de fosfato sérico aumenta a concentraciones tan elevadas como de 6 a 8 mg/dl, debido a la pérdida del efecto inhibitorio tónico de la PTH en la reabsorción de fosfato, aunque la elevación del FGF-23 pueden prevenir incluso mayores incrementos en el fosfato sérico^''®. La híperfosfatemia del hipoparatiroidismo se debe en parte a la ausencia de la PTH per se. La hipocalcemia puede alterar más adelante el aclaramiento de fosfato en estos casos, y la corrección de la hipocalcemia con el tratamiento con metabolitos de la vitamina D y el calcio oral puede reducir el fosfato sérico, por ejemplo, incluso aunque la concentra­ ción de PTH se mantenga disminuida''^'. Otras circunstancias en las cuales está disminuida la excreción tubular de fosfato, en ausencia de insuficiencia renal, incluyen la acromegalia^''* el tratamiento crónico con etidronato o heparina, y la calcinosis tumoral^“ . La calcinosis tumoral familiar puede pro­ ducirse por mutaciones inactivadoras tanto del FGF-23 como de la glucosiltransferasa ligada a O GALNT3. que puede glucosilar y acti­ var al FGF-2 S' ' ‘ ''^2 Es importante la elección de la técnica de análisis del FGF-23, dado que las posibles mutaciones pueden dar lugar a una molécula más susceptible a la degradación proteolítica, de modo que la con­ centración sanguínea de fragmentos carboxilo (inactivos) puede

T A B L A 27-7

C A U S A S D E H IP E R F O S F A T E M IA Excreción alterada de fosfato ri

Insuficiencia renal Calcinosis tumoral familiar Endocrinopatías • Acromegalia • Hipoparatiroidismo • Seudohipoparatiroidismo Heparina I ncremento del fosfato extracelular A dm inistració n rápida de fosfato (intravenoso, oral, rectal) Sales de fosfato Fosfenitoína Anfotericina B liposóm ica Catabo lism o o lisis c e lu lar rápida Estados catabólicos Lesión tisular • Hipertermia • Lesiones de aplastamiento • Hepatitis fulminante Lisis celular • Anem ia hemolítica • Rabdom iólisis • Tratamiento citotóxico Cam bio s transcelulares del fosfato Acidosis m etabólica Acidosis respiratoria

ser bastante elevada, en contraste con la baja concentración de FGF-23 intacto (bioactivo)«‘. Los pacientes afectados pueden presentar una hiperostosis fo­ cal, calcificaciones ectópicas periarticulares grandes y lobuladas, especialmente alrededor de los hombros o las caderas, hiperfosfatemia debida a una reabsorción tubular de fosfato aumentada, elevación sérica de la l,25(OH)2D3 a pesar de la concentración normal o disminuida de PTH, y absorción intestinal aumentada de calcio, consistente con la concentración sérica elevada de 1,25(0H)2D3. Esta alteración puede presentarse en la niñez o en la edad adulta, es más frecuente en los negros y es de por vida, con una tendencia a avanzar a sitios afectados. En contraste con la elevación de l,25(OH)2D3, la híperfosfatemia no es una ca­ racterística constante de la calcinosis tumoral, aunque tiende a ser más grave en los pacientes con calcificaciones prominentes. A pesar de la híperfosfatemia crónica, el hiperparatiroidismo se­ cundario no se desarrolla en estos pacientes, probablemente por la elevación de la l,25(OH)2Dg y la hiperabsorción intestinal de calcio. El tratamiento representa un problema, aunque se ha des­ crito cierto éxito con los antiácidos fijadores de fosfato, depriva­ ción de calcio y tratamiento con calcitonina. La híperfosfatemia puede aparecer por la administración rápida de preparaciones terapéuticas con fosfato o fármacos ricos en fos­ fatos (fosfenitoína,anfotericina B liposomal),especialmente si está comprometida la función renal^53,« q por cambios rápidos de fos­ fato fuera de las células, habitualmente provocados por lesiones mecánicas o metabólicas. La mayoría de los casos de hiperfosfatemia asociada con cargas intestinales de fosfato se han descrito en niños que reciben laxantes o enemas que contienen fosfato o en adul­ tos mayores con función renal alterada que reciben catárticos basa­ dos en fosfato para la preparación para una colonoscopia^’^ La hiperfosfatemia debida a la liberación citolítica de fosfato intracelular puede ser muy grave, con concentraciones séricas de fosfato supe­ riores a 20 mg/dl. Este problema fue descrito inicialmente como

Capitulo 2 7 H orm onas y a lteraciones d e l m etabolism o m in eral

una complicación de la quimioterapia de inducción rápida para ciertas neoplasias hematológicas (síndrome de lisis tumoral),aun­ que también puede aparecer en las lesiones celulares asociadas con traumatismos, hipertermia, infecciones, hemólisis, rabdomiólisisoacidosis metabólica®''^’. De forma infrecuente,la hipofosfatemia aparente refleja la medi­ ción de artefactos causados por paraproteínas en el mieloma"'®’*Habitualmente.la hiperfosfatemia es ievey asintomática,aunque la hiperfosfatemia crónica es un factor importante en el desarrollo del hiperparatiroidismo secundario en la insuficiencia renal progre­ siva. Las manifestaciones clínicas de la hiperfosfatemia aguda y gra­ ve se relacionan principalmente con las de la hipocalcemia asocia­ da, causadas por la formación de precipitados de fosfato de calcio insolubles.Así,puede aparecer tetania, calambres musculares, pares­ tesias y convulsiones, además de otras alteraciones metabólicas (hiperpotasemia, acidosis, hiperuricemia) que coexisten con fre­ cuencia. La precipitación generalizada de fosfato de calcio en las partes blandas puede producir insuficiencia renal''^^ Las opciones terapéuticas para la hiperfosfatemia son limita­ das, La expansión de volumen puede ser útil para mejorar el IFG en los síndromes agudos. La identificación y remoción de cual­ quier fuente exógena de fosfato es importante, y ios antiácidos de hidróxido de aluminio fijadores de fosfato son útiles para limitar la absorción intestinal de fosfato y en la quelación del fosfato se­ gregado en el intestino. La hemodiálisis es la aproximación más eficaz, y debe considerarse de forma temprana en la hiperfos­ fatemia grave, especialmente en el síndrome de lisis tumoral y en particular si la hipocalcemia sintomática no puede tratarse de for­ ma adecuada por temor a inducir una calcificación difusa de las partes blandas.

T A B L A 2 7-8

1263

Hipofosfatemia Etiología La hipofosfatemia aparece por uno o más de tres posibles mecanis­ mos generales (tabla 27-8): aumento de las pérdidas urinarias de­ bido a una reabsorción renal tubular de fosfato disminuida, cam­ bios rápidos de fosfato del líquido extracelular al intracelular o a la fase mineral del hueso, o raramente, deprivación grave y selectiva del fosfato dietético, como se produce con la ingesta crónica de grandes cantidades de antiácidos de aluminio no absorbible. El ayuno o la malnutrición no conducen directamente a hipofosfate­ mia, probablemente debido a que el fosfato se moviliza del hueso catabolizado y de partes blandas en cantidades suficientes para mantener el fosfato sérico, incluso durante una deprivación calóri­ ca prolongada^^^ La malnutrición induce déficit de fosfato y, por tanto, predispone a la hipofosfatemia subsecuente^®“. La hipofosfatemia crónica generalmente se debe a la continua pérdida de fosfato renal. La elevación sérica de la PTH por cual­ quier razón (aparte de la insuficiencia renal), como en el hiperpa­ ratiroidismo primario o el hiperparatiroidismo secundario debido a déficit de vitamina D o calcio, aparece por inhibición de la reabsor­ ción tubular de fosfato e hipofosfatemia.El aclaramiento de fosfato también está aumentado por la PTHrP en pacientes con hipercalcemia humoral neoplásica, aunque cuando estos pacientes desarro­ llan hipercalcemia grave, la hipofosfatemia puede quedar enmas­ carada inicialmente por la depleción de volumen subyacente y el compromiso de la filtración glomerular renal. El tratamiento con el inhibidor de la tirosina cinasa imatinib parece ocasionar hipofos­ fatemia, por lo menos en parte, por una inhibición del recambio óseo, reduciendo el calcio sérico y estimulando un hiperparatiroi-

C A U S A S D E H IP O F O S F A T E M IA

R eabsorción tubular r

FOSFATO REDUCIDA

Exceso de PTH o PTHrP - Hiperparatiroidismo primario - H ipercalcem ia paraneoplásica dependiente de PTHrP - Hiperparatiroidismo secundario • Deficiencia/resistencia a la vitam ina D • D eprlvación dietética de c alcio o m alabsorción' • Imatinib • Corrección rápida, selectiva de la hipomagnesemia grave Exceso de F G F-2 3 o de otras «fosfatoninas» - Raquitismo hipofosfatémico familiar (XLH) - Raquitismo hipofosfatémico autosóm ico dominante (RHA D) - Síndrome de osteomalacia inducida por tumor (OIT) - Síndrome de M cCune-A lbright (displasia fibrosa) - Síndrome de nevus epidérmico - H ipercalciuria idiopática Enfermedad renal intrínseca - Síndrome de Fanconi, otras anom alías tubulares • Cistinosis • Enfermedad de W iison • Am iloidosis • M ielom a múltiple •Síndrome hem olítico-urém ico • Toxicidad por metales pesados • D eficiencia de magnesio • Recalentamiento o hipertermia - M utaciones N P T 2a - M utaciones N P T 2 c (H H RH ) Otros - Diabetes mal controlada, alcoholismo - Hiperaldosteronismo - Posthepatectomía parcial - Postrasplante renal - Fármacos y toxinas • Etanol • Estrógenos a elevada dosis • Acetazolamida, otros diuréticos • Clucocorticoides a elevada dosis

• Bicarbonato • Tolueno • Metales pesados (Pb, Cd) •Calcitonina • Tenofovir • Bifosfonatos

• Ifosfamida • Cisplatino • Suramina • Foscarnet • N-metil formamida • Paraquat

Paso de fosfato fxtracfluiar al interior de ia s células o a i hueso Paso intracelular agudo - Administración intravenosa de glucosa, fructosa, glicerol - Tratamiento con insulina de la hipergiucemia, cetoacidosis diabética - Catecolaminas (epinefrina, albuterol, terbutalina, dopamina) - Parálisis periódica tireotóxica - Alcalosis respiratoria aguda, intoxicación por salicilatos, gota aguda - Sepsis por gramnegativos, síndrome de shock tóxico - Recuperación de acidosis, desnutrición, anorexia nerviosa, fallo hepático - Proliferación celular acelerada • Crisis blástica leucémica • Eritropoyetina intensiva, tratamiento con G-CSF - Formación neta acelerada de hueso • Posparatiroidectomía • Metástasis osteoblásticas • Tratamiento de la deficiencia de vitamina D • Tratamiento antirreabsortivo de la enfermedad de Paget grave A lteración en ia absorción intestinal de fosfato ^ " Antiácidos con aluminio

FGF; factor del creciiniento fibroblástico; G-CSF: factor estimulante de las colonias de granulocitos; PTH: hormona paratiroidea; PTHrP: proteína relacionada o hormona paratiroidea.

1264

Se cció n V II M etabolism o m ineral

dismo secundario''®'. Cuando la secreción de PTH se ve comprome­ tida por hipomagnesemia grave, la rápida administración sólo de magnesio, sin la adecuada atención simultánea a la hipocalcemia concomitante, puede provocar una fosfaturia masiva e hipofosfatemia en pacientes con una depleción de fosfato subyacente. El descubrimiento de las mutaciones de aumento-de-función del FGF-23,que ocasionan el raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante (RHAD),inauguró una nueva era en la comprensión de la homeostasis del fosfato''®^'’®Mos inmunoanáiisis para FGF-23''®^ apuntan a una elevación de la concentración circulante de FGF-23, como una «fosfatonina» responsable de la reducción de la reabsor­ ción de fosfato y de la concentración de l,25(OH)2D, en la enfer­ medad más frecuente, el raquitismo hipofosfatémico ligado al cro­ mosoma X (XLH), en la infrecuente pero característica osteomalacia inducida por tumor (OIT) y en los síndromes de nevus epidérmicos, así como, aproximadamente, en el 50% de pacientes con síndrome de McCune-Albright (displasia fibrosa ósea) que manifiestan hipofosfatemia'"^^'^'’*^®. Éstas enfermedades comparten un fenotipo bioquímico común,que puede incluir una disfunción tubular proximal más generalizada, con proteinuria y aminoaciduria ligeras. El calcio sérico suele ser normal o de normal a bajo, mientras que el calcio urinario suele ser bajo. La PTH es normal o sólo está míni­ mamente elevada,y la l,25(OH)2D3 es inapropiadamente normal. El cuadro clínico está dominado por debilidad, dolor óseo y otros síntomas atribuibles al raquitismo o a la osteomalacia asociados (v.Cap.28).El FGF-23 incrementado también puede desempeñar un papel en la reabsorción de fosfato reducida que se aprecia en el 20% aproximado de pacientes con litiasis cálcicas renales y con hipercalciuria idiopática que presentan hipofosfatemia^®’ en ayunas, aunque unos pocos de estos pacientes pueden ser portadores de mutaciones en el cotransportador de sodio-fosfato Npt-2a''™. El aclaramiento renal de fosfato puede verse alterado en el con­ texto de una alteración tubular renal más generalizada, como el sín­ drome de Fanconi u otros síndromes asociados con enfermedades sistémicas.como la amiloidosis.la enfermedad de Wiison o la cistinosis (vtabla 27-8).Además de las mutaciones Npt-2a,las mutaciones de inactivación en el cotransportador Npt-2c,que también se expresa en e! túbulo proximal y que se sabe que está regulado tanto por PTH como por FGF-23, se ha demostrado que explican la patogenia del raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria, una rara enfermedad en la que la pérdida primaria tubular renal de fosfato oca­ siona una elevación apropiada de 1,25(OH)2Dg y la resultante hipercalciuria^^'''’’^. Otras causas de reducción de la reabsorción tubular renal de fosfato incluyen la diuresis osmótica asociada con la diabetes mal controlada, el alcoholismo, el hiperaldosteronismo y la exposición a una amplia variedad de fármacos o toxinas (vtabla 27-8).La patogenia de la pérdida de fosfatos que con frecuencia sigue a la hepatectomía parcial o al trasplante renal no está clarificada, pero parecen estar im­ plicados mecanismos humorales'’^^’'^''. El paso rápido del fosfato extracelular al interior de las células es la causa de la hipofosfatemia que se desarrolla de forma aguda du­ rante la administración intravenosa de glucosa, tratamiento con in­ sulina de la hiperglucemia, administración de catecolaminas (pre­ seras o broncodilatadoras), la parálisis periódica tireotóxica, la alcalosis respiratoria profunda, el síndrome de realimentación en presencia de acidosis grave o de desnutrición grave, la recupera­ ción de un fallo hepático (caso en el que la hipofosfatemia repre­ senta un reconocido factor pronóstico favorable)^” u otras circuns­ tancias que implican una rápida proliferación celular,como la crisis blástica leucémica o la respuesta a los factores de crecimiento hemopoyéticos. La hipofosfatemia en estas situaciones es más pronun­ ciada cuando existe una depleción de fosfato subyacente,como en el hiperparatiroidismo o la deficiencia de vitamina D o después de una malnutrición pro!ongada,alcoholismo o glucosuria.La recapta­ ción acelerada de fosfato por las células es particularmente fre­ cuente en los pacientes postoperados, con traumatismos o quema­ dos, en los que puede verse inducida por la elevación de las cateco­ laminas circulantes y exacerbada por la alcalosis respiratoria con­

currente, la fiebre, la expansión de volumen, la sepsis y la hipopotasemia. Las situaciones de formación neta de hueso muy acelerada, como el síndrome del hueso hambriento inmediatamente después de una paratiroidectomía por hiperparatiroidismo primario o ter­ ciario, durante el tratamiento inicial de la deficiencia grave de vita­ mina D o de la enfermedad de Paget, o en ocasionales pacientes con metástasis óseas osteoblásticas.pueden manifestar hipofosfate­ mia, así como hipocalcemia.

Características clínicas La importancia clínica de la hipofosfatemia ha sido motivo de contro­ versia y, probablemente, depende de la presencia y gravedad de la depleción de fosfato subyacente, fbr desgracia, el estado del fósforo corporal total.y más específicamente el fosfato intracelular crítico, se refleja solamente de forma indirecta por la concentración de fosfato en el líquido extracelular,que contiene menos del 0,5% del fósforo cor­ poral- Así, aunque generalmente se utiliza la concentración de fosfa­ to sérico para caracterizar la hipofosfatemia como grave (< 1-1,5mg/dl, o<0,3^,5 mmol/1),moderada (1,5-2,2 mg/dl,o 0,5-0,7 mmol/l) o leve (2,2-3,0 mg/dl,o 0,75-1,0 mmol/1), la concentración de fosfato sérico puede ser normal o incluso elevada (dependiendo de la función re­ nal) en presencia de déficit profundo de fosfato intracelular. De for­ ma contraria,puede ser baja cuando el fosfato intracelular es relativa­ mente normal, como ocurre cuando hay un transvase repentino de fosfato extracelular al interior de las células. La prevalencia de hipofosfatemia grave entre los pacientes hos­ pitalizados es inferior al 1%, mientras que la hipofosfatemia leve o moderada se detecta en el 2 al 5%^^®. La hipofosfatemia se reconoce habitualmente en pacientes críticos, alcohólicos o individuos malnutridos, diabéticos descompensados o aquellos con enfermeda­ des infecciosas o pulmonares agudas^^^ Las manifestaciones clínicas de la hipofosfatemia grave son di­ versas. Entre las más frecuentes están los síntomas neuromusculares, que varían desde letai^ia progresiva, debilidad muscular y pareste­ sias hasta parálisis,coma y muerte,dependiendo de la gravedad de la depleción de fosfato. Confusión, debilidad profunda, parálisis, convulsiones y otras secuelas importantes generalmente se limi­ tan a pacientes con concentraciones de fosfato inferiores a 0,8 a 1,0 mg/dF” .La evidencia bioquímica de la lesión muscular se ob­ serva en los primeros 1a 2 días en más de un tercio de los pacientes cuyas concentraciones de fosfato sérico disminuyen a menos de 2 mg/dP,También puede aparecer rabdomiólisis clínica.especial­ mente en el alcoholismo crónico con malnutrición y depleción del fosfato subyacentes^®. Sin embargo, mientras se diagnostica esta si­ tuación, habitualmente aumenta el fosfato sérico por las grandes cantidades de fosfato celular liberadas del músculo lesionado. La insuficiencia respiratoria reversible debida a la debilidad muscular puede ser el preámbulo de la retirada de la asistencia ventilatoria'^'. La insuficiencia ventricular izquierda, la insuficiencia cardíaca y las arritmias ventricuiares aparecen por una hipofosfatemia profunda, pero pueden no ser significativas si el fosfato sérico es superior a 1,5 mg/dP’''“ , La corrección de la hipofosfatemia moderada (nive­ les de fosfato <2 mg/dl) en los pacientes con shock séptico condu­ jo a un aumento importante en la tensión arterial, así como a una mejoría de la función ventricular izquierda y el pH arterial''^. Las secuelas hematológicas de la hipofosfatemia grave incluyen he­ molisis, disfunción plaquetaria con sangrado y función leucocitaria alte­ rada (fagocitosis y citólisis)‘'“ .Los eritrocitos muestran fragilidad aumen­ tada, alteración de la composición de la membrana, rigidez, microesferocitosis y concentraciones reducidas de ATP y 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG)'''^. La reducción del 2,3-DPG en el eritrocito altera la disocia­ ción de la oxihemoglobina,y puede afectar a la liberación de oxígeno a los tejidos. Este problema, junto con la hemólisis acelerada, provoca un aumento sustancial er el gasto cardíaco. El bloqueo de la glucólisis celular se vuelve evidente con concentraciones de fosfato sérico entre 1y 2 mg/dl'*.También se han demostrado en pacientes afectados alteración de la tolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina'*".

Capitulo 2 7 H orm onas y a lteraciones d e l m etabolism o m in eral

Tratamiento La hipofosfatemia aparece habitualmente en las personas con enfermedades agudas y muy graves. De acuerdo con esto, es muy difícil discernir si la hipofosfatemia es responsable de las caracterís­ ticas de la disfunción multiorgánica, muy frecuente en esta pobla­ ción. Por ejemplo,aunque se ha demostrado depresión de los organofosfatos de alta energía intracelulares durante el tratamiento de !a cetoacidosis diabética y la repleción de fosfato conduce a una recuperación más rápida de las concentraciones del 2,3-DPG eritrocitario, no existe acuerdo sobre si el tratamiento con fosfatos agiliza la recuperación, previene las complicaciones o reduce la mortalidad^**"’®. No obstante, debido a que la hipofosfatemia grave se aso­ cia. en varias entidades clínicas, con afectación neuromuscular, cardiovascular y hematológica graves, que son por lo menos par­ cialmente reversibles con la repleción de fosfato, la mayoría coinci­ de, en la actualidad, en que debe adoptarse un umbral relativamen­ te bajo para el tratamiento''*^. La decisión de corregir la hipofosfatemia de forma urgente debe tomarse según la gravedad del déficit de fosfato celular, la presencia de signos o síntomas sugestivos de depleción de fosfato y el estado clínico general del paciente.La presencia de insuficiencia renal (un riesgo de hiperfosfatemiayatrógena),administración concomitante de glucosa intravenosa (sola o como componente de soluciones de hiperalimentación),y el potencial de agudizar la hipocalcemia coexistente también deben considerarse. Está disponible información limitada de ensayos clínicos para predecir la dosis apropiada y la frecuencia de administración de fos­ fato. En los pacientes sin insuficiencia renal grave o hipocalcemia, la administración de fosfato intravenoso a 2-8 mmol/h de fósforo ele­ mento durante 4 a 8 horas, con frecuencia corrige la hipofosfatemia sin provocar hiperfosfatemia ni hipocalcemia''^“^^l En la tabla 27-9 se muestran las guías basadas en la concentración de fosfato sérico. Es esencial que el calcio y el fosfato sérico se monitoricen cada 6 a 12 horas durante y después del tratamiento con fosfato, para detectar consecuencias indeseables y porque muchos pacientes requieren infusiones adicionales para la hipofosfatemia recurrente en las 24 a 48 horas de repleción aparentemente eficaz''®. La hipofosfatemia menos aguda o grave debe tratarse con suplementos de fosfato oral (oenteral) en caso de que sea posible.generalmente de 1,0 a 2.0 g/d (como fosfato elemental) de fosfato neutro de sodio o potasio en tres a cuatro dosis divididas al día (v.tabla 27-6). Sin embaído, en muchos pacientes el tratamiento con fosfato oral se limita por los síntomas gastrointestinales, como las náuseas o la diarrea.

1265

■ Trastornos del metabolismo del magnesio El cuarto catión extracelular más abundante, el magnesio, al igual que el calcio.juega un papel fisiológico importante.particularmen­ te en la función neuromuscular. La importancia del magnesio intracelularen el metabolismo energético, como un cofactor para el ATP y una gran variedad de enzimas y transportadores,se refleja en los varios efectos clínicos globales que acompañan las alteraciones de la homeostasis del magnesio. La hipomagnesemia y la hipermagnesemia están entre los trastornos electrolíticos más frecuentes. Una u otra de estas anormalidades se observa en más del 20% de los pa­ cientes hospitalizados y aún con más frecuencia (esto es. en el 30 al 40%) en los ingresados en unidades de cuidados intensivos''®''.

Hipermagnesemia La homeostasis del magnesio se alcanza principalmente a través de una regulación altamente eficiente de la reabsorción del magnesio tubular en el asa de Henle'.Dado que los riñones sanos pueden excretar grandes cantidades de magnesio (500 mEq/d), las grandes caigas filtradas de magnesio raramente causan hipermagnesemia en los pacientes con insuficiencia renal aguda o crónica^*. El aumento de la caiga de mag­ nesio en estos casos puede ser consecuencia de una ingesta de grandes cantidades de sales de magnesio,clásicamente administradas como ca­ tárticos o antiácidos.o de isquemia o necrosis extensas de partes blan­ das en los pacientes con traumatismos, sepsis, parada cardiorrespiratoria, quemaduras o shock (tabla 27-10). La hipermagnesemia puede aparecer por la administración parenteral de sales de magnesio, como cuando e! magnesio se utiliza para tratar la preeclampsia o como tocolítico^*. Los lactantes de madres con hipermagnesemia pueden mani­ festar hipermagnesemia transitoria, junto con supresión paratiroidea y alteraciones del comportamiento''^^ El uso de preparaciones de mag­ nesio oral como laxantes puede conducir a hipermagnesemia si la ab­ sorción está aumentada por Qeo intestinal, obstrucción o perforación^**. Las manifestaciones clínicas más importantes de la hipermagne­ semia son la vasodilatación y el bloqueo neuromuscular, ambos por la inhibición presináptica y postsináptica de la transmisión neuromuscular^^- Los síntomas y signos generalmente no aparecen a me­ nos que la concentración de magnesio sérico exceda de 4 mEq/Fl

T A B L A 27-10

C A U S A S D E H IP E R M A G N E S E M IA C onsumo excesivo oe magnesio

T A B L A 27-9 T R A T A M IE N T O U R G E N T E D E L A H IP O F O S F A T E M IA

Catárticos, antiácidos, enemas Ahogamiento Adm inistración parenteral de magnesio Irrigantes urológicos ricos en magnesio O bstrucción o perforación intestinal tras consum o de magnesio

C onsiderar Gravedad de la hipofosfatemia Probabilidad de una depleción d e fosfato subyacente Co ndició n clín ica del paciente Función renal Calcio sérico Tratamiento parenteral concurrente (glucosa, hiperalimentación)

M ovilización rápida de partes blandas Traumatismos Shock, sepsis Parada cardíaca Q uem aduras

G uías Excreción alterada de magnesio Fosfato sérico (mg/dl) <2,5 < 1,5 < 1,0

Ritmo de infusión* (mmol/h)

Duración (h)

Fosfato total (mmol)

2,0 4,0 8,0

6 6 6

12 24 48

*Los ritmos están normalizados para una persona de 70 kg. La mayoría de las fórmulas disponibles en Estados Unidos proporcionan 3 mmol/ml de fosfato de sodio o potasio.

Insuficiencia renal Hipercalcem ia hipocalciúrica familiar

Insuficiencia suprarrenal Hipotiroidismo Hipoterm ia

1266

Se cció n V II M e tabolism o m ineral

La hipotensión, habitualmente refractaria a los presores y expansores de volumen, puede ser uno de los signos más precoces de hipermagnesemia progresiva“ “.La letargía, náuseas y debilidad, acompa­ ñadas por la reducción o pérdida de los reflejos tendinosos profun­ dos, pueden progresar a estupor o coma con insuficiencia respirato­ ria o cuadriparesia con concentraciones excesivas de 8 a 10 mEq/1. Es frecuente la hipomotilidad gastrointestinal o el íleo. Puede ob­ servarse enrojecimiento facial y dilatación pupilar. La hipotensión puede complicarse por una bradicardia paradójica relativa y otros efectos cardíacos,incluyendo la prolongación de los intervalos PR, QRS, QTc y la aparición de bloqueo cardíaco y asístele cuando las concentraciones séricas alcanzar los 20 mEq/1. La hipermagnesemia activa los receptores sensibles al calcio (CaSR)en laparatiroides,con lo que suprimen la secreción de PTH^', y en los túbulos renales distales, reduciendo así la reabsorción tubu­ lar de calcio y magnesio. La hipocalcemia grave supera el efecto de la hipermagnesemia en la secreción de PTH, por loque la PTH sérica clásicamente se mantiene dentro de los valores normales, pero aún es inadecuada para la concentración sérica de calcio^. El tratamiento eficaz de la hipermagnesemia requiere la identifi­ cación y la interrupción de la fuente de magnesio,junto con medidas

T A B L A 27-11

para aumentar el aclaramiento de magnesio del líquido extracelular. El uso de catárticos o enemas libres de magnesio para acelerar el aclaramiento del magnesio proveniente del tubo digestivo, junto con una hidratación intravenosa vigorosa.generalmente es útil para rever­ tir la hipermagnesemia-Los casos refractarios, especialmente los que se presentan en pacientes con insuficiencia renal avanzada, pueden requerir hemodiálisis. Se han propuesto como un antídoto eficaz para la hipermagnesemia las infusiones de calcio intravenoso (100 a 200 mg),y hay ejemplos er los cuales esta aproximación aparente­ mente ha sido eficaz.por lo menos de forma temporal^*'''*''“ l

Hípomagnesemía Puede presentarse hipomagnesemia como resultado de una altera­ ción de la absorción intestinal, o más frecuentemente, de un exceso de pérdidas gastrointestinales debidas a dian^a, preparación intesti­ nal, preintervención o drenaje prolongado. Con mayor frecuencia, la hipomagnesemia refleja la reabsorción renal defectiva de magnesio, aunque pueden producirse pasos rápidos al interior de las células, otras pérdidas extrarrenales o la incorporación en el nuevo hueso (tabla 27-ll)-Puesto que sólo el 1% del contenido de magnesio del

C A U S A S D E H IP O M A G N E S E M IA A bsorción i\ testinai alterada de magnesio

Hipomagnesem ia con hipocalcem ia secundaria Síndromes de malabsorción ,S PÉRDIDAS INTESTINAIES DE MAGNESIO Vómitos o diarreas Drenaje intestinal o fístula Preparación intestinal (procedimientos, cirugía) A i TERACIÓN de lA REABSORCION TUBULAR Rl Síndrom es congénitos de p érdida de magnesio Síndrome de Bartter Síndrome de Gitelm an H ip o calcem ia autosóm ica dominante Hipomagnesem ia familiar con hipercalcem ia y neírocalcinosis Hipom agnesem ia con hipertensión e hipercolesterolemia Pérdida aislada de magnesio Enfermedad renal adq uirida Enfermedad tubulointersticial Postobstrucción, necrosis tubular aguda (fase diurética} Trasplante renal Fárm acos o toxinas Etanol Diuréticos (de asa, tlazídicos, osmóticos) Cisplatino Pentamidina Ciclosporina Am inoglucósidos Foscarnet Anfotericina B

DIgoxIna Cituximab lnterleucina-2 Tacrollmus Anorm al •crinas y m etabólicas Expansión de volumen del líquido extracelular HIperaldosteronIsmo (primario, secundario) Secreción inapropiada de la horm ona antidiurética Diabetes mellltus Hipercalcem ia Depleción d e fosfato Acidosis m etabólica HIpertiroidismo O tros Lesión cerebral aguda Q uem adura con fluoruro de hidrógeno Hipotermia Síndrome de Sézary

C ambios rápidos oe magnesio fuera dei líquido extraceluiar R edistribución intracelular Síndrome de la realimentación Corrección de la acidosis respiratoria Recuperación de la cetoacidosis diabética Catecolaminas Parálisis periódica tirotóxica Form ación acelerada de hueso D espués de la paratiroldectomía Metástasis osteoblástica

Tratamiento del déficit de vitam ina D Tratamiento con calcitonina O tras pérdidas Pancreatitis Transfusiones de sangre Q uem aduras extensas Sudoración excesiva Embarazo (tercer trimestre) y lactancia

Capitulo 2 7 H orm onas y a lteraciones d e l m etabolism o m in eral

organismo se encuentra presente en el fluido extraceiular, las medi­ ciones séricas de magnesio total o ionizado pueden no reflejar ade­ cuadamente el magnesio corporal total o el estado de magnesio del compartimento intracelular en tejidos críticos como el músculo. Así, los pacientes con deficiencia tisular de magnesio pueden no mani­ festar hipomagnesemia franca, pero muestran una retención anormal (> 50% en 24 h) del magnesio administrado, una exploración que puede utilizarse para evaluar el estado real de magnesio^’.

Etiología Causas intestinales de hipomagnesemia No es frecuente el déficit selectivo de magnesio dietético y, de he­ cho, es muy difícil que induzca depleción de magnesio de forma experimental al administrar dietas deficientes en magnesio, proba­ blemente debido a que la conservación de magnesio renal es efi­ ciente. Se pueden perder grandes cantidades de magnesio en los estados diarreicos crónicos (este líquido puede contener más de 10 mEq de magnesio por litro) o por fístulas intestinales o drenaje gastrointestinal prolongado. Con mayor frecuencia, el magnesio se atrapa dentro de los jabones de ácidos grasos en alteraciones aso­ ciadas con malabsorción crónica. La investigación de una rara en­ fermedad autosómica recesiva,hipomagnesemia con hipocalcemia secundaria (HHS) condujo a la identificación de la (TRPM6),en forma de un heterooligómero con una proteína de canal estrechamente relacionada (TRPM7), como mediador molecular clave del transporte de mag­ nesio transepitelial intestinal (y tubular renal)^l

transient recep­

tor potential channelprotein

Causas renales de hipomagnesemia Alrededor del 60% de la reabsorción renal de magnesio se produce en la rama gruesa ascendente del asa de Henle, mientras que entre el 5 y el 10% se reabsorbe en los túbulos distales. La investigación sobre la patogenia de varias enfermedades genéticas asociadas con la pérdida renal de magnesio ha identificado vías clave de la absor­ ción de magnesio en estas localizaciones (v tabla 27-11). En la hipomagnesemia familiar con hipercalciuria y nefrocalcinosis las mutaciones con pérdida de función en el gen de la claudina 16 que codifica la proteina paracelina-l,un componente de las uniones estrechas entre las células epiteliales adyacentes altera de manera selectiva la reabsorción paracelular de magnesio de calcio) como respuesta al gradiente de voltaje (lumen positivo) transepiteliaP.En el síndrome de Bartter.las mutaciones inactivadorasen cualquiera de los diferentes transportadores implicados en la reabsorción de cloru­ ro sódico en la rama ascendente ocasionan una pérdida de sal, alte­ ración en el gradiente de voltaje y una alteración similar en la reab­ sorción paracelular de magnesio y de calcio^®*. En la hipocalcemia autosómica dominante, las mutaciones que ocasionan un incremen­ to de sensibilidad de los CaSR a los agonistas catiónicos pueden oca­ sionar hipomagnesemia, así como hipocalcemia, a través de una su­ presión inapropiada, dependiente de CaSR, de la secreción de PTH y de la reabsorción de cationes a nivel tubular renaP. En el síndrome de Gitelman, las mutaciones inactivadoras en el cotransportador NaCl (NCC) luminal sensible a las tiazidas, que se expresa en los túbulos contorneados distales, ocasionan la pér­ dida de cloruro sódico y de magnesio, en este caso con hipocalciufjgsot.'ios.sio La manera por la que la actividad alterada de NCC compro­ mete la reabsorción (transcelular) de magnesio en este segmento no está clara, aunque el ratón NCC (o el ratón normal trata­ do con tiazidas) muestra una expresión tubular distal reducida de la proteína de canal TRPM6 requerida para el transporte normal de magnesio a través de la membrana apicaP^ Las mutaciones en la subunidad FXYD2y de la NaVKVATPasa"" tubular distal basolateral alteran, de manera similar, la reabsorción de sal y magnesio en esta locali2 ación,y explican algunos casos,no todos,de pérdida renal ais­ lada de magnesio’'^ Otro síndrome genético que muestra pérdida de

(y

knockoutde

1267

magnesio renal e hipocalciuria (como en el síndrome de Gitelman) y que, por ello, probablemente implica también un defecto en la fun­ ción tubular dlstal, en asociación con hipertensión e hipercolesterolemia, se asocia con una mutación en el ARNt ADN mitocondrial^'^. Habitualmente la pérdida de magnesio se atribuye a una anor­ malidad adquirida en la reabsorción tubular de magnesio. En las personas sanas, la reabsorción de magnesio es prácticamente com­ pleta varios días después de instituirse una dieta sin magnesio, in­ cluso antes de disminuir sustancialmente el magnesio sérico^’''.Así, el hallazgo de más de 1mEq/d de magnesio urinario en un paciente hipomagnesémico indica un defecto en la reabsorción tubular de magnesio. Las causas de pérdidas tubulares de magnesio primarias adquiridas incluyen diferentes anomalías tubulolntersticiales, la re­ cuperación de una necrosis tubular aguda o de una obstrucción, trasplante renal, diferentes endocrinopatías, alcoholismo y exposi­ ción a ciertos fármacos (v tabla 27-11). La hipomagnesemia o la depleción de magnesio debida a la reab­ sorción renal subnormal puede complicar diversas endocrinopa­ tías, incluyendo el hiperaldosteronismo,el hipertiroidismo y los tras­ tornos asociados con la hipercalcemia,la hipercalciuria o la deple­ ción de fosfato’®^.En el hiperparatiroidismo primario, la PTH estimula el aumento de la reabsorción tubular de magnesio, pero este au­ mento es superado por un defecto tubular directo de la hipercalcemia. Como resultado, la concentración sérica de magnesio en el hiperparatiroidismo primario generalmente es normal o está ligera­ mente reducida.En el hipoparatiroidismo,la concentración sérica y urinaria de magnesio es baja. La depleción de magnesio en el hipoparatiroidismo es consistente con la pérdida o la acción renal de PTH en la retención de magnesio y el efecto estimulador de la 1,25(0H)2D3 en la absorción intestinal de magnesio. La diabetes se encuentra entre los trastornos médicos asocia­ dos con mayor frecuencia con la hipomagnesemia^'^. La gravedad de la hipomagnesemia en los diabéticos se correlaciona con los índices de glucosuria y mal control glucémico^'^ lo que sugiere que las pérdidas urinarias de magnesio por glucosuria pueden ex­ plicar, en parte, la depleción de magnesio. La corrección rápida de la hiperglucemia con insulina provoca que el magnesio entre en las células y disminuya las concentraciones de magnesio extracelular durante el tratamiento. El alcoholismo es otro hallazgo clínico frecuente en el que apa­ rece hipomagnesemia- La depleción de magnesio en el alcoholis­ mo aparece en parte de la deficiencia nutricional de magnesio,falta de calorías en general y cetosis,y pérdidas gastrointestinales debi­ das al vómito o a la diarrea, pero el efecto magnesúrico del alcohol probablemente desempeña el papel principal’'^ Este efecto del al­ cohol es más evidente cuando la concentración sanguínea de alco­ hol aumenta y puede relacionarse con la supresión transitoria de la secreción de PTH^'lOtros factores que pueden contribuir a la hipo­ magnesemia en el alcoholismo incluyen la pancreatitis, la ma­ labsorción, el hiperaldosteronismo secundario, la alcalosis respira­ toria y la elevación de catecolaminas en el plasma que aumentan el secuestro intracelular de magnesio'™. Se han identificado numerosos fármacos que causan un de­ fecto en la reabsorción tubular de magnesio e hipomagnesemia^^ Estos fármacos incluyen diuréticos de todas las clases (especial­ mente los de asa), digoxina, cisplatino, cetoximab, pentamidina, ciclosporina, tacrolimus, interieucina-2, aminoglucósidos, foscarnet y anfotericina B.Habitualmente, la hipomagnesemia inducida por fármacos es leve y reversible, en particular la que se asocia con la terapia diurética. En más de la mitad de los pacientes en tratamiento con cisplatino, se observa una hipomagnesemia a los pocos días o semanas, y apenas la mitad de los que desarrollan la anormalidad presentan hipomagnesemia persistente durante me­ ses o incluso años. La duración media de la hipomagnesemia en los pacientes tratados con cisplatino es de alrededor de 2 meses, pero se ha observado recuperación hasta 2 años después del tra­ tamiento’'®. El cisplatino puede inducir una nefropatía más gene­ ralizada e insuficiencia renal azoémica, pero la pérdida de magne­

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Se cció n V il M etabolism o m ineral

sio parece ser una anormalidad funcional aislada. Hay evidencia de que el síndrome de pérdida renal de magnesio se puede preve­ nir por la administración intravenosa de magnesio (24 a 40 mEq) antes o durante la infusión de cisplatino^'^. Estos hallazgos sugie­ ren que el cisplatino puede alterar selectivamente la reabsorción de magnesio al unirse competitivamente a sitios o células involu­ cradas en la unión y el transporte de magnesio. El magnesio, al igual que el fosfato, es un ion intracelular funda­ mental, y pueden producirse cambios importantes de este ion en el líquido extracelular durante la recuperación de una acidosis respiratoria crónica o cetoacidosis aguda, después de la realimen­ tación, durante la administración de soluciones de hiperalimentación y en respuesta a la elevación de catecolaminas circulantes^^ Otras pérdidas rápidas de magnesio extracel jla r se producen du­ rante períodos de formación ósea acelerada (después de una paratiroidectomía,durante la recuperación del déficit de vitamina D o metástasis osteoblásticas), o como respuesta a las pérdidas de magnesio debidas a pancreatitis, cirugía cardiopulmonar, transfu­ siones masivas, quemaduras extensas,sudoración excesiva, emba­ razo o lactancia.

Consecuencias La mayoría de los signos y síntomas de hipomagnesemia reflejan alteraciones en la función neuromuscular;tetania,hiperreflexla,sig­ nos de Chvostek y Trousseau,temblores, fasciculaciones,convulsio­ nes, ataxia, nistagmo, vértigo, coreoatetosis, debilidad muscular, apa­ tía, depresión, delirio y psicosis'^'” . Los pacientes, generalmente, no están sintomáticos a menos que la concentración de magnesio sé­ rico disminuya por debajo de 1 mEq/1, aunque la aparición de síntomas.al igual que la concentración intracelular de magnesio.no se correlaciona con la concentración de magnesio sérico. Pueden aparecer arritmias auriculares o ventriculares.así como varias anor­ malidades electrocardiográficas (como intervalos PR o QT prolon­ gados, aplanamiento o inversión de la ondaT o elevación del seg­ mento ST). La hipomagnesemia también aumenta la sensibilidad del miocardio a la toxicidad por digitáiicos^^. La hipomagnesemia induce alteraciones importantes en la homeostasis mineral y del potasio que, frecuentemente, agudizan la clínica del síndrome. Los humanos y los animales con deprivación de magnesio desarrollan hipocalcemia, hipocalciuria, hipopotasemia (originando una reabsorción tubular alterada de potasio), y equilibrio positivo de calcio y sodio^'l La corrección sostenida de la hipocalcemia o la hipopotasemia no se puede lograr con la ad­ ministración de calcio o potasio, respectivamente, mientras qje am­ bas alteraciones responden a la administración de magnesio''-'. El mecanismo de la hipocalcemia en la hipomagnesemia puede ser multifactorial-La PTH sérica inadecuadamente normal o dismi­ nuida,a pesar de la hipocalcemia, es frecuente e indica un defecto en la secreción de PTH’^^que es debido a la señal incrementada por las proteínas G asociadas a CaSR, normalmente inhibidas por el magnesio, en el interior de la célula paratiroidea^” Otra evidencia indica que la hipomagnesemia también puede alterar la acción de la PTH en las células diana en el hueso y el riñón, aunque algunos investigadores han observado una respuesta normal, por lo que el tema está controvertido^'^'^^ "^^ La resistencia a la vitamina D también es una característica de la hipomagnesemia^^ Esta anormalidad parece deberse principal­ mente a la alteración de la la-hidroxilación de la 25(OH)D renal, aunque la resistencia de los tejidos a 1,25(OH)jD3 también desempe­ ña un papel” ^ La concentración sérica de 1,25(ÓH)2D3 generalmen­ te es baja durante la hipomagnesemia,la cual resulta de la depleción de magnesio per se, insuficiencia paratiroidea o coexistencia del dé­ ficit de la vitamina D“ ’ “ *.Sin embaído, el déficit de 1,25(OH)2D3 pro­ bablemente no sea la causa principal de hipocalcemia en estos pa­ cientes, porque la hipocalcemia puede corregirse rápidamente (a las pocas horas o días) con la administración de magnesio, antes de cualquier aumento en la concentración sérica de l,25(OH>2D3’2^

Tratamiento La hipomagnesemia leve y asintomática puede tratarse con sales de magnesio oral (MgClj. MgO o MgfOHJj) generalmente administra­ das en dosis divididas con un tota) de 40 a 60 mEq (480 a 720 mg) por día (v tabla 27-6). En ocasiones,aparece diarrea con la adminis­ tración de grandes dosis, pero generalmente no representa un pro­ blema. El gluconato (54 mg de magnesio por gramo) causa menos diarrea™. Los pacientes con malabsorción o pérdidas urinarias de magnesio pueden requerir tratamiento oral crónico para evitar una depleción recurrente de magnesio. Aunque la absorción intestinal de magnesio está muy afectada en la insuflciencia renal^^'’, debe administrarse magnesio oral con precaución,especialmente en los pacientes que reciben terapia concomitante con l,25(OH)2D3La hipomagnesemia sintomática o grave (concentración de magnesio < 1 mEq/1), especialmente si está complicada por hi­ pocalcemia, generalmente refleja un déficit de magnesio de por lo menos 1 a 2 mEq/kg,y se trata con sales parenterales de magnesio. El uso de sulfato de magnesio (MgSO^ intramuscular no se reco­ mienda, ya que las inyecciones son dolorosas y proporcionan poco magnesio (2 mi de MgSO^ al 50% proporcionan solamente 8 mEq de magnesio, en comparación con los déficits de magnesio de más de 100 mEq). Además, debido a que los iones de sulfato libre tam­ bién pueden aumentar la excreción urinaria de calcio, la adminis­ tración intravenosa de cloruro o gluconato de magnesio es la tera­ péutica más adecuada para iniciar el tratamiento parenteral en los pacientes que también presentan hipocalcemia. En los pacientes adultos con hipomagnesemia y función renal normal, generalmente se requiere un ritmo de infusión de 2 a 4 mEq/h (esto es,50 a 100 mEq/d) para mantener las concentracio­ nes de magnesio sérico con concentraciones de 2 a 3 mEq/l’^'-^” . Se pueden administrar de forma segura más de 100 mEq/d durante 2 días sin elevar la concentración sérica de magnesio por encima de 4 mEq/d, mientras que dosis de 200 mEq/d pueden aumentar el magnesio sérico a 4,5 a 5,5 mEq/1, lo cual es excesivo. En pacientes con convulsiones activas u otras indicaciones urgentes, la infusión puede precederse de un bolo de 10 a 20 mEq administrado lenta­ mente, seguido de un ritmo de infusión mayor (10 a 15 mEq/h) so­ lamente durante las primeras 2 horas. Los pacientes con función renal normal pueden excretar más de 400 mEq/d de magnesio en la orina sin presentar hipermagnesemia, pero incluso la insuficiencia renal leve puede limitar la excreción de magnesio. Por tanto, las do­ sis de suplementos de magnesio deben reducirse a la mitad o a un tercio y monitorizarse de forma seriada en aquellos pacientes con función renal comprometida. Es importante destacar que una fracción grande de magnesio pa­ renteral puede excretarse en la orina, incluso en pacientes con déficit profundo de magnesio. La mayoría de estos pacientes excretan del 50 al 75% del magnesio infundido. En los sujetos sanos, la fracción alcanza el 100%®2'.Además,debido a que el equilibrio de magnesio intracelular y extracelular es relativamente lento, generalmente es ne­ cesario continuar la terapia con magnesio durante 3 a 5 días para al­ canzar una repleción adecuada del déficit de 1a 2 mEq/kg. Debido a que el magnesio sérico puede normalizarse antes de que se llenen las reservas corporales, la determinación de la excreción urinaria de magnesio es más fiable para conocer la repleción de magnesio, espe­ cialmente cuando los pacientes se pasan al tratamiento oral. En el contexto de la hipomagnesemia debe considerarse la ne­ cesidad de los suplementos de calcio, potasio y fosfato. El déficit de vitamina D también coexiste con frecuencia,y debe tratarse con vitamina D oral o parenteral o 25(OH)D, No es necesario el uso de l,25(OH)2D3,ya que no acelera la recuperación y puede empeorar la hipomagnesemia por la supresión de la secreción de PTH y, por tanto, promover la excreción renal de magnesio^^". La terapia con magnesio parenteral en los pacientes hipocalcémicos puede pro­ ducir hipofosfatemia por la rápida estimulación de la secreción de PTH. Este efecto es un problema en los pacientes con depleción subyacente de fosfato (como en la malabsorción,el alcoholismo o

Capitulo 2 7 H orm onas y a lteraciones d e l m etabolism o m in eral

la diabetes), en quienes puede provocar una disfunción neuromuscular aguda. La hipofosktemia puede evitarse con el tratamiento concomitante con calcio intravenoso.

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Se cció n V II M e tabolism o m ineral

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iP W M CAPITULO 28

ENFERMEDAD ÓSEA METABÓLICA Joseph A . Lorenzo, Ernesto Canalis Y Lawrence C . Raisz

I Estructura y función del esqueleto, 1281 i Remodelación ósea y su regulación, 1287

I Evaluación clínica de la enfermedad ósea metabólica, 1291 I Osteoporosis, 1294 I Raquitismo y osteomalacia, 1303 I Afectación ósea del hiperparatiroidismo, 1305 í Enfermedad de Paget, 1306 i Osteogénesis imperfecta, 1309

I Osteopetrosis, 1310 I Otros trastornos óseos esclerosantes, 1311 I Displasia fibrosa, 1312

\ Calcificación y osificación extraesqueléticas, 1312

EST R U C T U R A D EL

Y

F U N C IÓ N

ESQ U ELET O

El esqueleto es uno de \> Consiste en una matriz mineralizada y una pequeña pero muy activa fracción celular El esqueleto tiene una función estnjctural y también sirve de depósito de minerales,y como tal desempeña un papel funda­ mental en el mantenimiento de las concentraciones séricas de calcio. El desequilibrio entre las funciones estructurales y de almacenamiento es importante en la fisiopatología de las enfermedades óseas'.

E m b r io lo g ía y a n a t o m ía En el embrión, el desarrollo óseo empieza con la condensación del mesénquima en un primordio de futuros fiuesos. Entonces, se produce la formación de hueso por formación ósea tanto endocondral como intramembranosal El crecimiento de los huesos laicos y de las vértebras comporta la formación de hueso endocondral (fig. 28-1). Este proceso empieza cuando las condensaciones mesenquimatosas se diferencian en cartílago, que luego genera una matriz característica y dirige la inva­ sión de vasos sanguíneos y osteoblastos.Los osteoblastos sustituyen a los condrocitos cuando mueren,y depositan una matriz ósea para sustituir

la generada por los condrocitos. Con el alaigamiento óseo, el cartílago sigue en un área denominada placa epiíisaria,donde se repite este pro­ ceso de fonnación del hueso endocondral. Las células del disco carti­ laginoso en crecimiento proliferan y se hipertrofian.y posteriormente se produce la degradación parcial de la matriz,que más adelante se mine­ raliza. El cartílago es invadido por vasos,y las espíenlas del cartílago mi­ neralizado se cubren de osteoblastos para formar un hueso esponjoso o trabecular (esponjosa primaria). Estas esüucturas se reabsorisen luego y son reemplazadas por discos trabeculares formados completamente de hueso, denominado esponjosa secundaria. En el adulto, es más abun­ dante en los extremos de los huesos laigos y en los cuerpos vertebrales. La formación de hueso intramembranoso se produce en dos ámbi­ tos. En el cráneo y en otras áreas, las condensaciones mesenquimatosas se transforman directamente en células de la estirpe osteoblástica y fo^ man huesos planos. En el collar óseo adyacente a la plantilla cartilagino­ sa de los huesos encondrales,como los huesos largos de las extremida­ des. el hueso también se forma por aposición perióstica. Este hueso también es intramembranoso,porque no sustituye al molde de cartílago. En un primer momento, se forma hueso relatirómente desoi^anizado, peto muy rápidamente se convierte en un hueso laminar más organiza­ do compuesto por capas de osteoblastos bien orientados. La principal diferencia entre la formación ósea endocondral y la intramembranosa es que esta última no utiliza cartílago calcificado como molde directo sobre la que los osteoblastos depositan una matriz ósea verdadera.

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Secc/ón V II M e tabolism o m ineral teínas adicionales, incluidas pequeñas cantidades de otros tipos de colágeno que pueden ser importantes para determinar el tamaño y la orientación de las fibras de colágeno y la interacción del colágeno de tipo 1 con las proteínas no colágenas, que representan alrededor del 10 % de la proteína total del hueso y pueden servir para dirigir la formación de fibras, mineralizar hueso, regular el acoplamiento de células óseas a su matriz y desempeñar un papel en la función de las células que forman y reabsorben hueso (tabla 28-1), La composición proteica de la matriz puede variar, particularmente entre el hueso trabecular y el laminar^. Estas proteínas varían desde proteínas grandes de unión celular (p.ej.,trombospondinay fibronectina) con pesos moleculares superiores a 400 kDa, hasta proteínas pequeñas, dependientes de vitamina K gamma
TABLA 28-1

PROTEÍNAS N O CO LÁ G EN O DEL HUESO

Nombre

Posible función P roteínas que contienen Acido y -carboxiclut Amico

Osteocalcina Figura 28*1 ■ Pasos en la formación del hueso endocondral. CC; cartíla­ go calcificado; F: formación; LB: hueso lamelar; R: resorción; Re; re­ cambio; W B ; hueso trabecular. (Redibujado de\ Barón R. Anatomy and ultrastructure of bone. En: Favus M) [ed]. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, 2.‘ ed. New York, Lippincott-Raven, 1993:3-9. Copyright 1993, American Society for Bone and Mineral Research.)

El hueso cori:ica! es hueso denso que se encuentra, por ejemplo, en la caña de los huesos largos. Representa el 80% de la masa es­ quelética. determina su forma y proporciona la mayor parte de su resistencia. El modelado del hueso cortical altera la forma esqueléti­ ca (vfig.28-1).Durante el crecimiento óseo longitudinal,la formación aposicional de hueso endocondral y perióstico determina la longi­ tud y anchura de los huesoslA medida que se forma hueso nuevo, adopta una forma por un proceso denominado modelado, que reali­ zan ios osteoblastos y los osteoclastos, de forma que se produce un aumento neto de masa ósea,con una forma parcialmente esculpida por los osteoclastos que reabsorben hueso. El modelado está influido por fuerzas mecánicas, y aumenta durante la etapa de crecimiento rápido de la adolescencial La amplia corteza en la placa epifisaria de los huesos largos debe reabsorberse, porque estos huesos se alar­ gan para mantener una estructura tubular estrecha de la diáfisis. A diferencia del modelado óseo, el remodelado óseo es un proceso muy regulado, que produce una reabsorción coordinada y formación de hueso. Se realiza en unidades multicelulares básicas durante la vida. El remodelado es más activo,y se produce antes en el hueso esponjoso que en el hueso cortical^En los animales pequeños,como los roedores, el hueso cortical puede seguir en un sistema laminar simple. En los ani­ males grandes y en los humanos, el hueso cortical laminar simple es sustituido gradualmente por un remodelado haveisiano para formar osteonas cilindricos de hueso laminar rodeados de vasos sanguíneos.

■ Q u ím ica de la m atriz y los m inerales La matriz ósea consta de fibras de colágeno de tipo 1 dispuestas en series ordenadas (láminas) en capas con diversas orientaciones, que pueden añadirse a la fuerza de la matriz. Ésta contiene muchas pro­

Proteína Gla de matriz

Puede regular la maduración del hueso mineral. Regulador negativo de la formación ósea Inhibe la mineralización

G lucoproteínas que CONTí ENEN RGD Fibronectina Trombospondinas

Vitronectina Fibrilina Osteopontina

Sialoproteína ósea

Se une a las células. Se une a la gelatina y al colágeno Adhesión celular. Se une a la heparina, al colágeno tipo 1, la trombina y la laminina Adhesión celular. Se une al colágeno y a la heparina Puede regular la formación de las fibras elásticas Se une a las células. Regula el efecto del estrés mecánico sobre los osteoclastos y osteoblastos Se une a las células y al calcio. Puede iniciar la mineralización G lucoproteInas

Fosfatasa alcalina Osteonectina Tetranectina

Hidroliza los inhibidores de la mineralización Se une a los factores del crecimiento. Puede regular la mineralización Puede regular la mineralización P roteínas q ue contienen G A G

Biglucano Decorina Fibromodulina Osteoadherina Hialuronano

Puede unirse al colágeno y al TGF-p Se une al colágeno y puede regular el diámetro fibrilar. Se une al TCF-p Se une al colágeno y puede regular el diámetro fibrilar. Se une al TCF-P Promueve la adhesión celular mediada por las integnnas Sintetizado durante la formación ósea precoz. Puede capturar espacio destinado a convertirse en hueso

TGF-p: factor de transformación del crecimiento [}. Adaptado de: Liam IB, Stein CS, Canalis E, et al Bone formation osteoblast lineage cells, growth factors, matrix proteins, and the mineralization process. En: Favus MI (ed). Primer on the Metabolic Bone Disorders of Mineral Meta­ bolism, 4.’ ed. Philadelphia, Lippicott Williams & Wiikins, 1999:14-29,

Capitulo 28 En ferm ed ad ósea m etabólica

proteínas contienen cantidades variables de hidratos de carbono,y se denominan glucoproteínas o proteoglucanos,Las proteínas no coláge­ nas del hueso habitualmente están altamente fosforiladas, lo que permite que se unan al calcio y regulen la mineralización. El uso de deleción dirigida de genes en modelos murinos experimentales ha aportado información importante sobre la función de las proteínas no coiágenas.Fbr ejemplo,las mutaciones anuladoras del gen de la osteorectina producen osteopenia, indicando que esta proteína de la matriz es importante para mantener una estructura ósea normaP.

la triple hélice. El procolágeno se libera a las cisternas del retículo endoplásmico nagoso.se empaqueta en el aparato de Golgi y se se­ grega extracelularmente. Los péptidos procolágeno se eliminan por peptidasas específicas, produciendo moléculas de colágeno ma­ duras insolubles, que se estabilizan posteriormente por entrecruza­ mientos intramoleculares e intermoleculares. Los principales entrecnjzamientos se forman por residuos de lisina e hidroxílisina, que constituyen finalmente estructuras anulares de piridina.

Mineralización

Síntesis de colágeno El colágeno de tipo 1es la proteína más abundante de la matriz ósea, y es una molécula insoluble, rígida, tipo bastón, compuesta por dos cadenas a l y una cadena 0 2 **^Las cadenas de colágeno constan de tripletes de repetición de aminoácidos con glicina cada tres posiciones.y un alto contenido de prolina y lisina (fig.28-2).Las dos cadenas a l y la o 2 del colágeno forman una triple hélice que es estabilizada por la hidroxilación de ciertos residuos de prolina y lisina; este proce­ so requiere ácido ascórbico.El colágeno es sintetizado como propéptido soluble con grandes extensiones no helicoidales en los extremos carboxi y aminoterminales.El también contiene puentes disulfuro en la terminal COOH que ayudan a iniciar la formación de

procolágeno

t-OH J-O H A o - G a l- G IC G al- 0 - |

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(-OH

(-OH

El hueso mineral está formado por cristales de hidroxiapatita peque­ ños e imperfectos, que contienen carbonato, magnesio, sodio y pota­ sio. La mineralización se inicia por dos mecanismos distintos. La mi­ neralización inicial del cartílago calcificado y de las membranas óseas probablemente se produce a través de las vesículas de la ma­ triz'®. EÍtos cuerpos unidos a la membrana se liberan de los condrocitos y osteoblastos, contienen fosfatasa alcalina y pueden formar un nido de cristalización. Por el contrario, en el hueso laminar, las fibras de colágeno se empaquetan fuertemente,y con poca frecuencia se observan las vesículas de la matriz. La mineralización no se produce inmediatamente después de la deposición de colágeno, y hay una capa de 10 a 100 pm de osteoide no mineralizado entre el frente de mineralización y los osteoblastos. Fbsiblemente, son necesarios cam­ bios en el empaquetamiento de las fibrillas y en la composición de las proteínas no colágeno para la mineralización. La mineralización de las fibrillas de colágeno comienza en las zonas/luecos, donde hay más lugar para que se acumulen los iones inorgánicos (fig.28-3).Lá mineralización requiere calcio,fosfato y fosfatasa alcalina. La fosfata­ sa alcalina probablemente actúa para hidrolizar inhibidores locales de la mineralización, como el pirofosfato. El proceso de mineraliza­ ción está alterado en los casos de deficiencia de vitamina D, si el producto fosfocálcico está disminuido y en la hipofosfatasia,un tras­ torno por mutaciones en los genes de la fosfatasa alcalina.

Degradación del colágeno Como parte del proceso de remodelado óseo,el colágeno se descom­ pone y se degrada por la acción de un grupo de proteasas,denomina­ das metaloproteasas de la matriz (MMP),que pue­ den iniciar la partición de las fibras de colágeno con un pH neutn3,y son fundamentales en el proceso de degradación del colágeno,la des­ composición de la matriz y el remodelado óseo. Se han descrito tres colagenasas: colagenasa 1 (MMP-1), 2 (MMF-8) y 3 (MMP-13)'' ' l Los osteoblastos humanos expresan los genes de la colagenasa 1 y 3. Los osteoblastos no estimulados segregan cantidades limitadas de colagenasa,y los cambios en la síntesis de colagenasa se correlacio­ nan con cambios en la reabsorción ósea. La colagenasa tiene una función crucial en el remodelado óseo. Los ratones con deleciones del gen de la colagenasa 3 o con mutaciones del gen del colágeno a l ‘ de tipo l,que causan resistencia a la partición de la colagenasa 3, no consiguen reabsorber hueso después de la exposición a la hormo­ na paratiroidea (PTH)‘^.La síntesis de colagenasa por los osteoblastos está regulada por las hormonas y citocinas presentes en el miententomo óseo que actúan por mecanismos ü-anscripcionales y postranscripcionales'''. Las colagenasas pueden causar la descomposición inicial de la molécula de colágeno, pero la degradación completa de colágeno requiere la acción de otras proteasas. como las catepsinas,

colagenasas. Son

B ! __

J

'

Figura 28-2 ■ Síntesis y ensamblamiento de las fibrillas de colágeno. A, Modificaciones intracelulares postraduccionales de las cadenas proalfa, asociación de dominios propeptídicos y doblándose en una conformación en triple hélice. Gal: galactosa; Glc: glucosa; G lc Nac: N-acetilglucosamina; (Man)n: mañosa. B, Escisión enzimática de pro­ colágeno a colágeno, formación de monómeros de colágeno a fibrillas y entrecruzamientos de las fibrillas. {Modificado de: Prockop DJ, Klvlrikko K. Heritable diseases of collagen. N EngI | Med 1984;311;376-386.)

■ Diferenciación y función de los osteoblastos

osteoblastos,

El hueso se forma por los que son células altamente di­ ferenciadas que tienen características únicas (fig. 284)'^. Los osteo­ blastos derivan de las células mesequimatosas, presentes en el microentornoesquelético'lPueden aparecer precursores osteogénicos en la circulación,pero se originan en el tejido esquelético,y no se ha

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Se cció n V II M e tabolism o m ineral

Zona hueca

Zona hueoa

\\f / Figura 28-4 ■ Micrografía de hueso del cráneo de una rata que muestra osteoblastos maduros con su retículo endoplásmico rugoso y un gran aparato de Golgi (a); un osteocito dentro del hueso [b) y células menos diferenciadas que pueden representar un preosteoblasto (c). (Cortesía del Dr. Marijke E. Holtrop.) Figura 28-3 ■ El ordenamiento de las moléculas individuales de las fibras de colágeno provoca unas zonas huecas entre la cabeza de una molécula y la cola de la siguiente. La deposición mineral (abajo) comienza en las zonas huecas. (De: Climcher M|, Krane SM. Treatise on Collagen 2, part B. New York, Academic Press, 1968:67-251.)

documentado bien su contribución en la formación ósea'’.Las célu­ las osteoprogenitoras (o preosteoblastos) se replican y diferencian en osteoblastos activos, que pueden presentar características fenotípicas variables'^. Ibr ejemplo, los osteoblastos en desarrollo precoz y durante la reparación producen hueso trabecular, mientras que los osteoblastos más maduros producen hueso laminar. La actividad de los osteoblastos puede variar durante la formación ósea. Algunas cé­ lulas son grandes, densamente empaquetadas,y producen una gran cantidad de matriz en un área pequeña. Otras son más planas y pro­ ducen matriz en menor cantidad en un área más grande. No obstante, todos los osteoblastos diferenciados comparten ciertas característi­ cas. Se conectan por uniones y contienen una red densa de re­ tículo endoplásmico rugoso y un aparato de Golgi grande. Segregan proteínas colágeno y no colágeno de una forma orientada y produ­ cen más colágeno tipo I y fosfatasa alcalina que otras células mesenquimatosas. Algunos productos, como la osteocalcina,son produci­ das casi exclusivamente por los osteoblastos; otros, como la osteopontina,son producidos por un número limitado de tipos celulares. Por consiguiente, los cambios en las concentraciones séricas de osteocalcina reflejan cambios en la actividad osteoblástica. Los osteoblastos maduros tienen una capacidad finita para produ­ cir matriz,y la formación de hueso se mantiene por la nueva llegada de poblaciones celulares a la superficie celular. El número y función de osteoblastos está determinado por hormonas y señales locales. Algunos actúan como mitógenos celulares clásicos, y aumentan la

gap

población de células preosteoblásticas, algunos determinan su dife­ renciación en osteoblastos maduros,y otros modifican la función de las células maduras'*. El destino final del osteoblasto maduro es la muerte por apoptosis.Sin embargo, un osteoblasto puede incrustarse en la matriz como un osteocito, o puede convertirse en células de revestimiento plano, que cubren un gran porcentaje de la superficie del hueso cor una fina capa citoplásmica. La estnoma de la médula ósea contiene células pluripotenciales con potencial para diferenciarse en varias células de estirpe mesenquimaioblastosyadipocitos'^.El feno­ tipo celular final depende de las señales presentes en el microentomo celular y sus efectos sobre las señales intracelulares y la expresión génica. Les factores de transcripción son proteínas nucleares,y algunos desempeñan un papel en la determinación del destino de las células indiferenciadas. La proteína de unión potenciadora de CCAAT (C/EBP) P y 6 tiene un papel esencial en la diferenciación celular hacia la estir­ pe de los adipocitos, mientras que el factor de transcripción relaciona­ do con runt (1 íunx-2 ) interpreta un papel principal en la diferenciación celular hacia la estirpe osteoblástica'®-^. La disrupción génica dirigida de Runx-2 produce una maduración desoi^anizada de condrocitos y una falta completa de formación ósea por una detención del desarro­ llo de los osteoblasto^*.Osterix es un factor de transcripción adicional necesario para la formación de hueso endocondral e intramembranoso,y los ratones carentes de osterix no consiguen desarrollar un esque­ leto mineralizado por una detención de las últimas fases de la diferen­ ciación de los osteoblastos. Las interacciones entre factores nucleares son pasos comunes en la regulación de la transcripción y la diferenciación^^ El osterix se asocia y actúa en colaboración con el factor nu­ clear de células! activadas (NFAT),un factor que regula la osteoblastogénesis y la osteoclastogénesis^^. C/EBP pueden interaccionar con

Capitulo 28 En ferm ed ad ósea m etabólica

Runx-2 y con la familia de proteínas del activador de la transcripción (ATF)/proteína de unión al elemento de respuesta (CREP) al monofosfato de adenosina (AMP) cíclico. El ATF 4 desempeña un papel funda­ mental en la función osteoblástica posterior,y su actividad está regula­ da por una proteína de unión de la región de acoplamiento a la matriz nuclear,SATB2, que interacciona con ATF 4 y Runx-2 para regular la di­ ferenciación de los osteoblastos^''. En la conversión de osteoblastos a osteocitos interviene una re­ ducción,pero no una pérdida completa,de la actividad metabólica^=. Una característica crítica es el desarrollo de una red extensa de co­ nexiones citoplasmáticas. l/)S osteoblastos tienen múltiples proyec­ ciones celulares que se conectan con los osteocitos subyacentes a través de unos canalículos pequeños. Cuando se ha completado la mineralización, las proyecciones persisten como conexiones entre los osteocitos (fig.28-5). Este sincitio es muy importante para mante­ ner la viabilidad de los osteocitos, que de otra manera se separarían del líquido extracelular,y para la señalización por osteocitos. Inicialmente, los osteocitos continúan sintetizando colágeno y desempeñan un papel en la mineralización. Más adelante, el princi­ pal papel del sincitio osteocitos-osteobiastos podría ser el de percibir las fuerzas mecánicas^®. Los osteocitos probablemente perciben la deformación ósea y proporcionan señales para el remodelado adaptativo del tamaño y la forma del hueso^^ Según una hipótesis, los es­ fuerzos pequeños producen la secreción de líquidos en los cana­ lículos entre los osteocitos. Este efecto puede resultar en !a se­ ñalización intraceluiar por cambios en los canales de iones o en la producción de moléculas biológicamente activas. Las regiones de microlesión ósea contienen osteocitos apoptósicos,que pueden pro­ porcionar señales para ei inicio del remodelado óseo por los osteoclastos y la eliminación posterior del hueso dañadol Los osteocitos también expresan reguladores de la función de los osteoblastos, como la esclerostina, un inhibidor de la señalización de Wnt. Las células de la estirpe osteoblástica son importantes no sólo para la formación de hueso sino también para el inicio de la reab­ sorción. Los osteoblastos y los osteocitos maduros pueden desem­ peñar un papel en la activación de la reabsorción. La mayoría de factores hormonales que estimulan la reabsorción ósea actúan en células de la estirpe osteoclástica, que liberan el ligando del receptor del activador del factor nuclear k B (RANKL) y el factor estimulante de las colonias 1 (CSF-l),que son esenciales en la osteoclastogénesis.Los osteoblastos también producen factores que regulan la reab­ sorción ósea, como citocinas, prostaglandinas y factores de creci­

Figura 28-5 ■ A, Sección de una osteona. B, Cultivos celulares de un hueso de ave en el que se muestran osteocitos y sus co­ nexiones citoplásmicas. (De Aarden EM, Burger EH, Nijweide PJ. Function of osteocytes and bone. | Cell Biochem 1994; 55:287-299. Reproducido con permiso de Wiley-Liss, Inc., a subsidiary ol^John Wiley & Sons, Inc.)

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miento. En cultivo celular, ei contacto entre células osteoblásticas y hemopoyéticas parece necesario para la formación de osteoclastos (fig.28-6).Los osteoblastos también pueden interpretar un papel en el inicio de la reabsorción ósea por liberación de colagenasas,otras metaloproteinasas y el activador del plasminógeno. Estas enzimas pueden eliminar proteínas de la superficie del hueso, hecho que evita el acceso de los osteoclastos a la matriz mineralizada. Los os­ teoblastos también pueden influir en el desarrollo y el manteni­ miento de la médula, porque las células de la estirpe osteoblástica son fuente de factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas que pueden actuar sobre las células hemopoyéticas.

■ D iferenciación y función de los osteoclastos Los osteoclastos derivan de las células progenitoras hemopoyéticas y parecen de origen mieloide. Las células madre hemopoyéticas bajo la dirección de las citocinas y posiblemente interacciones celulares expresan factores de transcripción que definen su compromiso con la estirpe de osteoclastos. El factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y el factor estimulante de las co­ lonias 1 (factor estimulante de las colonias de macrófagos [M-CSF]) parecen ser importantes citocinas que regulan la replicación y el de­ sarrollo de células progenitoras de la médula ósea capaces de dife­ renciarse en osteoclastos. Además, también se necesita la expresión del factor de transcripción P U I para que se desarrolle la célula pre­ cursora de los osteoclastos^. En la médula ósea, la célula precursora de los osteoclastos es multipotencial y puede diferenciarse en monocito-macrófagos, células dendriticas o preosteoclastos^. Estos últimos se fusionan para formar osteoclastos multinucleados muy diferencia­ dos que reabsorben hueso (v.fig.2 & í).La progresión a través de la vía de los osteoclastos probablemente comporta múltiples hormonas locales y sistémicas que podrían incluir l-25
receptor activador del ligando del hctor nuclear

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Figura 28-6 ■ Formación de osteoclastos. Los osteoclastos se forman de las células precursoras de los osteoclastos que derivan de las células de estirpe hemopoyética. Estas células expresan C-FMS (el receptor para M-CSF) y RANK, y se adhieren a las células de la estroma/osteoblásticas que expresan M-CSF (ambas unidas a la membrana y solubles), RANKL unido a la membrana y O PG bajo la influencia de estimuladores de la resorción (PTH, 125-Vit D, IL-1, TNF, IL-6, lL-11 o prostaglandinas [PG]). Si las células de la estroma o las células osteoblásticas producen más RANKL que OPG, se forman y se activan osteoclastos, aumentando la resorción ósea. Si las células de la estroma o células osteoblásticas producen más O PG que RANKL, el O PG se une al RANKL disponi­ ble y se evita la nueva formación osteoclástica. Durante los estados de inflamación, los linfocitosT se activan y producen RANKL unido a membranas y soluble, que por otra parte pueden estimular la resorción ósea mediada por los osteoclastos. También se ha demostrado que la IL-1 y el TNF aumentan los efectos de RANKL y M-CSF sobre la forma­ ción de osteoclastos y la resorción ósea al estimular directamente las células precursoras de los osteoclastos y los osteoclastos maduros. IL; interleucina; M-CSF; factor estimulador de las colonias de macrófagos; O PG : osteoprotegerina; PTH: parathormona; RANK: receptor activador del factor nuclear kP; RANKL: ligando RANK; TNF: factor de necrosis tumoral; 1,25-vit D: 1,25-dihidroxivitamina D.

to de los linfocitos T activados, pero se ha descubierto que es un estimulador importante de ia osteoclastogénesis. La producción de RANKL por las células de linea osteoblástica está estimulada esencialmente por todos los agentes que aumentan la formación osteoclástica. incluyendo la PTH. la 1.25(OH)jD. las prostaglandinas y varias citocinas. Los ratones que carecen de RANKL no forman osteoclastos y presentan osteopetrosis. Fbr el contrario, la inyección de RANKL en los ratones estimula la forma­ ción de osteoclastos y la reabsorción ósea. El RANKL se produce como una proteína de membrana. Sin embargo, en los linfocitos T activados, el RANKL se escinde de la membrana celular y se libera como un factor soluble^*.Aún no está claro si se producen procesos similares en las células osteoblásticas, aunque hay evidencia de que la separación y la liberación del RANKL soluble aparece en las células malignas que invaden el hueso. Además del RANKL, las células de la línea osteoblástica producen un inhibidor de la osteoclastogénesis, llamado (OPG). La OPG es un receptor soluble del RANKL que une este ligan­ do y previene la interacción de RANKL con su receptor bloactivo RANK. La OPG se produce ampliamente. En los cultivos de médula ósea,un gran número de estimuladores de la reabsorción,incluyendo la PTH, ia l,25(OH)2D y la prostaglandina (PGEj), inhiben la pro­ ducción de OPG. Por tanto, para estos factores existe una relación re­ cíproca entre la estimulación de RANKL y la inhibición de OPG que causa la activación de la osteoclastogénesis y el aumento en la resor­

osteoprotegerina

ción ósea. Los ratones deficientes en OPG tienen osteoporosis, mien­ tras que los ratones que sobreexpresan OPG pesentan un aumento en la densidad ósea. Estos resultados, junto con los de los ratones deficientes en RANKL o ratones a los que se inyecta RANKL, de­ muestran que la reabsorción ósea mediada por los osteoclastos está muy regulada por las acciones combinadas de RANKL y OPG. El receptor activo de RANKL es RANK, un miembro de la superfamilia del receptor deTNELos osteoclastos y sus células precurso­ ras inmediatas expresan RANK, que es inducido por M-CSF^l La unión de RANKL a RANK activa una serie de vías intracelulares que activan el factor nuclear kB (NF-kB) y proteincinasas activadas por mitógenos (MAP),además del factor nuclear de célulasT activadas (NFAT) y la familia de proteína activadora 1 (AP-l) de factores de transcripción. Los factores asociados al receptor de TNF (TRAF^ y en concreto TRAF-6 , se unen a RANK intracelularmente e intervie­ nen en las respuestas del RANK. Los ratones deficientes en TRAF-6 , igual que los deficientes en RANK, desarrollan osteopetrosis. Ade­ más de sus efectos en el hueso, el sistema RANKL-RANK interviene en la función de los linfocitos, además del desarrollo de ganglios linfáticos y mama. Los osteoclastos maduros expresan RANK. y el tratamiento de estas células con RANKL inhibe la muerte celular programada (apoptosis) y estimula la actividad resortiva“ . Además de RANKL, el M-CSF es esencial para la formación de los osteoclastos. Los ratones carentes de M-CSF presentan osteopetrosis y pocos osteoclastos^-En los cultivos de células precursoras de osteo­ clastos, tanto el M-CSF como el RANKL deben estar presentes para que se formen osteoclastos maduros. El M-CSF aumenta la produc­ ción de RANK en los precursores de los osteoclastos e inhibe la apop­ tosis de los precursores de ios osteoclastos y los osteoclastos madu­ ros. El receptor para M-CSp c-fms.está presente tanto en los precurso­ res de los osteoclastos como en los osteoclastos maduros^^^La unión de c-fms por el M-CSF activa la actividad de la tirosincinasa en el re­ ceptor e inicia una serie de procesos intracelulares. También está claro que existe una serie de moléculas coactivadoras que son fundamentales para el desarrollo de los osteoclastos. En­ tre ellas se encuentran miembros de la familia del motivo de activa­ ción basado en el inmunorreceptor de la tirosina (TTAM), llamado subunidad 7 común del receptor FC (JCRy) y proteína activadora de DANX 12 (DAP-12). Estas proteínas intracelulares interaccionan con proteínas del receptor de membrana, del receptor asociado con os­ teoclastos (OSCAR) y del receptor desencadenante expresado en las células mieloides 2 CTREM-2),respectivamente,en las células precur­ soras de osteoclastos. Los ratones deficientes en FCR7 y DAP-12 tienen osteopetrosis y formación deficiente de osteoclastos, a pesar de su capacidad de expresar RANKL, RANK, M-CSF y c-fms'' ''. La formación de células multinucleares similares a los osteoclastos in vitro requiere tanto precursores hemopoyéticos como células de tipo osteoblástico. In vivo o en cultivos con hueso desvitalizado, los preosteoclastos mononucleares se adhieren a la superficie ósea y for­ man osteoclastos multinucleados por fusión. La acumulación de nú­ cleos adicionales en los osteoclastos por fusión continúa mientras las células reabsorben el tejido óseo activamente. El ciclo de vida de los osteoclastos es limitado. Cuando los osteoclastos se vueiven inactivos, mueren por apoptosis. Las hormonas que aumentan la resorción ósea pueden retrasar la apoptosis,y los inhibidores de la resorción pueden acelerarla. Los mecanismos que limitan la extensión de la resorción osteoclástica no se conocen por completo, pero puede intervenir la inhibición por los iones de calcio, los cuales se acumulan bajo la su­ perficie de resorción de los osteoclastos o por los factores inhibidores locales, como el factor de transformación de crecimiento p (TGF-P), que se libera y se activa durante la resorción. El osteodasto maduro es una célula específica y altamente espe­ cializada (fig.28-7).Generalmente,contiene de 10 a 20 núcleos,pero pueden observarse osteoclastos gigantes con más de 100 núcleos en la enfermedad de Paget o en los tumores de células gigantes del hue­ so. El gran tamaño de los osteoclastos prc)bablemente es esencial para su función resortiva. Las mejores pruebas proceden de estudios de la proteína transmembrana específica de células dendríticas

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carbonato en la membrana basolateral del osteoclasto. Las bombas de iones pueden transportar e! calcio disuelto desde la superficie ósea a través de la célula al líquido extracelular. Sin embargo, el calcio también puede alcanzar el líquido ex­ tracelular directamente si se interrumpe la zona aislada. Las enzimas proteolíticas producidas por los osteoclastos incluyen enzimas lisosómicas y metaloproteinasas. Las proteasas lisosómicas degradan el colágeno en un pH bajo presente en el área del borde ondulado. La catepsina K es probablemente la más importante de éstas^^.Las metaloproteinasas.que son activas en un pH neutro.también se han detec­ tado en los puntos de resorción^'. Los productos de la resorción son transportados a través de la membrana de borde ondulado y excreta­ dos a través de la membrana basolateral del osteoclasto por un pro­ ceso denominado íronsc/íosií'^. En el hueso trabecular,los osteoclas­ tos reabsorben característicamente a una profundidad limitada, y entonces se mueven de forma lateral para producir áreas de resor­ ción irregulares similares a un disco, que se denominan En la remodelación cortical, la resorción es más larga, posi­ blemente debido al recambio de los osteoclastos de las células hemopoyéticas a través de los canales haversianos.

Howship.

lagunas de

REMODELACIÓN ÓSEA Y SU REGULACIÓN___________________ Figura 28-7 ■ Elementos funcionales del osteoclasto totalmente dife­ renciado. Los osteoclastos se acoplan al hueso a través de podosomas que contienen integrina av|J3. Los protones se generan por las acciones de anhidrasa carbónica II {CA II), que es transportada hacia el espacio de resorción por la «bomba de protones* H--ATfósa de tipo vacuolar. Un canal de cloro acoplado a la bomba de protones facilita la neutralidad de la carga a través de la membrana, mientras que el intercambio pasivo de cloro por bicarbonato en la membrana basolateral elimina el exceso de bicarbonato. La catepsina K es una importante enzima para la eliminación de los componentes orgánicos de hueso en el entorno ácido del espacio de resorción. (Reproducido de: Tolar), Teitelbaum SL, Orchard P|. Osteopetrosis N EngI J Med 2004;351:2839-2849.)

(DC-STAMP),dado que la inhibición de esta ptoteína osu deficiencia completa en modelos de ratón produce la generación sólo de osteo­ clastos mononucleares, con alteración de la actividad resortiva^^'^*La capacidad de los osteoclastos de reabsorber hueso depende de su capacidad de aislar una región de la superficie ósea del líquido extracelular y producir un entorno local que pueda disolver mineral óseo y degradar la matriz.También es básico que el osteoclasto se polarice y produzca una membrana basolateral opuesta al espacio de resorción que facilita la excreción de productos de reabsorción. El aparato de reabsorción consta de un área central de borde ondulado, que segre­ ga iones de hidrógeno y enzimas proteolíticas, rodeado por una zona clara o de cierre er una estructura llamada podosoma. El podosoma contiene actina filamentosa unida a la integrina avp3,y ancla la célu­ la a la superficie ósea. El osteoclasto se une al hueso por interacción de integrinas en el podosoma con proteínas no colágenas, como vitronectinay osteopontina en la matriz. La acidificación del espacio de reabsorción adyacente a la membrana de borde ondulado requiere que los osteoclastos ten­ gan una bomba de protones vacuolar (H*-ATPasa) y un canal de cloro cuya carga se acopla a la secreción de a través de la mem­ brana ondulada para conservar la neutralidad de los electrones. Estas bombas H^-ATPasa de osteoclastos son similares a las bombas de protones vacuolares que acidifican los orgánulos intracelulares, pero en el osteoclasto se exteriorizan para aumentar la concentra­ ción de iones de hidrógeno extracelular en el espacio de resorción®. Los iones de hidrógeno se disocian del ácido carbónico.que es sin­ tetizado por la anhidrasa carbónica 11; e! bicarbonato generado por esta disociación se elimina de la céluia por intercambio cloro-bi­

El remodelado óseo es un proceso regulado temporalmente produci­ do por la resorción y la formación coordinada de tejido esquelético realizado en unidades multicelulares básicas’.El remodelado óseo se produce a lo largo de la vida. Las señales que determinan el destino, función y muerte de células de la estirpe de osteoclastos y osteoblastos definen las poblaciones de células que reabsorben y forman hue­ so en las unidades multicelulares básicas.Aquí, los osteoblastos apare­ cen en lugares dejados por los osteoclastos, un proceso denominado acoplamiento. Cuando finaliza la resorción por los osteoclastos. la su­ perficie resortiva es cubierta poruña fina capa de cemento,donde los osteoblastos se unen para formar hueso y llenar la cavidad^-^. El ciclo de remodeiaciór puede dividirse en cuatro pasos: 1 ) activación; 2 ) resorción;3) reversión,y 4) formación (figs.28^y28-9). Se observan secuencias similares en el remodelado trabecular y cortical, aunque el remodelado es más activo en el hueso trabecular®. En los adultos jóvenes, este ciclo está estrechamente relaciona­ do, y la cantidad de hueso nuevo formado por los osteoblastos es igual a la cantidad reabsorbida por los osteoclastos. Sin embargo, cuando la resorción aumenta y ya no se mantiene la formación, se produce pérdida ósea y, finalmente, osteoporosis. Durante la meno­ pausia, las mujeres remodelan hueso a una mayor velocidad que en la premenopausia.Sin embargo,debido a que estos ciclos de remo­ delación no están equilibrados (la reabsorción es mayor que la for­ mación),se produce una pérdida progresiva de hueso''^. Aunque el 80% de la densidad ósea la representa el hueso cor­ tical, la superficie de hueso cortical es solamente una quinta parte del hueso esponjoso. Además, están disponibles más células precur­ soras osteoclásticas de hueso esponjoso y en las superficies del endostio del hueso cortical que en el hueso cortical o la superficie perióstica.Como consecuencia, el recambio óseo es mayor en esta superficie que en las del hueso perióstico, que habitualmente se somete a poca remodelación. Sin embaído, la reabsorción subperióstica puede activarse en el hiperparatiroidismo, y los preosteoblastos de la superficie perióstica pueden activarse más adelante y causar un aumento en el diámetro perióstico de los huesos largos, relacionado con la edad. Esta expansión perióstica puede mante­ ner la fuerza ósea y compensar las pérdidas de la superficie del endostio y del hueso esponjoso. El remodelado puede activarse por factores sistémicos y locales. Es necesario mantener la fuerza esquelética y contribuir al mante­ nimiento de las concentraciones séricas de calcio. Los cambios en la fuerza mecánica pueden activar el remodelado para mejorar la

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de osteocitos con la edad puede alterar esta respuesta^^.Las hormo­ nas sistémicas influyen en el remodelado óseo para regular el movi­ miento del mineral del hueso al líquido extracelular para mantener las concentraciones séricas de calcio y como parte de sus efectos globales en el crecimiento. Durante el crecimiento puberal,el mo­ delado y el remodelado óseo se intensifican, correlacionándose con las concentraciones séricas de factor del crecimiento tipo insu­ lina (IGF) llL o s estudios realizados en ratones que carecen de ge­ nes de relojes moleculares sugieren que el remodelado óseo está sujeto a una regulación circadiana^

■ H orm onas reguladoras del calcio (v. también Cap. 27)

Parathormona La FTH actúa sobre el hueso para estimular su resorción, pero no actúa sobre los osteoclastos en ausencia de células de la línea osteoblástica. Además, los receptores de PTH son abundantes en los osteoblastos,pero no en los osteoclastos''lLa PTH actúa sobre los osteoblastos provocando la contracción celular, induciendo los genes de respuesta inmediata-precoz, entre los que se encuentran el c-fos y la forma inducible por la PTH de la sintasa G/H de las prostaglandinas (ciclooxigenasa) y aumentando la síntesis de mediadores locales como el IGF-I y la Las concentraciones elevadas de PTH in vitro inhiben la expresión del colágeno de tipo I,pero la administra­ ción intermitente de PTH in vivo e in vitro puede estimular la fonnación ósea^*. La PTH induce la producción de RANKL e inhibe la produc­ ción de osteoprotegerina por células de la estirpe de los osteoblastos, aumentando la osteociastogénesis y la actividad de los osteo­ clastos. En algunas enfermedades, la PTH aumenta la proliferación de células osteobiásticas y disminuye su muerte por apoptosis''^

Figura 28-8 ■ Etapas de la remodelación ósea. Se Ilustran las fases de resorción, inversión y formación de la remodelación ósea y la unidad estructural ósea completa (BSD) sobre la superficie trabecular. No se han definido las características morfológicas del paso de activación. {Cortesía del Dr. Robert E. Schenk, University of Berne, Switzerland.)

fuerza esquelética,y e! remodelado sirve para eliminar y reparar el hueso que ha sufrido un microdaño.Esto se produce especialmente en hueso cortical,y puede explicar el hecho de que el remodelado se mantenga en el esqueleto envejecido'” . Sin embargo, la pérdida

Vitamina D La forma hormonal de la vitamina D,la l,25(OH)2D,es necesaria para la absorción intestinal de calcio y fósforo ypor tanto, para su mineralización.Esta forma de vitamina D también tiene efectos sobre el esquele­ to,aunque su papel fisiológico en la remodelación ósea aún se desconoce“ -E! aumento de la producción de RANKL por los osteoblastos es un potente estimulador de la formación de ios osteoclastos en los cultivos celulares,y la intoxicación por vitamina D se asocia con au­ mentos espectaculares de la resorción ósea. Concentraciones eleva­ das de l,25(OH)2D3 aumentan la síntesis de osteocalcina por los osteoblastosy la inhibición de la síntesis de colágeno. Las concentracio-

Figura 28-9 ■ Reconstrucción tri­ dimensional de la secuencia de remodelación ósea en el hueso trabecular. 1) resorción ósea precoz por osteoclastos (OCL); 2) resor­ ción ósea tardía con células mononucleares (MON); 3) fase de inver­ sión con preosteoblastos (POB); 4) formación precoz de la matriz por los osteoblastos (OB); 5) formación ósea tardía con mineralización; 6) remcdelación completa del ciclo con inversión a las células de ali­ neamiento. (De: Eriksen EF. Normal and pathological remodeíing of human trabecular bone: three di­ mensional reconstruction of the remodeling sequence in normáis and in metabolic bone disease. Endocr Rev 1986;7:379-408. Copyright © 1986, The Endocrine Society.)

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nes bajas pueden aumentar la formación de hueso pero no como se observa con la administración intermitente de PTH.

Calcitonina

Insulina El crecimiento esquelético normal depende de una cantidad adecua­ da de insulina“ ,El exceso en la producción de insulina por los fetos de madres con diabetes no controlada provoca un crecimiento excesivo del esqueleto y otros tejidos,y la diabetes mellitus infratratada altera el crecimiento y la mineralización esqueléticos. La insulina in vitro en concentraciones fisiológicas estimula la síntesis osteoblástica del colá­ geno por un mecanismo pretraduccional. La insulina puede simular los efectos de IGF-I, pero sólo en condiciones suprafisiológicas“ . Los ratones deficientes en sustrato 1 del receptor de la insulina, un sustrato mayor de las tirosina cinasas de insulina y del receptor IGF-I, muestran una alteración de la función osteoblástica y osteopenia,con bajo re­ cambio óseo, documentando el papel central de la señalización de insulina/IGF-I en el mantenimiento del remodelado óseo'^^

Hormona del crecimiento El déficit y el exceso de la hormona del crecimiento tienen efectos importantes sobre el crecimiento esquelética’^ La hormona del creci­ miento aumenta las concentraciones circulantes y locales de 1GF-I,que regulan los efectos sobre el esqueleto de la hormona del crecimiento. Tanto la hormona del crecimiento exógena como el lGF-1 aumentan la remodelación ósea. La hormona del crecimiento también estimula el crecimiento del cartílago, probablemente al aumentar la producción local de IGF y posiblemente por estimulación directa de la prolifera­ ción de las células de! cartílago,dado que se encuentran concentracio­ nes bajas de receptores de la somatotropina en células esqueléticas y la ablación de estos receptores es sinéi^ica con la pérdida de señaliza­ ción de IGF-I para regular el crecimiento óseo posnataP.

Glucocorticoides

II

•i 1

1 2

I I

las hormonas tiroideas aumentan el remodelado óseo,puede existir un aumento secundario de la formación ósea in vivo.

La calcitonina inhibe la reabsorción ósea ai actuar directamente sobre los osteodastos, pero parece desempeñar un papel no tan importante en la regulación del recambio óseo en los adultos. La den­ sidad ósea no se altera demasiado en los pacientes con carcinoma medular tiroideo,quieres presentan un exceso en la producción de calcitonina o en los pacientes atiroidóticos.que reciben un adecua­ do tratamiento hormonal sustitutivo.y que tienen bajas concentra­ ciones de calcitonina'^'- De hecho, el recambio óseo aumenta en los pacientes con carcinoma medular tiroideo’’^. Además, en los rato­ nes con una deleción del gen responsable de la producción de cal­ citonina y su transcripto alterno, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina. presentan un aumento de la masa ósea y de las velocidades de formación ósea^^lPor contraste, los ratones con una deleción sólo del péptido relacionado con el gen de la calcitonina muestran un descenso de la masa ósea’^.Estos resultados implicar que la calcitonina influye en la formación y también en la reabsor­ ción ósea. Sin embargo, se desconocen los mecanismos por los que la calcitonina afecta al crecimiento óseo.

■ O tras horm onas sistém ícas

I •S I I

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Los glucocorticoides tienen importantes efectos en el remodelado óseo” ;disminuyen la absorción intestinal del calcio y tienen el poten­ cial de inducir la osteoclastogénesis y la resorción ósea, porque au­ mentan la expresión de RANKL en los osteoblastos-'^. Sin embargo, el efecto más significativo de los glucocorticoides es la supresión del remodelado óseo secundario a una depleción de la población osteoblástica” . Los glucocorticoides inhiben la replicación de los precur­ sores de los osteoblastos y su diferenciación en osteoblastos madu­ ros por supresión de la señalización de Wnt^^ Además, inducen la apoptosis de osteoblastos y osteocitos,contribuyendo así al descenso de células formadoras de hueso®. Los glucocorticoides inhiben la función diferenciada de los osteoblastos y la formación ósea. Esto es secundario a los efectos directos de los glucocorticoides sobre el osteoblasto y a una supresión de la transcripción del gen

Hormonas tiroideas En los niños, el hipertiroidismo se asocia con aumento del crecimiento esquelético,y el hipotiroidismo se asocia con una disminución del crecimiento'^. Las hormonas tiroideas aumentan la resorción y el recambio óseo, aunque sus efectos sobre la formación ósea no están tan claros^. Junto con sus efectos sobre la resorción ósea, las hormonas tiroideas aumentan la transcripción de coa y otras metaloproteinasas por los osteoblastos^. Dado que

Hormonas gonadales Tanto los estrógenos como los andrógenos son esenciales para el desa­ rrollo y el mantenimiento esquelético. Las células óseas contienen receptores de estrógenos y andrógenos. Las hormonas gonadales son cruciales para el brote de crecimiento puberaly los estrógenos son ne­ cesarios para el cierre epifisario^.El déficit de estrógenos o andróge­ nos aumenta la reabsorción ósea in vivo, posiblemente al aumentar la síntesis local o la sensibilidad a citodnas como la IL-l,TNF-a, IL-6 y prostaglandinas. Los estrógenos también pueden actuar por disminu­ ción de la señalización de RANK en los osteodastos y sus células pre­ cursoras'®-™. Los andrógenos pueden aumentar la formación ósea in vivo^'.Actualmente, no se conocen por completo los efectos de los es­ trógenos sobre la formación ósea. La tasa absoluta de formación ósea está aumentada en los estados de déficit estrogénico,posiblemente por un aumento de la frecuencia de activación y del número de puntos en remodelación. Sin embaído, el hecho de que el déficit de estrógenos cause pérdida ósea implica un déficit relativo de la formación ósea, que no es suficiente para compensar la resorción aumentada” .

Reguladores locales La caracterización de los reguladores locales producidos en el mis­ mo hueso representa un avance fundamental en el estudio de la bio­ logía ósea” '” .Estos factores locales pueden sintetizarse por las célu­ las óseas o por las células hemopoyéticas,e interactúan entre ellas y con las hormonas sistémícas. También son esenciales en la repara­ ción del daño esquelético y en la respuesta a las fuerzas mecánicas,

Citocinas La IL-Ia, la IH p .el TNF-a y el TNF-p son potentes estimuladores de la resorción ósea e inhibidores de la formación ósea,y regulan la pérdi­ da ósea después de la suspensión estrogénica^''-^^La lL-6 aumenta la osteoclastogénesis de los cultivos celulares,y también regula la activi­ dad resortiva de la PTH,La IL-6 la producen por los osteoblastos,y su producción se estimula por la PTH™, la FGEj y otros factores que au­ mentan la resorción,La IL-1l,otro miembro de la familia de citocinas IL-í, también estimula la resorción. Otro miembrci de la familia de la lL^,el factor inhibidor de la leucemia (LIF), tiene efectos bifásicos sobre la formación ósea^.Como se mencionó anteriormente, los fac­ tores estimuladores de colonias son importantes en las primeras eta­ pas de la formación de osteodastos. La lL-4 y la IL-13 inhiben la resorción y síntesis de prostaglandi­ nas en las células óseas^*.La IL-7 estimula la formación de linfocitos B,que intervienen en la osteoclastogénesis^^La IL-10*® es un inhibi­ dor de la osteoclastogénesis y de la reabsorción ósea’^.l^ lL-15 y la lL-17 la estimulan, mientras que la IL-18 la inhibe por su capaci­

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dad para aumentar la producción del factor estimulante de colo­ nias de granulocitos-macrófagos®'. Los interferones p y y inhiben la resorción por bloqueo de las vías de señalización de RANK’^^. Además de los efectos directos, las respuestas a las citocinas se bloquean por inhibidores, como el antagonista del receptor de la iL-1 y el receptor soluble del TNF o aumentan por activadores como el receptor soluble de la lL-6 .

Factor de transformación del crecimiento a y factor del crecimiento epidérmico Estos péptidos estimulan la resorción ósea a través del mismo re­ ceptor y actúan por ambas vías dependientes e independientes de las prostaglandinas. El TGF-a y el factor de! crecimiento epidérmico (EGF) son mitógenos importantes en el hueso que, probablemente, actúan sobre los precursores mesenquimatosos y hemopoyéticos“ '*^-El TGF-a se produce por neoplasias, y desempeña un papel importante en el aumento de la resorción ósea que se produce en ciertos tumores.

Prostaglandinas Las prostaglandinas son reguladores del metabolismo celular óseo, y se sintetizan en muchos tipos celulares del esqueleto®^. La produc­ ción de prostaglandinas en el hueso está regulada por los efectos de las hormonas locales y sistémicas y fuerzas mecánicas sobre la ciclooxigenasa inducible (COX-2). El aumento de producción de prostaglandinas contribuye a una mayor resorción ósea con la in­ movilización,al aumento de la formación ósea y a los cambios des­ pués de la suspensión estrogénica.Varias de las hormonas, citocinas y factores del crecimiento que estimulan la resorción ósea también aumentan la producción de prostaglandinas. Las prostaglandinas tienen efectos bifásicos sobre la formación ósea. In vivo se observa jn a estimulación de la formación ósea y se produce una inhibición de la síntesis del colágeno en los cultivos. Las células óseas producen PGEj, PGP2„, prostaciclina y productos de la lipooxigenasa O3.ej„leucotrieno B^,que estimulan la resorción ósea.

■ Factores del crecimiento Las células esqueléticas sintetizan diversos factores del crecimiento que regulan la replicación, diferenciación y función de las células óseas. Estos factores del crecimiento no son sintetizados específica­ mente por las células esqueléticas y algunos se encuentran en la circu­ lación sistémica y pueden actuar como reguladores locales y sistémicos de la remodelación ósea. Las células esqueléticas también sinteti­ zan proteínas de fijación de los factores de crecimiento, que regulan la actividad y el almacenamiento de factores específicos y sus interaccio­ nes con otras proteínas presentes en la matriz extracelular^.

Factores del crecimiento fibroblástico Los factores del crecimiento fibroblástico (FGF) forman una gran familia de polipéptidos caracterizados por su afinidad por los luga­ res de unión del glucosaminoglucano heparina*^ Los FGF-l y 11se han estudiado extensamente y tienen propiedades mitógenas para las células de la estirpe osteoblástica, que al final se diferencian en osteoblastos maduros, pero los FGF no estimulan la diferenciación o la función de ios osteoblastos^. El FGF-ll inhibe la señalización de Wnt y la síntesis de IGF-l.explicando un descenso de la osteoblastogénesis y de la función osteoblástica*®. Experimentos in vivo han confirmado esta acción de los FGF y los ratones que sobreexpresan FGF-ll están osteopénicos*®.Sin embargo, estudios en ratones caren­ tes de FGF-ll indican el FGF es necesario para la formación óptima de osteoblastos, posiblemente por sus efectos en la replicación ce­ lular*. Los FGF pueden estimular la resorción ósea por vías depen­ dientes e independientes de las prostaglandinas^'.

Factor del crecimiento derivado de las plaquelas/factor del crecimiento endotelial vascular El factor del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) se aisló originalmente de plaquetas humanas, y se han identificado cuatro miembros de la familia del factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF) comparte un alto grado de homología de secuencias con el PDGFy estos factores con frecuencia se conocen como miembros de la familia de PDGFA^GF*. Los PDGF deben formar homodímeros o heterodímeros para mos­ trar actividad. Los PDGF AA, AB y BB son las isoformas estudiadas más extensamente en las células esqueléticas, y ejercen acciones biológi­ cas similares. La función principal del PDGF en el hueso es la estimula­ ción de la replicación celular, y el PDGF altera la diferenciación y la función de los osteoblastos^. El PDGF también estimula la resorción ósea.Las mutaciones anuladoras de pdgf a o b y receptores pdgf a y p causan letalidad embrionaria o muerte perinatal, no permitiendo el estudio de la función del PDGF en el esqueleto posnataF. Aunque las células esqueléticas expresan los genes de y c. la principal fuente de PDGF es la circulación sistémica y las células es­ queléticas se exponen al PDGF después de la agregación plaquetaria. El VEFG A es fundamental para la angiogénesis.y los genes y los del receptor ueg/son expresados por condrocitos y osteoblastos^-El VEGF A es necesario para la formación de vasos sanguí­ neos, la invasión vascular en el cartílago durante el proceso de for­ mación de hueso endocondral y para la supervivencia de los con­ drocitos durante el desarrollo esquelético*''. Se necesita VEGF A para la formación del hueso intramembranoso y la maduración osteoblástica^.La expresión de PDGF y VEGF por los osteoblastos está regulada por otros factores del crecimiento.

genpdgf:pdgfa,pdgfb,pdgfcypdgfd^.E\

pdgf a. pdgf b

vegf

a

Factores del crecimiento tipo insulina Los IGF aumentan la síntesis de matriz ósea y la formación ósea®*. A la formación ósea contribuye el IGF-1 de la circulación sistémica además del sintetizado localmente'* Los ratones transgénicos que sobreexpre­ san IGF-1 tienen un aumento de masa ósea, mientras que los ratones carentes de lgf-1 muestran un descenso de la formación ósea y de! hueso cortical'°” “ .EI IGF-I aumenta la osteoclastogénesisy el remode­ lado óseo'®.lGF-í e IGF-ll son sintetizados por las células óseas y se de­ positan en la matriz ósea, pero el IGF-1 es un estimulador más potente de la función osteoblástica*. Se conocen seis proteínas de unión al IGF que se han identificado en el hueso. Las proteínas de unión de IGF pueden inhibir o potenciar las respuestas de IGF La PTH y la PGE^ son inductores mayores de la síntesis esquelética de ÍGF-I.y los glucocorticoides suprimen la transcripción de IGF-F.Los IGF intervienen en los efectos seleccionados de estas hormonas sobre la formación ósea.

Factor de transformación del crecimiento p El factor de transformación del crecimiento p (TGF-p) pertenece a la familia de polipéptidos estrechamente relacionados con varios grados de homología estructural.y tiene efectos importantes en la función celular"«.Las células esqueléticas expresanTGF-^1,2 y S-OTCF-^ desarro­ lla acciones complejas y algo contradictorias sobre las células óseas. El TGF-p puede estimular la replicación de células osteoblásticas y la for­ mación ósea, pero no favorece la diferenciación de las células osteoblásticas‘'^‘"^.Los efectos delTGF-p dependen de la célula diana y de las condiciones experimentales.Las acciones delTGF-p sobre la resorción ósea han sido motivo de controversia. El TGF-p tiene un efecto bifásico sobre la osteoclastogénesis.pero disminuye la resorción ósea‘°^La dismpción génica dirigida del gen p / del ratón es mortal, pero no produce un desarrollo óseo anómalo"*. El TGF-^ se segrega como un complejo latente de alto peso molecular que consta del resto carboxiterminal del precursor del TGF-p y una proteína de unión al TGF-§™.Las concentraciones biológicamente activas de TGF-p dependen de los cambios en su síntesis y en la activación de su forma latente.

TGF

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Proteínas m orfogenéticas óseas y Wnt Las proteínas morfogenéticas óseas (BM P) pertenecen a la superfafniliadelTGF-pdepolipéptidosyoriginalmente,se identificaron por su capacidad de inducir la formación de hueso endocondral cuan­ do se implantaban por vía subcutánea. Las BMP son expresadas por los osteoblastos, y pueden desempeñar un papel autocrino en la diferenciación y función de los osteoclastos'“ . La función funda­ mental de las BMP es la inducción de la diferenciación celular osteoblástica, la osificación endocondral y la condrogénesis'“3"®. La génesis y diferenciación de osteoblastos y osteoclastos son eventos coordinados,y las BMP también inducen la osteoclastogénesis y la supervivencia de los osteoclastos'". La actividad de las BMP está regulada por un gran grupo de polipéptidos segregados que unen y limitan la acción de las BMP Estos antagonistas exÉracelulares de las BMP evitan su señalización. Los antagonistas extracelulares de las BMP incluyen,pero no se limi­ tan a,nogina,folistatina,gastrulación retorcida,la familia de las cordinas y la familia de proteínas Dan/Cerberus"” . La familia de Wnt de glucoproteínas segregadas, igual que las BMf?representa un papel fundamental en el destino celular y la osteoblastogénesis. En las células esqueléticas, ciertas Wnt utilizan la vía de señalización canónica Wnt/catenina P"^.En ausencia de Wnt. axina.APC (poliposis adenomatosa de colon) y p-catenina forman un complejo en el que la catenina p es fosforilada y degradada. La unión de Wnt a receptores de membrana encrespada específicos y a correceptores, produce la estabilización de la f^atenina.su trans­ locación nuclear y la posterior regulación transcripcional de genes diana. La vía de señalización Wnt/p-catenina es fundamental para la osteoblastogénesis y la formación ósea.y Wnl y BMP actúan con­ juntamente para regular la diferenciación celular. Las deleciones génicas de Wnt o fk;atenina producen la infiibición de la osteogénesis y del tejido esquelético,y las mutaciones inactivadoras de co­ rreceptores de Wnt producen osteopenia"lLa señalización de Wnt/ P
EVALUACIÓN CLÍNICA DE LA ENFERMEDAD ÓSEA METABÓLICA ■ Densitometría ósea El procedimiento más utilizado para la medición de la masa ósea es la absorciometría de enei^ía dual por rayos X (DEXA)"*"^Otros métodos incluyen la tomografía computarizada cuantitativa (TCC), la radiografía cuantitativa, la absorciometría simple y la ecograf¡aiis-i2i Las correlaciones entre estos métodos son muy variables. Tanto la densitometría como la ecografía se describen en térmi­ nos de (puntuación T) (desviaciones estándar de los adul­ tos jóvenes para ese aparato) o (puntuación Z) (desviacio­ nes estándar de los valores esperados para los individuos del mismo sexo,edad y tamaño corporal). Estos valores dependen de los datos de normalidad que han sido obtenidos para cada uno de los apara­ tos específicos. Además, los datos de normalidad son distintos para las diferentes poblaciones, no solamente para los hombres y las mu­ jeres sino también para los miembros de diferentes grupos raciales y étnicos. Los métodos para valorar la microestructura utilizando la resonancia magnética (RM) y la TCC se están desarrollando, pero aún no están disponibles para su uso clinico'^^''”

Tscores

Z-scores

Absorciometría de energía dual por rayos X La DEXA proporciona valores precisos y reproducibles del conteni­ do mineral óseo (CMO) y la densidad mineral ósea (DM0) en la columna lumbar, el fémur proximal, el radio distal y el cuerpo com­ pleto. La DM0 se calcula del contenido mineral óseo y el área de

1291

hueso registrada (g/cm^.y representa la densidad ósea por áreas, más que una verdadera densidad volumétrica. La DEXA tiene numerosas ventajas. La exposición a la radiación es mínima (< 10 mrem) y el tiempo de rastreo es corto (5 a 20 minu­ tos).Si se mantiene un control de calidad,la variabilidad de las lec­ turas repetidas es menor del 1% de los estándares esperados,menos del 2% para la columna lumbar, cuerpo completo y radlo.y menos del 3% para el fémur proximal. Las principales desventajas de la DEXA son las siguientes: los cam­ bios con la evolución de la enfermedad o el tratamiento son mínimos en relación a la variabilidad de las determinaciones'^^; la prueba es relativamente cara; las determinaciones anteroposteriores de la colum­ na lumbar en los pacientes ancianos están sujetas a errores causados por las calcificaciones de la aorta y los cambios por osteoartrosis. La última desventaja puede desaparecer al realizar la densitome­ tría lateral de la columna lumbar, pero esta determinación es menos precisa. Los nuevos sistemas de DEXA también tienen suficiente reso­ lución para medir los cambios en la lectura de los cuerpos vertebra­ les tanto de las vértebras torácicas como lumbares. La detección de nuevas compresiones vertebrales por este método es muy útil en el seguimiento de los pacientes con fracturas vertebrales, disminución de la estatura o dolor de espalda a nivel dorsal (fig.28-10)'“ '“

Tomografía computarizada cuantitativa La tomografía computarizada cuantitativa emplea instrumentos dispo­ nibles en la mayoría de los departamentos de radiología, puede utili­ zarse para valorar la verdadera densidad ósea (¿/cm^ y para separar el hueso esponjoso del cortical en los cuerpos vertebrales. RDr tanto, pue­ de medir la DM0 trabecular en presencia de artrosis'” .La tomografía computarizada cuantitativa también se ha utilizado para medir la den­ sidad ósea cortical y trabecular en el esqueleto apendicular.El tiempo de exposición a la radiación (100 a 300 mrem) es mayor que para la DEXA y tiene una menor precisión, pero con unos límites aceptables. La principal desventaja es el coste, pero éste varía ampliamente.

Densitometría periférica Se ha desarrollado una gran variedad de métodos para medir la densi­ dad ósea del esqueleto apendicular, métodos menos costosos.más rá­ pidos y más transportables que la DEXA o la tomografía computarizada cuantitativa'^. Las mediciones de hueso cortical del radio y el cubito, y el hueso trabecular en el radio distal mediante radiografía,absorciometría fotónica o tomografía computarizada son precisas y pueden utilizar­ se para predecir el riesgo de fractura en poblaciones con riesgo elevado, pero no pueden predecir la densidad mineral ósea de la columna ver­ tebral y las caderas en pacientes individuales. Las ventajas de la ecografía,principalmentedel calcáneo, son: 1) no utiliza rayos X;2) es rápida y portátil, y 3) tiene la capacidad de predecir los riesgos de fractura'” . Esta determinación es útil en los programas de cribado a gran escala.

■ Determinaciones bioquímicas Uno de los principales avances en la enfermedad ósea metabólica ha sido el desarrollo de determinaciones bioquímicas más precisas que valoran las tasas de formación y resorción ósea. En los estudios poblacionales,estos métodos se utilizan para demostrar que el aumento del recambio (es decir, las tasas elevadas de resorción y formación) se correlacionan inversamente con la masa ósea,y predicen una ele­ vada tasa de pérdida ósea y un mayor riesgo de fracturas'®. Sin em­ bargo, los marcadores actualmente disponibles se caracterizan por unos límites de normalidad ampliosy una variabilidad considerable, lo que limita su uso en los pacientes individuales'^'. El uso clínico actualmente más utilizado de estas pruebas es obtener una valora­ ción más rápida de la respuesta a los fármacos antirreabsorci6n,que se puede detectar a los 3 a 6 meses de evolución, antes de que apa­ rezcan cambios en la densidad mineral ósea'“ ''^.

1292

Se cció n V II M e tabolism o m ineral

í k v _

-Sa^i \ V^'

\

w ;

m

A/P

Altura (mm)

2

16,2 15.6 17.6 18.7 20.7 20,0 20.5 23.5 24,4 23,9 28.8 25,7

-0,5 -1,4 +0,2 +0,7 +1,8 +0,2 -0,3 +0,4 +0,1 0,7 +1,5 +0,1

■ M arcadores de form ación ósea Fosfatasa alcalina La fosfatasa alcalina sérica total se determina para valorar la actividad osteoblástica en la enfermedad de Paget, en el hiperparatiroidismo primario, en la osteomalacia y en el raquitismo‘^ '“ .Un radioinmunoanálisis que selectivamente determine la isoenzima ósea puede au­ mentar la utilidad de esta prueba en la osteoporosis, en la que están disminuidos los cambios en la actividad osteoclástica. Los valores de la fosfatasa alcalina altamente específica del hueso han demostrado que pueden predecir la pérdida de hueso y las fracturas'^.

Osteocalcina La osteocalcina, una proteína ósea que contiene ácido carboxiglutámico,es una de las pocas proteínas que son relativamente especí­ ficas para el tejido esquelético. Una fracción de la osteocalcina se sintetiza en los osteoblastos y se libera a la circulación. La separa­ ción carboxiterminal de la molécula se produce después de su libe­ ración; por tanto,la porción intacta como la porción aminoterminal pueden determinarse por radioinmunoanálisis específicos. La os­ teocalcina sérica se correlaciona con las tasas de crecimiento es­ quelético en los niños y en la pubertad,y está aumentada cuando el recambio óseo se halla acelerado (p.ej,,en el hiperparatiroidis­ mo o en el hipertiroidismo)'^''“ .En la enfermedad de Paget,la os­ teocalcina se eleva con menor grado que la fosfatasa alcalina. Debido a que la producción de osteocalcina aumenta por la 1,25(0H)2D, las concentraciones pueden estar disminuidas en la osteomalacia y el raquitismo, incluso aunque se encuentre eleva­ da la fosfatasa alcalina. Fbr el contrario, la concentración de osteo­ calcina puede estar reducida en los pacientes en tratamiento glucocorticoideo y con mayor grado que otros marcadores de la forma­ ción ósea. La osteocalcina infracarboxilada está presente en el défi­

Relación -4,0 -4,9

Figura 28-10 ■ Uso de la absorciometría de energía dual por rayos X para la morfometría de los cuerpos vertebrales. La altura posterior de los cuerpos vertebrales y la relación entre la altura anterior y posterior (A/P) se presentan en términos de puntuaciones de desviaciones es­ tándar. Obsérvese que la lesión an­ terior pequeña sola no indica una fractura osteoporótica, {Cortesía del Dr. Richard B. Mazess.)

cit de vitamina K y D en edad avanzada y se asocia con un mayor riesgo de fracturas'-’’.

Péptidos procolágeno Los péptidos de extensión aminoterminal y carboxiterminal del procolágeno (v.fig.28-2),quese escinden durante el procesamiento del colágeno, se liberan a la circulación. Sus determinaciones son índices de la síntesis corporal de colágeno.ya que la concentración de procolágeno se correlaciona con las determinaciones histológi­ cas de la formación ósea. Pueden ser útiles para predecir la respues­ ta a fármacos anabólicos, como la teriparatida‘“ . La concentración de péptidos de procolágeno está elevada en los niños,y proporcio­ na un índice clínico útil del crecimiento.

■ M arcadores de la resorción ósea Calcio La determinación de la excreción de calcio urinario en ayunas es importante, aunque muestra amplias variaciones, reflejando el re­ sultado neto de la absorción intestinal, la resorción ósea y la mineralización, así como el funcionalismo renal del calcio. Existe un aumento del calcio urinario en los casos de elevada actividad os­ teoclástica con pocos cambios en la formación, por ejemplo, en al­ gunos pacientes con metástasis osteolíticas.

Hidroxiprolina La degradación de colágeno libera hidroxiprolina a la circulación en su forma librey unida a proteínas. Debido a que la resorción ósea es el contribuyente más importante de la degradación del colágeno, la excreción urinaria de hidroxiprolina se ha utilizado para medir

Capitulo 28 En ferm ed ad ósea m etabólica

la resorción ósea. Sin embargo, del 80 al 90% de la hidroxiprolina li­ berada se metaboliza.y la hidroxiprolina del colágeno o gelatina dietética se excreta por la orina. Debido a la excreción de entrecruzamientos del colágeno también puede utilizarse en estas enfer­ medades la determinación de hidroxiprolina, aunque es poco fre­ cuente en la valoración clínica.

Entrecruzamientos del colágeno A diferencia de la hidroxiprolina. la piridinoiina y la desoxipiridinolina son fibras de entrecruzamiento que estabilizan el colágeno en la matriz extracelular (fig. 28-11), no se metabolizan, pero se excre­ tan en la orina en su forma libre o unida a proteínas. Los entrecru­ zamientos de la desoxipiridinolina derivan casi totalmente del teji­ do esquelético, por lo que son un indicador más sensible de la re­ sorción ósea que la piridinoiina, que también se encuentra en la piel y en otros tejidos conjuntivos. Las determinaciones de la piridinoiina urinaria total,y particu­ larmente de la desoxipiridinolina, por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) probablemente proporcionan la mejor medida de la resorción ósea, pero son costosas y poco prácticas. Se han desarrollado radioinmunoanálisis para la piridinoiina y desoxipiridinolina libres, así como para los péptidos que inclu­ yen estos entrecruzamientos y que se liberan durante su resor­ ción, Estos análisis actualmente pueden llevarse a cabo tanto en el suero como en la orina con precisión m ayor'^®Las determi­ naciones se correlacionan con el recambio óseo y los cambios en la respuesta a fármacos que afectan a la resorción. Así. son útiles para valorar los cambios en la resorción ósea en el curso de la enfermedad o la respuesta al tratamiento.También sirven para identificar pacientes con recambio óseo acelerado, quienes no solamente tienen una masa ósea disminuida sino que también pierden hueso rápidamente y es más probable que desarrollen osteoporosis. Todos estos análisis han mostrado una variación diurna.y pue­ den resultar afectados por las comidas'^'. Para los estudios de ori­ na, se recomienda ayuno y utilizar la muestra de la segunda orina de la mañana.

Figura 28-11 ■ Entrecruzamientos de colágeno. Los entrecruzamien­ tos se forman entre los extremos CO O H y NHj de las porciones no helicoidales de colágeno y las moléculas helicoidales adyacentes. Están disponibles Inmunoanálisis para las moléculas piridinoiina y des­ oxipiridinolina, y para los péptidos no helicoidales adyacentes. (Redibujado de: Eyre DR. The specificity oí collagen crossiinks as markers of bone and connective tissue degradation. Acta Orthop Scand 1995;266:166-170.)

1293

otras determinaciones La fosfatasa ácida resistente al tartrato se segrega por los osteoclastos en el suero,y es útil para medir la resorción ósea'^^Se están de­ sarrollando determinaciones de otras enzimas, como la catepsina K y otros productos de la matriz ósea.

■ Biopsia ósea La biopsia ósea transilíaca proporciona información directa sobre el volumen del hueso esponjoso, la densidad de las conexiones en­ tre los discos trabeculares (conectividad) y la función de las células óseas''*^. La tasa de formación ósea y de mineralización se valora por esta técnica con el uso de histomorfometría dinámica después del mareaje con tetraciclina (fig. 28-12), pero la resorción ósea es más difícil de valorar por la biopsia ósea. Ésta requiere el uso de una aguja larga, de 7 a 9 mm, y habilidad técnica para obtener una muestra no alterada. La muestra debe procesarse sin descalcifica­ ción y debe teñirse adecuadamente, ú s secciones no teñidas se utilizan para medir los niveles de tetraciclina marcada. Las tincio­ nes especiales se utilizan para identificar los mastocitos en la mastocitosis o aluminio en la osteodistrofia renal. Las biopsias óseas están indicadas con poca frecuencia en la práctica clínica de los pacientes con osteoporosis, pero se pueden indicar en los pacientes con lesiones esqueléticas poco frecuentes o en hombres y mujeres jóvenes con fracturas osteoporóticas sin evidencia de una causa secundaria. Sin embargo, las decisiones te­ rapéuticas generalmente se hacen sin biopsia. La biopsia se indica con frecuencia en la osteodistrofia renal,ya que las distintas formas de la enfermedad se tratan de manera diferente''’^

■ Técnicas de imagen del esqueleto El uso de radiografías,TC,gammagrafía ósea y RM er el diagnóstico se explica en las exposiciones de los trastornos específicos. Todos estos métodos son útiles para detectar fracturas'^l Para evaluar la

1294

Se cció n V il M etabolism o m ineral

Grupos de edad (ai^os) Figura 28-13 ■ Estimación de la prevalencia actual de la osteoporosis en Estados Unidos. Según los criterios de la Organización Mundial de la Salud, más de 9 millones de mujeres en Estados Unidos tienen osteo­ porosis y más de la mitad de estas mujeres presentan osteoporosis esta­ blecida con fracturas. Además, 17 millones de las mujeres posmenopáusicas tenían osteopenia (masa ósea disminuida) y riesgo de desarrollar osteoporosis. (De: Melton L|. How many women have osteoporosis now?) Bone Miner Res 1995;10:175-177.)

Figura 28-12 ■ La tetraciclina marca puntos de mineralización activa y se deposita en el frente de calcificación (Cf) (arriba). Puede utilizarse una técnica de doble mareaje para medir el índice de mineralización; el mareaje A se administró 10 días antes del mareaje B {abajo). Cresta ilíaca no descalcificada, luz ultravioleta, X113. (De: Aaron J. Histology and mieroanafomy of bone. En: Nordin BEC [ed]. Calcium, Phosphate and Magnesium Metabolism. Edinburgh, Churehill Livingstone, 1976:298-356.)

del tejido óseo, lo que conduce a un aumento en la fragilidad ósea y por consiguiente.a un aumento del riesgo de fracturas». Actualmente, las categorías diagnósticas para las mujeres posmenopáusicas se basan en las determinaciones de la D M 0 (tabla 28-2).Estas categorías son arbitrarias, pero proporcionan cierta información sobre el r i e ^ de fracturas. Sin embargo, este riesgo aumenta de forma im­ portante con la edad y con un gran número de otros factores''’^'"'*. Una aproximación más racional al diagnóstico y tratamiento sería obtener una estimación del riesgo de fracturas basado en todos los factores de riesgo individuales. El uso de Tscores en la categorización de las determinaciones de la D M 0 para indicar la presencia o ausen­ cia de osteoporosis se com plica por el hecho de que la estimación del riesgo de fracturas es específica para el lugar y método'^l

Epidemiología estructura ósea también pueden utilizarse la TC y la Las radiografías de alta resolución y laTC también se han utilizado para evaluar la porosidad cortical. Las gammagrafías óseas que utilizan tecnecio-99m unido a un bifosfonato son útiles para localizar lesiones óseas. La captación es una función del flujo sanguíneo a la región y de la cantidad de hueso mineralizado. La prueba no da información sobre la naturaleza de la lesión, pero puede servir de guía a otros estudios. Las radiografías o laTC no pueden distinguir entre fracturas antiguasy nuevas,pero la captación aumentada en la gammagrafía ósea o el edema en la RM pueden indicar que una fractura es relativamente reciente.

La osteoporosis se considera una enfermedad de las mujeres posmenopáusicas descendientes del norte de Europa, ya que presen-

TABLA 28-2 CATEGORÍAS DIAGNÓSTICAS PARA LA OSTEOPOROSIS BASADAS EN LAS DETERMINACIONES DE LA DENSIDAD MINERAL ÓSEA Y EL CO N TEN ID O MINERAL ÓSEO Categoría

Definición

OSTEOPOROSIS

Normal

■ Osteoporosis primaria

Masa ósea disminuida (osteopenia)

Definición

Osteoporosis

Un valor D M O o C M O ± 1 DE del promedio de referencia para los adultos jóvenes Un valor D M O o C M O > 1 DE y < 2,5 DE menor que para el promedio de los adultos jóvenes Un valor D M O o C M O > 2,5 DE menor que el promedio de los adultos jóvenes Un valor D M O o C M O > 2,5 DE menor que el promedio de los adultos jóvenes en la presencia de una 0 más fracturas por fragilidad

La osteoporosis es la enfermedad metabólica ósea más frecuente. Una de cada 2 mujeres posmenopáusicas caucásicas o asiáticas, y por lo menos uno de cada 8 hombres o mujeres ancianos de otros grupos étnicos presentan fracturas osteoporóticas en algún momen­ to de su vida (fig. 28-13). La osteoporosis se define por la Consensus Development Conference'^^ com o «una enfermedad que se caracte­ riza por una masa ósea disminuida y deterioro de la microestructura

Osteoporosis grave (osteoporosis establecida)

); DE; desviación estándar; DMO: densidad

Capitulo 28 En ferm ed ad ósea m etabólica

tan tasas elevadas de fracturas'™ '-'’'. Sin embargo, la frecuencia de fracturas osteoporóticas también está elevada en otras poblaciones, y es probable que sea mayor con el aumento de la esperanza de vida. Además, la incidencia de fracturas de cadera ajustada por la edad está aumentando en todo el mundo, posiblemente debido a la industrialización y a la disminución de la actividad física. La ma­ yoría de los datos epidemiológicos son de fracturas de cadera, pero las fracturas vertebrales son igualmente frecuentes.En un estudio,el riesgo de presentar fracturas de cadera, columna o muñeca des­ pués de los 50 años fue del 40% en las mujeres y del 13% en los hombres (tabla 28-3). El patrón del aumento en la incidencia de fracturas es distinto en la cadera,columna y muñeca (fig.28-14).

TABLA 28-3 RIESGO ESTIMADO DE FRACTURAS A LO LARGO DE LA VIDA EN MUJERES Y HOMBRES DE ROCHESTER, MINNESOTA, A LOS 50 AÑOS

Punto de fractura Fémur proximal Vértebras* Antebrazo distal Cualquiera de los anteriores

Mujeres ( % 195% intervalo de confianza])

Hombres ( % [95% intervalo de confianza])

17,5 (16,8-18,2) 15,6 (14,8-16,3) 16,0 (15,7-16,7) 39,7 (38,7-40,6)

6,0 <5,6-6,5) 5,0 (4,6-5,4) 2,5 (2,2-3,1) 13,1 (12,4-13,7)

•Fracturas clínicamente diagnosticadas. De: Mellon LJ III, Chrischilles EA, Cooper C, el al. How many women have osteoporosis? ] Bone Miner Res 1992;7:1005-1010.

35-39

2 86 35-39

a 85

Grupo de edad (años) Figura 28*14 ■ Tasas de incidencia de las fracturas de cadera, vértebrasy fracturas de Colles específicas de cada grupo de edad en Rochester, Min­ nesota. (De: Cooper C, Mellon LJ. Epidemiology of osteoporosis. Trends Endocrinol Metab 1992,•3:224. Copyright © 1992, Elsevier Science Inc.)

Físíopatología El conocim iento de la fisiopatologia de la osteoporosis primaria continúa siendo descriptivo'^^La disminución de la masa ósea y el aumento de la fragilidad aparecen debido a: 1) fracaso en obtener un pico óptimo de la masa ósea; 2) pérdida ósea causada por el aumento de la resorción ósea, o 3) reemplazo inadecuado de la pérdida ósea com o resultado de la formación disminuida de hueso. Además, en el análisis de la fisiopatologia de la osteoporosis debe tenerse en cuenta ia heterogeneidad de la expresión clínica.

P ico inadecuado de la masa ósea Los estudios en gemelos sugieren que los factores genéticos son responsables de más del 85% de la variación en el pico de la masa

1295

ósea,y también pueden determinar el recambio óseo y el riesgo de fr a c tu ra S e han analizado los polimorfismos de los genes candi­ datos,incluyendo la vitamina D y los receptores de estrógenos,colá­ geno, citocinas, neurotransmisores y factores del crecimiento, para valorar sus posibles papeles en la determinación del pico de masa ósea, la remodelación y el riesgo de fracturas'^^'“ . Los resultados generalmente muestran pocos efectos o son poco consistentes. Este problema puede reflejar el hecho de que las muestras son demasia­ do pequeñas, que es difícil determinar la población de control ade­ cuada o que estos polimorfismos pueden reflejar efectos de genes relacionados'®'. Además, los defectos de los genes pueden estar in­ fluidos por factores ambientales. Una búsqueda más amplia de los locus cuantitativos asociados con las diferencias de la masa ósea ha identificado a un número de cromosomas que pueden intervenir en laenfermedad.nosóloal deter­ minar la masa ósea máxima,sino también la estructura y el recambio. Éstos pueden ser diferentes en los hombres y en las mujeres'“ '®^. Si bien los principales determinantes de la masa ósea máxima y la fuerza son genéticos, existen otros factores importantes durante la infancia y la adolescencia que pueden alterar la capacidad de alcanzar una masa ósea máxima ó p tim aEn tre ellos se incluyen la nutrición, especialmente de calcio,la actividad física y una amplia variedad de enfermedades intercurrentes.Los estrógenos desempe­ ñan un papel fundamental en ambos sexos, no sólo en la regulación del remodelado óseo, sino también en la determinación del mo­ mento en que se produce el cierre epifisarlo.

Resorción aumentada La masa ósea máxima probablemente se alcanza en la tercera dé­ cada de la vida. En las siguientes tres décadas existe cierta pérdida ósea, especialmente de hueso trabecular, aunque las fracturas por fragilidad son infrecuentes, incluso entre quienes tienen una masa ósea máxima baja'^.Se produce un aumento de la frecuencia de fracturas de Colles antes de la menopausia en las mujeres, mientras que el aumento en las fracturas de vértebras y fémur empieza en las mujeres de 60 años y en los hombres de 80 (v. fig. 28-14). La mayor resorción ósea es el principal mecanismo de la mayor fragilidad esquelética. El tiempo necesario para la resorción es mucho más corto que el de la formación en el ciclo de remodelación ósea; por tanto, cualquier aumento en el número de focos de resorción pro­ ducirá no sólo un descenso de la masa ósea sino también cambios en la microestructura,lo cual producirá un esqueleto más frágil'", A edad avanzada persisten las frecuencias altas de remodelado óseo, como reflejan los elevados valores de los marcadores bioquímicos de recambio óseo,y se asocian con un mayor riesgo de fractura in­ dependiente de la DMO'®*.

Disminución de la formación ósea La masa ósea esquelética aumenta durante la pubertad y en los adultos jóvenes, aunque la tasa de resorción es elevada. Así, en la pérdida ósea relacionada con la menopausia y con la edad puede intervenir una relativa alteración de la formación ósea.Con la edad, la cantidad de hueso formado disminuye con cada unidad estruc­ tural ósea,como se observa por una disminución en el grosor de la pared. Esta reducción puede deberse a una disminución relaciona­ da con la edad en los factores del crecimiento esquelético. Por tan­ to, las biopsias de pacientes con osteoporosis bien establecida con frecuencia muestran un descenso de la formación ósea'®*.

Alteraciones bioquímicas Clásicamente, la osteoporosis se diferencia de otras enfermedades, como la osteomalacia y la osteogénesis imperfecta por el hecho de que no es un defecto de la mineralización ni de la estructura del colágeno. Sin embargo, los polimorfismos en el gen del colágeno o las diferencias en las concentraciones circulantes de ho-

COL!A1

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Se cció n V il M etabolism o m ineral

mocisteína pueden aumentar el riesgo de fracturas, independiente­ mente de la DMO'™'’^'-Esto podría deberse a mínimas alteraciones de la matriz de colágeno.También se han descrito diferencias en la estructura y la alineación de cristales, pero simplemente podrían ser consecuencia de diferencias en el recambio'^^ No se ha estudia­ do adecuadamente la posibilidad de que una o más proteínas no colágenas del hueso estén alteradas en la osteoporosis.

Factores fisiopatológicos H orm onas sistém icas En el pasado, la búsqueda de los factores fisiopatológicos en la os­ teoporosis se centró principalmente en las hormonas sistémicas. El papel fundamental del déficit de hormonas gonadales se apoya en el hecho de que las mujeres posmenopáusicas tienen la incidencia más elevada de osteoporosis y tas concentraciones más bajas de estradiol.Las concentraciones de estrógenos se correlacionan prin­ cipalmente con la resorción ósea en los ancianos,y su disminución se asocia con fracturas vertebrales en los hombres'” La osteoporosis puede aparecer, aunque raramente, en ausencia de cualquier evidencia del déficit de hormonas gonadales, pero en este caso podrían intervenir defectos de los receptores de estas hor­ monas y otros eventos infrarreguladores. La osteoporosis también se asocia con concentraciones elevadas de la globulina trans­ portadora de hormonas sexuales (SHBG)‘” '’®.Esta asociación pue­ de reflejar una menor disponibilidad de hormonas sexuales en los tejidos cuando están aumentadas las concentraciones de SHBG. En la pérdida de hueso relacionada con la edad pueden intervenir otras hormonas sistémicas. Las concentraciones de PTH aumentan con la edad. El aumento se debe probablemente a un descenso de la ingesta dietética y a una alteración de la absorción del calcio en el intestino, asociado con frecuencia a una deficiencia de vitamina D.El hiperparatiroidismo secundario y la deficiencia de vitamina D pue­ den no sólo acelerar la pérdida ósea,sino también alterar las funcio­ nes neuromusculares. Esto aumenta el riesgo de caídas y por consi­ guiente,de fracturas'^’ ™. Sin embai^o,las concentraciones de PTH en pacientes con fracturas vertebrales no son diferentes de las de los su­ jetos control de edad equiparable. Las concentraciones de 25(OH)D con frecuencia están disminuidas en los ancianos y especialmente, en los pacientes con osteoporcisis’^.La deficiencia de calcitonina no pa­ rece desempeñar un papel en la osteoporosis'®®, aunque dosis farma­ cológicas de calcitonina pueden prevenir la pérdida ósea o aumentar la masa ósea en pacientes cor un alto recambio óseo. El exceso de glucocorticoides puede producir una osteoporosis secundaria, pero no parece interpretar un papel importante en la osteoporosis primaria. La secreción de somatotropina y el lGF-1 cir­ culante disminuyen con la edad,y las diferencias en las concentra­ ciones de IGF-1 se han asociado con un riesgo de fracturas'*’. El ex­ ceso de hormonas tiroideas puede exacerbar la pérdida ósea, y tanto el hipertiroidismo como el hipotiroidismo se asocian con un riesgo aumentado de fracturas'’’^''^.

mente activo'*®. La producción de PGEj está aumentada en los hue­ sos de animales ooforectomizados y disminuida por la administra­ ción de estrógenos'*®. Los estudios en roedores sugieren la existen­ cia de una interacción importante entre las citocinas producidas por las células en la médula, posiblemente tanto hemopoyéticas como mesenquimatosas,y los osteoblastos'*^.Estos factores locales actúan a través del sistema RANKL-RANK,incluyendo OPG,pero los defectos en este sistema aún no se han identificado en los pacien­ tes con osteoporosis'*'. De hecho, las concentraciones de OPG pue­ den asociarse más negativa que positivamente con la DM0 y el riesgo de fracturas'®' '“ . Es probable que la producción esquelética y sistémica de IGF y proteínas de unión de IGF desempeñe un papel en la osteoporo­ sis'*'. En estudios genéticos se ha implicado a otros factores de cre­ cimiento, como BMP-2.

Nutrición y estilo de vida La deficiencia de calcio y una actividad física disminuida en las primeras etapas de la vida puede traducirse en un fracaso para alcanzar la masa ósea máxima óptima y acelerar la pérdida ósea más adelante'®^ Los suplementos de calcio y vitamina D pueden retrasar la pérdida ósea y reducir las fracturas en los adultos de mayor edad'®*"'®^ En un estudio realizado en Estados Unidos,la dieta hipoproteica se ha asociado con un aumento de las fracturas, aunque en estu­ dios epidemiológicos de todo el mundo, la ingesta elevada de pro­ teínas animales se asocia con un aumento del riesgo'^'” La defi­ ciencia de vitamina K se asocia con un aumento del riesgo de frac­ turas de fémur'^l Existen correlaciones positivas entre la grasa cor­ poral, la masa magra y la densidad ósea. Un mecanismo de protec­ ción de la densidad ósea en las personas con sobrepeso puede ser la conversión de andrógenos suprarrenales a estrógenos en la grasa. Otra vía puede ser el descenso de globulina transportadora de hor­ monas sexuales, asociado con un aumento del índice de masa cor­ poral'”®.Además, el aumento de masa muscular y grasa produci­ ría un aumento de la carga de impacto y estrés mecánico en el hueso. Por último, está claro que el tabaquismo, por diversos me­ canismos, aumenta significativamente el riesgo de desarrollar osteoporosis^'^"'.

Factores no esqueléticos El peso corporal bajo y la pérdida de peso son factores de riesgo im­ portantes para las fracturas osteoporóticas. Esta asociación se debe en parte a los efectos no esqueléticos, como la disminución de la grasa en las caderas y la disminución de la fuerza muscular Los facto­ res neuromusculares, como la pérdida de fuerza muscular, la altera­ ción del equilibrio y la alteración de la visión,son importantes,parti­ cularmente en el aumento del riesgo de caídas que provocan fractu­ ras de cadera^. Los fármacos que afectan al sistema nervioso central o que disminuyen el volumen vascular y que causan hipotensión postural aumentan este riesgo, particularmente en los ancianos.

Factores locales Dos características de la osteoporosis sugieren un papel de los fac­ tores locales en su fisiopatología: 1) las hormonas sistémicas que intervienen en el esqueleto, incluyendo los estrógenos y la PTH, al­ teran la producción de factores locales (p. ej.,citocinas,prostaglandinas y factores de crecimiento),y 2) existe una pérdida ósea dife­ rencial en las diversas partes del esqueleto. Existen datos genéticos y bioquímicos limitados que confirman el papel de las citocinas en la osteoporosis h u m a n a L a eviden­ cia más sorprendente del papel de las citocinas en la pérdida ósea por déficit de estrógenos son los modelos en roedores. La pérdida ósea después de la ooforectomía en ratas se interrumpe al inhibir la actividad de la lL-1 y del TNF-a‘®^. La ooforectomía no produce pér­ dida ósea en los ratones que carecen del receptor de lL-1 biológica­

Características clínicas Fracturas p o r aplastamiento vertebral Las fracturas por compresión de las vértebras se producen espon­ táneamente o con traumatismos mínimos,y son la manifestación más frecuente de la osteoporosis. Los términos y se han aplicado a las frac­ turas por aplastamiento vertebral en edades tempranas y princi­ palmente en las mujeres, mientras que la y la se han utilizado en las fracturas de cadera en los ancianos tanto hombres como mujeres^“l Estas distinciones no son útiles en la práctica clínica. Estos trastornos ciertamente no son distintos, porque los pacientes con cualquier tipo de frac­

menopáusica osteoporosis de tipo l osteoporosis de tipo II

osteoporosis pos-

osteoporosis senil

Capitulo 28 En ferm ed ad ósea m etabólica

turas osteoporóticas son más propensos a presentar fracturas pos­ teriores de la columna o la cadera. El curso clínico del síndrome de las fracturas por aplastamiento vertebral es variado. Algunos pacientes presentan la compresión de alguna de las vértebras y otros muestran el colapso de múltiples vértebras. No obstante, el riesgo de fracturas adicionales es muy ele­ vado^'” . Las vértebras pueden mostrar pérdidas extensas de la es­ tructura trabecular antes de su colapso Óig.28-15).Radiológicamente, las fracturas varían desde deformidades leves del disco hasta el colapso vertebral completo (fig. 28-16), Las fracturas más frecuentes aparecen en las vértebras torácicas por debajo de T6 y er las vérte­ bras lumbaresLos pacientes con fracturas por aplastamiento vertebral suelen presentar dolor de espalda, que conduce a valoración radiológica. El dolor en el área lumbar o sacra, comparado con el dolor en el área torácica, es poco probable que se asocie con la compresión vertebral. La pérdida de altura es un indicador sensible de la com­

Figura 28-15 ■ Imágenes por mi­ croscopio electrónico de barrido de una vértebra normal de un hombre de 31 años y una vérte­ bra osteoporótica de una mujer de 89 años con pérdida extensa de la estructura ósea trabecular, con conversión de láminas en cilindros y una microíractura. (De: Boyd A. Morphologic detall of aging bone in human vertebrae. Endocrine 2002;17:5-14.)

1297

presión, pero la pérdida de altura puede aparecer sin fracturas como resultado del estrechamiento de los discos vertebrales y los cambios posturales^"lMuchos pacientes permanecen asintomáticos. Las fracturas vertebrales silentes también son una indicación de riesgo aumentado y pueden evaluarse por DXA o radiografíjj$i25,126,206 3 ¡¡.) embargo, el pinzamiento anterior de las vértebras dorsales superiores (D5 a D8) es frecuente en hombres y mujeres de edad avanzada, y no necesariamente se debe a fracturas por aplastamiento. Las determinaciones de la densidad ósea pueden ayudar a predecir el riesgo de fractura en estos pacientes. El pinzamiento anterior también puede desarrollarse antes, probablemente durante el crecimiento puberal.como un trastorno genético deno­ minado enfermedad de Scheuermann^"l Las fracturas múltiples por aplastamiento vertebral causan alte­ raciones graves. La xifosis y la pérdida de la lordosis lumbar son deformantes y exacerban el dolor de espalda. La alteración de la función de la pared torácica puede reducir la capacidad vitaF“ .

M %

Deformidad por aplastamiento

Figura 28-16 ■ Tipos de fracturas por compresión vertebral. Los cam­ bios en la altura vertebral pueden cuantificarse al medir el porcentaje de cambio o las desviaciones es­ tándar de las alturas normales es­ peradas. (De; Genant HK, W u CY, van Kuijk C, Nevitt MC. Vertebral fracture assessment using a semiquantitative technique. J Bone Miner Res 1993;8:1137-1148.)

Deformidad moderada (grado 2)

Deformidad grave (grado 3)

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Se cció n V II M etabolism o m ineral

La compresión del contenido abdominal es desfigurante e incómo­ da para el paciente.Fbr último.el impacto entre las costillasy la cresta ilíaca es otra fuente de dolor.Muchos pacientes presentan alteracio­ nes espinales adicionales,incluyendo espondilolistesis,enfermedad de los discos intervertebrales y osteoartrosis, especialmente en las articulaciones vertebrales. La osteoporosis por sí misma comprime con poca frecuencia las raíces nerviosas o la médula espinal. Aun­ que los pacientes con osteoartrosis grave tienen mayor probabili­ dad de presentar osteoporosis, estas dos enfermedades frecuentes aparecen habitualmente en el mismo paciente.

Fracturas de cadera Las fracturas del fémur proximal son una causa principal de mor­ bilidad y mortalidad en los ancianos. La mayoría de las fracturas aparecen en el cuello femoral o en la base del trocánter mayor, y se asocian con traumatismos, aunque el traumatismo puede ser pe­ queño. El riesgo está influenciado por factores que aumentan el riesgo de caídas y por el tipo de caídas, así como por la estructura del esqueleto y las partes blandas adyacentes. La incidencia eleva­ da de fracturas de cadera con la edad está causada tanto por el aumento de las caídas como por la pérdida continua de hueso^°l Las fracturas de cadera se tratan generalmente de forma qui­ rúrgica, y los costes son importantes. Además, las complicaciones operatorias y postoperatorias se asocian con un 5 at 20% de morta­ lidad. La mayoría de los pacientes ancianos no alcanzan los niveles previos de actividad después de una fractura de cadera y requieren cuidados de enfermería a largo plazo. Es importante realizar una evaluación diagnóstica y desarrollar un plan de prevención para estos pacientes, ya que puede ocurrir con mucha probabilidad una fractura de cadera secundaria o una fractura en otro lugar. Fbr des­ gracia, la mayoría de los pacientes con fractura de cadera no se so­ meten a evaluación o tratamiento para prevenir la progresión de la osteoporosis y las fractjras adicionales^"’.

Fractura de Colles La fractura de Colles del radio distal. compuesto principalmente de hueso trabecular,está causada por las caídas cor la mano estirada. La incidencia en las mujeres aumenta después de los 40 años y se aso­ cia con la pérdida ósea de la premenopausia y perimenopausia, y con factores genéticos^". A diferencia de las fracturas vertebrales y de cadera, la incidencia de las fracturas de Colles en los hombres no aumenta con la edad. La fractura de Colles generalmente cicatriza bien yocasionalmente,produce morbilidad a largo plazo.Las mujeres con fracturas de Colles deberían evaluarse por una posible osteopo­ rosis y para proporcionarles un plan terapéutico apropiado.

O tras fracturas Las fracturas en cualquier punto, con excepción de la cara y el crá­ neo, se asocian con osteoporosis. Las determinaciones de la masa ósea y otros métodos diagnósticos están indicados en todas las frac­ turas que aparecen con traumatismos pequeños.

Osteoporosis en los hombres La incidencia de fracturas de cadera y vertebrales en los hombres aumenta con la edad y es alrededor de un tercio de la de las muje­ res. Los hombres habitualmente presentan deformidades vertebra­ les asociadas con traumatismos en edades más tempranas. En los hombres,el aumento de las fracturas de cadera tiende a producirse tardíamente, y una proporción elevada de hombres tiene causas secundarias definidas^'l La histomorfometría ósea muestra una re­ sorción elevada en la mayoría de estos pacientes^'l La osteoporosis en los hombres se asocia con concentracio­ nes bajas de estrógenos y elevadas de También se han implicado alteraciones en el sistema IGF y polimorfismos concre­

tos del gen Debería proporcionarse un plan diagnósti­ co y terapéutico a los hombres con fracturas por fragilidad, aun­ que en la práctica clínica no se lleva a cabo. La detección siste­ mática de osteoporosis en los ancianos que no tienen fracturas aún no se ha evaluado, pero puede justificarse para aplicar un tratamiento preventivo.

Osteoporosis juvenil La osteoporosis juvenil es una enfermedad infrecuente y autolimitada que se inicia entre los 8 y los 14 años de edad, con dolor de espalda y compresión vertebraP'^.Los fármacos antirresortivos pueden ser beneficiosos^'lSin embargo, la formación deficiente de hueso puede ser el defecto fundamental que produce fracturas en estos chicos^'**.Suele producirse una remisión espontánea.y el trastorno habitualmente no produce una deformidad permanen­ te. En este trastorno se ha descrito una mutación en el colágeno de tipo I y LRP-5^“'“ '.

Osteoporosis idiopática La osteoporosis sin una causa clínicamente detectable en las mu­ jeres premenopáusicas o en los hombres jóvenes se denomina El término no se utiliza de forma frecuente; y los pacientes así definidos incluyen individuos con recambio óseo tanto elevado como disminuido^^. Algunos pacientes presentan una enfermedad transitoria, autolimitada, mientras que otros tie­ nen una enfermedad progresiva y discapacitante. La osteoporosis idiopática se asocia con cambios inflamatorios no específicos, y estos casos pueden estar causados por una actividad anormal de citocinas- Se debe realizar una evaluación cuidadosa, incluyendo la consideración de una biopsia ósea, para buscar causas secundarias.

teoporosis idiopática.

os­

Osteoporosis en el embarazo La osteoporosis en el embarazo es infrecuente,y puede representar una osteopatía determinada genéticamente que existía antes del embarazo^l Puede producirse una pérdida ósea durante el emba­ razo y la lactancia, pero es transitoria y no es un factor de riesgo de osteoporosis^^-

Osteoporosis localizada La inmovilización es la causa más frecuente de la osteoporosis lo­ calizada (v más adelante).Se ha descrito osteoporosis transitoria de cadera en hombres jóvenes y en el embarazo^^^ La osteoporosis mi­ gratoria regional aparece sin inmovilización, especialmente en las extremidades inferiores^^®. Este fenómeno se asocia con inflama­ ción local o disfunción vegetativa con cambios vasomotores e hi­ perestesia,un síndrome llamado distrofia simpática refleja o síndro­ me de dolor regional^” .

I Osteoporosis secundaria La división de la osteoporosis en primaria y secundaria es arbitraria. Fbr ejemplo, los pacientes con enfermedades que conducen a hipogonadismo en edad temprana se considera que presentan osteopo­ rosis mientras que la osteoporosis en las mujeres menopáusicas y en los hombres de edad avanzada con niveles disminui­ dos de hormonas sexuales se denomina pr/mona. Además, muchos pacientes presentan una combinación de causas primarias y secun­ darias.Aunque la mayoría de las mujeres posmenopáusicas y de los hombres de edad avanzada no tienen una causa secundaria defini­ ble, los que la presentan pueden tratarse de forma efectiva. Fbr tanto, esta posibilidad debe considerarse en cada paciente. Hay muchas causas de osteoporosis secundaria (tabla 28-4), de las que solamenis se mencionan aquí^®.

secundaria,

Capitulo 28 En ferm ed ad ósea m etabólica

TABLA 28-4 CAUSAS DE OSTEOPOROSIS SECUNDARIA Trastornos endocrinolócicos Hiperparatiroidismo Síndrome de Cushing Hipogonadismo Hipertiroidismo Prolactinoma Diabetes mellitus Acromegalia Embarazo y lactancia Trastornos hemopoyI ticos Discrasias de células plasmáticas: mieloma múltiple y macroglobulinemia Mastocitosis sistémica Leucemias y linfomas Anemia de células falciformes y talasemia menor Lipidosis: enfermedad de Gaucher Trastornos mieloproliferativos: policitemia T rastornos del teiido coniuntivo Osleogénesis imperfecta Síndrome de Ehiers-Danlos Síndrome de Marfan Homocistrnuria y lisinuria Síndrome de Menkes Escorbuto Trastornos inducidos por fármacos Glucocorticoides Heparina Anticonvulsivos Metotrexato, ciclosporina Agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) Antiácidos con aluminio I nmovilización

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teoporosis inducida por glucocorticoides es particularmente fre­ cuente en las mujeres posmenopáusicas, probablemente ponqué también presentan osteoporosis primaria. Sin embargo, las fracturas por fragilidad pueden producirse en cualquier paciente que reciba dosis moderadas o elevadas de glucocorticoides. El aumento en el riesgo de fracturas aparece a los pocos meses de iniciar el tratamiento.y disminuye rápidamente después de su interrupción” ®. La osteoporosis inducida por glucocorticoides es el resultado tan­ to del aumento de la resorción ósea como de la disminución de la formación ósea. El aumento de la resorción puede estar causado por una absorción disminuida de calcio y el hiperparatiroidismo secunda­ rio resultante.La formación disminuida de hueso está causada proba­ blemente por la inhibición directa de los osteoblastos, que son muy sensibles a los glucocorticoides. Fbr ejemplo, tan sólo 2,5 mg de prednisona administrados antes de dormir bloquean la elevación noctur­ na normal de osteocalcina^^'.Los glucocorticoides pueden disminuir la función de los osteoblastos y osteocitos al aumentar la apoptosis^“ , pero pueden aumentar la formación de osteoclastos al prevenir la apoptosis^“ .Los glucocorticoides también aumentan el calcio y el fos­ fato urinarios.e inhiben la producción de hormonas gonadales a! blo­ quear la liberación de gonadotropinas. La concentración de testosterona es baja en los hombres que toman prednisona en dosis de 20 mg al día o más^*^. Los glucocorticoides exógenos disminuyen la secre­ ción de corticotropina, reduciendo por tanto la producción de andrógenos suprarrenales, que son los principales precursores de la forma­ ción de estrógenos en las mujeres posmenopáusicas. Clínicamente, la osteoporosis inducida por glucocorticoides es si­ milar a la osteoporosis primaria. La pérdida ósea inicial es principal­ mente trabeculary se valora mejor en la columna vertebral o en el ra­ dio distal. Sin embaído, las fracturas de costillas y la necrosis aséptica de la cabeza femoral o humeral o de las vértebras aparecen con fre­ cuencia en la osteoporosis inducida por glucocorticoides,siendo infre­ cuentes en la osteoporosis primaria. La osteoporosis Inducida por glu­ cocorticoides es reversible, particularmente en los pacientes jóvenes en tratamiento por el síndrome de Cushing^. En los pacientes que no pueden interrumpir el tratamiento con glucocorticoides, la terapia pre­ ventiva es de gran utilidad. Los bifosfonatos y la PTH previenen la pér­ dida ósea en los pacientes con osteoporosis inducida por glucocorticoides^*^^®. Los bifosfonatos también disminuyen el riesgo de fracturas^s^al suprimir la apoptosis de los osteoblastos y osteocitos^'^.

Hipogonadismo Insuficiencia renal crónica Acidosis tubular renal Trastornos nutricionales y gastrointestinales Malabsorción Nutrición parenteral total Gastrectomía Enfermedad hepatobiliar Hipofosfatemia crónica

Disautonomía familiar (síndrome de Riley-Day) Distrofia simpática refleja

Osteoporosis inducida por glucocorticoides La causa más frecuente de osteoporosis secundaria es la inducida por glucocorticoides exógenos^” . El síndrome de Cushing, causa­ do por un exceso de glucocorticoides endógenos, es menos frecuen­ te, pero también puede presentarse con osteoporosis. Los pacientes con artritis reumatoide, enfermedad pulmonar crónica o enfermedad gastrointestinal que reciben glucocorticoides exógenos tienen un ries­ go adicional por la inflamación asociada a la enfermedad,la malnutrición y la inmovilización, que pueden agravar la pérdida ósea. La os­

El hipogonadismo puede aparecer en hombres o mujeres, y tiene múltiples causas. Los pacientes con hipogonadismo primario relacio­ nado con insuflciencia ovárica o testicular o hipogonadismo secun­ dario relacionado con enfermedad hipotalámica o hipoflsaria pier­ den hueso rápidamente, y es habitual que presenten fracturas por fragilidad. El grupo de hipogonadismo hipogonadotropo incluye pa­ cientes con anorexia nerviosa, amenorrea atlética, prolactinoma, le­ siones de la glándula hipofisarla o del hipotálamo, incluyendo tumo­ res. La malnutriclón y el hipercortisolismo también contribuyen a la pérdida ósea en la anorexia nerviosa y la amenorrea atlética^^''^’^. La pérdida de la hormona del crecimiento también desempeña un papel importante en la osteoporosis de los tumores hipoflsarios. El hipogonadismo inducido por fármacos está aumentando de fre­ cuencia. Las progesteronas de acción prolongada utilizadas para la anticoncepción en mujeres jóvenes pueden causar una pérdida ósea que.normalmente,es reversiblé^^lLos análogos de la hormona libera­ dora de gonadotropinas (GnRH) y los inhibidores de la aromatasa utilizados para bloquear la producción de hormonas sexuales en las mujeres con cáncer de mama o endometriosis y en los hombres con cáncer de próstata pueden causar una rápida pérdida de hueso^^'’’^''^

otras causas endocrinas El hipertiroidismo puede producir pérdida ósea'*^; sin embargo, de­ bido a que la formación de hueso en personas jovenes y si la enfer­

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medad se trata pronto, los cambios en la masa ósea son pequeños^^®. El exceso y la deficiencia de hormonas pueden aumentar el riesgo de fracturas'*lEn los individuos con riesgo de osteoporosis,el hipertiroidismo primario puede pasarse por alto o pueden administrarse cantidades excesivas de hormona tiroidea exógena durante años. Se ha observado osteoporosis en pacientes con deficiencia de somatotropina, y puede responder al tratamiento sustitutivo con la hormona del crecimiento^''^ Un gran tumor hipofisario puede cau­ sar una deficiencia de gonadotropinas y pérdida ósea^''l Las con­ centraciones disminuidas de estradiol pueden ser el principal de­ terminante de una DM0 baja en ambos sexos. Los pacientes con diabetes mellitus dependiente de insulina con frecuencia tienen una masa ósea baja y una disminución de la formación ósea, quizás porque carecen de los efectos anabólicos de la insulina^^l No está claro el papel de la diabetes mellitus no dependiente de Insulina en la patogenia de la osteoporosis. La DM0 suele ser normal o alta, pero la incidencia de fracturas está aumen­ tada, lo cual sugiere que existe un efecto independiente de la diabe­ tes sobre la fragilidad ósea o en la frecuencia de caidas^^°^^'.

Neoplasías El mieloma múltiple y otras neoplasias linfoproliferativas producen un cuadro clínico que se asemeja a la osteoporosis primaria. Es par­ ticularmente importante excluir el mieloma en los pacientes con un síndrome de fracturas por aplastamiento vertebral rápidamente progresivo. El mieloma puede causar una rápida pérdida ósea, por­ que las células malignas producen estimuladores de la resorción e inhibidores de la formación^^^-^^. Las metástasis en la columna ver­ tebral también causan compresión vertebral, y deberían conside­ rarse en el diagnóstico diferencial, especialmente en los pacientes con densidad ósea normal. Estas lesiones habitualmente pueden diferenciarse mediante RM de las fracturas osteoporóticas^'” .

na, barbltúricos y carbamazepina habitualmente tienen una menor densidad ósea. También se ha descrito la alteración del metabolis­ mo de la vitamina D, pero muchos de los pacientes presentan osteo­ porosis con una mineralización normal. Los fármacos inmunodepresores, como la ciclosporina y el FK506, se asocian con pérdida ósea.Los análogos de GnRH,que disminuyen la producción de hor­ monas gonadales.y los inhibidores de la aromatasa.que bloquean la formación de estrógenos a partir de andrógenos, pueden con­ ducir a osteoporosis^®®'^®^ Algunos fármacos utilizados en la qui­ mioterapia contra el cáncer probablemente actúen inhibiendo los osteoblastos y suprimiendo las hormonas gonadales.

Diagnóstico Como indica la Organización Mundial de la Salud, la osteoporosis puede diagnosticarse antes de que se produzca una fractura deter­ minando la densidad mineral ósea. Por tanto, la frecuencia del diag­ nóstico depende de la frecuencia, lugar y periodicidad de las determinaciones^^^®®*. No hay un consenso general sobre qué pacientes deberían estudiarse o cuándo debería hacerse. Una aproximación sugerida se muestra en la figura 28-17. El cribado universal en las mujeres posmenopáusicas después de los 65 años se recomienda como coste-eficaz"®. La detección precoz se recomienda para mujeres con múltiples factores de ries­ go, como bajo peso o antecedentes personales o familiares de frac-

o tras enfermedades La incidencia y ia gravedad de la osteoporosis son elevadas en los pacientes con enfermedades hepáticas e intestinales crónicas, no sólo por razones nutricionales o porque estos pacientes habitual­ mente reciben glucocorticoides u otros fármacos que afectan al esqueleto,sino también por una producción aumentada de citocinas255,256 ]g ceüaquía también se observa una alteración de la absorción de calcio y de vitamina Aunque inicialmente se pen­ saba que la alteración de la función de la vitamina D en las enfer­ medades hepáticas o intestinales podría ser causa de osteomalacia, la lesión más frecuente en estos pacientes es !a osteoporosis. Bor desgracia, estos pacientes habitualmente no responden a los su­ plementos de vitamina D. Las personas con alcoholismo grave tam­ bién pueden presentar osteoporosis. Sin embargo, el consumo lige­ ro de etanol puede asociarse con el aumento de masa ósea y la disminución del riesgo de fracturas^^'^. La mastocitosis causa tanto osteoporosis como osteosclerosis y el número de mastocitos puede estar aumentado en la médula es­ pinal de los pacientes con osteoporosis primaria^^^-^^'.La importan­ cia funcional de los mastocitos se desconoce, pero se sabe que producen heparína.lo cual ocasiona pérdida ósea. Las anemias hiperplásicas, como la talasemia, también conducen a la pérdida ósea^^^por la erosión ósea de la médula y el hipogonadismo asocia­ do con la hemocromatosis inducida por transfusiones^'^'’. La osteo­ porosis es frecuente después del trasplante de órganos,y es debida a la enfermedad subyacente y a los fármacos utilizados para preve­ nir el rechazo del tejido trasplantado^^.

Fármacos Numerosos fármacos producen osteoporosis^^*'^“ . La heparina es­ timula la resorción ósea e inhibe la formación de hueso causando osteoporosis. Los pacientes que reciben anticonvulsivos, fenitoí-

*Los pacientes con fracturas por fragilidad y un T-score superior a -1,0 deben evaluarse para otras causas de fracturas patológicas. Figura 28-17 ■ Diagnóstico y tratamiento de la osteoporosis. El diagrama esquematiza una aproximación basada en la evidencia de estudios de mujeres caucásicas posmenopáusicas con absorciometría de energía dual por rayos X, utilizada para medir la densidad mineral ósea (DMO). Su aplicación a otras poblaciones, incluyendo pacientes con osteoporosis secundaria y métodos de valoración de la D M O aún no está establecida.

Capitulo 28 En ferm ed ad ósea m etabólica

turas por fragilidad (fracturas de tronco o extremidades después de una caída estando de pie o desde más abajo). La densidad ósea también debe determinarse en los hombres y mujeres premenopáusicas con fracturas por fragilidad. Las determinaciones de la DM0 también son útiles en las mujeres con menopausia reciente bajo consideración para iniciar tratamiento hormonal sustitutivo. Las determinaciones de la densidad ósea no solamente establecen la gravedad de la pérdida ósea sino que también proporcionan una base para estudiar las respuestas terapéuticas de los pacientes. La prueba también aumenta los hábitos de vida saludables^™. El segui­ miento debe ser el mismo si la osteoporosis se diagnostica por cri­ bado o después del hallazgo de una fractura por fragilidad. Los antecedentes deben incluir un análisis detallado del con­ sumo de calcio y nutrición, cambios en la altura o peso, actividad física y estilo de vida, antecedentes de tabaquismo, antecedentes ginecológicos y antecedentes personales o familiares de fracturas por fragilidad u otros trastornos metabólicos o endocrinos que pue­ dan afectara! esqueleto,La exploración física incluye una medición cuidadosa de la altura, valoración de la columna vertebral y evalua­ ción de enfermedad tiroidea o suprarrenal. La valoración radiológica de las fracturas se realiza mediante DEXA,así como por las radiografías simples.Además,se utiliza RM o TC si hay cambios neurológicos o si las fracturas se asocian con una densidad ósea normal,levantando la sospecha de una neoplasia. El estudio del laboratorio mínimo debe incluir la determinación del calcio sérico,de preferencia en su forma ionizada o con albúmi­ na para permitir la corrección del calcio unido a proteínas y la excre­ ción de calcio en ayunas (determinado más fácilmente como la re­ lación calcio/creatinina en la segunda muestra de orina de la maña­ na). Las pruebas para excluir las causas secundarias de osteoporosis deben basarse en los antecedentes y hallazgos físicos. El fósforo y la fosfatasa alcalina sérica son útiles para descartar el hiperparatiroidismoy laosteomalacia.Está indicado determinarla 25-hidroxivitamina D y la PTH si los resultados de las pruebas de detección son anóma­ los. La determinación rutinaria de 25-hidroxivitamina D puede estar indicada en zonas en las que la deficiencia es frecuente. La electroforesis del suero, el hemograma y la velocidad de sedimentación globu­ lar ayudan a descartar el mieloma.y deben realizarse también prue­ bas de función tiroidea. Los estudios de laboratorio para el síndrome de Cushing están indicados en pacientes con manifestaciones clíni­ cas sugestivas. Las determinaciones de las hormonas gonadales e hipofisarias están indicadas en los pacientes más jóvenes con osteopo­ rosis. La enteropatía sensible al gluten debe descartarse en los pa­ cientes con pérdida de peso o movimientos intestinales frecuentes. A pesar de la correlación inversa entre los marcadores de resor­ ción y formación ósea y masa ósea, estas determinaciones sufren di­ versas variaciones y no pueden sustituirse por determinaciones de la DM0 en el diagnóstico de la osteoporosis. Debido a que los valores elevados de los marcadores de reabsorción y formación ósea indi­ can un mayor riesgo de pérdida ósea y de fracturas, estas evaluacio­ nes son importantes para determinar la necesidad de tratamiento, particularmente si se hacen de forma precisa y menos costosa^^'.

■ Prevención y tratamiento Aunque es importante aliviar el dolor y limitar el impacto de las deformidades en la osteoporosis establecida, el principal objetivo del tratamiento es prevenir las fracturas. Fbr tanto, son importantes la prevención y el tratamiento.

Nutrición y suplementos de calcio El consumo de calcio recomendado para la prevención y trata­ miento de la osteoporosis varía de 1 a 2 g/d^^-^” . En los niños y adolescentes.se recomienda tomar entre 1.000 y 1.200 mg por día. La mayoría de los estudios indican que los suplementos de calcio disminuyen la pérdida ósea^^\pero hay pocas evidencias de q je los

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suplementos de calcio por sí solos disminuyan el riesgo de fracturas.Además,un bajo consumo de calcio en presencia de una menor absorción aumenta el riesgo de fracturas de cadera^’l El consumo elevado de calcio es generalmente seguro,aunque es prudente vigi­ lar la concentración del calcio urinario. No hay ventajas evidentes de ninguna formulación de calcio. El es barato si se toma durante las comidas, ge­ neralmente se absorbe bien, incluso en los pacientes con aclorhidria^''®. El y otras sales se absorben mejor que el carbonato de calcio durante el ayuno. También se deben incluir comidas con alto contenido de calcio. A los pacientes se les debe informar sobre el contenido de calcio de las principales fuentes alimentarias,como los productos lácteos. La vitamina D debería ser tomada por lo menos en dosis de 400 Ul al día hasta 2.000 Ul/d, Niveles más elevados pueden producir hipercalciuría o hipercalcemia. El calcio y la vitamina D aumentan la masa ósea, disminuyendo la pérdida ósea estacionaF"' y la inci­ dencia de fracturas, particularmente en las poblaciones con déficit en el consumo o con limitada exposición solar^” Se han utilizado otras formas de vitamina D.como el calcidiol (25[OH]D),calcitriol (1,25[0H]2D9) y la(OH)D,pero no hay evidencia directa de que éstos sean superiores a la vitamina D,que es más barata^’®-^” .El con­ sumo dietético de otros minerales y de vitaminas C y K, que son importantes para la síntesis de la matriz ósea, así como de proteínas, debe ser adecuado.

carbonato de caldo citrato de calcio

y,

Ejercicio, estilo de vida y prevención de las caídas El papel del ejercicio en el tratamiento de la osteoporosis aún no está definido. Según la información actual limitada, se recomienda media hora de levantamiento de pesas en los pacientes que lo tole­ ren bien^*^ Los estudios epidemiológicos sugieren que el ejercicio se asocia con una mayor DMO de la cadera pero no tiene efectos en la incidencia de fracturas^*'. Los pacientes, habitualmente, desarro­ llan y mantienen mejor un programa de ejercicio bajo la supervi­ sión de un fisioterapeuta. A los pacientes se les debe instruir sobre la mecánica corporal y las posturas corporales para minimizar la lesión musculoesquelética y la probabilidad de caídas. Deben inte­ rrumpir el tabaquismo y limitar el consumo de alcohol. Los fármacos que causan sedación prolongada^ o hipotensión postural deben evitarse en los ancianos.A los pacientes se les debe proporcionar ayuda para adaptarse a su enfermedad y para diseñar un estilo de vida que mantenga su función y minimice el riesgo de fracturas^’^*^.El consumo excesivo de sodio debe evitarse porque aumenta la excreción urinaria de calcio'®^

Tratamiento de las fracturas Las fracturas de cadera, así como otras fracturas de extremidades suelen tratarse quirúrgicamente. Las fracturas vertebrales requieren reposo en cama transitorio. Es fundamental un programa intensivo y cuidadoso de rehabilitación en los pacientes con fracturas de ca­ dera y columna vertebral^. El alivio del dolor en los pacientes con fracturas por compresión vertebral generalmente se logra con anal­ gésicos ligeros y tratamiento físico local. La calcitonina tiene efec­ tos analgésicos y es útil en los pacientes con dolor intenso. Se ha utilizado un tratamiento quirúrgico de las fracturas verte­ brales mediante la inyección de metacrilato para aliviar el dolor y expandir el cuerpo vertebral comprimido. La quifoplastia utiliza un globo para crear un espacio para la resina,mientras que en la vertebroplastia la resina se inyecta directamente^*®.

Tratamiento hormonal sustitutivo El papel del tratamiento hormonal sustitutivo (THS) para prevenir y tratar la osteoporosis se ha alterado sustancialmente por los resulta­ dos del gran ensayo clínico Women’s Health Initiative (W HI) y de

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otros ensayos comparativos.El resultado de que el riesgo de enferme­ dad cardiovascular y cáncer de mama estaba aumentado, aunque el riesgo de fracturas estaba disminuido, ha cambiado la relación ries­ go/beneficio y ha disminuido sustancialmente el uso del Por tanto,aunque todavía se considera que el THS es adecuado para e! tratamiento de los síntomas menopáusicos.ya no se considera que la prevención de la osteoporosis sea una indicación adecuada. Un método que merece seguir explorándose es el uso de dosis mucho más bajas de estrógenos.ya que se ha demostrado que previenen la pérdida ósea, con mínimos efectos secundarios^*'^^'. Las dosis ultrabajas de estrógenos por vía oral y transdérmica producen una esti­ mulación mínima del útero y la mama, aunque no se ha evaluado su efecto en la enfermedad cardiovascular y en el riesgo de fracturas. A diferencia del tratamiento con bifosfonatos (v.a continuación),con frecuencia existe una pérdida ósea acelerada tras la retirada del tra­ tamiento con estrógenos^^^; por tanto, debe controlarse estrechamen­ te a las pacientes a las que se han retirado los estrógenos por los re­ sultados del WHI.y debe considerarse un tratamiento alternativo.

Bifosfonatos Los bifosfonatos son análogos del pirofosfato que se unen al mine­ ral óseo que luego es incorporado por los osteoclastos e inhiben rápidamente la resorción” ^-^*^. El etidronato, el primer compuesto disponible para uso clínico, inhibe la mineralización ósea en dosis altas,pero aumenta la masa ósea sin alterar la mineralización cuan­ do se administra de forma ¡ntermitente^^^. El clodronato. otro com­ puesto de primera generación, no inhibe la mineralización^*^ Los bifosfonatos de segunda generación, como alendronato, risedronato e ibandronato, no alteran la mineralización y son más potentes. Los efectos inhibidores en la función de los osteoclastos difieren entre los compuestos de primera generación, que disminuyen los niveles de trifosfato de adenosina en concentraciones altas,y los com­ puestos de segunda generación, que alteran la isopreniíación de proteínas en concentraciones bajas^^l Alendronato, risedronato e ibandronato están aprobados para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis en Estados Unidos, a partir de las pruebas de que disminuyen la resorción ósea y aumen­ tan la masa ósea en la columna y la cadera, y disminuyen la inci­ dencia de fracturas^**. Los bifosfonatos pueden prevenir la pérdi­ da ósea en pacientes tratados con glucocorticoides-'” ' y en los hombres^l No existe consenso sobre la duración del tratamiento, pero se ha observado un efecto beneficioso continuado en pacientes tratados durante 10 años“ -l Los bifosfonatos se absorben mal por vía oral, y deben tomarse con el estómago vacío, sin alimentos ni otros fármacos. Los princi­ pales efectos secundarios son digestivos, especialmente irritación esofágica. Los efectos secundarios digestivos pueden reducirse con su administración semanal en vez de la toma diaria^“^.Este proble­ ma puede subsanarse utilizando los bifosfonatos parenteraies. El pamidronato y el ácido zoledrónico pueden utilizarse por vía intra­ venosa en neoplasias malignas, aunque aún no se han aprobado para el tratamiento de la osteoporosis^’lM ás recientemerte.se han observado problemas significativos por el desarrollo de osteonecrosis mandibular en pacientes tratados con bifosfonatos.Actualmente, se desconoce la incidencia de este síndrome, pero parece más prevalente en los individuos tratados con dosis altas de bifosfonatos por vía intravenosa para el tratamiento de las complicaciones de una neoplasia maligna^*.

ra peor habitualmente al producir efectos adversos gastrointestinales. En un estudio aleatorio de 3 años de duración. !a calcitonina nasal en dosis de 200 Ul/d disminuyó la incidencia de fracturas de manera significativa, aunque los efectos en el recambio óseo y la masa ósea disminuyeron al final del estudio-'” ^ Sin embaído, el hecho de que dosis de 100 a 400 Ul/d no disminuyan significativamente las fracturas y otros problemas han planteado dudas sobre la eficacia de la calcitonina^l La calcitonina nasal es menos eficaz para el aumento de la DM0 que el alendronato“ ^;se ha utilizado de forma aguda para redu­ cir el dolor en pacientes con fracturas vertebrales^"^.

Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos Diversos compuestos han tenido efectos similares a los de los estró­ genos en el hueso, pero actúan como antagonistas en la mama y,por tanto.se han denominado moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (MSRE). Se ha demostrado que el tamoxifeno disminuye la pérdida ósea en las mujeres con cáncer de mama^". El raloxifeno. otro MSRE, no sólo ha prevenido la pérdida ósea,sino que también ha reducido el riesgo de fractura vertebral en pacientes con osteoporosis^'lSus efectos so­ bre el recambio y la masa ósea son algo menores que los de ios estrógeno^'lEl raloxifeno no estimula la mama ni el útero,y parece dismi­ nuir el riesgo de cáncer de mama^''’. Reduce las concentraciones de lipoproteínasde baja densidad (LDL),pero no aumenta las lipoproteínas de alta densidad (HDL)^'®. Sin embaído, se asocia con un riesgo aumentado de tromboembolismo y puede producir sofocaciones. Se están estudiando nuevos MSRE con efectos potencialmente mayores en el hueso^'^'^‘1

Tratamiento anabólico Horm ona paratiroidea Hace muchos años,se observó que la PTH administrada de forma in­ termitente en dosis bajas aumentaba la masa ósea en animales.El uso de dosis bajas e intermitentes de PTH sintética (teriparatida) en hom­ bres y mujeres con osteoporosis ha producido un aumento sustancial de la masa ósea trabecular, con poca pérdida o incluso con un au­ mento de hueso cortical en el fémur, y ha reducido la incidencia de fracturas^'*^'*. El tratamiento con PTH probablemente es el método más eficaz para los pacientes que pierden hueso o siguen teniendo fracturas con tratamiento antirresortivo. La PTH puede ser especial­ mente útil en la osteoporosis inducida porglucocorticoides^^.U PTH debe administrarse por inyección, y debe monitorizarse cuidadosa­ mente a los pacientes para evitar hipercalcemia e hipercalciuria. El tratamiento previo o concomitante con bifosfonatos puede atenuar o retrasar la respuesta anabólica a la PTH,pero ciertamente no la evita^'^^^^.Además,el tratamiento con bifosfonatos después de un ciclo de PTH puede ayudar a mantener los beneficios del trata­ miento con PTH“ ^.

Ranelato de estroncio El ranelato de estroncio se ha propuesto como anabolizante que también puede ser antirresortivo. Se ha observado que reduce la incidencia de fracturas vertebrales y no vertebrales en extensos en­ sayos clínicos^^l No ha sido aprobado para el tratamiento de la os­ teoporosis en Estados Unidos.

Calcitonína La calcitonina, un inhibidor de la resorción ósea, aumenta la masa ósea, particularmente en asociación con un elevado recambio óseo. La calcitonina también tiene propiedades analgésicas, y puede ser particularmente útil en pacientes con fracturas vertebrales dolorosas. Está disponible en forma de inyecciones subcutáneas o como spray nasal.Ei primer preparado es probablemente más eficaz.pero se tole­

Esferoides anabolizantes Los esferoides androgénicos anabolizantes (como la testosterona) pueden aumentar la masa ósea y muscular. Sin embargo, las dosis elevadas producen efectos secundarios androgénicos inaceptables en muchas mujeres. La testosterona es eficaz en los hombres con hipogonadismo^^®^” .

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Capitulo 28 En ferm ed ad ósea m etabólica

La testosterona también aumenta la masa ósea y muscular en los hombres de edad avanzada, particularmente en aquellos con con­ centraciones bajas de testosterona biodisponible.

Tiazidas Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y au­ mentar la masa ósea en pacientes con hipercalciuriaj pueden re­ ducir la pérdida ósea cortical en mujeres posmeropáusicas sanas y disminuir la incidencia de fracturas de El tratamiento con tiazidas es especialmente adecuado en pacientes con osteoporosis que tienen una excreción elevada de calcio en orina en ayu­ nas por una sobrecarga renal.

Otros inhibidores de los osteoclastos Existen varios aspectos esenciales de la función de los osteoclastos, incluidas las interacciones RANKL-RANK, la secreción de enzimas ácidas y proteolíticas, y la expresión de integrinas que podrían ser lugares potenciales para una intervención efectiva en la osteoporosis. Se han desarrollado antagonistas selectivos para estos procesos y,ac­ tualmente,se están estudiando en el laboratorio y la clínica“ “'“ ‘.

RAQUITISM O Y OSTEOMALACIA El raquitismo y la osteomalacia son enfermedades de la mineralización de la nueva matriz sintetizada. En los adultos, la enfermedad afecta solamente a! hueso. Sin embargo, er los niños los defectos también aparecen en el disco de crecimiento y en la mineralización del cartílago, conduciendo a deformidades características.

Fisiopatología Para entender la fisiopatología del raquitismo y la osteomalacia,hay que saber que la vitamina D es una prohormona que puede sinteti­ zarse en la piel o administrarse en forma de suplementos dietéticos. El déficit de vitamina D es, generalmente, el resultado combinado de la falta de exposición solar y de suplementos dietéticos o de malabsorción intestinal. El raquitismo y la osteomalacia también están causados por defectos metabólicos en el sistema hormonal de la vitamina D,incluyendo la activación inadecuada en el hígado y el ríñón y alteraciones del receptor de la vitamina D (vCap.27).La mineralización también puede verse alterada cuando el suplemen­ to o transporte del mineral es inadecuado en alteraciones celulares del riñón,Intestino o hueso^^l

Trastornos nutrícionales y gastrointestinales La ingesta inadecuada de vitamina D es menos frecuente en Estados Unidos que en otros países porque muchos alimentos tienen suple­ mentos de esta vitamina.Sin embargo,la combinación de una escasa exposición solar o la falta de las radiaciones ultravioleta adecuadas que se produce durante el invierno en el norte de Estados Unidos, y la falta de suplementos de vitamina D dietética conducen al raquitis­ mo en los niños y a osteomalacia en las personas de edad avanzada. Los Individuos con pigmentación más oscura son más susceptibles al déficit de vitamina D,ya que son menos eficaces en la conversión del 7-deshidrocolesterol en vitamina Fbr ejemplo, el raquitismo nutricional aparece en los niños afroamericanos que se alimentan por medio de lactancia materna sin la administración de suplemen­ tos de vitamina D. Los asiáticos adultos de Estados Unidos y Europa tienen concentraciones disminuidas de 25(OH)D,y es más probable que presenten osteomalacia. La malabsorción intestinal de las grasas también puede causar déficit de vitamina D y de otras vitaminas liposolubles^^ La incapacidad de producir cantidades adecuadas de

25(OH)D p e en enfermedades hepáticas avanzadas y con el uso de fármacos antiepilépticos. El raquitismo por déficit de calcio difiere de otras formas de raqui­ tismo y osteomalacia, principalmente en los adolescentes, que presen­ tan genu valgo sin deformidades en los discos^’^^^^A la inversa.el dé­ ficit de fosfato causa el raquitismo clásico. Debido a que la mayoría de los alimentos contienen fosfato, esta fonna de raquitismo requiere una alimentación muy desequilibrada.como puede ocurrir con la alimen­ tación por vía intravenosa prolongada, la eliminación de fosfato por diálisis con soluciones con bajo contenido en fosfato o el uso de anti­ ácidos que contienen aluminio,que se unen al fosfato en el intestino.

Enfermedades renales La alteración de la la-hidroxilasa puede aparecer por la pérdida de masa renal o por trastornos de los túbulos renales, como el síndro­ me de Fanconi. El déficit hereditario de la la-hidroxilasa, denomi­ nado o seudodéficit de vitamina D,es un trastorno autosómico recesivo infrecuente en el cual el raquitismo aparece durante el primer año de vida.Se obser­ va en roedores con mutaciones inactivadoras homocigotas del gen responde a dosis fisiológicas de calcitriol“ ®'^” .

raquitismo tipo 1 dependiente de vitamina D

la-hidroxilasa.y

Resistencia hereditaria a la vitamina D (raquitismo de tipo II dependiente de la vitamina D) Esta forma grave de raquitismo aparece en los miembros de familias que son homocigotas para defectos del gen del receptor de la vita­ mina D. Estos pacientes también presentan alopecia. Pueden mos­ trar una respuesta en el tejido óseo con dosis elevadas de calcio y fósforo, pero esto no revierte la alopecia^”.

Hipofosfatemia familiar ligada a X

raquitismo resistente a la vitamina

Inicialmente denominado £),este síndrome está causado por un defecto en el transporte de fosfato. Aunque la anormalidad más aparente es la disminución en la resor­ ción tubular de fosfato.el transporte de fosfato puede estar alterado en otras células, particularmente en los osteoblastos.En este trastor­ no se han encontrado mutaciones inactivadoras en un gen que codifica una proteína que es un miembro de la familia M13 de las metaloproteasas unidas a la membrana^'-^l Si bien se descono­ ce el mecanismo exacto por el que las mutaciones intervie­ nen en este trastorno, una explicación sobre el desarrollo de este síndrome gira alrededor de la hipótesis de que normalmente modifica.de forma directa o indirecta,una o más hormonas regula­ doras del transporte de fosfatos (fosfatoninas). En individuos con mutaciones en ü modificación de las fosfatoninas puede ser anormal.produciendo el síndrome clínico. Estos pacientes también pueden presentar cierta alteración de la actividad de la la-hidroxilasa, y el tratamiento comporta una combinación de calcitriol y fosfato^l Sin embargo, es difícil alcanzar tasas de crecimiento nor­ mal en este trastorno. El trastorno muestra una heterogeneidad genética y fenotípica.Se ha descrito una transmisión autosómica dominante, recesiva y ligada al cromosoma X^lPor el momento, existen cuatro proteínas que pue­ den actuar como fosfatoninas: factor del crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23),FGF-7.secrefec/ (SFRP4) y fosfoglucoproteína extracelular de la matriz (MEPE).Se lia demostrado que todos disminuyen el transporte renal de sodio y fosfato, y FGF-23 y sSFRP4 también inhiben la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D^.

(PHEX)

PHEX PHEX

PHEX,\

frizzle relatedprotein-4

Osteomalacia oncogénica Esta forma grave de osteomalacia e; ¡stamente causada por la producción de una o más fosfatoninas por tumores fibrosos y mesen-

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quimatosos que,con frecuenc¡a,son pequeños y de difícil identifica­ ción, La extirpación del tumor causa la reversión rápida de la osteo­ malacia. fosfatonina que se fia identificado con mayor frecuencia es FGF-23, aunque también pueden intervenir FGF-7 y

Hipofosfatasia La hipofosfatasia, un trastorno autosómico recesivo infrecuente, se caracteriza por mutaciones en el gen de la isoenzima inespecífica de tejido (hígado-hueso-riñón) de la fosfatasa alcalina^. Las mani­ festaciones clínicas varían desde la muerte in útero relacionada con deformidades graves, raquitismo en la infancia u osteomalacia de aparición en el adulto-^lSon frecuentes la pérdida prematura de los dientes de leche y la dentición alterada en los adultos. Las concen­ traciones de compuestos orgánicos de fosfato, como el fosfato-5-piridoxal, están aumentadas en plasma^^. La infusión de fosfatasa alcali­ na normal ha proporcionado una mejoría sólo temporal, aunque se ha observado una respuesta prolongada después del trasplante de células de la médula que expresan las enzimas normales^='.

Osteomalacia inducida por fármacos Dosis elevadas de fluoruro de sodio o de la primera generación de bifosfonatos (p.ej.,etidronato) pueden producir osteomalacia. Los anti­ convulsivos en los pacientes con escasos suplementos de vitamina D pueden causar osteomalacia al disminuir los niveles de 25(OH)D^^

■ Manifestaciones clínicas El raquitismo difiere de la osteomalacia en que aparece antes del cierre epifisario. La hipertrofia del cartílago en el disco de crecimien­ to causa el llamado en las uniones costocondrales de las costillas, y amplía las terminales cartilaginosas de los huesos largos-La mineralización defectuosa provoca el arqueamiento de los huesos largos. En las radiografías, se observan el agrandamiento, el acopamiento y el desgaste de iasmetáfisis (fig. 28-18). El déficit grave de la vitamina D causa debilidad muscular, y esta debilidad, junto con las deformidades de la pared torácica, provoca un aumento en la incidencia de neumonía. La expresividad clínica de la osteomalacia en los adultos vana de forma marcada. La deformidad más frecuente

rosario raquítico

es el arqueamiento de las piernas yen los casos graves, el dolor óseo y la debilidad hacen que el paciente deba permanecer en cama^'". Los cambios radiográficos consisten en erosiones subperiósticas causadas por el marcado hiperparatiroidismo secundario y una le­ sión patognomónica aunque relativamente infrecuente, la llamada seudofractura (zonas de Looser o síndrome de Milkman) de los huesos largos, costillas, escápula o rama púbica (fig. 28-19). Puede aparecer desestructuración del patrón trabecular en la columna vertebral, pero también se observa en la osteoporosis.

Diagnóstico Aunque las características clínicas apuntan a raquitismo u os­ teomalacia,el diagnóstico depende de las pruebas de laboratorio. Los hallazgos bioquímicos varían según los diferentes mecanismos fislopatológicos y con las distintas etapas de la enfermedad. En los niños con déficit de vitamina D,el calcio sérico puede estar disminuido,y la concentración sérica de fósforo puede ser inicialmente normal. Sin embargo, a medida que se desarrolla el hiperparatiroidismo secunda­ rio,las concentraciones de calcio generalmente vuelven a valores en el límite bajo de la normalidad y la concentración de fósforo sérico disminuye aún más. En las etapas avanzadas, la concentración de cal­ cio sérico vuelve a disminuir nuevamente. Esta reducción se atribuye a la Incapacidad del hiperparatiroidismo secundario para mantener las concentraciones de calcio sérico cuando la superficie ósea se cubre de osteoide y resiste al ataque de los osteoclastos. En los adultos, la enfermedad se caracteriza por concentracio­ nes de calcio sérico en el límite bajo de la normalidad o ligeramen­ te disminuidas, calcio urinario disminuido y fosfato sérico bajo. La elevación de la fosfatasa alcalina refleja la actividad de los osteoblastos, que forman una matriz no mineralizada. La concentración de PTH puede ser muy elevada. La prueba diagnóstica en el déficit de vitamina D es la demostración de la disminución de la 25(OH)D sérica-La concentración de 25(OH)D también está disminuida en las enfermedades hepáticas o en los pacientes que toman fármacos que alteran la 25-hidroxilasa,La concentración de l,25(OH)2D pue­ de ser normal en el déficit de vitamina D, probablemente debido a la estimulación máxima de la la-hidroxilasa por la disminución del fósforo y la elevación de la PTH, No obstante, la cantidad de esta hormona es inadecuada para activar los receptores intestinales

Figura28>18 ■ Raquitismo,/zquierda, raquitis­ mo activo en un paciente con resistencia tisular a 1,25-dlhldroxivitamlna D a los 21 meses de edad con genu varum, metáfisis Irregular y cartílagos de crecimiento amplios. Derecha, raquitismo inactivo en el mismo paciente a los 27 meses de edad, después del tratamiento con dosis masivas de ergocalciferol, {De: Marx SI, Spiegel AM, Brown EM, et al, Familial syndrome of decrease in sensitivity to 1,25-hydroxyvitamin D, J Clin Endocrinol Metab 1978; 47:1303-1310, Copyright © 1978, The Endocrine Society,)

Capitulo 28 En ferm ed ad ósea m etabólica

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■ Tratamiento La vitamina D es eficaz en ei tratamiento del raquitismo y la os­ teomalacia nutricional y malabsortiva. Se deben administrar dosis elevadas (50.000 a 100.000 Ul/d) de forma inicial,pero es importante no sobretratar a los pacientes, porque la vitamina D se almacena en el tejido graso,y las cantidades excesivas pueden causar hipercalcemia prolongada e hipercalciuria.La monitorización de la excreción del calcio urinario es útil para determinar cuándo debe disminuirse la dosis de vitamina D. Los pacientes con malabsorción requieren dosis más elevadas de vitamina D. Los pacientes con defectos en la la-hidroxilasa pueden tratarse con calcitriol.Si la causa de la osteo­ malacia está inducida por un tumor, el tratamiento consiste en en­ contrar y extirpar el tumor, aunque puede utilizarse fosfato oral o endovenoso y calcitriol para cicatrizar las lesiones esqueléticas, pero esto puede producir un hiperparatiroidismo terciario^^. Los defectos graves en el receptor de la vitamina D son más difí­ ciles de tratar. Se administran dosis masivas de calcio y fósforo en estos pacientes, pero con poca frecuencia se alcanza el crecimien­ to normal, y persiste la alopecia^'’'^’^ El tratamiento con calcio en­ dovenoso puede ser necesario para restaurar la mineralización ósea. De forma similar, no se produce un crecimiento normal a pe­ sar de la repleción de fósforo y la administración de calcitriol en los pacientes con hipofosfatemia ligada a X,aunque puede restablecer­ se la mineralización ósea.Se ha utilizado hormona del crecimiento para ayudar a lograr una altura norm aFlEI seguimiento cuidadoso de las concentraciones de calcio, fósforo y metabolitos de la vitami­ na D es importante para prevenir la alteración de la función renal. Actualmente.no hay tratamiento efectivo para la hipofosfatasia. Figura 28-19 ■ Osteomalacia activa en un paciente {el hermano de este paciente se muestra en la fig. 28-18) con resistencia tisular hereditaria a la 1,25-dihidroxivitamina D a los 18 años, con seudofractura de la tibia izquierda. (De: Marx SJ, Spiegel AM, Brown EM, et al. Familial syndrome of decrease in sensitivity to 1,25-hydroxyvitamin D. | Clin Endocrinol Metab 1978;47:1303-1310. Copyright© 1978, The Endocrine Society.)

y Óseos. Debido a la elevada actividad de la la-hidroxilasa, la admi­ nistración de vitamina D a estos pacientes provoca un aumento aiín mayor de la 1,25(OH)2D a valores supranormales. El diagnóstico de otras formas de raquitismo y osteomalacia se puede realizar determinando las concentraciones de los metabolitos de vitamina D.Ftor ejemplo,valores disminuidos de l,25(OH)2Dy normales de 25(OH)D sugieren un defecto de la la-hidroxilasa que puede ser genético o adquirido como resultado de la pérdida de la función renal u osteomalacia inducida por un tumor. La elevación de la concentración de l,25(OH)2D con valores normales de 25(OH)D se observa en pacientes con defectos en los receptores de la vitamina D.En la hipofosfatemia ligada a X,ia concentración de fósforo sérico está disminuida, y las de calcio sérico y metabolitos de vitamina D sor normales.Si la fosfatasa alcalina está disminuida, se establece el diagnóstico de hipofosfatasia al determinar el piridoxal 5-fosfato,cuya elevación es relativamente específica de la hi­ pofosfatasia y se correlaciona con la gravedad clínica. Aunque el diagnóstico de osteomalacia se realiza generalmente de acuerdo con los hallazgos clínicos y las pruebas de laboratorio, algunas veces se requiere una biopsia ósea para establecer el diag­ nóstico definitivo. Los hallazgos caracteristicos son las junturas de osteoide marcadamente amplias y una mineralización alterada, con ausencia o disminución del mareaje con tetraciclina.El hueso tam­ bién muestra una gran variación en el grosor trabecular y la resor­ ción lacunar resultante del hiperparatiroidismo secundario. Un aumento moderado en el grosor del osteoide se produce en estados de recambio acelerado, como el hiperparatiroidismo, la tirotoxicosis o la enfermedad de Paget. Sin embargo, el mareaje con tetraciclina muestra una mineralización normal en estas enfermedades.

AFECTACIÓN ÓSEA DEL HIPERPARATIROIDISMO En el pasado,los casos graves de hiperparatiroidismo primario mos­ traban osteítis fibrosa quística generalizada,que se manifestaba por pérdida ósea generalizada,con aumento en la resorción ósea,inclu­ yendo la superficie subperióstica y endóstica^l La formación de lesiones fibrosas quísticas en los huesos largos y en la mandíbula causaba un aumento de tamaño, fracturas patoló­ gicas y dolor óseo. Hoy día esta enfermedad se observa raramente en el hiperparatiroidismo primario, pero puede aparecer en el hi­ perparatiroidismo secundario no tratado adecuadamente. En las formas habituales de hiperparatiroidismo asintomático, rela­ tivamente leve,el principa! hallazgo es un índice aumentado de remo­ delado óseo. La densidad ósea es baja en el hueso cortical del radio, pero la densidad ósea en las metáfisis y las vértebras, que representan el hueso trabecular.es normal o está sólo ligeramente disminuida^.La insuficiencia de vitamina D es frecuente,y se asocia con una DM0 más baja^’^.Los pacientes con enfermedad leve o moderada no presentan una pérdida progresiva de hueso.Sin embargo.cuando estos pacientes se curan quirúi^icamente, la densidad ósea en la columna vertebral puede aumentar hasta en un 15%*", incluso en las mujeres posmenopáusicas que presentan el mayor riesgo de fracturas. La densidad ósea también aumenta en el radio y las caderas. Además, la pérdida ósea está disminuida en las mujeres posmenopáusicas con hipoparatiroidismo^'.Según estos resultados.los pacientes cor hiperparatiroidis­ mo primario y niveles disminuidos de densidad ósea que presentan riesgos de fracturas son candidatos para cirugía de paratiroides.

(tumores pardos)

■ Osteodistrofia renal En vista del papel fundamental del riñón en la regulación del meta­ bolismo mineral, no resulta extraño que los pacientes con insufi­ ciencia renal crónica presenten con frecuencia alteraciones esque­ léticas. La forma más frecuente de osteodistrofia en la insuficiencia

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renal se debe a una menor capacidad de sintetizar l,25(OH)2D y de excretar fosfato. La disminución de calcio sérico por el fosfato, la alteración de la absorción de calcio en el intestino y la pérdida del efecto inhibidor de retroalimentación de l,25(OH)2D sobre la pro­ ducción de PTH es causa de un hiperparatiroidismo secundario grave y, al final, produce una fibrosis quística con osteítis. El desarrollo de una osteopatía puede retrasarse o prevenirse con restricción de fosfato o por tratamiento con fijadores de fosfato y calcitriol o análogos de calcitriol que pueden causar hipercalcemia con menor probabilidad^^ Cuando esto falla, es posible redu­ cir las concentraciones de PTH con un calcimimético^^ En el pasa­ do se utilizaba hidróxido de aluminio para fijar fosfato, un trata­ miento que a veces causaba una osteopatía adinámica inducida por aluminio. Este trastorno es menos frecuente por el uso de sales de calcio,sevelámero o lantano para disminuir la absorción de fos­ fato. La osteopatía adinámica puede producirse sin exceso de alu­ minio, especialmente en pacientes en quienes se ha revertido el hi­ perparatiroidismo secundario; sin embargo, la relación entre las concentraciones de PTH y el recambio óseo es variable, y es nece­ sario realizar biopsias para establecer un diagnóstico definitivo^. Puede producirse osteomalacia en pacientes en diálisis si tienen un aporte inadecuado de vitamina D y calcio, pero es infrecuente. La osteoporosis es habitual en la insuficiencia renal crónica,y con fre­ cuencia empeora después del trasplante^^ La osteodistrofia renal causa retraso en el crecimiento y de­ formidades esqueléticas en los niños, y tanto niños como adultos presentan dolor óseo y debilidad muscular La calcificación de las partes blandas es especialmente peligrosa cuando aparece en los vasos sanguíneos,y conduce a isquemia y gangrena. Las calcificacio­ nes pueden ser el resultado de un elevado producto fosfocálcico y de los cambios en la pared de los vasos secundarios a la insuficien­ cia renal o a defectos directos de la PTH. Para prevenir las calcifica­ ciones, es importante evitar un producto iónico fosfocálcico elevado en suero y minimizar el hiperparatiroidismo secundario^.

Diagnóstico El diagnóstico de una forma específica de osteodistrofia renal habi­ tualmente se realiza mediante las pruebas bioquímicas. La concen­ tración de PTH está elevada en los pacientes con hiperparatiroidismo secundario grave. Las concentraciones de aluminio plasmático pue­ den estar elevadas en pacientes con osteodistrofia inducida por alumi­ nio,pero no necesariamente reflejan los depósitos en el hueso. La deferoxamina quela el aluminio,y este fármaco puede utilizarse para medir los depósitos corporales y tratar la sobrecarga de aluminio. Los marca­ dores bioquímicos de recambio óseo son difíciles de interpretar en la enfermedad renal, porque su eliminación puede estar alterada. La biopsia ósea puede esclarecer la fisiopatología de la os­ teodistrofia renaP^ Utilizando un mareaje doble con tetraciclina.es posible determinar si está alterada la mineralización.Las secciones que no han sido descalcificadas muestran la extensión de las juntu­ ras osteoides y la superficie de resorción. El aluminio se identifica con tinciones especiales. Los depósitos de amiloide, que consisten principalmente en Pj-microglobulina. se observan en el hueso. La amiloidosis del hueso puede asociarse con las lesiones quísticas pero no necesariamente con dolor óseo.

■ Tratamiento El tratamiento de la osteodistrofia renal puede ser altamente eficaz si se enfoca correctamente a los mecanismos fisiopatológicos espe­ cíficos. El objetivo es mantener concentraciones normales de cal­ cio y fósforo er plasma y minimizar la exposición al aluminio. La restricción de fosfato debe aplicarse precozmente en la insuficien­ cia renal, pero las dietas con bajo contenido de fósforo son difíciles de alcanzar. Por tanto, después de que la tasa de filtración se reduce

por debajo del 25% de la normalidad, generalmente es necesario administrar fijadores de fosfato, como sales de calcio, sevelámero o lantano. La capacidad del citrato para aumentar la absorción de aluminio es dudosa. La corrección de la acidosis también es impor­ tante para prevenir una enfermedad ósea. En la insuficiencia renal precoz, los suplementos con vitamina D son suficientes para mantener las concentraciones de l,25(OH)2D, pero eventualmente debe administrarse calcitriol. Bajas dosis (0,25 a 0,5 (jg por día) se toleran bien, pero las dosis elevadas pueden condu­ cir a hipercalcemia e hipercalciuria.Actualmente,se dispone de aná­ logos de la vitamina D que producen menos hipercalcemia''” . En algunos casos, se recurre a la paratiroidectomía. La hiper­ calcemia persistente en los pacientes con insuficiencia renal,prurito intratable, calcificaciones extracelulares y lesiones esqueléticas graves son indicaciones para cirugía.Sin embargo.debe evitarse la paratiroidectomía en los pacientes con enfermedad ósea inducida por aluminio,debido a que los síntomas pueden empeorar. El trasplante renal corrige varias de las alteraciones bioquímicas que conducen a osteodistrofia renal,aunque puede progresarla enfer­ medad ósea. Generalmente, el hiperparatiroidismo secundario se re­ suelve lentamente, pero los pacientes con hipercalcemia persistente o autonomía de las glándulas paratiroides (hiperparatiroidismo tercia­ rio) pueden requerir cirugía. Una preocupación importante, particu­ larmente en los ancianos, es la osteoporosis progresiva. Los glucocorticoides y los inmunodepresores empeoran la pérdida ósea en estos pacientes-No se ha definido el tratamiento óptimo,pero los bifosfonatosy los análogos de la vitamina D pueden retrasarla pérdida ósea^^'^“ . Rnalmente.la osteonecrosis o necrosis avascular,particularmente del fémur proximal, es frecuente después del trasplante renal.

ENFERMEDAD DE PAGET______________ La enfermedad de Paget afecta al 3% de los adultos mayores de 40 años. Habitualmente, los pacientes permanecen asintomáticos y en generadla enfermedad progresa lentamente^®^.

Fisiopatología La anormalidad primaria de la enfermedad de Paget es la formación localizada e incontrolada de osteoclastos altamente activos. La lesión inicial es un aumento en la resorción ósea. La respuesta a esta resor­ ción, particularmente en los huesos que están sometidos a fuerzas mecánicas, es un aumento intenso pero caótico de la actividad osteoblástica. La apariencia histológica característica son las lesiones focales,con osteoclastos gigantesy osteoblastos activos.El hueso que se forma en las lesiones está desorganizado y tiene un patrón en mo­ saico con pérdida de la estructura laminarla médula ósea presenta un patrón de fibrcisis y vascularización aumentada^. La hipótesis del origen vírico de la enfermedad de Paget se basa en los cuerpos de inclusión nuclear en los osteoclastos (fig, 28-20) y la detección de transcriptos víricos en las células hemopcyéticas de pacientes con la enfermedad. Se ha sugerido el papel patogénico de varios paramixoviais,incluyendo el virus del sarampión y el virus canino responsable del moquillo^’. La expresión del gen de la pro­ teína de la nucleocápside del virus del sarampión en los precursores celulares de los osteoclastos aumenta la capacidad de estas células para formar osteoclastos™. Sin embargo, se requieren más estu­ dios para establecer enlaces patogénicos entre las secuencias víri­ cas y la producción de osteoclastos anormales en esta enfermedad. Los osteoclastos en la enfermedad de Paget difieren de los os­ teoclastos normales no solamente en su tamaño mayor y en la pre­ sencia de inclusiones víricas sino también porque expresan 1L6, que desempeña un papel importante en la fisiopatología^^',La expresión de estimuladores de resorción por las células de la línea osteoblástica también interviene en el desarrollo de la enfermedad de Paget,

Capitulo 28 En ferm ed ad ósea m etabólica

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■ Manifestaciones clínicas

Figura 28-20 ■ Micrografía del núcleo de un osteoclasto de un paciente con enfermedad de Paget, que muestra las características inclusiones intranucleares (coexistiendo con microfilamentos de 125 nm de diáme­ tro). Hueso descalcificado, X32.400. (Cortesía de la Dra. Barbara G. Mills y del Dr. Frederick R. Singer.)

Habitualm ente, en la enfermedad de Paget el hueso se distribu­ ye en el esqueleto con un patrón heterogéneo. Además, cuando aparecen las lesiones, pueden ser estacionarias en un hueso con­ creto durante muchos años; pero pueden avanzar en el hueso afectado a lo largo del tiempo. Una descripción de los mecanis­ mos fisiopatológicos en la enfermedad de Paget debe incluir cóm o se desarrolla la distribución parcheada de esta enfermedad. Algunas respuestas a esta cuestión las han proporcionado estu­ dios de las células de la estroma de la médula ósea de las lesiones de Paget. Estas células, que se cree son estacionarias en el hueso, han mostrado producir un aum ento del ARNm del RAN KL, en com paración con las células de la estroma de la m édula de las áreas no afectadas del mismo pacien te^ l También puede haber un componente genético en la enferme­ dad de Paget^” . Más del 15 al 30% de los pacientes con antecedentes familiares.y familiares de prim er grado con enfermedad de Paget. tienen un riesgo relativo siete veces mayor de tener la enfermedad, que los individuos sin familiares afectados.También hay grupos ét­ nicos más afectados por esta enfermedad- La incidencia es mayor en algunas áreas del norte de Europa, especialmente en el norte de Inglaterra, pero es baja en Noruega y Suiza. Una enfermedad infre­ cuente relacionada, la osteólisis familiar expansiva, se observa en los adultos jóvenes,como un aumento generalizado de la actividad osteoclástica y del recambio óseo, como resultado de una muta­ ción activadora del RANK, el receptor para R A N K L ^ . Las mutaciones en el dom inio asociado a la ubicuitina (U B A ) del gen secuestosoma 1 (SQTM l/p62) se han relacionado ahora con el desarrollo de la enferm edad de Paget familiar y esporádica37«7s Se han identificado por lo menos 11 mutaciones diferen­ tes de U B A que predisponen a los individuos a sufrir la enferme­ dad de Paget. El SQSTMl/p62 parece intervenir en la señalización de R AN K por su papel en la activación de NF-kB, aunque aún no se ha definido el m ecanism o exacto por el que conduce al desa­ rrollo de la enferm edad de Paget.

La enfermedad de Paget afecta a hombres y mujeres de forma similar, pero los hombres tienden a ser más sintomáticos. La enfermedad, ge­ neralmente, no es clínica hasta los 50 o 60 años. En general, progresa lentamente y no se desarrolla en nuevos sitios. Pueden afectarse dis­ tintos huesos, y las lesiones pueden variar desde lesiones monostóticas únicas a afectación de casi todo el esqueleto. La pelvis, el fémur, la columna vertebral, el cráneo y la tibia se afectan con mayor frecuen­ cia, mientras que las manos y los pies lo hacen de forma infrecuente. La enfermedad de Paget habitualm ente se descubre en pacientes asintomáticos por una fosfatasa alcalina sérica aumentada obteni­ da en estudios de rutina o por radiografías tomadas por enfermeda­ des no relacionadas- El síntoma más frecuente es el dolor óseo en el punto de la afectación de Paget. El dolor también aparece con frecuencia en las articulaciones adyacentes com o resultado de la artrosis degenerativa secundaria. Es frecuente el arqueamiento de las extremidades inferiores (fig. 28-21) y pueden aparecer fracturas patológicas. La afectación vertebral causa cifosis y compresión de la m édula espinal. Aparecen cambios neurológicos debidos al secuestro vascular por el aumento del flujo sanguíneo en la lesión. La consecuencia más frecuente de la enfermedad de Paget con afectación del cráneo es la pérdida de audición, que puede ser tan­ to de conducción com o neurctsensorial.La afectación extensa de la base del cráneo puede producir impresión basilar y,de forma infre­ cuente, compresión del tronco cerebral (fig-28-22).Son frecuentes las deformidades faciales y craneales y los problemas dentales. La in cidencia del osteosarcoma está aumentada, pero es inferior al 1%. Cuando aparece un osteosarcoma, es altamente maligno. La mayoría de los pacientes no sobreviven más de 1 a 3 años. Los fibrosarcomas, condrosarcomas y tumores de células gigantes benignos también se observan ocasionalmente-Los tumores de células gigan­ tes, denominados granulomas reparativos, representan una exten­ sión del tejido de la enfermedad de Paget fuera del esqueleto. Estos tumores son sensibles al tratamiento de la enfermedad de Paget y también responden a los glucocorticoides. Los pacientes con enfermedad de Paget también tienen una in­ cidencia elevada de hiperparatiroidismo primario. Las estrías de angioides se observan habitualm ente en el fondo de ojo. Puede apa­ recer seudogota,gotayosteoartrosis.Los pacientes con enfermedad cardíaca muestran empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, que se atribuye al aumento en el flujo sanguíneo de las lesiones observadas en la enfermedad de Paget.

■ Diagnóstico Como se mencionó anteriormente, el diagnóstico de la enfermedad de Paget se realiza por el hallazgo de concentraciones séricas eleva­ das de fosfatasa alcalina o después de una radiografía de rutina.En los ancianos con deformidades o dolor óseo, el diagnóstico debe consi­ derarse y hay que realizar una cuidadosa historia clín icay revisión del sistema musculoesquelético. guiadas por los antecedentes y la explo­ ración física-Debe realizarse una gammagrafía ósea para localizar los posibles puntos afectados. Una gammagrafía positiva no indica nece­ sariamente enfermedad de Paget y se necesitan radiografías para con­ firmar que la enfermedad de Paget es la causa de la captación. De forma infrecuente, no se observan los puntos afectados en el hueso, porque hay una respuesta mínima de formación en la lesión.Estas le­ siones de Paget en el cráneo se denominan osteoporosis circunscrita. Debe realizarse una audiometría en los pacientes con afectación del hueso petrctso o en los que presentan pérdida auditiva. Debido al posible aumento de la incidencia de hiperparatiroidismo, se ha de determinar la concentración de calcio ionizado en la valoración ini­ cial. La enfermedad monostótica de Paget, especialmente en las vér­ tebras, puede ser difícil de distinguir de la enfermedad metastásica. En los hombres, es prudente excluir el diagnóstico de cáncer de prós­ tata metastásico,que puede parecerse a muchos de los hallazgos ana-

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Figura 28-22 ■ Radiografía de cráneo de un paciente con enfermedad de Raget avanzada, que muestra e! engrosamiento y la formación desor­ denada de nuevo hueso (parches de algodón) y la impresión basilar. (De: Singer FR. Raget's Disease of Bone. New York, Plenum, 1977.)

Figura 28-21 ■ Enfermedad de Paget en la tibia. Obsérvese el arqueamiento y la marcada irregularidad de la corteza anterior y la lesión lítica en forma de llama de la corteza posterior. (Cortesía del Dr. Ethel. S. Siris.)

liticos, radiológicos y gammagráficos de la enfermedad de Paget. Al­ gunos pacientes con enfermedad de la columna vertebral pueden presentar afectación del canal espinal. En estos individuos, debe rea­ lizarse una TC o una RM. La biopsia ósea es útil en los casos atípleos. Una biopsia por aspiración puede demostrar en ocasiones los osteoclastos gigantes que son patognomónicos de la enfermedad de Paget. Las muestras de hueso que demuestran el patrón irregular en forma de huesos de mármol establecen el diagnóstico. Después de completar la evaluación inicial,el paciente habitual­ mente debe ser monitorizado mediante determinaciones bio­ químicas seriadas de fosfatasa alcalina total u ósea y de un marca­ dor de la resorción ósea” ®. Se pueden utilizar las determinaciones de la hidroxiprolina urinaria y las concentraciones séricas o urina­ rias de los productos de la degradación del colágeno tipo l.como el telopéptido C o telopéptido N, o las determinaciones de piridinolina o desoxipiridinolina en la orina.

I Tratamiento En el pasado, los pacientes con enfermedad de Paget solamente se sometían a observación cuando los síntomas eran manifiestos

o la enfermedad progresaba a áreas críticas del esqueleto. Con los nuevos bifosfonatos, el tratamiento debe iniciarse rápidamente. El pamidronato puede utilizarse por vía intravenosa. Los pacientes con enfermedad más extensa pueden requerir otro ciclo de tra­ tamiento, y deben evaluarse a intervalos regulares con la determi­ nación de los niveles de marcadores de recambio óseo. El pamidro­ nato intravenoso es generalmente seguro, aunque puede aparecer fiebre transitoria y un aumento transitorio en el dolor óseo. Las reac­ ciones idiosincrásicas son infrecuentes e incluyen uveítis. Otros bifosfonatos se administran por vía oral. El alendronato, el risedronato y el tiludronato están aprobados para su uso en Estados Unidos, Como con el pamidronato, los pacientes pueden requerir tratamiento repetido con bifosfonatos orales después de un perío­ do libre de fármacos que varía con cada uno de ellos. Los bifosfona­ tos orales deben administrarse de forma que se minimice la apari­ ción de esofagitis o interacciones con alimentos u otros fármacos en el estómago.Se ha detectado ocasionalmente una osteonecrosis de la mandíbula en este trastorno, en pacientes tratados con bifos­ fonatos. Los tratamientos con los bifosfonatos más nuevos han susti­ tuido al tratamiento con calcitonina, etidronato o plicamicina.To­ dos estos fármacos actúan inhibiendo la actividad osteoclástica.y un índice precoz de respuesta terapéutica es la reducción de los mar­ cadores de resorción.seguida de una disminución de los marcado­ res de formación ósea. Las indicaciones para el tratamiento son el dolor que puede atri­ buirse a la enfermedad de Paget, y las deformidades que puedan producir cambios neurológicos o la posibilidad de conducir a frac­ turas, como !a o en los huesos densos que soportan peso (vfig.2&-20).La pérdida de la audi­ ción puede ser una indicación para el tratamiento.aunque la mayo­ ría de los pacientes no muestran mejoría después del mismo. Los pacientes con enfermedad cardíaca y enfermedad de Pa­ get extensa deben tratarse con el propósito de que, al disminuir la actividad de la enfermedad, mejore su pronóstico. Con el adveni­ miento de tratamientos seguros y eficaces, los pacientes con en­ fermedad leve o moderada, particularmente con probabilidad de sufrir complicaciones (p.ej.,losque presentan lesiones en los hue­ sos de soporte de peso, los cuerpos vertebrales o la base del crá­ neo) ,deben ser tratados antes de que se desarrollen los síntomas. Iniciar un tratamiento precoz es lógico en los pacientes jóvenes

lesión osteolítica en llama en filo de vidrio

Capitulo 28 En ferm ed ad ósea m etabólica

con enfermedad de Paget.ya que se espera que éste prevenga la progresión de la enfermedad- Sin embargo, no existen pruebas concluyentes de esta hipótesis. Muchos pacientes con enfermedad de Paget presentan dolor asociado con lesión articular que no responde al tratamiento de la enfermedad.Estos pacientes pueden responder a los fármacos anti­ inflamatorios. Si la osteoartrosis es avanzada, puede estar indicada la implantación de prótesis de rodilla o de cadera, pero debe obte­ nerse la remisión bioquímica antes de la cirugía. Una ingesta elevada de calcio puede ser útil en la enfermedad de Paget. El tratamiento con bifosfonatos puede disminuir la con­ centración de calcio sérico y causar hiperparatiroidismo secunda­ rio,lo que probablemente no es beneficioso.Aumentar el consumo de calcio puede preven¡rlo.Además,el aporte de calcio produce un aumento en la secreción endógena de calcitonina que puede pro­ ducir efectos beneficiosos. También es importante monitorizar la concentración sérica de 25(OH)D periódicamente en los pacientes con enfermedad de Paget que son tratados con bifosfonatos,ya que la osteomalacia no es infrecuente en los ancianos con riesgo para esta enfermedad,y la concentración sérica disminuida de vitami­ na D puede exacerbar el potencial de los bifosfonatos para produ­ cir hipocalcemia. Debe valorarse la excreción urinaria de calcio antes de administrar suplementos de calcio o vitamina D, debido al aumento en la incidencia de cálculos renales descrito en los pa­ cientes con enfermedad de Paget.

■ Hiperfosfatasia hereditaria

enferme­

Aunque la hiperfosfatasia hereditaria se ha denominado yut;en/7,afecta a todo el esqueleto y se desarrolla en los lactantes^” . La concentración sérica de fosfatasa alcalina es muy elevada. Hay deformidades óseas muy graves,y la apariencia histo­ lógica asemeja la enfermedad de Paget con recambio óseo elevado, aunque los osteoclastos no están aumentados de tamaño. El trata­ miento con bifosfonatos o calcitonina puede ser eficaz para reducir el recambio óseo y mejorar las lesiones óseas. Se ha descrito una nueva forma familiar con afectación de los huesos largos-'^’'^™.

dad de Paget

TABLA 28-5 Tipo

1309

OSTEOGENESIS IMPERFECTA__________

enfermedad del hueso frágil,

La osteogénesis imperfecta, o es una enfermedad heterogénea y congénita en la cual la fragilidad ósea conduce a fracturas y deformidades^®.Varía en gravedad desde una forma perinatal letal a una enfermedad moderada que produce so­ lamente un aumento en la frecuencia de fracturas.

Fisiopatología La mayoría de los pacientes con osteogénesis imperfecta presentan defectos en los genes del colágeno de tipo l.Se afectan los huesos, los ligamentos, la pie!, la esclerótica y los dientes. La incidencia de osteo­ génesis imperfecta se estima entre uno en 200.000 a 500.000. La hete­ rogeneidad de las características se debe a la variedad de los defec­ tos genéticos, aunque se pueden observar diversos fenotipos con la misma anormalidad genética (v. tabla 28-5). Las formas más graves, la tipo II y la tipo lll,se deben a mutaciones en la porción helicoidal de la molécula de colágeno, lo que evita el acoplamiento normal y produ­ ce triples hélices inestables. Las mutaciones puntuales en esta porción del gen se asocian con enfermedad leve (tipo IV).La forma autosómica recesiva de osteogénesis imperfecta está causada por mutaciones en dos genes diferentes necesarios para la única 3-hidroxilación de la prolina 986 en la cadena a l del colágeno de tipo La osteogénesis imperfecta de tipo 1difiere de las otras formas, ya que generalmente se produce por una deleción en un alelo del gen del procolágeno la (1), lo que provoca una menor produc­ ción de colágeno, pero una estructura molecular normaF', Esta enfermedad es de particular interés, porque en la osteoporosis fa­ miliar también se observan estos defectos^^’^ l Las biopsias óseas muestran disminución del grosor cortical y del volumen del hueso trabecular, recambio óseo aumentado y disminución de la forma­ ción de hueso en los pacientes con enfermedad de tipo F l La enfermedad en un grupo de pacientes con recambio óseo dismi­ nuido y calcificaciones ligamentosas se ha designado como os­ teoporosis imperfecta de tipoV“ -\

CLASIFICACIÓN DE LA OSTEOGÉN ESIS IMPERFECTA

Manifestaciones clínicas

Alteraciones bioquímicas frecuentes

Estatura normal, poca o nula deformidad, escleróticas azuladas, pérdida de la audición en el 50% de las familias La dentinogénesis imperfecta distingue a un subgrupo

Alelos no funcionantes del gen de procolágeno al(l)

Mortal en el período perinatal; mineralización mínima de la calota, costillas deformadas, hueso femoral comprimido, deformidad significativa de los huesos largos, platispondilia

iCOLlAl)

AD (mutaciones nuevas) AR (infrecuente)

Sustitución de la glic o COL1A2

n la triple hélice de COUA1

Huesos progresivamente deformados, generalmente con deformidad moderada al nacimiento Alteración del halo esclerótico, más brillante con la edad avanzada Dentinogénesis imperfecta común, pérdida auditiva frecuente Estatura muy corta

Sustitución de la glicin en la triple hélice deC O U A l o COUA2

Esclerótica normal, deformidad ósea de leve a moderada y estatura corta variable. La dentinogénesis imperfecta es frecuente, y aparece pérdida auditiva en algunas familias

Sustitución de la glicina en la triple hélice de COUA1 o COUA2- falta del exón en COUA2

AD: autosómico dominante; AR: autosómico recesivo. Clasificación de Sillence et al modificada por Byers PH. Osteogénesis imperfecta. En: Royce PM, Steinman B (eds). Connective Tissue and Its Heritable Disorders: Molecular, Genetic and Medical Aspects. New York, Wiley-Liss, 1993:317-350.

1310

S e cció n V II M e tabolism o m ineral

■ Clasificación y manifestaciones clínicas La clasificación de Sillence modificada por Byers^° se resume en la tabla 28-5, Además de !a afectación ósea, hay laxitud ligamentosa, hipermovilidad articular y formación de hematomas con facilidad. La formación de dentina habitualmente es anormal, y los dientes son frágiles y están descoloridos. El hallazgo de la esclerótica azula­ da es una manifestación variable y no se correlaciona con la grave­ dad de la enfermedad. Debido a las deformidades torácicas, los pacientes con manifestaciones graves están predispuestos a infec­ ciones pulmonares y generalmente, tienen una esperanza de vida corta. La inteligencia no se afecta, y los individuos con deformida­ des importantes pueden ser muy productivos si se les proporcionan las condiciones apropiadas.

Diagnóstico En los pacientes con enfermedad moderada o grave, las manifesta­ ciones clínicas son suficientes para establecer el diagnóstico con relativa facilidad.Sin embargo, en los pacientes con la forma ligera de la enfermedad, el diagnóstico puede pasar desapercibido.En los niños sin deformidades,las fracturas múltiples generalmente se atri­ buyen a traumatismos. En los lactantes, la presencia de estas fractu­ ras puede conducir a la acusación de malos tratos por parte de los padres. En ausencia de manifestaciones clínicas características, el diagnóstico puede obtenerse solamente por los resultados bioquí­ micos. El cultivo de los fibroblastos de las biopsias de piel y el aná­ lisis del colágeno por electn^foresls apuntan al defecto, y las técni­ cas de biología molecular identifican la mutación de forma especí­ fica. Este análisis es útil para las familias, ya que los polimorfismos específicos del ácido desoxirribonucleico (ADN) permiten el diag­ nóstico prenatal si la mutación se ha identificado en otros miem­ bros afectados de la familia. En los niños y adolescentes con fracturas múltiples, pero sin de­ formidades, las determinaciones de la densidad mineral ósea y el recambio óseo apuntan hacia el diagnóstico. En la enfermedad de tipo I.tanto la densidad mineral ósea como la concentración sérica del procolágeno de tipo l están generalmente disminuidos. Sin em­ bargo, debido a la elevada excreción de las fibras de unión de colá­ geno en la mayoría de ios tipos de osteogénesis imperfecta, la eleva­ da resorción ósea puede desempeñar un papel importante en su fisiopatología^®.

■ Tratamiento El tratamiento antirresortivo con pamidronato intravenoso disminu­ ye las fracturas en los niños con osteogénesis imperfecta grave, incluso antes de los 3 años de edad“ ^-^. Los bifosfonatos orales pueden ser efectivos en los niños mayores y en los adultos^l El tra­ tamiento de apoyo también es importante. La Osteogenesis Imper­ fecta Foundation trabaja con pacientes y familias para mejorar la calidad de vida. Los servicios ortopédicos y de rehabilitación pro­ porcionan apoyo a los pacientes para aprender a vivir con la enfer­ medad. El consejo genético y el diagnóstico prenatal, incluyendo la ecografía y los polimorfismos de ADN, son importantes para la fami­ lia. La terapia génica está en fase de estudio^.

■ Otros trastornos del tejido conjuntivo que afectan al esqueleto Otros trastornos hereditarios del tejido conjuntivo con afectación del desarrollo esquelético o aumento de la fragilidad del hueso in­ cluyen el síndrome de Ehlers-Danlos, la enfermedad de Menkes, la intolerancia a la proteína lisinúrica y la homocistinuria^^*. En estas

enfermedades, las alteraciones de las fibras de colágeno afectan al hueso y a otros tejidos conjuntivos. En el síndrome de Ehlers-Danlos falta la enzima de entrecruzamiento lisil oxidasa,y en el síndrome de Menkes el déficit de cobre afecta a la función de esta enzima. La intolerancia a la proteína lisinúrica y la homocistinuria probable­ mente también afectar al entrecruzamiento de colágeno.

OSTEOPETROSIS______________________

enfermedad del hueso de mármol

La osteopetrosis o consiste en un grupo de trastornos heterogéneos caracterizados por un aumento ge­ neralizado de la densidad ósea, causado por ur defecto de los osteoclastos en la resorción ósea^'*'.Estos síndromes pueden distinguir­ se de otros trastornos, dado que la osteosclerosisse produce por una mayor formación ósea. Incluso pueden existir trastornos en los que la menor resorción y la mayor formación pueden tener un papel igual a las anomalías esqueléticas asociadas con mutaciones en la proteína 5 relacionada con el receptor LDL (LRP-5), A diferencia de modelos murinos,en los que la formación y la función de los osteoclastos pue­ den estar alteradas, los genes identificados en la osteopetrosis huma­ na se han asociado en gran medida con la función de los osteoclas­ tos maduros. Es probable que los defectos graves en la formación de los osteoclastos sean embrionariamente mortales. Se han descubierto ratas y ratones con osteopetrosis con de­ fectos específicos en los osteoclastos como resultado de mutacio­ nes espontáneas.y se han desarrollado mediante técnicas de genes Los ratones tienen un defecto genético en la pro­ ducción de M-CSF que provoca un déficit en la formación de osteo­ clastos y que puede corregirse por el tratamiento con IVI-CSP'’l Los ratones de los protooncogenes y c-fos; del TRAF-6, un mediador de la acción de RANK. de integrinas osteoclásticas, y de la proteasa osteoclástica crítica catepsina K y fosfatasa áclda resis­ tente al tartrato, también causan osteopetrosis’^^^’^

knockout.

op/op

knockout

c-src

I Osteopetrosis infantil La osteopetrosis infantil es un trastorno autosómico recesivo infre­ cuente en el cual no se reabsorbe el hueso, y la calcificación del cartílago metafisarlo causa la práctica obliteración de los espacios medulares-'^^-’**^®,Aparece hemopoyesis extramedular en el hígado y el bazo. El foramen de los nervios craneales no se forma adecua­ damente, lo que ocasiona atrofia óptica y otros defectos de los ner­ vios craneales. Los huesos, aunque densos, son frágiles y pueden aparecer fracturas patológicas. La función alterada del sistema hemopoyético causa la muerte en la primera década de la vida por hemorragia o infecciones. Según los estudios en modelos animales en los cuales la transfe­ rencia de tejido hemopoyético produjo la curación, los pacientes han sido tratados con irradiación corporal completa y trasplante de médula de donantes con idénticos antígenos leucocitarios hu­ manos (fig.28-23)^®lCuando no se encuentran donantes idénticos, el tratamiento con dosis elevadas de calcitriol o interferón ha me­ jorado la resorción ósea''“ .Se ha observado que la mayoría de es­ tos pacientes (alrededor del 60%) tiene defectos genéticos de las subunidades de la trifosfatasa de adenosina H* vacuolar que ac­ túa como una bomba de protones er los osteoclastos (TCIRGI, también denominado/4rP6f y en el canal del cloro osteodástico (C1CN7) (alrededor del 15%)^"'. pero otros pueden te­ ner mutaciones diferentes''®^

OCll6),o

■ D éficit de la anhidrasa carbónica II El déficit de la anhidrasa carbónica II, un trastorno autosómico recesivo no mortal, se asocia con un déficit completo de la an-

Capitulo 28 En ferm ed ad ósea m etabólica

1311

OTROS TRASTORNOS ÓSEOS ESCLEROSANTES______________________ Existen otros trastornos esqueléticos infrecuentes que causan una estructura ósea irregular y varios grados de esclerosis. Algunos se asocian a un aumento de la formación ósea,más que a un descenso de la resorción,aunque pueden afectarse los dos procesos. La osteo­ sclerosis adquirida relacionada con un aumento de la formación ósea se produce en la fluorosis^",y en casos infrecuentes de hepati­ tis O 'l y se observa una forma localizada en ciertas neoplasias ma­ lignas metasíásicas, especialmente cánceres de próstata y mama.

■ Picnodisostosis La picnodisostosis es un trastorno autosómico recesivo que se ca­ racteriza por estatura corta, cráneo alargado, cara pequeña y fragili­ dad del esqueleto^^. A diferencia de los pacientes con osteopetro­ sis,estos pacientes no demuestran pérdida de la cavidad espinal ni presentan anemia. Histológicamente, está aumentado el volumen del hueso trabecular, a pesar del aumento en el número de osteo­ clastos, lo que sugiere un defecto en su funcionalismo. Este defecto se ha atribuido a una mutación del gen de la catepsina K'"'’-” *.

■ Displasia diafisaria progresiva Figura 28-23 ■ Radiografías de las extremidades inferiores de un pa­ ciente con osteopetrosis a los 2 meses de edad (A) antes del trasplante de médula ósea, y a los 9 meses de edad, después del trasplante (B) mos­ trando la formación de hueso medular normal. (De: Ballet |J, Griscelli C. Lymphoid cell transplantation in human osteopetrosis. En: Norton JE, TarpleyTM, D avisW F [eds]. Mechanisms of Localized Bone Loss. London, IRI, 1978:399-414, con permiso de la Oxford University Press.)

hidrasa carbónica tipo II que proporciona ácido carbónico para la secreción de iones hidrógeno por los osteoclastos y los túbu!os distales^‘’•^Así. la osteopetrosis va acompañada de acidosis tubular renal que puede intervenir en las lesiones distales y proximales. Los individuos afectados tienen una estatura más corta que sus hermanos y pueden presentar calcificaciones de los ganglios basales. El trasplante de médula ósea puede corregir las anomalías óseas"'“

■ Enfermedad de Albers-Schónberg (osteopetrosis autosómica dominante de tipo II) La enfermedad de Albers-Schónberg clásica se denomina actual­ mente (ADO II). Se caracteriza por osteosclerosis generalizada, con engrosamiento de ios platillos vertebrales (vértebras en sándwich) y hueso dentro del hueso en la pelvis.Aunque !a ADO II se ha denominado «osteoporosis benigna», la mayoría de pacientes tiene problemas clínicos, su­ puestamente relacionados con una alteración del remodelado óseo, ertre los que se incluyen fracturas, artrosis, deformidades óseas y afectación de los pares craneales^°l La mayoría de pacien­ tes con ADO II tiene una forma más leve de mutación en el gen del transporte de cloro la observada en las formas más gra­ ves de osteopetrosis infantiP', aunque pueden intervenir otros ge­ nes, El descenso de la resorción ósea se debe supuestamente a ura alteración de la acidificación, y la actividad ácidorresistente al tartrato está realmente aumentada en el suero^*^'®.

osteopetrosis autosómica dominante de tipo II

ClCN-7 que

enfermedad Camurati-Engelmann,\a

Conocida como displasia diafi­ saria progresiva consiste en el engrosamiento parcheado del hueso de las superficies periósticas y endósticas,y se asocia con alteracio­ nes de la marcha y debilidad muscular El hallazgo histológico es la formación de hueso, más que la resorción^” . La enfermedad puede heredarse como un trastorno autosómico dominante, y se asocia con mutaciones del gen del TGF-pi en la región peptídica asocia­ da con latencia^’*'"^. El tratamiento con glucocorticoides alivia el dolor óseo y revierte las anomalías histológicas en algunos casos.

■ Osteopetrosis autosómica dominante de tipo I y anomalías esqueléticas asociadas a LRP-5 Después de la identificación inicial de una mutación activadora de LRP-5 er dos familias con elevada masa ósea autosómica dominante'i2o,'!2i_ sg encontrado otras familias con mutaciones de sentido alterado del gen con una expresión fenotípica algo variable^^l En las familias originales se encontraron pocas pruebas de deformi­ dad, pero en otras familias se ha descrito un cuadro de osteopetro­ sis autosómica dominante de tipo I. que puede afectar a los pares craneales-Si bien el aumento de masa ósea parece atribuible a un aumento de la formación ósea en estos pacientes, como en un mo­ delo de ratón con este trastorno"'” también puede ser una altera­ ción de la función osteoclástica in vivo, aunque ios osteoclastos aislados de estos pacientes aún están activos in vitro''^''.

LRP-5

Hiperostosis endósticas

enfermedad de van Bachem

El término se aplica a las formas graves y leves de la hiperostosis.La enfermedad aparece en la infancia,y el alargamiento progresivo de la mandíbula se inicia en la pubertad. Algunos sujetos presentan déficits de los nervios craneales, causa­ dos por ia afectación del foramen. Esta enfermedad puede relacio­ narse con la esclerosteosis.una afectación autosómica recesiva en la cual también hay sindactilia. Los sujetos con ambos trastornos normalmente son altos y fuertes. Recientemente se han identifica­

1312

Se cció n V II M e tabolism o m ineral

do en estos trastornos mutaciones en el gen SOÍT.que codifica la esderostina.un inhibidor de la señalización Wnt^^Mos heterocigotos en familias con esclerosteosis tienen la DM0 aumentada''^®.

■ Otros trastornos Tres trastornos caracterizados por aumentos irregulares de densidad ósea, osteopoiquilosis, síndrome de BuschkeOllendorff y melorreostosis.pueden representar diferentes fenotipos de una anomalía gené­ tica común. En familias con estos trastornos, se ha encontrado una mutación de pérdida de función de un gen que codifica una prciteína interna de la membrana nuclear*^’.La osteopatia estria­ da con esclerosis craneal es un síndrome infrecuente caracterizado por estriaciones longitudinales en las metáfisis de los huesos laicos. Es más frecuente en las mujeres, y puede heredarse de forma ligada al cromosoma La osteomalacia del tronco es un trastorno carac­ terizado por dolor de espalda y osteosclerosis de columna y pelvis, que puede responder a los antiinflamatorios''” '’®. La fibrogénesis ósea imperfecta es otro trastorno infrecuente caracterizado por e! aumento de la densidad ósea y áreas irregulares de pérdida ósea que pueden representar un defecto en la síntesis de la matriz ósea''*'. En diferentes síndromes puede producirse formación de nuevo hueso perióstico más localizado. La enfermedad de Caffey o hiperostosis cortical puede oscilar entre un trastorno grave y mortal y aumentos leves de la formación de hueso perióstico^^^. Reciente­ mente se ha identificado una mutación en CollAl en una familia con una forma autosómica dominante de este trastorno^” . Sin em­ bargo, este trastorno puede reproducirse con la infusión prolonga­ da de PGEl en recién nacidos,y estas infusiones también pueden causar una osteoartropatía hipertrófica en los adultos''^''^- La paquidermoperiostosis es un trastorno congénito infrecuente, con cambios en la piel y acropaquia''^ La osteoartropatía hipertrófica secundaria y la acropaquia pueden producirse con una neumopatía o como un síndrome paraneoplásico, relacionado posiblemente con la producción excesiva de factor del crecimiento endotelial vascular^^^''^®. Si no puede tratarse eficazmente el trastorno subya­ cente, los bifosfonatos pueden aliviar el dolor'”

LEMD-3,

causa fracturas, deformidades o atrapamiento de un nervio. Puede producirse degeneración sarcomatosa. En la displasia fibrosa, cual­ quier punto del esqueleto puede afectarse aunque el fémur, la tibia, las costillas y la cara son los más frecuentes. Histológicamente, las lesiones contienen numerosos fibroblastos estrellados e islas de hueso trabecular.Las lesiones óseas empeoran durante el embarazo y se han identificado receptores de estrógenos en las lesiones óseas de pacientes con el síndrome de McCune-Albrighr*''\

■ Tratamiento El curso de la displasia fibrosa monostótica y poliostótica es va­ riable.Los pacientes que muestran progresión,compresión nerviosa o fracturas patológicas requieren cirugía. La evaluación cuidadosa del sistema endocrino es esencial en el síndrome de McCune-AIbright. porque la intervención precoz puede prevenir los cambios irreversibles que resultan de la pubertad precoz. Las lesiones óseas responden a los bifosfonatos^^®. El tratamiento con l,25(OH)2D re­ duce la producción de PTHrP y disminuye la actividad de las lesio­ nes óseas'''’l

CALCIFICACIÓN Y OSIFICACIÓN EXTRAESQUELÉTICAS_________________ La deposición mineral en las partes blandas es una consecuencia frecuente de la lesión tisular y de la elevación local del producto fosfocálclco extracelular.La formación ectópica o heterotópica de hueso puede aparecer en zonas de lesión o traumatismos quinlrgicos,y puede relacionarse con la presencia de una matriz proteica inductora^'’lEsta forma de inducción ósea estimuló la búsqueda de POM.La frecuencia de la osificación heterotópica después de una prótesis de cadera o lesión de la médula espinal puede reducirse mediante el tratamiento con fármacos antiinflamatorios no esteroideos que inhiben la síntesis de las prostaglandinas''''lLa deposición extensa de calcio subcutáneo puede ser incapacitante en las en­ fermedades inflamatorias, como la dermatomiositis. El término se utiliza cuando aparece forma­ ción ósea en el músculo lesionado, pero pueden formarse masas similares en los tendones, ligamentos, cápsulas articulares y fascia, sin traumatismos‘'•'^

miositis osiñcante

DISPLASIA FIBROSA ■ Manifestaciones clínicas

■ Calcinosis tumoral La displasia fibrosa se caracteriza por lesiones expansivas en el hue­ so que contienen fibroblastos y osteoblastos. La enfermedad puede aparecer como una lesión monostóüca, sin anormalidades asociadas,o en una forma poliostótica,que puede manifestarse como par­ te del síndrome de McCune-Albright, asociada con alteraciones funcionales de una o más glándulas endocrinas y máculas hiperpigmentadas irregulares conocidas como manchas café con leche. La manifestación endocrinológica más frecuente es la pubertad precoz, particularmente en las niñas'''”’. El defecto molecular en el síndrome de McCune-Albright es el mosaicismo somático de una mu­ tación activadora de la subunidad Gsa de la proteína reguladora fija­ dora de nucleótidos que se une a los receptores de la adenilil ciclasa. Se han encontrado defectos similares en lesiones óseas en ausencia del síndrome de McCune-Albright'^'. La producción local de PTHrP también interviene en la fisiopatología‘''’l La hipofosfatemia puede producirse asociada con la producción aumentada de FGF-23^'’^^'” .

■ Diagnóstico La displasia fibrosa monostótica generalmente se diagnostica en la segunda o tercera décadas de la vida como una lesión ósea qje

La calcinosis tumoral primaria es una enfermedad hereditaria que se caracteriza por calcificación periarticular e hiperíosfatemia. Se asocia con el transporte defectuoso de fosfato y algunas veces, con la actividad excesiva de la-hidroxilasa renal. Éste trastorno puede estar causado por una mutación inactivadora en el gen La enfermedad primaria debe diferenciarse de la calcinosis tumoral secundaria, que se produce en asociación con insuficiencia renal y trastornos hipercalcémicos. Se han utilizado tratamientos con depleción de fosfato con anti­ ácidos fijadores de fosfato o diuréticos, paratiroidectomía y diálisis''®®.

FGF-23^^^.

■ Fibrodisplasia osificante progresiva Este trastorno congénito infrecuente es habitualmente esporádico, pero puede transmitirse como una enfermedad autosómica dominante“ ". De forma característica, pueden observarse falanges cortas y aumento del tamaño de partes blandas al nacimiento. Se ha impli­ cado una regulación anormal de POM^“ . Las lesiones dolorosas y sensibles causadas por un hueso ectópico pueden desarrollarse en los tejidos conjuntivos. Las deformidades progresivas graves inclu­

Capitulo 28 En ferm ed ad ósea m etabólica

yen escoliosis y anquilosis de la columna y de la caja torácica. No hay tratamiento para esta enfermedad-Sin embargo, esta mutación genética se ha identificado recientemente en el gen del receptor ACVRl de tipo 1de POM^“ . La es otra enfermedad genética en la cual aparece osificación cutánea. Puede estar causada por una mutación inactivadora de GSa''^'.

heteroplasia ósea progresiva

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CAPITULO 29

NEFROLITIASIS Rebeca D. M onk y David A . Bushinsky

Formación de litiasis renal, 1323 Fisiopatología de la formación de litiasis renal, 1323 Presentación y evaluación, 1327 Tratamiento, 1331

La nefrolitiasis es un trastorno frecuente, con una incidencia supe­ rior a un caso por 1.000 habitantes por año. La prevalencia en los países industrializados es aproximadamente del 6 al 12%, y parece ir aumentando con el paso del tiempo'. La incidencia tiene un máximo en la tercera y cuarta décadas de la vida,y la prevalencia aumenta con la edad hasta aproximadamente los 70 años''*. En ge­ neral,los cálculos están compuestos de oxalato calcico, fosfato cálcico, ácido úrico, fosfato magnésico-amónico (estruvita) o cistina,o una combinación de los mismos. Una variedad de mecanismos pa­ togénicos determinan el tipo del cálculo formado. Los cálculos tienden a localizarse en los túbulos renales y los túbulos colectores, pero también se encuentran con frecuencia dentro de los uréteres y la vejiga^ La nefrcilitiasis raramente conduce a insu­ ficiencia renal o a enfermedad que ponga en peligro la vida del pa­ ciente, Sin embargo, es responsable de una significativa morbilidad. Los formadores de cálculos en obesos (aquellas personas con un índice de masa corporal [BMI] >27) es más probable que tengan una función renal disminuida que aquellas con un BMl < 27®. El dolor importante del cólico renal puede conducir a hospitalización fre­ cuente, litotricia extracorpórea por ondas de choque o procedimien­ tos quirúrgicos invasivos. El conocimiento de los mecanismos que intervienen en la formación de los cálculos ayuda a proporcionar el tratamiento adecuado,que disminuye la incidencia de la litiasis renal y su morbilidad asociada.

■ Formación de litiasis renal Epidemiología Numerosos factores determinan la prevalencia de la litiasis renal, in­ cluyendo el sexo,la edad,la razay la distribución geográfica.La nefro­ litiasis es más frecuente en ios hombres que en las mujeres, con una relación de 2:1 a 4:1'"'.En Estados Unidos,las personas de raza negra, los hispanos y los americanos asiáticos tienen menos probabilidades de desarrollar litiasis renal que los caucásicos. La geografía también parece influir en la formación de litiasis en Estados Unidos,ya que la prevalencia disminuye de sur a norte y de este a oeste. La exposición a los rayos solares en el sudeste de Estados Unidos puede ser la responsable de la elevada prevalencia de nefrolitiasis

en esta área. La exposición solar conduce a una mayor concentra­ ción de orina al incrementar las pérdidas insensibles de líquidos debido a la sudoración.Además.puede aumentarla absorción in­ testinal de calcio y la excreción urinaria de calcio al estimular la producción de vitamina D^ lo que favorece la absorción intestinal de calcio y la excreción urinaria de calcio^. La localización geográfica también influye en el tipo de litiasis formada’M o s cálculos de ácido úrico.por ejemplo.predominan en los países del Mediterráneo y en Oriente l^edio, donde representan más del 75% de todos los cálculos formados. Sin embargo, en Esta­ dos Unidos menos del 10% son cálculos de ácido úrico.y más del 70% de los cálculos formados están compuestos de calcio y un anión asociado. Menos frecuentes son los cálculos de fosfato-magnésico-amónico (estruvita o infección), los cuales representan alre­ dedor del 10 al 15% de los cálculos formados.y los cálculos de cistina,que se deben a un trastorno autosómico recesivo y constituyen solamente el 1% de todos tos cálculos formados (tabla 29-l)2 *®.

■ Fisiopatología de la formación de litiasis renal Fisiología La litiasis renal se forma cuando la orina se sobresatura con los componentes específicos del cálculo. La saturación es dependiente de la actividad química de los iones libres que conforman el cálcu­ lo. Los factores que afectan a la actividad química del ion libre in­ cluyen la concentración iónica urinaria, el pH y la formación de complejos cor otras sustancias. Fbr ejemplo, un aumento en la can­ tidad de calcio urinario o una disminución en el volumen urinario incrementan la actividad del ion libre de los iones de calcio en la orina. El pH urinario también modifica la actividad química del ion libre. Un pH urinario disminuido aumenta la actividad del ion li­ bre de los iones de ácido úrico, pero disminuye la actividad de los iones de calcio y fosfato. El citrato se combina con los iones de cal­ cio para formar complejos solubles y disminuir así su actividad ióni­ ca libre. Cuando aumentan las actividades químicas del ion libre, la orina se sobresatura y se forman nuevos cálculos o aumenta el cre­ cimiento de los cálculos ya formados. Cuando disminuye la activi-

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S e cció n V il M e tabolism o m ineral

TABLA 29-1 PORCENTAJE DE PACIENTES CO N VARIOS TIPOS DE CÁLCULOS EN ESTADOS UNIDOS Tipo

Porcentaje

Combinación de oxalato calcico y fosfato calcico Oxalato cálcico Fosfato calcico Ácido úrico Estruvita Cistina

37 26 7 5 22 2

Adaptado de: Bushinsky DA. Renal litbiasis. In Humes HD (ed). Kelly's Textbook of Medicine. New York, Lippincott Williams & Wiikins, 2000: 1243-1248.

dad iónica libre, la orina se infrasatura, no crecen los cálculos e in­ cluso se disuelven.El es el grado de actividad química del ion libre de los componentes del cálculo en una disolución en la cual el cálculo ni crece ni se disuelve. La formación de litiasis renal se produce por la nucleación o la nucleación homogénea, la sobresatu­ ración progresiva eventualmente conduce a la formación de pe­ queños grupos de iones. Estos grupos crecen en tamaño para for­ mar una base sólida permanente. La nucleación heterogénea se re­ fiere a la formación de cristales en la superficie de otro tipo de cristal o sobre sustancias extrañas, como células. Este tipo de nucieación in vivo es más frecuente que la nucleación homogénea.ya que los cristales se forman a un nivel menor de sobresaturación en presencia de una base sólida. Los cristales se agregan en cálculos clínicamente significativos, un proceso q je lleva más tiempo que el paso de orina a través de los túbulos renales.Para que los cálculos se formen antes de que los cristales se eliminen por la orina deben adherirse a las células del túbulo renal para su crecimiento. Este de cristales se produ­ ce en las papilas renales, sobre áreas de fosfato cálcico intersticial en forma de apatita, denominadas Los crista­ les de apatita parecen originarse sobre la membrana basal o las células tubulares en el asa delgada de Henle,y se extienden hacia el instersticio sin lesionarse las células o cayendo a las luces tubu­ lares. Una combinación de cristal de apatita y material orgánico se extiende desde la membrana basal del asa de Henle hasta la super­ ficie papilar uroepitelial, donde los cristales de oxalato cálcico u otros cristales pueden adherirse y formar piedras. Un factor importante en el desarrollo de la litiasis renal es la ausen­ cia de niveles adecuados o de actividad de los inhibidores de la cris­ talización en los pacientes con litiasis. La uropontina, el pirofosfato y la nefrocalcina son sustancias endógenas que inhiben la cristaliza­ ción del calcio. Las diferencias en la actividad o en la cantidad de inhibidores explicaría la variabilidad en la formación de litiasis entre las personas con grados similares de sobresaturación urinaria® Clínicamente, la mayoría de los médicos evalúan el potencial litogénico de los formadores de cálculos en la orina al medir la tasa de excreción de los principales elementos del cálculo en masa por uni­ dad de tiempo (p.ej.,miligramos por 24 horas).Sin embargo,está cla­ ro que el potencial litogénico de la orina se determina de forma más precisa por el grado de sobresaturación.Actualmente, existen progra­ mas informáticos que calculan la saturación de concentraciones de varios elementos en la orina y que determinan con mayor precisión el riesgo de formación de litiasis. Cualquier cálculo del promedio de saturación subestima la sobresaturación máxima por las variaciones horarias en la excreción de agua y solutos durante el día.

producto de equilibrio de solubilidad

ho­

mogénea heterogénea. En

anclaje placas de RandalP'^^.

to sobre la redjcciór del crecimiento y la formación de cálculos''‘‘'®.La excreción renal de calcio está aumentada por una excreción aumen­ tada de sodio'^y los pacientes hipercalciúricos tienden a presentar una mayor respuesta calciúrica a una cai^a de sodio,que los pacientes controP. La restricción de sodio en la dieta con la consecuente dismi­ nución en el sodio uirinario reduce, por tanto, la excreción de calcio. Fbr ello,se aconseja que limiten su ingesta diaria de sodio a 3.000 mg (-130 mEq),en un intento de reducirla hipercalciuria^'^'*. Una reducción moderada en las proteínas animales (~1,0 mg por kg/d) es beneficiosa en los pacientes con nefrolitiasis, debido a que por múltiples mecanismos las proteínas animales pueden con­ tribuir a la formación de cálculos'”. Cuando las proteínas animales son metabolizadas.se desarrolla una leve acidosis metabólica con el fin de amortiguar el exceso de iones hidrógeno,el calcio es reab­ sorbido desde el hueso,con lo cual aumenta la carga de calcio filtrado'^'^.La acidosis metabólica también disminuye la reabsorción tubular renal de calcio, lo cual resulta de nuevo en un aumento de la hipercalciuria'l Además, el metabolismo de los aminoácidos contenidos en las proteínas animales genera iones sulfato, que se acoplan con los iones calcio para formar complejos insolubles'®’^’. Una base,el citrato,forma complejos solubles con el calcio,y es be­ neficioso en la disminución de oxalato cálcico y la sobresaturación de fosfato cálcico,y en la reducción de la formación de cálculos. Durante la acidosis metabólica, el citrato es reabsorbido proximalmente, redu­ ciendo la cantidad de citrato excretada en la orina^.La hipopotasemia también puede conducir a la reducción de excreción de citrato. Una disminución inducida por proteínas en el citrato puede promover la formación tanto de litiasis de oxalato cálcico como de ácido úrico'’*’Los estudios han demostrado los beneficios aparentemente para­ dójicos de una dieta que contenga una cantidad apropiada para la edad y el género de calcio en pacientes con litiasis renal'-^'®^,El calcio ingerido se une al oxalato intestinal, reduciendo su absorción y la con­ secuente excreción renal'lEn un estudio prospectivo a largo plazo, Borghi et al aleatorizaron a pacientes masculinos hipercalciúricos con litiasis a una dieta baja en calcio o a una dieta con una cantidad nor­ mal de calcio, pero baja en sodio y en proteínas animales”^.Ambos grupos de hombres fueron instruidos para restringir la ingesta de oxa­ lato y beber de 2 a 3 litros de agua al día. El grupo de hombres con una dieta de calcio normal,baja en sodio, baja en proteínas de origen ani­ mal,tuvieron una recurrencia significativamente menor de nefrolitiasis y una mayor reducción en la excreción de oxalato y la sobresaturación de oxalato cálcico en comparación cor los hombres de la dieta baja en calcio'®. En una revisión retrospectiva, Pak et al demostraron que a los pacientes formadores de cálculos con una excreción de calcio uri­ nario elevada (> 275 mg/d) se les debería prescribir una dieta baja en calcio sin una elevación resultante del oxalato urinario cuando se les proporcionaba una adecuada instrucción sobre una dieta baja en oxalato^^Sostenían que ios pacientes sin evidencia de pérdida ósea, una excesiva absorción de calcio, y una marcada hipercalciuria, podrían beneficiarse de una restricción de calcio er la dieta. Sigue nuestra afirmación que los pacientes deberían mantener una ingesta de calcio apropiada a su edad y género,y que la restric­ ción de calcio de la dieta no debería prescribirse a menos que la nefrolitiasis esté mal controlada con otras intervenciones terapéuti­ cas y el paciente no tenga riesgo de osteopenia. La ingesta dietética recomendada para hombres y mujeres es de 1.000 mg de calcio elemental en edades desde los 19 hasta los 50 años,y de 1,200 mga partir de esta edad^l Los adolescentes deberían consumir 1.300 mg de calcio por día. El exceso de calcio debe evitarse, ya que la com­ binación de calcio suplementario con vitamina D ha demostrado recientemente que aumenta significativamente el riesgo de litiasis renal en las mujeres posmenopáusicas^^

Dieta

Patogenía de la hipercalciuria ídiopática

Los factores dietéticos tienen una gran influencia sobre la concentra­ ción de los iones excretados. Simplemente informar a los pacientes que deben aumentar la ingesta de líquidos puede tener un gran impac-

La hipercalciuria ídiopática (IH) es la causa más frecuente de la litia­ sis renal que contiene calcio. La hipercalciuria se define como una excreción urinaria excesiva de calcio. La IH es una excreción urinaria

Capítulo 29 N efrolitiasis

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excesiva de calcio en el marco de una normocalcemia y en ausencia de causas secundarias de hipercalciuria. El trastorno es familiar; se pensaba inicialmente que seguía un patrón autosómico dominante de herencia, pero es casi indudablemente poligenético^l El mecanismo por el que la IH lleva a una hipercalciuria ro se conoce.Se ha postulado que la iH comprende tres trastornos distin­ tos: una absorción intestinal excesiva de caicio.una disminución de la reabsorción tubular renal de calcio y una desmineralización ósea aumentada. Observaciones recientes han llevado a muchos a creer que la IH es un trastorno sistémico de la homeostasis del cal­ cio con una disregulación del transporte de calcio en todas estas zonas^MJn entendimiento de la homeostasis del calcio ayuda a di­ lucidar los posibles mecanismos involucrados en la IH.

cual estimularia la absorción intestinal de fósforo y de calcio. El aumento en el calcio sérico suprimiría la producción de la PTH. El aumento de ia filtración de calcio en presencia de una concen­ tración disminuida de PTH también conduciría a hipercalciuria. El aumento de la desmineralización aumentaría la concentración de calcio sérico, que por otra parte suprimiría la producción de PTH. El aumento en la filtración de calcio provocaría hipercaiciuria. Así, hay varios mecanismos importantes en la producción de hi­ percalciuria” La información que se tiene en humanos o en ani­ males, ¿apoya uno de los mecanismos mencionados anteriormente sobre el resto? Desde un punto de vista clínico terapéutico, ¿es útil diferenciar entre los diversos mecanismos en cada paciente cuan­ do se sospecha una IH?

H om eostasis de! calcio

Datos obtenidos en humanos

La homeostasis urinaria del calcio está regulada por el tracto gastro­ intestinal (GI), los riñones y el hueso, la parathormona (PTH) y la 1,25-dihidroxivitamina D, (l,25[OH]2Ds). Aproximadamente el 99% del calcio corporal se encuentra en el hueso. La resorción y forma­ ción ósea diarias, que en las personas sanas y en las mujeres no embarazadas debe ser igual, representa menos del 1% del calcio óseo que se intercambia con el del fluido extracelular Tarto la PTH como la l,25(OH)2Dgen altas concentraciones es­ timulan la liberación de calcio del hueso a través de la resorción ósea mediada por los osteoclastos. El flujo de calcio hacia el líquido extracelular se logra principalmente por la absorción desde el tracto GI,a tra­ vés de mecanismos dependientes e independientes de la l,25(OH)2D3Aunque la PTH parece no tener un efecto directo en la absorción GI de calcio,la elevación de la concentración de la honnona puede estimular la producción de I,25(OH)2D3,que por otra parte mejora la absorción. Concentraciones aumentadas de calcio y 1,25 (O H )^, proporcionan una retroalimentación negativa a las glándulas paratiroides,dando lugar a una disminución de la secreción de PTH. El 60% del calcio en el líquido extracelular no está unido a proteínas,y se filtra libremente por los glomérulos renales.Aproximadamente del 80 al 85% de esta cantidad se reabsorbe de forma pasiva er el túbulo proximal-La mayor parte del calcio restante se reabsorbe en los túbulos distales corticales bajo estimulación de la PTH. Estos me­ canismos de reabsorción resultan en una concentración urinaria de calcio inferior al 2% de la filtración diaria de calcio^l Excepto duran­ te el embarazo y la lactancia, la excreción urinaria de calcio es igual a su absorción intestinal en los adultos sanos,no osteoporóticos.

Lemann^ agrupó los resultados de numerosos estudios sobre el equilibrio del calcio en pacientes con IH y por sujetos con normocalciuria, y normalizó los resultados para la ingesta de calcio. En­ contró que la absorción intestinal de calcio era significativamente más elevada en los sujetos con IH'^. Asplin et aP también reunieron toda la información de estudios publicados sobre el equilibrio metabólico, y compararon la absor­ ción intestinal de calcio y la excreción urinaria de calcio en adultos hipercalciúricos y normocalciúricos. Observaron un aumento en la absorción intestinal de calcio en los sujetos con IH.pero encontra­ ron que la excreción urinaria de calcio estaba elevada incluso en mayor grado, lo que representaba un balance neto negativo de cal­ cio en estos pacientes'®. Aunque estos datos confirman que el aumento de la absorción intestinal de calcio probablemente desempeña un papel en la fisiopatología de la IH, los investigadores aún no han determinado si esto es un defecto o bien es secundario a otra lesión, como una alteración primaria del manejo renal del calcio. Otros sugieren que el aumento en la absorción intestinal de calcio, en combinación con su excreción renal excesiva, indica un defecto más generalizado en la homeostasis del calcio. No obstante, el hallazgo de la absorción aumentada de calcio hace de la resorción aumentada de hueso un mecanismo primario Improbable en la IH, ya que el aumento en la concentración sérica de calcio resultado de la resorción ósea supri­ miría la absorción intestinal mediada por la 1.25(OH)2D3. En la mayoria de los estudios publicados, los pacientes con IH presentan mayores concentraciones séricas de 1.25(OH)2D3 con respecto a los sujetos normocalciúricos^'^'^'. Kaplan et aP’ determi­ naron que la concentración de 1.25(OH)jD3 era mayor que los va­ lores de control en aproximadamente un tercio de los pacientes con lH,y que la absorción intestinal de calcio era inadecuadamen­ te elevada para el nivel de 1.25(OH)2D3, Estos estudios apoyan la absorción intestinal de calcio mediada por la l,25(OH)2D30 un de­ fecto primario en la reabsorción tubular de calcio como un meca­ nismo primario para la hipercalciuria en la IH. Se han descrito concentraciones normales o ligeramente dismi­ nuidas de PTH en pacientes con IH respecto a los controles^“'^l Este hallazgo se opone a que la reducción en la reabsorción tubular de calcio se considere un defecto primario en IH. porque con este me­ canismo la hipercalciuria conduciría a la disminución de la con­ centración sérica de calcio y a la estimulación de la secreción de PTH. Este hallazgo tampoco apoya la hipótesis de que la elevación de la PTH sea un estímulo para el aumento de la concentración de l,25(OH)2Dg sérica observada en muchos estudios.Sin embargo, es consistente con los otros mecanismos potenciales de la IH. Se ha valorado la masa ósea en pacientes con IH por numerosos métodos, incluyendo la densitometría radiológica, la tomografía computarizada (TC) cuantitativa, la absorciometría dual de rayos X, la absorciometría de fotón único y otros. Los estudios de pacientes con IH generalmente muestran una reducción leve de la densidad mineral ósea en comparación con valores de los controles^®^^ Estos estudios no revelan un mecanismo común para la leve reducción

Posibles m ecanism os en e l desarrollo de la hipercalciuria idiopática La disregulación en el flujo de calcio en cualquiera de estas lo­ calizaciones conduce a la hipercalciuria. Fbr ejemplo, la absorción excesiva de calcio por el tracto GI conduce a un aumento transitorio en el calcio sérico. Este aumento del calcio sérico suprime la secre­ ción de PTH,que junto con el aumento de la filtración de calcio por parte de los riñones provoca hipercalciuria.El exceso de 1.25(OH)2D, tendría un efecto similar en la absorción intestinal de calcio, pero tam­ bién induciría el flujo de calcio hacia el líquido extracelular al aumen­ tar la reabsorción ósea. El resultado es la hipercalciuria incluso en el marco de una dieta baja en calcio o un ayuno nocturno.El exceso de 1,25(0H)2D3 también suprime la secreción de PTH. reduciendo de nuevo de este modo la reabsorción tubular renal de calcio. Si un defecto primario en la reabsorción renal de calcio ha llevado directamente a la hipercalciuria. existe una reducción de la concentra­ ción sérica de calcio que estimula la síntesis de PTH,y l,25(OH)2Dg.El incremento de 1,25(OH)2Dj resulta en un aumento de la absorción in­ testinal de calcio y de la reabsorción ósea. La pérdida renal de calcio persiste incluso con una dieta baja en calcio o ayuno nocturno. La hipercalciuria también aparece como resultado de un de­ fecto renal en la reabsorción del fósforo. La hlpofosfatemia resultan­ te conduciría a un aumento en la producción de l,25(OH)2D3.1a

primario

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S e cció n V il M e tabolism o m ineral

de )a densidad mineral ósea, pero es poco probable que se deba a la resorción ósea primaria, ya que si fuese así se encontraría una disminución más elevada en la densidad ósea er esta enfermedad. La regulación alterada de l,25(OH)2D3sería compatible con este hallazgo,porque los efectos de la l,25(OH)2D3Sobre la resorción ósea se mitigarían por la absorción intestinal aumentada de calcio estimulada por la hormona. Recientemente, se ha considerado necesario determinar si un paciente con IH tiende a presentar una absorción gastrointestinal excesiva de calcio o una excreción re­ nal excesiva Los pacientes con excreción renal excesiva de calcio fueron tratados con diuréticos tiazídicos y aqué­ llos de quienes se consideraba que tenían un defecto predominan­ temente en la absorción se trataron con una dieta pobre en calcio. Coa et a P estudiaron la validez de este tratamiento en un estudio en el cual 24 pacientes con IH y 9 controles recibieron una dieta pobre en calcio (2 mg/kg/d) durante más de una semana.Los análi­ sis de orina y de sangre revelaron concentraciones séricas de calcio normales y una ligera disminución en las de PTH en los pacientes con IH,pero sin diferencias en la concentración de l,25(OH)2D3Este hallazgo es sorprendente, ya que mientras todos los sujetos normocalciúricos excretaron menos calcio del que consumían, 16 de los 24 sujetos con IH tenían una excreción urinaria de calcio que excedía su consumo.Así,la mayoría de los pacientes con IH que recibían una dieta baja en calcio presentaron un balance negativo en calcio. No se observó una diferencia clara entre los pacien­ tes que tendían a excretar cantidades excesivas de calcio y aquéllos que no lo hacían. En cambio, había una ligera excreción continua de calcio urinario entre los pacientes con IH que parecía no estar influenciada por las hormonas calciémlcas.Desde un punto de vis­ ta terapéutico, estos hallazgos han convertido en irrelevante no so­ lamente la necesidad de distinguir clínicamente los mecanismos de la IH en humanos sino también la prescripción de una dieta baja en calcio en cualquiera de estos pacientes. Este abordaje a la dieta es importante debido a que una dieta baja en calcio puede resultar en una peligrosa reducción de la densidad mineral ósea, especial­ mente en las mujeres^®-^^-^''’^®. Como se mencionó anteriormente (v «Patogénesis de la formación de cálculos»), éstas también parecen no beneficiarse de dicha dieta en la prevención de la litiasis'^ '*.

{hipercakiuria absortiva) (filtración renalf''^.

Ratas genéticam ente hipercalciúricas formadoras de litiasis Para explicar más detalladamente los mecanismos de IH en los hu­ manos. el grupo de los autores ha desarrollado un modelo animal para esta alteración^®. Durante más de 65 generaciones de sucesi­ vos engendramientos de la mayoría de progenie hipercalciúrica de ratas Sprague-Dawley se ha establecido una especie de ratas que excretar de 8 a 10 veces más calcio urinario que las ratas SpragueDawley control (fig.29-1).

En comparación con las ratas Sprague-Dawley control, estas ratas hipercalciúricas genéticas absorben mucho más calcio con bajas concentraciones de l,25(OH)2D3 en la dieta^"'". Cuando estas ratas hipercalciúricas se alimentaron con una dieta muy baja en calcio, su excreción urinaria de calcio se mantuvo elevada en comparación con la de las ratas control tratadas de forma similar, indicando un defecto en la reabsorción renal de calcio o un aumento en la resor­ ción ósea, o amboff'^al igual de lo observado en los humanos“ '*lEl hueso de estas ratas hipercalciúricas liberó más calcio que el hueso de las ratas control cuando se expusieron a cantidades elevadas de 1,25(OH)2Dj^,y la administración de un bifosfonato a la ratas alimen­ tadas con una dieta baja en calcio redujo de forma significativa la excreción urinaria de calcio^^.Además,se observó un defecto prima­ rio en la reabsorción renal de calcio durante los estudios de aclaramiento^^-El grupo de los autores ha demostrado que. además del in­ testino, tanto el hueso como los riñones de las ratas hipercalciúricas tienen un número elevado de receptores para la vitamina Así, las ratas hipercalciúricas parecen tener una anormalidad sistémica en la homeostasis del calcio. Absorben más calcio intestinal, reabsorben más hueso y no reabsorben de forma adecuada el calcio filtrado. Debido a que todas las ratas hipercalciúricas forman litiasis renal, las denominamos ratas (GHS)“ '’l Estos estudios sugieren que un número elevado de receptores de la vitamina D puede ser el mecanismo sub­ yacente para la hipercalciuria en estas ratas^®y quizás también en los humanos^'*®'” .En un reciente estudio clínico, los monocitos circulan­ tes de humanos con hipercalciuria idiopática mostraron tener un aumento del número de receptores de vitamina D^l

doras de cálculos

genéticamente hipercalciúricas hrma-

Cenética de la hipercalciuria idiopática en humanos La dificultad en la determinación de la genética de la IH se origina, en parte, en los numerosos otros factores que influyen en la forma­ ción de cálculos, como la dieta, el ambiente, la exposición al sol y el género. Debido a que la mitad de los pacientes con IH explican una historia familiar de litiasis,y los pacientes masculinos con frecuencia tienen padres o hijos con el trastorno, no se cree que la herencia sea recesiva ni ligada al sexo. Una multitud de trastornos hereditarios monogenéticos (v después) pueden llevar a la hipercalciuria debido a una variedad de mutaciones que dan lugar a cambios en el manejo del calcio a nivel de los riñones, hueso, intestino.y los receptores sensibes al calcio en los riñones y las glándulas paratiroides. Dada la evidencia discutida anteriormente de que la IH es un hecho comple­ jo que, como un fenotipo, puede desarrollarse en múltiples vías, es más probable un trastorno poligénico.con heterocigosidad de locus, y más probablemente con modificadores poligénicos. Aunque los intentos para diagnosticar la causa exacta de la IH en un paciente en particular podría no ser crítico desde un punto de vista terapéutico, la determinación de la etiología de la IH en una familia particular es esencial para intentar clarificar la genética de la IH'^’^ “ '^’.

Otras causas genéticas de litiasis y n efrocalcinosis

O

10

20

30

40

50

60

70

Generación de GH S Figura 29-1 ■ Rafas genéticamente hipercalciúricas formadoras de cálculos (GHS).

Numerosos trastornos monogénicos causan hipercalciuria y la con­ secuente nefrcilitiasis o nefrocalcinosis‘^'” -'®^\ Los trastornos que lle­ van a la hipercalciuria por un aumento de la resorción ósea incluyen la osteogénesis imperfecta de tipo l,el síndrome de neoplasia endo­ crina múltiple de tipo I (MEN-1) con hiperparatiroidismo, el síndro­ me de McCune-Albright. y la hipofosfatemia infantil. Los trastornos que dan lugar a hipercalciuria a través de una hiperabsorción intesti­ nal de calcio incluyen la hipofosfatemia y la hipercalciuria absortiva de tipo 3.el síndrome de Down,y la deficiencia congénita de lactato. Fbsteriormente.describimos con mayor detalle varios trastornos que dan lugar a hipercalciuria a través de su efecto sobre el riñón. Otros incluyen la hipocalcemia autosómica dominante (que está causada poruña mutación del receptor sensible al calcio), el síndrome oculocerebrorrenal de Lowe.y la enfermedad de Wiison.

Capítulo 29 N efrolitiasis

Nefrolitiasís hipercalciúrica ligada al cromosoma X (enfermedad de Dent y otras) Se han descubierto varias familias de diversas partes del mundo que tenían una combinación variable de trastornos incluyendo la hipercalciuria, la proteinuria de bajo peso molecular, la nefrocalcinosis o litiasis, el raquitismo hipofosfatémico y la insuficiencia reraF,53 Algunas personas afectadas muestran evidencia de defectos en la reabsorción de aminoácidos, glucosa o fosfato en el túbulo proximal. La PTH tiende a estar bastante baja y la 1.25 (OH) 2D3. alta, en la mayoría de pacientes. Las alteraciones se resuelven completa­ mente en ios pacientes que reciben un trasplante renal, hecho que sugiere un trastorno tubular renal,más que un proceso sistémico.En todas las familias, el patrón de herencia es consistente con un tras­ torno recesivo ligado al cromosoma X, con los pacientes masculi­ nos afectados en una mayor proporción que las pacientes femeninos.Las mujeres con frecuencia están mínimamente afectadas.pero trasmiten el trastorno a la mitad de su descendencia masculina. A lo largo del tiempo, los distintos trastornos -nefrolitiasis recesi­ va ligada al cromosoma X en Estados Unidos, enfermedad de Dent en Gran Bretaña, raquitismos hipofosfatémicos recesivos ligados al cromosoma X en Italia, y proteinuria de bajo peso molecular con hipercalciuria y nefrocalcinosis en Japón- han sido ligados todos a mutaciones que afectan al gen en el locusXpII.22 del cro­ mosoma X. Este gen codifica la proteína CLC-5,la cual es una de los nueve miembros de la familia CLC de los canales del cloro de entra­ da de voltaje. Todavía no se ha descubierto qué defectos de este canal llevan a la formación de los trastornos enumerados aquí, in­ cluyendo la hipercalciuria. cálculos e insuficiencia renal.

CLCN5

Síndrome de Bartter El síndrome de Bartter comprende aproximadamente cinco muta­ ciones genéticas, predominantemente autosómicas recesivas, que llevan a un agotamiento del cloruro sódico en la rama gruesa as­ cendente (RGA) del asa de Henle‘2'^’2’’^’^l Los defectos pueden surgir en el NKCC2 (cotransportador de sodio potasio cloro), el ROMK CLC-Kb (canal de cloro basolateral) o una subunidad del canal del cloro conocida como Barttin.El defecto resultante en el transporte de sodio lleva a una reducción en la diferencia de potencial transtubular, dando lugar a una disminución de la reab­ sorción de calcio paracelular en la RGA. La disminución resultante en el volumen intravascular también induce una alcalosis metabólica mediada por la aldosterona. Por tanto, el síndrome de Bartter requiere la administración de dosis altas de furosemida, y difiere del síndrome de Gitleman en que la hipercalciuria, la nefrocaicinosis y la nefrolitiasis se observan con el Bartter. pero no con el Gitlemar. Una forma autosómica dominante del síndrome de Bartter resulta de una mutación con ganancia de función en el receptor sensible del calcio en las células tubulares renales. Esta mutación lleva a una reabsorción reducida de calcio, hipocalcemia. y bajas concentraciones de PTH. El tratamiento con vitamina D y suple­ mentos de calcio puede exarcebar la litiasis en este trastorno. Por razones desconocidas, los defectos de Barttin llevan a la sordera, pero no a la nefrocalcinosis ni la litíasis.

channef),e\

(renal outer medullary potassium

Hipomagnesemia familiar con hipercalciuria y nefrocalcinosis La hipomagnesemia familiar con hipercalciuria y nefrocalcinosis es un trastorno autosómico recesivo que da lugar a un defecto en la producción de paracelina-1. una unión firme de la proteína de la familia de la claudina que facilita la reabsorción de calcio y magnesio en la RGA. La hipomagnesemia. la hipercalciuria, la ne­ frolitiasis, la acidosis tubular renal (ATR), la poliuria y la nefrocal­ cinosis grave resultan en una insuficiencia renal progresiva evi­ dente en la niñez tardía'^''^

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Acidosis tubular renal distal La ATR distal (ATRd) está causada por células disfuncíonales a inter­ caladas, dando lugar a un defecto de la excreción ácida'^'^'^'®’'^ Esta incapacidad para acidificar adecuadamente la orina da lugar a una acidosis metabólica, hipocitraturia, hipopotasemia, hípercalcíuria y nefrocalcinosis y litiasis. La acidosis metabólica lleva a la resor­ ción tanto de calcio como de fosfato del hueso. La carga filtrada aumentada de calcio y fosfato, junto con el pH urinario elevado y la hipocitraturia, dan lugar a unas condiciones favorables para la for­ mación de cálculos de fosfato cálcico. Aunque existen causas secun­ darias de ATRd, como el síndrome de Sjógren y los inhibidores de la anhidrasa carbónica (p. ej.,acetazolamida), existen también diver­ sas causas hereditarias de ATRd, Algunas son autosómicas recesivas y pueden dar lugar a una pérdida de audición; otras son autosómi­ cas dominantes. Una forma de ATRd que tiene como diana la anhi­ drasa carbónica II da lugar a osteopetrosis y calcificaciones cerebra­ les. Los pacientes con ATRd no pueden disminuir su pH urinario por debajo de 5,5 tras la ingesta de una cai^a ácida.Su citrato urinario es extremadamente bajo, a pesar de que a menudo la concentración de bicarbonato sérico está reducida levemente o incluso es normal. Raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria El raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria es una forma autosómica del raquitismo hipofosfatémico que se mani­ fiesta clínicamente por una hipofosfatemia secundaria a una pérdi­ da renal de fosfato” ^. Estos pacientes tienen unas concentraciones elevadas de 1,25(OH)2D3, con una hipofosfatemia inducida, lo cual lleva a una absorción incrementada de calcio a nivel intestinal y da logara hipercalciuria. El dolor óseo, la debilidad muscular, las defor­ midades de las extremidades y el raquitismo remiten completa­ mente con la administración de fosfato por vía oral. Este trastorno ha sido localizado en una región del cromosoma 9 que contiene el gen para el cotransportador renal de fosfato de sodio NaPi-lIc. Las mutaciones de este gen probablemente dan lugar a una pérdida completa de la función de esta proteína en pacientes que tienen una deleción homozigótica de un único nucleótido. Hiperoxaluria primaria La hiperoxaluria primaria se expone en el apartado «Hiperoxaluria: tratamiento específico».

■ Presentación y evaluación Presentación clínica La litiasis renal varía en cuanto a su presentación clínica desde asintomática a cálculos grandes obstructivos que pueden afectar de forma importante a la función renal y conducir a insuficiencia renal term inal^La gravedad de la litiasis depende de los factores fisiopatológicos que contribuyen a la tasa de formación de cálcu­ los, además del tipo de cálculo, tamaño y localización. En su forma más clásica, la nefrolitiasis se manifiesta como cóli­ co renal. Esta molestia de aparición aguda se intensifica con el paso del tiempo a un dolor importante que se resuelve solamente con la expulsión o la extracción del cálculo. El dolor puede proyectarse hacia delante,al abdomen, hacia abajo, a la ingle,a los testículos o a los labios mayores, cuando los cálculos se mueven hacia la unión ureterovesical- Puede aparecer hematuria franca clínica, urgencia miccional y polaquiuria, náuseas y vómitos. Los cálculos menores de 5 mm se eliminan espontáneamente con la hidratación,mientras que los cálculos más grandes habitualmente requieren una inter­ vención urológica. Ciertos trastornos pueden producir calcificaciones parenquimatosas renales difusas y pequeñas, denominadas

neñocalcinosis' '^'^^'^.

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S e cció n V II M e tabolism o m ineral

Estas calcificaciones, generalmente de fosfato calcico u oxalato de calcio, están presentes en la corteza o la médula renal. Entre las causas más frecuentes de nefrocalcinosis relacionadas con cálcu­ los están la hiperoxaiuria primaria y la espongiosis medular renal.

Evaluación metabólica de los formadores de cálculos Aunque, por lo general, se acepta que los pacientes con litiasis múl­ tiples merecen un estudio completo de la causa de la nefrolitiasis,exis­ te controversia sobre la evaluación del paciente con un único cálculo renal- Esto probablemente se debe a la dificultad para determinar la relación coste-beneficio en el estudio de la litiasis renal y las grandes diferencias en las tasas comunicadas de recurrencia de los cálculos. Los National Institutes of Health celebraron una conferencia de consenso para resolver estos temas relacionados con la prevención y tratamiento de los cálculos renales^. El grupo de expertos determi­ nó que todos los pacientes, incluso aquéllos con un solo cálculo, deberían someterse a, por lo menos, una evaluación básica para descartar un mecanismo etiológico sistémico. A los pacientes con un aumento del número o tamaño de ios cálculos en un tiempo determinado (cálculos metabólicamente activos),a todos los niños, a los formadores de cálculos de oxalato no cálcico. y a aquellos grupos demográficos no clásicamente susceptibles a la formación de cálculos (no caucásicos), se les debe realizar una evaluación metabólica más completa (fig. 29-2)1

TABLA 29-2

EVALUACIÓN BÁSICA A ntecedentes

Antecedentes de cálculos renales Antecedentes médicos Antecedentes íamillares

O cupación y estilo d D ibta e incesta hI drica Exploración eIsica P ruebas de laboratorio Análisis de orina Cultivo de orina y antibiograma Estudios de la presencia de cistina Exámenes de sangre Sodio, potasio, cloruro, bicarbonato Calcio, fósforo, ácido úrico, creatinina Parathormona intacta si el calcio está elevado o al límite máximo de la normalidad Tetrahidrodeoxicortisol, cortisol libre urinario y niveles 25(OH)D, según las necesidades

Radiología (escoger el estudio apropiado como se indica; v. texto) Tomografía computarizada helicoidal Exploración de los riñones, uréteres y vejiga urinaria Plelografía intravenosa Ecografía

Adaptada de: Monk RD. Clinical approach lo adulls. Semin Nephrol 1996;16:375-388; Monk RD, Bushinsky DA. Nephrolithiasis and nephrocalcinosis. En lohnson R, Frehally J (eds). Comprehensive Clinical Nephrology- London, Mosby, 2000:973-989.

Figura 29-2 ■ Evaluación de los formadores de calcio.

Evaluación básica Los elementos de la evaluación básica se enumeran en la tabla 29-2. Historia clínica Además de los antecedentes médicos obtenidos habitualmente en la primera visita.la evaluación de la formación de cálculos incluye los antecedentes de la litiasis y una revisión completa de la dieta, ingesta de líquidos y estilo de vida. También se requieren estudios específicos de laboratorio y radiológicos. Antecedentes de litiasis Los antecedentes de la litiasis renal empiezan con una cronología de los hechos: edad de aparición del primer cálculo, número y ta­ maño de los cálculos formados, frecuencia de la eliminación de los cálculos, tipo de cálculo en caso de conocerse, y si los cálculos aparecieron en ambos riñones o en uno de ellos. También ayuda conocer los síntomas del paciente con cada episodio, así como la necesidad y respuesta a una intervención quirúrgica.

Esta información determina no solamente la gravedad de los cálculos sino que también añade claves sobre el origen de la nefro­ litiasis del paciente- Por ejemplo, la nefrolitiasis que comienza a una edad temprana puede atribuirse a un trastorno metabólico heredi­ tario. como la hiperoxaiuria primaria o la cistinuria. Los cálculos bifurcados grandes que son difíciles de erradicar y que recurren a pesar de la intervención quirúrgica,probablemente estén compues­ tos de estruvita en lugar de oxalato cálcico. Los cálculos de cistina no se eliminan completamente con el uso de la litotricia, y se re­ quieren generalmente diversas modalidades quirúrgicas para la extracción del cálculo.En los pacientes que tienden a formar cálcu­ los en un solo riñón, debe evaluarse la posibilidad de alguna anor­ malidad congénita de ese riñón,como el megacáliz o la espongio­ sis medular renal. Antecedentes médicos En los antecedentes médicos deben incluirse aquellos trastornos sistémicos que pueden contribuir a la formación de nefrolitiasis. Por ejemplo, cualquier trastorno que pueda provocar hipercalcemia, como la sarcoidosis o ciertas neoplasias, también pueden inducir hipercalciuria. Una variedad de trastornos G1 asociados con la malabsorción (p. ej., esprue, enfermedad de Crohn) pueden causar nefrolitiasis de oxalato de calcio debido a una hiperoxaiuria entéri­ ca. Los pacientes con gota presentan mayor incidencia de cálculos de ácido úrico®'^' (tablas 29-3 y 294).

Capítulo 29 N efrolitiasis

TABLA 29-3 CAUSAS DE FORM ACIÓN DE CÁLCULOS RENALES

TABLA 29-4 FACTORES A SO CIAD O S CON LA FORM ACIÓN DE CÁLCULOS N O CÁLCICO S

Síndrome de Cushins Enfermedades granulomatosas Alteraciones hipercalcémicas Hipercalciuria idiopática Inmovilización Neoplasias Síndrome de leche y alcalinos Hiperparatiroidismo primario Sarcoidosis Tirotoxicosis

Anemia hemolítica Déficit de glucosa-6-fosfatasa Diarrea Dieta elevada en proteínas animales Disminución del pH urinario (s 5,5) Disminución del volumen urinario Enfermedades con malabsorción Errores congénitos del metabolismo Exceso de ingesta de purinas Exceso de pérdidas insensibles Fármacos (v. tabla 29-5)

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C álculos de Acid o úrico

Gota

H ipekoxaluria Obstrucción biliar Pancreatitis crónica Enfermedad de Crohn Hiperoxaluria dietética (oxalato urinario 40-60 mg/d) Oxaluria entérica (oxalato urinario 60-100 mg/d) Derivación yeyunoileal Enfermedades con malabsorción Hiperoxaluria primaria tipos 1 y 2 (oxalato 80-300 mg/ Esprue (enfermedad celíaca) H iperuricosuria

Hiperuricemia Hiperuricosuria Ingesta inadecuada de líquidos Insulinorresistencia Lisis tumoral Obesidad Paso de ácido úrico del líquido intracelular al extracelular Predisposición genética Síndrome de Cushing Síndrome de Lesch-Nyhan Síndrome metabólico Trastornos mieloproliferativos C álculos de estruvita Bacterias productoras de ureasa

Proteus, Pseudomonas, Haemophilus, Yersinia, Ureaplasma, Klebsiella, Corynebacterium, Serratia, Citrobacter, Staphylococcus y otros Nunca Escherichia coli (no es productor de ureasa) pH urinario elevado (> 6,5) Sondaje urinario interno Vejiga neurogénica

Andrógenos Ejercicio Hipopotasemia Hipomagnesemia Infección Acidosis metabólica Ayuno

CALCULOS DE CISTINA Rasgo autosómico recesivo Excreción excesiva de cistina, ornitina, lisina y arginina Solubilidad baja de cistina (< 250 mg/l)

A cidosis tubular r A normalidades anatómicas de las vías urinarias Megacáliz congénito Espongiosis medular renal Ectasia tubular

Adaptada de: Monk RD. Clinical approach to aduits. Semin Nephrol 1996;16:375-388; Monk RD, Bushinsky DA. Nephrolithiasis and nephrocalcinosis. En )ohnson R, Frehally J (eds). Comprehensive Clinical Nephrology. London, Mosby, 2000:973-989; Bushinsky DA. Lancet 1998;3S2;306-311.

Antecedentes familiares Una gran variedad de enfermedades litogénicas son hereditarias, por lo cual es importante investigar ios antecedentes familiares en la evaluación básica. La IH parece ser un trastorno familiar.Aunque ro se han identificado los cromosomas y los genes afectados, el patrón hereditario probablemente es poligénico. Los cálculos que surgen en la niñez o en los adultos jóvenes pare­ cen relacionarse con un trastorno autosómico recesivo,como la cistinuria y la oxaluria primaria, aunque esta última tiende a afectar a los niños más pequeños. La cistinuria está causada por una variedad de mutaciones en uno o dos genes: el en el cromosoma 2 y el en el cromosoma 19. Muy pocas familias heredan mutacio-

SLC7A9

SLC3A1

Adaptada de: Monk RD. Clinical approach lo aduits. Semin Mephrol 1996;16:375-388; Monk RD, Bushinsky DA. Nephrolithiasis and nephrocalcinosis. En: Johnsort R, Frehally ) íeds). Comprehensive Clinical Nephrology. London, Mosby, 2000:973-989.

nes en ambos genes. La hiperoxaluria primaria (HP) es otro trastorno familiar. La HP de tipo 1es debida a mutaciones del gen en el cromosoma 2. mientras que la HP de tipo II leve resulta de mutacio­ nes en el gen en el cromosoma 9. La alta prevalencia de litia­ sis de ácido úrico en ciertas áreas del mundo es sugestiva de factores de riesgo genéticosy ambientales. Han sido implicados los genes que causan una orina excesivamente ácida o hiperuricosuria^'' ’*'^®'^^

AGXT

GRHPR

Fármacos Los fármacos contribuyen a la formación de cálculos por varios me­ canismos. Por ejemplo, los antiácidos que contienen calcio aumen­ tan la cantidad de calcio absorbido y posteriormente excretado^'^. Por otra parte, los diuréticos de asa promueven directamente la ex­ creción tubular de calcio. La acetazolamida, un diurético débil, in­ duce una acidosis metabólica leve y una orina alcalina, condicio­ nes favorables para el desarrollo de cálculos de fosfato de calcio. Otros fármacos, como los salicilatos y la probenecida, intervienen en la litiasis del ácido úrico.

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S e cció n V II M e tabolism o m ineral

Ciertos cristales o cálculos están formados completamente por fármacos precipitados.Estos fármacos incluyen la administración intravenosa de aciclovir, triamtereno, indinavir y varias sulfonamidas,como la sulfadlazina. Aunque el oxalato es el producto metabólico final de la vitamina C. no hay ninguna correlación obvia entre la ingestión de vitamina C y la nefrolitiasis de oxalato cálcico.No obstante.se aconseja a ios pacientes evitar grandes dosis de dicha vitamina (tabla 29-5)^.

sistémica relacionada con la formación de litiasis renal. Por ejem­ plo, una fístula enterocutánea puede asociarse con la enfermedad de Crohn, una causa frecuente de oxaluria entérica. Un paciente parapléjico con sonda urinaria puede ser susceptible a infecciones del tracto genitourinario por Gitanismos productores de ureasa y consecuentemente, a la formación de cálculos de estruvita. La hiperuricosuria y la formación de cálculos de ácido úrico se obser­ van en pacientes con tofos gotosos^'’.

Pruebas de laboratorio TABLA 29-5 FÁRMACOS A SO CIAD O S CO N LITIASIS RENAL Y NEFROCALCINOSIS Fármacos que promueven la formación de cAlcuio s de calcio Acetazolamida Anfotericina B Antiácidos (antiácidos de calcio y no cálcicos) Diuréticos de asa Clucocorticoides Suplementos de calcio Teofilina ¿Vitamina C? Vitamina D Fármacos que promueven la litiasis de ácid o úrico Alopurinol (asociado con cálculos de xantinas) Probenecid Salicilatos Fármacos que se precipitan a cálculos o cristaiís Aciclovir (cuando S' Infunde rápidamente deforma intravenosa) Indinavir Nelfinavir Sulfonamidas Triamtereno

Adaptado de: Monk RD. Clinical approach to adults. Semin Neprhol 1996;16: 375-388; Monk RD, Bushinsky DA. Nephrolithiasis and nephrocalcinosis. En: lohnson R, Frehally J (eds). Comprehensive Clinical Nephrology. London, Mosby, 2000:973-989.

Estilo de vida y dieta La ocupación y el estilo de vida son aspectos de los antecedentes sociales que contribuyen a la formación de cálculos. Por ejemplo, los cirujanos y los agentes de ventas tienden a minimizar la toma de líquidos para evitar la frecuencia urinaria durante el día. Las pérdi­ das insensibles de líquidos exacerban la nefrolitiasis y se pueden relacionar con la ocupación (p. ej., trabajos en la construcción) o pasatiempos (correr, jardinería). La evaluación se realiza con una revisión completa de la dieta y la toma de líquidos del paciente.A los pacientes se les pregunta lo que comen durante las comidas y ios tentempiés. Se debe poner especial atención en las comidas con alto contenido en sodio (comidas rápi­ das, comidas enlatadas,consumo de sal o salsa desoja) y la cantidad consumida de proteínas animales (vmás adelante). A los pacientes también se les indica que enumeren cuatro o cinco comidas o ten­ tempiés favoritos, para valorar si consumen comidas con alto conte­ nido en oxalato o purina. A muchos pacientes se les aconseja de for­ ma errónea evitar las comidas que contengan calcio. Esto no sola­ mente provoca una desmineralización ósea,un problema importante en las mujeres con nefnDlitiasis, sino que también parece asociarse con una mayor tendencia a la formación de cálculos'^''®'^.

Exploración física En la mayoría de los pacientes con nefrolitiasis,la exploración física es normal-Sin embargo,en algunos puede aparecer una enfermedad

Aunque se obtiene información importante de los antecedentes médicos y la exploración física, habitualmente es difícil determinar la causa metabólica de un paciente con nefrolitiasis sin pruebas de laboratorio- Los análisis de orina son pruebas fáciles y baratas que proporcionan gran información. Fbr ejemplo, los cálculos de ácido úrico y de oxalato cálcico crecen favorablemente en un pH ácido, y un pH urinario elevado sugiere nefrolitiasis de fosfato cálcico o de estruvita. La osmolaridad urinaria, en caso de ser elevada, confirma la sospecha de un inadecuado consumo de líquidos. La hematuria habitualmente está presente en la nefrolitiasis activa. La exploración microscópica de la orina en este caso,revela los crista­ les característicos. La bacteriuria y la piuria, junto con un pH urinario elevado (>6,5),son característicos de los cálculos de estruvita.Deben realizarse cultivos de orina en estos casos. Debido a que se genera suficiente ureasa para producir cálculos de estruvita incluso aunque el número de colonias sea escaso (<50.(X)0 colonias), deben realizar­ se estudios de microbiología para identificar el organismo y buscar la ureasa, a pesar del escaso número de colonias en el recuento^. Debe realizarse una determinación cualitativa de la cistina en la orina. La orina se vuelve púrpura-rojiza cuando se añade nitroprusiato de sodio a la muestra urinaria que contiene cistina en una concentración superior a 75 mg/1®'. Las pruebas de laboratorio recomendadas en la evaluación bá­ sica incluyen electrólitos (sodio,potasio,cloro,bicarbonato),creatinina sérica para determinar la función renal en general,ácido úrico, calcio y fósforo^-^. Si la concentración de calcio está elevada o se encuentra en el límite alto de la normalidad o si el fósforo sérico está reducido o se encuentra en el límite bajo de la normalidad, debe determinarse la PTH intacta para descartar un hiperparatiroidismo primario. La disminución de la concentración sérica de bi­ carbonato sugiere un trastorno hipocitratúrico, como la acidosis tubular renal (A IR ) o la ingestión de acetazolamida.

Estudio de los cálculos renales En los pacientes sin antecedentes previos de nefrolitiasis o en aqué­ llos con cálculos renales de larga evolución en quienes se observa una diferencia en la presentación clínica o en el color, la forma o la textura de los cálculos expulsados, debe realizarse, cuando sea posi­ ble, el estudio de los cálculos renales. El conocimiento de los consti­ tuyentes del cálculo ayuda al médico a poner especial atención en ciertos elementos de la historia clínica y a solicitar estudios urinarios específicos. En la mayoría de los casos, los cálculos deben enviarse a un laboratorío externo para su análisis. La cristalografía por difrac­ ción de rayos X y la espectroscopia por infrarrojos son actualmente los métodos más eficaces para el análisis de los cálculos®*.

Evaluación radiográfica Varias pruebas radiológicas pueden ayudar a determinar la locali­ zación y extensión de la cai^a litiásica, y podrían dilucidar altera­ ciones genitourinarias que contribuyen a la formación de cálculos. En el cólico renal agudo, la TC helicoidal sin contraste (sin realce) ha reemplazado a la pielografía intravenosa (PIV) como la prueba «patrón oro» para la detección y la localización de litiasis renales. La TC helicoidal ha demostrado ser por lo menos tan sensible y es­ pecífica como la PIV en la detección de cálculos de todos los tipos.

Capítulo 29 N efrolitiasis

tanto en los riñones como en los uréteres. Además, puede revelar más precisamente las causas de dolor en el flanco y hematuria no relacionadas con litiasis, y no necesita la exposición a material de contraste intravenoso. La exposición a la radiación es una desventa­ ja tarto de laTC como la PIV, y la exposición de los pacientes some­ tidos a un TC helicoidal puede ser el triple que la de la PIV La TC helicoidal tarda menos tiempo en realizarse, una ventaja potencial en un servicio de urgencias, pero tiende a ser más costosa^"-*®. La TC debe ser seguida de una radiografía del abdomen que in­ cluya los riñones, uréteres.y vejiga (RUV).Las radiografías pueden ayudar a determinar la composición del cálculo. Las litiasis com­ puestas de calcio, cistina y estruvita son radioopacas y visibles en RUy mientras que las litiasis radiolucentes, como las compuestas de ácido úrico y xantina. no lo son. La PIV es útil en la detección de ciertas alteraciones genitourina­ rias que pueden predisponer a la nefrolitiasis. como el riñón esponjo­ so medular y las anomalías calicilares. Otra ventaja de la PIV es que la diuresis osmótica generada por el agente de contraste administra­ do podría arrastrar hacia fuera la piedra durante un episodio de cóli­ co renal agudo. Una importante desventaja de la PIV es la exposición a material de contraste radiológico. La administración de contraste debería evitarse en pacientes que tienen un alto riesgo de desarrollar nefrotoxicidad por el contraste, como los ancianos, los pacientes con diabetes mellitus.proteinuria o enfermedad renal preexistente, y pa­ cientes con una depleción de volumen intravascular significativa. La ecografía renal es una prueba útil para pacientes que deben evitar la exposición a la radiación o al contraste, como las mujeres embarazadasy los niños.Es bastante específica,pero no tan sensible como la TC helicoidal para la detección de litiasis dentro del riñón.La visualización de cálculos ureterales es pobre con la ecografía. Una vez que se conoce el tipo de cálculo del paciente, pueden realizarse pruebas específicas durante el seguimiento. Por ejemplo, a un paciente asintomático con cálculos de calcio se le puede rea­ lizar una RUV 6 a 12 meses después de valorar cualquier aumento en el tamaño o número de cálculos^’^.

1331

TABLA 29-6 VALORES ÓPTIM OS DE ORINA DE 24 HORAS EN PACIENTES CO N NEFROLITIASIS Parámetro

Valor

Volumen pH

> 2-2,5 1 > 5,5 < 7,0 (no se requiere una muestra de orina de 24 horas) < - 300 mg 0 < 3,5-4,0 mg/kg en hombres < ~ 250 mg 0 < 3,5-4,0 mg/kg en mujeres < 40 mg < 3.000 mg 0 < 130 mEq < 800 mg en liombres < 750 mg en mujeres <1.100 mg > 320 mg > 15 mg/kg en hombres > 10 mg/kg en mujeres, para asegurar la recogida adecuada

Calcio Oxalato Sodio Ácido úrico Fósforo Citrato Creatinina

Sobresaturación de oxalato cálcico Sobresaturación de fosfato cálcico Sobresaturación de ácido úrico

<5 0,5-2* (idealmente, menos de 1) 0-1’ laboratorios que realizan los

predispuestos a la nefrolitiasis), los no formadores de cálculos de calcio y los pacientes con cálculos metabólicamente activos (son cálculos metabólicamente activos aquéllos que crecen en tamaño o en número durante un año)^'’.

Tratamiento

Evaluación com pleta

Tratamiento no especifico

La evaluación completa (v tabla 29-3) comprende el examen bási­ co, así como los niveles de orina de 24 horas para determinar el vo­ lumen y las concentraciones de calcio,oxalato,citrato,sodio,uratos. fósforo y creatinina (tabla 29-6).La creatinina se utiliza para valorar si la recogida de orina ha sido adecuada.Los hombres deben excre­ tar por lo menos de 15 a 20 mg/kg de creatinina por día,y las mu­ jeres,de 10a 15mg/kg.Debe medirse la cistina en los pacientes con cálculos de cistina o en aquéllos con estudios urinarios previos sin evidencia de cálculos. A los pacientes se les debe aconsejar recoger la orina de un día mientras realizan sus actividades cotidianas y con el consumo dieté­ tico e ingesta de líquidos habituales. Se desecha la primera muestra de orina de la mañana,y la orina de las siguientes 24 horas (incluyen­ do la muestra del siguiente día) se recoge en un recipiente. La recogi­ da de orina de 24 horas ideal proporciona un análisis de orina de 24 horas para la sobresaturación de oxalato cálcico, fosfato cálcico y ácido úrico, además de varios constituyentes que se enumeran en la tabla 29-3. Los pacientes deben ser instruidos para no tomar los polivitamínicos 5 días antes de la recogida, para prevenir cualquier efecto antioxidante de las vitaminas sobre la muestra de orina. En la mayoría de casos.se incluyen un ácido o un antibiótico en la recogida o se añade a la primera muestra de orina,como conservante. Ciertos labo­ ratorios necesitan varios conservantes para los diferentes factores medidos. Los médicos deben preguntar a su laboratorio cuántas re­ cogidas de orina de 24 horas y qué conservantes son necesarios para una evaluación completa. Claramente, simplificando este proce­ so, una recogida única de orina que proporcione toda la información requerida mejora el cumplimiento del paciente^™. Los pacientes que requieren un evaluación completa son: todos ios niños,los no caucásicos (grupos demográficos generalmente no

A la mayoría de los pacientes se les aconseja la modificación de la ingesta de líquidos y la dieta para prevenir posteriormente la forma­ ción de cálculos. Estas intervenciones no farmacológicas, que inclu­ yen un aumento en la ingesta hídrica así como la restricción dieté­ tica de sodio y proteínas animales, pueden reducir la incidencia de formación de cálculos por un efecto denominado cd/cü/os'^ En un estudio.estas intervenciones produjeron un 60% de disminución de la recurrencia de litiasis en 5 años^'. El soporte principal del tratamiento no específico involucra medi­ das dietéticas (v «Dieta» en «Rsiopatología de la formación de litiasis renal»): aumentar la ingesta de líquidos para aumentar el volumen uri­ nario hasta aproximadamente 2 a 2,5 l,una reducción de la ingesta de sodio a menos de 3.000 mg/d (130 mEq).una reducción moderada en la ingestión de proteínas animales a aproximadamente 1,0 mg/kg por día, y quizás, comer ciertas fnjtas o zumos ricos en cítrato^ '®-'*’^'-” . La restricción dietética de calcio no se recomienda a lai^o plazo, ya que no solamente reduce la mineralización ósea sino que también tiende a exacerbar la formación de cálculos a causa de un exceso de excre­ ción urinaria de oxalato. En estudios retrospectivos de ingesta dietética, se ha encontrado que tanto las mujeres como los hombres tienen una formación reducida de cálculos con un incremento de ingestión de calcio con la dieta. Sin embaído, los de calcio estaban asociados con un aumento de riesgo de litiasis en las mujeres.Así,los pacientes deben ser advertidos de mantener una ingesta dietética de calcio apropiada para su edad y género, pero sin suplementos'^’’’’'^^'^''.

ekcto clínico so­

bre los

suplementos

Etiología y tratamiento específico El tratamiento óptimo para los pacientes con cálculos metabólica­ mente activos se dirige a la alteración metabólica específica. Antes

1332

Se cció n V II M etabolism o m ineral

de prescribir fármacos para la nefrolitiasis, todos los pacientes de­ ben tratarse con las medidas no específicas mencionadas. Antes de iniciar el tratamiento, es conveniente valorar la exis­ tencia de la litiasis con radiografías (RUY PIYTC helicoidal o ecografía). Si se observan cálculos,su expulsión posterior no necesaria­ mente indicaría un fracaso terapéutico. Las evaluaciones básicas y completas ayudan a onentar al médico en el tratamiento específico mencionado en este capítulo.

Litiasis cálcica La mayoría de los cálculos renales (~70%) contienen calcio (vtabla 29-l)-Más de un tercio de éstos están compuestos de oxalato cálcico,y otro 7%, de fosfato cálcico. El resto está compuesto de una combinación de oxalato cálcico y ya sea urato o fosfato cálcico. Los cálculos tienden a ser de color gris, marrón o cobrizo, y raramente son mayores de 1a 2 Las principales causas de la formación de cálculos de calcio son: hipercalciuria (excesiva excreción urinaria de calcio), hiperoxaluria (excesiva excreción de oxalato),hiperuricosuria (excesi­ va excreción de ácido úrico),hipocitraturia (insuficiente excreción de citrato), acidosis tubular renal, anormalidades congénitas del tracto genitourinario,y algunos fármacos,

diurético ahorrador de potasio. El triamtereno generalmente se des­ aconseja porque puede precipitar en cálculos. Sin embargo, puede iniciarse la amilorida con una dosis de inicio de 5 mg o con un comprimido combinado con tiazidas. Después de por lo menos 4 semanas de tratamiento, debe repe­ tirse el análisis de orina de 24 horas para valorar la eficacia del tra­ tamiento para reducir la concentración de calcio. También deben determinarse las concentraciones de sodio y citrato en la orina de 24 horas. Se puede aumentar la dosis de las tiazidas para disminuir la excreción de calcio a menos de3 a 4 mg/kg/d,Si la excreción de sodio se mantiene elevada, además de una excreción urinaria ele­ vada de calcio.se requerirá instrucción dietética con el fin de redu­ cir la ingesta de sodio.De forma adicional,se añade citrato potásico si las concentraciones de citrato en orina o potasio sérico conti­ núan dlsminuidas^'^^ Hiperoxaluria El oxalato se produce predominantemente por el metabolismo en­ dógeno del glioxilatoyen menor proporción, por el ácido ascórbico^ ®. Una parte del oxalato urinario deriva de fuentes dietéticas, como el ruibarbo, cacao, té y ciertos vegetales verdes. El oxalato ab­ sorbido se excreta sin cambios en la orina, y eleva la sobresatura­ ción urinaria con respecto al oxalato cálcico. La hiperoxaluria re­ presenta aproximadamente el 5% de la formación de cálculos de

calcio'^'”'^.

Hipercalciuria Los pacientes con tiipercalciuria persistente a pesar de la cantidad de líquidos ingeridos y de seguir una dieta baja en calcio, habitual­ mente se benefician de los diuréticos tiazídicos. Esta clase de fár­ macos no es cara,y es muy eficaz para reducir la excreción urinaria de calcio y la formación de cálculos^ ” . Para maximizar la eficacia de las tiazidas, los pacientes deben consumir una dieta restringida en sodio. Mientras que la hidroclorotlazida se utiliza con frecuencia para la hipertensión, la clortalidona es útil para el tratamiento de la hipercalciuria, ya que tiene una semivida larga y solamente se requiere una dosis diaria. La dosis de inicio es de 25 mg,y puede aumentarse a 50 mg. En los pacientes de talla baja o los que presentan tensión arterial baja, el tratamiento puede iniciarse con 12,5 mg. Un efecto secundario de las tiazidas es el aumento en las con­ centraciones séricas de lípidos. Para los pacientes en quienes pue­ de suponer un riesgo, como los que padecen hipercolesterolemia u otros factores de riesgo cardiovascular, la indapamida en dosis de 1.25 a 2,5 mg.es una buena alternativa, ya que tiene menos efectos en ios lípidos séricos en comparación con las tiazidas. La hipopotasemia es otro efecto adverso frecuente del trata­ miento con tiazidas. A los pacientes se les aconseja aumentar su consumo dietético de comidas enriquecidas con potasio, y deter­ minar la concentración de potasio 7 a 10 días después del inicio del tratamiento. La hipopotasemia no solamente puede provocar altera­ ciones cardíacas y neuromusculares sino también hipocitruria.otro factor de riesgo para la formación de cálculos. Por tanto, el suple­ mento de elección es el potasio con una base,como el citrato,como anión acompañante. El citrato potásico está disponible como líquido y como tabletas con matriz de cera prefiere este último preparado, porque los pacientes generalmente encuentran poco agradable el líquido. Sin embargo, los pacientes con malabsorción absorben me­ jor el citrato potásico en su forma líquida. El citrato potásico, en forma de disponible en tabletas de 5 y 10 mEq,Un aporte adecuado es la administración de 20 a 40 mEq/d en una sola dosis o en dosis divididas. Puede requerirse el seguimiento de la concentración de potasio y de bicarbonato para ajustes posteriores de la dosis. Dado que el citrato es una base, puede aparecer alcalosis metabólica con este fármaco, y probablemente se requiera un suplemento de potasio alternativo (p.ej.. cloruro potásico). En caso de persistir la hipopotasemia o de requerirse grandes dosis de su­ plementos, el paciente puede beneficiarse de la asociación de un

(wax matrix).Se

wax matrix.eslá

Las tres principales causas de hiperoxaluria son: excesiva ingesta

de oxalato (oxaluría dietética), trastornos de malabsorción G1 (pxaluria entérica) y exceso del metabolismo endógeno del oxalato rela­ cionado con la deficiencia de enzimas hepáticas (hiperoxaluria primaria). Puesto que el etiienglicol (utilizado como anticongelante en los automóviles) se metaboliza a oxalato, en conjunción con una acidosis metabólica grave e insuficiencia renal,se observa nefrolitiasis con frecuencia en los pacientes después de la ingestión de etiienglicol. Oxaluría dietética La oxaluria dietética provoca niveles urinarios de oxalato ligeramente elevados (40 a 60 mg/d), A los pacientes con hiperoxaluria se les debe proporcionar una lista detallada de las comidas con alto conte­ nido en oxalato para que puedan evitarías (tabla 29-7). Además, el carbonato cálcico (500 a 650 mg por comprimido, dos o tres compri­ midos con cada comida y entre comidas) ayuda a reducir la canti­ dad de oxalato absorbido. Alternativamente, los pacientes pueden tomar un vaso de leche en las comidas, especialmente en las comi­ das. con alto contenido de oxalato. El calcio de la leche se une al oxalato dietético y ayuda a prevenir su absorción'^ '^. Oxaluria entérica

La oxaluria entérica provoca mayores concentraciones urinarias de oxalato (60 a 100 mg/d). La malabsorción Gl asociada con la función normal del colon, como en la enfermedad de Crohn.esprue celíaca, derivación yeyunoileal. pancreatitis crónica y obs­ trucción biliar, puede conducir a la oxaluria entérica. En estas en­ fermedades,los ácidos grasos mal absorbidos se unen al calcio en el intestino, proporcionando mayor oxalato libre disponible para la absorción en el colon. Además, la mucosa de! colon se vuelve más permeable al oxalato como resultado de la exposición a la malabsorción de las sales biliares. La base del tratamiento, cuando sea posible.es corregir la enfer­ medad subyacente. Por ejemplo, una dieta libre de gluten puede reducir de forma significativa la hiperoxaluria asociada con el esprue. Para otras enfermedades (p, ej., el síndrome del intestino cor­ to) no es posible un tratamiento específico. En estos casos.se puede conseguir una reducción de la malabsorción y la absorción de oxa­ lato al instaurar un tratamiento general para la esteatorrea, como una dieta baja en grasas, colestiramina y triglicéridos de cadena media, Al igual que los pacientes con oxaluria dietética, debe pres-

Capítulo 29 N efrolitiasis

TABLA 29-7 AUM ENTOS CON ALTO CO N TEN IDO EN OXALATO Almendras, cacahuetes, manteca de cacahuete Apio Berenjenas Cerveza Chocolate, cacao Frijoles (frescos y secos) Higos secos Rimbombó Limón, lima y cáscara de naranja Nueces Patatas Pimienta negra Pimientos verdes Remolacha Ruibarbo Té negro Tofu Vegetales (col rizada del Collard, hojas verdes de diente de león, endibias, escarola, col, puerros, hojas verdes de mostaza, perejil, acedera, espinacas, acelgas, berros) Zarzamoras, cerezas, frambuesas, fresas (zumos)

Adaptada de: Monk RD, Bushinsky DA. Nephrolithiasis and nephrocalcinosis. En Johnson R, Frebally ] (eds). Comprehensive Clinical Nephrology. London, I. Nutritional Aspects of

Figura 29-3 ■ Tratamiento del pa­ ciente con cálculos de oxalato cálcico. AIR : acidosis tubular renal.

1333

cribirse una dieta restringida en oxalato y comidas con carbonato calcico (fig, 29-3)'^“ Debido a la diarrea crónica, estos pacientes también tienen un riesgo elevado de un volumen urinario bajo,hipocitruria, hipopotasemia e hipomagnesuria. La orina ácida con­ centrada también predispone al desarrollo de cálculos de ácido úrico®' “ .Debe aconsejarse también el consumo adicional de líqui­ dos,y habitualmente se prescribe citrato potásico (la forma líquida se absorbe generalmente mejor en estos pacientes) y suplemen­ tos de magnesio. El magnesio parece ser un inhibidor de la forma­ ción de cálculos,y se administra como óxido de magnesio a 400 mg por vía oral dos veces al día, o gluconato de magnesio en dosis de 0,5 a 1 g por vía oral tres veces al día“ .

y

Hiperoxaluria primaria La hiperoxaluria primaria (JIP ) conduce a la nefrolitiasis, ya que las deficiencias en las enzimas hepáticas en estos pacientes provocan una producción masiva de oxalato endógeno®"'^'*^. La HP no solamente induce hiperoxaluria grave (80 a 300 mg/d) sino también una amplia deposición de oxalato en numerosos órganos y tejidos, como el cora­ zón,la médula espinal.el músculoy el parénquima renal.a una edad temprana. Puede aparecer miocardiopatía, aplasia medular ósea e insuficiencia renal. En la HP de tipo 1,1a enzima hepática deficiente es la alanina:glioxilato aminotransferasa (AGT) y es debida a una de varias mutaciones, del gen de la AGT. En la HP de tipo 2, una enfermedad aún menos frecuente, los pacientes carecen de la D-glicerato reductasa y glioxilato reductasa por mutaciones del gen Algunos pacientes con HP de tipo 1 se benefician del trata­

AGXT

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S e cció n V II M e tabolism o m ineral

miento con piridoxina (vitamina 6 ,5), que puede reducir la produc­ ción de oxalato. Todos los pacientes con HP deben tratarse con medidas que re­ duzcan la precipitación del oxalato calcico,como la ingesta hídrica abundante, citrato potásico, magnesio y ortofosfato. El ortofosfato es un inhibidor eficaz de la cristalización del oxalato calcico, pero debe evitarse en los pacientes con un índice de filtración glomerular por debajo de 50 ml/min. Los pacientes con insuficiencia renal se benefician del trasplante renal,ya que la diálisis no es tan eficaz como un riñón funcionante en la eliminación del oxalato. Las medidas anteriores deben continuarse después del trasplan­ te para evitar la pérdida rápida del alotrasplante causado por la deposición de oxalato calcico. En último extremo, el trasplante de hígado puede ser curativo en pacientes con HP de tipo 1, al propor­ cionar la AGT deficitaria, especialmente si se realiza antes del desa­ rrollo de la etapa final de ia insuficiencia renal. Algunos pacientes requieren un trasplante combinado de hígado y riñón^®^’*-'’. Hiperuricosuria Los cristales de oxalato cálcico en la orina precipitan fundamental­ mente alrededor de otros tipos de cristales o células mixtas (nucleación heterogénea). Los cristales de ácido úrico con frecuencia forman el nido o corteza interna de los cálculos de oxalato cálcico. De hecho, más del 15% de los cálculos de calcio se encuentran en pacientes con hiperuricosuria. Por el contrario, los pacientes con cálculos de oxalato cálcico tienen concentraciones elevadas urina­ rias de ácido úrico, pero normales de calcio urinario y oxalato®* *'^ También difieren de los pacientes con cálculos de ácido úrico en que tienden a presentar un pH urinario más elevado (> 5,5). El tratamiento consiste en la restricción dietética de purinas y el aumento en la ingesta de líquidos. Si la concentración urinaria de ácido úrico se mantiene sin cortrol con estas medidas, se debe aña­ dir alopurinol, 100 a 300 mg/d“ ” . Hipocitruria El citrato se combina con el calcio para formar un complejo so­ luble que reduce tanto la precipitación del oxalato cálcico como la del fosfato cálcico. En algunos pacientes, la hipocitruria es la princi­ pal alteración metabólica que se encuentra en el análisis de la ori­ na de 24 horas. Los factores de riesgo para la hipocitruria incluyen el consumo elevado de proteínas, hipopotasemia,acidosis metabó­ lica, ejercicio, infección, ayuno, andrógenos y acetazolamida. Los hombres tienden a presentar concentraciones urinarias de citrato más bajas que las mujeres, lo cual puede ser la causa de la elevada incidencia de formación de cálculos en los hombres. Además, las mujeres con refrolitiasis tienen menores concentraciones urinarias de citrato que las mujeres no formadoras de cálculos**. Junto con el tratamiento de las condiciones subyacentes,como la reducción del consumo de proteínas en la dieta, se prescribe ci­ trato potásico-Se prefiere esta sal al citrato sódico porque la excre­ ción de sodio promueve la excreción de calcio. Nuevamente, se prefiere el citrato potásico en su forma en vez de la preparación líquida debido a su agradable sabor.Se pueden reque­ rir grandes cantidades (30 a 75 mEq/d) en dosis divididas para ele­ var la concentración urinaria de citrato a más de 320 mg/d. Deben vigilarse las concentraciones de potasio y bicarbonato, especial­ mente en los pacientes con insuficiencia renal. En caso de aparecer alcalosis metabólica. será necesaria la administración suplementa­ ria de cloruro potásico'^®.

wax matrix

Acidosis tubular renal La ATR dista! (tipo 1) es un trastorno en el cual está afectada la ex­ creción tubular distal del ion hidrógeno, resultando en una acidosis metabólica sin anión gap y una orina persistentemente alcalina. La acidosis produce una liberación de calcio y fosfato del hueso, así como una reabsorción tubular proximal aumentada de citrato,y dis­

minuye la reabsorción tubular de calcio. El resultado es una carga de filtración aumentada de calcio y fosfato.hipocitraturia grave y un pH urinario elevado, lo que promueve conjuntamente la precipita­ ción del fosfato cálcico. La nefrocalcinosis, o calcificación parenquimatosa renal,se observa con frecuencia en esta entidad. Las concentraciones de citrato en orina de 24 horas son, con frecuencia, inferiores a 100 mg en pacientes con ATR distal.El trata­ miento consiste en suplementos de citrato o bicarbonato potásico para tratar tanto la acidosis metabólica como la hipocitraturia. Habitualmente.se requieren grandes dosis de estos medicamentos (1 a 2 mEq/kg por día repartidas en dos o tres veces)‘®'“ “ .

N efrocalcinosis La nefrocalcinosis es un proceso por el cual el calcio se deposita en el parénquima renal. Hay dos formas de nefrocalcinosis: la calcifica­ ción distrófica y la metastásica. En la la deposición de calcio surge de la necrosis tisular secundaria a neoplasia, infarto o infección. Se pue­ de observar en el rechazo de un trasplante renal en la necrosis cor­ tical renal, en la glomerulonefritis crónica, en la intoxicación por etilenglicol.en infecciones relacionadas con el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (sida) y en el síndrome de Alport. En general, las concentraciones séricas de calcio y fósforo son norma­ les, y la deposición de fosfato cálcico se produce con predominio en la corteza renal. E r la los pacientes pueden presentar valores séricos elevados de calcio y fosfato, o un pH urinario elevado.La calcificación en esta entidad se produce más habitualmen­ te en la médula renal. Las causas más frecuentes incluyen la ATR. el hiperparatiroidismo primario (o cualquier alteración que conlleve una elevación de la concentración sérica de calcio), la espongiosis medular renal, la necrosis papilar, la acetazolamida,la anfotericina B,el triamtereno o la hiperoxaluria primaria. Esta última puede provocar calcificaciones tanto en la médula como en la corteza. Las calcificaciones parenquimatosas de la médula y de la cor­ teza se observan fácilmente en la ecografía y en la TC, incluso antes de que se detecten en las radiografías simples. El tratamiento con­ siste en corregir el trastorno subyacente cuando sea posible. De otra manera, las medidas se dirigen a reducir la hipercalcemia,la oxalosisyla h ip erfosfatem ia'^27.»

calcificación distróñca,

calcificación metastásica,

Cálculos de ácido úrico Aunque los cálculos de ácido úrico representan del 5 al 10% de to­ dos los cálculos formados en Estados Unidos.la prevalencia de litia­ sis de ácido úrico es más elevada en los países mediterráneos. Estos cálculos tienden a ser redondos, lisos y de color naranja-amarillento. Debido a que son radiolúcidos, no son visibles en las radiografías simples, pero se pueden detectar por ecografía o TC o como defec­ tos de relleno en la PIV El ácido úrico es un metabolito de las puri­ nas que también se encuentra en grandes cantidades dentro de las células. Las tres principales causas de la formación de cálculos de ácido úrico son: 1 ) disminución del volumen urinario; 2 ) disminu­ ción del pH urinario, y 3) elevación de la concentración urinaria de ácido úrico. Los factores asociados con cálculos de ácido úrico se enumeran en la tabla 29-4. Volumen urinario y pH Cualquier trastorno que provoque la disminución del volumen uri­ nario (p.ej., trastornos diarreicos, diaforesis, disminución en la in­ gesta de líquidos) contribuye a la litiasis de ácido úrico. La diarrea y las dietas con alto contenido en proteínas animales también con­ tribuyen a la acidificación del pH urinario. El ácido úrico es soluble en un pH urinario alcalino; así, la orina con un pH de 6,5 contiene cinco veces más ácido úrico que la orina con un pH de 5,3, sin in­ ducir precipitaciór,y puede disolver los cálculos existentes^^lExis-

Capítulo 29 N efrolitiasis

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te evidencia de que los formadores de litiasis de ácido úrico tienen mayor peso corporal, una mayor incidencia de diabetes mellitus de tipo 2 y resistencia a la insulina. La amplia mayoría de estos pacien­ tes tienen un pH urinario significativamente inferior en compara­ ción con los formadores de cálculos que no son de ácido úrico. Los investigadores teorizan que la resistencia a la insulina puede llevar a disminuir la amoniogénesis y la excreción de amonio, dando lu­ gar a una excreción de más iones hidrógeno no tamponados*-'’''“' '’l

pesar de las dosis elevadas de citrato potásico, o si a pesar de la dosis prescrita se produce hiperpotasemia.debe administrarse acetazolamida, un inhibidor de !a anhidrasa carbónica. Este fármaco provoca una orina alcalina y una leve acidosis metabólica sistémica. un patrón similar al de la ATR de tipo 1. Nuevamente, el pH uri­ nario debe mantenerse inferior a 7,0 para evitar la precipitación de fosfato cálcico*®.

Hiperuricosuria

Los cálculos de estruvita también se denominan cálculos triples de fosfato, cálculos de fosfato-magnésico
Cálculos de estruvita La hiperuricosuria se presenta clínicamente en pacientes que toman graneles cantidades de purinas o proteínas animales en la dieta. Las comidas con alto contenido en purinas incluyen carnes, mariscos, ciertos pescados, extractos de carnes, levadura, aderezos y conservas (tabla 29-8). Los trastornos hiperuricémicos como la gota, síndromes mieloproliferativos, síndrome de lisis tumoral y ciertos defectos congénitos del metabolismo innato (p.ej.,déficit de glucosa-6-fosfato,sín­ drome de Lesch-Nyhan) también contribuyen a una cai^a de filtra­ ción urinaria elevada de ácido úrico. Ciertos fármacos, como los salicilatosy el probenecid,también causan hiperuricosuria^®^. El tratamiento de los pacientes con litiasis de ácido úrico se ini­ cia con medidas inespecíficas.como el aumento de la ingesta hídrica para mantener el volumen urinario alrededor de 3 1/d.Se les re­ comienda una dieta baja en purinas para disminuir la producción de ácido úrico.A pesar de la intervención dietética,habitualmente persiste la hiperuricemia, en especial en pacientes con trastornos del catabolismo celular En estos casos, debe prescribirse alopurinol con una dosis de inicio de 100 mg/d, aumentando a 300 mg/d cuando se requiera^'^l Una dieta baja en proteínas animales también es beneficiosa, porque la disminución de la producción de ácido endógeno aumen­ ta el pH urinario'^ Idealmente, e! pH urinario debe elevarse aproxi­ madamente hasta 6,5 a 7,0, un nivel capaz de disolver los cristales y cálculos existentes. Sin embaído, debe evitarse un pH urinario supe­ rior a 7,0,ya que puede provocar la deposición de fosfato cálcico.El citrato potásico en una dosis de 30 mEq por vía oral dos veces al día. puede elevar suficientemente el pH urinario. (V «Hipercalciuria» e «Hipocltruria» para las preparaciones disponibles de citrato potásico.) La prescripción de tiras de nitrazina permite al paciente vigilar el pH urinario durante varias veces al día, y ajustar la dosis de citrato potásico de acuerdo con los resultados. Aunque el bicarbonato sódico puede alcaünizar la orina de for­ ma eficaz, debe evitarse porque la excreción adicional de sodio promueve la formación de urato sódico. El urato sódico en la orina alcalina puede servir como un nido para la precipitación del oxalato cálcico. Si el pH urinario no se puede elevar adecuadamente a

TABLA 29-8 ALIMENTOS CO N ALTO CON TEN IDO EN PURINAS Visceras Sesos, corazón, riñones, hígado, mollejas Extractos de carnes: pastillas para caldo, consomé de pollo, caldos, aderezos Carne Ternera, pollo, ganso, cordero, cerdo Mariscos Almejas, mejillones, escalopas, gambas, ostras Pescado Anchoas, caviar, arenque, caballa, sardinas, otros Algunos vegetales: espárragos, coliflor, judías, lentejas, frijoles de media luna, champiñones, guisantes, espinacas

Adaptada de: Monk RD, Bushinsky DA. Nephrolithiasis and nephrocaicinosis. En Johnson R, Frehally ] (eds). Comprehensive Clinical Nephrology. London, Mosby, 2000:973-989; Wainer L, Resnik BA, Resnik MI. Nutritional Aspects of Stone Disease. Boston. Martinus Nijhoff, 1987.

Aunque representan solamente del 10 al 15% de todos los cálculos formados, muchos de los cálculos más ramificados (p. ej., cálcu­ los grandes que se extienden más allá de un solo cáliz renal) es­ tán compuestos de estruvita. La propensión de estos cálculos a crecer rápidamente a un tamaño más grande, a recurrir a pesar del tratamiento y a provocar una morbilidad importante (y poten­ cial mortalidad) ha conducido a la denominación de Para que se formen estos cálculos, debe existir una infección con bacterias productoras de ureasa,por lo que se pue­ den desarrollar infecciones renales graves así como sepsis e insu­ ficiencia renal. Los factores asociados con los cálculos de estruvi­ ta se enumeran en la tabla 294. En contraste con otros tipos de cálculos, los de estruvita tienen una mayor incidencia en las mujeres que en los hombres,principal­ mente por la mayor susceptibilidad de las mujeres a infecciones del tracto urinario.Otros grupos de riesgo para el desarrollo de cálculos de estruvita debido a estasis urinaria o a infecciones incluyen los ancianos y los pacientes con vejigas neurogénicas, sonda urinaria, lesiones de la médula espinal o anormalidades genitourinarias. In­ cluso en ausencia del análisis de los cálculos renales, deben sospe­ charse cálculos de estruvita en los pacientes con cálculos grandes, un pH urinario alcalino (> 7) y la presencia de bacterias producto­ ras de ureasa en la orina. La detección y el tratamiento precoz son esenciales para evitar la morbilidad'^^

cálculos

cancerosos.

Bacterias productoras de ureasa La formación de cálculos de estruvita es dependiente de la presen­ cia de aniones de amonio y un pH urinario alcalino, condiciones que se presentan clínicamente sólo por la acción de las bacterias productoras de ureasa. El amonio, el magnesio y el carbonato de apatita {Cai^fPOJgCOj) se combinan en la orina con el fosfato,que está presente en su forma trivalente. Se han implicado numerosas bacterias, ambas gramnegativas y grampositivas, así como y especies de levaduras, en la producción de ureasa. Las bacterias en las cuales se ha aislado frecuentemente ureasa incluyen especies de y a pesar de su fre­ cuente papel como patógeno de las vías urinarias, no produce urea­ sa. La producción adecuada de ureasa para estimular la formación de cálculos puede estar presente a pesar de un escaso número de colonias bacterianas. Fbr esta razón, debe especificarse al laborato­ rio de microbiología la identificación de bacterias y la determina­ ción de antibiogramas aunque el recuento sea inferior a 100.000 co­ lonias. Si no se aíslan bacterias, pero se sospecha un productor de ureasa.se deben solicitar cultivos especiales para micobacteria'” .

Mycoplasma

Proteus,Haemophilus, Corynebacterium Ureaplasma. Escherichia coli,

urealyticum,una

Ureaplasma

Tratamiento Para erradicar los cálculos de estruvita se requiere un abordaje mé­ dico y urológico precoz y enérgico. Es esencial aplicar el tratamiento antibiótico adecuado, y combinarlo con tratamiento a largo plazo de bacterias y la extirpación quirúrgica o médica del cálculo. La IItotricia extracorpórea por ondas de choque habitualmente es ade­ cuada para la fragmentación de los cálculos menores de 2 cm, pero

1336

S e cció n V il M e tabolism o m ineral

en general se recurre a la nefrolitotomía percutánea o a una combi­ nación de los procedimientos para los cálculos más grandes. Los antibióticos deben continuarse de acuerdo con los cultivos de cual­ quier fragmento del cálculo extraído. Después de aproximadamen­ te 2 semanas de antibioticoterapia, cuando el cultivo de orina es estéril, debe interrumpirse la dosis de antibióticos. Los antibióticos de supresión bacteriana deben continuarse con esta dosis si los cul­ tivos mensuales se mantienen estériles durante 3 meses consecuti­ vos. En este punto, los antibióticos deben descontinuarse si es que se deben realizar cultivos de orina cada mes durante un año*” “ . Además del tratamiento antimicrobiano, el tratamiento médico interviene en la inhibición de la ureasa y la quemólisis. En la quemólisis, el riñón se irriga con una solución ácida a través de una sonda de nefrostomía o una sonda urinaria. Aunque actualmente se utiliza poco por el advenimiento de técnicas quinirgicas menos invasivas, puede desempeñar un papel en la disolución de frag­ mentos de cálculos residuales. El hemiacidrín al 10%, la solución más frecuentemente utilizada,está compuesto de ácido carbónico, ácido cítrico, ácido D-glucónico y magnesio, con un pH de 3,9. El uso de quemólisis fue controvertido en el pasado, porque se descu­ brieron tasas elevadas de mortalidad,pero con la vigilancia actual de las concentraciones de magnesio,presiones intrapélvicas, infec­ ción y obstrucción del flujo,se considera relativamente seguro^* La inhibición de la ureasa ha demostrado retrasar el crecimiento de los cálculos y prevenir la formación de otros nuevos. No disminu­ ye el número de bacterias ni erradica los cálculos existentes. Com­ binada con la terapia antimicrobiana, sirve principalmente como curación paliativa para los pacientes que no pueden someterse a un tratamiento quirúrgico definitivo. El fármaco utilizado con ma­ yor frecuencia es el ácido acetohidroxámico (AHA), Estos fármacos requieren un aclaramiento renal adecuado para su eficacia tera­ péutica,y están contraindicados en los pacientes con concentracio­ nes séricas de creatinina superiores a 2 mg/dl (o 176 |jmol/l). La insuficiencia renal aumenta la incidencia de efectos secundarios de estos medicamentos, que son numerosos y limitan su uso. Los efectos secundarios del fármaco incluyen síntomas neurológicos, malestar Gl, alopecia, anemia hemolítica y eritema.Afortunadamen­ te, los efectos secundarios se resuelven con la interrupción del fár­ maco. El AHA también es teratogénico.La dosis inicial de AHA es de 250 mg por vía oral dos veces al día. Si se tolera bien durante un mes, se aumenta la dosis a 250 mg por vía oral tres veces al día^.

na, el estudio cualitativo con nitroprusiato sódico confirma la pre­ sencia de cistinuria cuando la concentración es superior a 75 mg/l. Las determinaciones cuantitativas de cistina en una orina de 24 ho­ ras sirven para determinar el riesgo de formación de cálculos y guiare! tratamiento. Tratamiento El objetivo del tratamiento es disminuir la concentración urinaria de cistina por debajo de sus límites de solubilidad (< 300 mg/l). A los pacientes se les aconseja tomar grandes cantidades de líquidos. Por ejemplo, un paciente con una excreción de cistina de 750 mg/d debe tomar los líquidos necesarios para aumentar la excreción de orina a más de 3 l/d. Se debe evitar tomar grandes cantidades de leche, porque los productos lácteos y las comidas ricas en pro­ teínas contienen grandes cantidades de metionina, un aminoácido esencial precursor de la cistina^^Dado que la cistina es más soluble en un pH más elevado, se aconseja tomar zumos para alcalinizar la orina. El citrato potásico «Hipercalciuria» e «Hipocitruria») tam­ bién se prescribe para mantener el pH urinario entre 6,5 y 7,0. Aproximadamente el 50% de los cálculos de cistina son cálculos mixtos. Los pacientes con cistinuria habitualmente presentan otros defectos metabólicos,como hipercalciuria, hipocitruria e hiperuricosuria. Bar tanto, es necesaria la recogida de orina de 24 horas para detectar los elementos formadores de calcio y tratar la nefrolitiasis en su conjunto en esta entidad. Si las medidas anteriores son inadecuadas para controlar la for­ mación de cálculos o si la concentración urinaria de cistina es dema­ siado elevada, lo que hace poco practicable la ingesta adecuada de líquidos, deben añadirse agentes quelantes. La r>penicilamina es un agente quelante que reduce la concentración de cistina al formar un compuesto más soluble con cistina. El fármaco se asocia con nu­ merosos efectos adversos graves que limitan su uso. Actualmente, se dispone de fármacos quelantes de segunda y tercera generación, como la a-mercaptoproprionilglicinay la bucilamina.para reducir la concentración de cistina con menores efectos adversos"’ **'*.

(y.

AGRADECIMIENTOS Este trabajo ha sido patrocinado, en parte, por las becas DK 56788, AR 46289 de los National Institutes of Health y becas del Renal Re­ search Institute (todas a David A.Bushinsky).

Cálculos de cistina La cistinuria es un trastorno autosómico que puede ser recesivo o dominante con una penetrancia incompleta^. Este trastorno es debi­ do a mutaciones del gen en el cromosoma 2 o a mutaciones del gen en el cromosoma 19, dando lugar ambas a una reabsorción tubular renal disminuida y una excreción urinaria exce­ siva de los aminoácidos dibásicos cistina, ornitina,lisina y arginina. El defecto genético probablemente pasa inadvertido por la baja solubi­ lidad de la cistina, aproximadamente 300 mg/dl. Los factores asocia­ dos con los cálculos de cistina se enumeran en la tabla 294. La cistinuria no debe confundirse con la un trastorno más grave y debilitante que da lugar a una acumulación intracelular exten­ sa de cistina. Mientras las personas sin defecto tubular en el transporte de cistina excretan aproximadamente de 30 a 50 mg de cistina por día, los heterozigotos excretan alrededor de 400 mg/d,y los homozigotos con frecuencia excretan cantidades mayores (>600 mg/d)*''. Generalmente, los cálculos se desarrollan en pacientes en la se­ gunda o tercera décadas de la vida. Los cálculos pueden aumentar de tamaño y aparecer como cálculos ramificados o múltiples. Son radioopacos por el contenido de sulfuro de las moléculas de cisti­ na. La enfermedad debe sospecharse en cualquier paciente con aparición de cálculos en la niñez, recurrencia frecuente de nefrolitiasis y antecedentes familiares de la enfermedad. La presencia de cristales hexagonales de cistina en la orina verifica el diagnóstico. Como estos cristales no son evidentes en una orina diluida o alcali­

SCLC7A9

SL3AI

dstinosis,

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Trastornos de los hidratos de carbono y del metabolismo

CAPITULO 30

DIABETES MELLITUS TIPO 2 John B. Buse, Kenneth 5. Polonsky Y Charles F. Burant

Epidemiología y diagnóstico, 1341 Fisiopatología, 1343 Medidas para mejorar la sensibilidad a la insulina, 1355 Mecanismos que relacionan la enfermedad cardiovascular con la resistencia a la insulina, 1356 Secreción de insulina y diabetes mellitus de tipo

2,

1360

Modelos de diabetes mellitus de tipo 2 en roedores, 1368 Tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2, 1371

EPIDEM IOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO ■

E p id e m io lo g ía

La diabetes de tipo 2 (DM2) es la forma de diabetes predominante en todo el mundo y engloba en conjunto a! 90% de todos los casos‘1 Existe una epidemia de diabetes de tipo 2 tanto en los países desarro­ llados como en los países en desarrollo, aunque el aumento de esta enfermedad es desproporcionadamente mayor en las poblaciones de origen no europeo, como lo demuestran los estudios en hispanos, nativos americanos y canadienses, las comunidades de las islas del Pacífico y del océano índico, las poblaciones de India y los aboríge­ nes australianos^’. En la isla de Nauru.en el Pacífico, la diabetes era prácticamente desconocida hace 50 años y ahora la padecen alrede­ dor del 40% de los adultos. En conjunto,se espera que el número de personas con diabetes aumente desde los 150 millones actuales a 220 millones en 2010y a 300 millones en 2025.En varias poblaciones de China se han producido aumentos alarmantes de la prevalencia de diabetes. La diabetes de tipo 2 se ha convertido en uno de los principales problemas de salud pública en el mundo. Se dispone de una gran cantidad de información sobre los facto­ res que son responsables del desarrollo de la diabetes de tipo 2 ,re­ sumidos en la tabla 30-1. En la actualidad, se cree que la diabetes de tipo 2 tiene una pre­ disposición genética en las personas expuestas a una serie de in­ fluencias ambientales que precipitan el inicio de la enfermedad clínica. La base genética de la diabetes de tipo 2 se expondrá de forma detallada más adelante, en este mismo capítulo, pero los sín­

dromes consistentes en formas monogénicas y poligénicas pueden diferenciarse tanto por la clínica como por los genes que están im­ plicados en la fisiopatología de estas alteraciones. El sexo, la edad y el origen étnico son factores importantes para establecer los riesgos de desarrollar una diabetes de tipo 2^. Este tras­ torno es más frecuente en las mujeres,y se ha descrito previamente un aumento de prevalencia en ciertos grupos raciales y étnicos. La edad también es un factor crucial-La dibetes de tipo 2 se consideró en el pasado un trastorno de la vejez, en el que la prevalencia aumen­ taba con la edad. Esto sigue siendo cierto hoy día.Sin embargo,se ha observado,con creciente preocupación, un aumento importante de la prevalencia de la obesidad y de la diabetes de tipo 2 en los niños. En el pasado se creía que la gran mayoría de los niños con diabetes tenían una diabetes de tipo 1 (DM1) y se pensaba que sólo entre el 1 y el de estos niños tenían una diabetes de tipo 2 y otras formas infrecuentes de diabetes®. Los últimos estudios sugieren que una pro­ porción tan elevada como del 8 al 45% de los niños con diabetes de nuevo diagnóstico tienen una diabetes de mecanismo no inmunológico.La mayoría de estos niños tiene una DM2, pero se están identificando otros tipos de diabetes cada vez con mayor frecuencia. Recientemente,se han revisado los datos en relación con el alarman­ te aumento de la prevalencia de la DM2 en niños y adolescentes'®. Los datos del estudio National Health and Nutrition Examination Study (N H AN ES) para 1999 a 2000 indican que el 15,5% de los niños de 12 a 19 años de edad, el 15,3% de los niños de 6 a 11 años de edad y el 10,4% de los niños de 2 a 5 años de edad tiene un índice de masa corporal (IMC) mayor del percenül 95 ajustado para la edad y el sexo. Esto representa un aumento de aproximadamente el 30% respecto a la prevalencia determinada previamente para el período de 1988 a 1994. Los aumentos son particularmente llamativos en los niños his-

2%

1341

1342

S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

TABLA 30-1 DETERMINANTES EPIDEM IOLÓGICOS Y FACTORES DE RIESGO DE LA DIABETES DE T IPO 2 Factores genéticos Marcadores genéticos Historia familiar «Genes ahorradores» C aracterísticas demográficas Sexo Edad Grupo étnico

Obesidad (incluyendo la distribución de la obesidad y su duración) Inactividad física Dieta Estrés Occidentalización, costumbres urbanas, modernización D eterminantes metabólicos y categorías de riesgo intermedio DE diabetes de TIPO 2 Intolerancia a la glucosa Resistencia a la insulina Determinantes relacionados con el embarazo « Número de partos • Diabetes gestacional • Diabetes en los descendientes de las mujeres con diabetes durante el embarazo • Desnutrición o exceso de nutrición intrauterina

De: Zimmet P, Alberti KG, Shaw). Global and societal implications of the diabetes epidetnic. Nature 2001;414:782-787.

panos y afroamericanos.Es aún más preocupante el hecho de que la alteración de la tolerancia a la glucosa y la DM2 se han convertido actualmente en problemas sanitarios críticos en los niños con sobre­ peso, particularmente adolescentes afroamericanos, de origen latino­ americano y estadounidenses nativos con sobrepeso. En un estudio basado en un centro clínico, el 25% de 55 niños obesos y el 21% de 1 1 2 adolescentes obesos tenía alteración de la tolerancia a la gluco­ sa,y 45 tenían DM2 no diagnosticada".Se ha descrito una forma idiopática de diabetes de mecanismo no inmunitario.particularmente en la población negra.

1997'^ siendo los cambios más importantes el nivel de glucemia ba­ sa! en ayunas (GBA),considerado el diagnóstico de diabetes.que se redujo de 140 a 126 mg/dl,y la introducción de la categoría de altera­ ción de la glucemia en ayunas (AGA). Los criterios actuaies para el diagnóstico de diabetes.de la hiperglucemia en ayunas y de la altera­ ción de la tolerancia a la glucosa (ATO) se recogen en la tabla 30-2. Debido a que las glucemias plasmáticas constituyen un continuum. los criterios se basan en los umbrales que se estiman para las complicaciones de la diabetes. El principal criterio de valoración que se utiliza para evaluar la relación entre la glucemia y las complicacio­ nes es la retinopatía. La prevalencia de retinopatía en comparación con la GBA y los niveles de glucemia a las 2 horas se ha valorado en dos grandes estudios'^ ''*.Ambos criterios diagnósticos fueron capa­ ces de predecir la presencia de retinopatía y, por inferencia, ias con­ centraciones de glucemia que son diagnósticas de diabetes (fig.30-1). Existe también una asociación entre la AGA y la glucemia a las 2 ho­ ras y el riesgo de enfermedad macrovascular y cardiovascular'^’^Fbr ejemplo, el Paris Prospective Study puso de manifiesto que la inciden­ cia de enfermedad coronaria mortal tenia relación tanto con la GBA como con la concentración de glucemia a las 2 horas observada en la valoración inicial*®. Las tasas de enfermedad eran muy superiores si la GBA era superior a 125 mg/dl (6.9 mmol/1) o la glucemia a las 2 horas superior a 140 mg/dl (7,8 mmol/1). La reproducibilidad de la glucemia plasmática es un tema im­ portante en la interpretación de los resultados de las pruebas diag­ nósticas de la diabetes. Existen importantes y significativas variacio­ nes en los resultados de pruebas repetidas en adultos después de intervalos de 2 a 6 semanas. El coeficiente de variación intraindividual en un estudio fue del 6,4% para la GBA y del 16,7% en la con­ centración de glucemia a las 2 horas. Por tanto.es fundamental que los resultados anormales se confirmen con la repetición de la prue­ ba. Aunque la prueba de tolerancia oral de glucosa (PTOG) es una herramienta de investigación de incalculable valor.no se recomien­ da en el diagnóstico de rutina de la diabetes. Es incómoda para los pacientes y. en la gran mayoría de casos, el diagnóstico se puede establecer bien por la elevación de la glucemia basal en ayunas o bien por una glucemia elevada que se toma al azar en presencia de síntomas de hiperglucemia. En la actualidad, no se recomienda la determinación de los ni­ veles de hemoglobina A,^ (HbA,^) para el diagnóstico de la diabetes. Las principales razones son la falta de estandarización de las pruebas de HbA,^,los falsos positívosy negativos debido a hemoglobinopatías, la alteración de la viabilidad en los hematíes y la imperfecta correla­ ción entre la HbA,^ y la glucemia en ayunas y a ias 2 horas. Sin embar­ go. la HbA,^ sigue siendo el método de control más eficaz para la monitorización del tratamiento de la diabetes.

■ ■

C r it e r io s d ia g n ó s tic o s d e d ia b e t e s m e llit u s

m e llit u s d e t ip o 2

El diagnóstico de la diabetes se apoya en la determinación de la glu­ cemia. Los criterios diagnósticos de la diabetes se cambiaron en

TABLA 30-2

Prueba

C r ib a d o s is te m á t ic o d e la d ia b e t e s

La DM2 no diagnosticada es algo frecuente, con un retraso que se calcula entre 5 y 7 años entre el inicio de la diabetes y el diagnósti-

CRITERIOS PARA E l DIAG N Ó STICO DE DIABETES Normoglucemia (mg/dl)

G PB <100 CP2h <140 Concentración de glucosa plasmática ocasional

AG B (mg/dl)

ATG (mg/dl)

100-125 140-199 mg/dl

Diabetes* 6 126 mg/dl £ 200 mg/dl £ 200 mg/dl más síntomas de diabetes

•El diagnóstico de diabetes se debe confirmar día posterior midiendo la GPB, la GP2h o la glucosa plasmática aleatoria (si hay síntomas). Se prefiere la prueba de la GPB por su facilidad de realización, con d, aceptabilidad por los pacientes y menor coste. La situación basal se define como la ausencia de ingesta calórica durante por lo menos 8 horas. AGB: alteración de la glucosa basal; ATG, alteración de la tolerancia a la glucosa: GP: glucosa plasmática; GPB: glucosa plasmática basal.

Capítulo 30 D iabetes m ellilu s tipo 2

1343

TABLA 30-3 PRINCIPALES FACTORES DE RIESGO PARA LA DIABETES DE TIPO 2

GPB(m g/dl) GP2h(mg/dl)

70- 89- 93-

97- 100- 105- 109- 115- 136- 226-

38- 94- 106-116- 128- 138- 154- 185- 244- 346-

H bAic(% ) 3,4- 4,8- 5,0- 5.2- 5,3- 5,5- 5,7- 6,0- 6.7- 7,5-

^

50 -

GPB

40 -

GP2h

1

30-

8

20 -

1

10-

ACA: alteración de la glucemia en ayunas; DG: diabetes gestacional; HDL: lipoprotefnas de alta densidad; ATG: alteración de la tolerancia a la glucosa; IMC: índice de masa corporal. De: American Diabetes Association Standards of medical care in diabetes 2006. Diabetes Care 2006;29:54-542.

HbAig

0GPB(m g/di)

57- 79- 84-

89- 93- 99- 108- 130- 176- 258-

GP2h(mg/dl)

39-

8-

99 110- 125- 155- 218- 304- 385-

HbA,c(%)

2,2

4,7 4,9

90-

5,1

5,4

6,0

6,3

42- 87- 9034- 75- 86-

94- 102- 112- 120- 133- 154- 195-

3,3

5,2 5,4

96- 101- 104- 109- 1205,5

5,4

5,7

TABLA 30-4 RESUMEN DE LAS PRINCIPALES RECOMENDACIONES PARA LA DETECCIÓN SISTEMÁTICA

8,5 10,3

GPB(mg/dl)

4,9 5,1

93- 94-

5,6

GP2h(mg/dl) H bA,c(%)

Sobrepeso (IMC 2 25 kg/m^) Inactividad física habitual Raza/grupo étnico (p. ej., afroamericanos, hispanos, indios americanos, asioamericanos y procedentes de las islas del Pacífico) Personas identificadas previamente como AGA o ATG Hipertensión 140/90 mmHg en adultos) Colesterol H DL i 35 mg/dl (0,90 mmol/l) y/o triglicéridos 2 250 mg/dl (2,82 mmol/l) Antecedentes de DG o de recién nacidos de peso > 4,1 kg Síndrome del ovario poliquístico

5,9

6,2

Consenso de la ADA

Figura 30-1 ■ ConsensodelaAmerican DiabetesAssociation. CPB: glu­ cosa plasmática basal; GP2h: glucosa plasmática a las 2 horas; HbA,^: hemoglobina A,^.

co” ’^'.Se estima que hasta el 30% de los afectados por esta enferme­ dad no están diagnosticados^- Las personas con ATG y DM2 no diagnosticadas tienen un riesgo significativamente aumentado de enfermedad coronaria, idus y enfermedad vascular periférica- Por tanto,el retraso en el DM2 produce un aumento en las complicacio­ nes microvasculares y macrovasculares. Además, las personas afec­ tadas tienen una mayor probabilidad de presentar dislipemia,hiper­ tensión y obesidad. Por tanto, es importante para los médicos reali­ zar una detección sistemática de la diabetes de forma coste-eficaz en pacientes que tienen factores de riesgo importantes de padecer diabetes, como se resumió en la tabla 30-3. Las recomendaciones de detección sistemáticas se recogen en la tabla 30-4.

FISIOPATOLOGÍA La fisiopatología de la DM2 es compleja e implica la interacción de factores ambientales y genéticos. Se ha observado que varios

« La valoración de la diabetes de tipo 2 debe realizarse dentro del sistema nacional de salud. Los pacientes deben someterse a una detección sistemática cada 3 años desde los 45 años. Las pruebas se deben considerar a una edad menor o llevarse a cabo con mayor frecuencia si existen factores de riesgo para la diabetes (v, tabla 30-3) « La glucemia en ayunas es la prueba recomendada. La PTOG puede ser necesaria para el diagnóstico de la diabetes cuando la glucemia en ayunas es normal. La glucemia en ayunas se prefiere para la detección sistemática, porque es más rápida y más sencilla de realizar, más cómoda y aceptable para el paciente y más económica « Las pruebas diagnósticas se deben llevar a cabo en cualquier situación clínica en la que sean necesarias * La detección sistemática fuera del sistema de salud o de los programas de detección en la comunidad no se ha observado que sea beneficiosa, y puede ser incluso perjudicial- No está recomendado este tipo de detección

factores ambientales desempeñan un papel fundamental en el desarrollo de la enfermedad, especialmente el consumo calóri­ co excesivo que lleva a la obesidad, y la vida sedentaria. La pre­ sentación clínica también es heterogénea, con amplios límites de edad de inicio, gravedad de la hiperglucemia asociada y gra­ do de obesidad. Desde un punto de vista fisiopatológico, las per­ sonas con DM2 presentan tres alteraciones de forma constante; resistencia a la acción de la insulina en los tejidos periféricos, especialmente en el músculo y la grasa,pero también en el híga­ do; secreción alterada de insulina,especialmente como respues­ ta al estímulo de la glucosa,y producción aumentada de glucosa por el hígado. Aunque no se conoce la forma precisa como interactúan es­ tos factores genéticos, ambientales y fisiopatológicos para pro­ ducir el inicio de la DM2, nuestros conocimientos sobre este proceso han aumentado mucho. Con excepción de las formas monogénicas específicas de enfermedad, que pueden ser el re­ sultado de defectos que están confinados a las vías de regula­ ción de la acción de la insulina en el músculo, el hígado o la grasa, o de ios defectos de la secreción de insulina en las células p del páncreas, existe un consenso cada vez mayor en que las for­ mas frecuentes de DM2 son de naturaleza poligénica y se de­

1344

S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

ben a la combinación de una secreción anormal de insulina y a la resistencia a la insulina. Desde el punto de vista fisiopatológico, la imposibilidad de la célula p pancreática de adaptarse a las reducciones de la sensibilidad a la insulina que se produ­ cen durante toda la vida de los seres humanos es lo que precipi­ ta el inicio de la DM2. Los factores más frecuentes que imponen un aumento de la carga secretora a la célula p son la pubertad, la gestación, un estilo de vida sedentario y una ingesta excesiva que produce aumento de peso. Una predisposición genética de base parece ser un factor crucial para determinar la frecuencia con que esto se produce.

■

F a c t o r e s g e n é t ic o s e n e l d e s a r r o llo d e la d ia b e t e s m e llit u s d e t ip o 2

Desde el punto de vista genético, la DM2 consiste en formas monogénicas y poligénicas” -^'’.Las formas monogénicas, aunque relativa­ mente infrecuentes, son importantes, y se han identificado y carac­ terizado varios de los genes implicados. Los genes implicados en la forma o formas poligénicas frecuentes de esta enfermedad han sido más difíciles de identificar y de caracterizar.

Formas monogénicas de la diabetes En las formas monogénicas de la diabetes,el gen implicado es tanto necesario como suficiente para producir la enfermedad. En otras palabras, los factores ambientales pueden desempefiar un pequeño papel, si es que interpretan alguno, en la determinación de si las personas genéticamente predispuestas pueden o no desarrollar dia­ betes. Las formas monogénicas de diabetes suelen aparecer en per­ sonas jóvenes, a menudo er las dos o tres primeras décadas de la vida,aunque si sólo se producen pequefias elevaciones asintomáticas de la glucemia,el diagnóstico puede pasar desapercibido hasta etapas más avanzadas de la vida. Las formas monogénicas de diabetes se resumen en la tabla 30-5, y se pueden dividir en aquéllas en las que el mecanismo es un de­ fecto de la secreción de insulinay en las que implican una respues­ ta alterada a la insulina o una resistencia a la misma.

Form as m onogénicas de diabetes asociadas con la resistencia a insulina Mutaciones del receptor de la insulina Se han identificado más de 70 mutaciones en el gen del receptor de la insulina en varios pacientes resistentes a la insulina". Existen por lo menos tres síndromes clínicos producidos por mutaciones en el gen del receptor de la insulina. La resistencia insulínica de tipo A se defi­ ne por la presencia de resistencia a la insulina, acantosis nigricans e hiperandrogenismo^. Los pacientes con leprechaunismo presentan numerosas anormalidades, entre las que se incluye un crecimien­ to intrauterino retardado, hipoglucemia en ayunas y el fallecimiento entre el primer y el segundo año de vida^^'” El síndrome de RabsonMendenhall se asocia con estatura baja,abdomen protuberante y al­ teraciones de los dientes y de las uñas. La hiperplasia pineal fue la característica de la descripción inicial de este síndrome^. Estas mutaciones pueden alterar la función del receptor por va­ rios mecanismos diferentes, incluyendo el descenso en el número de receptores que se expresan en la superficie de las células (p.ej.,por un descenso de la tasa de la biosíntesis de los receptores [clase 1 ], una aceleración de la tasa de degradación de los receptores [clase 5] o la inhibición del transporte de receptores hasta la membrana plas­ mática [clase 2]). La función intrínseca del receptor puede ser anormal.si está reducida la afinidad de la unión de la insulina (clase 3) o si el receptor de la tirosina cinasa está inactivado (clase 4). La resis­ tencia a la insulina que se asocia con las mutaciones del receptor de la insulina puede ser grave y estar presente en el período neonatal, como ocurre en el leprechaunismo o en el síndrome de Rabson-Mendenhall, o en formas más leves en la edad adulta, produciendo una diabetes con resistencia a la insulina cor una importante hiperinsulinemia, acantosis nigricans e hiperandrogenismo. Diabetes lipoatrófica En otra de las formas monogénicas de la diabetes,la llamada diabe­ tes lipoatrófica, se asocia una importante resistencia a la insulina con lipoatrofia y lipodistrofia. Esta forma de diabetes se caracteriza por escasez de grasa, resistencia a la insulina e hipertrigliceridemia^’-Esta enfermedad tiene distintas formas genéticas,incluyendo la lipoatrofia parcial que respeta la cara (síndrome de Dunnigan o síndrome de Koberling-Dunnigan). una forma autosómica domi­ nante producida por las mutaciones del gen y la lipoa­ trofia generalizada congénita (síndrome de Seip-Berardinelli).que es una forma autosómica recesiva^' que parece deberse a muta­ ciones del gen de la l-acil-sn-^licerol-3-fosfato aciltransferasa-2 (AGPAT2) o del producto del gen de la seipina“ ®^.

A/C

TABLA 30-5

FORMAS M O N O G ÉN ICA S DE DIABETES A sociadas con resistencia a insulina

Mutaciones en el receptor del gen de la insulina • Resistencia a la insulina tipo A • Leprechaunismo • Síndrome de Rabson-Mendenhall Diabetes lipoatrófica Mutaciones en el gen PPAR-y A sociadas ci

A SECRECIÓN DE INSULINA

Mutaciones en los genes de la insulina o de la proinsulina Mutaciones de los genes mitocondriales Diabetes de la edad adulta que comienza en la juventud (M ODY) HNF-4a (M ODY 1) Glucocinasa (M OD Y 2) HNF-1a (M ODY 3) IPF-1 (M ODY 4) H N F - ip (M O D Y S) NeuroDI/Beta 2 (M OD Y 6) HNF: factor nuclear del hepatocito; IPF: factor promotor de la insulina: MODY: diabetes del adulto de comienzo en la juventud; NeuroDl/Beta 2: frans-activador neurogénico 1/E-box E de la célula P; PPAR: receptor activado del proliferador de peroxisomas,

Mutaciones en el receptor y del proliferador activado del peroxisoma Se ha demostrado que las mutaciones del factor de transcripción del receptor 7 del proliferador activado del peroxisoma (PPARy) pueden producir una DM2 de comienzo precoz (lipodistrofia familiar ti­ po 3)^^ Se identificaron dos mutaciones heterocigotas diferentes en el dominio que se unía al ligando del PPAR7 en tres personas con una resistencia grave ala insulina. En la estructura cristalina del PPARY,las mutaciones desestabilizan la hélice 1 2 , que interviene en la activa­ ción /rons.Ambas mutaciones de los receptores presentaban una ac­ tivación transcripcional muy disminuida, e inhibían la acción del PPARy de tipo salvaje coexpresado de maneta negativa y dominante. Se ha descrito una familia holandesa con una mutación -14A -» G dentro del promotor de la isoforma PPARy4.que da lugar a reducción de la expresión,pero sin alteraciones cualitativas de la proteína^. Un polimorfismo de aminoácidos frecuente (Prol2Ala) de PPARy se ha asociado con la DM2. Las personas homocigotas para el alelo Prol2 son más resistentes a la insulina que las que tienen un alelo Alal2,y tienen aumento del riesgo de diabetes mellitus de 1,25 veces. También hay datos de una interacción entre este poli­

Capítulo 30 D iabetes m ellilu s tipo 2

morfismo y los ácidos grasos, lo que asocia este locus con la dieta. Se ha asociado con un segundo polimorfismo.C161 ^ T .a la resis­ tencia a la insulina en mujeres blancas hispanas y no hispanas^l

Formas m onogénicas de diabetes asociadas con defectos de ¡a secreció n de insulina Síndromes de insulina mutada El primer síndrome asociado con diabetes que se caracterizó en términos de sus datos clínicos, mecanismos genéticos y fisiopatología fue el que se asociaba con mutaciones de la insulina o proinsulina^. Las personas con esta alteración se presentan clínicamente con una forma leve de diabetes mellitus no dependiente de insuli­ na. Las personas afectadas se caracterizan por tener una hiperinsulinemia marcada en las determinaciones de insulina que se hacen de rutina. Los aumentos en la concentración de insulina que se aso­ cian con diabetes mellitus suelen indicar resistencia a la insulina, pero en este síndrome la resistencia a la insulina se puede excluir fácilmente, porque los pacientes suelen responder a la administra­ ción de insulina exógena. La caracterización de la insulina median­ te una cromatografía líquida de alta afinidad pone de manifiesto que la hiperinsulinemia se debe a la presencia de una insulina o una proinsulina anormal y de sus productos de degradación. Las concentraciones elevadas de insulina parecen tener relación con la presencia de mutaciones en las regiones de la molécula de insu­ lina que son importantes para la unión del receptor, especialmente el extremo COOH de la cadena B de la InsulinaPuesto que el hígado es el principal lugar de eliminación de la insulina que el primer paso de la captación y de la degradación hepáticas de la insulina está mediado por el receptor de la insulina, las formas mutadas de la insulina con una disminución de la capa­ cidad del receptor para unirse a la insulina se eliminan más lenta­ mente de la circulación, y esta reducción del aclaramiento de la insulina produce hiperinsulinemia. POr otro lado, las mutaciones de la proinsulina pueden reducir la conversión de la proinsulina en insulina, lo que lleva a la acumulación de proinsulina^*^. Debido a que la proinsulina se elimina más lentamente de la circulación que la insulina, aumentan sus concentraciones. La proinsulina tiene reactividad cruzada er la mayoría de las pruebas comerciales disponibles.y esta inmunorreactivldad tipo insulina se puede observar que está en relación con la presencia de proinsulina, más que con la presencia de insulina, sólo mediante cromatografías líquidas de alta afinidad o mediante el uso de pruebas que sean específicas para la insulina y para la proinsulina. Se ha descrito el caso de un paciente con una mutación de la prohormona convertasa 1 , una de las enzimas responsables de la conversión de proinsulina en insulina^'.

y

Diabetes mitocondrial Se ha observado que una transición A-a-G en el gen del tARNLeu CUUR) mitocondrial en el par de bases 3243 se asocia con diabetes mellitus transmitida por vía materna y con sordera neurosensorial''^ En otras personas, esta mutación se asocia con diabetes mellitus y con el síndrome de miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y episodios de tipo ictus (síndrome MELAS). Las mitocondrias desempeñan un papel fundamental en la regulación de la se­ creción de insulina.especialmente como respuesta a la glucosa.Se ha observado una secreción anormal de insulina en por lo menos varias pruebas en pacientes con esta mutación mitocondrial, inclu­ so en sujetos con una glucemia normal o con una intolerancia a la glucosa, que no han desarrollado una diabetes franca^l Diabetes de la madurez de inicio en la juventud (MODY)

diabetes de la madurez de inicio en ¡a juventud

La (MODY) es un grupo genética y clínicamente heterogéneo de alteraciones que se

1345

caracterizan por una diabetes mellitus no cetógena, con una forma de herencia autosómica dominante y un inicio generalmente an­ tes de los 25 años de edad, con frecuencia en la infancia o en la adolescencia.con un defecto primario en la función de las célu­ las p pancreáticas. Se ha publicado una revisión detallada de MODY'’\ y la información de esta revisión se resume aquí. La diabetes mellitus tipo MODY puede ser el resultado de la mu­ tación de uno de por lo menos seis genes diferentes. Uno de estos genes codifica la enzima glucolítica glucocinasa y los otros cinco codifican factores de transcripclón.el factor nuclear del hepatocito (HN F)4a factor 1 pro­ motor de insulina IPF-1 HNF-ip (AÍ00K5)''’y el activa­ dor 2 de la diferenciación neurogénica 1/célula p (NeuroDl/BETA2 (M0Z)y’6)™.Todos estos genes se expresan en las célu­ las pancreáticas p productoras de insulina,y las mutaciones heterocigotas producen diabetes por disfunción de las células p.En algu­ nas formas de MODY se producen alteraciones de la función del hígado y del riñón, lo que es un reflejo de la expresión de los facto­ res de transcripción en estos tejidos. Los factores no genéticos que afectan a la sensibilidad a la insulina (infección,pubertad,embara­ zo y, rara vez, la obesidad) pueden desencadenar el inicio de una diabetes y afectar a la gravedad de la hiperglucemia en la diabetes de tipo MODY,pero no desempeñan un papel significativo en el de­ sarrollo de este tipo de diabetes mellitus MODY La presentación clínica más frecuente de MODY es un aumento leve y asintomático de la glucemia en un niño, un adolescente o un adulto joven, con una historia significativa de diabetes con frecuen­ cia en generaciones sucesivas, lo que sugiere una forma de heren­ cia autosómica dominante. Algunos pacientes tienen una hiperglu­ cemia leve durante muchos años, mientras que otros presentan grados variables de alteración de la tolerancia a la glucosa durante años, antes del inicio de la hiperglucemia persistente^^ Puede que el diagnóstico no se haga hasta la edad adulta, incluso aunque la elevación de la glucemia plasmática esté presente durante varios años. Los estudios prospectivos indican que en la mayoría de los pacientes el inicio de la enfermedad se produce en la infancia o en la adolescencia. En algunos pacientes puede haber una progresión rápida a una hiperglucemia franca asintomática o sintomática que necesite tratamiento con antidiabéficos orales o insulina. La presen­ cia de una glucemia mantenida normal en personas con mutacio­ nes en cualquiera de los genes MODY conocidos es infrecuente,y la mayoría experimenta finalmente diabetes mellitus (con la ex­ cepción de algunos pacientes con las mutaciones de la glucocinasa;v. más adelante). Aunque la prevalencia exacta de MODY no se conoce, las es­ timaciones actuales sugieren que MODY puede representar entre el 1 y el 5% de los casos de diabetes en Estados Unidos y en otros países industrializados''^ Varias características clínicas distinguen a los pa­ cientes con MODY de otros tipos de DM2,incluyendo una historia fa­ miliar significativa de diabetes en por lo menos tres generaciones, la edad temprana de presentación y la ausencia de obesidad.

(_M0DY2y^

trans E-box

(MODYiy^HW-la (M0DY3y\e\ (M0DY4)^\e\

Efectos funcionales de los genes M ODY La identificación de varios genes asociados con la diabetes melli­ tus ha proporcionado una oportunidad única para caracterizar los mecanismos fisiopatológicos por los que las mutaciones génicas pueden llevar a un aumento en la glucemia plasmática.Todos los genes susceptibles identificados hasta la fecha producen una alteración en la respuesta secretora de la insulina,aunque los me­ canismos son diferentes.

Glucocinasa.

La glucocinasa se expresa en sus niveles más altos en las células p del páncreas y en las células del hígado. Cataliza la transferencia de fosfato desde el trifosfato de adenosina (ATP) a la glucosa para generar glucosa-6-fosfato (fig.30-2). Esta reacción es el primer paso limitante en el metabolismo de la glucosa. La glucocinasa funciona como sensor en las células p me­ diante el control de la tasa de entrada de glucosa en la vía glucolítica

1346

Se cció n V III Trastornos d e lo s hidratos d e carbono y d e l m etabolism o

cen antes del inicio de la hiperglucemia, lo que sugiere que repre­ sentan un defecto funcional primario en este síndrome.También se han observado respuestas reducidas al glucagón frente a la at^inina,lo que sugiere que la célula plasmática p también está implica­ da en una alteración más extensa del desarrollo pancreático.

Factor 1 promotor de la insulina. El IPF-1 es un factor de trans­ cripción que contiene un homeodomain.quese aisló originalmente como un regulador transcripcional de los genes de la insulina y de la somatostatina.Fuede desempeñar también un papel central en el desarrollo del páncreas, así como en la regulación de la expresión de distintos genes de los islotes pancreáticos.entre los que se inclu­ yen, además de los genes de la insulina, los de la glucocinasa. del polipéptido amiloide de los islotes y del transportador 2 de la gluco­ sa. El lPF-1 parece intervenir también en la estimulación de la trans­ cripción del gen de la insulina^^ Se observó que un niño que había nacido con una agenesia pancreática tenía una mutación en 1FF-I,que carecía del necesario para la unión y la localización nuclear del ácido desoxirribonucleico (ADN). Los portadores heterocigotos de una mutación del lPF-1 de la misma familia desarrollaron una forma autosómica dominante de comienzo precoz de diabetes (es decir. MODY), producida por una inhibición negativa dominante de la transcripción del gen de la insulina y de otros genes específicos de las células p regulados por el IPF-1 mutado'^.Se han descrito otras mutaciones del lPF-1 en árboles genealógicos con DM2 de comien­ zo tardío^^ Por tanto, las mutaciones en el lPF-1 pueden producir distintas manifestaciones fenotipicas, dependiendo de si las perso­ nas tienen mutaciones homocigotas o heterocigotas y de la impor­ tancia de los defectos funcionales.

domain

Figura 30-2 ■ Modelo de una célula p pancreática y de las proteínas implicadas en la diabetes del adulto de inicio en la juventud. ATP, trifos­ fato de adenosina; HNF, factor nuclear del hepatocito; IPF, factor pro­ motor de la insulina. De: Fajans SS, Bell Gl, Polonsky KS. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young. N EngI | Med 2001;345:973.

(fosforilación de la glucosa) y su posterior metabolismo. En el hígado, la glucocinasa desempeña un papel fundamental en ia capacidad de almacenar glucosa como glucógeno, especialmente en situaciones posprandiales. Las mutaciones heterocigotas que producen un défi­ cit parcial de la glucocinasa se asocian con MODY,y las mutaciones homocigotas que producen un déficit completo de esta enzima dan lugar a una diabetes mellitus neonata! permanente^'. Como se pre­ veía por las funciones fisiológicas de la glucocinasa,el aumento de la glucemia plasmática que se observa en los pacientes con esta forma de diabetes se debe a la combinación de una disminución de la se­ creción de insulina inducida por glucosa en las células p pancreáti­ cas y a una reducción en el almacenamiento de glucógeno en el hí­ gado después de la ingesta de glucosa.

Factores de transcripción enriquecidos en el hígado. Los fac­ tores de transcripción HNF-la,HNF-lp y HNF4a interpretan un pa­ pel en la regulación específica de tejido de la expresión de genes en el hígado•’^y se expresan también en otros tejidos entre los que se encuentran los islotes pancreáticos, los riñones y los tejidos geni­ tales. El HNF-la y el HNF-ip son miembros de una familia de facto­ res de transcripción el HNF-4a es un receptor nu­ clear huérfano’^” . El HNF-la, el HNF-ip y el HNF4a forman parte de una red inte­ ractiva de factores de transcripción que funciona conjuntamente tanto para controlar la expresión génica durante el desarrollo em­ brionario como en los tejidos adultos en los que se coexpresa. En las células p del páncreas,estos factores de transcripción regulan la expresión de los genes de la insulina, así como de las proteínas im­ plicadas en el transporte y metabolismo de la glucosa y en el meta­ bolismo mitocondrial (todos ligados a la secreción de insulina) y al metabolismo de las lipoproteínas^.La expresión de HNF-lase regu­ la por lo menos en parte por HNF4a. Las personas con diabetes mellitus por mutaciones en estos ge­ nes tienen defectos en las respuestas secretoras de la insulina a una variedad de secretagogos, especialmente la glucosa, que ya apare­

homeodomain,y

horneo-

Factor de transcripción de diferenciación nenrógena-1.

El fac­ tor de transcripción básico hélice-lazo-hélice NeuroDl/BETA2 se aisló por su capacidad de activar la transcripción del gen de la insu­ lina,y es necesario para el desarrollo normal de los islotes pancreá­ ticos. Se han descrito los casos de dos pacientes con mutaciones heterocigotas en NeuroDl y con diabetes meilitus^.yse ha identifi­ cado un tercero en la población islandesa'^. Estudios en otras po­ blaciones no han sido capaces de detectar mutaciones en NeuroDl incluso en sujetos con un fenotipo MODY Fbr este motivo, parece que la mutación en NeuroDl es una causa infrecuente de MODY G e n é t i c a d e la s f o r m a s p o líg é n ic a s d e d ia b e t e s m e llit u s t ip o 2 Como se comentó anteriormente, la forma poligénica de la DM2 tiene una fisiopatología compleja en la que tanto los factores gené­ ticos como los ambientales tienen un papel primordial.Las manifes­ taciones fenotipicas de la enfermedad también son complejas, e incluyen resistencia a la acción de la insulina en el músculo, la gra­ sa y el hígado, defectos de las respuestas secretoras de la insulina en la célula p pancreática,y aumento de la síntesis hepática de glucosa.Sin embargo.el defecto o los defectos primarios responsables de este síndrome siguen sin conocerse,y es posible que no se puedan definir hasta que se conozcan más los genes responsables de la diabetes y la naturaleza de las relaciones entre los genes y el am­ biente, que son los responsables finales del desarrollo de esta alte­ ración en las personas predispuestas. La resistencia a la insulina está presente en las personas predis­ puestas a padecer una DM2 antes del inicio de la hiperglucemia, y este hallazgo se ha interpretado por algunos como una indicación de que la resistencia a la insulina es la primera alteración que es responsable del desarrollo de DM2.Noobstante.se observa también una función alterada de las células p antes del inicio de la DM2, cuando existe alteración de la tolerancia a la glucosa,y en familia­ res de primer grado de personas con DM2 que tienen una glucemia completamente normal. Por tanto, aunque sigue existiendo contro­ versia sobre si la resistencia a la insulina o la secreción anormal de

Capítulo 30 D iabetes m ellilu s tipo 2

insulina representan el defecto primario de la DM2, hay un consen­ so genera! en que ambos defectos están presentes prácticamente en todas las personas con esta alteración,con frecuencia desde una fase temprana y preclínica. La identificación y la caracterización de los genes responsables de la DM2 añadirán datos esenciales al conocimiento de la fisiopatología del trastorno. Como el abondaje de los genes candidatos no ha sido productivo en la identificación de los genes de las formas habituales de DM2,se ha aplicado el análisis de ligamiento^l Este abordaje supone la definición de regiones de AON cromosómico que comparten en exceso los familiares afectados. Se establece el genotipo de los progenitores para un marcador particular,y se asig­ na una puntuación a la descendencia según se compartan cero, uno o dos alelos heredados de sus progenitores. Se tipifica el geno­ tipo de los marcadores en los familiares en las regiones de repeti­ ciones polimórficas denominadas microsatélites o repeticiones en tándem sencillas. Como en el caso de la DM2 (igual que en otras enfermedades humanas poligénicas frecuentes) no hay un conoci­ miento previo del defecto génico.se tipifican los microsatélites en localizaciones cromosómicas definidas en los familiares o en pares de hermanos afectados. Para cribar todo el genoma,se establece el genotipo de 300 a 400 microsatélites en los pacientes en estudio, a intervalos de aproximadamente lOcentimorgan (cM).Esto general­ mente es adecuado para definir las regiones cromosómicas que comparten defectos génicos únicos. Los datos sobre el ligamiento se extienden habitualmente en una región más amplia, que puede medir de 10 a 20 cM, y después se utilizan estrategias de clonación posicional para encontrar el gen dentro de esta extensa región. Como consecuencia de los avances recientes, se ha mostrado que diversos genes determinan el riesgo de DM2. Los más estudia­ dos son funciones como genes de diabetes mellitus se han confirmado en muchos estudios, aunque no en todos,y su presencia en las personas predispuestas aumenta el riesgo de diabetes mellitus aproximadamente en el 20%. Cuando se tienen los tres genes, diversos metaanálisis y estudios extensos de casos-testigo han confirmado que son genes de diabetes mellitus. Sin embargo, las contribuciones individuales de la variación genéti­ ca de estos genes por sí sola no parece ser suficiente para explicar la aparición de la diabetes mellitus.

calpaina-10.PPARi2 y Kir6.2.Süs

como en otras diversas enfermedades, como las cataratas y la enfer­ medad deAlzheimer. Todavía se están caracterizando los mecanismos fisiológicos precisos mediante los cuales la variación génica del gen produce una alteración de la susceptibilidad a la diabetes melli­ tus. La inhibición farmacológica de la actividad de la calpaína produce resistencia insulínica y alteración de la secreción de in­ sulina'^ La respuesta secretora de insulina a la glucosa en islotes pancreáticos murinos aumentó después de una exposición de 4 horas a los inhibidores de la calpaína permeables a la célula ALLM y E-64-d. En tiras musculares y en adipocitos, el inhibidor de la calpaína II y E-64-d redujeron el transporte de glucosa mediado por insulina. La incorporación de glucosa al glucógeno muscular también estaba reducida®^. La exposición de los islotes murinos a los inhibidores de la calpaína de diferentes estructuras y mecanis­ mos de acción durante 48 horas suprime reversiblemente la secre­ ción de insulina inducida por glucosa en el 40 al 80%“ . Los ratones transgénicos que sobreexpresan la calpastatina (un inhibidor endógeno de la actividad de la calpaína) en el músculo (CsTg) muestran un aumento de más de tres veces de la concentra­ ción del transportador de glucosa GLUT4 en los músculos sóleo, tríceps y tibial anterior®*. La magnitud del transporte muscular de glucosa estimulado por la insulina o por la contracción es habitual­ mente directamente proporcional al contenido muscular en GLUT4. Sorprendentemente, el marcado aumento de GLUT4 no se asoció con un aumento del transpone de glucosa mediado por la insulina en el músculo, ni del transporte de glucosa estimulado por la con­ tracción muscular inducida por estímulos eléctricos. El aumento de GLUT4 en el músculo debido a una reducción del metabolismo por las calpaínas se asocia con un estado de resistencia insulínica rela­ tiva,debido a disfunción de GLUT4.También hay datos de que la calpaína-10 participa en la regulación de la apoptosis de las células P pancreáticas®^ Por tanto, las calpaínas participan en la regulación de la secreción y la acción de la insulina.

calpatna-IO

G en K ir6.2 El canal de K* sensible a ATP (K^^p) de las células p está formado por dos subunidades: un receptor de sulfonilureas (SURI) de afini­ dad elevada y un rectificador de entrada (Kir6.2)“ . La mutación con pérdida de sentido Glu23Lys (E23K) del gen se ha aso­ ciado con un aumento del riesgo de DM2 en algunos estudios, aun­ que no en todos®^ “^^\ de forma similar a lo que se observó con el gen cfl/pQíhfl-/O.Diversos metaanálisis han mostrado que la varian­ te E23K afecta al riesgo de diabetes mellitus^'” .El estudio del grupo de Love-Gregory” indicó que el alelo del polimorfismo de E23K aumenta el riesgo de DM2 en un promedio del 13%,y que el homocigoto KK tiene el mayor riesgo (riesgo relativo, 1,28).‘t Hart et al han analizado la influencia de la variante E23K de sobre la res­ puesta secretora de la insulina a la glucosa, y no han encontrado ningún efecto.Sin embai^o.no consideraron el efecto de confusión de la resistencia insulínica” .

Kir6.2

G en calpaína-10 Un grupo encabezado por Graeme B elP observó por primera vez la asociación entre DM2,que fue un hallazgo completa­ mente inesperado y se basó simplemente en la aplicación de méto­ dos complejos de análisis a un estudio genético, más que en un nue­ vo conocimiento fisiológico. Diversos estudios han corroborado la observación inicial de que la variación génica del gen aumenta el riesgo de DM2, aunque otros no lo han confinnado.Sin embargo, dos recientes metaanálisis de todos los datos publicados confirman la participación de este gen en la susceptibilidad a la dia­ betes mellitus. El grupo de Song®', después de analizar 11 estudios, ha mostrado una razón de probabilidades de DM2 de 1,19 cuando comparó a las personas con el genotipo G/G de UCSNP43 en la frente a todos los portadores del alelo A. El grupo de Weedon® calculó una odrfs de 1,17 para UCSNP44. Las calpaínas son proteasas de cisteína dependientes de Ca^*. La primera calpaína se purificó en 1976, y aunque el conocimiento de la biología de las calpaínas ha mejorado mucho, todavía se conoce mal la regulación de la acüvidad de las calpaínas y las funciones que tienen estas enzimas en la fisiología normal y en diversas enfer­ medades®-’. Se ha propuesto que las calpaínas contribuyen a diver­ sas enfermedades. La mejor caracterizada de ellas es la distrofia muscular de las cinturas de las extremidades de tipo 2 A, que se debe a una disrupción del gen de la calpaína-S.También se ha pro­ puesto que las calpaínas contribuyen a la lesión tisular isquémica después de un accidente cerebrovascular, un infarto de miocardio o lesiones traumáticas del encéfalo o de la médula espinal, así

calpaína-lOyia.

calpaína-10

{pdds ratio)

calpaina-10

1347

ralio

Kir6.2

Receptor-y activado p o r e l proliferador de ¡os peroxisom as El PFARy es un miembro de la subfamilia FPAR de receptores nu­ cleares. Es un importante regulador de la homeostasis de los lípidos y de la glucosa, y de la diferenciación celular. Aunque el PFARy se expresa con la máxima abundancia en el tejido adiposo, también se expresa en las células p pancreáticas,y la eliminación dirigida del receptor en la célula p da lugar a una atenuación del aumento normal de la masa de células p que aparece con una dieta rica en grasas^'’. El metaanálisis de todos los estudios publi­ cados realizado por Altshuler et aF^ ha mostrado que la mutación con pérdida de sentido Prol2Ala (P12A) de se asocia con reducción del riesgo de DM2 (cociente de riesgo estimado de 0,79 para el alelo de alanina).

PPARy2

1348

Se cció n V III Trastornos de lo s h idratos d e carbono y d e l m etabolism o

G en d e l fa ctor nuclear de los hepatocitos-4a.

HNF-4a

Ya se ha documentado claramente la participación de en la aparición de la MODY. Las mutaciones de este gen producen alteraciones de la secreción de insulina. Recientemente, estudios que han incluido a diferentes poblaciones^*-” han demostra­ do que la variación genética de la región de un promotor alterna­ tivo del gen se asocia con un aumento del riesgo de DM2. Es probable que estos polimorfismos de riesgo alteren la expre­ sión del gen produciendo de esta forma un aumento de la susceptibilidad a la DM2.

HNF4a HNF-4a,

G en d e l fa ctor sim ilar a l fa ctor d e transcripción 7-2 Grant et aP® han establecido el genotipo de 228 marcadores de microsatélites en pacientes islandeses afectados de DM2 y en controles. Un microsatélite, DG10S478, dentro del intrón 3 del gen del factor similar al factor de transcripción 7-2 pre­ viamente se asociaba con DM2. Esto se replicó en una cohorte danesa y en una cohorte estadounidense. En compara­ ción con los no portadores,los portadores heterocigotosy homocigotos de los alelos de riesgo (el 38% y el 7% de la población, respectivamente) tienen riesgos relativos de 1,45 y 2,41. Esto co­ rresponde a un riesgo atribuible poblacional del 21%. El produc­ to del gen es una secuencia de grupo de elevada movili­ dad que contiene factores de transcripción a los que, previamen­ te, se ha implicado en la homeostasis de la glucosa. Se piensa que actúa mediante la regulación de la expresión del gen del proglucagón en las células enteroendocrinas a través de la vía de transducción de señales Wnt. En un estudio de seguimiento de esta observación,Florez et a P observaron que polimorfismos específicos del gen aumen­ tan el riesgo de progresión desde la alteración de la tolerancia a la glucosa hasta la DM2,y este efecto está mediado por una reducción de la secreción de insulina inducida por la glucosa.

TCF4'),

(TCF7L2;

TCF7L2

obesidad y diabetes tipo 2 La asociación entre obesidad y DM2 se ha reconocido durante décadas.Se ha observado una estrecha asociación entre la obesidad y la resistencia a la insulina en todos los grupos étnicos,y se ha demostra­ do en un amplio intervalo de pesos corporales, en todas las edades y en ambos sexos®^ (fig. 30-3). Varios estudios epidemiológicos han mostrado que el riesgo de diabetes y,presumiblemente,de resistencia a la insulina,aumenta conforme lo hace el contenido de grasa,desde los muy delgados hasta los muy obesos, lo que implica que la canti­ dad absoluta de grasa del cuerpo tiene un efecto en la sensibilidad a la insulina en unos amplios límites^’ (fig.304A).No obstante,la adi­ posidad central (intraabdominal) tiene una relación más estrecha con la resistencia a la insulina (fig.30-4B) y con otro número impor­ tante de variables metabólicas, entre las que se encuentran la gluce­ mia y las concentraciones totales de insulina, colesterol total y triglicéridos,y la disminución de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), que con la adiposidad totaP’“-*.Además,el efecto de la acumulación de grasa abdominal en la tolerancia a la glucosa es independiente de la adiposidad total‘“ '“ . La razón de la relación entre la grasa intraabdominal y la al­ teración del metabolismo no está claramente definida, pero se han propuesto varias hipótesis, que no son mutuamente exduyentes.En primer lugar, la grasa abdominal es más activa lipolíticamente que la grasa subcutánea, quizá por su mayor dotación de receptores adrenér^icos'"' '®*. Además, la reserva adiposa abdominal es resis­ tente a los efectos antilipolíticos de la insulina''” , incluyendo altera­ ciones en la actividad de la lipoproteína lipasa, lo que da lugar aun aumento de la actividad de la lipasa y a un mayor flujo de ácidos grasos en la circulación,siendo la circulación portal la que recibe

TCF7L2

■

Diabetes según la edad

I Hombres I Mujeres

R e s is t e n c ia a la in s u lin a y r ie s g o d e d ia b e t e s m e llit u s d e t ip o 2

Resistencia a la insulina Una gran cantidad de datos indica que la resistencia a la insulina desempeña un papel fundamental en el desarrollo de la intoleran­ cia a la glucosa y en la diabetes. La resistencia a la insulina es un hallazgo constante en pacientes con DM2, y esta resistencia existe durante años antes del inicio de la diabetes*'-*®. Los estudios pros­ pectivos muestran que la resistencia a la insulina predice el inicio de la diabetes mellitus*-“ . El término indica la presencia de una respuesta biológica alterada tanto a la insulina de administración exógena como a la insulina de secreción endógena. La resistencia a la insulina se manifiesta por una disminución del transporte de glucosa estimulado por la insulina, por una alteración del metabo­ lismo de la glucosa en los adipocitos y en el músculo esquelético,y por una supresión alterada de la producción hepática de glucosa. La sensibilidad a la insulina está influida por varios factores en­ tre los que se encuentran la edad*\el peso, el grupo étnico, la grasa corporal (especialmente la abdominal), la actividad física y los fár­ macos. La resistencia a la insulina se asocia con la progresión de la ATO y de la DM2*®,aunque rara vez se observa una diabetes mellitus en las personas con resistencia a la insulina sin algún grado de dis­ función de las células p*®-Los familiares de primer grado de las per­ sonas con DM2 tienen resistencia a la insulina incluso cuando no son obesos, lo que implica la existencia de un importante compo­ nente genético en el desarrollo de la resistencia a la insulina^'** *^. Existe también una importante influencia de los factores ambienta­ les en la predisposición genética a la resistencia a la insulina y por tanto,a la diabetes mellitus*’^'.

20-39

resistencia a la insulina

40-49

50-59 Edad (años)

10-

60-74

75+

9j3 □ Sin diagnosticar

;Í

8 -

4,8

l

i

Blancos no hispanos

lil

Afroamericanos

Hispanos

Figura 30-3 ■ Prevalencla de la diabetes por edades (cuadro superior) y grupos étnicos {cuadro inferior). (De: Harris MI, Flegal KM, Cowie CC, et al. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired giucose tolerance in U.S. adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Diabetes Care 1998;21:518-524.)

Capítulo 30 D iabetes m ellilu s tipo 2

1349

índice de masa corporal (kg/m^) Flgura 30-5 ■ Captación de glucosa en los tejidos en personas no dia­ béticas y en pacientes resistentes a la insulina durante el clamp hiperinsulinémico-euglucémico. [De: Fronzo RA. Conferencia Lilly 1987. The triumvirate: p-cell, muscle, liver. A collusion responsible for NIDDM. Diabetes 1988;37:667-687.)

Área de grasa intrBabdominal (cm^) Figura 30-4 ■ Relación entre el índice de masa corporal (cuadro su­ perior) o la grasa intraabdominal [cuadro inferior) y la sensibilidad a lá insulina. [Arriba, de Fujimoto WY, Bergstrom RW, Boyko EJ, et al. Obesity Res 1995; Suppl 2:1795-1863; Debajo, de Kahn SE, Prigeon RL, McCulloch DK, et al. Quantification of ihe relationship between insulin sensitivity and p-cell funclion in hjm an subjects: evidence for a hyperbolic function. Diabetes 1993;42:1663-1672.)

una mayor sobrecarga de ácidos grasos. Finalm ente, la elevada concentración de lip-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (1 ip H S D l) en la grasa mesentérica podría dar lugar a un aumento de la conversión de cortisona inactiva en cortisol activo,lo que cau­ saría un aumento de la síntesis local de cortisol. Esto podría modifi­ car los adipocitos para que aumentaran la lipóllsis y alteraran la síntesis de adipocinas,lo que podría modular directamente el meta­ bolismo de la glucosa. El papel del hígado en la resistencia a la in­ sulina y en la hiperglucemia se expondrá posteriormente.

Resistencia a la insulina en el músculo esquelético El principal lugar de alm acenamiento de glucosa después de una com ida es el músculo esquelético, y el príncipal mecanismo de al­ macenamiento de glucosa es a través de su conversión a glucógeno. Los estudios que utilizan la técnica del clamp hiperínsulinémico euglucém ico han demostrado que en las personas resistentes a in­ sulina con o sin DM2 hay un déficit en la captación no oxidativa de la glucosa, en relación príncipalmente con un defecto en la síntesis de g lu có g en o "'''" (fig,30-5).

Ácidos grasos libres y resistencia a la insulina Á cidos grasos libres La elevación de los ácidos grasos libres (A G L ) predice la progresión desde la intolerancia a la glucosa hasta la diabetes"^ "^ En la perífe-

ría, los AG L pueden no estar muy elevados por la eficiente extracción por el hígado y por el músculo esquelético. Por tanto, unas concentra­ ciones de ácidos grasos libres normales o mínimamente elevadas pueden no reflejar la verdadera exposición de los ácidos grasos a los tejidos periféricos. Los aumentos en el flujo hacia el músculo esque­ lético en relación con un aumento de la lipólisis visceral se han im­ plicado en la inhibición de la captación de glucosa por el músculo. L a hipótesis de Randle o del ciclo de la glucosa y de los ácidos grasos se propuso inicialm ente para explicar la capacidad de los AG L para inhibir la utilización de glucosa por el músculo. Randle et al"^ demostraron que los ácidos grasos compiten con la glucosa por la oxidación del sustrato en un músculo aislado. El aumento en el metabolismo de los ácidos grasos lleva a un aumento de la rela­ ción de la acetil coenzim a A (CoA)/CoA extramitocondrial, y a un descenso de la relación de la nicotinamida adenina din udeótido (NADH)/NAD^ con la posterior Inhibición de la piruvato deshidro­ genasa. El aumento resultante de las concentraciones de citrato mitocondrial (y citosólico) da lugar a una inhibición alostérica de la fosfofructocinasa, la enzima limitante en el control de la glucólisis. La posterior acumulación de glucosa-6-fosfato inhibiría la activi­ dad de la hexocinasa 11, lo que da lugar a un aumento de las con­ centraciones de glucosa intracelulares y a una disminución de la captación de glucosa. Sin embargo, estudios recientes han sugerido que el principal defecto de los ácidos grasos, por lo menos en presencia de concen­ traciones elevadas de insulina, es la disminución del transporte de glucosa, determinado mediante resonancia nuclear magnética espectroscópica, utilizando '^C y com o una reducción en la tasa de acumulación de glucosa in tracelulary de glucógeno. En las per­ sonas sanas, la elevación de los ácidos grasos, que se logra con la infusión de emulsiones de triglicéridos y de heparina (para activar la lipoproteína lipasa) da lugar a una disminución de las concentra­ ciones intracelulares de glucosa y de glucosa-6-fosfato.que precede al descenso en la acum ulación de glucógeno"^ "®. Estos resulta­ dos ponen en entredicho la hipótesis de Randle (que predice un aumento de las concentraciones de glucosa-6-fosfato) com o la base de la reducción de la sensibilidad a la insulina que se observa con la elevación de los ácidos grasos. Se han observado grados si­ milares de disminución del transporte de la glucosa en pacientes con DM 2" ’ y en los hijos delgados y normoglucémicos con resisten­ cia a la insulina de los pacientes con Estos estudios tam­ bién han demostrado una disminución de la actividad de la fosfatidilinosiíol 3-fosfatocinasa (P I 3-cinasa) y un aumento de la activi­ dad de la proteína cinasa C-6 (PKC0), que puede estar m ediada en parte por el efecto de la elevación de los AGL'^“'‘^'.

1330

S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

Datos más recientes han indicado que la diana de rapamicina en los mamíferos (m TO R) puede formar parte de la integración de la acumulación excesiva de nutrientes y la resistencia insulínica. Lx>s ratones con ablación de la S 6 cinasa l,u n efector de la vía de transducción de señales de nutrientes de mTOR, están protegidos de la aparición de obesidad y de resistencia insulínica cuando se les alimenta con una dieta rica en grasas'^.Al igual que la PKC, la S6 cinasa puede fosforilar al sustrato del receptor de la insulina-1 (lRS-1) e inhibir la transducción de señales de la insulina. Diversos estudios indican también que !a fosforilación mediada por la PKC de la serina de la subunidad 3 del inhibidor de la k B cinasa (IK K ) (IK K p ), que da lugar a su degradación y a la translocación no regu­ lada del factor nuclear-xB (NF-kB) hacia el interior del núcleo,tam­ bién podría ser importante para la resistencia insulínica inducida por ácidos grasos‘^1 Éste es el mecanismo mediante el cual el trata­ miento con ácido acetiisalicílico en dosis elevadas mejora el meta­ bolismo de la glucosa en la DM2'^^ La interrupción de la vía infla­ matoria de la IKKp mediante tratamiento con ácido acetilsalicílico en dosis elevadas en un pequeño estudio en seres humanos produ­ jo una mejoría de !a sensibilidad a la insulina.

Tríglicéridos intram usculares La captación de glucosa estimulada por la insulina es inversamente proporcional a la cantidad de tríglicéridos intramusculares. Se ha demostrado una importante correlación entre la concentración de triglicéridos intramusculares y la resistencia a la insulina, con la va­ loración de los triglicéridos intramusculares mediante biopsia'^^ tomografía com putarizada'^y resonancia magnética'^®.Este último método ha tenido otras ventajas, porque la señal de la resonancia magnética puede distinguir la grasa intramiocelular de la extramiocelular,y demuestra el aumento de la acumulación de triglicéridos dentro de las propias fibras'^lLos familiares de prim er grado de las personas con DM2 tienen un aumento de la grasa intramiocelular, y en este grupo existe también una correlación con la resistencia a la insulina'^*'. Los mecanismos de acum ulación de los triglicéridos en los m úsculos esqueléticos de las personas obesas y con resistencia a !a insulina están probablemente relacionados con las diferencias en la captación y en la oxidación de los AGL. Durante las condiciones de descanso postabsortivo, alrededor del 30% del flujo de ácidos grasos en la reserva plasmática se produce por oxidación, mientras que el 70% restante del flujo es reciclado en triglicéridos,lo que in­ dica una reserva fisiológica que excede las necesidades fisiológicas inmediatas de los sustratos oxidativos. E l equilibrio entre la oxida­ ción y !a reesterificación dentro del músculo es fundamental para determinar la reserva de ácidos grasos dentro del tejido. La capta­ ción, transporte y metabolismo de los ácidos grasos son procesos estrechamente regulados (fig.30-6) y la alteración del equilibrio en­ tre la captación y la oxidación en el músculo esquelético lleva a un aumento de los triglicéridos intramiocelulares.EI aumento de la lipólisis asociada con la obesidad proporciona una mayor cantidad de AG L presentados al músculo. El aumento del contenido muscular de triglicéridos no está liga­ do invariablemente a la resistencia a la insulina,porque el ejercicio está asociado con un aumento del contenido de triglicéridos mus­ culares'^®, y el ejercicio crónico aumenta la sensibilidad a la insuli­ na,así como la capacidad de oxidación de los ácidos grasos'^®''^^

Metabolismo de los ácidos grasos en el músculo esquelético La captación de ácidos grasos desde el suero, donde están funda­ mentalmente unidos a la albúmina, está mediada por lo menos por tres familias de proteínas: la translocasa de los ácidos grasos, la pro­ teína plasmática de membrana de unión a ácidos grasos (FABP-pm) y la proteína transportadora de los ácidos grasos'*^ ’^. La cantidad de las eventuales proteínas transportadoras está regulada por el

d ) Tráfico y distribución intracelutares (3) Transporte y oxidación mitocondriales Figura 30-6 ■ Diagrama esquemático y simplificado que muestra la captación de los ácidos grasos (AC), la activación (formación de la coenzlma A de los ácidos grasos [CoA]), y el transporte ¡ntracelular a las diferentes organelas dentro del músculo. ER: retículo endoplásmico; FL: fosfolípidos; IM TG: triglicéridos intramusculares; Mito: mitocondria; PG: prostaglandinas; PL; esfingoiípldos. ejercicio'” (por lo menos en mujeres).se correlaciona con el peso corporal y puede modularse con la infusión de insulina’^. Las FABP son capaces de unirse con una gran afinidad a múlti­ ples ligandos hidrofóbicos, incluyendo ácidos grasos, elcosanoides y retinoides'^^. Se piensa que las FABP facilitan la captación de los ácidos grasos y el posterior transporte intracelular a las organelas subcelulares'^°.Existe una correlación directa entre el contenido de FABP de tipo cardíaco y la capacidad oxidativa que se observa du­ rante el desarrollo y entre los distintos tipos de m ú s c u lo s ''" E n ratones con una rotura de la isoforma cardíaca''*^ o adipocítica’“ de FABf? las concentraciones de ácidos grasos plasmáticos estaban signiñcativamente elevadas, mientras que la glucemia plasmática estaba disminuida,lo que sugiere un papel fundamental en la regu­ lación normal de la oxidación de los ácidos grasos. Algunos’'*^pero no todos los estudios’’® han mostrado una disminución de la FABP de tipo cardíaco en los humanos resistentes a insulina. La carnitina palmitoiltransferasa I (CPT-1) ha sido objeto de un intenso escrutinio durante varios años debido a su papel fun­ damental en el equilibrio entre el metabolismo de la glucosa mitocondrial y el de los ácidos grasos, principalmente por la inhibición de la captación de los ácidos grasos en la mitocondria por el malonil C o A '" ''^.Una isoforma específica representa el 97% de la CPT-1 en el músculo, y tiene una sensibilidad 100 veces más baja en la inhibición de malonil CoA''’^ Esta sensibilidad m enor a la inhibi­ ción del m alonil CoA sugiere que los propios niveles de CPT-1 pue­ den ser importantes en el equilibrio de la captación y la oxidación de los ácidos grasos. La evidencia de que esto se produzca en el músculo esquelético nace del hallazgo de que. al igual que pasa con otras enzimas oxidantes de los ácidos grasos, el ARNm de CPT-1 del músculo está regulado por activadores del PPARa, la ingesta de grasas y el ejercicio en roedores.y está inversamente correlaciona­ do con la obesidad en los humanos'^®-’^. Los ácidos grasos de cadena larga.después de atravesar la mem­ brana interna de la mitocondria com o acilcarnitinas, se metabolizan en la superficie de la membrana mitocondrial interna por la CPT-II y por un sistema de oxidación específico de los ácidos grasos de cadena larga que consiste en una deshidrogenasa acil CoA de cadena muy larga (V LC A D ) y el complejo de oxidación de la proteí­ na trifuncional (T F ? ) (fig,3fr7).La transferencia de una cadena acil de la carnitina a CoA catalizada por CPT-11 va seguida de un ciclo de oxidación catalizado por VLCAD y T FP para dar lugar a una acil

Capítulo 30 D iabetes m ellilu s tipo 2

1351

Acetil CoA ATP: Citralo liasa carboxüasa Citrato----------------- ► Acetil ;etil C o A ------------ ► Malonil CoA

J

p - o ^ ió n <

CPTIi A A c PTI —

I— Acetil CoA

Acil CoA grasa < j

Ácidos grasos

Acetil CoA Diaciigliceroles

>

-V

1

¿Activación de cinasas?

Figura 30-7 ■ Efectos de la glucosa en el metabolismo de los triglicéridos. El aumento de la captación de glu­ cosa da lugar a un incremento en la producción de acetil coenzima A (CoA) como producto de la glucólisis. El aumento de la actividad del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) que se asocia con la oxidación tanto de los triglicéridos como de la glucosa aumenta la producción de citrato, que se desplaza hasta el citoplasma, donde activa la enzima acetil CoA carboxilasa {ACO mediante mecanismos alostéricos y aumenta la sensibilidad de ACC a las fosfatasas. Esto lleva a un aumento de la actividad de ACC en la conversión del acetil CoA en malonil CoA. El malonil CoA es un potente inhibidor de la carnitina palmitoiltransferasa I (CPT-I) en la membrana mitocondrial externa, lo que lleva a la acumulación de acil CoA grasas en el citoplasma. Esto puede dar lugar a la producción de moléculas de señalización que pueden aumentar la actividad de las cinasas y de otras enzimas y provocar resistencia a la insulina.

CoA de cadena corta, que puede reciclarse por el mismo sistema de oxidación'^. En la actualidad, cuatro enzimas diferentes de la acil CoA deshidrogenasa catalizan la deshidrogenación inicial de los ácidos grasos de cadena recta en la mitocondria.Tres de ellas -acil CoA deshidrogenasa de cadena corta (SC A D ),acil CoA deshidroge­ nasa de cadena m edia (M C A D ) y acil CoA deshidrogenasa de cade­ na larga (LOAD)-, son enzimas solubles que se localizan en la ma­ triz mitocondrial como homotetrámeros.Una cuarta,VLCAD,está li­ gada a la membrana interna com o un homodimero. Sus nombres derivan de la longitud de las cadenas de los ácidos grasos que procesan.VLCAD y LCAD acortan los ácidos grasos de cadena larga en ácidos grasos de cadena m edia que. a su vez, se pueden procesar por MCAD y SCA D ’®^ Los monómeros de SCAD, MCAD y LCAD com ­ parten un alto grado de homología entre ellos, pero no con VLCAD. Pbr lo menos algunas de estas enzimas pueden estar reguladas en humanos durante el entrenamiento al ejercicio de resistencia'^®. La proteína desacopladora de tipo 1 (U C P l) está claramente re­ lacionada con el desacoplamiento de la fosforilación oxidativa en el tejido adiposo marrón” ’ . La UCP2 y la UCP3 tienen sim ilitjdes estructurales con U C P l.p e ro no está claro que sean desacoplado­ res de la fosforilación o x id a tiv a N u e v o s miembros de la familia, la proteína mitocondrial transportadora 1 del cerebro ( B M C P l) y la UCP4, tienen una relación de secuencia aún más lejana'^ .La B M C Pl y la UCP4 se expresan fundamentalm ente en los tejidos neurales, sobre todo en el cerebro. El ARNm de UCP3 se encuentra principal­ mente en el músculo esquelético y en el tejido adiposo marrón. La UCP2 tiene una distribución ubicua en los tejidos. Las concentra­ ciones de ARNm de UCP2 y UCP3 se han correlacionado con dife­ rentes situaciones biológicas,y varios estudios indican que la expre­ sión de UCP2 y UCP3 está estimulada por las hormonas tiroideas y por la presencia de concentraciones elevadas de ácidos grasos’’^ En los humanos, la elevación de la concentración del ARNm de UCP2 y UCP3 se reguló al alza con una dieta rica e r grasas, y esta regulación al alza era más marcada en los humanos con altas pro­ porciones de fibras del tipo 1IA'“ . En un pequeño estudio, el en­

trenamiento al ejercicio en los humanos aumentó la capacidad oxidativa mitocondrial, pero no modificó las concentraciones de UCP2 ni de UCP3'®'. La obesidad por sí misma se correlacionó de forma positiva con una isoforma fijada de UCP3'®MJn ú nico po­ limorfismo de la región promotora de UCP3 se correlacionó con la expresión de UCP3 en el músculo esquelético'®^

Alteraciones mitocondriales y resistencia insulínica Se observa disminución de la capacidad oxidativa tanto en los seres humanos como en animales con resistencia insulínica, obesidad y DM2‘“ '‘“ .Estudios recientes han indicado que el aumento del conte­ nido en grasa del interior de los miocitos del músculo esquelético asociado con la resistencia insulínica (v más arriba) se puede deber a alteraciones de la masa mitocondrial. En un estudio, la descenden­ cia insulinorresistente joven de progenitores con DM2 mostró una reducción del 60% de la captación de glucosa por el músculo esque­ lético estimulada por insulina,en comparación con los controles, que se correlacionaban con un aumento de aproximadamente el 80% del contenido en lípidos del interior de los miocitos‘“ . El elevado conte­ nido en lípidos del interior de los miocitos se podía atribuir a la re­ ducción del 30% de la capacidad oxidativa mitocondrial. Es intere­ sante destacar que los sujetos insulinorresistentes tenían un menor cociente de fibras musculares de tipo l:tip o 2.Las fibras de tipo 1 son principalmente oxidativas y contienen más mitocondrias que las fi­ bras musculares de tipo 2,que son más glucolíticas. Se ha mostrado que la reducción de la expresión de los genes codificados por el núcleo que regulan la biogénesis mitocondrial, com o los coactivadores-lay Ip del receptor 7 activado por el proliferador de los peroxisomas (PPA Ry) (PG C - la y PGC-ip), es impor­ tante para la biogénesis m itocondrial y para la selección del tipo de fibras durante el desarrollo'" E l PG C-la activa, al nivel de la trans­ cripción, los factores respiratorios nucleares (NRfO-1 y 2, que son importantes para la biogénesis mitocondrial'^. Los genes sensibles al PG C-la están inhibidos en los pacientes blancos obesos con alte­

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Se cció n V III Trastornos d e lo s hidratos d e carbono y d e l m etabolism o

ración de la tolerancia a la glucosa y En estadounidenses de origen m exicano obesos diabéticos y no diabéticos, los nive­ les de expresión de P G C - la y PGC-lp están reducidos, en compara­ ción con los niveles de personas no obesas'^'. La actividad de la cadena de transporte electrónico está reducida, y las mitocondrias intramiofibrilares son menores en la DM 2,y tanto el tamaño de las mitocondrias intramiofibrilares com o la actividad de la cadena de transporte electrónico en homogeneizados de músculo se correla­ cionan con la intensidad de la resistencia insulínica'’^. La pregunta que queda sin responder es si las correlaciones en­ tre la alteración de la masa mitocondrial y el tipo de fibras con alte­ raciones del metabolismo oxidativo son hereditarias o adquiridas. Un estudio ha mostrado que personas jóvenes resistentes a la insu­ lina y sin diabetes también tienen reducción del área mitocondrial, aunque no tienen reducción de la concentración de PG C-la ni ip en el músculo esquelético'^^. Un nuevo concepto, la termogénesis por actividad no relacionada con el ejercicio (TAÑE), que es la energía que se consume para todo lo que no sea dormir, com er o realizar ejercicio deportivo, indica que diferencias sutiles de la acti­ vidad durante el día pueden producir una diferencia del gasto caló­ rico de hasta 350 calorías al día” "’. Se sabe que el ejercicio puede alterar el tipo de fibras musculares y la densidad mitocondrial. aun­ que habitualm ente se refiere al ejercicio de elevada lntensidad,y se puede observar en parte alguna activación del PG C-la‘^^ Bar tanto, las diferencias a largo plazo de la TAÑE podrían producir una alte­ ración del músculo esquelético. Adem ás,com o la propia insulina puede activar la biogénesis mi­ tocondrial, la resistencia insulínica en el músculo podría constituir un mecanismo para la reducción de las mitocondrias. Por tanto, si­ gue sin estar clara la relación causa-efecto entre la biogénesis mito­ condrial, la capacidad oxidativa y la resistencia insulínica en los seres humanos. En un estudio se describió a ratas alimentadas para detectar diferencias en la capacidad oxidativa determinada por su capacidad Intrínseca de correr El músculo esquelético de los ani­ males con baja capacidad de ejercicio aeróbico tenía una reduc­ ción de la expresión génica mitocondrial y de PGC-la, sim ilar a la que se observa en los seres humanos. Cuando se evaluaron múlti­ ples parámetros metabólicos, se determinó que el grupo con baja capacidad aeróbica tenía varias alteraciones significativas que in­ cluían obesidad, resistencia insulínica, hipertensión y dislipemia,lo que indica que los efectos que se encuentran en los seres humanos podrían tener una base genética.

na un sustrato indirecto para la ACC. El citrato activa también alostéricamente la ACC. y hace que ésta sea un mejor sustrato para las fosfatasas que activan la enzim a'^ '®^. La ACC está regulada también por un ciclo de fosforilación-desfosforilación, con una cinasa im­ portante, la proteína cinasa dependiente del monofosfato de adenosina (A M P),q u e inhibe tanto la activación basal de ACC com o su activación por citrato'*^. La ACC genera entonces malonil CoA, que a su vez inhibe alostéricamente la CPT-l que se encuentra en la membrana externa de la mitocondria, inhibiendo la captación de acil CoA.Se cree que el acil CoA de cadena lai^a y los diacilgliceroles resultantes activan una o más de las isoformas de las proteína cinasas C u otras proteínas activadas por lípidos, lo que produce resis­ tencia a la insulina'^®. Esta hipótesis se apoya en el hallazgo de que el ejercicio, que activa la cinasa dependiente de AMR inactiva la ACC, disminuye las concentraciones Intracelulares de acil CoA de cadena larga y tiene un efecto agudo como sensibilizador de la insulina'*^.

Híperinsulínemia y resistencia a la insulina Se ha propuesto que la hiperinsulinemia per se es una causa de re­ sistencia a la insulina. Las concentraciones elevadas de insulina pueden producir resistencia a la insulina por infrarregulación de los receptores de insulina y por desensibilización de las vías posreceptor'**®. Del Prato et al han observado que el mantenimiento du­ rante 24 y 72 horas de una hiperinsulinemia fisiológica en indivi­ duos normales inhibía de manera específica la capacidad de la in­ sulina para aumentar la captación de glucosa no oxidativa, junto con una alteración de la capacidad de la insulina para estimular la actividad de la glucógeno sintetasa'®^ La supresión de la secreción de insulina en las personas obesas y resistentes a la insulina da lu­ gar a un aumento de la sensibilidad a la insulina'®* '®.

Alteraciones de la señalización de la insulina en la resistencia a la insulina Se están clarificando las vías que son cruciales para la regulación de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa y de los lípidos. Sin embargo, todavía queda por esclarecer la cascada completa de los acontecimientos.Además del metabolismo intermediario de la glucosa y de los lípidos. la señalización de la insulina afecta a otros procesos celulares,com o el transporte y el metabolismo de aminoá­ cidos, la síntesis de proteínas, el crecim iento celular, la diferencia­ ción y la apoptosis.

Influencia de la glucosa en el metabolismo de los ácidos grasos

Señalización de la insulina

Un concepto que está tomando fuerza y que relaciona el aumento del flujo de ácidos grasos en el músculo esquelético con la altera­ ción de la acción de la insulina es el papel central del malonil CoA en la regulación de los ácidos grasos y en la oxidación de la gluco­ sa (v fig, 30-7) El m alonil CoA es un inhibidor alostérico de CPT-l, la enzim a que controla la transferencia del acil CoA graso de cade­ na lai^a en las mitocondrias'^’ Incluso en el músculo esquelé­ tico resistente a insulina, la captación de glucosa es mayor, especial­ mente con las concentraciones elevadas de glucosa que se obser­ van en la DM2‘™ ‘“ La glucosa se desvía hacia la vía glucolítlca,ge­ nerando acetil CoA, que se puede convertir en m alonil CoA en el citoplasma mediante la acción de una enzim a que tiene una regu­ lación muy estrecha,la carboxilasa del acetil CoA (A CC). En los humanos, una infusión de insulina y de glucosa a una ve­ locidad alta lleva al aumento de la concentración del m alonil CoA en el músculo esquelético y al descenso en el resto del organismo y probablemente, a la oxid ación de los ácidos grasos del múscu­ lo'*'. En presencia de concentraciones elevadas de glucosa y de in­ sulina, se activa el ciclo del ácido tricarboxílico (T C A ),lo que da lugar a un aumento del citrato en el citoplasma mediante el aumen­ to del ciclo del malato en la mitocondria. El aumento de citrato se convierte a acetil CoA mediante una citrato liasa.lo que proporcio­

La señalización de la insulina se inicia a través de la unión y la acti­ vación de s js receptores de la superficie celular,e in icia una casca­ da de fosforilaciones y de desfosforilaciones, la generación de se­ gundos mensajeros e interacciones entre proteínas.que dan lugar a distintos hechos metabólicos prácticamente en todos los tejidos (fig.30-8). El receptor de la insulina consiste en dos subunidades de unión a y dos subunidades p catalíticamente activas, que están uni­ das mediante puentes disulfuro en un complejo heterotetramérico o2p2. La insulina se une a las subunidades a extracelulares.activando el dom inio intracelular de la tirosina cinasa de la subunidad p'®®. Una subunidad del receptor p fosforila a su com pañera en los resi­ duos específicos de tirosina que pueden tener distintas funciones, com o la estimulación de la asociación interm olecular de m olécu­ las de señalización, como Shc y Grb, miembros de la familia del sustrato del receptor de la insulina (IR S l, 2 ,3 ,4 ), isoformas de la proteína adaptadora de Shc y miembros de la familia SIR P (proteí­ nas reguladoras de señal), Gab-l. Cbl, C A P y A PS‘®' ‘“ la estimula­ ción de la mitogénesls'® o la internalización de los receptores'*^. También se ha observado que la subunidad p del receptor de la insulina sufre una fosforilación serina-treonina, lo que disminuye la capacidad del receptor de autofosforilarse.Las actividades de va­ rias isoformas de la proteína cinasa C que catalizan la fosforilación

Capítulo 30 D iabetes m ellilu s tipo 2

Metabolismo de la glucosa e glucógeno/lfpidos/proteínas Expresión específica de genes

de serina o de treonina del receptor de la insulina están elevadas en los modelos anim ales de resistencia a la insulina y en los humanos resistentes a la insulina'®^’’®*. Las acciones que disminuyen la fosfori­ lación de serina del receptor de la insulina dan lugar a un aumento de la señal de la insulina'®^ La finalización de las señales de insuli­ na se produce mediante la internalización y la desfosforilación del receptor a través de fosfatasas de tirosina. El aumento de la activi­ dad de la proteína tirosina fosfatasa puede disminuir la señal de la insulina.Se ha visto que dos proteína tirosina fosfatasas que regulan negativamente las señales de la in s u lin a ,P T B lB y LAR (antígeno re­ lacionado con los leucocitos),están elevadas en los pacientes con resistencia a la insulina’®® Por el contrario, la alteración de P T B l B en ratones daba lugar a un m arcado aumento de la sensibilidad a la insulina y una resistencia a la obesidad inducida por la dieta™ Las mutaciones del receptor de la insulina se asocian con for­ mas infrecuentes de resistencia a la insulina. Estas mutaciones afec­ tan al número de receptores de insulina, a sus cortes y empalmes, tráfico, uniones y fosforilación. Los pacientes afectados muestran una importante resistencia a la insulina,que se manifiesta con dis­ tintos síndromes clínicos entre los que se encuentra el síndrome de tipo A, el leprechaunismo, el síndrome de Rabson-Mendenhall y la diabetes lipoatrófica^''^^

H ech os que siguen a la fosforilación d e l re cep to r de insulina Los substratos del receptor de insulina (IR S) actúan com o proteínas de acoplamiento activadas por la fosforilación de tirosina'®’. Las pro­ teínas IRS tienen numerosos dominios funcionales, entre los que se incluye la homología Pleckstrin (P H ) y la unión fosfotircisina ( I T S ) y dominios SH que interaccionan con otras proteínas para mediar en las vías de señalización de la insulina. La alteración de IR S l en rato­ nes produce una resistencia leve a la insulina y un retraso del creci­ miento, mientras que las alteraciones de IRS2 dan iugar a un fallo de las células p y a una resistencia secundaria a la insulina^. En muchos tejidos resistentes a la insulina se encuentran alteraciones de la fosfo­

Expresión general genes

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Figura 30-8 ■ Señalización de la insulina. El receptor de la insulina está autofosforilado en numerosos residuos de tirosina, lo que permite el acoplamiento y la acti­ vación de múltiples moléculas de seña­ lización, que median en el aumento de la captación de glucosa y de su metabo­ lismo. aPKC; proteína cinasa C atípica; GSK3: glucógeno sintasa cinasa-3; IGF; factor de crecimiento similar a insulina; AMP; proteína activada por mitógenos; PI(3)K: Ptdlns-3-cinasa; PP1: proteinfosfatasa 1; PTEN: homólogo de la fosfatasa y la tensina eliminado del cromosoma 10; SHIP2: inositol 5-fosfatasa que contiene el dominio SH2. (De: Saltiel AR, Kahn CR. Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism. Nature 2001; 414:799-806.)

rilación y de las concentraciones de lRS-1 y IRS-2, La fosforilación de la serina de las proteínas IR S está mediada por diversas cinasas, que incluyen isoformas de la PKC y la mT0R/S6 cinasa. La fosforilación de la serina en residuos adecuados podría aumentar la ubicuitinación y la inhibición de la proteína, lo que podría dar lugar a una dis­ minución de la transducción de señales en dirección distal^®. La Pl 3-cinasa,que está regulada por la interacción con las pro­ teínas IRS, es necesaria pero no suficiente para la estimulación del aumento del transporte de glucosa en los tejidos sensibles a la insu­ lina, m ediado por el transportador de glucosa GLLfT4^®. Además, la inhibición de la actividad PI 3-cinasa con el inhibidor fúngico wortmanina inhibe la captación de glucosa estimulada por la insulina, la síntesis de glucógeno, la acumulación de triglicéridos, la síntesis de proteínas y la modulación de la expresión génica^” . La PI 3-cinasa genera 3,4,5-fosfoinositol,que activa varias cinasas serina-treonina dependientes de PIP3 (trifosfato de fosfatidilinositol-3,4,5),como las proteína cinasas 1 y 2 dependientes de Pl, que a su vez acti­ van las cinasas inducidas por Akt, las cinasas inducidas por la sal y los glucocorticoides'” , la proteína cinasa C, las cinasas sensibles a wortmanina y a las serincinasas sensibles a la insulina y otras. Las cinasas Akt (conocidas también com o proteína cinasas B ) existen en tres isoformas diferentes que se activan por fosforilación en los residuos específicos de treonina y de serina^^” . La Akt acti­ vada tiene la capacidad de fosforilar proteínas que regulan la sínte­ sis de lípidos, la síntesis de glucógeno, la síntesis de proteínas y la apoptosis. La alteración de varias Akt2 da lugar a resistencia a la in­ sulina y a diabetes en ratones^‘",Varios investigadores han examina­ do el papel de la cinasa Pl 3 y de Akt en personas con resistencia a la insulina. Estos estudios han puesto de manifiesto una disminu­ ción de la actividad de la cinasa Pl 3 asociada con IRS^" y de la actividad de Akt^'^ en los músculos esqueléticos resistentes a la in­ sulina. Sin embargo.en algunos pacientes con una actividad reduci­ da de la cinasa Pl 3 era normal la activación de Akt^'^. Un efecto primordial de la insulina es estimular la translocación del transportador de glucosa GLUT4 desde la reserva intracelular has­ ta la superficie de las células, especialmente en el músculo esqueléti­

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S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

co.en el tejido adiposo y en el corazón^'lEl mecanismo por el cual convergen las vías de señalización en las vesículas intracelulares que contienen GLUT4 no se conoce bien. Parece que el número de trans­ portadores de glucosa en el músculo esquelético de las personas con resistencia a la insulina no está alterado, pero sí que lo está la capaci­ dad de la insulina para llevar a cabo esta translocación^'^^'^

Resistencia a ¡a insulina inducida p o r glu cocorticoides Se sabe desde hace mucho tiempo que e! síndrome de Cushing y el tratamiento con corticoides exógenos inducen e r los humanos una resistencia significativa a la insulina. No se conoce el mecanismo exacto, pero se asocia con una redistribución de la grasa desde la periferia hasta los compartim entos centrales. Puede producirse también la elevación de las concentraciones de triglicéridos y de ácidos grasos libres.A nivel molecular,la dexametasona tiene distin­ tos efectos sobre las proteínas im plicadas en los primeros pasos de la acción de la insulina en el hígado y en el músculo. En am bos te­ jidos, el tratamiento con dexametasona produce una reducción en la cinasa P13 asociada a IR S l estimulada por insulina, lo que puede desempeñar un papel en la fislopatología de la resistencia a la insu­ lina a nivel celular en estos animales. Basándose en estudios realiza­ dos en ratones,se ha propuesto que los efectos de los glucocorticoi­ des de elevar la concentración de la glucosa y producir hiperten­ sión están mediados por la activación de los receptores PPA R a en el hígado^'**.Es una hipótesis interesante, aunque actualm ente no se conoce la pertinencia de esta observación para los seres humanos.

Factor de necrosis tumoral a Los estudios en humanos y en modelos animales de obesidad han identificado cam bios en la expresión y en la actividad de las molé­ culas clave que están im plicadas en las vías de señalización de la insulina. Se ha observado un descenso en el número y en la activi­ dad cinasa de los receptores de insulina^'^ y una alteración en la activación de I f ^ P ^ P l 3-cinasa^^''^“ y proteína cinasa Aunque en genera! no se conoce la base de estos cambios.se ha propuesto un m ecanism o m ediado por el factor de necrosis tumoral a (TNF-a) para explicar la disminución de la actividad en los pasos iniciales de la cascada de señalización de la insulina. El TNF-a, ge­ nerado y segregado por los adipocitos, está elevado en distintos m odelos experimentales de obesidad^^^ La actividad cinasa del re­ ceptor de la insulina en ratas^^^ o en los adipocitos 3T3-LP^"’ tratados con TNF-a se ha encontrado reducida,posiblemente por el aumen­ to de la fosforilación de serina^. Los ratones alim entados con gra­ sas y con ablación genética de la producción de TNF-a tienen un aumento de la actividad cinasa del receptor de la insulina, en com ­ paración con los ratones control,así com o un aumento comprobado de la sensibilidad a la insulina^^^. Además, las ratas tratadas con an­ tisuero neutralizante o con receptores solubles de TNF mostraron una disminución de su resistencia a la insulina. Como se describirá más adelante,otras medidas encaminadas a disminuir la acción del TNF-a dan lugar a un aumento de la sensibilidad a la insulina.

Glucotoxicidad, glucosamina La hiperglucemia es el principal factor en el desarrollo de las com ­ plicaciones de la diabetes mellitus.y la disminución en las concen­ traciones medias de glucemia tiene un efecto importante en la pre­ vención de las complicaciones tanto de la com o de la DM2^” . La hiperglucemia per se puede producir resistencia a la in­ sulina.En los indios Pim a,la concentración de glucemia en ayunas es el principal determinante de la sensibilidad a la insulina^“ . El defecto se produce fundamentalm ente en el músculo esquelético^^'.y tiene relación con el grado de hiperglucemia. La entrada de glucosa en las células da lugar a su fosforilación en glucosa-6-fosfato,que tiene múltiples destinos metabólicos.La vía de

la hexosamina es una rama relativamente pequeña de la vía glucolítica,que supone aproximadamente el 3% de la glucosa total que se utiliza.La primera enzima,que es la enzima limitante de la velocidad, la glutaminaifructosa 6-fosfato (F-6-P) amidotransferasa (GFAT^, con­ vierte la F-6-? y la glutamina en glucosamina 6-fosfato (GlcN-6-í^ y glutamato. Los pasos posteriores metabolizan la GlcN-6-P para dar UDP-yV-acetilglucosamina (UDP-GlcNAc),UDP-/'/-acetilgalactosamina (UDP-GalNAc) y ácido ClVlP-siálico.que son bloques de construcción esenciales de las cadenas laterales glucosílicas de glucoproteínas, glucolípidos, proteoglucanos y gangliósidos^^. Las evidencias sugie­ ren que la vía de la hexosamina está detrás del defecto en la utiliza­ ción de glucosa que se asocia con la hiperglucemia. Parece ser nece­ sario un aumento del flujo en la vía de la hexosamina para algunos de los efectos metabólicos del aumento sostenido del flujo de gluco­ sa. que favorecen las complicaciones de la diabetes, incluyendo la disminución de la expresión de la Ca^*-ATPasa del retículo sarcoplásmico de los miocardiocitos y la reducción del TGF-|3 y del inhibidor del activador del plasminógeno-1 en las células musculares lisas vas­ culares, las células mesangiales y las células endoteliales aórticas^“ . Las hexosaminas.como la glucosamina, cuando se incuban con tejido adiposo, inducen resistencia a la insulina en las células grasas^^ y en el músculo esquelético^^Ma infusión de glucosamina en ratas produce un aumento dependiente de la dosis en la resistencia a la insulina del músculo esquelétíco^^l Por último, los ratones transgénicos que tienen un aumento de la expresión de GFAT específica­ mente en el músculo esquelético adquieren una importante re­ sistencia a la insulina^^®. Mediante una vía que está poco clara, el exceso de producción de glucosamina da lugar a una alteración de la capacidad de la insulina para producir la translocación de GLUT4 a la superficie celular^^^ A través de su acción antiinsulina, se ha establecido la hipótesis de que la vía de la hexosamina es un sensor de la glucosa que permite a las células sentir y adaptarse a las con­ centraciones de glucosa en cada momento^'.

Resistencia a la insulina y lipodistrofia asociada con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana En pacientes con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (V IH ).s e está observando cada vez con mayor frecuencia un síndrome con muchas de las características clínicas y metabólicas de la resistencia a la insulina” *. Una forma infrecuente de lipo­ distrofia se observa en algunos de estos pacientes, en los que hay una importante redistribución de la grasa desde las extremidades y la cara hacia el tronco, con la acumulación de grasa intraabdominal e intraescapular. Esta forma de lipodistrofia se asocia con una resistencia significativa a la insulina y con DM2. dislipemia con ele­ vación del colesterol total y de las lipoproteínas de baja densidad (L D L ) y la disminución del colesterol HDL. así com o susceptibili­ dad para sufrir una acidosis láctica^-'^. Los estudios epidemiológicos han asociado este síndrome con el tratamiento antirretroviral previo o actual con inhibidores de las proteasas o con inhibidores de la transcriptasa inversa. También existe una asociación con la edad^“ . Otros posibles factores contribuyentes son el ser hombre, el diagnóstico de síndrome de inmunodeficien­ cia adquirida (sida), la respuesta al tratamiento antirretroviral y el aumento del número de CD4.Se ha puesto un especial énfasis en el papel de los inhibidores de las proteasas en la fislopatología de este síndrome. La administración de estos fármacos o de ritonavir a perso­ nas sanas produjo un aumento de los triglicéridos y de las lipoproteí­ nas de muy baja densidad (V LD L) plasmáticas,y un descenso de las concentraciones de colesterol HDL^^^.La administración de indinavir durante 4 semanas produjo pequeñas elevaciones de la glucemia y de la concentración de insulina,y un descenso de la elim inación de la glucemia mediada por la insulina valorada con el clamp hiperinsulinémico/euglucémico. En este estudio no hubo cambios en la con­ centración de lipoproteínas, triglicéridos ni ácidos grasos libre^^'.

Capítulo 30 D iabetes m ellilu s tipo 2 Las bases moleculares del síndrome no están daras.Varios inhi­ bidores de las proteasas pueden inhibir el transporte de glucosa in vitro e in vivo,y existe evidencia de que una interacción directa con el transportador de glucosa GLUT4^''^ podría inhibir específicamen­ te la captación de glucosa en los tejidos que responden a insulina. Se han descrito alteraciones mitocondriales en las biopsias subcu­ táneas de tejido adiposo en pacientes infectados porV lH y que pa­ decían lipodistrofia, en comparación con los que no sufrían este síndrome^’l S e ha descrito también un efecto directo de los inhibi­ dores de las proteasas sobre la diferenciación de los adipocitos^''^'^'’^ En la actualidad, no se conoce el mecanismo preciso de la lipodis­ trofia que se asocia con la infección por el VIH. El tratamiento de la lipodistrofia asociada al V IH es actualmente inadecuado. La utilización de inhibidores de la proteasa alternativos podría mejorar las alteraciones metabólicas, particularmente las alte­ raciones inducidas o incrementadas por el tratamiento con inhibido­ res de la proteasa. Sin embargo, la modificación de los inhibidores de la proteasa tiene poco efecto sobre la grasa corporal.El cam bio de los análogos de la timidina ha sido la única intervención que mejora la lipoatrofia en diferentes estudios independientes^''^ Las tiazolidindionas sensibilizadoras a la insulina han producido resultados con­ tradictorios, con mejoría de la sensibilidad a la insulina, pero c o r poca alteración de la distribución de la grasa^''* Más del 75% de los pacientes con VIH que tiene un infarto agudo de miocardio tiene más de 55 años. Debido a! aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular,en estos pacientes es esencial el tratamiento de la hiperiipemia con inhibidores de la HMG-CoA reductasay fibratos,solos o com ­ binados, como fármacos de primera línea^'^^^.

MEDIDAS PARA MEJORAR LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA ■

Mecanismos que reducen la resistencia a la insulina

Las medidas más efectivas para mejorar la sensibilidad a la insulina son la pérdida de peso y el ejercicio físico.Ambas modalidades son efectivas,y pueden tener efectos aditivos en su capacidad para me­ jorar la acción de la insulina. Más adelante, en este mismo capítulo, se expone el pape! de estas medidas en el tratamiento de los pa­ cientes con DM2. A continuación,se resumen las bases científicas y los mecanismos moleculares responsables de la mejora de la sensi­ bilidad a la insulina que se observa tras adoptar estas medidas.

■ Mecanismos responsables del aumento de la sensibilidad a la insulina asociados con la pérdida de peso La pérdida de peso puede ser un tratamiento muy eficaz en los pa­ cientes con sobrepeso y DM2 y otros factores de riesgo cardiovascu­ lar y de hecho.se recomienda com o tratamiento de prim era línea. La reducción de peso puede desempeñar también un papel en la prevención de la DM2^^-^®'.En las personas obesas con DM2,la pér­ dida de peso puede reducir la producción hepática de glucosa, la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia de ayuno, y puede mejorar el control giucémico. La reducción de peso en la DM2 se asocia también con una disminución de la tensión arterial y una mejora del perfil lipídico. Estos beneficios pueden conseguirse con pérdidas de tan sólo el 5 al 10% de peso^'^^® Además,la prevención de la obesidad en primates con una restricción calórica prolonga­ da disminuye el desarrollo de la resistencia a la insulina. Un posible mecanismo responsable de la mejora de la sensibili­ dad a la insulina mediante la pérdida de peso pueden ser los efec­

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tos en el patrón del metabolismo muscular de los ácidos grasos y la acumulación de lípidos en el músculo. En este contexto, sería im­ portante saber si las alteraciones de la vía de utilización de los áci­ dos grasos en el músculo esquelético son los defectos prim arios de las personas obesas, o si se producen secundariamente, después de que los individuos se vuelvan obesos. Esta pregunta no se puede responder con estudios transversales de comparación entre perso­ nas obesas y delgadas. Un estudio clínico prospectivo in dicó que unas tasas menores en la oxidación de los lípidos eran un factor predisponente para una mayor ganancia de peso‘“ , mientras que otros estudios im plicaron la alteración de las actividades enzimáticas en el músculo esquelético al deterioro de la oxidación lipídicai«,i77 Se ha identificado también una dependencia disminuida de la oxidación lipídica com o factor de riesgo para volver a ganar peso después de haberlo perdido'^*^. Estos datos ponen de manifiesto la posibilidad de que una posible alteración de la capacidad de oxi­ dación de los lípidos sea el defecto prim ario de la obesidad. La pérdida de peso puede mejorar de forma sensible el metabo­ lismo de la glucosa resistente a la insulina en el músculo esqueléti­ co. Cuando la respuesta del paciente indica un importante compo­ nente adquirido o secundario del metabolismo de la glucosa resis­ tente a la insulina y relacionado con la obesidad, es importante determinar si la pérdida de peso puede modular los patrones de! metabolismo de los ácidos grasos en el músculo esquelético, inclu­ yendo el contenido de grasa en el músculo.

■ Mecanismos responsables del aumento de la sensibilidad a la insulina asociados con el ejercicio físico El ejercicio es claramente eficaz para aumentar la sensibilidad de la insulina en anim ales y humanos. Parece haber dos efectos diferenciables, pero relacionados, del ejercicio en la acción de la insulina. Un sim ple rato de ejercicio puede dar lugar a un aumento agudo del transporte de glucosa independiente de insulina, que se puede medir durante el ejercicio y poco tiempo después de haberio practicado^^^^^’ .Al igual que la insulina,el ejercicio y las contracciones musculares aumentan el transporte de la glucosa por translocación de los transportadores de glucosa GLUT4 intracelulares a la superfi­ cie de las células2«^262

Ejercicio agudo La vía de señalización que lleva al aumento en la translocación del transportador de glucosa y al incremento en el transporte de glucosa inducidos por el ejercicio no se conoce, aunque existen numerosas evidencias de que es independiente de la vía estimulada por la insu­ lina ni mediada por receptores. El efecto del ejercicio y las contrac­ ciones sobre la translocación y el transporte es aditivo al máximo efecto de la insulina^“ '^“ '2“ . En el músculo, el transporte de glucosa estimulado por la insulina está inhibido por inhibidores específicos de la cinasa P1 3, como la wortmannina, mientras que la transloca­ ción o el transporte estimulados por las contracciones musculares son insensibles a estos inhibidores^'^^^-^^.La estimulación de las con­ tracciones musculares in situ y con el ejercicio no aumenta la fos­ forilación del receptor de la insulina ni de la actividad tirosina cinasa, la fosforilación de los IRS ni la actividad de la cinasa F1 Ade­ más, en muchas situaciones con resistencia a la insulina,el transporte de glucosa estimulado por el ejercicio agudo (pero no el estimulado por la insulina) y la translocación de GLUT4 son normales. Esto se ha demostrado en ratas Zucker obesas y resistentes a la in sulin a^ ,y en los pacientes con DM2^'l Fbr último, la hipoxia, un estímulo para el transporte de glucosa que también es independiente de la vía media­ da por el receptor de la insulina, es eficaz para aumentar el transporte de glucosa en el músculo de las personas obesas y resistentes a la insulina y en pacientes con DM2^™.

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S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

El efecto agudo del ejercicio y de la hipoxia puede estar media­ do poruña proteína cinasa dependiente d e A M P (A M P K ),S e piensa que A M P K puede ser un sensor de las reservas de energía intracelular que se activa por aumento del A M P intracelular Se puede gene­ rar intracelularmente un análogo estable del AM pel 5-amino4-imidazol carboxamida ribótido (Z M P ) a partir del 5-amiroimidazol4carboxamida ribonudeósido (A lC A R ) y puede activar el A M PK en las células,lo que produce un aumento de la fosforilación de sustra­ tos del A M PK entre los que se incluye la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa, la acil-CoA carboxilasa y la creatincinasa^^'. El trata­ miento del músculo esquelético incubado con AlC AR provoca un aumento de la captación de glucosa y de la translocación del trans­ portador de ia misma^” De forma similar, la inclusión de 2 mmol de AlC AR en la perfusión de la pata trasera de la rata daba lugar a la inactivación de ACC, al descenso de los niveles de malonil CoA y a un aumento del doble de la captación de glucosa^” '^’. Las técnicas del clamp euglucémico se han empleado en ratas conscientes para demostrar que la infusión de AlC AR da lugar a un aumento de más del doble de la utilización de glucosa.También se observó un aumento del doble en la captación del análogo de la glucosa 2-desoxiglucosa in vivo en los músculos sóleo y gastrocnemio.Al igual que en estudios previos,esta captación no estaba aso­ ciada con la activación de la cinasa de P1 3,1o que indica una vez más una vía separada de la de la insulina. Un segundo efecto del ejercicio, que se hace evidente com o un efecto agudo sobre la inversión del transporte de glucosa,es un gran aumento de la sensibilidad del transporte de glucosa a la estimula­ ción por la insulina^^” ^- Este efecto se debe a la translocación de más transportadores de glucosa GLUT4 hasta la superficie celular por cada dosis de insulina que se administra^™’^“ . Al igual que ocurre con la estimulación aguda del transporte por el ejercicio.no se cono­ cen los mecanismos celulares que llevan a un aumento de la translo­ cación como respuesta a los estímulos efectivos submáximos. No obstante, varios estudios han demostrado que los pasos en la cascada de señalización de la insulina para la activación de la cinasa P1 3 no aumentan después de practicar u r rato de ejercicio. No hay cambios en la unión de la insulina a su receptor^“ -^',en la estimulación insulínica de la actividad del receptor de la tirosina cinasa^-^*^. en el aumento de la tirosín fosforilación de IR S l estimulada por insulina^™ o en la actividad de la cinasa P13 asociada con IRSl^*'-^.

Entrenamiento deportivo El entrenamiento deportivo también produce un aumento de la sensibilidad a la insulina^“ ^ , y puede retrasar o evitar el inicio de una DM2 en personas de alto riesgo^®’. Utilizando el clamp hiperinsulinémico-euglucémico, Perseghin et aF® compararon la realiza­ ción de ejercicio durante 45 minutos en una m áquina de subir es­ caleras cuatro días a la semana durante 6 semanas en personas sa­ nas y sensibles a la insulina, y en un grupo de familiares de alto riesgo y resistentes a la insulina de DM2. En ambos grupos se obser­ vó un aumento del 100% de la sensibilidad a la insulina, sin que existiera un cam bio significativo en el peso corporal. Es interesante destacar que la mayor liberación de insulina tanto basal como esti­ mulada por la glucosa que se observaba en las personas resistentes a la insulina no se alteraba después del entrenamiento. Se ha pro­ puesto un efecto del entrenamiento deportivo en la sensibilidad a la insulina por regulación al alza. Un efecto importante del entrenamiento mediante ejercicio es aumentar el número de transportadores de la glucosa, modificar la densidad capilar y aumentar el número de fibras rojas glucolíticas (de tipo lia), así como la densidad de las mitocondrias^’ “ ^. Una re­ ducción de la capacidad oxidativa mitocondrial podría subyacer a la alteración de la regulación del metabolismo lipídico que da lugar a una reducción del metabolismo de la glucosa en el músculo esque­ lético. Se ha mostrado que la expresión de genes codificados por el núcleo que regulan la biogénesis mitocondrial,como los factores respiratoríos nucleares (N R F) y el coactivador l a del PPARy (PGC-la

y PGC-lp),es importante tanto para la biogénesis mitocondrial como para la selección de! tipo de fibras durante el desarrollo'"'^ . En rato­ nes transgénicos con mutaciones musculares específicas.el PGC-la favorece el cam bio de tipo de fibras musculares desde las fibras de contracción rápida (glucolíticas; tipos lia y 11b) hasta las fibras de contracción lenta (oxidativas; tipo I), aumenta la densidad mito­ condrial y mejora la capacidad oxidativa*®. Estos cambios también se observan después del entrenamiento mediante ejercicio. De hecho, es probable que muchos de los cambios que se obser­ van después el ejercicio estén mediados en parte por las concentra­ ciones y la actividad del PGC-la. Se piensa que la expresión del PG C-la inducida por ejercicio en el músculo esquelético está me­ diada por el factor promotor de los miocitos 2 (MEF2)^'^', posible­ mente por sus interacciones con MEF2” ^y con la proteína de unión al elemento de respuesta al AM P cíclico (A M P c ) (CREB)^^‘. El pro­ pio PG C-la regula la actividad de su propio promotor en un bucle de autorregulación positiva. La activación del receptor a relaciona­ do con los estrógenos (E rra ) y de la proteína a de unión a repeti­ ciones de G B A (G abpa) por el PG C-la parece m ediar buena parte del efecto de aumento de la expresión de los genes de la fosforila­ ción oxidativa en el músculo'®^. El óxido nítrico sintetizado por la óxido nítrico sintasa endotelial controla la biogénesis mitocond r ia P \ posiblemente mediante un aumento de la expresión de PGC-la, así como de otros factores de transcripción. Este proceso está m ediado por el S ’,5'-fosfato cíclico de guanosina, lo que da lu­ gar a la activación de la guanilatociclasa «soluble». Se ha aclarado parcialm ente la vía que va desde el ejercicio has­ ta la activación del PGC-la.El aumento de la concentración de calcio activa a la cinasa IV dependiente de calcio/calm odulina (C aM K IV) y a la calcineurina. La CaM KIV activada fosforila a C R EB, que aumenta la transcripción en los elementos de respuesta a C R EB del promotor de PGC-la^^. El ejercicio también aumenta la actividad del PG C-la mediante la fosforilación por la proteína cinasa activa­ da por mitógenos (M A P K ) La proteína cinasa activada por A M P (A M PK ), que es activada por los cambios en la concentración de AM P inducidos por el ejercicio, también aumenta la biogénesis mitocondrial y la actividad del PGC-la en el músculo esquelético^^^^^, aunque actualm ente no hay datos de que el PG C-la sea un sustrato de la AM PK. Otras situaciones que inducen la biogénesis mitocon­ drial también aumentan la actividad del promotor del PGC-la.

MECANISMOS QUE RELACIONAN LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR CON LA RESISTENCIA A LA INSULINA ■

El síndrome metabólico o síndrome X

El infarto de miocardio, los ictus y la enfermedad cardiovascular no isquémica son las causas del fallecimiento de hasta el 80% de las personas con DM2. Independientemente de otros factores de riesgo, la DM2 aumenta el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascu­ lar, y tiene también una acción sinérgica con otros factores de ries­ go, como el tabaco, la hipertensión y la dislipem ia^. En una pobla­ ción finlandesa, la diabetes mellitus aumentaba el riesgo de infarto de m iocardio cin co veces^’, y la resistencia a la insulina medida por una elevación de las concentraciones de insulina en ayunas aumentaba el riesgo de muerte por enfermedad cardíaca^l Las mu­ jeres son especialmente vulnerables a los efectos cardiovasculares de la DM2, ya que parece que pierden los efectos protectores de los estrógenos en el período premenopáusico“ ^'^‘^. Una variedad de trastornos metabólicos que se observan con frecuencia e r los pacientes con resistencia a la insulina y DM2 se asocian de forma individual con un aumento del riesgo de enfer­

Capítulo 30 D iabetes m ellilu s tipo 2 medad cardiovascular. Estos trastornos metabólicos se han designa­ do de diversas formas: síndrome X.síndrom e dismetabólíco: hiper­ tensión,obesidad y diabetes no dependiente de insulina (D M NID ), dislipem ia.y enfermedad cardiovascular aterosclerótica (H O N D A) o el «cuarteto de !a muerte»“ ^'^“ . El síndrom e se ha asociado tam bién con unas partículas LD L pequeñas que se oxidan con facilidad, con u na m ayor actividad de la coagulación sanguínea (p.ej., aumento del inhibidor del activador tisular del plasminógeno de tipo 1) y una elevación del ácido úrico en sangre. Se ha pro­ puesto com o alteración central del síndrome X la resistencia a la insulina. Se ha propuesto también que algunas otras alteraciones contribuyen a la resistencia a la insulina. La controversia que rodea al síndrome metabólico no ha puesto en duda la agrupación de factores de riesgo cardiovascular, como obesi­ dad central,dislipemia e hipertensión.y la asociación de este agrupamiento con el riesgo de presentar diabetes y enfermedades cardiovas­ culares. La controversia se centra fundamentalmente en la etiología de! síndrome,e! mejor método para definir su presencia,cómose debe modificar la toma de decisiones clínicas basándose en estas definiciones.y si no hay formas más eficaces de realizar el cribado de la diabe­ tes y el riesgo cardiovascular^^ Probablemente, el principal factor de riesgo para la enfermedad coronaria en la resistencia a la insulina y en la DM2 es la dislipemia asociada. Este perfil incluye hipertrigliceridemia,concentraciones plas­ máticas bajas de HD L y concentraciones de partículas de LDL peque ñas y densas. El porcentaje de hombres con DM2 y concentraciones anormales de colesterol no es diferente del de los hombres no diabéti­ cos. Sin embargo, las mujeres diabéticas tienen casi el doble de prevalencia de hipercolesterolemia-™ y mayores cambios en otros paráme­ tros lipídicos.que aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular (fig-30-9).l2i base fisiológica de este perfil lipídico anormal parece ser el exceso de producción de las partículas de VLD L que contienen apo-

^

colesterol

Triglicéridos

- í in M ^ Triglicéridos

‘ HDL ) Esteres de colesterol

Figura 30-9 ■ Resistencia a la Insulina y dislipemia. La supresión de la producción de la lipoproteinlipasa y de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) mediada por la insulina es defectuosa en la resistencia a la insulina, lo que lleva a un mayor flujo de ácidos grasos libres hacia el hígado y a un aumento de la producción de VLDL, lo que produce un aumento de las concentraciones de triglicéridos circulantes. Los triglicéridos se transfieren a las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las lipoproteínas de alta densidad (HDL), y las partículas de VLDL ganan esteres de colesterol mediante la acción de la proteína de transferencia de ásteres de colesterol (CETP). Esto lleva a un aumento del catabolis­ mo de las partículas de colesterol H DL por el hígado y a una pérdida de apolipoproteína A (ApoA), lo que provoca unas bajas concentraciones de HDL. Las partículas de LDL ricas en triglicéridos son despojadas de los triglicéridos, lo que produce la acumulación de partículas de LDL pequeñas y densas aterogénicas.

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lipoproteína B. La producción de apolipoproteína B por el hígado es principalmente postradu ccion al^ j está aumentada por la insulina y por el incremento de la disponibilidad de los ácidos grasos libres en la circulación portaF"^^'^ probablemente com o consecuencia del aumento de la lipólisis en el tejido visceral adiposo"*'” '’. Parte de la re­ gulación postraduccional se puede deber a los aumentos mediados por la insulina y por los ácidos grasos en los niveles de proteínas microsomales que transfieren los triglicéridosy que catalizan !a transferencia de lípidos a la apolipoproteína B y disminuyen la degradación de di­ cha apolipoproteína B dependiente de ubiquinación^'*^^. El exceso de producción de los triglicéridos VLD L da lugar a un aumento de la transferencia de los triglicéridos VLD L a las partículas H D L en el intercambio de los ásteres del colestenDl H D L mediados por la proteína de transferencia de ésteres de colesteroF^'. La HDL rica en triglicéridos es hidrolizada por la lipasa hepática, lo que pro­ voca la generación de H D L pequeñas, que se degradan con más faci­ lidad por el riñón, produciendo unas concentraciones disminuidas de HDL en el suero. El intercambio mediado por la proteína de trans­ ferencia de ésteres de colesterol de los triglicéridos de VLD L por los ésteres de colesterol de las LD L,y la posterior hidrólisis de los triglicé­ ridos por la lipasa hepática,dan lugar probablemente a la generación de las partículas de LDL pequeñas y densas que se encuentran en los pacientes con resistencia a la insulina^” ^. El aumento del riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes ha inducido la recom endación de que las personas diabéticas de­ ben tratar su dislipemia de forma tan enégica com o las que han sufrido ya un infarto de miocardio previo.Además, las personas con el síndrome m etabólico de resistencia a la insulina y obesidad se consideran en la categoria de mayor riesgo,y debe intentarse dismi­ nuir los lípidos séricos de forma enéi^ica^®. L a hipertensión y la diabetes mellitus franca doblan el riesgo de enfermedad cardiovascular. Los defectos en la vasodilatación y las alteraciones en el flujo sanguíneo pueden proporcionar un nexo de unión con la hipertensión en personas con resistencia a la insuhna. La respuesta vasodilatadora normal de la insulina está alterada en las personas obesas, resistentes a la insulina y diabéticas^” , proba­ blemente por la incapacidad de la insulina para aumentar la pro­ ducción del potente vasodilatador que es el óxido nítrico por las células endoteliales^^^” . El defecto puede estar magnificado por los aumentos en los ácidos grasos libres plasmáticos^^®. Otros meca­ nismos propuestos para explicar la resistencia a la insulina que lle­ va a la hipertensión son la activación del sistema nervioso simpáti­ co por la insulina^’ ''"’^^ y la capacidad intrínseca de la insulina para producir una reabsorción de agua y de sal en los riñones, lo que provoca una expansión del volumen plasmático“ ' “ ^. L a hipertensión por sí misma, independientemente de otros fac­ tores de riesgo, se ha asociado con una propensión a desarrollar diabetes mellitus“ ’. Un estudio prospectivo de cohortes encontró que la DM2 se desarrollaba con una frecuencia casi 2,5 veces supe­ rior en pacientes hipertensos que en personas con una tensión ar­ terial n o r m a P l Un posible mecanismo es que un defecto intrínseco en la vasodilatación puede contribuir a la resistencia a la insulina al disminuir el área de la superficie de la circulación que perfunde el m úsculo esquelético, lo que disminuye la eficiencia de la captación de glucosa^’". Por el contrario, los agentes vasodilatadores pueden mejorar la captación de glucosa e incluso prevenir el inicio de la diabetes mellitus,como se ha observado en el tratamiento con inhi­ bidores de la enzima conversora de la angiotensina^^. Se ha visto que varios factores im plicados en la coagulación y en la fibrinólisis, entre los que se incluyen el fibrinógeno, el fact o r V Ily e l inhibidor del activador del plasminógeno de tipo 1 (PAI-1), están aumentados en las personas con resistencia a la in sulin a^ °^ l El PAI-1 se ha estudiado de forma exhaustiva y existe una clara rela­ ción entre la elevación de la concentración de PAI-1 y el riesgo de enfermedad coronaria^’®. La insulina disminuye la expresión de PAI-1 en los hepatocitos, las células endoteliales y el tejido adiposo abdominal^’’"^®, mientras que las tiazolidinedionas, que sensibilizan la insulina, disminuyen la actividad del PAI-1“ “ .

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S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

La obesidad de la parte superior del cuerpo, más que la de la parte inferior (la forma de manzana más que la forma de pera),se correlaciona de forma muy significativa con la resistencia a la insu­ lina y con el riesgo de DM2. Fbr tanto,la distribución anatóm ica de la grasa, más que el grado global de obesidad,parece determinar el riesgo de este síndrome metabólico. La asociación descrita entre el aumento de grasa abdominal (cuerpo superior) y un aumento del riesgo de enfermedad coronaria tiene relación con la grasa vis­ ceral,para la que la razón cintura/cadera es un índice adecuado.Un índice cintura/cadera superior a 1.0 en los hombres y a 0,8 en las mujeres indica obesidad abdom inal^'. Recientemente, el National Cholesterol Education Program (N C E P ) ha sugerido que una cir­ cunferencia de la cintura > 101,5 cm en los hombres y > 89 cm en las mujeres es un marcador del síndrome metabólico^^^.

Efectos directos de la insulina I Glucogenólisis I Gluconeogénesis

Efectos indirectos de la insulina l Disminución del flujo de ácidos grasos libres hacia el hígado l Secreción de glucagón

■ Papel del aumento de la producción hepática de glucosa La Utilización de la glucosa después de las comidas depende de la capacidad de la insulina de aumentar la captación periférica de glucosa y. ai mismo tiempo, disminuir su producción endógena. Aunque distintos estudios han sugerido que el riñón puede contri­ buir hasta en el 25% en la producción de glucosa end óg en a^ ’^^.el defecto en la DM2 es,principalmente, una regulación defectuosa de la producción hepática de glucosa (P H G ). Las dos vías de produc­ ción de glucosa en el hígado son la glucogenólisis del glucógeno alm acenado y la gluconeogénesis a partir de los sustratos de dos o tres carbonos, derivados principalmente del músculo esquelético 355,m 6 ggjQ diferentes condiciones y en diferentes momentos posprandiales, la contribución de cada uno de estos mecanismos al mantenimiento de la concentración de glucosa puede variar. Utili­ zando la resonancia magnética espectroscópica con ‘^C com bina­ da con las determinaciones de la producción global de glucosa en el organismo en personas sanas en distintos intervalos de ayuno, se observó que la gluconeogénesis representaba entre el 50 y el 96% de la producción de glucosa, aumentando estas proporciones con­ forme se alargaba la duración del ayuno^^'^'^. La producción de glucosa en el hígado está regulada principal­ mente por las acciones relativas del glucagón y de la insulina al acti­ var o suprimir la producción de glucosa, respectivamente, aunque el sistema nervioso^^ y la autorregulación que hace la propia glucosa de la PH G probablemente desempeña papeles menos importantes^. La capacidad de la insulina para reducir la PH G es un mecanismo importante para el mantenimiento de la tolerancia normal a la glucosa-^i.^ circunstancias normales, la insulina suprime hasta el 85% de la producción de glucosa en las personas sanas al inhibir directa­ mente la glucogenólisis.especialmente con concentraciones de insu­ lina menores^"*. En circunstancias en las que la glucogenólisis está aumentada por el glucagón,los efectos de la insulina en la supresión de la producción hepática de glucosa todavía pueden ser mayores^. El glucagón aumenta la glucogenólisis mediante la activación de la cascada clásica de la proteína cinasa que im plica a una proteína cinasa dependiente de AM P cíclico (A M P c ) y a una fosforilasa, pero también aumenta la gluconeogénesis, en parte por el aumento de la transcripción de la fosfoenolpiruvato carboxicinasa mediante la pro­ teína de unión de respuesta al A M Pc (CREB)^^^^ ®*. Diversos datos indican que los mecanismos reguladores activa­ dos por el A M P c son mucho más complejos, y el coactivador de la transcripción de C R E B Torc2 tiene una función importante.Torc2 es desfosforilado específicamente com o respuesta al AM Pc, lo que da lugar a la translocación de la proteína Torc2 hasta el núcleo, lo cual permite la activación de la transcripción de las enzimas de la gluconeogenia dependientes de C R EB^ '. Además, C R EB podría aumen­ tar la transcripción de PG C-la,que actúa com o coactivador crítico del factor de transcripción Foxol,que también participa en la acti­ vación de la transcripción de diversos genes asociados a la gluco-

neogénesis“•^

sulina, la capacidad de la insulina para suprimir la lipólisis en el tejido adiposo y la secreción de glucagón en las células a de los islotes da lugar a un aumento de la gluconeogénesis. Además, esta inhibición por la insulina de la glucogenólisis está alterada. De este modo, tanto la resistencia hepática como la resistencia periférica a la insulina dan lugar a una producción alterada de glucosa por el hígado.

La insulina produce una disminución de la producción endó­ gena de glucosa tanto por mecanismos directos com o indirectos (fig. 30-10) En su acción directa, la insulina portal suprime la producción de glu cosa al inhibir la glucogenólisis m ediante un aumento en la actividad de la fosfodiesterasa^-'’” ^’ o por los cambios en el ensamblaje de los complejos de proteína fosfatasas” ' L a insulina también puede suprimir directamente la gluconeogénesis al inhibir la activación de ¡a transcripción de la fosfoenolpiruvato carboxicinasa a través de una fosforilación dependiente de insulina del factor de transcripción,secuestrándola en el citoplasma” ^^™. El efecto periférico o indirecto de la insulina en el control de la producción de glucosa en el hígado es doble. En prim er lugar, ia insulina tiene un importante efecto en la disminución de la secre­ ción de glucagón por las células a del páncreas mediante efectos sistémicos y paracrinos®” '^^. La disminución de la secreción de glu­ cagón disminuye la activación de la glucogenólisis y de la gluco­ neogénesis. La segunda acción periférica importante de la insulina es el descenso de las concentraciones de AG L al suprimir la lipóli­ sis. Los AG L aumentan la producción hepática de glucosa al estimu­ lar la gluconeogénesis™. Cuando se evita la reducción de las con­ centraciones plasmáticas de AG L durante el clamp hiperinsulinémico mediante la infusión de emulsiones de triglicéridos con heparina (lo que da lugar a un aumento de las concentraciones de AGL por la activación de ia lipoproteinlipasa),se reducía la supresión de la PH G mediada por insulina^-’ ^®. La supresión de la secreción de glucagón y la disminución del aporte de AG L al hígado se suman en la reducción de la producción hepática de glucosa^'. La resistencia hepática a la insulina desempeña un papel impor­ tante en la hiperglucemia de la DM2^^•“ ^y la alteración en la supre­ sión de la PH G parece ser cuantitativamente parecida o incluso su­ perior que el defecto en la estimulación de la utilización periférica de la glucosa^^^’^.Existe una relación indirecta entre el aumento de la PH G y la hiperglucemia en ayunas (fig. 30-11)“ La supresión de la PH G mediada por insulina está alterada tanto con concentra­ ciones bajas com o con altas de insulina en los pacientes diabéticos de tipo 2“ ®^, y la producción hepática de glucosa está elevada al inicio de la enfermedad^^, pero puede ser normal en los pacientes diabéticos de tipo 2 delgados y relativamente sensibles a la insulina^’l El tratamiento de los pacientes con metformina, que suprime la producción hepática de glucosa, da lugar a una mejoría en la to­ lerancia a la glucosa^'*'.

Capítulo 30 D iabetes m ellilu s tipo 2

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Cítocinas y sensibilidad a la insulina Clásicamente,se considera que el tejido adiposo es simplemente el lugar de almacenamiento del exceso de energía en forma de triglicéridos.Sin embargo, actualmente es evidente que el tejido adiposo segrega diversos factores endocrinos y paracrinos que tienen efec­ tos importantes sobre el metabolismo^^^. Estas adipocinas regulan diversas acciones, incluyendo las alteraciones del comportamiento alimenticio,los cambios de la sensibilidad a la insulina en el hígado, el músculo y el tejido adiposo, la reactividad vascular y la progre­ sión de la aterosclerosis.

Leptina Nivel de glucemia plasmática en ayunas {mg/dl) Figura 30-11 ■ Relación entre la producción hepática de glucosa en ayunas y las concentraciones de glucemia plasmática en ayunas. Los cuadrados blancos representan los controles no diabéticos; los cuadra­ dos sólidos representan los sujetos diabéticos. (De: Maggs DG, Buchanan TA, Burant CF, et al. Metabolic effects of troglitazone monotherapy in type 2 diabetes melirtus: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1998;128:176-185.)

La leptina es una proteína de 16 kDa sintetizada principalmente en el tejido adiposo,y está mutada en los ratones ob/ob.La leptina suprime el comportamiento alimenticio, y los seres humanos con mutaciones de la leptina presentan obesidad mórbida y resistencia insulínica.Sin embargo, estudios de diversos laboratorios, utilizando modelos in vitro e in vivo, indican la participación directa de la leptina en el meta­ bolismo lipídico, incluyendo el aumento de la tasa metabólica,la li­ pólisis. la estimulación de la oxidación de los ácidos grasos, la inhibi­ ción de la lipogénesis y el aumento de la actividad de la AMPK.

Adiponectina Las alteraciones tanto en los efectos directos como en los efec­ tos indirectos de la insulina en los pacientes diabéticos de tipo 2 parecen desempeñar un papel en la elevación de la producción hepática de glucosa.Las alteraciones en el efecto directo de la insu­ lina para suprimir la producción hepática de glucosa que se han demostrado en los humanos” ^ parecen deberse a la importante desviación a la derecha de la empinada curva dosis-respuesta de la inhibición de la glucogenólisis por la insulina^^. No obstante, la re­ sistencia periférica a la insulina puede interpretar un papel aún mayor en la elevada producción de glucógeno hepático en la DM2. La resistencia del tejido adiposo, especialmente la grasa visceral, para la supresión de la lipólisis por medio de la insulina es la res­ ponsable de parte de la incapacidad de la insulina para suprimir la producción hepática de glucosa por una vía indirecta, lo que provo­ ca un aumento de la gluconeogénesis^^®^Además, la supresión de las concentraciones de glucagón en los humanos con resistencia a la insulina puede estar alterada, lo que lleva una vez más al aumen­ to de la producción endógena de glucosa^®^

Control central del metabolismo de la glucosa El hipotálamo y tal vez otras regiones del encéfalo pueden detectar las necesidades metabólicas y modificar el metabolismo periférico. Estudios de Rossetti et al indican que la captación de ácidos grasos por el hipotálamo mediobasal reduce el comportamiento alimenti­ cio y reduce la síntesis hepática de glucosa mediante vías eferentes del sistema nervioso central (SNC)^” ,La inhibición de la oxidación de los ácidos grasos da lugar a disminución de la ingesta de alimen­ tos y reducción de la síntesis de glucosa, lo que indica que la acu­ mulación de ácidos grasos de cadena larga o de sus derivados mo­ difica la alimentación y la síntesis hepática de glucosa. La AMPK también podría participar en la integración del apor­ te de nutrientes al SNC. La AMPK es activada por la concentración celular de AMP y, de esta forma, es un sensor del aporte de energía^^Mlna mayor cantidad de energía celular,debida a un exceso de glucosa o de ácidos grasos, llevaría a una reducción de la acti­ vación de la AMPK y de su diana en dirección distal acetil-CoA carboxilasa (ACC).LaACC genera malonil CoA (un inhibidor alostérico de CPT-l),que reduciría la entrada de ácidos grasos de ca­ dena larga en las mitocondrias, lo que daría lugar a su acumula­ ción en el citoplasma.

La adiponectina (ACRP30, adipoQ, apMl o GBP28) es una proteína de 30 ¿Da que es sintetizada y segregada por los adipocitos.y circula en forma de trímero y como complejos multiméricos (denominados forma HMW puede escindirse varias veces hasta ob­ tener formas que pueden ser el transductor activo de las vías de transducción de señales. Existe controversia sobre el supuesto receptor de la adiponectina. por lo que se desconoce el mecanismo exacto de la transducción de señales. En el ratón, la adiponectina puede aumen­ tar la oxidación de ios ácidos grasos, tal vez por la activación de la AMPK‘^-^‘” -La alteración de la adiponectina en ratones les predispo­ ne a resistencia insulínica inducida por dietas con elevado conteni­ do de grasa, aunque hay una alteración escasa en los ratones que consumen una dieta normal'"’^La concentración de adiponectina es baja en los seres humanos con obesidad y resistencia insulínica, y aumenta por los agonistas de PPARv sensibilizadores a la insulina.

forma HMW).La

Resistina La resistina es una proteína de 12 kDa que es sintetizada y segrega­ da por el tejido adiposo,y es un miembro de la familia de proteínas FIZZ, que son proteínas ricas en cisteína en el extremo C-terminai^s.'iM Como ocurre con la adiponectina,la resistina circula en las formas trímérica y hexamérica,y la forma de menor tamaño tiene mayor actividad'''^. La concentración de resistina está elevada en la obesidad inducida por la dieta y en modelos murínos genéticos de obesidad y diabetes. La leptina produce resistencia insulínica hepática,y la alteración de la resistina produce una menor concen­ tración basal de glucosa.Todavía se desconoce la función de la re­ sistina en la fisiología humana''°^

Factor de necrosis tum oral-a ElTNF-a es una proteína transmembranaria de 26 kDa, que es escin­ dida y circula en una forma soluble de 17 kDa. Es elaborado por múltiples tejidos, incluyendo los adipocitos,y no está clara su parti­ cipación en la resistencia insulínica. Podría actuar principalmente como efector paracrino, induciendo la resistencia insulínica en los tejidos’*^. Diversos datos indican que buena parte del TNF-a, junto con otras citocinas inflamatorias asociadas con el tejido adiposo, es elaborado por los macrófagos residentes, además de por los adipocitos*'’^'^^. El TNF-a tiene dos receptores principales, de tipo 1 y de tipo 2, que transducen señales a través de la vía de p44/42 y de JNK.

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Se cció n V III Trastornos de lo s h idratos d e carbono y d e l m etabolism o

Los efectos sistémicos del TNF-a incluyen inducción de lipogénesis en el hígado y resistencia insulínica en el músculo esquelético.

Proteína quim iotáclica de monocitos-1 El ligando-2 de la quimiocina con motivo C-C proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1) (CCL2) está aumentado en proporción a la masa de tejido adiposo y se correlaciona con la resistencia in­ sulínica''®’. El CCL2 inhibe la acción de la insulina y la diferencia­ ción de ios adipocitos'"'’.El receptor del receptor-2 de la quimiocina con motivo C-C MCP-1 (CCR2) regula el reclutamiento de monocitos y macrófagos, y es necesario para las respuestas inflamatorias dependientes de los macrófagos. La alteración de CCR2 en ratones redujo su ingesta de alimentos, atenuó la aparición de obesidad después de una dieta con elevado contenido de grasa y atenuó la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo, lo que confirma la hipótesis de que los macrófagos residentes en el tejido adiposo son importantes para su efecto sistémico de adiposidad^".

lnterleudna-6 La lLr6 es una glucoproteína de 22 a 27 kDa que circula en concen­ traciones relativamente elevadas. La concentración circulante se correlaciona con el grado de adiposidad^'lLos seres humanos que reciben infusiones de lL-6 muestran un aumento de la resistencia Insulínica, de la síntesis hepática de glucosa, de la lipólisis y de la oxidación de los ácidos grasos^'*. Aproximadamente un tercio de la lL-6 circulante es segregada por los adipocitos; sin embaído, una cantidad significativa es sintetizada por el músculo esquelético y aumenta con el ejercicio. El efecto lipolftico de la lL-6 podría aso­ ciar el ejercicio con la movilización de los ácidos grasos'®^

S E C R E C IÓ N D E IN S U L IN A Y D IA B E T E S M E L L IT U S D E T IP O 2 La función secretora normal de la insulina es esencial para el man­ tenimiento de la tolerancia normal a la glucosa, y una secreción anormal de insulina se observa de forma invariable en la DM2. En esta sección se revisa la fisiología de la insulina normal y las altera­ ciones que existen en las personas con DM2.

■ Cuantificación de la función de las células |3 La determinación de las concentraciones periféricas de insulina mediante radioinmunoanálisis sigue siendo el método más utili­ zado en la cuantificación de las funciones de las células p in vivo'"''. Aunque este enfoque proporciona una información valio­ sa, está limitado por el hecho de que entre el 50 y el 60% de la in­ sulina producida por el páncreas es extraída por el hígado incluso antes de haber alcanzado la circulación sistémica'"^'^'^ El radioin­ munoanálisis estándar para la determinación de las concentracio­ nes de insulina también es incapaz de distinguir entre la insulina endógena y la exógena.lo que lo convierte en ineficaz para medir la reserva endógena de células p en un paciente diabético que se esté tratando con insulina. Los anticuerpos antiinsulina que pue­ den existir en pacientes tratados con insulina pueden interferir con los radioinmunoanálisis de insulina, lo que hace que las de­ terminaciones de insulina en los pacientes tratados con la misma no sean fiables. Los radioinmunoanálisis convencionales de insu­ lina también son incapaces de distinguir entre la proinsulina cir­ culante y la verdadera insulina. La insulina deriva de un precursor de una sola cadena, la proinsulina^'^ En el aparato de Golgi de las células p pancreáticas, la pro­ insulina es escindida por las convertasas para formar la insulina, el

péptido C y dos pares de aminoácidos básicos. La insulina se libera posteriormente a la circulación en concentraciones equimolares con el péptido C^'*''"^ Además, se liberan pequeñas cantidades de proinsulina intacta y de productos intermedios de la conversión de la proinsulina. La proinsulina y sus productos intermedios de conver­ sión pueden detectarse en la circulación, donde constituyen el 20% de la inmunorreactividad total tipo insulina^^. In vivo, la proinsulina tiene una potencia biológica que es sólo el 10% de la de la insulina^^'''^, y la potencia de los productos intermedios de insulina escindidos está entre la de la insulina y la de la proinsulina^” '^^"’. El péptido C no tiene efectos conocidos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono''^''’^^®, aunque se han propuesto varios posibles efectos fisiológicos''^lAl contrario que la insulina,e! péptido C no es eliminado por el higado^”*''^’''” ,y se elimina casi exclusivamente por los riñones. Su semivida plasmática de alrededor de 30 minutos^^ contrasta mucho con la de la insulina,que es de unos 4 minutos. Debido a que el péptido C se segrega en concentraciones equi­ molares con la insulinay a que no es eliminado por el hígado.mu­ chos investigadores han utilizado la concentración de péptido C como un marcador de la función de las células p.El uso de la con­ centración plasmática de péptido C como un índice de la función p depende de la asunción fundamental de que las tasas medias de eliminación del péptido C son constantes a los niveles de! péptido C que se observan en condiciones fisiológicas normales. Se ha visto que esta premisa es válida tanto en perros como en los humanos'’'f^''3', y este enfoque se puede utilizar para inferir las tasas de secreción de la insulina a partir de las concentraciones plasmáticas del péptido C en condiciones basales^'^'-Sin embargo, debido a la larga semivida plasmática del péptido C, en condiciones que no sean basales (p. ej.. después de la infusión de glucosa), la concen­ tración plasmática periférica del péptido C no cambia en proporción con las modificaciones que se producen en la tasa de secreción de la insulina''^''’^. Pbr tanto, en estas condiciones, las tasas de secre­ ción de insulina se calculan mejor con el uso del modelo de dos compartimentos que propusieron inicialmente Eaton et al^^l Se han introducido modificaciones del modelo del péptido C de la secreción de insulina. Este enfoque combina el modelo mínimo de la acción de la insulina con el modelo de dos compartimen­ tos de la cinética del péptido C, y permite inferir la secreción de insulina y la sensibilidad de la insulina después de la administra­ ción intravenosa u oral de glucosa''^''^l

■ Vías de señalización en la célula |3 y la secreción de insulina Las vías de señalización en la célula p pancreática están implicadas en el acoplamiento entre estímulo y secreción de la liberación de la insulina. Estas vías proporcionan el mecanismo mediante el cual las tasas de secreción de insulina responden a los cambios de la gluce­ mia plasmática (fig.30-12). La glucosa entra en la célula p pancreáti­ ca por un proceso de difusión facilitada, mediado por el transporta­ dor de glucosa GLUT2.Aunque los niveles de GLUT2 en la membrana de las células p pancreáticas están reducidos en las personas diabéücas por varios motivos, en la actualidad no se cree que éste sea un paso limitante en la regulación de la secreción de insulina. El primer paso limitante en este proceso es la fosforilación de la glucosa a glucosa-6-fosfato. Esta reacción está mediada por la enzi­ ma glucocinasa''^''^^ Existen bastantes evidencias de que la glucocinasa, al determinar la tasa de glucólisis, funciona como un sensor de glucosa de las células p, y que es éste el principal mecanismo por el que la tasa de secreción de insulina se adapta a los cambios en la glucemia plasmática.Según este punto de vista, conforme va aumentando la concentración de glucemia plasmática, entra más glucosa en las células p, aumenta la tasa de glucólisis, y aumenta también la tasa de secreción de insulina. Una reducción de la glu­ cemia plasmática da lugar a una caída en la tasa de glucólisis y a una reducción en la tasa de secreción de insulina.

Capítulo 30 D iabetes m ellilu s tipo 2

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el piruvato que se genera en la vía glucolítica entra en la mitocondria, donde se sigue metabolizando en el ciclo de losTCA,La transferencia de electrones desde el ciclo de losTCA hasta la cadena respiratoria por el NADH y al dinucleótido reducido flavina adenina (FADHj) fa­ vorece la generación de AIR que se exporta a! citosol. El aumento de ATP cierra los canales del K* sensibles al ATP lo que despolariza las membranas de las células p y abre los canales del Ca^* dependien­ tes de voltaje, lo que lleva al aumento del Ca^* intracelular.El aumen­ to en el Ca^* citosólico es el principal estímulo desencadenante para la exocitosis, el proceso por el cual los gránulos secretores que con­ tienen insulina se fusionan cor la membrana plasmática, lo que lleva a la liberación de la insulina en la circulación.El aumento de ATP no sólo cierra los canales K^ipSino que también sirve como un importan­ te factor permisivo para el movimiento de los gránulos de insulina y para la facilitación de la exocitosis. El AMP cíclico también desempeña un papel importante en las vías desefialización de transducción de la célula p.Este segundo mensaje­ ro se genera en la membrana plasmática a partir del ATp y potencia la secreción de insulina estimulada por la glucosa, especialmente como respuesta al glucagón,al péptido 1tipo glucagón (GLP-1) y al polipéptido gástrico inhibitorio. Las vías que dependen del AMPc parecen ser especialmente importantes en la maquinaria de la exocitosis. Los canales de desempeñan un papel esencial en el acopla­ miento del estímulo-secreción de la célula (5. Se aconseja al lector una excelente revisión para una información más completa^'*^. Los canales de comprenden receptores de sulfonilureas (SUR) y rec­ tificadores internos de potasio K1R6.1 y KÍR6.2, que se ensamblan para formar un gran canal octamérico con una estequiometría (SUR/ KlR6.x).Er la célula pancreática p los pares SUR1/K1R6.2 constituyen el canal canales controlan el flujo de los iones de potasio conducidos por un potencial electroquímico. Cuando la concentra­ ción plasmática de glucosa es baja,la abertura de estos canales pue­ de situar el potencial de reposo de la membrana de las células p por debajo del umbral de activación de los canales del Ca^* dependien­ tes del voltaje, lo que reduce la secreción de insulina. Los cambios en las concentraciones citosólicas de ATP y de difosfato de adenosina (ADP),como se resumió previamente, llevan al cierre de los canales y a la despolarización de la membrana de la célula p.Se ha observa­ do que las mutaciones de ambos componentes del de la célu­ la P.SURl y K1R6.2.pueden llevara una hipersecreción de insulina que produzca una forma recesiva de hiperinsulinemia familiar o una hipoglucemia hiperinsulinémica persistente de la infancia.

Hora del reloj (horas) Figura 30-12 ■ Perfiles medios de 24 horas de las concentraciones plas­ máticas de glucosa, péptido C e insulina en sujetos normales y obesos. (De: Polonsky KS, Given BD, van Cauter E. Twenty-four-hour profiles and pulsatile patterns of insulin secretion in normal and obese subjects, ) Clin Invest 1988;81:442-448.)

El metabolismo de la glucosa produce un aumento en el ATP citosólico, la señal clave que inicia la secreción de insulina al cau­ sar un bloqueo del canal de K* dependiente de ATP (K^.jp) en la membrana de las células p. El bloqueo de este canal induce la des­ polarización de la membrana, lo que lleva a un aumento del Ca^* citosólico y a un aumento de la secreción de la insulina. Los acon­ tecimientos bioquímicos que relacionan el aumento de la glucólisis con un aumento en el ATP son complejos. Dukes et al^''® propu­ sieron que la producción glucolítica de NADH durante la oxidación del gliceraldehído-3-fosfato era el proceso clave, porque el NADH se procesa posteriormente en ATP por las mitocondrias mediante la acción de sistemas de transporte específicos. La tasa de generación de piruvato se ha propuesto como una ex­ plicación para la relación que existe entre el metabolismo de la glu­ cosa y el aumento de !a secreción de la insulina'’"". Según esta teoría.

■ Factores fisiológicos que regulan la secreción de insulina Nutrientes con hidratos de carbono La sustancia fisiológica más importante implicada en la regulación de la liberación de insulina es la g l u c o s a E l efecto de la gluco­ sa en las células p es dependiente de la dosis. Se han observado aumentos dependientes de la dosis en las concentraciones de insu­ lina y de péptido C y en las tasas de secreción de insulina después de sobrecargas intravenosas u orales de glucosa, con 1,4 unida­ des de insulina,de media,segregadas como respuesta a una sobre­ carga oral de glucosa tan pequeña como de 12 La respuesta secretora de la insulina es mayor después de la administración oral de glucosa que de su administración intravenosa^^“ . Conocido como el efecto incretina''''*'’^.esta respuesta aumentada a la gluco­ sa oral se ha interpretado como una indicación de que la absorción de glucosa por vía gastrointestinal estimula la liberación de hormo­ nas y de otros mecanismos que, en último término, aumentan la sensibilidad de las células p a la glucosa (v la siguiente discusión sobre factores hormonales). En un estudio en el que se incluyeron 9 voluntarios sanos en quienes se infundía glucosa a una velocidad diseñada para lograr los niveles que se habían conseguido previa­ mente con la sobrecarga oral, la cantidad de insulina segregada en

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S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

respuesta a la sobrecarga intravenosa fue un 26% inferior a la segre­ gada en respuesta a la sobrecarga oral^“ . La secreción de insulina no responde como una función lineal de la concentración de glucosa. La relación entre la concentración de glucosa y la tasa de liberación de la insulina sigue una curva sig­ moidea,con un umbral que se corresponde con las concentraciones de glucosa que suelen observarse en condiciones de ayuno y con la porción de mayor pendiente de la curva dosis-respuesta co­ rrespondiente al nivel de las concentraciones de glucosa que suelen alcanzarse después de comer^'^^.La naturaleza sigmoidea de la cur­ va dosis-respuesta se ha atribuido a una distribución gaussiana de los umbrales de estimulación entre las células p individuales^'^®’. Cuando la glucosa se infunde por vía intravenosa a una veloci­ dad constante, se observa una respuesta secretora inicial bifásica que consiste en un pico de insulina rápido y precoz, seguido por un segundo pico de elevación más lento'’'’’ ''^^''^. El significado de la primera fase de la secreción de insulina no está claro, pero puede reflejar la existencia de un compartimento de insulina de libera­ ción rápida dentro de la célula p o un aumento y disminución tran­ sitorios de una señal metabólica para la secreción de insulina^'. A pesar de que inicialmente parecía lo cortrario^*^''®^ un estudio posterior demostró que la respuesta de la primera fase a la glucosa intravenosa es muy reproducible entre las distintas personas^*^’.Des­ pués de la respuesta aguda.se produce una segunda fase de libera­ ción de insulina que tiene una relación directa con la elevación de la glucosa. Los estudios in vitro de las células aisladas de los islotes y del páncreas perfundido han identificado una tercera fase en la secreción de la insulina que comienza entre 1,5y 3,0 horas después de la exposición a la glucosa, y que se caracteriza por un descenso espontáneo en la secreción del 15 al 25% de la cantidad liberada durante el pico de secreción, un nivel que se mantiene posterior­ mente durante más de 48 horas''®^*^. Además de sus efectos secretagogos agudos en la secreción de insulina, la glucosa tiene unos efectos a medio y a largo plazo que son fisiológica y clínicamente relevantes. A medio plazo, la exposi­ ción de las células p pancreáticas a altas concentraciones de gluco­ sa favorece su respuesta a un posterior estímulo de la glucosa que lleva a un desplazamiento hacia la izquierda en la curva dosis/res­ puesta que relaciona la glucosa y la secreción de insulina''®^^'’. Sin embargo, cuando los islotes pancreáticos se exponen a altas con­ centraciones durante períodos prolongados, se observa una reduc­ ción de la secreción de insulina. Aunque no se conocen todos los mecanismos precisos responsables de estos efectos adversos que se conocen como hay evidencia de que la exposición prolongada a una glucosa elevada reduce la expresión de varios genes que son cruciales en la función normal de la célula p. inclu­ yendo el gen de la insulina^^' ^” .

glucotoxiddad,

Nutrientes diferentes a los hidratos de carbono Se ha observado que los aminoácidos estimulan la secreción de in­ sulina en ausencia de glucosa, y los secretagogos más importantes son los aminoácidos esenciales leucina, arginina y iisina''^'''’''. Los efectos de la arginina y de la lisina sobre las células p parecen ser más potentes que los de la leucina. Los efectos de los aminoácidos sobre la secreción de insulina están potenciados por la glucosa"*'’^. En contraposición con los aminoácidos, varios lípidos y sus metabolitos parecen tener sólo unos efectos menores en la liberación in vivo de insulina. Aunque las comidas grasas ricas en hidratos de car­ bono estimulan la secreción de insulina, las comidas grasas libres de hidratos de carbono tienen mínimos efectos sobre la función de la célula Se ha observado que los cuerpos cetónicos y los ácidos grasos de cadena corta y lar^a estimulan la secreción de insulina de forma aguda, tanto en las células de los islotes como en los humanoá'^*^“ . Los efectos de la elevación de los AGL sobre las respuestas secretoras de la insulina a la glucosa están relacionados con la dura­ ción de la exposición. Zhou y Grill'"^ fueron los primeros en sugerir

que la exposición prolongada de los islotes pancreáticos a los AGL inhibía la secreción de insulina inducida por la glucosa, así como su biosíntesis. Esta observación se ha confirmado en ratas^*^-En los humanos.se ha demostrado que la resistencia a la insulina inducida por la elevación aguda de los ácidos grasos (90 minutos) se veía compen­ sada por un aumento apropiado de la secreción de insulina^“ . Des­ pués de la elevación crónica de los AGL (48 horas), la respuesta com­ pensadora de las células p en lo que se refiere a la resistencia a la insulina no era la adecuada. Otros estudios han demostrado que en los pacientes con DM2 no se observan los efectos adversos de la ex­ posición prolongada a los AGL sobre la secreción de insulina induci­ da por la glucosa- Parece deducirse de estos resultados que la eleva­ ción de los ácidos grasos libres contribuye al fracaso en la compen­ sación de las células p en la resistencia a la insulina.

Factores hormonales La liberación de insulina de las células p después de una comida está facilitada por varias hormonas peptídicas gastrointestinales, entre las que se incluye el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GlP),la colecistocinina y la GLF-l'’^'’*^^. Estas hormonas se liberan en el período posprandial desde células endocrinas del intestino delgado,y viajan por el torrente circulatorio hasta alcanzar las células p, donde actúan a través de segundos mensajeros para aumentar la sensibilidad de estas células de los islotes a la glucosa. En generaLestas hormonas no son en sí mismas secretagogos,y sus efectos sólo son evidentes en presencia de hiperglucemia'’'’*^ . La liberación de estos péptidos puede explicar por qué las pequeñas elevaciones de los niveles posprandiales de glucemia que se produ­ cen in vivo en personas sanas tienen un efecto tan importante en la producción de insulina, mientras que concentraciones similares de glucosa in vitro provocan una respuesta mucho menor’^l Del mis­ mo modo, este efecto de tipo incretina puede ser el responsable de la mayor respuesta de las células p que se observa después de la administración oral de glucosa, en contraposición con su adminis­ tración intravenosa. Existen controversias sobre si la alteración de la secreción posprandial de las hormonas incretinas desempeñan un papel en la res­ puesta inadecuada de la secreción de insulina a la glucosa oral o a las comidas en los pacientes con aleración de la tolerancia a la glu­ cosa o con diabetes mellitus^*^’®', pero dosis farmacológicas de estos péptidos pueden tener en el futuro beneficios terapéuticos.La admi­ nistración subcutánea de GLP-l,el más potente de los péptidos de tipo incretina, disminuye la concentración de glucemia en los pa­ cientes diabéticos de tipo 2 mediante la estimulación de la secreción endógena de insulina y quizá, también, mediante la inhibición de la secreción de glucagón y del vaciamiento gástrico^-™. No obstante.y debido a su corta semtvida.su análogo de acción más prolongada, la exendina 4,ofrece mejores perspectivas terapéuticas’®.Se ha obser­ vado que el tratamiento con dosis suprafisiológicas de GIP durante la hiperglucemla aumenta la secreción de insulina en personas sanas505.5O6 pg,.Q [.jQ g[.| pacientes diabéticos'*^’ ®*.Aunque la colecistoci­ nina tiene la capacidad de aumentar la secreción de insulina en los humanos, no se ha confirmado que se trate de una incretina en con­ centraciones fisiológicas^’-'^'® Sus efectos se observan también am­ pliamente con dosis farmacológicas’"La respuesta secretora posprandial de la insulina también puede estar influida por otras hormonas peptídicas intestinales, como el péptido intestinal vasoactivo^'Ma secretina’'^'^'*y la gastrina^'-^'^'’,pero queda por establecer todavía la función precisa de estas hormonas. Las hormonas producidas por las células a y p pancreáticas tam­ bién modulan la liberación de insulina. Ivlientras que el glucagón tiene un efecto estimulador sobre las células p^’®, la somatostatina suprime la liberación de insulina®’’^. No está claro en el momento actual si estas hormonas alcanzan las células p viajando a través del intersticio de las células de los islotes (ejerciendo así un efecto paracrino) o a través de los capilares de los islotes. De hecho, la impor­ tancia de estas dos hormonas en la regulación basal y posprandial

Capítulo 30 D iabetes m ellilu s tipo 2

de la concentración de insulina en circunstancias fisiológicas está puesta en entredicho. Paradójicamente, las bajas concentradores de insulina que se observan durante los períodos de ayuno prolon­ gados se han atribuido a unas concentraciones de glucagón eleva­ das en este contexto''‘^'“ “’'“ l Otras hormonas que ejercen un efecto estimulador sobre la secreción de insulina son la hormona de crecimiento^^ los glucocorticoides“ ®, la prolactina•’^®■ •’^^ el lactógeno placentario^^® y los esferoides sexuales” “. Mientras todas las hormonas precedentes pueden estimular la secreción de insulina de forma indirecta al inducir un estado de resistencia insulínica, algunas pueden ejercer también una acción directa sobre las células p, posiblemente aumentando su sensibili­ dad a la glucosa- Por tanto, la hiperinsulinemia se asocia con situa­ ciones en las que estas hormonas están presentes en exceso, como es el caso de !a acromegalia, el síndrome de Cushing y la segunda mitad del embarazo. Además, los tratamientos con lactógeno placentario*^‘, hidrocortisona^^^ u hormona del crecimiento'^^-^® son todos eficaces en la inversión de la reducción en la respuesta de la insulina a la glucosa in vitro después de la hipofisectomía. Aunque se ha observado hiperinsulinemia tras la sobrecarga oral de gluco­ sa en pacientes con hipertiroidismo^-’“ el aumento de la concen­ tración de insulina inmunorreactiva en este contexto puede reflejar las elevaciones en la proinsulina sérica, más que una verdadera ele­ vación de la insulina sérica^^®.

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de la ingesta de una comida, la respuesta secretora de la insulina es rápida,y la secreción de insulina aumenta aproximadamente cinco veces sobre los valores basales para alcanzar un pico en 60 minutos (flg. 30-13; V fig. 30-12). En estos estudios, los sujetos consumían el 20% de las calorías con el desayuno y el 40% con la comida y la cena. Sin embargo, la cantidad de insulina segregada después de cada comida no difería significativamente. La rapidez de la respues­ ta de la secreción de insulina al desayuno destaca por el hecho de que el 71,6 ± 1,6% de la insulina en las 4 horas posteriores a la comi­ da se producía en las primeras 2 horas y el resto en las 2 horas res­ tantes. La secreción de insulina no diminuyó tan rápidamente des­ pués de la comida y de la cera, y el 62.8 ± 1.6% y el 59,6 ± 1.4% de la respuesta total a la comida se segregaba en las 2 horas posterio­ res a estas comidas.

Factores neurales Los islotes están inervados tanto por raíces colinérgicas como adrenérgicas del sistema nervioso vegetativo. Aunque tanto la estimula­ ción simpática como la estimulación parasimpática aumentan la secreción de glucagón’'’^'“ *,la secreción de insulina resulta estimu­ lada por las fibras de los nervios vagales e inhibida por las fibras nerviosas simpáticas“ ^''^lLa inhibición adrenérgica de las células p parece estar mediada por un adrenorreceptor a, porque su efecto se ve atenuado por el a-antagonista fentolamina'®‘, y reproducido por un agonista a 2,la clonidina'^l También existen numerosas evi­ dencias de que muchos efectos indirectos de la estimulación ner­ viosa simpática desempeñan un papel en !a regulación de la fun­ ción de las células p a través de la estimulación o de la inhibición de la somatostatina, los adrenorreceptores y los neuropéptidos galanina y neuropéptido Y^. La estimulación parasimpática de los islotes da lugar a la es­ timulación de la insulina,el glucagón y el polipéptido pancreático, directamente a través de los neuropéptidos péptido intestinal vasoactivo (VIP),polipéptido liberador de gastrina y polipéptido hipofisario activador de la adenilato ciclasa^. Además, la inervación sensorial de los islotes puede interpretar un papel en la inhibición tónica de la secreción de insulina a través de los neuropéptidos péptido relacionado genéticamente con la calcitonina-^^^” , y, de forma menos clara, con la sustancia La importancia del sistema nervioso vegetativo en la regulación de la secreción de insulina in vivo no está clara. Los efectos neura­ les sobre la función de las células p no se pueden disociar comple­ tamente de los efectos hormonales, porque algunos de los neurotransmisores del sistema nervioso vegetativo son.de hecho, hormo­ nas. Además.se ha visto que la secreción de hormonas insulinotropas.como GIP y GLP-I,posprandiai está bajo control vagaP°’^^' y adrenérgico^'^^'^^^

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■ Patrón temporal de la secreción de Insulina Se ha estimado que, en un período de 24 horas, el 50% del total de la insulina segregada por el páncreas se segrega en condiciones basales,y el resto se segrega en respuesta a las comidas^^^•” ^Las ta­ sas de secreción de insulina basal estimadas oscilan con unos lími­ tes de 18 a 32 unidades en 24 horas (0.7 a 1,3

Figura30-13 ■ Perfiles medios en un período de 24 horas de las tasas de secreción de insulina en sujetos normales y obesos (parte superior). Las áreas representan ± 1 error estándar de la media. Las curvas de la gráfica inferior se obtienen al dividir la tasa de secreción de insulina medida en cada sujeto por la tasa de secreción basal derivada del mismo sujeto. Se muestran los datos medios de los sujetos normales [linea discontinua) y obesos (linea continua). {De: Polonsky KS, Given BD, van Cauter E. Twenty-l^our-hour profiles and pulsatile patterns of ¡nsulin secretion in normal and obese subjects. J Clin Invest 1988;81:442-448.)

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Se cció n V III Trastornos de lo s h idratos d e carbo n o y d e l m etabolism o

El perfil secretor normal de la insulina se caracteriza por una serie de pulsos secretores de insulina. Después del desayuno, se identificaron 1,8 ± 0,2 pulsos secretores en voluntarios sanos, y los picos de estos pulsos se alcanzaron a los 42,8 ± 3,4 minutos tras la comida. Se identificaron también múltiples pulsos secretores de in­ sulina después de la comida y de la cena. Tras estas comidas, se identificaron hasta cuatro pulsos de secreción de insulina en am­ bos grupos de sujetos. Fbr tanto, en el intervalo de 5 horas entre la comida y la cena se identificó una media de 2,5 ± 0,3 pulsos secre­ tores, mientras que en el mismo período de tiempo tras la cena se identificaron 2,6 ± 0,2 pulsos. Se han identificado también pulsos de la secreción de la insu­ lina que no parecen estar relacionados con la ingesta. Entre las 23 horas y las 6 horas y en las 3 horas previas al desayuno, están presentes en un sujeto normal una media de 3.9 ± 0,3 pulsos secre­ tores. Por tanto, en un período de observación de 24 horas, hay una media de 11,1 ±0,5 pulsos en las personas sanas. Cerca del 90% (87 ± 3%) de los pulsos de secreción de la insulina tras la comida pero sólo el 47 ± 8% de los pulsos no relacionados con la ingesta, coincidían con un pulso de la glucosa. Los estudios in vivo de la función secretora de las células p han demostrado que la insulina se libera de una forma pulsátil. Este comportamiento se caracteriza por rápidas oscilaciones que se pro­ ducen cada 8 a 15 minutos y que se sobreponen a oscilaciones más lentas (ultradianas) que se realizan con una periodicidad de entre 80 y 150 minutos^^^ Las osciladores persisten in vitro y, por tanto, es probable que sean el resultado de las vías metabólicas en las células p pancreáticas que implican una retroalimentación negati­ va con retrasos temporales.

Oscilaciones rápidas Las rápidas oscilaciones de la insulina son de pequeña amplitud en la circulación sistémlca,con una media de entre 0,4 y 3,2 jjUl/ml en va­ rios estudios publicados en humanos^’^'^'^.Debido a que estos valores están próximos a los límites de sensibilidad de la mayoría de los radioinmunoanálisis estándar, la caracterización de estas oscilaciones está sujeta a considerables problemas'^, de los cuales no el no menos im­ portante es la necesidad de distinguir las verdaderas oscilaciones de pequeña amplitud y el mido que se produce al azar en el propio ensa­ yo. Este último problema se ha solucionado cor el desarrollo de en­ sayos de inmunoabsorción ligados a enzimas, que son muy sensibles y que permiten !a detección de cantidades muy pequeñas de las con­ centraciones periféricas de insulina.La aplicación de estos ensayos en los estudios que recogen frecuentes muestras de la circulación perifé­ rica ha llevado a una serie de estudios sobre el papel de estas oscilacio­ nes en la regulación global de la secreción de insulina^''^. Estos estudios han sugerido que los aumentos en la secreción global de insulina que se observan como respuesta a una variedad de secretagogos en varias situaciones fisiológicas o patológicas se deben a un aumento en la amplitud del pulso de secreción de la insulina. Estos estudios han propuesto que el 75% de la secreción de la insulina se debe a pulsos secretores, y que las respuestas a GLP-1, las sulfonilureas y la glucosa oral están mediadas por un aumento de la amplitud de los pulsos secretores de insulina. Ade­ más, y en consonancia con las observaciones realizadas hace va­ rios años por O'Rahilly et aP^ los parientes de pacientes con DM2 muestran un perfil alterado de las oscilaciones secretoras de insuli­ na. Se han desarrollado varios programas matemáticos que han per­ mitido valorar y estudiar estas oscilaciones^^. La última incorpora­ ción a esta lista es el desarrollo de ApEn y ApEn cruzado, que son estadísticas que miden la regularidad temporal de las oscilaciones en el perfil secretor de la insulina’^ . La baja amplitud de las oscilaciones rápidas en la circulación sistémica contrasta mucho con las observaciones de la circulación portal, donde se han registrado en perros unas amplitudes de los pulsos de 20 a 40 pUl/ml^. Aunque la importancia fisiológica de estos pulsos rá­ pidos de baja amplitud en la periferia no está clara, es probable que

tengan una importancia fisiológica en la vena porta. Es posible que el hígado responda más fácilmente a la insulina que se administra de forma pulsátil que a la que se administra de forma contirua^™-^^.

Oscilaciones ultradianas En contraste con las oscilaciones rápidas, las oscilaciones más len­ tas (ultradianas) son de mucha mayor amplitud en la circulación periférica. Están presentes en condiciones basales.pero se amplifi­ can después de comer (fig.30-14),yse han observado en personas que reciben glucosa intravenosa, lo que sugiere que no se produ­ cen por la absorción intermitente de nutrientes desde el intestino. Además, no parecen tener relación con las fluctuaciones en las concentraciones de glucagón ni de cortisol^®^ ni están reguladas por factores neurales, porque estas oscilaciones también se obser­ van en receptores de trasplantes pancreáticos que tienen éxito’^-^^''. Muchos de estos pulsos ultradianos de insulina y de péptido C son sincrónicos con los pulsos de glucosa de un período oscilatorio si­ milar, lo que aumenta la posibilidad de que estas oscilaciones sean producto de un mecanismo de retroalimentación Insulina^lucosa. Las oscilaciones ultradianas se sostienen a sí mismas durante una infusión constante de glucosa a distintas velocidades, aumentan de amplitud después de la estimulación de la secreción de insulina,sin que cambie la frecuencia,y existe un pequeño avance temporal de la oscilación de la glucosa frente a la oscilación de la insulina. Estos hallazgos sugieren que las oscilaciones ultradianas pue­ den ser enteramente las responsables de las principales ca­ racterísticas dinámicas del sistema de retroalimentación insulinaglucosa,sin que exista la necesidad de postular la existencia de un marcapasos pancreático” l En apoyo de esta hipótesis, Sturis et aP^* demostraron que cuando se administraba glucosa de forma osci-

Horario Figura 30-14 ■ Patrones de secreción de insulina en sujetos obesos y normales. Cuatro perfiles representativos de dos personas de peso nor­ mal {izquierda) y de dos sujetos obesos (derecha). Las comidas se ll­ evaron a cabo a las 9,13 y 18 horas. Los pulsos de secreción estadística­ mente significativos se señalan con flechas. (De: Polonsky KS, Given BD, van Cauter E. Twenty-four-hour profiles and pulsatile patterns of insulin secretion In normal and obese subjects. J Clin Invest 1988;81:442-448.)

Capítulo 30 D iabetes m ellilu s tipo 2

lante, las oscilaciones ultradianas en la glucosa plasmática y en la secreción de insulina que se generaban concordaban al 100% con el período oscilatorio de la infusión exógena de glucosa. Esta estre­ cha relación entre las oscilaciones ultradianas en la secreción de insulina y similares oscilaciones en la glucosa plasmática se mostró con más detalle en jn a serie de estudios dosis-respuesta en los que la mayor amplitud de las oscilaciones de la secreción de insulina se observaron en personas que tenían las mayores oscilaciones en la amplitud de la glucosa,que a su vez estaba directamente relaciona­ da con la dosis de infusión de la glucosa. Se ha observado que en personas sanas la insulina es más eficaz para reducir las concentra­ ciones de glucemia plasmática cuando se administra por vía intra­ venosa con una oscilación de 120 minutos, que cuando se adminis­ tra como una infusión constante. Estos resultados indican que las oscilaciones ultradianas tienen un significado funcional.

Oscilacíones circadianas También se han descrito variaciones circadianas de la secreción de insulina. Cuando las respuestas secretoras a la insulina se determi­ naron durante un período de 24 horas en el que los sujetos recibían tres comidas estándar, las máximas respuestas posprandiales se ob­ servaron después del desayuno'''''^ '’^^Estos hallazgos se reproducen en los resultados de los estudios en ios que los sujetos fueron estu­ diados para la tolerancia oral de glucosa en diferentes momentos del día, y se observó que las máximas respuestas secretoras de la insulina se producían por la mañana y las menores por la tarde y por la noche™''*. Estas diferencias diurnas se apreciaron también en las pruebas intravenosas de tolerancia a la glucosa. Además,aun­ que las oscilaciones ultradianas de glucosa y de insulina tienen una estrecha correlación durante una infusión constante de glucosa de 24 horas, la elevación nocturna en la concentración media de glu­ cosa no va acompañada de un aumento similar en la tasa de secre­ ción de la insulina®*'.Se ha propuesto que estas diferencias diurnas pueden ser el reflejo de una disminución de la capacidad de res­ puesta de las células p a la glucosa por la tarde y por la noche“ “.

■ Secreción y resistencia a la Insulina en la obesidad La obesidad y otras situaciones de resistencia a la insulina se aso­ ciar con un riesgo significativamente mayor de desarrollar una DM2. La capacidad de las células pancreáticas p para compensar la resistencia a ia insulina determina si la glucemia plasmática perma­ nece normal en personas con resistencia a la insulina o si estas personas desarrollan una alteración de la tolerancia a la glucosa o una diabetes mellitus. La naturaleza de la compensación de las células p en la resisten­ cia a la insulina implica la hipersecreción de insulina, incluso en presencia de concentraciones normales de glucosa. Esto sólo pue­ de ocurrir si la sensibilidad de las células p a la glucosa está aumen­ tada. Este aumento en la sensibilidad de las células p a la glucosa que se observa en pacientes obesos parece estar mediada por dos factores. En primer lugar, se observa un aumento de la masa pan­ creática de células p en la obesidad y en otras situaciones de resis­ tencia a la insulina®*^. En segundo lugar, la resistencia a la insulina parece asociarse con un aumento de la expresión de hexocinasa en las células p relativa a la expresión de glucocinasa'®. Debido a que la hexocinasa tiene una constante de Michaelis significa­ tivamente menor para la glucosa que para la glucocinasa, el efecto funcional del aumento de la expresión de hexocinasa es el despla­ zamiento hacia la izquierda de la curva dosis-respuesta de secre­ ción insulina-glucosa, lo que lleva a los aumentos de la secreción de insulina en un amplio límite de concentraciones de glucosa. Es importante la valoración de la adecuación de la compensa­ ción de las células p en la resistencia a la insLlina,ya que es el principal determinante del desarrollo de la diabetes. En las situa­

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ciones de resistencia a la insulina,es importante valorar la función de las células p en relación con el grado de resistencia a la insuli­ na. Kahn et al^*^ estudiaron ia relación entre la sensibilidad a la insulina y la función de las células p en 93 personas aparentemen­ te sanas y relativamente jóvenes con distintos grados de obesidad. E1 índice de sensibilidad (IS) se calculó usando el modelo míni­ mo de Bergman como una medida de la sensibilidad a la insulina, y se comparó después con varias mediciones de la secreción de insulina''^®^^ La relación entre el IS y las mediciones de las células P fue curvilínea y recíproca para la insulina en ayunas (p <0,0001), la primera fase de la respuesta de la insulina (AIR [respuesta agu­ da de la insulina] glucosa,p< 0,0001), pendiente de potenciación de la glucosa (n = 56; p < 0,005) y capacidad secretora de las célu­ las p (AlR^.,,n =43; p <0,0001).La relación curvilínea entre el ISy las mediciones de las células p no se puede distinguir de una hi­ pérbola, es decir, que; IS X la función p = constante. La naturaleza de esta relación es compatible con un sistema de control con un asa de retroalimentación regulada de forma que para cualquier diferencia en el IS se produzca una diferencia pro­ porcional y recíproca en las concentraciones de insulina y en las respuestas de los sujetos con una tolerancia parecida a hidratos de carbono. Fbr tanto, en las personas con una tolerancia normal a la glucosa y varios grados de obesidad, la función p varía cuantitativa­ mente con diferencias en la sensibilidad a la insulina. El aumento de la secreción de insulina que se observa con una reducción del IS se debe contemplar como una compensación de las células p para permitir el mantenimiento de una tolerancia normal a la glu­ cosa en presencia de resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina de la obesidad se caracteriza por hiperinsulinemia.La hiperinsulinemia refleja en este marco una com­ binación del aumento de la producción de insulinay de la disminu­ ción de la eliminación de la misma, aunque la mayoría de las evi­ dencias sugieren que el aumento de la secreción de la insulina es el factor predominante^*'-''*’ Tanto la tasa basal como la tasa de se­ creción de insulina de 24 horas son dos o tres veces superiores en las personas obesas y se correlacionan estrechamente con el índice de masa corporal.Se han estudiado las respuestas secretoras de la insulina a la glucosa intravenosa en sujetos por otra parte sanos que son resistentes a la insulina, en comparación con personas sensi­ bles a la insulina mediante una infusión gradual de glucosa. La figura 30-15 representa las concentraciones de insulina y las tasas de secreción de la insulina en cada uno de los niveles de glu­ cemia plasmática alcanzada, lo que permite construir una relación dosis-respuesta entre la glucosa-insulina o la tasa de secreción glu­ cosa-insulina. Tanto las concentraciones como las tasas de secre­ ción de insulina están elevadas en las personas con resistencia insulínica, lo que es el resultado de la combinación de un aumento de la secreción de insulina y una disminución de su eliminación. Para cada nivel de glucosa, las tasas de secreción de insulina son mayores en los sujetos resistentes a la insulina, lo que refleja una respuesta de adaptación de las células p a la resistencia periférica a la insulina. Se ha demostrado una hiperinsulinemia compensadora similar en la obesidad y en otras situaciones de resistencia a la insu­ lina, como ocurre en el final del embarazo'^’^**, empleando otras técnicas,como la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa con toma frecuente de muestras. El patrón temporal de secreción de insulina no está alterado en los sujetos obesos en comparación con los sujetos normales. La secreción basal de insulina en las personas obesas representa el 50% de la producción diaria total de insulina, y los pulsos se­ cretores de insulina se producen cada 1,5 a 2 horas''^^-^. Sin em­ bargo, la amplitud de estos pulsos posprandiales es superior en los pacientes obesos. No obstante, cuando las respuestas secretoras posprandiales se expresan como un porcentaje de la tasa secreto­ ra basal, las respuestas posprandiales en los sujetos obesos y en los normales son idénticas.

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Se cció n V III Trastornos d e lo s hidratos d e carbono y d e l m etabolism o

Figura 30-15 ■ Concentraciones plas­ máticas de insulina (A) y tasas de se­ creción de insulina (B) en respuesta a incrementos molares en las concentra­ ciones de glucosa plasmática durante una infusión progresiva de glucosa en un grupo de resistentes a la insulina {línea discontinua) y en un grupo de sujetos sensibles {línea continua). (De: Jones CNO, Pei D, Staris P, et al. Alterations in the glucose-stimulated insulin secretory dose-response curve and in insulin clearance in nondiabetic insulin-resistant individuáis. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1834-1838.)

■ Secreción de insulina en los sujetos con intolerancia a la glucosa (ATG) Se ha sugerido que la secreción de insulina puede ser normal en los sujetos con ATG. Sin embargo, se han demostrado importantes de­ fectos en la secreción de insulina en personas con una concentra­ ción normal de glucemia en ayunas y unas concentraciones normales de hemoglobina glucosilada y con glucemia superior a 140 mg/dl o 7,8 mmol/1 a las 2 horas de la ingesta de 75 g de glucosa oral. Por tanto, los defectos de la secreción de insulina pueden de­ tectarse artes del inicio de la hiperglucemia franca. Un estudio detallado de la secreción de insulina en pacientes con ATG ha puesto de manifiesto que en este grupo se observan importantes defectos cuantitativos y cualitativos. Durante la prueba de la tolerancia oral a la glucosa, hay un retraso en el pico de res­ puesta de la insulina“ ’^-^“ . La relación entre la glucosa-secreción de insulina y la dosis-respuesta está aplanada y desviada a la dere­ cha (fig. 30-16),y las respuestas de primera fase de !a insulina a un bolo intravenoso de glucosa están considerablemente disminuidas en relación con el grado de sensibilidad a la insuiina^^'-'^^Además, se observaron alteraciones en la primera fase de secreción de insu­ lina en los familiares de primer grado de pacientes con DM2 que sólo tenían una leve ATG^°^y se observaba también una respuesta atenuada de la insulina a la glucosa oral en gemelos normoglucémicos de pacientes con DM2^®^. Este patrón de secreción de insuli­ na durante la llamada fase prediabética se observaba también en sujetos con ATG que desarrollaban posteriormente una y en mujeres obesas normoglucémicas con una historia reciente de diabetes gestacional” ’, otro grupo de alto riesgo de DM2^®*'. Por tan­ to, las alteraciones de la célula p pueden preceder en muchos años al desarrollo de una DM2 franca. El patrón temporal de respuestas secretoras de la insulina está alterado en la ATG y es parecido al observado en personas diabéti­ cas,sin bien con unas alteraciones no tan pronunciadas (v.más ade­ lante). Hay una pérdida de las respuestas secretoras de la insulina coordinadas durante la infusión oscilante de glucosa, lo que indica que está alterada la capacidad de las células p para sentir y respon­ der de forma apropiada a los cambios paralelos en la glucemia plasmática (fig, 30-17). También se han observado alteraciones en las oscilaciones rápidas de la secreción de insulina en familiares de primer grado de pacientes con una DM2 que tienen sólo una leve ATG’^Mo que sugiere que las alteraciones en el patrón temporal de la función de las células p pueden ser una manifestación precoz de la disfunción de las células p que precede al desarrollo de la DM2. Debido a que en los pacientes con DM2 se observa una eleva­ ción en la proinsulina sérica,se ha planteado la cuestión de la con­

Glucosa (mmol) Figura 30-16 ■ Relación dosis-respuesta entre la tasa de secreción de la glucosa y la tasa de secreción de la insulina (ISR) después de una no­ che de ayuno en sujetos controles (CON) normoglucémicos con antece­ dentes familiares de diabetes mellitus no dependiente de insulina (FDR), personas con una prueba de sobrecarga oral de glucosa no diagnós­ tica (NDX), personas con alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT) y personas con una diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNID). IMC; índice de masa corporal. (De; Byrne MM, Sturis |, Sobel RJ, Polonsky KS. Elevated plasma glucose 2 h postchallenge predicts defects in p-cell function. Am J Physiol 1996;270:E572-E579. The American Physiological Society.)

tribución de la proinsulina a la hiperinsulinemia en la ATG.La hiperinsulinemia de la ATG no se debe a un aumento en la proinsulina, aunque varios investigadores han detectado elevaciones en la proinsulina o en la relación proinsulina-insulina en ayunas o tras la estimulación^®^’.Se ha observado también una correlación de los niveles elevados de proinsulina en la ATG como un marcador que predice el futuro desarrollo de una

■ Secreción de insulina en la diabetes mellitus de tipo 2 Debido a la presencia de una resistencia a la insulina concomitante,los pacientes con DM2 son a menudo hiperinsulinémicos.pero el grado de hiperinsulinemia es inapropiadamente bajo para las con­ centraciones de glucemia. Sin embargo, muchos de estos pacientes tienen suficiente reserva de células p para mantener una situación euglucémica con una restricción dietética con o sin un fármaco

Capítulo 30 D iabetes m ellilu s tipo 2

Figura 30-17 ■ Se administraron infusiones oscilantes de glucosa con una periodicidad de 144 minutos en sujetos representativos de diabetes de tipo 2, con tolerancia alterada a la glucosa (IG) y tolerancia normal a la glucosa- En el sujeto control, la tasa de secreción de insulina (ISR) se ajusta y responde a las oscilaciones de 144 minutos en la glucosa, lo que provoca un aumento espectral brusco a los 144 minutos. En las personas con IG y diabetes de tipo 2, la ISR no responde a los estímulos oscilantes de la glucosa, y aunque son evidentes las oscilaciones en la secreción de la insulina, son irregulares, lo que da lugar a una reducción de los picos espectrales a los 144 minutos y picos espectrales de pequeña amplitud y de alta frecuencia. (Adaptado de; O'M eara NM, Sturis |, Van Cauter E, Polonsky KS. Lack of control by glucose of uitradian insulin secretory oscillations in impaired glucose tolerance and in non-insulindependent diabetes mellitus. | Clin Invest 1993;92:262-271.)

hipoglucemiante oral. El defecto en las células p en los pacientes con DM2 se caracteriza por la ausencia de la primera fase de res­ puesta de la insulina y del péptido C a ia sobrecarga de glucosa in­ travenosa, y una respuesta reducida de segunda fase®“ .Aunque la hiperglucemia puede desempeñar un papel en la mediación de es­ tos cambios, la respuesta a la glucosa intravenosa de primera fase anormal persiste en pacientes cuyo control diabético ha mejoradoW9.6w iq qug gg compatible con la idea de que los pacientes con DM2 tienen un defecto intrínseco en la célula p. Además, también se han observado alteraciones en la secreción de primera fase de insulina en los familiares de primer grado de los pacientes con DM2 que tienen sólo una leve ATG, mientras que se ha observado una

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respuesta atenuada de la insulina a la glucosa oral en los gemelos normoglucémicos de los pacientes con una DM2,un grupo de alto riesgo de DM2 que se pueden clasificar legítimamente como prediabéticos®''.Este patrón de secreción de la insulina durante la lla­ mada fase prediabética también se ha observado en pacientes con ATG que posteriormente desarrollan una DM2 y en personas obesas normoglucémicas con una historia reciente de diabetes gestacional.que tienen también un importante riesgo de DM2.Las alteracio­ nes en la célula p pueden preceder, por tanto, al desarrollo de una DM2 franca en varios años. La DM2 afecta también a las concentraciones séricas de proinsulina. Elevadas concentraciones de proinsulina aparecen en asocia­ ción con incrementos de la relación molar de proinsulina/insulina*^. La cantidad de proinsulina que se produce en este contexto parece tener relación con el grado de control glucémico, más que con la duración de la diabetes,y en una serie las concentraciones de proin­ sulina contribuyeron casi al 50% de la insulina inmunorreactiva total en los pacientes con DM2 que tenían una hiperglucemia marcada. Además de la proinsulina intacta, la célula p segrega uno o más de los cuatro productos de conversión de la proinsulina (split 32,33-, split 65,66-,des-31,32-y des-64,65 proinsulina) en la circulación. Estos productos de la conversión se producen dentro de los gránulos se­ cretores de los islotes como resultado de la actividad de las enzimas de conversión específica en dos lugares de escisión de la proinsulina que unen al péptido C con las cadenas A y B. No se ha caracterizado de forma completa la inmunodeficiencia elevada tipo proinsulina (PLl) en pacientes con DM2 en compara­ ción con los sujetos controles. Hales et a P han desarrollado análi­ sis inmunorradiométricos con este objetivo. Utilizando estos análi­ sis,se comprobó que el split 32,33 de la proinsulina era el producto dominante de la conversión de la prolnsulina en la circulación, aunque las concentraciones de des-31,32 de la proinsulina también estaban elevadas. Las concentraciones de insulina, de proinsulina y de los productos de conversión también se determinaron con estos estudios 30 minutos después de la sobrecarga oral de glucosa en pacientes con una DM2. La insulina estaba reducida en todos los pa­ cientes, sin que existiera un solapamiento entre los pacientes y los controles, y las concentraciones de !a proinsulina y de los produc­ tos de conversión estaban elevadas en los pacientes diabéticos. Estos datos deestacan la importancia de los posibles efectos de confusión de la proinsulina y de los productos de conversión de la proinsulina en la interpretación de la insulina inmunorreactiva cir­ culante en pacientes con DM2, y subraya la necesidad de medir las concentraciones de los péptidos individuales. Se han demostrado también alteraciones en el patrón temporal de la secreción de insulina en pacientes con DM2.En contraposición con las personas sanas, en quienes se segregan las mismas cantida­ des de insulina en situación basal y en estado posprandial en un pe­ ríodo de 24 horas, los pacientes con DM2 segregan una mayor propor­ ción de la insulina diaria en condiciones basales (fig. 30-18)^'^. Esta reducción en la proporción de insulina segregada después de las co­ midas parece estar relacionada en parte con una reducción en la amplitud de los pulsos secretores de insulina que se producen tras las comidas, más que con una reducción en el número de pulsos. En contraposición con las personas sanas, los pacientes con DM2 tienen unas oscilaciones ultradianas en la secreción de insulina que están menos estrechamente acopladas con las oscilaciones en la glucemia plasmática (fig, 30-19). Se han observado unos hallazgos similares en los pacientes con ATG que se estudiaron en las mismas condiciones experimentales y en un grupo de personas con DM2 en condicio­ nes de ayuno. Los pulsos rápidos de insulina también son anormales en la DM2 porque no se observan las oscilaciones rápidas, regulares y persistentes que están presentes en las personas sanas. En vez de esto, los ciclos son de una duración menor y de una naturaleza irregular. Se observaron hallazgos similares en un grupo de parientes de primer grado de pacientes con DM2 que tenían sólo una leve ATG, lo que su­ giere que las alteraciones en la actividad oscilatoria pueden ser la pri­ mera manifestación de la disfunción de la célula 6^'” .

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Se cció n V III Trastornos de lo s h idratos d e carbono y d e l m etabolism o Respuesta tras el almuerzo c 3 I I

ñ

1

Sujelos control

4Horas

3002001000a5 3002001000-

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1

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Tiempo Respuesta tras lac e n a Tiempo (horas) Figura 30-18 ■ Tasas medias (± error estándar de la media [EEM|) de se­ creción de insulina en pacientes con diabetes de tipo 2 en comparación con sujetos control. El área sombreada corresponde a 1 EEM por encima y por debajo de la media de los controles. La curva del dibujo inferior se obtiene al dividir, en cada persona, la tasa de secreción de insulina en cada momento en que se toma la muestra por la tasa media de secreción en ayunas entre las 6 y las 9 de la mañana en el mismo sujeto.

Sujetos control

5 Horas

3002001000-

A

L

300200-

Diabéticos

I

100-

t También se han estudiado los efectos de! tratamiento sobre la fun­ ción de la célula p en pacientes con DM2. Aunque la interpretación en muchos de los casos está limitada por el hecho de que la función de la célula p no se estudiaba siempre en niveles de glucosa compa­ rables antes y durante el tratamiento, la mayoría de los estudios indi­ caba que las mejoras en e! control de la diabetes se asocian con un aumento de la actividad secretora de la célula p. Este aumento en la producción endógena de insulina parece ser independiente de la forma de tratamiento, y se asocia especialmente con los aumentos en la cantidad de insulina segregada posprandialmente®'°®'''.El aumento de la actividad secretora de las células p después de las comidas re­ fleja un aumento en la amplitud de los pulsos secretores ya existentes, más que un aumento en el número de pulsos.A pesar de la mejora en el control de la glucemia, la función de las células p no se normaliza después del tratamiento, lo que sugiere la persistencia de un defecto intrínseco en las células p. E1 tratamiento con la sulfonilurea gliburida aumenta la cantidad de la insulina segregada como respuesta a las comidas, pero no corrige las alteraciones subyacentes en el patrón de secreción de la insulina. En particular, la alteración en el patrón pulsátil de las oscilaciones secreto­ ras ultradianas de la insulina persiste con el tratamiento con gliburida a pesar del aumento en la cantidad de insulina segregada. También se han investigado los efectos sobre la secreción de insulina de la mejora de la resistencia a la insulina en pacientes con ATG mediante la utilización de la troglitazona, una tiazolidinediona sensibilizante a la insulina. El tratamiento con troglitazona mejora­ ba la sensibilidad a la insulina, y esto se asociaba con un aumento de la capacidad de las células p pancreáticas para responder al es­ tímulo de la glucosa, a juzgar por las mejoras en las relaciones dosis-

c

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t c Tiempo

Figura 30-19 ■ Variaciones temporales en las tasas de secreción de in­ sulina después del desayuno (pane/ superior), la comida (panel medio) y la cena (pane/ inferior) en controles y en pacientes diabéticos. En cada sujeto, las tasas de secreción durante los 30 minutos previos a la comida y las 4 horas posteriores al desayuno, o las 5 horas posteriores a la co­ mida o a la cena, se expresaron como un porcentaje de la tasa media de secreción de insulina durante el intervalo. Las curvas se han obtenido por la concatenación de los perfiles después de las comidas en 8 sujetos re­ presentativos. Los momentos en que se sirvieron las comidas en los su­ jetos sucesivos de la serie se indican con (lechas. (De: Polonsky KS, Given BD, Hirsch L|, et al. Abnormal patterns of insulin secretion in non-insulindependent diabetes mellitus. N EngI J Med 1988;318:1231-1239.)

respuesta entre la glucosa y la secreción de insulina, así como un aumento de la capacidad de las células p pancreáticas para detec­ tar y responder a las pequeñas oscilaciones en las concentraciones plasmáticas de glucosa®'^

M O D E L O S D E D IA B E T E S M E L L IT U S D E T IP O 2 EN R O E D O R E S _______________ Se han identificado diversos modelos animales espontáneos o ge­ néticamente seleccionados de DM2. La mayoría de los modelos combinan las dos principales características de la DM2: la resisten-

Capítulo 30 D iabetes m ellilu s tipo 2 d a a la insulina asociada con la obesidad y la disfunción de la cé­ lula p con o sin disminución de la masa de células |5. A! igual que ocurre en la diabetes en los h úm an oslos diferentes modelos muriros de DM2 tienen similitudes, pero también varias diferencias, francas o sutiles, que los hacen sustitutos útiles para el estudio in­ tensivo de los síndromes asociados con la DM2. Una observación interesante es el importante dimorfismo sexual en la mayoría de los modelos murinos de DM2,en los que la mayo­ ría de las veces es el macho el que se afecta exclusivamente, más temprano o de una forma más grave. En este sentido, la situación es distinta a la de los humanos. La llegada de la tecnología transgénica o knockout en los ratones ha dado lugar a la aparición de una am­ plia variedad de modelos de resistencia a la insulina y de disfun­ ción de la célula p que producen hiperglucemia.Va más allá del objetivo de este capítulo revisar cada uno de estos datos.y se reco­ mienda al lector que acuda a las publicaciones originales para revi­ sar estos modelos animales. Aquí se limitará la discusión a los mo­ delos murinos de esta enfermedad, bien espontáneos o derivados bien documentados.

■ Modelos murinos de diabetes mellitus de tipo 2

Leptina (lep”*) y receptor de leptina (db) La m utación o6, con ocida ahora com o ¿ep"®,se describió por pri­ mera vez en 1950'^"^,pero la m utación génica responsable del sín­ drome no se describió hasta com probar que la m utación ob esta­ ba en el gen de la leptina®‘M o s ratones homocigotos para la mu­ tación ob no producen el factor de saciedad que es la leptina, y se vuelven m arcadam ente hiperfágicos, obesos, resistentes a la insu­ lina e hiperinsulinémicos- Presentan otras m uchas alteraciones hipotalámicas que los pueden volver hipometabólicos, lo que contribuye a la obesidad, y que producen también infertilidad*"^®'l E l tratamiento de estos ratones con leptina produce un descenso en la ingesta de com ida y revierte muchos de los otros defectos metabólicos®^'^"'. Los ratones ob desarrollan obesidad cuando de­ jan la lactancia, que se hace progresiva por la hiperfagia. Presen­ tan resistencia a la insulina en el músculo, el tejido adiposo y el hígado, con una variedad de defectos de señalización que tam­ bién son reversibles con la administración de insulina^^.El ratór ob se vuelve hiperglucém ico.y tiene una im portante hiperinsulinem ia asociada con la hiperplasia de las células p, con un aum en­ to de hasta 10 veces en la masa de islotes“ ®“ ^. Los experimentos parabióticos entre los ratones ob y los db suge­ rían que la mutación db estaría en el receptor para ob. Esto se con­ firmó con la identificación de numerosas mutaciones en el recep­ tor de leptina en los ratones dtfi^^-^^.Ai igual que los ratones o6,los ratones db son hiperfágicos y comienzan a superar a los de su mis­ ma cam ada en peso en el momento del destete. Desarrollan progre­ s ivam ente h ip e rin su lin em ia,se vu e lve n h ipe rg lu cé m ico s entre las 6 y las 8 semanas y debido a la disminución de la función de las células p^'^’^se vuelven claramente hiperglucémicos entre los 4 y los 6 meses. La razón para esta diabetes más grave en los ratones db no está clara, pero puede deberse a las diferencias de base entre las cepas,ya que también se observan en este modelo anim al defectos similares en la señalización de la insulina^^*^®. El tratamiento de los ratones ob y db con agentes que sensibilicen a la insulina,como es el caso de las tiazolidinedionas, revierte la resistencia a la insulina y atenúa o previene el inicio de la diabetes“ ^®“ .

Ratón Agouti Las mutaciones «amarillas» dominantes en el gen agouti producen obesidad e hiperglucemia. Dependiendo del origen de la cepa, la mutación agouti tiene un fenotipo variable. En las cepas sensibles, el inicio de la hiperinsulinem ia se produce a las 6 semanas de

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vida, y los niveles de insulina continúan aum entando con la edad, con hiperplasia e hipertrofia de las células La mutación agouti da lugar a la producción sistémica de una proteína que, habitualm ente, se expresa en la piel, y la mayoría de las veces se debe a la inserción de un retrotransposón en la región del promo­ tor del gen'^'. Es interesante destacar que varios genes, entre los que se incluye el gen de la sintetasa de los ácidos grasos, tienen ambos elementos de respuesta de insulina y agouti. lo que produ­ ce un marcado aum ento de su expresión con un incremento de la síntesis hepática de los ácidos grasos y de los depósitos de grasa en los adipocitos^^^^^'^lLa hiperglucemia es posprandial,y la glu­ cem ia en ayunas suele ser normal. La función exacta del gen agouti no se conoce, pero los anim ales son hiperfágicos y tienen un crecim iento aumentado.

Ratón KK Estos ratones se criaron originalmente para que tuvieran un mayor tamaño, pero no son tan obesos com o la mayoría de los otros rato­ nes obesos (generalmente,m enores de 60 g). La cría de los ratones KK en varias cepas ha producido distintas resistencias a la insulina, hiperinsulinemia e hiperglucemia. La cepa más estudiada es la KKA^' producida en Ja p ó n “ ^ Este ratón presenta un im portante aumento de las concentraciones de insulina (> 1.000 nUI/ml) cuan­ do se alimenta con una dieta rica en grasas^'^’^^^Conforme el ratón m acho envejece, la glucosa disminuye hasta la normalidad. No se conoce la mutación responsable del fenotipo KK.

Ratón N ZO Los ratones obesos de Nueva Zelanda (N ZO ) derivan de la re­ producción en cautividad de los ratones con obesidad abdomipg[627,M7^9 Log ratones NZO recién nacidos tienen un aumento im­ portante del peso al nacer, y los ratones de ambos sexos son gran­ des en el momento del destete y presentan un importante conteni­ do graso'^l Entre el 40 y el 50% de los machos NZO de una camada, pero no las hembras, desarrollan una DM2 entre las 12y las20 sema­ nas de vida, cuando mantienen una dieta con un 4,5% de grasa“ “. La obesidad de los ratones NZO se caracteriza por una acumula­ ción difusa de grasa tanto subcutánea com o visceral. La obesidad de estos ratones va acom pañada de ATG en los machos, asociada con un aumento de la resistencia a la insulina a nivel hepático y periférico. En contraposición con los ratones ob y db. los genes que codifican determinadas enzimas gluconeogénicas y glucolíticas en el hígado mantienen una respuesta normal a la insulina, aunque hay evidencia de una actividad alterada de la fructosa-l,6-bifosfata5a«i-653 |.|a descrito la secreción defectuosa de insulina por las células p en los islotes de NZO in vivo e in vitro^ lPare ce haber un defecto en la vía glucolítica de las células p que lleva a una libera­ ción alterada de insulina estimulada por la glucosa'"^^. La genética de los ratones NZO muestra una alteración poligénica, pero no se ha descubierto ninguna de las variantes alélicas- El análisis del modelo está com plicado por la susceptibilidad de los ratones a alteraciones autoinmunitarias entre las que se en­ cuentra un síndrome tipo lupus®*^'®^® y los anticuerpos antirreceptor de la insulina^lTambién hay una influencia materna en el período periparto en el desarrollo de este trastorno, lo que puede reflejar la presencia de sustancias en la leche materna^®.

Diabetes inducida por la aurotioglucosa La aurotioglucosa provoca lesiones específicas en el hipotálamo ventromedial, e induce una hiperinsulinemia crónica inicial que genera hipoglucemia, hiperfagia, obesidad, y la aparición de resis­ tencia a la insulina e hiperglucemia^^ Este m odelo se ha utilizado com o ejemplo de disfunción pancreática previa a la in ducción de la resistencia a la insulina,y se ha contrapuesto a la compensación pancreática de la resistencia a la insulina.

1370

S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

Diabetes inducida por la extirpación de la grasa Se han creado tres modelos de diabetes resistente a la insulina en los que el tejido adiposo se ha eliminado genéticamente por la hiperproducción de genes extraños mediante la utilización del pro­ motor aP2 específico de grasa,La expresión de una toxina diftérica atenuada en el tejido adiposo da lugar a una pérdida de grasa con la edad, una resistencia progresiva a la insulina, hiperinsulinemia y una diabetes mellitus significativa'*®'^®’. La expresión específica del tejido adiposo de una forma activa de la proteína transportadora del elemento regulador de esteróles SREBP-lc produce también la eliminación de la grasa^lLa lipoatrofia se ha inducido también por un aumento de la expresión específica de la grasa de una forma dominante negativa del factor de transcripción A-ZIP/F®“ ®^. La pro­ teína A-ZIP/F heterodimeriza con e inactiva los factores de trans­ cripción básicos en cremallera (B-ZIP),entre los que se incluyen la proteína activadora 1 (AP-1) y las isoformas de la proteína que se unen al potenciador CCAAT (C/EBP), lo que probablemente altera el desarrollo normal de la grasa. La falta de grasa en los distintos modelos animales da lugar a hepatomegalia,resistencia a la insulina con hiperinsulinemia.hipoleptinemia con una ATG significativa y diabetes. Estos ratones repre­ sentan un modelo de la patología humana conocida como diabe­ tes lipodistrófica, y demuestran la importancia de la grasa en la homeostasis normal de la glucosa. Se ha sugerido que la falta de depó­ sitos de grasa da lugar a una mayor distribución de los ácidos grasos al hígado y a los músculos.y al desarrollo de resistencia a la insuli­ na. La diabetes en estos animales se puede tratar con tiazolidinedionas“ “, administración de leptina^'"’ y trasplante de grasa^. Es intere­ sante destacar que la lipodistrofia humana responde también al tratamiento con tiazolidinedionas*^ lo que sugiere que algunos de los efectos de estos compuestos no dependen completamente del tejido adiposo-

Ratones C57BL/6J alimentados con dieta rica en grasas Los ratones macho C57BIÍ6J (conocidos también como B6) y ali­ mentados con una dieta rica en grasas e hidratos de carbono (die­ ta «occidentalizada>*.58% de grasa por kilocaloría) desarrollan hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia y aumento de la adíposidad“ '®®l La secreción de insulina estimulada por glucosa estaba disminuida,y había una resistencia significativa a la insulina669,67o A pesar de la obesidad, las concentraciones plasmáticas de leptina en los ratones 86 alimentados con una dieta «occidentalizada» eran significativamente más bajos que en los ratones normales controles en ausencia de hiperfagia^^ ®” .La ganancia de peso se debe principalmente a un aumento de la grasa mesentérica, lo que lo convierte en un buen modelo para la D1VI2 de inicio en el adulto.

Ratones Nagoya-Shibata-Yasuda (NSY) El ratón NSY muestra una leve ATG que es específica de los machos, y sólo una minoría de las hembras desarrolla diabetes^''^ Hay una alteración en la función de la célula p y la obesidad. Estos ratones no tienen una hiperplasia clásica de los islotes asociada con la re­ sistencia a la insulina.

Ratones TallyHo El ratón TallyHo también presenta un desarrollo de la diabetes aso­ ciado con una hiperplasia de células p sólo en los machos. Tanto los ratones TallyHo machos como hembras son obesos, hiperinsulinémicos e hiperlipidémicos.y los machos tienen una con­ centración de glucemia plasmática superior a 500 mg/dF^

■ Modelos de diabetes mellitus de tipo 2 en ratas

Rata diabética grasa Zucker (ZDF) El ortólogo del ratón la rata obesa Zucker (&/fc), tiene una mu­ tación en el receptor de la leptina que da lugar a una hiperfagia significativa®^''-La mutación es distinta de las mutaciones en en que no altera la expresión del gen de la leptina y en que no afecta a la unión del ligando^"''-^^®. Estas mutaciones producen un dominio de sefialización intracelular constitutivo, lo que induce la desensibi­ lización de las vías de señalización de la leptina"®. La selección de la cepa ZDF utilizaba ratas Zucker (íj/éj) que ha­ bían progresado a un fenotipo diabético. El cruzamiento de hermano/ hermana daba lugar a casi un 100% de diabetes en las ratas macho que recibían una dieta con un 5% de grasa®” . La hipei^lucemia se empieza a desarrollaren los machos a las 7semanas de vida,con unas concentraciones de glucemia que alcanzan los 500 mg/dl a las 12 se­ manas. La hiperinsulinemia precede a la hipet^lucemia, con una im­ portante hiperplasia de los islotes con dismorfogénesis®''*, pero a las 19 semanas de vida las concentraciones de insulina se reducen en paralelo con la atrofia de los islotes,en parte por el desequilibrio entre hiperplasia y apoptosis^^. Los islotes de las ratas ZDF prediabéticas segregan significativamente más insulina como respuesta a la glucosa, con unos niveles basales elevados de secreción de insulina y una cur­ va dosis-respuesta de glucosa desviada a la izquierda, pero aplanada5R3.6ra Los ¡siotes de los machos prediabéticos ZDF tienen también defectos en el patrón oscilante normal de secreción de la insulina'*’. En contraposición con el macho ZDpla rata hembra tiene una resistencia significativa a la insulina, pero no se vuelve diabética a no ser que se le administre una dieta rica en grasas (G M I13004)“ °. La dieta rica en grasas parece tener un efecto directo sobre las cé­ lulas p, ya que no hay un cambio directo en la sensibilidad periféri­ ca a la insulina (P Hansen y C.E Burant,sin publicar).Es interesante destacar que hay una disminución de las concentraciones periféri­ cas de triglicéridos y de AGL en las ratas hembra después de admi­ nistrar una dieta rica en grasa. El defecto genético de base que da lugar a un fallo en las células P en las ratas ZDF no se conoce. El número de células p y el conte­ nido de insulina no son diferentes de los de los animales homoi tos normales, pero la actividad del promotor de la insulina es el doble en las ratas ZDF**'. Los estudios de mapeo del promotor de la insulina sugieren que está afectada una región crucial en el gen del promotor de la insulina.Se han descrito otras diferencias en la ex­ presión genética de los islotes ZDR incluyendo la disminución en la expresión de GLUT2®*^ ®’‘^,aumentos en la actividad de la glucocinasa y de la hexocinasa'^” , descenso en el metabolismo mitocondrial®” ,acumulación de lípidos y de acil CoA de cadena larga den­ tro de los islotes, lo que se asocia con una secreción anormal de las células y aumentos en la acumulación de óxido nítrico y de ceramida'^’ ^® que se asocian con apoptosis. Se han observado tam­ bién otros cambios en la expresión de los genes en los islotes de las ratas prediabéticas®*^ No está claro cuáles de estos defectos son im­ portantes para el desarrollo de la diabetes.A pesar del defecto génico fijo en los animales macho, que lleva al desarrollo de la diabetes, este defecto interactúa con la resistencia a la insulina, ya que el tratamiento con fármacos que sensibilizan a la insulina puede pre­ venir el inicio de la diabetes en machos y hembras^* ®” .Estos fárma­ cos no son eficaces en los machos tras el establecimiento de la diabetes. No obstante, la rata hembra puede responder a las tiazolidinedionas, incluso con una hiperglucemia significativa.

la

db

Ratas Goto-Kakizaki (GK) Las cepas de ratas GK derivan de las ratas Wistar mediante la selec­ ción por ATG®*'. En las fases iniciales del desarrollo de la diabetes, hay pequeñas elevaciones tanto de las concentraciones de glucosa como de las de insulina en las ratas GK,pero conforme los animales

Capítulo 30 D iabetes m ellilu s tipo 2

envejecen es evidente una reducción en la masa de las células p, con una importante disminución de las reservas de insulina y unas respuestas secretoras anormales a la glucosa*^®^®” . Se han descrito distintos defectos bioquímicos en los islotes de estos animales, in­ cluyendo la disminución de la producción deenergía'^*^•*®^la expre­ sión de proteínas implicadas en los movimientos de los gránulos de insulina^’ y la disminución de la actividad de la adenilato ciclasa^^l Los defectos en la señalización periférica incluyen una disminu­ ción máxima y submáxima en la tirosina-fosforilación del lRS-1 esti­ mulada por la insulina, en la actividad PI 3
Ratas del Bureau of Home Economics (BHE/Cdb) La rata BHE/Cdb es una sublínea de padres BHE obtenida mediante selección por hiperglucemia y dislipemia sin obesidad™'. La secre­ ción de insulina estimulada por glucosa está muy disminuida en estas ratas, un rasgo que tiene herencia materna™l Parece haber un defecto significativo en el hígado, donde el aumento de la gluconeogénesisy de la lipogénesis precede a la hiperglucemia, que pue­ de deberse a defectos en la respiración mitocondrial asociada con las mutaciones en el ADN mitocondriaF®-^*” .

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insulina puede tener una estrecha relación con la acumulación de grasa en la cavidad abdominaP'l La troglitazona y la metformina se han utilizado con éxito para tratar la diabetes en la rata OLETR vién­ dose que la troglitazona previene completamente el deterioro fun­ cional y morfológico de las células

Estreptozotocína neonatal Se han descrito dos modelos en los que una única dosis de la to­ xina de las células p estreptozotocina se da a una rata hembra Wistai-717,718de 2 días de vida o a una rata macho Sprague-Dawley'^'®''^. Estos animales tienen una hiperglucemia transitoria, pero desarro­ llan una ATG entre las 4 y las 6 semanas de vida. Hay una reducción inicial de la masa de células p con regeneración que resulta en una reducción de alrededor del 50% en la vida adulta.

T R A T A M IE N T O D E LA D IA B E T E S M E L L IT U S D E T IP O 2_____________________

Ratas otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF)

En los últimos diez años se ha producido una transformación concep­ tual en el tratamiento de la DM2. Fundamentalmente, ha habido un cambio en el nivel de preocupación por la diabetes como un proble­ ma desalud pública,así como en las actitudes hacia su tratamiento.Los avances fundamentales en el espectro de los fármacosy en la tecnolo­ gía de control disponible en el tratamiento de la diabetes han hecho posible disminuir los niveles de glucemia hasta un límite casi normal en la mayoría de los pacientes. Se han hecho grandes avances en el establecimiento de las bases para las recomendaciones del control de la glucemia y para los esfuerzos en la reducción del riesgo de compli­ caciones.Tanto las compañías de seguros privadas como los servicios gubernamentales de salud han incrementado mucho la cobertura en lo que se refiere al equipamiento y la atención prestada. Una revisión completa de todos los aspectos del abordaje de la diabetes en el siglo xxi va más allá de los objetivos de este capítulo. En las siguientes páginas, se tratan las características más sobresa­ lientes de la epidemiología de las complicaciones de la diabetes de tipo 2, las estrategias diagnósticas, las recomendaciones del trata­ miento, los estilos de vida y la farmacoterapia, antes de pasar breve­ mente a una exposición de las medidas preventivas en la DM2 y en sus complicaciones. Una fuente excelente de información sobre estos temas es el anuario actualizado de la American Diabetes Association. Se publica como pri­ mer suplemento de la revista cada enero y está dispo­ nible en la página www.diabetes.org.

La cepa de rata OLETF deriva de una rata Long-Evans con poliuria, polidipsia y una obesidad leve™**. Alrededor del 90% de los animales se vuelven diabéticos en el primer año de vida. Pruebas estadísticas han determinado que el locus que contiene el receptor de la colecistocinina A es el responsable de alrededor del 50% de las DM2 en las ratas OLETF“ . El receptor está alterado en las ratas OLETF por una deleción de 165 bp en el exón 1 El análisis de segregación genética ha mostrado también una interacción con un segundo locus, que actúa de forma sinéi^ica, lo que da lugar a una DMNID y estos dos locus son necesarios en las ratas OLETF homocigotas para producir una elevación de la glucemia plasmática'^'l El papel de las hormonas sexuales es importante en esta cepa,ya que la orquiectomía reduce mucho la incidencia de diabetes, mien­ tras que la ooforectomía aumenta la hiperglucemia hasta en el 30% en las hembras.Además,el tratamiento con testosterona de los ma­ chos castrados restablece la incidencia hasta el 89%. Los islotes su­ fren una progresiva reacción inflamatoria,con una fibrosis progresi­ va. Esta reacción se asocia con una alteración de la función de las células La obesidad y la resistencia a la insulina parecen prece­ der al desarrollo de la insuficiencia de las células Los estudios han mostrado también que la obesidad es necesaria para el desa­ rrollo de la DMNID en los machos OLETí y que la resistencia a la

En 2005 se estimó que la prevalencia de la DM2 en Estados Unidos era de 20,8 millones,o el 7,0% de la población,incluyendo 14,6 millones de casos diagnosticados y 6,2 millones de casos no diagnosticados. Hay una epidemia de diabetes en todo el pafe.y sólo en 2005 se diagnosti­ caron más de 1,5 millones de casos en personas mayores de 20 años. A nivel mundial, la prevalencia de la diabetes está creciendo incluso más rápido.Este aumentóse debe ai envejecimiento de la pobiación,a su crecimiento, especialmente en grupos étnicos con una mayor sus­ ceptibilidad a la enfermedad,y al gran aumento de las tasas de obesi­ dad como consecuencia de los estilos de vida cada vez más sedentarios y a un mayor consumo de azúcares simples y de comidas con un alto contenido calórico. Fbr lo menos en Estados Unidos, la detección siste­ mática oportunista de la diabetes en poblaciones de alto riesgo está recomendada por sociedades profesionales y por muchas compañías de seguros,lo que da lugar a un aumento de la proporción de personas afectadas que se diagnostican en Estados Unidos desde alrededor de la mitad en la década de 1990 hasta aproximadamente dos tercios en la primera década del siglo xa'*'®'-’®.

Psammomys obesas (rata Sand) Es un modelo de DM2 con obesidad inducida por la alimentación. Genéticamente, la rata Sand es, en realidad, un herbívoro, y el ani­ mal suele vivir con una dieta vegetal baja en calorías™^ Cuando se le administra una dieta rica en hidratos de carbono, la rata Sand se vuelve rápidamente hiperglucémica por la ganancia de peso que se asocia con una resistencia significativa a la insulina™® y una pro­ ducción hepática aumentada de glucosa™' Cuando se restablece una dieta relativamente hipocalórica, el síndrome metabólico re­ vierte a normoglucemia. Una subpoblación de las ratas Sand desa­ rrolla una insuficiencia franca de células p y cetosis.

Obd2.

dations

Clínica! Practice Recommen-

Diabetes Core

Dimensión del problema

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Se cció n V III Trastornos d e lo s hidratos d e carbono y d e l m etabolism o

La morbilidad, la mortalidad y los costes asociados con la dia­ betes son enormes- En las sociedades occidentales, las personas con diabetes tienen un riesgo tres veces superior de ser hospitalizadas que las personas no diabéticas. En Estados Unidos, la diabetes es la principal causa de ceguera, y representa el 40% de los nuevos casos de insuficiencia renal terminal. El riesgo de enfermedad coronaria y de ictus es entre dos y cuatro veces superior,y el riesgo de amputa­ ción de las extremidades inferiores es de unas 20 veces mayor en las personas diabéticas que en las que no lo son. La esperanza de vida está reducida en alrededor de 10 años en las personas diabéticas aunque ia diabetes es la séptima causa de muerte en Estados Unidos, esto está claramente infravalorado. Sólo en aproximadamente el 35-40% de las personas que mueren por diabetes se menciona la en­ fermedad en alguna parte del certificado de defunción, y en sólo el 10-15% se considera que es la causa subyacente de la muerte^l Trágicamente, esta enorme carga de muertes y de incapacidad no se ha reducido con unos extraordinarios gastos sanitarios. De hecho, la epidemia de la diabetes es una de las causas del aumento del coste de los gastos sanitarios, con unos desembolsos anuales de las personas diabéticas de entre tres y cinco veces superiores a los de las personas que no lo son. En Estados Unidos, por lo menos el 15% del gasto sanitario tiene relación con el tratamiento de la dia­ betes. Sin embargo, mientras las tasas de cardiopatía isquémica es­ tán disminuyendo en general en Estados Unidos, esto no ocurre en las personas diabéticas. No obstante, existen evidencias de que un aumento de los esfuerzos para controlar la diabetes y su comorbilidad puede incluso reducir los costes asociados con la enfermedad, y de que el tratamiento de la diabetes en la sanidad pública puede reducir la carga de las complicaciones de la diabetes' "'^^.

y,

■ Cribado sistemático y diagnóstico El papel del cribado sistemático en el diagnóstico de la diabetes en personas asintomáticas supone importantes controversias. No hay estudios prospectivos aleatorios que hayan examinado el beneficio de estos programas de detección sistemática. B3r otro lado, parece evidente que el diagnóstico y las intervenciones precoces tienen por lo menos la capacidad potencial de reducir las complicaciones en una enfermedad en la que entre el 20 y el 50% de los pacientes pre­ sentan una complicación en el momento del diagnóstico. El costeefectividad del abordaje universal del cribado sistemático de la dia­ betes se ha puesto en entredicho. Las recomendaciones de la Ameri­ can Diabetes Association (ADA)^ para la detección sistemática se basan en una revisión que concluye; «las detecciones sistemáticas periódicas, oportunas y dirigidas en el marco del sistema sanitario existente parecen ofrecer las mejores posibilidades de seguimiento y de tratamiento»” '. La ADA sugiere que los pacientes (es decir, la de­ tección sistemática se debe llevar a cabo sólo en el contexto de una revisión rutinaria) se deben estudiar con intervalos de 3 años, comen­ zando a los 45 años.y que estas pruebas deben realizarse a una edad más temprana o con mayor frecuencia si hay factores de riesgo para la diabetes. Estos factores de riesgo se recogen en la tabla 30-3. La mayoria de los grupos recomiendan una glucemia en ayunas (GBA) como la prueba de cribado más práctica, aunque se recono­ ce que su sensibilidad es claramente menor que la de la prueba a la tolerancia oral a la glucosa (PTOG). Datos recientes sugieren que las estrategias de cribado sistemático alternativas pueden tener ven­ tajas. En un estudio que utilizaba reflectómetros para la determina­ ción al azar de la glucemia capilar, los valores de 120 mg/dl o supe­ riores que se obtenían independientemente de las comidas tenían una sensibilidad de entre el 75 y el 84%,y una especificidad de en­ tre el 86 y el 90%, en la detección de la diabetes como se define por la GBA o con la prueba de tolerancia oral a la glucosa” ^.En el futu­ ro, es posible que modelos bien validados permitan predecir el ries­ go de diabetes con mediciones biológicas estándar, como el índice de masa corporal, la tensión arterial y los lípidos,con más precisión que en la actualidad” ’.

Clásicamente, la diabetes se ha diagnosticado sobre la base de datos epidemiológicos prospectivos que asociaban las concentra­ ciones de glucemia circulantes con el futuro desarrollo de una retinopatía diabética. En 1997,se hicieron unas recomendaciones por un comité de expertos para cambiar los criterios diagnósticos de la diabetes y mejorar la sensibilidad de la glucemia en ayunas en el diagnóstico de la diabetes” *. Determinaron, a partir de la revisión de varios grupos con un gran número de datos, que una GBA en ayunas mayor o igual a 126 mg/dl (7 mmol/l) idenhficaba a una población con un riesgo de retinopatía similar al de aquellos que tenían una glucemia a las 2 horas de una PTOG de 200 mg/dl o su­ perior En un intento de simplificar la PTOG, sólo se recomienda determinar para fin diagnóstico la glucemia plasmática a las 2 ho­ ras de la sobrecarga oral de 75 g de glucosa. Además, los pacientes con síntomas clásicos de diabetes y una determinación al azar de glucemia de 200 mg/dl o superior, cumplen también criterios de diabetes. Para evitar errores en la clasificación, se recomienda asimismo que el paciente cumpla por lo menos uno de los tres cri­ terios diagnósticos en por lo menos 2 días diferentes, antes de esta­ blecer el diagnóstico de diabetes. Debido a que la enfermedad macrovascular es la responsable de la mayoría de la morbilidad y de casi toda la mortalidad asociada con la diabetes, y a que el diagnóstico de diabetes se asocia con unas recomendaciones más estrictas para el tratamiento de las cormorbilidades como la dislipemia y la hipertensión, parece probable que los criterios diagnósticos de la diabetes se rebajen de nuevo para hacer más sensibles los puntos de corte de la glucemia en ayunas. Esto pa­ rece apropiado,ya que está claro que las concentraciones de gluce­ mia superiores a las normales pero inferiores a los umbrales actuales para la diabetes se asocian con un aumento del riesgo cardiovascu­ lar. Un debate que probablemente no tenga respuesta en la próxima década es si se considera aceptable medir sólo la glucemia en ayu­ nas como un índice de ATO,o si es coste-efectivo utilizar una paieba de sobrecarga oral para valorar de forma completa los riesgos asocia­ dos con el aumento de la glucosa” ^^“ .

■ Recomendaciones del tratamiento de glucemia

Resultados y recomendaciones de los estudios Los estudios clínicos prospectivos y aleatorios han documentado una disminución de las complicaciones microvasculares en pacien­ tes con DM2 tratados para disminuir la glucemia. En el estudio britá­ nico UK Prospective Diabetes Study CUKPDS)^^ los pacientes con una diabetes de reciente diagnóstico se trataron con dieta y con ejer­ cicio durante 3 meses, con una reducción media de la hemoglobina glucosilada o HbA,^ del 9 al 7% Oímite normal superior, 6%). Aquéllos con una glucemia en ayunas superior a 108 mg/dl (6 mmol/l) se aleatorizaron en dos tipos distintos de tratamiento. En el programa estándar,los pacientes continuaron con su estilo de vida.Se inició un trata­ miento farmacológico sólo si la glucemia basal alcanzaba 15 mmol/l (270 mg/dl) o si el paciente estaba sintomático. En el programa de tratamiento más intensivo,todos los pacientes fueron aleatorizados para recibir un tratamiento con sulfonilureas, metformina o insulina como tratamiento inicial, aumentando la do­ sis para tratar de conseguir una glucemia plasmática en ayunas in­ ferior a 108 mg/dl-Sólo se utilizaron combinaciones de fármacos si los pacientes presentaban síntomas o si la glucemia en ayunas era superior a 270 mg/dl (15 mmol/l). Como consecuencia del diseño, aunque la HbA,^ disminuyó inicialmente en alrededor del 6%, des­ pués de una media de seguimiento de 10 años se elevó en alrede­ dor del 8%. La HbA,^ media en el grupo de tratamiento estándar fue aproximadamente un 1% mayor El riesgo de hipoglucemia grave era bajo -del orden de entre el 1y el 5% por año en el grupo tratado

Capítulo 30 D iabetes m ellilu s tipo 2

con insulina- y la ganancia de peso fue pequeña. Ambas eran ma­ yores en los pacientes que se aleatorizaron para recibir insulina, y menores en los que recibían metformina^.Asociada con esta me­ jora en el control de la glucemia, se observó una reducción en el riesgo de complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía y neuropatía) en el grupo con tratamiento intensivo. Aunque había una tendencia hacia una reducción en las tasas de acontecimien­ tos macrovasculares en el grupo tratado más intensamente, no al­ canzó diferencias significativas” ^. Se observaron unas reducciones similares en las complicaciones microvasculares en otro estudio con un diseño completamente dis­ tinto y un tamaño mucho menor. En el estudio de Kumamoto, los pa­ cientes japoneses de peso normal con DM2 tratados con insulina fueron aleatorizados a un tratamiento estándar o a un programa in­ tensivo de insulinoterapia diseñado para lograr una glucemia normal. El grupo control mantuvo unos valores de HbA,^ de alrededor del 9%, mientras que la HbA,^ en el grupo de tratamiento intensivo se redujo aproximadamente en un 7%, y esta diferencia se mantuvo durante 6 años. De nuevo, había un pequeño aumento del riesgo de hipoglucemia y de aumento de peso, una reducción de las complicaciones micHDvasculares y una tendencia sin significación estadística hacia una menor incidencia de complicaciones macrovasculares^^'. Aunque no ha habido estudios de intervención que hayan docu­ mentado una reducción del riesgo de complicaciones macrovascu­ lares asociada con una mejoría del control de la glucemia, numero­ sos estudios epidemiológicos han sugerido que existe una asocia­ ción entre el riesgo cardiovasculary la HbA,^,la glucemia en ayunas y la glucemia a las 2 horas de una sobrecarga oral de glucosa En los análisis epidemiológicos del UKPDS.hubo una reducción del 16% en las tasas de cardiopatía isquémica, por un 1% en la reduc­ ción de la HbA,^. sin evidencia de la existencia de un umbral o de un límite inferior en los valores normales^'’^

Objetivos del tratamiento de la glucosa en sangre En la tabla 30-6 se presentan las recomendaciones de la ADA y del American College of Endocrinology (ACE). La ADA sugiere que el objetivo del tratamiento en el control de la diabetes debería ser un valor de HbA,^ inferior al 7% en general, pero para el paciente individual la hemoglobina A,^ debe estar tan cerca de la normali­ dad (< 6%) como sea posible, sin una hipoglucemia significativa74í,74s recomendado un objetivo de HbA,^ inferior al 6,5%^''®. Debido a que se calcula que la media de HbA,^ en Estados Unidos se encuentra entre el 7,5 y el 9,5%, el argumento de si el ob­ jetivo de la HbA,^ debería estar entre el 6,5 o el 7% tiene un signifi­ cado práctico limitado.

TABLA 30-6

OBJETIVOS DE GLUCEM IA

Parámetro

Normal

ADA

ACE

Glucemia plasmática antes de la ingesta (mg/dl) Glucemia plasmática posprandial (mg/dl) HbA,,

<110 (media - 90)

70-130

< 110

< 140

< 180

< 140

4-6%

< 7%

< 6,5%

ACE: American College of Endocrinologists; ADA: American Diabetes Association. De: American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes2006. Diabetes Care 2006;29:s4-542; American College of Endocrinology. American College of Endocrinology consensus statement onf guidelines for glycemic control. Endocr Pract 2002;8(suppl1);S-11; Nathan DM, Buse JB, Davidson MG, et al. Management of hypergiycemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithy for the initiation and adjustment of therapy. Diabetes

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Sin embargo, se debe reconocer que hay efectos secundarios potenciales en relación con la consecución de unos objetivos más enérgicos -hipoglucemia,exposiciones prolongadas a combinacio­ nes de fármacos poco estudiados, alteraciones del estilo de vida por la mayor atención y esfuerzo que supone lograr como objetivo unos niveles de glucemia más bajos,y el riesgo potencial de que los grandes esfuerzos que se emplean para conseguir unos controles de glucemia muy estrictos resulten, bien por parte del médico o por parte del paciente, en una menor atención a otros riesgos para la salud-. Nunca se ha publicado una cohorte de pacientes de sufi­ ciente tamaño en la que se haya logrado una media de HbA|^ me­ nor del 7% mantenida durante más de unos pocos meses. Se están llevando a cabo actualmente y se están proyectando varios estu­ dios clínicos controlados, aleatorios y con la suficiente potencia estadística como para explorar los efectos de buscar unos objetivos glucémicos más intensivos (HbA,^ < 6%)’'” .Aunque está claro que muchos pacientes pueden conseguir unas concentraciones de glu­ cemia más bajas con los fármacos actualmente disponibles y con los cambios en el estilo de vida,sigue siendo teóricamente posible que los riesgos excedan a los beneficios en la búsqueda de unos objetivos de HbA,^ inferiores al 7%. En lo que respecta a los objetivos de la glucosa en ayunas, antes de comer y tras las comidas.se dispone de pocos datos que apoyen un nivel determinado de glucemia en el abordaje de la DM2.y nin­ gún estudio pronóstico a gran escala que establezca como objetivo determinados niveles de glucemia obtenidos en la monitorización personal de la glucemia capilar. El objetivo de la ADA de una gluce­ mia plasmática en ayunas y antes de ¡as comidas de 70 a 130 mg/dl se desarrolló inicialmente basándose en unos límites estimados de valores medios de glucemia que se pueden asociar con un menor riesgo de hipoglucemia y con una HbA,_. <7%.Se modificó después de reconocer que para conseguir habitualmente una HbA,^ menor del 7%. muchos pacientes tendrán episodios hlpogiucémicos mo­ derados, con concentraciones de glucosa en el intervalo de 70 a 90 mg/dr*‘'’''l El objetivo de la ACE de menos de 110 mg/dl es un esfuerzo para conseguir unos valores normales de glucemia®^^ Sin embargo.se debe tener en cuenta que se espera que una concentra­ ción mantenida de glucemia en ayunas y posprandial de menos de 110 mg/dl se asocie con una HbA,^ de alrededor de 5,5%^^^ El objetivo del tratamiento de la ADA pata la concentración pos­ prandial máxima de glucosa se establece en < 180 mg/dl, en parte porque esta concentración en general se asocia con una HbA,^ < 7%, y porque se ha demostrado que las personas no diabéticas que to­ man una comida copiosa por la tarde tienen elevaciones transitorias de la glucosa hasta esta concentración™. No se han publicado estu­ dios en los que se haya documentado la seguridad,y mucho menos el resultado, del establecimiento de un objetivo de una concentra­ ción particular de glucosa posprandial.Sin embargo,es evidente que hay fármacos eficaces para la reducción de la HbA,^ que actúan prin­ cipalmente sobre la concentración posprandial de glucosa,y puede ser necesario monitorizarla para optimizar el ajuste de la dosis de estos fármacos.Además,también se debe reconocer que hay pacien­ tes con diabetes con unos niveles medios de glucemia en ayunas dentro de los niveles deseables, pero cuya HbA,^ está elevada,y que el control y el tratamiento específico de las elevaciones posprandiales en estos pacientes pueden hacer que mejore la HbA,^,quizá con un menor riesgo de hipoglucemia y de ganancia de peso que con el descenso de los niveles de glucemia en ayunas y antes de comer^^ ™. La ACE recomienda como objetivo una glucemia posprandial a las 2 horas de menos de 140 mg/dl (7.8 mmol/l) en un intento de conse­ guir una glucemia casi normaF^^ Unos valores de glucemia pospran­ dial mantenidos en menos de 140 mg/dl se asociarían con un nivel medio de HbA,^ de alrededor del 5%™

■ Intervención en el estilo de vida Los componentes de los cambios en la forma de vida inclu^n con­ sejos médicos sobre nutrición, recomendaciones de ejercicio y una

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S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

educación sobre la diabetes, con el objetivo de sustituir el paradigma del cuidado de la diabetes de estar centrado en el médico a estarlo en el paciente. Se puede decir que desde el inicio del siglo xxi nada ha cambiado más que la insistencia en ios cambios en el estilo de vida. Durante décadas, los médicos y los pacientes han insistido en la importancia de los cambios en la forma de vida. Ahora se dispone de evidencias a partir de ensayos clínicos de que cada uno de los com­ ponentes del estilo de vida, cuando se regula de forma apropiada, puede contribuir a la mejora del pronóstico.Además.desde la Balanced Budget Act de 1997 y el establecimiento de una legislación com­ plementaria en la mayor parte de los estados, ios cambios en el estilo de vida han sido un beneficio cubierto para la mayoría de la gente. Aunque la mejora de estas legislaciones aún se está llevando a cabo, ha aumentado mucho la proporción de pacientes con diabetes en los que la póliza del seguro cubre estos servicios esenciales.

Educación de los pacientes La diabetes es u nedad de por vida y los profesionales sani­ tarios no tienen casi control sobre la adhesión de los pacientes a las pautas de tratamiento en su día a día. El papel adecuado del médi­ co es servir de entrenador al paciente, que es quien tiene la princi­ pal responsabilidad del control y el cuidado de cada día. Como consecuencia, los profesionales sanitarios deben conver­ tir a los pacientes en compañeros del proceso terapéutico. Es funda­ mental para el médico entender el contexto en el que cada pacien­ te está viviendo su enfermedad,Usar un protocolo establecido en el que se explica a los pacientes lo que pueden hacer, puede funcio­ nar en determinadas situaciones, pero falla la mayoría de las veces por la existencia de barreras desconocidas para llevar a cabo un determinado plan. Para el éxito a largo plazo es fundamental la edu­ cación en el autocontrol de la diabetes. Como lo define la ADA^®‘, la educación para el autocontrol de la diabetes es el proceso de proporcionar a la persona con diabe­ tes un conocimiento de las habilidades necesarias para llevar a cabo el autocontrol y el manejo de las crisis.y para realizar unos cambios en el estilo de vida. Como resultado de este proceso, el paciente puede conocer y ser un participante activo en su enfer­ medad. Para lograr estos objetivos, los pacientes y los profesiona­ les sanitarios deben trabajar juntos en un proceso lai^o y continuo.Se debe proporcionar una educación mínima sobre la diabetes,y luego individualizarla haciendo énfasis en los puntos que se recogen en la tabla 30-7.Hay muchos más temas especializados importantes para la

TABLA 30-7 ÁREAS Q U E SE DEBEN ABORDAR EN LA EDU CACIÓ N DEL A UTOCON TRO L DE LA DIABETES Fisiopatología de la diabetes del paciente y su relación con las opciones de tratamiento Incorporación del abordaje nutricional adecuado Incorporación del ejercicio físico al estilo de vida Utilización de medicamentos (si es aplicable) para fines terapéuticos Control del nivel de glucemia plasmático, de cetonas en orina (si es necesario) y la utilización de los resultados para mejorar el control Prevención, detección y tratamiento de las complicaciones agudas. Incluyendo los «días de enfermedad» y la hipoglucemia Prevención (mediante la detección del riesgo), detección y tratamiento de las complicaciones crónicas Facilitación de una vida sana y resolución de los problemas diarios Integración psicosocial en la vida diaria Facilitación de cuidados antes de la concepción, tratamiento durante el embarazo y tratamiento de la diabetes gestacional {si es necesario)

Adaptada de: Mensing C, Boucher J, Cypress M, et al. National standards for diabetes self-management education. Diabetes Care 2006;29:S78-S8S.

mayoría de los pacientes, como la forma de ajustar el tratamiento cuando se come fuera o durante los viajes, así como una revisión de los recursos sanitarios locales, como los grupos de apoyo y los temas relacionados con los seguros.Aunque se trata sólo de estudios limita­ dos, parecen apoyar la idea de que la educación de la diabetes pue­ de ser coste-eficaz y puede mejorar el pronóstico^’^^^. Generalmente, es necesario un equipo sanitario para lograr un me­ jor proceso de educación de la diabetes,ya que la cantidad de infor­ mación que es necesario intercambiar es grande,y el grado de expe­ riencia es importante. No se pueden tratar habitualmente todos los temas en el contexto de varios o incluso de múltiples encuentros con un médico en su consulta. El equipo médico potencial debería incluir enfermeras, especialistas en nutrición, especialistas en ejercicio, tera­ peutas del comportamíento.farmacéuticosy otros especialistas médicos,entre los que se incluyen diabetólogos o endocrínólogos,pedólo­ gos, especialistas de otras especialidades médicas, obstetras-ginecólogos, psiquiatras y cirujanos. El pape! potencial de la comunidad donde vive y trabaja el paciente en el proceso de cuidado y contnDl personal de la diabetes es enorme, incluyendo su familia, amigos,com­ pañeros de trabajo y responsables de la póliza de segurcts.Cada miem­ bro potencial del equipo debe desempeñar un papel en el proceso, que se debe revisar y volver a valorar con frecuencia (tabla 308). El papel principal de los profesionales sanitarios en este proceso es proporcionar una guía en los objetivos necesarios para controlar el riesgo de complicaciones.sugerir estrategias para lograr estos obje­ tivos, así como técnicas para superar las barreras, ayudar a adquirir ciertas habilidades y ayudar a detectar las complicaciones. Para que este proceso tenga éxito.el paciente debe comprometerse con los principios del autocontrol, participar de forma activa en el desa­ rrollo del plan de tratamiento, ir tomando decisiones en lo concer­ niente al autocontrol diario y ponerse en contacto con frecuencia y contando honestamente con el equipo.

TABLA 30-8 EQ U IPO DE JUEGO: PAPELES DE LOS JUGADORES P rofesionales de asistencia primaria ( médico de familia) Ser una fuente de información precisa y, si es necesario, enviar y coordinar con otras fuentes de información Proporcionar apoyo e información en el desarrollo de los objetivos del tratamiento Detección sistemática de las complicaciones y valoración de los progresos en el logro de los objetivos del tratamiento Ayuda en el desarrollo de estrategias para lograr los objetivos del tratamiento y evitar otras complicaciones O tros proveedores d Ser una fuente de información precisa y comunicarse con los médicos de familia, así como coordinar con otras fuentes de información si es necesario Proporcionar apoyo y guía en la consecución de los objetivos del tratamiento y ayudar al médico de familia en el desarrollo de estrategias para lograr los objetivos del tratamiento y evitar las complicaciones Paciente Implicarse en el autotratamiento de la diabetes (como se ha definido) Ser un participante activo en el proceso Comunicarse con otros miembros del equipo cuando no se logran los objetivos o se encuentran barreras o problemas C omunidad Proporcionar apoyo para animar en el desarrollo del autocontrol de la diabetes

Capítulo 30 D iabetes m ellilu s tipo 2

Bar fortuna, las barreras para proporcionar un tratamiento en equipo están disminuyendo. Los programas de educación de la dia­ betes se están estableciendo con rapidez. La American Association of Diabetes Educators (800-TEAM-UP4) y la ADA (800-DIABETES) pueden proporcionar información sobre los educadores de la dia­ betes y los programas de educación en su área. Fara que el grupo sea más eficaz, son fundamentales la comu­ nicación, la confianza y el respeto mutuo. Fbr desgracia, en muchas comunidades no se consigue el beneficio completo de la consulta y el control por parte de los educadores, las enfermeras, los especialis­ tas en nutrición, los farmacéuticos u otros profesionales debido al abordaje jerárquico de estos programas. Las personas que no son mé­ dicos, entre los que se incluyen los pacientes, deberían hacer suge­ rencias sobre los ajustes en la medicación o en el estilo de vida, y ayudar a identificar las barreras que se oponen a un manejo eficaz, como es el caso de la falta de conocimientos, la falta de tiempo y la falta de recursos,así como las formas de superar estos obstáculos. Quizá algunos de los aspectos que más contribuyen a la inefica­ cia del tratamiento de la DM2 y que muchas veces pasan desaperci­ bidos son las barreras relativamente frecuentes creadas por los tras­ tornos psiquiátricos, las funciones neurocognitivas y los trastornos de adaptación, que suelen responder bien a los tratamientos psicosociales^^.

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TABLA 30-9 PRINCIPALES RECOMENDACIONES N UTRICIONALES PARA LA DIABETES Los pacientes con diabetes deben recibir una terapia nutricional médica (TNM) individualizada cuando sea necesario para conseguir los objetivos terapéuticos, preferiblemente suministrado por un dietista titulado familiarizado con los componentes de la TNM de la diabetes Tanto la cantidad (gramos) de hidratos de carbono como el tipo de hidratos de carbono de un alimento influyen sobre la concentración de glucosa en sangre. El control de la cantidad total de gramos de hidratos de carbono, mediante la utilización de intercambios o de recuento, sigue siendo una estrategia fundamental para conseguir el control glucémico La utilización del índice glucémico o de la carga glucémica puede tener un efecto beneficioso adicional respecto al que se observa cuando se considera de forma aislada el contenido total en hidratos de carbono No se recomiendan las dietas con bajo contenido en hidratos de carbono (restringiendo los hidratos de carbono total hasta < 130 g/d) para el tratamiento de la diabetes Para reducir el riesgo de nefropatía, la Ingesta de proteínas se debe limitar hasta la cantidad diaria recomendada (CDR) (0,8 g/kg) en los pacientes que presenten cualquier grado de nefropatía crónica La Ingesta de grasas saturadas debe ser < 7 % de las calorías totales Se debe minimizar la Ingesta de grasas Se recomienda la pérdida de peso para todos los adultos con sobrepeso (IMC 25,0-29,9 k^m^) u obesos (IMC 2 30,0 kg/m^) diabetes de tipo 2 o riesgo de presentar diabetes de tipo 2 El principal abordaje para conseguir perder peso es un cambio ter; ' ■ del estilo de vida, que incluye reducción de la ingesta terapéutico de ía y aumento de la actividad física. Una reducción leí balance calórico (500-1.000 kcal/d) dará lugar a una pérdida lenta pero progresiva de peso (0,45-0,9 kg/semana). Para la mayoría de los pacientes las dietas para perder peso deben aportar por lo menos 1.000 a 1,200 kcal/d para las mujeres, y 1,200 a 1.600 kcal/d para los hombres Las recomendaciones sobre la actividad física inicial deben ser moderadas, y se deben basar en el deseo y la capacidad del paciente, aumentando gradualmente la duración y la frecuencia de una actividad aeróbica moderada de 30 a 45 minutos, 3 a 5 días por semana (objetivo de por lo menos 150 minutos/semana). Pueden ser necesarios mayores niveles de actividad de por lo menos 1 hora/d de actividad moderada (caminar) o 30 minutos/d de actividad vigorosa (correr) para conseguir mantener el éxito a largo plazo de fe pérdida de peso El tratamiento farmacológico de la obesidad y la cirugía para Inducir una pérdida de peso pueden ser adecuados en pacientes seleccionados Los edulcorantes no nutritivos son seguros cuando se consumen dentro de los niveles e Ingesta diarios aceptables establecidos por la Food and Drug Administratlon (FDA) SI los adultos con diabetes deciden consumir alcohol, la ingesta diaria debe estar limitada a una cantidad moderada (una debida al día o menos para las mujeres y dos bebidas al día o menos para los hombres); se define una bebida como 360 mi de cerveza, 150 mi de vino o 45 mi de bebidas destiladas No se recomienda el suplemento sistemático con antioxidantes, como las vitaminas E y C y p-carotenos, debido a la ausencia de datos de eficacia y a preocupaciones relacionadas con su seguridad a largo plazo No se ha demostrado de forma concluyente el efecto beneficioso del suplemento con cromo en pacientes con diabetes u obesidad, por lo que no se puede recomendar

trans

Nutrición Con respecto a la educación en el autotratamiento.hay una revisión técnica que documenta el efecto del tratamiento médico nutricional y de los consejos específicos sobre los objetivos relacionados con la diabetes, como la HbA,^,el peso y la proteinuria™.que se resumen en la tabla 30-9.Para lograr unos resultados óptimos, se debe elaborar un programa de nutrición comprensible, adaptado de forma individual a las circunstancias de cada paciente, sus preferencias y sus orígenes culturales, además de valorar el plan de tratamiento de forma global. Debido a la complejidad tanto de los temas médicos como de los nutricionales para la mayoría de los pacientes,se recomienda que un dietista con experienciay conocimientos en la mejora de la nutrición de los pacientes diabéticos trabaje en colaboración con e! paciente y con otros miembros del equipo para proporcionar el tratamiento médico nutricional adecuado. Los programas estructurados que ponen énfasis en los cambios del estilo de vida que incluyen educación, reducción de la ingesta de grasas y de energía, actividad física regular y contacto frecuente con los participantes, pueden producir pérdidas de peso a largo plazo del 5 al del peso inicial, y reducir el riesgo de presentar diabetes.Se debe animar a todos,especialmente a los familiares de los pacientes con DM2,a que realicen una actividad física habitual para reducir el riesgo de presentar DM2. Del mismo modo, ios médicos y el resto de los miembros del equipo necesitan comprender los principales aspectos de la diabe­ tes y del tratamiento nutricional,y apoyar de forma conjunta el plan de nutrición que se ha establecido. El médico puede dar unos sen­ cillos consejos dietéticos después de realizar una breve historia de los hábitos dietéticos, con las siguientes preguntas: «¿Qué desayuna, come y cena usted?; ¿pica algo entre el desayuno y la comida?; ¿y entre la comida y la cena?; ¿y entre la cena y el momento de acostarse?; ¿qué bebe durante el día?» Lo recomendable es recabar esta información en cada una de las visitas, ya que es importante que el paciente y el personal sanitario estén de acuerdo en las su­ gerencias de cambio y en la posibilidad de lograrlas. Son temas fáciles de tratar las bebidas refrescantes calóricas, que tienden a elevar mucho los niveles de glucosa y que, general­ mente, se pueden sustituir sin muchos problemas por alternativas edulcoradas artificialmente. Los zumos suelen considerarse sanos, pero pueden afectar mucho al control de la glucemia y al consumo total de calorías. La sustitución de los productos bajos en grasa por alternativas ricas en grasas es útil pero debe hacerse teniendo en cuenta que suelen tener ur mayor contenido de hidratos de carbo-

1%

no. Las comidas «sin grasas» y «sin azúcar» se deben considerar ali­ mentos que realmente no son «sin». El control de las raciones y los cambios en las recetas son unas técnicas dietéticas excelentes, es­ pecialmente en las carnes y los fritos. Dejar intervalos adecuados entre las comidas suele ser una bue­ na recomendación en pacientes con una DM2, porque las concen­

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Se cció n V III Trastornos d e lo s hidratos d e carbono y d e l m etabolism o

traciones de glucemia posprandial generalmente alcanzan un pico a las 2 horas de comer, cuando normalmente se debería tomar un suplemento. Comer aproximadamente cada 4 horas mientras se está despierto suele ser la recomendación dietética más práctica en la mayoría de las personas con sobrepeso. Se ha observado que la ingesta de comidas frecuentes y de pequeña cuantía es benefi­ ciosa en el contexto de un paciente ingresado y controlado, pero que en general,cuando se les recomienda a las personas con sobre­ peso que coman con mucha frecuencia, suelen comer en exceso. Como mínimo, es razonable aconsejar a la mayoría de los pacientes con diabetes mellitus que deben evitar los suplementos muy calóri­ cos. La repetición cada varias semanas o meses por parte del perso­ nal sanitario (médicos,enfermeras o dietistas) de la historia alimen­ taria, así como el comentario de los pequeños cambios de la misma permiten valorar si se han producido los cambios acordados.hacer énfasis en la importancia de los esfuerzos dietéticos y conducir len­ tamente al paciente hacia unas ofertas dietéticas más sanas. En general, los nutrientes críticos para la glucemia son los hidra­ tos de carbono. Prácticamente, cada una de las moléculas de hidratos de carbono que se consume se convierte en glucosa en el intestino, y necesita la acción de la insulina para eliminarse de la circulación. Se puede utilizar una técnica dietética conocida como recuento de hidratos de carbono en los pacientes con DM2 para facilitar un con­ sumo constante de hidratos de carbono o permitir el ajuste de las dosis de insulina como respuesta a los cambios en el consumo de hidratos de carbono” ’. Mientras que las células p suelen haber per­ dido en la DM2 su capacidad de respuesta a la glucosa, la segunda fase de secreción de insulina suele estar conservada y se debe por lo menos en parte a las proteínas y las grasas. Por tanto, es útil la in­ clusión de una pequeña cantidad de proteínas y de grasas en las comidas y en los suplementos. La grasa de la dieta es el nutriente que más se ha asociado en los estudios epidemiológicos con el riesgo de desarrollar una DM2. Aunque las grasas de la dieta tienen un importante impacto en la ingesta total de calorías por su densidad calórica y en los lípídos circulantes, tienen una contribución mínima aguda en la glucemia. La ingesta de grasa contribuye a la obesidad, y es el nutriente cru­ cial para el abordaje del riesgo cardiovascular.Se suele recomendar que los pacientes con diabetes (y todas las personas en general) tengan una dieta con una moderada restricción calórica (si tienen sobrepeso) en la que menos del 10% de las calorías sean en forma de grasas saturadas,y menos del 10% en forma de grasas poliinsaturadas-Algunos recomiendan la sustitución de los alimentos ricos en ácidos grasos monoinsaturados -cereales, nueces, aguacates, acei­ tunas, aceite de oliva y aceite de colza- por hidratos de carbono, pero la mayoría de los pacientes no encuentran una variedad ade­ cuada en el grupo de los ácidos grasos monoinsaturados y, a menu­ do. ingieren una cantidad excesiva de estos alimentos ricos en calo­ rías. Las dietas con mayor contenido en hidratos de carbono pue­ den aumentar la glucosa y los triglicéridos posprandiales,pero tie­ nen una mucha menor densidad calórica y un efecto térmico mu­ cho mayor, promoviendo ambas cosas la pérdida de peso. Del mismo modo, las proteínas de la dieta tienen un mínimo im­ pacto en la concentración de glucosa,aunque los aminoácidos favo­ recen la secreción de insulina, lo que puede ser una ventaja en el marco de la DM2. El metabolismo de las proteínas puede dar lugar a la formación de residuos ácidos y nitrogenados, lo que puede produ­ cir tanto la desmineralización ósea como la hiperfiltración glomerularSe recomiendan por lo menos 0,8 g de proteínas de alta calidad por kilo. Por otra parte, la restricción de la ingesta de proteínas al 10-20% de las calorías totales minimiza los posibles efectos secunda­ rios a largo plazo del consumo de grandes cantidades de proteínas. El papel de vitaminas, oligominerales y suplementos nutricionales en el tratamiento de la diabetes no se conoce bien. Hay quienes están completamente convencidos de la utilidad de la fibra soluble, el magnesio.el cromo,el cinc.el ácido fólico.la piridoxina,la cianocobalamina, la vitamina A, la vitamina C,la vitamina E, el vanadio, el selenio, el ajo y otros componentes. Los datos de los estudios clíni­

cos apoyan su seguridad, pero no se ha podido concluir si son efica­ ces. Muchos pacientes están convencidos de que los suplementos nutricionales son sanos,y suele ser contraproducente entrar en dis­ cusiones académicas sobre la base de evidencia de su decisión. Como mínimo, la discusión debe incluir la eficacia documentada del estilo de vida más clásico y del tratamiento farmacológico y que no se deben dejar estos esfuerzos en el camino cuando los pro­ blemas presupuestarios afectan a otras intervenciones potencial­ mente más efectivas’“ ’^lUn pequeño estudio aleatorio y controla­ do ha demostrado que un suplemento multivitamínico con minera­ les reduce la incidencia de infección referida por los participantes y de absentismo relacionado con la infección en los pacientes con DM2, tal vez en relación con una elevada prevalencia de deficien­ cias subclínicas de micronutrientes’®. Aunque hay defensores de una gran variedad de dietas,hay po­ cos datos que apoyen estas recomendaciones en estudios de se­ guimiento a largo plazo de dichas dietas.Las dietas mixtas que con­ tienen entre el 10 y el 20% de las calorías procedentes de proteínas y no más del 10% de las mismas de las grasas saturadas y el resto de grasas monoinsaturadas (cereales, nueces, aguacates, aceitunas, aceite de oliva y aceite de colza) y de hidratos de carbono,especial­ mente de cereales enteros, frutas, verduras y leche desnatada, son probablemente las más razonables. Hay evidencias que sugieren que una dieta rica en hidratos de carbono complejos y baja en gra­ sas y en proteínas animales es beneficiosa dentro del tratamiento del estilo de vida en el marco de la enfermedad cardiovascular’®'. Ftor otro lado, diversos estudios indican que las dietas con bajo con­ tenido en hidratos de carbono y mayor contenido en proteínas y grasas reducen la ingesta calórica y producen una mejoría de la sensibilidad a la insulina.de la glucemia y de los marcadores del riesgo cardiovascular. La pérdida de peso es un objetivo en muchos pacientes con o sin diabetes, que se asocia con mejoras en el control de la glu­ cemia, la resistencia a la insulina, los lípídos circulantes y la tensión arterial.Numerosos estudios clínicos documentan que algunas mo­ dificaciones pueden producir una pequeña pérdida de peso que se puede mantener en gran medida con un esfuerzo mantenido. Los programas intensivos y la modificación del estilo de vida suponen un contacto frecuente con los pacientes, consejo individualizado y educación dirigida a reducir la ingesta calórica. Otros cambios complementarios por parte del paciente incluyen actividad física habitual y esfuerzos para comprender y controlar los comporta­ mientos que dan lugar a una ingesta excesiva*•™^•™^

Ejercicio Hay una gran cantidad de literatura que apoya el ejercicio como una de las modalidades del tratamiento de la El ejerci­ cio es probablemente el componente individual en el cambio de estilo de vida más importante en la diabetes, ya que se asocia con una mejoría del control de la glucemia, de la sensibilidad a la insu­ lina, de la salud cardiovascular y de la remodelación.Tanto el ejer­ cicio aeróbico como el de resistencia (fuerza) tienen un impacto positivo en el control de la glucemia. Las mejoras en el control de la glucemia suelen notarse inmediatamente,son máximas después de unas cuantas semanas de ejercicio continuado, pero pueden persis­ tir sólo durante 3 a 6 días al cese del ejercicio, de ahí la importancia de negociar por lo menos tres sesiones de ejercicio a la semana para mantener ei efecto beneficioso de esta medida. La idea clave es promover un aumento en la actividad utilizando un enfoque similar al que se ha indicado en las dietas. Los objetivos, los métodos, la intensidad y la frecuencia deben negociarse con los pacientes, teniendo la capacidad de percibir los obstáculos y ayu­ dar al paciente a descubrir soluciones. El papel de los educadores, los especialistas en ejercicio, los fisioterapeutas y los apoyos socia­ les es fundamental en este proceso. Ei principal papel del médico es detectarlas complicaciones (neuropatía, nefropatía,retinopatía, en­ fermedad vascular) y descubrir la forma en que el paciente es ca­

Capítulo 30 D iabetes m ellilu s tipo 2

paz de practicar ejercicio de forma segura. La práctica de ejercicio en presencia de diabetes meliitus no controlada, hipertensión, retinopatía, nefropatía, neuropatía y enfermedad cardiovascular puede crear problemas muy graves.Todos estos problemas se deben enfo­ car con imaginación.y nunca se deben poner obstáculos insupera­ bles para aumentar la actividad física. Algunos expertos recomiendan que todos los pacientes de más de 35 años deben someterse a una prueba de esfuerzo antes de practicar ejercicio. Su utilidad se halla limitada por su baja sensibi­ lidad y especificidad^''-^®. Si el programa de ejercicio previsto no implica una actividad física más intensa (intensidad y duración) que la que el paciente venía realizando previamente,sino que sim­ plemente implica una actividad más frecuente, no es probable que ¡as pruebas cardiovasculares sean útiles. Sin embargo, cuando las personas sedentarias planean empezar un programa de ejercicio intenso, es prudente realizar una prueba de esfuerzo para valorar una enfermedad coronaria subclínica. Se debe considerar la reali­ zación de una prueba de esfuerzo en pacientes con un riesgo esti­ mado de enfermedad cardiovascular a los 10 años superior al 10%. Incluso cuando se realiza una ergometría y los resultados son nega­ tivos,es razonable aconsejar al paciente que no practique un ejerci­ cio excesivo, así como reconocer el dolor torácico, mandibular o del brazo asociado con el ejercicio, las palpitaciones y la disnea como síntomas de enfermedad cardíaca. Con el tiempo, la mejoría de la tolerancia al ejercicio se debe con­ templar como una medida de la mejora de la función cardiorrespiratoria. Para que el ejercicio aeróbico mejore la sensibilidad a la insuli­ na, el control glucémico y el riesgo cardiovascular, el paciente debe realizar por lo menos 150 minutos por semana de actividad física aeróbica de intensidad moderada (50-70% de la frecuencia cardíaca máxima) o 90 minutos de ejercicio aeróbico vigoroso (> 70% de la frecuencia cardíaca máxima)®^l El ejercicio debe ser frecuente, por lo menos cada 48 horas. Se debe animar a los pacientes con DM2 a que realicen ejercicios de resistencia en los que participen todos los grupos musculares importantes tres veces por semana Para la media de pacientes con DM2 que inician un programa de ejercicio, éste equivale a una actividad inicial muy baja, como caminar a una velocidad de 3,20 km por hora. Inicíalmerte, puede ser incluso ventajoso negociar paseos semanales o sesiones de ejercicio de una duración máscortao ambos, y continuar a partir de ahí. Con el tiempo, se anima a los pacientes a aumentar el ejercicio conforme lo vayan tolerando, y a aumentar la frecuencia y la duración de las sesiones de ejercicio de forma gradual para evitar las lesiones por sobreesfuerzo.Es razonable sugerir a los pacientes que si van a incorporar el ejercicio a su programa de manejo de la diabetes, deben pensar en el ejercicio como un tratamiento que ocupa el lugar de un comprimido y por tanto, requiere el cumplimiento del tratamiento para obtener un beneficio.

Autocontrol de la glucemia No se ha demostrado en los ensayos clínicos que el autocontrol de la glucemia (ACG) cambie el pronóstico en la DM2 cuando se valo­ ra de forma aislada’®. Sin embargo, muchos programas de autocon­ trol de la diabetes han demostrado que ayuda a reducir las compli­ caciones. Con todo esto, el ACG es una parte integral del proceso, lo que sugiere que es por lo menos un componente en el tratamiento eficaz. La frecuencia y el tipo de control en el tratamiento de la diabetes deben determinarse de acuerdo con el paciente, teniendo en cuenta el tipo de diabetes, el tratamiento, los objetivos globales y las habilidades del paciente. El ACG es especialmente recomenda­ ble en todos los pacientes con una DM2 en tratamiento con insuli­ na o sulfonilureas, lo que permite la identificación de episodios de hipoglucemia leves o asintomáticos. Aunque la hipoglucemia importante es relativamente infrecuen­ te en los pacientes con DM2, puede tener unas consecuencias gra­ ves, como traumatismos o autolesiones, así como cambiar la capa­ cidad que percibe el paciente para llevar una vida independiente, debido a la obnubilación y a la pérdida de conciencia.Además,es fundamental que el paciente sepa valorar los síntomas de hipoglu­

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cemia cuando éstos se producen. Muchos pacientes tienen miedo y están muy pendientes de la posibilidad de una hipoglucemia, y consumen de forma habitual calorías extra como respuesta a una variedad de cambios de la vida diaria, como es el caso de tener hambre, sudoración, nerviosismo o indisposición. Los estudios de control suelen documentar que la mayoría de los síntomas en los pacientes con DM2 no tienen relación con la hipoglucemia,y no se deberían tratar con un excesivo consumo de calorías. El momento del ACG varía dependiendo del tratamiento de la diabetes. Es importante aconsejar a los pacientes que varíen el mo­ mento del día en el que se controlan la glucemia. En algunos pa­ cientes, las concentraciones de glucosa más elevadas se producen a primera hora de la mañana, mientras que en otros son las de antes de acostarse. Especialmente al inicio del diagnóstico de la diabetes, en la diabetes gestacional y en la diabetes bien controlada, el con­ trol entre 1 y 2 horas después de las comidas permite al paciente valorar el efecto de su estilo de vida y de los intentos farmacológi­ cos en el control de la glucemia posprandial.que suele ser la única alteración glucémica presente. El control y, por tanto, el ajuste del tratamiento sólo con un control al día pueden dejar al paciente con una respuesta global al tratamiento que no sea la ideal. Cuando el control de la glucemia es deficiente, es conveniente que los pacientes se centren en las concentraciones de glucemia previos a las comidas. Una vez que estas concentraciones alcanzan unos valores entre la mitad y algo menos de 100 mg/dl,se suele re­ comendar a los pacientes que cambien el control a entre 1 y 2 ho­ ras después de comer, porque esto aumenta el efecto observado de la dieta en el control de la glucemia y permite al paciente compren­ der qué cambios moderados en el plan de comidas.en la actividad y en la medicación tienen un impacto significativo en el control de la glucemia. Incluso después de cambios importantes e inadecua­ dos en la ingesta de alimentos, en la actividad o en el momento o en la dosis de la medicación, las concentraciones glucémicas sue­ len volver a unos valores casi normales después de que pase la no­ che o con la siguiente comida. La frecuencia del control de la glucemia necesita establecerse según las necesidades y el tratamiento individual de cada paciente. Muchos médicos indican a los pacientes que se controlen la gluce­ mia por lo menos una vez al día, variando entre antes del desayuno, la comida, la cera, el momento de acostarse o la mitad de la noche, así como cuando se produzcan síntomas de hipoglucemia. Otros in­ dican a los pacientes que llevan un tratamiento intensivo que se con­ trolen con una intensidad similar a la descrita en los pacientes con una DM1 (cuatro veces al día antes de las comidas, con controles se­ manales de por lo menos una vez después del desayuno, la comida, la cena y la mitad de la noche y cuando tienen síntomas). Algunos defienden controles de glucemia con menor frecuencia (p, ej,,en ayu­ nas y una hora después de la comida principal). En el subgrupo de pacientes que logran unos niveles de glucemia estables sin hipoglu­ cemia significativa,suele ser apropiado reducir la frecuencia del ACG a unas pocas veces por semana. Es fundamental que el ACG sea lo suficientemente frecuente como para que tanto el paciente como el profesional sanitario tengan una buena comprensión de la pauta de tratamiento y de la estabilidad del control de la glucemia. Se ha asumido de forma general que los beneficios del ACG na­ cen del efecto de poner a los pacientes en una situación en la que ellos puedan controlar su propio tratamiento. Si los pacientes son conscientes de los objetivos glucémicos que se espera que logren a lo largo de la evolución,el ACG les permite valorar de forma crítica su respuesta al tratamiento, y asegurarse de que están alcanzando sus objetivos. Suele ser útil para el paciente tener un registro diario de los resultados del ACG. no sólo para que ellos puedan valorar de forma periódica sus resultados sino también para que puedan compartirios con su equipo de provisión de salud. Fbr desgracia, muchos pacientes llevan a cabo rigurosamente sus controles diarios o incluso más fre­ cuentes del ACG, los recogen como se les ha explicado, pero los co­ mentan con su equipo de profesionales sanitarios sólo en las con­ sultas que se llevan a cabo cada 3 o 6 meses, a pesar del hecho de que su control no es el adecuado. A no ser que los resultados del ACG

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Se cció n V III Trastornos d e lo s hidratos de carbono y d e l m etabolism o

se encuentren completamente dentro de los objetivos marcados, se deben comunicar y revisarse por lo menos una vez al mes con un miembro del equipo sanitario por teléfono, fax, correo o e-mail, o en una visita intermedia para ajustar los cambios que sean necesarios. Fbr desgracia, estos servicios no suelen ser de reembolso, y son una carga que no pueden sostener los equipos sanitarios. Una de las áreas más difíciles en las que mantenerse al día es la del equipo y el material disponibles, especialmente para e! control de la glucemia. Una fuente útil de información en este campo es la anual, que se publica como el número de enero de una revista de divulgación para no sanitarios con diabetes y para sus familias. Está disponible en la página web de la ADA al entrar a «Community and Resources» y posteriormente en «Diabetes Forecast» abajo y por último, en «Back Issues» para encontrar el número del último enero.

Resource Cuide Diabetes Forecast, (www.diabetes.org)

■ Farmacoterapia de la diabetes mellitus de tipo 2 La revolución en el tratamiento de la DM2 desde 1995 en Estados Unidos se ha debido a la aparición de numerosos tipos de nuevos fármacos que actúan independientemente sobre distintos mecanis­ mos fisiopatológicos que contribuyen al desarrollo de la diabetes. Los antidiabéticos orales disponibles pueden clasificarse por sus meca­ nismos de acción en sensibilizadores de la insulina con actividad fundamental en el hígado,sensibilizadores de la insulina con activi­ dad fundamental en los tejidos periféricos, secretagogos de insulina y agentes que enlentecen la absorción de los hidratos de carbono. El tratamiento con insulina en el marco de la DM2 es un suplemento a la insulina de secreción endógena. Los beneficios relativos de los cambios en el estilo de vida y de los nueve tipos de fármacos dispo­ nibles para ei manejo de la DM2 se recogen en la tabla 30-10. Este campo ha sido objeto de extensas revisiones” '^™-En la siguiente dis­ cusión se resumen los principios expuestos en estas revisiones y se proporcionan.además.las citas bibliográficas más importantes.

Sensibilizadores de la insulina con predominio de acción en el hígado La metformina es la única biguanida disponible en Estados Uni­ dos. La fenformina se retiró del mercado de Estados Unidos en la década de 1970 por las muertes asociadas con acidosis láctica. La fenformina y la buformina permanecen disponibles en algunos países del mundo. Aunque la metformina lleva disponible en Euro­ pa desde hace casi 40 años, se ha comercializado en Estados Uni­ dos sólo desde 1995. No se conoce el mecanismo preciso de la ac­ ción de la metformina; estudios recientes indican que activa la proteína cinasa activada por AMP implicada en la estimulación de la captación de glucosa por el músculo esquelético y la inhibición de la gluconeogénesis hepática” ''. La principal actividad clínica de la metformina es reducir la resistencia insulínica hepática y,de esta forma, la gluconeogénesis y la síntesis de glucosa. Se han demostra­ do de una forma menos consistente los efectos para mejorar la sen­ sibilidad a la insulina en los tejidos periféricos. Debido a lo limitado de la duración de la acción,suele tomarse dos veces al día, aunque ya se dispone de preparados de liberación sostenida. Dado que las biguanidas no aumentan las concentraciones de insulina, no se asocian con un riesgo significativo de hipoglucemia. Los efectos secundarios más frecuentes son gastrointestinales -náu­ seas, diarrea, dolor abdominal de tipo cólico y disgeusia-. Alrededor de un tercio de los pacientes tienen alteraciones digestivas, espe­ cialmente al inicio del tratamiento. Estas molestias pueden reducir­ se si se comienza con una dosis baja diaria con las comidas.y con el aumento lento de las dosis (semanas) hasta alcanzar las dosis eficaces. La metformina de liberación sostenida se asocia con sínto­ mas digestivos superiores menos frecuentes y menos importantes, el efecto más frecuente de la metformina. pero puede aumentar la frecuencia de diarrea, un efecto secundario cuya frecuencia global

es mucho menor La gran mayoría de los pacientes no notan efectos secundarios con el tratamiento con metformina,y por lo menos un 90% lo tolera bien con el tratamiento a largo plazo. Quizá como consecuencia de los efectos secundarios gastrointestinales clínicos o subclínicos.la metformina se asocia con una menor ganancia de peso que otros fármacos antidiabéticos,y en algunos estudios mues­ tra una pequeña pérdida de peso. Otro efecto secundario preocupante de la metformina es la aci­ dosis láctica, que es infrecuente y que se produce casi exclusiva­ mente en los pacientes con un alto riesgo de desarrollar una acidosis láctica independientemente del tratamiento con metformina. Como consecuencia, se recomienda que estos pacientes de alto riesgo eviten el uso de metformina” ^ La información incluida en el medicamento indica que la metformina está completamente con­ traindicada en los pacientes con insuficiencia renal, ya que el fár­ maco se elimina por vía renal; recomienda que no se utilice el fármaco en ios hombres con una creatinina igual o superior a 1,5 mg/dl y en las mujeres con una creatinina de 1,4 mg/dl. Obviamente, existe una compleja relación entre la creatinina sérica y la función renal. Fbr tanto, la práctica razonable generalmente supo­ ne no utilizar metformina en los pacientes que presenten una tasa de filtración glomerular (TFG) estimada basada en la ecuación de MDRD” ® menor de 40 ml/min (TFG estimada para una mujer blanca de 79 años de edad con una creatinina de 1,3 mg/dl) y evitar dosis mayores de la mitad de la dosis máxima de metformina en pacientes con una TFG estimada entre 40 y 60 ml/min.Se dispone de una calcu­ ladora de TFG según la ecuación de MDRD en nephron.com. La met­ formina también está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que precise tratamiento, en la insuficiencia hepáti­ ca y en el alcoholismo. Es necesario tener precaución en los ancianos, en los pacientes con una enfermedad aguda o con una enfermedad crónica mal conü-olada y en el marco de un tratamiento simultáneo con fármacos nefrotóxicos (p. ej., contrastes yodados). La eficacia en la reducción de la glucemia y la prevalencia de los efectos secundarios gastrointestinales aumentan proporcionalmente en el intervalo de dosis entre 500 y 2.000 mg/d.La dosis máxi­ ma de 2.550 mg no suele proporcionar beneficios adicionales a los que se logran con la dosis de 2.000 mg/d.Se han desarrollado nue­ vas formulaciones de metformina combinada con glipizida,gliburida.pioglitazona y rosiglitazona para maximizar la eficacia reductora de la glucosa con una única prescripción mediante la sinergia de la utilización de dos clases de fármacos con acciones diferentes. Se puede argumentar que la metformina tiene la mejor tasa de eficacia entre los antidiabéticos orales en los estudios pronósticos. En el UKPDS. entre sujetos con sobrepeso, los que se aleatorizaron a metformina no sólo obtuvieron mejoría en las complicaciones microvasculares.de forma similar a lo que ocurría en las personas que se habían aleatorizado a insulina o a sulfonilureas, sino que tam­ bién demostraron una reducción en las muertes relacionadas con la diabetes y en el infarto de miocardio™ Se ha puesto en duda la validez de estas observaciones por las inusuales respuestas en la posteriorsubaleatorización.El efecto beneficioso de la metformina en las complicaciones macrovasculares mediante mecanismos in­ dependientes del control de la glucemia es posible que sea cierto, y se apoya en observaciones como el hecho de las pequeñas reduc­ ciones asociadas con la metformina en las LDU los triglicéridos, la tensión arterial y los factores procoagulantes. La ADA ha publicado recientemente una declaración de consenso sobre tratamiento mé­ dico que propone iniciar metformina en todos los pacientes con DM2 que no tengan contraindicaciones, en el momento del diag­ nóstico de la diabetes o poco después del mismo’^^

Sensibilizadores de la insulina con acción predominante en los tejidos periféricos sensibles a la insulina El grupo de las tiazolidinedionas, conocido a menudo porTZD o glitazonas. ha generado entusiasmo y controversia desde que el primer

Capitulo 3 0 D iabetes m ellitus tipo 2

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S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

fármaco, la troglitazona,se aprobó en 1997^^ La troglitazona se retiró dei mercado norteamericano en el año 2000 debido, en gran parte, porque se pensaba que el resto de los fármacos del grupo (pioglitazora y rosiglitazona) eran más seguros. Se cree que estos fármacos actúan a través de la unión y de la modulación de la actividad de una familia de factores de transcripción nuclear conocida como los (PPAR),Se aso­ cian con una mejoría lenta en el control de la glucemia a lo largo de semanas o meses,en paralelo con una mejoría de la sensibilidad a la insulina y con una reducción de los niveles de AGL. Cada uno de estos fármacos es diferente en lo que respecta a su potencia, farmacocinética, metabolismo,características de unión y efectos demostrados sobre los lípidos. Al mismo tiempo, todos son fármacos hipoglucemiantes eficaces que son notablemente bien tolerados. Los únicos efectos adversos significativos son aumento de peso y retención de líquidos (con la consiguiente formación de edema y hemodilución). No hay datos importantes que indiquen que estos dos fármacos se asocien con hepatotoxicidad, aunque este registro de seguridad se ha establecido en pacientes adecuados-Se deben realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento con TZD. Las TZD están contraindicadas en pacientes con enfermedad hepatocelular activa y en pacientes con elevación no explicada de la concentración sérica de alanina aminotransferasa (ALT) mayor de 2,5 veces el límite superior de la normalidad. La pioglitazona y la rosiglitazona tienen la misma eficacia en la reducción de la glucosa, y tienen un efecto similar sobre el aumento de peso y la incidencia de formación de edema.También producen mejorías equivalentes de los marcadores de resistencia insulínica y de la inflamación. En un estudio comparativo directo en pacientes dislipémicos,la pioglitazona redujo los triglicéridos aproximadamen­ te en el 20%, mientras que la rosiglitazona aumentó los triglicéridos, en promedio,en el 5%.La pioglitazona se asocia con una mejoria lige­ ramente mayor del número y el tamaño de las partículas de HDL, y con una mejoría del tamaño y el número de las partículas de LDL.La rosiglitazona se asoció con un aumento del número de partículas de LDL y con una mejoría del tamaño de las partículas de LDL” ®. La posibilidad de que la clase de las glitazonas revierta o preven­ ga las asociaciones cardiovasculares negativas de la resistencia in­ sulínica en paralelo con su efecto demostrado de mejoría de la sensibilidad a la insulina vino indicado por una serie de asociacio­ nes: reducción del grosor de la intima-media carotídea, normaliza­ ción de la función del endotelio vascular, mejoría de la dislipemia, reducción de la tensión arterial y mejoría de ios parámetros de la fibrinólisis y la coagulación. El estudio PROactive fue un estudio aleatorio, con doble enmascaramiento y controlado con un placebo.de 5.238 pacientes con DM2 y enfermedad macrovascular documentada.Se aleatorizó a los pacientes a un placebo o a 45 mg/d de pioglitazona y por lo demás, se les trató de acuerdo con las directri­ ces para la hiperglucemia y los principales factores de riesgo car­ diovascular. El criterio de valoración principal fue el tiempo trans­ currido desde la aleatorización hasta un amplio conjunto de crite­ rios de valoración cardiovasculares. La pioglitazona se asoció con una reducción del criterio de valoración principal del 10%, aunque la reducción no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, para el principal criterio de valoración secundario, el tiempo trans­ currido desde la aleatorización hasta uno de mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio (IM) no mortal (excluyendo el IM silente) y accidente vascular cerebral,el tratamiento con pioglitazo­ na se asoció con una reducción del 16%, que era estadísticamente significativa de forma marginal. El posterior análisis y discusión de este estudio técnicamente negativo y con algunos sesgos ha sido extenso, y confirma la hipótesis de que el tratamiento con pioglita­ zona se asocia con reducciones de los episodios cardiovasculares, que se explican en gran medida por las mejorías de la glucemia, los lípidos y la tensión arterial. Los efectos beneficiosos se mitigaron en parte por el aumento de la incidencia de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema™. Este problema se analizará adicional­ mente en diversos estudios que se están realizando” ^

ceptores del proUferador activado de los peroxisomas

re­

Una segunda característica de las glitazonas que ha provocado gran entusiasmo es un efecto en la mejora de la dinámica de la se­ creción de insulina en personas con diabetes mellitus y con ATG. Estas observaciones dan esperanzas de que el tratamiento con gli­ tazonas pueda ser útil en la prevención de la diabetes o en la deten­ ción de la progresión de una diabetes establecida, con reducción de la necesidad de un tratamiento adicional a lo largo del tiempo. Es fundamental reconocer que los efectos probados de la pioglita­ zona y de la rosiglitazona hasta la fecha se limitan a la mejoría del contro! de la glucemia y a los cambios en los parámetros lipidíeos. Varios estudios publicados en 2006 y posteriormente analizarán de forma robusta este problema^®'^*” . Los efectos adversos que han generado la mayor preocupación en relación con esta clase de fármacos son el aumento de peso y la retención de líquidos, que se puede manifestar como insuficiencia cardíaca. Los estudios exhaustivos ponen de manifiesto que el aumento de peso es un resultado de ia acumulación de grasa sub­ cutánea y no visceral y que. de hecho, existe una reducción de la grasa visceral, hepática e intramiocelular. Bar tanto, la ganancia de peso que se observa con las glitazonas,incluso teniendo unas con­ secuencias negativas desde el punto de vista estético,probablemen­ te causa menos efectos secundarios cardiovasculares. Tanto la ga­ nancia de peso como la retención hídrica son más frecuentes y más importantes en los pacientes con las mejores respuestas glucémicas, lo que hace obligatoria una vigilancia continua de estos efec­ tos. A todos los pacientes que toman glitazonas se les debería acon­ sejar que redoblaran sus esfuerzos en los cambios del estilo de vida para reducir al máximo el incremento de peso. En lo que se refiere a los edemas, con un tratamiento adecuado casi ningún paciente necesita suspender el tratamiento como con­ secuencia de la retención de líquidos. Los pacientes que tienen más tendencia a padecer edemas son los que reciben insulina y los que ya tenían previamente edemas. Fbr tanto, las mujeres, los pa­ cientes obesos y los que tienen una disfunción sistólica o una insu­ ficiencia renal son los que presentan mayor riesgo. Es prudente en­ señar a los pacientes con edemas previos cómo valorar la fóvea pretibial en casa,y recomendaríes que lo hagan todas las noches.Si notan que los edemas van aumentando, se les debe recomendar que reduzcan la ingesta de sodio, inicien tratamiento con un diuré­ tico o incrementen la dosis del diurético ya utilizado en dosis prees­ tablecidas según vaya siendo necesario. En el paciente con edema previo y en pacientes tratados con insu­ lina es prudente iniciar el tratamiento con la menor dosis disponible de la glitazona.En el plazo de 1a 3 meses,si la respuesta glucémica ha sido inadecuada y no ha aparecido un edema significativo, se puede considerar el aumento de la dosis de la glitazona con una evaluación expectante continua en el domicilio para detectar edema. La mayoria de los pacientes con edema leve responde a un diurético tiazídico en dosis bajas (p. ej., 25 mg de hidroclorotiazida).En los pacientes con un edema más marcado en ocasiones es necesaria una combinación de un diurético tiazídico en dosis baja con un diurético del asa en dosis moderadas. Informes puntuales indican que la no utilización de anti­ inflamatorios no esterc»ideos y calcioantagonistas dihidropiridínicos puede reducir la frecuencia del edema como reacción adversa. Se ha descrito retención de líquidos hasta el punto de producirse insuficien­ cia cardíaca congestiva y anasarca; en el estudio PROactive, un exceso de aproximadamente el de los pacientes tratados con pioglitazona en dosis elevada precisó ingreso hospitalario por insuficiencia cardía­ ca, en comparación con el grupo de placebo. En algunos pacientes, el edema es refractario al tratamiento con diuréücos.En algunos de estos pacientes en edema se resuelve al reducir la dosis de glitazona,y algu­ nos pacientes precisan la retirada del fármaco. Estudios preclínicos in­ dican que la amilorida puede ser eficaz en la minimización del edema, aunque no se han realizado estudios clínicos en seres humanos^. Se estaba desarrollando en todo el mundo una serie de fárma­ cos no derivados de las tiazolidindionas con actividad sobre el sis­ tema del PPAR- Su desarrollo se ha interrumpido en gran medida debido a preocupaciones sobre la mitogenia.el aumento de los epi­

2%

Capítulo 30 D iabetes m ellilu s tipo 2

sodios cardiovasculares y el edema. Aún queda mucho por apren­ der en relación con la actividad de regulación del sistema del PPAR y los riesgos y los beneficios de su modulación.

Secretagogos de insulina Todos los secretagogos de insulina de los que se dispone en la ac­ tualidad se unen al receptor de las sulfonilureas (SURI), una subunidad del canal del potasio sensible al ATP (K^^p) en la membrana plasmática de las células |3pancreáticas. La subunidad SURI regula la actividad del canal y se une también al ATP y al ADR funcionan­ do de forma eficaz como un sensor de glucosa que desencadena la secreción de insulina. La unión a las sulfonilureas da lugar al cierre del canal, y el aumento del ATP intracelular y la disminución del ADP como consecuencia del aumento del metabolismo energético también llevan al cierre del canal. La despolarización de la mem­ brana que se produce a continuación provoca la abertura de ur canal del calcio tipo L dependiente del voltaje. El posterior flujo de calcio da lugar a un aumento del calcio intracelular, lo que lleva a la secreción de insulina. Las diferencias en la farmacocinética y en las propiedades de unión de los distintos secretagogos de la insuli­ na dan lugar a las respuestas específicas de cada uno de los fárma­ cos. Las principales diferencias entre ellos parecen ser su duración de acción y pequeñas diferencias en su potencial fiipoglucémico.

Sulfonilureas Las sulfonilureas han estado disponibles desde la década de 1950. Tienen un inicio de acción relativamente lento y una duración va­ riable de dicha acción. Existen numerosas opciones disponibles (tabla 30-11), que se pueden clasificar en fármacos de primera y de segunda generación. En general, los fármacos de segunda genera­ ción son más potentes y, como consecuencia, tienen menos efectos secundarios y menos interacciones farmacológicas. La glipizida y la glimepirida de liberación prolongada son los fármacos preferidos, porque pueden administrarse una vez al día en la inmensa mayoría de los pacientes, y suponen un riesgo relativamente bajo de hipoglucemia y de aumento de peso. Se ha mostrado que casi todos los secretagogos orales tienen un potencial significativamente menor de producir hipoglucemia que la gliburida. Sin embargo, gliburida es uno de los secretagogos de insulina que se prescriben con mayor frecuencia, incluso a la vista de las preocupaciones sobre su posible toxicidad cardiovascular”^l Una característica infrecuente de las sulfonilureas es que la do­ sis máxima que se comercializa suele ser de entre dos y cuatro ve­ ces superior a la dosis máxima eficaz. Ha existido preocupación a lo largo de los años sobre que las sulfonilureas pudiesen provocar un aumento de arritmias cardíacas en los pacientes con diabetes como consecuencia de su actividad sobre los receptores vasculares o cardíacos SUR2, con un efecto en la disminución del preacondicionamiento isquémico, un mecanismo autorregulador protector del corazón. Hay algunas evidencias que indican que esto puede ser menos probable con la glimepirida que con la gliburida, pero parece que se deben evitar las dosis altas de sulfonilureas^®^. Hay que destacar que las sulfonilureas son los agentes hipoglucemiantes con mejor relación coste-eficacia, y por eso está justificado su uso extenso. En general, limitar la dosis a una cuarta parte de la máxima, a no ser que dosis más altas hayan demostrado beneficios significativos en el control de la glucemia, minimiza tanto el coste como los efectos secundarios. Dosis pequeñas de sulfonilureas (p.ej., 0,5 a 1 mg de glimepirida o 2,5 mg de glipizida) son muy eficaces, especialmente en los pacientes con tratamiento simultáneo con sen­ sibilizadores a la insulina,y casi siempre se toleran bien.

Repaglinida La repaglinida es un miembro de la familia de las meglitinidas de i de insulina, diferente de las sulfonilureas. Tiene

1381

una semivida corta y un lugar de unión a SURI distinto. Como con­ secuencia de su absorción más rápida.produce un estímulo para la secreción de la insulina más rápido y más corto. Debido a esto, se recomienda tomarla en cada comida, lo cual proporciona jn mejor control posprandial de la glucemia y generalmente, menos hipoglucemia y ganancia de peso que la gliburida. Parece que la repagli­ nida tiene un tiempo de unión prolongado con el receptor de las sulfonilureas, y un efecto prolongado en la glucemia de ayunas a pesar del hecho de que su semivida farmacológica es bastante cor­ ta. Está disponible en comprimidos de 0,5.1 y 2 mg.La dosis máxima es de 4 mg en cada comida. Al igual que ocurre con las sulfonilu­ reas, hay una pequeña ventaja en lo que respecta al descenso de la glucemia con dosis altas, frente a dosis moderadas, de repaglinida.

Nateglinida La nateglinida es un derivado de la fenilalanina, estructuralmente diferente de las sulfonilureas y de las meglitinidas.Tiene un inicio más rápido y una duración más corta de su acción que la repaglinida.Su interacción con SURI es breve.Como consecuencia,su efec­ to en el descenso de la glucemia posprandial es bastante específico, y tiene un escaso efecto sobre el descenso de la glucemia en ayu­ nas. Tiene ventajas (menos hipoglucemia) y desventajas (menos efectividad global en el descenso de la glucemia). Bar tanto, la nate­ glinida se debe utilizar cuando las concentraciones de glucemia en ayunas están poco elevadas, en el marco de una diabetes inicial o en combinación con sensibilizadores de la insulina o de insulina de acción prolongada que se administra por la noche. La nateglini­ da existe en comprimidos de 120 mg,y se toma con cada comida. Existe un comprimido de 60 mg.pero no suele utilizarse.salvo en pacientes con una hiperglucemia mínima. El fundamento del estímulo de la secreción de insulina.de for­ ma que se minimice la hiperinsulinemia de ayunasy se maximice el control posprandial, es una idea muy atractiva. Además, estos nuevos fármacos tienen poca unión con los receptores SUR2 del músculo liso vascular y del corazón. Sin embargo, el uso de estos nuevos fármacos de tipo glinida en Estados Unidos ha sido escaso, en parte por la necesidad de varias dosis diarias, su coste mayor que el de las sulfonilureas y la ausencia de estudios comparati­ vos que demuestren su superioridad sobre las sulfonilureas, aun­ que ésta se percibe por su menor potencial para producir hipoglu­ cemia y aumento de peso.

Inhibidores de la absorción de hidratos de carbono; inhibidores de la a-glucosidasa Los inhibidores de la a-glucosidasa (lAG) actúan inhibiendo el paso terminal de la digestión de los hidratos de carbono en el bor­ de en cepillo del epitelio intestinal. Como consecuencia, la absor­ ción de hidratos de carbono se desplaza a una zona más distal del intestino ypor tanto,se retrasa, lo que hace que la dinámica secreto­ ra enlentecida de la insulina que caracteriza a la DM2 se equilibre con la absorción de hidratos de carbono. Se dispone en la actualidad de dos fármacos: la acarbosa y el miglitol. Su uso en Estados Unidos se ha visto limitado por varios factores.como la necesidad de administrar la medicación al inicio de las comidas, la flatulencia como efecto secundario frecuente, y sólo pequeñas reducciones en la glucemia plasmática. Esos facto­ res se deben sopesar frente a la capacidad de los lAG para reducir la glucemia posprandial, mejorando la glucemia sin aumentar el peso y sin el riesgo de hipoglucemia. Incluso aunque pueden dismi­ nuir potencialmente la glucemia en cualquier persona, esta reduc­ ción suele ser moderada, lo que pone en entredicho su utilidad, junto con un coste elevado y efectos secundarios. Para aumentar la tolerancia a estos fármacos,se debe comenzar con una dosis que sea la cuarta parte de la máxima,una vez al día, y aumentar a lo lai^o de las siguientes semanas o meses un cuarto de la dosis máxima en cada comida.

1382

Se cció n V III Trastornos d e lo s hidratos d e carbono y d e l m etabolism o

TABLA 30-11

CARACTERÍSTICAS DE LAS SULFONILUREAS

Nombre genérico

Dosis diaria inicial

Acetohexamida

250 mg

1.500 mg, er dos dosis

Clorpropamida

100 mg

750 mg una vez al día (500 mg en ancianos)

250

Muy larga: 60 h

1.000 mg en dos dosis

250

Intermedia: 12-24 h

1.000

Corta: 6-12 h

Tolazamida

Toibutamida

Dosis diaria máxima

Clipizida

250-500 mg 5 mg

3.000 mgen dos o tres dosis 40 n n dos

Glipizida-CITS

5mg

Gliburida

2,5 mg

Cliburida micronizada Glimepirida

3 mg

20 mg una vez al día 20 mg en dos dosis 6 mg dos veces al día 8 mg una vez al día

Dosis equivalente (mg)

Insulinas

hs.

La insulina estado disponible comercialmente desde la década de 1920, y se puede decir que sigue siendo la base del tratamiento en la mayoría de los pacientes con DM2 en todo el mundo. Las inyeccio­ nes subcutáneas de insulina en la DM2 están orientadas a comple­ mentarla producción endógena de insulina, tanto en situación basal para modular la producción hepática de glucosa como en la fase posprandial.en la que un aumento de la liberación de insulina facili­ ta la captación de glucosa por el músculo y el almacenamiento de grasa para permitir el metabolismo intraprandial. Actualmente, la gran mayoría de la insulina que se utiliza en el mundo es de origen recombinante humano. Las formulaciones disponibles difieren am­ pliamente en su farmacocinética, como se recoge en la tabla 30-12. La insulina lispro y la insulina aspart son análogos de la insulina de acción rápida, que tienen un inicio de acción de entre 5 y 15 minutos, con un máximo de actividad a la hora y una duración de actividad de alrededor de 4 horas. La insulina regular es, aproxi­ madamente, la mitad de rápida que los análogos de la insulina de

TABLA 30-12

Duración de la acción

Comentarios

Intermedia: 12-18 h

Metabolizada por el hígado a metabolitos activos (dos veces más potentes que el compuesto inicial). Tiene actividad diurética. Tiene actividad uricosúrica El 7 0% se metaboliza en el hígado a metabolitos menos activos; el 3 0% se elimina sin cambios por el riñón. Puede potenciar la acción de la AD H . En casi el 3 0 % se producen reacciones tipo disulfiram (antabús) con el alcohol Metabolizada por el hígado a productos menos activos o inactivos. Tiene efecto diurético Metabolizada por el hígado a productos inactivos Metabolizada por el hígado a productos inactivos, que se eliminan por la orina y, en menor medida, por la bilis. Escasa actividad diurética Metabolizada por el hígado a productos poco activos o inactivos, eliminados por la orina y por la bilis. Actividad diurética ligera. Mayor riesgo de hipoglucemia Metabolizada por el hígado a productos inactivos, eliminados por la orina y por la bilis

Intermedia: 12-24 h Larga: > 24 h Intermedia; 16-24 h Más corta

Larga: > 24 h

acción rápida, con un inicio a los 30 minutos, un máximo entre 2 y 4 horas y una duración de acción de 6 a 8 horas e incluso más. La insulina humana regular cuando se administra por vía intravenosa es eficaz al instante, con una semivida de aproximadamente 10 mi­ nutos. Cuando se administra por vía intramuscular,la insulina huma­ na regular tiene una semivida de aproximadamente 20 minutos. Los análogos de insulina de acción rápida no plantean ventajas eviden­ tes respecto a la vía de administración. La insulina protamina neutra de Hagedorn (NPH) es la única in­ sulina de acción intermedia disponible desde que se retiró del mer­ cado la insulina lenta. Es aproximadamente dos veces más lenta que la insulina regular, con un inicio de acción de 1a 2 horas,un máximo a las 4 a 8 horas y una duración de acción de 12 a 16 horas. Ya no está disponible la insulina ultralenta como insulina de ac­ ción prolongada para los seres humanos. La insulina glargina es un análogo de insulina de acción prolongada que es soluble en medio ácido, pero precipita cuando se neutraliza en los tejidos después de su inyección, de modo que no se produce un pico evidente en su actividad y tiene una duración de acción de más de 24 horas en la

FARM ACOLOGÍA DE LA INSULINA

Duración

Insulina

Máximo (h)

Duración (h)

Formas y modificadores

Rápida Corta Intermedia Prolongada

Lispro, aspart, glulisina Regular NPH Glargina

- 1 2-4 4-8 Sin pico evidente

3-4 6-8 12-16 - 24

Detemir

Sin pico evidente

- 24 (menos en dosis < 20-30 unidades)

Análogo, monomérico Ninguno Protamina Análogo, precipita a pH neutro Análogo con cadena lateral de ácido graso

Variabilidad de absorción Mínima Moderada Elevada Moderada Mínima

Capítulo 30 D iabetes m ellilu s tipo 2

mayoría de los pacientes. La insulina detemir es un análogo de ac­ ción prolongada en el que se ha unido covalentemente una cadena lateral de ácido graso a la molécula de insulina; es soluble en el vial y en los tejidos,y tiene una duración de acción de aproximadamen­ te 24 horas, excepto en dosis bajas (<20-30 unidades). Las fórmulas comerciales de insulina premezclada proporcionan una mayor comodidad y precisión de las mezclas que cuando las preparan los pacientes, pero a costa de una menor flexibilidad- Las mezclas prefijadas de las que se dispone en Estados Unidos tienen una proporción 70/30 y 50/50 de NPH y regular,y de 75/25 y 50/50 de insulina lispro en su formulación tipo NPH y de insulina lispro, y de 70/30 en una mezcla de insulina aspart con una insulina del tipo NPH, Las premezclas comerciales de insulina pnDporcionan un perfil de actividad que se corresponde con la suma de las actividades de sus componentesLos protocolos de la administración de la insulina en el contexto de la DM2 son objeto de un gran debate y de fuertes controversias. Los grandes debates que quedan sin resolver giran alrededor de si están justificados los efectos beneficiosos relativos a los análogos de insulina a la luz del coste aproximadamente tres veces mayor, y de si la mayor comodidad de los regímenes de baja complejidad es justificable a la luz del mayor riesgo asociado con esta menor flexibilidad posológica^*^^". Los efectos secundarios que se asocian con la insulina son bien conocidos e incluyen aumento de peso e hipoglucemia.Es interesante destacar que se ha visto que tanto los análogos de la insulina de acción rápida como los análogos de acción prolongada proporcionan una pequeña reducción de las hipoglucemias.Las alei^ias a la insulina son infrecuentes,como lo son las reacciones cutáneas crónicas-lipodistrofia y lipohipertrofia-.El riesgo absoluto de hipoglucemia grave en pa­ cientes con DM2 es relativamente pequeño,entre un tercio y la décima parte del que se observa en pacientes con DMTl tratados de forma si­ milar Este riesgo puede minimizarse aún más con la educación ade­ cuada de los pacientes y con una monitorización domiciliaria expec­ tante de la glucosa en los momentos en los que es más probable que se produzca una hipoglucemia no reconocida,como durante el sueño o durante una actividad no prevista o intensa. Las nuevas agujas de insulina producen menos molestias que las que se utilizaban antiguamente, porque son más finas, más cortas y más afiladas, y con superficies más lisas. Las plumas de insulina ha­ cen que sea mucho más sencillo enseñar al paciente a inyectarse la insulina, y proporcionan una mayor comodidad y precisión de las dosis.El tratamiento con una bomba de insulina se ha utilizado en los pacientes con DM2,pero no se puede aceptar de forma rutinaria por su coste-efectividad. Recientemente se ha autorizado la insulina inhalada para su uso en pacientes con DM1 y DM2. Es evidente que este avance elimina el obstáculo de la inyección,aunque se asocia con un dispositivo más voluminoso y algo más complicado. La actividad de la insulina huma­ na por vía inhalatoria varía según la formulación. La formulación de que se dispone actualmente tiene un inicio y un máximo de acción similares a los análogos de acción rápida, aunque con una mayor duración de acción o cola de la actividad.Se puede administrar com­ binada con los fármacos orales y con o sin insulina de acción prolon­ gada en pacientes con DM2.Tiene la misma eficacia que la insulina inyectada,aunque hay obstáclos sustanciales al tratamiento con insu­ lina inhalada en dosis elevadas. Sigue planteada la cuestión de si la insulina inhalada aumentará la utilización de lo que es indudable­ mente el fármaco hipoglucemiante más eficaz’®*. Sin embargo, en octubre de 2008, la compañía farmacéutica que comercializaba la insulina inhalada anunció su retirada del mercado mundial en enero de 2008 por motivos comerciales. En la actualidad no se dispone de ningún preparado de insulina inhalada para su uso clínico.

Tratamientos relacionados con las incretinas El efecto Incretina es el proceso mediante el cual la glucosa oral tiene un mayor efecto estimulante de la secreción de insulina que

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la glucosa intravenosa. En los seres humanos, este efecto parece es­ tar mediado principalmente por el GLP-1 y el GlPEl GLP-1 se sinteti­ za a partir del gen del proglucagón en las células L intestinales,y se segrega como respuesta a los nutrientes. El GLP-1 estimula la secre­ ción de insulina de forma dependiente de la glucosa, inhibe la hiperglucagonemia inadecuada, retrasa el vaciado gástrico, reduce el apetito y mejora la saciedad.y tiene efectos de proliferación,antiapoptósico y de diferenciación de las células p. El GLP-1 tiene una semivida muy corta en el plasma, de 1 a 2 minutos, debido a la de­ gradación N-terminal por la enzima dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV). Se han desarrollado diversas técnicas farmacológicas para contro­ lar la capacidad de la transducción de señales mediada por GLP-1 para tratar la diabetes. Esto incluye miméticos de la incretina, análo­ gos del GLP-1 y la inhibición de la DPP-IV™' ” ». La exendina4 es un componente que aparece de forma natural en la saliva del monstruo de Gila y compar­ te una identidad de secuencia del 53% con el GLP-1; es resistente a la degradación por la DPP-IV La exenatida es una exendina-4 sintétlca,y es el primer tratamiento basado en GLP-1 que se ha autoriza­ do para el tratamiento de seres humanos en Estados Unidos, Cuando se administra por vía subcutánea, produce los efectos que se han señalado antes, y tiene un máximo de acción y una semivida de aproximadamente 2 horas. Está indicada en el tratamiento de pa­ cientes con DM2 no controlados adecuadamente con metformina, una sulfonilurea.unaTZD o combinaciones de estos dos fármacos. En los estudios para el registro se estudió la exenatida en dosis de 5 y iO |jg inyectados por vía subcutánea dos veces al día, y se asoció con una reducción de la HbA,^ de aproximadamente el 1%, funda­ mentalmente una reducción de la concentración posprandial de glucosa, y una pérdida de peso de aproximadamente 0,22 a 0,45 kg al mes, en comparación con el placebo. Estudios de extensión con diseño abierto han demostrado una reducción sostenida de la HbA,^ y una pérdida continua de peso que, en promedio, es de 5,4 kg a los 2 años. Con su uso prolongado, la mayor pérdida de peso se ha aso­ ciado con las mejorías esperadas en la tensión arterial y los lípidos. Los efectos adversos más frecuentes son las náuseas, que apare­ cen en el 40 al 50% de los pacientes, en general al principio del tra­ tamiento; su intensidad es de leve a moderada,y desaparecen con el tiempo. Las náuseas llevan a la interrupción del tratamiento aproximadamente en el 5% de los pacientes. Disminuyen de fre­ cuencia e intensidad mediante un ajuste de la dosis, comenzando con una dosis de 5 pg dos veces ai día durante el primer mes, en la práctica dínica-Aunque no se produce hipoglucemia con una inci­ dencia mayor que con el placebo cuando la exenatida se combi­ na con metformina,se observa una hipoglucemia leve a moderada con exenatida combinada con sulfonilureas.La reducción de ladosis de la sulfonilurea hasta la menor dosis disponible reduce la hi­ poglucemia sin sacrificar de forma importante la eficacia. La PDA está revisando los inhibidores de la DPP-iy vildagliptina y sitagliptina. Producen una inhibición sostenida de la DPP-IV, y pro­ ducen aumentos moderados de GLP-1 y GIpcon la consiguiente reducción de la HbA,^ de aproximadamente el 0,7%. No se asocia con pérdida de peso ni con náuseas.Un análogo del GLP-1 resisten­ te a la DPP-lV,la liraglutida,está actualmente en estudios de fase 111. Con una inyección subcutánea una vez al día,su eficacia sobre la HbA,^ y el peso es similar a la de exenatida,aunque produce menor reducción de la glucosa basal y menos náuseas. También se están realizando estudios de fase 111de una formulación de exenatida de administración única semanal. Se están desarrollando muchos otros inhibidores de la DPP-IV y del GLP-1.

(Heloderma suspectum)

Amilinomiméticos La amilina es una hormona neuroendocrina cosecretada con la insu­ lina por las células p pancreáticas. Como cabría esperar, en paralelo con las deficiencias de insulina de la DM1 y la DM2, son evidentes las deficiencias de amilina. La amilina y la insulina tienen acciones com­ plementarias en la regulación de la glucosa plasmática. La amilina se

1384

S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

une a núcleos del encéfalo. Promueve la saciedad y reduce el apetito, y a través de eferentes vagales media una disminución de la veloci­ dad del vaciamiento gástrico.También regula la supresión de la secre­ ción de glucagón de manera dependiente de la glucosa, regulando de esta fornia la velocidad de aparición de la glucosa desde el tubo di­ gestivo y el hígada Bar otro lado, la insulina regula la velocidad de des­ aparición de la glucosa de la circulación al estimular la cíqjtación de la glucosa en el músculo y la grasa’®"'’®'. Sin embargo, la amilina es relativamente insoluble en un disol­ verte acuoso.y se agrega sobre el plástico y el vidrio.Se desarrolló la pramlintida como un análogo de la amilina soluble, que no pro­ duce agregación y que es equipotente. Está indicada en pacientes con DM1y en pacientes con Dlvi2 tratados con insulina en forma de una inyección subcutánea a la hora de las comidas. En los pacien­ tes con DM2,cuando se añadió pramlintida al tratamiento con insu­ lina con o sin una sulfonilurea o metformina, la HbA,^ se redujo aproximadamente en 0,5 a 0,7 puntos porcentuales, y los pacientes perdieron aproximadamente 0,23 kg al mes. Las náuseas leves, que desaparecen al mantener el tratamiento, son la reacción adversa más frecuente. Se reducen al mínimo ajus­ tando la dosis desde 60 ng con las comidas hasta la dosis habitual de 120 )4g en 3 a 7 días, según la tolerancia. La hipoglucemia es menos frecuente en pacientes con DM2 que en pacientes con DM 1, que ocasionalmente tienen hipoglucemia grave. Se debe reducir la insulina prandial en un 50% cuando se Inicia el tratamiento en am­ bas situaciones clínicas. Los fármacos orales que precisan una absorción rápida para ser eficaces se deben administrar 1 hora antes o 2 horas después de la inyección de pramlintida.

■ Aspectos prácticos del inicio y del tratamiento progresivo de la diabetes mellltus tipo 2 Un importante desafío en la decisión clínica que se toma en la dia­ betes es que la cada vez mayor disponibilidad de opciones terapéu­ ticas para el tratamiento antidiabético va por delante de los estu­ dios clínicos prospectivos-Los datos disponibles en la actualidad de los ensayos clínicos no han identificado los mejores fármacos en la DM2, ni como tratamiento inicial ni en el tratamiento de manteni­ miento. Cada clase de fármacos e incluso cada uno de los fármacos dentro de la misma clase tiene ventajas y limitaciones,y los factores individuales pueden afectar significativamente a fa elección ade­ cuada del tratamiento en cada uno de los pacientes. La tabla 30-10 recoge algunas de las ventajas y desventajas relativas de los distin­ tos fármacos y de sus grupos. Como abordaje general en ausencia de factor específico del pa­ ciente, se sugiere el algoritmo que se presenta en la figura 30-20.Una experiencia cada vez mayor indica que el uso de metformina como tratamiento inicial, en combinación con dieta y ejercicio, puede pro­ porcionar un importante descenso de la glucemia con escaso riesgo de hipoglucemia^''^Debido a que este fármaco está disponible como genérico, el coste relativo es bajo, y si se considera que la respuesta es inadecuada, se puede añadir prácticamente cualquier otro fármaco. Se ha propuesto que el uso de la metformina sola o en combinación con una tiazolidinediona puede llevar a una mayor reducción de los riesgos cardiovasculares que otros abordajes igual de efectivos (en lo que respecta a la glucemia) que aumentan los niveles de insulina.En el momento actual, no existen datos definitivos sobre este punto. Los pacientes con unas concentraciones más elevadas de gluce­ mia (generalmente, glucemia en ayunas > 200 m^dl) casi siempre necesitan fármacos que aumenten los niveles de insulina. Debido a que la insulina, las sulfonilureas y las glinidas proporcionan mejoras mucho más rápidas en el control global que la metformina,las glitazonas o los lAG, se prefieren en los pacientes con una concentra­ ción más elevada de glucemia, como monoterapia o como parte de

*Se añaden otros fármacos hasta conseguir los objetivos. Figura 30-20 ■ Aigoritmo de tratamiento de la diabetes de tipo 2. CA: glucemia en ayunas; GPP: glucemia posprandial.

un tratamiento inicial combinado. Comenzar a tratar a un paciente con una dosis baja de glimepirida,glip¡zida o insulina combinada con metformina, glitazona o lAG es un abordaje racional en los pa­ cientes que no se controlan bien. En los pacientes que tienen un control razonable de la glucemia en ajanas y de la glucemia posprandial (más del 50% de los valores inferiores a 130 mg/dl) cuyo control global valorado mediante la HbA,^ es mayor que el deseado, el control puede ser impreciso o ine­ ficaz o las concentraciones de glucemia posprandial pueden estar elevadas. Como puede ser más difícil conseguir que los pacientes se controlen después de comer, es importante recordar que sin trata­ miento específico casi todos los pacientes con DM2 tienen una eleva­ ción de la glucemia posprandial. Fbr tanto, en estos pacientes, los ob­ jetivos deben presuponer elevaciones de la glucemia posprandial, y el uso de lAG, glinidas o de análogos de la insulina de acción rápida puede reducir teóricamente la glucemia media con un menor riesgo de aumento de peso y de hipoglucemia que el que se presenta con las sulfonilureas y las insulinas de acción prolongada. E1 punto más crítico en el tratamiento a largo plazo de la gluce­ mia es la valoración constante con los pacientes de si su control es adecuado, examinar los registros de los controles de la glucemia y los valores de la HbA|^ y reajustar los tratamientos para conseguir un control óptimo con las menores dosis del menor número de fár­ macos posible. La mayoría de los pacientes en atención especializa­ da necesitan dos o más fármacos para conseguir estos objetivos. Muchos pacientes necesitan tres o más (especialmente,si se consi­ deran las insulinas de acción prolongada y las de acción rápida como dos fármacos). Fbr fortuna, casi todas las combinaciones de dos fármacos y muchas de las combinaciones de tres fármacos se han valorado en estudios de tamaño medio, y se ha visto que son seguras y eficaces. Generalmente,se prefiere añadir otro fármaco si hubo una mejora del control con el primero seleccionado, y conti­ nuar añadiendo fármacos según sea necesario para lograr los obje­ tivos. A menudo es posible una retrovaloración para optimizar el tratamiento, una vez que se han logrado los objetivos glucémicos. La selección del tratamiento inicial debe basarse en las prioridades mutuamente reconocidas (el paciente y el personal sanitario). Cada vez más. los médicos están utilizando dosis submáximas de fármacos en combinación para aumentar la tasa de eficacia frente a los efectos secundarios.y debido al reconocimiento del potencial

Capítulo 30 D iabetes m ellilu s tipo 2

sinergismo de los sensibilizadores y de los secretagogos de insulina, así como del valor del tratamiento de la glucemia posprandial y de la glucosa en ayunas en la terapia combinada. Cuando se añade insulina en el tratamiento de una DM2 mal controlada, algunos médicos prefieren suspender los antidiabéticos orales y cambiar a insulina. La mayoría continúa con los fárma­ cos orales y añade una dosis de insulina por la noche. Clásicamen­ te,se fia preferido la insulina NPH en el momento de acostarse y los análogos de acción prolongada más tarde, como tratamiento insulírico inicial. En los pacientes más obesos (> 120% del peso ideal).el uso de insulinas mixtas (o de insulinas premezcladas) en el mo­ mento de la cena puede ayudar a tratar las elevaciones de la gluco­ sa después de la cena.que en algunos casos es la mayor comida del día.Esto funciona bastante bien en la mayoría de los pacientes,aun­ que algunos experimentan una hipoglucemia nocturna.que es me­ ros frecuente con las mezclas que utilizan análogos rápidos de la insulina.Hay datos que sugieren que la insulina glargina administra­ da en el momento de acostarse puede producir unos descensos si­ milares de la glucemia matutina, pero con menos hipoglucemia nocturna que la insulina NPH, especialmente en las personas más obesas. Muchos pacientes necesitan pautas más complejas -inyec­ ciones dos veces al día, insulina mixta, pautas con múltiples in­ yecciones y rara vez tratamiento con bomba de insulina-. Una pe­ queña proporción de pacientes con DM2 tiene mejor respuesta a la insulina administrada por la mañana que por la tarde. Lx)s estudios indican que para conseguir una concentración de HbA,^ inferior al 7%. muchos pacientes, cuando no la mayoría, precisan dosis de in­ sulina del orden de 1 a 2 unidades por kilogramo y día. además de sensibilizadores de la insulina. Es importante tanto para el paciente como para el profesional sanitario estar de acuerdo en cómo alcanzar los objetivos del tra­ tamiento. Por tanto, se deben tener en cuerta ios prejuicios y las preocupaciones del paciente cuando se decide qué fármaco se va a recetar. Estos prejuicios se pueden averiguar en las entrevistas con los pacientes en las que se discuten las distintas estrategias.

Estrategias Estrategia d e l m ínim o coste En una gran proporción de pacientes, especialmente en los an­ cianos, el coste de los fármacos es una cuestión importante. dieta y el ejercicio pueden ser muy eficaces y son casi gratuitos. Los fármacos más baratos en el tratamiento de la diabetes son las sulfonilureas. La metformina está disponible ahora er formulaciones genéricas. Fbr tanto, una estrategia de coste mínimo puede empezar con una sulfonilurea y posteriormente, añadir una formulación gené­ rica de la metformina o una insulina en el momento de acostarse o antes de cenar y, por último, usar dos o más inyecciones diarias de insulina, si es necesario. En el Veterans Administration Cooperative Study se lograba un control excelente en el contexto de un programa integral de educación de la diabetes que utilizaba una combinación de una sulfonilurea durante el día y una insulina por la noche. Aunque la insulina es relativamente barata, en dosis altas (1 Ul/kg o más) los costes empiezan a elevarse.lo que establece el fundamen­ to de añadir metformina o una tiazolidinediona. La mayoría de las empresas farmacéuticas tienen programas para suministrar fármacos sin coste o a bajo coste a los pobres. Muchas de éstas se recogen en un número cada vez mayor de pa­ cientes, el principal aspecto del gasto en medicaciones es el número de fármacos recetados, ya que cada uno está asociado con un copago, lo que apoya el uso de combinaciones de fármacos.

WLüw.needymeds.com.Además,en

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gia para minimizar el aumento de peso debe hacer hincapié en la dieta y el ejercicio.y casi siempre utilizará la metformina como tra­ tamiento inicial-La exenatida se asocia con una importante pérdida de peso en la mayoría de los pacientes cuando se utiliza a largo plazo,y casi siempre se debe utilizar como tratamiento de segunda línea si el peso fuera verdaderamente la consideración fundamen­ tal y única. Debido a que las sulfonilureas y la repaglinida parecen tener un pequeño efecto en el aumento de peso en los tratamientos combinados con insulina, se puede añadir una de las dos antes de la administración de insulina en este tipo de pautas. Como se co­ mentó previamente, la ganancia de peso asociada con las tiazolidinedionas.y aunque puede ser una preocupación estética,puede no asociarse con un aumento del riesgo cardiovascular.

Estrategia de las mínimas inyecciones Muchos pacientes están decididos a evitar el uso de insulina a cual­ quier precio. La estrategia de las mínimas inyecciones implica el uso de sulfonilureas, metformina, lAG y tiazolidinedionas, que se pueden añadir en cualquier orden. La insulina, probablemente en una única dosis en el momento de acostarse o antes de la cena para minimizar la molestia,se debe añadir sólo si es absolutamente necesario. La estrategia de utilizar tiazolidinedionas al principio de la diabetes con la esperanza de que esto puede reducir la tasa de disfunción progresiva de las células p no se ha podido probar Es importante tratar de disipar la idea de que el tratamiento con insulina es difícil, un signo ominoso y que está lleno de peligros, y se debe destacar su eficacia y los grandes avances que se han hecho en los preparados insulínicos y en los dispositivos de administra­ ción de la misma.La mayoría de los pacientes necesitan insulina en algún momento de su vida. Algunos pacientes que se resisten a la utilización de insulina no ponen trabas al tratamiento con exenatida.Esto indica que aunque los pacientes han identificado que la aguja es el obstáculo princi­ pal en el tratamiento con insulina, realmente tenían otros sesgos como causa de sus miedos.

Estrategia de la mínima resistencia a la insulina Los posibles efectos aterogénicos de la insulina se han pregonado am­ pliamente en la prensa y en los programas de marketing de la industria farmacéutica. La relación entre los niveles de insulina circulantes y el riesgo cardiovascular en las personas no diabéticas es incontrovertible, pero probablemente está en relación con la presencia de resistencia a la insulina, más que con las concentraciones de insulina per se. Ade­ más, prácticamente en todos los estudios de tratamiento intensivo con insulina se observaron mejorías del pronóstico con el tratamiento insulínico.No existen datos clínicos para sugerir que la insulina exógena se asocie con efectos secundarios o con complicaciones a largo plazo, salvo con los efectos de la hipoglucemia y con el aumento de peso. En cualquier caso, esta estrategia es análoga a la estrategia de mínimas inyecciones, excepto en que el orden de introducción de los fármacos quizá es importante. Las tiazolidinedionas son las más eficaces en la reducción de la resistencia a la insulina, la metformi­ na es la segunda, y los lAG, los terceros. En modelos animales se ha demostrado que la exenatida produce una pequeña mejoría en la sensibilidad a la insulina, y se podría suponer que reduce la resis­ tencia insulínica en paralelo al peso; sin embargo, la exenatida real­ mente aumenta la concentración posprandial de insulina. La nateglinida se asocia con una estimulación más específica de la con­ centración de insulina después de las comidas, que los demás se­ cretagogos de la insulina, que aumentan la concentración periférica de insulina menos que la insulina inyectada.

Estrategia d e l m ínim o aumento de peso El aumento de peso que se asocia con el tratamiento de la diabetes es una preocupación para la mayoría de los médicos,y muchas ve­ ces es un tema fundamental a tratar con los pacientes. Una estrate­

Estrategia d e l m ínim o esfuerzo Muchos pacientes sólo son capaces de hacer un pequeño esfuerzo en lo que respecta a su diabetes. Es importante preguntar a los pa­

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Se cció n V III Trastornos de lo s h idratos d e carbono y d e l m etabolism o

cientes sobre su historia previa en la toma de n iS,y sobre su capacidad real para cumplir el tratamiento prescrito. La toma de una sulfonilurea o de una tiazolidinediona una vez al día requiere el mínimo esfuerzo por parte del paciente. Se dispone por lo menos de un comprimido combinado que se basa en esta hipótesis: rosiglitazona 4 mg combinado cor 1 o 2 mg de glimepirida.El uso de insulina en el momento de acostarse es relativamente bien aceptado por los pacientes en los que esta consideración es importante. El desarrcillo de estrategias para mejorar el cumplimiento del tratamiento y la mo­ tivación es un objetivo a largo plazo en esta población.

Estrategia para evitar ¡a hipoglucem ia Es otra consideración importante en muchos pacientes. En pequeños estudios se ha observado que los lAG reducen la hipoglucemia «reactiva».Teóricamente, la exenatida y la metformina no se deberían aso­ ciar con hipoglucemia. Se pueden añadir otros fármacos orales en cualquier orden,con la excepción de los secretagogos de la insulina, que se deben añadir en último lugar, reducirse sus dosis y evitarse la gliburida. La nateglinida se asocia er particular entre los secretago­ gos cor un riesgo especialmente bajo de hipoglucemia significativa. Los análogos de insulina de acción rápida se asocian con menor riesgo de hipoglucemia que la insulina humana.El análogo de insuli­ na de acción prolongada detemir parece asociarse con un riesgo mucho menor de hipoglucemia que la insulina NPH, y tal vez un ries­ go ligeramente menor de hipoglucemia que la glargina.

Estrategia de objetivos posprandiales El logro de los objetivos de glucemia posprandial suele asociarse con un mejor control que sólo la consecución de los objetivos preprandiales™^ Los estudios epidemiológicos han sugerido que la glucemia posprandial se correlaciona mejor con los riesgos de en­ fermedad cardiovascular que la concentración de glucemia en ayu­ nas. No obstante, no se ha llevado a cabo la corrección de las varia­ bles de confusión, como es el caso de componentes del síndrome metabólico múltiple. Además, no existen estudios pronósticos que hayan demostrado la superioridad de estos enfoques en la DM2. El control de la glucemia posprandial puede lograrse sólo mediante cambios en el estilo de vida, y con agentes farmacológicos cuyo objetivo es el control de la glucemia posprandial. El control de la glucemia posprandial es útil en este contexto, ya que refuerza los objetivos y es la forma más eficaz de valorar la efectividad del tratamiento. Las técnicas no farmacológicas que pueden mejorar el control posprandial incluyen reducción del con­ tenido de hidratos de carbono de las comidas, adición de fibra, la sustitjción de los hidratos de carbono por grasas monoinsaturadas, y fomento de la actividad física después de las comidas.El abordaje farmacológico incluye los lAG, la exenatida y los análogos de la in­ sulina de acción rápida. La nateglinida y la repaglinida proporcio­ nan una ventaja teórica en esta situación, en comparación con otros secretagogos, aunque no se han completado aún estudios que comparen las glinidas con la glimeplrida y con la glipizida.

■ Prevención de la diabetes mellitus de tipo 2 La posibilidad de que la DM2 se pueda prevenir en las personas de alto riesgo se ha valorado en ura serie de ensayos clínicos a gran escala. En el estudio de Da Qing,se aleatorizaron las clínicas en una ciudad industrial china a un tratamiento dietético, a un tratamiento con ejercicio,a una combinación de dieta y ejercicio o a no seguir ningún tipo de tratamiento.Entre las clínicas,se estudiaron 577 per­ sonas con ATG. En este estudio, las intervenciones fueron bastante modestas y se realizaron principalmente en grupos. Las tres inter­ venciones llevaron a una reducción en el riesgo de conversión a una diabetes del 31 al 46%, en comparación con los grupos con­

trol™ En un estudio finlandés, se aleatorizaron un número similar de personas obesas de mediana edad con ATG a un grupo control que recibía sólo mínimos consejos sobre su estilo de vida o a un grupo con recomendaciones intensivas e individualizadas sobre la alimentación, el aumento de la actividad física y la reducción de peso. El grupo de tratamiento intensivo del estilo de vida demostró una reducción del 58% en el riesgo relativo de la incidencia de dia­ betes, en comparación con el grupo control'*. En Estados Unidos, el Diabetes Prevention Program enroló a 3.000 personas de mediana edad,con sobrepeso y ATG, incluyendo una im­ portante representación de los grupos minoritarios de alto riesgo. El grupo de cambios importantes en el estilo de vida en este estudio mos­ tró también una reducción del 58% en el riesgo relativo de progresión a diabetes^='. En el Diabetes Prevention Program había otra rama del estudio que valoraba la capacidad de la metformina en dosis de 500 mg dos veces al día para prevenir el desarrollo de la diabetes.Tuvo un éxito moderado, con una reducción relativa del 31% en la progre­ sión de la diabetes, aunque el beneficio parecía ser mayor en los jóve­ nes,en los de mayor sobrepeso y en los que tenían una mayor hipeiglucemia. En otros estudios se ha observado que otros antidiabéticos ora­ les -troglitazona en el estudio Troglitazone in the Prevention of Diabe­ tes (TRIPOD)^ y acarbosa en el estudio STOP-NIDDM^'^’- reducen el riesgo de desarrollar una diabetes. Se están realizando más estudios con las glitazonas disponibles actualmente y con nateglinida. Los pa­ cientes y sus familias, así como los profesionales sanitarios, están muy interesados en las posibilidades de prevenir la enfermedad. El éxito de los cambios en el estilo de vida es impresionante, lo que demuestra que con distintas técnicas es posible que los pacien­ tes consigan cambios fisiológicamente importantes en su peso cor­ poral. Los fármacos tienen.de forma global,un impacto menos po­ sitivo que los cambios en el estilo de vida,aunque la troglitazona se comporta muy bien en la prevención de la diabetes. Las preguntas que surgen de estos resultados son cómo llevar a cabo la detección sistemática de las personas de riesgo, y qué medidas se deberían iniciar en los que tienen interés en la prevención. Parece razonable realizar una detección sistemática sobre la base de las recomendaciones actuales, como se señaló anteriormente, en primer lugar para localizar los casos, pero reconociendo a su vez que los pacientes con unos valores de glucemia anormales (en ayunas superiores a 110 mg/di o intolerancia a la glucemia en una PTOG), serían los candidatos ideales para las estrategias de prevención.A los pacientes de alto riesgo se les debe aconsejar sobre formas de ali­ mentación para perder peso, recomendaries que hagan ejercicio físi­ co y seguirles de forma prospectiva para determinar si se ha produci­ do progresión a hipei^lucemia. Se debe considerar el tratamiento de otros factores de riesgo cardiovascular, si éstos se hallan presentes. En ausencia de estudios pronósticos,es difícil recomendar un tratamien­ to farmacológico para prevenir la diabetes, porque es improbable que se produzcan complicaciones significativas en el corto espacio de tiempo en el que las concentraciones de glucemia aumentan de una glucemia en ayunas de 110 a una de 126 mg/dl. Está desarrollán­ dose actualmente una fase del Diabetes Prevention Program que pro­ porcionará evidencia de si la prevención o el retraso en el desarrollo de la diabetes podrá prevenir la muerte o las complicaciones.

Futuras perspectivas El tratamiento actual de la DM2 es significativamente más eficaz y más sencillo para los pacientes de lo que era en la década de 1990. Una mejor comprensión de los obstáculos del abordaje efectivo de la diabetes y de cómo superados tendría un gran beneficio. La epi­ demia de diabetes y la obesidad que existe, unidas a las muertes y las complicaciones que las siguen, amenazan con desbordar nues­ tro sistema de salud. Son muy necesarios abordajes prácticos y con buena relación coste-beneficio para atajar esta marea^^l La cartera de productos en desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de la diabetes y sus complicaciones está llena. Antes

Capítulo 30 D iabetes m ellilu s tipo 2

se han comentado los tratamientos en desarrollo relacionados con el sistema de PPAR y con el sistema de las incretinas.A un nivel más próximo, el rimonabant ha recibido una opinión favorable de la FDA para su comercialización como fármaco para la pérdida de peso, con efectos reductores de la glucosa y los lípidos; se están desarrollando otros muchos fármacos para la pérdida de peso™. Hay un interés continuo en los antagonistas del receptor del glucagón,los activadores de la glucocinasa.los inhibidores de las vías de la glucogénesis y la glucogenólisis, los activadores de las vías de transducción de señales de la insulina, los inhibidores de las molé­ culas de transporte activo de la glucosa, los modificadores del me­ tabolismo lipídico y otras muchas áreas en fases tempranas del de­ sarrollo farmacéutico™^” *. Se debería esperar que se produjeran avances importantes en las tecnologías de administración de la insulinay de monitorización de la glucosa antes de 2010’” Finalmen­ te,se están realizando una gran cantidad de estudios con resultados extensos en diabetes,que deberían dar forma a los paradigmas tera­ péuticos y a los algoritmos asistenclales a corto plazo^'^l

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DIABETES MELLITUS TIPO 1 Ceorge S. Eisenbarth, Kenneth S. Polonsky ¡ohn B. Buse

Y

Diagnóstico diferencial de la diabetes meiiitus de tipo 1, 1405 Modelos animales de la diabetes mellitus de tipo 1A, 1406 Histopatología de la diabetes mellitus de tipo 1A, 1407 Genética de la diabetes mellitus de tipo 1A, 1408 Factores ambientales, 1411 Historia natural de la diabetes mellitus de tipo 1A, 1412 Inmunoterapia de la diabetes mellitus de tipo 1A, 1414 Inmunología del trasplante de los islotes pancreáticos, 1415 Síndrome de insulina autoinmunitaria, 1415 Alergia a la insulina, 1415 Autoanticuerpos antirreceptor de la insulina, 1416 Presentación clínica, 1416 Hallazgos de laboratorio, 1416 Tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 1,1416 Urgencias diabéticas agudas: cetoacidosis diabética, 1421

En 1984,Sutherland et al‘ trasplantaron la cola del páncreas de ge­ melos no diabéticos a sus correspondientes gemelos que presenta­ ban diabetes mellitus de tipo 1 (DM1). En contraposición con el tras­ plante de otros órganos, como los riñones, en los que los trasplantes se aceptar entre gemelos univitelinos, los islotes pancreáticos, aun­ que no así el páncreas acinar,se destruyeron muy rápidamente'. La diabetes de los gemelos receptores de los trasplantes se curó sólo durante algunas semanas. Analizados de forma retrospectiva, los re­ sultados de estos trasplantes eran predecibles, dada la naturaleza autoinmunitaria de la diabetes de tipo 1A y los resultados parecidos en modelos animales con esta patologíal Después de este estudio clínico.la DM1 se convirtió en uno de los trastornos autoinmunitarios más estudiados,y los National Irstitutes of Health han designado a la diabetes de tipo lA como un objetivo de «Prioridad Uno» para el de­ sarrollo de una vacuna inmunológica preventiva. El conocimiento de la inmunogenética y de la inmunopatogénesis de la diabetes de ti­ po lA está empezando a influir en el abordaje clínico^en las investi­ gaciones clínicas actuales,y se espera que en el futuro sea capaz de llevar a la prevención de la enfermedad^.

■ Diagnóstico diferencial de la diabetes mellitus de tipo 1 Un comité de expertos de la American Diabetes Association, con sus criterios de diagnóstico etiológico (tabla 31-1),ha recomendado cla­ sificar la DM1 en diabetes de tipo 1A (de mecanismo inmunitario) y de tipo IB (otra forma de diabetes con importante déficit de insulina)^Al inicio de la diabetes,la distinción entre la forma de diabetes de tipo lA de la diabetes de tipo 2,dejando a un lado la diabetes de tipo IB,no es siempre una tarea sencilla. El mejor criterio actual para el diagnóstico de la diabetes de tipo lA es la presencia de autoan­ ticuerpos antiislotes determinados mediante un radioanálisis de autoanticuerpos altamente específico (y razonablemente sensible)*. La presencia de autoanticuerpos con análisis definidos como posi­ tivos en menos de uno de cada 100 sujetos control (especificidad a 99%) es razonablemente diagnóstico de diabetes de tipo lA.Los niños blancos no hispanos que presentan diabetes suelen tener una diabetes de tipo lA, mientras que los adultos mayores de 40 años suelen tener

1405

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S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

TABLA 31-1

D IAG N Ó STICO DIFERENCIAL DE LA DIABETES DE TIPO 1A

Tipo de diabetes

Autoanticuerpos frente a los islotes

Diabetes tipo 1A

Autoanticuerpos positivos > 90%

Diabetes tipo IB Diabetes tipo 2

Autoanticuerpos negativos Autoanticuerpos negativos

Otras formas de diabetes mellitus

Autoanticuerpos negativos

Ac; anticuerpo; HbA,^: hemoglobina A,^; HLA: antígeno le

Comentarios Niños; 9 0% blancos no hispanos tipo 1A 5 0% negros tipo 1A 5 0% americanos hispanos tipo 1A Infrecuente en blancos Si Ac positivo, probable LADA (diabetes de! adulto autoinmunitario latente) y un HLA parecido al tipo lA

Desconocida Desconocida Mutaciones MODY, otros síndromes

o humano: MODY; diabetes del adulto de ir

una diabetes de tipo 2^ Más del 90% de estos niños que se presentan con una diabetes expresan uno de los tres autoanticuerpos que se sue­ len determinar (v más adelante). En contraposición, entre los niños negros e hispanoamericanos, casi la mitad carece de autoanticuerpos^'". La mayoría de estos niños parecen tener una diabetes mellitus de tipo 2 de comienzo precoz, y pueden presentar factores de riesgo como la obesidad y ausencia de aleios del antígeno leucocitario hu­ mano (HLA) asociados con la diabetes de tipo lA (v.más adelante). Imagawa et al" describieron una forma infrecuente de diabetes. Los pacientes tenían una hemoglobina A,^ (HbA¡^) normal a pesar de una hiperglucemia importante, lo que sugería que la diabetes había estado presente sólo durante ur corto espacio de tiempo. El examen anatomopatológico de las secciones pancreáticas demostró pancreatitis, pero no insulinitis,ni se detectaron anticuerpos antiislotes. Es probable que esto represente uno de los primeros ejemplos de diabetes de ti­ po IB, aunque también es posible una forma fulminante de tipo lA y los estudios publicados indican que una parte importante de estos pa­ cientes presentan alelos HLA asociados con la diabetes de tipo lA. La obesidad no protege a una persona del desarrollo de una diabe­ tes mellitus de tipo lA,aunque suele asociarse con formas de diabetes resistentes a la insulina. Es importante destacar también que las perso­ nas pueden tener tanto resistencia a la insulina como una diabetes de tipo lA,y que estas personas con autoanticuerpos con ambas caracte­ rísticas pueden presentar una diabetes con niveles elevados de insuli­ na en ayunas o de péptido C, pero con una pérdida de la secreción estimulada de insulina. Con los métodos actuales para la detección de los autoanticuerpos antiislotes, un gnjpo de niños con diabetes de ti­ po lA es negativo para los autoanticuerpos. Algunos niños (relativa­ mente infrecuente),conforme progresa la diabetes,han perdido la ex­ presión de todos los autoanticuerpos en el momento del diagnóstico‘1 Estos niños con una diabetes de tipo 1A y negativos para los autoanti­ cuerpos suelen tener alelos del HLA asociados con la diabetes de tipo lA,nosonresistentesalainsulina.pueden presentar cetoacidosis y con el tiempo, pierden la secreción de péptido C.No obstante, el diagnósti­ co no está claro al inicio de !a diabetesy quizá las clasificaciones como autoanticuerpos antiislotes positivos y negativos sean más precisas con las pruebas actuales de laboratorio.

■ iVlodelos animales de la diabetes mellitus de tipo 1A En relación con otras enfermedades autoinmunitarias, la diabetes de tipo lA es característica por tener una serie de modelos animales espontáneos de la enfermedad'^'®. Estos modelos animales propor­ cionan pistas sobre los mecanismos de la fisiopatología y permiten probar los tratamientos encaminados a la prevención de la enferme­ dad. Las pruebas de los nuevos tratamientos pueden no ser aplicables en los humanos, porque muchos de ellos son más eficaces en deter­ minados modelos animales que en los humanos'Mambién se debe

tener en cuenta que muchos de los modelos animales espontáneos son consanguíneos, y por tanto no dialélicos en ninguna posición, mientras que los humanos tienen diferentes alelos en decenas de miles de loci. Por tanto, cada modelo animal puede proporcionar o no nuevas pistas en una de las formas de la diabetes humana. A pesar de las consideraciones precedentes, los modelos animales son muyparecidosaloshumanosenvariosparámetrosinmunológicos clave. Los más indicados incluyen la importancia del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) para la enfermedad y la presencia de una invasión linfocitaria de los islotes, seguida de la destrucción espe­ cífica de las células p de los mismos. Por razones que actualmente no están claras, para unas moléculas HLA específicas, los humanos, las ratas y los ratones tienen una importante propensión a la autoinmunidad dirigida hacia las células p del islote.Esta propensión puede tener relación con una falta específica de tolerancia a una molécula específica del islote como es la insulina, a la sensibilidad específica de las células p del islote,a la destrucción del mecanismo inmunitario.o a factores que no se conocen en la actualidad. Es probable que la comprensión de esta tendencia lleve a tratamientos eficaces.

Modelos animales poligénícos espontáneos: ratón no obeso y diabético El ratón no obeso y diabético (NOD) es el modelo animal que más se ha estudiado'lAl i^ a l que la diabetes de tipo lA en los humanos,las moléculas específicas del HLA de clase II y 1 (v. más adelante) son fundamentales en la fisiopatología de la enfermedad'*‘I El ratón NOD tiene mutaciones que producen la ausencia de la molécula de histocompadbilidad I-E (similar al DR en los humanos) y la infre­ cuente I-A (similar al D Q)“ . La molécula I-A en el ratón NOD se llama I-A^’, lo que designa una secuencia específica de aminoácidos. Las moléculas HLA de clase II (en los humanos hay tres: DI? DQ y DR) ac­ túan uniéndose a los péptidos y presentando dichos péptidos a los receptores de los linfocitos T («colaboradores»). Los genes se cono­ cen como genes de respuesta inmunitaria, porque las frecuentes va­ riaciones en su secuencia (variaciones alélicas) determinan los pép­ tidos a los que en un determinado ratón o persona puede producir una respuesta de célula T Fbr tanto, se espera que estas moléculas desempeñen un papel central en la función inmunitaria y en la autoinmunidad. Si en el ratón NOD se corrige la falta de expresión de I-E con la introducción de un transgén 1-E,se evita la diabetes^lSi se in­ troduce una secuencia I-E diferente, como un transgén en el ratón NOD, también se evita la diabetes^^. Además de estas moléculas de clase II que determinan la susceptibilidad a la diabetes, más de 15 loci génicos pueden contribuir a la enfermedad, cada uno con una pequeña contribución relativa que,porsí sola,no es necesaria ni suficiente^^^®. Fbr tanto. la herencia de la diabetes en el ratón NOD es poligénica.Un aspecto en el que el ratón NOD se diferencia de los hu­ manos es en que desarrollan la diabetes más hembras que machos del ratón NOD.

Capítulo 31 D iabetes m ellitus tipo 1

Los ratones NOD, al igual que los humanos, producen autoanticuerpos antiinsulina antes del desarroilo de !a diabetes^l Los autoanticuerpos suelen aparecer entre las 6 y las 8 semanas de edad y la diabetes suele hacerlo después de las 16 semanas de vida. Los estu­ dios de la masa de células p de los islotes indican que hay destrucción y regeneración de las células p meses antes del inicio de la diabetes^**, aunque hay una importante evidencia de que existe una aceleración de la destrucción de las células p en el momento del inicio de la enfermedad^“ '.Las célulasXy no los autoanticuerpos,intervienen en la destrucción de las células p,con clones de células T que reaccionan con distintos antígenos capaces de transferir la enfermedad^''^. Se ha caracterizado un gran número de clones de células! que reaccionar con la insulina y con antígenos desconocidos^- Hay un debate sobre si algún autoanticuerpo es fundamental, aunque estudios recientes han suministrado evidencias del papel central de la autoinmunidad de las células! contra !a insulina.Además, los linfocitos y los autoanti­ cuerpos también contribuyen a la patogenia de la enfermedad. La diabetes se puede prevenir en el ratón NOD con más de 100 tratamientos diferentes''*. La mayoría, aunque no todos, se dirigen contra el sistema inmunitario.y varios de dichos tratamientos se ha­ llan ahora en ensayos clínicos en humanos. En consonancia con que la diabetes está mediada por los linfocitos T. la inmunodepresión o los genes que bloquean la función de los linfocitos T previe­ nen la enfermedad. La administración de dosis elevadas de nicotinamida retrasa el desarrollo de la diabetes en los ratones NOD, Algunos de los tratamientos más interesantes que se han utilizado son autoantígenos como «vacunas»,y en especial,tanto la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD) como la insulina,cuando se administran a los ratones, previenen ladiabetes^^'^-La molécula de insulina no tiene por qué ser metabólicamente activa,y el péptido dominante de la insu­ lina, el péptido de la insulina B:9-23, administrado como una única in­ yección subcutánea previene la diabetes en más del 90% de los ratones NOD susceptibles-'’^.Se cree que la vacunación evita la diabetes al gene rar linfocitos! (p.ej.,tipo!H2,productores del factor transformador del crecimiento p [!GF-PI> que actúan sobre una molécula del islote (p.ej., la insulina),pero que producen citocinas protectoras (p,ej.,interleucina-4, interleucina-10,!GF-^) cuando están en los islotes.

Modelos anímales oligogénícos Rata BB (biobreeding) La rata BB (biogenerada) fue el primer modelo animal de la DMIA que se estudió de forma intensiva. La diabetes en este modelo se dife­ rencia de la diabetes en los humanos en que las ratas BB con tenden­ cia a padecer diabetes tienen una mutación autosómica recesiva que produce una importante linfopeniade linfocitos!".Se puede inducir diabetes en una cepa de ratas relacionadas, que se conocen como ratas BB resistentes a la diabetes (BB-DR),mediante la administración de un anticuerpo monoclonal que elimina los linfocitos!. Al igual que en los humanos y en los ratones NOD, la enfermedad depende de alelos específicos de clase II (similares al HLA-DR y HLA-DQ en los humanos) del complejo de histocompatibilidad,en especial el R!l-U. Hay que tener en cuenta que se puede inducir el desarrollo de diabe­ tes en varias cepas de ratas con CTl-U (v.más adelante).Se han aislado otros genes para crear la sensibilidad a la diabetes, pero el número de genes es mucho menor que el de los ratones NOD"''l La prevención de la diabetes en las ratas BB es más difícil que en los ratones NOD. lo que puede estar en relación con la importante linfopenia !. RDr ejemplo, la administración de insulina a las ratas BB evita tanto la diabetes como la insulinitis,pero,en contraposición con los ratones NOD,se han necesitado para la prevención insulina meta­ bólicamente activa y dosis de insulina que inducen hipoglucemia^‘’’'l

Rata Long-Evans Tokushima Lean (LETL) Al igual que las ratas BB, esta cepa presenta alelos R!-1U y una he­ rencia oligogénica de la diabetes con una mutación génica que altera la señalización de las células

(Cbl-b)

1407

Modelos inducidos de diabetes de tipo lA La diabetes o la insulinitis se pueden inducir en varias cepas de ani­ males con fármacos que provocan la destrucción de los islotes y que activan las respuestas inmunitarias o con antígenos específicos de los islotes. La estreptozotocina es una sustancia directamente tóxica para las células p de los islotes. En dosis altas, induce rápida­ mente diabetes;en dosis bajas,se produce un desarrollo más cróni­ co de la diabetes, que probablemente tenga alguna derivación inmunológica^^'. Sorprendentemente, la administración del copolímero de losácidos poliinosínico y policitidílico (poli-IC),un polinucleótido simple que activa la producción de interferón a cuando se administra a varias cepas de ratas con alelos RIl-U susceptibles a la diabetes, induce Insulinitis y diabetes” Esto sugiere que muchos animales son susceptibles a la diabetes o a la insulinitis producida por un estímulo inmunológico importante.Se ha administrado una proteína ubicua de shock por calor para pro­ ducir una forma transitoria de diabetes en ratones^^Los péptidos de esta proteína de shock por calor se encuentran en ensayo clínico como vacuna para la diabetes^^

(heat shock prolein)

Histopatología de la diabetes mellitus de tipo 1A Al igual que en los modelos animales.la diabetes de tipo lA en los humanos se caracteriza por una destrucción selectiva de las célu­ las p en los islotes^^'’*. Las células de los islotes que no producen insulina permanecen en pacientes con una DM1 de larga evolu­ ción y estos islotes que persisten y ro presentan insulinitis ni célu­ las p se llaman Una característica importante del páncreas de los pacientes con una diabetes de inicio es la hetero­ geneidad de las lesiones de los islotes. En la misma sección del páncreas puede coexistir un islote normal sin infiltrado con un is­ lote con células p con una intensa infiltración y con islotes seudoa­ tróficos sin infiltrados. Este aspecto parcheado del proceso patoló­ gico es una reminiscencia de la destrucción de las zonas de la piel en pacientes con vitÍligo, en quienes los melanocítos se destruyen en parches. Esta heterogeneidad de las lesiones puede ser la base del desarrollo de una diabetes de tipo lA en los humanos, Los islotes de los pacientes con diabetes de tipo lA sobreexpresan los antígenos HLAde clase I,de forma relativamente infrecuente expresan moléculas del HLA de clase II en las células p, expresan interferón a y sobrerregulan las moléculas Fas en las células de los islotes^’^^^'.La hipótesis de que la expresión de HLA de clase II con­ tribuye directamente a la autoinmunidad de las células p está con­ trovertida. Existen evidencias de que esta expresión en los modelos animales no activa la autoinmunidad, y se cuestiona si las células de los islotes positivas para la insulina y para la clase II no son macrófagos que han ingerido células p muertas. La presentación de antígenos requiere las moléculas coestimuladoras, además de las moléculas de clase II,y las células p no expresan las moléculas coestimuladoras“ . La forma específica en que el sistema inmunitario destruye a las células p no se conoce, y moléculas como Fas pue­ den ser importantes, porque las células ! que expresan el ligando de Fas pueden inducir la apoptosis de las células P“ -®^Es probable que las citocinas y los linfocitos CD8 citotóxicos también contribu­ yan a la destrucción de las células P“ -^'. La búsqueda de partículas víricasy de ácido ribonucleico (ARN) vírico dentro de los islotes de los pacientes con diabetes de recien­ te comienzo ha sido infructuosa,pero las nuevas tecnologías y con­ ceptos facilitarán la realización de nuevos estudios, y es probable que exista heterogeneidad entre pacientes^ ” En contraste con los islotes de los pacientes con una diabetes de inicio, el páncreas de donantes gemelos univitelinos se ha descrito como normal, y el páncreas de pacientes con diabetes de larga evolución está com­ puesto de islotes seudoatróficos sin marcadores de activación inmunltaria.No obstante,un grupo de pacientes con una diabetes de varios años de evolución tiene todavía insulinitis’^

seudoatróficos.

1408

S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

■ Genética de la diabetes mellitus de tipo 1A Desde hace mucho tiempo se sabe que la diabetes constituye un grupo heterogéneo de enfermedades,También se ha puesto de ma­ nifiesto que la diabetes de tipo lA es heterogénea. Existen probable­ mente muchas formas genéticas de diabetes de tipo 1A,y la mayoría de las formas están influidas por las moléculas HLA de clase Es probable que este grupo de enfermedades esté relacionado por la presencia de alteraciones inmunológicas que fomentan la pérdida de la tolerancia a los autoantigenos. Las personas con moléculas es­ pecíficas HLA de clase 1o 11con disfunción inmunitaria son suscepti­ bles de «tener como diana» autoantigenos de los islotes. Es importante recalcar que muchos de los genes responsables de la susceptibilidad a la diabetes son parecidos en diferentes paí­ ses, con distinta frecuencia de los alelos específicos de dichos genes''^ Se pueden identificar actualmente distintas formas monogénicas de diabetes de tipo 1A.No está claro si estas formas de diabe­ tes caracterizadas genéticamente se deberían incluir en el grupo de «otras formas definidas de diabetes»l En la gran mayoría de los pa­ cientes con diabetes de tipo lA, la mayoría de los genes responsa­ bles de la susceptibilidad a la diabetes siguen sin identificarse.

Formas monogénícas de la diabetes de tipo 1A Síndrom e po liend ocrino autoinm unitario de tipo 1 (gen A IR E; El síndrome poliendocrino autoinmunitario de tipo 1(APS-1) es infre­ cuente, con una mayor incidencia en Finlandia, Cerdeña y entre los judíos iraníes, pero se puede encontrar en todo el mundo. Los trastor­ nos de este síndrome, como la DM1, la candidiasis mucocutánea, el hipoparatiroidismo,la enfermedad de Addison y la hepatitis (vCap.37 para una exposición más detallada) identifican a un síndrome único, y los pacientes de este grupo de enfermedades casi siempre tienen mutaciones en el gen (regulador autoinmunitario) de! cromo­ soma 21.Este gen codifica aparentemente una pnDteína que se une al ácido desoxirríbonucleico (ADN). Los estudios realizados sobre este gen y que se expresa en el timo indican que puede desempeñar un papel importante en el mantenimiento de la autotolerancia,e influye sobre la expresión en el timo de lo que se ha denominado los la insulina.Se ha planteado la hipótesis de que una mayor expresión de insulina y de otros antígenos tisulares espe­ cíficos conduce a la tolerancia y la supresión de la enfermedad^*. Existe una gran variabilidad en las enfermedades expresadas inclu­ so en hermanos con la misma mutación. Parte de esta variabilidad es

AIRE

antíge-

nos periféricos,como

TABLA 31-2

probable que esté influida por otros loci genéticos distintos al gen AIRE. Un ejemplo es la observación de que aunque el 18% de los pacientes con APS-I desarrollan una DM1, los que tienen el HLA que protege de la diabetes (DQB1*0602) parecen tener alguna forma de protección frente a la diabetes.aunque no así frente a la enfermedad de Addison,

Poliendocrínopatía ligada a X , disfunción inmunitaria y diarrea (gen Scurfy> El síndrome de poliendocrínopatía ligada a X, disfunción inmunita­ na y diarrea (XPID) se asocia con una gran autoinmunidad neona­ tal,y muchos de los niños mueren en los primeros días de vida o en la lactancia^’*. En este síndrome, los linfocitos invaden numerosos órganos- Se asocia con insulinitis y destrucción de las células p, así como con una inflamación linfocítica intestinal con vellosidades aplanadas y malabsorción grave. Se hereda de forma recesiva ligada a X, que afecta sólo al género masculino, con unos antecedentes frecuentes de ausencia de nacimientos de niños. La enfermedad, aparentemente, se debe a mutaciones del gen cuya función como factor de transcripción ha sido determinada^^'“ ’®. Este gen parece funcionar como director intercambiador de los linfocitos T CD4VCD25* reguladores (supresores). La ausen­ cia estas células T reguladoras conlleva una autoinmunidad abru­ madora en el hombre y en el ratón. Se trata de un síndrome impor­ tante que debe reconocerse, porque el trasplante de médula ósea con restauración de células T reguladoras (incluso parcialmente hflaridas) resulta terapéutico.

F0Xp3,

Diabetes mellitus de tipo 1A idiopática Genética descriptiva En Estados Unidos, el riesgo de diabetes en la infancia es de alre­ dedor de uno en 300®. Hay un riesgo 15 veces mayor de padecer diabetes en los familiares de primer grado de un paciente con una DM1 (tabla 31-2).Es un riesgo unas 150veces menor que el riesgo que tiene un gemelo univitelino de un paciente con una DMP-“ .Aunque la población de riesgo en Japón es unas 15 veces menor que en Esta­ dos Unidos,el riesgo de un gemelo univitelino en Japón es similar al riesgo de un gemelo univitelino en Estados Unidos**'*^ Esto sugiere que cuando existe susceptibilidad genética,ya sea en Japón o en Es­ tados Unidos.el riesgo de diabetes es extremadamente alto. Aunque el riesgo de diabetes es mucho más elevado en los fami­ liares de las personas con una DM1 A, es importante tener en cuenta que la mayoría (>85%) de las personas en ¡as que se desarrolla una DM1A no tienen un familiar de primer grado con la enfermedad. La frecuencia de casos esporádicos es el resultado, en parte, del hecho

RIESGO DE DIABETES DE TIPO 1A

Probando con diabetes

Diabetes mellitus en la infancia (incidencia/año)

Autoanticuerpos frente a los islotes

Población general {Estados Unidos)

0,3% (15-25/100.000)

3 % de anticuerpos únicos 0,3% de múltiples anticuerpos

Descendencia Hermanos Gemelo didgoto Madre

1% 3,2 al 6 % a lo largo de la vida 6% 2%

4,1% 7,4% 10% 5%

Padre Madre y padre Gemelo monocigoto

4,6% ¿10%? 50% La incidencia varía con la edad del gemelo índice

6,5% é? 50%

Ac: anticuerpo; CMC: gemelos monocigotos.

Comentario Incidencia en Japón 1/100.000 Incidencia de aumento en Estados Unidos y en muchos países europeos (p. ej., en Colorado ahora 25/100.000)

Menor riesgo que la descendencia de un padre con diabetes mellitus

C M C en Japón, riesgo de diabetes del 4 0%

Capítulo 31 D iabetes m ellilu s tipo 1

1409

de que casi el 40% de los individuos de la población general son portadores de alelos de alto riesgo para la diabetes de tipo lA (v,«El complejo mayor de histocompatibilidad»). La mayor incidencia conocida de diabetes de tipo lA se encuentra en Rnlandiay en Cerdeña.Flnlandia tiene ahora una tasa de incidencia anual que se aproxima a 50 de cada 100.000niños. En las últimas cuatro décadas !a incidencia ha aumentado casi el triple, lo que sugiere la existencia de un importante cambio ambiental sea un aumento de ios factores causantes o una disminución de los factores protectores).

Estudios en gem elos Los estudios de la diabetes en gemelos tienen una importante ge­ nealogía. El estudio de los gemelos homocigotos que llevaron a cabo Pyke et a F contribuyó al reconocimiento de formas diferentes de dia­ betes, inicialmente llamadas de inicio en la edad adulta y de inicio en la juventud, y denominadas posteriormente como dependientes de insulina y no dependientes de insulina, y conocidas actualmente como DM1 tipo 21 La tasa de concordancia en los gemelos homoci­ gotos y dicigotos proporciona una importante información en lo que respecta a los factores genéticos que contribuyen a la enfermedad, porque los gemelos homocigotos comparten todos los polimorfismos o mutaciones heredadas de la línea germinal, mientras que los ge­ melos heterocigotos son parecidos a los hermanos de los pacientes con una enfermedad, y sólo tienen en común la mitad de los genes. Para un determinado locus que contribuye a la enfermedad de mane­ ra recesiva, sólo un cuarto de los gemelos dicigotos serán homocigo­ tos a un hermano con diabetes en ese locus, mientras que todos los gemelos monocigotos serán homocigotos para todos los loci recesi­ vos de sus respectivos gemelos diabéticos. Aunque las tasas de con­ cordancia globales de gemelos homocigotos para la DM1 están calcu­ ladas,es probable que la DM1sea una enfermedad heterogénea,y que grupos de gemelos homocigotos puedan tener distintas etiologías ge­ néticas.Con esta heterogeneidad genética se podrían esperar distintas tasas de concordancia en las diferentes enfermedades genéticas. Redondo et al'^ han analizado los datos del seguimiento pros­ pectivo de una gran serie de gemelos monocigotos inicialmente dis­ cordantes de Gran Bretaña, combinada con una serie de Estados Unidos. La progresión a diabetes fue idéntica para las dos series de gemelos-Hay que tener en cuenta que no había un tiempo de discor­ dancia a partir del cual un gemelo monocigoto no tuviera riesgo de padecer una DM1. No obstante, la tasa de riesgo para el desarrollo de una diabetes disminuyó conforme aumentó el período de discordancia.También había una importante variación en el riesgo de dia­ betes relativo a la edad a la que se desarrolla la diabetes en el gemelo índice- La tasa global de concondancia para gemelos monocigotos era del 50%-Sin embargo,si la DM1 se desarrollaba en el gemelo índi­ ce después de los 25 años, la tasa de concordancia mediante un aná­ lisis de supervivencia era inferior al 10% (fig. 31-1). Si la diabetes se desarrollaba en el gemelo índice antes de la edad de 5 años, la tasa de concordancia era del 70% a los 40 años de seguimiento. El análi­ sis de los gemelos monocigotos sugiere heterogeneidad genética, pero también confirma que un grupo significativo de gemelos monocigotos no progresan a diabetes. Esto sugiere que factores ambienta­ les, factores aleatorios o variaciones hereditarias no pertenecientes a la línea germinal (p,ej.,imprimación, polimorfismos del receptor de la célula T, mutaciones somáticas) contribuyen al riesgo de diabetes. Una pregunta importante que no está contestada (dada la li­ mitación del tamaño y del número de los estudios) es si los geme­ los dicigotos de los pacientes con una diabetes de tipo lA tienen un riesgo de diabetes mayor que el del resto de los hermanos.Si el riesgo es idéntico, esto sugiere que factores ambientales cuya pre­ sencia depende del tiempo (p.ej-.infecciones infrecuentes) pueden tener poca influencia en el desarrollo de la diabetes. Los gemelos dicigotos se diferencian de los hermanos en que existe una mayor coincidencia del ambiente a lo largo del tiempo (p. ej.,el mismo embarazo). Los estudios de los gemelos dicigotos sugieren que su riesgo de diabetes puede no ser diferente del de los otros hermanos.

y

Años de discordancia

Figura 31-1 ■ Progresión a diabetes de gemelos monocigotos inicial­ mente discordantes de pacientes con una diabetes de tipo 1, subdivididos según la edad de inicio de la diabetes del primer gemelo La progresión tardía a una diabetes es evidente, convirtiéndose algunos gemelos en diabéticos más de 20 años después de que lo hiciera su correspondiente gemelo. En los gemelos discordantes cuyos gemelos desarrollaron una diabetes después de los 25 años, el riesgo de diabetes es inl^erior al 10%. (De: Redondo M], Yu I, Hawa M, et al. Heterogenelty of type 1 diabetes; analysis of monozygotic twins in Creat Britain and the United States. DIabetologla 2001;44:354-362.)

(probando).

O que como mucho puede ser el doble en comparación con el

aumento de 10 veces de los gemelos monocigotos. Los factores genéticos influyen no sólo en el desarrollo de la dia­ betes sino también en la expresión de autoanticuerpos antiislotes. En los gemelos idénticos la expresión de autoanticuerpos antiislotes está estrechamente relacionada con la posterior progresión a una diabetes franca, y los gemelos monocigotos tienen una elevada prevalencia de expresión de autoanticuerpos.Los gemelos dicigotos ex­ presan con mucha menor frecuencia autoanticuerpos frente a los is­ lotes,y la prevalencia es similar a la de los hermanos*.

Enferm edades autoinmunitarias asociadas Debido a que la DMIA es una enfermedad de mecanismo inmunitario que se desarrolla en personas genéticamente susceptibles, no es sorprendente que la mayoría de los pacientes con una diabetes de tipo lA tengan por lo menos una enfermedad autoinmunitaria más. Los trastornos que se asocian cor mayor frecuencia son la autoinmunidad tiroidea (enfermedad de Graves o tiroiditis de Hashimoto) y la enfermedad celíaca (tabla 31-3).

Com plejo m ayor de histocom patibilidad Los loci más importantes que determinan el riesgo de DM1 se en­ cuentran en el CMH en el cromosoma 6p21 (fig.31-2),en especial las moléculas HLA de clase II (DR. DQ y DP)"'’'”* Además, los loci estándar de clase 1(HLA A, B y C) influyen en la enfermedad, y es probable que otros loci del CMH que estén implicados en la fun­ ción inmunitaria contribuyan al riesgo de diabetes®’^ La figura 31-2

1410

Se cció n V III Trastornos d e lo s hidratos d e carbono y d e l m etabolism o

TABLA 31-3

ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS ASOCIADAS

Enfermedad

Tipo

Enfermedad de Addison” Enfermedad celíaca^' A nem ia perniciosa''^ Tiroiditis o enfermedad de Graves

Prevalencia de la enfermedad (%)

(21-hidroxilasa) (transglutaminasa) (célula parietal) (peroxidasa o tiroglobulina)

Región del HI_A (cromosoma 6p21.31)

DQ

0,5

1 ,5 % 12 % 2 1% 25%

6

2,6

brio de ligamiento no equivale al ligamiento, aunque para que se produzca este tipo de desequilibrio los genes deben ir ligados. Los genes están ligados cuando se encuentran cercanos entre sí dentro del mismo cromosoma por tanto,se transmiten de padres a hijos en forma de grupo haplotipo.Se encuentran en desequilibrio de li­ gamiento aquellos alelos de genes qje están ligados si los alelos se asocian no aleatoriamente entre sí dentro de una población. Dos haplotipos del CMH,uno heredado de cada uno de los padres, constituyen el genotipo CMH.Este genotipo es el que finalmente deter­ mina el riesgo codificado por el CMH de padecer una DM1A. De las moléculas de DQ, las dos cadenas (DQA y DQB) son polimorfas. Esto añade un importante nivel de diversidad en que las cadenas proteicas codificadas por los alelos de un haplotipo se pueden combinar con las cadenas codificadas por el otro haplotipo. Ibr ejemplo, personas con el genotipo de muy alto riesgo DRB1*0301, DQA1*0501. DQBr0201 y DRBl*0405,DQAl*0301,DQBl*0302,puedenproducircuatro molécu­ las DQ diferentes: DQA1*0501,DQB1*0201 y DQA1*0301,DQB1*0302 como se espera, pero también DQAl *0501,DQBl *0302 y DQA1*0301, DQBl*0201.La molécula DQ,DQAI*050I,DQB1*0201 se llama tam­ bién DQ2,y DQA1*0301,DQB1*0302 se llama DQS.Una molécula DQ frecuente,DQAl *0102,DQBl*0602,proporciona una protección domi­ nante para la DM1 y se conoce como DQ6. Los principales determinantes de la susceptibilidad a la diabetes son las moléculas DR y DQ, y los alelos específicos tanto de DR como de DQ pueden aumentar o disminuir el riesgo de diabetes. En la tabla 314 se resumen los riesgos de la diabetes asociados con distintos haplotipos DR y DQ.

y,

Telómero Figura 3 1 - 2 ■ Genes de la región del antígeno leucocitario humano (HLA) (antígeno mayor de histocompatibilidad) con ilustración de las regiones H LA de clase I, clase II y clase III- C ad a m olécula de clase II está formada por dos cadenas. Los alelos DRB son polimorfos; los D R A no varían. Las m oléculas D Q A y D Q B son ambas polimórficas. DPA y D PB también son polimórficas. La región de clase III contiene impor­ tantes genes, com o los componentes del complemento, así com o el gen del factor de necrosis tumoral a . La región de clase I incluye los genes y así com o genes clásicos del H LA A, B y C .

MIGA MÍC-B,

ilustra el CMH.La nomenclatura de los alelos de esta región es algo desalentadora, pero con la definición de los distintos términos y la descripción de la base de la clasificación es comprensible. función de las moléculas HLA es presentar péptidos a los linfocitos T. Cada molécula está formada por dos cadenas, con cada una de las cadenas codificada por ur gen separado. Estas moléculas son muy polimorfas en su secuencia de aminoácidos. Cada variante polimórfica de cada una de las cadenas se designa con el nombre del locus de un gen (p.ej.,DRBl),seguido de un asterisco (*),segui­ do de dos dígitos que se refieren a la especificidad serológica (del tiempo en el que la tipificación se hacía con anticuerpos),seguido de dos dígitos para el alelo específico (que ahora se determina me­ diante una tipificación con técnicas de ADN),seguidas de un único dígito para distinguir los polimorfismos silentes de los nucleótidos (diferencias en los nucleótidos que no cambian la secuencia de aminoácidos). Fbr ejemplo, el alelo designado como DRBl *0405 tiene una especificidad serológica DR4 y se asocia con alto riesgo de diabetes. En los alelos DR. uno es específico sólo para la cadena DRB, porque la cadena DRA no es polimórfica. En las moléculas de clase I (A, B y C), una es también específica para una única cadena, porque la otra cadena, la Pj-microglobulina, es mínimamente poli­ mórfica. Hay más de 240 alelos diferentes conocidos de DRBl.Cada persona hereda dos alelos DRBl,uno de cada progenitor Debido a que los loci HLA están muy próximos los unos a los otros en el sexto cromosoma, suele heredarse un grupo de alelos como una unidad, y esto se conoce como haplotipo. Por ejemplo, los alelos A*0101, B*0801, DRB1*0301, DQArOBOl y DQB1*0201 constituyen un haplotipo frecuente asociado con riesgo de diabetes. Cuando se asocian de forma no aleatoria alelos específicos de dife­ rentes genes (como los alelos precedentes A l, B8 y DR3),se dice que los alelos están en un desequilibrio de ligamiento.El desequili­

TABLA 31-4 RIESGO DE DIABETES DE LOS HAPLOTIPOS REPRESENTATIVOS DR Y DQ DRB1

DQAl

DQBl

A ito riesgo 0 401 0 0 4 03, o 0405 0301

0301 0501

0 30 2 (DQ 8) 0 201 (D Q 2)

RiESCO moderado 0801 0404 0101 0901

0401 0301 0101 0301

0402 0 302 0 501 0 303

P rotección moderada 0403 0701 1101

0301 0201 0501

0 302 0201 0301

P rotección importante 15 0 1 14 01 0701

0102 0101 0201

0 60 2 (DQ 6) 0 503 0 303

Capítulo 31 D iabetes m ellitus tipo 1

En diversos estudios se han tipificado para el HLA los niños al nacer, bien en la población general o en la población de familiares de los pacientes con DMP^-'’'*-*.La tipificación es relativamente sencilla.y se basa en la secuenciación directa del ADN de los fragmentos de ADN amplificados mediante una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o en !a utilización de sondas de ADN que hibridan es­ pecíficamente con distintas secuencias alélicas.En Denver, Colorado, el 2.4% de los recién nacidos tienen el genotipo de mayor riesgo DR-DQ para la DMlA.el DR3-DQ2 con DR4-DQ8 (DR3/4 DQ8/2 heterocigo tos). El 50% de los niños menores de 10 años y alrededor del 30% de ios niños mayores de esta edad que desarrollan diabetes tienen este genotipo de máximo riesgo. Se puede estimar que alrededor de uno de cada 16 niños con el genotipo HLA de máximo riesgo de la pobla­ ción general progresa a diabetes (frente al riesgo de uno cada 300 de la población general). Fbr el contrario. 15 de cada 16 niños de la po­ blación general que son heterocigotos DQ8/DQ2 no desarrollan dia­ betes. Estudios recientes indican que los hermanos recién nacidos de pacientes con DM1 y DQ2 y DQ8 presentan un riesgo de expresar autoanticuerpos frente a los islotes pancreáticos superior al 40% hacia los 6 años, y que. de éstos, el 50% desarrollarán una diabetes alrededor de los 10 años. Esto sugiere que existe un riesgo genético extremadamente elevado especialmente codificado en el CMH. El 95% de las personas que desarrollan una diabetes tienen DR3DQ2 o DR4-DQ8,al igual que ocurre en alrededor del 40% de la po­ blación general. El haplotipo protector DRBl*1501. DQA1*0102. DQB1*0602 está presente en el 20% de la población general y en menos del 3% de los pacientes con diabetes de tipo lA.Un alelo de DR. D R B r 1401, parece proporcionar también una protección do­ minarte'*®. Hay otros haplotipos de alto riesgo que no son frecuen­ tes, como DQA1*0401, DQBl*0402'“‘.Se propuso, como una regla sencilla,que la presencia de ácido aspártico en la posición 57 de la cadena DQp y de arginina en DQa 52 se asocia con riesgo de diabe­ tes'®. Como se ha comentado previamente, hay muchas excepcio­ nes a esta regla, y es esencial el conocimiento de las secuencias completas (alelos).más que la dependencia de esta regla,

Locus de la insulina Hace casi dos décadas, Bell et al‘“ descubrieron que las variaciones en el número de elementos nucleótidos repetidos 5' del gen de la insulina se asociaban con el desarrollo de diabetes de tipo lA.El gru­ po más lai^o de repeticiones se asociaba con una disminución del riesgo de diabetes. Estos estudios se han repetido.y el locus de impor­ tancia está claramente delimitado al gen de la insulina'®^. Es intere­ sante destacar que el polimorfismo protector del gen de la insulina se asocia con una mayor expresión del ARN mensajero de la insulina en el timo’'® '*. Hannahan"’’ avanzó la hipótesis de que en los órganos linfoides hay «células que expresan antígenos periféricos»,como por ejemplo los producidos por la insulina,y que esta expresión lleva a la toleranciay.por tanto,a la disminución del riesgo de diabetes.

G en PTPN22 Se trata de un gen que codifica una fosfatasa específica del tejido linfoide, que influye sobre la señalización del receptor de células T, y es el tercer gen confirmado que influye en el riesgo de DMl"*.Este gen influye sobre la señalización del receptor de células T,y el poli­ morfismo asociado a la diabetes (TRP por ARG) bloquea la fijación a una molécula de señalización CSK.Sin embargo, el riesgo relativo asociado a este polimorfismo en la DM1 y en otros trastornos autoinmunitarios como la artritis reumatoide,es solamente de 1,7.

O tros lo c i Se están realizando esfuerzos internacionales para definir los genes adicionales que contribuyen al desarrollo de la diabetes de tipo lA. Los genes asociados con las dos formas monogénicas de poliendocrinopatía (gen y gen los genes y el gen de la insu­

AIRE

Fbxp3),

HLA

1411

lina son hasta la fecha los únicos genes claramente identificados. La mayoría de los esfuerzos son PTPN2c y CTLA4 en la búsqueda de genes relevantes ha analizado la herencia común de las regiones génicas de las parejas de hermanos diabéticos. Con este análisis, se ha propuesto una larga lista de genes para la DM1,conocida como /oc/.cada uno con un número específico es el el gen de la insulina, e un locus en el cromosoma Es probable que estos estudios generen por lo menos tantos loci falsos positivos como verdaderos loci y las dificultades en reproducir los hallazgos corroboran estos problemas'". Los polimorfismos del gen (iddml2) contribuyen a la en­ fermedad de Gravesyaparentemente.a la diabetes en algunas.pero no en todas,las poblaciones,con un riesgo relativo inferiora l,3 "l Estadísticamente se ha encontrado un locus asociado al receptor lL-2,tras el análisis de miles de personas’'^. Existen informes contro­ vertidos en relación al gen 5í/M0-í‘'M )n locus,iddml7.se identificó no mediante el análisis de los pares de hermanos sino mediante el estudio intensivo de una única familia con 21 miembros con diabe­ tes de tipo 1A"1 Parece que este locus. en combinación con los alelos HLA de alto riesgo en la familia inicialmente estudiada crea un riesgo de diabetes de alrededor del 40%. En resumen, se han identificado muchos supuestos locus de la diabetes externos a la región del HLA. pero en la actualidad única­ mente el gen de la insulina puede influir materialmente sobre el pro­ nóstico del riesgo genético en las poblaciones; el polimorfismo PTPN22 constituye la siguiente asociación más estrecha. Hasta la fe­ cha, el resto de genes y de locus tienen efectos insignificantes o no publicados. Fbr el contrario, la tipificación HLA está siendo utilizada para definir el riesgo de diabetes al nacimiento. El riesgo definido puede ser muy elevado, dependiendo de la relación con un probando con diabetes y del genotipo específico HLA. ejemplo, los herma­ nos de los pacientes con diabetes de tipo lA con el genotipo DR3DQ2/DR4-DQ8 parecen tener un riesgo de diabetes que excede del 50%"®. En contraposición, los niños de la población general con el mismo genotipo HLA DR y DQ tienen un riesgo inferior al 6%, Existe la evidencia de que este riesgo adicional extremo es debido a genes ligados a los alelos DR y DQ y por tanto, los hermanos que pueden compartir ambos haplotipos HLA con un probando, además de tener los alelos DQ8-DQ2, presentan un riesgo mucho mayor que la descen­ dencia de pacientes con DM1 y que la población general. Además de influir en el riesgo de diabetes,algunos genotipos específicos HLA contri­ buyen al riesgo asociado de enfermedades autoinmunitarias. Es im­ portante destacar que un tercio de los pacientes homocigotos para DR3DQ2 con diabetes de tipo lA expresan autoanticuerpos tran^lutaminasa,y la mitad de ellos tienen una enfermedad celíaca en la biopsia"’.

iddmS,

(p.é\.jddml

iddm CMH,iddm2,

CTLA4

Por

■ Factores ambientales A pesar de llevar más de tres décadas de investigaciones, sólo hay un factor ambiental claramente asociado con la diabetes de tipo lA: la infección congénita por rubéola (v.más adelante)"*. La aso­ ciación de sólo un factor tiene relación probablemente con la larga fase prodrómica que precede a la diabetes de tipo lA, lo que hace especialmente difícil descubrir factores ambientales relevantes. Varios factores pueden inducir una diabetes de tipo lA en mo­ delos animales,siendo uno de los más interesantes la infección del virus de la rata de Kilham en las ratas BB-DR‘'*.En este modelo,que carece de la linfopenia de la cepa BB relacionada, no se produce diabetes hasta que los animales ro son infectados por el virus de Kilham (un parvovirus) o se les inyecta poli-IC''^ El poli-lC se parece a los ARN de doble cadena e induce niveles elevados de interferón a.El virus de Kilham no infecta aparentemente de forma directa los islotes y se cree que es un activador inmunitario similar a poli-lC. La inducción de la diabetes depende de alelos específicos de clase 11 conocidos como RT1-U,y varias cepas de animales con RTl-U son susceptibles a la diabetes’lS i estos modelos animales son relevantes en los humanos, puede ser que haya estímulos ambientales que acti­ ven la autoinmunidad de un huésped genéticamente susceptible.

1412

S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbo n o y d e l m etabolism o

En países de todo el mundo está aumentando la incidencia de diabe­ tes de tipo lA. especialmente en niños en los que la enfemiedad se pro­ duce antes de los 5 años'^‘“ . Hay suficientes evidencias de que han cambiado en las últimas décadas factores ambientales que tienen rela­ ción con el r ie ^ de diabetes.Puede que estén aumentando los factores que incrementan el riesgo de diabetes o que estén diminuyendo los fac­ tores que suprimen el desarrollo de la diabetes-Fbr ejemplo,en los mode­ los animales de la diabetes de tipo 1A (ratón NOD y rata BB) las frecuen­ tes infecciones con vinjs suelen disminuir el desarrollo de diabetes.

Infecciones La rubéola congénita, pero no la infección que no es congénita, aumenta en gran medida el riesgo de desarrollar diabetes de tipo lA '” Los niños con diabetes suelen tener alelos HLA de alto riesgo'^'’,y estos niños tienen con frecuencia autoinmunidad tiroidea'^^La for­ ma en que esta infección congénita aumenta el desarrollo de diabe­ tes no se conoce en la actualidad. Las hipótesis han ido desde el po­ tencial mimetismo molecular'^® hasta las alteraciones a lai^o plazo de la función de las células T secundarias a la lesión congénita'” Los enterovirusson pequeños virus ARN que infectan con frecuen­ cia a los niños pequeños. Las publicaciones iniciales y anecdóticas de que las infecciones por coxsackievirus podían producir diabetes valoraban niños con infecciones graves, con muerte al inicio de la diabetes'^’'” Estos estudios precedieron al descubrimiento de que la diabetes de tipo lA no es una enfermedad aguda, y es prctbable que la infección vírica al inicio de la diabetes de tipo lA es, en la mayoría de los casos,algo casual. En el momento del diagnóstico de la diabetes,casi todos los niños tienen una HbA,_. elevada,lo que pro­ bablemente refleja meses de hiperglucemia antes del diagnóstico. Una descripción de Japón de personas con diabetes de comienzo agudo con unos niveles normales de HbA¡ .amilasa elevada e infiltra­ dos en el páncreas exocrino, pero no en el endocrino, parece corres­ ponder a una forma de diabetes de tipo IB ". La posible importancia de la infección porenterovirusse ha pues­ to de manifiesto en los estudios escandinavos, en los que se valoró la infección por enterovirus durante el embarazo y la niñez. La infección suele detectarse bien por cambios en los anticuerpos antivíricos o bien por la detección de ARN enteroviral por técnicas moleculares"*. Aunque algunos estudios han descrito un aumento de las infecciones por enterovinjs durante e! embarazo en madres cuyos nifios han desa­ rrollado una diabetes,otros no'^ '^'.Si los recién nacidos con un alto riesgo genético para el desarrollo de una diabetes son seguidos desde el momento de nacer, es posible analizar prospectivamente la expre­ sión del ARN de los enterovirus. La infección por enterovirus se asocia con la aparición de autoanticuerpos contra los islotes pancreáticos'®. Estudios parecidos de Denver, Colorado, no encontraron esta asocia­ ción'^’.La principal diferencia entre los dos estudios parece ser la me­ nor tasa de infección por enterovims en los sujetos finlandeses control en comparación con los sujetos control de Colorado. Se han valorado otros vims para ver si existe asociación con el de­ sencadenamiento de ia autoinmunidad.Un estudio australiano obser­ vó una asociación con la infección por rotavirus'^l La infección por rotavims es frecuente en los niños pequeños. El estudio australiano no encontró un aumento de la infección por rotavirus en comparación con la de los sujetos control,pero sí observó una asociación de la infec­ ción por rotavims con un aumento de los autoanticuerpos antiislotes. Los estudios de Denver no indicaban un aumento de la infección por rotavims en los lactantes que están desarrollando autoanticuerpos.

Vacunaciones Se ha estado repitiendo que el momento de las vacunaciones de ru­ tina en la infancia influye en el desarrollo de la diabetes de tipo 1A'“ Se trata de un importante problema sanitario si los padres cambian las vacunaciones infantiles de sus hijos por la preocupación por po­ der desarrollar diabetes. Se han llevado a cabo varios estudios'**’^ que no proporcionan ninguna evidencia de que las vacunaciones de la infancia influyan en el desarrollo de la diabetes.

Dieta Una enfermedad como la celíaca depende de forma crítica de la in­ gesta de una comida específica, la proteína gliadina que contiene el trigo'^^ Además, distintas modificaciones dietéticas alteran el desarro­ llo de la diabetes en los ratones NOD y en las ratas BB'“ . Los investi­ gadores han apoyado la hipótesis de que la introducción precoz de la leche bovina aumenta el riesgo de desarrollo de diabetes. Esta hi­ pótesis se basa hindamentalmente en los estudios retrospectivos que asocian la ingesta precoz o aumentada de leche bovina (o una me­ nor lactancia materna) con un aumento de la diabetes de tipo 1A'^. Varios estudios prospectivos en los que los lactantes se observaban hasta que desarrollaban autoanticuerpos antiislotes no han sido ca­ paces de encontrar una asociación, o han visto una asociación débil con la lactancia materna o con la ingesta de leche bovina'*^''^. Se han iniciado en Rnlandia estudios piloto de las fórmulas infantiles que ca­ recen de proteínas de leche bovinas. Los datos preliminares sugieren que esta dieta tan restrictiva puede producir un pequeño descenso de los autoanticuerpos frente al citoplasma de las células de los islotes, pero no en los autoanticuerpos GAD65'^. Estudios recientes efectua­ dos en Alemania y Denver han proporcionado evidencia de que la in­ troducción precoz (< 3 meses) de los cereales puede aumentar el de­ sarrollo de la autoinmunidad fi-ente a los islotes pancreáticos'^ ‘■ ’l

■ Historia natural de la diabetes mellitus de tipo 1A Clásicamente, se divide el desarrollo de la diabetes de tipo lA en varias fases, comenzando con la susceptibilidad genética y terminando con la destmcción prácticamente completa de las células p (fig.31-3).No obs­ tante, es posible que tanto los genes como los factores ambientales influ­ yan en el curso del desan'ollo de la diabetes de tipo lA durante todo el período prediabéticaFbr ejempio.la inyección de inmunoestimuladores como el adyuvante de Freund puede prevenir la progresión a una diabe­ tes en animales con insulinitis.Mathis et al'''^ han propuesto la existencia en el desarrollo de la diabetes de «puntos de control» que podrían tener un importante componente genético. Como se expondrá posteriormente,la diabetes de tipo lA es bastante predecible, dada sus espeaficas ca­ racterísticas inmunológicas,genéticasy metabóücas.y son estas caracte­ rísticas las que sientan las bases de los análisis preventivos.

Heterogeneidad genética e inmunológica según la edad de comienzo La diabetes de tipo lA puede desarrollarse a cualquieredad,desde el período neonatal hasta la sexta década de la vida. El hecho de que los gemelos idénticos se pueden hacer concordantes 30 años des­ pués de que haya aparecido la enfermedad en su gemelo correspon­ diente, no permite establecer que toda la heterogeneidad de edad se deba a distintos síndromes genéticos*. No obstante, existe una corre­ lación global entre la edad en la que se desarrolla la diabetes en un gemelo o en un hermano y la edad de desarrollo de la diabetes en sus familiares. Como se indicó anteriormente, los niños en quienes se desarrolla una diabetes a edades tempranas son, con mayor frecuen­ cia heterocigotos DR3/4, DQ8/2. Además, existen evidencias de que los alelos HLA de clase 1(u otros genes que no sean de clase 11en la región HLA) pueden influir en la edad de inicio de la diabetes (p,ej.,el alelo A24)''**.En el otro extremo del espectro de edad existen eviden­ cias de que el alelo HLA DQA1*0102,DQB1’ 0602 no es tan protector en los adultos jóvenes como en los niños*'"’. La diferencia más característica en relación con la edad del inicio de la diabetes es la presencia de unos títulos más elevados de autoan­ ticuerpos frente a la insulina en los niños que desarrollan una diabe­ tes a una edad temprana (p.ej., menores de 5 años)‘“ '^‘.Los títulos elevados y la frecuente positividad de los autoanticuerpos de antiin­ sulina hacen que la determinación de los lAA (autoanticuerpos an­ tiinsulina) sea el mejor marcador individual del desarrollo de la dia­

Capítulo 31 D iabetes m ellilu s tipo 1

1413

Figura 31-3 ■ Fases hipotéticas en el desarrollo de la diabetes de tipo 1A, comenzando con la susceptibili­ dad genética y terminando con la destrucción completa de las células 0. Eisenbarth GS. Type 1 diabetes mellitus; A chronic autoimmune disorder. N EngI I Med 1986;314:360-368 con modificaciones de Jay Skyier, University of Miami.)

{Modificado de

betes en los niños pequeños. En los niños en quienes los autoanticuerpos aparecen en los tres primeros años de vida, los anticuerpos frente a la insulina suelen aparecer primero. Fbr el contrario, los autoanticuerpos GAD65son positivos con mayorfrecuenciaenlos adul­ tos que desarrollan una diabetes de tipo 1A. La correlación de los títu­ los de autoanticuerpos frente a la insulina y la edad del inicio de la diabetes puede tener relación con que los niños con unos valores más elevados progresan más rápidamente a diabetes’’’^. Sin embargo, esta rápida progresión sólo se produce si los autoanticuerpos frente a la insulina están presentes junto con otros autoanticuerpos frente a los islotes (v «Predicción combinatoria de autoanticuerpos») (fig.31-4).

Progresión de la diabetes frente al número de autoanticuerpos (GAD, ICA512, insulina)

Años de seguimiento 3 Ac n = 41 2 Ac n = 44 1 Ac n = 93

23

14

10

Figura 31-4 ■ Progresión a diabetes de tipo 1 de los familiares de pri­ mer grado de los pacientes con diabetes, subdivididos entre el número expresado de autoanticuerpos antiislotes de insulina, CAD65 (descarboxilasa del ácido glutámico) e ÍCA512 (IA-2). (DeVerge CF, Gianani R, Kawasaki E, et al. Prediction of type 1 diabetes in first-degree relatives using a combination of rnsulin, GAD, and ICA512 bdc/IA-2 autoantibodies. Diabetes 1996;45:926-933.)

Predicción combinatoria de autoanticuerpos Las pruebas más específicas de autoanticuerpos antiislotes suelen te­ ner sus puntos de corte en valores superiores al percentil 99 de las poblaciones control.Fbr tanto.en las tres principales pruebas de autoanticuerpos (GAD65,ICA512 [anticuerpo frente a las células de los is­ lotes] e insulina),se podría predecir que alrededor de 3 de cada 100 in­ dividuos normales expresarían por lo menos uno de estos tres autoan­ ticuerpos. Debido a que alrededor de 3 de cada 1.000 niños desarro­ llan diabetes mellitus de tipo 1A. esto sugiere que en la gran mayoría de las personas positivas para estos autoanticuerpos nunca se llega a desarrollar una diabetes, o lo hace en fases tardías de la vida. Un valor predictivo positivo relativamente bajo para un único an­ ticuerpo se puede deber a limitaciones metodológicas o a la presen­ cia de autoanticuerpos idénticos a los de ios sujetos prediabéticos, pero que se encuentran en algunas personas que no progresan a dia­ betes. Es probable que ocurran ambas cosas, fbr ejemplo, un autoanticuerpo positivo bajo (pero superior al percentil 99) en un sujeto control no suele confirmarse en la repetición de la prueba. Los au­ toanticuerpos de las personas prediabéticas suelen reaccionar con múltiples epítopos de la molécula ICA512,mientras que los autoanti­ cuerpos falsos positivos suelen reaccionar sólo con uno o ningún epítopo claro de la molécula, lo que sugiere que difieren los autoan­ ticuerpos falsos positivos y los anticuerpos 1CA512 asociados con la diabetes. Sin embargo, hay personas, generalmente familiares adultos de los pacientes con diabetes de tipo 1A (a menudo con DQBl *0602), con títulos muy altos de autoanticuerpos GAD65 qje reaccionan con múltiples epítopos GAD sin evidencia de progresión a diabetes'“ . Bonifacio et al han analizado la afinidad de los autoanticuerpos de la insulina en los niños del estudio BabyDiab realizado en Ale­ mania. Los autoanticuerpos con gran afinidad frente a la insulina determinados en la descendencia de pacientes con DMI se asocia­ ron con una progresión hacia la diabetes'^. La valoración de la significación de un resultado de autoanticuerpos (como el de cualquier otra pmeba diagnóstica) se mejora teniendo en cuenta la probabilidad a priori de la enfermedad.Un paciente con una diabetes franca y la expresión de un único autoanticuerpo antiislote tie­ ne una probabilidad elevada de tener una diabetes de tipo lA. Una per­ sona de la población general o incluso un familiar que exprese un único autoanticuerpo (y que permanezca con un único autoanticuerpo) tiene un riesgo mucho menor de progresar a una diabetes de tipo 1A'^^’.

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S e c d ó n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

Generalmente, en un intento de mejorar la especificidad de la prue­ ba, se sacrifica la sensibilidad. Para la predicción de la diabetes de ti­ po 1A, debido a que se pueden medir tres de estos autoanticuerpos bio­ químicos,se pueden combinar las pruebas con la observación de que la presencia de dos o más autoanticuerpos se asocia con un riesgo muy alto de diabetes’^ '^^Alrededor de una de cada 350 personas de la po­ blación general expresa dos o más GAD65, ICA512 o autoanticuerpos frente a la insulina,lo que se aproxima a las estimaciones en la población de diabetes de tipo 1A.Entre los familiares de primer grado de ios pacien­ tes con una diabetes de tipo lA,dos o más autoanticuerpos indican un riesgo a los 10 años de más del 90%,mientras que un único autoanticuerpo se asocia con un riesgo menor del 20% a 10 años‘“ .

Progresión metabólica antes de la hiperglucemia La prueba de tolerancia a la glucosa (TG) intravenosa ayuda en la valoración del momento de inicio de la diabetes entre las personas que expresan autoanticuerpos frente a los islotes'^. Generalmente, la glucosa se administra a razón de 0,5 g/kg en 5 minutos (máximo 35 g, 25 g/dl) y se determinan las concentraciones de insulina antes y 1 y 3 minutos después de la infusión de glucosa'®^La mayoría de las personas, en el primer año de diagnóstico de la diabetes fran­ ca, no tienen primera fase de la secreción de insulina después de la glucosa intravenosa. E1 diagnóstico de diabetes de tipo 1Asuele apoyarse en la presen­ cia de hiperglucemia de ayuno, pero con una valoración prospecti­ va muchas personas tienen diabetes con los criterios de los 120 minutos tras una sobrecarga oral de glucosa con una glucemia en ayunas no diagnóstica. En los 6 meses del inicio de una diabetes manifiesta suele observarse una glucosa de ayuno o una tolerancia a la glucosa (glucemia a los 120 minutos o prueba de tolerancia oral a la glucosa) anormales.

Pérdida del péptido C después de la hiperglucemia Tras haber establecido el diagnóstico de diabetes la concentración de péptido C pueden utilizarse para valorar la función de las célu­ las p restantes. La concentración de péptido C suele medirse en ayunas o después del glucagón intravenoso, o con una comida lí­ quida estándar Estas determinaciones tienen una importancia fun­ damental en los estudios de tratamientos para intentar disminuir la pérdida de la secreción de insulina después del diagnóstico. La de­ terminación del péptido C proporciona la mejor medida actual para la valoración del impacto de los nuevos tratamientos. Como se vio en el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), la per­ manencia de una pequeña cantidad de péptido C se asocia con un impresionante beneficio metabólico'^'-'^.

Diabetes de tipo 1A en el embarazo Alrededor del 5% de las mujeres con una diabetes gestacional (dia­ betes diagnosticada durante el embarazo) tienen una forma precoz de diabetes de tipo lA que se descubre durante la gestación‘“ .Estas mujeres expresan autoanticuerpos antiislotes, y progresan a una diabetes franca más rápidamente después del embarazo.

Diabetes latente autoinmunitaria del adulto La diabetes de tipo !A puede producirse a cualquier edad. Depen­ diendo de la población, entre el 5 y el 15% de las personas con lo que parece ser una diabetes mellitus de tipo 2 expresan autoanticuerpos antiislotes'®^ '®^ Numerosos estudios han demostrado que dichos individuos progresan relativamente rápido (en 3 años) a una diabetes dependiente de la insulina. Los alelos HLA de di­ chas personas reflejan los de la diabetes de tipo lA'®®.

Hiperglucemia transitoria Un número significativo de niños son valorados por los endocrinólogos por hipei^lucemia transitoria. historia habitual es de un estrés impor­ tante, asociado con la hipeiglucemia.que se resuelve en varios días o en un mes. Dichos niños pueden estar en la fase de la «luna de miel» de la diabetes de tipo lA o pueden tener un verdadero episodio de hiperglu­ cemia transitoria. De forma infrecuente, la diabetes en los niños se diag­ nostica de modo incorrecto (p.ej.,los autores han visto niños con niveles normales de HbA,_. durante años que suspendieron la insulina, y lo que tenían era una glucosuria renal y no una diabetes). Los niños sin un es­ trés importante y con una hipeiglucemia transitoria o con un familiar afectado de diabetes de tipo lA presentan más probabilidades de tener una diabetes de típo lA precoz.l^ ausencia de autoanticuerpos antiislo­ tes y una prueba normal de tolerancia a la glucosa intravenosa apoyan una hipei^lucemia transitoriay no una diabetes de tipo 1A'‘'^.No se sabe si los niños con una hipeiglucemia transitoria tienen un mayor riesgo de diabetes de tipo 2 en etapas posteriores de la vida.

In m u n o t e r a p la d e la d ia b e t e s

mellitus de tipo 1A Al inicio de la diabetes de tipo lA.un objetivo principal de la inves­ tigación clínica es la prevención de una mayor destrucción de las células p.En el momento actual no hay un tratamiento conocido y probado que sea seguro y eficaz para evitar que continúe la des­ trucción o el desarrollo de la diabetes de tipo 1A en las personas de riesgo (p- ej., las personas con riesgo genético y autoanticuerpos antiislotes).Se han completado varios estudios cÍínicos,y otros mu­ chos están en marcha o a punto de iniciarse.

Inmunodepresión Los primeros estudios sobre tratamientos para prevenir la destruc­ ción de células p utilizaron agentes inmurodepresores. Los grandes estudios con ciclosporina indicaban que mientras se administraba, se evitaba que siguiese la pérdida de la secreción de péptido C y se mejoraba la función metabóIica'**^'^'.Sin embargo.no se mantenía el estado no diabético cuando se empezaba con el tratamiento des­ pués del inicio de la diabetes,y cuando se suspendía el fármaco los pacientes presentaban una rápida pérdida de la reserva de pépti­ do C. La combinación de la incapacidad para «curar» la diabetes y de la toxicidad asociada con la ciclosporina (en particular, la nefrotoxicidad y la probabilidad de mayor riesgo de neoplasias malig­ nas) han descartado su uso.Otros agentes inmunodepresores,como la prednisona y la azatioprina, tienen un efecto relativamente pequeño'^^ '^Mln pequeño estudio sugería que el metotrexato.otro agen­ te inmunodepresor de uso habituales ineficaz'^^.Ftor tanto,en la actua­ lidad y aunque la diabetes de tipo lA es un trastorno de mecanismo inmunitario,no se trata con agentes inmunodepresores habituales. Se han descrito dos estudios sobre anticuerpos modificados frente al CD3 y resulta probable la realización de ensayos adiciona­ les'™ Una pauta única de tratamiento con anti-CDS reduce la pérdi­ da de secreción de péptido C en los pacientes de nueva aparición, pero parece ser que después de un año continúa la pérdida progre­ siva de secreción'” .La preocupación relacionada con la activación de la infección porVEB y la falta de información relativa a la dura­ ción de la conservación del péptido C son factores que impiden en la actualidad la aplicación fuera del campo de la investigación de este tipo de tratamiento. El grupo TrialNet ha puesto en marcha un ensayo multicéntrico aleatorio del anticuerpo contra el receptor IL-2 con tratamiento continuado con micofenolato de mofetilo, dos medicaciones de uso amplio en el hombre. Pueden destinarse pacientes para ensa­ yos similares en el contexto de la DM1 de nueva aparición contac­ tando con TrialNet vía telefónica (l-800-HALT-DIv11) o a través de internet (www,diabetestrialnet.org).

Capítulo 31 D iabetes m ellilu s tipo 1

Vacunación ínmunológica En modelos animales (especialmente en el ratón NOD) es rela­ tivamente fácil prevenir la diabetes de tipo lA'^. Potencialmente, las modalidades más alentadoras utilizan formas de vacunación inmunológica. La mayoría de esta expectación se deriva de la especifici­ dad del tratamiento y del riesgo relativamente bajo en comparación con la inmunodepresión.y no de la eficacia demostrada en los hu­ manos. El concepto básico que respalda todos estos tratamientos es la inducción de los linfocitos que tienen como objetivo un determi­ nado antígeno de los islotes y tras encontrar dicho antígeno diana (p. ej., la insulina), producir citocinas que supriman la autoinmunidad y la destrucción de los tejidos^ '” Una ciase general de linfocitos T conocida como células TTH2 producen la citocina interleucina 4 (IL-4),en lugar del interferón y e lL-2 (célulasTTHl) y disminuyen la destrucción inmunitaria me­ diada por células- La inducción de una respuesta inmunitaria pro­ tectora puede depender de la vía de administración del antigeno (¿.ej., tolerancia oral) o de la utilización de un antígeno alterado (p.ej.,ligandos peptídicos alterados). Fbr ejemplo, la administración de insulina, bien por vía oral o mediante una inyección subcutánea, evita la diabe­ tes en los ratones NOD'” ” ®.No es necesaria la insulina intacta,porque la cadena B de la insulina y el péptido inmunodominante B:9-23 tam­ bién son efectivos^®. Estas últimas moléculas no tienen efectos de tipo insulínico pero son capaces de activar los linfocitos T que se dirigen contra la insulina. El Diabetes PreventionTrialType 1está estudiando tanto la insulina oral como la administración parenteral de dosis bajas de insulina. Los resultados del estudio parenteral no demostraron una reducción en el riesgo de desarrollo de diabetes'*'.El estudio oral no documentó nin­ gún beneficio global de la insulina, aunque en el subgrupo que pre­ sentaba títulos superiores de autoanticuerpos frente a la insulina en el momento de su inclusión,se observó un retraso estadísticamente sig­ nificativo en la progresión de la diabetes‘“ .Debido a que fue un análi­ sis de subgrupo. resulta imprescindible obtener la repetición de este hallazgo potencialmente interesante. Los familiares de los pacientes con DM1 pueden ser sometidos a una detección de autoanticuerpos frente a los islotes contactando con TrialNet por vía telefónica (1-800HALT-DMl) o a través de internet (wwwdiabetestrialnet.org).

Otros tratamientos Una revisión de Atkinson y Leiter''* señalaba que más de 100 in­ tervenciones diferentes prevenían la diabetes en ratones NOD. La relativa facilidad de la prevención de la diabetes en este modelo animal proporciona la base para varios ensayos iniciados en los humanos. El ensayo europeo más grande (ENDIT, European Nicotinamide Trial) utiliza grandes dosis de nicotinamida. La nicotinamida es capaz de prevenir la diabetes inducida por el fármaco estreptozotocina,y probablemente actúa mediante la conservación de las concentraciones de nicotinamida adenina dinucleótido en los islo­ tes o bloqueando la destrucción inducida por citocinas. La nicoti­ namida no retrasó la progresión hacia la diabetes.

Inmunología del trasplante de los islotes pancreáticos El trasplante de páncreas en los pacientes que precisan un trasplan­ te renal es un procedimiento clínicamente aceptado'“ .Los pacien­ tes con un trasplante renal reciben fármacos inmunodepresores,y los resultados del trasplante pancreático en este contexto han ido mejorando progresivamente. En un trasplante pancreático con éxi­ to. la hiperglucemia se «revierte» inmediatamente, y hay algunas evidencias de que mejora el pronóstico a largo plazo'“ ''^.aunque existe un debate considerable en relación al trasplante de páncreas sin el trasplante de riñón'“ . Sin embargo.es una cirugía mayor,y hay múltiples complicaciones posibles asociadas con el trasplante. La diabetes puede recidivar bien por la autoinmunidad recurrente o.

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con mayor frecuencia, por el rechazo del aloinjerto'**®. Es difícil monitorizar la destrucción específica de los islotes,y con el desarrollo de la hiperglucemia no suele poderse restablecer la euglucemia. Hasta los estudios de Edmonton,los resultados del trasplante de islotes pancreáticos han sido decepcionantes, con menos del 10% de los pacientes con una diabetes de tipo lA independientes de la insulina al año'®^ Por el contrario, con el autotraspiante en los pa­ cientes con pancreatitis, muchos pacientes se hacen independien­ tes de la insulina y permanecen así. El grupo de Edmonton ha utili­ zado una técnica meticulosa para el aislamiento de los islotes, el trasplante de islotes de dos páncreas,y una pauta inmunodepresora que utiliza un nuevo fármaco, la rapamicina'" El protocolo de Edmonton ha sido contrastado en una serie de centros especializados de toda Norteamérica y Europa. Resulta evi­ dente que múltiples centros con diferentes índices de éxito pueden trasplantar islotes con resultados satisfactorios, y para aquellos pa­ cientes con hipoglucemia grave existe una prevención a largo plazo de dichos episodios. Para la mayoría de los pacientes que consi­ guen independizarse de la insulina, en un plazo de 2 años suele ser necesario volver a utilizada en dosis bajas'**. Incluso si los resulta­ dos de Edmonton se reproducen en muchos centros, el número de islotes disponibles de donantes cadáveres para trasplante es limita­ do. Son fundamentales nuevas investigaciones que permitan el xenotrasplante o la producción de islotes a partir de células madre.

■ Síndrome de insulina autoinmunitaria El síndrome de insulina autoinmunitaria,conocido también comos/n-

drome de Himta.es infrecuente y se asocia clásicamente con hipoglucemia'*^. Estos pacientes tienen unas concentraciones muy elevadas de autoanticuerpos que reaccionan con la insulina humana. Se cree que una liberación inapropiada (no regulada) de insulina unida a autoanticuerpos produce la hipoglucemia. Esta enfermedad se obser­ va con mayor frecuencia en los asiáticos. En 50 pacientes japoneses con este síndrome y los característicos autoanticuerpos policlonales antiinsulina,el 96% tenían un alelo DRBl,DR4,y el 84% (42 de 50) el alelo DRB1*0406'*. En contraposición, los pacientes con autoanti­ cuerpos monoclonales antiinsulina no tienen esta marcada asocia­ ción HLA. La mayoría de los pacientes desarrolla la enfermedad en asociación con tratamiento con medicaciones que contienen grupos sulfidrilo,en particular metimazol.El tratamiento suele consistir en re­ tirar estas medicaciones,y en más del 75% remite la enfermedad'*.

I Alergia a la Insulina Las formas leves de reactividad inmunitaria a la insulina no son in­ frecuentes. Prácticamente, todos los pacientes tratados con insulina humana producen autoanticuerpos frente a la insulina que se pue­ den medir con radioanálisis sensibles de fase líquida. Los títulos de estos autoanticuerpos son relativamente bajos y no parecen interfe­ rir en el tratamiento con insulina,aunque hay comunicaciones que correlacionan los anticuerpos frente a la insulina con macrosomía'**'. Con la introducción de la insulina recombinante en sustitu­ ción de las insulinas animales, las respuestas inmunitarias sintomá­ ticas a la insulina,como la hipersensibilidad inmediata,la hipersensibilidad retardada, la lipoatrofia y la lipohipertrofia, han disminui­ do'*^. Las reacciones alérgicas pueden aparecer con los análogos de la insulina,aunque esto no es habitual. Más frecuente son quizá las alergias a la protamina utilizada en las fórmulas del complejo de insulina protamina neutra Hagedorn (NPH),así como a los lubri­ cantes. conservantes y botellas de plástico, jeringas y agujas. El tratamiento habitual es el cambio del tipo o de la fórmula de la insulina,seguido de antihistamínicos por vía oral para las reac­ ciones locales mediadas por IgE, seguidos de la insensibilización a la insulina o la adición de pequeñas cantidades de glucocorti-

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Se cció n V III Trastornos d e lo s hidratos de carbono y d e l m etabolism o

coides a la insulina inyectada para las reacciones de hipersensibilidad retardada locaies-Se descoroce totalmente si la insulina in­ halada constituirá una alternativa segura en los pacientes que su­ fren alergia a la misma.

■ Autoanticuerpos antirreceptor de la insulina Los autoanticuerpos frente a! receptor de la insulina (resistencia a la insulina de tipo B ) se asocian tanto con hipoglucemia como con resistencia a la insulina'®. Parece que los autoanticuerpos frente al receptor de la insulina pueden actuar como agonistas o antagonis­ tas. Este síndrome es infrecuente y, a menudo, se asocia con autoinmunidad no ói^ano-específica'*^.

■ Presentación clínica El pico de edad de la presentación de la DM1 en los niños está alre­ dedor de la pubertad. Los síntomas y los signos tienen relación con la presencia de hipei^lucemia y ios efectos derivados en ei equili­ brio de líquidosy electrólitos. Generalmente,incluyen poliuria,polidipsia,polifagia, pérdida de peso y alteraciones de ta visión.Debido a q je las infecciones pueden precipitar la presentación inicial,pue­ de haber síntomas de infección como fiebre, dolor de garganta, tos o disuria. Especialmente en los niños, el inicio de los síntomas pue­ de producirse en un corto período de tiempo,y las familias pueden ser capaces de establecer la fecha de inicio con una considerable precisión- El inicio de los síntomas también puede ser insidioso, es­ pecialmente en personas mayores con DI^ 1, y puede ocurrir en un período de tiempo que va de semanas a incluso varios meses. Si el inicio de la DM1 se asocia con cetoacidosis, lo que no es infrecuente, también se observan complicaciones adicionales en relación con la complicación metabólica aguda de la diabetes. Es­ tos síntomas pueden incluir dolor abdominal, náuseas y vómitos. Se pueden observar distintos efectos sobre el estado mental, que van desde un ligero mareo hasta un profundo letargo e incluso coma,si no se trata durante un período significativo de tiempo.

Hallazgos de laboratorio Las concentraciones de glucemia plasmática al diagnóstico están elevadas, generalmente,con valores de 300 a 500 mg/dl.Si el inicio no está complicado, el resto de las determinaciones hidroelectrolíticas puede ser completamente normal. Por otro lado, si existe una cetoacidosis diabética, las determinaciones reflejan la presencia de una acidosis, así como de una deshidratación más grave. Ftor tanto, en la cetoacidosis diabética, el sodio sérico suele estar en el límite bajo de la normalidad o incluso algo reducido, lo que es un reflejo del efecto osmótico de la hiperglucemia y, en ocasiones, de la presencia de vómitos y de una ingesta continua de agua. Un valor de sodio inferior a 120 mmol/l suele asociarse con una importante hipertriglicerídemia que puede dar lugar a una falsa hiponatremia. A pesar de las pérdidas significativas de potasio por la orina y del importante déficit de potasio corporal total, la presencia de acidosis suele llevar a una elevación de las concentraciones de potasio sérico en el momento del diagnóstico inicial. Las concentraciones de bicarbonato sérico son generalmente inferiores a 10 mg/dl,y se observan elevaciones en las concentraciones séricas de triglicéridos y de ácidos grasos libres. La concentración de cuerpos cetónicos también está elevada. Debido a que la deshidratación está inva­ riablemente presente, se producen aumentos en la concentración de nitrógeno ureico y de creatinina. Además del aumento de la glu­ cemia, los incrementos en el nitrógeno ureico aumentan la osmolalidad sérica, que con frecuencia es superior a 300 mmol/kg.

■ Tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 1 Importancia de un control estricto de la glucemia El principio fundamental en el tratamiento de la mayoría de los pa­ cientes con DM1 es que un equipo sanitario que incluya médicos, enfermeras especializadas, nutricionistas y el resto de los profesiona­ les sanitarios que sea necesario, trabajen en colaboración estrecha con el paciente para lograr unos valores de glucemia plasmática tan próximos a la normalidad como sea posible, ya que esto se asocia con una reducción del riesgo de complicaciones de la diabetes.Aun­ que los estudios en modelos animales'*’'®^y los estudios epidemiológicos'**-^* sugirieron que un control más estricto de la glucemia se asociaba con un mejor pronóstico a lai^o plazo en lo que se refería a un menor riesgo de complicaciones, el estudio más definitivo a este respecto ha sido el Diabetes Control and ComplicationsTrial (DCCT), que se completó en 1993^“', Este estudio de referencia se llevó a cabo en un total de 1.441 pacientes con DM1 -726 sin retinopatía basal (cohorte de prevención primaria) y 715 con retinopatía leve (cohor­ te de intervención secundaria)- que fueron aleatorizados a un trata­ miento intensivo o a un tratamiento convencional. El tratamiento intensivo consistía en la administración de insu­ lina por una bomba externa o mediante por lo menos tres inyec­ ciones al día. La dosis se ajustaba segiln los resultados del autocon­ trol de la glucemia que se llevaba a cabo por lo menos cuatro veces al día, así como en respuesta a la ingesta de alimentos y a la antici­ pación de ejercicio físico. Los objetivos del tratamiento intensi­ vo eran lograr unas concentraciones de glucemia de entre 70 y 120 mg/dl antes de las comidas, valores inferiores a 180 mg/di des­ pués de las mismas, una determinación semanal a las 3 de la ma­ drugada superior a 65 mg/dl y una HbA,^ en límites normales (6,05% o menor). Los pacientes del grupo de tratamiento intensivo visita­ ban sus centros médicos una vez al mes, y tenían contactos más frecuentes con un miembro del equipo sanitario,generalmente una vez a la semana, para revisar y ajustar sus pautas. El tratamiento convencional consistía en una o dos inyecciones diarias de insulina, incluyendo mezclas de insulinas de acción inter­ media y de acción rápida, el autocontrol diario de la glucemia plas­ mática y de la glucosa en orina,y la educación sobre dieta y ejerci­ cio. Los objetivos del tratamiento convencional incluían la ausencia de síntomas de hipei^lucemia,la ausencia de cetonuria.el manteni­ miento de un crecimiento y desarrollo normales, un peso ideal y evitar las hipoglucemias graves y frecuentes. La cohorte entera de pacientes fue seguida durante una media de 6,5 años, y el 99% de los pacientes completaron el estudio. Aunque sólo el 5% de los sujetos en el tratamiento intensivo fueron capaces de mantener el objetivo de una HbA,^ normal a lo largo del tiempo, lograron sin embaído una reducción significativa mayor de los valo­ res medios (alrededor del 7%) a lo largo del tiempo que las personas del grupo de tratamiento convencional (alrededor del 9%). Los perfi­ les medios de glucemia capilar en el grupo de tratamiento intensivo eran de 155 ± 30 mg/dl, en comparación con 231 ± 55 mg/dl en el grupo de tratamiento convencional (p <0,0001). Estas diferencias en el control de la glucemia constituían la base de los análisis para de­ terminar los efectos de las concentraciones bajas de glucemia sobre las complicaciones de la diabetes. Cuando se consideraron las cohortes tanto de prevención pri­ maria como de intervención secundaria, el tratamiento intensivo redujo el riesgo de retinopatía proliferativa o no proliferativa grave en el 47%,y la necesidad de tratamiento con fotocoagulación en el 56%, El tratamiento intensivo redujo la media del riesgo ajustado de microalbuminuria (definida como la excreción urinaria de al­ búmina superior a 40 mg en 24 horas) en el 34% en la cohorte de prevención primaria.y en el 43% en la cohorte de intervención se­ cundaria.El riesgo de albuminuria se redujo en el 56% en la cohorte

Capítulo 31 D iabetes m ellilu s tipo 1

de intervención secundaria.El tratamiento intensivo redujo la apari­ ción de neuropatía en el 69% en la cohorte de prevención primaria, y en el 57% en la cohorte de intervención secundaria. Algunos autores han sugerido la posibilidad de efectos adversos con un tratamiento enérgico con insulina,como la reagudización a la predisposición de la afectación macrovascular de la diabetes. En el estudio DCCT.el tratamiento intensivo con insulina redujo el desarro­ llo de enfermedad macrovascular en el 41%, aunque esta diferencia ro fue estadísticamente significativa^°lSe realizó un seguimiento del 93% de los participantes en el DCCT tras la fase de aleatorización del ensayo en el Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications CED(C).E1 control de la glucemia en ambos grupos evolucionó justo por debajo de ura A,^ de! 8% en el primer año aproximado, tras la conclusión del ensayo aleatorio. Con 17 años de seguimiento tras la asignación aleatoria,a pesar de observarse un control de la glucemia similar para ambos grupos durante 10 años, hubo una reducción del 42% en la patología cardiovascular (definida por un infarto de miocar­ dio [IM] no mortal,ictus,muerte de origen cardiovascular.angina con­ firmada o necesidad de revascularización coronaria),y el IM no mor­ tal, el ictus y la muerte de origen cardiovascular se redujeron en el 57%. Los autores concluyeron que «la disminución en los niveles de hemoglobina glucosilada durante el DCCT se asoció significativamen­ te con la mayoría de los efectos positivos del tratamiento intensivo sobre el riesgo de patología cardiovascular...El tratamiento intensi­ vo de la diabetes en los pacientes con DM1presenta efectos beneficio­ sos a iai^o plazo sobre el riesgo de enfermedad cardiovascular»^^. ¿Había un aumento de los efectos secundarios asociado con las pautas de tratamiento intensivo? La mortalidad global no difería en los dos grupos de tratamiento y era menor de la esperada de acuer­ do con los estudios de mortalidad poblacionales.Sin embargo, la incidencia de hipoglucemia grave era unas tres veces mayor en el grupo de tratamiento intensivo que en el de tratamiento convencio­ nal (p < 0,001). Algunos de los episodios de hipoglucemia fueron bastante graves, produciendo accidentes de automóvil o necesidad de hospitalización. La hipoglucemia grave se produjo con mayor frecuencia durante el sueño^“^,y en los episodios que se produjeron mientras el paciente estaba despierto una proporción importante (alrededor de un tercio) no se asociaron con síntomas de alarma. En los pacientes tratados de forma intensiva los predictores de hipoglucemia incluían los antecedentes de hipoglucemia importante.la mayor duración de la diabetes, unos niveles más elevados de HbA,^ basal y menores valores recientes de HbA,^. La ganancia de peso se produjo con mayor frecuencia en el grupo de pacientes con tratamiento intensivo. El tratamiento intensivo se asoció con un incremento del 33% en el riesgo de volverse obeso, definido como un peso de más del 120% del peso ideal.A los 5 años de seguimiento del estudio, los pacientes que recibían un tratamiento intensivo habían ganado una media de 4.6 kg más que los que reci­ bían un tratamiento convencional. Entre los sujetos en el cuartil supe­ rior de la ganancia de peso, se observaron cambios en los lípidos plasmáticos, la tensión arterial y la distribución de la grasa corporal similares a los que se observaban en la resistencia a la insulina^°^

Objetivos del tratamiento Según estos resultados, los autores del estudio recomendaron que la mayoría de los pacientes con DM1 se trataran de forma intensiva bajo la estrecha supervisión de un equipo sanitario formado por un médico, enfermeras, nutricionistas y un especialista en el comporta­ miento y en el ejercicio,si era necesario.Sin embargo,en determina­ dos grupos de pacientes puede ser necesario modificar esta reco­ mendación, porque la razón beneficio/riesgo puede no ser tan favo­ rable como en los grupos con complicaciones de la diabetes leve o sin ellas que se estudiaron en el DCCT Los pacientes en quienes puede ser apropiado tomar más precau­ ciones para establecer una pauta de tratamiento intensivo incluyen a los niños menores de 13 años, los ancianos y los pacientes con com­ plicaciones avanzadas, como la insuficiencia renal terminal o enfer­

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medades cardiovasculares o cerebrales significativas. Se ha descrito también^‘^^®que la institución de un tratamiento agresivo de insulina en las personas con una retinopatía proliferativa o no proliferativa grave puede llevar a una progresión acelerada de la retinopatía des­ pués del inicio del tratamiento intensivo. Antes de iniciar una pauta de tratamiento agresivo con insulina,se debe considerar el tratamien­ to de la enfermedad ocular Además, los pacientes que no tienen sín­ tomas de alarma adrenérgicos de hipoglucemia (no son conscientes de la hipoglucemia) tienen un riesgo significativamente mayor para la hipoglucemia grave recidivante, y esto puede impedir el esta­ blecimiento de un estricto control de la glucemia®'’. La tabla 31-5 muestra las recomendaciones de la American Dia­ betes Association (ADA) y del American College of Endocrinology (ACE). La ADA sugiere que, en general, el objetivo terapéutico en el tratamiento de la diabetes debe ser un valor de la HbA,^ inferior al 7%, pero, individualmente, para cada paciente este valor debe ser lo más próximo posible a la normalidad (< 6%) sin que aparezcan hipoglucemias significativas^''''^". El ACE ha recomendado una HbA,^ óptima inferior al 6,5%^'l Teniendo en cuenta que la HbA,^ media en Estados Unidos se estima que se encuentra entre el 7.5 y el 9.5%. el ai^umento sobre un valor ideal de este parámetro del 6,0%, 6,5% o 7% tiene una importancia práctica limitada.

TABLA 31-5

OBJETIVOS EN LA GLUCEM IA

Parámetro

Normal

Glucosa plasmática preprandial (mg/dl) Glucosa plasmática posprandial (mg/dl)

< 100 (media -90)

90-130

ADA

< 110

ACE

< 140

< 180

< 140

HbA,c

4-6%

< 7%

< 6,5%

ACE: American College of Endocrinologists; ADA: American Diabetes Association: HbA,^: hemoglobina A,^. De American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes, 2006. Diabetes Care 2006;29:s4-42; American College of Endocrinologists. American College of Endocrinology consensus statement on guidelines for glycemic control. Endocr Pract 2002:8 ísuppl

Se sabe que para lograr un control de la glucemia a estos niveles los pacientes deben controlarse la glucemia por lo menos tres o cuatro veces al día, y recibir consejos dietéticos y entrenamiento para el automanejo de las dosis de insulina y de la resolución de los problemas, de forma que pueden tratar y enfrentarse a los proble­ mas que se encuentran en su vida diaria.

Abordaje en equipo del tratamiento El estudio DCCT validó la utilización de la infusión continua subcutá­ nea de insulina (ICSl: bomba de insulina) y las inyecciones diarias múltiples QDM) que se ajustan basándose en un control frecuente de la glucemia. Existen varias empresas que están desarrollando senso­ res continuos de la glucemia,y la pramlintida.un análogo de la amilina, constituye el primer tratamiento fundamentalmente nuevo que aparece para los pacientes con DM1 desde 1922.Debido a la comple­ ja naturaleza de los regímenes modernos de tratamiento intensivo de la diabetes,y a la necesidad de una retroalimentación y de unas mo­ dificaciones periódicas del tratamiento, se acepta ahora de forma generalizada que las pautas de tratamiento intensivo se pueden esta­ blecer de forma más eficaz por un equipo sanitario completo que por un solo médico. Los miembros del equipo incluyen enfermeras especializadas en diabetes,dietistas,nutricionistas,psicólogos y traba­ jadores sociales, y se pueden incluir otros, como los especialistas en ejercicio, dependiendo de las necesidades de cada paciente. Un as­ pecto crucial en el tratamiento intensivo de la diabetes es la necesi­

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Se cció n V III Trastornos d e lo s hidratos de carbono y d e l m etabolism o

dad de un control continuo de la efectividad de los componentes específicos del régimen, así como la necesidad de realizar ajustes como respuesta a los cambios en la vida del paciente.

Farmacocinética de las preparaciones de insulina disponibles En el pasado, la insulina para uso humano se obtenía de fuentes ani­ males -ternera o cerdo-. Con los avances en la tecnología del ADN recombinante, actualmente es posible producir grandes cantidades de insulina con una estructura de aminoácidos idéntica a la de la insulina humana, o bien modificar la secuencia de aminoácidos del hombre para producir una insulina con propiedades farmacológicas favorables. Las diferentes formulaciones de la insulina se diferencian en la rapidez de su inicio de acción, el tiempo desde la inyección hasta el pico de acción y la duración de la acción,dependiendo de la naturaleza química de cada una de las preparaciones de insulina. Estos datos se resumen en la tabla 31-6. Las insulinas disponibles se clasifican en tres grandes categorías según su base farmacocinética.

posiciones 28 y 29 de la cadena B. La insulina lispro fue el primer aná­ logo de la insulina aprobado por la Food and Dmg Administration de Estados Unidos. Químicamente, es una insulina Lis(B28), Pro(B29),y está creada con una cepa especial no patógena de £ que ha sido genéticamente alterada con la adición de un gen de la insulina lispro. El efecto de este reordenamiento de aminoácidos es reducir la capacidad de la insulina para autoagregarse en los tejidos subcutá­ neos. lo que pnDduce un comportamiento similar al de la insulina monomérica.Esto da lugar a una absorción más rápida y a una dura­ ción de la acción más corta, en comparación con la insulina regular, cuando se administra por vía subcutánea. No obstante, la insulina lispro no es intrínsecamente más activa, y desde el punto de vista molar es equipotente con la insulina humana. Cuando se administra por vía intravenosa, los perfiles farmacocinéticos de la insulina lispro y regular son parecidos. Debido a su rápido inicio de acción entre los 5 y los 15 minutos de su administración y el pico de acción entre 1 y 2 horas, la lispro es la primera insulina humana que imita el curso temporal del aumento plasmático de la glucemia que se produce después de la ingesta de una comida rica en hidratos de carbono.

coli

insulir^a aspart TABLA 31-6 PROPIEDADES FARMACOCINETICAS DE LAS PREPARACIONES DE INSULINA Preparado

Inicio (horas)

Pico (horas)

Duración (horas)

A cción rápida Regular Lispro Aspar! Glulisina

0,5-1 0,25 0,25 0,25

2-4 1 1 1

1-3

6-8

12-16

A cción froloncada Clargina Detemir

1 1

NA 3-9

Insulina glulisina Implica la sustitución de la asparagina de la posición B3 por lisina, y la lisina de la posición B29 por ácido glutámico. Ventajas de los análogos

6-8 3-4 3-4 3-4

A cción intermedia NPH

La insulina aspart se diferencia de la humana en la sustitución de ácido aspártico por prolina en la posición B28.

11-24 6-23

NPH: proiamina neutra de Hagedorn.

Insulinas de acción rápida Estas insulinas tienen un inicio de acción en una hora o menos tiempo,y se utilizan para reducir los picos de glucemia que se pro­ ducen después de la ingesta de alimentoinsulina regular Esta insulina está compuesta por cristales de insulina-cinc disueltos en un líquido transparente. Después de su inyección subcutánea, la insulina regular tiende a disociarse de su forma hexamérica normal, primero en dímeros y posteriormente en monómeros; únicamente es­ tas dos formas menores pueden atravesar el endotelio y pasar al to­ rrente circulatorio en un grado apreciable^'lEsta característica deter­ mina el perfil farmacocínético de la insulina regular El retraso relativo resultante en la aparición y duración del efecto de la insulina regular limita su eficacia en el control de la glucemia posprandial y provoca una farmacocinética dependiente de la dosis,con una aparición,pico máximo y duración del efecto prolongados con dosis elevadas. Análogos de la insulina Insulina lispro La insulina lispro, de origen de ADN recombinante humano, es un aná­ logo de la insulina humana creada invirtiendo los aminoácidos de las

Las insulinas lispro, aspart y glulisina parecen presentar una farmacoci­ nética y efectos clínicos similares en el marco de la DMl. Aunque en la mayoría de casos los pacientes o cuidadores observan pequeñas dife­ rencias,ciertamente las hay por lo menos en grupos de pacientes,que las pueden aprovechar para aumentar su control de la glucemia. En general.el tratamiento con análogos monoméricos de insulina Gispro y aspart) se asocia cor un menor riesgo de hipoglucemia, es­ pecialmente durante el sueño,que el tratamiento con insulina regular. Es bastante fácil documentar la mejoría del control glucémico en la fase posprandial. ft>r último, los pacientes pueden inyectarse estos análogos de la insulina inmediatamente antes o después de las comi­ das en lugar de 30 a 60 minutos antes de las comidas como se reco­ mienda clásicamente con la insulina regular, lo que proporciona una mayor comodidad.Estas características se han explotado en los ensa­ yos clínicos para producir ligeras mejoras en el control global con los análogos monoméricos de la insulina frente a la insulina regular.

Insulinas de acción intermedia y prolongada Estas insulinas presentan un retraso significativamente mayor en la aparición y duración de su efecto.En el caso de la DMl.siempre de­ ben utilizarse en combinación con una insulina de acción rápida. Generalmente, se administran antes de acostarse y se ajustan para conseguir una concentración normal de glucemia durante toda la noche y en ayunas. Insulina NPH Es una suspensión cristalina de insulina con protamina y cinc que proporciona un preparado de acción intermedia, con aparición de su efecto en 1 a 3 horas, duración del mismo de hasta 24 horas y efecto máximo entre 6 y 8 horas. La insulina NPH habitualmerte no puede administrarse una vez al día en el entorno de la DMl,sino que por lo menos debe usarse en combinación con un análogo monomérico de insulina de acción rápida. En la época anterior a los análogos, la insulina NPH se utilizó con resultados satisfactorios en combinación con la insulina regular, aunque esta pauta de insu­ lina humana ha sido prácticamente sustituida por un análogo de la insulina, por la percepción del riesgo más bajo de hipoglucemia^’"'.

Capítulo 31 D iabetes m ellilu s tipo 1

Insulina glargina Es un análogo recombinante de la insulina humana que proporcio­ na un efecto durante 24 horas en la mayoría de los pacientes con DM1, aunque no en todos ellos. Se diferencia de la insulina humana en que el aminoácido asparagina de la posición A21 se sustituye por glicina y se añaden dos argininas al extremo C-terminal de la cadena B. En la solución de inyección con un pH de 4, la insulina glai^ina es completamente soluble. Sin embargo, con un pH neutro su solubilidad es baja. Después de ser inyectada en el tejido subcutáneo, la solución ácida se neutraliza, lo que provoca la formación de microprecipitados a partir de los cuales se liberan pequeñas cantidades de insuli­ na glargina de forma lenta, lo que da lugar a su absorción durante un período aproximado de 24 horas, sin que se produzca un pico pronunciado. Este proceso simula, por tanto, la producción basal de insulina. En otros aspectos, el mecanismo de acción de este análo­ go es parecido al de la insulina humana y a nivel molar sus efectos sobre el descenso de la glucemia son similares a los de la insulina humana cuando se administra por vía Intravenosa. Debido a que esta insulina se presenta con un vehículo ácido, no se puede mezclar con otras formas de insulina ni con líquidos intra­ venosos, y algunos pacientes experimentan más molestias con su inyección,por lo menos durante algún tiempo. En genera!,la insuli­ na glargina tiene menos variabilidad en su absorción respecto a la NPH,y en los ensayos clínicos realizados en pacientes con DM1 se asociado con un menor riesgo de fiipoglucemia, especialmente del tipo nocturno. Aproximadamente en el 10% de los pacientes, la insulina gai^lina debe administrarse dos veces al día para cubrir durante 24 horas las necesidades basales de insulina. En un pequeño porcentaje de pacientes puede observarse un modesto pico en su efecto aproxi­ madamente entre las 2-6 horas de la inyección,lo que puede provo­ car una hipoglucemia nocturna.

ha

Insulina detemir Esta insulina difiere de la humana en que se ha eliminado la treonina de la posición B30 y se ha añadido una cadena de ácidos grasos de C14 al aminoácido B29.Es un producto único entre las insulinas de acción prolongada por el hecho de que es soluble tanto en el vial como bajo la piel. Ello puede ser la causa de su absorción más ho­ mogénea tras la inyección subcutánea^'^ En comparación con la insulina NPH en el entorno de la DM1, el análogo detemir se asocia con un menor aumento de peso (en algunos ensayos los pacientes han experimentado una pérdida de peso) y con un menor riesgo de hipoglucemia^’''.

1419

glucemia que es inherente a la DM1, especialmente en el entorno de trastornos respiratorios intercurrentes o de exposiciones como, por ejemplo, al humo del tabaco. Una vez expuesto esto, existe un pequeño número de ensayos clínicos en la DM1 que sugieren que la vía de administración respi­ ratoria resulta suficiente para proporcionar por lo menos un control moderado de la enfermedad. Tras su inhalación, la aparición del efecto reductor de la glucemia aparece en 10-20 minutos en volunta­ rios sanos, con un efecto máximo aproximadamente a las 2 horas y una duración de aproximadamente 6 horas. Por ello, la aparición del efecto es muy afín a los análogos de acción rápida.y su duración es más parecida a la insulina regular, de cuya formulación procede. Se desconoce la seguridad a largo plazo de la vía de administra­ ción respiratoria de la insulina, especialmente en el entorno de la DM1, donde resulta probable que la insulina se administre diaria­ mente en tres ocasiones o más, potencialmente durante 50 años o más. Sin embargo, actualmente no se dispone de insulina inhalada al haber sido retirada del mercado por la compañía farmacéutica productora, argumentando motivos comerciales.

Aproximación al tratamiento de la DM1 En la inmensa mayoría de pacientes, no resulta posible obtener unos niveles de control de la glucemia equivalentes a ios consegui­ dos en el grupo de tratamiento intensivo del estudio DCCT,a no ser que la pauta de insulina administrada utilice un régimen de inyec­ ción diaria múltiple, combinando insulina de acción rápida y lenta o bien una infusión subcutánea continua de insulina mediante una bomba y que el paciente se vaya ajustando la dosis según los resul­ tados del autocontrol de la glucemia, así como según su ingesta y el ejercicio físico. La razón de esto es relativamente simple. En los pa­ cientes con una escasa o nula producción de insulina endógena, la pauta de insulina exógena necesita simular el perfil multifásico de respuestas secretoras de la insulina a las comidas y los suplementos que tienen las personas no diabéticas, si se quieren conseguir unas concentraciones de glucemia parecidas a las normales. Se han utilizado varias pautas para conseguir estos fines. Se revi­ san tres enfoques básicos,aunque está claro que otros enfoques di­ ferentes pueden ser efectivos en pacientes individuales. El logro de los objetivos glucémicos del tratamiento es mucho más importante que los detalles de la pauta de insulina.Sin embargo, uno de los si­ guientes tres enfoques generales del tratamiento es más probable que lleve a los resultados deseados.

Vías alternativas a la adm inistración de la insulina

Com binación de insulina de acción rápida e intermedia en e l desayuno y en la cena y de insulina de acción intermedia en e l m om ento de acostarse

Se están estudiando numerosas vías alternativas a la administración de insulina^'®'^‘l Existe un gran interés fomentado por los pacientes en la insulina Inhalada. Algunos estudios sugieren que existe una preferencia importante por la vía respiratoria frente a la administra­ ción subcutánea de la insulina, por lo menos entre la mayoría de voluntarios de investigación. Sin embargo, la formulación y el sistema de administración ac­ tualmente disponibles (Exúbera) presentan varias limitaciones como para poder reemplazar completamente la vía de administra­ ción habitual en el entorno de la DM1. La cuestión más importante es que la insulina para Inhalar solamente está disponible en dis­ pensaciones de 1 y 3 mg.lo que proporciona aproximadamente 3 y 8 unidades, respectivamente, de actividad insulínica. El tamaño de la dispensación supone una limitación clínica importante en lo que respecta al ajuste preciso de la insulina, lo que actualmente resulta posible con las jeringas, plumas y especialmente con las bombas de infusión. En segundo lugar, existe la preocupación de que la mayor variabilidad en la administración intrapulmonar res­ pecto a la vía subcutánea puede amplificar la inestabilidad de la

El fundamento de estos regímenes es que la insulina de acción rápi­ da limita la glucemia posprandial después del desayuno y de la cena, mientras la insulina de acción intermedia administrada antes del desayuno limita la glucemia de la tarde, y la insulina de acción intermedia antes de la cena limita la glucemia de las primeras horas de la mañana. Aunque estas pautas pueden ser suficientes para lo­ grarlos objetivos glucémicos en algunos pacientes, en muchos otros las insulinas de acción intermedia administradas antes de la cena son insuficientes para controlar las elevaciones de glucemia que ha­ bitualmente se observan en las primeras horas de la mañana (fenó­ meno del alba). Los intentos de aumentar las dosis de insulina de acción intermedia en la cena exponen al paciente a un mayor riesgo de hipoglucemia en mitad de la noche, de ahí la necesidad de una dosis más pequeña en el momento de acostarse para proporcionar insulina suficiente para evitar el fenómeno del alba de la mañana siguiente, al tiempo que se disminuye el riesgo de hipoglucemia noc­ turna. Esta pauta de tres inyecciones fue la principal terapia del DCCT, pero está siendo sustituida rápidamente por las pautas que se aprovechan más de la disponibilidad de los análogos de la insulina.

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S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

C om binaciones de insulina de acción rápida con las com idas y de insulina de acción prolongada en e l m om ento de acostarse Esta combinación también puede simular el patrón de producción de la insulina que se produce habitualmente. El empleo de análogos monoméricos de la insulina proporciona una excelente cobertura de las comidas. El uso de insulina glargina proporciona un magnífico control de la glucemia en ayunas.Esta combinación de análogos mo­ noméricos de la insulina de acción rápida con insulina glargina está sustituyendo rápidamente a las pautas de tratamiento basadas en la insulina humana,ya que parece asociarse con menorvariabilidad en el control glucémico y menor riesgo de hipoglucemia.Cuando se adminis­ tra insulina de acción prolongada una vez al día por la noche, puede aparecer un aumento inesperado y constante de la glucemia justamente antes de su inyección ponqué la duración del análogo es inferior a 24 horas. Ello es más frecuente en pacientes que precisan dosis bajas (< 20 unidades) de análogo de acción prolongada, y probablemente es más frecuente con la irsuilna detemir que con la glai^ina.

Adm inistración de insulina m ediante una bomba externa de insulina Un método alternativo de aportar insulina es mediante una bomba externa mecánica.Este enfoque implica la administración de una pre­ paración de insulina de acción rápida a través de un catéter que se suele insertar en el tejido subcutáneo de la pared anterior del abdo­ men. Las bombas administran insulina como una infusión programa­ da basal.así como en forma de bolos controlados por el paciente an­ tes de las comidas o de los suplementos,o como respuesta a las eleva­ ciones en la concentración de la glucemia plasmática superiores al limite deseado. Con las bombas de que se dispone en la actualidad, la tasa de infusión basal de insulina (generalmente de alrededor de 1 Ul/h) se puede programar bien para continuar a una velocidad cons­ tante durante un período de 24 horas o, con mayor frecuencia, para aumentar y disminuir en momentos predeterminados del día, evitan­ do así los cambios previsibles en la concentración de glucosa plasmá­ tica, por ejemplo los aumentos matutinos de la glucemia. Las nuevas bombas tienen la capacidad de usar múltiples perfiles basales para tratar con los patrones recurrentes (p.ej.Ja menstmación.los fines de semana, el ejercicio). Los protocolos de administración de insulina con bomba suelen necesitar que alrededor de la mitad de la insuli­ na se administre de forma basal y el resto en bolos antes de las comidas. La administración de insulina mediante una bomba externa tie­ ne algunas ventajas sobre las pautas que utilizan múltiples inyeccio­ nes de insulina.En la bomba de insulina se utiliza sólo insulina de acción rápida. Como consecuencia, los ajustes en el ritmo de la in­ fusión basa! de insulina o los cambios er el tamaño o momento de administración de los bolos dan lugar a cambios más rápidos en la concentración de glucemia plasmática de los que son posibles cuando los ajustes se hacen con las dosis de las insulinas de acción intermedia o de acción prolongada. Esto lleva a una mayor flexibili­ dad para el paciente. Se ha sugerido que el uso de insulina lispro puede llevar a un menor riesgo de hipoglucemia^'®-^'®. Sin embargo, también hay desventajas en el tratamiento con la bomba de insulina. Hay un coste inicial significativo de la propia bom­ ba. Además, el catéter, que necesita cambiarse cada 24 a 72 horas, y otros accesorios son caros. El riesgo de infección en el lugar de administración de la insulina es significativo. Las infecciones se pro­ ducen una media de una vez al año en cada paciente.incluso en los que son más cuidadosos y aunque habitualmente se pueden tratar cambiando el lugar de la infusión y administrando una pauta corta de antibióticos, si se produce un absceso puede ser necesario un drenaje quirúrgico. Además, y debido a que sólo se utilizan insuli­ nas de acción rápida, un fallo de la bomba como consecuencia de problemas mecánicos o relacionados con el catéter puede produ­ cir rápidamente una hipei^lucemia grave e incluso cetoacidosis. Los pacientes tratados cor una bomba de insulina deben controlar

con frecuencia la glucemia, y siempre deben estar prevenidos ante la posibilidad de fallo del sistema de infusión. Los ensayos clínicos controlados han indicado que,en promedio, los regímenes de insulina intensiva que usan múltiples inyecciones llevan a un control de los niveles de glucemia parecidos a los que se logran con la bomba de insulina. Fbr otra parte, hay algunos pacien­ tes que nunca logran un control adecuado con múltiples inyeccio­ nes diarias, pero consiguen una mejora significativa con el trata­ miento con la bomba.Según las Clinical Practice Recommendations de la American Diabetes Association^“ la bomba de insulina debe utilizarse sólo en candidatos muy motivados para mejorar su control de glucemia y que quieren trabajar con su equipo médico asumien­ do una importante responsabilidad en su control de cada día. De­ ben comprender y demostrar que saben manejar la bomba de insu­ lina y el autocontrol de la glucemia plasmática.y que son capaces de utilizar los datos obtenidos de forma adecuada.

Algoritmos de administración de insulina Un componente esencial de las pautas intensivas de insulina es la ne­ cesidad de realizar ajustes periódicos de la dosis, dependiendo de la concentración de glucemia plasmática, el ejercicio planeado y el aporte alimentario. Se han desarrollado algoritmos para guiar estos ajustes que tienen como objetivo estimular el control normal de la retroalimentación de la secreción de insulina, en el que la hiperglucemia estimula y la hipoglucemia inhibe la secreción de insulina. Esto implica el control frecuente de las concentraciones de glucemia plas­ mática, generalmente tres o cuatro veces al día o incluso más, con au­ mentos de las dosis de insulina si la concentración de glucemia es su­ perior al nivel máximo que se ha puesto como objetivo y que se consi­ dera aceptable,y con reducciones en las dosis de insulina si la glucemia está por debajo de un nivel inferior aceptable; y técnicas para ajustar las dosis de insulina cuando hay modificaciones en la dieta. Se incluyen por comodidad la referencia de algunos de estos algoritmos^^''^^.

Pramiintida La amilina es una hormona neuroendocrina secretada conjuntamen­ te con la insulina a partir de las células p del páncreas. lnicialmente,se identificó como un constituyente principal de los depósitos amiloideos del páncreas. Su forma biológicamente activa es un péptido compuesto por 37 aminoácidos que es procesado extensamente tras la translación, incluyendo la amidacióny glucosilación del carboxi terminal.Como sería de esperar,en la DM1 se desarrolla una deficiencia de amilina paralela a la de insulina. La amilina y la insulina presentan acciones complementarias en la regulación de la glucemia plasmáti­ ca. Se considera que la insulina regula la velocidad de desaparición de la glucosa del torrente sanguíneo. Se cree que la amilina ejerce su acción antihiperglucémica principal a través de mecanismos centra­ les tras su fijación a núcleos cerebrales como el núcleo accumbens,el rafe dorsal y el área postrema, favoreciendo la aparición de la sensa­ ción de saciedad y reduciendo el apetito.También se cree que actúa a través de las vías vagales eferentes, mediando en la reducción de la velocidad del vaciado gástrico y en la supresión de la secreción de glucagón de forma dependiente de la glucemia. Efectivamente, la ami­ lina desempeña un papel en la regulación de la velocidad de apari­ ción de la glucosa a partir del tracto gastrointestinal y el hígado^^'’^^l Sin embaído, la amilina es relativamente insoluble en solución acuosa y precipita con el plástico y el vidrio. La pramiintida se desa­ rrolló como un análogo equipotente de la amilina que fuera soluble y que no precipitara. En 2005 se autorizó su uso en los humanos en Estados Unidos. Como era de esperar, cuando la pramiintida se inyec­ tó antes de las comidas se redujo el vaciado gástrico, se suprimió e! glucagón y aumentó la saciedad,con una reducción consiguiente de la glucemia posprandial. En la DM1, el tratamiento con pramiintida suele iniciarse con una dosis de 15 pg antes de las comidas (0,025 mi o «2,5 unidades» en una jeringa de insulina de 100 U1 de los0,6mg/dl de acetato de pramiintida comercializado. A partir de aquí, para redu­

Capítulo 31 D iabetes m ellilu s tipo 1

cir al máximo las náuseas y la hipoglucemia inducida por la insulina, se recomienda un ajuste lento hasta la dosis habitual en la DM1 de 60 jig antes de las comidas, según tolerancia. La dosis máxima consi­ derada en el entorno de la DM2 es de 120 (ig antes de las comidas. En la DMl.es de esperar que la adición de pramlintida produz­ ca una reducción modesta de la A,^ y del peso en un porcentaje de 0.3 puntos y 1,5 kg, respectivamente,si se compara con placebo basán­ dose er ensayos controlados.La disminución de peso es más prevalente en ios pacientes obesos si se compara con los de peso normal,y ge­ neralmente es Independiente de las náuseas. Como complicación puede aparecer una hipoglucemia insulínica grave, especialmente al inicio del tratamiento, porque el efecto de la pramlintida sobre la sa­ ciedad puede ser potente, haciendo que algunos pacientes eliminen los suplementos, fera reducir al mínimo este riesgo, se sugiere a los pacientes que reduzcan la insulina de acción rápida en las comidas en un 50% al iniciar el tratamiento con pramlintida; ello se consigue de forma óptima reduciendo la relación insulina/hidratos de carbo­ no,y en muchos casos administrando la pramlintida antes de la comi­ da y la insulina después, de forma que pueda procederse a una re­ ducción en la dosis de insulina caso de no acabar la comida.A pesar del papel de la pramlintida en la regulación de glucagón,no interfie­ re en la recuperación de una hipoglucemia inducida por insulina. La pramlintida es un fármaco cuyo papel en el abordaje rutinario de la diabetes melHtus está todavía en proceso de evolución. Las inyeccio­ nes y el gasto adicionales ciertamente constituyen una cai^a para el paciente y para el sistema sanitario. La mayoría de pacientes muestra una mejoría importante en las concentraciones de glucemia posprandial. Muchos encuentran que su efecto supresor del apetito es bastante útil, incluso en ausencia de un aumento de peso sustancial. Algunos pacientes describen un aumento en la sensación de bienestar y del ni­ vel energético. Lo que resulta absolutamente cierto es que la instaura­ ción y ajuste del tratamiento con pramlintida es complejo y plagado de posibles escollos a solventar. Quizás, y de forma más notoria, que con cualquier otro tratamiento de la diabetes,requiere una absolutay cuida­ dosa colaboración de los pacientes y de los educadores de la diabetes.

Complicaciones del tratamiento intensivo de la diabetes tipo I Hipoglucem ia La complicación más importante de las pautas intensivas de tratamien­ to intensivo con insulina es !a hipoglucemia,y éste suele ser el factor que limita la capacidad del paciente para lograr un control estricto de la glucemia. En el DCCTlos pacientes en ei grupo de tratamiento inten­ sivo tenían un riesgo alrededor de tres veces mayor de hipoglucemia que los del grupo en tratamiento convencional. La hipoglucemia pue­ de ser de riesgo vital.haciendo que los pacientes tengan accidentes de tráfico, caídas graves con fracturas y convulsiones. Los pacientes con DM1 tienen importantes alteraciones en los mecanismos responsables de la contrarregulación de la glucosa,y ésta es la principal razón sub­ yacente para la predisposición a la hipoglucemia.La contran^gulación de la glucosa se revisa con detalle en el Capítulo 32. E1 riesgo de hipoglucemia se puede reducir si a todos los pacientes tratados con regímenes intensivos de insulina se les enseña a recono­ cer los síntomas de hipoglucemia, así como las medidas que se deben adoptar para evitar una hipoglucemia más grave una vez que se han experimentado los primeros síntomas. Determinados pacientes, espe­ cialmente los que tienen una diabetes de larga evolución y una neuro­ patía autónoma, pueden no experimentar los síntomas subjetivos de hipoglucemia incluso en presencia de concentraciones bajas de glucosa.Los objetivos glucémicos de tratamiento deben ajustarse a niveles más altos en estos sujetos, porque tienen un riesgo especialmente alto de hipoglucemia. De Igual forma, los pacientes con complicaciones avanzadas por su diabetes de naturaleza microvascular o macrovascular,en los que el beneficio del control estricto de la glucemia es proba­ blemente menor, no deberían exponerse al mayor riesgo de hipogluce­ mia que va unido a las pautas de tratamiento intensivo con insulina.

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Además de disponer de pastillas de glucosa, caramelos o de otras fuentes de hidratos de carbono de absorción rápida, todos los pacien­ tes con DM1 deben tener un equipo de emergencia de glucagón en casa y en el trabajo, asumiendo que hay personas en ambos sitios que pueden saber cómo utilizarlos. La administración de 0,5 a 1mg de glu­ cagón por vía intramuscular a una persona con síntomas graves de hipoglucemia eleva rápidamente la concentración de glucemia plas­ mática a un rango aceptable que evita las dificultades y los peligros asociados con el intento de hacer que una pereona estuporosa o deso­ rientada ingiera glucosa por la boca. No obstante, y debido a los fallos ocasionales del glucagón para revertir completamente la hipogluce­ mia. los amigos y los familiares tienen que estar advertidos de que de­ ben pedir asistencia médica tan pronto como se ponga la inyección. La reciente disponibilidad de los sensores continuos de la gluce­ mia con alarma puede reducir el tiempo en que el paciente perma­ nece en el rango de una hipoglucemia.La experiencia inicial obte­ nida indica que ello puede ser especialmente valioso en el entorno de la hipoglucemia que pasa inadvertida^^^

Aum ento de p eso La mejoría en el control de la glucemia con la reducción en la glucosuria se asocia invariablemente con un aumento de peso confor­ me se disminuye o cesa la pérdida de calorías por la orina.Además, el aumento de la ingesta de comida para tratar o prevenir la hipoglucemia puede contribuir al aumento de peso. La insulina por sí misma puede estimular el apetito. Como resultado de la combina­ ción de todos estos efectos.es frecuente el aumento de peso, espe­ cialmente con los tratamientos intensivos de insulina. Como ya se ha debatido anteriormente, ello puede reducirse al mínimo o rever­ tirse parcialmente con la introducción de la pramlintida.

Em peoram iento de la retinopatía Se ha publicado con frecuencia que la institución de pautas con un control estricto de la glucemia exacerba la retinopatía de base. Fbr tanto, si un paciente con importantes complicaciones de base o con una retinopatía proliferatlva tiene un mal control de la gluce­ mia,se debe considerar el tratamiento oftalmológico de la retinopa­ tía antes de comenzar con un control estricto de la glucemia.

Alergia a la insulina La alergia a la insulina se ha hecho mucho menos frecuente con el uso de insulina humana. Las principales manifestaciones aléi^icas a la in­ sulina son las reacciones locales de inflamación y de enrojecimiento en el punto de la inyección. La reacción aléi^ica puede ser a la propia insulina o a otro de los componentes de la preparación de insulina, como la protamina en la insulina NPH.A veces,se producen reaccio­ nes aléi^icas más generalizadas, e incluso más raramente puede haber reacciones anafilácticas. En general, las reacciones aléigicas locales y débiles a la insulina pueden tratarse con antihistamínicos. Las reaccio­ nes más graves r^uieren desensibilización- Es necesario el ingreso hospitalario, y bajo la estrecha supervisión de un médico que tenga acceso a un equipo de reanimación de emei^encia se sigue un proto­ colo en el que el paciente se expone a cantidades progresivamente mayores de insulina, que se administran según una pauta prefijada^^

■ Urgencias diabéticas agudas: cetoacidosis diabética La cetoacidosis diabética (CAD) es una situación de riesgo vital en la que un importante déficit de insulina produce hiperglucemia, 11pólisis y oxidación de los ácidos grasos que producen cuerpos cetónicos como la acetona, el p-hidroxibutirato y el acetoacetato. Esto da lugar a una acidosis metabólica, deshidratación y déflcit de flui­ dos y de electrólitos. El exceso de secreción, especialmente de glu-

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Se cció n V III Trastornos de lo s h idratos de carbo n o y d e l m etabolism o

y

cagón,así como de catecolaminas.glucocorticoides hormona del crecimiento.en combinación con el déficit de insulina.provoca hiperglucemia al estimular la glucogenólisis y la gluconeogénesis y alterar el almacenamiento de la glucosa. La CAD es una caracterís­ tica mucho más frecuente de !a DM1 que de la DM2,pero se puede observar en personas con una DM2 en distintas situaciones de es­ trés, como es el caso de una infección grave, un traumatismo, lesio­ nes cardiovasculares u otras situaciones de urgencia.

Presentación clínica Los pacientes con una diabetes no controlada presentan síntomas inespecíficos.Si la enfermedad sigue un curso indolente a lo laigo de meses o de años, los pacientes pueden presentar una profunda ema­ ciación, caquexia y una postración en grado similar al de los pacien­ tes con una neoplasia de larga evolución o con una infección cróni­ ca. Con un estrés significativo físico o emocional puede producirse una súbita descompensación metabólica. Los casos de CAD que son incorrectamente diagnosticados suelen presentarse en personas en las que es el primer diagnóstico de diabetes. La poliuria (o por lo menos la nicturia) y la pérdida de peso casi siempre están presentes, aunque a menudo el paciente no los refiere. En cualquier paciente con una enfermedad grave (aguda o crónica) o con cambios neurológicos se deben determinar la glucemia y los electrólitos. En la CAD. la descompensación metabólica suele producirse en un período de horas a pocos días.Los pacientes con CAD se presen­ tan clásicamente con letargo y un patrón de hiperventilación carac­ terística, con respiraciones lentas y profundas (respiraciones de Kussmaul) asociadas con el olor afrutado de la acetona. Suelen re­ ferir náuseas y vómitos y el dolor abdominal es algo menos frecuen­ te. El dolor abdominal puede ser bastante importante y puede aso­ ciarse con distensión. íleo y dolor a la palpación sin signo de Blumberg,pero generalmente se resuelve relativamente rápido con trata­ miento, a no ser que exista una patología subyacente. La mayoría de los pacientes están normotensos.taquicárdicos y taquipnelcos.con signos de pérdida moderada de volumen.En la CAD se ha descrito hipotermia, y los pacientes con una infección pueden no tener fiebre.Se produce edema cerebral,generalmente durante el tratamien­ to. Los pacientes con CAD pueden estar estuporosos, con una im­ portante deshidratación.y con frecuencia tienen déficits neurológicos focales, como el signo de Babinski, reflejos asimétricos, altera­ ciones de los pares craneales, paresia, fasciculaciones y afasia.

Pruebas de laboratorio y diagnóstico diferencial Pruebas de laboratorio Las pruebas de laboratorio que se deben hacer de fonna rutinaria en unaCAD incluyen: hemoglobina,leucocitosy recuento diferencial de los mismos,glucosa,electrólitos.nitrógeno ureico en sangre (BUN) y creatinina.Deben controlaree los cambios en el Na,K,Cl,P BUN y creatinlna. La condición sine qua non de la CAD es la acidosis.y la concen­ tración sérica de HCO^ suele ser menor de 10 mEq/1. La acidosis se debe a la producción y acumulación de cetonas en el suero. Se producen tres cetonas en la CAD -dos cetoácidos,p-hidroxibutirato y acetoacetato-, así como la cetona neutra acetona. Las cetonas pueden detectarse en el suero y en la orina utilizando la reacción del nitroprusiato en tiras diagnósticas que se pueden usar en la ca­ becera de la cama del paciente o en el laboratorio clínico. La prue­ ba detecta el acetoacetato más efectivamente que la acetona,y no detecta los aumentos de concentración del p-hidroxibutirató. Espe­ cialmente en la CAD grave, el p-hidroxibutirato es la cetona predominante,y es posible.aunque infrecuente,que tenga reacción nega­ tiva en suero al nitroprusiato en presencia de una cetosis importan­ te. Sin embargo.en estas circunstancias,el que el HCOj Cn el suero esté muy disminuido y el anión gap aumentado es indicativo de la presencia de acidosis metabólica. El p-hidroxibutirato urinario se

puede medir en muchos centros y de forma comercial, pero no sue­ le estar disponible con facilidad. El anión gap es un índice del que se puede disponer con facilidad para los aniones no medidos en la sangre (normal < 14 mEq/1): Anión gap =sodio - (cloruro + bicarbonato) La mayoría de los pacientes con CAD presentan un anión gap superior a 20 mEq/l.y en algunos el gap es superior a 40 mEq/1. Sin embargo, algunos pacientes tienen una acidosis metabólica hiperclorémica sin un anión gap significativo^^l Los pacientes con CAD tienen casi de forma constante grandes can­ tidades de cetonas en la orina. U glucemia sérica en la CAD suele estar alrededor de los 500 mg/dl. Sin embargo, se ha descrito una entidad conocida como CAD euglucémica, especialmente en presencia de una disminución de la ingesta oral o del embarazo, en la que la gluce­ mia es normal o casi normal, pero el paciente necesita insulina para acabar con la cetoacidosis^” . El pH arterial suele ser inferior a 7,3, y puede ser tan bajo como de 6,5. Hay una compensación respiratoria parcial con hipocapnia.Los pacientes tienen a menudo un pequeño aumento de la osmolalidad. aunque las osmolalidades superiores a 330 mOsm/kg son Infrecuentes sin cambios en el estado mental.

D iagnóstico diferen cial No todos los pacientes con hipei^lucemia y una acidosis me­ tabólica con anión gap tienen CAD,y se deben considerar en ellos otras causas de acidosis metabólica. especialmente si las determi­ naciones de cetonas séricas o urinarias no están elevadas. Es nece­ sario realizar el diagnóstico diferencial de CAD con las siguientes causas de acidosis metabólica. La es la causa más frecuente de acidosis me­ tabólica en los pacientes hospitalizados, y se observa en aquellos con una diabetes no complicada, así como en los que tienen una CAD. La acidosis láctica suele producirse en el marco de una dismi­ nución del aporte de oxígeno a los tejidos, lo que da lugar a un metabolismo no oxidativo de la glucosa a ácido láctico. El ácido láctico complica otras acidosis metabólicas primarias como conse­ cuencia de deshidratación y del shock, y valorar su contribución relativa puede ser difícil. La presentación es idéntica a la CAD. En la acidosis láctica pura, la glucemia y las cetonas pueden ser norma­ les, y el lactaío sérico suele ser superior a 5 mmol/1. El tratamiento de la acidosis láctica se dirige al conocimiento de la causa y la op­ timización de la perfusión de los tejidos^^l La es el resultado de la inadecuada dis­ ponibilidad de hidratos de carbono, lo que provoca una lipólisis fi­ siológicamente apropiada y una producción de cetonas para pro­ porcionar sustratos como combustibles para el músculo. La gluce­ mia suele ser normal. Aunque la orina puede tener grandes cantida­ des de cetonas, esto rara vez ocurre en la sangre. El pH arterial es normal.y el anión gap está casi siempre algo elevado. La es una forma más grave de cetosis por hambre en la que la apropiada respuesta cetogénica a la escasa in­ gesta de hidratos de carbono está aumentada mediante los efectos mal definidos del alcohol en el hígado. Clásicamente, estos pacientes son alcohólicos de lai^a evolución en los que el etanol ha sido la principal fuente de calorías durante días o semanas. La cetoacidosis se produce cuando por algún motivo disminuye la ingesta de alcohol y de calorías- En la cetoacidosis alcohólica aislada, la acidosis meta­ bólica suele tener una gravedad leve o moderada. El anión gap está elevado. Siempre hay cetonas séricas y urinarias. Sin embaído, la cetoacidosls alcohólica produce una relación aún mayor entre p-hidroxibutirato y acetoacetato que la CAD,y es frecuente una reacción negativa o débilmente positiva al nitroprusiato. La alcalosis respirato­ ria asociada con el delirium tremens, la agitación o las enfermedades pulmonares normalizan con frecuencia el pH,pero aun así puede ser evidente la situación ácido-base con un análisis cuidadoso.General­ mente, el paciente está normoglucémico o hipoglucémico, aunque a veces hay una hiperglucemia leve. Los pacientes que tienen una hi-

acidosis láctica

cetosis de malnatrición

cetoacidosis alcohólica

Capítulo 31 D iabetes m ellitus tipo 1

perglucemia importante se deben tratar como si tuvieran una CAD. El tratamiento de la cetoacidosis alcohólica consiste en tiamina, hi­ dratos de carbono, líquidos y electrólitos, con especia! atención a las consecuencias más graves de la toxicidad por alcohol, la deprivación de alcohol y la malnutrición crónica. En los pacientes más graves en quienes la cetoacidosis alcohólica se considera una posibilidad,sue­ le haber otra enfermedad de base, como pancreatitis.sangrado diges­ tivo, encefalopatía hepática, delirium tremens o infección complica­ da por la acidosis láctica concomitante^^'-^®. La se caracteriza por elevaciones muy mar­ cadas del BUN (a menudo > 200) y de la creatinina (> 10) con normoglucemia. El pH y el anión gap suelen estar sólo mínimamente alterados. El tratamiento es de soporte, con especial atención a los líquidos y a los electrólitos hasta que se empiece con diálisis. La rabdomiólisis es una causa de insuficiencia renal en la que el anión gap puede estar muy elevado y la acidosis puede ser grave. Puede haber una importante elevación de la creatina fosfocinasa y de la miogiobina.Se debe tener en cuenta que la rabdomiólisis leve no es infrecuente en la CAD, pero la presencia de hiperglucemia y de cetonemia no deja duda sobre la etiología primaria de la acidosis^^l La se puede distinguir de la CAD por la historia clínica y por los análisis de laboratorio. La intoxicación porsalicilatos produce una acidosis metabólica con anión gap, generalmente con alcalosis respiratoria. La glucemia plasmática es normal o baja, la osmolalidad es normal, las cetonas negativas y los salicilatos se pueden detectar en sangre o en orina. Se debe tener en cuenta que los salici­ latos pueden producir un falso positivo en la determinación de la glucemia cuando se utiliza el método del sulfato de cobre,y un resul­ tado falso negativo con la reacción de la glucosa oxidasa. El metanol y el etilenglicol también producen una acidosis metabólica de tipo anión gap sin hipei^lucemia y sin cetonas, pero se debe tener en cuenta especialmente porque producen un aumento en la osmolalidad sérica medida pero no en la osmolalidad sérica calculada -un gap osmolar-. Sus niveles séricos también se pueden determinar El alcohol isopropílico no produce acidosis metabólica, pero se debe considerar porque se metaboliza a acetona, lo que da lugar a un re­ sultado positivo en la reacción de nitroprusiato que se suele emplear para determinar la cetoacidosis. Estas intoxicaciones se deben tratar de forma apropiada^^^.Se han descrito casos infrecuentes de acidosis con anión gap en otras intoxicaciones, como es el caso del lolueno,hierro,sulfurodehidrógeno,ácido nalidíxico, papaverina,paraldehído, estricnina, isoniazida y tetraciclinas caducadas. Cuando se considera que puede tratarse de CAD, el diagnóstico puede establecerse rápidamente con las pruebas de laboratorio de rutina. La concentración de glucosa y de cetonas en sangre y en orina pueden obtenerse en minutos con las tiras impregnadas de glucosa oxidasa y la reacción de nitroprusiato, respectivamente.

acidosis urémica

ingesta de tóxicos

O sm olaridad El aumento en la osmolaridad que se produce en la CAD se debe distinguir del aumento er la osmolaridad que se observa en el coma (diabético) hiperosmolar-hiperglucémico no cetósico (CHHNC), La osmolaridad puede medirse por la depresión del punto de congela­ ción o estimarse usando la siguiente fórmula: Osmolaridad = (2 x sodio)

+ (glucosa/18) + (BUN/2,8) + (etanol/4,6)

Los pacientes con CAD se presentan con frecuencia con hiperosmolaridad y coma. En el CHHNC, la osmolaridad suele ser su­ perior a 350 mOsm/1, y puede superar los 400 mOsm/1. El sodio y el potasio séricos pueden estar altos, normales o bajos, y no reflejan los niveles totales del cuerpo, que están uniformemente disminui­ dos. La glucemia suele ser superior a 600 mg/dl,y valores superiores a 1-000 mg/dl son bastante frecuentes.En el CHHNC puro,no existe una acidosis metabólica ri un anión gap significativo. Los pacientes presentan con frecuencia combinaciones de ha­ llazgos. El CHHNC puede conllevar una cetonemia y una acidosis que pueden ser desde ieves hasta moderadas. La cetoacidosis alco­

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hólica puede contribuir tanto a la CAD como al CHHNC.La acidosis láctica es frecuente en la CAD y en el CHHNC. Cualquier paciente con una hiperglucemia superior a 250 mg/dl y una acidosis meta­ bólica con anión gap se debe tratar según las recomendaciones generales que se exponen a continuación, con especial atención a otras acidosis metabólicas que puedan contribuir

Tratamiento El abordaje óptimo de la CAD ha sido fuente de considerables contro­ versias desde la década de 1950.Sólo recientemente se han llevado a cabo estudios prospectivos de distintos enfoques terapéuticos. Las re­ comendaciones propuestas se apc^n en los estudios prospectivos so­ bre CAD de Kitabchi et aF^'^. El abordaje general consiste en aportar suficiente cantidad de líquidos como para restablecer la circulación, tratar el déficit insulínico con insulina continua, tratar las alteraciones electrolíticas,vigilar estrecha y cuidadosamente al paciente y buscar la causa desencadenante de la descompensación metabólica.

Líquidos La contracción de volumen es una de las características de la CAD. Puede contribuir a la acidosis mediante la producción de ácido láctico, así como a través de la disminución de la eliminación renal de los ácidos orgánicos e inoi^ánicos. Contribuye a la hipergluce­ mia al disminuir la eliminación renal de glucosa. Si la disminución de la perfusión renal es significativa, produce resistencia a la insuli­ na al disminuir su aporte a los puntos de almacenamiento de gluco­ sa mediado por insulina,es decir,el músculo y el tejido adiposo,así como mediante la importante estimulación de la secreción de catecolaminas y de glucocorticoides. Un déficit de líquidos de entre 5 y 10 litros es frecuente en la CAD. Se debe recordar que la orina pro­ ducida durante la diuresis osmótica de la hiperglucemia es aproxi­ madamente alrededor de la mitad del valor normal en lo que res­ pecta al sodio. Por tanto, el déficit de agua es superior al déficit de sodio. Tradicionalmente, se han administrado grandes cantidades de fluidos isotónicos por vía intravenosa de forma rápida a los pa­ cientes con CAD. En los pacientes con antecedentes de insuficien­ cia cardíaca congestiva, insuficiencia renal aguda o crónica, hipo­ tensión importante o enfermedad pulmonar significativa, se debe considerar una monitorización hemodinámica invasiva precoz. Cuando hay signos físicos de deshidratación -es decir, hipotensión, disminución de la tui^encia de la piel o sequedad de las mucosassuele administrarse un litro de suero salino cada hora en las primeras horas, y 200 a 500 ml/h en tas horas siguientes, hasta que se resuelve la hipotensión y se mantiene una circulación adecuada. Si la hipoten­ sión es importante, con evidencia clínica de hipoperfusión,y no res­ ponde a los cristaloides, se debe considerar el tratamiento con coloi­ des, a menudo en combinación con monitorización hemodinámica invasiva. Si no existe hipotensión ni hay riesgo de insuficiencia renal.se administra un litro de suero salino hipotónico en la primera hora. Durante la primera hora, se suelen obtener los resultados del laboratorio.y suelen ser bastante útiles para planificar el tratamiento poste­ rior. A pesar del exceso de pérdida de agua sobre el sodio,el sodio que se mide suele estar bajo por los efectos osmóticos de la glucosa. Estos efectos osmóticos pueden corregirse utilizando una fórmula sencilla: Concentración de sodio corregida =sodio medido -t-0,016 x (glucosa -100) La hipertrigliceridemia importante,hallazgo frecuente en la diabe­ tes grave, puede producir un descenso falso en la concentración séri­ ca de sodio de alrededor de 1,0 mEq/l,con una concentración sérica de lípidos de 460 m^dl^^.Se puede calcular el déficit de agua estima­ do utilizando el sodio corregido; Déficit de agua en litros =0,6 x (peso en kg) x [(sodio/140) - 1] Utilizando estas fórmulas, un hombre de 70 kg con una concentra­ ción medida de sodio de 140 mEq/1 y una concentración de glucosa de

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Se cció n V III Trastornos de lo s h idratos de carbo n o y d e l m etabolism o

1.000 mg/dl tendría un déficit calculado de agua de 4,3 l.Si el paciente está normotenso después del primer litro de fluido, es razonable esta­ blecer el objetivo de sustituir las pérdidas urinarias con suero salino hipotónico, así como administrar también la mitad del déficit de agua con glucosa al 5% en 12 a 24 horas (utilizando el ejemplo anterior,21) y el resto en las 24 horas posteriores.El manejo de la reposición de líqui­ dos se debe volverá evaluar constantemente según la respuesta clínica y de laboratorio del paciente. Cuando la glucemia llega a un valor de entre 250 y 300 mg/dl, todos los líquidos pueden contener glucosa al 5% y el tratamiento se debe dirigir a mantener una glucemia sérica en este nivel durante 24 horas, para permitir el equilibrio lento de las sus­ tancias osmóticamente activas a través de las membranas celulares. El principal objetivo de la reposición hídrica es mantener una circu­ lación adecuada en segundo lugar, mantener una buena diuresis. Después, se debe evitar el edema de pulmón, la acidosis metabólica hiperclorémica y el descenso rápido de la osmolalidad sérica median­ te la monitorización frecuente del paciente.su glucemia y sus electró­ litos. Se ha demostrado que la administración de líquidosy la posterior diuresis osmótica continuada son responsables de una gran propor­ ción del descenso inicial de la glucemia durante el tratamiento.

y,

Insulina La insulina es la base del tratamiento, porque la CAD es esencial­ mente una situación de déficit de insulina.En el pasado.se preconi­ zaba la utilización de dosis altas de insulina (hasta 50 Ul/h), En es­ tudios posteriores se ha visto que el tratamiento con dosis bajas de insulina (0,1 Ul/kg por hora) era tan eficaz como las dosis elevadas para conseguir un descenso de la glucosa sérica y la eliminación de las cetonas. Además, el tratamiento con dosis bajas da lugar a una menor morbilidad que el tratamiento insulínico intensivo, es decir, una reducción de la hipoglucemia y de la hipopotasemia, Lx)s estudios también han puesto de manifiesto que la insulina intravenosa es significativamente más eficaz que la insulina intramus­ cular o subcutánea en la reducción de la concentración de cuerpos cetónicos en las dos primeras horas de tratamiento. La vía subcutá­ nea es inadecuada en el paciente grave por la posibilidad de hipoperfusión tisulary de una cinética de absorción más lenta;sin embargo,un estudio ha documentado que un análogo de la insulina subcu­ tánea de acción rápida administrado cada 1-2 horas fue tan seguro y eficaz como la insulina regular intravenosa para el tratamiento de pacientes con CAD no complicada^lNumerosos estudios confirman la eficacia del tratamiento intramuscular er la CAD grave.En los ca­ sos en ios que hay un control de enfermería insuficiente o no existe un acceso intravenoso para permitir la administración segura de insulina,el tratamiento intramuscular es la vía de elección. Bar último, se ha observado que una dosis inicial de insulina in­ travenosa de 10 UI cuando se inicia el tratamiento con insulina me­ jora significativamente la respuesta glucémica en la primera hora de tratamiento. El fundamento es saturar los receptores de insulina completamente antes de empezar con el tratamiento continuo y evitar el intervalo de tiempo necesario para conseguir una concen­ tración equilibrada de insulina. Cuando se mezcla la insulina con suero salino normal, no parece ser necesario añadir albúmina para evitar la adsorción de la insulina por las paredes del sistema de in­ fusión. No obstante, el sistema intravenoso se debe purgar con la infusión de insulina antes de utilizarla. En los casos infrecuentes en los que la glucemia no desciende por lo menos un 10% o 50 mg/dl en una hora, la velocidad de infusión de la insulina se debe aumentar entre un 50 y un 100%,y se debe admi­ nistrar un segundo bolo de insulina intravenosa. Conforme disminuye la concentración de glucemia, suele ser necesario disminuir la velo­ cidad de infusión. Después de que la glucemia llegue a un valor de alrededor de 250 mg/dl, es prudente disminuir la velocidad de la infijsión de insulina y administrar glucosa. Suele llevar unas 12 a 24 horas más eliminar las cetonas de la circulación una vez que la hiperglucemia se ha controlado. Con la resolución de la cetosis, la tasa de infusión se aproxima al nivel fisiológico de 0,3 a 0,5 Ul/kg/d.

Cuando se decide dar de comer al paciente, éste debe pasar de un tratamiento intravenoso o intramuscular a uno subcutáneo. La insulina subcutánea debe administrarse antes de las comldas,y sus­ penderse la infusión de insulina unos 30 minutos después. La gluce­ mia se debe controlar a las 2 horas y por lo menos cada 4 horas posteriormente hasta que se establece una pauta relativamente es­ table de insulina. La conversión precoz a alimentación por vía oral y a tratamiento con insulina subcutánea se asocian con una estan­ cia hospitalaria más corta.

Potasio Las pérdidas de potasio durante el desarrollo de la CAD suelen ser elevadas (3 a 10 mEq/kg) y se producen por el desplazamiento al espacio extracelular por la acidosis y el catabolismo proteico, com­ plicado con hiperaldosteronismo y diuresis osmótica. Aunque la mayoría de los pacientes con CAD y CHHNC tienen una concentra­ ción de potasio normal o incluso elevada en el momento del diag­ nóstico, el tratamiento inicial con líquidos y electrólitos puede ha­ cer que disminuya, El enfoque de los autores ha sido controlar los cambios electrocardiográficos para detectar si existen signos de hiperpotasemia (T pi­ cudas, ensanchamiento del QRS) inicialmente,y administrar potasio si están ausentes y la concentración de potasio sérica es inferior a 5,5 mEq/I.Si el paciente está oligúrico.no se administra potasio,a no ser que la concentración sérica sea inferior a 4 mEq/1 o haya signos electrocardiográficos de hipopotasemia (onda U),e incluso en estos casos debe hacerse con mucha precaución. Con el tratamiento para la CAD, la concentración de potasio siempre baja, generalmente al­ canzando un mínimo tras varias horas,Se suele administrar potasio a una velocidad de entre 10 y 20 mEq/h,la mitad como cloruro potási­ co y la otra mitad como fosfato potásico,y controlar la concentración sérica por lo menos cada 2 horas al principio, así como los cambios en el ECG, Ocasionalmente, los pacientes con CAD que tienen vómi­ tos prolongados presentan hipopotasemia con acidosis, y pueden necesitar de 40 a 60 mEq/h por una vía central para evitar mayores descensos posteriores del potasio sérico.

Fosfato Al igual que el potasio.el fosfato está deplecionado en la CAD,Aunque algunos pacientes suelen tener una concentración de fosfato sérico elevada,el nivel desciende con el tratamiento. No se ha deter­ minado bien la significación clínica de estos hallazgos ni se ha de­ mostrado ningún beneficio de la administración de fosfato, pero la mayoría de los expertos recomiendan el tratamiento con fosfato y controlar la aparición de sus posibles complicaciones,que incluyen hipocalcemia e hipomagnesemia.

Bicarbonato El bicarbonato sérico está siempre bajo en la CAD, pero no existe un verdadero déficit porque los aniones cetoácidos y el lactato se metabolizan a bicarbonato durante el tratamiento. Él uso de bicarbo­ nato en el tratamiento de CAD es motivo de gran controversia. No se han demostrado sus beneficios en los estudios clínicos. De hecho, en dos ensayos, la hipopotasemia era más frecuente en los pacien­ tes tratados con bicarbonato. Existen consideraciones teóricas con­ tra el uso del bicarbonato. Los niveles celulares de 2,3-difosfoglicerato están disminuidos en la CAD, lo que produce una desviación en la curva de disociación de la oxihemoglobina hacia la izquierda y,por tanto,una alteración de la oxigenación de los tejidos.La acidemia tiene el efecto contrario por tanto, la corrección aguda de la acidosis podría disminuir el aporte de oxígeno a los tejidos. Ade­ más, hay datos in vitro que sugieren que el pH es un regulador del metabolismo celular de lactato. y que la corrección de la acidosis puede aumentar la producción de lactato. No obstante, estas obser­ vaciones son de una relevancia clínica cuestionable.

y,

Capítulo 31 D iabetes m ellilu s tipo 1

Se reserva el tratamiento con bicarbonato para el uso en pacien­ tes con acidosis importante (pH <6.9), en presencia de inestabilidad hemodinámica si el pH es inferior a 7,1 o en casos de hiperpotasemia con hallazgos electrocardiográficos. Cuando se utiliza bicarbonato, se debe usar en dosis bajas y como una medida temporal mientras se está preparando el tratamiento definitivo con líquidos e insulina.Alrededor de 1 mEq/kg de bicarbonato es lo que se administra como in­ fusión rápida en 10 a 15 minutos,y más tarde el tratamiento se basa en posteriores gasometrías arteriales que se hacen cada 30 a 120 mi­ nutos. El tratamiento con potasio se debe considerar antes del bicar­ bonato, ya que la hipopotasemia transitoria no es una complicación infrecuente de la administración de álcalis.

C ontrol Es posible controlar muchos casos de CAD leve sin ingreso en la unidad de cuidados intensivos, dependiendo de la disponibilidad de personal. Se ingresa de rutina a los pacientes con CAD en la unidad de cuidados intensivos si tienen un pH inferior a 7,3. Si el nivel de conciencia está alterado, se considera la intubación profi­ láctica y,con frecuencia,se realiza una aspiración gástrica,ya que el íleo y el riesgo de aspiración son frecuentes. Si el paciente no es capaz de controlar la diuresis, es necesario el sondaje vesical para controlarla. La monitorizaciór electrocardiográfica es continua, con documentación horaria del intervalo QRS.así como de la mor­ fología de la onda T. Inicialmente,se obtienen concentraciones séri­ cas de glucosa, electrólitos, BUN.creatinina, calcio, magnesio, fósfo­ ro, cetonas, lactato, creatina fosfocinasa y parámetros de función hepática, así como análisis de orina, ECG, placa de tórax, hemograma completo y gasometría arteríal.Si existen dudas sobre la posible ingesta de tóxicos,se debe llevar a cabo una detección sistemática de ellos. Posteriormente, la glucosa y los electrólitos se miden cada hora; el calcio, el magnesio y el fosfato cada 2 horas, y el BUN, la creatinina y las cetonas cada 6 a 24 horas. No suele ser necesario controlar de forma rutinaria los gases arteriales, porque el bicarbonato y el anión gap son índices rela­ tivamente buenos de la respuesta al tratamiento.Se ha observado que el control del pH venoso también refleja la acidemia y la respuesta al tratamiento de forma adecuada. Generalmente, las extracciones fre­ cuentes de sangre sólo son necesarias en las primeras 12 horas. En el paciente muy grave con una enfermedad de base clara, la evolución suele ser prolongada y,especialmente cuando el acceso venoso es un problema, se debe considerar la colocación de una vía arterial. Una hoja de recogida de estos datos,así como del nivel de conciencia,signos vitales, dosis de insulina, líquidos y electrólitos administrados y diuresis permite una valoración sencilla de la respuesta al tratamiento. Cuando la acidosis se empieza a resolver y la respuesta al tratamiento se puede predecir.es razonable reducir las pnaebas de laboratorio. Si la situación cardiovascular ro está clara o está comprometida, la monitorización hemodinámica invasiva es una guía apropiada para la reposi­ ción de líquidos- Los objetivos deben ser lograr la estabilidad hemodi­ námica rápidamente y corregir por completo la CAD en 12 a 36 horas.

Búsqueda de las causas subyacentes Después de estabilizar al paciente, el objetivo debe ser una historia y una exploración física cuidadosas, así como una estrategia diagnósti­ ca para determinar la causa desencadenante. En la mayoría de los centros urbanos, la causa más frecuente de CAD es el mal cumpli­ miento del tratamiento con insulina y suele ser fácil de tratar. La segun­ da causa más frecuente es la infección.con el predominio de las infec­ ciones víricas, las infecciones del tracto urinario, la enfermedad infla­ matoria pélvica y la neumonía. A menudo es difícil determinar inicial­ mente si el paciente está infectado. La fiebre puede estar ausente en una proporción significativa de pacientes con urgencias diabéticas. El recuento leucocitario suele estar elevado a niveles de 20.000 o incluso más en ausencia de infecciórf^°.Como consecuencia,deben hacerse cultivos en la mayoría de los pacientes,y si hay alta sospecha de infec­

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ción se debe considerar una cobertura antibiótica empírica de am­ plio espectro hasta tener los resultados microbiológicos. Se debe tener especial cuidado en descartar una meningitis en el paciente con alteraciones del nivel de conciencia. En este con­ texto, la mayoría de los médicos realizan punciones lumbares a to­ dos los pacientes con meningismo y a los pacientes con cambios muy marcados del nivel de conciencia. Si el nivel de sospecha es menor.se debe poner una cobertura antibiótica para la meningitis bacteriana y realizar una punción lumbar si el nivel de conciencia no mejora rápidamente con el tratamiento. La glucosa del líquido cefalorraquídeo no es particularmente útil en determinar si el líqui­ do está infectado.y una glucosa en el líquido cefalorraquídeo infe­ rior a 100 mg/dl es infrecuente cuando la glucemia sérica es supe­ rior a 250 mg/dl^'". La relativa frecuencia de las infecciones de los senos paranasales (especialmente por las infecciones de los pies, las artritis bacterianas, la colecistitis, la celulitis y la fascitis necrotizante también deben descartarse. La neumonía puede ser difícil de diagnosticar en los pacientes con deshidratación, porque el fluido del edema alveolar que se ob­ serva como un infiltrado en las placas de tórax no suele estar pre­ sente, pero se desarrolla junto con una hlpoxia progresiva durante la hidratación. Para evitar que esto se produzca, se administran lí­ quidos intravenosos de forma controlada a los pacientes en quie­ nes se sospecha una neumonía. La pancreatitis y el embarazo son causas precipitantes frecuentes, y se debe tener en cuenta que en ambas el dolor abdominal casi siempre puede observarse en el mo­ mento de la presentación.Son frecuentes la defensa abdominal y el dolor a la palpación asociados con vómitos, y en ocasiones hay signo de Blumberg. Estos síntomas suelen resolverse rápidamente con el tratamiento si no existe patología abdominal. La amilasa séri­ ca está elevada con frecuencia, sin que tenga una significación pa­ tológica, aunque la lipasa es más específica^'°.El infarto de miocar­ dio y los ictus, así como los fenómenos tromboembólicos son fre­ cuentes desencadenantes y complicaciones de la CAD. Cuanto más resistente parece ser el paciente a la insulina, más probable es encontrar una causa desencadenante. Si se halla una causa precipitante,es esencial su tratamiento si se quiere lograr un adecuado control metabólico.

Mucor),

Complicaciones y pronóstico Actualmente es posible tratar con éxito casi todos los casos de CAD. La complicación más grave es el edema cerebral.Es frecuente espe­ cialmente en los niños,y puede ser fatal. En la mayoría de las series, no se le pueden achacar unas causas específicas, aunque la hidra­ tación agresiva, especialmente con fluidos hipotónicos, puede contribuir^^lEn el 50% de los pacientes que tienen una parada cardiorrespiratoria hay signos premonitorios,y a pesar de la intervención precoz,sólo la mitad pueden evitar el daño cerebral grave o fatal. Otras complicaciones de riesgo vital que pueden producirse son el síndrome de distrés respiratorio agudo y los tapones bronquiales mucosos^'"'^^^®. Los fenómenos tromboembólicos arteriales y venosos son bastante frecuentes. La heparina de bajo peso molecular en dosis estándar es razonable en los pacientes con CAD, pero en la actuali­ dad no existe indicación para la anticoagulación en dosis plenas. Hay dos estudios que muestran que el médico especialista (endocrínólogo) proporciona una asistencia médica más rentable,en com­ paración con el médico general- Los pacientes asistidos por especia­ listas presentan estancias hospitalarias más cortas, menos procedi­ mientos médicos realizados y un menor coste sanitario^^^-^^-

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Chain

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CAPITULO 32

COMPLICACIONES DE LA DIABETES MELLITUS Michael Brownlee, Lloyd P. Aiello, Mark E. Cooper, Aaron I. Vinik, Richard W. Nesto y Andrew ¡. M. Boulton

I Bioquímica y biología molecular celular, 1431 I Retinopatía, edema macular y otras complicaciones oculares, 1446 I Nefropatía diabética, 1457 I Neuropatías diabéticas, 1465 I Cardiopatía isquémica, 1486 I El pie diabético, 1494

B IO Q U ÍM IC A Y BIO LO GÍA MOLECULAR CELULAR________________ Todas las formas de diabetes mellitus,tanto hereditarias como adqui­ ridas,se caracterizan por hiperglucemia,una falta relativa o absoluta de insulina,y por el desarrollo de una alteración microvascular espe­ cífica de la diabetes en la retina, el glomérulo renal y los nervios peri­ féricos. La diabetes mellitus se asocia también con una aceleración de la enfermedad macrovascular de tipo aterosclerótico que afecta a las arterias que nutren el miocardio, el cerebro y las extremidades inferiores. Desde el punto de vista anatomopatológico esta situación recuerda la enfermedad macrovascular que se observa en pacientes sin diabetes mellitus, pero es más extensa y su progresión es más rápi­ da.Como consecuencia de la enfermedad microvascular,la diabetes mellitus es, en el momento actual, la principal causa de ceguera de nuevo diagnóstico er personas de 20 a 74 años,así como la principal causa de insuficiencia renal terminal (IRC). Las personas con diabetes mellitus forman el grupo de pacien­ tes en expansión más rápida que requiere diálisis y trasplante renal. La esperanza de vida de los pacientes con insuficiencia renal termi­ nal es de sólo 34 años. Más del 60% de los pacientes diabéticos su­ fren neuropatías, como la (PNDS), mononeuropatías y diferentes tipos de neuropatías de! sistema ner­ vioso autónomo que son causa de disfunción eréctil,incontinencia urinaria, gastroparesia y diarrea nocturna. La aterosclerosis acelera­ da de las extremidades inferiores,junto con la neuropatía,son cau­ sa de que la diabetes mellitus sea responsable del 50% de todas las amputaciones no traumáticas en Estados Unidos. El riesgo de com­ plicaciones de tipo cardiovascular aumenta de dos a seis veces en las personas afectadas de diabetes mellitus. Globalmente, la espe­

polineuropatía distal simétrica

ranza de vida es de 7 a 10 años inferior a las de personas que no sufren diabetes mellitus, debido al aumento de la mortalidad inhe­ rente a las complicaciones de la diabetes'. Los estudios prospectivos amplios ponen de manifiesto una estre­ cha relación entre la glucemia y las complicaciones por microangiopatía diabética, tanto en la diabetes de tipo 1 (DM1) como en la de tipo 2 (DM2)^f Existe una relación continua, aunque no lineal, entre la glucemia y el desarrollo y la progresión de estas complicaciones (fig. 32-l)^'l Tanto la hiperglucemia como la dislipemia inducida por la resistencia a la insulina parecen desempeñar un papel impor­ tante en la fisiopatología de 1; ' ‘ ‘

■ Datos fisiopatológicos comunes de las complicaciones microvasculares En la retina, el glomérulo y los vasa nervorum, la microangiopatía típica de la diabetes presenta características anatomopatológicas similares.

Requerimientos para la hiperglucemia intracelular Los datos obtenidos en modelos clínicos y en animales indican que la hiperglucemia crónica es el factor central que desencadena todos los tipos de microangiopatía diabética.Tanto la duración como la in­ tensidad de la hiperglucemia se relacionan estrechamente con la extensión y velocidad de progresión de la enfermedad vascular pro­ pia de ia diabetes mellitus. Fbr ejemplo, en el Diabetes Control and ComplicationsTrial (DCCO los pacientes con DM1 cuyo tratamiento intensivo con insulina consiguió que la concentración de HbA,^ fue-

1431

1432

Se cció n V III Trastornos d e lo s hidratos d e carbono y d e l m etabolism o C é lu la s m u sc u la re s lisas

Progresión continua de la retinopatía ■

O ”

0,5 0 ,4 -

1 Progresión a albuminuria > 300 mg/dl

0 ,3 -

4 - ^ Progresión a neuropatía olínioa

S i

o -^

ü 1

Progresión a mlcroalbuminuria > 40 mg/dl

0,2 0,1 0-

Í

M

■JJJ C é lu la s e n do teliales

0,12 , -

0 10

0 ,0 8 0 ,0 6 0 ,0 4 Figura 3 2 -1 ■ Riesgos relativos para el desarrollo de com plicaciones dia­ béticas a diferentes concentraciones de hemoglobina A,^ (HbA,^: hemo­ globina glucosilada), obtenidos del Diabetes Control and Complications Trial. (Adaptado de Skyier J: Diabetic complications; the importance of glucose control- Endocrinol Metab Clin North Am 1996,-25:243-254.)

ra un 2% inferior a la de los pacientes que recibían tratamiento con­ vencional con insulina, presentaban una incidencia de retinopatía inferior en el 76%, una incidencia de nefropatía inferior en el 54% y una reducción del 60% en la incidencia de neuropatía^l Aunque todas las células diabéticas están expuestas a una con­ centración elevada de glucosa en plasma,la lesión por hiperglucemia queda limitada a los tipos celulares (como las células endoteliales) que desarrollan hiperglucemia intracelular Estas células endoteliales desarrollan hiperglucemia intracelular porque, a diferencia de mu­ chas otras células,no pueden regular a la baja el transporte de gluco­ sa cuando se exponen a hiperglucemia extracelular Como se ilustra en la figura 32-2,las células del músculo liso vascular,que no se lesio­ nan por la hiperglucemia, muestran una relación inversa entre la con­ centración extraceluiar de glucosa y la tasa subsiguiente de transpor­ te de glucosa, medida en términos de captación de 2-desoxiglucosa cambio,las células del endotelio vascular no presentan ningún cambio significativo en la tasa de transporte de glucosa tras la exposición a una concentración extracelular elevada de glucosa (fíg.32-2, parfe la hiperglucemia intracelu­ lar es necesaria y suficiente para el desarrollo de las lesiones histoló­ gicas propias de la diabetes también queda demostrado por el hecho de que la sobreexpresión de! transportador de glucosa en cé­ lulas mesangiales cultivadas en un medio con una concentración de glucosa normal imita al fenotipo diabético, induciendo los mismos aumentos en la expresión de los genes del colágeno de tipo IV colá­ geno de tipo 1y fibronectina que se registran en la hiperglucemia de origen diabético (fig,32-3)‘^.

0,0 2 -

O-

G lu co sa en ©I medio (mmci/i)

Figura 3 2 -2 ■ Falta de regulación en el transporte de glucosa en célu­ las afectadas por c om plicaciones diabéticas. Arriba, captación de 2-d e soxiglucosa (2 D C ) en células de m úsculo liso vascular preexpuestas a concentraciones de glucosa de 1 ,2 , 5,5 o 22 m moí/l. Abajo, captación de 2 D G en células endoteliales bovinas preexpuestas a una concen­ tración de glucosa de 1 ,2 , 5 ,5 o 22 mmol/l (D e Kaiser N , Feener EP, Boukobza-Vardi N , et al. Differential regulation of glucose transport and transporters by glucose in vascular endofhelial and smooth m uscle cells. Diabetes 199 3 ;4 2:8 0 -8 9 .)

Qig.32-2, pane superiof).En

inferior')".Que

GLUTl

Alteraciones de la función de las células endoteliales Al principio del curso de la diabetes mellitus, antes de que los cam­ bios estructurales sean evidentes, la hiperglucemia produce altera­ ciones en el flujo sanguíneo y en la permeabilidad vascular en la retina, glomérulos y vasa nervorum periféricos'^''''. El aumento del flujo sanguíneo y de presión intracapilar parece deberse a una dis­ minución de la producción de óxido nítrico (NO) inducida por la hiperglucemia en el lado eferente de los lechos capilares y. posible­ mente, a una mayor sensibilidad a la angiotensina-11. Como conse­ cuencia del aumento de la presión intracapilar y de la disfunción de las células endoteliales,en los capilares de la retina se ponen de manifiesto fugas de fluoresceína, y aumenta la tasa de excreción

Colágeno tipo I

Colágeno tipo IV

Fibronectina

Laminina

Figura 3 2 -3 ■ Sobreexpresión de G LU T l en células m esangiales culti­ vadas en una concentración normal de glucosa remedando el fenotipo diabético. Las células m esangiales transfectadas por estructuras que expresan ia c Z (M C LacZ) o G LU T l (M C G T 1) se cultivaron en glucosa de 5 m mol/l y se determinó la cantidad de componentes de la matriz segregados- (De H eilig CW , Con cep ción LA, Riser BL, et al. Overexpression of glucose transporters in rat m esangial cells cultured in a nor­ mal glucose m ilieu m im ics the diabetic phenotype. J Clin Invest 19 9 5 ; 9 6 :18 0 2 -18 1 4 .)

de albúmina (TEA) por los capilares glomerulares. En los vasa nervo­ rum de los nervios periféricos se producen cambios comparables. Al principio del curso de la diabetes, el aumento de permeabilidad es reversible.Sin embargo,a medida que el tiempo progresa,se hace irreversible.

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m ellitus

1433

Aumento de la acumulación de proteínas en la pared vascular La característica fisiopatológica común de la microangiopatía dia­ bética es el estrechamiento y la oclusión final de las luces de los vasos, que tiene como resultado la inadecuada perfusión y la dis­ función de ios tejidos afectados. La hipertensión microvascular in­ ducida por la hiperglucemia precoz y el aumento de la permeabili­ dad vascular contribuyen a !a oclusión irreversible de los pequeros vasos por los tres procesos. El primero es una pérdida anormal de proteínas plasmáticas ri­ cas en hidratos de carbono, positivas para la tinción de PAS (del ácido peryódico de Schiff),que se depositan en la pared capilar y que pueden estimular a las células perivasculares, como pericitos y células mesangiales,para que elaboren factores de crecimiento y matriz extracelular. El segundo es la extravasación de factores de crecimiento, como el factor de transformación del crecimiento p, (TGF-p,),que estimu­ la directamente la sobreproducción de componentes de la matriz extracelular'-^ y que puede inducir la apoptosis en algunos tipos ce­ lulares implicados en las complicaciones. El tercero es la estimulación inducida por la hipertensión de la expresión de genes patológicos por las células endoteliales y las de soporte,que incluyen los transportadores de glucosa CÍÍ/7^/.factores de crecimiento, receptores para los factores de crecimiento, compo­ nentes de la matriz extracelular y moléculas de adhesión que pue­ den activar los leucocitos circulantes'®. La observación de que la reducción unilateral en la gravedad de la microangiopatía diabéti­ ca se produce en el lado en que existe una estenosis de la arteria oftálmica o renal es compatible con este concepto'^ '*.

Pérdida de células de la microcirculación y oclusión vascular El estrechamiento progresivo y la oclusión final de la luz de la microcirculaclón van acompañadas también de pérdida de células de la microvascularización, E r la retina, la diabetes mellitus induce la muerte celular programada de las células de Müller y de las células ganglionares'®, los pericitos y las células endoteliales*. En los glomérulos,el deterioro de la función renal se asocia con una oclusión ca­ pilar generalizada y pérdida de podocitos.pero los mecanismos res­ ponsables de la pérdida de células glomerulares aún se desconocen. En los vasa nervorum se produce una degeneración de las células endoteliales y de los pericitos^' y estos cambios microvasculares pa­ recen preceder al desarrollo de neuropatía diabética periférica^^ La distribución multifocal de la degeneración axonal que se observa en la diabetes mellitus apoya la existencia de un papel causal para la obstrucción microvascular, pero el descenso en neurotropinas indu­ cido por la hiperglucemia puede desempeñar un papel contribuyen­ te al evitar la reparación y la regeneración axonal normale^l

Desarrollo de las complicaciones microvasculares durante la euglucemia posthipergiucémica Otra característica frecuente de la microangiopatía diabética recibe el nombre de es decir, la persistencia o pro­ gresión de las alteraciones microvasculares inducidas por la hiper­ glucemia durante los períodos posteriores con una homeostasis nor­ mal de la glucosa. El ejemplo más llamativo de este fenómeno es el desarrollo de una retinopatia grave en un ojo histológicamente nor­ mal en perros diabéticos en el curso de un período de 2 años y me­ dio de normoglucemia que siguió a una fase de hiperglucemia que duró también 2 años y medio (fig. 324)^^ Se compararon perros sa­ nos con perros diabéticos con un escaso contnDl de la glucemia du­ rante 5 años, con control correcto durante 5 años o con escaso con­ trol durante 2 años y medio (P -* G^),seguido de una fase de control

memoria hiperglucémica,

Figura 3 2 -4 ■ D esarrollo de la retinopatia durante la norm ogluce­ m ia poslhipergiucemia («memoria hiperglucém ica»). Cuantificación de m icroaneurism as retinianos en perros sanos, perros con mal control de la glucem ia durante 5 años, perros con buen control de la glucem ia durante 5 años, perros con mal control de la glucem ia durante 2 ,5 años (P -• C J, y los mismos perros tras un período subsiguiente de 2 ,5 años con buen control de la glucem ia (P - » G J . {Adaptado de Engerman RL, Kern TS. Progressíon of incipient diabetic retinopathy during good glycem ic control. Diabetes 19 8 7 ;3 6 :8 0 8 -8 12 .)

correcto durante otros 2 años y medio (P ^ Los valores de HbA, tanto para el grupo con buen control como para el grupo P ^ G^, eran idénticos a los del grupo normal. El aumento de transcripción de genes seleccionados de la matriz, inducido por la hipet^lucemia, persistió también a lo largo de semanas tras la consecución de la normoglucemia in vívo.y en las células endoteliales en cultivo se ob­ servó también una prolongación cualitativamente similar, pero me­ nos prolongada, de la transcripción de genes de la matriz^l Los datos del estudio DCCT sugieren que en los enfermos se pro­ duce una memoria de la hiperglucemia. En la cohorte con una in­ tervención secundaría no se apreciaron diferencias en cuanto a la incidencia de progresión mantenida de la retinopatia a lo largo de los primeros 3 años, ninguna diferencia en el desarrollo de albumi­ nuria clínica durante 4 años, ni tampoco diferencias en la tasa de cambio en el aclaramiento de creatinina a lo largo de la totalidad del estudio. En cuanto a la neuropatía, la velocidad de conducción sensorial del nervio sural no difería a los 4 años según los diferentes grupos, y el tratamiento intensivo y el convencional no consiguie­ ron evitar en absoluto el declive de las funciones autónomas^ *-*. Datos de seguimiento a largo plazo después del estudio DCCT,el estudio Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC), demostraron que los efectos del tratamiento Intensivo y convencional previo persisten durante 12 años.En el grupo de trata­ miento convencional, los efectos de una HbA,^ elevada previa so­ bre la retinopatia, la nefropatía y la enfermedad cardiovascular des­ pués del estudio persistieron como si no hubiera habido ninguna mejoría en absoluto de la HbA,^. Cambios ateroscleróticos que ni siquiera estaban presentes al final del estudio DCCT aparecieron posteriormente en el grupo que previamente tenía mayor HbA,^, seguidos por un aumento al doble de la incidencia de infarto de miocardio, accidente vascular cerebral y muerte cardiovascular, in­ cluso cuando la HbA,^ desde el final del estudio DCCT fuera idénti­ ca a la del grupo que previamente había sido sometido a control intensivo durante todo el tiempo en el que aparecieron estos cam­ bios arteriales (fig. 32-5)” ^. Por otro lado, los efectos beneficiosos de una menor HbAj^ previa también persistieron en el grupo de tratamiento Intensivo después de que la HbA,__ aumentara, como si no hubiera habido deterioro de la HbA,_.. Por tanto, el fenómeno de la memoria hiperglucémica plantea una paradoja; los pacientes del estudio DCCT con exposición a lar­ go plazo a un mayor nivel de hiperglucemia se hicieron más sensi­ bles a la lesión por niveles menores de hiperglucemia posteriores

1434

S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

H I

O

0 ,5

1 ,0

1 ,5

2,0

2 ,5

3 ,0

3 ,5

4,0

Año ED IC

Herm anos de probandos con nefropatía diabética

Estudio 1 I Estudio 2

Herm anos de probandos sin nefropatía diabética

Figura 3 2 -5 ■ Incidencia acum ulada de progresión ulterior de la relinopatía a los 4 años del final del Diabetes Control and ComplicationsTrial. La mediana de la hemoglobina glucosilada era del 8 ,2 % en el grupo con tratamiento convencional, y del 7 ,9 % en el grupo con tratamiento in­ tensivo. E D IC : Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (Research Group). (D e Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes fouryears afteratrial of intensivetherapy.The Diabetes Con­ trol and Complications Trial/Epidemiology o í Diabetes Interventions and Complications Research Group. N Engl | Med 2 0 0 0 ;34 2 :38 1-3 8 9 .)

Figura 3 2 -6 ■ Agrupamiento fam iliar de la nefropatía diabética. Prevalencia de nefropatía diabética en dos estudios realizados en hermanos diabéticos de probandos con o sin nefropatía diabética. {Adaptado de Seaqiiist ER, G oetz FC, Rich S, Barbosa J. Familial clustering of diabetic kidney disease: evidence for genetic susceptibility to diabetic ne­ phropathy. N Engl J Med 1 9 8 9 ;3 2 0 :1 1 6 1 -1 1 6 5 ; y Q uinn M, Angélico M C, Warram JH, Krolewski AS. Familial factors determine the development of diabetic nephropathy in patients with ID D M . Diabetologia 199 6 ;39 :9 4 0 -9 4 5 .)

que cuando iniciaron por primera vez el estudio. Por el contrario, niveles menores de hipergiucemia hicieron que los pacientes fue­ ran más resistentes a la lesión por mayores niveles posteriores.

sempeñe realmente un pape! funcional que no sea simplemente crear un desequilibrio de ligamiento en el locus que codifica los genes relevantes no identificados. Un estudio de ligamiento de todo el genoma utilizando familias de indios Pima mostró locus de susceptibilidad para la nefropatía diabética en los cromosomas 3,7 y 20. Otro análisis de ligamiento utilizando pares de hermanos discordantes de familias blancas con DM1 identificó un área crítica en el cromosoma 3q.Se han detecta­ do datos de la asociación con la nefropatía, y se han repetido en varios locus de los cromosomas 3q (nefropatía de la diabetes de los tipos 1 y 2). lOq (nefropatía diabética y no diabética) y 18q (nefro­ patía de la diabetes de tipo 2)^1 Estudios familiares con polimorfismos repetidos en tándem úni­ cos (del inglés STRP) y polimorfismos de un único nucieótido (del inglés SNP) en 115 genes candidatos para detectar ligamiento y aso­ ciación con la nefropatía diabética en familias de pacientes diabé­ ticos de tipo 1 de origen europeo han mostrado una asociación positiva con polimorfismos de 20 genes, incluyendo 12 que no se habían estudiado previamente. Tres genes codifican componentes de la matriz extracelular y L4MC/),y dos partici­ pan en su metabolismo y Cinco genes codifican factores de transcripción o moléculas de transducción de señales aSF/).Tres genes codifican factores de crecimiento o receptores de factores de crecimiento y Los otros genes , codifican diversos productos que,probable­ mente,sean importantes para la función renal"''’. A medida que se identifican genes que afectan a la susceptibili­ dad a las complicaciones diabéticas, ha surgido un nuevo campo de investigación que hará posible identificar modificadores genéti­ cos de las manifestaciones clínicas de las complicaciones. Con la finalización del mapa genético conocido como International HapMap Project, y con nuevas tecnologías de genotipado de elevado rendimiento, esta prometedora área de investigación tiene un gran potencial para conocer los determinantes genéticos de la gravedad clínica variable de las complicaciones diabéticas. Estos genes modi­ ficadores son variantes genéticas que son diferentes de los genes de susceptibilidad a las enfermedades y que modifican la expresión fenotípica y clínica de los genes de enfermedad^^. Como es proba­ ble que las complicaciones se deban no sólo a la hipergiucemia sino también a una susceptibilidad a los pasos fisiopatológicos pos­ teriores, como la inflamación o la angiogénesis aberrante, diversos

Determinantes genéticos de la susceptibilidad a las complicaciones microvasculares Los médicos han venido observando desde hace tiempo que di­ ferentes pacientes con grados similares en duración e intensidad de una hipergiucemia difieren de forma marcada en su susceptibilidad a las complicaciones microvasculares. Estas observaciones sugerian que existen diferencias genéticas que afectan a la manera como la hipergiucemia lesiona las células microvasculares. El nivel de riesgo de la proteinuria franca tras una DM1 de 30 años de duración man­ tenido a un 27% constituye un signo de que sólo una parte de los pacientes son susceptibles al desarrollo de nefropatía diabética^’. La demostración de agrupamientos familiares de casos de nefro­ patía diabética sugiere de forma marcada una determinación de susceptibilidad genética a esta neuropatía, con una herencia esti­ mada de por lo menos el 40%^^ En dos estudios de familias con dos o más hermanos afectados de DMI,si uno de los hermanos sufría una nefropatía diabética avanzada, el riesgo de que el otro herma­ no sufriera la nefropatía era del 83 o del 72%. Fbr el contrario, el riesgo era sólo del 17 o del 22% si el paciente índice no tenía nefro­ patía diabética (fig. 32-6)“ '^ o retinopatía. El estudio DCCT comuni­ có también casos de agrupamiento familiar, con una de 5,4 para el riesgo de retinopatía grave en familiares diabéticos de sujetos positivos,en comparación con sujetos negativos en el grupo de tratamiento convenclonaF. La calcificación de las arterias coro­ narias, que es un indicador de aterosclerosis subclínica, también muestra agregación familiar Se har hecho numerosas asociaciones entre diferentes polimor­ fismos genéticos y el riesgo de sufrir complicaciones de la diabetes. Como ejemplo, se puede citar el polimorfismo en el gen 5’ de la insulina^, el alotipo de inmunoglobulina” G2m^^, los polimorfis­ mos de inserción/deleción de la enzima conversora de la angiotensina (ECA)“ -^,los alelos HLA DQBl *0201/0302''°,ios polimorfismos del gen de la aldosa reductasa'" y una repetición CCTIT (n) polimórfica en la sintetasa del óxido nítrico (NOS) 2A^^ En todos estos estudios no se detecta ningún signo de que el gen polimórfico de­

odds ratio

(COL4A,LAMA4 {MMP9 TIMPS). ihnflbí/tcf2,nrpl.prKCB¡,SMAD3y

iigfl, TGFBR2 TGFBR3). GPX¡.LPLyp22phox)

(AGTRl AQPl bc¡2, CAT,

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m ellitus

genes modificadores pueden ser importantes en relación con las complicaciones de la diabetes mellitus.

■ Características fisiopatológicas de las complicaciones macrovasculares En contraste con la enfermedad microvascular,que se presenta sóio en pacientes con diabetes mellitus, la enfermedad macrovascular es similar a la de los pacientes que no sufren diabetes.Sin embargo, ios sujetos con diabetes mellitus sufren una enfermedad cardiovas­ cular (ECV) más rápidamente progresiva y extensa, con una mayor incidencia de enfermedad de varios vasos y un mayor número de segmentos vasculares lesionados que las personas no diabéticas^^ Aunque la dislipemia y la hipertensión son más frecuentes en la población afectada de DM2, el riesgo continúa siendo excesivo in­ cluso después de ajustar los cálculos para estos factores de riesgoí7.4s La diabetes por sí misma confiere entre el 75 y el 90% del ex­ ceso de riesgo de sufrir enfermedad coronaria en personas diabéticasypor otra parte,aumenta los efectos deletéreos de otros factores mayores de riesgo cardiovascular (fig.32-7)''^'“ -La importancia de la hiperglucemia en la patogenia de la enfermedad macrovascular diabética viene indicada por la observación de que la glucohemoglobina A, es un factor de riesgo independiente de ECV’' en la DM1, y numerosos estudios correlativos muestran que la hiperglucemia es un factor de riesgo continuo de enfermedad macrovascular^^-''®. Sin embargo, datos del estudio United Kingdom Prospective Dia­ betes Study (UKPDS) muestran que la hiperglucemia no es un de­ terminante tan fundamental de la enfermedad macrovascular dia­ bética como de !a enfermedad microvascular. Para los criterios de valoración de la enfermedad microvascular hay un aumento del riesgo de casi 10 veces a medida que la HbA,^ aumenta desde el 5,5% hasta el 9,5%, mientras que er el mismo intervalo de HbA,^ el riesgo macrovascular aumenta sólo aproximadamente dos vecesl En la mayoría de los pacientes con DM2 y en dos tercios de los pacientes con alteración de la tolerancia a la glucosa aparece resis­ tencia insulínica^^. Estos dos grupos tienen un riesgo significativa­ mente mayor de presentar .Para aislar los efectos de la resis­ tencia insulínica de ios de la hiperglucemia y la diabetes, varios

Ninguno

Sólo dos

Figura 3 2 -7 ■ Tasas de muerte ajusfadas por el número de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) en hombres diabéticos y no diabéticos. Los sujetos participaban en el estudio Múltiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). Los factores de riesgo eran hipercolesterolemia, hipertensión y tabaquismo. (De Stamier |, V accaro Ó , Neaton |D , Wentvi'orth D. Diabetes, other risk factors, and 12-y e a r cardiovascular mortality for men screened in the Múltiple Risk Factor Intervention Trial. D iabetes Care 19 9 3 ;2:4 3 4 -4 4 4 .)

1433

estudios han evaluado a pacientes con tolerancia normal a la glucosa. En la DM1, la propia hiperglucemia produce resistercia insulínica secundaria en casi todos los pacientes. En los pacientes obesos sin diabetes, la resistencia insulínica predijo la aparición de ECV inde­ pendientemente de otros factores de riesgo conocidos®. En otro grupo de pacientes sin diabetes ni alteración de la tolerancia a la glucosa, los que estaban en el quintil superior de resistencia insulí­ nica presentaban un aumento del riesgo de ECV de 2,5 veces en comparación con los del quintil inferior^l Estos datos indican que la propia resistencia insulínica favorece la aterogénesis. La resistencia insulínica se asocia con frecuencia con disli­ pemia aterogénica, que, según Brown, Goldstein et al, se debe a la activación inducida por la hiperinsuiinemia de la transcripción de SREBP-lc en el hígado por un mecanismo que no depende de los efectos de la transducción de señales de la insulina mediada por la fosfatidilinositol 3-cinasa (F13K) hepática^ ®®.La resistencia insulíni­ ca se asocia con un perfil de lipoproteínas característico que inclu­ ye elevación de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL),re­ ducción de las lipoproteínas de alta densidad (HDL),y LDL peque­ ñas y densas.Tanto la reducción de las HDL como las LDL pequeñas y densas sor factores de riesgo independientes de enfermedad ma­ crovascular. Este perfil se origina como consecuencia directa del aumento de la liberación neta de ácidos grasos libres (AGL) por los adipocltos resistentes a la insulina (fig.32-8)"’.El aumento de la en­ trada de AGL en los hepatocitos estimula la secreción de VLDL. En presencia de la proteína de transferencia de esteres de colesterol, el exceso de VLDL transfiere cantidades significativas de triglicéridos a las HDL y las LDL, a la vez que se produce depleción de esteres de colesterol en las HDL y las LDL. Las HDL resultantes enriquecidas en triglicéridos transportan menos ésteres de colesterol para el trans­ porte inverso de colesterol hasta e! hígado,y la pérdida de la Apol A-1 de estas partículas reduce la concentración total de HDL disponi­ bles para el transporte inverso de colesterol. Las LDL enriquecidas en triglicéridos y con depleción de ésteres de colesterol son más pequeñas y densas que las LDL normales,lo que permite que pene­ tren en la pared vascular y se oxiden con más facilidad. Estudios in vitro indican que al nivel de la pared vascular la insu­ lina tiene efectos tanto antiaterogénicos como proaterogénicos (fig. 32-9)'*'®^ Un importante efecto antiaterogénico es la estimula­ ción de la síntesis endotelial de NO. El NO liberado por las células endoteliales es un potente inhibidor de la agregación plaquetaria y de su adhesión a la pared vascular El NO endotelial también con­ trola la expresión de genes que participan en la aterogénesis. Redu­ ce la expresión de la proteína quimiotáctica de monocitos (MCP)-l y de moléculas de adhesión a las superficies, como CDl l/CD18.selectina-p molécula de adhesión a las células vasculares-1 (VCAM-1) y molécula de adhesión intercelular-1 (lCAM-1). El NO de las célu­ las endoteliales también reduce la permeabilidad vascular y la ve­ locidad de oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) a su forma proaterogénica. Finalmente, el NO endotelial inhibe la proliferación de las células musculares lisas vasculares“ . Los dos principales efectos proaterogénicos de la insulina son la potenciación de la proliferación de las células musculares lisas vas­ culares (CMLV) inducida por el factor de crecimiento de origen plaquetarío (PDGF) y la síntesis de inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1)“ '™. Como la síntesis de NO inducida por la insulina está mediada por la vía de transducción de señales del sustrato del receptor insulínico-PlK3,y los efectos sobre las células musculares lisas están mediadas por la vía de transducción de señales de la Ras/Raf/MEKK/MAPK Qjroteína cinasa activada por mitógenos [MAPK]; MAPK/cinasa regulada por señales extracelulares [ERK]-cinasa [MEK]-cinasa)®* ®^se ha pnDpuesto que la resistencia insulínica selec­ tiva de esta vía en las células arteriales podría contribuir a la arteriosclerosis diabética. Se ha demostrado la presencia de esta resistencia insulínica vascular selectiva en la rata Zucker obesa^'. La hiperglucemia también inhibe la síntesis de NO por el endotelio arterial, tanto in vivo como in vitro^^^. De forma similar, la hi­ perglucemia potencia la proliferación de las VSCM inducida por

1436

S e cció n V III Trastornos de lo s h idratos de carbo n o y d e l m etabolism o Células adiposas

o c r

. Hinon

4

■€ lipasa hepática)

Figura 32-8 ■ Resumen esquem ático que relaciona la resistencia a la insulina (Rl) con la dislipemia caracterís­ tica de la diabetes m ellitus de tipo 2 . La Rl en los adipocitos produce un aumento de la liberación de ácidos grasos libres (AGL). El aumento de A C L estim ula la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) provocando hipertrigliceridemia (TG), Las V L D L estim ulan el intercambio recíproco d e T G por ésteres de co lesterol (EC) de las lipoproteínas de alta densidad (H D D y de baja densidad (LDL), catalizado por la proteína transportadora de ésteres de colesterol (PTEC). Las A D L enriquecidas en T G se disocian de la A p o -A -1 quedando menos H D L para el transporte inverso del colesterol. Las LD L enriquecidas en T G sirven de sustrato para las lipasas que las convierten en LD L pequeñas y densas (LDLPD). {Tomado de G insberg H N . Insulin resistance and cardiovascular disease. J C lin Invest. 20 0 0 ;10 6 :4 53 -4 5 8 .)

y crecimiento t PAI-1

En la resistencia a la insulina

Figura 32-9 ■ Resumen esquem ático de las acciones proateroscleróticas y antiateroscleróticas en las células vasculares. ICAM\ m olécula de adhesión intercelular; IRS: síndrome de resistencia a la insulina; MAP-K: proteína cinasa activada por mitógenos; M APKK: M APK cinasa; PAI: in­ hibidor del activador del plaminógeno; Fl; fosfatidilinositol; IN F : factor de necrosis tumoral. [Adaptado de King G , Brownlee M. The cellular and m olecular mechanisms of diabetic com plications. Endocrinol Metab Clin North Am 1 9 9 6 ;2 :2 5 5 -2 7 0 ; and Hsueh W A , Law RE. Cardiovas­ cular risk continuum : implications of insulin resistance and diabetes. Am J M ed 19 9 8 ;10 5 :4 S -14 S .)

PDGF y estimula la síntesis de PAl-1 por las células endoteliales'^’-^® Además, la hiperglucemia tiene otros diversos efectos proaterogénicos sobre las células endoteliales, las plaquetas y los monocitos/macrófagos, que incluyen aumentos de la expresión de MCP-1 activación de moléculas de adhesión como ICAM-1 y VCAM-l’*^, potenciación de la activación plaquetaria inducida por colágeno y aumento de la secreción de colágeno tipo IV y fibronectina*' ^

Sin embargo, es sorprendente que en personas sin diabetes ni alteración de la tolerancia a la glucosa, después de ajustar 11 facto­ res de riesgo cardiovascular conocidos, incluyendo LDL, triglicéridos, HDL, tensión arterial (TA) sistólica y tabaquismo, las personas más insulinorresistertes siguen teniendo un aumento al doble del riesgo de ECV^.Esta observación indica que una parte significativa del aumento del riesgo de ECV debido a la resistencia insulínica refleja una consecuencia de la resistencia insulínica que no se ha­ bía identificado previamente como proaterogénica. Datos recientes indican que el aumento de la oxidación de los AGL por las células endoteliales aórticas insulinorresistentes inactiva dos enzimas antiateroscleróticas importantes: prostaciclina sintasa y NOS endotelial (eNOS). Esta inactivación es revertida por la inhibición de la enzima limitante de la velocidad de oxidación de los ácidos grasos, carnitina palmitoiltransferasa l,y por la inhibición de la liberación de AGL desde el tejido adiposo insulinorresistente“ .

■ Alteración de la formación de vasos sanguíneos colaterales a partir de las células progenitoras de la médula ósea Se ha hecho evidente que las complicaciones diabéticas se deben no sólo a la lesión de las células vasculares.sino también a un proceso de reparación defectuosa.Habitualmente,en respuesta a la isquemia agu­ da,el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos rescata las zonas lesio­ nadas del corazón o del sistema nervioso central,reduciendo la morbi­ lidad y la mortalidad.En respuesta a la isquemia crónica.el desarrollo de vasos colaterales reduce el tamaño y la gravedad del infarto que aparece posteriormente. En respuesta a la isquemia, las células proge­ nitoras endoteliales circulantes procedentes de la médula ósea favore­ cen la regeneración de los vasos sanguíneos, actuando de forma con­ certada con las células y la matriz extracelular en el foco de lesión. Sin embargo, en la diabetes experimental hay depleción de estas células progenitoras endoteliales circulantes, que además son disfuncionales. En consecuencia, los animales diabéticos tienen menor densidad vas­ cular después de la isquemia de las extremidades posteriores. De for­ ma similar, en la diabetes humana también hay depleción de las célu­ las progenitoras,y también son disfuncionales®^. Muchos de los pacientes diabéticos que presentan disminución del crecimiento de vasos sanguíneos después de los episodios is­ quémicos también tienen un aumento de la neovascularización

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m ellitus

retiniana (retinopatía diabética). Actualmente se conoce mal esta paradoja diabética’^ ^ La pregunta de cómo puede participar la dis­ función de las células progenitoras endoteliales en la retinopatía diabética es especialmente intrigante,dados ios recientes hallazgos de Grant et a!*^ de que las células progenitoras endoteliales deriva­ das de la médula ósea participan en un modelo de revasculariza­ ción retiniana del adulto. Una posible explicación puede ser que la retina responde de forma diferente a los episodios isquémicos cuando se compara con los tejidos externos al sistema nervioso central- Se sabe que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) está elevado significativamente en el líquido ocular de los pacientes diabéticos, aunque también se ha mostrado que está re­ ducido en los tejidos no retinianos isquémicos**. Como el VEGF tie­ ne un efecto estimulador de la proliferación de las células progeni­ toras endoteliales y es un posible estimulador de la vasculogénesis*®,vías exclusivas de la retina para la regulación del VEGF pueden ser suficientes para superar la disfunción de las células progenito­ ras endoteliales que produce retinopatía diabética,

■ Mecanismos de lesión inducida por la hipergiucemia Cuatro hipótesis principales acerca de los mecanismos por los que la hipei^lucemia produce las complicaciones propias de la diabe­ tes han generado una enorme cantidad de datos, así como diferen­ tes ensayos clínicos basados en inhibidores específicos de estos mecanismos. Hasta hace poco, no se disponía de una hipótesis unificadora que englobara estos cuatro mecanismos ni tampoco se observaba una conexión obvia entre ellos, cada uno de los cuales respondía rápidamente a la normalización de la hipergiucemia y al fenómeno de la memoria hiperglucémica (v. anteriormente).

Función aldosa reductasa Laaldosa reductasa (alditol:NAD(P)* 1-oxidorreductasa, EC 1.1.1.21) es una oxidorreductasa monomérica citosólica que cataliza la re­ ducción nicotinamlda adenina dinucleósido fosfato (NADP) de­ pendiente de una gran variedad de compuestos carbonilo, inclu­ yendo la glucosa. El nucleótido de trifosfopiridina,la forma reduci­ da de NADP (NADPH), es el cofactor tanto en esta reacción como en la regeneración del glutatión por la glutatión reductasa. La afini­ dad de la aldosa reductasa por la glucosa es baja (constante de Michaelis [K^] alta),y a la concentración normal de glucosa que se encuentra en pacientes no diabéticos la metabolización de la glu­ cosa por esta vía representa sólo un pequeño porcentaje de la utili­ zación total de la glucosa. Sin embargo, en un entorno hiperglucémico el aumento de la concentración intracelular de glucosa tiene como resultado un aumento de la conversión enzimática al polialcohol sorbitol,y de forma concomitante se reduce la concentra­ ción de NADPH. En la vía de los polioles.ei sorbitol se oxida a fruc­ tosa por la enzima sorbitol deshidrogenasa, reduciéndose NAD* a NADH (fig,32-10).El flujo a través de esta vía durante la hipergiuce­ mia varía desde el 33% de la utilización total de glucosa en el cris­ talino del conejo hasta el 11% en ios eritrocitos humanos. Fbr tanto, la contribución de esta vía a las complicaciones diabéticas puede depender mucho de la especie, la localización y el tejido. Se bar propuesto varios mecanismos para explicar el efecto nocivo potencial del aumento de actividad de la vía de los polioles inducido por la hipergiucemia. Entre estos mecanismos figura el del estrés osmó­ tico inducido por el sorbitol. la disminución de la actividad ATPasa de Na^/K-*, el aumento del NADH/NAD" en el citosol y la disminución del NADPH citosólico. El sorbitol no difunde con facilidad a través de las membranas celulares, por lo que en un principio se sugirió que este hecho tenía como resultado una lesión osmótica de las células microvasculares. Sin embargo, la medición de la concentración de sorbitol observada en vasosy nervios de personas diabéticas se encuentra lejos de la posibilidad de poder ocasionar un daño osmótico.

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Alcoholes inactivos

G SSG

GSH

Figura 32-10 ■ V ía de los polioles y de la aldosa reductasa. La aldosa reducfasa reduce aldehidos tóxicos generadores de especies de oxígeno reac­ tivo (EOR) a alcoholes inactivos y la glucosa en sorbitol, utilizando trifosfopiridín nucleótido, forma reducida del N A D P (NA DPH) com o cofactor. En las células en las que la actividad aldosa reductasa basta para deplecionar el glutatión reducido (GSH), el estrés oxidativo podría aumentar. La sorbitol deshidrogenasa (SDH) oxida el sorbitol a fructosa utilizando nicotinamidaadenina dinucleótido (NAD*) como cofactor. G S SG ; glutatión oxidado.

En un principio,otra sugerencia fue que el aumento de flujo a través de la vía de los polioles disminuía la actividad de la ATPasa Na*/K*. Aunque inicialmente se pensó que esto se debía a disminuciones en la síntesis de fosfatidilinositol por la activación de la vía de los polioles, pudo demostrarse que era el resultado de la activación de la poDteína cinasa C (PKC) (vmás adelante).La activación de la PKC inducida por la hipergiucemia aumenta la actividad de la fosfolipasa citosólica, que hace incrementar la producción de dos inhibidores de la ATPasa de NaVK*: el araquidonato y la prostaglandina (pGEp^. Más recientemente se ha propuesto que la oxidación del sorbitol por el NAD* aumenta el cociente citosólico de NADH/NAD*, inhi­ biendo así la actividad de la enzima gliceraldehído-3-fosfato des­ hidrogenasa (GADPH) y aumentando la concentración de triosa fosfato^'-La elevación de la concentración de triosa fosfato podría aumentar la formación de metilglioxal,un precursor de los productos finales de la glicación avanzada (PFGA) y de diacilglicerol (DAG) (vía a-glicerol-3-fosfato), activando así la PKC (que se comenta en secciones posteriores). Aunque el aumento de producción de NADH se apoya en la observación de que la hipergiucemia aumen­ ta tanto la concentración de lactato como el cociente lactato/piruvato, no hay pruebas directas en alteraciones en las concentracio­ nes de NADH y NAD*, como opuestas a los flujos de NADH y NAD*. En las células endoteliales,en las que la actividad aldosa reductasa es baja.el aumento en la producción de NADH también podría re­ flejar un aumento de flujo inducido por la hipergiucemia a través de la glucólisis®^ y la vía del ácido glucurónico*. Otras pruebas presentadas que apoyan esta hipótesis son la obser­ vación de que la administración de pinjvato puede prevenir la disfun­ ción endotelial relacionada con la diabetes en algunos sistemas. Sin embaído, los efectos observados tras la administración de piruvato so­ bre la función microvascular pueden reflejar su potente acción antioxi­ dante, más que sus efectos sobre el cociente NADH/NAEÍ*, porque las especies de oxígeno reactivo (EOR) también inhiben parcialmente la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa y aumentan la concentración de gliceraldehído-3-fosfato'*'-®^ RDSteriormente en esta sección se co­ menta la fuente de las EOR inducidas por la hipergiucemia. También se ha propuesto que la reducción de glucosa a sorbitol por NADPH consume el cofactor NADPH. Como se precisa NADPH para regenerar glutatión reducido (GSH), esto podría inducir o exa­ cerbar el estrés oxidativo intracelular En efecto, se ha encontrado menos glutatión reducido en el cristalino de ratones transgénicos

\

E¡

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S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

que sobreexpresan aldosa reductasa y éste es el mecanismo más probable por el que el aumento de flujo a través de la vía de los polioles podría tener efectos nocivos^. Esta conclusión se confirma por experimentos recientes con ratones para el gen de la aldosa reductasa, que muestran que, al contrario de los ratones na­ turales, la diabetes no reduce el contenido en GSH del nervio ciáti­ co ri reduce la velocidad de conducción de los nervios motores (S.K. Chung, comunicación personal). Observaciones recientes indican que el NO mantiene la aldosa re­ ductasa en un estado inactivo.y que esta represión está aliviada en los tejidos diabéticos®^ La aldosa reductasa parece estar inhibida por la formación de aductos derivados del NO en la Cys-298 del sitio activo»!,99 gstas observaciones indican que las disminuciones del NO indu­ cidas por la diabetes pueden activar aún más la vía de los polioles. Estudios in vivo de la inhibición de la vía de los polioles fian dado resultados inconsistentes. En un estudio de 5 años en perros, la inhibi­ ción de la aldosa reductasa previno la neuropatía periférica, aunque no previno la retinopatía ni el engrosamiento de la membrana basal capilar en la retina, el riñón ni el músculo'®.Varios estudios clínicos negativos han puesto en duda la importancia de este mecanismo en los seres humanos’®'.Sin embargo, el efecto positivo de la inhibición de la aldosa reductasa sobre la neuropatía periférica se ha confirmado en seres humanos en un estudio riguroso multidosisy controlado con pla­ cebo con el potente inhibidor de la aldosa reductasa zenarestat'®.

HCOH

knockout

Aumento de la formación de productos finales de la glucación avanzada

HOCH

I

H CO H HCOH

I

C H 2OH RNI H G=0

H2C - N H R I C=0

HC=0

I

r °

GH3

HOCH

I

Metilglioxal

HCOH

I

HCOH C H 2O H Pro d ucto d e A m adori Am adoriasa

NH2

HC=0

I

0=0 I

CH.

Los p rodu cto s finales de glucación avanzada se forman a p a rtir de los p recu rsores intracelulares de dicarbonilo Los productos finales de glucación avanzada (PFGA) se encuentran en cantidades notables en estructuras extracelulares de los vasos retinianos diabéticos'®’'^ y en los glomérulos renales"*'®*, donde pue­ den originar lesiones a través de los mecanismos que se describirán más adelante en esta sección. En un principio se pensó que estos PFGA se producían a partir de reacciones no enzimáticas entre la glucosa y las proteínas extracelulares. Sin embargo, la tasa de forma­ ción de PFGA a partir de glucosa es muchas veces más lenta que la tasa de formación a partir de precursores dicarbonilo derivados de la glucosa que se generan en el interior celular,por lo que en el momen­ to actual parece probable que la hiperglucemia intracelular sea el principal desencadenante de la formación de PFGA,tanto intracelu­ lares como extracelulares®. Los PFGA pueden originarse a partir de la autooxidación de glucosa a glioxaF'Ma descomposición de! prciducto de Amadori a 3-desoxiglucosona (quizá acelerada por una amadonasa) y la fragmentación de gliceraldehído-3-fosfato a metilglioxal"’ (fig. 32-11). Estos dicarbonilos intracelulares reactivos reaccionan con grupos aminoácidos de proteínas intracelulares y extracelulares para formar PFGA. El metilglioxal y el glioxal son destoxificados por el sistema glioxalasa'".Los tres precursores de los PFGA también son sustratos para otras reductasas"^ ‘“ .En las células endoteliales vascu­ lares, el metilglioxal es responsable de casi todo el aumento de los precursores de PFGA reactivos inducido por la hiperglucemia. La posible importancia de los PFGA en la patogenia de las com­ plicaciones diabéticas viene indicada por la observación en mode­ los animales de que los inhibidores de los PFGA no relacionados estructuralmente previnieron parcialmente diversas manifestacio­ nes funcionales y estructurales de la enfermedad microvascular diabética en la retina,el riñón y el nervio"^'"lEn la retina diabética humana, los PFGA podrían contribuir tanto al edema macular como a la neovascularización retiniana, aumentando la expresión de VEGF a través de la activación de la MAP cinasa ERKI/2 y la activa­ ción simultánea del factor de transcripción factor ¡nducible por la hipoxia-1 (HIF-l)"®.En la fase temprana de la nefropatfa diabética, los PFGA inducen la hiperíiltración y la microalbuminuria median­ te la estimulación de la secreción de VEGF y MCP-1 Los PFGA

HC=0

HCOH HCOH

I

C H 2O H 3 -d e so x lg lu co s o n a 2-oxoaldshído reductasa 3 -d e so x ifru c to sa

Figura 32-11 ■ Vías potenciales que llevan a la formación de productos finales de la glucación avanzada (PFGA) a partir de precursores intracelu­ lares dicarbonilo. El glioxal se origina por autooxidación de la glucosa, la 3-desoxiglucosona por descomposición del producto de Amadori, y el metilglioxal por la fragmentación del gliceraldehído-3-fosfato. Estos dicarbonilos reactivos reaccionan con grupos aminoácidos de las pro­ teínas para formar PFGA. El metilglioxal y el glioxal son destoxificados por el sistema glioxalasa. {Adaptado de Shinohara M, Thornalley PJ, Ciardino I, et al. Overexpression of glyoxalase-1 in bovine endothelial cells inhibits intracellular advanced glycation end-product formation and prevenís hypergiycemia-induced rncreases in macromolecular endocytosis.J Clin Invest 1998;101:1142-1147.)

contribuyen a las lesiones más avanzadas de la nefropatía diabética induciendo la apoptosis de las células mesangiales glomerulares e induciendo la transdiferenciación de las células epiteliales-miofibroblastos mediante su unión al receptor de PFGA RPFGA (receptor para los productos finales de la glucación avanzada; v.más adelante), lo que en último término produce fibrosis tubulointersticial'”*. La síntesis intracelular de precursores de los PFGA lesiona las cé­ lulas diana mediante tres mecanismos generales (fig. 32-12): las proteínas intracelulares modificadas por los PFGA tienen una alte­ ración funcional. Los componentes de la matriz extracelular modi­ ficados por los precursores de los PFGA interactúan de forma anor-

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m eUitus Figura 32-12 ■ Mecanismos po­ tenciales por los que la producción intracelular de precursores de los productos finales de la glucación avanzada (PFGA) lesiona las células vasculares- Primero, la modificación de las proteínas intracelulares altera la función de dichas proteínas. Se­ gundo, la matriz extracelular mo­ dificada por los precursores de los PFGA altera también sus propieda­ des funcionales. Tercero, las proteí­ nas plasmáticas modificadas por los precursores de los PFGA se unen a receptores de PFGA en las células adyacentes, como los macrófagos, induciendo así la producción me­ diatizada por los receptores de pro­ ductos lesivos para los genes, como citocrnas. EOR: especies de oxígeno reactivo; ARNm: ARN mensajero; NF-kB: factor neurotrópico kB. {Adaptado de BrownleeM. Lilly Leeture 1993; Glycation and Diabetic Complications. Diabetes 1994;43: 836-841.)

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Glucación intracelular de las proteínas ► Precursores PFGA-^

___ Jl___

Transductores intracelulares

>-wwww-

. A T A Hormonas Citocinas

^A A

Factores de transcripción

Transcripción

Célula endotellal

mal con otros componentes de la matriz y con los receptores de la matriz (integrinas) de las células.Las proteínas plasmáticas modifi­ cadas por los precursores de los PFGA se unen a los receptores de los PFGA en células como los macrófagos, induciendo la síntesis de EOR mediada por el receptor. Esta unión PFGA-receptor activa el factor de transcripción pleiotrópico factor nuclear k B (NF-k B), lo que produce cambios patológicos en la expresión génica'"’.

Los p rodu cto s finales de la glucación avanzada alteran la función de las proteínas intracelulares Recientemente.se ha demostrado que la modificación de las proteí­ nas intracelulares por los PFGA puede regular la expresión de geres que participan en la patogenia de la retinopatía diabética. En los capilares retinianos diabéticos, las alteraciones morfológicas más precoces son pérdida de los pericitos y formación de capilares aceiulares. Los procesos patológicos primarios de pérdida de los pericitos retinianos y formación de capilares aceiulares están regu­ lados por complejas interacciones dependientes del contexto entre diversos factores proangiogénicos y antiangiogénicos'^'^, que in­ cluyen a la angiopoyetina-2 (Ang-2). Cuando hay concentraciones insuficientes deVEGFy de otras señales angiogénicas,Ang-2 produ­ ce la muerte de las células endoteliales y la regresión vascular'^^'^l La diabetes mellitus induce un aumento significativo de la expresión retiniana de Ang-2 en ratas'^, y los ratones diabéticos Ang-2*''-tienen tanto disminución de la pérdida de los pericitos como reducción de la formación de capilares acelulares'^^En las células de [vlüller de la retina, el aumento del flujo glucolítico produce aumento de la modificación por el metilglioxal del correpresor mSinSA. La modificación por el metilglioxal de mSinSA da lugar a un aumento de la expresión de Ang-2. Un mecanismo similar que supusiera la modificación por el metilglioxal de otras proteínas correguladoras podría ser importante en otros diversos cambios en la expresión génica inducidos por la diabetes'^®.

Los p rodu cto s finales de la glucación avanzada interfieren con las interacciones normales m atriz-m atriz y matriz-células El metilglioxal también sale de las células y está aumentado de tres a cinco veces en la sangre de los pacientes diabéticos,y circula a una concentración tan elevada como 8 |amol/l‘” .A esta concentración,el

metilglioxal aumenta mucho la apoptosis producida por agentes que inducen la agresión oxidativa y daño del ADN‘^. El metilglioxal tam­ bién puede actuar como modulador antiapoptósico mediante la mo­ dificación directa de la proteína de choque térmico 27 (HSP27) en el aminoácido Arg-188, lo que permite que HSP27 reprima la activación de la caspasa mediada por el citocromo c'^‘. La formación de PFGA a partir del metilglioxal circulante y de otros precursores de los PFGA altera las propiedades funcionales de varias moléculas importantes de la matriz. En el colágeno de tipo I, esta formación de enlaces cruzados induce una expansión del empaquetado molecular'^^. Estos enlaces cruzados inducidos por los PFGA alteran la función de los vasos intactos. Fbr ejemplo, los PFGA reducen la elasticidad de los grandes vasos de ratas diabéticas.incluso después de abolir el tono vascular.y aumentan la filtra­ ción de líquidos a través de la arteria carótida'^l La formación de PFGA sobre el colágeno de tipo IV de la membrana basal inhibe la asociación lateral de estas moléculas para formar una estructura reticular normal,al interferir con la unión del dominio NCl no colá­ geno al dominio rico en hélices'^. La formación de PFGA sobre la laminina produce una disminución del autoensamblado del polí­ mero, reducción de la unión al colágeno de tipo IV y reducción de la unión del proteoglucano sulfato de heparano'” La formación in vitro de PFGA sobre la membrana basal glomerular intacta aumen­ ta su permeabilidad a la albúmina de una manera que recuerda a la permeabilidad anormal de la nefropatía diabética La formación de PFGA sobre la matriz celular interfiere no sólo con las interacciones matriz-matriz.sino también con las interaccio­ nes matriz-células. Por ejemplo, la modificación por los PFGA de los dominios de unión celular del colágeno de tipo IV reduce la adhe­ sión de las células endoteliales‘’*,y la modificación por los PFGA de una secuencia promotora del crecimiento de seis aminoácidos de la cadena A de la molécula de la laminina reduce mucho el creci­ miento de neuritas'^^ La modificación por los PFGA de la vitronectina reduce la actividad favorecedora de la unión celular''’”. Diver­ sos estudios han mostrado que el aumento de la modificación del colágeno de tipo IV de la membrana basal vascular por el metil­ glioxal, en puntos de modificación de hipermutabilidad de los sitios de unión a integrinas RGD y GFOGER del colágeno, produce des­ prendimiento de las células endoteliales e inhibición de la angiogenia'^‘. Además, la glucación de la matriz reduce los aumentos de Ca^* inducidos por agonistas, lo que podría afectar de forma adver­ sa a las funciones reguladoras del endotelio''’l

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S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

Los recep tores de los produ cto s finales en la glucación avanzada m edian los cam bios patológicos de la expresión génica Se han identificado varias proteínas de unión asociadas con las cé­ lulas para los PFGA, como OST-48,80K-H, gaiectina-3, receptor an­ tioxidante de macrófagos de tipo II RPFGA''^''’^ Es probable que algunas de estas moléculas contribuyan a la eliminación de los PFGA, mientras que otras pueden producir alteraciones celulares mantenidas mediadas por la unión de los ligandos PFGA. En siste­ mas de cultivo celular, los receptores identificados hasta la fecha parecen mediar los efectos a largo plazo de los PFGA sobre impor­ tantes dianas celulares de las complicaciones diabéticas como los macrófagos, las células mesangiales glomerulares y las células endoteliales vasculares, aunque no todos estos receptores se unen a proteínas con concentraciones fisiológicas modificadas por los PFGA. Estos efectos incluyen expresión de citocinas y factores de crecimiento por los macrófagos y las células mesangiales (interleucina [lL]-l,factorde crecimiento similar a insulina [1GF]-1,factor de necrosis tumoral a [TNF-a],TGF-p. factor estimulador de las colo­ nias de macrófagos [M-CSF] y PDGF)''’*-'®^y la expresión de molécu­ las procoagulantes o proinflamatorias por las células endoteliales (trombomodulina,factortisularyVCAM-l)‘“ ‘‘“ .Además,la unión al receptor endotelial de PFGA parece mediar en parte la hiperpermeabilidad inducida por la diabetes, probablemente mediante la inducción deVEGF‘«’-‘“ El bloqueo del RPFGA,que es un miembro de la clase de recep­ tores con reconocimiento de patrones del sistema inmunitario in­ nato,suprime la enfermedad macrovascular en un modelo de ra­ tón diabético de tipo 1 propenso a la aterosclerosis de forma inde­ pendiente de la glucosay de los lípidos'’“.También se ha mostrado que el bloqueo de RPFGA inhibe la aparición de angiopatía diabética‘^‘, nefropatía“ * y enfermedad periodontal'” ,y que mejora la reparación de las heridas en modelos murinos mediante la supre­ sión de citocinas,TNF-a,lL-6 y metaloproteinasas 2,3 y 9'” .En mo­ delos de aterosclerosis diabética (ratones diabéticos sin apolipoproleína E [apoE]),el RPFGA tiene una función importante en la formación acelerada y en la regresión de las lesiones. El bloqueo de RPFGA redujo significativamente el tamaño y la estructura de las lesiones, y redujo los parámetros de inflamación, así como la activación de los fagocitos mononucleares y las células muscula­ res lisas'™ ''''. En células endoteliales de vena safena humana, la ocupación del RPFGA por PFGA heterogéneos o por aductos mo­ dificados con /V-(carboximetil)lisina (CML) aumentó la concen­ tración de ARNm y antígenos frente aVCAM-I,lCAM-l y selectina E,y produjo un aumento de la adhesión de los leucocitos polimorfonucleares a las células endoteliales estimuladas. Estos efectos se redujeron de forma marcada mediante el bloqueo de RPFGA'’l Se ha mostrado que RPFGA media la transmisión de señales a través de la generación de EOR, que activan tanto a NF k B como a p21 ras'^®’'^*-La transmisión de señales de los PFGA se bloquea en las células mediante la expresión de ADNc no codificante de RPFGA'’®'’®o de ribozima anti-RPFGA'” '“ . Se ha demostrado que las células endoteliales vasculares y los pericitos expresan dos variantes de ajuste del ARNm de RPFGA de longitud completa.Una codifica una isoforma que carece del domi­ nio similar a una inmunoglobulina de tipo V N-terminal (truncada en N),y la otra codifica una isoforma que carece del dominio transmembranario C-terminal (truncada en Q . El tipo truncado en C carece del dominio transmembrana y secretado extracelularmente y se detecta en el suero humano como RPFGA endógeno secretor (es). La concentración circulante de RPFGAes es significativamente menor en pacientes diabéticos de tipo 1que en personas no diabé­ ticas, y la concentración plasmática de RPFGAes se relacionan in­ versamente con el grosor de la Intima-media carotídea (GIMC) y con el aumento del riesgo de ECV'*''‘®, Por tanto, es posible que di­ ferencias individuales en la expresión de RPFGAes influyan en la aparición de las complicaciones vasculares diabéticas.

y

Activación de la proteína cinasa C M ecanism o de la activación de la proteína cinasa C p o r la hipergiucem ia Las proteínas cinasas C (PKC) son una familia de por lo menos 11 isoformas, 9 de las cuales se activan por el segundo mensajero lipídico DAG. La hipergiucemia intracelular aumenta el contenido en DAG en células microvasculares en cultivo, y en la retina y glomérulos renales de animales diabéticos'®"'*®. La hipergiucemia intracelu­ lar parece aumentar el contenido en DAG, principalmente gracias a su síntesis de novo a partir del intermediario glicolítico gliceraldehído-3-fosfato a través de la reducción a giicerol-3-fosfato y una acilación progresiva'®'' '*®- El aumento de la síntesis de DAG de novo activa la PKC tanto en células vasculares en cultivo'®^''*’ '® como en la retina y glomérulos de animales con diabetes''*^ '“ '".E l aumento de DAG activa principalmente las isoformas p y 6 de la PKC, pero también se ha observado aumento de otras isoformas,como la PKC-a y la PKC-e en la retina'* y las isoformas PKC-a y PKC-6 en los glomé­ rulos de ratas diabéticas'®'-’®. El DAG, sus miméticos, los ésteres de forbol y el oxígeno reactivo activan las isoformas de la PKC. desen­ cadenando la liberación de iones de cinc desde el dedo de cinc rico en cisteína del dominio reguladorLas isoformas de la PKC tam­ bién se pueden activar mediante la fosforilación de la tirosina de una forma no relacionada con la hidrólisis acoplada al receptor de los fosfolípidos de inositol.Todavía no se ha estudiado el efecto de la hipergiucemia sobre la fosforilación de la tirosina de la PKC'®''*^.

Consecuencias de la activación inducida p o r la hipergiucem ia de la proteína cinasa C En la diabetes experimental precoz se ha demostrado que la ac­ tivación de las isoformas de PKC-p interviene en las alteraciones del flujo sanguíneo retiniano y renaP^probablemente deprimiendo la producción de NO y aumentando la actividad de la endotelina 1 (fig.32-13).Se ha implicado a una activación anormal de PKC en la disminución de producción de NO por el glomérulo en la diabetes experimental'* y en la disminución de la producción de NO por parte del músculo liso como respuesta a la hipet^lucemia'*’.La ac­ tivación de la PKC inhibe también la expresión estimulada por la insulina de ARN mensajero (ARNm) de sintasa endotelial de óxido nítrico (eNOS) por células endoteliales en cultivo^®. La hipergiuce­ mia aumenta la actividad de la proteína cinasa inducida por mitógenos estimulada por endotelina 1 en las células del mesangio re­ nal activando las isoformas de PKC'^. Sin embargo, la mayor per­ meabilidad de las células endoteliales inducida por la elevada concentración de glucosa en células en cultivo está mediada por la PKC-p^“°. La activación de la PKC por elevada concentración de glu­ cosa también induce la expresión del factor potenciador de la per­ meabilidad VEGF en las células de músculo liso^"'. Además de afectar a las alteraciones del flujo sanguíneo y de la permeabilidad debidas a la hipergiucemia, la activación de la PKC contribuye al aumento de la acumulación de proteínas en la matriz microvascular al inducir la expresión de TGF-p,. fibronectina y colá­ geno a l (IV ) tanto en células mesangiales cultivadas^'’^'^"^como en el glomérulo de ratas diabéticas'®®. Este efecto parece estar media­ do por la inhibición de la producción de NO por la actividad de la PKC^“''-Sin embargo, la expresión inducida por la hipergiucemia de laminina C1 en células mesangiales en cultivo es independiente de la activación de la PKC^*. También se ha implicado a la activa­ ción de la PKC inducida por la hipergiucemia en la sobreexpresión del inhibidor de la fibrinólisis PAl-l'*^® y en la activación del factor de transcripción pleiotrópico NF-k B en células endoteliales en cul­ tivo y en células de músculo liso vascular^’’^“ En la diabetes experimental temprana se ha mostrado que la activación de las isoformas PKC-p media las alteraciones del flujo sanguíneo en la retina y el riñón'®®, tal vez reduciendo la síntesis de NO o aumentando la actividad de la endotelina-l.Se ha implicado a la activación anormal de la PKC en la disminución de la síntesis

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m ellitus Figura 32-13 ■ Posibles consecuen­ cias de la activación de la proteína cinasa C {PKQ. La hipergiucemia aumenta el contenido en diacilglicerol (DAC), que activa a la PKC, principalmente las isoformas p y 6. La PKC activada tiene diversas con­ secuencias patogénicas. eNOS: óxi­ do nítrico sintetasa endotelial; ET-1: endotelina 1; NAD(P)H: fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina; PAI: inhibidor del activador del plasminógeno; EOR: espe­ cies de oxígeno reactivo; TGF: fac­ tor del crecimiento y transforma­ ción; VECF: factor del crecimiento endotelial vascular. tAdaptado de Koya D, Jirousek MR, Lin YW, et al. Characterization of protein kinase C beta isoform activation on the gene expression of transforming growth factor beta, extracellular matrix components, and prostanoids in the glomeruli of diabetic rats. j Clin Invest 1997;100:115-126).

glomerular de NO inducida por la diabetes experimental'” y en la disminución de la síntesis de NO en las células musculares lisas in­ ducida por la hipergiucemia'®*. La activación de la PKC también inhibe la expresión estimulada por la insulina del ARNm de la eNOS en células endoteliales cultivadas’**. La hipergiucemia aumenta la actividad de la MAPK estimulada por la endotelina-1 en las células mesangiales glomerulares mediante la activación de las isoformas de la PKC^, El aumento de la permeabilidad de las células endoteliaies que induce la glucosa elevada en las células cultivadas está mediado por la activación de la PKC-a y es independiente de la vía intracelular de concentración de calcio-NO^°l En las células musculares lisas vasculares, la activación de la PKC por la glucosa elevada aumenta la actividad de la MAPK p38 e induce la expresión del factor favorecedor de la permeabilidad VEGP^'^'°. La activación de la PKC también activa diversas oxidasas asociadas con la membrana dependientes de NAD(P)H^". El trata­ miento de los vasos sanguíneos ex vivo procedentes de pacientes diabéticos con arteriopatía coronaria con un inhibidor de la PKC redujo la síntesis vascular de superóxido inducida por la diabetes por las NAD(P)H oxidasas y el acoplamiento de la eNOS inducido por superóxidó^'^ En las personas sanas, la reducción de la vasodilatación dependiente del endotelio inducida por la hipergiucemia aguda se normaliza por la inhibición de la PKC-p, lo que es compa­ tible con la prevención del desacoplamiento de la eNOS inducido por la hiperglucemia^‘1 Además de afectar a las alteraciones del flujo sanguíneo y a la permeabilidad inducidas por la hipergiucemia, la activación de la PKC contribuye al aumento de la acumulación de proteínas en la matriz microvascular mediante la inducción de la expresión de TGF-p,, la fibronectina y la cadena a l (IV) del colágeno en células mesangiales cultivadas^"^ y en los glomérulos de ratas diabéticas^"^. Este efecto parece estar mediado por la inhibición de la síntesis de NO por la PKC^°^ La expresión inducida por la hipergiucemia de laminina C1 en células mesangiales cultivadas es independiente de la activación de la PKC^Mambién se ha implicado a la activación de la PKC inducida por la hipergiucemia en la sobreexpresión del inhibidor de la fibrinólisis PÁ1-1^°' y en la activación del factor de transcripción pleiotrópico NFk B en células endoteliales y células musculares lisas vasculares cultivadas'®'*'^*’.Cuando se sobreexpresa selectivamente PKC-pj en el miocardio de ratones diabéticos, au­ menta la expresión del factor de crecimiento de tejido conjuntivo (CTGIO y deTGF-p,,y los ratones presentan miocardiopatía y fibrosis cardíaca^'^

1441

Hipergiucemia

I

f PAG

I

A u m e n t o d e l f lu jo e n la v í a d e la s h e x o s a m ín a s Recientemente, se ha formulado^'^®'® una cuarta hipótesis acerca de cómo la hipei^lucemla induce las complicaciones de la dia­ betes, según la cual la glucosa se deriva hacia la vía de las hexosaminas (fig. 32-14). En esta vía, la fructosa-6-fosfato se desvía de la glucólisis para proporcionar sustratos para reacciones que re­ quieran UDP-A^-acetilglucosamina, como la síntesis de proteoglucanos y la formación de 0-glucoproteínas.La inhibición de la en­ zima limitante en la conversión de la glucosa a glucosamina, la glutamina:fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFAT) bloquea los aumentos en la transcripción tanto de TGF-a^'“ como de TGF-p,^'® inducidos por la hipergiucemia. Previamente, ya se había observa­ do que esta vía desempeña un importante papel en la resistencia a la insulina inducida por la grasa y por la hiperglucemia^'®-^^' me­ diante la alteración de la activación de la vía de resistencia insulínica/lRS/PISK/AKt^^l El mecanismo por el que el aumento de flujo hacia la vía de las hexosaminas interviene en el aumento de la transcripción génica inducida por la hipergiucemia no queda claro, pero la observa­ ción de que los sitios Spl regulan la activación inducida por la hipergiucemia del promotor PAI-1 en las células del músculo liso vascular^” sugiere que la modificación covalente del Spl por la A'-acetilglucosamina puede explicar la relación entre la activación de la vía de las hexosaminas y los cambios en la transcripción génica inducidos por la hipergiucemia. BDSteriormente.se demos­ tró que la propia glucosamina activa al promotor de PAl-1 a través de los puntos Spl en las células mesangiales glomerulares^^^ Se ha demostrado que la hipergiucemia induce un aumento de 2,4 ve­ ces la actividad de la vía de las hexosaminas en las células endo­ teliales aórticas, dando lugar a un aumento de 1,7 veces la GlcNAc unida mediante enlaces O a Spl y a una disminución del 70 al 80% de la fosfotreonina y la fosfoserina unidas a Spl mediante enlaces De manera simultánea, la hipergiucemia aumentó 3,8 veces la expresión de un indicador de la luciferasa del promotor de PAÍ-1 truncado en 85 pb que contiene dos sitios Spl,pero no aumentó la expresión cuando los dos sitios Spl estaban mutados’^ En las célu­ las endoteliales, la transducción de señales por la vía de las hexo­ saminas precisa la activación de la PKC-p, y de la PKC-ó para la regulación del promotor de PAI-l^^^ La modificación por la GlcNAC de Spl también regula la expresión sensible a la glucosa del factor del crecimiento proesclerótico TGF-|3,.

0 ’=.

1442

Se cció n V III Trastornos d e lo s hidratos de carbono y d e l m etabolism o

■

D if e r e n t e s m e c a n is m o s p a t o g é n ic o s q u e r e fle ja n u n ú n ic o p ro c e s o in d u c id o p o r la h ip e r g iu c e m ia

Figura 3 2 -1 4 ■ Representación esquemática de la vía de las hexosaminas- El intermediario glucolítico fructosa-6-fosfato (Fruc-6-P) es conver­ tido en glucosamina-6-fosfato (Glc-6-P) por la enzima glutamina:fructosa 6-fosfato amidotransferasa (CFAT). El aumento en la donación de mitades N-acetilglucosamina a residuos serina o treonina de factores de transcripción como el SpT aumenta la producción de factores promo­ tores de las complicaciones, como PAI-1 y TCF-p,. PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno; TCF-^; factor del crecimiento y transfor­ mación P; AZA: azaserina; CIcNac: N-acetil glucosamina; UDP: uridfn difosfatO- {Adaptado de Du XL, Edelstein D, Rossetti L, et al. Hyperglycemia-induced mitochondrial superoxide overproduction activates the hexosamine pathway and induces plasminogen activator inhibifor-1 expression by increasing Spi glycosylation. Proc Nati Acad Sci USA 2000; 97:12222-12226.)

Como prácticamente cada polimerasa del ARN del factor de transcripción li examinada estaba OGlcNacüada^^^ es posible que la modificación recíproca de la 0-GlcNacilaciór y la fosforila­ ción de otros factores de transcripción aparte del Spl puedan ac­ tuar como un mecanismo más generalizado para regular la trans­ cripción génica dependiente de la glucosa. Además de los facto­ res de transcripción, una gran variedad de proteínas del núcleo y del citoplasma sufren una modificación dinámica por las mitades OGlcNAc. y pueden poner de manifiesto una modificación recí­ proca de la fosforilación de una forma análoga al S p l‘^''.Un ejem­ plo relativo a las complicaciones diabéticas es la inhibición de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) por la 0-acilación media­ da por GlcNAc inducida por la hipergiucemia del sitio Akt de la proteína eNOS^®-^^®. La activación inducida por la hipergiucemia de la vía de las hexosaminas aumenta la activación de la metaloproteinasa de la matriz (MMP)-2 y de la MMP-9 en las células endoteliales de las arterias coronarias humanas y en las placas carotídeas de pacientes diabéticos de tipo 2. La 0-acilación mediada por GlcNAc de las proteínas de las células endoteliales está au­ mentada significativamente^^^ La hipergiucemia aumenta la actividad de la GFAT en las célu­ las musculares lisas aórticas, y los análisis bioquímicos demues­ tran que esta hipergiucemia altera cualitativa y cuantitativamente la glucosilación o la expresión de muchas proteínas modificadas por la O-GlcNAc en el núcleo de estas células^^lAsí.la activación de la vía de las hexosaminas por la hipergiucemia puede tener como resultado una gran variedad de cambios tanto en la expre­ sión génica como en la función de las proteínas, cambios que contribuirán de forma conjunta a la fisiopatología de las compli­ caciones de la diabetes.

Aunque en los modelos animales los inhibidores específicos de la actividad aldosa reductasa. de la formación de PFGA y de la activa­ ción de la PKC mejoran varias alteraciones debidas a la diabetes, no parece existir un elemento común a los cuatro mecanismos de le­ sión inducida por la hipei^lucemia que se han comentado en la sección precedente"” ''®®-^” ‘^^‘.'ftmbién ha sido difícil,desde el pun­ to de vista conceptual, explicar el fenómeno de la memoria hiperglucémica (comentado en una sección anterior) como consecuen­ cia de cuatro procesos que se normalizan rápidamente cuando se restablece la euglucemia. Estos aspectos se han resuelto finalmente gracias al reciente descubrimiento de que cada uno de estos cuatro mecanismos fisiopatológicos diferentes refleja un único proceso inducido por la hipergiucemia; la sobreproducción de superóxido por la cadena de transporte electrónico de las mitocondrias^^^^” ^. La hipergiucemia aumenta la producción de EOR en el interior de células endoteliales de aorta bovina'®’. Para entender cómo se produce este fenómeno es útil recordar brevemente el metabolis­ mo de la glucosa. La oxidación de la glucosa empieza con la glucólisis en el citoplasma, que genera NADH y piruvato. El NADH citoplásmico puede donar equivalentes de reducción a la cadena de transporte electrónico mitocondrial a través de sistemas lanzadera, o bien puede reducir el piruvato a lactato, que saldrá de la célula para proporcionar un sustrato para la gluconeogénesis. El piruvato también puede ser transportado hacia las mitocondrias, donde es oxidado por el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) para producir COj, O, cuatro moléculas de NADH y una molécula de FADH^.El NADH y el FADHj de las mitocondrias proporcionan energía para la producción de trifosfato de adenosina (ATP) a través de la fosforilización oxidativa por la cadena de transporte de electrones. El flujo de electrones a través de la cadena mitocondrial de transporte de electrones se lleva a cabo por cuatro complejos enzimáticos situados en la membrana interna, más el citocromo c y el transportador móvil ubiquinona^^. El NADH que deriva tanto de la oxidación citosólica de la glucosa como de la actividad del ciclo del TCA de las mitocondrias dona electrones a la NADH:ubiquinona oxidorreductasa Este complejo I acaba transfirien­ do sus electrones a la ubiquinona. Ésta también puede sufrir una reducción por los electrones donados por varias deshidrogenasas que contienen FADHj, incluyendo la succinato:ubiquinona oxido­ rreductasa y la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa. Los electrones de la ubiquinona reducida son transferidos a la ubiquinol:citocromo oxidorreductasa por el ciclo Q ge­ nerador de radicales de la ubisemiquinona'*^ La cadena de trans­ porte de electrones sigue a través del citocromo c, la citocromo c oxidasa (compfeyo/V) y, finalmente, al oxígeno molecular. La transferencia de electrones a través de los complejos 1,111y IV genera un gradiente de protones que pone en marcha la ATP sinta­ sa Cuando la diferencia de potencial electroquímico generado por el gradiente de protones es alta.se prolonga la vida de los intermediarios de superóxido generados por la cadena de trans­ porte electrónico, como la ubisemiquinona. Parece existir un valor umbral por encima del cual la producción de superóxido aumenta de forma marcada (fig. 32-15)^^®. Empleando inhibidores tanto de las lanzaderas que transfieren NADH citosólico a las mitocondrias como del transportador que transfiere piruvato citosólico a las mitocondrias, se observó que el ciclo del TCA era la fuente de EOR inducidas por la hipergiucemia en las células endoteliales-Lasobreexpresión déla proteína 1 noacopladora (UCP-1), una proteína específica no acopladora de la fosforila­ ción oxidativa capaz de colapsar el gradiente electroquímico de protones^” .evita también el efecto de la hipergiucemia.Estos resultados demuestran que las EOR intracelulares inducidas por la hipergiuce­ mia se producen gracias al gradiente electroquímico de protones

(complejo f).

(complejo ¡f) c

(complejo V).

(complejo llí)

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m ellitus

Figura 3 2 -1 5 ■ Producción de superóxido por la cadena de transporte electrónico mitocondrial. El aumento de dadores de electrones, deri­ vados de la hipergiucemia, a partir del ciclo del ácido tricarboxílico (N A D H y FADH¿), genera un elevado potencial de membrana en las m itocondrias (ApN") al bombear protones a través de la membrana interna mitocondrial. Esto in­ hibe la cadena de transporte de electrones en el com plejo III y aumenta la semivida de los radicales libres intermediarios de la coenzim a Q que reduce ei O j a superóxido- A D P: difos­ fato de adenosina; ATP: trifosfato de adenosina; M n -S O D : manganeso superóxido dismutasa; NAD*: nicotinamida dinucleótido de adenina; N A D H : nicotinamida dinucleótido de adenina reducido; U CP: proteína desacoplada. (De Boss O , Hagen T, LoweII BB. Uncoupling proteins 2 and 3 : potential regulators of mitochondrial energy metabolism. Diabetes 20 0 0 ; 4 9 :14 3 -15 6 .)

generado por la cadena de transporte electrónico. La sobreexpresión del superóxido de manganeso dismutasa (MnSOD),la forma mito­ condrial de esta enzima antioxidante^^,previno también el efecto de la hipergiucemia. La prevención de la síntesis mitocondrial de supe­ róxido también previene completamente la activación de la vía de los polioles, la síntesis de PFGA, la PKC y la vía de las hexosaminas (fig. 32-16). En las células endoteliales la PKC también activa a NFk B, un factor de transcripción que,en sí mismo,activa muchos genes proinflamatorios en la circulación.Como cabía esperarla activación de NFk B inducida por la hipergiucemia también es inhibida por UCP-1 y por la MnSOD, tanto en células como en animales. Además,la pérdida inducida por la diabetes de la proteína de unión al elemento sensible al monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) (CREB) vascular y la mayor expresión del factor del crecimiento de origen plaquetario (PDGFR)-a en ratones diabéticos no obesos (NOD) también se revierten por el tratamiento con un mimético de la SOD^®, y la interferencia mediada por la hipergiucemia con la expresión neuronal de CREBy de bd-2 se puede restaurar mediante el tratamiento de las neuronas in vitro con un mimético de la SOD^. Por tanto, la producción mitocondrial de EOR inducida por la hipergiucemia es necesaria y suficiente para la activación de cada una de estas vías. Después de que la hipergiucemia haya inducido la síntesis mito­ condrial de EOR,estas EOR pueden activar otras diferentes vías de pro­ ducción de superóxido que podrían amplificar el efecto lesivo original de la hlpei^lucemla (M.Brownlee, observaciones no publicadas). ¿Cómo activan la formación de PFGA, la PKC, la vía de las hexo­ saminas y la vía de los polioles las EOR inducidos por la hipergiuce­ mia? Lo hacen inhibiendo la actividad de la principal enzima glucolítica GAPDH (fig.32-17).Cuando se inhibe la actividad de GAPDH, aumenta la concentración de todos ios intermediarios glucolíticos proximales a GAPDH. El aumento de la concentración del metabolito glucolítico proximal gliceraldehído-3-fosfato activa dos de las cuatro vías.Activa la vía de los PFGA,porque se forma el prin­ cipal precursor intracelular de los PFGA, metilglioxal, a partir del gliceraldehído-3-fosfato,También activa la vía de la PKC clásica, por­ que el activador de la PKC, diacilglicerol, también se forma a partir del gliceraldehído-3-fosfato. Incluso más proximal, aumenta la con­ centración del metabolito glucolítico fructosa-6-fosfato, lo que au­ menta el flujo a través de la vía de las hexosaminas, donde la fructosa-6-fosfato se convierte UDP-GlcNAc por la enzima GFAT, Finalmen­ te, la inhibición de GAPDH aumenta la concentración intracelular del primer metabolito glucolítico, glucosa, lo que aumenta el flujo por la vía de los polioles. donde es reducida por la enzima aldosa reductasa consumiendo NADPH en el proceso. La inhibición de GAPDH utilizando ADN no codificante activa cada una de estas vías en la

Gradiente H-^general

1443

Colapso gradiente H*

misma magnitud que la diabetes, cuando la concentración de glu­ cosa es fisiológica^'"’. E! propio superóxido mitocondrial inducido por la hipei^lucemia puede inactivar directamente a GAPDH, pero sólo en concentracio­ nes muy superiores a las que se encuentran en las células hipei^lucémicas.ln vitnD,el superóxido inducido por la hipergiucemia inhibe la actividad de GAPDH modificando la enzima con polímeros de difos­ fato de adenosina (ADP)-ribosa^'", La inhibición de la síntesis mito­ condrial de superóxido con UCP-1 o con MnSOD previene tanto la modificación de GAPDH por ADP-ribosa como la reducción de su actividad por la hipergiucemia. Lo que es más importante, la modifi­ cación de GAPDH por el ADP-ribosa y la reducción de su actividad por la hipergiucemia también se previene con un inhibidor específi­ co de la enzima poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP).La PARP es una enzima nuclear para reparación del ADN que es desactivada por las roturas de la cadena de ADN. El aumento de la glucosa intracelular genera un aumento de EOR en las mitocondrias,y estos radicales li­ bres producen roturas de las cadenas del ADN,activando de esta for­ ma la PARP (fig-32-18).Una vezactivada,la PARP escinde la molécula de NAD en sus despartes componentes, ácido nicotínicoy ADP-ribosa. Después, la PARP genera polímeros de ADP-ribosa, que se acumu­ lan sobre la GAPDH y sobre otras proteínas nucleares. Aunque habi­ tualmente se piensa que la GAPDH reside exclusivamente en el citosol, de hecho habitalmente entra y sale del núcleo, donde tiene una función crucial en la reparación del ADN^'^-^'^. En la figura 32-19 se muestra un resumen esquemático de los ele­ mentos del mecanismo unificador de la lesión celular inducida por la hipei^lucemia.Cuando hay hipergiucemia intracelular en las célu­ las diana de las complicaciones diabéticas, da lugar a un aumento de la producción mitocondrial de EOR. Las EOR producen roturas dei ADN nuclear, lo que activa a la PARP A su vez, la PARP modifica la GAPDH.reduciendo de esta forma su actividad. Fmalmente,la reduc­ ción de la actividad de la GAPDH activa la vía de los polioles,aumen­ ta la síntesis intracelular de PFGA, activa la PKC y posteriormente el NpKB,y activa ei flujo por la vía de las hexosaminas. En células mesangiales glomeru lares cultivadas, la sobreexpresión de la MnSOD suprime el aumento de la síntesis de colágeno induci­ do por una glucosa elevada^'*l En las neuronas del ganglio de la raíz dorsal (GRD) de ratones naturales y ratones MnSOD*'", la sobreexpre­ sión de la MnSOD reduce la muerte celular programada inducida por la hipei^lucemia,y en neuronas embrionarias del GRD de rata, la so­ breexpresión de UCP-1 inhibe la escisión de los efectores de la muer­ te celular programada caspasas^''''.En las células endoteliales aórticas, la sobreexpresión de UCP-1 o de MnSOD bloquea por completo la adhesión de los monocitos a las células endoteliales inducida por la hipergiucemia (J,L.NadleryC.C,Hedrick.comunicación personal).

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Se cció n V III Trastornos d e lo s hidratos de carbono y d e l m etabolism o

5 mmol/l 30 mmol/l 30 mmol/l 30 mmol/l 30 mmol/l 30 mmol/1 glucosa glucosa glucosa glucosa glucosa glucosa + +TTFA +CCCP +UCP-1 Mn-SOD

TTFA

+ CCCP

+ UCP-1

gación plaquetaria,el aumento de la expresión de moléculas de ad­ hesión leucocitaria y la apoptosis^’l La sobreexpresión de MnSOD o de UCP-1 también previene la inhibición de la actividad de la eNOS por la hipergiucemia^*. En las plaquetas, los desacopladores químicos o los miméticos de la SOD previenen la potenciación por la hipergiucemia de la activación y agregación plaquetarias inducidas por el colágeno” El tratamiento antioxidante previene la actividad inducida por la hipergiucemia de la metaloproteinasa de la matriz-9 (MMP-9) en las CMLV^''^ En ratones transgénicos diabéticos por estreptozotocina que sobreexpresan la Cu^*/Zn^* SOD citoplásmica humana se atenuó la albumi­ nuria,la hipertrofia glomenalary el contenido glomerular deTGF-p y de colágeno al(TV) en comparación con ratones de tipo natural de la misma camada después de 4 meses de diabetes^''^. La sobreexpresión del transgén humano en ratones diabéticos db/db normalizó de forma similar la expansión extensa de la matriz mesangial glomemiar que en caso contrario era evidente a los 5 meses de edad en los ratones de la misma camada no transgénicos db/db^^*. De forma similar, la so­ breexpresión transgénica de las enzimas antioxidantes MnSOD y catalasa redujo las EOR y previno las alteraciones de la contractilidad car­ díaca inducidas por la diabetes en un modelo animal de miocardiopatía diabética^^'^'^^.En los seres humanos,los perfiles de expresión génica en los fibroblastos cutáneos de los grupos de pacientes diabéticos de tipo 1 (20 con velocidades muy rápidas [pista rápida] frente a 20 con velocidades muy lentas [pista lenta] de aparición de lesiones de nefropatía diabética) mostraron que el grupo de «pista rápida» tiene un au­ mento de la expresión de los genes de la fosforilación oxidativa,ei sis­ tema de transporte electrónico mitocondrial complejo III y los genes del ciclo del ATC. Estas asociaciones son compatibles con la importan­ cia fundamental de la síntesis mitocondrial de oxígeno reactivo en la patogenia de la nefropatía diabética^^'.

SODI

■ Los cambios proaterógenos inducidos por los ácidos grasos libres también están producidos por la síntesis mitocondrial de especies de oxígeno reactivas

C

5 mmol/1 30 mmol/l 30 mmol/l 30 mmol/l 30 mmol/i 30 mmol/l glucosa glucosa glucosa glucosa glucosa glucosa + + TTFA antlsentldo + UCP-1 Mn-SOD

Figura 32-16 ■ Efecto de los agentes que alteran la función de la c a­ dena de transporte de electrones m itocondrial sobre las tres principales vías de lesión por hipergiucem ia. A, Activación de la proteína cinasa C (PKC) por la hipergiucem ia. B, Formación intracelular de productos fi­ nales de la glucación avanzada (PFCA ). C, Acum ulación de sorbitol. Las células se incubaron en glucosa de 5 m mol/l y glucosa 3 0 pmol/l solas y con glucosa 30 prnol/l, más agentes que desacoplan la fosforilación oxidativa y que reducen el elevado potencial de membrana de las mitocondrias (TTFA, C CC P, U C P -1 ) o con superóxido dismutato (M n-SO D ). (D e Nishikaw a T, Edelstein D, D u XL, et al. Norm alizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hypergiycaemic d amage. Nature 20 0 0 :4 04 :7 8 7-790 .)

La sobreexpresión de UCP-1 o de MnSOD también previene la inhibi­ ción inducida por la hipergiucemia de la enzima antiaterogénica prostacicíina sintetasa (M.Brownlee et al, observaciones no publica­ das). En !a diabetes, la inhibición de la prostacicíina sintetasa produ­ ce acumulación de la prostaglandina precursora PGl^.que activa los receptores del tromboxano que activan la vasoconstricción, la agre­

La resistencia insulínica produce un aumento de la liberación de AGL desde los adipocitos.En las células endoteliales macrovasculares,pero no en las microvasculares,el consiguiente aumento del flujo de AGL da lugar a un aumento de la oxidación de los AGL por las mitocondrias. Dado que tanto la oxidación de los ácidos grasos como la oxidación de la acetil CoA derivada de los AGL por el ciclo del ATC generan los mismos donantes de electrones (NADH y FADHj) que producen la oxi­ dación de la glucosa,el aumento de la oxidación de los AGL da lugar a la sobreproducción mitocondrial de EOR por exactamente el mismo mecanismo que se ha descrito para la hipergiucemia. Igual que para la hipergiucemia, este aumento de las EOR inducido por los AGL activa las mismas vías lesivas: PFGA,PKC, la vía de las hexosaminas (GlcNAc) y el NFKB,que en conjunto activan diversas señales prolnflamatorias a las que, previamente, se ha implicado en la lesión vascular inducida por la hipergiucemia (fig.32-20). Además, estas EOR inactivan directa­ mente dos enzimas antiaterogénicas importantes, la prostacicíina sinte­ tasa y la eNOS, independientemente de las vías que se acaban de analizanEn dos modelos de animales no diabéticos resistentes a la insulina, la inhibición de la liberación de AGL desde los adipocitos o de la oxi­ dación de los AGL en el endotelio arterial previene el aumento de la síntesis de EOR y sus aspectos perjudiciales.

■ Posible base molecular de la memoria hipergiucémica La síntesis continua de superóxido mitocondrial podría explicar la aparición de complicaciones durante la normoglucemia posthiper-

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Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m ellitus Figura 32-17 ■ Posible m ecanismo potencial por el que la sobreproducción mitocondrial de superóxido inducida por la hipergiucemia activa las cuatro vías de lesión metabólica por hipergiucem ia. El exceso de superóxido inhibe parcialm ente la enzim a glucolítica gliceraldehído-3-fosíato deshidrogenasa, activando PARP y provocando la ribosilación de G A D P H por el U DP- El descenso de la actividad G A D P H in­ crementa la concentración de los metabolitos precursores desviándolos de la glucólisis hacia una vía de sobreutilización de la glucosa. El re­ sultado es un aumento del flujo de triosa fosfato a diaciiglicerol {DAG), un activador de la proteí­ na cinasa C (PKC), y a m etilglioxal, el principal precursor intracelular de un producto final de la glucación avanzada (PFGA). El mayor flujo de fructosa-6-fosíato a U DP -N -acetilglu co sam in a aumenta la m odificación de las proteínas por la hexosamina, y el mayor flujo de glucosa en la vía de los polioles consum e N A D P H y depleciona el G S H . A D R : difosfato de adenosina; D H A P : dihidroxiacetona fosfato; G A P D H : gliceraldehído-3-fosíato-deshidrogenasa; G S H : glutatión reducido; N A D + : dicotinam ida dinucleótico de ade nina; N A D H : d ico tin am id a din ucleó tid o de adenina reducido; PARP: poli(ADP-ribosa) polimerasa; N A D P H : nicotinam ida dinucleótido de adenina fosfato; U D P ; uridín difosfato.

Figura 32-18 ■ Representación esquemática del mecanismo mediante el cual la producción excesiva de superóxido mitocondrial inducida por la hipergiucemia activa la PARP y modifica la G A P D H . La producción exce­ siva de superóxido mitocondrial inducida por la hipergiucemia produce roturas en las cadenas del A D N , activando de esta forma la enzima de reparación del A D N nuclear PARP La PARP escinde la molécula de N A D en sus dos partes componentes, ácido nicotínico y ADP-ribosa. La PARP a su vez genera polímeros de A DP-ribosa, que se acumulan sobre la G A P D H , inactivando la enzima. A D R difosfato de adenosina; G A P D H , gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa; PARP, poli(ADP-ribosa) polimerasa. (Adap­ tado de Brownlee M . Banting Lecture 2004. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes 2005;54 :1615-16 25.)

glucémica.En la retina de ratas diabéticas con mal control glucémico durante 2 meses, la posterior normalización de la Hb durante 7 meses sólo redujo los peróxidos lipídicos retinianos elevados aproximadamente en el 50%, y no tuvo ningún efecto beneficioso sobre la concentración del marcador oxidativo 3-nitrotirosina. En las retinas de animales diabéticos con mal control glucémico du­ rarte 6 meses, la posterior normalización de la HbA, durante 6 me­ ses no tuvo ningún efecto sobre los niveles elevados de agresión oxidativa retinianos, y sólo un pequeño efecto sobre las concentra­ ciones elevadas de 3^nitrotirosina^“ . Aunque no se han identificado todavía los cambios moleculares que dan lugar a la sobreproducción continua de EOR en animales

NADPH

NADP-"

NAD*

tSo «o ,

NADH Fnjctosa

Vía de los polioles

Figura 32-19 ■ M ecanism o unificador de la lesión celular inducida por la hipergiucemia. La hipergiucemia intercelular produce aumento de la síntesis mitocondrial de intermediarios reactivos del oxígeno (IRO). Los IR O producen roturas de las cadenas del A D N nuclear, lo que activa a la PARP A su vez, la PARP chica a la G A P D H , reduciendo de esta forma su actividad. La disminución de la actividad de la G A P D H activa la vía de los polioles, aumenta la síntesis intracelular de PFG A , activa la PKC posteriormente al factor N F k B, y activa el flujo en la vía de la hexos­ am ina (VH). PFG A , producto final de la glucación avanzada; G A P D H , gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa; N F k B, factor nuclear k B; PARP poli(ADP-ribosa) polimerasa; PKC, proteincinasa C . (/Adaptado de Brown­ lee M . Banting Lecture 2004. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes 20 0 5 ;5 4 :16 15-16 25 .)

normoglucémicos.se están verificando varias hipótesis.Una hipóte­ sis supone la inducción de cambios epigenéticos estables, como la metilación de! ADN y la acetilación de las histonas.Estas modifica­ ciones pueden alterar los niveles de expresión génica durante mu­ chos años. Otra hipótesis supone modificaciones de la biología mitocondrial-Actualmente se reconoce que no todas las mitocondrias son iguales, sino que tienen importantes diferencias estructurales. Además, las mitocondrias no son estructuras estáticas en la célula. Fbr el contrario, se fusionan continuamente para formar orgánulos de mayor tamaño o se dividen para formar orgánulos de menor ta-

1446

Se cció n V III Trastornos de lo s h idratos d e carbo n o y d e l m etabolism o Célula endotelíal

betes mellitus“ .La retinopatía diabética se caracteriza por una alte­ ración progresiva y gradual de la microcirculación retiniana, que lleva a la formación de áreas de falta de perfusión retiniana,aumen­ to de la permeabilidad vasculary proliferación infraocular patológi­ ca de vasos retinianos. Las complicaciones asociadas con el au­ mento de la permeabilidad vascular, denominadas y la neovascularización no controlada, que recibe el nombre de (RDP), pueden acabar originando una pérdida visual grave y permanente. A pesar de décadas de investigación, actualmente no se dispone de ningún medio de prevención de la retinopatía diabética y,aunque existen tratamientos eficaces, la retinopatía diabética sigue siendo la principal causa de nuevas cegueras en la población en edad labo­ ral^'®. Sin embargo, con una asistencia médica y oftalmológica apro­ piadas, más del 90% de las pérdidas visuales atribuibles a la retinopa­ tía diabética pueden prevenirse^^.Así pues,hasta que se descubra la cura de la diabetes, el principal énfasis clínico para prevenir la pérdi­ da de visión debe situarse en la identificación precoz,la clasificación adecuada y el tratamiento en el momento preciso de la retinopatía. También debe destacarse la necesidad de asegurar un seguimiento permanente del paciente con retinopatía diabética por el oftalmólo­ go y la optimización de las alteraciones sistémicas asociadas. Sin embargo, el mayor conocimiento de las vías mecánicas sub­ yacentes a los cambios retinianos inducidos por la hipei^lucemia ha aportado nuevas dianas contra las que se han desarrollado nue­ vos tratamientos. Estas nuevas terapias, como los inhibidores del VECE los corticoidesy los inhibidores de la PKC-p^^’'^“ ,han entrado en estudios clínicos con resultados iniciales prometedores y es pro­ bable que aumenten las opciones terapéuticas para los pacientes con oftalmopatía diabética.También se debe insistir en el cumpli­ miento del seguimiento oftalmológico sistemático durante toda la vida del paciente diabético,y la optimización de los trastornos sistémicos asociados.

tinopatía diabética proliferatioa

Figura 32*20 ■ Mecanismo esquemático mediante el cual ia resistencia insulfnica (Rl) produce un aumento de la oxidación de los ácidos grasos libres (AGL) en las células endoteliales arteriales, lo que activa las señales proaterogénicas e inhibe importantes enzimas antiaterogénicas. La Rl da lugar a un aumento de la liberación de AGL desde ios adipocitos. En las células endoteliales macrovasculares, el aumento del flujo de AGL genera un aumento de la oxidación de los AGL por las mitocondrias, lo que da lugar a la sobreproducción mitocondrial de especies de oxígeno reac­ tivas (EOR). El aumento de ias EOR inducido por los AGL activa a los productos finales de la glucación avanzada (PFGA), la proteína cinasa C (PKC), la vía de las hexosaminas (GIcNAc) y el factor nuclear kB (NFkB) que, en conjunto, activan diversas señales proinflamatorias. Además, las EOR inactivan directamente dos importantes enzimas antiaterogénicas, la prostaciclina sintetasa y la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS). GlcNAc: N-acetilglucosamina. {Adaptado de Du, X, et al. Insulin resistance reduces arterial prostacylcrn synthase and eNOS activitres by increasingendothelial fatty acid oxidation. | Clin Invesf 2006;116:1071-1080.)

maño. Se están empezando a conocer los procesos subyacentes a estas modificaciones,aunque las aberraciones inducidas por la dia­ betes y por diferentes grados de hiperglucemia son importantes nuevas áreas que, probablemente, permitan obtener nuevos conoci­ mientos sobre la memoria hiperglucémica^“ . La tercera hipótesis que se está evaluando actualmente es una alteración de la regulación del elemento de respuesta a los antioxidantes.Tal vez no sea sorprendente que las células tengan activado un factor de transcripción secuestrado previamente (Nrf2), que controla la expresión de un conjunto variado de genes que partici­ pan en la reducción de las EOR en la célula.Un importante objetivo de la investigación es la identificación y la regulación de las proteí­ nas de esta vía. incluyendo proteínas que se unen a un elemento promotor especia! denominado elemento de respuesta a los an­ tioxidantes (ERA) después de su activación por las EOR.

RETINOPATIA, EDEMA MACULAR Y OTRAS COMPLICACIONES OCULARES* La retinopatía diabética es una complicación crónica microvascular, bien caracterizada y que supone una amenaza para la visión, que acaba afectando prácticamente a todos los pacientes con dia-

‘ Partes de esta sección se han elaborado, entre otras fuentes, a partir de Aiello LM, Cavallerano )D, Aiello LP. Diagnosis, management, and treatment of nonproliferative diabetic retinopathy and diabetic macular edema. En Albert DM, lokobiec FA, eds. Principies and PracticesofOphthalmology, 2.=ed. Philadelphia: W B Saunders, 2000:1900-1914; Aiello LP, Cavallerano ), Klein R. Diabetic eye disease. En DeGroot LJ, James |L, eds. Endocrinology, 5.‘ ed. Philadelphia: WB Saunders, 2005:1305-1317. Aiello LP, Gardner TW, King GL, et al. Diabetic Retinopathy: Technical Review. American Diabetes Association. Diabetes Care 1998;21:143-156; y Aiello LP, Cavallerano |. Diabetic Retinopathy. En Johnstone MT, Ve-ves A, eds. Contemporary Cardiology Diabetes and Cardiovascular Disease. Totowa, NJ: Humana Press, 2001:385-398.

edema macular re­

Epidemiología e impacto Se estima que en 2030 tendrán diabetes 366 millones de personas en todo el mundo^^.Actualmente,hay más de 20 millones de estadouni­ denses con diabetes mellitus, pero sólo la mitad de ellos sabe que tiene la enfermedad“ '^,La retinopatía diabética es la principal causa de nuevos casos de ceguera legal en la población de Estados Unidos entre los 20 y los 74años^,El riesgo es mayor para la DM1, tanto en términos de frecuencia como de gravedad^. Aproximadamente el 25% de los pacientes con DM 1 tienen retinopatía al cabo de 5 años, y este porcentaje aumenta por encima del 60 y del 80% a los 10 y 15 años,respectivamente.Sin embargo,como existen más casos de dia­ betes mellitus de tipo adulto que de tipo juvenil, también hay más casos de pérdida visual en pacientes afectados de DM2. La forma más grave de retinopatía diabética se presenta aproximadamente en el 25% de pacientes con DM1 de 15 años de duración^“ . Se estima que en Estados Unidos sufren RDP unas 700.000 personas, 130.000 de las cuales con una RDP de riesgo elevado, 500.000 con ede ma macular y 325.000 con (EMCS)^'*^” .Se estima que la retinopatía es responsable cada año de 63.000 casos de RDp 29.000 de RDP de riesgo elevado,80.000 de edema macular, 56.000 de EMCS y de 5.000 nuevos casos de ceguera leggp,27057H 5 g estima que la ceguera es 25 veces más frecuente en las personas diabéticas que en las que no sufren la enfermedad^^'^-^^''. El estudio DCCT mostró que tanto la incidencia de aparición de cualquier retinopatía como la velocidad de progresión de la retino­ patía una vez que estaba presente se redujeron significativamente después de 3 años de tratamiento insulínico intensivo^^^.Es interesan­ te destacar que el efecto de la reducción de la MbAj^ en este grupo desde el 9,1% para el tratamiento convencional hasta el 7,3% para el tratamiento intensivo dio lugar a un efecto beneficioso que se mantu­ vo durante 7 años de seguimiento, incluso cuando la diferencia de la concentración media de HbA,^ entre los dos grupos asignados

edema macular clínicamente signiñcativo

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m eUitus

anteriormente al tratamiento era de sólo el 0,4% al cabo de un año (p<0,001),siguióestrechándoseyse hizo estadísticamente no significa­ tiva a los 5 años (el 8,1 frente al 8,2%, p =0,09).La velocidad posterior de progresión de las complicaciones desde sus niveles al final del estudio DCCT sigue siendo menor en el grupo anterior de tratamien­ to intensivo. Ibr tanto, los efectos beneficiosos de 6,5 años de trata­ miento intensivo se prolongan mucho más allá del período de su puesta en práctica más intensiva“ -” '^^*'2” .La aplicación de! tratamien­ to insulinico intensivo del estudio DCCT a todas las personas de los Estados Unidos con DM1 daría lugar a una ganancia de 920.000 personas-año vista^™,aunque los costes del tratamiento intensivo son tres veces mayores que los del tratamiento convencionaF'.

1447

la diabetes mellitus son la pérdida de pericitos de los vasos retinianos (que sirven de apoyo a las células endoteliales de la retina),el engrosamiento de la membrana basal del endotelio vascular y las altera­ ciones er el flujo sanguíneo de la retina (fig.32-21)^^’^“ '“ ^Con la pér­ dida progresiva de los pericitos retinianos. los vasos de !a retina desa­ rrollan unas evaginaciones que los debilitan. Clínicamente, los microaneurismas y las pequeñas hemorragias retinianas no siempre pueden distinguirse fácilmente unos de otros, por lo que se evalúan en conjunto como «hemorragias y microaneu­ rismas» (fig.32-22/l)-En la retinopatía diabética se producen cambios reológicos como resultado del aumento de la agregación plaquetaria, la adhesión leucocitaria mediatizada por integrinas y la lesión del endotelio^^.POr tanto, puede romperse ia integridad de la barrera retiniana a la sangre, lo que tiene como consecuencia un aumento de la permeabilidad vascular^'-^*®. La pérdida subsiguiente de sangre y de suero por los vasos retinianos produce hemorragias retinianas, edema de retina y exudados duros (fig.32-224 y Q .Si estas pérdidas tienen lugar en ia fóvea.se producen moderadas pérdidas de visión^. Con el paso del tiempo, el aumento de la esclerosis y las pér­ didas de células endoteliales llevan al estrechamiento de los va­ sos retinianos, con lo que la perfusión vascular disminuye,y pue-

(micmaneurismas)

Fisiopatología A! principio de este capítulo ya se ha presentado un comentario de­ tallado sobre los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a ia retinopatfa diabética y a otras complicaciones relacionadas con la dia­ betes. Los primeros efectos histológicos que se aprecian en el ojo en

ir

Sin retinopatía diabética

Glucosa alta

i Pérdida de pericitos Engrosamiento de la membrana basal Cambios en el flujo sanguíneo de la retina Fugas en capilares retinianos (puede ocurrir en ^ cualquier nivel) ^ Edema macular (puede ocurrir en cualquier nivel)

___i___

no proliferativa leve (NPDR)

Hemorragias retinianas

T

ia de capilares

Membranas epirretinianas

I

i Isquemia retinlana

Pérdida visual moderada

4' Aumento de los factores de crecimiento (p. ej., VEGF)

Neovascularización de la retina

I

Grave NPDR

Neovascjiarizaclón del iris

_______________ I

i

Fibrosis vascular

Figura 3 2 -2 1 ■ Diagrama de flujo de la retinopatía dia­ bética que representa los principales hallazgos asocia­ dos con el espectro completo de la retinopatía diabética y el edema macular NPDR; retinopatía diabética no proliferativa; VEGF: factor del crecimiento del endotelio vascular.

Hemorragia en vitreo

Glaucoma neovascuiar

Retinopatía diabética proliferativa

1448

S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

\

* Disco ópti-

Disco ó p tio J^ A % =óvea ■ H '

Figura 3 2 -2 2 ■ Características clín icas de la retinopatía diabética: algunos hallazgos característicos de la retincpatía diabética. A, Hallazgos en la retinopatía diabética no proliferativa grave, incluyendo microaneurismas (Ma), dilataciones venosas (VB) y alteraciones microvasculares intrarrefinianas (AMIR). B, Angiograma con fluoresceína que pone de manifiesto una m arcada falta de perfusión cap ilar C , Edema m acular clínicam ente signi­ ficativo con engrosamiento retininano y exudados densos que afectan a la fóvea. D , Neovascularización (N VD ) extensa del disco óptico. Se trata de una retinopatía diabética proliferativa de riesgo elevado. E, Neovasculariza­ ción en otras localizaciones (NVE) y dos pequeñas hemorragias en vitreo (VH). F, Hemorragia de vitreo extensa que se origina de la importante neovascularización en el disco (N V D ). G , Proliferación fibrovascular grave que rodea a la fóvea. H , Desprendimiento de retina traccional por proliferación fibrovascular extensa. I, Fotocoagulación láser panretiniana. La m ácula, la fóvea y el disco óptico no se han tratado, para preservar la visión central. Las quemaduras del láser son evidentes com o lesiones retinianas blanquecinas. (A a I, adaptado d e A ie llo LP. Eye com plications of diabetes. En: Korenman SG , Kahn C R leds]. Atlas of Clin ica l Endocrinology. Vol 2 : Diabetes. Philadelphia, BlackweII Scientific, 1999.)

de tener como resultado final la obliteración de los capilares y de los vasos de pequeño calibre (fig.32-22B).La isquemia retiniana resultante es un potente inductor de factores de crecimiento angiogénico. En los ojos de los afectados por retinopatía diabética se han aislado varios de estos factores de crecimiento angiogénico,como IGpbFGF; factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF) y Estos factores promueven el desarrollo y crecimiento de nuevos vasos, y aumentan la permeabilidad de los vasos de la retina^^®"^°^. Ciertamente, la inhibición de moléculas del tipo de la VEGF y de sus vías de generación de señales puede suprimir el desarrollo de la neovascularización retiniana y de la permeabili­ dad de los vasos de la retina^^^'^*’’®^.También se han encontrado en

el ojo inhibidores endógenos de la angiogenia, como el factor deri­ vado del epitelio pigmentado (PEDF),y tienen potencial fisiológico y terapéutico®*. Los neovasos tienden a crecer en las regiones donde el vitreo está fuertemente adherido a la retina, como en el disco óptico y las arca­ das vasculares mayores (fig. 32-22Í) y £). La cara posterior del vitreo también sirve como andamiaje para la neovascularización patológi­ ca, y los vasos nuevos suelen originarse en la unión entre la retina perfundida y la no perfurdida. Cuando la retina sufre una isquemia marcada, la concentración de factores de crecimiento angiogénico puede llegar a tal magnitud en la cámara anterior como para produ­ cir una vascularización anormal en el iris y en el ángulo de la cámara

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m eUitus

anterior” *-^. La neovascularización incontrolada del segmento ante­ rior puede tener como resultado un glaucoma neovascular,porque la proliferación fibrovascular en el ángulo del ojo puede bloquear el flujo de humor acuoso a través de la red de trabéculas^'*’. Los nuevos vasos proliferativos de la retinopatía diabética son frá­ giles y tienen tendencia a sangrar, produciendo hemorragias prerretinianas y en el vitreo (HV) (fig. 32-22£ y í}-Aunque la presencia de una gran cantidad de sangre en el espacio prerretiniano o en la cavi­ dad del vitreo no daña por sí misma la retina, estas hemorragias intraoculares suelen producir péndidas prolongadas de visión por blo­ queo del eje visual. Como consecuencia de las hemorragias, pueden aparecer membranas en la superficie retiniana. que la arrugan y la traccionan. Aunque toda revascularización de la retina es eventual­ mente quiescente.como sucede con la mayoría de procesos de cica­ trización se produce una fibrosis progresiva de los nuevos complejos vasculares, que se asocia con contracción. Sin embargo, en el ojo es­ tas fuerzas pueden ejercer una tracción sobre la retina, desprendién­ dola y provocando desgarros que pueden ser la causa de una pérdi­ da permanente de visión si no se tratan (fig. 32-22G Resumiendo, las causas de pérdida de visión por complicacio­ nes de la diabetes mellitus sor la isquemia retiniana que afecta a la fóvea, el edema macular o perifoveal, las hemorragias prerretinianas o del vitreo,el desprendimiento de retina y el glaucoma neovas­ cular. La pérdida de visión también puede ser el resultado de los efectos indirectos de la progresión de la enfermedad en pacientes diabéticos, como la oclusión de los vasos de la retina, la enferme­ dad aterosclerótica acelerada y los fenómenos embólicos.

yH).

■ Características clínicas Factores de riesgo La duración de la diabetes se asocia estrechamente con el inicio y la gravedad de la retinopatía diabética. La retinopatía diabética es poco frecuente en pacientes prepúberes con DM1, pero casi todos los pa­ cientes con DM1y más del 60% de los pacientes con DM2 desarrollan cierto grado de retinopatía a los 20 años de evolución de la enfermedad“ ^'^'‘. En informes de Estados Unidos de pacientes con DM2, aproximadamente el 20% tenía retinopatía en el momento del diag­ nóstico de la diabetes^’' y la mayoría tuvo algún grado de retinopatía en las décadas posteriores.En el estudio UKPDS de DM2, el 35% de las mujeres y el 39% de los hombres tenían algún grado de retinopatía diabética en el momento del diagnóstico de la diabetes^’l La retinopatía diabética es la causa más frecuente de nuevos ca­ sos de ceguera en adultos de Estados Unidos entre los 20 y los 74 años de edad. En el Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy, aproximadamente el 4% de los pacientes de menos de 30 años en el momento del diagnóstico y casi el 2% de los pacientes de más de 30 años en el momento del diagnóstico eran ciegos legales. En el grupo más joven, el 80% de casos de ceguera eran atribuibles a retinopatía diabética. En el grupo de más edad, en el que tam­ bién eran frecuentes otras enfermedades oftalmológicas, el 33% de los casos de ceguera legal se atribuyeron a retinopatía diabéti­ c a ^ ’” . Actualmente, se piensa que la diabetes es responsable de 12.000 a 24.000 nuevos casos de ceguera en Estados Unidos cada El mal control glucémico es otro factor de riesgo slgniflcativo para el inicio y progresión de la retinopatía diabética. El DCCT puso de manifiesto una clara relación entre la hiperglucemia y las com­ plicaciones por microangiopatía diabética, incluyendo la retinopa­ tía en 1.441 pacientes con En pacientes seguidos a lo largo de 4-9 años, el DCCT evidenció que el tratamiento intensivo con insulina reducía o prevenía el de­ sarrollo de retinopatía diabética en un 27%,en comparación con el tratamiento convencional. De forma adicional, el tratamiento inten­ sivo con insulina redujo la progresión de retinopatía diabética entre el 34 y el 76%, y ejerció un efecto beneficioso sustancial en cual­ quier nivel de gravedad de la retinopatía diabética. Esta mejoría se

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consiguió con un promedio de reducción del 10% de la HbA,^ del 8 al 7,2%. Estos resultados subrayan que aunque el tratamiento in­ tensivo no evita del todo la retinopatía diabética, reduce el riesgo de que aparezca y progrese. La nefropatía,manifestada en forma de microalbuminuria y proteinuria, es otro factor de riesgo significativo para el inicio y progresión de la retinopatía diabética’'^''’‘M a hipertensión se asocia con retino­ patía diabética proliferativa (RDP) y es un factor de riesgo bien esta­ blecido para el desarrollo de edema macular^'^.De forma adicional,el aumento de la concentración de lípldos se asocia con extravasación llpídica en la retina (exudados duros) y con pérdidas de visión^'l

Hallazgos clínicos Los hallazgos clínicos que se asocian con la retinopatía diabética precoz en progresión son las hemorragias o microaneurismas, las manchas algodonosas, los exudados duros, las alteraciones microvasculares intrarretinianas, las anomalías del calibre venoso, como las asas venosas, la tortuosidad de las venas y las gemaciones veno­ sas (v fig. 32-22/4 y O-Los microaneurismas son evaginaciones sacu­ lares de las paredes capilares que pueden extravasar líquidos y pro­ ducir hemorragias intrarretinianas. Estas hemorragias pueden tener forma de llama o de mancha,reflejando la arquitectura de la capa de la retina en la que se han producido. Las hemorragias en llama apare­ cen en la retina interna cerca del vitreo,y las hemorragias en puntos y manchas aparecen en zonas más profundas de la retina. Las alteracio­ nes microvasculares intrarretinianas consisten en el crecimiento de nuevos vasos dentro del propio tejido retiniano o vasos de cortocircui­ to a través de áreas de escasa perfusión vascular. Es frecuente que las alteraciones microvasculares intrarretinianas estén localizadas adya­ centes a las manchas algodonosas. Estas manchas están producidas por microinfartos er la capa de fibras nerviosas de la retina. Las ACV son un signo de hipoxia retiniana grave.Sin embaído, en algunos casos de pérdida vascular extensa la retina puede aparentemente estar li­ bre de lesiones no proliferativas. Estas zonas de retina sin característi­ cas especiales son un signo de hipoxia retiniana grave. La pérdida de visión por retinopatía diabética suele ser el resul­ tado de hemorragias no reabsorbidas permanentes en el vitreo, del desprendimiento retiniano por tracción o del edema (EMD) (vfigs. 32-21 y 32-22). La neovascularización con con­ tracción del tejido fibroso puede distorsionar la retina y producir un desprendimiento por tracción. Los neovasos pueden sangrar produciendo hemorragias prerretinianas o en el vítreo.Sin embargo, la causa más importante de pérdida de visión en la diabetes es la maculopatía y el edema macular. El edema macular es más frecuen­ te en los pacientes con DM2, que representa el 90% de la población diabética. En la maculopatía diabética, el edema que afecta a la fó­ vea y la falta de perfusión de los capilares del centro de la mácula son los responsables de la pérdida de visión.

tico

macular diabé­

Sistemas de clasificación Clasificación de la retinopatía diabética La retinopatía diabética se clasifica en sentido amplio en las ca­

tegorías retinopatía diabética no proliferatioa (RDNP) y retinopatía diabética proliferativa (RDP)^'®-’ ‘®.El edema macular puede coexistir en cualquiera de estos dos grupos y no se utiliza en la clasificación del grado de retinopatía. Los términos históricos retinopatía de fon­ do y retinopatía diabética preproliferatioa se han reemplazado para reflejar mejor las características específicas y la estratificación del riesgo de los subgrupos pronósticamente importantes de la RDNP (tabla 32-1). En general.la retinopatía diabética progresa desde un estadio de falta de retinopatía a través de unos estadios de enfermedad no proliferativa discreta, moderada, grave y muy grave y finalmente, a un estadio de RDP El grado de RDNP queda determinado por la extensión y localización de las manifestaciones clínicas de la reti-

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Se cció n V III Trastornos d e lo s hidratos de carbono y d e l m etabolism o

TABLA 32-1 GLOSARIO Y ABREVIATURAS RELACIONADAS C O N LA AFECTACIÓN O CU LA R EN LA DIABETES Ausencia de percepción de la luz (NLP): incapacidad para percibir la luz Retinopatía diabética de fondo (RDF). Un témiino obsoleto que se refiere a algunos niveles de la retinopatía diabética no proliferativa

Edema macular clínicamente signifícaüvo: engrosamiento de la retina en la región de la mácula, de suficiente extensión y localización como para amenazar la visión central

Estudio sobre control y cxjmplicaciones de la diabeiss: del inglés Diabetic Control and Complication Trial (DCCT): ensayo clínico, multícéntrico, controlado y aleatorio, diseñado para responder a la pregunta de si el tratamiento intensivo con insulina podría prevenir o enlentecer la s complicaciones sistémicas de la diabetes mellitus sobre el tratamiento precoz de la retinopatía diabética: del , Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS): un multicéntrico aleatorio que tenía como finalidad averiguar en qué estadio de la retinopatía diabética estaba indicada la fotocoagulación panretiniana por láser, si la fotocoagulación localizada era eficaz para prevenir pérdidas moderadas de visión por edema macular clínicamente significativo, y si el tratamiento con aspirina alteraba los riesgos pronósticos o terapéuticos de la retinopatía diabética Estudio sobre la retinopatía diaixtica: del inglés Diabetic Refhinopaty Study (DRS): el primer estudio multicéntrico aleatorio que demostró el valor de la fotocoagulación panretiniana por láser en la reducción del riesgo de pérdida de visión en pacientes afectados de retinopatía diabética en cualquiera de sus niveles Estudio sobre la vitrecmrnía en la retinopaü'a diabética: del inglés Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study (DRVS): un estudio multicéntrico que demostró el valor de la vitrectomía precoz en pacientes con retinopatía diabética muy avanzada o la hemorragia vitrea que no se resuelve Exudado duro: acumulación de lípidos en la retina como consecuencia de la mayor permeabilidad vascular Fotocoagulación láser focal o en rejilla: un tipo de tratamiento con láser empleado en los pacientes con edema macular clínicamente significativo, y cuyo objetivo es reducir las fugas vasculares por tratamiento local de los microaneurismas refinianos que experimentan pérdidas o por la aplicación del tratamiento, siguiendo un patrón en rejilla en pacientes con edema macular clínicamente significativo Claucoma neovascular (NVC); aumento de la presión intraocular por desarrollo de la neovascularización en la cámara anterior del ojo Manchas algodonosas: área blanca o gris en la capa de fibras nerviosas de la retina, resultado de la estasis ae fiujo axoplásmico, como consecuencia de microinfartos de la capa de fibras nerviosas de la retina Microaneurisma (Ma): una alteración vascular precoz que consiste en la formación de una evaginación en la microvasculatura de la retina Neovascularización del iris (NVI): neovascularización en el iris {rubeosis iridis), habitualmente como resultado de isquemia retiniana extensa Neovascularización en el disco (NVD); neovascularización de la retina a una distancia máxima de 1.500 ^m del disco óptico Neovascularización en otra localización (NVE): neovascularización de la retina a una distancia superior a 1.500 ^im desde el disco óptico Retinof^tía diabética (RD); lesión anatomopatológica de la retina relacionada con la enfermedad sistémica que es la diabetes mellitus Retinopatía diabética de fondo: término obsoleto que hace referencia a algunos estadios de la retinopatía diabética no proliferativa. Como este término no se relaciona estrechamente con la progresión de la enfermedad, ha sido sustituido por los diferentes niveles de la retinopatía diabética no proliferativa Retinopatía diabética preproliferativa: término obsoleto que hace referencia a estadios más avanzados de la retinopatía diabética no proliferativa. Como el término no se asocia estrechamente con la progresión de la enfermedad, ha sido sustituido por los diferentes niveles de la retinopatía diabética no proliferativa Retinopatía diabética no proliferativa: estadio de gravedad de la retinopatía diabética que antecede a la retinopatía diabética proliferativa

Retinopatía diabética proliferativa con características de riesgo elevado {l-ligh-Risk-Characteristic Proliferative Diabetic Retinopathy, HRC-RDP) Retinopatía diabética proliferativa de localización, extensión y clínica con características bien definidas que se asocia con pérdidas visuales graves

Retinopatía diabética proliferativa: nivel avanzado de la retinopatía diabética caracterizado por la proliferación de nuevos vasos en el espesor de la retina Rubeosis iridis: neovascularización del iris (NVI)

nopatía. La RDNP discreta se caracteriza por una microangiopatía limitada, en forma de hemorragias/microaneurismas, exudados al­ godonosos y aumento de la permeabilidad vascular. Las RDNP mo­ deradas y graves se caracterizan por una mayor gravedad de las hemorragias o los microaneurismas/anomalías del calibre venoso, anormalidades microvasculares intrarretinianas y oclusiones vascu­ lares. El grado de RDNP establece el riesgo de progresión hacia una retinopatía que compromete la visión y dicta un tratamiento y un seguimiento adecuados. La RDP se caracteriza por la vasoproliferación de la retina y sus complicaciones, incluyendo la neoformación de vasos sobre el dis­ co óptico (NVD) o en cualquier otra parte de la retina (NVE).hemo­ rragias prerretinianas (PRH), hemorragias en el vitreo y prolifera­ ción de tejido fibroso (FP). Sobre la base de la extensión y locali­ zación de estas lesiones,la RDP se clasifica en o en La existencia de amplias áreas de lesión o la for­ mación de nuevos vasos en la cercanía del disco óptico se asocian con un mayor riesgo de pérdida de la visión.

de riesgo elevado.

RDPprecoz

RDP

C lasifíca dón d e l edema m acular diabético El edema macular puede existir con cualquier grado de retinopatía diabética. Cuando afecta o amenaza el centro de la mácula recibe el nombre de El EMCS existe cuando hay un engrosamiento de la retina en o dentro de los 500 |am de la fóvea, hay exudados duros con engrosamiento retiniano adyacente en la fóvea en o den­ tro de 500 |jm de la misma, o hay un área de engrosamiento retinia­ no de 1-500 |jm o más de diámetro de la que una parte, cualquiera que sea su tamaño, se encuentra dentro de los 1.500 pm de la fóvea3>*'.s2o.32i . El EMCS es un diagnóstico clínico que no depende de la agudeza visual ni de los resultados de técnicas auxiliares, como la angiograíía con fluoresceina,y puede estar presente incluso cuan­ do la visión es de 20/20 o mejor.

EMCS.

Clasificación internacional de la retinopatía diabética La American Academy of Ophthalmology inició un proyecto para establecer una Clasificación Internacional de la Retinopatía Diabé­ tica y del Edema Macular Diabético de consenso en un intento de simplificar la clasificación y estandarizar la comunicación entre los profesionales sanitarios que atienden a pacientes diabéticos-^^'^^l Esta clasificación internacional describe cinco niveles clínicos de retinopatía diabética: sin retinopatía aparente (sin alteraciones), RDNP leve (sólo microaneurismas), RDNP moderada (más que mi­ croaneurismas solos, pero menos que RDNP grave). RDNP grave (cualquiera de los siguientes: más de 20 hemorragias intarretinianas en cada uno de los cuatro cuadrantes, venas arrosariadas evi­ dentes en dos o más cuadrantes.alteraciones microvasculares irtrarretinianas prominentes en uno o más cuadrantes, y ausencia de RDP),y RDP (uno o más de neovascularización retiniana,hemorra­ gia vitrea o hemorragia prerretiniana).La tabla 32-2 compara los ni­ veles de retinopatía de la clasificación internacional con los que definió el estudio fundamental ETDRS. En lo relativo al edema macular diabético, la clasificación interna­ cional identifica dos categorías generales: edema macular aparente­ mente ausente (sin engrosamiento retiniano aparente ni exudados duros en el polo posterior) y edema macular aparentemente presente (cierto engrosamiento retiniano aparente o exudados duros en el polo posterior). El edema macular se subciasifica en leve (cierto engrosa­ miento retiniano o exudados duros en el polo posterior, pero alejados del centro de la mácula), moderado (engrosamiento retiniano o exu­ dados duros aproximándose al centro de la mácula,pero que no afec­ tan al centro) o grave (engrosamiento retiniano o exudados duros que afectan al centro de la mácula). La tabla 32-3 compara los niveles de edema macular diabético de la clasificación internacional con los ni­ veles de edema macular diabético del estudio ETDRS. En comparación con la gradación de la retinopatía del estudio ETDRS, la Clasificación Internacional de la Retinopatía Diabética

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m ellitus

TABLA 32-2

NIVELES DE LA RETINOPATIA DLABÉTICA

Nivel de la clasifícación internacional Sin retinopatía RDNP leve RDNP moderada RDNP grave RDP

Nivel del estudio ETDRS Nivel 10: sin RD Nivel 20; RDNP muy leve Niveles 35, 43, 47; RDNP moderada Niveles 53A-E; RDNP grave a muy grave Niveles 61,65,71,75,81,85; RDP, RDP de riesgo elevado, RDP muy grave o avanzada

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Sfudy; RD: retinopatía diabética,RDNP: retinopatía diabética no proliferativa; RDP: retinopatía diabética proliferativa.

TABLA 32-3 CLASIFLCACIÓN DEL EDEMA MACULAR DIABÉTICO Nivel de gravedad de la enfermedad EMD aparentemente ausente EM D aparentemente presente

Sin engrosamiento retiniano aparente n ED en el polo posterior Algo de engrosamiento retiniano aparente o ED en el polo posterior Escala del estudio ETDRS

EMD leve: algo de en, retiniano o ED en el lolo .posterior,. .pero lejos . centro de la mácula EM D moderado: engrosamiento retiniano o ED acercándose al centro, pero sin afectar al centro EM D grave: engrosamiento retiniano o ED que afecta al centro de la mácula

EM D pero no EMCS

EMCS EMCS

ED: exudados duros; EMCS: edema macular clínicamente significativo; EMD: edema macular diabético; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopatliy Study.

y del Edema Macular Diabético reduce e! ríúmero de niveles de la retinopatía diabética, simplifica las descripciones de las categorías y describe los niveles sin depender de la referencia de las fotogra­ fías estándar de la inicial clasificación de la retinopatía diabética de Airlie House. Esto hace que su uso clínico sea más sencillo y más uniforme entre los médicos no versados en las complejidades del sistema de gradación del estudio ETDRS.Sin embargo,debido a esta simplificación, la Clasificación Internacional de la Retinopatía Dia­ bética y del Edema Macular Diabético no es un sustituto de los ni­ veles de la retinopatía diabética del estudio ETDRS en estudios clí­ nicos a gran escala o en estudios en los que es necesaria una clasi­ ficación precisa de la retinopatía.

Otras manifestaciones oculares de la diabetes Todas las estructuras oculares son susceptibles de sufrir las compli­ caciones de la diabetes. La consecuencia de estos cambios puede oscilar desde algo imperceptible por el paciente y por el médico hasta un acontecimiento sintomático, que aunque no llegue a po­ ner en peligro la visión obliga a una evaluación que descarte la existencia de causas subyacentes, aparte de la diabetes, que sí pue­ dan suponer un riesgo vital.

1451

Asociadas con la diabetes pueden presentarse mononeuropatías del tercer, cuarto o sexto par craneal, aunque el menos afectado por la diabetes es el cuarto^^w^s Las parálisis nerviosas suponen un importante reto diagnóstico porque un error puede suponer que una lesión posiblemente peligrosa no sea tratada de forma adecua­ da. En una revisión sobre parálisis de pares craneales tratadas en una población diabética en 1967, el 42% de las mononeuropatías no tenían un origen diabético^l Este dato subraya el peligro de atri­ buir de forma rutinaria una mononeuropatía a la situación de diabetes.sin descartar otras posibles causas.El porcentaje de todas las parálisis de los músculos extraoculares atribuible a la diabetes me­ llitus es del 4,5 al 6%^“ . Una mononeuropatía puede ser el primer síntoma de presentación de una diabetes, por lo que esta enferme­ dad siempre debe tenerse en cuenta al establecer un diagnóstico diferencial de cualquier mononeuropatía que afecte a los múscu­ los extraoculares, incluso en pacientes sin historia de diabetes. Las parálisis del tercer, cuarto y sexto pares craneales suelen ser autolimitadas,y se resuelven espontáneamente en 2-6 meses. Las parálisis pueden recurrir o presentarse en el ojo contralateral. En la diabetes, el disco óptico puede afectarse de varias mane­ ras, aparte de la proliferación vascular. La papilopatía diabética debe distinguirse de otras causas de edema de papila, como el papiledema verdadero resultado del aumento de la presión intracra­ neal, el seudopapiledema, como drusas en la punta del nervio ópti­ co,la neuropatía óptica tóxica, las neoplasias del nervio óptico y la hipertensión^^®. La palidez del disco óptico puede presentarse tras la remisión espontánea de la retinopatía proliferativa o como una remisión tras una panfotocoagulación por láser (v fig. 32-220- Dado que la diabetes plantea un riesgo añadido para el desarrollo de glaucoma de ángulo abierto, la palidez del disco tras la remisión de la retinopatía o la fotocoagulación debe tenerse en cuenta cuan­ do se evalúa la papila, para descartar glaucoma. Una complicación ocular potencialmente grave es la neovascularización del iris. Es habitual que los nuevos vasos del iris se obser­ ven en el borde pupilar, y que se sigan de una fina trama vascular que penetra en el tejido del iris hasta el ángulo de filtración del ojo. El cierre de este ángulo por la trama vascular produce un glaucoma neovascular^^.El glaucoma neovascular es de abordaje difícil,y re­ quiere un tratamiento enérgico. La diabetes es la segunda causa en importancia de glaucoma neovascular,y es responsable del 32% de casos^” .La neovascularización del iris se produce en el 4-7% de los ojos de pacientes diabéticos,y puede estar presente hasta en el 40 al 60% de ojos con retinopatía proliferativa“ ^'^“ .Siempre que sea posi­ ble, la mejor forma de tratamiento es la fotocoagulación con láser (panretiniana), aunque otros enfoques terapéuticos como la goniofotocoagulación, la medicación antiglaucoma tópica/sistémica y la cirugía antiglaucomatosa de filtración también tienen sus indica­ ciones precisas^^'^'^^-Se han estudiado los inhibidores del VEGF en estudios no controlados a pequeña escala, y han producido una regresión transitoria de la neovascularización“ ^. La córnea del paciente diabético es más susceptible a la lesión, y tiene una capacidad de curación más lenta que la córnea no dia­ bética^^'*-’-'®, La córnea diabética también es más sensible a las úlce­ ras infecciosas, que pueden provocar una rápida pérdida de visión, requerir un trasplante de córnea o incluso perder el ojo si no se tratan de forma enérgica. Por tanto, los pacientes diabéticos que uti­ licen lentes de contacto deben ser muy precavidos y mantener un control minucioso de sus lentes. E1 glaucoma de ángulo abierto es 1,4 veces más frecuente en la población diabética que en la no diabética*^'. La prevalencia de glaucoma aumenta con la edad y la duración de la diabetes, pero en general el tratamiento médico para el glaucoma de ángulo abierto es eficaz. En un estudio de 76.318 mujeres que participaron en el estudio Nurses’ Health Study Pasquale et al encontraron que la DM2 se asocia con un aumento del riesgo de glaucoma primario de ángulo abierto en las mujeres^'. Los efectos de la diabetes sobre el cristalino pueden originar cambios transitorios de refracción, capacidad de acomodación^^

1432

Se cció n V III Trastornos de lo s h idratos de carbo n o y d e l m etabolism o

y cataratas. Los cambios de refracción pueden ser significativos y se relacionan con las fluctuaciones en la concentración de glucosa, que hacen que el cristalino se edematice por osmosis^*'. Las catara­ tas aparecen a edades más tempranas de la vida y progresan más rápidamente en presencia de diabete^^^Mas cataratas son 1,6 ve­ ces más frecuentes en las personas afectadas de diabetes que en las no diabéticas^^-’^''. En los pacientes con diabetes de presentación precoz, la duración de la enfermedad, el estado de la retinopatfa, el empleo de diuréticos y la hemoglobina glucosilada constituyen fac­ tores de riesgo^l En los pacientes con diabetes de inicio tardío, la edad dei paciente, la menor presión infraocular, el tabaquismo y la menor tensión arterial (TA) diastólica pueden ser factores adicio­ nales de riesgo^®-^’^Los pacientes diabéticos sometidos a trasplante simultáneo de riñón y páncreas tienen un mayor riesgo de desarro­ llar cualquier tipo de catarata, independientemente del uso de corticoides después de la intervención^®. T^nto la facoemulsificación como la extracción de la catarata con implantación de un cristali­ no artificial son tratamientos quirúrgicos adecuados. El principal determinante de la visión postoperatoria y de la progresión de la retinopatfa se relaciona con la presencia preoperatoria de edema macular diabético y con la RDNP^^jm Otros fiallazgos más frecuentes en pacientes con diabetes son los xantelasmas^^Mos microaneurismas de la conjuntiva bulbar^-'^'.el desprendimiento de vitreo posterior^ y la inhabitual pero frecuen­ temente fatal infección fúngica de la órbita por mucorales (ficomicosis)^^“ .El diagnóstico y el tratamiento precoces de la ficomicosis causada por Mucor son fundamentales, aunque la tasa de super­ vivencia sigue situada en sólo el

I Control y tratamiento de la retinopatía diabética El tratamiento clínico adecuado de la retinopatía diabética ha sido definido por los resultados de estudios clínicos, muiticéntricos,con­ trolados y aleatorios (fig. 32-23): el Diabetic Retinopathy Study (DRS)^^'’, el ETDRS^^^ el Diabetic Rednopathy Vitrectomy Stu­ dy (DRVS)“ -\el rcC T ^ y el UKPDSl Estos estudios han puesto de ma­ nifiesto la tasa de progresión de la retinopatfa diabética a cada uno de sus niveles, han definido los intervalos de seguimiento y el mo­ mento más adecuado, la eficacia del control de la glucemia y la fotocoagulación láser (figs. 32-24 a 32-27).También han establecido directrices para la práctica de la vitrectomía.

Exploración ocular completa En pacientes con retinopatía diabética es esencial practicar una exploración ocular que detalle el grado y localización de los cam­ bios asociados con la retinopatía para, posteriormente, poder tomar decisiones sobre el control y el tratamiento más adecuados. Como se comentará más adelante, la mayoría de casos de ceguera asocia­

Leve

M od e rad a^ ^ Grave

Muy grave |

Retinopatía diabética no proliferativa Sorbinii Retinopathy Trial

J

dos con estadios avanzados de la retinopatía podrían evitarse con un diagnóstico y tratamiento en el momento adecuado, Fbr desgra­ cia, muchos pacientes diabéticos no reciben una atención oftalmo­ lógica adecuada en un estadio apropiado de su enfermedad“ ^’^“ . En un estudio, el 55% de los pacientes con RDP de riesgo elevado y EMCS nunca habían sido tratados por fotocoagulación con láser^=l De hecho, el 11% de los pacientes con DM1y el 7% de los que pade­ cían DM2 con RDP de riesgo elevado no habían sido visitados por un oftalmólogo en los 2 últimos ano^“ . Una exploración ocular completa es !a piedra angular de esta evaluación, y en el paciente con diabetes es necesario repetirla a intervalos periódicos^'''^’^. Esta evaluación tiene cuatro componen­ tes: historia, exploración, diagnóstico y tratamiento. La evaluación anual de la retina para determinar la presencia y el nivel de retino­ patía diabética y de edema macular diabético es esencial para guiar el tratamiento de ios pacientes. La base de una exploración oftalmológica completa para un paciente no afectado de diabetes ha sido publicada por la American Academy of Ophthalmology^'^ y la American Optometric Association^“ . En el paciente diabético la exploración debe ser similar, haciendo un énfasis adicional en las partes de la exploración relacionadas con problemas particular­ mente relevantes en la diabetes. La exploración con dilatación pupilar es superior a la explora­ ción sin dilatación, porque sólo el 50% de los ojos se clasifican co­ rrectamente acerca de la presencia y gravedad de la retinopatía a través de una pupila no dilatada“ '^®^ La evaluación oftalmológica apropiada debe comprender la dilatación pupilar.el examen biomicroscópico con lámpara de hendidura, la exploración de la perife­ ria de la retina cor oftalmoscopia o lente de contacto especular y, a veces,gonioscopia“ ^'^®°. Debido a las complejidades del diagnósti­ co y tratamiento de la RDP y el EMCS.debe consultarse a oftalmólo­ gos con experiencia y conocimientos especializados en el trata­ miento de la retinopatía diabética acerca de la indicación y el mo­ mento adecuado en su caso de una intervención quirúrgica^” Es decir,se recomienda que todos los pacientes con diabetes se some­ tan a exploraciones oculares con dilatación en manos de un profe­ sional en salud ocular (oftalmólogo u optometrista) con experiencia,bajo la consulta directa de un oftalmólogo experimentado en el campo de la retinopatía diabética, por lo menos en el momento en que exista ya retinopatía diabética grave o edema macular diabético^‘“. También puede ser adecuada una retinografía que haya de­ mostrado su equivalencia con la exploración del fondo retiniano con dilatación pupilar o con la norma aceptada de la visualización retiniana estereoscópica de siete campos estándar^^.

Evaluación oftalmológica inicial Las recomendaciones para la exploración oftalmológica inicial en las personas con diabetes se basan en los índices de prevalencia de la re­ tinopatía (v fig. 32-24). Aproximadamente el 80% de los pacientes con DM1 presentan retinopatía a los 15 años de sufrir la enfermedad, pero

► RDP . Precoz

.

RDP _ De riesgo elevado

. RDP Grave

Figura 32-23 ■ Principales estu­ dios muiticéntricos sobre retino­ patía diabética. Representación esquemática de los principales es­ tudios muiticéntricos sobre reti­ nopatía diabética y nivel de retino­ patía diabética estudiado. DCCT: Diabetes Control and Complications Trial; DRS: Diabetic Retino­ pathy Study; DRVS: Diabetic Reti­ nopathy Vitrectomy Study; ETDRS: EarlyTreatment Diabetic Retinopa­ thy Study; RDP: retinopatía dia­ bética proliferativa; UKPDS: Uni­ ted Kingdom Prospective Diabetes Study.

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m ellitus

1453

Figura 32-24 ■ Diagrama de la exploración oftalmológica inicial. Esquema de los principios que se deben tener en cuenta para deter­ minar el momento adecuado para practicar la exploración oftalmoló­ gica inicial tras el diagnóstico de diabetes mellitus. Se trata de una directriz de máximos. Los síntomas, molestias y otras alteraciones ocu­ lares asociadas pueden requerir una evaluación precoz. Las direc­ trices se actualizan con frecuencia basándose en los resultados de nue­ vos estudios.

sólo el 25% tiene algún grado de retinopatía a ios 5 años“ ^. La tasa de prevalencia de RDP es inferior al 2% a los 5 años,y al 25% a los 15.En el caso de la DM2 la fecha de inicio de la enfermedad suele desconoce^ se, por lo que en el momento del diagnóstico es frecuente que se ob­ serve una alteración ocular más grave. Hasta el 3% de los pacientes diagnosticados después de los 30 arios ^ M 2 ) pueden tener EMCS o RDP en el momento del diagnóstico inicial de diabetes^. Así pues,en pacientes de más de 10 años de edad se recomienda una exploración oftalmológica inicial a los 5 años del diagnóstico de DM1,y en el caso de la DM2,en el momento de su diagnóstico (vfig.32-24)^‘®^l La pubertad y el embarazo pueden acelerar la progresión de la retinopatía-Es raro que en un niño,antes de la pubertad,la retinopatía sea una amenaza para la integridad de su visión, cualquiera que sea el tiempo de evolución de la diabetes^“ '“ ’'’*^Sin embaído,si la diabe­ tes se diagnostica entre los 10 y los 30 años,a los 6 años de evolución puede generarse una retinopatía significativa^®. La retinopatía diabé­ tica puede ser particularmente agresiva durante el embarazo en las mujeres diabéticas^^-^^'.En el pasado,el pronóstico del embarazo en la paciente diabética con complicaciones por microangiopatía era tan malo que con frecuencia se aconsejaba la interrupción del em­ barazo o que se evitara^” . Con la conciencia actual sobre la impor­ tancia del control de la glucemia, muchas pacientes diabéticas en edad gestacional pueden mantener un embarazo seguro y satisfacto­ rio con un mínimo riesgo tanto para ellas como para los niños.Sobre este tema hay algunas revisiones excelentes^” . Sería ideal que la paciente diabética que planea quedarse emba­ razada se sometiera a una exploración oftalmológica completa el año anteriora la concepción (vfig. 32-26). Las pacientes que quedan embarazadas deben repetir esta exploración completa en el curso del primer trimestre del embarazo. Está indicado un seguimiento es­ trecho durante toda la gestación.con exploraciones periódicas a una frecuencia determinada por los hallazgos de la exploración practica­ da en el primer trimestre” *.Esta directriz no es aplicable a las mujeres que desarrollan una diabetes gestacional. porque estas pacientes no presentan un mayor riesgo de desartillar retinopatía diabética.

Exploraciones oftalmológicas de seguimiento El control periódico viene determinado por el riesgo de progre­ sión de la enfermedad a cualquier nivel concreto de retinopatía (v fig, 32-25). La RDNP se clasifica en cuatro niveles de gravedad según criterios clínicos que se comparan con los estándares estereofotográficos del discreta, moderada, grave y muy gra-

fundas:

TABLA 32-4 DE RDNP

PROGRESIÓN A RDP SEGÚN EL NIVEL

Riesgo (% ) de desarrollar RDP de riesgo elevado Nivel de n RDNP leve RDNP moderada RDNP grave RDNP muy grave RDP con características de riesgo elevado

1 3-8 15 45 22-46

16 27-39 56 71 64-75

RDNP: retinopatía diabética no proliferativa; RDP; retinopatía diabética proliferativa. De Aiello LP, Gardner TW, King GL, el al. Diabetic retinopathy: teclinical review. Diabetes care 1998;21:143-156.

ve^^^ La progresión de la retinopatía no proliferativa a RDP de riesgo elevado para la pérdida de visión se relaciona estrecha­ mente con el nivel de RDNP (tabla 32-4). Las tasas de progresión de cada nivel individual de RDNP a otro nivel de retinopatía también son conocidas. También se emplean para definir los intervalos estándar de control periódico detallados en la figura 32-25 y en la tabla 32-5, Los pacientes sin retinopatía diabética clínicamente evidente ni problemas oculares conocidos requieren una evaluación oftalmológica completa anual, incluso si están completamente asintomáticos.

Retinopatía diabética proliferativa La extensión y localización de la neovascularización determinan el nivel de la RDP” ‘‘ ” lL a mejor forma de evaluar la RDP es mediante dilatación pupilar y biomicroscopia con lámpara de hendidura, combinada con oftalmoscopia directa y/o estereofotografía del fotocoagulación,los ojos con RDP de riesgo elevado tienen un riesgo del 28% de sufrir una pérdida grave de visión en 2 años. Esta cifra, en el caso de una RDP después de 2 años pero sin ca­ racterísticas de riesgo elevado, es sólo del La pérdida visual grave se define como una agudeza de 5/200 con la mejor corrección o, aún peor, en dos visitas consecutivas con un intervalo de 4 meses. Esto representa una pérdida de visión sustan­

dus.Sin

fun-

1434

Se cció n V III Trastornos d e lo s hidratos de carbono y d e l m etabolism o

TABIA 32-5

RECOMENDACIONES SOBRE EL TRATAMIENTO GENERAL DE LA RETINOPATÍA DIABÉTICA (RD) R iesgo (% ) de progresión a

Nivel de RD

RDP-1 año

RDP riesgo elevado (5 años)

Todos N o EM EM EMCS

5

15

Todos N o EM EM EMCS

12-27

Todos N o EM EM EMCS

52

Todos N o EM EM EMCS

75

Todos N o EM EM EMCS

—

EVAltAClÓN Fotografía a color

T ratamiento con láser FA

Panretinlano

Focalizado

Meses de seguimiento

No O ca s Sí

No No No

No No Sí

12 4-6 2-4

No O ca s Sí

No No No

No O ca s Sí

6-8 4-6 2-4

No O ca s Sí

Raramente O ca s A F O ca s A F

No O ca s Sí

3-4 2-3 2-3

O ca s O ca s AF O ca s A F

No O ca s Sí

2-3 2-3 2-3

O ca s O ca s A F O ca s AF

No O ca s Sí

2-3 2-3 2-3

Sí Sí Sí

No Habitual Sí

2-3 1-2 1-2

RDNP UVE No Sí Sí

RD N P MODERADA 33 Sí Sí Sí R D NP GRAVE 60 Sí Sí Sí

RDNP MUY GRAVE 75 Sí Sí Sí

No O ca s Sí RDP < RIESGO ELEVADO

Todos N o EM EM EMCS

75 Sí Sí Sí

_

No O ca s Sí RDP DE RIESGO ELEVADO

_ Sí Sí Sí

No Sí Sí

EM: edema macular; EMCS: edema macular clínicamente significativo; FA: angiografía con fluoresceína; Ocas: ocasionalmente; Ocas AF: ocasionalmente tras tratamiento focalizado; RDNP: retinopatía diabética no proliferativa; RDP: retinopatía diabética proliferativa. Cortesía del Dr. Lloyd M. Aiello, MD.

cialmente peor que 20/200 o el peor límite de ceguera legal. El DRS demostró que la fotocoagulación con láser panretiniana resultaba eficaz en el 50% o más de casos para reducir el riesgo de pérdida grave de visión por RDP El ETDRS puso de manifiesto que la panfotocoagulación aplicada cuando un ojo se aproxima o llega a la zona de riesgo elevado de RDP reduce el riesgo de pérdida grave de visión en el 4%. La panfotocoagulación inmediata está indicada para todos los pacientes con una RDP de riesgo elevado, sueie indicarse para pa­ cientes de riesgo menos elevado y a veces, es aconsejable en pacien­ tes con RDNP grave o muy grave, especialmente en el contexto de una DM2 (v fig. Otros factores que deben tenerse en cuenta para determinar si estos pacientes deben someterse a cirugía por láser son la progresión reciente de la enfermedad, el estado del otro ojo, el seguimiento de las visitas de control, las enfermedades concomitantes como la hipertensión o la nefropatía y otros. En con­ creto, los pacientes con DM2 deben considerarse candidatos para la panfotocoagulación antes del desan-ollo de una RDP de riesgo eleva­ do, porque el riesgo de pérdida visual grave y la necesidad de una vitrectomía de la (VPP) puede reducirse hasta en el 50% de casos, especialmente cuando hay edema macular^” . En la panfotocoagulación se aplican de 1.200 a 1.800 impactos de láser al tejido de la periferia de la retina, destruyendo realmente de manera focal los fotorreceptores más externos y el epitelio retiniano

pars plana

pigmentado (vfig,32-220.Se evita tocar los vasos de mayor calibre ya que son áreas propensas a la hemorragia prerretiniana.Se cree que el tratamiento actúa gracias a que aumenta la liberación de oxígeno a la retina interna y a la disminución de las células viables hipóxicas productoras de factores de crecimiento y aumentando la perfusión relativa por cada unidad de superficie de retina viable. La totalidad del tratamiento suele aplicarse en dos o tres sesiones, a intervalos de 1o 2 semanas- A los 3 meses se efectúa una visita de controiLa respuesta a la panfotocoagulación es variable. El efecto más de­ seable es la observación de la regresión de los nuevos vasos,aunque el resultado también puede ser la estabilización sin neoformación vascu­ lar. Esta situación requiere un control clínico estrecho. En algunos ca­ sos, la neoformación vascular continúa requiriendo panfotocoagula­ ción adicional (v fig. 32-27). Como se analizará más adelante, actual­ mente se están utilizando novedosos abordajes terapéuticos en algu­ nas situaciones clínicas, especialmente en los casos en los que la res­ puesta a la fotocoagulación dispersa sea inadecuada. Todavía no se han realizado estudios clínicos controlados,aleatoriosy multicéntricos definitivos utilizando estos nuevos abordajes terapéuticos. El DRVS, completado en 1989, demostró que laVPP precoz en per­ sonas con proliferación fibrovascular grave tenía más probabilidades de mejorar que no de empeorar la visión, sobre todo en pacientes con DMl“ -MlaVPP es una intervención intraocular que tiene como

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m ellitus

1455

Figura 32-25 ■ Diagrama de flujo sobre la exploración y el tratamiento de la retinopatía diabética y el edema macular: pacientes no embarazadas. Este diagrama contempla los principios a tener en cuenta para determinar el seguimiento y las indicaciones terapéuticas en pacientes (embarazadas excluidas) afectadas de diabetes. Se trata de una recomendación general de mínimos en cuanto a las frecuencias recomendadas. Los síntomas y molestias ocu­ lares u otras alteraciones médicas u oftalmológicas asociadas pueden necesitar una valoración precoz o especiali­ zada. Las recomendaciones se evalúan regularmente en base a los nuevos estudios, EM; edema macular; EMCS; edema macular clínicamente significativo; RD: retinopatía diabética; RDNP: retinopatía diabética no proliferativa; RDP: retinopatía diabética proliferativa; RDPRE: retinopatía diabética proliferativa de riesgo elevado-

objetivo eliminar tejido fibrovascular anormal, aliviando la tracción sobre la retina y eliminando también opacidades en el vitreo, como las hemorragias. El pronóstico global que se observó en este estudio ro es actualmente aplicable en su totalidad, porque se han produci­ do enormes avances en las técnicas quinírgicas.y por la llegada de la endofotocoagulación con láser en los últimos años. Es evidente que la VPP puede salvar y restaurar la visión en muchos casos de retino­ patía grave no susceptibles a la fotocoagulación con láser o que no responden a este tratamiento.

Edema m acular El EMCS no tratado se asocia con una probabilidad aproximada del 25% de pérdida moderada de la visión a los 3 años (definida como por lo menos doblar el ángulo visual, p. ej., de 20/40 a 20/80)” ^. El edema se evalúa mejor con dilatación pupilar y empleo de la lám­ para de biomicroscopia o la fotografía estereoscópica del Generalmente, en los pacientes con EMCS se indica fotocoagulación local con láser (v figs.32-22Cy 32-25).El ETDRS puso de mani­ fiesto que la fotocoagulación local con láser reducía el riesgo de pérdida moderada de visión a los 5 años de casi el 30% a menos del 15%^^'-En la fotocoagulación focal con láser las lesiones que están entre 500 y 3.000 pm del centro de la mácula y que contribuyen al engrosamiento del área macular se fotocoagulan directamente. Es­

fundus.

tas lesiones suelen identificarse por angiografía con fluoresceína,y consisten principalmente en microaneurismas que presentan fugas. Cuando estas fugas son difusas,o cuando el número de microaneurismas es incontable, puede aplicarse fotocoagulación a la mácula en forma de rejilla,evitando la región de la fóvea. Aunque la angiografía con fluoresceína es útil para dirigir el trata­ miento una vez se ha diagnosticado el EMCS, no es necesaria para el diagnóstico de EMCS ni para el de RDPporque la mayoría de veces estos diagnósticos son clínicamente evidentes (fig. 32-28).La angiogra­ fía con fluoresceína es una técnica que tiene mucho valor para guiar el tratamiento del EMCS,para identificar áreas maculares sin perfusión capilar y para evaluar péndidas de visión sin otra explicación. Sin em­ bargo, la angiografía con fluoresceína también presenta riesgos, como náuseas, urticaria, habones y raras veces, la muerte (uno de ca­ da 222.000 pacientes) o secuelas médicas importantes (uno de cada 2.000 pacientes)^^*’^ .Fbr tanto, la angiografía con fluoresceína no for­ ma parte de la exploración de un paciente diabético por otra parte normal y además, la exploración está contraindicada en pacientes con alei^ia conocida a la fluoresceína o en embarazadas. El seguimiento de la cirugía focal con láser suele hacerse con un primer control a los 3 meses (vfig. 32-25).Cuando el edema macular persiste puede ser necesario administrar más tratamiento. En presen­ cia de edema macular, los pacientes con RDNP grave o muy grave deben considerarse candidatos a tratamiento focal del edema macu-

1456

I

S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

Diabetes~~| No ,

Evaluación oftálmica estándar para el nivel de retinopatia diabética de la paciente

¿Pianea quedarse embarazada?

Figura 32-26 ■ Diagrama de explora­ ción y tratamiento de la retinopatía dia­ bética y del edema macular, que con­ templa los principios que se deben tener en cuenta para determinar el seguimien­ to, e indicaciones terapéuticas en pa­ cientes embarazadas afectadas de dia­ betes. Se trata sólode una recomendación general de mínimos en cuanto a las fre­ cuencias recomendadas. Los síntomas y molestias oculares u otras alteraciones médicas u oftalmológicas asociadas pue­ den requerir una valoración precoz o especializada. Dado que en las pacien­ tes diabéticas la retinopatía puede pro­ gresar rápidamente, muchas veces está indicada una exploración más precoz o frecuente. Estas recomendaciones se eva­ lúan regularmente basándose en nuevos estudios. EM: edema macular; EMCS: ede­ ma macular clínicamente significativo; RD: retinopatía diabética; RDNP: retin­ opatía diabética no proliferativa; RDPER: retinopatía diabética proliferativa de ries­ go elevado.

Remitir al oftaimólogo para expioración completa

Probablemente indicada la fotocoagulación

Si

Seguimiento en función del 5stado de la visión

Láser focal para RD

¿Está indicado un

Seguimiento cada 3 meses o según indique el estado de la visión

diabética o EM?

.

Sí

¿Está indicado tratar el EM?

P R P para la RD (2

* Sí

¿Está indicado tratar el EM ?

Seguimiento cada 3-4 meses

,

No

¿La retinopatía es aún activa y progresiva? ¿Es aparentemente en vano el tratamiento con láser focal?

¿Queda aún retina para tratar?

+ ¿Aún está indicado tratar el EM?

/

|s , Nuevo tratamiento Seguimiento según indique el estado de la visión

lar, tanto si éste es clínicamente significativo como si no lo es.potxjue es probable que en un futuro próximo requieran fotocoagulación por láser,y porque la fotocoagulación. aunque es beneficiosa en la retino­ patía diabética proliferativa, puede exacerbar el edema macular exis­ tente. Como se analiza más adelante,actualmente se están utilizando abordajes terapéuticos novedosos en algunos contextos clínicos para tratar el edema macular diabético. Estos tratamientos se están em­ pleando cada vez más en los casos en los que la respuesta al láser

No Considerar nuevas terapias

Figura 32-27 ■ Diagrama de flujo de la fotocoagulación. Este esquema detalla los diferentes enfoques terapéuticos con fotocoagulación en pacientes con retino­ patía diabética y/o edema macular. Se trata sólo de una directriz, y la elección real puede tener que hacerse en fun­ ción de otros muchos factores, como la afectación del otro ojo, otras lesiones en el mismo ojo, alteraciones sistémicas y otras. EM: edema macular; PRP: fotocoa­ gulación panretiniana; RD: retinopatía diabética.

focal/en rejilla ha sido inadecuada o no se puede realizar. Se están realizando estudios clínicos controlados, aleatorios y multicéntricos definitivos para la mayoría de estos nuevos abordajes.

Control de las alteraciones sistémicas Además de la importancia del control intensivo de la glucemia para reducir la edad de presentación y la progresión de la retinopatía

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m ellitus

Figura 32-28 ■ Diagrama de flujo de la angiografía con fluoresceína. Este esquema detalla un algoritmo general para el uso de la angiografía con fluoresceína en la evaluación oftálmica de pacientes afectados de diabetes mellitus. En casos no habituales, diferentes factores pueden al­ terar el enfoque apropiado.

diabética, como ya se ha comentado anteriormente, también tiene una gran importancia para la correcta salud ocuiar del paciente diabético el control de las alteraciones sistémicas concomitantes. Es frecuente que el paciente afectado de diabetes mellitus su­ fra también hipertensión. Los pacientes con DM1 tienen una prevalencia de hipertensión del 17% en el momento inicial,y dei 25% a los 10 años del diagnóstico'^'-La prevalencia en DM2 es del 38 al 68%3“ -^.En la mayoría de estudios la hipertensión se relaciona con la duración de la diabetes, con una concentración elevada de hemo­ globina glucosilada,con la presencia de proteinuria franca y con el género masculino. El aumento de la tensión arterial exacerba el de­ sarrollo y la progresión de la retinopatía diabética. El riesgo de RDP se asocia con la presencia de hipertensión en la visita inicial,con la concentración alta de hemoglobina glucosilada y con la presencia de un nivel de retinopatía ya elevado en la visita in iciaFl Los pa­ cientes hipertensos tienen más probabilidades de desarrollar reti­ nopatía. edema macular difuso y una retinopatía de mayor gravedad^^^y progresan más rápidamente a retinopatía que los pacien­ tes diabéticos sin hipertensión“ *-^“ . El estudio prospectivo UKPDS, amplio y aleatorio, realizado en 1.148 pacientes con DM2,demostró una reducción del 34 (p =0,0004) y del 47% (p = 0,004) en el riesgo de progresión de la retinopatía dia­ bética y en la pérdida moderada de la agudeza visual, respectivamen­ te, en pacientes sometidos a un control estricto de la tensión arteriaF'-Estos efectos eran independientes del contnDl de la glucemia,y la reducción del riesgo era similar, cualquiera que fuera el tratamien­ to de la hipertensión, bien con un lECA (captopril) bien con un (5-bloqueador (atenolol).En conjunto, la hipertensión parece actuar como un factor de riesgo significativo en el desarrollo y progresión de la retinopatía diabética, por lo que debe controlarse de forma ri­ gurosa. Hasta que no se disponga de los resultados de estudios espe­ cíficos sobre el nivel de tensión arterial requerido para minimizar la lesión de órgano en pacientes diabéticos^^^la tensión arterial diana debe mantenerse lo más baja y segura posible.

1457

Las asociaciones entre la angiopatía retiniana y la renal son nume­ rosas. La proteinuria o la microalbuminuria se asocian con retinopa{}a3ftM05 La presencia y gravedad de la retinopatía diabética son indi­ cadores del riesgo de una proteinuria franca®^''“ y,porel contrario, la proteinuria predice la La mitad de los pacientes con DM1 y RDP con 10 o más años de evolución de la diabetes también tienen proteinuria^. En la diabetes mellitus de tipo 1la prevalencia de RDP aumenta desde el 7% al inicio de la detección de la microalbuminu­ ria hasta el 29% a los 4 anos del inicio de la albuminuria, en contraste con el 3 y el 8%.respectivamente.en pacientes sin microalbuminuria persistente^^. El estudio Appropriate Blood Pressure Control in Diabe­ tes (ABCD) encontró que tanto la gravedad como la progresión de la retinopatía se asociaban con la persistencia de la microalbumlnuLa presencia de proteinuria franca en el momento basal se asocia con un riesgo del 95% de desarrollar edema macular en pa­ cientes con D M l^ ,y la diálisis puede mejorar el edema macular en pacientes diabéticos con insuficiencia renal“ ®. A pesar de estas asociaciones, la frecuente coexistencia de la microangiopatía retiniana y renal y factores como la hipertensión asociada y la duración de la enfermedad pueden introducir confu­ sión en estos resultados^" .En conjunto.es importante evaluar cuida­ dosamente la función renal de cualquier paciente afectado de dia­ betes mellitus y asegurar que el paciente está recibiendo una asis­ tencia óptima en este aspecto. Además,una retinopatía rápidamente progresiva, especialmente en un paciente con historia prolongada de diabetes mellitus y en quien la retinopatía era previamente esta­ ble. debe sugerir la necesidad de evaluar la función renal. El hematocrito bajo era un factor de riesgo independiente en el análisis del ETDRS de los factores de riesgo basales para el desarro­ llo de RDP y de pérdida grave de visión'"^. Un estudio transversal que implicaba a 1.691 pacientes ha puesto de manifiesto un riesgo doble de sufrir retinopatía de cualquier grado si la concentración de hemoglobina era inferior a los 12 g/dl.en comparación con los que tenían una concentración de hemoglobina más elevada, utili­ zando análisis multivariante teniendo en cuenta la creatinina sérica.la proteinuria y otros factores'"lEn pacientes con retinopatía, los que tenían una menor concentración de hemoglobina presentaban un riesgo cinco veces mayor de sufrir una retinopatía grave en com­ paración con los que tenían mayores niveles de hemoglobina. Exis­ ten algunas comunicaciones sobre resolución del edema macular y de los exudados duros o con la mejora o estabilización de la agu­ deza visual er pacientes tratados con eritropoyetína y en los que el hematocrito había aumentado^'’,Vista la potencial asociación entre hematocrito bajo y retinopatía diabética, reviste gran importancia asegurar que los pacientes con retinopatía diabética y anemia reci­ ben el tratamiento adecuado. En resumen,la diabetes es claramente una enfermedad multisistémica que requiere un enfoque médico global. Incluso en lo que se refiere a la salud ocular, es necesario el concurso de varios espe­ cialistas para que la atención al paciente sea óptima.

N E F R O P A T ÍA D IA B É T IC A _________________ La nefropatía diabética sigue siendo una causa importante de mor­ bilidad y mortalidad en pacientes con DM1 o DM2. En los países occidentales, la diabetes es la principal causa única de insuficien­ cia renal crónica en fase terminal (IRCT)^'^ De hecho, en muchos países, como en Estados Unidos, más del 50% de los pacientes en programas de tratamiento sustitutivo renal tiene diabetes como cau­ sa principal de su insuficiencia renal^'^Sin embargo,el efecto total de la nefropatía diabética es mucho mayor^’^. En todo el mundo, la mayoría de los pacientes con diabetes se halla en los países en de­ sarrollo^'® que no tienen los recursos ni la infraestructura sanitaria para administrar un tratamiento de sustitución renal universal. In­ cluso en los países desarrollados, por cada 20 pacientes con diabe­ tes y nefropatía crónica.menos de uno sobrevivirá a la IRCT,y morí-

1458

S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

rá, por el contrario, por enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardíaca o infección, a las cuales contribuyen significativamente la presencia y la gravedad de la nefropatía diabética. Por ejemplo, casi todo el exceso de muertes cardiovasculares en pacientes diabéti­ cos menores de 50 años se puede atribuir a la nefropatía^'^ En pa­ cientes con DM2, la microalbuminuria se asocia con un aumento de dos a cuatro veces el riesgo de muerte. En pacientes con proteinuria franca e hipertensión el riesgo es aún mayor’^. En consecuen­ cia, el objetivo de reducir la IRCT en pacientes diabéticos es sólo un componente que forma parte del efecto beneficioso global en la prevención de la nefropatía diabética. Se estima que del 25 al 40% de los pacientes con DM1 y del 5 al 40% de los pacientes con DM2 presenta en último término nefropa­ tía diabética'’^' "'^^. Hasta el 20% de los pacientes con DM2 ya tiene nefropatía diabética cuando se les diagnostica de diabetes,y otro 30 al 40% presentará nefropatía diabética,sobre todo en los 10 años siguientes al diagnóstico^^l Aunque la nefropatía parece ser más frecuente en la DM1, debido al número grande y creciente de pa­ cientes con DM2''^^más del 80% de los pacientes diabéticos en pro­ gramas de sustitución renal tiene DM2.

■ Evolución natural de la nefropatía en la diabetes mellltus de tipo 1 La nefropatía,y específicamente la proteinuria.en el contexto de la diabetes se conoce desde hace más de 100 años,y los datos estruc­ turales clásicos de la glomeruloesclerosis se describieron hace más de 70 años^^®. Sin embaído, la evolución natural se ha perfilado de forma amplia sólo desde la década de 1980, Esto se debe en partea que sobrevive un número significativamente mayor de pacientes para poder observar la manifestación completa de esta enferme­ dad-^r ejemplo, en 1971 la media de la supervivencia de los pa­ cientes con DM1 y nefropatía franca era de 5 años,y menos del 10% sobrevivía más de 10 años''^^ En consecuencia, menos pacientes so­ brevivían a la evolución de su nefropatía. En comparación, en 1996 la mediana de la supervivencia en una población equivalente era superior a 17 años. No es sorprendente que actualmente entren en los programas de IRCT casi 10 veces más pacientes con DM1. La nefropatía diabética se caracteriza clínicamente como una tría­ da de hipertensión, proteinuria y. en último término, insuficiencia renal''^^ Las cinco fases clásicas de la nefropatía descritas por Mogensen"*” aunque no son totalmente exactas, siguen siendo la mejor for­ ma de describir esta enfermedad (fig.32-29).Esta descripción depen­ de de la evaluación funcional de la nefropatía.y se basa en medicio­ nes seriadas de la tasa de filtración glomerular y de la albuminuria.

Fase 1: hiperfíltración

hiperfiltración.

La fase inicial se ha denominado fase de Se asocia con la elevación de la tasa de filtración glomerular (TFG)“ y el aumen­ to de la presión glomerular capilar Aunque está presente de forma inva­ riable en modelos animales de DM1“ '. el aumento de la TFG se pro­ duce sólo en una minoría significativa de pacientes diabéticos de tipo I.Se considera que la hiperfiltración se produce como conse­ cuencia de una hipertrofia renal simultánea^^^además de deberse en parte a diversas alteraciones hemodinámicas intrarrenales que se producen en el entorno diabético y que contribuyen a la hiperten­ sión glomemlai^^lTodavía no se ha explicado la fisiopatología de la hipertrofia renal asociada con la diabetes, aunque se ha implicado a factores del crecimiento específicos, como el sistema de GH-IGF-1 y el De forma notable, no sólo se trata de hipertrofia glo­ merular, sino también de hipertrofia tubular. De hecho, la hipertrofia tubular explica el aumento del peso renal en la diabetes, porque los túbulos suponen más del 90% del peso del riñón'*^. Además, el au­ mento de la reabsorción de sal asociado con la hipertrofia tubular proximal también puede contribuir a la hiperfiltración glomerular mediante retroalimentación tubuloglomerular^^.

glomerular

arterial

I

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| | |

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1

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Figura 32-29 • Fases (evolución natural) de la nefropatía diabética.

La segunda explicación del aumento de la TFG asociado con la diabetes se relaciona con las modificaciones hemodinámicas den­ tro del riñón. Aunque no se ha analizado directamente en seres hu­ manos, estudios mediante micropunción en roedores, particular­ mente por el grupo de Brennerer la década de 1980,revelaron que la diabetes experimental se asocia con diversas alteraciones hemo­ dinámicas intrarrenales''^^ Junto a la hiperfiltración, hay aumento del flujo plasmático renal efectivo y por tanto, algunos investigado­ res denominan a esta fase como de de la nefropatía diabética. Al mismo tiempo, el aumento de la presión capilar intraglomerular está incrementado, lo que refleja la vaso­ constricción relativa de las arteriolas eferentes, en comparación con las aferentes“ ^con activación del sistema renina-angiotensina intrarrenal y reducción de la síntesis del vasodilatador NO. Sigue habiendo controversia sobre la importancia de esta fase de hiperfiltración como fase que predice y da lugar a la nefropatía diabética.Varios gmpos han confirmado la relación inicial entre la elevación de la TFG y la aparición posterior de proteinuria descrita por Mogensen'’’^Sin embaído, éste no ha sido un hallazgo universal-No obstante, estudios posteriores con fármacos antihipertensivos, y en particular con fármacos que intemampen el sistema renina-angiotensina, han mostrado la atenuación de algunas de estas alteraciones hemodinámi­ cas glomerulares.Esto justifica la consideración de que por lo menos algunas de estas alteraciones hemodinámicas intran-enales en la dia­ betes participan en la aparición y la progresión de la nefropatía.

hiperperfusión-hiperfUtración

Fase 2: fase silente

fase silente,

La siguiente fase se conoce como en la que, desde un punto de vista clínico, no hay datos francos de ninguna forma de disfunción renal. Los pacientes habitualmente tienen una TFG nor­ mal, sin presencia de albuminuria. Sin embarco, esta fase se asocia con cambios estructurales significativos que incluyen engrosamiento de la membrana basal y expansión mesangial.Sólo mediante la realización de estudios cuantitativos detallados de la morfología renal se puede postular que habrá una lesión renal posterior^**. Es una fase muy importante desde el punto de vista clínico, porque se espera que los investigadores puedan desarrollar nuevas pruebas, como biomarcadores en plasma o la orina, o evaluaciones comple­ jas en el material de la biopsia renal para identificar qué pacientes progresarán a una nefropatía más avanzada. Como en conjunto me­ nos del 50% de los pacientes diabéticos de tipo 1 progresará, es crucial poder detectar a los que pueden presentar progresión y po­ drían ser candidatos a estrategias preventivas y terapéuticas tempra­ nas para evitar la IRCT De momento, no se han identificado todavía marcadores o factores predictivos indirectos de este tipo en esta fase silente de la enfermedad. Han sido prometedores estudios extensos que utilizaron diver­ sos marcadores plasmáticos, como la prorrenina''^^ o estudios de ADN para identificar algunos polimorfismos génicos,como el geno­ tipo de la ECA“ -La medición de los fragmentos de la albúmina (al­

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m eUitus

búmina «fantasma») en la orina de pacientes con diabetes puede ser otro abordaje^'’". Estudios prospectivos con monitorización am­ bulatoria de la tensión arterial seriada también han demostrado pequeños aumentos de la tensión arterial en pacientes con esta fase silente hasta 5 arios antes de que comience a aumentar la ex­ creción urinaria de albúmina^'".Sin embargo.no se ha demostrado que ninguno de estos marcadores sea suficientemente sensible o específico en una evaluación clínica adicional para su aplicación clínica generalizada.

Fase 3: mícroalbuminuria

mícroalbuminuria

inicio de la proteinuria, independiente del control de la glucemia o de la tensión arterial,siguen siendo difíciles de determinar, aunque se han propuesto diversos factores genéticos, moleculares y am­ bientales.Asociada con este aumento de la proteinuria, más de dos tercios de los pacientes tienen hipertensión arterial sistémica*^*. Du­ rante esta fase, si no se trata, la tensión arterial sigue aumentando, acelerando el deterioro de laTFG.Io que favorece un aumento adi­ cional de la tensión arterial, lo que crea un círculo vicioso de insu­ ficiencia renal progresiva que, en último término, lleva a la IRCT

Fase 5: uremia

nefropatía

La tercera fase se conoce como o fase de . e s t a fase, con frecuencia de 5 a 15 años después del diag­ nóstico inicial de la DM1,la tasa de excreción urinaria de albúmina ha aumentado hasta el intervalo microalbuminúrico de 20 a 200 [ig/min o 30 a 300 mg/24 h'’^^.En el pasado.se consideraba que la microalbuminuria era un factor predictivo de la nefropatía diabética y no una manifes­ tación de la misma. Cada vez se aprecia más, particularmente cuando se basa en la interpretación de estudios de morfología renal, que en la fase de mícroalbuminuria ya hay datos generalizados de cambios es­ tructurales glomemlares avanzados^''^ Simultáneamente con estas mo­ dificaciones, hay un aumento de la tensión arterial sistólica y diastólica. Además, con la aparición de la mícroalbuminuria con frecuencia se pierde la disminución nocturna de la tensión arterial que se observa en las personas no diabéticas^''l La función renal durante esta fase puede estar aumentada, puede ser normal o puede estar reducida. Sigue habiendo controversia sobre el mejor abordaje para reali­ zar el cribado de la microalbuminuria.Los estudios originales utili­ zaban métodos de obtención de muestras de orina de 24 horas o de toda la noche. Sin embargo, se ha validado el cociente albúminacreatinina urinarias en una muestra puntual de orina de primera hora de la mañana, y parece ser una opción útil para la práctica clínica habitual'” lComo el inicio de la microalbuminuria persistente.si no se trata.es con frecuencia un precursor fiable de la nefropa­ tía evidente^^’. los médicos deben realizar mediciones seriadas de este parámetro, y deben repetir la medición si hay una elevación aislada de la excreción urinaria de albúmina. Diversos estudios indican que en muchos pacientes con DM1 la microalbuminuria puede ser transitoria y puede revertir a normoalbuminuria'” ^ Por tanto, el inicio de la microalbuminuria no sella irrevocablemente el destino del paciente.Un estudio de 386 pacien­ tes con microalbuminuria persistente mostró que se produjo regre­ sión en el 58% de los pacientes^'''’.aunque otros grupos han descrito tasas mucho menores de este fen óm e no D e forma notable, en ese estudio la microalbuminuria de corta duración, las concentracio­ nes óptimas de HbA,^ (< 8%), una tensión arterial sistólica baja (< 115 mmHg) y concentraciones bajas de colesterol y triglicéridos se asociaron de forma independiente con regresión de la microalbuminuria. Por tanto, actualmente se recomienda que el cribado de los pacientes diabéticos para detectar nefropatía incluya la medi­ ción por lo menos dos veces al año de la concentración urinaria de albúmina en pacientes diabéticos de tipo 1.

incipiente

1459

Fase 4; macroalbuminuria La fase siguiente es la fase de macroalbuminuria o de nefropatía fran­ ca. Esta fase representa la fase que se ha descrito previamente como nefropatía diabética y tiene una elevada capacidad predictiva de la insuficiencia renal posterior si no se trata. Se caracteriza por una tasa de excreción urinaria de albúmina superior a 300 mg/24 h (200 |ig/min).Esta fase se produce habitualmente después de 10 a 15 años de diabetes, aunque el riesgo de nefropatía tranca nunca desapa­ rece verdaderamente,y puede aparecer después de 40 o 50 años de DIv!1. Hay por lo menos dos picos de incidencia de la nefropatía franca,y algunos investigadores han considerado que representan a los pacientes de la «pista lenta» y de la «pista rápida»'''*^ Los principales factores que contribuyen a esta marcada variación del momento de

La fase urémica final,que puede aparecer hasta en el 40% de los pa­ cientes DM1, precisa la institución del tratamiento de diálisis. Tan re­ cientemente como en la década de 1970 no se consideraba que los pacientes diabéticos fueran candidatos a terapia de diálisis renal,debidoasu pronósüco sombrío. Sin embaído, las mejorías del tratamien­ to de la enfermedad cardiovascular y las opciones de diálisis han permitido comprobar que la supervivencia de ios pacientes diabéti­ cos tratados con diálisis es próxima a la de los pacientes con nefropa­ tía por otras causas.Actualmente,se considera que muchos pacientes con diabetes e IRCT también son candidatos a trasplante renal, que se asocia con un mejor resultado que el tratamiento con diálisis.Sin embargo, hay datos de que las lesiones renales de la diabetes con frecuencia reaparecen en el riñón trasplantado.aunque el tiempo de anticipación diagnóstica hasta la aparición de la IRCT significa que se pierden pocos riñones por enfermedad recurrente. Es interesante destacar que el trasplante simultáneo de páncreas y riñón (PRSi) o secuencial (PRSe) se ha convertido en una opción tera­ péutica para pacientes con DM1 e IRCT,y parece ofrecer ventajas res­ pecto al trasplante renal aislado. En particular, hay algunos datos de que el mantenimiento de la euglucemia después del trasplante pancreático puede llevar a la resolución de muchas lesiones renales relacionadas con la diabetes, como la expansión mesangial'*^®. Esta reversión con fre­ cuencia no es evidente hasta después de 10 años de euglucemia,lo que pone de relieve el lento recambio de la matriz y los posibles efectos a largo plazo de la memoria hipei^lucémica en el riñón.

■ Evolución natural de la nefropatía en la diabetes de tipo 2 Se conoce peor la evolución natural de la nefropatía diabética en pacientes con DM2 que en los que tienen DM1. Esto refleja en parte el hecho de que la DM2 es en gran medida una enfermedad de una población más anciana,con obesidad.hipertensión y dislipemia asociadas,y elevadas tasas de enfermedad cardiovascular, que restringen la manifestación de la nefropatía diabética. Además, aproximada­ mente el 7% de los pacientes con DM2 ya tiene microalbuminuria en el momento del diagnóstico-Estose puede relacionaren parte con el hecho de que la mayoría de estos pacientes ha tenido diabetes no tratada durante 10 años (como promedio) antes dei diagnóstico. En los 5 primeros años después del diagnóstico de DM2,hasta el 18% de los pacientes tiene micrcialbuminuria, especialmente los que tienen mal control metabólico y mayores niveles de tensión arterial. Esto ha llevado a algunos investigadores a proponer que la nefropatía de la DM2 es diferente de la que se observa en pacientes con DM1. Sin embargo, la evolución natural de la nefropatía de la DM2 tie­ ne más similitudes que diferencias respecto a la observada en la DM1. Sí se produce hipertiltración en la DM2''“ , aunque se ha descrito que es menos frecuente que en la DM1, Esta observación se debe interpretar con precaución, porque laTFG suele disminuir con la edad,y puede haber hiperfiltración aunque la TFG esté en el intervalo normal para adultos.También aparece microalbuminuria en la DM2. Sin embai^o,el hallazgo de microalbuminuria en la DM2 podría no ser tan específico de nefropatía diabética como se ha descrito en los estudios fundamentales de DM1. En el contexto de una prevalencia muy elevada de enfermedad cardiovascular, la mi-

1460

Se cció n V III Trastornos de lo s h idratos d e carbo n o y d e l m etabolism o

croalbuminuria puede asociarse más a fenómenos no rerales como accidente vascular cerebral e infarto de miocardio^®'. Además, la insuficiencia cardíaca incipiente o franca, la infección urinaria y la obstrucción urinaria (p. ej., por hipertrofia prostática) también pueden producir microalbumiruria''^l Muchos pacientes con DM2 y microalbuminuria también progre­ san a proteinuria franca. Sin embaído, cada vez se aprecia más que la situación se ha hecho mucho más compleja,y varios grupos han des­ crito pacientes con y con DM2'=^ que presentan insuficiencia renal sin una proteinuria significativa. Se desconoce la explicación exacta de este fenómeno,y estudios en realización están explorando si estos pacientes tienen cambios morfológicos renales diferentes a los que hay en el síndrome más clásico de nefropatía diabética: pro­ teinuria franca y deterioro de la TFG. Estudios preliminares indican un componente vascular importante para esta forma de disfunción renal no proteinúrica. Sin embargo, parece que el riesgo de IRCT en pacientes con DM2 e insuficiencia renal es similar, haya o no microalbuminuria, lo que pone de relieve la importancia de la estimación de la TFG para el tratamiento de pacientes con DM2.

FIsíopatología Es probable que muchos de los mecanismos que están implicados en las complicaciones microvasculares diabéticas en general tengan una participación fundamental en ia aparición y la progresión de la nefro­ patía diabética (fig. 32-30)^“ . Es claramente evidente que la hiperglucemia es necesaria para el inicio de la lesión renal,porque los pacien­ tes sin diabetes no presentan este tipo de nefropatía. Además,el trata­ miento intensivo diseñado para conseguir una mejoría del control glucémico puede atenuar ia aparición de la nefropatía,que se evalúa por la excreción urinaria de albúmina, aunque no la previene total­ mente^^*. Sin embargo, actualmente está claro que también deben es­ tar implicados otros factores, porque no es necesaria para que se pro­ duzca la hiperfiltración diabética y el aumento del tamaño del riñón. De hecho, la hiperfiltración glomerular y la hipertrofia tubular pueden persistir en pacientes con DM1 incluso después de haber conseguido la euglucemia con un tratamiento insulínico intensivo''^. Otras vías que pueden estar implicadas en la nefropatía dia­ bética incluyen la generación mitocondrial de EOR, la acumula­ ción de PFGA y la activación de moléculas de transducción de señales intracelulares, como la PKC^“ . Muchos de los estudios iniciales que se realizaron en células endoteliales que demostra­ ron la función fundamental de las EOR mitocondriales en la ac­ tivación de las vías de transducción de señales implicadas en las complicaciones vasculares diabéticas se han reproducido en las células mesangiales^'’^. La glucación avanzada, que se produce a una velocidad acelerada en los pacientes diabéticos,es un fenó-

Hemodinámicos

\

Glucosa Glucación avanzada ftgrBsión oxidafca

/ / /

Flujo/presión Ranina-angiotensina

Moléculas de señalización intracelulares

Factores de crecimiento y citocinas

meno importante en el riñón. Además de que el riñón es el prin­ cipal punto de excreción de los PFGA, también muchas de las proteínas con una vida prolongada,como el colágeno,se glucan extensamente en pacientes con diabetes''^^ Además, en el riñón se han descrito diversos receptores de los PFGA,como el RPFGA, que parecen participar en la mediación de algunos de los efec­ tos perjudiciales de los PFGA, como la estimulación de la expre­ sión del factor de crecimiento y la inducción de cambios fenoíípicos importantes en algunas poblaciones de células renales para favorecer la cicatrización"*. Estudios preliminares han utilizado diversos abordajes para inhibir la acumulación renal y la acción de los PFGA, incluyendo un RPFGA soluble (RPFGAs). Diversos fármacos han producido resultados prometedores, aunque todavía se debe definir por completo la traducción clínica de estos hallazgos^'^l Los inhibi­ dores selectivos de diversas isoformas de la PKC están en un es­ tudio clínico, aunque aún se debe aclarar su utilidad en la nefro­ patía. Algunos interesantes estudios piloto que evalúan diversas fuentes citosólicas de agresión oxidativa, como la NADPH oxidasa. indican que algunas isoformas de la NADPH oxidasa, como Nox4, pueden ser excelentes dianas para nuevos tratamientos renoprotectores''” . Además de los mecanismos que se han descrito, el riñón diabéti­ co parece estar modulado por diversas hormonas vasoactivas. De hecho, cada vez se aprecia más que puede haber interrelaciones im­ portantes entre las vías metabólicas y diversos factores hemodinámicos que incluyen hormonas vasoactivas, como la angiotensina-ll, en la mediación de la lesión renal en la diabetes (vfig.32-30)‘’“ ‘'^^Aunque muchos fármacos que modulan las concentraciones o la acción de las hormonas podrían no ser específicos de la nefropatía diabéti­ ca. la interrupción del sistema de renina-angiotensina parece ser un abordaje excelente no sólo para reducir la tensión arterial,sino tam­ bién para corregir muchas de las alteraciones celulares.bioquímicas, hemodinámicas y estructurales que se observan en el riñón diabéti­ co. Estos fármacos parecen ser antiproteinúricos muy potentes, aun­ que todavía se debe definir por completo el mecanismo de acción exacto. Basándose en el descubrimiento, a finales de la década de 1990.de que la proteinuria en diversas nefropatías podría producirse como consecuencia de alteraciones moleculares y estructurales en una estructura muy especializada conocida, como el diafragma en hendidura dentro de la célula epitelial glomerular (podocito),di­ versos estudios experimentales, que posteriormente se confirmaron en seres humanos, mostraron que los fármacos que interrumpen el sistema renina-angiotensina podrían atenuar o prevenir la depleción de una de estas proteínas del poro en hendidura, la nefrína''®. Además de favorecer la depleción glomerular de nefrina, la an­ giotensina-ll también parece tener otras acciones que favorecen la aparición de proteinuria, incluyendo sus efectos tróficos sobre el riñón y el aumento del tamaño de los poros de la membrana glomerulai^®'. Aunque muchos investigadores se han centrado en el sistema de renina-angiotensina yen particular.en el vasoconstrictor angiotensina-ll, cada vez se aprecia más que pueden ser importan­ tes otros vasoconstrictores, que incluyen endotelina,y diversos vaso­ dilatadores, como óxido nítrico, bradicinina, péptido natriurético auricular y las angiotensinas vasodilatadoras, como la angiotensina 1-7''“ . Este estudio de la función de las hormonas vasoactivas y de sus correspondientes receptores en el riñón diabético es crucial para diseñar nuevos tratamientos para esta enfermedad, porque es­ tas vías son dianas eficaces para el desarrollo de fármacos. E¿te as­ pecto ya se ha demostrado para fármacos que interrumpen el siste­ ma renina-angiotensina. como los inhibidores de la EGA y los anta­ gonistas del receptor de la angiotensina-ll (ARA-11).

j^^^^C om plicacio ne s^d ia bé tic^

■ Anatomía patológica Figura 32-30 ■ Interacciones entre los factores metabólicos hemodinámicos en la génesis de las complicaciones diabéticas, incluyendo la nefropatía.

La nefropatía diabética se describió originalmente como una glomerulopatía asociada con glomeruloesclerosis difusa o nodulai^^®.

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m ellitus

Estudios posteriores utilizando microscopia electrónica han mos­ trado que el engrosamiento de la membrana basal glomerular y la expansión mesangial son alteraciones glomerulares importantes en la diabetes^^ (fig. 32-31). De hecho, estudios prospectivos han de­ mostrado que estas alteraciones predicen hasta cierto grado la apa­ rición de nefropatía franca en pacientes con DM1. Sin embargo, menos de un tercio de los pacientes diabéticos con microalbuminuria tiene la glomerulopatía clásica que describieron Kimmelsteil yWilson en 1936^^®'’“ .Aunque los estudios iniciales pusieron de re­ lieve los cambios de las células mesangiales del glomérulo, las alte­ raciones de las células epiteliales glomerulares representan nuevas áreas de investigación activa^. La disfunción de los podocitos y la posterior apoptosis que,en último término,da lugar a depleción de podocitos dentro del glomérulo parece tener una importancia fun­ damental en la aparición de la proteinuria en la diabetes. Aunque la mayoría del interés se ha centrado en los cambios glomerulares en el riñón diabético.estudios más recientes han iden­ tificado cambios importantes en otras zonas del riñón, incluyendo los túbulos,el intersticio, la médula y la papila'’^®.La ft/óutopoífo se caracteriza por diversos cambios estructurales y funciona­ les que incluyen hipertrofia de las células tubuloepiteliales, engro­ samiento de la membrana basal tubular, transición epitelial-mesenquimatosa"* y acumulación de glucógeno (v. fig, 32-31). También hay expansión del espacio intersticial con infiltración por diversos tipos celulares,como miofibroblastosy macrófagos. Estos cambios tubulares representan algo más que simplemente las secuelas de la nefropatía diabética. La alteración de la regula­ ción de las funciones tubulares en la diabetes puede preceder o por lo menos acompañar a los cambios del glomérulo renal y el inicio de la albuminuria^^. De hecho, los cambios funcionales y es­ tructurales del túbulo proximal pueden ser un factor fundamental que contribuye a la aparición y la progresión de la nefropatía diabétlca^’^.Fbr ejemplo.se ha propuesto que los mecanismos de retroaÜmentación tubuloglomerulares pueden originar la hiperfiltración

dia­

bética

1461

asociada con la diabetes^^^y que la disfunción tubular puede con­ tribuir a la albuminuria debido a un defecto de la captación y el procesado lisosómico'''’''.De hecho, la función renal y el pronóstico se correlacionan mejor con las lesiones estructurales de los túbulos y del intersticio cortical que con los cambios glomerulares clásicos de la nefropatía diabética.

Estenosis de la arteria renal Como los pacientes diabéticos tienen.en general.un aumento de la magnitud de la aterosclerosis, parecen tener mayor riesgo de este­ nosis de la arteria renal. Sin embargo, aunque estudios angiográficos han demostrado una elevada prevalencia de estenosis de la ar­ teria renal er pacientes diabéticos, estas lesiones con frecuencia carecen de importancia hemodinámica,Sin embargo, un pequeño grupo tendrá una estenosis hemodinámicamente significativa que incrementará la hipertensión, lo que aumenta el riesgo de edema agudo de pulmón, induciendo un deterioro renal progresivo'"^. En estos pacientes, deben considerarse intervenciones específicas, como cirugía o angioplastia‘'“ . Además, algunos pacientes tienen estenosis bilateral de la arteria renal que, al iniciar el tratamiento con un fármaco, como un inhibidor de la ECA, puede producir insu­ ficiencia renal aguda^“ .Afortunadamente,en la mayoría de los pacientes,si se diagnostica temprano la insuficiencia renal, la interrup­ ción del inhibidor de la ECA da lugar a la restauración rápida de la función reral en esta situación.

Necrosis papilar renal La necrosis papilar renal supone un proceso destructivo grave, pro­ bablemente como consecuencia de isquemia de la médula y de las papilas''" La última enfermedad de Beethoven podría haber sido la necrosis papilar en el contexto de la diabetes^®. La papila es muy sensible a estos cambios isquémicos, porque incluso en una situa-

Tubulopatía Qlomerulopatía Expansión mesangial Hipertensión giomerular Engrosamiento difuso de ia MBG Ensanchamiento de los podocitos Pérdida de podocitos Reducción de las proteínas de ios poros en hendidura Glomerulomegalia

Hiperplasia e hipertrofia tubular Atrofia progresiva y acumulada Engrosamiento de la MBT Transición epiteliai-mesenqulmatosa Acumulación de cuerpos lisosómicos

Lesión de Aimani-Ebstein Reducción dei borde en cepillo tubular Aumento de la reabsorción tubular de sal Aumento de la actividad del antitransportador de Na+/H+

Lesión de Kimmelstiei-Wllson Adherencias a ia cápsula de Bowman

Alteración de la acidificación tubular Retroaiimentación tubuloglomerular anormal Disminución de la endocitosis de proteínas

Glomeruloesclerosis nodular y difusa

Procesamiento lisosómico anormal Alteración de la captación d

Figura 32-31 ■ Manifestaciones glomerulares y tubulares de la nel^ropatía diabética. M BG : membrana basal glomerular; MBT: membrana basal tubular.

1462

Se cció n V III Trastornos d e lo s hidratos de carbono y d e l m etabolism o

ción normal está expuesta a un entorno relativamente hipóxico. Los factores desencadenantes asociados incluyen infección urinaria y abuso de analgésicos. Se ha propuesto la importancia de la isque­ mia posiblemente, de la angiotensina-11 en este trastorno en estu­ dios experimentales en ratas transgénicas.que sobreexpresan la re­ nina y la angiotensina-Il en el riñón después de la inducción de diabetes'**®- En estas ratas la diabetes se asoció con la aparición de necrosis papilar; el desarrollo de la necrosis papilar se impidió mediante el bloqueo del sistema renina-angiotensina. Clínicamente, la necrosis papilar se manifiesta con frecuencia como dolor en el flanco, hematuria y fiebre. El análisis de orina muestra eritrocitos y leucocitos, bacterias y fragmentos de papilas. Puede producirse obstrucción ureteral como consecuencia de estos fragmentos,y se debe tratar como una urgencia.

y,

Acidosis tubular renal Una alteración funcional bien conocida que se asocia con la tubulopatla diabética es se manifiesta como hiperpotasemia y acidosis metabólica hiperclorémica'‘™.Se piensa que es una manifestación de un hipoaldosteronismo hiporreninémico asociado con la diabetes, que da lugar a la reducción de la síntesis de amoníaco en el túbulo proximal hasta concentraciones inadecuadas para amortiguar el ácido de la nefrona distal. Aún se deben establecer las causas precisas de esta alteración.En algunos pacientes, parece haber un defecto de la conversión de la prorrenina en renina activa’’^'.También se ha propuesto que la lesión de las células tubulares del aparato yuxtaglomerular asociada con la dia­ betes puede contribuir al deterioro de la liberación de renina, posi­ blemente debido a una reducción de la síntesis de prostaglandinas y una elevación de la concentración de vasopresina''” . Un importante riesgo asociado con el hipoaldosteronismo hiporreninémico es la aparición de hiperpotasemia potencialmente mortal.Es un problema cada vez más importante con la utilización generalizada de inhibidores de la ECA y de ARA. con frecuencia

la acidosis tubular renal,que

combinados, en esta población. Esto empeora aún más por la utili­ zación de diuréticos ahorradores de potasio (como la espironolactona) y p-bloqueadores.

Otras manifestaciones renales Como muchos pacientes diabéticos tienen deterioro de la función renal, presentan un riesgo elevado de aumento del deterioro renal por ciertos fármacos nefrotóxicos. Uno de los riesgos más importan­ tes se relaciona con los medios de contraste radiológico''” .Cuando sea posible, los pacientes con diabetes e insuficiencia renal deben evitar los estudios de imagen que supongan la administración de contraste y en particular, múltiples estudios realizados en sucesión rápida. Cuando el medio de contraste intravenoso sea una herra­ mienta indispensable para el tratamiento, los medios de contraste no iónicos o basados en gadolinio pueden ser menos nefrotóxicos en los pacientes con insuficiencia renal''^^.También es importante garantizar que los pacientes que precisen estas técnicas estén bien hidratados antes, durante y después de la técnica. La utilización de A^-acetilcisteína,un antioxidante que contiene tioles.es prometedo­ ra en cuanto a la protección frente a la nefropatía inducida por el contraste"'” . También debe interrumpirse el hipoglucemiante oral metformina antes de los estudios con contraste para prevenir la aci­ dosis láctica potencialmente mortal.

■ Tratamiento El control de la tensión arterial y el de la glucemia representan los principales pilares de la prevención y el tratamiento de la nefropa­ tía diabética (figs.32-32 y 32-33).A principios de la década de 1980, diversos investigadores escandinavos encontraron que la reducción intensiva de la tensión arterial reduce la velocidad de progresión de la nefropatía diabética''^®'’'^y en la década de 1990 otros investiga­ dores observaron que un control glucémico intensivo tiene un efec­

Microalbuminuriai 31-299 mg/d

i inmediato

Objetivos terapéuticos

Figura 32-32 ■ Diagrama que ilustra el tratamiento de pacientes con nefropatía diabética antes de la aparición de insu­ ficiencia renal- ECA: enzima conversora de la angiotensina; LDL: lipoproteínas de baja densidad; VIH: virus de la inmunodeflciencia humana.

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m ellitus

1463

Proteinuria: > 299 mg/d Nefrosis: > 3,5 g/d

Objetivos del tratamiento

Figura 32-33 ■ Diagrama de flujo que ilustra el tratamiento de los pacientes de neíropatía diabética tras el inicio de la proteinuria clínica. ECA: enzima conversora de la angiotensina; LDL: lipoproteínas de baja densidad; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

to beneficioso similar en pacientes afectados de DM1 (estudio DCCT)™y DM2 (estudio UKPDS)^” . Estos hallazgos han llevado al punto de vista de que la optimización de la concentración plasmá­ tica de glucosa debe ser el pilar del tratamiento de la nefropatía diabética-

Control glucétnico La importancia de la glucosa como factor en la progresión de la nefropatía diabética, que vino indicada inicialmente en estudios epidemiológicos y preclínicos, se demostró claramente en el estu­ dio DCCT en pacientes con DMl^™. En el objetivo de prevención primaria y secundaria del estudio, cualquier reducción de la HbA,^ se asoció intensamente con la reducción del riesgo de presentar microalbuminuria, así como con una disminución de! riesgo de progresión a nefropatía franca. El estudio de seguimiento EDIC ha confirmado los efectos beneficiosos duraderos de este último abor­ daje terapéutico. Aún se debe determinar hasta qué punto es útil la intensificación del control glucémico en el contexto de la nefropatía franca como estrategia de último recurso para retrasar el inicio de la IRCT. Es evi­ dente que el tratamiento intensivo de la hipertensión es más impor­ tante que el control glucémico para reducir los episodios cardiovas­ culares y retrasar la progresión de la nefropatía en esta fase de enfer­ medad relativamente avanzada, aunque algunos estudios indican que un mal control glucémico puede acelerar la pérdida de la fun­ ción renal en la nefropatía diabética^™.Sin embaído,diversos estudios extensos no han mostrado ningún dato de que el control glucémico estricto en sí mismo retrase la progresión renal una vez que está pre­ sente la nefropatía franca^.Además, a medida que la función renal se hace insuficiente,el contrcil glucémico estricto se vuelve más peli­ groso, con aumento del riesgo de hipoglucemia. No obstante, como hay datos suficientes de que el control glucémico puede reducir tan­ to los episodios macrovasculares como las complicaciones microvasculares de la diabetes en otras localizaciones, es razonable propo­ ner que la optimización del contrcil metabólico en los pacientes con nefropatía franca sigue siendo rentable. Se observan efectos beneficiosos similares sobre la nefropatía en el contexto de la DM2 después de ¡a optimización del control glucémicolSin embai^o,sigue habiendo controversia sobre la elec­

ción del fármaco. Es evidente que varios tipos de fármacos pueden mejorar el control glucémico en pacientes con DM2; sin embargo, aún deben establecerse las ventajas particulares de cada clase en relación con las demás para la prevención y el tratamiento de la nefropatía diabética. Diversas diferencias en los perfiles de efectos adversos deben influir en los hábitos de prescripción. En los pacientes con insufi­ ciencia renal,se debe tener un cuidado particular en la selección y la posología de los tratamientos antidiabéticos orales, porque la acumulación del fármaco o de sus metabolitos activos puede pro­ ducir hipoglucemia (p. ej., gliburida) y otros efectos adversos gra­ ves, como acidosis láctica (metformina). Las tiazolidindionas, como la pioglitazona y rosiglitazona, deben utilizarse con precaución en los pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca. Es probable que se disponga de otros fármacos que inhiben di­ rectamente los cambios inducidos por la glucosa en diferentes ru­ tas bioquímicas. Éstos incluyen la benfotiamina, una alternativa a la tiamina que parece inhibir los efectos en dirección distal de la ge­ neración mitocondrial de EOR^®',y diversas estrategias antiglucación^.comoya se ha indicado previamente.

Control de la tensión arterial Una reducción sostenida de la tensión arterial parece ser la inter­ vención aislada más importante para prevenir la nefropatía pro­ gresiva en la DM1 y la DM2. Bor ejemplo, en el estudio UKPDS,una reducción de la tensión arterial desde 154 hasta 144 mmHg se aso­ ció con una reducción de la microalbuminuria del 30%'” ‘.Actualmente, todas las directrices nacionales e internacionales ponen de relieve la importancia de la reducción de la tensión arterial en el paciente diabético. Aunque muchas directrices proponen que se deben conseguir objetivos específicos, no parece haber un um­ bral de este tipo para todos los criterios de valoración renales en pacientes diabéticos. En particular, el riesgo de nefropatía diabéti­ ca progresiva sigue disminuyendo con la reducción de la tensión arterial hasta el intervalo norma! y por debajo del mismo, lo que significa que la menor tensión arterial que se pueda conseguir se asocia con una mejor evolución clínica. Esto es particularmente importante en los pacientes que tienen el mayor riesgo de lesión renal, los pacientes con nefropatía franca.En estos pacientes.se ha

1464

S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

propuesto que el control óptimo de la tensión arterial es inferior a 125/75 mmHg'*', Hay datos sólidos de que el control estricto de la tensión arterial, independientemente de cómo se consiga.se asocia con una reduc­ ción significativa del riesgo de microaíbuminuria (prevención prima­ ria). Aunque la reducción de la tensión arterial parece fundamental, también hay datos de que los inhibidores de la ECA'"^ tienen accio­ nes renoprotectoras que van más allá de sus efectos antihipertensivos para la prevención primaria'"®^*''.Sin embargo,si se debe comenzar el tratamiento en la fase de normoalbuminuria, esta estrategia supon­ dría tratar a la mayoría de los pacientes que no tengan ríesgo de nefropatia. Idealmente, sería útil poder identificar a los pacientes, toda­ vía normoalbuminúricos, cuya probabilidad de progresión está au­ mentada. Hasta el momento, no se dispone de estos marcadores de predisposición a la nefropatía, aunque la prorrenina sérica"'®^ y las elevaciones pequeñas de la excreción urinaria de albúmina,aunque sigan estando dentro del intervalo normal (microaíbuminuria límitey^ podrían ser en último término estos marcadores. En los estudios de prevención secundaria son más claros los efec­ tos beneficiosos adicionales que se obtienen mediante el bloqueo del sistema renina-angiotensina^®*. Un metaanálisis que incorporó los hallazgos de más de 10 estudios en pacientes con microaíbuminuria ha demostrado !a capacidad de los inhibidores de la ECA no sólo de retrasar la aparición de proteinuria franca,sino también de reducir la excreción urinaria de albúmina en más del 30%, En algunos pacien­ tes con microaíbuminuria, la inhibición de la ECA puede reducir la excreción urinaria de albúmina hasta el intervalo normoalbuminúrico^l En pacientes con DM1y proteinuria franca, la reducción intensi­ va de la tensión arterial redujo la proteinuria hasta en el 50%,y retrasó la velocidad de deterioro de la función renal"” *-^” . Se han realizado estudios similares en pacientes con DM2. Dos estudios fundamentales, los estudios RENAAL (Reduction in Endpoints in patients with Non-insulin-dependent diabetes mellitus with the Angiotensin 11Antagonist Losarían) e IDNT (Irbesartan in Diabetic NephropathyTrial),analizaron los efectos renoprotectores de los ARA-Il losartán e irbesartán, respectivamente^^’*. En ambos estudios, cuando se compararon con diversos fármacos antihiper­ tensivos alternativos, como antagonistas del calcio (pero no con inhibidores de la ECA), el tratamiento con Af^-11 se asoció con la reducción de la insuficiencia renal en fase terminal, disminución de la proteinuria superior al 30% y reducción importante de los in­ gresos hospitalarios por insuficiencia cardíaca. Como consecuen­ cia de estos estudios.se recomiendan los ARA-Il como tratamiento de primera línea para la reducción de la tensión arterial en pacien­ tes diabéticos de tipo 2 con proteinuria franca^®'. Aunque los inhibidores de la ECA no se han estudiado de una forma tan extensa en esta población, el estudio DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan And Enalapril),publicado recientemente.in­ dicó acciones renoprotectoras similares para ambas clases de fárma­ cos’®^.De hecho, desde una perspectiva clínica no se ha identificado ninguna diferencia clara entre estas dos clases de fármacos (la única excepción es la tos, que aparece en el 5-30% de los pacientes que to­ man inhibidores de la ECA, dependiendo de la etnicidad [mayor en pacientes asiáticos]).También se ha demostrado que los ARA-11 son importantes en pacientes diabéticos de tipo 2 con microaíbuminuria. Fbr ejemplo,en el estudio IRMA2 Orbesartan MicroAlbuminuria type 2), el irbesartán produjo una reducción dependiente de la dosis del ries­ go de aparición de proteinuria‘'®^ lo que confirma los hallazgos que se han observado predominantemente con inhibidores de la ECA en pacientes con DM1 con microaíbuminuria®. En estas poblaciones se podrían analizar otros abordajes centra­ dos en la reducción de la tensión arterial,que incluyen antagonistas del receptor de los mineralocorticoides,como la espironolactona^^ y e! fármaco más selectivo eplerenona.que tiene menos efectos ad­ versos antiandrogénicos'*^l Además, se están investigando diversos fármacos, en diversas fases de desarrollo preclinico y clínico tem­ prano,como antagonistas de la endotelina e inhibidores de la vasopeptidasa (inhibición dual de ECA/NEP)''^.

Otros abordajes Se ha demostrado que las dietas con bajo contenido en proteí­ nas (0,75 g/kg/d) retrasan la progresión de la nefropatía,aunque los datos no son totalmente convincentes para la nefropatía dia­ bética en sí misma.Un metaanálisis de cinco estudios en pacien­ tes diabéticos de tipo 1 confirmó un ligero efecto renoprotector para estas dietas■'^^ aunque no ha sido un hallazgo universal"’’’®. Hay incluso menos datos en pacientes diabéticos de tipo 2 con nefropatía franca^®®. Sin embargo, los efectos beneficiosos espe­ rados que se pueden conseguir mediante la restricción proteica en pacientes con nefropatía diabética son, en el mejor de los casos, pequeños er comparación con el control adecuado de la tensión arterial y el bloqueo del sistema renina-angiotensina. Además, se debe considerar cuidadosamente el efecto nutricional de estas intervenciones, particularmente en pacientes con un control glucémico lábil. Sigue habiendo controversia sobre la utilidad de los fármacos hipolipemiantes como fármacos renoprotectores. Aunque en roe­ dores muchos datos indican que los lípidos favorecen la lesión renal.y que diversos fármacos hipolipemiantes reducen la nefropatía, incluso con un efecto nulo o escaso sobre los lípidos“ °,los datos en los seres humanos son variables^'. Sin embargo, en un estudio de fenofibrato en la DM2 hubo una reducción impresionante de la albuminuria'^l Además, en el Heart Protection Study, la simvastatina pareció retrasar el deterioro de la función renal, aunque este análi­ sis no estuvo limitado al grupo diabético^lOtro grupo también ha descrito un posible efecto renoprotector de una estatina^. aunque este efecto no se ha observado en todos los estudios. Sin embargo, como la enfermedad cardiovascular es tan importante en los pa­ cientes diabéticos, particularmente en los que presentan nefropatía incipiente o franca,se debe considerar el tratamiento hipolipemiante en la mayoría de los pacientes, independientemente de sus posi­ bles acciones renoprotectoras’®'. Otros abordajes que se deben considerar incluyen la corrección de la anemia con fármacos como la erítropoyetina^. Todavía se debe aclarar la utilidad de éstos como fármacos renoprotectores^^ aunque los posibles efectos beneficiosos sobre el bienestar general del pacientey la reducción de la hipertrofia ventricular izquierda'®* constituyen ei fundamento de utilizar estos fármacos de forma jui­ ciosa en pacientes diabéticos. En relación con probables nuevos fármacos para la nefropatía diabética en el futuro próximo, se están realizando diversos estu­ dios clínicos. Estos fármacos incluyen inhibidores de la proteína cinasa C®^ y la sulodexida, un fármaco que se ha propuesto que res­ taura la carga glomerular reponiendo la pérdida de glucosaminoglucanos^'®, actuando de esta forma como fármaco antiproteinúrico yen último término,renoprotector

Tratamiento del paciente diabético urémico La insuficiencia renal de un paciente con diabetes precisa cam­ bios terapéuticos. Con frecuencia, el control de la glucosa en san­ gre se hace más lábil porque la semivida de la insulina está pro­ longada, y hay un deterioro de la respuesta renal a la hipoglucemia. Las grandes oscilaciones de la concentración sanguínea de glucosa en un paciente con nefropatía pueden llevar de forma errónea a un aumento de! tratamiento oral. Sin embargo, en pa­ cientes con insuficiencia renal se debe tener un cuidado especial en la selección y la administración del tratamiento hipoglucemiante oral. Deben evitarse los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) en la me­ dida de lo posible, porque su uso se asocia con un control inade­ cuado de la tensión arterial, con frecuencia como consecuencia de la reducción de la eficacia del tratamiento farmacológico antihipertensivo.Se debe considerar para la derivación temprana a un servicio de nefrología para el tratamiento de la insuficiencia renal de los pacientes con riesgo elevado de deterioro progresivo de su

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m ellitus

1465

Uremia; creatina sérica >2,0 mg/dL

Inmediato

Objetivos del tratamiento

Figura 32-34 ■ Diagrama de flujo que ilustra el tratamiento de los pacientes de nefropatía diabética tras el inicio de la insuficiencia renal; EGA: enzima conversora de la angiotensina; LDL: lipoproteínas de baja densidad; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. DP: diálisis peritoneal.

función renal (fig. 32-34). Esto facilita el acceso a eritropoyetina y el control del equilibrio del fosfato cálcico.y la planificación para un tratamiento sustitutivo renal con la implantación preventiva de catéteres y vías de acceso. El retraso en la derivación puede preci­ pitar el inicio más rápido de la sustitución renal y fiabitualmente, un mal pronóstico evolutivo^'". Actualmente, se dispone de muchas opciones para el paciente diabético que precisa tratamiento de sustitución renal^'l Incluyen hemodiálisis hospitalaria o en una institución, diálisis peritoneal, trasplante renal (de cadáver o de familiar vivo) o trasplante combi­ nado de páncreas-riñón. La mayoría de los pacientes elige la hemo­ diálisis en lugar de la diálisis peritoneal,aunque hay datos conflicti­ vos en relación con el abordaje que produce mayor supervivencia (tabla 32-6). Algunos pacientes optan por retirar el tratamiento por­ que su calidad de vida, con enfermedad cardiovascular avanzada, deterioro visual y amputaciones, es mala.

La carga de la nefropatía Nunca se debe considerar la nefropatía en un paciente diabético de forma aislada. La proteinuria en sí misma se asocia marcada­ mente con otras complicaciones,como enfermedad macrovascular, insuficiencia cardíaca y retinopatía, y los tratamientos dirigidos a una complicación pueden ser útiles para otras complicaciones. De hecho.se ha demostrado que el control glucémico intensificado es particularmente útil para otras complicaciones microvasculares^y los diversos regímenes antihipertensivos, particularmente los que utilizan fármacos que interrumpen el sistema de renina-angiotensina, también confieren importantes efectos beneficiosos cardiovas­ culares, como la reducción de la insuficiencia cardíaca'^lPor tarto, como se expuso claramente en el estudio Steno-2,el abordaje multifactorial en pacientes con microalbuminuria no sólo producirá efectos beneficiosos renales, sino que también conferirá otras ven­ tajas ai paciente diabético^'-’. Como los pacientes con nefropatía tienen el mayor riesgo de complicaciones renales.es razonable que

también puedan obtener ei máximo efecto beneficioso absoluto de las estrategias para la reducción del riesgo.

N E U R O P A T ÍA S D IA B É T IC A S Las neuropatías diabéticas constituyen un grupo heterogéneo de trastornos y se manifiestan cor una amplia gama de alteraciones.Se encuentran entre las complicaciones a largo plazo más frecuentes de la diabetes,y son una fuente significativa de morbilidad y mortalidad^''''^'^ Las estimaciones de la prevalencia de la neuropatía son muy variables, dependiendo de los criterios diagnósticos específi­ cos En Estados Unidos, las estimaciones de la prevalencia han variado desde el 5 hasta el 100%^''''5'^5'^En e! estudio clásico de Pirart de una cohorte de 4.400 pacientes,se encontró que la prevalen­ cia alcanzaba aproximadamente el 45% después de 25 años. Utili­ zando esta estimación, es probable que aproximadamente 7 millo­ nes de personas en Estados Unidos estén afectadas por neuropatía diabética, y aproximadamente 2,7 millones tienen una neuropa­ tía dolorosa^'. Además, actualmente se sabe que la neuropatía pue­ de aparecer con la alteración de la tolerancia a la glucosa®^^ y con el síndrome metabólico er ausencia de hiperglucemia^^l Es la for­ ma más frecuente de neuropatía en los países desarrollados del mundo, supone más ingresos hospitalarios que todas las demás complicaciones diabéticas combinadas y es responsable del 50 al 75% de las amputaciones no traumáticas''“‘''’'lL a neuropatía perifé­ rica diabética también es responsable de debilidad y ataxia, cor un aumento estimado de la probabilidad de caídas que es 15 veces el de la población no afectada^^'’-'^^ La neuropatía diabética constituye un conjunto de síndromes clínicos que afectan a diferentes regiones del sistema nervioso, de forma aislada o combinadas. Los síntomas y signos clínicos pueden ser inespecíficos e insidiosos, y la progresión puede ser lenta. La neuropatía puede ser silente y pasar inadvertida mientras sigue ha­ ciendo sus estragos, o puede manifestarse con síntomas y signos

1466

Se cció n V III Trastornos de lo s h idratos d e carbono y d e l m etabolism o

TABLA 32-6

OPCION ES TERAPÉUTICAS PARA LA IRC TERMINAL EN PACIENTES DIABÉTICOS

Variable

Diálisis peritoneal

Enfermedad extrarrenal extensa

Ninguna limitación

Ninguna limitación a parte de la hipotensión Ninguna limitación

Rehabilitación completa

Rara, si es que llega a producirse

Muy pocos individuos

Tasa de muertes

Mucho más alta que para pacientes no diabéticos Cerca del 75% Cerca de 15 días en el hospital

Mucho más alta que para pacientes no diabéticos Cerca del 75% Cerca de 12 días en el hospital

Casi nunca

M eros del 5 %

Habituales y sin recuperación; hipergiucemia e hiperlipidemia

Habituales y sin recuperación; pueden mejorar con el control metabólico

Puede hacerla el mismo paciente; evita cambios en solutos y problemas de volumen intravascular Peritonitis; hiperinsulinemia; hipergiucemia, hiperlipidemia; tratamiento prolongado durante horas; más días de hospitalización que con hemodiálisis o trasplante Variable, normalmente aceptación con tolerancia pasiva para el régimen terapéutico

Puede hacerla el mismo paciente; extracción eficiente de líquido y solutos en horas

Pacientes geriátricos

Supervivencia al primer año Morbilidad durante el primer año Supervivencia a la segunda década Progresión de las complicaciones

Ventaja especial

Desventajas

Aceptación por el paciente

A largo plazo, la de mayor coste

clínicos que simulan a los que se observan en otras muchas enfer­ medades. Fbr tanto.es un diagnóstico de exclusión. Se desconoce la verdadera prevalencia,que depende de los cri­ terios y métodos que se utilizan para definir la neuropatía. De los pacientes que acudieron a una clínica de diabetes, el 25% refirió síntomas en forma voluntaria, aunque se encontró que el 50% tenía neuropatía después de una prueba clínica sencilla, como el reflejo tendinoso del tobillo o la prueba de percepción de la vibración. Casi el 90% de los pacientes estudiados tuvo un resultado positivo en pruebas complejas de función autónoma o de sensibilidad periférica^^^ La neuropatía está claramente infradiagnosticada por los endocrinólogos y los no endocrinólogos''” Las complicaciones neurológicas aparecen por igual en la DM1 y en la DM2 y además, en diversas formas de diabetes adquirida^’l La principal morbilidad que se asocia con la neuropatía somáti­ ca es la ulceración del pie, que es el precursor de la gangrena y la pérdida de la extremidad. La neuropatía aumenta el riesgo de am­ putación l,7veces, 12 vecessi hay deformidad (que en sí misma es una consecuencia de la neuropatía) y 36 veces si hay antecedentes de ulceración previa^^^ Cada año se realizan 86.000 amputaciones en Estados Unidos,una cada 10 minutos,y la neuropatía es el prin­ cipal factor en el 87% de los casos'^'Mambién es la complicación diabética que más altera el bienestar del paciente, y tiene tremen­ das ramificaciones para la calidad de vida del paciente diabético-'’^l Una vez que se produce la neuropatía autónoma, la vida puede ha­

Trasplante renal Excluido en la insuficiencia cardiovascular Exclusión arbitraria según programa Habitual, mientras el trasplante funcione Aproximadamente igual que en pacientes no diabéticos > 90% Semanas o meses de hospitalización Cerca de 1 de 5 Dependiente de función pancreática más función renal; mejorada parcialmente al corregir la azotemia Cura la uremia; libertad para viajar

Acceso venoso con posibilidad de coágulo, hemorragia e infección; hipotensión clínica, debilidad, toxicidad por aluminio, amiloidosis

Alteración cosmética, hipertensión, gasto en fármacos dtotóxicos; inducción de neoplasias; transmisión de VIH

Variable, muchas veces no se sigue la dieta, los hipotensores o el control metabólico del régimen

Entusiasmo mientras la función del injerto es correcta, y más aún cuando el páncreas trabaja en euglucemia

Menos gasto que un trasplante renal en el primer año, pero más cara en años sucesivos

El trasplante de riñón y páncreas es la forma de tratamiento más cara de la uremia en el diabético; tras el primer año, el trasplante renal aislado es la opción de menor coste

cerse bastante deprimente,y la tasa de mortalidad está próxima al 25-50% en un plazo de 5 a 10 años^®-'^'^.

■ Clasificación La neuropatía diabética no es una entidad única sino un grupo de diferentes síndromes con manifestaciones clínicas o subclínicas, que dependen de las clases de fibras nerviosas afectadas. De acuer­ do con la Convención de San Antonio^^, los principales grupos de trastorno neurológico en la diabetes mellitus incluyen: • Neuropatía subclírica, que está determinada por alteracio­ nes del electrodiagnóstico y del estudio sensitivo cuanti­ tativo. • Neuropatía clínica difusa, con síndromes sensitivomotores si­ métricos distales y autónomos. • Síndromes focales. La neuropatía subclínica se diagnostica de acuerdo con las pruebas electrodiagnósticas anormales, con disminución de la ve­ locidad de conducción nerviosa (VCN) o disminución de la ampli­ tud, pruebas sensitivas cuantitativas (PSC) anormales para los um­ brales de vibración, táctil, calentamiento térmico y enfriamiento.y pruebas cuantitativas de función autónoma (PCFA) que muestran

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m ellitus

disminución de la variación de la frecuencia cardíaca con la respi­ ración profunda, la maniobra de Valsalva el estudio postural. Las diferentes manifestaciones clínicas de la neuropatía diabética se representan de forma esquemática en la figura 32-35.

y

■ Evolución natural La evolución natural de las neuropatías las clasifica en dos entida­ des muy diferentes, las que progresan gradualmente al aumentar la duración de la diabetes y las que remiten, habitualmente de forma completa. Las neuropatías sensitiva y autónoma generalmente pro­ gresan,y las mononeuropatías,radiculopatías y neuropatías dolorosas agudas, aunque los síntomas son intensos, son breves y los pa­ cientes tienden a recuperarse'^^’. La progresión de la neuropatía se relaciona con el control glucémico tanto en la DM1 como en la Parece que el deterioro más rápido de la función nerviosa se produce poco después del ini­ cio de la DM1. y en un plazo de 2 a 3 años hay un enlentecimiento de la progresión, con una pendiente menos pronunciada en la curva de disfunción. ft)r el contrario, en la DM2 el enlentecimiento de la VCN puede ser una de las alteraciones neuropáticas más tempranas y está presente incluso en el momento del diagnóstico''“ .Después del diag­ nóstico, el enlentecimiento de la VCN generalmente progresa a una velocidad constante de aproximadamente 1 m/s cada año,y el nivel de deterioro se relaciona positivamente con la duración de la diabe­ tes. Aunque la mayoría de los estudios ha documentado que los pa­ cientes sintomáticos tienen una mayor probabilidad de presentar VCN más lentas que los pacientes asintomáticos, estas velocidades no se relacionan con la intensidad de los síntomas. En un estudio de seguimiento a lar^o plcizo de pacientes con DM2“ ^ las alteraciones electrofisiológicas en la extremidad inferior aumentaron desde el 8% en la situación inicial hasta el 42% después de 10 años. La disminución de las amplitudes sensitivas y motoras, que indi­ ca destrucción axonal.era más pronunciada que el enlentecimien­ to de las VCN. Se puede esperar un aumento de aproximadamente 2 puntos cada año en una escala clínica de 80 puntos. Estas escalas contienen información sobre los síntomas y signos motores,sensiti­ vos y autónomos. Utilizando medidas objetivas de función sensitiva, como la prueba del umbral de la percepción de la vibración,se ha

Neuropatía de fibra grande Pérdida sensorial: 0“ *+++ 1(tacto, vibración) 1Dolor: Reflejos tendinosos: Déficit motor: 0->’ +++

1467

descrito la velocidad de deterioro de la función, 1 a 2 unidades de vibración cada año. Sin embargo, actualmente parece haber una disminución de esta velocidad de evolución. Por ejemplo, en el re­ ciente estudio del factor del crecimiento nervioso (NGF),el umbral de percepción de la vibración al comienzo del estudio en el grupo placebo era idéntico al que había al cabo de un año^'” ^'. Parece que los factores del paciente en relación con la salud general y la nutrición nerviosa están cambiando. Esto es particular­ mente importante cuando se realizan estudios sobre el tratamiento de la neuropatía diabética, que siempre se han basado en las dife­ rencias entre el tratamiento farmacológico y el placebo y aparente­ mente. han tenido éxito debido al deterioro de los pacientes trata­ dos con el placebo^l Basándose en las estimaciones anteriores del cambio.se estimó que una pérdida clínicamente significativa de la percepción de la vibración y de la velocidad de conducción tarda­ ba por lo menos 3 años, lo que indica la necesidad de realizar estu­ dios en el futuro durante un período de tiempo más prolongado. También es importante reconocer que la neuropatía diabética es un trastorno en el que la alteración predominante es la pérdida de axones, que electrofisiológicamente se traduce en una reduc­ ción de las amplitudes y no de las velocidades de conducción,y los cambios de las VCN podrían no ser un método adecuado para monitorizar la progresión o el deterioro de la función nerviosa. Siem­ pre se ha supuesto que la diabetes afecta primero a las fibras de mayor longitud; de aquí la mayor predisposición en las personas de mayor talla^^Actualmente,parece que la afectación de las fibras pequeñas puede preceder al inicio de la neuropatía e incluso de la diabetes, ú función de las fibras pequeñas no se puede detectar utilizando la electrofisiología estándar,y precisa la medición de los umbrales sensitivos,neurovasculares y autónomos y de la densidad de fibras nerviosas cutáneas^^^ '^'’''^ Hay pocos datos sobre tenden­ cias longitudinales en la disfunción de las fibras pequeñas, aunque parece que la pérdida de fibras nerviosas en la neuropatía prediabética podría responder a cambios del estilo de vida^l Aún queda mucho por aprender sobre la evolución natural de la neuropatía autónoma diabética. Karamitsos et al^'‘ han encontrado que la progresión de la neuropatía autónoma diabética es significa­ tiva durante los 2 años posteriores a su descubrimiento. Se ha esti­ mado que la tasa de mortalidad por la neuropatía autónoma diabé­ tica es del 44% en los 2,5 años siguientes al diagnóstico de la neuro­

Neuropatía de fibra pequeña

Neuropatía motora proximal

Pérdida sensorial: 0 - + (ténnica, alodinia) Dolor: -i--»-t-+-iReflejos tendinosos: N - 4 Déficit motor: 0

Pérdida sensorial: 0 Dolor: + +++ Reflejos tendinosos: Déficit motor proximal: -h -* ■*■++

Mononeuropatías agudas

Parálisis por presión

Pérdida sensorial: 0--*-

Pérdida sensorial en la distribución del nervio:

Reflejos tendinosos: N Déficit motor: +-» +++

Dolor: -i--* -iReflejos tendinosos: N Déficit motor: -i--*++-i-

+-*+++

Figura 32-35 ■ Diferentes presentaciones clínicas de las neuropatías diabéticas. {Modificado de Pickup J, Williams G leds]. Textbook of Diabetes, Vol 1. Oxford, England, BlackweII Scierttific, 1997.)

1468

Se cció n V III Trastornos de lo s h idratos d e carbo n o y d e l m etabolism o

patía autónoma sintomática^. Un metaanálisis^’ mostró que la tasa de mortalidad después de 5.8 años de diabetes con neuropatía au­ tónoma sintomática era del 29%. En un metaanálisis de 12 estudios publicados se mostró que la reducción de la función cardiovascu­ lar medida por la variabilidad de la frecuencia cardíaca se asociaba con un aumento del riesgo de infarto de miocardio silente^^l De forma similar, un metaanálisis de estudios prospectivos ha de­ mostrado un aumento de la mortalidad en pacientes con neuropatía autónoma cardíaca,y el cociente de riesgo aumenta en proporción directa al número de alteraciones autónomas®^'^'^''. El riesgo relativo de mortalidad a partir de 15 estudios (n =2.900; IC del 95%) aumentó en los pacientes con neuropatía autónoma cardíaca en 2,14 (IC 1,832,51)“ 'lSin embargo, si la neuropatía autónoma cardíaca se define por la presencia de por lo menos dos pruebas anormales de función autónoma.el riesgo aumenta hasta 3,45 QC 2,664.47)'^’l

■ Manifestaciones clínicas Una reunión de consenso internacional sobre el diagnóstico y el tratamiento ambulatorios de la neuropatía diabética acordó que una definición sencilla de neuropatía diabética era «la presencia de síntomas y/o signos de disfunción nerviosa periférica en pacientes con diabetes, después de la exclusión de otras causas»^*^.También se acordó que la neuropatía no se puede diagnosticar sin una ex­ ploración clínica cuidadosa; la ausencia de síntomas no se puede igualar con la ausencia de neuropatía, porque la neuropatía asintomática es frecuente. La American Diabetes Association ha respalda­ do recientemente estas recomendaciones^” . La importancia de ex­ cluir causas no diabéticas se puso de relieve en el Rochester Diabetic Neuropathy Study,en el que se consideró que hasta el 10% de las neuropatías periféricas en pacientes diabéticos tenía una causa no diabética'^lSe deben excluir muchas enfermedades antes de esta­ blecer el diagnóstico de neuropatía diabética’’'^ Previamente se había acordado una definición más detallada de neuropatía en la Conferencia de Consenso de San Antonio: «la neuropatía diabética es un término descriptivo que se refiere a un trastorno demostrable, evidente clínicamente o subclínico, que aparece en el contexto de la diabetes mellitus.sin otras causas de neuropatía periférica.El tras­ torno neuropático incluye manifestaciones de las partes somática y/o autónoma del sistema nervioso periférico»''*^. En general, hay acuerdo en que la neuropatía diabética no se debe diagnosticar sólo basándose en un síntoma, un signo o una prueba. Se recomienda un mínimo de dos alteraciones (síntomas, signos, alteraciones de la conducción nerviosa, pruebas sensitivas cuantitativas o pruebas autónomas cuantitativas)'^^'. Sin embaído, lamentablemente la neuropatía diabética está infradiagnosticada por los endocrinólogos y por los no endocrinólogos. En el estudio de objetivo de la identificación de la ausencia de neuropatía en 7.000 pacientes fue bastante adecuada, aunque sólo fue exacta cuando había neuropatía leve,y alcanzó e! 75% sólo si la neuropatía era grave. Es evidente que es necesario informar sobre los métodos mediante los cuales se puede diagnosticar la neuropatía. El espectro de síndromes neuropáticos clínicos que se ha descri­ to en pacientes con diabetes incluye disfunción de casi todos los segmentos del sistema nervioso periférico somático y autónomo^'^l BDr tanto, como dice el aforismo, conocer la neuropatía equivale a conocer toda la medicina. Cada uno de los síndromes se puede distinguir por sus datos fisiopatológicos, terapéuticos y pronósticos.

Neuropatías focales Las mononeuropatías aparecen principalmente en la población más anciana. Su inicio es generalmente agudo, se asocia con dolor y su evolución es autolimitada, resolviéndose en 6 a 8 semanas. Las mononeuropatías se deben a obstrucción vascular,después de lo cual los fascículos neuronales adyacentes asumen la función de los que han sufrido un infarto por el coágulo^l Las mononeuropatías deben dis­

tinguirse de los síndromes de atrapamiento, que comienzan lenta­ mente, progresan y persisten sin intervención, como se muestra en la tabla 32-7, Las localizaciones frecuentes de atrapamiento en los pa­ cientes diabéticos afectan a los nervios mediano, cubital y radial, los nervios femorales, los nervios cutáneos laterales del muslo y los ner­ vios peroneos, y los nervios plantares mediales y laterales. El síndrome del túnel carpiano se produce en pacientes diabéti­ cos con una frecuencia tres veces mayor que en una población normal y sana^•^^^y su mayor prevalencia en la diabetes puede re­ lacionarse con la queiroartropatía diabética^'’^ con traumatismos repetidos no detectados,con cambios metabólicos o con la acumu­ lación de líquido o de edema dentro del espacio confinado del tú­ nel carpiano^^l Se encuentra hasta en un tercio de los pacientes diabéticos’’®''.Si se reconoce el síndrome del túnel carpiano, el diag­ nóstico puede confirmarse con un estudio electrofisiológico, y el tratamiento es sencillo, mediante liberación quirúrgica. Los pilares del tratamiento no quirúrgico son el reposo de la muñeca,facilitado por la colocación de una muñequera en una posición neutra para su uso durante el día y la noche,y la adición de fármacos antiinflamatorios-El tratamiento quinirgico supone la sección del ligamento carpiano'^'^. La decisión de intervenir debe basarse en diversas con­ sideraciones que incluyen intensidad de los síntomas, aparición de debilidad motora y fracaso del tratamiento no quirúrgico” '’.

TABLA 32-7 M ONO NEURITIS Y SÍNDROMES DE ATRAPAiMIENTO Característica

Mononeuritis

Atrapamiento

Inicio Nervios

Súbito Habitualmente únicos, aunque pueden ser múltiples C3, C6, C7, cubital, mediano, peroneo

Gradual Nervios únicos expuestos

Nervios habituales Progresión

No progresiva; se resuelve espontáneamente Sintomático

Mediano, cubital, peroneo, plantar medial y lateral Progresiva

Reposo, férulas, diuréticos, inyecciones de corticoides, cirugía en la parálisis neuropathies. Med Clin North

Neuropatías difusas Neuropatías m otoras proxim ales Durante muchos años se ha considerado que la neuropatía proximal era un componente de la neuropatía diabética, aunque se co­ nocía mal su patogenia^. Esta situación tiene diversos sinónimos: neuropatía proximal, neuropatía femoral, amiotrofia diabética y ca­ quexia neuropática diabética. La neuropatía motora proximal tiene varias características fre­ cuentes. Afecta principalmente a los ancianos. Su inicio, que puede ser gradual o súbito, comienza con dolor en los músculos y las cade­ ras o en las nalgas,seguido de debilidad significativa de los músculos proximales de las extremidades inferiores o imposibilidad de levan­ tarse desde la posición sentada {maniobra de Gower positiva). La neuropatía comienza unilateralmente y se extiende bilateralmente,y coexiste con una polineuropatía simétrica distal y fasciculaciones musculares espontáneas. Se puede provocar mediante percusión. Actualmente, se reconoce que este trastorno es secundario a di­ versas causas que no se relacionan con la diabetes, pero que tienen mayor incidencia en pacientes diabéticos que en la población ge­

C a p itu lo 3 2 C o m p lica c io n e s d e la dia betes m e llitu s

neral. Esto incluye a pacientes con polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC), gammapatía monodonal, anticuerpos anti-GMl circulantes y anticuerpos frente a las células neuronales.y vasculitis inflamatoria^®‘'“ ^.Antiguamente, se pensaba que la neuro­ patía motora próxima) se resolvía espontáneamente en 1,5 a 2 años. Sin embargo, la neuropatía de mecanismo inmunitario puede resol­ verse en un plazo de días con inmunoterapia. Esta enfermedad se reconoce fácilmente desde el punto de vista clínico por debilidad importante de los músculos iliopsoas, obturadory aductor,junto con la conservación relativa de la función de! glúteo mayor y del glúteo menor y de los isquiotibiales^l Los pa­ cientes tienen mucha dificultad para levantarse de la silla sin ayuda, y con frecuencia utilizan los brazos para ayudarse. La bipedestación sobre los talones o los tobillos es sorprendentemente buena. En la forma clásica de neuropatía diabética la pérdida axonal es el proceso predominante, y esta situación coexiste con la PNSD^®^ La evaluación electrofisiológica muestra plexopatía lumbosacra^®^. Si predomina la desmielinización y el defecto motor afecta a grupos musculares proximales y distales, se debe considerar el diag­ nóstico de PDIC, gammapatía monodonal de significado descono­ cido (GMSD) y vasculitis^®'^. Parece probable que estas alteracio­ nes aparezcan con mayor frecuencia en los pacientes diabéticos“ ^-''“ .Vinik et destacaron que casi la mitad de los pa­ cientes con neuropatía proximal tiene una vasculitis, y todos menos el 9% tienen PDIC o GMSD o un síndrome de anticuerpos frente a los gangiiósidos^^. Sharma estudió a más de 1.000 pacientes con trastornos neurológicos, y encontró que la PDIC era 11 veces más frecuente en los pacientes diabéticos que en los no diabéticos^“ . La biopsia del nervio obturador muestra desmielinización, depósi­ tos de inmunoglobulinas e infiltrados de células inflamatorias de los vasos de los nervios^” (fig. 32-36).El contenido en proteínas del líquido cefalorraquídeo (LCR) es elevado.y hay un aumento del recuento de linfocitos. Las opciones terapéuticas induyen inmunoglobulina intrave­ nosa en la PDlC,plasmaféresis en la GMSD,corticoidesy azatioprina en la vasculitis, e interrupción de otros fármacos o agentes que pueden haber producido una vasculitis. Es importante clasificar los síndromes proximales en estas categorías, porque la variante de PDIC responde llamativamente a la intervención^” ’\mlentras que la amiotrofia sigue su propia evolución en un plazo de meses a años. Hasta que se dispon­ ga de más datos,se deben considerar síndromes separados. Se deben distinguir estas alteraciones de los síndromes de esteno­ sis vertebral (fig. 32-37). En la estenosis vertebral hay atrapamiento de las raíces nerviosas cuando salen de la médula espinal.y la compre­ sión puede estar producida por osteofitos.Cor el envejecimiento, se produce hipertrofia del ligamento amarillo y deshidratación de los discos,e incluso podría haber alguna forma de aracnoiditis. Cuando la compresión afecta al sistema vascular, dásicamente se produce claudicación al caminar cuesta arriba, que se alivia al incli­ narse hacia delante y se origina al nivel del lecho vascular entre T12

■ Vasculitis □ PDIC ■ GMSD

Figura 32-36 ■ Biopsia de nervio obturador PDIC; polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica; GMSD; gammapatía monocional de significado desconocido. {Adaptado de Vinik A. Diagnosis and managementof diabetic neuropathy. Clin Geriatr Med 1999;15:293-319.)

1469

Estenosis/claudicación vertebral

• Dolor sordo a intenso en las nalgas y en la región lumbar desencadenado por la marcha, especialmente cuesta abajo • El dolor se Irradia a u o a las dos piernas (60%) • Adormecimiento, debilidad, parestesias is Inferiores ♦Alivio al sentarse, al inclinarse hacia delante o en reposo

Figura 32-37 ■ Síndromes de estenosis vertebral.

y Ll-2.La compresión de las raíces nerviosas es más característica en L5-S1 y por tanto, en los casos difíciles puede ser necesario realizar una RM de la columna lumbosacra.El diagnóstico es crucial, porque el tratamiento puede ser simplemente fisioterapia, o la descompre­ sión quirúrgica si los síntomas son intensos o si hay parálisis motora.

Polineuropatía sim étrica distal La polineuropatía simétrica distal (PNSD) es la forma más frecuen­ te y reconocida de neuropatía diabética. Su inicio es habitualmente insidioso, aunque en ocasiones es agudo, después del estrés o del inicio del tratamiento de la diabetes. La PNSD puede ser sensitiva o motora.y puede afectar a fibras pequeñas, fibras grandes o ambas^” La figura 32-38 es una versión simplificada del sistema nervioso pe­ riférico. En la figura 32-38 también se muestra la manifestación clíni­ ca habitual de las neuropatías de fibras grandes y pequeñas. La disfunción de las fibras nerviosas pequeñas habitualmente se produce prorto.y con frecuencia está presente sin signos objetivos ni datos electrofisiológicos de lesión nerviosa” ^ Se manifiesta pre­ cozmente con síntomas de dolor e hlperalgesia en las extremidades inferiores, seguido de pérdida de la sensibilidad térmica y reduc­ ción de la sensibilidad al tacto ligero y a los pinchazos^^l Actualmente, hay datos de que la PNSD puede ir acompañada de pérdida de las fibras nerviosas cutáneas, que se tiñen positiva­ mente para el producto del gen de la proteína marcadora panaxonal del antígeno neuronal 9.5 (POP 9.5)” ' (fig. 32-39) y por un dete­ rioro del flujo sanguíneo neurovascular^^*. Cada vez se reconoce más la importancia de la biopsia cutánea como herramienta diag­ nóstica para detectar la neuropatía periférica diabética^“ '*^-” ®'“ “. Esta técnica cuantifica las fibras nerviosas epidérmicas pequeñas mediante la tinción con anticuerpos frente a POP Aun­ que es mínimamente invasiva (biopsia en sacabocados de 3 mm de diámetro), permite un estudio directo de las fibras pequeñas que no se pueden evaluar mediante estudios deVCN (vfig. 32-35),

Dolor en las neuropatías diabéticas En conjunto, aproximadamente el 10% de los pacientes con diabe­ tes experimentan dolor persistente por neuropatía^. Se considera

1470

S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o Una visión sim plificada dei S N P

Neuropatía dolorosa aguda

neuropatía predominantemente de

Algunos pacientes presentan una que se manifiesta por dolor y parestesias en las pri­ meras fases de la evolución de la diabetes (fig. 3240).Se puede aso­ ciar al inicio del tratamiento con insulina,y se fia denominado Fbr definición,su duración es inferior a 6 meses.

fibras pequeñas,

^oco No iinizadej mielingadq

Frecuencia cardiaca, tensión arterial, sudoración, función delAO V del AU

de tacto, vibración, posición

neuri­

tis insuhnica^.

i

¥

.

i

Figura 32-38 "V isión simplificada del sistema nervioso periférico. AD, aparato digestivo; AU, aparato urinario. (Vinik A, Ullal J, ftirson H, Caseliini C. Diabetic neuropathies: clinical manifestations and current treatment options. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2006;2:269-281.)

Neuropatías diabéticas simétricas distales Subtipos I

/ De fibras grandes Debilidad Emaciación Alteración de la sensibilidad vibratoria

Neurop^atía

■■■

|

\ De fibras pequeñas Dolor Autónoma Térmica Fuerza y reflejes normales

de la posición Pérdida de reflejos interfiere con C V y A V D y da lugar a morbilidad y mortalidad Figura 32-39 ■ Diferencias de las manifestaciones clínicas de las neu­ ropatías de fibras grandes y de fibras pequeñas. AVD: actividades de la vida diaria; CV; calidad de vida. (Adaptado de Vinik Al, Mehrabyan A. Diabetic neuropathies. Med Clin North Am 2004;88:947-999.)

que los síndromes dolorosos que duran menos de 6 meses a un año son agudos. Incluyen el síndrome de neuritis insulínica, que apare­ ce con frecuencia al comienzo del tratamiento de la diabetes y es autolimitado. Los síndromes dolorosos que duran más de 6 meses a un año se consideran crónicos^. El dolor puede ser continuo, es­ pontáneo o hiperalgésico (aumento de la respuesta a un estímulo doloroso). Puede ser intenso y, a veces, intratable. El tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa,así como el de otros síndromes dolorosos, está cambiando a medida que la investigación determina los mecanismos fisiopatológicos sufi­ cientes. La complejidad de los síndromes dolorosos y ios avan­ ces en la investigación básica sobre el dolor han contribuido a un concepto cambiante del dolor y de las estrategias para su tratamiento. Backonja definió el dolor neuropático como «un grupo de trastornos que se caracterizan por dolor debido a dis­ función o enfermedad del sistema nervioso a nivel periférico, a nivel central o en ambos»^^.

Figura 32-40 ■ Pérdida de fibras nerviosas cutáneas que se tiñen para el producto génico del antígeno proteico neuronal 9.5 en la neuropatía sensitiva. A, Fibras epidérmicas normales en la espalda. B, Discreta re­ ducción de la densidad y tumefacción en la parte proximal del muslo. C, Desaparición completa en la pantorrilla. (De McArthur )C, Stocks EA, Hauer P. Epidermal nerve fiber density: normative reference range and diagnostic efficiency. Arch Neurol 1998;55:1513-1520.)

Con frecuencia, los síntomas empeoran por la nocfie y se mani­ fiestan en los pies más que en las manos.Los episodios espontáneos de dolor pueden ser muy incapacitantes. El dolor varía de intensi­ dad y de características. En algunos pacientes, el dolor se fia descri­ to de forma variable como quemante, lancinante, en puñalada o agudo. Las parestesias o episodios de distorsión de la sensación, hormigueos.acorchamiento.friaidad.adormecimiento o quemazón con frecuencia acompañan al dolor^” .Las piernas pueden ser muy sensibles al tacto,y cualquier trastorno de los folículos pilosos pro­ duce un dolor muy intenso. Como el dolor se puede agravar con el contacto repetido de las extremidades inferiores con objetos extra­ ños, se pueden alterar incluso las actividades cotidianas básicas, como sentarse en un pupitre. El dolor con frecuencia aparece al inicio de la enfermedad y muchas veces empeora con el inicio de! tratamiento con insulina o con sulfonilureas^®. La neuropatía puede asociarse con una importante pérdida de peso y una depresión grave que se fia denominado Este síndrome aparece principalmente en pacien­ tes masculinos, y puede aparecer en cualquier momento de la evolu­ ción de la DM1 o la DlVl2.Es autolimitado,e invariablemente responde a un tratamiento sintomático sencillo. Deben excluirse enfermedades como la enfermedad de Fabry la amiloidosis, la infección por el VIH. la intoxicación por metales pesados (como el arsénico) y el consu­ mo excesivo de alcofiol. La neuropatía dolorosa aguda se superpone a la variedad de la neuropatía dolorosa aguda de fibras pequeñas, que también es un diagnóstico de exclusión^*.

pática diabétíccñ\

caquexia neuro-

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m ellitus

N europatía d o h ro sa crónica La neuropatía dolorosa crónica es otra variedad de la polineuropatía dolorosa. El inicio es más tardío, con frecuencia después de varios años de evolución de la diabetes, el dolor persiste más de 6 meses y se hace debilitante (v.fig.32-38). Esta situación puede producir tole­ rancia a los narcóticos analgésicos, lo que finalmente da lugar a adic­ ción. Es muy resistente a todas las formas de intervención,y es muy frustrante tanto para el paciente como para el médico. Lx)s cambios histopatológicos del sistema nervioso pueden pro­ ducir síntomas que se definen como negativos,como pérdida de las características sensitivas, y positivos, como dolor espontáneo. Los pacientes con dolor neuropático habitualmente presentan ambos. La ausencia de dolor a veces no se debe a mejoría de la neuropatía, sino que se debe a la pérdida neuronal.Los médicos deben excluir la progresión de la neuropatía cuando los pacientes refieren de­ saparición del dolor. El dolor neuropático puede manifestarse como dolor independiente de los estímulos o como dolor evocado por los estímulos o dependiente de los estímulos, cuyos mecanismos subyacentes probablemente sean diferentes. En la figura 32-41 se muestra un esquema simplificado de la generación del dolor De forma similar, los mecanismos responsables de la hiperalgesia y la alodinia son diferentes. La hiperalgesia se define como el aumento de la respuesta dolorosa a un estímulo habitualmente do­ loroso. Se produce alodinia cuando el dolor es provocado por un estímulo que normalmente no es doloroso. Esto se relaciona con las diferentes vías nerviosas implicadas en estas diversas categorías, Fbr ejemplo, las aberraciones de las fibras C y A8 pueden dar lugar a las sensaciones quemantes y punzantes del dolor, independiente del estímulo o de la hiperalgesia. En condiciones patológicas, las fi­ bras Ap sensibles al tacto pueden producir disestesias o parestesias independientes del estímulo o alodinia evocada por el estímulo.

Neuropatías de fibras pequeñas Los síntomas son llamativos en las neuropatías de fibras pequeñas. El dolor es del tipo de las fibras C.Es quemante y superficial,y se asocia con alodinia (interpretación de todos los estímulos como dolorosos). Los pacientes tienen un defecto de la función autónoma, con dismi­ nución de la sudoración,p¡el seca, trastorno del tono vasomotor y del flujo sanguíneo, y pies fríos. Hay alteraciones de los umbrales para la percepción térmica del calor, la función neurovascular, el dolor, la sudorimetría cuantitativa y las pruebas cuantitativas de función autóno­ ma. En fases tardías de la enfermedad se observa hipoalgesia.Sin em­ bargo, de forma notable están intactos los reflejos y la fuerza motora. El diagnóstico clínico se basa en la reducción de la sensibilidad al monofilamento de Semmes-Weinstein de 1,0 g y a la sensación punzante utilizando la rueda de Waardenberg o un instrumento si­ milar Estas neuropatías son electrofisiológicamente silentes, aun­ que hay pérdida de las fibras nerviosas cutáneas que se tiñen posi­ tivas para PGP 9.5. El riesgo fundamental es la ulceración del pie,con la consiguien­ te gangrena. En Estados Unidos se realizan cada año 86.000 am­ putaciones de pie en pacientes diabéticos, una cada 10 minutos. La mitad se puede prevenir

Neuropatías de fibras grandes Las neuropatías de fibras grandes pueden afectar a nervios sensiti­ vos o motores,o a ambos.Tienden a ser neuropatías de signos más que de síntomas. Las fibras grandes son responsables de la función motora, la percepción de la vibración, el sentido de la posición y la percepción térmica del frío. Al contrario de las fibras nerviosas pequeñas,son fibras mielinizadas de conducción rápida que comien­ zan en los dedos de los pies y tienen su primera sinapsis en el bulbo raquídeo. Tienden a afectarse prímero debido a su longitud y a la tendencia a la destrucción de las fibras nerviosas en la diabetes. Como están mielinizadas, son fibras que están representadas en el

Sensibilización de las fibras C

Pérdida de fibras C Sensibilización de ios noclceptores

1471

Desinhibición centrai Hiperalgesia al frío

O

\NA

H'

O

C Ap

C Ap/A6

Figura 32-41 ■ Representación esquemática de la generación del dolor Imagen izquierda, situación normal, sin dolor. Las terminales centrales de las aferentes C primarias no mielinizadas se proyectan hacia el asta dorsal y establecen contacto con neuronas secundarias señalizadoras del dolor. Las aferentes Ap primarias mecanorreceptoras con umbral bajo se proyectan sin transmisión sináptica hasta las columnas dorsales (no se muestra) y también establecen contacto con neuronas aferentes secundarias del asta dorsal. Imagen central izquierda, procesos de sensibilización periférica y sensibi­ lización central en los nociceptores periféricos (sensibilización periférica, estrella en la periferia) que da lugar a dolor urente espontáneo, hiperalgesia mecánica estática e hiperalgesia al calor. Esta actividad espontánea en los nociceptores induce cambios secundarios en el procesamiento sensitivo central, que da lugar a hiperexcitabilidad de la médula espinal (sensibi­ lización central, estrella en la médula espinal) que genera aferencias desde las fibras AP mecanorreceptoras (tacto ligero) y desde las fibras A6 (es­ tímulos puntiformes) para que se perciban como dolor (alodinia dinámica y alodinia mecánica puntiforme). Además, las terminales aferentes de la periferia o de los cuerpos aferentes del ganglio de la raíz dorsal adquieren sensibilidad a la noradrenalina (NA) mediante la expresión de receptores A en su membrana. La actividad de las neuronas simpáticas posganglionares es ahora capaz de activar las neuronas aferentes mediante la liberación de NA. Imagen central derecha, reorganización sináptica después de la dege­ neración de los nociceptores C. La función de los nociceptores puede tener un deterioro selectivo, y las fibras degeneran después de la lesión ner­ viosa. En consecuencia, los contactos sinápticos entre las terminaciones de los nociceptores centrales y las neuronas nociceptivas están reducidos. Las terminales centrales de las fibras AP mecanorreceptoras intactas comienzan a ramificarse para formar nuevos contactos sinápticos con las neuronas no­ ciceptivas centrales libres. Esta reorganización anatómica en el asta dorsal hace que las aferencias de las fibras Ap mecanorreceptoras (tacto ligero) se perciban como dolor (alodinia mecánica dinámica). En estos pacientes hay un profundo deterioro de la sensibilidad térmica en las zonas de alo­ dinia intensa. Imagen derecha, desinhibición central e hiperalgesia al frío. Normalmente, los estímulos por el frío son transmitidos por las fibras AS, y el dolor por el frío, por las fibras C. Una lesión selectiva de las fibras A6 sensibles al frío da lugar a una pérdida de la inhibición central mediada por interneuronas (desinhibición), lo que da lugar a hiperalgesia al frío. NA: noradrenalina. ¡Adaptado deVinik A, Mehrabyan A. Diabetic neuropathies. Med Clin North Am 2004;88[4|:947-999.)

EMG,y las alteraciones subclínicas de la función nerviosa se detec­ tan fácilmente. Los síntomas pueden ser mínimos, e incluyen sensa­ ción de caminar sobre algodón, sensaciones extrañas en el suelo, imposibilidad de volver las páginas de un libro o imposibilidad de discríminar entre distintas monedas.

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Se cció n V III Trastornos de lo s h idratos de carbo n o y d e l m etabolism o

Manifestaciones clínicas Los síntomas y signos de la neuropatía de fibras grandes incluyen alteración de la percepción de la vibración (con frecuencia, el pri­ m er dato objetivo) y de la sensación de la posición, disminución de los reflejos tendinosos y ataxia sensitiva (andar como un pato). El dolor de las fibras A8 es un dolor punzante y sordo, como el dolor de dientes,en los huesos de los pies,o incluso un dolor aplastante o como calambres- Los signos en las extremidades distales incluyen emaciación de los músculos pequeños de los pies, con dedos del pie en martillo (pies y manos minus intrínsecos) y debilidad de los pies; acortamiento del tendón aquíleo con pie equino, y aumento del flujo sanguíneo (pie caliente). Los pacientes también tienen de­ bilidad en las manos. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con PNSD tiene una va­ riedad mixta de neuropatía, con lesión de las fibras nerviosas tanto grandes como pequeñas.En el caso de la PNSD,hay una pérdida casi universal de la sensibilidad c o r distribución «en guante y calcetín»^“ E r las primeras fases de la evolución del proceso neuropático tam­ bién se puede encontrar pérdida sensitiva multifocal. En algunos pa­ cientes una debilidad muscular distal intensa puede acompañar a la pérdida sensitiva, lo que da lugar a la im posibilidad de estar de pie sobre los dedos de los pies o los talones.Algunos sistemas de grada­ ción utilizan esto como definición de la gravedad.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial de la neuropatía periférica El diagnóstico de la neuropatía diabética depende mucho de una anamnesis cuidadosa, para la cual se han desarrollado diversos cuestionarios por parte de Young et al^'®, D yck^^Vinik^ y otros autores^^'^^.La evaluación neurológica inicial se debe dirig irá detec­ tar la parte específica del sistema nervioso afectada por la diabetes (fig.3 242).La exploración neurológica de cabecera es rápida y sen­ cilla,pero proporciona medidas nominales u ordinales.y contiene una importante variación interindividual e intraindividual. Por ejemplo, es inútil m edir la percepción de la vibración con un dia­ pasón que no tenga una frecuencia de 128 hercios. De forma similar,la utilización de un m onofilam ento de 10 g es buena para pre­ d e c irla ulceración del pie.igual que el reflejo aquíleo,pero ambas pruebas no son sensibles para la detección temprana de la neuro­ patía, y un m onofilamento de 1,0 g aum enta la sensibilidad desde el 60 hasta el Se debe evaluar la función sensitiva en los dos lados de los pies y las manos,si se quiere estar seguro de no omitir los síndromes de atrapamiento'^.El signo deTinel no sólo es útil para los problemas del túnel carpiano sino que también puede aplicarse a la escotadu­ ra cubital, la cabeza del peroné y debajo del epicóndilo tibial me-

Sospecha de neuropatía diabética I

Evaluar PSN, DN

,----i— I

P S C lENF

EMG, NVC, PSC

Figura 32-42 ■ Algoritmo diagnóstico para evaluar el defecto neurológico y clasificación del síndrome neu­ ropático. EMG: electromiografía; G M l: monosialoganglíósido; A: antecedentes; *“ IENF, GM SD: gammapatía monoclonal de significado desconocido; VCN; velocidad de conducción nerviosa; DN; discapacidad nerviosa (evaluación sensitiva y motora); PSN: puntuación de síntomas neurológicos; PCFA; pruebas cuantitativas de función autónoma; PSC: pruebas sensitivas cuantitativas. {Adaptado con permiso de Vinik A, Mehrabyan A. Diabetic neuropathies. Med Clin North Am 2004;88[4|:947-999.)

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m ellitus

dial para detectar atrapamientos de los nervios cubital, peroneo y plantar medial jespectivamente. La conferencia de San Antonio de 1988 sobre neuropatía diabéti­ ca y la conferencia de 1992 de la American AcademyofNeurology^ recomendaron medir por lo menos un parámetro de cada una de las cinco categorías siguientes para clasificar la neuropatía diabética: perfiles sintomáticos, exploración neurológica, PSC, estudio de la conducción nerviosa y estudio de la función autónoma. Se dispone de diversos cuestionarios sencillos para el cribado sintomático para registrar las características y la intensidad de los síntomas. Una pun­ tuación simplificada de síntomas de neuropatía que se utilizó en los estudios europeos de prevalencia también puede ser útil en la prácti­ ca clínica^’®''*. El cuestionario Michigan Neuropathy Screening Instrument (MNSl) es un cuestionario de 15 preguntas que se puede aplicar a los pacientes como herramienta de cribado para detectar la neuropatía^’v También se han descrito otros sistemas similares para la puntuación de los síntomas, como el cuestionario Nerve Impairment Score of the Lower Limbs (NIS-LL)®*. Se pueden utilizar escalas visuales analógicas o escalas descripti­ vas verbales para seguir las respuestas de los pacientes al tratamiento de sus síntomas neuropáticos'^^-^^'^®®. Sin embargo, siempre se debe recordar que la identificación de los síntomas neuropáticos no es útil como herramienta diagnóstica o de cribado en la evaluación de la neuropatía diabética, como mostraron Franse et al^. Las PSC y las PCFA son indicios objetivos de la situación funcional neurológica. Estas pruebas combinadas abordan la sensibilidad vibratoria, propioceptiva, táctil, dolorosa y térmica,y la función autónoma. Un grupo internacional de expertos en neuropatía diabética cele­ bró una reunión de consenso para elaborar directrices para el trata­ miento de la neuropatía periférica en la práctica clínica^^^.Esta estadificación clínica concuenja en general con la que propuso Dyck“ ' para su uso tanto en la práctica clínica como en estudios epidemio­ lógicos o estudios clínicos controlados. La categoría clínica de es equivalente a las categorías NO (sin evidencias objeti­ vas de neuropatía diabética) o Nía (sin síntomas ni signos, pero con alteraciones de las pruebas de neuropatía) de Dyck.A'europQí/a es equivalente a Nlb (alteraciones en las pruebas más deterioro neuropático en la exploración neurológica). N2a (síntomas, signos y alteraciones de las pruebas) y N2b (N2a más debilidad significativa en la flexión dorsal del tobillo). equivale a la categoría N3 de Dyck (polineuropatía incapacitante). Ha habido otros diversos estudios importantes, dos de ellos so­ bre medidas para utilizar en estudios clínicos para evaluar los síntomas“ ° y las PSC“ ’. Están bien documentadas las ventajas de las PSC“ '. aunque también son evidentes sus limitaciones, indepen­ dientemente del instrumento o de la técnica que se utilice, las PSC son sólo una medida semiobjetiva, porque resultan afectadas por la atención, la motivación y la colaboración del paciente, además de por variables antropométricas como edad, sexo, masa corporal y antecedentes de tabaquismo y consumo de alcohol®*^*®. La expec­ tativa y el sesgo del paciente son factores adicionales que pueden tener una poderosa influencia sobre los hallazgos de las PSC“ ^. Además, las PSC son sensibles a los cambios de la estructura o la función a lo largo de todo ei neuroeje desde el nervio hasta la cor­ teza; no son una medida específica de función de los nervios periféricos^ La American Academy of Neurology describió la utiliza­ ción de las PSC con fines clínicos y de investigación” ', indicando que se podrían utilizar como prueba auxiliar,pero que no eran sufi­ cientemente robustas para su uso clínico. Se dispone de diversos cuestionarios sencillos para el cribado sin­ tomático para registrar las características y la intensidad de los sínto­ mas. Una puntuación simplificada de síntomas de neuropatía que se utilizó en los estudios europeos de prevalencia también puede ser útil en la práctica clínica^'l El cuestionario Michigan Neuropathy Screening Instrument (MNSl) es un breve cuestionario de 15 pregun­ tas que se puede aplicar a pacientes como herramienta de cribado para detectar la neuropatía'^.También se han descrito otros sistemas similares para la puntuación de los síntomas“ l Se pueden utilizar

sin

neuropatía

clíni­

ca

Complicaciones tardías

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escalas visuales analógicas o escalas descriptivas verbales sencillas para seguir las respuestas de los pacientes al tratamiento de sus sínto­ mas neuropáticos®^®®; sin embaído, siempre se debe recordar que la identificación de los síntomas neuropáticos no es útil como herra­ mienta diagnóstica o de cribado en la evaluación de la neurcipatía diabética, como mostraron Franse et a P .

D ispositivos para estudiar la fun ción nerviosa p eriférica Diversos dispositivos relativamente económicos permiten la evalua­ ción adecuada de la función somatosensitiva que incluye la per­ cepción de la vibración, la temperatura, el tacto ligero y el dolor'*’. Estos tipos de instrumentos permiten evaluar de forma no invasiva las funciones sensitivas cutáneas, y sus mediciones se relacionan con la función de fibras neurales específicas. El dispositivo que más se utiliza en la práctica clínica es el monofilamento de Semmes-Weinstein'^"^'l El filamento evalúa la per­ cepción de la presión cuando se aplica una presión suave al mango suficiente para doblar el filamento de nailon.Aunque se dispone de filamentos de muchos tamaños diferentes, el que ejerce 10 g de pre­ sión es el que se utiliza con mayor frecuencia para evaluar la sensi­ bilidad a la presión en el pie diabético. También se denomina monofilamento 5.07 porque, durante su calibración, los filamentos se calibran para que ejerzan una fuerza medida en gramos que es 10 veces el logaritmo de la fuerza que se ejerce en la punta; por tanto, el monofilamento 5.07 ejerce una fuerza de 10 g. Diversos estudios transversales han evaluado la sensibilidad del monofilamento de 10 g para identificar los pies con nesgo de ulce­ ración. Las sensibilidades varían desde el 86 hasta el 100%, aunque no hay consenso sobre cuántos puntos se deben estudiar El algorit­ mo más frecuente recomienda cuatro puntos por cada pie, general­ mente el primer dedo del pie y las cabezas del primer, el tercer y el quinto metatarslanos®". Sin embargo, la evaluación de múltiples puntos plantea pocas ventajas®” .Tampoco hay acuerdo general so­ bre lo que constituye un resultado anormal (uno, dos, tres o cuatro resultados anormales en los puntos estudiados). A pesar de estos problemas,el monofilamento de 10 g es muy utilizado para evaluar clínicamente el riesgo de ulceración del pie, pero, como se ha indi­ cado, se debe utilizar un monofilamento de 1g o menos para detec­ tar la neuropatía con una sensibilidad elevada'®’. Una advertencia final sobre el uso de los filamentos^''': los filamentos fabricados por algunas compañías no se curvan realmente con 10 g de fuerza. De hecho, algunos filamentos estudiados se curvan con menos de 8 g. En la práctica, los autores utilizan un sedal de 11.34 kg de resisten­ cia y lo cortan en 1.000 fragmentos con un coste total de 5 dólares. Se entregan a los pacientes para que se estudien ellos mismos en el domicilio,utilizándolos de esta forma para ayudaríes a la modifica­ ción de la conducta. Esto ha reducido la incidencia de úlceras en los pies en la práctica de los autores en más del 50%®'^. En algunos centros se utiliza el diapasón graduado de Rydel-Seifer para evaluar la neuropatía®'®'®'^ Este diapasón utiliza una ilusión óptica visual para permitir que el evaluador determine la intensi­ dad de la vibración residual en una escala de Oa 8 en e! punto del umbral (desaparición de la sensación). Liniger et al señalaron que los resultados con este instrumento se relacionaron bien con otras medidas de las PSC®'®.El discriminador circunferencial táctil evalúa la percepción del cambio calibrado de la circunferencia de una sonda (una variación de la discriminación entre dos puntos)®‘^Vileikyte et al®'° encontraron una sensibilidad del 100% en la identifi­ cación de pacientes con riesgo de ulceración del pie'^'*. De forma similar, este dispositivo también tuvo una buena concordancia con otras medidas de las PSC. El Neuropen es un dispositivo clínico que evalúa el dolor utilizando un alfiler (Neurotip) en un extremo de la pluma y un monofilamento de 10 g en el otro extremo. Se ha mostra­ do que es un dispositivo sensible para evaluar la función nerviosa, en comparación con la puntuación simplificada de discapacidad por neuropatía®^".

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S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

D ispositivos para e l estudio cardiovascular Las PCFA incluyen una serie de pruebas no invasivas sencillas para detectarla neuropatía autónoma cardiovascular^^®“ '.Estas pruebas se basan en la detección de la respuesta de la frecuencia cardíaca y la tensión arterial a una serie de maniobras. Se utilizan pruebas específicas para evaluarla alteración de la regulación de la función digestiva, genitourinaria y seudomotora y el flujo sanguíneo cutáneo periférico inducido por la neuropatía diabética autónoma^.

Biopsia La biopsia del tejido nervioso puede ser útil para excluir otras cau­ sas de neuropatía y para determinar las alteraciones anatomopatológicas predominantes en pacientes con hallazgos clínicos comple­ jos como método para indicar la elección del tratamiento^’-®^ La biopsia cutánea tiene algunas ventajas clínicas en el diagnóstico de las neuropatías de fibras pequeñas mediante la cuantificación de PGP9.5 cuando todas las demás pruebas sean i

Diagnóstico diferen cial Se diagnostica la diabetes como causa de la neuropatía después de excluir otras diversas causas posibles^” '^’. Los pacientes que con­ sultan por pies dolorosos podrian tener una alteración de la tole­ rancia a la glucosa^'^'^^ o síndrome metabólico“ l También se ha utilizado la cuantificación de la densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas para demostrar la posibilidad de inducir regene­ ración nerviosaj se relaciona con índices de neuropatía relativos a la función de las fibras C no mielinizadas pequeñas^*. Más reciente­ mente,se ha utilizado la microscopia corneal confocal para evaluar la neuropatía periférica. Es una técnica completamente no invasiva que ofrece la posibilidad futura de evaluar la estructura nerviosa in vivo sin necesidad de biopsia'^^l

Estudios de conducción nerviosa Los estudios electrofisiológicos del nervio intacto (p. ej.,VCN, on­ das R amplitudes sensitivas, amplitudes motoras) se han converti­ do en métodos importantes para seguir el inicio y la progresión de la neuropatía periférica^® Una batería adecuada de pruebas electrofisiológicas apoya la medición de la velocidad de la conduc­ ción sensitiva y motora, la amplitud de la señal neural propagada, la densidad y la sincronía de las fibras musculares activadas por la estimulación nerviosa máxima, y la integridad de la transmisión neuromuscular (v referencias 657 y 658). Sor medidas objetivas, paramétricas, no invasivas y fiables. Sin embargo, las técnicas es­ tándar,como laVCN máxima.reflejan sólo un aspecto limitado de la actividad neural,y en ese caso sólo en un pequeño subconjunto de axones de gran diámetro y muy mielinizados. Incluso en las fi­ bras de diámetro grande, la VCN no es sensible a muchas alteracio­ nes anatomopatológicas que se sabe que se asocian con la neuro­ patía periférica. Sin embargo, una función fundamental de la evaluación electrofisiológica es descartar las neuropatías superpuestas a la neuropatía periférica- Las enfermedades unilaterales, como los atrapamientos, son mucho más frecuentes en los pacientes diabéticos^'’.Los princi­ pales factores que influyen en la velocidad de la VCN son la integri­ dad y el grado de mielinización de las fibras de mayor diámetro, el diámetro transversal medio de los axones que responden, la distan­ cia internodular representativa del segmento en estudio y el microambiente en los nodulos, incluyendo la distribución de los canales iónicos^'^'- Por tanto, las enfermedades desmielinizantes afectan a la velocidad de conducción, mientras que la diabetes reduce funda­ mentalmente la amplitud. POr ello, los hallazgos de una profunda reducción de la velocidad de conducción son muy indicativos de la aparición, en un paciente diabético, de una enfermedad alterna­ tiva. De hecho, la probabilidad de aparición de polirradiculoneuro-

patía desmielinizante inflamatoria crónica fue 11 veces mayor en pacientes diabéticos que en no diabéticos^l La VCN disminuye sólo gradualmente en la neuropatía periférica, con una pérdida es­ timada de aproximadamente 0,5 m/s al año“ ®. En estudios de evolución natural de 10 años de 133 pacientes con DM2 de diagnóstico reciente, la VCN se deterioró en los seis segmentos nerviosos evaluados,pero el mayor defecto fue de 3,9 m/s para el nervio sural (48,3 m/s, que se redujo a 44,4 m/s); la VCN motora del nervio peroneo se redujo en 3,0 m/s durante el mismo período'^^'^. Se ha demostrado una velocidad similar de deterioro en el estudio DCCT. Ura regla sencilla es que una disminución de la HbA,^ de un punto porcentual mejora la conducción nerviosa aproximadamente en 1,3 m/s'^^l Sin embargo, hay una elevada co­ rrelación (r = 0,74; p< 0,001) entre la densidad de las fibras mielini­ zadas y la amplitud del nervio sural intacto“ ^

Tratamiento Una vez que se diagnostica la neuropatía,se puede aplicar un trata­ miento con el objetivo de mejorar los síntomas y de prevenir la pro­ gresión de la neuropatía. El tratamiento eficaz de este síndrome se debe adaptara los procesos patogénicos individuales (fig.3243).

C on tro l de la bipergiucemia Estudios prospectivos y retrospectivos han sugerido una relación entre la hiperglucemia y el desarrollo y gravedad de la neuropatía diabética.Pirart'’^*’ siguió la evolución de 4.400 pacientes diabéticos a lo largo de 25 años,y pudo poner de manifiesto un aumento en la prevalencia de neuropatía diabética clínicamente detectable desde el 12% de los pacientes en el momento del diagnóstico hasta el 50% a los 25 años. La prevalencia más elevada se daba en aquellos pa­ cientes con peor control de la diabetes. E1 DCCT Research Group'^^® describió los efectos significativos del tratamiento insulínico intensivo sobre la prevención de la neu­ ropatía. Las tasas de prevalencia de datos clínicos o electrofisiológi­ cos de neuropatía se redujeron en el 50% en los pacientes tratados con tratamiento insulínico intensivo durante 5 años.En esa fase del estudio, sólo el 3% de los pacientes de la cohorte de prevención primaria tratada con terapia insulínica intensiva mostró signos míni­ mos de neuropatía diabética, en comparación con el 10% de los pacientes tratados con el régimen convencional. En la cohorte de prevención secundaria, la terapia insulínica intensiva redujo signifi­ cativamente la prevalencia de neuropatía clínica en el 56% (el 7% en el grupo de terapia insulínica intensiva frente al 16% en el grupo de terapia convencional).Los resultados del estudio DCCT apoyan la necesidad de un control glucémico estricto, aunque también se debe investigar el efecto de la insulina como factor de crecimiento e inmunomodulador, aparte de sus efectos metabólicos. E r el estudio UKPDS,el control de la glucosa en sangre se asoció con una mejoría de la percepción de la vibración^•"*■“ ^ En el estu­ dio Steno“ ®se observó una reducción de la de presentar neuropatía autónoma de 0,32. Fue un estudio escalonado y progre­ sivo que supuso el tratamiento de pacientes con DM2 con fármacos hipotensores.como inhibidores de la ECA,calcioantagonistas,hipoglucemiantes, aspirina, hipolipemlantes y antioxidantes. Estos ha­ llazgos hablan muy a favor de la naturaleza multifactorial de la neu­ ropatía y a favor de la necesidad de abordar las múltiples alteracio­ nes metabólicas.

odds ralio

Tratamiento farm acológico Inhibidores de la aldosa reductasa Los inhibidores de la aldosa reductasa (lAR) reducen el flujo de glucosa a través de la vía de los polioles, inhibiendo el acúmulo de sorbitol y fructosa en los tejidos y previniendo la reducción de los potenciales redox.

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m ellitus

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Tratamiento de la neuropatía diabética simétrica distai orientado a la patogenia

Figura 32-43 ■ Tratamiento dirigi­ do a los mecanismos patogénicos, All: angiotensina-ll; A-V: arteriovenoso; EDHF: factor hiperpolarizador derivado de! endotelio; PFGA: producto final de laglucación avan­ zada; ET: endotelina; NO: óxido nítrico; PCIj; prostagland¡nalj;AGE; ácidos grasos esenciales. (Adaptado deVinikA, Mehrabyan A. Diabetic neuropathies. Med Clin Nortii Am 2004;88[4]:947-999.)

g

En un estudio controlado con placebo y doble ciego con tolrestat,219 pacientes con diabetes mellitus y polineuropatía simétrica, definida por al menos un reflejo cardiovascular patológico, recibie­ ron tratamiento durante un año®^®.Los pacientes que recibieron tolrestat mejoraron de forma significativa su función autónoma así como la sensibilidad vibratoria, mientras que en los pacientes que recibieron placebo se observó un deterioro en la mayoría de pará­ metros valorados'^^. Hay una mejoría dependiente de la dosis de la densidad de fi­ bras nerviosas, particularmente de las fibras nerviosas desmielinizadas pequeñas, en un estudio de 12 meses de zenarestat'^^.Esta me­ joría se acompañó de un aumento de la VCN, aunque los cambios de la VCN se produjeron con una dosis del fármaco que no modifi­ có la densidad de las fibras nerviosas'®. Se puede mejorar el dete­ rioro de la fracción de eyección con zopolrestat^’-'’. Se ha descrito mejoría clínica con fidarestat y epalrestat en Japón*^'’'®". Los resultados prometedores que se han mostrado con los nuevos ÍAR están siendo explotados por otras compañías, y actualmente se han presentado resultados prometedores en un estudio de fase 11en Estados Unidos^^. También se está haciendo evidente que la inhibi­ ción de la aldosa reductasa puede ser insuficiente por sí sola para conseguir el grado deseable de mejoría metabólica en pacientes con multitud de alteraciones bioquímicas. Pueden ser críticas las combi­ naciones de tratamientos con IAR y con antioxidantes si se quiere frenar la implacable progresión de la neuropatía diabética.

i

Ácido a-lipoico El ácido lipoico (ácido l,2-ditiolano-3-pentanoico),un derivado del ácido octanoico, está presente en los alimentos.y también es sinteti­ zado por el hígado.Es un cofactor natural del complejo de la piruvato deshidrogenasa, donde se une a grupos acilo y los transfiere desde una parte a otra del complejo. El ácido a-lipoico, también conocido como ácido tióctico,ha generado mucho interés como fármaco que repone tiolesymodulael estado de oxidorreducción. Se ha mostrado que es eficaz en la mejoría de las neuropatías somática y autónoma en la diabetes'^^lSe están realizando estudios extensos en Estados Unidos para tratar la diabetes y la neuropatía diabética.

Ácido y-linolénico El ácido linolénico.que es un ácido graso esencial,es metabolizado a ácido dihomoT-linolénico.que actúa como constituyente importante de los fosfolípidos de membrana neuronal y como sustrato para la formación de prostaglandinas E,que parece ser importante para man­ tener el flujo sanguíneo nervioso. En la diabetes hay una alteración de la conversión de ácido linoleico en ácido y-linolénico y en sus poste­ riores metabolitos.lo que posiblemente contribuye a la patogenia de la neuropatía diabética^®. Un reciente estudio multicértrico con do­ ble enmascaramiento y controlado con placebo de pacientes que utilizaron GLA durante un año mostró ura mejoria significativa de las medidas clínicas y de los estudios electrofisiológicos^l Inhibición de la proteína cinasa C-p Se ha propuesto que la insuflciencia vascular neural es un factor que contribuye a la aparición de la neuropatía diabética®^. La activación de la PKC es un paso crítico en la vía que lleva a las complicaciones microvasculares diabéticas^”. Es hiperactivada por la hiperglucemia y por las alteraciones del metabolismo de los ácidos grasos, lo que da lugar a un aumento de la síntesis de citocinas vasoconstrictoras, angiogénicasyquimiotácticas,comoTGF-§.VEGI; endotelinaylasICAM, Los inhibidores no selectivos de la PKC normalizan la disminución del flujo sanguíneo endoneural inducida por la hipei^lucemia y re­ vierten las alteraciones neuronales que se han observado en roedo­ res diabéticos®^-'’®^'®*. Estudios preclínicos en modelos de diabetes en animales utilizando mesilato de ruboxistaurína (LY333531),un inhi­ bidor de la PKC-p, han mostrado mejoría de muchos cambios de la función vascular relacionados con la diabetes, como el flujo sanguí­ neo retiniano‘*',el flujo sanguíneo endoneural y laVCN“ ‘ ®“ Los resultados preliminares de un estudio multinacional, aleato­ rio, con doble enmascaramiento y controlado con placebo, de fase II. mostraron una mejoría estadísticamente significativa de los sín­ tomas, medidos con la escala Neuropathy Total Symptom Score 6 (NTSS6).en grupos de neuropatía tratados con ruboxistaurína. en comparación con el placebo^^En pacientes con neuropatía asintomática (puntuación NTSS-6 >6) y un potencial de acción del nervio

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Se cció n V III Trastornos d e lo s hidratos d e carbono y d e l m etabolism o

sural (PANS) mayor de OnV er situación inicial,una medida que se ha mostrado que define a una subpoblación sensible de neuropatía periférica^^'’, la frecuencia e intensidad de los síntomas y e! cambio respecto al valor inicial del umbral de detección de la vibración mejoraron significativamente en los grupos tratados. Los cambios del umbral de detección de la vibración se relacionaron bien con la mejoría de los síntomas; el fármaco se toleró bien y hubo pocas reacciones adversas.

Estudios en animales utilizando aminoguanidina,un inhibidor de la síntesis de PFGA, muestran mejoría de la velocidad de conducción nerviosa en la neuropatía diabética inducida por estreptozotocina en ratas, Lx)s estudios clínicos controlados para determinar su efica­ cia en los seres humanos^ ®'^se han interrumpido debido a su toxi­ cidad. Sin embargo, hay sucesores de la aminoguanidina que son prometedores para este abordaje'^'^^ Inmunoglobulína intravenosa humana La intervención inmunitaria con IGIV ha sido adecuada en algunos pacientes con algunas formas de neuropatía diabética que se aso­ cian con signos de autoinmunidad antineuronal'^^-^^''. El tratamiento con inmunoglobulína se tolera bien y se considera seguro, especial­ mente en relación con la transmisión de enfermedades víricas^^ El principal efecto tóxico de la IGIV ha sido la reacción anafiláctica, pero la frecuencia de estas reacciones es actualmente baja y se li­ mita, principalmente, a pacientes con deficiencia de inmunoglobulinas (habitualmente, IgA), Los pacientes pueden presentar cefalea intensa por meningitis aséptica, que se resuelve espontáneamente. En algunos casos, es necesario combinar el tratamiento con prednisona o azatioprina. Se pueden producir recaídas que precisan ci­ clos repetidos de tratamiento. Sin embargo, nuevos datos confirman la utilidad predictiva de la presencia de anticuerpos antineuronales sobre el desarrollo posterior de neuropatía'^^*, que podrían no ser espectadores inocentes sino neurotoxinas®^’. Algunos pacientes, particularmente los que tienen neuropatía autónoma y autoinmuni­ dad antineuronal y PDlC,se podrían beneficiar de la IGIV'^^'^^''.

Tratamiento neurotrófíco Actualmente, hay muchos datos y modelos animales de diabetes de que la disminución de la expresión del NGF y de sus receptores TrkA y p75, reduce el transporte axonal retrógrado de NGF y reduce el so­ porte de las neuronas no mielinizadas pequeñas y de sus neuropéptidos, como la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonira (CGRP),queson potentes vasodilatadores'“ ' ‘^^‘.Además, la administración de NGF recombinante humano (rhNGF) restaura las concentraciones de neuropéptidos hacia la normalidad y previe­ ne las manifestaciones de la neuropatía sensitiva en animales“ ’ En un estudio de 15 centros con doble enmascaramiento y con­ trolado con placebo sobre la seguridad y la eficacia del rhNGF en 250 pacientes con neuropatía de fibras pequeñas sintomáticas^”,el rhNGF mejoró la puntuación de deterioro neurológico de las extre­ midades inferiores y mejoró el umbral de detección del frío de la función de las fibras nerviosas pequeñas (fibras A8) y la capacidad de percibir el dolor por el calor (fibras C),en comparación con el placebo. Estos resultados fueron compatibles con las acciones que se han propuesto para el NGF sobre los receptores TrkA presentes en las neuronas con fibras pequeñas.Esto llevó a la realización de dos extensos estudios multicéntricos realizados en Estados Unidos y en el resto del mundo. Posteriormente, un estudio de fase 111 en 1.019 pacientes diabéticos con polineuropatía sensitiva no demos­ tró ningún efecto beneficioso significativo^^ Los resultados de estos estudios de NGF se presentaron en las reuniones de la ADA de junio de 1999^'. Lamentablemente, no se encontró que el rhNGF produjera ningún efecto beneficioso signifi­

cativo respecto al placebo. No se ha resuelto el motivo de esta dico­ tomía, aunque ello ha atenuado algo el entusiasmo por el tratamien­ to de la neuropatía diabética con factores de crecimiento. Más recientemente, un estudio aleatorio, con doble enmascara­ miento y controlado con placebo, de factor neurotrófíco de origen cerebral (rhBDNF) en 30 pacientes diabéticos no demostró ningu­ na mejoría significativa de la conducción nerviosa ni de las prue­ bas cuantitativas de función sensitiva y autónoma, incluyendo el reflejo axonal cutáneo®^. Un pequeño estudio de la neurotrofina 3 (NT3) para evaluar su eficacia se interpretó como negativo para la eflcacia,y no se ha considerado que la administración de IGFl y de IGFll sea segura en los seres humanos. Es posible que el péptido C de la proinsulina sea un tratamiento más prometedoi*^^

C ontrol del dolor El control del dolor es uno de los aspectos terapéuticos más difíci­ les de la DSPN. En esencia, primero se prueban las medidas más simples. Si no se establece ninguna distinción entre los diferentes síndromes dolorosos, el número necesario para tratar (NNT) en la DSPN para reducir el dolor en el 50% es de 1,4 para una dosis ópti­ ma de antidepresivos tricíclicos,de 1,9 para dextrometorfano,de 3,3 para carbamazepina, 3,4 para tramadol, 3,7 para gabapentina, 5,9 para capsaicina,6,7 para inhibidores selectivos de la recaptación de serotoninay de 10,0 para mexiletina^lSin embargo,si el dolor se clasifica según su derivación de distintos tipos de fibra (fibras A6 o fibras C),los diferentes tipos de dolor responden también a trata­ mientos distintos (fig.32-44),como se describe a continuación. Dolor por fibras C En un primer momento, cuando se inicia la lesión nerviosa, el pa­ ciente experimenta dolor de tipo disestésico, ardiente, lancinante, acompañado muchas veces de hiperestesia y alodinia. Como las fi­ bras simpáticas periféricas son también fibras C pequeñas y desmielinizadas, los agentes que bloquean el simpático (clonidina) pueden mejorar el dolor. La pérdida de regulación de las glándulas sudorípa­ ras y de los vasos de las derivaciones arteriovenosas crea un ambien­ te favorable para que las bacterias penetren,se multipliquen y tengan efectos importantes en los pies. Estas fibras emplean el neuropéptido C como neurotransmisor,y la depleción axonal en sustancia P (capsaicina) suele mejorar el dolor. Sin embaído, cuando las fuerzas des­ tructivas persisten, el individuo queda libre de dolor, pero a costa de perder los umbrales de percepción de la temperatura y del dolor. En estas circunstancias, la desaparición del dolor debe contemplarse como una señal de alarma de que progresa la neuropatía. La actua­ ción sobre los mayores niveles de transmisión del dolor también ayu­ da a controlar el dolor mediado por las fibras Capsaicina La capsaicina se extrae de los chiles,y una mezcla sencilla y barata es añadir de una a tres cucharaditas de té (1545 mi) de pimienta de Caye­ na a una jarra de nata fria y aplicarla a la zona del dolor, llene una elevada selectividad por un subconjunto de neuronas sensitivas,que se ha identificado como fibras C aferentes no mielinizadas o fibras mieli­ nizadas finas (A6). La aplicación prolongada de capsaicina produce depleción de los depósitos de sustancia R y posiblemente de otros neurotransmisores.de las terminaciones nerviosas sensitivas,Esto reduce o consigue abolir la transmisión de estímulos dolorosos desde las fibras nerviosas periféricas hasta los centros superiores®^.Se debe tener cui­ dado de evitar los ojos y los genitales,y se deben llevar guantes. Debido a la volatilidad de ia capsaicina,es más seguro recubrirlas zonas afec­ tadas con una cubierta de plástico. Hay un empeoramiento inicial de los síntomas,seguido por un alivio en 2 a 3 semanas. Clonidina Hay un elemento de dolor de tipo de las fibras C mediado por el simpático que se puede superar con clonidina (agonista c^-adre-

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m eUitus

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Figura 32-44 ■ Respuesta del dolor a diversos Iratamientos. Las fibras C están moduladas por las aferencias sim­ páticas con descarga espontánea de diferentes neurotransmisores hacia los ganglios de la raíz dorsal, la médula espinal y la corteza cerebral. Los bloqueadores simpáticos (p. ej., clonidina) y la depleción de la sustancia P axonal utilizada por las fibras C como neurotransmisor (p. ej., mediante capsaicrna) pueden aliviar el dolor. Por el contrario, las fibras A6 utilizan canales del Na* para su conducción. Los fármacos que inhiben el intercambio de Na*, como los fármacos antiepilépticos, los antidepresivos tricíclicos y la insulina, pueden mejorar esta forma de dolor. Los anticonvulsivos (carbamazepina, gabapentina, pregabalina y topiramato) potencian la acción del ácido Y-aminobutírico, inhiben los canales del Na* y del Ca^* e inhiben los receptores N-metil-o-aspartato y los receptores ácido a-amino-3-hidroxi-S-metil-4-isoxazolpropiónico. El dextrometorfano bloquea los receptores N-metil-D-aspartato en la médula espinal. Los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores selectivos de la recap­ tación de serotonina (p. ej-, fluoxetina) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina inhiben la recaptación de serotonina y noradrenalina, incrementando su efecto en los sistemas endógenos inhibidores del dolor del encéfalo. El Iramadol es un analgésico opioide central. Antag a^: antagonistas a^; 5HT: 5-hidroxitriptamina; AMPA: ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico; ATC; antidepresivos tricíclicos. GABA: ácido y-aminobutírico; CRD: ganglios de la raíz dorsal; IRSN: inhibidores de la recaptación de sero­ tonina y noradrenalina; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; NMDA: /V-metil-o-aspartato. {Adaptado deVinik Al, Ullal J, F^rson H, Cassellini C. Diabetic neuropathies: clinical manifestations and current treatment options. Nature Clin Pract Endocrinol Metab 2006;2:269-281.)

réi^ico) O íentolamina. La clonidina se puede aplicar por vía tópi­ ca"®, aunque el ajuste de la dosis puede ser más difícil. Si la clonidira no es eficaz, está justificado probar con el anestésico local mexiletina. A los pacientes que no responden se les trata como se indica en la figura 32-45. Dolor mediado por las fibras A8 El dolor mediado por las fibras A6 es un dolor más profundo,sordo y punzante que, con frecuencia.no responde a las medidas que se acaban de describir. Se han utilizado diferentes fármacos para el dolor asociado con estas fibras, con grados variables de éxito. Insulina La infusión intravenosa continua de insulina sin recurrir a la reduc­ ción de la glucosa en sangre puede ser útil en estos pacientes. Habitualmente,se produce una respuesta con reducción del dolor en las primeras 48 horas®” ,y se puede interrumpir la infusión de insulina. Si esta medida no es eHcaz.se dispone de varios fármacos que pue­ den aboliré! dolor Bloqueo nervioso Se ha demostrado que la lidocaína administrada en infusión lenta ali­ via el dolor intratable durante 3 a 21 días. Esta forma de tratamiento puede tener su máxima utilidad en las formas autolimitadasde neuro­ patía. Si tiene éxito,el tratamiento se puede continuar con mexiletina

oral- Estos compuestos actúan sobre el dolor producido por la hiperexcitabilidad de las terminaciones nerviosas libres superficiales®” . Tramadol y dextrometorfano Hay dos posibles tratamientos dirigidos. El tramadol es un analgési­ co opioide débil, de acción central, para el tratamiento del dolor de moderado a intenso. Se ha demostrado que el tramadol es mejor que el placebo en un estudio aleatorio y controlado®’^ de sólo 6 semanas de duración, pero un estudio de seguimiento posterior indicó que el alivio sintomático se podía mantener durante por lo menos 6 meses®^^ Sin embargo, los efectos adversos son relativa­ mente frecuentes, y son similares a los de otros fármacos opioides. Otro objetivo en la médula espinal para el alivio del dolor es el receptor serotoninérgico excitador A'’-metil-oaspartato (NMDA). Se piensa que el bloqueo de los receptores NMDA es un mecanismo mediante el cual ejerce su eficacia analgésica el dextrometorfa­ no” '. Un farmacéutico experto puede obtener una solución sin azú­ car de dextrometorfano. Antidepresivos Los antidepresivos inhiben la recaptación de noradrenalina o de serotonina,o de ambas.Su uso está limitado por sus efectos anticolinérgicos.la hipotensión ortostática y los efectos adversos sexuales. Los estudios clínicos se han centrado en la interrupción de la trans­ misión del dolor con fármacos antidepresivos que inhiben la recap­ tación de la noradrenalina o de la serotonina. Esta acción central

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Se cció n V III Trastornos d e lo s hidratos de carbono y d e l m etabolism o

Otros antidepresivos, como la venlafaxina. han resultado ser más eficaces que el placebo'**'.También se ha demostrado que la combina­ ción de nortriptilina-fiufenazina reduce el dolor. Sin embarco, los efec­ tos adversos son bastante frecuentes con nortriptilina-fiufenazina®'.

Neuropatía dolorosa

Excluir etiologías Dgías no n( diabéticas

Fármacos antiepilépticos

4"

Si se desea un análisis detallado de este tema, consúltese la revisión

deVinik'^2.

Estabilizar eiil control contrc glucémico

4 Antidepresivos esivos tricíclicos t (p. ej-, nortriptilina Dtilina 55'0 -1 0 0 mg/d)

Anticonvulsivos convuls (p. ej., pregabalina 1 5 0 -3 0 0O m g/d g/d, topiramato 2 5 -1 0 0 mg/d)

Inhibidores de la recaptación de serc serotonina y noradrenalina (IRSN) (p. ej., duloxetina loxetina 60 mg/d)

i

O pioides o fárm acos ICOS similares sin a opioides (p. ej., tramadol, nadol, oxicodona) c

4^ Considerar derivación a una clínica del dolor 'L o s tratamientos no farmacoiógicos, tópicos o físicos pueden ser útiles en cualquier momento {capsaicina, acupuntura, etc.). Figura 3 2 -4 5 ■ Algoritmo para el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa. Los tratamientos no farmacológicos, tópicos o físicos pueden ser útiles en cualquier momento (capsaicina, acupuntura, etc.). IRSN: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina. {Modificado de Boulton AJ, V in ik Al, Arezzo JC, et al. Diabetic neuropathies: a statement by the Am erican Diabetes Association. Diabetes Care 20 0 5;28 :956 -962.)

acentúa los efectos de estos neurotransmisores er la activación de los sistemas endógenos inhibidores del dolor en ei encéfalo, que modulan las células transmisoras del dolor en la médula espinaF®. Los efectos adversos, como la disautonomía y la sequedad de boca, pueden ser molestos. El cambio a nortriptilina puede reducir algu­ nos de los efectos anticolinéi^icos de la amitriptilina. Siguen siendo los fármacos de primera línea en mucfios centros, aunque es importante considerar su seguridad y tolerabilidad para evitar los efectos adversos, una consecuencia habitual del trata­ miento del dolor neuropático. Las dosis deben ajustarse de acuerdo con las respuestas positivas, el cumplimiento del tratamiento ios episodios adversos*” De los inhibidores de la recaptación de nora­ drenalina, se ha demostrado que son beneficiosos la desipramina, la amitriptilina y la imipramina'^” ^®” Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISí^) que se han utilizado para el dolor neuropático son la paroxetina, fluoxetina.sertralina y el citalopram. La paroxetina parece asociarse a más alivio del dolor®*®.La fluoxetina no fue eficaz en un estudio contro­ lado con piacebo'^’l La duloxetina ha sido autorizada para el dolor neuropático en Estados Unidos; es un inhibidor selectivo, equilibrado y potente de la recaptación de serotonina y noradrenalina en el encéfaio y la médula espinal, lo que da lugar a un aumento de la actividad neuronal en las vías inhibidoras eferentes. Los médicos deben estar alerta a la ideación suicida, el empeoramiento de los síntomas autónomos y el agravamiento de la depresión, y deben intemimpir inmediatamente el fármaco si los pacientes experimentan cualquiera de estos efectos.

y

Los fármacos anticonvulsivos han superado la prueba del tiem­ po en el tratamiento de la neuropatía diabética“ -'*'^*’.Los principales mecanismos de acción incluyen bloqueo de ios canales del sodio (felbamato, lamotrigina. oxcarbazepina, topiramato, zonisamida), potenciación de la actividad del ácido Y-aminobutírico (GABA) (tiagabina, topiramato),bloqueo de los canales del calcio (felbama­ to,lamotrigina,topiramato.zonisamida).antagonismo del glutamato en los receptores NMDA (felbamato) y ácido a-amino-3-hidroxi-5metil-4-isoxazol propiónico (AAMP) (felbamato, topiramato)®*®. La carbamazepina es útil en pacientes con dolor en disparo o simi­ lar a una descarga eléctrica.Varios estudios con doble enmascaramien­ to y controlados con placebo han demostrado que la carbamazepina es efica2 para el tratamiento del dolor de la neuropatía diabética®*. Los efectos adversos tóxicos pueden limitar su uso en algunos pacientes. Desde hace mucho tiempo se utiliza la fenitoína para el trata­ miento de las neuropatías ¿olorosas. Ftero estudios cruzados con doble enmascaramiento no muestran el efecto beneficioso terapéu­ tico de la fenitoína en comparación con el placebo en la neuropa­ tía diabética^^.La fenitoína se asocia con efectos adversos significa­ tivos, y se debe administrar hasta tres o cuatro veces al día. Algunos estudios han descrito resultados positivos, de modo que el 24% de los pacientes refirió mejoría^^ aunque en otros estudios no ha pro­ ducido ningún efecto beneficioso'^.También limitan su uso en pa­ cientes diabéticos los efectos adversos.Su capacidad de suprimir la secreción de insulina ha llevado a la precipitación de coma diabé­ tico hiperosmolarEI ácido vaiprolco no ha sido superior al placebo en ningún criterio de valoración“ l La gabapentina es un anticonvulsivo eficaz cuyo mecanismo no se conoce bien,aunque es prometedor como analgésico en la neu­ ropatía dolorosa®'*”-En un estudio multicéntrico de Estados Uni­ dos®®’,la monoterapia con gabapentina pareció ser eficaz en el tra­ tamiento del dolor y la interferencia con el sueño asociados con la neuropatía periférica diabética. También produce efectos positivos sobre el estado de ánimo y la calidad de vida®°l La posología eficaz puede precisar de 1.800 a 3.600 mg/d, y esta dosis se asocia con efectos adversos. En un estudio controlado con un placebo, los pa­ cientes tratados con gabapentina tuvieron puntuaciones de dolor diarias medias significativamente menores y mejoría de todos los parámetros de eficacia secundarios®®’. En otro estudio de neuropa­ tía diabética se encontró que la gabapentina era equivalente a la amitriptilina'^’.La gabapentina tiene el efecto beneficioso adicional de mejorar el sueño®®’,que con frecuencia está alterado en los pa­ cientes con dolor crónico*^” .A largo plazo.se sabe que produce au­ mento de peso, lo que puede complicar el tratamiento de la diabe­ tes. La gabapentina no ha sido eficaz en todos los estudios. La lamotrigina es un fármaco antiepiléptico con, por lo menos, dos propiedades antinociceptivas. En un estudio aleatorio y contro­ lado con placebo, Eisenberg et al“® confirmaron la eficacia de este fármaco en pacientes con dolor neuropático.Sin embai^o,el ajuste de la dosis debe ser anormalmente lento para prevenir el síndrome de Stevens-Johnson.Se ha descrito bradicardia. La lamotrigina pro­ dujo una disminución significativa de la intensidad del dolor en dos estudios controlados^''''^*El topiramato es un análogo de la fructosa que se examinó ini­ cialmente debido a sus posibilidades antidiabéticas. Lamentable­ mente,se estudió primero sólo en animales sanos y no mostró pro­ piedades hipoglucemiantes.Actualmente,se han realizado estudios extensos en la epilepsia, la migraña, los movimientos involuntarios, las lesiones del SNC y el dolor neuropático. Lamentablemente, los dos primeros estudios utilizaron un ajuste de dosis de 400 mg/d,que

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m eUitus se asoció co n efectos adversos m oderadam ente graves sobre el SNC, que fueron prohibitivos. Estos estudios no establecieron nin­ g ún efecto en el dolor neuropático diabético. Un tercer estudio que utilizó diferentes criterios de valoración, con especificidad para la naturaleza y el punto de! dolor y reconociendo que las parestesias eran un efecto adverso del fárm aco y n o se confundían con el dolor, sí mostró su eficacia“ l Lo que h a surgido en todos los estudios es que el fárm aco reduce la tensión arteria!, mejora los perfiles lipídicos, reduce la resistencia in suiínica y aum enta la regeneración de las fibras nerviosas cutáneas^’'’. Por tanto, ofrece la posibilidad de aliviar el do lo r alterando la biología de la enferm edad,y actualm en­ te se h a demostrado que aum enta la densidad de las fibras nervio­ sas intraepidérmicas.Se están realizando m ás estudios. Se debe co­ m enzar con un a dosis no mayor de 15 mg/d, preferiblemente por la noche,y después aumentar la dosis sólo después de que el paciente tolere el fármaco. Fue suficiente un m áxim o de 200 m g para inducir la recuperación de las fibras nerviosas. La pregabalina produjo mejorías significativas de las p untuacio­ nes del dolor en la prim era sem ana de tratamiento (p <0,01),y estas mejorías persistieron durante 8 semanas (p < 0,01).Según la escala Patient Global Impression of C hange (PGIC), produjo un a mejoría del 67 frente ai frente 9% en los pacientes que recibieron placebo (p = 0,001). Además, el 40% de los pacientes q ue recibieron prega­ balina refirió un a reducción del valor del 50%, en com paración con e! 14,5% del grupo placebo (p = 0,001). Sin embargo, preocupa su etiquetado co m o fárm aco narcótico“ l En estudios c o r topiram ato,un análogo de la fructosa,el 50% de los pacientes tratados con topiramato frente al 34% de los que reci­ bieron placebo respondió al tratamiento, definido com o un a reduc­ ción superior al 30% en la p untuación del dolor (p < 0,004). El topi­ ramato tam bién redujo la intensidad del dolor en co m paración con el placebo (p < 0,003), así com o las puntuaciones de alteración del sueño (p <0,02)“ ^Este fárm aco tam bién reduce la tensión arterial, tiene efectos favorables sobre el perfil lipídico, reduce la resistencia insuiínica y produce el crecim iento de las fibras nerviosas intraepi-

dérmicas“ ^'” \ Los síntomas dolorosos de la neuropatía afectan significativa­ mente a la calidad de vida. El tratamiento del dolor neuropático es difícil,y se debe individualizar la selección de los analgésicos y sus dosis, prestando atención a los posibles efectos adversos y a las in­ teracciones medicamentosas.

Tratamiento com plem entario y tratamiento de las com plicaciones A unque la neuropatía de fibras pequeñas se manifiesta co m o dife­ rentes formas de dolor,la neuropatía de fibras grandes se manifiesta po r la reducción de la percepción de la vibración y de la sensación de la posición, debilidad, em aciación muscular y distríbución de los reflejos tendinosos profundos. Los pacientes diabéticos co n neu­ ropatías de fibras grandes presentan incoordinación y ataxia, y tie­ nen un a p robabilidad de caerse 17 veces mayor q ue los pacientes sin neuropatías*°l Por tanto, es importante mejorar la fuerza y el equilibrio en los pacientes co n neuropatía de fibras grandes. Los pacientes pueden beneficiarse de un entrenamiento de fuerza de elevada intensidad a um entando la fuerza muscular y m ejorando la coordinación y el equilibrio, lo que reduce el riesgo de caídas y de fracturas®^’ ™. Las actividades de bajo impacto, que ponen de relie­ ve la fuerza muscular y la co o rdin ación,y po nen a prueba el siste­ m a vestibular, com o el Pilates, el yoga y el tai< hi, tam bién pueden ser particularmente útiles. Adem ás, se dispone de opciones para prevenir y corregir las deformidades de los pies, co m o dispositivos ortopédicos, cirugía y reconstrucción.

Prevención Se debe estimular el tratamiento básico de las neuropatías de fibras pequeñas por parte del paciente. Las m edidas incluyen la protección

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de los pies y la prevención de las úlceras llevando calcetines alm oha­ dillados, inspección diaria de los pies utilizando un espejo para exa­ m inar las plantas de los pies,selección de un calzado adecuado,inspección de ios zapatos para detectar la presencia de objetos extraños que se alojan en los zapatos cerrados, y evitar las superficies calenta­ das por el sol, los baños calientes y dorm ir con los pies delante de chim eneas o calentadores.La educación de los pacientes debe refor­ zar estas estrategias,y tam bién debe desaconsejar mojar ios pies en agua. La educación tam bién mejora el cuidado de los pies favore­ ciendo la utilización de cremas emolientes para ayudar a la piel a conservar la hum edad para prevenir las grietas y las infecciones.

Estim ulación La estimulación nerviosa transcutánea (electroterapia) es útil de for­ m a ocasional, y es evidente q ue representa un o de los tratamientos más benignos de la neuropatía dolorosa™‘.Se debe tener cuidado de mover los electrodos pata identificar las zonas sensibles y obtener el m áxim o alivio.Se ha descrito que el tratamiento con campos magné­ ticos estáticos™^ es beneficioso, aunque es difícil enmascarar estos estudios a ciego. De forma similar, se han observado efectos benefi­ ciosos con la utilización de radiación infrarroja, aunque todavía se debe demostrar. Una serie de casos de pacientes con neuropatía dolorosa grave que no respondía al tratamiento convencional mostró la eficacia de la im plantación de un estimulador de la m édula espin a l^ .S in embargo,esto no se puede recom endaren general,excepto en los casos m uy resistentes porque es invasivo, costoso y no se ha demostrado su eficacia en estudios contK)lados. Incluso la terapia con resonancia estocástica puede mejorar la sensibilidad®^. No hay confirm ación de la hipótesis de que la descompresión quirúrgica pueda utilizarse para tratar la neuropatía diabética h ab itu al^l

Tratamiento farmacológico Analgésicos Los analgésicos raras veces producen m uch a mejoría en el trata­ m iento de la neuropatía dolorosa, au nq u e pueden tener cierta utili­ dad a corto plazo en algunos de los síndromes autolim itados.com o la parálisis diabética dolorosa del tercer par. Generalmente, se evi­ tan los narcóticos en la situación de dolor crónico, debido al riesgo de adicción. C alcitonina En un estudio controlado con placebo,se trató a 10 pacientes con neuropatía dia bética dolorosa con 100 U1 de calcitonina al día. A proxim adamente el 39% de los pacientes obtuvo un alivio casi com pleto del síntoma. La mejoría se observó después de tan sólo 2 semanas de tratamiento™^.

Tratamiento de las neuropatías de fibra pequeña Se debe formar a los pacientes sobre los cuidados de los pies con la in spección diaria de los mismos. Deben tener un espejo en el cuarto de b añ o para inspeccionar las plantas de los pies. Se debe facilitar a los pacientes un m onofilam ento para reducir el riesgo de úlceras m edante la autoexploración. Todos los pacientes diabéticos deben llevar calcetines alm ohadi­ llados. Los zapatos deben estar bien ajustados, deben tener un apoyo adecuado, y se deben inspeccionar para detectar la presencia de cuerpos extraños (p.ej., clavos,alfileres,dientes) antes de vestirse. Los pacientes deben tener cuidado co n la exposición al calor (n o dormirse delante de chim eneas). Se deben utilizar cremas emolientes para la sequedad y las grietas. Después del baño, se de­ ben secar meticulosam ente los pies y se deben echar polvos de talco entre los dedos de los pies. Las uñas se deben cortar transver­ salmente, preferiblemente por u n podólogo.

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S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

Tratamiento de las neuropatías de fibras grandes Los pacientes co n neuropatías de fibras grandes tienen incoordi­ n ació n y ataxia. En consecuencia, tienen mayor pro babilidad de caerse que las personas de la m ism a edad sin neuropatía™ lEl e n­ trenam iento de fuerza de elevada intensidad en los ancianos au­ m enta la fuerza m uscular en diversos músculos. Lo que es m ás im portante,el entrenam iento de fuerza produce un a mejoría de la co o rdin ació n y del equilibrio q ue se puede cuantificar co n la p rueba de la m archa en tándem h ac ia atrás®^^ Por tanto, es vital im plicar al paciente en un program a de entrenam iento de fuerza y de mejoría del equilibrio q u e incluya entrenam iento de la mar­ cha y de la fuerza, alargam iento tendinoso para el acortamiento del tend ón de Aquiles,dispositivos ortopédicos y calzado ade cua­ do para las deform idades, tratamiento del do lo r c o m o ya se ha indicado, bifosfonatos para la osteopenia y reconstrucción quirúr­ gica y férulas largas c u an do sea necesario.

TA B IA 32-8 M AN IFESTACIO N ES C LIN IC A S DE LA N EU R O PATÍA A U TÓ N O M A C ardiovascuiares Alteraciones del flujo sanguíneo cutáneo Desnervación cardíaca. Infarto de miocardio Indoloro Intolerancia al calor Hipotensión ortostática Taquicardia, Intolerancia al esfuerzo___________________ D igestivas Estreñimiento Diarrea Disfunción esofágica Incontinencia fecal Gastroparesla diabética G enitourinarias

■ Neuropatías del sistema autónomo El sistema nervioso autónom o (SNA) inerva todos los óiganos del cuer­ po y está formado por un sistema aferente y uno eferente.con eferentes largas en el vago (colinérgicas) y fibras no mielinizadas posganglionares cortas en el sistema simpático (adrenéisicas).Un tercer com ponen­ te es el sistema neuropeptidérgico.con sus neurotransmisores sustancia Ppolipéptido intestina] vasoactivo (VIP) y C G I^ entre otros. La neuropatía dia bética del sistema au tó no m o p uede producir disfunción de todas las partes del cuerpo y co n frecuencia pasa to­ talmente desapercibida para el paciente y el m édico por igual, de­ bido a su inicio insidioso y a su vanada afectación de m últiples ór­ ganos. De forma alternativa, la aparición de síntomas complejos y confusos en un ún ico sistema orgánico debido a un a neuropatía autóno m a dia bética puede producir síntomas intensos y recibir u n a atención diagnóstica y terapéutica intensa. La afectación subclínica puede ser generalizada, mientras q ue los síntomas y signos clínicos pueden estar centrados en un ún ico órgano. Los sistemas orgánicos que co n mayor frecuencia muestran síntomas y signos autónom os clínicos llamativos en la diabetes incluyen la pupila ocular, las glándulas sudoríparas, el sistema genitourinarío. el tubo digestivo,el sistema m edularsuprarrenal y el sistema cardiovascular (tabla 32-8). La neuropatía au tó no m a dia bética puede afectar a cualquier sistema del cuerpo.Se h a dicho q ue conocer la neuropatía autóno­ m a es conocer toda la m edicina. La afectación del sistema nervioso autóno m o puede producirse tan pronto co m o el prim er añ o des­ pués del diagnóstico. Las principales manifestaciones son disfun­ ció n d e los aparatos cardiovascular, digestivo y genitourinario’-'^^™La reducción de la tolerancia al ejercicio, el edem a, la hipertensión paradójica en decúbito supino o nocturna y la intolerancia al calor debid o a u n a termorregulación defectuosa son consecuencias de la neuropatía autónom a. alteración del flujo sanguíneo en la circulación capilar peque­ ña se encuentra con un a disminución de la capacidad de reacción a la aritmética mental, la respuesta presora por el frío, la fuerza de pren­ sión y el calor'^*. El efecto se asocia con una reducción de la ampli­ tud del tono vasom o to r^ que simula el envejecimiento prematuro^^f Hay diferencias en las circulaciores de la piel lam pina y de la piel con vello. En la piel con vello se encuentra un defecto funcional an­ tes de que aparezca la neuropatía^^y se puede corregir con antioxi­ dantes™ El equivalente clínico es un a piel que está seca y fría, pierde la capacidad de sudary presenta fisuras y grietas q ue son puertas de entrada para gérmenes que dan lugar a úlceras infecciosas y gangre­ na, El infarto de miocardio silente, la insuficiencia respiratoria, las amputaciones y la muerte súbita son ríesgos en los pacientes diabéti­ cos con neuropatía autónom a cardíaca^** ™. Fbr tanto, tiene un a im­ portancia fundamental establecer este diagnóstico precozmente para poder aplicar las intervenciones adecuadas^'®.

Clstopatía Disfunción eréctll Vejiga neurógena Eyaculación retrógrada

Falta de percepción de la hipoglucemla Ausencia de reacción a la hipoglucemia

Pupila de tipo de Argyll-Roberlson Disminución del diámetro de la pupila adaptada a la oscuridad T rastornos de ia sudoración Areas de anhidrosls simétrica Sudoración gustativa

Las alteraciones del sistema nervioso autóno m o pueden ser fun­ cionales e incluyen gastroparesia con hip erglucem ia y cetoacidosis. En los trastornos orgánicos realm ente se pierden las fibras nervio­ sas,lo que crea importantes dificultades para el diagnóstico,el trata­ m iento y el establecimiento del pronóstico, así com o para estable­ cer las verdaderas tasas de prevalencia. Las pruebas de función au tó no m a generalm ente estimulan vías reflejas completas. Adem ás, el control au tóno m o de ca da sistema orgánico habitualm ente se divide en la inervación sim pática y parasim pática opuestas.de m odo q ue la aceleración de la frecuencia cardíaca, por ejemplo, podría reflejar un a dism inución de la estimu­ lación del sistema nervioso parasimpático o un aum ento de la esti­ m ulación del simpático. Com o muchas enfermedades afectan al sistema nervioso autóno­ m o y la neuropatía autónom a no es exclusiva de la diabetes, el diag­ nóstico de neuropatía autónom a diabética se basa en el estableci­ miento del diagnóstico y la exclusión de otras causas. Las pruebas mejor estudiadas,para las cuales hay extensas bases de datos y datos científicos que confirm an su uso en la práctica clínica,se relacionan con la evaluación de los reflejos cardiovasculares. La evaluación del ortostatismo es bastante sencilla y se realiza fácilmente en la práctica clínica, al igual que el establecimiento de las causas de los síntomas digestivos y la disfunción eréctil. La evaluación de las alteraciones pupilares, la ausencia de percepción de la hipoglucem la y la ausen­ cia de respuesta a la misma, la disfunción neurovasculary los trastor­ nos de la sudoración se realizan en su mayoría sólo en laboratorios de investigación, precisan un equipo especializado y familiaridad con las técnicas diagnósticas, y es preferible dejarlas en m anos de quienes tengan u r interés especial en esta área. Las tablas 32-9 y 32-10 presentan las pruebas diagnósticas aplica­ bles al diagnóstico de la neuropatía autónom a cardiovascular. Estas pruebas pueden utilizarse com o m edidas indirectas para el diagnós­

Capítulo 32 Com plicaciones de la diabetes m ellitus tico d e la neuropatía autónom a d e cualquier sistema, porque gene­ ralmente es poco frecuente encontrar afectación (aunque sí ocurre) de cualquier otra división del SNA en ausencia de disfunción autóno­ m a cardiovascular. Fbr ejemplo, si se contem pla la posibilidad d e q u e la disfunción eréctil del paciente se deba a una neuropatía autónoma,antes de embarcarse en un a evaluación com pleja y costosa de la situación eréctil se debe medir la frecuencia cardíaca y su variabili­ dad en respuesta a la respiración profunda.Si esta m edida es normal, excluye la neuropatía autónom a com o causa de la disfunción eréctil, y la causa se debe buscar en otro sitio. De forma similar.es muy infre­ cuente encontrar gastroparesia secundaria a neuropatía autónom a en un paciente con reflejos autónom os cardiovasculares normales.

TABLA 32-9 DIAGNÓ STICO DIFERENCIAL DE LA NEUROPATÍA AUTÓ NO M A DIABÉTICA Manifestaciones clínicas

Diagnóstico diferencial

TABLA 32-10 PRUEBAS DIAG N Ó STICAS DE NEUROPATIA A U TÓ N O M A C A R D IO V A S C U LA R F kecuencia cardiaca £N reposo La frecuencia >100 latidos/min es anormal Variación de la frccuencia cardiaca de un iatid o a otro * Con el paciente en reposo y en decúbito supino (sin haber tomado café en toda la noche y sin episodios de hipoglucemia), respirando a 6 respiraciones/min y monitorizando la frecuencia cardíaca con ECG o dispositivo Anscore, una diferencia de la frecuencia cardíaca de > 15 latidos/min es normal y < 10 latidos/min es anormal, cociente R-R en inspiración entre R-R en espiración > 1,17. Todos los índices de VFC dependen de la edad"__________________________ R espuesta de la frecuencia cardíaca a Durante la monitorización ECG continua, se mide el intervalo R-R en los latidos 15 y 30 después de la bipedestación. Normalmente una taquicardia es seguida por una bradicardia refleja. El cociente 30:15 normalmente > 1,03____________________

C ardiovasculares Desnervación cardíaca Intolerancia al esfuerzo Hipotensión ortostática Infarto de miocardio indoloro Taquicardia

Síndrome carcinoide Insuficiencia cardíaca congestiva Hipotensión hiperadrenérgica Hipovotemia Hipotensión ortostática idiopática Atrofia sistémica múltiple con parkinsonismo Panhipopituitarismo Feocromocitoma Taquicardia ortostática

D igestivas Estreñimiento Diarrea Disfunción esofágica Incontinencia fecal Gastroparesia diabética

Bezoares Enfermedad biliar Fármacos Obstrucción Vómitos psicógenos Diarrea secretora (tumores endocrinos) G enitourinarias

Cistopatía Disíunción eréctil Vejiga neurógena Eyaculación retrógrada

Abuso de alcohol Vasculopatía aterosclerótica Cirugía genital y pélvica Fármacos N eurovasculares

Piel seca Sudoración gustativa Intolerancia al calor Disminución del flujo sanguíneo cutáneo

Amiloidosis Arsénico Enfermedad de Chagas

M etabólicas Insuficiencia autónoma asociada a la hipoglucemia Falta de percepción de la hipoglucemia Ausencia de reacción a la hipoglucemia___________

Pupila de tipo de Argyll-Robertson Disminución del diámetro de la pupila adaptada a la oscuridad

Fármacos que enmascaran la hipoglucemia Otras causas de hipoglucemia Control glucémico intensivo

1481

Respuesta de la frecuencia cardiaca a

■ E V alsalva*

El paciente realiza una inspiración forzada hacia la boquilla de un manómetro hasta 40 m m hg durante 15 segundos durante la monitorización ECG. Las personas sanas presentan taquicardia y vasoconstricción periférica durante el esfuerzo y una bradicardia con sobrestimulación y elevación de la tensión arterial con la liberación. El cociente de! intervalo R-R más largo entre el intervalo R-R más corto debe ser > 1,2 R espuesta o

A TENSIÓN arterial SISTÓLICA A lA BIPEDESTACIÓN

La tensión arterial sistólica se mide con el paciente en decúbito supino. El paciente se pone en pie y se mide la tensión arterial sistólica después de 2 minutos. La respuesta normal es la disminución de < 10 mmHg, es limítrofe una disminución de 10-29 mmHg, y es anormal una disminución de > 30 mmHg con síntomas_________ Respuesta de la tensión arterial diastóuca a i eiercicio isométrico El paciente aprieta un dinamómetro de mano para establecer un máximo. Después se aprieta el dinamómetro al 30% del máximo durante 5 minutos. La respuesta normal de la tensión arterial diastólica es una elevación de > 16 m m hg en el otro brazo ________________________ I ntervaios QT/QTc del ECG____________________ El intervalo QTc (intervalo QT corregido en el ECG) debe S' inferior a 440 ms

i i i i

FE máxima (disfunción parasimpática) FB máxima (disfunción simpática) cociente FB/FE (desequilibrio simpático) FMB máxima (disfunción simpática) F luio neurovascuiar

El Doppier láser no invasivo mide la respuesta sim pática periférica a la nocicepción •Estas pruebas se pueden realizar ahora rápidamente (< 15 minutos) en la consulta del médico, y un laboratorio de referencia central realiza el control de calidad y proporciona valores normativos. Estas pruebas están ahora disponibles con facilidad en la mayoría de las consultas de cardiología. ••Menor valor normal del cociente E/I: edad 20-24 años: 1,17; 25-29 años: 1,15; 30-34 años: 1,13; 35-40 años: 1,12; 40-44 años: 1,10; 45-49 años: 1,08; 50-54 años: 1,07; 55-59 años: 1,06; 60-64 años: 1,04; 6S-69 años: 1,03; 70-75 años: 1,02. ECC: electrocardiograma; FE: frecuencia elevada; VFC: variación de la frecuencia cardíaca; FB: frecuencia baja; FMB: frecuencia muy baja.

Prevención y reversibilidad Actualmente,está claro que el control glucém ico estricto^’ y el trata­ m iento progresivo y escalonado de la hipeiglucemia, los lípidos y la tensión arterial y la utilización de antioxidantes'^’^ e inhibidores de

1482

Se cció n V III Trastornos d e lo s hidratos d e carbono y d e l m etabolism o

la ECA'^" reducen la odds ratio de neuropatía autónom a hasta 0,32®” . También se h a demostrado q ue la mortalidad depende de la pérdida de variabilidad de un latido a otro en el infarto de miocardio. Eso se puede reducir en un 33% co n la administración aguda de insulina^'^. Kendall et al^'^ indicaron que el trasplante de páncreas con éxito me­ jora ia respuesta a la adrenalina y se normaliza el reconocim iento de los síntomas de hipoglucem ia en los pacientes con diabetes de larga evolución y neuropatía autónom a establecida. Bui^er et aF” mostra­ ron un com ponente m etabólico reversible en pacientes con neuro­ patía autónom a cardíaca temprana (tabla 32-11).

Tratamiento H ipotensión p ostural El síndrom e de hipotensión postural consiste en u n mareo y sínco­ pe relacionados con la postura (fig.32-46).Los pacientes co n DM2 e hip otensión ortostática están hipovolém icos y tienen insuficiencia simpático-suprarrenal; am bos factores contribuyen a la patogenia de la hipotensión ortostática’ '^ La hipotensión postural en el pa­ ciente con neuropatía au tó no m a diabética puede plantear un pro­ blem a terapéutico. Se debe sopesar la elevación de la tensión arte-

T A B LA 32-11 C A R A C T ER IS TIC A S C L ÍN IC A S , D IA G N Ó S T IC O Y TRATAM IEN TO DE LA N EU R O PATÍA A U TÓ N O M A D IA B ÉT IC A Síntomas

Pruebas

Tratamientos C ardíacos

Taquicardia en reposo, intolerancia al esfuerzo Hipotensión postural, mareo, debilidad, astenia, síncope

VFC, Cammagrafía con talio con técnica MUGA, Cammagrafía con MIBG VFC, tensión arterial en decúbito supino y en bipedestación, catecolaminas

Castroparesia, control errático de la glucosa

Estudio del vaciamiento gástrico, estudio con bario

Dolor abdominal, saciedad precoz, náuseas, vómitos, distensión, eructos

Endoscopia, manometría, electrogastrograma

Estreñimiento

Endoscopia

Ejercicio supervisado gradual, inhibidores de la ACE, p-bloqueadores Medidas mecánicas, clonidina, midodrina, octreótido, eritropoyetina

D igestivos

Diarrea (con frecuencia nocturna, alterna con estrefiimiento)

Comidas pequeñas y frecuentes, fármacos procinéticos (metoclopramida, domperidona, eritromicina) Antibióticos, antieméticos, laxantes de volumen, antidepresivos tricíclicos, toxina botulínica pilórica, estimulación eléctrica gástrica Dieta con elevado contenido en fibra, laxantes de volumen, laxantes osmóticos, fármacos lubricantes Restricción de la fibra soluble, el gluten y la lactosa, fármacos anticolinérgicos, colestiramina, antibióticos, somatostatina, suplementos de enzimas pancreáticas

D isfunción sexual Disfunción eréctil

AEF, índice de tensión peneana-braquial, tumescencia peneana nocturna

Sequedad vaginal

Terapia sexual, asesoramiento psicológico, inhibidores de la fosfodiesterasa, inyecciones de PGE1, dispositivos o prótesis Lubricantes vaginales

D isfunciún vesical Frecuencia, urgencia, nicturia, retención urinaria, incontinencia

Cistometrograma, ecografía posmiccional

Betanecol, sondaje intermitente

D isfunción sudomotora Anhidrosis, intolerancia al calor, piel seca y pirosis

Reflejo axonal sudomotor cuantitativo, flujo sanguíneo cutáneo

Visión borrosa, alteración de la adaptación a la luz ambiental, pupila de Argyll-Robertson Deterioro de la sensibilidad visceral: IM silente, falta de percepción de la hipoglucemia

Pupilometría, VFC

Emolientes y lubricantes cutáneos, escopolamina, glucopirrolato, toxina botulínica, vasodilatadores

D isfunción pupilomotora y visceral Precaución al conducir de noche Reconocimiento de las manifestaciones poco habituales del IM, control de los factores de riesgo, control de la concentración plasmática de glucosa

ACE: acetilcolinesterasa; AEF: anamnesis y exploración física; IM: infarto de miocardio; MIBC: melayodobencilguanidina; MUCA: adquisición e de equilibrio; TA: tensión arterial; VFC: variabilidad de la frecuencia cardíaca.

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m ellitus

1483

y aumentar gradualmente ia dosis. Si estas m edidas no tienen éxito puede ser útil la m idodrina (un agonista aj-adrenérgico) o la dihidroergotamina co m binada con cafeína. Una forma particularmente refractaria de hipotensión postural aparece en algunos pacientes en el período posprandial y podría responder al tratamiento con octreótido administrado por vía subcutánea por la mañana.

Mareo postural Medir la tensión arteriai y la frecuencia en decúbito supino y en bipedestación

Evaluar la frecuencia

Gastropatía Los trastornos motores digestivos (fig. 4247) son frecuentes y están generalizados en los pacientes diabéticos de tipo 2, independiente­ m ente de los síntomas^’^, y hay un a correlación escasa entre los síntomas y los datos objetivos de defectos funcionales u orgánicos. E1 prim er paso en el tratamiento de la gastroparesia diabética supo­ ne la ingesta de múltiples com idas pequeñas. Se debe reducir la cantidad de grasa, porque tiende a retrasar ei vaciam iento gástrico. Es importante m antener el control glucém ico’’®’ ‘^.Se puede utilizar m etoclopram ida. Se ha mostrado que la cisaprida y la domperidonara-.72i SQ^ eficaces en algunos pacientes, aunque probablemente

Sin cambio o ligero aumento

Descenso de ía tensión arterial sistólica (más de 30 mmHg)

Disminución del volumen circulante

no m ás que m etoclopram ida (se ha retirado la cisaprida de! mercado).Tíimbién puede ser útil la eritromicina en solución o en suposi­ torios. La eritromicina actúa sobre el receptor de la m otilina (el «barrendero» de! intestino) y acorta el tiem po de vaciam iento gástric o ^ l Si los fármacos n o son eficaces y persiste la gastroparesia grave,puede ser necesaria la colocación de un a yeyunostomía en el intestino que tenga función normal.

Alteración del sistema nervioso simpático

Figura 32-46 ■ Evaluación del mareo postural en pacientes diabéticos,

(Modificado deVinik A, Mehrabyan A. Diabetic neuropathies. Med Clin North Am 2004;88:947-999.)

rial en la posición de bip edestación con la prevención de la hiper­ tensión en la posición supina.

Ropas especiales Vscismldnto gástrico

Siempre que sea posible,se debe intentar aumentar el retorno veno­ so desde la periferia utilizando medias corporales totales. La com ­ presión de las piernas de forma aislada es m enos eficaz,y probable­ mente refleja la gran capacidad del abd om en en relación co n las piernas^'*. Se debe indicar a los pacientes q ue se pongan estas me­ dias mientras estén acostados y q ue no se las quiten hasta que vuel­ ven a la posición de decúbito supino.

Tratamiento farm acológico Algunos pacientes co n hipotensión postural se benefician de! trata­ miento c o r 9-fluorohidrocortisona. Lamentablemente, los síntomas r o mejoran hasta que se produce edem a,y hay un riesgo significativo de presentar insuficiencia cardíaca congestiva e hipertensión. Si la 9-fluorohidrocortisona no produce un a respuesta satisfactoria, pue­ den utilizarse diversos agonistas y antagonistas adrenérgicos. Si se conoce el estado de los receptores adrenérgicos, el tratamiento se puede guiar según el fármaco adecuado. La metoclopramida pue­ de ser útil en pacientes con exceso de dopam ina o con aumento de la sensibilidad a la estimulación dopaminéigica. Los pacientes co r ex­ ceso de receptores oj-adrenérgicos podrían responder al antagonis­ ta 02 yohim bina. Los escasos pacientes en los que haya un aumento de los receptores p pueden beneficiarse del tratamiento con propranolol. La deficiencia de receptores a^-adrenéigicos se puede tratar con el agonista clonidina, que e r esta situación puede aumentar paradójicamente ía tensión arterial. Se debe em pezar con dosis bajas

Figura 32*47 ■ Evaluación del paciente con sospecha de gastroparesia. [Adaptado con permiso c/eVinik A, Mehrabyan A. Diabetic neuropa­ thies. Med Clin North Am 2004;88:947-999.)

Enteropatía La enteropatía que afecta al intestino delgado y a! colon puede pro­ ducir tanto estreñim iento crónico co m o diarrea dia bética explosi­ va, lo que hace q ue el tratamiento de esta com plicación particular sea difícil.

Antibióticos La estasis de! co n te n id o in testinal co n sobrecrecim iento bacte­ riano p uede c o n tribuir a la diarrea. El tratam iento co n a n tibióti­ cos de am p lio espectro, c o m o la tetraciclina o el trimetoprimsulfametoxazo!, es el p ila r del tratam iento. El m etronidazol pare­ ce ser el fárm aco m ás eficaz, y se debe m antener durante po r lo m enos 3 semanas.

1484

S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

C olestiram ina Se puede producir retención de bilis, que puede ser m uy irritante para el tubo digestivo. La q ueiación de las sales biliares con 4 g de colestiramina m ezclada con líquidos tres veces al día puede aliviar los síntomas.

Difenoxilato más atropina El difenoxilato m ás atropina puede ayudar a controlar la diarrea. Sin embargo, se puede producir un m egacolon tóxico, y se debe te­ ner un a precaución extrema.

Dieta Los pacientes co n malas digestiones se pueden beneficiar de una dieta sin gluten. Se debe tener cu idado co n ciertas fibras en el pa­ ciente neuropático, porque pueden dar lugar a la form ación de bezoares debido a la estasis intestina! en pacientes co n gastroparesia o estreñimiento.

Cistopatía Se debe indicar a los pacientes con vejiga neurógena que palpen la vejiga y, si no pueden iniciar la m icción c u an do la vejiga está llena, deben utilizar la maniobra de Crede para iniciar el flujo urinario. A veces son útiles los parasimpaticolíticos,como el betanecol, aunque con frecuencia no ayudan a vaciar por completo la vejiga. Se puede conseguir un a mayor relajación del esfínter con un bloqueador a ,,co m o la doxazosina^^.En esta situación puede ser particulamiente útil el autosondaje,y el riesgo de infección generalmente es bajo.

D isfunción sexual D isfunción sexual m asculina Se produce disfunción eréctil (DE) en el 50 al 75% de los varones diabéticos,y tiende a aparecer a un a edad m ás tem prana q ue en la población general. La in cidencia de DE en hombres diabéticos de 20 a 29 años de edad es del 9%, y a um enta hasta el 95% a los 70 años. Puede ser el síntom a inicial de la diabetes. Más del 50% nota el inicio de la DE en los 10 años siguientes al diagnóstico, aun­ que puede preceder a las otras com plicaciones de la diabetes. La etiología de la DE en la diabetes es m ultifaclorial. Están im pli­ cados la neuropatía, la enferm edad vascular, el control de la diabe­ tes, la nutrición, los trastornos endocrinos, factores psicógenos y los fármacos q ue se utilizan para tratar la diabetes y sus complicacion e s ^ ísi El diagnóstico de la causa de la DE se realiza mediante una progresión escalonada lógica en todos los casos^^^^'’. Se ha pro­ puesto un abordaje del tratamiento, q ue se analiza m ás adelante^^l D iagnóstico El estudio diagnóstico exhaustivo de la im potencia incluye los ante­ cedentes m édicosysexuales.evaluaciones físicasy psicológicas,análisis de sangre para detectar diabetes y análisis de la concentración de testosterona,prolactina y hormonas tiroideas,estudios para detec­ tar erecciones nocturnas, pm ebas para evaluar la función de los ner­ vios péncanos, pélvicos y raquídeos, y pruebas para evaluar la vascu­ larización peneana y la tensión arterial. El diagrama de flujo que se muestra pretende ser un a guía para ayudar a definir el problema. El profesional sanitario debe formular preguntas que ayudarán a distinguir las diversas formas de DE orgánica de las q ue son psicógenas. La exploración física debe incluir un a evaluación del SNA, de la vascularización y del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. La neuropatía autónom a que produce DE casi siempre va acom ­ p añada de pérdida de los reflejos osteotendinosos en los tobillos y ausencia o reducción de la sensibilidad vibratoria en los primeros dedos de los pies. Se pueden obtener datos más directos de la altera­

ción de la función autónom a peneana demostrando la sensación perianal normal, evaluando el tono del esfínter anal durante un a ex­ ploración rectal y determinando la presencia de contracción anal cuando se toca suavemente el área de piel adyacente al ano o cuan­ do se com prim e el glande del pene (reflejo bulbocavernoso). Estas mediciones se realizan fácil y rápidamente a la cabecera del paciente.y reflejan la integridad de las divisiones parasimpáticas sacras. La enferm edad vascular se manifiesta habitualm ente por claudi­ cación de la nalga, au nque se puede deber a estenosis de la arteria p udenda interna. Un índice peneano-braquial m enor de 0.7 indica dism inución de la vascularización. Una fuga venosa se manifiesta co m o ausencia de respuesta a los vasodilatadores, y se debe eva­ luar mediante ecografía D oppler peneana. Con el fin de distinguir la disfunción eréctil psicógena de la orgánica.se puede estudiar la tum escencia peneana nocturna (TPN). La TPN norm al define la DE psicógena, y una respuesta negativa a los vasodilatadores im plica insuficiencia vascular. La aplicación de la TPN no es tan sencilla. Es m uy sim ilar a tener un m anguito de esfig m om anóm etro inflándose sobre el pene m uchas veces durante la noche mientras se intenta dorm ir normalmente. El paciente p o ­ dría tener q ue llevarse a casa el dispositivo y familiarizarse con él durante varias noches antes tener un a estimación fiable de la au­ sencia de TPN. Tratamiento Se dispone de varias m odalidades terapéuticas.y cada tratamiento tiene efectos positivos y negativos. Se debe advertir a los pacientes de los aspectos positivos y negativos antes d e tom ar un a decisión terapéutica.Antes de considerar cualquier forma de tratamiento.se debe intentar por todos los m edios conseguir que el paciente aban­ done el alcohol y el tabaco. C uando sea posible.se deben retirar los fármacos que se sepa que producen disfunción eréctil. Se debe op­ tim izar el control metabólico. De acuerdo co n los estudios m ás recientes, la relajación de las células musculares lisas del cuerpo cavernoso está producida por el NO y por el monofosfato cíclico de guanosina (G M Pc).y la posi­ bilidad de tener y m antener un a erección depende del NO y del GMPc. El sildenafilo ejerce su efecto aum entando transitoriamente la concentración de NO y de GMPc. El sildenafilo es un inhibidor de la fosfodiesterasa de GMP de tipo 5 que aum enta el flujo sanguíneo hacia los cuerpos cavernosos con la estimulación sexual- Un com ­ prim ido de 50 mg (tabla 42-12) es la dosis in icial habitual.y se tom a 60 m inutos antes de la actividad sexual. Se deben considerar dosis menores en pacientes co n insuficiencia renal y hepática. La dura­ ción del efecto del fárm aco es de 4 horas.Antes de su prescripción es importante excluir un a cardiopatía isquém ica. El sildenafilo está absolutamente contraindicado en pacientes tratados co n nitrogli­ cerina o con otros fármacos que contengan nitratos, porque se pue­ de producir hipotensión grave con episodios cardiacos m ortales^l La inyección directa de prostaciclinas en el cuerpo cavernoso induce erecciones satisfactorias en un núm ero significativo de hombres.También puede ser adecuada la im plantación quirúrgica de u n a prótesis peneana. El tipo m enos costoso de prótesis es un tipo semirrígido q ue está erecto de forma perm anente y que es ver­ gonzoso e in cóm o do para algunos pacientes. El tipo inflable es tres veces más caro y está som etido a fallo m ecánico, aunque evita la vergüenza que producen otros dispositivos.

D isfunción sexual fem enina Las mujeres con diabetes mellitus pueden experim entar d ism inu­ ción del deseo sexual y m ás dolor en las relaciones sexuales, aun­ que tam bién tienen riesgo de dism inución de la estimulación sexual, con lubricación in adecuada™ No se h a establecido ade­ cuadam ente el diagnóstico de la disfunción sexual fem enina utili­ zando pletismografía vaginal para m edir la lubricación y la conges­ tión vaginal.

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m ellitus

TABLA 32-12

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TR A TA M IEN TO FA R M A C O LÓ G IC O DE LA N EU R O PATIA A U TÓ N O M A

Fármaco

Clase

Posologfa

Efectos adversos

H ipotensión ortostAtica 9a-fluorohidrocortisona Clonidina Octreótido

Mineralocorticoide Agonista oj-adrenérgico Análogo de somatostatina

Metoclopramida

Antagonista del receptor

Domperidona

Antagonista del receptor Dj

Eritromicina Levosulfuro

Agonista del receptor de la motilina Antagonista del receptor D^

Metronidazol

Antibiótico de amplio espectro

Clonidina

Agonista adrenérgico

Colestiramina

Secuestrador de ácidos biliares

Loperamida

Agonista del receptor de los opioides Análogo de la somatostatina

0,5-2 mg/d 0,1-0,5 mg al acostarse 0,1-0,5 fJg/kg/d

Insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión Hipotensión, sedación, sequedad de boca Dolor en el punto de inyección, diarrea

G astroparesia 10 mg 30-60 minutos antes de las comidas y al acostarse 10-20 mg 30-60 minutos antes de las comidas y al acostarse 250 mg 30 minutos antes de las comidas 25 mg tres veces al día

Calactorrea, síntomas extrapiramidales

Calactorrea

Dolor abdominal cólico, náuseas, diarrea, exantema Calactorrea

D iarrea diabI tica

Octreótido

250 mg tres veces al día, mínimo 3 semanas 0,1 me dos o tres veces al día < 11 Ulct 4 g 1-6 veces al día

Hipotensión ortostática Megacolon tóxico Agrava la malabsorción de nutrientes (en dosis elevadas)

2 mg cuatro veces al día 50 ^Jg tres veces al día C istopatía

Betanecol Doxazosina

Agonista del receptor de la acetilcolina Antagonista a,-adrenérgico

10 mg, 4 veces al día 1-2 mg, 2-3 veces al día

Hipotensión, cefalea, palpitaciones

D i SFUNCIÓN ERÉCTIt Sildenafilo

Inhibidor de la fosfodlesterasa de tipo 5, aumenta el CMP

50 mg antes de la actividad sexual, sólo una vez al día

Cistopatía En la neuropatía au tó no m a diabética la función m otora de la vejiga no está alterada, au nq u e la lesión de las fibras aferentes d a lugar a dism inución de la sensibilidad vesical. La vejiga urinaria puede au­ m entar de tam año hasta m ás de tres veces su tam año normal- Se pueden observar pacientes con vejigas llenas hasta el om bligo,aun­ que n o notan ninguna molestia-La p érdida de sensibilidad vesical se asocia co n dism inución de la frecuencia urinaria, y el paciente ya no es capaz de vaciar por com pleto la vejiga. En consecuencia, el goteo y la incontinencia por rebosamiento son molestias frecuen­ tes. Un volum en residual posm iccional mayor de 150 mi es diagnós­ tico de cistopatía. Ésta puede hacer que los pacientes tengan riesgo de infecciones urinarias. Se debe indicar a los pacientes co n cistopatía que palpen la ve­ jiga y si n o pueden iniciar la m icción cuando tienen totalm ente llena la vejiga, deben utilizar la m aniobra de Crede (masaje o pre­ sión sobre la porción inferior del abdom en inmediatam ente por encim a del hueso p úb ico ) para iniciar el flujo de orina. El principal objetivo del tratamiento debe ser mejorar el vaciam iento vesical y reducir el riesgo de infección urinaria, A veces son útiles los parasim paticom im éticos.com o el betanecol,aunque co n frecuencia no ayudan a vaciar por com pleto la vejiga. Se puede conseguir una

Hipotensión y episodio cardíaco mortal (con fármacos que contienen nitrato), diarrea, enrojecimiento, congestión nasa!, dispepsia, dolor musculoesquelético, visión borrosa

mayor relajación del esfínter co n el bloqueador a , doxazosina. El autosondaje puede ser particularmente útil en esta situación, y el riesgo de infección generalm ente es bajo.

■ Alteraciones de la sudoración La hiperhidrosis de la parte superior del cuerpo, q ue con frecuen­ cia se relaciona co n las com idas (sudoración gustativa), es un dato característico de la neuropatía au tó no m a. La sudoración gus­ tativa ac o m p añ a a la ingesta de algunos alim entos,particularm en­ te alim entos especiados y quesos. La sudoración gustativa es más frecuente de lo que previam ente se pensaba, y el glucopirrolato (u n fárm aco m uscan'n ico) adm inistrado po r vía tóp ic a es u n trata­ m iento m uy eficaz para reducir tanto la intensidad c o m o la fre­ cuencia^^'™ . Los síntom as se evitan si no se ingiere el alim ento desencadenante. La anhidrosis de la m itad inferior de! cuerpo tam bién es frecuen­ te en la neuropatía autónom a. La pérdida de la sudoración de la parte inferior del cuerpo puede producir u n a piel seca y frágil que se agrieta con facilidad, lo que predispone a la form ación de úlce­ ras que pueden llevar a ia pérdida de la extremidad.Se debe prestar un a atención especial al cu idado de los pies.

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Se cció n V III Trastornos de lo s h idratos d e carbo n o y d e l m etabolism o

■ Disfunción metabólica La concentración de glucosa en sangre se m antiene norm almente durante la inanición o durante el aum ento de la acción de la insu­ lina por una respuesta parasimpática asintom ática con bradicardia e hipotensión leve, seguido por un a respuesta sim pática co n secre­ ció n de glucagón y adrenalina para la contrarregulación de la glu­ cosa a corto plazo, y de ho rm o na de crecim iento y cortisol para la regulación a largo plazo. La liberación de catecolam inas alerta al paciente para q ue tom e las m edidas necesarias para prevenir el com a debido a la reducción de la glucosa en sangre. La ausencia de signos de alarm a de neuroglucopenia inm inente se conoce com o ausencia de la percepción de la hipoglucemia. La ausencia de control de la regulación de la glucosa se puede confirm ar por la ausencia de hipoglucem ia in duc ida por una dosis controlada es­ tándar de insulina™ En pacientes co n DM1 la respuesta del glucagón está alterada co n u n a duració n de la diabetes de 1 a 5 añ os,y después de 14 a 31 años de diabetes la respuesta del g lucagón es casi indetectable. No está presente en los pacientes q ue tienen neuropatía au tó no ­ m a. Sin embargo,se produce un síndrom e de insuficiencia au tó no ­ m a h ip o glucém ica co n !a in tensificación del control de la diabe­ tes y episodios repetidos de hipoglucem ia. No se co n oce el m eca­ n ism o exacto, a u nq u e sí representa u n obstáculo real al control glucém ico fisiológico. Si n o hay disfunción au tó no m a grave, la per­ cep c ión de la h ipo glucem ia asociada a la hipo glucem ia es p or lo m enos en parte reversible. Los pacientes co n ausencia de percepción de la h ipoglucem ia y ausencia d e sensibilidad a la h ip o glucem ia plantean un proble­ m a terapéutico im portante para el m édic o.A unq u e la neuropatía au tó no m a puede m ejorar co n un tratamiento intensivo co n nor­ m alización de la glucosa sanguínea, hay u n riesgo para el pacien­ te, que puede presentar h ip o glucem ia sin ser consciente de ello y sin p oder po ner en m archa u n a respuesta contrarreguladora. La recom endación de los autores es q u e si se utiliza un a b o m b a se deben utilizar bolos de cantidades menores q ue las calculadas. Si se utiliza un tratamiento convencional intensivo se deben adm i­ nistrar bolos m uy p equeños junto co n la insulina de ac ció n pro­ longada. En general, para prevenir la hip o glucem ia en estos pa­ cientes el objetivo no debe ser norm alizar las concentraciones de glucosa y de HbA,j.™. C om plica aún m ás el tratamiento de algunos pacientes diabéti­ cos la aparición de insuficiencia au tó no m a funcional asociada con el tratamiento insulínico intensivo, que es similar a la neuropatía au tó no m a en todos los aspectos importantes. En estos casos es pru­ dente relajar el tratamiento,igual que para el paciente co n neuropa­ tía au tó no m a verdadera. Si se produce hipoglucem ia en estos pa­ cientes con una concentración determ inada de glucosa, hará falta u n a m enor concentración de glucosa para desencadenar los mis­ m os síntomas en las 24 a 48 horas siguientes. La evitación de la hi­ p oglucem ia durante varios días permitirá la recuperación de la respuesta adrenérgica.

■ Efectos de la diabetes sobre el riesgo de cardiopatia isquémica El Framingham Study mostró una elevación de dos a tres veces el riesgo de enfermedad aterosclerótica clínicamente evidente en pa­ cientes con DM2 en com paración con las personas no diabéticas'®*Los hombres diabéticos del estudio Múltiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) tuvieron un riesgo absoluto de muerte por Cl m ás de tres veces superior a la cohorte no diabética, incluso después de ajus­ tar los factores de riesgo establecidos^^TVabajos pioneros de Rnlandia mostraron que los pacientes con DM2 y sin un infarto de miocar­ dio previo tienen un riesgo de infarto de miocardio (IM ) durante 7 años tan elevado com o el de los pacientes no diabéticos co n IM previo (fig. 3248)“ . En este estudio la tasa de letalidad después de un IM tam bién era sustancialmente mayor en pacientes diabéticos. En las mujeres.la diabetes mitiga los efectos cardioprotectores del perio­ do premenopáusico.y las mujeres diabéticas tenían un a tasa de mor­ talidad por Cl tan elevada com o los hombres diabéticos. El riesgo de m ortalidad cardiovascular y de episodios cardiovas­ culares que confiere la DM2 se h a analizado en varios estudios pros­ pectivos y observacionales co n diversas poblaciones de pacien(gg7S2.7i.i gg analizaron datos prospectivos del registro Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS) para determi­ nar el efecto de la diabetes sobre la evolución de pacientes con angina inestable e IM sin o n d a Los pacientes diabéticos tuvie­ ron un aum ento significativo del riesgo relativo (R R ) ajustado de mortalidad total (RR 1,57,IC del 95% 1,38-1,81, p < 0,001),muerte por enferm edad cardiovascular (ECV) (R R 1,49, IC del 95% 1,27-1,74, p < 0,001), nuevo IM (RR 1,34, IC del 95% 1,14-1,57, p < 0.001), acci­ dente vascular cerebral (R R 1,45, IC del 95% 1,09-1,92, p = 0,009) y

n = 1.304 NoDM , N olM

C A R D IO P A T ÍA IS Q U É M IC A Las últim as décadas h an sido testigos de dism inuciones sustancia­ les de la m ortalidad por ca rdiopatia isquém ica (Cl) en la p o bla­ ció n general de Estados U nidos. La m ejoría de la m ortalidad por Cl ha sido significativamente m enor en los h o m bre sy mujeres dia­ béticos^'. Más del 90% de todos los pacientes co n diabetes tiene D M 2,y esta p o blac ión (principalm ente, de m edian a edad y ancia­ n os) es la que se h a evaluado en la mayoría de los estudios de riesgo de CL En estos estudios, el exceso de m orb ilida d y m ortali­ d ad que se asocia co n la diabetes y la elevación de la glucosa persistieron in cluso después de ajustar los factores de riesgo tradi­ cionales de Cl.

NoDM , IM

D M ,N o lM

DM, IM

DM (diabetes mellitus) IM {infarto de miocardio) Figura 32-48 ■ Aumento marcado en el riesgo de coronariopatía en pa­ cientes con diabetes de tipo 2 en comparación con sujetos no diabéticos, en un estudio poblacional realizado en Finlandia, con un seguimiento de 7 años. Los pacientes con diabetes sin historia de infarto de miocar­ dio previo tenían un riesgo de sul^rir un primer infarto aproximadamente igual al de los sujetos no diabéticos que ya habían sufrido un infarto agudo de miocardio. Estos datos apoyan las recientes recomendaciones de la American Diabetes Association de tratar a los sujetos diabéticos como si ya tuvieran una coronariopatía establecida. (Oe Haffner SM, Lehto S, RonnemaaT, et al. Mortality for coronary artery disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects witii and without prior myocardial infarction. N EngI) Med 1998:339:229-234.]

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m ellitus ron las mismas tasas de episodios para todos los criterios de valora­ ción q ue los pacientes n o diabéticos co n vasculopatía previa. En otro estudio de cohortes prospectivo” -"*el cociente de riesgo instantáneo (CRl) d e m ortalidad global en los pacientes diabéticos (n = 393) después de un prim er IM era de 1,5 OC del 95% 1,1-2,0) en co m paración con los pacientes no diabéticos equivalentes (n = 1.132).El CRl para la m ortalidad cardiovascular en los pacien­ tes diabéticos fue similar al observado en los pacientes no diabéti­ cos que habían tenido un IM previo. El riesgo de m ortalidad por to­ das las causas fue significativamente mayor en las mujeres que en los hombres (CRl ajustado 2,7 frente a l,3 ,p = 0,01). En contraste con estos hallazgos, dos extensos estudios observacionales no h an encontrado que la diabetes confiera u n riesgo de m ortalidad equivalente o mayor que el IM previo'^^’” *. En el estudio transversa!,el RR de m ortalidad por todas las cau­ sas fue de 1,33 (IC del 95% 1,14-1,55) para pacientes con 11^, en com paración co n los pacientes con diabetes de tipo 2.En el estudio de cohortes,los pacientes co n un IM tam bién tenían un riesgo signi­ ficativamente mayor de m ortalidad por todas las causas (R R ajusta­ do 1,35, IC del 95% 1,25-1,44),muerte cardiovascular (R R 2,93, !C de! 95% 2,54-3,41) e ingreso hospitalario por IM (RR 3,1,1C del 95% 2,573,73).De acuerdo co n estos hallazgos, los autores concluyeron que la ECV establecida confiere mayor riesgo que la diabetes” ^. También se ha evaluado el riesgo de m ortalidad que confiere la diabetes en el estudio Atherosclerosis Risk in Com m unities (ARIC), un estudio de cohortes poblacional que ha investigado la etiología de ia aterosclerosis en un a p o blación birracial de Estados Unidos^^^. Los pacientes con un IM previo tenían un RR de 1,9 (IC de! 95% l,35-2,56,p < 0,001) de C1 mortal o de 11^ n o mortal,y un RR ajustado de 1,8 (IC del 95% l,22-2,72,p = 0,003) de CI mortal o de IM no mor­ tal en co m paración con los pacientes con diabetes y sin IM previo. No h ubo diferencias significativas en el riesgo de accidente vascu­ lar cerebral entre am bos grupos. Fbr tanto, todos estos estudios h an demostrado que ia diabetes por sí sola produce u n aum ento significativo del riesgo de ECV Es adecuada la estrategia de considerar a la diabetes co m o un equiva­ lente de riesgo de C1 con el fin de evaluar el riesgo y definir un régi­ m en terapéutico. También se ha evaluado el riesgo de C1 en pequeños grupos de pacientes co n DM1. En el estudio de Framingham la m ortalidad acum ulada por arteriopatía coronaria en pacientes con DM1 era aproximadam ente cuatro veces mayor que en pacientes n o diabéti­ cos a los 55 años de edad” ®. De forma sim ilar a los pacientes con DM2, las primeras muertes relacionadas con arteriopatía coronaria en pacientes con DM1 generalm ente se producen en la cuarta dé­ cada de la vida, y la m ortalidad acum ulada aum enta a un a veloci­ dad similar en am bos grupos en los 20 años siguientes. El aumento de la m ortalidad por arteriopatía coronaria con la edad en pacien­ tes co n DM1 es m ucho mayor en pacientes con nefropatía. En estos pacientes,el riesgo de arteriopatía coronaria puede ser hasta 15 ve­ ces mayor q ue en pacientes sin pnDteinuria persistente, Fbr tanto, la proteinuria persistente es un importante factor predictivo de la apa­ rición de arteriopatía coronaria en esta p o blación. Estos hallazgos indican que la proteinuria es un m arcador de lesión vascular gene­ ralizada que predispone a la ECV En dos estudios epidem iológicos prospectivos, el estudio Pittsburgh Epidemiology o í Diabetes Complications (EDC)"^^ y el estudio Eurodiab”*, un estudio multicéntrico de consultas europeas, confir­ maron los hallazgos del estudio de Framingham y encontraron una incidencia de episodios coronarios totales del 16% durante 10 años y del 9% durante 7 años de seguim iento en pacientes con DM1. Es probable que estas tasas de incidencia reflejen a los pacientes al final de la tercera década, 10 años m ás a llá de la edad in icial de los estudios-En el estudio EDC.la incidencia total de arteriopatía coro­ naria (AC) (incluyendo angina y cam bios isquém icos en el ECG) fue mayor del 2% cada añ o para las personas mayores de 35 años. Un estudio m ás reciente que utilizó datos de un seguim iento de 12 años™ propuso que la incidencia anual de episodios graves de AC

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(IM.AC mortal o revascularización) es del 0,98% para los pacientes co n una duración de la diabetes de 20 a 30 años (prom edio de edad de 28-38 años). Las tasas de episodios son idénticas para am ­ bos sexos, lo que es com patible con un a pérdida de la protección frente a la m ortalidad por CI en las mujeres prem enopáusicas con diabetes. El reciente seguim iento de la cohorte del estudio Diabetes UK, un grupo de 23.750 pacientes con diabetes tratada co n insulina diagnosticada antes de los 30 años, tam bién muestra tasas de mor­ talidad similares para hombres y mujeres, y el tam año de esta co­ horte permite calcular estimaciones robustas específicas de sexo de los cocientes de m ortalidad estandarizados (CME)^'’“.En las per­ sonas de 20 a 29 años, el CME para la m ortalidad por cardiopatía isquém ica fue de 11,8 en los hombres y de 44,8 en las mujeres; para las personas de 30 a 39 años el CME era de 8,0 y 41,6 en hom bresy mujeres, respectivamente. También h u b o un aum ento de otras for­ mas de ECV com o hipertensión,valvulopatía,m iocardiopatías, insu­ ficiencia cardíaca y accidente vascular cerebral. No está claro si h a h abido alguna dism inución reciente de la m ortalidad por la m orbilidad po r CI asociada a la D M 1. El estudio Pittsburgh EDC n o encontró ninguna diferencia en la incidencia acum ula da de CI a los 20,25 o 30 años de duración según el año diagnóstico (1950-1980)™ Por tanto, los efectos beneficiosos de un mejor tratamiento de la diabetes no parecen haber reducido la m ortalidad por CI asociada con la DM1.

■ Agregación de los factores de riesgo de cardiopatía isquémica tradicionales en la diabetes Actualm ente, está bien establecido que diversos factores de riesgo tradicionales de CI (p.ej.,hipertensión,dislipemia,obesidad,resisten­ cia insulínica) aparecen juntos en pacientes con diabetes^^'. Aproxi­ m adam ente el 50% de los pacientes diabéticos tiene hipertensión, y m ás del 30% presentan hipercolesterolemia en el m om ento del diag­ nóstico. Com o en los pacientes no diabéticos, estos factores de riesgo predicen independientemente el riesgo de mortalidad por ECV^.Sin embargo, incluso en presencia de u no o más factores de riesgo aso­ ciados, la diabetes aumenta la tasa de mortalidad por ECV (fig. 32-49). También parece que la diabetes interactúa de forma sinérgica co r otros factores d e riesgo para aumentar aún m ás el riesgo a m edida que aum enta el núm ero de factores de riesgo totales. Hay datos que indican que el riesgo cardiovascular asociado co n la DM2 es un a consecuencia de la resistencia insulínica duran­ te el estado prediabético^''l Un estudio p oblacional de diabetes y enfermedad cardiovascular siguió a estadounidenses de origen m exicano y a pacientes blancos estadounidenses de origen n o lati­ no durante 7 años.Los pacientes que desarrollaron diabetes a partir de un estado prediabético y q ue tenían resistencia insulínica tenían un a mayor tensión arterial y concentración de triglicéridos, y me­ nor concentración de colesterol u n ido a H D L Estos factores de ries­ go de ECV indican que los cam bios aterógenos q ue se observan durante el estado prediabético se asocian principalm ente co n el aum ento de la resistencia insulínica,y que las estrategias terapéuti­ cas que aum entan la secreción de insulina en estos pacientes pue­ den reducir el riesgo cardiovascular. Otros estudios tam bién h an concluido que la alteración de la sensibilidad a la insulina durante el estado prediabético contribuye al riesgo aterogénico™. Los pacientes prediabéticos que eran resis­ tentes a la in sulina tenían mayores concentraciones de marcadores inflamatorios (proteína C reactiva [PCR], inhibido r del activador del plasm inógeno [PAl-1] y fibrinógeno) que los pacientes q ue pa­ saron a tener diabetes con u n a secreción de in sulina predom inan­ temente baja o q ue los que n o se convirtieron en diabéticos. Por tanto, un estado proinflamatorio puede contribuir al perfil de riesgo aterogénico en pacientes prediabéticos co n aum ento de la resisten-

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S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o Influencia de múltiples factores' de riesgo sobre la ECV Tasas de muerte en varones diabéticos y no diabéticos

a Sólo uno

j Sólo dos

i Los tres

•Colesterol sérico > 200 mg/dl Tabaquismo, TA > 120 mmHg Figura 32-49 ■Tasa de muerte por enfermedad cardiovascular (ECV) ajustada para la edad por la presencia de factores de riesgo en hombres con y sin diabetes en el momento basal, estudiados según parámetros de! Múltiple Risk Factor Intervention Trial. En presencia de diabetes, la tasa de muerte de causa cardiovascular aumentaba de forma significa­ tiva para cualquier nivel de los demás factores concomitantes, tensión arterial; tensión arterial sistólica. {De Stamier |, Vaccaro O, Neaton |D, et al. Diabetes, other risk factors, and 12-year cardiovascular mortality for men screened in the Múltiple Risk Factor Inten/ention Trial. Diabetes Care 1993;16:434-444.)

d a insulínica. No se observan datos de inflam ación en pacientes prediabéücos co n un defecto prim ario de la secreción de insulina. El estudio UKPDS proporciona un a confirm ación adicional de la im portancia de la agregación de factores de riesgo en los pacien­ tes diabéticos. En esta extensa población de pacientes con DM2 de diagnóstico reciente,la aparición de arteriopatía coronaria durante el seguim iento se asoció significativamente con el aum ento de la concentración de colesterol un ido a LDL, la dism inución de la con­ centración de colesterol unido a HDL,el aum ento de la concentra­ ció n de HbA,^ y de la tensión arterial diastólica.y el antecedente de tabaquismo m edido en situación iniciaF^. D ada la naturaleza multifactorial del riesgo aterogénico en pa­ cientes con DM2, es razonable concluir que una intervención multi­ factorial intensiva podría reducir significativamente el riesgo car­ diovascular. Se h a analizado la utilidad de este régim en terapéuti­ c o en un reciente estudio^’l En el estudio Steno-2 se aleatorizó a 80 pacientes con DM2 y m icroalbum inuria a recibir el tratamiento convencional de acuerdo co n las directrices nacionales,y los resul­ tados se com pararon co n ios de 80 pacientes similares que recibie­ ron un tratamiento intensivo que incluía m odificación de la co n­ ducta y tratamiento farmacológico dirigido para la hipet^lucem ia, la hipertensión, la dislipem ia y la m icroalbum inuria, junto con la prevención secundaria de la ECV co n aspirina. Durante u n p eríodo de seguim iento m e d io de 7,8 años, los pacientes que recibieron el tratam iento intensivo tuvieron m ayo­ res m ejorías de la co n cen tración de h em o g lo b in a g lucosilada, tensión arterial, co n ce n tración sérica basal de colesterol y triglicéridos y excreción urinaria de a lb ú m in a ,q u e los pacientes que recibieron el tratam iento convencional. El m ayor grado de m ejo­ ría de los factores de riesgo c o n el tratam iento intensivo tam bién se reflejó en la evolución. Los pacientes q u e recibieron trata­ m iento intensivo tuvieron u n riesgo significativam ente m eno r de ECV (CRI 0,47, IC del 95% 0.24-0.73). nefropatía (C R l 0,39 IC del 95% 0,17-0,87), retinopatía (CRl 0,42, IC del 95% 0,21-0,86) y neu­ ropatía au tó n o m a (C R l 0,37, IC del 95% 0,18-0,79).En co n jun to,el tratam iento intensivo a largo plazo de los factores de riesgo redu­ ce el riesgo de ECV y de episodios microvasculares a proxim ada­ m ente en el 50%^‘^

■ G lucosa plasmática y resistencia insulínica como factores de riesgo independientes de aterosclerosis La hiperglucem ia puede ser responsable del elevado exceso de riesgo de C! que no se puede explicar por la interacción de m últi­ ples factores d e riesgo po r si sola. Esta asociación parece ser gra­ dual y co ntinua, sin un um bral claro por debajo del cual finaliza la relación. Un estudio mostró q ue la m ortalidad por todas las causas, por ECV y p or cardiopatía isquém ica,aum enta progresivamente en los quintiles sjcesivos de la concentración basal de glucosa en san­ gre en pacientes co n DM2 (fig.32-50)’''lO tros datos indican u na re­ lación dosis-respuesta entre la hip erglucem ia y la m ortalidad por ECV en la diabetes, de m odo que los pacientes con la mayor co n ­ centración basal de glucosa en sangre tienen un a tasa de mortali­ dad por ECV casi cin co veces mayor que los pacientes con las dos menores concentraciones co m binadas’'’^

□ Mortalidad por cardiopatía isquémica {%) □ Mortalidad cardiovascular {%) ■ Mortalidad por todas las causas (%)

4,7-<6,7

6,7-<7,8

7,8-<8,8

8,8-9,9

=>10,0

Quintiles de promedio de FBG Figura 32-50 ■ Mortalidad por todas las causas, mortalidad de origen cardiovascular y mortalidad por cardiopatía isquémica en pacientes con diabetes de tipo 2 por quintiles de promedios de glucemia en ayunas (FBG). La mortalidad de origen cardiovascular y la debida a todas las causas aumentaban a lo largo de todo el rango de glucemia en ayunas de forma gradual- (De Andersson DK, Svardsudd K. Long-term glycemic control relates to mortality in type II diabetes. Diabetes Care 1995; 18:1534-1543.)

En un estudio más reciente de la relación entre glucosa en san­ gre y m ortalidad cardiovascular, se siguió a 17.869 funcionarios m asculinos incluidos en el W hitehall Study entre 1967 y 1969.y se correlacionaron los datos de evolución co n las m ediciones de la glucosa en angre 2 horas después (G2h) de un a carga de 50 g de glucosa oral que se tomaron en situación in ic ia P l En estos pacien­ tes, el CRl de m ortalidad por C1 aum entó co m o u n a función lineal de la G2h para todos los valores de G2h superiores a 83 mg/dl.Entre los valores de G2h de 83 mg/dl y de 200 mg/dl,el CRl de Cl ajustado por la edad fue de 3,62 (IC del 95% 2,3-5,6). Tominaga et al analizaron la tasa de supervivencia en una cohor­ te de participantes en u n estudio de prevalencia de diabetes en Ja­ pón™ y concluyeron que el riesgo de m ortalidad cardiovascular se basa más en la alteración de la tolerancia a la glucosa q ue en la alteración de la glucosa basal. El análisis de los datos del estudio Diabetes EpidemiologyrCollaborative analysis of Diagnostic criteria in Europe (DECODE)^^® apor­ tó u n apoyo adicional de la im portancia de la alteración de la tole­

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m eUitus rancia a la glucosa en el riesgo de m ortalidad cardiovascular. En este estudio se siguió a m ás de 25.000 hombres y mujeres durante un promedio de 7,3 años, y la evolución se correlacionó co n las m ediciones de glucosa basal y de la G2h después de u n a carga de glucosa de 75 mg en situación inicial.Lx)s resultados indicaron que la prueba de la tolerancia oral a la glucosa proporciona el mejor índice de riesgo de m ortalidad asociado co n la alteración de la to­ lerancia a la glucosa. E1 Nurses’ Health Study tam bién im plicó al estado prediabético co m o factor de riesgo de enferm edad cardiovascular’^. En esta ex­ tensa cohorte de mujeres, 5.894 presentaron diabetes durante un seguim iento de 20 aros.E n este grupo,el RR ajustado por edades de ÍM era de 3,75 QC del 95% 3,104,53) en el período previo al diagnós­ tico de diabetes,y de 4,57 (IC del 95% 3,87-5,39) después del diag­ nóstico, en com paración co n las mujeres que no presentaron diabe­ tes incluso después de ajustar otros factores de riesgo cardiovascu­ lar. El riesgo de accidente vascular cerebral tam bién aum entó antes del inicio de la diabetes. También se h a identificado el espectro continuo de riesgo de ECV con concentraciores crecientes de glucosa en pacientes con DM1’^‘ y en pacientes sin diabetes clínicam ente evidente, pero co n grados variables de intolerancia a la g l u c o s a L a hiperglucem ia tam bién tiene efectos adversos sobre la pared vascular.a juzgar por la evaluación objetiva del grosor de la intim ación m edia de la arteria carótida

■ El síndrome metabólico Definiciones y diagnóstico Casi todos los pacientes co n diabetes y co n los factores asocia­ dos de riesgo de ECV de hipertensión, o besidad y dislipem ia tam b ién tienen resistencia insulínica^^. El ag rup am iento de estos factores de riesgo en un ú n ic o paciente se h a d e n o m in ad o sín­ drome metabólico. Aunque hay acuerdo general sobre los c o m ­ ponentes del síndrom e m e tab ólico (obesidad, h ipertensión, dis­ lip e m ia y alteración d el m etabolism o de la glucosa), todavía hay debate sobre los criterios p ara el diagnóstico clínico. H an p ubli­ c a d o con jun tos diferentes de criterios diagnósticos para el sín­ drom e m etabólico el panel N ational Cholesterol E ducation Program (NCEP) A dult Treatment Panel 111 (ATP 1I1)■'5^ la O rganiza­ ció n M un dial de la Salud (O M S )’” y la International Diabetes Federation (1DF)’“ . De acuerdo co n las directrices del panel NCERel síndrom e me­ tabólico se basa en la presencia de tres de los cinco factores de riesgo siguientes^^®; • O besidad abd om inal (circunferencia d e la cintura > 102 cm en los hom bres,> 88 cm en las mujeres). • Triglicéridos plasmáticos >150 mg/dl. • Colesterol-HDL plasm ático inferior a 40 m g/dl en los hombres y m enor de 50 mg/dl en las mujeres. • Tensión arterial > 130/85 mmHg. • Glucosa plasm ática basal > 110 mg/dl. Los criterios del panel NCEP dan preferencia a la obesidad c o m o factor que contribuye al síndrom e m etabólico,y ap lica valo­ res de corte para los triglicéridos y colesterol u n id o a HDL que, probablem ente, sean m enos estrictos q j e los q ue se utilizarían para identificar un factor de riesgo categórico, lo que refleja el h echo de q u e m uchos factores de riesgo marginales p uede n dar lugar a un riesgo significativo de ECV Los criterios del panel NCEP no precisan la dem ostración explícita de resistencia insulínica para el diagnóstico del síndrom e m etabólico, y no se excluye del diagnóstico a los pacientes co n diabetes” ^ H a y pequeñas diferen­ cias entre los criterios del panel NCEP y los q u e h an elaborado la OM S'” y la IDF'“ .

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Epidemiología La prevalencia del síndrom e m etabólico en Estados Unidos, defini­ do po r los criterios del panel NCERse ha estimado utilizando la base de datos del estudio National Health an d Nutrition Examination Survey (NHANES)^^^ De acuerdo con los datos del tercer estu­ dio NHANES (1988-1994), la prevalencia global ajustada por edades del síndrom e m etabólico fue del 23,7%. La prevalencia aum entó co n la edad, desde el 6.7% en pacientes de 20 a 29 años, hasta e! 43,5% en pacientes de 60 a 69 años de edad.Tam bién h u b o diferen­ cias de prevalencia de acuerdo co n la etnicidad.co n mayor preva­ lencia en los estadounidenses de origen m exicano (31,9%).

Síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular Se ha evaluado el efecto del síndrom e m etabólico sobre la in ciden­ cia y la m ortalidad de las enfermedades cardiovasculares en varios estudios’*®'’®^. Un estudio de cohortes prospectivo finlandés mostró q ue el RR ajustado por edades de m ortalidad po r C1 era de 2,96 (IC del 95% 1,30-6,76) en co m paración con los q ue no tenían esta patología.También se observaron aumentos similares del riesgo para la m ortalidad por ECV (RR2,76,1C del 95% 1,45-5,24) y para la morta­ lidad por todas las causas (RR2,05,1C del 95% 1,31-3,21).Se obser­ varon grados similares de aum ento del riesgo con el síndrom e me­ tabólico cu an do se utilizaron otros criterios diagnósticos. En Estados Unidos.el estudio NHANES II analizó el efecto del sín­ drome m etabólico sobre la mortalidad por ECV^“ . Los CRI para la mortalidad por C1 y por ECV fueron de 1,65 (IC de 95%l,10-2,47, p = 0,02) y 1,56 (IC del 95% l,15-2,12,p = 0,005),respectivamente,en com paración con las personas que no tenían síndrome metabólico. El West of Scotland Coronary Prevention Study*^® tam bién de­ mostró u n aum ento del riesgo de C1 en el síndrome m etabólico. En este estudio era m ás frecuente la elevación de la PCR en los pacien­ tes que tenían el síndrom e m etabólico y se sum aba al valor pronós­ tico tanto para la C1 com o para la diabetes. También se ha p ublicado un resumen de todos los estudios que evaluaron el aum ento del riesgo de m ortalidad,de enfermedad car­ diovascular y de diabetes asociados con el síndrom e m etabólico Se analizaron por separado los estudios que utilizaron los criterios diagnósticos del panel NCEP y de la OMS para definir el síndrome m etabólico. Para los tres estudios que utilizaron la definición exacta del síndrome m etabólico del panel NCER el aum ento del riesgo de m ortalidad por todas las causas no fue significativo. Para los siete estudios que utilizaron la definición del NCERel RR de ECV fue de 1,65 (IC del 95% 1,38-1,99).La inclusión de otros cuatro estudios que utilizaron un a definición m odificada del panel NCEP no m odificó apreciablemente el RR. En cuatro estudios que utilizaron la defini­ ció n del panel NCERel RR de diabetes era de 2,99 (IC de 95% 1,964,56). Para los estudios q ue utilizaron la definición m ás exacta de la OMS del síndrom e m etabólico, las estimaciones de efectos fijos del RR fueron de 1,37 (IC del 95% 1,09-1,74) para la m ortalidad por to­ das las causas, 1,93 (IC del 95% 1,39-2,67) para la enfermedad cardiovascular,y 6,08 (IC del 95% 4,76-7,76) para la diabetes. Las directrices clínicas para el diagnóstico y el tratamiento del sín­ drome m etabólico se han abordado e r una reciente declaración con­ junta de la American Heart Association y del National Heart,Lung,and Blood Institute que resume los pasos disponibles actualmente para tratar los factores de riesgo asociados al síndrome metabólico'^. Se ha propuesto que la hiperinsulinem ia es el vínculo sub^cente entre la hip erglucem ia y las ECV en estos pacientes’^ . Diversos estudios han m ostrado que la hip erinsulinem ia es u n factor predictivo independiente del riesgo de ECV Adem ás, en pacientes que abarcan todo el espectro de tolerancia a la glucosa,desde normales hasta hipoglucém icos y hasta diabéticos, la resistencia in sulínica se correlaciona positivamente co n la aterosclerosis evaluada m edian­ te el G I M d

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Se cció n V III Trastornos d e lo s hidratos d e carbono y d e l m etabolism o

El San A ntonio Heart Study un estudio po blacio nal de diabetes y ECV en estadounidenses de origen m exicano y estadounidenses blancos no la tinos,confirm ó la relación entre la resistencia insulínica y la in sulina plasm ática con la ECV“ .

Importancia del control glucémico El estudio UKPDS confirm ó la asociación positiva entre la concen­ tración plasm ática de glucosa y el riesgo de Cl para concentracio­ nes de HbA|^ superiores al 6,2% en pacientes con diabetes’®^ El riesgo de CI aum entaba un 11% con cada elevación de un punto porcentual de la HbA,^ (tabla 32-13). Sin embargo,persiste la duda de si un control glucém ico intensivo puede m odificar el perfil de riesgo cardiovascular de los pacientes diabéticos.

TABLA 32-13 O B JETIV O S TER A P ÉU TIC O S PABA LA PR EV EN CIÓ N DE LA C O R O N A RIO P A TIA EN PACIENTES D IA B ÉTIC O S HbA, S 6,2% Colesterol LDL s 100 mg/dl Tensión arterial 130/85 mmHg Aspirina 81-325 mg/d

Estudios anteriores,como el DCCT y el estudio de m enor tam año Veterans Affairs (VA), n o mostraron una reducción de los criterios de valoración cardiovasculares co n un control m etabólico intensivo.Sin embargo,estos estudios tenían lim itaciones.Aunque era rela­ tivamente extenso (n = 1.441), el estudio DCCT siguió a un a pobla­ ció n relativamente joven (prom edio de edad de 27 años) de pa­ cientes co n DM1 durante m ás de 6 años. Al final del seguimiento.se h abían producido pocos episodioslE l tratamiento intensivo redujo e! riesgo de episodios cardiovasculares y vasculares periféricos en el 41%, en co m paración co n el tratamiento convencional, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. De forma similar,en el estudio VA el control intensivo de la glucosa en sangre en pacien­ tes co n DM2 no redujo significativamente el núm ero de eventos candiovasculares v a lo r a d o s A m b o s estudios carecían de la poten­ cia adecuada para detectar un a diferencia en los episodios macrovasculares entre los grupos de tratamiento, debid o al p equeño nú­ mero de episodios en cada grupo, a las pequeñas poblaciones de pacientes y al seguimiento relativamente corto. Un reciente seguim iento de 17 años de 1.441 pacientes del estu­ dio DCCT demostró de forma m enos am bigua el efecto beneficioso del control glucém ico intensivo en la D M F“ ,Esto forma parte del estudio observacional Epidem iology of Diabetes Interventions and C om plications (EDIC). Durante el seguimiento, el tratamiento in­ tensivo redujo el riesgo de enferm edad cardiovascular en el 42% (p = 0,02),y el riesgo de IM no mortal,accidente vascular cerebral o muerte por ECV e r el 57% (p = 0,02). Después de 11 años de segui­ m iento, am bos grupos de tratamiento eran prácticamente idénticos en relación co n la HbA,^, la tensión arterial y los factores de riesgo lipidíeos. Los pacientes del grupo de tratamiento convencional te­ n ían m ás album inuria y m icroalbum inuria q ue los pacientes del grupo de tratamiento intensivo, au nq u e las diferencias del riesgo seguían siendo significativas después de ajustar estos factores.Estos hallazgos indican que el control glucém ico intensivo redujo el ries­ go a largo plazo de ECV en pacientes con D M 1. El estudio UKPDS era m ás extenso y tenía la potencia adecuada para detectar u n a diferencia entre los grupos en cuanto a los episo­ dios macrovascularesl E! control glucém ico intensivo produjo una tendencia hacia un a m enor incidencia de infarto de m iocardio que el tratamiento convencional (p = 0,052)1 Al igual que en e! estudio

DCCT, el tratamiento intensivo en el estudio UKPDS m ejoró signifi­ cativamente la incidencia de enferm edad microvascular. A pesar de la ausencia de eficacia global del tratamiento intensi­ vo para tratar las com plicaciones macrovasculares en el estudio UKPDS, hay indicaciones de que pueden ser eficaces tratamientos específicoslEn un análisis retrospectivo de un conjunto de pacien­ tes con sobrepeso (n = 342) de la cohorte del estudio UKPDS a los que se trató con metformina, h u b o reducciones significativas de la aparición de cualquier criterio de valoración relacionado co n la diabetes (32%). de muerte relacionada c o n la diabetes (42%) y de la m ortalidad po r todas las causas (36%), en co m paración co n los pacientes tratados de forma convencional. Dos estudios han indicado que las tiazolidindionas tam bién pueden prevenir los episodios macrovasculares asociados con la DM2, Sidhu et al demostraron que 8 semanas de tratamiento con roslglitazona 4 mg al día redujeron significativamente la progresión del engrosamiento de la intima-media de la arteria carótida com ún, un índice indirecto de progresión de la enfermedad aterosclerótica, en co m paración con el tratamiento con placebo en pacientes no diabéticos con arteriopatía coronaria establecida’®®. En el estudio PROactive (PROspective pioglitAzone ClinicalIVial In macroVascular Events) se aleatorizó a 5.238 pacientes con DM2 y datos de enferm edad macrovascular a recibir pioglitazona ade­ m ás de fármacos hipoglucem iantes y otros tratamientos^®’. Después de un promedio de 34,5 meses no había diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento en relación con el criterio de valoración principal del estudio, un criterio com puesto d e mortali­ dad por todas las causas, IM no mortal, accidente vascular cerebral, síndrome coronario agudo, intervención quirúrgica en las arterias de la pierna o en las arterias coronarias, o a m putación por encim a del tobillo. Sin embarco, los pacientes tratados co n pioglitazona tu­ vieron un riesgo significativamente m enor del criterio de valoración secundario com puesto de m ortalidad por todas las causas, IM no mortal y accidente vascular cerebral (CRI 0,84, IC del 95% 0,80-1,02, p = 0,027).La pioglitazona tam bién redujo significativamente la ne­ cesidad de añadir in sulina a los regímenes hipoglucem iantes, en co m paración co n los pacientes tratados co n el placebo.

■ La dislipem ia y su tratamiento en pacientes con diabetes mellitus La dislipemia es el factor de riesgo mejor caracterizado de aumento de la aterosclerosis en pacientes con DM2. Diversas características de la dislipemia se asocian de forma exclusiva con la diabetes y parecen aumentar la predisposición a la aterogénesis. A unque los pacientes con diabetes no tienden a presentar elevaciones m arcadas de la con­ centración plasmática de colesterol-LDL, las partículas de colesterolLDL son en general m ás pequeñas y densas que las partículas de co­ lesterol-LDL clásicas. Estas partículas de colesterol-LDL son m ás sus­ ceptibles a la oxidación, particularmente cuando hay un mal control de la glucosa. Otros datos indican que la glucación de las LDL puede estar aum entada en la diabetes, lo que altera el reconocim iento de la lipoproteína por su receptor hepático y prolonga su semivida. Por el contrario,en pacientes diabéticos hay una disminución de la concen­ tración de la fracción lipídica cardioprotectora, colesteroI-HDL. El colesterol-HDL de estos pacientes tam bién podría ser menos eficaz en la protección del colesterol-LDL frente a la agresión oxidativa,que es uno de los mecanismos que se han propuesto para el efecto cardioprotector del colesterol-HDL™. No cabe d u d a de q ue la característica fundam ental de la dislipe­ m ia dia bética es un aum ento de la síntesis de lipoproteínas de m uy baja densidad (VLDL) por el hígado co m o respuesta a las elevacio­ nes de los AGL. A unque la insulina m edia la captación de los AGL por el m úsculo estriado, reduciendo las concentraciones que llegan al hígado, la resistencia in sulínica produce el efecto opuesto, au­ m entando la concentración de AGL disponibles para el hígado. El síndrome m etabólico, con su obesidad abdom inal característica.

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m eUitus tam bién aum enta la llegada de AGL al hígado. Adem ás, la reducción de la actividad de la lipoproteinlipasa en la DM2 da lugar a la acu­ m ulación de lipoproteínas ricas en triglicéridos en el plasm a de estos pacientes. Las lipoproteínas ricas en triglicéridos tam bién son importantes en la reducción de la concentración de colesterol-HDL para aum entar la transferencia de colesterol desde estas partículas. Diversos estudios fundam entales h an dem ostrado que la re­ d u c c ió n de la concentración de lípidos produce im portantes efectos beneficios clínicos en relación co n la reducción de los episodios cardiovasculares en pacientes co n y sin antecedentes de C1 en situación inicial. Estos hallazgos se h an a m p lia do actual­ mente a la p o blac ión de pacientes co n DM2 y dislipem ia. Por ejemplo, au nq u e !a concentración de LDL co n frecuencia está en el intervalo m edio en estos pacientes, se h a dem ostrado q ue el tratamiento co n inhibidores d e la hidroxim etilglutarilcoenzim a A reductasa (estatinas) m ejora la evolución. En el estudio Cholesterol an d Recurrent Events (CARE). tos pacientes diabéticos trata­ dos co n pravastatina tuvieron un a reducción significativa del 25% de la in ciden cia de muerte po r Cl, infarto de m iocardio mortal, cirugía de injertos de derivación arterial coronaria y técnicas de revascularizaciónl En el estudio Long-term Intervention w ith Pravastatin in Ischem ic Disease (LlPlD ),lo s pacientes diabéticos tu­ vieron u n a reducción del \9% de los episodios graves de Cl (Cl mortal, infarto de m iocardio n o m ortal) En un análisis de subgrupos post h o c de prevención secundaria en un a extensa cohorte de pacientes co n diabetes, alteración de la tolerancia a la glucosa o tolerancia norm al a la glucosa, la simvastatina norm alizó las elevaciones asociadas del colesterol total y de los triglicéridos en todo el intervalo de valores de g lucosa'^lEl tra­ tamiento tam bién redujo significativamente los episodios corona­ rios graves y las técnicas de revascularización en pacientes con diabetes, y redujo los episodios coronarios graves, las revasculariza­ ciones y la m ortalidad total y de causa coronaria en pacientes con alteración de la tolerancia a la glucosa. Varios estudios m ás recientes han verificado adicionalm ente la utilización de estatinas en pacientes co n diabetes y enferme­ dades relacionadas'^^''” . En el Heart Protection Study, un extenso (n = 20.536) estudio aleatorio controlado con placebo sobre el uso de simvastatina 40 m g en pacientes de riesgo elevado, aproxim ada­ mente el 29% de los participantes en el estudio tenía DM2™. Duran­ te el período de 5 años del estudio, el tratamiento co n simvastatina produjo un a reducción significativa de la aparición de episodios vasculares graves en diabéticos de tipo 2 que tenían un IM previo u otra cardiopatía isquém ica (el 33,4 frente al 37,8% en los pacientes tratados co n simvastatina y con el placebo, respectivamente), en diabéticos sin Cl previa (el 13,8 frente al 18,6%) y en am bas catego­ rías co m binadas (el 20,2 frente ai 25,1%). En conjunto, el estudio tam bién demostró un a reducción m uy significativa del riesgo relati­ vo del 12% de la m ortalidad por todas las causas,y un a reducción del 18% del riesgo relativo de m ortalidad coronaria en todos los pacientes tratados co n simvastatina. El Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) fue un ex­ tenso (n = 2-838) estudio aleatorio controlado con placebo que evaluó el efecto beneficioso de la atorvastatina 10 m g/d en la pre­ vención de los episodios de cardiopatía isquém ica, revasculariza­ ción coronaria o accidente vascular cerebral en pacientes co n DM2 sin antecedentes docum entados de ECV y con un a concentración plasm ática de LDL < 160 m g / d P .E l estudio se finalizó 2 años antes de lo previsto p orque se h abían cu m p lid o los criterios de efica­ cia preespecificados. Después de un a m edia de seguim iento de 3,9 años, los pacientes con atorvastatina tenían una reducción del ries­ go relativo del prim er episodio cardiovascular del 37% (10 del 95% -52,-17; p = 0,001) en c om paración c o n los pacientes tratados con placebo. Cuando se les evaluó por separado, h u b o un a reducción significativa de la cardiopatía isquém ica aguda,la revascularización coronaria y accidente vascular cerebral de! 36, el 31 y el 48%, res­ pectivamente. De acuerdo con estos resultados, los investigadores del estudio CARDS concluyeron que en los pacientes con DM2 un

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valor um bral m ín im o de colesterol-LDL n o debe ser el ún ico deter­ m inante de la prescripción de un a estatina. Un estudio post h o c co m paró los episodios coronarlos graves, la m ortalidad total y la tasa de revascularización en dos conjuntos de pacientes que recibieron simvastatina 20 a 40 m g/d durante una m ed ia de 5,4 años en el Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)™, El tratamiento co n simvastatina dio lugar a un a reducción del RR de episodios coronados graves del 52%, un efecto del trata­ m iento mayor que el que se había observado en pacientes co n ele­ vación aislada del colesterol-LDL- El análisis de los datos después de excluir a los pacientes co n diabetes no alteró sustancialmente estos hallazgos. El estudio Treating to New' Tat^ets (TNT) com paró los efectos de atorvastatina 10 mg u 80 m g al día durante un a m edia de seguim ien­ to de 4.9 años en pacientes con Cl clínicamente evidente q ue tam ­ bién cu m p lían los criterios diagnósticos del síndrom e m etabólico del panel N C E P ^lE l estudio incluyó a 778 pacientes con DM2 que constituían el 22% de la población en estudio. El tratamiento con atorvastatina 80 mg fue significativamente m ás eficaz en la reduc­ ció n de los episodios cardiovasculares graves que la atorvastatina 10 mg (CRl = 0,71,IC del 95% 0,61-0,84.p < 0,0001),probablemente debido a la reducción significativamente mayor del colesterol-LDL q ue se observó co n la mayor dosis de atorvastatina. El estudio Arterial Biology for the Investigation o f Ihe Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER)™ fue un estudio aleato­ rio y doble ciego en el q ue se asignó a los pacientes a recibir 500 mg de n iacina de liberación prolongada ajustada, hasta 1.000 m g dia­ rios (n = 87) o un placebo (n = 80) sobre un tratamiento de fondo con estatinas. El criterio de valoración principal del estudio fue la m odificación del GIMC después de un añ o de tratamiento co n nia­ cina. A pesar de un aum ento significativo de la concentración de colesterol-HDL del 21% en los pacientes que recibieron niacina, la diferencia global en la progresión del GIMC entre los pacientes tra­ tados con n iacina y c o n el placebo sólo tendió hacia la significa­ ció n estadística (p = 0,08). Los derivados del ácido fíbrico tam bién podrían ser beneficio­ sos en pacientes con diabetes, porque estos fármacos actúan sobre las bajas concentraciones de colesterol-HDL y las elevadas concen­ traciones de triglicéridos q ue se asocian habitualm ente con la dia­ betes. En el estudio VA High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial (VA-HIT), los hombres a los q ue se adm inistró gemfibrozilo tuvieron m enor in cidencia de episodios coronarios y de accidente vascular cerebraF^.Un derivado del ácid o fíbrico com bi­ nad o con un a estatina puede ser el abordaje óptim o en pacientes con diabetes y Cl que tienen hipercolesterolemia asociada co n ele­ vación de la concentración de triglicéridos y dism inución de la concentración de colesterol-HDL. El estudio Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabe­ tes (FIELD) evaluó el efecto del tratamiento a largo plazo co n fenofibrato sobre los episodios cardiovasculares en pacientes con D M 2 "^S e aleatorizó a los pacientes a recibir fenofibrato micronizad o 200 mg/d (n = 4.895) o un placebo (n = 4.900). Durante el segui­ m iento de 5 años,el 5.9% de los pacientes tratados co n placebo y el 5,2% de los pacientes tratados con fenofibrato había tenido un epi­ sodio coronario, diferencia que n o fue significativamente diferente. El tratamiento con fenofibrato redujo significativamente los episo­ dios de ECV totales (CRl 0,89, IC del 95% 0,75-1,05, p = 0,035), la progresión de la album inuria y la necesidad de tratamiento de la retinopatía con láser. Se podría haber pasado por alto la significa­ ció n estadística para el criterio de valoración principal del estudio, porque un mayor porcentaje de pacientes del grupo del placebo in ició el tratamiento hipolipem iante durante el período del estudio, y esto enmascaró el efecto del tratamiento. La im portancia de la dislipem ia co m o factor que contribuye al riesgo cardiovascular en pacientes co n diabetes queda reflejada en las nuevas directrices del panel NCEP ATP III™, fó r prim era vez,se considera q ue la diabetes es un equivalente de riesgo de C l,lo que significa que los pacientes co n diabetes tiene un riesgo de Cl q ue es

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S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

sim ilar al riesgo de los pacientes co n C1 clínicamente evidente (ries­ go de un episodio en los 10 años siguientes > 20% ). A dem ás,la pre­ sencia de m últiples factores de riesgo de Cl.el síndrom e m etabólico y la hiperlipidem ia m ixta (elevación de la concentración d e triglicéridos y reducción de la concentración de colesterol-HDL) tam­ bién se deben tener en consideración cu an do se estima el riesgo global de u n paciente. Según las directrices del panel NCEP A TP111, los pacientes diabé­ ticos son candidatos a tratamiento hipercolesterolemiante si la con­ centración de colesterol-LDL es superior a 3,36 mmol/1 (130 mg/dl) (con el objetivo de reducir el colesterol-LDL hasta < 2,57 mmol/1 [100 m g/dl])™ aunque m uchos m édicos consideran q ue es pru­ dente abordar el tratamiento de forma m ás intensiva iniciando el tratamiento farmacológico si la concentración de colesterol-LDL es mayor de 2,57 mmol/1 (100 m g/dl). De acuerdo con la in form ación de los nuevos estudios,se han m odificado estas directrices para afirm arq ue cu an do el riesgo es m uy elevado, un objetivo de colesterolLDL inferior a 70 mg/dl es un a estrategia clínica razonable, aunque el paciente de riesgo elevado tenga un a concentración inicial de colesterol-LDL m enor de 100 m g / d P . Además, cu an d o un paciente de riesgo elevado tiene un a concentración baja de colesterol-HDL o una concentración elevada de triglicéridos.se debe considerar la c o m bin ació n de n iacina o de un fibrato co n un fárm aco reductor de lasLD LSin embargo, independientem ente del régim en farmaco­ lógico que se utilice, los pacientes c o r diabetes deben m antener un control glucém ico estricto, que en sí m ismo puede ayudar a revertir el perfil dislipém ico prevalente en la diabetes. C om o en todos los pacientes, la m odificación del estilo de vida, incluyendo la reduc­ ció n del peso y el ejercicio habitual,sigue siendo un pilar im portan­ te del tratamiento de la dislipem ia en pacientes con diabetes.

■ Principales características y tratamiento de la hipertensión en pacientes diabéticos Se ha estimado q ue hasta el 50% de pacientes con diabetes mellitus de nuevo diagnóstico sufren tam bién elevación de la tensión arterial. Al igual que sucede co n la dislipemia, la hipertensión interactúa con la diabetes para amplificar el riesgo de mortalidad de causa cardíaca (vfig .32-49). A unque la etiología de la hipertensión es multifactorial, el estado de resistencia a la insulina se postula com o un o de los fac­ tores que predispone a los pacientes al desarrollo de hipertensión. Adem ás de sus efectos negativos sobre el sistema cardiovascular, el aumento de la tensión arterial es un contribuyente clave al desarrollo de la m icroangiopatía de la diabetes. Según las directrices del Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI), en el paciente diabético la tensión arterial debe reducirse por debajo de 130/85 mmHg'^'. Los resultados de los estudios clínicos m ás recientes ponen de manifiesto los efectos beneficiosos de tratamiento intensivo de la hipertensión en pacientes diabéticos, au nq u e n inguno de estos es­ tudios consiguió reducciones medias de la tensión arterial hasta los objetivos recom endados actualmente. La adm inistración de un calcioantagonista dih idropiridínico de acción prolongada en el estu­ dio Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) produjo reducciones importantes d e la m ortalidad total (55%), la m ortalidad cardiovas­ cular (76%) y de los episodios cardiovasculares (69%) en el grupo diabético, efectos beneficiosos mayores que los que se observaron en el grupo sin diabetes^l En el estudio Heart Outcom es Prevention Evaluation (HO PE),en el que casi el 40% de pacientes tenía diabetes y algún otro factor de riesgo cardiovascular, el ramipril consiguió la reducción del objeti­ vo prim ario en el 24% y la m ortalidad en el 25% de la cohorte™l Incluso en pacientes diabéticos normotensos p u d o apreciarse al­ g ún beneficio, co n u n descenso de la tensión arterial en 2-4 m mHg adm inistrando tratamiento co n un inhibido r de la ECA.

Otros estudios rigurosamente diseñados, com o el UKPDS™ y el Hypertension O ptim al Treatment (HOT)’“ ,sugieren que los benefi­ cios que se obtendrían co n un control adecuado de la tensión arte­ rial en pacientes diabéticos serían aún mayores. En el estudio Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) se asignó aleatoriamente a pacientes con dia­ betes, hipertensión y signos de hipertrofia ventricular izquierda (HVI) a tratamiento con un régim en co n losartán (n = 586) o con atenolol (n = 609) para la hipertensión'™®. A pesar de reducciones similares de la tensión arterial, el losartán fue m ás eficaz q ue el ate­ nolol en la reducción de la m orbilidad y la m ortalidad cardiovascu­ lares, la m ortalidad por enferm edad cardiovascular y la m ortalidad por todas las causas. Esta capacidad del losartán de reducir los epi­ sodios con m ás eficacia q ue el atenolol puede relacionarse co n la capacidad de los ARA-II de revertir la HVI co n más eficacia q ue los p-bloqueadores. A unque se piensa que los p-bloqueadores em peoran el control g lucém ico e r pacientes con diabetes, n o está claro que ésta sea un a propiedad de todos los miembros dicha clase de fármacos,y si esta propiedad persiste cu an do los p-bloqueadores se administran co m binado s con inhibidores del sistema renina-angiotensina, que se sabe q ue aum entan la sensibilidad a la insulina. En el estudio Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives (GEMINl) se asignó a pacientes co n DM2 e hipertensión docum entadas que tom aban una dosis estable de un ARA-Il o de un inhibido r de la ECA a recibir carvedilol o metop rolol.A unque el grado de control de la tensión arterial fue similar co n am bos p-bloqueadores,la HbA,^ y la sensibilidad a la insulina aumentaron significativamente con el m etoprolol, pero no con el carvedilol. Por tanto, el carvedilol puede prevenir los efectos adver­ sos del m etoprolol sobre la concentración de glucosa cu an do se utiliza co m bin ado co n inhibidores del sistema renina-angiotensina. au nq u e esta conclusión se debe verificar en un estudio de resulta­ dos a m ás largo plazo. Los investigadores del estudio Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) han com ­ parado recientemente los resultados durante el tratamiento de pri­ mer paso de la hipertensión en 31.512 pacientes con DM2, GBA o normoglucemia con un calcioantagonista (CA; am lodiplno 2,5-10 mg por día) o u n inhibidor de la ECA (lisinopril 1040 m g/d) en com pa­ ración co n un diurético tiazídico (clortalidona 12,5-25 mg/d)™®. No h ubo diferencias significativas en la aparición del criterio de valo­ ración principal (cardiopatía isquémica mortal o IM no mortal) en pacientes co n DM2 tratados con un CA o con un in fiibidor de la ECA, en com paración con clortalidona. Los pacientes con GBA tratados con un CA tuvieron un RR del criterio de valoración principal signifi­ cativamente mayor que los pacientes q ue recibieron clortalidona.

■ Síndromes coronarios agudos en la diabetes mellitus La tasa de m ortalidad por infarto de m iocardio en pacientes diabé­ ticos es casi el doble de la que presentan los pacientes no diabéticos. Este exceso se observa tanto durante la fase aguda del infarto com o en el período precoz y tardío postinfarto. Para explicar el peor pro­ nóstico del infarto de m iocardio en pacientes diabéticos se han propuesto varios mecanismos, entre los que figuran los siguientes: • Mayor riesgo por ICC debido a un m odelado m al adaptado del ventn'culo izquierdo’®” ®. • A um ento del riesgo de sufrir muerte súbita po r desequilibrio simpaticovagal co m o consecuencia de la neuropatía autónoma'^®’” ^. • Mayor probabilidad de reinfarto precoz por alteración de la fibrinólisis’ ^^’ 55 • Coronariopatía subyacente extensa^®'” ’ .

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m eUitus • Cam bios en e! m etabolismo de las células m iocárdicas.com o oxidación de AGL en vez de glucosa, co n un a m enor gene­ ración de ATP a cualquier nivel de consum o de oxígeno’^ • M iocardiopatía asociada’* . Los datos conjuntos proporcionan pruebas evidentes de que di­ versas m odalidades terapéuticas podrían mejorar el pronóstico del infarto de m iocardio en pacientes diabéticos. En términos de inter­ venciones concretas, los pacientes diabéticos que sufren un infarto agudo de m iocardio responden tan bien al tratamiento fibrinolítico co m o los pacientes no diabéticos''''” ®'’®^ Un com ponente esencial del tratamiento es un im pecable control de la glucemia. Existe u na correlación entre la glucem ia en e! m om ento del ingreso en el hos­ pital y la m ortalidad tem prana o tardía tras un infarto agudo de miocardio en pacientes tanto diabéticos co m o no diabéticos“”^ l Estudios co m o el Diabetes an d Insulin-Glucose Infusión in Acute Myocardial Infarction (DlGAM l) han valorado el im pacto del co n ­ trol intensivo de la glucem ia en pacientes diabéticos durante la fase aguda de un infarto de miocardio. Los pacientes de este estudio fueron aleatorizados para recibir tratamiento intensivo con insulina (infusión de glucosa-insulina durante 24 horas,seguida de la inyec­ ción subcutánea de insulina durante 3 meses) o bien un tratamien­ to e s tán dar^. El régim en de tratamiento insulínico intensivo dismi­ nuyó la concentración de glucosa en sangre durante la prim era hora que seguía al ingreso y tras el alta, en co m paración con el tra­ tam iento convencional. La m ortalidad a un añ o se reducía de for­ m a significativa en co m paración con el control, un a diferencia que se m antenía a los 3 4 años de seguimiento. Un reciente seguimiento del estudio DlGAMl, el estudio DlGAMl 2, un estudio aleatorio, prospectivo y abierto, co m paró la evolución en pacientes co n DM1 o DM2 y no corroboró la mejoría d e la evolu­ ción con el tratamiento insulínico intensivo“ lL a ausencia de efec­ tos del tratamiento insulínico a largo plazo sobre la evolución pue­ de explicarse por lo m enos parcialmente por el hecho de que el 14% de los pacientes del grupo de tratamiento convencional reci­ bió infusiones de insulina-glucosa, violando el protocoio.y hasta el 41% recibió inyecciones adicionales de insulina. En consecuencia, las concentraciones de glucosa en sangre en los tres grupos no fue­ ron significativamente diferentes después del tratamiento. A unque no están totalmente claros los mecanismos responsa­ bles del posible efecto beneficioso q ue se había observado en el estudio DlGAMl original, datos experimentales indican q ue el c o n ­ trol glucém ico estricto puede mejorar el m etabolismo de las células miocárdicas al aum entar la disponibilidad de la glucosa com o sus­ trato para la generación de ATP y reducir la form ación de AGL, des­ p lazando de esta forma el m etabolismo cardíaco desde la oxida­ ción de los AGL hasta la glLCÓlisis y la oxidación de la glucosa. El control glucém ico intensivo tam bién puede revertir la alteración de la fibrinólisis que se ve típicam ente en pacientes con diabetes. El estudio aleatorio y controlado CREATE-ECLA (Clinical Trial of Revlparin and Metabolic M odulation in Acute Myocardial Infarction Treatment Evaluation— Estudios Cardiologicos Latín America) aleatorizó a 20.201 pacientes que consultaron por IM con elevación del segmento ST en las 12 horas siguientes al inicio de los síntomas a tratamiento con GIK a dosis elevada (glucosa al 25%.insulina regular 50 U/l y 80 m/Eq de KCI) infundido durante 24 horas o el tratamiento habitual**.Aproxim adamente el 18% de los pacientes de ambos gru­ pos de tratamiento tenía DM2. Después de 30 días no h ubo diferen­ cias en la incidencia de la aparición de m ortalidad,parada cardíaca, choque cardiogénico o reinfarto en los dos grupos de tratamiento. Se ha im p licado a las sulfonilureas en un aum ento de la mortali­ d ad cardiovascular, particularmente en pacientes sometidos a re­ vascularización por un IM agudo'®^El estudio UKPDS no mostró un efecto perjudicial de estos fármacos sobre la incidencia de muerte súbita o IM durante 10 años de seguimiento^ Las sulfonilureas ac­ túan a través del com ponente del receptor de las sulfonilureas de los canales del potasio sensibles a ATP de la célula p pancreática. En el corazón, los canales del potasio sensibles a ATP participan en el

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preacondicionamiento isquém ico y la vasodilatación coronaria®*^''’. No está claro si las sulfonilureas m odu lan estos canales en el cora­ zón o en el sistema vascular, o si aum entan significativamente el riesgo en pacientes diabéticos co n un lAM. Los in hibidores de la EGA reducen llamativamente la m ortalidad después de un M en pacientes co n diabetes, evidentemente por sus efectos de reducción del tam año del infarto y lim itación del remo­ delado ventricular Adem ás de estos efectos beneficiosos hemodinám icos. los inhibidores de la EGA tam bién pueden mejorar la evo­ lu ció n en la diabetes al mejorar la función endoteliaF" y la fibrinólisis^'^y reducir la resistencia insulínica'^'l En u n análisis retrospectivo del estudio del Gruppo Italiano per lo S tu d io della Soprawivenza nell’lnfarto Miocardico (GlSSI-3)^'Ma adm inistración de lisinopril en las 24 horas siguientes al ingreso hospitalario redujo sustancialmente la m ortalidad a las 6 semanas y a los 6 meses en pacientes con diabetes en co m paración co n el grupo no diabético. De forma similar, un análisis de subgrupos del Trandolapril Cardiac Evaluation Study (TRACE) mostró que los pa­ cientes co n diabetes que tenían u n infarto de m iocardio anterior y a los que se trató contra enalapril tuvieron un a evolución m ucho mejor después de 5 años q ue los pacientes sin diabetes, incluyendo un a reducción de aproximadam ente el 50% del riesgo de muerte súbita, reinfarto y progresión de la 1CC*'^ Actualmente, se aceptan de forma generalizada los p-bloqueadores para el tratamiento del síndrome coronario agudo en pacientes con diabetes. Los p-bloqueadores no cardioselectivos antiguos podrian haber afectado de forma adversa al perfil lipídico e inhibido la respuesta metabólica a la hipoglucem ia,aunque datos m ás recientes con p-bloqueadores cardioselectivos indican que estos fármacos tie­ nen menos efectos negativos sobre los índices metabólicos, tal vez debido a q ue aum entan el flujo sanguíneo periférico y mejoran la li­ beración de la glucosa*'*'*’” .Datos de estudios clínicos confirm an que los p-bloqueadores reducen las tasas de mortalidad y reinfarto en pacientes con infarto de miocardio en presencia de diabetes. De he­ cho, sus efectos en pacientes con diabetes parecen ser mayores que los que se observan en pacientes no diabéticos. Una extensa revisión de datos de más de 45.000 pacientes, el 26% de los cuales tenía diabe­ tes, mostró q ue el tratamiento con p-bloqueadores se asociaba con Lna m enor tasa de m ortalidad al ca bo de un añ o en pacientes co n diabetes que en los q ue no tenían diabetes,sin datos de aum en­ to de las complicaciones relacionadas con la diabetes'^"^. Los mecanismos propuestos para el efecto beneficioso de los p-bloqueadores en pacientes co n diabetes incluyen la atenuación de la hiperactividad del sistema nervioso simpático que se produce co m o consecuencia de la neuropatía autónom a. Los p-bloqueadores tam bién pueden reducir la concentración de AGL y de esta for­ m a, reducen las necesidades m iocárdicas de oxígeno. El carvedilol, au nq u e no es cardioselectivo, es un p-bloqueador, que reduce la resistencia insulínica,y tam bién tiene efectos antioxidantes,y estos efectos pueden producir un efecto beneficioso particular en pa­ cientes co n D M2*'l La aspirina es un pilar en el tratamiento para la prevención pri­ m aria o secundaria de los síndromes coronarios agudos en pacien­ tes co n D M 1 y DM2 que no tengan contraindicaciones a su uso. La aspirina reduce significativamente el riesgo de infarto de miocardio, sin a um entar el riesgo de hemorragia vitrea ni retiniana, incluso en pacientes con retinopatía**^. La Am erican Diabetes Association**^' recom ienda actualmente la aspirina con cubierta entérica, 81 a 325 mg/d. Es probable que los efectos beneficiosos de este trata­ m iento se deban a sus efectos sobre el aum ento de la agregación plaquetaria que se observa en pacientes co n DM 1 o DM2“ l El tratamiento inhibidor plaquetario con clopidogrel tam bién beneficia a los pacientes con diabetes. El estudio CAPRIE com paró la evolución de pacientes con IM sin elevación del segmento ST tratados co n aspirina y con clopidogrel, e incluyó a 3.866 pacientes con dlabetes*^l A unque la tasa de episodios fue mayor en los pa­ cientes diabéticos que en la población en estudio g lobal,la respues­ ta al tratamiento tam bién fue mejor. La tasa de episodios para el

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Se cció n V III Trastornos d e lo s hidratos d e carbono y d e l m etabolism o

criterio de valoración principal (muerte vascular, accidente vascu­ lar cerebral isquémico. IM o reingreso por isquem ia o hemorragia) fue del 17,7% en los pacientes diabéticos tratados con aspirina,y del 15,6% de los pacientes aleatorios a clopidogrel,una reducción sig­ nificativa del riesgo relativo del 12,5%. También se han evaluado los nuevos tratamientos com plem en­ tarios, co m o los antagonistas del receptor plaquetario glucoproteína llb/llla que antagonizan la acción de las plaquetas, en los pa­ cientes diabéticos que consultan por angina inestable o infarto sin o nda Q- En conjunto, estos fármacos parecen tener un a actividad similar, o tal vez ligeramente mejor, en los pacientes diabéticos que en los pacientes no diabéticos. En el estudio Platelet Receptor Inhibition in Ischem ic Syndrome M anagement in Patients Lim ited by Unstable Signs an d Symptoms (PRISM-PLUS),la adición de tirofibán al tratamiento con heparina redujo el criterio de valoración com puesto a los 7 días, en com para­ ció n con heparina sola. Este efecto fue mayor en los pacientes dia­ béticos que en los pacientes sin diabetes^'’. En un estudio de pacientes sometidos a angioplastia transluminal percutánea coronaria (ATPC), el tratamiento con antagonistas de la glucoprotefna llb/llla se asoció con menos episodios agudos, aunque con mayor incidencia de revascularización del vaso tratado a largo plazo en la cohorte diabética, en com paración con la cohorte no diabética®'’.Sin embargo,en otro estudio,en el que se utilizaron pró­ tesis endocoronarias, la incidencia de revascularización del vaso tra­ tado fue significativamente m enor con la adición de un antagonista de la glucoprotefna IIb/Illa,en com paración con placebo*'^®. Los resultados del estudio Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) mostraron que la cirugía de injerto de deriva­ ción arteria! coronaria da lugar a mejores resultados en la ATPC en pacientes con diabetes, posiblemente co m o consecuencia de tratar la vasculopatía coronaria extensa de estos pacientesP^ Este estudio no utilizó prótesis endocoronarias ni inhibidores de la glucoproteína llb/llla, dos modalidades que, cuando se utilizan juntas, parecen mejorar la evolución después de la ATPC en los pacientes con diabetes.

■ M iocardiopatías en pacientes con diabetes mellitus La diabetes se asocia con un aum ento cuatro veces superior en el riesgo norm al de sufrir ICC, incluso tras ajustar para otros factores de riesgo cardiovascular,como edad,tensión arterial,concentración de colesterol, obesidad e historia d e coronariopatía“ *. Los pacien­ tes con diabetes experim entan tasas m ás elevadas de ICC que los no diabéticos tras sufrir u n infarto agudo de miocardio, cualquiera que sea el tam año de la zona infartada^**®^. Estos hallazgos sugie­ ren que la diabetes causa por sí m ism a un efecto nocivo sobre el m iocardio, con lo q ue el pronóstico es peor. Se ha im p licado a un núm ero variable de factores metabólicos en el mayor riesgo de rem odelado cardíaco c o n m ala adaptación que favorece la ICC en la diabetes. Por ejemplo, los infartos de mio­ cardio silentes, de los cuales se encuentran signos hasta en el 40% de pacientes con diabetes q ue consultan por un infarto agudo de m iocardio clínicamente evidente, pueden ser la causa de la disfun­ ció n ventricular global o regional que, previamente, ha pasado desapercibida'^'’'“ ". Hasta el 50% de los pacientes con diabetes y coronariopatía sufren un a neuropatía cardíaca vegetativa,que contribu­ ye a la disfunción cardíaca sistólica y diastólica™®.Al igual q ue la hipertensión, la diabetes puede producir fibrosis del m iocardio y aum ento del depósito de colágeno*'^' Estos efectos son todavía más pronunciados en los pacientes con hipertensión y diabetes coexistentes. Se ha descrito tam bién que la disfunción endotelial de la diabetes podría ser un m ecanism o fisiopatológico q ue altera­ ría la perfusión m icrovascular y produciría isquem ia“ ^“ ^. A nivel celular, tanto la hiperglucem ia com o la resistencia a la insulina ejercen efectos negativos sobre el m etabolismo del miocar­

dio. La dism inución de la concentración de la proteína transporta­ dora GLUT4 m iocárdica en el contexto de diabetes e isquem ia inhi­ be la entrada de glucosa y la glucólisis en el corazón. C om o conse­ cuencia, el m etabolismo intracelular se desvía desde la glucólisis a la o xidación de AGL,suprimiendo p or tanto la pro ducción de ATP de origen glucolítico.la principal fuente de energía en condiciones anaerobias (es decir, de isquemia)^®. En esta situación, la produc­ ción de radicales libres de oxígeno puede aumentar, co n lo que la función contráctil del m iocardio se deprim e aú n más“ l En conjunto.estas diferentes alteraciones potencian el remode­ lado ventricular izquierdo característico de la diabetes, q ue se m a­ nifiesta clínicamente com o cam bios seriados en la m otilidad de la pared cardíaca, una reducción en la fracción de eyección regional y u n aum ento en los volúm enes telesistólico y telediastólico*^*’®.

EL PIE D IA B É T IC O De todas las com plicaciones tardías de la diabetes, probablemente las que se pueden prevenir mejor son las relacionadas con los pro­ blemas en los pies.A sí,cuando Joslin en 1934.escribió q ue «la gan­ grena dia bética n o la envía el cielo sino que nace en la tierra» esta­ ba en lo cierto. El desarrollo de las úlceras en ios pies suele ser el resultado de la forma de atender a los pacientes o de la forma com o cuidan de sí mismos. El interés creciente de los últim os años en el pie diabético ha tenido c o m o consecuencia un a m ejor com prensión de los m e­ canism os que se interrelacionan para producir úlceras y am puta­ ciones. Un pie n europático n o se ulcera espontáneamente. La co m b in ació n de la falta de sensibilidad co n otros factores, com o las deform idades y la falta de percepción de los traumatismos (p .e j.,u n calzado in adec uado ), provoca pérdidas de co n tinuidad en la piel. La m ejor com prensión de la fisiopatología debería per­ mitir el diseño de programas educativos adecuados para el co n ­ trol y prevención del riesgo. Se h an realizado m uchos avances, au nque esto no ha llevado todavía a u n a reducción universa! de las tasas de a m p utación . Pbr ejemplo, en el sistema de la Veterans Health A dm inistration (V A),las tasas de a m p utac ión en pacientes d ia b é tic o s^ 'n o h an dism inuido;sin embargo, algunos países euro­ peos h an descrito u n a reducción significativa de las tasas de am ­ putación después de la puesta en práctica de programas p ara el cribado de las alteraciones de los p ie s '^ ^ l Por tanto, todavía se necesita investigar m uch o para llevar a la práctica estrategias que reduzcan el núm ero de ulceraciones y am putaciones, algo parti­ cularm ente im portante en el ám bito de los aspectos psicosociales y conductuales de! pie diabético®^®. En 2006 se han p ublicado dos libros de texto im portantes sobre el pie diabético'^'"®^'. Se recom ienda al lector que consulte estos li­ bros, junto con otros im portantes artículos de revisión recientes*^^ *^\ si desea un análisis m ás detallado de este tema.

■ Epidemiología y fisiopatología de la ulceración del pie diabético La ulceración del pie es frecuente y aparece tanto en la DM1 com o en la DM2.Aproximadamente del 5 al 10% de los pacientes diabéti­ cos h a tenido un a ulceración en el pie previa o actual,y al 1% se le ha realizado un a amputación®^“. La diabetes es la causa más fre­ cuente de am putaciones no traumáticas de las extremidades infe­ riores en Estados U nidos,y las tasas son 15 veces mayores que en la población n o diabética. Más del 80% de las am putaciones está pre­ cedida por úlceras en los pies. Un extenso estudio com unitario de Reino U nido mostró un a incidencia anual de ulceración de aproxi­ m adam ente el 2%, que aum enta hasta el 7% en los pacientes con neuropatía diabética co n ocida y hasta el 50% en los que tienen an­ tecedentes de ulceración’^^lSe estima que e! riesgo durante toda la

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m ellitus vida de q ue u n paciente diabético presente un a úlcera en el pie es tan elevado co m o del 25%*^^

Vías de producción de úlceras C om o se com entó anteriormente, la ulceración del pie es el resultado de !a interacción de diferentes causas, ninguna de las cuales basta, por sí m isma, para producir la ulceración, pero que, cuando se com ­ binan, cierran un círculo que conduce a la lesión cutánea. El conoci­ miento de estas causas y de su capacidad de interacción facilita el diseño de programas de prevención de lesiones en los pies.

N europatía diabética Los tres com ponentes de la neuropatía -sensitivo, m otor y vegetati­ vo- pueden contribuir a la ulceración del pie. La neurctpatía sensitivomotora crónica es frecuente,y afecta por lo menos a una tercera par­ te de los pacientes de más edad en los países occidentales. Su inicio es gradual e insidioso,y los síntomas pueden ser tan m ínimos com o para que el paciente no llegue a notarlos. A unque en algunos casos predom inan los signos parestésicos, dolorosos e incomodantes, en otros nunca llega a experimentarse síntoma alguno. La exploración clínica suele poner de manifiesto un déficit sensitivo, con un a distri­ bución «en guante y calcetín», con signos de disfunción motora, com o pérdida de masa m uscular en los pies y ausencia de reflejos aquíleos. Así pues, aunque una historia de sintomatología carac­ terística sugiera el diagnóstico de neuropatía,/a ausenc/oí/es/nfomos

no excluye el diagnóstico y nunca debe considerarse como sinónimo de falta de riesgo de desarrollo de ulceraciones. Fbr tanto,la valoración del riesgo de aparición de ulceración siempre debe incluir una cui­ dadosa exploración del pie, cualquiera que sea la historia clínica. La neuropatía sim pática autóno m a que afecta a las extremidades inferiores tiene com o consecuencia una reducción de la sudoración, sequedad de la piel y desarrollo de fisuras. En ausencia de enferme­ dad de las arterias de gran calibre, puede existir un aumento del flujo sanguíneo al pie,con desarrollo de cortocircuitos arteriovenosos que mantengan el pie caliente, pero sometido a u n riesgo elevado. Se ha confirm ado la im portancia de la neuropatía com o causa q ue contri­ buye a la ulceración de los pies. El riesgo en los pacientes con neuro­ patía es siete veces mayor que en los q ue no la tienen**'

Vasculopatía periférica La vasculopatía periférica en sí m ism a de forma aislada raras veces produce ulceración. Sin embargo, la com binación frecuente de vas­ culopatía con un traumatismo leve puede producirla. Fbr tanto, una lesión leve con la posterior infección aumenta la necesidad de apor­ te sanguíneo que supera a la capacidad circulatoria, y aparece u na ulceración isquémica con riesgo de am putación. Es esencial la iden­ tificación temprana de los pacientes c o r riesgo de vasculopatía periférica,y el estudio adecuado que supone pruebas no invasivas, junto co n un a arteriografía, con frecuencia lleva a la realización de cimgía de derivación para mejorar el flujo sanguíneo de las extremidades. Con frecuencia se realiza cirugía de derivación distal, con buenos resultados a corto y a largo plazo en el rescate de las extremidades^l La tensión en el tobillo obtenida mediante Doppler puede estar falsa­ mente elevada en la diabetes de larga evolución, aunque la presencia o ausencia del pulso en la arteria dorsal del pie o en la arteria tibial posterior es el in dicador m ás sencillo y fiable de isquemia significati­ va que se puede obtener a la cabecera del paciente®*.

U lceración d el p ie previa o cirugía d e l p ie Las ulceraciones en el pie son m ás frecuentes en los pacientes co n historia de problem as similares, e incluso en clínicas con m u­ c h a experiencia en atención al pie diabético m ás del 50% de pa­ cientes co n nuevas ulceraciones aportan u n a historia antigua de desarrollo de úlceras.

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O tras com plicaciones de la diabetes Los pacientes con retinopatía diabética y disfunción renal son más propensos a sufrir ulceración en los pies.

Callos, deform idades y presiones elevadas en e l pie La neuropatía motora, con su desequilibrio entre músculos flexores y extensores en el pie,suele tener com o resultado un a deform idad, co n prom inencia de las cabezas de los metatarsianos y dedos en m artillo (fig. 32-51). Adem ás, la co m bin ación entre la pérdida de sensibilidad propioceptiva p or neuropatía y la prom inencia de las cabezas de los metatarsianos genera un aum ento de las presiones y cargas en el pie diabético. Las presiones elevadas, adem ás de la se­ q uedad de la piel, suelen tener co m o resultado la form ación de un callo por debajo de las áreas de carga de las cabezas de los meta­ tarsianos. En estudios transversales se h a observado que la presen­ cia de estos callos plantares constituye un buen m arcador del ries­ go de desarrollar úlceras en el pie. Por el contrario, la elim inación del callo plantar se asocia con un a reducción en las presiones so­ bre el pie y en el riesgo de presentar ulceraciones^^ Lo que acaba ulcerando el pie es la co m bin ación de dos o más de los factores descritos. En 1999, un estudio colaborativo de Norteam érica/Reino Unido®^'*' valoró los factores de riesgo que acaba­ ron produciendo un a ulceración en m ás de 150 casos consecutivos de ulceración diabética, A partir de este estudio, se identificaron varias vías fisiopatoiógicas, pero la tríada q ue se identificó co n m a­ yor frecuencia.hasta en el 63% de las ulceraciones.estaba formada por neuropatía,deform idad y traumatismo.También era frecuente la presencia de isquem ia y edema.

■ Prevención de la ulceración y la amputación del pie No se discute que la ulceración del pie diabético puede, en la m a­ yoría de casos, prevenirse. La mayoría de estudios realizados en un solo centro, co n un pequeño núm ero de pacientes, han puesto de manifiesto que intervenciones relativamente sencillas pueden redu­ cir las am putaciones hasta en el 80%. Es decir, es necesario aplicar estrategias para un a identificación precoz de los pacientes que pre­ sentan un riesgo significativo de sufrir ulceraciones, y diseñar y de­ sarrollar programas educacionales que puedan aplicarse de forma generalizada. Com o en m ás del 80% d e casos las ulceraciones pre­ ceden a las am putaciones,son un a de las causas m ás frecuentes de ingreso hospitalario en los pacientes afectados de diabetes,y se aso­ cian con un a m orbilidad y m ortalidad elevadas, es urgente que se apliquen de forma indiscrim inada estrategias para u na m ejor aten­ ción al pie diabético. Todos los pacientes con diabetes, independientemente del tipo y de su duración, necesitan visitas y controles regulares de los pies, bus­ cando factores de riesgo para el desarrollo de un a ulceración. Como mínimo, esta revisión debe hacerse una vez al año, Prcibablemente, las del pie diabético y sus factores de riesgo sean las complicaciones más fáciles de detectar en una diabetes de lai^a evolución. No hace falta ningún equipo caro, y la exploración puede hacerse en cual­ quier lugar y con un utillaje muy simple, q ue permite detectar altera­ ciones de tipo vascular o neuropático. Debe recordarse que la neuro­ patía, la enfermedad vascular e incluso las ulceraciones en el pie pueden ser los signos de presentación de una DM2, por lo que no puede haber ninguna excepción al examen de los pies. En ta flgura 32-52 se presenta un algoritmo m uy senciUo para la exploración del pie. El mensaje m ás importante q ue se d a al m édi­ co es q ue el paciente debe quitarse zapatos y calcetines,y q ue de­ ben buscarse los diferentes factores de riesgo (p, ej„ presencia de callos, deformidades, pérdidas musculares y sequedad de la piel), todos ellos m uy evidentes a la sim ple inspección.Se recom ienda la

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Se cció n V III Trastornos d e lo s hidratos de carbono y d e l m etabolism o

Figura 32-51 • A y B, pie neuropático de riesgo elevado. Dos vistas laterales del pie de un paciente con signos caracterís­ ticos de pie neuropático de riesgo elevado. Obsérvense la pér­ dida de masa de los músculos pequeños, los dedos en martillo y la marcada prominencia de las metáfisis de los metatarsianos. Al diagnóstico de diabetes de tipo 2, este paciente sufría una neuropatía grave con ulceración del pie, tanto en el dere­ cho {como se observa en estas fotos) como en el izquierdo. (De: Andersson DK, Svardsudd K. Long-term glycemic control relates to mortality in type II diabetes. Diabetes care 1995;18: 1534-1547.)

■ El equipo de atención al píe diabético

Paciente diabético

¿Factores de riesgo de ulceración? • Neuropatía periférica • Enfermedad vascular periférica • Defonnidad en el pie • Edema • Historia anterior de ulceración • Otras complicaciones

/

Sin factores de riesgo

\ Con factores de riesgo

Los pacientes identificados com o de alto riesgo para el desanxDllo de úlceras deben ser tratados por un equipo de especialistas con interés y experiencia en el tema del pie diabético. El pedólogo será el responsa­ ble del seguimiento y cuidado de la piel y de las uñas y junto con la enfermera especializada o el educador en diabetes, informará sobre los cuidados que deben darse a los pies. El ortopeda aportará su colabora­ ción en el consejo yen ocasiones,diseñará el calzado que debe prote­ ger este pie de alto riesgo,y estos miembros del equipo deben trabajar e r estrecha relación con el diabetólogo y con los cirujanos vasculares y ortopédicos-Los pacientes con factores de r i e ^ para desarrollar úlce­ ras requieren una educación preventiva y revisiones frecuentes*'^.

■ Clasificación de las úlceras en el pie

Figura 32-52 ■ Algoritmo simple para el estudio de riesgo en el pie dia­ bético.

práctica de u n a sencilla exploración neurológica que incluya una gradación de la in capacidad nerviosa; en el estudio com unitario m ás am p lio del Reino Unido*^,este simple examen clínico fue el m ejor predictordel riesgo de úlceras en el pie. Se ha observado que la falta de percepción de presión de un m onofilam ento de 10 g. la in capacidad de percepción de la vibración de un diapasón a 128 Hz en el haliux y la ausencia de reflejos aquíleos predicen !a form ación de úlceras en el

En la literatura m édica se encuentran m últiples clasificaciones so­ bre el pie diabético*^2■*^^ pero la m ás em pleada y aceptada es la desarrollada por Wagner (tabla 32-14), que representa un a grada­ ción en las úlceras del pie diabético. En fechas m ás recientes, el grupo de la Universidad de Texas h a desarrollado un sistema de clasificación alternativo que, adem ás de la profundidad (com o en el sistema de Wagner), tiene en cuenta la presencia o ausencia de in fección e isquem ia (tabla 32-15)*^^. Un estudio prospectivo realiza­ do en el añ o 2001 co m paró estos dos sistemas de clasificación y llegó a la conclusión de que el esquem a de la Universidad de Texas predice m ejor la evolución que el antiguo sistema de Wagner^®.

■ Tratamiento de las úlceras del pie diabético Los principios básicos sobre la curación de las heridas se aplican tam bién a las ulceraciones del pie diabético, com o en cualquier otro contexto o entidad.Básicam ente,una úlcera en un pie diabéti­ co se curará si se satisfacen las siguientes condiciones:

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m eUitus

TABLA 32-14 SISTEM A DE C LA S IF IC A C IÓ N DE LAS Ú LC ERA S EN EL PIE D IA B ÉT IC O DE W A C N ER Grado

Descripción Ausencia de úlcera, pero pie de riesgo elevado (p. ej., deformidades, callosidades, falta de sensibilidad) Úlcera superficial de todo el grosor de la piel Úlcera más profunda que penetra en tendones, pero sin afectar al hueso Úlcera más profunda con afección ósea, osteítis Gangrena parcial (p. ej-, dedos, pie) Gangrena de todo el pie

Modificado de Oyibo S, )ude EB, Tarawneh I, et al. A comparison of two diabetic foot ulcer classification systems: the Wagner and the University of Texas wound classification systems. Diabetes Care 2001;24:84-88.

• El flujo arterial es adecuado. • La infección se trata de m anera adecuada. • Se libera la presión sobre la herida y el área adyacente. A unque este abordaje puede parecer simplista, la ausencia de curación de las úlceras diabéticas habitualm ente se debe a n o ha­ ber prestado atención suficiente a un a o m ás de las situaciones que contribuyen a las mismas, incluyendo presión sobre la herida, infec­ ción, isquem ia y desbridamiento adecuado. La causa m ás frecuente de falta de curación en un a ulceración neuropática del pie es no tener en cuenta e! tercero de estos princi­ pios (descargar la presión del área). Los m édicos olvidan que los pacientes a quienes se aconseja que n o carguen presión sobre u na ulceración encuentran que es difícil llevarlo a cabo si la sensibili­ dad del área es escasa o nula. El dolor es j n m ecanism o de protec­ ción del área lesionada. La falta de dolor permite q ue la presión se aplique directamente sobre la úlcera, que así no curará. Un pacien­ te con sensibilidad norm al y un a herida en el pie cojea para evitar aplicar presión a la herida, porque esto es doloroso; de a quí la o b ­ servación q ue se hizo in icialm ente en la lepra,y m ás recientemente en la neuropatía diabética, de que un paciente que ca m ina sobre una herida plantar sin cojear debe tener neuropatía. Los efectos del alivio de la presión sobre las características histopatológicas de las úlceras neuropáticas se evaluaron en u n estudio aleatorio^'.Se aleatorizó a pacientes con úlceras neuropáticas cró­ nicas en pies diabéticos a la realización de un a biopsia en el m o ­ m ento de la consulta o después de 20 días de descarga co n u na fé­ rula de contacto total (FCÓ-A unque en los pacientes a los que se realizó la biopsia en el m om ento de la consulta se observaron ca­ racterísticas histológicas de in flam ación crónica con infiltración mononuclear, detritos celulares y datos escasos de angiogenia o granulación, en los pacientes tratados con FCT antes d e la biopsia se observó granulación, neoangiogénesis y predom inio de fibro­ blastos. Estas importantes observaciones son m uy indicativas de que la presión repetitiva sobre un a herida neuropática contribuye a la cronicidad de la herida, mientras q ue el alivio de la presión hace

TA B LA 32-15

q ue la herida se parezca más, en ciertos aspectos, a un a herida agu­ da en fase de reparación. E1 siguiente error más frecuente es el tratamiento inadecuado de la infección. 1 ^ aplicaciones tópicas en general no son útiles,y si hay una infección clínica se debe tratar adecuadamente (v más adelante). Otro error habitual es el hecho de no apreciar los síntomas is­ quém icos q ue son atípleos debido a un a alteración de la sensibili­ dad dolorosa com o consecuencia de la neuropatía. La úlcera más difícil de curar es la úlcera neuroisquém ica,y los síntomas e incluso los signos de isquem ia pueden estar alterados en el estado diabéti­ co. Por tanto, está indicado un estudio no invasivo adecuado o una arteriografía en la úlcera del pie dia bético que r o cura, cuando haya dudas sobre la situación vascular Finalm ente, el desbridamiento inadecuado de la herida es otro motivo para la curación lenta o la falta de curación de una úlcera en un pie diabético. C uando los pacientes con neuropatía ejercen presión sobre zonas de úlceras activas, la presión da lugar a una acum ulación, co n frecuencia extensa, de tejido de callo. El desbri­ dam iento adecuado y la resección de todo el tejido muerto y m ace­ rado son esenciales para el tratamiento local de las úlceras de los pies diabéticos. Steed et a! h an demostrado que el desbridamiento enérgico de las úlceras neuropáticas de los pies da lugar a un a cu­ ración m ás rápida de las úlceras q ue en el caso de las úlceras que son desbridadas de forma in a d e c u a d a ^l A continuación, se com entan los principios del tratamiento de las ulceraciones neurciisquémicas del pie. A unque no es posible dar m uchos detalles sobre ca da estadio en concreto ni sobre la grada­ ció n de las úlceras, se hará referencia a los sistemas de la Universi­ dad de Texas y al sistema de Wagner

úlcera neuropática del pie sin osteomielitis (grados de Wagner 1, 2; grados de la Universidad de Texas la , 2a) La característica m ás importante en el tratamiento de las úlceras neuropáticas del pie que se presentan en áreas que soportan peso, co m o las cabezas de los metatarsianos y el dedo gordo, es el alivio de la presión. Esto suele conseguirse co n un a férula, co m o la fe'rula de contacto total (FCT) o la bota de Scotch’^'^'^^^extraíble. En la conferencia de consenso de 1999 de la A m erican Dia­ betes Association, la férula de contacto total fue considerada el patrón oro para descargar la presión que soportaban las heridas de los pies^'. Esta consideración h a sido refrendada por un estu­ dio controlado y aleatorio realizado por Armstrong et al, estudio en el que se co m p arab an tres técnicas de descarga, para concluir q ue la de contacto total era la q ue se asociaba co n unos tiempos de curación m ás cortos^^*^'*.Cuando se utiliza cu alquier férula,es esencial la retirada frecuente de la m ism a, porque es fundam ental el desbridam iento frecuente de la herida p or un p edólogo,y cu al­ quier férula po dría lesionar la piel insensible, especialm ente sobre las prom inencias óseas.Por este m otivo,y debid o a que es necesa­ rio un técnico en férulas co n form ación especial para la aplica­ c ió n de las FCT.se h an realizado recientemente estudios dirigidos

SISTEM A DE C LA S IF IC A C IÓ N DE LAS H ER ID AS DE LA U N IV E R S ID A D DE TEXAS

Estadio

Grado 0

Grado 1

Grado 2

Grado 3

A

Preúlcera o lesión postúlcera. Sin rotura de la piel + Infección -I- Isquemia -1- Infección e isquemia

Úlcera superficial

Úlcera profunda que llega a tendón o cápsula + Infección -I- Isquemia -f Infección e isquemia

Úlcera que penetra en el hueso/articulación -I- Infección -I- Isquemia -1- Infección e isquemia

B C D

-1- Infección ■ HIsquemia -h Infección e isquemia

1 49 7

Modificado de Armstrong DG, Lavery LA, Harkless LB. Validation of a diabetic wound classification system. Diabet Med 1998;14:855-859.

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a dispositivos n o extraíbles alternativos que podrían tener la mis­ m a eficacia. En el ya m encio nad o estudio del grupo de Armstrong*^, la ortesis extraíble (O E) dio lugar a un a curación más lenta q ue la FCT, aun cu an do estudios previos en el laboratorio de la m archa indica­ ron q ue am bas tienen la m ism a eficacia en la descarga. Se ha iden­ tificado el motivo d e esta disparidad en u n estudio observacional de pacientes que utilizaron OE para el tratamiento de sus úlceras plantares neuropáticas. A unque se in dicó a los pacientes que lleva­ ran la OE todo el tiem po,una m onitorización cuidadosa mostró que la OE se llevaba sólo durante el 28% de todos los pasos que se ha­ bían d ad o durante un período de 24 horas“ ^Por tanto.se propuso que se debería hacer que la OE (q ue la puede aplicar cualquier personal de la consulta y no precisa un a form ación especializada), fuera no extraíble envolviendo el material de la férula. Un estudio controlado h a mostrado q ue la ortesis no extraíble fue tan eficaz co m o la FCT en la curación de las heridas neuropáticas del pie“ ^ En teoría, es posible poder curar todas las úlceras superficiales y neuropáticas sin que tenga q ue llegarse a la am putación. En las úlce­ ras neuropáticas con buena circulación periférica r o hay indicación para el em pleo de antibióticos,a menos que existan signos evidentes de infección, com o supuración franca, eritema local o celulitis. La presencia de cualquiera de estos signos en una úlcera de grado 1 o 2 de Wagner merece su reclasificación según el esquema de la Univer­ sidad de Texas, com o ulceración de tipo l b o 2b. En estos casos de­ ben realizarse frotis del fondo de la úlcera e iniciar tratamiento con antibióticos de am plio espectro, com o la com binación amoxicilinaácido clavulánico o clindam icina. C uando se disponga de los resulta­ dos del antibiograma se harán los cambios pertinentes'^'^.

Úlceras neuroisquémícas (grados de Wagner 1 2; grados de la Universidad de Texas le, Id)

,

Los principios terapéuticos para las úlceras neuroisquém ícas de grados 1 y 2 de Wagner son similares a los de las úlceras neu­ ropáticas, pero con las siguientes excepciones importantes: n o se recom ienda el em pleo de férulas de contacto total en el tratamien­ to de las úlceras neuroisquémícas, au nq u e sí pueden emplearse botas de aire o férulas extraíbles. En todas las úlceras neuroisquémicas se recom ienda la adm inistración de antibióticos. Está in dicado explorar el estado de la vascularización de la zona (incluyendo téc­ nicas no invasivas, pero c o r arteriografía y tratamiento quirúrgico consiguiente o angioplastia cu an do sea necesario).

Osteomielitis (grado 3 de Wagner; grados 3b, 3d de la Universidad de Texas) Las úlceras de grado 3 de Wagner o de la Universidad de Texas son m ás profundas y afectan al hueso,a m enudo form ando abscesos. La osteomielitis es una complicación grave y puede presentarse hasta en el 50% de pacientes diabéticos con infección m oderada o grave en el p ie'^lSi el m édico puede llegar al hueso c u an do explora un a úlce­ ra profunda, es m ás que probable que exista un a osteomielitis. Está indicado obtener una radiografía simple en cualquier ulceración q ue no cura,ya que puede ser útil para el diagnóstico de osteomie­ litis en más de las dos terceras partes de pacientes,aunque tam bién debe tenerse en cuenta que existe ia posibilidad de que los cam ­ bios radiológicos se retrasen. En casos difíciles, exploraciones com ­ plementarias, co m o la resonancia magnética, la gammagrafía ósea y la gammagrafía co n leucocitos marcados co n ” 'ln pueden ser úti­ les para diagnosticar un a infección del hueso. A unque el tratamiento de la osteomielitis suele ser quirúrgico y se basa en la resección del hueso afectado, hay referencias sobre curaciones conseguidas co n tratamiento antibiótico a lat^o plazo

eficaz contra la bacteria causal, que suele ser Staphylococcus aureus. Suelen emplearse fármacos co m o la clindam icina (que pene­ tra bien en el hueso) o la fiucloxacilina.

Gangrena (grados 4 y 5 de Wagner) La presencia d e gangrena en un área de tejido muerto siempre es un signo de gravedad en el pie diabético. Sin em baído, a veces pue­ de dejarse q ue áreas localizadas de gangrena.especlalm ente en los pies, sin celulitis, infección disem inada ni supuración acom p añan ­ tes, evolucionen espontáneamente hacia la «autoam putación». La presencia de u na gangrena m ás extensa requiere: 1) ingreso urgen­ te en el hospital; 2) tratamiento de la infección, a m enudo co n m úl­ tiples antibióticos; 3) control de la diabetes, norm almente con ad­ ministración intravenosa de insulina,y 4) detallada valoración de la vascularización. En este cam p o es básico un enfoque multidisciplinario en equipo, que facilite un a estrecha colaboración entre el es­ pecialista en diabetes, el cirujano vascular y el radiólogo.

■ Tratamientos adyuvantes para las úlceras del píe Factores del crecimiento derivados de las plaquetas Varios estudios controlados realizados co n beclaperm ina,un homodím ero recom binante hum an o de la cadena p del PDGE han con­ firmado la eficacia de este fárm aco de aplicación tópica sobre la prom oción de la curación de las úlceras.En un estudio sobre varios trabajos aleatorios y controlados com binados.Sm iell et a F ’ dem os­ traron q ue el tratamiento activo se asociaba con u n aum ento signi­ ficativo de la probabilidad de c uración completa, en com paración co n u n gel placebo. Probablemente, este fárm aco deba reservarse para el tratamien­ to de úlceras neuropáticas de difícil tratamiento, que no responden a la terapia estándar, el desbridamiento y el alivio de la presión. Su uso generalizado está lim itado por su coste elevado. Sin embargo, cu an do se em plea de forma selectiva, este fárm aco p uede acelerar la curación de úlceras neuropáticas del pie.

Piel obtenida medíante ingeniería tisular El desarrollo de equivalentes de la piel h u m an a viva obtenidos me­ diante técnicas de ingeniería tisular ofrece nuevas posibilidades para los tratamientos dirigidos a la curación de las heridas y de las úlceras crónicas, com o las úlceras producidas por enferm edad ve­ nosa o por neuropatía diabética.Sin embargo,tanto los equivalentes de piel viva co m o los factores del crecim iento aplicados por vía tópica son tratamientos costosos que se deben ver no co m o sustitu­ tos, sino co m o com plem ento, de un buen tratamiento de las heridas*^^que debe incluir un a descaiga adecuada y un desbridamien­ to frecuente.

Presión negativa intermitente La terapia de las heridas co n presión negativa, tam bién conocida com o cierre asistido por vacío (CAY),se utiliza ca da vez m ás para tratar las heridas grandes y complejas en los pies diabéticos. Este tratamiento estimula la aparición de tejido de granulación en las heridas que previamente n o curaban,y es particularmente útil para el tratamiento postoperatorio de las heridas del pie diabético. Los datos indican que este tratamiento puede acelerar el cierre de las heridas en algunos casos elegidos cuidadosam ente’^ .

Capitulo 32 C o m plicaciones d e la diabetes m ellitus

N euroartropatía de Charcot La neuroartropatía d e Charcot es un a enfermedad infrecuente, pero m uy incapacitante, que afecta a las articulacionesy huesos del pie.Las situaciones que permiten que la entidad llegue a desarrollarse son un a neuropatía periférica importante,junto con disfunción autónom a y aumento del flujo sanguíneo al pie. Habitualmente, la circulación periférica está intacta. La diabetes es la causa más frecuente de pie de Charcot en el m undo occidental, y el mayor conocimiento de esta enfermedad puede permitir un diagnóstico y tratamiento m ás preco­ ces que eviten deformaciones graves e incapacidad importante. La fisiopatología real de la enfermedad de Charcot se conoce poco. Sin embargo, el paciente con disfunción autóno m a y aumento del flujo sanguíneo es especialmente vulnerable a traumatismos mí­ nim os que pueden pasar desapercibidos para el m ismo paciente,que r o puede ni recordarlos. Los traumatismos repetidos tienen com o resultado un aumento del flujo sanguíneo hacia el hueso, un incre­ mento de la actividad osteoclástica y un remodelado del hueso. En ciertos casos, los pacientes pueden cam inar sobre una fractura, lo que perpetúa la destrucción del hueso y las articulaciones del área. A unque a veces es difícil distinguiria de la osteomielitis o de una artropatía inflamatoria, el paciente con neuropatía y tum efacción unilateral en un pie caliente debe considerarse portador de una enferm edad de Charcot hasta que se demuestre que el trastorno se debe a otra causa. La artropatía de Charcot puede diagnosticarse en la mayoría de ios pacientes co n un a radiografía simple y con alto índice de sospe­ ch a de la existencia del proceso. Las radiografías pueden revelar la existencia de destrucción del hueso y la articulación, fragmenta­ ción y rem odelado, au nq u e en los prim eros estadios pueden ser normales. En estos casos, la gammagrafía co n bifosfonatos en tres fases po ndrá de manifiesto la mayor captación ósea, au nq u e en au­ sencia de infección la gammagrafía con '" In será normal. Tras el diagnóstico, el tratamiento de la fase aguda se basa en la inm ovilización, habitualm ente co n un a férula de contacto total, y estudios recientes sugieren que la adm inistración de bifosfonatos, que reducen la actividad osteoclástica. puede reducir asim ismo el edem a, las molestias y los marcadores de recam bio ó s e o ^ l En resumen,aunque infrecuente.debe sospecharse una neuroartro­ patía de Charcot en cualquier paciente con tumefacción y calor en un pie neuropático.La intervención precoz basada en la inmovilización y posiblemente, en la administración de bifosfonatos, pueden detener la progresión de una alteración que dejada a su evolución natural condi­ ciona la aparición de deformidades importantes en el pie,que pueden llegar a implicar la práctica de una am putación local o amplia.

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CAPITULO 33

HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA E HIPOGLUCEMIA Philip E. Cryer

I Fisiología de la regulación sistém ica de la glucosa, 1519 I Fisiopatología de la hipoglucem ia, 1525 I Hipoglucem ia en la diabetes m ellitus, 1527 I Trastornos hipoglucém icos, 1534 I Tratamiento de la hipoglucemia postabsortíva, 1544 I Enfoque del paciente con hipoglucemia, 1544

La glucosa es el combustible m etabólico obligado del cerebro en condiciones fisiológicas. Por el contrario, otros órganos pueden oxi­ dar ácidos grasos además de la glucosa. Debido a esta dependencia de la g lucosa y a q u e r o p uede sintetizarla o alm acen arla m ás allá de algunos m inutos.el cerebro requiere u r aporte continuo de glu­ cosa circulante.La difusión de la glucosa desde la sangre al cerebro está en función directa d e la concentración de glucosa en sangre arterial.A un a concentración norm al de glucosa en plasm a arteria!, la tasa de transporte d e glucosa d e la sangre al cerebro supera las necesidades del m etabolismo cerebral,Sin em bargo,a m edida que la concentración plasm ática arterial de glucosa desciende por de­ bajo de unos límites fisiológicos, el transporte de glucosa de la san­ gre al cerebro lim ita la energía m etabólica cerebral y, por tanto, la supervivencia. Dado el valor que tiene el m antenim iento de la con­ centración plasm ática de glucosa para la supervivencia, no es sor­ prendente que los mecanismos fisiológicos que evitan o corrigen rápidamente la hipoglucem ia hayan evolucionado. Ciertamente, es­ tos mecanismos son tan efectivos que la hipoglucem ia suele ser un problem a clínico poco frecuente, excepto en las personas que to­ m an fármacos o sustancias q ue disminuyen la concentración de glucosa en sangre (p.ej.,insulina,sulfonilureas o alcohol). El conocim iento de la fisiología de la contrarregulación de glu­ cosa -los mecanismos q ue habitualm ente previenen o corrigen rá­ pidamente la hipoglucem ia- y de su fisiopatología en el contexto de la hipoglucem ia clínica, aspectos que h an sido revisados en de­ talle'-®, han mejorado el tratamiento de la hipoglucem ia. Sin embar­ go, aú n q uedan m uchas lagunas en nuestros conocimientos. Todos estos aspectos se com entarán en este capítulo.

■ Fisiología de la regulación sistémica de la glucosa A continuación se resume el metabolismo de la glucosa,su balance sistém icoysu regulación^, co n especial énfasis en los aspectos rele­

vantes de la contrarregulación de la glucosa y la prevención de la hipoglucem ia.

Metabolismo de la glucosa O rigen y destino de la glucosa La glucosa procede de tres fuentes:QÍ)sorc/ó/? intestinal tras la digestión de los hidratos de carbono de la dieta, glucogenó¡isis,degrd.dac\ón del glucógeno, que es la fo m a polimerizada de almacenamiento de la glucosa, y gluconeogénesis, ioma.ción de glucosa a partir de precurso­ res com o el lactato (y el piruvato),aminoácidos (especialmente alanin a y glutamina) yen m enor grado, el glicerol (fig.33-1). A unque la mayoría de tejidos poseen los sistemas enzimáticos necesarios para sintetizar (glucógeno sintetasa) e hidrolizar (fosforilasa) glucógeno,sólo el riñón y el hígado expresan glucosa-6-fosfatasa,la enzim a necesaria para la liberación de glucosa a la circula­ ción y a un a concentración suficiente co m o para que estos órganos contribuyan al m antenim iento de la m asa sistémica de glucosa. El hígado y el riñón expresan tam bién las enzim as necesarias para la gluconeogénesis (incluyendo las enzim as gluconeogénicas crucia­ les, piruvato carboxilasa, fosfoenolpiruvato carboxicinasa y fructosa-l,6-bifosfatasa). Existen m últiples destinos metabólicos posibles para la glucosa transportada al interior de la célula (las pérdidas externas son, por lo general,negligibles) (v-fig.33-l).Puede almacenarse en forma de glucógeno o puede sufrir glucólisis a piruvato, que puede reducirse a lactato, ser transaminado para formar alanina o convertirse en acetil coenzim a A (CoA) que, a su vez, puede oxidarse a anhídrido carbónico y agua a través del ciclo de los ácidos tricarboxílicos, convertirse en ácidos grasos (y almacenarse co m o triglicéridos) o utilizarse para formar cuerpos cetónicos (acetoacetato,p-hidroxibutirato) o en la síntesis de colesterol. Finalmente, ia glucosa puede liberarse a la circulación. Com o se resume en ios siguientes párra­ fos, estos destinos difieren según el órgano de q ue se trate. 1 519

1520

Se cció n V III Trastornos d e lo s hidratos de carbono y d e l m etabolism o

Ácidos grasos

q ue serán transportados al hígado, donde servirán co m o precurso­ res gluconeogénicos para la form ación neta de glucosa. A unque cuantitativamente m enos importante que en el m úscu­ lo, el tejido adiposo tam bién p uede utilizar glucosa para la síntesis de ácidos grasos o para la form ación de glicerol-3-fosfato,que des­ pués puede esterificar ácidos grasos (derivados principalm ente de las lipoproteínas de m uy baja densidad circulantes) para formar triglicéridos. Durante el ayuno, los adipocitos disminuyen su utiliza­ ción de glucosa y satisfacen sus necesidades enei^élicas mediante la oxidación p de los ácidos grasos. Otros tejidos, co m o los ele men­ tos formes de la sangre y la m édula renal, no tienen la capacidad de reducir su utilización de la glucosa durante el ayuno, por lo que producen lactato en un a tasa relativamente fija. C om o se m enc io nó anteriormente, la glucosa es el com bustible m etabólico que utiliza predom inantem ente el cerebro en la mayo­ ría de situaciones. En el cerebro la glucosa sufre un a oxidación ter­ m inal a dióxido de carbono y agua. El cociente respiratorio cerebral es aproximadam ente de 1,0. A unque el cerebro adulto representa sólo el 2,5% del peso total del organismo.su m etabolismo oxidativo es responsable del 25% de la tasa m etabóllca en condiciones fisio­ lógicas. Sin embargo, cu an do la concentración de cetonas en la circulación es elevada, com o durante el ayuno prolongado, éstas pueden suplir las necesidades energéticas del cerebro, reduciendo así su c onsum o de glucosa.

Balance sistémico de la glucosa

Figura 33-1 ■ Representación esquemática del metabolismo de la glu­ cosa. TCA: ácido tricarboxílico.

M etabolism o hepático (y renal) de la glucosa El papel del hígado en lo referente a la homeostasis de la glucemia es m uy flexible, y es la principal fuente d e producción endógena neta de glucosa (a través de la glucogenólisis y la gluconeogénesis)''. En condiciones de elevada producción de glucosa (p.ej-,ayuno), las ne­ cesidades energéticas del hígado son resueltas principalm ente por la o xidaciór p de los ácidos grasos. Fbr el contrario, el hígado puede ser un ói^a n o con captación neta de glucosa, que se almacena com o glucógeno, se oxida para obtener energía o se convierte en grasas, que pueden quedarse en el hígado o ser transportadas a otros tejidos, com o las lipoproteínas de m uy baja densidad. Los riñones tam bién utilizan y producen glucosa (a través de la gluconeogénesis)*®.

U tilización de la glucosa El m úsculo puede alm acenar glucosa com o glucógeno o metabolizarla porgiucólisis hasta piruvato.que a su vez se reduce a lactato o se transamina para formar alan ina o bien es oxidada. El lactato (y el piruvato) liberado del m úsculo es transportado al hígado, donde sirve co m o precursor gluconeogénico (ciclo de Cori o de la glucosa-lactato).Sin em baído,en la m edida en que los carbonos del piru­ vato y del lactato derivan de la glucosa, n o pueden contribuir a la form ación neta de nueva glucosa. La alanina,glutam ina y otros am i­ noácidos tam bién pueden salir del m úsculo para ir al hígado, don­ de se em plean co m o precursores en la gluconeogénesis. La alanina circulante deriva principalm ente de la glucosa (ciclo glucosa-alanina). La glutam ina tam bién es un o de los principales precursores para la neoform ación de glucosa, aunque tam bién derive parcial­ mente de la glucosa (ciclo de la glucosa-glutamina)^ Durante el ayuno, el m úsculo puede reducir su captación de glucosa práctica­ mente a cero, oxidando los ácidos grasos para cum plir co n su de­ m an d a energética y,a través de la proteólisis, m ovilizar am inoácidos

En condiciones normales, la tasa de ingreso endógeno de glucosa a la circulación y la de eflujo fuera de ella, para ir a los tejidos, excep­ to al cerebro, están reguladas de forma coordinada -principalm en­ te, por la insulina, la ho rm o na (reguladora) que reduce la concen­ tración sanguínea de glucosa,y por las horm onas (contrarregu ladoras) glucagón y adrenalina, q ue aum entan su concentración-, de manera q ue el balance glucém ico se m antenga y se evite tanto la hipoglucem ia co m o la hiperglucem ia y se asegure un flujo cerebral continuo de glucosa (tabla 33-1), Esto se consigue a pesar de am ­ plias variaciones en el influjo exógeno de glucosa (p. ej., tras la co­ m ida frente al ayuno) o en su eflujo (p. ej., durante el ejercicio fren­ te al reposo). La hipoglucem ia se produce c u an do la velocidad de aparición de glucosa en la circulación (la sum a de la producción endógena de glucosa y del aporte exógeno de glucosa a partir de los hidratos de carbono ingeridos) no es capaz de mantenerse al m ism o ritmo que la velocidad d e desaparición d e la glucosa de la circulación (la sum a del m etabolismo cerebral continuo de la glu­ cosa y de la utilización variable de la glucosa por tejidos co m o el m úsculo y la grasa así co m o el hígado y los riñones, entre otros).

Ayuno El estado postabsortivo es el período interdigestivo que empieza aproximadam ente a las 5-6 horas de un a com ida. Sin embargo, el

TA B LA 33-1

E Q U IL IB R IO S ISTÉM IC O DE LA G LU C O SA

Flu jo de glucosa en la circulació n

= Flu jo de glucosa hacia la circulació n

Aporte exógeno de glucosa

Utilización continua de glucosa por el cerebro + Utilización variable de la glucosa por otros tejidos (p. ej., grasa muscular, hígado, riñones, etc.)^-’

Producción endógena de glucosa En el hígado; glucogenólisis y gluconeogénesis' ’-'* En los riñones: gluconeogénesis''''

'i por insulina; 't por insulina; ’f por glucagón; ■ ‘f por adrenalina; H por adrenalina.

Capítulo 3 3 H om eostasis d e la g lucosa e hipoglucem ia térm ino suele emplearse para referirse a los datos obtenidos des­ pués de un ayuno nocturno de 10-14 horas. En los adultos sanos, la concentración fisiológica postabsortiva (en ayunas) de glucosa es aproximadam ente de 4,0 a 6,0 mmoi/1 (72 a 108 m g/dl). con una m edia aproximada de 5,0 mmol/1 (90 m g/dl). En el estado postabsortivo mantenido, la tasa de producción y de utilización de glucosa son iguales.y su p rom edio es de 12 |jmol/kg/min (2,2 m g/kg/m in) y oscila entre 10 y 14 jim ol/kg/m in (1,8 a 2,6 m g/kg/m in) en los adultos sanos tras un a noche de ay u n o l Estas tasas son hasta tres veces m ás altas en los niños, en parte porque su cerebro pesa más en relación co n su peso corporal. Aproxim adamente el 60% d e la utilización basal de glucosa tie­ ne co m o destinatario el cerebro. El resto se utiliza por los tejidos que pueden glucolizar, com o los elementos formes de la sangre o la m édula renal y, hasta cierto punto, el m úsculo y la grasa. La produc­ ción hepática de glucosa es el resultado tanto de la gluconeogénesis co m o de la glucogenólisis, incluso tras un a noche de ayuno^. El hígado es la principal fuente de producción neta endógena de gl jc o s a tras un a noche de ayuno. Los riñones, que tanto pueden utilizar com o producir glucosa, contribuyen m uy poco a la produc­ ción neta de glucosa''''.Sin embargo,la producción renal de glucosa está regulada ai igual q ue la h e p ática’ ®. La in su lin a la suprim e y la adrenalina la estimula (aunque no el glucagón),D eeste m odo,la p roducción de glucosa renal neta se produce en algunas circuns­ tancias. entre las que se incluye la hipoglucem ia^ Así, la igualación de la producción endógena de glucosa con la producción hepática de glucosa no es exacta. La im portancia de la gluconeogénesis para proporcionar nuevas m oléculas de glucosa y m antener los depósitos hepáticos de glucó­ geno tras un a noche de ayuno se hace evidente c u an do se piensa en la disponibilidad lim itada de la glucosa preformada. La cantidad global de glucosa, den om in ad a glucosa libre en el líquido extracelular y en las células de ciertos tejidos (principalm ente el hígado pero tam bién pequeñas cantidades en riñón ,m uco sa intestinal,cé­ lulas de los islotes pancreáticos, cerebro y células sanguíneas), se sitúa entre los 83 y los 111 m m o l (15 a 20 g ) en el adu lto norm al. E1 glucógeno que p uede movilizarse para formar glucosa circulan­ te (es decir, el glucógeno hepático) contiene aproxim adam ente 390 m m ol de glucosa (70 g),pero oscila entre los 135 y los 722 m mol (25 a 130 g).Así p ues.er u n adulto de proporciones corporales nor­ males, la glucosa preform ada puede aportar sólo energía durante 3 horas y menos de 8 horas com o promedio, incluso en un estado de m enor utilización de la glucosa, co m o sucede durante el estado postabsortivo. Claramente, por tanto, la gluconeogénesis es im por­ tante para el m antenim iento de la concentración de glucosa en plasm a incluso durante el ayuno nocturno'’. Si el ayuno se prolonga de 24 a 48 horas, la concentración de glu­ cosa en plasma disminuye para finalmente estabilizarse.el contenido hepático de glucógeno se reduce a menos de 55 m m o l (10 g) y la gluconeogénesis se convierte en la única fuente de producción de glucosa^ Dado que los am inoácidos son los principales precursores de la gluconeogénesis que originan una producción neta de glucosa, se degrada la proteína muscular.Prácticamente.cesa la utilización de glucosa por el m úsculo y la grasa. A m edida que la lipólisis y la cetogénesis se aceleran y la concentración de cetonas circulantes au­ menta. las cetonas serán el ún ico combustible metabólico de que dispondrá el cerebro. De esta forma, el consumo cerebral de glucosa disminuye a cerca de la mitad,con lo que disminuye la tasa de gluco­ neogénesis necesaria para m antener la concentración plasmática de glucosa, com o tam bién la degradación muscular.Tras un ayuno pro­ longado (40 días).las cetonas aportan entre el 80 y el 90% de la ener­ gía utilizada por el cerebro,y la gluconeogénesis renal supone la mi­ tad de la producción endógena de glucosa^

Comida TVas una com ida, la absorción de glucosa hacia la circulación es más de dos veces superior a la producción postabsortiva de glu­

1521

cosa, en función del contenido en hidratos de carbono de la co m i­ d a y de la velocidad de digestión y absorción, A m edida que se ab­ sorbe glucosa, se suprim e su síntesis endógena y se acelera el co n­ sum o de glucosa por el hígado, m úsculo y grasa. De esta forma,se asim ila la glucosa exógena,ysu concentración plasm ática retorna a su nivel postabsortivo.

Ejercicio El ejercicio aum enta la utilización de glucosa (por el m úsculo) a tasas que pueden ser varias veces superiores a las del estado post­ absortivo. La producción endógena de glucosa habitualm ente se acelera para poder ajustarse a su utilización, de forma que la con­ centración plasm ática de glucosa se m antenga estable. A partir de estos ejemplos, queda claro que la concentración plas­ mática de glucosa se mantiene dentro de un margen estrecho, a pesar de las variaciones en el flujo de glucosa, un a característica homeostática influida por factores hormonales,neurales y de sustratos glucorregulatoriosl Desde un a perspectiva mecanicista, la hipoglucem ia podría ser el resultado de una dism inución en la producción de glu­ cosa, de un aumento en su utilización o de am bos procesos.

Factores glucorreguladores Factores g lucorreguladores horm onales Los factores glucorreguladores más importantes son las hormonas,y la regulación de su secreción es compleja. La glucosa,y especialmen­ te la concentración plasmática de glucosa, es el determinante más im portante de la secreción de hormonas glucorreguladoras, com o insulina,glucagón, adrenalina, horm ona del crecim iento y cortlsoll La insulina, la principal horm ona capaz de disminuir la glucosa en sangre.suprime la producción endógena de glucosa y estimula su utilización por los tejidos sensibles a la lnsulina,con lo cual disminu­ ye la concentración plasmática de glucosa. La insulina se segrega a partir de las células p de los islotes pancreáticos hacia la circulación portal hepática, para actuar sobre el hígado y los tejidos periféricos. Inhibe la gluconeogénesis y la glucogenólisis yjunto con otros facto­ res, convierte al hígado en un órgano de captación neta de glucosa y de almacenam iento de enei^ía (glucógeno y triglicéridos).Suprime tam bién la producción renal de glucosa,y estimula su captación,al­ macenam iento y utilización por los tejidos, com o el m uscular y el adiposo.En el estado postabsortivo, la insulina regula la concentración plasmática de glucosa principalm ente por dism inución de su pro­ ducción hepática". Para estimular la utilización de glucosa hacen falta concentraciones elevadas, co m o las que se producen tras la in­ gesta. Además de las acciones directas sobre los hepatocitos,la insu­ lina reduce la producción hepática de glucosa mediante la supresión de los ácidos grasos circulantes, el precursor gluconeogénico, y la concentración de glucagón y mediante el aumento de la señal vagal, esto últim o a través de acciones sobre el hipotálamo*'^fbr el contrario, la disminución en la secreción de insulina produce un aumento de la producción hepática y renal de glucosa y una dismi­ nución de su utilización por los tejidos sensibles, com o el músculo, con lo que la concentración plasmática de glucosa tiende a aumentar La insulina es, por tanto, una hormona que reduce la concentración de glucosa (reguladora) y que la aumenta (contran^guladora).La tasa de secreción de insulina viene regulada por varios factoreslde los que el más importante es la glucosa. Un descenso de la concentración plas­ mática de glucosa tiene com o consecuencia inmediata una inhibición en la secreción de insulina,que limita así una disminución ulterior de la glucosa en sangre. La insulina es u n a horm ona potente y cmcial. Tanto un exceso com o un déficit marcado pueden resultar letales. Ftero no es la única hormona glucorreguladora. Las hormonas contrarreguladoras o que pueden aumentar la con­ centración de glucosa son el glucagón, la adrenalina, la horm ona del crecimiento y el cortisoIlCom o respuesta al descenso de la concen­ tración plasmática de glucosa, las células a de los islotes pancreáti-

1522

S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

eos segregan glucagón a ia circulación portal hepática, y se cree que actúan exclusivamente en e! hígado en condiciones fisiológicas. Se activa la glucogenólisisyhasta cierto punto,la gluconeogénesis.y au­ m enta la producción hepática de glucosa en pocos minutos. Este in­ cremento es transitorio. A pesar de una hiperglucagonemia manteni­ da, la producción de glucosa retorna a los niveles basales en unos 90 minutos,aunque la horm ona continúe favoreciendo la producción de glucosa. La hiperglucemia inducida por glucagón tam bién es tran­ sitoria, porque el aumento de actividad de la glucogenóiisis no es persistente. La naturaleza transitoria de la respuesta glucogenolítica a la hiperglucagonemia m antenida no es el resultado de la depleción de glucógeno, porque un aumento ulterior del glucagón genera la consiguiente liberación de glucosa. Al contrario, es el resultado de la secreción de insulina inducida por la glucosay el efecto autorregula­ dor de la hipei^lucem ia (v m ás adelante),aunque pueden estar invo­ lucrados otros factores. Com o el glucagón, en contraste con la adre­ nalina, no moviliza precursores de la gluconeogénesis, el glucagón aislado tiene u n efecto relativamente pequeño en la gluconeogénesis'". A unque n o se cree que el glucagón estimule la lipólisis en con­ diciones fisiológicas, com binado con bajas concentraciones de insu­ lina, el glucagón favorece la cetogénesis hepática. El efecto hipei^lucem iante de la horm ona suprarrenal adrenalina (fig-33-2) es m ás com plejo^ La adrenalina es segregada por las célu­ las cromafines de la m édula suprarrenal com o respuesta al descenso de la concentración plasmática de glucosa, y estimula tanto la pro­ ducción de glucosa por el hígado co m o por el riñón,y lim ita la utilizac iór de glucosa. Las acciones de la adrenalina son tanto directas com o indirectas y están mediadas por los receptores adrenérgicos a y p. La lim itación adrenérgica (a^) de la secreción de insulina es una de las acciones hiperglucemiantes indirectas más importantes de la adrenalina-Ftermite q ue se produzca la respuesta hiperglucémica.Sin embargo, el aumento en la secreción de insulina q ue se produce a m edida q ue aumenta la concentración plasmática de glucosa limita la magnitud de la respuesta glucémica.Se produce tam bién una esti­ m ulación adrenét^ica (P) de secreción de glucagón, pero la contri­ bución de la adrenalina al efecto hipei^lucém ico parece ser menos importante en condiciones fisiológicas. La adrenalina actúa directamente (es decir, independientemente de los cambios en otras hormonas o sustratos) para aumentar la gluconeogénesisy la glucogenóiisis hepática.En el hombre,el efecto hepáti­ co está mediado principalm ente por mecanismos Pj-adrenérgicos-La adrenalina moviliza tam bién precursores de la gluconeogénesis (p.ej.,

t Adrenalina ------ 1— — *-----Islotes pancreáticos

MÚ:

y

J Insulina f Glucagón

/\

--- 1 Grasa

P1,P2 (?Ps)

I

Glucólisis J Transporte t Lipólisis t Glucogenóiisis t Lactato f G l u c o n e o g é n e s is / y a ia n in a

Glicerol NEFA

1 Producción de g lu c o s ^ ^ ------- ; ------t Glucosa Figura 33-2 ■ Representación esquemática de los mecanismos del efec­ to hipoglucemiante de la adrenalina- NEFA: ácidos grasos no esterificados. (De Cryer PE. Catecholamines, pheochromocytoma and diabetes. Diabetes Rev 1993;1:309-317. Copyright 1993, American Diabetes Association, Alexandria, Va.)

lactato,alanina y glicerol) y ácidos grasos.Como el glucagón,actúa en minutos para producir un aumento transitorio en la producción de glucosa, para mantener después una tasa basal de dicha producción. Sin embargo,en contraste con el glucagón, la adrenalina también limi­ ta la utilización de glucosa (es decir,reduce el aclaramiento de gluco­ sa) por los tejidos sensibles a la insulina, com o el músculo esqueléti­ co ", predominantemente a través de mecanismos p-adrenérgicos. De­ bido a su efecto persistente sobre la utilización de glucosa, el aumento m antenido de la concentración de adrenalina en sangre tiene como consecuencia la hipeiglucemia persistente. Las elevaciones a largo plazo de h orm ona del crecim iento y de cortisol limitan la utilización de glucosa^ y estimulan su produc­ ción. Sin embargo, inicialm ente la horm ona del crecim iento tiene un efecto insulínico,ya que disminuye la concentración de glucosa. Su efecto hiperglucém ico sólo aparece al cabo de horas. Del m ismo m odo, el cortisol aum enta la concentración plasm ática de glucosa a las 2-3 horas.El efecto hiperglucém ico de la co m bin ación del glu­ cagón, la adrenalina y el cortisol es mayor q ue la sim ple sum a del efecto de cada un a de las horm onas por separado'^. La horm ona del crecim iento y el cortisol, al igual q ue la adrenalina, tam bién es­ tim ulan la lipólisis.

Factores glucorreguladores neurales El neurotransmisor sim pático noradrenalina ejerce acciones hi­ perglucemiantes a través de mecanismos que se suponen similares a los de la adrenalina, exceptuando el h echo de que la noradrenali­ na se libera en los terminales de las neuronas sim páticas posganglionaresl Estos terminales se encuentran adyacentes a los recepto­ res adrenérgicos de las células diana en los tejidos inervados. La activación sim pática neural aum enta,y la activación parasimpática disminuye la producción hepática de glucosa'^ ''’. Es razonable anti­ cipar que los neurotransmisores y neuromoduladores peptídicos tam bién p uedan influir sobre el m etabolismo de la glucosa.

Factores glucorreguladores de los sustratos La glucosa per se desvía el m etabolismo hepático hacia el alma­ cenamiento de glucógeno.La autorregulación hepática de la glucosa (es decir, la p ro duc ción hepática d e glucosa co m o fu nc ión inver­ sa de la concentración plasm ática de glucosa independiente de factores reguladores neurales u horm onales) puede ser un factor contrarregulador de la g luc os al Dada la com plejidad de los efectos directos e indirectos de la insulina sobre la regulación de la produc­ ción de glucosa'’^ es difícil docum entar inequívocamente q ue un c am bio en la p roducción de glucosa asociado con un cam bio en las concentraciones plasmáticas de glucosa no es el resultado de un cam bio en un factor glucorregulador horm ona! o neural y por tanto, establecer la contribución de la autorregulación de la gluco­ sa. Los ácidos grasos m antienen la pro ducción de glucosa (com o fuente de energía) y limitan su utilización.

C on tro l de los factores glucorreguladores La hipoglucem ia suprim e la secreción de in sulina por las células p pancreáticas y estimula la secreción de glucagón por las células a del páncreas, de adrenalina por la m édula suprarrenal, de cortisol por la corteza suprarrenal y de horm ona del crecim iento por la hipófi­ sis, aparte de otras h o rm o n as ^ Estim ula ta m b ié n la lib erac ión de noradrenalina po r las neuronas simpáticas posganglionaresy de acetilcolina po r las neuronas sim páticas y parasimpáticas posganglionares. Otras neuronas, simpáticas, parasimpáticas y de otros ti­ pos, liberan tam bién un a serie de neuropéptidos reguladores'^ la secreción de insulina y de glucagón está regulada por señales de los sustratos,señales neurales y señales hormonales^ (v.Cap. 29). Las células pancreáticas detectan directamente la dism inución de la concentración plasm ática de glucosa, co n lo que disminuye la secreción de insulina.Durante la h ipoglucem ia,la activación simpa-

Capítulo 3 3 H om eostasis d e la g lucosa e hipoglucem ia tica neural y del sistema adrenom edular lim ita aú n m ás la secre­ ción de insulina (por mecanismos a-adrenérgicos).Se cree que la dism inución de la glucemia tam bién es detectada directamente por las células a pancreáticas, pero un a dism inución en la insulina intraislotes-secundaria a un a dism inución en la secreción insulinica por las células p y q ue da lugar a un a dism inución en la inhibi­ ción tónica de las células a por la insulina- es un a señal crítica para la secreción de glucagón'M-a activación simpaticosuprarrenal y parasimpática tam bién estimula la secreción de glucagón'^ '®. Las respuestas del cortisol y de la ho rm o na del crecim iento me­ diadas por los sistemas autónom os (adrenom edular, sim pático y parasimpático) y por la ho rm o na adrenocorticotrópica (ACTH) a la hipoglucem ia están m ediadas a través del SNC^ A unque los reflejos simpáticos a nivel de la m édula espinal se pueden provocar por varios estímulos en pacientes co n secciones de la m édula espinal, en dichas personas no se producen las respuestas simpaticosuprarrenales a la hipoglucem ia'’’. E1 núcleo ventrom edial del h ipotálam o es u n a localización im­ portante de las neuronas que detectan y desencadenan respuestas neuroendocrinas del SNC a la hipo glucem ia^.S in embargo,existen pruebas de que en el cerebro y en lo calizaciones periféricas existen varios centros que detectan la concentración de glucosa^', in clu­ yendo la vena porta^^

Umbrales de glucemia para la respuesta a la hipoglucemia El descenso de la concentración plasm ática de glucosa provoca una secuencia de respuestas m uy característica^Los diferentes um ­ brales de glucem ia en sangre venosa arterializada^^^^ se enum eran en la tabla 33-2 y se ilustran en la figura 33-3. La secreción de insuli­ n a disminuye (favoreciendo el aum ento de pro ducción de glucosa y la utilización de glucosa por óiganos que n o sean el cerebro) a m edida que la concentración plasm ática de glucosa tam bién dis­ minuye dentro de unos límites fisiológicos. La secreción de horm o­ nas contrarreguladoras, incluyendo el glucagón (que estimula la glucogenólisis y favorece la gluconeogénesis) y la adrenalina (que estimula la glucogenólisis hepática y a través de la m ovilización de precursores, la gluconeogénesis renal y hepática y que lim ita la uti­ lización de glucosa po r los tejidos sensibles a la insulina), aumenta a m edida que la concentración plasm ática de glucosa se sitúa por debajo de los límites fisiológicos. La dism inución de la concentra­ ción de glucosa produce signos y síntomas de hipoglucem ia y,final­ mente, de disfunción cerebral. C uando se em plean los mismos métodos, los umbrales de glucemia para las diferentes respuestas a la disminución de la concentración plasmática de glucosa en los sujetos sanos son bastante reproducibles de laboratorio a laboratorio^^= (vfig.33-3).Sin embaído,estos umbrales son más dinámicos que estáticos.Comose comentará más adelante en

TA B LA 33-2

152 3

Glucosa plasmática Figura 33-3 ■ Umbrales glucémicos medios (± DE) en sangre venosa arterializada para descensos en la secreción de insulina (fijados mediante la determinación de la concentración de péptido C), incrementos en la con­ centración de glucagón, adrenalina, hormona del crecimiento y cortisol, síntomas, y descenso de las funciones cognitivas durante la disminución de la concentración plasmática de glucosa en humanos sanos. {Datos de las columnas sólidas obtenidos a partir de Schwartz NS, Clutter WE, Shah SD, et al. Glycemic thresholds for activation of glucose counterregulatory systems are higher than the threshold for symptoms. J Clin Invest 1987; 79:777-781. Datos de las columnas blancas obtenidos de Mitrakou A, Ryan C, Veneman T, et al. Hierarchy of glycemic thresholds for counterregulatory hormone secretion, symptoms, and cerebral dysfunction. Am J Physiol 1991;260:E67-E74. Datos de las columnas sombreadas a partir de Fanelli C, fómpanelli S, Epifano 1, et al. Relative roles of insulin and hypoglycaemia on induction of neuroendocrine responses to, symptoms of, and deterioration of cognitive function in hypoglycaemia in male and íemale humans. Diabetologia 1994;37;797-807. Reproducido de Cryer PE. Hypoglycemia. Rathophysiology, Diagnosis and Treatment. New York, Oxford University Press, 1997. Copyright 1997, Oxford University Press, New York.)

esta sección,se desvían hacia una concentración de glucosa más ele­ vada en las personas con m al control de su diabetes (que muchas ve­ ces presentan signos de hipoglucemia con concentraciones más ele­ vadas de glucosa que las normales) y hacia un a corcentración de glucosa más baja en las personas afectadas de hipoglucemia recurren­ te, com o las que tienen una diabetes bien controlada o un insulinoma (y que muchas veces toleran una concentración de glucosa por deba­ jo de lo normal sin presentar síntoma alguno).

RESPUESTAS FIS IO LÓ G IC A S A LA D IS M IN U C IÓ N DE LA C O N C EN T R A C IÓ N PLASM Á TICA DE G LU C O SA

Respuesta

U m bral de glucemia*
Efectos fisiológicos

Papel en la prevención o corrección de la hipoglucem ia (contrarregulación de glucosa)

1 Insulina

4,4-4,7 [80-851

t R, (1 Rrf)**

t Glucagón

3,6-3,9 [65-701

tR .

t Adrenalina

3,6-3,9 [65-701

t R., 1 R.

t Cortisol y hormona del crecimiento Síntomas 1 Conciencia

3,6-3,9 [65-701

t R . 1 R,

Principal factor regulador de la glucosa, primera defensa frente a la hipoglucemia Principal factor contrarregulador de la glucosa, segunda defensa frente a la hipoglucemia Implicado, cuando hay déficit de glucagón, tercera defensa frente a la hipoglucemia Implicado, no crítico del crecimiento

2,8-3,1 [50-551 < 2,8 [< SOI

í Glucosa exógena —

Conductas de defensa rápida (ingesta de alimento) (Compromiso de las conductas de defensa)

•Concentración plasmática de glucosa en sangre arterializada, no venosa. tasa de aparición de glucosa, producción de glucosa por el hígado y los riñones; R^: tasa de desaparición de glucosa, utilización de glucosa por tejidi sensibles a la insulina, como el músculo esquelético (sin efecto directo sobre la utilización de glucosa por el sistema nervioso central).

1524

S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

Contrarregulación de la glucosa La fisiología de la contfarregulación de la glucosa -ios mecanismos que en condiciones normales previenen o corrigen rápidamente la hipoglucemia^“ ^- se ha revisado en profundidad^. Los primeros estu­ dios sobre la corrección de la hipoglucem ia de corta duración indu­ cida por in su lin a^^ y sobre hipoglucemias insuiínicas m ás prolonga­ d a s ^ ^ se resumen en las figuras 334 y 33-5, respectivamente. Estos estudios,y ios realizados sobre prevención de la hipoglucem ia en si­ tuaciones postabsortivas y posprandiales, durante el ejercicio, y d u­ rante el ayuno prolongado,se encuentran en otras publicaciones-’ . Los principios de la contrarregulación de glucosa son tres^. En prim er lugar, la prevención y corrección de la hipoglucem ia im pli­ can tanto la dism inución de la insulina com o la activación de los factores contrarreguladores de la glucosa. Estos factores no se de­ ben sólo a la dism inución de la insulina. En segundo lugar, aunque la insulina sea el principal factor plasm ático que hace disminuir la concentración de glucosa en sangre, existe un a serie de factores contrarreguladores redundantes, co m o el descenso de la insulina y el aum ento de glucagón y adrenalina,así com o la ho rm o na del cre­ cim iento y el cortisol. Es decir, existe un sistema de seguridad que evita el fallo del proceso de contrarregulación incluso cu an do fra­ casa u n o .o quizá m ás,com ponentes del sistem a.Er tercer lugar,los

Déficit de glucagón + GH

Déficit de glucagón

Tiempo (min) Figura 33-4 ■ Resumen de los estudios realizados sobre los mecanis­ mos de recuperación de la glucosa en la hipoglucemia a corto plazo en humanos sanos. En el minuto O se Inyectó insulina intravenosa. Las intervenciones se iniciaron al minuto O y se pararon a los 90 minutos (es decir, entre las líneas verticales de cada panel). Curvas de glucosa en plasma durante los estudios control (curvas en línea continua, las mismas en los 6 paneles) y modificadas por los siguientes factores {líneas discon­ tinuas). A, Infusión de somatostatina (déficit de glucagón y de hormona del crecimiento |GH]). B, Infusión de somatostatina más administración de hormona del crecimiento (déficit de glucagón). C, Infusión de soma­ tostatina más administración de glucagón (déficit de GH). D, Infusión de fentolamina y propranolol (bloqueo combinado a y p-adrenérgico) o estudios realizados en personas con adrenalectomía bilateral (déficit de adrenalina). E, Infusión de somatostatina, fentolamina y propranolol (déficit de glucagón + bloqueo a y p-adrenérgico). F, Infusión de soma­ tostatina en personas con adrenalectomía bilateral (déficit de glucagón + adrenalina). (Curvas derivadas de los datos de Clarke WL, Santiago |V, Thomas I, etal. Adrenergic mechanisms In recovery from hypoglycemia in man: adrenergic blockade. Am J Physiol 1979;236:E147-E152, y Rizza RA, Cryer PE, Gerich JE. Role of glucagón, epinephrine, and growth hormone in human glucose counterregulation: effects of somatostatin and adrenergic blockade on plasma glucose recovery and glucose flux rates following Insulin Induced hypoglycaemia. | Clin Invest 1979;64:62-71. De: Cryer PE. Glucose counterregulation in man. Diabetes 1981;30:261264. Copyright 1981, American Diabetes Association, Alexandria, VA.)

Figura 33-5 ■ Resumen de los estudios realizados sobre mecanismos de defensa frente a la hipoglucemia prolongada en humanos. Curvas de glu­ cosa en plasma durante los estudios control {líneas conUnuas, Igual en to­ dos los paneles) o según modificaciones {líneas discontinuas) en función de; A, Infusión de somatostatina y administración de metirapona con sus­ titución de cortisol y hormona del crecimiento (GH) y secreción endógena de adrenalina (no respuesta del glucagón). B, Infusión de somatostatina y administración de metirapona con sustitución de cortisol, glucagón y hor­ mona del crecimiento y secreción de adrenalina endógena e infusión de fentolamina y propranolol (bloqueo a y p-adrenérgico). C, Infusión de so­ matostatina y administración de metirapona con sustitución de cortisol y secreción endógena de adrenalina (sin respuesta de la hormona del cre­ cimiento). D, Infusión de somatostatina y administración de metirapona con sustitución del glucagón y hormona del crecimiento (sin respuesta del cortisol). [Datos de DeFeo P, Periello G, Torlone E, et al. Demonstration of a role for growth hormona in glucose counterregulation, Am J Physiol 1989;256;E835-E843; DeFeo P, Periello G, Torlone E, et al. Contribution of cortisol to glucose counterregulation. Am ] Physiol 1989;257:E35-E42; DeFeo P, Perrlello G, Torlone E, et al, Evidence against important catecholamine compensation for absent glucagons counterregulation, Am | Physiol 1991;260:E203-E212, y DeFeo P, Perrlello G, Torlone E, et al, Contribution of adrenergic mechanlsms to glucose counterregulation in humans. Am I Physiol 1991;261:E725-E736. De: Gerich JE. Glucose counterregulation and its impact on diabetes mellitus. Diabetes 1988;37:1608-1617. Copy­ right 1988, American Diabetes Association, Alexandria, Va.)

factores contrarreguladores están jerán^uicamente ot^anizados.Unos son m ás im portantes que otros. En la tabla 33-2 se resume tam bién la fisiología de la contrarregu­ lación de la glucosa. La prim era línea de defensa frente a la disminu­ ción de la concentración plasmática de glucosa es la disminución de la secreción de insulina. El aumento de la secreción de glucagón de­ sempeña un papel primordial en el conjunto de los factores contrarre­ guladores. Cuando la secreción de glucagón es deficiente, se altera la recuperación de la glucosa y la concentración plasmática postabsortiva de glucosa disminuye,pero posteriormente se nivela.El glucagón es la segunda línea de defensa ante la disminución de la concentra­ ción plasmática de glucosa. Aunque interpreta un papel demostrable, habitualm ente la adrenalina no tiene un a im portancia crucial.Pero sí la tiene cu an d o el del glucagón es deficiente. La adrenalina es la tercera linea de defensa frente a la hip oglucem ia. Ésta se desarrolla o progresa cuando tanto el glucagón com o la adrenalina son defici­ tarios y la insulina actúa a pesar de la acción de los dem ás factores contrarreguladores. Así, la insulina, el glucagón y la adrenalina ocu­ pan los primeros lugares en la jerarquía de los factores contrarregula­ dores redundantes de la glucosa.

Capítulo 3 3 H om eostasis d e la g lucosa e hipoglucem ia La ho rm o na del crecim iento y el cortisol, que tienden am bos a aum entar la concentración plasm ática de glucosa al cabo de horas, tam bién están involucrados en la defensa frente a la hipoglucem ia prolongada. Sin embargo, n inguno de ellos desem peña un papel crucial en la recuperación de un a hipoglucem ia,incluso prolonga­ da, o, por lo m enos en los adultos, en la prevención de la hipogluce­ m ia tras el ayuno nocturno^. Existen algunas pruebas de q ue la autorregulación de la glucosa tam bién tiene un papel, au nque sólo durante la hipoglucem ia graveS5.36 hormonas, neurotransmisores y sustratos, aparte de la glucosa (y de los ácidos grasos, que m edian parte de los efectos de la adrenalina), tam bién podrían intervenir en el proceso. De ser así, sin embargo,su papel sería relativamente secundario. Estos principios se aplican a la corrección y a la prevención de la hipoglucem ia cuando las concentraciones plasmáticas de glucosa se reducen por debajo del rango fisiológico en situaciones postabsortivasy posprandiales y durante el ejercicio y el ayuno prolongado^. En co ntraposición con la activación de los factores contrarreguladores de la glucosa, la secreción de insulina responde a las fluctuacio­ nes de la glucosa plasmática dentro del rango fisiológico 33-3. tabla 33-2),y por tanto, la insulina es el determinante crucial de la concentración de glucosa plasmática postabsortiva normaP^

■ Fisiopatología de la hipoglucemia Manifestaciones clínicas de la hipoglucemia La triada de Whipple -síntomas compatibles con hipoglucemia, dismi­ nución de la concentración plasmática de glucosa y el alivio de estos síntomas cuando aumenta la concentración de glucosa en plasmaes la prueba concluyente de la existencia de hipoglucemia. Los síntomas de hipoglucem ia pueden clasificarse en dos catego­ rías: neuroglucopénicos y neurogénicos (vegetativos)^. Los síntomas neuroglucopénicos son la consecuencia directa de la deprivación de glucosa en el SNC. Consisten en cambios de conducta, confusión, cansancio o debilidad, calor, cambios visuales, convulsiones, pérdida de conciencia ysi la hipoglucem ia es grave y prolongada, muerte. Los síntomas neurogénicos son el resultado de la percepción de los cam ­ bios fisiológicos producidos por la descarga adrenérgica suprarrenal com o respuesta a la hipoglucemia. Consisten en síntomas adrenérgicos, com o palpitaciones, temblor, ansiedad y síntomas colinérgicos, com o sudoración, ham bre y parestesias^. Los síntomas adrenéi^icos están m ediados por la noradrenallna liberada por las neuronas posganglionares,la m édula suprarrenal o ambas,y por la adrenalina libe­ rada por la m édula suprarrenal.Se cree que los síntomas colinérgicos, o por io menos la sudoración,se deben a la acetilcolina liberada por neuronas simpáticas posganglionares. Los síntomas adrenérgicos y colinérgicos son en gran m edida el resultado de la activación simpá­ tica neural, más que de la activación adrenomedulai^’. Los síntomas neurogénicos y neuroglucopénicos más representa­ tivos se resumen en la figura 3 3^, que ilustra tam bién que la concien­ cia de hipoglucem ia -es decir, el grado en que cada individuo perci­ be que tienen poco azúcar en la sangre-,es principalm ente el resul­ tado de la percepción de los síntomas neurogénicos^. La respuesta vegetativa.incluyendo la sim paticocromafin,a la hipoglucem ia se ini­ cia gracias a neuronas sensibles a la glucosa, com o las del hipotálamo ventromedial, que se activan cuando la concentración extracelular de glucosa se reduce. Así pues, aunque puede considerarse que los síntomas neurogénicos y neuroglucopénicos tienen un origen básicamente neuroglucopénico.sus mecanismos son distintos. Los signos m ás frecuentes de hipoglucem ia son la palidez y la diaforesis. Es característico que la frecuencia cardíaca y ia tensión arterial sistólica aum enten,aunque puede q ue esta reacción no sea p ro m inente. Hasta el p u n to q u e p ueda n ser observables, las m a­ nifestaciones neuroglucopénicas son signos valorables, aunque inespecíficos. Pueden originarse déficits neurológicos transito­ rios. Es m uy infrecuente que se produzca un a lesión neurológica

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Neurogénicos

Neuroglucopénicos

Sudoración Hambre Parestesias Temblor

Calor Debilidad Dificultad para pensar/confusión Cansancio/torpeza Desmayo Inestabilidad Dificultad para hablar Visión borrosa

Figura 33-6 ■ Síntomas neurogénicos (vegetativos) y neuroglucopénicos de hipoglucemia en humanos sanos. Entre los síntomas neurogénicos, sudoración, hambre y parestesias son colinérgicos, y temblor, opresión cardíaca y nervios/ansiedad son adrenérgicos. Véanse comentarios en el texto. También se presenta la media (± DE) de las puntuaciones para el estado de conciencia de hipoglucemia (descenso de la glucemia) du­ rante la euglucemia mantenida (EU) y durante la hipoglucemia (hipo) sola {columna oscura), combinada con bloqueo a y p-adrenérgico con in­ fusión de fentolamina y propranolol (ADB, columna sombreada) y con combinación del bloqueo a y p-adrenérgico con bloqueo colinérgico muscarínico con atropina, bloqueo panantonómico (PAB, columna gris). Datos de Towler DA, Haviin CE, Craft S, Cryer PE. Mechanisms of awareness of hypoglycaemia: perception of neurogenic [predominantly cholinergic] rather than neuroglycopenic symptoms. Diabetes 1993;42:1791-1798. (De Cryer PE. Hypoglycemia: the limiting factor in the management of IDDM. Diabetes 1994;43:1378-1389. Copyright 1994, American Diabetes Association, Alexandria, VA.)

perm anente. (E n m onos, fueron necesarias 5-6 horas de gluce­ m ia < l. l mmol/1 (20 m g/dl) para la p ro ducción habitual de dañ o neurológico.’'^ Se cree q ue la lesión cerebral es consecuencia de las acciones excitatorias del aum ento de liberación d e glutam ato y que im plica la activación de la poli(ADP-ribosa) polimerasa. un a enzim a habitualm ente im plicada en la reparación del ADN, lo q ue da lugar a la disfunción y a la muerte celular’^ La m agnitud de las respuestas a la hipoglucem ia es un a función inversa de la concentración m ín im a de glucosa en plasma, más que de la v elocidad de dism inución de la g luc e m ia''''A n tig u a m e n te , se creía que los síntomas neurogénicos eran menos destacados cuan­ do ia hipoglucem ia se desarrollaba gradualm ente. Sin embargo, la relativa escasez de los síntomas a una determ inada baja concentra­ ción de glucosa en plasm a en individuos co n hipoglucem ia recu­ rrente, co m o los que tienen un a diabetes de difícil control® o un insulinom a''^puede atribuirse a un desplazamiento de los umbrales glucém icos de respuesta hacia glucemias m ás bajas.Y viceversa, el desplazamiento de los umbrales hacia concentraciones de glucosa en plasm a m ás altas en pacientes co n hiperglucem ia crónica gene­ rará síntomas de hipoglucem ia con concentraciones de glucosa relativamente elevadas''*^®. El m ecanism o de estos desplazamientos de los umbrales es desconocido. Más adelante en este capítulo se discuten posibles m ecanismos.

Diagnóstico de la hipoglucemia Las manifestaciones de hipoglucem ia son inespecíficas, varían se­ g ún los individuos y co n el tiem po pueden cam biar en la m isma persona. Es característico que sean episódicas. Así, au nq u e la histo­ ria tiene un a im portancia fundam ental para sugerir la posibilidad de una hipoglucem ia, el diagnóstico no puede basarse sólo en los signos y síntomas. El diagnóstico de hipoglucem ia tam poco debe basarse en la de­ term inación de la concentración plasm ática de glucosa, a menos que ésta sea inequívocam ente baja. No es posible definir un a con­ centración plasm ática de glucosa por debajo de la cual se presente invariablemente u n a neuroglucopenia o por encim a de la cual no

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S e cció n V III Trastornos de lo s h idratos de carbo n o y d e l m etabolism o

se presente nunca. A unque los síntom as suelen presentarse cuan­ do la concentración plasm ática de glucosa es inferior a 3.0 mmol/1 (54 m g/dl)^^2^pueden aparecer con u n a concentración de glucosa m ás elevada en un a diabetes m al controlada''®'^* o sólo con una concentración m ás baja en una diabetes con un control correcto''® o en otras situaciones q ue produzcan hipoglucem ia recurrente, co m o es e! caso del insulinoma''’. Adem ás,en individuos sanos pue­ de llegarse a una concentración plasm ática de glucosa inferior a los 3,0 mml/1 (54 m g/dl) tras la ingesta de glucosa (la concentra­ ció n arterial de glucosa es m ás elevada) o en algunas mujeres y ni­ ños durante el ayuno, sin producir síntomas reconocibles. Esto no significa que el resultado de diferentes determ inaciones de la glu­ cem ia baja deba ignorarse.Algunos pacientes co n hiperinsulinismo endógeno^^ o diabetes en tratamiento intensivo''® toleran un a co n­ centración de glucosa que está inequívocamente por debajo de lo norm al, com o se m encio nó previamente. C om o en otros m om entos estos pacientes pueden presentar síntomas de h ipoglucem ia (pre­ sum iblem ente cu an do la concentración de glucosa es aún más baja),sería inadecuado negar que presentan hipoglucem ia. Pbr lo general, las concentraciones plasmáticas de glucosa supe­ riores a 3,9 m m ol/i (70 m g/dl) tras una noche de ayuno son norm a­ les. las que se sitúan entre 3,0 y 3,9 mmoi/1 (54-70 mg/dl) sugieren hipoglucemia, y las inferiores a 3,0 mmol/1 (54 mg/dl) indican hipoglucemia postabsortiva. Com o en condiciones de hiperinsulinemia se produce una sustancial extracción de glucosa en el antebrazo, las concentraciones arteriales de glucosa Oas que tienen im portancia de cara a la actividad cerebral) son un 30% superiores a las venosas tras una sobrecarga oral de glucosa. Una m edición artefactualmente baja de la concentración de glucosa puede ser consecuencia de glucóllsis in vitro (seudohipoglucemia).sobre todo en presencia de leucoci­ tosis o pollcitemia, o si se retrasa la separación del plasma de los elementos formes de la sangre. El diagnóstico de hipoglucem ia que­ d a firmemente establecido cuando se basa en la tríada de Whipple: síntomas compatibles con hipoglucemia, descenso de la concentra­ ció n plasmática de glucosa,y alivio de estos síntomas cuando la con­ centración plasmática de glucosa retorna a la normalidad.

Hípoglucemia posprandíal frente a postabsortiva

La hipoglucem ia puede deberse a defectos regulatorios.enzimáticos o de sustratos. Los defectos de la glucorregulación com pren­ den una excesiva secreción de insulina o un a deficiencia de hor­ m onas contrarreguladoras de la glucosa. Los defectos enzimáticos prim arios de la pro ducción de glucosa pueden ser prim arios o co n ­ secuencia de un a hepatopatía.Los defectos de sustrato com prenden los déficits en la capacidad de m ovilización o de utilización de los sustratos de la gluconeogénesis.

Clasificación clínica de la hipoglucemia La hipoglucem ia puede clasificarse según el patrón cinético de la glucosa, los mecanismos fisiopatológicos o los grupos de en­ fermedad. En este capítulo se em plea este últim o punto de vista (tabla 33-3). La hipoglucem ia postabsortiva o de ayuno puede de­ berse a la adm inistración de fármacos, a déficits hormonales, enfer­ medades críticas co m o in suficiencia renal o hepática, tumores de células n o p, hiperinsulinismo endógeno (incluyendo el producido por tumores de las células p pancreáticas) o enfermedades metabóllcas de la lactancia y la infancia. Raras veces una h ipoglucem ia posprandíal,© reactiva,se debe a déficits enzim áticos,pero sí puede

TA B LA 33-3 CLASIFEC AC IÓ N C LÍN IC A DE LA H IP O G LU C EM IA H ipociu cem ia postabsortiva (de ayuno) Fármacos Especialmente insulina, sulfonllureas, alcohol También pentamidina, quinina Raras veces salicilatos, sulfamidas Otros Enfermedades críticas insuficiencia hepática Insuficiencia cardíaca Insuficiencia renal Sepsis Inanición

La hipoglucem ia reproducible en estado postabsortivo im plica la presencia de enferm edad,y obliga a un a exploración diagnóstica y a un tratamiento. Esta entidad recibe el nom bre de hipoglucem ia postabsortiva o de ayuno. Sin embargo, no es necesario que se m a­ nifieste in icial o exclusivamente durante el ayuno prolongado o tras el ayuno nocturno. Puede manifestar slntomatología durante la últi­ m a parte de un período interdigestivo, especialm ente con el ejerci­ cio. En cambio, la hipoglucem ia posprandíal (reactiva, estimulativa) no suele im plicar la existencia de una enferm edad grave subyacen­ te. Es útil, pues, distinguir un a hipoglucem ia postabsortiva de una

Déficits hormonales Cortisol, hormona del crecimiento o ambos Glucagón y adrenalina

Mecanismos de la hipoglucemia

Otros Tumores de células no p Hipoglucemia de la lactancia y de la infancia

Una hipoglucem ia indica que la tasa de salida de glucosa de la circulación supera la de entrada. Puede ser el resultado de un exce­ so de salida (utilización excesiva,pérdidas externas) o de un déficit de ingresos (déficit de producción endógena en ausencia de apor­ te exógeno), o de la sum a de am bos procesos. Las situaciones en que aum enta el consum o de glucosa incluyen la sepsis, ejercicio y embarazo. Las pérdidas renales pueden producirse con concentra­ ciones plasmáticas de glucosa norm ales (p. ej., glucosuria renal, em barazo). Sin embargo, com o un hígado norm al (y riñones) tie­ nen la capacidad de aum entar varias veces la pro ducción de gluco­ sa, com o se com entó c o n anterioridad, la hipoglucem ia clínica ra­ ras veces suele ser el resultado de un exceso de pérdidas. Suele ser más frecuente el resultado de un a producción inadecuadam ente baja de glucosa en relación co n su tasa de utilización.

Alteraciones de las células p pancreáticas • Tumoral (insulinoma) • No tumoral Secretagogos de las células p (p. ej., sulfonilureas) Hipoglucemia autoinmunitaria • Anticuerpos antiinsulina • Anticuerpos contra los receptores de insulina • Anticuerpos contra células p (?) Secreción ectópica de insulina (?)

H ipoglucemia posprandíal (reactiva) Hiperinsulinismo endógeno Anticuerpos frente a la insulina Hipoglucemia pancreatógena no debida a un insulinoma Déficits congénitos de enzimas del metabolismo de los hidratos de carbono Intolerancia hereditaria a la fructosa Galactosemia Otros Hipoglucemia alimentaria Hipoglucemia posprandial idiopática (funcional)

Capítulo 3 3 H om eostasis d e la g lucosa e hipoglucem ia ser secundaria a cirugía gástrica y puede ser q ue en ocasiones se trate de un a enferm edad idiopática. La mayoría de episodios de liipoglucem ia son consecuencia de la acción de sustancias o fármacos, sobre todo insulina, sulfonilureas o alcohol. En una serie de pacientes q ue acudieron a urgencias por hipoglucem ia, dos terceras partes sufrían diabetes mellitus y dos terceras partes h abían tom ado bebidas alcohólícas^^.Es eviden­ te que la co m bin ació n de diabetes mellitus en tratamiento e ingesta de alcohol puede ser devastadora. Casi un a cuarta parte de los ca­ sos tenían u n a sepsis, pero la diabetes o la ingesta de alcohol eran frecuentes incluso en estos pacientes. Los fármacos tam bién son un a causa frecuente de hipoglucem ia en pacientes ingresados^.Sin embargo, en estos casos tam bién son habituales las enfermedades graves, com o insuficiencia renal o hepática, sepsis o in anición. La hipoglucem ia resultado de un déficit horm onal es infrecuente,pero suele ser tratable con la sustitución horm onal. Las hipoglucem las producidas por un tum or de células no p o por hiperinsulinismo endógeno son m uy infrecuentes.

■ Hipoglucemia en la diabetes mellitus Contexto clínico La hipoglucem ia yatrógena es el factor lim itarte en el abordaje glucém ico de la diabetes^ '^ ^ l Produce un a m orbilidad recurrente en la mayoría de las personas co n diabetes de tipo 1 (DM1) y en mu­ chos de los pacientes co n diabetes de tipo 2 (DM2),y algunas veces es fatal.Además,los episodios de h ipoglucem ia,incluso si son asintomáticos,alteran las defensas frente a un a hipoglucem ia posterior al producir un fallo auto nóm ico asociado co n la hipoglucem ia -los síndromes clínicos o la cortrarregulación defectuosa de la glucosa y la incapacidad para reconocer la hipoglucem ia- y, por tanto, un círculo vicioso de hipoglucem ia recurrente. Fbr liltimo, la barrera de la hipoglucem ia im pide el m antenim iento de la norm oglucem ia en el curso evolutivo de la diabetes y. po r tanto, la consecución de los b ie r establecidos beneficios vasculares del control g lu c é m ic o ^ ” . En la DM1, los intentos enéi^icos de conseguir el control de la glucem ia m ultiplican por tres el riesgo de presentar un a hi­ poglucem ia yatrógena grave y, por lo menos temporalm ente, incapa­ citante (es decir.que requiere la ayuda d e otra persona) (fig.33-7). D ocum entado en dos estudios controlados con muestras de un ta­ m año suficiente co m o para demostrar los efectos beneficiosos del tratamiento intensivo d e la diabetes, el Diabetes Control an d Complications Trial (DCCT)^-^"^ y el Stockholm Diabetes Intervention

152 7

Study“ “ , este hecho tam bién fue confirm ado en un metaanálisis q ue in cluía otros 12 estudios sobre tratamiento intensivo, pero de dim ensiones m ás reducidas'^'- Sin embargo, es posible reducir el riesgo de h ipoglucem ia en el curso del tratamiento enérgico de la DM 1 Fbr ejemplo, el riesgo seis veces mayor de sufrir hipogluce­ m ia grave durante el tratamiento intensivo en la fase de valoración del DCCT“ se redujo a la m itad en el estudio com pleto^. No es práctico detectar todos los episodios de hipoglucem ia ya­ trógena. Los episodios asintomáticos pasan desapercibidos a no ser que se detecten por el control rutirario de la glucemia, y los episo­ dios con una sintomatología de leve a m oderada pueden no recono­ cerse com o tales. D ebido a este registro incompleto, las estimaciones de la incidencia de hipoglucem ia en un determ inado g m po de pa­ cientes o en un a determ inada situación terapéutica se deben consi­ derar com o estimaciones m ínim as.Debido a que la hipoglucem ia es un hecho espectacular que es m uy probable que se recuerde (por el paciente o por los que están con él), las estimaciones de la hipoglu­ cem ia grave son más fiables, au nq u e representan sólo una pequeña fracción de la experiencia total de hipoglucemia. D ebido a la interrelación del tratamiento excesivo con insulina y las defensas fisiológicas y conductuales frente al descenso de la concentración plasm ática de glucosa,com o se com entará m ás ade­ lante en este capítulo, las personas afectadas de DM 1 están some­ tidas a un riesgo c ontinuo de sufrir hipoglucemia^'. Los que inten­ tan conseguir el control de la glucem ia sufren m uchos episodios de h ipo glucem ia asintom ática, q ue pasan desapercibidos, con u n a concentración plasm ática de glucosa que puede ser inferior a 2,8 mmol/1 (50 m g/dl) durante el 10% del tiempo,y un prom edio de dos episodios semanales de hipoglucem ia sintomática. También co m o promedio, cada añ o o dos sufren un episodio de hipogluce­ m ia grave, incapacitante por lo m enos temporalm ente, q ue m uchas veces cursa co n convulsiones o co m a (tabla 334).Aunque la regla es que dichas hipoglucemias,incluso las graves.se recuperen sin secue­ las, pueden llegar a producir déficits neurológicos permanentes. Se h a estimado que entre el 2 y el 4% de las muertes en personas afecta­ das de DM1 se deben a h ip o g lu c e m ia ^'A d e m ás , la hipoglucem ia puede generar un a morbilidad psicosocial recurrente o incluso per­ sistente. La realidad de la hipoglucemia, el m iedo a sufrirla, o ambos, pueden representar un obstáculo para el control de la glucemia. En la DM2,la hipoglucemia yatrógena es,por lo general,menos frecuente^'.Sin embargo,se produce durante el tratamiento con sulfonilureas u otros secretagogos de la insulina (y se han descrito casos trata­ dos con metformina)'’’’“ o con insulina (tabla 33-5; v tabla 3 M ). La fre­ cuencia de la hipoglucemia es similar a la de los pacientes con DM1 en los que sufren una DM2 en la fase de déficit prácticamente total de

C o m a o co n vu lsio n es

Número de sujetos o acontecimientos Figura 33-7 ■ Proporción de pacientes afectados y lasa de acontecimientos de hipoglucemia grave (izquierda) y de hipoglucemia grave con coma o convulsiones {derecha) en el Diabetes Control and Complications Trial. Rx; trata­ miento. [Datos de The Diabetes Control and ComplicationsTrial Research Group. Hypoglycemia in the Diabetes Con­ trol and ComplicationsTrial. Diabetes 1997;46:271-286. De Cryer PE. Hypoglycemia. Pathophysiology, Diagnosis andTherapy. New York, Oxford University Press, 1997. Copyrightl997, Oxford University Press, New York.)

1528

S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

T A B LA 33-4

H IP O C LU C E M IA G R A V E D U R A N TE EL TR A TA M IEN TO G LU C ÉM IC O E N ÉR G IC O DE LA DIABETES Episodios por 100 pacientes-año D iabetes meliitus d

Edimburg Utrecht Danish-British Multicenter Survey Tayside Stockholm Diabetes Intervention Study Diabetes Control and Complications Trial

MacLeod et al {1993) ter Braak et al (2000) Pedersen-BJergaard et al (2004) Donnelly et al (2005) Reichard & Pihl (1994) DCCT Research Group (1993)

Edimburg Steno Tayside Veterans Affair Pump Study* Veterans Affair Cooperative Study

MacLeod et al (1993) Akram et al (2006) Donnelly et al (2005) Saudek et al (1996) Abraira et al (1995)

D iabetes meliitus d

•Subgrupo con múltiples inyecciones de insulina al día. Abraira C- ColweII JA. Nuttall FQ, et al. Veterans Affairs Cooperative Study on glycemic control and complications in type II diabetes (VA CSDM). Results of the feasibility trial. Veterans Affairs Cooperative Study in Type II Diabetes. Diabetes Care 'I995;1818):1H3-1123Akram K, Pedersen-Bjergaard U, Carstensen B, et al. Frequency and risk factors of severe hypoglycaemia in insulin-treated type 2 diabetes: a cross-sectional survey. Diabet Med 20O6;23(7);7S0-756. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes meliitus. N EngI | Med 1993;329(U):977-986. Donnelly LA, Morris AD, Frier BM, et al. Frequency and predictors of hypoglycaemia in type 1 and insulin-treated type 2 diabetes: a population-based study. Diabet Med 2005;22(6):749-755. MacLeod KM. Hepburn DA, Frier BM. Frequency and morbidity of severe hypoglycaemia in insulin-treated diabetic patients. Diabet Med 1993:10(3):238-24S. Pedersen-Bjergaard U, Pramming S, Heller SR, et al. Severe hypoglycaemia in 1076 adult patients with type 1 diabetes: inl^luence of risk markers and selection. Diabetes Metab Res Rev 2004;20(6):479-486. Reichard P, Pihl M. Mortality and treatment side-effects during long-term intensified conventional insulin treatment ¡n the Stockholm Diabetes Intervention Study. Diabetes 1994;43(2):313-317. Saudek CD, Duckworth WC, Giobbie-Hurder A, et al. Implantable insulin pump vs multiple-dose insulin for non-insulin-dependent diabetes meliitus: a randomized clinical trial. Department of Veterans Affairs Implantable Insulin Pump Study Group. JAMA 1996;276(16):1322-1327. ter Braak EW, Appelman AM, van de Laak M, et al. Clinical characteristics of type 1 diabetic patients with and without severe hypoglycaemia. Diabetes Care 2000;23(10);1467-1471.

T A B LA 33-5 IN C ID E N C IA A C U M U LA D A DE H IP O C LU C E M IA (C U A LQ U IER A , M AYOR) EN LA DIA B ETES M ELLITU S DE T IP O 2 A LO LA R G O DE 6 A Ñ O S EN EL U N ITE D K IN C D O M PRO SPEC TIV E D IA B ETES STU D Y Porcentaje con hipoglucemia Tratamiento'

N

Hemoglobina A,, (HbA,^ (%)

Cualquiera

Mayor**

G rupo 1 Dieta Sulfonilurea Insulina

379 922 689

Dieta Metformina

297 251

8,0 7,1 7,1

3,0 45,0 76,0

0,2 3,3 11,2***

G rupo 2 8,2 7,4

2,8 17,6

0,4 2,4

'Tomando la medicación asignada. ••Requiriendo asistencia médica o ingreso en el hospital. •••Comparado con hipoglucemia grave (que requiere asistencia por otro individuo) en el 65% de los pacientes tratados de manera intensiva en un período de 6,5 años en el Diabetes Control and Complications Trial. De The United Kingdom Prospective Diabetes Study Research Group. Over­ View of 6 years of therapy of type II diabetes: a progressive disease. Diabetes 1995;44:1249-1258.

insulina del espectro de la enfermedad®^. De hecho, en una serie, la frecuencia de hipoglucemia grave fue similar tanto en los pacientes afectados de DM1 com o de DM2, siempre que la duración del trata­

miento con insulina fuera comparable®^^. Los investigadores del United Kingdom Prospective Diabetes Study llegaron a la conclusión de que, con el tiempo, la hipoglucemia es el factor limitante del tratamiento de la DM2,al igual que ocurre en la DMl'^.Los datos basados en la pobla­ ción indican que las tasas de incidencia de la hipoglucemia grave®, incluyendo la que requiere tratamiento ui?ente^'“ ,se aproximan a las de la DM1 en los pacientes con DM2 tratados con insulina. Establecidos los beneficios a largo plazo del control de la glu­ cem ia y de los efectos potencialm ente devastadores a corto plazo de la h ip o glucem ia yatrógena, q u e d a claro q ue los objetivos a conseguir en la persona diabética son la reducción de la gluce­ m ia y la m inim iza ció n de la hipoglucem ia'^'.M inim izar el riesgo de hip o glucem ia en la DM1 im p lic a aplicar los principios del trata­ m iento enérgico - edu cac ión y capacitación del paciente, auto­ control frecuente de la glucosa en sangre, regímenes in sulíricos flexibles, seguimiento y soporte profesional, íijación de objetivos personalizados- y la puesta en práctica de la reducción del riesgo de hipoglucem ia. Com o se in d ica m ás adelante en este capítulo, la reducción del riesgo de h ipo glucem ia requiere la consideración del papel tanto del exceso de insulina terapéutica co m o de las defensas fisiológicas y del com portam iento frente a la hipogluce­ m ia en desarrollo.

Factores de riesgo Exceso de insulina Los factores de riesgo convencionales de la hipoglucem ia yatrógena en la DM (tabla 33-6) se basan en la premisa de que el exceso insulínico absoluto o relativo, q ue se presenta ocasionalm ente debido a las imperfecciones farmacocinéticas de los regímenes actuales de

Capítulo 3 3 H om eostasis d e la g lucosa e hipoglucem ia

TABLA 33-6 EN U M ER A C IÓ N DE LOS FACTO RES DE R IES G O DE H IP O G LU C EM IA EN LA D IABETES Premisa: la hipoglucemia yatrógena en la diabetes de tipo 1 es el resultado de la interrelación del exceso de insulina terapéutica y la alteración en la conirarregulación de la glucosa 1. Exceso absoluto o relativo de insulina terapéutica (factores de riesgo convencionales) a. Dosis de insulina excesiva, administración en un momento inapropiado, tipo de insulina inadecuado b. Disminución de la ingesta alimentaria c. Aumento de la utilización de glucosa (p. e¡., ejercicio) d. Disminución de la producción de glucosa (p. ej., alcohol) e. Aumento de la sensibilidad a la insulina (p. ej., tras el ejercicio, durante la noche, control glucémico, pérdida de peso) f. Disminución del aclaramiento de insulina (p. ej., insuficiencia renal) 2. Alteración de la contrarregulación de glucosa (fallo autonómico con hipoglucemia) a. Déficit absoluto de insulina (negatividad del péptido C) Destrucción No i de la insulina como respuesta de células p a i glucosa Desconocido No t de glucagón como respuesta a i glucosa b. Historia de hipoglucemia grave o de tratamiento intensivo per se (menos nivel de glucosa, menor concentración de HbA,^ Episodios de hipoglucemia: Atenuación de la activación vegetativa (incluyendo f de la adrenalina) y síntomas como respuesta a la I de glucosa (defecto de la contrarregulación de glucosa y falta de reconocimiento de la hipoglucemia)

administración de insulina es la única causa determinante del riesgo. Se produce un exceso de insulina absoluto o relativo cuando: • •

• •

•

•

La dosis de insulina es excesiva,administrada a destiempo o de un tipo inadecuado. El aporte d e glucosa exógena h a dism inuido (com o sucede durante el ayuno nocturno o si se salta un a com ida o un su­ plem ento). A um enta la utilización de glucosa dependiente de la insulina (c o m o durante el ejercicio). La producción endógena de glucosa disminuye (c o m o suce­ de tras la ingesta de alcohol o la adm inistración de otros fár­ macos o si hay menos p arénquim a renal funcionante). A um enta la sensibilidad a la in sulina (com o después del ejer­ cicio; a m itad de la noche; con el control de la glucemia; al hacer gimnasia, reducir peso o am bos; o con la administra­ ció n de ciertos fármacos). Disminuye el aclaramiento de in sulina (com o sucede en la insuficiencia renal).

Estos aspectos son los que deben tener en cuenta los pacientes co n diabetes y el personal q ue les atiende cu an do se intenta m ini­ mizar el riesgo de hipoglucem ia yatrógena. Sin embargo, el estudio DCCT puso pronto de manifiesto q ue estos factores convencionales de riesgo explican sólo un a pequeña parte de los episodios de hipoglucem ia yatrógena grave’*. De hecho, en un m odelo multivariante se puso de manifiesto que ninguno de ellos era estadísticamente significativo. Q ued a claro q ue se debe mirar m ás allá de estos facto­ res de riesgo si se quiere com prender por qué se producen la mayo­ ría de episodios de hipoglucem ia en la DM1.

Interacción d e l exceso de insulina con alteraciones en la contrarregulación de la glucosa La hipoglucem ia yatrógena de la DM1 debe contemplarse más co m o el resultado de la interrelación del exceso absoluto o relativo

1529

de tratamiento con in sulina (factores de riesgo convencionales) co n la alteración de los mecanismos de contrarregulación de la glucosa (v-tabla 33-6)^''’'. Los factores de riesgo bien docum entados en el caso de la DM1 son el déficit de insulina^^^’^'.una historia de hipoglucem ia grave, incapacidad para reconocer la glucem ia,o ambas^^™” ;y un tratamiento con insulina intensivo per se, co m o po­ nen de manifiesto las glucemias o la hem oglobina (H b ) A,^ bajas^^ ™ (tabla 33-6). Es obvio que se producen hipoglucem ias yatrógenas en diabéticos que n o son péptido C negativos, no tienen historia previa de hipoglucem ias graves ni están sometidos a un tratamiento hip oglucem iante intensivo; sin embargo, estos factores se asocian con un riesgo sustancial de hip oglucem ia. Los tres factores de ries­ go m encionados son marcadores clínicos de la alteración de las defensas fisiológicas y conductuales frente a la caída de la concen­ tración plasm ática de glucosa -los síndromes clínicos de contrarre­ g ulación defectuosa de la glucosa y la falta de conciencia de la aparición de hipoglucem ia y del concepto fisiopatológico del fallo vegetativo asociado a la hipoglucemia-.

Físiopatología de la contrarregulación de la glucosa en la diabetes La hipoglucem ia yatrógena es la consecuencia de la interrelación del exceso absoluto o relativo de insulina y las defensas fisiológicas y de comportamiento comprometidas frente al descenso de la concentra­ ción plasmática de glucosa en pacientes diabéticos con deficiencia de insulina, DM1 y DM2, com o se revisa d e forma detallada en otras partes''^''’‘‘^l Los tres mecanismos de defensa clave frente a la hipoglu­ cem ia discutidos previamente -decrementos en la insulina e incre­ mentos en el glucagón y en la adrenalina- están comprometidos. Conforme disminuye la concentración de glucosa plasmática,la con­ centración de insulina no disminuye,la de glucagón no aumenta’^'^,y el aumento de la de adrenalina está habitualmente atenuado (fig.33^)” '’'’. En la m edida en que la secreción de insulina endógena es deficitaria, la concentración de insulina es simplemente una función de la elimina­ ción de la insulina administrada.La pérdida de la respuesta del gluca­ gón probablemente se pueda atribuir a la deficiencia de insulina por­ que, junto con una disminución en la glucosa, una disminución en la insulina dentro de los islotes es habitualmente una señal para aum en­ tar la secreción de glucagón'*'. La respuesta atenuada de la adrenalina refleja una desviación del umbral glucémico para las respuestas simpaticoadrenales (neural simpática, así com o adrenomedular) a las concentraciones más bajas de glucemia''* ’^Esto último, generalmente, es el resultado de un antecedente reciente de hipoglucem ia (fig.33-9), aunque el sueño y el ejercicio previo tienen un efecto similar^. Las respuestas de los síntomas tam bién están reducidas tras una hipoglu­ cem ia previa (fig. 33-10). Además de la desviación funcional de los umbrales glucémicos, probablemente hay un com ponente autónom o de respuesta simpaticoadrenal reducida a un determinado nivel de hipoglucem ia en pacientes que tam bién tienen un a neuropatía diabé­ tica autónom a clásica” ’®.Sin embargo, la respuesta de la adrenalina está característicamente reducida en pacientes sin evidencia clínica de neuropatía autónom a (v. fig. 33-8)’^’® U na respuesta adrenom edular dism inuida al descenso de las concentraciones plasmáticas de glucosa, en ausencia de respuestas de insulina y de g lucagón.produce el síndrome clínico de la conlrarregulación defectuosa de glucosa^^^'. En co m paración con las per­ sonas que tienen respuestas norm ales de adrenalina, los pacientes afectados m ultiplican po r 25” o m ás’®el riesgo de sufrir una hipoglucem ia yatrógena grave durante u n tratamiento hipoglucem iante agresivo. Una respuesta simpaticoadrenal d ism inuida (en gran me­ dida, un a respuesta simpatica neural disminuida)^' produce el sín­ drom e clínico de incapacidad para reconocer la hipoglucem ia (pérdida de los síntomas de alarma, en gran m edida neurogénicos, q ue previamente permitían al paciente reconocer un episodio de hipoglucem ia que se estaba produciendo y recuperarlo comiendo)*'^^'. Los pacientes afectados tienen un riesgo unas seis veces mayor de hipoglucem ia yatrógena grave” .

1530

Se cció n V III Trastornos d e lo s hidratos de carbono y d e l m etabolism o

Figura 33>8 ■ Concentración plasmática media (± DE) de glucosa, insulina, adre­ nalina y glucagón durante una hipoglucemia progresiva hiperinsulinémica en sujetos no diabéticos {cuadros y colum­ nas en blanco) en personas con diabe­ tes mellitus de tipo 1 (IDDM: diabetes mellitus dependiente de insulina) con neuropatía vegetativa diabética clásica (CDAN) {triángulos en blanco y colum­ nas sombreadas) y en personas con diabetes de tipo 1 sin CDAN {círculos y columnas oscuras). (De Dagogo-Jack SE, Craft S, Cryer PE. Hypoglycemiaassociated autonomic failure in insulin dependent diabetes mellitus. J Clin Invest 1993;91:819-828, Copyright 1994, American Society for Clinical Investigation, New York.)

Basados en los hallazgos de que la hipoglucem ia reduce las res­ puestas neuroendocrinas y sintomáticas a la hipoglucem ia poste­ rior*'’, el concepto de M o autónomo asociado con hipoglucemia (FAAH) en la DMF'' y en la DM2®' avanzada, postula que el antece­ dente de un a hipoglucem ia yatrógena reciente produce tanto una contrarregulación defectuosa de la glucem ia com o una incapaci­ dad para reconocer la hipoglucem ia y, por tanto, un círculo vicioso de hipoglucem ia recurrente'^^'. La contrarregulación defectuosa de la glucem ia se produce ai reducir las respuestas de adrenalina a un determ inado nivel de hipoglucem ia posterior e r el marco de ausencia de dism inuciones en la insulina y de ausencia de aum en­ tos en el glucagón; la incapacidad para reconocer la hipoglucem ia se debe a un a reducción de las respuestas sim paticoadrenales y de las respuestas de los síntomas neurogénicos resultantes a u n deter­

Glucosa nominal (mmol/l) 5,6

5,0

m ina do nivel de hipoglucem ia posteriorEl concepto de FAAH se ha am pliado para incluir el FAAH relacionado con el sueño^•'*^ y el FAAH relacionado con el ejercicio^-^l Los principios del FAAH se ilustran en la figura 33-11. El im pacto clínico del FAAH está bien establecido en la La hipoglucem ia previa reciente, incluso la hipogluce­ m ia nocturna asintom ática^, reduce las respuestas adrenérgicas simpaticoadrenales y sintomáticas neurogénicas^''-®^'*''' y las respues­ tas de disfunción cognitiva*^ “ a la posterior hipoglucem ia.Tam bién afecta a las defensas glucém icas frente a la hiperinsulinem ia^^y re­ duce la detección de hipoglucem ia en el contexto clínico'*^. Quizás el apoyo m ás convincente al concepto de FAAH es el hallazgo de que tan poco co m o de 2 a 3 semanas de evitar de forma concienzu­ da la hipoglucem ia revierte la incapacidad para reconocer la hipo-

3,9

3,3

2,8

Figura 33-9 ■ Concentración plasmática media (± DE) de glucosa, insulina, adre­ nalina y glucagón durante una hipoglu­ cemia progresiva hiperinsulinémica en personas con diabetes mellitus de tipo 1 (IDDM, diabetes mellitus dependiente de insulina) sin neuropatía vegetativa diabética clásica, las mañanas que seg­ uían a una hipergiucemia durante la tarde (hipen, círculos y columnas oscu­ ras) y las mañanas tras una hipoglu­ cemia por la tarde (hipo., círculos y co­ lumnas en blanco). {De Dagogo-Jack SE, Craft S, Cryer PE. Hypoglycemia-associated autonomic failure in insulin dependent diabetes mellitus. ) Clin Invest 1993;91:819-828. Copyright 1993, American Society for Clinical Investlgation, New York.)

Capítulo 3 3 H om eostasis d e la g lucosa e hipoglucem ia

1531

Glucosa nominal (mmol/l) 5,6

5,0

3,9

3,3

Síntomas neurogénicos 5,6 Figura 33-10 ■ Puntuación media (± DE) de la sintomatología global, neuroglucopénica y neurogénica durante la hipoglucemia grave hiperirtsulinémica en pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 (IDDM, diabetes mellitus dependiente de insulina) sin neuropatía vegetativa diabé­ tica clásica, las mañanas siguientes a una hipergiucemia la tarde precedente (hiper., columnas oscuras) o las mañanas siguien­ tes a una hipoglucemia la tarde prece­ dente (hipo., columnas en fe/anco). {De Dagogo-Jack SE, Craft S, Cryer PE. Hypoglycemia-associated autonomic failure in insulin dependent diabetes mellitus. J Clin Invest 1993;91:819-828. Copyright 1993, American Society for Clinical Investrgation, New York.)

5,0

4,4

3,9

3,3

Síntomas totales ■ Tras hiper. □ Tras hipo.

2.8

I

2,8

lnHiL . t 5,6

5,0

120

180

4,4

3,9

m

240

300

3,3

2,8

Síntomas neuroglucopénicos 60

Fallo a u tó n om o a s o c ia d o c o n la h ip o g lu ce m ia

120

181

60

|

Diabetes con deficiencia de insulina

Hipoglucemia recurrente Figura 33-11 ■ Representación esquemática del concepto de fallo au­ tónomo asociado con la hipoglucemia en la diabetes de tipo 1.Véase el texto para la discusión. {Modificado de Creer PE. Diverse causes of hypoglucemia-assocíated autonomic failure in diabetes. N EngI ) Med 2004;350:2272-2279. Copyright 2004, Massachussets Medical Society, Boston, MA.)

glucem ia (fig. 33-12) y mejora el com ponente de adrenalina reduci­ d a de la contrarregulación defectuosa de la glucosa en la mayoría de los pacientes afectados***". El im pacto clínico del FAAH está menos establecido en la DM2^-'^i '*i.No obstante,en pacientes con DM2 avanzada (c o n déficit de insulina), la respuesta del glucagón a la hipoglucem ia se ha per­ dido al igual que en la DM1. y los umbrales glucém icos de las res­ puestas a la adrenalina y a los síntom as neurogénicos se desvían

120

tú 180

240

300

a concentraciones m ás bajas de glucemia, por un antecedente re­ ciente de hipoglucem ia en la DM2 al igual que lo están en la D M P '. Fbr tanto, los pacientes con DM2 tam bién presentan riesgo de am ­ bos com ponentes de FAAH. En c ontraposición c o n el im p acto clín ico del FAAH,los m eca­ nism os de FAAH, específicam ente los m ecanism os clave de la redu cción de las respuestas sim paticoadrenales, q ue probable­ m ente se produzcan dentro del SNC,son en gran m edida descono­ cidos. Se h an revisado los posibles m ecanism os^l La desviación de los um brales glucém ico s para las respuestas sim paticoadre­ nales a las concentraciones m ás bajas de glucosa plasm ática p ro d u c id a p o r el anteceden te de h ip o g lu c e m ia n o parece ser el resultado d e la lib e ra c ió n d e un m e d ia d o r sistém ico (p. ej., cortisol o ad re n a lin a ) durante la h ip o g lu c e m ia previa o de un au m e n to del transporte de glucosa a través de la barrera hematoencefálica. A un q ue se h a propuesto la p o sibilidad de superc o m p ens ac ión del g luc óg eno cerebral p o sth ip o glucem ia,p ro ba­ blem ente sea el resultado de un a alteración todavía n o identifi­ c a d a de l m etabolism o cerebral. Generalm ente, se cree que la incapacidad para reconocer la hi­ poglucem ia se debe a un a dism inución de la liberación de los neurotransmisores neurales simpáticos adrenalina y acetilcolina y qui­ zá, de la adrenalina adrenomedular^’.Sin embargo, existen algunas evidencias de un a d ism inución de sensibilidad p-adrenét^ica. una sensibilidad cronotrópica cardíaca específicamente reducida al isoproterenoF *. en pacientes con esta incapacidad de detección. No obstante, la sensibilidad |3-adrenérgica reducida sigue pendien­ te de demostrarse en los pacientes que no son capaces de detectar la hipoglucem ia,y sería necesario postular tam bién un a reducción de la sensibilidad colinérgica para explicar la reducción de sínto­ mas colinérgicos com o la sudoración.

Definición y clasificación de la hipoglucemia en la diabetes Los um brales glucém icos para la activación de los sistemas contrarreguladores de la glucosa, los síntomas y la disfunción cognitiva son dinám icos, com o se in dicó previamente. Se desvían a concentracio­ nes m ás bajas de glucosa plasm ática en las personas con hipoglu­ cem ia recurrente, co m o las que tienen un a diabetes m uy controla­ da^® o u n insulinom a” Se desvían a concentraciones m ás elevadas de glucosa en los que tienen u n a diabetes m al controlada''®^.

1532

Se cció n V III Trastornos d e lo s hidratos d e carbono y d e l m etabolism o Glucosa nominal (mmol/1)

H ipoglucem ia sintom ática documentada La hipoglucem ia sintomática docum entada es un acontecim iento durante el cual los síntomas clásicos de h ipoglucem ia se a com pa­ ñan de un a determ inación de la glucem ia plasm ática de m enos de 3.9 mmol/1 (70 m g/dl).

H ipoglucem ia asintomática La hipoglucem ia asintom ática es un hecho que no va acom p añado de los clásicos síntomas de hipoglucem ia, pero co n glucemia plas­ m ática de m enos de 3.9 mmol/1 (70 m g/dl).

Probable hipoglucem ia sintomática La probable hipoglucem ia sintomática es un episodio durante el cual los síntomas de hipoglucem ia no se acom p añan de un a deter­ m inación de la glucem ia plasm ática (pero que probablemente se debe a un bajo nivel de glucemia),

H ipoglucem ia relativa

Tiempo (min) Figura 33-12 ■Valoración media (± DE) de los síntomas neurógenos (vegetativos) y neuroglucopénicos durante la hipoglucemia progresiva hiperinsulinémica en sujetos no diabéticos {rectángulos) y en perso­ nas con diabetes de tipo 1 (IDDM: diabetes mellilus dependiente de insulina) seleccionados por inconsciencia de hipoglucemia estudiados en el momento basal (O días, columnas en blanco] y tras 3 días {primer conjunto de columnas sombreadas), 3 a 4 semanas {columnas oscuras) y 3 meses {segundo conjunto de columnas sombreadas) de evitar escrupu­ losamente la hipoglucemia yatrógena. (De Dagogo-Jack S, Rattarasarn C, Cryer PE. Reversal of hypoglycemia unawareness, but not defective glucose counterregulation, in IDDM. Diabetes 1994;43:1426-1434. Copyright 1994, American Diabetes Association, Alexandria, VA.)

Sin embargo, desde un a perspectiva pragmática, la American Diabetes Association Workgroup on Hypoglucemia^'^ recom endó u n a concentración plasm ática de glucem ia de menos de 3.9 m m ol por l (70 mg/dl) com o un nivel conservador de glucosa en el que los pacientes con diabetes se deberían preocupar por el posible desa­ rrollo de hipoglucem ia. Una concentración de glucosa plasmática de 3,9 mmol/1 se aproxima al límite inferior del rango fisiológico postabsortivo fisiológico y a los umbrales glucém icos para la activa­ ción de los sistemas contrarreguladores de glucosa en las personas no diabéticas, y al antecedente previo de niveles reducidos de glu­ cosa plasm ática que reduce las respuestas a un a hipoglucem ia pos­ terior’ '. La concentración de glucosa de acción pragmática para las personas co n diabetes no se debería usar para diagnosticar hipoglucem ia en las personas no diabéticas,o hipoglucem ia producida por m ecanismos distintos al tratamiento de la diabetes con insulina o con secretagogos de la insulina. El grupo de trabajo clasificó la hipoglucem ia de la diabetes en cinco categorías: grave, sintomática docum entada, asintomática, probablemente sintomática y relativa.

H ipoglucem ia grave La hipoglucem ia grave es un hecho que requiere la ayuda de otra persona para la adm inistración activa de hidratos de carbono, glucagón u otras acciones de reanim ación. Las determ inaciones de la glucemia pueden no estar disponibles durante el episodio.pero la recuperación neurológica atribuible al restablecimiento de una n orm alización de la glucem ia plasm ática se considera una eviden­ cia suficiente de q ue el episodio se debió a un a concentración baja de glucem ia plasmática.

La hipoglucem ia relativa es u n episodio durante el cual la persona con diabetes describe los clásicos síntomas de hipoglucem ia y los interpreta co m o indicadores de hipoglucem ia, pero en el que la glucemia plasm ática es mayor de 3,9 mmol/1 (70 m g/dl).Esta cate­ goría refleja el hecho de que los pacientes co n u n a diabetes mellitus m al controlada puede n experim entar síntom as de h ipo glu­ cem ia co n concentraciones p lasm áticas de glucosa de m ás de 3.9 mmol/1 conforme la concentración de glucosa disminuye y se acerca a dicho nivel^'^''^.

Reducción del riesgo de hipoglucemia en la diabetes Es evidente que deben hacerse esfuerzos para m inim izar el riesgo de hipoglucem ia yatrógena y elim inar el riesgo de hipoglucem ia grave, pero in tentando conseguir el control m áxim o de la glucemia a que pueda llegar de forma segura la persona afectada de diabetes^’ .El riesgo de hipoglucem ia im plica hablar del tema de la hipoglucem ia en cada contacto con el paciente, aplicar los principios del tratamiento enérgico de la glucem ia y tener en cuenta todos y cada un o de los factores de riesgo de desarrollo de hipoglucem ia. A dem ás de preguntar al paciente sobre la presentación de epi­ sodios de hipoglucem ia clínica o analítica y de mirar si se registran valores bajos en la hoja de autocontrol de la glucemia.es im portan­ te valorar el grado de conciencia que el paciente tenga de la hipoglucemia. Una historia de falta de conciencia de hipoglucem ia identifica este síndrom e clínico (q ue im plica tam bién un a contrarregulación defectuosa de la glucosa).Tam bién es importante de­ terminar hasta q ué punto el paciente está preocupado por la exis­ tencia o la posibilidad de hipoglucem ias. El m iedo a la hipogluce­ m ia puede ser un freno al buen control de la glucemia. Si se identi­ fica la presencia de episodios de hipoglucem ia, debe establecerse su frecuencia, gravedad, presentación tem poral y contexto clínico. Una vez reconocido el problem a de la h ip o glucem ia yatróge­ na. resulta apropiado revisar el plan de tratamiento de acuerdo con los principios del tratamiento intensivo de la g lucem ia. Este plan incluye edu cac ión y cap acitación del paciente, frecuente a u ­ tocontrol de la g lucem ia, régim en insulínico (o con otros fárm a­ cos) flexible,objetivos racionales e individualizados en cuanto al control de la glucem ia y control y soporte continuos por parte de profesionales sanitarios. Sobre todo en el caso de la DM1, pero tam bién en la DM2 avanzada, el control de la glucem ia lo consi­ guen de form a segura las personas afectadas de diabetes, cons­ cientes de sus problem as y bien informadas, q ue deben tom ar decisiones acerca del tratamiento de su diabetes varias veces a! día. Debe procurarse q u e el paciente tenga los recursos necesa­ rios para p oder tom ar estas decisiones.

Capítulo 3 3 H om eostasis d e la g lucosa e hipoglucem ia En el contexto de estos principios terapéuticos, la reducción del riesgo de hipoglucem ia requiere que se tengan en cuenta tanto los factores de riesgo tradicionales, que llevan a episodios de exceso absoluto o relativo de insulina (o de otros fármacos) -dosis, mo­ mento de adm inistración, tipo, patrón de ingesta dietética y ejerci­ cio, interacciones con el alcohol o con otros fármacos, alteración de la sensibilidad a la insulina o en su aclaramiento- com o los fac­ tores de riesgo ligados a la contrarregulación de la glucosa, que al­ teran las defensas fisiológicas y de co n ducta frente al desarrollo de hipoglucem ia (v.tabla 33-6). El principio básico es que la hipogluce­ m ia yatrógena es el resultado de la relación entre el exceso de insu­ lina y la alteración de los m ecanismos de contrarregulación de la glucosa, m ás que del mero exceso de insulina. C om o se in dicó previamente,los sustitutos clínicos de riesgo atribuible a la contrarregulación co m prom etida de la glucosa incluyen la deficiencia de la insulina y un a historia clínica de hipoglucem ia recidivante o de incapacidad de reconocer la h ipoglucem ia, o en ausencia de esto, un tratamiento g iucém ico agresivo per se co m o se evidencia po r unos objetivos glucém icos m ás bajos, un nivel de hem oblogina A^, m ás baja, o am bos^® ’^'. La deficiencia de insulina puede ser aparente por u n a historia de diabetes co n tendencia a sufrir cetosis q ue requiere tratamiento insulínico desde el diagnós­ tico, au nq u e ahora se reconoce q ue la deficiencia insulínica puede a veces desarrollarse de forma m ás gradual en la D M 1 de com ienzo tardío o en la DM2 avanzada. La falta de reconocim iento clínico de la hipoglucem ia (que tam­ bién sugiere una contrarregulación defectuosa de la glucosa) im pli­ ca una hipoglucem ia yatrógena previa recurrente,tanto si se ha docu­ m entado com o si no. Si dicha hipoglucem ia no es evidente para el paciente o sus familiares en el registro de autocontrol de la glucemia, es q ue probablemente se haya producido durante la noche. En reali­ dad, las hipoglucemias -incluyendo las m ás graves- se presentan con mayor frecuencia en pacientes con DM1 durante la noche'^'''*” .Este tiem po interdigestivo es el m ás largo de todos, y tam bién el mayor intervalo entre el autocontrol de la glucemia y la m áxim a sensibili­ dad a la insulina®. Además, el sueño reduce aún más las respuestas simpaticoadrenales a la hipoglucem ia y, probablemente por sus res­ puestas simpaticoadrenales m uy reducidas, las personas c o r DM1 a m enudo n o se despiertan por la hipoglucemia®. Adem ás de los ajustes terapéuticos, el abordaje del problem a de la hipoglucem ia nocturna com prende el uso de nuevos análogos de la in sulina y tratamiento al acostarse. La sustitución por u n aná­ logo de la insulina preprandial de acción rápida (p.ej,,lispro,aspart o probablemente glulisina) en vez de un a insulina de acción corta (regular) durante el día reduce la frecuencia de hipoglucem ias nocturnas®.Un análogo de la insulina de acción prolongada (p.ej., glargina o detemir) en vez de un a insulina Hagedorn protam ina neutra (NPH) al acostarse tam bién puede reducir la frecuencia de hipoglucem ias nocturnas^l Los tratamientos en el m om ento de acostarse que se aplican con la intención de reducir la hipogluce­ m ia nocturna incluyen tom ar un suplem ento dietético en el m o­ mento de acostarse, au nq u e su eficacia se h a puesto en entredi­ ch o ^. Los tratamientos experimentales incluyen la administración de harina de m aíz cruda al acostarse, de alanina, un am inoácido que libera glucagón,o del agonista P2-adrenérgico de tipo adrenalínico terbutalina o la adm inistración de un inhibidor de la a-glucosidasa con la c e n a (resumido en la referencia 94). De éstos,la terbu­ talina en el m om ento de acostarse evitaba la hipoglucem ia noctur­ na en los pacientes co n una DM1 tratados de forma enérgica^. No obstante,en la dosis utilizada tam bién aum entaba las concentracio­ nes plasmáticas de glucosa a la m aña na siguiente. Obviamente, con una historia de hipoglucem ia recurrente, se de­ bería determinar cu ándo ocurre y ajustar la pauta de tratamiento adecuadam ente. Con un régimen con un bolo basal de un análogo de la insulina, la hipoglucem ia de ayuno por la m añana im plica la insulina basal.mientras que la hipoglucem ia durante el día im plica el bolo de insulina, todo en el contexto de los otros factores de riesgo de exceso de insulina. En teoría, debido a la flexibilidad de la dosiflca-

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ción, un régimen con una infusión continua de insulina subcutánea (ICIS) debería reducir el riesgo de hipoglucemia. Sin em baído, sigue sin docum entarse u n a clara ventaja de la ICIS sobre el régim en de bolo-basalen los estudios rígurosos^^^.Fbr ejemplo, un estudio de entrecruzamiento de 100 pacientes con DM1 com paraba la ICIS con un análogo de ia insulina con un régimen de bolo-basal c o n análo­ gos de insulina. El régimen ICIS reducía la frecuencia de hipogluce­ m ia nocturna pero aum entaba el de hipoglucem ia diurna*. Un ante­ cedente de hipoglucem ia yatrógena grave -la que requiere la ayuda de otra persona- es una señal de alarma clínica. A no ser que sea consecuencia de un factor fácilmente remediable, com o que se ha saltado un a com ida tras la administración de la insulina, o un ejerci­ cio vigoroso sin el apropiado ajuste de la pauta, debe realizarse un cam bio sustancial en el régim en.Si no es así, el riesgo de recidiva de un a hipoglucem ia grave es inaceptablemente alto-’^ ™. En un paciente que n o es capaz de darse cuenta de la hipoglu­ cem ia, es recom endable u n período de 2 a 3 semanas de evitar de forma escrupulosa la hipoglucem ia yatrógena. y se puede valorar por la vuelta a la percepción de la hipoglucem ia. Esta vuelta a la percepción de la hipoglucem ia se ha logrado sin“ -*’ o con** un mí­ nim o com prom iso del control giucémico, pero requiere una im pli­ cación sustancial de los profesionales sanitarios. En la práctica, puede im plicar la aceptación de unas concentraciones de gluce­ m ia algo m ás altas a corto plazo. Sin embargo, co n la vuelta de ios síntomas de una hipoglucem ia en curso.se pueden intentar aborda­ jes empíricos para un m ejor control giucémico. A pesar de la promesa de un sensor continuo o frecuente de la glucosa, los sensores subcutáneos y transcutáneos de glucosa dis­ ponibles n o parecen detectar la hipoglucem ia de forma fiable en los pacientes con DM 1, ni se h a visto q ue su uso mejore el control

glucémico^-’^'^. Es p osible m ejorar el co ntrol g iu c é m ic o y reducir el riesgo de hipoglucem ia en muchos pacientes con diabetes^'.No obstante.la hipoglucem ia sigue siendo un problem a en m uchos pacientes. ft>r último,el problem a de la hipoglucem ia (y de la h ipei^lucem ia) pro­ bablem ente se resolverá con métodos q ue proporcionen un aporte o un a secreción de la in sulina regulada por la glucosa plasmática. Dependiendo de esto, necesitaremos aprender a prevenir, corregir o com pensar la contrarregulación co m prom etida de la glucosa en los pacientes con diabetes.

Tratamiento de la hipoglucemia en la diabetes La mayoría de episodios de hipoglucem ia asintomática (detectada por el autocontrol de la glucemia) y de hipoglucemias m oderadas o discretas pueden autocorregirse tom ando tabletas de glucosa o un hidrato de carbono en forma de zumos, bebidas azucaradas, leche, galletas, caramelos o un a com ida” '®. La dosis m ás recom endada es de 20 g (0,3 g/kg en los niños) de glucosa (fig. 33-13). Sin embargo, la respuesta de la glucemia a la glucosa oral es transitoria y en la hipoglucemia inducida por la insulina en la DM1 es inferior a 2 horas'* (fig.33-13),Portanto,por lo general es aconsejable ingerir un a com ida m ás sustanciosa tras haber conseguido normalizar la glucemia. El tratamiento parenteral es necesario cuando u n paciente hipogiucémico es incapaz o no puede (por neuroglucopenia) tomar hi­ dratos de carbono porvía oral.La inyección de glucagón suele adm i­ nistrarla el cónyuge o familiar, por vía subcutánea o intramuscular'"'. La dosis habitual, 1 mg (15 ng/kg en los niños) puede producir una hipergiucemia im portante,aunque transitoria'® (ufig.33-13).También puede producir náuseas y vómitos. Dosis más pequeñas (2Ó ng en los niños menores de 2 años y 10 >jg/kg hasta los 150 pg),repetidas si es necesario.se han visto que son eficaces sin producir náuseas en los niños con DM1‘“ . Debido a que estimula ia secreción de insulina, e! glucagón en menos útil en la DM2 que en la DM1. Aunque el gluca­ gón puede ser administrado por vía intravenosa por personal sanita­ rio competente, el tratamiento intravenoso estándar consiste en la administración de 25 g de glucosa. Com o la respuesta de la glucemia

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Tiempo (horas) Figura 33-13 ■ Concentración plasmática de glucosa media (± DE) du­ rante la hipoglucemia producida por inyección subcutánea de insulina en personas con diabetes de tipo 1 como respuesta a 10 g (círculos) y 20 g {cuadrados) de glucosa oral (p.o.) y de 1,0 mg de glucagón subcutáneo (s.c.) (.triángulos) en comparación con un placebo (área sombreada). (De Wiethop BV, Cryer PE. Alanine and terbutaline in the treatment of hypoglycemia in IDDM. Diabetes Care 1993;16:1131-1136. Copyright 1993, American Diabetes Association, Alexandria, VA.)

es transitoria, suele ser necesaria la administración posterior de una infusión de glucosa, y debe procurarse alim entación por boca tan pronto com o el paciente pueda ingerirla sin riesgos. La duración de un episodio de hipoglucem ia es un a función del perfil farm acodinám ico del fárm aco que la ha inducido. Un episo­ dio grave producido por un a sobredosis d e sulfonilurea puede ser prolongado, y es necesaria la h ospitalización para un tratamiento y observación prolongados.

Trastornos hipoglucémicos La causa m ás frecuente de hipoglucem ia son los fármacos em­ pleados en el tratamiento de la diabetes, com entados anteriormente, y el alcohol' '’^^' '®-'^ Otras causas de hipoglucem ia son las enferme­ dades críticas (vtabla 33-3), com o insuficiencia renal, hepática o car­ díaca; sepsis; inanición; déficits endocrinológicos (cortisol.hormona del crecimiento o am bos); tumores de células no p (hipei^lucemia no debida a tum or de células de los islotes) o hlperinsulinemia endó­ gena o exógena (insulinoma.entre otros). Algunas alteraciones hipoglucém icasson características,o se in ician,en la infancia.La hipoglu­ cem ia clínica en general' y la que no es el resultado del tratamiento de la diabetes'®^ han sido revisadas detalladamente.

Hípoglucemias en ayunas (postabsortivas) Fármacos Los fármacos son la causa m ás habitual de hipoglucem ia' '*^^' En­ tre ellos, la insulina, las sulfoniiureas y quizá la metformina, em plea­ das en el tratamiento de la diabetes, son los causantes m ás habitua­ les, co m o ya se h a com entado en este capitulo. La insulina y. particu­ larmente, las sulfoniiureas son posibles agentes causales incluso cu an do n o hay historia evidente de ingesta, porque a veces se to­ m an de forma inadvertida o subrepticia, se administran con finali­ d ad crim inal o se ingieren com o consecuencia de un error de pres-

cripción o de otro tipo'°^ Los fármacos con capacidad hipoglucem iante, potencial o establecida, se enum eran en la tabla 3^7. El etanol in hibe la gluconeogénesis’“ , posiblemente porque su metabolismo a acetaldehido y posteriormente a acetato (por la alco­ hol deshidrogenasa y la aldehido deshidrogenasa, respectivamente) consume la nicotinamida adenin dinucleótido (NAD*), un cofactor crítico para la entrada de la mayoría de precursores en la vía de la gluconeogénesis-No in hibe la glucogenólisis-El etanol tam bién inhi­ be las respuestas del cortisol y la horm ona del c r e c im ie n t o y pue­ de retrasar las de la adrenalina y el glucagón a la hipoglucem ia'* En la persona sana, la administración de etanol no causa hipoglucem ia postabsortiva ni im pide la recuperación de una hipoglucem ia de cor­ ta evolución, posiblemente porque la secreción de glucagón y de adrenalina están conservadas, y porque ia glucogenólisis se acopla con un a disminución de la sensibilidad a la insulina'“’'‘“*.Sin embar­ go,como durante la hipoglucem ia la vía predominante de obtención de glucosa es la gluconeogénesis'*, el etanol puede contribuir a la progresión de la hipoglucem ia en pacientes con diabetes en trata­ miento farmacológico. En estado de depleción de glucógeno tam­ bién produce un a hipoglucem ia postabsortiva'^^. La hipoglucem ia clínica in duc ida po r alcohol se produce al cabo de 6-36 horas de un abuso m oderado o importante de alcohol, período durante el cual la persona ingiere poca co m ida (es decir, en un contexto de depleción de glucógeno)™ . La hipoglucem ia puede ser profunda y resultar fatal. Sin embargo, co n la recupera­ ción de la glucemia norm al y m edidas de soporte, la regla es la re­ cuperación completa. En el m om ento de la presentación clínica, el alcohol puede detectarse en sangre, au nq u e su concentración se correlaciona poco con la de glucosa. Fbr otra parte, la hipogluce-

TABLA 33-7 FÁRMACOS CAUSANTES DE HIPOGLUCEiVilA DE M ECANISM O DEM O STRADO O POTENCIAL Enfermedad tratada E stablecida Insulina, sulfoniiureas y otros secretagogos de la insulina, metformina Alcohol Pentamidina, quinina, sulfonamidas, quinolonas (gatifloxacino, ciprofloxacino, levofloxacino) Quiríidina, disopiramida, cibenzolina Ácido acetiisalicílico

Diabetes mellitus

Infecciones

Arritmias Dolor

POTENCIAI Cloramfenicol, ketoconazol, oxitetraciclina, etionamida, isoniazida, ácido p-aminosalicílico, p-aminobenzoato Paracetamol, indometacina, propoxifeno, fenilbutazona Antagonistas P-adrenérgicos (no selectivos > P,-selectivos), inhibidores de la enzima conversora de ía angiotensina Furosemida, acetazolamida Inhibidores de la monoaminooxidasa, fluoxetina, imipramina Haloperidol, clorpromazina, perhexilina Clofibrato, bezafibrato Orfenadrina, difenhidramina Cimetidina, ranitidina Colquicina, sulfinpirazona Fenitoína, gabapentina Enflurano, nalotano Penicilamina Hipoglicinas (en la fruta jamaicana airee), talidomida, selegilina, otros

Hipertensión, cardiopatfa Edema Depresión Psicosis Hiperlipídemia Alergias Hiperacidez gástrica Gota Convulsiones (Anestésicos) (quelación) Diversas

Capítulo 3 3 H om eostasis d e la g lucosa e hipoglucem ia m ia puede ser un fenóm eno tardío de la cetoacidosis alcohólica, y el etanol puede ser indetectable en sangre en el m om ento de la presentación clínica'". Los salicilatos en dosis relativamente altas (4 a 6 g/d) pueden producir hipoglucem ia en los niños.y rara vez,en los adultos'“ '’“ Q uizá mediante la in h ibición de la serín cinasa lKK(3,se h a observa­ do q ue la adm inistración de dosis altas de aspirina reduce la pro­ duc ció n basal de glucosa y las concentraciones plasmáticas de glucosa,y q ue aum enta la sensibilidad de la in sulina en los pacien­ tes con un a DM2'“'. Las sulfonam idas rara vez producen hipogluce­ m ia mediante la estimulación de la secreción de insu lin a"'. La pentam idina es tóxica para las células p. En u n prim er mo­ mento, puede producir hipoglucem ia po r liberación de insulina. BDSteriormente, puede producir diabetes mellitus. En un a serie de pacientes inm unodeprim idos con n eum onía por Pneumocystis tra­ tados co n pentam idina,el 7% sufrió hipoglucem ias,el 14%,hipoglu­ cem ia seguida de diabetes,y el 18%,diabetes sin habersufridohipog lu c e m ia "l Los factores de riesgo para la hipoglucem ia inducida po r pentam idina son el tratamiento prolongado y las dosis elevadas, el tratamiento previo co n p entam idina y la insuficiencia renal. La hipoglucem ia es frecuente en la m alaria grave. Aunque en algu­ nos pacientes se asocia con la hiperinsulinemia atribuida a la libera­ ción de insulina inducida por la q uin in a'^, la hipoglucem ia puede presentarse sin tratamiento con quinina y sin hiperinsulinemia en los pacientes que sí han recibido q u in in a "lS in embargo,se ha descrito que la quinina produce hipoglucem ia en personas no afectadas de malaria''''. Se ha observado que ios antibióticos del grupo de las quinolonas, especialmente el gatifloxacino,y a m enudo en el marco de una diabetes en tratamiento farmacológico, producen hipoglucemia''®.También se ha com unicado q ue los antiarritmicos quinidina, disopiramida''® y cibenzolina''^ pueden producir hipoglucemia. La hipoglucem ia se h a atribuido a m uchos otros fármacos (v ta­ bla 33-7). En m uchos casos, su adm inistración coincide con otras causas potenciales de hip oglucem ia. Fbr ejemplo, au nque se ha in­ form ado de hipoglucem ias en niños sanos que recibían propranolol"'', la mayoría de episodios se produjeron en niños diabéticos tratados co n insulina. A unque es de esperar q j e antagonistas no selectivos p-adrenérgicos com o el propranolol reduzcan los signos de hipoglucem ia e im p idan la contrarregulación de glucosa m edia­ d a por la adrena lin a"^ no hay pruebas evidentes de que estos fár­ macos aum enten el núm ero de episodios de h ipoglucem ia clínica en pacientes diabéticos tratados con insulina. Sin embargo, en este tipo de pacientes sería razonable em plear un antagonista |3,-adrenérgico relativamente selectivo, com o m etoprolol o atenolol.

Enferm edades críticas En los pacientes hospitalizados, los fármacos, y sobre todo la insuli­ na, todavía son la principal causa de hipoglucem ia^. Sin embargo, por detrás de los fármacos se sitúan ya las enfermedades graves, particularmente la insuficiencia renal,pero tam bién la hepática o la cardíaca, la sepsis o la inanición.

Insuficiencia liepática A dem ás de la integridad de las señales q ue detectan la hipogluce­ m ia y del aporte suficiente de precursores de la gluconeogénesis,el m antenim iento de la concentración plasm ática postabsortiva de glucosa tam bién depende de un hígado estructural y funcional­ mente sano. A pesar de la pro ducción renal de glucosa, la hepatectom ía total produce hipoglucem ia'^“.Para q ue un a enferm edad he­ pática produzca hipoglucem ia debe ser muy extensa. La hipogluce­ m ia hepatógena se produce habitualm ente cu an do la destrucción hepática es rápida y masiva (p.ej.,hepatitis tóxica).Se h a in formado de casos en el curso de hepatitis vírica fulm inante, en el hígado graso atribuido a la ingesta de alcohol y en ¡a colangltis y obstruc­ ción biliar Es poco frecuente en la forma habitual de cirrosis y he­ patitis. au nq u e puede demostrarse un a alteración en el metabolis­

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m o de la glucosa (con un a m enor concentración plasm ática post­ absortiva de glucosa, dism inu ción de la respuesta al glucagón y reducción del contenido hepático en glucógeno) en la hepatitis vírica no com plicada'^'. Tampoco es frecuente en la enfermedad hepática metastásica a pesar de un a afectación hepática extensa'^l La hipoglucem ia puede deberse a tumores malignos prim arios pero es el resultado de un a alteración de la glucorregulación.com o la s o bre produ cción de l factor 11 del crecim ien to tip o in su lin a (v «Tumores de células no p»).

In suficiencia cardíaca Se desconoce cu ál es la etiopatogenia de la hipoglucem ia que pre­ sentan algunos pacientes co n insuficiencia cardíaca congestiva grave. Es posible que se de ba a hipoxia, in anición o lim itación de precursores para la gluconeogénesis. El dato de la elevación de la concentración de lactato en sangre asociada con hipoglucem ia'” apoya la posibilidad de un a inhibición de la gluconeogénesis.

In suficiencia renal En algunos pacientes c o n insuficiencia renal crónica se producen hipoglucem ias postabsortivas'^'' y el hallazgo de insuficiencia renal en pacientes co n concentraciones bajas de glucosa^ sugiere que la alteración de la contrarregulación de glucosa puede ser un a carac­ terística de la insuficiencia renal.Sln embargo,la fisiopatología de la hipoglucem ia en estos pacientes se desconoce. Puede deberse a múltiples mecanismos. Se h a atribuido a fármacos, sepsis o inaniciónSo.'zi La mayoría de pacientes con hipoglucem ia atribuida a in­ suficiencia renal están caquécticos. Sin embargo, un o de estos pa­ cientes presentaba un recam bio de glucosa elevado, dism inución de la gluconeogénesis a partir de alan ina y un a reducción en el re­ cam bio de alanina'^^ Durante el ayuno, la concentración de gluco­ sa dism inuía, la concentración de lactato no aum entaba y la de alanina descendía.La hipoglucem ia se atribuyó a un a lim itación en el aporte de sustrato p ara la gluconeogénesis. Sin embargo, por lo m enos un paciente no respondió a la adm inistración de sustrato (g licerol,alanina)'^l Los riñones son la principal sede del aclaramiento de insulina,y la disminución de los requerimientos de insulina es paralela a la dismi­ nución de la función renal en pacientes con diabetes tratada con in­ sulina. Sin embargo, en ausencia de insulina o de secretagogos de la insulina, la secreción endógena de insulina debería disminuir a me­ dida que desciende la concentración de glucosa, por lo que no sería de esperar que apareciera hipoglucemia. Se desconoce hasta qué punto la reducción de la producción renal de glucosa contribuye a la hipoglucem ia de la insuficiencia renal terminal. Sin embaído, la mayoría de las personas con insuficiencia renal terminal y un parénquim a renal no funcionante no sufren hipoglucem ia,y el trasplante renal no corrige la hipoglucem ia postabsortiva en pacientes con dé­ ficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa'^^ Fbr tanto, en ausencia casi total de producción de glucosa de origen hepático, un solo riñón no es capaz de com pensar la producción endógena normal en ausencia virtual de producción hepática de g'

Sepsis La sepsis es un a causa relativamente frecuente de hipoglucefr,¡ai9,5o,i28 £ j aum ento de utilización de glucosa (por el m úsculo esquelético y por los tejidos ricos en macrófagos. co m o el hígado, bazo y p u lm ó n ) y por lo m enos en u n prim er m om ento, la produc­ ció n de glucosa caracteriza a la sepsis experimental'^®. La hipoglu­ cem ia aparece cu an d o disminuye la p ro duc ción hepática de glucosa. Los factores responsables del mayor recam bio de glucosa y del fracaso final de la pro ducción de glucosa para com pensar la hipoglucem ia de la sepsis no están del todo claros. Se cree que las citocinas proinflamatorias co m o el factor de necrosis tum oral a (TNF-a) y las interleucinas,entre otras,pueden aumentar la utilización

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de g l u c o s a E l aum ento in icial de la glucem ia se debe, po r lo m enos en parte, al incremento de liberación de glucagón'^^ y de catecolaminas'®^''“ respuestas fisiológicas adecuadas a la utiliza­ ció n acelerada de la glucosa. Pueden ser tam bién estimulados por las citocinas- Por ejemplo, en perros, la in fusión de TNF-a aum enta la producción de glucosa,un efecto atribuible a la estimulación de la secreción de glucosa por el TNF-a'^‘, El declive fina! en la produc­ ció n de glucosa, q ue en el marco de unas tasas persistentemente elevadas de utilización de la glucosa'” resulta en h ipoglucem ia,no es la consecuencia de un fallo contrarregulador de la glucosa. Más bien, es el resultado de una dism inución de la respuesta a los es­ tímulos glucorreguladores apropiados, es decir,bajas concentracio­ nes de insulina y elevadas de gtucagón y de adrenalina'^®. Esto pue­ de ser el resultado de la inh ibición in duc ida por citocinas de la li­ beración de la glucosa por la gluconeogénesls'^.pero la fiipoperfusión hepática y renal tam bién es un m ecanism o plausible.

Inanición La hipoglucem ia puede estar causada por in an ició n'^l C om o la hip ogiucem ia puede persistir a pesar de elevadas tasas de infusión de glucosa, en estos pacientes, la tasa de utilización de glucosa debe ser elevada. Pero, aparte de esto, no se sabe nada m ás sobre la fisiopatologia de la hip o gluce m ia.U ra idea absolutamente especulativa es que la glucosa sea el ún ico com bustible en situaciones de depleció n tota! de la grasa del organismo,y que las tasas elevadas de uti­ lización de glucosa superen la capacidad de producirla debido a la lim itación de sustratos (o sea.de am inoácidos). En algunos pacien­ tes co n atrofia m uscular profunda se h a observado hipoglucem ia postabsortiva (con un a dism inución de la concentración de alanina)'M,'39|Ja hipoglucem ia probablemente es la consecuencia de la lim itación de sustrato de la glucogénesis en dichos pacientes.

D éficits horm onales Con la notable excepción de la defectuosa contrarregulación de glucosa en los pacientes con DM1 o DM2 avanzada^'^'•®^ com entada con anterioridad en este capítulo, las alteraciones de la contrarregu­ lación de la glucosa q ue tienen co m o resultado un a hipoglucem ia no son m uy frecuentes. Estas anom alías sor el hiperinsulinismo, q ue se com entará m ás adelante.y los déficits de hormonas contrarreguladoras de la glucosa. La mayoría de adultos con déficit en la secreción de cortisol. ho rm o na del crecimiento,o am bos, no experim entan hipoglucem ia. De hecho, sus concentraciones plasmáticas de glucosa tras el ayu­ no n octurno (y la producción endógena de glucosa) son indistin­ guibles de las normales en pacientes afectados de panhipopituitarlsmo con retirada de glucocorticoides y que nunca h an sido trata­ dos con ho rm o na del crecim iento^. Sin embargo, en pacientes con déficit crónico de estas horm onas pueden producirse hipoglucem ias postabsortivas, sobre todo en el período neonatal o en niños m enores de 5 años'^°. La hipoglucem ia en niños con déficit en la secreción de cortisol, ho rm o na del crecim iento o am bas está, po r lo general, precedida por un período de deprivación calórica. Esto es com patible con la observación de laboratorio de que la hipoglucem ia a veces puede ser provocada por un ayuno de 24 a 30 horas en niños co n panhipopituitarismo q ue no sufren hipoglucem ia tras el ayuno nocturno''". Esta intolerancia al ayuno se corrige co n la adm inistración de glucocorticoides, pero el efecto de la adm inistración de horm ona del crecim iento es m enor''" Estos hallazgos sugieren que cuando se h an agotado los depósitos hepáticos de glucógeno,un defecto en la gluconeogénesis produce hipoglucem ia. El cortisol mantiene la gluconeogénesis gracias tanto al aumento de la actividad de las enzim as de la gluconeogénesis com o por la m ovilización de precursores gluconeogénicos hacia el hígado (y tam bién a los riñones)'''‘''^lLa hipoglucem ia postabsortiva del panhipopituitarismo se asocia con un a baja concentración de precursores

circulantes de la gluconeogénesis''"’'^. Sin embargo, la administra­ ción de alanina por vía oral revierte sólo parcialmente la hipogluce­ m ia’'” . Finalmente, com o el déficit de cortisol induce una disminu­ ción de la secreción de adrenalina''''’, presumiblemente porque la inducción de la feniletanolamina W-metiltransferasa por el cortisol de origen adrenocortical está disminuida,el déficit de adrenalina po­ dría contribuir a la fisiopatología de la hipoglucem ia en esta situa­ ción concreta- En estos pacientes la secreción de glucagón no está reducida. Así, dado el papel clave del glucagón en la contrarregula­ ción de la glucosa, no es sorprendente q ue la recuperación de la glucemia, por lo menos de la hipoglucem ia a corto plazo, sea por lo general satisfactoria en los niños afectados de déficit en la secreción de cortisol. horm ona del crecim iento o am bas'''M os adultos con hipopituitarismo sufren ocasionalm ente hipoglucemias postabsortivas, particularmente cuando aumenta la utilización o pérdida de glucosa, com o sucede durante el ejercicio o el embarazo, respectivamente'^^ o c u a n d o la gluconeogénesis está blo q ue a d a, c o m o después de la ingesta alcohólica'*^.Estas observacionessugieren.de nuevo,que la lim itación de la gluconeogénesis tam bién lim ita la producción de glucosa en u n a situación previa de agotam iento de las reservas de glucógeno resultado de la deprivación calórica. C om o se com entó anteriormente (v. «Contrarregulación de la glucosa»), la h ipoglucem ia se desarrolla o progresa cu an do hay un déficit de glucagón y de adrenalina y existe insulina circulante^’^^''^ (v tabla 33-2).Esta co m bin ación se da en pacientes con DM1 esta­ blecida. Son pacientes q ue deben tratarse co n insulina, q ue n o pre­ sentan respuesta del glucagón a la hipoglucem ia y cuya respuesta adrenalínica a la h ipoglucem ia está reducida.y,com o resultado.su riesgo de presentar una hipoglucem ia yatrógena es m uy elevado3,ü',s3_ co m o se com entó anteriormente (y. «Hipoglucemia en la diabetes mellitus»)-También se produce en la DM2 avanzada*'. La hipoglucem ia no es un a característica del estado de déficit de adrenalina que resulta de la suprarrenalectomía bilateral si exis­ te un a reposición adecuada de corticoides” '",y la hipoglucem ia no se produce durante el bloqueo farmacológico de las acciones de las catecolam inas cu an do otros sistemas contrarregulares de la glucosa están in tacto s"” '"'''’®. La hipoglucem ia se ha atribuido al déficit de adrenalina en la hipoglucem ia cetósica de los niños'^“,y se han descrito las respuestas terapéuticas a la efedrina, un fármaco liberador de catecolaminas, en estudios n o controlados de dichos pacientes'®' '^2. No obstante, esto últim o no docum enta un papel causal de la deficiencia de adrenalina. La hipoglucem ia postabsor­ tiva tam bién se h a atribuido a la deficiencia de adrenalina en un m iem bro de cada un a de tres parejas de gemelos'®^'‘^.S in embargo, no se evaluaron las respuestas secretoras de g lucagón,y los lactan­ tes afectados tuvieron unas concentraciones de insulina inapropia­ dam ente altas en el m om ento de la hipoglucem ia'^.Por último, la excreción reducida de adrenalina en los lactantes de m adres diabé­ ticas se ha asociado con la aparición de hipoglucem ia neonatal’^. En otro caso de un adulto.se informó de una hipoglucem ia post­ absortiva por déficit de glucagón, pero existía tam bién un déficit de secreción de cortisol y de ho rm o na del crecim iento'^. Se h an atri­ buido hipoglucem ias neonatales a déficit de glucagón'” '“ .Sin em­ bargo, durante el período de h ipoglucem ia las concentraciones de insulina eran inapropiadam ente altas. El aum ento de la concentración plasm ática de las hormonas contrarreguladoras de la glucosa durante la hipoglucem ia excluye déficit de dichas horm onas.La concentración que no aum enta du­ rante un episodio de hipoglucem ia espontánea revela un a clave diagnóstica que im plica u n estudio definitivo. En un paciente con hipoglucem ia postabsortiva que no tiene explicación fácil, la con­ ducta del autores la búsqueda de claves clínicas de hipopituitarismo o de insuficiencia suprarrenal prim aria, m uchas veces co n m edi­ ción de la respuesta del cortisol plasm ático a la adm inistración de cosintropina (ACTH sintética),para investigar estas claves con prue­ bas diagnósticas definitivas (p. ej., respuestas a la hipoglucem ia in­ ducida p or la insulina). Dado el hecho, resumido anteriormente, de que el déficit aislado de glucagón o d e adrenalina raras veces pro­

Capítulo 3 3 H om eostasis d e la g lucosa e hipoglucem ia duce hipoglucem ia postabsortiva,si es que la produce alguna vez, estas posibilidades teóricas generalmente no se consideran-

rum ores de células no p La hipoglucem ia postabsortiva se debe a veces a tumores no p (hip oglucem ia po r tum or q ue no afecta a ios islotes pancreáticos)'’^ La mayoría de tumores son grandes masas intraabdominales.retroperitoneales, o los tumores intratorácicos mesenquimales que tie­ nen clásicamente j n crecim iento lento, pero q ue sin embargo son malignos- Los tumores epiteliales que pueden producir hipogluce­ m ia incluyen hepatomas, carcinomas gástricos o suprarrenales y tumores carcinoides. Los carcinomas y los tumores hematológicos o linfoides más frecuentes rara vez producen hipoglucem ia en au­ sencia de caquexia. Los pacientes afectados a m enudo tienen unas tasas relativamente elevadas de utilización de g lucosa'^,un patrón que se parece al del hiperinsulinismo. Se h an p ublicado casos de unos pocos pacientes co n hipoglucem ia atribuible a la secreción ectópica de insulina'®',pero las concentraciones plasmáticas de in­ sulina y de péptido C están suprim idas de forma apropiada durante la hipoglucem ia en la gran mayoría de los pacientes con hipogluce­ m ia por tumores que no sean d e células p. La producción excesiva de lGF-11, específicamente un a forma in­ com pletam ente procesada (big lGF-10 que no suele formar com ple­ jos con las proteínas circulantes de unión y, por tanto, alcanza con más facilidad acceso a los tejidos diana.es la causa de hipoglucem ia en la mayoría de los pacientes‘“ '“ . El diagnóstico no suele ser difícilLos tumores a m enudo son aparentes clínicamente,y las concentra­ ciones plasmáticas d e insulina, péptido C y proinsulina están bajas durante la hipoglucemia. La concentración de lGF-11 libre (y la de pro-lGF-ll [El-21]) están elevadas'^ '“ .Se debería tener en cuenta.no obstante, que ambas están elevadas con frecuencia en los pacientes con insuficiencia renal. Presumiblemente por la retroalimentación negativa producida por el IGF-II, la secreción de horm ona del creci­ m iento está suprim ida. Fbr tanto, las concentraciones séricas de lGF-1 son bajas y el cociente entre el lGF-11 y el IGF-I está claramente eleva­ do. La cirugía curativa rara vez es posible. Se h a descrito que el trata­ m iento con glucocorticoides, horm ona del crecimiento o ambos, mejoran la hipoglucem ia'“ .Se ha descrito un paciente con hipoglu­ cem ia atribuida a la producción ectópica de IGF-I"^.

H iperinsulinem ia endógena La hipoglucem ia debida a un a excesiva secreción endógena de insulina' '“ ‘®^''®puede deberse a: un trastorno prim ario de las células p pancreáticas, clásicam ente en un tum or de las células p (insulinom a ),y algunas veces insulinom as múltiples. Especialmente en lac­ tantes o en niños pequeños, pero a veces en adultos, un trastorno funcional de las células p co n hipertrofia o hiperplasia o sin una correlación anatóm ica puede producir hiperinsulinem ia endóge­ na. También se puede deber a un secretagogo de las células p, a m enudo una sulfonilurea, teóricam ente un autoanticuerpo estimu­ lante de las células p,o un anticuerpo frente a la insulina.

TA BLA 33-8

153 7

N inguna de estas situaciones es frecuente. El hiperinsulinismo endógeno es m ás frecuente en un in dividuo sano, por otra parte, que sufre u na hipoglucem ia postabsortiva, es decir, en un a persona sin historia relevante de ingesta de fárm acos n i de enfermedades y sin claves diagnósticas que orienten hacia un déficit horm onal o un tum or de células no p. En este tipo de personas debe plantearse la posibilidad de la adm inistración accidental subrepticia, o incluso con in tención crim in al.de una sulfonilurea u otro tipo de fármaco liberador de insulina, o de la m ism a insulina'®. La característica fisiopatológica crucial del hiperinsulinismo en­ dógeno es la falta de dism inución en la secreción de insulina, valo­ rada por las concentraciones plasmáticas de insulina y de péptido C. a m edida que disminuye la concentración plasm ática de glucogj^i,iM,i67,i6s ]a {aijjg 33lg gg exponen los patrones que presentan la insulina, el péptido C, la proinsulina, la sulfonilurea y los anticuer­ pos antiinsulina co n diversas categorías diagnósticas (incluyendo el hiperinsulinismo tanto endógeno co m o exógeno).

Diagnóstico El diagnóstico de hipoglucem ia hiperinsulínica, incluyendo la produ­ cida por un insulinoma, requiere la docum entación de hipoglucem ia en ayunas y la docum entación de que la secreción de insulina es inapropiadam ente elevada para un a concentración de glucosa plasm ática de menos d e 3.0 mmol/1 (54 m g/dl) co n determ inacio­ nes de concentraciones p lasm áticas de in su lin a y de p ép tido C, y preferiblemente de proinsulina' '“ '®^'’“ .La hipoglucem ia de ayu­ no se docum enta con la triada de W hipple: un a concentración de glucosa plasm ática inferior a 3,0 mmol/1 (54 m g/dl), preferiblemen­ te menos d e 2,5 mmol/1 (45 m g/dl), con síntomas y co n la mejoría de dichos síntomas tras la elevación del nivel de glucemia. Estos criterios no necesariamente se tienen que cum plir simultá­ neam ente,aunque a m enudo es el caso. Las concentraciones plasmá­ ticas de glucosa deben determinarse con un método analítico preciso, no co n un m onitor de glucosa. Fbrque los síntomas son importantes para docum entar la tríada de W hipple,y po r razones de seguridad, el paciente debe ser observado por profesionales sanitarios. D ebido a que las concentraciones plasmáticas de glucosa son las que suelen medirse,el paciente debería estaren situación postabsortiva.Aunque la diferencia de concentración arteriovenosa de glucemia plasmáti­ ca es despreciable en la fase postabsortiva,la elevación de la concen­ tración de insulina en el posprandio d a lugar a concentraciones de glucemia venosa en los antebrazos hasta u n 30% más bajas que las arteriales. Hay que decir que, por supuesto, es la concentración arte­ rial de glucosa la que pnDporciona glucosa al cerebro. (v.«Hipoglucemias posprandiales» más adelante, para ver las excepciones). M uchos d e los pacientes afectados cum plen estos criterios tras el ayuno de toda la noche, especialm ente si se valoran en tres oca­ siones separadas'®. Si los criterios no se demuestran durante una visita prolongada d e un paciente am bulatorio'® ,se debe hospitali­ zar para un ayuno prolongado diagnóstico si la sospecha clínica es elevada'®’ '™. Un ayuno prolongado negativo hace el diagnóstico de insulinom a m uy im probable (a unque no excluye de forma cate-

PATRONES B IO Q U ÍM IC O S EN PACIENTES CO N CAUSAS DIVERSAS DE H IPO G LU C EM IA HIPERIN SU LIN ÉM ICA Péptido C

Anticuerpo antiinsulina

Diagnóstico Insulina exógena Insulinoma, CHI Sulfonilurea Insulina autoinmunitaria Receptor de la insulina autoinmunitaria**

•Péptido C libre y proinsulina i. ••Anticuerpo contra el receptor de la insulina + CHI: hiperinsulinismo congénito.

1538

S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

góricamente la hipoglucem ia hiperinsulínica, co m o se expondrá m ás adelante).Tradicionalm ente,se h a necesitado la incapacidad para demostrar la hipoglucem ia hasta en 72 horas de ayuno para apoyar la conclusión de que la prueba es negativa'®®, pero se ha sugerido que 48 horas son suficientes'™. Dos tercios de los pacientes c o n insutinom as p robados cu m p le n los criterios diagnósticos co n 24horasdeayuno'®®'‘™ ,ymásdel90%‘“ ™ yq uizásel 100%'™alas 48 horas de ayuno. La a do p ción de técnicas de análisis de insulina de dos sitios m uy específicas.que al contrario que los radioinm unoanálisis pre­ vios n o m iden otras m oléculas incluyendo la proinsuiina.ha reque­ rido la revisión de los puntos de corte para el diagnóstico de hipoglucem ia hiperinsulínica. Las concentraciones plasmáticas de glu­ cosa en 33 sujetos sanos disminuyeron a una m edia de 3,7 mmol/1 con un intervalo del percentil 5 al 95 de 3,0 a 4,4 m m ol/l (67 mg/dl, intervalo 54-79 mg/dl) durante un ayuno de 72 horas. En estos sujetos, la concentración de insulina plasm ática inm unofluorom étrica dis­ m inuyó a un a m edia de 9 pm ol/m l,con un intervalo del percentil 5 al 95 de m enos de 9 a 1 9 p m o l/l (1,5 fjUI/ml,intervalo<2-3 ^lUl/ml)'’ '. Las concentraciones plasmáticas de péptido C disminuyeron a una m edia de 127 pmol/1, con un intervalo de los percentiles 5 a 95 de 74 a 295 pm ol/l (0,38 ng/ml, intervalo de 0,22-0,89 ng/m l) y unas concentraciones de proinsulina que disminuyeron a un a m edia de 3 pmol/1,con un rango de percentiles 5 a 95 de 2 a 5 pmol/1'^'. Los criterios usados en la Clínica Mayo para diagnosticar una hipoglucem ia hiperinsuliném ica endógena con concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas de menos de 2,5 mmol/1 (45 mg por di) son concentraciones de insulina plasmática por inmunoquimioluminometn'a mayores de 18 pm ol/I (3 nU l/m l),concentraciones de péptido C superiores a 200 pmol/1 (0,6 ng/m l) y proinsulina mayor de 5 pmol/l'®^'''^.En un a serie, las concentraciones inmunorradiométricas de insulina plasm ática eran inferiores a 18 pmol/1 (3 |aUl/ml) en 2 de 15 pacientes co n insulinom as durante la hipoglucem ia de ayuno '’^ Las concentraciones plasmáticas de péptido C eran mayo­ res de 200 pmol/1 e r los 15 pacientes. M uchas de las pruebas actua­ les de in sulina tienen una reactividad cruzada lim itada con los aná­ logos de la in sulina (p.ej.,lispro,apartato,glargina),un posible pro­ blem a en la docum entación de la hipoglucem ia producida por la adm inistración exógena de insulina”’''. A dem ás de las determinaciones plasmáticas de glucosa, insuli­ na, péptido C y proinsulina, es importante realizar un a detección sistemática del suero para ver si hay sulfonilureas u otros secretagogos de la insulina (repaglinida, netaglinida) en el m om ento de la hipoglucem ia.D ebido a q ue la hiperinsulinem ia suprim e la lipólisis y la cetogénesis,un aum ento sustancial de las concentraciones san­ guíneas de betahidroxibutirato (p.ej.,>2,7 mmol/1) durante un ayu­ no prolongado im plica un a supresión fisiológica de la secreción de insulina y, por tanto, predice un ayuno negativo. Se deberían buscar anticuerpos circulantes de insulina, pero no necesitan medirse en el m om ento de la hipoglucem ia.

Diagnóstico diferencial Con respecto al diagnóstico diferencial de la hipoglucem ia hiperin­ sulínica (tabla 33-8), un a elevación inapropiadam ente alta de las concentraciones de insulina, péptido C y proinsulina se produce en pacientes co n insulinom as y con otros trastornos de las células p, incluyendo el hiperinsulinismo congénito.La ingestión de sulfonilu­ reas o de otros secretagogos de la insulina produce el m ism o pa­ trón,pero el fárm aco se puede m e d ir la adm inistración exógena de insulina produce un a concentración elevada de insulina, co n su­ presión del p éptido C y de la proinsulina. Los anticuerpos frente a la in sulina'” clásicamente producen hipoglucem ia durante la transición del estado posprandial al postabsortivo conforme la insulina -secretada en respuesta a un a com i­ da previa y u n ida a los anticuerpos- se disocia lentamente de los anticuerpos y produce un hiperinsulinismo relativo. Las concentra­ ciones plasmáticas de insulina total y libre son inapropiadamente

elevadas, secreción d e insulina se suprim e apropiadam ente y el p éptido C libre en plasm a (y la proinsulina) están disminuidos,pero la concentración total de péptido C (y de proinsulina) puede estar elevada por la reactividad cruzada con la insulina u n ida a los anti­ cuerpos, incluyendo su secuencia de p éptido Los anticuerpos circulantes frente al receptor de la in sulina son infrecuentes y a me­ n udo producen un a profunda resistencia a la insulina.pero algunas veces son agonistas del receptor y producen hipoglucem ia de ayun o '” '''*. Durante la hipoglucem ia, la secreción de in sulina está su­ prim ida y la concentración de p éptido C es baja,pero la de insulina tiende a ser inapropiadam ente elevada, presumiblemente porque los anticuerpos ligados al receptor afectan a la elim inación de la in sulina'” . Se han descrito anticuerpos q ue estimulan la secreción de la insulina por la célula p in vitro‘^ ' “ ,pero no se ha definido el síndrom e clínico correspondiente. Se h a descrito la secreción ectópica de insulina'®'. No obstante, no se han descrito diferencias arteriovenosas de insulina en dichos tumores. En la figura 33-14 se muestra u n algoritmo para el abordaje diag­ nóstico de un paciente con sospecha de hipoglucem ia.

Insulinom as Los insulinom as,la causa m ás frecuente de hipoglucem ia por hiper­ insulinism o endógeno en los adultos'® ' " son infrecuentes. La inci­ dencia estimada es de un caso por 250.000 pacientes/año'*'. Sin embargo, debid o a que alrededor del 90% de los insulinom as son benignos, son generalmente una causa tratable de hipoglucem ia potencialm ente fatal. Los insulinomas pueden ser esporádicos o fa­ miliares, un com ponente de síndrom e de la neoplasia endocrina m últiple de tipo autosóm ico do m inante de tipo 1 (MEN-1) (hiperparatiroidismo prim ario, tumores de los islotes incluyendo pero no lim itados a los insulinomas, y tumores hipofisarios)'*^ Los insulino­ m as solitarios son la regla en los adultos co n tumores esporádicos; los insulinom as m últiples son frecuentes en el MEN-1 .A dem ás de la insulina, estos tumores pueden segregar otras hormonas, incluyen­ d o gastrina, gonadotropina coriónica, co ñicotropina. serotonina, glucagón, somatostatina y polipéptido pancreático. De hecho, los genes de la somatostatina, el glucagón,y la insulina se expresaron en cuatro insulinom as en un a comunicación'*^. El exceso de pro­ ducción de un a horm ona, com o la insulina, puede predom inar en un m om ento dado, mientras que otra puede predom inar m ás a d e lante en el transcurso del MEN-1'“ '*^. Los insulinom as están casi invariablemente dentro de la sustan­ cia del páncreas,y a m enudo son pequeños. POr tanto, casi siempre llam an la atención clínicam ente por la hipoglucem ia que pnDducen, m ás que por el efecto masa. El hiperinsulinismo en la circula­ ción hepatoportal (así com o en la circulación periférica) produce tasas bajas de producción de glucosa relativas a la utilización de glucosa (q ue no tiene que estar alta en absoluto) y, por tanto, una hipo glucem ia postabsortiva'“ . Son necesarias concentraciones inusualmente bajas de glucosa plasmática para producir síntomas de hipoglucem ia en los pacientes con insulinom as. por la desviación de los um brales glucém icos a unas concentraciones más bajas de glucosa producidas por un a hipoglucem ia recurrente''’ . A unque la hipoglucem ia sintomática se puede producir tras un a noche de ayuno, a m enudo aparece tras el ejercicio. Rara vez, la hipoglucem ia sintom ática se produce tras las com idas, pero la hipoglucem ia postabsortiva tam bién se puede demostrar clásicamente en estos pa­ cientes. Los síntomas habituales en los pacientes con un insulinom a'“ se recogen en la tabla 33-9. Cuando existen evidencias convincentes clínicas y bioquím icas de un insulinoma,es útil localizar el tumor'**’ '®*.Sin embaigo.los insu­ linomas tienden a ser pequeños -el 90% son menores de 2,0 cm ,y el 40% son menores de 1,0 cm '“ - ,y la negatividad de las imágenes no excluye la presencia de tumor. La tomografía com putarizada (TC) puede detectar alrededor del 70 al 80% de los insulinomas,y la reso­ nancia magnética (RM) puede detectar alrededor del 85%'®. Éstas

1539

Capítulo 3 3 H om eostasis d e la g lucosa e hipoglucem ia

I Sospecha de hlpoglucemía |

Sin diabetes sno tratada con fármacos) |

tratada I [ Diabetes ^onjármacos_J I AJuttar I I el tratamiento |

Claves clínicas para una alteración por hipoglucemia

,— 1— , I Documentar I

I

i .

I

I Glucosa plasmática'

a

T I 54-70 mg/dl1

Síntomas, glucosa, insulina, DéptidoC, sulfonilureas (anticuerpo antiinsulina)

TL anticuerpo entlinsuiina negativo

Figura 33-14 ■ Algoritmo diagnóstico para sospecha de hipoglucemia. Gl: gastrointes­ tinal.

.

J Historia 1 Historia Isugestival suges­ tiva

C-páptidol

|t insulina,f péptidoC|

±

| >70 mg/üin

Exclusión de la hipoglucemia

- k __________,

Cinjgía Gl, historia sugestiva

ia, JpéptiaoCl

J .

Sin cirugía Gl, historia no sugestiva

^^omidarriMaJ (±excluir anticuerpo receptor de insulina, anticuerpos células p)

n

Hipoglucemia I reactiva |

f Exclusión de | [_ 3jTl£0glucemi^

De Service FJ, Dale AJD, Elveback LR. Insulinoma; clinical and diagnostic features of 60 consecutive patients. Mayo Clin Proc 1976;51:417-429"'''.

m iento invasivo rara vez es necesario en la práctica clínica'*®. Igualm erte es así para las muestras venosas portales'®’^ La utilidad de la tomografía por emisión de positrones (PET) sigue sin establecerse'^. La ecografía pancreática intraoperatoria casi siempre localiza los insulinomas que no son fácilmente palpables por el cirujano. La resección q uirúi^ica d e los insulinomas solitarios es general­ m ente curativa. E! tratamiento m édico de los insulinomas irresecables incluye la adm inistración de diazóxido’*’; el análogo de la somatostatina octreótido algunas veces es eficaz^. La mayoría de los lactantes y niños pequeños con hipoglucem ia hiperinsulínica no tie­ nen insulinomas delimitados. Más adelante en este capítulo, se ex­ ponen otras causas de hipoglucem ia relacionadas con el hiperinsulinism o endógeno (v.«Hipoglucemia en la lactancia y la infancia»).

generalmente detectan metástasis en alrededor del 10 % de ios pa­ cientes con un in sulinom a maligno. La ecografía transabdominal identifica muchos insulinomas,y la ecografía endoscópica tiene una sensibilidad de alrededor del 90%‘“ ''®‘.La gammagrafía para el recep­ tor de somatostatina se cree q ue detecta insulinomas en alrededor de la mitad d e los pacientes'^, pero se ha descrito una sensibilidad del 8 0 % tambi én puede identificar metástasis. Las inyecciones se­ lectivas pancreáticas arteriales de calcio,con el objetivo de producir un aumento brusco (m ás de cinco veces con pm ebas específicas de insulina) en la concentración de insulina venosa hepática, regionalizan los insulinomas con una gran sensibilidad'^ '“ ,pero este procedi­

Se cree q ue la hipoglucem ia autoinm unitaria es bastante infrecuen­ te. La mayon'a de casos descritos de hipoglucem ia atribuida a los autoanticuerpos frente a la in sulina se han producido en Ja p ó n '” El antecedente de una enfermedad autoinmunitaria,especialmente un a enfermedad de Graves,y el tratamiento co n fármacos sulfidrilo, especialm ente m etim azol,es frecuente.Mientras q ue la mayoría de los autoanticuerpos frente al receptor de la insulina son antago­ nistas y producen resistencia a la insulina (tipo B),algunos son agonis­ tas y producen hipoglucem ia'” . De nuevo, la evidencia clínica o bio q uím ica de otros trastornos autolnm unitarios, así co m o el ha­ llazgo de acantosis nigricans.son frecuentes.

TABLA 33-9 SÍN TO M AS DE H IP O G LU C EM IA EN PACIENTES C O N IN SU LIN O M A S Síntoma Diferentes combinaciones de diplopía, visión borrosa, sudoración, palpitaciones o debilidad Confusión o conducta anómala Inconsciencia o amnesia Convulsiones Upo gran mal

Incidencia (%) 85 80 53 12

Hipoglucem ia autoinm unitaria

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Se cció n V III Trastornos de lo s h idratos d e carbo n o y d e l m etabolism o

Síndrome de hipoglucemia pancreatógena sin insulinom a Service et al han reconocido un síndrom e nuevo de hipoglucem ia hiperinsuiiném ica endógena al que h an denom in ado síndmme de hipoglucemia pancreatógena sin insulinoma (SHPSl)^', Los pacien­ tes tienen síntomas posprandiales e hipoglucem ia hiperinsulínica (pero usando criterios desarrollados durante los ayunos prolonga­ dos).pero ayunos negativos de 72 horas. (N o obstante,pacientes por lo dem ás similares mostraban hipoglucem ia hiperinsulínica duran­ te ayunos de 48 horas.^°^ La evidencia de q ue los síntomas eran.de hecho, el resultado de hiperinsulinem ia endógena incluyó las prue­ bas positivas de inyecciones de calcio arteriales y la mejoría de los síntomas siguiendo la resección parcial del páncreas en 9 de 10 pa­ cientes. Los hallazgos histológicos incluyeron hipertrofia de las cé­ lulas p con o sin hiperplasia. Posteriormente.el m ism o grupo^"^ y otros^“ reconocieron u n sín­ drom e sim ilar tras u n a cirugía de derivación gástrica en Y de Roux para la obesidad. Los pacientes tras un a derivación gástrica tam­ bién presentaron síntomas posprandiales; los datos de los ayunos de 72 horas no se describieron. La pancreatectomía parcial mejoró los síntomas en 3 d e los 6 pacientes.Las muestras quinirgicas mos­ traron m últiples insuünom as en un paciente, e hipertrofia e hiperplasia de las células p en los otros 5. Se ha discutido la posibilidad de q ue la secreción aum entada de la incretina del p éptido tipo 1 de tipo glucagón (GLP-1) pudiera estar im p licada en la patogénesis de estos cam bios en las células ¡y «Hipoglucemia posprandial», más adelante). Los tratamientos dietéticos y m édicos (diazóxido, octreótido, inhibido r de la a-glucosidasa) a veces son útiles, pero la pancreatectomía parcial a m enudo es necesaria^“l Otras evidencias de que los adultos con hiperinsulinismo endóge­ no no necesariamente tienen un insulinom a es el hallazgo de que 15 (4%) de 232 pacientes con hipoglucem ia de ayuno atribuida al hiper­ insulinismo endógeno n o tenían u n insulinom a.sino hallazgos histo­ lógicos que incluían hipertrofia de las células p pancreáticas y en al­ gunos casos, hiperplasia®''’. A unque los autores usaron el término nesidioblaslosis.no se observó un excesivo crecimiento de las células positivas para la insulina en los conductos pancreáticos^°-l

H ipoglucem ia en la lactancia y la infancia Las causas de hipoglucem ia específicas, o de in icio característico, durante la lactancia o la infancia^'* (tabla 33-10) incluyen hipoglu­ cem ia transitoria del ayuno,hiperinsulinism o y déficits enzim áticos en el m etabolismo de los hidratos de carbono, proteínas y grasas. La hipoglucem ia infantil puede deberse tam bién a los mecanismos com entados anteriormente (v tabla 33-3), que incluyen el em pleo de fárm acos y las enferm edades críticas, fó r ejemplo, 9 (18%) de 49 niños sometidos a maniobras de reanim ación po r haber sufrido un a p érdida de conciencia, status epilepticus, insuficiencia respira­ toria o cardíaca o parada cardiorrespiratoria presentaban hipoglu­ cemia, co n u na concentración plasm ática de glucosa q ue oscilaba entre 0.1 mmol/1 (2 mg/dl) y 1,8 mmol/1 (33 mg/dl)^"^.Cuatro de los 9 pacientes estaban sépticos. De los 10 q ue fallecieron, 5 tenían hi­ poglucemia.

Hipoglucem ia neonatal Adem ás de los cambios en el nivel de conciencia (irritabilidad, letar­ gía, sopor), temblores, convulsiones y com a, los signos compatibles con hipoglucem ia en los niños son la apnea,crisis clan óticas,hipoter­ mia. hipotonía y falta de apetito (especialmente, si antes com ían bien)^*. La definición de hipoglucem ia neonatal está controvertida. Se han sugerido concentraciones plasmáticas de glucosa que osci­ lan entre 2,2 mmol/1 (40 mg/dl) a 2.8 mmol/1 (50 m g/dl).La concen­ tración plasmática de glucosa inferior a 3,3 mmol/1 (60 m g/dl) es frecuente en recién nacidos sanos tras 24 horas de vida extrauterina. El feto depende de un aporte continuo de glucosa desde la cir colación m aterna. Tras el nacim iento, el neonato debe iniciar su

TABLA 33-10 C AU SAS DE H IP O G LU C EM IA DE IN IC IO EXC LU SIV O O C A R A C T ER ÍS TIC O EN LA EDAD PED IÁTR IC A I ntolerancia iRANSiroRtA d Lactantes pretérmirto o de bajo peso para la edad gestacional Hipopituitarismo, hipoplasia suprarrenal, hiperplasia suprarrenal congénrta Hipoglucemia cetósica de la infancia H iperinsulinismo Hijo de madre diabética Fármacos maternos (sulíonilureas, agonistas p^-adrenérgicos) Hiperinsulinismo congénitc, insulinoma Miscelánea: incompatibilidad Rh, síndrome de BeckwithWiedemann, exanguinotransfusión, estrés perinatal DÉFICITS enzímAticos Metabolismo de los hidratos de carbono; enfermedades por almacenamiento de glucógeno de tipos I, III y VI; déficit de glucógeno sintasa, déficit de fructosa-1,6-blfosfatasa, déficit de fructosa-1-fosfato aldolasa, déficit de galactosa-1-fosfato uridiltransíerasa Metabolismo de las proteínas; déficit de complejo deshidrogenasa de a-cetoácidos de cadena ramificada Metabolismo de las grasas: defectos de la oxidación de ácidos grasos incluyendo déficit en el ciclo de la carnitina, la espiral de oxidación p, el sistema de transporte de electrones y la secuencia de la cetogénesis

producción endógena de glucosa co n sólo un aporte intermitente de glucosa exógena^"®. Probablemente porque su cerebro es grande en relación con el peso corporal, la tasa de utilización de glucosa de los niños es tres veces m ás elevada que la de los adultos cuando se expresa por unidad de peso corporai^*. Para m antener la glucosa en equilibrio tam bién es necesaria una pro ducción endógena de glucosa relativamente alta. C om o los depósitos movilizables de glu­ cógeno son lim itados y la alim entación es intermitente, durante las 4-6 horas inmediatas al nacim iento el recién nacido depende prin­ cipalm ente de la gluconeogénesis. Por tanto, resultan esenciales las señales glucorreguladoras ade­ cuadas (principalm ente.el descenso de la concentración de insuli­ na y el aum ento de las de glucagón,adrenalina y otras horm onas de la contrarregulación de la glucosa), la integridad estructural y enzim ática del hígado (y riñones) y la disponibilidad de suficientes precursores de la gluconeogénesis. En el contexto de un a concen­ tración plasm ática de glucosa relativamente baja, la co m bin ación de la hipoinsulinem ia con la activación de los sistemas contrarreguladores de la glucosa tam bién favorece la lipólisis. La concentra­ ción elevada de ácidos grasos no esterificados proporciona una fuente energética alternativa a los tejidos,aparte del cerebro,y lim i­ ta la utilización de glucosa por el m úsculo y la grasa.También pone en m archa la cetogénesis, que proporciona un a fuente energética alternativa al cerebro durante la vida neonatal. Estas señales gluco­ rreguladoras favorecen tam bién la m ovilización de precursores de la gluconeogénesis. La alteración de cualquiera d e estos m ecanis­ mos de adaptación a la vida extrauterina puede provocar un a hipoglucemia neonatal transitoria. Los defectos persistentes provocan un a hipoglucem ia persistente o recurrente.

Intolerancia al ayuno La intolerancia transitoria al ayuno se produce en lactantes pretérm ino o de bajo peso por su edad gestacional: en el hipopituitaris­ mo. la hipoplasia suprarrenal o la hiperplasia suprarrenal congénita

Capítulo 3 3 H om eostasis d e la g lucosa e hipoglucem ia O, más tardíamente, en la cetosis hipoglucém ica infantil. Fbr lo menos en ausencia de co m a o convulsiones, !a hipoglucem ia neonatal (la que se desarrolla en las primeras 72 horas tras el nacim iento) suele ser transitoria^^l Es particularmente frecuente en niños pretérmino o con bajo peso por su edad gestacional y se cree que se debe al desarrollo incom pleto de los mecanismos de la gluconeogénesis^°® Los déficits de cortisol, ho rm o na del crecim iento o am bos pueden ser congénitos y generar hipoglucem ia a través de los mecanismos com entados anteriormente. En general, los niños toleran el ayuno peor q ue los adultos. El síndrom e de la cetosis hipoglucém ica de la infancia, que suele ini­ ciarse de forma característica entre los 2 y los 5 años de edad y que remite espontáneamente antes de los lO .puede ser responsable de la pequeña fracción de niños q ue peor toleran el a y u n o ^ ‘. La hipoglucem ia aparece cu an do se interrumpe la alim entaclón.situación m uy característica en el curso de un a enfermedad. El síndrome pa­ rece im plicar la d is m irución de la m ovilización de precursores de la gluconeogénesis, incluyendo la alanina^'®. Durante la hipogluce­ mia, la concentración de alan ina es baja y su infusión por vía intra­ venosa logra aum entar la glucemia. Los mecanismos de la gluco­ neogénesis y la glucogenólisis parecen estar conservados y aparte de la concentración de adrenalina, que es baja'*°, las señales glucorreguladoras son correctas. La deficiencia de adrenalina per se no produce hipoglucem ia.

H iperinsulinism o Una causa frecuente de hipoglucem ia neonatal hip erinsuliném ica es la diabetes materna^®®. Los hijos de madres diabéticas están hiperglucémicos (en relación co n la h ipet^lucem ia m aterna) y por tanto, hiperinsulinémicos. Presumiblemente com o reflejo de la esti­ m ulación crónica de ta secreción intrauterina de insulina y su falta de supresión norm al cu an do la concentración d e glucosa se redu­ ce tras el parto, se presenta un a hipoglucem ia neonatal transitoria. En niños con incompatibilidad Rh o síndrome de Beckwith-Wiedemann (macroglosia, onfalocele y visceromegalia)^" tam bién se produce un a hiperinsulinem ia transitoria subyacente a la hipoglucem ia neo­ natal. La hipoglucem ia tam bién puede aparecer tras un a exanguinotransfusión co m o resultado de la hiperinsulinem ia estimulada po r la in fusión de glucosa durante el p rocedim iento. La h ip o g lu ­ cem ia neonatal tam bién p uede deberse a fárm acos adm inistra­ dos a la m adre,como los que estimulan la secreción fetal de insulina (p.ej.,sulfonilureas) o ios q ue producen hiperglucem ia materna y fetal y por tanto, hiperinsulinem ia (p. ej., agonistas p-adrenérgicos em pleados para retrasar el parto). Es infrecuente que la causa de hipoglucem ia hiperinsuliném ica en los niños sea la administración accidental o m alintencionada de un a sulfonilurea o de insulina. La hipoglucem ia hiperinsuliném ica neonatal transitoria tam bién se ha atribuido a un estrés perinatal,com o la asfixia^'l

H iperinsulinism o congénito Contrastando co n estas causas de h ip o glucem ia hiperinsuliném i­ ca neonatal transitoria, el hiperinsulinism o congénito (o la persis­ tencia de la h ipo glucem ia hiperinsuliném ica de la infancia) p ue­ de persistir m ás allá del período neonatal o manifestarse clínica­ mente durante el prim er añ o de vida^'®^'^ (los pacientes de estas edades raras veces tienen un insulinom a d efinido, a u nq u e en los niños q ue desarrollan h ipo glucem ia h ip erinsuliném ica tras el pri­ m er añ o de vida puede n encontrarse in sulinom as). A unque p ue­ de llegar a ser necesaria la pancreatectom ía parcial, los pacientes co n hiperinsulinism o en un prim er m om ento se tratan m édica­ mente -con infusión de glucosa para estabilizarlos; alim entación frecuente; adm inistración de d iazóxido (frecuentem ente co n u na tiazida), octreótido y g lucagón, m uchas veces siguiendo esta se­ cuencia- para avanzarse a la m ejora de la h ipo glucem ia con el tiem po ya q ue la inciden cia de diabetes tardía tras la práctica de un a pancreatectom ía parcial es elevada^'^

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El hiperinsulinismo congénito es la causa más frecuente de hipoglucemia neonatal no transitoria, aunque se produce sólo en alrede­ dor de uno de cada 50.000 nacidos vivos. Suele heredarse com o un rasgo autosóm ico recesivo, y es el resultado de mutaciones de los genes que codifican para los canales del potasio sensibles al trifosfa­ to de adenosina (KATP),especialmente el receptor de la sulfonilurea (SU R I) o el m ismo canal en sí (Kir6,2)2'^^'^ Las mutaciones homocigotas tienen com o resultado un a hipersecreción p difusa; la hipersecreción p focal se ha atribuido a la pérdida de heterocigosidad m a­ terna y a la expresión paterna de la m utación La pérdida de la función del canal lleva a un a despolarización permanente de la m em b ran a de las células p y p or tanto, a la secreción de insulina a pesar de la baja concentración de glucosa plasmática^''l En general, los pacientes con mutaciones de los canales KATP sufren una hipoglucem ia neonatal grave que no responde al dia­ zóxido, q ue habitualm ente abre el canal y suprim e la secreción de insulina^'®. Se ha descrito el tratamiento co n éxito co n el calcio an ­ tagonista nifedipino 217,pero a m enudo es necesaria la pancreatec­ tom ía parcial. La resección de las lesiones focales puede ser curati­ va; la tomografia po r em isión de positrones con 18-F-dihidroxifenilalanina a m enudo identifica la lesión fo ca F 'l Otras causas de hiperinsulinismo congénito^'^^'^ -que suelen producir u n cuadro m ás leve y que suelen responder al diazóxi­ do- son las m utaciones activadoras del gen de la glutam ato deshidrogenasa.de herencia autosóm ica dom inante (el síndrome de hiperinsulinismo-hiperamonemia) y del gen de la glucocinasa y las mutaciones homocigotas en el gen de la deshidrogenasa del coenzima-hidroxialacil A de la cadena corta 3 (SCHA D )^'l La ganancia de función de las mutaciones de la glucocinasa y de la glutamato deshidrogenasa puede aumentar la secreción de insulina al au­ m entar la síntesis del ATP^’l El m ecanism o del hiperinsulinismo con las mutaciones d e la SCHAD es desconocido^'l La hipogluce­ m ia hiperinsulínica tam bién se h a descrito en lactantes con trastor­ nos de la glucosilación^^® y con tirosinemia de tipo F '.

Defectos enzim áticos La hipoglucem ia que se desarrolla en la lactancia o la infancia y que persiste hasta la vida adulta con un tratamiento eficaz p uede deberse tam bién a déficits enzim áticos del m etabolismo de los hi­ dratos de carbono (p. ej., enfermedades por alm acenam iento de glucógeno de tipo 1.111 y IV, a déficit de glucógeno sintetasa, de fruc­ tosa-i ,6-bifosfatasa. fosfoenolpiruvato carboxlcinasa o piruvato cinasa,a déficit de fructosa-l-fosfato aldolasa, de galactosa-l-fosfato uridiltransferasa o a defectos del transporte de glucosa)“ ^^^'.a alte­ raciones en el m etabolismo de las proteínas (p.ej.,déficit del com ­ plejo de cadenas ramificadas a-cetoácido deshidrogenasa)^^ o en el m etabolismo de las grasas (p. ej., varios tipos de defectos en la oxidación de los ácidos g ras o s )^^ .T o d a s estas alteraciones gene­ ran un a hipoglucem ia postabsortiva,excepto la intolerancia heredi­ taria a la fructosa por déficit d e fructosa-l-fosfato aldolasa y la galactosem ia d ebida a déficit de galactosa uridiltransferasa, que pro­ voca hipoglucem ia posprandial.Aunque las características clínicas y las manifestaciones bioquím icas sugieren un subgrupo de posibi­ lidades diagnósticas y, en algunos casos, proporcionan un diagnósti­ co específico, el diagnóstico definitivo requiere la docum entación de la actividad enzim ática deficiente en los tejidos afectados o, aún mejor, la identificación de la m utación en el gen implicado. Com o docum entaron por primera vez Cori y Cori^^ en 1952 el déficit de actividad glucosa-6-fosfatasa produce la enfermedad por depósito de glucógeno de tipo 1 (enferm edad de Von Gierke)^^^ el prototipo de enfermedad de depósito de glucógeno. Com o la hidró­ lisis de la glucosa-6-fosfato a glucosa es la vía habitual de produc­ ció n de glucosa de la gluconeogénesis y glucogenólisis hepática (y de la gluconeogénesis renal),el déficit de glucosa-&-fosfatasa produ­ ce una m arcada hipoglucem ia postabsortiva con hlpoinsulinemia, una activación de los sistemas contrarreguladores de la glucosa con aumento de las concentraciones de lactato, alanina, ácidos grasos

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S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

no esterificados y triglicéridos,y acidosis m etabólica co n hiperuricem ia.La hepatomegalia (debida a la acum ulación de glucógeno y de grasa en los hepatocitos) es un hallazgo constante. Exceptuando la hepatomegalia, estas alteraciones pueden ser reversibles si se evita la hipoglucem ia con una alim entación a intervalos frecuentes du­ rante las horas de vigilia y la infusión continua intragástrica de glu­ cosa durante el sueño, o co n la administración en el m om ento de acostarse de un a dosis alta de alm idón de m aíz crudo. El trasplante hepático corrige la hipoglucem ia y las alteraciones metabólicas asociadas^^'’-El trasplante de hepatocitos puede ser una alternativa^” . Los adultos con enfermedad por depósito de glucógeno de tipo 1 (presumible e inadecuadam ente tratados) presentan una in ciden­ cia elevada de adenomas hepáticos y de enfermedades renales. Es interesante el dato de que el trasplante renal no corrige la hipoglucemia^” . El m ecanismo por el que estos pacientes m antienen cierta producción endógena de glucosa no está claro^^®. El sistema glucosa-6-fosfatasa es complejo. La mayoría de pacien­ tes co n enfermedad por depósito de glucógeno de tipo I presenta mutaciones del gen que codifica la subunidad catalítica (tipo la). Otros no presentan este tipo de m utación. El defecto se h a atribui­ do a mutaciones en el gen de la translocasa de glucosa-6-fosfato (tipo Ib-Ic o no Ia)-En las enfermedades por depósito de glucógeno de tipo III (déficit de amilo-1,6-glucosidasa) y de tipo IV (déficit de enzim a ramificante) la hipoglucem ia es m enos m arcada, y es fran­ camente infrecuente en las enfermedades de tipo VI y tipo IX (défi­ cit del com plejo fosforllasa).I^ hipoglucem ia puede deberse tam­ bién a déficit de glucógeno sintasa,que,al contrario de lo que suce­ de en las enfermedades por depósito de glucógeno, no produce hepatomegalia. Al bloquear la gluconeogénesis,el déficit de fructo­ sa-],6-biíosfatasa produce un a m arcada hipoglucem ia postabsortiva, co n acidosis láctica, cetosis y aum ento de la concentración de alanina.Lahiperlipidem ia,hiperurícem ia y hepatomegalia (relacio­ nada con la acum ulación de grasa) son similares a las de la enfer­ m edad de tipo l . l ^ hipoglucem ia tam bién se ha atribuido a déficit de fosfoenolpiruvato carboxicinasa y de piruvato carboxilasa. Finalmente, en relación con la hipoglucem ia postabsortiva y los defectos en el m etabolismo de la glucosa,en pacientes q ue presen­ tan mutaciones del gen del transportador de glucosa G LU TI se pro­ duce glucopenia del SNC^“ La glucem ia es norm al,pero la concen­ tración de glucosa en el líq uido cefalorraquídeo es baja debid o a un a reducción del transporte de glucosa,por alteración del GLUT-I, a través de la barrera hematoencefálica. El tratamiento com prende la adm inistración de un a dieta cetogénica (baja en hidratos de car­ bo no ) co n la intención de aum entar los cuerpos cetónicos en san­ gre y, de esta manera, proporcionar un com bustible alternativo al cerebro- En el síndrom e de Fanconi-Bickel la hipoglucem ia se ha atribuido a déficit de G L m ^ . La hipoglucem ia posprandial,más que la postabsortiva,puede in­ tegrar el cuadro de la intolerancia hereditaria a la fructosa^ y raras veces.de la galactosemia^“ . El déficit de fructosa-l-fosfato aldolasa,el defecto enzim ático de la intolerancia hereditaria a la fructosa, produ­ ce vómitos e hipoglucem ia grave tras la ingesta de fructosa.La fructosa-l-íosfato se acum ula e inhibe la glucogenólisis (a nivel de la fosíorilasa) y la gluconeogénesis (al nivel de la aldolasa mutada).LxDS pa­ cientes se encuentran bien cuando su dieta no contiene fructosa. El déficit de galactosa uridiltransferasa, una de las causas de galactosem ia, tam bién puede producir hiperglucemia posprandial, que se ha atribuido a la inhibición de la glucogenólisis^^-^^'. Los déficits de enzim as im plicadas en el m etabolismo de las pro­ teínas que pueden causar hipoglucem ia postabsortiva son los que afectan al com plejo deshidrogenasa de cetoácidos de cadena rami­ ficada,que es la base de la cetoaciduria de cadena ramificada (en­ fermedad por jarabe de arce)“ l Las concentraciones de leucina, isoleucina y valina -particularmente de leucina- en plasma y orina son elevadas. La fisiopatología de la hipoglucem ia no queda clara del todo, au nque se debe a un defecto en la g luconeogénesis^l Hay varios defectos que im piden la oxidación de los ácidos grasos y que acabar produciendo hipoglucem ia con /i^o ceto ne m ia^^^l

Normalmente^” ,los estados de hipoinsulinemia e hiperglucagonemia (y de aum ento de las catecoIam inas),com o el ayuno,favorecen la m ovilización de los ácidos grasos de las grasas (lipólisis) y su transporte a otros tejidos, in cluidos el híg ado y los m úsculos car­ díaco y esquelético. Estas condiciones reguladoras tam bién favo­ recen la o xidación de los ácidos grasos (c o n form ación de ATP) y la cetogénesis sobre la síntesis de triglicéridos, fosfolípidos y ésteres de colesteroi,y la o xidación peroxisóm ica. La o xidación mitoco ndrial de los ácidos grasos y la cetogénesis requieren el trans­ porte de los ácidos grasos a través de la m em brana citoplasm ática, la form ación de derivados del acil-CoA y el transporte de los deri­ vados h ac ia las m itocondrias. D ado que m em branas del interior de las m itocondrias no son permeables a los ésteres grasos de acil-CoA de caden a larga (al contrario que los de caden a m edia o de caden a corta), estos ésteres son transesterificados a acilcarnitinas grasas en la superficie externa de las m em branas (gracias a la carnitina palmitoiltransferasa 1, CPT-I), transportadas a través de las m em branas (por un a translocasa) y reconvertidas en ésteres grasos de acil-CoA (por la carnitina palmitoiltransferasa I1,CPT-II) en la superficie interna de las m em branas. A co n tinuación, p ue­ den ser oxidadas o convertidas en cetonas. La in sulina disminuye la oxidación y la cetogénesis al reducir la lipólisis y aum entar la lipogénesis y la form ación de malonil-CoA, que inhibe la CPT-I.En ca m bio,un a baja concentración de insulina favorece la oxidación de ácidos grasos y la cetogénesis. El aumento del glucagón consigue este efecto gracias a la dism inución de malonil-CoA. Las catecolam inas lo hacen a partir de la estimulación de la lipólisis. Cualquier defecto en esta secuencia -defectos en el ci­ clo de la carnitina (defecto en el transporte de carnitina, déficit de CPT-I,déficit de carnitina-acilcarnitina translocasa.déficit de CPT-IQ, los defectos en la oxidación p espiral (déficits de las deshidrogenasas de acil-CoAde cadena larga [LCAD],de las deshidrogenasas de L-3-fiidroxiacil-CoA de cadena lai^a [LCHAD],el déficit de la deshi­ drogenasa de L-3-hidroxiacil-CoA de cadena corta [SCHAD],de 2,4dienoil-CoA reductasa.de la deshidrogenasa de acil-CoA de cadena m edia deshidrogenasa [I^CAD], déficit de la desfiidrogenasa de acil-CoA de caden a corta [SCAD]), varios defectos en la cadena de transporte electrónico o en la cetogénesis (déficit de hidroximetilglutaril [HMG]-CoA liasa,de HMG-CoA sintetasa)- disminuye la oxi­ dación de los ácidos grasos (y la cetogénesis).aum entando d e for­ m a recíproca la de glucosa y el resultado final es la h ipoglucem ia postabsortiva hipocetoném ica. La reducción de la concentración plasm ática de carnitina (del 20 al 50% del valor norm a!) es lo habi­ tual en este tipo de alteraciones, pero una concentración extraordi­ nariamente baja de carnitina es característica de un defecto en el transporte de carnitina, un estado d e déficit real de carnitina que responde a la administración de suplementos^^^-^^.El déficit de CPT-1, un a enfermedad infrecuente, puede tratarse m ediante la adm inis­ tración d e triglicéridos de cadena m edia, que no requieren el siste­ m a CPT para la oxidaxión.o con un a dieta rica en fiidratos de car­ bo n o y baja en grasas^^. El déficit de CPT-II es m ás frecuente,y suele ir acom p añado clínicamente de episodios de dolor m uscular y de m ioglobinurla.pero tam bién puede producir hipoglucemia^®*. E1 n iño afectado de un trastorno de la oxidación de los ácidos grasos presenta, de forma característica, hipoglucem ia hipocetoné­ m ica. La adm inistración intravenosa de glucosa alivia rápidamente el cuadro. Algunos presentan síndrom e de Reye. Todos tienen un ríesgo elevado de muerte súbita, presumiblemente por causa car­ díaca. El tratamiento im plica un a ingesta calórica adecuada, evitar el ayuno y m antener un a concentración adecuada de glucosa du­ rante las enfermedades intercurrentes.El diagnóstico de un defecto específico de la oxidación de los ácidos grasos se realiza estudian­ do los perfiles de acilcarnitina en sangre^'’®, au nque el diagnóstico m olecular es cada vez m ás factible. Resulta interesante el hecho de q ue cualquier trastorno de la oxidación d e los ácidos grasos en el feto repercute tam bién en la madre. Durante la gestación de fetos portadores con la m utación específica (Glu474Gln),causante de un déficit d e la deshidrogenasa de hidroxiacil-CoA de caden a larga,

Capítulo 3 3 H om eostasis d e la g lucosa e hipoglucem ia 15 (79%) de 19 m adres sufrieron un hígado graso del embarazo o un síndrom e HELLP (hemólisis, aum ento de las enzim as hepáticas y dism inución del núm ero de plaquetas)^'". La hipoglucem ia neonatal con concentraciones suprim idas de ácidos grasos no esterificados (NEFA) y cetonas (p-ej.,p-hidroxibutarato) sugiere hiperinsuíirism o, y las concentraciones elevadas de NEFA pero bajas de cetonas sugieren un defecto en la oxidación de los ácidos grasos o en la cetogénesis. La hipoglucem ia co n concen­ traciones elevadas de iactato sugieren un defecto en la gluconeogénesis o en la liberación de glucosa. La elevación de la concentra­ ción de NEFA y de cetonas sugieren un defecto en la producción de glucosa o en la liberación, in cluyendo deficiencias de cortisol, hor­ m on a del crecim iento o am bos, au nq u e las concentraciones de NEFA y de cetonas no necesitan estar elevadas en los pacientes con hipopituitarismo. Dada la diversidad de la causa de la hipoglucem ia de la lactan­ cia y de la edad infantil que hasta ahora se han descrito, resulta ra­ zonable sugerir que durante un episodio de hipoglucem ia de m eca­ nism o oscuro se em prendan las exploraciones bioquím icas necesa­ rias para caracterizarlo. A dem ás de la concentración plasm ática de glucosa, la exploración debe incluir la determ inación de: insulina en plasma, péptido C.sulfonilureas, ho rm o na del crecim iento y cor­ tisol; concentración de Iactato en sangre total o plasma, am in oáci­ dos (incluyendo aianina),ácidos grasos no esterificados y p-hidroxibutirato; enzim as hepáticas en suero; perfil de acilcarnitina en plas­ m a,y perfil de cetonas y de ácidos orgánicos en orina.

Hipoglucemias posprandíales (reactivas) La h ip o g lu ce m ia p osprandial (reactiva, estimulativa) se produce ex clusivam ente tras ias co m id as , de form a característica en las 4 horas de la ingesta de alim ento. Todas las alteraciones capaces de pro ducir u n a h ip o glucem ia postabsortiva tam b ién pueden pro ducir u n a h ip o glucem ia tras la co m ida. Sin embargo, en este paciente el enfo q ue diagnóstico y terapéutico es el d e u n a hipog luc em ia postabsortiva. La hipoglucem ia posprandial puede producirse en personas que han sido sometidas a un a cirugía gástrica que da lugar a un rápido paso de la com ida ingerida al intestino delgado^''^ D enom i­ n ad a hipoglucem ia alim entaria, se cree q ue es consecuencia de un a hiperinsulinem ia m arcada precoz, producida po r incrementos rápidos de la glucem ia y po r un aum ento de la secreción de la incretina p éptido 1 de tipo glucagón (GLP-1) unido a la supresión de la secreción de glucagón por GPL-1. La hipoglucem ia se produce 1,5 a 3.0 horas tras la com ida. Los síntomas de hipoglucem ia deben distinguirse de los del síndrom e del dumping -plenitud abdom inal, náuseas, debilidad- que se producen m enos de un a hora tras la in­ gestión. La adm inistración de un Inhibidor de la a-^lucosidasa (acarbosa, miglitol) es un tratamiento conceptualm ente atractivo para la hipoglucem ia alimentaria^"'^, aunque no existen ensayos controlados q ue docum enten su eficacia. Algunos pacientes co n u n Insulinom a tienen episodios de hipoglucem ia tras un a ingesta. La hipoglucem ia posprandial se produce en pacientes co n u na hipoglucem ia autoinm unitaria debida a anti­ cuerpos frente a la in sulina'” o co n un a hipoglucem ia pancreatógena sin insulinom a co n^"''^ o sin*®’^'^ un a cirugía previa de deriva­ ción gástrica, así co m o en los que tienen un a intolerancia heredita­ ria a la fructosa^^® o galactosemia^^°.No obstante, todos estos trastor­ nos son infrecuentes. La d o cum en tació n d e la tríada de W hipple -síntomas com pati­ bles con hipoglucem ia.concentraciones bajas m edidas de gluco­ sa plasm ática,y m ejoría de estos síntom as un a vez q u e se eleva la glucem ia- es crucial para el diagnóstico de h ipo glucem ia pos­ prandial. Los criterios bio q uím icos recom endados son un a co n ­ centración de glucosa plasm ática de m enos de 3 mmol/1 (54 mg p o r d i), u n a co n ce n tració n de in su lin a superio r a 18 p m o l/1 (3,0 ^lúl p o rm l)y u n a concentración de péptido C mayor de 0,2 nmol/l (0.6 ng/ml)^'”’^^. Es posible que las personas sanas p uedan tener

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u n a concentración de glucosa venosa (en contraposición co n la arterial) de menos de 3,0 mm/1 y un a concentración de insulina co ­ rrespondiente superior a 18 p m o i/1 bastante después de un a co m i­ d a ,d a d o q ue la extracción d e glucosa estim ulada co n insulina se produce en el antebrazo, e incluso co n un a semivida plasm ática de la insulina de 4 a 6 m inutos. D ada u n a sem ivida plasm ática de la insulina de 30 a 40 m inutos, la co ncentración de pép tido C casi seguro q ue sería superior a 0.2 n m o l/l en estas condiciones. Por tanto,el valor del pép tido C sólo serviría c o m o un a evidencia co n­ tra la adm inistración exógena de in sulina^"l No sería apropiado diagnosticar h ip o glucem ia posprandial en ausencia de síntomas tem poralm ente relacionados co n el valor m ín im o de la co n cen ­ tración de glucosa plasm ática. La frecuencia, o in cluso la existencia, de hipoglucem ias idiopáticas (funcionales) clínicam ente relevantes es m otivo de debate^'’^ El diagnóstico de h ip o g lu ce m ia id io p á tic a p osprandial, tanto po r parte de los pacientes com o de los médicos,suele ser erróneo. Fbr ejem plo.en un a serie.sólo 16 de los 118 pacientes co n sospecha de h ip o glucem ia posprandial tenían u n a co ncentración plasm áti­ ca de glucosa por debajo del percentil 10 de los sujetos control asintom áticos y síntom as característicos tras un a sobrecarga oral de glucosa. Sólo 5 de estos 16 pacientes presentaban síntom as si­ m ilares tras sus com idas habituales^^^ A dem ás, la mayoría de pa­ cientes que se creía que presentaban síntomas de hip o glucem ia y un a baja co ncentración plasm ática de glucosa tras la adm inistra­ ció n de glucosa tenían un a glucem ia norm al tras ingerir un a co­ m ida v a ria d a ^ ^ ^ l En u n a serie en la que la co ncentración de glu­ cosa se determ inó durante los episodios sintomáticos, sólo el 5% de 132 episodios se asociaron con un a concentración plasmática de glucosa igual o inferior a 2.8 m m o l/l (50 mg/dl)^'*®.Sin embargo, se h a observado u n au m en to de la respuesta adrenalínica, proba­ blemente com pensadora, en personas que presentaban sudoración, tem blor y u n au m en to de la frecuencia cardíaca en relación co n el valor m ín im o de glucem ia tras la ingesta d e glucosa^''^ En estos in dividuos el síndrom e posprandial puede ser el resultado de u n a mayor, pero adecuada, respuesta sim paticocrom afín a la redu cción de la co n cen tración plasm ática de glucosa, m ás q ue a la h ip o glucem ia en sí misma. El diagnóstico de hipoglucem ia posprandial no debe establecer­ se sólo sobre la base de un a aparentemente baja concentración plasm ática de glucosa durante una prueba de tolerancia a la gluco­ sa. Los límites bajos de la concentración plasm ática de glucosa nor­ m al tras la ingesta de glucosa pueden definirse estadísticamente. Fbr ejemplo, en 650 individuos que perm anecían asintomáticos tras la ingesta de 100 g de glucosa, las concentraciones m ínim as de glu­ cosa fueron de 2,4 mmol/1 (43 m g/dl) en el percentil 5 inferior, de 2,6 mmol/1 (47 m g/dl) en el 10, y de 3,0 m m ol/l (54 m g/dl) en el percentil 25^'** (la falta de síntomas co m o respuesta a estas eviden­ tes bajas concentraciones plasmáticas debe explicarse, probable­ mente, por tratarse de muestras venosas). C om o estas bajas gluce­ mias no provocan sintomatología alguna en estos individuos, no generan ninguna alteración a largo plazo ni im plican la presencia de enferm edad y son autolimitadas, no existe ninguna razón para clasificar arbitrariamente com o anorm al al 2,5-5% de la p oblación. El diagnóstico requiere la docum entación de un a sintomatología apropiada relacionada en el tiem po co n un descenso de la concen­ tración plasm ática de glucosa tras u n a co m ida mixta y el alivio de esta sintomatología a m edida q ue la concentración de glucosa en plasm a aum enta (tríada de W hipple). A los pacientes afectados de hipoglucem ia posprandial se les recom ienda un a dieta baja en hidratos de carbono y rica en proteí­ nas. N ingún ensayo clínico controlado h a podido demostrar su efi­ cacia. También suele aconsejarse la ingesta frecuente, y evitar azú­ cares de m olécula simple. En la m edida en que un aum ento inicial excesivo de la glucosa plasm ática desem peña un papel en la pato­ génesis de la hipoglucem ia alim entaria, la adm inistración de un inhibido r de la a-glucosidasa para retrasar la digestión de los hidra­ tos de carbono es un tratamiento teóricam ente atractivo^^'.

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S e cció n V III Trastornos de los hidratos de carbono y d e l m etabolism o

■ Tratamiento de la hipoglucemía postabsortiva D ada la vulnerabilidad del cerebro ante la hipoglucem ia prolonga­ d a,la concentración plasm ática de glucosa debe llevarse a u n valor casi norm al tan pronto com o sea posible,y debe evitarse la presen­ tación de un nuevo episodio de hipoglucem ia. C om o es un fenóme­ no autolimitado, la hipoglucemia posprandial raras veces requiere tra­ tamiento En cam bio, las hipoglucem ias postabsortivas requieren tratamiento a corto y largo plazo porque se trata de hipoglucem ias persistentes o progresivas. El tratamiento urgente de la hipoglucem ia yatrógena en perso­ nas diabéticas -con la adm inistración de hidratos de carbono o de glucosa por vía oral o co n la adm inistración parenteral de glucagón o glucosa-ya se com entó bajo el epígrafe «Hipoglucemia en la dia­ betes mellitus».La mejoría clínica debe producirse en 15-20 m inu­ tos tras la s ubida de la concentración plasm ática de glucosa, y se debe m antener siempre que no se haya producido lesión cerebral. Siempre que sea posible, un a supuesta hipoglucem ia debe do cu­ mentarse antes de em prender cualquier forma de tratamiento, y la respuesta a dicho tratamiento debe seguirse mediante frecuentes controles de la concentración plasm ática de glucosa. Si n o se pue­ de obtener ni hay respuesta clínica en 15 minutos, debe repetirse el tratamiento in icial e iniciar un a perfusión de glucosa tan pronto com o sea posible. Incluso si hay un a respuesta in icial satisfactoria, el control de la glucem ia es esencial para asegurar el m antenim ien­ to de u na concentración plasm ática de glucosa adecuada. A unque la función del SNC suele recuperarse con rapidez tras la vuelta a la norm alidad de la concentración plasm ática de glucosa, en algunos casos la recuperación puede ser m ás tardía, q uizá por edem a cerebral. Recibe el nom bre de co m a posth ip o glucém ico la persistencia del estado de in consciencia transcurridos m ás de 30 m inutos de la recuperación y m antenim iento de un a glucemia n o r m a P ^ S e trata co n la adm inistración intravenosa de m anitol (40 g en s o lu ció n al 20% en 20 m inu to s) o de glucocorticoides (p.ej.,dexam etasona, 10 m g) o ambos^'’®'^^°, adem ás de m antener las concentraciones normales de glucosa en plasma. El tratamiento definitivo de la hipoglucem ia postabsortiva requie­ re la corrección de su causa subyacente, siempre que sea posible. C uando no lo es,debe Intentarse aum entarla liberación exógena o la producción endógena de glucosa, e intentar que sólo sea em pleada por el cerebro, m ás que por otros tejidos. Aunque el uso juicioso de pequeñas cantidades de co m ida es un a parte útil del tratamiento de la persona diabética,estas pequeñas dosis están lejos de ser el ideal terapéutico a corto plazo en la hipoglucem ia crónica. Uno de los pro­ blemas es el aumento de peso. Sin embargo, cuando otras medidas son inadecuadas, la única solución es la alim entación frecuente, in­ cluso con la infusión gástrica de glucosa durante la noche. La hipoglucem ia debida a fármacos se lim ita ai tiem po de ac­ ción de dichos fármacos. El tratamiento es claro: retirada del fárma­ co (por lo menos tem poralm ente), m antenim iento de la concentra­ ción plasm ática de glucosa mientras la acción farmacológica con­ tinúe, y evitar la hipoglucem ia recurrente si se reconoce CLál es el fárm aco causal.Si el fárm aco se adm inistra de form a inaparente, o incluso m alintencionada,el tratamiento puede ser m ás difícil. La hipoglucem ia postabsortiva relacionada con el hiperinsulinism o endógeno es fácilmente curable mediante la extirpación quirúr­ gica del Insulinoma. Si esto no fuera posible por existir tumores m úl­ tiples o metastásicos. o porque no se detecta una lesión definida, puede resultar útil el diazóxido"*^'''. El diazóxido (100 a 800 mg/día en los adultos, o 5 a 30 mg/kg/d en los niños) aumenta la concentra­ ción plasmática de glucosa al suprimir la secreción de insulina^'®. El diazóxido se une estrechamente a la albúm ina.y su semivida plasmá­ tica es de 20 a 30 horas^^. Cuando se administra por vía intravenosa rápida tiene un a m arcada eficacia hipotensora, pero por vía oral tie­ ne m enos acción disminuyendo la tensión arterial. Sin embaído, la hipotensión es el factor limitante a corto plazo; las dosis orales de

hasta 6,0 mg/kg parecen ser seguras a este respecto^'®. A unque quími­ camente relacionado con los diuréticos tiazídicos,el diazóxido pro­ duce retención de sodio. La coadministración de un diurético tiazídico lim ita la retención de sodio y potencia la acción hipoglucemiante del diazóxido'*^.Tanto la formación de edem a co m o los efectos cola­ terales gastrointestinales (anorexia, náuseas, a veces vómitos) guar­ dan relación con la dosis. El crecim iento generalizado de pelo de tipo lanugo (hipertrlcosis lanuginosa) puede aparecer con un trata­ miento prolongado. Las reacciones alérgicas, incluyendo erupciones cutáneas y agranulocitosis, son infrecuentes. Otras formas de trata­ miento son la administración de octreótido” ®y de antagonistas de los canales del ca lcitf‘1 El tratamiento de la hipoglucem ia asociada con tumores que no son de células p im plica tom ar m edidas a corto plazo antes del tratamiento definitivo del tumor.ya sea m édico, quirúi^ico o radioterápico. La adm inistración de glucocorticoides o de ho rm o na del crecim iento a veces p uede aliviar la hipoglucem ia. Se ha descrito que los primeros, pero no la segunda, pueden reducir la concentra­ ción de Las hipoglucem ias consecuencia de u n déficit de glucocorticoides se corrigen c o r el tratamiento sustitutivo. Raras veces la hipoglucem ia es un a indicación para la adm inistración de ho rm o na del crecim iento. Las remisiones de las hipoglucem ias autolnm unitariasse han asociado con el tratamiento inmunosupresor. incluyendo la adm inistración de glucocorticoides, pero no se dispo­ ne de ensayos clínicos controlados.El tratamiento de la hipogluce­ m ia relacionada con la in anición, enferm edad renal o hepática, in­ suficiencia cardíaca o sepsis incluye tomar m edidas a corto térmi­ no y siempre que sea posible, tratar la enferm edad subyacente. El tratamiento de las hipoglucem ias de la infancia y el de la hipoglu­ cem ia posprandial ya se com entaron con anterioridad.

I Enfoque del paciente con hipoglucemia A dem ás de reconocer y docum entar la hipoglucem ia y de propor­ cionar un tratamiento, a m enudo urgente, la constatación de la hi-

TABLA 33-11 ABORDAJE DIAG N Ó STICO DE UN ADULTO CO N U N A H IPO G LU CEM IA DE AYU N O DOCUM ENTADA 1. Pensar en los fármacos, las enfermedades graves, la deficiencia endocrina, el tumor de células distintas a las p, y el hiperinsulinismo mientras, si es necesario, se corrigen ías concentraciones de glucosa plasmática 2. Mirar en la historia, la exploración física, y los datos de laboratorio disponibles por si hay pistas clínicas del mecanismo de la hipoglucemia y perseguir el posible mecanismo/s: a. Para la diabetes tratada con insulina o sulfonilureas: ajustar la pauta de tratamiento b. Para el uso de otros fármacos que se sabe o se sospecha que producen hipoglucemia: suspender el fármaco (sustituirlo por una alternativa, si es necesario) c. Para la insuficiencia hepática, renal o cardíaca, la sepsis o la inanición: tratar la causa d. Para la anorexia, la pérdida de peso, el cambio en la pigmentación de la piel, la enfermedad hipoíisaria o adrenocortical conocida, la hipotensión, la hiponatremia o la hiperpotasemia: valorar la insuficiencia suprarrenal e. Para los tumores conocidos de células distintas a las p, o masa en los estudios radiológicos: medir el IGF-II y el ICF-l 3. En ausencia de datos clínicos, considerar un error en la medicación, hiperinsulinismo endógeno y la administración subrepticia o malintencionada de sulfonilureas o de insulina 4. La deficiencia de una enzima metabólica rara vez se detecta por primera vez en un adulto IGF: factor del crecimiento de tipo insulina.

Capítulo 3 3 H om eostasis d e la g lucosa e hipoglucem ia p oglucem la requiere un diagnóstico de los mecanismos hipoglucemiantes, de m odo que el tratamiento prevenga, o por lo m enos mi­ nimice, la hipoglucem ia recurrente. El diagnóstico diferencial de hipoglucem ia se resume en la tabla 33-3. En la figura 33-14 se pre­ senta un algoritmo diagnóstico. El proceso com pleto se resume en la tabla 33-11.

AGRADECIMIENTOS El autor desea agradecer las im portantes contribuciones de varios colegas y colaboradores que han m odelado los puntos de vista ex­ presados en este capítulo; la ayuda de enfermeras, dietistas, m iem ­ bros de laboratorio, informáticos y bioestadísticos del Washington University General Clinical Research Center en la realización del trabajo original citado, y la ayuda de Janet Dedeke en la prepara­ ción de este manuscrito.

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Grasa corporal y metabolismo Upídico

CAPITULO 34

CONTROL NEUROENDOCRINO DE LAS RESERVAS DE ENERGÍA Roger D. Cone y Joel K. Elmquist

r Introducción y perspectiva histó rica, 1553 r Ingesta y circuito s de saciedad, 1554 r Control de la termogénesis por el sistema nervioso central, 1558 r Reguladores hormonales del eje cerebro-intestino-tejido adiposo, 1559 r G lucocorticoides y esteroides gonadales, 1564 r Cito cinas y equilibrio energético, 1564 r Intersección del equilibrio energético y los circuito s de recompensa, 1568 r Trastornos neuroendocrinos de la homeostasis de energía, 1568

I N T R O D U C C IÓ N Y P E R S P E C T IV A H IS T Ó R IC A _______________________________________ El aumento de la incidencia de obesidad y diabetes son temas impor­ tantes de la sociedad actual. Afortunadamente, en la pasada década se han identificado varias moléculas clave, incluyendo hormonas y receptores, que controlan la homeostasis eneigética. Efectivamente, aflora se dispone de un sistema nervioso central (SNC) co n un m apa de carreteras com plejo a través del cual las señales metabólicas clave ejercen sus efectos. Fbr ejemplo, está establecido que componentes clave del control central del equilibrio energético están localizados en el hipotálamo. En el pasado siglo, se dio por establecido que se necesita el hipotálam o para el control coordinado de la ingesta de alim ento y la homeostasis energética. Se h a determinado la íntim a interacción del hipotálam o y la hipófisis ya desde hace algún tiem­ po. Sin embargo, el conocim iento del papel principal del hipotála­ mo en el control de las reservas de energía a lai^o plazo,y por tanto de la m asa adiposa, es relativamente reciente. Por ejemplo, al final de! siglo XIX, los m édicos, entre ellos Alfred Fróhlich, describieron un a co n dició n distrófica adiposogenital en pacientes con tumores hipofisarios. Esta enfermedad llegó a ser co nocida com o síndrome de Fróhlich. y se caracterizaba po r tumores hipofisarios asociados con u n exceso de grasa subcutánea e hipogonadism o' lS in embar­ go, cu an do la etiología de este síndrom e se debía a un a lesión de la hipófisis o del h ipotálam o suprayacente era extremadamente con­ trovertido.Varios grupos, entre ellos Cushing et al, argumentaron que el síndrom e estaba causado por un a disrupción de la hipófisis^^Sin

embargo.Aschner demostró en perros que la sim ple extirpación de la hipófisis sin lesión del hip o tálam o suprayacente n o daba lugar a obesidad®. La evidencia m ás definitiva del papel vital del hipotála­ m o fue proporcionada por Hetherington y Ranson, q ue demostra­ ron que la destrucción del hipotálam o basal m edial sin lesión de la hipófisis podía dar lugar a obesidad m órbida y a un trastorno neuroendocrino en un m odo m uy sim ilar al de los pacientes descritos por Frohüch^ Estos estudios y otros posteriores establecieron firme­ m ente que se necesita un hipotálam o intacto para un a homeostasis de la energía y la glucosa normales. Sig uiendo a los descubrimientos de que las lesiones hipotalámicas pueden causar obesidad, tam bién llegó a hacerse evidente que las lesiones en otras regiones, co m o en el hipotálam o lateral, po­ drían provocar adelgazamiento. Basándose en estos resultados, se sugirió que en el hip o tálam o lateral se situaba un centro del ham ­ bre, y en el hipotálam o ventromedial, un centro de !a saciedad*. C om o resultado de éste y otros estudios, fue generalm ente aceptada la im portancia del h ipotálam o c om o integrador y efector del equi­ librio energético y la función neuroendocrina. Los hum anos y otros mamíferos tienen un a capacidad remarcable de ingerir y gastar ca­ lorías, lo cual lleva a una estabilidad relativa del peso corporal y de la m asa adiposa durante largos períodos. Según esta observación, K enn edy propuso un m ecanism o de regulación del peso corporal en el cual u na señal relacionada co n las reservas de energía provo­ caba cam bios compensatorios en la ingesta de co m ida y en el gasto energético,con el resultado del m antenim iento de la m asa adiposa hasta un nivel preestablecido (_sel poinf). Esta visión fue apoyada por estudios en roedores que mostraron que la g anancia de peso 155 3

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Se cció n IX Grasa c o rpo ral y m etabolism o lip id ico

por un a sobreingesta forzada dab a lugar a un a dism inución com ­ pensatoria en la ingesta voluntaria de c o m ida,un aum ento del gas­ to energético y un a restauración eventual del peso corporal al nivel previo, mientras que el ham bre o la lipectom ía estimulaban la inges­ ta y dism inuían el gasto enei^ético para restaurar el peso corporal y la masa adiposa previa al «punto de inicio»'®-'lSin embaído, las seña­ les que m edían la interacción potencial entre el tejido adiposo y el cerebro fueron desconocidas durante m uchos años. Algunos estu­ dios de Hervey'*^'^ ofrecieron ¡deas importantes sobre las señales potenciales q ue podrían unir las reservas de energía co n los m eca­ nismos homeostáticos de energía. Harvey mostró que la parabiosis entre ratas obesas con lesiones hipotalám icas ventromediales (HVM) y ratas norm ales (n o lesionadas) co n ducía a la in an ición y la pérdida de peso en las últimas. Por el contrario, las ratas lesiona­ das en el HVM ganaron peso en situación de parabiosis co n ratas delgadas u otras ratas lesionadas en el HVM. Se pensó que los resul­ tados de estos estudios indicaban que las ratas obesas lesionadas en el HVM produjeron un «factor saciante» circulante, llevando a u n a in h ibición de la ingesta en ratas parabióticas no lesionadas. Fbr contra, la falta de respuesta en ratas lesionadas en el HVM fue con­ sistente c o r la existencia de un centro de la saciedad propuesto en estudios previos^-Esta hipótesis recibió nuevos apoyos tras el descu­ brim iento de que m utaciones recesivas en ratones, o b yd b , llevaban am bas a la hiperfagia, a un a dism inución del gasto de energía y a la o besidad m ó rb id a 'M a parabiosis del ratón delgado (de tipo salva­ je) y ob/ob suprim ieron la ganancia de peso en ratones ob/ob, m ien­ tras q ue la parabiosis del tipo salvaje y ratones db/db causaron una p rofunda hipofagia y pérdida de peso en los anteriores'’"^. Estos resultados fueron interpretados en el sentido de que el locus ob era necesario para, o tenía que ver co n la p roducción de un factor sa­ ciante circulante, mientras que el locus db codificaba un com po­ nente necesario para el m ecanism o de respuesta al factor de sacie­ dad, Las predicciones basadas en estudios de parabiosis fueron confirm adas por la clonación de los genes o b y db a m ediados de la déc ada de 1990^®’^ lL a h o rm o n a producto del gen ob fue de n o ­ m inada «leptina» (de la raíz griega leptos, que significa «delgado»), debid o a que in h ibía potencialm ente la ingesta, el peso corporal y la m asa adiposa cu an do se inyectó en ratones deficientes en lepti­ na o norm ales^“ .Adem ás en cepas de ratones diabéticos y obesos, el ratón agutí am arillo letal (A'') se conoce desde hace tiem po por expresar un síndrom e de obesidad. Al tiem po que la clonación m o­ lecular de los loci o b y d b llevó al descubrimiento del factor adipostático y su receptor, la clonación y caracterización del gen agutí^” ^ ha llevado a la caracterización de un o de los circuitos im portantes del SNC involucrados en la regulación de la homeostasis de la ener­ gía, el sistema m elanocortínico centraP''^', Éste, y otros descubri­ mientos relacionados durante la pasada década, h an llevado al en­ tendimiento de la homeostasis de la energía, desde el nivel más am p lio de la anatom ía hasta el principio de un a base celular y m o ­ lecular para el control neuro en docrin odelas reservas de energía, el tem a de este capítulo (fig.34-l).

IN G E S T A Y C IR C U IT O S D E S A C IE D A D ____________________________________ C om o se ha remarcado, los circuitos clave q ue regulan la homeosta­ sis de la energía y la ingesta de alim ento se originan en el hipotálam o y en el tronco cerebral (fig. 34-2). El hipotálam o es u n a región esencial y sum am ente evolucionada del cerebro de los mamíferos, y es la últim a estructura cerebral que permite a los mamíferos m an­ tener la homeostasis. La destrucción del hipotálam o es in compati­ ble co n la vida“ . El control hipotalám ico de la homeostasis deriva de la capacidad de las neuronas hipotalám icas para orquestar res­ puestas conductuales y autonóm icas. Esto es debid o a las conexio­ nes anatóm icas (tanto aferentes co m o eferentes) del hipotálam o, discutidas brevemente m ás adelante.

El hipotálam o recibe estímulos aferentes sensoriales desde el am biente exterior (p.ej-.la luz) e in form ación del am biente interno (concentración de glucosa en sangre). Adem as,se sabe q ue varias horm onas son clave en la regulación de la ingesta de alim entos y el m etabolismo (glucocorticoides, estrógenos, leptina, greiina) y ac­ túan directamente sobre las neuronas del hipotálam o. El hipotála­ m o integra toda esta inform ación y. a su vez, proporciona estímulos eferentes motores a localizaciones reguladoras clave, incluida la hi­ pófisis anterior, la hipófisis posterior, la corteza cerebral, las neuro­ nas premotoras y motoras en el tronco cerebral y la m édula espinal, y neuronas autonóm icas preganglionares (parasim páticas y simpá­ ticas). Los estímulos eferentes hipotalám icos m odelados en estos lugares electores producen en últim a instancia una respuesta endo­ crina coordinada, u n a respuesta conductual y respuestas auto nóm i­ cas que m antienen la homeostasis en varios sistemas fisiológicos, incluido el equilibrio energético. Dentro del hipotálam o se cono­ cen varias localizaciones hipotalám icas clave en la regulación de la homeostasis de energía (v.fig.34-l),El prim er grupo está constituido por grupos localizados en el hipotálam o medial. Estos grupos in clu­ yen el núcleo arcuato, el núcleo ventral m edial, el núcleo dorsal m edial y el núcleo paraventricular. Además, el hipotálam o lateral (área h ipotalám ica lateral e hipotálam o perifornical) es clave en la regulación de la ingesta de alim ento y la homeostasis de energía. Adem ás del hipotálam o, hoy está claro que hay circuitos en el tronco cerebral que están involucrados en el control coordinado de la ingesta de alim ento” . Por ejemplo, adem ás de los estímulos afe­ rentes del hipotálam o antes m encionados, el cerebro tam bién reci­ be una am plia variedad de señales de los órganos viscerales inclui­ d o el tracto gastrointestinal (Gl).Éstos incluyen aferencias sensoria­ les viscerales que convergen en el com plejo vagal dorsal. El comple­ jo vagal dorsal está com prendido desde el núcleo del tracto solitario, el núcleo dorsal motor del vago (neuronas motoras vagales) y el área postrema. Las señales aferentes sensoriales transportadas por los nervios glosofaringeo y vago incluyen indicaciones del gusto, dis­ tensión gástrica y niveles de glucosa y lípidos en el hígado y la vena porta. Las terminales nerviosas que transportan esta información inervan los núcleos del tracto solitario. Esta in form ación es reenvia­ d a al núcleo m otor dorsal del vago. Las neuronas motoras vagales inervan todo el tracto gastrointestinal,incluyendo el páncreas. Además, estímulos aferentes sensoriales clave del núcleo del tracto solitario desde el tracto gastrointestinal y la inform ación del gusto están directamente relacionadas con los núcleos paraventri­ cular. dorsom edial y arcuato del hipotálam o y el área h ipotalám ica lateral, el núcleo central de la am ígdala y el núcleo profundo del área estrlada.y el núcleo parabraq u iaF ’^.E I núcleo parabraquial se proyecta entonces hacia el tálamo, la corteza cerebral, la am ígdala y varias localizaciones hipotalám icas’^ El área postrema es un órgano circunventricular que se encuen­ tra directamente por encim a del núcleo del tracto solitario. A dife­ rencia del núcleo del tracto solitario,que se encuentra en el interior de la barrera hem atoencefálica,y por tanto n o está en contacto d i­ recto co n factores circulantes y hormonas, las neuronas en el área postrema están situadas fuera de la barrera hem atoencefálica^. Las neuronas en el área postrema pueden responder a horm onas intes­ tinales circulantes (CCK.GLP-1) y transmiten esas señales hacia los núcleos del tracto solitario y el núcleo parabraquial*^“.

■ El núcleo arcuato es un nodo clave del control hipotalámico del equilibrio energético El núcleo arcuato es quizás el n úcleo h ipotalám ico involucrado en el control del equilibrio energético m ejor caracterizado. Por ejem­ plo, el núcleo arcuato se conoce por ser crítico en acciones de media­ ción de señales m etabólicas.com o la leptina, la in sulina y la greiina. Específicamente, las neuronas productoras de proopiomelanocorti-

Capítulo 3 4 C o n tro l neu ro en do crin o d e las reservas d e energía

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Figura 34-1 ■ Regulación de la homeostasis de energía por el eje cerebro-intestino-tejido adipo­ so. CCK; colecistoquinina; GLP-1; péptido de tipo glucagón 1; PYY: péptido YY.

r a (POMC), y neuropéptido Y (NPY)/proteína agutí-relacionada (AgRP) dentro del núcleo arcuato son necesarias para la regulación de la homeostasis de eneigía.la ingesta y la homeostasis de la gluco­ sa. La POMC es un propéptido m ultifuncional que es procesado dife­ rencialmente hacia péptidos clave e r diferentes tejidos’ ’ (fig. 34-3). En el cerebro, los péptidos m elanocortínicos.como la horm ona esti­ m ulante de los melanocitos-a (a-MSH),son un producto clave regu­ lador de la ingesta de alim ento y de la homeostasis de energía. La a-MSH es la agonista para el receptor de la m elanocortina4 (MC4-R), el cual está claramente establecido co m o clave en la regulación de la ingesta de alim ento, la homeostasis de energíajy la homeostasis de glucosa tanto e r ratones com o en humanos^' ''l Unicamente, existe un antagonista endógeno del MC4-R, la proteína agutí-relacionada (AgRP),que se coexpresa con el neuropéptidoY (NPY) en otras neu­ ronas en el núcleo arcuato del hipotálam o. La comprensión de un papel clave del núcleo arcuato en la regula­ ción de la ingesta de alim ento y la homeostasis de enei^ía.la deficien­

cia de leptina (ratón o b/ob),y el ayuno,los cuales disminuyen los nive­ les de leptina. dan lugar a una disminución de la expresión de POMC y a un aumento de la expresión de AgRP y NPY'’’'^.Las neuronas produc­ toras de POMC y NPY/AgRP están localizadas en el núcleo arcuato (figs.344 y 34-5) y están reguladas directamente por la leptina,grelina, glucosa y otras señales metabólicas. fbr ejemplo, la leptina despolariza directamente (activa) las neuronas POMC e hiperpolariza (in hibe) las neuronas AgRP/NPY''^^, y la supresión de los receptores de leptina se­ lectivamente en las neuronas POMC produce obesidad leve^^. Sin em­ bargo. la leptina tam bién tiene acciones fisiológicamente relevantes fuera del núcleo arcuatofór ejemplo, la supresión de ios receptores de leptina de las neuronas en el núcleo ventral medial produce obesidad de igual magnitud que la supresión de las neuronas POMC* ''^ Además de la leptina, otras señales metabólicas clave actúan direc­ tamente en las neuronas POMC y AgRP en el núcleo arcuato. Por ejem­ plo, la grelina despolariza directamente las neuronas AgRP/NPY^.Además. la serotonina activa directamente las neuronas POMC’' e inhibe

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S e cció n IX G rasa c o rpo ral y m etabolism o lip id ico

Figura 34-2 ■ Estructuras cerebrales involucradas en la homeostasis de energía. Recepción de señales adlpostátlcas a largo plazo y señales de saciedad aguda por neuronas del núcleo arcuato y tronco cerebral, respectivamente- Azul: neuronas que responden a la leptina; amarillo: núcleos que contienen neuronas MCR-4 que pueden servir para integrar señales adipostáticas y de saciedad; rosa: algunos órganos circunventriculares involucrados en la homeostasis de energía; flechas rojas: proyecciones POMC; flechas azules; proyecciones AgRP. BST: núcleo profundo de la estría terminalis; CEA: núcleo central de la amíg­ dala; PVN: núcleo paraventricular del hipotálamo; LH: área hipotalámica lateral; LPB: núcleo parabraquial lateral; AP: área postrema; DMV: núcleo motor dorsal del vago. {Adaptado de: Fan W, et al. Cholecystokinin-m^iated suppression of feeding involves the brainstem melanocortin system. Nat Neurosci 2004;7:335-336.)

Lóbulo hipofisario anterior Lóbulo hipofisario intermedio y núcleo arcuato del hipotálamo

| N-tenninal |

□

V-MSH (51-62)

| ACTH |

|

p-LPH

| P C 1 /P C 3 & PC2

a-M SH CLIP (1-13) (18-39)

Y-LPH (1-58)

p-endorfina (61-91)

Figura 34-3 ■ Organización de la proopiomelanocortina (POMC), precursor hormonal de la corticotropina (ACTH en la figura), p-LPH, y péptidos relacionados. La proteína precursora contiene una secuencia guia (péptido señal), seguida por una fragmento largo que incluye la secuencia 51-62 correspondiente al y-MSH. Este fragmento está unido a enlaces Lys-Arg para formar la corticotropina 1-39, la cual a su vez incluye las secuencias para la a-MSH (corticotropina 1-13) y el péptido lobular intermedio corticotropina-like (CLIP) (corticotropina 18-39), y una secuencia correspondiente a la p-LPH (1-91) que incluye la y-LPH 1-58), y la p-endori'ina (61-91). La secuencia p-endorfina también incluye una secuencia correspondiente a la metencefalina. El precursor mole­ cular en el lóbulo anterior de la hipófisis se procesa predominantemente a corticotropina y P-LPH. En el lóbulo hipofisario intermedio (en la rata), la corticotropina y la p-LPH se procesan de nuevo a a-MSH y a una p-endorfina-like. En todos los tejidos extrahipofisarios, el procesamiento postraslacional de la prohormona se asemeja al del lóbulo intermedio. El procesamiento hipotalámico es similar, pero no idéntico, al del lóbulo intermedio. En la última, la p-endorfina y la a-MSH están presentes predominantemente en sus formas acetiladas. p-LPH: P-lipotropina; y-MSH: hormona estimulante melanocítica-y; a-MSH: hormona estimulante de melanocitos a; y-LPH: Y-lipotropina. (Figura proporcionada por el Dr. Malcolm Low.)

las neuronas AgRP/NPY'^lAdemás.las propiedades anorexígenas de la fenfluramina dependen en parte de los receptores MC4-R^. Es intere­ sante destacar que la fenfluramina se utilizó en c om binación con la fenteramina (Pen/Phen) para reducir con éxito la ingesta de com ida y el peso corporal en humanos, antes de retirarse del mercado debido a alteraciones valvulares cardíacas e hipertensión pulmonarTambién es importante m encionar que las neuronas AgRP/NPY envían proyec­ ciones densas a las neuronas POMC y por tanto, las neuronas orexíge­ nas NPY/AgRP y las neuronas anorexígenas POMC del núcleo arcuato están reguladas de forma coordinada por una am plia variedad de hormonas, fármacos,y quizás nutrientes (fig.34-6).

■ Los receptores de m elanocortina-4 regulan la homeostasis de energía y glucosa Diversas evidencias demuestran de forma definitiva el papel de los MC4-R en la regulación de la homeostasis de la energía. Fbr ejemplo,

la expresión ectópica de los antagonistas de los MC4-R en el cere­ bro induce obesidad y diabetes''^^. Adem ás, la supresión de los MC4-R en ratones produce obesidad^,y los h um anos co n mutacio­ nes de MC4-R presentan obesidad’^ ^ . Efectivamente, las estimacio­ nes sugieren q ue el 5% de casos de obesidad de inicio precoz grave son el resultado de mutaciones heterozigóticas del MC4-R. Los MC4-R están am pliam ente expresados en el cerebro, muchos de los cuales parecen desem peñar un papel en la regulación del equilibrio energético^^'.Sin embargo, los lugares en el cerebro que m edian los distintos efectos de los agonistas de MC4-R están em pe­ zando a conocerse. Las evidencias sugieren que ios MC4-R expresa­ dos por neuronas hipotalám icas contribuyen a los efectos de los agonistas MC4-R para regular la homeostasis de energía“ “ . Por ejemplo, la restauración selectiva de los MC4-R en el núcleo para­ ventricular del hipotálam o en ratones con carencia generalizada de MC4-R norm aliza la ingesta y reduce de forma importante el peso corporal^. Sin embargo, la evidencia sugiere que los MC4-R extrahipotalámicos contribuyen a la acción de la m elanocortina para disminuir la m asa adiposa y la ingesta,y aum entar el gasto de energía. Por ejemplo, el ARNm del MC4-R está densamente expresa-

Capítulo 3 4 C o n tro l neu ro en do crin o d e las reservas d e energía

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Figura 34-4 ■ Serie de microfotografías que demuestran que las neuro­ nas hormona estimulante de meianocitos a-inmunorreactiva (a-MSH-IR) están presentes en el hipotálamo humano. Las neuronas se encuentran en el núcleo arcuato del hipotálamo (Are: núcleo infundibular); 3v, ter­ cer ventrículo- (Modificado de: Elias CF, et al. Chemically defined pro¡ections linking the medio basal hypothalamus and the lateral hypothalamic area. | Comp Neurol 1998;402:442-459.)

do en el núcleo dorsal m otor del vago p M V ) ^ incluidas las neuro­ nas preganglionares parasimpáticas colinérgicas®-®'. Adem ás, las inyecciones de agonistas de MC4-R en el cuarto ventrículo dism inu­ yen la ingesta, e in yecciones sim ilares de antagonistas MC4-R aum entan la ingesta de forma dependiente de la dosis®'' ^ Es intere­ sante que inyecciones tanto de agonistas co m o de antagonistas MC4-R en la región del DMV alteran la ingesta. Esto probablemente está m ediado por MC4-R en el tronco cerebral, ya que esto sucede con dosis que son ineficaces cu an do se inyectan en el cuarto ven­ trículo. Estos hallazgos sugieren q ue los MC4-R extrahipotalámicos contribuyen a los efectos de los agonistas MC4-R para regular la in­ gesta. la secreción de insulina y el gasto de energía. Esto incluye la am p lificación de las señales de saciedad procedentes del intestino, com o las mediadas por el péptido intestinal colecistocinina^l

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Figura 34-5 ■ Serie de microfotografías que demuestran que las neuro­ nas inmunorreactivas del péptido relacionado con agutí (AgRP-IR) están presentes en el hipotálamo humano. A y B. dos microfotografías de baja intensidad de rostral a caudal demuestran que las neuronas AgRP-IR se localizan en el núcleo arcuato del hipotálamo (Are; núcleo infundibu­ lar). B. fibras inmunorreacfivas también se observan extendiéndose dor­ salmente fuera del núcleo arcuato. C y D. neuronas AgRP que se obser­ van en el núcleo arcuato. D es una magnificación mayor de C (use el recuadro para la orientación). 3V: tercer ventrículo; fx: fórnix. (Modifica­ do de: Elias CF, et al. Chemically defined projections linking the medio basal hypothalamus and the lateral hypothalamic area. | Comp Neurol 1998:402:442-459.)

■ Enlaces coordinados del hipotálamo lateral y el control de la ingesta y la activación fisiológica

Figura 34-6 ■ Regulación del núcleo arcuato del hipotálamo por varias hormonas y neuropéptidos. Neuronas NPY/AgRP y POMC dentro del núcleo arcuato forman una red regulada coordinadamente debido a fi­ bras densas de NPY/AgRP proyectando a los cuerpos celulares POMC. Algunos receptores para gran número de hormonas y neuropéptidos co­ nocidos por regular la red están indicados. {Modificado de: Cowley MA, Smart |L, Rubinstein M, et al. Leptin activates anorexigenic POMC neurons through a neural network in the arcuate nucleus. Nature 2001; 411:480-484.)

El hipotálam o lateral incluye el área hipotalám ica lateral (AHL) y el hipotálam o perifornicaLSe ha sugerido desde hace m ucho tiempo que esta región del cerebro desem peña un papel clave en la regula­ ción de la conducta de la ingesta, desde los estudios de lesiones tempranas de Anand y Brobeck^.En la pasada década,se descubrie­ ron dos neuropéptidos q ue se expresan en neuronas en el hipotála-

m o lateral.Estos péptidos regulados m etabólicamente son ia horm o­ na concentradora de m elanina (M CH) y las orexinas (tam bién cono­ cidas com o hipocretinas)®-” . La MCH y la orexina están expresadas por subgrupos distintos de neuronas entremezcladas en el Sin embargo, am bas poblaciones inervan en términos generales el

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Se cció n IX Grasa c o rpo ral y m etabolism o lip id ico

neuroeje entero, incluyendo proyecciones monosinápticas a otras localizaciones hipotalám icas,el córtex cerebraUa amígdala, el tron­ co cerebral y la m édula espinal*^” . Los patrones de expresión de los receptores de am bos péptidos tam bién están generalizados^®"^®. Datos actuales apoyan la opinión de que estos neuropéptidos del AHL desem peñan un papel clave en la regulación de la ingesta, la masa adiposa y la homeostasis de la glucosa. Por ejemplo, la inyec­ ció n de MCH en el cerebro incrementa la ingesta™. Los ratones knockoul con deleción de la MCH son hipofágicos y delgados,y los ratones q ue sobreexpresar la MCH son obesos e hiperleptinémicos'^'®. Además, los ratones sin MCH y leptina son m ás delgados en com paración con los ratones con deleción de la leptina pero que expresan la MCH**'. El papel de las orexinas en la regulación de la ingesta es complejo, pero está claro que las orexinas son necesarias para un equilibrio energético n orm aF '“ . Por ejemplo, las inyeccio­ nes centrales de orexinas aum entan la conducta de alim entación^’-®^. Sin embargo, el papel mejor caracterizado para las orexinas está en la regulación del estado de control y en el m antenim iento de la vigilia*^-*^,porque se ha demostrado q ue la falta de orexina causa narcolepsia en ratones.perrosy en humanos.Otros estudios han demostra­ d o recientemente la capacidad de las neuronas orexinas de percibir cambios en los niveles de glucosa (v ía sección posterior). Las zonas exactas dirigidas por las neuronas MCH y orexinas para inducir la alim entación sigue por determinarse y representa un área de investigación activa. Sin embargo, tanto las neuronas MCH co m o las orexinas tienen unos patrones de proyección muy similares y generalizados que incluyen el hipotálam o, el tronco ce­ rebral y la m édula espinal. Las dianas en el tronco cerebral incluyen sistemas motores y núcleos motores de nervios craneales que subyacen en conductas co m o masticar, lamer y tragar^’ *^. Las neuronas MCH y las orexinas tam bién inervan los núcleos preganglionares simpáticos y parasimpáticos en la m édula espinal, lo cual sugiere que am bas pueden ser clave en la regulación del sistema nervioso autónom o. Finalmente, un a meta fundam ental tanto para las neuro­ nas MCH com o para las orexinas en la coordinación de la conducta alim entaria pueden ser las conexiones recíprocas co n el núcleo accum bens.Se sabe que el núcleo accum bens es crucial en la me­ diación de com ponentes gratificadores de varios estímulos, inclui­ das las drogas de abuso, y potencialm ente en los aspectos gratifica­ dores de la alimentación. Aunque todavía se está investigando.es pro­ bable que las neuronas MCH y las orexinas sean capaces de aum en­ tar el valor hedónico de la comida^®. Sin tener en cuenta las zonas específicas que median estos efectos,está claro que las neuronas MCH y las orexinas están posicionadas idealm ente para regular la con­ ducta com pleja, la función endocrina y el flujo autonóm ico, todos ellos clave para el control coordinado del balance enet^ético.

C O N T R O L D E LA T E R M O G É N E S IS P O R EL S IS T E M A N E R V IO S O C E N T R A L __________________________________________ La homeostasis coordinada de la energía incluye necesariamente un equilibrio entre el consum o y el gasto energético. El gasto de energía se agrupa con frecuencia en tres categorías: energía reque­ rida para el m etabolismo basal, energía requerida para la actividad física voluntaria e involuntaria y el efecto térm ico de la com ida. La última, con frecuencia referida com o la termogénesis in duc ida por la dieta (TID) se estima en el 8 al 10% del gasto total, y se define com o el incremento del gasto de energía en respuesta al consumo de energía” . Este proceso está bajo el control del sistema nervioso simpático,y el eje tiroideo del gasto energético aum enta por la esti­ m ulación de receptores p-adrenérgicos y/o la elevación de la hor­ m on a tiroidea. En roedores, un tejido que m edia en esta respuesta es el tejido adiposo pardo, el cual contiene adipocitos con acúmulos densos de m itocondrias^. Adem ás, el tejido adiposo pardo ex­

presa la proteína desacoplada 1 (UCF-l),la cual desacopla la respi­ ración m itocondrial y, por tanto, induce gasto de energía y calor. En los hum anos, el tejido clave que m edia en el gasto de enei^ía en respuesta a cam bios en el consum o de energía sigue por determi­ narse, pero probablemente incluye el m úsculo esquelético**. A pe­ sar de todo, está claro q ue se requiere el sistema nervioso sim pático para el control coordinado del gasto de enei^ía y la resistencia a la o besidad in ducida por la dieta. Por ejemplo, los ratones sin recepto­ res p-adrenérgicos (knock-out triple) desarrollan un a obesidad gra­ ve cu an d o se les proporciona un a dieta con alto contenido en gra­ sas*®. Así, se requiere el control coordinado del sistema nervioso sim pático para el control de la termogénesis in d uc id a por la dieta. Com o se h a descrito, el SNC integra información m etabólica en un juego coordinado de respuestas endocrinas, autonóm icas y conductuales para m antenerla homeostasls'*^’“ '^'.Son m ediadores clave de estas respuestas las neuronas preganglionares parasimpáticas y simpáticas (PGN y SPN) en el tronco cerebral y en la m édula espinal“ '“ . Las SPN se extienden desde los segmentos torácico superior al lum bar superior de la m édula espinal, y se encuentran en la co ­ lum na celular interomediolateral (ILM). Diferentes niveles rostralcaudal de la ILM proporcionan inervación a diferentes órganos dian a y p o r tanto,m edian distintas respuestas autonóm icas. Fbr ejemplo, se piensa q ue el SPN en los niveles torácico superior de la ILM es importante para el control del corazón y el sistema cardiovascular Adicionalmente, el SPN en el nivel T6-T12 de la ILM proporciona Inervación de la g lándula suprarrenal y el páncreas endocrino*'*-®^ Además de las propias neuronas preganglionares autonómicas, un com ponente clave del sistema de control autonóm ico central es di­ recto (m onosináptico) descendiendo la inervación desde grupos re­ guladores clave en el hipotálam o y el tronco cerebraP'^®. La proyec­ ción del SPN en la m édula espinal está compuesta de ramificaciones desde el núcleo arcuato/área retroquiasmática, el núcleo paraventricular y el hipotálam o lateral*’*^'^. La principa! proyección también procede del tronco cerebral, e incluye ramas del rafe pálido, células catecolaminéi^icas en el grupo A5 del pons.y célulasCl en la m édula lateral ventral rostral que son fundamentales en el mantenim iento del tono simpático en el sistema cardiovascular'*"'®.Así,existe una distri­ bución relativamente circunscrita de neuronas que proporcionan es­ tímulos aferentes descendentes a neuronas preganglionares simpáti­ cas q ue regulan el sistema cardiovascular, el gasto de enei^ía. la secre­ ción de catecolaminas suprarrenales y el páncreas endocrino. Com o se h a descrito, se sabe que en roedores las melanocortinas centrales regulan el gasto de energía,además de la ingesta de alim en­ to. Fbr ejemplo, se h a demostrado que el blo queo de MC4-R en rato­ nes previene la termogénesis inducida por la dieta'“ y bloquea la sobrerregulación de la actividad BAT‘",p o r ejemplo, previniendo la sobrerregulación de la expresión de proteínas desacopladas obser­ vadas habitualmente cuando los ratones se someten a un a dieta rica en grasa"^. Las zonas que m edian los efectos de los agonistas MC4-R sobre el gasto de energía todavía no han sido definitivamente identi­ ficadas. Sin embargo, una zona relevante de la acción de los MC4-R sobre el control del gasto de energía pueden ser las mismas neuronas preganglionares simpáticas, las cuales expresan MC4-R“ .En particu­ lar, estas neuronas reciben estímulos directos de neuronas POMC que reaccionan a la leptina"^ Así, los MC4-R expresados por neuronas preganglionares simpáticas en la m édula espinal pueden contribuir a los efectos de la meianocortina sobre el gasto de enei^ía. Evidencias recientes sugieren que los efectos sobre el gasto de energía de los agonistas MC4-R están m ediados por neuronas relacio­ nadas co n MC4-R en el rafe pálido (Rpa) en el tronco cerebral"^’"®. Las neuronas en el R pa inervan neuronas preganglionares simpáticas en el IML"® "^A dem ás,las neuronas R pa son activadas por estímulos termogénicos.y se ha demostrado que controlan la termogénesis del tejido adiposopardo” ®'‘'^E sdedestacarque inyecciones de agonistas MC4-R en el R pa aum entan la actividad nerviosa sim pática en el teji­ do adiposo pardo"^Así,las neuronas que expresan MC4-R en el nú­ cleo del rafe pueden ser vitales en la capacidad de los agonistas de receptores de meianocortina para aumentar el gasto de energía.

Capítulo 3 4 C o n tro l neu ro en do crin o d e las reservas d e energía

REG U LA D O R ES H O RM O N ALES D E L EJE C E R E B R O - IN T E S T IN O T E ) I D O A D IP O S O ______________________________ ■ Factores adípostáticos La leplina es el prototipo regulador de la homeostasis de la energía En la pasada década se descubrieron las bases moleculares de los síndromes de obesidad grave,entre las que destacan la lep tin a'^y su receptor^’.En conjunto,estas observaciones han increm entado rápi­ d a y espectacularmente nuestro conocim iento de la fisiopatología de la obesidad y de los trastornos relacionados.La leptina.el produc­ to del gen está producida por el tejido adiposo blanco y afec­ tan la conducta alim entaria, a la termogénesis y al estado neuroendocriro. La leptina se h a conservado altamente a través de la evolu­ ción,y se ha demostrado q ue en ratones y hum anos es hom ologa en el 84%.Fbr otro lado,la leptina se ha encontrado en aves.y al parecer h a sido identificada en peces. Esta proteína tiene 167 am inoácidos y 16 kDa,y circula en la sangre en concentraciones proporcionales a la cantidad de depósito de grasa. La leptina circula en el torrente sanguíneo com o proteína libre, pero tam bién u n ida a la isoforma soluble de su receptor (Ob-Re). La leptina es secretada principal­ mente por el adipocito; sir em baído, niveles menores de la expre­ sión regulada de leptina tam bién aparecen en otras localizaciones, co m o el m úsculo esquelético, la placenta y el estómago'^'-'^^. La falta total de leptina o de la señalización de leptina en roedo­ res y hum anos causa obesidad m órbida, que está asociada a una am plia gam a de alteraciones neuroendocrinas. La sustitución con leptina exógena norm aliza estas alteraciones'^'*. Los estados de in anición que provocan unos depósitos bajos de energía llevan a una caída en la concentración sérica de leptina,y tiene profundos efec­ tos en varios sistemas neuroendocrinos, com o la activación del eje hipotálamo+iipófisasupran^nal (H HA),la inhibición de la hormona de crecim iento y el eje tiroideo, adem ás de la inhibición de la función reproductiva'” ‘^ F b r tanto, la falta de ieptina provoca numerosas res­ puestas fisiológicas que tam bién se encuentran en un estado de in­ anición. Es interesante señalar que muchos de estos cambios endo­ crinos y autonóm icos inducidos por la inanición son blo queados o despuntados por el pretratamiento con leptina sistémica'” . La dosis necesaria para revertir estas alteraciones es m enor de la necesaria para inducir pérdida de peso en roedores normales. Estas observa­ ciones han conducido a la hipótesis de que la leptina circulante pue­ de estar involucrada para indicar al cerebro que las reservas de ener­ gía son suficientes y que la falta de leptina puede ser responsable de m últiples alteraciones endocrinas causadas por la in an ición'^'^'. Tras el descubrim iento de la leptina, pronto quedó claro q ue la mayo­ ría de sus efectos están m ediados por el cerebro. Durante los últimos años,se han iniciado estudios para desentrañar algunos de los com ­ plejos circuitos im plicados e r la señalización de la leptina^l

Distribución de los receptores de leptina Después de su transporte a través de la barrera hem atoencefálica, la leptina se une a receptores específicos en el hipotálam o y el tronco cerebral. La «forma larga» del receptor de la leptina (OB-Rb) es un miem bro de la superfamilia citocina-receptor^-^'-'^. El receptor de leptina se une a cinasas jano (JAK),tirosina cinasas involucradas en la señalización de la citocina intracelular.La activación de JAK lleva a la fosforilación de m iem bros de la familia de proteínas de transduc ció n y transcripción de señal (STAT).Por tanto, estas proteínas STAT activan la transcripción de los genes diana de la leptina. La «forma larga» de los receptores de leptina se necesita para la homeostasis norm al de energía,ya que las mutaciones de este gen dan lugar al fenotipo obeso del ratón db/db y la rata Zucker^ '^* '^.

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Los receptores de leptina son a ados po r varios núcleos hipotalám icos en el hip o tálam o basal medial'^^'""’. Éstos incluyen los núcleos arcuato, dorsom edial, ventromedial y premam ilar ventral. Es interesante destacar que los receptores de leptina se expresan en varias zonas extrahipotalámicas, incluyendo el n ú­ cleo del tracto solitario (do nde term inan las aferenclas vagales),la sustancia negra y el área tegmental ventral. El papel de los receptores de leptina extrahipotalámicos está de­ sarrollándose, pero se acum ulan evidencias de que la leptina tiene im portantes zonas d e acción en el tronco cerebral. Por ejemplo, la adm inistración de leptina au m en tó la fosforilación de STAT-3 en va­ rias localizaciones extrahipotalámicas, incluyendo el núcleo parabraquial,el rafe dorsal y el n úcleo del tracto solitario'^'. Además, la adm inistración de leptina en el cuarto ventrículo y en el com plejo vagal dorsal dism inuyó significativamente la ingesta“ •'■'^•''*^

El papel de la insulina y la glucosa en la regulación de la homeostasis de energía La idea de que el SNC desem peña un papel crucial en el control de la acción de la insulina y la homeostasis de la glucosa es antigua. Esto incluye las observaciones publicadas en 1849 por Claude Bernard,quien sugirió que el SNC regula los niveles sanguíneos de glu­ cosa, siguiendo sus famosos experimentos, que demostraron q ue la piqure del suelo del cuarto ventrículo de conejos producía un aum ento en la glucosa sanguínea determ inado por la concentra­ ción de glucosa en orina'' '^ .D e forma remarcable, concluyó que el efecto estaba m ediado por el estímulo aferente auto nóm ico a! híga­ do. Estudios posteriores de lesiones del hipotálam o tam bién diso­ ciaron acciones de la insulina independientes de la ingesta de alimento^Estas primeras observaciones encajan muy bien co n hallaz­ gos m uy recientes que h an predicho que al igual que la obesidad,la diabetes puede considerarse c o m o un trastorno con defectos sub­ yacentes en el S N C ’’' ’®'.

Acción de la insulina en el cerebro A dem ás de su bien co n ocido papel en el aum ento de la recapta­ ción de glucosa en tejidos com o el m úsculo y la grasa, la insulina tam bién tiene acciones sobre el cerebro para regular el equilibrio energético'“ ,Los receptores de insulina se expresan en el cerebro.y las inyecciones de insulina en el cerebro disminuyen la ingesta de alim ento'“ '“ .A dem ás,la deleción de los receptores de insulina es­ pecíficamente de las neuronas da lugar a un a obesidad leve'^.M ás recientemente,se ha investigado el papel de la ac ció n d e la insu­ lina en el SNC en el contexto de la regulación de la homeostasis de la glucosa. Fbr ejemplo, la infrarregulación de los receptores de insuli­ na afecta a la homeostasis de la glucosa, incluida la producción de glucosa por el hígado'®“. Así, la acción de la in sulina en el cerebro puede ser clave en las respuestas fisiológicas coordinadas a niveles cambiantes de combustibles m etabólicos.Sin embargo, debe resal­ tarse q ue el significado fisiológico y las contribuciones relativas de las acciones centrales respecto a las periféricas de la insulina en la regulación de la homeostasis de la glucosa, especialm ente la pro­ duc ció n de glucosa por el hígado.todavía no está clara'^^'^^En ade­ lante, un área clave de la investigación d e la diabetes y la obesidad será la investigación del control por el SNC de la homeostasis de la glucosa, incluida la producción hepática de glucosa.

Los niveles de glucosa son percibidos por neuronas en el cerebro Los niveles cambiantes de glucosa en sangre son percibidos por va­ rias poblaciones diferentes de neuronas en el cerebro. Esto fue suge­ rido primero por experimentos clásicos'^ que demostraron que al­ gunas neuronas se activan por concentraciones ascendentes de glucosa, mientras que otras clases de neuronas son inhibidas por el increm ento de glucosa. Este m odelo ha evolucionado de manera

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Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

q ue varios m odelos co n tem p o ráne os p redicen q u e las neuro­ nas que se activan por el aumento de glucosa responden y se compor­ tan de forma m uy sim ilar a las células p del páncreas endocrino'=^"^'. La identidad quím ica y ia io calización de estas neuronas sensoras de la glucosa está todavía por determinar. Por ejemplo,se han descri­ to en el hipotálam o varias poblaciones de neuronas sensibles a la glucosa.Sin embargo,está claro que tam bién hay neuronas sensibles a la glucosa en el tronco cerebral y que son capaces de inducir res­ puestas coordinadas al descenso de los niveles de glucosa'“ ‘“ . Los mecanismos celulares subyacentes a la excitación neuronal m ediada por la glucosa probablemente suponen u n aum ento en el ATRlo q u e pro duce un au m en to en el m etabolism o de la g luco ­ sa, promoviendo el cierre de los canales K^^p'^'.Fbrel contrario,los me­ canismos subyacentes a la capacidad de las neuronas para ser inhi­ bidas por aumentos en la glucosa (o contrariamente.a ser activados por el descenso de la glucosa) no están claramente definidos, pero pueden afectar a la subfam ilia TASK de dos poros, los canales de potasio com o mediadores de la corriente in hibidora activada de la glucosa en las neuronas orexinas'®^ En conjunto, estas observacio­ nes han co n ducido a las predicciones de que cam bios en los nive­ les de glucosa alteran la actividad eléctrica de neuronas específi­ cas, las cuales a su vez co n ducen a cam bios en la co n ducta alim en­ taria y en la p roducción de glucosa. Estos m odelos tam bién predi­ cen que la disregulación de la percepción de nutrientes en el SNC puede contribuir a alteraciones m etabólicas características de la diabetes y la obesidad.

Las neuronas POMC perciben cambios en la concentración de glucosa Consistente con la dem ostración de que señales m etabólicas com o la leptina actúan directamente en las neuronas POMC. durante la últim a déc ada h a em ergido u n papel clave del sistema central de la melanocortina en la regulación de la homeostasis de la glucosa. ft>r ejemplo, las neuronas POMC aum entan su actividad en respuesta al aum ento de la glucosa'^'.Además.los ratones sin los MC4-R son hiperinsuliném icos antes del inicio de la obesidad^’’'’*.Datos recien­ tes han reforzado el concepto de que los im pulsos aferentes vagales al hígado son un regulador clave de la producción de glucosa hepá­ tica. incluyendo potencialm ente que están m ediados por agonistas de la melanocortina'*®. La inervación parasimpática (colinérgica) al páncreas y el hígado está proporcionada po r el núcleo motor dorsal del vago^^ ' " La inervación sim pática del páncreas proce­ de de neuronas posganglionares en el ganglio celíaco ^ *®que están inervadas por neuronas preganglionares de los niveles torácico me­ dio de la m édula espinal. Adem ás, la adm inistración central de agonistas MC4-R disminu­ ye los niveles de insulina e r plasm a en ratones delgados y obesos'^l Este efecto era n e utralizado p o r el b lo q u e o de los receptores a-adrenérgicos,sugiriendo que los agonistas MC4-R centrales inhiben la secreción d e insulina mediante la activación del sistema nervio­ so sim pático.Adicionalm ente, la adm inistración de agonistas MC4-R au m e n ta la tolerancia a la glucosa y los ratones delgados sin MC4-R son resistentes a la insulina antes del in icio de la obesidad'^l Además, los hum anos con deficiencia de MC4-Rson hiperinsulinémicos, m ás de lo q ue podría esperarse por su grado de obesidad sola­ mente. Es de destacar que sujetos tan jóvenes co m o de 12 meses de edad son hiperinsuliném icos” -^. Las zonas en el SNC q ue m edian estos efectos están por determinarse, pero los MC4-R se expresan tanto po r neuronas preganglionares parasimpáticas co m o simpáticas^'^'.Así.es probable que los agonistas MC4-R ejerzan un a influen­ cia in hibidora tónica sobre la secreción de insulina aum entando la aferencia sim pática al páncreas mientras disminuye sim ultánea­ mente la aferencia parasim pática'^l C om o se h a com entado, la actividad de las orexinas del hipotá­ lam o lateral está alterada por cam bios en la concentración de la glucosa sanguínea. Específicamente, las neuronas orexinas se acti­ van por descensos fisiológicamente relevantes en las concentracio­

nes de glucosa'®® '™"''^. A unque todavía en estudio, las neuronas orexinas pueden ser clave en la coordinación de las respuestas en­ docrinas y autonóm icas a los descensos de la concentración de glucosa. También es probable que las neuronas orexinas puedan representar un a de las poblaciones de neuronas «inhibidas por la glucosa» en el hipotálam o lateral que responden al descenso en la concentración de glucosa con un in crem ento d e la actividad A dem ás,debido a sus propiedades anatóm icas y fisiológicas úricas, el sistema orexina central puede necesitarse para relacionar los sensores de glucosa co n el despertar (inconsciencia hipoglucémica) y las respuestas autonóm icas coordinadas.

■ Factores de saciedad y hambre Papel del tronco cerebral en la saciedad y el hambre El tronco cerebral se ha entendido clásicamente com o el centro para la detección y respuesta a las señales del ham bre y de la sacie­ dad. El núcleo del tracto solitario es la principal zona para la inerva­ ció n p o r aferentes vagales del intestino (p ara revisar, v. la refe­ rencia 175;y tam bién la fig.34-2).Las ramas aferentes derivan de di­ ferentes puntos del tracto G1 proyectado viscerotópicamente a lo largo del núcleo del tracto solitario (NTS),desde su aspecto rostral al caudal'^®. Rostralmente, el NTS es un núcleo simétrico bilateralmen­ te. que emerge hacia un cuerpo m edial ún ico hasta su extensión caudal, llam ado el NTS comisumP'l Las aferencias vagales que en­ vían estímulos aferentes desde el tracto G1 superior reaccionan a tres estímulos básicos: la distensión o contracción gástrica y duodenal, los contenidos quím icos de la luz y los péptidos y neurotransmisores intestinales liberados desde el estómago y duo deno en respuesta a los nutrientes'” . En la rata, las aferencias vagales q ue responden a la distensión gástrica y duodenal tienden a proyectarse hacia las divi­ siones mediales y comisurales del NTS’’*''” Las aferencias vagales q ue reaccionan a la colecistocinina intestinal (CCK) tam bién se pro­ yectan en el NTS caudal'®”. El núcleo motor dorsal del vago, localiza­ do justo ventralmente al NTS, es la principal zona de eferentes m oto­ res hacia el intestino,y está densamente inervado por fibras del NTS. Juntos estos grupos de células, con el área postrema, un órgano circunventricular, form an el co m plejo vagal dorsal (CD V),y sirve co­ m o sustrato neuroanatóm ico para el reflejo vasovagal.

Péptidos intestinales involucrados en la saciedad y el hambre Además de las señales de distensión intestinal, los péptidos intestina­ les estimulados por la ingesta de com ida m edian en la saciedad a través de centros en el tronco cerebral. Las señales recibidas en el tronco cerebral se cree que entonces interactúan principalmente con los centros de regulación del peso a lai^o plazo a través de conexio­ nes neurales hacia el hipotálamo, para regular la ingesta diaria total mediante el ajuste de! tam año y número de las comidas o de ambos. Con el descubrimiento de la grelina, debem os ahora considerar tam bién los factores intestinales que estimulan la ingesta de com i­ da. El Capítulo 38 exam ina las horm onas GI en detalle, centrándose en sus acciones periféricas. A quí se consideran sus acciones centra­ les. C om o se indica m ás adelante, nuevos datos sugieren tam bién que un grupo de estas horm onas G1 pueden actuar directamente sobre ios centros de control hipotalám icos.

Colecistocinina Producida por el tracto G1 en respuesta a la ingestión de com ida, las diversas acciones de la CCK incluyen la estimulación de la secre­ ción de enzim as pancreáticas y la m otilidad intestinal, la inhibición de la m otilidad gástrica, y la inhibición aguda de la alim entación.

Capítulo 3 4 C o n tro l neu ro en do crin o d e las reservas d e energía Experimentos anteriores administrando CCK periféricamente apoya­ ron un papel para los niveles elevados de CCK, en la terminación temprana de la comida'®"*^. El resultado de que inyecciones repeti­ das de CCK co nducen a una ingesta de cantidad reducida sin cam ­ bios en el peso corporal,debido a un aumento compensatorio en la frecuencia de la com ida, va en contra de que la CCK actúe com o un a señal que regula las reservas energéticas a largo plazo Se han descrito dos subtipos del receptor de la CCK pertenecien­ tes a la familia de receptores acoplados a la proteína G: el CCKA y el CCKB. Los estudios que utilizan antagonistas específicos del re­ ceptor CCK, así com o la vagotomía quirúrgica o quím ica, han de­ mostrado que los efectos de la CCK en la saciedad están m ediados específicamente a través de los receptores CCKA en los nervios vagales aferentes'**'^'. Esta interacción entre el estímulo aferente vagal agudo desde los receptores CCKA y la term inación de la com ida im plica la activa­ ción de células en el NTS y AF?modulada por conexiones neurales desde el hipotálam o, recibiendo aferencias de la insulina y la leptina. administración periférica de CCK activa potencialm ente grandes cantidades de neuronas tanto en el NTS com o AP {fig,34-7).Además, la administración central de insulina y leptina potencia la saciedad, induciendo efectos d e la CCK administrada periféricamente'® '®®y lleva a una pérdida de peso sostenida co n inyecciones repetidas que es superior a la inyección de los agentes separadamente'®^. Sin embargo, existe m ucho por conocer observando el sustrato neuroanatóm ico subyacente a esta convergencia de información a largo y a corto plazo. Mientras los grupos de células hipotalám icas basómediales involucrados en la señalización de la leptina están densamen­ te inervados por neuronas catecolaminérgicas del tronco cerebral, un estudio reciente en ratones ^noc^-ouf sin do p am ina p-hidroxilasa demuestra que la norepinefrina no es necesaria para la reducción de la ingesta inducida por la CCK'**. El sistema central de la melanocortina p uede ser un elemento de esta integración de la saciedad con la homeostasis de la energía a lai^o plazo, debido a que el blo­ queo del receptor MC4 en el tronco cerebral parece inhibir la activi­ dad saciante de la CCK administrada periféricamente''^ Además de la saciedad inducida a través de la señalización me­ diada vagalmente, un pequeño grupo de com unicaciones apoya un

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papel central para la acción de la CCK en la regulación de la alim en­ tación, La in munohistoquímica del cerebro y la m édula espinal muestra que los receptores CCKA y CCKB están distribuidos am plia­ m ente en el SNC, incluyendo el núcleo arcuato'®^ y otras regiones hipota!ám¡cas'*'^“ La adm inistración intracerebroventricular de CCK en ratones^®' inhibe la ingesta de com ida, que es reversible por la administración previa de un antagonista del receptor CCKA. El sig­ nificado de estos receptores de CCK hipotalámico-arcuatos en la re­ gulación de peso en el estado de libre alim entación no se conoce.

PYY El PYY es un péptido relacionado co n el neuropéptido Y y el péptido pancreático (PP),liberado posprandialm ente por células endo­ crinas en el íleo y el co lo n “ ^,El PYY se encuentra in vivo en am bos co n u n a lon gitud co m p leta de 36 a m in o ác id o s y u n a form a de 34 aminoácidos ( P Y Y j^ en aproximadamente un a razón molar 2:1 a L P '^.E l PYY es un potente agonista de am bos receptores Y1 yY2, mientras que el PYY^^^ es un agonistaY2 -específico,con aproximada­ m ente unas 1,000 veces mayor afinidad para el receptorY2 que para elYP®^.ElYl y elY2 se unen preferentemente a zonas localizadas en el área postrema y en el com plejo vagal dorsal (NTS y DMV). La adm inistración periférica de PYY (300 m g/kg) en la rata induce c-fos en la ARasí co m o en el NTS m edial y comisural, siendo esta últim a la m isma región del NTS conocida por expresar el POMC“ -l La infusión de PYY dentro del intervalo fisiológico tiene numerosos efectos, incluyendo la inhibición del vaciado gástrico^'*, la secreción gástrica ácida^^, y la secreción exocrina pancreática*'. La eviden­ cia muestra q ue estas acciones de la PYY parecen estar m ediadas por la acción de la PYY directamente sobre el com plejo vagal dor­ sal,así co m o sobre las células de tipo enterocromafín de la mucosa gástrica (p ara r e v is ión ,v ía referencia 208).A m bos receptoresYl y Y2 se encuentran en el DVC“ ^ Por ejem plo, la PYY parece in h i­ bir la secreción gástrica ácid a principalm ente a través de la inerva­ ció n vagal del fundus gástrico^'". La capacidad de bajas dosis de PYY y PYY3.35 de inhibir la actividad de los DMN eferentes parece estar m ediada por la Y2, mientras que los agonistasYl parecen esti­ m ular estas células^^*.

Figura 34-7 ■ Neuronas del tronco cerebral activadas por la saciedad. Las neuronas activadas por la administra­ ción intraperitoneal de CCK (10 jjg/kg) en el núcleo del tracto solitario (NTS) del ratón (A). Neuronas visualizadas por reacción inmunohistoquímica frente a C-fos, un marcador de la activación neuronal. Las neuronas en el NTS activadas por la CCK corresponden a una variedad de subtipos neuroquímicos diferentes, como las neuronas GLP-1 positivas y las neuronas POMC positivas (B). Las neuronas POMC se visualizan utilizando la detección inmunohistoquímica de la proteína fluorescente verde en el tejido de un ratón transgénico en el que la GFP se expresa bajo el control del promotor POMC. {Reproducido de: Cowley MA, Smart JL, Rubinstein M, et al. Leptin activates anorexigenic POMC neurons through a neural network in the arcuate nucleus. Nature 2001 ;411:480484. Fotos proporcionadas por la Dra. Kate L.J. Ellacott.)

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S e cció n IX Grasa c o rpo ral y m etabolism o lip fd ico

La administración periférica de PY Y j^ en dosis farmacológicas parece tener un efecto anorexigeno tanto en roedores com o en hum anos^'’-^’^ lo cual sugiere q ue el péptido tam bién funciona com o un factor de saciedad. Los mecanismos subyacentes de la PYY^^ en la reducción de la ingesta de com ida no han sido completamente dilucidados.Se encontró q ue la administración intraperitoneal (i.p.) de P Y Y j^ activa del 12 al 13% de las neuronas POMC del núcleo arcuato.com o se determ inó mediante un aumento en la expresión de c.fos2n,2i3 Sin em bargo.la vagotomia tam bién bloquea la inhibición de la alim entación inducida por PY Y j^. Diversos estudios han inves­ tigado la existencia d e una región de acción h ipotalám ica directa. La inhibición de la alim entación por la PYY3_,^persiste en los ratones knock-out para el receptor de la m elanocortina4 (I^C4-R)^'*,para la propiomelanocortina^'^,y en los ratones agutí obesos^^®. Así, la libe­ ración de péptidos de m elanocortina derivados de la POMC y su consecuente activación de los MC4-R,una vía anorexígena bien ca­ racterizada, n o parece requerirse para la inhibición de la alim enta­ ció n por la PYYj.35-Además,la PYY parece inducir la aversión al gus­ to condicionada en roedores y las náuseas en algunos estudios en hum anos, sugiriendo un probable efecto aversivo del péptido q je afecta a zonas del tronco cerebral,com o el área postrema. A pesar de la corta acción de los efectos anorexígenos del pép­ tido en la mayoría de m odelos experim entales,sugiriendo q ue pue­ de ser u n factor de saciedad com o la CCK.dos estudios h an demos­ trado que la elim inación del gen que codifica el p éptido produce ratones hiperinsuliném icos obesos^^'^^^. Estos datos sugieren que el péptido tam bién puede desem peñar un papel importante en la re­ gulación a largo plazo de las reservas enei^éticas.Un estudio sugie­ re que el p éptido puede estar involucrado específicamente en los efectos saciantes de la proteína en la dieta

G relina Identificada co m o un ligando endógeno para el receptor secretagogo de la ho rm o na de crecim iento la grelina es un p ép ­ tido acilado de 28 am inoácidos secretado predom inantem ente por el estómago, regulado por la ingestión de nutrientes con poten­ tes efectos sobre el apetito^^^'^^*. La concentración de grelina se re­ duce m arcadam ente con la ingesta de com ida, tanto en roedores com o en hum anos, pero regresan a la línea de base antes de la p róxim a co m ida o aum entan tras el ayuno nocturno^^*^^ (fig.34-8). En roedores, se ha demostrado un efecto nutriente específico ya que un volum en sim ilar de suero salino infundido en el estómago no afecta a la concentración de greiina^^^ El GHS-R se ha encontra­ do en neuronas q ue contienen NPY en el núcleo arcuato^^^y dosis farmacológicas de grelina inyectadas periféricamente o en el hipotálam o activan C-fos y Egrl solam ente en neuronas NPY del núcleo arcuato en rata^®”.y estimula la ingesta de co m ida y la obesidad, en parte por la estimulación de la expresión de NPY y AgRP” '^•’^q u e antagoniza el efecto anoréxico de la leptina^^^ Esta acción orexígena se observa en roedores incluso con la ad­ m inistración periférica de grelina que equipara la concentración a la del ayuno ráp ida m en te^M a m b ién se h a demostrado la estimula­ ció n del apetito y de la ingesta de alim ento durante un a infusión de grelina en 4,5 horas en hum anos^^. Adicionalmente, la grelina tam ­ bién puede afectar al vaciado gástrico. Este estudio establece que, de manera similar a su acción en roedores, la grelina puede estimu­ lar el apetito y la ingesta de alim ento en hum anos cu an do se adm i­ nistra en dosis suprafisiológicas, pero el papel para los cam bios fi­ siológicos en la concentración o la s eñalización de grelina en la homeostasis de energía en h um anos sigue siendo desconocido. Las características de la grelina la hacen única entre las señales derivadas del intestino. A diferencia de otras señales enteropancreáticas involucradas en la homeostasis de energía, la secreción de greli­ na está inhibida en respuesta a las com idas;y en lugar de una acción com o señal de saciedad (com o la CCK o la P Y Y ^ , la grelina estimu­ la el apetito, potencialm ente a través de la señalización del núcleo arcuato. Estas propiedades sugieren fuertemente que la grelina es un

^

Hora del día

Figura 34-8 ■ Concentraciones promedio de grelina plasmática, insuli­ na y leptina durante un período de 24 horas en 10 sujetos humanos consumiendo el desayuno (B), el almuerzo (L) y la cena (D) en el mo­ mento indicado (0800, 1200 y 1730, respectivamente). {Reimpreso de: Cummings DE, et al. A preprandial rise in plasma ghrelin leveis suggest a role in meal initiation in humans. Diabetes 2001;50:1 714-1719.)

candidato a ser la señal de «iniciar la ingesta» com o propusieron C ummings et aP^.Adem ás,la concentración de grelina en ayunas ha demostrado ser inversamente proporcional al peso corporaF” y ser mayor en sujetos con infrapeso y anorexia nerviosa y caquexia car­ díaca, en com paración con los controles^^'^^'^.La infrarregulación de la grelina en sujetos obesos sugiere una respuesta adaptativa al esta­ d o de obesidad, mientras que un aumento en la concentración en sujetos con peso reducido es compatible con u n papel contrarregulador para restaurar las reservas de grasa. Estas propiedades paralela­ mente inversas a las de la insulina, la cual es estimulada por las com i­ das, in hibe la ingesta de alim ento cuando se inyecta intracerebroventricularmente OCV). circula en el estado de ayuno en proporción di­ recta al peso corporal,y está disminuida tras una pérdida de peso. Muchos trabajos están pendientes de establecer el papel fisiológico de la grelina en la iniciación de la com ida y la homeostasis de ener­ gía y sus mecanismos de acción. Con la observación de su mecanis­ m o de acción, muchas evidencias indican que el sistema de la mela­ nocortina es central en los efectos de la grelina sobre la ingesta de com ida. La estimulación de la ingesta de com ida por la administra­

Capítulo 3 4 C o n tro l neu ro en do crin o d e las reservas d e energía ción de grelina está bloqueada por la administración de antagonistas NPYA'l eY5^“ y reducida en los ratones NPY ■/■-La administración del agonista de la m elanocortina MTll bloquea la posterior estimula­ ció n de gan an cia de peso po r la GHRP-2 en los ratones NPY -/(Tschop.2002)^"“. Finalmente, la administración periférica de grelina activa la expresión c-fos solamente en neuronas NPY/AgRP del nú­ cleo arcuato, pero no en otras zonas hipotalámicas o del tronco cereb ra P '.y la ablación del núcleo arcuato bloquea las acciones de la administración de grelina sobre la alim entación,pero no la elevación de la horm ona de crecim iento^^lA pesar de que solamente activa la expresión de c-fos en neuronas NPY del núcleo arcuato, la grelina periférica puede tener acceso a las ramas aferentes vagales del nú­ cleo arcuato en las que se exprese el receptor de la GHS. La grelina suprim e las descargas de los nervios vagales,y la vagotomía quirúi^ica o quím ica bloquea la estimulación de la alim entación y la activa­ ción c-fos en el núcleo arcuato por la administración periférica,pero no central de grelina^'‘l La grelina periférica puede suprim ir am plia­ mente los centros de saciedad del tronco cerebral, explicando así la falta de activación de c-fos en estas zonas. Los NTS m andan densas proyecciones catecolam inéi^icas al núcleo arcuato, de m odo que mientras una convergencia de información aferente vagal ascenden­ te llega al núcleo arcuato tanto del tronco cerebral com o de zonas hipotalámicas intermedias, es posible q ue neuronas NTS inhibidas por la grelina sinapsen directamente c o r neuronas NPY del núcleo arcuato. explicando así la ausencia de otras neuronas hipotalámicas activadas por la grelina periférica. Recientemente, otra ho rm o na peptídica derivada de la progrelina. den om in ada obestatina, h a demostrado inhibir la ingesta de co ­ m ida cu an do se adm inistró y se h a propuesto ser el ligando para j n GPCR huérfano, den om in ado GPR39^‘^. Sin embargo, la mayoría de grupos han sido incapaces de repetir este resultado, e incluso la identidad de la obestatina com o un ligando del GPR39 ha sido puesta en duda^'’“ ''l

Péptidos derivados del preproglucagón Las estrategias actuales para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 no son óptim am ente efectivas, e incluso m últiples com bina­ ciones de fármacos con frecuencia fallan en normalizar la glucemia de forma sostenida en m uchos sujetos. POr eso, existe un intenso in­ terés en nuevas terapias q ue disminuyan segura y efectivamente la gl jc o s a en sangre en pacientes diabéticos. Recientemente, se están usando estrategias im itando las acciones de las hormonas de tipo incretina para tratar la diabetes de tipo 2 y la obesidad^'*'*'^''®. Las incretinas son horm onas que son liberadas por la ingesta oral de nu­ trientes para aumentar la secreción de insulina. La horm ona increti­ na prototipo es el péptido de tipo glucagón 1 (GLP-\,glucagon-Iike peptide). derivado de gen del proglucagón. Los péptidos derivados del proglucagón están generados en las células A del páncreas (prin cipalm ente,glucagón), las células L del intestino (GLP-l,GLP-2, y glicentina) y el cerebro (glucagón,GLP-I.GLP-2)^^’*'^''''. Com o se destacó en detalle en el Capítulo 30, los agonistas del receptor GLP-1 inducen m últiples acciones deseables antidiabéticas y antiobesidad,y los análogos del GLP-1 de acción prolongada resis­ tentes a la proteasa están disponibles actualmente para el tratamien­ to de la diabetes de tipo 2^^®-^''^El prim ero de estos fármacos, Byetta (exenatida),es un potente agonista del receptor del GLP-1 e imita el aum ento de la secreción de in sulina dependiente de la glucosa, enlenteciendo el vaciado gástrico, inhibiendo la secreción ácid a gástrica,y reduciendo la ingesta de alimento. El efecto posterior puede ser debido a un a acción en los circuitos del cerebro involucrados en el control de la homeostasis de energía (v.más adelante).

Neuronas GLP-1 y GLP-1R en e l sistema nervioso central A pesar del reciente interés en el GLP-1 y péptidos relacionados,se ha valorado m ucho menos el hecho de que el GLP-1 es un neuropéptido

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endógeno expresado por neuronas en el SNC.Las acciones en el SNC n o son del todo bien comprendidas. Dada la creciente probabilidad de que u no o más análogos del GLP-1 sean utilizados para tratar pa­ cientes diabéticos, el entendim iento de las acciones centrales del GLP-I es verdaderamente im portante para la predicción de las con­ secuencias biológicas de la administración sostenida de GLP-1. El interés inicial en las acciones del GLP-1 en el SNC derivan de la observación de que el GLP-1 in h ibe la ingesta de comida^^'^^'^.En los h um anos, la adm inistración periférica de GLP-1 en sujetos nor­ males y diabéticos induce saciedad y reduce la Ingesta de alim ento en estudios a corto plazo^^^''*. La adm inistración crónica continua de GLP-1 en pacientes diabéticos se asoció con una ligera pérdida de peso^“ . Los efectos del GLP-1 sobre el apetito pueden estar me­ diados en parte a través de la inhibición del vaciado gástrico,y pue­ de reflejar tam bién efectos directos del GLP-1 en la saciedad y la in duc ción de la aversión al gusto^^*^^^. La expresión del GLP-1 en el SNC está m uy restringida e incluye un a p o blación de neuronas en el NTS caudal. Las neuronas del NtS caudal reciben y procesan in form ación viscerosensorial de las vis­ ceras torácicas y abdom inales. El NTS está conectado recíproca­ m ente con varias áreas del cerebro, incluyendo áreas hipotalám icas pensadas para regular la alim entación'''^^.A dic¡onalm ente,el NTS está localizado adyacente al órgano circumventricular.el área pos­ trema (A P ),y el NTS contiene capilares fenestrados que permiten posiblemente el acceso de péptidos circulantes al núcleo. Así, las neuronas en el NTS (incluyendo células GLP-1) procesan informa­ ción procedente de u na variedad de fuentes hum orales y neurales. Las neuronas GLP-1 están en una posición privilegiada para m odifi­ car rápidam ente la conducta de la ingesta en respuesta directa bien a niveles alterados transitoriamente de señales metabóticas. com o la leptina o la glucosa, así com o a moduladores neurales d e otras zonas del cerebro.incluyendo las neuronas de proopiomelanocortina (POM C) en el núcleo arcuato. Por ejemplo, la leptina. horm ona derivada del adipocito, co m un ica el estado de las reservas energéti­ cas al cerebro. En la inmensa mayoría de trabajos de investigación, los circuitos neurales que m edian la acción de la leptina se han centrado en el hipotálam o. Sin embargo, evidencias crecientes im ­ p lican un papel significativo para zonas extrahlpotalámicas de la ac ció n de la leptina^’ *''^. Por ejemplo, la ieptina intravenosa aum en­ ta la activación neuronal (induce Fos-IR) en regiones del cerebro posterior, incluyendo neuronas GLP-1 en el NTS^^ así co m o las neu­ ronas POMC en algunos casos^^l A dem ás de los variados impulsos aferentes, las neuronas GLP-1 en el NTS tam bién tienen un patrón de proyección generalizado en el cerebro^®*. Éste incluye inervaciones directas de varios núcleos hipotalám icos, incluyendo el núcleo paraventricular (PVH), el área hipotalám ica lateral (AHL),y el núcleo arcuato.Bar consiguiente, el ARNm del receptor GLP-1 se h a encontrado en el PV H ,A H Ly el núcleo arcuato^®^. La localización de las neuronas GLP-1 en el NTS y su patrón de proyección difusa sugiere que las neuronas GLP-I es­ tán situadas idealm ente para integrar señales clave y regular proce­ sos bio lógicos complejos.

Amilina La am ilin a (lA ?P,islet amyloid polypeptide) es u n p o lip ép tid o de 37 am inoácidos q ue se colocaliza co n la insulina en las células p en el páncreas. En los hum anos, el lAPP en el páncreas puede formar filamentos de am iloide,y se supone que desem peña un papel en el declinar de la función de los islotes celulares que acom p aña a la diabetes de tipo 2 (v revisiones en las referencias 270 y 271). Ade­ más, la am ilina h a demostrado em peorar la m otilidad gástrica, y tiene efectos independientes de la in sulina en la homeostasis de la energía m ediada a través de la señalización hipotalám ica. La am ilina se cosecreta con la insulina en respuesta a la ingesta de nutrientes y los secretagogos de insulina^” ’^^. La am ilina entra fácil­ mente en el cerebro y se une con gran afinidad a zonas que se han encontrado en varias regiones del cerebro.incluyendo el hipotálam o

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S e cció n IX G rasa c o rpo ral y m etabolism o lip fd ico

y el núcleo arcuato^''^'^^^.Tanto las infusiones periféricas com o las ICV de am ilina inhiben la ingesta de com ida de forma aguda,y durante la infusión crónica, llevan a una reducción sostenida del peso corpofg|27+279 Rushing et al han demostrado que este efecto anoréxico pue­ de ser bloqueado por la coadministración del antagonista AC187 de la am ilina centralmente y cuando se infunde ICV durante 14 días AC187 da lugar a un aumento significativo en el tejido adiposo corpo­ ral en com paración con los controles animales^^. Estudios de coad­ ministración de am ilina con otras hormonas G1 han demostrado que los efectos saciantes agudos de la am ilina son equipotentes con la CCK^*®, y aditivos cuando se inyecta conjuntamente con la CCK“ ' o la insu lin a^. El m ecanismo neuroendocrino central preciso mediante el cual realiza sus efectos anoréxicos la am ilina está aún por dilucidar Las diversas uniones de la am ilina en el SNC sugieren que múltiples zonas pueden desempeñar un papel en los efectos anorécticos de la amilina; sin embargo, la inhibición del apetito con la administración ICV y la u n ión demostrada en el núcleo arcuato sugieren que el hipotálam o puede ser un a zona im portante de la acción de la amilina.

Cirugía baríátríca y papel del sistema gastrointestinal en el control de la homeostasls de la energía No ha sido ideado aún un tratamiento farmacológico que sea capaz de recolocar el adipostato, es decir, permitir un a pérdida de peso m antenida a largo plazo. Fbr contra, ciertos tipos de cirugía bariátrica, com o la derivación gástrica enY de Roux (descrita en el Cap. 35; para revisiones,vrefs.283y 284),parecen no solamente causar una pérdida significativa de peso sino tam bién permitir que esta pérdida de peso sea m antenida durante m uchos años (fig. 34-9). A dem ás,se obser­ va con frecuencia una mejoría en la diabetes tras estos procedim ien­ tos incluso antes de que se produzca una péndida significativa de peso. Esto se ha observado ahora tam bién en roedores^^'l Las dos con­ clusiones im plican que los procedim ientos están teniendo un profun­ do im pacto en el control central de las reservas enei^éticas a lai^o plazo, la saciedad y la homeostasis de la glucosa. Los m odelos con­ vencionales han llevado a la conclusión de que las hormonas GI regu­ lan la saciedad,pero individualm ente no tienen un im pacto significa­ tivo en el control a largo plazo de las reservas energéticas. Fbr ejemplo, la deleción o el bloqueo de la CCK aumenta la cantidad de com ida pero no la ingesta de com ida en 24 horas ni el peso corporal. El hecho que la cirugía bariátrica parezca capaz de crear una nuevo punto es­ table de peso y el hecho que la deleción del PYY cause obesidad su-

Años de seguimiento Figura 34-9 ■ Alteración aparente del nivel del adipostato tras la cirugía bariátrica. {Modificado de: Sjostrom L, et al, y Swedish Obese Subjects Study Scieritific Group. Lifestyle, diabetes and cardiovascular risk l^actors 10 years after barlatric surgery, N EngI | Med 2004,-351 ;2683-2693.)

giere que las señales nutricionales hormonales y/o vagales de! intesti­ no pueden realmente tener un im pacto m ás profundo sobre la ho­ meostasis de la enei^ía que lo que se pensaba anteriormente.

G L U C O C O R T IC O ID E S Y E S T E R O ID E S G O N A D A L E S _______________ Se sabe que tanto los glucocorticoides co m o los esferoides gonadales actúan centralmente en circuitos involucrados en la homeostasis de la energía. La orquiectom ía disminuye la ingesta de com ida en roedores, mientras que la ovariectomía tiene el resultado opuesto (para revisión, v.ref.286). El tratamiento horm onal sustitutivo con fár­ m acos com o el tamoxifeno ha demostrado disminuir la ganancia de peso observada co n la menopausia^®'. Los receptores de estrógenos parecen estar expresados a niveles significativos en el núcleo arcua­ to del hipotálam o. Datos recientes sugieren q ue los estrógenos pue­ den actuar tanto en las neuronas POMC com o NPY/AgRP explican­ do quizás parte del m ecanismo celular de la acción de las horm o­ nas en el Adem ás, los ratones knock-out sin el receptor estrogénico a (ERa) desarrollan una adiposidad visceral incrementa­ da, niveles elevados de insulina y una reducida tolerancia a la glucosa^®°.Sin embaído, la obesidad en este m odelo no parece ser debida a hiperfagia,Además,la deleción del ER a exclusivamente en neuronas del hipotálam o ventromedial lleva a un síndrome similar, obesidad y síndrome m etabólico, sugiriendo un papel im portante d e los estró­ genos en el control del gasto energético, e im plicando al HVM en la acción de los estrógeno^®‘.EI nervio vago tam bién es un a zona de acción estrogénica, donde la horm ona ha demostrado q ue puede alterar la respuesta a factores de saciedad,com o la CCí?*®. En contraste con los estrógenos, los glucocorticoides estimulan la ingesta de com ida y la ganancia de peso. Un exceso de glucocorticoi­ des está asociado con el depósito inusual de un exceso de tejido adi­ poso visto, por ejemplo, en la enfermedad de Cushing (v Cap. 7). Sin embargo, los glucocorticoides tienen una enorme diversidad de efec­ tos tanto en la periferia com o en el SNC,y el receptor glucocorticoideo está expresado de una forma extremadamente am plia en el SNC^^.En el SNC, ios glucocorticoides tienen efectos antiinflamatorios,y propor­ cionan un a retroalimentación inhibitoria del eje HHA (v Cap. 7); am­ bas acciones tienen efectos secundarios sobre la homeostasis de ene^ gía.Los glucocorticoides también parecen ser cruciales para determinar el tono de los circuitos adipostáticos (para revisión,vref,286)-Fbr ejem­ plo, la capacidad de administrar centralmente NPY para producir obesidad,y la obesidad resultante de la deficiencia de leptina, están ambas espectacularmente reducidas por la adrenalectomía. La administra­ ción ICV de dexametasona en ratas adrenalectomizadas tam bién redu­ ce la potencia de la leptina de manera dependiente de !a dosis. La co m plejidad de la acción de los glucocorticoides en la ho­ meostasis de energía resulta del am plio núm ero de tejidos afecta­ dos,los múltiples sistemas fisiológicos involucrados,así co m o su ac­ ción en un a gran variedad de escalas temporales.Las rápidas accio­ nes de los glucocorticoides en el hipotálam o, no m ediadas por el receptor glucocorticoideo convencional, h an estado unidas tam­ bién en zonas co m o el PVN a la rápida síntesis y la liberación retró­ grada de endocannabinoides.los cuales suprim en la excitación sináptica a través de los receptores C B l presinápticos. En apoyo de esta vía recientemente identificada, la leptina parece bloquear la liberación de endocannabinoides m ediada por glucocorticoides” ^.

C IT O C IN A S Y E Q U IL IB R IO E N E R G É T IC O _____________________________________ El profundo efecto de las citocinas. derivadas en gran parte del sis­ tema inm unitano, sobre el equilibrio energético es m ucho m ás evi­ dente en el caso de un a enfermedad debilitante o caquexia. La ca­

Capítulo 3 4 C o n tro l neu ro en do crin o d e las reservas d e energía quexia produce un a constelación de síntomas q ue aparecen en múltiples infecciones independientes y enfermedades crónicas, in­ cluyendo algunas formas de cáncer, insuficiencia cardíaca, insufi­ ciencia renal y el síndrom e de inm unodeficiencia adquirida. Estos síntomas incluyen anorexia, aum ento del gasto d e energía y pérdi­ d a de m asa m uscular De forma importante, la respuesta norm al a la anorexia y a la pérdida in icial de m asa adiposa -una d ism inución en el gasto de energía y cam bios neuroendocrinos diseñados para ahorrar energía, co m o el hipotiroidism o- co m o ocurre en la a n o ­ rexia nerviosa, no se produce en la caquexia. Las investigaciones tanto en roedores com o en h um anos demuestran que la caquexia resulta de la acción de un a variedad de citocinas en el SNC y, en particular,la respuesta disfuncional de circuitos involucrados en el control central de la homeostasis de la energía.

■ Interacciones neuroendocrinas-inm unológicas La estimulación del sistema in munitario por patógenos extraños lleva a un conjunto de respuestas estereotipadas orquestadas por el SNC. Estas respuestas son el resultado de la com pleja interacción de! sistema inm unitario y el SNC, y con frecuencia están referidas

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co m o el com ponente cerebral de la reacción de fase aguda^^.Esta constelación de respuestas estereotipadas es adaptativa,y está me­ diada en gran parte por el hipotálam o y, al igual que en el control norm al de la homeostasis de energía, incluye com ponentes autonó­ m icos coordinados, endocrinos y conductuales. Estas respuestas incluyen fiebre, alteraciones en la actividad de casi cada eje neu­ roendocrino. cam bios en el ciclo vigilia-sueño, anorexia e inactivi­ dad. No está claro que las citocinas producidas por los leucocitos del sistema in munitario m edien las respuestas del SNC. Evidencias iniciales apoyando esta hipótesis fueron proporcionadas por las ob­ servaciones básicas de que citocinas co m o la IL-lp pueden activar el eje fvlientras se establece q ué citocinas m odu lan la ac­ tividad hipotalám ica, tam bién es importante destacar que el siste­ m a inm unitario está m o du lad o por el sistema nervioso. Esto se pro­ duce en gran parte a través de dos vías:por mecanismos endocrinos y por inervación directa. Esta inervación Incluye órganos linfoides com o el tim o y el bazo, los cuales reciben directamente aferencias desde el sistema nervioso autónomo^'**^*^. C om o se h a com entado anteriormente en el Capítulo 7, la principal acción de las citocinas sobre el h ipotálam o es la activación del eje HHA. La secreción de glucocorticoides resultante actúa c om o u n a retroalim entación ne­ gativa clásica para el sistema inm unitario para disminuir la respues­ ta in m unitaria (fig. 34-10). En general, los glucocorticoides inhiben

Figura 34-10 ■ Modelo de circuito del SNC activado por citocinas. Órganos circunventriculares (órganos des­ provistos de la barrera hematoencefálica; OCV) y los vasos sanguíneos (bv) son zonas diana cruciales de las ci­ tocinas de origen sistémico producidas durante la respuesta de fase aguda. Entre estas estructuras integradoras, ei PNV es crucial en la coordinación de las respuestas autonómicas y endocrinas, incluyendo la actividad del eje HHA. Por ejemplo, las neuronas del factor liberador de corticotropina (CRF) del núcleo parvocelular (PVN) confiere la activación del eje HHA en animales tratados con endotoxina. ACTH; hormona adrenocorticotropa; AP: área postrema; ARC; núcleo arcuato; BnST: núcleo profundo de la estría terminalls; bv: vasos sanguíneos; chp: plexo coroideo; CeA: núcleo central de la amígdala; chp: plexo coroideo; COX-2: ciclooxigenasa-2; DMH: núcleo dorsomedial del hipotálamo; EP: receptor de la prostaglandina E; IL-1P: interleucina 1-p; lL-1 R1; receptor de la IL-1 tipo 1; IL-6: interleucina 6; Ik Bq : inhibidor NF-kB; LC: Iocus ceruleus; LDT: núcleo tegmental laterodorsal; LPS: lipopolisacárido; LRNm: núcleo medial reticular lateral; EM: eminencia media; MPOA: área preóptica medial; NFkB: factor nuclear kB; NTS: núcleo del tracto solitario; OVLT: organum vasculosum de la lámina terminalls; PGE2: prostaglandina E2; PB: núcleo parabraquial; PP: hipófisis posterior; PVN: núcleo paraventrlcular del hipotálamo (parvocelular Ipvl y divisiones magnocelulares Imc]); SFO: órgano subfornical; SON: núcleo supraóptlco; TNF-a; factor de necrosis tumoral a; VLM; médula ventrolateral. {Modificado de: Rlvest, 2000.)

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la mayoría de factores de la respuesta inmunitaria, incluyendo la proliferación lin ío c ític a ja producción de inmunoglobulinas.citocinas,y la citotoxicidad. Estas reacciones inhibitorias form an la base de las acciones antiinflamatorias de los giucocorticoides. Esta sección describirá varios de los hipotéticos mecanismos por los q ue las citocinas co m un ican las vías neurales para m ediar en los mecanismos neuroendocrinos y autonóm icos. También es importante destacar que m uchas células no linfocíticas, incluyendo las células endocrinas, adiposas y las neuronas, tam bién sintetizan citocinas que ejercen efectos independientes de la inmunom odulación. Ejemplos de citocinas secretadas por los adipocitos incluyen la leptina y el TNF-a, los cuales ejercen profundos efectos sobre el m etabo lism o ^.

■ M ecanism os de señalización de las citocinas en el sistema nervioso central Las citocinas producidas fuera del SNC pueden alterar la actividad y la función de poblaciones de neuronas hipotalám icas. La adm i­ nistración de LPS se utiliza a m pliam ente c o m o un m odelo experi­ mental e induce la secreción de varias citocinas pirogénicas, inclu­ yendo la interleucina ip (1L-I|3),e! factor de necrosis tumoral a (TNF-a),y la interleucina-6 (lL-6) que m imetizan los patrones de la p roducción de citocinas observados en las infecciones natura¡ggsoijw Muchos otros estudios h an utilizado inyecciones sistémicas de citocinas, co m o la lL-1 p y el TNF-a para estimular el SNC. Utilizan­ do m etodologías com o ésta,se discutirán tres m odelos m ás adelan­ te para explicar có m o las señales del sistema in m unitario actúan sobre el SNC (fig.34-11).

Interacción de las citocinas con los órganos circunventriculares Los órganos circunventriculares (OCV descritos en detalle previa­ m ente) son regiones especializadas a lo largo de los márgenes del sistema ventricular q u e tienen capilares fenestrados y, po r tanto, no barrera hem atoencefálica (B H E )^l M uchas horm onas circu­ lantes, c o m o la angiotensina II,actúan sobre neuronas en los OCV, convirtiendo las señales p roducidas en la sangre en respuestas en el SNC^^^Varios m odelos de p ro ducción de fiebre h an hipotetizado que las citocinas pueden penetrar en el SNC a través de los OCV, particularm ente en el órgano vasculosum de la lám in a terminalis (OVLT;v fig.34-10)^” °®.Sin em bargo,no existen aú n evidencias de­ finitivas q ue establezcan este m odelo co m o u n m ecanism o predo­ m inante. Grandes lesiones del área preóptica del h ipotálam o, in­ cluyendo el OVLT blo q uean la fiebre, pero lesionan inevitable­ m ente regiones cercanas q ue son cruciales para la termorregulación^°®. Pequeñas lesiones del OVLT no blo quean la fiebre o las respuestas a la corticotropina’^ .S in embargo, un a lim itación inhe­ rente de este tipo de estudios es que la lesión po r sí m ism a abre la BHE, p erm itiendo la entrada de citocinas. A dem ás, la sección cor­ ta sólo caudalm ente al OVLT,interrumpiendo conexiones desde el OVLT al núcleo paraventricular del h ipotálam o, n o blo q uea la ac­ tivación del eje HH A por la IL-I^’®-^” . Otros estudios se h an enfoca­ d o sobre el área postrema, un OCV localizado en la m éd u la oblon­ ga situado a lo largo de la superficie del núcleo del tracto solitario en la parte final del cuarto ventrículo (vfig.34-10).Las lesiones del área postrema pued e n bloquear la activación del eje HH A induci­ da po r la lL-1 y la in d u c c ió n del ARN m c-fos en el núcleo paraven­ tricular del h ip o tá la m o ^ 'l Sin embargo, otros autores han encon­ trado que lesiones m ás circunscritas, que no lesionan el núcleo del tracto solitario.no previenen las respuestas del SNC a la IL-1 intravenosa^'^

Interacciones de las citocinas en las barreras del cerebro: la necesidad de prostaglandinas

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Figura 34-11 ■ La estimulación inmunológica activa regiones clave del cerebro involucradas en la homeostasis de energía. Serle de microfotografías que demuestra la distribución de la inmunorreactividad tipo Fos íFos-IR) en el cerebro de la rata 2 horas después de inyecciones intrave­ nosas de lipopolisacárido (LPS; 125 pg/kg). La administración de LPS es un modelo de estimulación inmunológico utilizado con frecuencia, y el Fos-IR es un marcador de estimulación neuronal utilizado ampliamente. El LPS se activa (induce Fos-IR) en el área preóptica medial ventral, y el organum vasculosum de la lám ina terminalis (VMPO y OVLT; A, en el órgano subfornical (SFO; B, en el núcleo paraventricular del hipotálamo (PVH; C y en el área postrema y núcleo del tracto solitario en el tronco cerebral (AP, NTS; D , obsérvese que el Fos-IR prominente se ve por to­ das las subdivisiones del PVH, incluyendo las divisiones parvocelular y magnocelular posterior dorsal (dpi, ventral (vp) y medial (mp). Nótese también que el LPS activa neuronas en los órganos circunventriculares (OVLT, SFO, AP), 3V; tercer ventrículo.

Una de las características de la respuesta del SNC a la inflam ación es que m uchos de sus co m ponentes, incluyendo la fiebre y la acti­ vación del eje HHA, pueden prevenirse b lo q uea nd o la pro ducción de prostaglandinas. Esto se consigue clásicam ente co n la adm inis­ tración de fárm acos antiinflamatorios n o esteroideos (AINE), co m o la aspirina y la indom etacina^’^'^'®.Efectivamente.hace unas décadas,el trabajo de M ilto n y W endlandt demostró q ue las inyec­ ciones centrales de prostaglandinas aum entan la temperatura corporais'^318 Existen dos isoformas de la COX. La COX-1 es la forma constitutiva de la enzim a y se sabe que no está regulada p or estí­ m ulos inflamatorios. La COX-2 es un a isoforma inducible y está aum entada en varios tipos de células en respuesta a estímulos inmunológicos^'^-^^®- En el cerebro norm al, el ARNm y la proteína de la COX-2 se encuentran exclusivamente en las neuronas^°^'^^'-*^l ftor contra, la estim ulación inm unitaria por LPS o citocinas induce el ARNm y la proteína COX-2 en todo el cerebro en células no neuronales asociadas co n vasos sanguíneos, meninges y el plexo coroideo. A dem ás, la adm inistración sistémica de IL-ip induce la expresión del ARN m de la prostaglandina E sintetasa^’ . Esto pro­ bablem ente incluye células endoteliales y células m icrogliales perivasculares y m acrófagos meníngeos^^^’^^ Indepen dien tem en ­ te del tipo de célula, parece claro que los LPS circulantes o las ci­ tocinas in ducen la COX-2 en células en el espacio perivascular,las cuales a su vez puede n producir PG para estimular regiones cerca­ nas al cerebro en el interior de la BHE. Se supone que la prostaglandina E^, la isoforma endógena pre­ dom inante de PGE en el cerebro, es un m ediador esencial de la m odu lac ión de las citocinas de la función hipotalámica^^^ Las evi­ dencias que apoyan esta idea incluyen el hecho de que las microln-

Capítulo 3 4 C o n tro l neu ro en do crin o d e las reservas d e energía yecciones de agonistas del receptor de la PGE en el cerebro de las ratas“ ^^” '“ “ y de otras especies^’ ’’^^ producen fiebre. El área preóptica del hipotálam o q ue rodea el OVLT se piensa que es crucial en la respuesta a la PGE. Fbr ejemplo, microinyecciones de un a canti­ dad tan pequeña c om o 1 ng de PGEj en el área preóptica paraventral de las ratas seguramente produce fiebre^®. Contrariamente, el ketorolaco, un inhibidor de la COX-2, atenúa la fiebre in duc ida por LPS con inyecciones localizadas e r esta m ism a región^^. Esta zona sensible a la PGE es la m ism a q ue la región que contiene las mayo­ res concentraciones de sitios de u n ión a la PGEj“ ^'“ ^. La reciente clonación de los receptores de la prostaglandina E (EP) permitirán, en últim a instancia, un análisis m ás definitivo de los receptores en el hipotálam o que m edian los efectos de las PGE tanto en la fiebre com o en la anorexia (v fig .34-11). Se han identificado cuatro receptores EPrEPpEP^,EPj,y Los cuatro subtipos están expresados en el área preóptica del hipotálam o“ ^’^^^^. Evidencias farmacológicas sugieren q ue la adm inis­ tración de agonistas de los receptores EP, y EP3 m im etiza la fiebre in duc ida por la PGE^^^*^’’.Adem ás, un antagonista del receptor EP, bloquea la PG^ productora de la fiebre. Por contra, la deleción diri­ gida del gen de la EP3 en ratones da lugar a que no se muestre una fase in icial de la fiebre tras la in yección de LPS o PGEj (lCV )'''.Los receptores de la EP, y EP, individualm ente no parecen ser esencia­ les para la anorexia m ediada debid a al cáncer en m odelos de roedores^^ Es interesante destacar q ue existe un a sobrerregulación de la expresión del receptor de EP, en varias áreas del cerebro, in­ cluyendo las neuronas de la ho rm o na liberadora corticotropa (C RH) del núcleo paraventricular, tras la agresión inmunológica3S3.34i. A dem ás, las neuronas paraventriculares que expresan el Fos tras la PGE^ ICV tam bién expresan receptores EP^^^'.Así.la pro­ d u c ció n de PGEj es ciertamente u n escalón o bligado en la patogé­ nesis de la respuesta febril. Adem ás, la supresión del gen para la enzim a m icrosom al prostaglandina E sintetasa-1 (mPGES-1), esen­ cial para la síntesis de PGEj, blo q uea la anorexia in d uc id a por la lL-ip^®.Sin embargo, la anorexia in d uc id a po r el LPS sigue intacta en estos anim ales.sugiriendo que tanto las vías PGEj dependientes co m o las independientes están involucradas en el com ponente anoréxico de la caquexia-^®.

Entrada de las cítocinas en el cerebro Las citocinas circulantes son proteínas q ue no pueden penetrar fá­ cilm ente la BHE.La cinética de entrada de las citocinas en el cere­ bro ha sido exam inada y la evidencia sugiere q ue se produce un transporte saturable de la lL-la,lL-ip,lL-6 yTNF-a en el cerebro^^^'^^ Sin embargo, no está claro si los niveles detectados de citocinas en el cerebro son suficientes tras la adm inistración intravenosa aguda para explicar las respuestas de! SNC a un a in fección aguda. Así. el m arco fisiológico y el significado de este m ecanism o sigue por esta­ blecerse. Adem ás, es digno de hacer notar que los niveles circulan­ tes de IL-ip no aum entan significativamente durante la agresión inmunitaria^®®” '. En contraste a la IL-lp, se encuentran grandes aumentos en la circulación y el cerebro de IL-6 durante la flebre.Aunque n o se com prende completamente, parece que la síntesis de lL-6 dentro de la BHE y no la lL-6 periférica cruzando la BHE es crucial en la producción de la fiebre^'^l Adem ás, varios estudios recientes h an demostrado que las células localizadas en la BHE y las células en las meninges responden a la estimulación del LPS co n !a induc­ ción de IL-1p y TNF-
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Regiones cerebrales involucradas en la respuesta de las citocinas M uchos estudios h an utilizado la expresión in m ediata de genes iniciales,com o el c-fos o s u proteína producto Fos^” co m o un mar­ cador de la actividad neuronal. Esto h a perm itido a los investiga­ dores valorar la participación de sistemas neuronales extensos durante las com plejas respuestas fisiológicas tras la agresión inm unológ ica. La proyección de los patrones de activaciór en el SNC tras la adm inistración bien de IL-ip o LPS, ha p erm itido desa­ rrollar nuevas ideas en la neuroanatom ía funcional subyacente a las respuestas autonóm icas coordinadas, endocrinas y conductuales durante la respuesta febriP"'^’''-^®-^^. La activación inmunológica utilizando dosis de m oderadas a altas de LPS e IL-lp activa estructuras au to n óm icas centrales y endocrinas a casi ca da nivel de neuroeje, incluyendo varias zonas reguladoras neuroendocrin as .co m o el núcleo central de la am ígdala, el núcleo paraventri­ cu lar h ipotalám ico, el núcleo arcuato del h ipotálam o, el órgano subfornical, OVLT y el área preóptica m edial ventral. Las zonas co m prom etidas de! tronco cerebral incluyen el núcleo parabraq u ia l,e l núcleo del tracto solitario, el área postrema y los niveles ca udal y rostral de la m éd u la ventrolatera!^"’^‘''“ ®'^®l En el núcleo paraventricular, los LPS y las citocinas activan las neuronas parvicelulares liberadoras de h o rm o n a corticotropina. A unque está establecido q ue el hipotálam o es responsable de la in duc ción de una respuesta febril y anorexia, es importante desta­ car que tam bién existen sistemas hipotalám icos que atenúan los aumentos de la temperatura corporal. Éstos incluyen las neuronas POMC del núcleo arcuato (y. figs. 34-2 y 34-10) y las neuronas vasopresina arginina. Se cree que am bas son neuromoduladores antipi­ réticos endógenos^™-^’lA s í,lo s patrones de activación neuronal ac­ tivados por el LPS o las citocinas probablemente incluyen neuronas com prom etidas para lim itar aumentos de la temperatura corporal. En efecto,Tatro et al h an encontrado q ue la adm inistración exógena de a-MSH puede bloquear la fiebre in ducida po r LPS” l El descubri­ m iento de que los agonistas centrales de la m elanocortina podían inhibir tanto la ingesta de co m id a^ com o el aum ento del gasto de energía^^'’,sugirió que la estimulación del sistema central de la me­ lanocortina podría estar in volucrado en la m ediación de u n com ­ ponente de la caquexia. Pruebas experimentales directas de esta hipótesis demostraron que el sistema central de la m elanocortina realmente contribuye a la anorexia durante la enferm edad sistémica37M77£n roedores, el bloqueo del receptor de la melanocortina-4 previene la anorexia in duc ida por la enferm edad y la caquexia aso­ ciada con el cáncer y la in suficiencia renal^'^’l Trabajos experimentales recientes h an unido investigaciones del tracto neuroanatóm ico co n métodos de valoración de la expresión inm ediata de genes iniciales para investigar el circuito que es acti­ vado por las señales inmunitarias periféricas. Por ejemplo, la adm i­ nistración intravenosa de IL-ip in dujo el Fos en neuronas adrenérgicas C1 en la m édula ventrolateral que proyecta al PVH.El grupo de células adrenérgicas C1 dirige la subdivisión m edial parvicelular del PVH,la región de las neuronas 7-26 del CRH-’".L as lesiones que interrum pen la aferencia desde las células C I al PVH previenen la respuesta del HHA a la IL-ip. Estos estudios sugieren q ue la activa­ ció n de las células C1 por prostaglandinas producidas localmente^'^ pueden desem peñar un papel crucial en la activación del eje HHA en respuesta a la IL-ip. Las neuronas simpáticas preganglionares en la colum na celular intermediolateral (lM L),que se extienden desde el prim er segmento torácico hasta los segmentos lumbares superiores de la m édula espi­ nal tam bién muestran la expresión Fos en respuesta al LPS^. I^s neuronas preganglionares en los niveles torácicos superiores (Tl-4) m edian en la termogénesis por el tejido adiposo pardo^-“ ',el cual es un m ecanismo clave utilizado por las ratas para controlar la pro­ ducción de calor y la temperatura c o rp o ral^. Las neuronas pregan­ glionares sim páticas en los niveles T2-5 son importantes para el con­ trol del corazón“ '’*M o cual es interesante, ya q ue existen cambios

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Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

en el gasto cardíaco en los estados febriles.Otro concepto importan­ te a tener en cuenta es que las neuronas simpáticas preganglionares reciben esümulos aferentes m onosinápticos directos de un a serie de núcleos bien definidos en el tronco cerebral y el hipotálam o (v. fig. 34-2). Estas células proporcionan otra vía en la que el hipotálam o puede contribuir a la respuesta auto nóm ica coordinada a las seña­ les inflamatorias. El principal estímulo aferente a la co lu m n a simpá­ tica preganglionar procede de neuronas en el hipotálamo®*. E¿ta inervación incluye el núcleo paraventricular (subnúcleos parvicelulares dorsal, ventral y lateral),el área hipotalám ica lateral y el núcleo arcuato y el área retroquiasmática'® " ^ Las proyecciones directas al ILM tam bién se originan en el tronco cerebral desde el grupo celular noradrenérgico A5 en el puente ventral, la parte caudal del núcleo del tracto solitario, la m édula ventrom edial, incluyendo los n ú­ cleos del rafe medular, y la m édula ventrolateral rostral, incluyendo el grupo celular adrenérgico La expresión de Fos en las neuronas hipotalám icas y del tronco cerebral que se proyectan al IML tras la adm inistración de LPS ha sido exam inada recientemente^-^ Las células activadas por LPS que inervan el IML se encuentran en la m édula ventrolateral rostral (grupo celular adrenérgico C l) y en el grupo celular noradrenérgi­ co A5 en el tronco cerebral. Adem ás, un a prominente población de células se encontró en la división parviceiular dorsal del núcleo paraventricular en el hipotálam o. Estos resultados sugieren que las neuronas en el PVH parviceiular inervan específicamente neuronas sim páticas preganglionares en la m édula espinal q ue regula la fie­ bre inducida por LPS.Adem ás, co m o se ha com entado previamente, la activación de neuronas CHR en el PVH es una señal de la res­ puesta del SNC a la estimulación inmunitaria. Así, el núcleo hipotalám ico paraventricular es u n a zona clave para la m ediación tanto de las respuestas neuroendocrinas c om o a utonóm icas a la estimu­ lación inmunitaria.

IN T E R S E C C IÓ N D E L E Q U IL IB R IO E N E R G É T IC O Y L O S C IR C U IT O S DE RECO M PEN SA Un concepto relativamente reciente y novedoso emergente es que la co m id a y los fárm acos reparten estímulos de recom pensa en algunos sustratos neurales frecuentes^®-’*'^. Esto es potencialm ente im portante,y es lógico predecir que si se desarrollan estrategias ra­ cionales para com batir la obesidad, entonces se requiere un cono­ cim iento creciente de los mecanismos moleculares de los aspectos de com pensación de la conducta alimentaria^®. La motivación y la recompensa han sido estudiadas en el contexto de la adicción a drogas®’-'®.El núcleo accum bens (NAc) y sus estímulos aferentes de d o p a m in a h an estado fuertemente im p lic ado s en la m ediac ión de varios estímulos de recompensa-^^'^“ . A unque está am pliam ente aceptado q ue la do p am ina se halla involucrada en los procesos de recompensa, parece claro q ue la relación entre la do p am ina y la recompensa es compleja^'’. Por ejemplo, las lesiones del núcleo accum bens reducen la ingesta de comida^®' o la capacidad de manifestar un condicionam iento ope­ rante en respuesta a la com ida^^lSin embargo, evidencias recientes h an dem ostrado un com ponente de recom pensa a la co m ida de la dopam ina. fb r ejemplo, los ratones q ue pierden la capacidad de p roducir d o p am ina , y que habitualm ente mueren de in an ición, reanudan la alim entación tras la reintroducción de la do p am ina en el núcleo estriado^®^'^. Evidencias recientes han sugerido q ue señales metabólicas clave actúan directamente en las neuronas dopam inét^icas en el cerebro medio. Por ejemplo, las neuronas dopam inérgicas mediocerebrales expresan receptores para la leptina y la grelina^^''^®^ Es interesante destacar que Fulton et al demostraron que la leptina tam bién afecta a la autoestimulación cerebral^, lo cual sugiere que la leptina tiene

la capacidad de afectar a los circuitos del SNC clásicamente involu­ crados en la recompensa. En conjunto, estos hallazgos sugieren que alteraciones de señales com o la leptina y la grelina pueden afectar no solamente a las vías hipotalám icas sino q ue tam bién pueden ac­ tuar directamente sobre las neuronas dopam inérgicas del cerebro medio. Mientras este cam po de estudio está todavía desarrollándose, estos hallazgos llevan a un m odelo con im plicaciones potencial­ mente amplias. Estos modelos pueden proporcionar un m ecanismo para que la regulación de señales de la ingesta de co m ida se crucen con circuitos cebrebrales cruciales en la regulación de las conduc­ tas motivadas. Adem ás, la disregulaciór de estas vías puede ser rele­ vante en la fisiopatología de la obesidad, así com o tam bién en los trastornos alim entarios co m o la anorexia nerviosa” ^.

T R A S T O R N O S N E U R O E N D O C R IN O S D E LA H O M E O S T A S IS D E E N E R G ÍA Se sabe que hay un a am plia variedad de trastornos de la función hipotalám ica y reuroendocrina que producen obesidad. Fbr ejem­ plo, com o se in dicó en la in troducción histórica de este capítulo,se sabe que lesiones a la función del hipotálam o basal, incluyendo el síndrome de Fróelich y el craneofaringioma,causan obesidad.En los últimos 10 años ha habido un núm ero importante de descubrim ien­ tos relacionados con síndromes genéticos subyacentes a ciertos tras­ tornos de obesidad en los humanos; éstos se revisan tam bién en el Capítulo 35, pero dos de los trastornos m onogénicos conocidos se exponen en detalle a co ntinuación en el contexto de sus efectos sobre el control neuroendocrino de las reservas energéticas.

■ La deficiencia de leptina y el receptor de la leptina en humanos A pesar de ser extremadamente infrecuente, la deficiencia de leptina^'” y los defectos del receptor de la leptina^®' en los h um anos son ilustrativos de la im portancia fisiológica de esta horm ona. Por ejemplo,los niveles de leptina séricos en los h um anos son generalmente proporcionales a la m asa adiposa'^^’‘'“ .Así. la inm ensa mayoría de h um anos obesos pueden considerarse co m o resistentes a la lepti­ na, m ás que deficientes en leptina''^'^®''®. A pesar de los rápidos aumentos en nuestros conocimientos sobre la obesidad y la acción de la leptina, las bases moleculares de la resistencia a la leptina siguen siendo escasamente conocidas. Estudios clínicos han demostrado ahora que el tratamiento con leptina es seguro y bien tolerado, y claramente efectivo en indivi­ duos con deficiencia congénlta de leptina'^® y en pacientes que tienen m uy poca en el tejido a d i p o s o '" ^ P o r ejemplo, se adm inis­ traron dosis de m etlonileptina a sujetos con deficiencia congénita, lo q ue produjo un a concentración de leptina del 10% de lo que se predijo según su grasa corporal.La leptina en este estudio fue bien tolerada y dio lugar a un a dism inución espectacular del apetito,del peso corporal,y de la ingesta de alimento'^®.Además,la administra­ ción de leptina recom binante a mujeres co n amenorrea hipotalá­ m ica debida a un ejercicio de entrenamiento extenuante y un a baja cantidad de grasa corporal norm alizaron varios índices endocrinos de función reproductiva y densidad ósea''“l Por desgracia, en los individuos co n obesidad simple, la leptina tiene solam ente efectos muy modestos sobre el apetito y el peso corporal’’®®. Un concepto reciente que lia em ei^ido es que la leptina tiene potentes efectos sobre la homeostasis de la glucosa corporal total y los lípidos, independientem ente de sus efectos en el peso corporal^®'''’^-Estos estudios sobre la acción de la leptina pueden ser rele­ vantes en m odelos que relacionan diabetes y resistencia hipotalá­ m ica co n señales metabólicas. La deficiencia de leptina, co m o se observa en la lipodistrofia en ratones y hum anos, induce un a resis­ tencia grave a la insulina. Esta extrema resistencia se corrige co n la

Capítulo 3 4 C o n tro l neu ro en do crin o d e las reservas d e energía sustitución co n leptina''°^''°°. Esto puede explicarse por las acciones de la leptina en el núcleo arcuato del hipotálam o. La restauración de los receptores de la leptina solam ente en el núcleo arcuato en ratones sin receptores de leptina de forma generalizada h a mejora­ do de forma remarcable la homeostasis de la glucosa^'®^". Asi. la acción de la leptina en el núcleo arcuato es suficiente para m ediar la acción antidiabética de la leptina.

■ ob esidad resultante de un defecto de la señalización de la melanocortina La evidencia q ue puede aparecer un síndrome de obesidad por me­ lanocortina resultó del astuto reconocim iento de un síndrome simi­ lar al del ratón agutí en dos familias, debido a mutaciones anuladoras en el gen POMC'^ (fig, 34-12), Estos pacientes tienen un raro síndro­ m e que incluye insuficiencia de ACTH, pelo rojo y obesidad resultan­ te de la falta del péptido ACTH en el suero.y la falta de péptidos de la melanocortina en la piel y el cerebro, respectivamente. Estos datos demostraron por prim era vez q ue el circuito de m elanocortina cen­ tral favorece la homeostasis de energía en los hum anos com o lo hace en los ratones. B dco después, se describieron mutaciones heterocigotas de cam bio de pauta de lectura del MC4R en humanos,aso­ ciadas con obesidad no sindróm ica en dos familias distintas'"^''’'''Informes adlcionales^'^'^ proporcionan un cuadro claro de la fre­ cuencia y diversidad de las mutaciones del MC4R y muestran que la haplosuflciencia del MC4R en los hum anos es la causa m onogénlca m ás frecuente de o besidad grave en la ac tu alid ad , representan­ do más del 5% de casos. Dos recientes publicaciones proporcionan un cuadro clínico detallado del síndrome'"®'"®. Es de destacar que el síndrome es prácticamenle idéntico al q ue se publicó para los rato[,gs3> ' “'3^'',con una m asa adiposa aum entada,un aumento del creci­ m iento lineal y una m asa magra escasa,mayor hiperinsulinemia que la observada en controles obesos,y grave hiperfagia.

Figura 34-12 ■ Un síndrome de obesidad neuroendocrina monogénlca de insuficiencia de hormona adrenocorticotropa, obesidad y pelo rojo resultante de una mutación anuladora en el gen de la proopiomelanocortina. (Foto proporcionada por el Dr. A. Gruters, Berlín.)

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1577

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CAPITULO 35

OBESIDAD Samuel Klein y ¡ohannes A . Romijn

I Definició n de la obesidad, 1579 I Fisiología de la homeostasis de energía, 1580 I Fisiopatología, 1581 I M etabolismo energético, 1583 I Tejido adiposo y metabolismo de los triglicéridos, 1584 I El tejido adiposo como órgano endocrino, 1585 I Biología de los adipocitos, 1586 I Prevalencia de la obesidad, 1587 I C aracterísticas clín ica s y com plicaciones de la obesidad, 1587 I Beneficios de la reducción de peso intencionada, 1590 I Tratamiento de la obesidad, 1591 I Protocolos de tratamiento, 1597

La obesidad es un a enferm edad crónica que se relaciona, de forma causal, co n trastornos m édicos graves. Solamente en Estados Uni­ dos, las consecuencias de la obesidad representan u n a estimación de 300,000 defunciones po r a ñ o ‘. Los gastos médicos y los costes de la pérdida de productividad relacionada co n la obesidad son supe­ riores a 100.000 m illones de dólares por año^.Este capítulo describe los im portantes aspectos fisiopatológicos y clíricos de la obesidad.

■ Definición de la obesidad índice de masa corporal El índice de masa corporal (IMC) se calcula mediante la división del peso (en kilogramos) por la altura (en metros al cuadrado) o divi­ diendo el peso (en libras) m ultiplicado por 704 por la altura (en pul­ gadas al cuadrado). Existe un a clara relación curvilínea entre el IMC y la masa grasa corporal relativa^ Sin embargo, la actual definición práctica de la obesidad se basa en la relación entre el IMC y la pers­ pectiva de salud, m ás que entre el IMC y la com posición corporal. La tabla 35-1 resume las directrices para clasificar el estado ponde­ ral mediante el (MC, propuestas por las principales oi^anizaciones nacionales e internacionales de la salud'’"^. Amplios estudios epide­ m iológicos han establecido que existe un a clara relación inversa en­ tre el IMC y la mortalidad*^,con valores de IMC superiores a 25,0 kg/m^. Los hombres y mujeres con un IMC de 25,0 a 29,9 kg/m^ están con­ siderados dentro del segmento de sobrepeso,y las personas con un IMC igual o superior a 30 kg/m^ se consideran obesos. Las personas

obesas tienen un mayor riesgo de presentar consecuencias nocivas para la salud en com paración con los individuos que presentan so­ brepeso (fig.35-1). Estos criterios para el sobrepeso y la obesidad re­ presentan unos valores de corte impuestos a lo largo de un continuo entre la tasa de mortalidad y el IMC. La prevalencia de las enfermeda­ des relacionadas con la obesidad,com o la diabetes,empieza a incre­ mentarse con valores de IMC inferiores a 25 kg/m^ (fig.35-2).

Factores que afectan al índice de masa corporal-riesgo relacionado Com o se muestra en la tabla 35-1, diversos factores determ inan el riesgo para la salud relacionado con el IMG. Por ejemplo, las perso­ nas obesas co n exceso de grasa abdom inal presentan un riesgo su­ perior para desarrollar diabetes, hipertensión, dislipem ia y cardiopatía isquém ica en co m paración c o n las personas obesas en quie­ nes la grasa se encuentra localizada de forma predom inante en la parte inferior del cuerpo'® (tabla 35-2). La circunferencia de la cin­ tura se correlaciona intensamente co n la m asa grasa abdom inal y, por este motivo, se utiliza con frecuencia co m o u n m arcador sustitutivo de obesidad abd om inal (de hem icuerpo superior). Según datos epidem iológicos, se h a propuesto el valor de la circunferen­ c ia de la cintura c o m o un factor indicativo de au m e n to d el ries­ go de padecer enfermedades metabólicas.Se h a propuesto en los hombres una circunferencia de la cintura superior a 102 cm (40 p ul­ gadas) y en las mujeres una circunferencia superior a 88 cm (35 pulga­ das) com o valores de corte para un mayor riesgo^Sin embargo, esta propuesta im pone unos valores de corte arbitrarios en la relación 157 9

1580

S e cció n IX G rasa c o rpo ral y m etabolism o lip fd ico

T A B LA 35-1 C LA S IF IC A C IÓ N DEL PESO SEG Ú N EL ÍN D IC E DE M ASA C O R P O R A L

Clasificación del peso Bajo peso Normal Sobrepeso Obesidad Obesidad extrema

Clase de obesidad

índice de masa corporal (kg/m^) < 18,5 18,5-24,9 25.0-29,9 30.0-34,9 35.0-39,9 S40,0

Riesgo de enfermedad Aumentado Normal Aumentado Elevado Muy elevado Extremadamente elevado

IMC: índice de masa corporal. Adaptado de los National Institutes of Health, National Health, Lung and Blood Institute. Clinical Cuidelines on the Identification, Evaluation and Treatment of Overweight and Obesity in Adults: The Evidence Report. Obes Res 1998; 6(Suppl 2):51S-209S.

continua entre la circunferencia de la cintura y el riesgo de enfer­ m edad metabólica. Otro factor que m odifica el riesgo de complicaciones relacionadas con la obesidad es el aumento de peso durante la edad adulta.Tanto en los hombres com o en las mujeres,una ganancia ponderal de 5 kg o más desde los 18 a 20 años se asocia con un riesgo aumentado de

TA B LA 35-2 FACTO RES DE R IES G O A D IC IO N A LE S R ELA C IO N A D O S CO N LA O BE S ID A D Factor de riesgo

Cantidad

Circunferencia de la cintura

> 102 cm en hombres > 88 cm en mujeres 2 5 kg después de los 18 a 20 años

Aumento de peso

Datos de-. National Instituí 5 of Health, National Heart, Lung and Blood Institute. Clinical Cuidelin' s o r the Identification, Evaluation and Treatment of Overweight and Obesity li Adults: the Evidence Report. Obes Res 1998; 6(Suppl 2);51S-209S. diabetes, hipertensión y cardiopatía coronaria,y este rie ^ o de desarro­ llar enfermedad aumenta con la cantidad de peso g anado" '*. Los riesgos de desarrollar diabetes o enferm edad cardiovascular asociadas co n la obesidad pueden modificarse tam bién por el ejer­ cicio aeróbico. Blair et al estudiaron a m ás de 8.000 hombres duran­ te un prom edio de 6 años. La incidencia de diabetes’’ y mortalidad cardiovascular'** fue m enor en los sujetos entrenados, definidos co m o aquellos con la m áxim a capacidad para consum ir oxígeno durante el ejercicio,en co m paración co n aquellos poco entrenados a través de un intervalo de grasa corporal. El riesgo para la salud asociado al IMC se encuentra influen­ ciado tam bién por la raza'®. Bar ejemplo, en los individuos co n un IMC equiparable, el riesgo de diabetes es superior en las poblacio­ nes del Sudeste asiático que en la población de raza blanca.

I Fisiología de la homeostasis de energía La homeostasis de la energía está regulada por un com plejo siste­ m a fisiológico mediante señales de integración desde los órganos periféricos y co n un a coordinación cerebral central. El hipotálam o

23,9 24,9

26,9 28,9 30,9 32,9 34,9

índice de masa corporal (kg/m^

Indice de masa corporal Figura 35-1 ■ Relación entre el índice de masa corporal y la mortalidad de origen cardiovascular en hombres y mujeres adultos en Estados Uni­ dos, que no fumaron nunca ni presentaron enfermedad preexistente. La línea vertical separa los sujetos delgados y con bajo peso {lado izquierdo) de los individuos obesos y con sobrepeso {lado derecho). {Adaptado de: Calle EE, Thun M), Petrelli JM, et al. Body-mass index and mortality in a prospective cohort of U.S. adults, N EngI J Med 1999; 341:1097-1105.)

Figura 35-2 ■ Relación entre el índice de masa corporal y la diabe­ tes mellitus de tipo 2 en hombres y mujeres adultos en Estados Uni­ dos. La línea vertical separa los sujetos delgados y con bajo peso ¡lado izquierdo) de los individuos obesos y con sobrepeso {lado derecho). Los datos demuestran que el riesgo de diabetes empieza a aumentar en el extremo final del índice de masa corporal de los sujetos delgados. (Adaptado de Colditz GA, Willett WC, Rotnitzky A, Manson JE. Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women. Ann Intern Med 1995;122:481-486; C hanJM, Rimm EB, Colditz GA, etal. Obesity, fat distribution and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men. Diabetes Care 1994;17:961-969.)

Capítulo 3 S O b esida d funciona co m o el principal centro en el cual convergen las seña­ les^. Dentro del núcleo arcuato del hipotálam o se produce un a in­ teracción balanceada entre los dos grupos d e neuronas. La activa­ ción de las neuronas del neuropéptido Y (NPY)/proteína relaciona­ da Agoutí (AGRP) promueve ía ingesta de com ida, mientras que las neuronas proopiom elanocortina (POMC)/transcr¡ptos de la cocaí­ na y la anfetam ina (CART) tienen un efecto anorexígeno.Las neuro­ nas NPY/AGRP tam bién inhiben las neuronas POMC/CART a través de! ácid o y-aminobutírico (GABA). Las señales orexígenas y anorexígenas de las neuronas NPY/AGRP y de las POMC/CART se en­ vían a otros núcleos del cerebro,donde resultan finalmente en alte­ raciones en la ingesta de co m ida y en el gasto de energía. Los principales órganos periféricos que participan en la regula­ ción de la ingesta de alim entos son el estómago, el intestino, el pán ­ creas y el tejido adiposo^". El estómago y el duodeno segregan el péptido anorexígeno grelina,que aumenta antes de comer y disminu­ ye después de la ingesta.La insulina,segregada por el páncreas, tiene un efecto anorexígeno m ediado a través del núcleo arcuato. El tracto gastrointestinal segrega PYY 3-36 después de la ingesta de com ida, que puede tener un efecto anorexígeno^’. El péptido de tipo glucagón-1 (GLP-1) deriva del preproglucagón,y la ingesta de com ida esti­ m ula su secreción en el tracto gastrointestinal proximal.El GLP-1 ejer­ ce efectos pleiotrópicos entre los que se incluye un efecto anorexíge­ no leve^lOtras proteínas del intestino,como la colecistocinina (CCK), tam bién m edian la saciedad. La leptina, segregada por el tejido adi­ poso,también sirve com o un a señal anorexígena. Recientemente,se ha demostrado que el sistema endocanabinoide, particularmente los receptores canabinoide 1 (C B l) y sus ligandos endógenos (anandam ida y 2-araquidonoil-glicerol) intervienen en la regulación de la ingesta de com ida. La ausencia de receptores C Bl en los ratones con el gen C B I alterado causa hipofagia y delgadez“ . La administración d e canabinoides aumenta la ingesta de co­ m ida y promueve la ganancia de peso corporal. Además, el tratamien­ to con receptores antagonistasselectivos de C Bl disminuyela ingesta de com ida y el peso corporaF"'.Asimismo, los resultados recientes de estudios aleatorios controlados (EAC) en sujetos obesos h an demos­ trado que el tratamiento con receptores antagonistas de C Bl dismi­ nuye el peso corporaP’ ^ . Estos datos demuestran que el sistema ca­ nabinoide desem peña un papel im portante en la regulación de la conducta alim entaria en anim ales y humanos^^.

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tores ambientales que aum entan la ingesta de energía y reducen la actividad física. Fbr ejemplo, en la actualidad se consum e u n mayor núm ero de com idas fuera del dom icilio, existe un a gran disponibili­ dad de alim entos preparados y piscolabis, los tam años de las racio­ nes son mayoresy la actividad física diana ha dism inuido debido al estilo de vida sedentarío y a las actividades laborales.

Efectos am bientales en ¡as poblaciones de alto riesgo Se iian descrito.de forma global, ejemplos espectaculares d e la in­ fluencia del entorno sobre el peso corporal q ue muestran que per­ sonas co n determinados antecedentes genéticos presentan u na es­ pecial tendencia a ganar peso y a experim entar enfermedades rela­ cionadas co n la obesidad cu an do se encuentran expuestas al estilo de vida moderno. Desde la década de 1950, el notable cam bio en el estilo de vida de los in dios Pim a q ue viven en Arizona les ha c o n ducido a una epidem ia de obesidad y diabetes®. La dieta de estos indios Pim a urbanos es muy superior en grasas (50% de energía en forma de grasas) que su dieta tradicional (15% de energía en forma de gra­ sas). Adem ás, los Pim as urbanos son m ucho m ás sedentaríos que los Pimas q ue perm anecen en las montañas de Sierra Madre al nor­ te de M éxico y que se encuentran aislados de las influencias occi­ dentales. Los Pim as de! entorno rural siguen un a dieta tradicional, son físicamente activos co m o granjeros o trabajadores de aserrade­ ros,y presentan una cifra m ucho m enor de incidencia de obesidad y diabetes que sus herm anos de Arízona. Los aborígenes del norte de Australia son otra población de riesgo elevado cuyo peso y estado de salud se han visto comprometidos por la exposición al estilo de vida moderno. Los aborígenes que viven en las ciudades presentan un mayor peso respecto a sus semejantes ha­ bitualmente delgados (IMC < 20,0 k g/m ^ que cazan y recolectan, y presentan un a elevada prevalencia de diabetes de tipo 2 e hipertríglicerídemia^'. El estilo de vida cazador-recolector tradicional de los aborígenes im plica una dieta reducida en calorías y en grasas com ­ puesta de caza, pescado y vegetales, y un elevado nivel de actividad física. La reexposición a corto plazo (7 semanas) al estilo de vida tradicional provoca una pérdida de peso y un a mejoría significativa o norm alización de la tolerancia a la glucosa y de las concentraciones sanguíneas en ayunas de glucosa,insulinay triglicérídos en los aborí­ genes urbanos con diabetes de tipo 2 e hipertrigliceridemia^l

■ Fisiopatología Influencia de la obesidad infantil y de los padres

Balance energético La obesidad está provocada por una excesiva ingesta de calorías en relación con el gasto de enei^ía durante un período prolongado de tiempo. El tracto gastrointestinal tiene la capacidad de absorber grandes cantidades de nutrientes. Im portantes elevaciones en la grasa corporal pueden proceder de incluso pequeñas diferencias, au nq u e crónicas, entre la ingesta energética y el gasto de energía. En un año, la ingesta de únicam ente un 5% más de calorías que el gasto energético puede promover el aum ento de aproximadam ente 5 kg en el tejido adiposo. La ingesta de solamente 8 kcal/d m ás que el gasto de energía puede aumentar el peso corporal, durante un período de 30 años, en 10 kg.Este aum ento representa la cantidad prom edio de peso ganada por los amerícanos durante el período de 30 años com prendido entre los 25 y los 55 años“

El riesgo de convertirse en u n adulto obeso está influido tanto por haber sido obeso en la infancia co m o por tener un o o m ás padres obesos.E! riesgo de obesidad en la edad adulta aum enta con el in­ cremento de la edad y la gravedad de la obesidad durante la infan­ cia. Fbr ejemplo, el riesgo de ser obeso entre los 21 y 29 años v anó del 8% en las personas q ue eran obesas entre los 1 y 2 años de edad y sin padres obesos, hasta el 79% en las personas que eran obesas entre los 10 y los 14 años y tenían, com o m ínim o, un padre obeso“ mientras q ue las personas q ue fueron obesas entre ios 1 y 2 años pero tenían padres delgados no presentaron un riesgo elevado de obesidad en la edad adulta. Las personas q ue se hicieron obesas a partir de los 6 años de edad presentaron un a probabilidad superior al 50% de convertirse en adultos obesos.

Causas monogénicas de obesidad I i. 1 2 I I ©

Genes y entorno El tam año corporal depende de la com pleja interacción entre el trasfondo genético y los factores am bientales. En los seres hum anos, la base genética explica únicam ente un a estimación aproxim ada del 40% de la variación en la m asa corporal” . Adem ás, el notable incremento en ta prevalencia de la obesidad desde la década de 1980 debe haber derivado am pliam ente de alteraciones en los fac­

Desde el descubrim iento de la lep tin a,un a proteína del tejido adi­ poso, se h a realizado un gran progreso en la com prensión de la base m olecular de la regulación d e la grasa corporal. Sin embargo, es decepcionante q ue ún icam e nte en unos pocos individuos se ha identificado un a causa genética de la o besidad. En los últimos años se h an descrito diversas causas m onogénicas, p o co frecuen­ tes, de obesidad.

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Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

M utaciones d e l gen de la leptina La im portancia fisiopatológica de la leptina se estableció en dos prim os extremadamente obesos co n hiperfagia, que pertenecían a u n a familia consanguínea de origen paquistaní^. Estos prim os eran homocigotos para un a única deleción de nucleótidos en la posi­ ción 398 del gen de la leptina. Esta m utación provocó un cam bio en la estructura de la región de co dificación de la leptina y un cese prematuro de la síntesis de la leptina. Los padres de los prim os eran heterocigotos para esta m utación. Otra m utación que en esta oca­ sión afectó a la transversión h o m ocigótica de u n ún ico nucleótido en el gen de la leptina provocó un a sustitución de Arg -» Trp en el péptido m aduro y concentraciones séricas reducidas de leptina.fue descubierta en tres individuos extremadamente obesos. Dos de es­ tas personas eran adultas. Tanto el hom bre com o la mujer adultos presentaban hiperinsulinem ia^. El hom bre presentaba un hipogonadism o hipotalám ico y disfunción del sistema nervioso sim ­ pático,y la mujer tenía amenorrea prim aria. El tratamiento con leptina ha revertido, de forma satisfactoria, la o besidad de los pacientes con deficiencia de leptina.El tratamiento con leptina h um an a recom binante provocó un a pérdida de 1 a 2 kg por mes durante un período de 12 meses. La pérdida de m asa grasa representó el 95% de esta pérdida de peso^®. Se ha estudiado la posibilidad de que los niveles de leptina se encuentren dism inuidos en la obesidad en am plios grupos de per­ sonas, Sin embargo, las concentraciones séricas de leptina aum en­ tan de forma exponencial co n la m asa grasa, lo cual sugiere que la mayoría de personas obesas son resistentes o insensibles a la regu­ lación del peso corporal por la leptina endógena^’ .

M utación d e l recep to r de la leptina Se h a observado que tres herm anas extremadamente obesas de un a familia consanguínea presentaban concentraciones séricas de leptina notablem ente elevadas y eran homocigotas para la sustitu­ ció n de un ú n ico nucleótido en e! punto de un ió n del exón 16 del gen del receptor de la leptina“ .Esta m utación provocó una proteína truncada que carecía de los dom inios del receptor tanto transmem­ brana co m o intracelulares. Las hermanas presentaron hipogonadism o hipogonadotrópico, ausencia de desarrollo púbera!, retraso de! crecim iento e hipotiroidism o secundario. Este hallazgo confirm a las alteraciones endocrinas en las personas con déficit de leptina,e im plica el papel del sistema leptina/receptor de leptina en la regu­ lación central del equilibrio energético y de las funciones endocri­ nas hipotalám icas en los seres hum anos.

za del pelo y un a deficiencia de ho rm o na adrenocorticotropa (ACTH). Las mutaciones provocaron un a pérdida com pleta de la capacidad d e sintetizar MSH-a y de ACTH. Se considera que la pig­ m entación rojiza del pelo y la obesidad son atribuibles a la defi­ ciencia de MSH-a.

M utación en e l re cep to r de m elanocortina 4 (M C4-R) A unque infrecuentes, las mutaciones del receptor de melanocorti­ na 4 (MC4-R) son las causas m onogénicas m ás frecuentes de obesidad ^l Además, las mutaciones del receptor de m elanocortina 4 se caracterizan por m odos de herencia tanto dominantes co m o rece­ sivos,en contraste co n otras formas m onogénicas de obesidad,que im plican m odos de herencia recesivos. En niños co n mutaciones MC4-R, el grado de obesidad e hiperfagia se correlaciona con el grado de alteración de la señal MC4-R. Sin embargo, los adultos por­ tadores de m utaciones no pueden distinguirse fenotípicamente de otros sujetos obesos'’^

TrkB La supervivencia y la diferenciación de las neuronas del sistema nervioso periférico son dependientes de los factores neurotróficos segregados por los tejidos diana. La señalización de la neurotrofina se produce a través de la activación específica de los re­ ceptores de la tirosina cinasa de la fam ilia de la Trk. Se h a descrito un n iñ o de 8 años co n un síndrom e com p lejo del desarrollo y obesidad grave. El n iñ o era heterocigoto para un a m utación de novo de sentido erróneo q ue da co m o resultado un a sustitución Y722C en el receptor de neurotrofinaTrkB.Esta m utación em peora m arcadam ente la autofosforilación del receptor y la señalización a la proteína cinasa activada po r m itóg eros (MAP). La m utación del gen q u e codifica para TrkB parece resultar en u n síndrom e h um an o ún ico de obesidad hiperfágica"'''.

Obesidad en síndromes pleiotrópicos Se han descrito cerca de 30 alteraciones m endelianas en las que la obesidad es un a característica clínica.y que co n frecuencia se aso­ cia con retraso mental, características dismórficas y alteraciones del desarrollo específicas de órgano, d an do lugar a síndromes pieiotrópicos-Las técnicas genéticas posicionales han perm itido recien­ temente identificar diferentes mutaciones responsables de estos síndromes. Sin em baído, en la mayoría de los casos, estos genes co­ difican para proteínas cuya función a ún no se conoce''^

M utación d e l gen de la prohorm ona convertasa 1 Se ha identificado una m utación en el gen de la prohorm ona conver­ tasa 1 (P C I) en un a mujer obesa de 43 años, con historia previa de obesidad grave durante la infancia®. La mujer presentó alteración de la tolerancia a la glucosa, hipoglucem ia posprandial, concentracio­ nes disminuidas de cortisol plasmático e hipogonadismo hipogona­ dotrópico. Además, tenía concentraciones plasmáticas elevadas de proinsulina y proopiom elanocortina (POMC), pero con concentra­ ciones plasmáticas de insulina reducidas. Esta mujer tenía un a heterocigosis com pleja parados mutaciones en el gen PC /, lo q ue provo­ có la pérdida de la capacidad de división autocatalítica de PC I. Recientemente, h a sido descrito un segundo paciente'"''. Las melanocortinas, incluyendo la ho rm o na estimulante de la melanocortina (MSH) a,se form an a través del procesamiento de la POMC por el PC /. Pbr este motivo,la m enor producción de m elanocortina pue­ de haber sido la responsable de la obesidad en esta paciente.

Síndromes de obesidad debidos a reordenamientos cromosómicos Síndrom e de Prader-W illi El síndrom e de Prader-Willi se caracteriza por obesidad, retraso mental, baja estatura e hipogonadism o secundario. Representa el síndrom e que. co n mayor frecuencia, causa obesidad, y su frecuen­ cia es de uno po r cada 25.000 nacim ientos^. En estos pacientes, el segmento paterno 15qll.2-ql2 está ausente.La o m isión puede re­ sultar de la deleción del segmento paterno (75%) o de la pérdida total del crom osom a paterno 15, co n la presencia de dos h o m ó lo ­ gos maternos (disom ía materna uniparental).A ún no se h a descifra­ do el papel de los genes codificados po r el segmento paterno y los mecanismos por los cuales estos segmentos ocasionan este síndro­ me asociado con la obesidad^®.

M utación d e l gen de la proopiom elanocortina

M utación d e l gen SIM1

Se h a descrito un a m utación en el gen POMC en dos niños obesos con hiperfagia‘"-Los niños tam bién presentaban p igm entación roji­

Se h a observado un a nueva translocación eq uilibra da entre los crom osom as 1 y 6 en u n a ch ic a gravemente obesa q ue p

Capítulo 3 S O b esida d 47 kg a los 67 meses de edad''^ La m utación provocó un a disrupció n del gen 5/M /. el gen h u m a n o h o m ó lo g o del gen Sim de la Drosophila,que co difica un factor de transcripción im p lic a d o en la fo rm ación de los núcleos paraventriculares y supraópticos. Es p robable q ue esta an o m a lía alterase el e q uilibrio energético es­ tim u la n d o la ingesta de a lim entos,ya q u e el gasto energético en reposo era norm al.

Causas poligénicas de obesidad En contraste con el reducido núm ero de mutaciones de un ún ico gen que provocan claramente obesidad.se han identificado u n ex­ tenso núm ero de genes hum anos que muestran variaciones en las secuencias del ácido desoxirribonucleico (ADN) y q ue tam bién pueden contribuir a la obesidad- En conjunto, m ás de 600 genes, marcadores y regiones crom osóm icas se h an asociados o relacio­ nado co n fenotipos h um anos obesos. La versión electrónica del Mapa Genético de Obesidad, puede encontrarse en http://obesitygene.pbrc.edu, q ue presenta enlaces a publicaciones útiles, sitios de tem ática genóm ica u otros sitios relevantes^*. Algunas de estas asociaciones demostrarán ser, de forma indudable, más importantes que otras. Permanece co m o principal desafío la identificación de genes que contribuyan a la obesidad en los seres h um anos debido a las interacciones potenciales entre m últiples genes y a la interac­ ción de los mismos con el entorno,que puede conllevar a la expre­ sión de un fenotipo de obesidad.

Metabolismo energético Los com ponentes del gasto energético total (GET) diario son el gas­ to energético en reposo (G ER),que representa aproximadam ente el 70% del GETenergía consum ida en la actividad física,que represen­ ta aproximadam ente el 20% del GET,y el efecto calórico d e los ali­ mentos (EGA ),que representa aproximadam ente el 10% del GET El GER representa la energía em pleada para la función orgánica y celular norm al bajo condiciones de reposo postabsortivas. La energía utilizada en la actividad física incluye los costes energéticos tanto de la actividad voluntaria, co m o el ejercicio, co m o de la acti­ vidad involuntaria, co m o las contracciones musculares espontá­ neas,el mantenim iento de la postura y la agitación o movimiento.El EGA representa la energía c onsum ida en la digestión, absorción y activación del sistema nervioso sim pático posteriores a la ingestión de u na com ida. Estudios transversales han investigado que las alteraciones del m etabolismo energético se encuentran im plicadas en la obesidad. Los individuos obesos presentan habitualm ente índices superiores de GER que los individuos delgados de la m ism a altura, porque los individuos obesos presentan un a cantidad superior de m asa celular de tejido adiposo y magro'’®. No se h an detectado defectos en el GER y el GET en pacientes resistentes a la dieta que m antienen su peso a pesar de asegurar que hacen un cum plim iento estricto de !a dieta baja en calorías^°'''. En lugar de esto, dichos pacientes parecen infravalorar su ingesta alim entaria y en realidad, consum en el doble de calorías de las que registran en sus anotaciones de ingesta de alimentos. Se desconoce si los individuos obesos consum en menos energía total en la actividad física diaria, debido a que son m enos activos que los individuos delgados. Durante u na actividad que no soporta peso (p.ej.,ciclism o), los individuos obesos gastan la m ism a canti­ dad de energía que los individuos delgados para realizar la m isma cantidad de esfuerzo^lSin embargo, durante las actividades que so­ portan peso, los individuos obesos gastan m ás energía que los indi­ viduos delgados, debido a que precisan un mayor esfuerzo para mover su mayor peso corporal. Las pruebas obtenidas a partir de estudios con pacientes obesos y delgados, equiparables tanto en la m asa grasa co m o en la masa magra corporal, sugieren que los sujetos obesos presentan un a pe­

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q ueñ a 75 kcal/d) au nq u e potencialm ente importante reducción del EGA- Esta dism inución del EGA puede surgir de la resistencia a la insulina y de la m arcada reducción de la actividad del sistema nervioso sim pático que se observan en la obesidad^^. A unque am plias investigaciones no han revelado defectos signi­ ficativos en el m etabolismo energético de los individuos q ue ya eran obesos, perm anece la posibilidad de que las alteraciones inhe­ rentes del m etabolism o energético contribuyan al desarrollo de la obesidad. Sin embargo, la tecnología de investigación actual pre­ senta únicam ente la capacidad lim itada de detectar pequeños de­ fectos crónicos, au nq u e posiblemente significativos desde el punto de vista clínico,del m etabolismo energético.Además.es difícil esta­ blecer un a relación causal entre el consum o de energía y el desa­ rrollo de la obesidad, debido a que las determ inaciones del meta­ bolism o energético captan únicam ente un breve punto en el tiem­ po, y no pueden revelar alteraciones que surgen durante períodos concretos y específicos de la vida. La mayoría de estudios n o apoyan la im plicación de un defecto del índice m etabóiico en el desarrollo d e la obesidad. En un estu­ dio longitudinal, el GET diario a los 3 meses de edad fue un 21% inferior en los niños que posteriormente presentaron sobrepeso, en relación con los n iños que m antuvieron un peso normal^’. Sin em­ bargo, am plios estudios realizados posteriormente (p. ej-, referen­ cia 55) no confirm aron este hallazgo. En un estudio longitudinal de 126 indios Pim a,los que se encontraron en el tercil inferior del GER en la determ inación basal presentaron la m áxim a incidencia acu­ m ulada de ganancia de 10 kg de peso en 1 a 4 años^. Ftor el co n­ trario, el Baltim ore Longitudinal Study o n Aging, q ue controló a 775 hombres durante un promedio de 10 años, no detectó relación entre el GER inicial y el cam bio ponderal’^ C uando la ingesta de energía supera al gasto, habitualm ente se observa un aum ento de peso. Sin embargo, los factores genéticos pueden influir en la cantidad de peso ganado con la sobreali­ m entación. Bouchard et a P observaron un aum ento variable de peso en 12 parejas de gemelos monocigotos que recibieron una sobrealim entación crónica de 1.000 kcal/d.Sin embargo, los m iem ­ bros de c a da pareja de gemelos ganaron peso en cantidad similar. En otro estudio,el aum ento de la grasa corporal después de 8 sema­ nas de sobrealim entación se relacionó, de forma inversa, co n los cam bios en el gasto energético involuntario (p. ej.. movim iento)®. Ftor este m otivo,en ciertos individuos, el gasto energético involunta­ rio durante períodos de sobreingesta puede ser un m ecanism o que limite la g anancia ponderal mediante la disipación del exceso de energía ingerida. La pérdida de peso in ducida po r la dieta disminuye el GER, lo q ue promueve una recuperación del peso. Esta observación subyace en la teoría «punto fijado»,que propugna que el peso corporal se encuentra predeterminado, por lo que la pérdida (o ganancia) de peso promueve una dism inución (o aum ento) del índice metabólico q ue actúa para restaurar el peso corporal a un nivel preseleccionado-Tanto en las personas delgadas co m o e n las obesas, la dieta h ipocalórica reduce el GER entre un 15 y u n 30%. Esta dism inución en el GER no puede estar com pletam ente justificada por la reduc­ ció n acom pañante del tam año corporal o de la m asa magra corporal,y se considera com o un a parte norm al de la adaptación fisioló­ gica a la restricción energética*. La reducción del GER que se presenta con el balance energético negativo es transitoria y no persiste durante el m antenim iento de un peso corporal inferior C om o se h a descrito en diversos estudios, el m antenim iento a largo plazo de la pérdida ponderal no se asoció co n un a dism inución anorm al en el GER o el GET cu an do se reali­ zan ajustes para los cam bios en la com posición corporal®' “ .En un metaanálisis de 15 estudios.se observó que el GER de los indivi­ duos que fueron obesos previamente fue sim ilar al de los sujetos que n unca fueron obesos“ .A unque la dism inución en el metabolis­ m o energético co n la pérdida d e peso es apropiada para los cam ­ bios concomitantes de la com posición corporal, esta dism inución puede,sin embargo,promover la recuperación ponderal.

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S e cció n IX G rasa c o rpo ral y m etabolism o lip fd ico

■ Tejido adiposo y metabolismo de los trigllcéridos Los triglicéridos alm acenados en el interior del tejido adiposo cons­ tituyen la principal reserva energética del cuerpo (tabla 35-3), Los triglicéridos son u n com bustible m ucho m ás com pacto q ue el glu­ cógeno, debido a su densidad enei^ética y a su naturaleza hidrofóbica. Los triglicéridos producen 9.3 kcal/g cu an do se oxidan, y se alm acenan de forma com pacta c o m o aceite en el interior del adipocito, representando el 85% del peso de esta célula. El glucógeno, en cam bio, produce únicam ente 4,1 kcal/g con su oxidación, y se alm acena de forma intracelular co m o un gel que contiene aproxi­ m adam ente, 2 g de agua por cada gramo de glucógeno.

T A B LA 35-3 D EPÓ SITO S EN ER G ÉTICO S EN D Ó G EN O S EN UN H O M BR E DE 70 KG

Fuente de energía

Triglicéridos

13.000

120.000

a partir de los triglicéridos circulantes. La LPL se sintetiza por los adipocitos y se transporta a la superficie endolum in al de las células endoteliales- Las interacciones de la LPL co n los quilom icrones y lasVLDL liberan ácidos grasos a partir de los triglicéridos del plas­ m a. q ue son posteriormente captados por los adipocitos locales. Los ácidos grasos libres en el plasma pueden, por sí mismos, ser re­ cogidos por el tejido adiposo, de forma independiente a la lipólisis de las lipoproteínas por la LPL. La insulina y el cortisol son las principales horm onas im plicadas en la regulación de la actividad y expresión de la LPL" La actividad de la LPL en el interior de cada tejido es un factor prim ordial en la división de los triglicéridos entre los diferentes tejidos corporales. La insulina influye en esta división mediante la estimulación de la actividad de la LPL en el tejido adiposo®**. La insulina tam bién pro­ mueve el alm acenam iento de los triglicéridos en los adipocitos me­ diante otros m ecanismos, que incluyen la inhibición de la lipólisis, la estimulación de la diferenciación de los adipocitos y el aumento de la captación de glucosa. La im portancia del cortisol en la distri­ bución d e la grasa se encuentra respaldada por la apariencia clíni­ ca de los pacientes con síndrom e de Cushing.El efecto promotor de la obesidad del cortisol puede im plicar un efecto sinérgico del cor­ tisol y la in sulina sobre la in duc ción de la LPL en el tejido adiposo, lo cual se ha demostrado in vitro. La testosterona, la horm ona del crecim iento, las catecolam inas y el factor de necrosis tum oral (TNF) y otras citocinas relacionadas in hiben la actividad LPL®^

Lipólisis Glucógeno Triglicéridos

Glucógeno Triglicéridos

500 300

Glucosa Triglicéridos Ácidos grasos libres

El tejido adiposo es un m ecanism o de alm acenam iento eficaz para el com bustible transportable, que permite la m ovilidad y la super^ílvencia cu an do escasea el alim ento. Durante el ayuno, la du­ ración de la supervivencia se encuentra determ inada por la canti­ dad de la m asa de tejido adiposo. Las personas delgadas mueren después de sólo aproximadam ente 60 días de ayuno, cu an d o se pierde m ás del 35% del peso corporal'^. Fbr el contrario, las perso­ nas obesas h an tolerado dietas terapéuticas durante m ás de un año sin efectos secundarios. En la dieta m ás prolongada que se ha des­ crito, un hom bre de 207 kg ingirió únicam ente líquidos no calóri­ cos, vitaminas y minerales durante 382 días, perdiendo 126 kg o el 6 1% desu peso inicial^.

Almacenamiento de triglicéridos La principal función de los adipocitos es el alm acenam iento de los triglicéridos para su utilización futura c om o sustrato de energía. La lipogénesis a partir de la glucosa efectúa únicam ente un a lim itada contribución al alm acenam iento de los triglicéridos en el adipocito“ -La mayoría de los triglicéridos q ue se encuentran en los adipo­ citos derivan de los quilom icrones y de los triglicéridos de las lipoproteínas de m uy baja densidad (VLDL).que se originan a partir de la dieta y de fuentes hepáticas, respectivamente. Estos triglicéridos plasmáticos son hidrolizados por la lipoproteína lipasa (LPL), un regulador clave de la captación de triglicéridos po r la célula grasa

El equilibrio entre el alm acenam iento de los triglicéridos y la li­ pólisis se encuentra regulado po r com plejos m ecanism os h orm o­ nales y neuronales- Para qu e se encuentren disponibles c o m o sus­ trato energético, los triglicéridos alm acenados en los adipocitos deben ser hidrolizados por la lipasa sensible a horm onas (LSH) en ácidos grasos. Estos ácidos grasos puede n ser liberados desde los a dipocitos hacia la circulación. La semivida circulante de los ácidos grasos plasm áticos es ún icam e nte de 3 a 4 minutos®^ En condiciones de reposo, los ácidos grasos liberados por el tejido adiposo superan la tasa de oxidación de los ácidos grasos^**. La d isp on ibilidad en exceso de ácidos grasos en el plasm a propor­ cio n a un suministro de sustratos listos para ser oxidados y respon­ der a los cam bios súbitos de las necesidades energéticas, com o las q u e son in ducidas por el ejercicio. Los ácidos grasos plasm áti­ cos que escapan a la oxidación inm ediata son. habitualm ente, reesterificados a triglicéridos en el tejido adiposo, m úsculo o híga­ do. Estos ácidos grasos son los principales precursores de la sínte­ sis h epática de triglicéridos de lasVLDL™. De hecho, los triglicéri­ dos de lasVLDL son segregados po r el híg ado y redistribuidos por todo el cuerpo, de p en dien do de factores específicos del tejido, co m o la actividad de la LPL. Estas observaciones im p lic an que existe un a redistribución co n tinua de triglicéridos entre el tejido adiposo y el resto del cuerpo. Existe un a considerable variación, intraindividual e interindivi­ dual. entre el índice de lipólisis y en consecuencia, la concentra­ ción de ácidos grasos en el plasm a. La insulina y las catecolam i­ nas son las principales horm onas circulantes q u e influyen en la lipólisis en los adipocitos. La insulina inh ibe la lipólisis m ediante su efecto sobre la LSH, m ientras q ue las catecolam inas estimulan la lipólisis. Pequeños cam bios en las concentraciones plasmáticas de insulina y catecolam inas presentan im portantes efectos sobre la tasa de lipólisis. La supresión m edia de la lipólisis se presenta co n niveles postabsortivos de insulina,y la supresión m áxim a,co n valores de insulina dentro de los límites observados después de un a c o m id a n o rm a P , Sólo discretos aum entos de la concentra­ ción de catecolam inas en reposo estimulan la lipólisis. Otros fac­ tores m o d u lan el índice de lipólisis: po r ejemplo, la h o rm o n a del crecim iento y el cortisol estimulan la lipólisis.En g eneradlos efec­ tos d e estos otros factores son m enos potentes que los efectos de la insulina y las catecolaminas.

Capítulo 3 S O b esida d En contraste con la fuerte regulación de la retroalim entación de la secreción de insulina por la concentración de glucosa, las con­ centraciones de insulina y catecolam inas n o se encuentran regula­ das por la lipólisis o por la concentración de ácidos grasos. A unque la concentración de ácidos grasos libres afecta a la liberación de insulina estimulada por la glucosa, no existe retroalim entación en­ tre la liberación de insulina y el índice de lipólisis. La am p lia varia­ ción fisiológica en las concentraciones plasmáticas de ácidos gra­ sos libres entre diversos individuos puede explicarse, en parte, por los extremadamente sincronizados efectos dosis-respuesta de la in­ s ulina y las catecolam inas sobre la lipólisis, en co m bin ación con la ausencia de u n a fuerte regulación de retroalim entación de insulina y las catecolam inas po r los ácidos grasos libres. Las concentraciones basales de ácidos grasos en plasma se en­ cuentran, co n frecuencia, elevadas en las personas obesas, prin­ cipalm ente en aquellas con obesidad abd om in al (cuerpo superior). Un aum ento del índice d e liberación de los ácidos grasos libres a partir del tejido subcutáneo del hem icuerpo superior es responsa­ ble de las mayores concentraciones de ácidos grasos circulantes'^ ” . El exceso de disponibilidad de ácidos grasos en el plasm a puede conllevar a un aum ento en la captación hepática de los ácidos gra­ sos libres, síntesis de VLDL-triglicéridos, form ación de triglicéridos intramusculares y resistencia a la insulina.

■ El tejido adiposo com o órgano endocrino Tradiclonalmente, los adlpocitos se han considerado depósitos de energía q ue alm acenaban los triglicéridos durante la alim entación y liberaban ácidos grasos durante el ayuno, para proporcionar energía a otros tejidos.Sin embargo.se ha hecho evidente que el tejido adipo­ so presenta funciones fisiológicas integradoras importantesysegrega numerosas proteínas (tabla 35-4). En parte, estos factores participan en la regulación autocrina y paracrina en el interior del tejido adipo­ so y pueden afectar a las funciones de órganos distantes, com o el músculo, el páncreas,el hígado y el sistema nervioso central. La fu nc ión del tejido adiposo c o m o u n órgano e n doc rin o tie­ ne im portantes im plicaciones para com prender las relaciones fisiopatológicas entre el exceso de grasa corporal y los estados pa­ tológicos co m o la resistencia a la insulina y la diabetes meliitus de tipo No todos los productos liberados po r el tejido adi­ poso son producidos por los adlpocitos. Otras células contenidas dentro del tejido adiposo.com o las células endoteliales.los macrófagos y las células precursoras de los adlpocitos, pueden participar en las funciones endocrinas.A continuación,se revisan determ ina­ das proteínas producidas por el tejido adiposo.

TABLA 35-4 PRO TEÍN AS SEG R EG A D A S PO R LOS A D IP O C IT O S Categoría

Proteína

Citocina Proteína de matriz extracelular

Leptina, resistina, angiotensinógeno, adiponectina/ACRP 30, escógenos, visfortina lnterleucina-6, factor de necrosis tumoral-a Colágeno tipo I, III, IV y VI, íibronectina, osteonectina, lamlnlna, entactina, metaloproteinasas de matriz 2 y 9 Adipslna, complemento C3, factor B

Factor del complemento

Proteínas de respuesta de fase aguda Otros

Proteína de transferencia de esteres de colesterol, lipoproteinlipasa Glucoproteína ácida a „ haptogloblna Ácidos grasos, inhibidor 1 del activador del plasminógeno, prostacicllna

1585

Leptina Los adlpocitos producen leptina y la segregan en el torrente sanguí­ neo. La leptina tiene efectos pleyotrópicos sobre la ingesta de alim en­ tos,la regulación neuroendocrina hipotalám ica,la función reproduc­ tora y el gasto energético^'” . Existe un a relación directa entre las concentraciones plasmáticas de leptina y el IMC o el porcentaje de grasa corporaP. Sin embargo, puede observarse una considerable variabilidad en las concentraciones de leptina en las personas con el m ismo lM C,lo cual sugiere que la producción de leptina tam bién se encuentra regulada por otros factores diferentes a la propia masa de tejido adiposo. La concentración de leptina disminuye rápidamente en las primeras 12 horas de in iciado el ayuno.Fbr el contrario,aumenta com o respuesta a la sobrealimentación” . Fbr este motivo, las con­ centraciones plasmáticas de leptina reflejan la masa de tejido adiposo,y están influidas por el balance enei^ético.Con esta perspectiva, la leptina es un a señal bldireccional que varía la regulación fisiológica entre los estados de ayuno y de ingesta. Las concentraciones plasmá­ ticas de lepüna aumentan con el incremento de la masa grasa y dis­ minuyen rápidamente durante la fase inicial del ayuno.Todavía está p oco clara la im portancia relativa de los efectos periféricos frente a los efectos centrales de la leptina en la regulación del peso corporal en la mayoría de las personas obesas*".

Resístína La resistina es otro polipéptido de señal que es segregado por los adlpocitos®'. La concentración de resistina se encuentra elevada en los ratones con formas de obesidad inducidas por la dieta o de causa genética y con resistencia a la insulina. La administración de resistina recombinante a ratones sanos altera la tolerancia a la glucosa y a la acción de la insulina. La neutralización de la resistina disminuye la hipei^lucem ia en ratones obesos y con resistencia a la insulina, al mejorar, en parte, la sensibilidad a la insulina. Por este motivo, se ha propuesto que la resistina es una horm ona que relaciona la obesidad con la diabetes al inducir la resistencia a la insulina.

Adiponectina La adiponectina es la proteína secretora producida en mayor canti­ dad po r los adlpocitos. A diferencia de otros productos segregados por los adlpocitos. las concentraciones plasmáticas de adiponecti­ na disminuyen en la obesidad y en los casos de resistencia a la in­ sulina. Hay una estrecha asociación entre las bajas concentraciones de adiponectina en sangre.la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia**^.A la inversa, la expresión de la adiponectina aum enta al mejorar la sensibilidad a la insulina y al perder peso“ . Las interven­ ciones q ue mejoran la sensibilidad a la insulina,com o la pérdida de peso o el tratamiento c o n tiazolidinedionas,se asocian co n un au­ mento de la expresión del gen de la adiponectina en el tejido adi­ poso y un aum ento de las concentraciones plasmáticas de adiponecdna*^.Más a ú n .la adm inistración de adiponecdna recom binan­ te ejerce efectos depresores sobre la glucosa y mejora la resistencia a la insulina en m odelos anim ales de obesidad y diabetes^. Estos datos sugieren q ue la dism inución de la concentración plasmática de adiponectina contribuye a algunas de las com plicaciones metabólicas asociadas co n !a obesidad.

Visfatina Recientemente.se h a aislado una nueva adipocitocina denom ina­ da visfatina’’®. La expresión de esta proteína aum enta co n el grado de obesidad. La visfatina se corresponde co n un a proteína conoci­ da previamente co m o factor activador d e las colonias de células pre-B. La visfatina com parte co n la in sulina propiedades tanto in vitro co m o in vivo, posee efectos similares a la insulina en los culti­ vos celulares y disminuye la concentración de glucosa sanguínea en los ratones. De m odo sorprendente, la visfatina se une y activa

1586

Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

el receptor de la insulina,aunque de m anera diferente a la insulina. La visfatina y la insulina tienen los mismos efectos en la activación de las señales de la insulina en concentraciones similares. Sin em­ bargo, a nivel plasmático, las concentraciones de visfatina son m u­ cho menores (10%) con respecto a la insulina. Se requieren estu­ dios adicionales para dilucidar el posible papel fisiológico y fisiopatológico de la visfatina.

Muy precoz

Precoz

Intermedio

Tardío

Estrógenos El tejido adiposo tiene actividad aromatasa P450. Esta enzim a es im­ portante para la transformación de la androstenodiona en estrona.La estrona es el segundo estrógeno en im portancia que circula en la sangre en las mujeres premenopáusicas,y el más importante en las posmenopáusicas” . El índice de conversión de androstenodiona a estrona aumenta con la edad y la obesidad,y es mayor en la obesi­ dad del hem icuerpo inferior que en la del hem icuerpo superior Ade­ más de desempeñar un papel en la regulación endocrina, los efectos de la aromatasa P450 sobre el metabolismo de los estrógenos puede ejercer un papel en la acción autocrina y paracrina, debido a q ue se encuentran presentes receptores de estrógenos.

Factor de necrosis tumoral

a

Los adipocitos segregan factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) y la ex­ presión de éste se encuentra incrementada en los adipocitos aum en­ tados de tam año de los sujetos obesos*’ . Sin embargo, la concentra­ ción plasmática de TNF-a se halla, por lo general, por debajo o en el límite de la detectabilidad de los métodos de laboratorio disponibles, lo q ue sugiere que el TNF-a producido en el tejido adiposo tiene más funciones paracrinasque endocrinas. Los múltiples efectos del TNF-a sobre los adipocitos incluyen la alteración de la señalización de la insulina-Por este motivo, se ha propuesto que el TNF-a contribuye, de forma parcial,a la resistencia insuiínica en la obesidad^^

lnterleucina-6 La secreción de interieucina-6 (lL-6) por el tejido adiposo puede re­ presentar hasta el 30% de la IL-6 circulante®*®. La obesidad se asocia con un aumento plasmático de las concentraciones de IL-6 que pue­ de contribuir a inflamación sistémica y a resistencia a la insulina. De hecho, la sensibilidad a la insulina se relaciona inversamente con la concentración plasmática de IL-6* y la lL-6 empeora de forma direc­ ta la señalización de la insulina®'. administración d e lL-6 a hum a­ nos induce un aumento de la glucosa sanguínea en ayunas que es dependiente de la dosis, probablemente al estimular la liberación de glucagón y otras hormonas contrarreguladoras o al inducir resisten­ cia periférica a la acción de la insulina, o por am bos mecanismos®.

■ Biología de los adipocitos La obesidad se asocia con un elevado número de adipocitos. Un adulto delgado tiene aproxim adamente 35.000 millones de adipocitos,y cada uno de ellos contiene alrededor de 0,4 a 0,6 |jg de triglicéridos. Un adulto extremadamente obeso puede tener hasta cuatro veces m ás adipocitos (125.000 m illones) con un contenido en cada uno de ellos del doble de iípidos (0,8 a 1,2 |jg de triglicéridos)^^ Nuestra com prensión de la diferenciación de los adipocitos de­ riva principalm ente de los estudios de preadipocitos en cultivo. La teoría actual es q ue los adipocitos proceden de células precursoras de fibroblastos tras recibir acciones coordinadas de señales extracelulares y factores de transcripción intrínsecos y coactivadores. Numerosos factores extranucieares y vías de transducción intracelular influyen en el potencial adipogénico de las células tanto in vivo co m o in vitro (fig. 35-3)®^. A unque en el futuro puede que sea posible la regulación de la adipogénesis in vivo.su dism inución sin alterar el balance enei^ético puede provocar la deposición de tri-

Confluencia

MIX DEX insulina

Función

Figura 3S-3 ■ Progresión de la diferenciación de los preadipocitos 3T3-L1 con los posteriores cambios en las características celulares. Se muestran los distintos estadios de diferenciación (muy precoz, precoz, intermedio y tardío). C/EBP: CCAAT/proteína de unión potencladora; DEX: dexametasona; LPL: lipoproleinlipasa; MIX: metilisobutilxantina; PPAR; receptor del activador de la proliferación de peroxisomas. {Modi­ ficado de Ntambi |M, KIm Y-C. Adipocyte differentlatlon and gene expression. ] Nutr 2000;130:3122S-3126S.)

glicéridos en otros tejidos. La acum ulación excesiva de triglicéridos en tejidos no adiposos puede tener efectos deletéreos, co m o sugie­ re la presencia de esteatosis hepática, dislipem ia y diabetes ob­ servadas cu an do se evitó la adipogénesis en ratones®^ La piedra angular del tratamiento de la obesidad es aumentar la utilización de los depósitos de grasa endógenos co m o energía, re­ duciendo la ingesta energética por debajo del gasto energético. Con la dieta, la pérdida ponderal se com pone, aproxim adamente, del 75 al 85% de grasa y del 15 al 25% d e m asa libre de grasa (M L G )* Se precisa un déficit energético de. aproxim adamente, 3.500 kcal para oxidar 450 g de tejido adiposo. Sin embargo, debido a la oxidación del tejido magro y a las pérdidas asociadas de agua,un déficit ener­ gético de 3.500 kcal reduce el peso corporal en m ás de 450 g. La distribución de la pérdida de grasa se caracteriza por la hete­ rogeneidad regional^^ * Existen pérdidas relativas superiores de gra­ sa intraabdom inal que de m asa grasa corporal total,principalm ente en los hombres y las mujeres co n grasa in traabdom inal elevada ini­ cialmente. La mayoría de la pérdida de grasa,si no toda,se produce por un a dism inución del tam año (contenido de triglicéridos) de los adipocitos existentes* En los seres hum anos, tam bién existen pruebas de que la cifra de adipocitos disminuye con una pérdida de grasa am p lia y a largo plazo'*” . Sin embargo, es posible que la percepción de un a cifra de células grasas d ism inuida sea falsa de­ bid o a q ue las técnicas estándar de recuento celular pueden fallar en la detección de los adipocitos que h an llevado a cabo un a nota­ ble reducción de tamaño. Existen dos posibles mecanismos a través de los cuales la pérdi­ da de peso puede elim inar adipocitos: la desdiferenciación o inver­ sión b io q uím ica y m orfológica de los adipocitos m aduros a preadi­ pocitos, y la apoptosis. La desdiferenciación adipocítica se ha ob­ servado in vitro, au nque n o existen pruebas de que se produzca in vivo'®'.La apoptosis de ios adipocitos se ha inducido in vitro'°^y se ha demostrado que se presenta in vivo en algunos pacientes con cáncer'®. Hasta la fecha se desconoce si la pérdida de peso m edia­ da por la dieta induce la apoptosis de los adipocitos.

Capítulo 3 S O b esida d

■ Prevalencia de la obesidad La prevalencia m undial de la obesidad h a a um entado espectacu­ larmente en las últimas décadas. En Estados Unidos, cerca de un tercio de los adultos entre los 20 y los 74 años son considerados obesos"^. De acuerdo con las encuestas nacionales de la población realizadas desde 1960, la prevalencia de obesidad (IM C > 3 0 kg/m ^ h a aum entado a m ás del doble (del 13 al 32%)™''°^; la prevalencia de obesidad aum enta progresivamente entre los 20 a los 50 años, y después, entre los 60 y los 70 años, disminuye. La prevalencia de la obesidad ha aum entado tam bién en los ni­ ños y adolescentes. Según la definición d e un IMC superior al percentil 95 para la edad y sexo, a partir de los diagramas de cre­ cim iento revisados del National Center for Health Statistics,el 17% de los niños entre 6 y 17 años de edad y adolescentes de Estados Unidos presentan sobrepeso'°^ ''*.Los datos indican que los índices de prevalencia de sobrepeso en niños y adolescentes, descritos en estudios previos,se han doblado. Las enfermedades que se asocian co n frecuencia con la obesidad en las personas adultas, com o dia­ betes mellitus de tipo 2, hipertensión, hiperlipidem ia, colelitiasis, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), apnea del sueño y com pli­ caciones ortopédicas, se observan en la actualidad de forma cre­ ciente en los n iño s'".

■ Características clínicas y com plicaciones de la obesidad La obesidad se encuentra significativamente asociada con num e­ rosas com plicaciones m édicas graves que alteran la calidad de vida y conllevan un a elevada m orbilidad y muerte prem atura'^ (fig.35-4). Las complicaciones asociadas con la obesidad se han revisado con detalle previamente^

Hipertensión intracraneal idiopática Cataratas Disllpemia Diabetes Cardiopatía coronaria Hipertensión

1587

la tolerancia a la glucosa,alteración de la disponibilidad de glucosa m ed iada po r la insulina y diabetes mellitus de tipo 2; dislipidemia, caracterizada por hipertrigliceridemia y concentraciones séricas reducidas del colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) e hipertensión.Otros factores de riesgo m etabólico,incluyen­ d o el aum ento de la concentración sérica de apolipoproteína B; de las partículas de LDL pequeñas y densas,y del inhibido r del activa­ do r tisular del plasm inógeno 1 (PAl-1) con u n a alteración de la fibrinólisisse han asociado co n obesidad abdom inal'® "®. El síndro­ m e m etabólico generalm ente se produce en personas con obesi­ dad franca, pero tam bién se h a descrito en personas co n un peso norm al que presentaban presumiblemente un aum ento de la canti­ dad de grasa ab d o m in al"'. El síndrom e m etabólico se identificó y definió originalm ente por asociaciones epidemiológicas. La fisiopatología subyacente y las interrelaciones de las características individuales no se han des­ cubierto com pletam ente. Se h a propuesto que la resistencia a la in sulina es el m ecanism o fisiopatológico s u by ac ente"lS in embar­ go,según un análisis factorial de los datos de sujetos n o diabéticos en el Framingham Offspring Studyla resistencia a la insulina puede no ser la ún ica entidad precedente,y puede estar im plicado m ás de un proceso fisiológico independiente"*. La obesidad abd om in al se asocia claramente co n la resistencia a la insulina, f^rm an ece por aclarar si los depósitos viscerales (omentales y mesentéricos) o subcutáneos de la grasa abdom inal se relacionan de forma m ás estrecha co n la resistencia a la insulina, de bid o a que tos datos de diversos estudios son contradictorios. Además, es difícil definir la relación entre cada depósito abdom inal de tejido adiposo y la resistencia a la insulina, debido a q ue el tama­ ñ o de los depósitos se relaciona de forma importante. Más aún,se desconoce si la grasa visceral y la grasa abd om inal participan real­ m ente en la fisiopatología del síndrom e m etabólico o apenas sirven co m o marcadores de un mayor riesgo para las com plicaciones me­ tabólicas de la obesidad"''. Existe una creciente evidencia d e que la distribución ectópica de los triglicéridos en el tejido no adiposo puede estar im plicada en las com plicaciones de la obesidad. En estudios transversales, la re­ sistencia a la insulina se correlacionó fuertemente con la concen­ tración intram iocelularde triglicéridos''^Se desconoce si los trigli­ céridos por sí mismos interfieren con la acción de la insulina o si sirven co m o m arcador alternativo de alguna otra entidad derivada de los ácidos grasos a partir de fuentes plasmáticas o intracelulares q ue alteran la señal para la insulina'‘^

Cáncer

Diabetes m ellitus de tipo 2 Incontinencia urinaria

Figura 35-4 ■ Com plicaciones médicas asociadas con la obesidad.

Alteraciones endocrinas y metabólicas Síndrom e m etabólico o síndrom e de resistencia a la insulina En el síndrom e m etabólico o síndrome de resistencia a la insulina, con ocido tam bién co m o síndrome X, el fenotipo específico de la obesidad abdom inal o del hem icuerpo superior se asocia con un grupo de factores de riesgo metabólicos para la cardíopatía isqué­ m ica (C l).Los rasgos característicos de este síndrom e incluyen la resistencia a la insulina, incluyendo hiperinsulinem ia,alteración de

El notable aum ento en la prevalencia de la obesidad h a desempe­ ña d o un importante papel en el aum ento del 25% en la prevalencia de la diabetes q ue se ha observado en Estados Unidos durante los últimos 20 añ os "lS egú n datos procedentes delThird National Health an d Nutrition Examination Survey (NHANES III), dos tercios de los hombres y mujeres adultos de Estados Unidos con diagnóstico de diabetes mellitus de tipo 2 presentan un IMC de 27 kg/m^ o superior‘'''‘.El riesgo de diabetes aum enta de forma lineal co n el IMC. La prevalencia de diabetes se increm entó desde el 2% en aquellos in­ dividuos con IMC de 25 a 29,9 kg/m^ hasta el 8% en las personas con un IMC de 3 0a34,9kg/m ^y,finalm ente,al 13% en aquellas personas con un IMC"^ superior a 35 kg /m lE n el Nurses’ Health Studyel ries­ go de diabetes em pezó a aum entar cu an do el IMC superó el valor «normal» de 22 kg/m^ (vfig.35-2)‘* " l A dem ás,el riesgo de diabetes aum enta con los incrementos de la m asa grasa abdom inal, con la circunferencia de la cintura y co n el cociente cintura-cadera con cualquier valor del IMC"''"'^'. El riesgo de diabetes se incrementa tam bién con el aum ento de peso durante la e dad adulta. En ho m ­ bres y mujeres entre 35 y 60 años,el riesgo de diabetes es tres veces superior en los que ganaron entre 5 y 10 kg de peso después de los 18 a 20 años, respecto a los individuos que m antuvieron su peso co n variaciones de 2 kg'*” .

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S e cció n IX G rasa c o rpo ral y m etabolism o lip fd ico

Dislipem ia La obesidad se asocia con diversas alteraciones de los lípidos en el suero, incluyendo hipertrigliceridemia, disminución de la concentra­ ción de colesterol HDL y un aumento de la proporción de partículas de LDL pequeñasy densas'“ ''^^.Esta asociación es especialmente signi­ ficativa en las personas con obesidad abdom inal.Además.la mayoría de estudios sugieren que las concentraciones séricas de colesterol to­ tal y colesterol LDL se encuentran aumentadas en !a obesidad.Los da­ tos del NHANESIII mostraron que existía en los hombres un aumento progresivo de la prevalencia de la hipercolesterolemia (colesterol total en sangre >240 mg/dl o 6,21 mmol/1) con el aumento del IMC'^^En las mujeres, por el contrario, la prevalencia de hipercolesterolemia fue m áxim a con un IMC entre 25 y 27 kg/m^ y no aumentó más con valores superiores. Las alteraciones de los lípidos séricos asociadas con la obe­ sidad son factores de riesgo importantes para la Cl'^^'^®.

nal'” . La enfermedad venosa de las extremidades inferiores puede proceder de una presión intraabdom inal aumentada,alteración de la fibrínólisis y aumento de los mediadores inflamatorios'’®'”

Neumopatía Neumopatía restrictiva La obesidad aum enta la presión ejercida sobre la pared torácica y la caja torácica, lo que restringe la función p ulm o n ar al disminuir la distensibilidad respiratoria, aum entar el trabajo respiratorio, res­ tringir la ventilación (determ inada co m o una dism inución en la capacidad p ulm o n ar total, capacidad vital forzada y ventilación m áxim a) y lim itar la ventilación de las bases pulmonares'’'®.

Síndrom e hipoventilación-obesidad

Enfermedad cardiovascular H ipertensión Existe un a relación lineal entre la hipertensión y el En el NHANES 111, la prevalencia ajustada por la edad de hipertensión (definida co m o tensión arterial sistólica > 140 m mHg, tensión arte­ rial diastólica > 90 mm H g o necesidad de m edicación antihipertensiva) en hombres y mujeres obesos fue del 42 y del 38%, respectiva­ mente. Estos índices de prevalencia representan m ás del doble de ios índices de prevalencia de hipertensión en hombres y mujeres delgados (índice de prevalencia - 15% tanto en hombres com o en mujeres)’^ .E l riesgo de hipertensión tam bién se in crem enta con el aum ento de peso.En los individuos incluidos en el Framingham Study,se observó un aum ento de 6,5 m m H g en la tensión arterial por cada aum ento del 10% en el peso corporaF^.

Cardiopatía isquém ica El riesgo de C1 se encuentra aum entado en las personas obesas, principalm ente en las que presentan una distribución aum entada de la grasa abdom inal y en las que h an ganado peso durante las fases precoces de la vida adulta.A dem ás.el riesgo de CI em pieza a aumentar con valores del IMC norm ales d e 23 kg/m^ en los ho m ­ bres, y de 22 kg/m^ en las mujeres'^®. En el Nurses’ Health Study el riesgo de infarto de m iocardio fatal y no fatal fue superior en las mujeres con u n IMC inferior, au nq u e con un índice de circunferen­ cia cintura/cadera superior respecto a las mujeres con IMC aum en­ tado, pero co n un índice de circunferencia cintura/cadera reduci­ d o ’^'. A cualquier nivel de IMC, el riesgo d e CI aum enta con la pre­ sencia del incremento de grasa abdominal-El riesgo de infarto de m iocardio fatal y n o fatal tam bién aum enta c u an do se ganan 5 kg o más de peso después de los 18 años'^. Los factores de riesgo para la CI relacionados co n la obesidad, principalm ente la hipertensión, la dislipem ia, la alteración de la to­ lerancia a la glucosa y la diabetes, son altamente responsables del aum ento de C l.Sin embargo, incluso después de los ajustes para otros factores de riesgo conocidos.diversos estudios epidem iológi­ cos a largo plazo observaron q ue el sobrepeso y la obesidad au­ m entaban el riesgo de CF^. Com o resultado, la American Heart Association clasificó la obesidad co m o un factor de riesgo evitable p rincipal p a ra la Cl'“ '^.

E nferm edad vascular cereb ral y trom boem bólica El riesgo de accidente vascular isquém ico fatal y no fatal es, apro­ ximadamente, dos veces superior en los individuos obesos q ue en las personas delgadas,y aumenta de forma progresiva al incrementar el IMC‘“^'^®. Los riesgos de estasis venosa, trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulm onar tam bién se encuentran aumentados en la obesidad, principalm ente en las personas con obesidad abdom i­

En el síndrom e hipoventilación-obesidad, la presión parcial de dióxido de carbono (PCO j) es inferior a 50 m m H g debido a una respuesta ventilatoria dism inuida a la hipercapnia o a la hipoxia o a ambas, y a la in capacidad de los m úsculos respiratorios de conse­ guir cubrir la dem anda ventilatoria aum entada im puesta por los efectos m ecánicos de la obesidad- La ventilación alveolar se en­ cuentra reducida debido a un a ventilación ineficaz y superficial relacionada con un descenso del volum en corriente, potencia res­ piratoria in adecuada y elevación del diafragma. Los síntomas au­ m entan cu an do los pacientes se encuentran en decúbito debid o al incremento de la presión abd om inal sobre el diafragma. La eleva­ ción resultante de la presión intratorácica com prom ete la función p ulm onar y la capacidad respiratoria. El síndrome de Pickwick es una forma grave del síndrome hi­ poventilación-obesidad. Acuñado posteriormente a un personaje obe­ so en la obra de Charles Dickens The Pickwick 's fhpers, este síndrome incluye una obesidad extrema,respiración irregular,somnolencia,cia­ nosis, policitemia secundaria y disfunción del ventrículo derecho,

Apnea obstructiva d e l sueño En la apnea obstructiva del sueño, los episodios excesivos de apnea o hipoapnea durante el sueño están provocados por u n a obstruc­ ción parcial o com pleta de las vías respiratorias a pesar de los es­ fuerzos persistentes para respirar. La som nolencia diurna y la alte­ ración de la función cardiopulm onar proceden de la interrupción del sueño nocturno y de la hipoxem ia ari:erial. En general, los pa­ cientes co n apnea obstructiva se caracterizan por un IMC superior a 30 kg/m ^ exceso de grasa abdom inal y una gran circunferencia del cuello (> 43 cm en los hombres y > 40 cm en las mujeres)''" '''^

Alteraciones musculoesqueléticas Cota Tanto la hiperuricem ia com o la gota se encuentran asociadas con la o be sid ad "' '^.

A rtrosis El riesgo de artrosis en las articulaciones que soportan peso se en­ cuentra aum entado en las personas con sobrepeso y obesas. Las rodillas son las articulaciones afectadas co n mayor frecuencia de­ bido a que la mayor parte del peso corporal es soportado por las rodillas, m ás que por las caderas, durante la actividad de carga'’®. Existe un a relación m ás estrecha entre el tam año corporal y la ar­ trosis en las mujeres que en los hombres, e incluso reducidos au­ mentos en el peso corporal en las mujeres pueden desencadenar artrosis. En un estudio de gemelos se observó artrosis de las extremi­ dades inferiores sintomática o asintom ática en los individuos que pesaban únicam ente 3 a 5 kg m ás q ue su herm ano gemelo'''^

Capítulo 3 S O b esida d

Cáncer El exceso de peso y la obesidad increm entan el riesgo de cáncer. Basados en datos de un estudio prospectivo realizado en m ás de 900.000 adultos de Estados Unidos''’*,se ha estimado que el exceso de peso y la obesidad pueden explicar el 14% de todas las muertes por cáncer en los hombres y el 20% en las mujeres. Tanto en los hombres co m o en las mujeres, el IMC tam bién estuvo asociado sig­ nificativamente con un a mayor tasa de muerte por cáncer de eso fa­ go, colon y recto.hígado, vesícula biliar, páncreas y riñón; linfom a no ho dgkiniano y m ielom a m últiple. Para las muertes asociadas con cáncer de estómago y próstata en los hom bres,y cáncer de m am a, útero, cérvix y ovario en las mujeres, se observó una tendencia sig­ nificativa de mayor riesgo con valores altos de IMC'®. La mayoría (p.ej.,referencias 148 y 149) pero no todos (p.ej.,referencia 150) los estudios epidem iológicos h an encontrado un a relación directa en­ tre el ÍMC y el cáncer de colon tanto en los hombres c o m o en las mujeres. El riesgo de m ortalidad por cáncer de m am a y de endometrio aum enta con la obesidad y el a um ento de peso a partir de los 18 años'^'. Específicamente, el riesgo de cáncer de m am a parece aum entar co n el aum ento del IMC sólo en las mujeres posmenopáusicas.En las mujeres prem enopáusicas.sin em bargo,un IMC au­ m entado puede en realidad proteger contra el cáncer de m am a'^l La obesidad se correlaciona con frecuencia con la ingestión de un a dieta hipercalórica y con elevado contenido de grasas, lo cual es otro factor de riesgo para el cáncer. Por este motivo, es difícil dis­ tinguir qué porcentaje d e la relación entre la obesidad y el cáncer es atribuible a la obesidad por sí m ism a y q ué porcentaje es atribuibie a los factores dietéticos.

Enfermedades genitourinarias en la mujer Las mujeres obesas con frecuencia presentan menstruaciones irregu­ lares, amenorrea e infertilidad'^ Las mujeres obesas embarazadas presentan un riesgo mayor de sufrir diabetes gestacional e hipertensión'^^y sus hijos tienen riesgo aum entado de malformaciones congénitas'^.En las mujeres obesas tam bién aumenta el riesgo de incon­ tinencia urinaria'” . En las pacientes extremadamente obesas, la in­ continencia se resuelve después de un a pérdida considerable de peso, usualm ente alcanzada después de un a cirugía bariátrica‘“

Enfermedad neurológica La incidencia de ictus isquém ico se encuentra elevada en la obesi­ dad.Ésta se encuentra asociada tam bién con hipertensión endocrareal idiopática (H E l),co n oc ida tam bién com o seuí/o/ümor cerebri. Este síndrome se manifiesta por cefalea, alteraciones de la visión, tinnitus y paresia del sexto par craneal. A unque la prevalencia de HEl aum enta al incrementarse el IMC. el riesgo de HEl está aum en­ tado incluso en personas que únicam ente presentan un aumento del 10% sobre el peso corporal ideal'*^ ’“ . La observación de que la pérdida de peso en pacientes extremadamente obesos resuelve la mayoría de signos y síntomas clínicos asociados sugiere que exis­ te un a relación causal entre la obesidad y la HEI‘®' ‘“

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cedentes de diversos estudios. En la m ayoría'^ '®^ au nq u e no en todos‘“ los am plios estudios epidem iológicos se h a observado una incidencia superior de síntomas por reflujo en los individuos obe­ sos co n respecto a las personas delgadas. Además, los estudios que han evaluado el reflujo ácid o gastroesofágico mediante la determi­ nació n del pH en 24 horas h an descrito tanto la presencia de una relación significativa'" co m o la ausencia de la misma'®** entre el IMC y el reflujo patológico, definido com o la presencia de p H esofá­ gico m enor de 4 en m ás del 5% del tiempo.

Colelitiasis El riesgo de colelitiasis sintomática aum enta de forma lineal con el IMC'^ '^ l El Nurses’ Health Study observó que la incidencia anual de colelitiasis sintomática fue del 1% en las mujeres co n un 1MC‘®* superior a 30 kg/m ^ y del 2% en las mujeres co n un IMC superior a 45 kg/m^. El riesgo de colelitiasis aum enta durante la pérdida de peso, particularmente cu an do ésta es rápida. Este aum ento del ries­ go se relaciona co n el incremento de la sobresaturación del colesterol en la bilis, la potenciación de la cristalización nuclear del colesterol y la dism inución de la contractilidad de la vesícula biliar'™. C uando la velocidad de la pérdida de peso supera 1,5 kg (~ 1,5% del peso corporal) por semana, el riesgo de form ación de cálculos biliares aum enta de forma e x po n enc iaF '.E n los pacientes obesos q ue presentaron una pérdida rápida de peso con un a dieta muy baja en calorías (< 600 kc a l/d),u na dieta baja en grasas (1 a 3 g/d) o cirugía gástrica, la incidencia respectiva de nueva colelitiasis fue aproximadam ente del 25'^^ '” y del 35%'^“. La form ación de litiasis biliar tam bién fue prom ovida po r el reducido contenido e n grasas de las dietas m uy bajas en calóricas, debido a que se precisan m ás de 4 a 10 g de grasas en un a co m ida para estimular la m áxim a contrac­ tilidad de la vesícula biliar'’^ Por este motivo, aumentar el conteni­ do en grasas en una dieta muy baja en calorías, puede evitar el de­ sarrollo d e nuevos cálculos biliares'^®. Sin embargo, el aum ento del contenido de grasas en la dieta puede no ser tan importante en la prevención de las litiasis biliares en los pacientes que consum en un a dieta h ipocalórica en relación co n los que ingieren un a dieta m uy hipocalórica. La adm inistración de ácid o ursodesoxicólico (600 m g/d) durante la pérdida ponderal disminuye notablemente la form ación d e cálculos biliares'”

Pancreatitis A unque podría esperarse que los pacientes obesos presentasen un riesgo elevado de pancreatitis por colelitiasis d ebid o al increm en­ to de la prevalencia de la m ism a, escasos estudios h an valorado este aspecto. Algunos h an dem ostrado que los pacientes obesos, co n sobrepeso y pancreatitis, presentan un riesgo superior de com plicaciones locales, pancreatitis grave y muerte, co n respecto a los pacientes delgados'” . Se h a sugerido que el aum ento de de­ po sición de grasa en los espacios peripancreático y retroperitoneal predispone, en los pacientes obesos, a desarrollar un a necro­ sis grasa peripancreática y a las consiguientes co m plicaciones locales y sistémicas.

Cataratas El sobrepeso y la obesidad se encuentran asociados con un aum en­ to de la prevalencia de cataratas’^ . Además, las personas con obesi­ dad abd om in al presentan un riesgo superior al de las personas que muestran obesidad del hem icuerpo inferior, lo cual sugiere que la resistencia a la insulina puede estar im plicada en la fisiopatología de la form ación de las cataratas.

Enfermedades gastrointestinales Enferm edad p o r reflujo gastroesofágico La relación entre la enferm edad por reflujo gastroesofágico y la obesidad es incierta debido a q ue existen datos conflictivos pro­

Hepatopatía La obesidad está asociada con un espectro de alteraciones hepá­ ticas, q ue en la actualidad se denom inan co m o esteatosis hepática no alcohólica (EHNA)''®. Estas alteraciones incluyen hepatomegalia, pruebas bioquím icas hepáticas anormales, esteatosis, esteatohepatitis, fibrosis y cirrosis. Las enzim as hepáticas que se encuentran elevadas con mayor frecuencia son la alan ina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST), au nque ios aumentos de estas enzim as no superan, por lo general, dos veces el límite su­ perior de la normalidad'*®. Además, las concentraciones enzimáticas no se correlacionan,con frecuencia,con la gravedad de las alte­ raciones histológicas'^’. La mayoría de los datos disponibles sugie­

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Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

ren q j e la esteatosis afecta,aproximadamente,al 75% de los pacien­ tes obesos, la esteatohepatitis,aproxim adamente al 20%,y la cirrosis, a c e rca del 2%'^'^. La presencia de EHNA se asocia co n la obesidad abd om inal y el síndrome m etabólico‘“ '*^. Sin embargo, los factores subyacentes al desarrollo de la EHNA en las personas obesas no están claros.Se ha sugerido que la EHNA procede de dos o m ás agresiones sobre el hígado'^’.El prim ero de estos sucesos es la esteatosis,provocada por las alteraciones inducidas por la obesidad en el m etabolismo lipídi­ co. Una d e estas alteraciones es !a lipólisis aum entada de los triglicéridos del tejido adiposo, lo q ue increm enta el aporte de ácidos grasos libres al fiígado; la otra es el aum ento de la lipogénesis de novo, y un a posible tercera alteración es la oxidación inadecuada de los ácidos grasos fiepáticos. La segunda agresión hepática puede im plicar la peroxidación de los lípidos hepáticos y las citocinas re­ la cionadas co n la lesión, que pueden promover d a ñ o celular, infla­ m ación y fibrosis celular directas'*®. Habitualmente, se aconseja a los pacientes obesos co n EHNA q ue pierdan peso,aunque se desconoce si la pérdida de peso altera la progresión de la enferm edad. Con un a pérdida gradual de peso del 10% o superior, las alteraciones de las pruebas bioquím icas he­ páticas se resuelven y disminuyen el tam año hepático, el contenido de grasa del hígado y los rasgos de esteatohepatitis'“ '‘* M a rápida pérdida de peso q ue se presenta después de la cirugía bariátrica'*' y una dieta m uy baja en calorías'”*’ tam bién disminuyen el conteni­ do graso del hígado,aunque pueden promover la inflam ación hepá­ tica y em peorar la esteatohepatitis.

■ Beneficios de la reducción de peso intencionada Efecto sobre la morbilidad La pérdida in tencionada de peso mejora numerosas complicaciones m édicas asociadas con la obesidad.A dem ás,m uchos de estos efec­ tos beneficiosos presentan un a relación dependiente de la dosis con la cantidad de pérdida de peso,y se in ician después de únicamente una ligera pérdida de peso del 5% del peso corporal in icial^ Además, la pérdida de peso puede disminuir el riesgo de nuevas alteraciones relacionadas co n la obesidad, com o la diabetes'®''*.

antes de que exista un cam bio significativo en el peso corporal. Las subsiguientes pérdidas de peso y grasa m ejoran todavía en mayor m edida el control glucém ico y la captación de glucosa m ediada por la insulina'*^ '“ . La pérdida m antenida de peso puede evitar el desarrollo de nue­ vos casos de diabetes'®® Por ejemplo, en el Swedish Obese Subjects (SOS) Study se observó que en los pacientes con obesidad im portante (IM C inicial de 41 k g /m ^ que se sometieron a cirugía bariátrica,una pérdida ponderal del 16% redujo el riesgo de diabe­ tes en cin co veces durante un período d e 8 años'^^ Los datos del Fmnish Diabetes Prevention Study demostraron que los cambios en el estilo de vida q ue provocaron un a discreta pérdida de peso (- 5%) disminuyeron la incidencia en 3 años de diabetes apnDximadam ente en el 58% de los individuos co n alteración de la tolerancia a l a glucosa'^. En diversos estudios se ha observado q ue la pérdida de peso es m ás difícil en los pacientes obesos con diabetes de tipo 2 que en los pacientes no diabéticos'*’ '^,A dem ás,un a pérdida de peso satisfacto­ ria puede relacionarse de forma inversa con la duración y gravedad de la dia betes^. Se desconocen las razones por las que los pacien­ tes obesos con diabetes responden en m enor m edida al tratamiento de reducción ponderal, au nq u e pueden estar im plicados los efec­ tos conservadores de energía de la mejoría del control glucém ico (p.ej.,reducción de la glucosuria) y la tendencia a ganar peso asocia­ da con la mayoría de los tratamientos para la diabetes*',

Dislipem ia La pérdida de peso disminuye norm almente las concentraciones séricas de triglicéridos.de colesterol total y de colesterol LDL,y au­ m enta las concentraciones de colesterol HDL'’'^^. Las mejorías en las concentraciones séricas de los triglicéridos.colesterol total y co­ lesterol LDL son. generalmente, m áxim as durante las primeras 4 a 8 semanas del programa de reducción ponderaF°lLas concentracio­ nes en suero de colesterol HDL disminuyen durante !a fase activa de pérdida de peso,pero tienden a aum entar cu an do el peso corpo­ ral se estabiliza*^. Se observa u n a mayor reducción en el colesterol LDL cu an d o la p érdida de peso se induce por un programa dietéti­ co conjuntam ente con ejercicio, con respecto a cualquiera de estos tratamientos aislados^'*^.

H ipertensión D iabetes m ellitus de tipo 2 En los pacientes obesos co n diabetes mellitus de tipo 2,1a pérdida de peso m ejora la sensibilidad a la insulina y el control d e la glu­ cem ia. Un estudio durante un añ o de pacientes obesos co n diabe­ tes mellitus de tipo 2 tratados con fárm acos hlpoglucem iantes orales demostró que in cluso co n un 5% de pérdida ponderal dis­ m inuyeron las concentraciones sanguíneas en ayunas de glucosa, insulina y hem og lo bin a A,^ y la dosis necesaria de m edicación'*'. La pérdida del 15% o m ás del peso corporal dism inuyó o elim inó la necesidad de m edicación hipoglucem iante. En los pacientes con obesidad grave q ue se sometieron a cirugía de derivación gástrica, la pérdida promedio del 30% del peso corporal inicial promovió notables mejorías a largo plazo en la homeostasis d e la glucosa'^l En este estudio, se consiguieron concentraciones sanguíneas en ayunas de glucosa,insulina y hem oglobina glucosilada dentro de la norm alidad en el 83% de los pacientes que tenían diabetes mellitus de tipo 2 y en el 99% de los pacientes co n alteración de la toleran­ cia a la glucosa. Sin embargo, un grupo de pacientes obesos con diabetes grave puede n o presentar mejoría del control glucém ico co n la pérdida p onderal'” En los pacientes obesos con diabetes mellitus de tipo 2 leve, tan­ to la restricción energética co m o la p érdida de peso tienen im por­ tantes efectos beneficiosos sobre la acción de la insulina y el co n­ trol de la glucemia. El balance energético negativo inicial asociado co n la dieta mejora de forma notable la sensibilidad a la insulina

La tensión arterial sistólica y diastólica disminuyen con la pérdida de peso, independientem ente de la restricción sódica^°^ En el Triáis of Hypertension Prevention,fase 11 (T O H P 10,que es un o de los m a­ yores estudios de intervención publicados hasta la fecha, aproxima­ dam ente 1.200 pacientes obesos y con sobrepeso fueron aleatorizados a un a pérdida ponderal m ediante dieta o a la asistencia habi­ tual*'. Este estudio demostró un a relación dosis-respuesta entre la pérdida de peso y el cam bio de la tensión arterial a los 36 meses. Durante los primeros 6 meses, los pacientes que perdieron peso mostraron un a notable reducción de la tensión arterial. Sin embar­ go, en los pacientes q ue volvieron a ganar la mayoría o casi todo el peso perdido, la tensión arterial aum entó de forma constante hasta, aproxim adamente, los valores basales. La notable pérdida de peso in ducida por la cirugía bariátrica mejoró o resolvió com pletam ente la hipertensión en, aproximada­ mente, dos tercios de los pacientes hipertensos extremadamente obesos*^.S¡n embargo, los datos recogidos por el SOS Study indican q ue el efecto beneficioso de la pérdida de peso sobre la tensión arterial puede n o ser persistente^^. Gran parte de la mejoría obser­ vada en la tensión arterial al año y a los 2 años de la cirugía bariá­ trica desapareció a los 3 años. Durante los siguientes 5 años,tanto la tensión arterial sistólica co m o la diastólica aumentaron de forma gradual. Estos hallazgos im plican que el balance energético actual y el cam bio ponderal tam bién son importantes en el control de la tensión arterial.

Capítulo 3 S O b esida d En diversos e epidemiológicos e intervcncic^ nistas amplios se ha descrito un a dism inución de la incidencia de hipertensión con la pérdida ponderal. Fbr ejemplo, en el TOHP II se observó que las personas que mantuvieron un a pérdida ponderal de, com o m ínim o,4.5 kg,a los 36 meses presentaron una disminución del 65% en el riesgo de hipertensión, en com paración con el grupo con­ trol, que ganó 1,8 kg^*. En el Nurses’ Health Study se observó un a co­ rrelación positiva entre el riesgo de desan-ollar hipertensión y los cambios en el peso corporal en mujeres con tensión arterial normal, que fueron controladas entre 12 y 15 años'^.C on pérdidas pondera­ les de entre 5,0 y 9,9 kg y 10 o m ás kilos, el riesgo de desarrollar hi­ pertensión disminuyó el 15 y el 26%, respectivamente^®^. Los datos del SOS Study tam bién cuestionan la capacidad d e la pérdida de peso para evitar el desarrollo de hipertensión. En ese estudio, el efecto preventivo d e la p érdida ponderal sobre el desa­ rrollo d e hipertensión, que se observó durante los 2 años posterio­ res a la cirugía bariátrica'*^desapareció a los 3 años^® En cambio, el SOS Study demostró u n notable efecto de la pérdida de peso so­ bre la incidencia de otras enfermedades relacionadas co n la obesi­ dad. Por ejemplo, el m antenim iento a lai^o plazo de la principal pérdida de peso después de la cirugía bariátrica se asoció con u na notable y persistente dism inución del riesgo de diabetes.

Enferm edad cardiovascular Una discreta pérdida de peso puede afectar de forma sim ultánea a todo el grupo de factores de riesgo cardiovascular asociados con la obesidad. En e! FVamingham Offspring Study la pérdida de 2,25 kg o más durante 16 años se asoció con reducciones del 48% (en ho m ­ bres) y del 40% (en mujeres) en la sum a d e los factores de riesgo (definida co m o el quintil m áxim o de tensión arterial sistólica, triglicéridos séricos, colesteroi total en suero, glucem ia en ayunas e IMC y el quintil inferior del colesteroi HDL)^“ Las mejorías de la es­ tructura y la función cardiovascular asociadas con la pérdida de peso incluyen disminuciones en el volum en sanguíneo y en las de­ m andas hem odinám icas sobre el corazón, m asa del ventrículo iz­ quierdo y tam año de esta cám ara, así co m o del grosor de la pared septal (p.ej., referencia 211). Dichas mejorías en la función cardiaca pueden ser responsables de la reducción en la frecuencia del dolor torácico y la disnea descritas por los pacientes que perdieron peso posteriormente a la cirugía bariátrica^'l La pérdida de peso tam­ bién puede retrasar la progresión de la aterosclerosis. En un estudio, la progresión durante 4 a ños del engrosamiento de la íntim a de la pared de la arteria carótida fue tres veces superior en los individuos obesos no tratados y que no perdieron peso,respecto a los sujetos obe­ sos que perdieron peso después de la cirugía bariátrica

Neumopatía La pérdida de peso provoca un a mejoría de la función pulmonar, de la apnea obstructiva del sueño y del síndrome de hipoventilaciónobesidad. Pérdidas de peso incluso discretas provocaron la dismi­ nución de la gravedad de la apnea del sueño, mejoraron los patro­ nes de sueño y disminuyeron la hipersom nolencia diurna^'^'^'''.Se h a demostrado que un a pérdida de peso más importante, inducida por la cirugía baríátrica, mejora el síndrom e hipoventilación-obesidad al corregir los gases en sangre arterial, el volum en p ulm onar y la presión de llenado cardíaco^’®. Estas mejorías en la apnea obs­ tructiva y en el síndrome hipoventilación-obesidad se m antienen co n un a p érdida de peso sostenida. Sin embargo, los síntomas p ul­ monares recidivan al recuperar peso.

Función reproductiva y d el tracto urinario en las m ujeres Se ha demostrado que una pérdida de peso notable (> 20% del peso corporal inicial) consigue la corrección de la in continencia urinaria por rebosamiento'^^ resuelve la amenorrea y mejora la fertilidad.

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Efecto sobre la mortalidad Hasta la fecha no existen pruebas concluyentes de que la pérdida de peso por sí m ism a reduzca la m ortalidad en las personas obesas. De hecho .la mayoría de los estudios epidem iológicos indican que la pérdida de peso o la fluctuación del m ism o aum enta la mortalidad^'^Sin embargo.estos estudios no distinguen entre la pérdida de peso intencionada o no intencionada, y en sus resultados puede haber la confusión de que la pérdida ponderal n o intencionada fuera provocada por u n a enfermedad concomitante, m ás q ue por un a alteración preexistente. El efecto de la pérdida in tencionada de peso sobre la mortali­ dad se ha evaluado en tres estudios, q ue obtuvieron datos basales entre 1959 y 1960,y los datos de seguim iento durante j n promedio de 12 años^’^-^'^.Los datos conjuntos de estos estudios sugieren que la pérdida de peso, intencionada y posiblemente transitoria, puede aum entar la supervivencia en las personas obesas y co n sobrepeso q ue presentan diabetes mellitus de tipo 2. Sin embargo, estos datos n o son concluyentes debido a que la p érdida de peso fue autoevalu ada y se presentó en cualquier intervalo de tiem po previamente a la entrevista in icial,y no se determ inaron los posibles cam bios en el peso que podrían haberse producido durante el seguimiento. Por este motivo.se precisan estudios prospectivos a largo plazo para de­ terminar la verdadera relación entre la pérdida de peso intenciona­ d a y la supervivencia en las personas obesas.

■ Tratamiento de la obesidad Numerosas personas obesas pueden obtener un a pérdida de peso a corto plazo únicam ente m ediante dieta, au nq u e un m an­ tenimiento ponderal satisfactorio a largo plazo es m ás difícil de conseguir. El peso cíclico y la dieta yo-yo son térm inos populares utilizados para describir los ciclos repetidos de pérdida y posterior g anancia ponderaF^. A unque se han asociado consecuencias ad­ versas co n el peso cíclico^^',los datos disponibles sobre sus efectos en la salud n o son concluyentes ni deben condicionar a las perso­ nas obesas a no intentar perder peso^^°. Los tratamientos de reduc­ ción de peso disponibles en la actualidad incluyen:actuación sobre la dieta, aum ento de la actividad física, m odificación de la conduc­ ta, farmacoterapia y cirugía.

Actuación sobre la dieta Para la mayoría de personas obesas, el balance energético negativo se consigue fundamentalm ente disminuyendo la ingesta de alim en­ tos. m ás que aum entando la actividad física. Por este motivo, la ac­ tuación sobre la dieta se considera la piedra angular del tratamien­ to para la reducción de peso. Las dietas para perder peso im plican, generalmente, modificaciones del contenido energético, m ás que en la com posición relativa de macronutrientes de la dieta.

Contenido energético Las dietas para reducir peso pueden clasificarse según su conteni­ do energético. Las dietas de déficit equilibrado de alim entos con­ vencionales contienen, habitualm ente, m ás de 1.500 kcal/d y un equilibrio a decuado de macronutrientes. Las dietas bajas en calo­ rías (DBC) contienen entre 800 y 1.500 k cal,y se consum en com o fórmulas líquidas, barras dietéticas, alim ento convencional o una co m bin ació n de todos éstos. Las dietas muy bajas en calorías (DMBC) contienen m enos de 800 kcal/d, tienen un elevado conte­ nido de proteínas (70 a 100 g/d) y un contenido reducido de grasas (< 15 g/d). Estas dietas pueden consumirse co m o fórmulas líquidas preparadas com ercialm ente y pueden incluir barritas dietéticas. Las DMBC consumidas co m o alim entos habituales (la mayoría de ve­ ces, carne magra, pescado o aves) se conocen com o dietas m odifi­ cadas ahorradoras de proteínas.

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S e cció n IX G rasa c o rpo ral y m etabolism o lip íd ico

Según las directrices de tratamiento desarrolladas por los National Institutes of Health (N IH )’, las personas que presentan sobrepeso (IMC de 25,0 a 29,9 kg/mO y tienen dos o m ás factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, y las personas con obesidad de clase 1 (IMC de 30 a 34,9 k g/m ^ deben disminuir su ingesta enei^ética en, aproximadamente, 500 kcal/d.Este déficit de ingesta energética pro­ mueve por lo general la pérdida de peso de 0,45 kg por semana, y provoca la reducción del 10% del peso inicial a los 6 meses. Las direc­ trices de los NIH recom iendan un déficit energético más enérgico,de 500 a 1.000 kcal/d, en las personas con obesidad más grave OMC de 35,0 kg/m^ o superior).En estos individuos,este déficit de energía produce generalmente u na pérdida ponderal de 500 a 900 g por se­ mana, lo q ue provoca un a pérdida de peso del 10% en 6 meses. Las necesidades diarias totales de energía pueden estimarse m e­ diante la utilización de ecuaciones estándar (p. ej., la ecuación de Harris-Benedict^^^o la e cuación de la Organización M undial de la Salud)^^^que se basan en el tam año, edad,sexo y nivel de actividad del paciente. Sin embargo, !a utilización de ecuaciones estándar es engorrosa y puede no ser fiable en las personas obesas. Se sugiere la utilización de protocolos dietéticos sencillos, destacados en las tablas 35-5 y 35-6,como alternativa a las dietas específicas de déficit energético basadas en las necesidades energéticas diarias del indi­ viduo. Los pacientes que siguen estas directrices pierden peso habi­ tualmente. D ebido a que numerosos pacientes no c jm p le n estricta­ mente la dieta prescrita, el contenido de la m ism a debe ajustarse regularmente según la respuesta de pérdida ponderal del paciente. Más de 30 estudios clínicos prospectivos aleatorios han in­ vestigado !a eficacia de las DBC para la pérdida de p esoM os resul­ tados conjuntos de estos estudios indican q ue la DBC q ue propor­ ciona de 1.000 a 1.500 kcal/d induce u n a pérdida de peso del 8% después de 16 a 26 semanas d e tratamiento. Sin embargo, estos re­ sultados pueden no ser característicos de los resultados obtenidos cu an do se prescribe una DBC en la práctica clínica diaria, debido a que los participantes se integraron voluntariamente en el estudio de pérdida de peso.y la mayoría de estos estudios incluyeron algu­ na forma de tratamiento de m odificación de la conducta. La utilización de DMBC in dujo un a pérdida de peso de apro­ xim adam ente el 15 al 20% en 12 a 16 semanas de tratamiento, aun-

T A B LA 35-5 C O M P O SIC IÓ N EN ER G ÉTICA A C O N SEJAD A DE LA D IETA H IP O C A LÓ R IC A IN IC IA L

Peso corporal (kg) 68,03-90,26 90,71-112,94 113,39-135,62 136,07-158,30 2 158,75

Ingesta energética aconsejada (kcal/d) 1.000 1.200 1.500 1.800 2.000

TABLA 35-6 C O M P O SIC IÓ N DE M A C RO N UTRIEN TES ACO N SEJAD A S DE LA D IETA H IP O C A LÓ R IC A IN IC IA L Macronutrientes

Cantidad aconsejada

Crasa total Ácidos grasos saturados Ácidos grasos monoinsaturados Ácidos grasos polllr*saturados Colesterol Proteínas Hidratos de carbono

20 al 30% de las calorías totales 8 al 10% de las calorías totales Hasta el 15% de las calorías totales Hasta el 10% de las calorías totales < 300 mg/d 15 al 20% de las calorías totales 55 al 65% de las calorías totales

que esta pérdida de peso no se m antuvo habitualmente^^'’^^^ De hecho, diversos estudios aleatorios han demostrado que volver a ganar peso es m ás frecuente después del tratamiento co n DMBC que con DBC^^^^^°. Fbr este motivo, un año después del tratamiento la pérdida de peso o btenida con DMBC es habitualm ente sim ilar a la obtenida con DBC. Adem ás, las pérdidas iniciales de peso con u n a DMBC y un a DBC son similares cu an do se consum en las dietas de la m ism a forma. Fbr ejemplo, la p érdida ponderal observada en los pacientes a los que se suministra un a dieta líquida que propor­ cio n a 420 kcal/d no fue significativamente superior a la que se o b ­ servó en personas q ue consumieron un a dieta líquida que propor­ cionaba 800 kcal/d^^°- Estos hallazgos sugieren que los pacientes tratados co n DMBC son o m enos cum plidores co n la dieta o m an ­ tienen una mayor dism inución en el gasto energético que los trata­ dos con DBC.C on las DMBC existe un mayor riesgo de com plicacio­ nes m édicas asociadas con la dieta,com o hipopotasemia,deshidratación y form ación de litiasis biliar. Los pacientes tratados co n una DMBC precisan, por consiguiente, un a supervisión m édica m ás es­ tricta que los pacientes tratados con u n a DBC.

Com posición de los m acronutrientes La alteración de la com posición de los macronutrientes de la dieta no induce la pérdida de peso a menos que se reduzca la ingesta energética. Se han prescrito de forma tradicional dietas pobres en grasas para la pérdida de peso, debido a q ue estas dietas facilitan la restricción energética. Los triglicéridos, el principal com ponente de la grasa de la dieta, aumentan la palatilidad y densidad energética de los alimentos. Los resultados de estudios intervencionistas en la dieta y epidemiológicos sugieren que el aumento de la ingesta de grasas en la dieta se asocia con un incremento de la ingesta de ener­ gía total y del aumento de peso^^'.Fbr el contrario,los datos proceden­ tes de un am plio núm ero de estudios sugieren que la disminución de la ingesta de grasas se asocia con reducciones espontáneas de la in­ gesta de enei^ía total y del peso corporal, incluso cuando no se res­ tringe la ingesta de hidratos de carbono y proteínas. E r un m etaanálisis de 37 estudios que im plicaron la dieta baja en grasas Paso I o Paso II (< 30% de kcal en forma de grasas) reco­ m endada por el National Cholesterol Education Program para dis­ m inuir el riesgo cardiovascular se observó un a relación directa en­ tre los cam bios en la ingesta de grasas de la dieta y el peso corpora P \ Los datos de otro metaanálisis sugieren q ue la cantidad de pérdida ponderal in duc ida por un a dieta baja en grasas está rela­ cionada, de forma directa co n la gravedad de la obesidad^^l Los efectos de pérdida de peso producidos por la dieta baja en grasas pueden estar relacionados con el efecto de la grasa de la dieta sobre la densidad de la energía. La densidad de la enei^ía se define com o la e nei^ía (es decir, calorías) presente en un peso d ado (gra­ mos) de alimento. D ebido a que la densidad de enei^ía de la grasa es tan alta,existe un a elevada correlación entre el contenido graso de la dieta y la densidad de eneigía de la misma. Según estudios a corto plazo, realizados durante más de 14 días, la ingesta de energía se en­ cuentra regulada según el peso d e los alimentos ingeridos, m ás que según su contenido en grasas o energía^^. Fbr ejemplo, el peso de los alimentos ingeridos fue similar cuando se administró ad libitum a pa­ cientes delgados y a pacientes obesos tanto dietas de elevada densi­ dad de energía con elevado contenido de grasas (1,5 kcal/g) com o una dieta con reducida densidad de energía y bajo contenido de gra­ sas (0,7 kcal/g)^^^Como resultado, la ingesta energética con una dieta de elevada densidad de energía y elevado co ntenido de grasas (3.000 kcal/d) fue casi el doble de la ingesta realizada con una dieta con reducida densidad de energía y bajo contenido de grasas (1.570 kcal/d). En otros estudios, el peso de los alimentos ingeridos también fue similar cuando se administró a los sujetos dietas líquidas que tenían la misma densidad de enei^ía aunque variaban en ei conte­ nido de grasas (de! 20 al 60%)^“ ,y cuando la densidad de energía se va­ rió aunque el contenido de grasas permaneciese constante^l Los resul­ tados de estos estudios a corto plazo muestran que el contenido de gra­

Capítulo 3 S O b esida d sas en la dieta no afecta por sí mismo a la ingesta de enei^ía total,aparte de sus efectos sobre la densidad de eneigía de la dieta y sobre la palatilidad de los alimentos. Ftemianece por confirmar,mediante estudios a lar­ go plazo en pacientes obesos,si las dietas con densidad de energía redu­ cida pueden ayudar a inducir y mantener ia pérdida de peso. Las dietas bajas en hidratos de carbono se han evaluado com o u n posible tratamiento para la obesidad en estudios clínicos aleatorios.Varios estudios a corto plazo (< 12sem ) (p.ej., referencia 238) com pararon los efectos de las dietas pobres o ricas en hidratos de carbono y ricas en la pérdida de peso cu an do el aporte calórico se mantiene constante. Estos estudios sugieren q ue a pesar de una in­ gesta de energía similar, la pérdida de peso durante las primeras 4 semanas puede ser mayor, preferentemente con una dieta pobre en vez de un a dieta rica en hidratos de carbono. Sin embargo, la pérdi­ d a de peso entre las semanas 6 y 12 fue sim ilar co n am bas dietas. Los resultados de cin co de seis estudios clínicos aleatorizados rea­ lizados en adultos^^’^^'' demostraron que los sujetos aleatorios a una dieta pobre en hidratos de carbono (aproximadamente, del 25 al 40% de hidratos de carbono) alcanzaron un a mayor pérdida de peso a corto plazo (6 meses)^®^^^‘,en c o m paración c o r los pacien­ tes aleatorizados a una dieta pobre en grasas, pero el efecto no se m antuvo a largo plazo (12 meses)^®'^^^^^^ Los datos de estos estu­ dios tam bién demostraron un a mejoría en las concentraciones séri­ cas de triglicéridos y HDL-colesterol, pero no en las concentracio­ nes séricas de LDLcolesterol.en el grupo de dieta pobre en hidratos de carbono.en co m paración co n el grupo con bajas grasas.Los me­ canism os responsables de esta dism inución en el peso corporal asociada a un a dieta pobre en hidratos de carbono puede explicar­ se com pletam ente por un a dism inución en la ingesta total de energía^'’^Sin embargo, aún no se conoce el m ecanism o responsable de la dism inución del consum o de energía cu an d o se restringen los hidratos de carbono de la dieta, a pesar de un a ingesta ilim itada de proteínas y grasas.

Actividad física índice m etabólico A unque existe un profundo increm ento del gasto energético d u ­ rante un período real de ejercicio, la sum a de u n ejercicio regular a un programa de pérdida de peso presenta efectos m ín im o s so­ bre el GER.En un m etaanálisis de estudios prospectivos controla­ dos en los que los sujetos obesos fueron aleatorizados a tratamien­ to únicam ente co n dieta o a dieta y ejercicio, la ad ic ió n de este últim o evitó la d is m inu ción esperada en el GER c u an do se ajustó po r la m asa co rp o raP ^

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Diabetes y cardiopatía isquém ica El ejercicio de m antenim iento aum enta la sensibilidad a la insulina^‘'®y se asocia co n un a dism inución del riesgo de desarrollar diabetes^’“'^=' y muerte por enferm edad cardiovascular^^^.

Pérdida de p eso Aumentar únicamente la actividad física n o es una estrategia eficaz para promover una pérdida de peso inicial- La mayoría de estudios han demostrado que un ejercicio de mantenimiento moderado, co m o cam inar de forma enérgica durante 45 a 60 minutos cuatro veces por semana durante un año, induce norm almente un a pérdida de peso discreta^'^.En las personas obesas, el déficit energético crea­ do por el ejercicio es habitualmente m ucho menor, y precisa mayor esfuerzo, que el déficit de energía creado por una dieta hipocalórica. Fbr ejemplo, para perder 500 g de grasa un paciente obeso debería caminar o correr aproxim adamente 11-12 km /d durante un a semana o consumir un a dieta de 500 kcal/d menos durante una semana^^’. A unque el ejercicio no es un a estrategia eficaz para inducir la pérdida in icial de peso.el aum ento de la actividad física es un com ­ ponente importante para un tratamiento a largo plazo del peso. Di­ versos estudios transversales a gran escala han demostrado que los sujetos obesos que m antuvieron de forma satisfactoria la pérdida de peso durante un añ o o m ás m antenían un hábito de ejercicio regular^” ’^'^- En diversos estudios prospectivos aleatorios, los indivi­ duos tratados co n dieta y ejercicio q ue continuaron co n este último m antuvieron pérdidas de peso a largo plazo significativamente m a­ yores que los tratados únicam ente mediante dieta (p. ej.. referencia 255).Sin em bargo,cuando se analizaron los datos co n base a la in­ tención de tratar, la mayoría de estudios prospectivos aleatorios no observaron que el ejercicio presentase un efecto estadísticamente significativo sobre el m antenim iento a laigo plazo de la pérdida de peso, presumiblemente debid o a q ue el cum plim iento del progra­ m a de ejercicio físico fue habitualm ente escaso^®^ Se ha descrito que los pacientes obesos necesitan gastar apro­ ximadamente 2.500 kcal/semana para mantener la pérdida de peso257i58. Este nivel de gasto energético puede cumplirse mediante una actividad vigorosa (ejercicios aeróbicos, ciclismo o jogging) du­ rante, aproximadamente, 30 m in/d o una actividad más moderada (cam inar de forma vigorosa) durante 60 a 75 min/d. La mayoría de personas obesas no pueden conseguir con facilidad este nivel de ac­ tividad.Fbr este motivo,los objetivos prescritos de actividad deben ser inicialmente moderados y aumentar de forma gradual con el tiempo.

Modificación de la conducta C om posición corporal

Principios

La co m posición de la pérdida ponderal p uede estar influida por la adición de ejercicio a un programa dietético. Los datos agrupados de dos m etaanálisis indicaron que el ejercicio puede reducir la pér­ d ida de MLG que se produce con la pérdida p o n d e raP ^ C u a n d o la pérdida de peso in duc ida por la dieta fue de 10 kg,el ejercicio regu­ lar de m oderada o baja intensidad redujo el porcentaje de peso perdido com o MLG de aproximadam ente el 25 al 12%. A unque la diferencia en el peso perdido c o m o MLG fue am plia en porcen­ taje. representó, sin embargo, únicam ente un a m ín im a diferencia (- 1 kg) en la c antidad total de MLG perdida. Esta preservación de la MLG con el ejercicio puede no reflejar necesariamente la preser­ vación de las proteínas musculares, sino que puede im plicar una retención elevada de agua corporal y glucógeno m uscular Asimism o.los estudios del balance de nitrógeno no h an sido capaces de detectar ningún efecto ahorrador de nitrógeno del ejercicio d u ­ rante la pérdida ponderal in ducida por el ejercicio en las mujeres2''^ Si existe un a diferencia entre los efectos del ejercicio de resistencia y m antenim iento sobre la conservación de la MLG, no está aclarado, debid o a que los datos disponibles son lim itados y conflictivos.

La terapia de m odificación de la conducta o terapia conductual in­ tenta capacitar a los pacientes obesos a q ue reconozcan y, poste­ riormente, m odifiquen los hábitos alim entarios y de actividad que promueven su obesidad. La m odificación de la conducta deriva del principio de co ndicionam iento clásico de que las conductas se en­ cuentran habitualm ente desencadenadas por un suceso previo. La asociación entre este suceso,com o mirar la televisión.y la co n duc­ ta, co m o comer.se encuentra potenciada por la repetición, po r lo que a mayor frecuencia en la que los dos sucesos se ju ntan, mayor es la asociación entre ambos. La m odificación de la conducta para el tratamiento de la obe­ sidad im plica habitualm ente múltiples estrategias para modificar los hábitos de alim entación y actividad. Estas estrategias incluyen: control de estímulos (evitar los m om entos que im p liq ue n co m i­ das rápidas),autocontrol (m antener registros diarios de la ingesta de alim entos y de actividad física), capacidad para resolver los proble­ mas (desarrollar un a m anera sistem ática de analizar un problem a e identificarlas posibles soluciones),reestructuración cognitiva (pen­ samiento de forma positiva),apoyo social (cooperación por parte de

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Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

los miembros de la familia y amigos para modificar las conductas del estilo de vida) y evitar las recaídas (métodos para promover la recupe­ ración de la lucha para no comer en exceso o volver a ganar peso).

Eficacia El tratamiento mediante un enfoque de terapia conductual com ­ prensiva de grupo consigue, por lo general, un a pérdida de apro­ xim adam ente el 9% del peso inicial en 20 a 26 semanas^^l C uando finaliza el tratamiento,se observa co n frecuencia un aum ento ponderal-Aunque los pacientes vuelven generalm ente a ganar entre el 30 y el 35% del peso perdido durante el añ o posterior al tratamiento, la mayoría de estos pacientes m antienen un a pérdida de peso clíni­ camente significativa superior al 5% del peso corporal inicial^®. El aum ento de la duración de los programas de terapia conductual mejora sólo de forma marginal la pérdida de peso total, aunque evita probablemente la ganancia de peso que se presenta de forma habitual al finalizar el tratamiento^'^'.

Farmacoterapia Visión de conjunto El tratamiento convencional de la obesidad se asocia con un elevado índice de recidivas. Fbr este motivo, el objetivo más importante de la farmacoterapia es mantener la pérdida de peso a lai^o plazo. La farma­ coterapia no debe considerarse un enfoque a corto plazo para la pér­ dida de peso debido a que los pacientes que pierden peso con fárma­ cos habitualmente vuelven a ganarlo cuando cesa el tratamiento^^-^. Algunos pacientes obesos no responden al tratamiento con fármacos, y es improbable ei éxito a largo plazo si la pérdida de peso no se pre­ senta durante las 4 primeras semanas de tratamiento farmacológico^'^. La pérdida de peso habitualm ente se estabiliza a los 6 meses de tratamiento y el peso com ienza a aumentar después de un año^*^-^“ . Esta observación im plica q ue la eficacia de los fármacos para la pér­ dida de peso disminuye con el tiempo, o que la obesidad es un a en­ fermedad progresiva, o am bas cosas. Los resultados del tratamiento son menos satisfactorios cuando el tratamiento farmacológico se ad­ ministra solo que cuando se integra en un programa global de pérdi­ d a de peso que incluye, dieta, ejercicio y m odificación de la conduc­ ta (fig. 35-5)“*. La utilización aislada de la farmacoterapia para la obesidad expone a los pacientes a todos los riesgos de los fármacos, sin los beneficios m édicos de un tratamiento m ás global. La tabla 35-7 describe los fármacos aprobados actualmente por la Food an d Drug Administration de Estados U nidos para el trata­ m iento de la obesidad.Todos los fármacos aprobados para perder peso actúan co m o anorexígenos, con la excepción del oriistat, que in hibe la absorción de la grasa de la dieta. En los últimos años, tres fármacos anorexígenos se han retirado del m ercado debid o al au­ mento de incidencia de valvulopatías cardíacas (fenfluramina y dexfenfluramina)^® o ictus hemorrágico (fenilpropanolamina)^®® asociado co n su utilización.

T A B LA 35-7 FÁRM ACO S A PR O B A D O S PO R LA FO O D A N D D R U G A D M IN IS TR A TIO N DE ESTADO S U N ID O S PARA EL TR A TA M IEN TO DE LA O BE S ID A D Nombre genérico

N om bre com ercial

Hidrocloruro de benzafetamina Tartrato de fendimetrazina

Didrex® Bontril* Plegine®, Prelu-2* X-Trozine lonamina®, Adipex-P* Fastin®, Oby-trim Tenuate®, Tenuate Dospan® Sanorex®, Mazanor® Meridia® Xenical*

Fentermina Hidrocloruro de dietilpropión Mazindol Hidrocloruro de sibutramína Oriistat

B

Semanas

Figura 35-5 ■ Pérdida de peso en sujetos obesos tratados con medi­ cación anorexígena (sibutramína) sola, tratados con un grupo de terapia conductual, o tratados con medicación y terapia conductual- Estos datos demostraron que la mayor pérdida de peso se logra cuando los fárma­ cos para la obesidad se utilizan en conjunto con la modificación del estilo de vida, que cuando se utilizan estas intervenciones de manera aislada. [Adaptado de Wadden TA, Berkowitz Rl, Womble LG, et al. Randomized tria! o í llfestyle modificatlon and pharmacotherapy for the obesity. N EnglJ Med 2005;353:2111-2120.)

Todos los fármacos anorexígenos,excepto el mazindol,derivan de la p-feniletilamina, precursor de las anfetaminas. Las estructuras de estos fármacos han sido alteradas quím icam ente para reducir la probabilidad potencial de adicción. Las m edicaciones anorexígenas afectan al sistema m onoam inérgico (adrenalina, serotonina y do p am ina) en el hipotálam o y aum entan la sensación de saciedad (nivel de plenitud durante el consum o de com ida, que influye en la cantidad d e alim entos consum idos),hartura (nivel de ham bre des­ pués del consum o de com ida, que influye en la frecuencia de co­ mer) o en ambas. Los neurotransmisores m onoam ínicos son sintetizados a partir de la tirosina,y se alm acenan en gránulos que liberan su contenido desde las terminaciones nerviosas presinápticas en el espacio interneuronal, entre los nervios presinápticos y postsinápticos. Única­ mente un a reducida porción de m onoam inas liberadas en el espa­ cio interneuronal se unen realm ente a los receptores postsinápticos y posteriormente, transmiten un a señal de un nervio a otro. La mayo­ ría de las m onoam inas liberadas retornan a la terminal nerviosa presináptica, donde son degradadas o reinsertadas en gránulos para su futura liberación. La farmacoterapia para la pérdida de peso está aprobada para los pacientes sin contraindicaciones para el tratamiento, que presentan un IMC superior a 30 kg/m^ o un IMC entre 27 y 29,9 kg/m^ junto con una entidad m édica relacionada con la obesidad. D ebido a que se ha publicado un a revisión global del tratamiento farmacológico de

Capítulo 3 S O b esida d la obesidad^", únicamente se revisan a q u í datos de estudios prospec­ tivos. aleatorios, controlados a largo plazo (> 6 meses) que investigarcir la eficacia y seguridad en la pérdida de peso de sibutramina y orlistat, los únicos fármacos aprobados en la actualidad para su utili­ zación prolongada en el tratamiento de la obesidad.

Sibutramina La sibutram ina inhibe la recaptación neuronal de adrenalina, serotonina y en m enor grado.de dopam ina. Potencia la saciedad, más que la hartura. En los seres hum anos, la sibutram ina parece prom o­ ver tam bién un reducido incremento en el índice m etabólico varias horas después de su administración^^. La dosis in icial de sibutrami­ n a recom endada actualmente es 10 mg/d^“ .Esta dosis diaria puede disminuirse o aumentarse en 5 m g si la tolerancia es escasa o la pérdida d e peso es inadecuada. La adm inistración de sibutramina en dosis de entre 1 y 30 m g/d durante 24 semanas provocó una pérdida de peso dependiente de la dosis. Esta pérdida ponderal va­ rió desde el 0,9% del peso corporal in icial con placebo hasta el 7.7% con 30 m g/d d e sibutramina^™. Se han descrito los resultados de dos estudios aleatorios controla­ dos de un año de duración sobre la eficacia del tratamiento con sibu­ tramina para producir y m antener la pérdida de peso^^'-^” .Los resul­ tados de un estudio han aparecido únicamente en forma de resumen^^'.y el otro im plicó únicamente a individuos obesos con hiper­ tensión controlada con medicación^^^. En am bos estudios, todos los participantes recibieron un m ínim o tratamiento para la reducción de peso,y el grupo con placebo perdió m enor cantidad de peso que la observada habitualm ente en los grupos con placebo de otros estu­ dios, Los individuos tratados con sibutramina (10 a 20 mg por día) perdieron m ás peso que los que fueron tratados c o r placebo. En el prim er estudio, el 39% de los pacientes aleatorizados a tratamiento con sibutramina perdieron el 10% o m ás de su peso corporal inicial, en com paración con el 9% de los que fueron aleatorizados al grupo con placebo^’ ’.En el segundo estudio de pacientes obesos con hiper­ tensión, el 13% de los pacientes q ue recibieron tratamiento con sibu­ tramina perdieron el 10% o m ás de su peso corporal en com paración con el 4% de los pacientes que recibieron placebo^” . También se han descrito resultados de dos estudios prospectivos, aleatorios y controlados que evaluaron la eficacia del tratamiento con sibutramina en e! control ponderal a lat^o plazo, posteriormente a que se perdiese una cantidad predeterminada de peso^” ” ''. En el primer estudio, los sujetos obesos que perdieron com o m ínim o 6 kg después de 4 semanas de DMBC reanudaron un a dieta regular acon­ sejada y fueron aleatorizados a un añ o de tratamiento con placebo o sibutramina^” . En el añ o posterior a la aleatorización.los sujetos trata­ dos con sibutramina perdieron 5,2 kg adicionales, mientras que los tratados con placebo ganaron 0,5 kg. Las pérdidas ponderales totales en este estudio fueron de 12,9 kg en los sujetos tratados con sibutra­ m ina y de 6,9 kg en los tratados con placebo. La pérdida del peso inicial conseguida con DMBC se mantuvo o a um entó en e! 74% de los individuos tratados con sibutramina, en com paración con única­ mente el 41% de los sujetos tratados con placebo. En el segundo estudio, los sujetos obesos que perdieron m ás del 5% de su peso inicial después de 6 meses de tratamiento co n sibu­ tram ina (10 m g/d) y un a dieta deficitaria de 600 kcal/d fueron alea­ torizados a tratamiento con sibutramina (aum entada a 15 o 20 m g/d) o placebo^'M odos los individuos recibieron consejo dietético. Casi la m itad de los sujetos incluidos en el estudio no com pletaron el programa de tratamiento de 18 meses. En los sujetos que com pleta­ ron el estudio, el 43% de los tratados con sibutram ina,y únicam ente el 16% de los que recibieron placebo, mantuvieron el 80% o m ás de su pérdida de peso original a los 6 meses. C om o promedio, los suje­ tos q ue continuaron el tratamiento con sibutramina mantuvieron su pérdida de peso durante un añ o y, posteriormente, experim entaron un ligero y progresivo aum ento ponderal. Los sujetos q ue fueron cam biados a placebo experim entaron un aum ento progresivo de forma precoz cu an do se retiró el tratamiento co n sibutramina.

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Los efectos secundarios m ás frecuentes del tratamiento con sibu­ tramina son sequedad de boca,cefaleas, estreñimiento e Insomnio.La sibutramina provoca tam bién discretas elevaciones de la tensión ar­ terial (~ 2 a 4 m m H g) y de la frecuencia cardíaca (~ 4 a 6 latidos/mi­ nuto)^™. Sin embargo, algunos pacientes experimentaron aumentos superiores de la tensión arterial y la frecuencia cardíaca,y precisaron la reducción de la dosis o el cese del tratamiento.

Orlistat El orlistat se sintetiza a partir de la lipstatina, un producto de la levadura de Streptomyces toxytricini. que in h ibe la mayoría de las lipasas de los mamíferos^” . El orlistat se une a las lipasas en el tracto gastrointestinal y blo q uea la digestión de los triglicéridos de la dieta. Esta in h ib ición de la digestión de la grasa reduce la form ación de m icelasy,posteriorm ente,la absorción de los ácidos grasos de caden a larga, colesterol y ciertas vitam inas liposolubles. El grado de m alabsorción de las grasas se relaciona directamente de m odo curvilíneo con la dosis de orlistat administrada^^®. Con un a dosis de 360 m g/d (120 m g tres veces al d ía con las com idas) se consigue la excreción de aproxim adam ente el 30% de los trigli­ céridos ingeridos, valor próxim o al m áxim o. El orlistat n o muestra efecto sobre las lipasas sistémicas d ebid o a q ue se absorbe menos del 1% de la dosis administrada^^''. Numerosos estudios clínicos de orlistat incluyeron el tratamiento co n dosis reducidas (30 y 60 m g tres veces al día), q ue no fueron eficaces. Por este motivo, se revisarán en este apartado únicam ente los datos obtenidos con la dosis estándar recom endada de 120 mg tres veces al día. La eficacia del tratamiento co n orlistat (120 m g tres veces al día ) para promover y m antener la pérdida de peso se ha evaluado en diversos estudios prospectivos aleatorios controlados de m ás de un añ o de duración^’*’^*^. Al ano, aproximadam ente un tercio más de pacientes tratados con orlistat que los tratados con placebo perdieron el 5% o m ás del peso corporal inicial. El doble de pacientes tratados co n orlistat perdieron el 10% o m ás del peso corporal inicial, con relación a los pacientes tratados co n placebo. Los individuos que fueron incluidos en un estudio realizado dentro de un a institución de asistencia prim aria que no incluyó terapia conductual ni consulta con u n dietista^^, no tuvieron tanto éxito co m o los individuos incluidos en estudios que ofrecían m odifica­ ció n de la conducta y consejo dietético” *'^” . La pérdida de peso eficaz tam bién fue m ás difícil de conseguir en los pacientes con diabetes meliitus de tipo 2^1 Se ha evaluado la eficacia a largo plazo del orlistat para m ante­ ner la p érd ida de peso in icial después de u n año. en diversos estu­ dios aleatorios controlados, incluyendo extensiones a 2 años de los estudios de un año descritos anteriormente (p.ej.,referencia 278). Durante el segundo año. se p erm itió u n a ingesta energética más liberal co n el objetivo de evitar volver a ganar peso m ás que pro­ m over un a pérdida de peso adicional. Aproxim adam ente la m itad de los individuos aleatorizados com pletaron el segundo a ñ o del estudio.Después de un a ñ o,en todos los estudios, tanto los grupos tratados co n placebo co m o co n odistat volvieron a ganar peso.Sin embargo, al final de los 2 años, la pérdida de peso relativa fue su­ perior en el grupo q ue recibió orlistat que en el q ue recibió trata­ m iento co n placebo. Los resultados de diversos estudios clínicos aleatorios sugieren q ue la adm inistración de orlistat se asocia co n un a reducción de las concentraciones séricas de LDL-colesterol q ue es independiente del efecto de la pérdida de peso por sí sola. Incluso después de ajustar por el porcentaje de pérdida de peso, estos estudios observa­ ron que los sujetos tratados con orlistat m antuvieron un a reducción superior de las concentraciones séricas de colesterol-LDL en los pacientes tratados co n placebo^^'^^l El m ecanism o responsable de este efecto puede estar relacionado co n la inh ibición de la absor­ ció n del colesterol de la dieta, in ducida por el orlistat^*^ Los efectos secundarlos m ás frecuentes asociados con el trata­ m iento co n orlistat son las molestias gastrointestinales. Apro­

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xim adam ente del 70 a! 80% de los individuos tratados co n orlistat experim entaron un o o m ás eventos gastrointestinales, en co m p a­ ra ción co n aproxim adam ente el 50 al 60% de los tratados co n plaEstas m olestias gastrointestinales fueron inducidas po r la m alabsorción de las grasas, presentándose habitualm ente e r las prim eras 4 semanas de tratamiento,y fueron de m oderada a leve intensidad- Los individuos raramente describieron m ás de dos episodios,a pesar de seguir co n ei tratamiento c o n orlistat. La terapia co n este fárm aco tam bién p uede afectar al estado de las vitam inas liposolubles y a la absorción de ciertos fárm acos lipofílicos” ®-^®°-2*®.Fbr este motivo, se recom ienda que todos los pacien­ tes tratados co n orlistat reciban tam bién diariam ente un suple­ m ento multivitam ínico, y que se tom e el orlistat co m o m ín im o 2 horas antes o después de la ingestión de dichos suplem entos vitam ínicos o fárm acos lipofíücos.

Tratamiento quirúrgico

Figura 35-6 ■ Diagrama esquemático del procedimiento de derivación gástrica (A) y gastroplastia vertical anillada (B), (De Klein S, Wadden TA, Sugerman H, American Gastroenterological Association technical review: clinical issues in obesity, Gastroenterology 2002;123:882-932.)

visión general La cirugía gastrointestinal es el enfoque m ás eficaz para inducir una importante pérdida de peso en los pacientes extremadamente obe­ sos. En 1991,se establecieron las directrices para el tratamiento qui­ rúrgico de la obesidad m ediante un a conferencia de consenso de los NIH^" Según estas directrices, los candidatos adecuados para ser sometidos a este tipo de cirugía son pacientes con un IMC de 40 kg/m^ o superior o aquellos pacientes c o r un IMC entre 35,0 y 39,9 kg/m ^y un a o m ás com plicaciones graves de la obesidad (p.ej,, hipertensión, insuficiencia cardíaca, diabetes mellitus de tipo 2 o apnea del sueño). Los criterios adicionales de idoneidad para la cirugía fueron la incapacidad para m antener la pérdida de peso co n el tratamiento convencional, riesgos q uirúi^icos aceptables, ausencia de drogadicción, y la capacidad para cu m p lir el trata­ m iento y seguim iento a largo plazo requeridos. Los procedim ientos q uirúi^icos actuales para la obesidad pue­ den clasificarse co m o los que provocan principalm ente un a restric­ ció n gástrica y los que provocan la m alabsorción y maldigestión de los alimentos.Todos los procedim ientos quirúrgicos se han realiza­ d o m ediante laparoscopia,pero el procedim iento laparoscópico es técnicam ente co m plicado y habitualm ente, precisa un mayor tiem­ po de quirófano.

desde la u n ión gastroesofágica a lo largo de la curvatura m enor del estómago, presentando u n estoma que es reducido por u r anillo de polipropileno o Silastic de 1 cm y que aboca al resto del estómago (fig. 35-65)^'^*. Las com plicaciones específicas asociadas con la gastroplastia incluyen rotura de la línea de sutura, estenosis del es­ tom a y reflujo gastroesofágico.

D erivación gástrica frente a gastroplastia Los datos procedentes de cuatro estudios aleatorios prospectivos demostraron que la pérdida de peso varios años después de la ciru­ gía fue superior, de forma constante.con el procedim iento de deri­ vación gástrica (pérdida de - 65% de! exceso de peso) q ue con la gastroplastia (pérdida de ~ 40% del exceso de peso)^'-” ^ (fig.35-7). Adem ás, las evaluaciones independientes d e ca da uno de los pro­ cedimientos sugieren mejores resultados a lai^o plazo (10 a 14 años) co n el procedim iento de derivación gástrica q ue co n la gastroplastiain,295 C om o resultado de estos hallazgos, la mayoría de centros consideran, en la actualidad, la derivación gástrica co m o el patrón oro de la cirugía de la obesidad.

Procedim iento de derivación gástrica El p ro cedim ien to de deriv ación gástrica (P D B ), c o n o c id o tam ­ b ié n c o m o derivación gástrica e n Y de R o u x ,im p lic a la creación de u n a bo lsa gástrica próxim a! de peq ueñas dim en sio n es (10 a 30 m i) q u e c o m u n ic a co n un segm ento de! yeyuno, el cu al se anastom osa co m o un extremo e n Y de Roux. La envergadura del p acien te d e term in a la lo n gitud del extremo e n Y de R ou x (figu­ ra 35-6/1), En los pacientes c o n u n IMC in ferior a 50 k g /m ^ s e utiliza u n a p o rció n de 45 a 60 cm , pero en los pacientes c o n un IMC de 50 kg/m^ o superior u n extremo de 150 cm (derivación gástrica de extremo largo) p ro p orc io na u n m ejo r co ntrol del peso sin au m en tar el riesgo de deficiencias nutricionales^*®. A un q ue la derivación gástrica es p rin cip a lm e nte u n p ro cedi­ m ien to restrictivo, presenta cierto grado de m ala bso rc ión co m o resultado de la derivación q u e evita el estómago, d u o d e n o y ye­ yun o proxim al. Las c o m p lica cio n e s específicas asociadas con el p ro cedim ien to de derivación gástrica incluyen úlceras m argi­ nales, estenosis del e s to m a.d ilatac ión dei estómago, rotura de la línea de sutura, hernias internas, m ala bso rc ión de nutrientes es­ p ecíficos y sín drom e d e dumping.

Gastroplastia La gastroplastia vertical anillada con Silastic, co nocida tam bién com o sutura gástrica, im plica la creación de un a pequeña bolsa

Tiempo (meses) Figura 35-7 ■ Porcentaje del exceso de peso (media ± desviación es­ tándar) perdido durante los 36 meses posteriores al procedimiento de derivación gástrica (PDG) y gastroplastia vertical anillada (GVA), {Adaptado de Sugerman HJ, Starkey )V, Birkenhauer R. A randomized prospective trial of gastric bypass versus vertical banded gaslroplasty for morbid obesity and theireffecls on sweets versus non-sweets eaters. Ann Surg 1987;205:613-624.)

Capítulo 3 S O b esida d

Banda gástrica

Pérdida de p e so inadecuada p o sterior a la cirugía

En el procedim iento de inserción por vía laparoscópica de una b an da gástrica ajustable de silicona.se co lo ca un a ban da de silico n a alrededor de la parte proxim al de! estómago, justo p or de ba­ jo de la un ió n gastroesofágica.La circunferencia de la b an d a p ue­ de ajustarse m ediante el inflado o desinflado de un balón co­ nectado a un a entrada im p lan tada en el tejido subcu tán eo y que tiene u n acceso percutáneo.Esta operación es,en la actualidad,el procedim iento de cirugía bariátrica m ás p o p ula r en Europa, y se h a aprobado para su utilización en Estados Unidos. El grado de p érd ida ponderal conseguido co n este procedim iento h a sido si­ m ilar al o btenido co n la gastroplastia vertical anülada^'^* aunque, c o m o promedio, m uch o m enor que el conseguido co n el procedi­ m iento de derivación gástrica^” . Las com plicaciones asociadas incluyen la dilatación esofágica, la erosión de la ban d a en el estómago,el deslizamiento de la banda, infecciones de la ban da o en la entrada y pérdidas en el sistema o en el balón que co n duzcan a un a pérdida de peso inadecuada^^*'^” . La dilatación esofágica y la disfagia están producidas por la co loca­ ción de la ban da en la u n ión gastroesofágica^* A unque el afloja­ m iento de la ban da mejora h abitualm ente la dilatación, en ciertas ocasiones es necesario retirar la banda^®®. En ciertos pacientes, la ban da erosiona el estómago y debe ser extraída quirúi^icam ente. C uan do la pared posterior del estómago se hernia a través de la banda.se produce el deslizamiento de la misma. El deslizamiento de la ban da puede provocar obstrucción gástrica y necesita una revisión q uirúi^ica.

A proxim adam ente el 15% de los pacientes n o consiguen perder m ás de! 40% de su exceso de peso (10 al 15% del peso total) después de un procedim ien to de derivación gástrica"’^-^'''. El por­ centaje de pacientes q ue n o p ue d e n perder esta c a ntid a d de peso después de u n pro cedim iento de gastroplastia es incluso mayor^'*''. La p rin cip a l causa de la in ad e c uad a p érd ida de peso después de la derivación gástrica es la ingestión frecuente de alim entos y líq uid o s h ipercalóricos (p. ej., helados, galletas, bati­ dos y sodas),te ntem piés y alim entos fritos y de elevado co n ten i­ d o en grasas (p.ej., patatas fritasy c/¡/ps).En los pacientes q u e se h a n som etido a u n a gastroplastia o a u n a derivación gástrica con sutura po r grapas, la ingesta a u m e n tad a de alim entos p uede es­ tar relacio n ada co n la rotura de la línea d e s u tura,p rin cip alm e n ­ te si el paciente es capaz de co m er g randes cantidades de ali­ m ento de un a vez.

Procedim ientos de derivación biliopancreática parcial La derivación biliopancreática parcial y la derivación biliopancreá­ tica parcial co n derivación duo den al provocan tanto restricción gástrica co m o maldigestión y malabsorción. A m bos procedim ien­ tos im plican un a gastrectomía parcial y la derivación de un a consi­ derable cantidad de intestino delgado de las secreciones biliares y pancreáticas^^'". La derivación biliopancreática parcial induce malabsorción de proteínas, grasas, vitaminas liposolubles. hierro, calcio y vitam ina y por este motivo, promueve m ás déficits nutricionales que los procedim ientos gástricos restrictivos^-^. La inci­ den cia de déficit de proteínas es probablemente m enos frecuente y los efectos secundarios gastrointestinales no son tan graves después de la derivación biliopancreática parcial con desviación d uodenal co m o tras la derivación biliopancreática parcial con resección gás­ trica distal. Estos procedim ientos provocan, presumiblemente, una mayor pérdida ponderal (~ 75% del exceso d e peso) q j e un a deri­ vación gástrica estándar, au nq u e n unca se han com parado de for­ m a directa en u n estudio prospectivo aleatorio.

D erivación yeyunoileal

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La derivación yeyunoileal fue descrita por prim era vez en 1969. Este procedim iento se diseñó para derivar la porción principal del intestino delgado y promover, de esta forma, la pérdida de peso al inducir la m alabsorción de los nutrientes ingeridos^^®’. El procedimiento no se realiza en la actualidad debido a un a inaceptable incidenc ia d e graves efectos secundarios. Estos graves efectos colaterales de la derivación yeyunoileal prciceden de la m alnutrición proteocaiórica, sobrecrecim iento bacteriano y translocación, así co m o de un exceso de absorción de oxalato (p,ej.,cirrosis.nefritis intersticial, artritis migratoria, enteritis por derivación, eritema nodoso, urolitiasis po r oxalato, hipocalcem ia y desequilibrio electrolítico) (p. ej.. referencias 305 a 309). El m etronidazol por vía oral es eficaz para el tratamiento de las com plicaciones de la derivación yeyunoileal relacionadas con el sobrecrecimiento bacteriano (p, ej.. artritis migratoria, enzim as hepáticas elevadas, sangrado por la in flam ación del intestino derivado)^“ '*®.

M ortalidad perioperatoria La tasa de m ortalidad perioperatoria después de un a cirugía bariá­ trica es inferior al 0,5% cu an d o el procedim iento es realizado por cirujanos entrenados en centros experimentados'®^'^®'. Aproxim ada­ m ente el 75% de las muertes fueron provocadas por dehiscencia de la anastomosis y peritonitis, y el 25% fueron causadas por tromboem bolism o p ulm o n ar

■ Protocolos de tratamiento Recientemente, se ha desarrollado una guía práctica para el trata­ miento del sobrepeso y la obesidad por la North American Association for the Study of Obesity conjuntamente con los N IH ^lSe muestra un a visión general de estas directrices o protocolos en la tabla 35-8 que,a grandes rasgos,implica un enfoque escalonado para la pérdi­ d a de peso. Cierto tipo de conducta es c o m ún entre los pacientes q ue lograron bajar peso a largo plazo sin cirugía bariátrica^". Por este motivo, estas cuatro conductas deben ser los objetivos para to­ dos los pacientes: • •

• •

Consumir un a dieta q ue sea reducida en calorías (1.300 a 1.400 kcal/d) y grasas (- 25% kcal en forma de grasas). Comprometerse a realizar niveles elevados de ejercicio de forma regular (gastando m ás de 2.800 kcal/semana, lo que equivale a cam inar aproximadam ente 10-11 km al día). Controlar la ingesta de alim entos y la actividad física. Com probar el peso regularmente.

E1 control del peso es u n co m ponente clave en el tratamiento de los pacientes obesos o co n sobrepeso co n diabetes de tipo 2. Incluso co n u n a m oderada pérdida del 5% del peso corporal ini­ cial se mejora el control de la glucem ia y se reduce la necesidad de m edicación hipoglucem iante.Adem ás,una pérdida m oderada de peso m ejora otros factores de riesgo para la enferm edad cardio­ vascular asociada co n la diabetes. Pbr desgracia, el tratamiento satisfactorio del peso es m ás difícil de conseguir co n diabetes de tipo 2 que en los pacientes sin diabetes'®-^®. De hecho, el propio tratamiento de la diabetes se asocia co n u n aum ento del peso corp o ra F '. Por este motivo, el prim er principio del tratamiento y co n­ trol del peso en los pacientes co n diabetes es utilizar la terapia hipoglucem iante que se asocia co n un a m enor cantidad de ga­ n an cia ponderal. La m etform ina es el fárm aco an tidiabético oral preferido, debid o a que produce un a m ín im a g anancia de peso o incluso u n a ligera pérdida del mismo^'^’^ 'l A dem ás, la adm inistra­ ció n de insulina de acción p rolongada po r la noche se asocia con un a m enor g anancia de peso q ue si se utiliza un a dosificación m ás frecuente^'^’^'^

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Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

T A B LA 35-8 O PC IO N ES R EC O M EN D AD A S DE TR A TA M IEN TO DE P ÉR D ID A DE PESO BASADAS EN EL ÍN D IC E DE M ASA C O R P O R A L Y FACTO RES DE R IESG O Categoría de IM C (kg/m^ Tratamiento

25,0-26,9

27,0-29,9

Dieta, actividad física y terapia conductual

Con factor de o enfermedad con la obesidad

Con factor de riesgo para Cl o enfermedad relacionada con la obesidad Con enfermedad relacionada con la obesidad

Farmacoterapia* Cirugía**

Con enfermedad relacionada con la obesidad

Sí

*La farmacoterapia debe considerarse únicamente en los pacientes que no son capaces de conseguir una pérdida de peso adecuada con la terapia convencional disponible (dieta, actividad física y terapia conductual) y en aquellos pacientes que no presentan ninguna contraindicación absoluta para el tratamiento farmacológico. '•La cirugía bariátrica debe considerarse únicamente en los pacientes que son incapaces de perder peso con el tratamiento convencional disponible y que no presentan contraindicaciones absolutas para el tratamiento quirúrgico. Cl; cardiopatía coronaria; IMC: índice de masa corporal.

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1604

Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

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CAPITULO 36

TRASTORNOS DEL METABOLISMO LIPÍDICO R oben W. Mahiey, KarI H. Weisgraber Thomas P. Bersot

Y

r

Bioquím ica de los lípidos y m etabolism o del colesterol, 1605

r

Lipoproteínas plasm áticas: apolipoproteínas, receptores y enzim as, 1609

r

Lipoproteínas plasm áticas: estructura, función y m etabolism o, 1620

r

Lípidos y aterosclerosis, 1627

r

H iperlipidem ia y d islipidem ia: definiciones y visión general, 1630

r

H iperlipidem ias p rim arias, 1631

r

Trastornos prim arios del metabolismo de las lipoproteínas de alta densidad, 1642

r

H ipolipidem ias genéticas p rim arias, 1644

r* O tros trastornos lipidíeos prim arios infrecuentes, 1646 r

H iperlipidem ias secundarias, 1646

r

Tratamiento de los trastornos lipidíeos, 1648

Bioquím ica de los lípidos y metabolismo del colesterol Los lípidos son m oléculas hidrofóbicas, insolubles o m ínim am ente solubles en el agua. Se encuentran en las m embranas celulares m anteniendo la integridad celular y perm itiendo que se compartimentalice el citoplasm a en organelas específicas. Los lípidos fun­ cio nan co m o parte principal de los nutrientes alm acenados (triglicéridos),com o precursores de esteroides suprarrenales y gonadales y ácidos biliares (colesterol). y co m o mensajeros extracelulares e intracelulares (p. ej., prostaglandinas, fosfatidilinositol). Las lipopro­ teínas proporcionan un vehículo para transportar los lípidos c om ­ plejos en la sangre en forma de com plejos hidrosolubles y liberarlos en las células de todo el organismo.

Clases de lípidos: estructura y función Á cidos grasos Los ácidos grasos varían en longitud, y en el núm ero y posición de ios enlaces dobles (fig.36-1). Los ácidos grasos saturados no tienen enlaces dobles (todos los átom os de carbono tienen un com ple­ mento com pleto de hidrógeno) y los ácidos grasos insaturados tie­ nen uno o m ás enlaces dobles. Los ácidos grasos monoinsaturados presentan un enlace doble, y los poliinsaturados (AGPQ dos o más

enlaces dobles. Los principales ácidos grasos y sus fuentes alim en­ tarias se describen en la tabla 36-1.

C olesterol El colesterol es un hidrato de carbono de cuatro anillos, co n una ca­ dena adyacente de ocho m oléculas de carbono (vfig.36-l).El coles­ terol desempeña un papel caicial com o com ponente principal de las membranas celulares y com o precursor de las hormonas esteroideas (horm onas suprarrenalesygonadales)-El colesterol tam bién es precursor de los ácidos biliares,que se forman en el hígado,se alma­ cenan en la vesícula biliar y se segregan en el intestino para partici­ par en la absorción de las grasas. En la sangre, aproxim adamente dos tercios del colesterol están esterificados (es decir, presentan un ácido graso esterificado en el grupo hidroxilo en posición 3),

Lípidos com plejos Triglicéridos (triaciiglicerol) Los triglicéridos están integrados por tres m oléculas de ácidos gra­ sos esterificadas a un a m olécula de glicerol (vfig.36-1),Los diglicéridos (diacilgliceroles) contienen dos ácidos grasos.y los monoglicéridos, únicam ente un ácido graso por m olécula de glicerol. Los triglicéridos sirven para alm acenar ácidos grasos,y form an grandes 1605

1606

Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

Ácido esteárico: Ácido oleico: Ácido linoleico:

B

CH3 - (C H áis - C O O H CH3 - (CHg)? - CH = CH - (CHa)? - COOH CH3 - (CH2)4 - CH = CH - CH2 - CH = CH - (CHzjy - CCOH

C

Trigllcéridos O

HaC - O - C - Ácido graso I O

H 2 C - C - C - (C H 2 )i6- C H 3 I O H C - C - C - {C H 2 )i6 - C H 3 I O

HC - O - C - Ácido graso , o

H g C - 0 - G - ¡C H 2 )is- C H 3 ^ Glicerol

Fosfoiípidos O

CH3

H2C - O - P - O - CH2 - CH2 - N* - CH3

Ácido graso

O-

,

CH3

,

Colina Fosfatidilcolina

Tristearina

C olesterol CHa CH3 I / - CH-CH2 -C H 2 -CH2-CH CH3 Figura 36-1 ■ Estructura de los lípidos más ha­ bituales.

T A B LA 36-1

PRIN CIPALES Á C ID O S C R A SO S

Designación química*

Nombre común

Fuentes alimentarias frecuentes

A cidos crasos saturados (sin enlaces dobles) C12:0 C14;0 C16:0 C18:0

Láurico Mirfstico Palmítico Esteárico

Aceite de coco Aceite de coco, grasa de mantequilla Mantequilla, queso, carne Carne de vaca, chocolate

Á cidos grasos monoinsaturados (un em ace doble ) C18:1A''

Oleico

Aceite de oliva, aceite de colza

Ácidos crasos polii\saturados (dos 0 más enlaces dobles) Ácidos grasos omega>6 C18:2co6A^A'^ C20:4 oj6 A^, A®, A", A'-* Ácidos grasos omega-3 C20:5io3 C22:6u3

Linoleico Araquidónico

Aceites de girasol, maíz, soja y cártamo

Eicosapentaenoico (EPA) Docosahexaenoico (DHA)

Salmón, bacalao, caballa, atún Salmón, bacalao, caballa, atún

•La cifra numeral posterior a C indica el número de átomos de carbono. El carbono número 1 es el carbono del ácido carboxílico, y el átomo de carbono u) es el átomo de carbono a mayor distancia del grupo carboxilo. La colocación de los enlaces dobles se muestra mediante la designación A (p. ej., A’ indica un enlace doble entre los carbonos 9 y 10). En los ácidos grasos omega-6, el primer enlace doble se presenta después del sexto átomo de carbono desde el átomo de carbono (O (indicado por iu6), y en los ácidos grasos omega-3 se presenta en el tercer átomo de carbono desde el átomo cü (ta3).

gotas de lípidos en el tejido adiposo. También son transportados com o com ponentes de ciertas lipoproteínas. Cuando ios triglicéridos son hidrolizados en los adipocitos o en las partículas lipoproteicas, se liberan m oléculas de ácidos grasos libres (AGL) para ser utilizadas com o fuente de energía.

Fosfolípidos Los fosfoiípidos tienen ácidos grasos esterificados en dos de los tres grupos hidroxiio del glicerol (v. fig. 36-1). El tercer grupo hidroxilo

está esterificado a fosfato (este lipido com plejo se denom ina ácido fo sfatídico).Clásicam ente, en los tejidos de los m am íferos,el á c i­ d o fosfatídico es esterificado al grupo hidroxilo de un a m olécula hidrofílica, com o colina, serina o etanoiam ina, para formar fosfati­ dilco lina (habitualm ente den om in ada lecitina), fosfatidilserina o fosfatidiletanolamina, respectivamente. La lisolecitina es la fosfatidiicolina de la cual se h a retirado un o de los ácidos grasos. La co m bi­ nación de regiones hidrofóbicas e hidrofílicas en los fosfoiípidos los capacita para ser miscibles en la interfase agua-lípido,y los hace com ponentes ideales de las m embranas y de protectores de super­

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico ficie de las lipoproteínas. Los fosfolípidos son los m ás hidrofílicos de los lípidos complejos.

Acetato — ► HM G-CoA -^ Acido mevalónico HMG-CoA-reduclasa

Biosíntesis de colesterol y vía del receptor de lipoproteínas de baja densidad

1607

Colesterol

Retroalimentación

Biosíntesis del colesterol

El colesterol es absorbido a partir de la dieta o sintetizado por las células corporales.Todo el colesterol de la dieta es de origen anim al (es decir, procedente de carnes, productos lácteos y huevos). Los ve­ getales no producen colesterol. Las m embranas de las plantas con­ tienen sitosterol,el cual,excepto en raras enfermedades genéticas,no se absorbe. El colesterol se sintetiza en numerosos tejidos (p.ej.,tiígado, piel, suprarrenales, gónadas, cerebro, intestino). En la mayoría de mamíferos, incluyendo a los seres h um anos, aproximadam ente del 10 a! 20% de la síntesis total del colesterol se produce en el hígado'"^.

Biosíntesis d e l colesterol La síntesis del colesterol, ilustrada de form a esquem ática en la figura 36-24.se inicia con el acetato.Tres moléculas de acetato se con­ densan para formar 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzim a A (HM GC oA ) que, posteriormente, es convertido a á cid o m evalónico por la enzi­ m a HMG-CoA reductasa. A través de un a serie de pasos, el ácido mevalónico se convierte en colesterol. El principal paso (lim itante de v elocidad) q ue regula la biosíntesis del colesterol im plica a la HMG-CoA reductasa. Los inhibidores competitivos de esta enzim a (las estatiras) reducen la biosíntesis del colesterol y disminuyen las concentraciones plasmáticas de colesterol. Un contenido elevado de colesterol en las células ejerce un efecto de retroalimentación sobre la HMG-CoA reductasa y disminuye su actividad, por lo que se reduce la biosíntesis de colesterol. Por el contrario, un déficit de colesterol intracelular aum enta la actividad de la reductasa y la bio ­ síntesis de colesterol (v-explicación posterior)'"®. El colesterol no puede ser elim inado por el catabolismo a dióxido de carbono y agua. Debe ser excretado com o colesterol libre en la bilis o convertido en ácidos biliares y segregado al intestino. Aproxi­ m adam ente el 50% del colesterol que entra en el intestino es reabsor­ bido y recircula hacia el hígado. El colesterol restante es eliminado en las heces.Casi la totalidad de los ácidos biliares segregados (97%) es reabsorbida desde el intestino y transportada hacia el hígado. Esta recirculación del colesterol y de los ácidos biliares desde el intestino hacia el hígado se denom ina circulación enterohepática (fig.36-2B).El colesterol reabsorbido y los ácidos biliares regulan de novo la síntesis del colesterol y de los ácidos biliares en el hígado. Fbr ejemplo, si la cantidad de ácidos biliares que retorna hacia el hígado se encuentra disminuida (com o sucede en el intestino durante el tratamiento con resinas secuestradoras de ácidos biliares),aumenta la síntesis de áci­ dos biliares, y tam bién se incrementa la cantidad de colesterol que se convierte en ácidos biliares.

C olesterol 7a-hidroxilasa Esta enzim a de aproximadam ente 57 kDa (503 am inoácido s),co no ­ cid a co m o CYP7A (anteriormente P45O7J . convierte el colesterol libre en 7a-hidroxicolesterol. Éste es un paso que lim ita la veloci­ dad de la síntesis de los ácidos biliares, y se encuentra regulado m ediante retroalim entación por los ácidos biliares recirculantes.l^ in tenu pc ión de la recirculación de ácidos biliares aum enta la acti­ vidad de la colesterol Ta-hidroxilasa. Esta enzim a y la HMG-CoA reductasa se encuentran estrechamente relacionadas, y sus activi­ dades cam bian,habitualm ente,en paralelo"' ®^ D e esta forma.la co n ­ centración de colesterol intracelular para !a pro ducción de ácidos biliares perm anece relativamente constante.

R eceptor de lipoproteínas de baja densidad La concentración sanguínea de colesterol se encuentra controlada principalmente mediante la vía del receptor de las lipoproteínas de

B

Circulacióri enterohepática del colesterol y de los ácidos biliares

Figura 36-2 ■ A , biosíntesis del colesterol. La 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMC-CoA) reductasa es una enzim a que limita la veloci­ dad y que regula la biosíntesis del colesterol- La enzima está infrarregulada por el exceso de colesterol en la célula. B, circulación enterohe­ pática del colesterol y de los ácidos biliares. Aproximadamente el 50% del colesterol y el 97% de los ácidos biliares son reabsorbidos desde el intestino y recirculan hacia el hígado. [A, modificado de: Brown MS, Coidstein JL. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science 1986;232:34-47.)

baja densidad (LDL)^ lE ste receptor está presente en la superficie de todas las células del oi^anismo,incluyendo los hepatocitos.y m edia la captación de las lipoproteínas ricas en colesterol (p.ej-,LDL) de la san­ gre. Las proteínas específicas en la superficie de ciertas lipoproteínas (apolipoproteína [apo] BlOO y apo-E) interactúan con el receptor de LDL y facilitan la internalización de las lipoproteínas por parte de las células-Mediante este mecanismo,las células que necesitan colesterol pueden obtener el estero! preformado.El receptor de LDL también per­ mite que el hígado (el principal lugar de catabolismo de LDL) capte LDL y elimine el colesterol del cuerpo (explicado en «Los receptores de lipoproteínas controlan el metabolismo de las lipoproteínas»). La cifra de receptores de LDL en lasuperiicie celular se encuentra fuertemente regulada^lSi el contenido de colesterol celular está ele­ vado, se sintetizan pocos receptores (es decir, la expresión de los re­ ceptores se encuentra infrarregulada). Fbr otra parte,si la célula pre­ cisa colesterol, la expresión de los receptores de LDL se encuentra suprarregulada y aumenta la síntesis de los mismos. Este sistema m antiene la concentración intracelular de colesterol relativamente constante y evita una acum ulación excesiva y posiblemente tóxica. En el interior de la célula, el colesterol puede ser esterificado por la enzim a acil-CoA;colesterol aciltransferasa (ACAT).

Acil-coenzim a A:colesterol-aciltransferasa La ACAT es una enzim a del retículo endoplasmático (ER) (de aproxi­ madamente 45 a 50 kDa, 550 aminoácidos) que cataliza la fonnación de esteres de colesterol a partir de sustratos acil-CoA grasos de cadena lai^a (p-ej-,oleoil-CoA)y colesterol libre’*''*.Cuando las lipoproteínas en­ tran en la célula por endocitosis m ediada por el receptor y son degrada­ das en el interior de los lisosomas.el colesterol libre que se desprende puede ser transportado al ER, donde es esterificado por la ACAT Existen dos enzimas ACAT La ACATl se encuentra presente en los macrófagos, tejidos esteroidogénicos y glándulas sebáceas^°,y su acción en los ma­ crófagos se ha implicado en la formación de las células espumosasy en la aterogénesis^''^. La ACAT2 se encuentra en el hígado y el intestino.

1608

Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

donde desempeña un papel proporcionando los ésteres de colesterol para el ensamblaje de lipoproteínas que contienen apo-B, En el intesti­ no, la ACAT2 actúa promoviendo !a absorción del colesterol de la dieta. Los fármacos que inhiben la actividad ACAT intestinal pueden propor­ cionar un medio para limitar la absorción intestina! de colesterol. La hidrólisis de los ésteres de colesterol por la colesterol éster bidrolasa genera colesterol libre,ya sea mediante su salida de las célu­ las o sirviendo de sustrato biosintético (p.ej.,para hormonas esteroideas y membranas celulares) en el interior de las células. La cantidad de colesterol y ésteres de colesterol intracelulares es dinám ica.

Metabolismo de los lípidos de la dieta La digestión de los líp id o s de la dieta se in ic ia en el estóm ago y co ntinúa en el intestino delgado proxim al“' ",Los triglicéridosson hidrolizados a ácidos grasos libres y pequeñas cantidades d e monoglicéridos y diglicéridos.los ésteres de colesterol son hidrolizados a colesterol libre,y los fosfolípidos son convertidos,principalm ente, en lisolecitina.Las micelas de las sales biliares disuelven y solubilizan .de forma parcial, los lípidos insolubles en agua. Esto facilita el transporte intestinal y la dirección de los lípidos a la capa acuosa quiescente de las células epiteliales intestinales, donde pueden ser absorbidos por las células. Los ácidos biliares activan tam bién la lipasa pancreática,que participa en la hidrólisis de los triglicéridos. Los ácidos grasos de cadena larga son captados, en prim er lugar, por los erterocitos del duodeno y del yeyuno proximal,reesterificados en triglicéridos y utilizados en la biosíntesis de lipoproteínas intestinales (quilom icrones),que son dirigidos hacia la linfa mesentérica y entran en la circulación general con la linfa del conducto torácico. Los ácidos grasos de cadena m edia ( s l O carbonos) son absorbidos en la circulación portal sin seresterificados,y son acla­ rados por el hígado directamente desde la sangre. Los ácidos bilia­ res son reabsorbidos principalm ente desde el íleo, penetran en la circulación portal y son recogidos por el hígado.

Metabolismo de los triglicéridos y de los ácidos grasos libres Alm acenam iento y utilización Los ácidos grasos libres son captados a partir de los triglicéridos de los quilom icrones y de las lipoproteínas de m uy baja densidad (VLDL) mediante la acción de la lipoproteína lipasa (LPL).La LPL se encuentra u n ida a las células endoteliales de los capilares adya­ centes al tejido adiposo, m uscular y mam ario, do nde libera ácidos

Síntesis de los triglicéridos Glicerol-3-fosfato

grasos libres a partir de los triglicéridos de las lipoproteínas. El nivel de LPL en los tejidos difiere según diferentes circunstancias fisioló­ gicas, p or lo q ue los ácidos grasos libres son dirigidos hacia los teji­ dos que los precisan com o sustratos o fuentes de enei^ía'^ '^Durante el ayuno, por ejemplo, la actividad de la LPL disminuye en el tejido adiposo y aum enta en el m úsculo cardíaco. En la m am a, los niveles de LPL son reducidos hasta el parto, m om ento en el cual aum entan hasta 10 veces para promover la form ación de leche. En el tejido adiposo, las elevadas concentraciones de insulina y glucosa promueven la conversión de los ácidos grasos libres en trigli­ céridos para ser almacenados. La insulina estimula la actividad de la LPL y la esterificación de ácidos grasos mediante la formación de gticerol fosfato, y disminuye la liberación de ácidos grasos libres m edian­ te la inhibición de la lipasa sensible a hormonas'^ Las situaciones de déficit de insulina, com o en la diabetes mellitus, se asocian con una disminución de la actividad de la LPL.La insulina y la glucosa también estimulan la biosíntesis de los ácidos grasos libres en el hígado y, en m enor grado,en los adipocitos cuando la grasa de la dieta se reempla­ za por hidratos de carbono. Com o resultado, los ácidos grasos libres hepáticos son convertidos en triglicéridos y reunidos en partículas de VLDL (explicado en la sección de lipoproteínas plasmáticas).

Acil-coenzim a A :d iacilglicero l aciltransferasa La síntesis de triglicéridos (triacilglicerol) se encuentra catalizada por la enzim a adl-CoA:diacilglicerol aciltransferasa (DGAT)'^" (fig.36-3). Se ha identificado un gen de la DGAT,que se expresa en todos los tejidos^l Es interesante destacar que la inactivación de este gen en ratones ha revelado que existen múltiples vías para la síntesis de triglicéridos, incluyendo DGATl y DGAT2.E1 estudio de la inactivación del gen tam­ bién reveló que la DGAT desempeña un importante pape! en el meta­ bolismo energético.

Liberación de ácidos grasos desde e l tejido adiposo La liberación neta de ácidos grasos libres y glicerol de los depósitos adiposos de triglicéridos se presenta durante diversas condiciones fisiológicas, incluyendo estrés, ejercicio, dieta y diabetes mellitus no controlada.Esta liberación se produce co m o respuesta a hormonas (tabla 36-2), la mayoría de las cuales actúan m ediante el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) para activar una proteína cinasa acoplada al receptor de horm onas que, po r su parte, activa un a lipa­ sa sensible a las hormonas''’. En contraste con numerosas horm o­ nas, la insulina inhibe m ás que estimula la lipasa sensible a las horm onas en el tejido adiposo. La ho rm o na del crecim iento libera

B

Reacción de la DGAT 1,2-diacilglicerol

|_|

Acyl CoA

C - C - C ;^

C oa

O

S

O

OH

i

ic¡lglic(

Triacilglicerol Figura 36-3 ■ Síntesis de triglicéridos y reacción de la diaciiglicerol acil transferasa (DGAT). A, se han descrito dos vías principales de síntesis de triglicéridos: la vía glicerol-fosfato y la vía monoaciiglicerol, que es la principal en el Intestino delgado. B, la DGAT cataliza una reacción en la cual el 1,2-diacilgIicerol y el acil CoA graso reaccionan para formar triacilglicerol en la superficie del retículo endoplasmático. (De: Farese RV Ir, Cases S, Smith S]. Triglycerlde synthesis; Insights from the cloning of diacylglycerol acyitransferase. Curr O pin Lipidol 2000;11;229-234.)

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico

TABLA 36-2 H O R M O N A S Q U E AFECTAN A LA LIP Ó LIS IS IN V ITR O ESTIMtlACIÓK RÁPIDA Catecolaminas (agonistas P-1) Corticoiropina Glucagón Lactógeno placentario Prolactina Secretina Tirotropina Péptido intestinal vasoactivo Vasopresina

1609

producción de triglicéridos VLDL a partir de los ácidos grasos libres se encuentra limitada. Como resultado, se acum ulan NADH, FADH y acetll-CoA en la mitocondria, produciendo el aumento de los productos de la cetogénesis: acetoacetato.p-hidroxibutirato y acetona. La cetogénesis se produce en varios pasos. Inicialm ente, la acetilCoA se condensa en dos pasos para formar acetoacetil-CoA y, poste­ riormente, HMG-CoA. Este últim o com puesto se escinde en acetoacetato y acetil-CoA, lo q ue co n duce a la liberación de CoA y su utilización en la p-oxidación de los ácidos grasos libres. El acetoacetato puede ser reducido por el NADH para formar p-hidroxibutirato. E1NAD producido puede ser utilizado para la O x id a c ió n continua­ d a de los ácidos grasos. De forma alternativa, el acetoacetato puede descomponerse para formar acetona. Las cetonas son liberadas en el plasm a y si se acum ulan, provocan cetoacidosis.

Biosíntesis de ácidos grasos Glucocorticoides Hormona del crecim iento

Insulina Polipéptido in hibidor gástrico Oxitocina Prostaglandina Somatomedinas Modificado de: Bierman EL, Clomset JA. Disorders of lipid metabolism. En: Wiison JD, Fosier DW (eds.). Williams Textbook of Endocrinology, 8.’ ed. Philadelphia, WB Saunders, 1992, pp 1367-1395.

ácidos grasos libres mediante u n m ecanism o diferente, que precisa u n a p o te n c ia c ió n de la síntesis de la lipasa sensible a las hor­ monas. Fbsteriormente a la hidrólisis en el tejido adiposo, los ácidos gra­ sos libres liberados se unen a la albúm in a y circulan en el plasma. El glicerol liberado es absorbido por el hígado y el riñón para la síntesis de triglicéridos o para la gluconeogénesis. El destino de los com ple­ jos ácidos grasos libres-albúmina se encuentra determinado,en parte, por el flujo sanguíneo-Cuando existen un ejercicio intenso y un flujo sanguíneo disminuido en el lecho esplácnico,los ácidos grasos libres se dirigen hacia el músculo. Dependiendo del estado metabólico,los ácidos grasos libres absorbidos por el hígado son reutilizados para la síntesis de triglicéridos o fosfolípidos (exportados en las VLDL), oxi­ dados a dióxido de carbono o convertidos en cuerpos cetónicos.

O xidación de ácidos grasos y cetogénesis Tanto la oxidación de los ácidos grasos com o la cetogénesis tienen lugar en la m itocondria, excepto en los ácidos grasos de cadena muy larga (C-24 y C-26), que son oxidados en los peroxisomas. D ebido a que los ácidos grasos libres y sus derivados con CoA pueden penetrar únicamente en la hoja externa de la m em brana mitocondrial, son convertidos en derivados de la carnitina en el interior de la m embra­ na mitocondrial para permitir su transporte a través de la m embrana interna-Una vez se encuentran dentro de la mitocondria, son recon­ vertidos en derivados CoA y se someten a p-oxidación, la cual produ­ ce acetil-CoAy las formas reducidas del dinucleótido de adenina-nicotinam lda (NADH) y dinucleótido de adenlna-flavina (FADH). Con un flujo normal de ácidos grasos libres, el NADH y el FADH entran en el sistema de transporte de electrones,provocando la forma­ ción de trifosfato de adenosinay agua.La condensación de acetil-CoA con ácido oxalacético produce citrato, que puede entraren el ciclo del ácido cítrico, donde es oxidado a dióxido de carbono o transportado fuera de la mitocondria y convertido de nuevo en ácidos grasos libres. Si el flujo de ácidos grasos libres hacia el hígado se encuentra masiva­ mente aumentado, com o en los estados deficitarios de insulina, com o durante el ayuno prolongado o la diabetes mellitus no controlada, la

En condiciones normales, la dieta aporta suflcientes ácidos grasos mediante la ingesta de grasas. Sin embargo, el aum ento de la rela­ ción hidratos de carbono/grasas en la dieta estimula la síntesis de ácidos grasos po r parte del hígado y del tejido adiposo. Los ácidos grasos son sintetizados a partir de dos unidades de carbono de la acetil-CoA. D ebido a q ue la acetil-CoA se produce en la m itocon­ dria, debe ser convertida, en prim er lugar, en citrato m ediante con­ densación con el oxalacetato y posteriormente, es transportada al citosol, do nde se reconvierte en acetil-CoA y oxalacetato. O cho uni­ dades de acetil-CoA se condensan para form ar ácid o palm ítico (16 átom os de carbono) en u na serie de reacciones que im plican a las enzim as ácid o graso sintasa y acetil-CoA carboxilasa. Los ácidos grasos más largos, co m o el ácido esteárico (18 átom os de carbono) o el ácid o oleico (18 átom os de carbono con un ún ico doble en­ lace) son sintetizados a partir del ácid o palmítico mediante la ex­ tensión de la cadena. De esta forma, la síntesis de ácidos grasos puede cu m p lir la mayoria de las necesidades del organismo. Ciertos ácidos grasos poliinsaturados esenciales no pueden ser sintetizados en el cuerpo hum ano,y deben ser aportados por la die­ ta. Estos ácidos esenciales incluyen el ácido linoleico (18 átomos de carbono con dos enlaces dobles) y el ácid o linolénico (18 áto­ mos de carbono con tres enlaces dobles). Los ácidos grasos esen­ ciales son necesarios para diversas funciones especiales, incluyen­ do la síntesis de prostaglandinas'l

■ Lipoproteínas plasmáticas: apolipoproteínas, receptores y enzim as Estructura general y principales clases de lipoproteínas Las lipoproteínas funcionan com o vehículos para transportar lípidos en la sangre en forma de complejos solubles de lípidos y proteínas. Los lípidos incluyen triglicéridos, ásteres de colesterol.colesterol libre y fos­ folípidos. Doce clases de proteínas diferentes, denominadas apolipoproteínas,se encuentran asociadas con diversas lipoproteínas.y se les designa con letras (tabla 36-3)'®“ . Las lipoproteínas tam bién transpor­ tan vitaminas liposolubles (A,D y E),fármacos (p,ej..probucol.ciclosporina), ciertos virus y ciertas enzimas antioxidantes (ii.ej., la paraoxonasa^',lahidrolasa del factor activador derivado de las plaquetas^^. Las lipoproteínas son partículas esféricas con un centro de lípi­ dos,en su mayoría hidrofóbicos (trigllcéridosy ásteres de colesterol) y un a capa superficial de constituyentes m ás hidrofflicos: proteínas, colesterol libre y fosfolípidos (fig, 36-4). Seis clases principales de lipoproteínas desem peñan diversos papeles en el transporte de lípi­ dos (tabla 3 64), y las apolipoproteínas específicas de la superficie determ inan el destino de las lipoproteínas. Para com prender el me­ tabolismo de las lipoproteínas y de las enfermedades asociadas

161 o

Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

T A B LA 36-3

C A R A C T ER ÍS TIC A S Y PRIN CIPALES FU N C IO N ES DE LAS A PO LIPO PR O TEÍN A S H U M ANAS

A polipo proteín a

Concentració n plasm ática m edia (mg/dl)

Cromosoma

Peso m ole cular (X 1.000)

Proteína m adura (aminoácidos)

Principales puntos de síntesis

- 29

243

Hígado, intestino

- 17 (dímero)

77

Hígado

Intestino

<1

85

Hígado

Variable

Intestino Hígado Hígado Hígado

ido, cerebro, piel, testículos, bazo

)(a)

Variable 10

6 3

- 40 0-8 00 - 20

4.000-6.00 0 169

Hígado Hígado, intestino

Principales funciones Proteína estructural/HDL. Cofactor para LCAT. Papel crucial en el transporte inverso de colesterol. Ligando para ABCA1 y SR-BI Inhibe la unión de la apo-E con el receptor (mediante el com plejo E-All) Puede fa cilitar la salida de colesterol de las células. A ctivador de LCAT. Facilita la secreción lip íd ica desde el intestino Activador de la lipólisis mediada por LDL. Puede inhibir la síntesis hepática de VLDL Proteína estructural/VLDL y LDL. Ligando para el receptor de LDL Proteína estructural/quilomicrones M odula la unión remanente a los receptores. Activa LCAT Cofactor para LPL M odula la unión de los remanentes a los receptores. Inhib id or de LPL Ligando para LDL y receptores de remanentes. Redistribución local de lípidos. Transporte inverso de colesterol (HDL con apo-E) M odula la trombosis/fíbrinólisis Activador de LCAT (?)

A8CA1: transportador casete Al ligado a ATP; apo-E: apolipoproteína; HDL: lipoproteína de alta densidad; LCAT: lecitina:colesterol aciltransferasa; LDL: lipoproteína de baja densidad; LPL: lipoproteína lipasa; SR-BI: receptor scavenger Bl. VLDL: lipoproteína de muy baja densidad.

con las alteraciones lipídicas, es necesario considerar los papeles de las apolipoproteínas, de forma individual, en la regulación del m etabolismo de los lípidos.Algunas de sus propiedades se encuen­ tran resumidas en la tabla 364 y en la figura

Apoproteína C Apoproteína B100

Principales apolipoproteínas que regulan el metabolismo de las lipoproteínas A polipoproteína B

Núcleo Triglicéridos y ásteres de colesterol Figura 36-4 ■ Estructura general de las lipoproteínas (representación es­ quemática de una partícula de lipoproteína de muy baja densidad VLDL).

En el plasm a hum ano, la apo-B se presenta en dos formas, co m o apo-BlOO y co m o apo-B48,que derivan de u n ú n ic o gen del brazo corto del c rom osom a 22\E1 gen de la apo-B h u m a n a com prende 29 exones y 28 intrones,y tiene un a longitud aproxim ada de 45 kb. Un ún ico m ecanism o de edición de ácid o ribonucleico (ARN) (A P O B E C l) es el responsable de la síntesis de apo-BlOO y apo-B48 a partir del ARN m ensajero (A R N m ) de la apo-B (fig. 36-6)^^2.s jjn a proteína (o proteínas) de edición interactiia co n el ARNm apo-B en el intestino h u m an o para cam biar u n tínico nucleótido, provo­ ca ndo la síntesis de un a forma truncada de apo-B (apo-B48). En los seres h um anos, esta m odifica ción del ARNm apo-B se produce únicam ente en el intestino y no en el hígado. POr este motivo, el hígado produce la apo-BlOO de longitud com pleta. La apo-BlOO (a unq u e no la apo-B48) se expresa tam bién en el saco vitelino de los mamíferos.

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico

TABLA 36-4

1611

PRIN CIPALES CLASES DE LIP O PR O TEÍN A S PLASM ÁTICAS

Tipo

Densidad (g/ml)

M ovilidad ele ctro fo rética

Lugar de origen

P rincipales lípidos

Quilomicrones

< 0,95

Origen

Intestino

85% de triglicéridos

Quilomicrones remanentes VLDL*

< 1,006

Origen

Intestino

< 1,006

Pre-p

Hígado

60% de triglicéridos, 20% de colesterol 55% de triglicéridos, 20% de colesterol 35% de colesterol, 25% de triglicéridos 60% de colesterol, 5% de triglicéridos 25% de fosfolípidos, 20% de colesterol 5% de triglicéridos (50% de proteínas)

1,006-1,019

Derivada de VLDL

LDL

1,019-1,063

Derivada de IDL

HDL

1,063-1,21

Hígado, intestino, plasma

HDL HDL, Lp(a>

1,063-1,125 1,125-1,21 1,05-1,09

Hígado

Principales apolipoproteínas

60% de colesterol 5% de triglicéridos

B48, Al, A lV (E, Cl, Cll, CIII - p o r transferencia de H DL-) B48, E B100, E, Cl, Cll, CIII B100, E BlOO Al, All, Cl, Cll, CIII, E

B100, apo (a)

•VLDL e IDL pequeñas parcialmente lipolizadas se denominan co 1 frecuencia VLDL remanentes. IDL: lipoproteínas de densidad intermedia; LDL: lipoproteinas de laja densidad: VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad.

Edición de ARNm

4 6 K _ 35K 2 8 K M

A lV

• E - A II

E

(GIn) CAA

E

(Stop) UAA □ Apo-B ARNm

Al

l

¡

A ll

Q u ilo m ic ro n e s

VLD L

LD L

—

— HDL —

Figura 36-5 ■ Gel de poliacrilamida que muestra las diversas caracterís­ ticas de las apolipoproteínas de cada de tipo de partícula de lipoproteína del plasma. HDL: lipoproteínas de alta densidad; LDL: lipoproteínas de baja densidad; V LD L: lipoproteínas de muy baja densidad, {Modificado de: Mahiey RW, InnerarityTL. Lipoprotein receptors and cholesterol homeostasrs. Biochim Biophys Acta 1983;737:197-222. Con permiso d e: Elsevier Science-NL, Sara Burgerhartstraat 25,1055 KVAmsterdam, Holanda.)

La edición de ARNm apo-B provoca el cam bio de la citosina-6666 en el ARNm apo-BlOO a uracilo. C om o resultado, el c o d ón CAA, que codifica un a glutam ina en el residuo am in oác ido 2153 en la apo-BlOO.es sustituido por UAA,un codón de parada que detiene la tra­ ducción de la cadena proteica (vfig.36-6).Fbr este motivo,la apo-B48 posee únicamente 2.152 am inoácidos (frente a los 4.536 de la apoB100).La apo-B100,una proteína de 513 kDa.se sintetiza en el hígado, sirve com o proteína estructural de lasVLDLy de las lipoproteínas de densidad intermedia (ID L),y es el constituyente proteico exclusivo de las LDL. C ada partícula de VLDL, IDL y LDL contiene un a m olécu­ la de apo-BlOO.La estructura primaria de la apo-B contiene numerosas secuencias liidrofóbicas y anfipáticas, formando hélices a y cordones-p,que se presentan a lo lai^o de la m olécula y parecen funcionar

1

i

--------- ^COOH HjN ------- ^COOH B100 I I 4536

1

Proteína apo-B

I

2152

Figura 36-6 ■ Síntesis de apolipoproteína B100 (apo-BlOO) y apo-B48 por un único mecanismo de edición de ácido ribonucleico mensajero (ARNm). En el intestino de los seres humanos se cambia una citosina específica (C) a uracilo {U) en el ARNm apo-B. Este cambio provoca una detención del codón y la formación de apo-B48, que contiene únicamente los primeros 2.152 aminoácidos de la apo-BlOO completa (4.536 aminoácidos).

com o dominios de u n ión lipídica. Adem ás de su papel estmctural.la apo-BlOO funciona co m o ligando para el receptor de las LDL. La apo-B48,una proteína de 241 kDa,es un constituyente estmctural de los quilomicrones” . Cada quilom icrón parece poseer una o, posi­ blemente, dos moléculas de apo-B48. Debido a la falta del dominio carboxi-terminal de la apo-B100,la apo-B48 no puede unirse al recep­ tor de las LDL. El dom inio carboxi-terminal de la apo-B100,que se loca­ liza en la región de los am inoácidos 3000 a 37CÍ0, es crucial para la unión de la apo-BlOO al receptor de las LDL (fig.36-';0^’* La modifica­ ción quím ica selectiva de la apo-BlOO de las LDL demostró que los aminoácidos con carga positiva (básicos) arginina y lisina son impor­ tantes en la interacción de las LDL con su receptorCuando se realizó la secuenciación de la apo-BlOO, diversas regiones ricas en arginina y lisina fueron candidatas para la unión con el receptoi^®‘^’*.En la actuali­ dad se sabe que los residuos básicos en la región de ios aminoácidos 3359 al 3369 son críticos para la u r ió r al receptor Sin embargo, tam­ bién está claro que la región carboxi-terminal de la apo-BlOO en las proximidades del am inoácido 3500 puede modular la actividad de unión al receptoi^lLos pacientes que expresan una apo-B defectiva en la unión con el receptor presentan hipercolesterolemia y concentra-

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S e cció n IX G rasa c o rpo ral y m etabolism o lip íd ico

Figura 36-7 ■ Representación esquemática de la apolipoproteína B100 (apo-BlOO) en la superficie de una partícula de lipoproteína de baja densidad (LDL), El dom inio de unió n al receptor puede formar un grupo de residuos de arginina y lisina cargados positivamente (parche bási­ co) capaces de interactuar con los residuos de ácido aspártico y ácido glutám ico cargados negativamente en el dom inio de unión al ligando del receptor de las LDL. {Adaptado de: Yang CY, Gu ZW, Weng SA, et al. S tructureof apolipoprotein B-100 o f human low density lipoprofeins. Arteriosclerosis 1989;9:96-108-)

ciones elevadas de LDL. Este trastorno genético, la apo-BlOO defectiva familiar (vexplicación posterior),está provocado por la sustitución de glutamina por aiginina en el am inoácido 3500 de la apo-BlOO^.

Papel de la apolipoproteína B en el m etabolismo lipídico La apo-BlOO y la apo-B48 desempeñan papeles importantes en la biosíntesis de las lipoproteínas que contienen apo-B.Además,la apo-BlOO en las LDL interactúa con el receptor de las IÍ)L.Aunque tam bién es un constituyente de lasV LD Ly de las ID L Ja apo-BlOO no desem peña un papel principal en la unión de estas lipoproteínas con los receptores de las LDL. La apo-E es responsable de la mayoría del aclaramiento, m ediado por receptores, de las VLDL e Presumiblemente, el contenido de lipidos o apolipoproteínas de las VLDL e IDL enmasca­ ra o altera la conformación del dom inio de u n ión al receptor de la apo-BlOO de estas partículas. Sin embargo, la apo-BlOO es la principal (o exclusiva) proteína de las LDL,y la responsable de dirigir el aclara­ miento de estas lipoproteínas a través de la vía del receptor de LDL, La sobreexpresión de la apo-B en ratones transgénicos aumenta las concentraciones de LDL y de otras lipoproteínas q ue contienen apo-B^’^^\provocando un aum ento de la susceptibilidad a la aterosclerosis in duc ida por la dieta^’ . La elim inación del gen de la apo-B e r los ratones es em briológicam ente le t a F “ La producción de apo-B en el saco vitelino parece desem peñar un papel esencial en el suministro de lipidos al em brión de ratón en desarrollo. El sumi­ nistro de tocoferol-a puede ser particularmente importante para los tejidos embrionarios^^

A poíipoproteína E La apo-E m edia la interacción de las lipoproteínas que contienen apo-E co n el receptor de las LDL y co n el receptor de los quilomicrones remanentes, la proteíra relacionada co n el receptor de LDL (L R P ) ^ ^ Com o consecuencia, la apo-E desem peña un papel pri­ m ordial en la determ inación del destino m etabólico de diversas clases de lipoproteínas,y es de gran im portancia en el m etabolismo del colesterol. Adem ás, la apo-E parece participar en el transpor­ te del colesterol a las células que se someten a procesos de prolife­

ración y reparación, y puede m odular la respuesta de los linfocitos y la proliferación de las células del m úsculo liso^’” '". La apo-E, una proteína de 34 kDa com puesta por 299 am in oáci­ dos,circula en el plasm a tanto co m o constituyente de los qullomicrones, remanentes de quilom icrones,VLDL e IDL, com o co m p o ­ nente de una subclase m enor de lipoproteínas de alta densidad (HDL), den om in ada co m o HDL con apo-E o HDL¡ (v fig. 36-5)^’^’ . Las concentraciones plasm áticas norm ales d e apo-É varían entre 30 y 70 |ig/ml, aproximadam ente la m itad d e los cuales se asocian co n la HDL y sirven co m o reservorio de apo-E para la redistribución hacia los quilom icrones y VLDL cu an do entran en el plasma. En el líq uido linfático e intersticial la apo-E se asocia co n com plejos lipi­ díeos (discos fosfolípido-apo-E) o con las HDL. A proxim adamente el 75% de la apo-E plasm ática se sintetiza en los hepatocitos.y el porcentaje restante es sintetizado en diversos tejidos. Los macrófagos pueden sintetizar y segregar la proteína, especialm ente cu an do están cargados con colesterol, y son los responsables de u na porción de la apo-E observada en el líquido in­ tersticial. Las células musculares lisas de las arterias y los queratinocitos de la piel tam bién sintetizan apo-E (v tabla 36-3).El tejido con el segu ndo nivel m á x im o de A R N m apo-E (después del h íg ado ) es el cerebro,donde la apo-E se sintetiza principalm ente en los astrocitos-El líquido cefalorraquídeo contiene apo-E procedente del ce­ rebro (aproximadam ente,0,3 m g/dl,o del 5 al 10% de la concentra­ ción de apo-E plasm ática). La apo-E parece desem peñar un papel principal en el transporte del colesterol tanto en el sistema nervioso central co m o en el sistema nervioso periférico,y puede estar im pli­ ca da en la patogénesis de la enfermedad de Alzheim er^^'. El gen de la apo-E se localiza en el crom osom a 19 y forma parte de un grupo de genes que incluye los genes para la apo C I y la apoCll. El locus del gen de la apo-E tiene m últiples alelos que promueven un polim orfism o proteico genético frec uen te^'. Las tres formas principales de apo-E (apo-E2,apo-E3 y apo-E4) surgen de tres alelos d enom inados e2,£3y e4,que se presentan en diversas poblaciones co n un a frecuencia aproximada del 8, 77 y 15%, respectivamente (fig. 36-8). Existen tres fenotipos homocigotos (E2/2, E3/3 y E4/4) y tres heterocigotos (E3/2,E4/2 y E4/3).Aproximadam ente el 60% de los individuos son homocigotos para la apo-E3. Estos polimorfismos genéticos están provocados por diferencias de am inoácidos en dos puntos de la proteína (v fig. 36-8)“ -^'*-“ ® ‘". La apo-E3 tiene cisteína en la posición 112 y arginina en la posición 158,mientras q ue la apo-E2 tiene cisteína en am bas posiciones,y la apo-E4,arginina. Además, la apo-E presenta un segundo tipo de po­ limorfismo, la glucosilación postranslacional. La u n ión de los hidra­ tos de carbono a la treonina-194 y la presencia de m últiples resi­ duos de ácid o siálico dan lugar a isoformas acídicas menores. La apo-E actúa tanto en la unión con el receptor com o en la unión con los lipidos,y las diversas isoformas presentan actividades diferentes.La apo-E3y la apo-E4 son capaces,de forma similar,de interactuar con los receptores de las LDL, aunque la unión de la apo-E2 a los receptores de las LDL se encuentra alterada y se asocia con el desa­ rrollo de hiperlipoproteinemia de tipo 111bajo ciertas condiciones^'’ ''^ Las isoformas de la apo-E interactúan tam bién, de forma diferente, con tipos específicos de lipidos y lipoproteínas^'". La apo-E4 se une, de forma preferente,a las grandes lipoproteínas ricas en triglicéridos (p- ej,,VLDL), mientras que la apo-E3 y la apo-E2 se unen, principal­ mente, con las más pequeñas y ricas en fosfolípidos HDL. El producto de traducción prim ario de la apo-E es un a proteína de 317 am in o ác id o s. Se escinde un p ép tido de s eñalizac ión de 18 am inoácidos antes de que la proteína m adura (299 am inoácidos, masa m olecular relativa - 34 kD a) sea segregada en el plasma. La m olécula tiene dos dom inios (fig. 36-9A)^-“ ''‘. El do m inio aminoterminal (residuos 1 al 191) contiene la región de u n ión con el re­ ceptor. Los am inoácidos de apo-E que m edian su u n ión al receptor de LDL se encuentran en la vecindad de los residuos entre 136 y 150 (v fig. 36-9)^ ” '^''’’ , Las argininas y Usinas cargadas positivamente en­ tre los am inoácidos 136 y 150 interactúan co n los ácidos glutám ico y aspártico cargados negativamente en la región de un ió n al ligan-

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico

E3/3

E4/4

Cys

Arg

Carga relativa Residuo 112

Cys

Residuo 158

C ys

Arg

1613

La identificación de las mutaciones de la apo-E q ue se presentan de forma natural y que son defectivas e r la u n ión co n el receptor ha proporcionado perspectivas clave en los residuos específicos im pli­ cados (fig. 36-10). La variante m ás frecuente q ue es defectiva en la u n ión es la apo-E2 (Arg-158 ^ Cys).Esta sustitución parece alterar la un ió n co n el receptor, de forma secundaria, al m odificar la con­ form ación de los residuos en la región 136 a 150 de la apo-E^'’^*''l Otras variantes que son defectivas en la u n ión im plican sustitucio­ nes aisladas de am inoácidos: Arg-136 -» Ser, Arg-142 -» Cys, Arg-145 ^ Cys, y Lys-146 ^ Gln o Glu. La mutagénesis dirigida a la zona mostró que la Arg-150 tam bién desem peña un papel principal en la u n ión co n el receptor.Una m u­ tación apo-E infrecuente, la apo-E L eiden,im plica un a duplicación de siete am inoácido s (residuos 121 a 127) insertados en tándem en la u n ión entre las hélices 3 y 4. Esta inserción rompe, probablem en­ te, la u n ió n con el receptor mediante la alteración de la conform a­ ció n de la región 136 a 150 de u n ión al receptor. La apo-E se une tam bién a ia heparina y a los proteoglucanos heparán sulfato (HSPG)'''' “ .C om ose expondrá posteriormente, la unión de la apo-E a los HSPG es importante para el aclaramiento de las lipoproteínas remanentes por la vía del LRF? Los residuos en la región 136 a 150 de la apo-E son responsables de la interacción iónica con los grupos sulfato de las moléculas similares a la heparina y para la unión al LRP

Papel de la apolipoproteína E en el m etabolism o lipídico Figura 36-8 ■ Celes de ¡soelectroenfoque de apolipoproteínas de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) de tres individuos homocigotos para los fenotipos frecuentes de apo-E. Las diferencias de carga relativa entre las distintas isoformas de apo-E están representadas por las sustitu­ ciones del aminoácido específico que son responsables de las tres isofor­ mas, Las menores y más ácidas de las isoformas de la apo-E representan formas sializadas de la proteína. {D e: Mahiey RW, Rail SC |r. Type III hyperlipoproteinemia (dysbetalipoproteinemia): the role o f apolipoprotein E in normal and abnormal lipoprotein metabolism. En; Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al |eds.]. The Metabolic and M olecular Bases o f Inherited Disease, 7.^ed. New York, M cCraw-H ill, 1995, pp 1953-1980.)

do, a nivel del receptor de LDL. C om o se h a demostrado mediante cristalografía de rayos X, el do m inio amino-terminal de la apo-E (re­ siduos 1-191) forma un racim o de cuatro hélices^^®. La cuarta héli­ ce com prende los residuos entre el 130 y 165, el área que se supone que contiene la región de un ió n al receptor. Los residuos básicos en la vecindad de los am inoácidos 134 a 150 se orientan en contra de !a superficie de la m olécula y están im plicados, probablemente, en la interacción directa de apo-E co n el receptor LDL'*’''^. El do m inio carboxiterminal (residuos 192 a 299) parece tener tres hélices a anfipáticas (un a de sus caras hidrofílica y la otra hidrofóbica) y es responsable de la u n ión lipídica.ÍJDS residuos entre 240 y 260 son clave en la u n ión de la apo-E a las lipoproteínas^^’^'. Paradójicamente, la región de u n ión lipídica de apo-E reside en el do m inio carboxi-terminal,pero las diferencias de am inoácidos que distinguen las tres isoformas de apo-E están en los dom inios aminoterminales (residuos 112 y 158).El hecho de que las isoformas pre­ senten diferentes especificidades para diferentes tipos de lipoproteínas {p,ej.,apo-E4 paraV LD U y apo-E3 y apo-E2 para HDL) sugiere q u e los do m inio s am ino-term inal y carboxi-terminal interactúan, y que los residuos específicos en el amino-terminal alteran la con­ form ación y la especificidad del do m inio de u n ión lipídica para ciertos tipos d e lipoproteinas. De hecho, interactúan los dom inios amino-terminal y carboxi-terminal de apo-E4,pero no de apo-E2 o de apo-E3.Los estudios cristalográficos indican que Arg-112 en apoE4 ocasiona que la cadena lateral de Arg-61 se extienda fuera del racim o de hélices. El Arg-61 en el amino-terminal interactúa co n Glu255 en el carboxi-terminal (v.fig.36-9B).En la apo-E2 y en la apo-E3, Arg-61 está em paquetada entre las hélices 2 y 3,y no está accesible a la interacción co n otros residuos. Así, la interacción de dom inios en apo-E4 m odu la tanto su estructura com o su función®'^'’''^

La apo-E actúa en dos aspectos del transporte de lípidos y coles3»,41,44,ai £[ primero de ellos, que implica al metabolismo de los quilomicrones y de las VLDL, pnDporciona una función de transporte global de la apo-E. La eliminación de la apo-E mediante manipulación génica dirigida prc>voca,en los ratones, una notable hiperlipidemia y el desarrollo de aterosclerosis grave, confirmando la im portancia de esta proteína en la homeostasis del colesterol y en el transporte lipídico^' El segundo aspecto implica la redistribución de los lípidos (incluyendo el colesterol) en las células de un tejido o u n órgano. Este papel de transporte local redistribuye los lípidos de las células con exceso de colesterol a las células que lo precisan, fosfolípidos y otros lípidos, para realizar procesos de reparación, proliferación u otros propósitos. Esta vía puede implicar a las HDL calcadas de lípidos y la apo-E que pue­ den captar los lípidos de los tejidos o los complejos lípido-apo-E forma­ dos en el fluido intersticial. La apo-E se sintetiza y segrega por diversas células, y se encuentra disponible en el líquido intersticial para trans­ portar lípidos. Las células que precisan colesterol suprarregulan sus receptores para U )L,y la apo-E dirige las apo-E que contienen HDL o complejos lipídicos hacia las células deficitarias en estos lípidos necesarios.Pbr ejemplo, la vía de transporte local para la apo-E se encuentra involucrada en la redistribución de los lípidos en el nervio posterior­ mente a una lesión y durante la regeneración nerviosa^'^''^,

A polipoproteína A l La apo-Al es un a proteína de 29 kD a codificada por un gen del bra­ zo largo del crom osom a 11, q ue es parte de un grupo que incluye genes para la apo-Clll,la apo-AlV y la apo-AV'®^lEl gen de la apo-Al tiene un a longitud de 1.863 pares de bases y su ARNm codifica una proteína de 267 am inoácidos que incluye un prepéptido de 18 am i­ noácidos y un propéptido de 6 am inoácidos. El propéptido se escin­ de extracelularm ente p ara pro ducir la proteína m adura circulan ­ te de 243 am inoácidos (v. tabla 36-3). La apo-AI se sintetiza por el intestino y el hígado de los seres hum a­ nos,y es el constituyente de los quilomicrones y las HDL (vfig.36-5).Se une a los lípidos de estas lipoproteinas, principalmente mediante una serie de hélices a anfipáticas de 22 aminoácidos, separadas por resi­ duos de colina de hélice rota^. La cara polar de la hélice anfipática está expuesta a u n entom o acuoso, mientras que la cara no polar se une al lípido (principalmente, fosfolipido) en la superficie de la partí­ cula. En la apo-Al existen ocho hélices anfipáticas com pletas de 22 aminoácidos y dos repetidas de 11 aminoácidos.

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S e cció n IX G rasa c o rpo ral y m etabolism o lip íd ico

Figura 36-9 ■ El dom inio aminoterminal de apo-E está compuesto de un ramillete de cuatro hélices. Una región de estructura aleatoria que incluye los residuos entre 165 y 200 parece corresponder con un conector o región bisagra de unión con el extremo carboxiterminal. Existen dos regiones funcionales principales. Los residuos entre 136 y 150 (hélice amarilla) im plica la región de unió n al receptor. Los residuos entre 240 y 260 en el do­ m inio carboxiterminal correspon­ den a la región de unión lipídica. El dom inio apo-E4 muestra la propie­ dad única de dom inio de interac­ ción que lo distingue de apo-E3 (Arg-61 en el dom inio aminoterm inal interactúa con Clu -255 en el dom inio carboxiterminal).

A dem ás de su papel com o proteína estructural de las HDL, la apo-Al activa la lecitinaxolesterol aciltransferasa (LCAT).que esterifica e! colesterol libre en las partículas de H D L Puede facilitar la interacción de LCAT con fosfatidilcolina, el sustrato de la LCAT, y activar la enzim a. Se han identificado las regiones específicas de la apo-Al im plicadas en la activación de LCAT, incluyendo los residuos de am inoácidos responsables de la potenciación de la acción cata­

lítica^^^ Otras apolipoproteínas, co m o la apo-AlV y la apo-Ci, que presentan propiedades de un ió n a lípidos similares, pueden activar tam bién la LCAT (explicado en detalle en una sección posterior). Las partículas asociadas a la apo-AI, tanto las HDL com o su pre­ cursor rico en fosfolípidos, pre-p-HDL, sirven co m o aceptores del colesterol liberado desde las células” -^. La salida de colesterol ha­ cia las HDL representa parte de la den om in ada oía de transporte

In serció n de 7

Dom in io de unión a l recep tor

Figura 36-10 ■ Representación es­ quemática del dom inio de unión al receptor de la lipoproteín a E, in di­ cando la localizació n e identidad de las sustituciones de aminoácidos que suceden de forma natural y que con­ ducen a la hiperlipoprotein em ia de tipo III. En cada sustitución, el am in o­ ácido inferior representa el mutado.

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico

inverso del colesterol (explicada en «Vías m etabólicas que im plican a las lipoproteínas de alta densidad»)” La apo-Al sirve co m o pro­ teína de reconocim iento para la u n ión al transportador casete A l ligado a ATP (ABCA1),ABCG1 yABCG4 que m edia en la salida del colesterol de las células (especialm ente, de los m acrófagos) hacia los receptores scaoenger de clase B, tipo 1 (SR-Bl), que m edia la re­ captación de colesterol p or el hígado^^-^ Las m utaciones q ue producen el déficit de la apo-Al están ca­ racterizadas por la ausencia o por concentraciones reducidas de HDL (explicado en «Trastornos prim arios del m etabolismo de las li­ poproteínas de alta d ensidad»)^. La síntesis de apo-Al es necesaria para la pro ducción de HDL. El déficit de apo-Al provoca diversas manifestaciones: xantomas planos, o p acidad corneal y, en ciertas ocasiones, cardiopatía isquém ica (CE) prematura. La apo-Al se des­ cribe con frecuencia com o un a apolipoproteína antiaterogénica. A unque los ratones co n déficit de apo-E desarrollan, de forma ca­ racterística,aterosclerosis extensa*''^,la sobreexpresión de la apo-Al h u m an a en estos ratones provoca un incremento de las HDL y una dism inución significativa de la aterosclerosis^^^.

A polipoproteína A ll El gen de la apo-AIl se encuentra en el brazo largo del cromosom a l'®-®^-^.ElARNm codifica un a proteína de 100aminoácidos,aunque la forma m adura circulante de la apo-AIl tiene un a longitud de 77 am in oácido s. En el plasm a, la apo-All h u m a n a se presenta, prim ordialm ente, c o m o un h om odím ero (v. fig. 36-5). La cisteína en el residuo 6 de la apo-All forma un puente disulfuro co n una s egu nda m o lé c u la de apo-All. Los h eterodím eros de la apo-All y de la apo-E únicam ente están presentes en las personas con apo-E2 y apo-E3,que poseen residuos cisteína libres. La formación de heterodím eros interfiere c o n la cap acidad de la apo-E para unirse co n el receptor de las LD L La apo-All se sintetiza principalm ente en el hígado'^-^'^.Se en­ cuentra conjuntam ente co n la apo-Al en la subfracción de las HDL den om in ada co m o partículas LpAI/All. La apo-AIl puede desempe­ ñar un papel en la activación de la lipasa hepática y en la inhibi­ ción de LCAT La ausencia genética de apo-AIl en dos hermanas no produjo efectos fenotípicos obvios n i provocó concentraciones re­ ducidas de HDL“ La sobreexpresión de apo-AIl en ratones conlleva un a suscep­ tib ilid ad a u m e n tad a p ara la aterosclerosis®', d ebid o posiblem e n ­ te a q u e la apo-All desplaza a la apo-Al de las HDL. Este aspecto podría interferir c o n la c a p acid ad n orm al de las HDL q u e contie­ nen apo-Al de transportar el colesterol al híg ado p ara su excre­ ció n. Por este m otivo,se considera q u e la apo-AII es un a a p o lip o ­ proteína proaterogénica.

A polipoproteína A V La apo-AV es el m iembro más reciente de la agrupación de genes apo-Al/ClIl/AlV en el cromosoma 11 (v tabla 36-3).Se encuentra alre­ dedor de 30 kb distal al gen apo-AIV“ “ . La apo-AV no ha sido recono­ cida durante m uchos años,dada su baja concentración en el plasma (< 0.1 m g/dl). La apo-AV está producida por el hígado,y afecta pro­ fundamente a las concentraciones plasmáticas de triglicéridos. La sobreexpresión de apo-AV en el ratón transgénico disminuye la con­ centración plasmática de triglicéridos a la mitad, mientras que la inactivación del gen de la apo-AV la incrementa al cuádruple*^. La apo-AV es un potente activador d e la lipólisis m ediada por LPL“ . Podría actuar dirigiendo las lipoproteínas ricas en triglicéri­ dos a las HSPG de la superficie celular en las células vasculares endoteliales. do nd e reside la LPL. Por otra parte, la apo-AV podría in h ib irla p ro ducción hepática deV LD L m ediante la interferencia co n su ensamblaje. Los polim orfism os e r el gen se asocian co n la significativa v ariabilidad en la concentración de triglicéridos o b ­ servada en los seres hum an o s en diferentes poblaciones. Resulta interesante q ue u n a m utación sin sentido (Q139X). que produce

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un a form a truncada de apo-AV, puede causar hipertrigliceridem ia y q uilom ic ron em ia“

A polipoproteínas C Los genes para la apo-Cl y la apo-Cll residen en el cromosoma 19, próximos al gen que codifica la apo-E,mientras que el gen de la apoClII es parte del grupo de genes de la apo-Al y la apo-AlV en el crom o­ som a 11'®-^°. Las apolipoproteínas C (v tabla 36-3 y fig. 36-5) se inter­ cam bian en varias lipoproteínas y se sintetizan principalm ente en el hígado (la apo-Cl tam bién se produce en los macrófagos y en pe­ queñas cantidades, en el intestino). Las HDL parecen servir com o reservorio para las apolipoproteínas C, q ue pueden ser transferidas posteriormente a las lipoproteínas ricas en triglicéridos. Las apolipo­ proteínas C parecen regular el metabolismo de los triglicéridos e in­ fluir en relación inversa entre las concentraciones de triglicéridosy el colesterol HDL (HDL-C). La apo-Cl (6,6 kDa) m odu la la captación de lipoproteínas ricas en triglicéridos (quilomicrones remanentes,VLDL e IDL) al interferir con la capacidad de la apo-E para m ediar con la u n ión a las vías de los receptores de lipoproteínas. De forma similar, la a p o d ll (8,8 kDa) puede evitar la interacción norm al de las lipo­ proteínas que contienen apo-E ricas en triglicéridos con los recepto­ res y los HSPG de la superficie celular La apo-Cl y la apo-CIIl pueden desplazar a la apo-E de las partículas. La apo-Cll (8,9 kDa) es un cofactor de la LPL,y las mutaciones del gen de la apo-CII provocan una notable hipertrigliceridemia (explicado posteriormente). La sobreexpresión de apo-Cl, apo-Cll y apo-CllI en los ratones transgénicos provoca hipertrigliceridemia'®. En el caso de la apo-CI y la apo-Clll, la hiperiipidem ia resultante parece estar provocada por un desplazamiento de la apo-E de las partículas ricas en trigli­ céridos, lo q ue causa u n a alteración de la captación m ediada por los receptores, desplazamiento de la apo-Cll y alteración del proce­ so lipoIítico.Los ratones q ue carecen de apo-ClII tienen concentra­ ciones bajas de triglicéridos, resultado del aclaramiento m ás rápido de las lipoproteínas posprandíales. También se asocia u n polim or­ fismo de la región promotora del gen de la ap o C llI en ratones con concentraciones elevadas de apo-Clll e hipertrigliceridemia. La hipertrigliceridemia que acom p aña a la sobreexpresión de apo-Cll fue confusa al p rincipio,debido a que la apo-Cll es un cofactor que activa la hidrólisis de los triglicéridos m ediada por la LPL'®. Sin embargo, las lipoproteínas ricas en triglicéridos que se ac um u­ lan en el plasma son pobres en apo-E,y n o interaccionan satisfacto­ riamente con los HSPG de la superficie celular para permitir q ue se presente actividad lipasa, o con los receptores de las matrices ricas en proteoglucanos de la superficie celular para permitir la capta­ ción. Por este motivo, tanto la sobreproducción com o la infraproduc ció n de la apo-Cll pueden desencadenar hipertrigliceridemia.

Receptores de lipoproteínas que controlan el metabolismo de las lipoproteínas Familia de genes del re cep to r de lipoproteínas de baja densidad La fam ilia de los receptores LDL consiste en siete m iem bros que se encuentran estrechamente relacionados: el receptor LDL, el re­ ceptor VLDL, el receptor 2 apo-E, el MEGF7, el LRR el LRPIB y el LRP2 (m egalina, glucoproteína 330)^’“ ^ M o s m odelos estructura­ les com unes q u e se presentan en la m ism a disposición repetida in cluyen las repeticiones de un ió n al ligando (rico en cisteína con c o n te n id o de -40 a m in o á c id o s ca d a u n a ) u n m o d e lo YWTD c o n u n do m inio impulsor-p,un precursor del factor dei crecim iento epidérm ico.un d o m in io ún ico de extensión transm em brana y un a corta co la citoplasm ática que contiene u n o o m ás m odelos NPXY, q ue constituyen lugares de anclaje para un do m in io de un ió n de fosfotirosina q ue contiene proteínas adaptadoras. Las funciones de esta fam ilia de genes exceden de la captación de lípidos po r la cé lula e incluye un a fu nc ión co m o transductores de señales extra-

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S e cció n IX Grasa c o rpo ral y m etabolism o lip id ico

celulares im plicadas en el desarrollo norm al del cerebro y de la barrera h em atoencefálica’°.

Receptor de las lípoproteínas de baja densidad El receptor de las LDL, un a glucoproteína con u n peso m olecular aparente de 160.000.se expresa en la superficie de la mayoría de las células y, especialm ente, en el hígado. A ctiia en la c a p ta ció n de las lípoproteínas que contienen apo-B y apo-E, incluyendo las LDL, quilom icrones remanentes. VLDL, remanentes de VLDL, IDL y H d l ,202«.38.'". La mayoría de partículas HDL adolecen de apo-E y no interaccionan con el receptor de las LDL. Las células pueden adq u i­ rir el colesterol del plasma mediante la absorción d e estas lipoproteínaspor el receptor de las LDL. El receptor de las LDL fue el prim e­ ro en ser identificado en 1973,y su gen fue caracterizado en 1985 en el laboratorio de los premios N obel Joseph L. Goldstein y M ichael S. Brown^-^*. La apo-B 100 y la apo-E, dos proteínas de la superficie de la lipoproteina.se unen al receptor de las LDL, el cual,por este motivo, en ocasiones se d enom ina receptor de apo-BlOO/apo-E. Posteriormente a la u n ión de la lipoproteína con el receptor de las LDL, el com plejo resultante se localiza en un área específica de la m em brana celular denom inada fosa cubierta. La «cobertura» contie­ ne un com plejo proteico llam ado clatrina,que agrupa a los recepto­ res en un a región de la m em brana celular que p uede invaginarse y formar una vesícula intracelular para contener las lípoproteínas. C uando estas vesículas internalizadas,o endosomas,se mueven en el citoplasma, el entorno interno se vuelve progresivamente m ás ácido, causando la disociación del receptor y la lipoproteína. Las lipoproteínas son degradadas en los lisosomas,y los receptores que no están ocupados recirculan hacia la superficie celular (fig,36-l 1), El receptor de las LDL se sintetiza en el RE com o una proteína de 839 aminoácidos con un peso molecular aparente de 120.000®.La glucosilación de la proteína en el ER y en el aparato de Golgi aumenta su peso hasta aproximadamente 160.000. El receptor de las LDL tiene cinco do­ minios estructuraiesy funcionales distintos®* (fig.36-12).Las mutaciones dentro de estos dominios distorsionan la función normal del receptor en el metabolismo de las lipoproteínasy provocan el trastorno genético hipercolesterolemia familiar (HF) (explicado posteriormente)^.

Receptores LDL

Retículo endoplasmático rugoso üsosoma Figura 36-11 ■ Vía del receptor de las lípoproteínas de baja densidad (LDL). Las LDL interaccionan con sus receptores en la superficie de las células. El com plejo penetra en una fosa cubierta y se Internaliza, La vesícula revestida pierde su capa de clatrina y se convierte en un endosoma, la zona de disociación entre la lipoproteína y el receptor Los receptores recirculan hasta la superficie de la célula y las lípoproteínas son degradadas. De forma alternativa, se sintetizan nuevos receptores en el retículo endoplasmático rugoso y son transportados hacia la super­ ficie celular. {M odificado d e : Brown MS, Goldstein |L. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science 1986;232:34-47; y M iant NB. Cholesterol mefabolism, LDL, and the LDL Receptor. San Diego, Academic Press, 1990.)

Figura 36-12 ■ Dominios funcionales del receptor de las proteínas de baja densidad. Consúltese el texto para una descripción completa. FCH: factor del crecim iento epidérmico. Los números 1 al 7 indican repeticiones.

Dom inio de unión al ligando El dom inio de unión al ligando del receptor de las LDL se com pone de 292 aminoácidos en el extremo amino-terminal (v fig. 36-12). Esta re­ gión de la m olécula es rica en cisteínas.y contiene ácidos glutámlco y aspártico que m edian en la unión a las apo-B y apo-E. Está compuesta de siete repeticiones de, aproximadamente, 40 aminoácidos cada una. Cada repetición contiene seis cisteínas que forman tres puentes disul­ furo intrarrepetición,provocando una estmctura m uy estable.Además, cada repetición contiene un triplete Ser-Asp-Glu que m edía en la inte­ racción de las lípoproteínas que contienen apo-Ey apo-B con el recep­ tor de las LDL. La unión del receptor al ligando es un a interacción ióni­ ca entre las ar^ininas cargadas positivamente y los ácidos glutámico en el dom inio de unión al ligando del receptor de las LDL^ '". La mutagénesis dirigida a la zona y el análisis de las mutaciones del receptor de las LDL, que se presentan de forma natural asociadas con HE ha proporcionado una perspectiva de los papeles de los resi­ duos y de las repeticiones específicas en la unión al ligando^. La repe­ tición 1 del dom inio de unión al ligando no desempeña un papel principal en la unión de las lípoproteínas que contiene apo-B (LDL) o apo-E (p-VLDL).Sin embaído, la deleción de las repeticiones 2 a la 7 altera de forma notable la unión de las LDL. La unión de las p-VLDL está m ediada por la apo-E y se encuentra alterada únicamente si exis­ te la deleción de la repetición S.Fbr este motivo.los requisitos para la unión de las LDL son más estrictos que los de la unión de las p-VLDL. Las sustituciones de am inoácidos aislados de los residuos críti­ cos en las repeticiones de u n ión al ligando tam bién alteran la acti­ v idad de la un ión . Por ejemplo, en los pacientes co n HF Puerto Rico, en quienes laserina del triplete de unión al ligando (Ser-AspOlu) e r la repetición 4 se cam bia por leucina, las LDL no se unen, aun­ q ue las p-VLDL que contienen apo-E se unen con afinidad casi nor­ m al.En la HF M éxico,en la que la lisina sustituye al ácido glutám ico del triplete de u n ión al ligando d e la repetición 5. ni las LDL ni las p-VLDL se u nen de forma normal. El defecto en el conejo hiperlipidém ico hereditario Watanabe (W HHL) con hipercolesterolemia y aterosclerosis acelerada im pli­ ca un a deleción de cuatro am inoácidos en la repetición 4. Aunque este defecto se asocia co n u na cifra reducida de receptores q ue al­

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico

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canzan la superficie celular, los que la alcanzan m antienen la capa­ cid ad de un ió n co n p-VLDL (a p o E ),p e ro n o con las LDL (apo-B)“ . Com o se demostró e r el conejo WHHL, las mutaciones en el dom i­ nio de unión al ligando también pueden alterar el transporte normal del receptor de las LDL a la superficie celular. El transporte disminui­ do del receptor mutado desde el ER al aparato de Golgi y a la super­ ficie de la célula se encuentra provocado, de forma indudable, por un doblamiento im propio de la m olécula y por una degradación intracelular aumentada. Por ejemplo, la HF Afrikaner, q ue está provocada por la presencia de ácido glutám ico en lugar de ácido aspártlco en el triplete de la repetición 5, provoca ia alteración del transporte y la falta de la expresión norm al del receptor en la superficie celular.

D om inio citoplasm ático La región carboxi-terminal del receptor de las LDL se com p on e de 50 am inoácidos y contiene la secuencia NPXY (N,asparagina;P proli­ na; X,cualquieraminoácido;Ytirosina),queesresponsabledel agrupamiento de receptores e r las fosas cubiertas y de la m ediación d e la internalización de los receptores en las células^. Una de las mutacio­ nes precoces asociadas con HF (alelo J.D., HF Bari) proporcionó in­ formación sobre el papel del residuo crucial que dirige la internalizacióti. En la forma m utada del receptor, la tirosina-807 se cam bia a cisteína.La mutagénesis dirigida a la zona demostró que esta posición debe ser ocupada por un am inoácido aromático (tirosina, fenilalanina o triptófano) para que se produzca la internalización normal. La secuencia tetramérica Asn-Pro-Val-Tyr, en la que se presenta la tirosina-807,es la señal que dirige a los receptores hacia la fosa cubierta. Regulación del gen del receptor de las lipoproteínas de baja densidad El gen del receptor de ias LDL tiene un a longitud de 45 kb y se loca­ liza en la porción distal del brazo corto del crom osoma 19, La sínte­ sis del receptor de las LDL se encuentra regulada por las secuencias de ADN en la región del flanco 5’ del gen del receptor para las LDL (fig. 36-13)” ’^. Para la regulación de los niveles de ARNm del recep­ tor de las LDL son necesarias un a secuencia de aproxim adamente 10 bases en esta región, den om in ada elemento regulador de esteró­ les (SRE) y otras dos repeticiones q ue unen el factor de transcrip­ ción S p l.S i la concentración de esteróles intracelulares es elevada, el ARNm del receptor de las LDL no se transcribe. Cuando disminuye el contenido de esteróles de las células,la expresión de los recepto­ res en la superficie celular aumenta, provocando un in crem ento de la captación de lipoproteínas q ue contienen apo-B y apo-E y aum entando la distribución de colesterol a las células. El gen del re­ ceptor de las LDL capta el nivel celular de esteróles y controla, de forma apropiada, la producción de ARNm del receptor y la biosíntesis de proteínas, para cu m p lir las necesidades de la célula. El m ecanismo de control de la expresión del receptor de las LDL ha sido estudiado con considerable detalle^'’’^. Actualmente, existen tres factores de transcripción relacionados estructuralmente, proteí­ nas de u n ión con el SRE (SREBP) la , le y 2,que regulan el número de receptores de LDLy otros genes que codifican las enzimas im plicadas en la blosíntesis del colesterol, ácidos grasos insaturados y triglicéridos.La SREBP-la y la SREBP-lc proceden del mismo gen.aunque uti­ lizan diferentes promotores y presentan distintos intrones iniciales; la SREBP-2 procede de un gen separado. Las SREBP intactas de 125 kDa son proteínas integrales de m embrana con tres dominios que contie­ nen dos regiones de ensanchamiento de m embrana (v fig. 36-13). El dom inio amino-terminal de las SREBP representa los factores de trans­ cripción de la familia de cierre de leucina del bucle-hélice,y contiene secuencias que reconocen los SRE en los genes que controlan. Para llegar a convertirse en factores de transcripción activos, las SREBP intactas deben ser divididas en el orden apropiado por dos proteasas en un com partim ento post-ER y posteriormente, translocadas al núcleo para interaccionar co n los SRE. La prim era proteasa, designada com o proteasa punto-1 (S IP ), escinde el bucle que conecta los dom inios amino-terminal y carboxi-terminal. los cuales

Figura 36-13 ■ Regulación del gen de la lipoproteín a de baja densidad ¡LDL). SCAP, SREB proteína de activación de la división.

perm anecen unidos a la m em brana después de ser escindidos. La segunda proteasa, proteasa d e punto-2 (S2P). escinde todavía más el do m inio amino-terminal dentro de la prim era región de ensan­ cham iento de m embrana, liberando el factor de transcripción para que penetre en el núcleo e interaccione con los SRE (v fig. 3S-13). El control de los esteróles se ejerce mediante una proteína regu­ ladora de dos dom inios, la proteína de activación de escisión de SREBP (SCAP),que es necesaria para la escisión de la SREBP por la S lP L a SCAP se encuentra asociada con la m em brana (ocho regio­ nes transmembrana), y está fuertemente relacionada con las SREBP mediante el do m inio carboxi-terminal- Cinco d e ios ocho segmen­ tos de ensancham iento de m em brana sirven co m o dom inios sensi­ bles a los esteróles. No está claro si el do m inio sensible interacciona directa o indirectamente con los esteróles. Lo que se sabe es que los esteróles regulan la capacidad de la SCAP para transportar las SREBP al com partim ento post-ER do nde se encuentra la SIP^''. Los ciclos de SCAP entre el ER y el aparato de Golgi,y si la SCAP transporta a las SREBP hacia el com partim ento de la S ip dependen del proce­ sado por el aparato de Golgi de sus hidratos de carbono unidos a N. En las células co n depleción de esteróles,los ciclos de la SCAP hacia el aparato de Golgi y sus hidratos de carbono unidos a N se encuen­ tran modificados. La SCAP m odificada regresa al ER para transpor­ tar las SREBP Los esteróles bloquean el movim iento de la SCAP desde el ER hasta el aparato d e Golgi, evitando la m odificación de los hidratos de carbono y la capacidad de la SCAP para transportar a las SREBP para su escisión por SIP

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Se cció n IX Grasa c o rpo ral y m etabolism o tipídico

Proteína relacionada con el receptor de las lipoproteínas de baja densidad La LRP es un receptor integral de membrana compuesto por dos partes: un dominio amino-terminal extracelularde 515 k D ay un dominio citoplasmático y de ensanchamiento de membrana de 85 kDa (la proteína precursora, compuesta por 4.525 aminoácidos, se escinde después de la síntesis)*®’'’^. Esta gran proteína es equivalente, de forma estructural, a aproximadamente cuatro receptores de las LDL,y posee 31 dominios de unión al ligando.La LRP contiene los cuatro dominios estructurales característicos de otros miembros de la familia de geres del receptor de las LDL: múltiples repeticiones de unión al ligando,repeticiones del FCH y dominios de homología del precursor del FCH, una región de ensanchamiento de la membrana y dos señales de intemalización NPXYLa LRP se expresa principalmente en el hígado (células parenquimatosas),el cerebro (neuronas) y la placenta (células sincitiotrofoblásticas).La LRP desempeña un papel clave en el cerebro®^™. La LRP interacciona con, aproximadamente, 18 ligandos y tiene diversas funciones. Respecto al metabolismo de las lipoproteínas, la LRP se une con elevada afinidad a los quilomicrones remanentes enriquecidos con apo-E y a los remanentes de lasVLDL,y los interna­ liza, La interacción de estas lipoproteínas con la LRP precisa la adi­ ció n de múltiples m oléculas de apo-E p or partícula, las cuales sir­ ven de ligando. Es necesaria la u n ión in icial de la lipoproteína a los HSPG de la superficie celular para facilitar la interacción o transferen­ cia de los remanentes enriquecidos con apo-E a !a LRP’° (explicado posteriormente en «Receptores de los quilomicrones remanentes en el catabolismo remanente»). La LRP no se une con las LDL. La LRP interacciona tam bién c o n la LPL^® y la lipasa hepática^l Esta interacción puede m ediar la u n ión y captación, po r parte del hígado, de las lipoproteínas remanentes q ue poseen estas enzim as en su superficie. Otros ligandos para la LRP que no están directa­ mente relacionados co n e! m etabolismo lipfdico incluyen la a^-macroglobulina, activadores e inhibidores del plasm inógeno y toxinas bacterianas“ ” .La deleción de la LRP en los ratones es letal, lo cual demuestra su im portancia crucial. Una proteína de 39 kDa asociada al receptor (RAP) puede aislarse conjuntamente con la LRP purificada y compite, de forma eficaz, con todos los ligandos para la unión con la L í ^ Esta proteína también se une con los receptores gp330 y los de lasVLDL (descritos posterior­ mente) y asimismo, bloquea la unión de los ligandosa estos receptores. Sin embaído, la RAP no parece que sea segregada desde las células,y puede servir com o acom pañante intracelular que ocupa los lugares de unión a los ligandos para el transporte de la LRP a la superficie ce­ lular La eliminación de la RAP en ratones knockout,pox m anipulación genética dirigida reduce notablemente la expresión de la LRP tanto en el hígado com o en el cerebro,lo cual sugiere la presencia de un trans­ porte intracelular para esta proteína. De forma alternativa, puede parti­ ciparen el reciclaje intracelular de los receptores. Sin tener en cuenta su papel fisiológico, la RAP inhibe la interacción de la LRP y sus ligandos tanto en células cultivadas com o en animales intactos. G lu c o p ro te ín a 330 El receptor gp330/megalina, den om in ado tam bién antígeno princi­ pal de la nefritis de Heym ann,es una proteína grande (aproximada­ mente. 600 kDa) q ue posee m uchas de las formas estructurales del receptor de las LDL“ '®^ Se expresa en los túbulos proximales del ri­ ñ ó n y en las células ependim arias del cerebro, y n o se encuentra presente en el hígado. A unque el gp330 se une a las lipoproteínas q ue contienen apo-E y a las LDL,se desconoce su papel en el meta­ bolismo de las lipoproteínas. La anulación del gp330 mediante m a­ n ip ulación genética dirigida no presenta un efecto evidente sobre el m etabolismo de las lipoproteínas, au nq u e provoca alteraciones en el desarrollo del sistema nervioso central (holoprosencefalia)’*. Receptor de las lipoproteínas de m uy baja densidad El receptor de las VLDL se parece prácticam ente al receptor de las LDL excepto en q ue tiene una octava repetición de la u n ión al li­

g an do^ ^^El receptor de las VLDL (aproxim adamente, 130 kD a) se une a las lipoproteínas q ue contienen apo-E y se presenta principal­ mente en el m úsculo, la grasa y el cerebro. En el sistema nervioso central se encuentra en el plexo coroideoy en ciertas neuronas. No se encuentra en el hígado.y su papel en el m etabolismo de las lipo­ proteínas está por determinar. Se h a sugerido, puesto q ue el recep­ tor se halla presente en tejidos q ue metabolizan a los ácidos grasos derivados de las VLDL, que puede actuar aportando lipoproteínas ricas en trigiicéridos a los tejidos diana. Receptor 2 de la apolipoproteína E El receptor 2 apo-E (-106 kD a) se expresa p rincipalm ente en el cerebro y en m enor grado, en la placenta, pudie ndo expresarse co m o diferentes variantes fragmentadas®®’®^. A un q ue este recep­ tor, com o el de las LDL,contiene siete repeticiones ricas en cisteína en el do m inio de u n ión al ligando, las repeticiones se relacionan es­ tructuralmente de forma m ás próxim a co n el receptor de las VLDL. D ebido a que el receptor se expresa principalm ente en el cerebro, probablemente desem peña un papel sobre el m etabolismo de las lipoproteínas en el sistema nervioso central.Además de sus papeles en el m etabolismo de las lipoproteínas, el receptor 2 de la apo-E y el receptor de las VLDL se han im plicado en el desarrollo del cerebro norm al m ediante la transducción de señales extracelulares'^l

Receptores scavenger cavenger Originalmente,se consideró que existía un único n en losmacrófagos'” .C onocido tam bién co m o receptor acetil-LDL'**. este receptor se caracterizó por su capacidad para interaccionar con las LDL m odificadas quím icam ente, au nq u e no con las LDL nativas. Las partículas de LDL q ue han sido modificadas mediante acetilación.acetoacetilación o m alondialdehído fueron absorbidas por receptores de elevada afinidad en la superficie celular de los macrófagos, provocando un a notable acum ulación de colesterol. Com o resultado de los esfuerzos de clonación,se hizo aparente que el receptor scavenger representaba realm ente a un a am p lia familia de receptores con especificidades para un am pfio rango de ligandos no relacionados y la im plicación en un abanico de procesos fisiológicos, incluy endo la aterosclerosis,la defensa del huésped y trastornos del sistema nervioso central^^. Actualm ente, se conocen diez subclases (A a J) en la familia de receptores scaDe/iger. Las clases A, B,D,E,R G y H s e expresan en las lesiones ateroscieróticas, y pueden estar im plicadas en la forma­ ción de las células espumosas. Los receptores de la dase A incluyen los tipos 1,11, III y MARCO. Los receptores tipo 1y II son generados por co n jun ción alternativa del ARNm codificado por un gen en el cro­ m osom a La estructura deducida es la de un trímero (~ 220 kDa) com puesto por tres subunidades idénticas (cada un a de aproximadam ente 77 kDa). El receptor de tipo 1contiene seis dom i­ nios: un do m inio am ino-terminal,citoplasmático (50 am inoácidos); un d o m in io transm em brana (26 am in o ác id o s); un d o m in io es­ p ac iado r (74 am inoácido s); un d o m inio enrollado de hélice a (121 a m in oác ido s); u n d o m in io sim ilar al c o lág en o (72 am in o ­ á cid os con un a repetición Gly-X-Tyr),y un d o m inio rico en cisteína (110aminoácidos).El receptor scawnger de tipo II es idéntico al recep­ tor de tipo ¡.excepto en que adolece del do m inio carboxi-terminal rico en cisteína.Su dom inio, parecido al colágeno,es el responsable de la u n ión al ligando. Los grupos de residuos cargados positiva­ mente (lisinas) parecen m ediar en la interacción con las lipoproteí­ nas m odificadas quím icam ente (v. la sección sobre la paradoja de las LDL y los lípidos oxidados para la discusión del papel del re­ ceptor scaüenger en la aterogénesis).Además de unirse a las acetilLDL, los receptores scavenger de clase A se unen a las proteínas aniónicas, polinucleótidos y endotoxinas bacterianas (fipopolisacáridos).U na deficiencia del receptor scooenger A resulta en una reducción en la form ación de células espumosas’*'^. Su función principal parece im plicar el aclaramiento de los patógenos micro­ bianos. células senescentes y lipoproteínas alteradas.

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico Los receptores scauenger de clase B incluyen el CD36 y el SR-Bl m urino (hom ólogo hum an o CLA-!)**'-Estos receptores poseen dos regiones de anclaje de m embrana y se unen a lipoproteínas tanto nativas com o oxidadas. El CD36 se expresa en la superficie de las plaquetas,células endoteliales de los capilares,células adiposas, monocitos circulantes y otros tipos celulares. Com o se expone en la sec­ ción «Transporte facilitado por una proteína de unión de la superficie celular»,el SR-Bl tiene un ú n ico papel dual.E n el hígado,actúa en la captación selectiva de esteres de colesterol a partir de la HDL. Sir embargo, en los macrófagos actúa en la captación de restos de LDL y p-LDL oxidados,dando lugar a la formación de células espumosas. Existe u n a gran discusión respecto a si los receptores scauenger son proaterogénicos o artiaterogénicos. La elim inación de LDL oxi­ dadas de la pared arterial po r los macrófagos puede ser beneficio­ sa, d ad o q ue estas partículas son tóxicas para las células. C uando los macrófagos funcionan con norm alidad, el exceso de lípidos en las células espumosas es drenado por transportadores ABC y entre­ gado al hígado para su elim inación mediante excreción. Los inhibi­ dores de un o o m ás de los receptores scaoenger arrojarán m ás luz respecto a si son amigos o enemigos en la aterogénesis*^.

Enzimas y proteínas de transferencia implicadas en el metabolismo de los lípidos y de las lipoproteínas Lipoproteína lipasa La LPL hum ana es una proteína compuesta por 448 aminoácidos (aproximadamente, 50 kDa). Se sintetiza por los adipocitos, por los miocitos en el músculo cardíaco y músculo esquelético,y por los ma­ crófagos, aunque no la producen los hepatocitos.Después de la secre­ ción a partir de los adipocitos y los miocitos, la LPL es transportada a la superficie de las células endoteliales de los capilares de estos tejidos, donde se une a los HSPG e interactúa con los quilomicrones y las VLDL en la circulación y media en la hidrólisis de sus triglicéridos para liberar ácidos grasos libres para su utilización en los tejidos. Los ácidos grasos se encuentran almacenados com o triglicéridos en los adipoci­ tos, y se utilizan com o fuente de energía en el músculo y para la sínte­ sis de triglicéridos en la formación de lasV lDL hepáticas'^®. La forma activa de la LPL es un dímero. Aunque su estructura cris­ talina no se conoce, la LPL presenta un elevado grado de homología con otra serina esterasa,la lipasa pancreática, cuya estructura se co­ noce. Se ha sugerido un m odelo de la función de la LPL basándose en las similitudes entre la LPL y la lipasa pancreática (fig.36-14),y se han identificado cinco dominios funcionales en la IP L a partir de estudios estructurales y mutacionales'^'^.

Punto de unión a la heparina La zona de unión a la heparina media la interacción de la LPL con los HSPG en las células endoteliales. Los gmpos de ai^ininas y lisinas car­

Figura 36-14 ■ La lipoproteína lipasa (LPL) unida por la interacción en los glucosaminoglucanos en las células endoteliales, interacciona con los quilom icrones para catalizar la hidrólisis de los trig ilicéridos (Tg) para formar ácidos grasos libres (AGL). La apolipoproteína C-ll de las lipopro­ teínas actúa como cofactor de la LPL.

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gadas positivamente en una de las caras de la LPL, principalmente las ubicadas en el extremo carboxilo, parecen mediar en esta interacción.

Punto de unión a los lípidos El do m inio de la proteína q ue permite a la enzim a interaccionar co n la superficie de los quilom icrones se basa en el extremo car­ boxilo, principalm ente entre los residuos 245 al 253.

Punto de unión a la apolipoproteína C ll La apo-CII, un cofactor esencial para la LPL, se une al extremo car­ boxilo en un punto que no se ha identificado de forma precisa.

Punto catalítico Esta zona m edia la hidrólisis de los triglicéridos, principalm ente de los ácidos grasos y m onogllcéridos,y se postula que im p lic a serina-132,ácido aspártico-156 e histidina-241,que se encuentran en la base de un canal hidrofóbico q ue está cubierto por un alerón o tapa catalítica. La tapa puede m ediar en la interacción co n el sustra­ to lipídico asum iendo u n a conform ación abierta o cerrada. La LPL es un a serina esterasa con actividad triglicérido hidrolasa y e n me­ nor m edida, actividad fosfolipasa.

Zona de unión de la proteína relacionada con el receptor de LDL La zo na d e u n ió n LRP es u n a form a distinta de la zo na de u n ión a la heparina,e im plica el do m inio carboxi-terminal.A través de su interacción con la LRP la LPL puede facilitar la u n ión y captación de las lipoproteínas asociadas co n la enzim a.

Lipasa hepática La lipasa hepática (aproxim adamente 53 kDa, 477 am inoácidos) es, principalmente, un a fosfolipasa, aunque posee actividad triglicérido h i d r o l a s a S e sintetiza por los hepatocitos y se presenta principal­ m ente en las células endoteliales del hígado y sobre los HSPG en el espacio de Disse. La lipasa hepática es transportada desde el hígado al endotelio capilar de las suprarrenales, ovarios y testículos, donde actúa en la liberación de los lípidos a partir de las lipoproteínas para la utilización en estos órganos.Su actividad se encuentra aumentada por los andrógenos y reducida por los estrógenos. Son poco conoci­ dos los dominios estnacturales de la lipasa hepática, excepto por su analogía con dominios similares de la LPL,aunque la tríada catalítica incluye serina-145, ácido aspártico-171 e histidina-256. La lipasa hepática desem peña diversos papeles en el metabolis­ m o de las lipopnDteínas*^'*'^ En primer lugar, hidrollza los triglicéridos y posiblemente los fosfolípidos de superficie que se encuentran en exceso en el proceso final de los quilomicrones remanentes. Como se h a sugerido anteriormente, la enzim a puede estar activa en el espa­ cio de Disse.Se une al heparán sulfato y facilita la interacción de las lipoproteínas remanentes con la LRP distribuyendo,de esta forma,es­ tas lipoproteínas hacia el receptor para la internalización por los he­ patocitos. En segundo lugar, com pleta el procesado de IDL a LDL (explicado e r el apartado de las lDL).En tercer lugar, participa en la conversión de HDLj a HDLj, mediante la retirada de los triglicéridos y fosfolípidos de la HDL^ (explicado en «Vías metabólicas que im pli­ can a las lipoproteínas de alta densidad»). Los niveles elevados de actividad lipasa hepática disminuyen la concentración total de HDL.

D iferen d a s entre la lipoproteína lipasa y la lipasa hepática La LPL precisa apo-ClI co m o cofactor para estimular su actividad catalítica, au nq u e la apo-CIl n o es un cofactor para la lipasa hepáti­ ca*^.Por el contrario, la apo-E puede facilitar la hidrólisis tanto de los

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Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

triglicéridos co m o de los fosfolípidos m ediante la lipasa hepática, y puede ser un cofactor para su actividad erzim ática“ . En otros aspectos, las enzim as son similares. Fbsteriormente a la inyección endovenosa de heparina, am bas enzim as son liberadas desde las células endoteliales del hígado y de los tejidos periféricos,y se de­ n om in an postheparín lipasa. Por este motivo, las determinaciones de la actividad lipolítica plasm ática total posteriormente a la inyec­ ció n de heparina reflejan las actividades de am bas enzimas. Las mutaciones que alteran o inactivan la LPL provocan hipertrigliceridemia“ (explicado posteriormente). De la m isma forma, el déficit de a p o d l evita la activación norm al de la LPL y provoca tam bién hipertrigliceridemia. Los déficit de lipasa hepática provocan un patrón variable y diverso de cambios en las lipoproteínas, inclu­ yendo la acum ulación de lipoproteínas remanentes, IDL y HDL¿. Estos cambios son previsibles por los papeles funcionales de la lipasa he­ pática. La anulación del gen de la LPL en los ratones provoca un a hi­ pertrigliceridemia particularmente grave, q ue se hace evidente tan pronto com o los ratones recién nacidos em piezan a mamar,y causa la muerte en las primeras 24 horas'^.La anulación del gen de la lipasa hepática provoca alteraciones menos graves.incluyendo cambios en la concentración de HDL y aumento de la de los fosfolípidos en plas­ ma*''. En los ratones, la LPL puede adoptar algunas de las funciones de la lipasa hepática en otras especies anim ales. La sobreexpresión de la lipasa hepática hum ana en ratones® y conejos® transgénicos disminuye notablemente las HDL y las IDL.

Lecitina:co lesterol aciltransferasa La LCAT circula en el plasm a en asociación co n las HDL y actúa esterificando el colesterol libre*’^'. En los hum anos, la mayoría de ésteres de colesterol de las lipoproteínas plasmáticas se encuentran formados por la acción de la LCAT.El principal sustrato para la LCAT es la partícula de HDL pequeña y en m enor m edida, la LDL tam bién es u n sustrato. La enzim a cataliza la transferencia de los ácidos gra­ sos de caden a larga desde la fosfatidilcolina (ácido linoleico en posición 2 de la lecitina) al grupo hidroxilo en la posición 3 en el colesterol. La estructura y la función de la LCAT se explican con mayor detalle en el contexto del m etabolismo de las HDL.

Proteína de transferencia de ésteres de colesterol La proteína de transferencia de los ésteres de colesterol (CETIP) trans­ fiere los ésteres de colesterol desde las HDL grandes a lasVLDÚIDL y lipoproteínas remanentes-'’^®. Al contrario, los triglicéridos de estas lipo­ proteínas se transfieren a las HDL. La LCAT y la CETP actúan de m odo coordinado en el metabolismo de las H D L La estructura y la función de la CETP se explican posteriormente en la sección de las HDL.

■ Lipoproteínas plasmáticas: estructura, función y metabolismo Quilomicrones Características Los quilom icrones (densidad [í/] < 0,95 g/ml) son las lipoproteínas más grandes del plasma (> 1.000 Á de diámetro) y rápidamente flotan tras la ultracentrifugación del plasma.Se com ponen de lípidos (85 al 90% de triglicéridos) en un 98 al 99%, y en un 1 a 2% por proteínas (v tabla 364). Los quilomicrones se encuentran presentes en el plasma posprandial (aunque están ausentes después de un ayuno nocturno) y contienen diversas apolipoproteínas, incluyendo las lipoproteínas apo-B48, apo-AI, apo-AlV apo-E y ap o C (v fig. 36-5). La apolipoproteína distintiva es la apo-B48,una forma de apo-B que tiene una masa mole­ cular aparente del 48% de la apo-BlOO.Debido a que es la única forma de apo-B sinteti2a d a por el intestino, la apo-B48 es un marcador de las lipoproteínas humanas producidas por el epitelio intestinal^°“ '“ '^-

Origen Los quilomicrones se producen en las células epiteliales del intestino delgado (duodeno y yeyuno proxim al) cuando la grasa y el coleste­ rol de la dieta son presentados al borde en cepillo de las membranas celulares epiteliales com o micelas de ácidos biliares. Los ácidos gra­ sos libres y los m onoglicéridos absorbidos por las células epiteliales del intestino se sintetizan a triglicéridos en el ER de la región apical de las células intestinales. Los triglicéridos, fosfolípidos y colesterol (absorbidos o sintetizados por las células intestinales) son utilizados para la formación de quilomicrones en el aparato de Golgi, donde algunas de las apolipoproteínas se someten a un procesado final de hidratos de carbono.y los quilomicrones son segregados al espacio adyacente a las zonas laterales de las células intestinales. Desde allí, penetran en la linfa mesentéricay pasan,a través del conducto toráci­ co linfático, a la circulación general. Los quilomicrones recién sintetiza­ dos poseen apo-B48, apo-Al y apo-AlV (apolipoproteínas sintetizadas en el intestino).Adquieren las apolipoproteínas apo-E y apo-C.principalmente de las HDL, en la linfa y en la sangre. La absorción intestinal de colesterol está m ediada por la proteína semejante a la Niemann-Pick C1 (NPCLl) que parece ser la diana para ezetim iba,que inhibe la absorción intestinal de colesteroF.El coleste­ rol dietético libre es esterificado por la isoenzima de tipo 2 de ACAT antes de que sea incorporado en los quilomicrones. La ACAT2 en el intestino tam bién regula la absorción de colesterol,y ello puede repre­ sentar un a diana terapéutica para conseguir la reducción de las con­ centraciones de colesterol plasmático^ l La síntesis de triglicéridos está regulada por la DGAT Después de su síntesis en el ER. los triglicéridos son transferidos a apo-B48 para el ensamblaje de las partículas.

D estino m etabólico En la circulación .la LPL cataliza la liberación de los ácidos grasos libres a partir de los triglicéridos de los quilom icrones y los convier­ te en quilom icrones remanentes pobres en triglicéridos y ricos en colesterol (fig. 36-15). Los ácidos grasos libres son absorbidos por diversos tejidos para ser alm acenados co m o triglicéridos, oxidados com o fuente de enei^ía o reutilizados en la síntesis hepática de 11poproteínas-triglicéridos. La lipasa hepática, que actúa primordialmente com o fosfoUpasa y secundariam ente co m o un a glicérido hidrolasa. tam bién desem peña un papel en la preparación final de los quilom icrones remanentes para su captación por los hepatocitos. Los quilom icrones remanentes son aclarados rápidam ente del plasma po r el hígado'’'''’^'“ ®®'*^ Las vías m etabólicas im plicadas en su catabolismo se exponen posteriormente en este capítulo. Las vías responsables del aclaramiento de los quilom icrones re­ manentes son conocidas (fig. 36-16). Los remanentes aparecen rápi­ dam ente en el espacio de Disse del hígado,que se encuentra lim ita­ do por células endoteliales q ue revisten los sinusoides sanguíneos hepáticos,y por las células hepáticas cubiertas por microvellosidades- La apo-E de la superficie de los quilom icrones remanentes y que es segregada nuevamente por los hepatocitos desem peña un papel crucial en el inicio del aclaramiento plasm ático de estas lipo­ proteínas, au nq u e tanto el aclaramiento plasm ático co m o el cata­ bolism o de estas partículas son com plejos^'’^-^''^. El secuestro de los quilom icrones remanentes en el interior del espacio de Disse (y. fig. 36-16) parece im plicar la u n ión de las lipo­ proteínas remanentes a los HSPG m ediada por la apo-E (o posible­ mente la LPL o la lipasa hepática).La superficie,con microvellosidades de los hepatocitos se encuentra recubierta de HSPG, que abundan en el espacio de Disse. Los HSPG se unen a la apo-E m ediante una interacción ión ica entre los grupos sulfato cargados negativamente de los HSPG y los am inoácidos básicos dentro de la región 136 a 150 de la apo-E. La ausencia de proteoglucanos en la superficie de la célula altera la captación de las partículas^. La apo-E segregada por los hepatocitos parece estar un ida a los HSPG de la superficie celular,y potencia en mayor m edida la u n ión m ediada por la apo-E de las fipoproteínas remanentes.

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico Grasa de la dieta + colesterol

1621

Intestino ^Quilomicrones ao ^

Figura 36-15 ■ Esquema general que resume las princi­ pales vías implicadas en el metabolismo de los quilom icrones sintetizados por el intestino y las lipoproteínas de muy ba¡a densidad (VLDL) sintetizadas por el hígado. Apo-E: apolipoproteína E; FFA: ácido graso libre; HL: lipasa hepáti­ ca: IDL: lipoproteína de densidad intermedia. (M odificado de: M ahiey RW. Biochemistry and physiology o f lip id and lipoprotein metabolism. En: Becker KL [ed.]. Principies and Practice of Endocrinology and Metabolism, 2 .‘ ed. Philadelphia, JB Lippincott, 1995, pp 1369-1378.)

Figura 36-16 ■ Vías implicadas en el metabo­ lismo de los quilom icrones remanentes. En el secuestro, los quilom icrones remanentes son atrapados en el espacio de Disse, posi­ blemente mediante la unió n a un proteoglucano mediada por la apolipoproteína E (E). En el procesado, las enzimas, incluyendo las lipasas, pueden contin uar procesando los re­ manentes a partículas más pequeñas. En la captación, los receptores implicados en la cap­ tación de los remanentes parecen incluir al receptor de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y la proteína relacionada con el recep­ tor de las LDL (LRP). Apo-E: apolipoproteína E; HL: lipasa hepática; HSPG: proteoglucanos heparán-sulfato; LPL: iipoproteína lipasa.

Los quilomicrones remanentes pueden ser mós procesados por lipa­ sas u otras enzimas en el espacio de Disse. La LPL es transportada hacia el espacio de Disse en los quilomicrones remanentes,y la lipasa hepáti­ ca producida por el hígado puede localizarse allí. Estas lipasas facilitan la unión y captación de los remanentes interactuando con el LRP La captación real de las partículas por parte de los hepatocitos pue­ de implicar dos o más receptores (v. fig. 36-16), el receptor de las LDL, que interacciona con las lipoproteínas que contienen apo-BlOO y apo-Ey posiblemente con un receptor de apo-E o de los quilomicrones remanentes,que actualmente sabemos que se trata del Las partículas remanentes con LPL o lipasa hepática en sus su­ perficies pueden interaccionar m ediante estas m oléculas co n los HSPG en el espacio de Disse y facilitar la u n ión y captación por el LRp7677 Sin embargo, las interacciones co n los HSPG y el LRP o con el receptor de las LDL, mediadas por la apo-E,son críticas en el me­ tabolismo de los remanentes. Los pacientes co n mutaciones de la apo-E que evitan la interacción co n los HSPG o co n los receptores de las lipoproteínas desarrollan un a hiperlipidem ia caracterizada por acum ulación de remanentes de lipoproteínas, a pesar de pre­ sentar un a actividad lipasa n o r m a F ^ Además, la elim inación en los ratones del gen de la apo-E mediante ingeniería genética provo­ ca un a acum ulación masiva de lipoproteínas remanentes*'’’l

Papel d e l recep to r de las lipoproteínas de baja densidad en e l catabolism o de los rem anentes El receptor de las LDL desempeña un papel principal en la captación de los quilomicrones remanentes por parte del hígado^-“ ’* l La falta de acum ulación de quilomicrones o de quilomicrones remanentes en los pacientes con receptores de las LDL ausentes o defectuosos podría reflejar el hecho de que el aclaramiento de los remanentes precisa di­ versas etapas, com o se ha descrito. Fbr ejemplo, el secuestro de las par­ tículas en el espacio de Disse (unión a los HSPG) es habitual en los pacientes con receptores de las LDL defectuosos, y podría evitar la acum ulación de remanentes en el plasma. Además, la vía HSPG/LRP puede compensar el déficit de receptores de las LDL. Ambos recepto­ res funcionan probablemente en la captación de los remanentes y en ausencia de uno, el otro continúa desempeñando la función.

Receptores de los quilom icrones rem anentes en e l catabolism o de los rem anentes Las pruebas sugieren que el LRP es el receptor (apo-E) de los quilomi­ crones remanentes, que pertenece a la familia del gen del receptor de las LDL (explicado previamente)* ''^ El LRP se une con elevada afinidad

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Se cció n IX Grasa c o rpo ral y m etabolism o lip id ico

a las lipoproteinas enriquecidas con apo-E, aunque no se une a las LDL de forma sigrificativa. La apo-E debe añadirse a las lipoproteínas rema­ nentes previamente a su unión con alta afinidad al LRP La apo-E existe, e r elevada concentración,en el espacio de Disse, debido probablemen­ te a que es segregada por los hepatocitos y ahí se une con los HSPG, Los HSPG pueden servir com o reservorio de apo-E, permitiendo el enrique­ cimiento de los remanentes con esta lipoproteína (vfig.36-16)"'^“ . Éstas y otras observaciones han conducido a la hipótesis de que la apo-E actúa en un proceso denom inado secreción
q ue se utilizan en la form ación de las VLDL se sintetizan en el híga­ do, mientras que el colesterol de las VLDL puede ser sintetizado de novo o reutilizado a partir del colesterol de las LDL (LDL-C). Las par­ tículas de VLDL son visibles, en prim er lugar, en la u n ión del RE ru­ goso c o n el RE liso (elem entos de tran sición ) antes de q u e pe­ netren en el aparato de Golgi®®. Muchas de las apolipoproteínas sufren un proceso de glucosilación en el aparato de Golgi. Las grandes vesículas secretoras de Golgi migran hacia la superficie del borde en cepillo de los hepatocitos,se funden con la m em brana plasmáti­ ca y liberan las partículas de VLDL en el espacio de Disse, donde penetran en el plasm a (fig. 36-17). Los principales constituyentes proteicos de las nuevas VLDL sintetizadas son las apolipoproteínas apo-B100,apo-E y reducidas cantidades de apo-C.En el plasma, las VLDL adquieren apolipoproteínas apo-C y a p o E adicionales, princi­ palmente a partir de las HDL.

____ o o" d ^ u la s endotelia}^

p E s p a c io d e D isse

Lipoproteínas de muy baja densidad Características LasVLDLson partículas de 300 a 700 Á de diámetro que flotan en la ultracentrifugación con una densidad menor a 1,006 ^ m l (v. tabla 364). Se com ponen en un 85 al 90% por lípidos (aproximadamente, 55% triglicéridos,20% colesterol y 15% fosfolípidos) y del 10 a! 15% por pro­ teínas. La apolipoproteína distintiva es la apo-BlOO, la forma hepática de la apo-B.LasVUDL tam bién contienen apolipoproteínas apo-Ey apoC (v fig. 36-5). LasVLDL presentan movilidad electroforética pre-p o a^y se denominaron previamente lipoproteínas pre-p^°'^.

Figura 36-17 ■ Biosíntesis de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) por los hepatocitos. Las apolipoproteínas que contienen apoli­ poproteína B (apo-B) nacientes sintetizadas por el retículo endoplasmático rugoso (RER) se combinan, de forma aparente, con los lípidos en el retículo endoplasmático liso (REI), Las VLDL son procesadas en el aparato de Golgi y se acumulan en grandes vesículas secretoras. Poste­ riormente, son liberadas en el espacio de Disse, desde el cual penetran en el plasma. {Modificado de: Alexander CA, Hamilton RL, Havel RJ. Subcellular locallzatlon of B apoprotein o í plasma llpoproteins In rat liver. J Cell Biol 1976;69:241-263; con permiso del copyright de The Rockefeller University Press.)

Origen Las VLDL se sintetizan en el hígado, y su pro ducción se estimula por el aum ento de aporte de ácidos grasos libres a los hepatocitos, tanto por un a elevada ingesta de grasa en la dieta co m o mediante la m o­ vilización de ácidos grasos del tejido adiposo durante el ayuno o en la diabetes mellitus n o controlada. Los triglicéridos y fosfolípidos

A unque está presente en baja concentración en el plasma, la apo-AV se asocia co n la VLDL plasm ática y m odu la las concentra­ ciones de triglicéridos plasmáticos. La apo-AV parece promover la lipólisis m ediada por LPL deVLDL“ “ .Los polim orfismos q ue dismi­ nuyen la apo-AV se asocian co n hipertrigliceridemia“ “ .

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico

C ontrol de ¡a tasa de secreció n de las lipoproteínas de m uy baja densidad La cantidad de VLDL segregada por el hígado no está controlada por ios cambios en las concentraciones de ARNm de la apo-BlOO. La apoBlOOseexpresade forma constitutivayno es altamentevariable^‘'^ ‘®’’°'. La apo-BlOO sintetizada de novo tiene dos destinos:puede ser com bi­ nada con lípidos para formar partículas de VLDL o puede ser degrada­ da,en cuyo caso no se segrega una partícula de VlÍ)L.Si existe un estí­ m ulo para la producción de VLDL, com o el aporte de ácidos grasos al hígado.se cam bia el equilibrio desde la degradación de apo-BlOO has­ ta la formación y secreción deVLDL que contienen apo-BlOO.

Biosíntesis de las lipoproteínas de m uy baja densidad La apo-BlOO sintetizada de novo es translocada a través de la m em ­ brana del ER rugoso.Si al producirse la translocación n o se encuen­ tran suficientes lípidos disponibles, la apo-BlOO está destinada a ser degradada.Si se dispone de suficientes lípidos.la apo-BlOO se une a los mismos y penetra en el ER y forma partículas ricas en triglicéridos. Estas partículas pueden aum entar de tam año, entrar en la vía secretora y salir de la célula co m o VLDL m aduras (v íig.36-1 A unque la apo-AV puede promover el ensamblaje de VLDL por el hígado, el m ecanism o está por definir co n claridad (v tabla 36-3). La apo-BlOO sintetizada de novo podría asociarse con la capa in­ terna del ER y servir com o lugar de nucleación de lípidos capaz de aceptar a los triglicéridos para formar un núcleo central para las par­ tículas de VLDL. Los triglicéridos y posiblemente, los fosfolípidos y es­ teres de colesterol son transferidos a la partícula por la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales ^ T P ) ' “ ,y pueden aña­ dirse triglicéridos, colesterol y fosfolípidos adicionales cuando el pre­ cursor de las VLDL atraviesa la luz del ER rugoso. En la u n ión entre el ER rugoso y liso se han identificado en el hígado de rata partículas ricas en lípidos, pero con ausencia de apo-B,y estas partículas pue­ den fusionarse con los precursores de las VLDL que contienen apo-B, para formar las partículas maduras. Sin em baído, debido a que el hí­ gado de la rata sintetiza VLDL que contienen tanto apo-BlOO com o apo-B48,el paso de la fusión puede aplicarse únicamente a las VLDL con apo-B48,y puede ser m ás im portante para la síntesis de quilomicrones que contienen apo-B48 por parte de! intestino.

Proteína de transferencia de triglicéridos m icrosom ales La MTP se produce en el hígado, en las zonas donde se sintetizan las VLDL que contienen apo-B100,y en el intestino, en las zonas donde se sintetizan los qullomicrones que contienen apo-B48.La MTP (97 kDa) se presenta co m o un com p lejo heterodím ero co n la proteína de 58 kOa disulfuro isomerasa,asociación que se requiere para la actividad de la MTP La proteína disulfuro isomerasa reajusta los puentes disul­ furo de los residuos de cisteína y por este motivo, puede desempeñar un papel en la alteración de la conformación de la apo-B para la lipidación. Además de transferir triglicéridos a estas partículas lipoproteicas,la MTP transfiere ésteres de colesterol y fosfolípidos'®. Más de un a docena de mutaciones de la MTP interfieren con su actividad. La MTP defectuosa es la responsable del trastorno tipídico abetallpoproteinem ia,una entidad en la que los pacientes ado­ lecen esencialmente de lipoproteínas q ue contienen apo-B en el plasma"'^’’®. Por este motivo, la MTP es crucial para la biosíntesis tanto de las VLDL apo-BlOO en el hígado co m o de los quilomicrones apo-B48 en el intestino. Las superficies luminales de los hepatocitos expresan los re­ ceptores de las LDL y el LRPy las VLDL poseen tanto la apo-BlOO com o la apo-E q ue pueden reaccionar con estos receptores, ¿Cómo atraviesan las VLDL el espacio de Disse y penetran en la sangre? En primer lugar, los lípidos com o la fosfatidiletanolamina que se encuen­ tran en la superficie de las VLDL segregadas de novo pueden alterar la reactividad de las lipoproteínas con los receptores. Las VLDL na­

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cientes segregadas son ricas en fosfatidiletanolamina, pero las que se encuentran en la circulación son pobres en esta sustancia. Este fosfoIfpido puede evitar que las partículas interaccionen con los recepto­ res (es decir, lípidos específicos que pueden enmascarar los dom i­ nios de unión con el receptor de la apo-BlOOy de la apo-E), En segundo lugar, otras apolipoproteinas pueden enmascarar los dominios de unión con el receptor de la apo-BlOO y apo-E de lasVLDL. Aunque se encuentran presentes en pequeñas cantidades en las nue­ vas VLDL segregadas, las apolipoproteínas C pueden alterar la confor­ mación de la disponibilidad de las apolipoproteínas que interaccionan con los receptores de las lipoproteínas. De forma específica, cuando las VLDL están formadas en el hígado y adquieren las apoiipoproteínas apo-E, las apo-C pueden posicionarse para enmascarar las apo-E y por tanto, bloquear su capacidad para reaccionar con el receptor o con losproteoglucanos en el espacio de Disse. De forma alternativa, la apo-E asociada con las partículas puede no estardisponible intracelularmente para unirse con los receptores. Únicamente la apo-E adquiri­ da de nuevo y que procede de las HDL puede presentar una confor­ m ación adecuada para la unión con el receptor.

D estino m etabólico Los triglicéridos de las VLDL son hidrolizados por las acciones de la LPL y de la lipasa hepática. Son convertidos en partículas m ás y más pequeñas, q ue se convierten de forma progresiva en partículas ricas en colesterol (v. fig. 36-14), Los productos del catabolismo de las VLDL son las IDL (d= 1,006 a 1,019 g/ml),Las IDL retienen apo-BlOO y apo-E a u nque han perdido la mayoría de las apolipoproteínas C. Las IDL son procesadas a LDL (d = 1,019 a 1,063 g /m l) po r la LPL, co n un procesado final realizado por la lipasa hepática. Aproxim a­ dam ente la m itad de las VLDL se convierten en LDL,y las restantes son directamente aclaradas por el hígado co m o VLDL remanentes (VLDL pequeñas) e IDL (v, fig. 36-14). La captación de las VLDL re­ manentes y las IDL por las células parenquimatosas del hígado se encuentra m ediada por la apo-E,y la captación de LDL por el recep­ tor de LDL está m ediada por la apo-BlOO'''^'^'^-

Lipoproteínas de densidad intermedia Las IDL (d = 1,006 a 1,019 g/ml) se presentan habitualmente en el plas­ m a en concentraciones reducidas, y tienen un tam año intermedio y una com posición entre las VLDL y las LDL (v tabla 364). Sus proteínas principales son la apo-BIOO y la apo-E' '*^. Las IDL son precursoras de las LDLy representan los productos metabólicos del catabolismo de las VLDL en el plasma por la acción de las lipasas.Como se muestra en la figura 36-15, las IDL pueden ser todavía más procesadas por la lipasa hepática o extraídas del plasma por el receptor de las LDL. Las IDLson consideradas, con frecuencia, remanentes de las VLDL y aterogénicas.

Lipoproteínas de baja densidad Características Las LDL (d = 1,019 a 1,063 g /m l),q ue tienen un diámetro aproxima­ do de 200 Á, son las principales lipoproteínas transportadoras de colesterol en el plasma.Aproximadamente el 70% del colesterol total del plasma se encuentra en las LDL. Las LDL se com ponen aproxima­ dam ente de un 75% de lípidos (35% ésteres colesterol, 10% coleste­ rol libre, 10% triglicéridos y 20% fosfolípidos) y un 25% de proteínas (vtabla 36-4).La apo-BlOO es la principal proteína en estas partículas, conjuntam ente con cantidades traza de apo-E (v fig. 36-5). Las LDL tienen un a m ovilidad electroforética p y se denom inaron previamen­ te lipoproteínas

Origen Las LDL son los productos finales de la hidrólisis de las VLDL m edia­ da por las lipasas (v fig. 36-15). Adem ás, debido a que se retira el

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Se cció n IX Grasa c o rpo ral y m etabolism o lip id ico

n úcleo central rico en triglicéridos de las partículas VLDL, la super­ ficie de los lípidos y las proteínas son remodeladas, y los constitu­ yentes de superficie en exceso son transferidos a las HDL, provocan­ do la form ación de un a pequeña LDL rica en colesterol,desprovista de casi todas las apolipoproteínas,excepto de la apo-BlOO.

D estino m etabólico A proxim adamente el 75% de las LDL son absorbidas por los hepatocitos (v-fig,36-15).Otros tejidos absorben cantidades más redu­ cidas de LDL. Aproxim adamente dos terceras partes de la captación están m ediadas por el receptor de las LDL, y el tercio restante se encuentra m ediado por un proceso escasamente definido que no involucra a receptores. Las LDL se consideran aterogénicas.

Las apolipoproteínas B y E determ inan la velocidad de aclaramiento plasm ático de las lipoproteínas La velocidad de aclaramiento de las lipoproteínas del plasma se encuen­ tra determinada por la apolipoproteína que media en la interacción con el receptor y por la cifra de receptores expresados en la superficie celular (principalmente,en el hígado).LasVLDLy las IDLson rápidamente acla­ radas del plasma (su semivida se mide en minutos o en pocas horas). La apo-E media su unión con los receptores de las LDL.Múltiples moléculas de apo-E por lipoproteína pueden interaccionar con más de un receptor o con numerosos lugares en un mismo receptorLas múltiples interaccio­ nes potencian la afinidad de la unión y aumentan el aclaramiento de estas partículas del plasma. El aclaramiento de las LDL se encuentra me­ diado por la apo-BlOO.La afinidad de la apo-BlOO por el receptor de las LDL es inferior al de la apo-E,y el aclaramiento de las LDL es más lento (con una semivida de 2 a 3 días). En comparación con las LDL que con­ tienen apo-B100,las lipoproteínas que contienen apo-E presentan una afinidad 20 veces superior para el receptor de las LDL“ ®'^. Esta diferencia en la afinidad puede afectar a las concentraciones circulantes de lipoproteínas que contienen apo-BlOO y apo-E. En presen­ cia de concentraciones elevadas de apo-E asociadas con remanentes, VLDL e IDL, estas lipopioteínas compiten de forma eficaz con las LDL para unirse al receptor de las LDL,y la concentración de LDL puede in­ crementarse. BDr el contrario, en presencia de concentraciones reduci­ das de apo-E o una apo-E defectuosa en la actividad de u nión con el receptor (^x>-E2 asociada con hiperlipoproteinemia de tipo 110. estas lipoproteínas no compiten de forma eficaz con las LDL para unirse con el receptor de LDL.Como resultado,las concentraciones de LDLson infe­ riores. De este modo, la diferencia en las afinidades de la apo-BlOOy la apo-E desempeña un papel en la homeostasis del colesterol plasmático.

Papel d e l c o lesterol de las lipoproteínas en e l m etabolism o celular Todas las células pueden sintetizar colesterol de novo'‘^.Sin embaído, las LDL sirven com o fuente de colesterol para numerosas células. El colesterol absorbido por el hígado tiene diversos destinos: biosíntesis de membrana, biosíntesis de VLDL, excreción com o colesterol en la bilis y conversión en ácidos biliares. El colesterol se utiliza com o pre­ cursor de la producción de hormonas esteroideas en las glándulas su­ prarrenales, ovariosytestículos.En otros tejidos periféricos,se utiliza en la biosíntesis de membranas para la reparación y proliferación celular

Factores que afectan a las concentraciones sanguíneas de lipoproteínas de baja densidad Las concentraciones de LDL en plasma pueden aumentar mediante dos mecanismos principales: biosíntesis y secreción aum entada de VLDL provocada por un flujo aum entado de ácidos grasos libres ha­ cia el hígado a partir de las grasas d e la dieta o de la m ovilización desde el tejido adiposo,y disminución del catabolismo de las LDL. La disminución del catabolismo puede proceder de: un a disminución en el núm ero de receptores de LDL en los tejidos hepáticos y extrahe-

páticos (la expresión del receptor de las LDL se encuentra infrarregulada cuando las células tienen suficiente colesterol para sus necesi­ dades metabólicas o cuando las dietas son ricas en grasas saturadas y en colesterol). El catabolismo tam bién puede estar reducido por la presencia de un núm ero incrementado de lipoproteínas de alta afini­ dad conteniendo apo-E q ue com piten con LDL para la interacción con el receptor, por receptores LDL defectuosos, incapaces de una interacción normal con apo-B100,o por apo-BlOO defectuosa inca­ paz de un a interacción normal con los receptores LDL.

Lipoproteínas de alta densidad Características Las HDLson partículas pequeñas (70 a 120 Á d e diámetro) que flotan con densidades de 1,063 a 1,21 g/ml.Se dividen de forma arbitraria en dos subclases principales: HDL2 (d = 1,063 a 1,125 g /m i) y HDL, (d = 1,125 a 1,21 g/ml),Las HDL contienen aproximadamente un 50% de lípidos (25% fosfolípidos, 15% ésteres de colesterol,5% colesterol libre y 5% triglicéridos) y un 50% de proteínas (vtabla 3 64 ),Sus principa­ les apolipoproteínas son la apo-Al (65% ),la apo-Ail (25%) y cantida­ des reducidas de apolipoproteínas C y apo-E (v. fig. 36-5). La apo-E es un com ponente minoritario de una subclase de HDL denom inada HDL,,aunque aproxim adamente el 50% de la apo-E total del plasma se encuentra en esta fracción de las HDL. Las principales clases de HDL no tienen apo-E y, por este motivo, no interaccionan con el recep­ tor de las LDL. Las HDL sirven com o reservorio de apo-E y apolipopro­ teínas C para ser distribuidas a otras lipoproteínas cu an do entran en el plasma (p.ej.,quilomicrones,VLDL).Las subclases de HDL pueden contener únicamente apo-Al (denom inada LpAl) o apo-Al y apo-All (denom inada LpAl/All). A unque la LpAI y la LpAI/All no correspon­ den directamente a las fracciones d e la ultracentrifugación, la LPAI corresponde principalm ente a la HDL2 y la LpAl/All a la HDLj. Las HDL com o clase presentan un a m ovilidad electroforética a y previa­ mente se denom inaron lipoproteínas

Origen Las HDL se originan a partir de tres fuentes principales (fig. 36-18). En primer lugar,el hígado segrega un disco de fosfolípidos-apo-AI denom i­ nado HDL-nociente o precursor de HDL (pre-p HDL). En segundo lugar, el intestino sintetiza directamente una pequeña partícula HDL que contiene apo-Al.En tercer lugar,las HDL derivan del material de super­ ficie (principalmente, apo-Al y fosfolípidos) que procede de los quilomicrones y las VLDL durante la lipólisis.Como sobre los quilomicrones y las VLDL actúa la LPL y el núcleo rico en triglicéridos es hidrolizado, el material en exceso se vierte desde la superficie de la partícula en com binación con la apo-Al para formar pequeños discos de HDL. La proteína de transferencia de fosfolípidos facilita el vertido del material de superficie durante el proceso lipolítico de las lipoproteínas ricas en triglicéridos para generar precursores de las HDL‘"^

M aduración de las lipoproteínas de alta densidad Puede existir en el plasma apo-Al q ue se encuentre libre de lípidos o escasamente ocupada por éstos,sirviendo com o aceptor de coleste­ rol y fosfolípidos (v. fig.36-18).Las partículas nacientes o precursoras de las HDL existen com o discos de fosfolípidos-apo-Al. Estos discos, designados com o pre-p,,pre-P2 y pre-p/’'^-'’^-*’'"”, son excelentes aceptores del colesterol libre procedentes de las membranas celulares con exceso de colesterol o de otras lipoproteínas.Los discos de fosfo­ lípidos pre-p pueden acom odar únicamente un a cantidad lim itada de colesterol libre. Sin embargo, la esterificación del colesterol con un ácido graso de cadena larga aumenta su hidrofobicidad,y el éster de colesterol formado de novo se desplaza lejos de la superficie del disco, iniciando el proceso de formar un núcleo rico en ésteres de colesterol y convirtiendo el disco en una esfera,La enzim a en el plas­ m a que convierte el colesterol en éster de colesterol es la LCAT,

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico

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Células periféricas \ (macrófego) S ¡^BCAI

^ H íg a d o

Remanentes Figura 36-18 ■ Origen de las lipoproteínas de alta densidad (HDD a partir del hígado, intestino y material de superficie procedente de quilom icrones y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). ABCA: transportador casete ligado a ATP; A l: apo-AI; FC: colesterol libre; HDL-E: HDL con apo-E; LCAT: lecitinaxolesterol aciltransferasa; PL: fosfolípidos; SR-BI clase B: receptor scavenger tip o l;Tg: triglicéridos.

Las partículas pequeñas y esféricas de HDL madura (HD L^ sirven tam bién com o aceptores de colesterol libre. Cuanto más colesterol libre se adquiera y se esterifique, más aumentan de tamaño las partículas formando HDL^. Estas subclases de HDL pueden incluir la LpAl o pue­ den convertirse en partículas LpAI/AII mediante la adición de apo-AII. En algunos anim ales, y en m enor m edida en los seres humanos, las HDLj pueden ser m ás enriquecidas co n esteres de colesterol y en el m ismo instante adquirir apo-E (fig. 36-19). Estas HDL, que contie­ nen apo-E son una subclase m enor,aunque metabólicamente activa, de La presencia de apo-E dirige a las HDLj hacia las células que expresan receptores de las LDL. Las HDL típicas no tienen apo-E ni interaccionan con el receptor de las LDL. Las HDL, representan un a clase de HDL im portante en numerosas especies inferiores y en los seres hum anos con abetalipoproteinemia o déficit de CETP Las HDL| pueden surgir tam bién a partir de una partícula precur­ sora que muestra un a m ovilidad electroforética 7 que se denom ina yLp-E'°® Esta partícula se encuentra constituida, aproxim adamente, por un 80% de proteínas y un 20 % de lípidos (principalm ente, esfingom ielina y fosfatidilcolina, con alguna cantidad de colesterol li­ bre). La yLp-E es un buen aceptor de colesterol libre a partir de las células,y parece convertirse en un a HDL, mayor por la acción de la LCAT. La HDL, tam bién contiene apo-AI y en ciertas ocasiones, apoAII. Es difícil fraccionar las diversas subclases de HDL.

Adquisición d el colesterol p o r las lipoproteínas de alta densidad Las HDL, especialm ente las HDL^, precursoras de las HDL maduras, y de la apo-Al escasa en lípidos, pueden adquirir el colesterol a par­ tir de las células mediante dos mecanismos: transferencia acuosa a partir de las células y transporte facilitado por un a proteína de un ión de la superficie celular (v íig.Se-lS)^’'^ "^'''’^.

Transferencia acuosa a p artir de las células Las HDL se encuentran en estrecho contacto con las células que presentan colesterol en exceso y adquieren el colesterol libre (no los ésteres de colesterol) de la superficie celular El colesterol libre sigue un gradiente de concentración fisicoquímica desde la célula hasta la partícula de HDL, desde un a elevada concentración de co­ lesterol libre en las membranas de las células co n exceso de colesterol hasta un a concentración reducida de colesterol en la superfi­ cie de las HDL. Este proceso se d enom ina desorción pasiva.

Figura 36-19 ■ Papel de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) en la redistribución de los lípidos procedentes de las células con exceso de colesterol a las células que precisan colesterol, o hacia el hígado para su excreción. La vía reversa de transporte de colesterol se encuentra indicada por flechas en negrita (transferencia neta del colesterol desde las células ^ HDL - * LDL ^ hígado). CE; éster de colesterol. CETP: proteína de transferencia de ésteres de colesterol; FC: colesterol libre; HDL-E: HDL con apolipoproteína E; IDL: lipoproteína de densidad intermedia; LCAT: lecitina:colesterol aciltransferasa; LDL: lipoproteínas de baja densidad; LDLR: receptor de LDL; PLfosfolípidos; SR-BI: receptor scavenger de tipo \, clase B; Tg: triglicéridos; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad.

Transporte facilitado por una proteína de unión de la superficie celular Cuatro proteínas de la superficie celular, com o mínimo, facilitan el flujo de salida del colesterol libre desde las células que poseen un exceso de colesterol (vfig.36-18),El receptor fagocito tipo I de clase B (SR-Bl) une a las partículas de HDL co n la superficie celular Este receptor puede alterar la o i^anización de los lípidos de la membrana celular facilitando el flujo de salida del colesterol libre desde la mem­ brana hasta las lipopnDteínas. Las HDL no son internalizadas por las células y se liberan hacia la circulación cuando las partículas poseen gran cantidad de colesterol^*'^ El segundo receptor que participa en el flujo de salida del colesterol desde las células es ABCAl.Parece que une la apo-AI o el disco de HDL pre-p a la m embrana celular y facilita la transferencia de colesterol libre y fosfolípidos desde la célula para enriquecer a los precursores de HDL con estos lípidos5-'^.ioj,io?,ios Las mutaciones en ABCAl evitan el flujo de salida de colesterol desde las células, provocando la ausencia de HDL m adu­ ras y un rápido catabolismo de la apo-Al, causando el trastorno lipídi­ co denom inado enfermedad de Tangier^^-^'^^-"^.Se h a demostrado que otros dos transportadores casete ligados a ATP (ABCGI y ABCG4) m edian en la elim inación de colesterol. Sin embarco, pueden estimu­ lar el paso a HDL m adura,incluyendo HDL^ y HDL^^.

Enzima im plicada en e l m etabolism o de las lipoproteínas de alta densidad: lecitina :co lestero l aciltransferasa La LCAT (47 kDa, 416 aminoácidos) se sintetiza com o un a glucoproteína (el 25% de su masa total está compuesto por hidratos de carbono) principalm ente en el hígado y en menor medida, en el cere­

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Se cció n IX Grasa c o rpo ral y m etabolism o lip id ico

bro y en los testículos*°’ ®^"°.En el plasma se asocia principalm ente con la LpAI o pre-p, y pequeñas HDL maduras.y menos con las LDL. La LCAT es responsable,después de su activación por la apo-Al (y por la apo-Cy la apo-AlV),de la producción de la mayoría de ésteres de colesterol en las lipoproteínas plasmáticas de los seres humanos.Aun­ que las HDL son el sustrato preferido por la LCAT, una reducida pro­ porción de colesterol se esterifica en las LDL. La LCAT presenta activi­ dad LCAT-a (que actúa sobre las HDL) y actividad LCAT-p (que actúa sobre las LDL). En el trastorno hum ano denom inado enfermedad de los ojos de pez, la sustitución de un ún ico am inoácido treonina por isoleucina-123 bloquea la capacidad de la LCAT para esterlficar coles­ terol en las HDL,aunque la proteína m utada cataliza todavía la esterificación del colesterol en las LDL. fb r este motivo,esta forma de déficit de LCAT es menos grave que el déficit completo. La LCAT presenta dos actividades enzim áticas diferentes. En pri­ m er lugar, la diuisión de lecitina (actioidad hsfoUpasa) produce la u n ión del éster del ácido graso en la posición 2 de la lecitina, que norm alm ente es ácid o linoleico (C18;2), ocasionando lisolecitina y el ác id o graso. El ácid o graso se une, de forma covalente, a la serina-181 de la molécula de LCAT En segundo lugar, h trunsesterifícadón (actividad transacilasa) im plica la transferencia del ácid o graso uni­ d o a la LCAT a la posición 3p-hidroxilo del colesterol, form ando un éster de colesterol. El m ecanism o de la transferencia del ácid o gra­ so al colesterol n o se ha definido satisfactoriamente. Se ha com prendido gran parte de la función norm al de la LCAT en el metabolismo de las lipoproteínas mediante el estudio de pa­ cientes que presentan una actividad escasa o indetectable de esta enzim a en el plasma. El déficit de LCAT p uede estar provocado por m utaciones que afectan a la estmctura de la LCAT o de la apo-Al. El trastorno se manifiesta por concentraciones reducidas de ésteres de colesterol, y de HDL y rasgos clínicos que abarcan desde síntomas leves com o la opacidad corneal (provocada por la acum ulación de colesterol libre en la córnea) hasta trastornos graves, com o la insufi­ ciencia renal (v «Déficit de lecitina:colesterol aciltransferasa»).

Vías m etabólicas que afectan a ¡as lipoproteínas de alta densidad Las HDL tienen su fu n c ió n en la redistribución de los líp ido s en­ tre las lipoproteínas y las células mediante un proceso denom inado transporte inverso de colesteroF'^-^’’ . la s HDL adquieren el coleste­ rol de las células y lo transportan hacia el hígado para excretarlo o hacia otras células que necesitan el colesterol. El esquem a se mues­ tra e r la figura Las partículas HDL^ se convierten en HDL^ y, posteriormente, en HDL,, com o se ha descrito anteriormente. La apo-E, q ue se asocia con las HDL,,dirige a esta subclase m enor de HDL hacia las células q ue expresan receptores LDL^'^.De esta forma, el colesterol se pue­ de redistribuir desde las células co n exceso de colesterol a las célu­ las q ue necesitan colesterol. Esta vía m ediada por la apo-E puede distribuir tam bién el colesterol hacia el hígado para que sea excretado.En algunas especies (ratones,ratasy perros),aunque no en los seres hum anos, las HDL, son un a vía de transporte principal para la distribución de ésteres de colesterol al hígado. Una segunda vía de redistribución del colesterol im plica a la CETP (v. fig. 36-19)^'‘*’" ^ " ‘. La CETP transfiere ésteres de colesterol desde las HDLj a lasVLDL,lDL,LDL y remanentes. Posteriormente, el colesterol se distribuye de forma indirecta hacia el hígado m edian­ te las vías de quilom icrones remanentes y de VLDL. En el cam bio para la transferencia de ésteres de colesterol, la CETP transfiere triglicéridos de las VLDL. IDL, LDL y remanentes a las HDL2. 1as cuales se enriquecen con los triglicéridos. La CETP es, en los seres h um a­ nos, primates y conejos, la vía principal para el transporte y distribu­ ció n de los ésteres de colesterol desde las HDL hasta el hígado. Una tercera vía im plica al SR-BI (v fig.36-19).Los ésteres de coles­ terol son extraídos de la partícula por captación selectiva y se entre­ gan de manera preferente al hígado.glándulas suprarrenales y gónadas'“ -El SR-Bl puede facilitar el paso de ésteres de colesterol desde

HDL a las células sin que la partícula de lipoproteína entre en la cé­ lula o sea degradada. El SR-BI parece actuar transfiriendo el éster de colesterol a través de un canal hldrofílico formado en la m embrana celular"^. La lipasa hepática puede estar im plicada en la captación selectiva de colesterol desde HDL por la hidrolización de los fosfolípidos en las partículas y creando un gradiente quím ico que promue­ ve la transferencia de colesterol desde la partícula hacia la célula. Recuérdese que la lipasa hepática está localizada en el espacio de Disse del hígado y en las glándulas suprarrenales y las gónadas.

Las HDL^ son reconvertidas en HDL^ para regenerar estos aceptores de colesterol Com o se ha descrito previamente, las partículas de HDL2 presentan un a depleción parcial de ésteres de colesterol y se enriquecen con triglicéridos mediante la acción de la CETP La lipasa hepática pue­ de actuar posteriormente sobre las HDL^ grandes enriquecidas con triglicéridos para hidrolizarlos (j. posiblemente, hidrolizar tam bién a los fosfolípidos en exceso), convirtiendo a las HDLj en HD l^*lLas HDL3 sirven co m o aceptores de colesterol libre, perpetuando, de esta m anera,el ciclo H D V H D I, (v fig.36-18 y 36-19) ‘’2. El m ecanism o del catabolismo de HDL n o se conoce com pleta­ mente pero, finalmente, las partículas son degradadas en el hígado. A unque la HDL c o n apo-E representa un a p equeña fracción d e la totalidad de la HDL. la apo-E dirige estas partículas hacia el híga­ do, do nde son captadas por los receptores LDL. En los riñones, la apo-Al es disociada de HDL, filtrada y degradada.

Captación selectiva de colesterol p o r las células esteroidogénicas Las HDL son m ás eficaces que las LDL en la distribución del co­ lesterol a las células esteroidogénicas de las glándulas suprarre­ nales, ovarios y testículos. En estos órganos, las lipoproteínas se concentran en la superficie de las células en los canales con microvellosidades"’* '" l Los canales parecen representar alerones de la m em brana de la superficie celular que form an un a hendidura de 150 a 250 Á de ancho, en la que las lipoproteínas son atrapadas, com o m ínim o, de forma transitoria. Dentro de estos canales, los és­ teres de colesterol y el colesterol libre pueden ser extraídos de las HDL sin que las partículas precisen un proceso de endocitosis o degradación. La lipasa hepática se localiza selectivamente en los mismos órganos,y se considera q ue m odifica a las HDL para facili­ tar la captación selectiva de colesterol. El SR-B! se expresa intensa­ mente en las células esteroidogénicas,donde actúa en la captación selectiva de los ésteres de colesterol de la H D Lsin in ternalización y degradación de las lipoproteínas. Las partículas reentran en la cir­ culación después de extraer el colesterol"^ La importancia de las HDLyespecíficamente,de las HDL que con­ tienen apo-Al para la distribución de colesterol a las células esteroido­ génicas se ha demostrado en los ratones knockout de la apo-AI'“ . En las glándulas supran-enales, las células de la capa fasciculada y reticu­ lar se encuentran cargadas,habitualmente,con goüculas de lípidos.Sin embargo, en los ratones/enoo^ouf n o existen lípidos en estas células;las lipoproteínas están ausentes de los canales con microvellosidades y las células luteinicas de los ovarios y las células de Leydig de los tes­ tículos presentan concentraciones de lípidos notablemente reducidas. Sin embaído, las partículas de lipoproteínas de la superficie celular y los lípidos están presentes en las glándulas suprarrenales, ovarios o testículos de los ratones knockout a los que les falta apo-All o apo-E.BDr este motivo,parece que la apo-AI desempeña un papel im portante,po­ siblemente dirigiendo a las partículas hacia los canales o proporcio­ nando a las partículas la com posición adecuada para permitír su en­ trada en los canales para una distribución selectiva del colesterol a las células. La im portancia de la vía de las HDL apo-AI en la distribución del colesterol a las glándulas suprarrenales se demuestra posterior­ mente por la síntesis y secreción alterada de glucocorticoides en rato­ nes knockout de la apo-Al a los que se somete a un estrés agudo.

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico

Proteína de transferencia de ésteres de colesterol La CETP facilita la transferencia de los ésteres de colesterol desde las HDL a las lipoproteínas ricas en triglicéridos, de m enor densi­ d a d (principalm ente.V LD LJD L y rem anertes)“ ‘’l L a CETP desem­ p e ña un papel central en el m etabolism o de los líp ido s.y puede afectar a la susceptibilidad o resistencia al desarrollo de aterosclerosis’’''. Por ejemplo, los hum an o s, prim ates y conejos presentan cantidades significativas de actividad CETP en su plasm a. C om o consecuencia, form an ún icam e nte reducidas cantidades de HDL, y disponen de la mayoría de sus ésteres de colesterol, distribuyén­ dolos a las lipoproteínas de m enor densidad (v.fig.36-19).Por últi­ m o, la m ayoría de los ésteres de colesterol a ba nd on an el plasm a por ia vía de las LDL. Estas especies son susceptibles a la aterosclerosis, y tie nden a presentar concentraciones elevadas de LDL. Por otra parte, las ratas, ratones y perros no tienen actividad CETP for­ m a r rápidam ente HDL, y p uede n distribuir el colesterol directa­ m ente al h íg ado m ediante la vía m ediada por la apo-E. Estos ani­ m ales presentan concentraciones m uy reducidas de LDL y son resistentes al desarrollo de aterosclerosis. Estas observaciones su­ gieren q u e niveles elevados de actividad CETP aceleran la aterogénesis.y que la in h ib ición de la CETP puede ser beneficiosa para el tratamiento de ciertos tipos de hiperlipidem ia. Sin em bargo,este co ncepto se ha cuestio nado po r la observa­ ció n de que indiv iduo s japoneses am ericanos c o n déficit de CETP tienen concentraciones de HDL au m en tadas pero, sin em ­ bargo, desarrollan Las HDL en estas personas tienden a ser grandes HDL, y la co n cen tración de las HDLg m ás peq ueñas está dism inu ida.S i se con firm an estos datos respecto a la aterogenicidad de la actividad redu cida de la CET Ppuede significar q u e la dis m in u ción d e las H D I^ .q u e sirve c o m o el aceptor m ás potente del colesterol celular, es u n factor de riesgo im portante p ara de­ sarrollar CI en estos pacientes. Por otra parte, la elevación de la co n cen tració n de las grandes HDL, que con tienen apo-E p uede ser aterogénica. Los datos o btenidos m ediante la sobreexpresiór de la CETP en ratones transgénicos no clarifican si el au m en to de actividad tiene u n efecto protector o negativo'*’®^“ ^.En un estudio, la sobreexpresión de CETP c o n d u jo a un a aterogénesis acelerada"^aunque en otro en el q ue se sobreexpresó la CETP en ratones con hipertrigliceridem ia q u e expresaron concentraciones elevadas de apo-Clll.se observó un m eno r grado de aterosclerosis au nq u e los ratones tenían hip erlip idem ia y concentraciones reducidas de HDL'®. El p otencial valor terapéutico de dism inuir la CETP p ara retrasar la aterogénesis debe cuestionarse hasta que se des­ carten las in congruencias.

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■ Lípidos y aterosclerosis Colesterol y enfermedad cardiovascular A pesar de una redu ’nificativa en su incidencia, la enfermedad vascular. CI. la enfermedad vascular cerebral y la enfermedad vascular periférica siguen siendo las causas principales de muerte en Estados Unidos (39% en 2001). Los principales factores de riesgo son la elevación de LDL-C, la reducción de HD LC. el tabaco, la hiperten­ sión. la resistencia a la insulina con o sin diabetes mellitus franca, la edad y ia historia familiar de Cl. Los factores de riesgo modificables dan cuenta del 85% del exceso de riesgo de CI, Especialmente impor­ tante es el colesterol plasmático. Una concentración de colesterol total inferiora 160 m g/dl reduce marcadamente el riesgo de Cl.incluso en presencia de otros factores de riesgo.Aunque se ha propuesto una serie de nuevos factores de riesgo para incrementar la precisión en la predicción del riesgo de eventos de Cl, uno de cuatro factores (dislipemia, hipertensión, tabaco y diabetes) explica el incremento de riesgo en el 90% de pacientes"’ "*. El principal papel de la hipercolesterolemia da lugar a la hipóte­ sis universalm erte aceptada de colesterol-dieta-CI. Esta hipótesis establece que el incremento en las concentraciones de colesterol plasm ático aum enta el riesgo de CI, que las dietas ricas en grasa (especialm ente grasas saturadas de origen an im al) y en colesterol elevan la concentración de colesterol plasmático, y que la reduc­ ció n de los mismos reduce el riesgo de CI. La prueba de que la re­ duc ció n del colesterol prevenía la Cl requirió extensos estudios epidem iológicos y ensayos clínicos.

Pruebas epidem iológicas Diversos estudios epidemiológicos han demostrado la relación entre la concentración de colesterol plasmático y el riesgo de CLBor ejemplo, el Múltiple Risk Factor InterventionTrial (fig.36-20) demostró que existe un riesgo elevado con valores superiores a 5,2 mmol/1 (200 m g/dl)"^E l Seven Countries Study demostró tam bién una relación entre un a inci­ dencia elevada de Cl y concentraciones plasmáticas aumentadas de colesterol'^ Se ha establecido la relación causal entre la elevación de las concentraciones de colesterol y la aterosclerosis acelerada. Los estudios epidemiológicos han relacionado la ingesta de cantidades ele­ vadas de grasas saturadas con la concentración de colesterol en plas-

Lipoproteínas de alta densidad com o lipoproteínas antiaterogénicas Numerosos estudios han demostrado q ue la elevación de la co n ­ centración de HDL-C se asocia con un a m enor incidencia de CI. Bar el contrario, valores reducidos de HDL-C se asocian con una in­ cidencia elevada de CI” ^, El m ecanism o protector que involucra a las HDL puede estar relacionado con su papel en el transporte in­ verso del colesterol,que provoca la redistribución del colesterol le­ jos de la pared arterial. Otros papeles posiblemente protectores de la HDL in cluyen la in h ib ic ió n de la adh erencia de los m onocitos y la actividad antioxidante que prodría prevenir la oxidación de LDL. Las HDL contienen paraoxonasa y PAF-AH que presenta actividad antioxidante. Las HDL, parecen ser las m ás potentes inhibidoras de la oxidación de las LDL. Debe tenerse presente q ue las HDL repre­ sentan u n grupo heterogéneo de m oléculas con diferentes papeles metabólicos. Algunas pueden ser protectoras (p. ej., LpAI. HDLj) y otras n o (p.ej.,LpA l/A lI).Com o la naturaleza com pleja de las HDL no ha sido descifrada, puede ser posible definir un espectro antiaterogénico d e partículas HDL y determinar las m edidas metabólicas y terapéuticas necesarias para alterar selectivamente estas HDL.

Coleslerol plasmático {mg/dl) Figura 36-20 ■ Relación entre la concentración plasmática de coles­ terol y la m ortalidad por cardiopatía isquémica (Cl) en el M últiple Risk Factor Intervention Trial. {M odificado d e : Stamier |, W entworth D, Neaton JD. Is relationship between serum cholesterol and risk o f premature death from coronary heart disease continuous and graded? Findings in 356,222 prim ary screenees of (he M últiple Risk Factor InterventionTrial (MRFIT). )AM A 1986;256:2823-2828; Copyright © 1986, American M edical Association.)

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Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

1^ ^ 10,11,120 Qg] m ismo m odo,las dietas con elevado contenido de colestero) tienden también a aumentar la concentración plasmática de colesteroF ".Fbr este motivo,la restricción de colesteroly de grasas satu­ radas es la base del tratamiento dietético para reducir la concentración sanguínea de colesterol.

Ensayos clínicos Las pruebas convincentes finales que apoyan la hipótesis colesteroldieta-corazón proceden de diversos estudios clínicos en seres hum a­ nos que examinaron la eficacia de diversos fármacos hipolipemiantes para reducir la C1 (revisados en la sección de tratamiento de los trastor­ nos lipidíeos, ensayos clínicos). En todos los grupos estudiados, inclu­ yendo a pacientes con o sin C1 preexistente con unos límites de con­ centración plasmática de colesterol. los resultados demostraron, de forma inequívoca, que las concentraciones plasmáticas disminuidas de colesterol reducen el riesgo de desarrollar C1 independientemen­ te de los valores basales de colesterol (explicado a continuación). En resumen, las pruebas actuales apoyan,de forma contundente, la hipótesis colesterol-dieta-corazón y m an tienen la conclusión de la Cholesterol Consensus Conference on Lowering Blood Cholesterol to Prevent Coronary Heart Disease organizada por el National Heart.Lung an d Blood Institute de que la relación causa-efecto en­ tre el colesterol y la C1 está claramente establecida'^'.

Lipoproteínas aferogénicas A dem ás de las LDL, casi todas las lipoproteínas q ue contienen apo-BlOO (VLDL,^VLDL,lDL,lipoproteína (a) [Lp(a)] y LDL oxidada) o apo-B48 (remanentes de quilom icrones) se consideran aterogénicas. Una característica co m ún de estas lipoproteínas aterogénicas es q ue contienen ésteres de colesterol. Además, la Lp(a) contiene ap o (a), un a proteína que se une mediante puentes disulfuro a la apo-B y es h om ologa al plasm inógeno.La ap o (a) puede contribuir a la aterogénesis m ediante mecanismos relacionados con la trom­ bosis'^^. Finalmente, el potencial aterogénico de las LDL difiere en­ tre las diversas subclases de tam año y densidad de las LDL,siendo la m ás aterogénica la subclase de LDL m ás densa y p eq ueñ a'” . Las lipoproteínas remanentes que contienen apo-B parecen ser especialm ente aterogénicas'^^''^ debido a que las p-VLDL, que se acum ulan en el plasma de los anim ales alim entados co n colesterol y en los pacientes con hiperlipoproteinemia de tipo 111,se asocian con la form ación acelerada de lesiones ateroscieróticas. Estas partí­ culas, que representan a los quilom icrones remanentes yVLDL re­ manentes (IDL) son absorbidas por los macrófagos, incluyendo, presum iblem ente,a los macrófagos de la pared arteria!,de forma no saturable. Esta captación provoca una acum ulación intracelular masiva de ésteres de colesterol en forma de gotas de lípidos. Los macrófagos que absorben lípidos se asemejan a las células espu­ mosas de las estrías grasas precoces (explicado a continuación). Otra clase relacionada de lipoproteínas que contienen apo-B y son potencialm ente aterogénicas son las lipoproteínas ricas en triglicéridos, que se asocian con la lipem ia posprandial posterior a un a ingesta de co m ida grasa'^l Mientras que se considera que los quilom icrones y las grandes VLDL ricas en triglicéridos no son aterogénicos, los remanentes derivados de estas partículas sí lo son.

La paradoja de las lipoproteínas de baja densidad y los lípidos oxidados D ebido a que la concentración de LDL-C es un potente predictor de C1 y aterosclerosis, se consideró que las LDL podrían ser absorbidas ávidamente por los macrófagos, conduciendo a la formación de cé­ lulas espumosas.Sin embargo,los experimentos in vitro demostraron que únicamente valores reducidos de las LDL plasmáticas normales sor absorbidos por los macrófagos. Esta escasa captación se presenta presumiblemente debido a la elevada regulación de la vía del recep­ tor de las LDL. La distribución de las LDL-C a los macrófagos infrarre-

gula la expresión de los receptores de las LDL, protegiendo de este m odo a las células de la hiperacum ulación de LDL-C. Estos resultados conllevan a la denom inada paradoja de las LDL: ¿cóm o contribuyen las LDL a la aterosclerosis si únicamente se absorben cantidades limi­ tadas por parte de los macrófagos?'^'^ La explicación volvió a ser que las LDL que han sido modificadas son absorbidas por los macrófagos de forma infrarregulada mediante receptores no relacionados con el receptor de las LDL'“ .Estos receptores para las LDL modificadas fue­ ron denom inados originalmente receptores de las acetil-LDL’“ , aun­ q ue en la actualidad se denom inan frecuentemente receptores seaoenger (explicado en «Receptores scaoenger»y^^. Los experimentos in vitro h an demostrado q ue diversas mod ificacionesquím icas.que incluyen la acetilación.acetoacetilación y la reacción con el m alondialdehído, evitan la vía del receptor de las LDL y provocan cantidades masivas de LDL modificadas que penetran en los macrófagos por m edio de los receptores scaoenger. Adem ás, los macrófagos pueden alterar las LDL, por lo q ue estas partículas pueden ser absorbidas por los macrófagos de forma in­ frarregulada. Otras células, que incluyen las del m úsculo liso, tam ­ bién pueden m odificar las LDL‘^®. La m odificación fisiológicamente importante de las LDL implica, probablemente,la oxidación,y provoca la peroxidación de los lípidos. La hipótesis de las LDL oxidadas prcipone que los lípidos insaturados de la partícula sufren una modificación oxidativa,que conduce poste­ riormente a la oxidación de la apo-B, que altera la afinidad de la protefna por los receptores de la superficie de la célula, f^rece que la producción de especies de oxígeno reactivas (es decir, radicales li­ bres) es una parte integrante de la modificación,y puede relacionarse con el proceso general del envejecimiento, en el cual la peroxidación de los lípidos puede ser uno de sus componentes. Dos productos de la peroxidación de los lípidos, el 4-hidroxinonenal y el malondialdehído, modifican los am inoácidos de la apo-BlOO provocando su fragmenta­ ción. La m odificación es inhibida por los antioxidantes. También se han im plicado la fosfolipasa y las lipoxigenasas en la m odificación de las LDL. Además de la captación por los macrófagos, las LDL modifica­ das pueden participar directamente en ia aterogénesis debido a que son citotóxicas, pueden servir com o atrayentes químicos para los macrófagos-monocitos circulantes y son inmunogénicas*' El papel de las LDL oxidadas co m o principal contribuyente de la aterosclerosis debe ser demostrado todavía in vivo'” . Sin embargo, se han identificado en las lesiones ateroscieróticas y en el líquido inflamatorio lo que parecen ser formas de LDL m odificadas por oxi­ dación. Asimismo, se han observado en las lesiones epitopos de apo-BlOO m odificada co n m alondialdehído y 4-hidroxinonenal.Fbr este motivo, la form ación de LDL oxidadas, que pueden contribuir de diversas formas en la aterosclerosis, es un a solución atractiva para ia paradoja de las LDL. El m ecanism o m ás probable por el que las LDL oxidadas o m o­ dificadas son absorbidas por los macrófagos es a través de un o o m ás de los receptores scouenger (««Receptores scauenger»).La fun­ ción de los diversos receptores scaoenger y su im portancia relativa en la aterogénesis se encuentran todavía en fase de clarificación»>'<*2.'26 em baído, el receptor cuya función principa! es la de absorber las LDL oxidadas o modificadas en el interior de la pared arterial y contribuir al desarrollo y progresión de la aterosclerosis todavía puede estar po r identificar.

visión general de la aterogénesis La aterogénesis implica varios procesos que empiezan en la pared arte­ rial y que. finalmente, conducen a una alteración del flujo sanguíneo al músculo cardíaco, al cerebro y a los óiganos periféricos, ocasionando isquemia o infarto. Uno de los procesos se ha denom inado respuesta a la lesión.en el que la disfunción de las células endoteliales se produce com o respuesta a varios agentes lesivos que dañan la pared arterial e inician la formación de la lesión’^.Las lipoproteínas aterogénicas ricas en colesterol pueden, por sí mismas, lesionar el endotelio,y también pueden contribuir a la acum ulación de lípidos en la íntima arterial.

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico La hipótesis de la respuesta a la retención supone q ue las l ip o proteínas aterogénicas están ligadas a los proteoglucanos arteriales en la íntima, do nde sufren un a m odificación q uím ic a'” '‘^-La oxida­ ción y otras modificaciones de las lipoproteínas retenidas dirigen a estas lipoproteínas a su captación por los macrófagos e inician la form ación de la lesión. En la actualidad se reconoce que la form ación de la lesión im­ p lica un a respuesta inflamatoria prominente en la que los monocitos se convierten en macrófagos cargados de grasa correspondien­ tes a células espumosas y ünfocitos e induce diferentes m oléculas inflamatorias y enzim as proteolíticos q ue alteran la naturaleza de la lesión'^'. La células T (predom inantem ente CD4*) se encuentran siempre presentes en las lesiones ateroscleróticas'^l Los antígenos, co m o las LDL oxidadas, sor presentadas po r los macrófagos a las células de tipo 1 helper (T h l),q u e em pezarán a producir la citocin a activadora de los macrófagos interferón-y. Ésta y otras citocinas inician la pro ducción de m oléculas inflamatorias y citotóxicas por parte de los macrófagos. Estas acciones promueven la arteriosclerosis. La in h ibición de la vía de los Thl farm acológica o genéticam en­ te reduce la aterogénesis en anim ales. Las citocinas inflamatorias de las células inmunitarias activadas en las lesiones inducen la pro­ duc ció n de interleucina-6 (producida por diferentes tejidos), que entra en la circulación genera! y estimula la pro ducción de reactantes de fase aguda, co m o la proteína C reactiva (PCR) del hígado. En ciertos pacientes, la concentración sérica de PCR es útil com o mar­ cador clínico de in flam ación ocasionada por la aterogénesis y del riesgo consiguiente de presentar un evento de Cl. El proceso aterogénico se produce en el interior de la pared arterial. Inicialmente, se creía que la luz se veía estrechada de manera progresi­ va por la acumulación de macrófagos, la proliferación de las fibras mus­ culares lisas y la deposición de colesterol’^' '®. De hecho, la lesión ver­ daderamente peligrosa Oa lesión culpable) puede no ocasionar una estenosis vascular marcada, A medida que progresa la aterosclerosis, existe una expansión compensatoria de la luz que mantiene su tamaño bastante constante'^. A m edida que la lesión se desarrolla en la íntima, la com plicación de la rotura de la íntim a suprayacente o de erosión endotelial da lugar a la exposición de la lesión a las plaquetas e inicia la trombosis-Es la trombosis aguda,y no la estenosis de la luz arterialla que es responsable de los infartos en la mayoría de los casos. La rotura o erosión se produce donde la capa fibrosa es delgada y donde se está produciendo un proceso inflamatorio a c t i v o E l patrón de la forma­ ción de la lesión no se muestra de forma aleatoria en el árbol vascular arterial sino que presenta una naturaleza focal. Las regiones suscepti­ bles son más permeables a los componentes del plasma, y el recambio de las células endoteliales es superior, aunque la superficie endotelial parece estar intacta.La naturaleza focal de la aterosclerosis sugiere que se encuentran implicados factores hemodinámicos.

Pasos en la form ación de la lesión arteriosclerótica H abitualmente.el endoteüo forma un a barrera relativamente imper­ meable. Las células endoteliales y la región relativamente estrecha que subyace (espacio subendotelial),que contiene ocasionalm en­ te células de m úsculo liso, constituyen la íntim a de la pared de la arteria (fig.36-21A)'^®.Después de la íntim a existe una capa de célu­ las musculares lisas, la m edia, que constituye el grueso de la pared arterial. La adventicia es la ca p a m ás externa de la pared arterial y se com pone de tejido conjuntivo móvil. El m odelo actual de la aterogénesis se encuentra representado en la figura 36-21B a E.Los principales tipos de células implicados inclu­ yen células endoteliales, células de músculo liso y células mononucleares inflamatorias, com o los macrófagos y, posiblemente, los linfocitos.Uno de los sucesos iniciales es la unión localizada de los monocitos circulantes a la superficie endotelial (v. flg, 36-21B). Las LDL modifi­ cadas u oxidadas, u otras lipoproteínas aterogénicas retenidas en el subendotelio, son, con gran probabilidad, un factor desencadenante. Asimismo,las áreas de microlesión tam bién pueden contribuir. Los mo­ nocitos modifican la superficie endotelial e inducen la expresión de

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moléculas de adhesión de losleucocitos,como la molécula 1 de adhe­ sión de las células vasculares (VCAM)-l'^l Una vez adheridos, los m o­ nocitos migran entre las células endoteliales, penetran en el espacio subendotelial y se diferencian en macrófagos (vfig. 36-21B). Además, las LDL y otras lipoproteínas aterogénicas pueden entrar en este espa­ cio. En el interior de la pared, las LDL pueden ser atrapadas en la matriz y someterse a oxidación o a más modificaciones químicas. Los macró­ fagos absorben las LDL oxidadas o modificadas y empiezan a tomar el aspecto de células espumosas con la acum ulación de lípidos. La infil­ tración linfocitaria es prominente. Estas fases iniciales establecen una cadena de sucesos que incluye la expresión de factores de crecimien­ to (mediadores de la proliferación celular y la quimiotaxis) y citocinas (mediadores implicados en la inflamación y en la inmunidad). La proteína q uim iotáctica de los monocitos (MCP-1),producida p or las células endoteliales y del m úsculo liso.desempeña un papel en un mayor reclutamiento de m onocitos en las lesiones, y p uede estar in duc ida por la presencia de LDL oxidadas. La fu nción de la MCP-1 en el reclutamiento de los macrófagos en las fases iniciales del desarrollo de la lesión se estableció en los ratones con déficit de MCP-1'“ C uando los ratones co n déficit de MCP-1 se cruzaron con ratones con falta de apo-E, un frecuente m odelo m urino de ateros­ clerosis,y alim entados durante 5 semanas co n un a dieta elevada en grasas del tipo occidental, se observaron m enos macrófagos en la arteria aorta de los ratones doblem ente transgénicos en com para­ c ió n c o n los ratones control co n déficit de apo-E. Después de 5 a 26 semanas de dleta,los ratones doblemente transgénicos mostraron lesiones significativamente menores. Estos resultados establecen un papel de la MCP-1 en el reclutamiento de los macrófagos en la pa­ red arterial en la fase precoz de la form ación de la lesión,y estable­ cen que la MCP-1 es un factor importante para la aterogénesis. Otros factores de crecimiento que se han im plicado en la ateros­ clerosis incluyen el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF),el factor básico de crecimiento de fibroblastos (FGF), facto­ res de crecim iento tipo insuUna (IGFs),interleucina 1 (lL-1),factor de necrosis tumoral ( f W ) y factor de crecimiento transformador p (TTí>-p)'^'''“ .Estos factores m itogénicos,que pueden estimularla pro­ liferación de células de m úsculo liso, no se encuentran expresados en la pared arterial sana,pero se encuentran presentes en las lesio­ nes en desarrollo. Algunos de estos mitógenos tam bién son quimiotácticos con el potencial de atraer células de m úsculo liso o monocitosmacrófagos hacia la lesión en desarrollo. Las citocinas de respuesta inflamatoria incluyen 1L-I,interferón (IFN)-7,TNF-a,lL-2 y los factores estimulantes de colonias. Algunas de las citocinas producidas en las lesiones entran en la circulación y estimulan la producción de PCR en el hígado. La concentración de PCR parece predecir la intensidad de la inflamación inducida por la arteriosclerosis,En algunos pacien­ tes, la m edición de la PCR puede ser de utilidad para valorar el riesgo de CI'^* '''“, Es im probable que los diversos factores actúen de forma aislada uno del otro; posiblemente actúan mediante una red de inte­ racciones celulares operando de forma paracrina o autocrina. La primera lesión aterosclerótica visible claramente se denom ina estría grasa (v fig, 36-2IC ), Los macrófagos se acum ulan en abundan­ cia en el espacio subendotelial yse convierten en células espumosas, presumiblemente mediante la captación de LDL oxidadas o lipopro­ teínas remanentes. El reclutamiento de monocitos continúa, y las células del m úsculo liso em piezan a migrar hacia la íntima. Las es­ trías grasas probablemente aparecen y desaparecen, dependiendo de los estímulos locales presentes en la pared arterial, Al continuar el ciclo de interacciones, la estría grasa madura a una placa fibrosaoproliferativa (vfig,36-21D),Las células espumosas empie­ zan a necrosarse, probablemente debido a la citotoxicidad de los lípi­ dos acumulados, Al progresar la lesión,se desarrollan cristales de colesteroLLa muerte de las células espumosas conlleva la deposición de lípi­ dos en la zona extracelular,acompañada de síntesis de colágeno y mi­ gración y proliferación de las células del músculo liso.Con la presencia continuada de los factores que promueven la aterogénesis (i).ej., con­ centraciones plasmáticas elevadas de lipoproteínas aterogénicas), la placa progresa hacia el estadio de lesión com plicada (v fig, 36-21E),

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Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

Células endotellales Lámina elástica interna Células de músculo liso

--^CP-1

Especies----de oxígeno Macréfagos reactivo Célula LDL o>ddadas

Figura 36-21 ■ Representación esquemática de la progresión de la aterogénesis. A, pared arterial normal que muestra las tres regiones principales de la pared vascular: íntima, media y adventicia. Él grosor de la íntim a en el interior de la capa de células endoteliales es exagerado en relación con la media para perm itir ilustrar los cam ­ bios que se presentan en la íntim a subendotelial. B, sucesos iniciales en la form ación de la lesión que incluyen el reclutamiento de monocitos-macrófagos hacia el espacio subendotelial y la in filtración por lipoprotefnas plasmáticas de baja densidad (LDL) {círculos pequeños), que son oxidadas mediante mecanismos desconocidos que pueden in cluir especies reactivas de oxígeno. Las LDL oxidadas son absorbidas por los macrófagos, con­ ducie ndo a la formación de células espumosas. MCP-1; proteína 1 quim io táctica de monocitos. C, lesión estria­ da grasa. Tiene lugar un mayor reclutamiento de monocitos-macrófagos procedentes del plasma, conjuntamente con la proliferación de células del músculo liso y síntesis de colágeno {filas de líneas verticales). Las fibras de elastina {líneas curvas delgadas) empiezan a acumularse. D, lesión fibrosa o proliíerativa. La aterogénesis con­ tin úa cuando se in icia la extensión de la lesión en la luz del vaso. Se in icia la necrosis de las células espumosas, y las células de músculo liso empiezan a migrar desde la media hasta la lámina elástica interna rota. Algunas células del músculo liso acumulan gotas de lípidos. E, lesión complicada. Se pierde la capa de células endote­ liales que cubrer) la lesión. Como resultado, la superficie de la lesión se convierte en trombogénica, induciendo a la formación de trombos. Aumentan los restos celulares. Puede aparecer calcificación y cristales de colesterol.

Las superficies de las lesiones complicadas pueden convertirse en trombogénicas debido a la pérdida de las células endoteliales o a las roturas de la capa fibrosa y a la exposición del espacio subendotelial. Las plaquetas pueden adherirse a esta superficie expuesta, promovien­ d o la formación del trombo. En estas placas inestables, en realidad, la sangre diseca en el interior de la pared arterial, dando lugar a la forma­ ción de un gran trombo.La calcificación tam bién es una característica de las lesiones tardías. Las lesiones avanzadas pueden debilitar la elas­ ticidad y la integridad de la pared vascular, con el posible desarrollo de un aneurisma. A m edida que se dispone de datos clínicos se sabe que la eliminación o reducción del estímulo aterogénico puede dar lugar a la regresión de la p la cay la estabilización de la misma, dejando un residuo de lípidos similar a una cicatriz y que es menos probable que actúe com o nido para la formación de un trombo.

■ Hiperlipidemla y dislipidemla: definiciones y visión general Las concentraciones de lípidos plasmáticos varían entre los individuos de diferentes poblaciones debido a factores genéticos y dietéticos, fbr ejemplo, la concentración plasmática media de colesterol ajustada por

la edad es de 5,26 mmol/1 (202 m g/dl) en los hombres americanos” ', pero de 4,3 mmol/1 (165 mg/dl) en los hombres chinos'^^ En los adul­ tos occidentales, las concentraciones de colesterol superiores a 6,2 mmol/1 (240 mg/dl) o las concentraciones de triglicéridos superiores a 1.7 mmol/1 (150 mg/dl) constituyen hiperiipidemia de alto ríesgaSin embaído, la concentración sérica de colesterol total correlaciona con el riesgo de CI en un m ai^en amplio. En el estudio de Framlngham.el m enor riesgo se observó en personas con un colesterol total inferior a 3.9 mmol/1 (150 m g/dl). un tercio de tos eventos se pnadujo en los que tenían concentraciones de colesterol entre 3.9 y 5,2 mmol/1 (150 a 200 mg/dl) y dos tercios en los que presentaban concentraciones de colesterol total superiores a 5.2 mmol/1 (200 m g/dl)'^l Las guías clínicas del 2001 National Cholesterol Education Program (NCEP) sugieren que son deseables unas concentraciones de coleste­ rol plasmático total inferíores a 5.2 mmol/1 (200 m g/dl).m ás que aqué­ llas que entre 5,2 y 6,2 mmol/1 (200 a 240 mg/dl) están en el límite alto, y que los valores superiores a 6,2 mmol/1 (240 mg/dl) son altos'^.Dado que las concentraciones de lípidos plasmáticos incrementan con la edad'**, los puntos de corte en los niños son más bajos. El colesterol total entre 4,4 y 5.2 mmol/1 (170 y 200 mg/dl) está en el límite alto.y los valoressuperioresa 5,2 mmol/1 (200 mg/dl) son elevados. Para los trigli­ céridos, el punto de corte es de 1.7 mmol/1 (150 m g/dl)'''l Estos límites

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico son ait)itrariosy la designación de un punto de corte de concentración plasmática de coiesterol por encim a de 6.2 mmol/1 (240 mg/dl) com o «elevado» y de los valores entre 5,2 y 6,2 mmol/1 (200-240 mg/dl) com o «en el límite alto» no tiene en cuenta el hecho de que el riesgo incrementa de un a m anera continua por encim a de valores supe­ riores a 3,9 mmol/1 (150 m g/dl) (v. fig. 36-20)'''®. La prevalencia de eventos de CI en las personas con valores deseables de coiesterol (3,9-5,2 mmol/1 [150 -200 mg/dl]) en realidad es de 20 de cada 100 per­ sonas. Considerando que el 45% de la población americana presenta una concentración de coiesterol e r estos intervalos.existen 25 millones de personas en riesgo en Estados Unidos, a pesar de tener valores de coiesterol deseables. El reto está en cóm o identificar a estos 20 de cada 100 que están en rie ^ o y de este modo, poder tratarlos'^"*. Los pacientes con coiesterol total deseable que desarrollan CI suelen tener concen­ traciones bajas de coiesterol HDL y elevadas de triglicéridos.Sueie apli­ carse el término dislipidemia a aquellos pacientes que no presentan hipercolesterolemia de acuerdo con las guías clínicas del NCEP La hiperlipidem ia se produce por el aum ento de las concentra­ ciones de las lipoproteínas plasmáticas. U na o m ás clases de lipoproteínas pueden acumularse en la corriente sanguínea d ebido al aum ento de su producción o secreción a la circulaclón.En algunos casos, coexisten am bos procesos. Las alteraciones en los procesos metabólicos se encuentran con frecuencia relacionadas co n las al­ teraciones de las proteínas im plicadas en el m etabolismo de las lipoproteínas (v «Lipoproteínas plasmáticas: apolipoproteínas, re­ ceptores y enzim as») .Las alteraciones procedentes de defectos ge­ néticos se clasifican com o trastornos primarios del m etabolismo lipídico-Alternativamente,otros factores que alteran el m etabolismo de las lipoproteínas, co m o la diabetes mellitus o el hipotiroidismo, conllevan un aum ento de la concentración de lipoproteínas en el plasm a. Estas entidades se clasifican com o trastornos secundarios del m etabolismo lipídico. Con frecuencia, la hiperlipidem ia pro­ cede de la mezcla de causas primarias y secundarias, com o cuando se desarrolla un a diabetes mellitus en un individuo q ue presenta un defecto hereditario en un a de las proteínas im plicadas en e! meta­ bolismo de las lipoproteínas. En ios casos en los que se desconoce la causa de la hiperlipidem ia, el trastorno se clasifica com o esporá­ dico o de origen posiblemente poligénico. Cuando se consideran las causas de hiperiipidemia,es posible ge­ nerar un diagnóstico diferencial basándose en la elevación de la con­ centración de coiesterol plasmático y de triglicéridos (o de am bos). La tabla 36-5 muestra esta estrategia diagnóstica. En las tablas 36-6 y 36-7 se proporcionan listas m ás extensas sobre las enfermedades pri­ marias y secundarias. Aunque con frecuencia no resulta esencial diagnosticar una enfermedad genética en una persona hipertipidém ica para efectos del tratamiento, la comprensión de las causas gené­ ticas puede tener im plicaciones importantes para los miembros de la familia. El reconocim iento de alteraciones secundarias es de gran im portancia, dado que el tratamiento debe ser dirigido, por lo menos en parte.a la corrección de la enfermedad subyacente.

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■ Hiperlipidem ias primarias Hipercolesterolemia familiar La HF es un trastorno relativamente frecuente provocado por muta­ ciones en el gen del receptor de las LDL que provoca un a disfunción del receptor de las LDL o su ausencia en las células hepáticasy de los tejidos periféricos, lo que conlleva u na elevación en las concentra­ ciones plasmáticas de las LDLy del coiesterol total (v tabla 3&6)'''^ '*'’“ . Los sujetos heterocigotos presentan,de forma típica,concentraciones plasmáticas de coiesterol dos o tres veces superiores al promedio,y los sujetos homocigotos muestran concentraciones de coiesterol ele­ vadas entre tres y seis veces de promedio.

Características ciínicas La heterocigosidad p ara la HFse presenta co n un a frecuencia de apro x im adam ente u n caso ca d a 500 personas de la p o blac ión general,y se observa en varios grupos étnicos®®. De form a carac­ terística, la co n cen tración plasm ática d e coiesterol es superior a 7,8 mmol/1 (300 m g /dl) y la co n cen tración de LDL-C es superior a 6,5 m m ol/l (250 mg/dl).Los triglicéridos plasmáticos n o están ele­ vados. La hiperiipidem ia está presente en el nacim iento,y debe sos­ pecharse el diagnóstico a partir de las elevadas concentraciones de coiesterol en la sangre del cordón um bilical. El hallazgo físico característico en aproxim adam ente el 75% de los pacientes afectados es la presencia de xantom as tendinosos (fig.36-22C y D), localizados habitualm ente en los tendones de Aquiles o en los tendones extensores de las manos. Los xantomas del ten­ dón de Aquiles pueden provocar episodios recurrentes de tendinitis aquilea'®^. Estos xantomas pueden ser sutiles y únicamente aparentes com o un engrosamiento del tendón (v fig. 36-22C). Otros hallazgos fí­ sicos frecuentes incluyen xantelasmas (v. fig.36-22A ) y un arco se­ nil corneal prem aturo (es decir, en personas de edad inferior a 40 años)'™. Muchas de las personas afectadas no presentan hallazgos físicos. Es frecuente la coronariopatía prematura. La edad promedio de in icio de la cardiopatía coronaria son los 45 años en los hombres y las mujeres que son heterocigotos para I=H. Las personas afectadas por otros factores de riesgo desarrollan enfermedad vascular sinto­ mática incluso tempranamente a lo lai^o de la vida'^', La homocigosidad para la HF es infrecuente, presentándose con un a frecuencia de un caso por cada m illón de personas de la po­ blación (p, ej.,-250 personas en la población estadounidense). Estas personas solicitan asistencia médica de forma precoz en su vida debi­ d o a la aparición de xantomas antes de los 10 años de edad, la notable hipercolesterolemia o la CI prematura. Las concentraciones plasmáti­ cas de coiesterol típicas varían desde 15,5 m mol/I (600 mg/dl) hasta 25,9 m m ol/l (1.000 m g /d l),y las concentraciones de LDL-C varían desde 14,2 m m ol/I (550 m g/dl) a 24,6 m m ol/l (950 m g/dl).A dem ás de xantelasmas y de xantomas tendinosos observados en los suje-

TABLA 36-5 D IA G N Ó S T IC O D IFER EN C IA L DE LA H IPE R LIPID E M IA IN C LU Y EN D O LOS TR A S TO R N O S SEC U N D A R IO S FRECU EN TES Principal alteración de lIpidos plasmáticos Tip o de alteración

Aumento de coiesterol

Aum ento de coiesterol y trig licé rid os

Aum ento de trig licé rid os

Primaria

Hipercolesterolemia familiar Apo-BlOO defectuosa familiar Hipercolesterolemia poligénica

Hip erlipidem ia combinada familiar H íp erllpoproteinem ia de tipo III (disbetalipoproteinemia)

Secundaria

Hipotiroidismo Síndrome nefrótico

Hip otiroidism o Síndrome nefrótico Diabetes mellitus

H ipertriglicerid em ia familiar D éficit de LPL D éficit de apo-CII H ipertriglicerid em ia esporádica Diabetes mellitus Hip erlipidem ia alcohólica Terapia estrogénica

Apo: apolipoproteína; LPL: lipoproteina lipasa.

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Se cció n IX Grasa c o rpo ral y m etabolism o lip id ico

T A B LA 36-6

PRIN CIPALES H IP ER LIPO P RO TEIN EM IA S G EN ÉTIC A S D EBID A S A M U TA C IO N ES DE U N S O LO GEN M anifestaciones clínicas t Ipicas

Cen m utado D éficit familiar de LPL D éficit familiar de apo-Cll Hipercolesterolemia familiar

Hipercolesterolemia autosómica recesiva Apo-BlOO defectuosa familiar Hii familiar de tip o III

H iperlípidemia combinada familiar H ipertrigliceridem ia familiar

LPL

Receptor deLD L

A po-B A po-E

Herencia Autosómica recesiva Autosómica recesiva Autosómica dominante

Autosómica recesiva Autosómica dominante Autosómica recesiva (raramente dominante) Autosómica dominante Autosómica dominante

Frecuencia estim ada en la població n

Lipoproteínas plasmáticas elevadas

1/10*'

Q uilomicrones, VLDL Q uilomicrones, VLDL LPL

1/10*' 1/500 (heterocigotos) 1/ 10'' (homocigotos) M uy infrecuente

Xantomas

Enfermedad vascular prem atura

Eruptivos Eruptivos (raramente) Tendinosos; xantelasma

LDL

Tendinosos

1/1.000

LDL

Tendinosos

1/10.000

Lipoproteínas remanentes (P-VLDL)

Palmares; tuberosos

1/100

VLDL, LDL, o ambas VLDL

Incierta

Pancreatitis

Apo: apolipoprotema; ARH: hipercolesterolemia autosómica recesiva. LDL: lipoproteínas de baja densidad; LPL: lipoproteína lipasa; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad.

tos heterocigotos, los individuos homocigotos presentan co n fre­ cuencia xantomas tuberosos (v. fig, 36-22E),que son casi únicos de este trastorno y casi siempre se descubren hacia los 6 años. Estos xantomas son placas elevadas de depósitos de colesterol que se presentan en la piel en áreas de traumatismos, co m o los codos y las piernas-Los síntom as de CI puede n presentarse antes de los 10 años de edad'^^ y, si no se tratan, estos individuos homocigotos suelen fallecer por infarto de m iocardio a la edad de 20 años.Se ha descrito el infarto de m iocardio en edades tan tempranas com o los 18 meses'” . Los individuos homocigotos tam bién son susceptibles tanto a la estenosis aórtica valvular co m o a la supravalvular'’^

O rigen y fisiopatología La HF es u n trastorno autosóm ico dom inante provocado por m uta­ ciones en el gen del receptor de las L D L ^ S e h an descrito num e­ rosos tipos de mutaciones, incluyendo mutaciones anuladoras o m utaciones sin sentido que afectan a la p roducción de un a proteí­ n a funcional, mutaciones q ue afectan a la capacidad del receptor para unirse a sus ligandos en las lipoproteínas,y mutaciones en las q ue los receptores se unen norm almente a las LDL, aunque son in­ capaces de internalizar la lipoproteína'®. Un fenotipo m ás leve se presenta cu an do la capacidad para unirse co n las LDL se encuentra alterada, pero no está ausente. Las diferentes mutaciones del recep­ tor de las LDL se presentan en diversos grupos étnicos. Por ejemplo, existe u n a elevada prevalencia (aproxim adamente, el 60%) de una m utación de deleción am p lia en canadienses de origen francés con heterocigosidad para la HF'^.Existen m ás de 900 mutaciones en el receptor de LDL que originan HF“ . La ausencia de receptores para las LDL altera el aclaramiento de lipoproteínas que se basa en el receptor d e las LDL para este propósito.Éstas incluyen las LDL,en la sq u e la apo-BlOO es el ligand o ,y las lipoproteínas remanentes (lD L ),q ue son m etabolizadas a través de la apo-E. Esto provoca u n aum ento de dos a tres veces la concentración plasm ática de colesterol en los individuos heteroci­ gotos, y un aum ento entre tres y seis veces el valor norm al en los Individuos homocigotos. Las elevadas concentraciones plasm áti­

cas de LDL son absorbidas p or los receptores scavenger en los macrófagos de forma no saturable, posiblemente después de q ue las LDL se sometan a un a m o d iñca ción o x id a tiv a ^ . C om o conse­ cu encia,el colesterol se ac um ula en ios macrófagos de los tejidos en la pared arterial y la piel, y provoca los procesos patológicos observados en estos tejidos. En los tendones, el colesterol no esterificado se acum ula extracelularmente en asociación co n fibrillas de colágeno, mientras que el colesterol esterificado se encuentra intracelularmente e r los m acrófagos'” .

Diagnóstico El diagnóstico d e la HF heterocigota se sugiere por la presencia de concentraciones plasmáticas elevadas de colesterol total y LDL-C.triglicéridos plasmáticos normales, xantomas tendinosos e historia fa­ miliar de C1 prematura. Hasta el 25% de los sujetos n o presentan xan­ tomas. La HF heterocigota debe sospecharse en cualquier persona con cardiopatía prematura. En un estudio, la HF heterocigota repre­ sentó el 4% de los hombres q ue sobrevivieron a un infarto de m io­ cardio antes de los 60 años'^. El diagnóstico diferencial incluye la apo-BlOO defectuosa familiar,que presenta muchas de las mismas ca­ racterísticas fenotípicas.incluyendo los xantomas tendinoso^. El patrón de LDL-C elevada aislada tam bién se presenta en el trastorno más frecuente de hipercolesterolemia poligénica, aunque los xantomas tendinosos no son habitualm ente un rasgo de esta última. El diagnóstico de HF es principalm ente un diagnóstico clínico debid o a que las pruebas para detectar un a de las numerosas m uta­ ciones del gen del receptor de las LDL o para demostrar una fun­ ción dism inuida del receptor de las LDL se realizan únicam ente en laboratorios de investigación especializada.El diagnóstico de HF es importante no sólo para el tratamiento adecuado del paciente sino tam bién para la identificación de otros m iem bros de la familia que pudiesen tener el riesgo de desarrollar Cl. El diagnóstico de HF homocigota debe sospecharse ante cual­ q uier n iñ o co n colesterol plasm ático m uy elevado (clásicam ente > 12,9mmol/l [500 mg/dl]) o xantomas. Ambos padres son heterocigo­ tos obligados y deben manifestar el fenotipo de la HF heterocigota.

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico

TABLA 36-7

163 3

TR A S TO R N O S C LIN IC O S A S O C IA D O S C O N H IPE R LIPID E M IA S EC U N D A R IA Lipoproteín a plasm ática elevada

M ecanism o propuesto

Referencias bibliográficas*

Endocrino-metabólica Diabetes mellitus

VLDL, quilomicrones

H ipotiroidismo

LDL (raramente p VLDL)

Tratamienfo con estrógenos

VLDL

Tratamiento con glucocorticoides Hip opituitarism o (enanismo ateliótico)

VLDL, LDL

Acromegalia Anorexia nerviosa Lipodistrofia (congénita o adquirida) Síndrome de Werner Porfiria aguda intermitente Enfermedad por almacenamiento de glucógeno

Remanentes, Lp(a) LDL VLDL

LDL

LDL LDL VLDL

Aumento de producción de VLDL; disminución del catabolismo de las VLDL Disminución del aclaramiento de las LDL Aumento de producción de VLDL (especialmente si está genéticamente predispuesto) Aumento de la producción de VLDL con conversión a LDL Aumento de la producción de VLDL con conversión a LDL D isminución de la actividad de la lipoproteína lipasa Disminución de la excreción biliar del colesterol y los ácidos biliares Aumento de la producción de VLDL Desconocido D esconocido Aumento de la producción de VLDL; disminución del catabolismo de VLDL N o ENDOCRINA

Síndrome nefrótico Uremia

VLDL (raramente quilomicrones) VLDL, LDL VLDL

Obstrucció n biliar o Hepatitis aguda Paraproteinemia

LP-X VLDL Varias

Inhibidores de la proteasa (antirretrovi rales)

VLDL, quilomicrones

Aumento de la producción de VLDL {en especia! si está genéticamente predispuesto) Aumento de la producción de VLDL Disminución del aclaramiento de VLDL, disminución de la síntesis de HDL Aumento de la síntesis hepática de colesterol Disminución de la LCAT Anticuerpos (generalmente monoclonales) se unen a lipoproteínas u otras proteínas (p. ej., receptores, enzimas) im plicados en el m etabolismo de las lipoproteínas. Las concentraciones de lípidos pueden estar incrementadas o reducidas. Pueden darse resultados artefactuales de! LDL-C y del HDL-C medidos directamente Resistencia insulínica

*Las referencias bibliográficas se proporcionan para los trastornos que no se han expuesto en el texto. Para una revisión completa del metabolismo asociado con muchos de los trastornos hiperlipidémicos secundarios, consúltese Havel R|, Goldstein |L, Brown MS. Lipoproteins and lipid transport. En; Bondy PK, Rosenberg LE (eds.). Metabolic Control and Disease, 8.’ ed. Philadelphia, WB Saunders, 1980, pp 393-494. IDL: lipoproteínas de densidad intermedia. LCAT: lecitina;colesterol aciltransferasa; LDL: lipoproteínas de baja densidad; LPL: lipoproteín lipasa; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad; Lp(a): lipoproteína (a).

Tratamiento D ado q ue otros factores d e riesgo m odu lan el riesgo de CI de los pacientes con FH heterocigota, debe investigarse la presencia de éstos, especialm ente el hábito de fumar y la dism inución de las HDL-C'^.El tratamiento de la HF heterocigota consiste en un a dieta baja en grasas totales y saturadas (aproximadamente, el 20 y el 6% de las calorías, respectivamente) y baja en colesterol (< 2,6 m m ol/d [100 m g/d])'” ’” ®y farmacoterapia. Las modificaciones de la dieta provocan habitualm ente sólo leves disminuciones en las concen­ traciones plasmáticas de colesterol (5 al 15%).Con el desarrollo de inhibidores de la HMG-CoA reductasa m ás potentes, puede conse­ guirse, en ocasiones, un a dism inución adecuada del colesterol en estos pacientes m ediante un ún ico fármaco'™. Sin em baído, las com binaciones de dos o tres fármacos son necesarias.con frecuen­ cia, para reducir el colesterol plasm ático a los valores deseados'” . Las primeras com binaciones farmacológicas eficaces desarrolla­ das incluyen habitualm ente dosis reducidas de secuestradores de ácidos biliares junto con inhibidores de la HMG-CoA reductasa^ o niacina.o la com binación de todos ellos'” . Los secuestradores de áci­

dos biliares y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa deplecionan las células hepáticas de su contenido de colesterol (y. explicación posterior) y por tanto, provocan u na mayor expresión de los recepto­ res funcionales de las LDL (a partir del alelo norm al) en la superficie de loshepatocitos.lo que.de hecho,disminuye el colesterol plasmáti­ co®. Un planteam iento más reciente consiste en com binar la dosis m áxim a de estatinas con el inhibidor de la absorción intestinal de colesterol ezetimiba'^*^ '**. La cirugía de by-pass ileal'*' que, al igual q ue los secuestradores de ácidos biliares, ocasiona un a reducción de la reabsorción de los ácidos biliares en el intestino, pueden conside­ rarse en los pacientes q ue no toleran los fármacos hipolipemiantes. La edad a la que debe iniciarse el tratamiento en la HF hete­ rocigota es un aspecto contrctvertido. Fbr un a parte, el desarrollo de la aterosclerosis en estos sujetos es un largo proceso que se inicia en los albores de la vida, y podría discutirse q ue el tratamiento debe iniciar­ se durante las etapas precoces del desarrollo de la lesión.Las estatinas h an sido aprobadas para el tratamiento de niños con FH heterocigota de m ás d e 8 años de edad'^*. Por otro lado, la CI es habitualm ente asintomática hasta la tercera o cuarta décadas de la vida en los hom ­ bres, y 10 años m ás en las mujeres'^'. Debido a que la CI establecida

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Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip id ico

Figura 36-22 ■ Hallazgos en la exploración física asociados a la hiperlipidemia. A , xantelasma. B, lipemia retinalis. C , xantomas del tendón de Aquiles. Obsérvese el notable engrosamiento de los tendones. D , xantonas tendi­ nosos. E, xantomas tuberosos. F, xantomas palmares. C , xantomas eruptivos. (A y B, cortesía del Dr. Mark Dresner y de Hospital Practice [May 1990, p ^5]. C, D , E y F, cortesía del Dr. Tom Bersot. C, cortesía del Dr. Alan C hait)

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico es reversible'^ '*^ podría discutirse que los fármacos deben iniciarse a partir de los 25 años en los hombres o de los 35 años en las mujeres. Un enfoque racional podría ser la utilización de terapia dietética y los secuestradores de ácidos biliares, los cuales no presentan toxicidad sistémica,en los primeros años.y añadir com binaciones de fármacos más potentes posteriormente. La presencia de factores de riesgo adicionales (p.ej., concentraciones plasm áticas reducidas de HDLC, tabaquismo) e r un individuo afectado es un a indicación para un tratamiento m ás enéi^ico a edades más tempranas. Si la mutación causal no es aquélla en la que existe cierta unión re­ sidual de las LDL,la farmacoterapia para la HF homocigota es habitual­ mente ineficaz para la disminución del colesterol plasmático. Las dosis elevadas (80 m g) de atorvastatina y de simvastatina combinadas con ezetimiba pueden reducir el LDLC alrededor del 30%'**^.Sin embaído, ios medios más eficaces de tratamiento en estos pacientes consisten en la retirada selectiva de las LDL del plasma mediante aféresis extracorpórea co m binada con inmunoadsorción de las LDL,realizadas cada 1 a 3 semanas'®’'^''*®. Los tratamientos experimentales incluyen el trasplante de hígado'^^que proporciona receptores funcionales de las LDL,la de­ rivación portocava'*^'*® y la terapia génica. La administración de un re­ ceptor transgénico LDL a las células hepáticas se ha visto comprometi­ da por temas de eficacia y seguridad. El desarrollo de tecnología para suministrar el locus genómico completo de! receptor de LDL a las célu­ las in vitro da com o resultado una expresión regulada del gen del recep­ tor de LDL Están en curso los experimentos en modelos animales'*,

Apolipoproteína B100 defectuosa familiar La apo-BlOO defectuosa familiar es un trastorno relativamente fre­ cuente provocado p o ru ñ a m utación en la apo-B100,el ligando para el receptor de las LDL. que provoca concentraciones plasmáticas elevadas de LDL y colesterol total,y u n a susceptibilidad aum entada para C P . Es similar, desde el punto de vista fenotipico, a la HF

Características clínicas El trastorno se presenta con una frecuencia de 1 cada 500 hasta 1 cada 750 individuos en personas de raza blanca®''®'. La prevalencia de la apo-BlOO defectiva familiar fue del 0,08% en una población no seleccio­ nada y con etnias div ersas'® L as características clínicas de la apo-B 100 defectiva familiar heterocigota se superponen de forma am plia con las de la HF heterocigota, e incluyen elevaciones aisladas de las LDLC plasmáticas, xantomas tendinosos,xantelasmas y CI prematura'®^. Aunque existe una am plia superposición,la apo-BlOO defectiva fami­ liar es habitualmente más leve en sus manifestaciones que la HF^ '^.Los individuos homocigotos pata la m utación de la apo-BlOO defectuosa familiar parecen presentar también un fenotipo clínico más leve que los pacientes homocigotos de la HF La concentración de colesterol total y la de LDL-C son sustancialmente inferiores en los pacientes de familias defectivas en apo-BlOO que en los pacientes FH,y no se presenta enfe^ medad aterosclerótica clínicamente evidente hasta m ucho más tarde en ia vida®. Presumiblemente, el fenotipo menos grave se encuentra re­ lacionado con el hecho de que la unión de la apo-B con los receptores de las LDL es defectuosa, aunque no se encuentra totalmente ausente en la apo-BlOO defectuosa familiar.mientras que el aclaramiento de las partículas remanentes m ediado por la apo€ ,que se encuentra alterado en la HF es normal en las personas con a p o í 100 defectuosa familiar

O rigen y fisiopatología La apo-BlOO defectuosa familiar está provocada por una m utación en la apo-BlOO que altera su capacidad de unión al receptor de las LDL'* '*. Hasta la fecha,una única mutación.la sustitución de glutamina por ai?inina en el am inoácido 3500,representa casi todos los casos de apo-BlOO defectuosa familiar^. El análisis del ADN del haplotipo del alelo de la apo-BlOO de personas afectadas indicó que casi todos los casos pueden concentrarse en un hallazgo original'^. La mutación se detectó, única­ mente después de un extenso cribado, en personas con un haplotipo

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apo-B diferente para el alelo que conlleva a la mutación, uno de los cuales fue de origen chino'* y otro en una familia alemana'®^ La m utación localizada en el am inoácido 3500 de la apo-B rompe la conformación de la proteína en el dominio de unión al receptor'* y reduce la unión del receptor a las LDL de los casos heterocigotos a nive­ les que son aproximadamente u r tercio de lo normal en los estudios en cultivos de tejido'^-EI aislamiento.en los pacientes afectados, de las LDL defectuosas en su capacidad de unión demostró que éstas se unen con una actividad entre el 4 y el 9% de la normal a los receptores de las LDL'*'. La disminución de la afinidad de la apo-BlOO defectuosa por su receptor retrasa el aclaramiento de las LDL del plasma (aproximada­ mente, el 50%) y conduce a la elevación de las de LDL-C plasmáticas. Las partículas defectuosas de LDLse acum ulan en el plasma en propo^ ciones crecientes en relación con las LDL normales. Se ha descrito una segunda m utación en el am inoácido 3500 (triptófano por aiginina)*®. Otra m utación localizada cerca de la región de u n ión al receptor de la m olécula de apo-B (sustitución de cisteína po r la arginina en el am in oác ido 3531) tam bién altera la u n ión de la apo-B al receptor de las LDL^'” . Esta m utación disminuye la u n ión de las LDL con los receptores para éstas en el 35 al 40% en los estudios con cultivos de tejidos,y se asocia con elevaciones moderadas de las concentracio­ nes plasmáticas de LDL-C.

Diagnóstico Com o en la HF heterocigota, el diagnóstico de la apo-BlOO defectuosa familiar se sospecha por la presencia de LDLrC plasmáticas elevadas y valores normales de triglicéridos, especialmente en presencia de xan­ tomas tendinosos e historia familiar de C1 prematura. Sin embargo, sin pnjebas especializadas, la apo-BlOO defectuosa familiar es clínicamen­ te indistinguible de la HF Debido a que la apo-BlOO defectuosa familiar está provocada principalm ente por un a mutación, en contraste con las numerc>sas mutaciones que provocan la HF'^, es posible cribar con fa­ cilidad la m utación de la apo-BlOO defectuosa familiar mediante la utilización del estudio con reacción en cadena de la polimerasa del ADN genómico aislado de la sangre^*. Esta prueba se encuentra dispo­ nible únicamente en laboratorios especializados.

Tratamiento El tratamiento de la apo-BlOO defectuosa familiar es similar al de la HF heterocigota y consiste en una dieta pobre en grasas y colesterol, y una com binación de fármacos'’*. Los fármacos que disminuyen la producción de LDL (p. ej., niacina)“ ^ o aumentan la expresión de los receptores de las LDL para facilitar el aclaramiento de las partículas normales que contienen apo-BlOO, disminuyen, de forma eficaz, la concentración plasmática de LDLC^“ .En dos pacientes con apo-BlOO defectuosa familiar homocigota cuyas LDL presentaron afinidades por la unión al receptor el 10 al 20% de la normal, el tratamiento con inhibidores de la HM GCoA reductasa disminuyó notablemente los valores plasmáticos de colesterol^. Los miembros de la familia con riesgo deben ser estudiados en busca de la mutación dominante.

Mutaciones infrecuentes en otros genes asociados con la elevación de la concentración de LDL En familias de Cerdeña y del Líbano^“^ se ha identificado una hipercolesterolemia autosómica recesiva. Los pacientes afectados presentan carac­ terísticas clínicas de FH homocigota,pero las concentraciones de lípidos de los padres son normales. La enfermedad está ocasionada por muta­ ciones en Arh, el gen que codifica para ARH, una potencial proteína adaptadora que se requiere para la intemalización de LDL unida al re­ ceptor de LDL en la superficie de los hepatocitos*®.La m utación afecta a la intemalización del receptor de la LDL por el hígado y por los linfocitos, pero no por los fibroblastos de la p ie l^. Hasta 2003, se han asociado ocho mutaciones en Arh con hipercolesterolemia autosómica recesiva,

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principalmente en italianos (Cerdeña) y libaneses. En un caso, el trata­ miento con estatinas en dosis elevadas y cor ezetímiba redujo la con­ centración de LDLC muy por debajo de 2,6 mmol/1 (100 mg/dl)®’. Se ha descrito la hipercolesterolemia autosómica dominante ocasionada por una mutación en el gen que codifica para la colesterol 7a-hidroxilasa en una única familia™. Las concentraciones de colesterol plasmático de los pacientes homocigotos varían entre 7.8 y 10,4 mmol/1 (300-400 mg/dl),y la colelitiasis es una característica clínica concomitante. Está ocasionada por una ausencia de síntesis de ácido cólico a partir del colesterol. debido a la incapacidad de síntesis de 7a-hidroxicolesterol, un precursor del ácido cólico. La acumulación de colesterol en los tiepatocitos asociada con esta mutación disminuye la respuesta al tratamiento con estatinas en dosis de bajas a moderadas.El tratamiento requiere la combinación de dosis máximas de estatinas con niacina“ Otra causa muy infrecuente de hipercolesterolemia autosómica do­ minante es una mutación de la proproteína convertasa subtilisina kexina 9 (PCSK9) que codifica para la convertasa-1 neural regulada por la apoptosis (NARC-l)^.La NARC-1 se expresa intensamente en el hígado, y se cree que desempeña un papel en el catabolismo del receptor LDL, pero su sustrato exacto está por identificar. Se cree que las mutaciones en PCSK9 asociadas con la hipercolesterolemia corresponden a muta­ ciones de aumento de función, dado que la sobreexpresión de PCSK9 en los ratones produce hipercolesterolemia^'®. Es interesante destacar que las mutaciones con pérdida de función en PSCK9 se asocian con concentraciones bajas de colesterol tota! y LDL-C. La prevalencia de mutaciones con pérdida de función es de alrededor del 2% en afroame­ ricanos, pero inferior a 0,1% en americanos blancos^'".

Híperlípidemía familiar combinada Descrita originariamente en 1973'^®-^"-^'^ la hiperlipidemia familiar combinada es un trastorno frecuente, de causa genética desconocida, que se asocia con elevaciones de las concentraciones plasmáticas de colesterol y triglicéridos y una susceptibilidad elevada para Cl.Se here­ da de forma autosómica dominante. El fenotipo de la hiperlipidemia combinada familiarse solapa, y puede ser similar al de la hiperapobetalipoproteinemia familiar^'^ personas que presentan elevaciones de la apo-B total (> 120 mg/dl, valor que corresponde al percenü'l 75 en nor­ teamericanos) y partículas LDL pequeñas y densas^'^.El fenotipo de la hiperlipidemia familiar combinada también es similar al de los pacien­ tes con síndrome X, un trastorno que incluye resistencia a la insulina, concentraciones plasmáticas elevadas de LDLpequeñasydensas.concentraciones elevadas de triglicéridos y disminuidas de HDL^‘1 Se cree que la resistencia a la insulina es el punto clave de la hiperapobetallpoproteinemia,del síndrome X y quizá de la fiiperlipidemia familiar combinada. El diagnóstico de la hiperlipidemia familiar com­ binada requiere un estudio extensivo de los miembros de la familia de los probandos sospechados. La documentación de la hiperapobetalipoproteinemia requiere mediciones fiables de las concentraciones de apo-B. y el diagnóstico del síndrome X requiere la medición de la con­ centración de insulina en el contexto de una prueba de tolerancia a la glucosa, un procedimiento que es engorroso. Además, los análisis de insulina presentan problemas de fiabilidad y reproducibilidad. Para ayudar a los médicos a reconocer a los pacientes con riesgo relaciona­ do con la constelación de factores de riesgo asociados con resistencia a la insulina sin requerirse unas pmebas especializadas (pmeba de tolerancia a la glucosa, medición de apobetalipoproteínas) el NCEP AdultTreatment Panel (ATP) 111propuso una serie simple de criterios diagnósticos para el «síndrome metabólico»^'^. El criterio diagnóstico se basa en pruebas clínicas fácilmente disponibles, circunferencia ab­ dominal, presión sanguínea, concentración sanguínea de triglicéridos y de HDL^ y de glucosa en ayunas (v «Síndrome metabólico»).

C aracterísticas clínicas Los hallazgos de la hiperlipidemia familiar combinada incluyen eleva­ ciones moderadas del colesterol plasmático, triglicéridos plasmáticos

o ambos en los sujetos de una familia afectada. La alteración lipídica predominante (hipertrigliceridemla, hipercolesterolemia o ambas) puede variaren una única persona con el tiempo'^'^-La variabilidad en el tipo de dislipidemia es una clave de utilidad respecto a que la perso­ na pueda padecer este tipo de alteración. La concentración de HDL-C a menudo se encuentra moderadamente reducida^’^ especialmente en el contexto de un aumento de los triglicéridos plasmáticos. Aunque inicialmente se consideró que las alteraciones lipídicas se desarrollaban habitualmente después de la pubertad, en la actua­ lidad se sabe que el fenotipo puede detectarse en los niños'^®'^'*. Ni los xantomas ni ios xantelasmas son rasgos de la hiperlipidemia fami­ liar combinada. Las alteraciones metabólicas asociadas pueden in­ cluir alteración de la tolerancia a la glucosa, obesidad e hiperuricemia. La C1 prematura en hombres menores de 50 años es un rasgo frecuente: en un estudio de hombres supervivientes de un infarto de miocardio, realizado entre 1970 y 1971, la hiperlipidemia familiar combinada se encontró en el 11.3% de los menores de 60 años'^l

O rigen y fisiopatología La prevalencia estimada, originalmente descrita (0,5-2%) es proba­ blemente mayor (~ 5-7%) basándose en un estudio poblacional más reciente- No está clara ni su causa genética ni su patogenia metabólicai76.2i9 Dado el patrón dominante de herencia,se ha supuesto inicialmente que la hiperlipidemia familiar combinada está ocasionada por un único defecto genético’’^ En la actualidad, se cree que pue­ den estar implicados múltiples genes, con alelos específicos para el factor 1 estimulador ascendente.el factor 4a nuclear de loshepatocitos, y la agrupación de genes APOAI/C3/A4/A5, implicados en la transmisión de la hiperlipidemia familar combinada^®. El fenotipo de esta enfermedad se ha mapeado en loci en los cromosomas 11.16^^° y 19^^'. Los estilos de vida y los diferentes loci adicionales pueden mo­ dificar la expresión del fenotipo^-^^^l Otras enfermedades como la deficiencia heterocigota de LPL, que agrava la hipertrigliceridemia, modula la expresión fenotípica de la hiperiipidemia familiar combinada^^ La evaluación de la prevalencia del síndrome metabólico en pacientes afectados de hiperlipidemia familiar combinada indica que dos tercios presentan los criterios diagnósticos que definen el síndrome metabólico. Los análisis de regresión en estos pacientes con hiperlipidemia familiar combinada y con CI indicaron que el síndrome metabólico explicaba enteramente el riesgo de CF‘’. Un problema significativo, durante el mapeo de este trastorno, es la difícil tarea de asignar fenotipos a los individuos,debido a las caracterís­ ticas clínicas indistintas y fluctuantes. La hiperapobetalipoproteinemia familiar, un trastorno caracterizado por concentraciones elevadas de apo-B y normales de colesterol plasmático-'^ se solapa con el fenotipo de la hiperlipidemia familiar combinada, al presentar ambas tanto el síndrome familiar caracterizado por LDL pequeñasy densas como el sín­ drome X caracterizado por resistencia a la insulina y otras alteraciones metabólicas^^. El defecto metabólico que conduce a la hipercoleste­ rolemia o a la hipertrigliceridemia, o a ambas, tampoco está aclarado, aunque la sobreproducción de apo-B puede ser un factor contribuyente227,228 La sobreproducción de apo-B puede provocar elevaciones plas­ máticas deVLDL,LDL o ambas^®. De forma similar, la fisiopatología de la reducción de la concentración de HDL de este trastorno permanece por aclarar Esta disminución del HDL-Cse asocia con frecuencia con liipertrigliceridemia.Este hallazgo podría estar relacionado tanto con la dismi­ nución del sustrato para la formación de las HDL debido a la alteración del catabolismo de las lipoproteínas que contienen apo-B como con una potenciación de la transferencia de ésteres de colesterol mediada por la CETP desde las HDL a las lipoproteínas que contienen apo-B.

Diagnóstico La hiperiipidemia familiar combinada debe sospecharse en los indivi­ duos con hipertrigliceridemla moderada o hipercolesterolemia mode­ rada,o ambas,especialmente en el marco de una historia familiar de C1 prematura. Los xantomas no son característicos de este trastomo. Con

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico

frecuencia se presentan concentraciones reducidas de HDL-C en plas­ ma, obesidad, resistencia a la insulina e hiperuricemia. Los pacientes también deberían ser evaluados para descartar el síndrome metabólico. Los criterios diagnósticos originales son clíricos. Requieren la demostración del fenotipo clínico en el sujeto afectado y en los miem­ bros de la familia,así como la exclusión de otras enfermedades prima­ rias o secundarias. Recientemente, se ha demostrado que el fenotipo de fiipertrigliceridemia en ayunas (> 1,5 mmol/1 [> 133 mg/dl]) y de apo-B superior a 125 mg/dl identifica correctamente a los pacientes afectados por los criterios clínicos originale^^.Ello ha conducido a la propuesta de redefinir la hiperlipidemia familiar combinada basada exclusivamente en la concentración de triglicéridos y de apo-B, utili­ zando los puntos de corte descritos^^'. Las enfermedades secundarias que ocasionan un fenotipo similar incluyen la diabetes mellitus, el sín­ drome nefrótico y, ocasionalmente, el hipotiroidismo.

Tratamiento La reducción de peso y el tratamiento dietético pueden ayudar a corre­ gir las alteraciones metabólicas,como la obesidad y la resistencia a la insulina, que contribuyen a la hiperiipidemia.La farmacoterapia debe dirigirse hacia el trastorno lipídico predominante. Fbr ejemplo,las eleva­ ciones plasmáticas del colesterol total y de las LDL-C pueden tratarse con inhibidores de la HMG-CoA reductasa,niacina,ezetimiba o secjestradores de ácidos biliares'^**. De estos fármacos, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden ser los preferidos debido a que la niacina puede provocar o empeorar la alteración de la tolerancia a la glucosa e hiperglucemia,y los secuestradores de ácidos biliares pueden causar hipertrigliceridemia^^. Los fibratos pueden disminuir la concentración de triglicéridosy aumentar la de las HDLC, y redujeron la incidencia de sucesos coronarios en pacientes hipertrigliceridémicos resistentes a la insulina con valores bajos de HDLC. Los pacientes con disminución de

TABLA 36-8

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la HDL-Í?^-^^ deberian tratarse con inhibidores de la HMG-CoA reduc­ tasa. Además de la niacina, el ezetimiba y los fibratos. pueden mejorar aún más los perfiles lipídicosy reducir el riesgo de Cl'^. Debido a que la hiperlipidemia familiar combinada se asocia con C1 prematura, los miembros de la familia que estén afectados deben ser identificados.

Síndrome metabólico En 2001, el NCEP ATP111definió los criterios del síndrome metabólico para ayudar a los médicos a identificar a los pacientes con riesgo de desarrollar CI y diabetes de tipo 2, debido ai acumulo de factores de riesgo metabólicos^'®. Los factores de riesgo metabólico incluyen la dislipidemia aterogénica (elevación de triglicéridos, disminución de HDIX, aumento de apo-B y un predominio de las partículas pequeñas de LDL),elevación de la glucemia,elevación de la presión arterialestado protrombótico y estado proinflamatorio. El acúmulo de estos factores de riesgo en algunas personas se ha reconocido desde hace muchos años, habiéndose propuesto otros nombres y definiciones de esta aso­ ciación,incluyendo el síndrome X,el síndrome de resistencia a la insulina,el cuarteto mortal y la cintura hipertrigliceridémica. El NCEP ATP 111 propuso el «síndrome metabólico» por que los paradigmas previos o bien no incluyeron todos los factores de riesgo metabólicos,no aportaron puntos de corte definiendo los factores de riesgo o requerian pmebas engorrosas (p.ej.,prueba de tolerancia a la glucosa) o metodología propia de la investigación (p.ej.,clampa]e de insulina) para identificar a las personas afectadas.El NCEP ATP 111 define cinco criterios de fácil medición para identificar a los afecta­ dos con síndrome metabólico. Estas mediciones son la concentra­ ción plasmática en ayunas de triglicéridos y glucosa, la concen­ tración de HDL-C, la presión arterial y la circunferencia abdominal. Los puntos de corte que definen los diferentes factores de riesgo se listan en la tabla 36^. Las personas afectadas por tres de los cinco

C R ITER IO S PARA EL D IA G N Ó S TIC O C LÍN IC O D EL SÍN D R O M E M ETA BÓ LIC O Puntos de corte por categorías

Circunferencia abdominal''^’^

Triglicéridos elevados

HLD-C reducido:

Elevación de la presión arterial

Blancos, afroamericanos y latinos Hombres a 102 cm Mujeres a 88 cm 2 1,7 mmol/l (ais mg/dl) o en tratamiento farmacológico por hipertrigliceridemia'' Hombres < 1,03 mmol/l (< 40 mg/dl) Mujeres < 1,3 mmol/l (< 50 mg/dl)

Asiáticos Hombres s 90 cm Mujeres a 80 cm

en tratamiento farmacológico por reducción de HDL-C a 130 mmHg de presión sistólica

z 85 mmHg de presión diastólica Elevación de la glucosa plasmática en ayunas

=n tratamiento antihipertensivo i 5,6 mmol/l (> 100 mg/dl)

persona con antecedente de hipertensión

tratamiento por elevación de la glucosa plasmática ‘Cualquier combinación de tres de los cinco constituye diagnóstico de síndrome metabólico. 'Para medir la circunferencia abdominal debe localizarse el borde de la cresta iliaca. Colocar la cinta métrica en un plano horizontal alrededor del abdomen al nivel de la cresta ilíaca. Antes de realizar la lectura de la cinta, asegurarse de que la cinta está ajustada, pero que no comprime la piel, y que está paralela al suelo. Las mediciones se realizan al final de la espiración normal. 'El sobrepeso y la obesidad se asocian con resistencia a la insulina y con el síndrome metabólico. Sin embargo, la presencia de obesidad abdominal (indicada por el incremento de la circunferencia abdominal) se correlaciona tanto con los factores de riesgo metabólicos como con un incremento del índice de masa corporal. Por ello, se recomienda la simple medición de la circunferencia abdominal para identificar el componente del peso corporal en el síndrome metabólico. ’Algunos adultos americanos de origen no asiático (p. ej., blancos, negros, latinos) con una circunferencia abdominal levemente incrementada (p. ej., 97-101 cm en los hombres y 80-87 cm en las mujeres) pueden tener un fuerte componente genético de resistencia a la insulina, y podrían beneficiarse de cambios en el estilo de vida, de manera similar a los hombres con circunl^erencia abdominal dentro de la categoría diagnóstica. “Los fibratos y el ácido nicotínico son los fármacos más frecuentemente utilizados para la elevación de triglicéridos y la reducción de HDL-C. Los pacientes que toman uno de esos fármacos se consideran portadores de concentraciones elevadas de triglicéridos y/o bajas de HDL. Adaptido de- Crundy SM, Cleeman Jl, Daniels, SR, et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome. An American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute scientific statement. Circulation 2005;112:2735-2752. HDL-C: colesterol de las lipoproteínas de alta densidad.

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Se cció n IX Crasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

criterios propuestos en la tabla 36-8 cumplen los criterios de síndrome metabólico- Sin embaído, con esta agregación de factores de riesgo metabólicos,este síndrome probablemente no tiene una causa subya­ cente única. Lo que es más importante es que este síndrome recien­ temente definido identifica a personas con un riesgo elevado de de­ sarrollar enfermedad vascular y diabetes mellitus de tipo 2. La prevalencia del síndrome metabólico en Estados Unidos,basán­ dose en los datos de NHANES recogidos entre 1999 y 2002.es del 34,5% de una muestra poblacional (n = 3.601) de hombres y mujeres de más de 20años^lEsto representa un incremento de alrededor de 10 pun­ tos porcentuales (desde - 25%) desde el estudio NHANES 111 que fue llevado a cabo entre 1988 y 1994^“.La prevalencia se incrementa con la edad.En los hombresy mujeres de más de 50 años,la prevalencia (basa­ da er datos de 1999-2002) fue de alrededor del 50%^. La prevalencia varía según el grupo étnico y el género en algunos gmpos étnicos^^’^®. El diagnóstico de síndrome metabólico incrementa el riesgo re­ lativo de un evento cardiovascular en el 65%, e incrementad riesgo de desarrollar diabetes mellitus de tipo 2 hasta tres veces^Mos da­ tos sugieren que el síndrome metabólico da cuenta de entre el 12 y el 17% de la enfermedad vascular inducida por aterosderosis, del 30 al 52% de las diabetes mellitus de tipo 2, y del 6 al 7% de todas las causas de mortalidad en Estados Unidos.

nal varían considerablemente según los grupos étnicos (v. tabla 36-8 y referencia 235 para las definiciones de obesidad abdominal se­ gún grupos étnicos). El incremento de la prevalencia de obesidad, especialmente de la obesidad abdominal, probablemente explica la creciente prevalencia del síndrome metabólico^'®. La obesidad abdominal contribuye al aumento de la resistencia a la insulina y con ella, al incremento de flujo de AGL derivados del tejido adiposo hacia el hígado y el empeoramiento de la resistencia a la insu­ lina en el músculo. En ratones obesos está incrementada la expresión en los adipocitos de una proteína de unión de la retina, la RBP4 y la concentración sérica de la misma está incrementada en humanos obesos^''^. Los estudios en animales indican que la RBP4 incrementa la resistencia a la insulina en el músculo, y que los fármacos que reducen la concentración de RBP4 también reducen la resistencia a la insulina. Aunque no existen suficientes datos disponibles, RBP4 puede ser el componente producido en la obesidad que altera la función de la in­ sulina en el músculo esquelético, probablemente alterando la señaliza­ ción de la insulina^^ La obesidad abdominal también se asocia con una producción incrementada de citocinas inflamatorias (TNF
Diagnóstico Fisiopatología Las bases patogenéticas del síndrome metabólico no se han elucida­ d o^. Está por determinar si todos los factores de riesgo del síndrome metabólico son debidos a una única causa o a múltiples causas. Está claro que el sobrepeso y la obesidad se asocian con este síndrome. La creciente prevalencia de síndrome metabólico desde la década de 1970 es debida principalmente al incremento de peso. El aumento de peso probablemente modula cada uno de los factores de rie^o metabólicos.pero existe evidencia de que la expresión de cada uno de los factores de riesgo está sujeta a su propio control genético. Algunos creen que la resistencia a la insulina es el factor subyacente único responsa­ ble del síndrome metabólico^**.Sin embaído, independientemente de la causa subyacente,un diagnóstico de síndrome metabólico indica un ries­ go incrementado de enfermedad cardiovascular. La magnitud del riesgo varía según los factores que estén presentes y de su gravedad^'^ La resistencia a la insulina es frecuente en las personas con eleva­ ción de ios triglicéridosy disminución del HDL-C,dos de los factores de riesgo más frecuentes en las personas con diagnóstico de síndrome metabólico®*. Sin embargo, la alteración de la glucemia en ajanas sólo se produce en alrededor del 12% de las personas con los criterios del síndrome, dado que es el último de los factores de riesgo que se desa­ rrolla en los pacientes con síndrome metabólico.Una de las objeciones a estos criterios es la escasa sensibilidad de la glucemia basal como indicador de la resistencia insulínica.En un estudio, la resistencia a la insulina indicó que el 46% de los sujetos con resistencia a la insulina definida por la técnica del clampaje insulínico,el patrón oro, alcanzan los criterios de diagnóstico de síndrome metabólico. Contrariamente, entre aquéllos con un diagnóstico de síndrome metabólico, el 24% no presentó resistencia a la insulina mediante la técnica del clampaje^^“. Un indicador simple de resistencia a la insulina en personas afectadas de síndrome metabólico surge de dividir la concentración plasmáti­ ca de triglicéridos en ayunas por el HDL-C,Un valor de este cociente de 3,5 mg/dl predice la resistencia a la insulina con una fiabilidad seme­ jante al aumento de la concentración de insulina en ayunas^*’. En el Capítulo 39 puede encontrarse una detallada exposición de la fisiopatología de la resistencia a la insulina y de su impacto en el metabolismo lipídico, metabolismo de la glucosa y su relación con la obesidad. Un segundo factor de riesgo para el síndrome metabólico es la obesidad abdominaF'*^. De hecho, algunos de los esquemas diag­ nósticos para la identificación del síndrome metabólico requieren la presencia de obesidad abdominal,que se evalúa por la medición de la cintura abdominal justo encima de la cresta ilíaca^^l Los valo­ res absolutos de los puntos de corte para la circunferencia abdomi­

Como se muestra en la tabla 3fr8,todos los pacientes mayores de 20 años deberían evaluarse en busca de síndrome metabólico. En los niños, el síndrome metabólico puede evaluarse utilizando criterios ligeramente diferentes: triglicéridos en ayunas de más de 100 mg/dl. HDL-Cde menos de 50 mg/dl (excepto para los chicos entre 15 y 19 años,< 45 mg/dl), glucosa plasmática de 110 mg/dl, circunferencia abdominal superior al 75 percentil para la edad y sexo,y presión arterial sistólica superior al 90 percentil para la edad,sexo y altura^'''’.F^eden consultarse los valores de circunferencia abdominal y de presión arterial para los niños según su edad^’’^^''®.Los pacientes que toman fármacos con acción sobre los lípidos, la presión arterial o la glucosa se considera que tienen el factor de riesgo que intenta tratar el fármaco en concreto. En los pacientes con moderados incrementos de la medición de la cintura (hombres, 94 a 101 cm;mujeres,80^7 cm) el síndrome metabólico puede considerarse presente en aquellos con un familiar de primer grado con diabetes de tipo 2 antes de la edad de 60 años, enfermedad de ovario poliquístico, hígado graso, PCR superior a 3 mg/1, microalbumlnuria, alteración de la tolerancia a la glucosa o elevación de la apo-B total^'®.

Tratamiento Todos los pacientes con un diagnóstico de síndrome metabólico debe­ rían ser informados de su riesgo incrementado de desarrollar enferme­ dad cardiovascular y de diabetes mellitus de tipo 2.La pérdida de peso y el incremento de la actividad fbica son el mejor tratamiento.y puede ser el único, que requieren muchos de los pacientes. Todos deben ser evaluados de acuerdo con las guías clínicas existentes para el tratamien­ to de la hipertensión arterial,la dislipidemia y la hiperglucemia^'lEl tra­ tamiento con aspirina está indicado,dado el estado proCrombótico^'^

Híperlipoproteinemia de tipo III (disbetalipoproteinemia familiar) La hiperiipoproteinemia de tipo HI o disbetalipoproteinemia famüiar es un trastorno infrecuente del metabolismo de las lipoproteínas ca­ racterizado por una hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia de moderadas a graves provocadas por la acumulación en el plasma de partículas remanentes ricas en colesterol''''''’^Son frecuentes la vasculopatía periférica y la cardiopatía coronaria precoces. La causa son las mutaciones de la apo-E que provocan una unión defectuosa a los receptores de las lipoproteínas. El trastorno se asocia con la isoforma apo-E2 (descrita anteriormente),y en la mayoría de los casos se here­ da con un rasgo autosómico recesivo, lo que precisa un factor meta­ bólico exacerbador secundario (genético o ambiental) para la ex­

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico

presión del fenotipo^''"'” '*^®. Diversas mutaciones infrecuentes de la apo-E provocan la expresión dominante del trastorno.

Características clínicas La hiperlipoproteinemia de tipo 111 se diagnostica, habitualmente, en la edad adulta, y raramente se detecta en personas menores de 20 años,con la excepción de aquéllas que presentan las infrecuentes mutaciones de la apo-E de carácter autosómico dominante''^El tras­ torno es más frecuente en los hombres y,habitualmente, no se mani­ fiesta en las mujeres hasta después de la menopausia.Se caracteriza por elevaciones moderadamente graves de las concentraciones plas­ máticas de triglicéridos y colesterol. Clásicamente, estos valores varían de 3,4 a 4,5 mmol/1 (300 a 400 mg/dl) y de 7,8 a 10,3 mmol/1 (300 a 400 mg/dl). respectivamente. Las concentraciones de HDL-C son normales,y las LDL-C casi siempre se encuentran reducidas. Los xantomas se observan en más de la mitad de los individuos afectados por el trastomo‘''*‘’l La presencia de xantomas palmares, que son xantomas planos en los pliegues palmares (v fig. 36-2210, es prácticamente patognomónica de esta alteración. Los xantomas tu­ berosos o tuberoeruptivos (v 36-22E) también son frecuentes, pero menos específicos, de esta enfermedad. Los xantomas tendinosos y los xantelasmas se presentan en algunos pacientes. La vasculopatía prematura es frecuente, y la vasculopatía períférica se presenta adi­ cionalmente a la CI prematura^^ La hiperlipoproteinemia de tipo 111 representa del 0,2 al 1% de los trastornos lipidíeos asociados con in­ farto de miocardio en las personas de edad inferior a los 60 años. Con frecuencia se presentan las entidades metabólicas coexistentes que exacerban el fenotipo de la hiperlipoproteinemia de tipo 111, como obesidad,consumo de alcohol.diabetes mellitus e hipotiroidismo.

O rigen y fisiopatología La hiperlipoproteinemia de tipo 111está provocada por la acumulación plasmática de remanentes ricos en colesterol deVLDL,lDL y partículas de quilomicrones en el plasma^'''^-®. El defecto de aclaramiento está causado por la apo-E mutada que se une de forma defectuosa con los receptores de los remanentes,incluyendo los receptores de las LDL (ex­ plicado en «Funciones de la apolipoproteína E en el metabolismo lipí­ dico»). Los remanentes que se acumulan han perdido gran cantidad de sus triglicéridos por la hidrólisis mediada por la LPL y por este motivo, son ricos en colesterol. Las partículas remanentes predominantes se de­ nominan VLDL p, y pueden aislarse en el intervalo de densidad por ultracentrifugación de lasVLDL (< 1,006 g/ml). En contraste con lasVLDL normales, que migran como partículas pre-p, estos remanentes se ca­ racterizan por una migración p en la electroforesis con gel de agarosa. La homocigosidad para la isoforma apo-E2 se presenta con una frecuencia aproximada de 1 de 100 personas en la población general, A pesar de esta elevada frecuencia, el fenotipo de la hiperiipoproteinemia de tipo 111es relativamente infrecuente. La dislipemia se desa­ rrolla. aproximadamente, en el 1 al 10% de homocigotos apo-E2 Qa prevalencia global es de 1 de 10.000).La manifestación de la dislipidemia parece necesitar la presencia de un factor secundario, como una entidad metabólica que contribuya al fenotipo del aclaramiento alterado de los remanentes. Dichas entidades pueden ser provocadas por síndromes de sobreproducción de lipoproteinas. como la obesi­ dad, la diabetes mellitus o el alcoholismo, o por entidades que alteran todavía más el aclaramiento de las lipoproteinas, como el hipotiroi­ dismo. En entidades clínicas caracterizadas por la sobreprciducción de VLDL, la generación aumentada de partículas remanentes me­ diarte el catabolismo de las VLDL sobrepasa la capacidad de aclara­ miento de estas partículas remanentes del plasma. Debido a que las manifestaciones son tan sensibles a las entidades que aumentan la producción de lipoproteinas hepáticas.este trastorno también es uno de los más sensibles a las modalidades terapéuticas dirigidas a dismi­ nuir la producción de las lipoproteinas hepáticas, como son las mo­ dificaciones de la dieta, la pérdida de peso y la retirada del alcohol, que son extremadamente efectivas.

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Además de la homocigosidad para la isoforma apo-E2,se cono­ cen seis mutaciones para el gen de la apo-E que conducen al feno­ tipo de la hiperlipoproteinemia de tipo 111 de forma autosómica d o m i n a n t e E n estos trastornos de herencia dominante, el fenoti­ po se presenta en edades tempranas de la vida, y no precisa una entidad metabólica coexistente como factor exacerbante. Estos in­ frecuentes trastornos dominantes son de gran interés debido a que muestran que diferentes mutaciones en una única proteína pueden producir fenotipos heredados con carácter dominante o recesivo. Se considera que la interacción de una mutación de la apo-E con la vía de HSPG/IRP viene determinada si la mutación provoca un fenotipo dominante o recesivo''^*. Fbr ejemplo, en la expresión recesiva del tras­ torno,como ocurre en la homocigosidad de la apo-E2,ésta interacciona escasamente con el receptor de las LDL, aunque de forma casi normal con la vía HSPG/lRPpor lo que en ausencia de factores secundarios exacerbadores las lipoproteinas remanentes son aclaradas de forma eficaz. Sin embargo, en presencia de un factor secundario que supera o incluso altera ligeramente las vías normales, la apo-E2 no puede aclarar los remanentes eficazmente. En la expresión dominante del trastorno, la apo-E interacciona escasamente tanto con el receptor de las LDL como con la vía de HSPG/IRR y el aclaramiento de las lipoproteinas remanen­ tes se encuentra alterado incluso en el estado heterocigoto.Otro factor contribuyente es la fracción lipoproteica particular con la que la molé­ cula de apo-E se asocia de fornia preferente'’^(expuesto en «Funciones de la apolipoproteína E en el metabolismo lipídico»). La acumulación de las lipoproteinas remanentes ricas en colesterol en el plasma conduce a la deposición del colesterol en los macrófagos tisulares, que se unen ávidamente y absorben VLDL La de­ posición de colesterol derivado de las VLDL p en los macrófagos conlleva la fonnación y acumulación de células espumosas, manifes­ tándose como xantomas cutáneos y como vasculopatía aterosclerótica''^Además de la frecuente presencia de Cl,la hiperlipidemia VLDL p parece provocar una incidencia despropiorcionadamente elevada de vasculopatía periférica.Aunque la hiperiipidemia clásicamente no se desarrolla hasta alrededor de los 20 años de edad, el inicio de la C1 prematura aparece alrededor de los 40 años en los hombres y alrede­ dor de los 50 años en las mujeres^^.El desarrollo de aterosclerosis clíni­ camente evidente tras sólo 20 a 30 años de la dislipidemia indica la potente aterogenicidad de las lipoproteinas remanentes.

Diagnóstico El diagnóstico de la hiperlipoproteinemia de tipo lll debe sospe­ charse en los pacientes con elevaciones moderadamente graves, casi igual (basándose en los valores expresados como mg/dl) en las concentraciones plasmáticas tanto de triglicéridos como de co lesteroF.Típicamente,las concentraciones de colesterol y triglicé­ ridos se encuentran en el intervalo entre 3.4 y 4.5 mmol/1 (300 a 400 mg/dl) y 7,8 a 10,3 mmol/l (300 a 400 mg/dl), respectivamente. De­ bido a que este trastorno es con gran frecuencia de carácter recesivo, no existe habitualmente historia familiar de hiperlipidemia o C1 pre­ matura. La presencia de xantomas tuberosos o palmares aumenta la probabilidad del diagnóstico de esta entidad. En ausencia de xantomas palmares o tuberosos,el diagnóstico espe­ cífico es más difícil y precisa pmebas especializadas. Si se encuentra disponible, la determinación del colesterol VLDL permite la detección de partículas remanentes ricas en colesterol.El índice colesterol/triglicéridos (em mg/dl) de lasVLDL es una determinación útil. En la hiperlipo­ proteinemia de üpo lll,el índice es habitualmente superior a 0,3 (cuando se presenta hiperlipidemia).El índice colesterol/triglicéridos de lasVLDL normal es,aproximadamente.de 0,2 habitualmente (es decirla concen­ tración de colesterol VLDL es cerca de un 20% de la de triglicéridos en plasma,como se estima a partir de la fórmula de Friedewald;v explica­ ción posterior). El índice se encuentra elevado porque los remanentes VLDL p son ricos en colesterol y hacen que la fiacción VLDL también lo sea. La electroforesis de las muestras de plasma en geles de agarosa de­ muestra, de forma característica, una banda ancha en la región de las lipoproteínas de migración p (patrón tipo lll).de ahí los nombres de enler-

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Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

medad de ¡iancha y di a la hiperlipoproteinemia de tipo III. Los pacientes con sospecha de presentar hiperlipoproteine mia de tipo III pueden ser evaluados para la homocigosidad de la apo-E2 mediante isoelectroenfoque del plasma (vfíg.3&S) o mediante la genotipificación de la apo-E del ADN obtenido de los leucocitos, un procedi­ miento que está disponible en muchos de los grandes laboratorios clínicos^^^ Las otras mutaciones dominantes infrecuentes en la apoE pueden ser diagnosticadas únicamente en laboratorios especializados.

Tratamiento Debido a que la hiperlipoproteinemia de tipo III se encuentra muy in­ fluida por entidades metabólicas coexistentes.debe realizarse una bús­ queda importante para identificar y tratar la obesidad, el alcoholismo, la diabetes mellitus y el hipotiroidismo.Sl estas entidades pueden iden­ tificarse y tratarse de forma satisfactoria, las alteraciones lipídicas pue­ den resolverse con frecuencia,y los lípidos plasmáticos pueden volver a la normalidad sin necesitar la utilización de fármacos. La hiperlipo­ proteinemia de tipo III asociada con el hipotiroidismo, en particular, responde notablemente al tratamiento sustitutivo con hormona tiroi­ dea^'*’. La terapia dietética debe destinarse a la restricción de grasas totales, grasas saturadas y colesterol (dieta de estilo de vida terapéuti­ co)'*'. La restricción calórica para reducir el peso es especialmente efectiva si un paciente tiene sobrepeso o es obeso. En las mujeres posmenopáusicas, el tratamiento con estrógenos puede mejorar sustan­ cialmente la hiperlipidemia^^®, probablemente mediante el estímulo del aclaramiento de las partículas remanentes mediada por el receptor de la LDL.Sin embaigo,el tratamiento estrogénico en la posmenopau­ sia incrementa el riesgo de CI en las mujeres de mayor edad con enfer­ medad cardíaca establecida, de modo que no suele recomendarse para estas pacientes ni para las mujeres más jóvenes^^. Si la terapia dietética y el tratamiento de las entidades clínicas meta­ bólicas coexistentes no muestra resultados satisfactorios, debe iniciarse el tratamiento farmacológico utilizando tanto niacina como derivados del ácido fíbrico o inhibidores de la HMGCoA reductasa,siendo todos ellos eficaces en el tratamiento de esta entidad^^''^*. Al disminuir la sín­ tesis y la secreción de VLDL, la niacina disminuye la concentración de triglicéridos y colesterol VLDL aproximadamente en el 40%,y la de LDL-Cen el 20%,y puede aumentar las concentraciones de HDL-Cen el 2Q%2si,252 Los derivados del ácido fíbrico,gemfibrozilo,clofibrato,bezafibrato (no disponible en Estados Unidos) y fenofibrato pueden disminuirtambién las concentraciones decolesterolVLDLytriglicéridos^^^^. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden disminuir también la concentración plasmática de colesterol mediante su capacidad de aumentar el número de receptores de las LDL^^^.Los casos refractarios al tratamiento con fármacos aislados pueden tratarse mediante combi­ naciones de derivados del ácido fíbrico e inhibidores de la HMG-CoA reductasa, aunque esta combinación debe utilizarse con precaución debido al riesgo de desanollar miopaü'a’^ “^’^'’^El fenofibrato es el fibrato más seguro para su utilización en combinación con estatinas'™. Debi­ do a que el trastorno se asocia con vasculopatía prematura, deben estu­ diarse los parientes en primer grado,como los hermanos (o hijos si el/la esposo/a de la persona afectada presenta un alelo apo£2).

Déficit de lipoproteína lipasa El déficit de LPL es un trastorno recesivo infrecuente que procede de mutaciones en el gen de la LPL“ . Estas alteraciones provocan el déficit de la LPL y una grave hipertrigliceridemia al bloquear el aclaramiento de las lipoproteínas ricas en triglicéridos del plasma. Las acumulaciones masivas de estas proteínas en el plasma,conocidas como síndrome de quUomicronemia^^^'^^'’, pueden ir acompa­ ñadas de manifestaciones clínicas graves, incluyendo pancreatitis.

C aracterísticas clínicas El déficit de LPL se reconoce habitualmente en la infancia o en la ni­ ñez como síndrome de quilomicronemia^^'^®' que consiste en una

notable hipertrigliceridemia asociada con dolor abdominal recurrente o pancreatitis, que puede amenazar la vida.También existe un síndro­ me de dolor abdominal recurrente e hipertrigliceridemia grave, aun­ que sin una pancreatitis franca o concentraciones de amilasa sérica elevadas^“ . El síndrome doloroso se asocia con concentraciones de triglicéridos superiores a 22,6 mmol/1 (2.000 mg/dl) y acaba con la dis­ minución de triglicéridos.Cuando los triglicéridos plasmáticos superan los 22,6 mmol/l (2.000 mg/dl) los hallazgos físicos incluyen xantomas eruptivos (v fig. 36-22G) y la lipemia retinalis (y. fig. 36-22B). El plasma puede ser visiblemente lipémico; el plasma que ha sido refrigerado durante una noche puede tener una capa cremosa en la superficie, que corresponde a los quilomicrones.Si se observa un plasma turi^io infranadante. existe una elevada concentración deVLDL Puede asumirse que se observen quilomicrones si la concentra­ ción de triglicéridos en ayunas es superior a 11,3 mmol/1 (1,000 mg/dl)“ ®.EI grado de quilomicronemia en ayunas está, en gran par­ te,determinado por la ingesta de grasas en la dieta. La acumulación de triglicéridos en las células reticuloendoteliales de los tejidos puede conducir a hepatomegaiia y esplenomegaiia. La quilomicro­ nemia también puede provocar manifestaciones neurológicas^^®"^®” y disnea^'^*. La C1 no es una característica importante. Las elevacio­ nes masivas de los triglicéridos pueden ocupar un volumen plasmá­ tico significativo y conllevar determinaciones artefactualmente re­ ducidas de los electrólitos séricos, como el sodio (seudohiponatremia),si el suero no se aclara de lipoproteínas ricas en triglicéridos mediante centrifugación antes de las mediciones electrolíticas. Los sujetos que son heterocigotos para el déficit de LPL pueden presentar una actividad LPL reducida y, con frecuencia, muestran hipertrigliceridemia de leve a moderada, concentraciones aumen­ tadas de colesterol VLDL y disminución de HDLC“ '. Este fenotipo se encuentra exacerbado por la edad y la obesidad.

O rigen y fisiopatología El déficit completo de LPL procede de la homocigosidad o heterocigosidad compuesta de las mutaciones del gen de la LPL que conducen a la ausencia o inactivación de la proteína de la LPL'‘^’^^'^’^“ . Se han descrito diversas mutaciones. La frecuencia combinada de homocigosidad y heterocigosidad compuesta es, aproximadamente.de una persona en un millón.Los pacientes heterocigotos para el déficit de LPL presentan actividades de LPL reducidas a la mitad de las normales^®',y pueden desarrollar hipertrigliceridemia en presen­ cia de factores secundarios^'^'. El déficit heterocigoto de LPL se pre­ senta con una frecuencia de una persona por cada 500 en la pobla­ ción general, aunque puede ser tan elevada como de una de 40 en áreas del Quebec^“ .En ausencia de LPL funcionaF” ,las lipoproteínas ricas en triglicéridos se acumulan en el plasma. Debido a la al­ teración en el aclaramiento de estas lipoproteínas, la concentración de triglicéridos plasmáticos es especialmente sensible a la ingesta grasa de la dieta. Mientras que los quilomicrones son aclarados del plasma habitualmente en 8 horas desde la ingesta, el aclaramiento en los pacientes con este trastorno puede durar días. Las partículas ricas en triglicéridos infiltran órganos.donde son absorbidas por las células reticuloendoteliales. La acumulación de estas lipoproteínas en el páncreas puede provocar pancreatitis, procedente, presumi­ blemente, de la irritación química poducida por los ácidos grasos y la llsolecitina liberados por la acción de las lipasas pancreáticas^^^

Diagnóstico Debe sospecharse déficit de LPL en los niños con pancreatitis o dolor abdominal recurrente. Los xantomas eruptivos están presen­ tes con frecuencia. Debe sospecharse también déficit de LPL en cualquier persona que presente un suero lipémico después de 12 horas de ayuno.La concentración de triglicéridos en plasma es ha­ bitualmente superior a 11,3 mmol/l (1.000 mg/dl) y puede ser consi­ derablemente superior, dependiendo de la ingesta de grasas de la dieta.Los xantomas eruptivos,/ipemia retinalis y pancreatitis son ha­

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico

bitualmente aparentes cuando los triglicéridos plasmáticos son su­ periores a 22,6 mmol/1 (2,000 mg/dl)-Debido a que el déficit de LPL es una enfermedad de carácter recesivo, la historia familiar no suele ofrecer información,con excepción de los hermanos. El diagnóstico definitivo se establece mediante la demostración de la ausencia de actividad lipasa en el plasma después de la admi­ nistración de heparina^^ La heparina, cuando se administra me­ diante infusión intravenosa,desplaza la LPL de sus lugares de unión en los HSPG en el endotelio capilar y la libera al plasma, el cual puede analizarse en busca de actividad lipasa. El déficit de LPL debe distinguirse del déficit de apo-CIF, un cofactor de la LPL, que es otra causa de quilomicronemia.Debido a que múltiples mutacio­ nes pueden provocar déficit de LPL, las mutaciones específicas pue­ den identificarse únicamente en laboratorios especializados.

Tratamiento Durante las fases iniciales del tratamiento se proporciona una dieta sin grasas hasta que los triglicéridos plasmáticos alcancen un nivel seguro (p,ej.,< 11,3 mmol/l (1.000 mg/dl]).Después de la resolución del sín­ drome de qullomicronemla aguda,el aspecto principal del tratamiento es una dieta que contenga cantidades muy reducidas de grasa (p.ej., < 10% de calorías o 20 a 25 g/d).Debido a que los triglicéridos de cadena media, en contraste con los triglicéridos de cadena lai^a,son absorbi­ dos directamente en la circulación portal y no se basan en la forma­ ción de quilomicrones por la captación hepática, pueden proporcionar una fuente de grasas en la dieta.Sin embargo,estas sustancias pueden ocasionar toxicidad hepática^“ -®'.Deben aportarse vitaminas liposolubles. El objetivo del tratamiento es mantener la concentración de trigli­ céridos plasmáticos en una cifra inferior a 11,3 mmol/l (1.000 mg/dl), lo que evita posteriores episodios de pancreatitis^’’*. El tratamiento farmacológico para el déficit primario de LPL es altamente ineficaz. Sin embargo, el clofibrato, el gemfibrozilo.el fenofibrato y la niacina pueden disminuir la producción de VLDL y evitar la gravedad de la hipertrigliceridemia^’^.El oriistat disminuye la concentración de triglicéridos de manera significativa en algunos pacientes con hipertrigliceridemia grave^®®. Las causas secundarias de hipertrigliceridemia,como la diabetes mellitus o el hipotiroidlsmo, deben valorarse y ser tratadas si se diagnostican (v «Tratamiento del síndrome de quilomicronemia»).

Déficit de apolipoproteína Gil El déficit de apo-Cll es un trastorno autosómico recesivo infrecuen­ te que se presenta en menos de uno por cada millón de personas.y causa un síndrome de quilomicronemia similar al provocado por el déficit de LPL*^’^®®-^” . Como en éste, las características clínicas inclu­ yen pancreatitis o brotes recidivantes de dolor abdominal en niños o adultos jóvenes y después de 12 horas de ayuno, suero lipémico con quilomicrones que surge en la superficie del suero que ha per­ manecido sin moverse durante 10a 12 horas. La concentración de triglicéridos plasmáticos se encuentra habitualmente muy elevada (> 11,3 mmol/l [1.000 mg/dl]), reflejando la acumulación en plas­ ma de quilomicrones. VLDL o ambas lipoproteínas. Esta hiperiipoproteinemia procede de la falta de apo-Cll, un factor activador de la LPL,que provoca un déficit funcional de la LPL. Se conocen más de diez mutaciones que causan el déficit de apo-CIF” .La acumulación de partículas ricas en triglicéridos provoca un proceso fisiopatológico que es casi idéntico al descrito en el déficit de la LPL. Los heterocigotos pueden presentar concentraciones de triglicéridos ligeramente elevadas,pero no desarrollan pancreatitis. El diagnóstico requiere pruebas especializadas para demostrar que la apo-Cll se encuentra ausente en la electroforesis de las apolipoproteínas plasmáticas o que el plasma es incapaz de activar la LPL in vitro®-^” . El tratamiento del déficit de apoOll es idéntico al del dé­ ficit primario de LPL, con la excepción de que la hipertrigliceridemia grave en los pacientes con déficit de apo-Cll con pancreatitis puede tratarse con transfusiones de plasma que contienen apo-Cll.

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Hipertrigliceridemia familiar La hipertrigliceridemia familiar se caracteriza por concentraciones plasmáticas elevadas de VLDL ricas en triglicéridos, lo que provoca elevaciones de los triglicéridos plasmáticos, aunque no de los valo­ res de colesterol.

Características clínicas Los individuos con hipertrigliceridemia familiar presentan concentra­ ciones de triglicéridos plasmáticos en el intervalo de 2,3 a 5,6 mmol/l (200 a 500 mg/dl) y valores normales de LDL-C.Como la concentración de LDL-C considerada normal ha disminuido, la prevalencia de indivi­ duos con elevación aislada de triglicéridos plasmáticos también ha dis­ minuido. La hipertrigliceridemia se asocia con frecuencia con disminu­ ción de las HDLC en plasma^'^-^^lLa elevación de los triglicéridos no es habitualmente evidente hasta la edad adulta'™ y puede ser exacerbada por factores secundarios, que incluyen el hipotlroidismo,ia terapia estrogénicay la ingesta de alcohol.Dlchas exacerbaciones pueden asociarse con elevaciones graves de los triglicéridos (> 11,3 mmol/l [1.000 mg/dl]), aumentando el riesgo en estos individuos para el desarrollo de xantomas y pancreatitis. Sin embat^,los xantomas habitualmente no se pre­ sentan. La obesidad y la resistencia a la insulina son frecuentes. Es incierto si la hipertrigliceridemia familiar incrementa el ries­ go de desarrollar C1 prematura‘^®^“ . Los estudios recientes sugieren que la elevación de la concentración de triglicéridos en pacientes con hipertrigliceridemia familiar se asocia con un incremento del riesgo de CP‘®'^®®.En los pacientes con hipertrigliceridemia familiar (o hiperiipidemia familiar combinada),el riesgo de C1 se vio sustan­ cialmente atenuado si se tenía en cuenta la presencia de síndro­ me metabólico, diabetes mellitus, hipertensión y disminución de HDL-C. Más del 70% de pacientes con hipertrigliceridemia familiar presentan criterios de síndrome metabólico^'l

O rigen y fisiopatología La hipertrigliceridemia familiar parece estar provocada por la so­ breproducción de triglicéridosVLDL en presencia de una producción de apo-B casi normaF^’^ .lo que conduce a la secreción deVLDL grandesy ricas en triglicéridos.Los trastornos secundarios (p.ej.,resistencia a la insulina) que conducen a la sobreproducción de VLDL pueden exacerbar el síndrome. Las concentraciones plasmáticas reducidas de HDL observadas con frecuencia en la hipertrigliceridemia se asocian con un catabolismo fracclonal potenciado de la apo-Al^’®’^^'.Se ha de­ mostrado la sobreproducción hepática de ácidos biliares en asocia­ ción con una absorción intestinal alterada de ácidos biliares^^-^”.Se ha observado la expresión incrementada del gen del transportador de ácidos biliares sodio ileal apical. SLC10A2, en el cromosoma 13, pero las mutaciones en la región codificadora y en la región de flanco 5’ no explican la disminución observada en el transporte intestinal de áci­ dos biliares^”-^^'‘.Los loci genéticos en el cromosoma 15 se asocian con los triglicéridos en las familias con hipertrigliceridemia familiar combi­ nada. No se conoce que las VLDL grandes y ricas en triglicéridos sean aterogénicas.Un riesgo elevado de C1prematura puede estar relaciona­ do con la presencia de descensos concomitantes de las HDL-C.

Diagnóstico La hipertrigliceridemia familiar debe sospecharse en individuos con concentraciones elevadas de triglicéridos plasmáticos y colesterol plasmático normal.El trastorno puede diagnosticarse únicamente si se observa hipertrigliceridemia en la mitad de los parientes de primer grado en riesgo, y puede ser difícil de distinguir de la hiperiipidemia familiar combinada, que también se presenta como hipertrigliceride­ mia aislada relacionada con un aumento de las VLDL plasmáticas. La determinación de las concentraciones de lípidos plasmáticos en los niños no ayuda a distinguir estos trastornos, debido a que las alteracio­ nes lipídicas no se encuentran habitualmente presentes hasta después de la pubertad en cualquiera de ellos. La elevación de la concentra­

1642

Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

ción deVLDL pueden observarse como aparición de un plasma turbio e la refrigeración del plasma durante la noche.

Tratamiento Además de la restricción de las grasas de la dieta,deben buscarse y tra­ tarse los trastornos secundarios, como diabetes mellitus, administración de estrógenos o ingesta de alcohol. Los fármacos que disminuyen los triglicéridos (p. ej., niacina, gemfibrozilo) pueden ser útiles.Debidoa que la niacina puede alterar la tolerancia a la glucosa, debe utilizarse de fo^ ma cautelosa en los pacientes con resistencia insulínica subyacente.

Lipoproteína plasmática elevada Este trastorno consiste en elevaciones de las partículas modificadas de LDL en el plasma, en el que la proteína apo-B de las LDL se en­ cuentra unida covalentemente a la apo(a)”*” '.La apo(a) es una pro­ teína de función desconocida que comparte una elevada homología de secuencia con el plasminógeno, pero no es proteasa que degrade la fibrina catalíticamente activa^”*.Algunos^'^'^™’^ ' aunque no todos^'®^ los estudios sugieren que las concentraciones plasmáticas elevadas de Lp(a) se encuentran asociadas con un riesgo elevado de C!.

C aracterísticas clínicas No existen hallazgos físicos característicos o patrones de lipoproteínas que sugieran concentraciones plasmáticas elevadas de Lp(a). Sin embargo, la Lp(a) elevada puede sospecharse en pacientes con CI prematura.Las concentraciones plasmáticas de Lp(a) se encuen­ tran influidas por la herencia^"'^*® y varían entre diversas poblacio­ nes étnicas^'^l Por ejemplo, las poblaciones africanas presentan va­ lores superiores””. Algunos datos sugieren que las elevaciones plasmáticas de Lp(a) pueden ser aterogénicas únicamente en pre­ sencia de concentraciones elevadas de LDL o que están, por otra parte,en situación de alto riesgo” ''^'”. Así las concentraciones eleva­ das de Lp(a) pueden considerarse como un factor de riesgo poten­ te para desarrollar CI en individuos predispuestos^^.

O rigen y fisiopatología La apo(a) únicamente se observa en humanos, primates y erizos^'®. Su función, desde una perspectiva evolutiva, es incierta. Sin embar­ go, la presencia de concentraciones plasmáticas elevadas de apo(a) parece que ha sido seleccionada para ciertas poblaciones^®^. La apo(a) se une, mediante puentes disulfuro, a la proteína apo-B de las LDL^^. Las concentraciones plasmáticas de Lp(a) en ausencia de inflamación se encuentran determinadas en gran parte por la herencia.y parecen estar relacionadas con el número de repeticio­ nes de un dominio kringle en la proteína apo(a)^*l Las isoformas más grandes que contienen más repeticiones kringle se encuentran en menores concentraciones en el plasma^, posiblemente en rela­ ción con la disminución del procesamiento de estas grandes for­ mas por la secreción por parte de los hepatocitos. Los factores que controlan la producción y el aclaramiento de Lp(a) son desconocidos en su mayor parte. La insuficiencia renal se asocia con elevaciones sustanciales de la concentración de Lp(a), que disminuye a valores inferiores tras el trasplante renal. Son las isoformas de mayor peso molecular de apo(a) en Lp(a) las que in­ crementan su concentración en la insuficiencia renal y las que re­ tornan a la normalidad tras el trasplante^®^ Se ha postulado que existe una susceptibilidad incrementada de aterosclerosis modula­ da por el tamaño de las partículas Lp(a), más que por las concen­ traciones de Lp(a)” ^Son partículas más pequeñas de Lp(a) las que se asocian con el mayor riesgo. La Lp(a) puede producir ateroscle­ rosis debido a la disminución de la fibrinólisis ocasionada por la competición por los receptores del plasminógeno o por inhibición de la activación del plasminógeno^®**^, efectos sobre la prolifera­ ción de músculo liso*®' o por factores desconocidos.

Diagnóstico La medición de la concentración de Lp(a) se ha visto comprometida por las dificultades debidas a la variabilidad genéticamente determina­ da en el tamaño de la apo(a), en la estabilidad de las muestras tras su congelación y en la falta de un reactivo de referencia adecuado®^ “^.La concentración de Lp(a) debería darse en unidades de nmol/1 de proteí­ na Lp(a),con^pondiendo la definición de aumento de concentración al punto de corte de 75 nmol/l“^. Los análisis que dan los valores en m ^dl no están estandarizados, lo que impide la comparación de los datos entre diferentes laboratorios. Se han descrito efectos controverti­ dos de las estatinas en la concentración de Lp(a)“^, Ésta es una proteína de fase aguda que puede encontrarse incrementada en las enfermeda­ des inflamatorias®*. Ello deberia tenerse presente cuando se obtienen muestras de sangre para medir la concentración de Lp(a),

Tratamiento Entre los fánnacos hipolipemiantes actualmente disponibles,sólo la nia­ cina parece disminuir la concentración plasmática de Lp(a)*®. El trata­ miento con niacina (4 g/d) disminuye la Lp(a) en el 35 al 40%. En las mujeres posmenopáusicas el tratamiento con estrógenos disminuye la concentración de Lp(a) aproximadamente en un 20%^. En un estudio sobre el efecto del tratamiento hormonal sustitutivo en mujeres de edad avanzada (media de edad de 66,7años) con un antecedente de Cl,aqué­ llas con las mayores concentraciones de Lp(a) tuvieron las mayores re­ ducciones en la concentración de Lp(a) y en la incidencia de ataques cardíacos no fatales o de muerte por Cf.Las mujeres con valores basales de Lp(a) en los limites normalesy que recibieron tratamiento honnonai sustitutivo experimentaron cambios mínimos en la concentración de U)(a) y tuvieron un 50% de incremento en el riesgo de presentar un evento primario (ataque cardíaco no fatal o muerte porCQ, en compara­ ción con las mujeres con los valores basales más elevados de Lp(a)“^.La atención escrupulosa al tratamiento de los factores de rie^o tradiciona­ les puede reducir las consecuencias de la elevaciónde Lp(a)®2-^.

Hípercolesterolemía poligéníca La hipercolesterolemia se define como un valor de colesterol que supe­ ra el percentil 95 de una población.Un estudio realizado por Goldstein et aF^ sugirió que aproximadamente el 10% de hombres que habían sufrido un infarto de miocardio antes de los 60 años tienen hiperlipidemia familiar combinada, y alrededor del 5% tienen HF En otro 5% de pacientes, la causa de la hipercolesterolemia parece implicar combina­ ciones de múltiples factores genéticos y ambientales. Otros factores ge­ néticos que contribuyen a la hipercolesterolemia pueden implicar procesos fisiológicos que influyen en la absorción del colesterol,el me­ tabolismo de los ácidos biliares o el del colesterol intraceiular.La hipercolestetolemia poligénicase diagnostica excluyendo otras causas gené­ ticas primarias, por la ausencia de xantomas tendinosos y demostrando que la hipercolesterolemia se encuentra presente en no más del 10% de los parientes de primer grado'^l La hipercolesterolemia se trata según las directrices del NCEP ATP111(descrito posteriormente).

HipertrigMceridemia esporádica Como en el colesterol plasmático elevado, factores ambientales y ge­ néticos desconocidos pueden provocar el aumento de triglicéridos plasmáticos'^^.Este cuadro,denominado también hipertrigliceridemia esporádica, puede distinguirse de los síndromes familiares por la ausencia de hipertrigliceridemia en los parientes. La enfermedad es evaluada y tratada de acuerdo con las guías clínicas NCEP ATP 111.

■ Trastornos primarios del metabolismo de las lipoproteínas de alta densidad Diversos trastornos genéticos pueden provocar el aumento o la dis­ minución de la concentración plasmática de HDL-C (tabla 36-9).

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico

TABLA 36-9

1643

TR A S TO R N O S G EN ÉTIC O S D EL M ETA BO LISM O DE LAS LIPO PR O TEIN A S DE ALTA D EN SID A D M anifestaciones ciínicas tIpicas Frecuencia en la población

Alteración

Gen mufado

Hipoalfalipoproteinemia familiar Déficit familiar de apo-AI y apo-Clll Apo-AI Déficit ^ e LCAT Enfermedad del o¡o de pez Enfermedad de Tangler* Déficit de CETP

Desconocido

Autosómico dominante

~ 1/400

Apo-AI o apoAl/apo-Clll Apo-AI LCAT LCAT ABCAl CETP

Autosómico recesivo

Infrecuente

Modo de herencia

Autosómico Autosómico Autosómico Autosómico Autosómico

dominante recesivo recesivo recesivo recesivo

H D L-C plasm ática típ ica [mg/dl])

O pacificacio nes corneales

Enfermedad vascular prem atura

0,5-0,8 (20-30) < 0,1 (5)

Infrecuente Infrecuente Infrecuente Infrecuente Infrecuente

~ 0,3 < 0,3 < 0,3 < 0,1 > 2,6

(10) (10) (10) (5) (100)

*Las manifestaciones clínicas incluyen también las amígdalas anaranjadas. ABCAl: transportador Al de unión del trifosfato de adenosina; apo: apciipoproteína; CETP; proteína de transferencia de esteres de colesterol; LCAT: lecitina: colesterol aciltransferasa.

Hipoalfalipoproteinemia familiar El trastorno autosómico dominante conocido como hipoalfalipopro­ teinemia familiar se manifiesta por concentraciones plasmáticas reduci­ das de HDL-C, LDLC y triglicéridos en ayunas normales, así como un riesgo incrementado de C1prematura^'lEl diagnóstico es sugerido por la concentración de HDLC que es inferior al percentil 10 (< 0,77 mmol/1 [30 mg/dl]) en los hombres,o del percentil 15 en las mujeres (1,04 nM/1 [40 mg/dl]) según un estudio sobre la distribución de las concentracio­ nes de HDL-C en Estados Unidos'^''. No se observan hallazgos físicos ca­ racterísticos, pero con frecuencia existe historia familiar de valores redu­ cidos de HDL-C y C1 prematura. Los defectos metabólicos y genéticos que conducen a la disminución de las HDL plasmáticas se desconocen, pero parece que hasta el 50% de esta reducción puede estar relacionada con locus del gen de la apo-AI/apoClll/apo-AIV o con la lipasa hepática“*.La falta de HDL en el plasma acelera el desarrollo de aterosclerosis, debido probablemente a que el transporte inverso del colesterol u otros factores protectores de la HDL se encuentran alterados^. El tratamiento farmacológico debe dirigirse a aumentar la concen­ tración plasmática de HDL o a disminuir la concentración de LDL cor estatinas (tabla 36-10). Los fibratos (gemfibrozilo, fenofibrato) elevar las HDLC alrededor del 5 al 20%, de manera similar al efecto de las estatinas. La niacina es el fármaco más efectivo, actualmente disponi­ ble para incrementar la concentración de HDL-C. Sin embargo, existe escasez de datos que demuestren que los fibratos y la niacina como monoterapia reduzcan los eventos vasculares, y existe una gran canti­ dad de datos que sugieren que las estatinas previenen estos eventos en ios pacientes con valores bajos de HDLC. Fbr esta razón, el tratamiento con estatinas debería ser el de primera línea, añadiéndose niacira o fibratos (teniendo presente el riesgo de miopatía) si no pueden conse­ guirse los objetivos lipídicos con la monoterapia con estatinas'^*. El estilo de vida y los tratamientos farmacológicos pueden elevar la con­ centración de HDLC.Los estilos de vida favorables incluyen el ejercicio.

dejar de fumar, control del peso, ingesta moderada de alcohol y evitar las dietas que son bajas en grasa total y altas en hidratos de carbono simples, en vez de complejos’". Fbr desgracia.estos estilos de vida son menos efectivos en los pacientes con valores bajos de HDLC que en aquellos con concentraciones normales^‘1 Se han observado concentraciones reducidas de HDL en grupos étnicos específicos. Fbr ejemplo, los habitantes del Sudeste asiático, es­ pecíficamente los del subcontinente indio, presentan valores muy re­ ducidos de HDL en el contexto de una resistencia a la insulina^'^^'lSin embaído, en ios turcos la reducción de HDL se asocia con una activi­ dad elevada de la lipasa hepática sin resistencia a la insulina’'''-’'^

M utaciones de la apolipoproteína A l Las mutaciones del gen de la apo-AI^^’^'^'® pueden disminuir la for­ mación de HDL y la concentración de HDLC plasmática. El déficit de apo-Al puede estar provocado por mutaciones puntuales en el gen de la apo-AI o pordelecionesde los reordenamientos del gen en el locus del gen de apo-Al/apoClll/apo-AIV^'' El déficit de apo-Al provoca, de forma clásica, concentraciones plasmáticas de HDL-C inferiores a 0.3 mmol/1 (10 mg/dl)-^‘^Las mutaciones que afectan a ios residuos entre 121 y 186 en el centro de la molécula de apo-Al se asocian con valores bajos de HDLC. Estas variantes de apo-Al activan escasamente a LCAT. Las mutaciones resultantes en sustituciones en los residuos aminoterminales 1 a 90 no se asocian, clásicamente, con descensos de las HDLC. pero sí con la deposición de amiloide^'^'”*.Las manifestaciones incluyen una predisposición a la C1 prematura, xantomas y opacida­ des corneales^'*. El diagnóstico molecular puede realizarse únicamente mediante análisis especializado, incluyendo electroforesis de las apolipoproteínas del plasma y análisis del ADN para identificar la mutación. Como es difícil elevar la concentración de HDLC o apo-AI en el plas­ ma, el tratamiento debe dirigirse a disminuir las concentraciones plasmáticas de colesterol no-HDL (VLDLy LDL).

TA B LA 36-10 G U ÍA S C LÍN IC A S BASADAS EN EL ÍN D IC E TC /H D L-C PARA EL TRATAM IEN TO DE LA P O B LA C IÓ N CO N H D L-C B A )0 O bjetivos Categoría de riesgo

LDL-C (mg/dl)

Cl 0 equivalente 2-1- factores de riesgo 0-1 factor de riesgo

< 100 < 130 < 160

y y y

C ambios del estilo de \'IDA INICIADO PARA TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO INICIADO POR T C /H D L.C

LDL-C (mg/dl)

< 3,5 < 4,5 < 5,5

k 100 S 130 s 160

o o

o

TC/H D L-C

LDL-C (mg/dl)

2 3,5 2 4,5 2 5,5

2 100 2 130 2 160

TC /H D L-C o o o

2 3,5 2 6,0 2 7,0

Cl: cardiopatía isquémica; HDL-C: colesterol de las lipoproteínas de alta densidad; LDL-C: colesterol de las lipoproteínas de baja densidad: TC, colesterol total.

1644

Se cció n IX G rasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

Existen otras variantes infrecuentes de la apo-AF'\ incluyendo la que está provocada por una sustitución de cisteína por arginina en el aminoácido 173 y provoca concentraciones plasmáticas reducidas de HDLrC. Esta mutación se hereda de modo autosómico dominante,y no se ha asociado con CI prematura.Se desconoce si la mutación protege frente al desarrollo de aterosclerosis o si esta estirpe ha mitigado los factores genéticos o ambientales. Sin embaído, los re­ sultados de un pequeño estudio sobre pacientes con síndrome coro­ nario agudo tratados semanalmente con una infusión de apo-AI„,|^„„ sugirió que este tratamiento podía reducir el volumen de la placa de ateroma^. Otras variantes de la apo-AI se asocian con amiloidosis^’l

Déficit de la proteína de transferencia de ásteres de colesterol El déficit de CETP es un síndrome hereditario en el que las concen­ traciones plasmáticas de HDL-C se encuentran aumentadas debido a la actividad disminuida de la CETP plasmática'"'^^', Aunquese consi­ dera infrecuente,el trastorno no lo es en la población japonesa'".Sus características incluyen notables elevaciones de HDL-C plasmática en los homocigotos (habitualmente > 2.6 mmol/1 [100 mg/dl]);sin embargo, a pesar de la elevación de HDL-C, el efecto sobre el riesgo de C1 de las mutaciones del gen C£T? que reduce la actividad CETP no está claro"'-^^‘.Los heterocigotos presentan valores de HDL-C mo­ deradamente elevados. La actividad disminuida de la CETP provoca un menor transporte de los ásteres de colesterol desde las HDL a las lipoproteínas que contienen apo-B.Como resultado, se observan más ásteres de colesterol en las HDL. y la proporción entre el colesterol total y el colesterol HDL se encuentra notablemente reducida. Los estudios realizados en ratones transgénicos han confirmado esta relación entre la CETP y ia aterosclerosis. Aunque los ratones no presentan, habitualmente, actividad CETP plasmática significativa y muestran concentraciones elevadas de HDL-C,los ratones transgénicos que expresan CETP muestran una elevación de las LDL-C plasmáticas, disminución de las HDL-C y una mayor susceptibilidad para la aterosclerosis"^ Sin embargo, como se ha expuesto previamente, los sujetos heterocigotos para el déficit de CETP presentan CI a pesar de las con­ centraciones plasmáticas elevadas de HDL‘",y está por determinar si la disminución de la actividad CETP en los seres humanos podría tener un efecto terapéutico. Se han desarrollado inhibidores de CETP y están siendo estudiados en humanos^l El diagnóstico molecular del déficit de CETP requiere la determinación de la actividad plasmática de CETP in vitro o la identificación de ia mutación del ADN. En el momento ac­ tual, no existe un tratamiento específico.

Déficit de lecilinaxoleslerol aciltransferasa El déficit de LCAT es un trastorno autosómico recesivo infrecuente que provoca opacidades corneales'™, anemia normocrómica e insu­ ficiencia renal en adultos jóvenes^^®. Se han descrito aproximada­ mente 30 familias con déficit de LCAT y diversas mutaciones^lEl défi­ cit de LCATprovoca una disminución de la esterificación del colesterol a ésteres de colesterol en las partículas HDL^.Como resultado, el co­ lesterol libre se acumula en partículas lipoproteicas y en los tejidos periféricos, como la córnea, membranas de los hematíes y glomérulos renales, presumiblemente por la alteración del transporte inverso del colesterol. La concentración de colesterol plasmático en el déficit de LCAT es variable, la de HDL-C está disminuida, y la proporción entre colesterol libre (no esterificado) y colesterol esterificado en el plasma se encuentra elevada. Habituaimente, el colesterol libre representa cer­ ca de un tercio del colesterol total en plasma. En el déficit de LCAT el colesterol libre representa la mayoría del colesterol plasmático. La acu­ mulación de colesterol libre en tejidos vasculares puede desencade­ nar CI prematura. Se ha seguido durante 20 a 30 años un número limi­ tado de pacientes homocigotos para mutaciones de LCAT A pesar de las concentraciones muy bajas de HDL, no desarrollan aterosclerosis prematura. Paradójicamente, los que son heterocigotos presentan ate­ rosclerosis más pronunciada a pesar de la mayor concentración de

HDL-C^''^®.En el momento actual.no existen medios para incrementar la actividad LCAT plasmática. Fbr este motivo, el tratamiento es preven­ tivo (mediante restricción de la grasa de la dieta, terapia con estaünas o aféresis de LDL)^'** y sintomático (p.ej., trasplante renal). Una variante del déficit de LCAT es la denominada enfermedad del ojo de pez^^. Aunque este trastorno también puede estar provocado por mutaciones del gen ¿G47*^^el fenotipo es menos grave que el observa­ do en el déficit completo de LCATLa enfermedad del ojo de pez se ca­ racteriza por concentraciones plasmáticas reducidas de HDLC y opaci­ dades comeales.No se observa anemia,nefi-opatía ni aterosclerosis pre­ matura^''. Las diferencias fenotípicas entre el déficit de LCAT y la enfer­ medad del ojo de pez se han atribuido a que la actividad LCAT esté ausente tanto en las HDL como en las lipoproteínas que contienen apo-B (déficit de LCAT) o únicamente en las HDL (enfermedad del ojo de pez)^^. Sin embai^o.un individuo con enfermedad del ojo de pez fenotípica presentaba una actividad LCAT asociada con HDL nonnal^®.

Enfermedad de Tangier La enfermedad de Tangier es un trastorno autosómico recesivo infi-ecuente asociado con hipolipidemia,que incluye descensos en las con­ centraciones plasmáticas tanto de HDL como de LDLrC,y la presencia de amígdalas anaranjadas^. Otras características incluyen opacidades corneales'™, hepatoesplenomegalia, neuropatía periférica y CI prematura*“. Los estudios metabólicos han demostrado que el trastorno se asocia con un catabolismo acelerado de las HDL plasmáticas^*’. Se han ligado causalmente a la enfermedad de Tangier mutaciones del ABC4/^^'^’^,E1 ABCAI parece promover el flujo de salida de colesterol de células como los macrófagos. La pérdida de esta función representa aparentemente la alteración del flujo de colesterol desde las células de Tangier'°®.Como resultado,cantidades masivas de ésteres de colesterol se acumulan en los macrófagos del sistema reticuloendotelial. Las amígdalas anaranjadas observadas en este trastorno están provocadas por los depósitos de colesterol. En la actualidad, no existe tratamiento específico. Los datos disponibles sugieren que la heterocigosídad para las mutaciones <4BC47 se presentan en alrededor del 10% de pacientes con síndromes hereditarios de HDL baja aislada^'^®.

■ Hipolipidem ias genéticas prim arlas Hipobetalipoproteinemia familiar La hipobetalipoproteinemia familiar se define por la presencia de una concentración de apo-B y de LDLC por debajo del percentil 5. Las bases genéticas de la hipobetalipoproteinemia se conocen poco en la inmensa mayoría de casos^^^. Un tipo de hipobetalipoproteine­ mia familiar bien caracterizado está ocasionado por mutaciones en el gen de la apo-BlOO que codifica moléculas de apo-BlOO truncadas. La síntesis reducida y el incremento del aclaramiento de las VLDL que contienen apo-BlOO explican la reducción de la concentración de LDL. La alteración es heredada de forma autosómica dominan­ te^’®.Una publicación describe la hipobetalipoproteinemia asociada con dos mutaciones sin sentido en PCSK9. El incremento de la cap­ tación hepática de LDL mediada por el receptor LDL explica la reduc­ ción de la concentración de LDL. Las mutaciones con pérdida de función de PCSK9 pueden producirse hasta en el 2% de afroamerica­ nos, pero es infrecuente en las personas de ascendencia europea^“ .

Características clínicas Se desconoce la prevalencia de personas heterozigotas con mutacio­ nes de la apo-B que ocasionan concentraciones bajas de LDL-C. pero se ha estimado que varía entre el 0,02 y el 0,2%, Las personas afecta­ das suelen permanecer asintomáticas, pero llaman la atención por los bajos valores plasmáticos de colesterol. Clásicamente, la concen­ tración plasmática de colestenDl total es menor del percentil 5 y pue­ de ser inferiora 2.6 mmol/1 (100 mg/dl).La concentración de LDL en

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico

plasma se encuentra también reducida a más de la mitad, y la HDL-C es normal o está ligeramente aumentada“*.Los triglicéridos en plas­ ma están reducidos en ciertas familias. Aunque los heterocigotos son habitualmente asintomáticos.se ha descrito la presencia de malabsorción de grasas^^'^'®. El síndrome se asocia con longevidad,proba­ blemente resultado de un escaso riesgo de Cl“*. Los individuos que son homocigotos o heterocigotos compuestos para estas mutaciones de la apo-B son infrecuentes,aproximadamen­ te uno por millón de personas. Los homocigotos pueden ser detecta­ dos a edades tempranas debido a la malabsorción de grasas y a la concentración plasmática de colesterol disminuida.La malabsorción de las grasas está provocada por la incapacidad para formar quilomicrones en el intestino y la insuficiencia posterior para absorber grasas y vitaminas liposolubles. La malabsorción de grasas puede ir acom­ pañada de retinitis pigmentaria, acantocitosis y una enfermedad neurológica degenerativa progresiva procedente del déficit de vitami­ na E. La acantocitosis está causada por las alteraciones en loslípidosde membrana de los hematíes, A pesar de la reducida concentración de colesterol en plasma, la esteroidogénesis parece ser normal, excep­ to cuando las demandas son relativamente elevadas^® Los individuos homocigotos que producen una forma truncada de apo-B en canti­ dad suficiente para facilitar cierta capacidad de absorción de grasas pueden presentar un fenotipo más leve.

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tamina E).Los individuos heterocigotos deben ser informados de que si su pareja presenta también una concentración muy reducida de colesterol plasmático, sus hijos pueden presentar hipobetalipoproteinemia homocigota o heterocigota compuesta. En este caso, los indivi­ duos deben derivarse a una consulta para obtener consejo genético. Las personas con hipobetalipoproteinemia homocigota (fenotipo de abetalipoprotelnemia) deben tratarse con dosis elevadas de vitamina E por vía oral (100 a 30Ó mg/kg/d),lo que puede elevar las concentracio­ nes tisulares de vitamina E y evitar las complicaciones neurológicas^. Debería considerarse la administración de grandes dosis de otras vitami­ nas liposolubles, habida cuenta que se ha descrito una hemorragia in­ tensa de riesgovital durante el parto en una paciente con una depleción grave de vitamina Es imperativo realizar el diagnóstico e iniciar el tratamiento a una edad temprana para evitar los déficit nutrícionales. Deben proporcionarse grasas en !a dieta hasta el nivel en que desaparez­ can los síntomas (normalmente, del 15 al 20% de las calorías). El suple­ mento con triglicéridos de cadena media se encuentra probablemente contraindicado debido a las descripciones de hepatotoxicidad.

Abetalipoproteinemia La abetalipoproteinemia es un trastorno autosómico recesivo in­ frecuente provocado por el déficit de MTR que provoca la práctica ausencia de lipoproteínas que contienen apo-B en el plasma'®.

O rigen y físiopatología Se han descrito más de 30 mutaciones. La mayoría son sin sentido o cambios de marco de lectura que conducen a la formación de proteí­ nas apo-B truncada^. Los estudios de recambio metabólico indican que estas mutaciones del gen apo-B alteran la síntesis de las lipoproteínas que contienen apo-B en ciertos casos^’ y potencian el aclaramiento plasmático de las lipoproteínas que contienen apo-B en otros casos^^. La disminución de las lipoproteínas que contienen apo-B en plasma pueden provocar valores plasmáticos reducidos de colesterol y triglicé­ ridos. Aunque la mayoría de los casos conocidos de hipobetalipoproteinemia implican mutaciones de la apo-B, factores genéticos indefinidos adicionales pueden producir la reducción del colesterol^^^''. En los individuos homocigotos,la ausencia de apo-B conduce a la formación alterada de quilomicrones intestinales, lo que, de hecho, conlleva a la absorción alterada de grasasy vitaminas liposolubles. La absorción de colesterol también se encuentra alterada, probable­ mente, como se demuestra en los ratones transgénicos con falta de expresión de la apo-B intestinal y de la formación de quilomicrores^’.Como se ha descrito, la malabsorción de la vitamina E provoca una reducción de los depósitos tisulares de tocoferol y una enferme­ dad neurológica degenerativa. La degeneración de la retina también puede estar relacionada con los déficit de vitaminas liposolubles^®.

Características clínicas La abetalipoproteinemia se presenta en menos de un caso por millón de personas, y muestra el mismo fenotipo que la hipobetalipoproteine­ mia homoci^ta (descrita previamente), incluyendo la malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles por el intestino, que pueden condu­ cir a una enfermedad neurológica relacionada con el déficit de vitami­ na E-EI trastorno se detecta con frecuencia en la infancia debido a la malabsorción de las grasas, asociada con notables disminuciones de las concentraciones plasmáticas de colesterol y triglicéridos.

O rigen y físiopatología La abetalipoproteinemia está provocada por el déficit de MTP'®^ una proteína que transfiere los triglicéridos o fosfolípidos a las lipo­ proteínas que contienen apo-B nacientes durante su formación en el ER.La lipidación insuficiente de las partículas nacientes altera la síntesis y secreción de estas partículas por el intestino y el hígado,y se observan mínimas cantidades de apo-B en el plasma.Se han des­ crito como mínimo 18 mutaciones en el gen de MTP'°l La ausencia de MTP en el intestino conduce a la formación alterada de quilomi­ crones y a la malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles.

D iagnóstico

Diagnóstico

El diagnóstico de la hipobetalipoproteinemia familiar se sospecha por la concentración reducida del colesterol total plasmático y del colesterol LDL, heredada de forma autosómica dominante. La entidad homocigota es sugerida por una concentración de colesterol y tri­ glicéridos en plasma extremadamente reducidos en un niño o lac­ tante con malabsorción de grasas. El diagnóstico diferencial del es­ tado homocigoto incluye la abetalipoproteinemia (y. explicación posterior) y la enfermedad de Anderson (enfermedad de retención de quilomicrones)^^ El diagnóstico molecular de la hipobetalipo­ proteinemia puede realizarse únicamente en laboratorios especia­ lizados mediante electroforesis de gel de la apo-B plasmática o me­ diante análisis del ADN para identificar mutaciones específicas.

El diagnóstico es sugerido por la malabsorción de grasas asociada con concentraciones extremadamente reducidas de colesterol (por lo ge­ neral < 1,3 mmol/l [50 m^dl]) y triglicéridos plasmáticos en un lactante o niño'®.Las concentraciones de colesterol en los padres,que son hete­ rocigotos obligados, son normales. La demostración del defecto mole­ cular requiere un laboratorio especializado para la detección de MTP reducida o ausente en muestras de biopsia intestinal o análisis de ADN para identificar mutaciones específicas. El diagnóstico diferencial de la abetalipoproteinemia incluye la hipobetalipoproteinemia homocigota, en la que los padres heterocigotos obligados presentan concentracio­ nes plasmáticas reducidas de lípidos y la enfermedad de Anderson^l Este último trastorno, también denominado síndrome de retención de quilomicrones, es una infrecuente entidad fenotípicamente similar a la abetalipoproteinemia-Los individuos con enfermedad de Andetson no pueden segregar quilomicrones desde el intestino. Se han asociado a la enfermedad de Anderson ocho mutaciones en el gen 54/242. Este gen codifica la Sarlb, una proteína importante en el transporte de quilomi­ crones a través de la ruta secretora en los enterocitos’^^^

Tratamiento y pronóstico Debido a que los sujetos heterocigotos son casi siempre asintomáticos, no se indica un tratamiento específico, aunque es razonable el suplemento en la dieta de vitaminas liposolubles (especialmente, vi­

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Se cció n IX Grasa c o rpo ral y m etabolism o lip íd ico

Tratamiento La abetalipoproteinemia ocasionada por mutaciones en MTP o en SARA2se trata del mismo modo que la hipolipoproteinemia homozigota. Se administran dosis altas de vitamina E por vía oral, para evitar las secuelas neuroiógicas del déficit de vitamina E.

■ O tros trastornos lipidíeos primarlos infrecuentes Déficit de lipasa hepática El déficit de lipasa hepática es un trastorno asociado con la falta de actividad de la ilpasa hepática postheparina en el plasma^. La enfer­ medad se hereda de forma autosómica recesiva, habiéndose identifi­ cado cinco mutaciones de sentido erróneo diferentes en las seis fami­ lias conocidas con miembros afectados^lSus características incluyen hiperlipidemia combinada, con concentraciones plasmáticas eleva­ das de colesterol (6,5 a 38,8 mmol/1 [250 a 1.500 m^dl] y triglicéridos (4.5 a 92,6 mmo/1 [395 a 8.200 mg/dl] ,xantomas palmares y tuberoeruptivos,así como arco senil corneal prematuro.La concentración deVLDL P está elevada (sin embargo, el índice colesterol/triglicéridos de las VLDL es < 0.3. en contraste con la hiperlipoproteinemia de tipo III) y existe un enriquecimiento de triglicéridos en las fracciones LDL y HDL de tres a cinco veces superior La concentración de HDLC es normal o está ligeramente elevada. La susceptibilidad a la aterosclerosis se con­ sidera aumentada. La demostración del déficit de lipasa hepática pre­ cisa estudios in vitro especializados de la actividad lipasa hepática en plasma, o análisis del ADN para identificar mutaciones. La restricción dietética de las grasasy el colesterol puede disminuir la concentraciór lipídica plasmática. El fenofibrato normaliza los lípidos plasmáticos primariamente al incrementar el catabolismo de VLDL y de IDL, posi­ blemente por el incremento en la expresión de LPL^.

de que el incremento de la captación celular de colesterol inducido por la estatina pueda empeorar esta enfermedad-^’®-'^''^'^.

Deficiencia de lipasa ácida lísosómíca La deficiencia de lipasa ácida lisosómica es un trastorno autosómico recesivo provocado por el déficit de una esterasa lisosómica, lo que pro­ voca una acumulación masiva de ésteres de colesterol y triglicéridos en los lisosomas^^l En la variante denominada enfermedad de VÁ}lman, que habitualmente es fatal en el primer año de vida, existe un déficit completo de la esterasa lisosómica.La enfermedad de almacenamiento de ésteres de colesterol es una variante más ieve en la que puede existir cierta actividad esterasa residual. Los individuos afectados pueden so­ brevivir a la infancia, aunque pueden desarrollar C1 prematura.

Déficit aislado familiar de vitamina E El déficit aislado familiar de vitamina E es una enfermedad infre­ cuente caracterizada por concentraciones plasmáticas reducidas de vitamina E asociadas con una enfermedad neurológica degenerativa progreslva“'‘’'’®^.Está provocada por la ausencia de la proteína de trans­ ferencia del a-tocoferol hepáüca^.q je se cree que facilita la incorpo­ ración del a-^ocoferol en lasVLDL nacientes durante su formación en el hígado. En ausencia de la proteína, existe una falta de vitamina E er las VLDL, que es el principal mecanismo de transpori:e para sumi­ nistrar vitamina E a los tejidos periféricos. El tratamiento consiste en suplementos diarios con dosis elevadas de vitamina E por vía oral.

Hlperllpldem ias secundarlas Diversas enfermedades metabólicas y tratamientos farmacológicos ejercen influencia sobre los lípidos plasmáticos^*^. Las hiperlipidemias secundarias se exponen en la tabla 36-7, y los factores que afectan a la concentración de HDL, en la tabla 36-11.

Sitosterolem ia En este infrecuente trastorno,el sitosterol de la dietay otros esteróles de los vegetales, que normalmente no se absorben en cantidades signifi­ cativas en el intestino, son absorbidos en grandes cantidades, provo­ cando su acumulación en el plasma y en ios tejidos periféricos^'. Pue­ de presentarse aterosclerosis prematura^'^. La causa se identificó como mutaciones en los genes que codifican ABCG8 y ABCG5 en el cromo­ soma 2p21^^^.Clínicamente,los niños afectados presentan xantomas tendinosos y concentraciones plasmáticas entre normales y elevadas de LDL-C. El diagnóstico diferencial incluye la HF y la xantomatosis cerebrotendinosa.El diagnóstico puede confirmarse mediante croma­ tografía líquidogaseosa de los lípidos plasmáticos para demostrar los esteróles anormales. El tratamiento consiste en la restricción de esteró­ les vegetales en la dieta, y la administración de ezetimiba,un fármaco que inhibe la absorción de los esteróles de la dieta^’^.

Diabetes mellitus De las enfermedades frecuentes, la diabetes mellitus ejerce algunos de los efectos más profiandos sobre el metabolismo de los lípidos plasmáticos3^7-3Sfl Se observa hipertrigliceridemia en más de un tercio de todos los pacientes dlabéticos,y se relaciona con el papel cmcial de la insu­ lina en la producción y aclaramiento de! plasma de las lipoproteínas ricas en triglicéridos^^Además,los pacientes diabéticos presentan con

TABLA 36-11 FACTO RES Q U E AFECTAN A LAS C O N C EN T RA C IO N ES PLASM ÁTICAS DE LAS LIPO PR O TEfN A S DE ALTA D EN SID AD Factores que aumentan las HDL

Xantomatosis cerebrotendinosa La xantomatosis cerebrotendinosa^^ es un trastorno infrecuente del metabolismo de los esteróles,asociado con una enfermedad neurológica,xantomas tendinosos y cataratas,en adultos jóvenes. Las manifes­ taciones neuroiógicas incluyen ataxia cerebelosa. demencia, parálisis espinal y déficit intelectual- Es frecuente la aterosclerosis prematura. Se ha descrito osteoporosis debida,presumiblemente,a las alteracio­ nes en el metabolismo de la vitamina D^’.El trastorno procede de las mutaciones que provocan déficit de la 27-hidroxilasa, una enzima clave en la oxidación del colesterol y en la síntesis de los ácidos biliares^'“. Como resultado, se acumulan en el plasma, tendones y tejidos del sistema nervioso, concentraciones elevadas de colesterol y de colestanol,un derivado 5a-dihidro del colesterol.El tratamiento se reali­ za con ácido quenodesoxicólico^, a menudo combinado con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. aunque existe la preocupación

Alcohol Ejercicio Estrógenos Fármacos: ácido nicotínico, fibratos. Inhibidores de la H M C -C oA reductasa Factores que disminuyen ias HOL Ar»drógenos Dieta baja en grasas Fármacos; probucol, p-bloqueantes Obesidad Progestágenos Tabaquismo

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico

frecuencia concentraciones plasmáticas elevadas de lipoproteínas aterogénicas y valores reducidos de HDL, lo que les predispone a CI pre­ matura, una de las principales causas de muerte en los diabéticos. En la diabetes de tipo 1, el déficit de insulina y el escaso control de la glucemia se asocian con aumentos en la concentración plas­ mática de triglicéridos y de lipoproteínas que contienen apo-B, de­ bido a los efectos sobre el metabolismo de los lípidos plasmáticos en los tejidos periféricos y en el hígado. En los tejidos periféricos,el déficit de insulina provoca una alteración de la actividad de la LPL y una disminución del aclaramiento de las partículas ricas en triglicéridos^^'’. El déficit insulínico también provoca la potenciación de la lipólisisjo que desencadena un aumento del flujo de ácidos gra­ sos libres hacia el hígado. En éste, el flujo aumentado de ácidos grasos libres induce la síntesis de triglicéridos, y la síntesis y secre­ ción de VLDL ricas en triglicéridos. La concentración plasmática de LDL-C también puede estar elevada, posiblemente porque la insuli­ na estimula la degradación de las LDL mediada por el receptor de las LDL®’‘,y éste se encuentra disminuido en ia diabetes de tipo 1. En su forma más grave, el déficit de insulina puede provocar un síndrome de quilomicronemia denominado lipemia diabéticé"^^^^. En este trastorno, los aumentos masivos de los niveles de triglicéridos plasmáticos (> 22,6 mmol/1 [2.000 mg/dl]) pueden provocar lipemia retinalis, xantomas eruptivos, esteatosis hepática y pancreatitis. Este trastorno es debido al déficit adquirido de LPL^™,y es relativamente infrecuente en la era moderna de la Insulinoterapia. La ausencia ad­ quirida de actividad LPL provoca la acumulación de quilomicrones en el plasma,similar a ia observada en el déficit genético primario de LPL. Este trastorno puede proceder de la aparición de ia diabetes mellitus en combinación con ciertos trastornos subyacentes del me­ tabolismo de los triglicéridos^”.La hiperlipidemia relacionada con el déficit de Insulina y la diabetes de tipo 1 es reversible con un trata­ miento intensivo con insulina. Las alteraciones lipídicas persistentes en pacientes con diabetes de tipo 1 con control glucémico excelente sugieren que existe otro trastorno del metabolismo lipídico. En la diabetes de tipo 2, que representa más del 90% de los casos, el defecto metabólico está relacionado con la resistencia a la insulina y con el déficit relativo de insulina. La resistencia a la insulina parece estar provocada por factores tanto genéticos como adquiridos. Las al­ teraciones metabólicas que acompañan a la resistencia a ia insulina incluyen obesidad, híperglucemia, hipertensión, alteraciones de los lí­ pidos plasmáticos e hiperuricemia,que se describen como síndro­ me X o síndrome metabólicó^^^^'^.lina de las alteraciones lipídicas más frecuentes en ia diabetes de tipo 2 es una hiperlipidemia moderada, caracterizada por un aumento de las VLDL, que puede estar acompa­ ñado por diversos grados de quilomicronemia, dependiendo de la ingesta de grasa de !a dieta^^'.Este trastorno se caracteriza por la acumu­ lación plasmática de lipoproteínas que contienen apo-B, las cuales es probable que sean proaterogénicas. Las concentraciones plasmáticas de colesteroly triglicéridos se encuentran,con frecuencia,moderadamente elevadas, la concentración deHDLC puede estar disminuida,y las IDL o remanentes, que son probablemente aterogénicas, también están con frecuencia elevadas. La concentración plasmática de LDL aumenta en algunos,aunque no en todos,los individuos.Sin embargo, la hiperiipidemia de la diabetes de tipo 2 se caracteriza con frecuen­ cia por un aumento de las LDL pequeñas y densas (patrón de LDL subclase B)^‘\que son particularmente aterogénicas. Esta elevación se presenta incluso en ausencia de hiperlipidemia^'^ Además,una por­ ción de las LDL plasmáticas se somete a glucosilación, lo que puede aumentar la susceptibilidad a la oxidación’’'’^'^ En este trastorno no se observan habitualmente xantomas. Los factores que contribuyen a las alteraciones de las lipoproteí­ nas en la diabetes de tipo 2 incluyen una disminución de la actividad LPL en el músculo y tejido adiposo y un aumento del flujo de ácidos grasos libres hacia el hígado, procedente de los depósitos del tejido adiposo periférlco^'^ El flujo de ácidos grasos libres conduce a la síntesis de triglicéridos y la producción de VLDL en el hígadtf‘\en combinación con la sobreproducción hepática de apo-B que se pre­ senta en la resistencia a la insulina”*. Las alteraciones lipídicas aso­

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ciadas con la sobreproducción de VLDL pueden estar exacerbadas por un trastorno genético primario del metabolismo lipídico-’^''’^^ El principal objetivo del tratamiento en los pacientes con diabetes de tipo 2 e hiperlipidemia es el control de la glucemia mediante la dieta, fármacos hipoglucemiantes orales o insulinoterapia. El control periódico de la hemoglobina glucosilada es útil para la evaluación del control glucémico.Sin embargo,en contraste con la situación ob­ servada en la diabetes de tipo 1, la hiperiipidemia de la diabetes de tipo 2 puede ser difícil de normalizar, incluso con un control glucémi­ co excelente, debido a que estos individuos presentan alteraciones metabólicas acompañantes de origen genético y adquirido que no se resuelven con la normalización de la concentración de glucemia. Sin embaído, la disminución de la resistencia a la insulina mediante la pérdida de peso presenta notables efectos sobre la hiperglucemia y ia hiperlipidemia™ La metformina, un fármaco hipoglucemiante, puede disminuir la glucosa plasmática y producir una moderada disminución de los lípidos plasmáticos^” .Además del control de la glucemia, los fármacos utilizados para la hiperlipidemia diabética incluyen el gemfibrozilo y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La niacina debe utilizarse con precaución, debido a que puede alte­ rar o empeorar la tolerancia a la glucosa. El tratamiento con insulina puede disminuir la concentración plasmática de LDLrC tanto en la diabetes mellitus de tipo 1^ como en la de tipo 2“ '.

Hípotiroidismo Las alteraciones en la función tiroidea pueden presentar profundos efectos sobre los lípidos plasmáticos^’ ^ y debe descartarse el hipotiroidismo en todos los pacientes con hiperiipidemia significativa. La manifestación clásica del hípotiroidismo es la elevación de la concen­ tración plasmática de las LDL-C (6,5 a 15,5 mmol/1 [250 a 600 m^dl]), aunque el trastorno puede asociarse también con concentraciones plasmáticas elevadas de triglicéridos*. Las HDL-C no sufren, general­ mente, alteraciones o disminuyen ligeramente en el hípotiroidismo, y pueden estar disminuidas en el hipertiroidismo^. Este último efecto puede estar relacionado con alteraciones en la actividad de la lipasa hepática^. Las elevaciones plasmáticas de las LDLrC en el hipotiroidismo están asociadas con la depuración alterada de LDL®^, que proba­ blemente refleja una reducción de la expresión del receptor LDL^. La elevada concentración de LDLC del hípotiroidismo se asocia con un rie^o aumentado de atenDsclerosis**’, aunque el riesgo de infarto de miocardio no se encuentra necesariamente incrementado^^'^,debido quizá a que el hípotiroidismo disminuye la demanda miocárdica de oxígeno. El hípotiroidismo subclínico,en el que se presentan alteracio­ nes metabólicas sin síntomas, también puede provocar hipercolesterolemia, que responde al tratamiento con hormona tiroidea. El hipotiroídismo se encuentra asociado asimismo con una actividad reducida de la LPL^.lo cual predispone a la elevación de los triglicéridos plasmáticos.La hiperlipidemia con hípotiroidismo puede ser más notable en los individuos en los que existe una susceptíbilidad genética subyacenje24s,389 aunque responde de forma destacable al tratamiento con hor­ mona tiroidea.En pacientes ancianos con C1 o factores de riesgo signi­ ficativos, la hormona tiroidea debe ser instaurada con cautela para evitar precipitar la presentación de eventos de isquemia coronaria.

Tratamiento con estrógenos Aunque se consideraba inícialmente que reducía el riesgo de Cl, en la actualidad se sabe que el tratamiento estrogénico en las mujeres posmenopáusicas incrementa el riesgo de un evento de Cl en los casos de mujeres ancianas con antecedente de infarto de miocar­ dio^*. El tratamiento con estrógenos aumenta la concentración plas­ mática de triglicéridos^' y puede provocar, de forma ocasional, una notable hipertrigliceridemia, especialmente en individuos predispuestos^’l La hipertrigliceridemia parece estar relacionada con la dosis^^ Aunque la mayoría de las mujeres que toman anticoncepti­ vos orales o estrógenos en la posmenopausia mantienen los triglicé­ ridos en el intervalo de la normalidad, la hipertrigliceridemia masiva

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Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

puede provoc; ite,pancreatitis^^^.Fbr este motivo, debe determinarse la concentración de triglicéridos en las mujeres, antes de iniciar un tratamiento con estrógenos.Las mujeres que desarrollan hipertrigliceridemia después del inicio del tratamiento estrogénico oral presentan reducciones significativas de los triglicéridos al cam­ biar a una administración estrogénica por vía transdérmica^. Los estrógenos parecen provocar hipertrigliceridemia aumentando la producción de VLDL^. La actividad LPL en el tejido adiposo no se encuentra alterada. El tamoxifeno, un modulador selectivo de los re­ ceptores estrogénicos utilizado en las pacientes con neoplasia de mama, también puede ocasionar hipertrigliceridemia grave y pancreatitis^^ El raloxifeno, otro modulador selectivo de los receptores estrogénicos, no produce elevación de los triglicéridos^^. E1 tratamiento con estrógenos también potencia el aclaramiento de las LDL de la circulación^’ y disminuye las LDL-C plasmáticas. El aumento del aclaramiento de las LDL procede, probablemente, de una expresión aumentada del receptor hepático de las LDL®^^. El tra­ tamiento con estrógenos de las mujeres posmenopáusicas puede disminuir las LDLC en el 15%^®'. Los estrógenos pueden disminuir también la hiperlipidemia de la hiperlipoproteinemia de tipo 111^'’'’, Los estrógenos presentan efectos significativos sobre el metabolismo de las HDL,aumentando las HDLC en las mujeres posmenopáusicas en más del 15%^'. principalmente mediante la elevación de la subfracción HDL^.Las mujeres presentan concentraciones de HDLC superiores a los hombres en todas las edades después de la pubertad. Esto se debe pro­ bablemente al efecto de los andrógenos,ya que la concentración de HDL-C disminuye en los hombres durante la pubertad y permanece constante en las mujeres^^^El mecanismo por el que las hormonas gonadales alteran las HDL-C es incierto pero puede implicar un aumento in­ ducido por los andrógenos de la actividad de la lipasa hepática,que no se produce con los estrógenos*®. Sin embargo, la administración de an­ drógenos orales a los hombres con deficiencia genética de la lipasa he­ pática disminuyó de maneta significativa la concentración de HDL-C y apo AI sin estimular la actividad de la lipasa hepática''®. Esto sugiere que los andrógenos afectan al metabolismo de las HDL independientemente de sus efectos en la lipasa hepática. Los efectos de los estrógenos admi­ nistrados de manera exógena,que elevan la concentración de HDLC y reducen la de LDL-C, pueden reducirse si los estrógenos se combinan con progestágenos,que reducen las HDLO e incrementan las LDLO^’'.

Consumo de alcohol El consumo regular de grandes cantidades de alcohol puede afectar, de fonna significativa,al metabolismo de los triglicéridos plasmáticos'"’'. El metabolismo del alcohol aumenta la concentración de NADH.que inhi­ be la oxidación de los ácidos grasos en el hígado.Esta inhibición conlle­ va un aumento de la síntesis de triglicéridos,esteatosis hepática y poten­ ciación de la producción de VLDL''°'.La potenciación de la producción de VLDL aumenta los triglicéridos plasmáticos y ocasionalmente, provo­ ca una hipertrigliceridemia masiva y pancreatitis,especialmente en per­ sonas con hipertrigliceridemia subyacente.La electroforesis del plasma revela una acumulación de VLDL en el plasmayen ocasiones,una quilomicronemia superpuesta, debido a que estas partículas compiten jxtr mecanismos de aclaramiento saturables’®. Los individuos con hiperli­ poproteinemia de tipo III son particularmente sensibles a los efectos del consumo de alcohol,debido a que la sobreproducción inducida por el alcohol de VLDL y partículas remanentes se presenta en el marco de una alteración del aclaramiento de los remanentes. El consumo de alcohol también se asocia con concentraciones plasmáticas elevadas de HDLC, que, de hecho, pueden explicar por qué el consumo moderado de alcohol puede ser protector frente a la CI.Así, el consumo moderado de alcohol en forma de vino puede correlacionarse de forma inversa con la mortalidad por CI''“ -

Síndrome nefrótico La hiperiipidemia casi siempre acompaña al síndrome nefrótico. Las concentraciones plasmáticas de colesterol total,VLDL,LDLC, triglicéri­

dos totales y apo-B se encuentran elevadas*®. La proporción colesterol total/HDL-C aumenta, lo que produce un fenotipo aterogénico.Las con­ centraciones plasmáticas de Lp(a) también pueden estar elevadas^*”La fisiopatología de la hiperlipidemia parece estar relacionada con un aumento de la producción de LDL o VLDL o ambas'’^ '’®. La causa de la sobreproducción de VLDL es incierta, pero puede relacionarse con un fenómeno de hipersecreción generalizada en el hígado. Debido a que el infarto de miocardio es la segunda causa de muerte después de la insuficiencia renal en los individuos con síndrome nefrótico, la hiperlipidemla debe tratarse enéi^icamente.Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa parecen ser particularmente eficaces^®’.

Utilización de inhibidores de la proteasa en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana E! tratamiento combinado con inhibidores de la proteasa para la infec­ ción por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se ha asocia­ do, en numerosos pacientes, con cambios metabólicos que incluyen hiperlipidemia,lipodistnDfiay resistencia a la insulina'^lLa causa de este síndrome se desconoce en la actualidad.Con la mejoría en la esperan­ za de vida en los pacientes que reciben regímenes con inhibidores de la proteasa, existe una creciente preocupación respecto al riesgo de CI en relación con los efectos secundarios metabólicos de los fármacos anti-VIH. Aunque faltan datos definitivos, alguna evidencia sugiere un riesgo incrementado de CI^*. Muchas personas afectadas están en la actualidad bajo tratamiento con regímenes similares a los utilizados en pacientes con resistencia a la insulina o diabetes no asociada con la infección por VIH. La incorporación de atazanavir, un inhibidor de la proteasa que no se asocia con efectos dismetabólicos de los inhibi­ dores de la proteasa iniciales, abre un nuevo capítulo en el tratamiento de los pacientesVIH positivos*'”.Se han publicado guías clínicas para el tratamiento de la disiipidemia en los pacientes con VIH'’®.

Otros fármacos Además de los estrógenos, otros fármacos pueden provocar hiperli­ pidemia. Estos medicamentos incluyen los glucocorticoides’'''^'''®''’®’ y fármacos antihipertensivos, como los diuréticos tiazídicos y los p-bloqueadores adrenéi?icos'"'” ‘l Los andrógenos exógenos pue­ den reducir las concentraciones de HDLC^'^ '"''.

■ Tratamiento de los trastornos lipidíeos Estudios clínicos que proporcionan justificación para el tratamiento de la hiperlipidemia Está claro que el tratamiento óptimo de los pacientes controlando los factores de riesgo reduce sustancialmente el riesgo de presentar eventos clínicos causados por la aterosclerosis. Sin embargo, el tra­ tamiento «óptimo» actual de los pacientes con manifestaciones clí­ nicas de aterosclerosis aún se asocia con un riesgo residual de muerte muy elevado. Los datos del Framingham Heart Study y otros estudios sugieren que la mortalidad a los 10 años (hasta 2003) des­ pués de un infarto de miocardio o de un síndrome coronario agudo es de alrededor del 40 al 60%, dependiendo del grado de cumpli­ miento de las guías clínicas establecidas 10 años antes'"^'^ El beneficio de los tratamientos hipolipemiantes en los ensayos clí­ nicos de pacientes postinfarto de miocardio se presenta en la figura 36-23. Para la comparación de los resultados entre los estudios se ha escogido el parámetro común de eventos de CI fatales y no fatales, aunque éstos no eran los resultados primarios en varios de los estudios (para una revisión de los ensayos dínicos,vlas referencias 178.418).

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico

Simvastatina

Atorvastatina

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Gemfibrozilo

Figura 36-23 ■ Frecuencias de infarto de m iocardio fatal y no fatal en los principales estudios sobre hipolipemiantes realizados en pacientes con cardiopatfa isquémica (Cl) o enfermedades equivalentes a la CI. En todos los estudios, las concentraciones de LDL-C más bajas se asociaron con menores frecuencias de eventos. Las reduc­ ciones de riesgo relativo fueron del 11 al 34%. Las frecuencias absolutas de eventos se aproxim aron al 10% a los 5 años (2% por año) para todos los pacientes en todos los estudios, independientemente del tratamiento. En PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy), el único estudio realizado en pacientes con un síndrome coronario agudo, la frecuencia de eventos a los 2 años fue del 8,3% a pesar de una media de LDL-C durante el tratamiento de 1,61 m mol/l (62 mg/dl). 4S: Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE: Cholesterol And Recurrent Events; IDEAL; Incremental Decrease in Endpoints through Aggresive Lipid Lowering; LIPID: Long term Intervention w ith Pravastatin in Ischemic Disease; TNT: Treating to NewTargets; VA-HIT: Veterans Administration HDL Intervention Trial.

Cinco ensayos clínicos -el Heart Protection Study (HPS),el Scandina­ vian Simvastatin Survival Study (4S),Cholesterol and Recurrent Events (CARE), Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (UPID) y Veterans Affairs High Density Lipoprotein Intervention Trial (VA HIT)- compararon un fármaco hipoüpemiante frente al placebo. Tres estudios -Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection The­ rapy (PROVE-lT).Treating a NewTai^ets (TNT) y Incremental Decrease en End FbintsThrough A^ressive Lipid Lowering ODEAL)- compararon el efecto de los hipolipemlantes más eficaces frente a los menos efi­ caces (PROVE-IT,80 mg atorvastatina frente a 40 mg pravastatina;TNT, 80 fiante a 10 mg atorvastatina; IDEAL, 80 mg atorvastatina frente a 20 o 40 mg simvastatina).En todos los estudios,excepto en el PROVE-IT, ios pacientes candidatos eran pacientes con antecedente reciente (3 a 6 meses) de infarto de miocardio.En el PROVE-ITlossujetos eran pacien­ tes hospitalizados por síndrome coronario agudo, y la duración media de la participación en el estudio fue de 2 años. En todos los otros estu­ dios, la media de duración hae de alrededor de 5 años. La reducción del riesgo relativo de sufrir un evento de Cl fatal o no fatal fue del 22 al 34% en los estudios er los que el tratamiento farma­ cológico se comparó con placebo. En los estudios en los que se com­ paró un fármaco con acción de reducción de LDL-C de menor eficacia con uno de mayor eficacia (PROVE-IT TNT e IDEAL), la reducción de riesgo relativo fue del 11 al 20%. Estas reducciones de riesgo relativo y el bajo número de sujetos que requieren seguir tratamiento para preve­ nir un evento (< 25 en todos los estudios) proporcionan evidencia de que el tratamiento hipoüpemiante reduce el riesgo de sufiir un evento con buena relación coste/eficacia. Sin embaído, un análisis más meti­ culoso de los datos indica que los pacientes siguen presentando un riesgo incrementado a pesar del tratamiento hipoüpemiante enéi^ico. Entre el 6 y ell0% de pacientes con concentraciones de LDL-C de 77 a 97 mg/dl tuvieron eventos fatales o no fatales en los 5 años de trata­ miento en HPS, CARE, UPID TNT e IDEAL. En PROVE-lT,un estudio de sólo 2 años de duración, el 8,3% de pacientes tuvieron un infarto de miocardio fatal o no fatal a pesar de presentar un valor medio de LDL-C durante el tratamiento de 62 mg/dl. El riesgo a los 5 años fije mu­ cho mayor en estos pacientes con síndrome coronario agudo,y el riesgo a los 10 años de los pacientes tratados de la manera más enérgica en

todos estos estudios se aproxima al 20%. Un elevado porcentaje de per­ sonas en el PROVE-IT, en TNT y en IDEAL también recibieron otros tra­ tamientos (aspirina, fWDloqueadores, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina)'"^.Los metaanálisis de los efectos del tratamiento con fármacos hipolipemlantes actuales apoyan la idea de que el riesgo residual de eventos de Cl después del infarto de miocardio es de alre­ dedor del 50% en el curso de 8 a 10 afios'"'^"'“ y que se pierde una media de 14,2 años de vida. Los resultados de estos estudios clínicos apoyan la utilización del tratamiento hipolipemiante para reducir el riesgo de eventos de Cl en los pacientes que han tenido jn episodio previo de isquemia induci­ da por aterosclerosis'™. Además, los estudios aportan evidencia defi­ nitiva de que el tratamiento con estatinas es seguro. No existe una asociación del tratamiento con estatinas con el cáncer"**. Aunque es un riesgo real, la posibilidad de muerte por una miopatía inducida por estatinas o por fallo hepático es remota, de alrededor de una per­ sona por cada millón de usuarios y años de uso^^. En los ensayos clínicos que implican cerca de 40.000 personas en cada uno de los grupos de placebo y de tratamiento con estatina, la incidencia de rabdomiólisis fije extremadamente baja en ambos grupos (n = 9 frente a 14),y la diferencia no fue estadísticamente significativa'"®. Dado el alto riesgo de los pacientes que han tenido un infarto de miocanjio,a pesar de las mejores prácticas actuales.resulta obvio que la prevención del primer ataqje cardíaco proporciona la mejor oporfijnidad para prevenir la muerte y la morbilidad. En el Framingham Heart Study las más bajas morbilidad y mortalidad fueron las de aque­ llas personas con LDLrC inferior a 130 mg/dl, presión arterial (sin trata­ miento) inferior a 120/80 mmHg y HDL-C superior a 60 mg/dl.y que no filmaban ni tenían diabetes mellitus. En este gmpo, el riesgo a lo lai^o de la vida de desarrollar CI fue del 8%, en comparación con la media de Estados Unidos del 50% en los hombres y el 35% en las mujeres'^'. Este perfil de factor de riesgo puede conseguirse mediante cambios en el estilo de vida en el 80 al 90% de la población. Fbr desgracia, sólo al­ rededor del 5% de adultos en Estados Unidos mantienen un estilo de vida compatible con un estatus sostenido de bajo riesgo^^'. El tratamiento de prevención primaria de los pacientes de alto riesgo es coste-efectivo. Las dosis moderadas de estatinas descien­

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Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

den el LDL-C alrededor del 25 al 35%. Los pacientes así tratados que se encuentran en riesgo por la edad (> 40 años) y que tienen con­ centraciones muy elevadas de LDL-C, bajas de HDL-C o múltiples factores de riesgo, tienen entre el 30 y el 40% de reducciones en el riesgo de presentar un evento vascular'^^^l

TA B LA 36-13 C LA S IFIC A C IÓ N DE LAS C O N C EN T RA C IO N ES PLASM Á TICAS DE LÍP ID O S C oncentració n

C la sificación

< 200 mg/dl 200-230 mg/dl 2 240 mg/dl

Deseable En el lím ite alto Elevado

< 40 mg/dl > 60 mg/dl

Bajo (considerar < 50 mg/dl com o bajo en las mujeres) Elevado

< 100 mg/dl 100-129 mg/dl 130-159 mg/dl 160-189 mg/dl 2 190 mg/dl

Ó ptim o Casi óptim o En el lím ite alto Elevado M uy elevado

< 150 mg/dl 150-199 mg/dl 200-499 mg/dl s 500 mg/dl

Normal En el lím ite alto Elevado M uy elevado

COLESTEROl TOTAL

Enfoque del paciente con híperlipidemia La presencia de enfermedad vascular aterosclerótica, pancreatitis, xantomas o el descubrimiento de concentraciones plasmáticas eleva­ das de triglicéridos o colesterol, o descenso de HDL-C, en la analítica, pueden ser motivos para iniciar la evaluación de una alteración lipídica. La evaluación inicial de estos pacientes incluye una anamnesis y una exploración física, incluyendo la evaluación de los factores de riesgo de CI (tabla 36-12) y la medición de los lípidos plasmáticos (tabla 36-13).La exclusión de enfermedades que causan alteraciones lipídicas secundarias (v tabla 36-7) se realiza mediante la apropiada historia clínica, exploración física y pruebas de laboratorio.

T A B LA 36-12 PRIN CIPA LES FACTO RES DE R IESG O PARA LA C A R D IO P A TÍA ISQ U ÉM IC A

HDL-C

LDL-C

T ric iicérid os

Positivos Edad (hombres s 45 años; mujeres 2 55 años) Fumador en la actualidad (hábito de fumar en el curso de los 30 días previos a la evaluación) Diabetes mellitus* Historia familiar de CI prematura (padre o hermano < 55 años; madre o hermano < 65 años o abuelos) Hipertensión (tensión arterial ¿ 140/90 m mHg o recibir medicación antihipertensiva) Concentraciones reducidas de HDL-C (< 1,0 m m ol/l [< 40 mg/dll) N egativos

HDL-C: colesterol de las lipoproteínas de alta densidad; LDL-C: colesterol de las lipoproteínas de baja densidad. Adaptado de: The Expert Panel. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Final report. Circulation 2002;106:3143-3421; and Grundy SM, Cleeman |l, Merz CNB, et al. Implications of recent clinical triáis for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110; 227-239.

Concentraciones elevadas de HDL-C (2 1,6 m m ol/l l2 60 mg/dl]) *La diabetes mellitus o cualquier manifestación clínica de aterosclerosis (claudicación, ataque vascular cerebral, aneurisma de aorta abdominal) se consideran como equivalentes de CI, esto es > 20% de riesgo de un evento de CI en el curso de 10 años. Adaptado de: The Expert Panel, Third Report of Ihe National CholestercI Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adulf Treatment Panel III). Final report. Circulation 2002;106:3143-3421. CI: cardiopatía isquémica; HDL-C: colesterol de las llpoproteínas de alta densidad.

Factores de riesgo La exploración inicial debe incluir una valoración de los factores de riesgo para la CI aterosclerótica (v.tabla 36-12)''” , La obesidad es un factor de riesgo independiente para CI no incluido en la lista formal de factores de riesgo de NCEP^^ La obesidad agrava !a hiper­ tensión y la resistencia a la insulina,y debe ser un objetivo del trata­ miento, independientemente de la gravedad de los factores de ries­ go de CI tradicionales-Debe tenerse un interés particular en obtener una historia clínica detallada de todos los parientes de primer gra­ do, para identificar trastornos del colesterol o 01 prematura.

Exploración física Debería realizarse una exploración física completa, con especial atención en el sistema cardiovascular, las manifestaciones de hiperiipidemia y las enfermedades que ocasionan alteraciones lipídicas secundarias. Los lípidos plasmáticos (colesterol y triglicéridos) pue­ den acumularse en los macrófagos reticuloendoteliales en muchos tejidos, pero sólo pueden observarse en la exploración física los acu­ mulados en la piel, el ojo, el hígado o el bazo. Los depósitos en los

tendones son el resultado de la interacción física entre las fibrillas de colágeno y el colesterol. En casi todos los casos, estos depósitos tisulares de lípidos son reversibles con el tratamiento hipolipemiante. Varios de estos hallazgos clínicos se ilustran en la figura 36-22. IxiS xantebsmas (vfig.36-22A),un tipo de xantoma,son máculas pequeñas, elevadas, amarillentas, que clásicamente aparecen alrededor del epicentro medial. La afectación puede extenderse a los párpados o a la piel inmediatamente inferior al ojo. Se presentan en los pacientes con Hp apo-BlOO defectiva familiar,e hiperlipoproteinemiade tipo lll.Losxantelasmas ocasionalmente aparecen en pacientes con concentraciones normales de colesterol.posiblemente como resultado del aumento de la captación por los macrófagos de las lipoproteínas oxidadas o modifica­ das. Los xantelasmas regresan clásicamente con el descenso del coleste­ rol y pueden ser tratados eficazmente, en el contexto de una concentra­ ción de colesterol normal, con fánnacos reductores del colesterol. La lipemia retinalis (y. fig. 36-22B), una entidad en la que el plasma lipémico puede observarse mediante una exploración oftalmológica rutinaria del fondo de ojo, se observa clásicamente cuando la concen­ tración de triglicéridos es de 22,6 mmol/l (2,000 mg/dl) o superior. Los xontomas tendinosos (v fig. 36-22C y D) son depósitos nodu­ lares de colesterol que se acumulan en los macrófagos tisulares en el tendón de Aquiles y en otros tendones, incluyendo los extensores de las manos, rodillas y codos. Los xantomas tendinosos se encuen­ tran presentes, con frecuencia, en la HF (aproximadamente, en el 75% de los pacientes), en la apo-BlOO defectuosa familiar y, en oca­ siones, en la hiperlipoproteinemia de tipo 111.Los xantomas tendino­ sos pequeños pueden ser pasados por alto si no se buscan de forma específica. La exploración del tendón de Aquiles debe incluir la va­ loración del grosor y la irregularidad del contorno (v fig. 36-22C).

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico

Los xantomas tuberosos o tuberoeniptivos (v. fig. 36-22E) son no­ dulos subcutáneos que se desarrollan en la piel sobre áreas suscep­ tibles de traumatismos, como codos y rodillas. Pueden ser únicos o múltiples,y variar desde el tamaño de un guisante hasta el tamaño de un limón. Los xantomas tuberosos se observan con mayor fre­ cuencia en la hiperlipoproteinemia de tipo lll y también en la HF Los xantomas palmares (y. fig. 36-22F) son depósitos cutáneos en los pliegues palmares y digitales de las manos. Este tipo de xantoma es casi patognomónico de la elevación de la concentración plas­ mática deVLDL p y de la hiperlipoproteinemia de tipo 111. Los xantomas eruptivos (y. fig. 36-22G) son xantomas cutáneos que aparecen como pápulas redondeadas, pequeñas y de color amarillen­ to que contienen un centro pálido y una base eritematosa. Pueden confundirse con el acné. La distribución de los xantomas eruptivos incluye la pared abdominal.la espalda.las nalgasy otras áreas de pre­ sión por contacto. Están provocados por la acumulación de triglicéridos en los histiocitos dérmicos,y se presentan generalmente cuando la concentración plasmática de triglicéridos se encuentra entre 11,3 y 22,6 mmol/1 (1.000 a 2.000 mg/dl) o más. Pueden desaparecer rápida­ mente con la disminución de los triglicéridos en plasma.

C ribado de trastornos secundarios La historia de la exploración física debe dirigirse a descubrir trastor­ nos secundarios del metabolismo lipídico (p. ej., diabetes mellitus, hipotiroidismo o síndrome nefrótico) y a identificar las sustancias que podrían provocar hiperlipidemia (p.ej.,estrógenos, alcohol o bloqueadores p-adrenérgicos) (v tabla 36-7), Deben realizarse los estudios de laboratorio para determinar la glucemia en ayunas o la hemoglobina glucosilada o ambas.y valorar ias funciones hepática y renal y las proteínas en orina. Para descartar el hipotiroidismo, debe evaluarse la concentración plasmática de hormona estimu­ lante del tiroides pirotropina) debido a que !a prevalencia de hipo­ tiroidismo en los individuos dislipidémicos está elevada''^^

Determ inación de los lípidos plasm áticos Idealmente, los lípidos plasmáticos deben determinarse como míni­ mo dos veces en condiciones de ayuno y equilibrio, previamente a la toma de decisiones terapéuticas (vtabla 36-13).Los lípidos plasmáticos suelen medirse después de 12 horas de ayuno para evitar la detec­ ción de elevaciones significativas de las lipoproteínas remanentes aterogénicas. Debido a que el colesterol es un componente menor de los quilomicrones, el colesterol plasmático puede determinarse en estado de ayuno o na Es destacable que los lípidos plasmáticos pue­ den disminuir en el marco de un infarto agudo de miocardio^^’,y las determinaciones de seguimiento son esenciales en estos pacientes. La mayoría de laboratorios clínicos determinan la concentra­ ción plasmática de triglicéridos totales, colesterol total y HDL-C. El último análisis se realiza después de que las lipoproteínas que con­ tienen apo-B se hayan eliminado o precipitado en el plasma con una de las diversas sustancias polianiónicas^^l La concentración plasmática de LDL-C se calcula posteriormente a partir de estas de­ terminaciones mediante la fórmula de pyiedewald^^’: Colesterol LDL = colesterol total - HDL - VLDL - (triglicéridos/5). Esta fórmula se basa en la estimación de que el colesterol VLDL es aproximadamente un 20% de la concentración plasmática de los triglicéridos,y es fiable con valores de triglicéridos de 4,5 mmol/l (400 mg por di) o inferiores. Las concentraciones plasmáticas de LDL calculadas mediante esta fórmula pueden ser inexactas en el marco de una hipertrigliceridemia grave o cuando la relación de triglicéridos/colesterol de las VLDL difiere de la normal de 5:1 (como ocurre en presencia de altas concentraciones de lipoproteínas remanentes). Los laboratorios especializados en lípidos separan el plasma en diferentes fracciones de densidad (p-ej..VLDL,LDLy HDL) mediante ultracentrifugación secuencial del plasma y posteriormente, determinan las concentraciones lipídicas en cada fracción. La principal ventaja de esta última técnica

1651

es que el colesterol VLDL, que puede reflejar las lipoproteínas rema­ nentes aterogénicas, se determina de forma directa. Las mediciones directas de LDL-C que no requieren ultracentrifugación también están disponibles en la mayoría de laboratorios clínicos. Debido a que los lípidos plasmáticos pueden clasificarse grose­ ramente en lipoproteínas que contienen apo-B proaterogénicas y las HDL antiaterogénicasM valoración de las proporciones relativas de colesterol en estas dos fracciones puede ser de gran valor en el perfil de lípidos individual. Un método consiste en evaluar los valo­ res absolutos de HDL y el colesterol no-HDL'^l Otro método deter­ mina el índice de colesterol total respecto a HDL-C^^^^', que es de­ seable que sea aproximadamente de 3,5 o inferíor (es decir, presen­ tar como mínimo el 30% del colesterol plasmático en la fracción HDL).Ambos métodos permiten la incorporación de las lipoproteí­ nas que contienen apo-B y que son potencialmente aterogénicas en la valoración del riesgo cardiovascular por la hiperlipidemia al in­ cluir la concentración de colesterol VLDL en la valoración. Requieren mención ciertas advertencias en la interpretación de la concentración de triglicéridos plasmáticos.En primer lugar,un valor de triglicéridossuperiora 11,3 mmol/1 (1.000 mg/dl) indica,habitualmen­ te, la presencia de dos o más alteraciones del metabolismo lipídico (p-ej-, tratamiento con estrógenos en presencia de una hipertrigliceridemia familiarsubyacente)^“ .En segundo lugar,los triglicéridos plasmáti­ cos elevados pueden fluctuar notablemente en una misma persona durante cortos períodos de tiempo. La fluctuación se produce debido a que el mecanismo de aclaramiento, mediado por la LPL,de las partí­ culas ricas en triglicéridos se satura con concentraciones plasmáticas de triglicéridos de aproximadamente 5,6 mmol/1 (500 mg/dl). y por encima de este valor las concentraciones plasmáticas de triglicéridos reflejan ampliamente influencias de la dieta. En este intervalo, la con­ centración plasmática de triglicéridos puede aumentar rápidamente con una elevada ingesta de grasas en la dieta y disminuir también rápi­ damente con la restricción de grasas en la dieta^“ . En ciertos casos, la inspección visual del plasma posterionnente a su refrigeración durante la noche puede ser útil para comprender un tras­ torno del metabolismo de las lipoproteínas. f^ra cumplir este supuesto, el plasma debe recogerse en un tubo que contenga ácido etilendiaminotetraacético (EDTA),y refrigerarse durante la noche.Una capa pareci­ da a crema en la superficie indica la presencia de quilomicrones, que son menos densos que el plasma y flotan en la superficie. Un plasma infranadante turbio significa aumento de la concentración de VLDL. La combinación de un sobrenadante con aspecto cremoso y de un plasma turbio indica la presencia tanto de quilomicrones como de VLDL Otras pmebas especializadas para valorar los trastornos lipidíeos plasmáticos incluyen la determinación de la concentración plasmáti­ ca de Lp(a) y apolipoproteínas y el cribado del ADN genómico para las mutaciones (v «Deficiencia de apolipoproteína Cll. Diagnóstico», para la discusión sobre la medición de la concentración plasmática de Lp(a) mediante análisis estandarizados). El estudio de la Lp(a) debe distinguir la proteína apo(a) del plasminógeno.los cuales son altamen­ te homólogos. La determinación de la Lp(a) plasmática puede ser de utilidad para la valoración del riesgo de Cl y la elevación de Lp(a) puede sugerir la utilización de niacina como tratamiento“ Mos valores de apo-B y apo-Al pueden ser de gran utilidad en el estudio del riesgo de C l^Sin embai^o.no se utilizan de forma rutinaria debido a que los estudios de estas apolipoproteínas son difíciles de realizar y añaden escasa información a la obtenida por las determinaciones plasmáticas de colesterol. Las pruebas especializadas como los estudios in vitro para actividades enzimáticas (p. ej-, LPL, CETP) o el cribado de ADN para descartar mutaciones (p.ej.,la mutación de la apo-BlOO defectuo­ sa familiar) se realizan actualmente en laboratorios especializados.

Selección de pacientes para la determ inación de lípidos plasm áticos Las directrices publicadas por el NCEP en el año 2001 recomiendan que debe determinarse un perfil lipídico plasmático completo (colesterol total, LDLC, HDL-Cy triglicéridos) en todos los adultos de edad superior

1652

S e cció n ÍX Grasa c o rpo ral y m etabolism o lip fd ico

a los 20 años como mínimo una vez cada 5 años^'®. La clasificación de las concentraciones lipídicas plasmáticas se muestra en la tabla 36-13. El análisis de amplios estudios de cohorte a la i^ plazo ha proporcionado pmebas de que los hombres jóvenes con hipercolesterolemia presentan un riesgo sustancialmente elevado de morbilidad y mortalidad por La tendencia general de centrarse en la evaluación del riesgo a los 10 años y tratar sólo a los pacientes con concentraciones de colesterol muy elevadas o con varios factores de riesgo da lugar a la limitación de la indicación de tratamiento a las personas de media­ na edad o mayores. Este planteamiento, en realidad, apoya el con­ cepto de retrasar el cribado hasta la edad de 40 a 50 años. Es menos conocido el concepto del riesgo a lo largo de la vida''''''’^. El riesgo a lo largo de la vida de desarrollar Cl en Estados Unidos es del 50% para los hombres y del 33% para las mujeres.En las personas de menos de 65 años, la mortalidad 8 años después del infarto de miocardio es de alrededor del 50%, a pesar del tratamiento óptimo'"l Además, la muerte súbita es el primer signo de Cl en alrededor del 15% de pacientes que mueren por esta enfermedad-Dada la elevada prevalencia de Cl y los resultados del tratamiento de los supervivien­ tes. esperar a evaluar y tratar a los pacientes hasta la mediana edad tiene poco sentido. Los adultos jóvenes deberían ser alertados acerca de la elevada prevalencia de Cl en nuestra población,y recomendar­ les estilos de vida que la reducen. El perfil óptimo, asociado con el menor riesgo de Cl (< 10% de riesgo a lo largo de la vida) es un LDL-C inferiora 130 mg/dl,presión arterial inferiora 120/80 mmHg.no fumar. HDL-C superior a 60 mg/dl y sin diabetes mellitus''^’. Cada persona debe ser instruida para intentar conseguir este perfil. Los triglicéridos plasmáticos deberían determinarse en todos los pacientes con pancreatitis.

S elección de pacientes para tratamiento Las guias clínicas de tratamiento de NCEP de 2001 y modificadas en 2004^^* se basan en la medición de la concentración de colesterol plasmático y en la evaluación de otros factores de riesgo^'^.Ei primer paso en la evaluación del riesgo es determinar si está presente la Cl o un equivalente de la misma (p.ej.,diabetes mellitus, enfermedad vas­ cular cerebral sintomática.enfermedad arterial periférica,aneurisma de aorta abdominal), dado que estas patologías implican un ries­ go de más del 20% de un evento de Cl subsecuente en el curso de los siguientes 10 años. En el resto debe determinarse la presencia o ausencia de los factores de riesgo listados en la tabla 36-12. A los pa­ cientes con dos o más factores de riesgo se les debería calcular el ries­ go de un futuro evento coronario según las tablas de riesgo de Ramingham (tabla 36-14}^'*. Las personas con múltiples factores de riesgo y puntuaciones que confieren un riesgo a los 10 años superior al 20% también son clasificadas como pacientes de alto riesgo equivalentes a la Cl, Las opciones de tratamiento, basadas en la estratificación del riesgo, se exponen más adelante. La Sociedad Europea de Aterosclerosis también publicó en 1998 las guías clínicas para el tratamiento de la dislipidemia en función de la evaluación del riesgo^“ Las decisiones terapéuticas pueden dividirse en dos categorías principales; tratamiento de la hiperiipidemia en pacientes con Cl esta­ blecida (a los que se denomina en ocasiones como pacientes de pre­ vención secundaria) y el tratamiento de pacientes que no tienen Cl (pacientes de prevención primaría)'’’^. Los individuos con hiperiipide­ mia y Cl establecida deben tratarse de forma enérgica para disminuir el colesterol plasmático a los valores objetivo de las directrices del tratamiento por el NCEP La base para esta recomendación es que la disminución de la concentración de colesterol en plasma en los pa­ cientes con Cl establecida disminuye el riesgo de eventos cardíacos subsiguientes'®'’’*®''"*''®y la mortalidad por eventos cardíacos.T^mbién se ha demostrado en estudios la reducción en la mortalidad global y la mortalidad relacionada con la Cl en los pacientes tratados^'*''“ .Este efecto beneficioso se extendió también a los pacientes ancianos. En los individuos con Cl establecida.el tratamiento hipolipemiante provo­ ca que las lesiones ateroscleróticas regresen o se estabilicen’®''®'''^’^'” Sin embai^o.a pesar de la contundente evidencia que demuestra los

beneficios del tratamiento hipolipemiante, numerosas personas con hipercolesterolemia y Cl son tratadas de manera inadecuada^'“El inicio de tratamientos hipolipemiantes en los individuos con hipercolesterolemia y Cl no conocida (es decir, tratamiento para la prevención primaria) ha sido más controvertido"'^'-Esto es debido,en parte, a que no existe una prueba sencilla no invasiva para valorar el grado de aterosclerosis en las arterias o en la predicción de si una persona presentará un evento clínico ocasionado por la aterosclero­ sis. Las recomendaciones de tratamiento para las personas asintomáticas se han basado principalmente en estudios sobre grupos de alto riesgo de pacientes de prevención primaria. Los estudios han demos­ trado que la reducción de los lípidos reduce el riesgo en pacientes de mediana edad o ancianos que presentan unas concentraciones ele­ vadas de colesterol total y de LDLrC y bajas de HDL-C, así como en pacientes que tienen tres o más factores de riesgo y valores de LDL-C superiores a 100 mg/dl'"®'^^^. Ninguno de los hipolipemiantes ha de­ mostrado una reducción estadísticamente significativa en la mortali­ dad total.aunque uno de los estudios.que fue interrumpido después de 3 años, en vez de ios 5 planeados previamente, demostró una re­ ducción del 13% en la mortalidad total, que no fue estadísticamente significativa (p = 0,16).Las actuales guías clínicas para el tratamiento de las dislipidemias en la prevención primaria calibran la intensidad del tratamiento con el riesgo calculado de presentar un evento de Cl en el curso de los siguientes 10 años de seguimiento'^^^. El beneficio de tratar la hipercolesterolemia en las personas ma­ yores de 85 años no ha sido documentado, dado que no existen es­ tudios prospectivos que se hayan dirigido hacia este subgrupo de población.Sin embargo,la Cl produce un elevado porcentaje de muertes en este grupo de edad, y varios estudios han demostrado los beneficios de supervivencia del tratamiento en los pacientes an­ cianos hasta la edad de 85 años y que tienen Cl establecida'"*''^. Los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 presentan.como míni­ mo, un incremento doble del riesgo de CP''^ y las personas diabéticas sin diagnóstico de Cl presentan el mismo rie^o que los individuos no diabéticos con Cl establecida'"'lEn HPS.los pacientes diabéticos cons­ tituyeron un subgrupo preespecificado. El tratamiento con simvastatina,40 mg diarios,redujo el riesgo de presentar un evento de Cl fatal o no fatal en un 27%''*’. La American Diabetes Association recomienda que todos los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 mayores de 40 años reciban tratamiento para reducir el LCL-C por lo menos en un 30%''''^ En el análisis post hoc, cada uno de los ensayos clínicos que utilizaron estatinas para disminuir las concentraciones de LDL-C de­ mostró entre el 20 y el 55% de reducciones en los eventos de Cl en los pacientes diabéticos''®. Fbr estos motivos, la American Heart Associa­ tion y la American Diabetes Association recomendaron que las directri­ ces para el tratamiento de la hiperiipidemia en los pacientes diabéticos deben ser las mismas que para los pacientes con Cl'''^'''^l De acuerdo con ello, las últimas guías clínicas del NCEP definen la diabetes melli­ tus como un equivalente de la Cl,y los objetivos de tratamiento para los diabéticos son los mismos que para los pacientes con Cl establecida, independientemente de si el paciente tiene o no antecedentes de en­ fermedad coronaria.Los inhibidores de la HM&CoA reductasa se han recomendado como el tratamiento de primera línea. La hipertrigliceridemia grave (> 11,3 mmol/1 [1.000 mg/dl]) debe tratarse enérgicamente debido a que se asocia con un elevado ries­ go de pancreatitis,una enfermedad potencialmente fataP.

O bjetivos del tratamiento Los objetivos del tratamiento de las guías clínicas de 2001 de NECP modificadas en 2004, basadas en el LDL-Cy en la evaluación de riesgo, se resumen en la tabla 36-15'^''''“ En los pacientes con Cl clínica, el objetivo terapéutico para las LDLX debe ser conseguir un valor infe­ rior a 2,6 mmol/1 (100 mg/dl).En algunos pacientes de muy alto riesgo, se ha propuesto un objetivo de menos de 1,8 mmol/1 (< 70 mg/dl)''“ . Una regla útil es disminuir el colesterol plasmático total a 4,1 mmol/1 (160 mg/dl) y las LDL-C a 2,6 mmol/1 (100 mg/dl). Estos valores son si­ milares a los valores de colesterol promedio en la población japonesa.

165 3

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico

TA B LA 36-14

TA B LA S DE F R A M IN C H A M DE P U N TU A C IÓ N DE R IESG O

ESTIMACIÓN DEL RIESGO A 10 AÑOS EN HOMBRES

ESTIMACIÓN DEL RIESGO A 10 AÑOS EN MUJERES

Edad (años)

Puntos

Edad (años)

20-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 Puntos

-9 -4

20-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 Puntos

10 11 12 13

Puntos -7 -3 0 3 6 8 10 12 14 16

Colesterol total (mg/dl)

Edad 2039 años

Edad 40 49 años

Edad SO59 años

Edad 6069 años

Edad 7079 años

Colesterol to tal (mg/dl)

Edad 2039 años

Edad 4049 años

Edad 5059 años

Edad 6069 años

Edad 7079 años

< 160 160-199 200-239 240-279 a 280

0 4 7 9 11 Puntos

0 3 5 6 8

0 2 3 4 5

0 1 1 2 3

0 0 0 1 1

< 160 60-199 200-239 240-279 a 280

0 4 8 11 13 Puntos

0 3 6 8 10

0 2 4 5 7

0 1 2 3 4

0 1 1 2 2

Edad 2039 años

Edad 40 49 años

Edad SO59 años

Edad 6069 años

Edad 7079 años

Edad 2039 años

Edad 4049 años

Edad 5059 años

Edad 6069 años

Edad 7079 años

0 8

0 5

0 3

0 1

0 1

0 9

0 7

0 4

0 2

0 1

N o fumador Fumador

No fumadora Fumadora

H D L (mg/dl)

Puntos

HDL (mg/dl)

&60 50-59 40-49 <40

-1 0 1 2

&60 50-59 40-49 <40

TA sistólica (mmHg)

Sin tratam iento

C on tratam iento

TA sistólica (mmHg)

< 120 120-129 130-139 140-159 a 160

0 0 1 1 2

0 1 2 2 3

< 12 0 120-129 130-139 140-159 a 160

Puntos totales <0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 2 17

Riesgo a 10 años (%) < 1 1 1 1 1 1 2 2 3 4 5

10 12 16 25

Puntos -1 0 1 2 Sin tratam iento

Con tratam iento

0 1 2 3 4 Puntos totales <9 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 a 25

0 3 4 5 6 Riesgo a 10 años (%) < 1 1 1 1 1 2 2 3 4 5 6 8 11 14 17 22 27 a 30

TA: tensión arterial; HDL: lipoproteínas de alta densidad. Adaptado de: The Expert Panel. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Final report. Circulation 2002;106:3143-3421.

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Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

T A B LA 36.15 O BJETIV O S DE LDL-C Y PU N TO S DE C O RTE PARA LO S C A M BIO S TER A P ÉU TIC O S DE LO S ESTILO S DE V ID A Y D EL TR A TA M IEN TO FA R M A C O LÓ G IC O EN D IFEREN TES C A TEG O R ÍA S DE R IESG O

Categoría de riesgo

O b jetiv o de LDL m m o [/l (mg/dl)

CI o equivalentes de riesgo de C1 (riesgo a los 10 años > 20%) 2+ factores de riesgo (riesgo a los 10 años s 20%) 0-1 fa ctor de riesgo**'

< 2, 6 < 1,8 < 3 ,4 < 2, 6 <4,1

(100) (70)** (130) (100)* (160)

Concentració n de LDL a la cual in icia r los cambios terapéuticos de estilo de vid a*, m m o l/l (mg/dl)

C oncentració n de LDL-C a la cual consid erar el tratam ien to farm acoló gico, m m o l/l (mg/dl) N o umbral

2 2,6 (100)* > 4,1 (160)

Riesgo a los 10 años 10%-20%: 2 3,4 (130) Riesgo a los 10 años < 10%; a 4,1 (160) > 4,9 (190) (4,l-4,9 1160-189): opcional tratamiento reductor de LDL

•Para los pacientes con 2+ factores de riesgo, 10 al 20% de riesgo a los 10 años y cualquiera de los ítems 2-5 en nota *• o cualquiera de los siguientes: edad > 50 años, colesterol de las lipoproteínas de alta densidad s 40 mg/dl, concentración de proteina C reactiva > 3 mg/l, puntuación de calcio en las arterias coronarias > percentil 75. '•LDL < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) sólo para pacientes con eventos de CI, accidente vascular cerebral, AIT (SPELL), enfermedad vascular periférica y uno de los siguientes: síndrome coronario agudo, diabetes mellitus de tipo 2, síndrome metabóiico, un único factor de riesgo mal controlado, tres factores de riesgo, independientemente de cómo sean controlados. '••Casi todas las personas con 0-1 factor de riesgo tienen un riesgo a los 10 años < 10%; así, la evaluación del riesgo a los 10 años en personas con 0-1 factor de CI: cardiopatía isquémica; LDL-C: colesterol de las lipoproteínas de baja densidad; AIT: ataque isquémico transitorio. Adaptado de: The Expert Panel. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel MI). Final report. Circulation 2002;106:3143-3421; Grundy SM, Cleeman ]L, Merz CNB, et al. Implications of recent clinical triáis for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110:227-239.

en los que la CI es mucho menos prevalente. Basándose en la evalua­ ción de riesgo a corto plazo (10 años), las guías clínicas del NCEP ATP111 sugieren que la concentración de LDLC debería disminuir a menos de 4.1 mmol/l (160 mg/dl) en los pacientes con riesgo mínimo (< 10% a los 10 años), y a menos de 3,4 mmol/l (130 mg/dl) en los de riesgo moderado (riesgo entre el 10 y el 20% a los 10 años). Dado que la pun­ tuación de riesgo de R-amingham puede infraestimar el riesgo en los pacientes de prevención primaría con dos o más factores de ríesgo y puntuación a los 10 años de entre el 10 y el 20%,se ha propuesto con­ siderar un objetivo de menos de 100 mg/dl en función de una serie de indicadores (vtabla 38-15)'’^,También es útil monitorizar el índice del colesterol total con el HDL-C,que debería ser de 4,5 o menos. Sin em­ baído, para reducir el riesgo a lo lai^o de la vida de desarrollar CI (50% de riesgo en los hombres y 33% en las mujeres) lodos los pacientes deberían ser aconsejados acerca de mantener su LDL por debajo de 130 mg/dl,independientemente de su riesgo a corto plazo a los 10 años. Si se presenta una hipertrigliceridemia grave, los objetivos para reducir los triglicéridos son disminuir su concentración plasmática a cifras inferiores a 4,5 mmol/l (400 mg/dl), las cuales reducen nota­ blemente el riesgo de desarrollo de pancreatitis. Las directrices del NCEP del año 2001'''^ reflejan el hecho de que incluso una hipertri­ gliceridemia moderada (> 1,7 mmol/l o 150 mg/dl) se asocia con un riesgo elevado de Cl.Si los triglicéridos plasmáticos permanecen en cifras superiores a 2,3 mmol/l (200 mg/dl) después de que se alcance el objetivo de las LDL-C, debe conseguirse una mayor re­ ducción aumentando el tratamiento farmacológico.

Trafamlento de la hiperlipidemia El tratamiento de la hiperlipidemia se dirige principalmente a dis­ minuir la concentración plasmática de colesterol para evitar la mor­ bilidad y mortalidad de la CI‘™,Se ha revisado la estrategia y la utiliza­ ción de dietas o fármacos para este propósito^'^''”' Las modalidades de tratamiento recomendadas por el NCEP incluyen los cambios terapéuticos del estilo de vida, entre ellos recomendaciones en la dieta, tratamiento del peso y actividad física,y la farmacoterapia'^l Un objetivo principal en el tratamiento de la hipertrigliceridemia es evitar la pancreatitis. Los pacientes con CI o equivalente a ella de­ ben iniciar inmediatamente un tratamiento hipolipemiante adecuado,y se recomienda el cambio en el estilo de vida (dieta y ejer­ cicio). Los pacientes sin CI o equivalente a ella deben recibir conse­

jo sobre el estilo de vida durante 3 a 6 meses antes de iniciar trata­ miento farmacológico. Las directrices del NCEP destacan el riesgo elevado de desarro­ llar diabetes mellitus asociado con el síndrome metabóiico, que se caracteriza por la presencia de,como mínimo, tres de cinco factores de riesgo metabólicos (v tabla 36-8). Dado que estos factores de riesgo también se asocian con un incremento del riesgo de Cl.cada factor de riesgo debería abordarse de acuerdo con las guías clíni­ cas específicas^"^'’"'*.Además de tratar las concentraciones elevadas de LDL-C, el tratamiento de estos pacientes debe centrarse en la pérdida de peso y el aumento de la actividad física, debido a que la obesidad parece exacerbar estas alteraciones metabólicas.

Tratamiento d e l estilo de vida Todos los pacientes deben recibir instrucciones respecto a la reducción de las grasas saturadas y colesterol de la dieta,Como promedio,la dieta occidental contiene del 35 al 40% de las calorías como grasas (aproxi­ madamente, 15 a 20% de grasas saturadas, 10% de grasas poliinsaturadas y 10% de grasas monoinsaturadas) yaproximadamente,380 mg de co­ lesterol al día. En el pasado,la dieta promedio en numerosos países subdesarrolladosse acercaba al 10% de calorías en forma de grasas. Esto ha cambiado desde la década de 1990. dado que la grasa de la dieta a pa­ sado aser menos cara. En este momento,alrededor del 80% de las muer­ tes por CI se producen en los países con ingresos bajos o medianos’''^La American HeartAssociation ha recomendado una dieta tínica.denomi­ } Dietary Therapy por el NCEf para todas las personas mayores nada de 2 años'*. La dieta consiste en el 50% de las calorías en forma de hi­ dratos de carbono (preferentemente, hidratos de carbono complejos). 20% en forma de proteínas y no más del 30% en forma de grasas. Las grasas saturadas deben constituir menos del 10% del total de calorías, las grasas monoinsaturadas del 10 al 15% de las Ccdorías totales, y las grasas poliinsaturadas hasta el 10% de las calorías totales. La ingesta de colesterol debe limitarse a 300 mg/d o menos. Se recomienda una restricción más estricta de la ingesta de grasas saturadas (< 7% de las calorías totales) y del colesterol (s 200 mg/d) (dieta de estilo de vida terapéutico) en los pacientes con LDL-C aumentado o cardiopatía coro­ naria establecida''*^. La composición de este cambio terapéutico en el estilo de vida,como denomina el NCEP se muestra en la tabla 36-16.En los pacientes con CI establecida,debe precederse a administrar farmacoterapia de forma concomitante con las modificaciones dietéticas.

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico

TABLA 36-16 N A TIO N A L C H O LES TER O L ED U C A TIO N P R O C R A M : C A M B IO S TER A PÉU TIC O S EN EL ESTILO DE V ID A PARA R ED U C IR EL R IES G O DE C A R D IO PA TIA ISQ U ÉM IC A Cambios dietéticos de estilo de vida terapéuticos: • Crasas saturadas (y ácidos grasos trans-esterificados) inferiores al 7% de las calorías totales • Crasas poliinsaturadas hasta el 10% de las calorías totales • Crasas monoinsaturadas hasta el 20% de las calorías totales • Crasas totales 25-35% de las calorías totales • Hidratos de carbono (predominantemente, complejos) 50-60% de las calorías totales • Fibra 20-30 g/d* • Proteínas - 15% de las calorías totales • Colesterol < 5,2 m m ol/l (200 mg/dl) • Considerar los esteroles/estanoles de vegetales (2 g/d) para potenciar la disminución de LDL-C Reducción ponderal Aumento de la activid ad física 'Adaptado del National Cholesterol Education Program Expert Panel. Executive summary oí the third report of the National Cholesterol, Education Program (NCEP) Éxpert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-2497. LDL-C: colesterol de las lipoproteínas de baja densidad.

El cambio desde una dieta típica rica en grasas saturadas y en coles­ terol a la dieta recomendada para la población general reduce el nivel de colesterol entre el 5y el 10%,un efecto que reduce los eventos de CI entre ellO y el 20%‘'^'-^.La adopción de una dieta de estilo de vida tera­ péutico (25% de calorías aportadas por la grasa) ha piuducido resulta­ dos diferentes en dos tipos de estudios. En uno de ellos, ia restricción de las grasas al 25% de las calorías disminuyó la concentración plasmá­ tica de colesterol únicamente en un 5%.Sin embargo,en este estudio de pacientes ambulatorios, no se aclaró que las dietas fuesen seguidas de forma estricta.como se evidenció mediante la comparación entre la pérdida de peso real y la esperada en los individuos participantes’^’. En dos estudios metabólicos realizados en la sala de hospitalización, la re­ ducción de la proporción de grasas al 25% de calorías disminuyó la concentración de colesterol total entre e! 15 y el 20%, y los de LDL-C, entre el 18y el 23%‘'^ ''“ . Con una ingesta de grasas mucho más restrictiva (p.ej.,10% de las calorías totales) se pueden disminuir los lípidos plas­ máticos todavía más. Esta dieta, en conjunción con las modificaciones de otros factores del estilo de vida, consiguió una reducción de aproxi­ madamente el 25% de la concentración plasmática de colesterol, un promedio de pérdida ponderal de 10 kg y una regresión,mediante com­ probación angiográfica,de la arteríopatía coronaria'“ .Los últimos estu­ dios sugieren que la restricción dietética de la ingesta de grasas puede disminuir la concentración de colesterol plasmático si se sigue la dieta. Los efectos de diversos de tipos de grasa en la dieta se han estudiado de forma ampiia’^.Las recomendaciones actuales son que la ingesta de grasas en la dieta debe reducirse.restringiendo principalmente la inges­ ta de grasas saturadas, debido a que las grasas saturadas tienen mayor efecto en el aumento de la concentración plasmática de colesterol".El mecanismo de este efecto parece estar involucrado en la disminución de la concentración plasmática de LDL mediada por el receptor*^^. De forma similar, la ingesta de cantidades elevadas de colesterol aumenta el colesterol plasmático mediante la reducción del catabolismo de las LDL mediado por el receptor y aumentando la síntesis de LDL''^. Las grasas poliinsaturadas. como el ácido linoleico, que se en­ cuentra principalmente en los aceites vegetales, presentan menos efectos deletéreos sobre la concentración plasmática de colesterol respecto a las grasas saturadas"®. Sin embargo, debido a que los efectos a largo plazo del consumo de grandes cantidades de grasas poliinsaturadas son desconocidos, las recomendaciones actuales son que las grasas poliinsaturadas constituyan no más del 10% de las calorías totales'^. Las grasas poliinsaturadas que han sido solidifica­

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das mediante hidrogenación (p.ej., margarinas) provocan la conver­ sión de ciertos enlaces dobles del ácido graso desde la configuración cis a la trans. Estos ácidos grasos trans parecen ejercer efectos sobre el colesterol plasmático que son comparables a los de los ácidos gra­ sos saturados, pero también reducen la concentración de HOL-C'*''*. Los aceites de pescado son ricos en un particular gmpo de grasas poliinsaturadas de cadena lat^a que contienen enlaces dobles en la posición n-3 u omega (o))-3. como el ácido eicosapentanoico (C-20) (EPA) o el docosahexaenoico (C-22) (DHA). Debido a que la inciden­ cia de C1 se encuentra disminuida en las poblaciones que consumen cantidades relativamente elevadas de aceites de pescado^®, estos áci­ dos grasos poliinsaturados han sido evaluados para el tratamiento de la hiperlipidemiay la prevención de la Cr^-Las dosis diarias de 4 g de EPA más DHA disminuyen lasVLDLy son efectivas para el tratamiento de la hipertrigliceridemia-En muchos pacientes con hipertrigliceridemia se encuentra incrementada la concentración de LDL, pero la de no-HDL-C (suma de colesterol VLDLy LDL
Tratamiento farm acológico Las diferentes categorías de los fármacos para el tratamiento de las al­ teraciones lipídicas'^'”*’ se exponen en la tabla 36-17. Estas categorías

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Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

T A B LA 36-17

FÁRM ACO S U TILIZ A D O S H A B ITU A LM EN TE PARA EL TR A TA M IEN TO DE LA H IPER LIPID EM IA Prin cipal lipoproteína dism inuida

Fármacos disponibles Secuestradores de ácidos biliares

Colestiramina Colestipol

4-12 g dos veces/d 5-15 B dos veces/d

Ácido nicotínico

Colesevelam

3,75-4,375 g/d

Niacina (cristalina) Gemfibrozilo Clofibrato Fenofibrato* Lovastatina Pravastatina Simvastatina Fluvastatina Atorvastatina Rosuvastatina Ezetimiba

1-2 g tres veces/d

Derivados del ácido fíbrico Inhibidores de la HMG -CoA reductasa

Inhib id or de la absorción intestinal de colesterol

Ácidos grasos omega-3

600 mg dos veces/d 1 g dos veces/d 67-201 mg cada día 10-80 mg cada día 10-40 mg cada día 5-80 mg cada día 20-80 mg cada día 10-80 mg cada día 5-40 mg cada día 10 mg cada día

Omacor (cápsula de 1 g contiene EPA, 465 mg, yD H A, 375 mg)

LDL (también reduce el contenido de colesterol de los quilomicrones) VLDL

Mecanism o

Efectos secundarios

Aumenta la excreción del colesterol; aumenta la captación de LDL mediada por el receptor de las LDL Disminuye la producción de VLDL

Síntomas gastrointestinales; puede aumentar los triglicéridos; se une a otros fármacos

Disminuye la producción de VLDL; potencia la acción de la LPL Disminuye la síntesis de colesterol; aumenta la captación de LDL mediada por el receptor de las LDL

Colelitiasis; miopatía

Inhibe la absorción de colesterol

No conocidos

Inhibe la síntesis hepática de trig licérid os e incrementa la oxidación de los ácidos grasos en el hígado (reduce la producción de VLDL)

Posibilidad de hemorragia en asociación con tratamiento anticoagulante

Enrojecim iento cutáneo; hipergiucemia; disfunción hepática; gota

Disfunción hepática; miopatía

ís preparaciones diferentes de f« a diferente. Debe leerse la información de la prescripción para cada preparado antes de emitir la prescripción para los pacientes. EPA: e(il esteres de ácido eicosapentanoico altamente concentrados; DMA: ácido docosahexanoico; HMG-CoA: 3-hidrox¡-3-metilglutaril coenzima A; LDL: lipoproteínas de baja densidad; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad.

incluyen los fármacos que interfieren en la acción de los ácidos bilia­ res, desde el intestino, como los secuestradores de ácidos biliares, en la biosíntesis del colesterol en las células, como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa o inhiben la absorción intestinal de colesterol, como la ezetimiba. Estos medicamentos reducen la concentración plasmática de colesterol y aumentan la expresión de los receptores de las LDL en las células, por lo que disminuyen las concentraciones plas­ máticas de LDL. Otros fármacos, como la niacina, los fibratos y los áci­ dos grasos (0-3 ,inhiben la síntesis y secreción de VLDL o incrementan el aclaramiento de partículas ricas en triglicéridos mediante ei catabo­ lismo mediado por LPL de las lipoproteínas ricas en triglicéridos. La elección del fármaco para tratar la hiperlipidemia depende primaria­ mente de cuál de los lípidos es el incrementado (tabla 36-18) y de los efectos secundarios de cada fármaco. En los casos de hipercolesterolemia grave (p.ej.,HF) o para conseguir unos objetivos de concentracio­ nes muy bajas de UDLC (< l, 8 mmol/l [70 mg/dl]),pueden requerirse combinaciones de medicamentos para conseguir tales reducciones. Inhibidores de la H M G -C o A reductasa Están disponibles seis potentes inhibidores de la HMGCoA reductasa, la enzima que cataliza el paso limitante de velocidad de la biosíntesis del colesterol (tabla 36-19)™.La inhibición de la biosíntesis del colesterol suprarregula los receptores celulares de las LDLy potencia el acla­

ramiento de las mismas del plasma hacia las células®. Alrededor de dos tercios de todos los receptores de LDL del organismo se encuen-

TA B LA 36-18 SELEC C IÓ N DE FÁRM ACO S BASADA EN LA PR IN CIPAL A LTER A C IÓ N LIP ÍD IC A Principales lípid os elevados en el plasma Colesterol total

Colesterol total y triglicéridos en ayunas

Triglicéridos en ayunas

Lp(a) HMC-CoA: 3-hidroxl-3-n-

Fármacos Inhib id or de la H M C -C oA reductasa Niacina Secuestradores de ácidos biliares Ezetimiba Niacina Derivados del ácido fíbrico Inhib id or de la H M G -C oA reductasa Ezetimiba Niacina Derivados del ácido fíbrico Ácidos grasos omega-3 Inhib id or de H M G -C oA reductasa Niacina •il coenzima A. Lp(a): lipoproteinaía).

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico

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TABLA 36-19 PO RCEN TAJE DE R ED U C C IO N ES EN EL C O LESTER O L DE LAS LIP O PR O TEÍN A S DE BAJA D EN SID A D DESD E LA LÍN EA DE BASE Reducciones desde la línea de base (% )

Dosis (mg) --------------------Atorvastafina

20-25 26-30 31-35 36-40 41-50 51-55

tran en la superficie de los hepatocitos. Las diferencias estructurales de ios iniiibidores explican las diferencias en su eficacia en la reducción de la concentración de LDL™.La lovastatina y la simvastatinase admi­ nistran como profármacos lactona,que se convierten en el hígado a h¡drc«iácidos capaces de inhibir la HMG-CoA reductasa.Lx>s otros cua­ tro inhibidores se administran como hidroxiácidos.La relativa insolubi­ lidad de la lovastatina y la simvastatina en medio acuoso, en compara­ ción con los otros fármacos,no tiene consecuencias clínicas. Las dosis terapéuticas de estos fármacos reducen la concentra­ ción de colesteroi total y de LDLC aproximadamente entre el 20 y el 55% (v tabla 36-19). La concentración plasmática de triglicéridos su­ periores a 250 mg/dl se reduce en cifras similares a las observadas en las LDL-C’''.La atorvastatina o la simvastatina, en dosis de 80 mg,y la rosuvastatina en dosis de 40 mg, reducen los triglicéridos alrededor del 35 al 40%. En los pacientes con valores de triglicéridos inferiores a 250 m ^dl, las estatinas pueden reducirlos hasta menos del 25%^^'’. Las estatinas aumentan la concentración plasmática de HDL-C en el 5 al 10%. Además de los efectos hipolipemiantes,se han descrito nu­ merosos efectos potencialmente cardioprotectores, incluyendo una mejoría de la función endotelial,aumento de la estabilidad de la pla­ ca, disminución de la inflamación, disminución de la oxidación de las lipoproteínas y mejoría de la circulaciór'^®”^ Los inhibidores de la reductasa son bien tolerados y provocan es­ casos efectos secundarios. El posible efecto colateral adverso más grave es la miopatía. La miopatía se define por unos valores de creati­ na cinasa (CK) que superan 10 veces el límite superior de la normali­ dad, lo que ocun« en,aproximadamente ei 0,01% de las personas que toman estatinas. pudiendo ocasionar mioglobinuria e insuficiencia renal^’®A los pacientes que toman inhibidores de la HM&CoA reduc­ tasa que desarrollan mialgias se les debería determinar de inmediato las CK en suero, tomando en consideración la suspensión del trata­ miento si el valor de las mismas supera cinco veces el límite de la normalidad. El riesgo de miopatía se incrementa en proporción con las concentraciones plasmáticas del inhibidor de la HMG-CoA reduc­ tasa. Consecuentemente, la inhibición del catabolismo de las estatinas se asocia con un riesgo incrementado de miopatía.Este problema tien­ de a producirse más a menudo en las personas mayores de 80 años, en pacientes con disfunción renal o hepática, durante períodos postope­ ratorios, en pacientes con enfermedad multisistémica, en personas con pequeño tamaño corporal y en pacientes con hipotiroidismo no tratado^” ™. La utilización de otros fármacos que reducen el catabolis­ mo de las estatinas se asocia con miopatía entre el 50 y el 60% de ca­ sos^’*.A partir de los 3.339 casos reportados por la FDA entre 1990 y 2002,las interacciones más frecuentemente asociadas con rabdomiólisis fueron las estatinas con los fibratos (38%), ciclosporina (4%), digoxina (5%),warfarina (4%),antibióticos macrólidos (3%),mibefradilo (2%) y antifúngicos azólicos (1 %). Otros fármacos que incrementan el riesgo de miopatía son la niacina (infrecuente), amiodarona, nefazodonay los inhibidores de la proteasa delVIH"”^™. Para minimizar el riesgo de miopatía,debe evitarse la utilización de combinaciones de fármacos. Sin embargo, las estatinas pueden emplearse con un fármaco predisponente sin aumentar el riesgo de

miopatía.si la estatina se administra en no más del 25% de su dosis máxima'^l Si se utilizan estas combinaciones, es importante saber que la miopatía puede aparecer varios años después del inicio del tratamiento. No suelen haber antecedentes de elevación de la CK antes del inicio de la rabdomiólisis, lo que niega el valor de las me­ diciones seriadas de CK. Las elevaciones de las transaminasas séri­ cas (superiores a tres veces la normalidad) se presentan en el 1 al 2% de pacientes. Los efectos secundarios a largo plazo del trata­ miento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa son desconoci­ dos, pero no se han observado toxicidades significativas a largo plazo con la lovastatina, que se ha utilizado durante más de dos décadas hasta la fecha.La hepatotoxicidad grave es extremadamen­ te infrecuente (frecuencia de fallo hepático de uno por un millón de personas-años de uso)'’^®-Los pacientes que toman estatinas de­ berían someterse a una determinación sérica de ALT basal y a los 3 meses del inicio del tratamiento.Si los valores son normales.deberá medirse la ALT únicamente si está indicado clínicamente^®. Secuestradores de ácidos biliares Los secuestradores de ácidos biliares son resinas de intercambio aniónico que cambian cloruro por los ácidos biliares calcados negativamente'”*.Los ácidos biliares unidos son posteriormente excre­ tados en las heces^” . La excreción aumentada de ácidos biliares provoca un incremento de la oxidación del colesteroi para formar ácidos biliares en los hepatocitos, y la suprarregulación de los re­ ceptores hepáticos de las LDL resultante disminuye, de hecho, las concentraciones plasmáticas de LOL^**. Debido a que los secuestra­ dores de ácidos biliares actúan en el intestino, los efectos secunda­ rios se limitan a efectos locales en el sistema gastrointestinal (p.ej., hinchazón, gases, estreñimiento). Con dosis terapéuticas, estos fármacos pueden disminuir el colesteroi plasmático en un 15 al 25%, Sin embargo, pueden aumentar la concentración plasmática de tri­ glicéridos**',y deben utilizarse con precaución en pacientes con predisposición a la hipertrigliceridemia. Además, debido a que se unen a moléculas cargadas negativamente en el intestino, estos fár­ macos pueden interferir en la absorción de otros medicamentos, incluyendo levotiroxina, digoxina, warfarina y diuréticos tiazídicos. Por este motivo, deben administrarse como mínimo 4 horas antes o 1 hora después de los otros fármacos. El colesevelam no se une a otros fármacos tanto como la resin-colestiramina o el colestipol. N iacina El fármaco de más bajo coste para el tratamiento de la hiperlipidemia es la vitamina B niacina'™. Las dosis terapéuticas de niacina (clásicamente, 2,0 a 6,0 g/d) disminuyen tanto el colesteroi LDL como el colesteroi total entre el 15 y el 30%. disminuyen la concen­ tración de triglicéridos entre el 30 y el 40%^^'^*^y aumentan la de HDL-C entre el 15 y el 25%'^. Los aumentos máximos de HDL se presentan,habitualmente,con dosis terapéuticas de 1,5 a 2,0 g/d.La niacina disminuye también las concentraciones plasmáticas de Lp(a)

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Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

hasta el La preparación debe contener niacina y no niacinamida,que no es eficaz. El mecanismo por el cual la niacina afecta a los lípidos plasmáticos no está aclarado, aunque parece estar aso­ ciado con la disminución de la producción hepática deVLDL Ei efecto secundario más problemático del tratamiento con nia­ cina es un síndrome eruptivo que se presenta poco después de to­ mar el medicamento-Este enrojecimiento puede minimizarse ini­ ciando el tratamiento con dosis pequeñas (p. ej.. 100 mg) y aumen­ tándolas gradualmente hasta el intervalo terapéutico en un plazo de semanas a meses. La repetición de las dosis se asocia con una tolerancia gradual al síndrome de rubefacción. Además, tomar una aspirina aproximadamente 1 hora antes de la niacina puede disminuir el enrojecimiento, posiblemente mediante la inhibición de los efectos secundarios mediados por las prostaglandinas. La complicación más grave del tratamiento con niacina es la hepatotoxicidad, y el tratamiento debe ir acompañado del control de las pruebas séricas de la función hepática. Los aumentos leves de las transaminasas séricas sor frecuentes cuando las dosis se aumentan rápidamente. Sin embargo, el tratamiento debe interrumpirse si las transaminasas alcanzan valores muy elevados (p.ej..> 3 veces la nor­ malidad).Debido a que la hepatotoxicidad parece ser más frecuente en las preparaciones de niacina de liberación prolongada^, se pre­ fiere la forma cristalina de liberación inmediata.Otros efectos secun­ darios del tratamiento con niacina incluyen la alteración o el empeo­ ramiento de la tolerancia a la glucosa y la hipenaricemia. Los datos sugieren que la niacina puede ser utilizada de forma segura en pa­ cientes con intolerancia a la glucosa o con diabetes mellitus^*^, pero el fármaco debe emplearse con gran cautela en pacientes con histo­ ria de gota,y se encuentra contraindicado en pacientes con enferme­ dad ulcerosa péptica activa-Una formulación para la prescripción de la niacina, el Niaspan®, se caracteriza por su liberación extendida, contrariamente a las preparaciones de liberación sostenida. Se ha descrito una reducción de la hepatotoxicidad con este fármaco,pero aun así se requiere una cuidadosa monitorización de las transamina­ sas hepáticas (ALT). El Niaspan® debería tomarse a la hora de acos­ tarse en dosis de 500 a 2.000 mg diarios. Derivados del ácido fíbrico Los derivados del ácido fíbrico, el clofibrato, el gemfibrozilo y ei fenolfibrato, disminuyen los triglicéridos plasmáticos aproximada­ mente en el 40%,y aumentan la concentración de HDL-C en cerca del 10%^“ ,pero sólo muestran efectos menores sobre LDL-C‘”*.Estos fármacos actúan mediante la activación del receptor a activador de la proliferación de los peroxisomas (PPAR), un receptor hormonal nuclear que se expresa en el hígado y en otros tejidos‘^1 Este hecho provoca un aumento de la oxidación de los ácidos grasos.aumento de la síntesis de LPL y reducción de la expresión de apo-CllI, contri­ buyendo todo ello a disminuir los triglicéridos plasmáticos'’*^ Los resultados fisiológicos son una disminución de la producción de triglicéridos VLDL y un aumento del catabolismo mediado por las LPL de las lipoproteínas ricas en triglicéridos^**. Este receptor tam­ bién estimula la expresión de la apo-Al y la apo-All, lo que conduce a un aumento de las HDLEl fenofibrato puede tomarse una vez al día. Los otros dos fármacos se administran dos veces al día. Los efectos secundarlos incluyen molestias intestinales y posible­ mente, un aumento de la incidencia de cálculos biliares de colesterol (descrito con clofibrato). Los derivados del ácido fíbrico se excretan por la orina y deben utilizarse con gran precaución en el man:o de una insuficiencia renal debido a que los pacientes con esta entidad presentan un elevado riesgo de miopatía**’. El fenofibrato, que no in­ terfiere con el metabolismo de las estatinas y que tiene un riesgo mucho menor de causar miopatía.es el fibrato preferido para utilizar en combinación con una estatina'^'^.Sin embargo,la dosis de fenofi­ brato debe reducirse en los pacientes con insuficiencia renal. El clofibrato recibió críticas debido a un extenso estudio clínico en el que se observaron cifras ligeramente superiores de muertes por cáncer en el grupo tratado con dicho fármaco'*°lSin embargo.

un análisis posterior no evidenció este hallazgo^^^ ni existen prue­ bas firmes de que sea carcinogénico en los seres humanos. En dos estudios posteriores, el Helsinki Heart Study (prevención primaria) y elVeterans AffairsHigh Density Lipoprotein InterventionTrial (pre­ vención secundaria),el tratamiento con gemfibrozilo disminuyó los eventos fatales y no fatales por Cl sin cambiar los índices de morta­ lidad o mortalidad incrementada por causas no cardíacas”'’’^^. Ezetim iba, un inhibidor de la absorción intestinal del colesterol La ezetimiba es el primer fármaco que inhibe la absorción del coleste­ rol por parte de los enterocitos intestinales:’'*-'. Como monoterapia, el tratamiento con la dosis estándar de 10 mg reduce el LDIX entre el 15 y el 20%. Se utiliza raramente, excepto en combinación con las estati­ nas. La ezetimiba disminuye el LDL-C un adicional 15-20% cuando se combina con cualquier estatina con cualquier dosis. Las dosis crecien­ tes de estatinas desde 20 mg a 80 mg sólo proporcionan una reducción adicional del 12% en el LDLC, mientras que la adición de ezetimiba, 10 mg al día,con 20 mg de una estatina reduce el nivel de colesterol en un 15 al 20% adicional^*^*.Están en curso estudios de resultados utili­ zando ezetimiba administrada en combinación con una estatina. Ácidos grasos omega-3 Los ácidos grasos o-3 derivados del pescado (ácido eicosapentanoico,C20;5n-3 o EPAy ácido docosahexaenoico,C22:6n-3;o DHA) tienen una serie de efectos sobre la concentración de los lípidos plasmáticos y efectos antiarritmogénicos que reducen los riesgos de muerte súbita"'®. En Estados Unidos, la PDA ha aprobado una preparación,Omacor®,para la única indicación de la reducción de los triglicéridos en las personas con concentraciones de triglicéri­ dos en ayunas superiores a 5,6 mmol/1 (500 mg/dl).El Omacor® está preparado en forma de cápsulas que contienen un gramo de aceite, que incluye 900 mg de etil ésteres de ácidos grasos co-3.Cada cápsu­ la contiene alrededor de 465 mg de EPA y 375 mg de DHA, o un total de 840 mg de EPA más DHA. con la dosis recomendada de cuatro cápsulas diarias a los pacientes con triglicéridos de 5,7-22.6 mmol/1 (500-2.000 mg/dl), Omacor® desciende estos valores alrededor del 50%,elevael HDL-C alrededor del 10%.desciendeVLDL-Cen alrede­ dor del 40% y eleva el LDL-C alrededor del 50%. Globalmente, el ín­ dice de colesterol total/colesterol HDL-C se reduce alrededor del 20%,y el no-HDL-C se reduce alrededor del 10%*®'''**, Al igual que con los fibratos, la distribución de las partículas LDL se modifica, estableciéndose un patrón con mayores concentraciones de LDL grandes y menores concentraciones de partículas LDL más peque­ ñas y densas^. A diferencia de los fibratos, EPA y DHA no tienen efecto en el metabolismo de las estatinas y no existe, prácticamente, ningún incremento en el riesgo de miopatía cuando se utiliza Oma­ cor® en combinación con las estatinas. Tratamiento combinado En los pacientes con elevaciones graves del colesterol plasmático (p.ej.,> 7,8 mmol/l [300 mg/dl]),en quienes el objetivo del tratamien­ to es reducir el colesterol plasmático y las LDL en el 50% o más. nor­ malmente se precisa una terapia farmacológica combinada'^®. Con frecuencia, este objetivo puede conseguirse con combinaciones que emplean dosis inferiores a las necesarias cuando estos fármacos se utilizan en monoterapia. Por ejemplo, la terapia combinada de un in­ hibidor de la HMG-CoA reductasa y ezetimiba'^’, niacina'®'’“ o un secuestrador de los ácidos biliares'^ puede disminuir la concentra­ ción de colesterol en más del un 50%^’.V>1orin®.una preparación de simvastatina (10, 20,40 u 80 mg) con ezetimiba (10 mg),puede redu­ cir el LDL^C en alrededor del 60%. Alternativamente, las combinacio­ nes que incluyen un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, niacina. y un secuestrador de los ácidos biliares pueden conseguir el deseado efecto hipolipemiante^.Los pacientes con diabetes mellitusque pre­

Capítulo 36 Trastornos d e l m etabolism o lip íd ico

sentan valores plasmáticos elevados de triglicéridos y VLDL colesterol pueden beneficiarse de la combinación con una dosis reducida de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y gemfibrozilo o fenofibrato. Debido a que la utilización de inhibidores de la HMG-CoA reduc­ tasa con niacina o gemfibrozilo se asocia con un riesgo superior de miopatía, dichas combinaciones deben utilizarse con precaución. El fenofibrato es preferible, dado que es menos probable que ocasione miopatía. Las dosis de estatinas deberían limitarse a,aproximadamen­ te, el 25% de las dosis máximas en la mayoría de pacientes. No es re­ comendable administrar gemfibrozilo con rosuvastatina en dosis su­ periores a 10 mg de rosuvastatina. Futuros fárm acos En la actualidad se encuentran en fase de desarrollo diversas es­ trategias para mejorar el tratamiento de la dislipidemia'^. Por ejem­ plo, se están desarrollando estatinas más potentes capaces de redu­ cir la concentración de LDL-C en más del 65%“*. Los inhibidores de MTP representan otra estrategia®’. Estos fármacos plantean la posi­ bilidad de disminuir tanto la concentración plasmática de triglicé­ ridos como la de colesterol mediante la inhibición de la produc­ ción de VLDL por el hígado. Un inhibidor de ACAT2“®puede ofrecer una alternativa a la ezetimiba para la reducción del colesterol plas­ mático mediante la inhibición de la absorción intestinal de coleste­ rol. Los inhibidores de CETP elevan las HDL alrededor del 100%.y pueden prevenir los eventos clínicos ocasionados por complicacio­ nes de la arteriosclerosis. Están en curso estudios clínicos de dos inhibidores de CETP: JTT705 y torcetrapib'®. Ha existido un gran interés en la utilización de los antioxidantes para tratar o prevenir la aterosclerosis. La administración deApoAl o la administración de isoformas murados de Apo-Al puede enlentecer la progresión de la aterosclerosis^"-^'®. Los péptidos miméticos de Apo-Al sintetizados mediante o-aminoácidos en vez de con L-aminoácidos representan una promesa para los tratamientos ora­ les que incrementarán el transporte inverso del colesterol^".

Tratamiento quirúrgico Se ha utilizado la cirugía de derivación ileal parcial para reducir las concentraciones de lípidos en pacientes cor hipercolesterolemia grave que no pueden tolerar el tratamiento con fármacos hipolipemiantes. Este tratamiento quirúrgico puede reducir la concentra­ ción plasmática de colesterol total en el 20 al 25%, y provocar la regresión de lesiones ateroscleróticas determinadas mediante angiografía'*'. Además, se ha utilizado el trasplante hepático'®’ y la derivación portocava'**"” como opciones experimentales para la HF homocigota (vexplicación previa).

Tratamiento de ios p acientes con bajos niveles de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad Los pacientes con hipoalfallpoproteinemia pueden presentar con­ centraciones plasmáticas de colesterol normales o ligeramente ele­ vadas aunque muestren valores muy reducidos de HDL<),lo que con­ lleva una predisposición a la Cl. Dichos pacientes pueden presentar índices elevados de colesterol total/HDL-C (p.ej.,> 10) a pesar de te­ ner una concentración plasmática normal de colesterol. En la actualidad.no existen tratamientos altamente eficaces para elevar los valo­ res plasmáticos de HDL-C^'^. El ejercicio en intensidades sostenidas sólo incrementa modestamente las HDL-C en las personas con bajos niveles de éstas^'l En un estudio realizado en corredores aficionados la concentración de HDL-C se incrementó en aproximadamente 2 mg/dl porcada 18 km recorridos por semana^'”'. El alcohol, cuando se consume en cantidades discretas, puede aumentar también la concentración plasmática de nDhC®'. De los tratamientos farmaco­ lógicos disponibles, la niacina provoca el mayor aumento de HDL-C (aproximadamente, del 15 al 25%)^'-'’; los fibratos y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa aumentan las HDLC en aproximadamente el

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10%.Sin embargo,la gran capacidad de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa para reducir el LDL-C y el colesterol total representa la ma­ nera más eficaz de reducir el índice de colesterol total/HDL-C^'®, de modo que las estatinas reducen el riesgo de eventos clínicos sin in­ crementar de manera significativa la concentración de HDL-C’'’. El tratamiento de los pacientes con valores reducidos de HDL se consigue mejor utilizando objetivos terapéuticos, tanto para el LDLC como para el índice colesterol total/HDL-C, dado que los objetivos del tratamiento para LDLC deben ser inferiores en los pacientes que tienen bajas concentraciones de HDL-C. La tabla 36-10 proporciona una guía para este planteamiento^"’. En las actuales guías de NCEP ATPlll se hace un planteamiento alternativo, recomendando el trata­ miento adicional de los pacientes con HDL-C bajo aunque se en­ cuentren en el objetivo terapéutico para LDLC si tienen concentra­ ciones de triglicéridos superiores a 2,25 mmol/l (200 mg/dl).En estos pacientes se calcula un objetivo secundario para el no-HDL-C, como colesterol total menos el HDL-C. El objetivo de no-HDL-C es igual al objetivo de LDL-C del paciente, más 0,8 mmol/l (30 mg/dl)^'®.

Tratamiento del síndrome de quilomicronemia Los pacientes con el síndrome de quilomicronemia se presentan con pancreatitis aguda e hipertrigliceridemia grave (triglicéridos > 22,6 mmol/l [2,000 mg/dl])^®®.Estos pacientes deben tratarse con restricción total de grasas hasta que la concentración plasmática de triglicéridos descienda a un intervalo seguro (p. ej., <11,3 mmol/l ( 1.000 mg/dl]), momento en el que puede instaurarse una dieta de restricción de grasas (p.ej.,< 10% de calorías) y debe controlarse la concentración plasmática de triglicéridos. El objetivo es mantener­ la por debajo de 11,3 mmol/l ( 1.000 mg/dl) y preferiblemente, infe­ rior a 4,5 mmol/l (400 mg/dl). Este objetivo puede conseguirse,con frecuencia, mediante la modificación de la dieta y la eliminación o modificación de las causas secundarlas de hiperlipidemia, como fármacos, alteración de la tolerancia a la glucosa o consumo de al­ cohol- Sin embaído, dichos pacientes precisan habitualmente un fármaco que disminuya la trigliceridemia,como un fibrato o la nia­ cina,para mantener la concentración plasmática de triglicéridos en un intervalo que evite subsiguientes episodios de pancreatitis. Se han descrito recomendaciones para el tratamiento de la hipertrigli­ ceridemia asociada con la gestación'^'*. En algunos pacientes que presentan hipertrigliceridemia grave a pesar de una dieta de alta restricción de la ingesta de grasas, el oriistat ha sido beneficioso^^.

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CAPITULO 37

ENDOCRINOLOGÍA DEL VIH Y EL SIDA Steven K. Crinspoon

r

Función suprarrenal, 1671

r

Función gonadal, 1675

r

Función tiroidea, 1676

r

Equilibrio h id ro electrolítico, 1677

r

Hueso, 1677

r

Horm ona del crecim iento, 1679

r

Homeostasis de la glucosa y función pancreática, 1680

r

Síndrome de consunción asociado con el sida, 1680

r

Síndrome de lipodistrofia asociado con el V IH , 1681

La infección por el virus de la inm unodeficiencia h um an a (VIH) afecta a m ás de 44 m illones de pacientes en todo el m undo y a más de un m illón en Estados Unidos. En m uchas partes del mundo, co m o en el África subsahariana, el VIH co n tinúa siendo endém ico, co n aproximadam ente 25 millones de pacientes infectados y una prevalencia del 7,5% en la p o blac ión adulta'. En otras partes del m undo, com o en Asia, ei núm ero de pacientes co n infección por el VIH y síndrome de la inm unodeficiencia h um an a (sida) está cre­ ciendo rápidamente. Las alteraciones endocrinológicas son frecuentes en los pacien­ tes infectados por el VIH. Se han descrito alteraciones en la función suprarrenal, gonadal, tiroidea, ósea y m etabólica. El propio VIH, las infecciones asociadas, las citocinas y los fármacos antirretrovirales pueden afectar a la función endocrina. Las alteraciones endocrino­ lógicas en el VIH, com o el hipogonadismo, la in suficiencia suprarre­ nal, la diabetes y la pérdida ósea sor causas importantes de m orbi­ lidad, por lo que es imprescindible su detección. Por otra parte, el tratamiento puede m ejorar la calidad d e vida y la m ortalidad a lar­ go plazo por sus efectos sobre im portantes parámetros metabólicos y corporales,como la pérdida de m asa muscular (sarcopenia) en el síndrome de consunción asociado al sida {wasting syndrome) y la redistribución del tejido graso (a c u m u la c ió n grasa cen tral) en la lipodistrofia aso ciad a al VIH, p arám etros q u e p u e d e n afectar a la m ortalidad a largo plazo. Sin embargo, su diagnóstico y trata­ m iento pueden ser difíciles debid o a las variaciones en el hábito nutricional y los efectos de los distintos fármacos utilizados contra la infección del VIH. Además,ciertas alteraciones endocrinológicas pueden proporcionar u n indicio sobre las infecciones locales o di­ seminadas que tam bién son difíciles de diagnosticar y tratar.

D ado que actualmente los pacientes con VIH tienen un a mayor esperanza de vida debido al tratamiento antirretroviral, los efectos adversos de estos m edicamentos han provocado un aum ento del riesgo cardiovascular y cam bios m etabólicos que requieren inter­ vención y tratamiento prolongado por el endocrinólogo (fig.37-1). Este capítulo analiza la prevalencia. los mecanismos y las estrate­ gias terapéuticas m ás adecuadas para las alteraciones endocrinoló­ gicas en los pacientes infectados por el VIH,

Función suprarrenal La alteración de la fu nc ión suprarrenal debe sospecharse en el paciente co n infección avanzada p o r el VIH ante la presencia de fatiga, hiponatrem ia y otras características de la in suficiencia su­ prarrenal. A unque las m anifestaciones clínicas de la in suficiencia suprarrenal son infrecuentes en los pacientes co n sida, estudios recientes sugieren q ue ligeras alteraciones en la reserva suprarre­ nal son frecuentes en esta po blac ión . La afectación suprarrenal está causada habitualm ente por la destrucción del tejido supra­ rrenal por el citomegalovirus (CMV) en los pacientes co n infec­ ció n avanzada po r el VIH, a u nq u e tam bién podría estar causada por fármacos, alteraciones hipotalám icas o hipofisiarias po r infec­ ciones oportunistas, in flam ación idio p ática o destrucción tisular o, co n m enor frecuencia, por resistencia al cortisol. El exceso de p ro d u c ción de cortisol puede asociarse al estrés intenso. A de­ más. puede n observarse algunas características del síndrom e de Cushing en los pacientes c o n lipodistrofia, au nq u e es infrecuente encontrar un verdadero síndrom e de Cushing. 1671

1672

S e cció n IX G rasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

I

Tiroides ||

Figura 37-1 ■Áreas de potencial afectación endocrinológica en el VIH.

Insuficiencia suprarrenal La evidencia bio q uím ica de la insuficiencia suprarrenal es relativa­ m ente frecuente entre los pacientes hospitalizados con sida; en un estudio reciente se observó que el 17% d e 74 pacientes co n sida a quienes se les realizó un a prueba de cribado co n cosintropina pre­ sentaron u n a in ad e c u ad a estim ulación suprarrenal ( 1 h cortisol < 18^i/dl).Fbrel contrario,pocos pacientes (4%) presentaron manifes­ taciones clínicas de insuficiencia suprarrenal. Entre los pacientes con síntomas y signos de irsuficiencia suprarrenal, inluyendo hiponatremia, un alto porcentaje (m ás del 30%) presentó un a respuesta inadecuada a la prueba de cosintropinal La insuficiencia suprarrenal q ue aparece en el contexto de una infección avanzada por el VIH está habitualm ente causada por desta ic d ó n tisular de las glándulas suprarrenales por infecciones opor­ tunistas. La adrenalitis por CMV es la causa más frecuente, y se obser­ va aproxim adamente en el 40 a 90% de las autopsias de los pacientes con infecciones por CMV (fig.37-2).Sin em baído, la destrucción adrenocortical por el CMV corresponde generalmente a menos del 50%, siendo así un a causa im probable de insuficiencia suprarrenal^; ade­ más, la infección por CMV es infrecuente en los pacientes co n siste­ m a ¡nmunológico competente que reciben tratamiento antirretroviral.Otros oi^anism os y procesos que se han asociado con la destruc­ ció n suprarrenal en e! VIH son Mycobacteñum tuberculosis,Mycobacterium auium-intracellulare (M A I),Cop/ococüsy las hemorragias.Además, la insuficiencia suprarrenal secundaria debida a destrucción hipofisiaria e hipotalám ica se asocia de forma infrecuente con infec­

ciones oportunistas (p, ej.. toxoplasmosis, criptococosis e infección por CMV).También se ha observado necrosis adenohipofisaria idiopática en una minoría de pacientes,aproxim adamente en el 10 % de las autopsias, y es posible q ue se asocie directamente con el V1H^

Alteración de la reserva suprarrenal El seguimiento longitudinal de la función supranenal en los pacientes VIH sugiere que es frecuente encontrar una alteración d e la reserva suprarrenal. En un estudio se observaron concentraciones normales de cortisol, disminución de la aldosterona y deshidroepiandrosterona (DHEA) com o respuesta a la hormona adrenocorticotropa (ACTH), particularmente en los pacientes con infección avanzada por el VIH. Durante la evolución, incrementaron las concentraciones de ACTH, lo cual sugiere una alteración en la reserva suprarrenal y una afectación suprarrenal s ubd ín ic alS in embaído, n o se ha demostrado la utilidad del tratamiento con glucocorticoides en los pacientes con niveles lige­ ramente elevados de ACTH y con respuesta normal al cortisol.

Exceso de glucocorticoides El exceso de cortisol tam bién puede observarse en pacientes infecta­ dos por el VIH.Con frecuencia se observan concentraciones elevadas de cortisol com o respuesta al estrés, en asociación con bajo peso o en­ fermedades graves. Se h a sugerido u na derivación intraadrenal para

167 3

Capítulo 3 7 Endocrinología d e l V IH y e l sida

Figura 37-2 ■Adrenalitis por crtomegalovirus en un paciente con VIH (De: WebF^th [Edward Klatt, MD; http;//library,med.utah,eduAVebF^th/ webpath.htlm], con permiso.)

la síntesis de cortisol, posiblemente com o resultado de la alteración en la 17,20 liasa en estudios que han demostrado una reducción en la relación DHEA-cortisol en la prueba de la cosintropina (fig. 37-3)^. I-a m odu lac ión de las citocinas p o r el eje hipotálamo-hipófisosuprarrenal tam bién podría contribuir a la elevación en las concen­ traciones del cortisol. Se h a demostrado in vitro y en estudios animales q u e la interleucina-1 (IL-1), p ro d u c id a en la e m in e nc ia m edia, au m en ta la secreción de la h o rm o n a liberadora de corticotropina y ACTH.Así,el aum ento en la secreción de IL-1 por los monocitos infectados en la em inencia m edia podría ser otra posible causa de hipercorticismo en los pacientes infectados p or el VIH. La resistencia a los glucocorticoides tam bién se ha demostrado en un a minoría de pacientes con infección avanzada por el VIH, quienes presentan síntomas addisonianos, hiperpigmentación en el contexto de hipercorticismo y aumento de la ACTH.En estos pacientes,la altera­ ción en la función del receptor de los glucocorticoides se ha asociado con el aumento en las concentraciones de interferón-a OFN-a)^ Los monocitos de estos pacientes son resistentes a la dexametasona y pre­ sentan una concentración elevada de receptores de glucocorticoides con aparentemente poca afinidad para la dexametasona,en compara­ ción con los pacientes con resistencia primaria a los glucocorticoides.

Efectos de los fármacos Los fármacos pueden contribuir a la insuficiencia suprarrenal en los pacientes infectados por el VIH (tabla 37-1). El ketoconazol,un fármaco antifúnglco, inhibe la enzim a de desdoblamiento de la cadena lateral y la 11-hidroxilasa. Estos efectos generalmente no se observan con el fluconazol.el itraconazol y los derivados del imidazol más recientemente introducidos.La fenitoína,los opioidesy la rifampicina,entre otros,alte­ ran el metabolismo del cortisol. Fbr ejemplo,el uso de rifampicina para el tratamiento de la tuberculosis en los pacientes con escasa reserva suprarrenal puede precipitar una insuficiencia suprarrenal. El acetato de megestrol.un potente derivado progestagénico sintéti­ co, tiene propiedades glucocorticoideas y disminuye la ACTH. La inte­ rrupción brusca del acetato de megestrol puede precipitar una insufi­ ciencia suprarrenal,por lo que se debe estudiara los pacientes antes de la administración de acetato de megestro!,y recibir dosis fisiológicas de glucocorticoides después de la intemapción del mismo. Además, el acetato de megestrol puede alterarla función gonadal,por lo que tam­ bién debe vigilarse SJ función durante y después del tratamiento.

Valoración clínica Deben valorarse aquellos pacientes infectados por el VIH que presen­ ten síntomas de insuficiencia suprarrenal y particularmente, aquellos

O

30

60

90

Tiempo posterior a la estimulación con cosintropina (min) Figura 37-3 ■ Respuesta de la deshidroepiandrosterona (DHEA) y corti­ sol a la estimulación con cosintropina en mujeres infectadas con síndro­ me de consunción asociado con el VIH {diamantes cerrados) y en el grupo control (cuadrados abiertos). *p < 0,05 frente a controles; **p < 0,01 frente a controles; 'p < 0,05 y ” p < 0,01 C /' para la comparación de los cambios presentes al inicio con cada evaluación posterior, pacientes VIH frente al grupo control). (De: Crinspoon S, Corcoran C, Stanley!, et al. Mechanisms of androgen deficiency in human inmmunodeficiency virus-infected women with the wasting syndrome.) Clin Endocrinol Metab 2001;86[9]:4120-4126, con permiso.)

con hiponatremia y factores de riesgo para insuficiencia suprarrenal (p. ej., infección diseminada por CMV ya conocida o administración reciente de acetato de megestrol).El estudio del eje del cortisol debe proceder com o en cualquier otro paciente con sospecha de alteración en la función suprarrenal. La prueba de la cosintropina es generalmen­ te el primer paso, excepto en los pacientes con sospecha de insuficien­ cia hipotalám ica o hipofisiaria de reciente aparición. En estos pacien­ tes,sería necesario el uso de otras pruebas com o la determinación basal del cortisol,la prueba de estimulación con metopirona o la prueba de tolerancia a la insulina, en caso de no haber contraindicaciones. Una vez diagnosticada la insuficiencia suprarrenal, se utiliza la determina­ ción de la ACTH y las pruebas de imagen corres[»ndientes para locali­ zar el defecto-En los pacientes con síntomas de insuficiencia s upran^ nal y elevación de la concentración de cortisol puede haber resisten-

1 67 4

Se cció n IX Grasa c o rpo ral y m etabolism o lip íd ico

T A B LA 37.1 EN EL V IH

EFEC TO S E N D O C R IN O L Ó G IC O S DE LO S 21 A N T IR R ETR O V IR A LES Y O TR O S FÁRM ACO S U TILIZ A D O S

Punto de

I nhibidores de ia pkoteasa Amprenavir Atazanavir Fosamprenavir

Hígado Hígado Hígado

CYP3A4 CYP3A CYP3A4

Indinavir Lopinavir/ritonavir Nelfinavir

H ipertrigliceridem ia, hiperglucemia, redistribución grasa M ínimos efectos sobre la glucemia y el perfil lipídico Diabetes mellitus, hiperpotasemia, hiponatremia, redistribución grasa, hipertrigliceridemia Hiperglucemia, hiperlipidemia, redistribución grasa Redistribución grasa, diabetes mellitus, hiperlipidemia Redistribución grasa, diabetes mellitus, dislipemia

Hígado Hígado Hígado

Ritonavir Saquinavir Tipranavir

Diabetes mellitus, hiperlipidemia Diabetes mellitus, hiperlipidemia, ginecomastia Hiperglucemia, hiperlipidemia

Hígado Hígado Hígado

CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4, CYP2C19 CYP2C9 y CYP2D6 CYP3A4 y CVP2D6 CYP3A4 CYP3A4

Abacavir

Hiperglucemia, redistribución grasa

Hígado

DIdanosIna

Alteración en las concentraciones de la glucosa, hipertrigliceridemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hipopolasemia, ginecomastia, redistribución grasa Ninguno

Alcohol deshidrogenasa y glucoronil transferasa Vía del metabolismo de las purinas

Hígado Riñón H íg ado y riñón Hígado

M etabolitos sulfóxido y glucurónidos M etabolito trans-sulfóxido Desconocido Insignificante

Hígado

M etabolizado a C Z D V

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de ios nucieósidos

Emtricitabina Lamivudina Estavudina Zalcitabina

Zidovudina

Redistribución grasa, hiperglucemia Redistribución grasa; posible ginecomastia Hipofosfatemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, alteración en las concentraciones de la glucosa, trig licérid os y sodio, pérdida de peso, pérdida de apetito, redistribución grasa Ginecomastia, redistribución grasa

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de ios NUCLEÓTIDOS Disoproxil Fumarato Tenofovir

Redistribución grasa, hipofosfatemia Redistribución grasa, hipofosfatemia Redistribución grasa, hipofosfatemia

Plasma Plasma Plasma

Esterasas Esterasas Esterasas

Delavirdina

Redistribución grasa

Hígado

Efavirenz Nevirapina

Redistribución grasa, hiperlipidemia Redistribución grasa, hiperlipidemia

Hígado Hígado

CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19 CYP3A4 y CYP2B6 CYP3A4 y CYP2B6

Enfuvirtida

Hiperglucemia, hiperlipidemia, redistribución grasa

Hígado

Hidrólisis

Ninguno Hígado Hígado

Ninguno Oxid ación, desalquilación e hidroxilación Inactivación

Ninguno

Ninguno

Hígado

H idroxilación

Hígado Hígado

Desacetilación Oxid ación, hidroxilación, desmetilación, carbonilación y conjugación

I nhibidores de ia transcriptasa inversa no análogos iDE LOS NUCIEÓSIDOS

Inhibidores de la fusión

O tros fármacos Foscarnet Ketoconazol Acetato de megestrol

Pentamidina

Fenitoína Rifampicina Trimetoprim a

Hiperfosfatemia, hipocalcemia, hipopotasemia Ginecomastia, hipogonadismo, deficiencia de vitam ina D, insuficiencia suprarrenal, hipertrigliceridemia Características cushingoides, aumento de peso; hiperglucemia, hipogonadismo, insuficiencia suprarrenal si se interrumpe el fármaco Pancreatitis, hipocalcemia, hiperpotasemia, hipomagnesemia, alteración de las concentraciones de glucosa Deficiencia de vitam ina D, ginecomastia, hiperglucemia, hiperprolactinemia Hiperglucemia, insuficiencia suprarrenal Hiperpotasemia, hiponatremia, disminución de la concentración de ácido úrico

Nota: Para conseguir mayor información sobre los efectos secundarios y las vías de metabolismo de los fármacos, consúltese el Physici del 2005 Physician's Desk Reference. Montvale, NJ: Thomson Healthcare, 2004.

's Desk Reference. Datos

Capítulo 3 7 Endocrinología d e l V IH y e l sida cía al cortisol,y para su diagnosticóse puede estudiar el receptor de los glucocorticoides en los m orocitos de sangre periférica.

■ Función gonadal Hombres La alteración en ia función gonadal es frecuente en los hombres in­ fectados por el VIH. Estudios previos demostraron hipogonadismo bioquím ico aproxim adamente en el 50% de los hombres con sida^ hipogonadism o q ue se relacionó con la gravedad de la enfermedad. Estudios más recientes sugieren un a prevalencia mayor del 20% en los hombres en la era actual del tratamiento antirretroviral potente'®. Los mecanismos del hipogonadism o en los pacientes infectados por el VIH podrían tener relación con la gravedad de la enfermedad o con los efectos de la desnutrición sobre la secreción de gonadotropinas, los efectos farmacológicos o, con m enor frecuencia, con la destrucción tisular por infecciones oportunistas. El hipogonadismo suele ser secundario, con concentraciones disminuidas o inadecua­ dam ente normales d e gonadotropinas. El hipogonadismo primario es menos frecuente y puede estar causado por los efectos de las citocinas sobre los testículos, incluso por efectos del TNF que inhiben la esteroidogénesis a través de su efecto sobre la enzim a de desdo­ blamiento de la cadena lateral y la lL-1 para inhibir la esteroidogéne­ sis en las células de Leydig y la unión de la LH a estas células" '^ Además,se ha descrito la afectación testicular por infecciones opor­ tunistas en aisladas ocasiones,aunque más del 25% de los pacientes con sida muestra afectación testicular disem inada por infecciones oportunistas o neoplasias sistémicas, incluyendo el CMVel toxoplasma, el sarcoma de Kaposi y el linfom a testicular'^ Existen ciertos fármacos que afectan al eje HPG. El ketononazol inhibe la enzim a de desdoblam iento de la cadena lateral y otras enzim as im portantes en la esteroidogénesis testicular. El acetato de megestrol suprim e la secreción de gonadotropinas. Los opioides alteran la secreción de GnRH y pueden producir hipogonadism o hipogonadotrópico (v.tabla 37-1). Se ha descrito hiperprolactinemia y ginecomastia en pacientes infectados por el VIH. En un estudio decasos-control,se observó gine­ comastia en el 1.8% de 2.275 pacientes infectados por el VIH, y su presencia se asoció con hipogonadismo,el virus de la hepatitis C y el grado de lipoatrofia (p érdida de grasa subcutánea asociada con el tratamiento antirretroviral).También se encontró u n aumento en las concentraciones de la horm ona estimuladora del tiroides (TSH), aunque el porcentaje de hipotiroidismo no fue significativo'^ La hi­ perprolactinemia se encontró en el 2 1 % de los hombres infectados por el VIH que presentaban estabilidad de su enfermedad y se asoció significativamente co n el uso de opioides y aumento de los linfocitos CD4, pero no con los cambios en la com posición corporal o la gine­ comastia'*. Los estudios sugieren un aumento de la bioactividad de la prolactina en los pacientes infectados por el VIH y que podría apare­ cer debido al bajo tono dopam inérgico'^Tam bién se h a descrito el incremento en las concentraciones de prolactina, junto con la apari­ ción de galactorrea,en los pacientes tratados con inhibidores de la proteasa (lP).Se desconoce el m ecanismo de este efecto,pero podría estar relacionado con un estímulo directo de los IP sobre la secre­ ción de prolactina o los efectos sobre el sistema P450 para potenciar la actividad antagonista dopam inérgica de otros fármacos'*.Asf,debi­ do a sus interacciones, los agonistas dopaminérgicos deben utilizarse con precaución en los hombres infectados por el VIH que reciben IP La concentración de la globulina transportadora de las horm o­ nas sexuales está aum entada en el 30 al 55% de los pacientes infec­ tados por elVIH.Fbr tanto, se recom ienda el uso de pruebas de biodisponibilidad o las concentraciones de testosterona libre para diagnosticar el hipogonadismo, ya q ue la concentración total de testosterona puede infraestimar la prevalencia de u n verdadero hi­ pogonadism o en esta po blación.Por eje mplo,en un estudio recien­ te en hombres infectados por el VIH con pérdida de peso, se diag­

1675

nosticó hipogonadism o al 49% de los pacientes po r m edio de la dism inución de la testosterona libre respecto al 26% diagnosticados a través de la concentración de testosterona total'®. La disfunción gonadal se asocia con la concentración de sarcopenia y reducción de la fuerza en los pacientes infectados por elVIH'^El tratamiento de sustitución fisiológica de testosterona mejora la masa corporal, la calidad de vida y reduce el índice de depresión en los hom­ bres infectados por el VIH con hipogonadismo (tabla 37-2, fig, 3 74).Se ha desmostrado un aumento sostenido de hasta el 8% (3,7 kg) en la masa magra corporal tras un año de tratamiento intramuscular con tes­ tosterona®. Además, diversos estudios han investigado el papel de los esferoides anabólicos, com o la nandrolonay la oxandrolona.asi como dosis farmacológicas de testosterona solas o en com binación, con el aumento progresivo de ejercicios de resistencia (vtabla 37-2).Los esfe­ roides anabólicos orales se asocian con alteraciones hepáticas, por lo que deberían evitarse. Aunque dosis farmacológicas de testosterona son eficaces para aumentar la masa magra corporal sin causar altera­ ciones hepáticas, disminuyen laslipoproteínas de alta densidad (HDL) y es m uy probable que suprim an el eje hipotálamo-hipófis&gonadaLEl aumento progresivo en los ejercicios de resistencia física también in­ crementan la masa magra corporal en los hombres con síndrome de consunción asociado al sida y se asocia con el aumento de HDL^'. El uso ade cuado de la sustitución fisiológica de testosterona en los hombres infectados por el VIH es im probable que suprim a la función gonadal endógena. El seguim iento debe incluir la determi­ nación del antígeno prostético específico (PSA),al igual que se re­ co m ien da en los hombres ancianos q ue reciben testosterona. En los pacientes con resolución de una enfermedad aguda o crónica, se recom ienda repetir la pruebas de fu nción gonadal p or m edio de la determ inación m atutina del nivel de testosterona biodisponible, debido a que la función endógena puede recuperarse tras la mejo­ ría de la salud. No se h a dem ostrado un claro beneficio del uso co m bin ado de testosterona y esteroides anabólicos.

Mujeres La am enorrea se observa aproximadam ente en el 25% d e las muje­ res infectadas por el VIH^^ y p uede estar causada por la reducción de la producción de gonadotropinas asociada al estrés de la enfer­ m edad. Por el contrario, la anovulación puede observarse en más del 50% de las mujeres infectadas por el VIH, y se asocia co n la re­ duc ció n del núm ero de linfocitos CD4.Entre las mujeres con anovu­ lación infectadas por el VIH. los cam bios en la función menstrual son tres veces m ás frecuentes respecto a las pacientes co n ovula­ ció n norm al. La m enopausia precoz se h a descrito en m ás del 8% de las mujeres infectadas por el VIH” . Las concentraciones de andrógenos están habitualm ente reduci­ das en las mujeres infectadas por el VIH, En un estudio se encontró q ue las concentraciones de andrógenos,determinadas por una prue­ b a de testosterona libre.se encontraron por debajo de los niveles ob­ servados en mujeres sanas de la m isma edad en más del 50% de las mujeres VIH con im portante pérdida de peso,y en m ás de un tercio de las mujeres VIH sin pérdida de peso^l Los mecanismos de la defi­ ciencia de andrógenos en la infección por el VIH pueden deberse,en parte.a la derivación intrasuprarrenal hacia la producción de cortisol y a la falta de producción de andrógenos,particularmente en muje­ res con im portante pérdida de peso (vfig.37-3;v.el apartado previo de la función suprarrenal)^ Fbr el contrario, la prueba de la hCG mostró una producción intacta de andrógenos por parte del ovario. Dos estudios han investigado la adm inistración de testosterona en mujeres infectadas por el VIH utilizando un parche transdérmico diseñado para liberar un a p eq ueñ a dosis fisiológica de 150 ng/día (v tabla 37-2). En el estudio con mayor tiem po de seguimiento, la capacidad funcional y la fuerza mejoraron de forma significativa y se encontró un a tendencia hacia el aum ento en la m asa magra cor­ poral. No se observó hirsutismo ni virilización. Por el contrario, los estudios q ue usaron n androlona y otros esteroides anabólicos han demostrado un aum ento significativo en la m asa magra corporal.

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Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

T A B LA 37-2 PO R EL V IH

ESTU DIO S* SO BRE EL TR A TA M IEN TO S U ST ITU TIV O CO N TESTO STER O N A EN PACIENTES IN FECTAD O S

V ía de adm inistración

V ariable a estudio

Resultados

Mejoría en el peso y bienestar; sin cambios en la fuerza muscular

E studios en hombres 15 mg/día“

Parche transdérmico Parche transescrotal

Bhasin'^' Dobs'^«

Pikelty'^'' Strawford"’'

16 semanas 8 semanas

10 0 mg/semana

Peso, fuerza muscular y bienestar Fuerza muscular

6 mg/día

MMC MCC y DHEA

300 mg cada 3 semanas 50 mg/día‘“ 20 mg/día"

CDV MMC y fuerza

Mejoría de la fuerza muscular 18-30% Incremento de la MMC Mejoría en la concentración de DHEA, sin cambios en MCC Aumento de 2 kg en masa libre de tejido graso Mejoría de la salud mental y física Aumento de la M MC y la fuerza

Masa libre de tejido graso, fuerza muscular, peso Fuerza muscular

Sin cambios significativos en la composición corporal comparado con placebo Mejoría de la fuerza muscular

Cambio en la testosterona libre

Aumento significativo de la testosterona libre y el peso

Estudios e k muieres Choi”

52

Dolan'*"

57

Miller'“

53

24 semanas

Parche transdérmico

300 jjg cada 2 semanas

6 meses

Parche transdérmico

12 semanas

Parche transdérmico

150 [jg cada 2 semanas 150y 300|Jg cada 2 semanas

•Todos los estudios son ensayos aleatorios, doble ciego y controlados con placebo. "Oxandrolona. ■ “ DHEA. CDV: calidad de vida; DHEA; deshidroepiandrosterona; MCC: masa celular corporal; MMC: masa magra corporal.

pero con reducción del colestero! HDL y otros efectos secundarios. La sustitución fisiológica con testosterona parece ser útil para incre­ mentar la función física en las mujeresVIH,aunque tales dosis podnan ser demasiado pequeñas para aumentar de forma significativa la masa magra corporal.Un estudio más reciente en mujeresVIH con peso con­ servado, no mostró aumento en el peso ni en la masa magra corporal con una dosis mayor, de 300 ng/día administrados a través de parches transdérmicos.En estas pacientes la testosterona fue bien tolerada^\

■ Función tiroidea

_

i__ I HiaceDo ■

:

Is

Testosterona

i Sin ejercicio

í i Ejercicio

Figura 37-4 ■ Efectos del tratamiento sustitutivo con testosterona y de los ejercicios de resistencia física sobre los cambios en el peso corporal y el volumen muscular en los hombres con VIH y concentración de testostero­ na disminuida. »p < 0,001 frente a sin cambios; 'p < 0,01 frente a placebo y sin ejercicio; "p = 0,02 frente a sin cambios; §p = 0,003 frente a sin cam­ bios; llp = 0,001. (De: Bhasin S, StorerTW, Javanbakht M, el al. Testosterone replacement and resistance exercise in VIH-infected men with weight loss and low testosterone levels. JAMA 2000;283:763-770, con permiso.)

La alteración en las pruebas de función tiroidea (PFT) es frecuente en los pacientes infectados por elVIH.Las concentraciones de la glo­ bulina transportadora de las hormonas tiroideas (TBG) están eleva­ das en los pacientes infectados por el VIH y se relacionan de forma indirecta con el recuento de linfocitos CD4. Fbr ejemplo, Bourdoux et al demostraron que las concentraciones de TBG estaban aumentadas en 16 de 54 pacientes con VIH^\La alteración en las pruebas de fun­ ción tiroidea pueden estar causadas por el estrés de una enfermedad avanzada o la morbilidad concomitante, como en ios pacientes con síndrome del enfermo eutiroideo. Sin embaído, algunos estudios han demostrado que en los adultos, la concentración de triyodotironina inversa CT^) (rTj) no aumentan en relación con la disminución de las concentraciones de T3 como cabría esperar en la enfermedad no tiroideal Fbr tanto, los pacientes con infección progresiva del VIH pre­ sentan una disminución de la T^, aumento de TBG y disminución de las concentraciones de rTj a medida que progresa la enfermedad. Además del síndrome del enfermo eutiroideo, recientes estudios de cribado en laicas series de pacientes han demostrado un aumen­ to de la prevalencia de hipotiroidismo primario en los pacientes infecta­ dos por el VIH. De 350 pacientes estudiados en Francia, el 2,6% presen­ taron hipotiroidismo clínico,el 6 ,6%,hipotiroidismo subclínico basado

Capítulo 3 7 Endocrinología d e l V IH y e l sida

en concentraciones aumentadas deTSH,pero normales deT^ libre,y el 6,8% mostraron una disminución deT^ libre.La prevalencia de hipotiroidismo subclínico fue mayor en los hombres. El uso de estavudina y la disminución de! recuento de linfocitos CD4 fueron factores predictivos de enfermedad tiroidea en el estudio multivalente^. En un estudio español, la libre estuvo por debajo de lo normal en sola­ mente el 1,3% de los pacientes, y la disminución deT4 libre se relacio­ nó con la disminución del recuento de linfocitos CD4.Se detectó una elevación de TSH con T^L normal en el 3,5% de los pacientes, hallaz­ gos que no se relacionaron con ningún fármaco antirretroviral específico^.El hipotiroidismo subclínico no es infrecuente entre los pacien­ tes adultos infectados por el VIH, y se observa más habitualmente en el contexto de disminución de los linfocitos CD4.E1 hipotiroidismo en los pacientes infectados por el VIH habitualmente no se asocia con anticuerpos antitiroideos, y su etiología aún se desconoce^®. Entre los niños,se observó un aumento de TSH en 8 de los 11 niños con una media de edad de 1,5 años y retraso del crecimiento. Las concentraciones de fueron normales,pero la prueba de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) mostró una respuesta exagerada de la TSH,y la velocidad de crecimiento incrementó la respuesta a la hormo­ na tiroidea^. Fundaro et al demostraron un aumento de los anticuer­ pos antitiroglobulina en el 34% de los niños sintomáticos infectados por elVlH^'.En el 28% de niños infectados se detectó un aumento de la TSH, particularmente en aquéllos con inmunodepresión grave. Ibr el contrario, un estudio más amplio realizado con niños infectados du­ rante ei periparfo, demostró una reducción total deTj,T^ total yT, libre y un aumento de iTg,TBG yTSH con autoanticuerpos negativos,hallaz­ gos que sugieren un patrón compatible con el síndrome del enfermo eutiroideo, particularmente en aquéllos con inmunodepresión grave. A los nifios infectados por el VIH con dificultad para el crecimiento, se les debería realizar un cribado para el hipotiroidismo, aunque habitual­ mente la alteración de las pmebas de función tiroidea reflejan enfer­ medad no tiroidea y la gravedad de la afectación inmunológica^. Recientemente, la alteración de la función tiroidea se ha descrito con el síndrome de reconstitución inmunológica,en el cual la enferme­ dad tiroidea autoinmunitaria aparece en asociación con la administra­ ción del tratamiento antirretroviral y la mejoría del sistema inmunológico- La enfermedad de Graves se ha descrito habitualmente en este contexto. La prevalencia estimada de enfermedad tiroidea asociada a la reconstitución inmunológica por el inicio de tratamiento antirretrovi­ ral altamente activo (HAARTO fue del 3% en las mujeresy de 0.2% en los hombres^l La enfermedad de Graves también se ha descrito después del tratamiento con IL-2en pacientes infectados por el VIH^. Además de la etiología autoinmunitaria,se ha descrito enferme­ dad tiroidea asociada con infecciones del tiroides o de otros órga­ nos en pacientes con VIH. Se ha informado que la tiroiditis por Pneumocystis provoca un cuadro similar a una tiroiditis dolorosa con hipertiroidismo seguido por hipotiroidismo, disminución de captación en las pruebas de imagen y una glándula firme y doloro­ sa a la palpación^. La tiroiditis por Pneumocystis podría aparecer como resultado del uso de pentamidina inhalada que se asocia cor infecciones extrapulmonares por Pneumocystis. Se ha demostrado la presencia de CMV,MAI,criptococo y sarco­ ma de Kaposi en las autopsias de la glándula tiroides, aunque no se han asociado con enfermedad clínica tiroidea en los pacientes cor sida. Se han descrito abscesos tiroideos por<4spe/g/7/us y Rhodococcus egu/. También se ha descrito afectación hipotalámica o hipofisiaria por infecciones oportunistas.como la toxoplasmosisy el CMV como causantes de hipotiroidismo secundario. Los fármacos pueden afectar a la función tiroidea. La rifampicina influye en el aclaramiento hepático de tiroxina,y el interferón se aso­ cia con un aumento de la incidencia de hipotiroidismo secundario.

Equilibrio hidroelectrolítico Los trastornos del equilibrio hidroelectrolítico son frecuentes en los pacientes con sida. La hiponatremia se observa en más del 50% de

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los pacientes y se asocia habitualmente con la secreción inadecua­ da de la hormona antidiurética (SIADH).La hiperpotasemia tam­ bién es frecuente,y puede observarse er asociación con varios fármacos.como la trimetoprima,y con menor frecuencia con la insufi­ ciencia suprarrenal.

Sodio La hiponatremia (Na < 130 mIVl/1) se observa en el 40 al 60% de los pacientes hospitalizados con sida y en el 20 % de los pacientes am­ bulatorios. El SIADH (pacientes con aumento de volumen circulan­ te con concentraciones séricas disminuidas de sodio e inapropiada elevación de la osmolaridad urinaria) se observa en el 23 al 47% de los pacientes hiponatrémicos. El SL\DH puede estar causado por infecciones y tumores,y se trata con restricción hídrica y suero sali­ no hipertónico,en caso de gravedad. La insuficiencia suprarrenal se observa en el 30% de los pacien­ tes VIH hiponatrémicos con depleción de volumen^. La depleción de volumen (diarrea, vómitos) con exceso de agua libre y disfun­ ción en el aclaramiento de agua (nefropatía porVIH) puede causar hiponatremia en los pacientes VIH, especialmente en los hospitali­ zados. El tratamiento es la repleción de volumen. El hipoaldosteronismo hiporreninémico^’ clásicamente asociado con hiperpotase­ mia puede ser otra causa de hiponatremia. El tratamiento consiste en la administración de mineralocorticoides.Los fármacos como la vidarabina,el miconazol y la pentamidina se asocian cor hipona­ tremia de origen desconocido. La hipernatremia puede estar causa­ da por el foscarret, que induce una diabetes insípida nefrogénica.

Potasio La hiperpotasemia aparece en el 20 al 53% de los pacientes con sida que reciben trimetoprima,debido a que este fármaco es estructuraimente similar a la amilorida e inhibe la excreción tubular de potasio^. Otras causas posibles incluyen la nefropatía tubular aso­ ciada con la pentamidina, la nefropatía por el VIH (esclerosis glomerular), la insuficiencia suprarrenal primaria y, con menor fre­ cuencia, el hipoaldosteronismo hiporreninémico. Los estudios so­ bre fisiología del equilibrio del potasio en los pacientes infectados por el VIH también sugieren una respuesta inadecuada de la aldosterona a la hiperpotasemia en estos pacientes^l

■ Hueso Pérdida ósea La reducción en la densidad mineral ósea es frecuente en los pacien­ tes infectados por el VIH. Fairfield et al demostraron una reducción en la densidad mineral ósea de la cadera y de la columna vertebral y pérdida de peso en los hombres con sida"’". Los estudios realizados durante la era HAART también demostraron reducción de la densi­ dad mineral ósea en pacientes sin pérdida significativa de peso.Tebas et al demostraron una reducción significativa en la densidad ósea de la columna lumbar, determinada por absorciometría de rayos X de doble energía (DEXA),en los pacientes infectados por el VIH que re­ cibían tratamiento antirretroviral combinado'”.!^ osteoporosis, la osteopenia o ambas se observaron en el 73% de los pacientes VIH posi­ tivos en comparación con el 30% de los pacientes VIH negativos de similar edad. El estudio sugirió que el tratamiento con IP se asociaba con la reducción de la densidad mineral ósea.Los hombres que reci­ bían tratamiento con IP tuvieron una incidencia elevada de osteopenia y osteoporosis (riesgo relativo[RR], 2.19; p = 0,02) en compara­ ción con los pacientes VIH que no recibían tratamiento con IP y con los hombres no infectados por el VIH. Ftor el contrario, Mondy et al encontraron una prevalencia de osteopenia u osteoporosis del 46% en una población principalmente formada por hombres (86%), en quienes los factores de riesgo tradicionales,como la pérdida de peso.

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Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

el tabaquismo y el uso de esteroides.se asociaron con la pérdida de peso^^.El tiempo de duración del tratamiento con HAART,aunque no el uso específico de IP se asoció con la pérdida ósea"'^. Igualmente, Amiel et al demostraron una prevalencia de osteoporosis del 16% en los hombres VIH positivos en comparación con el 4% encontrado en el grupo control. La densidad mineral ósea ajustada a la edad estaba disminuida, y se asoció con la infección por el VIH, pero no estuvo influida por el tratamiento antlrretroviral^^. La osteopenia se demostró en más del 50% de pacientes ambula­ torios consecutivamente estudiados con afectación tanto de la cade­ ra como de la columna vertebral y fue 2,4 veces más predominante en mujeres infectadas por el VIH respecto al grupo control de similar edad e índice de masa corporal (IMC).La reducción en la densidad ósea se asoció con la pérdida de peso y otros factores nutricionales^'', pero no se asoció con la función menstrual o las concentraciones estrogénicas, argumentando así en contra del simple efecto de la de­ ficiencia de estrógenos. Los marcadores de resorción ósea estaban aumentados,pero no se encontró asociación alguna con el uso de IR Por el contrario, los estudios histomorfométricos, realizados previa­ mente a la era actual del tratamiento antirretroviral, mostraron una reducción en el recambio óseo asociado con la gravedad de la enfermedad^^ La reducción en la densidad mineral ósea vertebral tam­ bién se ha asociado con el aumento en el tejido graso visceral en los pacientes infectados por el VIH^®. Existe debate sobre si el VIH puede afectar de forma directa a los osteocitos, pero los estudios prelimina­ res sugieren que el VIH es poco probable que afecte a los osteoblastosy que estas células sirvan como reserva para el VIH''''. Otros estudios en pacientes VIH positvos que reciben HAART han investigado los marcadores de resorción y formación ósea y han encon­ trado evidencia de incremento en el recambio óseo''*', Tebas et al evalua­ ron los marcadores óseos en suero y orina en 73 pacientesVIH positivos que recibían tratamiento con IP'. El aumento de las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina y N-telopéptidos (NTX) en orina se relacio­ naron de forma inversa con los índices T y Z de la densidad mineral ósea determinados por DEXA,suglriendo un aumento en la tasa de re­ cambio óseo en los pacientesVIH positivos que recibían IP^'. A pesar de la evidencia que demuestra una reducción en la densidad mineral ósea y aumento en el recambio óseo, no hay estudios longitudinales sobre el riesgo de fractura en los pacientes infectados por el VIH. La reducción en la densidad mineral ósea también se ha descrito en niños infectados por el VIH. El grupo de O’Brien demostró una reducción en la densidad mineral ósea corporal total en niñas de 9 años infectadas durante el periparto, reducción asociada con el aumento de la concentración de NÍX y parathormona (PTH)"'® La den­ sidad mineral ósea está reducida en los niños que reciben HAART.y es más baja en aquéllos con lipodistrofia“ .Arpadi et al demostraron una reducción persistente a pesar de controlar la altura y el peso, y encontraron que el grado de pérdida ósea aumentaba con la edad'^'. Por el contrario, con el aumento de los marcadores de resorción se han descrito concentraciones reducidas de osteocalcina en niños in­ fectados por elVlH.lo que sugiere una reducción en la formación ósea y una discrepancia relativa entre el aumento de resorción y la reduc­ ción de formación ósea en este grupo^^ Con resultados similares en adultos, la densidad mineral ósea se relaciona con el factor de creci­ miento insuliroide 0GF)-1 en los niños VIH positivos, lo que sugiere posiblemente un efecto potencial de la hormona del crecimiento (GH) sobre el tejido óseo^l En un estudio longitudinal de un año, el grupo de Mora investigó la densidad mineral ósea y comparó los cam­ bios en los niños VIH positivos y el grupo control, encontrando una re­ ducción relativa er la densidad mineral ósea corporal total pero no en la densidad mineral ósea vertebral, así como un incremento relativo en el recambio óseo*.Sin emargo,se requieren estudios que investiguen las diferencias en el tamaño óseo para valorar los eventuales cambios en la densidad mineral ósea en los niños infectados por el VIH. Diversos factores endocrinológicos pueden contribuir a la re­ ducción en la densidad mineral ósea de los pacientes infectados por elVIH,como el hipogonadismo y la deficiencia relativa de la GH asociada al exceso de tejido graso visceral. El área de pulsos de

GH determinada por muestras seriadas de GH obtenidas durante la noche,se halló reducido en los pacientes con depósito graso a nivel central, y se relacionó significativamente con la densidad mineral ósea vertebral''^ Los IP también podrían inhibir la la-hidroxilasa produciendo deficiencia de vitamina D'^. Hay pocos estudios sobre la estrategia terapéutica para evitar la pér­ dida ósea en los pacientes consida.Estudios recientes sugieren que en los pacientes con pérdida ósea idiopática y recambio óseo acelerado, el alendronato es eficaz para aumentarla densidad mineral ósea,con­ siguiendo un 5,2% de aumento en la densidad mineral ósea vertebral después de 48 semanas de tratamiento^^En los hombres con síndrome de consunción asociado al sida, la testosterona en altas dosis (200 mg por semana) ha demostrado aumentar la densidad mineral ósea'"’.

Necrosis avascular Miller et al demostraron una prevalencia del 4,4% de necrosis avas­ cular (NAV) en 339 pacientes asintomáticos infectados por el VIH'^. Se encontró una asociación sisgnificativa entre la NAV y el uso pre­ vio de corticoides sistémicos (p = 0,02). Otros factores asociados significativamente con un aumento en el riesgo de NAV fueron la presencia de anticuerpos anticardiolipina, así como la práctica de culturismo y el estrés mecánico asociado. La relación entre la NAV y el HAART se desconoce. Gutierrez demostró un aumento en la prevalencia de NAV de 1,6 por 1,000 pacientes al Inicio de la déca­ da de 1990 a 14 por 1.000 pacientes a finales de esa década'^ El 91 % de los pacientes tuvieron una exposición previa a HAART.y el 70% habían recibido HAART antes de desarrollar la NAV^^

Homeostasis del calcio La hipocalcemia es frecuente en los pacientes infectados por VIH. La hipocalcemia determinada por la concentración de calcio ajustada por la de la albúmina se encontró en el 6,5% de una amplia cohorte de pacientes con sida. El calcio disminuyó de forma progresiva con cada una de las etapas de la enfermedad. De los pacientes con hipocalce­ mia, el 48% tuvo deficiencia de vitamina D,y el incremento esperado en la concentración de PTH fue deficiente en la mayoría de los pacientes'^. Jaeger et al también demostraron una disminución en la secre­ ción de PTH en los pacientes gravemente inmunodeprimidos con sida, aunque se desconoce el mecanismo de la disminución de la PTH'^l Además. la disminución de la PTH puede aparecer en el contexto de hipomagnesemia durante una enfermedad grave o en asociación con la eliminación renal de magnesio. La deficiencia de vitamina D puede estar causada por la malabsorción debida a la enteropatía asociada con el sida o a los efectos del tratamiento antirretroviral como los IP que inhiben la la-hidroxilación de la 25(OH)D, (25-hidroxivitamina Dj)^. La deficiencia grave de vitamina D de origen nutridonal también se ha descrito en niños infectados por el VlH®.Recientemente.Earie et al describieron 3 casos de síndrome de Fanconi en adultos infectados por el VIH. caracterizado por el exceso en la excreción de fosfato y os­ teomalacia en el contexto de la administración de tenofovir y cedofovii^'.Además.la hipocalcemia que se asocia con una enfermedad gra­ ve puede estar causada por la unión anormal de proteínas al calcio o al aumento de tos niveles de ácidos grasos libres (AGL). Ciertos fármacos afectan a la homeostasis del calcio (v.tabla 37-1). El foscarnet se une al calcio,disminuyendo así las concentraciones de calcio ionizado, y también puede inducir hipomagnesemia grave. El tratamiento con pentamidina se ha asociado con la eliminación renal de magnesio e hipomagnesemia grave que podría causar hipocalce­ mia al disminuir la liberación de PTH y provocar resistencia a la PTH circulante.El ketoconazol inhibe la síntesis de l,25(OH)2D, (l,2S<]ihidroxivitamina D3).En los pacientes con VIH. la hipercalcemia podría estar causada por el exceso en la producción de 1,25(OH)2D3 en el contexto de una enfermedad granulomatosa (tuberculosis) o linfoma, por resorción local osteoblástica por infección diseminada por CM\^ o por activación de la proteína relacionada con la PTH (PTHrP) asociado con el virus linfotrópico humano tipo 1 (HTLV-1).

Capítulo 3 7 Endocrinología d e l V IH y e l sida

■ H orm ona del crecim iento Existen importantes alteraciones en el eje GH-lGF-1 en ios pacientes in­ fectados por el VIH. En los pacientes con síndrome de consunción aso­ ciado con el sida e importante pérdida de peso, las concentraciones de GH están elevadas y se asocian con la reducción de las concentracio­ nes de IGF-l'lun patrón característico de resistencia a la GH observado en la malnutrición^. Ibr el contrario, en los pacientes con lipodistrofia asociada con el VIH y acumulación de tejido graso visceral, la extrac­ ción seriada de muestras de GH durante 24 horas sugiere un patrón diferente'^. La media de las concentraciones de GH de 24 horas y la amplitud de los pulsos de GH se hallaron disminuidas en este contexto, mientras que la frecuencia de los pulsos no fue diferente respecto a los pacientes VIH positivos sin lipodistrofia y pacientesVIH negativos de si­ milar edad e IMC.El incremento de la grasa corporal en estos pacientes fue un factor predictivo para la reducción de la concentración de GH. En estudios posteriores, el porcentaje de pacientes con falta de esti­ mulación de GHRH con la prueba de ai^inina, usando un punto de corte de 3.3 ng/ml,fue de! 18% en pacientes con lipodistrofia, en compa­ ración con el 0% en el grupo control compuesto por sujetos sanos de similar edad e IMG. La prevalencia de deficiencia de GH incrementó al 30% usando un punto de corte de 5 ng/ml. La respuesta de la GH a la estimulación de GHRH con arginina se relacionó inversamente con la presencia de tejido graso visceral,así como con las concentraciones circulantes de AGL^.lbr medio de un algoritmo,se compararon las prue­ bas de estimulación sólo con GHRH o con aiBinlna. encontrando un aumento significativamente mayor con la pmeba de arginina respecto al grupo control, lo que sugiere un aumento en el tono de la somatostatína de estos pacientes®.Además, las concentraciones de grelina,un estimu­ lador de la liberación de GH, estaban reducidas en los pacientes con li­ podistrofia y se asociaron con el pico de respuesta de GH a la GHRH. E1papel de los AGL en la supresión de la liberación de GH fue sugeri­ do en experimentos en los cuales se administró acipimox, un derivado del ácido nicotínico que bloquea la lipólisis tisular periférica y disminu­ ye las concentraciones de AGL. El pico de respuesta de GH a la GHRH estaba aumentado en respuesta al acipimox, con asociación inversa al cambio en AGL“ .En los pacientes con síndrome de consunción asocia­ do con el sida,la concentración de GH está aumentada debido a la resis­ tencia a la GH;por el contrario,estudios sobre la fisiología de la GH en los pacientes con VIH sugieren un esquema donde el aumento en el tono de la somatostatina, la reducción de grelina y el aumento de la lipólisis contribuyen a la reducción en la secreción de GH en pacientesVIH obe­ sos con predominio de acumulación de grasa visceral y lipodistrofia. Se han utilizado la GH y los secretagogos de la GH en los pacien­ tes infectados por el VIH,tanto para aumentar la masa magra corporal en pacientes sarcopénicos con síndrome de consunción asociado con el sida como para reducir el tejido graso visceral en los pacientes infectados por el VIH con lipodistrofia-Schambelan et al investigaron los efectos de dosis elevadas suprafisiológicas de GH (0,1 mg/kg por día) en los pacientes con síndrome de consunción asociado con el sida. En este estudio controlado con placebo se encontró un efecto relativamente pequeño, aunque significativo, sobre el peso ( 1,6 kg) durante 3 meses de seguimiento^^Se observaron efectos mayores so­ bre la masa magra corporal (3,0 kg) después de 3 meses de segui­ miento, aunque una porción de esta ganancia de peso se atribuyó al aumento del agua corporal total (fig. 37-5)®^ La administración de 0,1 mg/kg de GH también ha demostrado incrementar el rendimiento físico durante la pueba de esfiaerzo'^''y la calidad de vida, así como la extracción de oxígeno de los músculos periféricos y su utilización en los pacientes con síndrome de consunción asociado con el sida^. Otros estudios han investigado la combinación del tratamiento con GH e IGF-1 en el síndrome de consunción asociado con el sida. Sin embargo, la administración de dosis bajas de GH (0,68 mg/día) y de lGF-1 (10 mg/día) es ligeramente más eficaz en el aumento de la masa magra corporal, a pesar de la importante pérdida grasa” lo que sugiere que pueden requerirse grandes dosis de GH para aumentar de forma significativa la masa magra en pacientes con síndrome de consunción asociado con el sida y resistencia a la GH

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Horm ona del crecim iento

Tiempo de tratamiento (semanas) Figura 37-5 ■ Efectos a los 3 meses de tratamiento con hormona del crecimiento (pane/ superior] o placebo {panel inferior) sobre el cambio del peso corporal {círculos cerrados), la masa magra corporal (diamantes cerrados) y la grasa corporal {diamar^tes abiertos) en los pacientes con VIH y síndrome de consjnción. (De: Sciiambelan M, Mulligan K, Grunfeld C, et al- Recombinant human growth hormone in patients withVIHassociated wasting: a randomized, placebo-controlled trial. Serostim Study Group. Ann Intern Med 1996; 125[111:873-882, con permiso.)

mediada por el estado nutricional.Fbr otra parte, se ha demostrado que la síntesis de proteínas musculares como respuesta a la GH dis­ minuye con la gravedad de la enfermedad™. ■ftmbién se han utilizado con éxito altas dosis de GH durante un corto período de tiempo (6 mg/día) para incrementar la masa magra corporal durante una infección aguda por gérmenes oportunistas. Sin embaído.dosis altas de GH se han asociado cor la aparición de efectos secundaríos,como hiperglucemiay retención de líquidos’’,ademásde no tener buena tolerancia a largo plazo. En un estudio se encontró que la GH no empeoraba la carga viral en los pacientes con VIH, pero sí in­ crementaba la masa tímica y los linfocitos CD4 circulantes^. La GH también se ha utilizado para reducir el tejido graso visceral en los pacientes VIH con lipodistrofia. La administración de altas dosis de GH (6 mg/día) durante 12 semanas disminuyó significativamente el tejido graso visceral,el colesterol y redujo la grasa subcutánea pero se asoció con dolor articular e hiperglucemia. En un estudio aleatorio controlado con placebo, Kotler et al compararon el tratamiento diario de 4 mg de GH con el tratamiento a días altemos y placebo” . La dosis diaria de 4 mg se asoció con una reducción del -18,8% en el tejido adiposo visceral después de 12 semanas de tratamiento, mientras que la dosis a días alternos redujo e! tejido adiposo visceral en -16,8%, Am­ bas pautas redujeron la concentración de colesterol total y colesterol no HDI.pero también aumentaron la de la glucemia” .Dosis más ba­ jas de GH de 1 mg/día no disminuyeron el tejido adiposo visceraf^ Rar el contrario, los secretagogos de la GH se han utilizado con éxito para aumentar la masa magra corporal y reducir el tejido graso visceral y troncular, sin tener efectos significativos sobre las concentra­ ciones de glucosa.La administración subcutánea de 1 mg de GHRH 1-29

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Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

dos veces al día redujo el tejido graso visceral y troncular y aumentó el contenido graso en las extremidades, mejorando así la relación entre el tejido graso tronculary el de las extremidades (fig.37-6)^.Una forma sintética de la GHRHl-44 también redujo el tejido graso troncular sin dismimuirel de las extremidades, después de 12 semanas de tratamiento^.El uso de secretagogos de la GH se asoció con un incremento fisio­ lógico de las concentraciones de IGF-l,y no se relacionó con el aumen­ to de la concentración de glucemia. Fbr otra parte, la GHRH demostró aumentar el recambio óseo en los pacientes infectados por el VIH^^

¡n el tejido en la en la en la relación de jraso total acumulación acumulación la acumulación (kg) grasa troncular grasa en las grasa troncular con la acumulación

Figura 37-6 ■ Efectos del tratamiento de la hormona liberadora de la hormo­ na del crecimiento [morado] vs. placebo (azut) sobre la composición corporal en hombres con VIH y lipodistrofía, después de 3 meses de tratamiento- *p = 0,05, **p = Q,0^. (Modificado de: Koutkia P.Canavan B, Breu), etal. Growth hormone-releasing hormone in VIH-infected men with lipodystrophy: a randomized, controlled trial. JAMA 2004;292:210-218, con permiso.)

Actualmente, se está estudiando el papel del tratamiento con la GH y los secretagogos de la GH en la lipodistrofia del VIH,y se están realizando ensayos clínicos en fase III con el objetivo de establecer los beneficios a largo plazo de esta estrategia terapéutica en la re­ ducción del tejido graso visceral. No obstante, la GH está aprobada por la Food and Drug Administration (PDA) de Estados Unidos, para el tratamiento de la pérdida de masa muscular grave en el síndrome de consunción asociado con el sida (v más adelante). La deficiencia de GH es una causa de alteración del crecimiento en los niños con VIH” y su tratamiento con GH mejora los parámetros auxológicos en estos niños’*. Se ha mostrado aumento en la proíeólisis de la proteína 3 de transporte de la IGF (IGFBP3) y la reducción de lGF-1, IGFBP3 y la subunidad ácida lábil del complejo terciario de la IGFBP3 en los niños VIH con dificultad para el crecimiento^. La res­ puesta de ia lGF-1y la 1GFBP3 a la GH puede estar alterada en los niños con VIH®, lo que sugiere un grado de insensibilidad a la GH en esta población, que podría mejorar con el restablecimiento del peso y la restauración del sistema inmunitario en respuesta al tratamiento con HAARI*'-La deficiencia de GH también puede alterar el desanxjllo nor­ mal del ümo en los niños infectados por elVlH*^.La GH se ha utilizado para incrementar la altura en los niños infectados por el VIH con res­ puesta normal de la GH a las pruebas de estimulación^. En los niños infectados por el VIH y lipodistrofia,la reducción en la secreción de GH se asocia con el exceso de tejido adiposo visceraP.

I Homeostasis de la glucosa y función pancreática Los trastornos de la homeostasis de la glucosa eran relativamente infre­ cuentes antes de la aparición del tratamiento antirretroviral.aunque es

frecuente su asociación con la dislipemia y la redistribución grasa en la lipodistrofia asociada con el VIH (vel apartado «Síndrome de lipo­ distrofia asociada con elVlH» más adelante).El páncreas es una diana frecuente para las infecciones oportunistas y neoplasias en los pacien­ tes con VIH.Sin embargo, la clínica de estas alteraciones endocrinológicas son infrecuentes, excepto en casos de afectación pancreática importante por linfoma o sarcoma de Kaposi. Fbr ejemplo, los microor­ ganismos oportunistas que afectan al páncreas se detectan en el estu­ dio postmortem.pero raramente son clínicamente relevantes. Con mayor frecuencia, la pancreatitis y la hipoglucemia apare­ cen después del uso de ciertos fármacos, como la pentamidina, la didanosina o la zalcitabina.La hipoglucemia puede aparecer tras la administración de pentamidina y es secundaria a la inflamación de los islotes pancreáticos y liberación de insulina, especialmente en el contexto de tratamiento con altas dosis y azotemia. Fbsteriormente, puede aparecer hiperglucemia crónica por la destrucción de las células p pancreáticas después del tratamiento con pentamidina. El acetato de megestrol se ha asociado con ia diabetes mellitus de re­ ciente aparición por su potente acción glucocorticoidea. La pan­ creatitis es frecuente en los pacientesVIH,y habitualmente se rela­ ciona con los fármacos, especialmente con la pentamidina, la trimetoprima. la didanosina o la zalcitabina. La concentración de amilasa también puede elevarse en los pacientesVIH, siendo secun­ dario a la macroamilasemia y la amilasa salival.

■ Síndrome de consunción asociado con el sida E! síndrome de consunción es una característica frecuente en la evolu­ ción de la infección por el VIH, originalmente conocido como síndro­ me de adelgazamiento «slim disease». Actualmente,el síndrome de con­ sunción asociado con el sida se define como peso corporal inferior al 90% del ideal o pérdida de peso superior al 10% del peso corporal du­ rante por lo menos 3 meses. Se caracteriza por una pérdida despropor­ cionada de masa magra corporal, con presencia relativa de grasa corpo­ ral, que afecta particularmente a los hombres. En las mujeres, el tejido adiposo puede perderse de forma desproporcionada a medida que progresa la enfennedad^-La pérdida de masa magra corporal aparece de forma precoz,y puede anteceder a la pérdida de peso*^. La pérdida muscular, la debilidad, el incremento del gasto enei^ético en reposo (8 al 9% al inicio) y la hipertrigliceridemia también son características de esta enfermedad. Macallan et al demostraron que el gasto energético disminuye durante los períodos de rápida pérdida de peso, aunque en menor proporción que la reducción en el consumo calóríco“ . Las citocinas se asocian con la gravedad de la enfermedad.y pue­ den aumentar el gasto energético y disminuir el apetito. Fbr otra par­ te, la cronicidad en la pérdida de peso puede asociarse con enfer­ medades gastrointestinales, como la malabsorción**®. La pérdida de peso es un importante predictor de mortalidad en la infección por el VIH: un IMG inferior a 18,4 kg/m^se asocia a un aumento de 2,2 veces la mortalldad,y un IMG menor de 16,0 kg/m^ se asocia con un incremento de 4,4 veces la mortalidad**^ El síndrome de consun­ ción asociado con el sida continúa siendo frecuente en la era HAART, con una prevalencia del 34% en un estudio longitudinaF. Un mecanismo endocrinológico que podría predisponer a la pér­ dida desproporcionada en la masa magra corporal es el hipogonadismo.El hipogonadismo,generalmente de causa centrarse observa en el 30 al 50% de los hombres con síndrome de consunción asocia­ do con el sida y se asocia con la disminución de la masa magra corporal, la masa muscular y la capacidad funcional'®. La testosterona se ha utilizado con éxito para incrementar la masa magra corpo­ ral en los hombres con síndrome de consunción asociado con el sida (v. tabla 37-2). La forma de administración puede ser intramus­ cular (enantato o cipionato de testosterona) o transdérmica (escrotaI,no escrotal oen gel),Se han descrito en más del 30% las reaccio­ nes cutáneas con los parches escrotales. Los estudios aleatorios con testosterona intramuscular en hombres con hipogonadismo y sin-

Capítulo 3 7 Endocrinología d e l V IH y e l sida

drome de consunción asociado con el sida sugieren un efecto bene­ ficioso de la testosterona sobre la masa magra corporal ( 2,0 kg en 6 meses) y mejoría de la calidad de vida®. La administración de tes­ tosterona en mujeres con síndrome de consunción asociado con el sida también ha demostrado ser segura, bien tolerada y aumentar la capacidad funcional durante 6 meses de tratamiento*. Aunque pocos estudios (v. tabla 37-2) han demostrado beneficio de los esferoides anabólicos en los pacientes con síndrome de con­ sunción asociado con el VIH, éstos suprimen la función gonadal en­ dógena, provocando hipogonadismo-La metiltestosterona y los esteroides anabólicos pueden causar alteraciones hepáticas, como peliosis hepática, empeoramiento de la función hepática y neoplasias. La oxandrolona y los esferoides anabólicos orales han demostrado ser seguros, pero ineficaces en dosis bajas para el síndrome de consun­ ción asociado con el sida®'. Dosis mayores de 20 mg/día se asocian con alteración de la función hepática.Recientemente,la nandrolona (100 mg i.m. alternado cada semana) ha demostrado ser eficaz para aumentar el peso y la masa magra corporal en mujeres infectadas por el VIH con pérdida de peso^^Los esferoides anabolizantesse asocian con la disminución del colesterol HDL y no ofrecen mayor ventaja respecto a la testosterona en el tratamiento del hipogonadismo aso­ ciado con la pérdida de peso asociada con el sida. Puede considerar­ se la administración a corto plazo de esferoides anabolizantes en aquellos pacientes con función gonadal normal y síndrome de con­ sunción grave, aunque pueden presentarse efectos adversos. E1 acetato de megestrol es un derivado sintético de la progesterona con propiedades similares a los glucocorticoides.Dos estudios aleatorios, uno realizado por el grupo de Ven Roenn®^ y el otro por el grupo de Oster^.han demostrado que el acetato de megestrol junto con un aumento en el consumo calórico (-i- 688 kcal/día) aumentan el peso corporal de 3 a 4 kg después de 12 semanas de tra­ tamiento. Sin embargo, el incremento de peso corporal es principal­ mente a base de tejido graso y no de masa magra.Además.debido a sus propiedades similares a los glucocorticoides, el acetato de me­ gestrol se asocia con diversos efectos adversos, como hipogonadis­ mo e hiperglucemia, y una crisis suprarrenal en caso de interrup­ ción brusca del tratamiento. En los niños, el acetato de megestrol promueve aumento de peso sin mejorar su crecimiento lineaF. Ciertos fármacos se han utilizado en el contexto del síndrome de consunción asociado con el sida. La talidomida bloquea la acción del TNF-a y disminuye la aparición de úlceras esofágicas en los pa­ cientes con sida*^. Los estudios clínicos demuestran un ligero efecto beneficioso a corto plazo de la talidomida sobre los índices del peso corporal, pero también se asocia con importantes efectos adversos, como rash cutáneo y fiebre. La gonadotropina coriónica humana (hCG) aumenta las concentraciones de testosterona y podría tener efectos independientes que inhiben el sarcoma de Kaposi^^No se han realizado estudios aleatorios controlados sobre los efectos del síndro­ me de consunción en los humanos. Estudios pequeños a corto plazo han demostrado el beneficio de una mezcla de aminoácidos a base de glutamina y arginina sobre el aumento de la masa magra corpo­ ral*. Por el contrario, no se ha demostrado beneficio de los ácidos grasos omega-3*' o la pentoxifilina sobre los índices de peso corporal. E1 aumento progresivo en los ejercicios de resistencia física ha demostrado incrementar la masa magra corporal hasta 2,3 kg des­ pués de 12 semanas de tratamiento en hombres con síndrome de consunción asociado con el sida. Los ejercicios de resistencia física pueden ser más efectivos cuando se combinan con tratamiento ana­ bólico, como la testosterona'“',la oxandrolona'®' o la nandrolona'®. Además, los pacientes con síndrome de consunción asociado con el sida pueden presentar un patrón típico de resistencia a la GH rela­ cionado con la nutrición. Estos pacientes presentan concentraciones elevadas de GH.pero con disminución de la IGF-l.la principal hormo­ na que media la acción de la GH en el músculo, lo que sugiere una resistencia a la GH'‘^ '®. La resistencia a la GH es, probablemente, un fenómeno secundario en el síndrome de consunción asociado con el sida, pero la proteína gpl20 de envoltura del VIH ha demostrado dis­ minuir la liberación de la GH in vitro y en estudios animales'*, produ­

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ciendo una reducción relativa en la secreción de GH.La GH en dosis suprafisiológicas ha demostrado incrementar la masa magra corporal en el síndrome de consunción asociado con el sida.y está aprobada por la PDA para este propósito con dosis de 6 mg/día.Sin embargo,se debe tener precaución con este tratamiento a largo plazo en los pa­ cientes VIH por los efectos agudos y crónicos del exceso de GH. Estos datos aconsejan un enfoque multidisciplinario para el sín­ drome de consunción asociado con el sida. La optimización del trata­ miento antirretroviral es esencial.junto con una adecuada nutrición y consumo de proteínas.Sin embaído.incluso en este contexto,aparece la pérdida de peso y muscular,debido a la naturaleza altamente catabólica de esta enfermedad. En estos casos, la evaluación endocrinológica debe incluir una valoración de la función gonadal que, general­ mente, está disminuida. La administración de testosterona en este contexto puede ser útil para aumentar la masa magra corporal y pue­ de emplearse junto con la realización de ejercicios de resistencia físi­ ca en ciertos pacientes para aumentar así de forma óptima la masa muscular La concentración de GH está elevada en el síndrome de consunción asociado con el sida, pero la administración suprafisiológica.aprobada por la PDA.puede además mejorar la masa magra cor­ poral. Esta estrategia está reservada para el síndrome de consunción asociado con el sida grave,refractario a otros tratamientos.Otras estra­ tegias terapéuticas, como el acetato de megestrol. que aumentan el peso corporal al estimular el apetito, no se asocian a ganancia en la masa magra corporal y sí con diversos efectos adversos,

■ síndrom e de lipodistrofia asociado con el VIH El síndrome de lipodistrofia asociado con el VIH se caracteriza por cambios en la composición corporal, como la aparición de la jiba de búfalo.obesidad troncular,atrofia grasa facial y periférica y aumento de las mamas en las mujeres.También se caracteriza por resistencia a la insulina, hiperglucemia e hipertrigliceridemia. No todos estos componentes están presentes en cada paciente, pudiendo haber una importante variabilidad y heterogeneidad de presentación.

Prevalencla El síndrome de lipodistrofia asociado con el VIH se observa aproxima­ damente en el 40 al 50% de los pacientes ambulatorios infectados por el VIH'“^y con mayor prevalencia en los pacientes que reciben HAART Sin embargo, la prevalencia de lipodistrofia en el VIH varía ampliamen­ te en las distintas poblaciones y también entre estudios, en parte debi­ do a las diferencias en las caractensticas de la composición corporal utilizadas para definir el síndrome. En un estudio previo, Carret al,estu­ diaron la composición corporal por medio de información proporcio­ nada por el paciente,exploración físicay DEXA.E1 síndrome de lipodistrofiase observó en el 63% de los pacientes tratados con inhibidores de la proteasa''*-Dong et al encontraron una prevalencia del 16% en las mujeres por medio de información proporcionada por ellas mismas"”. Entre las pacientes afectadas,el 71% notó un aumento en el tamafio de las mamas. La lipodistrofia del VIH se conoce ampliamente desde la introducción del HAART. pero las características de este síndrome, in­ cluyendo la distribución anormal grasa, pueden observarse en los pa­ cientes que no han recibido tratamiento antirretrovira!.

Etiología La mayoría de los estudios apuntan a que la lipodistrofia del VIH se asocia con el uso de IP Sin embargo, otros estudios han descrito casos de lipodistrofia en pacientes que no han recibido IP''“. Estos estudios plantean la cuestión sobre si el síndrome se asocia única­ mente con el tratamiento con IR otros fármacos o con la mejoría del sistema inmunológico debido al HAART. En los pacientes con mejoría del sistema inmunológico y ganan­ cia de peso puede haber una distribución anormal del sustrato de

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S e cció n IX G rasa c o rpo ral y m etabolism o lip fd ico

enei^ía. Kotler et al analizaron los datos de pacientes previos al trata­ miento con IP y observaron un aumento en la relación cintura-cadera. Los IP podrían tener efectos directos sobre la adipogénesis (a tra­ vés de la inhibición de la proteíra de unión del elemento de respues­ ta a esteroles-1 [SREBPl] y la reducción en la expresión del receptor activado por el proliferador de peroxisomas^ [PPAR yD'”, mientras que los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (NRTI) podrían tener efectos directos sobre la lipólisis''^ y contribuir a la redistribución grasa y a la resistencia a la insulina. En el tejido subcutáneo de los pacientes con lipoatrofia se ha observado un efecto de los NRTI para alterar la 7 polimerasa mitocondrial y la función mitocondrial’’^ lo que podría contribuir a la pérdida grasa subcutánea. La reducción del ADN mitocondrial se asocia habitualmente con el jso de NRTI, como la estavudina"'’.Se desconoce la causa de la acumulación grasa a nivel central en los pacientes VIH que reciben HAART, pero podría deberse a la distri­ bución nutricional hacia depósitos grasos centrales relativamente preservados y menos afectados por la administración de NRTI y a la toxicidad mitocondrial. La redistribución grasa también podría de­ berse a una alteración de las citocinas con aumento de IL-6 yTNF"'' o alteraciones del ambiente esteroideo (fig.37-7).

El síndrome de lipodistrofia comparte algunas similitudes con el síndrome de Cushing.como acumulación grasa a nivel dorsocervical y distribución grasa centrípeta, aunque no presenta característi­ cas de un síndrome de Cushing verdadero, como debilidad muscu­ lar proximal, plétora facial, adelgazamiento de la piel o estrías violá­ ceas, por lo que se denomina síndrome de seudo-Cushing"°. Miller et al observaron concentraciones normales de cortisol y una ade­ cuada supresión en respuesta a la dexametasona en los pacientes infectados por el VIH con características cushingoides"®. Yanovski et al compararon pacientes VIH con lipodistrofia aso­ ciada con IP con un grupo control conformado por pacientes con síndrome de Cushing verdadero"® En comparación con este grupo, los pacientes VIH con lipodistrofia asociada con IP demostraron una variación diurnia normal de cortisol. La concentración de cortisol libre en orina de 24 horas estaba disminuida y la de 17-hidroxiesteroides estaba elevada en comparación con el grupo con­ trol. La concentración de ACTH aumentó después de la prueba de la hormona liberadora de corticotropina, pero estos cambios no parecían relacionarse con los cambios er el tejido adiposo,sin evi­ dencia de activación patológica del eje del cortisol como causa de los cambios lipodistróficos en la distribución grasa.

Vasos sanguíneos • Incremento en la circulación sistémica deVLDLytriglIcéridos • Cambio de VLDL a triglicéridos • Incremento sistémico de la apolipoproteína C-11 y apolipoproteína t • Incremento en la acumulación de CD36 dependiente de ésteres de coleslerol • Disminución de la degradación de lipoproteina B • Alteración de la fibrinólisis

Macrófagos

• Incremento en la producción hepática de glucosa? • Disminución de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos (con los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa) • Incremento en la acumulación

• Incremento de la lipólisis • Disminución de la diferenciación del tejido graso subcutáneo y aumento de la apoptosis • Disminución en la expresión de SREBPl -PPARy activado • Disminución de la localización nudear de SREBPl (con inhibidores de las proteasas) • Efectos tóxicos sobre las mitocondrias y reducción de la expresión de PPARy (con inhibidoras nucleóadosde la i transcriptasa inversa) ^

s / íij

• Disminución de la fosforilación de la glucosa (?) secundario al aumento en ácidos grasos libres • incremento de los lípidos intramiocelulares (?) secundario a la disminución de la adiponectina m intramiocelular de los

iJ l

^

Atrofia del tejido graso subcutáneo Figura 37-7 ■ Posibles mecanismos subyacentes en la aparición de alteraciones metabólicas asociadas con el VIH. PPAR: receptor activado por el proliferador de peroxisomas; SREBP; proteína de unión del elemento de respuesta a esteróles; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad. (De: Grinspoon S, Carr A. Cardiovascular risk and body fat abnormalities in VIH-infected adults. N EngI J Med 2005;352[1]:48-62, con permiso.)

Capítulo 3 7 Endocrinología d e l V IH y e l sida

Bar el contrario, la activación del eje suprarrenal puede contri­ buir al aumento en la producción de cortisol. Se ha demostrado una asociación entre la producción de cortisol.pero no de andrógenos en las glándulas suprarrenales,con pérdida de peso y afecta­ ción del sistema inmunológico en los pacientes infectados por el VIH (v.fig.37-3)’' "^En los pacientes VIH con lipodistrofia se ha de­ mostrado aumento en la expresión de la 1ip-hidroxiesteroide deshidrogenasa en el tejido adiposo subcutáneo,y se ha asociado con el aumento en la relación del cortisol urinario con los metabolitos de cortisol y también se cree podría contribuir al aumento en la producción de cortisol"*. Se han observado otras alteraciones del metabolismo esteroideo en la lipodistrofia. En un estudio longitudinal, la aparición de lipo­ distrofia se asoció con la reducción de la DHEA, aumento en la re­ lación cortisol/DHEA y aumento de IFN-a‘’®. El incremento en la regeneración del cortisol en los depósitos grasos afectados podría contribuir a la resistencia a la insulina yposteriormente.a la redistri­ bución grasa.

Alteración del perfil lipídico Las alteraciones del perfil lipídico son muy prevalentes en los pacien­ tes VIH, particularmente en aquellos con cambios en la distribución grasa.Lahipertrigliceridemiase ha asociado con el VIH incluso antes de la introducción del tratamiento antirretroviral.Se relaciona en par­ te con el aumento de la secreción de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y disminución de su aclaramiento'^°.Se desconoce la etiología de estos cambios,pero podría relacionarse con la propia infección,con la alteración de las citocinas,como el lNF- 240 mg/dl),hipertrigliceridemia (> 200 mg/dl), disminu­ ción de HDL (<35 mg/dl) en el 27,40 y 27%. respectivamente, com­ parado al 8,15 y 26% descrito en pacientes sin tratamiento'^lEn los pacientes con cambios en la distribución grasa, el 57% presentó hipertrigliceridemia.y el 46%. disminución de la HDL, en compara­ ción con un grupo control de similar edad e IMC del estudio Framingham Offspring (fig.37-8)'“ La dislipemia en los pacientes VIH podría ser consecuencia de los efectos del tratamiento antirretrovi­ ral, como los IP y el ritonavir, que han demostrado incrementar la concentración de triglicéridos'^^ Los IP también podrían asociarse con dislipemia aterogénica, aumento de LDL2 de baja densidad'” , aumento de la apolipoproteína C-III. apolipoproteína E y disminu­ ción en la degradación proteosómica de la apolipoproteína

Hipergiucemia y resistencia a la insulina La resistencia a la insulina y la diabetes mellitus son hallazgos fre­ cuentes en los pacientes infectados por el VIH y con síndrome de lipodistrofia. En un estudio longitudinal, la diabetes mellitus fue 3.1 veces más probable de aparecer en los pacientesVIH que recibían tratamiento antirretroviral combinado, respecto al grupo control'^l En los pacientesVIH con cambios en la distribución grasa, incluyen­ do la grasa visceral y la pérdida de grasa subcutánea,se ha observa­ do intolerancia a la glucosa aproximadamente en el 35% de los pacientes (vfig.37-8)‘^M ^ hiperinsulinemia, probablemente debi­ do a la resistencia a la insulina,sería el principal mecanismo para la aparición de intolerancia a la glucosa y la diabetes. La resistencia a la insulina en las mujeres VIH no se ha asociado con las manifesta­ ciones típicas, como el síndrome del ovario poliquístico,que es fre­ cuente en la población general con resistencia a la insulina'^'. Los mecanismos para la aparición de resistencia a la insulina en los pacientesVIH pueden estar relacionados con la propia alteración

glucosa > 2 00 mg/dl

glucosa >1 40 mg/dl

Colesterol > 200 mg/dl

TGL >200 mg/dl

1683

<35 mg/dl

Figura 37-8 ■ Comparación del porcentaje de lipodistrofia en pacientes infectados por el VIH (barras azules) respecto ai grupo control de similar edad e IMC (barras moradas) de la cohorte de Framingham. La altera­ ción metabólica se determinó por las concentraciones de glucosa des­ pués de 2 horas tras la prueba de la tolerancia oral a la glucosa. *p = 0,05. Col: colesterol; HDL: lipoproteínas de alta densidad; TGL: triglicéridos. (De: Hadigan C, Meigs |B, Corcoran C, et al. Metabolic abnormalities and cardiovascular disease risk factors in adults with human immunodeficiency virus infection and lipodystrophy. Clin Infect Dis 2001;32|1]: 130-139, con permiso.]

en la distribución grasa, como la acumulación de grasa central'^l la pérdida de grasa subcutánea periférica'®, la alteración de las citocinas (p.ej.,disminución de la adiponectina'*^ o elevación delTNF'^ u otros factores, como la lipólisis'“ o la acumulación de grasa muscu­ lar'^ y hepática’^’.Además.los estudios han demostrado efectos direc­ tos del tratamiento antirretroviral en la reducción de la sensibilidad a la insulina.Actualmente,los IP han demostrado disminuir la capta­ ción de glucosa al inhibir la función de transporte de la GLUT4 in vitro'“ y reducir la sensibilidad a la insulina in vivo'” . Los NRTI se asocian con resistencia a la insulina, un efecto que podría estar direc­ tamente relacionado con la toxicidad mitocondrial'*®^ o por los efec­ tos sobre el tejido graso subcutáneo'"*'’.

Riesgo cardiovascular en la lipodistrofia del VIH Los pacientesVIH tratados con HAART tienen mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular. La fórmula de Framingham predice un aumento en la aparición de infarto agudo de miocardio (lAM) en los pacientesVIH con redistribución grasa'"". Más del 40% de estos pacientes cumplen criterios de síndrome metabólico, además de que este subgrupo de pacientes presenta porcentajes predecibles elevados de lAM'^’. Los factores de riesgo cardiovascular son la re­ sistencia a la insulina, la dislipemia aterogénica'''^ la acumulación grasa a nivel troncular, la hipe rte ns ió nla alteración en la fibrinólisis y el aumento de las concentraciones del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) y del activador tisular del plasminógeno (tPA)''”,así como aumento de la proteína C reactiva (PCR) y la re­ ducción de la adiponectina'^’’.Otros factores,como el engrosamiento de la capa intima-media de la carótida y la función endotelial, sugieren enfermedad cardiovascular en los pacientesVIH. Hsue et al demostraron la asociación entre el aumento en el grosor de la capa intima-media de la carótida y el tabaquismo, el incremento de LDL e hipertensión en los pacientesVIH'^®. Durante el seguimiento longitudinal de estos pacientes, también se observó una mayor pro­ gresión en los pacientesVIH. En los pacientesVIH en tratamiento con IP se ha observado disfunción endotelial, determinada por disminución de la dilatación mediada por flujo'"'^.La alteración en la función endotelial se ha

1684

Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

relacionado con la dislipemia, el aumento de los quiiomicrones, la VLDL e IDLy la reducción de las HDLLos inhibidores de la proteasa también podrían afectar directamente la función endotelial a través del efecto sobre la sintetasa del óxido nítrico endotelial (eNOS)'” La pravastatina mejora el perfil lipídico y tiende a mejo­ rar la función endotelial en los pacientes VIH que reciben IP''**. Ade­ más, los estudios sugieren incremento en el grosor de la capa íntima-media y reducción del flujo mediado por dilatación en los niños que reciben 1P''1 Krause etal.en un estudio francés,demostraron un riesgo relati­ vo de 2,6 para el lAM en los pacientesVIH que recibieron IP durante 18 meses'®®. Por el contrario,en un estudio retrospectivo estadouni­ dense se demostró un aumento del lAM en los pacientesVIH, pero no se observó un efecto independiente de los IP'®'. En estudios re­ trospectivos, el riesgo de enfermedad coronaria relacionada con el uso del tratamiento antirretroviral estaba más pronunciada en los pacientesVIH más jóvenes'^^. En un amplio estudio prospectivo con 23.468 pacientes, el riesgo covariado ajustado fue de 1,26 por cada año adicional de exposición al tratamiento antirretroviral (fig.37-9). Otros factores de riesgo son el sexo masculino, la diabetes, la edad, los antecedentes de lAM, la hipertensión y la dislipemia‘“ . El con­ trol de la dislipemia disminuyó de forma significativa los efectos del HAART, lo que sugiere que la dislipemia es un importante mecanis­ mo por el cual el HAART contribuye al exceso de enfermedad coro­ naria en los pacientes VIH-

Tratamiento Existen diversas opciones terapéuticas para las alteraciones metabólicas en los pacientesVIH. Para mejorar los cambios en la distri­ bución grasa y la hiperlipemia puede ser útil utilizar NRTl o cam­ biar a IP menos tóxicos'^. Asimismo, el ejercicio y el cambio en el estilo de vida pueden mejorar el perfil lipídico y la grasa visceral asociados con el síndrome de lipodistrofia'” El aumento progresi­ vo en los ejercicios de resistencia física también podría ofrecer be­ neficios importantes sobre la homeostasis de la glucosa en los pa­ cientes VIH con lipodistrofia, al reducir la acumulación grasa muscular'5«.Sin embargo,la práctica de ejercicios de resistencia física es poco probable que mejore la habitual pérdida de grasa subcutánea asociada con el síndrome de lipodistrofia.

Testosterona y esteroides anabóücos La testosterona reduce el tejido graso e incrementa la masa muscu­ lar en los hombres VIH con hipogonadismo“ , al igual que en los hombres sin infección por VIH, y reduce la grasa total pero no la grasa visceral en el síndrome de lipodistrofia'^*^’. En los pacientes VIH sin clínica definida de lipodistrofia, la nandrolona reduce la concentración de la HDL y no ejerce efecto sobre el tamaño de las partículas de LDL'^l Los efectos de dosis elevadas de testosterona y de esteroides anabólicos sobre el perfil lipídico pueden limitar la utilidad de estos fármacos en la reducción de la grasa visceral en el síndrome de lipodistrofia asociado con el VIH.

Fármacos sensibilizadores de la acción de la insulina

Número de eventos

3

Número de personas-año 5.714

9

14

22

31

47

4.140

4.801

5.847

7.220

8.477

Figura 37-9 ■ incidencia de infarto de miocardio estratificado por el tiempo de exposición al tratamiento antirretroviral (Estudio DAD). (De Friis-Moller N, Sabin CA, Weber R, et al. Combination antiretroviral therapy and the risk of myccardial infarction. N Engl | Med 2003; 3491211:1993-2003, con permiso.)

Las mujeres representan un porcentaje elevado de pacientes con lipodistrofia clínica y un riesgo elevado de desarrollar enfer­ medad cardiovascular- En las mujeres VIH se ha demostrado un aumento en la relación cintura-cadera, tejido graso visceral, triglicéridos y LDL y disminución de las HDL en comparación con el grupo control de similar edad e IMC. Además de los factores de riesgo tradicionales,existe un aumento de la PCR y la IL-6,y dismi­ nución de la adiponectina. La acumulación grasa central, más que otros factores, es un importante factor de riesgo predictivo para la enfermedad cardiovascular, incluyendo los nuevos índices de in­ flamación '■'l Por el contrario, el estado del VIH y la carga vírica no son factores predictivos, lo que sugiere que la acumulación grasa central y los cambios en la distribución grasa son los principales responsables del aumento en el riesgo de enfermedad cardiovas­ cular en las mujeres VIH.

La resistencia a la insulina es un hallazgo importante er los pacien­ tes VIH con lipodistrofia que reciben HAART, Diversos estudios rea­ lizados en pacientes no infectados por el VIH han encontrado que la hiperinsulinemia y la obesidad troncular son importantes facto­ res de riesgo independientes para el desarrollo de enfermedad co­ ronaria y con significativa morbimortalidad asociada. En personas no infectadas por el VIH y no diabéticas pero con resistencia a la insulina, como las pacientes con síndrome del ovario poliquístico, el uso de fármacos sensibilizadores de la acción de la insulina redu­ ce con éxito la hiperinsulinemia en ayunas y la pérdida de peso. La metformina es particularmente útil en los pacientes con importante acumulación grasa a nivel troncular y aumento de AGL,en quienes la resistencia a la insulina se atribuye, en parte, al incremento de la producción hepática de glucosa. Además, la metformina tiene un efecto moderadamente favorable sobre los lípidos. En los pacientes con hiperlipidemia, la metformina ha demostrado disminuir las concentraciones de triglicéridos y LDL sin afectar a otros paráme­ tros de forma adversa.Se cree que la reducción del 10 al 20% en las concentraciones plasmáticas de triglicéridos está causada por la disminución en la producción hepática de VLDL. Recientemente, en un estudio aleatorio de 12 semanas de dura­ ción con 500 mg de metformina administrada dos veces al día por vía oral, se describieron los efectos de la metformina en los pa­ cientes VIH con lipodistrofia'®*. Hadigan et al demostraron que dosis bajas de metformina durante 12 semanas redujeron de for­ ma significativa la resistencia a la insulina, la circunferencia de la cintura, la presión arterial diastólica y las concentraciones de tPA y PAI, reduciendo así el riesgo cardiovascular de estos pacientes (fig. 37-10)'^'’ '®®. El efecto de la metformina se mantuvo durarte 9 meses'^.Estos datos también sugirieron la necesidad de realizar estudios que valoren la eficacia a largo plazo de la metformina sobre la redistribución grasa y el riesgo cardiovascular.En un estu­ dio aleatorio se compararon los efectos de la metformina respec­ to a los efectos de la metformina junto con los ejercicios de resis­ tencia física. De acuerdo con este estudio, la adición del entrena­ miento físico reducía de forma significativa la acumulación grasa central, la presión arterial y la resistencia a la insulina'®".

Capítulo 3 7 Endocrinología d e l V IH y e l sida Panel B: Cambio :n glucosa AUC

diastólica (mmHg)

Metformina Placebo {n = 11) (n = l4)

Metformina I (n = 11) (n = 14)

Figura 37-10 ■ Efectos del tratamiento con metformina {morado) frente a placebo [azul] sobre la insulina, respuesta de la glucosa a la prueba de tolerancia a la glucosa, peso, presión arterial, tPA y PAI-1 después de 3 meses de tratamiento en 26 pacientes con VIH y lipodistrofia. *p = 0,05; AUC: área bajo la curva; PAI; inhibidor del activador del plasminógeno; tPA: activador tisular del plasminógeno. (De: Hadigan C, Meigs JB, Rabe J, et al, Increased PAI-1 y tPA antigen leveis are reduced with metformin therapy in VIH-infected patients with fat redistribution and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2001;86[2]:939-943; and Hadigan C, Corcoran C, Basgoz N, et al. Metformin in the treatment of VIH lipodistrophysyndrome: a randomized controlled trial.|AMA2000;284[4]:472477, con permiso.)

La pérdida de tejido graso subcutáneo en los pacientes VIH con lipodistrofia podría contribuir a la resistencia a la insulina al limitar la captación periférica de glucosa y triglicéridos.Por tanto, se ha presta­ do atención a las estrategias que sensibilizan a la acción de la insuli­ na ai favorecer la adipogénesis subcutánea.Aunque la metformina es un potente fármaco sensibilizador de la acción de la insulina, no es de esperar que restaure la adipogénesis periférica, pero sí que actúe principalmente reduciendo la resistencia hepática a la insulina. Por el contrario, una nueva clase de fármacos, las tiazolidinedionas (TZD) han demostrado promover la adipogénesis, principalmente a través de la activación del PPARy-Aunque las TZD tienen efectos sobre la resistencia a la insulina a rivel hepático y periférico,su efecto princi­ pal es mejorar la captación periférica de glucosa. Fbr ejemplo, en un estudio reciente en pacientes con diabetes tipo 2 (DM 2), la troglitazona ha demostrado incrementar de forma significativa la captación periférica de glucosa, aunque con moderados efectos sobre la sensi­ bilidad hepática a la insulina. Las TZD tienen importantes efectos so­ bre la captación de glucosa a nivel muscular.

1685

La eficacia terapéutica de las TZD está bien documentada en los pacientes con DM 2. Los estudios a corto plazo han demostrado su efecto sobre la HbA,^ y la glucosa en ayunas después de 12 sema­ nas de tratamiento. Las TZD también reducen las concentraciones plasmáticas de triglicéridos en un 10 al 20% y aumentan las concen­ traciones de HDL del 5 al 10% en los pacientes diabéticos.Se ha des­ crito un aumento de peso en respuesta a las TZD en comparación con la metformina. que se asocia a pérdida de peso. Se ha descrito toxicidad hepática en los pacientes que reciben troglitazona, pero no en los pacientes que reciben rosiglitazona. En diversos ensayos clínicos, la rosiglitazona fue eficaz para la reducción de HbA,^y glu­ cosa en ayunas en pacientes diabéticos no infectados por el VIH, además de no presentar toxicidad hepática. Basados en la experien­ cia clínica actual con la rosiglitazona y sus efectos para estimular la sensibilidad a la glucosa a través de PPARy y promover la adipogé­ nesis. la rosiglitazona podría revertir la resistencia a la insulina y promover la adipogénesis en los pacientes VIH con lipodistrofia, en quienes la pérdida de células de tejido graso subcutáneo se ha rela­ cionado de forma inversa con la resistencia a la insulina. Gelato et al demostraron en un estudio abierto que las TZD in­ crementaban el tejido graso y disminuían la resistencia a la insuli­ na'*'. En un estudio de 3 meses aleatorio y controlado con placebo en 28 pacientes seleccionados basándose en la resistencia a la insu­ lina, la rosiglitazona demostró mejorar la sensibilidad a la insulina, la adiponectina,los AGL y la masa grasa subcutánea'“ .Por el contra­ rio, no se observaron efectos de la rosiglitazona sobre la grasa sub­ cutánea después de 48 semanas de tratamiento en pacientes con lipodistrofia, quienes fueron seleccionados por la pérdida grasa, pero no por la resistencia a la insuIina‘“ .La adiponectina aumentó significativamente y la concentración de resistina disminuyó en res­ puesta a la rosiglitazona en la lipodistrofia asociada con el VIH, cambios que podrían contribuir a la mejoría de la sensibilidad a la insulina'“ '“ . La rosiglitazona y otras TZD podrían ser eficaces en subpoblaciones seleccionadas de pacientes infectados por el VIH, particularmente si presentan resistencia a la insulina'^^Los efectos adversos leves,aunque importantes,sobre el perfil lipídico sugieren que otros fármacos, inluyendo la pioglitazona, deberían estudiarse para optimizar sus efectos sobre el perfil lipídico. Además, las tiazolinedionas no son adecuadas para los pacientes con obesidad im­ portante y lipodistrofia asociada con el VIH, pero se reservan para los pacientes con lipoatrofia y resistencia a la insulina.

Manejo de los lípidos En general, las alteraciones lipidicas son frecuentes en los pacientes infectados por el VIH y particularmente en aquellos con lipodistrofia asociada con el VIH.La hipertrígliceridemia es más frecuente que la hipercolesterolemia y se asocia al VIH y al aumento en la secreción deVLDL. Además de los efectos del propio VIH,ciertos fármacos anti­ virales contribuyen de forma significativa a la aparición de hipertrigliceridemia, Mulligan et al demostraron que los cambios en el perfil li­ pídico aparecían a los 3 meses de tratamiento con IP'“ y reciente­ mente el grupo de Purnell confirmó un incremento significativo en la concentración de triglicéridos en los pacientes VIH negativos que re­ cibieron ritonavir durante de 2 semanas'^®. La hipertrígliceridemia es más grave en los pacientes tratados con ritonavir o con la combina­ ción de ritonavir-saquinavir El nelfinavir y el Indinavir se asocian con menor frecuencia con alteraciones de los triglicéridos. Entre los IP actualmente aprobados,el atazanavir es el que se asocia a hiperlipemia con menor frecuencia'®^. El tratamiento de la hiperlipemia en los pacientes VIH está indi­ cado para reducir el riesgo cardiovascular y debe seguir los proto­ colos del National Cholesterol Education Program (NCEP). La hipertriglicerldemla grave debe tratarse para reducir el riesgo de pancreatitis. La hipertrigliceridemia superior a 1.000 mg/dl está fuertemente asociada con el desarrollo de pancreatitis, pero con­ centraciones menos elevadas son habitualmente asintomátlcas y de riesgo desconocido. Si la concentración de triglicéridos aumen­

1686

Se cció n IX Grasa c o rpo ral y m etabolism o tipídico

ta de forma importante (> 750 mg/dl), debe considerarse el inicio de tratamiento hipolipemiante-Una opción inicial en los pacientes con hipertrigliceridemia grave es cambiar el IP a otro que provoque menos dislipemia. La concentración de triglicéridos se reduce con la dieta en un 20% aproximadamente y en un 30% con el ejercicio’®*en los pacien­ tes infectados por VIH. Sin embargo, ni la dieta ni el ejercicio es probable que normalicen los triglicéridos en los pacientes VIH con dislipemia grave. El fenofibrato reduce en un 40% los triglicéridos y en un 14% el colesterol total después de 3 meses de tratamiento en los pacientes infectados por VIH con hipertrigliceridemia'™. Aunque no tan evi­ dente pero no por ello menos importante, también se pueden ob­ servar efectos beneficiosos con el gemfibrozilo u otros derivados de los fibratos'^' '^- La niacina también reduce significativamente los triglicéridos, pero podría agravar la tolerancia a la glucosa en los pacientes con VlH'” .Además,se asocia con rubory alteraciones hepáticas- El aceite de pescado también es útil para reducir las alte­ raciones lipídicas en los pacientes conVlH'^^^. Los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMGCoA) reductasa son muy útiles para disminuir la concentración de colesterol en los pacientes infectados por el VIH, aunque no sor muy efectivos para disminuir los triglicéridos. Por ejemplo, la pravastatina combinada con la dieta reduce el colesterol total a alrededor del 17% a las 24 semanas de tratamiento, aunque sin tener efectos sobre la concentración de triglicéridos'^''. Además, la pravastatina reduce el número de partículas de LDL pequeñas en el 27%'^l La combinación de gemfibrozilo y atorvastatina redujo en un 30% el colesterol,y en un 60% los triglicéridos en los pacientes conVlH'®*, y su administración puede ser útil en los pacientes infectados por VIH con hiperlipemia combinada. La combinación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y derivados del ácido fíbrico aumenta el riesgo de rabdomiólisis.Los estudios recientes sugieren que los IP pueden,por sí mismos,afectar al metabolismo de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. En este aspecto, el ritonavir ha demostrado aumentar las concentraciones de la simvastatina ai 2.600% y las con­ centraciones de atorvastatina al 74%'^. La simvastatina debería evi­ tarse en los pacientes que reciben IP El síndrome de lipodistrofia se asocia con alteraciones metabólicas que incrementan el riesgo cardiovascular en los pacientes con VIH, por lo que es importante identificarlo y tratarlo.En particular,la dislipemia y la diabetes son muy frecuentes en los pacientes trata­ dos con HAARXy podrían estar asociados con los efectos directos del tratamiento antirretroviral.los procesos inflamatorios y la redis­ tribución grasa asociada con el síndrome. El tratamiento de la disli­ pemia debe basarse en las guías del NCER aunque se puede modifi­ car en caso de aumento importante de los lípidos. Debido a que los triglicéridos habitualmente son los más afectados, generalmente se inicia con inhibidores del ácido fíbrico. El tratamiento de la diabe­ tes también se debe realizar siguiendo guías estandarizadas. Es im­ portante el reconocimiento precoz de la resistencia a la insulina y, por último, el uso de fármacos sensibilizadores de la acción de la insulina puede tener múltiples efectos beneficiosos, como la reduc­ ción de la grasa visceral (p.ej.,la metformina) y la pérdida de grasa subcutánea (p.e].,tiazolidinedionas).

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HORMONAS GASTROINTESTINALES Y TUMORES ENDOCRINOS DEL INTESTINO Daniel ¡. Drucker

I Desarrollo de las células endocrinas del páncreas, 1691 I Desarrollo de las células endocrinas del intestino, 1692 I Horm onas pancreáticas e intestinales, 1693 I Tum ores endocrinos pancreáticos e intestinales, 1700 I Resumen, 1708

Los tumores endocrinos que se originan de las células de los islotes pancreáticos, o enteroendocrinos, se presentan con síntomas clíni­ cos q ue reflejan las acciones biológicas de las horm onas peptídicas segregadas. En este capítulo, se describe cóm o las líneas celulares endocrinas se desarrollan durante la oi^anogénesis en el páncreas endocrino y el intestino,y se revisan las acciones biológicas de los péptidos hormonales producidos en las células endocrinas del páncreas y el intestino, y en los nervios entéricos. A unque actual­ mente se conocen poco las acciones fisiológicas de estos péptidos y se encuentran en investigación activa, la pro ducción excesiva de uno o m ás de estos péptidos son, con frecuencia, la causa de los síntomas clínicos atribuibles a los tumores endocrinos q ue surgen del tracto gastrointestinal y el páncreas.

■ Desarrollo de las células endocrinas del páncreas El páncreas endocrino y exocrino se desarrolla del endoderm o pri­ mitivo del intestino superior. La morfogénesis pancreática es un com plejo proceso que se inicia con la evaginación del intestino an­ terior em brionario al esbozo ventral y dorsal a los 28 días de gesta­ ción en los hum anos y al octavo día em brionario en el ratón. La ro­ tación del estómago y el duodeno durante el desarrollo conlleva la rotación sim ultánea del esbozo ventral,que se fusiona con el esbozo dorsal para dar lugar al páncreas primitivo. El esbozo ventral se desa­ rrolla en la porción posterior de la cabeza pancreática, incluyendo el proceso uncinado, mientras que el resto de! páncreas deriva del esbozo dorsal. En los ratones se desarrolla un sistema de conductos

ramificados con células epiteliales dentro del divertículo pancreáti­ co, co n células productoras de glucagón Inmunorreactivas detecta­ das a los 9,5 días de desarrollo em brionario (E9,5 ),seguido por la detección de células productoras de in sulina a los E10,5,Las células madre q ue d an lugar tanto a las células acinares endocrinas com o exocrinas diferenciadas parecen residir en el epitelio ductal. En los hum anos, la form ación de los islotes com ienza a las 12 se­ m anas de gestación con la agregación de células endocrinas policlonales-Entre las semanas 13 y 16 de gestación, sui^en pequeños agregados de células endocrinas del ducto pancreático, y desarro­ llan su propia irrigación sanguínea. En las semanas 17 a 20 de gestación,se observan pocos islotes en contacto con los ductos,y se for­ m a un m anto de células endocrinas no-p alrededor de las células beta. Entre las semanas 21 y 26 se observa un continuo aum ento en la proporción del tejido de los islotes y en el tam año promedio de los islotes co n células n o p en el centro de los islotes,una aparien­ cia m orfológica que es característica de los islotes después del na­ cim iento. Al nacim iento, el páncreas endocrino representa del 1 al 2% d e la m asa celular pancreática completa. A unque los estudios genéticos en los ratones han aportado infor­ m ación im portante sobre la ontogenia del desarrollo de los islotes,el orden de aparición relativo de las poblaciones individuales de célu­ las endocrinas de los islotes productoras de hormonas difiere en los hum anos y en los ratones. Las células productoras de somatostatina y de polipéptido pancreático (PP) se detectan esparcidas entre las cé­ lulas de los conductos a las 7 semanas de gestación en el páncreas hum ano. Una semana después, aparecen las células productoras de glucagón,y a las 9 a 10 semanas de gestación se detectan las células productoras de insulina. En los ratones, las células que expresan insu­ 1691

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Se cció n IX Grasa c o rpo ral y m etabolism o lip íd ico

lina y glucagón son las primeras que se detectan entre los E9,5 y E 1 0 ,l mientras q ue la somatostatina y el polipéptido pancreático se expresan m ás tarde,a los E15,5.Aunque las células que coexpresan insulina y glucagón se detectan durante el desarrollo temprano de los islotes, los estudios de las líneas celulares que utilizan transgenes específicos q ue marcan o ablacionan los precursores de las células de los islotes sugieren que las células a y p sui^en independiente­ mente durante la ontogenia en el ratón'.El péptidoYY (PYY) se colo­ caliza con cada un a de las cuatro principales hormonas de los islotes en el páncreas en desarrollo;sin embargo,se desconoce la evidencia genética del papel esencial de un precursor celular productor de PYY en el desarrollo endocrino pancreático. La delineación de los determinantes genéticos que regulan la for­ m ación del desarrollo y la oi^anización de las poblaciones celulares endocrinas pancreáticas ha sido facilitada por los estudios en ratones con disrupción de los genes reguladores, principalmente los factores de transcripción de los islotes (tabla 38-1). Se requiere el factor de transcripción homeobox Pdx-1 para la transcripción del gen de insuli­ na en las células p del adulto y para la formación del desarrollo del páncreas completo.De forma similar,el factor de transcripción horneodomain Prox 1 controla la morfogénesis pancreáticay la formación de los precursores de las células de los islotes antes de E13,5.Los ratones homocigotos para la mutación anuladora en P d xl no desarrollan el páncreas, mientras que la inactivación restringida de Pdx-¡ en las cé­ lulas p murinas produce deficiencia de insulina y diabetes. De forma similar, tam bién se h a descrito agenesia pancreática en personas homocigotas para una mutación de pérdida de función Pdx-F, mientras que los pacientes heterocigotos para Pdx-I desarrollan una forma de diabetes mellitus del adulto de inicio juvenil (M0DY4).

TABLA 38-1 EFECTOS DE LA DISRUPCIÓN CÉNICA EN EL DESARROLLO DE LAS CÉLULAS PANCREÁTICAS ENDOCRINAS Fenotipo en ratones con m utación homocigota (-/-)

Arx Hes-1 Hlxb-9 lsl-1 NeuroD Nkx2.2 Nkx6.1 Ngn3 Pax4 Pax6

Pbxl Pdx-1

Fracaso en el desarrollo de las células a productoras de glucagón* Aumento de las células a positivas de glucagón, hipoplasia pancreática Agenesia del lóbulo dorsal, islotes pequeños, reducción de las células p Pérdida de diferenciación de las células de los islotes Reducción de las células p, bloqueo de la morfogénesis de los islotes Ausencia de células maduras p, reducción de las células pancreáticas polipéptidos y a Reducción de los precursores de células p Ausencia de las células de los Islotes y formación defectuosa de las células enteroendocrinas Ausencia de células p y a Ausencia de células a Reducción marcada de células a y p de los Islotes Agenesia pancreática

La disrupción dirigida del dom inio LIM del gen Isl-I en los ratones provoca un desarrollo anorm al del m esénquima pancreático dorsal y un a diferenciación anormal de las células de los islotes, mientras q ue se ha descrito la m utación heterocigota h um an a Isl-I en un solo paciente con diabetes mellitus de tipo 2. A unque las mutaciones en los g e n e s ypa x6 producen anormalidades graves en el desarro­ llo de las células endocrinas pancreáticas murinas^, no se ha estudia­ d o extensamente la función de los islotes en los hum anos con muta­ ciones PAX. No obstante, los lugares de unión para los genes MODY Pdx-1, H N FIa y HNF4a se h an identificado en el promotor pax 4, lo

que sugiere que los genes MODY pueden ser suprarreguladores de genes críticos para la formación de las células de los islotes y la fun­ ción de los islotes en el páncreas. Los genes que codifican los miembros de la familia de los receptores Notch.sus ligandos y los objetivos infrarreguladores son esenciales para el desarrollo del páncreas endocrino (vtabla 38-1).La inactivación diri­ gida de los genes diana de la vía de señalización Notch perturija de forma importante el desarrollo y la diferenciación normal de las células endocrinas pancreáticas. Los ratones que carecen de neurogenina 3 (ngnS), un factor de transcripción básico hélice-asa-hélice ^ H L H ), no desarrollan células endocrinas pancreáticas y mueren de diabetes me­ llitus después del nacimiento,mientras que la sobreexpresión del ngnS produce diferenciación acelerada de las células endocrinas pancreáti­ cas. Estos hallazgos,junto con la pérdida de/sí-/,/b)c-í,ñix6y la expre­ sión de NeuroD en los ratones ngnS''' implican al ngnS com o el suprarregulador clave del desarrollo de las células endocrinas pancreáticas'. El factor de transcripción Arx se expresa de m odo dependiente de ngnS.y la inactivación dirigida del gen Arx da lugar a hlpoglucemia y muerte neonatal, con un a insuficiencia del desarrollo de los islotes de células a \ De m odo similar, la familia del factor de transcripción NKX parece esencial para la formación tanto de los linajes de las cé­ lulas p y a en el ratón^ Resulta interesante que la deleción dirigida de! gen Nkx2.2 produce islotes murinos que expresan grelina y los estudios han demostrado que la grelina está producida en un subgrupo de islotes normales de células a y en un a pequeña porción de células e productoras de grelina recientemente identificadas’ . En los próximos años, la investigación en la identificación de los mecanismos suprarreguladores e infrarreguladores que promueven la formación, crecimiento y diferenciación de las células de los islotes aumentará, proporcionando a los científicos y a los médicos el enten­ dim iento de los determinantes genéticos que regulan el crecimiento de las células endocrinas normales y neoplásicas. En la tabla 38-1 se muestra un resumen de las mutaciones genéticas asociadas con la for­ m ación anormal de las células pancreáticas endocrinas.

■ Desarrollo de las células endocrinas del intestino Las células madre asociadas con el epitelio intestinal se diferencian en cuatro líneas celulares distintas: enterocitos, células de Paneth, células caliciformesy células enteroendocrinas.El gen bHLH Mathl es un regulador crítico de los linajes de células secretoras intestina­ les; la deleción del Mathl d a lugar a insuficiencia para desarrollar linajes celulares caliciformes.Paneth o erteroendocrinos^.La pobla­ ción de células enteroendocrinas representa m enos del 1% de to­ das las células epiteliales intestinales, pero es la m asa m ás grande de células endocrinas del organismo. Com parado con estudios del desarrollo de las células endocrinas pancreáticas, se conoce menos acerca del control m olecular de la formación y diferenciación celular enteroendocrina. Numerosos ti­ pos de células enteroendocrinas se han clasificado de acuerdo con criterios morfológicos y la expresión de un o o m ás productos de se­ creción. En el estómago, las células de gastrína aparecen principal­ mente en el duodeno, así co m o en el antro y el píloro en la mucosa gástrica del adulto. En el intestino delgado, un precursor de las célu­ las de secretina parece ser im portante para la formación de las líneas celulares enteroendocrinas. En el colon murino.el PYY es la primera horm ona detectable que marca la aparición de las células enterctendocrinas y se coexpresa en la mayoría de las células endocrinas del intestino delgado en el m om ento de su diferenciación. La vía de señalización Notch es esencial para el desarrollo de las células enteroendocrinas bHLH. La activación de Nocht produce un aumento de la expresión del represor transcripcional Hesi que, funcio­ nalmente, antagoniza los genes bHLH que regulan la diferenciación celular. Los ratones que carecen de Hes¡ presentan una diferencia­ ción celular prematura y una hipoplasia pancreática grave,debido a la depleción de los precursores epiteliales pancreático^. Estos ratones

Capítulo 3 8 H orm onas g astrointestinales y tum ores en do crin o s d el in testino también muestran diferenciación excesiva de los múltiples tipos celula­ res endocrinos en el desarrollo del estómago y los intestinos, lo cual sugiere que Hesl es un regulador negativo de la diferenciación endocri­ na endodérmica. El Ngn3 está expresado en espacios de tiempo tem­ pranos durante el desarrollo intestinal, y es esencial para el desarrollo de las células enteroendocrinas en el intestino delgado'® y en el estómago".Tanto Notchl com o la neurogenina 3 actúan suprarregulando el BETrA2/NeuroD,una proteína bHLH importante en la diferenciación de las células endocrinas del páncreas y el intestino'^ (tabla 38-2).

TABLA 38-2 EFECTOS DE LA DISRUPCIÓN DE CENES IMPORTANTES PARA EL DESARROLLO DE LAS CÉLULAS ENTEROENDOCRINAS Fenotipo en los ratones con m utación en homocigosis (-/-) Hes-/

NeuroD Ngn3 Pax4 Pax6

Pdx-1 Ihh

Aumento en el número de células enteroendocrinas Ausencia de secretina y CCK Ausencia del desarrollo de células enteroendocrinas en el intestino delgado Reducción de las líneas celulares endocrinas en el duodeno y el estómago Reducción del número de células K GlP-posítivas, gastrina antral, células somatostatina y células L Reducción de células enteroendocrinas en el estómago y el duodeno Reducción de células enteroendocrinas en el duodeno

CCK: colecistocinina; CIP: polipéptido gástrico inhibidor.

Los ratones homocigotos para un a m utación anuladora en el gen

Pdx-1 muestran un epitelio intestinal duodenal poco diferenciado, con ausencia de las glándulas de Brunnery un déficit de las células de gastrina en el estómago. Distal al epitelio anormal, se observa una reducción en el núm ero de células enteroendocrinas. Por el contra­ rio, la expresión de Pdx-1 en las células del epitelio intestinal redirige la línea celular hacia un fenotipo enteroendocrino^^ La inactivación de BETA2/NeuroD en los ratones provoca la ausencia de células en­ teroendocrinas productoras de secretina y de células productoras de colecistocinina (CCK)'^. La com plejidad de las relaciones de las lí­ neas celulares entre las poblaciones celulares endocrinas intestinales se ilustra por estudios en ratones co n ablación de las células produc­ toras de secretina. Estos ratones presentan la elim inación casi c om ­ pleta de las poblaciones de células enteroendocrinas productoras de CCK y PYY/glucagón.y un a reducción de las células productoras del polipéptido inhibidor gástrico (GlP),som atostatinayserotonina'l

Figura 38-1 ■ Requerimientos esen­ ciales de Pax6 para la formación de células enteroendocrinas positi­ vas para el glucagón en el intestino murino- Los ratones con mutación Pax6 (-/-) presentan un número reducido de células inmu­ nopositivas para el glucagón en el intestino delgado y grueso.

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Los m iem bros de la fam ilia de genes Pax tam bién son esenciales para la form ación de las células enteroendocrinas (v, tabla 38-2).La disrupción dirigida del Pax4 reduce de forma importante el núm e­ ro de células duodenales inmunopositivas para serotonina, secreti­ na. Glp PYY y CCK,y disminuye el núm ero de células de somatosta­ tina y serotonina en el estómago de los m urinos. La disrupción com pleta del locus Pax6 reduce de forma selectiva el núm ero de células duodenales que expresan GIP y CCK'^y disminuye el núm e­ ro de células inmunopositivas para gastrina y somatostatina en el estómago. Sin embargo, los ratones que expresan un alelo fíjx 6 m utante dom inante negativo presentan niveles reducidos de la transcripción del ARN mensajero (ARN m ) d e proglucagón en los intestinos delgado y grueso, con casi depleción com pleta de las cé­ lulas enteroendocrinas que expresan inmunorreactividad para el p éptido similar al glucagón 1 (GLP-1) y GLP-2 (fig.38-1)'^ Actualm ente, la clasificación de las células enteroendocrinas está basada principalm ente en el fenotipo adscrito a la producción de un o o m ás péptidos hormonales. No obstante, parece posible q ue las subpoblaciones de células enteroendocrinas adicionales q ue se hallan en distintas regiones del intestino presenten un a com ­ plejidad biológica m ás allá de la q ue actualmente se conoce.

■ H orm onas pancreáticas e intestinales Amilina La amilina, tam bién conocida com o péptido asociado al amiloide del islote pancreático (lAPP), es una horm ona de 37 am inoácidos produ­ cida en las células p y en las células endocrinas dispersas en el estó­ mago y en el intestino delgado proximal. La administración exógena de la am ilina in hibe el vaciamiento gástrico y la secreción del gluca­ gón en los nDedores y en los humanos. El exceso de secreción y depó­ sito de am ilina en el páncreas endocrino se ha im plicado com o una característica patogénica en algunos sujetos con diabetes mellitus de tipo 2,y los ratones transgénicos creados para sobreexpresar la amili­ na h um an a desarrollan islotes am iloides,y la secreción d e insulina disminuye tras un a elevada ingesta de grasa'®. La am ilina ejerce sus acciones fisiológicas a través de la interac­ ció n co n el receptor de la calcitonina en presencia de un a proteína m odificadora de la actividad del receptor (RAMP),Los ratones que carecen de am ilina presentan alteraciones moderadas de la fun­ ció n de los islotes y un aum ento de la elim inación de glucosa des­ pués de un a sobrecarga de glucosa. El papel de la am ilina derivada del intestino en la fisiología h um an a aún no se ha esclarecido; sin embargo, el análogo de la am ilina, la pram lintida,ha sido aprobada para el tratamiento de la diabetes de tipo 1 y 2 co m o tratamiento adyuvante a la adm inistración concom itante de insulina'^A unque se h a detectado expresión de am ilina en los tumores endocrinos

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pancreáticos e intestinales, n o se ha descrito u n síndrom e específi­ co atribuible a la sobreexpresión de la am ilina.

Apelina La apeiina es un péptido de 36 aminoácidos originalmente purificado de extractos de estómago bovino. Es el ligando endógeno para el APJ receptor huérfano acoplado a la proteína G (GPCR) La apeiina y su receptor están expresados ampliamente en los tejidos periféricos, com o los pulmones,el corazón y las glándulas mamarias,y en el SNC. En el tracto gastrointestinal, la apeiina es más abundante en el estómago'^ La apeiina produce acciones vasodilatadoras e inotrópicas en el sistema cardiovasculai^“.El receptor de la apeiina funciona com o un correceptor para el VIH in vitro,y los péptidos relacionados con la apelina actúan com o antagonistas de la infección por VIH in vitro®

Péptido relacionado con el gen de la calcitonina El péptido relacionado c o r el gen de la calcitonina (CGRP) es un m iem bro de la am plia familia de los péptidos que incluye la calcito­ nina, la am ilina y la adrenom edulina.En los hum anos, diferentes ge­ nes CALCA y CALC-B codifican tanto la calcitonina com o el CGRP y dan lugar a dos neuropéptidos de 37 am inoácidos C-terminales amidados,denominados a-CCRPy p^GRP.Estos neuropéptidos compar­ ten una hom ología considerable en la secuencia de am inoácidos, difiriendo solamente por tres am inoácidos en ios humanos. El a-CGRP se expresa predominantemente en las neuronas sensitivas aferentes que surgen de la m édula espinal, mientras que el p-CGRPse expresa en las neuronas entéricas. Los dos receptores calcitonina/ CGRP ligados a la proteína G con siete dominios transmembrana^' interactúan co n la familia de RAMP La coexpresión del receptor simi­ lar al receptor de la calcitonina con RAMPl produce un lig ando es­ pecífico para CGRP mientras que la expresión del m ismo receptor con RAMP2 conlleva especificidad para la adrenom edulina^l Se ha localizado la inmunorreactividad CGRP en las células enteroendocrinas del recto del ser hum ano y en las células endocrinas y neuronas del intestino delgado. El CGRP intestinal se libera como respuesta a la glucosa y a la secreción de ácido gástrico. El CGRP pro­ duce u na vasodilatación importante en la circulación del estómago, del bazo y en la circulación periférica a través de la liberación de óxido nítrico (NO). El CGRP tam bién inhibe la secreción exocrina del páncreas y el ácido gástrico, probablemente a través de la liberación de somatostatina. Aunque se ha detectado la positividad local para CGRP e r algunos tumores carcinoides y endocrinos pancreáücos h u­ manos, no se h a establecido su utilidad com o marcador tumoral.

Colecístocinina La colecístocinina (CCK) se describió po r prim era vez com o un factor q ue estimulaba la contracción de la vesícula biliar El gen de la CCK se expresa en células enteroendocrinas 1«tipo abierto» en el intestino delgado (tabla 38-3) y en las fibras nerviosas de los plexos m ientéricos y subm ucosos dei estómago y el colon, do nde la CCK actúa co m o un neurotransmisor. Los péptidos inmunorreactivos de la CKK se encuentran en la corteza cerebral, en el sistema límbico, en las células corticotropas de la hipófisis, en las células C del ti­ roides, en la m édula suprarrenal y en el acrosoma del espermato­ zoide m aduro y en desarrollo.El gen CCK codifica un a prohorm ona de 94 am inoácidos que se procesa postransduccionalmente en una forma especifica de tejido en m últiples formas moleculares CCK-83, -58,-39,-33,-22,-8 y -5,todas ellas com partiendo el m ism o extremo C-terminal. La principal forma activa,CCK-8,es un octapéptido que contiene un residuo sulfatado de tirosina y un residuo de fenilalanina C-terminal am inado, mientras que la CCK-33 parece ser la forma circular predom inante en el plasm a hum an o ^l La CCK se une co n alta afinidad al receptor CCK-A, un receptor li­ gado a la proteína G co n siete dominios transmembrana expresado

TABLA 38-3 LOCALIZACIÓN DE LAS CÉLULAS ENTEROENDOCRINAS Y SUS PÉPTIDOS HORMONALES ASOCIADOS EN EL TUBO DIGESTIVO

Hormonas

Célula enteroendocrina

Somatostatina

Células D

Gastrina, TRH CCK GIP

Células G Células 1 Células K

GLP-1, GLP-2, PYY Motilina

Células L

Neurotensina

Células N

Secretina

Células S

Células M

Localización Estómago, duodeno, intestino delgado, colon Estómago y duodeno Duodeno y yeyuno Duodeno y yeyuno proximal íleon, colon y recto Duodeno y yeyuno proximal Intestino delgado, especialmente íleon Duodeno y yeyuno proximal

CCK; colecisiocinina: GIP: polipéptido inhibidor gástrico: GLP-1, -2; péptido tipo glucagón 1, -2; PYY: péptido YY; TRH: hormona liberadora de tirotropina.

en las células acinares dei páncreas, vesícula biiiar,músculo liso,célu­ las principales y células D de la m ucosa gástrica y el sistema nervioso central y periférico. En el estómago, la CCK inhibe la m otilidad gástri­ ca proximal, mientras q ue aumenta la fuerza de las contracciones del antro y el píloro. La CCK tam bién regula la secreción enzim ática esti­ m ulada por las comidas,y la contracción de la vesícula biliar. La CCK muestra efectos tróficos en los ácinos pancreáticos en las ratas. Las m anipulaciones experimentales que aumentan las concen­ traciones circulantes de CCK, com o el tratamiento con el inhibidor de la tripsina de la semilla de soja o la derivación pancreatobiliar de lat^o plazo, producen un crecimiento pancreático y cambios premalignos. La elevación de la concentración circulante de CCK tam bién aumenta el desarrollo de las lesiones acinares preneoplásicas inducidas por la azaserina,un carcinógeno pancreático en ratas.Fbr el contrario,las ratas Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) no expresan el receptor funcional CCK-A,y presentan una reducción del tamaño pancreático^^. La administración exógena de CCK disminuye la cantidad de ali­ mentos ingeridos, mientras que los antagonistas del receptor CCK-A aumentan el apetito y retrasan el vaciado gástrico en los humanos. Un sujeto con sindnsme poliglandular de tipo l presentaba diarrea grave con malabsorción.en asociación con un número reducido de células enteroendocrinas y déficit de CCI*?’ . Así, la secreción de CCK en res­ puesta a la ingesta de alimentos regula la absorción de nutrientes y la saciedad posprandial.No obstante, los receptores de CCK no parecen ser esenciales para la regulación del peso in vivo, porque los ratones con deleción dirigida de los receptores CCK-A y CCK-B presentan ape­ tito normal y aumento del peso en la edad adulta. Datos emei^entes sugieren que la CCK podría representar un importante factor del creci­ miento para el crecimiento adaptativo de los islotes en los roedores.

Galanína La galanína se aisló po r prim era vez del intestino porcino co m o un neuropéptido de 29 am in oácido s a m ida do en el extremo C-terminal. En los h um anos, existen dos formas moleculares de galanina con 19 y 30 am inoácidos. La galanina se expresa en el sistema ner­ vioso central y periférico, en la hipófisis y en las estructuras neurales del intestino, páncreas, tiroides y g lán dula suprarrenal. En el in­ testino, la inmunorreactividad de la g alanina se detecta predom i­ nantem ente en las neuronas entéricas localizadas en los plexos mientéricos y subm ucosos q ue inervan la capa del m úsculo liso circular y longitudinal. La g alanina se libera po r las neuronas enté­ ricas en respuesta a la distensión intestinal, estim ulación q uím ica

Capítulo 3 8 H orm onas g astrointestinales y tum ores en do crin o s d el in testino de la mucosa, estim ulación eléctrica de los nervios periartenales y neuronas simpáticas extrínsecas. Se han identificado por lo m enos tres subtipos distintos del re­ ceptor de la galanina: G a lR l, GalR2 y GalR3. Estos subtipos se expre­ san am pliam ente en las células del estómago y del m úsculo liso intestinal, páncreas y el sistema nervioso centraP^ Las acciones de la galanina incluyen la regulación del apetito, m emoria e inteligen­ cia, antinocicepción y m odu lac ión d e m últiples sistemas neuroendocrinos en la hipófisis, páncreas e intestinos. La galanina muestra un a potente actividad anticonvulsiva en m o­ delos experimentales de ataques epilépticos en roedores,^ probable­ mente a través de la m odulación de la liberación del glutamato. La galanina podría actuar tam bién com o un factor neuroprotector,y los ratones knockout para la galanina presentan sensibilidad incremen­ tada a la lesión neuro na P .A u rq ue el GalRl''’ de los ratones muestra un aumento de ansiedad y un a sensibilidad nociceptiva anormal, los ratones con inactivación del receptor GalR2 son normales y no pre­ sentan defectos en los fenotipos clásicos adscritos a la galanina. La im portancia de la galanina para la biología lactotropa de la hipófisis se ejemplifica por estudios en ratones knockout para galanina que presentan un índice norm al de crecim iento pero concentraciones reducidas de prolactina y ausencia de lactancia^. A unque la galanina puede inhibir la transcripción del gen de la proinsulina inducida por la GIP y GLP-1 y la secreción de insulina, la infusión de galanina en hum anos no tiene efecto en la concentra­ ción de insulina plasmática. La galanina tam bién inhibe la secreción exocrina del páncreas y el transporte intestinal iónico, e induce la contracción y la relajación del m úsculo liso intestinal. En los h um a­ nos,la administración intravenosa de galanina retrasa el vaciado gás­ trico y prolonga la duración del tránsito en el colon. A unque se ha detectado expresión de galanina en tumores hipotalámicos.hipofisarios y suprarrenales, es infrecuente su inmunopositividad en las cé­ lulas tumorales endocrinas del páncreas o el intestino.

Polipéptido inhibidor gástrico El polipéptido inhibido r gástrico (GIP), tam bién con ocido com o polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa,es un p éptido de 42 am inoácidos segregado por las células enteroendocrinas K loca­ lizadas en el duodeno y en el yeyuno proximal. La concentración de GIP se eleva in mediatam ente después de la ingesta de alim entos, co n duciendo a efectos inhibidores m oderados de la secreción de ácid o gástrico y de la m otilldad gastrointestinal. El principal papel del GIP co m o enterogastrona está controvertido, porque se requie­ ren concentraciones suprafisiológicas de GIP para inhibir la secre­ ción de ácido gástrico y el vaciado gástrico en los humanos. Las acciones del GIP en las células p del páncreas son principal­ mente las de una incretina.un péptido derivado del intestino que es­ tim ula la secreción d e insulina cuando aum entan las concentracio­ nes de glucosa plasmática después de la ingesta de nutrientes por vía oral. Los ratones knockout para el receptor del GIP son viables, pero presentan una disfunción en la tolerancia oral de la glucosa y mayor susceptibilidad a la diabetes mellitus después de comidas con alto contenido en grasas®. Es de destacar que los receptores GIP están expresados en los adipocitos, donde m odulan la acum ulación de lípidos. El bloqueo transitorio de la señalización del receptor GIP con antagonistas del péptido GIP o la elim inación genética del receptor GIP en ratones reduce el almacenam iento de grasa en los adipocitos. y podría contribuir a mejorar la sensibilidad a la insulina a través de la reducción de la expresión de adipocina^‘. El GIP es un determinante esencial de la resorción ósea en roedores;sin embargo,su papel en el control del recam bio óseo en los h um anos sigue siendo incierto. El GIP es un potente estimulador de la secreción de insulina dependiente de la glucosa en roedores nor­ m ales y sujetos hum anos, y la diabetes experim ental o c línica está asociada co n defectos en la acción del GIP y una actividad insulinotrópica reducida del GIP exógeno.Los tumores endocrinos secre­ tores de GIP son infrecuentes;sin embargo,el GIP derivado del intes­

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tino podría contribuir al desarrollo de u n síndrom e de Cushing in­ ducido por la co m ida en u n subgrupo de pacientes co n adenomas adrenales que expresan el receptor GIP^.

Gastrina Un solo transcripto del ARNm codifica un precursor preprogastrina de 101 aminoácidos, que sufre un procesamiento postranscripcional en las múltiples formas moleculares biológicamente activas de gastrina circulante, incluyendo G34,G17yG14.La gastrina se produce principal­ mente en las células G localizadas en el antro gástrico y en el bulbo duodenal-Sin embargo,también se ha detectado inmunorreactividad a la gastrina en el sistema nervioso central y periférico, hipófisis,glándula suprarrenal,tracto genitourinario y tracto respiratorio, y en tumores. El páncreas endocrino fetal produce grandes cantidades de gastrina am idada, lo cual sugiere un posible papel de la gastrina en el desarrollo del páncreas.Sin em bat^o,los ratones deficitarios de gastrina no demuestran anorm alidades clínicas en la morfología de los islotes pancreáticos. Un posible papel de la gastrina en la biología de los islotes pancreáticos en los h um anos deriva de los estudios sobre el receptor CCK-2 en las células pancreáticas A, que segregan glucagón en respuesta a la gastrina in vitro.Sin embargo, los ratones gastrina''' muestran un a ligera hipoglucem ia y un defecto en la se­ creción de glucagón co m o respuesta a la hipoglucem ia^. Las células G son células endocrinas de tipo abierto sujetas a la regulación por el contenido lu minal, además de las influencias hu­ morales y neurales. Los efectos de la gastrina sobre la secreción ácida están m ediados por las formas am idadas de gastrina (G17 y G34) en el receptor CCK-2 (conocido previamente com o el receptor CCK-B/ gastrina) localizado en las células de tipo enterocromafines (ECL) de la m ucosa oxíntica''''-La gastrina estimula la síntesis y la liberación de histamina por las células ECL, la cual induce la secreción de ácido a! unirse al receptor de histamina 2 (H j) localizado en la parte basolateral de la célula parietal. La gastrina tam bién estimula !a secreción de ácido de las células parietales por m edio del receptor CCK-2. Los papeles fisiológicos de la progastrina y la gastrina extendida co n glicina (G-Gly) están m enos definidos, pero pueden intervenir en la regulación del crecim iento y la diferenciación de! tubo diges­ tivo. La gastrina am idada es trófica en la m ucosa oxíntica del estó­ mago, do nde estimula la proliferación de las células madre gástri­ cas y células ECL, induciendo un aum ento de la m asa de células parietales y ECL. La G-Gly ejerce efectos tróficos sobre la m ucosa del colon y estimula el crecim iento de diversos cánceres hum anos. Los ratones transgénicos que expresan progastrina o G-Gly presen­ tan un aum ento de la proliferación co lónica y del grosor de la mu­ cosa, y están m ás predispuestos a la form ación alterada d e criptas después del tratamiento con azoximetano, mientras que la inac­ tivación de! gen de la gastrina provoca u n a reducción de los índi­ ces basales de proliferación d e células del colon^. Se ha descrito q ue la gastrina induce la proliferación de líneas celulares neoplásicas en el c olon, que expresan el receptor CCK-2. Sin embargo, la mayoría de neoplasias y del epitelio co lónico nor­ m al no expresan el receptor CCK-2. En algunas líneas celulares del cáncer de colon se ha descrito un receptor truncado fijador de gastrina,y tam bién se h a identificado un receptor m utado CCK-2 activo (CCK2i4svR) que confiere un crecim iento independiente del ligan­ do en células transfectadas y que se h a identificado en cáncer colorrectal y pancreático h um an o ^'’*. Tanto los receptores CCK-1 com o los CCK-2 pueden formar hom odím eros y heterodímeros,y la heterodim erización parece m odular la sensibilidad al crecim iento celular inducido por agonistas'*^ Los efectos tróficos de la gastrina han conducido a estudios de antisueros neutralizantes de la gastrina para el tratamiento de las neo­ plasias intestinales**. Contrariamente, la gastrina-17 ha demostrado tam bién reducir la proliferación e inducir la apoptosis en células can­ cerosas de colon hum anas que expresan el receptor CCK-2“ . La gastrina tam bién es mitogénica para los islotes pancreáticos en roedores y hum anos,y células ductales cultivadas in vitro o propagadas en ra­

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Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

tones inmunodeficientes no obesos con diabetes grave com binados con inmunodeficiencia combinada^®. El tratamiento de ratones NOD (diabéticos no obesos) con gastrina y EGF induce la regeneración de masas de células p y revierte la diabetes de tipo 1 experimental^'. Estos hallazgos im plican un papel para la gastrina o el EGEo ambos, e r la m odulación de la respuesta inmunitaria que inicia el desarrollo de diabetes de tipo 1 en el ratón NOD.

Péptido liberador de gastrina y péptídos relacionados La familia de péptidos bombesina se aisló originalmente de la piel de una rana. Esta familia incluye la bombesina, el péptido liberador de gastrina (GRP el homólogo mamífero de la bombesina), la neuromedina B (NMB) y la neuromedina C (N M Q .E l péptido liberador de gastrina es un péptido de 27 am inoácidos, mientras que la NI^B y la NMC son decapéptidos. Estos péptidos comparten una secuencia heptapéptido C-aminoterminal, esencial para la actividad biológica. El GRP se expresa en el sistema nervioso central, periférico y entérico, vías reproductivas y p ulm ón, donde actúa com o neurotransmisor. La NfvIB se expresa principalmente en el cerebro y el tubo digestivo. En el intestino, GRP y NMB se localizan en las neuronas de los plexos mientéricosysubm ucososdel estóm ^o,intestinodelgadoycolon,Las neu­ ronas que contienen GRP tam bién se distribuyen en el páncreas hu­ mano, La bombesina y la GRP estimulan la contracción de las células del músculo liso en el estómago,intestino y vesícula b ilia ria GRP esti­ mula la liberación de CCK, gastrina, GiPglucagón, GLP-I y GLP-2, motilina, PpPYY y somatostatina en algunas, pero no todas, las especies. Se han clonado tres subtipos de receptores para GRP q ue contie­ nen receptores ligados para la proteína G con siete dominios trans­ m em brana que se unen a los péptidos tipo bombesina. Los subtipos incluyen un subtipo GRP preferente (expresado en todo el intesti­ n o ),u n subtipo NMB preferente (expresado en la muscularis esofági­ ca e intestinal), y un tercer subtipo designado sróttpo 3 del receptor de la bombesina (BRS-3) que se unen preferentemente al GRP sobre NMB y se expresan en los testículos y el cáncer de p u lm ó n de célula pequeña. El GRP regula el apetito, la m emoria y la termorregulación, y suprim e el apetito tras la administración intracerebroventricular o sistémica. Los ratones con knockout para el GRP preferente (GRP-P) muestran un control defectuoso de la ingesta de com ida y un mayor aumento de peso corporal''^ El GRP estimula el crecim iento pan­ creático, en parte a través de mecanismos CCK-dependientes. La expresión de! GRP en tumores hum anos con propiedades neuroendocrinas, co m o el carcinom a de p u lm ó n de célula pequeña y el carcinom a m edular de tiroides, junto co n sus efectos autocrinos y endocrinos sobre el crecim iento celular sugieren que el GRP contri­ buye tam bién a la regulación del crecim iento tumoral^^ El GRP tam­ bién muestra propiedades angiogénicas.y los antagonistas GRP re­ ducen el crecim iento tumoral y la angiogénesis in vivo''''.

Grelina La grelina, un péptido relacionado con la motilina,es un factor libera­ dor de la horm ona de! crecimiento de 28 aminoácidos, originalmente purificado del estómago de la rata, que estimula la liberación de la horm ona del crecimiento a través del receptor secretagogo de la hor­ m ona del crecimiento (GHS-R). El ayuno aumenta la expresión del gen gástrico de la grelina.Tras ia administración intracerebroventricu­ lar y periférica, la grelina presenta una actividad procinética gástrica y una actividad orexigénica a través del receptor de la grelina expresa­ do en el núcleo hipotalámico. La expresión de grelina tam bién está inducida por los factores de estrés, y puede desempeñar un papel m uy importante en la respuesta al estrés ansiogénico dependiente de la liberación de la horm ona corticotrcipina (CRH) en los ratones. La mayoría de las células endocrinas intestinales de ia rata y los hum a­ nos que expresan grelina se encuentran en el es tó m ^ o ,c o n un núm e­ ro pequeño de células positivas para grelina identificadas en el intes­ tino delgado y gmeso^’. El GHS-R tam bién se expresa en el intestino.

Sin embargo, se conoce poco sobre la función del eje grelina GHS-R intestinal. La grelina bioactiva es acilada,y la grelina inmunorreactiva circulante representa un a mezcla de la forma acilada libre así com o las moléculas unidas a proteínas de mayor peso moieculai^’ . Las concentraciones circulantes de grelina en los hum anos aumentan y disminuyen antes y después de la ingesta de comidas, lo que es com patible c o r el papel de la grelina en la regulación del apetito. Los efectos de la grelina sobre la estimulación del apetito, pero no sobre la secreción de horm ona del crecimiento, requieren un nervio vago intacto''®.Un gran núm ero de mediadores hormonales regulan la concentración de grelina en plasma,incluyendo el PYY3-36, que suprim e el apetito en asociación con una reducción en la gre­ lina circulante. La pérdida de peso inducida por la dieta está aso­ ciada con un aumento compensatorio en la grelina circulante, mien­ tras algunos pacientes con pérdida de peso tras la cirugía de deriva­ ción gástrica fallan en sobrerregular ia concentración de grelina en plasma''^- La grelina tiene diversas acciones m ás allá del control del apetito,incluyendo la regulación de la sensibilidad de la insulina.y la producción hepática de glucosa y la regulación de la proliferación de células de Leydig inmaduras. La grelina se expresa en ios islotes pancreáticos de células a , y podría regular la secreción de insulina inducida por la glucosa. La grelina tam bién tiene efectos sobre la función candiovascular. incluyendo la vasodilatación,la inhibición de una respuesta proinflamatoria en las células endoteliales, la mejoría de la contractilidad ventricular izquierda.y la capacidad de ejercicio en hum anos co n insuficiencia ventricular izquierda^®.

Glucagón^ péptido tipo glucagón 1 y péptido tipo glucagón 2 El gen del proglucagón se expresa en la célula pancreática A, en la célula intestinal L y en las regiones especializadas del cerebro, prin­ cipalm ente en las neuronas de la corteza cerebral y en m enor me­ dida,del hipotálam o. En los mamíferos, un solo precursor progluca­ gón se procesa de forma diferente para producir m últiples péptidos derivados del proglucagón (PGDP), incluyendo el glucagón en la célula de los islotes pancreáticos A y glicentina, oxintom edulina, péptido tipo glucagón 1 (GLP-1). GLP-2 y varios péptidos que inter­ vienen en las células enteroendocrinas intestinales L. El glucagón pancreático es un péptido de 29 am inoácidos que regula la concentración de glucosa plasmática por m edio de los efectos en la gluconeogénesis y la glucogenólisis. El exceso de gluca­ gón representa uno de los puntos clave del desarreglo metábolico que contribuye al desarrollo de la hiperglucemia en la diabetes de tipo 1 y de tipo 2. Contrariamente, las funciones de secreción de glu­ cagón aum entan apropiadamente com o el m ecanismo contrarregulador prim ario para restaurar las concentraciones normales de gluco­ sa en plasma en la hipoglucemia. y los pacientes con tendencia a frecuentes episodios de hipoglucem ia pueden usar inyecciones de glucagón para el tratamiento urgente de la hipoglucem ia grave. La im portancia fisiológica de la acción del glucagón h a sido exam inada utilizando la interrupción genética o transitoria de la expresión del receptor del glucagón. Los ratones knockout para el receptor de glucagón presentan un a ligera hipoglucem ia de ayuno, hiperplasia de células a pancreáticas,y concentraciones m arcada­ mente elevadas del glucagón circulante^®. De forma similar, la re­ ducción transitoria de la transcripción del ARNm del receptor del glucagón en roedores reduce de forma importante la glucosa en sangre, mejora la secreción de insulina.y aum enta la concentración de GLP-1 circulante en roedores co n diabetes experimental. El GLP-1 segregado desde las células endocrinas intestinales aum enta la glucosa disponible tras la ingestión de nutrientes,por la inhibición dei vaciado gástrico, la estimulación de la secreción de insulina, y la inhibición de la secreción de g lucagón^. Las concen­ traciones farmacológicas de GLP-1 tam bién inhiben la ingesta de alim ento, estimulan la neogénesis y la proliferación de los islotes pancreáticos,e inhiben la apoptosis de células p (fig. 38-2),acciones biológicas que facilitan el control a largo plazo de la homeostasis

Capítulo 3 8 H orm onas g astrointestinales y tum ores en do crin o s d el in testino

Figura 38-2 ■ Mecanismos moleculares de la acción del péptido glucagón-like (CLP). El receptor del CLP-1 expresado en las células p de los Islotes promueve el crecimiento y la citoprotección, llevando a la expan­ sión de la masa de células p. El receptor CLP-2, expresado en células endocrinas intestinales humanas, neuronas entéricas y miofibroblastos, activa indirectamente vías acopladas al control de la permeabilidad de la mucosa, la proliferación celular y la apoptosis, llevando a la expansión del área superficial del epitelio de la mucosa del intestino delgado.

de nutrientes. La im portancia fisiológica del GLP-1 endógeno ha sido estudiada utilizando el antagonista del receptor del GLP-1 exendina 9-39 y ratones GLP-IR''', La exendina 9-39 deteriora el co n ­ trol de la glucemia, aum enta la in sulina y disminuye el glucagón.y acelera el vaciado gástrico, ilustrando la im portancia esencial de la GLP-1 endógena en el control de la secreción horm onal de los islo­ tes y la m otilidad intestinal. Igualmente, los ratones GLP-1 R’'' presen­ tan u n defecto de la secreción de insulina estimulada por la gluco­ sa, un a alteración de la glucosa,y un a susceptibilidad a um entada a la lesión de los islotes^'. Por el contrario, la interrupción o la elim i­ nación de la acción del GLP-I no tiene un efecto significativo sobre la ingesta de alim entos o el control a largo plazo del peso corporal. Un agonista del GLP-1 R, la exendin a4 (exenatida),ha sido utili­ zado para tratar pacientes cuya diabetes de tipo 2 fue previamente controlada subóptim am ente con uno o dos fármacos hipoglucem iantes orales. La adm inistración en dos dosis diarias de exenatida redujo la h em oglobina A,^ (H b A ,J y previno ia ganancia de peso en estudios clínicos aleatorios a 6 meses’^^. Los principales efectos secundarios asociados co n el uso de la exenatida eran predom i­ nantem ente gastrointestinales, fundamentalm ente náuseas. Fueron detectados anticuerpos anti-exenatida en alrededor del 40% d e los pacientes tratados, pero ello n o parecía correlacionarse co n el re­ sultado terapéutico. La exenatida fue aprobada para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 en Estados Unidos en abril de 2005. El GLP-2 es un péptido de 33 am inoácidos que es cosecretado con el GLP-1, la oxintom odulina,y la glicentina de las células enteroendocrinas en una forma dependiente de los nutrientes. El GLP-2 presenta acciones trópicas en el intestino delgado y el colon,a través de la estimulación de la proliferación de las células de las criptas y la reducción de la apoptosis, los compartim entos de las criptas y los de los villis (v fig. 3802)5^ El GLP-2 tam bién ejerce acciones indepen­ dientes del crecim iento intestinal, incluyendo el aumento de la fun­ ción de la barrera epitelial intestinal y la estimulación del transporte intestinal de hexosas“ . Las acciones terapéuticas beneficiosas del GLP-2 en m odelos experimentales de lesiones intestinales y en suje­ tos hum anos con síndrome de intestino corto sugieren que el GLP-2 puede ser lítil para la prevención de la lesión y la intensificación de la reparación y regeneración en el epitelio gastrointestinaP^^ Las acciones del GLP-1 y el GLP-2 son transducidas a través de distintos receptores del GLP-1 y GLP-2. Sin embargo, tanto el GLP-1 co m o el GLP-2 son rápidamente inactivados por la m ism a enzim a,

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dipeptidil peptidasa4 (D PP 4). La elim inación genética de la ac­ ció n de la DPP-4 en roedores aum enta 1a concentración de GIP y GLP-1,intensifica la secreción de insulina estimulada por la glucosa, y disminuye la concentración de glucosa^. Contrariamente, los inhi­ bidores q uím icos de la D PP4 disminuyen la glucosa y la HbA,^ en m odelos preclínicos, así co m o en sujetos hum anos con diabetes mellitus de tipo 2^M os inhibidores de la D PP4 están en el últim o estadio de las pruebas clínicas, y la sitagilptina h a sido aprobada para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 en 2006. Al contrario que el GLP-1 y el GLP-2,las acciones biológicas de la glicentina y la oxintom odulina están m enos establecidas. La glicen­ tina parece ser trófica para la m ucosa epitelial intestinal, mientras que la oxintom odulina inhibe la ingesta de alim entos a corto plazo y la estimulación de la secreción á cid a gástrica por la pentagastrina tanto in vitro co m o in vivo. La o xintom odulina adm inistrada tres veces al día durante 4 semanas redujo el peso corporal en hum anos obesos y con sobrepeso®. A unque h an sido caracterizados distintos GPCR para el glucagón, GLP-1 y GLP-2. receptores específicos que m edien las acciones de la glicentina y la o xintom odulina n o han sido todavía identificados,y la acción anorexígena de la oxintomo­ d ulin a requiere un receptor funcional del GLP-1®'.

Motilína La m otilina es un péptido de 22 am inoácidos,aislado originalm ente del intestino porcino. Se h a detectado inmunorreactividad a la m o­ tilina en las células epiteliales M enteroendocrinas de tipo abierto localizadas predom inantem ente en el d uo den o y yeyuno proximal. La secreción de m otilina se produce de un a m anera cíclica durante el estado interdigestivo entre las comidas. La presencia de nutrien­ tes en el duodeno suprim e la liberación endógena de m otilina en los perros y en los hum anos. La alcalinización duodenal, la m ala alim entación.la distensión gástrica y la adm inistración de agonistas opioides promueven la secreción de motilina. Se ha clonado el posible receptor que presenta el 52% de similitud de am inoácidos con el receptor hum an o para los secretagogos de la horm ona del crecimiento. El receptor de la m otilina tam bién se une a la eritromicina y se expresa en múltiples regiones del tubo digestivo, principalm ente en el m úsculo liso y en las neuronas entéricas^l La m otilina induce contracciones de fase 111 en el estómago, un efecto que puede abolirse con la ingesta de alim entos, la acidifica­ ción duodenal, la somatostatina,la pentagastrina y la CCK™, La atro­ p in a y los antagonistas de la 5-hidroxitriptamina (serotonina) tam­ b ié n elim inan las contracciones de fase 111, enfatizando la im ­ portancia de las vías neuronales colinérgicas y serotoninérgicas. La m otilina estimula la secreción enzim ática gástrica y pancreática, e induce la contracción de la vesícula biliar, el esfínter de O ddi y el esfínter esofágico inferior. La adm inistración de m otilina induce náuseas e inhibe el vaciado gástrico en sujetos humanos,

Neuropéptido Y El neuropéptido Y (NPY) principalm ente se sintetiza y segrega por las neuronas del sistema nervioso central y periférico. En el cerebro se expresa no solam ente en el hipotálam o, donde presenta sus efec­ tos en la ingesta de nutrientes, sino tam bién en la corteza, el hipo­ cam po, los núcleos estriados, las estructuras límbicas, la am ígdala y el tronco cerebral.En el sistema nervioso periférico.su expresión se produce principalm ente en las neuronas sim páticas y en el plexo mientérico y subm ucoso del sistema nervioso entérico. El NPY y el péptido intestinal vasoactivo (VIP) habitualm ente se coexpresan en las neuronas entéricas. El NPY se sintetiza y se libera de las células de los islotes pancreáticos e inhibe la secreción de in sulina estimu­ lada por la glucosa a través del receptorYl.Se observan concentra­ ciones circulantes elevadas de NPY después de la activación del sistema nervioso sim pático y en los pacientes con tumores endocri­ nos pancreáticos, tumores carcinoides y tumores neurogénicos, in­ cluyendo los neuroblastomas y los feocromocitomas.

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Se cció n IX Crasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

El NPY ejerce sus acciones a través de por lo m enos cuatro sub­ tipos de receptores,incluyendo los receptoresYl eY2 que se unen co n NPY y PYY co n actividad similar, y el receptor Y3 que tiene pre­ ferencia por NPY sobre PYY El aum ento de NPY hipotalám ico es un potente estimulador de la ingesta de alim ento en roedores; sin em ­ bargo, los antagonistas del NPY no han sido probados aú n com o útiles para tratar la obesidad h um ana. Las acciones del NPY en el sistema cardiovascular incluyen la estimulación del crecim iento de las células musculares lisas vasculares y la form ación de la neoíntim a a través de receptoresYl yY2,m ientras que los efectos angiogénicos están m ediados por la activación de los receptores Y2 y Y 5 “ . NPY y PYY son dianas para la degradación del N-terminal por la enzim a DPP4, llevando a la generación de los péptidos NPY3-36 y PYY3-36,que presentan un a un ió n preferente para el receptorY2.En el tracto gastrointestinal, el NPY reduce la secreción de líquidos y electrólitos e inhibe tanto la m otilidad gástrica com o la del intesti­ no delgado. La adm inistración intravascular de NPY está asociada co n un a m arcada vasoconstricción de la circulación esplácnica,un efecto que no está afectado por el bloqueo a o p adrenérgico.

Neurotensína La neurotensina (NT) es un péptido de 13 am inoácidos que, ori­ ginalmente,se detectó en el hipotálam o bovino. Los péptidos relacio­ nados con la NT incluyen la neuromedina N, un péptido tipo NT de 6 am inoácidos co
Péptido activador de la adenilatociclasa hípofisaria El péptido activador de la adenilatociclasa hipofisaria (PACAP), el VIP y el GRP están estructuralmente relacionados con los miembros de la superfamilia glucagón/secretina“ . Las fibras nerviosas inmunorreactivas para PACAP se distribuyen a lo largo del tubo digestivo desde el esófago hasta el colon.Tanto el PACAP-38 com o el PACAP-27 se detectan en varios tejidos, y el PACAP-38 es el p éptido predo­ m inante.El PACAP estimula la liberación de histamina en el estóma­ go. aum enta la secreción de líquido pancreático, proteínas y bicarbonato,y estimula la secreción de in sulina y la liberación de catecolaminas. La señalización de PACAP en las células gástricas ECL tam bién constituye un com ponente importante de la regulación neural de la secreción de ácid o gástrico.

El PACAP ejerc:e acciones neuroprotectoras en el sistema nervioso periférico y central, probablemente relacionadas con la estimulación de la acum ulación del monofosfato cíclico de adenosina (AMPc).El PACAP tam bién podría desempeñar un pape! en el control central de la ventilación, ya que los ratones con deficiencia de PACAP experi­ mentan apneas prolongadas, bloqueo auriculoventricular,y una inci­ dencia aum entada de muerte súbita. Es destacable que el PACAP m odula la función plaquetaria.y la sobreexpresión del PACAP puede estar asociada con un aumento de la acum ulación de Ati-lPc plaquetario y un a agregación plaquetaria efectiva“ . Han sido clonados y unidos al PACAP y VIP con distintas afinidades tres receptores PACAP designados PACl.VPACl y VPAC2.Consistente con la posible impor­ tancia del PACAP para la función de los islotes, los ratones knockout para el receptor PACI presentan u n a secreción de insulina estimula­ da por la deficiencia de glucosa. Además, el PACAP tiene efectos va­ sodilatadores en la vascularización pulmonar, mientras que los rato­ nes con deficiencia del receptor PACI presentan hipertensión de la arteria pulm onar e insuficiencia ventricular derecha'^^ El PACAPl-38 tam bién es un sustrato para la DPP-4,y desde a q u í la inhibición de la DPP-4 m odula potencialm ente el aclaramiento del PACAP in vivo.

Péptido YY El péptido YY (PYY) junto co n el NPY y el PPson miembros d e la familia de polipéptidos pancreáticos. E¿tos péptidos de 36 am ino­ ácidos contienen varios residuos de tirosina.y com parten un a con­ siderable similitud de am inoácidos en los extremos C-terminales am idados. A unque estos péptidos probablemente com parten un ancestro com ún,presentan acciones ún ica sy patrones de expresión tisular específicos. Así, PYY y PP actúan com o hormonas, mientras que NPY actúa principalm ente co m o un neurotransmisor. El PYY se expresa en el tubo digestivo fetal y del adulto en las células enteroendocrinas. Se han identificado distintas subpoblaciones enteroendocrinas q ue expresan solamente PYY o ambos, PYY y GLP-l.en el íleon.el colon y el recto.También se h a detectado inmunorreactividad PYY en el páncreas endocrino en desarrollo, y en un a subpoblación de células A productoras de glucagón en los islotes maduros. El PYY se segrega com o un p éptido d e 36 am ino­ ácidos, y circula en dos formas moleculares: PYYl-36 y un a forma N-terminal truncada. PYY3-36. Los nutrientes luminales. CCK, GRP y el tono vagal regulan la secreción de PYY El PYY ejerce sus acciones a través d e receptores N P Y Y l e Y2. Mientras que el PYY 1-36 se une a am bos receptoresYl eY2,el PYY3-36 es selectivo para el receptor Y2. El PYY muestra efectos inhibido­ res de la secreción, m otilidad e irrigación gastrointestinales. En el estómago, el PYY actúa com o un a enterogastrona, inhibien do la se­ creción gástrica y el vaciado gástrico. El PYY tam bién aum enta el tránsito intestinal al inhibir la m otilidad del intestino delgado y grueso. Se desconoce el papel del PYY com o un factor de creci­ m iento epitelial intestinal ya que algunos pero no todos los estudios demuestran un efecto trófico intestinal de PYY en los roedores. En el páncreas, el PYYl-36 y el PYY3-36 inhiben la secreción exocrina. La administración de PYY3-36 a roedores y hum anos sanos y obe­ sos inhibe intensamente la ingesta de alimentos en estudios a corto plazo®*. El PYY3-36 produce una avereión del gusto condicionada en algunos pero no en todos los estudios en roedores. Los sujetos hum a­ nos obesos presentan una liberación atenuada de PYY3-36 y una sacie­ dad reducida com o respuesta a la ingestión de com ida.Si la adminis­ tración prolongada de PYY3-36 producirá pérdida de peso en sujetos humanos obesos todavía no ha sido determinado. Fbr contra, el PYY endógeno no parece ser esencial para la homeostasis de la ingesta de alimentos y peso corporal en ratones, com o se ejemplificó por la con­ ducta normal de ingesta y el peso corporal de ratones PYY'*’.

Polipéptido pancreático El polipéptido pancreático (PP) se aisló de extractos de páncreas de gallina com o producto de la purificación de insulina. La mayoría del

Capítulo 3 8 H orm onas g astrointestinales y tum ores en do crin o s d el in testino

PP se expresa en células pancreáticas endocrinas localizadas princi­ palmente en la periferia de los islotes en la cabeza pancreática y el proceso uncinado.Se han detectado concentraciones plasmáticas ele­ vadas de PP en pacientes con tumores gastrointestinales endocrinos, por lo que el PP puede utilizarse como marcador tumoral en determi­ nadas situaciones clínicas. Los nutrientes, las hormonas, los neurotransmisores.la distensión gástrica,la hipoglucemia inducida por la insulina y la estimulación vagal directa regulan la secreción de PRmientras que la hipei§lucemia,la bombesina y la somastatina inhiben su secreción. Las acciones del polipéptido pancreático están mediadas por el receptorY4, un GPCR ligado a la inhibición de la acumulación del monofosfato de adenosina cíclico^”. El receptor humano Y4 se ex­ presa en el estómago, el intestino delgado, el colon, el páncreas, la próstata y el sistema nervioso entérico, y en determinadas neuronas del sistema nervioso central- La administración exógena del PP re­ duce la secreción de ácido gástrico inducida por la CCK y aumenta el tránsito intestina! a la vez que reduce el vaciado gástrico y aumenta la motilidad del intestino proximal.El PP también inhibe la secreción exocrina del páncreas por medio del nervio vago. Los ratones transgénicos que sobreexpresan el PP presentan una reduc­ ción er el aumento de peso y en la tasa de vaciado gástrico,y dismi­ nución de la masa grasa*®. Las acciones biológicas del PP en el tubo digestivo y el páncreas están mediadas en parte centralmente.como lo demuestra el hecho de que las inyecciones intracisternales de PP provocan un aumento de la secreción de ácido gástrico y !a motili­ dad gástrica, y reducción de la secreción pancreática. La adminis­ tración de PP inhibe el vaciado gástrico y reduce la ingesta de co­ mida en los humanos durante un período de estudio de 24 horas^‘.

Secretina La secretina es un péptido de 27 aminoácidos sintetizado principal­ mente en el cerebro y el tubo digestivo. En el intestino, la secretina se produce en las células enteroendocrinas S en el duodeno y el yeyuno proximal. El ácido gástrico, las sales biliares y los nutrientes iuminales son estimuladores, y la somatostatina es un inhibidor de la liberación de secretina. La secretina estimula la secreción pan­ creática y biliar de bicarbonato y agua,y regula la secreción de las enzimas pancreáticas. También estimula la secreción gástrica de pepsinógeno e inhibe el tono del esfínter esofágico inferior, el vacia­ do gástrico posprandial, la liberación de gastrina y la secreción de ácido gástrico. Aunque la secretina se expresa en el páncreas fetal endocrino,aún se desconoce su función en la biología de los islotes pancreáticos.Actualmente,sólo se ha aislado y descrito un receptor para la secretina. La secretina también se ha propuesto como trata­ miento para el autismo.Sin embargo, aún no han sido consistente­ mente positivos los resultados de los estudios clínicos^.

Somatostatina La somatostatina,aislada originalmente como factor inhibidor de la liberación hipotalámica de la hormona del crecimiento,también se expresa en el intestino y en el páncreas. El procesamiento postransduccional de la prosomatostatina produce la generación de SS-14 y SS-28,péptidos biológicamente activos que corresponden a los ami­ noácidos 14 y 28 C-terminales de la prosomatostatina.El SS-28 es ¡a forma molecular predominante liberada por las células enteroen­ docrinas D,mientras que SS-14 es la especie principalmente libera­ da por las células D en el estómago y el páncreas. Se han identificado cinco subtipos de receptores de somatostatira (SST-1 a SST-5) que se expresan de una manera específica de te­ jido” . Las acciones de la somatostatina son generalmente inhibido­ ras. Es decir, la somatostatina Inhibe la secreción de la hormona del crecimiento y la tirotropina en la hipófisis,y de insulina,glucagón y polipéptido pancreático en el páncreas endocrino. En el tubo diges­ tivo, la somatostatina inhibe la secreción de una gran variedad de péptidos intestinales. La somatostatina inhibe la secreción exocrina pancreática, y también actúa de una forma paracrina sobre las cé­

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lulas G, las células ECL y las células parietales que inhiben la secre­ ción de ácido gástrico. En el cerebro, la somatostatina regula el me­ tabolismo del péptido amiloide p, un agente patogénico primario de la enfermedad de Alzheimer, a través de la modulación de la degradación proteolitica catalizada por la neprilisina^'*. Las propiedades inhibidoras de la somatostatina son útiles para el tratamiento de las enfermedades que se caracterizan por un exceso de secreción hormonal. Aunque la semivida de la somatostatina es corta, sus análogos sintéticos de larga duración, como el octreótido y el lanreótido son útiles en el tratamiento de tumores neuroendocrinos, acromegalia e hipertensión porta^^Tanto el octreótido como el lanreótido son octapéptidos que se unen a los receptores de so­ matostatina SST-2 y SST-5. receptores frecuentemente expresados en los tumores neuroendocrinos. Un metaanálisis de estudios clínicos que utilizaban estos análogos para el tratamiento de la acromegalia demostró que la eficacia del octeótrido LAR es mayor que la del lanteótrido SR entre sujetos no seleccionados por la respuesta previa al análogo somatostatina^^ Los análogos de la somatostatina también se utilizan para el tratamiento de la hipertensión portal y el sangrado gastrointestinal-La expresión del receptor de la somatostatina asocia­ do con el tumor forma la base para las gammagrafías con octreótido radiomarcado,una prueba que parece ser útil para la detección de un amplio espectro de neoplasias humanas^. Los ratones con déficit de somatostatina tienen un crecimiento normal, pero también pre­ sentan defectos en la expresión del gen hepático dimórfico sexual,

Taquicíninas La familia de las taquicininas incluye la sustancia P (SP), la neurocinina A (NKA) y la neurocinina B (NKB),que comparten todas ellas un pentapéptido C-terminal común esencial para la acción biológica. Dos genes codifican las taquicininas: un gen preprotaquicinina-A (PPT-A) que codifica la SP y la NKA, y un gen PPT-B que codifica la NKB. Las taquicininas se sintetizan en las neuronas localizadas en los plexos submucosos y mientéricos, fibras sensitivas extrínsecas y células enterocromafines del epitelio intestinal. Las taquicininas también están distribuidas en el sistema nervioso central y periférico, el aparato respi­ ratorio, la piel, los órganos sensitivos y en el tracto urogenital. Se han clonado cuatro receptores distintos de taquicininas (NKl a NK4) que se unen a los péptidos de taquicininas con distinta afi­ nidad.El receptor NKl se une principalmente a la SPel NK2 se une preferentemente a la NKA,y los receptores NK3 y NK4 se unen fun­ damentalmente a la NKB’**. Las taquicininas regulan la actividad vasomotora y motora gastrointestinal.La capacidad de las taquicini­ nas para inducir vasodilatación o vasoconstricción parece ser espe­ cífica de las especies y del lecho vascular. Las taquicininas presentan efectos tanto directos como indirectos en la actividad contráctil del músculo liso intestinal. La activación de los receptores NKl en las células intersticiales de Cajal y de los recep­ tores N f^ en las células del músculo liso intestinal promueven direc­ tamente la peristalsis. mientras que la activación de los receptores NK3 de las neuronas entéricas ejerce un efecto procinético que está mediado indirectamente por la estimulación colinérgica de las célu­ las del músculo liso intestinal. Los receptores NKl y NK3 presentan efectos inhibidores de la motilidad intestinal al inducir la liberación de moléculas inhibidoras,como NO yVIP de las neuronas inhibidoras. Los receptores NK2 también son inhibidores de la motilidad intesti­ nal, ya sea por la estimulación de los ganglios simpáticos o por la ac­ tivación de los mecanismos noradrenérgicos inhibidores. Los antagonistas del receptor NK2 reducen o previenen la pérdida de peso inducida por ácido sulfónico trinitrobencénico y lesiones intestinales, mientras que los antagonistas del receptor NKl presen­ tan efectos de protección en la colitis inducida por ácido acético. Las taquicininas habitualmente se prciducen por carcinoides intestinales, y son los responsables de mediar algunas de las manifestaciones clí­ nicas asociadas con estos tumores. Existe un considerable interés en determinar si el bloqueo de los receptores NKl y NK2 representa un abordaje terapéutico para el tratamiento del asma. Igualmente, los

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Se cció n IX Grasa c o rpo ral y m etabolism o lip íd ico

receptores NKl y NK3 son dianas para el desarrollo de agentes tera­ péuticos que modulan la motilidad y el dolor intestinal, potencial­ mente en el marco del síndrome del colon irritable.

Hormona liberadora de tirotropina Originalmente aislada como un péptido regulador hipotalámicoja hormona liberadora de tirotnDpina (TRH) se expresa en el tubo di­ gestivo, incluyendo el estómago, el colon y el páncreas. En el pán­ creas, la hormona liberadora de tirotropina se expresa principal­ mente durante el desarrollo perinatal. pre-pro-TRH se sintetiza por las células |3de los islotes, las células G del estómago y las neu­ ronas que forman los plexos mientéricos.del esófago, el estómago y el intestino. En el estómago, la histamina y la serotonina estimulan y los opioides endógenos inhiben la liberación de TRH. La TRH actúa a través de dos GPCR relacionados; el receptor TRH 1 q R H R l) y el receptor TRH 2 (TRHR2). La TRH suprime la secreción de ácido gástrico estimulada por !a pentagastrina.y la administración crónica de TRH induce hiperplasia pancreática e inhibe la liberación de amilasa. La TRH también atenúa la contrac­ ción del músculo liso de la vesícula biliar inducida por CCK e inhi­ be la síntesis de colesterol en la mucosa intestinal.

Péptido intestinal vasoactivo El péptido intestinal vasoactivo (VIP) es un péptido de 28 aminoá­ cidos miembro de la superfamilia de péptidos que incluye el PACAP el péptido histidina isoleucina (PHl) y el péptido histidina metionina (PHM); todos ellos son neurotransmisores neuromoduladores del sistema nervioso entérico. El gen delVIP se expresa ampliamente en el sistema nervioso central y periférico. Los receptores para VIP y PACAP pertenecen a la misma familia de GPCR. El receptor PACI se une tanto al PACAP 1-27 como al PACAP 1-38 con la misma afinidad, pero no se une a VlRmientras que los receptores VPACl y VPAC2 re­ conocen a ambos,VIP y PACAP“ En el tubo digestivo, el VIP funciona como un neurotransmisor in­ hibidor q je induce la relajación del músculo liso vascular y no vascularEl VIP media la relajación del esfínter esofágico inferior.el esfín­ ter de Oddi y el esfínter anal. El VIP también regula la relajación aso­ ciada con la contracción intestinal y puede intervenir en la vasodilatación refleja del intestino delgado.en parte a través de mecanismos dependientes del NO. En los humanos, el VIP y el PACAP se colocali­ zan en algunas subpoblaciones neuronalesyse liberan como neuro­ transmisores que conducen a la regeneración de NO. El VIP inhibe la secreción de ácido gástrico y estimula la secreción biliar de agua y bicarbonato, de enzimas pancreáticas y cloruro intestinal. El VIP tam­ bién regula la liberación pancreática de insulina y glucagón. El VIP ejerce bien efectos tróficos o bien inhibidores del creci­ miento sobre células normales y neoplásicas^. En el pulmón, funcio­ na como un broncodilatador a través del receptorVPAC2.Consistente con la importancia del receptor PACI para el control de la presión de la arteria pulmonai^^elVlP redujo la presión media de la arteria pul­ monar, aumentó el gasto cardíaco, y la saturación venosa mezclada de oxígeno en ocho sujetos humanos con hipertensión pulmonai^.

Miscelánea de péptidos intestinales endocrinos Además de las múltiples hormonas mencionadas anteriormente y esquematizadas en la tabla 384, existen otros muchos péptidos intestinales endocrinos. Las cromograninas y las secretograninas son una familia de proteínas de secreción que se encuentran en las vesículas secretoras tanto de células como de neuronas endocrinas. La cromogranina A (CgA) es una proteína que pertenece a esta fa­ milia de péptidos, que se segrega en la circulación por varios tumo­ res neuroendocrinos, especialmente por los gastrinomas pequeños y los feocromocitomas**'. Existe una correlación directa entre las concentraciones circulantes de CgA y la carga tumoral, haciendo

de ésta un marcador bien ajustado para la valoración de la respues­ ta al tratamiento. Se ha sugerido un papel para la cromogranina A er la regulación del control de la presión sanguínea a partir de es­ tudios que han demostrado que la eliminación de la expresión de CgA en ratones llevó a una disminución del tamaño y número de gránulos cromafines e hipertensión, mientras la expresión transgénica de CgA humano o la inyección exógena de catestatina huma­ na, un antagonista colinérgico derivado del CgA, restauró la presión sanguínea normal en ratones knockout para CgA“ . Los péptidos opioides regulan la motilidad intestina! e inhiben la secreción gástrica ácida. La neuromedina B y su receptor se ex­ presan ambos en el intestino, donde activan vías acopladas a la mitogénesis epitelial.La neuromedina U es un neurotransmisor que se expresa en el sistema nervioso entérico, donde regula la motilidad intestinal y la secreción de iones. Varias hormonas son segregadas por el tracto gastrointestinal direc­ tamente hacia la luz, donde modulan la secreción y la liberación de otras hormonas. La guanilina y la uroguanilina estimulan la secreción de agua, bicarbonato y cloro por el intestino y el riñón, mientras que inhiben la reabsorción de sodio^.La guanilina también podría regular la proliferación celular en el colon; los ratones guanilina"^' presentan ura migración celular epitelial aumentada y proliferación de colonocitos. Otros péptidos secretados luminalmente incluyen la sorbina,un péptido de 153 aminoácidos involucrado en la monitorización de flu­ jos de líquido y sodio en el duodeno.y el péptido monitor, que es un péptido de 61 aminoácidos que estimula la liberación de CCK.

■ Tumores endocrinos pancreáticos e intestinales El conocimiento de la ontogenia del desarrollo de las células pan­ creáticas e intestinales endocrinas ayuda a entender la fisiopatología molecular de los tumores pancreáticos endocrinos (TPE). Aunque la gastrina no se produce de forma normal en los islotes de Langerhans del adulto, la presencia de gastrinomas que surgen del páncreas en­ docrino del adulto refleja la formación de células neoplásicas endo­ crinas que recuerdan.en parte.patrones de expresión génica del islo­ te observados durante el desarrollo embrionario. De forma similar, la observación de que los tumores pancreáticos e intestinales endocri­ nos son generalmente plurihormonales es compatible con los estu­ dios que demuestran la co-localización de las hormonas en las célu­ las endocrinas del páncreas y el intestino fetal y del adulto. Los tumores pancreáticos endocrinos pueden presentarse de forma aislada o como parte de un síndrome genético, como la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (MEN-l),o facomatosis.como la enfermedad deVon Hippel-Lindau,la enfermedad deVon Recklinghausen (neurofibromatosis de tipo 1) y la esclerosis tuberosa. Los defectos en distintos genes supresores tumorales producen las ma­ nifestaciones fenotípicas y el desarrollo de tumores en estos síndro­ mes (tabla 38-5)-Se ha detectado la pérdida de la heterocigosidad en lOq en diversos tumores pancreáticos endocrinos esporádicos, con localización celular más que nuclear de PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina con deleción en el cromosoma 10) que aparece en una gran proporción de tumores pancreáticos endocrinos*^. De forma similar, la pérdida de la heterocigosidad en el locus llq l3 MEN-1 se ha detectado también en algunos tumores pancreáticos endocrinos esporádicos. Las mutaciones genéticas en el gen de la menina dan lugar al sín­ drome MEN-1 asociado con un aumento de la incidencia de tumores endocrinos en varios órganos, incluyendo los carcinoides pancreáti­ cos e intestinales en el estómago*^. El gen del MEN-1 codifica una proteína nuclear de 610 aminoácidos que interactúan con el frag­ mento N-terminal del factor de transcripción JunD. provocando pro­ bablemente la disminución del crecimiento celular. La menina regu­ la el crecimiento celular a través del control de metilación de histonas y la regulación de inhibidores de la cinasa ciclina dependiente (CDK). Alrededor del 10% de las mutaciones MEN-1 surgen de novo.

Capítulo 3 8 H orm onas g astrointestinales y tum ores en do crin o s d el in testino

TABLA 38-4

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RESUMEN DE LAS H O R M O N A S GASTROINTESTINALES

Célula/tejido de origen

Acciones

Estímulo secretor

Inhibe el vaciamiento gástrico Inhibe la secreción estimulada por la arginina y la secreción de glucagón posprandial Inhibe la secreción de insulina Factor de saciedad

Se cosegrega con la insulina como respuesta a la ingesta de nutrientes por vía oral

Células enteroendocrinas I y nervios entéricos, sistema nervioso central, corticotropos hipofisarios, células C del tiroides, de la médula suprarrenal y del acrosoma del espermatozoide en desarrollo y maduro

Inhibe la motilidad gástrica proximal mientras aumenta las contracciones antrales y pilóricas Regula la secreción de las enzimas pancreáticas estimuladas por la Ingesta y la contracción de la vesícula biliar Efectos tróficos en los ácinos pancreáticos de las ratas Saciedad posprandial En el cerebro, la CCK afecta a la memoria, el sueño, el comportamiento sexual y la ansiedad

Ingestión de nutrientes por vía oral Varias hormonas derivadas del intestino, incluyendo la CRP y la bombesina Activación de los receptores p-adrenérgicos

Sistema nervioso central y periférico, hipófisis, estructuras neurales del intestino, páncreas, tiroides y glándula suprarrenal

En el cerebro, regulación del consumo de comidas, memoria y razonamiento y arttinocicepción Inhibe la secreción exocrina del páncreas y el transporte iónico intestinal Induce la contracción y relajación del músculo liso intestinal, dependiendo de las especies estudiadas Retrasa el vaciado gástrico y prolonga el tiempo de transporte colónico Inhibe la secreción de insulina, PYY, gastrina, somatostatina, enteroglucagón, neurotensina y polipéptido pancreático

Distensión intestinal Estimulación química de la mucosa intestinal Estimulación eléctrica de los nervios periarterlales Neuronas simpáticas extrínsecas

Principalmente, células G enteroendocrinas del estómago y bulbo duodenal; sistemas nervioso central y periférico, hipófisis, glándula suprarrenal, tracto genitourinario, aparato respiratorio, páncreas fetal

Induce la secreción de ácido

Contenido luminal, en especial los aminoácidos aromáticos parcialmente digeridos, péptidos pequeños, calcio, café y etanol Influencia humoral y neural, incluyendo el nervio vago, neuronas P-adrenérgicas y v-aminobutíricas y péptido liberador de gastrina

Sistema nervioso central, estómago, intestino delgado y colon

Estimula la liberación de la hormona del crecimiento Estimula la actividad cinética gástrica Actividad orexigénica Estimula la producción de energía y señaliza el núcleo hipotalámico regulador que controla la homeostasis de

Célula pancreática B, células endocrinas del estómago y el intestino delgado

Colecistocinina (CCK)

Péptidos relacionados Calcitonina, péptido relacionado con la calcitonina, adrenomedulina

Las gastrinas amidadas son tróficas a la mucosa oxíntica del estómago La progastrina y la gastrina extendida con glicina inducen la proliferación epitelial colónica

Ayuno

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Se cció n IX Grasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

TABLA 38-4

RESUM EN DE LAS H O R M O N A S GASTROINTESTINALES ( C o n t )

Célula/tejido de origen

Péptidos relacionados

Acciones

Estímulo secretor

Glucagón

Célula pancreática A, sistema nervioso central

Es el mecanismo contrarregulador primario para restaurar los niveles plasmáticos de glucosa en la hipoglucemia al aumentar la gluconeogénesis, glucogenólisis y flujo proteínas-lípidos en el hígado y la periferia Relajación del músculo liso gastrointestinal

Factores neurales y humorales liberados como respuesta a la hipoglucemia

Hormona liberadora de tirotropina (TRH)

Sistema nervioso central y entérico, colon, células C del estómago, células P de los islotes pancreáticos

Suprime la secreción de ácido gástrico estimulada por la pentagastrina La administración crónica induce la hiperplasia pancreática e inhibe la liberación de amilasa Atenúa la contracción del músculo liso de la vesícula biliar inducida por CCK Inhibe la síntesis de colesterol en la mucosa intestinal

En el estómago, la histamina y la serotonina estimulan ía secreción, y los opioides endógenos la inhiben

Cerebro, células broncoepiteliales y células enteroendocrinas M localizadas en el duodeno y yeyuno proximal

Induce la fase III de contracción del estómago Estimula la secreción de enzimas gástricas y pancreáticas Induce la contracción de la vesícula biliar y el esfínter de O ddi y el esfínter esofágico inferior

Alcalinización duodenal, malnutrición, distensión gástrica; los agonistas opioides promueven su secreción A diferencia de la mayoría de las hormonas gastrointestinales, la secreción se suprime en presencia de nutrientes duodenales

Neuropéptido Y (NPY)

Sistema nervioso central y periférico, células de fos islotes pancreáticos

PYY y PP

Potente estimulador del consumo oral de comidas Inhibe la secreción de insulina estimulada por la glucosa Reduce la secreción de líquidos y electrólitos gastrointestinales Inhibe la motilidad gástrica y del intestino delgado Induce una marcada vasoconstricción de la circulación esplácnica

Ingesta oral de nutrientes Activación del sistema nervioso simpático

Neurotenslna (NT)

Células N localizadas en la mucosa del intestino delgado, especialmente el íleo; sistemas nervioso central y periférico, incluyendo el sistema nervioso entérico; corazón, glándulas suprarrenales, páncreas y aparato respiratorio

Neuromedina N, xenina y xenopsina

Estimula el crecimiento del epitelio colónico Inhibe la secreción de ácido gástrico posprandial y la secreción pancreática exocrina Estimula la motilidad colónica, pero inhibe la motilidad gástrica y del intestino delgado Facilita la captación de ácidos grasos en el intestino delgado proximal e induce la liberación de histamina de los mastocitos Trófico en algunas líneas celulares cancerosas del páncreas y colon in vitro

Nutrientes luminales, especialmente lípidos, pero no aminoácidos ni hidratos de carbono GRP y bombesina La somatostatina inhibe su secreción

Péptido activador hipofisario de la adenilatociclasa (PACAP)

Cerebro, aparato respiratorio y sistema nervioso entérico

Péptido intestinal vasoactivo (VIP), péptido histidina isoleucina (PHI) y péptido histidina metionina (PHM)

Estimula la liberación de histamina del estómago Aumenta la secreción pancreática, proteica y de bicarbonatos Estimula la liberación de insulina y catecolaminas Regulación neural de la secreción de ácido gástrico

Activación del sistema nervioso central

Capítulo 3 8 H orm onas g astrointestinales y tum ores en do crin o s d el in testino

TABLA 38-4

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RESUM EN DE LAS H O R M O N A S GASTROINTESTINALES ( C o n t )

Célula/tejido de origen

Péptidos relacionad

Acciones

Estímulo secretor

Péptido intestinal vasoactivo (VIP)

Ampliamente expresado en el sistema nervioso central y periférico (incluyendo el sistema nervioso entérico)

PACAP, PHI yPH M

Induce la relajación del músculo liso vascular y no vascular Media la relajación del esfínter esofágico inferior, el esfínter de O ddi y el esfínter anal Regula la contracción del intestino asociada con la relajación y puede intervenir con la vasodilatación refleja en el intestino delgado Inhibe la secreción de ácido gástrico Estimula la secreción de agua biliar, bicarbonato, enzimas pancreáticas y cloruro intestinal

Estimulación mecánica Activación de los sistemas nervioso central y periférico

Péptido liberador de gastrina (CRP) y péptidos relacionados

Sistema nervioso central, sistema nervioso entérico; aparato reproductor y pulmón, donde actúa como un neurotransmisor; las neuronas CRP también se distribuyen en el páncreas humano

Bombesina, neuromedina B, neuromedina C

Estimula la contracción del músculo liso en el estómago, el intestino y la vesícula biliar Estimula la liberación de CCK, gastrina, GIP, glucagón, GLP-1, CLP-2, motilina, PP, PYY y somatostatina Estimula la secreción de ácido gástrico por efecto directo sobre las células C En el cerebro, regula el apetito, la memoria, la termogénesis y la función cardíaca Estimula el crecimiento pancreático En el pulmón, el factor de crecimiento para el tejido normal y neoplásico

Estimulación colinérgica

Péptido relacionado con el gen de la calcitonina (PRGC)

a-PRGC se expresa principalmente en los nervios sensitivos aferentes de la médula espinal; P-PRGC se expresa en las neuronas entéricas y células enteroendocrinas del recto

Calcitonina, amilina, adrenomedulina

Produce una marcada vasodilatación en la circulación esplácnica y periférica al estimular la liberación de óxido nítrico Inhibe la secreción de ácido gástrico y del páncreas exocrino Induce la relajación del músculo liso intestinal

Secreción de glucosa y ácido gástrico

Péptido YY (PYY)

Células enteroendocrinas, páncreas endocrino en desarrollo, subpoblación de células pancreáticas A en los islotes maduros

La enterogastrona inhibe la secreción de ácido gástrico y la motilidad gástrica Aumenta la duración del tránsito intestinal al reducir la motilidad intestinal Inhibe la secreción exocrina pancreática Su papel como factor de crecimiento del epitelio intestinal está controvertido Vasoconstricción periférica y disminución del flujo sanguíneo mesentérico y pancreático

Después de la ingesta oral de nutrientes, la secreción precoz está mediada por el nervio vago y las influencias hormonales; posteriormente, la secreción se produce como resultado de la estimulación de las células L Ácidos biliares y ácidos grasos Aminoácidos administrados intracolónicamente

Péptido 1 tipo glucagón (GLP-1)

Células enteroendocrinas L localizadas en el íleon y el colon, sistema nervioso central

Aumenta la disponibilidad de glucosa después de la ingesta de nutrientes, al inhibir el vaciado gástrico, estimular la secreción de insulina e inhibir la secreción de glucagón Inhibe el consumo de alimentos Estimula la neogénesis y proliferación de los islotes pancreáticos Inhibe la mainutrición inducida por la secreción gástrica ácida

Ingesta oral de nutrientes, especialmente comidas con alto contenido en hidratos de carbono y grasa Nervio vago, GRP y GIP Acetilcolina y neuromedina C La somatostatina inhibe

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S e cció n IX Grasa c o rpo ral y m etabolism o lip fd ico

TABLA 38-4

RESUM EN DE LAS H O R M O N A S GASTROINTESTINALES ( C o n t )

Célula/tejido de origen

Péptidos relacionados

Acciones

Estímulo secretor

Péptido 2 tipo glucagón (CLP-2)

Células enteroendocrinas localizadas en el íleon y el colon, sistema nervioso central

Induce el crecimiento de la mucosa del intestino delgado y grueso al estimular la proliferación de las células de las criptas e inhibir la apoptosis Inhibe la motilidad antral inducida centralmente y la secreción de ácido gástrico inducido por las comidas Aumenta la función de la barrera epitelial intestinal Estimula el transporte intestinal de hexosa Inhibe el control a corto plazo del consumo de comidas

Ingesta oral de nutrientes, especialmente comidas con alto contenido en hidratos de carbono y grasa Nervio vago, GRP y GIF Acetilcolina y neuromedina C La somatostatina inhibe su secreción

Polipéptido inhibidor gástrico/polipéptido insulinotróprco dependiente de glucosa (GIP)

Células neuroendocrinas K en el duodeno y yeyuno proximal

Inhibe la secreción de ácido gástrico y la motilidad gastrointestinal Aumenta la liberación de insulina y regula el metabolismo de la glucosa y los lípidos Ejerce acciones anabólicas en el hueso

Ingesta oral de nutrientes, especialmente ácidos grasos de cadena larga

Polipéptido pancreático (PP)

El principal sitio de expresión son las células pancreáticas endocrinas localizadas en la periferia de los islotes en la cabeza pancreática y el proceso uncinado

Reduce la secreción de ácido gástrico inducido por CCK Aumenta el tránsito intestinal al reducir el vaciado gástrico y la motilidad intestinal superior Inhibe la secreción posprandial del páncreas exocrino por una vía vago-dependiente

Estimulado por nutrientes, hormonas, neurotransmisores, distensión gástrica, hipoglucemia inducida por insulina y estimulación directa del nervio vago Hipergiucemia; bombesina y somatostatina inhiben la secreción

Sistema nervioso central, páncreas endocrino fetal y células S enteroendocrinas localizadas en el duodeno y yeyuno proximal

Principal estimulante hormonal de la secreción pancreática y biliar de bicarbonato y agua Regula la secreción enzimática pancreática Estimula la secreción gástrica de pepsinógeno Inhibe el tono disminuido del esfínter esofágico inferior, vaciado posprandial gástrico, liberación de gastrina y secreción de ácido gástrico

Ácido gástrico, sales biliares y nutrientes luminales, especialmente ácidos grasos, péptidos y etanol La somatostatina inhibe su secreción

Sistema nervioso central, células pancreáticas D, células enteroendocrinas D

Inhibe la secreción de las hormonas de los islotes, incluyendo insulina, glucagón yPP Inhibe la secreción de péptidos intestinales, incluyendo gastrina, secretina, VIP, CCK, CLP-1 y CLP-2 Inhibe la secreción exocrina del páncreas Actúa de manera paracrina en las células G, células del tipo enterocromafines y células parietales, para inhibir la secreción de ácido gástrico Reduce el flujo sanguíneo esplácnico, la motilidad intestinal y la absorción de hidratos de carbono, aumentando la absorción de agua y electrólitos

Nutrientes luminales Gastrina, CCK, bombesina, GLP-1 y GIP Influencias neurales, incluyendo PACAP, VIP y los agonistas P-adrenérgicos estimulan la secreción, mientras que la acetilcolina la inhibe

NPY y PYY

Capítulo 3 8 H orm onas g astrointestinales y tum ores en do crin o s d el in testino

TABLA 38-4

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RESUMEN DE LAS H O R M O N A S GASTROINTESTINALES ( C o n t )

Célula/tejido de origen En todo el sistema nervioso central y periférico, incluyendo el aparato respiratorio, piel, órganos sensoriales y tracto genitourinario. En el tubo digestivo, las neuronas se localizan en los plexos submucoso y mientéfico, fibras sensitivas extrínsecas y células enterocromal^ines en el epitelio intestinal

Péptidos relacionados Sustancia P, neurocinina A y neurocinina B

TABLA 38-5 EN FERM EDADES G EN ÉTIC A S A SO CIA D A S CO N EL DESAR R O LLO DE TU M O RES EN D O C R IN O S PA N C REÁ TIC O S O INTESTINALES Fenotipo

DeVon Hippel-Lindau Neurofibromatosis Esclerosis tuberosa

Tumores endocrinos paratiroideos, hipofisarios y pancreáticos Tumores endocrinos pancreáticos, hemangiomas y neoplasias múltiples Neurofibromas, feocromocitomas Tumores endocrinos pancreáticos, hamartomas

Aún no está clara la utilidad actual de las pruebas genéticas para to­ dos los pacientes con sospecha de síndrome MEN-1, debido al gran número de mutaciones heterogéneas identificadas en el gen de la menina. La posibilidad de detectar mutaciones MEN-1 se correlacio­ na directamente con el número de tumores relacionados con MEN-1 en el caso índice a la presentación^. En los familiares posiblemente afectados pueden utilizarse pruebas genéticas para descartar el diag­ nóstico, evitando así años de estudios bioquímicos y de imagen. La búsqueda de las manifestaciones clínicas de la enfermedad asociada con estos síndromes genéticos es un componente im­ portante en el diagnóstico inicial y en el seguimiento continuo de los pacientes cor tumores pancreáticos endocrinos. Pueden utili­ zarse estudios fenotípicos y genotípicos cuidadosos para los angiofibromas faciales, colagenomas, lipomas, leiomiomas y tumores adrenocorticales que se observan con frecuencia en los pacientes con MEN-P^ Además, se han descrito mutaciones somáticas del gen de la menina en casos aislados de gastrinomas, insulinomas y tumores endocrinos intestinales*^ La secreción de uno o más péptidos hormonales que producen los síntomas atribuibles al exceso de hormonas, como hipoglucemia, ulceración gástrica o diarrea acuosa, en pacientes con insu­ linomas, gastrinomas o VIBDmas, respectivamente, facilita el diag­ nóstico de un tumor endocrino secretor de hormonas. En algunos casos, los tumores pancreáticos o intestinales endocrinos no se aso­ cian con un exceso hormonal detectable clínica o bioquímicamen­ te, y el desarrollo del síndrome clínico y el análisis del tumor no consiguen revelar evidencia de biosíntesis hormonal. Los tumores pancreáticos endocrinos no funcionantes son más frecuentes.habi­

Acciones

Estímulo secretor

Regula la contractilidad del músculo liso vasomotor y gastrointestinal Quimiotaxis y activación de las células inmunitarias, secreción de moco, absorción y secreción de agua Papel en la inflamación visceral, hiperreflexia e hiperalgesia

Activación directa y/o indirecta de las neuronas

tualmente más grandes y.con mayor frecuencia, malignos en el mo­ mento del diagnóstico. El término «no funcionante» es poco ade­ cuado, porque estos tumores pueden producir péptidos hormona­ les (fig. 38-3) cuyas acciones biológicas son menos aparentes. En algunos casos, los defectos asociados a los tumores en el proceso postraduccional pueden evitar la síntesis y la secreción eficaces de los péptidos hormonales. Los factores que afectan al pronóstico in­ cluyen la presencia de metástasis hepáticas, resección incompleta del tumor primario y células tumorales poco diferenciadas. La gammagrafía de receptores de somatostatina (SRS) y la de­ terminación de los productos géricos frecuentemente expresados en las células endocrinas, como la cromogranina, el PPla enolasa neuronal específica o las subunidades hormonales glucoproteicas son útiles para el seguimiento de la respuesta del tumor al tratamien­ to. La amplia expresión de los receptores de somatostatinay múltiples péptidos hormonales GPCR ha estimulado los esfuerzos en el desa­ rrollo de nuevos péptidos marcados con radiación para la localiza­ ción y el tratamiento de las neoplasias endocrinas y no endocrinas. A pesar del gran número y complejidad de las poblaciones celu­ lares endocrinas en el intestino delgado humano, los tumores intes­ tinales endocrinos, incluyendo los carcinoides intestinales, son comparativamente infrecuentes. De forma similar, aunque el cáncer de colon se mantiene como la principal causa de morbilidad y mortalidad asociada con el cáncer, los tumores carcinoides secre­ tores de péptidos hormonales que surgen del colon son mucho me­ nos frecuentes que los adenocarcinomas colónicos.Aún se descono­ ce la base molecular para la transformación maligna de las células intestinales endocrinas.Se han identificado las mutaciones en el gen reg I alfa en un subgrupo de pacientes con tumores ECL asociados con hipergastrlnemia;sin embargo,se desconoce la contribución de esta mutación genética a la transformación de células ECL. La presentación clínica, el diagnóstico y el tratamiento de varios tumores pancreáticos e intestinales endocrinos frecuentes se des­ criben más adelante. Existen revisiones sobre las perspectivas médi­ cas y quirúrgicas del tratamiento'*'”. La resección quirúrgica sigue siendo la principal estrategia terapéutica, y los regímenes de qui­ mioterapia muestran solamente grados moderados de éxito en los pacientes con tumores malignos.

Gastrinomas En 1955, Zollinger y Ellison describieron el caso de dos pacientes con úlcera péptica intratable y tumores en los islotes pancreáticos*. Los estudios posteriores demostraron concentraciones elevadas de gastrina circulante asociadas con hipersecreción de ácido gástrico en pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison (ZES). Aunque el gen de la gastrina normalmente no se expresa en el páncreas adul­

S e cció n IX Grasa c o rpo ral y m etabolism o lip fd ico

-ir « . i í

Figura 38-3 ■ Los tumores clínicamente «no funcionantes» habitualmente expresan uno o más péptidos hormonales después de los análisis por inmunohistoquímica. Las fotomicrografías representan las secciones histológicas del mismo tumor endocrino humano pancreático no funcionante que presenta inmunopositividad para el glucagón (A) y polipéptido pancreático (B).

to, los gastrinomas generalmente surgen del páncreas y se presen­ tan como carcinomas endocrinos, adenomas solitarios, microadenomas o hiperplasia celular endocrina. Los gastrinomas y los insulinomas representan las dos causas más frecuentes de tumores pan­ creáticos endocrinos. Una pequeña proporción de tumores secreto­ res de gastrina (20 a 40%) surgen del duodeno. La mayoría de los gastrinomas (75%) aparecen de forma esporádica, mientras que aproximadamente el 25% se asocian con el síndrome MEN-1. Los gastrinomas duodenales en pacientes con ZES esporádico sor habitualmente pequeños, localizados con mayor frecuencia en el duodeno proximal, y asociados con metástasis en ganglios linfáti­ cos regionales en el 60% de los casos®'. Los pacientes que presentan un gastrinoma como un componente del síndrome MEN-1 con fre­ cuencia desarrollan enfermedad hipofisaria (60%) y suprarrenal (45%). y tumores carcinoides (30%)®. Un porcentaje sustancial de pacientes con MEN-1 también presentan lesiones cutáneas benignas, como angiofibromas y colagenomas” . Los pacientes con MEN-1 re­ lacionado con gastrinomas duodenales también presentan con frecuencia focos de hiperplasia proliferativa de células gastrina inmunopositivas en el tejido duodenal no tumoral adyacente. Los gastrino­ mas esporádicos pueden contener también mutaciones del gen de la menina. Los pacientes con MEN-1 tienden a presentar una edad de inicio más joven en el momento del diagnóstico. Los tumores esporádicos son, con mayor frecuencia, solitarios y malignos; los tumores asociados al MEN-1 son habitualmente múl­ tiples, pero pueden estar más localizados en el momento del diag­ nóstico. Se ha estimado que del 50 al 60% de los gastrinomas son malignos, basado en la presencia de metástasis en el momento del diagnóstico, quizás debido parcialmente al largo retraso entre la presentación clínica inicial y el diagnóstico de ZES.Sin embai^o.los tumores secretores de gastrina con frecuencia crecen lentamente y están asociados con una supervivencia prolongada, a pesar de las complicaciones derivadas de la ulceración intestinal. La pérdida de heterozigosidad en el cromosoma Iq o X puede estar asociada con una presentación clínica más agresiva.

Las manifestaciones clínicas de los gastrinomas generalmente se relacionan con la excesiva secreción de ácido gástrico.que provoca una liicera péptica refractaria grave, complicada por hemorragia, per­ foración o estenosis. Muchos pacientes presentan síntomas durante 5 a 6 años antes del diagnóstico de ZES'’^. El dolor abdominal, la dia­ rrea y la pirosis son los principales síntomas. El dolor y la diarrea se observan en más del 70% de los pacientes con ZES^. La diarrea pro­ duce la malabsorción de las grasas, debido a la degradación de la lipasa pancreática por el exceso de ácido gástrico,que también provo­ ca la inflamación del intestino delgado y la malabsorción de nutrien­ tes. El tratamiento antisecretor generalmente elimina la diarrea y dis­ minuye muchas de las características clínicas de ZES*^. El diagnóstico de los gastrinomas se basa en la detección de la elevación de la concentración circulante de gastrina en ayunas (> 200 pg/ml) y la hipersecreción de ácido gástrico (producción de ácido basal > 15 mEq/h en el estómago intacto o > 5 mEq/h después de la cirugía para la reducción de ácido) en pacientes sin ningún tratamiento antisecreción ácida (14 días en el caso de los inhibido­ res de H’/K’-ATTasa y 3 días en el caso de antagonistas del receptor Hj)®”.Aunque muchos pacientes con ZES muestran valores periféri­ cos de gastrina que exceden los 500 pg/ml, se puede realizar una prueba de la estimulación de secretina cuando la concentración sérica de gastrina se encuentra entre 200 y 500 pg/ml para con­ firmar el diagnóstico. La prueba de estímulo requiere un ayuno nocturno y la administración intravenosa de secretina (2 Ul/kg en bolo),seguido de la determinación seriada de la concentración de gastrina circjlante a los 2,5,10,15 y 20 minutos. Un aumento de la concentración de gastrina de más de 200 mg/ml en 15 minutos o un aumento del doble de la concentración de gastrina en ayunas su­ giere fuertemente la presencia de un gastrinoma. La prueba de esti­ mulación puede ser útil para distinguir los gastrinomas de otras causas de hipergastrinemia ulcerogénica.como la obstrucción gás­ trica. el antro retenido después de la gastrectomía Billroth 11, la hi­ perplasia de células G antrales o la infección por Helicobacter pylori, que demuestran una respuesta plana de gastrina a la secretina. No

Capítulo 3 8 H orm onas g astrointestinales y tum ores en do crin o s d el in testino

obstante, la dificultad en obtener las pruebas de secretina evita el uso rutinario de la prueba de estímulo con secretina, y la adminis­ tración de calcio intravenoso se ha utilizado con éxito para estimu­ lar la secreción de gastrina en varios casos. Más del 90% de los pa­ cientes presentan pliegues gástricos prominentes al momento de la endoscopia, compatibles con el efecto trófico de la gastrina sobre la mucosa gástrica^.Debe considerarse la determinación del calcio y la PTH séricos,junto con la función hipofisaria basal y los estudios de imagen para descartar la presencia de síndrome MEN-1. Puede ser difícil la localización de los tumores primarios o la hiperplasia endocrina intestinal.La endoscopia convencional o las radiografías simples de abdomen se utilizan para observar directa­ mente las lesiones duodenales. Sin embargo, habitualmente los tu­ mores se encuentran en la submucosa, haciendo difícil su detec­ ción y la toma de biopsia. El rastreo con octreótido radiomarcado es útil para detectar los tumores primarios y las metástasis. La reso­ nancia magnética (RM) y la tomografía computerizada (TC) tam­ bién pueden ser útiles; no obstante, el tumor primario puede no detectarse sólo con estos métodos diagnósticos. La ecografía endoscópica se ha utilizado para la localización de los tumores y. con menor frecuencia, la angiografía con cateterización venosa puede ser útil para la localización de tumores ocultos. Los tumores prima­ rios también se localizan en los ganglios linfáticos,y se han descrito gastrinomas ectópicos en los ovarios. El tratamiento inicial de los pacientes con gastrinomas está di­ rigido a la reducción farmacológica de la secreción de ácido gástrico.Aunque se han utilizado bloqueadores de con algún éxito,los inhibidores de HVK*-ATPasa,como el omeprazol,se han convertido en los fármacos de elección, debido a la larga duración de su ac­ ción. Las dosis deben dividirse para mantener la producción de iones de H* a menos de 10 mEq/h (5 mEq/h en los pacientes con previa cirugía reductora de ácido) una hora antes de recibir la si­ guiente dosis del fármaco. Como se menciona en la figura 38-4, en ausencia de una en­ fermedad irresecable todos los pacientes con gastrinomas esporádi­ cos deben someterse a una laparotomía con el intento de realizar una resección quirúi^ica curativa. La exploración debe incluir una combinación de palpación duodenal, transiluminación endoscópica, ecografía intraoperatoria y duodenotomía.En más del 20% de los

___ ^ E^orádlco

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pacientes que se someten a una exploración quirúi^ica, el tumor pri­ mario se mantiene indetectable en la laparotomía, a pesar de la ex­ ploración meticulosa de la cavidad abdominal. La gastrectomía total debe realizarse solamente bajo ciertas circunstancias en los pacien­ tes con úlcera grave refractaria a! tratamiento médico en el cual no puede resecarse el tumor canceroso. Generalmente, la cimgía no está indicada en los pacientes con gastrinoma y síndrome MEN-l,porque estos individuos generalmente presentan múltiples tumores pancreá­ ticos pequeños que no pueden extirparse quirúrgicamente.

Glucagonomas La mayoría de los glucagonomas se originan en el páncreas. Apro­ ximadamente el 80% de los tumores aparecen de forma esporádica, y el resto se asocia con el síndrome MEN-1,La mayoría de los gluca­ gonomas (alrededor del 75%) son malignos y al momento del diag­ nóstico presentan metástasis. La presentación clínica refleja las ac­ ciones diversas de los PGDR y varía dependiendo del perfil de PGDP liberado debido a las diferencias específicas del tumor en el proce­ so postranslacional del proglucagón.Un hallazgo de este síndrome es el eritema migratorio necrolftico, un eritema malar que general­ mente aparece en las ingles y en el perineo.También aparecen par­ ches eritematosos con ocasionales ampollas que afectan a las ex­ tremidades inferiores y al área perioral. Se desconoce la etiología de! eritema, pero la elevación de la concentración de glucagón en plasma, así como las distintas deficiencias de cinc, aminoácidos y ácidos grasos son factores contribuyentes. Los pacientes con glucagonomas presentan pérdida de peso, do­ lor abdominal, diabetes mellltus,estomatitis,glositis,queilitis,distrofia ungueal, eventos tromboembólicos, anemia, hipoaminoacidemia y síntomas neuropsiquiátricos. La tríada de hiperglucagonemia, erite­ ma migratorio necrolítico y tumor pancreático se observa en una minoría de casos.También se han descrito síntomas intestinales obs­ tructivos y aumento en la duración del tránsito intestinal, reflejo de la liberación específica del tumor de GLP-1 y GLP-2, péptidos con pro­ piedades antimotilidad e intestinotróficos, respectivamente^l El diagnóstico se confirma por la presencia de concentraciones plasmáticas significativamente elevadas de glucagón, en asociación con una masa pancreática. La elevación extrema de las concentra­ ciones de glucagón se observa habitualmente en el síndrome clásico de glucagonoma, mientras que elevaciones moderadas de glucagón se observan en los tumores plurihormonales.A diferencia de los insulinomas, los glucagonomas son habitualmente grandes y más fácil­ mente localizables por los estudios de imagen. El SRS es eficaz para detectar las metástasis que, habitualmente, afectan al hígado, los gan­ glios linfáticos, las glándulas suprarrenales o las vértebras. El tratamiento con análogos de la somatostatina es útil para la me­ tástasis ya que reduce las concentraciones circulantes de glucagón a través del receptor SST2, mejorando el eritema y promoviendo el aumento de peso. El eritema también responde a los suplementos nutritivos.Aunque los análogos de la somatostatina reducen la secre­ ción de glucagón y los síntomas relacionados con el tumor, general­ mente tienen un efecto moderado sobre el crecimiento tumoral.Los pacientes con tumores no extirpables o enfermedad recurrente se tratan con quimioterapia con estreptozotocina y dacarbazina,interíerón.o con el uso selectivo de embolización arterial.

Somatostalinoma

Figura 38-4 ■ Algoritmo del tratamiento del paciente con gastrinoma. La línea discontinua indica que, en algunas circunstancias, los pacientes con gastrinoma familiar también son candidatos a la resección quirúr­ gica si la enfermedad se encuentra muy limitada. MEN-1: neoplasia en­ docrina múltiple de tipo 1; PET: tomografía por emisión de positrones; RM: resonancia magnética; TC; tomografía computarizada.

Los somatostatinomas son tumores extremadamente infrecuentes que surgen en el páncreas y el duodeno. Los síntomas clínicos ob­ servados en los somatostatinomas reflejan las propiedades inhibido­ ras de la somatostatina en la mayoría de los óiganos digestivos. Se observa la clásica triada de una diabetes mellitus leve, esteatorrea y colelitiasis en pocos pacientes, debido a la reducción de la secre­ ción de insulina, la reducción en la secreción biliar y pancreática.y la inhibición de la motilidad de la vesícula biliar Los síntomas más importantes se observan en tos tumores duodenales, y éstos inclu­

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yen pérdida de peso, saciedad posprandiaí y dolor abdominal, coíeiitiasis, anemia e hipodorhidria. Muchos pacientes no presentan la clásica tríada y muestran solamente síntomas inespecíficos. Como resultado, los somatostatinomas son generalmente malignos, con metástasis al hígado en el momento del diagnóstico. Los tumores duodenales (fig. 3&-5) se observan con frecuencia en asociación con la neurofibromatosis de tipo 1 o, con menor fre­ cuencia, con la enfermedad de Von Hippel-Lindau y, por tanto, pue­ den asociarse con los feocromocitomas. La mayoría de los tumores duodenales no se asocian con síntomas del somatostatinoma clási­ co, y presentan obstrucción local y dolor abdominal. Los tumores pancreáticos generalmente aparecen de forma esporádica o como parte del síndrome MEN-1 y habitualmente se localizan en la cabe­ za del páncreas.El diagnóstico se confirma por la presencia de con­ centraciones plasmáticas elevadas de somatostatina. La TC y la ecografía convencional y endoscópica pueden localizar los tumores duodenales. En una pequeña proporción de pacientes con enfer­ medad localizada, la resección quirúrgica es curativa. Los pacientes con enfermedad incurable o recurrente pueden tratarse con fárma­ cos quimioterapéuticos,como la estreptozotocina y ia dacarbazina.

y clomro.Como resultado, los pacientes presentan signos y síntomas de hipopotasemia, acidosis metabólica y deshidratación. Puede aparecer hipotensión debido a la deshidratación y a los efectos va­ sodilatadores del VIP La diarrea es secretora y no responde a los fármacos antidiarreicos. Las pruebas gástricas generalmente reve­ lan hipodorhidria o aclorhidria, aunque se observa un aumento adecuado de la secreción ácida como respuesta a la pentagastrina. Puede presentarse alteración de la tolerancia a la glucosa debido a ia hipopotasemia y a la alteración de la sensibilidad a la insulina.El enrojecimiento cutáneo de la cabeza y el tronco se observa en el 15% de los pacientes, generalmente durante un brote de diarrea, y puede asociarse con un eritema parcheado. El diagnóstico de VlFbma es difícil debido a la naturaleza inter­ mitente de los síntomas. Los antecedentes de diarrea recurrente y grave,junto con concentraciones plasmáticas elevadas deVIP en ayu­ nas (> 200 pg/ml) deben conducir a la búsqueda de un tumor pancreático-También se han observado elevaciones de la concentración circulante del péptído histidina metionina. Pp NT y prostagiandinas en pacientes con tumores productores de VIPLosVlPomas pueden identificarse mediante ecografía. TC y SRS y la laparotomía explorato­ ria con ecografía intraoperatoria para identificar el tumor El tratamiento inicial de los pacientes cor VlPomas consiste en la administración de líquidos y electrólitos. Los análogos de la somatos­ tatina se utilizan preoperatoriamente para controlar la diarrea al dis­ minuir las concentraciones circulantes de VIP e inhibir directamente la secreción intestinal. El tratamiento definitivo requiere la resección quirúrgica del tumor, habitualmente localizado en el cuerpo o la cola del páncreas. Aunque los tumores generalmente son solitarios, el 60% son malignos en el momento del diagnóstico, con un 75% de metástasis al hígado y los ganglios linfáticos regionales y cor menor frecuencia,a los pulmones,el mediastino,el estómagoy los riñones.Si no se identifica el tumor pancreático, está indicada la exploración del retroperitoneo, incluyendo las glándulas suprarrenales y las cade­ nas simpáticas. Si no se identifica el tumor pancreático, algunos pa­ cientes pueden elegir un seguimiento posterior, mientras que otros pueden escoger una pancreatectomía distal del 80%. Esta última es­ trategia es útil para el 10 a 20% de los pacientes sintomáticos con hiperplasia difusa de las células pancreáticas. En los pacientes con tu­ mores inoperables o metastáslcos, puede ser eficaz la combinación de 5-fiuorouracilo y estreptozotocina.

Otros tumores productores de hormonas intestinales

Figura 38-5 id para la somatostatina en un tumor duodenal de células D. La micrografía de baja ampliación Ilustra la i munorreactividad difusa de la somatostatina. Las glándulas de Brunner y la mucosa parcialmente erosionada se observan en las áreas derecha superior e inferior, respectivamente, en relación con el tumor endocrino Inmunopositivo.

Tumores secretores de péptído intestinal vasoactivo El síndrome Vlf^Dma también se conoce como cólera pancreático, síndrome de Vemer-Morrison o síndrome de WDHA (diarrea líquida [£i)aterydarrhea],/iipopotasemiayoclorhidria). Aproximadamente el 90% de los individuos presentan un tumor pancreático endocrino que segrega VIP y con frecuencia, prostagiandinas. El resto de los tumores son extrapancreáticos,que generalmente afectan a las cadenas simpá­ ticas o a la médula suprarrenal- Los VlFbmas pueden presentarse como tumores esporádicos o como parte del síndrome MEN-1. Las manifestaciones clínicas incluyen diarrea líquida intermiten­ te y grave que contiene grandes cantidades de potasio, bicarbonato

Aunque son infrecuentes, los tumores pancreáticos endocrinos pueden segregar PTH, hormona liberadora de la hormona del cre­ cimiento y hormona adrenocorticotropa, conduciendo al desarrollo de hipercalcemia, acromegalia y síndrome de Cushing, respectiva­ mente. Puede producirse un gran número de péptidos hormonales por las células tumorales pancreáticas endocrinas, incluyendo PYY calcitonina, NT, hormona estimuladora de los melanocitos. hormo­ na liberadora de corticotropina, NPY, NMB, CGRP GRP y motilina. En algunos casos, se producen precursores hormonales, aunque la hormona adecuadamente procesada no llega a segregarse por el tumor.De acuerdo con esto,la producción excesiva de estas hormo­ nas no siempre se asocia con los síntomas y signos característicos. De forma similar, los tumores carcinoides del tubo digestivo pre­ sentan habitualmente inmunopositividad para múltiples péptidos hormonales, en ausencia de un síndrome clínico reconocible.

Resumen Un gran número de péptidos se sintetizan y se segregan por las cé­ lulas endocrinas del páncreas y del tubo digestivo. Muchos de estos péptidos circulan como hormonas,pero también funcionan como moduladores paracrinos o neurotransmisores,no solamente del in­ testino sino también del sistema nervioso central y periférico. Aun­

Capítulo 3 8 H orm onas g astrointestinales y tum ores en do crin o s d el in testino

que se han descrito algunas acciones biológicas de muchos de es­ tos péptidos, es probable que se sigan descubriendo nuevos péptidos, receptores y nuevas funciones biológicas que proporcionarán nuevas oportunidades para el conocimiento de la fisiopatología, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades endocrinas.

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S e cció n IX G rasa c o rp o ra l y m etabolism o lip íd ico

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SECCIÓN X

Trastornos poliendocrinos

CAPITULO 39

FISIOPATOLOGÍA DE LOS TUMORES ENDOCRINOS Andrew Arnoid

Biología m olecular tum oral, 1713 A lteraciones genéticas en los tum ores endocrinos: ejemplos, 1717

Actualmente se tiene un amplio conocimiento sobre ios mecanis­ mos que subyacen a la génesis tumoral humana en general y sobre las neoplasias de las glándulas endocrinas en particular. La aplica­ ción de los principios generales de la neoplasia a los tumores endo­ crinos ha constituido una productiva área de investigación yactualmente, se está trasladando a las aplicaciones clínicas. La génesis tumoral endocrina también incluye algunos rasgos especiales,si no únicos, que se deben tener en cuenta para entender la fisiopatología de los tumores endocrinos. El objetivo de este capítulo es pre­ sentar los principios generales de las neoplasias como marco a tra­ vés del cual se pueden comprender los conocimientos actuales y los avances futuros en la génesis de los tumores endocrinos.

Biología m olecular tumoral Tanto los síndromes de predisposición tumoral hereditarios como las formas más frecuentes de neoplasias no hereditarias (esporádicas) son enfermedades genéticas en el sentido de que los tumores se desarrollan cuando un daño específico en un gen con­ duce al crecimiento celular descontrolado. Por regla general, el daño en uno solo de estos genes controladores del crecimiento ce­ lular no es suficiente para conferir un fenotipo neoplásico a una célula. Fbr el contrario.se acumulan múltiples mutaciones a lo largo del tiempo. Los síndromes tumorales hereditarios constituyen un caso especial en el cual una mutación de un gen clave ya está pre­ sente en cada célula somática al nacer.

Clonalidad Conceptos de clonalidad y evolución clona! Todos los tipos de cáncer y muchas expansiones hipercelulares be­ nignas son monoclonales, es decir, están compuestos por células descendientes de una única célula progenitora clonal en la cual la acumulación de un número suficiente de alteraciones del ácido desoxirribonucleico (ADN) (y tal vez otros daños epigenéticos que ro cambian realmente la secuencia de nucieótidos) causó una ven­ taja selectiva. Con el tiempo, esta ventaja selectiva se manifestó como un aumento de la capacidad proliferativa, una disminución

en el índice normal de muerte celular,o ambas cosas,lo que condu­ ce al desarrollo de una neoplasia. La monoclonalidad de los tumores implica que la acumula­ ción necesaria de mutaciones se produce sólo raras veces en la gran población de células de un tejido. Visto de otra manera, la identificación de un cambio monoclonal específico (también llamado clonal) en el ADN, encontrado en todas o la mayor parte de las células de una neoplasia pero no en el ADN constitucional del individuo (p.ej.,el obtenido del tejido normal adyacente o de leucocitos), indica que esta alteración del ADN ha sido ventajosa en el proceso acelerado de evolución que es la oncogénesis.Esta alteración del ADN, especialmente si reaparece en otros tumores de! mismo tipo, es probable que contribuya al desarrollo del tu­ mor' (aunque esta conclusión debería sacarse más cautelosa­ mente en raras circunstancias, como una deficiencia heredada en la reparación del ADN, er las que la tasa de mutación global sub­ yacente es excesivamente alta). De hecho, una de las evidencias de más peso para implicar un gen determinado como fuerza im­ pulsora en la génesis tumoral es la demostración de cambios cló­ nicos dentro o cerca del gen. Esta situación contrasta con aquélla en la que en un tumor se produce un aumento o una disminución en la expresión (a nivel del ácido ribonucleico [ARN] o proteínas) de un gen particular. Es­ tos cambios pueden ser consecuencias secundarias o procesos re­ lacionados cor el tumor, y puede que por sí mismos impulsen o contribuyan al fenotipo neoplásico, o no. Es especialmente impor­ tante tener en mente este hecho,dado que el Proyecto del Genoma Humano y la moderna tecnología de microarray han hecho posible examinar simultáneamente cambios de expresión en un enorme número de genes en un tejido o un tumor. Un progenitor clónico original o una célula transformada no ne­ cesariamente contiene todas las lesiones genéticas que están pre­ sentes de manera definitiva en el tumor maduro, clínicamente ob­ servable. Un proceso continuo de evolución clonal puede dar lugar al desarrollo de una lesión adicional en el ADN que proporciona un aumento de la ventaja selectiva a la célula tumoral única en la que se produce. Con el tiempo, la descendencia de esta célula puede pasar a ser la población clonal dominante. El porcentaje de células neoplásicas en el tumor final que contiene esta última mutación puede variar mucho y depende de factores como la duración de la 1 713

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Se cció n X Trastornos p o liend o crin os

existencia de la m utación y los índices relativos de proliferación y muerte de las diversas poblaciones celulares. Los tumores endocrinos a m enudo están suficientemente di­ ferenciados para expresar la actividad horm onal característica del tipo celular norm al correspondiente, pero la función horm onal del tum or clásicam ente está regulada de forma anorm al. Es im por­ tante com prender que los genes q ue causan tumores de tejidos endocrinos lo hacen sólo por sus efectos sobre la proliferación y acum ulación celular Estos genes n o necesitan influir sobre la fun­ ción hormonal-Además, un gen m utado q ue altera la función hor­ m onal pero n o confiere ninguna ventaja selectiva sobre el creci­ m iento no es tumorigénico. Sin embargo, la frecuente coexistencia de disregulaciones del crecim iento e hiperfunción horm onal en los tumores endocrinos indica que los genes causantes de tumores pue­ den alterar directa o indirectamente las vías de control hormonal. En ciertos casos, com o un a m utación que afecte a lasu bun idad a de la proteína G estimuladora (G^,^ en los adenomas productores de ho rm o na del crecim iento y tirciideos, un ún ico gen m utado pue­ de contribuir directamente a la proliferación celular y a la hiperfun­ ción horm onal.Sin em baído,en general se conoce poco la relación entre la hipercelularidad causada por genes m utados selecciona­ dos clónicamente y la hiperfunción hormonal.

H iperplasiá frente a neoplasia No todas las expansiones hipercelulares son monoclonales. Fbr ejemplo, la respuesta proliferativa generalizada de un tejido a un estímulo extrínseco produce una expansión policlonal. Son ejem­ plos de ello el hipertiroidismo de la enferm edad de Graves y el hiperparatiroidismo secundario reversible inicial en los estados de h ipocalcem ia crónica. Estas expansiones policlonales representan u n a hiperplasia biológica, mientras que cualquier crecim iento monoclonal (benigno o m aligno) es una neoplasia verdadera. Se han utilizado los análisis de la clonalidad de u n tum or para distinguir entre esos tipos de mecanismos de génesis tum oral.Sin em baído,la génesis de algunos tumores puede im plicar am bos tipos de proce­ sos. Fbr ejemplo, u n estímulo generalizado a la hiperplasia policlo­ nal puede, por el aum ento de las probabilidades de lesión del ADN en relación co n las mitosis en un a célula,dar lugar a un a población capaz de superar o reemplazar a sus vecinas hiperplásicas. El uso clín ico e histopatológico de! térm ino hiperplasia no co ­ rresponde necesariam ente al significado b io ló g ic o descrito an ­ teriormente. Esta situ ación h a en gendrado m u ch a confusión. Por ejem plo, los tum ores h a bitu alm en te responsables d el hiperparatirioidism o p rim ario h an sido clasificados ciinicopatológicam ente c o m o ade no m a s cu a n d o un a ú n ic a g lá n d u la es a n óm ala, y co m o hiperp lasia cu a n d o u n m ism o paciente tiene m últiples glándulas hipercelulares. N ingún criterio an ato m o p ato lóg ico puede predecir co n certeza si u n a o m últiples g lán dula s están im p lic adas sobre la base del análisis de un a g lá n d u la de estas características. No s ólo los adenom as clínicos son neoplasias m on o clo n ales ^ sino q u e m uchas g lán dula s paratiroides de p a­ cientes co n h iperplasia «m ultiglandular» tam bién son monoclon a le s l Por tanto, es im portante asegurarse de q u e los térm inos utilizados en la descrip ción de la génesis de los tum ores en do ­ crinos están claram ente definidos.

Conocim ientos sobre !a fisiopatología tumoral El estado clonal de un a proliferación es de fundam ental im por­ tancia para descifrar su fisiopatología. Así, los tumores endocrinos h an sido estudiados para determ inar si la expansión es m onoclonal o policlonal. Una forma de determinar que un tum or es m onoclo­ nal es identificar un a lesión crom osóm ica o del ADN que, debid o a su especificidad tumoral y su presencia en todas o la mayoría de las células neop!ásicas,defina directamente la expansión co m o m ono­ clonal. Son ejemplos de anom alías clónicas citogenéticamente de­ finidas las translocaciones crom osóm icas, co m o la t(9;22) cromo­

som a Philadelphia en la leucem ia m ieloide crónica y la transloca­ ción t(14;18) en el linfom a folicular El uso de la citogenética clásica es técnicam ente m ás difícil en los tumores sólidos que en los hem opoyéticos debido a que las cé­ lulas hemopoyéticas se dividen en cultivo m ucho m ás fácilm ente y producen excelentes extensiones crom osóm icas en metafase. Las muestras de tumores endocrinos son difíciles de obtener para culti­ vo y de analizar citogenéticamente. fb r fortuna,m étodos mejorados para el estudio citogenético y m olecular de los tumores, com o la h ibridación in situ con fluorescencia (HISF), la h ibridación genóm lca comparativa y la tinción de cromosomas, prometen abrir nue­ vos cam inos para la detección de lesiones crom osóm icas clónales en los tumores endocrinos^ \ Son ejemplos de anomalías monoclonales definidas por métodos moleculares en las neoplasias endocrinas: mutaciones del gen G ^ en tumores hipofisarios productores de horm ona del crecim iento^ m u­ taciones del gen del receptor de la tirotropina (TSH) en tumores tiroi­ deos^ y reagrupamientos de los genes de la ciclina D I oPRA D ] en los adenomas paratiroideos*°. La identificación de cambios específicos de tum or com o deieciones de marcadores de ADN en regiones parti­ culares del genom a del tum or tam bién sirve com o evidencia de monoclonalidad, incluso cuando puede que no se conozcan los genes específicos afectados por estas deieciones^ Existen métodos indirectos que pueden determinar el estado de clonalidad de los tumores sin necesidad de identificar ios genes o las regiones crom osóm icas específicas mutadas clónicam ente e im­ plicadas en la génesis tumoral. Estos métodos, generalmente, han explotado el fenóm eno de inactivación aleatoria del crom osom a X (el fenómeno de Lyon) en las mujeres". La in activación aleatoria del crom osoma X se produce precozmente en el desarrollo em briona­ rio fem enino en todas las células somáticas. En cu alquier célula, la elección de q ué crom osom a X se inactiva es al azar Sin embargo, un a vez hecha la elección, la decisión se transmite fielmente a toda la descendencia de esa célula. Habitualmente, por tanto, el crom o­ som a X transmitido po r la madre es inactivo en alrededor del 50% de las células en un tejido normal, y el crom osom a X transmitido por e! padre es inactivo en alrededor del 50%. El crecim iento policlonal, q ue representa un a expansión gene­ ralizada de m uchas o todas las células de un tejido, m antiene la mezcla relativamente equitativa de cromosomas X activos maternos y paternos,característica de los tejidos normales.Por el contrario,las células neoplásicas en un tum or m onoclonal provienen de un úni­ co progenitor,y todas deben reflejar un patrón idéntico de cromo­ som a X,ya sea co n el crom osom a X materno o el paterno uniforme­ mente inactrvado. Un rasgo unificador de los métodos basados en el análisis de la inactivación del crom osom a X para determinar el estado de clona­ ción de un tum or es el uso de un a variante que se produce norm al­ mente, o polimorfísmo, a nivel genético o proteico, para distinguir entre los dos cromosomas X de un a m ujer Otro paso consiste en analizar alguna propiedad q ue refleje el estado de inactivación del crom osoma X im puesto a los cromosomas de las células del tum or en la localización polim órfica.Entre los análisis que reflejan el esta­ do de inactivación del crom osoma X se encuentran la valoración de la expresión del gen (en el ARN o en las proteínas) o la metilación regional del ADN. El prim er polim orfism o que se utilizó en el análisis de la inacti­ vación del crom osom a X en la clonalidad tum oral fue un polim or­ fismo en la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)'^. Una des­ ventaja del sistema G6PD es que sólo un a peq ueñ a m ino ría de las mujeres son heterocigotas p ara las isoformas electroforéticamente distinguibles de esta enzim a co dificada en el crom osom a X.Por tanto, la mayoría de los tumores no eran apropiados para el a n áli­ sis de clonalidad. A dem ás, el m étodo n o detecta la m onoclonalidad de ciertos t u m o r e s ^ t a l vez por las diferencias en el nivel de expresión de la G6PD en ias células tumorales, en com para­ ción co n las células norm ales «contaminantes» m ezcladas en las muestras analizadas.

Capitulo 39 Fisiopalologfa de lo s tum ores en do crin o s Actualm ente, se prefieren los polimorfismos del ADN en el análi­ sis de clonalidad para distinguir entre los dos cromosomas X, Los altos índices de fieterocigosidad hacen posible analizar la mayoría de los tumores.Algunos polimorfismos multialélicos basados en las diferencias en el núm ero de unidades de secuencias altamente re­ petidas en un a localización genóm ica, son heterocigotos en más del 90% de las mujeres,y se h a descrito un gran núm ero de polimor­ fismos de ADN en el crom osom a X {y en todos los cromosomas).La mayoría, sin embargo, n o se pueden utilizar en estudios de clonali­ dad porque no han sido caracterizados en cuanto a cam bios detectables que correlacionen con el estado d e actividad del cromoso­ m a X en el cual reside un alelo. Algunos de los polimorfismos liga­ dos al crom osom a X que han sido útiles en los análisis de clonali­ dad de los tumores h um anos son tos polim orfismos de restricción de longitud de los fragmentos en las regiones del gen H PR T y PGfCK un a región repetida mlnisatélite (un idad core repetida de > 10 nucleótidos) llam ada M27 o DXS255^y un locus de repetición microsatélite (u n ida d core repetida de < 10 nucleótidosj en el gen del receptor de andrógenos'®. Los cambios en la m etilación del ADN en la vecindad de ciertas localizaciones polimórficas en el cromosoma X se correlacionan con la actividad de ese cromosoma,y son útiles en los análisis de clonali­ dad. La m etilación de nucleótidos específicos de citosina es un pro­ ceso epigenético que se replica fielmente de una célula determinada a su descendencia,y este proceso puede desempeñar un papel en el m antenim iento del estado de actividad del cromosoma X en particu­ lar. La metilación en ciertas localizaciones específicas puede detec­ tarse fácilmente a través de endonucleasas de restricción sensibles a la metilación que se unen cuando sus puntos diana no están metilados.pero no pueden hacerlo cuando está presente un grupo metilo. No podemos predecir de q ué manera la inactivación del cromo­ som a X afectará a la m etilación de un determ inado nucleótido e r el gen o cerca de él. Se deben establecer las correlaciones separa­ dam ente para cada un a de las localizaciones genómicas. Fbr ejem­ plo, un a útil localización de restricción en la región H PRT siempre se halla metilada cuando está en el crom osoma X activo,y no lo está cu an do se encuentra en el inactivo. El patrón opuesto se observa e r un a localización informativa en la región PGK.A pesar de la necesi­ dad de esta validación empírica, el uso de la m etilación del ADN co m o m arcador sustituto para el estado de actividad del cromoso­ m a X tiene im portantes ventajas en estudios de clonalidad y elim i­ n a la vulnerabilidad del análisis a la variabilidad de la expresión del gen en las células tumorales. El análisis de la clonalidad en los tumores endocrinos h a aporta­ do importantes conocimientos. Fbr ejemplo,el hecho de que la mayo­ ría de los tumores hipofisarios productores de corticotropina sor m onoclonales.ha demostrado que la enfermedad de Cushlng no se explica solamente por una estimulación hipotalám ica generalizada de corticotropos'^ ’®. Los adenomas paratiroideos clásicos también son monoclonales^ ’° y no, com o se había sugerido previamente, una forma asimétrica de hiperplasia multiglandular‘^ '\En pacientes con cáncer papilar de tiroides multifocal, el análisis clonal de tumores individuales físicamente distintos mostró que estos focos con fre­ cuencia están clonalmente n o relacionados y por tanto, tienen oríge­ nes independientes'®, lo cual sugiere una predisposición subyacente a la tumorogénesis tiroidea en estos pacientes (fig.39-1). En el hiperparatiroidismo secundario grave (o terciario) en pa­ cientes con uremia, el hallazgo característico de la afectación multig iandular h a llevado a la suposición de que esta enfermedad afec­ ta predom inantem ente proliferaciones celulares policlonales (no neoplásicas).Sin embargo, la exploración de la clonalidad utilizando la inactivación X mostró que el 64% de los pacientes informativos co n insuficiencia renal sometidos a hem odiálisis y con hiperparati­ roidismo refractario presentaban por lo m enos un tum or paratiroideo m on o clo n al,y el 63% de todos los tumores exam inados tuvie­ ron patrones de inactivación X m o n o clo n all Se debe destacar un error q ue,a m enudo,pasa desapercibido en la interpretación del análisis de un a inactivación X: los patrones po-

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Alelo metilado

Figura 39-1 ■ Ejemplo de patrones de clonalidad discordante de inac­ tivación X en focos tumorales distintos de un paciente con carcinoma papilar de tiroides multifocal. Las muestras en los paneles de la izquierda son microfotografías (teñidas con hematoxilina-eosina, X40) de un único paciente con tres focos tumorales, etiquetadas A, B, y C. Aunque los tres carcinomas tienen una apariencia microscópica similar, no comparten un patrón de inactivación X idéntico. Rara cada tumor, el cuadro co­ rrespondiente a la derecha muestra el tamaño y la cantidad de productos fluorescentes obtenidos mediante amplificación por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del ADN tumoral, cuando se analizó en un secuenciador automatizado. Los productos están recuadrados de izquierda a derecha de alelos menores a mayores, difiriendo en una zona polimórfica en el gen del receptor de andrógenos en el cromosoma X. Ocho de los picos corresponden a la cantidad de producto presente. La PCR sensible a la metilación de los focos tumorales A y B muestran que en cada foco el alelo menor está metilado y, por tanto, inactivado, y el alelo mayor no está metilado. El foco tumoral C, del mismo paciente, muestra el patrón opuesto, con el alelo mayor metilado y el alelo menor no metilado. El número en el cuadro bajo los picos indica el tamaño estimado de los ale­ los en pares de bases. Los patrones discordantes de inactivación X indican que el l^oco tumoral C se originó independientemente de los focos A y B. Los focos A y B podrían tener también orígenes separados el uno del otro, y comparten un patrón de inactivación X al azar (concordancia esperada en el 50% independientemente de los tumores originarios), o podrían es­ tar clonalmente relacionados. (Modificado de: ShattuckTM, ShattuckTM, Westra W H , et al. Independent clonáis origins of distinct tumor foci in multifocal papillary thyroid carcinoma. N Engl J Med 2005;352:24062412. Copyright © Massachusetts Medical Society.l

lidonales no pueden interpretarse de forma definitiva. Bar ejemplo, las células normales m ezcladas o las aberraciones en la m etilación del ADN específicas del tum or pueden enmascarar la detección de un a p o blac ión m onoclonal. I b r tanto, el verdadero alcance de la m onoclonalidad en el hiperparatiroidismo grave secundario o ter­ ciario podría ser aún mayor (pero no m enor) del q ue se ha demos­ trado. Estos resultados inesperados indican que las neoplasias monoclonales paratiroideas son com unes en el hiperparatiroidismo urém ico refractario, y sugieren que la función paratiroidea autóno­ m a en este trastorno se debe al crecim iento de neoplasias verdade­ ras, presumiblemente sobre un terreno de hiperplasia paratiroidea policlonal preexistente (y m ás reversible).

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Se cció n X Trastornos p oliend o crín os

Influencias de predisposición Tanto los factores ambientales com o los genéticos pueden contribuir al riesgo del desarrollo de un tipo particular de tum or a lo lai^o de la vida.En los síndromes hereditarios altamente penetrantes.la predispo­ sición genética se impone. Sin embargo, en la mayoría de los casos, la íntim a relación entre los factores ambientales y genéticos hace que sea difícil valorar el tradicional dilema «naturaleza frente a crianza. Un com ponente genético q ue habitualm ente se pasa por alto en la predisposición tum oral es el sexo. Sin embargo, los mecanismos específicos por los cuales el sexo influye sobre el riesgo de tumores endocrinos, co m o el cáncer de tiroides, el ade no m a paratiroideo y el cáncer suprarrenal, no se conocen co n exactitud. Otras variables genéticas adicionales, que pueden ser com unes en la población tam bién influyen en las posibilidades de desarrollo de un tum or Hasta la fecha, sin embargo, ha sido notoriam ente difícil aislar estas variaciones genéticas específlcas, ca da un a de las cuales podría conferir solam ente un p equeño grado de riesgo o podría aumentar el riesgo solam ente presente en com binaciones particulares con otros polimorfismos de ADN. Un factor am biental importante en la génesis tumoral es la ra­ diación ionizante-Los tumores tiroideos y paratiroideos se han rela­ cionado co n la irradiación previa de la cabeza y el cuello de forma dependiente de la dosis‘*-^“. Mientras que el período de iatencia del desarrollo del tum or tras la exposición a la irradiación en Estados Unidos es bastante largo.se h an observado cánceres de tiroides en la infancia con un a frecuencia muy aum entada en las consecuen­ cias de! accidente nuclear de Chernobyl en 1986^', No se h a estable­ cid o si este aum ento de susceptibilidad es solam ente un a función de la edad y de la cantidad de exposición o está en relación, en parte.con otros factores,como el déficit de yodo en la región^'.pero destaca que la predisposición y el desarrollo del tum or pueden es­ tar influidos por la interacción de factores complejos.

Oncogenes y genes supresores tumorales Dos am plias categorías de genes están im plicadas e r la prolifera­ ción celular excesiva y otras propiedades que dan lugar a! cre­ cim iento y evolución de un clon neoplásico.U n oncogén lleva una m utación de aum ento de función en su región reguladora o codifi­ cadora q ue produce un a disregulación de su producto norm al o la form ación de un producto proteico anormal. Clásicamente, sólo es necesario un alelo m utado para que el oncogén ejerza su acción tumorigénica. La versión norm al no m utada de u n oncogén se de­ nom in a protooncogén. Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes por varios mecanismos genéticos moleculares, co m o la fusión de parte de su región codificadora co n la de otro gen, trans­ locaciones o inversiones crom osóm icas que alteran su entorno re­ gulador y mutaciones puntuales. Un gen supresor tumoral, por el contrario, suele actuar restrin­ giendo la proliferación celular u otros aspectos potenciales del fe­ notipo m aligno. Esta restricción puede controlar directamente la proliferación, p or ejemplo, regulando el ciclo celular, o afectarla in­ directamente. por ejemplo, m anteniendo la estabilidad genómica. Fbr tanto, la definición de un gen supresor tumoral n o es restrictiva en cuanto a su función celular especificad^ Los tumores están pro­ vocados p or mutaciones que inactivan o producen la pérdida de función de estos genes.Los mecanismos m ás frecuentes de inactiva­ ción son la deleción del gen, las mutaciones puntuales y las microdeleciones de pequeñas inserciones de bases que causan un cam ­ bio de marco. Am bos alelos de un gen supresor tum oral clásico deben ser inactivados para elim inar el producto proteico funcional y contribuir a la génesis tumoral. La existencia de un gen supresor de tumores se deduce con fre­ cuencia por el hecho de q ue u na extensión subcrom osóm ica parti­ cular de ADN se pierde recurrentemente y no aleatoriamente en un tipo particular de tum or La pérdida afecta solamente a un o de los dos alelos de un gen. Debido a que estas regiones de pérdida de he-

terocigosidad son con frecuencia grandes y pueden abarcar muchos genes espectadores Inocentes, el hecho de que se ha encontrado el gen supresor de tumores correcto puede hacerse m ás convincente cuando el otro alelo del gen muestra una lesión clonal inactivada m ás específica, com o una m utación de una región codificada intragénica o un a m icrodeleción. Es tam bién posible, (aunque no proba­ d o en neoplaslas hum anas) que pudieran existir ciertos supresores de tumores no clásicos,que contribuyen a la neoplasia mediante una haploinsuficiencia adquirida, en la que la inactivación somática de un solo alelo proporciona una ventaja selectiva relevante®. A unque h a h abido alguna evolución e incluso alguna controver­ sia. la m ejor definición de un gen supresor tumoral. «la definición genética m ás simple, más extensa y m ás lim pia» es la que apoyan H abery Harlow^^.o sea: «genes que contienen mutaciones de pérdi­ da de función en el desarrollo de un a neoplasia». Esta definición, au nque no restringida a lo q ue concierne a la función del gen su­ presor tumoral, «tiene un com ponente esencial: la demostración inequívoca de mutaciones inactivadoras»^lPor tanto,los indicios de un a expresión reducida o ausente de un gen en un tum or determi­ n ado o incluso la capacidad de un gen para inhibir la proliferación, no se deben aceptar co m o suficientes para justificar su designación com o gen supresor tum oral si n o se a com p añan de indicios claros de m utación clonal. Algunos oncogenes o genes supresores tumorales contribuyen a los tumores de un o o unos pocos grupos celulares, mientras que otros genes están im plicados en muchos tipos diferentes de tumores. Es infrecuente que un gen en particular esté im pficado invariable­ mente en el desarrollo de un tipo determ inado de tumor. Diferentes com binaciones de genes m utados pueden tener consecuencias ce­ lulares y clínicas similares (heterogeneidad genética). Finalmente, al parecer, son necesarios «ataques» genéticos que afecten a m últiples oncogenes y genes supresores tumorales en una única célula para q ue esta célula se haga neoplásica.P or tanto,en la mayoría de los casos, para el desarrollo de tumores no es necesario o suficiente un ú n ico oncogén activado o gen supresor inactivado.

Mecanismos de mutación y papel fundamental de la selección en la génesis tumoral Los tumores pueden adquirir mutaciones que,en sí mismas,aumenten el índice de desarrollo de nuevas mutaciones en otras localiza­ ciones del genom a. Muchos investigadores de la biología tumoral han observado el núm ero aparentemente excesivo de cam bios ge­ néticos en cánceres individuales, en co m paración con los índices m edidos de m utación en las células normales. Generalmente, se considera que los cam bios genéticos se producen o se fijan durante la replicación del ADN o mitosis^'’'^^.Sin embargo, algunas m utacio­ nes pueden depender del tiem po en lugar de la repficación. lo que significa que pueden producirse incluso en ausencia de prolifera­ ción celular^'’-^^ Un m ecanism o po r el cual pueden producirse las mutaciones somáticas es un defecto en la reparación de un error de aparea­ m iento postreplicación, la vía responsable de eliminar y corregir los pares de bases m al apareados en el ADN^^ Pór lo m enos un a forma de inestabilidad genética heredada puede resultar de la inactiva­ ción de genes «mutadores» en el sistema de reparación de los apa­ reamientos incorrectos, hMSH2 o hM LHl, por ejemplo^^ A unque es­ tos mecanismos m utacionales pueden ser teóricam ente bastante im portantes en los tumores endocrinos benignos o de crecim iento lento que derivan de tejidos normales lentamente proliferativos, hasta la fecha pocos indicios directos apoyan esta hipótesis. Ade­ más, algunos investigadores h an sacado conclusiones sobre el al­ cance de la inestabilidad genóm ica basándose en el núm ero de anomalías crom osóm icas observadas. Estas conclusiones enturbian la distinción entre «estado» e «índice»^. Hay que destacar que la presencia de alteraciones genéticas en un tumor, incluso co n una

Capitulo 39 Fisiopalologfa de lo s tum ores en do crin o s alta prevalencia,no necesariamente im plica que el tum or sea gené­ ticamente inestable. La inestabilidad verdadera se define com o un índice anorm al, y un a fotografía instantánea del com plem ento de mutaciones de un tum or m aduro (estado) no proporciona in­ form ación sobre su índice de producción. Com o observaron Lengauer et a P , varios factores, además de la inestabilidad verdadera, pueden explicar la mayor frecuencia de m utaciones observadas en los tumores q ue en los tejidos n o neoplásicos. Éstos constan de diferencias potencialm ente cruciales en las condiciones selectivas del tum or frente al m edio de las células nor­ males, incluyendo relaciones humorales e intercelulares” , fb r tanto, un a m utación determ inada puede conferir un a importante ventaja selectiva y dar lugar a la expansión clónica sólo cu an do se produce en un m edio de células tumorales.m ientras que la m ism a m utación (produciéndose co n e! m ism o índice) en un m edio celular norm al n o daría lugar a un a expansión clónica, podría incluso causar apoptosis y, de esta manera, no sería detectada. No es necesario invocar un elevado índice d e m utación para explicar el proceso de evolu­ ción del crecim iento tum oral,y a m enu do un índice incrementado de m utación puede conferir un a desventaja a la cé lu la‘ “ En resumen, la selección es la fuerza impulsora del crecimiento tumoral.Este principio clave es aplicable tanto a los tumores endocri­ nos de crecim iento lento y benignos com o a los cánceres agresivos.

■ Alteraciones genéticas en los tumores endocrinos: ejemplos La neoplasia es,en gran parte,una enfermedad genética en la cual la mayor parte del dañ o crítico del ADN se produce somáticamente, m ás que a través de la fierencia (m utaciones de la línea germ inal). Las alteraciones somáticas de los oncogenes y ios genes supresores tumorales están im plicados en la génesis de los tumores endocri­ nos; en otras palabras, estas mutaciones pueden ser bien del tipo de ganancia de función o de pérdida de función. Las mutaciones de líneas germinales que predisponen a un a neoplasia endocrina tam­ bién pueden producirse bien en protooncogenes o en genes supre­ sores de tumores. Las mutaciones de líneas germinales en RET, cau­ santes de neoplasias endocrinas m últiples tipo 2A (MEN2A) y 2B (MEN2B) y carcinom a m edular de tiroides familiar (CMTF) son ejemplos destacados de lo dicho,y se explican en el Capítulo 40, Sin embargo, la mayoría de mutaciones de líneas germinales identifica­ das hasta la fecha son mutaciones inactivadoras, identificando así los genes afectados com o supresores de tumores por definición. Los pacientes en los q ue se desarrolla un tum or particular sobre la base de una predisposición inherente constituyen típicamente sólo u n a m inoría de pacientes co n este tum or No obstante, las lecciones aprendidas desde la identificación de las bases m olecu­ lares de la predisposición tumoral heredada son importantes tanto clínicam ente co m o desde un a perspectiva biológica fundamental. Adem ás, se h a observado que algunos genes q ue causan raros sín­ dromes genéticos a través de mutaciones de las líneas germ ina­ les están m utados som áticam ente en el caso esporádico o com ún de los mismos tumores. Dos ejemplos, el M EN l y el HRPT2 ilustran este punto.

Receptor de la tirotropina y en los adenomas tiroideos tóxicos El hecho de que los adenom as tiroideos tóxicos solitarios a me­ nudo contienen mutaciones somáticas en diferentes genes cuyos productos están funcionalm ente interrelacionados, in dica que las lesiones genéticas heterogéneas pueden converger en vías com u­ nes para predisponer a la neoplasia. Los adenom as tiroideos tóxi­ cos solitarios se caracterizan por un a hiperíunción y crecim iento autónom os (independientes de la TSH). D ebido a que la TSH es ha­ bitualm ente un estímulo tanto para la actividad funcional com o para el crecim iento de las células tiroideas, los adenom as tóxicos se

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com portan com o si estuvieran estimulados por la TSH crónica e in adecuadamente. Las mutaciones somáticas dentro del mismo receptor de la TSH pueden dar lugar a un a activación independien­ te de la TSH {constitudonaf) de dicho receptor, y causar expansión clónica e hipertiroidismo en un grupo de adenom as tóxicos-'^', Fbr tanto, el receptor de la TSH es un protooncogén que puede ser acti­ vado por diversas mutaciones puntuales. El análisis de cóm o estas mutaciones puntuales sim ulan los efectos de la u n ión co n la TSH ha proporcionado conocim ientos sobre el m ecanism o de activa­ ción de los receptores unidos a la proteína G. El receptor de la TSH es un miem bro de la gran familia de recep­ tores acoplados a la proteína G.y sus principales acciones sobre la proliferación y la función diferenciada del tirocito están m ediadas a través de la vía de señalización del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). La proteína G predominante im plicada en la transducción del efecto estimulador del receptor a la adenilciclasa es la G^. La tam bién es un protooncogén,y ha sido seleccionada de forma clonal, activando una m utación puntual en un subgrupo de adenomas ti­ roideos tóxicos^. Los genes q ue contienen estas m utaciones de ganancia de la función han sido denom inados oncogenes gsp,y tam­ bién están presentes en algunos tumores hipofisarios secretores de horm ona del crecimiento. No es de extrañar que estos tumores mues­ tren una activación constitucional de la vía del AMPc, un m ediador inicial de la proliferación y la función horm onal somatotropa. En este contexto, es instructivo m encionar el eje mplo del sín­ drom e de McCune-Albright (v. Cap. 24), en el cual hay mutaciones activadoras de la G ^ en m últiples tejidos de un m ism o paciente, de bid o a una m utación precoz en el desarrollo em brionario y el subsiguiente mosaicism o genético. El hipertiroidismo y la acrome­ galia se hallan entre los com ponentes característicos de este síndro­ me. Otro gen q ue codifica un elemento en la vía del AMPc,el gen de la subunidad reguladora de la proteína cinasa A tipo 1-a, PPKARIA, ha sido relacionado con el síndrom e familiar den om in ado comple­ jo de Carney, que incluye u n síndrom e de Cushing independiente de la corticotropina, relacionado con nódulos adrenocorticales fu ncionantes autónom am ente, tumores hipofisarios secretores de ho rm o na del crecim iento y pubertad precoz m asculina causada por tumores testiculares ho rm onalm ente activos^''^.

Ciclina D I (PRAD1) en el hiperparatiroidismo y la oncología general Otro eje mplo ilustrativo es el de la ciclina D I u oncogén PRADl. A diferencia de m uchos oncogenes asociados con tumores endo­ crinos, la ciclina D I tam bién está im p licada co n frecuencia en tu­ mores no endocrinos. Es interesante destacar q ue este gen, que actualmente se considera de vital im portancia para la oncología y la fisiología celular norm al, fue descubierto en la disección m olecu­ lar de un tum or endocrino. M uchos oncogenes hum anos se descubrieron porque se en­ cuentran adyacentes a puntos de rotura cromosómlcos no aleatorios en los tumores. Probablemente, las roturas y reordenamientos cromosómicos se producen co n frecuencia en las células normales, pero sólo se detectan cuando dan lugar a un a alteración en la regulación de la expresión de un gen relacionado con el crecim iento y confie­ ren una ventaja selectiva a la célula.Se h a identificado a la ciclina D I o PRADl com o el posible oncogén adyacente a uno de estos puntos de rotura en el cromosoma 11 en un grupo de adenomas paratiroidéos (fig.39-2)*'“ -®*.En el lado l l q l3 d e l punto de rotura de inversión, los exones promotores y codificadores del gen de la ciclina D I se m antienen contiguos unos a otros. Al otro lado del punto de rotura están las secuencias reguladoras de la región anterior del gen de la horm ona paratiroidea (FTW) en 1lp l 5 , q je habitualm ente funcionan para potenciar la transcripción del gen PTH en presencia de señales específicas del tejido paratiroideo (probablemente, proteínas que se encuentran en el núcleo y que se com binan con el ADN). Estas se-

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S e cció n X Trastornos p oliend o crin os

-I—

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• La transcripción comienza con el primer exón de la ciclina D i, usando su propio promotor. • 1^ transcripción activa de la ciclina DI está impulsada por (un) favorecedor(es) especifico(s) del tejido de la región 5’ del gen P TH ./

- ► G 1 --- ► S - ^ G 2 ^ M Disreguiación del ciclo celular ¿Otros ef x>s? Figura 39-2 ■ Diagrama de la estructura molecular del reagrupamiento del ADN de la ciclina D I de la hormona paratiroidea en un grupo de ade­ nomas paratiroideos, y sus consecuencias funcionales. La X roja repre­ senta el punto de rotura del cromosoma entre la región reguladora del gen PTH, más el exón 1 no codificador PTH {barra vertical clara) y parte de su primer intrón, desde 11p15 (izquierda) y el promotor intacto, y cinco exones del gen de la ciclina D I desde 11q13. La transcripción del gen de la ciclina D I se produce de izquierda a derecha, como está dibujado. (Modificado de: Arnoid A. Cenetic basis of endocrine disease; 5- Molecular genetics of parathyroid gland neoplasia. J Clin Endocrinol Metab 1993;77;1108-1112. Copyright 1993, The Endocrine Society.)

cuencias potenciadoras de la transcripción pueden actuar a distan­ cias de m uclias Iciiobases para potenciar la transcripción y en estos tumores aumenta la transcripción de la ciclina D I . A unque la variabi­ lidad de las posibles localizaciones de los puntos de rotura hace difí­ cil determinar la verdadera incidencia de estos reagrupamientos, los niveles de proteínas de ciclina D I están elevados en el 20 al 40% en los adenomas paratiroideos*. En un contexto m ás am plio, la expresión estimulada por el potenciador q ue es específica del tejido de la ciclina D I en los tu­ mores paratiroideos es análoga a la activación de oncogenes com o BCL2 o M YC en los linfomas de células B. En estos tumores, los reagrupamientos crom osóm icos dan lugar a un a yuxtaposición de elementos de gen potenciador de la inm unoglobulina y el oncogén que, po r tanto, se activa inadecuadamente. El producto del gen PRADI se identificó inicialmente com o una ciclina en virtud de su relación estructural con la familia de proteínas de las ciclinas, que se sabe están im plicadas en el control del ciclo celular. Sin embargo, antes del descubrim iento de PRADI (ciclina D I) no se sabía de ninguna ciclina de mamíferos q ue participara en el control de la transición crítica de la fase G, a la S. Este punto de control sería una localización apropiada al ataque por parte de una proteína oncogénica, porque el movim iento hacia la fase S obliga a la célula a finalizar el ciclo y a otra mitosis.Actualmente, está am plia­ mente aceptado que la ciclina D I es una ciclina G, q ue funciona im pulsando a la célula hacia esta situación clave^'^. Hay que advertir que esta asignación funcional de la ciclina D I com o un a ciclina G, proviene en la gran mayoría de casos de siste­ m as de cultivos celulares que,tal vez,no reflejen totalm ente el papel real in vivo de esta oncoproteína, Fbr tanto, el m ecanism o detallado de acción de la ciclina D I,y a sea norm alm ente o c u an do está alte­ rada en la génesis tum oral.debe ser objeto de más estudios^. Las ciclinas son subunidades reguladoras de holoenzim as cuyas subunidades catalíticas son cinasas dependientes de las ciclinas (CDK).La principal cinasa acom pañante de la ciclina D I parece ser la CDK4 o, en algunos tipos celulares, la CDK6.La proteína produci­ da por el gen supresor del retinoblastoma,pi?B, se h a identificado

co m o un sustrato para la fosforilación por parte de los complejos de ciclina D-cdk, También existen inhibidores naturales de la fun­ ción de la CDK. La está identificada com o un a in hibidora clave de los com plejos de ciclina D-CDK4/6. Fbr tanto, se puede es­ perar que la inactivación de p l 6 sea tan o ncogénica co m o la sobreexpresión de la ciclina D I yefectivam ente,p/6 es un gen supresor tumoral en un m elanom a familiar y en varios tipos de tumores h u­ m anos esporádicos. Es interesante observar que las mutaciones inactivadoras de p l6 son infrecuentes.si es que se llegan a producir, en los adenom as paratiroideos^. Por tanto, puede que las conse­ cuencias celulares de la pérdida de p / 6 y la activación de la ciclina D I no se superpongan exactamente.También es interesante preci­ sar que existen algunos indicios precoces de posibles acciones de ta ciclina D I q ue no dependen de la CDK-^. El significado de la ciclina D I en las neoplasias hum anas va m u­ cho m ás allá de su intervención en los tumores endocrinos. Fbr ejemplo, el oncogén B C L I, buscado durante m ucho tiem po, es el que disregula por la translocación característica t( l 1;14) en las cé­ lulas de recubrim iento de los linfomas centrocíticos de células B. Fbr tanto, resulta clínicam ente útil valorar el reagrupamiento o ex­ presión del gen de la ciclina D I en las neoplasias de células B. Ade­ más, la ciclina D I es un oncogén clave en el cáncer de m am a, el cáncer de células escamosas de la cabeza y el cuello, el cáncer esofágico y varios otros tumores^®. La ciclina D I y otros miembros de su vía o vías oncogénicas pueden servir co m o objetivos para el desarrollo de tratamientos antineoplásicos.

Gen supresor tumoral

MEN1

La neoplasia endocrina m últiple de tipo 1 (MEN 1) es un a predispo­ sición familiar a los tumores de las glándulas paratiroides. la hipófi­ sis anterior, los islotes pancreáticos y el duodeno. Otros tumores, com o los tumores carcinoides, los adenom as suprarrenales.los lipo­ mas y los angiofibromas, tam bién se observan co n mayor frecuen­ cia en esta enferm edad (v Cap. 40). La MEN 1 se hereda con un patrón autosóm ico dom inante,lo que indica que un solo gen mutado es responsable de transmitir la predis­ posición al tumor.El AffiV/.el gen norma! cuya forma m utada causa la M EN l,fue identificado por clonación posicionaP.Se han detecta­ do mutaciones de las líneas germinales del M EN l en la mayoría de familias con M ENl y en el M ENl esporádico clínicamente,es decir.en pacientes MENl con una historia familiar negativa.Se esperaría clara­ mente q ue m uchas de estas mutaciones truncaran gravemente el producto codificado y pueden ser clasificadas con seguridad como mutaciones inactivadoras. Se puede anticipar razonablemente que cuando estén disponibles pruebas funcionales definitivas, otras muta­ ciones registradas, especialmente en la categoria con error de senti­ do. demostrarán ser tam bién lesiones inactivadoras. La identificación del M EN l tam bién abrió el potencial para el diagnóstico m olecular directo presintomático en pacientes o en individuos con M ENl establecido o sospechado. Sin embargo, los beneficios de estas pruebas de ADN co n respecto a intervenciones profilácticas son m ás restringidos, y las mejorías en la m orbilidad o m ortalidad están menos establecidas que, por ejemplo, en la de­ tección del R E T para la MEN2^“. Además, debido a q ue el gen es grande.con m uchos intrones.y debido a que pueden aparecer m u­ taciones inactivadoras en todo el gen, un núm ero sustancial de m utaciones pueden no identificarse en los pacientes co n MENl cu an do los exones se secuencian en laboratorios de investigación o comerciales.Así, un a prueba genética negativa no elim ina el diag­ nóstico de M ENl en un nuevo paciente. El gen MEN 1 codifica u n a proteína de 610 am inoácidos llam ada menina. La estructura de la m enina h a proporcionado pocos indi­ cios sobre su función norm al, excepto sus señales de localización nuclear Que la m enina pueda desem peñar un papel en la regula­ ción de la transcripción génica lo sugiere el descubrimiento de que puede ligar un m iem bro de la familia de factores de transcripción de la proteína activadora (AP-1). JunD, e inhibir la capacidad de

Capitulo 39 Fisiopalologfa de lo s tum ores en do crin o s JunD para activarla transcripción^'. En estudios del tejido se ha ob­ servado q ue la expresión de M E N I es prácticam ente ubicua. Com o se ha descrito anteriormente, la patología m olecular de MEN 1 sugiere que funciona com o u n gen supresor tum oral clásico, y requiere u na inactivación bialélica para provocar la aparición de un tum or clínicam ente significativo. En un paciente con MEN 1, des­ pués de que se haya producido un a deleción som ática en 1lq l 3 en un a determ inada célula paratiroidea o insular, po r ejemplo, esa cé­ lu la puede estar privada de la función supresora tum oral norm al del producto del gen MEN 1 y. por tanto, adquirir un a ventaja selec­ tiva sobre sus vecinas. La alta incidencia de tumores endocrinos en MEN 1 (que demuestra un a penetrancia de casi el 100%) im plica que la activación som ática de la copia del gen norm al restante es un desarrollo habitual en el contexto de la totalidad del com ple­ mento de tejido endocrino del paciente. Las células en tejidos no afectados en el MENl sufren probablemente segundas lesiones, pero son capaces de tolerar la pérdida de m enina sin fomentar tumorogénesis’^ lo cual indica la im portancia crucial del contexto tisular y celular en la especificidad tumoral endocrina en éste y otros trastornos. No se debe asumir tam poco que la pérdida de fun­ ción en am bos alelos M EN l es suficiente para la tumorogénesis en tejidos susceptibles.y probablemente son necesarias lesiones oncogénicas cooperantes adicionales^ pérdidas alélicas de marcadores de ADN en l l q l3 , in­ cluyendo las de la región MEN /.se observan en algunos de los tipos esporádicos m ás frecuentes de los tumores asociados con MEN 1 familiar. Pueden aparecer c o n un a frecuencia del 25 al 40% en el alelo l l q l 3 en adenom as paratiroideos esporádicos, p or ejemplo. Sin embargo, es interesante destacar que en la mayoría de los estu­ dios se han encontrado posibles mutaciones inactivadoras del alelo M EN 1 no suprim ido en sólo el 12-17% de los adenom as paratiroi­ deos. Esta ausencia, que es mayor de la esperada a partir de las com paraciones con otros supresores tumorales establecidos, sugie­ re que puede existir otro supresor tum oral en ll q ,q u e sirve de dia­ na para un a m utación adquirida específica en m uchos de los tum o­ res con pérdida del alelo ll q , pero con un alelo MEN 1 restante aparentemente intacto. Sin embargo, perm anece la posibilidad de que el M ENl sea solam ente el supresor tumoral l l q relevante en estos tumores,y que las alteraciones epigenéticas o n o codificadas sean mecanismos desproporcionadamente frecuentes de inactiva­ ción som ática (pero no de línea germ inal) del M ENl.

Gen supresor de tumores

HRPT2

El síndrome de tum or de mandíbula-hiperparatiroidismo heredita­ rio (HPT-JT) es un a infrecuente predisposición autosóm ica dom i­ nante de neoplasias de las glándulas paratiroides, fibromas osifican­ tes de la m an díbu la y el maxilar, anomalías renales incluyendo lesiones quísticas y ham artom as, y posiblemente, tumores uteri­ nos^''''®. Utilizando el ligam iento genético y los abordajes de clona­ ción posicional.se identificó el gen HRPT2 co m o la fuente de pre­ disposición de mutaciones de las líneas germinales en la mayoría de parientes HPT-JT examinados^^ El restante 30 al 40% de parien­ tes, la mayoría probablemente tienen tam bién mutaciones HRPT2 que están localizadas fuera de la región que codifica la secuencia y, por tanto.evitan la detección. Mutaciones similares de las líneas ger­ m inales se producen e n un grupo de parientes con hiperparatiroidísm o familiar aislado (FIHP)''M as mutaciones del HRPT2 se predi­ cen al inactlvar o elim inar su proteína producto, la parafibromina, de nuevo consistente en un m ecanism o de supresión tumoral. La función celular de la parafibrom ina norm al parece involucrar la regulación de la expresión de genes y la m odificación de la cromatina co m o parte del com plejo Paf humano^^.y de forma interesante, sus dianas reguladoras podrían incluir la ciclina Dl^®. El hiperparatiroidism o es el c o m p on en te m ás penetrante del HPT-JTy puede desarrollarse al principio de la primera o segunda dé­ cada de la vida. Aunque las mutaciones heredadas se extienden a to­ das las glándulas paratiroideas con un riesgo aumentado de desarrollo

171 9

de tum or a lo largo de la vida del paciente, los tumores pueden desa­ rrollarse asincrónicamente,y puede estar presente solamente un tumor paratiroideo solitario en el m om ento del diagnóstico inicial y la explo­ ración quirúi^ica. Además, mientras que tales tumores paratiroideos se clasifican com o adenomas, el carcinoma paratiroideo se encuentra en una proporción marcadamente mayor (15%) en relación por lo menos con el 1% de incidencia de tumores paratiroideos entre la población general-Las últimas observaciones llevaron a los investigadores a con­ siderar al HRPT2 com o una posible diana para mutaciones somáticas en casos esporádicos no familiares de carcinoma paratiroideo y verda­ deramente, se detectaron mutaciones somáticas inactivadoras del HRPT2 en la mayoría de carcinomas esporádicos de paratiroides-'^. In­ cluso en la impresionante prevalencia com binada de más del 75% en éste y posteriores estudios está probablemente infraestimado el verda­ dero papel de la m utación HRPT2 e r el cáncer paratiroideo esporádi­ co, debido a que mutaciones no codificadas igualmente capaces de inactivar el gen habrían escapado a la detección. Así. la m utación del HRPT2 es el centro de la patogénesis de la mayoría, y quizás prácti­ camente de todos, los carcinomas esporádicos paratiroideos. RDr con­ tra, aunque el HRPT2 era un candidato igualmente plausible de estar involucrado e r la neoplasia benigna de paratirciides, las mutaciones somáticas del HRPT2 están raramente presentes en series no seleccio­ nadas de adenomas paratiroideos esporádicos típicos'^'. De forma importante, e inexplicablemente, Shattuck et al tam­ bién encontraron que algunos pacientes con presentaciones espo­ rádicas de carcinom a paratiroideo tenían mutaciones de la línea germinal en el H RP T^ . Se desconoce si estos pacientes represen­ tan un a clase nuevamente reconocida de HPT-JT o tienen un síndro­ m e distinto (semejante al MEN2 y al carcinom a m edular de tiroides familiar aislado, siendo expresiones alternativas de la m ism a m uta­ ció n R E T ), pero en tal caso esta com prensión genética m olecular ha producido un a nueva indicación clínica para la identificación de portadores basándose en estudios de ADN en miembros de la familia de pacientes co n cáncer de paratiroides, en u n intento de prevenir el carcinom a paratiroídeo. Los paradigmas genéticos que se han originado en el estudio de las neoplasias m alignas son útiles en la disección m olecular de tu­ mores endocrinos, incluyendo tumores endocrinos benignos fre­ cuentes. La identificación de mutaciones cionalm ente selecciona­ das en oncogenes y genes supresores de tumores ha abierto la puerta al entendim iento del control del crecim iento en tejidos en­ docrinos, y h a dado lugar a im portantes avances en el diagnóstico clínico y el tratamiento. Adem ás, el hecho de q ue estas alteraciones genéticas p uedan afectar a la función celular endocrina, así com o al núm ero celular, puede aprovecharse en la elaboración de trata­ m ientos m édicos en el futuro.

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Se cció n X Trastornos p o liend o crin os

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CAPITULO 40

NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE Roben F. Gagel y Stephen J. Marx

Perspectiva general de las neoplasias endocrinas m últiples, 1721 Neoplasia endocrina m últiple de tipo 1, 1722 Neoplasia endocrina m últiple de tipo 2 , 1736 Neoplasia endocrina m últiple de tipo m ixto, 1750

■ Perspectiva general de las neoplasias endocrinas múltiples Los síndromes de neoplasia endocrina m últiple (MEN) se descri­ bieron en la primera parte del siglo xx' y posteriormente,se clasifica­ ron e r dos categorías principales, MEN de tipo 1 (MEN-1) y MEN de tipo 2 (MEN-2).Se denom inaron síndromes de neoplasia endocrina múltiple o de adenomatosis endocrina múltiple porque afectan a m últiples tipos de órganos q ue segregan horm onas y producen m últiples síndromes hormonales. A unque había descripciones de casos clínicos individuales de neoplasias endocrinas m últiples dis­ tribuidos en la bibliografía, durante los prim eros 50 años no estuvo clara la naturaleza de esos síndromes y su transmisión familiar En el período de 1950 a 1980, el desarrollo de técnicas de medic ió r d e hormonas peptídicas y esteroideas, las mejoras de las técni­ cas de im agen y de histopatologia y el reconocim iento d e la impor­ tancia de la enfermedad genética llevaron a un a delineación más cuidadosa de estos síndromes y a la elaboración de estrategias diag­ nósticas y terapéuticas. La convergencia de esas tecnologías condujo a reconocer que en algunas familias se presentaba co n regularidad un espectro específico de tumores endocrinos.También se reconoció que grupos únicos de hormonas se asociaban con tipos celulares y tumorales específicos, y producían síndromes clínicos específicos. Uno de los primeros ejemplos fue el reconocim iento de que la pro­ ducción de horm ona del crecimiento o de prolactina por tumores hipofisarios, o la producción de gastrina por tumores de las células de los islotes, causaban síndromes clínicos específicos. Durante este período, ios investigadores tam bién propusieron por prim era vez el concepto de la determ inación de las horm o­ nas para identificar com ponentes neoplásicos específicos de esos síndromes co n la esperanza de que un a pronta identificación m odi­ ficaría el curso del síndrome. Es de destacar la utilización de m edi­ ciones d e prolactina para identificar m icroadenom as hipofisarios, de gastrina o d e insulina para identificar tumores enteropancreáticos,de catecolam inas o de sus m etabolitos para identificar tumores de la m édula suprarrenal, y de calcitonina para identificar carcino­

m a m edular de tiroides (CMT).En estos y otros ejemplos,el desarro­ llo de la tecnología de radioinm unoanálisis facilitó el diagnóstico precoz y correcto y e n algunos casos,condujo a la extirpación quinárgica curativa del órgano afectado. Durante este m ism o período, se hizo evidente que había por lo menos seis síndromes de neoplasia endocrina m últiple co n varias subvariantes: MEN-1, MEN-2, enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL), neurofibromatosis de tipo 1 (NF-1), com plejo de Carney (CNC) y síndrome de McCune-Albright (MAS) (tabla 40-l)2-8.Los pri­ meros cinco se transmiten en la línea germ inal con transmisión autosóm ica dom inante; el sexto, el síndrom e de McCune-Albright, se desarrolla c om o resultado de mutaciones som áticas m uy preco­ ces que producen la afectación de m últiples tipos celulares, endo­ crinos y no endocrinos. Cada u n o de estos síndromes cum ple la definición antes establecida de afectación de m últiples órganos en­ docrinos, co n la posible producción de m últiples hormonas. Lo que no se sabía com pletam ente en el m om ento de su descripción o categorización es q ue cada un o de estos síndromes afecta a tejidos no endocrinos y, en algunos casos, las manifestaciones no endocri­ nas presentan los aspectos terapéuticos más problemáticos. A unque este capítulo no ofrece una revisión en profundidad del tratamiento de las manifestaciones no endocrinas,se aportan referen­ cias adecuadas. Este capítulo tam poco trata sobre otros síndromes endocrinos genéticos asociados con la afectación de hormonas o de tumores endocrinos únicos. Fbr ejemplo, los síndromes del paragangliom a hereditario pueden afectar a múltiples ganglios simpáticos o parasimpáticos, o a la m édula supran^nal, pero los tipos celulares implica­ dos representan un solo tipo de célula o de órgano, y las homionas secretadas pertenecen a una sola clase o categoría’,por lo que no cum­ plen el criterio global de multiplicidad del tipo de glándula afectado. En la década de 1980 com enzó la fase actual de nuestra compren­ sión d e estos síndromes, de esclarecimiento de las causas genéticas, que continúa hoy día. Se identificaron los genes de cinco de los seis síndromes (MEN-1, MEN-2, VHL, NFl y CNC) por técnicas de ligamien­ to clásicas. Los destacados síndromes clínicos asociados con estos síndromes llevaron a la idenüficación de familias grandes y bien de­ finidas, y se hicieron dianas tentadoras para la aplicación de técnicas 1721

1722

S e cció n X Trastornos p oliend o crin os

T A B LA 40-1 C A R A C T ER IS TIC A S DE LA N EO PLA SIA E N D O C R IN A M Ú LTIPLE DE T IP O I EN LOS AD U LTO S C aracterísticas endocrin oió cicas ( penitrancia promedio estimada) Adenoma de paratiroides (95%) Enteropancreáticas Castrinoma (40%) Insulinoma (10%) No funcionantes*, incluyendo el polipeptidoma pancreáí/co (20%)** Otras: glucagonoma, VIPoma, somatostatinoma, etc. (cada uno < 2%) Carcinoide del intestino superior

Carcinoma tfmico no funcionante (2%) Carcinoide bronquial no funcionante (4%) Tumor gástrico similar a los enterocromafines no funcionante (10%) Adenohipófisis Prolactinoma (25%) Otras: no funcionantes (10%), hormona de crecimiento + prolactina, hormona del crecimiento (ambas 5%), ACTH (2%), tirotropina (5%) Suprarrenal Corteza: no funcionante (30%); funcionante o cáncer (2%) Médula: feocromocitoma (< 1%) C aracterísticas no endocrinolócicas (penetrancia promedio estimada) Angiofibroma facial (85%) Colagenoma (70%) Lipoma (30%) Leiomioma (5%) Meningioma (5%) Las cursivas indican un tipo de tumor con potencial maligno (> 20% de los casos). •Numerosos tumores MEN-1 no funcionantes sintetizan una hormona peptfdica u otros factores (como pequeñas aminas), aunque no los hipersegregan en cantidades suficientes como para producir una expresión hormonal. '•Omite casi el 100% de la prevalencia de los tumores no funcionantes o clínicamente silentes, algunos de los cuales son detectados de forma incidental durante la cirugía enteropancreática en MEN-1. ACTH: hormona adrenocorticotropa; VIP: péptido intestinal vasoactivo.

de ligamiento genético recién resucitadas a finales de la década de 1980. Durante el período de 1987 a 1993 se cartografiaron y clonaron los genes causantes de cada uno de estos trastornos. El esclareci­ m iento del trastorno genético en el síndrome de McCune-Albright partió de las primeras observaciones de que la señalización acopla­ da a la proteina G se activaba en tejidos endocrinos q ue expresaban el gen mutado, llevando a la identificación de mutaciones de la pro­ teína fijadora del nucleótido guanina,polipéptido con actividad esti­ mulante a (GNAS, G^a).Aunque debe considerarse com o parte de las neoplasias endocrinas mtíltiples,se estudia en el Capítulo 24,por lo que ya no se hablará más de él aquí. El establecimiento de la base genética de cada un o de estos sín­ dromes ha aclarado algunas cuestiones importantes. Ha proporcio­ n ado evidencia m olecular de q ue la mayoría de las variantes clíni­ cas de cada síndrom e se inician, de hecho, por mutaciones d e un solo gen. Las únicas excepciones,en la actualidad son MEN-1 y CNC, en las que queda por identificar o explorar un segundo gen en un locus crom osóm ico distinto. En dos de estossíndromes.VHLy MEN-2, las mutaciones específicas de los genes causantes definen variantes clínicas únicas, lo que hace q ue la inform ación genética sirva para determ inar el fenotipo. En por lo menos un o de esos síndro­ mes, el MEN-2, la identificación del defecto m olecular h a llevado a la elaboración de fármacos que pueden suavizar las anom alías de transducción de la señal, y a ensayos clínicos en seres hum anos para anular el crecim iento tumoral m aligno. Fbr último, en la mayo­ ría de estos trastornos se han encontrado mutaciones del m ismo gen en tumores esporádicos del m ism o tipo, lo que indica una m a­ yor im portancia de esos genes en las neoplasias endocrinas y no

endocrinas. Com o ejemplos están la identificación de mutaciones somáticas de MEN-1 en un elevado porcentaje de tumores de los islotes pancreáticos,m utaciones deV H L en el carcinom a de células renales esporádico,y mutaciones som áticas d e / íf T en CMT esporá­ dicos, que se expondrán m ás adelante en este capítulo. Las anom alías moleculares de estos síndromes tumorales son representativas de las anomalías oncogénicas q ue se encuentran en las neoplasias humanas: MEN-1 ,VHL, CNC y NF-1 son causadas por mutaciones inactivadoras.y MAS y MEN-2,por mutaciones activadoras. A unque el progreso h a sido rápido.siguen sin respuesta algunas cuestiones importantes: ¿Cómo causan la transformación los defec­ tos moleculares? ¿Cuál es el m ecanism o de especificidad celular o tisular? ¿Hay sucesos señalizadores que se p uedan usar co m o dia­ nas terapéuticas? Se están definiendo y estudiando las vías relevan­ tes de transducción de la señal para ca da u no de estos trastornos. En las secciones pertinentes de este capítulo se describirá el progre­ so hacia las respuestas a estas cuestiones.

■ Neoplasla endocrina múltiple de tipo 1 La asociación de neoplasia paratiroidea, enteropancreática endo­ crina e hipofisaria se denom ina neoplasia endocrina múltiple de tipo 1. A unque h ubo descripciones anteriores', Moldawer et aF y Wermer^ reconocieron el síndrome com o una entidad clínica y familiar en 1954 (de ahí el nombre de síndrome deW ermer).L a MEN-2 fue reco­ nocida y clasificada com o una forma diferente en 1968:En años an­ teriores, los pacientes con MEN-1 se presentaban co n manifestacio­ nes avanzadas de neoplasias de paratiroides.de islotes pancreáticos y/o de hipófisis (o alguna com binación de las mismas) en la tercera y cuarta décadas de la vida. Sin embargo, la mejora en la detección de los portadores y en el seguimiento del tum or ha dado lugar a una identificación m ás precoz de los síndromes hormonales. Actualmente, la forma de presentación más habitual de la MEN-1 es e r el contexto de una familia identificada. (2on m enor frecuencia, un individuo recientemente descubierto con enfermedad avanzada pue­ de ser el índice de una nueva familia, u r miembro previamente no identificado de una familia conocida o un ejemplo de una mutación de novo. La MEN-1 sigue siendo el más complicado de los síndromes de MEN. La diversidad de tejidos afectados hace que el diagnóstico y el tratamiento sean complejos y costosos. Se puede esperar que cada pa­ ciente afectado deba someterse por lo menos a dos procedimientos quirúrgicos. Es importante que el m édico conozca la alta probabilidad de recidiva o de nuevas neoplasias en todos los sistemas oigánicos afectados,y valore esta probabilidad frente a los posibles efectos de un síndrome de déficit asociado con la extirpación completa de un ór­ gano. Además, incluso con un control satisfactorio de los síntomas del exceso horm onal,a largo plazo los casos tienen una alta probabilidad de presentar cáncer en relación con MEN-1.

Híperparatíroidismo en la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 La MEN-1 es infrecuente, con una prevalencia en la población de alre­ dedor de 1 en 30.000,y constituye sólo alrededor del 1 al 3% de los ca­ sos de híperparatíroidismo primario'®. El hiperparatiroidismo es la ma­ nifestación hormonal más frecuente de la MEN-1 (v tabla 40-1/“ ^'^ El estudio prospectivo del tum or en miembros de familias con MEN-1 ha revelado hiperparatiroidismo en edades tan precoces co m o los 8 años" '2 ‘-'^'^ A los 40 años de edad, alrededor del 95% de los portado­ res de MEN-1 presentan hipercalcemia" * ^ .

Signos d e l h iperparatiroidism o El hiperparatiroidismo en la MEN-1 es asintom ático en la mayoría de los casos.Sus signos consisten en hipercalcemia.urolitiasis,ano­ m alías óseas inducidas por la ho rm o na paratiroidea (PTH), trastor­

Capítulo 40 Se o p la sia endocrina m últiple nos musculoesqueléticos, debilidad y alteraciones del estado m en­ tal. Estos rasgos son similares a los asociados con otras formas de hiperparatiroidismo (v. Cap.27). El hiperparatiroidismo en la MEN-1 difiere en algunas carac­ terísticas del causado po r un ade no m a esporádico. En prim er lugar, hay una diferencia epidemiológica. El hiperparatiroidismo en MEN-1 se in icia a un a edad m ás precoz (clásicam ente a los 25 años,en vez de a los 55)'^ ''' (fig.40-1) y n o presenta diferencia po r sexos (1:1, en co m paración co n la proporción 3:1 fem enino/m asculino). Un inicio m ás precoz im plica que puede durar m ás tiempo. Particular­ mente, la hipom ineralización ósea en las mujeres con hiperparati­ roidism o re lacio n ad o c o n MEN-1 parece au m e n ta d a a los 20 y 30 años de edad^’ .E n segundo lugar,se trata de un a enfermedad paratiroidea diferente; habitualm ente, en el m om ento de la explora­ ción de las paratiroides en la MEN-1.se observa un agrandamiento, au nq u e m uy asimétrico, de varias de estas glándulas (fig. 40-2)^^'^. En tercer lugar, las distribuciones de los resultados de la cirugía de las paratiroides son diferentes. La presencia de enferm edad multiglandular y la necesidad de exam inar ca da glán dula durante un proce­ dim iento quinirgico, inevitablemente dan lugar a un mayor índice postoperatorio de hipoparatiroidismo y u n índice m ás bajo de euparatiroidismo^-^'’. Después de un a paratiroidectomía subtotal con éxito, tam bién se produce a los 10 años un hiperparatiroidismo recurrente en la m itad de los casos de MEN-P^’^''.De hecho,el hiper­ paratiroidismo recurrente verdadero es infrecuente en el hiperpara­ tiroidismo esporádico, y la recurrencia debe sugerir la posibilidad de un a MEN-1. El hiperparatiroidismo recurrente verdadero, com o otras recurrencias de tumores en MEN-1, teóricam ente podría pro­ venir de un pequeño remanente d e tejido tum oral o de un a m uta­ ción nueva (segundo brote) en el tejido norm al residual. En cuarto !ugar,el hiperparatiroidismo en MEN-1 casi n unca progresa a cáncer de paratiroides, a pesar de que el hiperparatiroidismo se produce antes en MEN-1 q ue en los casos esporádicos” . Existen varias características de las células paratiroideas hiperfuncionantes en MEN-1 que pueden tener im plicaciones mecánicas. Primero, la mayor parte de las glándulas paratiroides han crecido a partir de uno o unos pocos clores neoplásicos en el m om ento de la

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Figura 40-2 ■Tamaños de la glándula paratiroides en la paratiroidec­ tomía inicial en 18 casos con neoplasia endocrina múltiple familiar de tipo 1. La proporción media entre el tumor mayor y el menor en una intervención es de 9:1. Los volúmenes de todas las glándulas en una in­ tervención quirúrgica se encuentran conectados mediante una línea vertical. La línea horizontal discontinua es el límite superior del volu­ men glandular normal (0,075 cm’, equivalentes a una masa de 75 mg). (Modificado de: Marx SJ, Menczel 1, Campbell C, et al. Heterogeneous size of the parathyroid glands in familial múltiple endocrine neoplasia type 1. Clin Endocrinol (Oxf) 1991;35:521-526.)

cirugía en MEN-1 (fig. 40-3,om6o)^®.Segundc,hayunfactordecrecim iento circulante específico en el plasm a de los casos de MEN-1 y m itogénico para las células paratiroideas normales in vitro (v. más adelante)^^. Tercero, un fenóm eno observado en los adenom as es­ porádicos, un a desviación a la derecha en el punto de regulación de la supresión del calcio de la secreción de PTH, se produce en m enor m edida en los tumores paratiroideos de MEN-1 (vCap.27)^*. Esta anom alía en el punto de regulación puede estar causada por un a dism inución secundaria del núm ero de receptores detectores del calcio en la superficie de las células paratiroideas” .

Tratamiento d e l h iperparatiroidism o O pción quirúrgica

Edad (años) Figura 40-1 ■ Edad de inicio de las expresiones de tumores endocrinos en la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (MEN-1). Los datos proceden de análisis retrospectivos recogidos durante 15 años de expresiones tumorales múltiples en 130 pacientes ingresados con MEN-1. La edad de inicio del tumor se definió como la edad más precoz en la que apareció el primer sín­ toma y la edad en la que apareció la primera prueba alterada. (Modificado de: Marx S, Spiegel AM, Skarulis MC, et al. Múltiple endocrine neoplasia type 1; clinical and genetic topics. Ann Intern Med 1998;129:484-494.)

La cirugía es el tratamiento de elección para el hiperparatiroidismo en MEN-1. au nq u e el m om ento y el tipo de intervención siguen sien­ do controvertidos. La cirugía de las paratiroides está totalm ente in­ dicada en un paciente afectado de MEN-1 con un a PTH elevada y otros rasgos moderadam ente avanzados, com o u n a concentración sérica de calcio ajustada por la alb úm in a superior a 3,0 mmol/1 (12,0 m g/dl),litiasis renal o afectación ósea in ducida por la PTH. El estudio prospectivo del hiperparatiroidismo en las familias co n MEN-1 h a c o n ducido a la identificación sistemática de los miembros, incluyendo algunos de 10 a 15 años de edad, co n eleva­ ciones m ínim as del calcio sérico y de las concentraciones de PTH. No está claro cu ál es el tratamiento óptim o de estos pacientes. Algunos autores han propuesto la cirugía precoz de las paratiroi­ des en MEN-1 basándose en la idea de que el hiperparatiroidismo siempre se debe tratar lo antes posible, o la especulación de que la norm alización de la concentración del calcio sérico puede co ndu­ cir a la reducción de la secreción de gastrína y, posiblemente, dismi­ nuir el crecim iento o la transformación de las células de los islotes pancreáticos.o am bas cosas’®.A unque la paratiroidectomía p uede disminuir la secreción de gastrina por el gastrinoma en la MEN-1 (fig.40-4),no hay evidencias de q ue esta intervención evite o deten­ ga la transformación de las células productoras de gastrina^. Por esta razón, y de bid o a q ue el control m édico de la hipersecreción de ácid o gástrico es excelente, la coexistencia de un gastrinoma no es indicación suficiente para la paratiroidectomía en MEN-1, excep-

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S e cció n X Trastornos p oliend o crin os

Preoperatorio

Post­ operatorio

operatorio

operatorio

Figura 40-4 ■ Efecto de la paratiroidectomía en pacientes con neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 y síndrome de Zollinger-Ellison. Se muestran los niveles basales de la excreción de ácido y la gastrina sérica en ayunas. Todos los pacientes consiguieron la normocalcemia, excepto un caso (caso 4), el cual permaneció hipercalcémico. (Oe: Jensen RT. Management ofthe Zollinger-Ellison syndrome in patients with múltiple endocrine neoplasia type 1. J Intern Med 1998;243:477-488.)

Figura 40-3 ■ Multiplicidad tumoral en el interior de un tejido en la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (MEN-1). Arriba, glándula paratiroidea hipercelular en un paciente con MEN-1. La glándula se encuentra totalmente sustituida por capas difusas y dos nodulos definidos de células principales. Esta imagen podría reflejar tres o más segundos impactos a la copia normal del gen MENl en tres clones diferentes de células precursoras y, de este modo, el crecimiento de tres o más clones independientes. Una patogénesis alternativa podría ser la evolución progresiva a partir de un clon, es decir, im­ pactos terciarios en genes diferentes al MEN-1, Abajo, mucosa duodenal de un segundo paciente con MEN-1, que muestra la presencia de dos amplios microgastrinomas submucosos. Cada tumor fue positivo en la tinción inmunohistoquímica para la gastrina y negativo para otras hormonas peptídicas. El posible desarrollo de estos dos tumores adyacentes podría haber seguido el mecanismo sugerido por los dos nódulos paratiroideos del apartado supe­ rior (De: I. Lubensky, National Institutes oí Health, Bethesda, MD.)

to en el caso infrecuente de q ue sea difícil el control m édico del síndrom e de Zollinger-Ellison (ZES),

Valoración preoperatoria e intraoperatoria de los tumores C ada vez se realiza con mayor frecuencia la obtención preoperatoria no invasiva de im ágenes (ecografía,Tc99m-sestamibi,TC de alta reso­ lución o los tres) para la cirugía de paratiroides^'. La principal justifi­ cación para los costes adicionales de estos procedim ientos en el hiperparatiroidismo esporádico es efectuar un a exploración del cuello unilateral o aún más limitada, reduciendo así la m orbilidad y el tiem­ po y el coste de la intervención^l En casos de MEN-1 la probable presencia de múltiples tumores paratiroideos hace necesaria la ex­ ploración de cuatro o más glándulas en la cirugía inicíal.elim inando así una razón fundamental para la realización de procedim ientos de imágenes preoperatorios'°.Un motivo de preocupación distinto y me­ nos frecuente es que si cuatro glándulas son hiperactivas, se cua­ driplica la probabilidad de que un tumor tenga una localización anó­ m ala. Con m ucha más razón se puede defender el uso de estos proce­ dim ientos no invasivos y otros invasivos cuidadosamente selecciona­ dos (aspiración con aguja fina guiada por ecografía para el análisis de

PTH.TC de alta resolución, arteriografía selectiva y obtención selecti­ va de muestras venosas para PTH, cuando esté indicada) en pacientes de MEN-1 sometidos a reintervención^^-^. Hay varias herramientas intraoperatorias q ue pueden aumentar la p robabilidad de éxito en la cirugía de las paratiroides.Se puede efectuar un análisis rápido «a tiem po real» con intervalos de 5 m inu­ tos, con un tiem po de procesamiento de 10 m inutos para ca da resultado^” ^ Una dism inución sustancial de la PTH con respecto al valor basal es predictiva de q ue no queda tejido paratiroideo hiperfuncionante (fig.40-5). Los transductores sensibles d e ultrasonidos proporcionan im ágenes intraoperatorias de rutina de los tumores paratiroideos en localizaciones difíciles, co m o puede ser en el inte­ rior de la g lándula tiroides o dentro de la cicatriz de u n a interven­ ción anterior^'. La disponibilidad de análisis de PTH y ecografía intraoperatorios p uede ser útil co m o o pción de apoyo en la cirugía inicial de paratiroides.en especia! en todo paciente del q ue se espe­ ra que tenga tumores paratiroideos m últiples (com o en casos de MEN-l).Todavía es m ás probable que estas pruebas sean de utilidad durante las reintervenciones de paratiroides en MEN-1, ya q ue es particularmente difícil predecir el núm ero y la localización de los tumores durante un segundo procedim iento quinírgico.

O bjetivos quirúrgicos El abordaje quirúrgico estándar para la paratiroidectomía inicial en MEN-1 ha sido la extirpación de 3.5 glándulas y la conservación de, aproxim adamente, 50 m g de la g lándula de aspecto m ás normal, u n ida a su pedículo vascular. D ebido a que es probable un a reinter­ vención de paratiroides en MEN-1, el registro cuidadoso d e notas y diagramas operatorios y el m arcado del tejido remanente con mate­ riales no reabsorbibles aum entan las probabilidades de éxitos en intervenciones subsiguientes. Una alternativa consiste en intentar la extirpación com pleta del tejido paratiroideo del cuello y el trasplante inmediato de peque­ ños fragmentos en bolsillos en el antebrazo no dom inante^. El uso de esta estrategia depende de la po sibilidad de conseguir un alto índice de éxito del injerto. Esta técnica no evita el hiperparatiroidism o recurrente, pero puede sim plificar su tratamiento. Fbr ejemplo,

Capítulo 40 Se o p la sia endocrina m últiple

Tiempo (min) Figura 40-5 ■ Hormona paratiroidea intacta (PTH) determinada mediante análisis rápido durante la cirugía de paratiroides. El intervalo normal se indica mediante las líneas discontinuas. El paciente presentó una neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 e hiperparatiroidismo primario sin paratiroidectomía previa. Se extirparon tres glándulas paratiroides y medra, de tamaño aumentado, similares entre ellas (0,8 a 1,6 g; normal, < 0,08 g) y las porciones accesibles de timo en los tiempos indicados. El timo no mostró infiltración por tumor de origen paratíroideo. Un descenso rápido de la PTH por debajo del criterio de corte (descenso del 50% en 5 minutos) indica un escaso resto o ausencia de tumor paratiroideo hiperfuncionante. Debe observarse que la exéresis de los dos primeros tumores paratiroideos no se acompañó por un descenso de la PTH. El resultado del estudio de la PTH en cada punto temporal estuvo disponible en varios minutos para ayudar a establecer el momento en el cual ya no quedaba tumor paratiroideo hiper­ funcionante y, de esta forma, contribuir a la decisión de ampliar o finalizar la intervención quirúrgica. (De: S. K. Libutti, H. R. Alexander y A. Remaley, National Institutes of Health, Bethesda, MD.)

u n a concentración de PTH en la salida venosa del injerto mayor que en la salida venosa del antebrazo contralateral confirm a el fun­ cionam iento del injerto (esto no excluye la presencia de otro tejido paratiroideo en el cuello o en el p echo). Fbr último, la extirpación quinirgica curativa del tejido paratiroideo del injerto de! antebrazo durante un a inevitable segunda o tercera intervención es técnica­ mente m ás fácil que un a reexploración del cuello. La crioconservación de fragmentos de tum or paratiroideo es un a o pción útil en MEN-l,dado el alto índice de hipoparatiroidism o postoperatorio.La crioconservación permite un autoinjerto paratiroideo posterior^. En la intervención inicial de las paratiroides en MEN-l,se debe efectuar un a tim ectom ía parcial a través de la in cisión cervical.Este procedim iento no sólo permite la elim inación del tejido paratiroi­ deo intratím ico,sino tam bién la elim inación del tejido tím ico carcinoide, lo cual se trata más adelante en este capítulo. Es importante hacer esto durante la intervención prim aria debid o a que el tejido cicatricial puede im pedir un a tim ectom ía transcervical sim ple en u n a reintervención de paratiroides. La cirugía de las paratiroides en u n paciente co n MEN-1 requiere conocimiento, familiaridad con la anatom ía del cuello y experien­ cia. La p robabilidad de un resultado excelente mejora sustancial­ m ente cu an do los procedim ientos prim arios o de reintervención los efectúa un equipo de cirujanos endocrinos experim entados.

Tumores neuroendocrinos enteropancreátícos La neoplasia de las células neuroendocrinas enteropancreáticas es la segunda manifestación endocrina más frecuente de MEN-1,y acaba apareciendo en alrededor del 60% o más de los pacientes (v tabla 40-1).

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Asimismo,muchos m acroadenomas enteropancreátícos clínicamente silentes pueden identificarse en la cirugía o la autopsia en casi el 1(X)% de los casos de MEN-1 mayores de 40 años^'*. Los tumores carcinoides gástricos se describen en una sección distinta (v. «Tumores carcinoi­ des del intestino anterior»). Los tumores enteropancreátícos son múlti­ ples, pueden hipersegregar diversas hormonas y malignizarse. Aproxi­ madamente un tercio de los pacientes con MEN-1 mueren de cáncer relacionado con este síndrome. Entre estos cánceres mortales, la rela­ ción entre cáncer neuroendocrino enteropancreáüco y carcinoide maligno es de 2:l^'’’lE s igualmente notable que en nuestra era de ex­ celente farmacoterapia para la hiperacidez gástrica, alrededor de un sexto de los pacientes con MEN-1 con gastrinoma pueden morir de gastrinoma metastásico,pero raramente de complicaciones metabólicas inducidas por la hipergastrinemia^^. Aunque el paciente afectado de MEN-1 puede mostrar signos o sín­ tomas causados por una hormona enteropancreática, a m enudo hay varios tumores asintomáticos asociados que producen la misma u otras h o rm o n as ^''L a frecuencia de inmunotinción de péptidosen los tumores de los islotes pancreáticos en MEN-1 es: glucagón, 35%, insuli­ na,25%,po!ipéptido pancreático,25%,y ninguna hormona, 10%-Es limi­ tada la docum entación de que se dispone sobre inmunotinción de los gastrinomas duodenales que se observan con frecuencia^*^*. La interpretación de la histología de los islotes pancreáticos en MEN-1 h a cam biado a lo largo de las décadas.Los primeros estudios destacaban los procesos hiperplásicos y el crecim iento de las célu­ las de los islotes a partir de los conductos (nesidioblastosis)'*^ Estas características son actualmente reinterpretadas com o no específicas-La lesión de los islotes predom inante en MEN-1,que actualm en­ te se den om in a microadenoma multifbcat'\es un proceso monoclonal u oligoclonal (v.fig.40-3,p/eí/e/7gura}^®‘'^ Se están acum ulando pruebas moleculares de un estadio precursor hiperplásico del tu­ m o r Fbr m icroscopía óptica se observan focos hiperplásicos de célu­ las de gastrina en el d uo deno de muestras de gastrinoma de MEN-I, pero n o en gastrinomas esporádicos^. A dem ás,la elim inación heterocigótíca del gen M EN l en el ratón proporciona un buen m odelo de M EN l hum ano. Llaman la atención los m últíples islotes hi­ perplásicos gigantes que preceden al insulinom a en este m odelo,lo q ue sugiere que la hiperplasia sutil de los islotes es un a lesión pre­ cursora del tum or no detectada en MEN-1 de humanos^'. Raras veces aparecen tumores neuroendocrinos enteropancreáticos en varios m iem bros de u n a familia sin otros rasgos de MEN-1. Se trata de in sulinom as^ Con p oca frecuencia pueden aparecer tumores no funcionantes de los islotes pancreáticos y feocromocitom a en un a familia co m o expresiones del síndrome deVon HippelLindau (VHL)“

Gastrinoma Signos de los gastrinomas El gastrinoma es el segundo tum or endocrino m ás frecuente y la causa m ás habitual de síntomas y signos graves en MEN-1. Los sínto­ mas y signos reflejan dos procesos, m alignidad e in ducción por par­ te de la gastrina de la secreción de ácido po r el estómago. Los gas­ trinomas se encuentran en alrededor del 40% de los adultos con MEN-1 (v- tabla 40-l)'‘' '^“ El ZES se define a q u í com o los síntomas o signos de la hipersecreción de ácid o gástrico causados por u n tu­ m or o tumores neuroendocrinos enteropancreátícos secretores de gastrina. Entre los pacientes con ZES se encuentra con frecuencia MEN-1 en el 25% en series g ran des^. La m ayoría d e estos casos de MEN-1 son fácilmente identificables a partir de la historia personal y familiar fbr el contrario, entre los casos de ZES esporádico cuidado­ samente definido sin MEN-1 evidente, es infrecuente q ue haya MEN-1 oculta.una conclusión basada en la falta de historia familiar,el segui­ miento a largo plazo y los análisis mutacionales del gen MENl^. Los síntomas del ZES consisten en diarrea, reflujo esofágico y los asociados con úlcera péptica. Los estudios prospectivos de tumores han definido m ás claramente el conjunto de síntomas de presenta­

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S e cció n X Trastornos p oliend o crin os

ción. Los síntomas pueden preceder a la identificación de hipergastrinemia en ayuno. En casos extremos, la perforación de una úlcera puede ser causada, infrecuentemente, por hipergastrinemia, incluso sin síntomas previos^. El diagnóstico de laboratorio delgastrinom ase establece por la detección de una concentración elevada de gastrina sérica. Entre otras causas de elevación de la gastrina (resultados fal­ sos positivos) q ue se deben diferenciar del gastrinoma está la hipoclorhidria, incluso la que resulta de agentes farmacológicos que inhi­ ben la secreción de ácido péptico’^. El hiperparatiroidismo en MEN-1 puede exacerbar la hipergastrinemia (v. anteriormente) (v fig.4(M). Después de la detección de gastrina elevada se debe efectuar la valoración del índice de secreción del ácido gástrico sin fármacos inhibidores bloqueadores. El índice normal está por debajo de 15 mEq/h (o por debajo de 5 mEq/h después de cirugía reductora del ácido)^^ El diagnóstico de gastrinoma tam bién puede confirmarse m idiendo la respuesta de la gastrina a la secretina sintética intraveno­ sa. Un aumento de la gastrina de m ás de 114 pmol/1 (200 pg/ml) es diagnóstico de gastrinoma. Esta prueba diferencia el gastrinoma de otros estados hipergastrinémicos, com o retención del antro gástrico, resección masiva del intestino u obstrucción de la salida gástrica. Es aconsejable la endoscopia gástrica en la evaluación inicial del ZES, que permite la valoración de ulceraciones pépticas y gastrinomas duodenales.También debe utilizarse para buscar tumores carcinoides gástricos, que son frecuentes en MEN-1 (v más adelante)®. Como el hiperparatiroidismo, los gastrinomas tienen ciertas caracteráticasqueson relativamente específicas de iVlEN-l.En promedio,el gas­ trinoma comienza 10 años antes con MEN-1 que sin ella,una diferencia de edad menor que los 30 años de! hiperparatiroidismo'” . La segunda es un tumor multifocal. Los gastrinomas en MEN-1 a m enudo son pequeños, múltiples eintraduodenales(vfig,40-3,aí)ayo)‘“ . La predominancia duo­ denal difiere sólo ligeramente de la del gastrinoma esporádico^® “ Debi­ do a que la célula de gastrina o célula D no se encuentra habitualmente en el duodeno o el páncreas, el gastrinoma en estas localizaciones se puede considerar ectópico o maligno, independientemente de su grado histológíco.Los gastrinomas en MEN-1 tienen una gran propensión a metastatizar en los ganglios linfáticos locales-"*". En el 20% de casos, también se observa una conducta altamente agresiva, que incluye la disemina­ ción al hígado y ocasionalmente, a otros tejidos“ . Las metástasis hepáti­ cas difusas tienen un diagnóstico particulannente malo, ya que predicen una supervivencia de 5 años en sólo el 50% de casos^lH pronóstico del gastrinoma MEN-1 es similar al de los casos espotádicos'l No se han en­ contrado características tempranas que permitan una predicción fiable de qué gastrinomas se comportarán agresivamente.

Tratam iento del gastrinoma En la m ayoría d e centros de investigación, el índice de curación del gastrinom a en MEN-1 por cirugía ha sido prácticam ente cero, m ientras q u e un tercio de los casos de gastrinoma sin MEN-1 se curan por cirugía“ ®^. Las características específicas del gastrino­ m a que contribuyen a la baja inciden cia de resección curativa son la m ultip licidad de p equeños tumores y la frecuencia de m e­ tástasis locales. En el 40% de las intervenciones, el tum or m ás gran­ de n o era un gastrinoma. Se han sugerido actuaciones extremas, co m o la pancreatectom ía to ta F , pero la m orb ilidad quirúrgica asociada parece in aceptable. Sólo dos grupos h an n otificado (sin detallar datos) un a c uración quirúrgica frecuente del gastrinoma e r MEN-1“ ®^ Otros grupos no h an tenido índices sim ilares de éxi­ to a pesar de utilizar m étodos similares^ Pueden contribuir las diferencias de criterios de curación y de selección de pacientes, así co m o la edad. El desarrollo de antagonistas de los receptores de la histamina (cimetidina y ranitidina) y de inhibidores de la bom ba de protones (omeprazol y otros miembros de esta clase de m edicación) hace posi­ ble efectuar una gastrectomía farmacológica en el ZES''^ “ .Los inhibido­ res de ia bom ba de protones son más efectivos que los antagonistas de los receptores Hj.Si el cumplimiento es bueno,se elimina la necesidad de la gastrectomía total"®. Los efectos secundarios, incluyendo los deri­

vados de la aclorhidria,son leves.En ratas a las que se han administrado grandes dosis de la bom ba de protones se desarrollan carcinoides gástri­ cos^. En MEN-1 también se observan carcinoides gástricos’®. Sin embar­ go, los inhibidores de la bom ba de protones no parecen exacerbardos por la MEN-1. Hay desacuerdo sobre si los inhibidores empeoran la hipeiplasia de las células enterocromafines en los casos de ZES esporádico^.71.72 El octreótido un a n á lo ^ de la somatostatina, inhibe la secre­ ción de gastrina y de ácido gástrico^,y se está estudiando su papel en el gastrinoma maligno^l Además, el efecto de disminución de la gastrina de los análogos de la somatostatina puede explicar su eficacia en la su­ presión de la masa de tumor carcinoide gástrico en MEN-1^. A unque el tratamiento m édico para el ZES en MEN-1 es preferi­ ble y eficaz, la necesidad de prolongarlo durante toda la vida, el hecho de q ue u n alto porcentaje de los casos lo causen pequeños gastrinomas duodenales y el m al resultado (50% de supervivencia a los 5 años) en pacientes con metástasis hepáticas, lleva a la investi­ gación frecuente de otras formas de tratamiento.

Insulinoma El insulinom a es el segundo tum or neuroendocrino enteropancreático secretor de hormonas m ás frecuente en MEN-1, con un a frecuen­ cia global del 10% entre los adultos con MEN-1 (v. tabla 40-1)'^'^ Com o coincidencia, MEN-1 tam bién representa aproximadamente el 10% de todos los casos con insulinoma^''**^ Los rasgos clínicos y los criterios diagnósticos son los mismos en MEN-1 q ue en los casos es­ porádicos -síntomas glucopénicos e hipoglucem ia en ayunas con insulina alta.péptido C o proinsulina- (vCap.33).El síndrome del in­ sulinom a en MEN-1 habituaim ente está causado por un solo islote pancreático dominante y benigno, aunque son frecuentes en MEN-1 los tumores de islotes auxiliares no hipersecretores que se tiñen con tinciones para insulina u otra horm ona intestinal. El insulinom a prin­ cipal generalmente tiene de 2 a 3 cm de diámetro y está localizado e r cualquier parte del páncreas. La extirpación del in sulinom a prin­ cipal habitualmente es curativa'^ Raramente m ás de un tum or causa el síndrome del insulinom a en MEN-1 a la vez o secuencialmente. El índice de recurrencia posquirúrgica del insulinom a puede ser más alto en MEN-1 que en los casos esporádicos. Com o en el caso del hi­ perparatiroidismo, el insulinom a recurrente en MEN-1 puede, en teo­ ría, haberse originado de un tum or residual o de un clon nuevo. El tratamiento preferido es la extirpación quirúrgica del insu­ linoma. Otros m acroadenom as incidentales de los islotes pancreáti­ cos tam bién deben extirparse, debido a la posibilidad de q ue uno pueda ser un in sulinom a hipersecretor y tam bién porque puede malignizarse. La gammagrafía de los receptores de la somatostatina pue­ de dar del 30 al 60% d e im ágenes positivas verdaderas’'*. C uando la cirugía se realiza guiada por un a ecografía intraoperatoria’^ ’**,el índi­ ce de éxitos debe ser satisfactorio, aunque aún no hay grandes series que lo hayan docum entado en el insulinom a de MEN-1. En algunos centros se realiza rutinariamente una pancreatectomía distal de m a­ nera complementaria en MEN-1 para prevenir otros tumores. Varias técnicas basadas en el radioinmunoanálisis de la insulina pueden ser útiles para la localización de un insulinoma en pacientes con múltiples tumores de las células de los islotes en MEN-1. Éstas in­ cluyen la infusión de calcio en las arterias pancreáticas cateterizadas selectivamente con la m edición de la insulina en el eferente venoso hepático izquierdo o derecho^. La identificación de un pico de insuli­ na después de una infijsión intraarterial de calcio localiza el insulino­ m a en la distribución de la arteria. Otras pruebas que han sido útiles incluyen la detección intraoperatoria rápida de las concentraciones de insulina y glucosa en suero*® o la concentración intraoperatoria de in­ sulina en aspirados con aguja fina de u n tum or pancreático (S. K. Libutti et al. National Institutes of Health, Bethesda, MD. no publicado). El insulinom a metastásico que causa hipoglucem ia se debe tra­ tar quirúrgicamente, pero tiene m enos probabilidades de tener éxitoXi,82 La hipoglucem ia causada por un insulinom a n o localizado o metastásico se puede controlar co n diazóxido**’; los análogos de la somatostatina son m enos eficaces*^*.

Capítulo 40 Se o p la sia endocrina m últiple

Tumores secretores de glucagón, péptido m testinal vasoactivo u otras horm onas Síndrome del glucagonoma Este síndrome consiste en hiperglucemia, anorexia, glositis, anemia, diarrea,trombosis venosa y un trastorno cutáneo característico deno­ minado err'fema f?ecro//7íco mgratorro (y. Cap. 38). El síndrome del giucagonom a es infrecuerte en los casos de M EN-P,aunque u r tercio de los tumores neuroendocrinos enteropancreáticos de MEN-1 se ti­ ñen inmunoiógicam ente para glucagón^^ El glucagonoma general­ mente es grande y metastásico en su presentación, A m enudo es po­ sible el tratamiento paliativo con cirugía u otros procedim ientos ablativos (v.más adelante).Algunos pacientes han respondido al octreótido, un análogo de la somatostatina, aunque una respuesta ini­ cial no ha sido predictiva de un a respuesta a largo plazo*^.

D iarrea acuosa, hipopotasemia, hipoclorhidria y acidosis A unque la causa m ás frecuente de diarrea en MEN-1 es el gastrinoma, la secreción excesiva de péptido intestinal vasoactivo (VIP) produce un síndrom e distinto, llam ado síndrom e WDHA (diarrea acuosa [watery diarrea], hipopotasem ia y aclorhidria) o VlPoma^ (y. Cap.38).En MEN-1 es infrecuente,y puede aparecer asociado con un tum or neuroendocrino enteropancreático*^. La m itad de estos tumores causan tam bién hipercalcemia,tal vez por segregar al mis­ m o tiem po el p éptido relacionado con la PTH'’^ Fbr supuesto, la coexistencia de hiperparatiroidismo prim ario es frecuente en los casos de MEN-1. El tum or usualm ente es maligno, grande y metastá­ sico en su presentación. Las consideraciones para el tratamiento son las mismas q ue para el glucagonom a (v. más adelante).

H ipersecreción de hormona liberadora de la hormona del crecim iento La hipersecreción de hormona liberadora de la hormona del creci­ miento (GHRH) es una infrecuente manifestación de un tumor neu­ roendocrino enteropancreático- Sin embaído, en la mayoria de estos casos existe una MEN-1 asociada (vm ás adelante)**. La hipersecreción de hormona liberadora de la hormona del crecimiento también puede producirse con el tumor carcinoide bronquial en casos de MEN-1

O tras hormonas ectópicas Otros péptidos q ue son hipersecretados po r ios tumores neuroen­ docrinos enteropancreáticos en la MEN-1 incluyen ho rm o na adrenocorticotropa (ACTH),péptido relacionado co n la FTH*\somatostatina* y calcitonina®'. Esta últim a puede causar confusión co n el cáncer de células C del tiroides, pero la concentración de calcitonina sérica suele estar más elevada en el cáncer de células C que en los cánceres de la MEN-1.

Tumores pancreáticos secretores de poHpéptidos y otros tum ores no funcionantes Un tercio de los tumores neuroendocrinos enteropancreáticos en casos de MEN-1 se tiñen in m unoiógicam ente,sobre todo para polipéptido pancreático, de forma sim ilar a las fracciones que se tiñen in m unoiógicam ente para insulina o glucagón'’''’’lL o s tumores n eu­ roendocrinos enteropancreáticos en MEN-1 co n frecuencia tam ­ bién hipersegregan polipéptido pancreático^-^. La producción de este p éptido n o se asocia con ningún síndrom e horm onal identificable. C om o otros tumores neuroendocrinos enteropancreáticos r o funcionantes en MEN-l,éstos a m enudo son grandes, malignos y metastásicos en su presentación^. Tumor no funcionante es un término conveniente, pero del que se abusa. En el contexto de MEN-1, se aplica a los tumores neu­ roendocrinos enteropancreáticos, tumores hipofisarios anteriores o tumores carcinoides del intestino superior, que no tiñen inmunológi-

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camente para las hormonas habituales de ese tejido o que pueden hacerlo para una o m ás hormonas, pero sin hipersecreción. La mayo­ ría de tumores enteropancreáticos en casos de MEN-1 corresponden a esta definición'''’ y la mayoria n un ca se convierte en un problema clínico. Fbr supuesto, un tum or hipersecretante es suficiente para do­ minar el cuadro clínico. Si un tum or no funcionante se maligniza, la falta de hipersecreción hormonal sintomática puede permitir que progrese a una fase avanzada antes de ser detectado,

Estadificación de tum ores neuroendocrinos enteropancreáticos El tratamiento apropiado del tum or o tumores neuroendocrinos en­ teropancreáticos en MEN-1 es un desafío debid o a la naturaleza m ulticéntrica de los tumores y a la necesidad de decidir entre la actuación quirúrgica o de otro tipo. Es probable q ue un tum or ente­ ropancreático q ue causa un estado de exceso horm onal se acom ­ p añ e de tum or(es) r o funcionante(s). M ucha de la experiencia adquirida en el diagnóstico por la im agen de tumores esporádicos de los mismos tipos no se puede generalizar a los tumores de MEN-1, La localización exacta del tum or y en particular, la identificación de la enferm edad metastásica son cruciales para tom ar un a decisión prequirúi^ica. La multicentricidad y el tam año variable de estos tu­ mores extienden las lim itaciones de las técnicas radiológicas, que tienen dificultades para obtener im ágenes de tumores de menos de 1 cm de diámetro. Su rareza h a im pedido que se organizaran es­ tudios controlados. A pesar de estos problemas, desde la década de 1990 h a h abido un progreso considerable. La gammagrafía de receptores de somatostatina (SRS) (gammagrafía con '"In-octreótido) es un m étodo generalmente útil para obtener imágenes de los tumores neuroendocrinos enteropancreáti­ cos y neuroendocrinos del intestino sup erio i^^lSe pueden obtener imágenes del tum or prim ario y de metástasis locales o distantes'’’-'*^. Esto es especialmente útil en los gastrinomas de MEN-l^’* ,y ha susti­ tuido a la mayoría de los procedim ientos angiográficos en el gastrinom a asociado a MEN-I*"*''“", Aunque es la prueba de im agen única m ás potente, la SRS no proporciona im ágenes en un tercio de las lesiones identificadas en la intervención quinírgica,incluso en el gastrinom a esporádico’" . Los resultados de la SRS con el insulinom a es­ porádico son algo más bajos que con otros tumores de los islotes pancreáticos, con el 30 al 60% de positivos verdaderos'^EI diagnósti­ co por im agen abdom inal mediante tomografía computerizada (TC), particularmente con laTC helico idal'" '®^,combinada con imágenes de fases iniciales después de un a inyección de contraste o de reso­ nancia magnética (RM ),proporciona un aumento de la sensibilidad para la detección de pequeñas lesiones, y es complementaria de la gammagrafía de receptores de somatostatina® '^. La tomografía por emisión de positrones (PET) con "C-5-hidroxitriptófano es un méto­ do relativamente nuevo lim itado a un centro;es más sensible,general­ mente, que la SRS, pero n o se ha estudiado en MEN-1 N inguna técnica de diagnóstico por la imagen utilizada para la evaluación de los tumores enteropancreáticos en MEN-1 es com ple­ tamente satisfactoria. La ecografía endoscópica de una m asa pan­ creática con o sin aspiración con aguja puede tener aplicaciones se­ leccionadas, pero probablemente será una o pción técnicamente com plicada, poco habitual y cara para un futuro previsible"®’"*. A excepción de la ecografía endoscópica, los métodos actuales prequirúrgicos de obtención de im ágenes no son capaces de mostrar tumo­ res confinados al páncreas y menores de 1,5 cm de diámetro.Tampo­ co pueden identificar metástasis en el 25% de casos ni la extensión de la multiplicidad de un tum or en casos de M EN -1Fbr el contrario, la ecografía intraoperatoria es una herramienta útil para localizar pe­ queños tumores no detectables por el ojo o los dedos del cirujano. Esta técnica se ha convertido en el principal m étodo de diagnóstico de pequeños insulinomas en la mayoría de los centros médicos,aun­ que la experiencia ha estado lim itada a tumores esporádicos” ' " La pruebas funcionantes (p.ej.,específicas para la insulina) pueden ser útiles para valorar un insulinoma debido a que, a diferencia de otros

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Se cció n X Trastornos p o liend o crin os

tumores neuroendocrinos enteropancreáticos en MEN-l,el insulinoma puede ser sintomático cuando es pequeño y solitario (y. previamente). Los marcadores séricos en MEN-1, principalm ente la cromogranina-A, constituyen útiles herramientas diagnósticas para monitorizar la m asa tum oral de un tum or enteropancreático"'lLa cromogranina-A no h a sido útil en el insulinom a,tal vez debid o a la pequeña m asa del tum or'“ .Un eje mplo de la utilidad de los marcadores hor­ m onales es la relación entre la glucosa y la insulina, el p éptido C y la proinsulina en el diagnóstico de insulinom as relativamente pe­ queños. Por el contrario, la cromogranina-A y la gastrina co m o posi­ bles marcadores tumorales n o h an sido índices fiables de la exten­ sión o la progresión del gastrinoma"''.

Tratamiento de tum ores neuroendocrm os enteropancreáticos Ya se h an descrito algunos aspectos del tratamiento específico de los gastrinomas y del insulinom a en MEN-1. El tratamiento de estos y otros tumores neuroendocrinos enteropancreáticos en MEN-1 es controvertido,y está guiado en parte por los procedim ientos de estadificación y las preferencias locales.Se destacan las principales controversias.

nal de los tumores neuroendocrinos enteropancreáticos benignos o m alignos^ '^^'^^ Sin embargo, no h a sido eficaz por sí m ism o para bloquear el crecim iento de estos tumores, excepto el gastrinoma maligno^"' '^^. Su uso en regímenes m ultifarm acológicos aún debe ser evaluado con mayor profundidad.

Adenoma hipofisarío El tum or de la hipófisis anterior se produce en alrededor de un tercio de los casos de MEN-1 '^.'■’-’se.La frecuencia de MEN-1 en casos de tumor hipoflsario aparentemente esporádico probablemente es inferior al 5%,aunque las estimaciones varían ampliamente hasta el 15% para el prolactinoma’^’-'^. La frecuencia global de hipersecreción hormonal es similar a la de los tumores hipofisarios sin contexto de MEN-1:hiperprolactinemla (60%),hipersecreción de hormona del crecimiento con o sin prolactina (15%),no secretores (25%) e hipersecreción de ACTH (5%). La secreción excesiva d e tirotropina o gonadotropinas es infre­ cuente'^ Los efectos de masa de la hipófisis pueden ser el principal problema'” . De hecho, ios tumores hipofisarios en MEN-1 han sido mayores y responden menos al tratamiento que los no incluidos en MEN-l'^^El tumor hipofisarío puede aparecer inicialmente en MEN-1 y en ocasiones,es el primer rasgo que se detecta'^® ‘^ ’'“ .En raras ocasio­ nes se han sugerido dos tumores independientes'^'.

¿Es importante el tamaño del tumor? Las metástasis se han asociado co n gastrinomas de m ás de 3 cm de diámetro. Esta asociación h a llevado a algunos autores a reco­ m endar la resección en todos los tumores enteropancreáticos m a­ yores de un tam año límite de 2,5 a 3 c m '".O tro análisis de esta es­ trategia sugirió que no era capaz de evitar la aparición posterior de metástasis h epáticas"^ Algunos autores no han encontrado ningu­ na relación entre el tam año del tum ory las metástasis ni utilizan un criterio de t a m a ñ o "l

¿Deberían extirparse todos los tum ores neuroendocrinos enteropancreáticos en MEN-1? No hay consenso en este punto. Es un a realidad contrastada que en MEN-1 por cada tum or pancreático identificado existe la posibili­ dad de que hayan varios tumores más pequeños no identificados (clones) que coexistan o emerjan en un m om ento posterior. Las mejoras en las técnicas quirúrgicas del páncreas, sin embargo, han h echo posible extirpar lesiones m ás pequeñas, aunque la justifica­ ció n de llevar a cabo estos procedim ientos está m enos clara. Cierta­ mente. no hay indicios seguros que sugieran que la extirpación quirúrgica de los tumores pequeños, a menos que produzcan un síndrom e horm onal, mejore el resultado global. Algunos autores re­ com iendan extirpar todos los m acroadenom as detectables si dicha extirpación no ha de ser peligrosa"''. Otros proponen un a m edida límite grande (2,5 a 3 cm de diám etro) para la extirpación.

¿Deberían ser reducidos todos los cánceres enteropancreáticos metastásicos? Se ha utilizado la pancreatectomía total con un alto índice de com ­ plicaciones para tumores m uy grandes“ l Muchos métodos están siendo explorados para la resección o ablación de cánceres neu­ roendocrinos enteropancreáticos"®''” . Los resultados son demasiado preliminares para justificar la aprobación de cualquiera de ellos.

¿Se debería u tilizar m edicación para controlar la progresión del tumor? Los tumores neuroendocrinos enteropancreáticos generalmente son diferenciados y bastante resistentes a la quimioterapia. Se han ensayado varios regímenes, co m o la estreptozotocina, la doxorubicina o el interferón.pero no hay pruebas de su eficacia a largo plazo"*’’^‘. El octreótido ha sido eficaz para inhibir la secreción horm o­

Prolactinom a El prolactinom a es el tum or hipofisarío m ás frecuente en MEN-1 y el tercer tum or endocrino más frecuente en MEN-1, después de los tumores paratiroideos y gastrínomas (v tabla 40-1). Las propiedades generales son similares a las del prolactinom a esporádico (vCap.8). El prolactinom a en MEN-1 puede ser de gran tamaño'^® Los ago­ nistas de la do p am ina (p.e j..cabei^ohna,brom ocríptina,pergolida, q uinagolida) son el tratamiento preferido'^^''’^.Una m enor in ciden­ cia de efectos secundarios y un a mayor potencia hacen q ue la cabergolina sea actualmente el tratamiento de elección y haya me­ jorado el cum plim iento de los pacientes. En los pacientes en ios que no se consigue inhibir el crecim iento tum oral co n estos agonis­ tas dopam inérgicos o que no se adaptan, la cirugía transesfenoidal co m bin ada co n radioterapia suele ser eficaz.

Tumores que producen horm ona d e l crecim iento u hormona liberadora de ¡a hormona d el crecim iento Los rasgos clínicos del exceso d e la h orm ona del crecim iento son similares en los casos co n o sin MEN-1. Existen dos mecanismos etiológicos diferentes co n varias im plicaciones terapéuticas. La m a­ yoría de los adenom as hipofisarios de MEN-1 surgen clónicamente de la inactivación de los dos alelos del gen M EN I en un a célula precursora tum oral'^. Pueden estar im plicados genes adicionales. C 0m 0i4/P0 GW45 (codifica la subunidad a d e la proteína G estimu­ ladora),en este caso por m utación activadora de Gsp'^^.El segundo m ecanism o de génesis tum oral de GH hipofisaría es la sobrepro­ ducción de GHRH por un islote pancreático o un tum or carcinoijg89,i37-i39 turnor hipoflsario secundario resultante es un proceso poficlonal o hiperplásico.que responde m al al tratamiento dirigido sólo a la hipófisis. Es esencial la extirpación de! tum or prim ario pro­ ductor de GHRH. A unque la acromegalia secundaria a GHRH es infrecuente en los casos esporádicos o M E N - 1 u n a fracción des­ proporcionada de estos casos ha tenido MEN-1. Fbr tanto.es acon­ sejable determ inar la GHRH sérica en ios casos de acromegalia asociada con MEN-1, Los tumores hipofisarios productores de GH tam bién producen GHRH localmente, pero esto no h a interferido co n la interpretación de la concentración sérica de GHRH'^*’’''®. El tratamiento de la acromegalia co n MEN-1 es el m ism o que sin MEN-1 (v Cap. 8). La cirugía es habitualm ente la prim era opción, pero el desarrollo de otros tratamientos farmacológicos, co m o los antagonistas del receptor de la somatostatina de larga duración y antagonistas del receptor de la ho rm o na del crecim iento pueden

Capítulo 40 Se o p la sia endocrina m últiple proporcionar un control eficaz, au nq u e caro''" '‘'^.En pacientes con grandes tumores q ue causan efectos de m asa o en aquellos en los cuales los efectos de la GH no se controlan por cirugía o tratamien­ to farmacológico, la radiación es u n a alternativa, utilizando un tiaz externo,gammo b n ik o haz de protones (v.Cap-8).

H ipersecreción de corticotropina o hiperfunción prim aría de la corteza suprarrenal El síndrome de Cushing en MEN-1 puede estar causado por un tumor liipofisario productor de corticotropina (A CTH)'^''” o, infrecuente­ mente por la producción ectópica de horm ona liberadora de ACTH (CRH) por u n tum or carcinoide o insular. El tratamiento debe estar dirigido iniciaim ente a tratar el tum or primario productor de ACTH o CRH- C uando el tratamiento dirigido a la fuente prim aria n o tiene éxito, la producción de corticoidesse puede controlar por la adrenalectomía bilateral o el tratamiento m édico (v.Caps.Sy 14). Una o am bas glándulas están aumentadas de tam año hasta en el 40% de los casos de MEN-1'’'lE s te agrandam iento,que se descubre co n mayor frecuencia durante el diagnóstico por im agen del p á n ­ creas, por lo general es clínicamente silente,y raras veces requiere tratamiento. La hiperplasia silente representa un proceso presumi­ blemente p oliclonal o hiperplásico de etiología d e s c o n o c i d a y raramente se com porta co m o un a neoplasia. Se han identificado casos infrecuentes de MEN-1 con hipercortisolismo.hiperaldosteronismo primario o cáncer a d r e n o c o r t i c a l N o se ha probado que éstos sean rasgos intrínsecos de MEN-1.

Tumores carcinoides del intestino superior El tum or carcinoide se detecta en el 5 al 15% de casos de MEN-1 A unque el carcinoide esporádico deriva principalm ente del intesti­ no m e d io y e l intestino caudal embrionario, en MEN-1 el carcinoide se encuentra principalm ente en derivados del intestino superior (tim o, bronquios, estómago). Ciertos tumores carcinoides, a diferen­ cia de cualquier otra m anifestación de MEN-1. tienen un a distribu­ ción específica de sexo. El carcinoide tím ico se encuentra princi­ palmente en los hombres, y el carcinoide bronquial se identifica principalm ente en las mujeres'’'^ ''’®. El prom edio de edad de identi­ ficación del carcinoide en MEN-1 es de 45 años'“ , más tarde que otros tumores de MEN-1. Esta mayor edad puede reflejar la falta de síntomas de com presión y la falta de un síndrom e de hipersecre­ ción horm ona! en la mayoría de los carcinoides de MEN-1. El carcinoide tím ico en MEN-1 habitualm ente se detecta, en un estadio ya avanzado, com o un a gran m asa invasiva. Con m enor fre­ cuencia se detecta durante un diagnóstico po r im agen del tórax o un a tim ectom ía adjunta a un a paratiroidectomía. El carcinoide tími­ co es m aligno con mayor frecuencia (alrededor del 70%) q ue el carcinoide bronquial (alrededor del 20%) en m EN-1’''®'^®''^’'‘“ Los carcinoides tím icos o bronquiales de MEN-1 raramente s or hipersecretores de ACTH, calcitonina o GHRH. De forma similar, raras veces hipersegregan serotonina o histamina y causan síndrome car­ cinoide. Por tanto, la mayoría se pueden considerar clínicamente no funcionantes. Se obtienen mejores im ágenes de los carcinoides mediastínicos o bronquiales por TC, Sin embargo, la SRS a m enudo es positiva y, por tanto. útil'“ . El carcinoide gástrico se h a identificado m ás recientemente, y no está tan bien caracterizado en MEN-1. Es un tum or secretor de histamina de células tipo enterocromafines. Los carcinoides gástri­ cos grandes pueden causar un síndrome horm onal de la serotonina e histamina en MEN-1‘^ . Hasta en el 15% de casos de MEN-1 han sido identificados accidentalm ente durante un a endoscopia^. El índice global de m alignidad parece bajo,pero hay excepciones'^’’” En etapas precoces, puede regresar tras un tratamiento c o n análo ­ gos de la somatostatina” . El carcinoide se produce ocasionalm ente en algunos miembros de un a pequeña familia sin otras manifestaciones de MEN-1 No se conoce la etiología de estas asociaciones'” ''®.

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Rasgos diversos de neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 Tumores endocrinos diversos en la neoplasia endocrina m últiple de tipo 1 Feocrom ocitom a Es u n hallazgo infrecuente en MEN-1, Se han registrado m enos de 10 casos'". La mayoría han sido unilaterales y bio quím icam ente silen­ tes. Uno de ellos fue maligno'^®. En dos tumores se do cum entó la pérdida de heterocigosidad llq l3 '® ',lo cual sugiere la posibilidad de que todos o la mayoría de estos raros feocromocitomas sean expresiones dón ales verdaderas de la inactivación de un gen M ENI bialélico. Esto está apoyado por la mayor frecuencia de feocromoci­ tom a en un m odelo de MEN-1 en el ratón^'.

Neoplasia fo licular de tiroides Esta neoplasia se ha asociado con MEN-1 desde las primeras revisio­ nes. Esta asociación probablemente se halla relacionada con la alta incidencia de neoplasias foliculares de tiroides en la población gene­ ral (no relacionadas con MEN-1) que se descubren durante la inevita­ ble exploración del cuello por enfermedad paratiroidea en MEN-1 ^ La no identificación de mutaciones del gen M EN I en los tumores folicula­ res tiroideos esporádicos apoya aún más la asociación aleatoria'^.

Tumores no endocrinos varios La MEN-1 tiene características no endocrinológicas que varían en frecuencia desde ocasionales a frecuentes. Algunas ofrecen un po­ sible uso en el diagnóstico de MEN-1.

Lipoma El lipom a se h a asociado con MEN-1 desde la década de 1960^ Los lipom as de MEN-1 son generalm ente dérmicos, pequeños y a veces, múltiples. Su frecuencia en MEN-1 es de alrededor del 30%, en con­ traste con el 5% de los individuos control sin MEN-1 '“ .La frecuencia de lipom as en individuos sanos ha lim itado su uso com o verifica­ ció n de portador de MEN-1.

Angiofibrom as faciales múltiples Se h an encontrado en el 85% de los casos de MEN-1 y n o en los in­ dividuos control'“ '^ . La mitad de los casos de MEN-1 tienen cinco o más. Son pápulas acneiformes que n o regresan y que pueden ex­ tenderse por el borde de los labios (fig.40-6).

Colagenoma También se ha observado en el 70% de los casos de MEN-1,y no en los sujetos control'®^'^. Los colagenomas son lesiones maculares blanquecinas por el tronco q ue no afectan a la cara ni al cuello.Los lipom as,angiofibrom asy colagenomas en MEN-1 muestran la pérdi­ d a de un a copia de 1lq l 3 '“ .P0r tanto, es probable q ue sean neopla­ sias d ón ales y causadas por la inactivación de (la prim era y des­ pués) la segunda co p ia del gen M EN I.

Ependimoma cerebelar espinal Se ha observado en cuatro casos de MEN-1 No hay estudios que determ inen si 1lq l 3 LOH u otras anomalías del gen M EN I son cau-

M elanom a maligno Se h a producido en por lo m enos siete casos de MEN-1, pero no se ha probado la im plicación directa del gen M ENI

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Se cció n X Trastornos p o liend o crin os >r

el prim er rasgo d e MEN-1 en los adolescentes no es el hiperparatiroidismo sino el prolactinom a o el insulinom a'” . Para cada tipo de tumor, la penetrancia aum enta necesariamen­ te con la edad (v fig, 40-1), Globalm ente, la penetrancia en MEN-1 (hab itualm ente, en paratiroides) alcan za casi el 100% h ac ia los 50 años de e d a d '^ p e ro los portadores o bligados o casionales de ia m utación M EN l no h an mostrado ningún tum or antes de los 70 años'®® Se deben evaluar la penetrancia y la m orbilidad evitable m ás precoces en las decisiones acerca de cu ánd o iniciar la verifica­ ción del estado de portador de un tum or en un posible portador. Las edades m ás precoces para la verificación de la expresión espe­ cífica de un tum or en MEN-1 h an sido las siguientes: prolactinoma. a los 5 añ os '’’®, insu lin om a, a los 6 a ñ o s ” \hiperparatiroidism o, a los 8 a ^ o s '^ y gastrino m a.a los 12 años (c o m u n ic a c ió n personal de R .Jensen).La inform ación sobre la m orbilidad de la mayoría de estos casos es incompleta. Por tanto, se necesita m ás in form ación antes de que sea posible realizar recom endaciones generales en cuanto a la edad correcta a la cual iniciar la vigilancia del tumor y la posible intervención.

Fenotipos o variació n de penetrancia del tumor por fam ilias

Figura 40-6 ■ Angiofibroma facial en pacientes con neoplasia endocrina múltiple de tipo 1. Se muestra una lesión pequeña de coloración rosa pálido en el borde bermellón del labio [arriba] y un angiofibroma extenso de coloración rojiza en la nariz [abajo). Las lesiones características son más pequeñas, y pueden precisar una biopsia para su confirmación, (De; T. DarlingyM.Turner, National Institutes of Health, Bethesda, MD.)

Leiomioma (de esófago, pulm ón, recto o útero) Éstos han sido identificados en varios casos de MEN-1 El aná­ lisis de 1lq l 3 LOH estableció que los leiom iom as esofágicos y ute­ rinos eran específicos de los casos de MEN-1 No se vio im plicada u n a inactivación sim ilar de M EN l en el leiom iom a uterino esporá­ dico'™. No se sabe si el leiom iom a uterino es clínicamente diferente en estos dos contextos.

a (craneal) Una gran serie prospectiva observó m eningiom a en el 8% de los pacientes con MEN-1, La mayoría de estos tumores son pequeños y no se descubrirían sin estudios de imagen'^',Se observó un m enin­ g iom a grande y localm ente agresivo en un paciente con MEN-1 que h abía sido som etido previamente a radiación por un tum or hipofisario (SJM,observación personal).Este tum or presentó inactivación bialélica áeMEN-V^'.

Variación de la penetrancia de los tumores según e l tejido y la edad La MEN-1 es.tal vez.el m ás heterogéneo d e todos los síndromes de neoplasias m últiples’^ . Los diversos tumores de MEN-1 tienen una am p lia gam a de penetrancia (v. tabla 40-1), Si el órgano es par y la penetrancia alta, los tumores son generalm ente bilaterales (p. ej-, adenom as de paratiroides),Si el tum or es infrecuente en MEN-1,su aparición aleatoria es generalm ente unilateral, incluso en óiganos pares (p-ej,,feocromocitoma).Naturalm ente,la penetrancia aparen­ te de cualquier tipo de tum or depende m ucho de la inspección a la q ue se someta al órgano. Así, los frecuentes angiofibromas faciales de MEN-1 no se reconocieron hasta 1997'“ , C uando sólo los sínto­ m as son la base principal para la identificación de la enfermedad,

Se h an evaluado los agrupamientos de las subvariantes clínicas de MEN-1. similares a las observadas en MEN-2 (v m ás adelante). Los análisis preliminares en pequeñas familias co n MEN-1 sugirieron agrupaciones de tumores hipofisarios productores de ACTH''^insulinom as‘” •'^^ carcinoides intestinales''''’ y gastrinomas agresivos'®'. La identificación de u n a m utación específica q ue se correlacione con un a variante clínica específica en m últiples estirpes sería m uy significativa. A unque el análisis subsiguiente no ha p o d id o identifi­ car un a relación así (v m ás adelante), aum entando la posibilidad de la agrupación aleatoria en la mayoría de estas familias, es im por­ tante continuar evaluando estas subvariantes, porque algunas pue­ den estar unidas por un a base m olecular aún no descubierta hasta el m omento.

Variante del prolactinom a de MEN-1 Está definida en un a fam ilia co n alta penetrancia de hiperparatiroi­ dismo y prolactinom a, pero baja de gastrinoma (clásicamente, 90, 50 y 5%,respectivamente,en adultos),Se han identificado tres fami­ lias de este tipo, cada un a con ocho o m ás m iem bros afectados'” . La mayor familia tiene m ás de 100 m iem bros afectados^'''; debido a que sus antepasados colonizaron la península de Burin de Newfoundland, C anadá.su rasgo ha sido den om in ado MEN-lg^^^r,'Varias fami­ lias m ás pequeñas parecen similares'''*. Eran prominentes los tum o­ res carcinoides de! intestino superior en el caso MEN-lg^,|„.

Variante del hiperparatiroidism o El hiperparatiroidismo es el rasgo c línico m ás frecuente de MEN-1, y se presenta a un a edad relativamente joven,Sin em bat^o.no debe­ ría sorprender el hecho de identificar hiperparatiroidismo en pe­ queñas familias con MEN-1 precoz u oculto, particularmente en aquéllas con un núm ero desproporcionado de m iem bros jóvenes. Familias m ás grandes (cuatro, cinco o más m iem bros afectados) se han identificado con hiperparatiroidismo aislado familiar (HAF) y una mutación identificable de MEN¡, pero aún podrían representar un a parte aleatoria del espectro norm al de expresión de MEN-1'’**. Con el tiempo, la mayoría probablemente desarrollarían otros ras­ gos clínicos característicos de M EN-l'^,Dos familias co n HAF con la mutación AffiV/ han sido particularmente grandes, con l l y 14miembros con hiperparatiroidismo, dan do lugar a la posibilidad de que en algunas familias pueda existir hiperparatiroidismo aislado y co n ­ tinúe co m o la ún ica manifestación de la m utación de M EN l'^'^. A unque estos pacientes tenían m utación M EN ], esta m utación es infrecuente en todas las familias c o r HAF (v m ás adelante)'*'.

Capítulo 40 Se o p la sia endocrina m últiple

Fenocopias y diagnóstico diferen cial d e neoplasia endocrina m últiple de tipo 1 C uan do MEN-1 se produce en sus formas características,se diagnos­ tica fácilmente- i-a presentación co m o un ún ico tum or esporádico, co m o HAF o com o un tum or hipofisario aislado familiar (v. antes) no sólo es infrecuente sino q ue tam bién plantea al m édico un difí­ cil desafío diagnóstico.

Tum or o tum ores esporádicos El síndrome MEN-1 puede aparecer sin una historia familiar recono­ cida o siquiera reconocible. C uando se presentan casos esporádicos co n dos o más tumores típicos, algunos corresponden a los criterios de definición de MEN-1 y en otros la sospecha de MEN-I es elevada. La prevalencia de la m utación M ENl es del 10 al 90%, descendiendo en los tumores específicos (v m ás adelante).Cuando un caso esporá­ dico se presenta con un tum or en un solo tejido, la sospecha y la fre­ cuencia real de la m utación M ENl son bajas.La frecuencia de MEN-1 oculta con un tum or esporádico se puede estimar com o sigue: hiperparatiroidismo, gastrinoma, 5%“ . prolactinoma, Los factores que aum entan la probabilidad de MEN-1 sin estos casos son un inicio precoz y la m ultiplicidad de tumores en el m ismo órgano.

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m últiples, ham artom as o tum or de Wilms™'. Los tumores uterinos son frecuentes, y pueden alterar la fertilidad de las m ujeres^lSe ha encontrado la m utación HRPT2 en el 5 al 10% de familias con HAF‘*"'2“ .2«. La MEN-2A oculta, teóricamente otra causa de HAF no se ha identificado en forma de Muchas familias pequeñas con dos o tres miembros afectados son diagnosticadas de HAF'”'-*^'^-Durante años,el HAF no se estudió como un síndrome debido a sus rasgos poco prominentes y a la creencia de que la mayoría de las familias tenían MEN-l oculta. En un análisis deta­ llado de muchas familias con HAF se encontraron MEN-l.HHFo HP-TM ocultos en la minoría'**'.Probablemente,la m utación de genes no descu­ biertos será responsable de estas familias con FIH-Par análisis de liga­ miento genético,uno de esos genes parece estar en el cromosoma 2'^.

Tum or hipofisario fam iliar aislado Se ha detectado u n tum or aislado de la hipófisis anterior en varias familias pequeñas y en pocas grandes^®. Los tumores son habitual­ mente somatotropinomasy ocasionalmente, prolactinomas. En teoría, un tum or aislado familiar de la hipófisis anterior podría ser una ex­ presión de MEN-1 oculta. Sin embargo, hasta la fecha ninguna familia con somatotropinoma h a tenido la m utación M ENl (y. m ás adelante). Es más probable que la mayoría de estas familias presenten mutacio­ nes de otro gen o genes desconocidos, en particular el gen AJP

H iperparatiroidism o aislado fam iliar C uando el hiperparatiroidismo es familiar y aislado, las posibilidades principales incluyen MEN-1 oculta (v.anteriormente),hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF), síndrome de hiperparatiroidismo-tum or m andibular (HP-TM), MEN-2A o el llam ado HAF verdadero'*' (v. Cap. 27). El H A Fcon una frecuencia similar a la de MEN-1, es un trastorno autosómico dominante caracterizado por hipercalcemia de lat^a evolución, con excreción urinaria de calcio norm al’“ '®Mas concentraciones de FTH y la m asa d e la g lándula paratiroides son normales o están m ínim am ente aum entadas'^'’’®. Después de la paratiroidectomlasubtotal.el tejido paratiroideo residual mantiene una hipercalcemia persistente. La disfunción paratiroidea no es monoclona! sino p o !id o n al'* .U n índice marcadamente alto de persistencia tras la paratiroidectomía subtotal y un a baja morbilidad sin cirugía justifican los esfuerzos para evitar la cirugía paratiroidea en la HHF Son características diagnósticas útiles de HHF el bajo índice de acla­ ración renal de calcio con respecto al aclaramiento de creatinina (en presencia de hipercalcemia) y la aparición en familiares clásicamen­ te menores de 1 año de edad. Dos tercios de los casos registrados de HHF tienen un a m utación inactivadora del gen receptor sensible al calcio {CASR}^. La mayor parte del resto se cree que tiene un a m utación no detectada del gen CASR sugerida por el ligamiento genético al crom osom a 3q. Algunas familias tienen el síndrom e HHF con m utación en genes desconocidos en 1 9p o 19q’^^ '^M lna familia con un a m utación por defecto del C45/? tenía rasgos intermedios entre HHF e hiperparati­ roidismo típico”” -Dos grandes estudios prospectivos de HAF en­ contraron un a m utación inesperada de la línea germinal de CASR en el 15% de las familias-Estas familias eran pequeñas (principal­ mente, con 2 o 3 m iem bros afectados) y ninguna familia tenía ca­ racterísticas clínicas típicas de HHF'”' '®®. El HP-TM es un síndrom e de hiperparatiroidismo, tumores m an­ dibulares y lesiones renales'®*. La transmisión es autosóm ica d o m i­ nante. La caracteristica m ás habitual, y a veces la única, es el hiperparatiroidismo'^^ El hiperparatiroidismo im plica clásicam ente a un a glán dula paratiroides ca da vez,y hay un alto potencial m aligno en el tum or paratiroideo. El 15% de los casos registrados h a presen­ tado cáncer paratiroideo’®' '* La m utación HRPT2 de la línea germi­ nal se encuentra en la mayoría de cánceres paratiroideos esporádi­ cos, lo que sugiere un com ponente familiar o culto '*. Los tumores m andibulares asociados (en el 25%) son fibromas osificantes o cem entificantes^-A diferencia de los tumores m andibulares en el hi­ perparatiroidismo, no están influidos por el estado de las paratiroi­ des. Las lesiones renales asociadas (en el 5%) son quistes renales

El gen

MENl: normal o mutado

E l gen MEN-1 norm al y menina norm al Larson et al^" mostraron en 1988 que en el m apa del crom osoma l l q l 3 aparecía el gen M EN l, y q ue era probablemente un gen supresor tumoral (v a continuación)^'2’^'^Sin em bargo.pasó casi toda un a década antes de q ue se identificara el gen M EN l por posicionam iento clonaF'''. Esta estrategia im plicaba la definición progresiva del intervalo del gen candidato^'^la clonación de todo el ADN del intervalo definido^"' y la identificación de la mayoría de los genes en su interior^'®. El paso final requeria el análisis de la secuencia de cada un o de esos genes en un panel de ADN de los casos registra­ dos de MEN-1 familiar, un proceso sistemático que llevó a la identi­ ficación del gen que portaba las mutaciones definitorias^"'^'^’^'*. El gen MENl tiene un tamaño de 10 kb y codifica transcritos de 2.7 y 3,1 kb^'l Los transcritos se expresan en todos o la mayoría de los tejidos y con poca dependencia del ciclo celular^*. Codifican una proteína de 610 aminoácidos denom inada menina. Las meninas de tata, ratón, pez cebra.caracol,Z>Dsop/i//ay hum ana son altamente homólc^as^^'. La m enina tiene dos señales de localización nuclear cerca del extremo carboxilo.que es posible que sean responsables de compartim entalización predominantemente nuclear^®. La primera proteína acom pañante que interaccionaba co n la m enina q ue se identificó fue selectivamente junD, pero no otros miembros de la familia del factor de transcripción de la proteína-1 activadora (A P I), incluyendo fos, ira u otras proteínas jun^^^^. La interacción menina-junD puede conferir a junD efectos únicos por los cuales junD difiere de los otros miembros de la familia de transcripción A P I. Por ejemplo, junD tiene varias acciones opuestas a las de C-jun, y en ausencia de m enina unida a él. junD se com porta m ás co m o C-jun^^Ma im portancia de la interacción menina-junD para el desarrollo de M E N l no está clara. La elim inación hom ocigótica de junD en el ratón dio co m o resultado anomalías no identificables de los tejidos implicados en MENP^’’. En otros estudios se h a identificado a SMAD3, PEM.NM23, factor nuclear kB y varias otras proteínas que potencialm ente interaccionan con la m enina.Cada interacción tiene una im portancia desconocida^^

G énesis tum oral: inactivación secuencial en dos p asos d e l gen MEN-1 Los primeros descubrimientos basados en el ADN en MEN-I sugerian queéste eraungensupresortum oraF"'^'Hv Cap. 39). Las observado-

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Se cció n X Trastornos p oliend o crin os

nes fueron apoyadas por los estudios subsiguientes (v.más adelante). La inactivación com pleta de la función de un gen requiere, además del prim er im pacto heredado o adquirido somáticamente (m utación inactivadora),un segundo im pacto en el m ismo locus genético que acabe la inactivación de am bas copias del gen AÍEW. La inactivación del segundo alelo puede ser por m utación o por otros m edios (epigenéticos),com o promover !a m etilación,aunque esto último no se ha encontrado en AffiTV-Z^^lAlfred Knudson^'^-^'^ promovió un modelo de dos pasos para la génesis tumoral para explicar las observaciones epi­ demiológicas en el retinoblastoma: que, en com paración con los ca­ sos esporádicos,algunos tumores hereditarios se producían antes y en múltiples localizaciones. Actualmente, esto se puede generalizar di­ ciendo que,en un tum or hereditario,la mutación de la línea germinal está presente obligatoriamente en todas las células. Fbr tanto, el paso más precoz observado en la génesis tumoral esporádica causada por M ENl se pasa por alto. De esta manera, múltiples células independien­ tes en óiganos susceptibles se preparan para presentar mutaciones somáticas en la segunda copia todavía normal para causar tumores múltiples y precoces. Este m odelo se puede extender a la g mora! por pasos de un oncogén com o R E T (v más adelante).

M utaciones somáticas puntuales (prim er impacto) del gen M EN l en tum ores esporádicos El M EN l es un o de los genes mutados co n mayor frecuencia en los tumores endocrinos esporádicos. La frecuencia de la m utación

M EN l es del 10 al 20% en los adenom as paratiroideos^^*"^^', 25% en los gastrinomas^^^^^^ 10 al 20% en los insulinom as” ^■^^^50% en los VlFbmas^^^'^^ y 25 al 35% en los carcinoides bronquiales^^^-^. Otros

tumores endocrinos esporádicos muestran un a m enor frecuencia de la m utación som ática M EN l: O a 5% en tumores de la hipófisis anterior“ ^-^'",0% en tumores tiroideos'®^ 0% en neoplasias adrenocorticales benignas o malignas^''^•^^^ 0% en hiperparatiroidismo secundario urémico^'*^'^^'* y 0% en cáncer d e paratiroides^''^ Los tu­ mores e sporádicos no e n doc rin os h a n s ido p o c o evaluados. La frecuencia de la m u tación M EN l fue de 2/19 en angiofibromas^'*®. 1/6 en lipomas2^^0% en cáncer p ulm o n ar distinto del carcinoide^''*, 1% en m elanom a maligno'®'-^''® y 0% en leucemia^^.

El prim er impacto puede ser en la línea germinal o en el tejido somático Prácticamente, todos los primeros im pactos en la línea germinal o som áticos en el gen M EN l han sido pequeñas mutaciones que im plican u n a o varias bases^^''^^^Las mutaciones se distribuyen am ­ pliamente a lo largo de la estructura de lectura abierta del AffiV/,de tal forma q ue se ha observado que la m itad de los nuevos casos valorados com o índice presentan un a m utación de novo. Al m ismo tiempo, la otra m itad muestra un a m utación recurrente. Am bas se distribuyen igualmente entre las causadas por u n ancestro co m ún (efecto fundador)^*'’2“ -2” y las provocadas po r un punto caliente para un a nueva mutación^'''. Los patrones acumulados de las mutaciones en M ENl por los prime­ ros impactos en la línea germinal y somáticos han sido apoyados, de fo m ia más fehaciente, por la hipótesis de la inactivación del gen con dos impactos para el gen MENl (fig. 40-7) .Tres cuartas partes de las mutacio­ nes de primer impacto de MTV/ pronostican una rotura prematura de la proteína m enina.Aunque las funciones biológicas de la m enina no se

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Figura 40-7 ■ Mutaciones de las líneas germinal y somática del gen M EN L Mutaciones puntuales de la línea germinal MENl en familias, casos esporádicos y tumores no hereditarios. La figura muestra 670 mutaciones pun­ tuales hasta 2006. Las mutaciones de la línea germinal se muestran con marcas negras de comprobación verticales o con un código de ácido ribonucleico mensajero (ARNm). Se muestran, de forma separada, las mutaciones somáticas MENJ en diversos tumores en forma de «banderas» a lo largo del borde superior e inferior. El ARNm del MEN] se encuentra representado con exones numerados. Las regiones sin traducción se encuentran som­ breadas. Las mutaciones de rotura (mutaciones de cambio estructural, errores de unión y mutaciones sin sentido Icodón de paradal) se muestran por encima del ARNm. Las mutaciones de cambio de codón (mutaciones con error de sentido o pequeñas deleciones en la estructura) se muestran en la porción inferior con un código de ami­ noácidos de tres letras. Las mutaciones repetitivas dentro de la línea germinal o categoría somática se muestran únicamente una sola vez, con un pequeño número entre paréntesis para indicar la cifra total de apariciones. El punteado en el exón 3 representa la principal zona de la interacción de la menina con junD. No se muestran varias deleciones amplias, probablemente de todo el gen M ENP‘^. NLS; secuencia de localización nuclear.

Capítulo 40 Se o p la sia endocrina m últiple encuentran establecidas, dichas mutaciones de rotura probablemente podrían provocar la inactivación de la m enina o incluso !a ausencia de la misma. Fbr ejemplo, todas las mutaciones del tipo rotura de MENl provocan la pérdida de la mayor parte de la señal de localización nu­ clear carboxilo terminal (vflg.40-7)y de este modo, podría comprome­ ter la localización nuclear de la menina^®. Las restantes pronostican las mutaciones con error de sentido o el cambio de uno a tres aminoácidos. Las consecuencias funcionales de cualquiera de las mutaciones con error de sentido son inciertas e incluso difíciles de distinguir de un poli­ morfismo benigno infrecuente. Sin embargo, su frecuente aparición, específicamente en la MfiV/,establece que todas o la mayoría son muta­ ciones deletéreas. La pérdida de la función de la m enina en el estudio de transcripción m ediado por junD se presenta incluso con numetxDsas mu­ taciones con error de sentido (cambio de aminoácidos) de MENP^; este resultado pronostica también la inactivación de la menina.

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do a que esta pérdida de heterocigosidad del l l q l 3 es una reconfigu­ ración del ADN, puede detectarse únicamente si se encuentra presen­ te en la mayoría o en una minoría sustancial de células en una mues­ tra. De esta manera, se deduce que los núcleos son descendientes monoclonales u oligoclonales de una o unas pocas células precurso­ ras con la reconfiguración o mutación. Los primeros estudios de las glándulas paratiroides en la MEN-1 mediante microscopía óptica sugi­ rieron la oncogénesis mediante un proceso hiperplásico polldonal, observación que fue apoyada por el hallazgo en el plasma de pacien­ tes con MEN-1 de un factor mitogénico para las células paratiroideas^l El posterior hallazgo de una pérdida de heterocigosidad del l l q l 3 casi universal en las paratiroides de los pacientes con estableció que predom inaba el crecimiento de carácter clonal,que la génesis tumoral se producía por inactivación génica y que el factor de crecimiento MEN-1 en las glándulas paratiroides de pacientes con MEN-1 no podía representare! producto inmediato del gen MENl.

El segundo impacto en la génesis tum oral de la MEN-1 El segundo im pacto es, habitualmente, un a am plia reordenación crom osóm icaosubcrom osóm ica (es decir,m utación),que provoca una deleción que incluye al gen normal restante de M ENl .Oüo mecanis­ m o para la creación de una segunda copia m ulada es la deleción de la copia norm al posteriormente, la duplicación del ADN a partir del crom osoma 11 mutado, denom inada tam bién conversión génica. En cualquier caso, el resultado es que ninguna copia del gen M ENI per­ m anece normal. La pérdida de heterocigosidad o pérdida de alelos en el locus afectado es, habitualmente, inherente en este proceso, y puede proporcionar la prueba de que se ha producido la inactiva­ ción del gen en ese segmento cromosómico. Mecanismos menos frecuentes del segundo im pacto incluyen pequeñas mutaciones (un a a tres bases) o la m etilación del promotor^^’. El segundo im pac­ to se encuentra retrasado después del primero.Se encuentra siempre en el tejido somático y habitualmente, se presenta en el posparto.

Pérdida de la heterocigosidad del cromosoma 11q13 como herram ienta de investigación La pérdida de heterocigosidad en el cromosoma 1lq l3 se h a utiliza­ do principalm ente para deducir la pérdida de la copia normal del gen M EN I. En la MEN-1,se observó u n a pérdida de heterocigosidad del ll q l 3 e n casi el 100% de los siguientes tipos tumorales: tum or de paratiroides^'‘^'“ , gastrinoma y otros tumores de los islotes pancreáticos^•''^ carcinoide gástrico^'’^ tumor de adenohipófisis'^^ y tumores mesenquim ales Qipoma, angiofibroma, colagenoma y leiomiojj,a^i65.i63,i7o forma sorprendente, el tum or carcinoide del tim o y el tum or de la corteza suprarrenal no han mostrado, en la MEN-l.la pér­ d ida de heterocigosidad del 1Iq lS '^ '^ ^ ® . Esto ha llevado a la espe­ culación de que la copia M ENI norm al puede ser inactivada por otros mecanismos,com o la metilación del promotor Entre los tumores endocrinos esporádicos del tipo observado e r la MEN-1, algunos de ellos, au nq u e no todos, presentan frecuente­ mente la pérdida de heterocigosidad del ll q l3 . Las frecuencias de esta pérdida de heterocigosidad del l l q l 3 en estos tumores se han descrito de la siguiente forma: paratiroides esporádico 30 al paratiroides urémico O al cáncer de paratiroidesO%^'’’ ,gastri­ nom a 25 al 70%'*®'^. insulinoma 30%‘'^ carcinoide bronquial y otros carcinoides40 al 7 0 % ^ «^ y adenohipófisis 5 al 10%'3«^^2ii En la cort^ za suprarrenal la pérdida de heterocigosidad del 1lq l3 fue menos fre­ cuente en los tumores benignos respecto a los tumores malignos (20 y 80%,respectivamente)^''^'^'’^. La valoración de la pérdida de heterocigo­ sidad del 1lq l3 no es útil en la práctica clínica.Sin embar?o,se ha uti­ lizado en investigación com o un indicador de u r primer impacto sub­ yacente en un gen supresor del tumor en ese locus. De este modo, en los tumores esporádicos similares a la MEN-1, la mutación subyacente en el l l q l 3 ha sido localizada en elgenAffiíV-/ en únicamente la mitad de los tumores con pérdida de heterocigosidad del l Iq lS . También se ha utilizado la pérdida de heterocigosidad del ll q l3 com o indicador de la monoclonalidad u oligoclonalidad tisular Debi­

G énesis tum oral: im pactos posteriores a ¡a inactivación d e l M E N I Otros genes desconocidos pueden estar im plicados en la evolución tumoral de la MEN-1 mediante la pérdida de función del gen (gen supresor tum oral) o la g anancia de función de! gen (oncogén)^'^^-^. La inactivación de otros genes supresores tumorales,de forma aisla­ d a o en co m bin ación, puede provocar tumores endocrinos especí­ ficos e r ratones. En particular, los ratones knockout tanto del pl8!N K4c co m o del p27K¡Pl desarrollan,com o m ín im o ,o ch o tipos de tejidos proliferativos,que incluyen tumores de paratiroides,adenohipófisis, islotes pancreáticos y duodeno (com o en la MEN-1); ade m ás, desarrollan cánceres de cé lulas C y feo cro m oc itom a (com o en la MEN-2)^*l Los genes suprim idos codifican miembros de las dos familias inhibidoras de las cinasas dependientes de las ciclinas que participan en la vía del ciclo celular, incluyendo tam­ bién el retinoblastoma y la ciclina DP™. Esta apariencia sindróm ica a la MEN-1 y MEN-2 plantea la posibilidad de que las vías de la géne­ sis tumoral de la MEN-1 y la MEN-2, o ambas, se superponen e interaccionan co n la vía del ciclo celular. Los efectos m ás precoces a nivel tisular que co n ducen a la gé­ nesis tum oral en la MEN-1 no están bien establecidos. A unque se ha observado un am plio papel de la hiperplasia previamente a la neoplasia en la MEN-2, d icha hiperplasia ha mostrado una presencia sutil o incluso ausente en los tejidos de la MEN-1. Sin embargo, el m odelo knockout m urino del M EN I para la MEN-1 presenta nota­ bles islotes hiperplásicos gigantes com o precursores del insulino­ ma®', lo cual sugiere que podría existir un a hiperplasia sutil sin ser detectada en la MEN-1 de los seres hum anos.Si existe un papel para la hiperplasia, todavía podría ser incierto si es u n a expresión de la inactivación d e un alelo M EN l u otros procesos. Se h a sugerido, en los estudios realizados en linfocitos y fibro­ blastos de pacientes co n MEN-1,una inestabilidad del genoma^” -^” . Los leucocitos de los pacientes co n un a MEN-1 muestran un leve déficit en la reparación de las lesiones del ADN^” . Se h a identifica­ do la proliferación de células clónales en los tejidos perivasculares del m esénquim a en los angiofibromas de la MEN-1^’'‘; este hecho podría representar un estadio precursor de ese tumor^^l El plasma de la MEN-1 contiene un factor d e crecim iento q ue promueve la mitogénesis en las células paratiroideas normales” -^’^ Consideran­ d o los papeles prim ordiales de la inactivación del gen M EN I y del crecim iento clonal, es incierto si el factor de crecim iento es un co n­ tribuyente o consecuencia de la oncogénesis en la MEN-1.

M utaciones de la línea germ inal M E N I: fenotipos y fenocopias de la neoplasia endocrina m últiple de tipo 1 No existen claras relaciones del genotipo M EN I con e! fenotipo, a diferencia de la situación co n la MEN-2 (v. posteriormente). Las mutaciones de rotura del M EN l presentan los mismos diversos tipos

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de expresión tumoral que las mutaciones co n error de sentido, y la expresión fenotípica no difiere entre las mutaciones a m in o termi­ nales y carboxílo terminales. La distribución de las mutaciones som áticas de la estructura de lectura abierta es sim ilar a la de las mutaciones de la línea germinal (v fig. 40-7) y parece q ue n o son totalmente aleatorias. En particular, parece existir un déficit de m u­ taciones co n error de sentido próxim as al terminal carboxilo y un grupo de mutaciones co n error de sentido entre los am inoácidos 100 y 200. Por otra parte, no existe un claro agrupamiento de las mutaciones c o r error de sentido q ue podría apuntar a un a zona de la proteína m enina susceptible a un cam bio de función. La variante del prolactinom a de la MEN-1, un a de las variantes descritas previamente en cuatro estirpes distintas, se asoció a tres o cuatro mutaciones diferentes del M EN P’’ \S e ha observado la muta­ ción del M ENl en e! 20%,o una cifra inferior.de las familias evaluadas con hiperparatiroidismo aislado (HAF) Dos de las familias más numerosas con un a m utación positiva del M EN l co n hiperparatiroi­ dismo aislado presentaron mutaciones con error de sentido en loca­ lizaciones similares (E255K y Q260P) Sin embargo, las mutacio­ nes del MENÍ en otras 14 familias con HAF no presentaron patrones de semejanza'®'. De este modo, el HAF y la variante del prolactinoma pueden ser fenotipos de la MEN-1 sin genotipos específicos. No se ha observado una m utación del gen M ENl con un tumor aislado familiar de la adenohipófisis,aunque se han evaluado más de 100 familias con esta entidad'^'’'^^^-'^'^'” ’^ . De esta forma, la mayoría de familias con un tum or aislado de la hipófisis, com o la mayoría que presentan HAF representan fenocopias de la MEN-1, es decir, proba­ blemente estén provocadas por la m utación en genes (com o el gen A IF f '’’ diferentes a AffiW .Tampoco existe relación entre una muta­ ció n som ática específica del M EN l y el tipo tum oral. A dem ás, las pruebas tumorales para la m utación somática del gen M EN l no han demostrado tener un valor pronóstico o de estadificación cuando se evaluaron en gastrinomas esporádicos de diversa agresividad^^. La m utación de línea germinal del gen p27^'^' (C DKN IB) se iden­ tificó en una cepa de ratas con características solapadas de MEN-1 y MEN-2.Posteriormente.se observó que en una familia h um an a con MEN-1 (tumores paratiroideos, somatotropinomas, angiom iolipom a renal y otros tumores) la mutación p27 era la causa aparente de su MEN-1, representando así un raro genotipo MEN-P” .

Pruebas para el estado de portador y para la aparición tumoral en la neoplasía endocrina múltiple de tipo 1 C ribado y consejo genético en la neoplasia endocrina m últiple de tipo 1 Un programa de cribado para los pacientes co n MEN-1 debería cum plir,de forma rutinaria, tres objetivos principales: identificar los portadores MEN-1. identificar los tumores de la MEN-I, principal­ m ente en un estadio tratable, y ser coste-eficaces (fig.40-8)^'lSe ha aplicado el térm ino cribado a varios procesos en el contexto de la MEN-1. A q uí se hará un a distinción entre hacer pruebas para la com probación del estado de portador y hacerlas para la vigilancia periódica de los tumores. Obsérvese que, cu an do no es posible la p rueba de portador co n ADN (prueba de m utación o de haplotipo), la vigilancia racionalizada y periódica del tum or se convierte en el m étodo preferido para la com probación del estado de portador. Las visitas m édicas para la valoración del estado de portador im plican, co n frecuencia, el consejo genético hacia los pacientes. A dem ás de los aspectos genéticos estándar, el consejo genético en la MEN-1 abarca dos aspectos diferentes de la MEN-1: una endocrinopatía con opciones de tratamiento complejas pero satisfacto­ rias, y u n síndrom e canceroso con opciones d e tratamiento lim ita­ das. Una pág ina web sobre la MEN-1 puede ayudar a ofrecer una orientación ai respecto^'. La experiencia con la vigilancia tumoral en familias con MEN-1 ha demostrado q ue el c um plim iento es ele-

Condición de portador

Morbilidad del tumor

Figura 40-8 ■ Categorías y tipos de pruebas en un síndrome de tumor hereditario. Las pruebas de la condición de portador de línea germinal (izquierda) se distinguen, en gran parte, de las pruebas del estado del tumor (derecha). Cuando las pruebas de ADN no son informativas, se puede probar la condición de portador por la vigilancia directa de los tumores (abajo a ia izquierda).

vado co n un protocolo de vigilancia simple y regular (tabla 40-2). Las acciones com plicadas.caras y erráticas se asocian con un cu m ­ plim iento inferior.

Beneficios y lim itaciones de la determ inación del estado de p o rtador Los beneficios de este tipo de análisis son diversos. En primer lugar, se encuentra la prueba de seguridad del estado de portador de MEN-1 en u n in dividuo con u na m utación y de forma igualmente importan­ te, la posibilidad de excluir el estado de portador de MEN-1 por un análisis de secuencia normal cuando un miem bro afectado de una familia presenta la identificación de una secuencia genética mutada del MENV^. Este tipo de información puede ayudar en las decisio­ nes respecto a la planificación familiar, necesidades futuras de asis­ tencia m édica y similares. En segundo lugar, la información a partir de un caso concreto.si se comparte, puede ser útil a los parientes que desconocen su estado. En particular, tras la identificación, en primer lugar, de una m utación en la línea germinal M EN I, la información puede ser com partida con el laboratorio y con los parientes, y puede utilizarse la información basada en el ADN para desarrollar una prue­ b a rápida y exacta para valorar la m utación en los parientes (v poste­ riormente). En tercer lugar.la información es útil para el médico.Este aspecto ayuda en la planificación de acciones futuras sobre consejo genético y vigilancia tumoral. De forma ocasional.es im portante res­ pecto a la toma de decisiones de carácter quirúrgico, com o en el caso de un.aparentemente.gastrinoma esporádico. También es im portante saber por q ué no se hacen las pruebas de valoración del estado de portador MEN-1. La valoración del estado de portador MEN-1 .a diferencia de paiebas similares para MEN-2, no conduce.de forma m tinaria,a una recom endación para la interven­ ción m édica o quirúrgica. Los cánceres de la MEN-1,en contraste con el carcinoma m edular de tiroides, surgen en tejidos que no pueden ser extraídos con facilidad. Esta ausencia de actuación guiada por la m utación hace que las pruebas para determinar la m utación en los estadios precoces de ia MEN-1 sean menos urgentes que en la MEN-2. Un enfoque consiste en recomendar las pruebas de ADN en niños portadores del gen a la edad de 5 años, la edad más joven en la que se ha identificado un tum or relacionado con la MEN-1 de carácter m órbido y posiblemente tratable (p r o la c t in o m a ) U n a alternativa, basada en el hecho de que la m orbilidad de la MEN-1 es infrecuente antes de los 20 años de edad, es retrasar la valoración del estado de portador hasta q ue el niño pueda tomar u na decisión m adura res­ pecto a un a prueba que podría afectar a la disponibilidad de un se­ guro y a las oportunidades laborables.

Capítulo 40 Se o p la sia endocrina m últiple

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TABLA 40-2 PR O TO C O LO REPRESEN TATIVO DE LAS PRU EBAS V D IR EC TR IC ES PARA EL E STU D IO DE LA EXPRESIÓ N TU M O R A L EN U N PO R TA D O R C O N ELEVADA PR O B A BILID A D DE N EO PLA SIA E N D O C R IN A M Ú LTIPLE DE T IP O 1

Tumor

Edad para in icia r las pruebas (años)

Hipófisis anterior Carcinoide de intestino superior Gastrinoma Insulinoma Otros tumores enteropancreáticos Adenoma de paratiroides

Pruebas bio quím icas anuales

Pruebas de im agen cada 3-5 años

Prolactina; IGF-I

RM TC Ninguna Ninguna Octeótrido** marcado con " ’ ln-DTPA, TC o RM Ninguna

Gastrina* Glucosa (

ayunas

Calcio (especialmente, Ca-^*), PTH

n de acido gástrico se determina si la gastrina see encuentra elevada; gastrina estimijiada por L secretina se determina si la gastrina se encuentra elevada o si la excreción de ácido gástrico también lo está. •*EI estómago se evalúa mejor en los carcinoides incidentales («ECLomas») mediante endoscopia gástrica. El ti reseca parcialmente durante la paratiroidectomía en MEN-1 DTPA: ácido dietilenotriaminopentaacético; ECL: similar a los enterocromafines; ICF-I: factor de crecimiento de tipo insulina; PTH: hormona paratiroidea; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada. Modificado de: Brandi ML, Gagel RF, Angelí A, et al. Cuidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001;86;5658-5671.

No se observa un a m utación identificable del M EN I hasta en el 40% de las familias con MEN-1 típica, aunque se considera que la mayoría tienen mutaciones no detectadas por las estrategias de secuenciación de ADN m ás frecuentes. La valoración del estado de portador en dichas familias puede establecerse mediante el análisis del haplotipo l l q l 3 o mediante la vigilancia tumoral coordinada (v posteriormente) (v fig. 4I>8)- El potencial para beneficiarse de la prueba de m utación del M EÑ I es, generalmente, proporcional a la probabilidad de hallar una m utación del M EN I. De este modo.el be­ neficio obvio es posible para un caso concreto con MEN-1 familiar o esporádica o con un estado que se asemeja a la MEN-1, aunque no cum pla las definiciones habituales. Fbr ejemplo, se observó una mu­ tación en la línea germinal M EN I en cada uno de los cuatro casos con hiperparatiroidismo y tum or carcinoide esporádicos'*^. La proba­ bilidad de beneficio en un caso de MEN-1 atípica es, por lo general, m ás reducida, y varía am pliamente con el tum or específico identifi­ cado. Fbr ejemplo, la probabilidad de hallazgo de una mutación de la línea germinal del M EN I en u n caso de hiperparatiroidismo esporá­ dico es, probablemente, inferior al 3%'“ , mientras que la producción de m utación en un, aparentemente, gastrinoma esporádico podría ser, de forma probable, m ucho más elevada, y se justifica en mayor medida la prueba genética por el im pacto independiente que el esta­ do de la m utación del M EN I podría tener sobre la decisión respecto a la intervención q uin íi^ica del gastrinoma.

A D N de la línea germ inal: valoración de la m utación o d e l haplotipo Las tres secciones siguientes cubren la valoración del estado de porta­ dor mediante la prueba de la mutación, la prueba del haplotipo y la vigilancia tumoral. Los principios generales de los métodos alternativos de verificación o valoración,con ligeras modificaciones,son aplicables a la MEN-2 y a numerosos síndromes hereditarios (vfig.408). El análisis de la m utación del ADN de la línea germinal puede identificar o descartar !a mayoría de los portadores de la m utación M EN I mediante un a prueba que se aplica tínicamente un a vez en !a vida. Esta prueba se encuentra disponible en diversos laborato­ rios académ icos y comerciales^’’^ El tejido sustitutivo habitual para el ADN de la línea germinal son los leucocitos sanguíneos.El tum or asociado a la MEN-1 es m enos satisfactorio debid o a que cualquier m utación identificada podría haberse presentado de forma som áti­ ca. La prueba de m utación del M ENI se basa en la am p lificación de la reacción en cadena de la polimerasa de los nueve exones tradu­ cidos (la estructura de lectura abierta) y los límites intrón-exón. Los laboratorios utilizan protocolos diferentes. Las mutaciones de la línea germinal del M ENI se han detectado en el 60 al 100% de las familias con MEN-1 bien definida^’^-^**^. La

am plia variabilidad en la detección de la m utación se explica, de forma parcial, por la selección de las familias, aunque m ás probable­ mente por las diferencias en los métodos de detección de los labora­ torios. El análisis de ligamiento genético realizó previamente un m apa del l l q l 3 de todas las familias bien filiadas con MEN-l,hacien­ d o que aquél sea,con gran probabilidad, la m utación del gen MENI q ue provoque casi todas las MEN-1 familiares^®’-^*®.Tres familias atípicas con MEN-1 no se han unido al ll q l 3 '’'’^” -“ ’.La incapacidad para identificar la mutación M ENI podría explicarse por la presencia de mutaciones q ue im plican regiones intrónicas centrales 5 ' o 3 ' no traducidas, secuencias q ue no son examinadas norm almente o por un a am plia deleción de¡ M ENI que provoca un a ausencia de altera­ ción del producto de la reacción en cadena de la polimerasa^^l El índice de mutaciones del M EN I ha sido inferior (10 al 80%) en la MEN-1 esporádica respecto a la MEN-1 familiar’«'’ '’^^55^ ” ’'283.285^ debid o probablemente a las diferencias en la selección de los pa­ cientes, El índice de mutaciones de la línea germinal del MEN! ha sido elevado (aproximadam ente,del 75%) en los casos esporádicos con hiperparatiroidismo y ZES^” , au nque m ucho m ás inferior (aproximadam ente,del 10%) en los casos esporádicos con hiperpa­ ratiroidismo y acromegalia^®*. Fbr la m ism a razón,el índice de m uta­ ciones del M EN I ha sido tam bién reducido (O al 30%) en los casos esporádicos con MEN-1 atípica, j n a categoría verdaderamente am ­ p lia sin un a definición consensuada'® '’''-^” -^. La mayoría de las mutaciones del M EN I son familiares,aunque aproximadam ente el 10% surgen de novo^^’l C uan do la m utación del M EN I no puede ser detectada en la lí­ nea germinal del ADN de un caso índice de MEN-1, la valoración del estado de portador en los parientes es m ás difícil. La valora­ ció n del estado de portador puede basarse todavía en un a vigilancia tum oral periódica y coordinada en un pariente (v. posteriormente) o en el análisis de haplotipo (sim ilar al análisis de ligamiento gené­ tico) en un a familia (vfig,40-8).El haplotipo o análisis de ligam ien­ to para el rasgo MEN-1 puede realizarse co n un elevado grado de fiabilidad^^,Sin em bargo,un escaso núm ero de laboratorios realiza este tipo de análisis.

Valoración d e l estado de po rtador de la neoplasia endocrina m últiple de tipo 1 m ediante vigilancia coordinada de tum ores: una alternativa a las p ruebas d e l A D N En las familias sin una m utación identificable del M EN I o sin la posi­ bilidad del análisis del haplotipo ll q lS , es preciso basar la asigna­ ción del estado de portador en la identificación clínica de uno de los principales tumores de la MEN-1 (v fig, 40-8), La vigilancia periódica coordinada de los tumores mediante pruebas bioquím icas debe

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S e cció n X Trastornos p oliend o crin os

ofrecerse cada 3 a 5 años. El hiperparatiroidismo es la manifestación m ás frecuente y. de forma habitual, la m ás precoz de la MEN-1 y. por este motivo,su reconocim iento es muy im portante para esta estrate­ gia de valoración del estado de portador. La prueba preferida de vigi­ lancia del tum or de paratiroides es el análisis del calcio ionizado, que se inicia a los 8 años de edad o posteriormente. Si no se dispone de esta prueba, la determinación del calcio ajustado al nivel de albúm i­ na es adecuada y preferible a la determ inación de la cifra de calcio total en suero".Se debe determinar la PTH al mismo tiempo. La edad en la que se sugiere iniciar la vigilancia del prolactinoma son los 5 años, basándose en la presentación de un macroprolactinom a en un niño de esa edad y que presentó MEN-1 Debido a que la prolactina sérica aumenta con las situaciones de estrés, evitar el estrés de una flebotomía en un n iño puede requerir la colocación de un caté­ ter venoso y la toma de tres muestras venosas en intervalos de 20 minu­ tos®'.La vigilancia del gastrinoma puede introducirse durante la edad adulta debido a que el inicio del ZES en la MEN-1 se produce, general­ mente, en edades tardías (vfig.40-1). Únicamente de forma infrecuente, el gastrinoma se presenta com o el primer tumor clínico en la MEN-1^. La vigilancia de las manifestaciones cutáneas de !a MEN-1,colagenom aso angiofibromas faciales, puede ser prometedota, aunque no se ha determinado todavía en los niños'“ Los resultados falsos positivos de las pruebas se observan, con frecuencia, en la vigilancia de tumores de la MEN-1 mediante los estudios de prolaclina (estrés, gestación o medicaciones psicotropas) o gastrina (principalmente, hipoclorhidria, que incluye la que procede de los inhibidores de la secreción ácida del estómago). Raramente se presenta, en un miembro de la familia que no es portador de MEN-1,un tumor endocrino frecuente,aunque espo­ rádico (com o un adenoma de paratiroides o un tumor hipofisario)®^.

Vigilancia periódica de los tumores posteriormente a la identificación del estado de p o rtador de neoplasia endocrina m últiple de tipo 1 C uando se ha identificado el estado de portador de MEN-1 por cual­ quier método, es adecuado centrar la atención, de forma continua y acrecentada, en ese paciente co n el objetivo de identificar y tratar las manifestaciones neoplásicas en un estadio apropiado (vtabla 40-2). La vigilancia del tum or de paratiroides, prolactinoma e insulinoma puede iniciarse a la edad de 5 a 8 años. La vigilancia del gastrinoma, otros tumores de los islotes pancreáticos y de los carcinoides intesti­ nales debe retrasarse hasta la edad de 20 años. La vigilancia cos­ te-eficaz com bina la historia clínica, realizada de forma cuidadosa, centrada en los síntomas clínicos asociados con estos tumores, el análisis lim itado de la bioquím ica hormonal y sérica,y la utilización cuidadosa (es decir, selectiva y co n m enor frecuencia) de las prue­ bas de diagnóstico por la im agen (vtabla 40-2)'“ . Ciertos autores han recom endado m edidas de vigilancia m ás ex­ tensas que incluyan la determinación del polipéptido pancreático-’^’^, insulina, proinsulina y cortisol®’ . Además, se desarrolló una prueba de estímulo por la ingesta con la esperanza de aumentar la informa­ ción diagnóstica relacionada con la MEN-1 a partir del polipéptido pancreático y otros marcadores'® ‘®. A unque un caso puede hacer q ue estas pruebas provoquen un reconocim iento tumoral precoz, es incierto si dicha detección produce un beneficio para el paciente.

otros cinco en la literatura médica*. Posteriormente, otros autores aclararon la naturaleza familiar del síndrome^'^* y el reconocim ien­ to del tumor tircúdeo com o un carcinoma medular de tiroides (CMT)” ^ WiUiams^** razonó que,debido a q ue ei CMT era una entidad maligna de las células C, podría producir calcitonina,un concepto que le con­ dujo a la utilización de las determinaciones de calcitonina sérica para el diagnóstico precoz del CMT y de la MEN-2^2»»>. El síndrome clínico de la MEN-2, com o fue descrito por Sipple^ y otros autores^ consiste en un CMT bilateral y multicéntrico,feocrom ocitom a unilateral o bilateral o, con m enor frecuencia, hipeplasia o adenomas de paratiroides. En la década posterior a la descripción realizada por Sipple, los pacientes con este síndrome presentaban, con frecuencia, manifestaciones de un feocromocitoma, un nódulo tiroideo, hipercalcemia o alguna com binación de las tres entidades. Dichas presentaciones clínicas se observan todavía en la actualidad, aunque la identificación del síndrome MEN-2 y la valoración rutina­ ria del estado de portador en las familias afectadas hacen que, en la actualidad, la presentación inicial más frecuente sea la hiperplasia precoz de las células C tiroideas o el CMT microscópico sin metásta­ sis’"^®*. Los feocromocitomas se identifican,posteriormente,en cerca de la m itad de los pacientes,y las alteraciones en las glándulas paratiroideas se presentan en el 10 al 35% de los casos^'*'’®^ La MEN-2 se diferencia de la MEN-1 en varios aspectos im portan­ tes. La prim era es el espectro clínico de la afectación de órganos; la única característica q ue coincide es el hiperparatiroidismo y la rara presentación de un feocrcim ocitoma en la MEN-1. La segunda es el hallazgo claro de un a hiperplasia q ue precede a la aparición del tumor, benigno o maligno. La tercera es que la causa de este síndro­ m e es una m utación activadora de la línea germinal de un receptor de la tirosina cinasa, a diferencia de las mutaciones inactivadoras que producen un a m enina disfuncional o n o funcionante q ue se observa en la MEN-1. Este últim o criterio ha proporcionado un a dia­ na específica para los fármacos en la MEN-2 para invertir la activa­ ción, un a estrategia que está en sus estadios preliminares, pero que ha suscitado m ucho entusiasmo.

Carcinom a m edular de tiroides en la neoplasia endocrina m últiple de tipo 2 E v o lu c ió n d e la s a lte r a c io n e s d e la s c é lu la s C El CMT en todas las variantes de la MEN-2 es u n a neoplasia multicéntrica de las células parafoliculares o C de la g lán dula tiroidea (fig. 40-9). La alteración demostrable más precoz en la glándula ti­ roidea de los individuos con este síndrome es la hiperplasia de las células C“ ,seguida por la progresión a hiperplasia nodular, CMT mi­ croscópico y finalmente, CMT franco (fig. 40-10). Estos cambios son

■ Neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 Neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A En 1959,se solicitó a Jo h n Sipple que visitase a un paciente con hi­ pertensión que, posteriormente, falleció. En la autopsia, Sipple «se sorprendió al observar grandes feocromocitomas bilaterales y una masa pálid a de 2 cm de diámetro en cada lóbulo de la glán dula ti­ roides y un agrandamiento nodular de la única glán dula paratiroidea q ue p udo encontrar»^l Sipple describió este caso y revisó

Figura 40-9 ■ Carcinoma medular de tiroides bilateral en una neoplasia endocrina m últiple de tip o 2A. Am plios focos bilaterales de carcinoma medular de tiroides se localizan en cada lóbulo de la glándula tiroides.

Capítulo 40 Se o p la sia endocrina m últiple

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Figura 40-10 ■ Progresión de los cambios histológicos desde la hiperplasia de células C hasta el carcinoma medular de tiroides. Estas secciones fueron tomadas de un único lóbulo tiroideo de un paciente con carcinoma me­ dula r de tiroides hereditario, y demuestran la naturaleza m ulticénfrica de este tumor. A, hiperplasia nodular con inclusión de células C en el interior de un fo lícu lo tiroideo. Aumento X250. B, carcinoma medular de tiroides m icroscópico que es localm ente invasivo. Aumento X100.

multicéntricos,con la frecuente presentación de m ás de un de tipo de lesión histológica en uno o am bos lóbulos del tiroides^.Se desco­ noce el tiem po preciso para la progresión a través de los diversos es­ tadios histológicos, aunque se han observado dichos cambios de forma precoz hacia los 3 años de edad en la MEN-2A y durante el prim er mes de vida en la MEN-2B^"’'^‘'.También se desconoce en qué estadio histológico m ás precoz se presentan las metástasis, aunque las metástasis en los ganglios linfáticos locales tienen lugar en el 80% de casos, o más cuando el diámetro tumoral es superior a 1 cm^‘^ mientras que las metástasis linfáticas son infrecuentes en los casos en los que se observa únicam ente u n a hiperplasia de células Ocasionalmente, los focos de CMT se presentan en localizaciones extratiroideas, com o la g lándula tímica. No se ha determinado con certeza si estas lesiones son primarias o metastásicas.

M arcadores tum orales asociados con el carcinom a m edular de tiroides Los potenciales marcadores tumorales expresados por las células C normales y por el CMT incluyen la calcitonina.ei péptido relacionado con el gen de la calcitonina^'^.la somatostatina^'®,la dihidroxifenilalanina descarboxilasa^'^ y la cromogranina A^'*.Las proteínas q ue no se expresan normalmente en las células C ,aunque son expresadas por el CNÍT, incluyen la proopiomelanocortina.la horm ona liberadora de tirotropina^'^ el péptido liberador de gastrina^", el Vlf? la neurotensina, la sustancia Reí antígeno carcinoembrionario.la histaminasa^^' y otras sustancia^^ El único síndrome descrito asociado con la producción de horm ona ectópica es el síndrome de la ACTH ectópica en menos del 5% de los pacientes con CMT extenso (vCap.8), La diarrea asocia­ da con el CMT avanzado está provocada probablemente por un pro­ ducto de secreción de las células C transformadas, aunque el agente causal específico no se ha identificado. Con la excepción de la calcitonina y el antígeno carcinoembrionario, estos marcadores no son utilizados, en general, para el reconocim iento de un tumor en la MEN-2, y se utilizan, de forma infrecuente, para monitorizar el tumor.

Tratamiento del carcino m a m edular de tiroides hereditario visible Se ha producido una evolución en el pensamiento sobre el trata­ m iento quirúrgico del CMT hereditario. La fácil disponibilidad de los estudios genéticos (v m ás adelante el estudio sobre estudios ge­ néticos) h a co n ducid o al cribado genético rutinario de las familias co n CMT hereditario conocido. El tratamiento de esos pacientes, en

la actualidad co n mayor frecuencia niños, se analiza co n detalle en la sección centrada en el uso de la información genética en el tra­ tam iento de la MEN-2.Con m enor frecuencia,una persona con CMT hereditario consulta co m o resultado de un estudio genético retrasa­ d o o por la identificación de una enfermedad hereditaria en un fa­ m iliar con un CMT aparentemente esporádico que, por estudio ge­ nético,se determ inó q ue tenía CMT hereditario. En la mayoría de los casos, estos pacientes tienen un CMT palpable. El tratamiento pri­ m ario de estos pacientes es la tiroidectomía total. La identificación de metástasis en los ganglios linfáticos en más del 80% de los pacientes co n un CMT mayor de 1 cm^'^ y un a biblio­ grafía que indica que un p equeño porcentaje (5-15%) de estos pa­ cientes se puede curar con linfadenectom ía extensa, pero n o desfi­ gurante, h a h echo q ue algunos recom ienden la disección bilateral de los ganglios d e nivel 11 a IV en el m om ento d e la cirugía primaria3i2,323S2i Las com plicaciones de este procedim iento quirúrgico, hipoparatiroidism o y lesión del XI par, y el hecho de que un o de cada 10 se curará definitivamente ha llevado a que algunos se cues­ tionen la aplicación rutinaria de la disección extensa del cuello. En la práctica,los pacientes más jóvenes co n toda un a vida por delante son ios que se plantearán, m ás probablemente, un a intervención extensa y posiblemente curativa. Antes de la intervención se deben realizar estudios a todos los pacientes co n CMT hereditario para descartar hiperparatiroidismo y feocrom ocitom a.Se deben extirpar los feocromocitomas antes de la intervención de tiroides.

Control posterior a la cirugía del carcinom a medular de tiroides Hacia los 3 a 6 meses posteriores a la tiroidectomía, los pacientes deben ser revaluados m ediante la determ inación d e la calcitonina sérica y un a exploración ecográfica del cuello. La determ inación postoperatoria precoz de la calcitonina sérica no se aconseja debi­ do a que los valores de calcitonina en suero pueden permanecer elevados durante 3 a 6 meses después de la cirugía sobre la tiroides, norm alizándose posteriormente^®^^^^. Se presupone que los valores séricos elevados de calcitonina se encuentran relacionados con un increm ento generalizado de la calcitonina en el suero, que se pre­ senta durante la in flam ación o la sepsis^'^'^” De forma igualmente im portante, el hecho de q ue la expresión del gen de la calcitonina pueda activarse en tejidos co n in flam ación o in fección sin relación con las células C sugiere que se debe ser extremadamente cuidado­ so respecto a la sobreinterpretación del significado de un incre­ mento m ín im o o transitorio en el valor de la calcitonina sérica. Estí-

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Se cció n X Trastornos p o liend o crin os

m uios tan inespecíficos c o m o el ejercicio p ue d e n provocar un aum ento en la calcitonina s éric a^. Debería determinarse la concentración de calcitonina posterior­ m ente a la estimulación co n calcio o pentagastrina a los 6 a 12 meses, si los valores basales de la calcitonina sérica son indetectables. Sólo se deben realizar pm ebas de provocación con pentagastrina (n o dis­ ponible actualmente en Estados Unidos) o calcio si el resultado in­ dicara una acción clínica específica (se estudia más adelante). La determ inación seriada de la calcitonina sérica o del antígeno carcinoembrlonario es un in dicador útil de la progresión a largo plazo de la enfermedad,y ayuda a definir la agresividad del CMT en el paciente con enfermedad metastásica. La m edición de la calcitonina y del CEA séricos y la anotación bianual de las m ediciones a lo largo de 5 a 10 años proporciona una indicación del ritmo de crecim iento del CMT Tiempos de duplicación menores de 2 años indican un CMT agresivo. Este tipo de información puede ser útil en la tom a de deci­ siones respecto a ia actuación mediante quim ioterapia, reinterven­ ción quirúrgica o establecimiento de! pronóstico. La calcitonina es un péptido de secreción,y existe un a considera­ ble variabilidad en la concentración sérica. Los valores en suero de la calcitonina pueden variar en un 50% o más entre una determinación y otra,sin evidencia de progresión de la enfermedad. Es importante advertir a los pacientes de esta variabilidad para ofrecerles un esque­ m a de cóm o se usará esta información durante un período prolonga­ do. Con frecuencia, hay divergencia entre el ritmo de aumento de la calcitonina y del CEA,lo que refleja presumiblemente ia repercusión del proceso de transformación sobre la expresión de esos dos genes.

Reintervención por carcinom a m edular de tiroides localmente metastásico Se h a producido una evolución de los procesos de pensamiento sobre la reintervención por un CMT que se supone localmente metastásico. En gran parte, los intentos de reintervención iniciales no tuvieron éxit o ^ ^ '.E n la década de 1980,1a mejora de las técnicas quinjigicas hizo que se replanteara esta cuestión; los informes iniciales demostraron una normalización de la calcitonina sérica en, aproximadamente, un tercio de los pacientes reintervenidos^"*^. Esta experiencia ha hecho que otros examinen la utilidad de la reintervención,y u r a mayor expe­ riencia sugiere que aproximadamente del 5 al 15% de los pacientes seleccionados cuidadosamente (pacientes sin evidencia de metástasis pulmonares, hepáticas u óseas) tienen valores de calcitonina normales o indetectables después de la reintervención^^'''-’^^®'Diversas líneas de evidencia sugieren que la calcitonina indetectable de forma basal o mediante estímulo con calcio o penta­ gastrina indica, probablemente, curación. Este hecho incluye resul­ tados prometedores después de un seguim iento a corto plazo (5 a 10 arios) de los pacientes que han sido reintervenidos quiníi^icamente^'^’^^^'^'^^^y el resultado favorable,a largo plazo, en los pacientes con CMT y metástasis ganglionares locales que mostraron valores in­ detectables de calcitonina después de la cirugía primaria^''''’*'"’” Se debate si una tasa de curación del 5 al 15% justifica el extenso proce­ dim iento q uin íi^ico repetido pero, en casos seleccionados,se deben reconsiderar los resultados generalmente malos de las estrategias de reintervención sugeridos por ios primeros informes.

Feocrom ocitom a en la neoplasia endocrina m últiple de tipo 2 Evolución del feocromocitom a El tejido crom afín suprarrenal en los pacientes con MEN-2A lleva a cabo el m ismo tipo de progresión histológica observada en las células C. incluyendo hiperplasia, expansión difusa de la m édula suprarrenal y feocromocitoma. El hallazgo habitual son los feocromocitom as únicos o m últiples, con un fondo de tejido cromafín hiperplásico (fig. 40-11)^58^®. Los feocromocitomas pueden ser uni­ laterales o bilaterales. Si un tum or se presenta en un a glán dula su­

Figura 40-11 ■ Feocromocitoma en el marco de una hiperplasia de la m édula suprarrenal difusa en una neoplasia endocrina m últiple de tipo 2A. En la glándula suprarrenal sana, las cortezas suprarrenales se encuentran separadas por una delgada (menor de 1 mm) banda de la médula suprarrenal (no mostrado). Cerca de este feocrom ocitom a existe una expansión difusa de la m édula suprarrenal.

prarrenal, es probable que existan cambios hiperplásicos en la glán­ dula contralateraP'''“ *.Se observa la Invasión de la cápsula suprarre­ nal por las células cromafines,aunque es infrecuente que estos tum o­ res m etastaticen^“ *. Los feocromocitomas en la MEN-2B no se dife­ rencian sustancialmente de los identificados en la MEN-2A^'. La mayoría de los feocromocitomas en la MEN-2 son intrasuprarrenales. Existen ejemplos infrecuentes de feocromocitomas que se de­ sarrollan en restos de tejido suprarrenal, incluyendo un o con múlti­ ples restos de tejido suprarrenal^^ Otras series han descrito feocro­ mocitomas extrasuprarrenales^^ aunque es difícil determinar si se presentaron en restos de tejido suprarrenal o a lo largo de la cadena simpática-Se han observado recidivas en un reducido porcentaje de pacientes,predominantemente en el lecho q uirúrgico^lE s incierto si estas recidivas representan feocromocitomas adicionales que se de­ sarrollaron en el resto del tejido suprarrenal o si procedían de tejido o siembra celular residual. En la mayoría de los casos, pueden ser fá­ cilmente resecados durante una segunda intervención quirúrgica. El feocrom ocitom a m aligno se presenta de forma infrecuente en la MEN-2; la mayoría de los casos descritos se muestran en series antiguas y se asociaron co n feocromocitomas extensos^-’^^. Las descripciones de feocromocitomas malignos en la MEN-2 son infre­ cuente^"'^''', lo cual sugiere que la resección de feocromocitomas de p equeño tam año p uede elim inar no sólo el riesgo cardiovascu­ lar sino tam bién la potencial transformación m aligna. Se h an obser­ vado feocromocitomas malignos en el contexto de un a MEN-2B^^l La identificación d e feocromocitomas malignos en ciertas familias h a llevado a la realización de suprarrenalectomías bilaterales profi­ lácticas en algunas de e llas ^ , au nq u e este enfoque debe conside­ rarse únicam ente si existe un patrón com probado de m alignidad en la m édula suprarrenal en una familia. El síndrome clínico provocado por la enfermedad de la m édula suprarrenal ha cam biado en las últimas dos décadas. Previamente a la vigilancia prospectiva del tumor, los pacientes presentaban con fre­ cuencia hipertensión, cefaleas, anitmias cardíacas y grandes feocro­ mocitomas. La muerte provocada por una parada cardíaca o un ictus era tan probable com o el fallecimiento a causa de un CMT metastásico®. La detección y la vigilancia rutinarias del feocromocitoma, junto con la utilización de antagonistas a y p-adrenérgicos y el perfecciona­ miento del tratamiento quirúigico han conseguido la mejoría de los

Capítulo 40 Se o p la sia endocrina m últiple resultados clínicos. Las alteraciones precoces de la m édula suprarrenal pueden provocar cefaleas intermitentes, palpitaciones y nerviosismo. La hipertensión es infrecuente^^ La muerte provocada por el feocrom ocitom a no es habitual.y los fallecimientos descritos durante la pasa­ da década han tenido lugar principalm ente en pacientes en quienes no se realizó la vigilancia prospectiva debido al desconocimiento del estado de portador o al incumplimiento de la vigilancia de natina. Los m édicos deben estar particularmente atentos a los casos de mujeres en edad de procrear o durante la gestación, debido a los fallecim ientos durante el parto y el alumbramiento^^'^^.Si se iden­ tifica un feocrom ocitom a durante el embarazo, la práctica habitual es realizar la resección del tum or durante la gestación (bajo la pro­ tección de un bloqueo adrenérgico).Sin embargo, en el m arco de un a serie inhabitual de circunstancias,uno de los autores (RFG) ha tratado a un a paciente durante la gestación con un parto satisfacto­ rio. Esta paciente recibió tratamiento co n antagonistas adrenérgicos durante su gestación,y se som etió a la intervención quirúrgica pos­ parto para resecar e! feocromocitoma.

Pruebas bioquím icas y de imagen: diagnóstico y localización del feocromocitom a Las alteraciones de la m édula suprarrenal asociadas con MEN-2A provocan rasgos bioquím icos distintivos. Los indicadores más sensi­ bles de la alteración son la excreción urinaria elevada de adrenalina y el incremento sérico de la metanefrina (flg. 40-12)^^-“ ®. Poste­ riormente, durante el curso clínico de la enfermedad o en presencia de feocromocitomas de gran tamaño, habitualmente se encuentra aum entada la excreción en 24 horas de adrenalina, noradrenalina, metanefrina y metabolitos de la normetanefrina. La excreción urina­ ria de ácido vanililmandélico se encuentra habitualm ente con va­ lores próxim os a la norm alidad en el inicio del curso clínico de la enfermedad y no es un valor útil para la vigilancia prospectiva del tum orLa prueba de provocación (con glucagón o histamina) se pre­ cisa de forma infrecuente y com porta cierto riesgo (v Cap. 15). El diagnóstico de feocrctrnocitoma se confirma mediante ex­ ploración abdom inal con TC o RM en presencia de cifras alteradas de catecolaminas. En la mayoría de casos, la TC proporciona u na re­ solución anatóm ica superior, es menos cara y es adecuada en los casos en los que las cifras de catecolaminas se encuentran alteradas. Otras técnicas pueden tener utilidad para fines específicos. La RM proporciona una especificidad superior (im agen brillante en las im á­ genes potenciadas en T2) y puede ser útil para diferenciar entre un feocromocitoma de pequeño tam año y un adenom a d e la corteza suprarrenal- La exploración gammagráfica co n metayodobencilguanidina (M lB G),un análogo de las catecolaminas que se concen­ tra de forma selectiva en el tejido cromafín suprarreral.es de utilidad para confirmar la presencia de tejido cromafín funcionante en el in­ terior de la glándula suprarrenal y excluir el, por otro lado, infrecuen­ te feocromocitoma extrasuprarrenaP'’ ^*. En general, no es útil para distinguir entre la hiperplasia de la m édula suprarrenal y el feocro­ mocitoma, debido a q ue la captación puede ser positiva en ambas entidades'^^.La exploración gammagráfica con octreótido.aunque es útil para la identificación de feocromocitomas extrasuprarrenales esporádicos, presenta escasa utilidad en el tratamiento de los feocro­ m ocitom as asociados a la MEN-2 (v Cap. 15).

Tratamiento Se h a producido un a evolución de los criterios sobre el tratamiento del feocromocitoma en la MEN-2A y la MEN-2B, influenciada por diversos factores.El prim ero de ellos es el reconocim iento de q ue la muerte por feocrom ocitom a en estos síndromes es, en la actuali­ dad, infrecuente- La detección precoz co m bin ada y la terapia pre­ coz con antagonistas a y p-adrenérgicos ha dism inuido el riesgo de muerte de origen cardiovascular.El segundo factor es que la muerte provocada por la insuficiencia suprarrenal en los pacientes q ue se han som etido a un a suprarrenalectomía bilateral puede ser, en la

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actualidad,m ás frecuente en la MEN-2 que la muerte debid a al feo­ cromocitoma- El tercer aspecto es que se han realizado notables mejorías en la tecnología del diagnóstico por la im agen y e r cirugía laparoscópica durante la últim a década, lo que h a sim plificado el tratamiento del feocromocitoma. La evaluación radiológica se considera, por lo general, equiva­ lente o superior a la visualización directa de la glán dula suprarrenal por parte del cirujano. La suprarrenalectomía laparoscópica. princi­ palmente en los feocromocitomas de pequeño tam año, ha sustitui­ do. de form a am p lia , a otras técnicas quirúrgicas. Los enfoques actuales del tratamiento se centran en la identificación y el trata­ m iento de las alteraciones de la m édula suprarrenal previamente a q ue se conviertan en situaciones am enazantes para la vida. La ex­ plicación siguiente se centra en el abanico de enfoques para las presentaciones clínicas específicas.

M iembro de una fam ilia con neoplasia endocrina m últiple de tipo 2A con síntomas de feocrom ocitom a, aunque sin alteración de las catecolaminas Ocasionalmente, u n paciente con un a MEN-2A o MEN-2B conocida se presenta con síntomas sugestivos de feocrom ocitom a y sin alte­ raciones identificables en las catecolam inas o en las pruebas radio­ lógicas. En estos casos, se precisa la valoración clínica para diferen­ ciar la ansiedad de un a secreción anorm al de catecolam inas de forma intermitente por un a g lándula suprarrenal hiperplásica. Si los síntomas persisten y no mejoran con los fármacos ansiolíticos y se hacen incapacitantes o alarmantes para el paciente.se debe reali­ zar alguna actuación. En esta situación, un ciclo de tratamiento con antagonistas p-adrenérgicos puede, con el tiempo, hacer posible la diferenciación del estado de ansiedad de los síntomas provocados por la producción intermitente de catecolaminas. Dicho enfoque,si es eficaz, puede proporcionar tam bién un a o p ción terapéutica, de­ bido a que retrasa el procedim iento quirúrgico hasta que exista una alteración radiológica claramente definida. A unque no existe bibliografía respecto a la utilidad de la gammagrafía co n HIBG u octreótido en esta situación, si se definiese un a alteración unilateral, dicha inform ación podría ser de utilidad. La decisión de actuar co n un a exploración a ciegas (sin u n a altera­ ción en las pruebas de diagnóstico por la im agen) debe realizarse caso a caso y en general, n o se aconseja. La visualización directa de las glándulas suprarrenales mediante laparotom ía raramente pro­ porciona un a inform ación superior a la ofrecida po r los estudios de diagnóstico por la im agen, y es preferible esperar hasta que se de­ tecte un a alteración radiológica.

Feocrom ocitom a unilateral El feocrom ocitom a unilateral puede identificarse mediante el desa­ rrollo de síntomas de carácter adrenérgico, alteración de las cifras urinarias o plasmáticas de catecolam inas o m ediante diagnóstico por la im agen. El nodu lo suprarrenal unilateral en la MEN-2A o MEN-2B es. con gran frecuencia, un feocromocitoma, au nq u e pue­ den identificarse,de forma ocasional, un CMT metastásico o nódulos benignos de la corteza suprarrenal. En esta situación, la diferen­ ciación entre un feocromocitoma, un CMT metastásico o un nodulo suprarrenal benigno es difícil y consum e m ucho tiempo. Si las de­ terminaciones de catecolam inas y metanefrinas son anormales, es ade cuado realizar un procedim iento quirúrgico en la g lándula su­ prarrenal. En general se desaconseja la aspiración co n aguja fina guiada porTC o la muestra selectiva en vena suprarrenal. Se han utilizado dos enfoques diferentes para tratar ios feocro­ m ocitom as unilaterales. El prim ero es la suprarrenalectomía lapa­ roscópica unilateral. Las descripciones de diversas muertes provo­ cadas por la insuficiencia de la corteza suprarrenal desde la década de 1980^'^^'^® plantearon la posibilidad de que. en la actualidad, el déficit de corticoides es un a am enaza para la vida en la MEN-2 m a­ yor que la provocada po r los feocromocitomas y, por este motivo, la

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Se cció n X Trastornos p oliend o crin os N o rm etanefrin a p la s m á tic a

N o rad re nalina p la sm á tic a

M etanefrina p la sm á tic a

Figura 40-12 ■ Vigilancia del feocrom ocitom a en una neoplasia endocrina m últiple de tipo 2 (MEN-2) utilizando catecolaminas y sus metabolitos. Concentraciones plasmáticas de normetanefrina, noradrenalina, metanefrina y adrenalina {arriba) y excreción urinaria de noradrenalina, adrenalina, metanefrinas y ácido vanililm andélico {abajo). Los valores se expresan com o porcentajes del lím ite superior de referencia de cada prueba. Se muestran datos de pacientes concretos de tres grupos de pacientes con enfermedad de von H ippel-Lindau (VHL) y MEN-2 de la siguiente manera: pacientes con enfermedad de VHL o MEN-2 en los que se descartó un feocromocitoma basándose en una TC normal (TC-negativos), pacientes con enfermedad de VH L que tenían feocromocitomas verificados histológicamente (VHL) y pacientes con MEN-2 que tenían feocromocitomas verificados histológi­ camente (MEN-2). Se determinaron los valores en pacientes con feocrom ocitom a cuando se identificaron los tumores por primera vez con TC. La línea de puntos horizontal representa el lím ite de referencia superior de cada prueba. Las escalas son logarítmicas. (Datos de: Eisenhofer G, Lenders JWM, Linehan W M et al. Plasma normetanefrine and metanefrine fo r detecting pheochromocytoma in von H ippel-Lindau disease and m últiple e n do crine ne op la siatype2. N EngJ Med 1999;340:1872-1879.) g lándula suprarrenal contralateral norm al debe perm anecer in­ dem ne, si es radiológicamente normal-Un segundo enfoque, desa­ rrollado para m antener la función de la corteza suprarrenal, es la suprarrenalectomía co n conservación de la capa cortical- Ésta es un a técnica antigua q ue h a ganado un creciente favor a partir de que se h an hecho aparentes los riesgos de muerte por insuficiencia de la corteza suprarrenal asociada co n la suprarrenalectomía bila­ teral.Este enfoque se h a utilizado en grupos reducidos de pacientes con feocromocitomas relacionados con la MEN-2 co n conserva­

ción de la función suprarrenal en, aproxim adamente, el 80% d e ios

L& resección de un feocrom ocitom a intrasuprarrenal c o r con­ servación del tejido cortical plantea la inevitable posibilidad de un a posterior recidiva del feocrom ocitom a provocada por el tejido cromafín suprarrenal situado en la interlínea cortical-medular y que se desarrollará d an do lugar a un tum or aproximadam ente en el 20% de ca so s^lS i se considera esencial la conservación de la fun­ ción de la corteza suprarrenal (p. ej., con propósitos laborales)^^

Capítulo 40 Se o p la sia endocrina m últiple debe tenerse en cuenta la realización de un a suprarrenalectomia co n conservación de la capa cortical en el prim er feocrom ocitom a identificado, proporcionando, por tanto, un a oportunidad para u na intervención satisfactoria sobre la glán dula suprarrenal contralateral si falla la prim era intervención. Es tam bién difícil saber si la pri­ mera intervención consigue el éxito sin realizar estudios detallados de la función secretora corticoide que im plica la cateterización ve­ nosa con realización de muestras selectivas’*^. La suprarrenalectom ía co n conservación se realiza, por lo general, mediante un a inci­ sión en el flanco. A unque es técnicam ente posible realizar este procedim iento m ediante laparoscopia, se han realizado pocas in-

tervenciones^^ Feocrom ocitom a bilateral Los feocromocitomas bilaterales se desarrollan, de forma eventual, aproximadam ente en la m itad de los portadores del gen de MEN-2A o MEN-2B, au nq u e se h a observado un cam bio en la presentación clínica. Hace 25 años, los feocrom ocitom as se detectaban general­ mente en estadios m ás avanzados en su curso clínico y,por tanto,un porcentaje superior de pacientes mostraban feocromocitomas bila­ terales en el diagnóstico. La determ inación de catecolam inas y metanefrinas, que en la actualidad se realiza de forma rutinaria, ha c o n ducido a la identificación de feocromocitomas de forma habi­ tual en estadios precoces de la enferm edad, proporcionando un elevado porcentaje de feocromocitomas unilaterales co m o presen­ tación inicial. Entre los pacientes que presentaron in icialm ente un feocrom ocitom a unilateral, el 50% mostraron un feocrom ocitom a desarrollado en la g lándula suprarrenal contralateral durante un período de 8 a 10 años“ •^ De este m odo, h a variado el m odo de evolución clínica, aunque, eventualm ente, cerca de la m itad de los pacientes co n MEN-2A o MEN-2B presentan feocromocitomas. El tratamiento de los pacientes con feocrom ocitom a bilateral sigue un paradigma sim ilar al de los feocromocitomas unilaterales. Debido a que los tumores bilaterales muestran un a mayor probabi­ lidad de producir signos y síntomas catecolaminérgicos.los antago­ nistas adrenérgicos y la inhibición de la síntesis de catecolaminas mediante a-metiltirosina se hacen doblem ente im portantes (v.Cap. 15).D ebe realizarse lasuprarrenalectomía laparoscópica bilateral o la suprarrenalectomía co n conservación de la región cortical. En los pacientes con feocromocitomas de gran tam año, la suprarrena­ lectom ía laparoscópica puede no ser posible, precisando u n proce­ dim iento quirúrgico bilateral po r los flancos o el procedim iento, m enos preferido, por vía abd om inal anterior.

Una preocupación relacionada con la cirugía tiroidea es la po­ tencial probabilidad de desarrollo de hipoparatiroidism o posterior­ m ente a un a tiroidectomía enérgica. Una revisión cuidadosa de la mayoría de las series docum enta un a in cidencia de hipoparatiroi­ dism o que es com parable o superior a la de otras in dicaciones de cirugía tiroidea. Para resolver este aspecto, ciertos cirujanos realizan rutinariamente un a tiroidectomía total.y retiran y reim plantan teji­ d o paratiroideo en el brazo no dom inante^"'.

Variantes de la neoplasia endocrina m últiple de tipo 2A Se h an descrito diversas variantes de la MEN-2A (tabla 40-3). La más frecuente es el carcinom a m edular de tiroides familiar (CMTF) sin feocrom ocitom a ni enfermedad paratiroidea“ *. Las familias con este síndrom e representan, aproxim adamente, del 10 al 15% de los pacientes co n CMT hereditario. El CMT familiar se confunde, con gran pro babilidad,co n el CMT esporádico, debido a la ausencia de la llamativa sintomatología asociada con el feocrom ocitom a que se observa en la MEN-2A. D ebido a que la penetrancia del feocro­ m ocitom a en la MEN-2A es m uy inferior a la del CMT, es posible designar, de forma incorrecta, com o CMTF a familias co n MEN-2A. Naturalmente, el problem a es que existirá un error para cribar y diagnosticar los feocromocitomas en estas familias. Se han identificado, co m o m ínim o. 15 familias co n la variante MEN-2A/amiloidosis liqueniforme cutánea^®-’™. En estas familias, los individuos afectados presentaron un a lesión cutánea pruriginosa sobre la región escapular en la zona superior d e la espalda, consistente en m últiples pápulas infiltradas sobre un a placa bien delim itada (fig,40-13A). La histología es la de la amiloidosis liqueriforme cutánea (deposición de sustancia am iloide en la u n ión de la dermis con la epidermis) en pacientes con la lesión cutánea total­ m ente formada-En la mayoría de los pacientes, un prurito intenso precede al desarrollo de las lesiones dérmicas en 3 a 5 años, lo que sugiere que el principal defecto puede ser un a alteración sensorial en los dermatomas C6-T6, co n duciendo a un a Irritación crónica y am iloidosis de fricción^^^'^''^. En apoyo de esta hipótesis se encuen­ tra el hecho de q ue existe una expresión RET en el ganglio norm al de la raíz dorsal, lugar donde se localizan las células nerviosas sen­ soriales de esta región^” .Se h an observado alteraciones neurológicas y electromiográficas en alguno de estos pacientes” '’. Una tercera variante es la MEN-2A asociada a la enferm edad de Hirschsprung^'^que puede diferenciarse mediante un a biopsia rec­ tal de la ganglioneuromatosls identificada en la MEN-2B. Aunque

H iperparatiroidism o Las publicaciones realizadas en la década de 1960 y a principios de la de 1970 describieron el hiperparatiroidismo en el 10 al 35% de los indi­ viduos con MEN-2A^”. Estas publicaciones describieron la presencia tanto de hiperplasia paratiroidea com o de adenomas paratiroideos múltiples, en asociación con hipercalcemia,urolitiasis u osteítis fibrosa quística. Una revisión cuidadosa de la histología de estos tumores ha demostrado la ocasional formación adenomatosa con un antecedente de hiperplasia paratiroidea’®,un hallazgo que es análogo al observado en la hiperplasia de las células C en la glándula tiroidea y en la hiper­ plasia de las células cromafines en la m édula suprarrenal. El hiperparatiroidismo sim ultáneo casi nunca se observa en los pacientes que han sido tiroidectomizados por alteraciones de las cé­ lulas C ,aunque se han observado hallazgos histológicos consistentes en la hiperplasia paratiroidea•^^ En parte por este motivo, la mayoría de cirujanos intentan conservar tejido paratiroideo, principalm ente en los niños que se someten a una tiroidectomía total profiláctica. Se desconoce si los pacientes a los q ue se les ha realizado un a tiroidec­ tom ía profiláctica por CMT experimentan, de forma eventual, hiper­ paratiroidismo. El tratamiento quirúrgico del hiperparatiroidismo es similar al descrito en la MEN-1,aunque el hiperparatiroidismo recidi­ vante es un a entidad menos frecuente en la MEN-2.

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TA B LA 40-3 DE T IP O 2

N EO PLA SIA E N D O C R IN A M U LTIPLE

N eoplasia endocrina múltiple de tipo 2A (MEN-2A) Carcinoma medular de tiroides (100%) Feocromocitoma (50%) Neoplasia de paratiroides (10-35%) Variantes de MEN-2A MEN-2A con amiloidosis liquenoide cutánea (MEN-2A/CLA) M EN-2A con CMTF con enfermedad de Hirschsprung Carcinoma medular de tiroides familiar (CMTF) NíOPLASIA endocrina MÚITIPIE DE TIPO 2B (MEN-2B) Carcinoma medular de tiroides (100%) Feocromocitoma (50%) Ausencia de enfermedad paratiroidea Hábito marfanoide (> 95%) Ganglioneuromatosls intestinal y neuromas mucosos (> 98%)

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S e c d ó n X Trastornos p oliend o crin os

Figura 40-13 ■ Manifestaciones cutáneas y orales en las variantes de la neoplasia endocrina m últiple de tip o 2 (MEN-2). A, cuadro c lín ico característico de la amiloidosis liq uenoid e cutánea asociada con MEN-2A. La lesión prurítica cutánea puede cubrir una reducida área o la totalidad de la porción derecha o izquierda de la zona superior de la espalda, como se muestra en este paciente. B y C, paciente con MEN-2B que muestran labios prominentes y gruesos, así com o eversión de los párpados (6) y neuromas en el tercio anterior de la lengua (Q. (A , de Cagel RF, Levy ML, Donovan DT, et al. M ultiple endocrine neoplasia type 2A associated wrth cutaneous lichen amyloidosis. Ann Intern Med 1989;111:802-806. 6 y C de Brown RS, Col le E, Tashjian AH |r, The syndrome o f m ultiple mucosal neuromas and m edullary thyroid carcinoma in childhood. Importance o f recognition of th e phenotype for the early detection o f malignancy. J Pediatr 1975;86:77-83.)

hace una década se consideró esta variante como poco frecuente, el creciente enfoque sobre el papel del protooncogén RET en el desarrollo del sistema nervioso entérico ha conllevado una identifi­ cación más frecuente de esta variante” '^” .

Neoplasia endocrina múltiple de tipo 2B La asociación de CMT y feocromocitoma con neuromas mucosos múltiples se denomina MEN-2B (anteriormente. El

rasgo primordial de este síndrome es la presencia de neuromas mu­ cosos característicos en la porción distal de la lengua (fig.40-13 By C),en los labios y en las áreas subconjuntivales.así como a lo largo del tracto gastrciintestinaF“-^. Pueden identificarse nervios cornea­ les engrosados mediante la exploración con lámpara de hendidura, y habitualmente se visualizan nervios aumentados de tamaño durante la cirugía abdominal o cervical. La ganglioneuromatosis del tracto gastrointestinal puede provocar obstrucción, dilatación del colon o un síndrome infantil parecido a los cólicos, con diarrea

Capítulo 40 Se o p la sia endocrina m últiple

asociada^**^, y puede ser la primera manifestación clínica de la MEN-2B, Otras características asociadas con este síndrome incluyen el hábito marfanoide, tórax excavado, epifisiólisis femoral y extremi­ dades largas y delgadas^^. El fenotipo de neuromas mucosos se asocia, en todos los casos descritos,con una hiperplasia bilateral o multicéntrica de células C o con un CMT.o con ambas entidades.El CMT en este síndrome es más agresivo que en la MEN-2A. Puede presentarse la enfermedad metastásica de células C en niños menores de un año“^ ^ y existe un acorta­ miento del tiempo de supervivencia en los pacientes con enfermedad metastásica^.Sin embargo,la presencia de familias multigeneracionales y una recogida más extensa de resultados sugieren que la supervi­ vencia a largo plazo es más frecuente que la indicada en descripcio­ nes previas^-^* La MEN-2B se transmite con un rasgo autosómico dominante,aunque un amplio porcentaje de casos parecen represen­ tar nuevas mutaciones^*'. El feocromocitoma unilateral o bilateral se presenta, aproximadamente, en la mitad de los individuos con este trastorno’®'’’*,se presenta en edades similares’^'y es igual, desde el punto de vista histológico,al observado en la MEN-2A. La identificación del fenotipo de neuromas de mucosas en un niño debe alertar al médico para el diagnóstico de CMT. Es importan­ te confirmar el diagnóstico de MEN-2B mediante la prueba del ADN (expuesta posteriormente) debido a que existen infrecuentes ejem­ plos de neuromas mucosos sin otras características de la MEN-2B o una mutación del RET^^^’’^.En la mayoría de los casos.se identifi­ ca una mutación del RET. En aquéllos que no presentan una muta­ ción en el codón 918,883 o 922,1a prueba de la calcitonina podría ser adecuada. En ios niños con MEN-2B debe realizarse la tiroidectomia total durante el primer mes de vida. Se desconoce si dicho tratamien­ to es curativo debido a que la experiencia con el mismo es limitada. La expresividad de! fenotipo de neuromas mucosos puede ser infe­ rior al 100%.Un caso clínico en el que la madrey un hijo presentaron neuromas mucososy CMT y un segundo hijo mostró un CMT aunque sin evidencia del síndrome de neuromas mucosos sugiere esta posibilidad’®^ Se conocen otros ejemplos anecdóticos de un fenotipo leve de MEN-2B. Par este motivo, en todos los niños nacidos que ten­ gan un padre que exprese el fenotipo, tenga o no evidencia clínica de ganglioneuromatosis,debe realizarse un análisis para descartar la po­ sibilidad de una MEN-2B,como se expone posteriormente. El hiperparatiroidismo es infrecuente en la MEN-2B^.

Protooncogén

RET: normal o mutado

El análisis de ligamiento condujo a la identificación de todas las va­ riantes de MEN-2 hasta la porción proximal del cromosoma ICP-*® y en 1993 se identificaron las mutaciones del protooncogén RET en la MEN-2A y en el CMTP‘*''°'. Investigadores posteriores confirmaron es­ tas observaciones^™ e identificaron las mutaciones puntuales del pro­ tooncogén RET en la MEN-2B^‘ '^''^,la variante MEN-2A/enfermedad de Hirscfisprung''‘"‘’“ ,MEN-2A/amiloidosis liqueniforme cutánea^’*'^ y en la enfermedad de Hirschsprung (tabla Descripciones pos­ teriores identificaron mutaciones puntuales somáticas del protoonco­ gén /?£T (presentes únicamente en el tumor) en,como mínimo el 25% de los CMl esporádicos (flg.40-14 y v tabla Para comprender mejor cómo y por qué pequeños cambios en el ADN en e! interior del receptor RET de la tirosina cinasa provo­ can los diferentes síndromes clínicos asociados con la MEN-2, es importante revisar el conocimiento actual del complejo del recep­ tor RET y la expresión de sus componentes y comprender su fun­ ción fisiológica. Seguidamente,se presenta una breve sinopsis.

f / descubrim iento d e l RET y la com prensión de sus efectos transform adores El protooncogén fue descubierto en 1985 por Takahashi et al^'' como resultado de una reordenación al azar de este gen durante la extracción del ADN.Se demostró que la forma reordenada provoca­ ba la transformación (RET = rcordenado durante la fransfección). El

1743

gen RETtiene 21 exones que cubren más de 60 kb del ADN genómico. Codifica un receptor de la tirosina cinasa compuesto por un gran dominio extracelular, una única región transmembrana y un dominio tirosina cinasa intracelular^'^. El dominio extracelular incluye un lugar de unión al ligando de la cadherina,que puede ser de importancia para la señalización célula-célula, y una región ex­ tracelular rica en cisteína que es importante para la dimerización del receptor Se han identificado diversas variantes dei RET con di­ ferentes pesos moleculares, la mayoría de las cuales proceden de sucesos alternativos de procesado del ARN. Se demostró, en primer lugar, que el gen RET era un oncogén de aparición natural con el descubrimiento del oncogén dei cáncer pa­ pilar de tiroides (oncogén RET-PTC) 5 añosdespués'"^"’,Se han iden­ tificado más de ocho reordenaciones diferentes (tres de ellas repre­ sentan la mayoría de las formas identificadas) en el 25 al 35% de los carcinomas papilares de tiroides'"^^‘’.Los reordenamientos unen, de forma permanente, dos genes diferentes, que parecían proceder de la adyacencia del RET a otros genes’^' y ser desencadenados de forma aleatoria por estímulos como la radiación''2l El efecto neto de estos reordenamientos es que la tirosina cinasa del RET se expresa en un tipo celular Qa célula folicular del tiroides) que, normalmente, no expresa este gen. Estos reordenamientos, que se exponen posteríormente, implican a dos genes diferentes, y difieren sustancialmente desde los cambios en un único nucleótido que se asocian con mayor frecuencia con la MEN-2, Estos reordenamientos de los genes condu­ cen a la expresión de un dominio estmcturalmente normal de la RET cinasa, unido a una de las diversas proteínas expresadas en las célu­ las foliculares del tiroides. Existen otras escasas descripciones de la reconfiguración del RET en el linfoma y en las neoplasias de células de Hürthle’“ ,que son formas activadas del gen RET que se encuen­ tran implicadas con frecuencia de forma exclusiva en la fisiopatología de dos neoplasias malignas.el carcinoma papilar de tiroides y di­ versas neoplasias observadas en la MEN-2^“

Funciones fisiológicas norm ales de la proteína R E T La RET y una segunda proteína extracelular, la GFRa-1, forman con­ juntamente un receptor para el factor neurotrófico derivado de las células gliales (GDNF), un péptido secretor Una serie fascinante de experimentos condujo a los investigadores a ordenar los componen­ tes de este sistema de señalización^'*''^.Los investigadores que inten­ taron comprender los papeles de RET y de GDNF crearon modelos murinos transgénicos knockout para estos dos genes,y descubrieron un fenotipo casi idéntico en ambos^^'^^lEn una investigación parale­ la sobre el receptor GDNf?se aisló una proteína de 468 aminoácidos que se unió al GDNF a partir de la secuencia de ADN complementa­ rio del mesencéfalo de una rata embrionaria'’^^ Esta proteína se de­ signó como GDNFRa-l/receptor a de GDNE actualmente denomina­ da GFRa-l-La GFRa-1 es una proteína de superficie celular unida al glicosil-fosfatidilinositol que adolece de dominios citoplasmáticos y transmembrana. Se expresa en las células que responden al GDNF y se une a éste con gran afinidad''^. El GDNF precisa GFRa-1 para unir­ se y activar el receptor de la RET formando un sistema de receptores de multisubunidades en el que GFRa-1 es un componente que se une al ligando y RET es el componente de señalización (figu­ ra 40-15)““'^-^',Experimentos posteriores demostraron que la deleción dirigida de GFRa-1 provocó el mismo fenotipo que la deleción de RET o de GDNF'^l Durante los últimos 5 años se ha identificado una familia de proteínas GFR (GFRa-2 y GFRa-3) y de ligandos relaciona­ dos con GDNF (artemina,persefinay neurturina).Es probable que cada una de ellas desempeñe un importante papel de desarrollo, aunque en la actualidad no existen pmebas que las impliquen en la MEN-2. Una importante y bien definida fianción del complejo receptor RET es dirigir la migración normal de diversos tipos celulares durante el desarrollo embriológico. La elección del objetivo se produce me­ diante una interacción del sistema receptor RET (RET y GFTÍa-1) con GDNF La RET se expresa en diversos tejidos derivados de la cresta neuralque incluyen las células C de la glándula tiroidea''^, la médula

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S e cció n X Trastornos p oliend o crin os

TABLA 40-4 MUTACIONES DE LA LÍNEA GERMINAL DEL PROTOONCOGÉN RET EN LA NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE DE TIPO 2

C odón afectado

Exón

630 634

918

16

Cam bio de am in oácid o norm al -> m utado

C am bio de nucleótido norm al -» m utado

Cys - * Arg Cys — Tyr C y s -T y r Cys -» Trp Cys - CÍy Cys — Ser Cys -» Gly Cys - Arg Cys - * Phe Cys - • Ser Cys — Tyr Cys — End Cys - Arg Cys -» Tyr Cys ^ Phe Cys - Ser Cys - • Gly Cys -» Phe Cys — Ser Cys - Gly Cys ^ Arg

TGC CGC TGC - TAC* TGC -» TAC TGC — TGG TGC ^ GGC TGC -» AGC‘ * TGC — GGC TGC - CGC TGC - T IC TGC — TCC TGC - TAC TGC — TGA TGC - CGC* TGC — T AC '* TGC ^ T IC TCC - TCC TGC — GGC TGC - T IC TGC - AGC TGC - GGC TGC — CGC'*^ TGC - * TAC TGC - TTC TGC — TCC TGC - TGG GAG ^ GAC TTG — TTT T A I ^ TTT GTC — ATG GTC - TTG GCT ^ TTT TCG - GCG ATG ^ ACG

Cys - • Ser Cys Trp G lu ^ A s p Leu -«• Phe Tyr ^ Phe Val - * Me( Val ^ Leu Ala ^ Phe Ser ^ Ala M et ^ Thr

Síndrome c lín ico

Porcentaje de todas las m utacio nes MEN-2

MEN-2/CMTF CMTF

CMTF M EN-2A*’

< 0,1 80-90

CMTF MEN-2A/CMTF CMTF CMTF MEN-2B CMTF MEN-2B

10-20

Esta tabla describe las mutaciones RET identificadas en la mayoría de los portadores de MEN-2 de líneas germinales. Puede encontrarse una lista más completa de mutaciones infrecuentes en la Human Gene Mutation Database (http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php) y en el Online Mendelian Inheritance in Man (http://www. ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db-OM!M). Además, existen mutaciones infrecuentes que han sido identificadas en pacientes aislados o en tumores esporádicos. En algunos casos, la localización física de estos cambios infrecuentes en el código que son adyacentes a la secuencia que se sabe que va a mutar proporcionan la credibilidad al papel de la secuencia mutada; en otros casos, la importancia no está clara. Una clarificación más exhaustiva de su importancia precisa el estudio de sus capacidades de transformación o la adicional correlación genotipo-fenotipo. *Se han descrito mutaciones de estos dos codones en la enfermedad de Hirschsprung. •■Se han descrito casos de variantes MEN-2A/enfermedad de Hirschsprung que presentan estas mutaciones. '••Una mutación del codón 634 cys -» arg (TCC ^ CCCI representa aproximadamente el 50% de todas las mutaciones asociadas con MEN-2A. CMTF: carcinoma medular de tiroides familiar; MEN-2A: neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A.

suprarrenal^^ y ganglios parasimpáticos, simpáticos y entéricos'’^®''^. También se expresa en las células paratiroideas derivadas de los ar­ cos branquiales''” y en el esbozo embrionario ureteral''^ La descrip­ ción mejor caracterizada del papel desempeñado por el sistema re­ ceptor RET/GFRa-l/GDNF se encuentra en el riñón en desarrollo. Habitualmente.el esbozo ureteral en desarrollo invade el mesonefros, desarrollándose en el sistema colector renal mediante ramificacio­ nes durante el crecimiento del riñón. La RET y el GFRa-1 se expresan er el esbozo ureteral,y el GDNF se expresa en el mesonefros. La deleción dirigida de cualquiera de los genes RET. GFRce-1 o GDNF en los ratones provoca agenesia renal. En el caso de la deleción de GDNF el fenotipo knockout puede ser rescatado mediante la implantación de comprimidos que contengan GDNF en los riñones en desarrollo'*” De este modo, parece que la expresión del GDNF en el mesodermo induce a las neuronas que expresan RET/GFRa-1 a crecer en el riñón en desarrollo, creando el sistema colector ureteral. Existe una relación similar en el tracto gastrointestinal. Las neu­ ronas que expresan RET/GFRa-1 a partir de la cresta neural migran hacia el tracto gastrointestinal en desarrollo, inducidas, presumible­ mente, por las células que expresan GDNF^^^ De forma predecible, la

rotura de cualquier componente del sistema conlleva una migración desordenada de las neuronas en el tracto gastrointestinal y un fenoti­ po Hirschsprung- Estas observaciones son clínicamente relevantes tanto para el desarrollo de los neuromas mucosos (derivados del sis­ tema nervioso entérico) en la MEN-2B como para los ganglios neurales desordenados observados en la enfermedad de Hirschsprung. Las mutaciones del RET observadas en la MEN-2B son activadoras^’'"’^, mientras que aproximadamente el 50% de la enfermedad de Hirschs­ prung hereditaria es atribuible a una mutación inactivadora del REV^^. Existe una paradoja interesante y todavía sin resolver en la enfermedad de Hirschsprung hereditaria que procede tanto de la mutación de activación como de la inactivación del RET

M utaciones d e l protooncogén RET: correlaciones con la variante de neoplasia endocrina m últiple de tipo 2 o con e l fenotipo tum oral El RET puede llevar a cabo una ganancia de función mediante dos tipos de mutación. La primera de ellas, expuesta dos secciones an­ tes, es un reordenamiento en la que el ADN genómico de la región

Capítulo 40 Se o p la sia endocrina m últiple Mutaciones del receptor de la tirosincínasa del RET e

CMT esporádico (somático)

MEN2A/CLS (línea germinal)

MEN2A y enfermedad de HIrschsprung (línea germinal)

MEN2A y/o CMTF (línea germinal)

a MEN2 y el C M T esp orá dico

MEN2B (línea germinal)

E x te rio r Señal Cadherina -6 1 1 — -6 1 8 — -6 2 0 —

-7 6 8 — - 790 — - 791 —

Figura 40-14 ■ Alteraciones moleculares del protooncogén RET en la neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 (MEN-2). Las mutaciones del protooncogén RET se han identificado en la MEN-2A, carcinoma medular de tiroides familiar (CMTF), MEN-2A asociada con enfermedad de HIrschsprung, MEN-2A asociada con amiloidosis liquenoide cutánea (CLA)y como mutaciones somáticas en el CMT esporádico. Se encuentran afectadas dos regiones de la tirosina cinasa del RET. La primera de ellas es un dominio extracelular rico en cisteína (Cys-Rich) que es importante para la dimerización del receptor ret (codones 609, 611, 618, 520, 634). Las mutaciones de cisteínas aisladas en estos codones provocan la dimerización, activación, autofosforilación y transformación del RET. Las mutaciones de la segunda región, el dominio intracelular de la tirosina cinasa (TK) que im plica a los codones 768, 790, 791, 804, 883, 891, 918 y 922, provocan la activación, autofosforilación y transformación. No se ha definido un papel para la región similar a la cadherina, aunque puede estar im plicada en la interacción con el receptor del factor neurotrófico derivado de la línea de las células gliales. La línea germinal más frecuente es una mutación del codón 634 que convierte una cisteína en una arginina, y representa un porcentaje del 50% o superior de todas las mutaciones de la MEN-2. Las mutaciones somáticas de los codones 768, 804 y 918 se han identificado como mutaciones somáticas en el CMT esporádico. Las mutaciones de los codones 768 y 804 son infrecuentes; se identificó una mutación somática del codón 918 en, aproximadamente, el 25% de los CMT esporádicos. TM: dominio transmembrana.

B

PLC;-Y y

JN JNK K

PLC- y

Mutación en el codón 6

X

C

JNK

Mutación en el codón 918

PLC- y

^

JNK

P38MAPK

pSBMAPK

pSSMAPK

Dímero activado

Dímero activado

Monómero activado

Figura 40-15 ■ Sistema de señalización de la tirosina cinasa del RET y del receptor del fa ctor neurotrófico derivado de la línea de las células gliales. A, el receptor del RET es un receptor de la tirosina cinasa que se acopla con el fa ctor neutrófico derivado de la línea de las células gliales (GFRa-1) para form ar el receptor para el fa ctor neurotrófico derivado de la línea de las células gliales (GDNF). En ausencia del GDNF, el RET y el GFRa-1 se encuentran en forma no dimerizada. La adición de un ligando provoca la activación del sistema receptor, autofosforilación (P) y activación de las vías de señalización distales (vías de la fosfolipasa Cy [PLCy], p38MAPK y JNK). B, las mutaciones del dom inio extracelular rico en cisteína (codón 634) provocan la dim erizació n y autofosforilación del com plejo receptor del RET y la activación de las vías de señalización. C, las mutaciones de la tirosina cinasa intracelular (codón 918) provocan la autofosforilación y activación del dom inio cinasa en ausencia de la dimerización, MAPK; proteína cinasa activada por mitógeno; JNK: c-|un N-terminal terminal.

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Se cció n X Trastornos p o liend o crín os

RET cinasa se une a una secuencia promotora de otro gen,creando el oncogén RET-PTC.Las mutaciones del /íCT"observadas en la MEN-2 son con error de sentido (cambio en un aminoácido o en el codón). Las mutaciones con error de sentido del RET en la MEN-2 se incluyen en dos amplias categorías; las que afectan a un grupo de residuos extracelulares de cisteína altamente conservados y un se­ gundo grupo de mutaciones intracelulares. M utaciones de la línea germ inal RET Las mutaciones más frecuentes en la MEN-2 afectan a los codones 609,611,618,620,630 y 634, que codifican los residuos extracelulares de cisteína (v. fig. 40-14)^^®'^“ . Las mutaciones en el codón 634 repre­ sentan más del 80% de las mutaciones en la MEN-2,y se observa un único cambio de código, cisteína a arginina, en el codón 634, aproxi­ madamente en el 50% de casos^^*. En contraste cor la MEN-1, en la que no existe una relación entre una mutación específica y el fe­ notipo clínico, en la MEN-2 hay un elevado grado de correlación. Las familias con cualquier sustitución en el codón 634 presentan, de for­ ma invariable.una MEN-2A o una de sus variantes (tabla 40-3),y todos los pacientes descritos con la variante MEN-2A/amiloidosis liquenoide cutánea presentan una mutación en el mismo codón. Las muta­ ciones de los codones 609.618 y 620 han sido identificadas en la variante MEN-2A/Hirschsprung de la MEN-2''®®'’''®. Otras mutaciones extracelulares menos frecuentes se exponen en la tabla 404, Las mutaciones del dominio intracelular de RETTafectan.de fomia predominante,a los codones 666,768,790,791,804,883,891,918 y 922.La mayoría de casos con MEN-2B presentan una mutación en el codón 918,aunque existen ejemplos infrecuentes de mutaciones en los codo­ nes 883 y 922.Las mutaciones de los codones 883,918 y 922 representan, aproximadamente, el 5% de todas las mutaciones en el CMT hereditario. Las otras mutaciones del dominio intracelular (codones 768,790,791, 804 y 891) son infrecuentes y representan del 2 al 3% de todas las muta­ ciones''^'.Sin embargo,son importantes debido a que las mutaciones en estos codones se asocian con gran frecuencia con CMTF y presentan una mayor probabilidad de ser confundidas con CMT esporádica El CMT familiar se ha identificado en familias con mutaciones en los codones 609,611.618,620.768,V804M y 891«‘*^-'''*,haciendo que la correlación genotipo-fenotipo en este síndrome clínico sea la me­ nos específica de las variantes de la MEN-2.Asimismo, existe un solapamiento entre el CMTF y la MEN-2A en las mutaciones en los codo­ nes 609,611,618, 620 y 891. En una amplia serie ftancesa,el 60% de 148 pacientes con CMTF en 47 familias presentaron mutaciones intra­ celulares no relacionadas con la cisteína (codones 768,790,804,891). El 40% restante presentó mutaciones extracelulares de cisteína en los codones 611,618 y 620'^'- Una hipótesis de base experimental para explicar este solapamiento es que las mutaciones de los codones 609, 611,618,620,768,804 y 891, relativas a las mutaciones en los codones 634 o 918,presentan una menor eficacia de transformación in vitro**^. Debido a que el CMT es, con gran frecuencia, la manifestación más precoz de la MEN-2A.es posible que las familias con estas mutacio­ nes del RET desarrollen otras manifestaciones de MEN-2A si viven el tiempo suficiente-De forma alternativa, pueden invocarse otras posi­ bles explicaciones, como los reducidos polimorfismos basados en la población de los genes RET, GFRa-¡ oCDNFqüe provocan una acti­ vidad diferencial de este sistema receptor. La correlación genotipo-fenotipo del RET es destacable. No sólo es posible pronosticar el fenotipo clínico con una certeza razonable (v. fig. 40-14), sino que también es posible predecir, aunque con una certeza considerablemente menor, la agresividad del CMT asociada con una mutación de una línea germinal particular^'^-^“ -A pesar de que es difícil en la actualidad la predicción del comportamiento clí­ nico basado únicamente en la identificación de una mutación espe­ cífica, en una familia en concreto, las mutaciones específicas parecen comportarse de forma más predecible. Ibr ejemplo, en algunas fami­ lias con mutaciones del dominio intracelular con CMTHnunca se ha descrito un fallecimiento provocado por el CMT, aunque las mismas mutaciones en otras familias pueden asociarse con una enfermedad

más agresiva. Estos hallazgos sugieren que las diferencias genéticas del gen RET u otros componentes del sistema de señalización del RET (GDNE GFRaA o efectores distales en la cascada de señaliza­ ción de las cinasas), pueden modificar el impacto de una mutación particular. Algunos informes recientes en roedores documentan que el contexto genético en el que se expresa un RET matado modifica de forma considerable la velocidad de crecimiento y el potencial metastásico del carcinoma medular de tiroides'’’'. Las mutaciones de la línea germinal del protooncogén /?£T tam­ bién se han identificado er la enfermedad de Hirschsprung.La mayo­ ría de ellas son mutaciones inactivadoras''“^"’‘'“ '^“, aunque la asocia­ ción de la enfermedad de Hirschsprung de forma aislada o la varian­ te MEN-2A/enfermedad de Hirschsprung, con aparentes mutaciones activadorasen los codones 609,618 y 620 (v. tabla 404) sugiere que la expresión desordenada puede conducir hasta este fenotipo""”. M utaciones RET esporádicas (no hereditarias) La mutación somática del gen MENl contribuye a la provocación de ciertos tumores esporádicos, con un espectro similar al observado en la MEN-1.Un fenómeno similar se observa en las mutaciones somáti­ cas del RET en el CMT esporádico yen mucha menor medida, en el feocromocitoma. El 25% de los CMT esporádicos presentan una mu­ tación somática del RET (60 de 236 casos)''“ '‘''^'‘^ “ .La más frecuente es la mutación somática del codón 918,idéntica a la observada en la línea germinal de la MEN-2B, aunque otros codones (609,611,618. 620.631,634.768,804.883 y 891) también se encuentran mutados de forma somática. La presencia de una mutación somática del codón 918 en un CMT se asocia con una frecuencia superior de metástasis a distancia^'^ y una menor supervivencia''^^ En este aspecto, la con­ ducta de un tumor esporádico con una mutación somática asemeja el comportamiento agresivo del CMT en el contexto de una MEN-2B provocado por la mutación de la línea germinal en el codón 918'*l Las mutaciones somáticas del RETson considerablemente menos frecuentes en los feocromocitomas esporádicos que en el CMT espo­ rádico. Las mutaciones somáticas del RET se identificaron en 2 de 35^®^2 a 4 de 48'“ y en Ode 17^®* feocromocitomas esporádicos, para un total d e 4 a 6 d e 100 (4 a 6%).Estos resultados indican que la mu­ tación somática del RET es una causa infrecuente de feocromocito­ ma esporádico. De forma similar, en el único estudio que examina la presencia de una mutación somática del RET en tumores esporádi­ cos de paratiroides, ninguno de los 35 tumores estudiados presentó mutaciones en los codones 609,611,618.620,630.634 o 918,haciendo improbable que las mutaciones del RET desempeñen cualquier pa­ pel significativo en el hiperparatiroidismo esporádico''” .

G énesis tum oral: m ecanism o de la transform ación inducida p o r e l RET El gen RET se expresa habitualmente er los diversos tipos celulares implicados en la MEN-2, incluyendo las células C, las células paratiroideas y las células de la médula supran^nal. Los estudios que demostra­ ron mecanismos de génesis tumoral fueron realizados en un ensayo de transformación in vitro (el sistema de cultivo celular N1H3T3), utilizan­ do un tipo celular que, habitualmente, no expresa RET (aquí única­ mente se expresó el RET motado) y es fácilmente transformado. Estos estudios.procedentes de diversos laboratorios'™’^,proporcionan prue­ bas de dos mecanismos de transformación diferentes. El primer mecanismo es aplicable a las mutaciones extracelula­ res de la cisteína (el prototipo fue el codón 634 mutado).Se ha de­ mostrado que la región rica en cisteína es importante para la dimerización normal del receptor del RET. La expresión homocigótica de un receptor RET mutado en las células del NIH3T3 provocó la dimerización en ausencia de un ligando o del GFRa-1 y la activa­ ción de vías distales de señalización''’®''”. Existen pruebas de que no se precisa el GDNF para la activación del RET dimerizado y del mismo modo.no se activa la tirosina cinasa^” . Se ha demostrado un segundo mecanismo para una mutación en el dominio de la tirosi-

Capítulo 40 Se o p la sia endocrina m últiple

na cinasa en el codón 918. Esta mutación provoca la autofosforilación del dominio cinasa y la fosforilación de los sustratos que si­ guen la vía en orden descendente (en ausencia de la dimerización o interacción del RET tanto con el GFRa-1 como con el GDNF). La activación del RET por el GDNF o por mutaciones intragénicas de activación conducen a la autofosforilación de la tlrosina en los codones 1015 al 1062 (vñg.4(M5)‘'” Existen pruebas considerables de que la autofosforilación de la tirosina 1062 es necesaria para la activa­ ción de las vías efectoras descendentes y para la transformación''^^''^®.

G énesis tum oral: pasos distales a l RET Como mínimo se activan tres vías diferentes, la JNK“'” ,Ia p38MAPK”“ y la fosfolipasa C gamma'"**'’’^ mediante las proteínas shc-grb2-src unidas al RET'“ ''*'-También existen pruebas de que e! factor nu­ clear k B se activa por el RET mutado y es dependiente de la activa­ ción del raf y el MEKKI'**l Parece que se encuentran implicados sucesos genéticos adicionales en el desarrollo o progresión del fe­ notipo transformado. Múltiples estudios han demostrado una LOH constante del cromosoma Ip, 3p y 22q en el y el feocromocitoma'”’^ ’^ relacionados con la IvIEN-2. La pérdida del alelo /?£7 normal o la amplificación del alelo RET mutado se observa en una cifra significativa de tumores MEN-2‘^ ‘‘“.Es­ tos estudios demuestran una amplificación somática del alelo RETmu­ tado por,como mínimo,dos mecanismos diferentes: la trisomía del cro­ mosoma 10 y la duplicación del alelo mutado"'®De forma alter­ nativa, en un pequeño porcentaje de tumores existe una pérdida del alelo /?£Tnormal.Estos reordenamientos mutacionales son formalmen­ te análogos al segundo impacto en el gen supresor del tumor (v previa­ mente).Estos reordenamientos ayudan a explicar por qué la génesis tu­ moral con aumento de función en la línea germinal,como en la MEN-2, comparte propiedades principales con la génesis tumoral con pérdida de función en la línea germinal, como en la MEN-1. Específicamente, ambos procesos presentan un inicio precoz y multiplicidad tumoral. Algunos investigadores han considerado la hipótesis de que el efecto de la amplificación del alelo í ’£ T mutado o la pérdida de la copia normal provoca la expresión predominante de un receptor RET mutado, un modelo análogo al demostrado para KRAS’^^ y M£T” En estos ejemplos, el oncogén modera el impacto de la ver­ sión mutada. Pueden imaginarse diversos mecanismos para expli­ car este aspecto del RET que se encuentran directamente relacio­ nados con la dimerización del receptor, interacción de tas variantes del receptor con el GDNF o moléculas de unión, o la diferente ac­ tivación de los mediadores distales por las dos variantes diferentes. Ninguno de estos mecanismos ha sido probado. Algunos estudios también han implicado la pérdida de función de p27 (cromosoma Ip) en la progresión del CMT En la actualidad, las pruebas existentes al respecto son indirectas. Estudios de mapeo han mostrado que la reglón del cromosoma Ip que se pierde en la mayoría de los CMT contiene p27.Además,se ha encontrado que p27 se expre­ sa a niveles más elevados en células en las que se sobreexpresa RET abogando por un papel para este regulador del ciclo celulai^’’.

Pruebas para el estado de portador y para la aparición tumoral en neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 La identificación de las mutaciones del protooncogén RET que provoca la MEN-2 y el CMTF ha simplificado la valoración del es­ tado de portador y la vigilancia del CMT en las familias cor muta­ ciones identificables (vtabla 404)^^'^'''*lSe han aplicado diferen­ tes técnicas analíticas para la identificación de las mutaciones''”^ aunque la secuenciación directa del ADN permanece como la uti­ lizada de forma más amplia. Estas pruebas analíticas se encuen­ tran disponibles en toda Norteamérica y Europa, con precios eco­ nómicos a partir de diversas fuentes comerciales. Desde el descu­ brimiento de mutaciones del gen RET en f^EN-2, el diagnóstico

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basado en el ADN sustituirá a la determinación de la calcitonina después del estímulo con pentagastrina o calcio, para la valora­ ción del estado de portador. Durante este período,se han descrito mutaciones adicionales con cierta regularidad, y existen actual­ mente escasas familias con CMT hereditario que no presenten Lna mutación identificable.En la familia infrecuente en la que no se identifica la mutación,se precisa la determinación continuada de calcitonina mediante la prueba de estimulación con pentagas­ trina o calcio (la pentagastrina no se encuentra disponible en la actualidad en Estados Unidos, pero sí en otros países). También podría ser prudente considerar la secuenciación de todo el gen RETde un solo miembro de una familia afectada,para identificar una mutación no reconocida previamente. Se dispone de un lista­ do de fuentes de pruebas comerciales disponibles^^.

Determ inación de la calcitonina para la valoración d e l estado de p o rta d o r y para la vigilancia tum oral La prueba de la pentagastrina se realiza mediante la determinación de la concentración de calcitonina sérica previamente y a los 2,5 y 10 minutos de la administración endovenosa de pentagastrina (0,5 ng/kg de peso corporal)^''^’. La administración de calcio inme­ diatamente antes de la administración de pentagastrina potencia la sensibilidad de la prueba. Una corta infusión de calcio (15 minu­ tos) también puede utilizarse para estimular la liberación de calci­ tonina''®* El calcio es el único secretagogo potente de la calcitonina que se encuentra disponible actualmente en Estados Unidos. Una prueba positiva es aquélla en la cual la concentración de calcitonina sérica basal se encuentra elevada, y aumenta todavía más mediante la administración de pentagastrina o calcio, o aqué­ lla en la que el valor basal de la calcitonina es normal,pero se incre­ menta de forma anormal tras la administración de pentagastrina o calcio. Es importante que las muestras sean analizadas mediante el estudio más sensible disponible y con las muestras control apropia­ das, En la actualidad, es posible determinar concentraciones de calcitonina sérica normales de forma rutinaria (0,15 a 3 pmol/l [0,5 a 10 pg/ml]), utilizando pruebas de tipo sandwich disponibles en varios laboratorios comerciales. Los criterios útiles para la separa­ ción de los miembros normales de los alterados en una familia in­ cluyen el conocimiento de la afectación de uno de los padres y el resultado de las pruebas constantemente alterado (dos o más resul­ tados no consecutivos de las pruebas anormales)*^'^^ En la actua­ lidad,la utilización de la prueba de estimulación con pentagastrina o con calcio se limita a la infrecuente familia en la que no se ha identificado una mutación del gen RET. Sin embai^o,existe un considerable solapamiento entre el interva­ lo normal de la calcitonina sérica posterior a una prueba de provoca­ ción y el intervalo observado en los pacientes con alteraciones pre­ coces de las células C, un hallazgo que no fue completamente reco­ nocido hasta que se dispuso de la prueba de mutación del RET en 1993. En casi todas las familias en las que se utilizaron las alteraciones de la calcitonina para determinar el estado de portador,existen ejem­ plos de pruebas de calcitonina con resultados falsos positivos que, en algunas familias, se aproximaron al 15% de la cifra total de portado­ res. Retrospectivamente, la utilización de la prueba de la calcitonina fue «un patrón oro» menor de lo que se pensaba en ese momento. Los resultados falsos positivos de la prueba de calcitonina se han vuelto mucho menos frecuentes en una era de estudios inmunológicos de calcitonina tipo sandwich, pero el médico debe ser consciente de que estímulos como el ejercicio o el alcohol pue­ den aumentar la concentración sérica de calcitonina.Además,la producción de calcitonina por un tumor distinto del CMT (carci­ noma de pulmón, hepatoma, feocromocitoma, tumor de las célu­ las de los islotes pancreáticos o hepatopatía benigna) puede cau­ sar más confusión. El establecimiento de la producción ectópica de calcitonina por un tumor distinto del CMT puede ser difícil, pero se debe investigar cuando las piezas del esquema diagnósti­ co del CMT no encajan.

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Se cció n X Trastornos p oliend o crin os

M étodo de la prueba de secu end ació n d e l RET en e l A D N Las técnicas diagnósticas del ADN que se encuentran actualmente en uso para identificar a los portadores del gen de MEN-2 se basan en la utilización de técnicas de reacción en cadena de la polimerasa para amplificar porciones seleccionadas del protooncogén RET que se sabe que han mutado en la MEN-2. Todos los laboratorios analizan las mutaciones en losexones 10,11 y 16 (codones 609,611, 618.620,630,634 y 918), que son los que se observan con mayor frecuencia en la MEN-2. Si no se identifica una mutación en uno de estos codones, algunos, aunque no todos los laboratorios, analizan las mutaciones en los exones 13,14 y 15 (codones 768,790,791,804, 883 y 891).Si la mutación no se identifica en los exones 10,11 o 16, es importante remitirlo a un laboratorio que examine los otros exo­ nes antes de concluir que no existe ninguna mutación. Este hecho es particularmente cierto para las familias con CMTIi'un número desproporcionado de las cuales presenta una mutación en los exo­ nes 13,14 o 15'’'*^ Aunque existe un riesgo potencial para diversos tipos de errores en el análisis m uta c ion a F '^la repetición del aná­ lisis en cada resultado positivo o negativo de la prueba en un labo­ ratorio diferente con una muestra de ADN obtenida de forma inde­ pendiente proporciona casi el 100% de certeza de que el resultado individual de una prueba es exacto.

M utación de la línea germ inal d e l RET: tres categorías de riesgo En la actualidad,existe el consenso de que debe ofrecerse una tiroidectomía total a todos los pacientes con mutación del RET. En los casi 10 años en los que se realiza la identificación de estas mutacio­ nes, se ha generado una gran atención en la relación entre la muta­ ción en un codón específico del RETy la agresividad clínica del CMT. Se ha desarrollado un consenso dentro del campo en el cual estas diferencias deben considerarse en la toma de decisiones con respec­ to a la tiroidectomía precoz. Las directrices del consenso han clasifi­ cado el CMT hereditario en tres categorías de riesgo diferentes'®.

Categoría 1; Riesgo máxim o En la categoría de riesgo máximo se encuentran aquellos pacientes con una MEN-2By una mutación del7?£Ten los codones 883,918 o 922. En estos niños, puede presentarse el CMT con metástasis durante el primer año de vida^-’*’, lo que potencia la recomendación para reali­ zar una tiroidectomía total y una linfadenectomía central a estos niños en los 6 primeros meses de vida y preferiblemente, durante el primer mes. Durante esta intervención quinírgica,deben extirparse otros gan­ glios linfáticos de los niveles II al y realizando una linfadenectomía más extensa si se identifica enfermedad metastásica en ellos. Categoría 2 : Riesgo elevado Los casos con mutaciones del RET en los codones 609,611,618,620 o 634 se clasifican como de riesgo elevado. Deben ser sometidos a una tiroidectomía total, incluyendo la exéresis de la cápsula poste­ rior, antes de los 5 años. Esta recomendación se basa en el hallazgo de CMT microscópico en dos niños con una mutación en el codón 634 a los 2 años de edad“‘’'®“ ,y metástasis ganglionares en niños de 5 años®"'^ y 6 años^'. Existe un consenso menor respecto a la ne­ cesidad de realizar la linfadenectomía central, aunque la gran ma­ yoría de cirujanos la realizan durante la cirugía primaria, por lo que no necesitan reiníervenir quirúrgicamente en el compartimento central en caso de que la cirugía no sea curativa'*^^'^'^. Categoría 3 : Riesgo intermedio Los casos con mutaciones en los codones 768,790,791,804 u 891 se clasifican como de riesgo intermedio. El comportamiento biológico

y la agresividad clínica del CMT en los pacientes con estas mutaciones varían,aunque el CMT tiende a ser menos agresivo.Se han identifica­ do metástasis en ios ganglios linfáticos y casos de muerte er todas estas mutaciones,pero es infrecuente en la mayoría.No existe un con­ senso respecto a la edad en que debe realizarse la tiroidectomía total en estos niños. Existen varias actitudes.Algunos autores las clasifican de alto riesgo y realizan la tiroidectomía a los 5 años. Otros recomien­ dan la tiroidectomía a los 10 años. Otros autores siguen los casos con estas mutaciones con pruebas periódicas de provocación de calcitonina, y realizan la tiroidectomía total cuando la concentración de calcitonina es claramente anormal. Sin embargo,existe un consenso en que estos pacientes deben ser seguidos de forma muy cuidadosa si no se realiza una tiroidectomía precoz. Existen numerosas familias con alguna de estas mutaciones en las que nunca ha habido un caso de muerte por CMT, lo que hace difícil convencer a los miembros de la familia de que se encuentra indicada una tiroidectomía precoz.

Familia con neoplasia endocrina m últiple de tipo 2 con m utación RET conocida Un análisis normal del RETen una familia con una mutación conocida del ñ£Texcluye el estado de portador con una certeza aproximada del 100%-Un individuo con dos resultados de la prueba de ADN negativos, obtenidos de forma independiente, en el contexto de una familia con una mutación con error de sentido identificada, puede ser excluido de una valoración más exhaustiva del estado de portador En esta situa­ ción,la prueba de la pentagastrina no añade nada a la exactitud diagnóstica,y puede confundir realmente la valoración clínica debido a la elevada incidencia de resultados falsos positivos^’''.

Fenotipos ocultos ¿Debe valorarse la línea germinal del RET en un caso con un, apa­ rentemente, tumor esporádico en el espectro de una MEN-2? M utaciones de la línea germ inal en el carcinom a m edular de tiroides esporádico Una casuística de más de 200 pacientes con un aparente CMT esporá­ dico que fueron examinados con respecto a las mutaciones en las lí­ neas germinales del RET (codones 609,611,618,620,630 yen ciertos casos, 768) ha identificado mutaciones en, aproximadamente,el 6% del total (este hecho contrasta con los datos presentados posteriormente que mostraban que cerca del 25% de los CMT esporádicos tenían una mutación somática del RETsin una alteración de la línea germinal con«spondiente)''*'^“''^“Mnvestigaciones posteriores en los individuos de estos estudios con mutaciones de la línea germinal del RET han demostrado que la mayoría eran miembros de familias no identifica­ das previamente o descendientes de portadores del gen que se separa­ ron de sus familias sin el conocimiento de la existencia de una MEN-2 en la familia. Existen, como mínimo, ocho ejemplos de mutaciones de la linea germinal de novo, en las que el individuo afectado transporta­ ba una mutación del protooncogén /íETaunque ninguno de los pa­ dres estaba afectado'"*'^'^®^. En cuatro de estos casos en los que fue­ ron evaluados y en la mayoría de los nuevos casos de MEN-2B^^', el nuevo alelo mutado derivó de un padre no afectado,sugiriendo que la adquisición de la mutación se realizó durante la espermatogénesis. El hallazgo de que el 6% de los pacientes con aparente CMT es­ porádico transportan mutaciones de la línea germinal del RET su­ giere que a todos los pacientes con CMT se les debe realizar un análisis de la línea germinal del RET. Este hecho es especialmente importante debido a que la identificación de un caso hereditario puede tener un efecto multiplicativo, conduciendo al diagnóstico de casos insospechados en la familia y un tratamiento precoz eficaz*®®. Una historia familiar negativa, aunque útil, no excluye de for­ ma clara una enfermedad hereditaria. Una segunda razón para rea­ lizar un análisis de la línea germinal del RET es volver a asegurar al paciente y a la familia que no existe un componente hereditario.Si

Capítulo 40 Meoplasia endocrina m últiple

el análisis del RET es negativo,puede excluirse la enfermedad here­ ditaria con una certeza superior al 99%^“ La mayoría de las familias de los pacientes con CMT esporádico pueden estar seguras, ya que existe menos del 1% de probabilidad de una enfermedad heredita­ ria. En aquellas personas que quieren excluir un CMT hereditario con una certeza del 100%,se precisa la realización de pruebas con­ tinuas de provocación de la calcitonina en los parientes. M utaciones de la línea germinal en el feocrom ocitom a esporádico La situación es menos clara para el aparente feocromocitoma espo­ rádico.Tres síndromes genéticos (MEN-2,VHL y el síndrome del feo­ cromocitoma o paraganglioma hereditario), pueden presentarse como feocromocitoma esporádico. Esta presentación es improba­ ble en la neurofibromatosis de tipo 1. Las estimaciones de la fre­ cuencia de la herencia para el feocromocitoma en la población general han variado desde el 9%^‘ a cifras tan elevadas como del 24%®® en algunas series. Es importante destacar que estas estima­ ciones proceden de centros hospitalarios de tercer nivel, en los que hay una elevada incidencia de feocromocitoma genético,lo que plantea la cuestión de la importancia de esos porcentajes para la población generaP. Basándose en un resumen de todos los infor­ mes, un cálculo razonable es el 17%“*. Se deben realizar pruebas genéticas a pacientes que se considere que tienen un alto riesgo de feocromocitoma hereditario: mayores de 20 años, con antecedentes familiares y personas con paragangliomas simpáticos^*. La mutación de la línea germinal del GDNF se ha identificado en 1 de 50 feocromocitomas esporádicos’®^^. El significado de esta única mutación es incierto. De forma similar,las mutaciones de la línea germi­ nal deVHL en el aparente feocromocitoma esporádico son infrecuentes,observándose únicamente en 9 de 173 feocromocitomas esporádi­ cos (5,2%) en cuatro series^”'’®^’". Finalmente, existen, como mínimo, cuatro síndromes feocromocitoma-paraganglioma familiar diferentes que han sido identificados (PGL1,PGL2,PGL3 y el síndrome feocromocitoma-paraganglioma familiar). Las mutaciones de los componentes del complejo succinato deshidrogenasa, posibles genes supresores tumorales debido a que cada una de las mutaciones parece ser inactivadora,se han identificado en tres de las cuatro variantes®’^•®'^

Vigilancia tum oral periódica en un po rtador conocido ¿Debe realizarse la evaluación de otros tumores distintos al carcino­ ma medular de tiroides en las familias con carcinoma medular de tiroides familiar? Las mutaciones en los codones 768,791,V804M y 891 se han asocia­ do,de forma exclusiva,con el CMTE Sin embaído,sería prudente con­ siderar una pmeba de cribado de metanefrinas o catecolaminas en orina para el feocromocitoma en el momento del diagnóstico,y quizá a intervalos de 5 años. Las mutaciones de los codones 609,611,618, 620 o 630 se han asociado tanto con CMTF como con MEN-2A.SÍ no existe un patrón de generación distinto del CMTF en más de 10 miem­ bros afectados de una familia,sería prudente realizar el cribado cada 1 a 3 años para descartar un feocromocitoma. La base molecular de la variabilidad fenotípica (CMTF o MEN-2A) con las mutaciones de los codones 609,611,618,620 o 630 es desconocida en la actualidad.

Tratamiento de una familia con neoplasia endocrina m últiple de tipo 2 establecida Consejo genético La educación familiar es un componente importante en el trata­ miento de la MEN-2.Aunque la responsabilidad legal de un médico puede finalizar después de que se ha notificado a los miembros de la familia inmediatos la naturaleza genética de la enfermedad, es prudente estimular a los pacientes, incluso a aquéllos que no pre­

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sentan un riesgo elevado, a que tengan presente la naturaleza de la enfermedad- El hecho de que la enfermedad parezca ser benigna en una generación, no debe detener la valoración del estado de portadory la vigilancia tumoral.debidoaque la enfermedad puede asumir una expresión más virulenta en una generación posterior''*. Esta noticia puede darse mediante el suministro de impresos que describan el síndrome a los miembros inmediatos de la familia y para que los distribuyan a parientes más lejanos'^''’. Perspectivas de la cura quirúrgica del carcinom a m edular de tiroides en la neoplasia endocrina m últiple de tipo 2 La amplia >n,de carácter prospectivo, de la valoración del es­ tado de portadory la vigilancia tumoral han tenido un impacto sobre la historia natural del síndrctme.La edad en la valoración del estado de portador ha disminuido progresivamente desde una media de 33 años cuando se inició,en 1969,hasta una media inferior a 13 años en 1988“““ '. La edad media actual con la extensión de las pruebas de ADN es probable que se encuentre por debajo de los 5 años. En la actualidad, las pruebas de la mutación del /?£7'hacen posible identi­ ficar el estado de portador en el nacimiento o incluso intraútero. Está menos claro si la valoración prospectiva basada en el ADN y la tiroidectomía precoz curan la neoplasia tiroidea. Los datos de seguimiento de diversos grupos indican que aproximadamente del 85 al 90%, aunque no el 100%,de los miembros de una familia que se sometieron a una tiroidectomía por enfermedad precoz basán­ dose en los resultados de la prueba de la pentagastrina, muestran valores de calcitonina normales o indetectables con periodos me­ dios de seguimiento que varían entre 1 y 15 años^®’^^^’®^^. Puede pre­ verse que la valoración precoz basada en el ADN y el tratamiento probablemente mejoran el resultado en los portadores del gen.Nin­ guno de los casos de MEN-2A o CMTF identificados por la valo­ ración del estado de portador basada en el ADN e intervenidos quirúrgicamente previamente a la edad de 5 años ha presentado metástasis identificables“ ^'^'^' aunque existió una consi­ derable variedad en estas reducidas series en la cifra de ganglios linfáticos extirpados- Un seguimiento a 5 años de pacientes someti­ dos a tiroidectomía por CMT hereditario mostró que 24 niños interve­ nidos antes de cumplir 8 años no tenían calcitonina detectable, ni basa! ni tras estimulación con pentagastrina^l Estos datos son alenta­ dores, pero se necesitan datos a lai^o plazo para demostrar con cer­ teza la repercusión del tratamiento precoz de este síndrome-

Tratamientos basados en la inversión del gen

RET

Las mutaciones activadoras de los receptores de la tirosina cinasa producen fosforilación del receptor y de las moléculas de señafización subsiguientes, iniciando así procesos moleculares que causan transformación. Este reconocimiento ha llevado a la elaboración de pequeñas moléculas que bloquean la fosforilación uniéndose de manera preferente al bolsillo de unión del ATP intracelular. Desde principios del siglo xxi algunos informes han documentado la efica­ cia de varios inhibidores de la tirosina cinasa en trastornos causa­ dos por mutaciones activadoras de tirosina cinasas.como la leuce­ mia mielógena crónica, los tumores de la estroma gastrointestinal y el cáncer pulmonar y renal, entre otros’^l En cada uno de esos ejemplos,una mutación citoplásmica o del re­ ceptor de la tirosina cinasa inició o mantuvo la transformación. Se sabe ahora que varios de esos inhibidores de la tirosina cinasa,en particular los dirigidos contra la familia de receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular, inhiben también la fosforilación del protooncogén/?£7^'“‘.Tres de estos fármacos,el vandetanib (ZD 6474), el AMG 706 y el sorafenib (BAY 42-9006) están en estudios de fase 11para el tra­ tamiento del carcinoma medular de tiroides®^ Un análisis preliminar de la utilización de ZD 6474 en carcinomas medulares de tiroides aso­ ciados a MEN-2 ha mostrado pruebas objetivas de regresión en, aproxi­ madamente, el 20% de los pacientes tratados'^’^*. Se está realizando un

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S e cció n X Trastornos p oliend o crin os

estudio de fase III de este fármaco, y se está a la espera de los resultados de un estudio de fase II del AMG 706. Fbr lo menos otros dos productos (el XL184 y el AG013736) han mostrado, de forma preliminar,actividad er estudios de fase 1.Aunque no se sabe si alguno de estos fármacos será eficaz a largo plazo y se le autorizará para el tratamiento, los resulta­ dos preliminares son alentadores y ya han dado pruebas de que la idea de la inactivación del /?£Ttendrá eficacia terapéutica.

■ Neoplasia endocrina múltiple de tipo mixto Síndromes de solapamiento Los síndromes de solapamiento en pacientes individuales inclu­ yen los gastrinomas en un paciente con MEN-2^^\poliposis coli adenomatosa con MEN-1 o MEN-2B^^^-''“ , tumor de la hipófisis posterior y MEN-l“ ',prolactinoma en un paciente con MEN-2A^*“y feocromocitomas en la MEN-1 (vanteriormente). Existe jn único caso clínico de ur tumor carcinoide de la estroma ovárica,una variante del teratoma de ovario, en una paciente con una MEN-2A. El tumor estaba compuesto por células endocrinas con folículos parecidos al tiroi­ des. que se tiñeron positivamente para la tiroglobulina'^'’. La mayoría de casos de solapamiento de la MEN-1 y MEN-2 se publicaron antes de la era del descubrimiento de los genes que provocan el síndrome. Actualmente, la mayoría pueden estar com­ prendidas en las siguientes formas: •

Expresiones inhabituales de un síndrome. De este modo, el VHL puede provocar íeocromocitoma y tumor de islotes pancreáticos (y. posteriormente), la neurofibromatosis de tipo 1 (NFl) puede provocar feocromocitomas y somatostatinoma duodenal (v. pos­ teriormente) y la MEN-1 puede provocar feocromocitomas con cualquier otro ra^o característico de la MEN-1 (v anteriormente). • Coexistencia de dos trastornos infrecuentes. • Síndromes infrecuentes que no se han caracterizado de for­ ma suficiente. • Fbcos casos de solapamiento inexplicado. En este sentido, una cepa de rata^’®y un modelo murino (v. anteriormente) presentan numerosas características tanto de la MEN-1 como de la MEN-2, lo cual sugiere una única vía para ambos síndro­ mes o un entrecruzamiento^®’.

Presentación familiar de dos o más trastornos endocrinológicos neoplásicos La MEN-1 y la MEN-2 son los únicos síndromes neoplásicos múl­ tiples en los que las dos características más importantes son que los tumores segregan hormonas. En otros síndromes MEN, los tumores no hormonales son más urgentes. Por ejemplo, las características del síndrome de McCune-Albright (que no es hereditario) son la displasia fibrosa del hueso y las manchas café con leche de la piel (Cap-27) y en el síndrome VHL el cáncer papilar renal y los hemangioblastomas del sistema nervioso central

Síndrom e de Von H ippel-Lindau El síndrome deVHL es un síndrome neoplásico autosómico dominan­ te caracterizado por hemangioblastomas del sistema nervioso central, angiomas retínales, carcinomas de células renales, quistes viscerales, feocromocitoma y tumores de células insulares pancreáticas'^“'‘'^'.Más del 90% de los portadores del gen expresan una o más de las manifes­ taciones de este trastorno alrededor de los 60 años. Más del 70% de los portadores del gen presentan uno o más tumores del sistema nervioso centraPl Es de especial importancia para los endocrinólogos la ob­ servación de que del 25 al 35% de estos pacientes presentan feocro­ mocitomas unilaterales o bilaterales, y que de! 15 al 20% muestran tumores de células insulares^'^^^l Aunque los tumores de células insu­

lares pueden teñirse con tinciones inmunohistoquímicas de forma débil para la insulina, prácticamente nunca la segregan^. El gen VHL fue identificado en el cromosoma 3p25.3^ mediante clonado posicionaP®. Éste es un gen supresor tumoral, e implica que las mutaciones de pérdida de función o de inactivación de am­ bos alelos o copias de este gen se asocian con la formación de tu­ mor Diversos estudios han descrito un efecto inhibidor de la proteí­ na que codifica el VHL sobre la prolongación de la transcripción a través de su unión al complejo elongina B/C. La mutación del gen particularmente en la región de loscodones 150 a ITO.interfiere con esta interacción provocando una aceleración de la tasa de prolongación de la transcripción^®’^ . Otro mecanismo puede ex­ plicar muchas de las propiedades de la proteína VHL y la en­ fermedad. La acción de la proteínaVHL para facilitar la degradación mediada por el proteasoma de la proteína del factor 1 inducido por la hipoxia (HlF-1) y de otras proteínas puede demostrar su impor­ tancia en numerosas manifestaciones de la alteración del gen VHL^KSe identificó la mutación del codón 288 en más del 40% de las familias con VHL con feocromocitoma, lo que sugiere que las familias con una mutación en este codón deberían ser estudiadas, de forma rutinaria, para descartar la presencia de feocromocitoma^®°- Como en otros oncogenes regresivos, se ha descríto un am­ plio número de mutaciones de inactivación para el VHL. El tratamiento clínico de los pacientes con síndrome de VHL se complica con frecuencia por la presencia de tumores renales o del sistema nervioso central. Los feocromocitomas o los tumores insula­ res que se asocian con hipertensión arterial, arritmias cardíacas, hipoglucemia, diarrea acuosa, carcinoide o un cuadro parecido al glucagonoma deben ser intervenidos quirúrgicamente. Se precisa la valoración juiciosa en el tratamiento de otros procesos malignos asociados con elVHLFbr ejemplo,un enfoque menos agresivo en el tratamiento del feocromocitoma o el tumor insular puede estar in­ dicado en un paciente con VHL y un carcinoma de células renales con metástasis. Una suprarrenalectomía con conservación cortical puede ser adecuada para el feocromocitoma en estos pacientes^^ La asociación de feocromocitoma y tumores insulares puede presentarse en patrones familiares^^''^ o no familiares^^'''^^®. Existe escasa información sobre la genética molecular de estos infrecuen­ tes trastornos, aunque es posible que puedan estar implicadas las alteraciones del gen del VHL.

Neurofibrom atosis de tipo 1 Las principales características de la NFl son los neurofibromas y las manchas café con leche. La NFl se ha asociado con diversas neoplasias endocrinas que incluyen feocromocitoma^'” , hiperparatiroidismo^, tumores carcinoides de la pared duodenal producto­ res de somatostatina^^’^'®, CM’P ' y tumores hipotalámicos o del nervio óptico que provocan pubertad precoz^^ El gen causante de la NFl codifica una proteína activadora del trifosfato de guanosina (GTP-asa) (GAP) de 2,818 aminoácidos, denominada neuroñbromina, la cual acelera la hidrólisis de GTP en el p21 ras. La pérdi­ da de la función de activación GTPasa de la neurofibromina (me­ diante mutación o pérdida alélica) conduce a la activación del p21 ros'®.Se ha demostrado una evidencia más específica del papel de esta proteína en tumores endocrinos por la pérdida alélica de este gen en los feocromocitomas asociados con la NFl®*^o esporádicos^l La rotura dirigida del gen NFl murino provocó una hiperplasia de los ganglios simpáticos, proporcionando pruebas adicionales del posible pape! de este gen en la génesis de tumores endocrinos derivados del tejido de la cresta neuraP^

Com plejo de Carney El complejo de Carney comprende mixomas cardíacos, cutáneos y mamarios; pigmentación punteada de la piel; tumores hipofisarios secretores de hormona del crecimiento,y tumores testiculares o de la corteza suprarrenal y schwannomas de los nervios periféri-

Capítulo 40 Se o p la sia endocrina m últiple cosK^-5®. El análisis de ligamiento h a identificado un locus en 2p en la m itad de las familias,y otro locus en 17q en la mayoría del resto” °. E1 gen en 17q ha sido identificado c o m o codificador de la subunidad reguladora (tipo lA) de la proteína cin asaA (P R KA IA ) y mues­ tra propiedades supresoras tumorales^''. Varias pequeñas familias con sólo hiperplasia suprarrenal bilateral presentan m utación de un a fosfodiesterasa (P D E llA ) en el crom osoma 2p” lL a s mutacio­ nes GNASl de activación en el síndrom e de McCune-Albright y las m utaciones inactivadoras PRKA IA en el com plejo de Carney son. probablemente, las causas de los tumores observados en tejidos se­ leccionados con u n espectro tisular sim ilar al aum entar el monofosfato de adenosina cíclico.

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SÍNDROMES DE INMUNOENDOCRINOPATÍAS Jennifer M. Barker, Peter A . Cottiieb Y George S. Eisenbarth

I C ebador de la autoinmunidad, 1764 I Evolución natural de los trastornos autoinm unitarios, 1765 I Síndrome pollendocrino autoinm unitario de tipo I, 1767 I Síndrome pollendocrino autoinm unitario de tipo II, 1770 I O tros síndromes poliendocrinos autoinm unitarios, 1771 I C onclusiones, 1774

Lo q ue hoy conocem os por inm unoendocrinopatías ha contribui­ do a la com prensión de la endocrinología y la inm unología durante más de 100 años. Una ilustración de la prim era descripción de Addison sobre la in suficiencia suprarrenal prim aria muestra a un pa­ ciente con dos enfermedades autoinmunitarias: vitÍligo e hiperpigm entación de la enferm edad de Addison (fig.41-1). Lx)s genetistas,inmunólogos y endocrinólogos han generado una gran carfidad de in form ación respecto a la fisiopatología de los sín­ dromes poliendocrinos autoinmunitarios y sus trastornos asociados. En particular, se están em pezando a definir los loci genéticos d e la susceptibilidad a la enfermedad y los autoantígenos órgano-específicos contra los que actúa el sistema inmunitario. Múltiples m olécu­ las diferentes son habitualm ente los objetivos de la autoinm unidad para un trastorno autoinmunitario ói^ano-específico.y en la poliendocrinopatía autoinmunitaria múltiples m oléculas de diversos órga­ nos son generalmente los objetivos de la autoinm unidad. La mayoría de trastornos endocrinos autoinmunitarios aparecen de forma aislada (p.ej., diabetes de tipo 1,enferm edad tiroidea au­ toinm unitaria).Se han caracterizado dos síndromes poliendocrinos autoinmunitarios distintos, con un conjunto de manifestaciones ca­ racterísticas correspondientes. El síndrome poliendocrino autoinmu­ nitario de tipo / (SPA-I) es un trastorno infrecuente de herencia autosóm ica recesiva que se h a demostrado q ue está causado por de­ fectos en el gen regulador autoinm unitario ÍA IR E ) en el crom oso­ m a 21. Por otra parte, el síndrom e m ás frecuente abordado en este capítulo,el síndrome po fendocnno autoinmunitario de tipo ¡¡ (SPA-11), está peor definido e incluye grupos de enfermedades solapadas. Una característica unificadora en el SPA-Il es la estrecha asociación co n genes polimórficos del antígeno leucocitario h um an o (HLA) localizado en el brazo corto del crom osom a 6 (b a n d a 6p21.3).Además del HLA, existen otros m uchos locus genéticos que, probable­ mente,contribuyen a la susceptibilidad para desarrollar el SPA-lLEn

este capítulo, el SPA-II abarca lo que algunos clínicos dividen en SPA-Il (enferm edad de Addison m ás diabetes de tipo 1 o autoinm u­ n idad tiroidea), SPA-111 (autoin m un idad tiroidea m ás otra enferme­ dad autoinmunitaria, diferente de Addison o diabetes de tipo 1) y SPA-IV (dos o m ás trastornos autoinmunitarios órgano-específicos). El SPA-11 tam b ién se c o n o c e c o n los nom bres de síndrom e de Schmidt, enfermedad autoinmunitaria poliglandular, síndrome de insuficiencia poliglandular.enferm edad autoinm unitaria órgano-específica y diabetes por poliendocrinopatía. Estos nombres reflejan el gran núm ero de estudios y casos descritos de este síndrom e y su im portancia histórica. Los estudios de pacientes con SPA-11 fueron un instrumento para la identificación de ¡a base autoinm unitaria de diversas enfermedades y el desarrollo de análisis co n autoanticuerpos (p.ej.,diabetes de tipo 1 e ICA citoplásm icos).Cada un o de los nombres anteriores tiene algunas desventajas, co m o n o incluir el hecho de que se p uede producir tanto la hiperfunción co m o la hipo función d e las glándulas endocrinas, o no reconocer que las en­ fermedades no endocrinológicas, co m o la anem ia perniciosa y la enferm edad celíaca,son parte de este síndrome. Otros infrecuentes trastornos endocrinos autoinmunitarios han contribuido al conocim iento del desarrollo de la autoinm unidad. Por ejemplo, el infrecuente síndrome de disfunción inm unológica ligada al crom osom a X, poliendocrinopatía, enteropatía (IPEX) está producido por un a m utación del gen F0Xp3, q ue desem peña un papel en el desarrollo de los linfocitosT reguladores CD4VCD25* que actúan para m antener la tolerancia hacia un o mismo. La in­ fluencia de estas células sobre el desarrollo de la autoinm unidad constituye un área de investigación activa. Un conocim iento ex­ haustivo de estos trastornos infrecuentes y a m enudo genéticamen­ te simples permite entender el desarrollo de trastornos q ue se ca­ racterizan por su herencia poligénica y que afectan a un mayor núm ero de pacientes. 1763

1764

Se cció n X Trastornos p o liend o crin os

Figura 41-1 ■ Reproducción de una ilustración procedente de la des­ cripción inicia l de Addison de la insuficiencia suprarrenal prim aria (en­ fermedad de Addison). (D e Addison T. On th e Constitutional and Local Effects o f Disease of the Supra-renal Capsules. London, Samuel Highiey, 1855.)

■ Cebador de la autoinmunidad Los principales determinantes de la enferm edad endocrina autoinm unitaria son los linfocitos T y los autoanticuerpos producidos por los linfocitos B (fig. 41-2). Estos dos brazos del sistema inmunitario difieren fundamentalm ente e r su reconocim iento de los antígenos diana. Los autoanticuerpos reaccionan co n m oléculas intactas (in­

cluyendo tanto las m oléculas solubles com o las de superficie celu­ lar) y generalmente, interactúan co n determinantes conformacionales del autoantígeno. Por el contrario, los linfocitos T reconocen los fragmentos de péptidos de los autoantfgenos, habitualm ente de 8 a 12 am inoácidos de longitud. Adem ás, los linfocitos T sólo p ue­ den reconocer péptidos si están presentes en la superficie de otra célula, a través del com plejo mayor de histocom patibilidad.Los !infocitos T CD4* (heiper) reaccionan co n péptidos que derivan de lí­ q uido extracelular y se unen a las m oléculas de histocompatibilidad de clase 11 (HLA-DR HLA-DQ o HLA-DR en los h um anos). La presentación eficaz requiere células presentadoras de antígenos (CPA), com o los macrófagos, células dendríticas y linfocitos B. Los linfocitos T CD&* (citotóxicos) reaccionan co n péptidos unidos a las m oléculas de clase 1 de histocom patibilidad (HLA-A, HLA-B y HLA-C). Las m oléculas de clase I están presentes en la superficie de casi todas las células nucleadas. El péptido del antígeno, en este caso,deriva de la célula presentadora. El reconocim iento de un an­ tígeno de origen vírico conduce clásicamente a la liberación de sustancias citotóxicas q ue matan a la célula. La estructura cristalina de las moléculas de histocom patibilidad ya se ha definido. Estas m oléculas se asemejan a un «perrito calien­ te»,con el p éptido antigénico (el perrito caliente) unido a la ranura de la m olécula de histocom patibilidad (el «panecillo»). Las m olé­ culas de histocom patibilidad son extremadamente polimórficas, con distintos am inoácidos alineando la abertura de u n ión de! pép­ tido. Estos am inoácidos determ inan q ué péptidos se unen y se pre­ sentan a los linfocitos T. La respuesta de los lin fo c ito s ! depende del contexto en que se presenta el antígeno. La sim ple expresión de las m oléculas de histo­ com patibilidad y el reconocim iento antigénico por parte de los lirfocitosT no son factores suficientes para la activación de las mismas.Este contexto viene, por lo m enos en parte,determ inado por la interacción de las m oléculas de la superficie celular tanto de los linfocitos T co m o d e las CPA. La interacción entre el com plejo m a­ yor de histocom patibilidad (CMH), el péptido y el receptor de la c é lu l a ! (llam ado prim era señal) es vital para el proceso de activa­ ción,y otras m oléculas ayudan a definir la naturaleza de la respues­ ta inm unológica (segunda señal).Fbr ejemplo.la m olécula 87 de la superficie celular estimula al receptor CD80 de la célula T y amplifi-

Ó rgan o diana

;

Linfocito Th2 Autoanticuerpos V ' Unfocito B

' ü n fo cito T/ patógeno /

y 1 / Péptido del

o diana = Activación ambiental Inmunidad innata

V

► Enfermedad de Addison

Figura 41-2 ■ M odelo de la patogenia de la autoinmunidad en los trastornos poliendocrinos. El desarrollo de una enfermedad autoinmunitaria viene determinado por un grupo de linfocitos T que reconocen uno o más epitomes específicos de órganos. Los péptidos se presentan en la molécula HLA y son reconocidos por el receptor de las c é lu la s ! (TCR), El reconocimiento de moléculas propias depende de la maduración de las células!, un proceso que se in icia en el tim o y que continúa en la periferia. El FOXp3 estimula el desarrollo de linfocitos T reguladores CD4'C D25*. Las células B producen autoanticuerpos bajo la estim ulación de las células T. AIRE: regulador autoinmunitario; SPA-I: síndrome poliendocrino autoinmunitario de tipo 1; HLA; antígeno leucocitario humano; IPEX: síndrome de disfunción inmunológica ligada al cromosoma X, poliendocrinopatía, enteropatía; RAE: célula periférica con expresión de antígeno; T h l: linfocitoT cooperador de tipo l;T h 2 : linfocito cooperador de tipo 2. {Re­ producido de Eisenbarth GS, Gottlieb PA. Autoim mune polyendocrine syndromes. NEJM 2004;350:2068-2079.)

Capítulo 41 Sín d ro m es de inm unoendocrinopatías ca la prim era señal,que conduce a la activación de los linfocitosT. C uan do un a célula T reconoce un antígeno en el contexto de! CMH y n o recibe la segunda señal apropiada, se produce anergia. Molé­ culas y receptores de superficie celular com o las señales del PD-1 y las citocinas y las quim iocinas pueden m odular la señal enviada a los linfocitos T y conducir a un a apoptosis celular o incluso a la pro ducción de diferentes tipos de linfocitosT reguladores. La autoinm unidad aparece cu an do hay una pérdida de toleran­ cia, o de la capacidad de diferenciar entre el propio organismo y lo externo a éste. La inducción a la tolerancia es un proceso en etapas que se inicia en el tim o durante la m aduración de los linfocitos T. Este proceso depende, en parte, de la presencia de aniígenos periféri­ cos en el timo. Los antígeros periféricos son aquellos que se expre­ san norm almente en tejidos ajenos al sistema in munitario (p.ej.,in­ sulina) y con expresión en el tim o a niveles bajos. Los linfocitos T que reaccionan co n potencia frente a estas m oléculas periféricas en el contexto del CMH son elim inados en el timo. Las células T que reaccionan con antígenos periféricos que no se expresan en el tim o tienen un a mayor oportunidad de escapar a la tolerancia. El estudio del gen A IR E en el ratón knockout ha apoyado la im portancia de es­ tos fenómenos en el desarrollo de la autoinm unidad. Estos ratones poseen niveles bajos de expresión de los antígenos periféricos en el tim o y desarnDllan infiltrados linfocitarios en m últiples órganos' l La tolerancia periférica es un m ecanism o importante para la in­ duc ció n de la tolerancia después de que las c é lu la s ! hayan m adu­ rado en el timo.Las c é lu la s ! anérgicas y reguladoras son elementos integrantes de la aparición de tolerancia para los linfocitos ! sin exposición previa. La mayor parte de las células ! reguladoras con­ tienen los marcadores de superficie celular CD4, CD25 y GlTR.!odavía se está estudiando la función d e las células CD4VCD25*. La m a­ duración de estas células en el tim o depende del factor de trans­ cripción F0Xp3. La deleción de dicho factor de transcripción con­ duce a un a autoinm unidad fulm inante en el neonato (p.ej-,diabetes de tipo 1 y enteropatía en el neonato),y con frecuencia produce la muerte durante el prim er añ o de vida (síndrome IPEX). Las cé lulas!C D 4 * activan las células B para producirla respuesta inmunitaria hum oral. Esto se produce después de que las células !

TABLA 41-1

176 5

CD4^ atraigan a un antígeno en el contexto del CMH sobre la super­ ficie celular de un linfocito B.Las citocinas (interleucina [IL]4, lL-5 e IL-€) producidas por las células ! CD4'- inducen la m aduración de un a célula B. D ependiendo del entorno de la citocina, la célula B pasará de producir inm unoglobulina M (IgM) a producir IgG, IgE o IgA. La c é lu la ! CD4* y la célula B reconocen el m ismo antígeno,que se ha fijado inicialmente al receptor de la inm unoglobulina en la superficie de la célula B,y sufre un proceso de internalización y pro­ cesado para su presentación a las m oléculas del CMH de clase II. Este proceso se denom ina reconocimiento ligado. El desarrollo de la tolerancia en los linfocitos B depende parcialmente de este recono­ cim iento ligado, de forma que los clones de células B autorreactivas q ue no disponen de una célula ! CD4* que se un a al antígeno en su ranura del CMH no sufrirán una activación normal.

■ Evolución natural de los trastornos autoinmunitarios Esta evolución puede dividirse en una serie de etapas,com enzando co n la susceptibilidad genética, seguido por el desencadenam iento de la auto inm unidad (p.ej., la exposición dietética a l a g liadina en la enferm edad celíaca), la autoinm unidad activa precediendo las manifestaciones clínicas (p .e j.,un a destrucción glandular progresi­ va) y finalmente, la enfermedad clínicamente aparente.

Asociaciones genéticas A unque se ha observado un a agregación familiar en el SPA-Il y en sus trastornos corstitulivos.no existe un patrón discernible claro de herencia (tabla 41-l).La susceptibilidad probablemente se determi­ na por los m últiples locus genéticos (siendo el mayor efecto el del HLA) que interactúan co n factores am bientales. En el caso de la diabetes de tipo l,Ia co n cordancia de gemelos idénticos es aproxi­ m adam ente del 50%,lo q ue sugiere un posible papel de los factores am bientales o no genéticos, co m o las mutaciones som áticas o el reordenamiento aleatorio de los receptores de los linfocitos ! que

ASOCIACIONES GENÉTICAS CON LA ENFERMEDAD AUTOINMUNITARIA

Gen

Mecanismo de acción propuesto

Polimorfismo/mutación

Enfermedad

Herencia

H LA

Presentación de antígenos

Cebado de linfocitos T no expuestos

PTPN22

Vías de señalización del receptor de los linfocitos T a través de interacciones con cinasas reguladoras

CTLA-4

Receptor sobre linfocitos I activados CD4* y CDS-*; reduce la activación de linfocitos T

A IRE

Presentación de antígeno «periférico» en el timo Factor de transcripción importante para la maduración de linfocitos T reguladores CD4VCD25’

Diabetes de tipo 1 Enfermedad celíaca Enfermedad de Addison Enfermedad de Graves Hipodroidismo Diabetes de tipo 1 Enfermedad celíaca Enfermedad de Addison Diabetes de tipo 1 LES AR Enfermedad de Graves Hipotiroidismo VitÍligo Diabetes de tipo 1 Enfermedad de Graves Hipotiroidismo Enfermedad celíaca Enfermedad de Addison SPA-I

Multigénica

MIC-A

DR3-DQ2/DR4-DQ8 DR3-DQ2 DR3-DQ2/DRBT0404-DQ8 DR3-DQ2/DR4-DQ8 DR3-DR5 5, 5.1 4, 5.1 5.1 Sustitución de triptófano por arginina en la posición 620

IPEX

Ligada al cromosoma X

FOXp3

AR: artritis reumatoide; IPEX: síndrome de disfu SPA: síndrome poliendocrino autoinmunitario.

CT60 CT60; +49A/G CT60; +49A/C -I-49A/G +49A/G Múltiples mutaciones descritas Múltiples mutaciones descritas

Multigénica

Multigénica

Multigénica

Autosómica recesiva

a ligado al cromosoma X, poliendocrinopatfa, enteropatía; LES: lupus eritematoso sistémico;

1766

Se cció n X Trastornos p o liend o crin os

aparecen durante el desarrollo del sistema inmunitario.Se h a obser­ vado que la diabetes se desarrolla en gemelos idénticos con mayor frecuencia si aparece en el probando antes de los 25 años, perci que inicialm ente los gemelos discordantes pueden volverse diabéticos después de un período prolongado de discordancia^ Además, aproximadam ente el 40% de los gemelos discordantes a largo plazo (> 7 años) presentan autoanticuerpos persistentes o pérdida de la prim era fase de liberación de la insulina o ambos. Los gemelos idénticos tam bién pueden ser discordantes para otras enfermeda­ des autoinm unitarias.com o la enfermedad d e A ddison.la enferme­ d ad de Graves y la enfermedad celíaca. Las enfermedades autoinmunitarias comparten factores de ries­ go genético comunes, incluyendo el HLA, el gen A relacionado con el com plejo de histocom patibilidad mayor de tipo 1 (MC-/4),el gen de la fosfatasa tirosina linfoide (PTPN22) y el antígeno 4 asociado con el linfocito T citotóxico (CTLA4). Además,se h a relacionado la susceptibilidad genética para sufrir algunas enfermedades autoin­ munitarias con polimorfismos q ue son específicos de órganos; por ejemplo, se han asociado los polimorfismos de número variable de repeticiones en tándem (variable nucleotide tándem repeat.VKYK) del gen de la in sulina co n el riesgo de diabetes de tipo El genotipo molecular del HLA h a revelado muchos subtipos de los alelos antiguos definidos serológicamente, y la secuencia de codi­ ficación genética única de cada cadena polimórfica de las moléculas de histocompatibilidad recibe en la actualidad un núm ero de identi­ ficación único. PDr ello, para la m olécula de histocompatibilidad DQ. que es la que se asocia m ás estrechamente con la autoinmunidad endocrina.se adjudica un número para cada secuencia única de ca­ dena a y p. Ejemplos de ello son DQA1*0501 para la cadena a y DQB1*0201 para la cadena p de la m olécula DQ (tam bién llamada DQ2) frecuentemente codificada en los haplotipos DR3 (DRBl *0301). Un haplotipo está compuesto por una serie de alelos de diferentes genes en una región contigua de un cromosoma (p. ej,, los alelos D Q A l y D Q B l) que se heredan juntos. Un genotipo es ia com bina­ ción de los haplotipos de los dos cromosomas. Fbr ejemplo, el genoti­ po del HLA con riesgo m áxim o asociado con un a diabetes de tipo 1 es DR3-DQ2,DR4-DQ8 (D Q8 = DQA1*0301-DQB1*0302). Un subüpo específico de DR4 de este gen, el DRBl *0404, muestra una estrecha asociación con la enfermedad de Addison^^.El haplotipo DR3-DQ2 se asocia con la enfermedad celíaca tanto en presencia^ com o en ausen­ cia* de diabetes de tipo l.Este haplotipo se ha asociado con la enfer­ m edad tiroidea autoinmunitaria’ , aunque existen informes contradic­ torios sobre el tema‘“ Muchos de los trastornos del SPA-II se asocian con un haplotipo HLA extendido formado por HLA-Al, B8, DR3, DQAl*0501,DQBl*020I"yHLA-DR4,DQAl*0301,DQBl*0302'.Éstos incluyen la enfermedad de Graves, la tiroiditis atrófica, la diabetes de tipo í (también asociada con DR4), la enfermedad de Addison (tam­ bién asociada con DR4).la miastenia grave y la enfermedad celíaca. Mientras que algunos alelos HLA increm entan el riesgo de enfer­ m edad, otros se asocian con un a protección frente a la misma. Fbr ejemplo.los alelos DQ D Q A r0 1 0 2 ,D Q B l *0602 (generalm ente aso­ ciados con DR2) confieren protección frente a la diabetes de tipo 1 de un a manera dom inante'^,y tam bién susceptibilidad frente a otro trastorno autoinmunitario, la esclerosis m últiple. Además, esta pro­ tección parece ser órgano-específica debido a q ue no hay protec­ ció n contra la enfermedad de Addison co n DQB1*0602. El gen A relacionado con el com plejo de histocom patibilidad mayor de de tipo 1 (MIC-A) produce un gen q ue se expresa en el tim o y en los linfocitos T CDS* n o expuestos. Los polimorfismos del MIC-A se h an asociado co n la diabetes de tipo l ' ^ la enfermedad celíaca''' y la enferm edad de Addison'®. En un a serie de experim en­ tos in vitro sobre el epitelio intestinal de pacientes con enfermedad celíaca,se observó que las células epiteliales expresaban M/C-A'^y que dich a expresión era in ducida po r la g liad ina '^ 'f Ello sugiere u n a relación entre la asociación genética y el papel fisiopatológico de este polim orfism o en el desarrollo de la autoinm unidad. El gen PTPN22 codifica la proteína fosfatasa tirosina linfoidea (LYP).Dicha proteína,a través de interacciones co n cinasas regula­

doras co m o la Csk, parece actuar co m o un inhibido r de la estimula­ ción en cascada a partir del receptor de la célulaT.U n polimorfismo específico asociado co n una sustitución de triptófano por ai^inin a e r ia posición 620 (R620W) bloquea la interacción de la LYP co n la Csk'®. Este polim orfism o se ha asociado con la diabetes de tipo 1 la artritis reumatoide^°,el lupus eritematoso sistémico (LES)^',la en­ fermedad de Graves^^el vitíligo^^y se ha asociado débilm ente con la enferm edad de Addison^^ Este polim orfism o tam bién se h a aso­ ciado co n LES, artritis reumatoide, diabetes de tipo 1 e hipotiroidism o autoinmunitario en familias con varios miembros afectados por m ás de un a enferm edad autoinmunitaria^''. El antígeno 4 asociado co n los linfocitos citotóxicos (CTLA4) se expresa en los linfocitos T activados CD4* y CD8* en los que se cree q ue actúa co m o regulador negativo^^. Existen varios polimorfismos dentro del gen CTLA-4 que se han asociado con enfermedades autoinmunitarias.Se h a visto q ue un polim orfism o asociado co n repe­ ticiones AT reduce la función in hibidora del CTLA-4 en sujetos con enfermedad de Graves^^ La enfermedad de Graves^’ y el hipotiroidism o autoinmunitario^’* se h an asociado con un polim orfism o de nucleótido ún ico den om in ado CT60 en la región 3’ n o traducida. Otro polim orfism o den om in ado ‘ 49A/G se ha asociado co n la en­ fermedad celíaca en la p o blac ión holandesa” , con la enfermedad tiroidea a utoinm unitaria^ y con la enferm edad de Addison^’. Los polim orfismos genéticos órgano-específicos se h an asocia­ d o con la aparición de enfermedades autoinmunitarias específicas. Por ejemplo, los polim orfismos de núm ero variable de repeticiones en tándem (VNTR) del gen de la in sulina se h an asociado con la aparición de diabetes de tipo 1, Un mayor núm ero de repeticiones en tándem se asocia con un a mayor producción de insulina en el tim o y con la protección frente a la diabetes de tipo V. De forma parecida, los polimorfismos del gen de la tiroglobulina se asocian con la enferm edad tiroidea autoinmunitaria^^ Defectos genéticos puntuales, com o el A IR E y el F0Xp3, produ­ cen un a auto inm unidad multiorgánica, y se abordarán en las sec­ ciones dedicadas a ca da tema.El análisis de las mutaciones del gen A IR E indica que no desem peña un papel en el SPA-11 ni en la enfer­ m edad de Addison esporádica, ya q ue 1 de cada 90 pacientes (1,1%) con enferm edad de Addison (n o SPA-I) y 1 de ca da 576 (0,2%) sujetos control presentan mutaciones del AIRE?''.

Factores desencadenantes ambientales A unque se sabe q ue la genética interpreta un papel importante en el desarrollo d e la autoinm unidad, n o es el responsable completo. Por ejemplo, el genotipo de HLA co n riesgo máxim o de sufrir un a diabe­ tes de tipo 1 (DR3-DQ2, DR4-DQ8) se asocia co n un riesgo de 1 por cada 20 para el desarrollo de la diabetes^. A unque esta proporción es superior a la observada en la población general de 1 por cada 200 habitantes a los 20 años, no se acerca a un riesgo del 100%. Por tanto, deben existir otros factores (genéticos y am bientales) im pli­ cados en la aparición de la auto in m u nidad. Algunos autores abo ­ gan por la teoría de q ue estos factores pueden ser desencadenan­ tes ambientales. En la enfermedad celíaca se h a identificado el fac­ tor am biental desencadenante: el gluten. Adem ás,en estudios exten­ sos, c om o el Diabetes Autoimm unity Study in the Young (DAISY), BabyDiab y Celiac Disease Autoimmunity Research (CEDAR) se ha identificado el m om ento de la prim era exposición a los cereales co m o factor de riesgo para la aparición de diabetes y de autoinm u­ nidad de la enfermedad celíaca. Los lactantes expuestos a los cerea­ les a un a edad m uy tem prana desarrollaron diabetes y autoinm uni­ d ad asociada con la enfermedad celíaca con una mayor velocidad q ue los que recibieron los cereales más tardíamente-^^, [vlás investi­ gaciones pueden identificar otras asociaciones ambientales. Los tratamientos in m unológicos, especialm ente en pacientes con enferm edad autoinmunitaria, pueden inducir autoinm unidad. Un ejemplo significativo es el tratamiento de los pacientes que su­ fren esclerosis m últiple co n un anticuerpo m onoclonal anti-CD52. Un tercio de los 27 pacientes q ue recibieron el anticuerpo mono-

Capítulo 41 Sín d ro m es de inm unoendocrinopatías clonal desarrollaron autoanticuerpos frente al receptor de la tirotrop in a y un hipertiroidismo’lE I tratamiento con interferón-a (IFN-a) para la hepatitis se ha asociado con auto inm unidad tiroidea^ y la posibilidad de diabetes de tipo l^ .L a hipoglucem ia grave asociada con autoanticuerpos frente a la in sulina en ausencia de administra­ ción de insulina, den om in ada enfermedad de Hirata, se asocia con el tratamiento co n m etimazol de la enferm edad de Graves. El desa­ rrollo de enfermedad de Hirata en estos pacientes se asocia con HLA-Bw62/Cw4/DR4 con un alelo específico D R B l (DRB1*0406)^«.

Desarrollo de autoinmunidad y dísfunción órgano-específica Los autoanticuerpos altamente específicos de un trastorno en parti­ cular se encuentran presentes antes del inicio de la enfermedad, com o e r el caso de los anticuerpos antiislotes en la diabetes de tipo 1 y los autoanticuerpos frente a la 2 1-hidroxilasa en la enfermedad de Addison.Los anticuerpos antiislotes incluyen los que aparecen fren­ te a la descarboxilasa del ácido glutám ico (GA D ),el anticuerpo 512 frente a las células de los islotes QCA. tam bién d en om in ado an/f^eno 2 del insulinoma [lA-2] y la insulina). Cada autoanticuerpo espe­ cífico reacciona co n un ú n ico autoantígeno,aunque éstos pueden estar presentes en m últiples tejidos. Por ejemplo, la 17a-hidroxilasa está presente en las g lándulas suprarrenales y en las gónadas, y la coincidencia del hipertiroidismo y la oftalm opatía en la enferme­ dad de Graves-Basedow im plica un trastorno inm unitario co m ún y específico. Sin embargo, en su mayoría, las dianas de los autoanti­ cuerpos parecen no estar relacionadas, excepto por el hecho de que para la auto inm unidad órgano-específica suelen expresarse en células y zonas celulares específicas. Fbr el contrario.se sabe menos sobre la especificidad de los linfocitosT patógenos.Dada la observación de que el reconocim iento por reacción cruzada de los clones de linfocitosT patógenos puede de­ terminarse con tan sólo cuatro am inoácidos apropiadamente espa­ ciados de un nonapéptido y la estimación de que cada receptor de ünfocitos T puede reaccionar con un m illón de péptidos diferentes, hay un potencial considerable para que se determinen los patrones de autoinm unidad de los linfocitos T de reacción cruzada. Un gran avance ha constituido el descubrim iento en el tim o y en otros tejidos linfoides de lo que se denom ina células periféricas con expresión de antígenosy que expresan autoantígenos.com o la insulina. Ftequeñas cantidades de estas m oléculas en el tim o contribuyen al desarrollo de tolerancia. El ARN mensajero (ARN m ) de la insulina en el tim o viene regulado por polimorfismos genéticos en el gen de la insulina asociados con el riesgo de desarrollar diabetesM am bién hay eviden­ cia de que las células linfoides (C D l le*) del bazo, ganglios linfáticos y la circulación expresan múltiples antígenos similares'*'. Los autoanticuerpos órgano-específicos (m ediante su determina­ ción adecuada) son infrecuentes (1/100 aproxim adamente) en la p oblación general, e identifican a un grupo de la población co n un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad clínica. Estos autoanti­ cuerpos pueden expresarse durante años antes de que la enferme­

TABLA 41-2

176 7

dad se manifieste,y el desarrollo de autoanticuerpos puede ser con­ tinuo, El ritmo de desarrollo de la enfermedad es m uy variable. Fbr ejemplo, la diabetes de tipo 1 puede aparecer en niños de hasta un añ o de edad. Fbr el contrario, en un subgrupo de sujetos (entre el 5 y el 10%) con diabetes de tipo 2 diagnosticada en la etapa adulta, la causa subyacente es autoinmunitaria. Ello puede ser debido en par­ te a la genética, porque los sujetos que desarrollan una diabetes au­ toinm unitaria en edades más avanzadas tienen un a mayor propor­ ció n del alelo protector de la diabetes DQB1*0602, aunque incluso en los adultos este alelo proporciona un a protección importante''^ La disfunción orgánica se desarrolla con el tiempo, y puede incluir un período de función intermedia que puede caracterizarse por un aumento de las concentraciones de las hormonas estimuladoras (p.ej.,TSH,ACTH) con concentraciones hormonales periféricas nor­ m ales (Tj.T^ y cortisol). Aparece enfermedad manifiesta cu an do se h a destruido una porción significativa de la glándula,

■ Síndrome poliendocrino autoinmunitario de tipo I Características clínicas La tabla 41-2 co m p ara las características del SPA-1 y el SPA-11, La tabla 41-3 muestra las características clínicas de am bos y el segui­ m iento recom endado de los pacientes co n SPA-1, El síndrome p oliendocrino autoinm unitario de tipo 1 (SPA-1) (M IM 240300),tam bién co n ocido co m o distrofia ectodérmica
COMPARACIÓN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL SÍNDROME POLIENDOCRINO AUTOINMUNITARIO

Características

SPA-I

Patrón de herencia Gen asociado Asociación con el sexo Edad de aparición Manifestaciones clínicas

Autosómica recesiva (hermanos afectados únicamente) Mutación del gen AIRE Misma incidencia en sexos Aparición en la infancia Candidiasis mucocutánea Hipoparatiroidismo Enfermedad de Addison Antiinterfeixin

Anticuerpos «diagnósticos»

SPA: síndrome poliendocrino autoinmunitario.

SPA-II Poligénica (múltiples generaciones afectadas}

HLA-DR3 y DR4 asociados Pico de inicio entre los 20 y 60 años Diabetes de tipo 1 Enfermedad tiroidea autoinmunitaria Enfermedad de Addison

1768

Se cció n X Trastornos p o liend o crin os

TABLA 41-3

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y SEGUIMIENTO RECOMENDADO DEL SPA-I Y SPA-IE

Enfermedad constituyente

Evaluación recomendada SfNDROME POIIENDOCRINO AUTOINUÜNITARIO D

Enfermedad de Addison

79%

Diarrea Displasia ectodérmica Hipoparatiroidismo Hepatitis Hipotiroidismo Hipogonadismo masculino Candidiasis mucocutánea Estreñimiento insuficiencia ovárica Anemia perniciosa Atrofia esplénica

18% 50-75% 86% 17% 18% 26% 100% 21% 72% 31% 15%

Diabetes de tipo 1

23%

Sodio, potasio, ACTH, cortisol, actividad de la renina plasmática, autoanticuerpos frente a la 21-hidroxilasa Antecedentes Exploración física Calcio, fósforo, PTH séricos Pruebas de función hepática TSH; peroxidasa tiroidea y/o autoanticuerpos antitiroglobulina FSH/LH Exploración física Antecedentes FSH/LH Hemograma completo, niveles de vitamina Frotis sanguíneo para detectar cuerpos de HoweII Jolly; recuento de plaquetas Ecografía, si es positivo Glucosa, hemoglobina A,^, autoanticuerpos asociados a la diabetes (insulina, GAD65, IA-2) Síndrome pouendocrino autoinmumtario d

Enfermedad de Addison Alopecia Hipotiroidismo autoinmunitario Enfermedad celíaca Ataxia cerebelosa Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica Hipofisitis Bloqueo cardíaco idiopático Déficit de IgA Miastenia grave Miocarditis Anemia perniciosa

Infrecuente*** Infrecuente*** Infrecuente*** Infrecuente*** 0,5% Infrecuente*** Infrecuente*** 0,5-5%

Serositis Síndrome stiff-man VitÍligo

Infrecuente*** Infrecuente*** 1-9%

Autoanticuerpos frente a la 21-hidroxilasa Prueba de estimulación con ACTH, si es positiva Exploración física TSH; peroxidasa tiroidea y/o autoanticuerpos antitiroglobulina Autoanticuerpos transglutaminasa Biopsia de intestino delgado, si es positivo Determinado por los síntomas y signos de la enfermedad Determinado por los síntomas y signos de la enfermedad Determinado por los síntomas y signos de la enfermedad Determinado por los síntomas y signos de la enfermedad Títulos de IgA Determinado por los síntomas y signos de la enfermedad Determinado por los síntomas y signos de la enfermedad Autoanticuerpos anticélulas parietales Hemograma completo, niveles de vitamina B,j, si es positivo Determinado por los síntomas y signos de la enfermedad Determinado por los síntomas y signos de la enfermedad Exploración física

•A los 40 años. '•En la población con diabetes de tipo 1. '••Trastornos infrecuentes descritos en sujetos con SPA-II. ACTH: hormona adrenocorticotropa; FSH: hormona foliculoestimulante; GAD: descarboxilasa del ácido glutámico; IgA: inmunoglobulina A; LH: hormona luteinizante; PTH: hormona paratiroidea; SPA: síndrome poliendocrino autoinmunitario; TSH: hormona tirotropa.

Figura41*3 ■ Incidencia del desarrollo de la enfermedad según la edad en pacientes con síndrome poliendocrino autoinmunitario tipo I (SPA-I). íReproducido de Perheentupa J. APS-I/APECED: the clinical disease and therapy. Endocrinol Metab Clin N Am 2002;31:295-320.)

El SPA-I se reconoce característicamente durante la prim era in­ fancia. Los niños pueden presentar un a candidiasis m ucocutánea crónica o recurrente durante el prim er añ o de vida que, a conti­ n uación,se sigue de hipoparatiroidism o y enferm edad de Addison, pero puede n aparecer nuevos com ponentes a cualquier edad. En el m ism o paciente pueden pasar décadas entre el diagnóstico de un trastorno y la aparición de otro. Consecuentemente, es im por­ tante establecer un seguimiento de por vida para detectar precoz­ mente los com ponentes adicionales. La candidiasis recurrente habitualm ente afecta a la bo ca y las uñas, y co n m eno r frecuencia a la piel y al esófago''^. La ca ndidia­ sis oral crónica puede llegar a provocar un a atrofia co n áreas su­ gestivas de leucoplaquia. En estos casos, el paciente presenta un riesgo significativo de desarrollar u n carcin o m a de la m ucosa oral (c on un a m ortalidad elevada). La distrofia ectodérm ica es otro com ponente del síndrom e (ca­ racterizado por un punteado ungueal,queratopatía e hipoplasia de! esmalte dental) que no se atribuye al hipoparatiroidismo. La hipo ­ plasia del esmalte dental puede preceder a la aparición de hip o p a­ ratiroidismo y. a pesar de su tratamiento sustitutivo adecuado, tam-

Capítulo 41 Sín d ro m es de inm unoendocrinopatías bien puede afectar a la form ación de los dientes después de la aparición del hipoparatiroidismo'". Friedman et al''* describieron la aparición frecuente de asplenia y colelitiasis com o características adicionales del SPA-1. La atrofia esplénica tam bién puede provocar un déficit inm unológico. Aun­ que se desconoce la etiología de este trastorno, resulta relativamen­ te frecuente: hasta el 15% de los pacientes presentan u na asplenia'’^ La evidencia de asplenia puede verificarse por la presencia de cuerpos de Howell-Jolly en el frotis sanguíneo periférico. C uando se identifica un a asplenia, debe im plementarse la inm unización m e­ diante vacuna n eum ocócica polivalente, y debe obtenerse un se­ guim iento de la titulación de anticuerpos.Si no se obtiene un a res­ puesta suficiente, puede ser necesario administrar tratamiento anti­ biótico profiláctico diario. La m alabsorción con esteatorrea es de origen incierto, general­ mente intermitente, y puede reagudizarse c o n la hipocalcem ia. Bereket et al^^ describieron un caso co n linfangiectasia intestinal parcheada descubierta por biopsia dirigida por endoscopia. La insufi­ ciencia pancreática se ha tratado co n ciclosporina“ .Aparecen autoanticuerpos (p, ej,, contra la triptófano hidroxilasa y la histidina descarboxilasa) q ue reaccionan con células endocrinas intestina­ les (enterocromafines, colecistocinina y enterocromafin-like),y se asocian co n un a pérdida de células endocrinas en la biopsia y con disfunción gastrointestinal^'-^l Se han descrito anticuerpos antiparatiroideos y antisuprarrenales“ -Los autoanticuerpos de reacción cruzada desempeñan un pa­ pel im portante en la afectación m ultiorgánica de estas enfermeda­ des. com o se observa en varios casos descritos. Un antígeno diana para los autoanticuerpos encontrado en el hipoparatiroidismo autoinmunitario fue descrito por Li et al^, quienes demostraron que el 56% de 25 pacientes, 17 conSPA-I,reaccionarcin con dom inio extracelular de un antigeno de m embrana de 120 a 140 kDa, que se identifi­ có com o el receptor sensible al calcio. Se trata de un hallazgo contro­ vertido, que no se ha confirm ado en una serie de 72 pacientes con SPA-i e hipoparatiroidismo” Mientras q ue la 21-hidroxilasa parece ser el principal autoantígeno en la enfermedad de Addison aislada y aso­ ciada al SPA-Il, tam bién se han descrito autoanticuerpos contra la 17a-hidroxilasa y la enzim a de separación de cadena lateral P450 (C YPl 1A l) en la enfermedad de Addison asociada con SPA-1 Se h an descrito otros autoanticuerpos que pueden intervenir en otros com ponentes de esta enfermedad. Éstos incluyen los an­ ticuerpos contra la triptófano hidroxilasa en la enfermedad intesti­ nal, la tirosina hidroxilasa en la alopecia areata, la L-aminoácido descarboxilasa en la hepatitis y el vitíligo,y la fenilalanina hidroxilasa” “ y anticuerpos que reaccionan con los folículos pilosos^^ En el SPA-Il,Tuomi et al observaron originalm ente q ue m ás pa­ cientes (41%) expresaban autoanticuerpos anti-GAD65 que los que desarrollaban un a diabetes*. Entre los pacientes con SPA-1 en este estudio en los que se desarrolló diabetes, los autoanticuerpos antiGAD se detectaban hasta 8 años antes de la aparición de un a diabe­ tes clínica.Posteriormente,observaron que m uchos de los pacientes co n anticuerpos negativos demostraban respuestas de linfocitos T a GAD65. Casi el 76% de todos los sujetos sometidos a esta prueba mostraron ya sea autoanticuerpos o respuestas de linfocitos T a GAD65,pero solamente el 18% presentaban diabetes (8 de 44 suje­ tos)®'. nuevamente sugiriendo que la reactividad a este autoantíge­ no tiene un valor predictivo bajo.

Genética El SPA-I se diferencia de otras enfermedades endocrinas autoinmunitarias, en q ue n o se asocia co n los alelos HLA de clase II de alto riesgo.aunque el alelo protector D Q B l *0602 puede proteger contra la diabetes de tipo 1, y DR3 se asocia con riesgo de diabetes^. El SPA-I muestra un patrón de herencia autosóm ica recesiva, con u r 25% de riesgo de aparición en los herm anos del in dividuo afectado. Este trastorno tiene un a elevada prevalencia en Finlandia y en las familias consanguíneas iraníes judías.

176 9

El gen etiológico se localizó en el brazo corto del crom osoma 21 (cerca de los marcadores D21s49 y D21sl71 en 21p22.3) po r Aaltonen et a F y lo identificaron c om o AIRE. El gen codifica una proteí­ n a transportadora de ácid o desoxirribonucleico (ADN) de función desconocida, expresada en el timo, en los ganglios linfáticos y en otros tejidos. Se h a localizado en el núcleo.y se ha demostrado que las mutaciones se asocian con un a m enor transcripción de los pro­ ductos indicadores^*^. Los ratones knockout para el gen A IR E pre­ sentan un a m enor producción de antígenos periféricos en el inte­ rior del tim o''^ Los investigadores trabajan con la hipótesis de que el A IR E actúa co m o un factor de transcripción en las células del tim o y q ue fom enta la expresión d e antígenos periféricos en estas OPA. Se trabaja con la hipótesis de que las mutaciones en el gen A IR E reducen la tolerancia central. Múltiples mutaciones son las causantes.y la frecuencia de m uta­ ciones específicas varía en diferentes poblaciones. Fbr ejemplo, en C erdeña.una deleción del am in oác ido 257 está presente en el 90% de los alelos mutados. Una deleción 136-bp en el exón 8 está pre­ sente en el 71% de los alelos en Inglaterra y en el 56% de los alelos en Estados Unidos. El análisis de los haplotipos indica que esta de­ leción surge en m últiples ocasiones.

Diagnóstico El diagnóstico de SPA-I es altamente probable cu an do están presen­ tes dos o más de los trastornos primarios q ue son componentes (candidiasis m ucocutánea, hipoparatiroidismo y enfermedad de Addi­ son). Los hermanos de un paciente afectado se deben considerar afectados con la presencia solamente de uno de los trastornos. El análisis del gen A IR E para la detección de mutaciones frecuentes puede ser de utilidad para identificar sujetos con SPA-I. Sin embaído, debido a que se han descubierto múltiples mutaciones, la ausencia de una m utación frecuente no excluye el SPA-I. Cualquier paciente que presente alguno de los trastornos componentes merece un segui­ miento cuidadoso para detectar el desarrollo de patología adicional.

Tratamiento El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal y el hipoparatiroidis­ m o es el m ismo que se m enciona en otros capítulos, con la desven­ taja de q ue aquí la malabsorción puede com plicar el tratamiento. El tratamiento de la candidiasis m ucocutánea se ha mejorado con los fármacos orales antifúngicos, com o el fluconazol y el ketoconazol. Las infecciones habitualm ente recidivan cuando se interrumpe o se disminuye la dosis del fármaco. Los pacientes se deben vigilar cuida­ dosamente debido a que el ketoconazol puede inhibir la síntesis de los esferoides suprarrenales y gonadales y precipitar la insuficiencia suprarrenal. También se asocia con la elevación transitoria de las enzim as hepáticas y ocasionalm ente, con hepatitis. El fluconazol se asocia co n m enor frecuencia con la hepatitis.y no in hibe la esteroidogénesis cu an do se administra en las dosis recomendadas. Se recom ienda la realización de las pruebas para la detección precoz de las nuevas enfermedades antes de que se desarrollen los síntomas y signos, incluyendo determ inación de autoanticuerpos, electrólitos, niveles de calcio y fósforo, pruebas de función tiroidea y hepática.hem ogram a y concentración de vitam ina B,2-Los pacientes con riesgo de insuficiencia suprarrenal deben estudiarse con la de­ terminación de la ACTH basal y concentraciones de la actividad de la renina plasmática (ARP) en decúbito supino.seguido por las pruebas dinámicas apropiadas. Se recomienda la evaluación del asplenismo^* con ecografía abdominal y hemograma para la detección de los cuer­ pos de Hov/ell-Jolly además de la vacunación contra el neum ococo y la cobertura con antibióticos apropiada para los pacientes afectados. La hipocalcem ia se asocia con esteatorrea intermitente ca­ racterística del SPA-1 y son beneficiosos los tratamientos que restau­ ran los niveles de calcio. El tratamiento incluye la administración de magnesio en la hipomagnesemia. No obstante, en cada paciente de­ ben estudiarse los factores etiológicos específicos, incluyendo la in­

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Se cció n X Trastornos p oliend o crin os

suficiencia pancreática, la infección por Giardia lamblia y la linfangiectasia, con un tratamiento individualizado de las causas posibles. Se han descrito casos de pacientes gravemente afectados que se h an beneficiado del tratamiento inmunosupresorFtor ejemplo,Ward et a F trataron a un paciente de 13 años que presentaba queratoconjuntivitis, hepatitis e insuficiencia pancreática grave. El trata­ m iento con ciclosporina se asoció co n la n orm alización de la esteatorrea (de 31,5 g/d a 2,5 g/d).

■ Síndrome poliendocrino autoinmunitario de tipo II Características clínicas El síndrome poliendocrino autoinmunitario de tipo 11 (SPA-IQ (MIM 269200) es m ás habitual q ue el de tipo 1. Es m ás frecuente en las mujeres q ue en los hombres, suele aparecer en la etapa adulta, y muestra un a agregación familiar (vtabla41-2).EL SPA-11 generalm en­ te se define por !a aparición en el m ism o paciente de dos o m ás de las siguientes entidades: insuficiencia suprarrenal prim aria (enfer­ m edad de Addison),enferm edad d e Graves,tiroiditis autoinmunitaria, diabetes mellitus de tipo lA ,hipogonadism o primario, miastenia grave o enfermedad celíaca. El vitÍligo, la alopecia, la serositis y la anem ia perniciosa tam bién pueden aparecer con elevada frecuen­ cia en los individuos co n este síndrome así com o en sus familiares (v tabla 41-3) .También pueden aparecertrastornosautoinmunitarios infrecuentes. Fbr ejemplo, se ha descrito un caso de hiperparatiroidismo autoinmunitario en asociación con autoanticuerpos frente al receptor del calcio en un a mujer afectada de patología autoinmunitaria múltiple, incluyendo !a hipofisitis autoinmunitaria“ C uando aparece uno de ios trastomos constitutivos, tam bién puede aparecer con mayor frecuencia que en la población general alguno de los trastomos asociados. Además, los autoanticuerpos órgano-específicos circulantes habitualmente están presentes incluso en ausencia de enfermedad clínica, fb r ejemplo, en los sujetos con diabetes de tipo 1 existe un riesgo del 15 al 20% de hipotiroidismo.del 5 al 10% de autoinm unidad relacionada con la enfermedad celíaca, y del 1,5% de autoinm unidad suprarrenal. El riesgo de autoinmunidad es mayor en los familiares de pacientes con SPA-11.En evaluación de familias con SPA-ll con enfermedad de Addison realizadas por los autores,se han observa­ do que hasta el 15% de los familiares presentan autoanticuerpos contra la 21-hidroxilasa (autoanticuerpos asociados a la enfermedad de Addi­ son), autoanticuerpos contra los islotes pancreáticos o autoanticuer­ pos contra la transglutaminasa (tTG) (autoanticuerpos asociados con la enfermedad celíaca). Se desconoce la lesión inicial y ios eventos desencadenantes que provocan el síndrome,pero se conocen las simi­ litudes inmunogenéticas e inmunológicas con respecto a la evolución y la fisiopatología de cada una de las enfermedades constituyentes. El desarrollo crónico de la auto inm unidad órgano-específica re­ quiere la evaluación endocrinológica de pacientes con el síndrome y de sus familias evolutivamente. Una fam ilia en la cual se ha regis­ trado el síndrome, debe ser informada de los principales síntomas y signos de la enfermedad. Existe un a lista disponible en la dirección de Internet www.barbaradaviscenterorg. Los familiares de pacien­ tes co n m últiples enfermedades deben contar con antecedentes m édicos, exploración física y un a revisión de cribado cada 3-5 años, con determ inación de autoanticuerpos contra los islotes, una deter­ m inación sensible de la tirotropina y de las concentraciones séricas de vitam ina B,,.Si hay síntomas o signos o autoanticuerpos contra la 21-hidroxilasa, el paciente debe ser som etido a un a determina­ ció n anual de la corticotropina basal y la concentración de cortisol bajo estimulación con ACTH (prueba de la cortrosina). Entre los 224 pacientes co n enferm edad de Addison y SPA-11 des­ critos por Neufeld et al la diabetes de tipo 1 (52%) y la enferme­ d ad tiroidea autoinm unitaria (69%) fueron las enfermedades más frecuentes. Otros constituyentes m enos frecuentes fueron el vitÍligo (5%) y la insuficiencia g onadal (4%).

Entre los pacientes co n diabetes de tipo lA , la autoinm unidad tiroidea y la enferm edad celíaca coexisten con la suficiente fre­ cuencia co m o p ara justificar su cribado. Los autoanticuerpos con­ tra la peroxidasa tiroidea están presentes en el 10 al 20% de los ni­ ños con diabetes de tipo 1; esta incidencia es superior en el sexo femenino, y aum enta con la e dad y co n la duración de la diabetes en todos los pacientes.Un porcentaje significativo de pacientes con diabetes de tipo 1 y autoanticuerpos antiperoxidasa tiroidea desa­ rrolla enfermedad tiroidea. Un estudio mostró que tras un segui­ m iento superior a 15 años, el 80% de los pacientes con anticuerpos antiperoxidasa tiroidea y diabetes de tipo 1 presentaron un hipotiroidismo“ .Sin embargo, vari os estudios h an mostrado que u n grupo de pacientes negativos para autoanticuerpos desarrolla enferme­ dad tiroidea. Fbr este motivo, en los pacientes co n diabetes de tipo 1 se recom ienda la determ inación de la concentración de tirotropina anualm ente com o un pla nteam iento rentable. Con la identificación de la transglutaminasa co m o el principal autoantígeno del endom isio de la enferm edad celíaca, se desarro­ llaron técnicas de radioinmunoanálisis que demostraron que el 10-12% de pacientes co n diabetes de tipo 1 presentaba autoanticuerpos tTG^ La prevalencia de autoanticuerpos anti-tTG fue mayor en los pacientes diabéticos co n HLA-DQ2; se observó que un tercio de los sujetos homocigotos para DQ2 expresaban anticuerpos anti-tTG. El 70% de los que presentaban títulos elevados de anticuerpos y que fueron sometidos a biopsia, posteriormente se observó que presen­ taban la enfermedad®’ . Por tanto, puede realizarse un cribado con anticuerpos anti-tTG; si los resultados son positivos y se confirm an al repetir la determ inación, ello im plica la realización de un a biop­ sia de intestino delgado para buscar un a enfermedad celíaca, con instauración de dieta sin gluten si se encuentra presente la enferme­ dad. Muchos pacientes presentan un a enferm edad celíaca asintom ática que, sin embargo,se asocia co n osteopenia y un retraso del crecimiento. Si no se trata, la enferm edad celíaca sintomática tam­ bién se asocia con un mayor riesgo de neoplasia gastrointestinal, especialm ente de linfoma. El hipoparatiroidismo aparece con frecuencia en el SPA-l.pero es infrecuente en el de tipo 11.Si aparece hipocalcem ia en un paciente con síndrome de tipo II, es m ás probable el diagnóstico de u n a en­ fermedad celíaca que de hipoparatiroidismo primario. No obstante, se han descrito varios pacientes ancianos co n SPA-11 que tuvieron una forma distinta de hipoparatin^idismo q ue.de acuerdo con una serie pequeña de pacientes.se h a den om in ado hipoparatiroidismo genátrico. Estos pacientes forman un grupo característico, porque presentan anticuerpos en la superficie de las células paratiroideas capaces de suprim ir la función paratiroidea.y tienen un curso autolim itado de presencia de anticuerpos y de hipoparatiroidismo.

Diagnóstico Las pruebas p ara la detección de autoanticuerpos órgano-espe­ cíficos se h an desarrollado po r la clo n a c ió n de autoantígenos específicos y el desarrollo de pruebas que utilizan antígenos recombinantes- Estos radioinm unoanálisis son superiores a las pruebas basadas en inmunofluorescencia con secciones de tejido, com o la prueba para los ICA.El hallazgo m ás notable es la identificación de un gran núm ero de diferentes autoantígenos q ue son objetivos in clu­ so en las enfermedades autoinmunitarias únicas. La mayoría de los autoantígenos endocrinos son hormonas (com o la insulina) o enzi­ mas asociadas con la función endocrina diferenciada: peroxidasa tiroidea en la tiroiditis; descarboxilasa del ácido glutámico, carboxipeptidasa HelCA512/IA-2 en la diabetes de tipo l;17a-hidroxilasay 21-hidroxilasa en la enfermedad de Addison y la enzim a de la célula parietal H*/K*-trifosfatasa de adenosina en la anem ia perniciosa. En la diabetes de tipo 1, las cuatro pruebas q ue proporcionan mayor inform ación actualmente disponibles determ inan autoanti­ cuerpos que reaccionan con la insulina, GAD65 (descarboxilasa del á cid o glutám ico), ICA512/IA-2 e lCA5I2p/lA-2p.De forma similar, se h a desarrollado un radioinm unoanálisis para la detección de au-

Capítulo 41 Sín d ro m es de inm unoendocrinopatías toanticuerpos que reaccionan con la enzim a 21-hidroxilasa en la enferm edad de Addison, y p roporciona excelente especificidad y sensibilidad de la enfermedad. Los autoanticuerpos suprarrenales que reaccionan c o n la 21-hidroxilasa recom binante generalmente preceden al desarrollo de la enfermedad de Addison. Sin embargo, co m o ocurre co n los autoanticuerpos tiroideos,hay in div idjo s que presentan anticuerpos,pero a la vez tienen un a producción normal de cortisol com o respuesta a la ho rm o na adrenocorticotropa (ACTH).En esta situación está indicada la determ inación durante ca da añ o inicialm ente y después cada 2 años. A diferencia de los síndromes poliendocrinos autoinmunitarios co n destrucción glandular m ediada por linfocitos T, los autoanticueipos tam bién pueden ser patógenos,com o lo demuestra la exis­ tencia de un a forma neonatal de la enferm edad,secundaria al paso transplacentario del autoanticuerpo.Los ejemplos incluyen la enfer­ m edad neonatal d e Graves (autoanticuerpos contra el receptor de la tirotropina) y la m iastenia grave neonatal (autoanticuerpos con­ tra el receptor de la acetilcolina).

Tratamiento El tratamiento individual del síndrome poliendocrino autoinmunitario se m enciona en otros capítulos. Las consideraciones terapéuticas rela­ cionadas específicamente con el SPA-11 se exponen a continuación. Muchos de los com ponentes del síndrome presentan un a fase prodróm ica larga y se asocian co n la expresión de autoanticuerpos antes de un a enferm edad clínica. La forma en la q ue se desarrollan ias enfermedades permite considerar !a predicción de la enferme­ dad y los ensayos clínicos para la prevención. Esto es particular­ mente importante para ia diabetes de tipo lA . pero es probable que se apliquen a la enferm edad de Addison y al hipogonadismo. D ebido a la naturaleza autoinm unitaria de estas enfermedades, varios estudios han evaluado los fármacos inmunosupresores. Fár­ macos co m o la ciclosporina han preservado alguna secreción resi­ d ua l de insulina. Sin embargo, la nefrotoxicidad y el potencial oncogénico de este fárm aco han im pedido su uso más generalizado. Se h a observado q ue los fármacos inmunosupresores m ás recientes (m icofenolato mofetilo o sirolimus) y bio lógicos co m o el antirreceptor lL-2 (daclizum ab) o los anticuerpos n o mitógenos CD3 pro­ longan la producción de péptido C y provocan un a reducción de la dosis de insulina durante el prim er añ o de la diabetes,en com para­ ción con los sujetos controF . La administración de antígenos a través de la m ucosa se asocia co n frecuencia co n Inmunosupresión bystander, do nde los linfoci­ tos T específicos del antígeno son aparentemente inducidos para producir citocinas de tipoT„2 supresoras o similares a T^S (p.ej.,IL4, IL-10 y factor transformador del crecim iento p).Además, la adminis­ tración subcutánea de insulina previene la diabetes y la insulitis en m odelos de experim entación con anim ales, mientras que la adm i­ nistración subcutánea de ios péptidos de insulina com o coadyuvan­ tes previene la diabetes pero n o la insulitis. Un ensayo importante de los National Institutes of Health (NIH), el Diabetes Prevention TrialType 1 (DTP-1) estudió directamente la administración oral y parenteral de in sulina para prevenir la diabetes. El DPT-1 tenía dos brazos: administración intravenosa-subcutánea de insulina en los pacientes de riesgo elevado (riesgo de diabetes superior al 50% en 5 años) y administración oral en aquellos con riesgo moderado (riesgo de dia­ betes entre el 25 y el 50% en 5 años).N i la insulina parenteral®^ ni la oral^am inoraron la progresión hacia la diabetes.Sin embargo,en un análisis de subgrupo de pacientes del ensayo DPT-1 oral,se observó un efecto del tratamiento para los sujetos que presentaron títulos superiores de autoanticuerpos frente a la insulina en el m om ento del diagnóstico™, y se están llevando a cabo m ás estudios. En la en­ fermedad de Addison preclínica, un a pauta corta de glucocorticoides pareció suprim ir la expresión de autoanticuerpos suprarrenales y prevenir la destrucción suprarrenal progresiva^'. En los pacientes con síndrome SPA se han descrito varios trastor­ nos autoinmunitarios con riesgo vital, incluyendo la miocarditis. Este

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trastorno h a sido trasladado a ratones diabéticos no obesos (NOD), en los que aparece un a miocarditis mortal cuando se introduce el alelo h um an o DQ8 de la diabetes^. Para estos pacientes se conside­ ran inmunotratamientos agresivos, y debido a que la enfermedad es frecuente,existe una falta de estudios clínicos q ue sirvan de guía para futuros tratamientos. Se están considerando nuevos fármacos, com o los anticuerpos m onoclonaies que reaccionan con el receptor IL-2, seguidos por el micofenolato de mofetilo (estudio actual TrialNet en diabetes de nueva aparición) y anticuerpos m onoclonaies anticélu­ las B (anti-CD20). Fbdría parecer contraproducente utilizar un anti­ cuerpo m onoclonal frente al receptor IL-2 (p.ej.,CD25), porque los linfocitos T CD4VCD25* son factores reguladores importantes, pero estos anticuerpos presentan efectos importantes en la uveítis y en la esclerosis múltiple. El anticuerpo anti-CD20, a pesar de fijarse a los linfocitos B .ha mostrado un efecto aparentemente beneficioso en la artritis reumatoide,y están planificados estudios con la diabetes. Los anticuerpos monoclonaies anti-CD20 pueden actuar en trastornos predominantemente m ediados por linfocitosT,a través de sus efectos sobre la presentación de antígenos a linfocitosT e r los linfocitos B. El tratamiento con tiroxlna puede desencadenar un a crisis addisoniana con riesgo vital en un paciente con insuficiencia suprarre­ nal n o tratada e hipotiroidismo.Por ello, es necesario evaluar la fun­ ció n suprarrenal en todos los pacientes hipotiroideos en los que se sospeche un A ddison,previam ente a la instauración de tratamiento horm onal sustitutivo.Una dism inución en las necesidades de insuli­ n a en un paciente co n diabetes dependiente de insulina puede ser un a de las primeras indicaciones de insuficiencia suprarrenal y aparecer antes del desarrollo de hiperpigm entación o de los trastor­ nos electrolíticos.

■ O tros síndromes poliendocrinos autoinmunitarios La tabla 414 muestra los síndromes poliendocrinos infrecuentes.

Anticuerpos contra el receptor de la insulina En esta enfermedad infrecuente (alrededor de 25 pacientes), tam­ bién co nocida com o resistencia a la insulina tipo B y acantosis nigricans, !a resistencia a la in sulina se debe a la presencia de anti­ cuerpos contra el receptor de la in sulina” . Aproxim adamente un tercio de los pacientes con estos anticuerpos se h an asociado con otras enferm edades,como el lupus eritematoso sistémico (LES) y el síndrome de Sjógren. Se han descrito artralgias, vitÍligo, alopecia y am enorrea secundaria. Un paciente tenía una hija co n hipertiroidism o y una nieta con LES.La enferm edad tiroidea autoinm unitaria se h a descrito en dos pacientes, uno co n hipotiroidism o y otro con anticuerpos antiUroideos. Son frecuentes los anticuerpos antinu­ cleares y la velocidad de sedim entación elevada, la hipetglobulinem ia, la leucopenia y la hipocomplementemia^''. Las principales m anifestaciones clínicas se relacionan co n los anticuerpos contra el receptor d e la insulina. La resistencia a la insulina es grave,y la adm inistración de m ás d e 175.000 UI de in­ sulin a po r vía intravenosa por d ía puede ser insuficiente para dis­ m inu ir la co ncentración de glucosa plasm ática. A pesar de la hiperglucem ia y la m arcada resistencia a la insulina, no es frecuente la cetoacidosis- El curso de la diabetes es variable, y algunos pa­ cientes presentan remisiones espontáneas. Otros pacientes mues­ tran h ipo glucem ia grave (probablem ente relacionada co n los efectos similares a la insulina de los antícuerpos contra los recep­ tores de la insulina dem ostrados en estudios in vitro)^''. La acantosis nigricans, q ue se debe a la hipertrofia de lo q u e sería un a piel histológicam ente norm al, parece relacionarse co n el estado de resistencia a la insulina. Otras formas de resistencia m arcada a la insulina y la ausencia de anticuerpos contra los receptores tam ­ bién se asocian con la acantosis nigricans.

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Se cció n X Trastornos p o liend o crin os

TABLA 41-4

T R A S T O RN O S P O L IE N D O C R IN O S INFRECUENTES Manifestaciones clínicas

Enfermedad de Hirata (síndrome d a la insulina) IPEX Síndrome de Kearns-Sayre

Tumores tímicos

Resistencia a la insulina tipo B Síndrome de Wolfram

Hipoglucemia Diabetes de tipo 1 Enteropatía Hipoparatiroidismo Insuficiencia gonadal primaria Diabetes no autoinmunítaria Hipopituitarismo Polineuropatía Organomegalia Diabetes Insuficiencia gonadal primaria Miastenia grave Htpoglobulinemia en los hematíes Enfermedad tiroidea autoinmunitaria Insuficiencia suprarrenal Resistencia grave a la insulina Diabetes insípida Diabetes no autoinmunitaria Atrofia óptica bilateral Sordera neurosensorial

Autoanticuerpos contra la insulina Asociado al metimazol Mutaciones en el gen FOXp3 Deleciones del ADN mitocondrial

Discrasia de células plasmáticas con producción de proteína M y citocinas

Autoanticuerpos contra el receptor de la insulina Mutaciones en el gen WSFl que codifica el gen de la wolframina

IPEX: disfunción inmunológlca ligada al cromosoma X, poliendocrinopatía, enteropatía; POEMS: discrasia de células plasmáticas con polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína M y trastornos cutáneos.

Síndrome de POEMS Los com ponentes de la enfermedad multisistémica POEMS (dis­ crasia de células plasmáticas con polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía.proteínaM y cambios cutáneos o síndrome de CrowFukase,MiM 192240) consisten en diabetes mellitus (20-50% de los pacientes),insuficiencia gonadal prim aria (55-70% de los pacientes), discrasia de células plasmáticas, lesiones óseas escleróticas y neuro­ patía” . Los pacientes generalmente presentan polineuropatía sensi­ tiva motora progresiva y grave, hepatoesplenomegalia, linfadenopatía e hiperpigm entación.En la evaluación,se encuentra discrasia de las células plasmáticas y lesiones óseas escleróticas. Los pacientes desarrollan la enfermedad entre los 50 y 60 años de edad y su super­ vivencia m edia tras el diagnóstico es inferior a 3 años” . Se cree que el POEMS es secundario a las inm unoglobulinas cir­ culantes. pero no se h a demostrado la u n ión directamente de anti­ cuerpos a los tejidos involucrados. Existen evidencias que im plican a las citocinas, com o IL-la, IL-6 y eí factor de necrosis tumoral a adem ás de la proteína M en la fisiopatología d e esta enfermedad. Varios estudios han demostrado q ue los niveles elevados del factor de crecim iento endotelial vascular (VEGF) se correlacionan con el estado de la enfermedad, y que el tratamiento con fármacos inmunosupresores reduce los síntomas de la enfermedad y los niveles de VEGÉlo cual sugiere que este factor de crecim iento p uede desem­ peñar u n papel importante en esta entidad^® ” . Un caso publicado en la literatura sobre el uso de tido p idin a, que se ha mostrado que reduce el VEGF en ratas de experim entación, mostró una disminu­ ció n de dicho factor c o n resolución de ascitis, edem a y derrame pleural, y sin cam bios en el resto de las manifestaciones clínicas^. Un estudio terapéutico con un anticuerpo anti-VEGF proporciona­ ría un a evidencia m ás definitiva sobre esta hipótesis. La diabetes mellitus responde a dosis pequeñas subcutáneas de insulina. El hipogonadismo se asocia con concentraciones plasmáti­ cas elevadas de la horm ona foliculoestimulante y ia horm ona luteinizante.La remisión temporal de la enfermedad,incluyendo un retorno de los valores normales de glucosa, se puede observar después de la radioterapia para las lesiones localizadas de las células plasmáticas en el hueso.Se ha realizado el trasplante de progenitores hemopoyéticos periféricos, que muestra resultados prometedores con estabili­

zación o mejoría de los componentes del POEMS en los pacientes trasplantados. Sin embaído, este abordaje terapéutico no está exento de riesgos, incluyendo la muerte y la insuficiencia respiratoria” '®.

Síndrome de Kearns-Sayre El síndrome infrecuente de Kearn&Sayre (MIM 530000), tam bién co­ nocido com o enfermedad oculocraniosomática o enfermedad neuromuscular oculocraniosomática con fibras musculares rojas alteradas.se caracteriza por anormalidades m iopáticas que co nducen a la oftalm oplejía y debilidad progresiva, en asociación con otras altera­ ciones endocrínológicas, incluyendo el hipoparatiroidismo. la insufi­ ciencia gonadal primaria, la diabetes mellitus y el hipopituitarismo*'. En las biopsias musculares se encuentran inclusiones mitocondriales cristalinas.y tam bién en el cerebelo. La relación entre las enfermeda­ des mitocondriales y las alteraciones endocrínológicas se descono­ ce. No se han descrito anticuerpos antiparatiroideos.Sin embargo.se han observado anticuerpos contra la adenohipófisis y el músculo estriado,y la enfermedad puede presentar componentes autoinmunitarios. Otros trastornos incluyen la retinitis pigmentaria y el bloqueo cardíaco. El síndrome de Kearns-Sayre se ha asociado con deleciones en el ADN m itocondriaF. Las mutaciones generalmente son esporá­ dicas y por tanto, no se asocian con un síndrome familiar.

Tumores del timo El tim o es un tejido com plejo con un epitelio endocrino especializado que sintetiza una variedad de péptidos biológicamente activos que intervienen en el control de la m aduración de los linfocitos T. Este epitelio deriva de la cresta neural,y contiene gangliósidos complejos que reaccionan con anticuerpos m onoclonales (A2B5) y la toxina tetánica de forma similar a la de los islotes pancreáticos. La enfermedad asociada con timomas es similar a la del SPA-IF, aunque la frecuencia de las diferentes alteraciones es distinta. En una revisión de pacientes con timomas, la miastenia grave apareció en el 44% ,laaplasiade la serie roja en aproximadamente el20%,lahipoglobulinemia en el 6%, la enfermedad tiroidea autoinmunitaria en el 2% y la insuficiencia supran^nal en 1 de 423 pacientes (0,0024%).La fre­ cuencia de enfermedad tiroidea autoinmunitaria observada en pa­

Capítulo 41 Sín d ro m es de inm unoendocrinopatías cientes con tim om a probablemente se ha subestimado, teniendo en cuenta la frecuencia de enfermedad tiroidea no sospechada en pa­ cientes con miastenia grave. La candidiasis m ucocutánea en los adul­ tos tam bién se asocia con timomas.En la mayoría de los pacientes, los timomas son m alignos,aunque puede aparecer remisión temporal de la enfermedad autoinmunitaria con la resección del tumor.

Trisomía 21 El síndrom e de Down o trisomía 21 (MIM 190685) se asocia con el desarrollo d e diabetes mellitus dependiente de insulina y tiroiditis. Se h a observado a un paciente co n un a transiocación distal parcial «conduciendo» a la trisomía 21 y «asociada» a insuficiencia supra­ rrenal, enferm edad celíaca, hipotiroidism o y diabetes dependiente de insulina. Los pacientes con trisomía 21 tam bién presentan anor­ m alidades de los linfocitosT, incluyendo au m e n to de los linfocitos T la-positivos, con un aum ento prematuro e n el grupo de linfocitosT relacionados con la e dad 3G5^.Se desconoce si la anorm a­ lidad crom osóm ica influye en el desarrollo de auto inm unidad o si parte de la susceptibilidad a la auto inm unidad se asocia con tras­ tornos cromosómicos**. La auto inm unidad ói^ano-específica tam ­ bién aparece con la disgenesia g on ada F .

Rubéola congénita Los pacientes co n rubéola congénita tienen un 20% de riesgo más elevado de presentar diabetes meilitus y u n riesgo mayor del nor­ mal de presentar tiroiditis e hipotiroidismo*^**. Los que tienen el riesgo m ás elevado de desarrollar diabetes expresan los alelos HLADR3 y HLA-DR4 asociados con la diabetes®'. La rubéola parece aso­ ciarse con la diabetes principalm ente después de la infección fetal, y se desconoce si el virus aum enta la probabilidad de la autoinm u­ n idad posterior debid o a que tiene efectos permanentes en el desa­ rrollo del sistema inm unitario*. D ebido a los intensos esfuerzos en la vacunación frente al virus de la rubéola, informes recientes pro­ cedentes de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) norteamericano indican que esta enferm edad h a dejado de ser en­ dém ica en Estados Unidos^’.

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(n o autoinm unitaria) de las células p del páncreas. Esta asociación probablemente es debid a al patrón de expresión del IW lS/.La dia­ betes mellitus con aparición en la infancia es generalmente la pri­ mera manifestación. La diabetes mellitus y la atrofia óptica están presentes en todos los casos descritos, pero la expresión del resto de características es variable. La duración de la diabetes está ligada a la aparición d e com plicaciones microvasculares^^Se h an descri­ to otras alteraciones endocrinológicas co m o el déficit de ACTH y de la ho rm o na del crecim iento^lEn un caso clínico publicado, dos niños emparentados co n síndrom e de Wolfram presentaron anem ia m egaloblástica y sideroblástica que respondió al tratamiento con tiam ina. Adem ás, dicho tratamiento se asoció con un a m arcada re­ duc ció n de las necesidades de insulina'**.

Síndrome de poliendocrínopatía asociada al cromosoma disfunción inmunológica y enteropatía (IPEX) El IPEX (siglas de ¡mmmodysregulation Polyendocrinopalhy Enteropathy X-Unked Syndromé) (MIM 340790, MIM 300292) se describió por primera vez en 1982,y es un trastomo recesivo ligado al cromosoma X infrecuente,que se caracteriza por un a disfunción in m unológica que provoca múltiples enfermedades autoinmunitarias y muerte precoz (flg.414).Sus manifestaciones clínicas incluyen la diabetes de tipo 1 precoz y una enteropatía grave que conduce a fracaso del desarrollo. Otros trastornos descritos son el eccem a o atrofia, plaquetopenia, anem ia hemolítica, hipotiroidismo y adenopatías* Las características del gen del ratón Scurfy (sf) presentan un a serie de similitudes con este síndrome, y las anomalías en el gen s í con­ ducen a anomalías en la cantidad y función de la scurfina, proteína transportadora del ADN en estos ratones"” . El im plante de tim o de ratón Scurfy en ratones inm unodeprim idos produce un a transferen­ cia de la enfermedad, pero ello no sucede en ratones inmunocom-

Síndrome de Wolfram Este síndrom e (MIM 222300,crom osom a 4;598500,mitocondrial) es un trastorno autosóm ico dom inante infrecuente, tam bién denom i­ nado DIDMOAD (siglas en inglés de diabetes insípida, diabetes me­ ilitus, atrofia óptica bilateral progresiva y sordera neurosensitiva). Adem ás, en la mayoría de pacientes predom inan las alteraciones neurológicas y psiquiátricas q ue pueden provocar un a incapacidad grave. En los estudios de resonancia m agnética se han apreciado cam bios atróficos en el cerebro-'’^. El análisis de disociación de las mutaciones encontradas en familias y en casos esporádicos de sín­ drom e de Wolfram h a c o n ducido a la identificación de la wolframina, codificada por el gen lV í5 / ,u n a proteína transmembrana de 100 kDa codificada por un gen localizado en la región 4pl6116, Los análisis de genotipo y fenotipo han identificado el fenotipo grave (definido por el desarrollo de afectación neurológica durante la prim era década de la v ida) en proteínas truncadas y co n m utacio­ nes en el C terminal de la proteína y sordera” . La w olíramina se h a localizado en el retículo endoplásm ico^ así co m o en el tejido neurológico y el neuroendocrinológico®•^ Su expre­ sión induce actividad en los canales de iones con el incremento re­ sultante del calcio intracelular,y puede desempeñar un papel impor­ tante en la homeostasis del calcio intracelular’^.Los estudios funcio­ nales sobre las mutaciones del W FSl h an mostrado que las mutacio­ nes descritas provocan un a reducción de la estabilidad de la proteína wolíramina” . El ligamiento con otros locus además del W FSI puede explicar la variabilidad existente en el fenotipo de este trastorno. El síndrome de Wolfram parece ser un proceso neurodegenerati­ vo progresivo, en el cual tam bién existe un a destrucción selectiva

Figura 41-4 ■ El desarrollo de linfocitos T reguladores CD4VCD25* en el timo depende de la expresión de FOXp3. La ausencia de este gen en el síndrome de disfunción inmunitaria ligada al cromosoma X, poliendocrinopatía, enteropatía (IPEX) impide el desarrollo de estos linfocitos T reguladores y estimula la aparición de autoinmunidad. {Reproducido de Sal
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Se cció n X Trastornos p o liend o crín os

petentes,y las inyecciones de linfocitosT norm ales pueden rescatar el fenotipo-Estas observaciones sugieren la im plicación de un a cé­ lula reguladora en la patogenia del trastorno. Los estudios de ligamiento han demostrado q ue el 17-cM del cro­ m osom a X (X p ll.l- ql3 .3 ) se asocia al IPEX.y se han identificado m utaciones en el gen F0Xp3 en la mayoría de estudios familiares realizados hasta la fecha“". El gen F0Xp3 codifica una proteína lla­ m ada scurfina, y pertenece a la clase bifurcada de los factores de transcripción de hélice alada.Se trabaja con la hipótesis de q ue fun­ ciona com o factor de transcripción. Se ha observado que el F0Xp3 se expresa en linfocitos T reguladores CD4VCD25*'®^ Estos linfocitos pueden suprim irla activación de otros linfocitosT'® (v.fig.414).P0r ello, las mutaciones en el F0 X p3 producen un a incapacidad para generar linfocitos T reguladores y la aparición de un IPEX. El tratamiento se h a dirigido a los com ponentes del trastorno. Se ha intentado el trasplante de m édula ósea (TlViO) co n resultados variables,y existen indicios de regresión de la enfermedad en la m a­ yoría de sujetos'”-lSe ha descrito el efecto beneficioso de! tratamien­ to inmunosupresor con sirolimus en tres pacientes co n IPEX'*^.

Síndrome de Omenn Se trata de un síndrom e de inm unodeficiencia prim aria (MIM 603554) co n manifestaciones autoinmunitarias fundamentalm ente cutáneas y del tracto gastrointestinal. Se han descrito mutaciones asociadas con una dism inución de la recom binación del receptor de los linfocitosTUn informe reciente ha mostrado que los niveles de expresión del gen A ÍR E estaban dism inuidos en el tim o de dos pa­ cientes afectados, y se asoció c o n un a m enor expresión de antígenos periféricos en co m paración co n los controles'^.

■ Conclusiones Se están em pezando a definir aquellos procesos de expresión tímica de antígenos periféricos, así com o el desarrollo de los linfocitos T reguladores a través del conocim iento que se obtiene de los trastor­ nos infrecuentes com o el SPA-1 y el IPEX. Este conocim iento propor­ ciona u na comprensión inestimable sobre el desarrollo del sistema inmunitario norm al y sobre los errores q ue pueden producirse y conducir a la aparición de a utoinm unidad. El conocim iento adqui­ rido a partir de estas enfermedades infrecuentes ayudará a definir mejor la fisiopatología de los trastornos endocrinos autoinmunitarios más frecuentes,con la esperanza de que conduzcan al desarro­ llo de métodos inm unológicos para su prevención y tratamiento.

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Síndromes paraendocrínos y neoplásicos

CAPITULO 42

NEOPLASIAS CON RESPUESTA ENDOCRINOLÓGICA Richard Santen

I C áncer de m am a, 1779 I C ánce r de endometrio, 1800 I C áncer de próstata, 1801

CÁN CER DE M AM A Etiología Diversos estudios sugieren que los estrógenos causan o contribu­ yen directamente al desarrollo del cáncer de mama. La admi­ nistración de estrógenos exógenos a varias especies animales pro­ duce cáncer de mama. El desarrollo espontáneo de cáncer de mama en las ratas ancianas se previene con la ooforectomía o con la administración de inhibidores de la aromatasa (lA) para blo­ quear la producción de estrógenos. La ooforectomía en las mujeres menores de 35 años disminuye el riesgo de cáncer de mama en al­ rededor del 75% en un período de 25 años. La administración de antiestrógenos causa una reducción del 50% en el cáncer de mama diagnosticado en mujeres con riesgo elevado de desarrollar cáncer de mama. Estas observaciones y otros datos han conducido a la clasificación de los estrógenos como posibles carcinógenos'.

Fuentes de estrógenos El estradiol presente en la glándula mamaria proviene de tres fuentes distintas: el ovario, el tejido extraglandular y la propia glán­ dula mamaria. La secreción glandular directa de los ovarios lleva al aporte de estradiol a la glándula mamaria en las mujeres premenopáusicas por un mecanismo endocrino. Después de la meno­ pausia, la producción extraglandular de estrógenos a partir de andrógenos ováricos y suprarrenales proporciona la segunda fuente de estradiol. En tercer lugar, la glándula mamaria por sí mis­ ma puede sintetizar estradiol mediante la aromatización de an­ drógenos a estrógenos o por la conversión del sulfato de estrona a estrona por acción de la enzima sulfatasa. El estradiol actúa me­ diante mecanismos paracrinos, autocrinos e irtracrinos sobre las células mamarias. Varios factores regulan la síntesis in situ del es­ tradiol, pero el más importante es el grado de obesidad, que

aumenta la cantidad de aromatasa en la glándula mamaria y, por consiguiente,la producción de estradiol,

Carcinogénesis inducida por estrógenos Deben acumularse las mutaciones de los genes clave que intervie­ nen en la proliferación celular, la reparación de ácido desoxirnbonucleico (AON) o la apoptosis para poder producir cáncer^ Es pro­ bable que los efectos mitogénicos y mutagénicos dei estradiol ac­ túen conjuntamente para iniciar y promover el desarrollo del cán­ cer de mama^'’-Como regla general, la frecuencia de las mutaciones aumenta de forma directa con el número de divisiones mitóticas en un tejido proliferativo. De acuerdo con esto, los estrógenos pueden iniciar las mutaciones y conducir a la transformación neoplásica al aumentar la tasa de proliferación celular. Como las células se divi­ den más rápidamente, hay menos tiempo para la reparación del ADN. Los estrógenos también aumentan la promoción tumoral al elevar la tasa de división celular con propagación de las mutacio­ nes ya presentes. Los metabolitos de estradiol pueden ser mutagénicos directos por una vía en la que interviene la enzima IBl del citocromo P450’ que cataliza la conversión de estradiol a catecol-estrógeno 4-hidroxiestradiol, que se metaboliza más adelante a 3,4-estradiol-quinona. Estas especies altamente reactivas se unen de forma covalente a las moléculas de guanina o de adenina en la hélice del ADN, formando un complejo inestable que provoca depurinación. Una predisposición al error o reparación replicativa del punto depurinado conduce a mutaciones puntuales. La hipótesis mutagénica di­ recta se apoya experimentalmente en estudios que demuestran el potencial mutagénico del estradiol sobre las células mamarias be­ nignas MCF-IO in vitro y la transformación de estas células en cán­ cer invivo^ El estradiol no es el único factor que interviene en el desarrollo del cáncer de mama. Diversas mutaciones genéticas específicas también se asocian con una elevada incidencia de cáncer de mama (fig.42-l)^ Los estudios en gemelos sugieren que aproximadamente el 27% de los 1779

1780

Se cció n X I Síndrom es p araendocrínos y n eoplásicos

Riesgo abs.

puede deberse al aumento de la obesidad y de la aromatasa asocia­ do en las mujeres estadounidenses en comparación con las japo­ nesas. Esta diferencia en la tasa posmeropáusica no parece ser ge­ nética debido a q je las mujeres japonesas que viven en Estados Unidos presentan un aumento en la tasa de cáncer de mama que se asemeja al de las mujeres estadounidenses.

Factores hormonales de riesgo para el cáncer de mama

Figura 42-1 ■ Mutaciones genéticas asociadas con el desarrollo de cáncer de mama. Abs; absoluto; Frec: frecuencia; RR: riesgo relativo; ND: no disponible. (De: Thompson D, Easton D. The genetic epidemiology of breast cáncer genes. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2004;9(3);221-236.)

cánceres de mama surgen debido a factores genéticos^ Las mutacio­ nes más frecuentes se encuentran en los genes BRCAl y BRCA2 y causan aproximadamente el 5% de los casos de cáncer de mama. Los síndromes genéticos infrecuentes incluyen las mutaciones en el gen p53 en el síndrome de Li-FVaumeni.la alteración del ciclo celular en el síndrome ataxia-telangiectasia.las mutaciones en el gen PTEN en el síndrome de Cowden, los genes MLHl y MSH2 en el síndrome de Muir-Torre, la mutación STKI1 en el síndrome de Fteutz-Jeghers y las mutaciones Check 2-. Los factores dietéticos y ambientales desempeñan un papel principal en la etiología del cáncer, y contribuyen a la diferencia aumentada en cuatro veces de la incidencia entre Japón, con una tasa de 23 mujeres por 100.000 por año, y Estados Unidos, con una tasa de de 90 mujeres por 100.000 por año.Los estudios epidemio­ lógicos sugieren el papel de !as dietas elevadas en grasas y la obesi­ dad en la génesis del cáncer de mama.En Japón,la tasa de cáncer de mama alcanza un máximo en la edad de la menopausia. Sin embargo, en Estados Unidos, la incidencia continúa aumentando hasta los 90 años. La diferencia en el patrón de la posmenopausia

Numerosos factores de riesgo para el cáncer de mama se relacio­ nan con la duración o intensidad de la exposición de la mujer a estrógenos endógenos o exógenos (fig. 42-2). La menarquia pre­ coz o la menopausia tardía, o ambas, aumentan el riesgo de cán­ cer de mamalLas circunstancias circulantes elevadas de estradiol predicen el riesgo de desarrollar cáncer de mama en los siguien­ tes años en las mujeres posmenopáusicas (figs. 42-2 y 42-3)1 Un análisis reciente concluyó que los niveles estrogénicos proporcio­ naban información independiente de otros factores de riesgo conocidos'^.Una concentración de estradiol en el quintil más eleva­ do se asocia con un aumento de cinco veces en el riesgo relativo de padecer cáncer de mamal Los marcadores de la exposición a los estrógenos a largo plazo, como la densidad mineral ósea, también tienen valor predictivo.Las mujeres en el cuartil más elevado de densidad mineral ósea presen­ tan un riesgo tres veces mayor de padecer cáncer de mama; un his­ torial de fractura o de pérdida de altura disminuye el riesgo"’'^. El primer embarazo tardío aumenta el riesgo a 2,8 veces yposiblemente,se relaciona con la falta del efecto diferenciador del embarazo sobre el tipo del lóbulo mamario. El aumento de peso en 20 kg en los adultos aumenta dos veces el riesgo de presentar cáncer de mama'^ Este efecto sólo se observó en mujeres que no usaron THS (tratamiento hormonal sustitutivo). El aumento en la proporción cintura-cadera se asocia con un incremento similar.Varios, pero no todos, los estudios sugieren que el alcohol puede aumentar el ries­ go de cáncer de mama, probablemente al disminuir la eliminación del estradiol. La exposición elevada al estradiol en el útero, como se muestra en los estudios con gemelos, puede aumentar hasta dos veces el riesgo de cáncer de mama. El embarazo precoz y la dura­ ción prolongada de la lactancia disminuyen el riesgo. Más impor­ tante es el 75% de reducción en el riesgo causado por la ooforectomía bilateral antes de los 35 años*''.

Figura 42-2 ■ Riesgo relativo de cáncer de mama en función de varios factores rela­ cionados con la exposición a largo plazo al estradiol (E^). E: estrógenos; OOX: ooforectomía; THS; tratamiento hormonal susti­ tutivo; P; progesterona.

Capítulo 42 N eoplasias c o n respuesta en docrinológica

1781

de 50 análisis observacionales han estudiado esta cuestión, pero han aportado resultados contradictorios''*,Sin embargo, varios estu­ dios recientes fundamentales han clarificado los factores responsa­ bles para las distintas conclusiones en los diversos estudios. En un estudio, el metaanálisis de! Collaborative Group on Hormona! Factors in Breast Cáncer (CGHFBC)'* se valoraron los datos de 52.705 mujeres con cáncer de mama y 108.411 sin cáncer de mama. Se identificaron cinco factores objetivos de confusión para la interpre­ tación de estudios anteriores:

Quintiles Figura 42-3 ■ Riesgo de cáncer de mama en relación con las concentra­ ciones endógenas de estradiol plasmático en mujeres posmenopáusicas. (De: Key T, Appleby P, Barnes I, Reeves C , y Endogenous Hormones and Breast Cáncer Collaborative Group. Endogenous sex hormones and breast cáncer in postmenopausal women: reanalysis of nine prospective stüdies. J Nati Cáncer Inst 2002;94(8):606-61 6.

La densidad mamográfica representa el factor de riesgo más im­ portante en el cáncer de mama (fig. 42-4)'®, La densidad mamaria elevada probablemente refleja un aumento en la exposición o la sensibilidad estrogénica. Los estrógenos exógenos aumentan la densidad mamaria y los antiestrógenos la reducen. Debido a estos efectos, el THS altera la sensibilidad y especificidad asociadas con la interpretación de las mamografías'^ El riesgo de cáncer de mama desde la más baja a la más elevada densidad mamaria es seis veces mayor,dependiendo de la edad de la paciente (v. fig. 424), con un mayor riesgo relativo en las mujeres de edad avanzada.

Ninguno

10-25%

25-50%

50-75%

Figura 42-4 ■ Riesgo relativo de cáncer de mama en relación con el grado de densidad mamográfica. (De: Boyd NF, Byng JW, Jong RA et al. Quantitative classification of mammographic densities and breast cáncer risk; results from the Canadian National Breast Screening Study. ) Nati Cáncer Inst 1995;87:670-675.)

s I

Estrógenos exógenos y riesgo de desarrollar cáncer de mama

I •i 1 I i2 I I ©

En las mujeres premenopáusicas, el uso de anticonceptivos orales durante diez o más años aumenta el riesgo relativo de desarrollar cáncer de mama en alrededor del 10%‘lSin embargo,este aumento en el riesgo relativo afecta a pocas mujeres, porque la incidencia de cáncer de mama relacionada con la edad es muy baja en las mujeres que toman anticonceptivos orales. Existe controversia sobre el supuesto de que el THS en las mujeres posmenopáusicas aumente el riesgo de cáncer de mama. Más

• El riesgo relativo de cáncer de mama asociado con el trata­ miento estrogénico hormonal sustitutivo es bajo,y se requie­ ren estudios más amplios para minimizar los errores estadísti­ cos tipo 1y tipo 11. • El riesgo de cáncer de mama parece aumentar de forma li­ neal con la duración del THS. De acuerdo con esto, las com­ paraciones entre «usuarias alguna vez» y «no usuarias» son motivo de confusión debido a que no se considera la dura­ ción del uso de estrógenos. • El mayor riesgo de cáncer de mama asociado con estrógenos parece desaparecer a los4 añosde interrupción del tratamiento. Fbr tanto, sólo las mujeres que toman estrógenos en un período de 4 años del estudio pueden presentar un riesgo elevado, • El riesgo de cáncer de mama disminuye a los 4 años después de la menopausia, probablemente reflejando una disminu­ ción en las concentraciones de estrógenos. Como resultado, el análisis de los estudios observacionales requiere empare­ jar a las usuarias y no usuarias de acuerdo con el tiempo des­ pués de la menopausia, • El mayor riesgo de cáncer de mama parece limitarse a las mu­ jeres no obesas (esto es, con un índice de masa corporal [IMC] < 25 kg/m^. La inclusión de una proporción grande de mujeres obesas en un solo estudio puede interferir en la asociación entre el uso de estrógenos y el riesgo de cáncer de mama. Teniendo en cuenta estos cinco factores, el metaanálisis con­ cluyó que el riesgo relativo para el cáncer de mama aumenta li­ nealmente en un 2.3% por año de uso de THS durante más de 25 años‘*.La pendiente de la línea que correlaciona el riesgo relativo con la duración del uso de THS fue estadísticamente significativa, lo que indicaba un efecto de la duración del uso de THS, El riesgo global de cáncer de mama entre las usuarias de THS, independien­ temente de la duración de! uso, también tuvo una importante signi­ ficación estadística.Este estudio no detectó un aumento asociado al uso de THS en las mujeres obesas (es decir, IMC > 25 kg/m^). Una explicación hipotética de estas diferencias en las mujeres obesas y las delgadas incluye el grado de producción de estróge­ nos in situ. Las mujeres obesas pueden tener un aumento de es­ trógenos en el tejido mamario como resultado de la actividad aumentada de la aromatasa. mientras que las mujeres delgadas tienen concentraciones más bajas. Los estrógenos exógenos pue­ den producir un porcentaje más elevado en la concentración de estrógenos en las mujeres delgadas que en las obesas. Otra gran base de datos observacional, el Million Women Study, apoyó los hallazgos del CGHFBC y los amplió mediante la compa­ ración del uso de estrógenos solos con estrógenos más progestágenos‘®.El riesgo relativo de cáncer de mama de los estrógenos aisla­ dos usados durante más de 10 años estaba aumentado (riesgo rela­ tivo [RR],1,37; 95% de intervalo de confianza [IC],1,22-1,54),pero el uso de estrógenos más un progestágeno durante más de 10 años se asociaba incluso con un riesgo mayor (RR,2,31; IC,2,08-2.56).Otros estudios observacionales describieron un aumento lineal del riesgo de cáncer de mama que aparece por primera vez a los 10 años del uso y que continiía aumentado de una forma lineal hasta los 25 años de la utilización (fig.42-5A)2<>. Hasta hace poco, sólo se disponía de estudios observacionales para valorar el riesgo de cáncer de mama,y sesgos no identificados podían haber confundido la interpretación de los datos.Sin embar-

1782

S e cció n X I Sín d rom es pa raen d ocrín os y n eoplásicos

Usuarias de estrógenos aislados frente a no usuarias

Duración del uso (años) R R = 1%/año

l| II

II Tiempo (años) Figura 42-5 ■ A, datos observacionales del riesgo de cáncer de mama en mujeres que lomaron sólo estrógenos. B, datos del W om en's Health Initiative en relación con el riesgo de cáncer de mama con el uso de estrógenos conjugados equinos más acetato de medroxiprogesterona. C, datos del estudio aleatorio y controlado del W omen's Health Initiative en relación con el riesgo de cáncer de mama con el uso sólo de estró­ genos. IC: intervalo de confianza; HR: razón de riesgo; RR: riesgo rela­ tivo. {A de Schairer C, Lubin J, Troisi R, et al. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and breast cáncer risk. JAMA 2000;283:485-491. B de Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL et al. Risks and benefits o f estrogen plus progestin in healthy postmenopausal w omen. Principal results from Women's Health Initiative randomized controlled tria l. JAMA 2002;288:321-333. C de Anderson GL, Limacher M , Assaf AR et al. Effects o f conjugated equine estrogen in postmeno­ pausal women w ith hysterectomy; the W om en’s Health In itia tive ran­ domized, controlled study. JAMA 2004;291:1701 -1712).

go.el gran ensayo prospectivo aleatorio W om en's Health Initiative (3VHI) en mujeres posm enopáusicas proporcionó un a evidencia convincente de un efecto adverso de la co m bin ación de estrógenos-pnDgestágenos en la incidencia de cáncer de m am a^’. Casi 16.000 mujeres posm enopáusicas con un a edad m edia de 63 años se reclutaron en e! brazo de estrógeno m ás progesterona del estu­ dio W HI y recibieron placebo o estrógenos conjugados (0,625 mg) m ás acetato de medroxiprogesterona (2,5 m g) durante 5 años. El

estudio se term inó precozmente por el aum ento de incidencia de cáncer de m am a en el grupo de THS, con u n riesgo relativo de 1,26 y un intervalo de confianza del 95% de 1,00-1,59 (y. fig. 42-5B). El exceso absoluto d e casos era pequeño, con sólo cuatro casos más de cánceres invasivos por 1.000 mujeres co n 5 años de tratamiento en el grupo de THS. Sin embargo, estos datos confirm an los estudios observacionales previos.e indican un aumento del riesgo relativo de 5,5% al añ o en las q ue reciben THS. Esto es sim ilar al 8% po r año descrito en los estudios observacionales. Otra rama del estudio W HI co m paró el placebo con estrógenos equinos conjugados sólo en mujeres que habían sido sometidas previamente a u n a histerectomía a b d o m in aF . Este estudio no de­ mostró un aum ento del riesgo de cáncer de m am a tras 5 años de tratamiento horm onal. Sorprendentemente, el riesgo de cáncer in­ vasivo (razón de riesgo [hazard ratio, HR] 0,77) estaba reducido au nq u e n o de forma estadísticamente significativa (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,59-1,01) a los 5 años en las pacientes del grupo horm onal (v fig. 42-5C). Un análisis post hoc de subgrupos describió un a reducción estadísticamente significativa en el riesgo de tres grupos: las que tenían un tum or localizado (HR,0,69;IC 95%. 0,51-0,95), las que tenían un carcin o m a ductal invasivo (H R 0,71; IC 95%.0.52-0,99) y las mujeres con una buena adhesión al protocolo del estudio y que no lo dejaban (HR 0,67; IC 95%, 0,47-0,97)^^ El es­ tudio Nurses Health Observational Study describió una reducción sim ilar y estadísticamente significativa en el riesgo en mujeres con u n IM C m ayor de 25 q u e to m a b a n estrógenos solos durante 5 a 9 años (HR0,74;1C 95%, 0,55-1,00)” . La reducción en el riesgo a los 5 años en el estudio observacional del grupo de Schairer tam bién apoya un posible efecto beneficioso de los estrógenos a corto plazo (fig. 42-5 A;véase la flecha a los 5 años)^°. Los datos observacionales en lo que respecta al uso a largo plazo de los estrógenos solos des­ criben el efecto opuesto, entre el 41 y el 77% de aum ento en el ries­ go relativo de cáncer de m am a a los 25 años, co m o se observó tanto en los estudios de Schairer co m o en el Nurses Heakh^l La com paración del uso a corto plazo de estrógenos, que puede disminuir el riesgo de cáncer de m am a en el 30%, con la administra­ ción prolongada, que parece aumentar el riesgo entre el 41 y el 77%, sugiere una paradoja estrógenica^^. Una posible explicación de la paradoja estrogénica es q ue el estradiol puede ejercer dos efectos separados; la apoptosis inducida por el estradiol y el inicio o facilita­ ción de nuevos cánceres. Estudios recientes demuestran que el estra­ diol puede inducir apoptosis en los tumores de m am a que han sido privados de estradiol durante un período proIongado^^En el m om en­ to del com ienzo del estudio W HI de estrógenos aislados, la m edia de edad de las mujeres era de 63 años. 12 años después del inicio medio de la menopausia- Según esto, las mujeres que no habían recibido previamente tratamiento horm onal se encontraban en u r estado de carencia prolongada de estradiol durante por lo menos 12 años.Una revisión de 10 estudios^^ que examinaron 1.787 m am as en la necrop­ sia mostró un a prevalencia del 5,9% de carcinoma ductal in situ no diagnosticado-Dos de los estudios más recientes describen la meticu­ losa metodología necesaria para detectar los tumores ocultos^^'^l ¿Qué efecto tendrían los estrógenos sobre estas pequeñas lesiones no diagnosticadas? Un efecto proapoptótico del estradiol se espera­ ría q ue redujese el tam año de estos tumores de forma que no se de­ tectaran en los 5 años de seguimiento-Esto podría explicar las reduc­ ciones significativas de cáncer de m am a en los subgrupos de mujeres del W HI y del Nurses Health- Este efecto estrogénico a corto plazo podría verse sustituido por un efecto procarcinogénico del estradiol si las pacientes recibían esta horm ona en un período prolongado de hasta 25 años (v fig-42-5A )'"^l La hipótesis de la paradoja estrogénica es especulativa y reque­ rirá ensayos prospectivos.aleatorios y controlados durante un perío­ do prolongado para su confirm ación. En el m om ento actual,sólo se dispone de estudios observacionales con un seguim iento prolonga­ do,y éstos sugieren el 1% d e aum ento del riesgo relativo de cáncer de m a m a c o n estrógenos solos, q u e s ólo es aparente tras 10 a 15 años de exposición (v fig. 42-5A)^'’’” .

178 3

Capítulo 42 N eoplasias c o n respuesta en docrinológica La revisión critica de los datos de W H l sugiere q ue los efectos adversos sobre el riesgo de cá n ce r de m a m a en un p eríodo de 5 años eran consecuencia de la adición de un progestágeno al estrógeno administrado. No está claro si esto es un efecto de clase de los progestágenos o es ún ico para el progestágeno utilizado, el acetato de medroxiprogesterona. Diversos estudios observacionales exami­ naron los efectos de varios tipos de progestágenos, así co m o las di­ ferencias entre los regímenes co m binados continuos y los secuenciales'®'^'. El M illion W om en Study sugirió que todos los tipos de progestágenos se asocian co n un aum ento del riesgo de cáncer de m am a,y que el efecto de clase de los progestágenos es el responsa­ ble. Otro gran estudio observacional, el Etude E pidém iologique de Femmes de la M utueile Général de l’E ducation N ationale (E3N) European Prospective Investigation into Cáncer (EPlC),por otra parte, no describió un aum ento del riesgo de cáncer de m am a por el uso de progesterona cristalina, pero se observaron aumentos de riesgo similares a los del M illion W om en Study con otros tipos de progestá­ genos” . Son necesarios m ás datos para confirm ar este hallazgo en lo que respecta a la progesterona cristalina, la que,si estos hallazgos son válidos, tienen grandes im plicaciones en relación a si los pro­ gestágenos se deberían usar clínicamente. El conocimiento de las bases fisiológicas para la asociación de pro­ gestágenos con los restos de cáncer de m am a indica que los progestá­ genos son mitogénicos sobre el tejido mamario, en contraposición con sus efectos antimitogénicos en el útero®. Aunque los datos de los culti­ vos celulares o de los estudios animales son conflictivos,el peso de la evidencia de las pacientes sugiere que los progestágenos son mitogéricos en el tejido mamario. Los estudios mamográficos demuestran que las combinaciones de estrógenos y progestágenos aumentan la densidad de la m am a en mayor medida que los estrógenos solos o el placebo®. La exploración histológica demuestra un aumento de la pro­ liferación celular y del porcentaje de m am a que contiene tejido glan­ dular en función de la duración de! uso de progesterona*^.Se debería esperar que el aumento de la proliferación incrementara tanto la inicia­ ción com o \apromoción del cáncer de m am a de una forma similar a lo que se cree que pasa con 1

Enfermedad mamaria benigna y riesgo de cáncer de mama Un reciente estudio de la Clínica Mayo confirm ó las observaciones previas de que las lesiones mam arias benignas co n un aum ento de la tasa de proliferación predicen un aum ento de incidencia de cán­ cer de m am a a lo largo del tiem po (fig. 42-6)^, Las lesiones hiperplásicas ductales son habitu alm en te m ulticéntricas, lo cual sugiere q u e a lgú n tipo d e an o rm a lid a d o defecto subyacente pre­ disp on e a estas lesiones. Se h a d e n o m in a d o u n «defecto d e ca m ­ p o» o ,m á s recientem ente,un «fenotipo m utador»” .La naturaleza m ultifocal d e las lesiones hiperplásicas benignas asociadas es

Hallazgos histológicos y edad Q 8 ,0 0 -

•6,99

4 ,0 0 1

1

f

2 ,0 0 -

T -^5.02 -L

L l 2 ,2 7

1,00 -

j -^3.37

Í2 .0 0 ¿ 1 ,2 3

1163

0 ,5 0 -

Edad < 46 años

Edad 45 -55 años

Edad > 55 años

Edad y antecedentes familiares

I

2,00-

T

I i7 8 T

-r

Í 2.O1I 1 35^1,94

0,50R ie s g o s re la tiv o , a b s o lu t o y a tr ib u ib le

0,25-

d e l t ra t a m ie n t o h o r m o n a l s u s titu tiv o Una comprensión completa de la magnitud del riesgo del THS requie­ re el conocim iento del significado preciso de los términos estadísticos. Los epidem iólogos utilizan el análisis de riesgo relativo c o m o herra­ mienta, ya q ue proporciona in form ación importante para determi­ nar la significación estadística de las diferencias entre grupos. Sin embargo,este térm ino es confuso, porque el riesgo absoluto o actual puede ser m enor en m agnitud cu an do el riesgo relativo es alto. La prensa no científica.los pacientes y m uchos m édicos confunden los términos de riesgo relativo, absoluto y atribuible. El riesgo relativo se define c o m o la relación entre el riesgo bajo u n a c o n d ic ió n en c o m p a ra c ió n c o n otro, y n o tien e e n cuenta la frecuencia d e aparición de esa enferm edad. El riesgo absoluto se determ ina m ultip lican do el riesgo relativo po r la in cide n cia sub­ yacente en el grupo considerado. Fbr ejemplo, una mujer con una m edia de edad de 50 años en Estados Unidos tiene un riesgo absolu­ to de desarrollar cáncer de m am a de 1,26 por cada 100 mujeres en un periodo de 5 años.Un aumento del 35% en el riesgo relativo com o consecuencia de la c o m b in ació n de estrógenos/progestágenos aumenta sus posibilidades absolutas de tener cáncer de m am a a 1,7 por 100 mujeres. El riesgo atribuible (denom inado tam bién «exceso de riesgo») se define com o el núm ero de mujeres que desarrollarían cáncer de m am a que no se habría producido si no hubieran recibido tratamiento co n estrógenos/progesterona. Usando el ejemplo previo, la diferencia entre el riesgo de cáncer de m am a de 1,26 y 1,7 por 100 representa el aumento (o exceso) de riesgo atribuible al estrógeno.o 0,44 por 100 mujeres (o 4,4 por 1.000 mujeres).Este aumento se inter­ preta por las pacientes com o m enor que el que conlleva un aumento del riesgo relativo del 26%.

Sin historia familiar

Historia familiar débil

Historia familiar importante

Hallazgos histológicos y antecedentes familiares

C

Sin historia familiar

Historia familiar débil

Historia familiar Importante

Figura 42-6 ■ Riesgo de cáncer de mama en relación con varias le­ siones mamarlas benignas y con los antecedentes familiares de cáncer de mama. A H : hiperplasla atípica; IC: intervalo de confianza; NP; en­ fermedad no prollferatlva; PDWA: enfermedad proliferatlva sin atipla. (De: Hartm ann LC, SellersTA, Frost M H et al. Benign breast disease and the risk o f breast cáncer. N Engi | Med 2005;353:229-237.)

1784

Se cció n X I Síndrom es p araendocrinos y neoplásicos

m ás aparente en el tejido m am ario de las mujeres c o n c á n c e r La exploración del tejido adyacente a! cá n ce r de m a m a invasivo o en la m a m a contralateral revela u n a o m ás lesiones hiperplásicas adicio nales apro x im adam ente en el 40% d e las p acienles^. La naturaleza de! defecto de campo o fenotipo mutador no se ha identificado de forma específica, pero hipotéticamente puede repre­ sentar una sola mutación de un gen que controla la producción local de estrógenos, proliferación celular, reparación del ADN, metabolis­ m o de los procarcinógenos a carcinógenos u otins eventos celulares. Los resultados preliminares sugieren una progresión de los adenomas a neoplasias evidentes. Del 80 al 90% de las lesiones hiperplásicas pre­ sentan mutaciones en el ADN similares a las de los tumores contiguos. Estudios genéticos moleculares extensos han mostrado la progresión de las anormalidades en el espectro de las lesiones mamarias^'. La mayor preo cu pación de las mujeres q u e presentan proble­ m as m am arios es saber si tienen un riesgo m ás elevado de cáncer de m am a. Ciertas lesiones m am arias,co m o los cam bios fibroquísticos, n o se asocian co n u n a u m en to del riesgo de cán cer d e m a­ m a subsecuente (v fig.42-7), a no ser que exista una im portante his­ toria familiar Otras lesiones, caracterizadas por !a presencia de un aumento de la proliferación celular, im plican un aumento del ries­ go^'. El riesgo relativo de desarrollar cáncer invasivo au m en ta de 10 a 12 veces c u a n d o están presentes el carcinoma ductal in sita (CDIS) y el carcinoma lobular in situ (CLlS).Las lesiones proliferativas pueden progresar a cáncer invasivo, com o se evidencia por un aumento del cáncer de m am a ipsolateral en las mujeres que tienen dichas lesiones. No obstante, la presencia de lesiones proliferativas tam bién refleja un «defecto de campo» o «fenotipo mutador»,porque el riesgo de cáncer de m am a contralateral tam bién está aumentado cuando el período de observación es superior a 10 años. El estudio de la C línica Mayo de casi 15.000 mujeres confirm ó la idea de que sólo las lesiones co n au m en to de la proliferación confieren un aumento del riesgo de cáncer de m am a,a no ser que exista una historia familiar significativa-^. Esto clarificaba un estudio previo que no dis­ tinguía las lesiones proliferativas de las no proliferativas. y que con­ cluía que las enfermedades mamarias de bajo grado, incluyendo los cambios fibroquísticos,conllevan un aumento del riesgo^.

Estimación del riesgo de cáncer de mama Para la valoración del riesgo de cáncer de m am a se utiliza un cues­ tionario desarrollado por Gail, q ue consiste en siete preguntas y respuestas para calcular el riesgo de cáncer de m am a a los 5 años y de por vida^. Este m odelo tiene ciertas limitaciones reconocidas,ya que no considera la densidad m am aria, la concentración plasmáti­ ca de estradiol, la densidad mineral ósea, el Ih^C. el aum ento de peso en la edad adulta, los antecedentes de cáncer de m am a en familiares de segundo grado, las lesiones proliferativas de la glándu­ la m am aria diferentes de la hiperplasia ductal atípica, el consum o de alcohol ni el uso de píldoras anticonceptivas o THS. No obstante, dos estudios prospectivos validaron el m odelo de Gall en una po­ blación de mujeres con riesgo elevado (N ational Surgical Adjuvant

• Glándula mamaria normal

• Cambios fibroquísticos • Fibroadenoma no complejo sin enfermedad proliferativí • Metaplasia apocrina • Ectasia ductal • Fibrosis estromatosa • Adenosis florida • Papiloma solitario

Breast an d Bowel Project [NSABP]) y en un a población de mujeres co n riesgo m oderado (el Nurses’ Health Study). La relación entre el cáncer observado y el esperado con este cuestionario es d e 1,03 (IC 95% de 0,88 a 1,21) en las pacientes con riesgo elevado, y de 0,94 (IC 95% de 0,89 a 0,99) en las mujeres con riesgo moderado, am bos estadísticamente significativos. Esta herramienta para valo­ rar el riesgo de cáncer, llam ada RISK DISK, está disponible en el National Cáncer Institute. C uando los familiares de segundo grado co n cáncer de m am a representan el factor de riesgo principal, el m odelo Claus es la herramienta más práctica que se puede utilizar Se están desarrollando nuevos m odelos para mejorar el poder de la predicción del riesgo. A unque sólo validado en un estudio prospectivo, el m odelo de Tyrer-Cuzick parece ser m ás preciso que los m odelos de Gail y Claus en un a población co n un elevado com ­ ponente de cáncer de m am a famiIiar'*^ Este nuevo m odelo co m bi­ na los factores usados en los m odelos de Gail y Claus, así com o la historia de THS, y parece bastante prometedor com o nueva herra­ m ienta de predicción del riesgo.

Riesgo de cáncer de mama y decisiones clínicas El conocim iento sobre el riesgo de cáncer de m am a subyacente influye en el consejo proporcionado po r los m édicos y en las de­ cisiones tom adas por las pacientes. Las mujeres q ue presentan un riesgo elevado de cáncer de m am a generalm ente escogen u n susti­ tuto estrogénico (v. m ás adelante) para obtener los beneficios evi­ tando sus riesgos. Las que tienen un riesgo bajo, generalmente esco­ gen estrógenos o un a co m bin ació n de estrógenos-progestágenos para aliviar los síntomas del déficit estrogénico o para prevenir la osteoporosis. Aquéllas co n riesgo m oderado tienen diversas opcio­ nes, incluyendo el uso de un m odu lad or selectivo del receptor de estrógenos (M SRE),otras alternativas a los estrógenos.seguimiento clínico vigilante o THS. Com o guía, definim os de forma arbitraria las categorías de riesgo de acuerdo c o n el uso d e m odelos de p redic ció n de riesgo; ries­ go elevado, más del 3% de probabilidad de desarrollar cáncer de m ama a los 5 años; riesgo moderado. 1.5 al 3% de probabilidad,y riesgo bajo, menos del 1,5%. Las mujeres clasificadas dentro del g m po de riesgo elevado incluyen pacientes con antecedentes familiares de cáncer de m am a (particularmente,si se asocian con cáncer de ovario), ante­ cedentes de hiperplasia ductal atípica o carcinoma lobular in situ, mayores de 60 años si se com bina con m enarquia precoz,menopausia tardía o prim er embarazo a término tardío. Las pacientes agrupadas dentro del riesso moderado presentan algunos factores de riesgo, pero no todos. Las pacientes con riesgo bajo son menores de 60 años de edad, con un a m enarquia tardía, m enopausia precoz, edad tem­ prana del prim er embarazo a término y sin antecedentes de cáncer de m am a ni de lesiones mamarias predisponentes.Ya que ninguna herramienta incorpora la densidad mamaria, la densidad ósea ni la concentración plasmática de estradiol en su valoración, el m édico debe tener en cuenta estos factores en sus pacientes.

• Hiperplasia = atípica

• Carcinoma ductal in sutu

Fibroadenoma complejo con enfermedad proliferativa Papllomatosis Adenosis esclerosante

• Hiperplasia atípica con antecedentes familiares de cáncer de mama

Figura 42-7 ■ Riesgo relativo de cáncer de mama invasivo relacio­ nado con lesiones mamarias benig­ nas en mujeres en seguimiento a largo plazo.

Capítulo 42 N eoplasias c o n respuesta en docrinológica

■ Prevención

1785

Reducción del cáncer de mama con SERM

Moduladores selectivos del receptor de estrógenos D ependiendo de la categoría de riesgo, las mujeres pueden desear tomar tamoxifeno o raloxifeno para prevenir el cáncer de m am a.Só!o el antiestrógeno tamoxifeno está aprobado para este uso en Estados Unidos. La evidencia que apoya a los antiestrógenos para la preven­ ción es sustancial. Un metaanálisis de cinco grandes estudios de pre­ vención demostraron una reducción del 50% en el riesgo de cáncer de m am a con tamoxifeno cuando se com paró con placebo^.El ensa­ yo m ás definitivo,el primer estudio de prevención NSABP (NSABP-1), incluyó a 13.388 mujeres aleatorizadas a recibir placebo o 20 mg de tamoxifeno al día^^El criterio de elección para el estudio requería un riesgo intermedio o alto de desarrollar cáncer de m am a, definido en el estudio com o una posibilidad del 1,67% o mayor de desarrollar un nuevo cáncer de m am a en un período de 5 años. La tasa de cánceres de m am a en el grupo placebo fue de 9,4 por 1.000 mujeres-año frente a 4,7 en el grupo de tamoxifeno, un a reduc­ ción del riesgo relativo del 50% (RR 0,50) (fig.42-8A).Considerados de forma separada, el riesgo de cáncer de m am a invasivo se redujo en u r 49% y el no invasivo en un 50%. Este efecto se produjo en mujeres de todas las edades estudiadas (menores de 49 años, 5 0 - 5 9 , 9 y mayo­ res de 70 años), y en las que tenían CUS, HDA e historia familiar de cáncer de m am a. Los beneficios del tamoxifeno en lo que respecta ai riesgo subyacente de cáncer de m am a y al factor de riesgo específico se presentan en la figura 42-8B.Estos resultados llevaron a un panel de expertos nom brado por la American Society of Clinical Oncology (ASCO) a concluir que el tamoxifeno reduce la incidencia de cáncer de m am a de nuevo diagnóstico en mujeres de alto riesgo^.

Subgrupos de prevención con tamoxifeno

T a m o x ife n o El tamoxifeno en el tratamiento del cáncer de m am a se considera bien tolerado y seguro. Sin embargo, para su utilización po r mujeres po r otra parte sanas, los efectos adversos infrecuentes y la toxicidad se consideran factores importantes. Hasta el 40% de las mujeres que inician tratamiento con tamoxifeno lo interrumpen po r los efectos adversos, que incluyen depresión y cam bios del estado de ánim o. El tamoxifeno pertenece a la familia de fármacos llam ados MSRE.Los fármacos de esta familia ejercen efectos antiestrogénicos en tejidos c o m o la g lán d u la m am aria, y efectos estrogénicos e n otros teji­ dos, com o el útero y el hígado. Esta diversidad de acciones de los MSRE debe tenerse en cuenta al estimar los riesgos y los beneficios en la prevención del cáncer de m am a. comparar los riesgos y beneficios de una forma comprensible, la información del NSABP se expresa com o el número de mujeres por 100 con u n beneficio específico o un efecto secundario después de 5 años de estudio. Respecto a los beneficios.se previno la aparición de nuevos cánceres de m am a invasivos en 1,7 de 100 mujeres,cánceres r o invasivos en 0,67 y fracturas óseas en 0,50. con un total de 2,87 en 100 beneficiadas después de Saños.Los riesgos del tamoxifeno se rela­ cionan principalmente con sus efectos estrogénicos en el útero, un efecto protrombótico y efectos adversos en el cristalino. F^ra esümarel riesgo actual en una paciente, se deben corregir los riesgos subyacen­ tes en la población sujeta a estudio. Pbr esta razón, el análisis de los efectos adversos incluyó la determinación del riesgo atribuible sustra­ yendo la tasa subyacente del total observado con el tamoxifeno. Este análisis indica un exceso de 1,5 de LOO mujeres que tuvieron cataratas, 0,69 con cáncer de endometrio (casi exclusivamente en mujeres pos­ menopáusicas), 0,27 con enfermedad vascular cerebral (EVC), 0,25 co n trombosis venosa profunda (TVP) y 0,23 co n em bolia pulm o­ nar, con un total de 2,94 por 100^. Los nuevos cánceres de endometrio que aparecieron fueron de estadio 1y embolias pulmonares no fatales. No se observaron riesgos ni beneficios en cuanto a los efectos cardio­ vasculares, pero el número de pacientes no fue suficiente para obtener resultados estadísticamente significativos.

Figura 42-8 ■A, reducción en el riesgo de cáncer de mama como respues­ ta a la administración de tamoxifeno o de raloxifeno durante una duración media de 4 años. B, beneficio absoluto del tamoxifeno expresado como porcentaje de mujeres cuyo cáncer de mama se ha evitado en función del factor de riesgo presente. HDA: hiperplasia ductal atípica; RE: recep­ tor estrógenico; CLIS: carcinoma lobular in situ; NSABP; National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project; RR; riesgo relativo. (A de Fisher B, Con­ stantino JP, Wickerham DL et al. Tamoxifen for prevention of breast cáncer; reportof the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Nati Cáncer Inst 1998;90:1371-1388; Cumming SRE, Eckert S, Krueger KA et al.The effect of raloxifene on riskof breast cáncer in postmenopausal women; results from the MORE randomized trial. M últiple Outcomes of Raloxifene Evaluation. JAMA 1999;281:2189-2197.)

La inciden cia elevada de cáncer uterino en las pacientes que reciben tam oxifeno es u n problem a para el abordaje clínico. Se h an realizado numerosos estudios sobre la m ejor m anera de de­ tectar este cáncer de form a precoz'"’. Se propuso in icialm ente la ecografía transvaginal co m o un m edio para valorar tanto la hiper­ plasia endom etrial, co m o lesión precursora, co m o la aparición precoz del c á n ce r Un estudio prospectivo dem ostró un aum ento en el grosor del endom etrio de 3,5 ± 1,1 a 9,2 ± 5.1 m m en respues­ ta a 5 años de tamoxifeno. En el 20% de las mujeres, el grosor endo­ m etrial fue superior a 10 m m o tenía ap ariencia sospechosa de un a neoplasia. En este grupo de mujeres, las biopsias revelaron atrofia en el 73%, pólipos en el 17% e hiperplasia en el 7,7%, pero cáncer endom etrial solam ente en u n a paciente'". Los hallazgos de éste y de otros estudios concluyen que el engrosam ierto en dom e­ trial generalm ente n o in d ic a hiperplasia, pero sí la presencia de edem a y g lándulas m iom etnales dilatadas. Cabe destacar q ue los estudios no prospectivos h an descrito u n a mayor prevalencia de pólipos benignos (del 5 al 55%) e hiperplasia (del 8 al 16%)^^■''^ pero probablem ente estén sobreestim ados d ebid o a sesgos en la selección. Según estos estudios, las recom endaciones p ara el cri­ b ad o in cluyen u n a exploración ginecológica anual, reservándose

1786

S e cció n X I Síndrom es pa raen d ocrin os y neoplásicos

la biopsia endometrial y la ecografía para las pacientes con signos de sangrado vaginal anormal^®’’’'.

R ah xifen o Otro MSRE, el raloxifeno, parece prevenir el cáncer de mama sin aumentar el riesgo de cáncer de endometrio.El ensayo MORE y su exten­ sión de seguimiento, el Core, compararon el tamoxifeno con el placebo en mujeres osteoporóticas,y demostró una reducción del 75% en el riesgo de cáncer de mama en un período de 8 años en las mujeres con un riesgo de cáncer de mama medio o reducido (v.fig.42-8A). El ensayo STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifene) comparó en­ tonces el raloxifeno con el tamoxifeno en un ensayo preventivo con 18.000 mujeres posmenopáusicas con un riesgo predecible de más del 1,67% a los 5 años. Ambos fármacos previnieron el cáncer de mama invasivo de forma similar (con un 50% estimado),pero el ra­ loxifeno tenía un perfil de toxicidad superior, con un 30% menos de fenómenos tromboembólicos (p = 0,01), un 38% menos de cáncer de endometrio (p = 0,07),un 21% menos de cataratas (p = 0,002) y una reducción del 84% en la hiperplasia uterina (p < 0,01),y un 55% me­ nos de histerectomías no planificadas. No se observaron diferencias entre los dos fármacos en eventos cardiovasculares, ictus o tasa de fracturas. Un hallazgo sorprendente fue que el raloxifeno no parecía prevenir los cánceres de mama no invasivos, mientras que el tamoxi­ feno se ha visto previamente que sí lo hacia^^Estos efectos del raloxi­ feno se confirmarctn en una comparación aleatoria con placebo en el ensayo RUTH (Raloxifene Use forThe Heart)''*. Aunque el raloxifeno no se ha aprobado todavía para la preven­ ción del cáncer de mama, los ensayos STAR y RUTH sugerirían que este fármaco proporciona una opción preventiva razonable en las mujeres posmenopáusicas con aumento de riesgo de cáncer de mama, especialmente si tienen baja densidad ósea o un útero intac­ to, o ambos.

Guías para la prevención del cáncer de mama Las mujeres premenopáusicas con un nesgo de cáncer de mama a los 5 años superior al 1,67% son candidatas a recibir tamoxifeno, excepto si presentan un riesgo elevado paraTVP o embolia pulmo­ nar. ú s mujeres posmenopáusicas son candidatas para esta pauta si previamente se han sometido a histerectomía y carecen de factores predisponentes para TVP o embolia pulmonar El raloxifeno puede ser preferíbie al tamoxifeno en las mujeres con útero. La decisión de tomar tamoxifeno debe tomarla la paciente junto con su médico, basándose en los riesgos y beneficios individuales expresados en términos absolutos y no relativos^. Las estrategias de prevención para las mujeres portadoras de las mutaciones BCRA1 y BRCA2 im­ plican pasos más enérgicos, como la ooforectomía bilateral o la mastectomía, pero el tamoxifeno también puede ser preventivo en estas pacientes**^.

Valoración crítica de las estrategias para la prevención del cáncer de mama Las estimaciones indican que entre 20 y 100 mujeres (dependiendo del riesgo subyacente) deben recibir tratamiento para prevenir un cáncer de mama. Las decisiones clínicas dependen del análisis de las relaciones riesgo/beneficio, y deben hacerse después de discutirlas el médico y la paciente. De acuerdo con su eficacia, la información disponible demuestra una reducción en nuevos diagnósticos de cán­ cer de mama, pero los efectos en la supervivencia total no se cono­ cen todavía. Si el tamoxifeno evita el cáncer de mama, cura el cáncer clínico preexistente o retrasa !a aparición de tumores pequeños aún está por determinar Los modelos matemáticos sugieren que los efec­ tos preventivos se dividen de forma equivalente entre el bloqueo del crecimiento de los tumores ocultos y la prevención de los nuevos cánceres^^ Los tumores cuyo crecimiento se interrumpe por el ta­

moxifeno durante 5 años de administración, es probable que reapa­ rezcan más tarde. Fbr esta razón, los datos a largo plazo sobre la super­ vivencia global (del primer estudio en marcha,el International Breast Cáncer Intervention Study IBIS 1} serán muy importantes, pero en el momento actual no es evidente que haya un beneficio en cuanto a supervivencia^’**. Se requieren futuros estudios que utilicen factores adicionales para seleccionar mujeres con nesgo elevado de desarrollar cáncer de mama.Un estudio con raloxifeno examinó a mujeres con factores sugestivos de exposición a largo plazo a estrógenos (p. ej.. elevada densidad mineral ósea,lMC elevado y concentraciones plasmáticas elevadas de estradiol). Los resultados indicaron que el raloxifeno era más eficaz para prevenir el cáncer de mama en las mujeres con exposición elevada y a lai^o plazo de estrógenos que en aquéllas con una exposición no tan elevada (94 frente al 56% para DM0; 82 frente al 64% para lMC;y 77 frente al 55% para concentraciones de estradiol, p < 0,005)^®. Una necesidad primordial en el momento actual es desarrollar un modelo de nesgo de cáncer de mama más potente que incorpore la densidad de la mama, la concentración de estrógenos en plasma, los antecedentes de fracturas.el cocien­ te de cintura a cadera y la obesidad, así como los factores usados en los modelos de predicción de riesgo de Gail y Claus’’*®. Los ensayos de los lA como adyuvantes demuestran de forma uni­ forme una mayor reducción de los cánceres contralaterales con los lA que con el tamoxifeno''®''’lE l estudio de entrecnazamiento de tamoxife­ no a letrozol o placebo a los 5 años también demostró una reducción de la incidencia de cáncer de mama contralateral con los lA^. Estos datos proporcionan una gran evidencia indirecta de que los \Atam­ bién serán más efectivos que el tamoxifeno en la prevención del cán­ cer de mama. Dos ensayos (IBIS II y MAP3 [Treatmentwith Examestane, an Aromatase Inhibitor, versus Placebo, forFbstmenopausalWomen at High Risk for Developing Breast Cáncer]) se han iniciado para exami­ nar este tema,y los datos estarán disponibles en 2010.

■ Tratamiento del cáncer de mama establecido La American Cáncer Society estimó que 178.000 nuevos casos de cáncer de mama se diagnosticarían en Estados Unidos en 2007 y que 40-460 morirían de esta enfermedad. El uso de la mamografía digital y de la RM ha mejorado la sensibilidad de la detección de la enfermedad precoz'^. La tasa de mortalidad de cáncer de mama ha disminuido en un 12% desde mediados de la década de 1990 en Estados Unidos y en Europa occidental. Esto probablemente es con­ secuencia de la detección sistemática precoz y del uso de trata­ miento adyuvante. Los mecanismos por los que el estradiol estimula el crecimiento del cáncer de mama son complejos e implican una regulación di­ recta de los genes implicados en el control y en la proliferación de la apoptosis,inducción de los factores de crecimiento mediante ac­ ciones secundarias, y la relación cruzada entre el factor del creci­ miento y las vías de los estrógenos en los niveles previos y posteriores“ -Los efectos iniciados en la membrana (extranucleares) del estradiol sobre las vías mitogénicas de crecimiento mediadas por un factor también pueden estar implicados. Las estrategias de trata­ miento usan fármacos que tratan los efectos de los estrógenos en estas vías y. por tanto, inhiben el crecimiento e inducen la apoptosis. Cada vez hay más evidencias que sugieren que las células tumorales progenitoras son la diana más importante del tratamiento. Los abordajes habituales incluyen antiestrógenos o el bloqueo de la síntesis de estrógenos con lA o con análogos superagonistas de GnRH^. Las pacientes que responden inicialmente al tratamiento hormonal pueden finalmente recaer Una estrategia estándar es que las que responden al tratamiento de primera línea se benefician de tratamientos hormonales de segunda y tercera línea en la recaída. Las respuestas secuenciales al tratamiento hormonal sugieren un proceso adaptativo en el que el tumor no se vuelve completamente

Capítulo 42 N eoplasias c o n respuesta en docrinológica

resistente al tratamiento liormonal, pero desarrolla un estado de transición durante el cual formas alternativas de bloquear las vías hormonales producen la desaparición del tumor Las pacientes que recaen tras una ooforectomía o tratamiento con tamoxifeno general­ mente responden secundariamente a los inhibidores de la produc­ ción estrogénica (lA) o rara vez a la suspensión del tamoxifeno*.

Desarrollo de resistencia hormonal Las mujeres responder a cada tratamiento hormonal a los 12 a 18 meses,y posteriormente sufren recaídas^®. Durante el curso de la enfermedad, los tumores se vuelven completamente resistentes al tratamiento hormonal subsiguiente. Se han sugerido varias explica­ ciones para el desarrollo de la resistencia, que incluyen: • Cambios en el metabolismo del tamoxifeno, con producción de metabolitos estrogénicos. • Aumento de la producción del factor del crecimiento como resultado de mutaciones oncogénicas adicionales. • Aumento de la función del receptor del factor del crecimiento. • Aumento del uso de las vías del receptor de estrógenos (RE) extranuclear. • Infrarregulación de correpresores de la transcripción. • Sobrecrecimiento o selección de clones de las células tumorales con resistencia hormonal. • Regulación al alza de los coactivadores del receptor nuclear. • Otros mecanismos adaptativos. Otra hipótesis para explicar la resistencia es que los tumores que se adaptaban al tratamiento hormonal se volvían hipersenslbles a canti­ dades más pequeñas de estrógenos circulantes o a las propiedades agonistas estragénicas del tamoxifeno’''.El apoyo experimental de esta idea procede de la observación de modelos de xenoinjertos y de los estudios in vitro. Los xenoinjertos de tumor de mama se adaptan a la exposición prolongada al tamoxifeno, respondiendo a él como un estrógeno, más que como un antiestrógeno. En estas circunstancias, el antiestrógeno puro fulvestrant bloquea el efecto estimulador del ta­ moxifeno, produciendo la desaparición del tumor En los sistemas de cultivos celulares, la deprivación prolongada de estradiol hace que las células del cáncer de mama se vuelvan hipersensibles a los efectos proliferativos de los esferoides sexuales^. E¿te proceso adaptativo se asocia con incrementos en la proteína dnasa activada por el mitógeno (MAP),una enzima que estimula la proliferación celular y en las vías del factor del crecimiento que implica al fosfatidilinositol 3 (P13) cinasa y a la diana de los mamíferos de la rapamicina (mTOR). El concepto de hipersensibilidad podría explicar las respuestas secun­ darias a los lA en pacientes tras la ooforectomía o tamoxifeno y las respuestas secundarias al antiestrógeno puro fulvestrant. Los datos de varios laboratorios han demostrado varios eventos que se producen habitualmente in vitro en las células expuestas a deprivación estrogénica o tamoxifeno durante períodos prolongados. Éstos incluyen la regulación al alza de la vía de la MAP cinasa, el aumento de la fosforilación de AlCTel aumento de mTOR,el aumento de la activación del factor del crecimiento de tipo insulina (IGF-I),del factor del crecimiento epidérmico (EGF),y de los receptores HER2/ Neu, la regulación al alza de las proteínas adaptadoras, como CAS (Crk-associated protein) 130, y el aumento de activación de la trans­ cripción mediada por el RE^^ Una teoría indica que las cinasas acti­ vadas por el factor del crecimiento fosforilan el RE para hacerio transcripcionaimente más activo y,al mismo tiempo,fosforilan coactivadorascomoAIBl (activado en cáncerdemama l).Según otra teoría, las células se adaptan a la presión ejercida por el tratamiento hormonal para aumentar la utilización de las vías de señal iniciadas en la mem­ brana que afectan al RE“ ''^. En estas circunstancias, el tamoxifeno se vuelve un agonista estrogénico en la membrana celular,y las células crecen en su presencia. Los datos clínicos apoyan estos conceptos en que los tumores que sobreexpresan HER2/Neuy MBl muestran resis­ tencia al tamoxifeno^^ Las respuestas secundarias a los lA en pacien­

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tes resistentes al tamoxifeno podrían reflejar también la hipersensibi­ lidad a los estrógenos, porque los lA de tercera generación disminuyen la concentración de estradiol en más del 99%.La resistencia de novo o primaria al tratamiento endocrino también puede implicar a mu­ chos de los mecanismos que se producen durante el desarrollo de la resistencia secundaria. Como ejemplo, los tumores primarios que so­ breexpresan HER2/Neu parecen ser relativamente resistentes al trata­ miento con tamoxifeno.

Factores pronósticos La toma de una decisión clínica requiere del conocimiento del gra­ do de agresividad y de la historia natural de! tipo de cáncer de mama en cuestión. Se ha dirigido mucha atención al análisis multivarlante y de la red neural para calcular el pronóstico preciso en mujeres individuales. Los investigadores desarrollaron previamente medios para agrupar varios factores de riesgo con el objetivo de mejorar la capacidad pronostica. El índice de Nottingham es un ejemplo de un método que integra los hallazgos del tamaño del tumor, situación de afectación de las adenopatías,y grado histológi­ co del tumor. En general, estos métodos no han sido especialmente útiles en la toma de decisiones prácticas, y se usan factores indivi­ duales para los algoritmos de tratamiento. Sin embarco, una herra­ mienta recientemente desarrollada y basada en la web (adjuvantonline.com) ha sido muy útil para calcular el pronóstico en muje­ res individuales y para guiar a las pacientes y a sus médicos en la elección entre varias opciones terapéuticas. La figura 42-9 ilustra el valor pronóstico de varios factores biológi­ cos mediante la comparación de los efectos de los parámetros indivi­ duales en la supervivencia a 5 años. Los parámetros pronósticos de clase clínica y anatomopatológica más potentes incluyen el estado de las adenopatías, el grado del tumor y su tamaño, los índices proliferativos.y el estado de los RE, Otras características pronosticas inclu­ yen la positividad para HER2/Neu por análisis de hibridación in situ con fluorescencia (FISH), el grado de aneuploidía,y la sobreexpresión de determinados oncogenes o co-activadores (p. ej.. niveles D
Subtipos biológicos derivados d e l análisis de array del A D N c Un gran avance reciente es la realización del análisis de array del ADNc para valorar el efecto de la firma particular de un tumor sobre el pronóstico“ .Este tipo de análisis ha permitido una nueva clasifica­ ción biológica del cáncer de mama basada en el grado de expresión de genes clave discriminatoríos. Se han definido cinco subtipos de cáncer de mama: luminal A, lumlnal B, epitelial basa!,£í’B-B2* y sub­ tipo de tejido similar al mamario normaF. Como se muestra en la figura 42-10, cada subtipo tiene un pronóstico diferente.Todos los tu­ mores BRCA-] positivos están en la categoría de subtipo basal“ .Será necesaria una mayor validación de estas técnicas en subgrupos de pacientes clasificadas por tamaño del tumor, afectación de las adeno­ patías, grado del tumor, edad y tipo de tratamiento, antes de establecer la aplicación clínica habitual de esta metodología.

1788

Se cció n X I Síndrom es p araendocrínos y n eoplásicos Factores pro n ó s tic o s de l c án cer de m am a ifi clínica/anatomía patológica

Perfil de ADNc

3l tu m or

I

TGrado I frente

Tamaño riP itiim nr

Prueba de perfil de 2 1 genes

d e ^ o r Proliferación

l < 2 cm frente

l

i Ll bajo frente a Ll alto

RE + RE(-)

G rupo d e d a to s d e N oruega /S tan fo rd

Supervivencia global (meses) G rup o d e d a to s d e van t Veer

B

Tiempo hasta las metástasis a distancia (meses)

Figura 42-10 ■ Análisis de A D N c de tejidos de cáncer de mama con clasificación en: luminal A, luminal B, basal y ERB-B2", y la probabili­ dad de supervivencia global y de tiem po hasta las metástasis a distancia. Los símbolos «x» representan pacientes censuradas. El subtipo normal no se muestra. (Da(05 reproducidos de: Sotiriou C, Neo SY, McShane LM et al. Breast cáncer classification and prognosis based on gene ex­ presión profiles from a population-based study. Proc Nat Acad Sci USA 2003;100:10393-10398, con permiso de los autores y del editor.)

Factores p red ictivos Determinados parámetros biológicos permiten valorar la eventual efectividad de algunos tratamientos. La edad, la supervivencia a largo plazo libre de enfermedad, un grado elevado de diferencia­

I

- r Buena Puntuación impronta < 1 8 frente frente a a puntuación mala impronta s 31

Figura 42-9 ■ Valor pronóstico de varios parámetros referentes a pa­ cientes con un diagnóstico inicial de cáncer de mama. Todos los valores se presentan como la diferencia del porcentaje (es decir, mejoría) en la supervivencia libre de enfermedad a un intervalo de 5 años. Este método de presentación permite determinar el número aumentado de mujeres por 100 que habrían estado libres de enfermedad a los 5 años si hu­ bieran tenido un factor pronóstico favorable, en comparación con las que tenían un factor desvaforable. RE: receptor estrogénico; Ll: índice de mareaje.

ción tumoral y la respuesta previa al tratamiento endocrinológico predicen una mayor probabilidad de respuesta al tratamiento hor­ m o n a l. La capacidad de medir los receptores mejora de forma importante el proceso de selección de las pacientes para el tra­ tamiento hormonal. La ausencia de RE en el tumor predice que menos del 5 al 10% de las mujeres responderán al tratamiento hor­ monal. Si no están presentes ni los RE ni los receptores de progesterona (RP). responderá un porcentaje aún menor. Los pacientes con tumores positivos para RE y RP responden al tratamiento hor­ monal del 50 al 75%,mientras que responden del 30 al 50% de las pacientes con positividad para RE pero negatividad para RP=®^. Nuevos datos que están apareciendo sugieren que las pacientes con tumores RE* y RP* responden al tratamiento con tamoxifeno con menor frecuencia que si son HER2/Neu positivos^. No obstan­ te, los tumores HER2/Neu positivos y los tumores HER2/Neu nega­ tivos responden de forma similar a los lA. Nuevos datos confirman las antiguas observaciones de Lippmann y Allegra de que las ba­ jas concentraciones de RE. además de predecir la ausencia de respuesta al tratamiento hormonal, predecían una alta probabili­ dad de responder a la quimioterapia^''^ Recientemente se están llevando a cabo determinaciones por análisis inmunohistoquímico que se correlacionan bien con los análisis de unión con el ligando.Una tendencia cada vez mayores la semicuantificación del nivel de positividad de los RE en tumores en el sistema de puntuación de Allred.que clasifica los tumores se­ gún la fracción de células positivas y la intensidad de la tinción, en una escala de O a 8“ . Con las técnicas inmunohistoquímicas em­ pleadas de rutina.sólo se mide el REa,pero la mitad de los tumores de mama también contienen el REp.Un estudio sugiere que una baja expresión de REp predice la resistencia al tratamiento con tamoxifeno®. No obstante, los datos actuales son insuficientes para mostrar un valor clínico preciso de las determinaciones de REp. Algunos datos sugieren que determinados tumores producen unas proteínas variantes de REp que pueden formar heterodímeros con los REa y REp de longitud completa,y ejercer efectos dominantes negativos™. Esta idea sugiere que un mayor refinamiento en las pruebas de los receptores puede mejorar su valor predictivo. Una prueba que usa la PCR cuantitativa de genes selecciona­ dos ha sido validada en un estudio prospectivo para determinar qué pacientes con adenopatías negativas, enfermedad RE^, sufri­ rán metástasis a distancia mientras están en tratamiento con tamoxifeno'*'' ” . Esta prueba, la prueba Oncotype DX, mide 16 genes informativos y cinco genes housekeeping como controles. Sobre esta base.las mujeres con enfermedad ganglionar negativa,RE* se clasifican en tres grupos con un riesgo de recidiva bajo, interme­

Capítulo 42 N eoplasias c o n respuesta en docrinológica d io o alto.El grupo de bajo riesgo tenía u n a recidiva del 6,8% a los 10 aros, frente al 30,5% en el grupo de alto riesgo. C uan do se a ñ a­ dieron al m odelo la edad de la paciente y el tam año del tumor, sólo la p u n tu ac ión del ADN c siguió siendo estadísticamente sigrificativa en el análisis multivariante. Estos datos proporcionan in­ form ación pronóstica, así c o m o predictiva,sobre el tratamiento de las mujeres co n enferm edad ganglionar negativa RE*. Datos que están aparecien do de la p rue ba O ncotype DX sugieren q u e el nivel absoluto de ARN m de RE, que varía en u n rango de m ás de 300 veces, puede ser un mejor predictor de respuestas a! tratamiento ho rm o n al que la valoración inm u no h isto q uím ica cuantitativa del co ntenido de la proteína de R E .A unque eslo no se utiliza habitual­ m ente de form a rutinaria,el array de ADNc o la tecnología de PCR cuantitativa se usará probablem ente d e form a habitual en la clíni­ ca en los próxim os años.

N uevo sistema de clasificación p ronóstico y pred ictivo Investigadores en la reunión de St, Gallen en 2005 desarrollaron un nuevo m étodo lógico para usarse tanto de forma pronóstica com o predictiva“ Proporciona un a forma práctica de elegir tratamientos específicos. El prim er nivel d e categorización sitúa a las pacientes en un o de los tres grupos predictivos: co n respuesta endocrina (alto contenido de receptor), con respuesta endocrina incierta (bajo contenido de receptor),y sin respuesta endocrina (sin receptor). El segundo nivel de clasificación sitúa a las pacientes en grupos pro­ nósticos incluyendo alto, intermedio y b ajo riesgo co m o se define en la tabla 42-1.

■ Tratamientos hormonales Principios mecanísticos básicos Tratamiento de ablación quirúrgica Históricamente, la aproximación in icial al tratamiento horm onal dependía de la resección quirúrgica de las g lándulas endocrinas responsables d e la síntesis de estrógenos o de sus precursores. En 1896,Beatson demostró por prim era vez q ue la ooforectomía provo­ caba la regresión del cáncer de m am a en las mujeres premenopáusicas,y estudios posteriores describieron respuestas en u n tercio de !as pacientes no seleccionadas por la m edición del R E^M a disponi­ bilidad del tratamiento sustitutivo con glucocorticoides en la déca­ da de 1940 perm itió el uso de la suprarrenalectomía o de la hipofisectom ía.M ás recientemente, el desarrollo de formas m édicas para bloquear la síntesis horm onal o la acción de dichas hormonas ha sustituido a la suprarrenalectomía y a la hipofisectomía, mientras que todavía se usa la ooforectomía quirúrgica^^

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TA B LA 42-1 D E FIN IC IO N ES DE C A TEG O R ÍA S DE R IES G O PARA PACIENTES EN EL PO STO PER A TO R IO DE UN C Á N C ER DE M AM A C ategoría de riesgo Bajo nesgo Adenopatías negativas y todas las siguientes características: pT s 2 cm Grado 1 Ausencia de invasión vascular peritumoral Gen de HER2/Net> ni sobreexpresado ni amplificado Edad s 35 años Riesgo intermedio Adenopatías negativas y por lo menos una de las siguientes características; pT > 2 cm Grado 2-3 Presencia de Invasión vascular peritumoral Gen de HER2/Neu sobreexpresado o amplificado Edad < 35 años o Adenopatías positivas (1-3 adenopatías afectadas) y gen de HER2//Veu ni sobreexpresado ni amplificado Alto riesgo Adenopatías positivas (1-3 adenopatías afectadas) y gen de HER2/Neu sobreexpresado o amplificado Adenopatías positivas (4 o más afectadas) C ategoría por respuesta al tratamiento endocrinológico Respuesta al tratamiento endocrinológico Células que expresan receptores hormonales esteroldeos en niveles adecuados (es decir, > 10% de células son positivas en IHC) Respuesta incierta al tratamiento endocrinológico Nivel cuantitativo bajo de receptores (es decir, receptores + pero < 10% de células + PgR negativo) PgR negativo Gen de HER2/Net/ sobreexpresado o amplificado Ausencia de respuesta al tratamiento endocrinológico Las células no tienen expresión detectable de receptores de corticoldes

Tratamientos m édicos ablativos Tratamientos horm onales adicionales Los médicos aprendieron de las observaciones empíricas que dosis altas de estrógenos, andrógenos y progestágenos producían una desaparición del tumor'^''^ El tratamiento co n dosis altas de estró­ genos es m ás eficaz en series de mujeres que han sufrido la m eno ­ pausia varios años antes. Una serie de estudios recientes sugiere un posible m ecanism o para explicar este efecto paradójico: la muerte celular apoptótica in ducida por los estrógenos^lCon la deprivación prolongada de estradio!, los tumores regulan al alza el sistema de receptor de muerte celular Fas/Fas ligando que responde a estróge­ nos, y regula a la baja el factor antiapoptótico kappa B nuclear (NFKB).Con respecto a los andrógenos. varias observaciones sugie­ ren q ue un aum ento del cociente de andrógenos frente a estróge­ nos ejerce u n efecto antagonista sobre el tejido mamario. Los pro­ gestágenos ejercen acciones glucocorticoideas, lo que suprim e los estrógenos circulantes y podría actuar a través de mecanismos progestacionales.

Análogos de los agonistas de la hormona receptora de gonadotropinas Los m edios m édicos de producir la ablación de la secreción hor­ m onal o de su acción evitan un a cirugía mayor y pueden ser una réplica eficaz de los efectos clínicos y horm onales de estos procedi­ mientos. Las dosis elevadas de los análogos de los agonistas de GnRH suprim en la fu nción ovárica en la m ism a m edida que la ooforectom ía quirúrgica. Esta estrategia se d enom ina ooforectomía médica en este capítulo. La hipófisis requiere un a exposición pulsá­ til a GnRH para m antener la secreción de gonadotropinas. Los ago­ nistas GnRH suprim en la LH y la FSH m ediante la exposición de la hipófisis a u n estímulo continuo de GnRH, lo que produce un a inhi­ bición paradójica de las gonadotropinas. Se pueden administrar preparados q ue duran de 3 a 6 meses mediante inyección intramus­ cular. En los primeros días tras el inicio del tratamiento.se observa un aum ento de LH, FSH y de estradiol, pero después, se produce un a supresión.

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Se cció n X I Síndrom es p araendocrínos y n eoplásicos

M od ulad o re s selectivo s del recep tor de estrógenos

El bloqueo de la acción estrogénica.más que la síntesis, proporcio­ na una estrategia adicional. Estos fármacos, denominados antiestrógenos ejercen efectos similares a los de la ooforectomía en las mujeres premenopáusicas o la hipofisectomía o suprarrenalectomía en las mujeres posmenopáusicas. El tamoxifeno, el primer antiestrógeno de este tipo, se introdujo para su uso en Estados Unidos a mediados de la década de 197(>’^ Las observaciones clínicas tem­ pranas indicaron que este fármaco tenía un efecto antiestrogénico en el tejido mamario, pero un efecto agonista estrogénico en útero, vagina, hueso, hipófisis e hígado^®. Se han realizado intentos para determinar las acciones divergen­ tes del tamoxifeno y entender la complejidad de la regulación transcripcional mediada por el RE y las acciones de los antiestrógenos (revisado brevemente aquí y desarrollado de forma detallada en el Capítulo 16). El tamoxifeno se une al REay al REp en el domi­ nio de unión al ligando (AF 2) del receptor, lo que facilita la unión del complejo antiestrógeno-RE a elementos de respuesta estrogénica específica en el ADN (ERE). Los cambios conformacionales en el sitio de unión al RE en la hélice 12 inducidos por los antiestrógenos interfieren con la unión de coactivadores del RE, y facilitan la unión de correpresores-La presencia continua de correpresores en el complejo podría explicar las propiedades antiestrogénicas del tamoxifeno. La cantidad relativa de correpresores y coactivadores en determinados tejidos y la presencia de otros factores des­ conocidos determinan si el tamoxifeno actúa como agonista o como antagonista. Como ejemplo, la regulación al alza de HER2/ Neu y de AlBl parece aumentar las propiedades agonistas de los estrógenos del tamoxifeno'^ Los efectos estrogénicos adicionales están mediados por acciones (extranucleares) iniciadas en la mem­ brana, así como por interacciones proteína-proteína con c-Jun, pro­ teína específica 1 (SP-1), receptor del factor del crecimiento tipo insulina, fosfat¡dilinosito!-3-cinasa (Pl-3-cinasa), HER2/Neu, c-Src y otros factores potenciales” . Según el concepto de MSRE, se han introducido o desarrollado otros fármacos para aumentar las propiedades agonistas en la mama y antagonistas en el hueso. Uno de ellos,el toremifeno,es muy similar al tamoxifeno, aunque es algo menos efectivo como agonista en el hueso.Sin embargo.el raloxifeno parece no estimular el útero ni cau­ sar cáncer de endometrio, pero es un antiestrogénico mamario. Los ensayos STAR y RUTH''^"’^, establecieron la eficacia del raloxifeno como fármaco preventivo del cáncer de mama, pero se dispone de muy pocos datos de su eficacia para el tratamiento. Se han descrito estudios preliminares de otros fánnacos.

el tamoxifeno en la regresión del tumor mamario. El gran abani­ co de efectos secundarlos de la aminoglutetimida sirve como un acicate para desarrollar inhibidores de segunda y de tercera ge­ neración'^. Los fármacos de tercera generación (anastrozol, letrozol y exemestano) están actualmente aprobados en Estados Unidos y en Europa. Estos fármacos son de 100 a 10.000 veces más poten­ tes que la aminoglutetimida, y se denominan inhibidores selecti­ vos de la aromatasa porque no inhiben los otros pasos enzimátieos. Las dos subclases principales son inhibidores competitivos no esteroideos e inactivadores enzimáticos esteroideos'^ Los in­ hibidores competitivos se unen al sitio activo de la enzima con una alta afinidad y compiten por el sustrato. Los inactivadores de la aromatasa se unen covalentemente a la enzima y destruyen de forma permanente su actividad.Teóricamente.los inactivadores podrían tener ventajas sobre los inhibidores competitivos de la aromatasa, porque la inhibición podría continuar si se olvida una o más dosis del fármaco. Sin embargo, todavía no se dispone de ninguna prueba experimental de esta ventaja. Ambas clases de fármacos reducen la aromatasa al 1-2,5% de su actividad de base'^, reducen de forma sustancial la concentración de estradiol plasmático y suprimen las concentraciones de este es­ feroide en los tejidos de los tumores mamarios (fig. 42-11). El mayor grado de supresión con los inhibidores de tercera generación pue­ de explicar su mayor eficacia para producir la regresión del tumor en comparación con los inhibidores de primera generación. Debi­ do a que carecen de las propiedades agonistas de los estrógenos, los inhibidores de la aromatasa no aumentan la incidencia de cán­ cer de endometrio, como ocurre con el tamoxifeno. No obstante, como era de esperar de los efectos secundados conocidos de la deprivación de estrógenos sobre el hueso, los lA aceleran la veloci­ dad de pérdida ósea y aumentan la incidencia de fractura” Aun­ que se ha descrito tendencia de aumento de la incidencia de efec-

In hib ició n d e la arom atasa

A n tiestró geno s antago nistas puros

Los estudios clínicos y experimentales sugieren que la exposi­ ción a largo plazo al tamoxifeno puede inducir que los tumores presenten mecanismos adaptativos que provoquen un predomi­ nio de las propiedades agonistas de estos MSRE^''. Basándose en estas observaciones, se desarrollaron antiestrógenos desprovis­ tos de propiedades agonistas. El fulvestrant, el fármaco de esta clase aprobado por la Food and Drug Administration (FDA), aumenta la tasa de degradación del RE y también inhibe la trans­ cripción mediada por E2 al favorecer la unión de los correpreso­ res al complejo RE'l Debido a su efecto para reducir la concen­ tración de RE, el fulvestrant se ha denominado regulador a ¡a baja del receptor estrogénico (del inglés.SRED). In hibid ore s de la sínte sis de estrad iol

La aromatasa cataliza el paso principal en la conversión de los andrógenosen estrógenos’’. La aromatasa es el principal objetivo para el desarrollo de inhibidores desde 1980. La aminoglutetimida, un inhibidor de primera generación, inhibe la aromatasa en el 90% de las mujeres posmenopáusicas, y es tan efectivo como

FAD 2

FOR 250

FAD 4

ANA 1

EXE 25

ANA 10

LET 0,5

LET 2,5

Figura 42-11 ■ Actividad aromatasa residual durante la administración de inhibidores e inactivadores de la aromatasa de primera, segunda y ter­ cera generación (mg/d). Los datos se expresan en una escala logarítmica para destacar las características de la respuesta de dosis logarítmica espe­ rada de las acciones de las hormonas. Con el inhib id or más potente, sólo persiste el 1% de la actividad de la aromatasa durante el tratamiento. El grado de supresión de la aromatasa se determinó por un método cmétrco aislado usando ’H-androstendiona y '“C estrona para determinar el valor rho antes y durante el tratamiento. El valor rho representa el porcentaje de conversión a andrógenos de los estrógenos en condiciones de equilibrio. ANA: anastrozol; EXE: exemestano; FAD; fadrozol; FOR: formestano; LET: letrozol. (De: Gelsler |, Lonning PE. Endocrine etfects o í aromatase inhibitors and inactivators ¡n vivo: review of data and method limitations. ) Steroid Bichem M ol Biol 2005;95[1-5]:75-81.)

Capítulo 42 N eoplasias c o n respuesta en docrinológica

tos secundarios cardíacos, estos efectos adversos se consideran in­ consistentes entre los distintos estudios y, hasta ahora, no han sido estadísticamente significativos^. Los datos preliminares no mues­ tran efectos secundarios sobre las concentraciones lipídicas, pero son necesarios más datos sistémicos.

Castración quím ica Los fármacos quimioterapéuticos destruyen las células de la gra­ nulosa del ovario y provocan amenorrea transitoria o permanente en las mujeres premenopáusicas*’. R?r consiguiente,se produce en la práctica clínica infertilidad y síntomas menopáusicos. La destruc­ ción ovárica completa, evidenciada por la aparición de amenorrea, es más frecuente en las mujeres mayores de 40 años, en com­ paración con las más jóvenes (fig.42-12).Las reglas vuelven a apare­ cer hasta en el 20% de las mujeres mayores de 40 años cuando se comienza un lA’*‘.Aún no se tiene información completa respecto a las concentraciones de estradiol.El efecto de la castración química inicialmente no se creía que fuera importante. Sin embargo, existen datos que sugieren que la quimioterapia adyuvante en las mujeres premenopáusicas ejerce efectos antitumorales sobre los tumores receptores-positivos, principalmente a través de un efecto ablativo sobre el ovario, en un grado significativo®.

1791

Ablación de estradiol p arcia l o completa El concepto de ablación médica parcial frente a completa nació de observaciones en varones con cáncer de próstata (v.más adelante). La extirpación de los testículos reduce la secreción androgénica sólo parcialmente, porque los precursores esteroideos de la supra­ rrenal pueden convertirse enzimáticamente en potentes andrógenos en el tejido prostático. El tratamiento de deprivación androgénica parcial consiste en la reducción de los andrógenos testiculares, mientras que la adición de un antiandrógeno o de un inhibidor suprarrenal logra un bloqueo androgénico completo. Fbr analogía, la extirpación de los ovarios produce un descenso marcado de la producción de estradiol, pero los precursores su­ prarrenales siguen siendo aromatizados a estrógenos en los tejidos periféricos o en el propio cáncer de mama. Fbr consiguiente, la depri­ vación estrógenica parcial implica una ooforectomía médica o quiníi^ica, y la deprivación completa consiste en añadir tamoxifeno o un al régimen de ooforectomía. Un foco muy importante de la in­ vestigación actual es determinar si la deprivación estrogénica com­ pleta es superior a la deprivación parcial, y si los lA son superiores al tamoxifeno para producir una deprivación estrogénica completa.

Revisión de la eficacia clínica Antecedentes Casi todas las pacientes con cáncer de mama son sometidas a una lumpectomía o a una mastectomía,y si es preciso, a tratamiento con radioterapia. La mayoría de las pacientes reciben quimioterapia adyuvante para destruir las células tumorales ocultas en localiza­ ciones locorregionalesy en metástasis a distancia.En la recidiva del tumor.se usan primeras, segundas y terceras líneas de tratamiento hormonal y de quimioterapia de forma secuencial en la enferme­ dad avanzada- Un abordaje introducido recientemente, denomina­ do tratamiento hormonal neoadyuoante,impñca el uso de tratamien­ to hormonal durante 3 a 4 meses antes de la cirugía en pacientes con tumores grandes*”. El objetivo es reducir el tamaño de la lesión de forma que pueda ser factible una lumpectomía como alternativa a la mastectomía.

M odulares selectivos de los recep tores estrogénicos

Edad al diagnóstico Figura 42-12 ■Análisis de la frecuencia acumulada de desarrollo de amenorrea en mujeres con cáncer de mama en función de la edad como respuesta a la quimioterapia, tratamiento hormonal o ambos, en com­ paración con no tratamiento. El efecto de la quimioterapia en la fun­ ción ovárica reduce la edad de la menopausia un promedio de 20 años. [Datos de: Goodwin PJ, Ennis M, Pritchard Kl, et al. Risk of menopause during the first year after breast cáncer diagnosis. J Clin Oncol 1999; 17:2365-2370.)

^

Castración con radioterapia

•S 1

El tratamiento con radioterapia (RT) del ovario en mujeres premenopáusicas se ha usado como tratamiento adyuvante del cáncer de mama durante muchos anos.pero la mayoría de los estudios no documentan de forma adecuada el grado de supresión de las corcentraciones de estradiol.Un estudio del Eastern Cooperative Orcology Group examinó a 22 mujeres que recibían RT para inducir una ablación ovárica. Sólo el 75% experimentó una ablación completa basada en la concentración de estradiol y de FSH. En una cuarta parte de las pacientes, el efecto se retrasó hasta entre 7 y 28 meses una vez que se había completado la RT. Estos datos sugieren que la ooforectomía médica o quirúrgica con agonistas de la GnRH se debería preferir a la radioterapia para inducir una ablación ovárica*^.

2

I § I •i 1 I i2 I I ©

El tamoxifeno fue el primer antiestrógeno aprobado para el trata­ miento del cáncer de mama. Hasta hace poco, el beneficio global del tamoxifeno se solía describir como la mejora relativa er la fre­ cuencia de fenómenos definidos como la recidiva del tumor o la supervivencia- En el marco neoadyuvante, adyuvante y de la enfer­ medad avanzada, el tamoxifeno produce un beneficio relativo de alrededor del 50%. Sin embargo, un parámetro más útil, la tasa de beneficio absoluto,ha sido ahora ampliamente aceptado.Se define como el número de mujeres por cien tratadas que se benefician de tomar tamoxifeno. Como se ilustra en la figura 42-13, el beneficio absoluto aumenta conforme el porcentaje de acontecimientos se vuelve más frecuente, incluso aunque el porcentaje relativo de be­ neficio sigue siendo de alrededor del 50%Tratam íen to ad yuvante

Cuando se utiliza el tamoxifeno como tratamiento adyuvante, las mujeres premenopáusicas o posmenopáusicas con adenopatías positivas en el momento del diagnóstico experimentan alrededor del 17% de aumento absoluto de supervivencia libre de recidiva a los 5 años, y las mujeres con adenopatías negativas experimentan alrededor del 12% de aumento absoluto (fig.42-14)“ . El tamoxifeno produce una reducción absoluta de los cánceres de mama contralaterales del 1 al 5% a los 5 años, dependiendo de los factores de riesgo subyacentes. El tamoxifeno es activo tanto en las mujeres pre­ menopáusicas como posmenopáusicas con cáncer de mama, pero sólo en las que los tumores son RE" o RP, o ambos.

1792

S e cció n X I Sín d rom es pa raen d ocrín os y n eoplásicos

en estudios en animales®^. Aunque el tamoxifeno sólo se administre durante 5 años, el beneficio persiste a largo plazo (efecto de reserva para después), porque la supervivencia específica de la enferme­ dad aumenta alrededor del 6% a los 5 años al 10% a los 10 años en pacientes con adenopatías positivas^. En las mujeres premenopáusicas.el tamoxifeno se utiliza como el tratamiento hormonal preferido ya sea sólo en pacientes de bajo riesgo o bien tras quimioterapia en las de alto riesgo. En las mujeres posmenopáusicas, el papel del tamoxifeno está siendo reconsidera­ do a la luz de la mayor eficacia de los lA en este marcoT Enferm ed ad a van zad a

(+)

H

REH

Figura 42-13 ■ Beneficio absoluto del tamoxifeno como tratamiento y como prevención de la enfermedad. El beneficio absoluto se define como el número de mujeres por 100 que se benefician del uso del tamoxifeno. Como tratamiento adyuvante, el tamoxifeno se utilizó du­ rante 5 años. Ady Rx: tratamiento adyuvante; DCIS: carcinoma ductal in situ; RE: receptor de estrógenos.

Alrededor del 40% de las mujeres con enfermedad avanzada se be­ nefician del tamoxifeno. Las respuestas duran de 12 a 18 meses de media antes de la recaída’*. La eficacia está limitada a los tumores RE* o RP*®’. La presencia de HER2/Neu parece asociarse con una disminución de la respuesta al tamoxifeno“ -'^'.Un estudio amplio, el ATAC (Anastrazole and Tamoxifen Alone or in Combination), tam­ bién sugirió que los tumores REVRP' respondían peor al tamoxifeno, mientras que otro.ei BIG FEMTA (Femara-Tamoxifen Breast Interna­ tional Group) no confirmó esta observación''^®. Las mujeres con enfermedad en partes blandas, el hueso o las visceras son las mejo­ res candidatas al tamoxifeno, mientras que la quimioterapia está indicada si existen metástasis hepáticas extensas, metástasis cere­ brales o diseminación linfática al pulmón’^.El otro MSRE,el toremifeno, parece ejercer efectos clínicos similares a los del tamoxifeno.

Antiestrógenos antagonistas puros El fulvestrant es un fármaco que tiene fundamentalmente efectos antiestrogénicos y que actúan tanto regulando a la baja la molécula del RE como interfiriendo la transcripción inducida por el estradiol. Un estudio comparativo de 458 mujeres con enfermedad avanzada de­ mostró una eficacia similar en pacientes tratadas tanto con fulvestrant como con el lA anastrozol en pacientes que progresaron tías un trata­ miento endocrinológico previo. El beneficio clínico (respuesta com­ pleta objetiva,respuesta parcial objetiva,o enfermedad estable durante 6 meses) se produjo en el 44,5% de las que recibieron fulvestrant frente al 45% de las que recibieron el inhibidor de la aromatasa anastrozol. Otro estudio comparó el tamoxifeno con el fulvestrant como trata­ miento de primera línea del cáncer de mama avanzado, y encontró una eficacia similar con respecto a todos los parámetros examinados®. flDr último, las pacientes que recibieron inicialmente fulvestrant y que recayeron continuaron manteniendo respuesta a los lAy al tamoxifeno. Basándose en estos datos,el papel apropiado del fulvestrant en el arse nal terapéutico sigue sin estar completamente definido.

Inhibidores de la aromatasa Figura 42-14 ■ Supervivencia específica de la enfermedad en mujeres que reciben tamoxifeno o placebo como tratamiento adyuvante para el cáncer de mama - ve: negativo; -i- ve: positivo. {Datos tomados del: Early Breast Cáncer Trialists' Collaboratíve Group. Tamoxifen for early breast cáncer; an overview o f th e randomised triáis. Lancet 1998; 351:[9114];1451-1467.)

La duración óptima de su uso es de 5 años. Los estudios compa­ rativos directos indican una superioridad de 5 años frente a 1 o 2 años de tratamiento con tamoxifeno, mientras que 10 años de tra­

tamiento no tiene un beneficio adicional en comparación con 5 años*®. En dos estudios,el tamoxifeno durante 10 años en contrapo­ sición con 5 años reducía ligeramente la supervivencia global y libre de enfermedad"®*. Este hallazgo se podría explicar por la adaptación del tumor y por la aparición de un efecto agonista estrogénico predominante del tamoxifeno,como se sugirió inicialmente

Sólo las pacientes posmenopáusicas se benefician de los lA. porque la interrupción de la retroalimentación negativa del estradiol anula el bloqueo de la aromatasa en las pacientes premenopáusicas. Hasta hace poco,el tamoxifeno se consideraba como el fármaco preferido para el tratamiento inicial del cáncer de mama tanto en adyuvancia como en enfermedad avanzada. Sin embargo.ahorase ha demostra­ do que el lA de tercera generación, el anastrozol,y el exemestanoson superiores al tamoxifeno en estudios de comparación directa^^“ . Enferm edad a van zad a

Cinco grandes estudios multicéntricos, multinacionales y aleatorios compararon directamente los lA con el tamoxifeno (fig.42-15)®^.Todos siguieron diseños de ensayos clínicos similares e incluyeron a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanza­ do o metastásico. Ninguna mujer había recibido tratamiento adyu­ vante con tamoxifeno en los 12 meses previos y de ninguna se sabía que fuera RE negativa. Todos los estudios demostraron la superiori-

Capítulo 42 N eoplasias c o n respuesta en docrinológica

Porcentaje

Superioridad del tamoxifeno

Superioridad de los inhibidores de la aromatasa Beneficio clínico [RC, RP, estable > 6 meses]

Figura 42-15 ■ Comparación del tamoxifeno con inhibidores de la aro­ matasa en cin co estudios aleatorios y controlados er» enfermedad avanza­ da. RC; respuesta completa objetiva; RP; respuesta parcial. {Datos toma­ dos de: Bonneterre J, Thurlim ann B, Robertson JF et al. Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cáncer in 668 postmenopausal women: results o fth e Tamoxifen or Arim idex Randomized group efficacy and tolerability study. J Clin Oncol 2000;18[22]:3748-3757; NabholtzJM, Buzdar A, Pollak M et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cáncer in postmenopausal women: results o í a North American m ulticenter randomized trial. Arim id ex Study Group, I Clin Oncol 2000;18[22];3758-3767; Moruridsen H, Cershanovich M, Sun Y et al. Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cáncer in postmenopausal women; analysis of survival and update efficacy from the International Letrozole Breast Cáncer Group. J Clin Oncol 2003;21 [111:2101-2109; Milla-Santos A, M illa L, Portella J el al. Anastrazole vesus tamoxifen as first-line therapy in postmenopausal women w ith hormone-dependent advanced breast cán­ cer: a prospective, randomized, phase III study. Am J Clin Oncol 2003; 26|3];317-322; Smith R, Sun Y, Garin A et al, and the Letrozole Interna­ tional Breast Cáncer Study Group. Femara [letrozole] showed significant improvement in efficacy over tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cáncer in postmenopausal women w ith advanced breast cáncer. Breast Cáncer ResTreat 200;641 [1]:27.)

dad de los lA en eficacia clínica, con respuestas cada vez mayores que iban del 2 al 13% (v.fig.42-15). Las diferencias fueron estadística­ mente significativas er todos menos en un estudio, en el que la situa­ ción del receptor era desconocida en el 55% de las pacientes®. Los datos agrupados indicaban que el tamoxifeno se asociaba con TVP y con tromboembolismo pulmonar (7,6 frente al 4,5%) con una frecuencia significativamente mayor que el lA anastrozoP'''” ''^. Si se combinan observaciones de todos los estudios,se observa que las náuseas, los sofocos y las molestias gastrointestinales eran com­ parables con el tamoxifeno o con un lA. Las comparaciones de los ¡A con placebo (o con tamoxifeno) mostraron un aumento en los sofocos, la artritis, la osteoporosis,las artralgias,y las mialgias con L\. Sorprendentemente, las mujeres que recibían placebo o tamoxife­ no también experimentaban los mismos efectos secundarios con bastante frecuencia (tabla 42-2).

T A B L A 42-2

Valorados de forma conjunta, estos estudios proporcionan evi­ dencia de que los lA de tercera generación son superiores al tamoxi­ feno en eficacia y en toxicidad en el contexto de la enfermedad avanzada. El letrozol.el anastrozol y el exemestano se han aprobado ahora en Estados Unidos y en Europa como tratamiento de primera línea en el cáncer de mama avanzado. Estos estudios mostraron por primera vez que un tratamiento endocrinológico podía ser superior a otro. Antes de estos estudios, el dogma mantenía que todos los tratamientos endocrinológicos disponibles producían tasas simila­ res de respuestas y que se distinguían sólo por sus efectos secunda­ rios y su coste. Son necesarias ahora comparaciones completas y directas de los tres lA aprobados (letrozol, anastrozol y exemestano) para determi­ nar si una sustancia es superior a otra. Esto es especialmente importante.porque los datos hormonales sugieren que el letrozol puede ser más potente como lA que el anastrozol*®'.En el momento actual,sólo se dispone de una comparación directa en la que se administraron el anastrozol y el letrozol en 713 mujeres con cáncer de mama avanza­ do. El letrozol fue superior en lo que respecta a la tasa objetiva de respuestas (19,1 frente al 12,3%,p = 0,013),pero no hubo diferencias en el tiempo hasta la progresión, el tiempo hasta el fallo del trata­ miento. o la duración de la respuesta. Se considera que son necesa­ rios otros estudios antes de que se puedan tomar decisiones clínicas sobre la equivalencia o superioridad de un fármaco sobre otro. La elección de lA sobre e! tamoxifeno como tratamiento de prime­ ra línea para la enfermedad avanzada en el momento actual se consi­ dera razonable, pero se basa en datos incompletos*. Las comparacio­ nes previas de tamoxifeno cor el lA de primera generación aminoglutetimida demostraron una eficacia igual, pero un patrón diferente de resistencia cruzada^. Los lA fueron eficaces si se usaban tras el tamoxi­ feno, pero el tamoxifeno parecía que era menos efectivo cuando se usaba tras los lA.Si esto fuera cierto para la tercera generación de lA, el tamoxifeno debería seguir siendo el fármaco de primera línea. No obstante, los datos preliminares sugieren que el tamoxifeno es eficaz tras el entrecruzamiento con el lA anastrozol- En una comparación cruzada,el 48,7% de 119 pacientes experimentaron un beneficio clíni­ co del tamoxifeno cuando se usó como fármaco de segunda línea tras el uso inicial de letrozol.Fbr comparación,e! letrozol en segunda línea tras el tamoxifeno inicial producía un beneficio similar en el 56,8% de 95 mujeres'®- El tema de la elección de la secuencia adecuada entre los lA y el tamoxifeno está siendo estudiado en el momento actual en un estudio de cuatro ramas,el estudio BIG FEMTA. Tratam ien to ad yuvante

Los lA proporcionan un medio de bloquear eficazmente los estrógenos sin la aparición de efectos agonistas estrogénicos en el marco de la adyuvancia. Por otro lado, puede haber efectos indeseables por la deprivaciór o falta de estradiol sobre la mucosa vaginal,la densidad ósea,y la concentración de colesterol. Dos grandes ensayos clínicos similares, el ATAC y el BIG FEMTA, compararon los efectos de dichos fármacos sobre el tiempo de progresión de la enfermedad,el tiempo hasta fallo del tratamiento.y la supervivencia global“ ''^°-Alos 5 años de seguimiento, ambos ensayos demostraron una superioridad abso­ luta del lA de alrededor del 3% (fig. 42-16A y B). La supervivencia

E F E C T O S S E C U N D A R IO S D E L O S IN H IB ID O R E S D E L A A R O M A T A S A F R EN T E A T A M O X IF E N O O P L A C E B O PLA C EB O

Efectos secundarios Artralgias Artritis Sofocos Mialgias Osteoporosis

179 3

T A M O XIFEN O

Exem estano (%)

Letrozol (% )

%

Probabilidad

%

Probabilidad

_

21,3 5,6 47,2 11,8 5,8

16,6 3,5 40,5 9,5 4,5

p p p p p

3,6

_

p = 0,01

39,6

p = 0,28

5,7

p = 0,05

5,4 42,0

-

7,4

< < < = =

0,001 0,001 0,001 0,02 0,07

-

1794

Se cció n X I Síndrom es p araendocrinos y neoplásicos

Tiempo hasta el evento In cid e n cia acum ula d a

B

en comparación con lasque tenían una función normal'®.Fbr con­ siguiente. la falta de metabolismo activador del tamoxifeno a endoxifeno podría explicar por lo menos en parte la inferioridad del ta­ moxifeno frente a los lA"^. Varios estudios están comparando en la actualidad el uso secuencial de lA tras ei tratamiento adyuvante inicial con tamoxifeno (fig, 42-17A y B).E1 estudio MA. 17 comparaba placebo con tamoxifeno en las mujeres que habían recibido tamoxifeno durante 5 años“ . Los resultados demuestran una reducción relativa superior al 35% en los nuevos eventos y una reducción absoluta del 4% en las mujeres que recibían lA (v fig.42-17A).La supervivencia global mejoraba sólo en las mujeres con adenopatías positivas. Como se muestra en la tabla 42-2, el tratamiento con lA se asociaba con un aumento de los sofo­ cos, pérdida ósea y artralgias. El aumento de las artralgias atribuible a lA fue menor que el que se esperaba por la alta tasa en el grupo pla­ cebo (16,6% placebo, 21,3% letrozol).El estudio IES (International Exemestane Study) comparó el efecto de 5 años de tamoxifeno con

Años desde la aleatorizaclón

Figura 42-16 ■ A, comparación del tamoxifeno con el anastrozol en el ensayo ATAC de cáncer de mama en adyuvancia. B, comparación del tamoxifeno con letrozol en el ensayo BIG FEMTA de cáncer de mama en adyuvancia. [A de The ATAC Trialist'Group. Anastrazole alone or in com binatio n w ith tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment o f postmenopausal w om en w ith early breast cáncer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet2002;359:2131-2139; Howeil A, Cuzick 1, Baum M et al. Results o f the ATAC (Arim idex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after com pletion o f 5 years'adjuvant treatment for breast cáncer. Lancet 2005;365(9453):60-62; Coates AS, Keshaviah A, Thurlim ann B et al: Five years of letrozole compared to tamoxifen as in itial adjuvant therapy fo r postmenopausal women w ith endocrine-responsive early breast cáncer: update o f study BIG-1-98. | Clin Oncol 2007;25:486-492.

global con cualquiera de los tratamientos era similar. En este marco, el tamoxifeno producía un aumento de cáncer de endometrio y de episodios de trombosis venosas (TVP). Los lA se asociaban con una pérdida ósea acelerada, síntomas de atrofia urogenital, y artralgias. Los parámetros lipídicos no parecen deteriorarse significativamente con los lA, pero existe una tendencia a una mayor incidencia de pa­ tología cardiovascular'®. Basándose en estos datos, los lA se han apro­ bado ahora en Estados Unidos para su uso como tratamiento ad­ yuvante. Las recomendaciones publicadas siguen sugiriendo el uso inicial del tamoxifeno,a no ser que la paciente tenga riesgo deTVP*^*. E! uso de un lA también se debería considerar en pacientes con HER2/Neu o tumores RE’/RP (quienes, en un ensayo, parecían res­ ponder peor al tamoxifeno)''® o en las pacientes de alto riesgo. Datos recientes sugieren una hipótesis del porqué los lA podrían ser superiores al tamoxifeno. La enzima citocromo p450D6 (CYP2D6) es necesaria para convertir el tamoxifeno en su metabolito activo, el endoxifeno. Entre el 6 y el 8 % de las mujeres que toman tamoxifeno tienen unos alelos relativamente inactivos de esta enzima,y los inhi­ bidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como la paroxetina. la fluoxetina, la sertralina y el citalopram pueden inhibir el CYP2D6. Las pacientes con una actividad reducida de 2D6 por una base genética o por una interacción entre fármacos muestran unas concentraciones plasmáticas inferiores de endoxifeno. En un amplio estudio, las mujeres con 2D6 defectuoso tenían un período libre de enfermedad más corto y una menor supervivencia global.

Meses tras la aleatorización

B

Años tras la aleatorización

Figura 42-17 ■ A, comparación de placebo con letrozol en pacientes con cáncer de mama tratadas rnicialm ente con tamoxifeno com o trata­ miento adyuvante y aleatorizadas a recibir letrozol o placebo con tra­ tamiento tras 5 años de tamoxifeno. B, comparación de tamoxifeno con exemestano en pacientes con cáncer de mama tratadas inicialm ente con tamoxifeno y luego aleatorizadas a exemestano o a continuar tratami­ ento con tamoxifeno tras 2-3 años de tamoxifeno. IC: intervalo de confi­ anza. {A, D e: Goss PE, In glelN , Martino S et al. A randomized trial o f letro­ zole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early stage breast cáncer. N Engl | Med 2003;349(19):1793-1802. S, De: Coombes RC, Hall E, Gibson L], et al. A randomized trial of exemestane after tw o to three years o f tamoxifen therapy in postmenopausal women w ith prim ary breast cáncer. N Engl J Med 2004;350(11):1081-192.)

Capítulo 42 N eoplasias c o n respuesta en docrinológica

2 a 3 años de tamoxifeno.con un entrecruzamiento a exemestano a ios 2 a 3 años (v.fig.42-17B)^^.Este estudio también mostró una re­ ducción en los nuevos eventos de cáncer en ei lA, en comparación con el grupo de tamoxifeno.El estudio ABCSG/ARNO (Austrian Breast Cáncer Study Group and Germán Adjuvant Breast Cáncer Group) fue similar, pero usaba anastrozol en lugar de exemestano. El cambio de lA daba lugar una mejoría del 3% en la supervivencia libre de even­ tos'®'. Estos datos de entrecruzamiento demuestran que las mujeres con cáncer de mama pueden experimentar un beneñcio adicio­ nal con la adición secuencial de un lA tras el tamoxifeno. Basados en estos tres estudios, las guías de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) recomiendan que el tratamiento adecuado actual es usar un lA en algún momento del tratamiento adyuvante*.

179 5

10,2% DE 2,7 Logrank test 2p = 0,0004

Tratamiento horm onal adicional Los andrógenos o los estrógenos suelen considerarse inferiores al tamoxifeno y los IA“ . Hasta hace poco, los estrógenos en dosis altas se fian usado poco por el aumento de los efectos secundarios fren­ te a los del tamoxifeno. Sin embargo, una comparación aleatoria de 20 años de seguimiento de tamoxifeno frente a dosis elevadas de dietilestilbestrol (DES) observó una ventaja de supervivencia im­ portante en los pacientes que recibían estrógenos y falta de resis­ tencia cruzada entre estas dos aproximaciones terapéuticas'^. Este estudio sugiere la reconsideración de altas dosis de estrógenos en pacientes seleccionados"*. Una serie de estudios preclínicos demostró el posible mecanis­ mo de los efectos beneficiosos del estradiol, conocido como esti­ mulación de la muerte apoptótica de las células tumorales induci­ da por los estrógenos^'’^'^ Una revisión reciente comunica un 30% de respuestas al uso de altas dosis de estrógenos en mujeres refrac­ tarias a múltiples tratamientos hormonales'®®. Se están realizando estudios clínicos para valorar su lugar en el arsenal terapéutico (VC Jordán, M Ellis,comunicaciones personales).

O oforectom ía quirúrgica La ooforectomía profiláctica representa el primer tratamiento endocrinológico adyuvante para el cáncer de mama. Aunque inicialmente se consideró ineficaz, recientes metaanálisis demuestran un claro be­ neficio, con un 6% de supervivencia absoluta a los 15 años para las pacientes menores de 50 años sin adenopatías metastásicas, y un 12,5% de supervivencia absoluta para pacientes con gánglios positivos, (fig. 42-18)'®. Debido a que se desconocía el estado de los receptores en las pacientes de estos estudios,probablemente se incluyó una gran fracción de pacientes recepíor-negativas.Se esperarían mejores resulta­ dos s¡ sólo se tratara a las pacientes receptor-positivas''*’.En la enferme­ dad avanzada, la ooforectomía quiníi^ica fue clínicamente beneficio­ sa en cerca del 50% de las pacientes R& o RP*“ .

O oforectom ía m édica Nuevos estudios apoyan el uso de la ooforectomía médica inducida por GnRH como adyuvante, e investigaciones recientes se centran en esta estrategia'” . En opinión de algunos expertos, este abordaje debe­ ría reemplazar pronto a la ooforectomía quinitgica, pero otros creen que la ooforectomía laparoscópica puede ser todavía una alternativa más atractiva. La demostración de la eficacia de la ooforectomía pro­ filáctica (v fig. 42-18) fue sorprendente para la comunidad médica y condujo a la reconsideración de esta aproximación, aunque con el uso de agonistas de la GnRH, más que de la cirugía. El objetivo de estos estudios ha sido determinar la eficacia de la ooforectomía mé­ dica exclusivamente en las pacientes RE*. Dos estudios en casos de enfermedad avanzada indicaron que los análogos de la GnRH produ­ cían efectos clínicos similares a los inducidos por la ooforectomía quinírgica"°"‘. No existen datos disponibles que comparen la oofo­ rectomía médica frente a la ausencia de tratamiento o frente a la ooforectomía quinírgica como tratamiento adyuvante.

Clave: estimación actuarial y DE I □ Asignada a ablación oválica: 356/934 muertes (38,i%) i 5 Asignada a control: 40/883 muertes (46,4%)' •Totales equilibrados

Figura 42-18 ■ Datos de supervivencia en pacientes sometidas a una ooforectomía profiláctica, en comparación con un grupo de mujeres que no recibían este tratamiento. DE: desviación estándar. (De: Early Breast Cáncer Trialists' Collaborative Group. Ovarian ablation in early breast cán­ cer: overviewof randomized triáis. Lancet 1996;348[9036]:1189-1196.)

Más que comparar la ooforectomía médica con la ausencia de tratamiento, los estudios han examinado los efectos de la quimiote­ rapia frente a la ooforectomía médica en el tratamiento adyuvante. El estudio Zoladex Early Breast Cáncer Research Association (ZEBRA) demostná la equivalencia de la goserelina con la quimiotera­ pia tipo CMF estándar (cidofosfamida,metotrexato,5-fluorouracilo) sobre la supervivencia global, pero sólo en las pacientes ER^’*^.Este estudio se ha criticado porque el CMF no es tan eficaz como un tratamiento basado en antraciclinas, como el FAC (5-flurouracilo, adriamicina,y ciclofosfamida),y ei FAC puede ser más efectivo que la ooforectomía médica. El tamoxifeno puede considerarse tam­ bién como una forma de ooforectomía médica, y hay estudios que demuestran una eficacia similar de este abordaje cuando se com­ para con la ooforectomía quirúrgica.

Bloqueo estrogénico com pleto Estudios recientes han comparado la ooforectomía médica sola (de­ privación estrogénica parcial) frente a la ooforectomía médica más tamoxifeno o un lA en la enfermedad avanzada. El bloqueo estrogéni­ co completo (ooforectomía médica más tamoxifeno) parecía superior al tamoxifeno en monoterapia en un único estudio y er un metaanáli­ sis de cuatro estudios similares"®.El abordaje combinado daba lugar a tasas de respuesta objetivas más frecuentes y a una mejoría de la super­ vivencia libre de progresión y de la supervivencia global. En el marco de la adyuvancia, el uso de la ooforectomía médica más un lA o ta­ moxifeno es objeto de los estudios en marcha SOFT (Suppression of Ovarian Function Trial),TEXT (Tamoxifen and Exemestane Trial) y PERCHE (Premenopausal Endocríne-Responsible Chemotherapy)“ .

Castración quím ica La quimioterapia causa generalmente una amenorrea permanente en las mujeres de más de 40 años y un cese temporal de las mens­ truaciones en las mujeres más jóvenes (v.fig.42-12)“ .Se están reali­ zando estudios para determinar si la quimioterapia ejerce alguna acción y si dicha acción es a través de la supresión de la produc­ ción de estrógenos en las mujeres premenopáusicas.

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S e cció n X I Síndrom es pa raen d ocrin os y neoplásicos

Existen por lo menos tres posibilidades para la desaparición del tumor: • Efectos hormonales como consecuencia de la destrucción quimioterápica del ovario. • Efectos citotóxicos directos sobre el tumor. • Una combinación de ambos efectos. Varios estudios han comparado la quimioterapia adyuvante con la ooforectomía médica con o sin tamoxifeno en las mujeres premenopáusicas"'^"*. La quimioterapia y los tratamientos hormonales parecen producir efectos antitumorales comparables en las mujeres con niveles moderados o altos de receptores estrogénicos (estudio ZEBfl^)"''. El ensayo International Breast Cáncer Study Group (IBCSG) comparaba el CMF con goserelina como tratamiento adyuvante en mujeres premenopáusicas. En las que tenían tumores ER*, la supervivencia libre de enfermedad fue del 81% en ambos grupos a los 5 años"^. Sin embargo, hay tendencias que sugieren que en las pacientes ER’,la quimioterapia es más eficaz que la ooforectomía médica®^’" l Estos resultados sugieren que por lo menos parte del beneficio de la quimioterapia en las mujeres premenopáusicas es consecuencia de la castración química. Otro apoyo de la hipótesis de la castración con quimioterapia pro­ cede de estudios que muestran que la quimioterapia es menos eficaz en las pacientes con un cese incompleto de las menstmaciones"*’"* y que la adición de ooforectomía médica en este contexto proporcio­ na una mejora de las respuestas"®. Aunque los efectos de los distintos regímenes quimioterápicos sobre la función ovárica difieren, casi el 100% de las mujeres mayores de 40 años desarrollan una amenorrea permanente tras la quimioterapia adyuvante (vfig.42-12).Sin embar­ go, se observó recientemente que el uso de lA en este marco puede inducir la vuelta de la menstruación, un fenómeno potencialmente problemático, y se siguió un control cuidadoso de acuerdo con las guías de tratamiento®'. Parecería entonces que. en las mujeres menores de 40 años, la adición de la ooforectomía médica a la quimioterapia sería bene­ ficiosa. Bar otra parte, la adición de la ooforectomía médica a la quimioterapia en las mujeres mayores de 40 años con tumores ER* podría no ser beneficiosa, porque la castración química sería com­ pleta.En mujeres más jóvenes con alto riesgo de recidiva, la quimio­ terapia seguida de tratamiento hormonal es más eficaz que la qui­ mioterapia sola. Éstas y otras observaciones sugieren que los efectos de la quimioterapia se deben, en parte, a la reducción de la secre­ ción hormonal,y parcialmente, a los efectos citotóxicos.

Tratamiento horm onal aislado en m ujeres prem enopáusicas Casi todas las mujeres premenopáusicas se tratan con quimioterapia de forma adyuvante, y la evidencia de esto en las mujeres de gru­ pos de alto riesgo es sustancial.Sin embargo,en las pacientes de riesgo bajo o intermedio, en tipos con respuesta endocrina, los datos actua­ les apoyan una eficacia equivalente del tratamiento hormona! y de la quimioterapia. Basándose en esto, las nuevas recomendaciones de St. Gallen apoyan el uso de tratamiento hormonal sin quimioterapia en pacientes premenopáusicas que responden al tratamiento hormo­ nal de riesgo intermedio y bajo (fig.42-19Ay B)®^.

Quim ioterapia seguida de tratamiento horm onal Basado en un metaanálisis, la combinación de ooforectomía quinirgica o médica (agonistas GnRH o tamoxifeno) más quimioterapia proporciona un beneficio adicional sobre la quimioterapia sola como tratamiento adyuvante en las mujeres premenopáusicas'®. La adición de agonistas de GnRH puede ser especialmente importante para las mujeres menores de 40 años en las que el estradiol sigue es­ tando en el intervalo premenopáusico tras la quimioterapia, como se sugirió en un estudio reciente"”’'^'.En las mujeres posmenopáusicas.

la adición de tamoxifeno a seis ciclos de ciclofosfamida,adriamicina y fluorouracilo (CAF) mejoraba la supervivencia libre de enferme­ dad en comparación con el tamoxifeno solo’^,pero la quimioterapia proporcionaba escaso beneficio en el grupo con niveles muy altos de RE“l Datos recientes indican que la quimioterapia se debería aplicar prímero,seguida de tratamiento endocrino lógico posterior,para per­ mitir una máxima efectividad de la quimioterapia.

Quim ioterapia seguida de deprivación estrogénica completa Los estudios que se están realizando trabajan sobre dos cuestiones. La primera es si la quimioterapia seguida de una deprivación ovári­ ca completa es superior a la quimioterapia seguida de una depriva­ ción ovárica parcial, Davidson et al mostraron la superioridad del CAF seguida de ooforectomía médica más tamoxifeno, frente al CAF solo o el CAF más ooforectomía médica‘°®.La estrategia de blo­ queo estrogénico completo (ooforectomía médica más tamoxife­ no) mejoró el tiempo de fallo del tratamiento y la supervivencia li­ bre de enfermedad, pero no la supervivencia global, cuando se comparó con la ooforectomía médica sin tamoxifeno. Un compo­ nente de! estudio SOFT también es resolver este punto mediante la comparación del tamoxifeno solo, frente a la ooforectomía médi­ ca con tamoxifeno, frente a la ooforectomía médica más un lA en pacientes que han recibido una quimioterapia estándar""'. La segunda cuestión que se plantea es si los L\son superiores al tamoxifeno para la deprivación ovárica completa cuando se adminis­ tran tras la quimioterapia y la ooforectomía médica. El estudio TEXT está tratando este tema mediante la comparación de la ooforectomía médica más tamoxifeno con la ooforectomía médica más examestano. Fbr último, para determinar si la quimioterapia es necesaria en todas las pacientes cuando se usa deprivación estrógenica completa, el estu­ dio PERCHE compara un brazo de quimioterapia más deprivación es­ trogénica completa con uno que usa sólo deprivación estrogénica completa. Los análisis completos de estos distintos abordajes y estu­ dios se pueden encontraren una revisión"'"^! Las pacientes muy jóve­ nes con cáncer tienen peor pronóstico que las mujeres premenopáusi­ cas de mayor edad. Los estudios que se están realizando (SOFT. PERCHE, TÉXT^.que examinan los papeles individuales de la ooforecto­ mía médica,un lA.la quimioterapia,y la combinación de estos fármacos, deberían proporcionar información sobre este grupo de pacientes.

Nuevos tratamientos El tratamiento neoadyuvante representa el uso de un fármaco antitumoral antes de la cirugía en un intento por reducir el tamaño del tumor lo suficiente como para permitir la lumpectomía en vez de la mastectomía®"'. El concepto de quimioterapia neoadyuvante se ha adaptado a la práctica clínica, mientras que el tratamiento hormonal neoadyuvan­ te está siendo valorado en un estudio clínico. Un estudio no aleatorio demostró el 81% de reducción del volumen tumoral con letrozol frente al 75% con anastrozol y al 48% con tamoxifeno’^Mvlás recientemente, un estudio aleatorio con 324 pacientes comparó el letrozol en dosis de 2,5 mg diarios con tamoxifeno en dosis de 20 mg por día en mujeres con tumores RE*- mayores de 2 cm'^®. El letrozol consiguió el 55% de respuesta objetiva (RE y RP) en comparación con el 36% para el ta­ moxifeno (p <0,001). La cimgía con conservación de la glándula ma­ maria se eligió en el 45% de las pacientes que recibían letrozol,y en et 35% de las que recibían tamoxifeno (p < 0,001).i^roximadamente la mitad de las pacientes tuvieron una reducción suficiente del tamaño tumoral para permitir la lumpectomía. Los tumores HER2/Neit respon­ den mejor a lA (88%) que al tamoxifeno (21%)®. Un estudio similar (Immediate Preoperative AnastrozoleTamoxifen or Combined with Tamoxifen [IMPACT]) confirmó la mayor ca­ pacidad de realizar una lumpectomía en las mujeres que recibían lA (46 frente al 22%,p = 0,03), pero las respuestas tumorales objeti­ vas en las ramas de lA y de tamoxifeno eran similares’^^. Las reco­ mendaciones actuales consideran que el tratamiento endocrinoló-

Capítulo 42 N eoplasias c o n respuesta en docrinológica

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Tratamiento adyuvante - mujeres premenopáusicas

I Respuesta al tratamiento endocrínológico I

I Respuesta incierta al tratamiento endocrinológico I

I Bajo

seguido de Tam (± Med OOX) o Tam solo o Med OOX (± Tam)

ae lA + Meo OOX

t Tam o sin tratamiento o Med OOX si el Tam está contraindicado

( Riesgo intermedio|

QT seguido de Tam (± Med OOX) o Tam ± Med OOX ± QT O QT seguida de lA + MedOOX

Tam + Med OOX o QT seguida de lA + Med OOX

I Bajo riesgo!

inactivador de la aromatasa, SERD Figura 42-19 ■ Algoritm o de toma de decisiones en el cáncer de mama. A y B. El abordaje de tratamiento hor­ monal adyuvante en mujeres premenopáusicas (A) y en mujeres posmenopáusicas (B) se basa en las recomen­ daciones de la conferencia de St, C allen de 2005, que clasifica a las mujeres en las que tienen las categorías de respuesta endocrina y las que tienen una respuesta endocrina incierta, y en bajo, intermedio y alto riesgo^^. El tamoxifeno (Tam) se considera el tratamiento endocrinoló gico preferido, con un nivel de evidencia I. La ooforectomía médica (Med OOX) se prefiere si el tamoxifeno está contraindicado. Las secuencias que utilizan combinaciones de tamoxifeno y ooforectomía médica, u ooforectomía médica más un in hibidor de la aromatasa (lA) están siendo estudiadas en al actualidad, y se consideran alternativas aceptables. La quim ioterapia (QT) se recomienda a menudo antes del tratamiento endocrinológico, y se recogen varios tipos de QT en las recomen­ daciones del National Comprehensive Cáncer Network'^®. C, secuencia de tratamientos para la enfermedad avanzada en mujeres que todavía se considera que responden a antiestrógenos (v. el texto). Este algoritmo es aplicable a las pacientes que nunca han recib id o un antiestrógeno o que han tomado este tratamiento pero que llevan sin él por lo menos un año. En las pacientes en las que se cree que la enfermedad es muy agresiva, se debe elegir la quim ioterapia antes del tratamiento hormonal. SERD; regulación a la baja de los receptores estrogénicos selectivos (fulvestrant). ( A y B están adaptadas de C oldhirsch A, C lick JH, C eiber DR et al. Meeting highiights: International expert consensus on prim ary therapy o f early breast cáncer. Ann O n ccl 2005;16(10):1569-1583. C de Guidelines Committee. National Comprehensive Cáncer Center NetWork Practice Guidelines, Breast Cáncer 2007, Disponible en http://nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/breast.pdf (acesso 24 agosto 2007.)

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Se cció n X I Síndrom es p araendocrinos y neoplásicos

gico neoadyuvante todavía es experimental, pero este abordaje se está usando cada vez más con la aparición de estos dos estudios. No obstante, será necesaria la comparación de los grupos de pa­ cientes tratados convencionalmente y con tratamiento endocrinológico neoadyuvante con un análisis de supervivencia para confir­ mar la mayor utilidad de este abordaje. Los datos preclínicos sugieren que los tumores expuestos a tamoxifeno o a lA se adaptan mediante la regulación al alza de vías de factores del crecimiento. Una hipótesis atractiva es administrar inhibidores de las vías de los factores del crecimiento al mismo tiempo que el tratamiento endocrinológico para inhibir el desarro­ llo de resistencia. Varios estudios en modelos de xenoinjertos han probado el principio de que esta estrategia puede funcionar, y se están realizando varios estudios clínicos en esta dirección. El uso del anticuerpo monoclonal frente a HER2/Neu (trastuzumab) en combinación con o tras quimioterapia adyuvante en mu­ jeres con cáncer de mama ha tenido un gran éxito a la hora de re­ trasar las recidivas y quizás de mejorar la curación’^. Los estudios pertinentes incluyeron a mujeres con tumores con receptores posi­ tivos, pero no examinaron las interacciones del trastuzumab y el tratamiento endocrinológico. Se espera que los estudios venideros en el futuro próximo, con la posibilidad de utilización de los tres abordajes, añadan eficacia a los regímenes actuales.

Abordajes recomendados Se dispone de varias recomendaciones muy específicas que se ba­ san en nueve grupos de pacientes clasificadas como categorías pronósticas de bajo, intermedio y alto riesgo, y con categorías endocri­ nas de respondedoras, no respondedoras o de respuesta incierta (vfig-42-19A-C)“ -El nivel de evidencia 1 apoya el uso del tamoxifeno como tratamiento hormonal adyuvante tanto en mujeres premenopáusicas como posmenopáusicas. La ooforectomía médica pro­ porciona una alternativa aceptable a las mujeres en las que el tamoxifeno está contraindicado. No existen datos concluyentes de la eficacia superior de la deprivación completa de estrógenos con ooforectomía más tamoxifeno o lA,y es el objeto de un estudio en marcha- No obstante, el panel de St. Gallen aceptó el concepto de supresión estrogénica completa como razonable para pacientes muy jóvenes, especialmente en los grupos de riesgo intermedio/ alto y muy alto. Este abordaje también se ha considerado una alter­ nativa apropiada para las mujeres premenopáusicas de cualquier edad y de alto riesgo, especialmente si la quimioterapia no indujo un fallo ovárico completo. El panel no recomendó los análogos de la GnRH más lA fuera de ensayos clínicos. Las recomendaciones de St. Gallen son más específicas que las del National Comprehensive Cáncer Center Network,peroen general los dos grupos de recomen­ daciones no entran en un conflicto importante^ '” .

Tratamiento adyuvante M u jeres p re m en o p áu sicas

La opinión actual recomienda quimioterapia inicial para la mayoría de las mujeres premenopáusicas con tumores RE* mayores de 1 cm de diámetro.seguida de la adición de tamoxifeno durante 5 afios tras completar la quimioterapia (v.fig,42-19).Las que se consideran de bajo riesgo pueden beneficiarse de tamoxifeno solo. La evidencia en lo que respecta al tratamiento combinado procede de un metaanálisis que demostró una prolongación estadísticamente significativa de la su­ pervivencia con la combinación de tamoxifeno más quimioterapia, frente a quimioterapia sola'^. Los datos clínicos han establecido que la quimioterapia se debe aplicar y debe estar completada antes del inicio del tamoxifeno. La ooforectomía médica con tamoxifeno se debería considerar como una alternativa para las mujeres que no quieren reci­ bir quimioterapia, especialmente las que tienen un bajo riesgo de re­ cidiva y un alto nivel de RE^vEl uso de la ooforectomía médica y de un lA se recomienda sólo si el tamoxifeno está contraindicado.

Las recomendaciones actuales sugieren administrar tamoxifeno tras la quimioterapia, pero la ooforectomía médica en combinación con un lA podría probarse como superior al tamoxifeno solo en mu­ jeres jóvenes con enfermedad agresiva. Esto es objeto de los estudios en marchaTEXT y PERCHE""', Algunas mujeres que desarrollan ame­ norrea tras la quimioterapia pueden sercandidatas a lA,Sin embargo, la ooforectomía médica se considera necesaria en las mujeres meno­ res de 40 años cuya amenorrea puede ser sólo temporal tras la qui­ mioterapia y en las mujeres mayores de 40 años en las que vuelve a haber menstaiación'^'. El uso de lA en las mujeres mayores de 40 años que se han quedado amenorreicas tras la quimioterapia puede ser un problema inesperado en lo que respecta a la vuelta de la mens­ truación. Esta situación clínica la están viviendo los oncólogos,y re­ quiere de un control hormonal*'. Mediante la interrupción de la retroalimentación negativa del estradiol, el lA puede desencadenar la vuelta de la ovulación y sobrepasar los efectos del lA, M u jeres p o sm en o páu sicas

El tamoxifeno es el tratamiento adyuvante inicial preferido para las mujeres posmenopáusicas con tumores ER-* o PR"- de más de 1 cm, a no ser que haya contraindicaciones. Si el tumor es HER2/Neu* o REVRP^,suele preferirse un IA,de acuerdo con las recomendacio­ nes más recientes. El cambio a un lA tras 2 a 3 o 5 años de tamoxife­ no se recomienda ahora en las pacientes que responden* '^”.Varios estudios han mostrado que el cambio a un lA tras 2 a 5 años de ta­ moxifeno da lugar a la prolongación de la supervivencia libre de enfermedad (v fig. 42-17A y Sólo en el estudio MA.17 se observó mejora de la supervivencia libre de enfermedad,y esto sólo er el grupo con adenopatías positivas” Un estudio más reciente con examestano describió una prolongación de la supervivencia tanto en pacientes con adenopatías positivas como negativas cuyos tumores contenían receptores estrogénicos^^“.En las mujeres quese considera que tienen enfermedad agresiva, especialmente en las que son más jóvenes, la quimioterapia seguida de tamoxifeno pue­ de ser la elección'®'. La información obtenida de los metaanálisis sugiere que la quimioterapia seguida de tamoxifeno puede ser pre­ ferible al uso de tamoxifeno solo en las mujeres posmenopáusicas. Las recomendaciones sobre el uso inicial de un lA en lugar de tamoxifeno están evolucionando rápidamente. Las recomendacio­ nes más recientes de ASCO establecen que «el tratamiento hormonal óptimo en las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama RE* debería incluir un lA»**, Si un lA se debe dar inicialmente (sustituyen­ do al tamoxifeno) o algiin tiempo después (bien 2 a 3 o 5 años),sigue sin estar establecido, y se debería resolver con los resultados que se van a obtener del ensayo BIG y del FEMTA'’". En las pacientes con bajo riesgo de recaída o con comorbilidades que despiertan preocu­ pación sobre la seguridad de un lA, el tamoxifeno adyuvante solo si­ gue siendo una alternativa razonable, y puede ser la única opción económicamente viable en muchas situaciones. Los mayores problemas con los lA en el marco de! tratamiento adyuvante extendido puede ser un aumento del riesgo de compli­ caciones cardiovasculares y cerebrovasculares, aunque esto toda­ vía no se ha demostrado que sea estadísticamente significativo en los estudios aleatorios“ .Se ha demostrado un aumento en la tasa de fracturas,pero esto se puede prevenir con el uso concomitan­ te de bifosfonatos™. La calidad de vida puede verse afectada en las pacientes tratadas con lA en lo que respecta al aumento de artralgias, sequedad vaginal, dispareunia, disminución de la libido y un aumento de los sofocos. Fbr otra parte, los mayores problemas con el tamoxifeno son el aumento del riesgo de TVP y el aumento de la incidencia de carcinoma endometrial. T um ore s p equ eñ os en m u je res p re m en o p áu sicas y p o sm en o páu sicas

Ningún estudio aleatorio ha analizado el uso de tamoxifeno en las mujeres con tumores de 1 cm o menos. Sin embargo, diversos datos

Capítulo 42 N eoplasias c o n respuesta en docrinológica

de los cuatro estudios NSABP indican el 4% de beneficio absoluto libre de enfermedad y el 5% de beneficio de supervivencia para este grupo de mujeres que tomaron tamoxifeno'*^. Las decisiones individuales se deben tomar de acuerdo con el análisis de riesgos y beneficios, por lo que no se ofrece esta opción a todas las mujeres. Con la disponibilidad de la prueba Oncotype DX.se puede estratifi­ car el riesgo y ofrecer tamoxifeno a las que tienen un riesgo inter­ medio o elevado de recidiva” ’^. C arcinom a ductal in situ El tamoxifeno parece proporcionar un beneficio a las mujeres con CD1S'“ si el tumor es ER*. En el extenso estudio clínico NSABR el 13% de las mujeres tratadas con lumpectomia, irradiación y place­ bo presentaron la aparición de un nuevo tumor a los 5 años'^l En un tercio de estos nuevos tumores apareció cáncer de mama contralateral, en un tercio un nuevo tumor ipsolateral y en otro tercio recurrencia local del tumor original- El tamoxifeno redujo en térmi­ nos absolutos estos eventos en un 5%, con beneficios iguales en disminuir las recurrencias tumorales contralaterales, ipsolaterales y del tumor original.Un posterior análisis post hoc informó que sólo las mujeres con tumores RE* se beneficiaron de este enfoque'^. El análisis de los riesgos y beneficios también es útil para aconsejar apropiadamente a las pacientes. Toma de decisiones Una revisión de estos datos sugiere que todas las mujeres con tumo­ res RE* o Rp- son posibles candidatas a tamoxifeno como tratamiento adyuvante, con cambio a un lA más adelante en las mujeres posmenopáusicas.Para orientar la toma de una decisión Informada,se debe establecer si los beneficios del tamoxifeno son superiores a los ries­ gos,en cada paciente de forma individual (v.fig.42-19).En el estudio de prevención NSABP los riesgos absolutos del tamoxifeno se cono­ cen, e incluyen el cáncer de útero, las cataratas, la TVPel tromboembolismo pulmonar y la patología cardiovascular®. La presencia de útero, el antecedente de TVP o de tromboembolismo pulmonar, o la existencia de cataratas podría aumentar estos riesgos. La presencia de tumores grandes o invasivos podría aumentar los beneficios abso­ lutos del tamoxifeno. En general, a la mayoría de las mujeres con tu­ mores invasivos de más de 1 cm se les debería recomendar que toma­ ran tamoxifeno. A las que tienen tumores pequeños o no invasivos se les debería aconsejar según los cocientes de riesgo y beneficio.A las que no tienen antecedentes previos de fenómenos tromboembólicos ni cataratas y con una histerectomía previa se les debería aconsejar que tomaran tamoxifeno, especialmente si. además, tienen osteopenia. El raloxifeno no se debería usar como tratamiento adyuvante, y no se debería aconsejar en las pacientes discutidas aquí. Con la superioridad demostrada de los lA en las mujeres posmenopáusicasen este marco.se deberían tener en cuenta los riesgos y los beneficios de estos fármacos frente al tamoxifeno. En lo que res­ pecta a los lA. el riesgo de desarrollar osteoporosis y cardiopatía se debería sopesar frente a los riesgos asociados con el tamoxifeno. Basándose en las recomendaciones actuales,todas las mujeres posmenopáusicas con lesiones mayores de 1 cm deberían recibir un lA en algún momento de la secuencia del tratamiento adyuvante. Tratamiento de la enfermedad avanzada La mayoría de las mujeres con enfermedad avanzada han recibido pre­ viamente tamoxifeno como tratamiento adyuvante. Las que presentan recidiva tumoral mientras reciben tamoxifeno o durante e! año de su interrupción.se consideran resistentes a este antiestrógeno. Para ellas, se han escogido otras alternativas hormonales. En el otro grupo de mu­ jeres, con tumores que recidivan después de un año tras la Intemjpción del tamoxifeno, estas pacientes son candidatas para una pauta adicio­ nal del tamoxifeno.Se puede utilizar un algoritmo para el con-ecto tra­ tamiento hormonal en las mujeres consideradas candidatas para el

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tamoxifeno (v fig. 42-19C). Para las resistentes al tamoxifeno, se puede utilizar el paso siguiente en el esquema secuencial. Mujeres premenopáusicas El tratamiento inicial debería consistir en un curso de quimiotera­ pia seguido más tarde de tratamiento hormonal. Se debería hacer hincapié en que los lA no inhiben de forma eficaz la producción estrogénica ovárica en las mujeres premenopáusicas que no sufren amenorrea por la quimioterapia.En las mujeres menores de 40 años con amenorrea inducida por quimioterapia, el tamoxifeno (o el toremifeno) suele considerarse como tratamiento de primera línea en los tumores en recaída. Basándose en los datos actuales, esto se podría combinar con análogos de la GnRH para inducir la ooforectomía médica en pacientes de alto ríesgo. Si el tratamiento inicial es con tamoxifeno solo,se recomendaría la ooforectomía médica con el uso de un análogo agonista de la GnRH como segunda línea de tratamiento. La ooforectomía quirúrgica se podría sustituir por el análogo de GnRH^l Los lA se podrían utilizar si se continúa el aná­ logo de GnRH. El acetato de megestrol se recomienda entonces como tratamiento adicional. Mujeres posmenopáusicas Los resultados de los estudios que comparan los inhibidores de la aromatasa con el tamoxifeno como prímera línea de tratamiento para la enfermedad avanzada sugieren que los inhibidores de la aromatasa se consideren la primera elección de tratamiento endocrinológi^Qüs.aü.ioo.is Las que responden al tratamiento deben tratarse con ta­ moxifeno como segunda línea de tratamiento, dependiendo de las recaídas.y las que no responden al tratamiento deben tratarse con qui­ mioterapia. El tratamiento de tercera línea consiste en acetato de me­ gestrol. Después de esto, deben utilizarse altas dosis de estrógenos o andrógenos.El uso del antiestrógeno puro fulvestrant podría sustituirse por tamoxifeno.Si la paciente desarrolla una enfermedad rápidamente progresiva en cualquier momento de esta secuencia.se debería elegir quimioterapia en lugar del siguiente tratamiento endocrinológico.

Quim ioterapia La discusión de las alternativas actuales de quimioterapia va más allá del objetivo de este capítulo. El lector interesado debe dirigirse al libro de manejo de las enfermedades mamarias de Lippmann. Harris,Morrowetal'^®.

■ Calidad de vida a largo plazo de las supervivientes del cáncer de mama Con el diagnóstico precoz del cáncer de mama.un gran porcentaje de mujeres ha sobrevivido a la enfermedad a largo plazo. Dos ter­ cios de estas mujeres son menopáusicas en el momento del diagnóstico,y la mitad de las mujeres premenopáusicas presentan insu­ ficiencia ovárica permanente como resultado de la quimioterapia. Generalmente, se cree que e! THS está contraindicado en estas mu­ jeres ponqué los estrógenos pueden causar el crecimiento del tejido tumoral residual después de la cirugía o inducir un segundo tumor p rim a rio '^'S in embargo, los datos de los estudios observacionales no han proporcionado evidencias sobre efectos deletéreos. Los estudios prospectivos de seguridad de THS en este marco son con­ flictivos: el estudio Habits'^® describe un aumento del riesgo de cán­ cer de mama recurrente con THS, pero no el estudio Stockholm''“. Las diferencias en los resultados se pueden deber al aumento del uso del tamoxifeno (51%) en el Stockholm frente al Hablts (22%), pero esta conclusión requiere una confirmación experimental. Has­ ta que estén disponibles estos resultados, es prudente evitar los es­ trógenos en las supervivientes de cáncer de mama, si las alternati­ vas a los estrógenos son eficaces'^^ Se dispone de fármacos eficaces para sustituir a los estrógenos. Entre ellos se encuentran los bifosfonatos para prevenir o tratar la

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osteoporosis.las estatinas para prevenir la cardiopatíaja venlafaxina (v-previamente en lo referente a CYP2D6 y tamoxifeno) y ia gabapentinaHi ■■ '2para disminuir el número y la gravedad de los sofocos, dosis bajas de estrógenos vaginales para los síntomas de atrofia urogenital, e ISRS para la depresión que se debe a la deficiencia estrogénica,Este abordaje no protege frente a la enfermedad de Alzheimer ni mejora la función cognitiva, pero el reciente estudio WHl demostró que el THS aumenta más que disminuye el riesgo de demencia'^^.Si las alter­ nativas a los estrógenos no son satisfactorias, las mujeres deberían elegir recibir THS tras una discusión exhaustiva de los riesgos y los beneficios y con un consentimiento informado.

en el endometrio,en contraposición con el tejido mamario, y dan lu­ gar a una disminución de la tasa de proliferación celular. Pór tanto, los estrógenos sin oposición aumentan el riesgo de cáncer de endometrio,y los progestágenos reducen el riesgo'''’ '''*.La estimulación conti­ nuada del endometrio sin la descamación endometrial inducida por los progestágenos produce un aumento en la tasa de proliferación celular y un aumento concomitante en las mutaciones genéticas. Las mutaciones que no se corrigen se acumulan y finalmente, dan lugar a un crecimiento neoplásico.Con la estimulación prolongada del recu­ brimiento endometrial,se produce primero hiperplasia típica, segui­ da de una hiperplasia adenomatosa atípica, una lesión premaligna. Se cree que el 30% de dichas lesiones progresan más tarde a un car­ cinoma clínicamente evidente.

■ C án cer de mama en los hombres La incidencia de cáncer de mama en los hombres es 100 veces me­ nor que en las mujeres,con 1.450 nuevos casos en 2004 y 470 fallecimientos.La incidencia del cáncer de mama en los hombres aumentó desde 1980 de 0,86 por 100.000 personasa l,08.Los factores de riesgo conocidos incluyen trastornos clínicos asociados con una reducción de la producción de testosterona o un exceso de estrógenos,como la orquitis, la orquiectomía, los testículos no descendidos, la lesión testicular,el síndrome de Klinefelter.la exposición a la radiación, ser por­ tador de BRCA2,\a historia familiar, la obesidad y los estrógenos exógenos'^. Otros posibles factores de riesgo incluyen el síndrome de Cowden y la cirrosis.Factores no concluyentes descritos en la literatu­ ra como posiblemente asociados incluyen mutaciones del gen de receptor de andrógenos.el gen Check 2. el cáncer de próstata,la ginecomastia.las exposiciones laborales, la exposición a frecuencias elec­ tromagnéticas, las temperaturas elevadas, la dieta y el alcohol'^. En el momento del diagnóstico del cáncer de mama.el 37.5% de los hombres tienen afectación adenopática regional, frente a sólo el 29,2% de las mujeres con esta enfermedad. Los tumores son más grandes en el momento del diagnóstico en los hombres que en las mujeres.y el 41,7% de los hombres tiene tumores localizados en la mama frente al 50,5% de las mujeres. El porcentaje de tumores ER* y PR’"es mayor en los hombres (90,6 frente al 81,2%, respectivamen­ te) que en las mujeres (76y 66,7%, respectivamente).La tasa de su­ pervivencia a los 5 años es del 63% y la tasa de supervivencia a los 10 años, del 41%. Se sospecha un cáncer de mama cuando se paipa una lesión no dolorosa y dura en la región subareolar o en el cuadrante superior externo.El diagnóstico se establece mediante mamografía y biopsia de la lesión. La mayoría de los pacientes se tratan con una mastectomía y con tamoxifeno adyuvante. El tratamiento posterior puede incluir la orquiectomía seguida de lA o progestágenos.y de quimioterapia en la recaída.No se dispone de estudios aleatorios controlados para valo­ rar de forma precisa la eficacia de los distintos tratamientos.

C Á N C E R D E E N D O M E T R IO Etiología Se diagnostican alrededor de 40.800 nuevos casos de cáncer de endometrio anualmente en Estados Unidos,y 3.710 mujeres mueren de esta enfermedad cada año. Factores genéticos como los del síndrome de HNFCC (del m ’ ^ésHereditary nonpofyposiscolorectalcáncer),pro bablemente relacionados con uno o más alelos polimórficos, tienen relación con el cáncer de útero'^^ Los factores exógenos incluyen tratamiento hormonal sólo con estrógenos y la obesidad. Los factores de riesgo hormonales tienen relación con situaciones que producen una sobreexpresión de estrógenos endógenos o exó­ genos. E! aumento de la iniciación y la promoción del tumor media­ do por los efectos proliferativos de los estrógenos se producen igual que en el cáncer de mama'^^.Los progestágenos son antimitogénicos

Situaciones clínicas Varias situaciones clínicas se caracterizan por un aumento en la producción de estradiol y anovulación, un estado en el cual los efectos proliferativos de los estrógenos no se oponen a los efectos antimitóticos de la progesterona. Una de ellas involucra la obesidad exógena.Al aumentar el nú­ mero de adipocitos.se incrementa proporcionalmente la cantidad de la enzima aromatasa.Una cantidad normal de sustrato androgénico aumenta la producción de estradiol como función de la canti­ dad de enzima presente y en proporción al grado de obesidad. El síndrome de ovarios poliquísticos se asocia con un aumento de la concentración de estrona y ausencia de aumentos cíclicos de pro­ gesterona como resultado de la falta de la fase luteínica del ciclo. Este síndrome se asocia con una disminución de la globulina transporta­ dora de esferoides sexuales (SHBG) y probablemente.con un aumen­ to de la fracción libre de estradiol y un aumento de la conversión de andrógenos a estrógenos (es decir, exceso de aromatasa). Los tumores ováricos y suprarrenales productores de estrógenos también son entidades que se caracterizan por la falta de bloqueo estrogénico y aumento en la incidencia de cáncer de endometrio. Otros factores de riesgo para el cáncer de endometrio incluyen la nuliparidad,la menopausia tardía, la irradiación pélvica, la diabetes y la hipertensión'^^

Tratamiento hormonal sustitutivo Un gran número de datos observacionales describen ios riesgos del carcinoma endometrial en las mujeres que reciben THS‘“ .Los estró­ genos sin oposición de los progestágenos aumentan el riesgo relati­ vo de cáncer de endometrio en 2 y 4 veces, dependiendo de la du­ ración de su utilización'''^'‘''*''^',Este riesgo aumenta con el tiempo, con un riesgo relativo de 1,3 por 2 años de uso de un estrógeno sin oposición, de 2.22 por 2 a 5 años, y de 4.49 por 5 a 10 años'^l Los progestágenos reducen el riesgo mediante la oposición a los efec­ tos mitogénicos del estrógeno sobre el endometrio y mediante la reducción de los estímulos proliferativos. Cuatro regímenes de estrógenos-progestágenos usados con fre­ cuencia incluyen: • Tratamiento combinado de estrógeno y progestágeno con­ tinuo. • Adición secuencial de un progestágeno a un estrógeno du­ rante 10 o más días al mes, • Adición secuencial de un progestágeno durante menos de 10 días,generalmente de 5 a 7 días. • El denominado ciclo largo, con un progestágeno añadido al estrógeno durante 14 días cada 3 a 4 meses. El régimen combinado continuo reduce el riesgo de cáncer de endometrio de forma sustancial, si no de forma completa. Pike et al‘“ describen un riesgo relativo de 1,07 (IC 95% 0,8-1,43) para el tratamiento combinado continuo de estrógeno más un progestáge­ no. pero una tendencia no significativa al aumento del riesgo para

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un uso de más de 5 años (RR 1,34; no se da IC). El gran estudio aleatorio y controlado WHI proporciona ahora un nivel de eviden­ cia 1en lo que respecta al uso de THS y el riesgo de cáncer de endometrio. Este estudio comparaba a mujeres que recibían de forma continua estrógenos equinos conjugados más acetato de medroxiprogesterona.con mujeres que tomaban placebo.Tras una media de seguimiento de 5,6 años, el cociente de riesgo para el cáncer de endometrio era de 0.81 (IC 95%, 0,48-1,36). No había diferencias sig­ nificativas en la histología del tumor, ei estadio o el grado entre las mujeres que recibían THS o las que recibían placebo. Para el uso secuencial de progesterona durante 10 días o más cada mes y el uso de menos de 5 años, no existe un aumento en el cáncer de endometrio (Pike et aF ^ RR 1,07, IC 95% 0,82-1,41; Beresford et al'''®: 0,7, IC 95% 0,4-1,4). No obstante, existe una tendencia al aumento del cáncer de endometrio con el uso más prolongado de este régimen continuo. Beresford et al’''®describen un riesgo relativo del 2,7 (IC 95% 1,2-6,0) para las personas que usan esta pauta du­ rante más de 5 años, mientras que Pike et al describen un riesgo re­ lativo de 1,09 (no significativo) Se debe advertir sobre el uso pro­ longado de estos regímenes. Los regímenes secuenciales que administran un progestágeno du­ rante menos de 10 días se asocian con un aumento del riesgo de cán­ cer de endometrio-Pike et al describen un riesgo relativo de 1,87 a los 5 años de uso (!C 95% 1,33-2,65)'“,y Beresford,de 2,2 (0,&-5,2)'« para un uso de menos de 5 añosy de4,8 OC 95% 2,0-11.0) para la utilización durante más de 5 años.El uso del abordaje de ciclo prolongado puede que no se asocie con un aumento del riesgo de cáncer de endometrio pero son necesarios datos adicionales de confirmación'^. Tomados de forma conjunta, estos datos sugieren que los progestágenos protegen frente al cáncer de endometrio inducido por es­ trógenos cuando se toman conjuntamente con estrógenos. En las mujeres premenopáusicas, los anticonceptivos orales que contie­ nen tarto estrógenos como progestágenos disminuyen e! riesgo de cáncer de endometrio. Los embarazos múltiples aumentan la dura­ ción de la exposición a grandes cantidades de progesterona y dis­ minuyen el riesgo. La tibolona es un producto hormonal utilizado en Europa du­ rante más de dos décadas para el tratamiento de los síntomas menopáusicos. El riesgo relativo de cáncer de endometrio en las muje­ res que usan este fármaco se describió como de 1,79 en el Million Women Study (IC 95% 1,43-2,25)'“ , Aunque el análisis de los datos globales en el Million Women Study se ha criticado, los otros resul­ tados descritos con respecto al uso de estrógenos solos y de proges­ tágenos cíclicos con estrógenos parecen confirmar otras comunica­ ciones sobre el THS y el riesgo de cáncer de mama. Se necesitar ahora datos prospectivos sobre el cáncer de endometrio antes de que puedan extraerse conclusiones sobre la tibolona,

Tamoxifeno El USO de tamoxifeno como tratamiento adyuvante para el cáncer de mama o su prevención se asocia con un riesgo elevado de cán­ cer de endometrio, así como de hiperplasia y pólipos (v. anterior­ mente). Cabe destacar que el raloxifeno.otro lVlSRE,no aumentó el riesgo de cáncer de endometrio en un estudio en el que se valoraba este fármaco como parámetro de seguridad"^'. Los estudios en mo­ delos animales con raloxifeno sugieren que este MSRE no ejerce efectos estrogénicos agonistas en el útero.mientras que el tamoxifer o s ílo hace.

Endocrinología El carcinoma endometrial se divide en dos tipos generales: endometrioide (tipo 1: lesiones de bajo grado, 90% de los cánceres endometriales) y no endometrioide (tipo II: lesiones de alto grado). Los tumores no endometrioides no se activan por los estrógenos. y muchos se asocian con atrofia endometrial- El carcinoma seroso es

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el tipo más agresivo de los tumores no endometrioides. Sólo las le­ siones de tipo I retienen algún grado de respuesta hormonal. La mayoría de los pacientes con cáncer de endometrio tienen niveles apreciables de receptores estrogénicos, mientras que sólo los diferenciados generalmente presentan receptores de progesterona‘^,Los tumores que aparecen con el tratamiento sustitutivo con estrógenos suelen estar bien diferenciados, tienen receptores de es­ trógenos y progestágenos, y son de bajo grado y estadio. El diagnós­ tico se sospecha cuando se detecta sangrado vaginal inexplicable. La instilación de solución salina en la cavidad uterina seguida de ecografía revela un área de engrosamiento focal que, a la biopsia,se reconoce como cáncer. Un hallazgo asociado es el engrosamiento generalizado del endometrio mayor de 6 mm como signo de hiper­ plasia endometrial concomitante. Cualquier sangrado vaginal inex­ plicable en las mujeres posmenopáusicas requiere esta evaluación para descartar un cáncer de endometrio,

■ Tratamiento El tratamiento requiere histerectomía inicial y ooforectomía bilate­ ral en todas las pacientes. El uso de radiación preoperatoria se ha abandonado porque interfiere con la estadificación quirúrgica ade­ cuada y no existe un beneficio demostrado sobre la radiación postoperatoria. Las que tienen peor pronóstico (alrededor del 25% de las pacientes) se tratan posoperatoriamente con implantes de braquiterapia o radioterapia externa. En las recurrencias, se deben utilizar altas dosis de progestágenos sistémicos. La respuesta al tra­ tamiento es independiente de la edad,el lugar de las metástasis o el tratamiento previo o concurrente, Dos estudios del Gynecologic-Oncoiogy Group han descrito que la respuesta objetiva a los progestágenos se produjo en el 24 al 25% de las pacientes'^ '” El mecanismo exacto de la regresión tumoral se desconoce, pero puede implicar efectos directos en las células tumorales; estimulación de la enzima 17|5-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1. 1a cual convierte el estradiol a estrona; inhibición de la producción de precursores de estrógenos androgénicos por las glándulas suprarrenales; infrarregulación de los receptores estro­ génicos por el progestágeno; o supresión de la producción de gonadotropinas en las mujeres premenopáusicas. Estudios experimenta­ les están valorando la eficacia de los inhibidores de la aromatasa. de los antiestrógenos, de los análogos de la GnRH y combinacio­ nes de estos fármacos.También están disponibles varios regímenes quimioterapéuticos para estas pacientes. Las mujeres que sobreviven al cáncer de endometrio con un pro­ nóstico excelente y una supervivencia libre de enfermedad de por lo menos un año pueden tratarse cor THS para mejorar los sínto­ mas menopáusicos. Esta recomendación se basa en varios estudios no aleatorios, así como en un gran estudio aleatorio del Gynecologic-Oncology Group'^,

C Á N C E R D E PR Ó ST A TA ■ Incidencia En Estados Unidos, se calculó que habría 218,000 nuevos casos de cáncer de próstata en 2007 y 27,050 muertes. Los hombres afroame­ ricanos tienen un riesgo ajustado por la edad de 1.73 (IC 95% 1,23-2,45) en comparación con los hombres blancos. La mortalidad de los afroamericanos en comparación con los blancos es casi el doble. La introducción del cribado mediante el antígeno prostático específico (PSA) en la década de 1980 produjo una tasa tres veces mayor de la detección de cáncer de próstata de 96.000 entre 1985 y 1997 a 334.500 por año. Sin embargo, la tasa de detección ha decli­ nado gradualmente a 198.000 en 2001 ya que ha disminuido el nú­

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Se cció n X I Síndrom es p araendocrinos y neoplásicos

mero de pacientes no diagnosticados previamente. Desde que co­ menzó el siglo XXI, las tasas de incidencia han vuelto a aumentar en Estados Unidos.Actualmente.el cáncer de próstata se diagnosticará en uno de 6,25 hombres durante su vida en Estados Unidos. Como consecuencia de la detección sistemática del PSA,el porcentaje de pacientes con una enfermedad de bajo riesgo en el momento del diagnóstico aumentará. Según un grupo de criterios, la enfermedad de bajo riesgo se define como una PSA de 10 ng/ml o menor, una puntuación de Gleason inferior a 7, ausencia de Gleason 4 o 5 en la biopsia,y un estadio clínico Tic o T2a. En 1989, el 31% de los hom­ bres diagnosticados cumplían estos criterios, mientras que en 2002 , el 47% estaban en la categoría de bajo ríesgo'-’^.

■ Etiología Factores genéticos Los factores genéticos desempeñan un papel importante en la etio­ logía del cáncer de próstata, como se evidencia en ios datos epidemiológicos’“ . Los estudios en gemelos sugieren un componente genético en el 42% (IC 95% 29-50%) de los pacientes con cáncer de próstata^ Los hombres con cáncer de próstata describen un antece­ dente familiar de este tumor con una frecuencia 3,1 y 4,3 mayor q je los hombres sanos. Este riesgo relativo de cáncer de próstata está aumentado en alrededor del doble en los hombres con un familiar de primer grado con cáncer de próstata. Las lesiones génicas específicas del cáncer de próstata son infre­ cuentes, y no existe una evidencia incontrovertible de esta causali­ dad, Los genes candidatos basados en el análisis de ligamiento in­ cluyen RNASEL (una endorribonucleasa),MS!/?/ (un gen del recep­ tor 1 de los macrófagos scaoenger)\kR (el receptor de andrógenos), CYP 17 (un citocromo P450 responsable de la 17-hidroxilación de los esferoides) y SRD5A2 (la forma predominante de 5a-reductasa en la próstata)'®'. Varios estudios epidemiológicos genéticos han mostrado una correlación entre el número de repeticiones de poliglutamina (CAG) en el receptor de andrógenos y la incidencia de cáncer de próstata, pero otros estudios no han confirmado este ha­ llazgo'*'. Datos recientes de los árboles genealógicos de Utah iden­ tificaron otro gen de alto riesgo en el cromosoma 17P llamado ELAC/HPC2. en el exón 1 del gen receptor de andrógenos. El BCRA2, pero no BCRAl,se asociaba con cáncer de próstata en los judíos asquenacíes, mientras que la mayor parte de las series en poblacio­ nes no seleccionadas no mostraron esta asociación'^. Un hallazgo preliminar reciente sugeria que la fusión entre dos genes podría activar las vías carcinogénicas, un concepto análogo a la fusión de los genes BRC/ABL en la leucemia. Basados en los estudios de ADNc extremo, las fusiones entre los genes TMPRSS2 y los genes ETS EGR y ETVl se encontraba con frecuencia en el cáncer de prós­ tata (en > 90% del 57% de los tumores que sobrerexpresan EGR o ETVl),y pueden interpretar un papel etiológico‘“ .

nos, como aminas aromáticas heterocíclicas e hidrocarburos aro­ máticos policíclicos. Otros sugieren que los componentes de los vegetales, como el licopeno o los antioxidantes, como la vitamina E y el selenio, pueden reducir el riesgo de cáncer de próstata. La incidencia de las lesiones prostáticas premalignas y el cáncer de próstata latente'®’’-'®es la misma en Japón, China y Estados Uni­ dos, mientras que los índices de cáncer invasivo difieren de forma importante"^. Las mutaciones adicionales o los factores promotores necesarios para convertir el cáncer latente en invasivo son aparen­ temente menos frecuentes en los hombres japoneses y chinos que viven en Asia. Por el contrario, la mutación o mutaciones iniciales que conducen a un cáncer latente se producen con la misma fre­ cuencia. Esta observación sugiere que los factores ambientales o dietéticos podrían influir en las mutaciones adicionales posteriores o en la promoción tumoral de forma más específica.

Inflamación y estrés oxidatívo La inflamación crónica o recurrente puede desempeñar un papel en el desarrollo del cáncer de próstata. La prostatitis, diagnosticada por los síntomas,se produce en el 9% de los hombres entre los 40 y los 79 años de edad'®'. Las células inflamatorias liberan oxidantes que pueden producir daño en el ADN y que actúan como iniciado­ res del cáncer de próstata. Una lesión denominada atroña inflamalona proliferativa se ha propuesto como precursora de la neoplasia prostética intraepitelial (NPI) y del cáncer de próstata. La inflama­ ción crónica se asocia con atrofia inflamatoria proliferativa y con signos de estrés molecular, como niveles elevados de glutatión S transferasa Al y de ciclooxigenasa 2 (C0X-2).De acuerdo con estos conceptos,se fia sugerido que la inflamación aumenta el estrés oxidativo, lo que a su vez produce lesiones del ADN que podrían contríbuir al desarrollo del cáncer de próstata'®'.

Factores hormonales Los factores hormonales,y especialmente los andrógenos circulantes, probablemente desempeñan un papel en el inicio y la promoción del cáncer de próstata. Se dice que los hombres orquiectomizados antes de los 30 años rara vez desarrollan un cáncer de próstata,aunque esto ha sido dificil de documentar en la literatura publicada (Peter Gann, comunicación personal). Ross et al sugirieron que la menor inciden­ cia de cáncer de próstata en japoneses y en chinos puede estar rela­ cionada con un nivel más bajo de actividad de la 5a-reductasa de la que tienen los hombres blancos, quizás por una base genética. Esto daría lugar a concentraciones menores de dihidrotestosterona (DTH) en el tejido prostético y una menor proliferación inducida por andrógenos. Ño obstante, mediciones isotópicas directas de la actividad de la 5a-reductasa en chinos frente a hombres blancos no demostró dife­ rencias, por lo menos en los tejidos periféricos'™.

■ Abordaje clíníco Dieta y factores ambientales Las tasas de incidencia global estandarizada por la edad varían mucho.desde un 1.9 por 100.000 personas-afio enTianjín,China,a 100,8 por 100.000 personas-año en Estados Unidos en hombres blancos y 137.0 por 100.000 personas-año en hombres negros'^. Es probable que existan explicaciones dietéticas o ambientales para esta gran variación. Como evidencia de ello, los japoneses que viven en Japón tienen una incidencia de 10,8 por 100.000 personas-año, pero ésta aumenta a 47,2 por 100.000 personas-año en hombres japoneses que se han trasladado a vivir a Estados Unidos'®^ Las variaciones en la ingesta de dietas ricas en grasas,carne roja, té verde, o productos de soja proporcionan una explicación poten­ cial para las distintas tasas de cáncer de próstata entre las distintas poblaciones"^ '“ .Una hipótesis es que las comidas cocinadas a una temperatura elevada o en parrillas de carbón producen carcinóge­

Prevención del cáncer de próstata Un gran estudio aleatorio y controlado comprobó la hipótesis de que la reducción de la formación de DHT con finasterida,un inhibi­ dor de la 5a-reductoras de tipo 2. reduciría la incidencia de cáncer de próstata'^'. En el momento del análisis final, tras 7 años de trata­ miento,4.368 hombres que habían recibido finasterida y 4.692 con placebo estaban disponibles para el análisis. El grupo de la finaste­ rida experimentó una reducción del 24,8% en el diagnóstico de cáncer de próstata (803 en el grupo de la finasterida y 1.147 en el grupo placebo, IC 95% 18,6-30,6%,p < 0,001). No obstante, los tumo­ res de grado de Gleason 7,8,9 o 10 se produjeron en un porcentaje más alto en los hombres que recibían finasterida (280 de 757 tumo­ res o 37%) que los del grupo placebo (237 de 1.068 tumores o 22,2%, p < 0,001). La enfermedad de alto grado se produjo en el 6,4% del

Capítulo 42 N eoplasias c o n respuesta en docrinológica

grupo de la finasterida y en el 5,1% del grupo de placebo.Se produ­ jeron 5 muertes por cáncer de próstata en cada brazo del estudio. Los efectos secundarios en el grupo de la finasterida incluyeron una reducción del volumen de eyaculación,disfunción eréctil,pér­ dida de la libido y ginecomastia (p < 0,001 frente a placebo),pero ios riesgos atribuibles a estos efectos secundarios iban del 1 al 13%. Continúa el debate de si el aumento de prevalencia de tumores de alto grado era real, basado en principios biológicos plausibles, o de si se trataba de un artefacto basado en los efectos de la finasterida en la valoración histológica. El análisis de las implicaciones a !o largo de la vida y del coste-efectividad de la administración de fi­ nasterida para la prevención del cáncer de próstata no apoya su uso rutinario. El ensayo REDUCE (Reduction by Dutasteride of Prostate Cáncer Events) está probando un fármaco que bloquea las en­ zimas 5a-reductasa tipo I y II para prevenir el cáncer de próstata. Con respecto a otros abordajes, los datos de los objetivos epide­ miológicos y secundarios apoyan la posibilidad de que el selenio, la vitamina E y el licopeno puedan ser activos para la prevención del cáncer de próstata. El ensayo SELECT (Selenium and Vitamine E Cáncer Prevention Trial) está examinando los efectos del selenio y de la vitamina E solos y en combinación.

1803

Cuándo volver a biopsiar a estos pacientes es un tema clínico no resuelto, pero importante. Un estudio analizó los registros de 24.893 hombres que se estaban siguiendo como parte de un estudio de detección sistemática comunitario, y se identificó a 1.011 con un cáncer de próstata posterior. Basándose en estos datos, los autores recomendaron repetir la biopsia en los hombres con un PSA de 2,6 a 4 ng/ml si tenían una neoplasia epitelial de alto grado (NIPAG),un PSA inicial de 3,6 a 4 ng/ml, un EDR anormal, antecedentes familia­ res de cáncer de próstata, o una velocidad de PSA de O ng/ml o mayor'” La tasa de complicaciones de la biopsia guiada con ecografía es razonablemente baja, y aumenta ligeramente cuando se toman entre 10 y 15 biopsias en lugar de seis.

Evaluación de la anormalidad del PSA o EDR Si el PSA está elevado a más de 10 ng/ml o la EDR es anormal.se indica la biopsia transrectal guiada por ecografía'’®.Se ha descrito un algoritmo para los valores de PSA entre 4 y 10 ng/ml'” .La prácti­ ca más frecuente es obtener muestras de biopsia de las lesiones hipoecoicas en la ecografía,así como biopsias «a ciegas».

Detección precoz

Estadificación clínica

Hasta la introducción del PSA,la exploración dígito-rectal (EDR),seguida de biopsia, representaba el procedimiento de detección están­ dar. Actualmente, las determinaciones de PSA detectan el cáncer cuando la mayoría aún no son palpables mediante EDR. El principio de la determinación de PSA es que los tumores liberan más PSA a la circulación sanguínea por gramo de tejido que el tejido con hiperplasia prostática benigna o tejidos normales. El PSA puede estar ligera­ mente aumentado en las prostatitis, después de la manipulación endoscópica uretral, por biopsia prostática o, en menor medida, por la eyaculación. La EDR rutinaria tiene un efecto mínimo en la concen­ tración de PSA, pero la mayoría de los médicos prefieren realizar la prueba del PSA días después de esta exploración. La sensibilidad de la detección del cáncer cuando el PSA está ele­ vado, es alta, pero la especificidad es baja,por lo que la prueba rutinaria de PSA es motivo de controversia'^. ft)r otra parte, el PSA no presenta ventajas para detectar el cáncer de próstata latent^^ El intento por aumentar la especificidad incluye el uso de valores normales de PSA de acuerdo con la edad y la densidad de PSA (es decir, PSA dividido entre el volumen prostático determinado por ecografía), velocidad de PSA (velocidad de aumento del PSA con el tiempo) y el porcentaje de PSA libre'™. La determinación de PSA libre proporciona los resulta­ dos más útiles. Una fracción elevada de PSA libre está presente en los hombres sin cáncer de próstata. Cuando el PSA libre se utilizó en pa­ cientes con valores de PSA límites entre 4,0 y 10,0 mg/ml y una EDR norma!,el índice de cáncer prostático verificado por biopsia aumentó del 8 al 20% y al 56% con fracciones libres de PSA de más del 25 ai 15 y al 20%, y del Oal 10%, respectivamente'^^ Varias sociedades científicas han proporcionado guías para la de­ terminación sistemática del PSA, tanto en contra como a favor, pero aún no existe un acuerdo general'” Los estudios aleatorios sobre la influencia del cribado del PSA en la supervivencia aún no son con­ cluyentes. Una aproximación lógica sugiere su determinación sola­ mente cuando los resultados indicarían decisiones diagnósticas y terapéuticas. El paciente debe entender las consecuencias de un re­ sultado positivo y estar dispuesto a proceder con las posteriores me­ didas diagnósticas y terapéuticas en tal caso. De acuerdo con esto, los pacientes seleccionados para la determinación sistemática deben ser aquéllos en quienes el tratamiento definitivo o las manipulaciones hormonales,y no el seguimiento clínico,serían la mejor opción si se detectara cáncer. Según este razonamiento, se requiere el consenti­ miento informado antes de realizar el PSA. Los hombres con valores límites de PSA (2,64 ng/ml) a menudo se someten a biopsia de próstata guiada con ecografía,y en el 75% de ellos, la biopsia no muestra evidencia de cáncer de próstata.

La estadificación clínica del cáncer de próstata proporciona un me­ dio para determinar el pronóstico, y se utiliza para tomar decisiones terapéuticas. Dos sistemas análogos se han utilizado en el pasado (fig-42-20), pero actualmente se prefiere la clasificación tumor^^anglios-metástasis (TNM).

Endocrinología del crecimiento del cáncer de próstata La dihidrotestosterona (DHT),el producto reducido de la 5a-testosterona.se une a los receptores de andrógenos con una actividad 2,5 veces mayor que la propia testosterona, y sirve como el principal regulador del crecimiento tumoral prostático. Los efectos directos de los andrógenos, efectos indirectos inducidos por la estimula­ ción de los factores de crecimiento o una combinación de estos dos mecanismos, pueden regular la proliferación inducida porandrógenos'”‘.Aprciximadamente 7.000 jjg de testosterona son segregados diariamente por los testículos,de los cuales 500 jjg se convierten en DHT en varios tejidos periféricos. La glándula suprarrenal propor­ ciona un 5% adicional de los andrógenos producidos en el hombre adulto. La testosterona, los preandrógenos como la androstendiona, la deshidroepiandrosterona (DHEA) y el sulfato de DHEA se origi­ nan en la glándula suprarrenal,y también se convierten en el tejido periférico a DHT Además de la conversión periférica, una fracción grande de DHT presente en el tejido prostático benigno y maligno se produce localmente en la glándula prostática a partir de precur­ sores de la circulación.Aproximadamente el 40% de la DHT prostá­ tica se origina de los esferoides de la glándula suprarrenal. Las células del cáncer de próstata contienen receptores de an­ drógenos que se unen a DHT y transmiten señales proliferativas en el cáncer de próstata dependiente de andrógenos. Al contrario del uso de los estudios de receptores en el cáncer de mama, la medi­ ción de los receptores de andrógenos no proporciona información predictiva de la respuesta hormonal. Aparecen mutaciones en el receptor de andrógenos, pero su frecuencia en el cáncer de prósta­ ta primario está controvertida. Un estudio inicial encontró un 30% de incidencia de mutaciones en el receptor de andrógenos del cán­ cer de próstata primario. Otros han encontrado una frecuencia me­ nor, que varía del O al 5%.Todos los investigadores han hallado mu­ taciones en las metástasis, con una variación del 10 al 50%'” La frecuencia y el tipo de mutaciones parecen estar influidas por la presión selectiva ejercida por los antiandrógenos. Por ejemplo, 5 de 16 hombres que recibían flutamida presentaban mutaciones, compara­ dos con 1de 17que no la recibían.La mayoría de estos casos presentaba

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S e cció n X I Sín d rom es pa raen d ocrín os y n eoplásicos Clasificación de Jew ett

*.SSo°

Clasificación TNM T2, NO MO T2a - palpable u observado porTRUS 1 lóbulo Tlc-identiflcado por biopsia -PSA

T2b - palpable u observado porTRUS 2 lóbulos

NO, MO

NO, MO

T3a - extensión extracapsular T3b - afectación de las vesículas seminales

T4 - afectación del cuello de la vejiga,

recto o afectación de la pared pélvica NO - ganglios regionales o NI - ganglios regionales MI - ganglios M 1b-hueso M íe - otros luc

ura mutación en el aminoácido 877,el punto que interviene en las célu­ las ganglionares humanas del cáncer de próstata (LNGaP) que permite que la flutamlda se convierta en un agonista androgénico. Este liallazgo puede explicar la ocurrencia de respuestas tras la interrupción de flutamida er los hombres con cáncer de próstata (v más adelante)

Desarrollo de la resistencia androgénica Los hombres con cáncer de próstata responden a la deprivación de andrógenos durante un tiempo que es variable. Tras las respuestas iniciales al bloqueo de la secreción o de la acción de los andróge­ nos. los tumores vuelven a crecer Se producen respuestas secunda­ rias al bloqueo de los andrógenos suprarrenales, como se evidencia por una disminución del 50% o mayor en la concentración de PSA y, a menudo, una reducción del dolor y una mejora de la fatiga, aun­ que rara vez se produce una desaparición objetiva de la masa tumoral o la curación de las lesiones óseas. Varias teorías podrían explicar las respuestas hormonales secun­ darias y la evolución en un crecimiento completamente indepen­ diente de los andrógenos. pero ninguna de ellas se ha demostrado definitiva. Un concepto que subyace a todas las teorías propuestas es que las vías de los factores de crecimiento se regulan al alza, y que existe un entrecruzamiento o intercambio entre las moléculas me­ diadas por los receptores androgénicos y las señales de los factores de crecimiento.Teorías no mutuamente excluyentes incluyen el desa­ rrollo de hipersensibilidad a los andrógenos residuales, el aumento de la acción de los receptores androgénicos por la fosforilación de

Figura 42-20 ■ Dos sistemas análo­ gos para la clasificación del cáncer de próstata-ElsistemaTumor-Ganglios-Metastasis (TNM) se utiliza generalmente para una gran variedad de neopiasias; incluye una estimación del tamaño tumoral y la presencia de metástasis a distancia o ganglios linfáticos que contienen tumor. La clasificación de Jewett integra estos factores en los estadios A a D, que indican una en­ fermedad progresivamente más grave. Ambas las utilizan varios autores, y las figuras demuestran las comparaciones entre los dos sistemas.

los lugares clave del receptor, y la activación independiente del ligan­ do del receptor a través de factores del crecimiento o mutaciones. Una teoría atractiva es que el tumor se escapa de la regulación androgénica del crecimiento y coopta por mecanismos usando una activación de los receptores androgénicos, independiente de ios ligandos,la regulación al alza de las vías de los factores de cre­ cimiento, o la combinación de ambos mecanismos. Numerosos apoyos experimentales de estos conceptos derivan de la demostra­ ción de un aumento de la actividad de la MAP cinasa (una proteína que interviene en la mitogénesis) y de un incremento en la fosfori­ lación del receptor de andrógenos, un marcador de activación del receptor independiente del ligando. Otra vía de señalización activada en los tumores resistentes a los andrógenos implica la P13 cinasa, AKT y sus dianas posteriores, mTOR, p70 S6 cinasa y 4 E-BPl'*^. Las mutaciones o la inactivación de PTEN suelen observarse en el cáncer de próstata avanzado. PTEN es una fosfatasa que desfosforila e inactiva la PI3 cinasa. Con la inactivación mutacional de PTEN,se produce una regulación al alza de AKT fosforilado y activado, así como la activación anterógrada de mTOR. Los abordajes basados en anticuerpos para demostrar la activación de esta vía de­ muestran que la pérdida de PTEN tiene una estrecha correlación con la activación de AKTy con la fosforilación y activación de S6,un sustra­ to de p70S6 cinasa. Fbr este motivo, el uso de sustancias que bloquean mTOR,como CCl-779.se están examinando en el cáncer de próstata. La COX-2 y la metaloproteasa de la matriz (MMP)-9 también están regula­ das al alza en el proceso del desarrollo de resistencia,y podrían servir como objetivos adicionales para el tratamiento.

Capítulo 42 N eoplasias c o n respuesta en docrinológica

■ Tratamiento Estratificación del riesgo Las elecciones lógicas entre las distintas opciones terapéuticas requie­ ren ia valoración de la probabilidad de que se produzcan complicacio­ nes y muerte por el cáncer de próstata.Varios algoritmos proporcionan una forma de valorar el riesgo: el que se utiliza con mayor frecuencia es el llamado PROS-A'“ . El National Comprehensive Cáncer Network (NCCN) ha desarrollado otro sistema práctico de estratificación del rie^o (tabla 42-3) que clasifica inicialmente a los pacientes en clínica­ mente localizados, localmente avanzados y cor enfermedad metastásica; luego,en subgrupos de riesgo bajo, intermedio y alto;y por último, según la supervivencia esperada de menos de 10 años o de 10 o más años, ú s recomendaciones de la NCCN utilizan este método como medio de elegir los tratamientos adecuados'*®. Un principio subyacente en la valoración del riesgo es que el cán­ cer de próstata muestra un espectro de agresividad biológica. En un extremo del espectro están los cánceres latentes de próstata, un término que se ha aplicado a las lesiones de menos de 0,5 g que no progresan y que no son responsables de la muerte por esta causa específica. En el otro extremo del espectro están los grandes tumores voluminosos, con un elevado grado de Gleason.que pueden progresar rápidamente.Una consideración clave es que los hombres de más edad a menudo mue­ ren de otras patologías concomitantes y no de cáncer de próstata (fig.42-21),En los hombres con una esperanza de vida limitada como consecuencia de otras patologías,los riesgos del tratamiento definiti­ vo para el cáncer de próstata pueden superar a los beneficios.

Estrategias definitivas en la enfermedad localizada Hay tres estrategias que se recomiendan en el abordaje del cáncer de próstata localizado: seguimiento estrecho, prostatectomía radi­ cal y radioterapia.Una cuestión clave es si la prostatectomía radical prolonga la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia

T A B L A 42-3 E S T R A T IF IC A C IÓ N D E L R IE S G O PA R A EL C Á N C E R D E PRÓ STATA C línicamente io caliz ado Bajo riesgo T1-2 Puntuación de Cleason 2-6 PSA < 10 mg/ml Riesgo interm edio T2b o Te o Puntuación de Cleason 7 o PSA 10-20 A lto riesgo T3a o Puntuación de Cleason 8-10 o PSA > 20 mg/ml Localmente avanzado

Bajo riesgo Cualquier T, N I A lto riesgo Cualquier T, cualquier N, M I

1805

global cuando se compara con la vigilancia estrecha. Este tema se ha examinado recientemente en un estudio aleatorio, controlado, que comparaba la vigilancia estrecha con la prostatectomía radica! en hombres con enfermedad clínicamente localizada'^l Un grupo de 695 pacientes con cáncer de próstata localizado, una esperanza de vida superior a 10 años, y una media de edad de 64,7 años se aleatorizaron y se siguieron durante una mediana de 8,2 años. Ochenta y tres hombres en el grupo de la cirugía y 106 en el grupo del seguimiento estrecho murieron por diferentes causas (p = 0,04) (fig, 42-22). La muerte se debió a cáncer de próstata en el 8,6% del grupo quirúrgico y en el 14,5% del grupo de seguimiento estrecho. La diferencia en tasas de mortalidad se hizo mayor a los 10 años (5,3 puntos de porcentaje), que a ios 5 años (2,0 puntos de porcen­ taje). El riesgo de metástasis a distancia se redujo del 10,2 al 1,7% con la cirugía,y la tasa de progresión local del 25,1 al 19,1%.Este estudio demostró que la prostatectomía radical reduce de forma estadísticamente significativa la mortalidad debida a la enferme­ dad tras 8 años, pero que este efecto es numéricamente pequeño. Ftor otro lado, la disminución de la incidencia de metástasis y de progresión local del tumor es sustancial'*^ Los estudios observacionales durante varias décadas demostra­ ron la eficacia de la radioterapia (tanto administrada de forma con­ vencional externa como en braquiterapia) como tratamiento defi­ nitivo en hombres con cáncer de próstata y como alternativa a la prostatectomía radical. Algunos estudios han valorado si el trata­ miento de deprivación androgénica neoadyuvante o adyuvante mejora la eficacia global en los hombres con enfermedad agresiva. El estudio Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 86-10 exa­ minó el papel del tratamiento endocrinológico neoadyuvante an­ tes de la radioterapia. La incidencia de progresión local a los 5 años fue del 46% en los pacientes con tumores T2-T4 que recibieron tra­ tamiento hormonal adyuvante,y del 71% en los que recibieron sólo radioterapia (p = 0 ,001), pero no se observaron diferencias en cuan­ to a la supervivencia global. La radioterapia con tratamiento concomitante (adyuvante) con deprivación androgénica ha sido objeto de dos estudios aleatorios'“ '*3. Un estudio RTOG'* englobó a pacientes con enfermedad T3 y T4 administrando radioterapia seguida de castración médica con goserelina, empezando en la última semana de la radioterapia. La supervivencia libre de enfermedad a los 5 años fue del 60% en el brazo de goserelina, y del 44% en el brazo de sólo radioterapia (p <0,0001).Únicamente el grupo de pacientes con un Gleason de grado 8 a 10 experimentaron un beneficio en la supervivencia del 66 al 55% (p = 0,03).Noobstante,el seguimiento a los 10 años demos­ tró un beneficio en la supervivencia de todos los pacientes tratados con tratamiento hormonal adyuvante (HR l,3,p< 0,001 en el análi­ sis multivariante). La supervivencia libre de enfermedad también mejoró (HR 2,2, p < 0,0003)'®°. En un estudio similar de la European Organization for Research and Treatment of Cáncer (EORTC), la su­ pervivencia libre de enfermedad a los 5 años fue del 85% en el gru­ po del tratamiento hormonal adyuvante (goserelina) frente al 48% en el grupo de sólo radioterapia (p < 0 ,001) .Es importante destacar que la supervivencia global hae del 79% en el grupo con tratamiento hormonal adyuvante y del 62% en el grupo de sólo radioterapia, y esta diferencia fue estadísticamente significativa (p = 0 ,001). La mayoría de los datos favorecen el uso de tratamiento hormo­ nal adyuvante en los pacientes sometidos a radioterapia como tra­ tamiento definitivo del cáncer de próstata, pero sólo para la enfer­ medad localizada de alto riesgo o localmente a v a n z a d a ' * ® U n análisis de los datos agrupados de los ensayos RTOG neoadyuvantes y adyuvantes concluyó que la consideración clave puede ser la necesidad de un tratamiento hormonal a largo plazo, más que a corto plazo,en los abordajes de tratamiento neoadyuvantes y adyuvantes'^^ En los hombres que reciben tratamiento hormonal duran­ te un período corto (goserelina y flutamida durante 2 meses antes y 2 meses después de la radioterapia) se observaba una mejoría clíni­ camente significativa en los dos objetivos, los intervalos libres de mestátasis y los intervalos libres de enfermedad no evaluable,pero

1806

S e cció n X I Sín d rom es pa raen d ocrín os y n eoplásicos Edad al diagnóstico 60-64

-o - 20

Figura 42-21 ■ Ilustración de los índices de fallecim iento en hom­ bres de varias edades con cáncer de próstata. Las áreas intensa­ mente sombreadas representan muertes por todas las causas, y las áreas ligeramente sombreadas, las muertes por causas relaciona­ das con el cáncer de próstata. (De: Albertsen PC, HanleyJA, Gleason DF, Barry M |. Competing risk analysis of men aged 55 to 74 years at diagnosis managed conservatively fo r clin ica lly localized prostate cáncer. JAMA 1998;280:975-980. Reimpreso con permiso de la Am e­ rican M edical Association.)

5

10

no en la supervivencia global. Sólo el tratamiento adyuvante prolon­ gado m ejoraba la supervivencia global, y sólo en un grupo de pa­ cientes co n tumores de Gleason de grado 7 a 10.Estas conclusiones sobre el tratamiento horm onal prolongado frente al corto están apoyadas por un estudio canadiense no aleatorio‘^1 La braquiterapia, la radioterapia conformal y la radioterapia de in­ tensidad m odulada (RTIM) proporcionan abordajes que reducen los efectos secundarios,y permiten unas dosis de radiación mayores al te­ jido tumoral'’^'*. Las recomendaciones actuales sugieren el uso de ra­ dioterapia conformacional o de RTIM en lugar de los métodos dosimétricos estándar. La RTIM permite una intensificación de la dosis, lo que podría eliminar o no la necesidad de tratamiento hormonal adyuvante. La braquiterapia con implantes proporciona otra alternativa útil.

Tratamiento de la enfermedad localmente avanzada o metastásica La deprivación androgénica representa la forma m ás precoz de tra­ tamiento sistémico para la enfermedad localm ente avanzada y la enfermedad metastásica. y los estudios observacionales han de­ m ostrado su eficacia.Se h an utilizado tres métodos: castración qui­ rúrgica, estrógenos en dosis altas y análogos de la GnRH. La castra­ ción quirúrgica y las dosis altas de estrógenos en forma de DES se

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5

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5

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Años después del diagnóstico

han utilizado co m o tratamiento del cáncer de próstata desde la dé­ ca da de 1940.Er los estudiosVACURG,5 mg de DES dism inuían la tasa de recidiva del cáncer de próstata, pero aum entaban la tasa de muerte cardiovascular Tras esta observación, estudios cuidadosos de respuesta a la dosis in dicaron que 3 mg de DES diariam ente re­ ducían el riesgo de aceleración de la enfermedad cardiovascular y mejoraban los efectos beneficiosos sobre el cáncer de próstata. La ginecomastia y la im potencia son los principales efectos secunda­ rios. Sin embargo, el DES ya no está disponible en Estados Unidos. Se dispone ahora de los análogos superagonistas o agonistas de la GnRH que suprimen la testosterona a niveles de castración y producen respuestas del tumor equivalentes a las que induce la castración. La comparación de varias monoterapias fue objeto de un metaanálisis que englobaba 10 estudios separados, que concluyó que la orquiectomía.los análogos agonistas de la GnRH, y el DES producían un a super­ vivencia equivalente en los pacientes, y que no existían diferencias entre los distintos tipos de análogos de la GnRH disponibles'®^ Si se debe recom endar la castración quinírgica o los análogos de la GnRH representa un tema fundam ental.La orquiectom ía qui­ rúrgica proporciona un a reducción rápida en las concentraciones séricas de andrógenos,no requiere el cum plim iento del paciente a largo plazo,y es efectiva en la desaparición del tum or en casi el 90% de los pacientes. El m édico puede estar seguro de q ue los andróge-

Capítulo 42 N eoplasias c o n respuesta en docrinológica

1807

con la posibilidad de falta de cumplimiento con las inyecciones dia­ rias y de la supresión androgénica incompleta. Las formulaciones de tercera generación disponibles en la actualidad permiten inyeccio­ nes cada 3 a 6 meses o implantes anuales. Estas preparaciones biodegradables parecen ser muy efectivas, bien toleradas,y aceptables para los pacientes. Debido a que algunas células que responden a los andrógenos siguen estando en los tumores de próstata tras la recaída con los agonistas de la GnRH,se recomienda el tratamiento continua­ do con análogos de GnRH hasta la recidiva de la enfermedad ypreferiblemente, durante el resto de la vida del paciente.

Tratamiento horm onal inmediato frente a diferido

Años de seguimiento N.° en riesgo Prostatectomía 347 radical Vigilancia 348 estrecha

343

332

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341

326

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Figura 42-22 ■Tasas de mortalidad en hombres con cáncer de próstata aleatorizados a prostatectomía radical o a vigilancia estre­ cha. (De: Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cáncer N EngI) Med 2005;352(19):1977-1984. Datos reproducidos con autorización de los autores y editores del New England Journal of Medicine.)

ros testiculares están completamentesuprimidos.Sin embargo,más de la mitad de los hombres de Estados Unidos prefieren la castra­ ción médica como una forma de evitar la cirugía. Lx3S análogos agonistas muy potentes de la GnRH se han aproba­ do para su uso en el cáncer de próstata,y producen de forma eficaz una orquiectomía médica. Estos compuestos, paradójicamente, inhi­ ben la secreción de LH por la hipófisis y, por tanto, suprimen la pro­ ducción de la testosterona testicular. Clínicamente, los análogos de la GnRH estimulan la LH tres a cuatro veces y la testosterona al doble durante 1-2 semanas desde el inicio del tratamiento. Después, la LH está muy suprimida y las concentraciones plasmáticas de testostero­ na se reducen de alrededor de 500 ng/dl a niveles de castración de 15 ng/dl.No se produce escape de la inhibición hormonal durante por lo menos 2 años de tratamiento continuo. La elevación inicial de la testosterona produce un empeoramiento transitorio de la enferme­ dad en entre el 5 y el 10% de las personas.Esto produce un aumento objetivo en el tamaño del tumor en alrededor del 3% de los pacientes, y un aumento subjetivo en el dolor óseo en el resto. Aunque e! em­ peoramiento del tumor suele ser transitorio, en ocasiones se han ob­ servado reacciones graves de compresión de la médula espinal o de muerte en algunos pacientes. BDr este motivo, es necesario adminis­ trar antiandrógenos durante el primer mes de tratamiento con análo­ gos de GnRH. Un antagonista de GnRH (abarellx) como forma de evitar el fenómeno del rebrote o empeoramiento y sus problemas clínicos concomitantes ha sido aprobado ahora por la FDA. El fundamento del uso de los análogos de la GnRH es inducir una castración médica de forma selectiva. La concentración de testostero­ na y de DHT en los pacientes tratados con análogos de la GnRH y con orquiectomía quirúrgica disminuyen de forma similar. Los efectos hor­ monales con los análogos de la GnRH son selectivos, sin alteraciones de la función suprarrenal, tiroidea, paratiroidea o pancreática. Las re­ gresiones objetivas se producen con la misma frecuencia que con la orquiectomía. Un metaanálisis (10 ensayos controlados y aleatorios, 1.908 pacientes) proporcionaron evidencias de que la castración mé­ dica y la castración quinít^ica ejercen los mismos efectos clínicos'* Inicialmente, un problema importante con los análogos de la GnRH eran los requerimientos de administración subcutánea diaria,

Aproximadamente el 25% de los hombres presentan actualmente tanto una enfermedad metastásica (M* o estadio D) como metástasis local a los ganglios linfáticos (N*). Es un dilema importante decidir si se debe iniciar el tratamiento hormonal de forma inmediata en estos pacientes o si se debe retrasar el tratamiento hasta la aparición de los síntomas. Debido a que no es posible la curación mediante trata­ miento hormonal, los dos objetivos principales son aumentar la espe­ ranza de vida y aliviar los síntomas. Si se aplica el tratamiento a los pacientes asintomáticos,se debería mejorar la supervivencia. Las series estrictamente controladas del Veterans Administration Cooperative Urologlcal Research Group (VACURG) en la década de 1960 no mostraron una mayor supervivencia con la terapia endocri­ nológica en los pacientes en estadios C o D de la enfermedad en el momento del diagnóstico. Según estos hallazgos, la práctica más habitual consiste, generalmente, en la aplicación del tratamiento hormonal cuando aparece la enfermedad metastásica sintomática (estadio D),Sin embaído, dos estudios posteriores proporcionaron evidencias a favor del tratamiento inmediatamente después de la detección de la enfermedad metastásica. Messing et al estudiaron pacientes con cáncer de próstata con adenopatías pélvicas en el momento de la prostatectomía radical'®^, que fueron aleatorizados a tratamiento inmediato (orquiectomía médica o quirúrgica) o a observación hasta que apareciese una indicación para el tratamiento. La mortalidad por cáncer de prósta­ ta se produjo en 3 de 47 hombres en el grupo del tratamiento inmediato,y en 16 de 51 en el grupo en observación (p < 0,01). En otro estudio, 934 hombres con cáncer de próstata localmente avanzado o con metástasis asintomáticas se aleatorizaron para reci­ bir tratamiento hormonal inmediato o diferido. Una comunicación inicial concluyó que había un beneficio de la supervivencia global con el tratamiento inmediato. De forma global, 203 pacientes del grupo en tratamiento inmediato y 257 del grupo con tratamiento diferido (p = 0,02) murieron debido al cáncer de próstata^. Sin em­ bargo, en un seguimiento extendido, el beneficio de supervivencia global dejó de ser estadísticamente significativo. No obstante, las muertes por cáncer de próstata se redujeron a 241 en la rama de tratamiento inmediato frente a 287 en la rama diferida (p =0,0019)^°'. En este grupo de hombres ancianos, las muertes por otras causas se produjeron con frecuencia, y no estaban influidas por el tratamien­ to hormonal inmediato. Sin embargo, hubo pocos casos de compre­ sión de la médula (10 frente a 24), fractura patológica (14 frente a 22), metástasis extraesqueléticas (47 frente a 62) y obstrucción ureteral (49 frente a 64) en el grupo de tratamiento inmediato^'". Un estudio más reciente aleatorizó a hombres que no aceptaban la prostatectomía radical a tratamiento androgénico inmediato o diferido^, y no se encontraron diferencias en el tiempo global sin dolores y en el estado general. La supervivencia libre de cáncer ten­ día a ser mayor en el grupo inmediato (p = 0,09),pero la superviven­ cia global era idéntica (p = 0,96). Otra evidencia de la eficacia proviene de los estudios no aleatorios de la Clínica fvlayo que demuestran una supervivencia estadísticamen­ te significativa para los pacientes con tratamiento endocrinológico precoz (castración) en hombres con tumores en estadio DI (TO aT3, N! y N2, MO)^. Setenta y tres pacientes se sometieron a prostatectomía retropúbica radical o a prostatectomía radical y onquiectomía. Se de­

1808

S e cció n X I Sín d rom es pa raen d ocrín os y n eoplásicos

mostró una ventaja del tratamiento adyuvante inmediato en la supervi­ vencia a los 5 años en el 93% del grupo con orquiectomía inmediata y en el 80% en el grupo con orquiectomía diferida. En otro estudio, se observó una mayor supervivencia solamente en los pacientes con tu­ mores diploides.pero no en aquéllos con tumores tetraploides o aneuploides®*. Finalmente, un análisis en el estudio RTOG 85-31 valoró el gnjpo de 139 pacientes con penetración capsular o afectación de las vesículas seminales. Setenta y un hombres recibieron radioterapia y agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH).y 68 pacientes recibieron exclusivamente radioterapia.Se ob­ servó una mejoría estadísticamente significativa en la supervivencia li­ bre de enfermedad y en las recaídas bioquímicas (esto es, del PSA) en el grupo tratado con LHRH. La supervivencia total no fue estadfeticamente significativa en este subgrupo relativamente pequeño de pa­ cientes con un seguimiento promedio de 5 años. Una revisión sistemática concluyó que el tratamiento precoz con deprivación androgénica daba lugar a reducciones significati­ vas tanto en la progresión libre de enfermedad como en las compli­ caciones debidas a la progresión^l La supervivencia libre de enfer­ medad era significativamente mayor a los 1,2.5, y 10 años (OR 3,99, 4,79,3,15 y 3,49, respectivamente) en los pacientes tratados con de­ privación androgénica precoz.La supervivencia global a los 10 años también era mejor (OR = 1,5; IC 95% 1,04-2,16),Tomados en conjun­ to, estos resultados sugieren, pero no prueban, que el tratamiento hormona! inmediato es eficaz en los pacientes asintomáticos que presentan afectación de los ganglios linfáticos. En los hombres con aumento del riesgo de morir por causas diferentes al cáncer de próstata, el tratamiento diferido parece ser una opción razonable. La American Society of Clinical Oncology (ASCO) analizó critica­ mente esos datos y comentó que todos los ensayos que se acaban de citar se hicieron antes del uso rutinario de la prueba del PSA. La revi­ sión del ASCO se consideró que estaba limitada por la variabilidad de las intervenciones, así como por los estadios de los cánceres de los pacientes reclutados. A partir de este análisis, las recomendacio­ nes concluyeron que los datos en el momento actual no proporcio­ nan una evidencia definitiva de que el tratamiento endocrinológico precoz sea beneficioso er cuanto a la mejoría de la supervivencia de los pacientes que se presentan con enfermedad metastásica (M*)Son necesarios un seguimiento más prolongado y estudios adiciona­ les con la suficiente potencia como para detectar un aumento de la supervivencia, antes de extraer una conclusión definitiva“ ''^“ . Los pacientes que presentan un aumento del PSA (fracaso bio­ químico) después de una disminución inicial a valores indetectables tras la prostatectomía radical también se benefician del tratamiento hormonal- Los resultados indican que un aumento rápido del PSA su­ giere la presencia de enfermedad metastásica,mientrasque un aumen­ to lento sugiere una recidiva local. En un pequeño estudio, el 68% de los hombres progresaron a una enfermedad clínicamente detectable durante un seguimiento promedio de 19 meses. Con el tratamiento hor­ monal adyuvante o con radioterapia, la progresión a enfermedad quí­ micamente detectable disminuyó al 21%®^ Se ha defendido el uso de exploración radioisotópica ProstaScint para identificar pacientes con enfermedad diseminada-Estos pacientes no serían considerados como candidatos para una radioterapia de rescate en la pelvis.

Efecto s secundarios d e l tratamiento de deprívación androgénica La orquiectomía médica o quirúrgica produce una reducción brus­ ca de la concentración de andrógenos. Esto da lugar a sofocos has­ ta en el 80% de los pacientes,y hasta el 27% describen que éste es el efecto secundario más molesto. La densidad mineral ósea se reduce en los hombres como respuesta a la disminución de los andróge­ nos y sus metabolitos estrogénicos aromatizados. El riesgo de fractu­ ra aumenta, comenzando un año tras el inicio del tratamiento. Bien el pamidronato o el ácido zoledrónico, ambos potentes bifosfonatos intravenosos, pueden evitar completamente los efectos de la deprivación androgénica sobre el hueso. La pérdida completa de

la función eréctil se produce en el 78,6% de los hombres tras la or­ quiectomía y en el 73,3% de los mismos con el tratamiento con análogos de la GnRH“ . Se producen otros efectos metabólicos, como la disminución de la hemoglobina y de la masa magra del cuerpo, el aumento de la masa grasa total, y el aumento del colesterol total y de los triglicéridos. La astenia y el distrés psicológico se producen con mayor frecuencia en los pacientes que reciben trata­ miento de deprivación hormonal que en los que eligen diferir este tratamiento. La ginecomastia se produce entre el 1 y ei 16% de los hombres tratados con deprivación androgénica.

Tratamiento horm onal secundario frente a la recurrencia Los pacientes que presentan una recurrencia de cáncer después de la orquiectomía médica o quirúrgica recibieron tratamiento hormo­ nal secundario. Antes de utilizar las determinaciones del PSA, el médico dependía solamente de las radiografías óseas y de los cam­ bios en las partes blandas para documentar las respuestas, y éstas se observaban con poca frecuencia. POr tanto, la eficacia del trata­ miento hormonal secundario estaba controvertida. Actualmente, los médicos aceptan una disminución del 50% del PSA como refle­ jo de una respuesta objetiva al tratamiento. Los estudios han mostra­ do que este objetivo del PSA predice una mediana de superviven­ cia total significativamente prolongada, una supervivencia objetiva libre de progresión y tiempo de disminución del dolor. Empleando determinaciones del PSA, ahora ha sido posible demostrar la efica­ cia de diversos tratamientos hormonales secundarios. Las respues­ tas a los antiandrógenos, ketoconazol, flutamida, bicalutamida, aminoglutetimida, DES y glucocorticoides varía del 14 al 60% (tabla 42-4), No se dispone de comparaciones de estos fármacos, por lo que no se puede comparar la eficacia relativa^®. In terru p ció n d e antian dró g eno s

Estudios experimentales con células LnCAP in vitro detectaron una mu­ tación en el receptor de andrógenos de esta línea celular que causó ura respuesta a la flutamida con aumento de la proliferación. Como resultado de esta observación,estudios clínicos examinaron si los tumo­ res de algunos pacientes podrían adaptarse a la flutamida desarrollan­ do mutaciones,lo que permitiría que la flutamida se comportara como un agonista androgénico.Esta posibilidad se apoya en que aproximada­ mente el 40% de los hombres que recibieron flutamida presentaron re­ gresión tumoral después de la interrupción de la flutamida (respuesta a la intermpción). Estos resultados sugieren que el primer paso en los pacientes que reciben flutamida,ya sea como parte de un régimen de bloqueo androgénico completo o como tratamiento hormonal secun­ dario, es intemjmpir la flutamida. Estas respuestas aparecen con la ad­ ministración de bicalutamida, pero con menor frecuencia^'®. O tro s tratam ientos

tales secu n d ario s

Antes de la era del PSA, se había descrito una regresión objetiva, estabilización o alivio sintomático con el uso de varios fármacos. Entre éstos se utilizó un preparado con altas dosis de DES (estilfostrol) y tamoxifeno (20 mg por día). Un estudio más reciente con dosis altas de tamoxifeno (160 mg/m^ por día) observó una tasa de respuesta objetiva sólo del 3,3%,basada en el PSA,en pacientes con cáncer de próstata tratados previamente^" con intensidad. Cada uno de estos fármacos podría considerarse en los pacientes con recurrencias lentas después de la castración.

Otras m edidas de tratamiento no horm onal Los bifosfonatos potentes reducen de forma eficaz la incidencia de trastornos óseos en los hombres con cáncer de próstata refractario al tratamiento hormonal. Una gran estudio aleatorio en fase III demostró que el ácido zoledrónico redutía de forma significativa la incidencia de fracturas patológicas, compresión medular, necesidad de tratamiento

Capítulo 42 N eoplasias c o n respuesta en docrinológica

TABLA 42-4

1809

C Á N CE R DE PRÓSTATA: TRATAMIENTOS H O R M O N A L E S S E C U N D A R IO S Pacientes que responden al tratamiento

Total de pacientes

Flutamida

Respuesta (%)

Situación clínica

23

Primera recaída después de la orquiectomía médica o quirúrgica Primera recaída después de la orquiectomía médica o quirúrgica Recaída después del bloqueo androgénico combinado o monotratamiento con flutamida Después de la interrupción del tratamiento antiandrogénico Después de la interrupción del tratamiento antiandrogénico Después de la interrupción del tratamiento antiandrogénico Después de la interrupción del tratamiento antiandrogénico Después de la interrupción del tratamiento antiandrogénico

Prednisona Interrupción de flutamida AG/HC

29

HC

82

Ketoconazol/HC Acetato de megestrol Dietilestilbestrol

Fossa et al Fossa et al Scher y Kelly Small y Srinivas Sarton y Cooper Dawson et al <1995) Small et al Dawson et al (2000) Berman et al

AG: aminoglutetimida; HC: hidrocortisona. Berman C, Glode LM, Crawford DE, Wilroye S. Vitamine D, dexamethasone and carboplatin for hormone refractory prostate cáncer, a phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:abst 2455. Dawson NA, Conaway M, Halabi S et al. A randomized study comparing standard versus moderately high dose megestrol acetate for patients with advanced prostate carcinoma: cáncer and leukemia group study 9181. Cáncer 2000;88;825-834. Dawson NA, Cooper MR, Figg WD et al. Antitumor aclivity of suramin in hormone-refractory prostate cáncer controlling for hydrocortisone treatment and flutamide withdrawai as potentially confounding variables. Cáncer 1995;76(3):453-462. Fossa SD, Siee PH, Brausi M et al. Flutamide versus prednisone in patients with prostate cáncer symptomatically progressing after androgen-ablative therapy. A phase III study of European organization for research and treatment of cáncer genitourinary group. | Clin Oncol 2001;19n):62-71. Sartor O, Cooper M. Weinberger M et al. Surprisingly activity of flutamide withdrawai, when combined with aminoglutethimide, in treatment of «hormone refractory» prostate cáncer. J Nati Cáncer Inst 1994;86(2):222-227. Erratum in: J Nati Cáncer Inst 1994;86(6):463. Scher Hl, Kelly WK. Flutamide withdrawai syndrome: its impact on clinical trial in hormone-refractory prostate cáncer. J Clin Oncol 1993;11{8):1S66-1S72. Small EJ, Barón AD, Fippin L, Apodaca D. Ketoconazole retains activity in advanced prostate cáncer patients with progression despite flutamide withdrawai. ) Urol 1997;157:1204-1207

con radioterapia ósea y dolor óseo en pacientes con cáncer de próstata. La dosis utilizada era de 4 mg cada 3 semanas durante 24 meses. El nú­ mero de sujetos cor trastornos óseos disminuyó del 49% con placebo al 38% con ácido zoledrónico (p = 0,28)2'2 Un reciente conjunto de reco­ mendaciones sugería que el ácido zoledrónico se debería usar de fo^ ma mtinaria en los pacientes con cáncer de próstata refractario a ho^ monas y por lo menos una metástasis ósea. En los pacientes sin lesiones, se deberían practicar gammagrafías óseas de rutina para detectar nue­ vas lesiones, y administrar el ácido zoledrónico si se detecta una.

Tratamiento de la enfermedad recurrente refractaria a liormonas En algún momento de la evolución del paciente, el tumor se vuelve completamente refractario a los tratamientos hormonales. No se dispone de ninguna prueba diagnóstica para distinguir entre la dependenciay la independencia hormonal.Los pacientes con un cur­ so rápido y con una enfermedad metastásica sistémica amplia pro­ bablemente deberían recibir quimioterapia. Otros ya habrán sido tratados con todas las opciones disponibles de tratamiento endocrínológico. La quimioterapia o la combinación de quimioterapia y tratamiento hormonal se pueden elegir en este momento. El lector interesado puede consultar un tratado completo^'^.

Abordajes alternativos al tratamiento del cáncer de próstata La monoterapia con antiandrógenos,ya sean esteroideos o no esteroideos,proporciona una alternativa a la castración médica o quinjr-

gica. Los fármacos no esteroideos, la flutamida y la bicalutamida, se unen a los receptores de andrógenos y bloquean los efectos celulares de la testosterona circulante y la DHT sobre la proliferación celular. La interrupción del sistema de retroalimentación negativa de los an­ drógenos da lugar a incrementos reflejos en el suero de LH, testosterona,y DHT Estudios previos con antiandrógenos sugerían que estos fármacos preservaban parcialmente ia función eréctil. Datos más re­ cientes sugieren que sólo el 20% de todos los hombres tratados man­ tienen erecciones matutinas y una actividad sexual con tratamiento antiandrogénico. Cuando sólo se considera a los pacientes con una función sexual conservada antes del tratamiento, el 18% describen una reducción en la puntuación de la función sexual con bicalutami­ da y un 37% tras la castración^'''. Los efectos secundarios se producen entre el 4 y el 10% de los pacientes^'*^ e incluyen sofocos, ginecomastia, hepatotoxicidad, cambios oftalmológicos inespecíficos y diarrea (especialmente,con la flutamida). La densidad mineral ósea mejora en los hombres que reciben bicalutamida, probablemente por el aumento del 146% del estradiol y porque el estradiol es el principal mediador de la densidad ósea en los hombres2'^ Estudios aleatorios han comparado los antiandrógenos en mo­ noterapia con la castración médica o quirúrgica. Estudios inicia­ les mostraron que 50 mg de bicalutamida no es tan eficaz como la orquiectomía. Estudios posteriores usaron 150 mg de bicalutami­ da, y compararon la castración médica o quirúrgica con 150 mg de bicalutamida en pacientes con enfermedad localmente avan­ zada (T14, N*, MO) y metastásica (T-14, Nx,MO).La bicalutamida fue equivalente a la castración médica o quirúrgica para la enfer­ medad localmente avanzada^''', pero no para la enfermedad me­ tastásica (HR para supervivencia 1.3). Los datos maduros agrupa­ dos de estos estudios sugieren que no hay una diferencia en la supervivencia entre la bicalutamida 150 mg al día y la castración

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Se cció n X I Sín d rom es pa raen d ocrín os y n eoplásicos

quirúrgica. Otros datos disponibles sugieren que la bicalutamida no es tan efectiva como la castración^'®. Un metaanálisis de los estudios que recogían a 2.717 pacientes comparando monoterapia con varios antiandrógenos sugería que el cociente de riesgo para la recidiva era mayor con monoterapia antiandrogénica que con castración médica o quirúrgica, aunque la significación estadística se aproximaba pero no llegaba (HR 1,22, IC 95% 0,99-1,50)2'’.Aunque monoterapia antiandrogénica pare­ ce menos efectiva que la castración, algunos varones la eligen fren­ te a la vigilancia estrecha^'*. Las recomendaciones del ASCO indica­ ban que la monoterapia con antiandrógenos no esteroideos se puede considerar como una alternativa a la castración quirúrgica o a los análogos de la GnRH. Esta recomendación se basaba en los datos que indican menor toxicidad con respecto a la libido y a la capacidad física, pero un tiempo inferior hasta la progresión de la enfermedad, en comparación con los agonistas LBRlí®®.

Tratamiento horm onal neoadyuvante antes de la prostatectom ía radical El tratamiento hormonal neoadyuvante antes de la prostatectomía radical implica la castración médica con análogos de la GnRH.antiandrógeros esteroideos y no esteroideos, o combinación de estos fármacos antes de la prostatectomía. Las estrategias neoadyuvantes empleadas durante 3 a 6 meses antes de la prostatectomía radical dan lugar a un aumento en los cánceres confinados al órgano y a una disminución en los márgenes quirúrgicos positivos^'^. No obs­ tante, no se han observado todavía diferencias en las tasas de recaí­ da con PSA detectable en varios estudios. Los datos todavía no están lo suficientemente maduros como para valorar las tasas de supervivencia global. Un gran estudio en marcha está aleatorizando a hombres a placebo o a 150 mg de bicalutamida diariamente tras la prostatectomía radical o la radioterapia o durante el seguimiento vigilante. Se han incluido un total de 8.055 pacientes. La bicalutami­ da reduce significativamente la incidencia de progresión de la en­ fermedad en un 42% (HR 0,58, IC 95% 0,51 a 0,66, p < 0,0001). Un reciente análisis describió una falta de aumento de la superviven­ cia global con estos abordajes^'^. No obstante, todavía no se ha di­ cho todo sobre la eficacia de esta maniobra, porque es necesario un seguimiento más prolongado antes de poder extraer conclusio­ nes definitivas sobre la supervivencia global.

de la literatura), un metaanálisis de datos de pacientes individuales, un gran estudio aleatorio.y un modelo de Markov examinaron críti­ camente este tema^'^'^^'-^^ Estos estudios, con casi el 90% de pacien­ tes tratados en todo el mundo, proporcionaron varias conclusiones definitivas en lo que respecta a esta estrategia. Los beneficios del bloqueo androgénico completo son mínimos y consiguen una me­ joría del 1 al 5% de la supervivencia global. La figura 42-23 muestra los resultados de un metaanálisis. El coste adicional del bloqueo androgénico completo en oposición a la supresión testicular an­ drogénica (SAT) es de alrededor de 1.110.000 dólares por año de vida ajustado a calidad,y el número que es necesario tratar (NNT) para beneficiar a un paciente se estima que es entre 20 y 100. Estos metaanálisis proporcionan razones para las discrepancias entre los resultados previos. En primer lugar, los regímenes de BAM utilizando antiandrógenos no esteroideos proporcionan sólo entre el 1 y el 5% de mejoría en la supervivencia global. Un ejemplo de los datos de uno de los metaanálisis se presenta en la figura 42-23^^'.Esta diferencia es estadísticamente significativa (p = 0,005), pero clínica­ mente es de significación marginal. En segundo lugar, los regímenes BAM utilizando el antiandrógeno esteroideo ciproterona acetato pro­ ducen efectos adversos sobre la supervivencia,en comparación con la SAT En tercer lugar, los análisis de los estudios de BAM que englo­ ban a muchos pacientes tratados con acetato de ciproterona o con antiandrógenos no esteroideos no mostraron un beneficio en la su­ pervivencia del BAM sobre el SAT En cuarto lugar, los pacientes con enfermedad limitada al esqueleto axial no lograron un mayor benefi­ cio del BAM que los que tenían metástasis en el esqueleto apendicular.Un gran estudio lo había descrito previamente.En quinto lugar,los resultados eran similares en los grupos tratados con castración médi­ ca o quirúrgica o con flutamida o nilutamida. Las controversias pasadas sobre el BAM se pueden explicar por el hecho de que algunos estudios usaran acetato de ciproterona.un

6.5 00 hom bres en 20 e stud io s co n n ilutam id a o flu ta m ida

B loqueo androgénico com pleto Se ha propuesto una estrategia más completa para el tratamiento endocrinológico del cáncer de próstata, denominada bloqueo androgénico completo o máximo. El fundamento se basa en tres consideraciones: • Las glándulas suprarrenales contribuyen al 5% del total de los andrógenos• Las concentraciones de DHT en el tejido de los pacientes con cáncer de próstata se reducen sólo en el 50 al 80% tras la orquiectomía quirúrgica,y la concentración de DHT en este te­ jido tras la castración sigue siendo más elevada que en los te­ jidos que no son dianas androgénicas. • Los sistemas in vitro demuestran que algunos clones de célu­ las tumorales son hipersensibles a los efectos proliferativos de los andrógenos. Basándose en estas consideraciones, se creyó que la inhibición tanto de los andrógenos testiculares como de los suprarrenales (bloqueo androgénico máximo, BAM) podría ser más efectivo que la inhibición sólo de la secreción testicular (supresión androgénica testicular,SAT)-Treinta y seis estudios han examinado el concepto de BAM como tratamiento endocrinoiógico inicial para la enferme­ dad avanzada (estadio D o Tx, Nx, enfermedad M*) en estudios aleatorios,pero los resultados y las conclusiones extraídas son conflicti­ vos. No obstante, tres revisiones sistemáticas (dos con metaanálisis

Tiempo desde la aieatorización (años) Figura 42-23 ■ Resultados del bloqueo completo frente a parcial en los hombres con cáncer de próstata. Las curvas de supervivencia represen­ tan la información recopilada de metaanálisis de múltiples estudios. EE: error estándar (De: Prostate Cáncer Trialists’ Collaborative Group. Máximum androgen blockade in advanced prostate cáncer: an overvíew of the randomised triáis. Lancet 2000;355:1491-1498.)

Capítulo 42 N eoplasias c o n respuesta en docrinológica

antiandrógeno que acorta la supervivencia en estos pacientes^^'. Otros estudios no usaron antiandrógenos de corta duración en el grupo de castración médica, y el rebrote de la enfermedad podría haber comprometido la eficacia global. Fbr último, los estudios iriciales usaron inyecciones diarias de GnRH.lo que podría no haber inducido una castración médica efectiva por la necesidad de cum­ plimiento con las inyecciones diarias durante 5 años. Ningún estudio adecuadamente diseñado ha comparado el BAM con el bloqueo androgénico secuencial (BAS,definido como una castración inicial seguida de un antiandrógeno en la recaí­ da).En el estudio más amplio de BAM^^^el uso de antiandrógenos en la recaída en el grupo placebo se dejó a criterio del investigador, y sólo el 50% de los pacientes en la rama de placebo tomó más tarde el antiandrógeno. Por este motivo, no se dispone de informa­ ción sobre si el tratamiento antiandrogénico en el momento de la recaída tras la orquiectomía médica o quirúrgica (BAS) es tan efectivo como la BAM. Esto es un tema importante, porque la flutamida administrada después de la recaída tras la castración (blo­ queo androgénico secuencial) produce un beneficio objetivo en el 23% de los pacientes. Basándose en los datos presentados y en otras consideraciones discutidas, las recomendaciones de la ASCO favorecen la estrategia BAS y el uso de antiandrógenos sólo en la recaída tras la orquiecto­ mía médica o quirúrgica^™. Sin embargo, si los agonistas GnRH se usan para producir una orquiectomía médica, es necesaria la admi­ nistración de un ciclo corto de un antiandrógeno para evitar la exa­ cerbación de la enfermedad. En pacientes con enfermedad metastásica, los análogos de la GnRH no se deberían usar en los hombres

Figura 42-24 ■ Algoritmo de las estrategias de tratamiento preferi­ do para el cáncer de próstata lo­ calizado y avanzado. *La orquiectomía médica se re­ fiere al uso de análogos de GnRH para suprimir la función testicular. **La orquiectomía quirúrgica se refiere a la extirpación quirúrgica de ambos testículos.

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con riesgo de compromiso neuroiógico debido a metástasis, obs­ trucción de la salida ureteral o vesical,o dolor óseo grave persisten­ te con el uso de analgesia cor opioides.

Estudios horm onales experim entales Los resultados experimentales de ios tumores Shionogi en ratones sugieren que la interrupción androgénica intermitente podría con­ trolar el crecimiento tumoral y retrasar el desarrollo de la resisten­ cia hormonal.Varios estudios piloto han sugerido esta posibilidad^^'' y,actualmente,se están realizando estudios al respecto.Esta aproxi­ mación no puede recomendarse hasta que esté disponible suficien­ te información para apoyar su eficacia^"®. Los receptores de GnRH de tipo 1y 11 están presentes en las células de cáncer de próstata, y los estudios preciínicos están examinando los efectos de los fárma­ cos que se unen a estas proteínas como medio para inhibir el creci­ miento del cáncer de próstata.

Algoritmo del tratamiento del cáncer de próstata No se ha aceptado unánimemente un tratamiento estándar del cán­ cer de próstata. Para esquematizar las opciones disponibles, el algo­ ritmo de la figura 42-24 especifica los puntos del árbol de decisión. Las opciones específicamente aceptadas para cada grupo de riesgo están incluidas en las recomendaciones del National Comprehensive Cancer,y se detallan en la tabla 42-5'*l

I Interrupción de los antia ndrágenós]

i

,___________ ___________ , _______Progresión______

Tratamiento hormonal adicional o quim ioterapia

1 81 2

S e cció n X I Síndrom es pa raen d ocrin os y neoplásicos

T A B LA 42-5 TR A TA M IEN TO IN IC IA L DE LA EN FERM ED A D LO C A LIZ A D A Baio riesgo < 10 años de esperanza de vida: seguimiento vigilante o tratamiento con radioterapia > 10 años de esperanza de vida: seguimiento vigilante o tratamiento con radioterapia o prostatectomía radical R iesgo intermedio de esperanza de vida: seguimiento vigilante tratamiento con radioterapia o prostatectomía radical > 10 años de esperanza de vida; tratamiento radioterapia o prostatectomía radical

Ablación androgénica (2-3 años) más radioterapia o radioterapia y ablación androgénica de corta duración o prostatectomía radical {si bajo volumen y ausencia de fiiación) Tratamiento inicial de la enfermedad localmente avanzada Ablación androgénica durante 2-3 años y RT y ablación androgénica Tratamiento inicial de la enfermedad metastásica Cualquier I , NI: ablación androgénica o RT y ablación androgénica C ualquier!, cualquier N, M I: ablación androgénica. RT: radioterapia.

Consideraciones sobre e l tratamiento inicia l d el cáncer de próstata localm ente avanzado No existe consenso respecto a la selección de la prostatectomía radi­ cal, radioterapia o seguimiento^^. Existen condicionamientos indivi­ duales, como la edad, factores de riesgo de la recurrencia y salud global del paciente, que pueden influir en estas decisiones, las cuales habitualmente se basan en el criterio del médico. En general, cuanto más jóvenes y sanos sean los pacientes, mayor probabilidad tienen de que se elija la prostatectomía radical. En los pacientes de edad avan­ zada y más debilitados,se prefiere el seguimiento clínico vigilante. En ios pacientes con enfermedad T3, el tratamiento con radiote­ rapia más tratamiento hormonal suele preferirse frente a la prosta­ tectomía radical, excepto en los pocos casos deT3 con poco volu­ men de enfermedad. La radioterapia se selecciona a menudo para pacientes que están en los extremos. El tratamiento hormonal adyu­ vante que se usa junto con la radioterapia se debería limitar a los pacientes con enfermedad de alto riesgo.La probabilidad de recidi­ va cor enfermedad de riesgo bajo o intermedio puede ser demasia­ do pequeña como para sufrir los síntomas asociados, la pérdida de hueso, anemia y otros problemas asociados con la deprivación an­ drogénica.

Consideraciones sobre e l tratamiento inicial en pacientes con enfermedad metastásica en e l momento del diagnóstico Los pacientes con metástasis (TI a T4. N‘ o M*) en el momento del diagnóstico no se tratan definitivamente con prostatectomía radical o irradiación,sino que habitualmente se les ofrece trata­ miento hormonal antes de que desarrollen la enfermedad sinto­ mática. Esta decisión se basa en resultados incompletos que su­ gieren una mayor eficacia del tratamiento hormonal precoz que del diferido para la enfermedad localmente extendida. Se re­ quieren más estudios aleatorios en un gran número de pacientes

antes de recomendar un tratamiento definitivo de las recurren­ cias del PSA, La elección del tratamiento hormonal es materia de discusión. Un metaanálisis de 10 estudios sugirió que la castración médica, la castración quirúrgica y los DES tienen igual eficacia'“''^“ pero los estudios individuales indicaron que los antiandrógenos son menos eficaces-En opinión del autor, la orquiectomía quirúrgica es preferi­ ble como tratamiento inicial en estos pacientes. La intervención es relativamente menor,se realiza con anestesia local y es coste-efectiva.Se produce el cese rápido y completo de la secreción androgé­ nica testicular, y no es un factor el cumplimiento del tratamiento tras la cirugía.Se desconocen los efectos cardiovasculares o tóxicos, como los que se producen con los DES. La incidencia de impoten­ cia y la pérdida de la libido es la misma que en otros tratamientos, con excepción de los antiandrógenos. En la práctica clínica actual, casi la mitad de los pacientes en Estados Unidos prefieren la castración médica por razones psico­ lógicas u otras. La mayor seguridad de los agonistas de la GnRH favorece su uso sobre los DES y, por este motivo, el DES ya no está disponible en Estados Unidos. Para prevenir una recurrencia tumoral.los antiandrógenos deben utilizarse durante por lo menos un mes durante y después del inicio del tratamiento con GnRH. El bloqueo androgénico máximo a largo plazo no se recomienda por los estudios individuales y los metaanálisis revisados previa­ mente, pero se debe explicar al paciente^^’^ Algunos pacientes eligen continuar con antiandrógenos durante un período prolon­ gado para ganar el ligero (1 a 5%) beneficio máximo del BAM (Tsloqueo androgénico máximo). Se podría elegir como alternati­ va un antiandrógeno solo pero no es lo preferido, y el DES ya no está disponible en Estados Unidos. Actualmente, la castración médica con agonistas de la GnRH se logra con una inyección cada 3 a 6 meses, y no se asocia con complicaciones cardiovasculares. El coste en Estados Unidos es un factor limitante. Cuando la disfunción eréctil es un problema importante, la conservación de la libido y de la función eréctil en un grupo de pacientes tratados con antiandrógenos como trata­ miento primario puede ser el factor decisivo. Bajo estas circuns­ tancias, algunos pacientes prefieren la monoterapia con an­ tiandrógenos, aunque esta aproximación no es tan eficaz como la castración médica o quirúrgica. Esta decisión se relaciona con la calidad de vida, que es un factor importante en el tratamiento del cáncer de próstata.

Consideraciones sobre la recidiva de la enferm edad En la primera recaída, los hombres tratados con radioterapia o con prostatectomía radical son tratados entonces con orquiectomía médica o quirúrgica. Aunque se puede ofrecer monoterapia antiandrogénica, no es la opción preferida. El tratamiento antiandrogénico proporciona una siguiente opción razonable tras la castración médica o quirúrgica, a no ser que ya se haya realizado previamente como parte del régimen de bloqueo androgénico máximo. A los pacientes que reciben antiandrógenos como parte del régimen de bloqueo completo con antiandrógenos se les debe valorar la respuesta de interrupción de antiandrógenos. Respecto a los antiandrógenos, se prefiere la bicalutamida a la flutamida, porque tiene menos electos adversos y su eficacia es superior En ias recaídas, se debe buscar la respuesta a la interrupción de los antiandrógenos y tratarse solamente cuando se observa progre­ sión de la enfermedad. Está disponible una gran variedad de tratamientos para los pa­ cientes con recurrencias después de la interrupción de los antian­ drógenos. En un estudio'^ se prefiere el ketoconazol y la hidrocortisona debido a su eficacia y poca toxicidad (un 60% de respuesta del PSA). Los otros fármacos enumerados en la tabla 42-4 pueden utilizarse como alternativa o como tratamientos de tercera línea. Las otras elecciones de quimioterapia en combinación con fárma­ cos hormonales dependen del criterio médico.

Capítulo 42 Neoplasi,

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n respuesta en docrinológica

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CAPITULO 43

MANIFESTACIONES HUMORALES DE LAS NEOPLASIAS Gordon j. Strewler

I Secreción hormonal inapropiada en las neoplasias m alignas, 1819 I H ipercalcem ia asociada con neoplasias m alignas, 1823 I Síndrome de secreción inapropiada de vasopresina, 1825 I Síndrome de corticotropina ectópica y secreción ectópica de hormona liberadora de corticotropina, 1828 I Secreción ectópica de hormona liberadora de corticotropina, 1830 I Hipoglucem ia asociada con tum ores de células no insulares, 1830 I Síndromes causados por la hormona liberadora de la hormona del crecim iento, la hormona del crecim iento y el lactógeno placentario humano, 1831 I Síndromes causados por la gonadotropina coriónica humana y otras hormonas glucoproteicas, 1832 I O steom alacia oncogénica, 1832 I Síndromes causados por otras hormonas, 1832

El síndrome de la secreción ectópica de corticotropina (ACTH) se describió por primera vez por Brown en 1928 en una mujer con un carcinoma broncogénico',4 años antes de la descripción de Cushing del síndrome clínico del exceso de corticotropina y antes de que se conociera la relación entre la hormona y el síndrome clíni­ co. En 1941,Albright propuso que los tumores pueden causar sín­ dromes endocrinos al segregar hormonas inapropiadamente. Su­ girió que la hipercalcemia en un paciente con carcinoma renal podría deberse a la producción tumoral de parathormona (PTH) por el tumor^.Albright llegó a esta conclusión por la coexistencia de hipercalcemia con hipofosfatemia (características clínicas del hiperparatiroidismo primario) en un paciente con una sola me­ tástasis ósea. En 1956, se describieron casos en los cuales la hipercalcemia se curó por la resección del tumor primario^^apoyando la hipóte­ sis de Albright sobre las neoplasias producidas por la hipercalce­ mia humoral. Posteriormente, Schwartz et al’ describieron el sín­ drome de secreción inapropiada de vasopresina (ADH) en el car­ cinoma broncogénico. Meador et al® describieron el síndrome de corticotropina ectópica en el carcinoma pulmonar, y Liddle et aP acuñaron el término síndrome hormonal ectópico para describir estas situaciones.

■ Secreción hormonal inapropiada en las neoplasias malignas Características clínicas habituales La secreción inapropiada de péptidos hormonales es. probablemen­ te, la causa más frecuente de síndromes paraneoplásicos. Aunque las manifestaciones varían ampliamente, los síndromes hormonales para­ neoplásicos presentan características que los distinguen de la sobre­ producción de hormonas por las glándulas endocrinas (tabla 43-1). En primer lugar, la secreción de hormonas por los tumores extraglandulares es raramente suprim ible.l^ células tumorales que se­ gregan hormonas clásicamente no poseen la maquinaria celular que permite la regulación de la secreción hormonal. La excepción más notable a esta regla general es la secreción de corticotropina por los tumores carcinoides del pulmón o el timo. La secreción de corticotropina por estos tumores habitualmente se suprime con glucocorticoides, con una dinámica de secreción que puede ser difícil de distinguir de los adenomas corticotropos de la hipófisis. En segundo lugar, debido a que los tumores extraglandulares producen hormonas de una manera relativamente ineficaz, los sín181 9

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Se cció n X I S ín d rom es pa raen d ocrin os y n eoplásicos

T A B LA 43-1 C A R A C T ER ÍS TIC A S G EN ER ALES DE LO S SÍN D R O M ES PAR AN EO PLÁSICO S H O RM O N ALES

TA B LA 43-2 H O R M O N A S PR O D U C ID A S PO R TU M O RES

• La secreción de hormonas es raramente suprimible • Los síndromes clínicos se asocian generalmente con neoplasias avanzadas • Las hormonas no son útiles como marcadores tumorales en los tumores neuroendocrinos • Los tumores pueden simular síndromes de exceso hormonal al segregar péptidos relacionados (p. e¡., factor del crecimiento tipo insulina II, que causa hipoglucemia)

Factores de hipercalcemla • 1,25-dihidroxicolecalciferol (I.Z S fO H ip ,) « Factor de necrosis tumoral • Parathormona (PTH) • Prostaglandinas • Proteína relacionada con la parathormona (PTHrP) Calcitonina Corticotropina (ACTH) Endotelina Eritropoyetina Factor de crecimiento tipo insulina II (ICF-II) FCF23 (fosfatonina) Conadotropina coriónica humana (hCC) Hormona del crecimiento Hormona liberadora de corticotropina Hormona liberadora de la hormona del crecimiento Hormona luteinizante (LH) Insulina Lactógeno placentario humano (hPL) Péptido natriurético atrial Renina Vasopresina Otras hormonas intestinales • Motilina • Péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (péptido inhibidor de gastrina) • Péptido intestinal vasoactivo (VIP) • Péptido liberador de gastrina « Polipéptido pancreático • Somatoslatina • Sustancia P

dromes clínicos del exceso horm onal se hacen evidentes solam en­ te en los pacientes co n neoplasias extensas. Probablemente por esta razón, las horm onas no son buenos marcadores tumorales. En tercer lugar, habitualm ente los tumores carecen de la capaci­ d ad de procesar los péptidos hormonales,y segregan formas de hor­ m onas grandes e in completam ente procesadas, co n actividad bio­ lógica reducida. Fmalm ente,algunos tumores malignos simulan síndromes de ex­ ceso horm onal no segregando la horm ona esperada sino hormonas relacionadas que simulan las acciones biológicas de la horm ona esperada. PDr ejemplo, los tumores de células pancreáticas n o insu­ lares pueden causar hipoglucem ia no por segregar in sulina sino al segregar el p éptido relacionado c o n el factor de crecim iento tipo insulina II (IGF-I0*.E1 IGF-1! no desem peña un papel principal en el metabolismo de la glucosa, pero sí un a actividad sim ilar a la insuli­ na, y grandes cantidades causan hipoglucem ia. De forma similar, la hipercalcemla en las neoplasias no es un a m anifestación del exce­ so de PTH sino del exceso de la proteína relacionada con la parathorm ona (PTHrP).La PTHrP simula la PTH y e n m uchas circuns­ tancias, es un regulador local que actúa com o ho rm o na cu an d o se libera a la circulación por los tumores malignos.

Secreción ectópica frente a eutópíca El término secreción hormonal ectópica es confuso. Ectópico significa «fuera de lugar», es decir, la secreción de un a horm ona por tejidos que habitualm ente no lo hacen, mientras que las hormonas que se segregan por los tumores están generalmente presentes en las células precursoras no malignas, aunque habitualm ente en pequeñas canti­ dades. Fbr ejemplo, m uchas de las hormonas segregadas por el carci­ nom a pulm onar de células pequeñas (vasopresina, calcitonina y péptido liberador de gastrina [GRP]) se cree que están presentes en las células neuroendocrinas de la mucosa bronquial norm al, que son los probables precursores del tumor. La PTHrP es un producto nor­ mal del queratinoclto, la célula de origen de los carcinomas escamo­ sos q ue causan hipercalcemla hum oral al segregar PTHrR La gonadotropina coriónica hum ana (hCG), generalmente considerada com o horm ona placentaria, no se encuentra bajo control transcripcional estricto, y se detectan niveles bajos de la horm ona en varios tejidos normales, un hallazgo que está de acuerdo con la aparición de secreción de hCG en algún tipo de tum or’. Así. la mayoría de las manifestaciones endocrinas de las neopla­ sias están causadas por la secreción eutópica de las horm onas por células q ue previamente fueron programadas para segregarías. Esta característica tiene im plicaciones en la fisiopatología de las m ani­ festaciones humorales de las neoplasias, q ue se discuten m ás ade­ lante, Nosológicamente,el térm ino ectópico está muy arraigado y no se abandonará en breve, au nq u e la verdadera secreción ectópica de las horm onas es infrecuente.

Hormonas peptfdicas frente a no peptídicas Con algunas excepciones, la m ayona de las hormonas peptídicas se segregan por tumores malignos n o endocrinos (tabla 43-2). Las hor-

monas glucoproteicas biológicamente activas,la horm ona foliculoestim ulante (FSH),la horm ona luteinizante (LH) y la tirotropina (TSH) raramente están producidas por tumores extrahipofisarios. Aunque para ello se necesita expresar los genes de las dos subunidades, glucosilando las subunidades en forma apropiada y ensamblando el dímero com pleto para producir un a horm ona biológicam ente activa, los tumores no trofoblásticos segregan co n frecuencia la horm ona glucoproteica hCG, lo cual demuestra que la m aquinaria necesaria para producirla tam bién se encuentra en células no hipofisarias. La síntesis hipofisaria de hormonas glucoproteicas se encuentra estrechamente controlada por una serie de factores de transcripción específicos de la hipófisis, mientras que la hCG se expresa normalmen­ te con bajas concentraciones en varias células no trofoblásticas. Asi­ mismo, la secreción extrapancreática de insulina es infrecuente"’ ". Aunque pueden detectarse en algunas células con escaso número de copias del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de la insulina me­ diante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) sensible, la expre­ sión fisiológica del gen de la insulina está conducida por factores de transcripción que son específicos para la célula p del páncreas,y estos factores se expresan con poca frecuencia en otnDs tipos celulares. Así, la propensión de un péptido hormonal paraser segregado por tumores extraglandulares puede ser una función de ia rigidez de su supresión transcripcional en los tejidos extraglandulares normales. Las hormonas esteroideas y tiroideas no se segregan por tumores extraglandulares, aunque ocasionalmente son producidas por teratomas que contienen elementos glandulares. Su síntesis requiere una se­ rie de extensos pasos enzimáticos que no están presentes en los tejidos no esteroidogénicos- Fbr el contrario, el l,2S
Capítulo 4 3 M an ifestacion es h um orales de las neoplasias

Bases celulares de la secreción hormonal ectópica ¿fbr qué es tan frec je n te la secreción de horm onas por las neopla­ sias malignas? La idea m ás sim ple es que un grupo aleatorio de geres son desreprim idos en las células cancerosas, incluyendo los genes que codifican las hormonas. Sin em baído, la asociación de tumores y la secreción horm onal es aleatoria, y ciertos tumores (p.e¡.,el carcinoma pulm onar) segregan de forma característica cier­ tas horm onas (p.ej.,corticotropina o vasopresina),La hipótesis de la desdiferenciación postula u n movim iento retrógrado de las células tumorales a través de las vías de diferenciación, con duciendo a la expresión de proteínas fetales (p.ej,,a-fetoproteína y antígeno carcinoem brionario [CEA]) u hormonas q ue se forman norm almente en células inmaduras. Esta hipótesis representa la forma no aleato­ ria de la secreción h orm ona! ectópica y la tendencia a la secreción de hormonas q ue desem peñan un papel cm cial en el desarrollo, po r ejemplo, IGF-II, PTHrP y posiblemente, GRP y otros péptidos de células neuroendocrinas. Adem ás, los tumores con frecuencia se­ gregan otras proteínas fetales (antígeno carcinoembrionario,a-fetoproteína),Sin embargo, no hay evidencia de un patrón generalizado de la expresión de genes primitivos de las células tumorales. La hipótesis de la desdiferenciación de Baylin y Mendelsohn'^ sostiene que las neoplasias epiteliales sor el resultado de la expan­ sión clonal de un tipo celular en particular,que se produce por una vía com pleja de diferenciación epitelial. Este proceso puede dar lugar a la sobreexpresión de un a ho rm o na por la expansión clonal de un a p o blac ión de células normales, o la expansión clonal de un tipo celular prim itivo norm almente n o presente en el epitelio m a­ duro. A ctualm ente se piensa que co n frecuencia los tumores deri­ van de células madres tumorales, las que pueden dar lugar a una población heterogénea de células tumorales m ediante eventos ge­ néticos y epigenéticos'^ '''. En este sentido, la desdiferenciación es fundam ental para el origen del cáncer tanto co m o para la secre­ ción in apropiada de hormonas. En raras ocasiones, un evento oncogénico, activa directamente la transcripción del gen de un a horm ona.La pérdida del gen supresor tum oral VHL de la enferm edad de Von Hippel-Lindau, involucra­ do en condiciones normales en la regulación de genes po r la hipoxia.se asocia co n el desarrollo de hem angioblastom a cerebral y carcinom a renal. La expresión del gen de la eritropoyetina,una dia­ na clásica para la regulación positiva por la hipoxia, se activa de forma directa por este evento o ncog én ico ’®''*. La secreción de un a ho rm o na podría estimular el crecim iento de las células tumorales por un m ecanism o autocrino o paracrino, porque la secreción horm onal podría proporcionar un a ventaja de crecim iento, con duciendo a un sobrecrecimlento selectivo de las células q ue segregan niveles elevados de la horm ona. Uno de los productos característicos del carcinom a p ulm onar de células pe­ queñas (CPCP) es el GRP la contraparte mamífera de la horm ona bom besina de los anfibios. La GRP satisface los criterios para ser un factor de crecim iento autocrino en la CPCP: es segregada por las células tumorales y puede estimular la replicación de las células a través de receptores especificos.y el bloqueo de su acción m edian­ te anticuerpos neutralizantes contra GRP o péptidos antagonistas in hibe la replicación celular in vitro y la form ación tumoral in vivo'^ '®. El receptor de la endotelina habitualm ente se coexpresa en células tumorales con endotelina I,y se ha descrito q ue la en­ dotelina 1 tiene efectos paracrinos en el crecim iento celular tumoral y la angiogénesis; los antagonistas de! receptor de la endotelina se encuentran en desarrollo clínico'®. La prolactina y su receptor se expresan en las células tumorales de la glán dula m am aria, aunque raramente, de hacerio, a niveles lo suficientemente elevados com o para aumentar la concentración sérica de prolactina.Se ha descrito un a vía autocrina en la cual la prolactina induce la fosforilación constitutiva del erbB-2 (H er/N eu),un oncogén importante en el cre­ cim iento del cáncer mam ario. Otra horm ona ectópica co n activi­ dad de factor de crecim iento es el lGF-11, el factor que se cree que

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causa hipoglucem ia en tumores de células no pertenecientes a los islotes. Sin embargo, no hay evidencia directa del papel de IGF-II en el crecim iento de estas neoplasias. Los eventos epigenéticos asociados con la génesis tumoral pue­ den activar la transcripción de genes de hormonas. La desmetilación del promotor de la proopiom elanocortina (POMC) tam bién puede estar involucrado en la expresión de la corticotropina en los tumores de células neuroendocrinas^'-^lLa alteración de la metilación del CpG de los islotes parece desempeñar un papel en la expresión de la PTHrP en el carcinoma renal, con una submetilación del promotor de la PTHrP en aquellos tumores q ue expresan el g er^l Así.la producción horm onal ectópica puede entenderse parcial­ m ente en el contexto de los determinantes del com portamiento celular tumoral. No obstante, se desconoce la razón de que los tu­ mores específicos sobreexpresen genes hormonales y q ue la so­ breexpresión se produzca en algunos tumores de determ inado tipo (p .e j.,C P C P )y n o en otros.

Células neuroendocrinas y secreción hormonal Los tumores q ue segregan corticotropina, vasopresina, calcitonina, péptidos intestinales (GR p som atostatina.péptido intestinal vasoactivo [VIP]) y am inas biogénicas co m o la 5-hidroxitriptamina (5-H1^ son característicamente de origen neuroendocrino.Las células neu­ roendocrinas especializadas en la producción d e péptidos horm o­ nales y las am inas biogénicas poseen vías especiales para la libera­ ción rápida de péptidos o neurotransmisores co m o respuesta a los estímulos. Estas vías reguladas para la secreción proteica son distin­ tas del m ecanism o de secreción correspondiente,que es ubicuo en las células eucariotas. La característica más reconocible de la vía regulada es el gránulo neurosecretor denso, que está diseñado para la secreción de péptidos y aminas^'' ^. El gránulo neurosecretor, que está im plicado tanto en el almacenamiento de las hormonas de forma concentrada com o en su rápida liberación com o respuesta a un estimulo.es reconocible histo­ lógicamente por ser electrón-denso e intensamente argirofQico, lo que refleja el empaquetamiento denso, casi cristalino, de su contenido. El gránulo neurosecretor se forma en la red trans-Golgi después de que se em paquete su contenido en péptidos o neurotransmiso­ res. Las proteínas en la superficie del gránulo neurosecretor, en el com partim ento vesicular del c ual emerge el gránulo, y de la m em ­ brana plasm ática de las células neurosecretoras determ inan las propiedades de la vía regulada de la secreción horm onaF ^ Proba­ blemente,son im portantes en la secreción horm onal ectópica.Adem ás de las horm onas almacenadas, los gránulos neuroendocrinos contienen un a o m ás proteínas acídicas denom inadas cromograniñas, que se liberan junto co n las hormonas alm acenadas y sirven co m o m arcador tum oral neuroendocrino adicional, tanto en la inm unohistología com o en la circulación. Las cromograninas se co n­ servan altamente en la evolución, y presumiblemente interpretan un papel en la form ación, em paquetam iento o liberación de los gránulos neurosecretores^®. Los gránulos neurosecretores contienen serin proteasas denom i­ nadas prohormona converíasas (PC), que procesan los precursores proteicos en sus formas naturales. La familia de las prohorm onas convertasas se distribuye am pliamente en la evolución, y varios m iem ­ bros de la familia, com o la furina.se localizan en la red trans-Golgi y procesan un a gran variedad d e proteínas en la vía correspondiente. Los dos miembros de la familia que aparecen principalm ente en los gránulos neurosecretores,PC2 (de tipo subtilisina [SPC2])yPCl/PC3 (de tipo subtilisina PC3 [SPC3]), tienen un pH ácido óptim o y son dependientes del calcio, adecuados para el ambiente del gránulo neunDsecretor. Am bas enzim as dividen sus sustratos peptídicos en el extremo carboxiterminal de los residuos polibásicos, aunque presen­ tan especificidades ligeramente distintas, y su diferente distribu­ c ió n en la hipófisis produce las diferencias en el procesamiento de POMC en los lóbulos hipofisarios anterior e intermedio.

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Se cció n X I S ín d rom es p araendocrinos y n eoplásicos

Las prohorm ona convertasas son importantes para el entendi­ m iento de la secreción h orm onal ectópica-Sus niveles en las célu­ las tumorales representan la eficacia del precursor en el procesa­ m iento a versiones maduras y versiones biológicam ente activas de los péptidos horm onales,determ inando así si un tum or produce un síndrome clínico de exceso horm onal. Adem ás, determinan el pa­ trón de péptidos producidos (p. ej., del precursor polihorm onal POMC) y así la naturaleza del síndrom e clínico. Las células neuroendocrinas se encuentran dispersas en la m u­ cosa bronquial del pulm ón maduro, y puede funcionar en el desarro­ llo, en la detección de la hipoxia y en la respuesta inm unológica“ . Aparecen de forma aislada y en distintos corpúsculos inervados de­ nom inados cuerpos neuroepiteliales.Las subpoblaciones de las célu­ las contienen calcitonina, GRR vasopresina y leuencefalina, y algu­ nas pueden contener somatostatina,motilina o polipéptido pancreá­ tico. Las células neuroendocrinas (enterocromafines) tam bién se encuentran dispersas en la mucosa gastrointestinal y en otros óiga­ nos,com o los ovarios y la próstata.Años atrás,Ftearce sugirió que las células neuroendocrinas, a las cuales llam ó APUD (amine precursor uptake and decarboxylation), aunque ampliamente distribuidas en muchos tejidos, tienen un origen co m ún en la cresta neural,y repre­ sentan un sistema neuroendocrino diHiso.una tercera rama del siste­ m a nervioso.Sin em baído, no todas las células APUD se originan de la cresta neural,ya que algunas surgen del endodermo primitivo. Los tumores neuroendocrinos son,de manera típica.deficientes en los genes supresores de tumores R b l y Trp53 (q ue codifica la p53);ia deleción de estos genes del epitelio pulm onar genera SCLC” . Los experim entos genéticos indican que la familia Rb inhibe la di­ ferenciación neuroendocrina en el epitelio p ulm onar n o rm aP . Las células neuroendocrinas del intestino y del p u lm ó n se especificar por un grupo de factores de transcripción hélice-asa-hélice {basic helix-loop-helix [bHLH]) q ue intervienen en la determ inación del destino neuronal e r los mamíferos y en Drosophilé' . Se requiere la expresión transitoria achaete-scute homólogo-1 del ratón (m ASH l) para la neurogénesis de las neuronas vegetativas y entéricas y las células cromafines suprarrenales. Las células neuroendocrinas p ul­ monares n o se desarrollan en los ratones carentes de m A S H P .y la sobreexpresión de m A SH l induce m etaplasia y coopera con el antígeno T del virus del sim io 40 (SV40) en la tumorigénesis^^ Las cé­ lulas tumorales neuroendocrinas,com o las células del CPCP expre­ san el ortólogo h um an o hA S H l^, La interrupción de u n a vía in hibidora tam bién puede conducir a la expansión de las células neuroendocrinas. Las neurogénesis de DrosophUo y de los vertebrados se caracterizan por inhibición late­ ral, un a interacción de célula a célula en la cual las células neuronales diferenciadas inhiben la diferenciación neuronal de sus veci­ nas a través de acciones de un receptor transm em brana,Notch,y el ligando Delta’^.Uno de los principales objetivos de la vía in hibidora es hairy-enhancerof-splil-1 (Hes-l).el cual inhibe los genes proneurales de la neurogenina,neuroD,yASH.La ablación de//es-/ co ndu­ ce a un m arcado aum ento en el núm ens de células enteroendocrinas^', y las células del CPCP se caracterizan por la falta de Hes-P. Esta inform ación delinea una vía de origen de las células tumorales neuroendocrinas e identifica los factores de transcripción que pueden intervenir directamente en la sobreexpresión de las células neuroendocrinas.Sin em bargo.aún no se han descrito ejemplos de regulación directa de la expresión horm onal.

Criterios diagnósticos de la secreción hormonal ectópíca Los criterios diagnósticos de la secreción h orm onal ectópíca, orde­ nados de m enor a mayor im portancia, se resumen en la tabla 43-3. La asociación de un síndrom e clínico de exceso horm onal con una neoplasia indicaría la búsqueda de los niveles in apropiados horm o­ nales plasmáticos o urinarios. En algunos casos, el m édico realiza pruebas de supresión, ya que la hipersecreción glandular de las horm onas habitualm ente es suprimible, mientras q ue la secreción

TA B LA 43-3 C R ITER IO S D IA G N Ó S TIC O S DE LA SEC R EC IÓ N H O R M O N A L EC TÓ P ÍC A C riterios clínicos El síndrome clínico de exceso hormonal está asociado con un< neoplasia Las concenfraciones séricas y urinarias de la hormona son inadecuadamente elevadas El nivel hormonal no es suprimible Se excluyen otros posibles mecanismos causales El síndrome revierte con la resección del tumor {infrecuente) C riterios de investigación La hormona se detecta en el tejido tumoral El ARNm de la hormona está presente en el tejido tumoral La hormona se segrega en células tumorales en cultivo Existe un gradiente arteriovenoso para la hormona a través del tumor

de las horm onas por las neoplasias es clásicamente au tó no m a y no suprim ible. En las situaciones clínicas m ás frecuentes, el últim o paso es excluir otros mecanismos causales del exceso horm onal. La aparición sim ultánea de un tum or endocrino y un cáncer no es frecuente. Por ejemplo, el hiperparatiroidismo prim ario tam bién puede presentarse en un paciente que tiene cáncer, y se detecta co n relativa facilidad determ inando la PTH mediante modernas técnicas de análisis. En ocasiones, la presencia de un síndrom e de secreción h o rm o n al e ctó p íca se co n firm a al dem ostrar q ue la resección del tum or invierte el síndrom e clínico. Debido a que es­ tos síndromes con frecuencia son manifestaciones tardías de una neoplasia avanzada, estas situaciones son m uy infrecuentes. Los otros criterios para la secreción ectópica h orm onal son úti­ les principalm ente con fines de investigación. La detección por inmunoanálisis de un a ho rm o na en un tejido tumoral proporciona la evidencia de que el tum or es el lugar de su producción, aunque deben tenerse precauciones debido a la posibilidad de falsos posi­ tivos en la inm unohistoquím ica y el radioinm unoanálisis. Otra supo­ sición teórica es que el tum or puede acum ular la ho rm o na a partir de la circulación.Sin em bargo.no se han descrito ejemplos de esta situación. La detección del ARNm horm onal confirm a que el tum or es ciertamente el lugar d e la síntesis del péptido. Para q ue esto se confirm e,debe detectarse el ARNm de las horm onas en soluciones por técnicas de h ibridación o ARN Immunoblot La técnica de trans­ cripción inversa y la PCR son tan sensibles q ue puede obtenerse una señal en las muestras que contiene sólo unas pocas m oléculas de ARNm horm onal, un nivel q ue podría ser insignificante.Además, la identificación del ARNm horm onal sin la proteína horm onal deja abierta la posibilidad de que el ARNm no se traduzca; por ejemplo, m uchos tejidos normales expresan un a forma de ARNm POMC que no se traduce a proteína. La dem ostración de la presencia del ARNm horm onal y la pro­ teína proporciona evidencia suficiente de la síntesis tum oral.pero no establece directam ente la secreción horm onal. El criterio más riguroso para la secreción horm onal ectópica es la demostración de un gradiente arteriovenoso de la ho rm o na dentro del tumor, o la producción y secreción de la ho rm o na por las células tumorales cultivadas in vitro. Por desgracia, la cateterización selectiva para obtener un gradiente arteriovenoso es habitualm ente imposible,ya q ue m uchos de los tumores están presentes en la circulación p ul­ m onar o esplácnica o son metastásicos. El cultivo de células tumorales proporciona un a im portante herramienta de investigación, pero requiere un ele mento de fortuna; m uchas células tumorales de crecim iento exuberante en su huésped son difíciles de propa­ gar en los cultivos celulares.

Capítulo 4 3 M an ifestacion es h um orales de las neoplasias

■ H ipercalcem ia asociada con neoplasias malignas Manifestaciones clínicas La hipercalcemia es probablemente la causa más frecuente de co m p licación endocrina de los tumores malignos, y aparece en más del 5% de todos los cánceres. La in cidencia de hipercalcemia en las neoplasias es de 15 casos por 100.000 personas al año,alrede­ do r de la m itad de la incidencia del hiperparatiroidismo prim ario.y los tumores malignos son la causa m ás frecuente de hipercalcemia en los pacientes hospitalizados^-^^ (v. Cap. 27). La hipercalcemia de las neoplasias generalm ente es de apari­ ción rápida, y puede causar confusión, estupor, náuseas, vóm itos y deshidratación. La neoplasia casi siempre es clínica, au nq u e la hi­ percalcemia es la manifestación inicial. Así, la exploración física y la radiografía de tórax demuestran un tum or subyacente en alrededor del 98% de los pacientes. D ebido a que la hipercalcemia general­ m ente aparece en neoplasias avanzadas, el pronóstico es pobre, con un a supervivencia m edia de solam ente 4 a 8 semanas después del descubrimiento de la hipercalcemia. Las excepciones son el carcinom a m am ario y el m ielom a múltiple, en los cuales el trata­ m iento de la neoplasia subyacente permite una supervivencia más larga del paciente hipercalcémico. La frecuencia de los diferentes tumores en pacientes co n hiper­ calcem ia se muestra en la tabla 434, El carcinom a pulmonar, el car­ cino m a m am ario y el m ielom a m últiple representan m ás del 50% de todos los casos de hipercalcemia asociada con neoplasia. El car­ cino m a p ulm onar q ue p roduce hipercalcemia presenta histología de células escamosas o grandes, mientras que el carcinom a de cé­ lulas pequeñas casi nunca provoca hipercalcemia. Alrededor de dos tercios de los pacientes con cáncer pulm o n ar presentan metás­ tasis óseas cu an do se desarrolla la hipercalcemia. Entre otros tum o­ res sólidos, los m ás frecuentes son los carcinomas renales y escamo­ sos. Los tumores gastrointestinales y el carcinom a de próstata son causas m enos frecuentes de hipercalcemia.

TABLA 43-4 H IPER C A LC EM IA A SO C IA D A CO N N EO PLA SIA S

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La hipercalcemia es infrecuente en los linfomas y la leucemia, pero aparece en dos tercios de los pacientes co n leucem ia de célu­ las X causada por el retrovirus HTLV-1 (virus linfotrópico T hum an o de tipo l ) “ .Otra variedad infrecuente de leucem ia en la cual la hi­ percalcemia es habitual es un a variante M7 de la leucem ia mieloide aguda, la leucem ia megacariocítica^. La hipercalcemia es una co m plicación frecuente del m ielom a m últiple. La hipercalcemia en el m ielom a se adscribe a un a causa osteolítica local,pero un a frac­ ció n importante de los casos presenta concentraciones elevadas de PTHrRcomo se indicará m ás adelante. Los feocromocitomas pue­ den producir hipercalcemia por la secreción de PTHrP®.

Características analíticas En conjunto, alrededor del 80% d e los casos, incluyendo la mayoría de los pacientes con tumores sólidos, presentan concentraciones séricas elevadas de PTHrR la cual se m ide por in m unoanálisis con dos anticuerpos,aminoterminales o de la región m edia (fig.43-l)‘"'''l La hipofosfatemia es frecuente debido al efecto fosfatúrico de la PTHrP A unque la co m bin ación de hipercalcemia e hipofosfatemia es com patible co n la presencia de un hiperparatiroidismo primario, la concentración de PTH intacta está suprim ida a menos de 2 pm ol/l (20 pg/m l) en pacientes con hipercalcemia paraneoplásica^’ ''l Las concentraciones séricas de l,25(OH)2Dg están suprim idas en los pacientes h ip e rc alc ém ico s^" excepto e n el linfom a, en el que es­ tán habitualm ente elevadas. La fu nción renal puede verse afectada por la hipercalcemia; la dism inución del índice de filtración glomerular co n duce a la norm alización del fosfato sanguíneo en los pacientes co n hipercalem ia m ediada po r PTHrP

Físiopatología La hipercalcemia asociada con neoplasias está causada por un a exce­ siva resorción ósea. El m ielom a múltiple y algunos cánceres mamarios inducen hipercalcemia por mecanismos osteolíticos locales, pero en la mayoría de los pacientes la resorción ósea está in ducida por factores humorales. El factor humoral más frecuente es la PTHrP pero la 1,25(0H)2D, es el factor hipercalcémico en los linfomas,y en raros ca­ sos la PTH se segrega ectópicamente por tumores no paratiroideos.

P ro t e ín a r e la c io n a d a c o n la p a r a t h o r m o n a

Localización del tumor primario

N.“ de casos (%)

Enfermedad metastásica conocida (%)

Pulmón Glándula mamarla Mieloma múltiple Cabeza y cuello Tracto urinario y riñón Esófago Genitales femeninos No localizado Linfoma Colon Hígado, vesícula biliar Piel Otras Total

111 (25,0) 87 (19,6) 43 (9,7) 36 (8,1) 35 (7,9) 25 (5,6) 24 (5,2) 23 (5,2) 14 (3,2) 8 (1,8) 7(1,6) 6 (1,4) 25 (5,6) 444 (100)

62 92 100 73 36 53 81

_ 91

_ _ _

{Datos de Fisken RA, Heat DA, Boid AM. Hipercalcemia a hospital survey. Q J Med 1980:49:405-418; Fisken RA, Heath DA, Somers S. Hypercalcemia ir hospital patients: clinical and diagnostic aspects. Lancet 1981;1:202-207; y Singer FR, Sharp CF Jr, Rude RK. Pathogenesis of hypercalcemia of malignancj Miner Electrolyte Metab 1979;2:161-168. Los datos de enfermedad metastásica, de: Fisken RA, Heath DA, Somers S. Hypercalcemia in hospital patients: clinical and diagnostic aspects. Lancet 1981;1:202-207; y Singer FR, Sharp CF )r, Rude RK. Pathogenesis of hypercalcemia of malignancy. Miner Electrolyte Metab 1979;2:161-168. Tomado de Strewler CJ. Nonparathyroid hypercalcemia. Adv Intern Med 1987;32:235-258.

La PTHrP se relaciona estructuralmente con la PTH (v fig, 24-13) y com parte un receptor co m ún co n ella (v Cap.27 sobre la quím ica de PTHrP)''^ D ebido a que la PTH y la PTHrP comparten un receptor, sus acciones biológicas son similares. La PTHrP produce hipercalce­ m ia al aumentar la resorción ósea y la resorción renal de calcio, y causa hipofosfatemia a través de los efectos fosfatúricos en el riñón. El efecto hipocalciúrico de la PTHrP probablemente desem peña un papel im portante en la fisiopatología de la hipercalcemia, aunque secundario al papel en la resorción ósea. En algunos, pero no en to­ dos, los estudios sobre el tratamiento de la hipercalcemia con bifosfonatos.el efecto de este tratamiento se correlacionó de forma nega­ tiva con la concentración sérica de PTHrP sugiriendo que la reabsor­ ción renal aum entada de calcio lim ita la respuesta de algunos pa­ cientes al tratamiento con inhibidores de la resorción ósea. La PTHrP funciona com o u n factor tisular que regula la prolife­ ración y diferenciación celular en el desarrollo fetal y en tejidos co m o la g lándula m am aria, la piel y el folículo piloso del adulto (v Cap. 27)'". La PTHrP regula de forma local el desarrollo, activando el m ism o receptor q ue la PTH utiliza de forma sistémica para regularsus tejidos diana,huesosy riñones.Sin em bargo,cuando la PTHrP se produce por un tum or en cantidad suficiente, entra a la circula­ ció n sistémica, do nde activa los receptores PTH-PTHrP en el hueso y el riñón y produce hipercalcemia. La PTHrP produce ya sea hipercalcem ia hum oral o hipercalce­ m ia osteolítica local por la activación directa de los osteoclastos en la proxim idad de las metástasis óseas. En el carcinom a pulmo-

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Se cció n X I S ín d rom es p araendocrinos y n eoplásicos

HPT Normocalc Solid Hematol (16) I {23) (48) (15) I

HPT Normocalc Solid Hematol (13) I (23) (35) (3) I

(16) I

(23)

(48)

(15)

Figura 43-1 ■ Concentración plasmática de la proteína relacionada con la parathormona (PTHrP) en pacientes con hiperparatiroldismo (HPT), pacientes normocalcémicos con neoplasla (Normocalc) y pacientes con hipercalcemia relacionada con neoplasias causadas por un tumor sólido (Solid) o neoplasias hematológicas (Hematol). Radioinmunoanálisis para el extremo aminoterminal de la PTHrP(l-34) {panel izquierdo), análisis inmunorradiométrico para PTHrP(1-74) {panel interm edio) y radioinmunoanálisis para la región intermedia de PTHrP(5384) (pane/ derecho). El área som breada representa los valores normales. La linea discontinua denota los límites de detección. Los números en cada grupo indican el número de pacientes. En la prueba de PTHrPd -74), el grupo de tumores sólidos incluye 5 pacientes clasificados como hipercalcemia de tipo osteolítico local (A). Obsérvese la diferente escala de los ejes. {Datos de Budayr AA, Nissenson RA, Klein RF, et al. Increased serum leveis of a parathyroid hormone-like protein in malignancy-associated hypercalcemia. Ann Intern Med. 1989;111:807-812; Burtis W|, Brady TG, OrloffJJ, et al. Immunochemlcal characterlzation of circulating parathyroid hormone-related protein in patients with humoral hypercalcemia of cáncer N EngI | Med 1990;322:1106-1112; Blind E, Raue F, Cotzmann J, et al. Circulating leveis of midregional parathyroid hormone-related protein in hypercalcemia of malignancy. Clin Endocrinol |Oxf] 1992,-37:290-297, Reim preso de Blind E, Nissenson RA, Strewler GJ. Parathy­ roid hormone-related protein. En: Becker KL, Bremner WJ, Hung W et al [editores]. Principies and Practice of Endocrinology and Metabolism, 2.^ ed. Philadelphia, ]B Lippincott, 1985.

nar y renal,la PTHrP habitualm ente actúa co m o un factor hum oral, ya q ue la hipercalcem ia aparece sin evidencia de metástasis óseas (v. tabla 43-í).Aunque están presentes las metástasis óseas, la hiper­ calcem ia es predom inantem ente hum oral, porque la concentra­ ció n de calcio sérico se correlaciona m ás co n la de PTHrP q ue con el núm ero o tam año de las metástasis óseas. Existen evidencias experimentales de que la PTHrP cuando se ex­ presa en las metástasis óseas, puede ser un factor osteolítico local. En un m odelo experimental,la transfección de ADN complementario de PTHrP en células del carcinom a m am ario aumentó su tendencia a las metástasis óseas,y éstas indujeron osteólisis local sin aumento de la concentración circulante de PTHrP^^.Este resultado está de acuer­ do con la biología del carcinom a m am ario hum ano, en el que alrede­ dor del 50% de los pacientes hipercalcémicos presentan metástasis óseas extensas sin valores séricos elevados de PTHrP y que. presumi­ blemente, muestran hipercalcemia osteolítica local (v.tabla 434).Las metástasis óseas del cáncer m am ario son inmunohistoquímicamente positivas para PTHrP en el 92% de los casos, en com paración con el 17% de las metástasis no óseas. Las células tumorales que segregan PTHrP tienen un a ventaja selectiva en el hueso, probablemente por­ que inducen resorción local^l Además, el factor transformador de crecim iento p (TGF-p) liberado de la matriz ósea com o resultado de la resorción ósea induce la expresión de PTHrP estableciendo u n a retrcialimentación positiva para perpetuar el proceso^'^. Por lo menos dos aspectos del síndrome hipercalcémico asociado a la PTHrP son paradójicos. Primero, la concentración plasmática de 1,25(0H)2D3 tiende a estar dism inu ida en las neoplasias*®•®^ a pe­ sar del efecto agudo de la PTHrP estimulando la síntesis renal de

l,25(OH)2D3'“ .Este hallazgo contrasta con la concentración de nor­ m al a elevada de l,25(OH)2Dg en el hiperparatiroldismo primario**. Esta diferencia puede deberse a la capacidad de la hipercalcemia para suprim ir por sí m isma la producción de 1,25(OH)2D,, co n ten­ dencia a contrarrestar el efecto estimulatorio agudo de ^ H o PTHrP Así,una infusión crónica de PTH,a diferencia de los efectos del hiperparatiroidismo prim ario,suprime la l,25(OH)jD3, pero el ajuste del calcio sérico a los valores normales evita esta supresión. La infusión aguda de PTHrP(l-36) produce un aumento en la concentración sé­ rica de ].25(0H)2D, m enor que la infusión de un a concentración equim olar de PTH(í-34), a pesar de alcanzar valores en plasma simi­ lares^^. Ib r ello, otra posible explicación de la ausencia de elevación de 1,25 (0H )2D jen la hipercalcemia m ediada por PTHrP pueden ser las acciones específicas de la PTHrP Una segunda paradoja consiste en el recam bio óseo cu an do hay concentraciones elevadas de PTHrPA pesar de la ávida resorción ósea,la form ación de hueso está reducida en las muestras de hueso post m órtem de los pacientes con hipercalcemia y neoplasia^.Este estado contrasta co n el hiperparatiroidismo prim ario y la mayoría de los estados de resorción, q ue se caracterizan por aum ento para­ lelo en la form ación de hueso. El m ecanism o preciso po r el cual el hiperparatiroidismo lleva a un aum ento de la form ación de hueso no se ha aclarado com pletam ente. De hecho, la infusión aguda de PTH o de PTHrP puede causar supresión de la form ación de hueso''^. Por ello, este aspecto de la acción PTH/PTHrP puede ser im por­ tante en las enfermedades neoplásicas. También es posible que la in m ovilización, la inanición,las enfermedades o las citocinas secre­ tadas por las neoplasias deprim an la actividad osteoblástica.

Capítulo 4 3 M an ifestacion es h um orales de las neoplasias Los mecanismos que intervienen en la activación de la expresión del gen de la PTHrP en los tumores malignos incluyen la activación trans por factores específicos de tum or y la metilación diferencial. El mejor ejemplo de activación /rans es la leucem ia de células T, que se caracteriza por presentar con frecuencia una hipercalcemia depen­ diente de PTHrP^. Una proteína específica írons-activadora, llam ada fax. en el genom a del HTLV-1 es capaz de activar directamente la transcripción de PTHrP actuando principalm ente en el sitio Ets-1 cer­ ca del promotor más infrarregulado,aunque aparentemente tam bién puede producirse la activación de la transcripción del gen íTT/rP in­ dependiente de tax^®. El queratinocito es j n lugar principal de la ex­ presión norm al de PTHrP"''’ '«.Así,la secreción de PTHrP por los car­ cinomas escamosos puede considerarse com o eutópica.Sin embar­ go,solamente un a fracción de pacientes con carcinomas escamosos presenta fiipercalcemia. C uando el promotor PTHrP se u n ió a un gen docum entado y se transfectó a un carcinoma escamoso, el nivel rela­ tivo de expresión del gen docum entado se relacionó con la intensi­ dad de la expresión del gen PTHrP en las mismas líneas celulares'” , sugiriendo que tam bién en esta circunstancia la expresión de PTHrP está regulada en trans por un factor o factores expresados en diferen­ tes carcinomas escamosos. La expresión del PTHrP en las células del carcinoma escamoso hum ano está reprim ida por formas mutadas del gen supresor tumoral p53'^\ Los carcinomas renales se clasifican de un a forma más m arcada entre expresores y no expresores de FTHrP El gen PTHrP no está m etüado en los carcinomas renales que expresan PTHrP en com paración co n aquellos que no lo hacen'"’. Este hallazgo sugiere que la hipometilación puede ser un mecanis­ m o por el cual el gen se expresa en algunos carcinomas renales. 1 ,2 5 -d ih id r o x iv it a m in a D , Alrededor del 50% de los pacientes con linfom a que presentan hi­ percalcemia tienen concentraciones inapropiadam ente elevadas de 1,25(0H)2D3 en suero” . En algunos casos, el tejido de los gan­ glios linfáticos de estos pacientes produce 1.25(0H)2D3 ir vitro a partir de 25-(OH)D“ . Los pacientes n orm ocalcém icos co n linfoma con el precursor esterol 25-(OH)D presentaron un aum ento de la concentración sérica de l,25(OH)2D3,aumento del calcio sérico y supresión de la PTH“ . Esta respuesta contrasta fuertemente con la de los individuos sanos, quienes regulan estrechamente la conver­ sión del sustrato a 1.25(OH)jD3. El aumento de la respuesta de los pacientes norm ocalcémicos con linfom a a la vitamina D indica que la anorm alidad fundamental en el linfoma, la falta de regulación extrarrenal de la producción de 1,25(0H)2D3, es m ás frecuente que la hipercalcemia. Com o cabría esperar de esta interpretación, la hipercalciuria tam bién es m ás fre­ cuente que la hipercalcemia en los pacientes con linfoma^^ y presu­ miblemente compensa, por lo menos en parte, la síntesis inadecuada de 1,25(0H)2D3. Este síndrom e sim ula la hipercalcem ia de la sarcoidosis, q u e tam bién se debe a la p ro d u c ción extrarrenal de 1.25(OH)2D3-Como la sarcoidosis,la hipercalcemia en el linfoma res­ ponde con frecuencia a la administración de glucocortlcoides. La hi­ percalcemia no responde bien al tratamiento con hidroxidoroquina.

P a r a t h o rm o n a La secreción de PTH por los tumores extraparatiroideos es ex­ tremadamente infrecuente^^, aunque un caso cum plió los criterios más rigurosos: demostración de un gradiente arteriovenoso de la PTH e r el tumoi^^. La mayoría d e los tumores no paratiroideos que segregan PTH son tumores neuroendocrinos, aunque uno era un adenocarcinom a ovárico y otro un carcinoma hepatocelular El diag­ nóstico debe considerarse en los pacientes con tumores malignos (particularmente,los tumores de células pequeñas), hipercalcemia y elevación de la PTH. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con estos hallazgos presentan un tum or m aligno con un hiperparatiroidism o prim ario simultáneo, porque esta coincidencia es m ás probable que el propio síndrome de secreción ectópica de PTH. En conse­

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cuencia, la exploración de las glándulas paratiroides debe indicarse en los pacientes que requieren tratamiento para la hipercalcemia,

H ip e r c a lc e m ia o s te o U tic a lo c a l Las lesiones osteolíticas causan hipercalcemia por la activación de los osteoclastos y la secreción de citocinas reabsorbedoras de hueso. Las citocinas activadoras de los osteoclastos in cluyen la interieucina 1,el factor de necrosis tumoral a (TNF-a),la interleucina-6,elTGF-a, la proteína 1 inflamatoria de los macrófagos.y el ligando del recep­ tor activador del factor nuclear k-B (NF k B) (RANKL), y la PTHrP Com o se m encionó anteriormente, la PTHrP parece ser el factor osteolítico loca! que causa hipercalcemia osteolítica en el carcinoma m am ario’^ Otro ejemplo clásico de hipercalcemia osteolítica local es el m ielo m a múltiple. A un q ue po r lo m enos un tercio de los pa­ cientes con m ielom a presentan hipercalcemia durante su enferme­ dad, no se h a identificado la citocina responsable. Los principales candidatos son la proteína 1 inflamatoria de los macrófagos y la ci­ tocina osteoclastogénica RA N KL^.A dem ás,una fracción de pacien­ tes hipercalcémicos con m ielom a m últiple tienen concentraciones séricas altas de PTHrP y por tanto, presentan una hipercalcemia hu­ moral, más que por osteólisis local’l La PTHrP se expresa co n fre­ cuencia en las células del m ielom a y podría actuar tam bién com o un factor osteolítico en el m ielom a m últiple y en el linfoma.

Diagnóstico El diagnóstico de hipercalcemia m aligna generalmente no repre­ senta dificultad,porque la neoplasla es clínica.La dism inución de la concentración sérica de fósforo, junto co n la inhibición de la PTH sugieren que el factor causal es el PTHrP Es importante excluir el hiperparatiroidismo prim ario intercurrente al mostrar que la con­ centración de PTH está suprim ida po r debajo de 2 pmol/1 (20 pg por m i). La demostración de un a elevación de la PTHrP confirm a el diagnóstico en los pacientes co n tumores sólidos, pero suele ser clínicam ente innecesario. La PTHrP se procesa a péptidos aminoterminales de la región m edia y carboxiterminales,y se h an logrado realizar similares análisis co n determ inación de los fragmentos aminoterminales'" y de la región media''^ y radioinm unoanálisis con dos anticuerpos (v. fig. 43-1). El radioinm unoanálisis co n dos anti­ cuerpos para PTHrP es el más utilizado''^

Tratamiento El tratamiento de la hipercalcemia se expone en el Capítulo 27. Los pilares del tratamiento p ara los pacientes con tumores, en quienes la hipercalcemia es habitualm ente aguda y grave, son la rehidratación, !a institución de un a diuresis salina y la instauración de un tratamiento crónico. En general, el tratamiento de elección es el bifosfonato d e segunda generación pam idronato. 60 a 90 mg por vía intravenosa- Los pacientes con m ielom a m últiple o linfom a habi­ tualmente responden al tratamiento co n glucocortlcoides.

■ Síndrome de secreción inapropiada de vasopresina Este síndrom e se expone con detalle en el Capítulo 9.

Manifestaciones clínicas El síndrom e de secreción in apropiada de vasopresina (habitual­ m ente den om in ado síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética [SIADH]) es,probablemente, la segunda co m plicación endocrina m ás frecuente en los pacientes con cáncer® *'®'. La secre­ ció n de la vasopresina afecta a la capacidad para diluir la orina,lo cual conduce a u n estado de in toxicación acuosa, hipotonía e hiponatremia. Los pacientes co n hiponatremia pueden permanecer

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asintomáticos si la enferm edad se desarrolla de forma gradual. Los pacientes pueden experim entar aum ento de peso por la retención de líquido, pero debido a q ue el líquido retenido está distribuido entre los espacios extracelulares e intracelulares.no hay edem a. Sin em bargo,cuando la concentración sérica de sodio cae rápidam en­ te por debajo de 120 mmol/1, puede aparecer som nolencia, co m a y convulsiones.La hip onatrem ia sintomática tiene un índice de mor­ talidad del 10 al 15%,pero es m ás elevado cu an do la concentración de sodio sérico se sitúa por debajo de 110 mmol/1. Hasta el m omento.el tum or m ás frecuente que causa SIADH es el CPCP El SIADH aparece en el 5 al 15% de los pacientes con CPCP y en menos del 1% de los pacientes con cáncer pulm onar no de célu­ las pequeñas (no CPCP)“ . Otros tumores neuroendocrinos, incluyen­ do los carcinoides y el carcinoma de células pequeñas de la próstata y el cérvix, tam bién pueden producir SIADH. El SIADH tam bién apa­ rece ocasionalm ente en un a gran variedad de carcinomas, incluyen­ do el 2% de los carcinomas escamosos de la cabeza y cuello, el adenocarcinom a de colon, la enfermedad de Hodgkin y los linfomas no hodgkinianos y varios tumores cerebrales®. El hallazgo de hiponatre­ m ia en el cáncer es inespecifico.y la secreción central de vasopresina en respuesta a varios estímulos no osmóticos puede ser la responsa­ ble en estos pacientes, por ejemplo, en caso de tumores torácicos o intracerebrales-Sin embargo.se ha encontrado vasopresina y neurofisinas asociadas en células tumorales no neuroendocrinas, y algunos tumores epiteliales tienen la capacidad de segregar vasopresina.

Características analíticas Las principales características del SIADH son la hipotonicidad con hiponatrem ia y un a orina inapropiadamente concentrada. Habi­ tualmente,no es necesaria la determ inación de la osm olalidad séri­ ca directamente en pacientes co n hiponatremia, porque la osmola­ lidad sérica efectiva se aproxim a a las determ inaciones directas. La o sm olalidad sérica puede calcularse como: O sm olalidad sérica = (Na* sérico x 2)

(glucosa/18)

do nde sodio sérico y glucosa sérica se expresan en milimoles por litro. Una osm olalidad urinaria superior de 100 mOsm/1 de agua es inapropiada en el contexto de hipotonicidad sérica, inhibe la libe­ ración de vasopresina y permite la excreción de un a orina muy d i­ luida. La o sm olalidad urinaria en el SIADH es habitualm ente más elevada que la osm olalidad sérica, pero no es necesariamente una característica del síndrome. Si se determ ina directamente, la co n­ centración de vasopresina es inapropiadam ente elevada, así com o las de las neurofisinas asociadas. Sin embargo, raramente es nece­ sario determinar la vasopresina. Com o se com enta m ás adelante, otras causas de hipotonicidad generalmente se excluyen con los criterios clínicos y bio quím icos. Otras características de laboratorio del SIADH ayudan al diag­ nóstico. La concentración urinaria de sodio es m uy alta, reflejando la natriuresis in duc ida por la expansión del volum en de líquido extracelular. Sin em baído, la capacidad de conservar el sodio en el SIADH generalmente no se altera’, y la excreción urinaria de sodio se reduce a niveles bajos cu an d o se reduce el sodio dietético. La urea nitrogenada en sangre y la concentración sérica de ácido úri­ co es baja.reflejando nuevamente la expansión del líq uido extracelu lary la dism inución de la resorción tubular de estos solutos. Otros electrólitos están diluidos en proporción al sodio sérico, excepto el bicarbonato sérico,que es normal.

Fisiopatología La vasopresina se sintetiza com o una prohorm ona de 166 am inoáci­ dos que se procesa para producir tres péptidos: la horm ona madura octapeptídica, un péptido de región m edia de peso m olecular de 10.000 con actividad transportadora de vasopresina, llam ada neurofisina 11, y el giucopéptido C-terminal (v Cap. 9). La vasopresina y su neurofisina se em paquetan en gránulos neurosecretores, almacena­

dos en las terminaciones nerviosas de la hipófisis posterior,y se libe­ ran com o respuesta a la hipotonicidad o estímulos no osmóticos (estim ulación por barorreceptores,dolor,náuseas). La vasopresina se procesa de forma sim ilar en las células tumorales neuroendocrinas, pero estas células frecuentemente segregan no solamente vasopresin a y neurofisina 11sino tam bién el péptido herm ano de la vasopresina, ia oxitocina, junto con su proteína transportadora, la neurofisina 1. Las bases m oleculares de la secreción in apropiada de la va­ sopresina por células tumorales se conocen poco. La vasopresina inmunorreactiva se identifica en un a porción de las células neu­ roendocrinas bronquiales,los precursores del CPCP A sí,com o otros productos horm onales de las neoplasias neuroendocrinas, la vaso­ presina puede considerarse un a secreción eutópica de los tumores neuroendocrinos. La expresión coordinada habitual de los precur­ sores de vasopresina y oxitocina en las células tumorales puede re­ lacionarse co n la u n ión fisiológica de dos genes,que se encuentran a 12 kb un o de otro en el genom a hum ano, co n u n ordenam iento invertido de las hebras codificadoras. Cada reordenamiento del ADN o los factores /rons-activadores expresados en los tumores m a­ lignos podrían activar sim ultáneam ente am bos promotores. Se precisa un E-box en el promotor de la vasopresina, un ligando para los factores de transcripción bHLH, para aum entar la expre­ sión del gen de vasopresina en líneas celulares CPCP de alta expresividad“ . Esto parece unir el factor d e transcripción USF (upstream transcription foc/or),una secuencia cercana que tal vez interactúa y es un candidato para unir otros factores bHLH.También se ha identificado un elemento silenciador específico de las neuronas en el promotor de arginina vasopresina. No se conoce si la secreción de péptidos neurohipofisarios de células tumorales está bajo control regulador. Se h an identificado cuatro patrones de liberación de vasopresina en el SIADH^'.Lo más frecuente (37%) es que la vasopresina fluctúe am plia e indepen­ dientemente de la o sm olalidad sérica. En un segundo grupo (33%), la vasopresina se libera en respuesta a cam bios en la osm olalidad, pero el um bral osm ótico para la liberación de vasopresina está dis­ m inu ido (osmostato de reinicio). Otros pacientes con SIADH m ani­ fiestan una constante liberación de vasopresina o no presentan una anormalidad demostrable en la secreción de vasopresina, y podrían producir una sustancia antidiurética diferente. Los pacientes con cáncer y SIADH se clasifican en cuatro ca­ tegorías. Se reconoce que aquellos co n un osmostato de reinicio expresan tanto el gen de la vasopresina com o un osmorreceptor en sus tumores. Sin em bargo, la vasopresina se libera centralm ente en estos pacientes po r la estimulación de los barorreceptores en el lecho p ulm onar o periférico, invasión del nervio vago o metástasis a centros reguladores com o, por ejemplo, el hipotálam o. La expresión y secreción de vasopresina es m ás frecuente q ue la hip onatremia en el CPCP“ , Más del 50% de los pacientes con CPCP presentan valores plasmáticos elevados de vasopresina, y las con­ centraciones plasmáticas de neurofisinas están aumentadas en el 44 al 65% d e los pacientes no tratados con CPCP Algunos tumores tam bién expresan el gen de la oxitocina, pero no se h a descrito ningún síndrom e clínico de la liberación in apropiada de oxitocina en pacientes co n tumores. En los pacientes con concentraciones elevadas de vasopresina que no presentan hiponatremia las anorm alidades en el metabolis­ m o del líq uido pueden observarse m ediante sobrecarga hídrica, que descubre un a respuesta diurética alterada en el 47% de los pa­ cientes co n CPCP lo calizado y en el 86% de los pacientes co n enfer­ m edades extendidas^.Los pacientes con m enor exceso de vasopre­ sina probablemente com pensan la excreción reducida de líquido disminuyendo la ingesta de líquidos.Sólo se produce hiponatremia si la tom a de líquidos excede a la excreción m áxim a de agua libre. Así, el desarrollo de hiponatremia es una función no solam ente de la concentración de vasopresina sino tam bién de la ingesta de líquidos.A unque algunos tumores pueden segregar formas anorm al­ mente procesadas de vasopresina co n actividad biológica reduci­ da. es probable q ue m ecanismos compensatorios de este tipo pro­

Capítulo 4 3 M an ifestacion es h um orales de las neoplasias voquen la disparidad en la frecuencia de las anorm alidades bio q uí­ micas y clínicas observadas en el SIADH, C uando se retiene líquido, se expande el volum en extracelular e ¡ntracelular. La expansión del líq uido extracelular, probablemente po r la supresión de la aldosterona y el aum ento del p éptido natriurético atrial (ANP), induce la natriuresis característica de los pa­ cientes co n SIADH q ue tienen un a adecuada ingesta de sodio. Los niveles plasmáticos de ANP son normales o están elevados en el SIADH*®. No está claro si la elevación del ANP en plasm a es una respuesta com pensatoria de la expansión del volum en extracelular o u n a consecuencia de la liberación de ANP por el tum or Muchos tumores q ue expresan el gen de la vasopresina tam bién expresan el gen del ANP Sin embargo, la restricción del consum o de sodio en los pacientes co n SIADH causa pérdida de peso, y cu an d o el volu­ men extracelular se norm aliza la natriuresis se revierte y el sodio se conserva co n valores apropiados^Esto sugiere que la secreción de ANP es compensatoria, y que una natriuresis in ducida po r ANP no contribuye de forma significativa a la génesis de la hiponatremia. La retención aguda de agua causa síntomas neurológicos por el aum ento rápido en el volum en intracelular de las células cerebra­ le s,induciendo así edem a cerebral. La hiponatremia crónica es,pro­ bablem ente, menos sintomática, porque hay tiem po para la activa­ ción de los mecanismos com pensadores reguladores de volum en en el sistema nervioso central.Las células cerebrales com pensan el aum ento d e volum en al activar los procesos de transporte iónicos que bo m be an h acia fuera cloruro potásico (KCl) y cloruro sódico (N aCl) y, posteriormente, ai secretar osmolitos orgánicos. Esta com ­ pensación tiene im portancia terapéutica,porque la corrección rápi­ d a de la hiponatrem ia co n infusiones salinas hipertónicas produce un a encefalopatía hipertónica transitoria c u an do el agua se retira del espacio intracelular'^.Esto puede causar lesión neurológica per­ manente (p. ej., m ielinólisis central pontina) y la muerte.

Diagnóstico El diagnóstico de SIADH generalm ente se realiza por los datos clíni­ cos. El prim er paso es establecer q ue la orina se concentra de forma inadecuada en presencia de h ipotonicidad.E n un paciente hiponatrémico, la osm olalidad urinaria superior a 100 mOsm/1 d e agua es inapropiada, y m uchos pacientes co n SIADH presentan un a osmo­ lalidad urinaria mayor que la osm olalidad del plasma. Deben ex­ cluirse otras causas de hipotonicidad. El diagnóstico diferencial de hiponatremia incluye estados de verdadera contracción de volumen,estados edem atosos,como insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia hepática, en la cual está dism inuido el volum en plas­ m ático efectivo central, la insuficiencia suprarrenal, el hipotiroidismo, efectos de varios fármacos y el SIADH (v.Cap.9). Las determ inaciones de vasopresina son de escaso valor en el diagnóstico diferencial, porque la concentración de vasopresina está aum entada en la mayoría de los estados hiponatrémicos. La verdadera contracción de volum en y los estados edematosos ge­ neralmente se excluyen po r los datos clínicos. Es apropiado excluir la insuficiencia suprarrenal con la prueba de estimulación de corticotropina en los pacientes con tumores malignos y SIADH, particu­ larmente porque los pacientes con metástasis suprarrenal bilateral tienen un riesgo de insuficiencia suprarrenal.Debe determinarse ¡a tirotropina para excluir hipotiroidismo. Entre los fármacos q ue esti­ m ulan la liberación n o osm ótica de vasopresina están los quimioterápicos co m o lavincristina,vinblastina y ciclofosfamida.Los pacien­ tes euvolémicos sin trastornos hormonales ni causas farmacológi­ cas presumiblemente presentan un SIADH. El SIADH es un a causa frecuente de hiponatrem ia en pacientes hospitalizados, pero solam ente u n a m inoría de éstos desarrollan el síndrom e co m o resultado d e la secreción inapropiada de vaso­ presina po r el tum or A dem ás, no todos ios pacientes co n cáncer q u e satisfacen los criterios de SIA DH presentan secreción ectópica de vasopresina po r un a neoplasia. No solam ente las formas benignas de SIADH son m ás frecuentes, sino que la respuesta de

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vasopresina a los estímulos osm óticos en algunos pacientes con tumores malignos es co m patible con un a secreción eutó pica de la h o rm o n a por la hipófisis. La incertidumbre respecto a la etiología en ca da paciente puede ser poco satisfactoria intelectualmente, pero n o tiene gran im por­ tancia clínica. Es más probable que los pacientes co n hiponatremia grave y sintomática presenten un a fuente ectópica de vasopresina. El tratamiento de la hiponatremia en el SIADH es similar, indepen­ dientemente de la causa del síndrome.

Tratamiento La hip onatrem ia sintomática en pacientes co n un sodio sérico infe­ rior a 120 mmol/1 requiere tratamiento inm ediato (v C ap .9 ).Las op­ ciones terapéuticas incluyen la infusión o adm inistración de solu­ ción salina hipertónica (3 o 5%) o de solución salina y furosemida®®. Esta últim a alternativa tiene la ventaja de no expandir rápidamente el volum en extracelular en un paciente co n volum en ya expandido. El objetivo del tratamiento agudo es elevar la concentración d e so­ dio sérico por encim a de 125 m m ol/l. Este aum ento pone fuera de peligro al paciente,y la posterior corrección puede hacerse de una m anera m ás progresiva. La rapidez co n q ue debe realizarse la prim era fase de correc­ ció n está controvertida. Una escuela postula un a rápida corrección en vista de la elevada m ortalidad en el síndrom e n o tratado, m ien­ tras q ue otra escuela sugiere que un a corrección rápida de la hipo­ natremia podría predisponer a la m ielinólisis central p ontina y a otras secuelas neurológicas (v Cap. 9). C om o se m enc io nó anterior­ mente, el riesgo de la rápida corrección probablemente tiene que ver con la contracción cerebral en presencia de concentraciones elevadas d e s o d io extracelular y deshidratación intracelular, que se exacerba p or las pérdidas previas de solutos celulares,una respues­ ta adaptativa del sistema nervioso central a la hiponatremia. Los pacientes con hiponatrem ia crónica han tenido un a mayor oportu­ n idad para adaptarse y presentan u n mayor riesgo de dañ o neurológico cu an do la o sm olalidad sérica aum enta rápidamente. En la mayoria de circunstancias, es preferible corregir la hiponatremia a un ritmo de 0,5 mmol/1 por hora, hasta q ue la concentración d e so­ dio sérico alcance 120 a 125 mmol/1. En los pacientes asintomáticos o después de la corrección agu­ d a de la hiponatrem ia en los pacientes sintomáticos, e! pilar del tratamiento crónico es la restricción hídrica. La restricción m odera­ d a de líquidos p uede tolerarse razonablemente bien. El objetivo es establecer un a ingesta d e líquidos en la cual el consum o de agua libre no exceda del aclaramiento m áxim o de agua libre, que se de­ term ina por la concentración circulante de vasopresina.Si es nece­ sario, la mayoria de los pacientes pueden mantenerse con restric­ ciones im portantes de 800 a 1.000 m i de líquidos diarios, A este ni­ vel, el consum o de agua libre es negativo, porque el paciente está ingiriendo osmoles en la co m ida con exceso de agua. Por tanto, au nq u e el paciente elim ine un a orina concentrada y. por tanto, ten­ ga un a excreción negativa de agua libre, puede mantenerse un ba­ lance neto de agua de cero. Sin em baído, la restricción importante de líquidos es difícil de mantener. Aparte de la restricción hídrica, puede ser beneficioso interferir en la acción de la vasopresina. El fárm aco de elección para este propósito es la dem eclociclina, u n antibiótico q ue bloquea la ac­ ció n de la vasopresina y produce diabetes insípida nefrogénica. Con una dosis de 150 a 300 mg cuatro veces al día, la dem eclocicli­ n a tiene un efecto reproducible en el m ecanism o de concentración de o rin a", pero pueden ser necesarias m ás de dos semanas para el efecto completo. Los efectos secundarios incluyen eritema fotosen­ sible y toxicidad hepática. El litio tam bién produce diabetes insípi­ d a nefrogénica, pero sus efectos son m enos predecibles que los de la dem eclociclina o la fludrocortisona,y el fárm aco debe adm inis­ trarse solam ente en casos refractarios. Actualm ente, el CPCP se tra­ ta de forma enérgica co n quim ioterapia co m bin ada, y el SIADH habitualm ente remite com o respuesta a la quim ioterapia.

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Se cció n X I S ín d rom es pa raen d ocrin os y n eoplásicos

■ síndrom e de corticotropina ectópica y secreción ectópica de hormona liberadora de corticotropina Manifestaciones clínicas El síndrome de corticotropina ectópica representa del 10 al 20% de los casos de síndrome de Cushing^™.A diferencia de la enfermedad de C ushing,con un predom inio femenino 8:1, este síndrome es más frecuente en los hombres que en las mujeres. La presentación clásica tam bién difiere. La aparición es aguda, y la progresión, rápida. Los pacientes presentan miopatía proxim al y edem a periférico. Habitual­ mente,existen hipertensión.hipopotasemiay una grave alteración de la tolerancia a la glucosa.Puede producirse hiperpigmentación.pero el hirsutismo es infrecuente. Otras manifestaciones del cáncer, como la anorexia,pérdida de peso y anem ia,son frecuentes. Las características som áticas del síndrom e de Cushing están ausentes en el paciente clásico,probablemente por la rápida evolución de la presentación clínica. Los pacientes con tumores carcinoides de crecimiento lento de ios bronquios o del tim o tienen una enfermedad más indolente y, habitualmente, presentan las clásicas manifestaciones del síndrome de Cushing: facies de luna llena, obesidad centrípeta, miopatía proximal, polidipsia y poliuria. La hiperpigmentación es fre­ cuente en estos pacientes, com o lo es el hirsutismo en las mujeres. Los tumores que producen el síndrome de corticotropina ectó­ p ica son, principalm ente, de células de origen neuroendocrino. En las series publicadas, aproximadam ente el 45% corresponden a CPCP el 15% son carcinoides tím icos, un 10%,carcinoides bronquia­ les, otro 10%, tumores de los islotes, el 5% son otros tumores carci­ noides, el 2% son feocromocitomas y el l% ,adenocarcinom as ováricos. Sin embargo, los adenocarcinom as y los carcinomas escam o­ sos tam bién están ocasionalm ente asociados con el síndrome. Pare­ ce que el CPCP está infrarrepresentado en esta serie. Probablemente, supone m ás del 50% de los casos no seleccionados.

Características analíticas Tanto el nivel de secreción de cortisol com o el nivel de corticotnDpina tienden a ser m ás elevados que en el síndrome de Cushing hipofisario,aunque existe solapamiento.En la mayoría de los casos ectópicos, las concentraciones de cortisol y corticotropina están elevadas de dos a cuatro veces los valores normales por la m añana, y está perdida la variación norm al diurna. La elim inación urinaria de metabolitos esteroideos suprarrenales se encuentra aum entada com o co­ rresponde. Las pruebas inmunorradiométricas de dos anticuerpos, que se están convirtiendo en habituales para la detección de cortico­ tropina,obtienen valores menores de corticotropina en los casos ectópicos.en com paración de los antiguos radioinmunoanálisis,proba­ blemente porque no detectan las formas procesadas parcialmente frecuentes en el síndrome de corticotropina ectópica. A pesar del procesado anorm al de la corticotropina por los tu­ mores n o hipofisarios, n o existe otro p éptido POMC en el suero cuya presencia sea decisiva en el diagnóstico del síndrom e ectópico. Más de la m itad de los tumores n o hipofisarios que segregan corticotropina tam bién segregan otros péptidos, incluyendo el antígeno carcinoembrionario, GRR calcitonina, somatostatina y la hor­ m on a liberadora de corticotropina (CRH). La presencia de estos péptidos es sugestiva del síndrom e de corticotropina ectópica. La hipopotasem ia aparece en el 80 al 100% de casos en varias series, y la p érdida de potasio es m ás grave q ue en la enfermedad de Cushing hipofisaria.La hipopotasem ia probablemente se explica por los efectos mineralocorticoides del cortisol, que son m ás evi­ dentes porque las concentraciones de cortisol tienden a ser más elevadas en el síndrom e de Cushing ectópico que en el hipofisario, y porque la actividad de la lip-hidroxiesteroide deshldrogenasa está dism inuida, por razones desconocidas, en los pacientes con secreción ectópica de corticotropina^'.Un déficit en la actividad de

la llp-hidroxiesteroide deshidrogenasa altera la inactivación de cortisol en el túbulo renal, lo que conduce a u n aum ento de la ex­ posición de los receptores de mineralocorticoides al cortisol. En alteraciones com o el déficit congénito de la llp-hidroxiesteroide deshidrogenasa o la intoxicación con regaliz,en las que la actividad de la enzim a está inhibida, las concentraciones normales de corti­ sol producen un estado de seudohiperaldosteronismo.

Fisiopatología A unque m uchos tejidos no hipofisarios contienen ARNm de la POMC, la mayoría tienen transcritos cortos (800 nucleótidos) que se inician con un promotor anterógrado en el tercer exón del gen POMC, y no incluyen secuencias codificadoras para el péptido de señalización necesario para la dirección de POMC a la vía secreto­ ra’^.Así, los transcritos n o hipofisarios de la POMC probablemente no generan productos de POMC bioactivos secretores. Al contrario, los tumores n o hipofisarios que segregan corticotropina contienen un ARNm de 1.150 nucleótidos similar a la mayoría de las especies hipofisarias, y m uchos tumores no hipofisarios tam bién contienen transcritos de 1.350 nucleótidos in iciados por un promotor anteró­ grado latente en las células hipofisarias^ '^. Dos regiones del promotor POMC contribuyen a la actividad en el CPCP La región que confiere alta actividad del promotor POMC en las células hipofisarias no se encuentra activo.Una región une el factor de transcripción E2F''' de un a m anera sensible a la metilación^^. El E2F se inactiva por el gen supresor tum oral Rb, que está inactivo en el 90% de los casos de CPCP Así, la pérdida de Rb y la m etilac ión diferencial del prom otor POMC son m ecanism os de la expresión d e POMC en el CPCP Compatible co n la falta de supresión de la mayoría de los tumores no hipofisarios después de la administración de glucocorticoides,la sensibilidad de la expresión del gen POMC a la inhibición con glucocorticoides se encuentra reducida en las líneas celulares del CPCP En algunas líneas celulares están ausentes los receptores de glucocorticoides. En otras, la acción del receptor glucocorticoideo parece ser defectuosa^. Los elementos reguladores negativos de los glucocorticoides son. con frecuencia, elementos compuestos que requieren la unión de factores reguladores, además del receptor glucocorticoideo, lo que conduce a la posibilidad de que estos factores accesorios pue­ dan ser anormales en las líneas celulares transformadas.Sin embargo, los glucocorticoides tam p oc o puede n estimular la transcripción de los clásicos elementos reguladores glucocortlcoideos en las líneas celulares del CPCR y este defecto se corrige con la sobreexpresión de un receptor glucocorticoideo de referencia. El procesamiento de POMC en los tumores no hipofisarios es habitualm ente incompleto, con la hberación en sangre de fragmen­ tos POMC co n actividad biológica reducida’^ Estos productos in­ completos son m ás grandes que la corticotropina en los análisis m ediante filtración en gel.y se describieron por prim era vez en el suero de pacientes co n cáncer y síndrom e e ctópico de corticotro­ pina (ACTH) co n ocido com o big-ACTTÍ^. C om o se m encio nó anteriormente.algunos péptidos de POMC incompletos se detectan por m edio de técnicas de radioinm unoanálisis para la corticotropina, pero no mediante técnicas radioinm unorradiom étricas de dos anti­ cuerpos. En un estudio que utilizó un ensayo del precursor específi­ co, la relación entre los precursores de corticotropina y la cortico­ tro pina en plasm a fue d e 58:1 en el síndrom e de ACTH ectópica. y de 5:1 en el síndrom e de Cushing hipofisario” También se producen pequeños péptidos POMC poco frecuen­ tes en los tumores no hipofisarios (fig,43-2)^,En las células corticotropas de la hipófisis anterior, cuatro de los seis lugares dibásicos en POMC están escindidos por la prohorm ona convertasa PCl/PC3,y los productos predom inantes son seis péptidos: un p éptido termi­ nal NH2,u n péptido de un ión , corticotropina, p-lipotropina (P-LPH). pequeñas cantidades de y-LPH y p-endorfina. Otros productos adicionales que se detectan de forma rutinaria en los extractos de tumores n o hipofisarios incluyen el polipéptido

Capítulo 4 3 M an ifestacion es h um orales de las neoplasias

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Figura 43-2 ■ Procesamiento de la proopiomelanocortina (P O M O en la hipófisis normal (barras sombreadas), lóbulo intermedio (barras abier­ tas) y neoplasias no hipofisarias (barras sólidas). ACTH: hormona adrenocortlcofropa (corticotropina); CLIP: pépfido del lóbulo intermedio tipo corticotropina; END: endorfina; LPH: lipotropina; MSH: hormona estimuladora de los melanocitos. {Adaptado de Schteingart DE. Ectopic secretion of peptides of the proopiomelanocortin family. Endocrinol Metab Clin North Am 1991;20:453-471.)

del lóbulo intermedio sim ilar a la corticotropina (CLIP) y la horm o­ na estimuladora p de los melanocitos (|3-MSH) (5-22)^®. Am bos péptidos están presentes en el ló bulo intermedio en la hipófisis de los roedores,y su presencia en los tumores no hipofisarios indica que éstos contienen la convertasa PC2, que suele estar presente en las células hipofisarias intermediarias, pero no en las de la adenohipófisis. Estos péptidos no se segregan en grandes cantidades ni son útiles co m o marcadores tumorales en sangre, pero la relación sé­ rica LPH/corticotropina en el síndrom e de corticotropina ectópica es m ayor que en los tumores hipofisarios, posiblemente un reflejo de la actividad aum entada de PC2 en los tumores n o hipofisarios^*. La actividad d e tipo corticotropina se identifica en secreciones de varios no CPCP y en casi todos los CPCP'®^ '“ y en un tercio de todos los CPCP se encuentra ARNm del POMC en la h ibridación in situ” . Sólo del 1 al 3% de los pacientes con CPCP presentan eviden­ cia clínica de exceso de corticotropina.Así.el síndrome de cortico­ tropina ectópico es un buen eje mplo del principio de que la pro­ duc ció n ectópica horm onal es m ás frecuente q ue los síndromes clínicos de exceso horm onal. Las diferencias entre los tumores con factores nucleares frons-activadores, o la regulación epigenética del promotor POMC por la m etilación del ADN pueden explicar la ex­ presión diferencial del gen POMC^^-^"'. Los pacientes con neoplasias productoras de corticotropina es­ tán protegidos de las consecuencias del exceso horm onal por va­ rios mecanismos. Los tumores malignos contienen cantidades más educidas de ARNm de POMC y de péptidos q ue la hipófisis, por lo que son ineficaces en la pro ducción de corticotropina. Las células tumorales contienen m enos gránulos neurosecretores q ue las célu­ las corticotropas hipofisarias. y son relativamente poco eficientes en la capacidad de procesar POMC y segregar los productos peptídicos. La fragmentación ineficiente de POMC co n duce a formas procesadas incompletas de corticotropina co n p oca actividad bio­ lógica. El procesamiento de POMC por los tumores tam bién puede conducir a la pro ducción de productos biológicam ente inactivos. Fbr ejemplo, algunos tumores producen cantidades significativas de corticotropina, pero la fragmentan en CLIP

Diagnóstico de laboratorio El diagnóstico de síndrome de corticotropina ectópica se describe en los Capítulos 8 y 14. El prim er paso consiste en determinar si hay exceso de cortisol y si es dependiente de corticotropina. La secreción basal aum enta­ d a de cortisol habitualm ente se muestra al m edir el cortisol sérico

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y el cortisol urinario libre, am bos elevados en el síndrom e de corti­ cotropina ectópica. C uando las concentraciones basales no están significativamente elevadas,la presencia del exceso de cortisol pue­ de establecerse co n un a prueba de supresión co n dosis bajas de dexametasona, por ejemplo, la prueba de supresión de la dexametasona co n 1 m g ei día anterior. La dependencia de la corticotropina del exceso de cortisol puede establecerse al m edir la corticotropi­ n a en ia m ism a muestra en la que se m ide el cortisol. El síndrom e de Cushing dependiente de corticotropina resulta tanto d e la secreción hipofisaria co m o ectópica de corticotropina. En la forma clásica del síndrom e (p.ej.,CPCP secretor de corticotro­ pina), la secreción no se suprim e, y hay p oca o nula respuesta del cortisol sérico o urinario a la adm inistración de altas dosis de dexa­ metasona, mientras q ue la secreción de corticotropina por los ade­ nom as hipofisarios responde a la dexametasona. En un paciente co n un a neoplasia co nocida y características clínicas sugestivas de un síndrome ectópico, el hipercortisolismo no suprim ible general­ m ente es suficiente para establecer el diagnóstico. En el cáncer pulm o n ar y en alrededor del 50% de los tumores carcinoides bronquiales o del tim o, la secreción de corticotropina puede suprimirse co n altas dosis de dexametasona. Esta circunstan­ cia se den om in a síndrome oculto de corticotropina ectópica y repre­ senta un reto diagnóstico, porque la presentación clínica y ¡a din á­ m ica secretora pueden ser idénticas a las del síndrom e de Cushing hipofisario.y porque ninguno de estos tumores pequeños ni los ade­ nom as corticotropos hipofisarios se detectan en los estudios radio­ lógicos de rutina. Fbr ello, los pacientes co n síndrom e de Cushing ectópico e hipofisario pueden tener perfiles bioquím icos idénticos, sin presentar im ágenes tumorales evidentes. A unque se utilizan diversos métodos no invasivos en esta situa­ ción. ninguno es definitivo*®*'. D ebido a que los tumores no hipofi­ sarios no están del todo suprim idos por tos glucocorticoides com o los adenom as corticotropos hipofisarios. es látil aplicar criterios para la supresión co n glucocorticoides, principalm ente la supre­ sión de cortisol urinario libre en m ás del 80% después de la adm i­ nistración de dosis elevadas de dexametasona*®. La estimulación co n la prueba de CRH ovina es valiosa debid o a que los tumores no hipofisiarios n o responden bien al CRH. Se h a descrito q u e un aumento en el cortisol plasmático de un 14% después de la adm i­ nistración de hCRH tiene una sensibilidad del 80% y una especifici­ dad del 100% para diagnosticar el síndrome de Cushing hipofisario^. El estudio definitivo para distinguir las formas hipofisarias de las no hipofisarias del hipercortisolismo es el cateterismo del seno petroso inferior con administración de CRH ovino®®' “ .La relación de cortico­ tropina en el seno petroso inferior respecto al de la sangre periférica después de la administración de CRH es superior a 3 en los pacientes con tumores hipofisarios, e inferior a 2 en los pacientes con tumores no hipofisarios secretores de corticotropina.También es útil el catete­ rismo del seno caoemoso.La localización de los carcinoides bronquia­ les y del tim o puede ser difícil. La tomografiacomputarizada (TC) con cortes finos del tórax y la gammagrafía con octreótido algunas veces son útiles,aunque tienen un a tasa de en-or m uy elevada.

Tratamiento El tratamiento del síndrom e de Cushing se m enciona en los Ca­ pítulos 8 y 14. C uando es posible, el tratamiento del síndrom e de corticotropi­ na ectópica es quirúrgico. En los tumores carcinoides de los bron­ quios de crecim iento lento, los tim om as o los feocromocitomas, la resección q uirút^ica puede ser curativa.Si el tum or no se identifica, es necesario bloquear la secreción de cortisol con agentes adrenolíticos. A lgunos pacientes requieren adrenalectomía q uirúi^ica para controlar el hipercortisolismo. Las neoplasias malignas no hipofisarias que segregan corticotropi­ na raramente pueden someterse a resección, ya que generalmente el tum or está avanzado y es inoperable en el m om ento en el que apare­ ce el síndrome clínico. En las neoplasias malignas, el objetivo es mejo­

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Se cció n X I S ín d rom es pa raen d ocrin os y n eoplásicos

rar el hipercortisolismo a través de la adrenalectomía médica, utilizan­ do agentes adrenolíticos, com o aminoglutetim ida (250 mg tres veces al día) o metirapona (250 a 500 m g tres veces al día). El ketoconazol (200 a 400 mg dos veces al día) tam bién h a sido útil para el tratamien­ to del síndrome ectópico de corticotropina. Debe administrarse una dosis de sustitución de hidrocortisona con estos fármacos para evitar una insuficiencia suprarrenal. El mitotano in hibe la síntesis de mineralocorticoides y de glucocorticoides y por tanto, se requiere la sustitu­ ción de ambos. Algunos pacientes responden a los agonistas de la somatostatina de larga duración, com o el octreótido, y tam bién se ha utilizado el antagonista glucocorticoideo mifepristona.

■ Secreción ectópica de hormona liberadora de corticotropina Los tumores no endocrinos raramente causan síndrome de Cushing por la secreción de CRH“ *^, Los pacientes presentan concentracio­ nes elevadas de CRH en el tejido tum oral o en el plasm a, y concen­ traciones plasmáticas elevadas de corticotropina. Es importante destacar que el lugar de secreción de corticotropina es la hipófisis, porque m uchos tumores no endocrinos que segregan CRH tam bién segregan corticotropina. La evidencia de un a posible fuente hipofisaria de corticotropina puede demostrarse po r un gradiente de cor­ ticotropina entre el seno petroso inferior y la sangre periférica supe­ rior a 3:1,1a presencia de hiperplasia corticotrópica hipofisaria en pacientes que se sometieron a cirugía hipofisaria debido a un pre­ sum ible ade no m a corticotrópico o al fracaso en detectar la cortico­ tropina en el tum or no endocrino. Cuando el tum or no endocrino segrega CRH y corticotropina,e! verdadero papel de! CRH en el sín­ drom e clínico puede ser indeterminado. El síndrome de Cushing provocado por la secreción ectópica de CRH no tiene un a presentación específica. En la mayoría de los ca­ sos, el hipercortisolismo no responde a la supresión de dexametasona,pero se ha descrito un a respuesta norm al co n dosis elevadas de este fármaco- La respuesta a la m etirapona tam bién es variable. Los tumores que segregan CRH incluyen el carcinom a de células pe­ queñas de próstata y p ulm ó n, el carcinom a m edular del tiroides, los carcinoides y el gangiiocitom a hipotalám ico. Estos tumores neuroendocrinos son similares a los tumores q ue causan síndrome de Cushing po r secreción directa de corticotropina. El diagnóstico de la secreción ectópica de CRH com o causa de síndrom e de Cushing generalm ente se realiza de form a retrospec­ tiva. En vista de la frecuencia de esta alteración, no es adecuado medir el CRH de forma rutinaria en el síndrom e de Cushing. Sin embargo, es útil determinar la concentración plasm ática de CRH cu an do la cirugía hipofisaria revela una hiperplasia corticotrópica difusa en el paciente con síndrom e de Cushing-

■ Hipoglucem ia asociada con tumores de células no insulares Manifestaciones clínicas La hipoglucem ia en ayuno producida por los tumores de células no insulares clásicamente causa síntomas neuroglucopénicos, com o o bnu bilación , confusión o trastornos del com portamiento, que pue­ den presentarse antes de q ue se realice el d ia gn ós tico *^^ Los tu­ mores pancreáticos de células r o pertenecientes a los islotes rara­ m ente segregan insulina, pero se han descrito casos de carcinomas de células pequeñas co n niveles elevados de insulina, pro insulina y péptido C. Un tum or contenía ARNm d e insulina detectado por hi­ bridación in situ e in sulina inmunorreactiva por métodos inmunohistoquímicos; y otro tenía un gradiente demostrable en el efluente venoso,después de la estimulación arterial selectiva co n calcio'® ". La mayoría de ios tumores extrapancreáticos que causan hipoglucemia lo hacen por secreción de IGF-11. Las neoplasias responsa­

bles, generalmente, son tumores densos y mesenquimatosos de creci­ m iento lento. Los fibrosarcomas,los rabdomiosarcomas,los leiomiosarcomas,los mesoteliomasy los hemangiopericitomas representan más del 50% de los casos. Los carcinomas hepatocelulares (hepatomas),los tumores carcinoides y los carcinomas adrenocorticales representan alrededor del 25% de casos; el resto está formado por varios carcino­ m as,leucemiasylinfomas.Más de un tercio de los tumores son retrope ritoneales,un tercio intraabdominalesy el resto,intratorácicos.

Fisiopatología La hipoglucem ia en ayuno producida por tumores de células no in­ sulares se debe al aumento de la utilización periférica de glucosa, principalm ente e r el m úsculo esquelético, junto con la disminución de la producción hepática de glucosa**l La üpólisis está inhibida,y las concentraciones de ácidos grasos libres disminuyen. Se sospecha que los tumores densos, que algunas veces son de varios kilogramos, podrían metabolizar suficiente glucosa para superar la capacidad hepática de producción de glucosa. Sin embargo, este fenóm eno no se ha docum entado. A pesar de los efectos de tipo insulínico en la utilización de la glucosa, la producción hepática de glucosa y la 11pólisis,la concentración de insulina en ayunas durante la hipogluce­ m ia está adecuadamente suprimida, Fbr esta razón, parece ser que un factor tipo insulina es el responsable de la hipoglucemia. Parece que el IGF-11 es el agente causal de la hipoglucem ia. El aum ento de la secreción de lGF-11, la alteración del procesamiento de lGF-11 y el aum ento de la biodisponibilidad causan hipogluce­ mia. El suero de pacientes co n tumores de células no insulares co n ­ tiene un aum ento de la actividad sim ilar a la insulina determ inada por un análisis por radiorreceptor Las concentraciones de IGF-II pueden estar aumentadas durante la hipoglucem ia, pero tam bién pueden ser normales**^. El ARNm-lGF-11 en los tumores de células no insulares con frecuencia está aumentado, incluso en pacientes co n concentraciones normales de IGF-IF-®'. La u n ión alterada de lGF-11 en el síndrome tumor-hipoglucemia aum enta su biodisponibilidad a receptores periféricos*'^. En el sue­ ro norm al, los IGF están am pliam ente unidos a un o de dos com ple­ jos. La mayoría de los IGF están unidos en forma de com plejo heterotrimérico de 150 kDa consistente en el IGpla proteína de transpor­ te 1GFP3 y un a proteína ácid o lábil. Este com plejo grande se retiene en la circulación y, co m o resultado, la semivida del com plejo IGF-11 es relativamente larga, de 12 a 15 horas. Una m inoría de IGF circula en un co m plejo m enor de 50 kD a q ue contiene, principalm ente, IGF y un a proteína transportadora distinta, la 1GFBP2. El com plejo pequeño cruza los capilares y libera el IGF a los receptores tlsulares. El IGF-II u n id o a este co m plejo tiene u n a semivida de 30 minutos. En el suero de pacientes con tumores pancreáticos de células no insulares e hipoglucem ia, la fracción de IGF-II unido al com plejo pequeño biodisponible está aum entada, un promedio de tres veces^^,presumiblemente aum entando el acceso de IGF-II al receptor incluso con niveles totales de IGF-II normales. Una fracción importante de IGF-II tanto en el tum or com o en el suero está presente en la form a de elevado peso m olecular big un a forma parcialmente procesada que contiene una extensión carboxiterminal de 21 am inoácidos del d o m inio E“ .Se ha descrito que el big IGF-II carece de la g lucosilación ligada a O. lo cual le daría mayor bioactividad,pero la glucosilación ligada a O se ha descrito co m o norm al en otro estudio. A ún se desconoce si la capacidad dism inuida de big IGF-Il para formar un com plejo tercia­ rio norm al contribuye directamente a su mayor biodisponibilidad. Los conceptos actuales sobre la alteración en la un ió n de IGF-II se es q ue m atiz an en la tigura 43-3*-^.La sobre secreción de big IGF-II suprim e la secreción de insulina, de h o rm o n a del crecim ien­ to (G H ) y de lGF-1. Por otra parte, la supresión de GH e IGF-I infrarregula la síntesis de IGFBP3 y la subun idad ácid o lábil,a m ba s depen­ dientes de G H ,y suprarregula la síntesis de IGFBP2. Compatible co n esta propuesta respecto al papel de GH es la respuesta de un paciente al tratamiento co n GH°^ Así, la sobresecreción de IGF-Il

Capítulo 4 3 M an ifestacion es h um orales de las neoplasias

I Secreción de big IGF-II por el tumor|

I

IGF-II total y libre elevado

|

Unión de big IGF-II al complejo de 50 kDa

Biodisponibilidad aumentada de IGF-II a los tejidos diana de la insulina

Utilización periférica aumentada Supresión de: Producción hepática de glucosa Upólisis -► niveles bajos de FFA Figura 43-3 ■ Explicación propuesta de la fisiopatología de la hipoglucemia en los tumores de células no insulares. ACL: ácidos grasos libres; GH; hormona del crecimiento; IGF: factor del crecimiento tipo insulina; IGFBP: proteína transportadora de IGF (Adaptado de Zapf I. IGFs: function and clinical importance. 3. Role of insulin-like growth factor [IGF| II and IGF binding proteins in extrapancreatic tumour hypoglycaemia. J Intem Med 1993;234:543-552.)

co n duce a la un ió n alterada y a un a mayor bio actividad de lGF-11, y puede causar hipo glucem ia incluso cu an d o las concentraciones de IGF-ll son normales. La co ncentración de IGF-Il libre en el suero tam bién está aum entada.

Diagnóstico de laboratorio 2 S *

1 •i .2 8 2 I 8 ©

La concentración en ayunas de in sulina y p éptido C está adecuada­ m ente suprim ida en las muestras obtenidas durante la hipoglucem ia (in su lin a < 36 pmol/1 [6 pU l/m l], p ép tido C < 0,2 nmol/1 [0,6 ng/m l]). La concentración de lGF-11 puede estar norm al o aum entada. En los pacientes con valores normales de IGF-II, el diagnóstico se sustenta en la dism inución de IGF-I, GH e IGFBP3.

Tratamiento El pilar del tratamiento es la resección del tum or Incluso un a resección parcial mejora la hipoglucem ia. Para los pacientes co n tumores irresecables se han intentado varias maniobras basadas en la fisiopatología. El tratamiento co n GH, glucagón, giucocorticoides o somatostatina h a sido eficaz en pacientes co n tumores inextirpables.Sin embargo,estas m edidas son temporales hasta que el tum or irresecable pueda tratarse con quim ioterapia.

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■ Síndromes causados por la hormona liberadora de la hormona del crecimiento, la hormona del crecimiento y el lactógeno placentario humano Desde 1980, m ás de 40 casos de acrom egalia se h an asociado con tumores n o hipofisarios***^ Hay solam ente 2 casos bien do­ cum entados de acromegalia secundarla a la secreción de GH por un tum or n o hipofisario^**’^^. Los dem ás tumores causaron acrom e­ galia segregando la h o rm o n a liberadora de h o rm o n a del creci­ m iento (G H RH ), q ue se aisló po r prim era vez de extractos d e tu­ mores pancreáticosEn conjunto, la secreción de GHRH representa menos del 1% de los casos de acromegalia'“°. Las manifestaciones clínicas, además de la presencia de u n tum or n o hipofisario, no difieren de las de la acromegalia causada por adenom as somatotrópicos. El promedio de duración de los síntomas acromegálicos antes de! diagnóstico es de 7,9 años,sim ilar al de la acromegalia hipofisaria.Son frecuen­ tes la diabetes mellitus, la am enorrea y la galactorrea. En el 50% de casos, las neoplasias extrahipofisarias son sintomáticas. Otros sín­ dromes de exceso horm onal, incluyendo el síndrom e de Cushing, el hiperparatiroidismo primario y el síndrom e de Zollinger-Ellison, pueden aparecer conjuntam ente co n acromegalia. Los carcinoides son los tumores extrahipofisarios m ás frecuen­ tes que producen acromegalia (69% de casos),seguido por tumores de células de los islotes pancreáticos (23% ),feocromocitomas y paragangliom as* La inmunorreactividad a GHRH puede mostrarse en los tumores neuroendocrinos de pacientes sin acromegalia, gene­ ralmente en cantidades m ás pequeñas que los tumores asociados co n acromegalia- Sin embargo, se han descrito concentraciones plasmáticas elevadas de GHRH en pacientes co n CPCP sin acrome­ galia'®'. Algunos de estos pacientes presentan un a din ám ica secre­ tora anorm al de G H ,co m o el aum ento paradójico de G H después de la adm inistración de ho rm o na liberadora de tirotropina (TRH), lo cual sugiere q ue pueden estar presentes formas subclínicas o in­ com pletas de acromegalia.Se han identificado las tres isoformas de GHRH en los tumores no hipofisarios. pero las especies predom i­ nantes en la mayoría de los tumores son G H R H (140), mientras que las formas hipotalám icas predom inantes son G H R H (I4 4 ). Las concentraciones séricas de GHRH en la acromegalia causada por tumores extrahipofisarios son marcadamente elevadas, de 0,3 a 5 )og/l (0,3 a 50 ng/ml) “®. La concentración normal e r ayunas de GHRH es m enor de 60 ng/l (0,06 ng/m l) y las concentraciones periféricas son menores de 200 ng/l (0,2 ng/m l) en la acromegalia clásica. La din ám ica de la secreción de GH en la acromegalia inducida por la producción no hipofisaria de GHRH no es diferente. Las con­ centraciones de GH e lGF-1 son elevadas y el ritmo circadiano nor­ m al de la secreción de GH está perdido. La concentración de pro­ la ctina está elevada en el 80% de los pacientes. Prácticamente,todos los pacientes presentan un aum ento paradójico de GH después de la adm inistración de TRH, en co m paración con aproxim adamente el 40% d e los pacientes con acromegalia clásica. Muchos pacientes con acromegalia inducida por GHRH no responden a la GHRH exógena,pero esto n o es un hallazgo uniforme ni puede utilizarse com o diagnóstico. La acromegalia in ducida po r GHRH debería conside­ rarse en los pacientes con u n a silla turca pequeña, au nq u e en oca­ siones la silla turca puede estar agrandada,y las im ágenes de la hi­ pófisis no serán diagnósticas. En la mayoría de casos, el tum or no hipofisario puede identificarse por estudios de im agen del tórax y abdom en. Alrededor del 90% de los tumores carcinoides q ue cau­ san acromegalia se localizan en el tórax (v.Cap.8). E1 tratamiento principal es la cirugía. Alrededor de la mitad de los pacientes presentan tumores resecables.Para los pacientes con tum o­ res no resecables el tratamiento de elección es el octreótido, un ago­ nista de la somatostatina. En alrededor de la mitad de los pacientes, la concentración de GH vuelve a la norm alidad tras el tratamiento

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Se cció n X I Síndrom es p araendocrínos y n eoplásicos

con octreótido o la n r e ó tid o j la mayoría del resto presentan una res­ puesta parcial'®. La concentración de GHRH está frecuentemente menos reducida en com paración con la de GH,lo que sugiere q ue los fármacos afectan príncipalmente a la respuesta hipofisaria a GHRH. Una causa de acromegalia extrahipofisaria causada por la se­ creción no hipofisaria de GH incluyó u n tum or pancreático de los islotes que contenía tanto GH co m o ARNm de GH, Durante la ciru­ gía, se demostró un gradiente arteriovenoso de GH a través del tu­ m or y las células tumorales en cultivo segregaron GH inmunorreactivjj99,io3 La GHRH no se detectó en el plasma. El otro caso bien des­ crito fue un linfom a folicular no h odgkiniano en el cual las células expresaron el gen de la GH,pero no el gen de la GHRH,y segregaba grandes cantidades de GH en los cultivos. La hipersecreción de GH fue abo lida por la quim ioterapia del linfom a^. La propensión de tumores no endocrinos a segregar otros m iem ­ bros de la familia de la GH es variable. No se h a demostrado que la prolactira se segregue en sangre por tumores no hipofisarios. Sin em­ baído, la prolactina y su receptor se expresan en las células del carci­ n om a m am ario’^, y se ha descrito una vía autocrina en la cual la prolactira induce la fosforilación de erbB-2 (Her/Neu)“ Se han de­ sarrollado antagonistas de los receptores de prolactina para apuntar a esta vía"*. La producción neoplásica del lactógeno piacentario hu­ m ano (hPL) (o som atomamotropina coriónica) es relativamente fre­ cuente™ En grandes series, el hPL se detectó en el plasma del 9% de los pacientes c o r enfermedad maligna. La mayoría presentaba carci­ nom a pulm onar,carcinom a tiroideo, mam ario, gástrico, feocromocitoma,carcinoides o leucem ia'*. El 14% de los pacientes con carcino­ m a mam ario tenían concentraciones elevadas sanguíneas de hPL^” , El hPL tiene un a actividad GH débil, pero u n a im portante actividad iactotrópica,Sin embargo, los pacientes co n elevación del hPL en san­ gre no presentan galactorrea, porque la concentración de hPL en es­ tos pacientes es m enor que los niveles equivalentes de prolactina q ue producen galactorrea. Es posible q ue las neoplasias segreguen hPL en forma de productos biológicam ente inactivos,

■ Síndromes causados por la gonadotropina coriónica humana y otras hormonas glucoproteicas La hCG se produce de forma eutópica por los tumores trofoblásticos y de las células germinales, incluyendo el carcinoma embrionario testicular y los germinomas extragonadales. Para estos tumores, la hCG es un útil marcador tumoral. Los síndromes clínicos de exceso de gonadotropinas son infrecuentes en el cáncer no trofoblástico. En algunos pacientes adultos se h a descrito ginecomastia,y en niños, precocidad sexual incompleta, la mayoría asociada con hepatoblastomas'^^'^. La hCG puede detectarse en suero u orina aproximadam ente en el 20% de los pacientes con cáncer, pero la secreción de hCG intac­ ta, biológicam ente activa es infrecuente. La mayoría de los cánceres segregan hCGp, y en la orina puede encontrarse hCGp inmunorreactiva en forma de fragmento central. La hCGp sérica está aum entada en el 60% de las neoplasias biliares, el 46% de las pan­ creáticas, el 40% de los carcinomas gástricos, dei 10 a l 75% de los cánceres de vejiga, el 25% de los carcinomas renales y aproxim ada­ mente, en el 12% de los carcinomas pulmonares de células pequeñas^ La hCG puede, en ocasiones, ser un útil m arcador tumoral. En un estudio las características operativas del hCGp fueron similares a las del CEA y el CA19-9 en los carcinomas gastrointestinales'®''. En contraste, los tumores neuroendocrinos malignos segregan de for­ m a caracteristica hC Ga, y la secreción de la h C G a se h a utilizado para distinguir entre los insulinom as benignos y los malignos^"^. Los tumores pancreáticos y adrenales pueden causar anovulació n o precocidad sexual debid o a la secreción ectópica de horm o­ na luteinizante (LH). Se han docum entado adecuadam ente tres casos. Dos de ellos fueron m uchachos jóvenes co n tumores adrenales que contenían LH y que se presentaron co n pubertad pre-

coziw.'io.El otro caso fue un a m ujer con infertilidad y concentracio­ nes elevadas de LH en suero, en la cual el síndrom e se curó al rese­ car un tum or neuroendocrino de la cola del páncreas'".

I O steom alacia oncogénica Se han descrito m ás de 50 casos de osteomalacia o raquitismo hipofosfatémico en pacientes co n tumores de origen mesenquimatoso. generalm ente tumores óseos pequeños y benignos de las extre­ m idades o de la cabeza"^ Este trastorno se h a d en om in ado osleomalacia oncogénica, osteomalacia oncógena u osteomalacia in­ ducida p or tumores. Histológicamente, el tum or causante se deno­ m inaba hemangiopericitoma,ñbroma osiñcanteyno osifícante,o tu­ mores de células gigantes,pero un a revisión reciente sugiere q ue la mayoría tiene un a histología sim ilary los h an agrupado com o tumo­ res mesenquimales fosfaturicos (varíantes del tejido conjuntivo m ix­ to)"''. La osteomalacia hipofosfatémica tam bién se h a descrito en pacientes con carcinom a de próstata disem ina do"^ un a situación en la cual la alteración puede deberse a la captación de fosfato por las metástasis osteoblásticas. La mayoría de los pacientes con osteomalacia o ncogénica son de m ediana edad y presentan dolor óseo y m iopatía proxim al, que pueden estar presentes durante años antes del diagnóstico. Sin em ­ bargo, el trastorno tam bién se h a descrito en niños. La concentra­ ción sérica de fósforo está dism inuida de forma importante por la elim inación renal de fosfato. La fosfatasa alcalina sérica está au­ m entada, pero el calcio y la PTH séricos son normales. La concen­ tración de 1,25(0H)2D3 está clásicam ente dism inuida y el de 25-hidroxivitamina D es norm al. En las biopsias óseas se detecta osteo­ malacia. El h echo de que el síndrom e revierta con la resección del tum or indica que tiene un a base humoral. A unque es infrecuente, la osteomalacia oncogénica es, probable­ mente, la causa m ás frecuente de osteomalacia íiipofosfatémica ad­ quirida. Las manifestaciones son similares a las de los trastornos here­ ditarios de la eliminación de fosfato, com o el raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X, pero el suceso prim ario es probable­ mente la inducción de fosfaturia im portante por un factor humoral, la fosfatonina, segregada por el tum or La fosfatonina dominante en los tumores asociados con osteomalacia oncogénica se ha identifica­ do com o el factor de crecimiento fibroblástico número 23 (FGF-23)"®•"^ La mayoría d e los pacientes tiene un aumento m arcado en la con­ centración sérica de FGF-23"IEI FGF-23 causa un a pérdida de fosfato en el raquitismo hipofosfatémico autosóm ico dominante, en la displasia fibrosa.yse ha im plicado en la forma más frecuente de pérdi­ da hereditaria de fosfato,la hipofosfatemia ligada a X " l La delección del gen FGF-23 causa u na hiperíosfatemia grave y concentraciones elevadas de l,25(OH)2D3,que resultan eventualmente en hipercalcem ia y muerte posterior por nefrocalcinosis"®. A unque el FGF-23 es aparentemente necesario para la homeostasis del fosfato y la vitami­ na D, su papel fisiológico preciso no está aclarado (Cap, 27),

■ Síndromes causados por otras hormonas Erítropoyetina y eritrocitosis La eritrocitosis aparece en el 1 al 4% de los carcinomas renales, el 5 al 10% de los carcinomas hepatocelulares y el 10 al 20% de los hemangioblastomas cerebelosos.Se ha observado en los pacientes con fibrom iomas uterinos, carcinomas adrenocorticales y tumores ováricos. Los carcinomas renales y hepatocelulares representan el 71% de casos. Así, la eritrocitosis es m ás frecuente en los tumores que surgen d e los tejidos que habitualm ente segregan eritropoyetina,el hígado fetal y el riñón adulto. En los hem angioblastom as cerebelosos y carcinomas renales hay un aum ento de la expresión no sólo del gen de la eritropoyeti-

Capítulo 4 3 M an ifestacion es h um orales de las neoplasias

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na, sino tam bién de otros genes regulados positivamente por la hipoxia, incluyendo el factor de crecim iento vascular endotelial'^ En el síndrome deVon Hippel-Lindau.la expresión de los genes asocia­ dos con la hipoxia se encuentra directamente ligada a un a m uta­ ción oncogénica hereditaria: la pérdida del gen supresor de tum o­ res VH LLos carcinomas renales VHL negativos y los hemangioblastomas presentan de forma constitutiva elevadas concentraciones de factor 1 inducible por hipoxia (HlF-1), un m iem bro heterodimérico de la familia bHLHPAS (gen Period [per], receptor Ary! hidrocarbónygen Single-minded [sim }),m & familia de factores de transcrip­ ción que se co m p on e de subunidades a y En circunstancias normales, HlF-la es estable bajo condiciones de hipoxia y en c o n ­ secuencia, es capaz de activar la transcripción de genes sensibles a la hipoxia, com o el de eritropoyetina. La norm oxem ia desestabiliza el HlF-la m ediante la hidroxilación de residuos críticos de prolina; esto causa la u n ión de la proteína VHL al HlF-la, m arcando de esta forma la proteína para la ubicuización y degradación proteosómica. La pérdida de VHL estabiliza el HlF-la y activa la expresión de los genes de eritropoyetina. Los carcinomas renales y los hemangiomas representan raros ejemplos de activación directa de secreción inapropiada de horm onas por una m utación oncogénica. La mayoría de los carcinomas renales esporádicos y los hemangioblastomas son VHL negativos, proporcionando un a fácil explica­ ción para la aparición de policitem ia dependiente de eritropoyetin a‘“ . El gen VHL tam bién muestra la pérdida de heterocigosidad en algunos carcinomas hepatocelulares’^',y la inactivación específica de tejido del gen VHL en los hepatocitos da lugar al hem angiom a cavernoso de hígado y a la suprarregulación del gen de la eritropoyelina'^l Así, es probable que la inactivación del VHL desempeñe un papel p rincipal en la inducción de la síntesis de eritropoyetina en cada un o d e los tumores clásicamente asociados co n policite­ m ia dependiente de ia eritropoyetina,por mecanismos transcripcionales o no transcripcionales. Sin embargo, los datos genéticos de VHL en los carcinomas hepatocelulares son escasos. Estudios anteriores describieron que la bioactividad de la eritro­ poyetina estaba presente en los productos tumorales de los pacientes con policitemia. El ARNm de la eritropoyetina se h a demostrado en productos de carcinomas renales‘^^el carcinoma hepatocelulary el hemangioblastoma cerebeloso. La eritrocitosis se h a producido en ratones por el trasplante de células carcinomatosas renales positivas para la eritropoyetina y células de hepatocarcinoma'^''. Algunos pa­ cientes con tumores y eritrocitosis tienen concentraciones elevadas de eritropoyetina en suero'^lSin embargo.en el g m po m ás estudiado, los pacientes con carcinoma hepatocelular, fue difícil demostrar una relación entre la m asa de hematíes y la concentración sérica de eri­ tropoyetina. La elevación de la eritropoyetina en suero es frecuente en pacientes con carcinoma hepatocelular Sin embargo, pocos de los pacientes con aumento de la eritropoyetina tienen eritrocltosis.y algunos pacientes con eritrocitosis presentan valores normales de eritropoyetina. La ausencia de eritrocitosis en presencia de concen­ traciones elevadas de eritropoyetina podría reflejar la secreción de productos de eritropoyetina biológicamente inactivos (p. ej., precur­ sores). El bajo nive! de expresión de la eritropoyetina y su receptor constituye algo habitual en otros cánceres, dando lugar a la posibilidad de que los efectos paracrinos de la eritropoyetina aumenten la proliferación de células tumorales.Varios estudios recientes han sugerido resultados negativos asociados con el tratamiento co n eritropoyetina para la anem ia asociada con el cáncer'^^

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Calcitonina

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La calcitonina está presente en las células neuroendocrinas del epitelio bronquial norm al, y con frecuencia se segrega por los tumores neuroendocrinos,incluyendo el 18 al 60% de CPCPLa calcitonina tam bién se segrega por otros carcinomas pulmonares, cáncer mam ano, leucemias y un a m plio espectro de otras neoplasias. Las estimaciones de la frecuencia de secreción de la calcitonina son merores en los estudios que rigurosamente controlaban los artefactos

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de las pruebas'^®, pero está claro que algunos tumores expresan el gen para calcitonina/péptido relacionado al gen de la calcitonina (C GRP) y segregan calcitonina in vitro'^l Con frecuencia, los tumores segregan formas grandes de calciton ina'“ ,y son m enos sensibles a la estimulación que los pacientes co n hipercalcitoninem ia resultado del carcinom a m edular de tiroi­ des'^*, El CGRR que deriva del gen de la calcitonina se expresa en el epitelio bronquial norm al, y se ha detectado en los extractos tu­ morales y en el suero'” . La concentración d e calcitonina en el sue­ ro de pacientes con carcinom a p ulm onar es m enor q ue la de los q ue presentan carcinom a m edular de tiroides y no existe un síndro­ m e clínico asociado con la secreción de calcitonina o CGRP

Endotelína El potente vasoconstrictor peptídico endotelína se expresa en el carcinom a hepatocelular'^'™. el carcinom a mam ario, el carcinom a ovárico'^' y el carcinom a de próstata'®. Los receptores de la endotelina habitualm ente se coexpresan en las células tumorales, y se ha descrito que la endotelína 1 tiene efectos paracrinos en el creci­ m iento celular tumoral'® '^'. Concentraciones elevadas de endotelin a 1 y de un a forma parcialmente procesada del péptido big-endo telina-1 se han encontrado en el carcinoma hepatocelular'®. Se han encontrado diferencias arteriovenosas, au nq u e pequeñas, a través del hígado de pacientes c o r carcinom a hepatocelular. No se han descrito manifestaciones clínicas de secreción sistémica de endotelina,perose ha im plicado a laendotelina-1 com o el factor causante de la respuesta osteoblástica a las metástasis óseas en el carcinom a m am ario '^, y un papel similar se h a sugerido en el carcinom a de próstata, donde un antagonista del receptor A de la endotelína ha sido utilizado terapéuticamente'^"*.

Péptido intestinal vasoactivo La secreción inapropiada de VIP produce cólera pancreático, tam­ bién llam ada síndrome WDHA (diarrea líquida, hipopotasemia y aclorhidria) o síndrome de Vemer-Morrison (y. Cap. 38). Adem ás de los tumores de los islotes pancreáticos, otros tumores neuroendocri­ nos,com o el ganglioneuroma,el ganglioneuroblastoma.el neuroblastom a,el feocromocitoma y el carcinoma m edular de tiroides, pueden producir el síndrome'^•'^^ Estos tumores tiñen para Vll^y la extirpa­ ción del tum or revierte ios niveles periféricos de VIP y hace desapare­ cer el síndrome clínico. La elevación de la concentración de VIP tam­ bién se ha descrito en el carcinoma pulm onar y en un tum or neuroendocrino del riñón. El VIP está presente en el sistema nervioso central y en el periférico. Asi.su producción en los tumores neuroen­ docrinos puede considerarse com o eutópica más que ectópica.

otras hormonas Intestinales La somatostatina se detecta con frecuencia en extractos de tumores pulmonares,y se segrega po r células del CPCP en cultivo'^®,pero en el cáncer p ulm onar son poco frecuentes unas concentraciones ele­ vadas de somatostatina'*^ Solamente un caso de síndrome de somatoslalinoma se ha atribuido a CPCP El síndrome de glucagonoma se observó en un paciente con un tum or renal neuroendocrino y en un paciente con un carcinom a p ulm onar de células grandes El GRP se encuentra habitualm ente en los carcinomas pulmonares,en células de CPCP cultivadas y en tumores de m am a.próstatay otros, pero la elevación de su concentración en suero es infrecuen­ te'* El pro-GRP puede ser el mejor marcador tumoral'* '^^ Los recep­ tores GRP se distribuyen de forma am p lia en los carcinomas de pulm ón, próstata y m am a; y el p éptido es un m itógeno para las cé­ lulas CPCP'^'®. Los estudios de neutralización con anticuerpos y antagonistas sugieren que GRP es un factor de crecim iento autocrino;los antagonistas del GRP los anticuerpos, y una pequeña m olécu­ la han sido utilizados para bloquear el crecim iento tumoral en m o ­ delos experimentales y en estudios clínicos iniciales, principalm en­

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Se cció n X I S ín d rom es pa raen d ocrin os y n eoplásicos

te en CPCP También se ha informado que el GRP afecta a la motilidad de las células tumorales.y tiene un efecto angiogénico'*’''’®El GRP se expresa en las células neuroendocrinas de la mucosa bron­ quial,particularmente en las ramas bronquiales.y parece desempe­ ñar un papel en el desarrollo de la regulación de la morfogénesis de las ramas aéreas y, posiblemente, del sistema inmunitario innato^®. El polipéptido pancreático se detecta er ocasiones en el suero de pacientes con tumores carcinoides.

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CAPITULO 44

TUMORES CARCINOIDES, SÍNDROME CARCINOIDE Y TRASTORNOS RELACIONADOS Kjell E. Oberg

I Filogenia y em briología, 1837 I G enética m olecular, 1838 I C lasificació n , 1838 I Bioquím ica, 1839 I Presentación clín ica , 1841 I Diagnóstico, 1845 I Tratamiento, 1847 I Pronóstico, 1850 I O tros trastornos con rubefacción, 1850

La prim era descripción clínica e histopatológica del tum or carcinoide la realizó Otto Lubarsch en 1888'. Lubarsch estaba im­ presionado por el origen m ulticéntrico de los tumores carcinoides del tubo digestivo, la falta de form ación glandular y su falta de si­ m ilitud co n el adenocarcinom a habitual del sistema alimentario. El térm ino Karzinoide lo introdujo en 1907 el patólogo Oberndorffer^ com o un térm ino descriptivo para lo que él consideró u na neoplasia «benigna» del íleon que, no obstante, se comportaría com o un carcinoma. Posteriormente, se aceptó que el tum or carcinoide era de crecim iento lento y un a neoplasia benigna sin poten­ cial para invadir ni tendencia a dar lugar a metástasis. Este m ito de benignidad se h a m antenido hasta el presente, au nq u e en 1949 Pearson y Fitzgerald^ describieron un a serie extensa de tumores car­ cinoides metastásicos. Posteriormente, se h an descrito en u n a gran variedad de teji­ d o s,au n q u e habitu alm en te afectan al p u lm ó n y al tubo digestivo. Tam bién se h a n descrito tum ores ca rcinoides del tim o, los ova­ rios, los testículos, el co razón y el o íd o m edio. El síndrome carcinoide clínicam ente bien d efinido fue descrito p o rT horson et al^ en 1954. Un añ o antes, Lem beck" h ab ía extraído serotonina del tum or carcinoide.

Filogenia y embriología Los tumores carcinoides derivan de las células neuroendocrinas, y en 1914 Gosset y Masson'^ fueron los prim eros q ue m encionaron las propiedades neuroendocrinas de los tumores carcinoides. Más adelante, Masson^ describió la afinidad m arcada para las sales de plata de los gránulos intracitoplasmáticos en las células tumorales, y observó que los tumores carcinoides se originan de las células enterocromafines, las llam adas células de Kulchitsky.en las criptas de Lieberkühn del epitelio intestinal. Adem ás, sugirió que estos tu­ mores eran de origen endocrinológico (fig.44-1). El tubo digestivo y el páncreas de los mamíferos contienen un gran núm ero de células endocrinas que, en un principio, se pensó que se originaban del neuroectodermo.Esta observación dio lugar al concep­

to deAPUD {Amine Precursor Uptake and Decarboxylation,cíip\AC\6Ti y descarboxilación de los precursores de am ina),por la capacidad de estas células de captar y descarboxilar los precursores de los am inoá­ cidos de las aminas biogénicas, com o la serotonina y las catecolamin a s l Más adelante, el concepto APUD se revisó por otros autores que postularon que estas células endocrinas tam bién derivaban del mesodermo y del endodermo-'*. El fenotipo neuronal se observa clara1837

1838

Se cció n X I S ín d rom es pa raen d ocrín os y n eoplásicos E r un a p u b lica ción se encontraron deleciones en el crom oso­ m a 18 en el 88% de los tumores carcinoides del intestino m edio, a u nq u e el locus S m ad 4/DPC4 n o estaba d e le c io n a d o 'lA d e m á s de las deleciones en el crom oso m a 18, se h an observado m últi­ ples deleciones en otros crom osom as (4,5,7.9,14.20) en tumores solitarios. La región telom érica del Sm ad 4/DPC 4/DCC debe estu­ diarse m ás para las posibles pérdidas de u n gen supresor tum oral en esta área. Las técnicas de análisis de la expresión génica en los tumores carcinoides h an d em ostrado el au m en to del protooncogén RET, pero hasta la fecha n o se h an detectado m utaciones. Datos recientes in dican q ue la vía de s eñalización de Notch cons­ tituye u n factor regulador im portante de la diferenciación neuroendocrina y de la p ro duc ción de serotonina en los carcinoides gastrointestinales''''^

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■ Clasificación

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Figura 44-1 ■ Intestino humano normal teñido con cromogranina A (Chrom. A) para delinear las células neuroendocrinas. Las células están diseminadas por la mucosa intestinal.

mente cuando se cultivan las células carcinoides In vitro. Las células enterocromafines, de las cuales derivan los tumores carcinoides, tie­ nen la propiedad de producir y segregar aminas (com o la serotonina) y polipéptidos (com o la neurocinina A y la sustancia P). Los tumores carcinoides tam bién se originan de otras células neuroendocrinas, com o las células tipo enterocromafines (ECL) del intestino y las células endocrinas de los bronquios. Los tumores que derivan de estas células son capaces de producir un a am plia variedad de hormonas, co m o la gastrina, el péptido liberador de gastrína (G R P),la grelina.ia ca!citonina,el polipéptido pancreático, la ho rm o na adrenocorticotropa (ACTH),la ho rm o na liberadora de corticotropina (C RH) y la ho rm o na liberadora de la ho rm o na del crecim iento (G H R H ).así com o la somatostatina, el glucagón y el péptido relacionado co n el gen de la calcitonina ( C G R P ) U n pro­ ducto secretor co m ún para todos los tipos de tumores carcinoides es la glucoproteína crom ogranina A (CgA), el m arcador tumoral más importante en estos pacientes (v.m ás adelante).

■ G enética m olecular A pesar de los avances e r el diagnóstico, la localización y el trata­ m iento de los tumores carcinoides, no se h a identificado ningún factor etiológico asociado para el desarrollo de estos tumores. Poco se conoce sobre ios cam bios genéticos moleculares de la tumorigénesis. Los carcinoides esporádicos del intestino superior, así com o la neoplasia endocrina m últiple familiar de tipo 1 (M EN -l),con fre­ cuencia presentan pérdidas alélicas en e! crom osom a 1Íq l3 , y se han descrito mutaciones somáticas en el gen MEN-1 en un tercio de los tumores del intestino superior". A diferencia de los carcinoides del intestino superior, la inform ación m olecular y citogenética de los carcinoides del intestino m edio es lim itada, y estos tumores no se incluyen en el síndrome MEN-l.Se han com unicado deleciones de los cromosomas 18qy 18p en el 38 y el 33%,respectivamente, de los carcinoides gastrointestinales'^.

En 1963.Williams y Sandler com unicaron u n a relación entre el ori­ gen em brionario de los tumores carcinoides y la histología, bio q uí­ m ica y manifestaciones clínicas de los tumores'®. Se distinguieron tres grupos distintos (tabla 44-1); carcinoides del intestino superior (p.ej.,intratorácicos. gástricos y duodenales), carcinoides del intes­ tino m edio (carcinoides del intestino delgado, apendiculares y del colon proxim al),y carcinoides del intestino caudal (tumores carci­ noides del colon distal y del recto). A unque esta clasificación original ha sido útil en la valoración clínica de los pacientes con tumores carcinoides. h a demostrado desventajas significativas. C om o resultado, m uchos investigadores han adoptado un nuevo sistema de clasificación q ue tom a en cuen­ ta n o solam ente el lugar de origen.sino tam bién las variaciones de las características histopatológicas de los tumores carcinoides (cla­ sificación de la Organización M undial de la Salud [OMS])'^En este nuevo sistema, los tumores típicos se clasifican co m o tumores neuroendocrinos bien diferenciados, con su patrón de crecim iento ca­ racterístico (fig. 44-2). Estos tumores son generalm ente de creci­ m iento lento, co n poca capacidad de proliferación (índice de proli­ feración <2 % ). Generalm ente, se encuentran confinados a la m uco ­ sa y a la subm ucosa, y tienen un tam año m enor de 1 a 2 cm de diámetro (carcinoide clásico del intestino m edio). Los carcinomas endocrinos bien diferenciados son mayores de 2 cm ,y muestran un crecim iento am pliam ente invasivo y u n índice de proliferación ele­ vado (IP del 2 al 15%).Los carcinomas mal diferenciados son tum o­ res de mayor tam año, co n metástasis y un índice de proliferación superior al 15% (tabla 44-2). La incidencia de los tumores carcinoides es similar en los paí­ ses occidentales,y se estima de 2,8 a 4,5 po r 100.000 personas'® '®. D ebido a q ue m uchos de los tumores carcinoides son indolentes, la verdadera inciden cia puede ser m ucho m ás elevada. En particu­ lar, los carcinoides apendiculares no se han inclu ido en m uchos estudios, pero se encontró un a incidencia elevada, de 8,2 por 100.000,en un estudio de autopsias cu an do se incluyeron los carci­ noides apendiculares^". La inciden cia del síndrom e carcinoide es de alrededor de 0,5 por 100.000 habitantes^',Según la in form ación que se tiene de Estados Unidos, basada en resultados del End Results G ro up y delThird National Cáncer Survey de 1950 a 1969 y de 1969 a 1971, respectivamente, el apéndice era el lugar m ás frecuen­ te de afectación de los tumores carcinoides. seguido por el recto, íleon, pulm ones y bronquios^. Un estudio realizado en el programa de Surveillance.Epidemiology an d End Results (SEER) del National Cáncer Institute entre 1973 y 1991 describió un aum ento en la proporción de carcinoides pulmonares y gástricos y un a dism inución en la proporción de los carcinoides apendiculares'®. Los índices de incidencia específica por edad mostraron un pico entre ios 65 y 75 años (7,5-9,5/100,000) con un a predom inancia en los hombres. En las personas menores de 65 años,se h a observado un a predom inancia fem enina tanto en el carcinoide de apéndice c om o en el pulm onar^l

Capítulo 44 Tum ores c arcin o ides, sín d ro m e c a rd n o id e y trastornos relacionados

TABLA 44-1

1839

C L A S IF IC A C IÓ N DE LO S T U M O RE S C A R C IN O ID E S

Carcinoides del intestino superior

Carcinoides del intestino medio

Carcinoides del intestino inferior

H istopatoiogIa Argirófilos CgA-positivos NSE-positivos

Argentafín-positivos CgA-posifivos NSE-positivos

Argirófilos SVP-2 positivos CgA positivos NSE positivos

Deleción del cromosoma 11q13

Deleción del cromosoma 18q, 18p

G enética molecular Se desconoce

Productos de secreción CgA, 5-HT, 5-HTP, histamina, ACTH, GHRH, CGRP, somatostatina, AVP, glucagón, gastrina, NKA, sustancia P, neurotensina, GRP

CgA, 5-HT, NKA, sustancia P, prostaglandinas, E, y F^, bradicinina

Presente (30%)

Presente (70%)

PP, PYY, somatostatina

Síndrome carcinoide Ausente

ACTH: hormona adrenocorticotropa; AVP: arginina vasopresina; CgA: cromogranina A; CGRP: péptido relacionado con el gen de la caldtonina; GHRH: hormona liberadora de la hormona del crecimiento; GRP: péptido liberador de gastrina; 5-HT: 5-hidroxitriptamina; 5-HTP: 5-hidroxitriptófano; NKA: neurocinina; NSE: enolasa específica de las neuronas; PP: polipéptido pancreático; PYY: péptido YY; SVP2: proteina vesicular sináptica 2.

•

'x .

TA B LA 44-2 C LA S IFIC A C IÓ N C LIN IC O P A TO LÓ G IC A DE LA O M S DE LO S TU M O RES IN TESTIN ALES N E U R O EN D O C R IN O S Tumor endocrino bi i diferenciado Funcionante o no funcionante Confinado a la mucosa-submucosa No angioinvasivo Diámetro < 1 o 2 cm IP < 2% (Ki-67) Tumor productor de serotonina (carcinoide del intestino medio) C arcinoma índocrino bien diferenciado Funcionante o no funcionante Tamaño > 2 cm Crecimiento invasivo Metástasis IP > 2% < 15% Ejemplos; carcinoma productor de serotonina c carcinoide; carcinoide bronquial Carcinoma endocrino pobremente diferenciado Tumores de gran tamaño e invasivos IP > 15% (tumores de células microcíticas) Tumores mixtos endocrinos-exocrinos

Figura 44-2 ■ Histopatología del carcinoide del intestino medio bien diferenciado.

■ Bioquímica La producción de horm onas parece ser un a función altamente or­ ganizada de las células carcinoides. En 1953,Lembeck aisló laserotonina de un tum or carcinoide y,desde entonces, el síndrom e carci­ noide se ha relacionado co n la sobreproducción de serotoninal La biosíntesis de serotonina y su degradación m etabólica se esquem a­ tizan en la figura 44-3,

Lesiones de tipo tumoral

Los tumores carcinoides del intestino m edio y superior co n en­ fermedad metastásica segregan serotonina, y muestran un a excre­ ció n urinaria elevada de á c id o 5-hidroxiindolacético (5-HlAA) en el 76 y el 30%,respectivamente^',Sin em baído,los tumores carcinoides q ue surgen del intestino superior con frecuencia tienen bajas co n­ centraciones de L-am inoácido descarboxilasa, la cual convierte el 5-hidroxitriptófano (5-HTP) en serotonina. Así. estos tumores segre­ gan principalm ente 5-HTP^^’^®.

1840

Q

Se cció n X I S ín d rom es p araendocrinos y n eoplásicos

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ch.^

„ ^ coo„ .

Triptófano

D e s ca rb o x ila s a d e a m in o á c id o s a ro m á tic o s w lho,

j j - CHa- CH - COOH S-hídroxitriptófano

5-hidroxitriptam ina (serotonina)

yM o n o a m in o -

5-hidro xiindo leacetaldehído \\ A ld e h id o

5-ácido hidroxiindo leacético (5-HIAA) Figura 44-3 ■ Biosíntesrs y metabolismo de la 5-hidroxitriptamina (5-HT) (serotonina).

Durante muchos años, se creyó que el síndrome carcinoide po­ dría explicarse por la secreción de estas aminas biológicamente activas.Sin embargo,estudios posteriores han indicado que la serotonina interviene principalmente en la fisiopatologia de la diarrea y que otras sustancias biológicamente activas presentan un papel más im­ portante en la rubefacción carcinoide y la broncoconstricción. Oates et aP^ propusieron que la calicreína, una enzima que se encuentra en los tumores carcinoldes,se libera en asociación con la rubefacción, y estimula el cininógeno plasmático para liberar lisil-bradicinira y bradicinira. Éstas son sustancias biológicamente activas que causan vasodilatación, hipotensión, taquicardia y ede­ ma^’® Además, las prostaglandinas (E,,E2,FpF2) también desempe­ ñan un papel importante en el síndrome carcinoide-’®.Los carcinoides gástricos,así como los carcinoides pulmonares, contienen y se­ gregan histamina,que puede ser la responsable de la característica rubefacción rojo brillante que se observa en estos pacientes^''^^. Los metabolitos de histamina con frecuencia están presentes en altas concentraciones en la orina de estos pacientes.También se ha en­ contrado dopamina y noradrenalina en los tumores carcinoides^. La aparición de la sustancia P en los tumores carcinoides fue descrita por primera vez por Hákansson et al en 1977^^ La sustan­ cia P pertenece a la familia de polipéptidos que comparten la mis­ ma terminal carboxil y que se denominan taquidninas (fig.44-4).Se ha aislado un gran número de péptidos relacionados con las taquicininas de los tumores carcinoides, como la neurocinina A. el neuropéptido Ky la eledoisina. Durante la estimulación de rubefacción de los pacientes con carcinoides del intestino medio.se liberan a la circulación múltiples formas de taquicininas (fig.44-5)^'^l En los tumores carcinoides se han encontrado diferentes po­ lipéptidos (p.ej., insulina, gastrina,somatostatina, proteína S100,polipéptidoYY polipéptido pancreático, subunidad a de la gonadotropina coriónica humana [hCG-a], motilina, calcitonina, polipéptido intestinal vasoactivo [VIP] y endorfinas) por inmunohistoquímica y algunas veces en los extractos de tumores'**. La producción ectópica de ACTH o CRH se encuentra en los carcinoides del intestino supe-

S u s t a n c ia P N e u r o c in in a A N e u r o c in in a B E le d o is in a K a s in in a F is a le m in a N e u r o p é p tid o K

Í L 10- • 8 rubefacción 1

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8C Fracción n.®

Figura 44-5 ■ Muestras de cromatografía de plasma de un paciente con carcinoide, antes de la rubefacción (pane/ superior) y durante la rubefac­ ción {panel inferior). Obsérvense el aumento significativo en el péptido similar a la eledoisina, así como el neuropéptido K. ELE: eledoisina; NKA: neurocinina A; NKB; neurocinina B; NPK: neuropéptido K; SP: sustancia R

rior En particular, los pacientes con carcinoides bronquiales pare­ cen ser susceptibles al síndrome de Cushing^. Los pacientes con tu­ mores carcinoides del intestino superior también pueden presentar acromegalia debido a la secreción ectópica de GHRH por parte de! tumor’*’. Los carcinoides duodenales como parte de la enfermedad de\bn Recklinghausen pueden segregar somatostatina'".

.• . • .-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-M et-NH2 . ,'H is-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-M et-N H 2 . . .'......... ’ . . . .A sp-M et-His-Asp-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2 .• . • . P yr-Pro-Ser-Lys-A sp-A la-Phe-Ile-G ly-Leu-M et-N H 2 Asp-V al-Pro-Lys-Ser-A sp-Glu-Phe-V al-Gly-Leu-M et-K H2 , . .’ .'Pyr-A la-Asp-Pro-A sn'Lys-Phe-T yr-G ly-Leu-M et-N H2 .• .>.-Arg-His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2 , . .’i- L y s - H is - S e r- Ile - G ln - G ly - H is- G ly - T y r- L e u - A la - L y s A s p - A la- A s p- S e r- S er- Ile- G lu- L y s- G ln- V a l- A la - L eu- L eu ^

Figura 44-4 ■ La familia de los péptidos de las taquicininas comparten el mismo extremo carboxiterminal. El neuropéptido K es una prohor­ mona que contiene neurocinina A, que puede dividirse.

Capítulo 44 Tum ores c arcin o ides, sín d ro m e c arcin o ide y trastornos relacionados

La familia de las cromograninas/secretograninas consiste en CgA, CgB (algunas veces llamada secretogranina ^.secretogranina II (algu­ nas veces llamada CgC),y otros miembros.La CgA se aisló por primera vez en 1965 como una proteína hidrosoiuble presente en las células cromafinesde la médula suprarrenal bovina^^.Su inmunorreactividad se ha encontrado en todas las partes del tubo digestivo y el páncreas, y también se ha aislado de todas las glándulas endocrinas^^ La CgA es una glucoproteína de 439 aminoácidos,con un peso mo­ lecular de 48 kDa. Puede dividirse en fragmentos más pequeños en los puntos de división dibásica, generando múltiples fragmentos bioactivos,como vasostatinas,cromostatinay pancreastatina'’^'^ (fig.44-6). Las aminas y las hormonas se almacenan intracelularmente en dos tipos de vesículas: vesículas grandes con interior denso, y vesí­ culas pequeñas similares a las sinápticas. Estas vesículas liberan aminas y hormonas con la estimulación. Las vesículas grandes con interior denso contienen hormonas y uno o más miembros de la familia cromogranina/secretogranina de las proteínas^'’’'**. Las ami­ nas y los péptidos se liberan conjuntamente (fig.44-7). La función fisiológica de CgA no se conoce por completo. Su presencia ubicua en el tejido neuroendocrino y su cosecreción con hormonas y aminas peptídicas indican un papel de almacena­ miento de péptidos en ios grárulos secretores'’^-^''^.También actúa como una prohormona que genera fragmentos bioactivos más pe­ queños. La CgA es un marcador tisular y sérico importante para los distintos tipos de tumores carcinoides, incluyendo los del intestino superior, medio y caudal (v. tabla 44-1 y más adelante).

5-HT hacia el lumen

■ Presentación clínica La presentación clínica de los tumores carcinoides depende de su localización, producción hormonal y de la extensión de la enferme­ dad. Generalmente, el carcinoide pulmonar se diagnostica de forma casual en la radiografía de tórax,mientras que un carcinoide del intes­ tino medio se identifica como una obstrucción intestinal o como una causa de malestar o dolor abdominal. Los carcinoides rectales pue­ den producir sangrado u obstrucción. Sin embargo, el carcinoide pul­ monar también se presenta clínicamente con síndrome de Cushing.debido a la secreción de CRH o ACTH,o con el síndrome carcinoi­ de,debido a la producción de serotonina,5-HTP o histamina^'’.Un carci­ noide del intestino medio habitualmente se presenta con el síndro­ me carcinoide, debido a la producción de serotonina y taquicininas. Las manifestaciones clínicas dependen del centro de referencia. En la institución del autor, que estudia pacientes con tumores ma­ lignos, el 74% de los pacientes presenta el síndrome carcinoide, el 13%, dolor abdominal, el 12%, carcinoides cardíacos, y el 2%. broncoconstricción^''.Cuando se analiza el tejido sin artefactos,la obs­ trucción intestinal es el problema más frecuente que conduce al diagnóstico de tumor carcinoide intestinal. El segundo síntoma más frecuente es el dolor abdominal. La rubefacción y la diarrea, que son los componentes del síndrome carcinoide. representan sola­ mente el tercer síntoma más frecuente'*-^'^“ .S¡n embargo, debido a que muchos pacientes muestran síntomas Inespecíficos, el diagnós­ tico del tumor puede retrasarse aproximadamente de 2 a 3 años^'.

cromostatina, taquicininas) Figura 44-7 ■ Dibujo esquemático de una célula enterocromafín. El paso inicial en la síntesis de S-hidroxitriptamina (S-HT) es el transporte del aminoácido triptófano de la sangre hacia las células a través de la mem­ brana celular. El triptófano intracelular se convierte en 5-hidroxitriptófano (5-HTP); después se convierte en 5-HT y se almacena en los granulos se­ cretores. El transporte de 5-HT a los granulos requiere transportadores de membrana vesiculares (VMAT). Por medio de la membrana lateral basal, la 5-HT se libera a la circulación. También hay un mecanismo de bombeo en la membrana celular, responsable de la recaptación de aminas. Una menor parte de la 5-HT se libera al lumen intestinal. La monoaminooxidasa (MAO) degrada la 5-HT a 5-ácido hidroxiindoleacético (5-HIAA). Los péptidos prohormonaíes se sintetizan en el retículo endoplásmico rugoso (RER) junto con la cromogranina A (CgA) y otros gránulos pro­ teicos. Los productos se transportan al aparato de Golgi (GA) para su empaquetamiento en los gránulos prosecretores. A la estimulación, los productos secretores se liberan de los gránulos por exocitosis.

Síndrome carcinoide En 1954,Thorson et al describieron por primera vez el síndrome car­ cinoide con las siguientes características: carcinoide maligno del intestino delgado con metástasis hepática, enfermedad valvular car­ díaca derecha (estenosis pulmonar e insuficiencia tricuspídea sin comunicación interventricular), síntomas vasomotores periféricos.

□

1 = 1 Cromostatina Cromacina I

jra 44-6 ■ Glucoproteína cromogranina A y pépis relacionados. GE25, WE14.

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W E14D Cromacina II

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Se cció n X I S ín d rom es p araendocrinos y n eoplásicos

broncoconstricción y un tipo poco frecuente de cianosis! Un año después, e! Dr-Wil!iam Bean'^ proporcionó esta colorística descrip­ ción del síndrome carcinoide: «E¿te liechizo de bruja de signos y síntomas desconocidos que intrigaban al más experto del esoterismo clínico -la piel presentaba cambios rápidos y extremos-, semeja en miniatura clínica la fantasmagoría fecal de la aurora boreal». Así. el síndrome se caracterizó con precisión, e incluye rubefac­ ción, diarrea, insuficiencia cardíaca derecha, algunas veces bronco­ constricción y concentraciones urinarias elevadas de 5-HlAA^=“ Éste es el síndrome carcinoide clásico, aunque algunos pacientes pueden presentar solamente una o dos de dichas características. Otros síntomas relacionados con el síndrome son la pérdida de peso, la sudoración y las lesiones cutáneas parecidas a la pelagra. E1 desarrollo dei síndrome carcinoide depende de la masa tumoral, la extensión y la localización de las metástasis y la loca­ lización del tumor primario,y es más frecuente en los tumores que se originan en el intestino delgado y el colon proximal. Del 40 al 60% de los pacientes con estos tumores presentan el síndroggfas alteraciones son menos frecuentes en los pacientes con carcinoides bronquiales,y no se observan en los pacientes con carcinoides rectales^^-^^l Estas manifestaciones clínicas aparecen con poca frecuencia en los pacientes con carcinoides del intestino medio y tumores pequeños, como metástasis de los ganglios linfáti­ cos regionales'^ Ijds pacientes con el síndrome completo general­ mente presentan múltiples metástasis hepáticas. La asociación con metástasis hepática se debe a la inactivación eficaz de las aminas y péptidos hepáticos liberados a la circulación portal. El drenaje ve­ noso de las metástasis hepáticas va directamente a la circulación sistémica, evitando la circulación hepática®*. Otros tumores carcinoides asociados con el síndrome carcinoi­ de en ausencia de metástasis hepática son los carcinoides ováricos y los carcinoides bronquiales, que liberan mediadores directamen­ te a la circulación sistémica, más que a la circulación portal. Las metástasis retroperítoneales del carcinoide del intestino medio también liberan mediadores directamente a la circulación y cau­ san el síndrome carcinoide sin metástasis hepática'^

Rubefacción Se han descrito cuatro tipos de rubefacción en la literatura médica^'“ .Son las formas de rubefacción eritematosa.violácea, prolon­ gada y rojo brillante. El primero y más conocido es la rubefacción repentina, difusa y eritematosa, que afecta generalmente a la cara, el cuello y el tórax

superior (esto es,el área normal de la mbefacción) (fig. 44-8).Este tipo de rubefacción es,con frecuencia,de poca duración (de 1a 5 minutos) y se relaciona cor los carcinoides del intestino medio en etapa tempra­ na. Los pacientes, generalmente, presentan una sensación de calor du­ rante la rubefacción, y algunas veces palpitaciones candíacas.Este tipo de rubefacción aparece en el 20 al 70% de ios pacientes con carcinoi­ des del intestino medio como manifestación de la enfermedad^'’®^. E1segundo tipo es la rubefacción violácea que afecta a la misma área del cuerpo.Tiene casi el mismo curso o, algunas veces, dura un poco más. Los pacientes también presentan telangiectasia facial. Esta rubefacción se relaciona con las etapas más tardías de los car­ cinoides del intestino medio (fig. 44-9) y habitualmente no la perci­ ben los pacientes debido a que están acostumbrados a la reacción de la rubefacción. El tercer tipo es una rubefacción prolongada que.generalmente, dura un par de horas, aunque puede prolongarse hasta varios días. Esta rubefacción algunas veces afecta a todo el cuerpo.y se asocia con lagrimeo profuso, aumento del tamaño de las glándulas saliva­ les, hipotensión y edema facial (fig.44-10).Generalmente,estos sín­ tomas están asociados con los carcinoides bronquiales malignos. El cuarto tipo es una rubefacción rojo brillante, parcheada,que se observa en los pacientes con gastritis atrófica crónica e hiperplasia de células ECL, o llamado ECL-oma (derivado de las cé­ lulas ECL [enterochromaffin-Uke]). Este tipo de rubefacción se re­ laciona con una liberación aumentada de histamina y metabolitos de la histamina. Las rubefacciones pueden ser espontáneas o pueden estar de­ sencadenadas por estrés (físico o mental); infecciones; alcohol; cier­ tas comidas (condimentadas), o fármacos, como inyecciones de catecolaminas,calcio o pentagastrina (v.más adelante). La fisiopatología de la rubefacción del síndrome carcinoide se desconoce^^"®’.Previamente,se pensaba que se relacionaba con el exceso de producción de serotonina o metabolitos de la serotonína^.Sin em­ bargo, varios pacientes con concentraciones plasmáticas elevadas de serotonina no presentaban rubefacción, y ningún antagonista serotoninérgico (p. ej., metisei^ida, ciproheptadina o ketanserina) tenía efecto sobre la rubefacción®®®^ En un estudio del grupo del autor en el cual se determinó la li­ beración de taquicininas, neuropéptido K y sustancia P durante la rubefacción provocada por pentagastrina o alcohol, se encontró una correlación entre la aparición y la intensidad de la rubefacción y la liberación de taquicininas (v fig.44-5). Además, cuando la libe­ ración de taquicininas se bloqueaba por la administración preestimulatoria de octreótido,se observó poca o ninguna rubefacción en

Figura 44-8 ■ Síndrome car­ cinoide antes y después de la provocación. A, Antes de la provocación de la rubefac­ ción. B, El mismo paciente después de la provocación de la rubefacción estimulada por la pentagastrina.

Capítulo 44 Tum ores c arcin o ides, sín d ro m e c arcin o ide y trastornos relacionados

Figura 44-9 ■ Rubefacción crónica de larga duración en un paciente con carcinoide de largo plazo. Obsérvense las telangiectasias.

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P o Pentagastrina SMS Figura 44-11 ■ Concentración de taquicininas (TKLI) después de la es­ timulación con pentagastrina en pacientes con carcinoides del intestino medio. El pretratamiento durante 15 minutos con somatostatina causa inhibición de la liberación de taquicininas e inhibición de la rubefac­ ción (0-0). P: placebo.

el factor relajante derivado del endotelio (EDRF) o por el óxido ní­ trico liberado por 5-HTP durante la activación plaquetaria®^ En la rubefacción facial asociada con tumores carcinoides, de­ ben diferenciarse de la rubefacción idiopática las «sofocaciones» de la menopausia. Los pacientes con rubefacciones idiopáticas ge­ neralmente tienen antecedentes de rubefacción que comienza de forma precoz, y algunas veces con antecedentes familiares sin apa­ rición del tumor. Las sofocaciones menopáusicas generalmente afectan al cuerpo entero, y van acompañadas de sudoración exce­ siva. Las mujeres posmenopáusicas en quienes se está desarrollan­ do un síndrome carcinoide verdadero pueden diferenciar entre los dos tipos de rubefacciones.

Diarrea Figura 44-10 ■ Paciente con carcinoide pulmonar y síndrome carci­ noide, con rubefacción grave de larga duración, lagrimeo y edema de tamaño facial.

el mismo paciente (fig. 44-11)^“ . Otros mediadores de la reacción de la rubefacción pueden ser la calicreína y las bradicininas,que se liberan durante la rubefacción provocada^” ^. La histamina puede ser el mediador de la rubefacción obser­ vada en el carcinoide pulmonar y gástrico (ECL-oma)^'''^l Las taquicininas, bradicininas e histaminas son vasodilatadores bien co­ nocidos, y los análogos de somatostatina alivian la rubefacción al reducir las concentraciones circulantes de estas sustancias (v más adelante)^” *'®'-®®.Furschgott y Zawadski han sugerido que la rube­ facción está causada por una vasodilatación indirecta mediada por

La diarrea aparece en el 30 al 80% de los pacientes con síndrome carcinoide^’-^''‘^^.S u fisiopatología se conoce poco,aunque proba­ blemente sea multifactorial. La diarrea va acompañada con fre­ cuencia de dolor cólico abdominal, y factores endocrinos, paracrinos y mecánicos contribuyen a este trastorno. Diversos productos tumorales, incluyendo serotonina, taquicininas, histaminas, calicreí­ na y prostaglandinas, pueden estimular el peristaltismo, la actividad electromecánica y el tono intestinal®‘ “’™.Se puede producir diarrea secretora con desequilibrio hídrico y electrolítico. La malabsorción deriva de resecciones intestinales, linfangiectasia, fibrosis mesentérica.sobrecrecimiento bacteriano o por un tumor que obstruya par­ cialmente el intestino delgado o el tránsito intestinal rápido. E1 aumento de secreción en el intestino delgado, la malabsorción o el tránsito acelerado pueden desbordar el almacenamiento norma! y la capacidad de absorción del colon proximal y provocar diarrea, la cual puede agravarse si se altera la reabsorción del colon.

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Se cció n X I Sín d rom es paraendocrínos y n eoplásicos

En un estudio de pacientes con concentraciones elevadas de serotonina y síndrome carcinoide.el tiempo del tránsito en el intes­ tino delgado y el colorí estaba muy disminuido en comparación con el de los sujetos sanos^'. El volumen del colon ascendente fje significativamente menor que en los sujetos sanos, y el tono posprandial del colon se halló marcadamente incrementado. Esto indi­ ca que en los pacientes en quienes el síndrome carcinoide se aso­ cia con diarrea aparecen alteraciones significativas en la función motora intestinal que afectan tanto al intestino delgado como al colon.Un grupo de pacientes con tumores carcinoides debe some­ terse a amplias resecciones del intestino delgado, y puede verse afectado por los síntomas del síndrome del intestino corto. Se cree que la serotonina es la responsable de la diarrea en el síndrome carcinoide por sus efectos en la motilidad intestinal y la secreción intestinal de electrólitos y líquidos-'’’ ^'™. Los antagonistas de los receptores de serotonina como el ondansetrón y la ketanserina alivian la diarrea hasta cierto grado'^-^^'^''.

Carcinoide cardíaco Un efecto endocrinológico único de los tumores carcinoides es el desarrollo de engrosamientos similares a placas en el endocardio, válvulas cardíacas, aurículas y ventrículos en el 10 al 20% de los pa­ cientes^^''®. La afectación fibrótica causa estenosis e insuficiencia valvular al flujo sanguíneo. El hallazgo de nuevo colágeno por deba­ jo del endotelio del endocardio es casi patognomónico del carcinoi­ de cardíaco’^” .La incidencia de estas lesiones depende de la meto­ dología del diagnóstico. La ecocardiografía muestra las lesiones tempranas en alrededor del 70% de los pacientes con síndrome car­ cinoide, mientras que las pruebas clínicas de rutina detectan sola­ mente del 30 al Estos porcentajes se han reducido de for­ ma importante al lOal 15%,debido al diagnóstico precoz y al uso de tratamiento biológico antitumoral con los análogos de la somatostatina y los a-interferones. Ambos fármacos controlan la liberación hormonal excesiva que podría intervenir en el proceso fibrótlco. En un estudio realizado 15 años atrás^'.el 40% de los pacientes con tumores carcinoides murieron de complicaciones cardíacas relacionadas con el síndrome carcinoide. Datos recientes revelan que esta complicación es Infrecuente y que, generalmente, los pa­ cientes mueren debido a los efectos de la progresión tumoraP. Aún no se conoce el mecanismo preciso de la fibrosis cardíaca derecha, pero aparece principalmente en los pacientes con me­ tástasis hepáticas que, generalmente, presentan el síndrome carcinoide^^'’®.Se cree que las sustancias que inducen fibrosis se liberan directamente en et lado derecho del corazón, y se neutralizan o degradan por medio de la circulación pulmonar, ya que pocos pa­ cientes presentan lesiones similares en el lado izquierdo''^’’®. Sin em­ bargo, los pacientes con carcinoides pulmonares presentan ocasio­ nalmente los mismos cambios fibróticos en el lado izquierdo. Histológicamente.los engrosamientos a modo de placa en el endocardio consisten en miofibroblastos y fibroblastos en una estroma rica en mucopolisacáridos y colágeno^^. El grupo del autor ha demostrado previamente que la familia del factor de transformación del crecimiento p (TGF-p) de factores del crecimiento está suprarregulada en las placas carcinoides fibro­ sas cardíacas derechas™. La familia de factores de crecimiento (TGF-p) estimula la formación de la matriz y la deposición de coláge­ no. Las sustancias que inducen TGF-|3 de forma local en el corazón se desconocen, pero la serotonina, las taquicininas y el factor de cre­ cimiento tipo insulina 1 (lGF-1) pueden ser algunos mediadores^® *®. Se ha encontrado una correlación entre las concentraciones cir­ culantes de serotonina y taquicininas, y el grado y frecuencia de las lesiones carcinoides cardíacas. Los fármacos reductores de peso fenfluramina y dexfenfluramina parecen interferir con el metabolis­ mo normal de la serotonina y se han asociado con lesiones valvula­ res idénticas a las que se observan en los carcinoides cardíacos’“ '“ . Sin embargo,el tratamiento produce la disminución de la excreción urinaria de 5-HlAA y no conlleva la regresión de las lesiones cardía­

cas“ .Dos estudios con animales de experimentación indican que la serotonina puede desempeñar un papel significativo en el desarro­ llo de la afectación cardíaca en el síndrome carcinoide.También se sabe que la serotonina induce el TGF-p en experimentos in vitro*^.

Broncoconstricción Un episodio de asma genuino es infrecuente en los pacientes con síndrome carcinoide^'’^^^ Los agentes causales de !a broncocons­ tricción se desconocen, pero se ha sugerido que las taquicininas y las bradicininas son posibles mediadores^^®*. Estos agentes pueden contraer el músculo liso del tracto respiratorio y ocasionar edema local en las vías aéreas.

Otras manifestaciones del síndrome carcinoide Se pueden encontrar otras complicaciones fibróticas en los pacientes con tumores carcinoides. Éstos incluyen fibrosis intraabdominal y retroperitoneal, oclusión de las arterías y venas mesentéricas, enfer­ medad de La Peyrcinie del pene y artropatía carcinoide^^. La fibrosis intraabdominal conduce a las adhesiones intestinales y a la obstrucción intestinal,y es una causa más frecuente de obstruc­ ción intestinal que el tumor carcinoide primario por sí mismo’’^'®-*. La fibrosis retroperitoneal puede provocar obstrucción ureteral que afec­ te a la función renal y requiera tratamiento con sondas ureterales. El estrechamiento y la oclusión de las arterias y las venas por la fibrosis pueden poner en peligro la vida del paciente. Las asas intes­ tinales isquémicas tienen que eliminarse, y este procedimiento cau­ sa el síndrome del intestino corí;o^^“ Otras manifestaciones infrecuentes del síndrome son las lesio­ nes cutáneas similares a la pelagra, con hiperqueratosis y pig­ mentación, miopatía y disfunción sexual^

Crisis carcinoide La crisis carcinoide se ha convertido en un hecho infrecuente de­ bido a la Introducción del tratamiento con análogos de la somatostatina®'. Puede aparecer de forma espontánea o durante la inducción de anestesia, procedimientos de embolización, quimio­ terapia o infecciones-La crisis carcinoide es una enfermedad clíni­ ca que se caracteriza por rubefacción intensa, diarrea, hipotensión, hipertermia y taquicardia. Sin tratamiento, los pacientes pueden morir durante la crisis®' '”. Los análogos de somatostatina por vía intravenosa (i.v) y/o sub­ cutánea se deben administrar antes, durante y después de la cirugía para prevenir el desarrollo de las crisis carcinoides®'’^ ^. Los pacien­ tes con carcinoides con metástasis al pulmón son particularmente difíciles de tratar durante la crisis. Se recomiendan infusiones i.v. de octreótido en dosis de 50 a 100 |jg/h, junto con bloqueadores de los receptores de hlstamlna H, y Hj y cloruro de sodio por vía i.v.“

Otras manifestaciones clínicas de los tumores carcinoides La secreción ectópica de CRH y ACTH de los tumores carcinoides pulmonaresy carcinoides tímicos representa el 1% de todos los casos del síndrome de Cusbing-'^^’^l La acromegalia debida a la secreción ectópica de GHRH también se ha descrito en los can:inoides del in­ testino superior®**. Los tumores carcinoides gástricos representan menos del 1% de las neoplasias gástricas'^y pueden clasificarse en tres grupos distintos, según las características clínicas e histológicas y el origen de las células ECL gástricas®. El tipo 1se asocia con gastri­ tis atrófica crónica de tipo A (80%). El tipo 11se asocia con el síndro­ me de Zollinger-Ellison,formando parte del síndrome MEN-1 (6%).El tipo III representa a los carcinoides gástricos esporádicos que apare­ cen sin hipetgastrínemia,e implican un comportamiento más malig­ no, desarrollando metástasis en el 50-60% de casos®®"” .

Capítulo 44 Tum ores c arcin o ides, sín d ro m e c arcin o ide y trastornos relacionados

Alrededor del 80% de los carcinoides gástricos están asociados con gastritis atrófica crónica de tipo A, y más del 50% de los pacien­ tes con estos carcinoides también presentan anemia perniciosa. Es­ tos tumores son más frecuentes en las mujeres que en los hombres y, generalmente,se encuentran durante la endoscopia en la evaluación de la anemia o el dolor abdominaF ’'*'. Habitualmente, son multifocales y se localizan en el fondo gástrico y derivan de las células ECL. Lx)s pacientes presentan hipoclorhidria e hipergastrinemia.La hipersecreción de gastrina provoca la hiperpiasia de las células ECL, que más adelante pueden desarrollar tumores carcinoides"’^ '” . Se ha observado hiperpiasia de las células ECL en pacientes con trata­ miento a largo plazo con inhibidores de la bomba de protones"^ '®.

Diagnóstico El diagnóstico de un posible tumor carcinoide debe tener en cuenta la biología, histopatología, bioquímica y localización del tumor. El diagnóstico de un carcinoide debe sospecharse por los síntomas clíni­ cos sugestivos de un síndrome carcinoide o por la presencia de otros síntomas clínicos, o establecerse en pacientes relativamente asintomáticos por el estudio histopatológico tras cirugía o después de una biopsia quinjrgica hepática por lesiones hepáticas desconocidas. En un estudio de 154 pacientes consecutivos con carcinoides gastrointestinales encontrados durante !a cirugía, el 60% no pre­ sentaba síntomas'*. En los pacientes con tumores sintomáticos, la duración desde la aparición de los síntomas hasta el diagnóstico se retrasaba habitualmente, variando de 1 a 2 años‘*^‘.El programa ac­ tual de la biología tumoral incluye factores del crecimiento (factor del crecimiento derivado de las plaquetas, factor del crecimiento epidérmico,IGF-I,TGF-p)'''’''®y factores de proliferación (medición del antígeno nuclear Ki-67) como índices de proliferación. Estos ín­ dices se correlacionan con la agresividad del tumor y la supervivencia'“''‘®^.Las moléculas de adhesión,como la CD-44,particularmente los exonesV6yV9.se relacionan con una mayor supervivencia”®.La determinación de la expresión de los factores angiogénicos. como el factor del crecimiento básico de los fibroblastos (b-FGF) y el fac­ tor del crecimiento del endotelio vascular (VEGF), también deben incluirse en el programa de biología tumoral.Los análogos de la somatostatina son los pilares en el tratamiento de! síndrome carcínoide. Por tanto, se debe realizar la determinación de los distintos sub­ tipos de receptores para la somatostatina (sst-1 a sst-5) con anticuer­ pos específicos"'Aquellos casos infrecuentes con carcinoides familiares deben ser analizados en lo que respecta a la pérdida de heterocigosidad en el cromosoma 1lq l3 y en el cromosoma 18. El diagnóstico histopatológico de los carcinoides se basa en la inmunohistoquímica, usando anticuerpos contra CgA, sinaptofisina y enolasa específica de las neuronas. Estas tinciones inmunohistoquímicas han reemplazado a las antiguas tinciones de plata, las llamadas tinciones argirófilas por Grimelius y Sevier-Munger. La tinción argéntica de Masson para demostrar el contenido de serotonina también ha sido reemplazada por inmunohistoquímica con anticuerpos contra la serotonina'®. Estos marcadores neuroendocrinos pueden suplementarse con inmunohistoquímica específi­ ca para diferentes hormonas, como la sustancia P gastrina y ACTH.

Diagnóstico bioquímico En los pacientes con rubefacción y otras manifestaciones del sín­ drome carcinoide, el diagnóstico se establece con la medición de la excreción urinaria de 5-HlAA,ya que su valor está invariablemente elevado bajo estas circunstancias"^Los pacientes con tumores car­ cinoides generalmente presentan una concentración urinaria de 5-HlAA de 100 a 3,000 pmol/24 h (15 a 60 mg/24 h) (los límites de referencia son < 50 pmol/24 h [10 mg/ 24 h]). pruebas para el 5-HIAA urinario incluyen cromatografía líquida de alta presión (HPLC) con detección electroquímica y colorimetría y fluorescenc ia "l Varias comidas y fármacos interfieren con la medición urina­

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ria de 5-HlAA,y los pacientes deben evitar estos fármacos duran­ te las muestras de 24 horas (tabla 44-3)"^ Normalmente, se reco­ miendan dos recogidas de orina de 24 horas. En un estudio de pacientes con tumores carcinoides del intestino medio malignos del 60 al 73% presentaron una concentración urinaria elevada de 5-HlAA2■'■^•^^ con especificidad de casi el 100%.

TA B LA 44-3 FACTO RES Q U E INTERFIEREN CO N LA D E TER M IN A C IÓ N U R IN A R IA DE 5 -H IA A

FaCTORES que PRODUCtN RESULTADOS FAISOS POSITIVOS Aguacate Berenjena Café Chocolate Ciruelas Nueces Pacana Piña Plátanos Té

Acetanilída Cafeína Fenmetrazina Fluorouracilo Cuaifenesina L-Dopa Maleato de metisergida Mefenesina Melfalán Metanfetamina Metocarbamol Paracetamol Reserpina Sallcilatos

Factores que producen resultados falsos negativos Corticotropina p-Clorofenilalanina Clorpromazina Fenotlazina Heparina Imipramina Inhibidores de la monoaminocxidasa Isoniazida Mandelato de metenamina Metildopa Prometazina

Ninguno

5-HIAA: ácido 5-hidro

Actualmente, las mediciones urinarias de 5-HIAA para el diag­ nóstico de los tumores carcinoides son el principal estudio bloquímico.Sin embargo.la medición urinaria y plaquetaria de serotonina proporciona información adicional.En algunos estudios,la concen­ tración plaquetaria de serotonina fue más sensible que el 5-HlAA y la serotonina urinaria, y no se afectaron por la dieta del paciente, como ocurre con el 5-HlAA. En un estudio comparativo de 44 pacientes con carcinoides se midieron la serotonina plaquetaria, el 5-HIAA urinario y la concen­ tración de serotonina urinaria.En los carcinoides del intestino supe­ rior, la sensibilidad fue del 50, el 29 y el 55%, respectivamente. Para los carcinoides del intestino medio, la sensibilidad fue del 100. el 92 y el 82%. respectivamente, y para los carcinoides del intestino caudal, 20,0 y 60%, respectivamente'^®. En los estados de malabsorción y en otras enfermedades puede aumentar el 5-HlAA. Los carcinoides del intestino superior tienden a producir un síndrome carcinoide atípíco con valores plasmáticos elevados de 5-HIAA. pero no de serotonina, ya que carecen de la descarboxilasa correspondiente^®’^. Esto produce concentraciones urinarias normales de 5-HIAA. Sin embargo, parte del 5HTP se descarboxila en el intestino y otros tejidos.y muchos de estos pacientes presentan valores ligeramente elevados de 5-HT o 5-HIAA urinarios.

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Se cció n X I Síndrom es p araendocrinos y neoplásicos

Se han realizado intentos para identificar marcadores séricos más específicos y sensibles para los carcinoides, que permitan un diagnóstico más precoz. Uno de estos marcadores es la CgA. Previa­ mente,se ha demostrado que la CgA y la CgB son más abundantes que la CgC en el tejido neuroendocrino humano^^-^'''"^. En 44 pa­ cientes con tumores carcinoides, la CgA estaba aumentada en un 99%,la CgB en un 88% y la CgC solamente en un 6 %"^ (fig.44-12).Se ha propuesto que la concentración plasmática de CgA refleja el ta­ maño del tumor. En un estudio de 75 pacientes con carcinoides del intestino medio y síndrome carcinoide, la CgA estaba elevada en el 87% de los pacientes con carcinoides.Además,se encontró una co­ rrelación entre los valores plasmáticos de cromograninas y la exten­ sión de la enfermedad (p < 0,0001)2''.En el mismo estudio,el 5-HlAA urinario estaba elevado en el 76% de los carcinoides del intestino medio,y no se encontró correlación con el tamaño del tumor o !a extensión de la enfermedad. La CgA es un marcador más sensible que el 5-HlAA en la de­ tección de los tumores carcinoides, pero,debido a que la CgA se libe­ ra y se segrega en varios tipos de tumores neuroendocrinos,la especi­ ficidad es menor"^ ‘*. Por tanto, en un estudio de pacientes con sín­ drome carcinoide, se debe combinar la determinación plasmática de CgA con niveles urinarios de 5-HIAA o serotonina.La enolasa plas­ mática específica de las neuronas muestra una menor sensibilidad y especificidad que la CgA plasmática"^ La hCG-a sérica también se ha encontrado elevada en el 60% de los pacientes con tumores carci­ noides del intestino superior y en el 50% de los carcinoides del intes­ tino caudal, pero solamente en el 11% de aquellos pacientes con carcinoides del intestino medio y síndrome carcinoide. La concentra­ ción plasmática de neuropéptido K se ha encontrado elevada en el 46% de los pacientes con carcinoides del intestino medio, mientras que solamente el 9% de los pacientes con carcinoides del intestino superior presenta valores elevados"* '^'. La sustancia P plasmática tie­ ne una sensibilidad del 32% y una especificidad del 85%^'^'^.La con­ centración de polipéptido pancreático también está elevada en alre­ dedor de un tercio de los pacientes con carcinoides del intestino medio y en carcinoides del intestino superior‘^^ '^1 Durante el tratamiento con análogos de la somatostatina, ni la concentración plasmática de CgA ni la urinaria de 5-HIAA son marcadores fiables del tamaño tumoral debido a que la somatos­ tatina inhibe la síntesis y liberación de las hormonas sin cambios er el tamaño tumoral.

P-CgA

Pruebas de localización Numerosas técnicas de imagen, incluyendo endoscopia, enema baritado, radiografía de tórax, ecografía, tomografía computarizada (TC), resonancia magnética (RM) y angiografía, se han utilizado para determinar la localización del tumor primario, así como las metástasis de los pacientes con tumores carcinoides. En años re­ cientes se ha utilizado gammagrafía de receptores de somatostatina (GRS) y gammagrafía con metayodobenzilguanidina para localizar y determinar la extensión de la enfermedad'^^ '^lLos carcinoides bronquiales generalmente se detectan por radiografía de tórax, TC o, en ocasiones, broncoscopia'^. El tumor primario del intestino medio generalmente es pequeño y difícil de localizar con los métodos diagnósticos tradicionales como el enema baritado, la TC o la RM. Algunos de estos tumores se localizan por angiografía, cápsula endoscópica o GRS. Las metástasis de hígado generalmen­ te se detectan porTC o RM.Actualmente,laTC,la RM o la GRS son las principales modalidades diagnósticas para determinar la exten­ sión del tumor (fig.44-13). Un método más sensible es la tomografía por emisión de positro­ nes (PET) utilizando ''C-5-HTP el precursor de la síntesis de la serotonina (fig. 4 4 - 1 4 ) Este isótopo se acumula en los tumores car­ cinoides, y con el desarrollo reciente de las cámaras PET se pueden detectar los tumores tan pequeños como de 0,5 cm de diámetro'^l Durante el tratamiento se ha encontrado una relación muy cercana entre los cambios en la PET la constante del índice de transporte y el 5-HlAA urinario, lo cual sugiere que la PET es útil en la monitorización del tratamiento. La PET con fluorodesoxiglucosa 18 ('“ÍD G ) no es útil para detectar los tumores neuroendocrinos de baja proli­ feración, pero puede ser útil para identificar los tumores anaplásicos poco diferenciados. Los tumores carcinoides contienen receptores de alta afinidad para la somatostatina en el 80 al 100% de casos"‘ " 2''^'.Los recepto­ res están presentes en el tumor primario y en las metástasis. Se han clonado cinco subtipos de los receptores de somatostatina (sst-1 a sst-5), y el receptor de somatostatina de tipo 2 es el subtipo predo­ minante expresado en los tumores carcinoides. El análogo de somatostatina disponible con mayor frecuencia es el octreótído, que se une con alta afinidad a sst-2 y con menor afini­ dad a sst-3 y sst-5‘®^'^.La GRS con ‘"In-DTPA-Phe-octreótido presenta una sensibilidad del 80 al 90% en los pacientes con carcinoides'^''^^

p-CgC

Figura 44-12 ■ Concentraciones plasmáticas (p) de cromograriina A (CgA), CgB y CgC en pacientes con varios tumores neuroendocrinos. EPT: tumores pancreáticos endocrinos; MEN-1: neoplasia endocrina múltiple 1.

Capítulo 44 Tum ores c arcin o ides, sín d ro m e c arcin o ide y trastornos relacionados

f

'

Figura 44-13 ■ Carcinoide bronquial. A, Cammagrafía de receptores de somatostatina e carcinoide bronquial. B, TC en el mismo paciente.

s lic e 9

1847

uupc

1 1 C-SHTP

n paciente c

mada del 50%,que es inferior a la de la GRS (80-90%)-Sin embar­ go, puede detectar carcinoides en pacientes sensibles al trata­ miento con '“ I-MIBC'"". El algoritmo diagnóstico se esquematiza en la figura 44-15.

■ Tratamiento

Figura 44>14 ■Tomografía por emisión de positrones (PET) con "C-S-h¡droxilriptófano. Obsérvese la metástasis en el hígado.

Varios estudios han demostrado que GRS tiene mayor sensibilidad para localizar los carcinoides en comparación con las pruebas de imagen convencionales'^^ ’-^^''"’. Pueden aparecer falsos positivos en los pacientes con granulomas (p.ej-,sarcoidosis, tuberculosis).linfocitos activados Oinfomas, infecciones crónicas), enfermedad del ti­ roides (bocio, tiroiditis), tumores pancreáticos endocrinos y otros tumores endocrinos. Debido a su alta sensibilidad y capacidad de imagen, la GRS del cuerpo completo debe ser el procedimiento de imagen inicial para localizar y establecer la estratificación de la enfermedad.Las metástasis óseas,que son frecuentes en los tumores carcinoides, son captadas eficazmente por la GRS, que es tan sensi­ ble como la gammagrafía ósea tradicional con tecnecio'“ '“ . Se ha utilizado la gammagrafía con '“ I-MIBG en pacientes con carcinoide de intestino medio, con una sensibilidad aproxi-

El tratamiento de los tumores carcinoides con síndrome carcinoide requiere una aproximación múltiple que incluye el control de los síntomas, así como la reducción del tumor. La mayoría de los pa­ cientes con síndrome carcinoide presentan metástasis. El objetivo terapéutico es mejorar y aliviar los síntomas clínicos, interrumpir el crecimiento tumoral, mejorar la calidad de vida y en caso de ser posible, prolongar la supervivencia. El control de los síntomas del síndrome carcinoide incluye los cambios en el estilo de vida,suplementación dietética y tratamien­ to médico específico que reduce los síntomas clínicos relaciona­ dos con ios diferentes componentes del síndrome carcinoide.Evitar el estrés, tanto psicológico como físico, así como el alcohol, los con­ dimentos y los fármacos que precipitan la rubefacción podrían ser suficientes en los casos iniciales^^ La producción de serotonina por el tumor consume triptófano. Habitualmente, alrededor del 1% del triptófano se utiliza para la producción de serotonina. Sin embargo, en los tumores carcinoides, más del 60% del triptófano disponible lo consume la síntesis de se­ rotonina, lo que resulta en déficit de triptófano y niacina. Por tanto, durante años se ha recomendado la niacina para prevenir el desa­ rrollo de la pelagra. Debido a que muchos pacientes se han someti­ do a resección del íleon terminal,que provoca el déficit de vitami­ na B,2 y ácido íólico.se requieren suplementos de vitamina B,,en estos pacientes. La insuficiencia cardíaca debida al carcinoide cardíaco requiere diuréticos o inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA).Un pequeño número de pacientes necesita broncodilatadores. como el salbutamol. que interactúa con los receptores p-adrenérgicos y no induce rubefacción. La diarrea en el síndrome carci­ noide se controla con loperamida o difenoxilato'''l Si en los pacien­ tes persiste el síndrome carcinoide, se les proporciona tratamiento con análogos de la somatostatina,que han reemplazado a la mayo­ ría de los inhibidores de la serotonina y del receptor de la seroto­ nina. Los inhibidores de serotonina (p, ej., paraclorofenilalanina

1848

Se cció n X I S ín d rom es p araendocrinos y n eoplásicos

I Sospecha de carcinoide |

Figura44-15 • Algoritmodiagnósticoparalospacientes con tumorcarcinoide. CgA: cromograninaA; ”C-5-HTP; ''C-5-hidroxitriptófano; 5-HIAA: 5-hidroxiindoleacélico; 5-HT; 5-hidroxitriptamina; CRS; gammagrafía de recep­ tores de somalostatina; NPK: neuropéptido K; PET: tomografía por emisión de positrones; sst 1-5: receptor de somatostatina subtipos 1-5.

y a-metildopa),que inhiben la síntesis de serotonina, y los antago­ nistas del receptor de serotonina (p.ej,,clproheptadina,metisergida y ketanserina) no se utilizan de forma rutinaria. Estos primeros tratamientos tenían una eficacia limitada en tér­ minos de inhibir la rubefacción y la diarrea,y se acompañaron de efectos adversos importantes. Una combinación de antagonistas de los receptores de histamina H, y es útil en el tratamiento del síndrome carcinoide causado por los carcinoides del intestino su­ perior por la secreción concomitante de histamina y serotonina. La prednisolona en dosis de 15 a 30 mg por día proporciona un alivio ocasional en algunos casos con rubefacción grave y diarrea”^.

Se ha descrito un efecto antiproliferativo, probablemente a través de una combinación de las actividades del receptor 2 y 5,que inhiben MAPK y el flujo de K* y Ca^*, conduciendo a un bloqueo del ciclo celuljjri5o-’S2 gjp embaJ^,se desconoce el preciso mecanismo antitumoral.

Análogos de la somatostatina Aunque la somatostatina-14 natural reduce los síntomas en los pa­ cientes con el síndrome carcinoide’''^ su uso está limitado por su corta semivida (alrededor de 2,5 minutos). Durante las últimas dos décadas, se han desarrollado para uso clínico los análogos de la somatostatina sintética (pctapéptidos). El octreótido es el fármaco disponible con mayor frecuencia. Otros análogos son la lanreótida y la vapreótida''” '''®. Los análogos de la somatostatina utilizados en la práctica clínica (octreótido, lanreótida) (fig. 44-16) se unen a los receptores sst-1 y sst-5 y con menor afinidad, a sst-3. Ejercen su acción celular a través de interacciones con receptores celulares específicos y trans­ membrana que pertenecen a la superfamilia de los receptores de membrana ligados a la proteína G. Inhiben la actividad de la adenilato ciclasa, activan las fosfatasasde fosfotlrosina (PTP) y mo­ dulan las proteína cinasas activadas por mitógenos (MAPK)'^ '” ‘” Los subtipos 2 y 5 del receptor modulan el flujo de K*y Ca^* en las células’''''. La activación de estas vías produce la inhibición de la producción y liberación de los factores de crecimiento conocidos, así como efectos antiproliferativos’''*-'^. El subtipo 3 del receptor de la somatostatina media la apoptosis dependiente de PTP acompañada por la activación de p53 y Bax'-^l Cuatro de los cinco subtipos del receptor de la somatosta­ tina (sst-2 a sst-5) se someten a una internalización rápida des­ pués de la unión del ligando, lo que ha sido explorado como tra­ tamiento cor análogos de la somatostatina radiactivos dirigidos contra el tumor'^^ '^^ ‘“ .

Figura 44-16 ■ Estructura molecular de la somatostatina humana 14, acetato de octreótido y lanreótida.

Capítulo 44 Tum ores c arcin o ides, sín d ro m e c arcin o ide y trastornos relacionados

Actualmente, se sabe que los diferentes subtipos de receptores de la somatostatina forman heterodímeros (sst-1 y sst-5) y heterodímeros con el receptor de dopamina D2R. Este entrecruzamiento modula la señal intracelular y proporciona una «afinación» de los efectos mediados'” Los cinco subtipos de receptores de la somatostatina se expre­ san en los tumores carcinoides y en varias combinaciones, aunque algunos tumores expresan los cinco subtipos'” Los receptores se expresan no solamente en las células tumorales sino también en las venas peritumorales'®’^. La antiangiogénesis puede ser otro meca­ nismo antitumoral de los análogos de la somatostatina'*". La administración subcutánea de octreótido y lanreótida cada 8 a 12 horas controla los síntomas clínicos en alrededor del 60 al 70% de los pacientes con síndrome carcinoide. Estos agentes se consideran el fármaco de elección'®'''®^ El octreótido y la lanreótida disminuyen la concentración urinaria de serotonina y de 5-HlAA, así como las taquicininasy la CgA plasmáticas. La dosis recomenda­ da de octreótido es de 100 a 150 jig dos o tres veces al día, un trata­ miento estándar para controlar los síntomas clínicos'®^ Sin embar­ go, algunos pacientes requieren dosis más elevadas, hasta un tota! de 3.000 ng/d, para controlar los síntomas clínicos y el crecimiento tumoral,particularmente durante el tratamiento a largo plazo. Puede desarrollarse taquifilaxia (reducción de la sensibilidad) a los análogos de la somatostatina durante el tratamiento a largo plazo’’^ Se han desarrollado fórmulas de octreótido y lanreótida de larga duración, y de liberación lenta con dosis de 20 a 30 mg admi­ nistradas una vez al mes (octreótido) o 90-120 mg lanreótida Autogel una vez al mes, que controlan los síntomas clínicos y los niveles hormonales en el 50 al 60% de los pacientes con síndrome carcinoide‘®''‘®. Las fórmulas de larga duración de los análogos de la soma­ tostatina han mejorado la calidad de vida de los pacientes al redu­ cir el número de inyecciones y proporcionar un control más estable de los síntomas clínicos'“ .Se ha introducido recientemente en los ensayos clínicos sobre tumores carcinoides un nuevo análogo de la somatostatina (SOM230) que se fija a los receptores sst-1,-2,-3 y -5. El tratamiento con dosis elevadas con lanreótida (12 mg por día) y octreótido (3 mg por día) ha generado una reducción signifi­ cativa del tumor (12 frente al 5% con la dosis estándar)'’^’'” Se ha descrito la inducción de apoptosis durante el tratamiento con dosis elevadas'^'', posiblemente mediada a través de la activación del re­ ceptor subtipo 3. La administración de octreótido en dosis muy ele­ vadas ha producido respuestas antitumorales significativas en pa­ cientes resistentes a las dosis estándar de tratamiento'” Para los pacientes con riesgo de crisis carcinoides, el tratamiento con análogos de la somatostatina es el de elección. La crisis carcinoi­ de es una complicación del síndrome carcinoide que pone en peli­ gro la vida y que se produce espontáneamente o se asocia con estrés y anestesia, quimioterapia e infecciones (v anteriormente). Los pa­ cientes suelen experimentar rubefacción intensa, diarrea, dolor ab­ dominal e hipotensión. Se recomiendan infusiones continuas cor análogos de la somatostatina, 50 a 100 |ig por hora, y, generalmente, se controla la situación que pone en peligro la vida del paciente.Tam­ bién se recomienda la administración de análogos de la somatostatira subcutánea antes de la cirugía o de otras situaciones estresantes. Los efectos adversos de ios análogos de la somatostatina sor de bajo grado y aparecen en el 20 al 40% de los pacientes. Éstos Inclu­ yen dolor en el punto de las inyecciones, formación de gases, dia­ rrea y dolor cólico abdominal. Los efectos adversos a largo plazo incluyen la formación de litiasis o barro billar, esteatorrea, altera­ ción de la tolerancia a la glucosa e hipocalcemia'®^’’®’ '®. La in­ cidencia de la litiasis biliar en los pacientes tratados a lai^o plazo varía del 5 al 70%, y la incidencia de los cálculos biliares sin­ tomáticos requiere tratamiento quirúrgico en menos del 10%'” .

Interferones El interferón a -solo o en combinación con los análogos de la so­ matostatina- es eficaz en el tratamiento del síndrome carcinoide. El

1849

control sintomático y bioquímico puede obtenerse en el 40 al 50% de los pacientes con dosis recomendadas de 3 a 5 millones de uni­ dades de lFN-a-2a recombinante o lFN-a-2b tres a cinco veces por semana por vía subcutánea'^''“ . Se ha descrito una reducción sig­ nificativa del tumor en el 10 al 20% de los pacientes‘^^'“ . El interferón-a ejerce un efecto directo sobre las células tumorales al bloquear la división celular en la fase Gl/S, al inhibir la síntesis proteica y hormonal, y al reducir la angiogénesis a través de la inhibición de los factores angiogénicos p-FGF y VEGFTambién tiene un efecto indirecto a través de la estimulación del siste­ ma inmunitario, particularmente de linfocitos T y células natural La respuesta al interferón-a puede predecirse al anali­ zar la inducción de 2',5'-oligoadenilato sintetasa o proteína cinasa P68 (PKR), enzimas que intervienen en la regulación del ciclo celular y en la síntesis proteica'**’'*^ En la actualidad, se dispone de preparaciones de interferón-a de larga duración (interferones pegilados) que pueden aplicarse con dosis de 80 a 150 lag/semana por vía subcutánea. El tratamiento con interferón-a induce una fibrosis intratumoral que no se capta por la TC ni la ecografía. Por tanto, el tamaño tumoral permanece sin cambios'®". Los efectos adversos del interferón-a son más pronunciados que los de los análogos de la somatostatina, e incluyen el síndrome de fatiga crónica, anemia, leucopenia y trombocitopenia, así como el desarrollo de reacciones autoinmunitarias en el 10 al 15% de los pacientes'” '®’.La mayoría de los efectos adversos son dependientes de la dosis y pueden tratarse individua­ lizando la dosis. A los pacientes con síndrome carcinoide que no responden a octreótido o al interferón-a solos se les administra una combina­ ción de ambos fármacos. Esta combinación consigue el control de los síntomas en el 70% de los pacientes, y la estabilización del cre­ cimiento tumoral en el 40 al 50% de ellos'®^ '“ .La combinación tam­ bién ofrece una mejor tolerancia al interferón-a cuando se añaden los análogos de la somatostatina. Además, la eficacia de los análo­ gos de la somatostatina se ve afectada por el desarrollo de taquifi­ laxia, lo cual significa menor sensibilidad a este tratamiento, el re­ querimiento de dosis progresivas y, finalmente, la interrupción del compuesto durante varios meses, mientras que se puede continuar el tratamiento con Interferón-a. A la inversa, el interferón-a puede interrumpirse y continuarse con los análogos de la somatostatina,si se desarrollan efectos adversos graves al interferón-a (principal­ mente síndrome de fatiga crónica o depresión)'*^.

Quimioterapia La mayoría de autores está de acuerdo en que los pacientes con carcinoides del intestino medio y síndrome carcinoide, en quienes el tumor muestra una baja capacidad de proliferación, no deben recibir quimioterapia. Los resultados de varios estudios han sido desalentadores, con índices de respuesta no mayores del 5 al 10%, de corta duración y acompañados de considerables efectos secundarios'®^ ‘®*. La combinación de estreptozotocina y 5-fluorouracilo, que ha mostrado un efecto antitumoral en los tumores pancreáti­ cos endocrinos, no ha tenido efectos similares en los carcinoides del intestino medio'^lSin embargo,en los carcinoides del intestino superior,que generalmente presentan un comportamiento más ma­ ligno, debe intentarse el tratamiento citotóxico. Estas combinacio­ nes incluyen estreptozotocina y 5-fluorouracilo, doxorubicina, cisplatino, etopósido y dacarbazina con 5-fluorouracilo'®®-^“ . La temozolomida presenta una eficacia significativa en los carcinoides tímicos según se ha publicado. Todos estos tratamientos citotóxicos pueden combinarse con análogos de la somatostatina.

Otros fármacos Las células de! tumor carcinoide expresan receptores de la tirosina cinasa (PDGFR a/p, EGFR,VEGFR). Fbr tanto, en el futuro pueden intentarse inhibidores de dichos receptores^“''^“ .

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S e cció n X I Síndrom es pa raen d ocrin os y neoplásicos

cirugía Debido a que la mayoría de los pacientes con síndrome carcinoide presentan malignidad en la presentación clínica, raras veces se ob­ tiene la curación quirúrgica. La resección de la enfermedad local o de la enfermedad metastásica en los ganglios regionales puede cu­ rar a algunos pacientes.Sin embargo,si no es posible la cirugía radi­ carse deben considerar los procedimientos de resección parcial o derivación, que se pueden realizar en cualquier momento en el cur­ so del tratamiento2» 2o^ En los últimos años,existe una actitud más enérgica por parte de los cirujanos, y se están realizando más resecciones amplias y téc­ nicas de descarga ahora que en la década de 1990^'^“ A diferencia de otros tumores metastásicos del hígado, en el cual el trasplante de hígado ha proporcionado pocos resultados,el interés en el trasplan­ te de hígado va en aumento para los pacientes con carcinoides metastásicos^°^’^“ . En una revisión de 103 pacientes con tumores neuroendocriros malignos, incluyendo tumores carcinoides y pan­ creáticos endocrinos, se observó una tasa de supervivencia de 5 y 2 años en el 16 y el 47%, respectivamente. Sin embaído, la supervi­ vencia sin recurrencias se observó en menos del El trasplan­ te de hígado se considera en los pacientes jóvenes (< 50 años de edad) con síndrome carcinoide no controlado que pone en peligro la vida del paciente durante e! tratamiento médico o en tratamiento radiactivo dirigido al tumor sin metástasis fuera del hígado. Otra técnica para reducir el tumor es la embolización de la arte­ ria hepática,que no solamente mejora el síndrome carcinoide en el 50% de los pacientes sino que también reduce el tamaño tumoral. El efecto terapéutico dura de 9 a 12 meses,y el procedimiento pue­ de repetirse2°’'^'°. La quimioembolización, la embolización simultá­ nea con gel quirúi^ico (Gelfoam) y la quimioterapia (doxorubicina, mitomicina C, cisplatino, 5-fluorouracilo) o interferón-a han conseguido una mejoría sintomática en un número significativo de pacientes con síndrome carcinolde^"'^‘l Sin embargo, la oclusión de la arteria hepática o la embolización puede producir efectos adversos importantes (náuseas, vómitos, dolor hepático, fiebre) y complicaciones mayores (síndrome hepatorrenal, sepsis, perfora­ ción de la vesícula biliar y necrosis intestinal). Las complicaciones se observan en el 5 al 7% de los pacientes^'^'l Otros tratamientos citorreductivos incluyen la crioterapia y la ablación con radiofrecuencia^'^. Sin embargo, este procedimiento se limita a pacientes con tumores pequeños, tumores menores de 4 cm de diámetro y un número limitado de metástasis.

Irradiación La irradiación externa ha demostrado una eficacia limitada, y se utiliza principalmente para aliviar los síntomas relacionados con las metástasis óseas y cerebrales^'''-^'^. La MIBG es captada por los carcinoides y se concentra. Se ha evaluado la posibilidad de trata­ miento radiomarcado con MIBG en un número limitado de pacien­ tes con un índice de respuesta de alrededor del 30% con '^=1-M1BG o '"'I-MIBG'"'^''. Se ha aplicado en los últimos años tratamiento radiactivo con análogos de la somatostatina dirigidos contra el tumor, utilizando '"In-DTPA-octreótido.La mejoría sintomática se alcanza en alrede­ dor del 40% de los pacientes, y la estabilización tumoral en el 30%^'l El indio-111 ( ‘"In) esun irradiador débil (electrones Auger) y se ha reemplazado por itrio-90 (®Y) (emisorvy P). Los estudios con ^-DOTA-octreótido han mostrado resultados prometedores^”'“ .Más recientemente,se ha introducido en la prác­ tica clínica un nuevo radiotrazador, Lu'” -DOTA-octreoato (emi­ sor P) con mejores resultados. En los pacientes con enfermedad avanzada, se produce una reducción tumoral significativa en el 3040% de casos. Sin embargo, resulta más eficaz en los tumores pe­ queños, Es un modo atractivo de tratamiento, debido a que el ligan­ do radiactivo, después de unirse al receptor,se internaliza y se trans­ porta al núcleo celular, causando lesiones al ADN^^‘. Debido a que

las células tumorales generalmente tienen receptores de somatosta­ tina de más alta densidad (sst-2 y sst-5) que el tejido normal adya­ cente, el tratamiento se tolera mucho mejor.

■ Pronóstico Clínicamente, el síndrome carcinoide suele ser una manifestación de la enfermedad avanzada. Los carcinoides de varías localizaciones difieren no solamente en el porcentaje que desarrollan síndrome carcinoide sino también en su agresividad. Los índices de supervi­ vencia de los pacientes con diversos carcinoides dependen de la localización y la extensión del tumor. En los pacientes con enferme­ dad localizada, la supervivencia a los 5 años para los carcinoides de intestino medio, es, aproximadamente, del 65%. que no es esencial­ mente más elevada que para los pacientes con metástasis regiona­ les. En los pacientes con metástasis a distancia, la tasa de supervi­ vencia a los 5 años se reduce al 39%'“''®'®'^^^ En los carcinoides de intestino medio las tasas de supervivencia relativa a los 5,10 y 15 años fueron del 67.54 y 44%.respectivamente^^'. Uno de los principales determinantes de la supervivencia en los pacientes con carcinoides es la presencia de metástasis. El género femenino y la edad joven se asocian con un mejor pronóstico. Otros factores que se correlacionan con una supervivencia alterada son la concentración elevada de CgA al diagnóstico y un índice de pro­ liferación elevado (Ki-67)^^'^^Durante la década de 1990,había una incidencia reducida de muertes de los carcinoides cardíacos, posi­ blemente como resultado del diagnóstico precoz,la cirugía enérgi­ ca y la introducción de los análogos de la somatostatina e interíerones-a. En un estudio realizado en el grupo del autor, el 30% de los pacientes murieron de las complicaciones cardíacas de los carcinoides^'.En un estudio más reciente,esta tasase redujo a menos del 10%^'. La enfermedad cardíaca carcinoide clínicamente significati­ va es ahora muy infrecuente. Del 5 al 10% de los pacientes con car­ cinoides tiene un riesgo elevado de desarrollar adenocarcinoma síncrono del intestino delgado. La aparición de una segunda neoplasia se asocia con un mal pronóstico'®’^^.

■ O tros trastornos con rubefacción Carcinoma medular de tiroides y VIPoma Otros tumores neuroendocrinos. como el carcinoma medular de ti­ roides (CMT) y los tumores productores de VIP (ganglioneuromas, tumores pancreáticos endocrinos) pueden presentarse con rube­ facción (fig. 44-17)221,225 Los pacientes también pueden presentar diarrea,particularmente los que presentan tumores productores de Vlf^que se acompañan con una diarrea secretora grave. En los pa­ cientes con CMT, la rubefacción y la diarrea son síntomas infre­ cuentes. y se observan principalmente en los pacientes con con­ centraciones circulantes elevadas de calcitonina y CGRP El mecanismo subyacente de la rubefacción y la diarrea se desconoce,pero se ha postulado la intervención de las prostaglandinas estimuladas por la calcitonina. La frecuencia de rubefacción y dia­ rrea es. generalmente, inferíor al 5% en los pacientes con CMT metastásico^^'*'^^®. El tratamiento está dirigido contra el crecimiento tumoral.y consiste en resección quirúrgica, embolización de las me­ tástasis hepáticas y tratamiento citotóxico (tratamiento combinado basado en doxorubicina).El tratamiento con análogos de la soma­ tostatina puede mejorar la diarrea. El Vlfóma o el síndrome WDHA ( IVatery Diarrhea, /^pokalemia andi4clorhydría) (síndrome de Verner-Morríson) se asocia con dia­ rrea secretora grave (más de 15 litros al día), y algunos pacientes también presentan ura rubefacción violácea continua en todo el cuerpo e hipotensión^^’^^^El síndrome también incluye aclorhidria. hipopotasemia y acidosis metabólica, y se relaciona con la sobre­ producción de VIP y un péptido relacionado (el péptido de histidi-

Capítulo 44 Tum ores c arcin o ides, sín d ro m e c arcin o ide y trastornos relacionados

Historia clínica cuidadosa

I

Trastornos congénitos Neoplasias dennatológicas Trastornos endocrinológicos Alimentos y alcohol Menopausia Fármacos Tumores neuroendocrinos Trastornos neurológicos Neoplasias fisiológicas Trastornos psiquiátricos Toxinas Figura 44-17 ■ Trastornos que causan rubefacción, (DeYale SH, Vasudeva S, Mazza ||, etal. Disorders offlushirig. ComprTher200S;31 (1]:59-71.)

na metionina). Estos pacientes presentan tumores en el páncreas,el pulmón o ganglios simpáticos^^^'^^®. El diagnóstico se confirma con la medición plasmática de VIR que generalmente excede de 70 pm ol/Fl El tratamiento se dirige contra el tumor y el exceso hormonal. La administración de análogos de la somatostatina mediante infusiones intravenosas o subcutáneas controla los síntomas clí­ nicos en el peor de los casos^” El tratamiento citotóxico con com­ binaciones basadas en estreptozotocina, 5-fluorouracilo o doxorubicina se recomienda en los casos malignos‘^^

Mastocitosis y trastornos relacionados La mastocitosis, así como otros tipos de activación sistémica de los mastocitos.se relaciona clínicamente con otras enfermedades que causan rubefacción. La mayoría de los pacientes con mastocitosis presenta un curso indolente, pero algún tipo de mastocitosis es agresivo. Los síntomas se atribuyen principalmente a la activación de los mastocitos2^'25>. La mayoría de los pacientes con mastocitosis presenta evidencias de afectación cutánea.siendo las más frecuentes las múltiples lesio­ nes pigmentadas pequeñas que producen urticaria al contacto con un objeto romo (signo de Darier). Es lo que se denomina urticaria pigmentosa^^^. Otro tipo de mastocitosis cutánea es una forma más telangiectásica llamada telangiectasia macularis eruptiva persistans. La hepatomegalia y la esplenomegalia pueden deberse a la infiltra­ ción de los mastocitos,y es frecuente la fibrosis hepática^^^^. La afectación ósea se manifiesta por osteoporosis u osteosclerosis^^^ La mastocitosis sistémica también afecta al tubo digestivo con nodulos mucosos en ei íleon, estómago e intestino delgado^^®. Las anormalidades hematológicas son inespecíficas, con una marcada infiltración de mastocitos en el hueso, anemia, leucocito­ sis, eosinofilia, linfadenopatía en ocasiones y eosinofilia^” . En un subgrupo de pacientes la mastocitosis es secundaria al trastorno hematológico primario, generalmente mieloproliferativo o mielodisplásico^^^” La leucemia de mastocitos se ha descrito infrecuen­ temente^''".Algunos casos con factor a del crecimiento derivado de las plaquetas Fip 1-like-l (FIP ILl-PDGFRA)* se solapan con la leuce­ mia eosinofílica crónica.También manifiestan valores séricos eleva­ dos de triptasa^^'. Los signos clínicos de mastocitosis sistémica incluyen rubefac­ ción, taquicardia, hipotensión y algunas veces, náuseas, vómitos y diarrea-Este síndrome se asemeja al síndrome carcinoide. La hista-

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mina es un vasodilatador potente y se libera de los mastocitos. Otros mediadores del síndrome son la liberación de prostaglandina D^, triptasa y heparina^^^ La prostaglandina Dj es un mediador más po­ tente que la histamina. El diagnóstico se establece con la determinación de histamina y los metabolitos de histamina en la orina^^^^’^. La cuantificación de los metabolitos de histamina (W-metilhistamina y ácido acético metillmidazol) parece ser más sensible a la sobreproducción de histami­ na en los pacientes con mastocitosis^''^ La medición de la produc­ ción endógena de prostaglandina Dj puede valorarse al cuantificar el metabolito urinario principal (9a-hidroxi-ll,15-dioxo-2,3,18,19-tetranorprost-5-ene-l,20ácido dioico)^'''’. Sin embaído, estas determinacio­ nes se realizan solamente en laboratorios especializados. La medi­ ción de la liberación de triptasa es más fácil de realizar, y las canti­ dades elevadas de esta enzima triptasa asociada a los gránulos pueden detectarse por inmunoanálisls^^^ El análisis de las células CD25* en la médula ^ a puede apoyar el diagnóstico de mastocitosis^'". El tratamiento depende de la gravedad de la enfermedad. Al igual que el tratamiento de la anafilaxia alérgica, la noradrenalina es útil para revertir la hipotensión asociada con la liberación de los mediadores por los mastocitos^''®. Así, estos pacientes deben tener un acceso constante a la noradrenalina en forma de inyecciones subcutáneas o inhalaciones. El tratamiento crónico para prevenir los ataques agudos incluye la terapia antihistamínica combinada con la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas.Se requiere el bloqueo de los receptores de histamina H, y para prevenir el efecto vasodilatador de la histamina^'"-^''^. Los fármacos antiinflamatorios no esteroldeos (AINE) inhiben la enzima ciclooxigenasa que cataliza la formación de prostaglandi­ nas.Se ha utilizado la aspirina,pero algunos pacientes no la toleran debido a los efectos adversos en el intestino y a las reacciones alér­ gicas^'’*. En los pacientes con resistencia a los antihistamínicos y AINE,el interferón-ase ha utilizado con una reducción en el núme­ ro de los mastocitos así como en la excreción de los mediadores de los mastocitos. El tratamiento con interferón-a se considera experimentaF'"'^''^ El subgrupo de pacientes que llevan el oncogén FIPILI-PDGFRA alcanza una remisión molecular, histológica y clí­ nica completas bajo tratamiento con mesilato de imatinib.a diferen­ cia de los portadores de la mutación C-kit D816V^'".

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INDICE ALFABETICO

A lB l, cáncer mama, 1787 Abacavir, efectos endocrinos, 1674t Abandono, causa retraso crecimiento, 146-147 Abetalipoproteinemia, 1645-1646 Abscesos hipofisarios, 172-173 Absorciometría energía dual rayos X (DEXA), 1291, 1292f Abuso, causa retraso crecimiento, 146-147 Acantosis nigricans, 588, 589f Acarbosa, diabetes mellitus tipo 2, 1381, 1386 ACAT (enzima A-CoA:coIesterol aciltransferasa), 1607-1608 Accidente cerebrovascular, anticonceptivos orales, 627, 627t - vascular cerebral, obesidad, 1588 Acción hormonal, terminación, 55 Acciones antiinflamatorias, glucocorticoides, 461,463f, 466 ACE (American College of Endocrinology), objetivos glucemia, diabetes tipo 1, 1417,1417t ------------ 2.1373, 1373t Aceites pescado, hiperlipidemia, 1655, 1656t, 1658 Aceptor colesterol, 16061, 1624 Acetato ciproterona, disíunción sexual femenina, 735t - - hirsutismo, 586-587 - - pubertad precoz, 1089 - cortisona, déficit ACTH, 235, 247t - leuprolida, sangrado uterino disfuncional, 603 - medroxiprogesterona depósito (DMPA, Depo-Provera), 637t, 637-640, 638t --- (DMPA)/cipionato estradiol (Lunelle, Cyclofem), 640 - - (MPA), pubertad precoz, 1089, llOOt retrasada, 1078t, 1079 --- riesgo cáncer mama, 1783 --- sangrado uterino disfuncionai, 603 --- síndrome ovario poliquístico, 595 --- tratamiento hormonal sustitutivo, 608, 612 - megestrol, cáncer próstata, 1809t - - efectos endocrinos, 1673, 1674t - - sangrado uterino disfuncional, 603 - - síndrome consunción asociado sida, 1681 - noretindrona, sangrado uterino disfuncional, 603 Acetazolamida, cálculos ácido úrico, 1335 Acetilcolina, liberación hormona crecimiento, 123-124 Acetohexamida, diabetes mellitus tipo 2, 1382t ACG (autocontrol glucemia), 1377-1378 Ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), tumores carcinoides, 1839, 1842,1844, 1845t, 1845-1846 - acetohidroxámico (AHA), cálculos estruvita, 1336

Ácido alfa-lipoico, neuropatía diabética, 1475 - dihidroxifenilacético, 516f - dihidroximandélico, 516f - docosahexaenoico (DHA), hiperlipidemia, 1655, 16561, 1658 - eicosapentaenoico (ERA), hiperlipidemia, 1655, 16561, 1658 - esteárico, 1606f - fosfatidico, 1606 - gamma aminobutírico (GABA), pubertad, 1033-1040, 1038f ----- regulación hormona liberadora gonadotropinas, 138-139 ------ hormonas neurohipofisarias, 269 - gamma-linolénico, neuropatía diabética, 1475 - homovanilíco (AHV), 516f - linoleico, 1660f - nicotínico, hiperiipidemia, 1656t - oleico, 1606f - vanililmandélico (AVM), excreción urinaria, 523 --- metabolismo, 515, 516f - yopanoico, desyodización hormonas tiroideas, 317 - zoledrónico, cáncer próstata, 1809 Ácidos grasos, estructura/función, 1605, 1606f, 1606t - - libres, almacenamiento/utilización, 1608, I608Í --- complicaciones diabéticas, 1435, 1436f, 1444, 1446f, 1490-1491 --- liberación tejido adiposo, 1608-1609, 1609t --- metabolismo, 1608f, 1608-1609, 1609t --- oxidación/cetogénesis, 1609 --- regulación hormona crecimiento, 120f --- resistencia insulina, 1349,1357,1357f, 1358,1446Í --- secreción insulina, 1362 - metabolismo, influencia glucosa, 1352 --monoinsaturados, 1605,1606t, 1655 - - omega-3, hiperlipidemia, 1656t, 1658 - - oxidación/cetogénesis, defectos, causa hipoglucemia, 1543 - - poliinsaturados, biosíntesis, 1609 dieta, 1655 --- estructura, 1605, 1606t --saturados, 1605, 1606t - - sección hormona liberadora gonadotropinas, 139 Acidosis láctica, 1422 - tubular renal (ATR), causa retraso crecimiento, 897 ----- diabetes, 1462 --- distal (ATRd), causa cálculos renales, 1327,1334 - urémica, 1423 Acil-CoA:diacilglicerol aciltransferasa (DGAT), 1608, 1608f Acné, pubertad, 995 Acondroplasia, 891 - tratamiento, 934

Acoplamiento alternativo exones, 33, 34f Acrofase, definición, 103t Acromegalia, 215-230 - asociada tumores no hipofisarios, 1831-1832 - causa hipertensión, 540-541 - - morbilidad/mortalidad, 222, 222f - causas, 216t - complicaciones endocrinas, 222 - diagnóstico diferencial, 222-223 - extrahipofisaria, 217-218 - familiar, 218 - adenomas hipofisarios, 168t - fisiopatología, 215f, 216-217 - formación tumores, 220-221, 221t -hipófisis, 215-216 - historia, 215 - incidencia, 215 - manifestaciones clínicas, 218-222, 219t, 220f - pruebas cribado. 176t - tratamiento, 223-230, 229f, 230t - - elección, 228-230, 229f, 230t - - médico, 225-226f, 225-230, 228f, 230t - - objetivos, 223 - - quirúrgico, 223-224, 224t, 228, 230t - - radioterapia, 223f, 224-225, 229, 230t - tumor carcinoide, 1844 Acromegaloidismo, 218 Acropaquia tiroidea, 355, 355f ACTH. Ver Hormona adrenocorticotropa (ACTH) Activación dependiente ligando, receptores nucleares, 45,45t, 46f - inespecífica, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, 349 Actividad física catecolaminas, 1179 - eje hipotálamo-hipófiso-gonadal, 1182-1184 --- hipotálamo-hipófiso-suprarrenal, 1180-1181 --- hipotálamo-hipófiso-tiroideo, 1185-1186 --endorfinas, 1181,1182 --glucocorticoides, 1180-1181 - - homeostasis fluidos, 1179-1180 - hormona crecimiento, 1184-1185 --1GF-1, 1184-1185 --insulina, 1186-1187 - metabolismo glucosa, 1186-1187 - mineralcorticoides, 1181 --obesidad, 1593 --prolactina, 1184 - - sistema renina-angiotensina-aldosterona, 1179-1180, 1182 - sistemas hormonales, 1179-1187 --vasopresina, 1179-1180 - hormonal, frente concentración hormonal, 72f, 72-73 - opioides endógenos, causa anovulación, 579 - renina plasmática (ARP), 532, 533, 536f ejercicio, 1180, 1182 -----fetal, 770

Actividad tipo insulina no suprimible (NSILA), 873 Activina, ciclo ovárico, 570 - estructura, 569, 569f - gonadotropina coriónica humana, 757 - producción ovarios, 569, 569f - pubertad, 1020-1021 - receptores serina cinasas, 56 - secreción FSH, 554 Acuaporinas, 273 - mutaciones, 279, 281 ADA (American Diabetes Association), objetivos glucemia, diabetes tipo 1, 1417, 1417t ---------- 2,1373, 1373t ADAM (deficiencia andrógenos hombre edad avanzada), 1202-1205 Adenohipófisis, 159-248 - anatomía, 91,159-160, 160f, 161f - control, 163,163-164Í - desarrollo, 160-161, 162f, 766-767, 767f - embarazo, 753-754 - factores transcripción, 161-162 - feto. 766-767, 767f - funciones reproductoras, 553-554, 554t - generalidades, 159-163 - irrigación sanguínea, 160f, 162 - radioterapia, 182-184, 183f - secreción prolactina, 130-131 - valoración función, 248t Adenomas células Hijrthle, 430t - - somatotropas, 216-217 - corticales, 524t - corticotropos clínicamente silentes, 236 - foliculares, 429-430, 4301 - gonadotropos, 201-203, 202f, 202t - hipofisarios, 165-173 - - causa acromegalia. 215-216 déficit GH, 912-913 -----hormona crecimiento, 912-913 --- enfermedad Cushing, 472, 482f ------ tratamiento, 482-485,484f, 485f --- pubertad precoz, 1096 -----retrasada, 1051 - - células somatotropas, 216-217 - - clasificación, 167-170, 168f, 169t, 170t, 171f - - clínicamente no funcionantes, 201-203, 202f --efectos, 163, 164f --estudios imagen, 177 --evaluación, 176t, 176-179,178f, 179f - - fisiopatología, 165-167, 166t, 167-168t - - gonadotropos, 201-203, 202f --MEN-1, 166, 168t, 1728-1729 - - secreción gonadotropos, 201-203, 202f, 202t - - secretores ACTH, 235-236 GH, 166,176 -----causa acromegalia, 215-216, 222 -----ectópicos. 217 -----tratamiento. 223-230 --- hormona crecimiento (GH), 166, 176 ------- causa acromegalia, 215-216. 222 ------- ectópicos, 217 ------- MEN-1, 1728-1729 ------- tratamiento, 223-230 --- prolactina, 191-196 -----anatomía patológica/fisiopatológica, 191f, 191-192 -----anticonceptivos orales, 630 -----epidemiología, 191,191f

Adenomas hipofisarios secretores prolactina, evaluación, 192-193 ----- manifestaciones clínicas, 192,192t ----- tratamiento, 193-196, 195f ------ embarazo, 196, 196f, 196t ------ médico. 193t, 193-194,194Í ------ quirúrgico, 195 ------ radioterapia, 194-195 - - tratamiento, 179-184 médico, 184 --- quirúrgico, 179-182,180f, 181f, 182t --- radioterapia, 182-184,183f, 183t - macrofoliculares, 429 - microfoliculares, 429 - normofoliculares, 429, 430 - oncocíticos, 430 - oxifílicos, 430 - paratiroideos, causa hiperparatiroidismo, 1239, 1240f ----- paratiroidectomía, 1243-1245, 1244f - productores aldosterona (APA), 532, 533, 535, 536f, 536-537 -secretores prolactina, 191-196 --- anatomía patológica/fisiopatología, 191f, 191-192 --- anticonceptivos orales, 630 --- epidemiología, 191, 191f --- evaluación, 192-193 --- manifestaciones clínicas, 192,192t --- tratamiento, 193-196,195f ----- embarazo, 196, 1961, 196t ----- médico. 193t, 193-194,194f ----- quirúrgico, 195 ----- radioterapia, 194-195 -suprarrenales, 503-504 - - causa pubertad precoz. 1096-1097. 1102, lllOt, ll l l t --- síndrome Cushing, 474-475, 481,482f - - fenotipo, 524t - - incidentalomas. 480, 503-504, 504f - - productores aldosterona, 532, 533, 535, 536f, 536-537 - secretores cortisol, causa síndrome Cushing, 474-475 - tiroideos foliculares, 429-430, 430f --tóxicos, 370-371, 371f, 1717 - trabeculares, 429 - - hialinizantes, 429 ADH (hormona antidiurética). Ver también Arginina vasopresina (AVP), embarazo; Vasopresina --- síndrome secreción inadecuada. Ver Síndrome secreción inadecuada hormona antidiurética (SIADH) Adherencias labiales, 846 Adipocitos, almacenamiento triglicéridos, 1584 - biología, 1586, 1586f Adiponectina, inicio pubertad, 1031 - metabolismo triglicéridos. 1584,15841 - secreción tejido adiposo, 1585 -sensibilidad insulina, 1359 ADO 1 (osteopetrosis autosómica dominante tipo I), 1311 -11 (osteopetrosis autosómica dominante tipo I!), 1311 Adolescencia. Ver también Pubertad - embarazo, 176, 997 - estados ánimo, 1012 - etapas, 1011 -evolución, 981-982, 982f

Adolescencia, ginecomastia, 1119 - media. 1011 - patrones sueño, 1010-1011, lOllf -sexualidad, 1013 -tardía, 1011 - temprana, 1011 - terapia hormona crecimiento, 929-931, 9311 - trastornos desarrollo sexual, 848-849, 849t Adrenalectomia, aldosteronismo primario, 537-538 - hipoaldosteronismo, 502 - síndrome ACTH ectópico, 1830 Adrenalina, déficit, causa hipoglucemia, 1536 - ejercicio, 1179 - fetal, 777 - metabolismo, 515f - regulación glucosa, 1520, 1522,1522Í --- diabetes, 1529, 1530f -síntesis. 514f, 514-515 - transición vida extrauterina, 784 Adrenalitis CMV (citomegalovirus), VIH/sida, 1671, 1672,1673f Adrenarquia. definición, 1019 - exagerada, 1118 -prematura, lllOt, llllt , 1117-1118 -regulación hormonal, 1431, 1019, 1043-1045, 1044f Adrenoleucodistrofia, 487, 492 Adrenomedulina, 1227f, 1228-1229 Adrenomieloneuropatía, 488 Adrenopausia, 1198, 1205f, 1205-1207, 1206Í AF-1 (función activación-1), 42f, 47 --- receptor andrógenos, 832, 832f AF-2 (función activación-2), 42f, 45 --- receptor andrógenos, 832, 832f Afectación ósea hiperparatiroidea, 1305-1306 AGA (alteración glucosa ayunas), 1342,1342t Agenesia gonadal, 29 - pancreática, 29-30 - parcial hipófisis anterior parcial, 29 - suprarrenal, 30 - tiroides, 402 Agentes colecistográficos, enfermedad Graves, 360 Agonistas dopamina, acromegalia, 225, 228f, 230t - - prolactinoma, 193t. 193-194.194f embarazo, 196.196f - hormona liberadora gonadotropinas (GnRH), 553 ------ acción prolongada, 134 ------ efectos secundarios, 553 ------ indicaciones. 553 ------ pubertad precoz, 1089-1094 --------- aspectos psicosociales. 1094-1095 --------- con hormona crecimiento, 1091 --------- efectos, 1090,1091-1093f, 1093t ---------- adversos, 1094 --------- elección, 1090t --------- indicaciones, 1094, 1094t --------- interrupción, 1093-1094 --------- mecanismo acción, 1089, 1090t, llOOt --- hormona luteinizante (LHRH), pubertad precoz, 1089-1094 ---------- aspectos psicosociales, 1094-1095 ---------- efectos, 1089-1094, 1091-1093f, 1093t

Agonistas, hormona liberadora hormona luleinizante (LHRH), pubertad precoz, efectos adversos, 1094 ---------- elección, 1090t ---------- hormona crecimiento, 1091 ---------- indicaciones, 1094, 1094t ---------- interrupción, 1093-1094 ---------- mecanismo acción, 1089, 1090t, llOOt - selectivos receptor glucocorticoides (SEGRA), 468 AGPI (ácidos grasos poliinsaturados), biosíntesis, 1609 -----dieta, 1655 -----estructura, 1605, 1606t Agujero ciego, 306 AHA (ácido acetohidroxámico), cálculos estruvita, 1336 AHDS (síndrome Allan-HerndonDudley), 314 AHV (ácido homovanilíco), 516f AISSG (Androgen Insensitivity Syndrome Support Group), 838 Ajuste talla según inicio pubertad (HAPO), 1000 Alanina, utilización glucosa, 1520 Albúmina, fijación hormonas tiroideas, 313 - unida testosterona, 657, 657f Alcalosis hipopotasémica, síndrome Cushing, 478 Aldosa reductasa, diabetes mellitus, 1437f, 1437-1438 Aldosterona, 531-532 - concentración plasmática, 533, 536t - déficit, 502-503 -ejercicio, 1180, 1181 - embarazo, 755 - estructura, 456f - fetal, 771 - funciones, 531 - mecanismo acción, 363f, 461f, 461-462 --- defectos, 502-503 -m etabolism o,464, 531, 531f - secreción, 456,460 - sintasa, 460 - - déficit, 494t, 502 - síntesis, 455, 457f - - defectos, 502-503 - - regulación, 531f, 531-532 Aldosteronismo idiopático, 532, 533, 535, 536f, 538 - remediable glucocorticoides. 532, 535, 537 Aldosteronoma, 502 Alendronato, enfermedad Paget, 1308 - osteoporosis, 613, 1302 Alergia insulina, 1415-1416, 1421 Alesse (levonorgestrel/etinil estradiol), anticoncepción poscoital emergencia, 633, 633t, 634 Alfa-metil-paratirosina, feocromocitoma, 527t, 527-528 Alfa-MSH (hormona estimulante melanocitos alfa), disfunción eréctil, 726 ------ homeostasis energía, 1555, 1556f, 1557f Alimentación fórmula, crecimiento, Alimento, disrupción endocrinológica/ estrógenos, 1114 Alodinia, 1471 Alopurinol, cálculos renales, 1334

Alprostadilo (Caverject, Edex, Prostin VR), disfunción eréctil, 725, 7251 ALS (subunidad lábil ácido), 883 ----- mutaciones, 915-916 Alteración glucemia ayunas (AGA), 1342,13421 - tolerancia glucosa (ATG), 1342, 1342t -----resistencia insulina, 1366, 1366-1367f Alteraciones genéticas, tumores endocrinos, 1717-1719,1718f - metabólicas, hipersecreción hormona crecimiento asociada, 147 - reproducción mujeres, 575-577 abordaje, 575-577 --- anovulación, 577-598 ----- amenorrea, 576 ----- exceso andrógenos, 580-587 --------abordaje, 580-581, 581f --------causas, 583, 583t ------- diagnóstico diferencial, 585t, 585-586 ------- origen andrógenos, 581-582, 582f --------tratamiento, 586-587 ------- valoración bioquímica, 582-583 ----- hipotalámica, 577, 578t ----- insuficiencia ovárica precoz, 597-598, 598t -----síndrome ovario poliquístico, 587-597 --------- desarrollo mamario, 576 --------- diagnóstico, 588-590, 589f, 589t, 590t --------- evolución folicular, 592-593 --------- genética, 593 --------- hipertecosis ovárica, 593 --------- historia, 575-576 --------- inducción ovulación, 596f, 596-597 --------- obesidad, 594 --------- perspectiva histórica, 587-588, 588f --------- producción esteroides, 591f, 591-592, 592f -----------globulina transportadora testosterona, 595 ---------- gonadotropinas, 590-591 --------- resistencia insulina, 593-594 --------- tratamiento efectos deletéreos largo plazo, 595-596 ----- trastornos hipofisarios, 580 --- endometriosis, 603-604 --- hirsutismo idiopático, 583-584 --- leiomiomas uterinos, 604-605 --- sangrado uterino anovulatorio, 598-603 ------- causas, 600t, 600-602, 601t --------frente menstruaciones normales, 599, 599f --------respuesta hormonas esteroideas, 600 --------terminología, 599 ------- tratamiento, 602-603 Altura, cambios seculares, 865 - hipofisaria, pubertad precoz, 1112 - predicción talla adulta, 864, 866t AMEB (atrofia muscular espinal/bulbar), 837 Amenorrea inducida ejercicio, 146, 579, 1183 - lactancia. 188 - primaria, 576, 997 - prolactinoma, 192 - psicógena, 145-146 - secundaria, 576 - tríada mujer atleta, 1062-1063

Amenorrea, VIH/sida, 1675 American Coliege of Endocrinology (ACE), objetivos glucemia, diabetes mellitus tipo 1, 1417, 14171 ------------- 2, 1373,13731 - Diabetes Association (ADA), objetivos glucemia, diabetes tipo 1,1417, 1417t ---------- 2,1373, 13731 AMG 706, carcinoma tiroideo medular, 1749-1750 A M R Ver Hormona antimülleriana (AMI-(/MIS), causa trastorno desarrollo sexual Amígdala, regulación hormona crecimiento, 122 Amilina, 1228-1229,1693-1694.1701t - diabetes tipo 1, 1420 2, 1383-1384 - estructura, 1227f -saciedad/hambre, 1563-1564 Amilinomiméticos, diabetes mellitus tipo 2, 1383-1384 Amiloidosis liqueniforme cutánea, MEN-2A, 1741, 1742f Aminoácidos, secreción insulina, 1362 Aminoglutetimida, cáncer mama, 1790,1793 - - prostático, 1809t - síndrome ACTH ectópico, 1830 --Cushing, 485 Aminoguanidina, neuropatía diabética, 1476 Amiodarona, desyodización hormonas tiroideas, 317, 317f AMP cíclica (cAMP), secreción insulina, 1361 Amplificación genes, diversificación nivel, 31 - pruebas basadas ácidos nucleicos, 77 Amprenavir, efectos endocrinos, 16741 Analgésicos, neuropatía diabética, 1479 Analizador iones, 76 Análogos hormona liberadora gonadotropinas (GnRH), 552-553 ------ cáncer mama, 1789, 1795 --------próstata, 1806-1807,1812 ------ sangrado uterino disfuncional, 603 - insulina. 1418 - somatostatina, aplicaciones clínicas, 127-128, 128f - glucagonomas, 1707 --tum ores carcinoides, 1848f, 1848-1849 --- secretores tirotropina, 240 -vitam ina D, 1232-1233 Anastrazol, retraso constitucional pubertad, 1048 Anastrazole and Tamoxifen Alone and in Combination (ATAC), 1792,1793 Anastrozol, cáncer mama, 1790, 1792-1793, 1793f, 1794f, 1795, 1796 - inducción ovulación, síndrome ovario poliquístico. 597 Ancianos. Ver también Envejecimiento - equilibrio líquidos/electrólitos, 274 - SIADH, 288 - terapia con testosterona, 679-680 Anclaje Smad activación receptor (SARA), 57, 57f Androgen Insensitivity Syndrome Support Group (AISSG), 838 Androgenización, 807-808 - clasificación grado, 842, 842f. 846-847, 847f

Andrógenos, acciones, 655-656, 659-660 - - trastornos, 817t, 831-839 - deficiencia, 663-680 - - causa disfunción eréctil, 719-720 --causas, 663t, 663-670 - - diagnóstico, 670-672, 671f, 672f --envejecimiento, 1202-1205,1203f - - primaria, causas, 663t, 663-665 - - secundaria, causas, 663t, 665-670, 668f, 670f - - tratamiento con testosterona, 672-679 ancianos, 679-680 -----contraindicaciones, 675t, 675-677 -----eventos adversos, 676, 676t -----farmacología. 673-675, 674t, 675t -----monitorización, 677-679, 678t - diseño, 694-695 - exceso, 577, 580-587 --abordaje, 580-581,5811 - - causas, 583, 583t - - diagnóstico diferencial, 585f, 585-586 - - materno, 846 - - origen andrógenos, 581-582, 582f - - síndrome ovario poliquístico. Ver Síndrome ovario poliquístico (SOP) - - trastornos, 818t, 841-846 - - tratamiento, 586-587 - - valoración bioquímica, 582-583 - función tiroides, 325, 325t - maduración esquelética, 889-890 - mamíferos, 655-656 - mecanismo acción, 659f, 659-660 - programación fetal, 786 - remodelación ósea, 1289 -secreción, 456, 460, 461t - - suprarrenal, 456, 460.461t - síndrome ovario poliquístico. 591, 591f -síntesis, 455, 457f - - ovarios, 566, 566f, 568. 582, 582f, 733 --testículos, 803-807,805f - - trastornos, 811t, 816-817t. 822-831 - suprarrenales, naturaleza/regulación, 1043-1045, 1043-1045f --pubertad, 1019, 1019t. 1045 - uso ilícito. 692-696 Andropausia, 1198, 1202-1205, 1203f Androstendiona, biosíntesis testosterona, 656f - después menopausia, 605-606 - embarazo, 755 - estructura, 456f - naturaleza/regulación, 1043 - producción extraovárica, 570f, 570-571 - - ovárica, 566, 566f, 567f, 568 - pubertad, 1017t - síndrome ovario poliquístico, 591f, 591-592, 592f Andrcstenediol, biosíntesis testosterona, 656f Anejos, hipotiroidismo, 386 Anemia, causa retraso crecimiento, 898 - células falciformes, causa pubertad retrasada, 1060 -----retraso crecimiento, 898 Aneuploidía cromosomas sexuales, 795 Aneurismas paraselares, 172 Angina pecho, hipotiroidismo, 387 Angiofibroma facial múltiple, MEN-1, 1729. 1730f Angiotensina, ejercicio, 1180 -1,530, 530f

Angiotensina II, 5301, 530-531 - - neíropatía diabética, 1460 - - secreción mineralcorticoides, 460 Angiotensinógeno, 530f, 530-531 Anhidrosis, diabetes, 1482t, 1485 Anillo anticonceptivo vaginal (NuvaRing), 635-636, 635-636f Anión gap, cetoacidosis diabética, 1422 Anorexia nerviosa, causa anovulación, 579-580 --- pubertad retrasada, 1061-1062 --- retraso crecimiento, 896 - - hipogonadismo hipogonadotrópico, 669-670, 1061-1062 Anorexígenos, obesidad, 15941, 1594t, 1594-1596 Anorquia, 665, 840, 1066-1067 Anosmia, síndrome Kallmann, 1052, 1054. 10551 Anovulación. 577-598 - amenorrea, 576 - déficit estrógenos, 577 - exceso andrógenos, 577, 580-587 --- abordaje, 580-581, 581f --- causas. 583, 583t --- diagnóstico diferencial, 585t, 585-586 --- origen andrógenos, 581-582, 5821 --- tratamiento, 586-587 --- valoración bioquímica, 582-583 - hiperprolactinemia, 580 - hipotalámica, 577, 578t - insuficiencia ovárica precoz. 597-598, 598t - síndrome ovario poliquístico, 587-597 desarrollo mama, 576 -----diagnóstico, 588-590, 5891, 589t, 590t -----evolución folicular, 592-593 -----genética, 593 -----hipertecosis ovárica, 593 -----historia, 575-576 -----inducción ovulación, 596f, 596-597 -----obesidad, 594 -----perspectiva histórica, 587-588, 588f -----producción esferoides, 591f, 591-592, 592f ------ globulina transportadora testosterona, 592 ------ gonadotropinas, 590-591 -----resistencia insulina, 593-594 -----tratamiento efectos deletéreos largo plazo, 595-596 - trastornos hipofisarios, 580 ANP (péptido natriurético atrial), SIADH, 1827 Antagonismo hormonal, 16 Antagonistas glucoproteína Ilb/llla, síndrome coronario agudo diabetes mellitus, 1494 - hormona liberadora gonadotropina (GnRH), disfunción sexual femenina, 735t - receptores, 47 - - hormona crecimiento (GHR), acromegalia, 227, 228f, 230t --- liberadora corticotropina (CRH), 110, 112-113 - - nucleares (NR), 47 - vasopresina, SIADH, 293 Antiandrógenos, cáncer próstata. 1809,1812 -disfunción sexual femenina, 735t Anticoncepción, 623-645 - intrauterina, 643-645, 644t

Anticoncepción inyectable, 637t, 637-640, 638t - oral, 623-634 - beneficios no anticonceptivos, 631 - - eficacia, 624 - - evitación sangrado menstrual, 624-625 - mecanismo acción, 623-624 - minipildora sólo progestágeno, 631-633, 632t - - patrón toma anticonceptivo, 624 - píldoras olvidadas. 625 - - poscoital emergencia, 633t, 633-634 - problemas clínicos asociados, 625-628, 626t, 627t --- médicos, 628-631 - por implantes, 640-645 - benelicios, 641 - - sólo progestágeno. 641-643, 642f, 643t - poscoital. 633t, 633-634 - - emergencia, 633t, 633-634 - sólo progestágeno, implantes, 641-643. 642f, 643t --- inyectable, 637t, 637-640, 638t --- minipíldora, 631-633, 632t - tasas fracaso. 623. 624t - transdérmlca con esferoides, 636f, 636-637 - vaginal con esteroides, 635-636, 635-636f Anticonceptivos intrauterinos (DIU) (TCU-380A, Paragard), 643-645, 644t - orales, 623-634 - - beneficios no anticonceptivos, 631 - cirugía programada, 631 - disfunción sexual femenina, 735t - - eficacia, 624 - - evitación sangrado menstrual, 624-625 - hirsutismo, 586 - - mecanismo acción, 623-624 - minipíldora sólo progestágeno, 631-633, 632t - olvido píldoras, 625 - patrón toma anticonceptivo, 624 --- problemas clínicos, 625-628, 626t, 627t médicos, 628-631 - sangrado uterino disfuncional, 602 - - síndrome ovario poliquístico, 595 Anticuerpos contra receptor IL2, diabetes tipo lA, 1414 - heterófilos, pruebas inmunométricas, 74, 74f - humanos antirratón (HAMA), 74 - insulina, causa hipoglucemia, 1538, 1539 Antidepresivos, disfunción sexual femenina, 735t --- mujeres, 732 - tricíclicos (ATC), neuropatía diabética, 14771, 1477-1478, 1478f Antidiabéticos orales, 1378-1384,1379t, 1382t Antiepilépticos, disfunción sexual femenina, 735t - neuropatía diabética, 1477f, 14781. 1478-1479 Antiestrógenos, cáncer mama, 1790. 1792 Antígeno 2 insulinoma (IA-2), 1767 - carcinoembrionario (CEA), carcinoma medular tiroides, 445 - leucocitario humano (HLA). autoinmunidad, 17641, 1764-1765, 1765t. 1766 -----diabetes mellitus tipo 1, 1409-1411, 1410Í, 14I0t

Antígeno leucocitario humano (HLA), enfermedad tiroidea autoinmunitaria, 350, 350f - prostético específico (PSA), detección cáncer próstata, 1803 -----pubertad, 1021-1022 Antígenos, inmunoanálisis competitivos, 70,71 - periféricos, timo, 1765 Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), 1492 Antipsicóticos, disfunción sexual femenina, 735t Antisuero captura, pruebas inmunométricas, 73. 73f - inmunoanálisis competitivos, 70, 72 - monoclonal, inmunoanálisis competitivos, 72 - policional, inmunoanálisis competitivos, 72 - pruebas inmunométricas, 72f, 73, 73f - señal, pruebas inmunométricas, 73, 73f Antro, 560f AP-I (proteína activadora 1). 461 APA (adenoma productor aldosterona), 532, 533, 535, 536f, 536-537 Aparato respiratorio, hipotiroidismo, 388 APECED (poliendocrinopatía-candidiasisdisplasia ectodérmica autoinmunitaria), 487 -----insuficiencia ovárica, 1072 Apeiina, 1694 Aplasia pura células rojas, causa retraso crecimiento, 898 - tiroidea, 402-403 Apnea obstructiva sueño, obesidad, 1588 Apolipoproteína, 1609-1620, 1610t - (a), 1610t - - elevada, 1642 -Al(Apo-AI), 1610t, 1613-1615 mutaciones, 1643t, 1643-1644 - All (Apo-All), 1610t, 1615 -AIV(Apo-AlV), 1610t -AV(Apo-AV), 1610t, 1615 - B (Apo-B), aterogénesis, 1628 --- características/funciones, 1610t --- estructura/síntesis, 1610-1612, 1611f, 1612f --- metabolismo lípidos, 1612 --- velocidad aclaramiento iipoproteínas plasma, 1624 - BlOO (Apo-BlOO), características/ funciones, 1610t --- defectuosa familiar, 1632t, 1635 --- estructura/síntesis, 1610-1612, 1611f, 1612f --- metabolismo lípidos, 1612 - B48 (Apo-B48), características/ funciones, 1610t --- estructura/síntesis, 1610-1612,1611f --- metabolismo lípidos, 1612 - C (Apo-C), 1610t, 1615 - CI (Apo-CI), déficit familiar, 1643t - Cll (Apo-Cll), déficit, 1632t, 1641 - CIII (Apo-Clll), déficit familiar, 1643t - D (Apo-D), 1610t - E (Apo-E), características/funciones, 1610t, 1612, 1613 --estructura/síntesis, 1612-1613,1613-1614f - - metabolismo lípidos, 1613

Apolipoproteína E, unión proteoglucanos heparán sulfato, 1613 velocidad aclaramiento Iipoproteínas plasma, 1624 Apomorfina, disfunción eréctil, 726 Apoplejía hipofisaria, 175,175t AR (receptores angiotensina) fetal, 771 ARA (bloqueadores receptores angiotensina II), nefropatía diabética, 1464 Aracnoiditis paraselares, 172-173 ARBITER (Arterial Biology for tbe Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol), 1491 Árbol genealógico, 15,15Í Área postrema, 95f, 96 - - homeostasis energía, 1544 Argin Max, disfunción sexual femenina, 740t Arginina, déficit hormona crecimiento, 211,211f - vasopresina (AVP), embarazo, 754 estructura, 270f - - - fetal, 776 --- hormona liberadora corticotropina, 113 --- prueba reserva ACTH, 234 --- secreción glucocorticoides, 458f, 458-459 --- SIADH, 287, 287f - vasotocina (AVT) fetal, 776 Aromatasa, deficiencia, 844-846, 845f - placentaria, deficiencia, 844, 845f ARP (actividad renina plasmática), 532, 533. 536f ----- ejercicio, 1180, 1182 -----fetal, 770 Arrestinas, interacción receptores asociados proteína G, 63 Arritmias, tirotoxicosis, 342 Arteria hipofisaria inferior, 162 - superior, 162 Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Colesterol (ARBITER), 1491 Arterias cavernosas, 712 -espirales. 571,571f - helicinas, 712, 713f - pudendas, 712 Artritis crónica juvenil (idiopática), retraso crecimiento, 935 Artropatía, acromegalia, 218-219 Artrosis, obesidad, 1588 Asa retroalimentación negativa aldosteronapotasio, 531f Asignación género, 848 Asma, causa retraso crecimiento. 899 Aspirina, síndrome coronario agudo, diabetes mellitus. 1493-1494 Asplenia, síndrome poliendocrino autoinmunitario tipo 1.1769 ATAC (Anastrazole and Tamoxifen Alone and in Combination). 1792. 1793 Atazanavir. efectos endocrinos, 1674t -síndrome lipodistrofia VIH, 1685 Atención dirigida, 18 Aterogénesis, diabetes, 1435-1436, 1436f -visión general, 1628-1630,1630f Aterosclerosis. diabetes mellitus, características fisiopatológicas. 1435-1436, 1436f --- dislipidemia, 1490-1492 --- hipertensión, 1492 --- miocardiopatías, 1494 -

Aterosclerosis, diabetes mellitus, prevención, 1490, 1490t --- síndrome coronario agudo, 1492-1494 -----metabólico. 1489-1490 --- tratamiento. 1490t, 1490-1492 - efectos terapia con testosterona, 676-677 - lípidos. 1627f. 1627-1630,1630f - resistencia insulina/glucosa plasmática, 1488f, 1488-1489 ATG (alteración tolerancia glucosa). 1342, 1342t -----resistencia insulina. 1366, 1366-1367Í Atletas, abuso hormona crecimiento. 214 - amenorrea, 146, 579.1183 - disfunción reproductiva/hlpogonadismo hipogonadotrópico, 669 - uso ¡lícito andrógenos, 692-696 ATM, cáncer mama, 1780f Atorvastatina. dislipidemia, diabetes, 1491 - hipercolesterolemia familiar. 1635 - hiperlipidemia, 1649, 1656t, 1657, 1657t -síndrome lipodistrofia VIH, 1686 ATR (acidosis tubular renal), diabetes, 1462 ATRd (acidosis tubular renal distal), causa cálculos renales, 1327.1334 Atresia folicular. 557, 559 - oogonial, 557 Atrofia inflamatoria proliferativa, cáncer próstata, 1802 - muscular espinal/butbar (AMEB), 837 - urogenital, 607 Aumento fuerza, pubertad. 1008 - peso, factor riesgo, 1580,1580t - - tratamiento diabetes tipo 1, 1417, 1421 Ausencia percepción hipoglucemia, diabetes, 1486, 1529,1531,1532f, 1533 - - luz (NLP), retinopatía diabética, 1450t Autoanticuerpos antiinsulina, diabetes mellitus tipo 1, 1047.1416 - antiislotes, 1406,1406t, 1408t, 1413f, 1413-1414, 1767 - antirreceptor insulina, 1416, 1771, 1772t - antirreceptores, 56 - contra receptores superficie celular, 56 -diabetes mellitus tipo 2, 1405-1406, 1408t, 1413f, 1413-1414. 1416 - GAD65, síndrome poliendocrino autoinmunitario tipo 1, 1769 - receptores tirotropina (TSHRAc), 346, 347-349, 396 -----bioactividad, 348-349 -----bloqueo, 348 -----embarazo, 367 -----mecanismo acción, 346, 347f, 349, 349f, 353 -----medición, 356 -----orbitopatía, 352 -----prevalencia, 349 -----producción tiroidea, 346 - resistencia insulina, 56, 1771,1772t - tiroideos, 346,347-349 - - bioactividad, 348-349 - embarazo. 367 - - mecanismo acción, 346. 347f, 349, 349f, 353 - - m edición. 356 - - orbitopatía, 351-352 - - prevalencia, 349 - - producción tiroidea, 346 --pruebas, 331-332, 332t

Autocontrol glucemia (ACO), 1377-1378 Autoinmunidad, 1764f, 1764-1765 - órgano-específica, 1767 AVM (ácido vanililmandélico), metabolismo, 515, 516f AVP. Ver Arginina vasopresina (AVP), embarazo AVPV (región anteroventral núcleo periventricular), pubertad, 1035 AVT (arginina vasotocina) fetal, 776 Ayuno, equilibrio glucosa sistémica, 1520-1521 - función tiroidea, 323-325 - intolerancia, 1540-1541 Azoospermia, 688 - tratamiento, 690

B Bacterias productoras ureasa, 1335 Bailarinas, menarquia retrasada, 669 Bajo peso edad gestacional (BPEG), causas, 833-895 -----implicaciones, 893 -----tratamiento, 933-934 Balance sistémico glucosa, 1520t, 1520-1521 BAM (bloqueo androgénico máximo), cáncer próstata, ISlOf, 1810-1811 Banda gástrica. 1597 - - inserción vía laparoscópica, 1597 BAR (receptor ácidos biliares). 41 BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation), 1494 Barorreceptores, secreción vasopresina, 271 BAS (bloqueo androgénico secuencial), cáncer próstata, 1811 BDNF (factor neurotrófico origen cerebral), neuropatía diabética, 1476 Beta-bloqueadores adrenérgicos, tormenta tiroidea, 366 - enfermedad Graves. 360, 362 embarazo, 368 - síndrome coronario agudo, diabetes mellitus, 1493 Beta-endorfinas fetales, 776 Beta-lipotropina fetal, 776 Betametasona, estructura. 467 Beta-MSH (hormona estimuladora beta melanocitos), síndrome ACTH ectópico, 1829 Betanecol, cistopatía diabética, 1485t Beta-talasemia, disfunción gonadal, 686 Bicalutamida, cáncer próstata, 1809 Bicarbonato, cetoacidosis diabética, 1424-1425 Bifenilos polibromados (BPB), causa precocidad sexual, 1114 - policlorados (BPC), causa precocidad sexual. 1114-1115 Bifosfonatos, cáncer próstata, 1808-1809 - enfermedad Paget. 1308 -hipercalcemia, 1242, 1252t, 1252-1253 - - asociada neoplasias malignas, 1825 - osteogénesis imperfecta, 1310 - osteoporosis, 613, 1302 BIG FEMTA (Femara-Tamoxifen Breast International Group), 1792, 1793, 1798 Biguanidas, diabetes mellitus tipo 2, 1378, 1379t Bioanálisis hormona foliculoestimulante (FSH), 197-198, 248t - - luteinizante (LH), 197-198, 248t

Biopsia nervio obturador, 1469, 1469f - ósea, 1293, 1294f - testicular, 688 Biotina, inmunoanálisis competitivos, 71 Blastocisto, 574, 751 Bloqueadores alfa adrenérgicos, feocromocitoma, 527, 527t --- inhibidores selectivos PDE5, 723 - beta adrenérgicos, disfunción sexual femenina, 735t --- feocromocitoma, 527, 527t - canales calcio, feocromocitoma, 527t, 528 - receptores angiotensina II (ARA), nefropatía diabética, 1464 Bloqueo androgénico completo (máximo), cáncer próstata, 1810f, 1810-Í811 - - máxim o (BAM), cáncer próstata, 1810f, 1810-1811 _ _ secuencial (BAS). cáncer próstata, 1811 - estrogénico completo, cáncer mama, 1795 - nervioso, neuropatía diabética, 1477 - traducción, 24, 24f BMAD (densidad ósea volumétrica), 1005-1006 BMP Ver Proteínas morfogenéticas óseas (BMP), remodelado óseo Bocio, alimentos/sustancias endémicas/ contaminantes, 401 - causas congénitas, 401-402 - definición. 306 - endémico, 308, 399-400 - fármacos bloqueadores síntesis/liberación hormonas tiroideas, 400-401 - infiltración tiroides, 402 - multinodular, frente tiroiditis Hashimoto. 399 - - tóxico, 369-370 - no tóxico (difuso/multinodular), 422-427 abordaje, 426-427, 427f --- definición, 422 --- epidemiología, 422 --- etiología/fisiopatología, 422-423 --- historia natural, 423 --- investigación inicial, 423, 424t --- presentación clínica, 423 --- pruebas laboratorio. 424 --- punción-aspiración con aguja fina, 425t, 425-426,426f --- técnicas imagen, 424-425, 425f - nodular maligno. Ver Carcinoma tiroideo - retrosternal, 326 - tiroiditis Hashimoto. 398 - tóxico difuso. Ver Enfermedad Graves - yodo. 400 Bolsa Rathke, 92, 160-161, 162f, 1711, 866-867 Bomba insulina, 1417, 1420 BPB (bifenilos polibromados), causa precocidad sexual, 1114 BPC (bifenilos policlorados), causa precocidad sexual, 1114 BPEG (bajo peso edad gestacional), causas, 893t, 893-895 ------ implicaciones, 893 ------ tratamiento, 933-934 BRCAl, 1780, 1780f, 1786 BRCA2, 1780, 1780Í. 1786 Bromocriptina, acromegalia, 225 - prolactinoma, 193, 193t, 194f Broncoconstricción, síndrome carcinoide, 1844 BRS-3 (receptor bombesina subtipo 3), 1696

Bulimia nerviosa, 1062 - - causa retraso crecimiento, 896 Bupropión, disfunción sexual femenina, 740t Buserelina, pubertad precoz, 1090t Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI), 1494

Cabello, tirotoxicosis, 343-344 Cabergolina, acromegalia, 225, 228f -prolactinoma, 193t, 193-194, 194Í, 196f CAD. Vfer Cetoacidosis diabética (CAD) Cadena transporte electrónico mitocondrial, diabetes mellitus, 1442-1444,1443-1445f Caídas, prevención, 1301 Caja CoRNR, 46,46f - Goldberg-Hogness, 26, 27f - homeótica duodenal/islotes 1 (IDX-1), 29 -NR, 45, 46f -TATA, 26-27. 27f Calcificación distrófica, 1334 - extraesquelética, 1312-1313 - metastásica, 1334 Calcificación/osificación extraesquelética, 1312-1313 Calcinosis tumoral, 1312 Calcio, absorción intestinal, vitamina D, 1232 - cálculos renales. 1324 - déficit. Ver Hipocalcemia - densidad mineral ósea. 1007 - deposición excesiva hueso, 1260 -deprivación, adaptación, 1234, 1234f -distribución, 1215,1216f - embarazo, 754 - embriogénesis, 777 - enfermedad Paget, 1309 - exceso. Ver Hipercalcemia - extracelular. 1216. 1233-1234 - formación ósea, 1292 -hipocalcemia, 1260-1262, 1261t - intracelular, 1215 - osteoporosis, 1301 -papel, 1215, 1216, 1216f - plasmático. 1215 - preparaciones terapéuticas. 1261, 1261t - regulación proliferación células paratiroideas, 1220 - secreción hormona paratiroidea. 1217-1219, 1218f Calcitonina, 1227-1229 - acciones, 1227, 1228 - determinación, 1235 - diversificación genética, 33 - enfermedad humana, 1229 - estructura, 1227, 1227f - fetal, 777-778, 778f -hipercalcemia, 1252t, 1253 - malignidad, 1833 -MEN-2, 1747 - neuropatía diabética, 1479 - osteoporosis, 1302 - recién nacido, 785 - remodelado óseo, 1289 -síntesis/secreción, 1227f, 1227-1228.1228f - - regulación, 28 - utilidad terapéutica, 1229 Calcitriol, déficit vitamina D, 1261 Cálculos renales. Ver también Litiasis renal; Nefrolitiasis - - á c id o úrico, causas, 1334-1335, 1335t ----- epidemiología, 1323, 1324t

Cálculos renales, ácido úrico, tratamiento, 1335-1336 - - calcio, causas, 1331-1334,1333t epidemiología, 1324t --- fisiopatología, 1324-1327, 1326f --- tratamiento, 1332-1334, 1333f, 1333t --causas, 1239t, 1328-1330, 1330t - - cistina, causas, 1336 --- epidemiología, 1323,1324f --- tratamiento, 1336 - - epidemiología, 1323, 1324t - - estruvita, causas, 1335 --- epidemiología, 1323,1324t --- tratamiento, 1335-1336 - - estudio, 1330 --evaluación, 1327-1331, 1328f --- básica, 1328t, 1328-1330 --- completa, 1331,1331t --- exploración física, 1330 --- historia, 1328-1329 --- pruebas laboratorio, 1330 --- radiográfica, 1330-1331 - - fármacos, 1329-1330, 1330( --fisiopatología, 1323-1327, 1326Í - - fosfato-magnésico-amónico, causas, 1335 --- epidemiología, 1323,1324t --- tratamiento, 1335-1336 - - hiperparatiroidismo, 1237, 1238-1239 - - infección, epidemiología, 1323, 1324t - - infecciosos, causas, 1335 tratamiento, 1335-1336 - - nucleación homogénea/ heterogénea, 1324 - - oxalato cálcico, 1332-1334,1333f, 1333t - - presentación clínica, 1327-1331 - - tratamiento, 1331-1336 --- específico, 1331-1336 --- no específico, 1331 Calicreína, tumores carcinoides, 1840 Calostro, 187 Cambio íase, definición, 103t Cambios fibroquísticos, riesgo cáncer mama, 1784 - gastrointestinales, embarazo, 753 - hemodinámicos, embarazo, 752 - respiratorios, embarazo, 752-753 cAMF Ver AMP cíclica (cAMP), secreción insulina Campo bitemporal, tumor hipofisario, 179f Canales KATP, hiperinsulinismo congénito, 1541 - - secreción insulina, 1361 - potasio, erección pene, 714 Cáncer. Ver también Malignidad - acromegalia, 221, 221t - cálculos, 1335 - causa SIADH, 286t, 287-288 - cervical, anticonceptivos inyectables, 639 - colon, acromegalia, 221, 221t - - tratamiento hormonal sustitutivo, 610 - endometrio, 1800-1801 - - endocrinología, 1801 - - etiología, 1800 - - situaciones clínicas, 1800 - - tamoxifeno, 1785-1786, 1801 - - tratamiento, 1801 --- hormonal sustitutivo, 608-609, 1800-1801 - hormona crecimiento, 221, 221t, 937 - mama, 1779-1800

Cáncer mama, anticoncepción inyectable, 639 anticonceptivos orales, 628 calidad largo plazo vida supervivientes, 1799-1800 --criptorquidia, 1066-1067 - dislunción sexual, 734 - - edad menarquia, 987 - epidemiología, 1786 --etiología, 1779-1784 --- estrógenos. 1779-1780, 1780-1783f - - factor crecimiento tipo insulina. proteínas transportadoras, 885, 8871 - - factores hormonales riesgo, 1780-1783, 1780-1783f ---pronósticos, 1787-1789,1788Í, 1789t - ginecomastia, 682 - - hipercalcemia, 1246 - -hom bres, 1800 - - mutaciones genéticas. 1779-1780.1780f - posmenopáusico, 607, 607f - - prevención, 1785-1786 - quimioprevención, 1201, 1201f - - receptores estrógenos, 1788-1789 - - riesgo, 1780-1784 --- densidad mamográfica. 1781, 1781f --- enfermedad mamaria benigna, 1783f, 1783-1784, 1785f --- estimación, 1784 --- estrógenos exógenos, 1781-1783, 1783f --- niveles estradiol, 1780, 1781f --- relativo/absoluto/atribuible, 1783 --secreción prolactina, 1821, 1832 --subtipos biológicos, 1787.1788f - tratamiento hormonal sustitutivo, 608, 609-610, 612-613. 1200-1201, 1780-1783, 1783f --- tratamientos hormonales, 1789-1799 ablación con estradiol completa/ parcial, 1791 ------ quirúrgica, 1789,1795, 1795f -----abordajes recomendados, 1798-1799 ----- adicionales, 1789, 1795 -----algoritmo toma decisiones, 1797f ----- análogos agonistas GnRH, 1789, 1795 -----antiestrógenos antagonistas puros. 1790, 1792 -----bloqueo estrogénico completo, 1795 ----- castración con radioterapia, 1791 ------ química, 1791, 1791f, 1795-1796 ----- desarrollo resistencia hormonal, 1787 -----eficacia clínica, 1791-1798 ----- inhibidores aromatasa, 1790f, 1790-1791, 1792-1795, 1793t, 1793-1795f ----- médicos ablativos, 1789-1791, 1790f, 1795 ----- MSRE, 1790,1791-1792, 1792f, 1793f -----mujeres premenopáusicas, 1796. 1797f -----neoadyuvantes, 1796-1798 ----- principios mecanísticos básicos, 1789-1791 ----- quimioterapia, 1796 - obesidad, 1589 - ovario, tratamiento hormonal sustitutivo. 610 - próstata, 1801-1812 - - cánceres latentes, 1805 - desarrollo resistencia androgénicos, 1804 --detección, 1803 --- precoz, 1803 -

Cáncer próstata, endocrinología, 1803-1804 - - estadificación clínica, 1803, 1804Í - - estratificación riesgo, 1805, 1805t, 1806f - - etiología. 1802 - - evaluación, 1803 - - incidencia, 1801-1802 - - prevención, 1802-1803 - - terapia testosterona, 677 --tratamiento, 1805-1812 --- abordajes alternativos. 1809-1811, 1810f --- algoritmo, 1811f, 1811-1812,1812t --- bifosfonatos. 1808-1809 --- bloqueo androgénico completo, 18101, 1810-1811 --- enfermedad localizada, 812t, 1805-1806, 1807Í, 1812 -----metastásica/localmente avanzada, 1806-1809, 1809t, 1812 -----recurrente refractaria hormonas. 1809, 1812 --- estudios hormonales experimentales, 1811 --- orquiectomía quirúrgica, 1807 --- prostatectomía radical, 1805. 1807f --- radioterapia. 1805-1806 --- terapia deprivación androgénica, 1805 --- tratamiento hormonal neoadyuvante. 1810 ------ secundario, 1808, 1809t --- vigilancia estrecha, 1805, 1807f - pulmón células grano avena, causa SIADH. 287 --- pequeñas (CPCP), causa SIADH, 287, 1826 ------ péptido liberador gastrina, 1821, 1833-1834 ------ síndrome ACTH ectópico, 1829 - somatostatina, 127-128 Candidiasis, síndrome poliendocrino autoinmunitario tipo I, 1767-1768, 1769 Capa fibrosa, aterogénesis, 1630,1630Í Capsaicina, neuropatía diabética, 1476, 1477f Captación yodo, 332-334, 333t - hipotiroidismo, 394 - - radiactivo (RAIU), 332-334, 333t -----enfermedad Graves, 356 -----hipotiroidismo, 394 Caquexia, citocinas, 1564-1565 - neuropática diabética, 1470 -VIH, tratamiento hormona crecimiento, 214 CAR (receptor androstano constitutivo), 41 Caracteres sexuales secundarios, 987-995, 988f, 989f --- hombres, 988f, 989f, 989-991t, 990f. 990-991, 992-993t --- mujeres, 988f, 988-990, 989-991t, 990f Carbamazepina, neuropatía diabética, 1478f Carbenoxolona (CBX), seudohipoaldosteronismo, 503 Carbimazol, enfermedad Graves. 357, 364 - tirotoxicosis inducida yodo, 372 Carboxilasa acetil CoA (ACC), resistencia insulina, 1352, 1359 Carcinogénesis inducida estrógenos, 1779-1780,1780f Carcinoide cardíaco, 1844, 1847-1848 - gástrico, 1729, 1844-1845 -tím ico, MEN-1.1729 Carcinoma broncogénico, causa SIADH, 287 - células Hürthle (CCH), clasificación, 434 estadificación, 432f

Carcinoma células Hürthle (CCH), formas presentación, 435 -----mortalidad, 433f, 435-436,436í -----recidivas, 432f, 435f, 435-436 -----tratamiento yodo 131, 440t - cortical, imágenes fenotipo. 524t - ductal in situ (CDIS), riesgo cáncer mama, 1784 ------ tamoxifeno, 1799 - in situ (CIS), síndromes insensibilidad andrógenos, 837 - lobular in situ (CLIS), riesgo cáncer mama, 1784 - paratiroideo, 1243-1244, 1253 - suprarrenal. 480,482, 483f, 504 - - causa pubertad precoz. 1096-1097, lllOt, n iit --- síndrome Cushing. 474-475 - - fenotipo, 524t - - incidentalomas, 503-504 - - secretor cortisol, causa síndrome Cushing. 474-475 - testicular, criptorquidia, 1066-1067 - tiroideo, 427-446 - - características clínicas, 423, 4241 - - células Hürthle. clasificación, 434 estadilicación, 432f -----formas presentación, 435 -----mortalidad, 433f, 4361, 436-437 -----recidiva. 432f, 435f. 435-436 -----terapia yodo 131,440t - - clasificación histológica, 428, 428t - - estadificación, 428-429, 429t - - folicular (CFT), 434-437 -----ampliamente invasivo, 435 -----definición, 434 -----estadilicación, 428,432f -----fisiopatología molecular, 435 -----formas presentación, 435 -----histopatología, 434-435 -----levotiroxina, 441 -----mínimamente invasivo, 434435 -----mortalidad, 433f, 435-346,436-437Í -----predicción resultados, 436-437, 436-4371 -----pruebas laboratorio, 424 -----recidivas, epidemiología, 432f, 435f, 435-436, 436-437f ------ manejo, 445-446 -----recurrencia, detección precoz. 441-445 -----tratamiento quirúrgico, 439-440 ------ yodo 131,440t, 440-441 -----variante células claras, 435 - - frente tiroiditis Hashimoto, 399 - - hallazgos ecografía, 424t - - indiferenciado (anaplásico), 437,439, 441 - - medular (CMT), 437-438 -----complicaciones, 438 -----diagnóstico, 438 -----esporádico, 438, 1748-1749 -----estadificación, 428,432f -----familiar, 1741. 1746 -----fisiopatología, 1736f. 1736-1737 -----hereditario, 438, 1737, 1741 -----histopatología, 437-438 -----inhibidores tirosina cinasa, 1749-1750 -----levotiroxina, 441 -----localmente metastásico. 1738 -----marcadores tumorales. 1737 -----MEN-2A, 1736f, 1736-1738, 1741

Carcinoma tiroideo medular (CMT), MEN-2B, 1742-1743 -----mortalidad, 433f -----mutaciones RET, 1748 -----predicción resultados, 438 -----pruebas laboratorio, 424 -----radioterapia externa, 441 ----- recidivas, 432f, 435f, 446 -----rubefacción, 1850-1851 -----tratamiento, 438 ------ quirúrgico, 439-440,1737 ------- seguimiento. 443-445, 1737-1738 - - metastásico. causa tirotoxicosis, 377 - - papilar (CPT), 430-434 -----definición, 430 -----epidemiología. 430 -----estadificación, 428, 431-432, 432f -----fisiopatología molecular. 430431 -----forma presentación, 431-432, 432f -----histología, 430 -----manejo, 445-446 -----micro, 430 -----mortalidad, 432-433, 433f, 4361 -----predicción resultados, 432-434f. 433-434 -----radioterapia externa, 441 ----- recidiva, epidemiología, 432f, 432-433, 435f ------ manejo, 445-446 -----recurrencia, detección precoz, 441445 -----subtipos, 430 -----técnicas imagen, 420-421 -----terapia yodo 131, 440t ----- tratamiento quirúrgico, 439-440 -----variante células columnares, 430 ------ esclerosante difusa, 430 ------ folicular, 430 - - pobremente diferenciado (insular, sólido, trabecular). 437 - - pruebas laboratorio, 424 - - punción-aspiración con aguja fina, 425t, 425-426, 426f - - radioterapia externa, 441 - recurrencia, 441-445 - - técnicas imagen. 419-420,424-425,425f - tratamiento levotiroxina, 441 quirúrgico, 439-440 ----- abordaje posquirúrgico, 440t. 440441 -----seguimiento, 441-446 --- yodo 131,440t, 440-441 ------ complicaciones, 446 ------ seguimiento, 442t, 442443,4431 Cardiopatía. Ver Enfermedad cardiovascular, anticonceptivos orales - congénita, causa retraso crecimiento, 897 - corazón mixedematoso, 387f, 388 -coronaria, colesterol, 1627f, 1627-1628 --hiperlipidem ia, 16501, 1650-1654. 1653t. 1654t - disfunción eréctil, 717 - isquémica, diabetes mellitus, 1486-1494 características fisiopatológicas, 1435f, 1435-1436,1436f -----dislipidemia, 1490-1492 ----- hipertensión, 1492 -----miocardiopatías, 1494 ----- prevención, 1490, 1490t, 1652 -----riesgo, 1486t, 1486-1487, 1488t -----síndrome metabólico, 1489-1490

Cardiopatía isquémica, diabetes mellitus, síndromes coronarios agudos, 1492-1494 -----tratamiento, 1490t, 1490-1492 - - inhibidores selectivos PDE5, 723-724 --obesidad, 1588 - sintomática, acromegalia, 219 - tratamiento hormonal sustitutivo, 608, 609 CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study). 1491 Carga calcio, adaptación, 1234, 1234f Cariotipo femenino, 795, 796f - masculino. 795, 796f Carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT-1). resistencia insulina, 1350, 135H Cascadas fosfatasas, 30 CASH (hormona estimulante andrógenos corticales), 460, 461t Castración con radioterapia, cáncer mama, 1791 - m édica, cáncer próstata, 1806-1809, 1812 - química, cáncer mama, 1791, 1791Í. 1795-1796 - quirúrgica, cáncer próstata, 1807 Cataratas, diabetes. 1452 - obesidad, 1589 Catecolaminas, 513-515 - almacenamiento/secreción, 515 - aumento, transición vida extrauterina, 784, 784f - definición, 513 - determinación, 521-522, 522f -ejercicio. 1179 - fetales, 777 - hipotiroidismo. 391 - medicaciones aumento concentraciones, 521t, 522 - metabolismo/inactivación, 515, 516f - síntesis. 514f, 514-515 - tirotoxicosis, 343 Catecol-O-metiltransferasa (COf^T), 515, 516f Cateterismo seno cavernoso, síndrome ACTH ectópico, 1829 - petroso inferior, síndrome ACTH ectópico, 1829 Cateterización venosa, síndrome Cushing, 479-480 Caverject (alprostadilo), disfunción eréctil, 725 CBG (globulina transportadora cortisol), 462464 -----embarazo, 755 CBP (proteína fijación CREB), 203 CBX (carbenoxolona), seudohipoaldosteronismo. 503 CCH. Ver Carcinoma células Hürthle (CCH), clasificación CCK (colecistocinina), 1694, 1694t, 1701t --saciedad/hambre, 1560-1561, 1561f --secreción insulina, 1362 CDIS (carcinoma ductal in situ), riesgo cáncer mama, 1784 ------ tamoxifeno, 1799 COK (cinasas dependientes cicüna), 1718 CEA (antígeno carcinoembrionario), carcinoma medular tiroides, 445 C/EBP (proteína unión potenciadora CCAAT), 34, 1284 Cefaleas migrañosas, anticonceptivos orales, 630 - pubertad, 1013

Células asquenacíes, 396 - autocrinas, 88 - beta, compensación resistencia insulina, 1365,1366Í - - función, cuantificación, 1360 efecto terapia, 1368 - - vías señalización, 1360-1361,1361f - C, 307, 1227 - corticotropas, 230-234, 231-232f - cromafines, 513 - diana, hormonas, 4, 7f, 7-8, 8f - - sensibilidad, 50 - ECL (tipo enterocromafines), tumores carcinoides, 1838, 1842, 1843 - endocrinas, 88 --intestino, desarrollo, 1692-1693, 1693t - - páncreas, desarrollo, 1691-1692, 1692t - enterocromafines, 1822 - - tumores carcinoides, 1838, 1841,1841f - enteroendocrinas, desarrollo, 1692-1693, 1693t - - localización, 1694t - foliculares tiroideas, 307, 307f -G , 1695 - germinales, división meiótica, 557, 558f --m aduración prematura, 1097f, 1097-1099, 1098t, 1098-1099f, llOOt - - primordiales (CGP), migración, 800-801 - gonadotropas, 197, 197f, 553-554 - granulosas, 564 - granuioso-luteínicas, 562 - hipofisotrópicas, 88, 89f - islotes, diabetes meliitus tipo 1, 1407 - - pancreáticos, desarrollo, 1691-1692.1692t - K, 562 - lactotropas, 184, 185f - - secreción prolactina, 131 - Leydig fetales, 774, 804-805, 1025 - - maduración prematura, 1097f, 1097-1099, 1098t, 1098-1099f, llOOt --- puberal, 998 - - producción testosterona, 656 - madre mesenquimaies humanas (hMSC), disfunción eréctil, 727 - mamosomatotropas, 184, 185f, 203 - médula suprarrenal, 513 - neuroendocrinas, secreción hormonal, 1821-1822 - - tumores carcinoides, 1837-1838,1838f - neurohipofisarias, 88 - neurohumorales, 88-89, 89f - neurosecretoras, 88-89, 89f - osteoprogenitoras, 1284 - paracrinas, 88 - parafolicuiares tiroideas, 307 - paratiroideas, hipertrofia/hiperplasia, 6 - - principales, propiedades, 1217 - - regulación proliferación, 1220 - preosteoblásticas, 1284 - Sertoli, diferenciación sexual masculina, 803-804 - - neonato/niño pequeño, 1029 - somatotropas, 203, 203f - teca-intersticiales, 558-559, 561f - teca-luteínicas, 562 - TIDA (tuberoinfundibulares), secreción prolactina, 186 - tiroides, metabolismo yodo, 308-309 - tirotropas, 236, 236f - tuberoinfundibulares (TIDA), secreción prolactina, 186

Centros osificación, 863 CEPT (proteína transferencia ésteres colesterol), déficit, 1643t, 1644 Cerebro, cambios anatómicos/funcionales, pubertad, 1010 - utilización glucosa, 1520 Cero estándar, 79 Cetoacidosis alcohólica, 1422-1423 -diabética (CAD), 1421-1425 --- búsqueda causas subyacentes, 1425 --- complicaciones/pronóstico, 1425 --- diagnóstico diferencial, 1422-1423 --- euglucémica, 1422 --- fisiopatología, 1421-1422 --- osmolaridad, 1423 --- presentación clínica, 1422 --- pruebas laboratorio, 1422 --- tratamiento, 1423-1425 Cetonas, cetoacidosis diabética, 1421-1422 Cetosis, malnutrición, 1422 CETP (proteína transferencia ésteres colesterol), 1620, 1626,1627 Cetrorelix, pubertad precoz, 1091 CgA (cromogranina A), 522-523, 1700 --- estructura, 1841,1841f --- tumores carcinoides, 1838,1838f, 1841, 1846, 1846f CGHFBC (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cáncer), 1781 CGP (células germinales primordiales), migración, 800-801 CGRP (péptido relacionado gen calcitonina), 1227, 1227f, 1228-1229, 1694, 1703t ------ neoplasias, 1833 Chasquido Means-Lerman, 342 CHEK2, cáncer mama, 1780f Chicas, diagnóstico precocidad sexual, 1112f, lllS f - pubertad precoz incompleta, 1100-1102 - virilizadón, 1115-1116 Chicos, diagnóstico precocidad sexual, 1114f -feminización, 1115-1116 - hipogonadismo hipergonadotrópico, 1063-1067, 1064f --- anorquia/criptorquidia, 1066-1067 --- defectos biosintéticos testiculares, 1065-1066 --- otras formas fracaso testicular primario, 1065 --- resistencia LH, 1066 --- síndrome Klinefelter, 1063-1065, 1064f - pubertad precoz incompleta, 1095-1100 - síndrome McCune-Albright, 1104-1105 Ciclinas, 1718 Ciclo ácidos grasos-glucosa, 1349 - Cori, 1520 - glutamina-glucosa, 1520 - lactato-glucosa, 1520 - menstrual, 549, 550f - ovárico, 555f - cambios hormonales, 569-570 - - endometrio, 571-575, 572f --regulación, 137-138,138f - respuesta sexual femenina, 728f, 728-729, 730-731 --- humana, 712, 712f --- masculina, 712, 712f Ciclooxigenasa 1 (COX-1), equilibrio energético, 1566f - 2 (COX-2), equilibrio energético, 1566-1567

Ciclos anovulatorios después menarquia, 997, 1043 Ciclosporina, diabetes tipo lA, 1414 Cierre epifisario, 863,999f, 1002 - - predicción talla adulta, 864, 866t Cigoto, 751 Cinacalcet, hperparatiroidismo, 1242, 1253 Cinasa 3 fosfatidilinositol, 54, 54f --- resistencia insulina, 1353 -Akt, resistencia insulina, 1353 - Janus 2 (JAK2), hormona crecimiento, 207f, 871 Cinasas dependientes ciclina (CDK), 1718 - - fosfoinositida (PDK),54f - receptores asociados proteína G (GPCR), 63 Cintillas gonadales, síndrome Turner, 1068 Cipionato testosterona, 673, 674t, 675t Circuitos recompensa, equilibrio energía, 1568 Circulación enterohepática, 1607 - hipotálamo-portal, 162 - peneana, evaluación, 719 - portal hipofisaria, 93 Circunferencia abdominal, síndrome metabólico, 1637t, 1638 - cintura, adolescentes, 1008 - - factor riesgo, 1579-1580,1580t - - resistencia insulina, 1348, 1349f, 1357, 1587 Cirugía bariátrica, 1564, 1564Í - diabetes insípida, 275, 277f, 277-278, 281 - gastrointestinal, obesidad, 1564, 1596-1597 -hipofisaria transesfenoidal, 179-182, 180f, 181f, 182t - programada, anticonceptivos orales, 631 CIS. Ver también Carcinoma in situ (CIS), síndromes insensibilidad andrógenos -síndromes insensibilidad andrógenos, 837 Cisteína-aminopeptidasa, 274 - embarazo, 278, 295 Cistinosis, 1336 Cistinuria, 1328,1336 Cistopatía, diabetes, 1482t, 1484,1485, 1485t Citocinas, aterogénesis, 1629 - causa bocio, 401 - equilibrio energético, 1564-1568, 1565f, 1566Í - hormona liberadora corticotropina, 112, 116-117 - osteoporosis, 1296 - remodelado óseo, 1289-1290 -sensibilidad insulina, 1359-1360 - tiroiditis Hashimoto, 397 Citomegalovirus (CMV), adrenalitis, VIH/sida, 1671, 1672,1673f Citotrofoblasto, 751 Citrato, cálculos renales, 1324 - ciomifeno, inducción ovulación, síndrome ovario poliquístico, 596, 596f - potasio, cálculos renales, 1334 Clasificación Internacional de la Retinopatía Diabética y del Edema Macular Diabético, 1450-1451 - Jewett, cáncer próstata, 1804f - Prader, grado androgenización, 842, 842f, 846-847, 847f Clatrina, 1616, 1616f Climaterio, 605 CLIP (polipéptido lóbulo intermedio similar corticotropina), 1828-1829

CLIS (carcinoma lobular in situ), riesgo cáncer mama, 1784 Clítoris, 731 Clitoromegalia. 580, 581, 58U Ciodronato, hipercalcemia, 1252-1253 Clofibrato, hiperlipidemia, 1656t, 1658 Ciomifeno, gonadotropinas, 199 Clonaiidad, 1713-1715,1715Í Clonidina, diarrea diabética, 1485t - hipotensión postural, diabetes, 1485t - liberación hormona crecimiento, 122 - neuropatía diabética, 1476-1477,1477f Clopidogrel, síndrome coronario agudo, diabetes mellitus, 1493-1494 Clorpropamida, diabetes insípida, 280 - - mellitus tipo, 1382t CMH (complejo mayor histocompatibiiidad). autoinmunidad, 1764f. 1764-1765,1765t -----diabetes mellitus tipo 1, 1409-1411, 1410f, 1410t CMO (contenido mineral óseo). evaluación, 1291 CMT. Ver Carcinoma tiroideo medular (CMT) CMTF (carcinoma medular tiroides familiar), 1741, 1746 Coactivador 1 alfa receptor gamma activado proliferador peroxisomas (PPARy) (PGC-la), ejercicio, 1356 --------- peroxisomas (PPARa) (PGC-la), resistencia insulina, 1351-1352 - beta receptor gamma activado proliferador peroxisomas (PPARy) (PGC-IP), resistencia insulina, 1351-1352 Coactivadores. 45, 45t - receptores nucleares, 45, 45t, 46f Coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutarilo (HMG-CoA), biosíntesis colesterol, 1607, 1607Í --- reductasa, biosíntesis colesterol, 1607 1607f Colagenasas, 1283 Colágeno, degradación. 1283 - entrecruzamientos, formación ósea, 1293, 1293f - síntesis, 1283, 1283f Colagenoma, MEN-1, 1729 Colecalciferol, 1229f Colecistocinina (CCK), 1694, 1694t, 1701t - - saciedad/hambre, 1560-1561, 1561f --secreción insulina, 1362 Colecistopatía, anticonceptivos orales, 628-629 Colelitiasis, obesidad, 1589 Cólera pancreático, 1708 Colesevelam, hiperlipidemia, 1656t Colesterol 7a-hidroxilasa, 1607 - biosíntesis, 1607,1607f - defectos, 822 - - testosterona, 656, 656f - captación selectiva células esteroidogénicas, 1626 - diabetes mellitus, 1490-1492 - enfermedad cardiovascular, 16271, 1627-1628 - esteroidogénesis, 454-456, 457f - - ovárica, 566f, 568 - estructura/función, 1605,1606f - hipotiroidismo. 388, 392 - infancia/adolescencia, 1008-1009 - metabolismo celular. 1624 - plasma, 1631, 1650t, 1651

Colesterol, resistencia insulina, 1357, 1357f - vía transporte inverso, 1614-1615, 1626 Colestipol, hiperlipidemia, 1656t Colestiramina, diarrea diabética, 1485t -enteropatia diabética, 1484 - hiperlipidemia. 1656t Cólico renal, 1327 Colitis ulcerosa, anticonceptivos orales, 631 Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), 1491 - Group on Hormonal Factors in Breast Cáncer (CGHFBC), 1781 Coloide, 307 Coma mixedematoso, 411 Comediador Smad (Co-Smad), 57, 571 Comedones, pubertad, 995 Comida, efecto calórico, 1583 - equilibrio glucosa sistémica, 1521 Compartimento células granulosas, 557-558, 559-561Í Complejo Carney, 1750-1751 - - adenomas hipofisarios, 167, i68t - - causa síndrome Cushing, 474t, 475 - - gen PPKARIA, 1717 - hormona-receptor (HR), 50 - mayor histocompatibilidad (CMH), autoinmunidad, 1764f, 1764-1765,1765t ----- diabetes mellitus tipo 1, 1409-1411, 14101, 1410t - relacionado sida (ARC), SIADH, 288 Complejos proteína-ligando, 6 Complicaciones inducidas hiperglucemia, diabetes mellitus, 1431-1432, 1432Í, 1437-1444 -------diferentes mecanismos patogénicos único proceso, 1442-1444, 1443-1445f -------productos finales glucación avanzada, 1438f, 1438-1440, 1439f -------proteincinasa C, 1440-1441, 1441f ------- vía hexosaminas, 1441-1442, 1442f -------- polioles, 1437, 1437f -trombóticas, anticonceptivos orales. 625-627, 626t, 627t Composición corporal, cambios puberales, 1008-1010 - macronutrientes, dieta, 1592t, 1592-1593 COMT (catecol-O-metiltransferasa), 515, 516f Concentraciones hormonales, frente actividad hormonal, 72f, 72-73 - - unidades, 69, 70f - micromolares, 69 - nanomolares, 69 - picomolares, 69, 70f Concepto APUD, 1837 - mecanostático, 1006-1007 Condiciones inflamación, anticonceptivos orales, 631 Condrocitos, formación hueso endocondral, 1281, 1282f Condrodisplasia metafisaria Jansen, 1248-1249 ---- causa hipercalcemia, 1248-1249, 1249f Conducta alimentación, estrés, 112-113 - durante pubertad, 1011-1013 - materna, oxitocina, 295 - oxitocina, 295 Conductas riesgo, pubertad, 1013 Conductos deferentes, ausencia congénita bilateral, 686 Conexina 43. uniones intercelulares comunicantes, erección pene, 714, 715f

Consejo psicosexual, disfunción eréctil, 720t, 720-721 Consultoría, 18 Consumo alcohol, causa hipomagnesemia, 1267 --- síndrome seudoCushing, 476 --- trastornos lipidíeos, 1648 - tabaco, causa hipotiroidismo. 401 Contenido energético, pérdida peso, 1591-1592,1592t - mineral óseo (CH^O), evaluación, 1291 -yodo, fármacos/preparados. 321, 321t Contracciones uterinas, oxitocina, 294 Contrarregulación glucosa, 1523t, 1524f, 1524-1525 --diabetes, 1529-1531, 153D-1532Í Control glucemia, diabetes tipo 1, 1416-1417, 1417t -----2, 1373t, 1377-1378,1384f - - nefropatía diabética, 1463 - - neuropatía diabética, 1474 - - síndrome metabólico, 1490, 1490t - nervioso secreción glandular, 88-90, 89f - retroalimentación. hormona liberadora corticotropina, 113 -----gonadotropinas, 135-137 -----tirotropina, 105, 105-I07f - - negativa, control secreción hormona crecimiento, 121f, 121-122 --- p ubertad, 1032-1033, 1032-1035f --- secreción glucocorticoides, 459-460 -----prolactina, 131 - - secreción hormona crecimiento, 121f, 121-122 --- prolactina. 131 Contusión, síndrome Cushing, 470, 471f Conversión génica, 1733 Cordomas hipofisarios, 171-172 Coriocarcinoma, 759 - causa pubertad precoz, 1095 Corioepiteliomas, causa pubertad precoz, 1095 Coristomas hipofisarios, 171 Córnea, diabetes, 1451 Corpúsculo Barr, 796f, 798 - cromatina X, 796f, 798 Correo electrónico, comunicación pacientes, 18 Correpresores, 45t, 46-47 - receptores nucleares (N-CoR). 45t, 46f, 46-47 Corteza suprarrenal, anatomía, 453-454, 455f - - distribución funcional por zonas, 456 - - fetal. 453 - - hitos históricos, 453, 454t Corticoides, estructura, 456f, 467, 467f - mecanismo acción, 461f, 461-471, 462t, 463f, 464f - metabolismo, 462-464, 464f - potencias relativas, 467,467t - terapéuticos, 466-468,467f, 467t, 468t Corticotropina. Ver también Hormona adrenocorticotropa (ACTH) - coriónica humana (hCC), producción placenta, 760-761 Cortisol, aumento, transición vida extrauterina, 783, 784f - déficit, causa hipoglucemia, 1536 - embarazo, 755 - estructura. 456Í, 467f - exceso. Ver Síndrome Cushing

Cortisol fetal, 770, 770f, 780 - libre, 462 - - excreción urinaria, 477 - mecanismo acción, 461f, 462t, 462-464, 463f, 4641 - metabolismo. 462464, 464f - potencia biológica, 467t - recién nacido, 785 - regulación glucosa, 1522,1524-1525 - resistencia primaria, causa hipertensión, 539 - respuesta estrés, 459 - ritmo circadiano, 99, 102f, 117, 476-477 - salival, 477 - síntesis, 455, 457f - - hormona crecimiento, 28 Cortisona, estructura, 456f, 4671 - fetal, 770Í, 780 - metabolismo, 462,464f Costes, estudios endocrinológicos, 18 Coticotropina coriónica humana, 760-761 Cotransportador yodo-sodio (NIS). 307, 308 --- bocio causante defecto, 401 COX-1 (ciclooxigenasa 1), equilibrio energético, 1566-1567 COX-2 (ciclooxigenasa 2), equilibrio energético, 1566-1567 CPCP (carcinoma pulmonar células pequeñas), péptido liberador gastrina, 1821, 1833-1834 ------ síndrome ACTH ectópico, 1829 CPT Ver Carcinoma tiroideo papilar (CPT) CPT-I (carnitina palmitoiltransferasa I), resistencia insulina, 1350, 1351f Craneofaringioma, 143 - causa déficit hormona crecimiento, 912 - - infantilismo sexual, 1049-1050, 1050f - diabetes insípida, 277 - hipófisis, 172 CREB. adenomas hipofisarios. 166, 167t - reinicio traducción, 34 Crecimiento, cese, 860 - desproporcionado, 862-863 - exceso, 940t, 940-942 - fetal, 781-783, 784f - glucocorticoides, 466 - normal, 859-865 - - cambios seculares altura. 865 - - curvas crecimiento, 861-862, 862-865Í - - fases, 859-860,860f - - madurez esquelética (edad ósea), --m edición, 860-861,861f - - predicción talla adulta, 864, 866t - - proporciones corporales, 862-863 - - talla parental diana, 864-865 - regulación endocrinológica, 865-890 --- esteroides gonadales, 889-890 --- factores crecimiento tipo insulina, 873-889 - - - hipófisis, 865-868, 867f, 868f hormona crecimiento. 867, 869-870f, 872f --- hormonas tiroideas, 890 - retraso constitucional. Ver Retraso constitucional crecimiento/maduración (RCCM) - tempo, 859 Cresta gonadal, 774, 774f Cretinismo, definición. 393 - endémico, 308, 400

Cretinismo hipotiroideo, 400 - neurológico, 400 CRH. Ver Hormona liberadora cortlcotropina (CRH) Cribado, 13-14 Crinofagia, 23f Criptorquidia, 840,1066-1067 Crisis addisoniana, 489.489t, 493t - carcinoide, 1844, 1849 - hipertensivas, 528 - suprarrenal, 489, 489t, 493t - tirotóxicas, 365-366, 366f Cromatografía líquida alto rendimiento (HPLC), 75-76 ------ fase inversa, 75 ------- normal, 75 Cromogranina A (CgA), 522-523, 1700 - - estructura, 1841, 1841f - - tumores carcinoides, 1838, 1838f, 1841, 1846, 1846f Cromograninas, 1700,1821 Cromosoma X, 796f, 796-799, 797f - Y, 795-796, 796f, 797f - espermatogénesis. 661. 661f CSPf (muestra seno petroso inferior). síndrome Cushing, 479-480, 480f CSRP (péptidos estimulantes receptor calcitonina), 1227f, 1229 CTBP, 315 CT021A1, causa exceso andrógenos, 818t Cuarteto muerte, 1357, 1357f Cuello búfalo, 469 Cuerdas vocales, cambios puberales, 995 Cuerpo albicans, 555f, 562, 564 - cavernoso, 712, 713f - esponjoso, 712 - lúteo, 555, 555f, 556f, 560-564, 563f - - esteroidogénesis, 566, 567f, 568 - gonadotropina coriónica humana, 758-759 Cuerpos cetónicos, secreción insulina, 1362 - enigmáticos, 231f - psamoma, carcinoma papilar tiroides, 430 Culturismo, uso ilícito andrógenos, 692-696 Cúmulo oóforo, 557, 558, 559-56H Curvas crecimiento, 861-862, 862-865f - velocidad crecimiento, 1000, lOOOf CXorf6, causa disgenesia testicular, 8161, 821 Cyclofem (DMFA/cipionato estradiol), 640 CYPIO, causa exceso andrógenos, 818t C YPllAl, causa trastornos desarrollo sexual, 817t. 825, 825t CYPllBl, deficiencia, 818t, 842f, 843-844 CYP17, deficiencia, causa trastornos desarrollo sexual, 817t, 826-828, 827t, 828f, 1065-1066 CYP19, deficiencia, 844-846, 845f CYP21, déficit, 842-843, 842-843f - - causa pubertad precoz, 1096 D DA. Ver Dopamina (DA), circuitos recompensa DAG (diacilglicerol), 1605 - - diabetes mellitus, 1440,1441f, 1443, 1445f Danazol, causa exceso andrógenos, 846 - endometriosis, 604 DAP-I2 (proteína activadora DANX 12), actividad osteoclastos, 1286 DAX-1, 162 - agenesia suprarrenal/gónadas, 30

DAX-1, causa disgenesia testicular, 667, 816t, 821 - desarrollo gonadal, 774, 774f, 800 - hipogonadismo hipogonadotrópico. 1056t, 1057 DBC (dietas bajas calorías), 1591 DBD (dominios unión ADN), receptor andrógenos, 832.832f, 833f ----- receptores nucleares, 42f, 44f, 44-45 DBF (displasia broncopulmonar), causa retraso crecimiento, 899 - (proteína transportadora vitamina D), 6 DCCT. Ver Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) DDAVP Ver Desmopresina (DDAVP) DE. Ver Disfunción eréctil (DE) Debilidad muscular, tirotoxicosis, 343 DECF (deslizamiento epífisis capital femoral), terapia hormona crecimiento, 937 Dedos cinc, 44 - palillos tambor, enfermedad Graves, 355, 355f Defecto transporte yodo, bocio, 401 Defectos biosintéticos testiculares, 1065-1066 - campo visual, tumor hipofisario, 178, 178f, 179f - desarrollo línea media, hipogonadismo hipogonadotrópico, 1058-1059 Deficiencia 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17p-HSD), 817t, 829f, 829-830, 830t - 5a-reductasa tipo 2 (5a-RD2), 830t, 830-831,831f - andrógenos hombre edad avanzada (ADAM), 1202-1205 - factor crecimiento tipo insulina (IGFD), 878, 902-924 causas, 904-913 --------- anormalidades receptor hormona crecimiento, 913-914, 914f, 915f --------- defectos respuesta/producción receptor IGF-i, 916 ----------- señalización receptores hormona crecimiento, 914-915 ----------- transporte/eliminación, 916 --------- déficit hipofisario hormona crecimiento, 909-913, 910t --------- deleción gen IGF-I, 916 --------- disfunción hipotalámica, 905-909 --------- insensibilidad acción IGF, 916 ----------- hormona crecimiento, 913t, 913-916, 914f, 9!5f --------- mutaciones ALS, 915-816 --------- primarias, 913-916, 921-922, 923-924 --------- secundarias, 902, 904-913 --------- tumores hipofisarios, 912-913 -------- diagnóstico, 916-919 -------- idiopática, 904 -------- manifestaciones clínicas, 902-904, 903-906f -------- tratamiento, 925-931 - parcial andrógenos hombre edad avanzada (PADAM), 1202 - receptor leptina, 1568-1569 Déficit 3p-hidroxiesteroide deshidrogenasa, 500-501, 501f ---- características, 494t

Déficit 3p-hidroxiesteroide deshidrogenasa, causa hiperplasia suprarrenal congénita, 494t, 500-501, 501f -----trastornos desarrollo sexual, 817t, 825-826, 826f, 826t, 841-842 --------- adrenarquia prematura, 1117-1118 - lip-hldroxiesteroide deshidrogenasas tipo 2 (11P-HSD2), causa hipertensión, 539 - lip-hidroxilasa, 498f, 499t - causa hiperplasia suprarrenal congénita, 494t, 498, 498Í --- hipertensión, 539 --- pubertad precoz, 1096 --- trastornos desarrollo sexual, 842f, - 17,20-liasa, 826-828, 827t, 828f, 1065-1066 - - 20-liasa/17 o-hidroxilasa, 498, 499f --- a-hidroxilasa, características, 494t -----causa hipertensión, 539 --- causa hiperplasia suprarrenal congénita, 494t, 498, 499f -----trastornos desarrollo sexual, 826-828, 827t, 828f, 1065-1066 --- déficit 2I-hidroxilasa. 500, 500f --- diagnóstico, 498 --- tratamiento, 498 - 17p-hidroxiesteroide oxidorreductasa, 8171, 829f, 829-830, 830t - 17-cetosteroide reductasa, 817t, 829f, - 21-hidroxilasa, 494-496 - características, 494t - - causa pubertad precoz, 1096 --- trastornos desarrollo sexual, 841-843, 842-843Í - - déficit 17a-hidroxilasa, 500, 500f - - diagnóstico. 496-497, 497f - epidemiología, 494 - - genética molecular, 496f, 496-497 - - heterocigótico, 495-496 - - no clásico (comienzo tardío), 495, 495t - - p é rd id a s a l,495. 495t - - tipos, 495,495t - - tratamiento, 497-498 - - virilizante simple, 495, 495t - aislado familiar vitamina E, 1646 - anhidrasa carbónica I!. 1310-1311 - corticosterona metil oxidasa (CMO), 502 - cortisona reductasa, 499t, 501 - escisión cadena lateral P450 (P450scc), 825, 825t - factor crecimiento tipo insulina 1 (lGF-1), 902-924 --------- causas, 904-913 ---------- anormalidades receptor hormona crecimiento, 913-914, 914f, 915f ---------- defectos producción/ respuesta receptor fGF-1, 916 ------------ señalización receptores hormona crecimiento, 914-915 ------------ transporte/eliminación, 916 ---------- déficit hipofisario hormona crecimiento, 909-913, 910t ---------- deleción gen IGF-1, 916 ---------- disfunción hipotalámica, 905-909 ---------- insensibilidad acción IGF, 916 ------------ hormona crecimiento, 905f, 913t, 913-916, 914f, 915f ---------- mutaciones ALS, 915-916

Déficit factor crecimiento tipo insulina I (IGF-I), insensibilidad primaria, 913-916 ---------- secundaria. 902, 904-913 ---------- tumores hipofisarios, 912-193 --------- diagnóstico, 916-919 --------- idiopático, 904 --------- manifestaciones clínicas, 902-904, 903-906Í --------- tratamiento, 925-931 - familiar glucocorticoides (DFG), 488 - fructosa-l-fosfato aldolasa, causa hipoglucemia, 1542 - glucocorticoides. 486-494 - - características clínicas. 488-489, 489t, 490f - - estado crítico, 488, 491-492 --etiología, 486t, 487 - - investigación, 489-492, 492f - - primario, características clínicas, 489, 489t, 490f --- definición, 486 --- epidemiología, 487 --- etiología, 486t, 487 --- investigación. 489-492, 492f --- tratamiento, 492-494,493t - - secundario, características clínicas, 488-489 --- definición. 486 --- etiología, 486t, 488 --- investigación. 489-492 - - tratamiento, 492-494, 493t - hormona crecimiento. 209-214 aislado, 911 --- causa hipoglucemia, 1536 --- con déficit gonadotropinas, 1078-1079 - - - déficit GHRH, 142,143f,211, 211f,905 --- diagnóstico, 916-919, 917t --- disfunción hipotalámica, 905-909 --- efectos, 209,209t --- epidemiología, 209 --- evaluación, 209, 210t, 211, 21!f --- factores crecimiento tipo insulina, 878, 879f --- fisiopatología, 209 --- hipófisis, 903f, 909-913, 910t --- idiopático, 142,143f, 909 --- neurosecretor, 147 --- presentación, 212 --- pubertad precoz, 1084-1085 --- radiación terapéutica, 245, 245f, 246f, 1084 --- tratamiento, 212, 247t, 925-931 -----edad adulta/transición edad adulta, 929-931, 931f -----regímenes, 925-927 -----resultados, 926-928Í, 927t, 927-928 --- VIH/sida, 1679-1680, 1679-1680f - lecitina:colesterol aciltransferasa (LCAT), 1643t, 1644 - lipasa ácida lisosómica, 1646 - lipoproteína lipasa (LPL), 1632t, 1640-1641, 1647 - MTP (proteína transferencia triglicéridos microsómicos), 1645-1646 -prolactina (PRL), 248 - receptor hormona crecimiento (GHRD), 921-922 - succinato deshidrogenasa (SDH), 519t, 520 - tirotropina (TSH), 238, 247, 247t causa hipotiroidismo, 403

Dehidroepiandrosterona (DHEA), producción ovárica. 566f, 568 - secreción suprarrenal, 460 - - uso terapéutico, 695 Delavirdina, efectos endrocrinos, 1674t Deleciones cromosoma 18q. 893 Delta4-androstendiona, suplemento dietético, 694-695 Demeclociclina, SIADH, 293, 1827 Demencia, tratamiento hormonal sustitutivo, 610 Densidad esquelética, 1005-1008,1006f, 1007f - mamográfica, riesgo cáncer mama, 1781, 1781f - mineral ósea, 1005-1008, 1006f, 1007f --- anticoncepción inyectable, 639 --- evaluación, 1291 --- osteoporosis, 1300 --- retraso constitucional pubertad, 1048 - ósea, síndrome Turner. 1069 - tirotoxicosis, 344 --VIH/sida, 1678 --volum étrica (BMAD), 1005-1006 Densitometría ósea, 1291, I292f - periférica, 1291 Depleción solutos, 283 - volumen, VIH/sida, 1677 Depresión, anticonceptivos orales, 631 - causa síndrome seudoCushing, 476 - disfunción sexual mujeres, 732 - hipersecreción corticotropina, 147 - hormona liberadora tirotropina, 104 - pubertad, 1012 Derivación biliopancreática parcial, 1597 - coronaria, hormona tiroidea, 410 - gástrica Y Roux, 1596, 1596f - yeyunoileal, 1597 Derivados ácido fíbrico, dislipidemia con diabetes, 1491 --- hiperlipidemia, 1656t, 1658 --- síndrome lipodistrofia VfH, 1686 Dermatopatía, enfermedad Graves, factores riesgo, 352 --- fisiopatología, 353f, 353-354 --- presentación clínica. 355f, 355-356 --- tratamiento, 365 DES (dietilestilbestrol), cáncer mama, 1795 --- próstata, 1806,1808, 1809t, 1812 Desarrollo células germinales, testículos, 660f, 660-661, 661f - endocrino fetal, características, 765, 766t - glándulas mamarias, prolactina, 187-188 - glucocorticoides, 466 - gonadal femenino, 774, 775f - -fetal, 774f, 774-776, 775f - - masculino, 774, 775, 775f - - pubertad, 996-998f, 996-999, 998t - mamario, 988f, 988-990, 989t, 990f, 990t --prem aturo, 1112-1113, 1116 - ovárico fetal, 794.803, 804f - - pubertad, 996f, 996-997 - - trastornos, 818t, 841 - placenta, 751-752, 752t - psicosexual, 794, 807t, 807-808 - puberal, variaciones, 1116-1119 - sexual, 793-810 - determinación/diferenciación sexual, 794f, 794-799, 795f --- componentes. 794, 795f - --crom osóm ica, 794, 795-799, 796-798f --- definición, 794

Desarrollo sexual, determinación/ diferenciación fenotípica (anatómica), 794, 803-807, 805-S06f --- gonadal, 794, 799f, 799-803, 802f. 804f --- hombres. 794, 794f, 795f, 803-807, 806f --- mujeres, 794, 806f, 807 --- psicosexual, 794, 807t, 807-808 - - eje hipotálamo-gonadotropo feto, 808-809,809f --- hipotálamo-gonadotropo-gonadal lactancia/niñez, 809-810, 810f - - hipoliroidismo, 391 - - trastornos, 810-849 --- 46.XX, 811t, 841-846 --- 46.XY, 811t, 815-841 --- adolescentes, 848-849, 849t --- cromosomas sexuales, 810-815, 811t, 812t --- disgenesia gonadal mixta, 812t, 813-814 --- genes implicados, 816-818t --- investigación/tratamiento, 846-849, 846-8491,847f --- ovotesticulares 46,XX, 841 ------ 46,XX/46,XY, 812t, 814f, 814-815,815t --- síndrome Klinefelter, 811-813, 812f, 812t -----Turner, 812f, 812t, 813 --- terminología, 793, 794t, 810 --- trastornos acción andrógenos, 817t, 831-839 -----desarrollo ovárico, 818t, 841 ------ testicular, 811t, 816-817t -----síntesis andrógenos, 811t, 816-817t, 822-831 - sistema reproductor, 793-810 --- determinación/diferenciación sexual, 794f, 794-799, 795f ------ componentes, 794, 795f ------ cromosómica, 794, 795-799, 796-798Í ------ definición, 794 ------ fenotipico (anatómico), 794, 803-807, 805-806f ------ gonadal, 794, 799f, 799-803, 802f, 804f ------ hombres, 794, 794f, 803-807, 805-806f ------ mujeres, 794,806f, 807 ------ psicosexual. 704,807t, 807-808 --- eje hipotalámico-hipofisario (gonadotropo)-gonadal lactancia/niñez, 809-810,810f -----hipotálamo-gonadotropo feto, 808-809,809f --- trastornos. Ver Trastornos desarrollo sexual (TDS) - testicular fetal, 799f, 802f, 805-807 - - pubertad, 989f, 990f, 990-991, 991t, 998f, 998t, 998-999 - - trastornos, 811t, 8I6-817t - uterino, pubertad, 996f, 997 - vello femenino, 988, 988f, 989t, 990f, 990t - - púbico masculino, 989f, 990f, 991t --- prematuro, 1112, 1117-1118 Descarboxilasa ácido glutámico (GAD), pubertad, 1034 Descarga hipotaiámica periódica, 147 Descenso testículo, 805 Descompresión orbitaria, orbitopatía Graves, 365 Desensibilización, receptores asociados proteína G, 6H, 63

Desensibilización, receptores hormonas, 8 Deseo sexual, mujeres, 730-731 --- estrógenos, 734 Desert hedgehog (DHH), desarrollo testicular, 803 7-deshidrocolesterol, 1229, 1229f - reductasa, deficiencia, 822 Deshidroepiandrosterona (DHEA), adrenarquia, I043f - - biosíntesis testosterona, 656f - disfunción sexual femenina, 740t - - embarazo, 755 - - envejecimiento, 1198, 1205f, 1205-1207.1206f - esteroidogénesis testicular, 804, 805-806f - - estructura, 456f - - fetal, 769-770 - - naturaleza/regulación, 1043f, 1043-1045 - - pubertad, 1019 Deshidrogenasa acil CoA cadena muy larga (VLCAD), resistencia insulina, 1350-1351 - gliceraldehído-3-fosfato (GADPH), diabetes mellitus, 1443, 1445Í Deslizamiento epífisis capital femoral (DEC[=^, terapia hormona crecimiento, 937 Deslorelina, pubertad precoz, 1090t, 1091-1093f Desmineralización ósea, hiperparatiroidismo, 1237, 1238 Desmopresina (DDAVP), déficit vasopresina, 248t - - diabetes insípida, 280 ----- embarazo, 278, 280-281 - - diagnóstico diabetes insípida, 275 - estructura, 270f 11-desoxicorticosterona, embarazo, 755 Desoxicorticosterona (DOC), estructura, 456f Desplazamiento intrones, 34, 34f Desprendimiento retina, diabetes, 1448f, 1449 Destrucción glándula tiroidea inducida fármacos, 403-404 Desviación estándar (DE), 80 Desyodinasas, 315t, 315-316, 772, 772t - yodotironina, 312f Desyodización, hormonas tiroideas, 310, 315t, 315-316 --- sustancias farmacológicas inhibidoras, 317, 317f Determinación sexual, 794f, 794-799, 795f - - componentes, 794, 795f - - cromosómica, 794, 795-799, 796-798f - - definición, 794 - - fenotípica (anatómica), 794, 803-807, 805-806Í - - gonadal, 794, 799f, 799-803, 802f, 804f - - hombres, 794, 794f - - mujeres, 794 - - psicosexual. 794, 807t, 807-808 DEXA (absorciometría energía dual rayos X). 1291, 1292f Dexametasona. déficit 21-hidroxilasa, 842f, 844 - enfermedad Graves, 360 - estructura, 467f - potencia relativa, 467t - resistencia glucocorticoides, 486 - tormenta tiroidea, 366

Dextrometorfano, neuropatía diabética. 1477,1477f DFG (déficit familiar glucocorticoides), 488 DFPC (dibenzofuranos policlorados), causa precocidad sexual, 1115 DGAT (acil-CoA:diacilglicerol aciltransferasa), 1608,1608f DHA (ácido docosahexaenoico), hiperlipidemia, 1655,1656t, 1658 Dhal (yodotirosina deshalogenasa), defectos causantes bocio. 402 DHCR7, causa trastorno desarrollo sexual. 816t, 822 DHEA. Ver Deshidroepiandrosterona (DHEA), adrenarquia DHEAS. Vfer Sulfato deshidroepiandrosterona (DHEAS), adrenarquia DHF (dihidrocortisol), metabolismo, 462.464f DHH (desert hedgehog). desarrollo testicular, 803 --- causa disgenesia testicular, 816t, 821 DHT. Ver Dihidrotestosterona (DHT), cáncer próstata Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), complicaciones microvasculares, 1433 -------- control glucémico, 1416-1417, 1490 -------- hipoglucemia, 1527 -------- regímenes tratamiento intensivo, 1431-1432 -------- retinopatía diabética, 1446-1447, 1450t - gestacional, anticonceptivos orales posteriores, 630 - inducida aurotioglucosa, 1369 - insípida, 274-282 - - adípsica, 278, 280 — autoinmunitaria, 278 — cirugía hipofisaria posterior, 182, 248 - - con alteración sensación sed, 280 ----panhipopituitarismo, 281 — definición, 274 - - diagnóstico, 275-276, 276t - - diuresis salina. 281-282 - - donantes órganos, 282 - - embarazo. 274, 278, 280-281 — encefalopatía hipertónica, 282 - - enfermedades granulomatosas, 278 — fisiopatología, 274 - - frente polidipsia primaria, 274, 275, 278 - - hipernatremia esencial, 278 - - hipotaiámica (neurohipofisaria/ central), 274 ----- diagnóstico, 275 ----- hereditaria, 276 ----- síndromes clínicos, 276-278, 277f ----- tratamiento, 280 - - imagen neurohipófisis, 276, 276t - - muerte cerebral, 278 - - nefrogénica, 274 ----adquirida, 279 ----congénita. 279 ----diagnóstico, 275 ----inducida fármacos, 279, 28! ----mutaciones receptores vasopresina, 64 ----síndromes clínicos, 279 ----tratamiento, 281 - - posterior cirugía, 275, 277f, 277-278, 281 ----traumatismo craneal, 277-278, 281

Diabetes insípida, procedimientos quirúrgicos habituales, 281-282 - - resistente vasopresina embarazo, 278 --síndrom e aislamiento hipofisario, 141 - - trifásica, 277, 277f - - tumores sólidos/neoplasias malignas hematológicas, 277 - latente autoinmunitaria adultos, 1414 - lipoatrófica, 1344 - madurez inicio juventud (MODY), 1345-1346,1346f - meliitus (DM), acromegalia, 222 --- anticonceptivos orales, 628 --- complicaciones, 1431-1499 -----alteración formación vasos sanguíneos colaterales, 1436-1437 -----base genética, I434f, 1434-1435 -----cardiopatfa isquémica. 1486-1494 ------- características fisiopatológicas, 1435f, 1435-1436, I436f ------- dislipidemia, 1490-1492 ------- hipertensión, 1492 ------- miocardiopatías, 1494 ------- prevención, 1490, 1490t. 1652 ------- riesgo. 14861,1486-1487,1488t ------- síndrome metabólico, 1489-1490 ------- síndromes coronarios agudos, 1492-1494 ------- tratamiento, 1490t, 1490-1492 -----epidemiología, 1431 -----fisiopatología, alteración formación vasos sanguíneos colaterales, 1436-1437 ------ alteraciones función células endoteliales, 1432 ------ aumento acumulación proteínas pared vascular, 1433 ------ características macrovasculares, 1435-1436,1437f, 1438Í ------ euglucemia posthiperglucémica, 1433f, 1433-1434, I434Í ------ microvascular, 1431-1435, 1432-1434f ------ pérdida células microvasculares/ oclusión vascular, 1433 -----inducidas ácidos grasos libres, 1435, 1436Í, 1444, 1446f ------ hipergiucemia, 1431-1432, 1432f, 1437-1444, 1443-14451 ------- diferentes mecanismos patogénicos único proceso, 1442-1444, 1443-144f ------- productos finales glucación avanzada, 1438f, 1438-1440,1439f ------- proteína cinasa C, 1440-1441, 1441f ------- vía hexosaminas. 1441-1442, 1442f --------- polioles, 1437, 1437f -----macrovasculares. 1435-1436, 1437Í, 1438Í -----microvasculares, 1431-1435, 1432-1434f -----nefropatía diabética, 1457-1465 ------- base genética, 1434, 1434f ------- carga, 1465 ------- evolución natural, 1458f, 1458-1460 ------- fisiopatología, 1460, 1460f. 1461Í ------- tratamiento, 1462-1465 -----neuropatías diabéticas, 1465-1486 ------- clasificación, 1466-1467,1467f ------- diagnóstico diferencial, 1472Í, 1472-1480 ------- difusas. 1468-1469, 1469-1470f ------- dolor, 1469-1472, 1471Í

Diabetes meliitus (DM), complicaciones nefropatía diabética evolución natural, 1467-1468 --------fibras grandes, 1467f, 1470f, 1471-1472, 1480 --------- pequeñas. 1467Í. 1470f, 1471, 1479 --------focales. 1468, 1468t --------manifestaciones clínicas. 1468-1480 --------motoras proximales, 1467f, 1468-1469. 1469-1470f --------polineuropatía simétrica distal. 1469.1470f, 1472 --------sistema autónomo, 1480-1482t, 1480-1485,1483Í --------tratamiento, 1474-1480 --------ulceración pie, 1495 ----- retinopatía diabética, 1446-1457 --------control/tratamiento, 1452-1457 --------epidemiología/impacto, 1446-1447 --------fisiopatología, 1447Í, 1447-1449,14481 --------hallazgos clínicos, 1448f, 1449, 1450t, 1451t -----riesgo, 1431,14321 ----- ulceración pie diabético, 1494-1499 --------- clasificación, 1496, 1497t --------- epidemiología, 1494-1495 --------- equipo atención, 1496 --------- fisiopatología, 1495.1496f --------- neuroartropatía Charcot, 1499 --------- prevención, 1495-1496, 1496f --------- tratamiento, 1496-1498 --- contrarregulación glucosa. 1529-1531, 1530-1532Í --- disfunción eréctil, 717 ----- sexual femenina, 734 --- envejecimiento, 1197-1198 --- hipoglucemia, 1527-1534 -----contexto clínico. 1527f, 1527-1528.1528t ----- definición/clasificación, 1531-1532 ----- factores riesgo, 1528-1529,1529t ----- fisiopatología contrarregulación glucosa, 1529-1531, 1530-15321 ----- nocturna, 1533 -----reducción riesgo, 1532-1533 -----tratamiento, 1533-1534, 1534f --- hipomagnesemia, 1267 --- retraso crecimiento. 898-899 --- síndrome Cushing, 471 -----POEMS, 1772, 1772t ----- Wolfram, 1773 --- subfertilidad masculina, 686 --- terapia hormona crecimiento. 937-938 --- tipo 1.1405-1425 ------ alergia insulina, 1415-1416 ------ anticuerpos antirreceptor insulina, 1416 ------ cardiopatía isquémica, 1486-1487 ------ causa cetoacidosis diabética, 1421-1425 ---------- búsqueda causas subyacentes, 1425 ---------- complicaciones/ pronóstico, 1425 ---------- diagnóstico diferencial, 1422-1423 ---------- euglucémica, 1422

Diabetes meliitus (DM), tipo 1, causa cetoacidosis diabética, osmolaridad, 1423 ---------- patogenia, 1421-1422 ---------- presentación clínica. 1422 ---------- pruebas laboratorio, 1422 ---------- tratamiento, 1423-1425 --------retraso crecimiento, 898-899 ------ complejo mayor histocompatibilidad, 1409f, 1409-1411, 1410f, 1410t ------ diagnóstico diferencial, 1405-1406, 1406t ------ dieta, 1412 ------ embarazo. 1414 ------ enfermedades autoinmunitarias, 1409.1410t ------ estudio gemelos, 1409, 1409f ------ factores ambientales, 1411-1412 ------ fallo autónomo asociado con hipoglucemia, 1530-1531, 1531f, 1532f ------ genética, 1408-1411 ------ hallazgos laboratorio, 1416 ------ histopatología, 1407 ------ historia natural, 1412-1414, 1413f ------ idiopática, 1408-1411 ------ infecciones, 1412 ------ inmunoterapia, 1414-1415 ------ modelos animales. 1406-1407 ------ nefropatía diabética, 1458-1459 ------ presentación clínica, 1416 ------ pubertad, 1009 ------ riesgo, 1408t, 1408-1409 ------ síndrome insulina autoinmunitario, 1415 --------poliendocrino autoinmunitario tipo 11, 1770, 1771-1772 ------ tipos, 1405-1406, 1406t ------ trasplante islotes pancreáticos. 1415 ------ trastornos lipidíeos, 1647 ------ tratamiento, 1416-1421 --------algoritmos, 1420 --------aproximación, 1419-1420 --------- equipo, 1417-1418 --------complicaciones, 1416-1417.1421 --------importancia control estricto glucosa. 1416-1417 --------objetivos, 1417, 1417t --------pramlintida, 1420-1421 --------preparaciones insulina, 1418, 1418t ------ vacunación, 1412 -----2, 1341-1387 ------ cardiopatía isquémica, 1486t, 1486-1487 ------ cribado, 1342-1343, 1343t, 1372 ------ criterios diagnósticos. 1342. 1342t, 1343f ------ diagnóstico, 1372 ------ dislipidemia, 1344 1344f, 1490-1492 ------ epidemiología, 1341-1342,1342t, 1371-1372 ------ factores genéticos, 1344t, 1344-1348, 1346Í --------- formas monogénicas, 1344t, 1344-1346,1346Í ---------- poligénicas, 1346-1348 --------riesgo, 1341,1342t, 1343t ------ fisiopatología, 1361-1363 --------factores genéticos, 1344t, 1344-1348, 1346f --------resistencia insulina, 1348-1355

Diabetes mellitus (DM), tipo 2, fisiopatología secreción insulina. 1360-1368 ------ índice masa corporal, 1580f ------ modelos roedores, 1368-1371 ------ nefropatia diabética, 1459-1460 ------ obesidad, 1341, 1348-1349, 1349Í, 1358, 1580f, 1587,1590 ------ prevención, 1386 ------ pubertad, 1009 ------ resistencia insulina, Í348-1355 --------- ácidos grasos, 1349-1352, 1350-1351f --------- alteraciones señalización insulina. 1352-1354.1353f --------- aumento producción hepática glucosa. 1358Í. 1358-1359, 1359f --------- factor necrosis tumoral alfa, 1354 --------- formas monogénicas asociadas, 1344t. 1344-1346 ---------- poligénicas, 1346-1348 --------- glucosamina, 1354 --------- glucotoxicidad, 1354 --------- hiperinsulinemia, 1352 --------- inducida glucocorticoides, 1354 --------- infección VIH, 1354-1355 --------- medidas mejora sensibilidad insulina, 1355-1356 --------- músculo esquelético, 1349,1349Í --------- obesidad, 1348-1349,1349f, 1358 ------ secreción insulina, 1366-1368, 1368f --------- factores fisiológicos reguladores, 1361-1363 --------- formas monogénicas asociadas con defectos, 1344t, 1344-1346, 1346Í --------- intolerancia glucosa (ATG), 1366, 1366-1367f --------- obesidad/resistencia insulina, 1365.13661 --------- patrón temporal, 1363f, 1363-1365, 13641 --------- vías señalización células beta, 1360-1361.1361Í ------ trastornos lípidos, 1647 ------ tratamiento, 1371-1387 --------aspectos prácticos/estrategias, 1384f, 1384-1386 ------- autocontrol glucemia, 1378 --------educación pacientes, 1374-1375, 1374-1375t --------ejercicio, 1355-1356, 1375t, 1376-1377 --------equipo sanitario. 1374t, 1374-1375 --------farmacoterapia. 1378-1384, 1379t, 1382t --------futuras perspectivas, 1386-1387 --------glucemia, recomendaciones, 1372-1373, 1373t --------intervención estilo vida, 1373-1378, 1374-13751 --------nutrición, 1375-1376, 1376t --------pérdida peso, 1355, 1376, 1376t --------resultados/recomendaciones estudios, 1372-1373 --- trastornos lípidos, 1646-1647 - mitocondrial, 1345 - poliendocrinopatía, 1763, 1767t, 1768t, 1770-1771 - Prevention Program, 1386

Diabetic Retinopathy Study (DRS), 1450t - - Vitrectomy Study (DRVS), 1450t Diaciiglicerol (DAG), 1605 --diabetesm ellitus, 1440,1441f. 1443, 1445f Diagnóstico/tratamiento intrauterino, 787 Diálisis peritoneal, nefropatia diabética, 1465, 1466t Diana rapamicina mamíferos (mTOR), resistencia insulina, 1350 Diapasón graduado Rydel-Seifer, neuropatía diabética, 1473 Diarrea, diabetes, 1482t, 1484,1485t - síndrome carcinoide, 1843-1844, 1847-1848 Diazóxido, hipoglucemia, 1544 Didanosina, efectos endocrinos, 1674t DIDMOAD, 276, 1772t, 1773 Dieta. Vfer también Nutrición - aldosteronismo primario, 538 - baja calorías, 1591-1592 - - grasas, 1652,1655 - - hidratos carbono, 1593 - cálculos renales, 1324, 1330, 1335 - cambios estilo vida, 1654-1655 - cáncer próstata, 1802 - causa bocio, 401 - - retraso crecimiento, 896, 896-897f - composición macronutrientes, 1592t, 1592-1593 - contenido energía, 1591-1592,1592t - déficit equilibrado, 1591 - diabetes mellitus tipo 1, 1412 -----2, 1375-1376, 1376t - hipercolesterolemia familiar, 1633 - hiperlipidemia, 1655 - hipoglucemia posprandial, 1543 - nefropatia diabética, 1464 - obesidad, 1591-1593, 1592t - riesgo cáncer mama, 1780 - vitamina D, 1229-1230 Diethilestilbestrol (DES), cáncer mama, 1795 --- próstata, 1806, 1808, 1809t, 1812 - - exposición fetal, 786 Difenoxilato más atropina, enteropatía diabética, 1484 Difenzofuranos policlorados (DFPC), 1115 Diferenciación sexual, 794Í, 794-799, 795f - componentes, 794, 795f - - cromosómica, 794. 795-799, 796-798f - - definición, 794 - - femenina, 794. 806f. 807 - - fenotípica (anatómica), 794, 803-807, 805-806Í - - gonadal, 794, 799f, 799-803, 802f, 804f - - hombres, 794, 794f, 803-807, 805-806f - - masculina, 794, 794f, 803-807, 805-806f - - mujeres, 794. 806f, 807 - - psicosexual, 794, 807t, 807-808 Diglicéridos, 1605 Dihidrocortisol (DHF), metabolismo, 462,464f Dihidrotaquisterol, déficit vitamina D, 1261 Dihidrotestosterona (DHT). cáncer próstata, 1802 - - conversión testosterona, 657-659, 658f - - eteroidogénesis testicular, 804-805, 805f - - fetal, 775 - producción extraovárica, 570f, 571 --- ovárica, 566, 582, 582f - - pubertad, 1017t - - secreción, 656 - unión, 659

1,25-dihidroxivitamina D [l,25(OH)jD], raquitismo/osteomalacia, 1304-1303 ---- embarazo, 754 -D^ [l,25(OH)2DJ. acciones. 1232-1233 ----- determinación, 1235-1236 ----- hipercalcemia asociada neoplasias malignas, 1246-1247, 1825 ----- hipercalciuria, 1325-1326 ----- homeostasis calcio/fosfato. 1233-1234.1234f, 1325-1326 ----- intoxicación vitamina D, 1247 ----- metabolismo, 1230 ----- receptor, 1230-1231, I231f ----- regulación proliferación células paratiroideas, 1220 ----- remodelado óseo. 1288-1289 ----- resistencia órganos diana, 1259-1260 ----- sarcoidosis, 1247 ----- secreción hormona paratiroidea. 1219-1220 Dimerización receptores, 44f, 44-45 — asociados proteína G, 63 — efectos mutaciones, 55-56, 56f — nucleares, 44f, 44-45 ---- mutaciones, 55-56, 56f — serina clnasas, 56, 57f - - tirosincinasas, 51-52, 52f Disbetalipoproteinemia familiar, 1632t, 1638-1640 Disco óptico, diabetes, 1451 - - neovascularización, 1448f, 1450,1450t Discondrosteosis Leri-Weil, 891-892 Disfunción eréctil (DE), 717-727 ---- definición, 717 ---- diabetes, 1482t, 1484, 1485t ---- evaluación, 718t, 718-720 ---- factores riesgo, 717 ---- prevalencia/incidencia, 717 ---- síntomas tracto urinario inferior, 718 ---- tratamiento, 719t, 7201, 720-727 — inducida medicaciones prescritas, 717 - gonadal, trastornos nutricionales, 668-669f, 668-670, 670f - - VIH/sida, 1675-1676, 1676f, 16761 - hepática, tirotoxicosis, 344 - neurosecretora hormona crecimiento (OH), 908 - pupilomotora, diabetes, 1482t - reproductora, síndrome Cushing, 469-470 - sexual, 711-741 - - diabetes, 1482t, 1484, 1485t - - femenina, 728-741, 729f ---- angustia, 732 ---- complejidad/comorbilidad, 732, 732f ---- diabetes, 1482t, 1484 ---- diagnóstico, 729f ---- entidades diagnósticas, 729f, 729-730 ---- epidemiología, 731-732 ---- evaluación, 737. 737t. 738t ---- factores riesgo, 734, 735t ---- fisiología respuesta sexual. 730-731 ---- inducida medicamentos, 734, 735t ---- tratamiento, 737-741, 739t, 740t - - masculina, 711-728 ---- diabetes, 1482t, 1484, 1485t ---- disfunción eréctil, 717-727 -------definición, 717 -------evaluación, 718t, 718-720 -------factores riesgo, 717 -------prevalencia/incidencia, 717

Disfunción sexual masculina, disfunción eréctil, síntomas tracto urinario inferior, 718 ------ tratamiento, 719t, 720f, 720-727 --- trastorno deseo sexual hipoactivo, 716-717 --- trastornos eyaculatorios, 727-728 - sudomotora, diabetes, 1482t, 1485 - vesical, diabetes. 1482t, 1485, 1485t -visceral, diabetes, 1482t Disgenesia adiposa, 994 - gonadal 46,XY, 1071-1073, 1075t --m ixta, 685, 812t, 813-814 --síndrom e, 1067-1071, 1068f, 1075t - infundivular, 904f - ovárica, 841 - testicular, 811t, 816-817t -tubular seminífera, 1063-1065, 1064f Disgerminomas, causa infantilismo sexual, 1050-1051 Dislipidemia, definición, 1631 - diabetes mellitus tipo 2, 1357, 1357Í, 1490-1492 - obesidad. 1588, 1590 - resistencia insulina, 1435. 1436f -VIH/sida, 1683, 1683Í Disnea, tirotoxicosis, 344 Disoproxil. efectos endrocinos, 1674t Dispareunia, 730, 732 - diabetes mellitus, 734 - tratamiento, 739, 741 Dispermia, 795 Displasia broncopulmonar (DBP), causa retraso crecimiento, 899 - camptomélica, 821 - diafisaria progresiva, 1311 - fibrosa. 1312 -óptica, 1058 - septoóptica, 142, 1058 - - causa déficit hormona crecimiento, 906 - tiroides. 402 Dispositivo intrauterino CDIU), levonorgestrel, 643-645, 644t Dispositivos vacío, reacción, 724-725 Disrupción endocrinológica, precocidad sexual, 1113-1115 Distrofia adipogenital, 87, 146 - ectodérmica, síndrome poliendocrino autoinmunitario tipo I, 1768-1769 - miotónica, disfunción testicular, 686 DIT (diyodotirosina), 305, 306f, 307, 307f DIU (anticonceptivo intrauterino), 643-645, 644t - (dispositivo intrauterino), levonorgestrel. 643-645, 644t Diuresis acuosa, SIADH, 293 - salina, diabetes insípida, 281-282 Diuréticos tiazídicos, causa hipercalcemia, 1248 - - diabetes insípida, 281 Diversidad biológica, 20. 30-35, 32-34f División meiótica, 557, 558f. 795. 797f Diyodotironina, 311, 312f Diyodotirosina (DIT), 305, 306f, 307,307f DM. Ver Diabetes mellitus (DM). acromegalia DMPA (acetato medroxiprogesterona depósito), 637t, 637-640. 638t -----cipionato estradiol (Lunelle, Cyclofem). 640

DMRTl, causa disgenesia testicular, 816t, 821 - desarrollo testicular, 803 DOC (desoxicorticosterona). estructura, 456f Dolor fibra A delta, neuropatía diabética, 1477f, 1477-1479 - - C, neuropatía diabética, 1471f, 1476-1477, 1477f - neuropatías diabéticas. 1469-1472, 1471f --- control, 1476-1479, I477f, 1478f --- generación, 1471f Dominio A/B, receptores nucleares, 47 - F, receptores nucleares, 47 - PTB (unión fosfotirosina), 53 - transactivación N-terminal (NTD), receptor andrógenos, 832 Dominios homología 2 Src (SH2). 53-54. 54f, 55, 59, 59f - - 3 Src (SH3), 53 - unión ADN (DBD), receptor andrógenos, 832, 832f, 833f -----receptores nucleares, 42f, 44f, 44-45 - - fosfotirosina (PTB), 53 - - ligandos (LBD), 42f, 43, 43f, 45 -----receptor andrógenos, 832. 832f, 833f Domperidona, gastroparesia, diabetes, 1485t Donantes órganos, diabetes insípida. 282 - tiempo (zeitgebers). 99, 103t Dopa, síntesis catecolaminas, 514f. 515 Dopamina (DA), circuitos recompensa. 1568 - - fetal, 777 - - metabolismo, 516f --secreción prolactina, 128-130, 129f, 186 --- tirotropina, 106 --síntesis, 514f, 514-515 Dosis radiación, 420t Doxazosina, cistopatía diabética, 1485t - feocromocitoma, 527, 527t Drepanocitosis, disfunción gonadal. 686 DRIP (proteínas asociadas receptor D), 45, 46f DRVS (Diabetic Retinopathy Vltrectomy Study), 1450t Duloxetina, neuropatía diabética, 1478. 1478f Duplicaciones génicas, 31 Dutasterida, prevención cáncer próstata, 1803

E|. Ver Estrona (E,). producción placentaria Ej (estríol), producción placentaria, 755f. 756 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), 1450t, 1450-1451. 1451t ECA (efecto calórico alimentos), 1583 - (enzima conversora angiotensina), 530, 530f ECJ (enfermedad Creutzfeldt-Jakob), hormona crecimiento, 925 ECLomas, 1842, 1843 Ecografía, glándula tiroides, 420f, 420-421, 421f, 421t - nódulos tiroideos, 424, 425f Edad esquelética, 863-864 - - predicción talla adulta, 864, 866t -ósea, 863-864, 1005-1008, 1006f, 1007f - - (esqueleto), 863-864 - - predicción talla adulta, 864, 866t - secreción hormonal, 16 - tiroiditis Hashimoto, 398 Edema macular, aspecto clínico, 1448f --clasificación, 1450,1450t, I451t

Edema macular clínicamente significativo (EMCS), aspecto clínico, 1448f ------ clasificación, 1450, 1450t, 145U ------ epidemiología, 1446-1447 ------ manejo, 1455-1456 --epidem iología, 1446-1447 -- m an ejo , 1453f, 1455-1456, 1456f. 1457f Edex (alprostadilo), disfunción eréctil, 725 EDR (exploración dígito-rectal), detección cáncer próstata, 1803 Educación autocontrol diabetes. 1374t, 1374-1375.1375-1376t - paciente, diabetes mellitus tipo 2, 1374t. 1374-1375,1375-1376t EEC (estrógenos equinos combinados), tratamiento hormonal sustitutivo, 608-609, 611,612 Efavirenz, efectos endocrinos, 1674t Efecto Bruce, 132 - calórico alimentos (ECA), 1583 - clínico cálculos, 1331 - horquilla con dosis altas, 192 ----- ensayos inmunométricos, 73, 73f -incretina, 1361, 1362, 1383 - Jo d Basedow, 371-372 - Wolff-Chaikoff, 321,772 Electores peptídicos. 29f Efectos cardiovasculares, inhibidores PDE5 selectivos, 722-723 - hemodinámicos, inhibidores selectivos PDE5, 722-723 - metabólicos, anticoncepción inyectable, 639 - oculares, síndrome Cushing, 471-472 - tirotoxicosis, diagnóstico diferencial, 357 factores riesgo, 352 --- histopatología, 352-353, 353f --- manifestaciones clínicas, 354t, 354-356, 355f --- tratamiento, 364-365 --- yodo radiactivo, 363f, 363-364 Efedrina, disfunción sexual femenina, 740t EOF (factor crecimiento epidérmico) fetal, 782 ----- remodelado óseo, 1290 EHNA (esteatosis hepática no alcohólica), obesidad. 1589-1590 Eje cerebro-intestino-adiposo, 1555f - reguladores hormonales, 1559-1564, 1561f, 1564Í, 1572f - endocrino-ínmunológico, respuesta estrés. 459 - gonadal. ejercicio, 1182-1184 - - femenino, ejercicio, 1183 - masculino, ejercicio, 1182 - hipófiso-gonadal fetal, 774f, 774-776, 775f - hipófiso-tiroideo, regulación tirotropina, 105, 105-107Í - hipotálamo-gonadotropo feto. - hipotálamo-hipófiso-gonadal, ejercicio, 1182-1184 - - lactancia/niñez, 809-810, 810f --ontogenia, 1038t --regulación, 135-137, 136f - hipotálamo-hipófiso-prolactina, regulación, 128-132,129f - hipotálamo-hipófiso-suprarrenal, 457460, 458-459f --ejercicio, 1180-1181 - - insuficiencia suprarrenal, 491-492

Eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal, regulación, 116f - - supresión, corticoides, 468 - hipotálamo-hipófiso-tiroides, 318f, 318-320, 320f, 320t --ejercicio, 1I85-1186 - - pruebas, 326-327 - reproductivo, ejercicio, 1182 - - regulación, hormona liberadora gonadotropinas, 135-138,136f, 138f --- melatonina, 97 - reproductor femenino, 549-513 --- endometrio, 550, 571-5741, 571-575 --- esteroidogénesis extraovárica, 570f, 570-571 ---fisiología, 549-551, 550f --- hipófisis anterior, 553-554, 554t - - - hipotálamo, 551f, 551-553, 552f --- menopausia, 605-608 -----atrofia urogenital, 607 -----biosíntesis estrógenos/otros esteroides, 605-606, 606f -----causa sofocos, 607 -----consecuencias, 605-608, 606f -----osteoporosis posmenopáusica, 607-608 -----sangrado uterino posmenopáusico, 606-607 -----tratamiento hormonal sustitutivo posmenopáusico, 608-613 ---------- alternativas, 613 ---------- beneficios, 610 ---------- cáncer m ama posterior, 612-613 ---------- grupos específicos, 611 ---------- perspectiva histórica, 608-609, 609t preparaciones/dosis, 611-613, 612f ---------- recomendaciones, 611 ---------- riesgos/contraindicaciones, 609t, 609-610 ---------- sangrado retirada, 612 --- ovario, 550, 554-571 -----anatomía funcional, 554-555, 555f -----determinantes genéticos diferenciación/foliculogénesis, 555, 556f -----esteroidogénesis, 566f, 566-568, 567f -----introducción cambios hormonales ciclo ovárico, 569-570 -----ontogenia, 555-560, 556-562Í -----ovulación, 560-566, 562-565f -----producción hormonas peptídicas, 569, 569f Ejercicio, catecolaminas, 1179 - causa anovulación. 579 - diabetes mellitus tipo 2, 1355-1356, 1376t, 1376-1377 - eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo, 1185-1186 - - hipotálamo-hipófiso-gonadal, 1182-1184 - - hipotálamo-hipófiso-suprarrenal, 1180-1181 -endorfinas, 1181, 1182 - equilibrio glucosa sistémica, 1521 - glucocorticoides, 1180-1181 - hipoovarianismo/amenorrea, 1062-1063 - homeostasis fluidos, 1179-1180 - hormona crecimiento, 1184-1185 - lGF-1,1184-1185 - insulina, 1186-1187 - metabolismo glucosa, 1186-1187

Ejercicio, mineralcorticoides, 1181 -osteoporosis. 1296, 1301 - prolactina, 1184 -secreción ACTH,233 -sensibilidad insulina, 1355-1356 - sistema renina-angiotensina-aldosterona, 1179-1180, 1182 -sistemas hormonales. 1179-1187 - utilización glucosa, 1521 - vasopresina, 1179-1180 Ejes hipotálamo-hipófiso-órgano diana, control, 163, 164f Electrólitos, VIH/sida, 1677 Elemento regulador esteróles (SRE), 1617 Elementos respuesta glucocorticoide, 461 - - hormona tiroidea (TRE), 317, 318f, 404 - - hormonal (HRE), 44 - - metabólica (MRE), 27, 27f - - progesterona (ERP), 32 - SECIS. 403 - secuencia-like activación gamma (GLE), 59f - transición, hormonas proteicas, 22, 23f Elución en pasos, 76 - isocrática, 76 Elusión en gradiente, 76 Embarazo, adaptaciones maternas, 752-755, 753f - administración yodo, 321-323, 322f, 400 - adolescentes, 997 - aumento peso, 752 - cambios endocrinos, 751-762 - desarrollo placenta, 751-752, 752t - diabetes insípida, 274. 278, 280-281 - - tip o lA, 1414 - enfermedad Graves, 321-323, 351, 361t, 367t, 367-369 - feocromocitoma, 530,1739 - función tiroides, 321-323, 322f, 322t - hipertensión exacerbada, 540 - hipotíroidísmo, 407, 410 - ictericia colestásica, 630 - molar, 759 - osmolalidad plasma, 274 - osteoporosis, 1298 - producción hormonas placenta, 752t, 755-762 -----hormonas esteroideas, 755f. 755-757, 756f ------ proteicas, 757f, 757-762, 758f, 760-76H - prolactina, 187 - prolactinomas, 196, 196f, I96t - retinopatía diabética, 1453 - síndrome Cushing, 476 - sistema inmunitario, 367, 367t - tiroiditis Hashimoto, 322, 397 Embolización arteria hepática, tumores carcinoides, 1850 EMCS. Ver Edema macular clínicamente significativo (EMCS), aspecto clínico Eminencia media. 91f, 92f, 92-94, 93f, 95, 95f Emisión, definición, 728 Emtricitabina, efectos endocrinos, 1674t Emx2, desarrollo gonadal, 799 Enanismo con cabeza pájaro. 894 - hipofisario idiopático, 1059, 1059f - idiopático, 142 - mesomélico Langer, 891 - psicosocial (deprivación emocional), 146-147, 908, 1062

Enanismo, trastorno emocional, 146-147, 908,1062 Enantato estradiol/dihidroxiprogesterona acetofénido. 640 - noretindrona, 640 - testosterona, 673. 674t, 675t - retraso constitucional crecimiento/ madurez, 924 Encefalopatía hipernatrémica, 282 Endobióticos, ligandos receptores nucleares, 40t, 41 Endocitosis mediada receptor. 50, 55 Endocrinología clínica, elementos nuevos. 18 - introducción, 3 - perspectiva evolutiva, 3-5, 4f - principios, 3-11 Endometrio, 550, 571-575 - anatomía funcional, 571, 571f - cambios morfológicos inducidos hormonas, 571-572, 572f - control con hormonas sintéticas, 575 - definición, 550, 571 - efectos esteroides ováricos, 572-573, 573f - implantación, 573-574, 574f - menstruación, 574-575 Endometriosis, 603-604 - premenarquia, 996-997 Endorfinas, ejercicio, 1181, 1182 Endoscopia transesfenoidal endonasal, 181, 181f Endosoma, 1616, 1616f Endotelina-1, neoplasia, 1821,1833 Enfermedad Addison, características clínicas, 488-489,489t - - epidemiología, 487 - etiología, 487 - síndrome poliendocrino autoinmunitario tipo 1, 1769 --------II, 1770, 1771 - - tuberculosa, 487, 492, 492f - Albers-Schónberg, 1311 -Anderson, 1645 - arteria coronaria, hipotíroidísmo, 410 - autoinmunltaria poliglandular, 1763,1767t, 1768t, 1770-1771 - benigna mama, anticonceptivos orales, 630 - beta ancha, 1639-1640 - Caffey, 1312 - Camuratí-Engelmann, 1311 - cardiovascular, anticonceptivos orales, 630 - causa retraso crecimiento, 897 - - colesterol, 1627f. 1627-1628 - - diabetes mellitus tipo 2, 1356-1360, 1357f - - disfunción sexual femenina, 734 - - mixedema, 387f, 388 --obesidad, 1588, 1591 - - resistencia insulina, 1356-1360, 1357f, 1435.1436f - - síndrome Cushing, 470 --- lipodistrofiaVIH, 1683-1684, 1684f --- metabólico, 1489-1490 - celíaca, causa retraso crecimiento, 896, 897f - síndrome poliendocrino autoinmunitario tipo 11, 1770 - células falciformes, anticonceptivos orales, 631 - coronaria, tratamiento hormonal sustitutivo, 608, 609

Enfermedad Creutzfeldt-Jakob (ECJ), hormona crecimiento, 925 - Crohn, anticonceptivos orales, 631 - - causa pubertad retrasada. 1061 retraso crecimiento, 897 - Cushing, 472-473 - - causa pubertad retrasada, 1061 - - definición. 469 - - diagnóstico, pruebas laboratorio, 477, 478f, 478-479,479f --- técnicas imagen, 480-481,482f - - epidemiología, 469 - - etiología. 472-473,474t - - pruebas detección, 1761 - - tratamiento, 484f, 485, 4851 - Dent. 1327 - función tiroidea, 323-325, 324t - genitourinaria, obesidad. 1589, 1591 - grave, causa hipocalcemia, 1260 - Graves, 345-369 - - autoanticuerpos, 345-347. 348-349 bioactividad, 348-349 --- determinación, 356 --- embarazo, 367 --- mecanismo acción, 346, 347f, 349, 349f, 353 --- prevalencia, 349 --- producción tiroides, 346 - - dermatopatía, factores riesgo, 352 --- fisiopatología, 353f, 353-354 --- presentación clínica. 3551, 355-356 --- tratamiento, 365 - - diagnóstico diferencial. 356-357 - - diferencias género, 351 - - embarazo. 322. 351, 361t, 367t, 367-369 --estrés, 351 - - factores riesgo, 350-351 - - fisiopatología, 348f, 348-350, 349f, 353-354 - - generalidades, 345 - - glándula tiroidea, 352, 354 - - histopatología, 347, 347f, 352-353, 353f - - historia natural/evolución. 352 - - inducida fármacos, 351 --- radiación, 351 - - - y o d o , 351 - - infección, 351 - - irradiación, 351 - - leve (subclínica), 356 - - manifestaciones clínicas, 345, 354t, 354-356, 355f - - miastenia grave, 343 - - orbitopatía, diagnóstico diferencial, 356-357 --- factores riesgo, 352 --- fisiopatología, 351-352 --- histopatología, 352-353, 353f --- historia natural/evolución, 352 --- manifestaciones clínicas, 354t, 354-356, 355f --- tratamiento, 364-365 --- yodo radiactivo, 363f, 363-364 - - período posparto. 369 --posparto, 369 - - prevalencia, 347 - - pruebas laboratorio, 356 - - susceptibilidad genética. 350 - - tormenta tiroidea, 365-366, 366f - - tratamiento, 357-365 --- agentes colecistográficos, 360 --- beta-bloqueadores, 360

Enfermedad Graves, tratamiento dexametasona, 360 --- elección, 364 --- fármacos antitiroideos, 357-358, 359t --- hipotiroidismo posterior, 364 --- inhibidores transporte yoduro, 359 --- litio, 360 --- quirúrgico, 360-361 --- yodo, 359-360 -----radiactivo, 362-364, 363f - Hand-Schüller-Christian, causa déficit hormona crecimiento, 912 - granulomas hipofisarios, 173 pubertad retrasada, 1051 - hepática, anticonceptivos orales, 628 - - causa retraso crecimiento, 897 - hipotalámica-hipofisaria, disfunción sexual femenina, 735 - Hirschsprung, MEN-2A, 1743 - hueso frágil. 13091,1309-1310 -huesos mármol, 1310-1311, I311f - Kennedy, 683, 837 - macronodular independiente ACTH (HMNIA), 475 - mamaria benigna, riesgo cáncer mama, 1783f, 1783-1784, 1785f - Menkes, defectos esqueléticos, 1310 - neurológica, obesidad, 1589 - neuromuscular oculocraniosomática con fibras musculares rojas alteradas, 1772, 1772t - neuropsiquiátrica, eje tiroideo, 325 - no tiroidea. 324 - oculocraniosomática, 1772, 1772t - ojos pez, 1626,1643t, 1644 - ósea metabólica, 1291-1294 calcificación/osificación extraesquelética, 1312-1313 --- displasia dlafisaria progresiva, 1311 -----fibrosa, 1312 --- enfermedad Paget, 1306-1309, 1307-1308f --- evaluación clínica. 1291-1294. 1292-1294f --- hiperostosis endósticas. 1311-1312 --- osteogénesis imperfecta, 1309t, 1309-1310 --- osteopetrosis, 1310-1311, 1311f -----autosómica dominante. 1311 --- osteoporosis, 1294-1303 --- picnodisostosis, 1311 --- raquitismo/osteomalacia, 1303-1305, 1304-1305Í - Paget, 1306-1309, 1307-1308Í - -juvenil, 1309 - pulmonar, causa retraso crecimiento, 899-900 - reflujo gastroesofágico, obesidad, 1589 - renal, causa osteoporosis, 1299t --- pubertad retrasada, 1061 --- retraso crecimiento. 897-898 ------ tratamiento, 931f, 931-932 - -term inal (IRTC), causa retraso crecimiento, 898 - Tangier, 1625. 1643t, 1644 - trofoblástica gestacional (ETG), 759 - tromboembólica, obesidad, 1588 - tratamiento hormonal sustitutivo, 608 - v an Buchem. 1311-1312 --vascular cerebral, obesidad, 1588 radiación hipofisaria, 184

Enfermedad von Basedow. Ver Enfermedad Graves - Gierke, causa hipoglucemia, 1541 - - Recklinghausen, causa gliomas ópticos, 172 -----pubertad precoz, 1087-1088, 1088f - Wolfman, 1646 Enfermedades asociadas embarazo, anticonceptivos orales, 630 - corteza suprarrenal, 468-472,469t carcinomas, 504, 504f --- déficit glucocorticoides, 486-494 -----mineralcorticoides, 501-502, 502t --- exceso glucocorticoides, 469-472 --- hiperplasia suprarrenal congénita, 494-503 --- resistencia glucocorticoides, 486 - críticas, causa hipoglucemia, 1535-1536 -endocrinas, 10-11 - - alteraciones cuantitativas, 14 - - causa osteoporosis, 1298-1299,1299t - - fetales, tratamiento. 787 - - hallazgo mediante cribado, 13-14 - - signos específicos. 13 - - síndrome Cushing, 472-486 - superposición con otras enfermedades, 14 --granulomatosas, causa diabetes, 278 hipercalcemia, 1247 - hipotálamo, 139-148 - - amenorrea psicógena, 145-146 - causa déficit hormona crecimiento tipo insulina, 905-909 --- precocidad sexual idiopática, 144 --- pubertad precoz, 143-144 - craneofaringioma, 143 - - déficit hormona hipofisotrópica, 142-143,143f - - enanismo psicosocial, 146-147 --etiología, 139-140, 140t, 141t - - hipersecreción hormona hipofisotrópica, 143 - - hipogonadismo neurogénico, 146 - hipotiroidismo, 144 - - manifestaciones no endocrinas, 147-148,148t --regulación corticotropina, 147 --- gonadotropinas. 143-146, 145t - - retraso crecimiento origen hipotalámico, 146 - - secreción hormona crecimiento, 146 - síndrome aislamiento hipofisario, 140-142 deprivación materna, 146-147 - tumores glándula pineal. 144-145, 145t - neuroendocrinas, 139-148 - amenorrea psicógena, 145-146 --- causa precocidad sexual idiopática, 144 pubertad precoz, 143-144, 145 - - craneofaringioma, 143 - déficit hormona hipofisotrópica, 142-143,143f --etiología, 139-140, 140t, 141t - - hipersecreción hormona hipofisotrópica, 143 - - hipogonadismo neurogénico, 146 - hipotiroidismo, 144 --- regulación corticotropina, 147 gonadotropinas. 143-146, 145t - - retraso crecimiento origen hipotalámico, 146

Enfermedades neuroendocrinas, secreción hormona crecimiento, 146-147 - - síndrome aislamiento hipofisario, 140-142 --- deprivación materna, 146-147 - - tumores glándula pineal, 144-145,145t - renales, causa raquitismo/ osteomalacia. 1303 - tiroideas autoinmunitarias, 331-332, 332t, 395-396 --- autoanticuerpos receptores tirotropina, 346, 347-349 --------bioactividad, 348-349 --------mecanismos acción, 34f, 346, 347Í, 349, 3491 --------prevalencia, 349 --------producción tiroides, 346 --- células T intratiroideas, 349 --- enfermedad Graves, 56, 345-347, 347f, 348-350 --- mecanismos desarrollo, 349-350, 350f --- pruebas, 331-332 --- regulación respuesta inmunitaria, 349 --- tiroiditis Hashimoto, 332 Enfurvirtida, efectos endocrinos, 16741 Ensayo Austrian Breast Cáncer Study Group and Germán Adjuvant Breast Cáncer Group (ABCSG/ARNO), 1795 - CARE (Cholesterol and Recurrent Events), 1491,1649 - Core, 1786 - CREATE-ECLA, 1493 - GEMINI (Glycemic Effects in Diabetes mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensive), 1492 - IBCSG (International Breast Cáncer Study Group), 1796 - IMPACT, 1796 - International Breast Cáncer Study Group (IBCSG), 1796 -MORE, 1786 - Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), 1805 - Raloxifene Use for The Heart (RUTH), 1786 - RTOG (radiation Ttierapy Oncology Group), 1805 - RUTH (Raloxifene Use for The Heart), 1786 - SELECT, 1803 - SOFT, 1796 - TEXT, 1796 - ZEBRA, 1796 Enteritis regional, anticonceptivos orales, 631 Enteropatia, diabetes, 1482t, 1483-1484, 1485t - inducida gluten, causa retraso crecimiento, 896,897f Enterovirus, diabetes mellitus tipo 1, 1412 Entrecruzamiento especificidad, enfermedades tiroideas autoinmunitarias, 350 Entrecruzamientos desoxipiridolina, 1293, 12931 Envejecimiento, 1197-1208 - adrenopausia, 1198, 12051, 1205-1207, 1206f - andropausia, 1198,1202-1205, 1203f - causa trastorno testicular, 665-666 - diabetes mellitus, 1197-1198 - disfunción eréctil, 726 - - sexual femenina, 736 - - tiroidea, 1198 -endocrinología, 1197-1208, 1198f, 1199f

Envejecimiento, factor crecimiento tipo insulina 1, 1198, 1199f, 1207-1208, 1208t - fragilidad física, 1197 - función tiroidea, 323 - hormona crecimiento, 1198-1199, 1207-1208, 1208t -menopausia, 1198, 1200-1202, 12011 -satisfactorio, concepto, 1208 - somatopausia, 1198, 1207-1208, 1208t - terapia hormona crecimiento, 936 - testosterona, 11991, 1202-1205, 1203f Enzima acil-CoA: colesterol aciltransferasa (ACAT), 1607 - conversora angiotensina (ECA), 530, 530f Enzimas Dhal (yodotirosina EOR (especies oxígeno reactivo), diabetes mellitus, 1442-1444,1443-1446f ----- nefropatía diabética, 1460 EPA (ácido eicosapentaenoico), hiperlipidemia, 1655, 1656t, 1658 Ependimoma cerebelar espinal, MEN-1,1729 Epífisis punteada, hipotiroidismo, 393 Epilepsia, anticonceptivos orales, 630-631 - pubertad, 1013 Epitelio germinal ovario, 555, 555f Epítopos antigénicos crípticos, enlermedad tiroidea autoinmunitaria, 350 Epierenona, hiperaldosteronismo primario, 538 EPO (eritropoyetina) anabólica, 1191-1192 - - neoplasias, 1832-1833 Equilibrio líquidos/electrólitos, ancianos, 274 --ejercicio, 1179-1180 --VIH/sida, 1677 Erección, mecanismos, 712-716, 713t, 713-716f - pene, mecanismos, 712-716, 713t, 713-716f Ergocalciferol, 1229f Eritema migratorio necroiítico, 1707, 1727 Eritrocitosis, neoplasias, 1832-1833 - terapia con testosterona, 677 Eritromicina, gastroparesia, diabetes, 1485t Eritropoyetina (EPO), 1191-1192 - - neoplasias, 1832-1833 - recombinante (rEPO), mejora rendimiento, 1191 ERP (elementos respuesta progesterona), 32 Errores innatos metabolismo, causa retraso crecimiento, 899 Escisión cotraduccional, 24 Esclerosis craneal, osteopatia estriada, 1312 - tuberosa, tumores endocrinos pancreáticos/intestino, 1705t Escoliosis, estirón crecimiento puberal, 1063 Esmolol feocromocitoma, 528t Especies oxígeno reactivo (EOR), diabetes mellitus, 1442-1444,1443-1446f ----- nefropatía diabética, 1460 Espectrometría masas, 76, 76-771 - - dilución isótopos, 76 - - tánde m (MS/MS), 76, 771 Espermátides, 660, 660f Espermatocitos, 660, 660f, 998f Espermatogénesis, 660-661, 661f, 998f, 999 - defectos primarios, 684-686 Espermatogonia, 660, 660f, 998f Espermatozoides, 660, 660f Espermiogénesis, 660, 6601 Espironolactona, aldosteronismo primario, 538

Espironolactona, disfunción sexual femenina, 735t - hirsutismo, 586 -síndrome ovario poliquístico, 596 - testotoxicosis, 1099, llOOt Esponjosa secundaria, 1281 Esqueleto, embriología/anatomía, 1281-1282,1282f - estructura/función, 1281-1287,1282t, 1282-1287f Esquizofrenia, pubertad, 1012-1013 Estadiómetro Harpenden, 861, 861f Estado ánimo, glucocorticoides, 466 - - pubertad, 1012 - crítico, insuficiencia suprarrenal, 488, 491-492 - endocrinológico, valoración indirecta, 16 - postabsortivo, 1520-1521 Estados catabólicos, terapia hormona crecimiento, 213-214, 936 Estatinas, dislipidemia con diabetes, 1491 - efectos secundarios. 1657 - hipercolesterolemia familiar, 1633-1635 Estatura baja hiperfágica, 146 Estavudina, efectos endocrinos, 1674t Esteatosis hepática no alcohólica (EHNA), obesidad, 1589 Estenosis arteria renal, diabetes. 1461 Esteroide 5-a reductasa (SRD5A), 659 Esteroides anabólicos, mejora rendimiento, li87t, 1187-1190, 1189t - - osteoporosis, 1302-1303 - síndrome consunción asociado sida, 1681 --- lipodistrofia VIH, 1684 - C18, producción ovárica, 568 - C19, producción ovárica, 568, 581-582, 5821 - C21, producción ovárica. 568 - gonadales, estirón puberal, 889-890,1002t, 1002-1003, 1003t - - exógenos, causa precocidad sexual, 1113-1115 - - función tiroides, 325, 325t - homeostasis energía, 1564 - - pubertad, 1015-1022, 1016-10191 - - regulación hormona liberadora gonadotropina, 135-137 - ováricos, efectos endometriales, 572-573, 5731 - sexuales, estirón puberal, 1002t, 1002-1003, 1003t - - pubertad, 1015-1022, 1016-1019t - - trastornos acción, 683-684 - suprarrenales, 454-460,456f Esteroidogénesis extraovárica, 570f, 570-571 - ovárica, 566f, 566-568, 567f - síndrome ovario poliquístico, 591-592, 591-592Í - placentaria, 755f, 755-757, 7561 - suprarrenal, 454-460,455t, 457-459f, 461t - -enzim as, 455, 455t,4571 - -fetal, 769-771, 770f - - regulación, 456-460, 458-4591, 461t - testicular, 803-807, 805-806f Estilo vida, cálculos renales, 1330 --obesidad, 1581 --osteoporosis, 1296, 1301 Estimulación hipolisaria, prueba reserva ACTH, 234 - nerviosa transcutánea, neuropatía diabética, 1479

Estimulación suprarrenal, prueba reserva ACTH, 234-235 Estirón puberal, 859, 999-1001 --controlhorm onal, lOOlí, 1001-1005 -----esteroides gonadales, 1002t, 1002-1003, 1003t -----hormona crecimiento, 1003-1004, 1004f -----IGF-I, 1004f, 1004-1005 -----proteína transporte hormona crecimiento (GHBP), 1004 --edades, 990f, 999t, 999-1000 - - estadios, 999 - - maduración sexual, 999t - - modelos matemáticos, 1000, lOOOf 17-p estradiol, conversión testosterona, 657, 658Í Estradiol, cáncer mama, 1779-1780, 1780f, 1781f - déficit gonadotropina, 248t - después menopausia, 606 - efectos endometriales, 572, 573, 573f - estirón puberal, 1002, 1003 - fertilización in vitro, 575 - feto masculino, 775f - fuentes, 1779 - hipogonadismo hipogonadotrópico, 199 - lactancia/niñez, 810 - perimenopausia, 605 - producción extraovárica, 570f, 570-571 - hombres, 680 --ovárica, 566, 566f, 567, 567f - - placentaria, 755f, 756 -pubertad, 1014f, 1015, 1017-1018t, 1042-1043 - prematura, 1113 - - retrasada, 1078,1078t, 1079 - regulación ciclo ovárico, 137, 138f - hormona liberación gonadotropinas, 137 - síndrome ovario poliquístico, 591-592, 592f -síntesis, inhibidores, 1790Í, 1790-1791, 1792-1795,1793t, 1793-1795f - talla familiar, 941 Estreñimiento, diabetes, 1482t, 1483 Estreptavidina, inmunoanálisis competitivos, 71 Estrés, causa anovulación, 578. 579 - hiperprolactinemia, 190 - conducta alimentación, 112-113 - enfermedad Graves, 351 - función reproductora, 139, 1183 - oxidativo, cáncer próstata, 1802 - pubertad, 986-987 - secreción prolactina, 132 --tirotropina, 108 Estrías grasas, aterogénesis, 1629,1630f -síndrome Cushing, 470, 471f Estriol (E,), producción placentaria, 755f, 756 Estrógenos, cáncer mama, 1790, 1795 --- posmenopáusico, 606f, 607 - catecol, 567 - producción ovárica, 567 - concentraciones bajas, 733-734 - déficit, 247 - - causa anovulación, 577 osteoporosis, 607 - - gonadotropina, 248t - dispareunia. 739 - efectos endometriales, 572, 573, 573f - embarazo, 753 -envejecimiento, 1199f

Estrógenos equinos combinados (ECC), tratamiento hormonal sustitutivo, 608609, 611, 612 - estirón puberal, 1002t, 1002-1003,1003t - exógenos, precocidad sexual, 1113-1115 - - riesgo cáncer endometrial, 1800-1801 mama, 1781-1783, 1783f - fuentes, 1779 - función tiroides, 325, 325t - hipogonadismo hipogonadotrópico, 199-201 - homeostasis energía, 1564 - lactancia/niñez, 810 - madurez esquelética, 889-890 - producción extraovárica, 570f, 570-571 --hombres, 680-681 - - ovárica, 566f, 566-568, 567f - - placenta, 755f, 756f, 756-757 - programación fetal, 786 -pubertad, 1014f, 1015-1019, 1017-1019t - - retrasada, 1078,1078t, 1079-1080 - recién nacido, 785 - regulación hormona liberadora gonadotropinas. 135-136 - remodelado óseo, 1289 - riesgo cáncer mama, 1780-1783, 1780-1783f - sangrado uterino disfuncional, 603 - secreción hormona crecimiento, 206 - - tejido adiposo, 1586 - síndrome ovario poliquístico, 591, 591f - - Turner, 1070 - talla familiar, 941 - tratamiento hormonal sustitutivo, 608, 611-613. 612f Estrona (E,), producción placentaria, 755f, 756 - -pubertad, 1018t - producción extraovárica, 570f, 570-571 - - hombres, 680 - - ovárica, 566, 566f, 567 - síndrome ovario poliquístico, 591, 592f Estudio ABCSG/ARNO (Austrian Breast Cáncer Study Group and Germán Adjuvant Breast Cáncer Group), 1795 - ALLHAT (Antihypertensive and Lipidlowering Treatment to Present Heart AttackTrial), 1492 - ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), 1487 -Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), 1487 - DECODE (Diabetes Epidemiology; Collaborative Análisis of Diagnostic Gritería in Europe), 1488 - Diabetes and Insulin-Glucose Infusión in Acute Myocardial Infarction (DlGAMl). 1493 - Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Gritería in Europe (DECODE), 1488 - DlGAMl (Diabetes and Insulin-Glucose Infusión in Acute Myocardial Infarction), 1493 - EDC (Epidemiology of Diabetes Complications), 1487 - EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications), 1417, 1433, 1490 - Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC), 1417, 1433,1490

Estudio Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD). 1491 - FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes), 1491 - Heart Outcomes Prevention Evaiuation (HOPE), 1492 - HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaiuation), 1492 - HOT (Hypertension Optimal Treatment), 1492 - Hypertension Optimal Treatment (HOT). 1492 - LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension), 1492 - LIPID (Long-Term Intervention wíith Pravastatin in Ischemic Disease), 1491, 1649 - Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID), 1491, 1649 - Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE), 1492 - PERCHE. 1796 - PRISM-PLUS, 1494 - PROactive, 1490 - SOS (Swedish Obese Subjects), 1590, 1591 - Swedish Obese Subjects (SOS), 1590, 1591 - Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur), 1492 - TNT (Treating to New Targets), I49I, 1649 - TVeating to New Targets (TNT), 1491, 1649 Estudios endocrinológícos, costes, 18 - función endocrinológica, 16, I7t - residuos, 79 Etanol, causa hipoglucemía, 1534 ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), 1450t. 1450-1451, 145U ETG (enfermedad trofoblástica gestacional), 759 Etidronato, osteoporosis, 1302 Etinilestradiol, déficit gonadotropina, 248t - pubertad retrasada, 1078.1078t. 1079 Euglucemia posthipergiucémica, desarrollo complicaciones microvasculares, 14331, 1433-1434, I434f Eunuco fértil, 666.1058 Eurodiab, 1487 Euvolemia, hipoosmolalidad, 285-286 Evaluación ocular, retinopatía diabética, 1452-14531, 1452-1456, 1453t, 1454t, 1455-14561 Evolución clonal. 1713-1714 Exceso especificidad, 50 - glucocorticoides. Ver Síndrome Cushing - hormona crecimiento (GH). Ver Acromegalia - tirotropina (TSH), causa hipertiroidismo, 372-373 Excitación, estrógenos, 734 - genital sexual, trastorno, 730 - mujeres, 731 - sexual, estrógenos, 734 - - física, mujeres, 731 - subjetiva, mujeres. 730-731 - trastorno combinado, 729 - - subjetivo, 730, 732 Excreción agua renal, vasopresina, 273 - - vasopresina, 273 - sodio, SIADH, 286, 289 Exemestano. cáncer mama, 1790, 1793, 1793t, 1795

Exemestano, prevención cáncer mama, 17S6 Exenatida, diabetes mellitus tipo 2, 1379t, 1697 Exendina4, 1362, 1383, 1697 Éxito reproductor, selección, 981 Exoítalmos, enfermedad Graves. 354-356, 3551 Exones, 26. 27Í, 27-28, 28f - acoplamiento alternativo, 33, 34f Exploración dígito-rectal (EDR), detección cáncer próstata, 1803 - física, trastornos endocrinológicos, 15-16 - 0)0 , retinopatía diabética. 1452-1453Í, 1452-1456, 1453t, 1454t, 1455-14561 Exposición radiación, tumores endocrinos, 1716 Expresión genes específica tejido, 28-29 - - generación diversidad, 30-35, 32-34f - génica. regulación. 28-30.29f, 31f --- negativa dependiente ligando, 47 Éxtasis, causa SIADH, 288 Extirpación grasa, inducción diabetes. 1370 Exúbera, 1419 Exudado duro, retinopatía diabética, 1450t Eyaculación, definición, 727-728 - edad inicio. 999 - mecanismos. 727-728 - precoz. 727 - retrógrada. 727 Ezetimiba, hipercolesterolemia familiar. 1633-1635 - biperlipidemía, 1656t, 1658

FAAH (fallo autónomo asociado hipoglucemia). 1530-1531, 1531f, 15321 FABP (proteína membrana unión ácidos grasos), resistencia insulina, 1350, 1350Í Factor 1 alfa inducible hipoxia (HlF-lalfa), 1833 - 23 crecimiento fibroblástico (FGF23), 1233 acciones, 1233 ------ determinación, 1236 ------ enfermedades humanas, 1233 ------ hiperfosfatemia, 1262 ------ hipofoslatemia, 1264 ------ homeostasis calcio/fosfato, 1236 ------ metabolismo vitamina D, 1230 ------ regulación. 1233 - crecimiento derivado plaquetas (PDGF) fetal, 783 ------ remodelado óseo, 1290 ------ ulceración pie diabético, 1498 - - endotelial vascular (VEGF), remodelado óseo. 1290 ------ retinopatía diabética, 1437 - - epidérmico (EGF) fetal. 780 remodelado óseo, 1290 - - fibroblastos 2 (FGF-2). adenomas hipofisarios, 167 --- 4 (FGF-4). adenomas hipofisarios. 167 --- 8 (FGF-8), 161 --- (FGF) fetales, 783 -----remodelado óseo, 1290 - - nervioso fetal, 782-783 --- neuropatía diabética, 1476 --- recombinante humano (rhNGF), neuropatía diabética, 1476 - - tipo insulina I (IGF-I), 205f, 206f, 206-207 ciclo ovárico, 570

Factor crecimiento tipo insulina 1 (lGF-1), concentraciones plasmáticas. 877-878, 878f ------- déficit factor crecimiento similar insulina, 938-940 --------- hormona crecimiento, 211, 211f, 918, 919 ------- disminución niveles, 214 --------ejercicio, 1184-1185 ------- embarazo, 753, 760, 761f --------envejecimiento, 1198, 1199f, 1207-1208. 1208t --------estirón puberal, 1004Í, 1004-1005 --------estructura, 873 --------factor paracrino, 4, 5 --------insensibilidad, 916 --------modulación acción, 884-885. 885f ------- producción fetal, 768f, 781 --------pubertad precoz, 109H ------- regulación hormona crecimiento. 120f, 121, 122, 869 ------- trastornos crecimiento, 878, 879f --------variantes. 873-874 -----(IGF), 873-889 ------ antecedentes históricos, 873 ------ defectos transporte/ eliminación, 916 ------ estructura, 873 ------ fetal, 781,782t ------ insensibilidad genética. 916 ------ modulación acción. 884-885. 885f ------ remodelado óseo. 1290 ------ retraso crecimiento intrauterino, 893-895 ------ variantes, 873-874 -----II (IGF-II) ciclo ovárico. 570 --------concentración, 878 ------- estructura, 873 --------fetal, 781 ------- producción excesiva causante hipoglucemia, 1537 ------- regulación hormona crecimiento, 869 ------- trastornos crecimiento, 878, 879f --------tumores células no insulares, 1830-1831.1831f --------variantes. 873-874 - determinante testículos (TDF), 795 - diferenciador osteoclasto (ODF). 1223 - embrionario tirotropo (TEF), 161 - esteroidogénico 1 (SF-1), 162 -----agenesia suprarrenal/gónadas, 30 ----- causa disgenesia testicular, 667. 816t, 819. 819f ----- desarrollo gonadal, 774. 774f, 800 -----esteroidogénesis ovárica, 566f, 567f, 568 - estimulante colonias granulocitosmacrófagos, actividad osteoclastos, 1285 --- macrófagos (M-CSF), actividad osteoclastos, 1222-1223, 1223f, 1285, 1286 -hambre, 1560-1564, 1561f. 1562f, 1564f - inhibidor leucemia (LIF). síntesis ACTH. 233 - liberación corticotropina, 117 somatotropina (SRIF), 203-204, 205, 205f ------ regulación hormona crecimiento. 120f, 121f. 868 ------- tirotropina, 237 - - prolactina (PIF), dopamina, 128-130,129f

Factor necrosis tumoral a (TNF-a). resistencia insulina, 1354.1359-1360 ------ secreción tejido adiposo, 1586 - neurotrófico derivado células gliales (GDNF), 1743-1744, 1745f - - origen cerebral (BDNF), neuropatía diabética, 1476 - nuclear células T activadas (NFAT), 1284 - promotor insulina 1 (lPF-1), 29 diabetes madurez inicio juventud. 1346, 1346Í -sulfatación, 873 - transcripción diferenciación neurógena-1 (NeuroDl), diabetes madurez inicio juventud, 1346, 1346f - - somatostatina 1 (STF-1), 29 - transformación crecimiento alfa (TGF-a), remodelado óseo, 1290 -----(TGF-p), remodelado óseo, 1290 --- beta (TGF-p), receptores serina cinasas. 56 - transformador crecimiento (TGF) fetal, 782 Factores adipostáticos, 1559-1560 - crecimiento fetal, 781-783, 782t - - producción placenta. 762 - - remodelado óseo, 1290-1291 - estresantes, hormona liberadora corticotropina, 112-113,114-116f - neurogénicos/emocionales/ psicológicos, 113 - - sistémicos/fisiológicos, 113 - glucorreguladores, 1521-1523, 1522f - liberadores prolactina, 128-132. 129f trastornos regulación, 141t - maternos, retraso crecimiento, 895 - nucleares hepatocitos (HNF), diabetes tipo 2.1348 - paracrinos, hormonas, 4, 5 - placentarios, retraso crecimiento, 895 - reguladores ubiquitinación Smad (Smurf), 57, 57f -saciedad. 1560-1564, 1561f, 1562f, 15641 - transcripción caja TATA, 26-27 - - diversidad, 32f, 33 - - general (GTF). 45 --hipofisaria, 161-162, 162f - homeodominio. causa trastorno testicular. 668 - organogénesis sistemas endocrinos, 29 - - tiroideos 1-2 (TTF1/TTF2). 402 Fallo autónomo asociado hipoglucemia (FAAH), 1530-1531.1531f, 1532f Familia calcitonina. 1228-1229 - genes DAZ, 685-686 - - R B I^, 685-686 - Janus tirosina cinasas (JAK), activación receptores citocinas, 58 -----vías señalización iniciadas, 58-59, 59f - p l6 0 .45, 46f - receptores Notch, 1692 Fármacos antitiroideos, enfermedad Graves, 357-358, 359t, 364 -----embarazo, 368 --lactancia, 369 - - tormenta tiroidea, 365-366 - calcimiméticos, 64 - hiperparatiroidismo, 1242 - con yodo, tiroiditis Hashimoto, 397 - sensibilizadores acción insulina, síndrome lipodistrofiaVlH, 1684-1685

Fármacos, tratamiento hiperlipidemia, 1655-1659,16561 --- nefropatía diabética, 1464 Fármacos/preparados, contenido yodo, 321, 321t Fase excitación, ciclo respuesta sexual, 712, 712f - folicular, 555f, 572,572f - hiperfusión-hiperfiltración, nefropatía diabética, 1458 -luteínica, 555f, 572,5721 - meseta, ciclo respuesta sexual, 712, 712f - resolución, ciclo respuesta sexual, 712, 712f FCN (factor crecimiento nervioso) fetal, 782-783 FCT (férula contacto total), ulceración pie diabético, 1497-1498 FDG (fluorodesoxiglucosa), PET glándula tiroides, 421-422 Femara-Tamoxifen Breast International Group (BIG FEMTA), 1792, 1793, 1798 Feminización, cfiicos, 1115-1116 Feníormina, diabetes mellitus tipo 2.1378 Feniietanolamina N-metii transferasa (FNMT), 515 Fenitolna, causa hipocalcemia, 1259-1260 - efectos endocrinos, 1674t - neuropatía diabética, 1478f Fenofibrato, dislipidemia con diabetes, 1491 - hiperlipidemia, 1656t, 1658 -síndrome lipodistrofia VIH, 1686 Fenolsulfotransferasas fetales, 772 Fenómeno Lyon, clonalidad tumor, 1714, 1715f Fenotipos según imagen, masas suprarrenales, 523, 524t, 525 Fenoxibenzamina, feocromocitoma, 527, 527t Fentolamina, disfunción eréctil, 725 - feocromocitoma, 528, 528t Feocromocitoma, 515-530 -definición, 515 - embarazo, 530,1739 - esporádico, mutaciones línea germinal, 1749 -evolución, 1738-1739 - facticio, 523 - fenotipo según imagen, 523, 524t, 525 - formas genéticas/sindrómicas, 518-521, 519t - historia, 516 - insuficiencia renal, 523 - investigación diagnóstica, 521t, 521-526 - localización, 523-526, 524t, 525f, 525t, 526f -MEN-1,519, 519t, 1729 - MEN-2A, 518, 5191,1738f, 1738-1741, 1740Í - neoplasia, 529-530, 1738-1741 - presentación clínica, 516-518, 517t, 518f - prevalencia, 515 - tratamiento, 526-529, 527t, 528t, 1739 Feocromocitos, 513 Fertilidad, futuro, anticoncepción inyectable, 640 - hipogonadismo fiipogonadotrópico, 201 - peso, 669, 669Í Fertilización in vitro (FIV), 574Í, 575 Férula contacto total (FCT), ulceración pie diabético, 1497-1498 Feto, eje hipófiso-gonadal, 774f, 774-776, 775f

Feto, eje suprarrenal, 768-771, 769f, 770í - factores crecimiento, 781-783, 782t - función tiroides, 323 - hipófisis anterior/órganos diana, 766-767, 767f - - posterior, 776-777 - fiormona crecimiento/prolactina, 767-768, 768f - paratiroidea/sistema calcitonina, 777-778, 778f - lóbulo intermedio hipófisis, 776 - neutralización acciones hormonales. 766f, 779-781, 780t - páncreas endocrino, 778-779, 779f - producción hormonal ectópica, 766 - ritmos circadianos, 102 - sistema nervioso autónomo, 776-777 - - tiroideo, 771-772f, 771-774, 772t, 773t - transferencia hormonas placentarias, 765-766, 766f - transición vida extrauterina, 783-786, 784f FGF Ver Factores crecimiento fibroblastos (FGF) Fibrilación auricular, tirotoxicosis, 342 Fibrodisplasia osificante progresiva, 1312-1313 Fibrogénesis imperfecta, 1312 Fibrosis quística (FQ), causa pubertad retrasada, 1060 -----retraso crecimiento, 899 --- con osteítis, 1306 -síndrome carcinoide, 1844 Filtración renal, 1326 Finasterida, hirsutismo, 587 - prevención cáncer próstata, 1802-1803 FIV (fertilización in vitro), 574f, 575 Fludrocortisona, déficit 21-hidroxilasa, 497 - estructura, 467f - insuficiencia suprarrenal, 493t, 494 - potencia relativa, 467, 467t Flujo sanguíneo renal, embarazo, 752 Fluorodesoxiglucosa (FDG). PET glándula tiroides, 421-422 9-fluorohidrocortisona, hipotensión postural diabetes, 1483, 1485t Flutamida, cáncer próstata, 1808, 1809, 1809t, 1810f - hirsutismo, 587 Fluvastatina, hiperlipidemia, 1656t, 1657t FNMT (fenilentanolamina N-metil transferasa), 515 Foliculogénesis. 555. 555f, 556f Folículos antro, 996, 996f -Graaf, 560f. 561f, 996, 996f - ováricos, desarrollo, 555, 555f, 556f, 559-560, 560-562f. 996, 996f - esteroidogénesis, 566, 567f - - rotura, 560, 562f - síndrome ovario poliquístico, 592-593 - preantrales, 996, 996f - primarios, 560f, 996, 996f - primordiales, 560f, 775, 996, 996f -secundarios, 560f -terciarios, 560f - tiroideos, 307 Folistatina, estructura, 569, 569f - producción ovárica, 569, 569f - pubertad, 1020-1021 - secreción hormona foliculoestimulante, 554

Formación aposicional hueso endocondral/ perióstico, 1282 -hueso, 1281-1282, 1282f - - disminución, causa osteoporosis. 1295 --endocondral, 1281-1282, 1282f - - hormona paratiroidea, 1222-1223 - - intramembranoso, 1281 - - marcadores, 1292 - trombos, aterogénesis, 1630, 1630f Fosa cubierta, 1616, 1616f Fosamprenavir, efectos endocrinos, 1674t Foscarnet, efectos endocrinos, 1674t Fosfatasa alcalina, formación huesos, 1292 - tirosina linfoidea (LYP), 1766 Fosfatasas tirosinas proteínas (PTPasas), 55 Fosfatidilcolina, 1606 Fosfatidiletanolamina, 1606 Fosfatidiiserina, 1606 Fosfato, cetoacidosis diabética, 1424 - déficit. 1263-1265 -distribución, 1215, 1216f -exceso, 12621,1262-1263 - extracelular, 1216, 1233-1234 - hipercalcemia, 1253 - hipofosfatemia, 1264,1265t - intracelular, 1215 -papel, 1215-1216,1216f Fosfatonina, 1832 Fosfodiesterasa 5 (PDE5), erección pene. 714-715 Fosfodiesterasas nucleótidos cíclicos, erección pene. 714-715 Fosfolípidos, 1606f, 1606-1607 - estructura/función, 1606f, 1606-1607 Fosfoproteínas, 30, 31f Fosforilación proteínas, 30, 31f - tirosina, 53 Fósforo (P), papel, 1215-1216, 1216f - - preparaciones terapéuticas, 1261t Fotocoagulación láser focal, retinopatía diabética, 1450t, 1454t, 1455-1456 - - rejilla, retinopatía diabética, 1450t - - retinopatía diabética, 1450t, 1453-1454, 1454t FP (proliferación tejido fibroso), retinopatía diabética, 1450 FQ (fibrosis quística), causa pubertad retrasada, 1060 -----retraso crecimiento, 899 Fractura aplastamiento vertebra!, 1296-1298, 1297f, 1301 --- osteoporosis. 1296-1298, 1297f, 1301 - cadera, osteoporosis, 1298,1301 - Colles. osteoporosis, 1298 -compresión, 1296-1298, 1297f, 1301 --vertebral, 1296-1298, 1297f, 1301 -osteoporosis, 1296-1298, 1297f, 1301 - patológica, hiperparatiroidismo, 1237, 1238 - - síndrome Cushing, 470, 472f Fragilidad, envejecimiento, 1197 - física, envejecimiento, 1197 Framingham Study, 1486, 1649 Freemartinismo, 795 FSH. Ver Hormona foliculoestimulante Fulvestrant, cáncer mama, 1790. 1792 Fumarato, efectos endocrinos, 1674t Función activación-1 (AF-1), 42f, 47 --- receptor andrógenos, 832, 832f - activación-2 (AF-2), 42f, 45.832, 832f - adrenocortical, tirotoxicosis, 345

Función cardiovascular, hormona tiroidea comprometida, 410 - células endoteliales vasculares, complicaciones diabéticas, 1432, 1435 - endocrina, pruebas laboratorio, 16-17, 17t - gonadal, pubertad, 996-998f, 996-999, 998t - bipofisaria, hipotiroidismo, 390-391 - - tirotoxicosis, 345 - inmunológica, prolactina, 188 - pancreática, VIH/sida, 1680 - renal, hipotiroidismo, 390 - - tirotoxicosis. 344 - reproductiva, tirotoxicosis, 345 - reproductora, balance energético, 661, 662f - - hipotiroidismo, 391 - - prolactina, 188, 188f - Scatchard. 50 - sexual, hombres, 712-716, 7I2-716Í, 713t, 716t - suprarrenal, feto, 769-771. 770f - - hipotiroidismo, 390-391 - - VIH/sida. 1671-1675, 1673f. 1674t - testicular, regulación fisiológica, 655-663 - tiroidea, ayunas, 323-325 - - déficit yodo, 320-321, 3211 - - efectos hormonas, 325, 325t - - eje hipotálamo-hipófiso-tiroides, 318f, 318-320, 320f, 320t - - ejercicio, 1185-1186 - - embarazo. 321-323. 322f, 322t - - enfermedad, 323-325, 324t neuropsiquiátrica, 325 - - envejecimiento, 323 - - evaluación laboratorio, 326-334 - - exceso yodo, 321, 321t, 322f - - fetal. 323 - - marcadores bioquímicos, 331, 331t - - recién nacido, 323 - - regulación, 318-325 - - VIH/sida, 1676-1677 Furosemida, hipercalcemia, 1252t G GABA (ácido gamma aminobutírico), pubertad, 1033-1040,1038f -----regulación hormona liberadora gonadotropinas, 138-139 ------ hormonas neurohipofisarias, 269 Gabapentina, neuropatía diabética, 14781 GAD (descarboxilasa ácido glutámico), pubertad, 1034 Galactorrea, 190-191, 576 - prolactinoma, 192 Galactosemia homocigota, 1072 Galanina, 1694-1695, 170U - liberación hormona crecimiento, 124 GALP (péptido tipo galanina), 139 Gammagrafía '^^l-metayodobencilguanidina, feocromocitoma, 525, 525t, 526f - externa, glándula tiroides, 419-420 - receptor somatostatina (SRS), 1727 tumores carcinoides, 1846-1847, 1847f - síndrome Cushing, 480-481 Gammagrafías óseas, 1294 Gammapatía monoclonal significado desconocido (GMSD), 1469, 1469f Gangrena, ulceración pie diabético. 1498 GAPDH (gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa), diabetes mellitus, 1443, 1445f Garantía calidad, pruebas, 80-82, 81f, 82f

Gasto energía, 1558,1583 - - reposo (GER), 1583 - - total (GET), 1583 Gastrina, 1694t, 1695-1696,170it Gastrinomas, 1705-1707, 1707f - MEN-1, 1723f, 1725-1726 Gastroparesia, diabetes, 1482t, 1483, 1483f, 1485t Gastropatía, diabetes, 1482t, 14831. 1483-1484, 1485t Gastroplastia, 1596, 15961 - vertical anillada con Silastic, 1596 GATA-4, desarrollo gonadal, 799-800 GDNF (factor neurotrófico derivado células gliales), 1743-1744,1745f Gemfibroziio, hiperlipidemia, 1656t, 1658 - síndrome lipodistrofia VIH, 1686 Gen 1 relacionado tumor Wiims (WTl), causa disgenesia testicular, 816t, 819, 8201 -------- desarrollo gonadal, 800 - A relacionado complejo mayor histocompatibilidad tipo 1 (MIC-A), enfermedad autoinmunitaria, 1765t, 1766 - AGXT, 1329 - a-amilasa, diversidad expresión, 32 - antígeno 4 asociado linfocitos T citotóxicos (CTLA4), 1411, 1765t, 1766 - aromatasa CYP19, 680-681 ----mutaciones, 658-659, 684 - ARX, causa disgenesia testicular, 816t, 821 - - desarrollo células endocrinas pancreáticas, 1692 ----testicular, 803 - ATRX, causa disgenesia testicular, 816t, 821 - - desarrollo testicular, 803 - calcitonina, 1227, 1228f - calpaína-10, diabetes mellitus tipo 2,1347 - CFTR (regulador conductancia transmembrana fibrosis quística), infertilidad masculina, 686, 688 ----transmembrana fibrosis quística), pubertad retrasada, 1060 - ciclina DI, hiperparatiroidismo, 1239, 1717-1718, 1718f - coactivador 3 receptor esteroides (SRC3), causa insensibilidad andrógenos. 836 - codificador hormona polipeptídica, estructura, 25-26, 27f - convertasa prohormona (PC), hipogonadismo hipogonadotrópico, 1058 - CREI^ (modulador elemento respuesta AMFc), diversidad expresión, 32-33 -------- parada espermatogénica, 686, 688 -------- reinicio traducción. 34 - CTLA4 (antígeno 4 asociado linfocitos T citotóxicos), 1411, 1765t, 1766 - CYP19, 680-681 - CYP21A2, 496, 496f, 497f - esteroide 5-a reductasa (SRD5A), mutaciones, 683-684 - factor crecimiento tipo insulina I (IGF-I), 874, 875Í --------- deleción, 916 --------- deleciones dirigidas genes, 875-877 --------- mutaciones inactivadoras, 916 --------- regulación expresión, 874 -------II (IGF-II), 874. 876f --------- deleciones dirigidas genes, 875-877 --------- impronta, 874-875

Gen factor crecimiento tipo insulina I (IGF-1). regulación expresión, 874 - - similar factor transcripción 7-2 (TCF7L2). diabetes tipo 2. 1348 -F0XL2, 1072 - F0Xp3, 1763.1764f, 1765t. 1766, 1773f, 1774 - galactosa-l-fosfato uridiltransferasa (GALT). 1072 - GALT (galactosa-l-fosfato uridiltransferasa), 1072 - glucocinasa, diversidad expresión, 32 - GNASl, seudohipoparatiroidismo, 1256-1257, 1257f - -síndrom e McCune-Albright, 1102-1103 - GRHPR, 1329 - HESXl, causa hipotiroidismo, 404 insuficiencia hipofisaria, 242, 244 - hormona crecimiento (GH), estructura. 27 - liberadora corticotropina (CRH). 109.109f --- gonadotropina (GnRH), causa pubertad retrasada, 1056t ------ estructura, 132f, 132-133, 551,551f --- hormona crecimiento (GHRH), 117, 868-869 --------defectos moleculares. 910-911 - paratiroidea (PTH), anormalidades causantes hipocalcemia. 1255 -----regulación, 1219 - HSD17B3, causa trastorno desarrollo sexual, 817t, 829f, 829-830, 830t - HSD3B2, causa exceso andrógenos, 818t, 841-842 --- trastorno desarrollo sexual, 817t. 825-826, 826f, 826t, 841-842 -lsl-1, 161, 1692 -KAL-1,1053-1054.1056t -KAL-2, 1054 - KAL-3, 1054 -KALIG-1,666 - KlSSl, causa pubertad retrasada, 1056 - KISS. pubertad, 1033-1040,10381, 1039f - modulador elemento respuesta cAMP (CREM), diversidad expresión, 32-33 --------parada espermatogénica, 686, 688 --------traducción, 34-35 - neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-l), 1718-1719, 1731-1734, 1732f - neurofibromatosis tipo 1 (NFl), 1750 - PCI (convertasa prohormona 1), hipogonadismo hipogonadotrópico, 1058 - PRADl, hiperparatiroidismo. 1239, 1717-1718,1718f - PRKAIA, 1751 - prolactina (PRL), 186 - proopiomelanocortina (POMC), 231-232, 232f --- causa obesidad. 1582 --- déficit ACTH,488 --- síndrome secreción ectópica ACTH, 473-474, 1828-1829 -PTPN22, 1411, 1765t, 1766 - receptor 1 factor crecimiento fibroblastos (FGFRl), causa pubertad retrasada, I056t --------- hipogonadismo hipogonadotrópico, 666 --------- síndrome Kallmann, 1054 - - andrógenos, 659, 659f mutaciones, 683 -----síndrome Klinefelter, 1064

Gen receptor factor crecimiento fibroblastos 3 (FGFR3), acondroplasia, 891 --------- hipocondroplasia, 891 - - leptina (LEPR), causa pubertad retrasada, 1056t - - lipoproteínas baja densidad (LDL), 1615 ------- mutación, 1632 ------- regulación, 1617,1617f - - progesterona (RP), diversidad, expresión, 32 - - sensible calcio (CASR), MEN-1,1731 - - tirotropina (TSHR), bocio no tóxico, 422 mutaciones, 369, 370 - regulador autoinmunitario (AIRE), 1765t, 1766 -----diabetes tipo lA, 1408 -----síndrome Omenn, 1774 ------ poliendocrino autoinmunitario tipo 1, 1763, 1764f, 1769 --- (AlRE-1), causa insuficiencia ovárica, 1072 - - conductancia transmembrana fibrosis quística (CFTR), infertilidad masculina, 686, 688 - - transmembrana fibrosis quística (CFTR), pubertad retrasada, 1060 - RP (receptor progesterona), diversidad expresión, 32 - Scurfy. 1408 - SHOX, causa talla baja. 942 - - síndrome Turner, 891-892,1067-1069 -SL3A1, 1329, 1336 - SLC7A9, 1329 - somatostatina, 125, 126f - SRC3 (coactivador 3 receptor esteroides), causa insensibilidad andrógenos, 836 - SRD5A (esteroide 5-a reductasa), mutaciones, 683-684 - subunidad reguladora proteína cinasa A tipo 1-a (PPKARIA), 1717 - supresor tumores HRPT2, 1241, 1719, 1731 - transformación tumoral hipofisario (PTTG), 166, 167t, 217 -VHL, 1750 Generador pulsos hormona liberadora gonadotropinas (GnRH), 134, 1022t, 1023-1024, 1023-1024f ------- activación prematura. Ver Pubertad precoz completa (PPC) ------- inhibición. 1032,1033-1040.1035f -----hormona luteinizante (LHRH), 1010-1012, 1022t. 1023-1024f Genes codificadores péptidos, expresión, etapas, 20-22, 21f, 22f - hCS (somatomamotropina coriónica humana). 203 - hGH (hormona crecimiento humana), 203 - hormonas peptídicas, expresión inesperadamente baja, 35 -----regulación. 28-30.31f - somatomamotropina coriónica humana (hCS), 203 - supresores tumorales, 1716 Genética, endocrinología clínica, 18 Genitales ambiguos. Ver Trastornos desarrollo sexual (TDS) - externos. Ver Trastornos desarrollo sexual (TDS) - - desarrollo puberal femenino, 988f, 990

Genitales externos, desarrollo puberal masculino, 989f, 990f, 990-991, 991t - mediciones antropométricos, 846, 847t Genoma humano, número inesperadamente bajo genes expresados, 35 - número inesperadamente bajo genes expresados, 35 - ratón, número inesperadamente bajo genes expresados, 35 GER (gasto energía reposo), 1583 GERD (enfermedad reflujo gastroesofágico), obesidad. 1589 Germinoma supraselar, diabetes insípida, 277 Germinomas, causa infantilismo sexual. 1050-1051 - - pubertad precoz, 1095-1096 - glándula pineal, 144-145, 145t GET (gasto energético total), 1583 GFR (índice filtración glomerular), embarazo, 752 GFRalfa. 1743-1744, 1745f GH. Ver Hormona crecimiento (GH) GHR. Ver Receptor hormona crecimiento (GHR) GHRD (déficit receptor hormona crecimiento), 921-922 GHRH. Ver Hormona liberadora hormona crecimiento (GHRH) GHS (secretagogos hormona crecimiento), 119f, 119-120, 204f ----- déficit hormona crecimiento, 209-210, 210t, 211f GHS-R (receptor secretagogo hormona crecimiento). 119-120 Gigantismo, acromegalia, 218 - hipofisario, 218, 941 Gimnastas, pubertad retrasada, 1062 Ginecomastia, 680-683 - adolescente, 1119 - causas/mecanismos fisiopatológicos, 681, 681t - chicos prepuberales, 1113, 1115 - definición, 680 - diagnóstico, 682, 682f - estrógenos exógenos, 1113 - riesgo cáncer mama, 682 - tratamiento. 682-683 - VIH/sida, 1675 GIP (péptido insulinotrópico dependiente glucosa), 1362, 1383, 1694t, 1695,1704t GlSSI-3.1493 Glándula paratiroides, acciones vitamina D, 1232 - - biología, 1217 --desarrollo, 1220 - destrucción causante hipocalcemia, 1255 - - ectópica, 1243.1243f - - embarazo, 754 - - embriogénesis. 771, 771-772f, 777-778 - pineal. 96-98, 971 - función tiroidea, 106 Glándulas endocrinas, 5-6 - - técnicas imagen. 17 - tumores, 11 - - valoración directa, 15-16 - suprarrenales, desarrollo, 768-771, 769f, 770f - embarazo, 755 - - feto, 768-771, 769f, 770f Glaucoma ángulo abierto, diabetes, 1451

Glaucoma neovascular (NVG), 1450t GLE (elementos secuencia-like activación gamma), 59f Gliburida, diabetes mellitus tipo 2, 1382t Glicentina, 35, 1697 Glimepirida, diabetes mellitus tipo 2, 1381,1382t Glinidas, diabetes mellitus tipo 2, 1379t Gliomas hipofisarios, 172 - ópticos. 172 Glipizida, diabetes mellitus tipo 2, 1381.1382t Glitazonas, diabetes mellitus tipo 2, 1378-1381, 1379t Globulina transportadora cortisol (CBG), 462-464 ----- embarazo, 755 - - tiroxina (TBG), 311, 3!2t ----- capacidad transporte, 328f, 328t, 328-329 ----- embarazo, 322, 322f, 322t, 754 ----- enfermedad Graves. 354 ----- feto. 306, 323 ----- pruebas. 75, 328f, 328-329 ----- VIH/sida, 1676 - transporte esteroides sexuales, pubertad. 1019-1020 - - testosterona, pubertad, 1019-1020 - unión hormonas sexuales (SHBG), 6. 657 -------osteoporosis. 1296 -------síndrome ovario poliquístico, 591f, 592 -------tirotoxicosis, 345 -------unida testosterona, 582-583. 657, 657f Glomerulopatía diabética, 1460-1461, 1461f Glucagón, 1696-1697, 1702t - déficit, causa hipoglucemia. 1536 - fetal, 778-779 - hipoglucemia diabetes, 1533 - recién nacido, 785 - regulación glucosa. 1520, 1521-1522, 1524 - secreción insulina, 1362 Glucagonomas, 1707 Glucemia basal ayunas (GBA), 1342, 1342t, 1343t, 1372 ----- alteración, 1342, 1342t ----- aterosclerosis, 1488f, 1488-1489 ----- retinopatía diabética, 1342, 1343f ----- síndrome metabólico, 1637t - diabetes tipo 2. 1373, 1373t, 1384f, 1384-1386 Glucocinasa, diabetes madurez inicio juventud, 1345-1346, 1346f - secreción insulina, 1360 Glucocorticoides, acciones antiinflamatorias, 461. 463f, 466 - desyodización hormonas tiroideas, 317 - efectos. 464f, 464-466, 465f - ejercicio, 1180-1181 - función tiroides, 325, 325t - hipercalcemia, 1252t - homeostasis energía, 1564 - hormona liberadora corticotropina, 113 - insuficiencia suprarrenal, 493t, 493-494 - mecanismo acción, 46If, 461-462, 462t. 463f, 464f - orbitopatía Graves. 365 - programación fetal, 786, 787 - regulación génica, 461-462, 462t - remodelado óseo, 1289

Glucocorticoides, respuesta inmunitaria, 117 - secreción, 456,457-460,458-459f - - hormona crecimiento, 125, 205-206 --TSH.320 - síntesis, 455, 457f Glucógeno sintetasa, 1519 - utilización glucosa, 1520 Glucogenólisis, 1519 Gluconato magnesio, hiperoxaluria, 1333 Gluconeogénesis, 1519 -ayuno, 1521 Glucoproteína 330, 1618 Glucoproteínas, hueso, 1282t, 1283 Glucosa, hipoglucemia diabetes. 1533 - homeostasis energía, 1559-1560 - metabolismo ácidos grasos, 1352 --lípidos, 1608 - origen/destino, 1519, 1520Í - plasmática (sangre), autocontrol, 1377-1378 --- ayunas, 1342, 1342t, 1343t, 1372 -----alteración, 1342,1342t -----aterosclerosis, 1488Í, 1488-1489 -----retinopatía diabética, 1342,1343f -----síndrome metabólico, 16371 --- perfil medio 24 horas, 1361Í --- secreción hormona crecimiento, 125 -----insulina, 1360,1361Í, 1361-1362 - producción hepática, resistencia insulina, 1358, 1358Í, 1359Í - sección hormona liberadora gonadotropinas, 139 -secreción insulina, 1360-1362, 1361f Glucosa-6-fosfatasa, 1519 - déficit, causa hipoglucemia, 1542 Glucosamina, resistencia insulina, 1354 Glucosilación-1, trastornos congénitos, 1072 Glucotoxicidad, resistencia insulina, 1354 GLUTl, complicaciones diabéticas microvasculares, 1432, 1432f - déficit, causa hipoglucémica, 1542 Glutamato, regulación hormonas neurohipofisarias, 269 Glutamina, utilización glucosa, 1520 GM-CSF (factor estimulador colonias granulocitos-macrófagos), actividad osteoclastos, 1285 GMSD (gammapatía monoclonal significado desconocido), 1468t, 1469 GnRH. Vfer Hormona liberadora gonadotropinas (GnRH) Gónada bipotendal, 799f, 799-800 Gónadas, control pubertad, 1022 Gonadoblastomas, disgenesia gonadal, 1071 Gonadotropina coriónica humana (hCG), 1025 -----activación receptores TSH, 330 -----bioquímica, 757 -----biosíntesis, 757f. 757-758 -----concentraciones séricas, 757f -----embarazo, 751. 753f, 753-754, 757f -----enfermedad trofoblástica gestacional, 759 -----espermatogénesis, 661 -----feto masculino, 775, 775f -----funciones fisiológicas, 758-759 -----infertilidad masculinidad, 689 -----metabolismo, 758, 758f -----neoplasias, 1832 -----producción placentaria, 757f, 757-759, 758f -----pubertad retrasada, 1079

Gonadotropina coriónica humana (hCG), recién nacido. 785 ----- regulación secreción, 757, 757f -----síndrome consunción asociado sida, 1681 Gonadotropinas, 196-203 - acción, 198-199 - biosíntesis. 197.197f - - fetal, 809 - déficit, 199, 199t, 200t, 247,247t - con déficit hormona crecimiento, 1078-1080 - relacionado infantilismo sexual. Ver Hipogonadismo hipogonadotrópico -ejercicio, 1182 - estructura, 553-554, 554t - menopáusicas humanas, pubertad retrasada, 1079 - placenta, 1025 - pubertad precoz, 1109 - ritmo diurno, 99,1021 - secreción subunidad a, 198 Gonadotropos hipofisarios, control pubertad, 1022, 1022t Gota, obesidad, 1588 Gotas sangre, 80 Gráfico diferencias Bland-Altman, 78 Granulomas hipofisarios, 173 Gránulos secretores, hormonas proteicas, 22, 23f -- prolactina (PRL), 184, 185f Grasa abdominal, factor riesgo. 1579-1580, 1580t - central, adolescentes, 1008 - corporal, cambio puberal, 1008 - diabetes mellitus tipo 2, 1376, 1376t - intraabdominal, resistencia insulina, 1348, 1349f, 1358, 1587 - visceral, adolescentes, 1008 - - resistencia insulina, 1348.1349f, 1358,1587 - - síndrome metabólico, 1637t, 1638 Grb-2, 54f, 54-55 Grelina, 1696.1701t - acciones, 1696,1701t - déficit hormona crecimiento, 211 - estructura, 94t, 1696 - expresión, 1696 - homeostasis energía, 1562f, 1562-1563 función reproductora, 662 - inicio pubertad, 1031 - regulación hormona crecimiento, 120f, 204, 204f. 869 -saciedad/hambre, 1562f, 1562-1563, 1696 GRP (péptido liberador gastrina), 1696,1703t ----- carcinoma pulmonar células pequeñas, 1821.1833-1834 GRPR (receptores péptido liberador gastrina), 1696 gsp, adenomas hipofisarios, 166, 167t Gsx-1, mutaciones, causa trastorno testicular, 668 GTF (factores transcripción general), 45 Guanilina, 1700

H HAART. Ver Tratamiento antirretroviral altamente activo HAD (hipocalcemia autosómica dominante), 1255

HAF (hiperparatiroidismo aislado familiar), 1731 HAMA (anticuerpos humanos antirratón), 74 Hamartoma hipotalámico, 144 - - causa pubertad precoz, 1036f, 1085f, 1085-1087, 1086f, 1086t Hambre, causa disfunción gonadal, 668, 668f Haplotipo DQ, diabetes mellitus tipo 1 .14I0t, 1410-1411 - enfermedad autoinmunitaria, 1766 - DR, diabetes mellitus tipo 1, 1410t, 1410-1411 - enfermedad autoinmunitaria, 1766 Haplotipos, diabetes mellitus tipo 1 .1410t, 1410-1411 HAPO (ajuste talla según inicio pubertad), 1000 Hashitoxicosis, 373 HAT (histona acetiltransferasa), 45, 46f HbA,^ (hemoglobina A J , 1342, 1343f, 1372-1373. 1373t --- enfermedad cardiovascular, 1490 hCC (corticotropina coriónica humana), producción placenta, 760-761 hCG. Ver Gonadotropina coriónica humana hCS (somatomamotropina coriónica humana), retraso crecimiento, 895 HDAC (histona desacetilasas), 46 HDF (hipertiroxinemia disalbuminémica familiar), 313 HDL. Ver Lipoproteínas alta densidad (HDL) HDR (hipoparatiroidismo/sordera sensorineural/anomalía renal), 1255 lip-HSD fetal, 780 Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS), 608 - Protection Study (HPS), 1491, 1649 Hedgehog Desert (DHH), causa disgenesia testicular, 816t, 821 HEi (hipertensión endocraneal idiopática), obesidad, 1589 Hematuria, cálculos renales, 1330 Hemianopsia bitemporal, tumor hipofisario, 178, 178f, 179f Hemodiálisis, nefropatía diabética, 1465, I466t Hemoglobina A,^ ( H b A J , 1342, I343f, 1372-1373,1373t --- enfermedad cardiovascular, 1490 - pubertad, 996 - terapia con testosterona, 677 Hemorragia deprivación progesterona, 600 - intrahipofisaria, 174-175, 175t - prerretiniana, 1449, 1450 - retiniana, 1447.1448f, 1449, 1450 - subaracnoidea, causa hiponatremia, 289 - vitrea, 1448f, 1449,1450 Hemorragias vitreas, 1448f, 1449,1450 Hendidura Rathke, 161 Hepatoblastomas, causa pubertad precoz, 1095, 1096f Hepatomas, causa pubertad precoz, 1095 Hepatopatía, obesidad, 1589-1590 HER2/Neu, cáncer mama, 1787, 1788, 1790,1792 Hermafroditismo. Ver también Trastornos desarrollo sexual (TDS) - verdadero, 812t, 814f, 814-815,815t, 841 HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study), 608

Hesxl, mutaciones, causa trastorno testicular, 668 Heterodimerización, receptores nucleares, 44, 44f Hexarelina, 204f - déficit hormona crecimiento, 211 - pubertad, 1003 hFSH (hormona foliculoestimulante humana), infertilidad masculina, 689 hGH (hormona crecimiento humana), déficit hormona crecimiento, 212, 213-2141, 214t -----síndrome Turner, 1069, 1080 hGH-V (hormona crecimiento placentaria), producción placenta, 760, 760f HH. Ver Hipogonadismo hipogonadotrópico HHA (hipogonadismo hipogonadal aislado), 1051-1063, 10521, 1052t HHF (hipercalcemia hipocalciúrica familiar), 1245, 12451, 1249-1250,1731 HHI (hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático), 666 5-HIAA (ácido 5-hidroxiindolacético), tumores carcinoides, 1839, 1844, 1845t, 1845-1846 Hialinización Crooke, 231f Hibridación, pruebas basadas ácidos nucleicos, 77 Hidratos carbono, diabetes mellitus tipo 2, 1376, I376t --secreción insulina, 1361-1362 Hidrocortisona, cáncer próstata, 1809t, 1812 - crisis suprarrenal, 492-493, 4931 - déficit 21-hidroxilasa, 497 - - ACTH, 235, 246-247, 2481 - insuficiencia suprarrenal, 493, 493t - orbitopatía Graves, 365 Hidroxiindol-O-metiltransferasa (HiOMT), 97 18-hidroxicorticosterona (18-OHB), hiperaldosteronismo primario, 537 17-hidroxipregnenolona, biosíntesis testosterona, 6561 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), biosíntesis testosterona, 656f - - déficit 21-hidroxilasa, 496,497, 497f - hiperplasia suprarrenal no clásica, 585 - producción ovárica, 566f, 568 5-hidroxitriptamina (5-HT), biosíntesis/ metabolismo, 1840f 5-hidroxitriptófano (5-HTP), síndrome carcínoide, 1839,1847 25-hidroxívitamina D [25(OH)D], 1230, 1235-1236 -----alteración a-hidroxilaci6n, 1259 -----déficit. 1258 -----raquitismo/osteomalacia, 1304-1305 Hidroxiprolina, formación ósea, 1292-1293 HIF-1 a (factor 1 a inducible hipoxia), 1833 Higiene dental, pubertad, 995 HIOMT (hidroxiindol-O-metiltransferasa), 97 Hiperaldosteronismo familiar, 532, 537 - idiopático, 532, 533, 535, 5361, 538 - primario, 532-538 - - causas, 532t - - diagnóstico. 533f, 533-538, 535f, 536f - - historia, 532 - - presentación clínica, 533 - prevalencia, 533 - - tratamiento, 538 - remediable glucocorticoides, 532, 535, 537 Hiperalgesia, 1471

Hiperapobetalipoproteinemia, 1636 Hipercalcemia, 1236-1253 - asociada neoplasias malignas, 1246-1247, 1251-1252,1823-1825 -----características analíticas, 1823,1824f -----diagnóstico, 1825 -----fislopatología, 1823-1825 -----manifestaciones clínicas. 1823, 1823t -----tratamiento, 1825 - condrodisplasia metafisaria Jansen, 1248-1249, 1249f - dependiente hormona paratiroidea, 1236-1245 -----clásica, 1236-1237. 1237f -----etiología/fisiopatología, 1239-1240, 1240f -----moderna, 1237-1239, 1239f -----tratamiento, 1241-1245, 1242t, 1243f, 1244f - diuréticos tiazídicos, 1248 -enfoque diagnóstico, 1249t, 1249-1252, 1250f, 1251Í -grave, 1252t, 1252-1253 - hipertiroidismo, 1247 - hipocalciúrica lamiliar (benigna familiar), 1245, 1245f, 1249-1250,1731 --- (HHF), 1245,1245f, 1249-1250, 1731 - humoral neoplásica, 1246-1247 - independiente hormona paratiroidea, 1246-1249 - inmovilización, 1248 - insuficiencia renal, 1248 - - suprarrenal, 489, 1248 - intoxicación vitamina A, 1247-1248 D. 1247, 1251-1252 - osteolítica local, 1246. 1825 - sarcoidosis/otras enfermedades granulomatosas, 1247 -síndrome leche-alcalinos, 1248 --W illiam s, 1248 - tirotoxicosis causante, 344, 1247, 1251 -toxicidad litio, 1245-1246.1251 Hipercalcluria absortiva, 1326 - causa cálculos renales, 1332 - hipomagnesemia familiar, 1327 - idiopática (IH ), 1324-1327, 1326f - raquitismo hipofosfatémico hereditario, 1327 Hipercolesterolemia autosómica dominante, 1636 --recesiva, 1632t, 1635-1636 -definición, 1642 - diabetes mellitus tipo 2, 1357,1357f - enfermedad cardiovascular, 1627f, 1627-1628 - familiar, 1631-1635 - - características clínicas, 1631-1632, 1632t, 1634f - - diagnóstico, 1632 - - origen/fisiopatología, 1632, 1632t - - tratamiento, 1633-1635 -obesidad. 1588 - poligénica, 1642 Hipercortisolismo. Ver Síndrome Cushing Hiperdesoxicorticosteronismo, 532t, 539 Hiperemesis gravídica, supresión TSH, 330 Hiperfiltración, retinopatía diabética, 1458 Hiperfosfatasia hereditaria, 1309 Hiperfosfatemia, 1262t, 1262-1263 Hiperglucemia inducida estreptozotocina, 1371

Hiperglucemia, neuropatía diabética, 1474 - resistencia insulina, 1354 - síndrome lipodistrolia VIH, 1683 - transitoria, 1414 Hiperhidrosis, diabetes, 1482t, 1485 Hiperinsulinemia, resistencia insulina, 1352 --- con obesidad, 1365 Hiperinsulinismo congénito, 1541 - síndrome ovario poliquística, 1118-1119 Hiperlipidemia. 1630-1642 - anticonceptivos orales, 629 - definición, 1631 - diabetes mellitus, 1647 - diagnóstico diferencial, 1631t - enfermedad cardíaca coronaria, 1650t, 1650-1654, 1653t, 1654t - evaluación, 1650t, 1650-1654 - familiar combinada, 1636-1637 - fisiopatología, 1631 - hallazgos clínicos, 1634f - mutaciones gen único, 1632t -prim aria, 1631t. 1631-1642 -secundaria. 1631, 163U, 1632t, 1633t, 1646t, 1646-1648 - tratamiento, 1654-1659 - - cambios estilo vida, 1654-1655, 1655t - - fármacos. 1655-1659, 1656-16571 - - hormonal sustitutivo, 610 - - objetivos. 1652-1654.1654t --selección pacientes, 1651-1652, 16531 -VIH/sida, 1683. 1683f, 1685-1686 Hiperlipoproteinemia combinada familiar. 1632t - tipo III, 16321, 1638-1640 Hipermagnesemia, 1265t, 1265-1266 Hipermenorrea, 599, 603 Hipernatremia adípsica, 278, 280 -esencial, 278, 280 Hiperostosis cortical, 1312 -endósticas, 1311-1312 Hiperoxaluria, causa cálculos renales, 1332-1334, 1333f, 1333t - primaria (HP), 1328. 1333-1334 Hiperparatiroidismo aislado familiar. 1731 (HAF), 1731 - gen ciclina DI, 1239, 1717-1718, 1718f -f^EN-1, 1240-1241, 1722-1725, 1723-17251, 1730 -f^EN-2A, 1241, 1741 - osteoporosis, 1296 - primario. 1236-1241 - - causa hipertensión, 540 --clásico, 1236-1237, 1237f - - epidemiología, 1237-1238 - - etiología/fisiopatología, 1239-1240, 1240f - - evolución natural, 1237 - - hereditario, 1240 --m oderno, 1237-1239, 1239f - - persistente, 1243.1243f, 1244, 1244f --tratamiento, 1241-1245, 12421, 1243f, 1244f - secundario, 1236 Hiperplasia, 1714 - causa hiperparatiroidismo, 1239-1240 - células lactotropas, 184, I85f - - productoras prolactina (PRL), 184, 185f - suprarrenal, 6 - - congénita (HSRC), 494-503, 808 causa pubertad precoz, 1096-1097, lllOt, lin t , 1112 -----déficit lip-hidroxilasa, 494t, 498, 498f, 499t

Hiperplasia suprarrenal congénita (HSRC), déficit 17a hidroxilasa/17,20 liasa, 4941, 498, 499f --------hidroxilasa-21, 500, 500f ------ 21 hidroxilasa, 494-496,498f, 499t ------ 3p-hidroxiesleroide deshidrogenasa, 494t, 500-501, 501f ------ aldosterona sintetasa, 494t, 502 ------ cortisona reductasa, 501 ------ mineralocofticoides, 501-502, 502t ------ StAR. 501 -----hipertensión, 539 -----hipoaldosteronismo hiporreninémico, 503 ------ postadrenalectomía, 502 -----lipoidea, 494t, 501 ------ causa trastornos desarrollo sexual, 822-824, 823t, 824f, 825f, 827t -----seudohipoaldosteronismo, 502-503 - - enfermedad Cushing, 482f - - macronodular, 474,482f - - no clásica, 585 - - nodular pigmentada primaria (PPNAD), causa síndrome Cushing. 475,482f --prim aria, 532,535, 5361 Hiperpotasemia, insuficiencia suprarrenal, 489 -VIH/sida, 1677 Hiperprolactinemia, 189t, 189-190 - acromegalia, 222 - causa anovulación, 580 - - galactorrea, 190 - - trastorno testicular, 665 - causas neurogénicas, 146 - disfunción sexual femenina, 736 - farmacológica. 189t, 190 - función reproductora. 188, 188f - idiopática, 189 - prolactinoma, 192 -VIH/sida, 1675 Hipersecreción hipofisaria, 143 - hormona crecimiento (GH) neurogénica, 147 Hipertecosis estromal, 585, 588, 588f, 593 - ovárica, 585, 588, 588f, 593 Hipertensión, 513-541, 514t - acromegalia, 540-541 - aldosteronismo primario, 532-538 causas. 532t --- diagnóstico, 533f, 533-538, 535f, 536f --- historia, 532 --- presentación clínica, 533 --- prevalencia, 533 --- tratamiento, 538 - anticonceptivos orales, 627-630 - catecolaminas, 513-515, 514f, 516f - diabetes mellitus tipo 2, 1357 - disfunción tiroidea, 540 - endocraneal idiopática (HEI), obesidad, 1589 - exacerbada embarazo, 540 - feocromocitoma/paraganglioma, 515-530 - - definición, 515 - - diagnóstico diferencial, 517t, 521t, 521-523 - - embarazo, 530 - - formas genéticas/sindrómicas, 518-521. 519t - - historia, 516 - - investigación diagnóstica, 521t, 521-526. 522f

Hipertensión feocromocitoma/ paraganglioma localización, 523-526. 524t, 525f. 525t, 526f - - presentación clínica. 516-518, 517t, 518f - prevalencia, 515 - - tratamiento, 526-529. 527t. 528t - hiperdesoxicorticosteronismo, 532t. 539 - hiperparatiroidismo primario, 540 - hiperplasia suprarrenal congénita, 539 - inducida embarazo, anticonceptivos orales posteriores. 630 - intracraneal idiopática (IIH), terapia hormona crecimiento, 937 --- terapia hormona crecimiento, 937 - terapia hormona crecimiento, 937 - maligna, feocromocitoma/paraganglioma, 529-530 - obesidad, 1588,1590-1591 - origen endocrino, 513-541, 514t acromegalia. 540-451 --- aldosteronismo primario, 532-538 ------ causas, 532t ------ diagnóstico. 533f, 533-538, 535f, 536f ------ historia. 532 ------ presentación clínica, 533 ------ prevalencia, 533 ------ tratamiento, 538 --- catecolaminas, 513-515, 514f, 516f --- disfunción tiroidea, 540 --- exacerbación embarazo, 540 --- feocromocitoma/paraganglioma, 515-530 ----- definición, 515 -----diagnóstico diferencial, 517t. 521t, 521-523 -----embarazo, 530 ----- formas genéticas/sindrómicas, 518-521. 519t ----- historia, 516 -----investigación diagnóstica, 521t, 521-526,522f -----localización. 523-526. 524t, 525f, 525t, 526f -----maligno, 529-530 ----- presentación clínica, 516-518. 517t, 518f ----- prevalencia, 515 -----tratamiento. 526-529. 527t, 528t --- hiperdesoxicorticoesteronismo, 532t, 539 --- hiperparatiroidismo primario, 540 --- hiperplasia suprarrenal congénita. 539 --- síndrome Cushing. 532t, 540 -----exceso aparente mineralocorticoides, 539 -----Liddle, 540 --- sistema renina-angiotensinaaldosterona, 530f, 530-532, 531f - pacientes diabéticos, 1492 - pubertad, 1010 - retinopatía diabética. 1457 - síndrome Cushing, 470, 532t, 540 - exceso aparente mineralocorticoides, 539 -- Liddle, 540 - sistema renina-angiotensina-aldosterona, 530f, 530-532, 531f Hipertiroidismo, 341-378 - acelerado. 365-366, 366f - adenoma tóxico, 370-371, 371f - bocio multinodular tóxico, 369-370

Hipertiroidismo, captación yodo, 371-372 - carcinoma tiroideo metastásico, 377 - causa hlpercalcemia, 344,1247, 1251 - hipertensión, 540 - causas. 342t - definición, 341 - diagnóstico laboratorio, 345, 346f - enfermedad Graves, 345-369 --- autoanticuerpos. 345-347, 348-349 -----bioactividad, 348-349 -----determinación. 356 -----embarazo, 367 -----mecanismo acción, 346, 347f, 349, 349f -----prevalencia, 349 -----producción tiroidea, 348 --- dermatopatía. factores riesgo, 352 -----fisiopatología, 353f, 353-354 -----presentación clínica, 355f. 355-356 -----tratamiento, 365 --- diagnóstico diferencial, 356-357 --- embarazo, 351, 361t, 367t, 367-369 --- factores riesgo, 350-351 --- fisiopatología, 348f, 348-350, 349f, 353-354 --- generalidades, 345 --- histopatología, 347. 347f, 352-353, 353f --- historia natural/evolución, 352 --- manifestaciones clínicas, 345, 354t, 354-356, 355f --- orbitopatía, diagnóstico diferencial, 356-357 -----factores riesgo. 352 -----histopatología, 352-353, 353f -----historia natural/evolución, 352 -----manifestaciones clínicas, 354t, 354-356, 355f -----tratamiento, 364-365 -----yodo radiactivo, 363f, 363-364 --- período posparto, 369 --- prevalencia, 347 --- pruebas laboratorio, 356 --- tormenta tiroidea, 365-366, 3661 --- tratamiento, 357-365 -----agentes colecistográficos, 360 -----p-bloqueadores. 360 -----dexametasona, 360 -----elección, 364 -----fármacos antitiroideos, 357-358, 359t -----hipotiroidismo posterior, 364 -----inhibidores transporte yoduro, 359 -----litio, 360 -----quirúrgico, 360-361 -----yodo, 359-360 ------ radiactivo. 362-364, 363f -facticio, 334,376-377 - hamburguesas. 377 - hereditario no inmunológico, 369 - inducido hormona gonadotropina coriónica, 373 ------ humana (hCG). 373 --y o do, 371-372 - leve (subclínico), enfermedad Graves, 356 - manifestaciones clínicas, 341-345 cardiovasculares, 342 --- esqueléticas, 344 --- generalidades, 341-342 --- hemopoyéticas, 344 --- hipofisarias/adrenocorticales, 345 --- metabolismo proteínas/hidratos carbono/lípidos, 343

Hipertiroidismo, manifestaciones clínicas musculares, 343 --- neurológicas, 343 --- oculares, 343 --- piel/cabello, 343-344 --- renales, 344 --- reproductivas, 345 --- respiratorias, 344 --- sistema alimentario, 344 -----nervioso simpático/ catecolaminas, 343 - marcadores bioquímicos, 331t - secreción tirotropina, 372-373 - subclínico (leve), 327, 330, 342, 356, 377-378, 378t - tejido extratiroideo, 377 - transitorio. 373-376, 374-376f - tumor secretor tirotropina, 239 - tumores trofoblásticos, 373 Hipertiroxinemia disalbuminémica familiar (HDF), 313 Hipertricosis, 576 - vellosa, síndrome Cushing, 469 Hipertrigliceridemia, consumo alcohol, 1648 - diabetes mellitus, 1646-1647 -esporádica, 1642 -familiar, 1632t, 1641-1642 - obesidad, 1588 - tratamiento, 1659 - - con estrógenos, 1647-1648 - VIH/sida, 1685-1686 Hipertrofia hipofisaria, 159 - mamaria virginal, 989 Hiperuricosuria, causa cálculos renales, 1335, 1335t Hipervolemia, hipoosmolalidad, 285 Hipoaldosteronismo, 502-503 - hiporreninémico, 503 - postadrenalectomía, 502 - seudo, 502-503 f-lipoalfalipoproteinemia familiar, 1643t, 1643-1644, 1659 Hipobetalipoproteinemia familiar, 1644-1645 Hipocalcemia, 1253-1262 - autosómica dominante (HAD), 1255 - causas, 1253,1254t - deposición excesiva hueso, 1259 - después tiroidectomía, 361 - enfermedad grave, 1260 - hipomagnesemia, 1260, 1268 - neonatal, 1260 - osteoporosis, 1296 -presentación clínica, 1253f, 1253-1254 - quelación, 1260 - relacionada hormona paratiroidea, 1254t, 1254-1258, 1256f, 1257f, 1257t - - vitamina D, 12541, 1258-1260 - tratamiento, 1260-1262,1261t - VIH/sida, 1260, 1678 Hipocitruria, causa cálculos renales, 1334 Hipocondroplasia, 891 - tratamiento, 934 Hipocretina, 148 - homeostasis energía, 1557-1558, 1560 Hipofisectomía transesfenoidal, 483 Hipófisis, anatomía, 91f, 91-92, 92f, 8 - cambios puberales, 995 - circulación, 868, 868f - desarrollo fetal, 866-867, 867Í, 1025-1026, 10261

Hipófisis, efectos hormona liberadora corticotropina, 110-111 ----- hormona crecimiento, 118-119, 119f ----- tirotropina, 103-104 - embarazo, 753f, 753-755 - hormona liberadora gonadotropinas, 133-134 - regulación crecimiento, 867f. 867-868,868f - tamaño/peso medio, 868 Hipofisitis granulomatosa, 174 - linfocítica, 173-174, 174t - primaria, 173-174, 174t - xantomatosa, 174 Hipofosfatasia, 1303 Hipofosfatemia, 1263-1265 - características clínicas, 1264 -etiología, 1263t, 1263-1264 - familiar ligada X, 1303 -tratamiento, 1265, 1265t Hipoglucemia, 1525-1545 - abordaje diagnóstico, 1544t, 1544-1545 - asintomática, 1532 - asociada tumores células no insulares, 1830-1831, 1831f - autoinmunitaria, 1539 - clasificación clínica, 1526t, 1526-1527 - déficits hormonales, 1536-1537 - diabetes mellitus (yatrógena), 1421, 1527-1534 ----- contexto clínico. 1527f, 1527-1528, 1528t ----- definición/clasificación, 1531-1532 ----- factores riesgo. 1528-1529,1529t ----- íisiopatología contrarregulación glucosa, 1529-1531, 1530-1532Í -----reducción riesgo, 1421, 1532-1533 ----- tratamiento, 1533-1534, 1534f -diagnóstico, 1525-1526 - enfermedad hepática, 1535 - enfermedades críticas, 1535-1536 - fetal, 1540-1543 - fetal/perinatal, 1540-1543 -íisiopatología, 1520, 1525-1527 - grave, 1532 - hiperinsulinémica, 1537-1540 - -congénita, 1541 --diagnóstico, 1537-1538 --- diferencial, 1538, 1539f --íisiopatología, 1537, 15371 --insulinom as, 1537, 1538-1539.1539t - inanición, 1536 - inducida alcohol, 1534-1535 - - fármacos, 1534t, 1534-1535 - insuficiencia cardíaca, 1535 - - renal, 1535 -lactancia/infancia, 1540t, 1540-1543 - manifestaciones clínicas, 1525, 1525f - mecanismos, 1526 - neonatal, 1540 - nocturna, diabetes mellitus (yalrógena), 1533 - pancreatógena sin insulinoma, 1540 -perinatal, 1540t, 1540-1543 - posprandial (reactiva/estimulativa/ alimentaria), 1526, 1526t, 1543 - postabsortiva (ayunas), abordaje diagnóstico, 1544t, 1544-1545 --- etiología, 1526t, 1534-1543 --- tratamiento, 1544 - - (ayuno), frente posprandial, 1526 - regulación glucosa, 1522-1523

Hipoglucemia relativa, 1532 -sepsis, 1535 - sintomática documentada, 1532 - -probable, 1532 - tumores células no beta, 1537, 1544 - umbrales glucemia respuesta, 1523. 1523f, 15231 -VIH/sida, 1680 Hipogonadismo, causa osteoporosis, 1299 - hipergonadotrópico, 1063-1080 - - chicos, 1063-1067,1064f --- anorquia/criptorquidia, 1066-1067 --- defectos biosinlétícos lesticulares, 1065-1066 --- otras formas fracaso testicular primario, 1065 --- resistencia LH, 1066 --- síndrome Klinefelter, 1063-1065, 1064f - - n iñas , 1067-1071, 1068f --tratamiento, 1078-1080 - hipogonadal aislado (HHA), 1051-1063, 1052Í, 1052t - hipogonadotrópico, 199-201, 1048-1049, 1049f - - anorexia nerviosa, 669-670, 1061-1062 --atletas, 669 - causa trastorno testicular, 666-668 - defectos desarrollo línea media, 1058-1059 - - deficiencias funcionales gonadotropinas, 1060-1061 - - déficit aislado FSH, 1058 LH, 1058 --- hormona hipofisotrópíca, 142 - diagnóstico diferencial, 1075t - - e je KISS-GRP54,1056 - ejercicio/hipoovarianismo/amenorrea, 1062-1063 - enanismo hipofisario idiopático, 1059,1059Í - - evaluación, 200 - - genes asociados, 2001, 1053-1054, 1056t - hipoplasia suprarrenal congénita ligada X. 1057-1058 - -idiopático, 666 - - inducción fertilidad, 689-690 - - LH bioinactiva aislada, 1058 - - mutaciones receptor GnRH, 1056-1057 --- receptores asociados proteína G, 64 --neurogénico, 146 --síndrom e Kallmann, 1052-1054, 1053f, 1054t, 1055f, 1075t --- Prader-Willi, 1059-1060 - - trastornos SNC, 1049f, 1049-1051 --tratamiento, 200, 1078t - hipotalámico, 142 - masculino, 663-680 - - causas, 663t, 663-670 - - diagnóstico, 670-672, 671f, 672Í --neurogénico, 146 - primario, causas, 663t, 663-665 --secundario, causas, 663t, 660-665, 668f, 670f - - tratamiento con testosterona, 672-679 -----contraindicaciones, 675t, 675-677 -----eventos adversos. 676, 676t -----farmacología, 673-675, 674t, 675t -----hombres edad avanzada, 679-680 -----monitorización, 677-679, 678t - neurogénico, hombres, 146

Hipogonadismo, síndrome consunción asociado sida, 1680-1681 -VIH/sida, 1675-1676,16761,1676t Hipogonadotropismo, 199, 199t, 200t Hipomagnesemia, 1266-1269 - familiar con hipercalciuria/

nefrocalcinosis, 1327

- hipocalcemia, 1260, 1268 - inducida lármacos, 1267-1268 Hipomenorrea, 599 Hiponatremia, adaptación, 284, 285f - aguda, 291-292 - crónica, 292 - definición, 282 - diagnóstico diferencial, 285-286, 286t - frente hipoosmolalidad, 282 - importancia clínica, 282 - incidencia, 282 - inducida fármacos, 288 - insuficiencia suprarrenal, 489 - natriuresis, 289 - seudo, 283 - tratamiento, 290-293 - - causa mielinólisis, 291 -VIH/sida, 1677 Hipoosmolalidad, diagnóstico diferencial, 285-286, 286t - dilucional, 284 - fisiopatología, 283-284 - frente hiponatremia. 282 - importancia clínica, 282 - incidencia, 282 - manifestaciones clínicas, 290 - tratamiento, 290-293 Hipoovarianismo, tríada mujer atleta, 1062-1063 Hipoparatiroidismo, causa hipocalcemia, 12541, 1254-1258, 1256Í, 1257Í, 1257t - familiar, 1255 - seudohipoparatiroidismo, 1255-1258, 1256f,

12571, 12571

- - causa retraso crecimiento, 901 - - pubertad precoz, 1099-1100 - síndrome poliendocrino autoinmunitario

tipo1,1769 --- II. 1770

- sordera sensorineural, anomalía renal (HDR), 1255 - tiroidectomía posterior, 361 Hipoplasia células Leydig, 822, 822t, 823f - suprarrenal congénita, 487 --- ligada cromosoma X, 30 --------hipogonadismo hipogonadotrópico, 1057-1058 Hipopotasemia, aldosteronismo primario, 533-534 - síndrome ACTH ectópico, 1828 Hipospadias, 840 Hipotálamo, 90 - anatomía. 91-92, 92f - basal medio (MBH), control pubertad, 1023f - control pubertad, 1022,1023f - - sueño/vigilia, 148

-desarrollofetal, 767, 767f, 1025, I026t

- funciones reproductoras. 551f, 551-553, 552f - homeostasis energía, 1553, 1554-1558 - lateral, homeostasis energía, 1557-1558 Hipotensión ortostática, diabetes, 1482-1483, 1483f, 1485t

-postural, diabetes, 1482-1483, 1483f, 1485t

Hipótesis apoptosis, tiroiditis Hashimoto, 396, 397f - Barker, 786 - desdiferenciación, 1821 - hormona tiroidea libre, 314 - Lyon, 798 - paradoja estrogénica, 1782 - Randle, 1349 - respuesta retención, 1629 Hipotiroidismo, 385-413 - atrófico, 398 - causa hiperprolactinemia, 190 - hipertensión, 540 - - pubertad precoz, 143-144, 1107-1108, 1108f, 1109f, lin t --- retrasada, 1061 - retraso crecimiento, 900 - - trastornos lípidos, 1647 - causas, 386t, 395-405 - - ablación. 402 - - adquiridas, 395-402 - - agenesia/aplasia tiroides, 402-403 - bociógenos alimentos/sustancias endémicas/contaminantes, 401 - - citocinas, 401 - - congénitas, 402-405, 774 - cretinismo endémico, 400 - - defectos activación tiroxina/ triyodotironina, 403 --- heredados biosíntesis hormona, 401-402 - - déficit yodo (bocio endémico), 399-400 - exceso yodo, 400 - - falta respuesta receptor tirotropina, 402-403 - - inducidas fármacos, 400-401, 403-404 - infiltración tiroidea, 402 - - resistencia hormonas tiroideas. 404-405 - - tiroiditis Hashimoto, 395-399, 397f, 398f - central (secundario), 385, 393-394, 395f, 404 - cirugía urgencia, 409 - congénito, 407, 774 - consuntivo, 315 - definición, 385 - después terapia yodo radiactivo, 363, 402 - - tiroidectomía subtotal, 363 - - tratamiento hipertiroidismo, 363, 364 - diagnóstico diferencial, 394-395 - embarazo. 407, 410 - enfermedad arteria coronaria, 410 - hipotalámico, 142 - lactantes/niños, 407 - marcadores bioquímicos, 331t - postablativo, 402 - posthipertiroideo, 393 - presentación clínica, 386-392, 387f, 392f aparato respiratorio, 388 --- bebés/niños, 392-393 --- catecolaminas, 391 --- frecuencia síntomas, 392, 392f --- función hipofisaria/suprarrenal, 390-391 -----renal, 390 ----- reproductiva, 391 --- metabolismo energético, 391-392 --- piel/anejos, 386, 387f --- sistema alimentario. 388 ----- cardiovascular, 386-388, 387f -----esquelético, 389f, 389-390. 390f. 393 ----- hemopoyético, 390

Hipótesis, presentación clínica, sistema muscular, 389 -----nervioso central/periférico, 388-389 - primario, 385, 393-394, 395f --cribado, 410-411 - subclínico (leve, preclínico), 327, 385-386, 399,409 -terciario, 142,404 - transitorio (progresivo), 385, 403 - tratamiento, 405-408,407t, 410 - valoración laboratorio, 393-395, 394t, 395f Hipotiroxinemia, material, 774 Hipouricemia, SIADH, 287 Hipoventilación, obesidad, 1588 Hipovitaminosis D, retraso crecimiento, 901 Hipovolemia, hipoosmolalidad, 285 Hirsutismo, 580, 58H - frente hipertricosis, 576 - idiopático, 583-584 - síndrome Cushing, 469 - - ovario poliquístico, 588, 589f - tratamiento, 586-587 Histerectomía, disfunción sexual femenina, 735 Histerelina, pubertad precoz, 1090t Histiocitosis células Langerhans, causa déficit hormona crecimiento, 912 -----pubertad retrasada, 1051 --- granulomas hipofisarios, 173 - X, causa déficit hormona crecimiento, 912 pubertad retrasada, 1051 - - granulomas hipofisarios, 173 Histona acetiltransferasa (HAT), 45, 46f Histonas desacetilasas (HDAC), 46 Historia, trastornos endocrinológicos, 14-15, 15f HLA (antígeno leucocitario humano), autoinmunidad, 1764f, 1764-1765, 1765t, 1766 ----- diabetes mellitus tipo 1. 1409-1411, 1410f, 1410t -----enfermedad tiroidea autoinmunitaria, 350, 350f hLH (hormona luteinizante humana), infertilidad masculina, 689 HMG-CoA. Ver Coenzim a A 3-hidroxi-3metilglutarilo (HMG-CoA) HMNIA (enfermedad macronodular independiente ACTH), 475 hMSC (células madre mesenquimales humanas), disfunción eréctil, 727 HNF, diabetes madurez inicio juventud, 1346, 1346Í - (factores nucleares hepatocitos), diabetes tipo 2,1348 Hombres 46.XX, 685, 841 - cáncer mama, 1800 - edad avanzada, terapia con testosterona, 679-680 Homeobox Pdx-1, 29, 1692-1693 Homeostasis aguda, 274 - glucocorticoides, 466 - calcio, 1233-1234, 1234f - recién nacido, 785 - -urinario, 1325 --VIH/sida, 1678 - electrólitos, ejercicio, 1179-1180 - energía, 1553-1569 - área postrema, 1554 - circuitos recompensa, 1568 - - cirugía bariátrica, 1564, 1564f

Homeostasis, energía citocinas, 1564-1568, I565f, I566f - - control termogénesis SNC, 1558 - - fisiología, 1580-1581 - - función reproductora, 661, 662f - - glucocorticoides/esteroides gonadales, 1564 - - hipotálamo, 1553, 1554-1558, 1557Í - - hormona concentradora melanina, 1557-1558 --- estimulante melanocitos a, 1555, 1556f, 1557f - - ingesta/circuitos saciedad, 1554-1558, 1556f, 1557f --insulina/glucosa, 1559-1560 - - leptina, 1555, 1559 - - núcleo arcuato, 1554-1556, 15561, 1557f - - núcleos tracto solitario, 1554,1560, 15611, 1563 - - obesidad. 1580-1581 - - orexinas, 1557-1558, 1560 - - péptidos intestinales, 1560-1564. 1561Í, 15621 - - perspectiva histórica/introducción, 1553-1554,15551 - - proopiomelanocortina, 1554-1555, 15561, 1560 - - receptor melanocortina-4, 1555, 1556-1557,1558,1560 - - reguladores hormonales eje cerebrointestino-tejido adiposo, 1559-1564, 1561f, 1562f. 1564f - - trastornos neuroendocrinos. 1568-1569.1569f - - tronco cerebral. 1554,1556f, 1560, 1561f - fosfato. 1233-1234, 12341 - glucosa, 1519-1525 - - recién nacido, 785 - - VIH/sida. 1680 - magnesio, 1265 Hormona adrenocorticotropa (ACTH), 230-236 --- acción. 232 --- biosíntesis, 231f. 231-232, 457, 458f -----tumores extrahipofisarios, 232 --- concentración plasmática, síndrome Cushing, 478, 478f --- control retroalimentación negativa, 459-460 - - - déficit, 246-247, 247t -----características clínicas, 488-489 -----definición, 486 -----enfermedad hipotalámica, 143 -----etiología, 486t, 488 --- determinación, 233-234 -----síndrome Cushing, 478, 478f --- efectos suprarrenales, 460 --- ejercicio, 1180,1181 --- embarazo, 754. 755 --- fetal, 769, 7701 --- bipersecreción, 147 -----MEN-1, 1729 --- patrón. 9. 117,458-459f. 459-460 --- prueba reserva ACTH, 234-235 --- respuesta estrés. 233 --- ritmo diurno, 99 --- secreción ectópica, 232-233, 473-474 ------ características analíticas, 1828 ------ epidemiología, 469 ------ etiología, 473-474, 474t ------ fisiopatología, 1828-1829,18291

Hormona adrenocorticotropa (ACTH), secreción ectópica, manifestaciones clínicas, 1828 ------ pruebas laboratorio, 477,478f, 478-479,4791, 1829 ------ técnicas imagen, 480-481, 483f ------ tratamiento, 485, 1829-1830 -----glucocorticoides, 457-458, 458f -----mineralocorticoides, 460 -----regulación, 25. 233 ------ glucocorticoides, 113 ------ hormona liberadora corticotropina, 110, 1121, 232 -----suprarrenal andrógenos, 460 - antidiurética (ADH). Ver también Arginina vasopresina (AVP); Vasopresina --- síndrome secreción inadecuada. Ver Síndrome secreción inadecuada hormona antidiurética (SIADH) - antimülleriana (AMH/MIS), causa trastorno desarrollo sexual, 817t, 8391, 839-840 - concentradora melanina (MCH), homeostasis energía, 1557-1558 - crecimiento (GH), 203-214, 868-873 - - - acciones, 873 -----metabólicas, 207-208 -----periféricas. 206f. 206-207. 207f --- agonistas GnRH, pubertad precoz, 1091 --- bioinactiva, 911-912 - - - biosíntesis. 203-206, 204f, 205f --- determinación concentración. 222. 248t --- efectos secundarios. 936-938 --- ejercicio, 1184-1185 --- embarazo, 753 --- envejecimiento, 1198-1199, 1207-1208, 12081 --- estirón puberal, 1003-1004, 1004f --- estructura, 203. 868, 869f --- formación tiroidea, 221t, 222 --- función tiroidea, 325, 325t --- placentaria, 760, 761f --- producción fetal, 767-768, 768f --- recombinante, 925 -----desyodización hormonas tiroideas, 317 --- regulación glucosa, 1522,1525 --- remodelado óseo, 1289 --- reserva secretora, 917 --- ritmo diurno, 99 --- secreción, 868-869 -----adolescente, 870, 8701 -----determinación, 208-209, 917, 918 -----especílica género, 207 -----excesiva, 941 -----fetal, 869 -----hormona liberadora tirotropina. 104 -----hormonas esteroideas, 870-871 -----humanos, estudios, 869-871, 870f -----inadecuada, síndrome, 147 -----leptina, 8, 205 -----neonatal, 869 -----obesidad, 871 -----patrones, 8, 124, 208, 208t, 869-871 -----pruebas estimulación. 917, 917t -----regulación. 1201,121-124, 203-204, 205f, 868 ------ control neural, 122f, 122-124, 123t ------- retroalimentación, 1211, 121-122 ------ cortisol, 28 ------ factor liberación-inhibición somatotropina, 203-204

Hormona crecimiento (GH), secreción regulación grelina, 204 ------ hormona liberación hormona crecimiento, 868-869 ------ proteínas supresoras señalización citocinas, 207, 207f, 872 ------ receptor hormona crecimiento/ proteína transportadora hormona crecimiento, 871-872, 872f ------ secretagogos hormona crecimiento, 204, 204f ------ señales externas/metabólicas, 124-125 ------ somatostatina, 868 ----- retraso constitucional pubertad, 1046-1048 ----- sueño, 870 ----- trastornos neurogénicos, 146-147 ----- tumor no hipofisario, 1831-1832 --- unión receptores tipo citocina, 57, 58f --- VIH/sida, 1679-1680, 1679-16801 - - humana (hGH), déficit hormona crecimiento, 212, 213-2141, 214t ----- síndrome Turner, 1069, 1080 --- recombinante (rhCH), déficit hormona crecimiento, 212f, 213-214f, 214t - placentaria (hGH-V), producción placenta, 760, 761f - estimuladora p melanocitos (p-MSH). síndrome ACTH ectópico, 1829 - estimulante a melanocitos (a-MSH). disfunción eréctil, 726 ------ homeostasis energía, 1555, 1556f, 1557f - - andrógenos corticales (CASH). 460, 461t --suprarrenal, 4611 - - tiroides (TSH). Ver Tirotropina (TSH) - foliculoestimulante (FSH), 196-203 acción, 1981, 198-199 --- biosíntesis, 197, 197f --- ciclo ovárico, 137-138, 1381, 570 --- déficit, 199, 199t, 200t, 247t ----- causa hipogonadismo hipogonadotrópico. 1058 --- después menopausia, 605 --- ejercicio, 1182 --- embarazo, 753 --- espermatogénesis, 660-661 --- esteroidogénesis ovárica, 568, 569 --- estructura, 554, 554t --- lunción ovárica, 564-565 --- glucosilación, 135 --- lactancia/niñez, 810 --- pubertad, 1001-1003, 1014f, 1041-1042, 1042f ----- precoz, 1109-1113 --- ritmo diurno, 1021 --- secreción letal, 1024-1027, 1026t ----- neonato/niño pequeño, 1026-1029 ----- pulsátil, 134-135, 135f. 1023-1024, 1023-10241 ----- regulación. 198, 198f, 554, 1032-1040, 1033-10341 ------ secreción pulsátil, 551-552, 5521 --- síndrome ovario poliquístico, 591f, 592-593 --------inducción ovulación, 596-597 --- telarquia prematura. 1116 --- trastorno testicular, 687 - - humana (hFSH), infertilidad masculina. 689

Hormona liberadora corticotropina (CRH), 108-117 -----aplicaciones clínicas, 113 -----bioquímica, 108-110, 109f, lllf -----citocinas. 112, 116-117 -----control neural, 113-116,114-116f ------ retroalimentación, 113,459-460 -----distribución, 109, ll lf -----efectos hipófisis, 110-111 -----embarazo, 754 -----estructura, 94t, 108-109, 109f -----evolución, 108-110 -----factor inhibidor liberación corticotropina, 117 -----factores estresantes, 112-113, 114-116f -----fetal, 769 -----funciones extrahipofisarias, 111-113 -----hipersecreción, 147 -----inflamación, 112, 116-117 -----mecanismo acción, 110-111,112f -----producción ectópica, 474, 1830 ------ placenta, 761 -----prueba reserva ACTH, 234 -----ritmo diurno, 102f -----ritmos circadianos, 117 -----secreción glucocorticoides, 458f, 458-459 -----síntesis/secreción ACTH, 110, 112f, 232 -----trastornos regulación, 141t - - gonadotropinas (GnRH), 132-139,198 acción, 808 ------ hipófisis, 133-135 -----bioquímica/evolución, 132f, 132-133 -----ciclo ovárico, 137-138, 138f -----déficit, 142 -----desarrollo embrionario, 133, 138 -----distribución anatómica, 133 -----eje reproductor femenino, 551f, 551-552, 552f -----embarazo, 753 -----estrés, 139 -----feto. 1024-1025 -----fórmula estructural, 94t -----gonadotropina coriónica humana, 757 -----hiperregulación/autopreparación, 134 -----hipogonadismo hipogonadotrópico, 201 -----hiporregulación, 134 -----inducción ovulación, 580 -----maduración postranslacional, 1039f -----producción placenta, 761 -----pubertad, 138-139, 1021, 1032-1033, 1038f, 1039f -----secreción pulsátil, 134-135, 135f, 1023-1024, 1023-1024f --------déficit, 1047 --------determinación, 551-552 --------secreción gonadotropinas, 551-552, 552f ------ regulación, 135-137, 136f, 552f, 552-553 --------trastornos, 14U -----sensibilidad hipofisaria/gonadal, 1041-1042. 1042f -----síntesis, 551,55!f, 808 - - hormona crecimiento (GHRH), 117-125 adenomas células somatotropas, 216-217

Hormona liberadora hormona crecimiento (GHRH), aplicaciones clínicas, 120-121 ------ bioquímica, 117, 118f ------ déficit, 142, 143f --------hormona crecimiento, 142, 1431, 211, 211f, 905 ------ efectos hipofisarios, 118-119,119f ------ estructura, 94t, 117, 118f ------ funciones extrahipofisarias, 119 ------ hipersecreción, 217 --------MEN-1, 1727, 1728-1729 ------ mecanismo acción, 118-119 ------ nivel, 248t ------ pubertad retrasada, 1078 ------ secreción hormona crecimiento, 203-204, 204f, 205f, 868-869 --------regulación, 121-124 --------- control neural, 122f, 122-124 -----------retroalimentación, 121f, 121-122 --------- glucocorticoides, 205-206 --------- señales externas/metabólicas, 124-125 ------- tumores no hipofisarios, 1831-1832 ------ VIH/sida, 1679-1680,1680f --- luteinizante (LHRH), control pubertad, 1022t, 1023-10241 ------ secreción pulsátil, 1023-1024, 1023-1024Í - - tirotropina (TRH), 103-108, 237 -----aplicaciones clínicas, 104 ----- bioquímica, 103,103f -----déficit, 142 ----- efectos hipofisarios, 103-104 -----estructura, 94t, 103, 103Í ----- evolución, 103 -----factor liberador prolactina, 130 ----- feto, 306 -----función extrahipofisaria, 104 ----- mecanismo acción, 103-104 -----secreción hormona crecimiento, 206 ----- síntesis prolactina, 28 -----síntesis/secreción, 33f, 319 ------ regulación, 104-106, 105-107f -----tracto gastrointestinal, 1694t, 1700,1702t - luteinizante humana (hLH), infertilidad masculina, 689 - - (L H ), 196-203 --- acción, 198f, 198-199 --- bioinactiva aislada, 1058 --- biosíntesis, 197, 197f --- ciclo ovárico. 137-138, 138Í, 570 --- déficit, 199, 199t, 200t, 247t -----causa hipogonadismo hipogonadotrópico, 1058 --- después menopausia, 605 --- ejercicio, 1182 --- embarazo, 753 --- espermatogénesis, 660-661 --- esteroidogénesis ovárica, 568, 569 --- estructura, 554, 554t --- feto masculino, 775, 775f --- función cuerpo lúteo, 562 -----ovárica, 565-566 --- glucosilación, 135 --- insuficiencia testicular, 687 --- producción testosterona, 656 --- pubertad, 1001-1003, !014f, 1041-1042,1042f

Hormona luteinizante (LH), pubertad precoz, 1109-1113 --- ritmo diurno, 99, 102f --- secreción, anorexia nerviosa, 1061-1062 -----asociada sueño, inicio pubertad, 1040-1041, 1041f -----fetal, 1024-1027,1026t, 1027f -----neonato/niño pequeño. 1026-1029 -----neoplasias, 1832 -----pulsátil, 134-135, 135f, 1023-1024, 1023-1024Í ------ déficit. 578 ------ hipogonadismo hipogonadotrópico, 1049, 1049f -----regulación, 198, 1981, 554, 1032-1040. 1033-1034f ------ secreción pulsátil, 551-552, 552f --- síndrome ovario poliquístico, 589-590 - paratiroidea (PTH), 1216-1227 --- acciones, 1216f, 1216-1217, 1221-1225 -----base molecular, 1223,1223f, 1224f -----hueso, 1222f, 1222-1223, 1223f -----riñón, 122H, 1221-1222 --- activación segundos mensajeros, 1225 --- biosíntesis, 1217.12171 --- determinación, 1235, 1235f, 1250 --- embarazo, 754 --- fetal, 777-778, 7781 --- hipercalcemía asociada neoplasias malignas, 1825 --- hipercalciuría, 1325 --- homeostasis calcio/fosfato, 1233-1234, 1234f, 1325 --- implicaciones funcionales estructura, 12241, 1224-1225 --- metabolismo periférico, 1220-1221 --- osteoporosis, 1296,1302 --- recién nacido, 785 --- remodelado óseo, 1288 --- respuesta célula diana, 1225 --- secreción, 1217-1219, 12181, 1219f -----control, 9 -----hiperparatiroidismo, 1240, 1240f -----hipocalcemia, 1255 --- VIH/sida, 1678 - preproparatiroidea (prepro-PTH), 1217, 12171 Hormonas, activación, 6 - adenohipofisarias, 163, 163-1641. Ver también Gonadotropina coriónica humana (hCG); Hormona adrenocorticotropina (ACTH); Hormona crecimiento (GH); Hormona estimulante tiroides (TSH); Prolactina - - regulación, 8-10, lOf, 163, 163-1641 - células diana, 4. 7f, 7-8, 8f, 9, iOf - definición, 3 - esteroideas, función tiroidea. 325. 325t - gonadales, causa precocidad sexual exógena. 1113-1115 --- estirón puberal, 889-890,1002t, 1002-1003, 1003t --- función tiroides, 325, 325t --- homeostasis energía, 1564 --- pubertad, 1015-1022, 1016-1019t --- regulación hormona liberadora gonadotropinas, 135-137 --libres, 75 - ligandos receptores nucleares, 40, 40t - - regulación hormona liberadora gonadotropinas, 135-137

Hormonas esteroideas, respuesta, sangrado uterino, 600 - - secreción hormona crecimiento, 870-871 - - suprarrenales, 454, 454t, 456f - estrategias terapéuticas, 11 - factores paracrinos, 4 - gonadales, remodelado óseo, 1289 - hipofisarias, déficit combinado, tratamiento hormona crecimiento, 929 - hipofisotrópicas, 98-139 - - déficit, 141t, 142-143, 143f - - factores regulación prolactina, 128-132,129f - - hipersecreción, 143 - - hormona liberadora corticotropina, 108-117, 109f, lll-I12f, 114-116f -----gonadotropinas, 132f, 132-139, 136f, 138f, 143f -----hormona crecimiento, 117-125, 118-122f, 123t -----tirotropina, 103f, 103-108, 105-107f - - receptores, lOO-lOlt - - somatostatina, 125-128, 126f, 127t, 128f - interacción metabolitos, 16-17 - intestinales. 1693-1700, 1701-1705t - liberadoras. Ver Hormonas hipofisotrópicas - - hipotalámicas, 9, 9-lOf - libres, 6, 75 - - (no ligadas), 75 - metabolismo, 5 - neurohipofisarias, oxitocina, 270, 270f, 293-295 - - receptores, lOOt - - vasopresina, diabetes insípida. 274-282, 276t, 277f. 280t --- fisiología secreción, 270-274. 271f, 272f --- s e d ,273 ---SIA D H , 282-293 --- síntesis/liberación, 270, 270f -pancreáticas, 1693-1700, 1701-1705t - peptídicas, 19-35 --etapas, 20-22, 21f, 22f - - evolución, 20f - - formas utilización, 19, 20f - - funciones, 20, 20f - - gastrointestinales, secreción insulina, 1362-1363 --precursores, 20-22, 21f - - procesamiento postranscrípcional, 20, 21f, 32f. 33-34 - - producción ovárica, 569, 569f - - secreción, estructura subcelular células, 22, 23f --- procesos. 25, 26f - - segregación/transporte intracelular, 22-25, 23f, 24f - - traducción, 20, 21f, 32f, 34f, 34-35 - - transcripción, 20, 21f, 31-33, 32f, 33Í - periféricas, 9, lOf - polipeptídicas. Ver Hormonas peptídicas - producción excesiva, 10-11 --insuficiente, 11 - resistencia, II - respuestas hísticas alteradas, 1! - síntesis, 5-6 - tiroideas, almacenamiento/liberación, 309-310 --- trastornos, 333-334 - - ayunas, 323-325

Hormonas tiroideas, concentraciones séricas, 327-334, 328f. 328t ----- anormales, causas, 329t, 329-330 - crecimiento, 890 - - desyodización, 315t, 315-316 --- sustancias farmacológicas inhibidoras, 317, 317f - - embarazo, 321-323, 322f, 322t - - enfermedad, 323-325, 324t Graves, 354, 356 - envejecimiento, 1198 --estirón puberal, 1005 - - estructura, 306f - - fetales, 323, 771-772f, 771-774. 780 - función cardiovascular comprometida, 410 - - impacto metabólico, 330-331, 331t --libres, 314-316, 327-329 - ligandos receptores nucleares, 40, 40t - - mecanismo acción, 317-318, 318f - - metabolismo, 316-317 --- aspectos cuantitativos/cualitativos, 316t, 316-317, 317f --- vías principales, 312f --recam bio, 316, 316t - - recién nacido, 323 - - regulación, 237 --- tirotropina, 105, 105-107Í - - remodelado óseo, 1289 - - resistencia. 318, 327, 330, 373, 404-405 - - secreción TRH/TSH, 318f, 319-320 --síntesis/secreción, 5-6, 307-310. 308t, 311t con déficit yodo, 320-321, 321f --- con exceso yodo, 321 --- fármacos bloqueadores, 400-401 - - tejidos periféricos, 311-318 - transporte a través membranas celulares, 314f, 314-315 --- plasmático, 311-313, 312f, 312t - - unión intracelular, 314í, 314-315 - - VIH/sida, 1676-1677 - transporte, 5-7 - tróficas. 5-6, 9, lOf --hipofisarias, 163,163f - unidas proteínas, 6, 17 HP (hiperoxaluria primaria), 1328, 1333-1334 hPL Ver Lactógeno placentario humano (hPL) HPLC (cromatografía líquida alto rendimiento), 75-76 HPS (Heart Protection Study), 1491, 1649 HRC-PDR (retinopatía diabética proliferativa con características alto riesgo), 1450t HRE (elementos respuesta hormonal), 44 HSPG (proteoglucanos heparán sulfato), unión apolipoproteína E. 1613 - sulfato heparán), catabolismo quilomicrones remanentes, 1621 HSRC. Ver Hiperplasia suprarrenal congénita (HSRC) 5-HT (5-hidroxitriptamina), biosíntesis/ metabolismo, 1840f - (5-bidroxitriptófano), síndrome carcinoide, 1839, 1847 Hueso, 1677-1678 - acciones hormona paratiroidea. 1222f. 1222-1223, 1223f - anomalías, síndrome Cushing, 470, 472f - cortical, 1282 -embriología/anatomía. 1281-1282, 1282f - enfermedad Pagel, 1306-1309,1307-l308f

Hueso laminar, 1282, 1282f, 1284 -m árm ol, 1310-1311, 1311f -trabecular, 12821, 1284 HVM (núcleo ventromedial), desarrollo/ diferenciación, 90 --- homeostasis energía, 1554

I IA-2 (antígeno 2 insulinoma), 1767 lAG (inhibidores a glucosidasa), diabetes m ellitustipo2, 1379t, 1381 lAR (inhibidores aldosa reductasa), neuropatía diabética. 1474-1475 Ibandronato, hipercalcemia, 1252-1253 - osteoporosis, 613,1302 ICC. Ver Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) I-CREB. 35 ICSI (infusión continua subcutánea insulina), 1417, 1419 - (inyección intraplasmática espermatozoides), azoospermia, 690-691 Ictericia colestásica, embarazo. anticonceptivos orales, 630 Ictus, tratamiento hormonal sustitutivo, 608, 609 IDEAL (Incremental Decrease in End Points Througb Aggressive Lipid Lowering), 1649 Identidad género, 807, 807t, 808 IDL (lipoproteínas densidad intermedia). 1611t, 1623 IDM (inyecciones diarias múltiples), insulina, 1417, 1419 IDX-1 (caja homeótica duodenal/ islotes 1), 29 IES (International Exemestane Study). 1794 IFN-a (interferón a), tumores carcinoides, 1849 IFN-y (interferón y), unión receptores citocinas, 58f IGCNU (neoplasia no clasificada células germinales intratubulares), 691 IGF. Ver Factor crecimiento tipo insulina (IGF) IGFBP-1, 883, 883f, 885-886 - ejercicio. 1185 IGFBP-2, 883, 883f, 886 IGFBP-3. 886-888 - acciones, 886-888 - - independientes IGF, 885. 887f, 888f - déficit hormona crecimiento, 918-919 - ejercicio, 1185 - estructura, 882-883, 883f, 886-888 - gen, 886-888 - modulador acción IGF, 884-885 - proteína transporte, 883-884, 886-888 - proteólisis, 884f, 884-885, 885f - radioinmunoanálisis, 889, 889f IGFBP-4, 883, 883f, 888 IGFBP-5. 883.883f. 888-889 IGFBP-6, 883, 883f, 889 IGFD. Ver Déficit factor crecimiento tipo insulina (IGFD) IGIV (inmunoglobulina intravenosa). neuropatía diabética. 1476 IH (hipercalciuria idiopática), 1324-1327, 1326f IIEF (International Index of Erectile Function), 718

IIH (hipertensión intracraneal idiopática), terapia hormona crecimiento, 937 IKK (inhibidor kB cinasa), subunidad p, resistencia insulina, 1350 IL-2 (interleucina-2), unión receptores citocinas, 58f ÍL-6 (interleucina-6), secreción tejido adiposo, 1586 --sensibilidad insulina, 1360 Imagen uno mismo, pubertad. 1012 IMC- Vfer índice masa corporal (IMC) Implanon (implante etonogestrel), 641-643, 643t Implantación, 751 - fase receptiva endometrio, 573-574, 574f Implante ENG (etonogestrel) (Implanon), 641-643, 643t - etonogestrel (ENG) Gmplanon), 641-643,643t - EVA (etilen vinil acetato), 641 - levonorgestrel (LNG), 641, 643t Implantes anticonceptivos subdérmicos, 640-645, 642f, 643t Impotencia. Ver Disfunción eréctil (DE) Impronta factor crecimiento tipo insulina (IGF). 874-875 -genética, 1256 - materna, 520 In Vitro Diagnostics Directive, 78 Inactivación cromosoma X, 798-799 --- clonalidad tumor, 1714-1715, 1715f Inanición, causa hipoglucemia, 1536 - secreción tirotropina, 108 Incidentalomas, 201, 203 - suprarrenales, 480, 503-504, 504f Incrementa! Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL), 1649 índice clitórico, 581 - concentración plasmática aldosterona/ actividad renina plasmática (CPA/ARP), 533, 536f - filtración glomerular (GFR), embarazo, 752 - glucémico, I376Í - hormona tiroidea/unión (THBR), 328f, 328-329 - masa corporal (IMC), 1008, 1579 cáncer, 1589 -----clasificación peso. 1580t -----diabetes tipo 2, 1580f. 1587 -----inicio pubertad, 984-985, 994 -----mortalidad cardiovascular, 1580f -----pubertad precoz, 1091 -----riesgo salud, 1579-1580, 1580f, 1580t - Nottingham. 1787 - segmento superior/inferior (S/1), 1001 - T, libre (1T,L), 328-329 -TJibre(!T,L), 328-329 índices corregidos cortisol, 536, 5361 Indinavir, efectos endocrinos, !674t Inducción ovulación, GnRH. 580 - - síndrome ovario poliquístico, 593, 596f, 596-597 Infantilismo sexual, 1045-1048 --clasificación, 1046t --diagnóstico, 1073-1077,10741, 1075t - - hipogonadismo hipergonadotrópico, 1063-1080 -----chicos, Í063-1067, 1064f -----niñas, 1067-1071,1068f -----tratamiento, 1078-1080 --- hipogonadotrópico, 1048-1049, 1049f -----aislado. 1051-1063. 1052f, 1052t, 1075t

Infantilismo sexual, hipogonadismo hipogonadotrópico, anorexia nerviosa/ variantes. 1061-1062 -----defectos desarrollo línea media, 1058-1059 -----deficiencias funcionales gonadotropinas. 1060-1061 -----déficit aislado FSH, 1058 -----diagnóstico diferencial, 1075t -----eje K1SS-GRP54, 1056 -----ejercicio/hipoovarianismo/ amenorrea, 1062-1063 -----enanismo hipofisario idiopático, 1059,1059Í -----genes asociados, 1053-1054, 1056t -----hipoplasia suprarrenal congénita ligada X, 1057-1058 -----LH bioinactiva aislada, 1058 -----mutaciones receptor GnRH, 1056-1057 -----síndrome Kallmann, 1052-1054, 1053f, 1054t, 1055f, 10751 ------ Prader-Willi, 1059-1060 -----trastornos SNC, 1049f, 1049-1051 -----tratamiento, 1078t -- idio pático (constitucional), 1045-1048, 1046t, 1047Í, 1075t -----diagnóstico. 1073-1077, 1075t -----tratamiento, 1077t, 1077-1080 - - tratamiento, 1077t, 1077-1080,1078t --- efectos psicológicos, 1063 Infarto hipofisario posparto, 175 - intrahipofisario, 174-175,175t - miocardio, anticonceptivos orales, 626, 626t, 627 - - diabetes mellitus, 1492-1494 - - inhibidores selectivos PDE5, 722 - - síndrome lipodistrofia VIH, 1683-1684,1684f - - tirotóxico, 343 Infecciones, causa enfermedad Addison, 487 - retraso crecimiento. 900 - diabetes mellitus tipo 1, 1412 - enfermedad Graves, 351 - hipófisis, 172-173 - secreción tirotropina, 108 - síndrome Cushing. 471 - tiroiditis Hashimoto, 398 Infertilidad, disfunción sexual femenina, 736 - masculina, 684-691 - - causas/fisiopatología, 684-686, 685t - definición, 684 - - diagnóstico. 686-688, 687-688f - epidemiología, 684 - - tratamiento. 688-691 Infiltración tiroides, causa hipotiroidismo/ bocio, 402 Inflamación, aterogénesis, 1629 - cáncer próstata, 1802 - causa retraso crecimiento, 900 - hormona liberadora corticotropina, 112, 116-117 - secreción tirotropina, 108 Infranutrición materna, 787 Infundíbulo, aumento tamaño, 276t, 278 Infundibulohipofisitis linfocítica, 278 Infusión continua subcutánea continua (ICSl), 1417.1419 Ingesta/circuitos saciedad. 1554-1558, 1556Í, 1557f Ingestión alcohol isopropílico frente cetoacidosis diabética, 1423

Ingestión etilenglicol, frente cetoacidosis diabética, 1423 - metanol frente cetoacidosis diabética, 1423 Ingestiones tóxicas frente cetoacidosis diabética, 1423 Inhibición negativa dominante, 404 - proteina cinasa C-p, neuropatía diabética, 1475-1476 Inhibidor absorción intestinal colesterol, hiperlipidemia, 1656t, 1658 - activador plasminógeno tipo 1 (PAI-1), resistencia insulina, 1357 - entrada, efectos endocrinos, 1674t - kB cinasa (IKK), subunidad beta, resistencia insulina, 1350 - síntesis catecolaminas, feocromocitoma, 527t, 527-528 Inhibidores 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A (HMG-CoA) reductasa, síndrome lipodistrofia VIH, 1686 - absorción hidratos carbono, diabetes mellitus tipo 2. 1379t, 1381-1383 - aldosa reductasa (lAR), neuropatía diabética, 1474-1475 - a glucosidasa (lAG), diabetes mellitus tipo 2 , 1379t, 1381 - aromatasa, endometriosis, 604 - - ginecomastia, 682-683 - - inducción ovulación, síndrome ovario poliquístico, 597 - - prevención cáncer mama, 1786 --pubertad precoz, 1095, 1095t, llOOt - DPP-IV, 1383 - EGA (enzim a conversora angiotensina), nefropatía diabética, 1464 ------ síndrome coronario agudo, diabetes mellitus, 1493 - enzim a conversora angiotensina (EGA), nefropatía diabética, 1464 ------ síndrome coronario agudo, diabetes mellitus, 1493 - HMG-CoA reductasa, efectos secundarios, 1657 --- hipercolesterolemia familiar, 1633-1635 --- hiperlipidemia, 16561, 1656-1657 - osteoclastos, osteoporosis, 1303 - proteasa, efectos endocrinos, 1674t - - (IP), síndrome lipodistrofia VIH, 1681-1682 - - (Pl), causa trastornos lípidos, 1648 - recaptación serotonina/norepinefrina (SNRI). neuropatía diabética, 1477f, 1478f - selectivos aromatasa, cáncer mama, 1790, 17901, 1792-1795, 1793t, 1793-1795f - - fosfodiesterasa 5 (PDE5), disfunción eréctil, 721-723t, 721-724 - - fosfodiesterasas, disfunción eréctil, 721-723t, 721-724 - - PDE5 (fosfodiesterasa 5), disfunción eréctil, 721-723t, 721-724 - - recaptación serotonina (ISRS), causa SIADH, 288 ------ disfunción sexual femenina, 735t ------ neuropatía diabética, 1477f, 1478 - tirosina cinasas, carcinoma tiroideo medular, 1749-1750 - transcriptasa inversa no nucleósidos, efectos endocrinos, 1674t --- nucleósidos, efectos endocrinos, 1674t -----síndrome lipodistrofia VIH, 1682

Inhibidores transcriptasa, inversa, nucleótidos, efectos endocrinos, 1674t - transporte yoduro, enfermedad Graves, 359 Inhibina B, lactancia/niñez, 809-810, 810f - ciclo ovárico, 570 - estructura, 569, 569f - formas. 569, 569f - gonadotropina coriónica humana, 757 - producción ovárica, 569, 569f - pubertad, 1020-1021 - receptores serina cinasas, 56 - secreción hormona foliculoestimuiante, 554 Inmovilización, causa hipercalcemia, 1248 Inmunoanálisis competitivos, 70-73, 71f, 72f Inmunodepresión, diabetes tipo lA, 1414 Inmunoglobulina intravenosa (IGIV), neuropatía diabética, 1476 Inmunoterapia, diabetes tipo lA, 1414-1415 Insensibilidad hormona crecimiento. 913-916 --- características clínicas, 906f, 913, 913t - --causas, 913-916, 914f, 915Í --- IGF-I. 939, 939f --- medidas altura, 905f 1NSL3. pubertad, 1021 Insuficiencia cardíaca, causa hipoglucemia, 1535 - - congestiva (ICC), diabetes mellitus, 1494 hipotiroidismo, 387, 387f - hepática, causa hipoglucemia, 1535 - hipofisaria, 240-248 - - adquirida, 243t, 244-248, 245f - - asociado cocaína, 175 - - cribado, 248 --desarrollo, 241t, 241-244 - - disfunción sexual femenina, 735 - - manifestaciones clínicas, 246f, 246-248 - - radiación hipofisaria. 183 - - trastornos hereditarios, 241t, 241-244, 242t - - tratamiento sustitutivo, 248t - - valoración, 248t - ovárica precoz, 597-598,598t --prim aria, 1071-1073 - renal, causa hipercalcemia, 1248 hipoglucemia, 1535 --- retraso crecimiento, 897-898 ------ tratamiento, 931f, 931-932 - - crónica, causa retraso crecimiento. --------tratamiento, 931f, 931-932 - - diabetes, 1459, 1464-1465, 1465f, 1466t - disfunción sexual femenina, 734 - feocromocitoma. 523 --term inal (IRCT), diabetes, 1459, 1465, 1465Í, 1466t - suprarrenal, 486-494 - - características clínicas. 488-489, 489t, 490f - - ca us a hipercalcemia, 1248 - - enfermedad hipotalámica, 142 - - estado crítico, 488, 491-492 --etiología, 486t, 487 - - funcional, 488 - - investigación, 489-492,492f - - primaria, características clínicas. 488-489, 489t --- definición, 486 --- epidemiología, 487 --- etiología, 486t, 487 --- investigación, 489-492, 492f

Insuficiencia suprarrenal primaria, tratamiento, 492-494, 493t - - secundaria, 235 --- características clínicas, 488-489 --- definición, 486 --- etiología, 486t, 488 - - tratamiento, 492-494, 493t --VIH/sida, 167!. 1673f Insulin aspart, 1382, 1382t, 1418, 1418t - detemir, 1382t. 1383, 1418t, 1419 -glargina, 1382, 1382t, 1418t. 1419 - glulisina, 1382t, 1418, 1418t -lispro, 1382, 1382t, 1418, 1418t Insulina acción intermedia, 1382, 1382t, 1418t, 1418-1419 - - prolongada, 1382, 1382t, 1418-1419. 1420 - - rápida, 1382,1382t, 1418,14I8t, 1420 - cetoacidosis diabética, 1424 - concentración plasmática, 1360, 1361f - diabetes mellitus tipo 1, 1418, 1418t -----2 , 1379t, 1382t, 1382-1383, 1385 -ejercicio, 1186-1187 - embarazo, 754-755 - fetal. 778-779, 781-782 - formulaciones, diabetes tipo 1, 1418t, 1418-1419 -----2, 1382t. 1382-1383 - homeostasis energía. 1559-1560 - metabolismo lípidos, 1608 - mutada, 1345 - neuropatía diabética, 1477, 1477f - NPH (insulina protamina neutra Hagedorn), 1382,1382t, 1418, 1418t - programación fetal, 786 - prueba reserva ACTH, 234 - pubertad, 1009-1010 -recién nacido, 785 - regulación glucosa, 1520.1521 - regular, 1382, 1382t. 1418,1418t - remodelado óseo, 1289 - síntesis, 1360 - - regulación, 29 - ultralenta, 1382 Insulinomas. causa hipoglucemia, 1537, 1538-1539,1539t - MEN-1, 1538, 1723f, 1726 Interacciones neuroendocrinasinmunológicas, 1565f, 1565-1566 Intercambio información, receptores nucleares, 47 Interferencias analíticas, 79 lnterferón-2 (ÍL-2) unión receptores citocinas. 58f Interferón-a (IFN-a), tumores carcinoides, 1849 Interferón-Y (IFN-y) unión receptores citocinas, 58f lnterleucina-6 (IL-6), secreción tejido adiposo, 1586 --sensibilidad insulina, 1360 Intermediarios/productos metabólicos, ligandos receptores nucleares, 40t, 40-41 Intermedina, 1227f, 1228-1229 International Exemestane Study (IES), 1794 - Index of Erectile Function (IIEF), 718 Internet, información disponible pacientes, 18 Intervalo, definición, 103t Intervalos referencia, 79-80 Intervención estilo vida, diabetes mellitus tipo 2. 1374t, 1374-1378, 1375-1376t

Intervención estilo vida, hiperlipidemia, 1654-1655, 1655t Intolerancia ejercicio, diabetes, 1482t - glucosa, síndrome Cushing, 471 - hereditaria fructosa, causa hipoglucemia, 1542 Intoxicación isotretinoína, causa hipercalcemia, 1247-1248 - retinol, causa hipercalcemia, 1247-1248 - salicilatos frente cetoacidosis diabética, 1423 - tretinoína, causa hipercalcemia, 1247-1248 - vitamina A, causa hipercalcemia, 1247-1248 - - D, causa hipercalcemia, 1247, 1251-1252 Intracrinología, 1205, 1205f Intrones, 26, 27f, 27-28, 28f inversión sexo sensible dosis, 800 Invierno hambre Holanda, 668f, 668-669 inyección intracavernosa fármacos vasoactivos, 725t, 725-726 - intracitoplasmática espermatozoides (ICSI), azoospermia, 690-691 Inyecciones diarias múltiples (IDM), insulina, 1417, 1419 Iones minerales, papel, 1215-1216,12161 - papel, 1215-1216, 12161 ionización impacto electrónico, 76 - química, 76 - vaporización electrones, 76 lopanoato sódico, enfermedad Graves, 360 fP (inhibidores proteasa), lipodistrofia VfH, 1681-1682 IPEX (síndrome disfunción inmunológica ligada cromosoma X/poliendocrinopatía/ enteropatía). 1763, 1772t, 1773f, 1773-1774 IPF-1 (factor promotor insulina 1). 29 ------ diabetes madurez inicio juventud, 1345, 1346f Ipodato sódico, enfermedad Graves, 360 IRCT (insuficiencia renal terminal), diabetes, 1459, 1465, 14651, 1466t IRES (lugar entrada ribosómico interno), 34 Iris, neovascularización, I450t, 1451 Irradiación, tiroiditis Hashimoto, 397-398 - tumores carcinoides. 1850 IRS (sustrato receptor insulina), activación, 53, 54f, 1353 -----resistencia insulina, 1353-1354 IRSN (inhibidores recaptación serotonina noradrenalina), neuropatía diabética, 14771, !478f I-Smad (Smad inhibidora), 57, 57f Isótopos radiactivos, técnicas imagen tiroides, 419 ISRS (inhibidores selectivos recaptación serotonina), causa SIADH, 288 ------ disfunción sexual femenina, 735t ------ neuropatía diabética, 1477f, 1478 IT,L (índice T, libre), 328-329 IT,L (índice T, libre). 328-329 ITT (prueba tolerancia insulina), 209, 211f, 246, 248t ----- insuficiencia suprarrenal, 491 K Ketoconazol, cáncer próstata, 1809t, 1812 - efectos endocrinos, 1673, I674t - síndrome ACTH ectópico, 1830 --Cushing, 485 - test otoxicosis, 1099, llOOt Kir6-2, diabetes mellitus tipo 2, 1347, 1348

Kisspeptina, 139 - pubertad, 1033-1040, 1038Í, 1039f - regulación secreción GnRH, 552 !Kung San Botswana, cambio peso/ fertilidad. 669, 6691 Kwashiorkor, 895

Labetalol, feocromocitoma, 527t Labilidad emocional, tiroloxicosis, 343 Lactancia, curva crecimiento infanciapubertad (iCP), 1000, lOOOf - tiipoglucemia, 1540t, 1540-1543 - hipotiroidismo, 392-393, 407 - materna, crecimiento, 895 - - fármacos antitiroideos, 369 - - prolactina, 187-188 - oxitocina, 293-294 - prolactina, 187-88 - proteina relacionada hormona paratiroidea, 1226 Lactato, utilización glucosa, 1520 Lactógeno placentario liumano (hPL), 759-760, 760f -----plasma fetal, 768f, 785 -----producción neoplásica, 1832 -----retraso crecimiento, 895 Lagoftalmos, enfermedad Graves, 354 Lámina terminal, 95-96 Lamivudina, efectos endocrinos, 1674t Lamotrigina, neuropatía diabética, 1478f Lanreótido, 1699 - acromegalia, 225f, 228f - estructura. 1848f - tumores carcinoides, 1848-1849 Laringe, cambios puberales, 995 LBD (dominios unión ligandos), 42f, 43, 43f, 45 -----receptor andrógenos, 832, 832f, 833f LDL. Ver Lipoproteínas baja densidad (LDL) L-Dopa, déficit hormona crecimiento, 211f Leche bovina, diabetes mellitus tipo 1, 1412 - vaca, diabetes mellitus tipo 1, 1412 Lecitina, 1606 Lecitina:colesterol aciltransferasa (LCAT), 1614, 1620, 1625-1626 Leiomiomas, 604-605 - anticonceptivos orales, 630 -MEN-I, 1730 - uterinos, 604-605 - - anticonceptivos orales, 630 Leprechaunismo, 916 Leptina, anorexia nerviosa, 1061 -deficiencia, 1559, 1568-1569 - causa anovulación, 579 - diabetes tipo 2, 1369 - hipotiroidismo, 392 - homeostasis energía, 1555,1559 --- función reproductora, 662, 662f, 1183 - hormona liberadora gonadotropinas, 139 - in icio pubertad, 1020f, 1029-1032, 1031t - ritmo diurno, 1021 - secreción hormona crecimiento, 8,125,205 - -tejido adiposo, 1585 -sensibilidad insulina, 1359 - unión receptores tipo citocinas, 57 Lesión, respuesta, 1628 Lesiones esqueléticas, síndrome McCune-Albright, 1103, 1104-1105f - óseas, síndrome McCune-Albright, 1103, 1104-1105Í

Lesiones visuales, radiación hipofisaria, 184 Letrozol, cáncer mama, 1790, 1793, 1793t, 1793-1795f, 1794, 1796 - inducción ovulación, síndrome ovario poliquístico, 597 - prevención cáncer mama, 1786 - pubertad retrasada, 1095, 1095t, llOOt - retraso constitucional crecimiento/ madurez, 1048 Leucemia, causa pubertad retrasada, 1061 - diabetes insípida, 277 - terapia hormona crecimiento, 937 Leucocitos residentes ovario, 559 Leuprolida, pubertad precoz, 1090, 1090t Levlen (levonorgestrel/etinil estradiol), anticoncepción poscoital emergencia, 633, 633t, 634 Levonorgestrel, anticoncepción poscoital emergencia, 633, 633t, 634 Levonorgestrel/etinil estradiol, anticoncepción poscoital emergencia, 633, 633t, 634 Levosulfuro, gastroparesia diabetes, 1485t Levotiroxina, bocio no tóxico, 427 - coma mixedematoso, 411 - hipotiroidismo, 405-408, 407t, 410 - mezcla con liotironina Óiotrix), hipotiroidismo, 406 LH. Ver Hormona luteinizante (LH) LHRH. Ver Hormona liberadora hormona luteinizante (LHRH) Lhxl, desarrollo gonadal, 799 Lhx3, 161 - casa trastorno testicular, 668 - causa insuficiencia hipofisaria, 242t, 244 Lhx4, 161 Liberación LH asociado sueño, inicio pubertad, 1040-1041,10411 Lidocaína, feocromocitoma, 528t - neuropatía diabética, 1477 LIF (factor inhibidor leucemia), síntesis ACTH, 233 Ligando dimérico. receptores tirosina cinasas, 51, 52f - RANK, actividad osteoclastos, 1222-1223, 1223f, 1285-1286 Ligandos receptores factor inhibidor liberador somatotropina (SRIF). acromegalia, 225-227, 226f, 228f, 230t - nucleares, características generales, 40 --- regulación niveles, 41t, 41-42 --- selectivos tejido, 47,47t --- subclases, 39, 40,40t --- unión, 43, 43f - - somatostatina (SRL), acromegalia, 225-227, 226f, 228f, 230t - selectivos tejidos, 47,47t Liml, desarrollo gonadal, 799 Límite cuantificación, 79 - definible, pruebas, 79 - detección, 79 - funcional, 79 Línea media, defectos desarrollo, causa hipogonadismo hipogonadotrópico, 1058 Linealidad, 78 Linfocitos T, autoinmunidad, 1764f, 1764-1765 - enfermedad tiroidea autoinmunitaria, 350 Linfoma, diabetes insípida, 277 - hipofisario, 173 - tejido linfoide asociado mucosa, 439

Linfoma tiroideo, 438-439 Linfomas MALT (tejido linfoide asociado mucosa), 439 Liotironina, coma mixedematoso. 411 - función cardiovascular comprometida, 410 - hipotiroidismo, 406 Lipasa hepática, 1619 - - déficit, 1646 Lipemia diabética, 1647 Lipidemia retinalis, 1634f, 1650 Lípidos, aterosclerosis, 1627f, 1627-1630,1630f - bioquímica, 1605-1609 - clases, 1605-1607, 1606t, 1660f - complejos, 1605-1607 - definición, 1605 - determinación plasmática, 1650t, 1651 - estructura/función, 1605-1607, 1606f, 1606t Lipólisis, 1584-1585, 1608-1609, 1609t Lipoma, MEN-1, 1729 Lipoproteína (a) [Lp(a)], estructura, 1611t ----niveles plasmáticos, determinación, 1651 ----plasmática elevada, 1642 - lipasa (LPL), 1608, 1619 ----almacenamiento triglicéridos, 1584 ----estructura/función, 1619, 1619f Lipoproteínas alta densidad (HDL), 1624-1627 ----- antiaterogénicas, 1627 ----- características, 1624 ----- catabolismo, 1626 ----- diabetes mellitus, 1490 ----- estructura, 1611f, 1611t ----- maduración, 1624-1625, 1625f ----- metabolismo, 1626 ------ enzima implicada, 1625-1626 ------ trastornos primarios, 1642-1644,1643t ------ vías, 1626 ----- nacientes (precursoras), 1624 ----- niveles plasmáticos, 1650t, 1651 ----- origen, 1624,1625f ----- síndrome metabólico, 1637t - apolipoproteínas, 1610t, 1610-1612 - aterogénicas, 1628 - baja densidad (LDL), 1623-1624 ----- características. 1623 ----- concentraciones plasma, 1624. 1650t, 1651 ----- destino metabólico, 1624 ----- diabetes mellitus, 1490-1491, 1492 ----- estructura, 161H, 1611t ----- hipotiroidismo, 388 ----- origen, 1623-1624 - clases, 1609-1610, 161It - densidad intermedia (IDL), 1611t, 1623 - diabetes mellitus, 1490-1491 - estructura, 1609-1610, 1610f, 1611f - estructura/principales clases, 1609-1615, 1610t, 1611-1614f - metabolismo celular, 1624 - - enzimas/proteínas transferencia, 1619f, 1619-1620 - - receptores lipoproteínas, 1615-1619, 1616f, 1617f - muy baja densidad (VLDL), 1622-1623 ------ biosíntesis, 1623 ------ características, 1622 ------ complicaciones diabéticas, 1435, 1436f, 1490

Lipoproteínas muy baja densidad (VLDL), control tasa secreción. 1623 ------ destino metabólico, 1623 ------ estructura, 1610f, 1611f, 1611t ------ niveles plasmáticos, 1651 ------ origen, 1622,1622Í ------ proteína transferencia, 1623 ------ resistencia insulina, 1357, 1357f - quilomicrones, 1620-1622, 1621f - velocidad aciaramiento plasmático, 1624 Lisolecitina, 1606 Litiasis renal. Ver también Cálculos renales _ _ epidemiología, 1323 - - fisiopatología, 1323-1327 Litio, causa bocio, 401 - enfermedad Graves, 360 - toxicidad, causa hipercalcemia, 1245-1246, 1251 Lo Ovral (norgestrel/etinil estradiol), anticoncepción poscoital emergencia, 633, 633t, 634 Lóbulo hipofisario intermedio, 92 - intermedio hipófisis, 92 fetal, 776 Locura mixedematosa, 389 Locus Iddm, diabetes mellitus tipo 1, 1411 - insulina, diabetes mellitus tipo 1, 1411 Longitud, medición. 860-861, 861f - - decúbito supino, 861, 861f Loperamida, diarrea diabética, 1485t Lopinavir, efectos endocrinos, 1674t Lovastatina, hiperlipidemia, 1656t, 1657,1657t Lp (a) [lipoproteína (a)], estructura, 1611t -----niveles plasmáticos, determinación, 1651 -----plasmática elevada, 1642 LPL Ver Lipoproteína lipasa (LPL) LRH-1 (receptor hepático homólogo), esteroidogénesis ovárica, 5671, 568-569 LRP (proteína relacionada receptor lipoproteínas baja densidad). 1618 --------- catabolismo quilomicrones remanentes, 1621f, 1621-1622 LRP-5 (proteína 5 relacionada receptor lipoproteína baja densidad). 1310,1311 Lubricación vaginal, estrógenos, 733 Lugar entrada ribosómica interna (IRES), 34 - remate, 26, 27f Lunelle (DMPA/cipionato estradiol), 640 Lupus eritematoso sistémico, anticonceptivos orales, 631 Luteinización, 562 LWD (discondrosteosis Leri-Weil), 891-892 LXR (receptor X hígado), 41 LYP (fosfatasa tirosina linfoidea), 1766

M M33, desarrollo gonadal, 799 Macroadenomas, 168, 168f Macroalbuminuria, nefropatía diabética, 1459 Macroorquidla, 1119 Macroprolactinemia, 189-190 Maduración, retraso constitucional. Ver Retraso constitucional crecimiento/ maduración (RCCM) Madurez esquelética, 863-864, 1005-1008, 1006f, 1007f - - esferoides gonadales. 889-890 - - predicción talla adulta, 864, 866t

Madurez psicosocial, frente madurez reproductiva, 982, 982f - reproductiva frente madurez psicosocial, 982, 982f Magnesio, déficit, 1266t, 1266-1269 -exceso. 1265t, 1265-1266 - intracelular, 1216 - papel. 1216 - preparaciones terapéuticos, 1261t Malabsorción, causa retraso crecimiento, 896f, 896-897 Malaria, causa hipoglucemia, 1535 Malignidad. Vfer también Cáncer - causa osteoporosis, 1300 -hipercalcemia, 1246-1247,1251-1252, 1823-1825 - - características analíticas, 1823, 18241 --diagnóstico, 1825 - - fisiopatología, 1823-1825 - - hum o ral, 1246-1247 - - manifestaciones clínicas, 1823, 1823t - - tratamiento, 1825 -hipoglucemia, 1830-1831, 183If - manifestaciones humorales, 1819-1834 - osteomalacia, 1832 - secreción hormonal inapropiada, 1819-1822 ----- bases celulares, 1821 ----- calcitonina, 1833 ----- características clínicas habituales. 1819-1820,1820t ----- células neuroendocrinas, 1821-1822 ----- cortícotropina, 1828-1830, 1829f ----- criterios diagnósticos, 1822, 1822t ----- endotelina, 1821,1833 ----- eritropoyetina, 1832-1833 ----- hCG, 1832 ----- hormona crecimiento/GHRH/ lactógeno placentario humano, 1831-1832 ------ liberadora cortícotropina, 1830 ------ peptídicas frente no peptídicas, 1820, 1820t ----- péptido intestinal vasoactivo, 1833 ------ liberador gastrina. 1821.1833-1834 ----- secreción ectópica frente eutópica, 1820 ----- somatostatina, 1833 ----- vasopresina, 1825-1827 Mainutrición, causa pubertad retrasada, 1060 - - retraso crecimiento, 895-896, 896f Malonil CoA, resistencia insulina, 1352 Mama, agenesia, 988-989 Manchas algodonosas, 1449, 1450t Maniobra Gower, 1468 MAO (monoaminooxidasa), 515, 516f Mapa cervical, 420,421f Marasmo, 895 MAS. Ver Síndrome McCune-Albright (MAS) Masa celular interna, 751 - corporal magra, cambio puberal, 1008 - esquelética, cambio puberal, 1008 -grasalibre (MGL), 1593 Masas hipofisarias, 163-184 - -adenom as, 165-173 - - aneurismas paraselares, 172 - -clasificación, 167-170, 168f, 169t, I70t, 171f --cordom as, 171-172 - craneofaringiomas, 172 --efectos, 163, 164f, 165t - estudios imagen, 177

Masas hipofisarias, evaluación, 176t, 176-179, 178f, 179f - - fisiopatologia, 165-167, I66t, 167-168t - - gliomas, 172 - granulomas, 173 - - hemorragia/infarto, 174-175,175t - - hipofisitis, 173-174, 174t --infecciones, 172-173 - malignidades hematológicas, 173 - - meningiomas, 172 - mucocele, 172 --- pituicitomas, 173 --quiste Rathke, 170-171,171f --tratamiento, 179-184 médico, 184 --- quirúrgico, 179-182,180f. 181f, 182t --- radioterapia, 182-184, 1831, 183t - tumores células granulosas, 171 -paraselares, 170t, 170-173 --aneurism as, 172 --cordom as, 171-172 --craneofaringiomas, 172 - gliomas, 172 - malignidades hematológicas, 173 - meningiomas, 172 - - mucocele, 172 - pituicitomas, 173 --quiste Rathke, 170-171,171f - tumores células granulosas, 171 -suprarrenales, fenotipos, 523, 524t, 525 Massachusetts Male Aging Study (MMAS), 711,717 Mastocitosis, 1300 - causa rubefacción, 1851 Matriz celular, formación PFGA, 1439 - ósea, 1282t, 1282-1283 MBH (hipotálamo basal medio), control pubertad, 1023Í MC4-R (receptor melanocortina-4), homeostasis energía, 1555, 1556-1557, 1558, 1560 - (receptores melanocortina-4), mutaciones, 1569 MCH (hormona concentradora melanina), homeostasis energía, 1557-1558 MCP-1 (proteína químiotáctica monocitos), aterogénesis, 1629 --- sensibilidad insulina, 1360 M-CSF (factor estimulante colonias macrófagos), actividad osteoclastos, 1222-1223, 1223f, 1285, 1286 MCT8, 314, 314f Mecanismo inhibidor intrínseco SNC, 1031t, 1032-10391, 1032-1040, 1038t - retroalimentación positivo, control pubertad, 1042-1043 Media, definición, 103t Mediador silenciador receptores retinoide/ tiroideo (SMRT), 46f, 46-47

Medical urethral system forerection (MUSE), 725 Medicina materna/fetal, 787 Médula suprarrenal, 513-515 Megalina, 7, 657 Megalotestículos, 1119 Melanoma maligno, MEN-1, 1729 Melatonina, 97f, 97-98 - ritmo diurno, 102Í Melorreostosis, 1312 Memoria híperglucémica, 1433, 1433f, 1434f, 1444-1446

MEN. Ver Neoplasia endocrina múltiple (MEN) Menarquia, ciclos anovulatorios posteriores, 997,1043 - edad, 997 - - efectos salud, 987 - - estadísticas descriptivas, 990t - - estrés, 986-987 - - factores ambientales, 986 genéticos, 986-987 - - frente madurez psicosocial, 982, 982f - - índice masa corporal, 984-985 - - influencias tendencia secular, 983f, 983-985 - - mundo desarrollado, 983f, 983-985, 984t en desarrollo, 985-986 - - nutrición, 982-983, 983f, 985,1029-1032 - prematura aislada, 1117 - retrasada, bailarinas, 669 Menina, I^IEN-1, 1718 - normal, 1731 - tumores endocrinos pancreáticos/ intestinales, 1700, 1705t Meningiomas, MEN-1.1730 - supraselares, 172 Menopausia. 605-608,1198, 1200-1202 - atrofia urogenital, 607 - biosíntesis estrógenos/otros esteroides, 605-606, 606f - cáncer mama posmenopáusico, 606f, 607 - causa sofocos, 607 - consecuencias. 605-608, 606f - definición, 1200 - disfunción sexual femenina posterior, 736 - osteoporosis posmenopáusica, 607-608 - peri. 605, 1200 -precoz, 597-598, 598t, 1072 - sangrado uterino posmenopáusico, 606-607 - tratamiento hormonal sustitutivo posmenopáusico, 608-613, 1200-1201 ------ alternativas, 613 ------ beneficios, 610, 1200 ------ cáncer mama posterior, 612-613 ------ grupos específicos, 611 ------ perspectiva histórica, 608-609, 609t ------ preparaciones/dosis, 611-613, 612f, 1201 ------ prevención cáncer mama, 1201, 1201f ------ recomendaciones, 61!, 1201 ------ riesgo/contradicciones, 609t, 609-610, 1200 ------ sangrado retirada, 612 Menstruación, definición, 571 - mecanismos, 572 , 574-575 - normal, 599, 599f Mesigyna (enantato noretindrona/valerato estradiol), 640 Mesilato pergolida, prolactinoma, 194 Mesoovario, 555, 555f Metabolismo agua, hipotiroidismo, 390 - - tirotoxicosis, 344 - basal, función tiroides, 330-331 - calcio, glucocorticoides, 465466 - - hipotiroidismo, 389f, 389-390, 390f - - tirotoxicosis, 344 - electrólitos, hipotiroidismo, 390 - - tirotoxicosis, 344 - energía, 1583

Metabolismo, energía hipotiroidismo, 391-392 - fósforo, hipotiroidismo, 389f, 389-390, 390f - tirotoxicosis, 344 -glucosa, 1519-1520 - - control central, 1359 --ejercicio, 1186-1187 - - glucocorticoides, 464-465,465f - - hepática/renal, 1520 - - hígado, 1520, 1522 - - hipotiroidismo, 391-392 - -renal. 1520 - secreción insulina, 1361 - hidratos carbono, anticonceptivos orales, 628 --- glucocorticoides, 464-465,465f --- hipotiroidismo, 391-392 --- tirotoxicosis, 343 - lípidos, apolipoproteína B, 1612 E, 1613 - - d ieta, 1608, 1608f, 1609t - - glucocorticoides, 464-465,465f - hipotiroidismo, 392 - - proteínas transferencia/enzimas, 1619f. 1619-1620 - - tirotoxicosis, 343 - mineral, evaluación laboratorio, 1234-1236, 1235f, 1236f - proteínas, glucocorticoides, 464-465, 465f - - hipotiroidismo, 391 - - tirotoxicosis, 343 Metabolitos, interacción hormonas, 16-17 - vitamina D, determinación, 1235-1236 Metaloproteasas matriz (MMP), 1283 Metanefrina, 515, 516f - determinación, 521-522, 522f - medicaciones aumento concentraciones, 521t, 522 Metástasis, cáncer próstata, 1806-1809, 1809t, 1812 --tiroides, 377, 1738 - feocromocitoma, 529 - hipofisaria, 173, 277 - ósea, causa hipercalcemia osteolitica, 1246 - - hipercalcemia osteolítica, 1246 -suprarrenal, 524t - - fenotipo, 524t - tumores carcinoides, 1837 Metastina, 139 Metformina, diabetes mellitus tipo 2.1378, 1379t, 1386 - síndrome lipodistrofia VIH, 1684-1685, 1685f - - ovario poliquistico, 594-595, 1118-1119 Metilación, clonalidad tumor, 1715, 1715f Metilglioxal, diabetes mellitus. 1439, 1443, 1445f Metilprednisolona, estructura, 467f - potencia relativa, 467t 17a-metillestoslerona, 674t Metiltestosterona, síndrome consunción asociado sida, 1681 Metimazol, enfermedad Graves, 357, 364 --- embarazo. 368 - tirotoxicosis inducida yodo, 372 Metirapona, insuficiencia suprarrenal, 491 - síndrome Cushing, 485 Metirosina, feocromocitoma, 527t, 527-528 Metoclopramida, gastroparesia diabetes, 1485t 3-metoxitiramina, 516f

met-rGH (somatrem), 925 Metronidazol, diarrea diabética, 1485t Metrorragia intermenstrual, anticonceptivos orales, 625 MOL (masa grasa libre), 1593 Miastenia grave, autoanticuerpos, 56 - enfermedad Graves, 343 MlC-A (gen A relacionado complejo histocompatibilidad mayor tipo 1), enfermedad autoinmunitaria, 1765t, 1766 Michigan Neuropathy Screening Instrument (MNSl), 1473 Micofenolato mofetilo, diabetes tipo lA, 1414 Microadenomas, 168, 168f, 177 - multifocaies, MEN-1, 1725 Microalbuminuria, nefropatia diabética. 1459 Microaneurismas, retinopatía diabética, 1448f, 1449, 1450t Microcarcinoma papilar tiroides (MPT), 430 Microfalo, testosterona, 1079 Microquimerismo fetal, 367 Mielinólisis extrapontina, corrección hiponatremia, 291 - pontina central, corrección hiponatremia, 291 - - corrección hiponatremia, 291 - pontina/extrapontina, corrección hiponatremia, 291 Mielolipoma suprarrenal, 504f Mieloma múltiple, causa osteoporosis, 1300 - hipercalcemia, 1246 Mielomeningocele, causa déficit hormona crecimiento, 907 Mifespristona, anticoncepción poscoital emergencia, 634 Migütol, diabetes mellitus tipo 2,1381 Million Women Study, 1200,1781, 1783, 1801 Mimetización molecular, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, 350 Mineralocorticoides, déficit, 501-502, 502t - insuficiencia suprarrenal, 490 - ejercicio, 1181 - exceso aparente, 539 - mecanismo acción, 461f, 461-462, 463f - secreción, 456, 460 -síntesis, 455,457f Mineralización ósea, 1283, 1284f Minipíldora sólo progestágeno, 631-633, 632t Minipubertad, 1029 Miocardiopatía, hormona tiroidea, 410 Miocardiopatías, diabetes mellitus, 1494 Miomectomía, 605 Miopatía, inhibidores HMG-CoA reductasa, 1657 - síndrome Cushing, 470 - tirotóxica, 343 Miopatías mitocondriales, hipocalcemia, 1255 Miositis osificante, 1312 Mirena (dispositivo intrauterino levonorgestrel), 643-645,644t MIS. Ver Sustancia inhibidora mülleriana (MIS) MIT (monoyodotirosina), 305, 306f, 307, 307f Mitocondrias, alteraciones, resistencia insulina, 1351-1352 Mitosis, 797f Mitotano, síndrome Cushing, 485 Mitramicina, hipercalcemia, 1252t, 1253 Mixedema, aspecto clínico, 386, 387f - definición, 386

Mixedema primario, 332 -yodo, 321 MMAS (Massachusetts Male Aging Study), 711,717 MMP (metaloproteasas matriz), 1283 MNSI (Michigan Neuropathy Screening Instrument), 1473 MnSOD (superóxido manganeso dismutasa), diabetes mellitus, 1443-1444 Modelado óseo, 1282 Modelo ICP (lactancia/infancia/pubertad), 1000, lOOOf Modelos diabetes tipo 2 ratas, 1370-1371 - murinos, diabetes mellitus tipo 2, 1369-1370 - ratas, diabetes mellitus tipo I. 1407 - ratones, diabetes mellitus tipo 1, 1406-1407 - roedores, diabetes tipo 2, 1368-1371 Modilicación conducta, obesidad, 1593-1594 Moduladores selectivos receptores andrógenos (MSRA), 675 --- estrógenos (MSRE), 1201 ------ alternativa tratamiento hormonal sustitutivo, 612, 1201,1202 ------ cáncer mama, 1790, 1791-1792, 1792Í, 1793f ------ desarrollo resistencia hormonal, 1787 ------ osteoporosis, 1302 ------ prevención cáncer mama, 1201, 12011, 17851, 1785-1786 ------ tejido, 47 MODY (diabetes madurez inicio juventud), 1345-1346,1346f Molas hidatidiformes, 759 Monitorización glucosa, diabetes mellitus tipo 2, 1377-1378 Monoaminooxidasa (MAO), 515, 516f Monocitos, aterogénesis, 1629 Monoclonalidad, tumores, 1713-1715 Monofilamento Semmes-Weinstein, neuropatía diabética, 1473 Mononeuropatías diabéticas, 1467Í, 1468, 1469Í Mononucleosis infecciosa, anticonceptivos orales, 631 Monoyodotirosina (MIT), 305, 306f, 307, 307f Morfología facial, cambios puberales, 995 Mortalidad cardiovascular, índice masa corporal, 1580f Mórula, 574 Mosaicismo 45,X/46,XX, 1071 - 45,X/46,XX/47,XXX, 1071 - 45,X/46,XY, 812t, 813-814 -45,X/47,XXX, 1071 - cromosomas sexuales, 795 Motilina, 1694t, 1697,1702t Movilidad espermatozoides, 687 MPA. VferAcetato medroxipnDgesterona MPT (microcarcinoma papilar tiroides), 430 MRE (elementos respuesta metabólica), 27,27f MRFIT (Múltiple Risk Factor Intervention), 1486, 1627, 1627f MS/MS (espectrometría masas tándem), 76, 77f MSRA (moduladores selectivos receptores andrógenos), 675 MSRE. Ver Moduladores selectivos receptores estrógenos

MSY (región Y específica varón), 661, 661f mTOR (diana rapamicina mamíferos), resistencia insulina, 1350 MTP (proteína transferencia triglicéridos microsomales), 1623 Mucocele, seno esfenoidal, 172 Muerte cerebral, diabetes insípida, 278 Muestra, estabilidad. 80 - venosa suprarrenal, aldosteronismo primario, 536f, 536-537 Muestras, estabilidad. 80 - orina, 80 - saliva, 80 -sangre, 80 - tipos, 80 Múltiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), 1486, 1627, 16271 Mundo en desarrollo, inicio pubertad. Músculo esquelético, metabolismo ácidos grasos, 1350-1351, 1350-1351f - - resistencia insulina. 1349, 1349f, 1350-1351f - utilización glucosa, 1520 - metabolismo ácidos grasos. 1350-1351, 1350-1351f - resistencia insulina. 1349, 1349f, 1350-135H - utilización glucosa, 1520 MUSE {medical urethrai system for erectiorí). 725 Mutación Agouti, 1369 -d b . 1369,1554 - factor V Leiden, anticonceptivos orales, 626, 626t - gen apolipoproteína E (Apo-E), 1639 - - CYP19, causa precocidad contrasexual, 1115, 1116 - - PCI (prohormona convertasa 1), causa obesidad, 1582 - - prohormona convertasa 1 (PC), causa obesidad, 1582 - - receptor leptina (LEPR). causa obesidad, 1582 - - SIMl, causa obesidad, 1582-1583 - H0XA13,840 - H0XB6. 840 -LEMD-3. 1312 - Lep, 1369 - ob, 1369, 1554 - PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina kexina9), 1636 - proproteína convertasa subtilisina kexina 9 (PCSK9), 1636 - TrKB, causa obesidad. 1582 Mutaciones aumento función, 1716 - factor KHRH ectodérmico nasal, causa trastorno testicular. 667 - gen leptina (LEP), causa obesidad. 1582 pubertad retrasada, 1056t - receptor hormona liberadora gonadotropina (GnRHR), causa trastornos testicular. 666 ------ gonadotropinas (GnRHR), causa pubertad retrasada, 1056t. 1056-1057 - receptores hormona foliculoestimulante (FSH), 1072-1073 --SDH,519t, 520, 529 - - subunidad p hormona foliculoestimulante, causa trastorno testicular, 667 -génesis tumoral, 1716-1717

Mutaciones Osa, adenomas tiroideos tóxicos, 1717 - - causa pubertad precoz, 1099-1100 síndrome McCune-Albright, 1105-1106 -LHCGR, 822,822t. 823f - - causa trastorno desarrollo sexual, 817t - líneas germinales, 1717 - NPR-B (receptor péptido natriurético), 892 - pérdida función, 1716 - PHEX, 1303 - receptor péptido natriurético (NPR-B), 892 - receptores hormona luteinizante (LH), 822, 822t, 823f ------ causa trastorno testicular. 665, 667 --- luteinizante/gonadotropina coriónica humana (LH/hCG), 822,822t, 823f, 1073. 1098f, 1098-1099 - somáticas, 1717 N NAc (núcleo accumbens), circuitos recompensa, 1568 Nadir, definición, 103t Nafarelina. pubertad precoz, 1090t, 1093f NAION (neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica), infiibidores selectivos PDE5, 722 Nandrolona, mejora rendimiento, 1187 - síndrome consunción asociado sida, 1681 - - lipodisírofia VIH, 1684 Narcolepsia, 148 Narcóticos, disfunción sexual femenina, 735t Nateglinida. diabetes mellitus tipo 2, 1381 National Center for Health Statistics (NCHS), curvas crecimiento, 861-862, 862-865f - Cholesterol Education Program (NCEP), 1630.1654,1655t - Comprehensive Cáncer Network (NCCN), 1805 - Health and Social Uve Survey (NHSLS), 711, 717 - Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), 1785, I785f Natriuresis, SIADH, 289 NCCN (National Comprehensive Cáncer NetWork), 1805 NCEP (National Cholesterol Education Program), 1630, 1654. 1655t NCHS (National Center for Health Statistics). curvas crecimiento, 861-862, 862-8651 N-CoR (correpresor receptor nuclear), 45t. 461, 46-47 Necrosis avascular (NAV), VIH/sida, 1678 - cerebral, radiación hipófisis, 184 - papilar renal, diabetes, 1461-1462 Nefrocalcinosis, causas, 1334 - - genéticas, 1326-1327 - definición, 1327, 1334 - hiperparatiroidismo, 1237 - hipomagnesemia familiar con hipercalciuria, 1327 - tratamiento, 1334 Nefrolitiasis, 1323-1336. Ver también Cálculos renales - hipercalciúrica ligada cromosoma X, 1326-1327 Nefropatía diabética, 1457-1465 - - base genética, 1434, 14341 - - carga. 1465 - - diabetes tipo 1, 1458f, 1458-1459

Nefropatía diabética diabetes tipo 2, 1459-1460 - - evolución natural, 1458f, 1458-1460 - - fisiopatología, 1460, 1460f - - incipiente, 1459 - - tratamiento, 1462-1465 Nellinavir, efectos endocrinos, 1674t Neogest (norgestrel), anticoncepción poscoital emergencia, 633t, 634 Neoplasia. 1714 - endocrina múltiple (MEN), 1721-1751 -----perspectiva general, 1721-1722 -----tipo mixto, 1750-1751 --- tipo 1 (MEN-1), 1722-1736 --------acromegalia, 218, 1728-1729 --------adenomas hipofisarios, 166, 168t, 1728-1729 --------angioíibromas faciales múltiples, 1729,1730f --------base genética, 1718-1719, 1731-1734, 1732f --------características, 17221 --------colagenoma, 1729 --------cribado/pruebas, 1734f, 1734-1735, 1735t --------ependim oma cerebelar espinal, 1729 --------epidemiología, 1722 --------lenocopias/diagnóstico diferencial, 1731 --------feocromocitoma, 519, 519t, 1729 --------gastrinoma, 1723f, 1725-1726 --------hiperparatiroidismo, 1722-1725, 1723-1725f, 1730 --------insulinomas, 1538, 1723f, 1726 --------leiomioma, 1730 --------lipoma, 1729 --------melanoma maligno, 1729 --------meningioma, 1730 --------microadenoma multifocal, 1725 --------neoplasia folicular tiroides, 1729 --------penetrancia tumores, 1730 --------portador, 1734f, 1734-3736, 1735t --------prolactinoma, 1723f, 1728, 1730 --------síndrome Zollinger-Ellison, 1724f, 1725-1726 --------tumores carcinoides, 1729, 1838 --------- neuroendocrinos enteropancreáticos, 1700,1705t, 1707, 1725-1728 -----2(MEN-2), 1736-1750 --------cribado manifestaciones endocrinas, 18 --------protooncogén RET, 518-519, 1743-1747, 1744t, 1745f --------pruebas, 1747-1749 --------tratamientos, 1749-1750 -----2A (MEN-2A), 1736-1742 --------carcinoma medular tiroides, 1736f, 1736-1738, 1741 --------feocromocitoma, 518, 519t, 1738f, 1738-1741, 1740f --------hiperparatiroidismo, 1241, 1741 --------variantes, 1741t, 1741-1742 -----2B (MEN-2B), 1742-1743 --------feocromocitoma, 518-519, 519t -----3 (MEN-3), 1742-1743 - folicular tiroides, MEN-l, 1729 - maligna células germinales, trastornos desarrollo sexual, 837, 847, 848t - - hematológica, hipófisis, 173

Neoplasia no clasificada células germinales intratubulares (IGCNU), 691 --------síndromes insensibilidad andrógenos, 837 - prostética intraepitelial (NPI), 1802 Neovascularización disco óptico (NVD), 1448Í, 1450, 1450t -iris (NVI), 1450t, 1451 - otra localización (NVE), 14481, 1450, 1450t - retiniana, 1447-1449,1448f, 1450, 1450t Nerve Impairment Score of the Lower Limbs (NIS-LL), 1473 Nervio dorsal, 713f NESP55, seudohipoparatiroidismo, 1257,1257f Neumopatía, obesidad, 1588, 1591 - restrictiva, obesidad. 1588 Neuritis insulínica, 1470, 1471f Neuroartropatía Charcot, 1499 Neurocinina A (NKA), 1699 - B (NKB), 1699 Neurocininas, receptores, lOlt NeuroDl (factor transcripción diferenciación neurógena-1), diabetes madurez inicio juventud, 1345, 1346Í Neuroendocrinología, 87-148 - conceptos retroalimentación, 99 - control nervioso secreción glandular, 88-90, 89f - glándula pineal, 96-98, 97f - hormonas hipofisotrópicas, 98-139 factores reguladores prolactina, 128-132, 129f --- hormona liberadora corticotropina, 108-117, 109f, lll-112f, 114-116f ------ gonadotropinas, 132f, 132-139, 135f, 136f, 138f ------ hormona crecimiento, 117-125, 118-122f, 123t ------ tirotropina, 103f, 103-108, 105-107f --- somatostatina, 125-128, 126f, 1271, 128f - órganos circunventriculares, 94-96, 95f - perspectiva histórica, 87-88 - receptores neurotransmisores/ neuropéptidos, lOO-lOlt - ritmos endocrinos, 99-102,102f, 103t - unidad hipotálamo-hipofisaria, 90-94, 91-93Í, 93t, 94t, 95f Neurofibromatosis tipo 1 (NFl), 1750 ----- causa pubertad precoz, 1087-1088, 1088f ----- feocromocitoma, 519t, 519-520 -----tumores pancreáticos/ intestinales, 1705t Neurofibromina, 1750 Neurogenina 3 (ngn3), 1692 Neurohipófisis, 269-295 - anatomía, 91f, 92, 269-270 - ectópica, 270 - fetal, 776-777 - imágenes, 276, 276t - trastornos. Ver Diabetes insípida; Síndrome secreción inadecuada hormona antidiurética (SIADH) Neuroinmunomodulación, 117 Neurolépticos, secreción prolactina, 131 Neuromas mucosos, MEN-2B, 1742,1742f Neuromedina B, 1700 Neurona proyección hipotalámico, 89f Neuronas hormona liberadora gonadotropina (GnRH), control pubertad, 1022t, 1023-1024, 1024f, 1033-1040

Neuronas hormona liberadora gonadotropina (GnRH), localización, 551 ------ ontogenia, 1024, 1025f --- gonadotropinas (GnRH), feto, 1024-1027 --- hormona luteinizante (LHRH), ontogenia, 1024, 1025f - magnoceiulares, 89f. 92f, 269 - estímulos neuronales, 115f - parvicelulares, 89f - estímulos neuronales, 115f - percepción glucosa, cerebro, 1559-1560 - preganglionares parasimpáticas, control termogénesis, 1558 - - simpáticas (SPN), control termogénesis, 1558 - sintetizadoras hormona liberadora gonadotropina (GnRH), migración/ desarrollo, 808,809f - tuberohipofisaria, 94 Neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION), inhibidores selectivos PDE5, 722 Neuropatías autónomos diabéticas, diagnóstico, 1480-1481, 148U, 1482t --- prevención/reversibilidad, 1481-1482, 1482t --- tratamiento, 1482t, 1482-1485, 1483f - diabéticas, 1465-1486 --clasificación, 1466-1467, 1467f --definición, 1468 - - diagnóstico/diagnóstico diferencial, 1472Í, 1472-1480 --difusas, 1468-1469, 1469-1470f --dolor, 1469-1472, 1471f --epidem iología, 1465 - evolución natural, 1467-1468 - - fibras grandes, 1467f, 1470f, 1471-1472, 1480-1485 --- pequeñas, 1467f, 1470f, 1471,1479 --focales, 1467f, 1468, 1468t - - manifestaciones clínicas, 1466-1467, 1468-1480 - motoras proximales, 1459f, 1467f, 1468-1469, 1469-1470f - - polineuropatía simétrica distal, 1469, 1470Í, 1472 - - sistema autónomo, 1480-1485 causa alteraciones sudoración, 1482t, 1485 ------ cistopatía, 1482t, 1484, 1485, 1485t ------ disfunción metabólica, 1486 --------sexual, I482t, 1484, 1485t ------ enteropatía, 1482t, 1483-1484,1485t ------ gastropatía, 1482t, 1483, 1483f, 1485t ------ hipotensión postural, 1482-1483, 1483f, 1485t -----diagnóstico, 1480-1481, 1481t, 1482t -----manifestaciones clínicas, 1480, 1480t, 1482t -----prevención/reversibilidad, 1481-1482, 1482t -----tratamiento, 1482t, 1482-1485, 1483f ------ farmacológico, 1485t --subclínicas, 1466-1467 - - tratamiento, 1474-1480 - ulceración pie, 1495 - motoras proximales, diabetes, 463f, 1467f, 1468-1469, 1469f Neuropen, neuropatía diabética, 1473 Neuropéptido Y (NPY), 523, 1697-1698,1702t

Neuropéptido Y, ingestión alimentos, 1581 - - regulación hormona crecimiento, 120f, 124 Neuropéptidos, receptores, 1001-1002t Neurosecreción, 88-89, 89f Neurotensina (NT). 1694t, 1698, 1702t Neurotip, neuropatía diabética. 1473 Neurotransmisores. receptores, iOOt Neutralización placentaria. acciones hormonas, 766f Nevirapina, efectos endocrinos, 1674t NFl. Ver Neurofibromatosis tipo 1 (NFl) NFAT (factor nuclear células T activadas). 1284 NGF (factor crecimiento nervioso), neuropatía diabética. 1476 ngn3 (neurogenina 3). 1692 NHSLS (National Health and Social Life Survey), 711, 717 Niacina, dislipidemia con diabetes, 1491 - efectos secundarios, 1658 - hiperlipidemia, 1656t, 1657-1658 - lipoproteínas elevadas, 1642 - síndrome lipodistrofia familiar, 1686 - tumores carcinoides, 1847 Nicardipino, feocromocitoma, 527t, 528, 528t Nicotinamida, diabetes tipo lA, 1415 Nilutamida, cáncer próstata, 1810f Niñas, cambios endocrinos posnatales, 810 - hipogonadismo hipergonadotrópico, 1067-1071, 1068f Niños adoptados, países en desarrollo, pubertad precoz, 1089 - cambios endocrinos posnatales, 809,810f - hipogiucemia, 1540t, 1540-1543 - hipotiroidismo. 392-393,407 - síndrome Cushing. 475-476 NIS (cotransportador yodosodio), 307, 308 --- defecto causante bocio, 401 NIS-LL (Nerve Impairment Score of the Lower Limbs). 1473 NITCGNC (neoplasia intratubular células germinales no clasificada), síndromes insensibilidad andrógenos, 837 Nitrato galio, hipercalcemia, 1252t. 1253 Nitratos, inhibidores selectivos PDE5, 723 Nitroprusiato, feocromocitoma, 528, 528t - sódico, feocromocitoma, 528, 528t Niveles hormonales, determinaciones, 10, 16-17, 17t NKA (neurocinina A), 1699 NKB (neurocinina B), 1699 NLP (ausencia percepción luz), retinopatía diabética, 1450t NLS (señal localización nuclear), 42f, 43 NMDA (N-metil-d-aspartato), pubertad, 1035-1037 /V-metil-D-aspartato (NMDA), pubertad, 1035-1037 No disyunción, 795, 797f - meiótica, 795, 797f - mitótica, 795, 797f NO (óxido nítrico), complicaciones diabéticas, 1435 - - erección pene. 175f, 714 - - excitación sexual femenina, 731 Nódulos tiroideos benignos. Ver Bocio no tóxico (difuso/multinodular) - - definición, 422 --m alignos. Ver Carcinoma tiroideo - - punción-aspiración con aguja fina, 425-426, 425t, 426f

Nódulos tiroideos solitarios, hiperfuncionales, 370-371,371f - - técnicas imagen, 419-422,420f, 421f, 421t, 424t, 424-425 --tóxicos, 370-371, 371f Noradrenalina, ejercicio, 1179 - erección pene, 714f - fetal, 777 - metabolismo, 516f - regulación glucosa, 1522 - síntesis, 514Í, 514-515 - transición vida extrauterina, 784 Nordette (norgestrel/etinilestradiol), anticoncepción poscoital emergencia, 633, 633t, 634 Norgestrel (Ovrette, Neogest), anticoncepción poscoital emergencia, 633t, 634 Norgestrel/etinilestradiol, anticoncepción poscoital emergencia, 633, 633t, 634 Normetanefrina, 516f - determinación, 521-522, 522f Northern blotting, 77 Nortriptilina, neuropatía diabética, 1478f NPI (neoplasia prostética intraepitelial), 1802 NPT (tumescencia nocturna pene), 719 NPY (neuropéptido Y), 523, 1697-1698, 1702t --- ingestión alimentos, 1581 --- regulación hormona crecimiento, 120f, 124 NROBl, causa disgenesia testicular, 916t - desarrollo gonadal, 800 NR5A1, causa disgenesia testicular, 816t NRTl (inhibidores transcriptasa inversa nucleósido), síndrome lipodistrofia VIH, 1682 NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project), 1785, 1785f NSIAD (síndrome nefrogénlco antidiuresis inadecuada), 289 NSILA (actividad tipo insulina no suprimible), 873 NT (neurotensina), 1694t, 1698, 1702t NTS (núcleo tracto solitario), homeostasis energía, 1554, 1560, 1561f, 1563 Nucleación heterogénea, 1324 - homogénea, 1324 Núcleo accumbens (NAc), circuitos recompensa, 1568 - arcuato, homeostasis energía, 1554-1556, 1556f, 1557f - arqueado, neurotransmisores/ neuromodulares, 93t - paragigantocelular, eyaculación, 728 -supraquiasmático, 269 - - ritmos circadianos, 99, 102 - tironina, 306f - tracto solitario (NTS), homeostasis energía, 1554, 1560, 1561f, 1563 - ventromedial (HVM), desarrollo/ diferenciación, 90 --- homeostasis energía, 1554 - - regulación glucosa, 1523 Núcleos hipotalámicos, desarrollo/ diferenciación, 90-91 - paraventriculares, 92f, 269 - - control neural, 113-116,114f, 115f - neurotransmisores/neuromodulares, 93t --síntesis/liberación, 113 -supraópticos, 92f, 263

Nucleosomas, 26 Nurses' Health Study, 1489, 1588 Nutrición. Ver también Dieta - crecimiento, 895-896, 896f - diabetes meilitus tipo 2 , 1375t, 1375-1376 - edad menarquia, 982-983, 983f, 985 - inicio pubertad, 1020f, 1029-1032, 1031t - osteoporosis, 1296, 1301 -secreción insulina, 1361-1362 NuvaRing (anillo anticonceptivo vaginal), 635-636, 635-636f NVD (neovascularización disco óptico), 1448f, 1450, 1450t NVE (neovascularización otra localización), 1448f, 1450, 1450t NVG (glaucoma neovascular), 1450t NVI (neovascularización iris), 1450t, 1451

OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes), 1486 OATPICI, 314, 314f Obesidad, 1579-1598 - abdominal, adolescentes, 1008 - - factor riesgo, 1579, 1580t --resistencia insulina, 1348-1349, 1349f, 1358, 1587 --síndrom e metabólico, 1637t, 1638 - adipocitos, 1586, 1586f - alteraciones musculoesqueléticas, 1588 - androide, 594 - anovulación, 594 - anticonceptivos orales, 629 -cáncer, 1589 --endom etrio, 1800 - características clínicas/complicaciones, 1587f, 1587-1590 - causa síndrome seudo-Cushing, 476 - - talla alta, 941 - defecto señalización melanocortina, 1569,1569f - definición, 1579-1580, 1580f, 1580t - diabetes meilitus tipo 2,1341, 1348-1349, 1349f, 1358,1580f, 1587, 1590 - disfunción reproductora/alteraciones endocrinas, 670 - dislipidemia, 1588, 1590 - enfermedad cardiovascular, 1588,1591 - - gastrointestinal, 1589-1590 --genitourinaria, 1589,1591 - neurológica, 1589 - fisiopatología, 1581-1583 -hipertensión, 1588, 1590-1591 - homeostasis, 1580-1581 - infancia/adolescencia, 1008-1010 - inicio pubertad, 984-985, 994, 1030 - neumopatía, 1588, 1591 - prevalencia, 1587 - pubertad precoz, 1091 - resistencia insulina, 594, 1348-1349, 1349f, 1358, 1365 - riesgo cáncer mama, 1780 - riesgos salud, 1579-1580,1580f, 1580t - secreción hormona crecimiento, 871 - síndrome Cushing, 469,469f, 471f - tratamiento, 1591-1597 - - actividad física, 1593 - - actuación dieta, 1591-1593,1592t --beneficios, 1590-1591 --farmacológico, 1594f, 1594t, 1594-1596 - - m odificación conducta, 1593-1594

Obesidad, tratamiento, protocolos, 1597, 1598t Obestatina, 1563 Oclusión vascular, complicaciones diabéticas microvasculares, 1433 Octreótido, 1699 -acciones, 127 - acromegalia, 225-227, 226f, 228f. 229 - diarrea diabética, 1485t - estructura, 1848f - hipotensión postura! diabetes, 1485t - marcado con '"In, 127, 128f - tumores carcinoides, 1848-1849 - secretores tirotropina, 240 OCV (órganos circunventriculares), 94-96, 95f --- citocinas, 1565Í, 1566 DDF (factor diferenciador osteoclasto), 1223 GE (ortesis extraíble), ulceración pie diabético, 1498 25-(OH)D. V'er 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] GHA (osteodistrofia hereditaria Albright), 1255. 1256Í 18-OHB (I8-hidroxicorticosterona), hiperaldosteronismo primario, 537 17-OHP. Ver 17-hidroxiprogesterona 17-OH-progesterona, estructura, 456f GIT (osteomalacia inducida tumores), 1233 Oligomenorrea, 599 -atletas, 1183 Oligozoospermia, 688 Gmacor. hiperlipidemia, 1656t Omeprazol, gastrinoma, 1707 Gncogén RAS, carcinoma tiroideo folicular, 435 Gncogenes, 1716 Oocitos, 555-557, 556-558f, 775 Goforectomía médica, cáncer mama, 1789, 1795 - quirúrgica, cáncer mama, 1789, 1795, 1795Í Ooforitis autoinmunitaria, 1072 Gogonios, 556, 557f, 774-775 OPG (osteoprotegerina), actividad osteoclastos, 1223. 1223Í. 1286 OPGL (ligando osteoprotegerina), actividad osteoclastos, 1223 Opioides, consumo, causa trastorno testicular. 666 - endógenos, causa anovulación. 579 Gpsinas. 60f, 62 Orbitopatía, enfermedad Graves, diagnóstico diferencial, 356-357 --- factores riesgo, 352 --- fisiopatologia. 351-352 - - - histopatología, 352-353, 353f --- historia natural/evolución, 352 --- manifestaciones clínicas, 354t, 354-356, 355f --- tratamiento, 364-365 --- yodo radiactivo, 363f, 363-364 Orexina, 148 - homeostasis energía, 1557-1558, 1560 Organization to Assess Strategies for ischemic Syndromes (GASIS), 1486 Órgano subcomisural (OSC), 95f, 96 -subfornical (GSF), 95f, 96 - vasculoso lámina terminal (OVLT), 95f, 95-96 ------ citocinas, 1565f, 1566 ------ regulación secreción vasopresina, 271-272

Órgano Zuckerkandl, 513 Organogénesis endocrina, factores transcripción, 29 Órganos circunventriculares (GCV), 94-96, 95f --- citocinas, 1565f, 1566 Orgasmo, 712, 712f, 728 Orientación sexual. 807, 807t Orina, potencial litogénico, 1324 - recogida, cálculos renales, 1331, 1331t Orlistat, obesidad, 1595 Orquidopexia. 1066-1067 Orquiectomía quirúrgica, 1807 - - cáncer próstata, 1807 Orquitis infecciosa, 664-665 Ortesis extraíble (OE), ulceración pie diabético, 1498 Ortho Evra (parche transdérmico anticonceptivo), 636f, 636-637 OSC (órgano subcomisural), 95f, 96 OSCAR (receptor asociado osteoclastos), 1286 OSF (órgano subfornical), 95f, 96 Osificación extraesquelética. 1312-1313 Osmolalldad, fluido extracelular (FEC), 272 - orina, 286 - plasmática (pOsm), cálculo, 282-283 efectiva, 283 --- embarazo, 274 --- límite normal, 282 --- vasopresina plasmática, 271-272, 272f, 274 Osmolaridad FEC (fluido extracelular), 272 Osmolitos orgánicos, 284 Osmorreceptores, 271 Osteoblastos, 1222,1222Í - diferenciación/función, 1283-1285, 1284-1286f - formación hueso endocondral, 1281, 1282f - hormona paratiroidea, 1222 Osteocalcina, formación ósea, 1292 Osteocitos, formación, 1285, 1285f Osteoclastomas, hiperparatiroidismo, 1237 Osteoclastos, diferenciación/función, 1285-1287, 1286f, 1287f - enfermedad Paget, 1306, I307f Osteocondrodisplasias, 890-892, 891t - tratamiento, 934 - hormona paratiroidea, 1222-1223.1223f Osteodistrofia hereditaria Albright (OHA), 1255.1256f - renal, 1305-1306 Osteogénesis imperfecta, 1309t, 1309-1310 Osteomalacia, 1303-1305 - diagnóstico. 1304-1305 - fisiopatologia, 1303-1304 - inducida fármacos, 1304 - - tumores (OIT), 1233 - manifestaciones clínicas, 1304, 1304-1305f -oncogénica, 1303-1304, 1832 - tratamiento. 1305 -tronco, 1312 Osteomielitis, ulceración pie diabético. 1498 Osteona, 1285f Osteonecrosis inducida glucocorticoides, 465-466 Osteopatia estriada con esclerosis craneal, 1312 Osteopenia, VIH/sida. 1677-1678 Osteopetrosis, 1310-1311, 1311f

Osteopetrosis autosómica dominante tipo l (ADO 1), 1311 -----11 (ADO 11), 1311 - infantil, 1310.1311f Osteopoiquilosis, 1312 Osteoporosis, 1294-1303 - características clínicas, 1296-1298,1297f - categorías diagnósticas, 1294, 1294t - causa fracturas, 1296-1298,1297f, 1301 - circunscrita, 1307 -cribado, 1300-1301 - definición, 1294 - diabetes mellitus, 1300 - diagnóstico, 1300f, 1300-1301 - embarazo, 1298 - enfermedad renal, 1299t - epidemiología, 1294f, 1294-1295, 1295f, 1295t - fisiopatologia, 1295 - hipertiroidismo, 1299-1300 - hipogonadlsmo, 1299 - hombres, 1298 - Idiopática, 1298 - inducida fármacos, 1299t, 1300 --glucocorticoides, 1296, 1299 - juvenil, 1298 - localizada, 1298 - mastocitosis, 1300 - mujeres atletas, 1062-1063 - neoplasias, 1300 - posmenopáusica, 607-608, 610, 613, 1201, 1296 - prevención/tratamiento, 1301-1303 - primaria, 1294-1298 -secundaria, 1298-1300, 1299t - senil, 1296 - síndrome Cushing, 470, 472f - tipo 1, 1296 --11, 1296 - trastornos endocrinos, 1298-1299, 1299t - - hematopoyéticos, 1299t - - nutricionales/gastointestinales, 1299t - - tejido conjuntivo, 1299t - tratamiento hormona crecimiento, 214 - VIH/sida, 1677-1678 Osteoprotegerina (OPG), actividad osteoclastos, 1223 Osterix, 1284 Oteonecrosis, síndrome Cushing, 470,472f Ovario resistente, 1072 Ovarlos, 550, 554-571 - anatomía funcional, 554-555, 555f - desarrollo fetal, 774-775 - determinantes genéticos diferenciación/ foliculogénesis, 555, 556f - esteroidogénesis, 566f, 566-568, 567f - - síndrome ovario poliquístico, 59if, 591-592, 592f - estruma, causa tirotoxlcosls, 377 - funciones, 554 - introducción cambios hormonales durante ciclo ovárico, 569-570 - ontogenia, 555-560, 556-562f - ovulación, 560-566, 562-565Í - poliquístlcos- Ver Síndrome ovarlo poliquístico (SOP) - producción hormonas peptídicas, 569, 569f - tumor células granulosa, causa pubertad precoz, 1101-1102 OVLT (órgano vasculoso lámina terminal), 95f, 95-96

OVLT (órgano vasculoso lámina terminal), citocinas, 1565Í, 1566 ------ regulación secreción vasopresina, 271-272 Ovral (norgestrel/etinil estradiol), anticoncepción poscoital emergencia. 633, 633t, 634 Ovrette (norgestrel), anticoncepción poscoital emergencia, 633t, 634 Ovulación, 560-566, 562f - control, 569-570 - cuerpo lúteo, 560-564, 563f - hormona luteinizante, 565-566 - receptores LH/FSH, 564Í, 564-566, 565f 22-oxacalcitriol. 1232 Oxalato, contenido alimentos, 1332, 1333t Oxaluria, 1332-1334 -dietética, 1332, 1333t - entérica, 1332-1333 Oxandrolona, pubertad retrasada. 1077-1078 - retraso constitucional crecimiento/ maduración, 924 - síndrome consunción asociado sida, 1681 Óxido magnesio, hiperoxaluria, 1332 - nítrico (NO), complicaciones diabéticas, 1435 --- erección pene. 714, 715f --- excitación sexual femenina, 731 Oxidorreductasa P450, deficiencia, 500. 500f --- causa trastorno exceso andrógenos, 818t, 843 ------ síntesis andrógenos, 817t, 828f, 828-829, 829t Oxintomodulina, 1697 Oxitocina, 293-295 - conducta, 295 - embarazo, 754 - estructura, 94t, 270f - factor liberador prolactina. 130 - fetal, 776 - lactancia, 293-294 - parto, 294-295 -síntesis/liberación, 92. 270 Oxitocinasa, 274, 295

P. Ver Fósforo P450cl7, deficiencia, 826-828, 827t, 828f PAAF (punción-aspiración con aguja fina), nódulos tiroideos. 425-246, 425t, 426f PACAP (péptido hipofisario activador adenilato ciclasa), 869, 1698, 1702t Paciente endocrinológico, 13-18 — consideraciones generales, 13 — correo electrónico, 18 — información médica disponible Internet. 18 — signos específicos, 13-14 — tratamiento, 18 --valoración, 14-17 costes, 18 --- exploración física, 15-16 --- historia, 14-15, I5f --- pruebas laboratorio, 16-17,17t --- resultados, 17-18 --- técnicas imagen, 17 PADAM (deficiencia andrógenos hombre edad avanzada), 1202

PAI-1 (inhibidor activador plasminógeno tipo 1), resistencia insulina, 1357 Países en desarrollo, pubertad precoz niños adoptados, 1089 Pamidronato, enfermedad Paget, 1308 - hipercalcemia, 1252t. 1252-1253 - - asociada neoplasias malignas, 1825 - osteogénesis imperfecta. 1310 Páncreas, embarazo, 754-755 - fetal, 778-779. 779f Pancreatitis, causa hipocalcemia, 1260 - obesidad. 1589 - VIH/sida, 1680-1681 Panfotocoagulación, retinopatía diabética, 1454, 1454t Panhipopituitarismo, 199 - diabetes insípida, 281 Papaverina, disfunción eréctil, 725 Papila pezón, diámetro, 984t, 989 Papilopatía diabética, 1451 PAR (regiones seudoautosómicas), 795, 796-798, 797f Paraganglioma, 515-530 - definición, 515 - diagnóstico diferencial, 517t, 521t, 521-523 - embarazo, 530 - familiar, 519t, 520 - formas genéticas/sindrómicas, 518-521, 519t - historia, 516 - investigación diagnóstica, 521t, 521-526, 522f - localización, 523-526, 524t, 525f, 525t, 526f - maligno, 529-530 - presentación clínica, 516-518, 517t - prevalencia. 515 - tratamiento, 526-529, 527t, 528t Parálisis nervios craneales, diabetes, 1451 - periódica hipocalcémica, tirotoxicosis. 343 Paratiroidectomía. hiperparatiroidismo, 1242,1243f, 1243-1245, 1244f - - I^EN-1, 1723-1725, 1724f, 1725f Parche anticonceptivo transdérmico (Ortho Evra), 636f. 636-637 Parches testosterona. retraso constitucional crecimiento/madurez, 924 Pared vascular, complicaciones diabéticas, 1433, 1435,1436f PARP [poli (ADP-ribosa) polimerasa], diabetes mellitus. 1443,1445f

Pars tuberalis,94 Partícula reconocimiento señalización, 23-24, 24f Parto, oxitocina, 294-295 Patología vesícula biliar, tratamiento hormonal sustitutivo, 610 Patrones sueño, pubertad, 1010-1011, lO llf Pausa juvenil, 1031t, 1032-1039f, 1032-1040, 1038t Pax4, 1693 Pax6, 1693, 1693f PC (prohormona convertasas), 25, 1821-1822 PCR (reacción cadena polimerasa), pruebas basadas ácidos nucleicos, 77 PDB (procedimiento derivación gástrica), 1596,1596f PDDR (raquitismo seudodeficiencia vitamina D), 1259 PDE5 (fosfodiesterasa 5), erección pene, 714-715

PDGF Ver Factor crecimiento derivado plaquetas (PDGF) PDGF (péptidos derivados proglucagón), 1696.1697 PDIC (polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica). 1469, 1469f PDK (cinasas dependientes fosfoinositida). 54f Pegvisomant, acromegalia, 228f Pellets testosterona. 674t, 675t Pendrina, 309 Pene, anatomía, 712 - desarrollo puberal, 989f, 990f, 990-991, 991t - flujo sanguíneo, 712 ---- evaluación, 719 - inervación, 712, 713t Pentamidina, causa hipoglucemia, 1535 - efectos endocrinos, 1674t Péptido C, diabetes mellitus tipo 1, 1414 ----- 2, 1360, 1361f - hipofisario activador adenilato ciclasa (PACAP), 869, 1698,1702t - insulinotrópico dependiente glucosa (GIP), 1362,1383.1694t, 1695, 17041 - intestinal vasoactivo (VIP), 1700, 1703t ----- factor liberador prolactina, 130 ----- fórmula estructural, 94t ----- neoplasias, 1833 - liberador gastrina (GRP), 1696,1703t ----- carcinoma pulmonar células pequeñas, 1821, 1833-1834 - - prolactina (PRP, PrRP), 94t, 130 - monitor. 1700 - natriurético atrial (PNA), ejercicio, 1180 ----- SIADH, 1827 - - cerebral (PNC), ejercicio, 1180 - relacionado gen calcltonina (CGRP), 1227, 1227f, 1228-1229.1694.1703t ------ neoplasias. 1833 - tipo galanina (GALP), 139 - - glucagón 1 (GLP-1), 1696-1697, 1703t -------efecto incretina, 1383 -------localización, 1694t ------- saciedad/hambre, 1563 -------secreción insulina, 1362 ---- 2 (GLP-2). 1694t, 1697.1704t - YY (PYY), 1698, 1703t ---- localización, 16941 ---- neuropéptido Y. 1698 ---- páncreas fetal, 1692 ---- saciedad/hambre, 1561-1562 Péptidos crípticos, 21f - derivados preproglucagón, saciedad/ hambre. 1563 - - proglucagón (PGDP). 1696, 1697 - estimulantes receptor calcitonina (CSRP), 1227f, 1228, 1229 - gonadales, 198 - intestinales, saciedad/hambre, 1560-1564, 1561f, 1562f - liberadores hormona crecimiento, lJ9f, 119-120, 120f, 1003.1207 - melanocortina, receptores, lOlt - opiodes endógenos, receptores, lOlt - procolágeno, formación ósea, 1292 - vasoactivos, receptores. lOlt Pequeños ARN nucleares, 26 Percentiles circunferencia cabeza/edad, 862f, 863f - índice masa corporal/edad, 865f - longitud según edad, 862f, 863f

Percentiles peso según edad, 862-864f - peso/longitud, 862f, 863f - talla según edad, 864f Perclorato, enfermedad Graves, 359 - tirotoxicosis inducida yodo, 372 Pérdida detección, 34, 34f - grasa, distribución, 1586 - ósea, VIH/sida, 1677-1678 - peso, causa pubertad retrasada, 1060, 1061-1062 - - diabetes mellitus tipo 2, 1355,1376,1376t --distribución, 1586 --sensibilidad insulina, 1355 - - síndrome ovario poliquistico, 596 Perimenopausia, 605,1200 Período, definición, 103t Peroxidación lípidos, 1628 Peroxidasa tiroidea (TFO), autoanticuerpos, 331-332 -----hipotiroidismo, 393, 394t, 395f --- defectos expresión/función, causa bocio, 401-402 --- síntesis hormonas tiroideas, 307, 309 Peso, fertilidad, 669, 669f PET (tomografia emisión positrones), glándula tiroides, 421-422 -----tumores carcinoides, 1846, 1847f PFGA. Ver Productos finales glucación avanzada (PFGA) PGA (síndromes poligiandulares autoinmunes), 487 PGE, (prostaglandina E,), disfunción eréctil, 725, 725( --- erección pene, 714, 714f PGEj (prostaglandina E^), cerebro, 1566-1567 PGN (neuronas preganglionares parasimpáticas), control termogénesis, 1558 pH, volumen urinario, 1334-1335 PHA (seudohipoaldosteronismo), 502-503 PHG (producción hepática glucosa), resistencia insulina, 1358, 1358f, 1359f PHOG, síndrome Turner, 1067 Pl (inhibidores proteasa), causa trastornos lipidos, 1648 Pico inadecuado masa ósea, causa osteoporosis, 1295 - velocidad crecimiento (PVC), 999, 1000-1001 Pie diabético, 1494-1495 - - clasificación, 1496, 1497t - - epidemiología, 1494-1945 - - equipo atención, 1496 - - fisiopatología, 1495,1496f - - neuroartropatia Charcot, 1499 --prevención, 1495-1496, 14961 - - tratamiento, 1496-1498 - neuropático, diabetes, 1494-1499 --- clasificación, 1496, 1497t --- epidemiología, 1494-1495 --- equipo atención, 1496 --- fisiopatología, 1495,1496f --- neuroartropatia Charcot, 1499 --- prevención, 1495-1496, 1496f --- tratamiento, 1496-1498 Piel, ingeniería tisular, ulceración pie diabético, 1498 - síndrome Cushing, 470, 471f Fielografia intravenosa (PIV), cálculos renales, 1330-1331

PIF (factor inhibidor prolactina), dopamina, 128-130, 129f Pigmentación cutánea, enfermedad Addison, 488, 490f - enfermedad Addison, 488, 490f Fignodisostosis, 1311 Píldora día siguiente, 633t, 633-634 Finealomas, 144 - causa anomalías neurológicas, 144 --infantilism o sexual, 1050-1051 - diabetes insípida. 277 Fineoblastomas, 144 Pineocitomas, 144 Fioglitazona, diabetes mellitus tipo 2, 1378-1381, 1490 Fiperazina estrona sulfato, déficit gonadotropina, 248t Firdinolina, entrecruzamientos, 1293,1293f Piruvato, secreción insulina, 1361 - utilización glucosa, 1520 PIS. Ver Pubertad precoz incompleta (PIS) Fit-1, 161, 203 - agenesia hipofisaria, 29 - causa hipotiroidismo, 404 - - insuficiencia hipofisaria, 242t, 242-244 - - trastorno testicular, 668 Pit-GH (somatotropina), 925 Fituicitoma, 173 Pitx2, 161 FIV (pielografía intravenosa), cálculos renales, 1330-1331 FKC (proteina cinasa C), diabetes mellitus, 1440-1441, 144H, 1442, 1444f -----nefropatía diabética, 1460 Placa epifisaria, 1281 Flacas Randall, 1324 Placentación, 751-752, 752t - hemocorial, 751 Plan B (levonorgestrel), anticoncepción poscoital emergencia, 633, 633t, 634 Plasticidad cerebral, pubertad, 1010 Flicamicina, hipercalcemia, 1252t, 1253 PNA (péptido natriurético atrial). ejercicio. 1180 PNC (péptido natriurético cerebro). ejercicio, 1180 PNSD (polineuropatía simétrica distal), 1469,1470f, 1472 Podl, desarrollo gonadal, 799 Fodosoma, 1287, 1287f Poli (ADP-ribosa) polimerasa, diabetes mellitus, 1443,1445f Polidipsia primaria, 274, 275, 278, 287 Foliendocrinopatia-candidiasis-displasia ectodérmica autoinmunitaria (AFECED), 487 -----insuficiencia ovárica, 1072 Folimenorrea, 599, 603 Polimerasa ácido ribonucleico (ARN), 45 -A RN (ácido ribonucleico), 45 Polimorfismo, clonalidad tumores, 1714-1715 Polimorfismos restricción longitud fragmento (RFLP), pruebas basadas ácidos nucleicos, 77 Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC), 1469, 1469f -simétrica distal (PNSD), 1469, 1470f, 1472 Folipéptido amiloide islotes. Vfer Amilina - lóbulo intermedio similar corticotropina (CLIP), 1828-1829 -pancreático (PP), 1698-1699, 1704t

Pólipos colon, hormona crecimiento, 221, 221t POMC. Ver Proopiomelanocortina (POi'.IC) FOR (oxidorreductasa F450), causa trastorno síntesis andrógenos, 817t, 828f, 828-829, 829t pOsm. Ver Osmolalidad plasmática (pOsm) Fostinor (levonorgestrel), anticoncepción poscoital emergencia, 633, 633t, 634 Potasio, cetoacidosis diabética. 1424 - plasmático, síndrome Cushing, 478 Potencial litogénico, orina, 1324 POUIFI, 161-162, 203 - causa déficit hormona crecimiento. 909 - - hipotiroidismo, 404 - - insuficiencia hipofisaria, 242t, 242-244 PP (polipéptido pancreático), 1698-1699, 1704t PPAR. Ver Receptores proliferador activado peroxisomas (PPAR) PPC. Ver Pubertad precoz completa (PPC) PPKARIA (gen subunidad reguladora proteína cinasa A tipo 1-alfa), 1717 FPNAD (hiperplasia suprarrenal nodular pigmentada primaria), causa síndrome Cushing, 475, 482f Pramiintida, diabetes mellitus tipo 2, 1379t, 1384 - - tip o 1, 1420-1421 Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE-IT), 1649 Pravastatina, dislipidemia con diabetes, 1491 - hiperlipidemia, 1649,1656t, 1657t Prazosina, feocromocitoma, 527, 527t Precisión, 78, 79t Precocidad isosexual completa, 1080-1083 --- definición, 1080,1081t --- después trastornos virilizantes, 1089 --- epidemiología, 1080-1081,1082f, 1082t - - - etiología, 1081-1082, 1082t --- idiopática, 1080-1083,1082t, 1082-1084f --- manejo, 1089t, 1089-1095, 1090t, 1091-1093f, 1093-10951 --- niños adoptados países en desarrollo, 1089 --- otras afecciones SNC, 1087-1089, 1088f --- seguimiento largo plazo, 1080-1081 --- síndrome Marfan, 1089 --- tumores SNC, 1083-1087, 1085f, 1085t, 1086Í, 1086t - -incom pleta, 1095-1108 --- chicas, 1100-1102, llOlf --- chicos. 1095-1100 -----diagnóstico diferencial, lllOt -----hiperplasia suprarrenal/tumor suprarrenal virilizante/tumor células Leydig, 1096-1097 -----mutación Gsalfa, 1099-1100 -----testotoxicosis, 1097f, 1097-1099, 1098t, 1098-1099f, llOOt -----tumores secretores hCG, 1095-1096, 1096f --- definición, 1080,1081t --- hipotiroidismo juvenil, 1107-1108, 1108f, 1109f --- síndrome McCune-Albright, 1102f, 1102-1108, 1103t, 1104-1107f, 1106t -sexual, 1080-1116 --clasificación, 1080, 1081t - - contrasexual (heterosexual), 108, 1081t, 1115-1116

Precocidad sexual, definición, 144, 1080 - - disruptores endocrinológica, 1113-1115 --estatura final, 1080, 108U - - hamartoma hipotalámico, 1033-1034,1036f - - quiste aracnoide, 1033,1036f - - tumor pineal, 145 - - yatrógena, disruptores endocrinológicos, 1113-1115 Precursores andrógenos, uso terapéutico, 694-695, 696 Prednisolona, estructura, 467f - potencia relativa, 467t - tirotoxicosis inducida yodo, 372 Prednisona, cáncer próstata, 1809t - estructura, 467f - orbitopatía Graves, 365 - síndrome carcinoide, 1848 - tirotoxicosis autoinmunitaria transitoria. 375 - - inducida yodo, 372 Preespermatogonia, 9981 Pregabalina, neuropatía diabética, 1478f, 1479 Pregnenolona, biosíntesis testosterona, 656f - estructura, 456f - producción ovárica, 566f, 568 - - placenta, 755, 756, 756f Presión negativa, ulceración pie diabético, 1498 Priapismo, terapia intracavernosa, 725 Procedimiento derivación gástrica (PDB), 1596, 1596f Procedimientos derivación biliopancreática parcial, 1597 Procesamiento postraduccional, hormonas peptídicas, 20, 21f, 32f, 35 - postranscripcional, hormonas peptídicas, 20, 21f, 32f, 33-34, 34f Procolágeno, 1283, 12831 Producción hepática glucosa (PHG), resistencia insulina, 355f, 1358, 1358f - hormonas placenta, 752t, 755-762 hormonas esteroideas, 7551, 755-757, 756f -----proteicas. 757f, 757-762. 758f, 760-7611 - leche, prolactina. 187 Producto equilibrio solubilidad, 1324 Productos finales glucación avanzada (PFGA), diabetes mellitus, 1438-1440, 1443, 14441 ------ formación, 1438f, 1438-1439, I439Í ------ función proteínas intracelulares, 1439 ------ interacciones matriz-matriz/ matriz-célula, 1439 ------ nefropatía diabética, 1460 ------ receptores, diabetes mellitus, 1440 Progeria, 895 Progestágenos, cáncer endometrio, 1801 - producción ovárica, 566f, 568 - riesgo cáncer mama, 1783 Progesterona, biosíntesis testosterona. 6561 - efectos endometrio, 573, 573í - estructura, 456 - fertilización in vitro, 575 - implantación. 574 - inicio embarazo, 751, 752 - lactancia/niñez, 810 - producción ovárica, 566, 566f, 567f, 568 - - placenta. 7551, 755-756, 756f

Progesterona, recién nacido, 785 - regulación ciclo ovárico, 137-138,138f - - hormona liberadora gonadotropinas, 136 - sangrado uterino disfuncional, 602-603 - secreción cuerpo lúteo, 562 - tratamiento hormonal sustitutivo, 608, 611, 612,6121 Proglucagón, procesamiento, 35 Programación fetal, 786f, 786-787 - hormonal, 786f, 786-787 Prohormona. 6 - convertasas (PC), 25,1821-1822 Prohormonas péptidos, estructuras. 22f - - funciones, 20-22. 21f - procesado celular, 24-25 - - secuencia señales procesamiento/ secreción, 231, 23-24 Proinsulina, 1360 - diabetes mellitus tipo 2, 1367 - mutaciones, 1345 Prolactina, 184-196 - acción, 186-188, 188f - ejercicio, 1184 - embarazo, 753 - funciones, 187-188, 1881 - historia, 184-186 - producción fetal, 767-768, 768f - pubertad, 1020 - ritmo diurno, 99 - secreción, 184, 185-186Í - cáncer mama, 1821, 1832 - - estructura, 186, 186f - - regulación, 28,128-132,129f, 186 --- control neural, 131 ----- retroalimentación. 131 --- dopamina, 128-130, 1291, 186 --- estímulos externos, 131-132 --- factores liberación prolactina, 130 --- hormona liberadora tirotropina, 104 --- intrahipofisaria, 130-131 --- neuroendocrina. 131 --- trastornos neurogénicos. 146 - - ritmo circadiano, 131 - - velocidad. 188 - trastornos, 189-196 - - adenomas, 191-196 - - galactorrea, 190-191 --hiperprolactinemia, 189t, 189-190 - unión receptores tipo citocina. 57 Prolactinomas. 191-196 - anatomía patológica/fisiopatología, 191f, 191-192 - anticonceptivos orales, 630 - diagnóstico, 176, 176t, 177 - epidemiología, 191, 191f - evaluación, 192-193 - manifestaciones clínicas, 192. 192t - MEN-1, 17231, 1728, 1730 - tratamiento. 193-196, 195f - - embarazo, 196, 196f, 196t - - médico, 193t. 193-194, 194f - quirúrgico, 195 - - radioterapia, 194-195 Prolapso válvula mitral, anticonceptivos orales, 630 Proliferación tejido fibroso (FP), retinopatía diabética, 1450 Promotores alternativos, 31-33, 321. 33f Proopiomelanocortina (POMC), determinación, 233-234 - - fetal, 776

Proopiomelanocortina (POMC), homeostasis energía, 1554-1555,1556f, 1560 - - procesado, 232,232f, 1828,18291 — secreción glucocorticoides, 457-458, 458f - - síntesis, 457-458,4581 ---- tumor extrahipofisario, 232 Prop-1, 161 - causa déficit hormona crecimiento, 909 - - enanismo hipofisario idiopático, 1059 - - hipotiroidismo, 404 - - insuficiencia hipofisaria, 241-242, 242t - - trastorno testicular, 668 Propiltiouracilo. enfermedad Graves, 357, 364 ---- embarazo, 368 - tormenta tiroidea, 366 Proporción corporal, 862-863 Proporciones eunucoides, 1001, 1047 Propranolol, enfermedad Graves, 360, 362 - feocromocitoma, 527t - tumores secretores tirotropina, 240 PROS-A, 1805 Prostaglandina E, (PGE,). disfunción eréctil, 725, 725t ---- erección pene, 714, 7141 (PGE¿), cerebro, 1566-1567 Prostaglandinas, equilibrio energía. 1566-1567 - remodelado óseo, 1290 Prostatectomía radical, 1805, 1807f - - terapia hormonal neoadyuvante anterior, 1810 Prostatitis. cáncer próstata, 1802 Prostin VR (alprostadilo), disfunción eréctil, 725. 725t Proteína 1 no acopladora (UCP-1), diabetes mellitus, 1442-1444 - 5 relacionada receptor lipoproteína baja densidad (LRP5), 1310, 1311 - acoplamiento, 24, 24f - activación escisión SREBP (SCAP), 1617, 1617f - activadora 1 (AP-1), 461 - - DANA 12 (DAP-12), actividad osteoclastos, 1286 - asociada receptor (RAP), 1618 - cinasa dependiente AMP (AMPK), ejercicio, 1356 -------metabolismo glucosa, 1359 - cinasas B, resistencia insulina, 1353 - fijación CREB (CBP), 203 - fusión Tel-JAK2, 59 - G. acoplamiento, 62 - morfogenética ósea 7 (BlvIP7). mutación, 840 ---- (BMP), receptores serina cinasas, 56 - - osteoinfundibular 2 (BMP2), 161 ---- 4 (BMP4), 161 -------mutación, 840 - quimiotáctica monocitos (MCP-1), aterogénesis, 1629 - - monocitos-1 (MCP-1), sensibilidad insulina, 1360 - reguladora aguda esteroidogénica (StAR), 804 -------biosíntesis testosterona, 656, 6561 -------déficit, causa hiperplasia suprarrenal congénita. 501 ----------trastorno desarrollo sexual, 817t, 822-824, 823t, 8241, 8251

Proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR), esteroidogénesis ovárica, 567f, 568, 569 --------suprarrenal, 455, 457f - relacionada Agoutí (AGRP), ingesta comida, 1581 - - hormona paratiroidea (PTHrP), 1225-1227 ------ determinación, 1235. 12361 ------ embarazo, 754 ------ estructura gen/proteína, 1225-1226, 1226f ------ fetal, 777-778, 7781 ------ funciones, 1226-1227 ------ hipecalcemia asociada neoplasias malignas. 1246-1247, 1823-1825, 18241 - - receptor lipoproteína baja densidad (LRP), 1618 --------- catabolismo quilomicrones remanentes, 1621f, 1621-1622 - sonic hedgehog (shh), 161 - transferencia ésteres colesterol (CETP), 1620, 1626. 1627 ------ déficit, 1643t, 1644 - - triglicéridos microsomales (MTP), 1623 déficit, 1645-1646 - transportadora vitamina D, 6, 1230 - unida hormona liberadora corticotropina (CRH), 110 - unión ácidos grasos (FABP), resistencia insulina. 1350,1350-1351f - - potenciadora CCAAT (C/EBP), 34,1284 - - retinol, 6 Proteína-15 morfogenética hueso (BMPI5), 555 Proteínas asociadas receptor D (DRIP), 45, 46f - - T R (TRAP),45, 46f - desacopladoras (UCP), resistencia insulina. 1351 - diabetes mellitus tipo 2, 1376, 1376t - G, síndrome McCune-Albright, 1105-1106, 1107f - inhibidoras STAT activadas (PIAS). 60 - modificadoras actividad receptor (RAMP), 63 - morfogéneticas óseas (BMP), remodelado óseo. 1291 - osteoporosis, 1296 - PIAS (proteínas inhibidores STAT activadas), 60 - receptor andrógenos, longitud fragmento poliglutamina, infertilidad, 686 - R-Smad (proteínas Smad reguladoras receptores), 56-57, 57f - Smad. 56-57, 57f - - reguladoras receptores (R-Smad), 56-57, 57f - SOCS (supresores señalización citocinas), 59 ------ secreción hormona crecimiento, 207, 207f, 872 - STAT (transductores señal/activadores transducción), 58-59, 59f ------ hormona crecimiento, 206-207, 207f, 871-872, 874 ------ insensibilidad hormona crecimiento, 915 - supresores señalización citocinas (SOCS), 59 ------ secreción hormona crecimiento, 207, 207f, 872

Proteínas, transductores señal/activadores transducción (STAT), 58-59, 59f ------ hormona crecimiento, 206-207, 207f, 871-872, 874 ------ insensibilidad hormona crecimiento, 915 - transportadoras IGF, 2051, 206f, 882f, 882-889 --- acciones independientes IGF, 885, 887f, 888f --- bioanálisis actividad IGF, 877 --- déficit hormona crecimiento. 918-919 --- ejercicio, 1185 --- estructura, 882-883,883f --- moduladores acción IGF --- proteínas transporte, 8 - - - proteólisis, 882f, 883, 884f, 885f radioinmunoanálisis, 889,889f - transporte, 17 - - hormona crecimiento (GHBP), 206, 871-872, 872f ------ déficit receptor hormona crecimiento, 913, 914f ------ ejercicio, 1185 ------ estirón puberal, 1004 - - hormonas tiroideas, 311-313, 312t - unión elementos reguladores esteróles (SREBP), 1617, 16171 Proteincinasa, 30 - B (PKB), resistencia insulina. 1353 - C (PKC), diabetes mellitus, 1440-1441, 1441f, 1442, 1444f --- nefropatía diabética, 1460 Proteinuria, nefropatía diabética, 1459 Proteoglucanos heparán sulfato (HSPG), catabolismo quilomicrones remanentes, 1621-1622 - hueso, 1282t. 1283 - unión apolipoproteína E, 1613 Prótesis pene, 726 Protooncogén, 1716 - RET, carcinoma tiroideo, 424 -----medular, 1748-1749 ----- papilar, 431 - - descubrimiento/comprensión efectos transformadores, 1743 - - lunciones fisiológicas normales, 1743-1744,1745f - - MEN-2, 518, 519, 1743-1747,1744t, 1745f, 1748 --m utaciones, 1744-1746 PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy), 1649 PRP (péptido liberador prolactina). 94t, 130 PrRP (péptido liberador prolactina), 94t, 130 Prueba descarga perclorato, 333 - deshidratación, diabetes insípida, 274 - estimulación hormona adrenocorticotrópica (ACTH), 248t, 491 --- liberadora corticotropina (CRH), 248t ------- insuliciencia suprarrenal, 491 --------síndrome Cushing, 479, 479f - - mediante hormona liberadora gonadotropinas (GnRH), 199. 248t - - postural, hiperaldosteronismo primario, 537 - gonadotropina coriónica humana (hCG). 74, 74t - inlusión intravenosa suero salino, hiperaldosteronismo primario. 535

Prueba L-arginina, 248t - Oncotype DX, 1789 - relación testosterona-epitestosterona, 694 - sobrecarga agua, SIADH, 287 - con sodio oral, hiperaldosteronismo primario, 534-535 -supresión clonidina, feocromocitoma, 523 - - fludrocortisona, aldosteronismo primario. 535 - triyodotironina (T3), tumores secretores tirotropina, 238-239 - tolerancia glucosa (PTG) intravenosa, 1414 - - insulina (ITT), 209, 2111, 246, 248t insuficiencia suprarrenal, 491 - - oral glucosa (PTOG). 1342, I343t, 1372 Pruebas, 69-82 - basadas ácidos nucleicos, 76-77 - cromatográficas, 75-76 - cuantitativas función autónoma (PCFA), neuropatía diabética. 1466, 1473, 1474 - dopaje, 694 - errores. 17 - específicas funcionales espermatozoides, 688 - estimulación hormona crecimiento, 209, 210t,211,211f -funcionales, 16-17, 17t - garantía calidad, 80-82, 81f, 82f - gonadotropinas. 197-198, 248t - hipotalámicas, reserva ACTH, 234 - informe concentraciones hormonales, 69. 70f - inmunométricas, 73f, 73-74, 74f, 74t - laboratorio, 69-82 - errores, 17 - - función endocrinológica, 16-17,17t - - garantía calidad, 80-82, 81f, 82f - informe concentraciones hormonales, 69. 70f - investigación valores discordantes prueba. 81-82, 82f --- muestras, estabilidad, 80 tipos, 80 - tipos, determinaciones hormonas libres (no ligadas), 75 --- espectrometría masas, 76, 76-77f --- inmunoanálisis competitivos, 70-73, 71f, 72f --- pruebas basadas ácidos nucleicos, 76-77 -----cromatográficas, 75-76 -----inmunométricas (sándwich), 73f, 73-74, 74f, 74t - - validación analítica, 69, 78-80 -----comparación métodos. 78 -----estudios residuos, 79 -----interferencias analíticas, 79 -----intervalos referencia, 79-80 -----límite definible, 79 ------ detección, 79 -----linealidad, 78 -----precisión, 78, 79t -----recuperación, 79 - muestras, estabilidad, 80 - - tipos, 80 - prolactina (PRL), 188, 248t - sándwich, 73f, 73-74, 74f, 74t - sensoriales cuantitativas (PSC), neuropatía diabética. 1466, 1473 - supresión con dexametasona dosis bajas/ nocturnas. 477

Pruebas supresión con dosis altas dexamelasona, 478 - técnicas análisis péptidos IGF, 877-878, 878f, 879f - tipos, 69-77 - - basadas ácidos nucleicos, 76-77 - - cromotográficas, 75-76 - - espectrometría masas, 76, 76-77f - - hormonas libres (no ligadas), 75 - - inmunoanálisis competitivos. 70-73, 71f, 72f - - inmunométricas (sándwich), 73f, 73-74, 74f, 74t - tirotropina (TSH), 237, 248t, 326-327 - validación analítica, 69, 78-80 --- comparación métodos, 78 --- estudios residuos, 79 --- interferencias analíticas, 79 --- intervalos referencia, 79-80 --- investigación valores discordantes prueba, 81-82, 82f --- límite detección, 79 --- límites definibles, 79 --- linealidad, 78 --- precisión, 78, 79t --- recuperación. 79 PSA (antígeno prostético específico), detección cáncer próstata, 1803 -----pubertad, 1021-1022 - terapia con testosterona. 677-679, 678t Psammomys obesus, 1371 PT-141. disfunción eréctil, 726 PTEN, cáncer mama, 1780f --próstata, 1804 PTC (prueba tolerancia glucosa) intravenosa, 1414 PTH. Wer Hormona paratiroidea (PTH) PTHrP Ver Proteína relacionada hormona paratiroidea (PTHrP) PTOG (prueba tolerancia oral glucosa), 1342, 1343t, 1372 PTPasas (fosfatases tirosinas proteínas), 55 PTTG (gen transformación tumoral hipoíisario), 166, 167t, 217 Ptx. 161, 668 Pubarquia, definición, 1019 - femenina, 989f, 990f, 990t -prematura. 1112, 1117-1118 - síndrome Turner, 1067-1071 Pubertad, 981-1119 - adrenarquia, definición, 1019 --prematura, 1117-1118 --regulación hormonal, 1019, 1043f. 1043-1045, 1044f - andrógenos suprarrenales, 1019, 1019t, 1043f, 1043-1045, 1044Í - antígeno prostático específico. 1021-1022 - aumento fuerza, 1008 - cambios bioquímicos, 995-996 - - físicos, 987-1010 - - metabólicos/hormonales, 1013-1022.1014t - caracteres sexuales secundarios, 9 -----hombres, 989f, 990f, 990-991, 992-993t -----mujeres, 988f, 988-990, 989-99H, 990f - cefaleas. 1013 - comedones/acné/seborrea, 995 - composición corporal, 1008-1010 - conducta, 1011-1013 - cortisol, 1022

Pubertad, desarrollo/función gonadales. - enfermedad ovario poliquístico, 1118-1119 - epilepsia, 1013 - esferoides gonadales, 1015-1022, 1016-1019t - estirón puberal, 999-1001 --- control hormonal, lOOlf, 1001-1005 ------ esferoides gonadales, 1002t. 1002-1003, 1003t ------ hormona crecimiento. 1003-1004, 1004f ------ IGF-!. 1004f, 1004-1005 ------ proteína transporte hormona crecimiento (GHBP). 1004 --- edades, 990f, 999f, 999-1000 --- estadios. 999 --- maduración sexual, 999t --- modelos matemáticos, 1000, lOOOf - estrés, 986-987 - ginecomastia, 1119 - glándula tiroides, 995 - globulina transporte testosterona, 1019-1020 - gonadotropinas, 1014f, 1014-1015 - higiene dental, 995 - hipófisis, 995 - hormona antimíjlleriana, 1021 - - liberadora gonadotropinas, 138-139 - inhibina/activina/folistatina, 1020-1021 - inicio. 983-987 - - cambios evolutivos, 981-982, 982f - -conducta, 1012 --control, 1022, 1022t, 1023-1024Í --- liberación LH asociada sueño, 1040-1041, 1041f --- mecanismo inhibidor intrínseco, 1031t, 1032-1039f. 1032-1040, 1038t --- mecanismos retroalimentación negativa, 1032-1033, 1032-1035f --- metabólico/nutrición. 1029-1032. 1030f, 10311 --- neural, 1029-1043 - - efectos salud. 987 - - estrés, 986-987 - - tactores ambientales, 986 genéticos, 986-987, 1029 - - frente madurez psicosocial. 982, 982f - - índice masa corporal, 984-985 - influencias tendencia secular, 983f, 983-987 - - límites desarrollo normal, 991-995 - - mundo en desarrollo, 985-986 - - nutrición, 982-983, 983f, 985, 1029-1032 -1NSL3, 1021 - laringe/cuerdas vocales, 995 - macroorquidia, 1119 - maduración esquelética, 1005-1008, 1006f, 1007f - menarquia prematura aislada. 1117 - morfología facial, 995 - obesidad/síndrome metabólico, 1008-1010 - patrones sueño, 1010-1011, lOllf - precoz, 1080-1116 - - causa talla alta, 942 --clasificación, 1080, 1081t -- com pleta (PPG). 1080-1095 definición, i080, 1081t -----después trastornos virilizantes, 1089 -----diagnóstico, lllOt -----epidemiología, 1080-1081,1082f, 1082t -----etiología, 1081-1082,1082t

Pubertad precoz completa (PPC), idiopática, 1081-1083,1082t, 1082-1084f -----manejo, 1089t, 1089-1095, 1090t, 1091-1093f, 1093-1095t -----niños adoptados países en desarrollo, 1089 -----otras afecciones SNC, 1087-1089, 1088f -----seguimiento largo plazo, 1080-1081 -----síndrome Marfan, 1089 -----tumores SNC, 1083-1087, 1085f, 1085t, 1086f, 1086t - - contrasexual, 1080,1081t, 1115-1116 --- (heterosexual), 1080, 1081t, 1115-1116 - - definición, 143, 1080 - dependiente hormona liberadora gonadotropinas (GnRH). Ver Pubertad precoz completa (PPC) ------ hormona luteinizante (LHRH). Ver Pubertad precoz completa (PPC) --diagnóstico, 1108-1115, lllO-llllt, 1112t, 1114f - - disrupción endocrinológica, 1113-1115 - - estatura final, 1080. 108U - - hamartoma hipotalámico, 1033-1034, 1036f --heterosexual. 1080, 10811, 1115-1116 - - incompleta (PIS), 1095-1108 -----chicas, 1100-1102, llOlf, ll llt -----chicos, 1095-1100 ------ diagnóstico diferencial, IllOt ------ mutación Gsa, 1099-1100 ------ testotoxicosis, 1097Í, 1097-1099, 1098t, 1098-1099Í, llOOt ------ tumor células Leydig/tumor suprarrenal virilizante/hiperplasia suprarrenal congénita, 1096-1097 ------ tumores secretores hCG, 1095-1096, 1096f -----definición, 1080, lOSlt -----diagnóstico, lllO -llllt -----hipotiroidismo juvenil, 1107-1108, 1108f. 1109f -----síndrome McCune-Albright. 1102f, 1102-1108, 1103t, 1104-1107f, 1106t - independiente hormona liberadora gonadotropina (GnRH). Ver Pubertad precoz incompleta (PIS) ------ hormona luteinizante (LHRH). Ver Pubertad precoz incompleta (PIS) - - isosexual completa (verdadera, central, dependiente GnRh), 1080-1095 ---------- definición, 144. 1080, 1081t ---------- después trastornos virilizantes, 1089 ---------- diagnóstico. IllOt ---------- epidemiología. 1080-1081. I082f, 1082t ---------- etiología. 1081-1082, I082t ---------- idiopática. 144, 1081-1083, I082t, I082-1084f ---------- manejo, 145, 10891, 1089-1095, I090t, 1091-1093Í. 1093-I095t ---------- niños adoptados países en desarrollo, 1089 ---------- otras afecciones SNC, 1087-1089.1088f ---------- seguimiento largo plazo, 1080-1081 ---------- síndrome Marfan, 1089 ---------- tumores SNC. 1083-1087, 1085f, I085t. I086f, 1086t

Pubertad precoz isosexual incompleta (seudoprecoz, independiente GnRH), 1095-1108 --------- chicas, 1100-1102, llOlf, ll llt --------- chicos, 1095-1100 ---------- diagnóstico diferencial, lllOt ---------- hiperplasia suprarrenal congénita/tumor suprarrenal virilizante/ tumor células Leydig, 1096-1097 ---------- mutación Gsa, 1099-1100 ---------- testotoxicosis, 1097f, 1097-1099,1098t, 1098-1099Í, llOOt ---------- tumores secretores hCG, 1095-1096,1096f --------- definición, 144,1080, lOSlt --------- diagnóstico. lllO -llllt --------- hipotiroidismo juvenil, 1107-1108, llOSf, 1109f --------- síndrome McCune-Albright, 1102f, 1102-1108, 1103t, 1104-1107f, 1106t - - neurogénica, 144 - - quiste aracnoide, 1033,1036f - - tumor pineal, 145 - - yatrógena, disruptores endocrinológicos, 1113-1115 - problemas psicológicos. 1012-1013 - prolactina, 187, 1020 - retrasada, 1045-1048 - - clasificación, 1046t --diagnóstico, 1073-1077, 1074f, 1075t - - hipogonadismo hipergonadotrópico, 1063-1080 -----chicos, 1063-1067, 1064f -----niñas, 1067-1071, 1068f -----tratamiento, 1078-1080 --- hipogonadotrópico, 1048-1049, 1049f -----aislado, 1051-1063, 1052f, 1052t, 1075t -----anorexia nerviosa/variantes, 1061-1062 -----defectos desarrollo línea media, 1058 -----deficiencias funcionales gonadotropinas, 1060-1061 -----déficit aislado FSH, 1058 --------LH, 1058 -----diagnóstico diferencial, 1075t -----eje K1SS-GRP54, 1056 -----ejercicio/hipoovarianismo/ amenorrea, 1062-1063 -----enanismo hipohipofisario idiopático, 1059, 1059f -----genes asociados, 1053-1054, 1056t -----hipoplasia suprarrenal congénita ligada X, 1057-1058 -----LH bioinactiva aislada, 1058 -----mutaciones receptores GnRH, 1056-1057 -----síndrome Kallmann, 1052-1054, 1053f, 1054t, 1055f, 1075t ------ Prader-Wilii. 1059-1060 -----trastornos SNC, 1049f, 1049-1051 -----tratamiento, 1078t - - idiopática (constitucional), 1045-1048, 1046t -----aspecto clínico, 1047f -----diagnóstico, 1073-1077. 1075t -----tratamiento, I077t, 1077-1080 - - tirotoxicosis, 345 --tratamiento, 1077t. 1077-1080, 1078t efectos psicológicos, 1063 - sexualidad, 1013

Pubertad, sistema nervioso central, 10101013,1022-1043 - telarquia prematura, 1116 - tensión arterial. 1010 - vello axilar, 995 - - facial, 995 Punción-aspiración con aguja fina (PAAF), nódulos tiroideos, 425t. 425-426, 426f Puntuación Gleason, 1805, 1806f Puntuaciones AGES, carcinoma tiroideo folicular, 436-437 - sistema AGES, carcinoma papilar tiroides, 433,4341 Purinas, contenido alimentos, 1335.1335t PVC (pico velocidad crecimiento), 999, 1000-1001 PXR (receptor X pregnano), 41 PYY. Vfer Péptido YY (PYY)

Quelación, causa hipocalcemia, 1260 Quiasma óptico, hipófisis, 159, 161f, 163 - - tumores hipofisarios, 177-178, 179f Quilomicrones, 1608.1620-1622 -características, 1620 -destino metabólico, 1620-1621, 1621f - estructura, 1611t, 1612 - origen, 1620 -remanentes. 161U, 1620-1621, 1621f Quimerismo, 795 - 46.XX/46.XY, 812t, 814f, 814-815, 815t - cromosómico sexual, 795 Quimioterapia, causa fracaso testicular, 1065 - - insuficiencia ovárica, 1071-1072 - seguida tratamiento hormonal, cáncer mama, 1796 - toxicidad gonadal, 664 - tumores carcinoides. 1849 Quinagolida, prolactinoma, 194 Quistes aracnoides, causa pubertad precoz, 1033.1036f. 1087 --hipofisarios, 170-171 - dermoides hipofisarios, 170-171 - epidermoides hipofisarios, 170-171 - foliculares, causa pubertad precoz, llOOt. 1100-1101, nOlf, ll llt -hipofisarios, 170-171, 171f - óseos, hiperparatiroidismo, 1237,1305 - ováricos, causa pubertad precoz, llOOt, 1100-1101, nOlf. 1109, ll llt --síndrom e McCune-Albright. 1103, 1106f, 1106t - pineales, causa pubertad precoz, 1096 -Rathke. 170-171, 171f - - causa trastornos pubertad, 1050

Radiación hipofisaria, 182-184, 183f - ionizante, tumores endocrinos, 1716 Radiocirugía hipofisaria. 184 Radioterapia, acromegalia, 223f, 224-225, 229,230t - cáncer próstata. 1805-1806 - causa déficit hormona crecimiento, 245. 245f, 246f. 907-908, 1084 - - fracaso testicular. 1065 - - insuficiencia hipofisaria. 245, 245f, 246f - pubertad precoz, 1084 retrasada, 1051 - hipofisaria, 182-184, 183f

Radioterapia, insuficiencia ovárica, 1071 - orbitopatía Graves, 365 - prolactinoma, 194-195 Rafe pálido (Rpa), homeostasis energía, 1558 RAIU (captación yodo radiactivo), 332-334, 333t -----enfermedad Graves, 356 -----hipotiroidismo, 394 Raloxifeno, menopausia, 1201, 120H - osteoporosis, 1302 - prevención cáncer mama, 613,1785f, 1786 RAMP (proteínas modificadoras actividad receptor), 63 Ranelato estroncio, osteoporosis, 1302 RANK, actividad osteoclastos. 1222-1223, 1223f, 1286 RANKL, actividad osteoclastos, 1222-1223, 1223f, 1285-1286 RAP (proteína asociada receptor), 1618 Raquitismo, 1303-1305 - causa retraso crecimiento, 901 - con resistencia vitamina D, 1259-1260, 1303 -----causa retraso crecimiento, 901 -----(hipofosfatémico), 1259-1260 ------ causa retraso crecimiento. 901 ------ hereditario. 1259-1260 - déficit calcio, 1303 -diagnóstico, 1304-1305 - fisiopatología, 1303-1304 - hipofosfatemia, 1259,1304 - - causa retraso crecimiento, 901 - - hereditaria, 1259. 1304 - hipofosfatémico dominante autosómico. 1233 - - hereditario con hipercalciuria, 1327 - manifestaciones clínicas, 1304, 1304-1305f - seudodeficiencia vitamina D, 1259 - tratamiento, 1305 RAR (receptores ácido retinoico), 32, 40 Ras. activación, 54f, 54-55 Rata BB (biobreeding), 1407 - biobreeding (BB). 1407 - diabética grasa Zucker (ZDF), 1370 - LETL (Long-Evans Tokushima Lean), 1407 - Long-Evans Tokushima Lean (LETL), 1407 -Sand. 1371 - ZDF (diabética grasa Zucker), 1370 Ratas BHE/Cdb (Bureau of Home Economics), 1371 - Bureau of Home Economics (BHE/Cdb), 1371 - genéticamente hipercalciúricas formadoras litiasis. 1326,1326f - G K (Goto-Kakizaki), 1370-1371 - Goto-Kakisaki (GK), 1370-1371 - OLEFT (Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty). 1371 - Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLEFT), 1371 Ratón B6, 1370 - C57BL/6J, 1370 - KK, 1369 - MOD (no obeso diabético), 1406-1407 - Nagoya-Shibata-Yasuda (NSY), 1370 - no obeso diabético (NOD). 1406-1407 - NSY (Nagoya-Shibata-Yasuda). 1370 - NZO (obeso Nueva Zelanda), 1369 - obeso Nueva Zelanda (NZO). 1369 -TallyHo, 1370

RCCM. Ver Retraso constitucional crecimiento/maduración (RCCM) ROI. Ver Retraso crecimiento intrauterino (RCI) 5alfa-RD-2 (5alfa-reductasa-2), deficiencia, 830t, 830-831.831f Reabsorción calcio, hormona paratiroidea, 1221 - fosfato, inhibición, hormona paratiroidea, 1221f, 1221-1222 - ósea, 1287, 1288f - - aumento, causa osteoporosis, 1295 - - hiperparatiroidismo, 1237,1238, 1239f - - marcadores, 1292-1293, 1293f - - osteoblastos/osteocitos, 1285 - - osteoclastos, 1286-1287, 1287f Reacción cadena polimerasa (POR), pruebas basadas ácidos nucleicos, 77 - fase aguda, 1565, 15651 Reagrupamiento genes, 20 - segmentos ADN, 20 Receptor 2 apolipoproteina E (Apo-E), 1618 - 54 acoplado proteínas G (GPR54), causa pubertad retrasada, 1056, 1056t - - metastina (GPR54), pubertad, 1033-1040, 1038f, 1039f - - proteínas G (GPR54), causa trastorno testicular, 667 - - relacionado proteína G (GPR54), balance energético/función reproductora, 663 - ácidos biliares (BAR), 41 - andrógenos (AR), 40 --- causa trastorno desarrollo sexual, 817t, 831-839, 836f --- estructura/función, 831-832, 832-833f --- fetales, 775 --- unión, 659 - androstano constitutivo (CAR), 41 - asociado osteoclastos (OSCAR), 1286 - p-adrenérgico fetal, 780-781 - bombesina subtipo 3 (BRS-3), 1696 -DAX1.41 - desencadenante expresado células mieloides-2 (TREM-2), actividad osteoclastos, 1286 - EGF (factor crecimiento epidérmico), 51 fetal, 780 - esterol/xenobiótico (SXR), 41 -estrógenos (ER), 40 --- cáncer mama, 1788-1789,1790 --- cerebro, 135 --- fetal, 775, 781 - factor crecimiento derivado plaquetas (PDGF), activación, 55 --- tipo insulina 1 (IGF-I), 51, 878-882, 880-882f --------- defectos primarios producción/ respuesta, 916 ------ II (iGF-11), 882! --------- fetal, 781 - Y proliferador activado peroxisoma (PPARy), mutaciones, 1345-1346 - y2 activado proliferador peroxisomas (PPARy2), diabetes mellitus tipo 2, 1347 - glutamato metabotrópico, 60f - gp330/megalina, 1618 - hepático homólogo (LHR-1), esteroidogénesis ovárica, 567f, 568-569 - hormona adrenocorticotrópica (ACTH), 460

Receptor hormona crecimiento (GHR), 207f, 871-872, 872f -----anomalías, 913-914, 914Í, 915f -----defectos señalización, 914-915 - - liberadora corticotropina (CRH), distribución, 110, ll lf --- gonadotropinas (GnRH), 133-135, 553-554 --- hormona crecimiento, 117-118, 868-869 ------ defectos moleculares, 910-911 - LH-hCG, 758, 759 - lipoproteínas baja densidad (LDL), 1607, 1615-1619,1616f - - muy baja densidad (VLDL), 1618 - LXR, 5 - melanocortina-4 (MC4-R), homeostasis energía, 1555, 1556-1557, 1558, 1560 - mineralcorticoides (RM), 40, 461f, 461-462, 463f --- defectos, 502 --- expresión específica tejido, 531 - - - fetal, 770 - paratiroideo sensible calcio, 1218-1219, 1219Í - péptido tipo glucagón 1 (GLP-IR), 1697, 1697f --------saciedad/hambre, 1563 -----2 (GLP-2R), 1697, 1697f - productos finales glucación avanzada (RFFGA), diabetes mellitus, 1440 --------nefropatía diabética, 1460 - prolactina (FRL), 186-187 - retinoide X (RXR), 40 - secretagogos hormona crecimiento (GHS-R), 119-120 -SHP-1,41 - sulfonilureas (SURI), 1381 - tirotropina (TSHR), 310-311 --- adenomas tiroideos tóxicos, 1717 --- autoanticuerpos, 396 --- estructura molecular, 348, 348f --- falta respuesta, causa aplasia tiroidea, 402-403 - vitamina D, 40, 1230-1231,123H - X hígado (LXR), 41 - - pregnano (PXR), 41 Receptores ácidos retinoicos (RAR), 32,40 - adrenérgicos, 514 - angiotensina fetal, 771 - asociados membrana, 7, 7f celular, 7, 7f - - proteína G, 60-63 -----acoplamiento proteína G, 62 -----ciclo desensibilización/ resensibilización, 61f, 63 -----dimerización, 63 -----estructura, 60f, 62-63 -----fisiopatología/tratamiento enfermedad, 8f, 64-65, 64-65t -----genes, 60-61 ------ mutaciones, 64-65, 64-65t -----huérfanos, 64 -----interacciones otras proteínas, 63-64 -----introducción, 60f, 60-61, 61f -----mecanismo activación, 60, 61f, 62-63 -----superfamilia, 60, 60f -----unión ligando, 60f, 62 - canabinoide 1 (CBl), ingesta alimentos, 1581 - CBl (canabinoide), ingesta alimentos. 1581 - citosinas, 57-60, 58f, 59f

Receptores citosinas, activación miembros familia Janus tirosincinasas, 58 - - estructura, 57-58, 58f - regulación. 59 - - vías señalización iniciadas, 58-59, 59f - EP (prostaglandina E), cerebro, 1566-1567 - factor crecimiento tipo insulina (IGF), 878-882, 880-882f --------fetal, 781 - glucocorticoides (RG), 461f, 461-462 --- causa exceso andrógenos, 818t --- fetales, 770 --- regulación génica, 461-462,462t --- respuesta antiinflamatoria, 461-462,463f - glutamato, regulación hormona liberadora gonadotropinas, 139 - gonadotropina ovárica, 564f, 565f - hormona foliculoestimuiante (FSH) ovarios, 564f, 564-566, 565f - - paratiroidea (PTH), 60f, 1223f, 1223-1224, 1224f - hormonales, defectos genéticos, función, 55, 56f - - tiroideos (TR), 40, 317, 318f fetales. 773, 773t ----- resistencia hormonas tiroideas, 404-405 - hormonas, definición/clasificación, 49-50 --desensibilización. 8 - esteroideas, activación, 30 - - glucoproteicas, 60f - mutaciones, 8, 8f --peptídicas, 28f --periféricas, lOf - huérfanos, 5, 41 - insulina, cerebro, 1559 --estructura, 52, 1352 - - mutaciones, 55, 1344,1353 --señalización, 53-54, 54f, 1352-1353, 1353f - intraceiulares. Ver Receptores nucleares - leptina, distribución, 1559 - lipoproteínas, metabolismo lipoproteínas, 1615-1619, 1616f, 1617f -melanocortina-4 (MC4-R), mutaciones, 1569, 1582 - melatonina, 98 - monoaminas, 60f - nucleares, 39-47 - - activación dependiente ligando, 45, 45t, 46f - - dimerización, 44f, 44-45 - - estructura dominio, 42f, 42-43 - huérfanos, 41 - mecanismos señalización, 42, 42f - - reconocimiento gen diana, 44, 44f, 44t - regulación transcripción genes, 45t, 45-47.46f. 47t - represión expresión génica receptores sin ligando, 45t, 45-47.46f - señales localización, 43 - unión hormonas, 43, 43f - variantes, 41 - ováricos hormona luteinizante (LH), 564f, 564-566, 565f - oxitocina fetal, 776 - proliferador activado peroxisomas (PPAR), 40-41, 1380 - prostaglandinas E (EP), cerebro, 1566-1567 - proteína relacionada hormona paratiroidea (PTHrP), 1223f, 1223-1224, 1224f, 1225

Receptores proteína relacionada hormona paratiroidea/hormona paratiroidea (PTH/PTHrP), 1223f, 1223-1224, 1224f, 1225 - - transportadora factor crecimiento tipo insulina (IGFBP), 882f - quilomicrones remanentes, 1621-1622 - scauenger, 1618-1619 - secretina, 60f - sensibles calcio, 60f, 64, 65 --- glándula paratiroides, 1218-1219,1219f ------ hipermagnesemia, 1266 --- riñón. 1221 - serina cinasas, 56-57 --- activación, 56, 57f --- dimerización, 56, 57f --- fosforilación otras proteínas intracelulares, 56-57 - somatostatina (SSTR), 126 --- tumores carcinoides, 1848-1849 - superficie celular, 7, 7f, 49-65 --- autoanticuerpos dirigidos contra, 56 --- citocinas, 57-60, 58f, 59f --- defectos genéticos función, 55, 56f --- definición/clasificación, 49-50 --- regulación sensibilidad hormonal, 50 --- señalización tirosincinasas asociadas, 57-60, 58f --- serina/treonina cinasas, 55, 57f ------ activación, 56, 57f ------ dimerización, 56 ------ fosforilación otras proteínas intracelulares, 56-57 --- tirosincinasas, 50-53 -----activación, 51-53, 52f -----autoanticuerpos dirigidos contra, 56 -----cambios conformación, 52f, 52-53 -----defectos genéticos función, 55, 56f -----dimerización, 51-52, 52f, 55 -----estructura/clasificación, 50-51, 51f -----fosforilación otras proteínas intracelulares, 53 -----mecanismos enfermedad, 55-56, 56f -----señales finalización, 55 -----vías señalización distal, 53-55, 54f --- unión liormonal, 50 - tirosincinasas, 50-53 - - activación. 51-53, 52f - - autoanticuerpos dirigidos contra, 56 - - cambios conformación, 52f, 52-53 - - defectos genéticos función, 55. 56f - - dimerización, 51-52, 52f, 55 - - estructura/clasificación. 50-51, 51f - - fosforilación otras proteínas intracelulares, 53 - - localización subcelular. 53 - - mecanismos enfermedad, 55-56, 56f - - Ret, mutación, 55, 56f - - señales finalización, 55 - - vías señalización distal, 53-55, 54f - variantes, 41 - vasopresina, 60f, 270-271 - - mutaciones, 64, 278. 281,289 - volumen, secreción vasopresina, 271 Recién nacido, adaptaciones hormonales, 783-786, 784f - - función tiroidea, 323 Reconocimiento gen diana, receptores, 44, 44f, 44t - ligado. 1765 Recuento espermatozoides. 687

Recuperación, pruebas, 79 Reducción peso, beneficios, 1590-1591 Reflejo cervical motor, excitación sexual femenina, 731 Región anteroventral núcleo períventricular (AVPV), pubertad, 1035 - determinante sexo Y (SRY), causa disgenesia testicular, 816t, 819-820, 820f - Y determinación sexual (SRY), causa disgenesia ovárica. 818t ----- diferenciación gonadal masculina, 774, 774f, 798f, 801-802, 802f - Y específica varón (MSY). 661, 661f Regiones potenciadoras, 26, 29 --silenciadores específicos tejido (TSS), 27, 27f - promotoras, 26, 27f - reguladoras, 26-27, 27f - seudoautosómicas (PAR), 795, 796-798, 797f - transcripción, 26, 27f Regresión estructuras müllerianas, diferenciación sexual masculina, 803-804 Regulación calcio, calcitonina. 1227 - glucosa, fisiología sistémica, 1519-1525 - negativa expresión génica dependiente ligando, 47 - osmótica, secreción vasopresina, 271f, 271-273, 272f - temperatura, daño hipotalámico, 147.148t - volumen fluidos espacio extracelular, hiponatremia, 284, 285f Reguladores señalización proteína G (RGS), 61 Rehidratación, hipercalcemia, 1252, 1252t Reinicio traducción, 34, 34f Reloj intrínseco, definición, 103t Remodelado óseo, 1282, 1287-1291, I288f --activación, 1287-1291 - -calcitonina, 1289 --citocinas, 1289-1290 --etapas, 1287, 1288t - - factores crecimiento, 1290-1291 - glucocorticoides, 1289 --- hormona crecimiento. 1289 paratiroidea, 1288 - - hormonas gonadales, 1289 --- tiroideas, 1289 - - insulina, 1289 - prostaglandinas, 1290 - - proteínas morfogenéticas óseas, 1291 - - v itam ina D. 1288-1289 - - Wnt, 1291 Rendimiento atlético, esteroides androgénicos, 692-693 --m ejora, 1187-1192 --- eritropoyetina, 1191-1192 --- esteroides anabolizantes, 1187-1190, 1189t --- hormona crecimiento, 1190,1191f Renina, 530f, 530-531 - actividad plasmática, 532. 533, 536f ejercicio, 1180, 1181 --- fetal, 771 - déficit, 503 - embarazo. 755 Repaglinida, diabetes mellitus tipos 2, 1381 Reparación error apareamiento, 1716 Repeticiones directas (DR), 44 - invertidas, 44

rEPO (eritropoyetina recombinante), mejora rendimiento, 1191-1192 Reserva energía, 1583, 1584t - hormona adrenocorticotrópica (ACTH), pruebas dinámicas, 234-235, 248t - suprarrenal, alteración, VIH/sida, 1672 - tiroidea, disminución. 409 Resistencia androgénicos, cáncer próstata, 1804 - glucocorticoides, 486 - causa precocidad contrasexual, 1116 - - familiar. 844 --VfH/sida, 1673 - hereditaria vitamina D. 1259, 1303 - hormona crecimiento (GH), síndrome consunción asociado sida, 1681 - - luteinizante (LH), 1066 - - luteinizante/gonadotropina coriónica humana (LH/hCG), 822, 822t, 823f, 1073 - hormona!, 55, 56f - hormonas tiroideas (RHT), 318, 327, 330, 404-405 -in sulina. 1348-1355 - - ácidos grasos, 1349-1352, 1350-135H. 1446f - - alteraciones señalización insulina, 1352-1354, 1353f - - anticonceptivos orales, 629 - - aterosclerosis, 1488-1489 - - autoanticuerpos, 56, 1771,1772t - - definición, 593 - - diabetes tipo 2 asociada con formas monogénicas, 1344t, 1344-1345 - - embarazo, 754-755 - - enfermedad cardiovascular, 1356-1360, 1357f, 1435-1436, 1436f - factor necrosis tumoral alfa, 1354 - formas poligénicas, diabetes mellitus tipo 2,1346-1348 - glucosamina, 1354 - - glucotoxicidad. i354 --hiperinsulinem ia, 1352 - inducida glucocorticoides, 1354 - - infección VIH. 1354-1355 - mecanismos reducción, 1355 - - medidas mejora sensibilidad insulina, 1355-1356 - - músculo esquelético, 1349,1349f --obesidad, 1348, 1349f, 1358.1365,1587 - - producción hepática glucosa, 1358,1358f ------ aumento, 1358f, 1358-1360, 1359Í - - pubertad, 1009-1010 - - riesgo diabetes tipo 2, 1348-1355 --secreción insuhna, 1365, 1366f - - síndrome lipodistrofia VIH, 1683 metabólico, 1638 --- ovario poliquístico, 591, 591f, 593-594, 1118-1119 - terapia hormona crecimiento, 937-938 - - tip o B, 1416 - mineralcorticoides, 502 - ovárica, 841 - vitamina D hereditaria, 1303 --- hipomagnesemia, 1268 Resistina, inicio pubertad, 1031-1032 - secreción tejido adiposo, 1585 -sensibilidad insulina, 1359 Resonancia magnética, feocromocitoma, 523, 525 - - glándula tiroides, 421 - - síndrome Cushing, 480, 482f

Resorción subperiósfica, hiperparatiroidismo, 1237 Respiraciones Kussmaul, 1422 Respuesta estrés, 459 - - causa secreción ACTH, 233 - inmunitaria, glucocorticoides, 117 - - período posparto, 369 - - regulación, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, 349 - lesión, 1628 Restos suprarrenales, causa pubertad precoz. 1097 Restricción calórica, causa retraso crecimiento. 896, 896f -líquidos, SiADH,293, 1827 - proteínas, nefropatía diabética, 1464 - sodio, aldosteronismo primario, 538 Retención agua, 283-284 Retinopatía diabética, 1446-1457 - - alteraciones sistémicas, 1456-1457 --clasificación, 1449, 1450t, 1450-1451,1451t - - control glucémico estricto, 1421 - - control/tratamiento, 1452-1456 - - definición, 1450t - - embarazo, 1453 - - epidemiología/impacto, 1446-1447 - factores riesgo, 1449 - - flsiopatología, 1447f, 1447-1449, 1448f - - fondo. 1449, 1450t - - glucosa plasmática, 1342, 1343f - - hallazgos clínicos, 1448f, 1449, 1450t, 1451t - - memoria hiperglucémica, 1433f, 1434f - - no proliferativa. 14481, 1449, 1450,1450t - - preproliferativa. 1449, 1450t - - proliferativa, características clínicas, 1448f --- clasificación, 1449, 1450t, 1450-1451 --- con características alto riesgo (HRC-PDR), 1450t --- definición, 1450t --- epidemiología, 1446-1447 --- manejo, 1453-1455 --- progresión, 1453, 1453t Retirada estrógenos, causa sofocos, 608 Retraso constitucional crecimiento/ maduración (RCCM), 922-923, 923t -----diagnóstico, 1073-1077, 1075t -----tratamiento, 924-925, 1048,1077t, 1077-1080 - crecimiento, 890-924 - - anormalidades cromosómicas, 892-893 - - artritis crónica juvenil (idiopática), 935 - - clasificación. 890t - - déficit hormona hipofisaria combinado, 929 --- IGF-I, 902-924 -----tratamiento, 925-931 - - diabetes mellitus, 898-899 - - enfermedad cardiovascular. 897 hepática, 897 --- pulmonar, 899-900 --- renal. 897-898, 931f, 931-932 - - enfermedades crónicas, 896-900, 897f - - errores innatos metabolismo, 899 - - factores maternos, 895 placentarios. 895 - - fetal inducido consumo alcohol. 895 - - hipotiroidismo, 900 - - inducido alcohol/drogas, 8

Retraso crecimiento, inflamación/ infección, 900 - - intrauterino (RCl), causas, 893t, -----disgenesia testicular, 821 -----implicaciones, 893 -----tratamiento, 933-934 - - maduración/retraso constitucional crecimiento, 922-923, 923t - - malnutrición, 895-896, 896f - - origen hipotalámico, 146 - - osteocondrodísplasias, 890-892, 891t, 934 - - primario. 890t, 890-895 - - progeria, 895 - - raquitismo, 901 - - secundario, 890t. 895-924 - - seudohipoparatiroidismo, 901 - - síndrome Cockayne, 895 --- Cüshing. 900-901, 901f, 936 --- Down, 892,933 - - - N o on an , 894-895,934 --- Prader-Willi, 895, 928 --- Russell-Silver, 894 --- Seckel, 894 --- Turner, 892, 932-933. 933f - - talla baja idiopática, 890t, 922-924 tratamiento, 935-936 - - trastornos endocrinológicos, 900-924 hematológicos, 898 - - tratamiento, 924-940 - - valoración niño, 919-921, 920f, 921t - globo ocular, tirotoxicosis, 343 - idíopático (constitucional) crecimiento/ pubertad, 1046-1048, 1047t - mental, talasemia alfa (ATR), 803,821 - párpado, tirotoxicosis, 343 Retroalimentación, neuroendocrinología. 99 Reviparina, síndrome coronario agudo, diabetes mellitus. 1493 RFLP (polimorfismos restricción longitud fragmento), pruebas basadas ácidos nucleicos, 77 RG. Ver Receptores glucocorticoides (RG) rOH (hormona crecimiento recombinante), 925 RGS (reguladores señalización proteína G), 61 RHDH (raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante), 1233 rhGH (hormona crecimiento humano recombinante), déficit hormona crecimiento, 212f, 213-214f, 214t rhNGF (factor crecimiento nervioso recombinante humano), neuropatía diabética, 1476 RHT (resistencia hormonas tiroideas), 318, 327, 330,404-405 Rifampicina, efectos endocrinos, 1674t Riñón, acciones hormona paratiroidea, 1221f, 1221-1222 Risedronato, osteoporosis, 613, 1302 Ritmos circadianos, 8-9, 99-102, 102f, 103t - - secreción ACTH, 117,459, 459f cortisol,99, 102f, 117 --- hormona crecimiento, 124 --- prolactina, 131 --- tirotropina, 106 - endocrinos, 99-102, 102f, 103t - infradianos, 99, 103t - ultradianos, 99, 103t - - secreción hormona crecimiento, 124 Ritonavir, efectos endocrinos, 1674t

RM. Ver Receptores mineralcorticoides (RM) - (imágenes resonancia magnética), feocromocitoma, 523, 525 - (resonancia magnética), glándula tiroides, 421 --- síndrome Cushing, 480, 482f Rodopsina, activación, 62-63 - desensibilización, 63 Rol género, 807, 807t Rosiglitazona, diabetes mellitus tipo 2, 1378-1381, 1490 - síndrome Cushing, 485 --lipodistrofia VIH, 1685 Rosuvastatina, hiperlipidemia, 1656t, 1657t Rpa (rafe pálido), homeostasis energía, 1558 RPFGA (receptores productos finales glucación avanzada), diabetes mellitus, 1440 --------nefropatía diabética, 1460 Rpx, 161 RSPOl, causa disgenesia ovárica, 818t Rubefacción, 1851f - carcinoma medular tiroides/VlPoma, 1850-1851 - mastocitosis/trastornos relacionados, 1851 -síndrome carcinoide, 1842f, 1842-1843 Rubéola congénita, causa enfermedad autoinmunitaria, 1773 - diabetes mellitus tipo 1, 1412 Rubeosis iridis, 1450t Ruboxistaurina, neuropatía diabética, 1475 Runx-2, 1285 RXR (receptor retinoide X), 40

4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), 1649 SAB (síndrome Antley-Bixiey), 828 Saciedad, alimentación, 1554-1558, 1556f, 1557f Sal, glucocorticoides, 466 -yodada, 400 Sales magnesio, hipomagnesemia, 1268 Salicilatos, causa hipoglucemia, 1535 Salto/cambio exones, 33, 34f Sangrado irregular, anticonceptivos inyectables, 638-639 - retirada estrógenos, 600 - tratamiento hormonal sustitutivo, 612 - uterino anovulatorio, 598-603 --- causas, 600t, 600-602, 601t --- diagnóstico, 600-602, 601t --- frente menstruaciones normales, 599, 599f --- respuesta hormonas esteroideas, 600 --- terminología, 599 --- tratamiento, 602-603 - - disfuncional, 598-603 --- causas, 600t, 600-602, 601t --- diagnóstico, 600-602, 601t --- frente menstruaciones normales, 599, 599f --- respuesta hormonas esteroideas, 600 --- terminología, 599 --- tratamiento, 602-603 - posmenopáusico, 606-607 Saquinavir, efectos endocrinos, 1674t SARA (anclaje Smad activación receptor), 57, 57f Sarcoidosis, causa hípercalcemia, 1247 - granulomas hipofisaríos, 173

SAT (supresión androgénica testicular), cáncer próstata, 1810 Sauvagina, 109 SBW (síndrome Beckwith-Wiedemann), 940 Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), 1649 Schwannomas hipofisarios, 171 SCMP (síndrome persistencia conductos Müller),803, 839f, 839-840 SDH (succinato deshidrogenasa). déficit. 519t, 520 SDS (Standard Deviation Scores), crecimiento, 862 Seborrea, pubertad, 995 Secreción glandular, control nervioso, 88-90, 89f - gonadotropina, ontogenia, 1024, 1025f -- patrón, 1023-1029 - - tón ica (basal), 1023 - gonadotropinas, feto, 1024-1027, 1026t, 1027f - - neonato/niño pequeño, 1027f, 1027-1029 --pubertad, 1014f, 1014-1015, 1041-1042, 1042f - - regulación, 198, 1981, 809, 1032-1040 --- secreción pulsátil. 551-552. 552f --- trastornos neuroendocrinos, 143-146, 145t - hormonal, control, 8-10, 9-lOf - - edad, 16 - - pulsátil. 16 - - sueño, 16 - hormonas, variación cíclica, 16 diurna. 16 - insulina, 1360-1368,13681 - - alteración tolerancia glucosa, 1366, 1366-13671 - - defectos, formas monogénicas asociadas, 1344t, 1345-1346, 1346f - - diabetes mellitus tipo 2, 1366-1368, 1368f - - factores fisiológicos reguladores, 1361-1363 - - obesidad/resistencia insulina, 1365, 1366f - - oscilaciones circadianas. 1365 - - - rápidas, 1364 --- ultradianas. 1364f, 1364-1365 - - patrón temporal. 1363f, 1363-1365,13641 - - vías señalización células beta, 1360-1361,1361f - leche, oxitocina, 293 - pulsátil gonadotropinas. 1023-1024, 1023-10241 - vaginal, pubertad, 990 Secreción-captura, 1622 Secretagogos hormona crecimiento (SGH), 119f, 119-120, 204, 204f,868 -----déficit hormona crecimiento. 209-210, 210t, 211f -----VIH/sida, 1679-1680, 1679-16801 - insulina, diabetes mellitus tipo 2, 1381, 1382t Secretina, 1694t, 1699, 17041 Secretograninas, 1700 Secuencia TATAA, 26-27. 271 Secuencias consenso, 26, 27f - corte, 26 - líder, 22, 23-24, 24f -señalización, 22,23-24, 24f Secuestradores ácidos biliares, hipercolesterolemia lamiliar, 1633-1635 --- hiperlipidemia, 1656t. 1657

Sed, 273 SEE (síndrome exceso entrenamiento), 1181 SEGRA (agonistas selectivos receptor glucocorticoides), 468 Segundos mensajeros, activación hormona paratiroidea, 1225 Selenocisteína, 315 Selenodesyodinasas, 315t, 315-316 Seminoma, síndromes insensibilidad andrógenos, 837 Seno esfenoidal, mucocele, 172 - petroso inferior, cateterización (CSPI), síndrome Cushing, 479-480, 4801 Sensibilidad hormonal, regulación, 50 - insulina, anticonceptivos orales, 628 --citocinas, 1359-1360 - - medidas mejora, 1355-1356 -sexual, estrógenos, 734 Sensibilizadores insulina, diabetes mellitus tipo 2,1378-1381, 1379t Señal localización nuclear (NLS), 42f, 43 Señales finalización, 55 Señalización citocinas, 58-59, 59f --SNC, mecanismos, 1566f, 1566-1568 - endocrina, 3-5, 4f - hormona!, perspectiva evolutiva, 3-5, 4f - - receptores, 7f, 7-8, 8f - insulina, 1352-1354, 1353Í - - resistencia insulina, 1352-1354, 13531 - paracrina, 4, 4f, 5 - Rho A/Rho cinasa, erección pene, 715, 716f Separación electroforética, pruebas basadas ácidos nucleicos, 77 Sepsis, causa hipoglucemia, 1535 Sequedad vaginal, diabetes, 1482t, 1484 Serina/treonina cinasas (Ser/Thr), 55 Serotonina, biosíntesis/metabolismo, 1840f - síndrome carcinoide, 1839, 1844,1847-1848 Seudofractura, 1304,1305Í Seudohermafroditismo, Ver Trastornos desarrollo sexual (TDS) Seudohipoaldosteronismo (PHA), 502-503 Seudohiponatremia, 283 Seudohipoparatiroidismo (SHP), 1255-1258, 1256f, 1257f, 1257t - causa retraso crecimiento, 901 - - pubertad precoz, 1099-1100 Seudoseudohipoparatiroidismo (seudo-HP), 1256 Seudosíndrome Turner, 1073 Seudotumor cerebral, terapia hormona crecimiento, 937 - cerebri. obesidad, 1589 Seven Countries Study, 1627 Sex-determining región y'(SRY), localización, 796, 797f Sexo anatómico, 794, 803-807, 805-806f - cromosómico, 794, 795-799, 796-798f - fenotipico, 794. 803-807. 805-806f - gonadal, 794, 799f, 799-803, 802f, 804f Sexualidad, pubertad, 1013 SFl. Ver Factor esteroidogénico 1 (SFl) SHBG. Ver Globulina unión hormonas sexuales (SHBG) SHEOm (síndrome hiperestimulación ovárica), 597 shh (proteína sonic hedgehog), 161 SHP. Ver Seudohipoparatiroidismo (SHP) SHPSI (síndrome hipoglucemia pancreatógena sin insulinoma), 1540

SIADH. Ver Síndrome secreción inadecuada hormona antidiurética (SIADH) - inducido fármacos, 286t, 288 Sibutramina, obesidad, 1594f, 1595 SICA. Ver Síndrome insensibilidad andrógenos completa (SICA) Sida. Ver Síndrome inmunodeficiencia adquirida (sida) SIDDT (síndrome testículos disgenéticos/ muerte súbita infantil), 821 Signo Chvostek. 1253 - Darier, 1851 - Liddle, 470 - Pemberton, 326 - Reina Ana, 387f - Russel!, 1062 -Trousseau, 1253,1253f Sildenafilo, disfunción eréctil, 721-723t, 721-724 --- diabetes. 1484.1485t - sexual femenina, 740t Silla turca, 159, 160f SIMA (síndrome insensibilidad andrógenos mínima/leve), 834, 838 Simvastatina, dislipidemia con diabetes, 1491 - hipercolesterolemia familiar, 1635 -hiperlipidemia, 1649. 1656t, 1657, 1657t Sincitiotroloblasto, 751 Síndrome aislamiento hipofisario. 140-142 -Allan-Herndon-Dudley (AHDS). 314 - Allgrove. 488 - Antley-Bixler (SAB), 828 - baja Tj, ayunas, 324 - Bardet-Biedl, pubertad retrasada, 1060 - Bartter, 1327 - - hipomagnesemia, 1267 - Beckwith-Wiedemann (SBW). 940 - Bonnevie-Ullrich, 1068 - Buschke-Ollendorff. 1312 -carcinoide, 1837, 1841-1842, 18421, 1843f - cerebral con pérdida sal, SIADH, 289 - Chiari-Frommel, galactorrea. 190 - Cockayne, 895 - Conn, 532-538 - - causas, 532t - - diagnóstico, 533-538, 535f. 536f - espironolactona, 502 - - historia, 532 - presentación clínica, 533 - - prevalencia, 533 - - tratamiento, 538 - consunción asociado sida, 1680-1681 - Crow-Fukase, 1772, 17721 - Cushing, 469, 472-486 - - características clínicas. 4691, 469-472, 470t, 471-4721 - causa precocidad contrasexual, 1116 resistencia insulina, 1354 --- retraso crecimiento, 900-901, 9011 ------ tratamiento, 936 - - cíclico, 474f. 475 - - clasificación, 472-486.473t - - definición, 469 - - dependiente ACTH, 472-474,473t hipófisis, 472-474 -----causa pubertad retrasada. 1061 -----etiología, 472-473,474t -----pruebas cribado, 176t -----tratamiento, 482-485. 484f. 485f --- hormona adrenocorticotrópica (ACTH), 472-474, 473t. 474t

Síndrome Cushing, embarazo, 476 - - epidemiología, 469 - - hipertensión, 540 - - historia, 469 - - independiente ACTH, 473t, 474t, 474-475 hormona adrenocorticotropa (ACTH), 473t, 4741, 474-475 - - investigación, 476-481 --- ACTH plasmática, 478, 478f --- algoritmo, 480,481f --- cateterización venosa selectiva, 479-480 --- cortisol salival, 477 --- excreción urinaria cortisol libre. 477 --- marcadores tumoraies, 480 --- muestra seno petroso inferior, 479-480,480f --- potasio plasmático, 478 --- prueba hormona liberadora corticotropina, 479,479f -----metirapona, 478-479 --- pruebas supresión con dexametasona dosis bajas/nocturnas, 477 ------ con dosis altas dexametasona, 478 --- ritmo circadiano cortisol plasmático, 476-477 --- técnicas imagen, 480-481, 482f, 483f --MEN-1, 1729 - - niños, 475-476 - - pronóstico, 485-486 --seudo, 473t, 476 - - tratamiento, 481-485,484f, 485f - - tumor carcinoide, 1844 - - VIH/sida, 1672-1673, 1673f - - yatrógeno, 475 - De Morsier, 142 - Denys-Drash (SDD), 800, 819,820f - deprivación materna, 146-147 - desmielinización osmótica, 291 - dienceíálico, 147 - DiGeorge, hipocalcemia, 1254-1255 - disfunción inmunológica ligada cromosoma X/poliendocrinopatía/ enteropatía (IPEX), 1763,1772t, 1773f, 1773-1774 - disgenesia testicular (TDS), sustancias químicas medioambientales, 840-841 - dismetabólico, 1357, 1357f - Down, causa retraso crecimiento, 892 ------ tratamiento, 933 --enferm edad autoinmunitaria, 1772t, 1773 - Ehlers-Danlos, defectos esqueléticos, 1310 - enfermedad eutiroidea, 324 - eunuco fértil, 666,1058 - exceso aparente mineralcorticoides, 539 - - aromatasa, 1115 - - entrenamiento (SEE), 1181 - Frasier, 800, 819, 820f, 846, 1073 - Fróhlich, 87,146, 994, 1051, 1553 - Gitelman, hipomagnesemia, 1267 - glucagonoma, 1833 --MEN-1, 1727 - glucoproteína deficiente hidrato carbono tipo 1-0, 1072 - Gordon, 503 - HAIR-AN, 1009 - hiperestimulación ovárica (SHEO), 597 - hipoglucemia pancreatógenasin insulinoma (SHPSl), 1540 - hipoventilación-obesidad, 1588 - Hirata, 1415, ¡767, 1772t

Síndrome Hoffmann, 389 -HONDA, 1357, 1357f - hormona ectópica, malignidad. Ver Malignidad, secreción hormonal inapropiada - HPT-JT Oumor mandibulahiperparatiroidismo), 1241, 1719, 1731 - hueso hambriento, causa hipocalcemia, 1260 - Hutchinson-Gilford, 895 - incisivo maxilar medio solitario, 1058 - inmunodeficiencia adquirida (sida), 1671-1686- Ver también Virus inmunodeficiencia humana (VIH) -----causa enfermedad Addison, 487 ------ pubertad retrasada, 1061 ------ retraso crecimiento, 900 -----endocrinología, 1671-1686, 1672f -----equilibrio líquidos/electrólitos, 1677 -----función gonadal, 1675-1676, 1676Í, 1676t ------ suprarrenal, 1671-1675, 1673f, 1674t ------ tiroidea, 1676-1677 -----homeostasis glucosa/función pancreática, 1680 -----hormona crecimiento, 1679-1680, 1679-1680f -----SIADH,288 - insensibilidad andrógenos, 827t, 831-839 - - - co m p leta (SICA), 833-834 características clínicas, 683, 833t, 833-834 ------ desarrollo psicosexual, 807 ------ epidemiología, 833 ------ fisiopatología molecular, 835, 838f ------ perfil hormonal, 834-835 --- consejo, 838f, 838-839 --- fisiopatología molecular, 835,836f --- investigación, 834-835, 835f - - - le v e (SIM A),834, 838 --- mínim a (SIMA), 834, 838 --- parcial (SIPA), 834 ------ características clínicas, 834, 834t ------ fenotipo variable, 683 ------ fisiopatología molecular, 835 ------ tratamiento, 838 --- sin mutación receptores andrógenos, 836-837, 837t --- tratamiento, 837-838 - insuficiencia poliglandular, 1763,1767t, 1768t, 1770-1771 - insulina autoinmunitaria, 1415 -K ahn tipo A, 1009 --- B. 1009 -Kallmann, 199 - - déficit gonadotropina, 142 --infantilism o sexual, 1052-1054, 1053f, 1054t, 1055f, 1075t - - insuficiencia hipofisaria, 244 - - neuronas hormona liberadora gonadotropinas, 133 - - trastorno testicular, 666 - Kearns-Sayre, 1772,1772t - Kenny-Caffey, 1255 - Klinefelter, 811-813,1063-1065 - - base genética, 663-664, 811, 812f - - características clínicas, 811, 812t, 1063-1064,1064f - - causa trastorno testicular, 663-664 - - diagnóstico, 813 diferencial, 1075t

Síndrome Klinefelter, enfermedades asociadas, 1065 - - epidemiología, 811, 1063 - - trastornos patológicos, 811-813,1064-1065 - - tratamiento, 1079 - Kocher-Debré-Sémélaigne, 389 - labio desigual, 438 - Laurence-Moon, pubertad retrasada, 1060 - Laurence-Moon-Biedl, insuficiencia hipofisaria, 244 - leche-alcalinos, causa hipercalcemia, 1248 - leprechaunismo Donahue, 1009 - Liddle, 540 -Iipodistrofia,VIH , 1354-1355,1681-1686 --- alteración perfil lipídico, 1683, 1683f --- etiología, 1681-1683, 1682f --- hipergiucemia/resistencia insulina, 1683 --- prevalencia, 1681 --- riesgo cardiovascular, 1683-1684, 1684f --- tratamiento, 1684-1685, 1685f - mano-pie-genital, 840, 846 - Marfan, causa talla alta, 942 - pubertad precoz, 1089 - Mauriac. 899, 1061 - Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser, anomalías uterinas, 846 - McCune-Albright (MAS), 1721 acromegalia, 218 --- adenomas hipofisarios, 168t --- causa pubertad precoz, 1102-1108 --------chicos, 1104-1105 --------diagnóstico, ll l l t --------fisiopatología. 1107, 1107f --------manifestaciones clínicas, 1102f, 1102-1108,1103Í, 1104-1105f --------quistes ováricos, 1103, 1106f, 1106t --------tratamiento, llOOt ----- síndrome Cushing, 475 --- displasia fibrosa, 1312 --- etiología, 1102, 1103, 1105 --- lesiones esqueléticas, 1103, 1104-1105Í --- macroorquidia, 1119 --- mutaciones Gso, 1717 - McKusick-Kaufman, trastornos desarrollo sexual, 846 - MELAS, 1345 - metabólico, 1356-1358, 1637-1638 - - control glucémico, 1490, 1490t - - criterios diagnósticos, 1637t, 1638 -- definición, 1489 - - diagnóstico, 1489,1638 - enfermedad cardiovascular, 1358, 1489-1490 --epidem iología, 1489 --fisiopatología, 1357f, 1358, 1638 - - infancia/adolescencia, 1008-1010 - - obesidad, 1587 --prevalencia, 1638 - - resistencia insulina, 1358, 1638 - síndrome ovario poliquístico, 593 - - trastorno lípidos, 1358,1647 --tratamiento, 1638 - microdeleción cromosoma Y, 685 -Milkman, 1304, 1305f - muerte súbita infantil/testículos disgenéticos (SIDDT), 821 - MURCS, anomalías uterinas, 846 - nefrogénico antidiuresis inadecuada (NSIAD), 289 - nefrótico, causa pubertad retrasada, 1061

Síndrome nefrótico, causa trastornos lipidos, 1648 - Nelson, 483, 484f - Noonan, 1073 - - infertilidad masculina, 684 - - retraso crecimiento, 894-895 tratamiento, 934 - obesidad melanocortina, 1569, 1569f - Omenn, 1774 - ovario poliquístico (SOP), 587-597 -----adrenarquia prematura, 1118-1119 -----anticonceptivos orales, 629 -----cáncer endometrio, 1800 -----causa hiperprolactinemia. 189 -----déficit 21-tiidroxilasa, 495 ------ cortisona reductasa, 501 -----desarrollo mama, 576 -----diagnóstico, 588-590, 589f, 590t -----directrices definición. 588-589, 590t -----disíunción sexual femenina, 735 -----ecografía, 589f, 590 -----epidemiología, 587 -----evolución folicular, 592-593 -----genética, 93 -----hipertecosis ovárica, 593 -----historia, 575-576 -----inducción ovulación, 593, 5961, 596-597 -----obesidad, 594 -----perspectiva histórica, 587-588, 588Í -----presentación clínica. 590 -----producción esteroides, 591f, 591-592, 5921 ------ globulina transportadora hormonas sexuales, 592 ------ gonadotropinas, 590-591 -----resistencia insulina, 591, 59H, 593-594, 1118-1119 -----retraso menarquia, 1073 -----tratamiento efectos deletéreos largo plazo, 595-596 - Pallister-Hall (SPH), 1087 - Parinaud, 144 - Pendred, 309 - - causa bocio, 402 - persistencia conductos Müller (SCMP), 803, 839f, 839-840 - Peutz-Jeghers, causa pubertad precoz, 1102, 1115 - Pickwick, 1588 - POEMS, 1772, I772t - poliendocrino autoinmunitario tipo I (SPA-I), 1408, 1767-1770 --------características clínicas, I767t, 1767-1769, 1768f, 1768t --------diagnóstico, 1769 --------genética, 1763,1769 --------tratamiento, 1769-1770 -----II (SPA-11). 1763, 1767t, 1768t, 1770-1771 -----III (SPA-Ill), 1763 -----IV (SPA-IV), 1763 - poliendocrinopatfa ligada X/disfunción inmunitaria/diarrea (XPID), 1408 - Prader-Willi, causa trastorno testicular, 667-668 - - insuficiencia hipofisaria, 244 - - obesidad, 1582 - - pubertad retrasada, 1059-1060 - - retraso crecimiento, 895, 908-909 -----tratamiento, 928

Síndrome quilomicronemia, 1640-1641 - - diabetes mellitus, 1647 - - tratamiento, 1659 - Reifenstein, 683 - retención quilomicrones, 1645 - Rieger. causa déficit hormona crecimiento, 910 ----trastorno testicular, 668 - Robson-Mendenhall, 1009 - Russell-Silver (SRS), 894 - Scfimidt, 1763, 1767t, 1768t, 1770-1771 - Seckel, 894 - secreción ectópica ACTH, 473-474 ----- características analíticas. 1828 ----- epidemiología, 469 ----- etiología, 473-474, 474t ----- fisiopatología, 1828-1829, 1829f ----- manifestaciones clínicas, 1828 ----- neoplasias. 1828-1830. 1829f ----- oculto, 1829 ----- pruebas laboratorio, 477,478f, 479f, 1829 ----- técnicas imagen, 480-481, 483f ----- tratamiento. 485, 1829-1830 — inadecuada hormona antidiurética (SIADH), 282-293 -------- adaptación renal, 289-290 -------- ancianos, 288 -------- características analíticas, 1826 -------- después cirugía hipofisaria, 182 -------- diagnóstico, 1827 --------- diferencial, 285-286, 286t -------- etiología, 286t, 287-288 -------- fisiopatología, 285f, 288-290, 1826-1827 -------- inducido fármacos, 286t, 288 -------- manifestaciones clínicas, 286-287, 287f, 290. 1825-1826 -------- neoplasias, 1825-1827 -------- sida, 288 -------- tratamiento. 290-293, 1827 -------- variante reajuste osmótico, 287, 289 ----somatotropina, 147 - Seip-Berardinelli, 1009,1031 - seudoCushing, 473t, 476, 477 - shock tóxico, causa hipocalcemia, 1260 - silla vacía, 246 - Sipple, feocromocitoma, 518, 519t - SLO (Smith-Lemli-Opitz). 822 - Smith-Lemli-Opitz (SLO), 822 - somatostatinoma, 1833 - Swyer, 815, 833 - testículos evanescentes, 665,840, 1066-1067 - Triple A, 488 - tumor mandíbula-hiperparatiroidismo (HPT-JT), 1241, 1719,1731 - túnel carpiano, diabetes, 1468 -Turner, 1067-1071 - - base genética, 812f, 813 - - características clínicas, 812t, 1068f — causa retraso crecimiento, 892 -------tratamiento. 932-933, 933f — diagnóstico diferencial, 1075t - - masculino, 684, 894 — seudosíndrome, 1073 - Ullrich, 1073 - velocardiofacial, hipocalcemia, 1255 - Verner-Morrison, 1708, 1833 - vestibulitis vulvar (VVS), 730, 732, 741

Síndrome VHL Vfer Síndrome Von Hippel-Lindau (VHL) - Von Hippel-Lindau (VHL). 1750 -----factor 1 alfa inducible hipoxia, 1833 -----feocromocitoma, 519, 519t -----tumores endocrinos pancreáticos/ intestinales, 1705t - WAGR, 800,819 - WDHA, 1708.1727, 1833, 1850 - Wermer Ver Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1) - Williams, causa hipercalcemia, 1248 - Wolff, 147 - Wolfram, 276, 1772t, 1773 - X. Ver Síndrome metabólico - - frágil, macroorquidia, 1119 - XYY, infertilidad masculina, 685 - Zollinger-Ellison (ZES), gastrinomas, 1705-1707, 1707f --- MEN-1, 1724f, 1725-1726 Síndromes atrapamiento, diabetes, 1467f, 1468, 1468t - coronarios agudos, diabetes mellitus, 1492-1494 - deficiencia SHOX, 891-892 - estenosis vertebral, 1469,1469f - inmunoendocrinopatías, 1763-1774, 1764f - - asociaciones genéticas, 1765t, 1765-1766 - autoanticuerpos contra receptor insulina. 1771, 1772t - - causa tumores timo, 1772t, 1772-1773 - - enfermedad Hirata, 1772t - - evolución natural, 1765-1767 - factores desencadenantes ambientales. 1766-1767 --fisiopatología, 1764f. 1764-1765 - - IPEX, 1772t, 1773f. 1773-1774 - órgano-específicos. 1767 - - rubéola congénita, 1773 - síndrome Kearns-Sayre, 1772, 1772t Omenn, 1774 --- POEMS, 1772, 1772t --- poliendocrino autoinmunitario tipo I, 1763, 1767-1770, 1768f, 1768t --------II, 1763,1767t, 1768t, 1770-1771 --- Wolfram, 1772t, 1773 - -trisom ía 21, 1772t, 1773 - paraneoplásicos. Vfer Malignidad, secreción hormonal inapropiada - poliglandulares autoinmunes (PGA), 487 Síntesis tiroglobulina (Tg), bocio causante defectos, 402 Síntomas neurogénicos, hipoglucemia, 1525, 1525f, 1531f, 1532Í - neuroglucopénicos, hipoglucemia, 1525, 1525f, 1531f, 1532Í - vegetativos, hipoglucemia, 1525, 1525f, 1531f. 1532f SIPA. Ver Síndrome insensibilidad andrógenos parcial (SIPA) Sistema alimentario, hipotiroidismo, 388 - tirotoxicosis, 344 - cardiovascular, hipotiroidismo, 386-388, 387f - - tirotoxicosis, 342 - circulatorio portal hipófisis. 868, 868f - control calidad, laboratorio, 80-81, 81f - esquelético, hipotiroidismo, 389f, 389-390, 390f, 393 - tirotoxicosis, 344

Sistema hemalopoyético, hipotiroidismo, 390 - - tirotoxicosis, 344 - inmunitario, embarazo, 367, 367t - glucocorticoides, 466 --sistem a neuroendocrino, 1565f, 1565-1566 - muscular, hipotiroidismo. 389 - nervioso autónomo, control endocrinológico, 89-90 -----termogénesis, 1558 - - - fe tal, 776-777 - - central (SNC), control endocrinológico, 90 -----efectos, glucocorticoides, 466 -----hipotiroidismo, 388 -----pubertad, 1010-1013, 1022-1043 -----tirotoxicosis, 343 -----trastornos, causa infantilismo sexual, 1049-1051,1050Í --------SfADH,286t, 288 -----tumores, causa infantilismo sexual, 1049-1051,1050f --------pubertad precoz, 1083-1087, 1085f, 1085t, 1086f, 1086t, 1109-1112 ------ terapia hormonas crecimiento, 937 - parasimpático, control endocrinológico, 90 - periférico, hipotiroidismo, 388 - - tirotoxicosis, 343 - vegetativo, secreción insulina, 1363 - puntuación MACIS, carcinoma tiroideo folicular. 437 ------ papilar, 433-434, 434f - RAA. Ver Sistema renina-angiotensina-aldosterona - renina-angiotensina-aldosterona, 530f, 530-532, 531f --ejercicio, 1179-1180,1182 --fetal, 771 - secreción mineralcorticoides, 460 - respiratorio, tiroíoxicosis, 344 - tuberoinfundibular, 92f Sistemas endocrinos fetales, 766-779 --- programación, 786f, 786-787 Sitagliptina, diabetes mellitus tipo 2, 1383 Sitios medios, 44 Sitosterolemia, 1646 SM (somatomedina), 873 Smad inhibidora (I-smad), 57, 57f Smad2, 57 Smad4, 57 Smad7, 57 SMRT (mediador silenciador receptores retinoide/tiroideo), 46f, 46-47 Smurfs (factores reguladores ubiquitinación Smad), 57, 57f SNC. Ver Sistema nervioso central (SNC) Sobrecrecimiento, 940t, 940-942 - talla, 940t, 940-942 Sodio, concentración sérica, 282-283 Sofocos, 607, 610, 611 Soja, causa bocio, 401 Solución NaCl, SIADH, 293 Solutos efectivos, 283 - inactivación celular, 284 Somatomamotropina coriónica, producción placenta, 759-760, 760f Somatomedina (SM), 873 Somatopausia, 936,1198, 1207-1208, 1208t Somatostatina, 125-28 -bioquím ica/evolución, 125-126,126f - efectos tejidos, 126-127 127t

Somatostatina, estructura, 94t, 125,126f - intestino/páncreas, 1694t, 1699, 1704t -m ecanismo acción, 126-127, 127t - neoplasias, 1833 - producción placenta, 761 - regulación hormona crecimiento, 120f, 121, 121f, 868 - secreción insulina, 1363 - - tirotropina, 106 Somatostatinoma, 1707-1708,1708f Somatotropina. Ver Hormona crecimiento (GH) -coriónica humana (hCS), retraso crecimiento, 895 -(pit-GH),925 Somatrem (met-rGH), 925 SOP. Wet Síndrome ovario poliquístico (SOP) Sorafenib, carcinoma tiroides medular, 1749-1750 Sorbina, 1700 Sorbitol, diabetes mellitus, 1437f, 1437-1438, 1444f Southern blotting, 77 S0X9, causa disgenesia ovárica. 818t --- testicular, 816t, 820f, 820-821 - desarrollo testicular, 802 SP (sustancia P), 1699 --- tumores carcinoides, 1840 Sp-1,203 SPH (síndrome Pallister-Hall), 1087 SPN (neuronas preganglionares simpáticos), control termogénesis, 1558 SRD5A (esferoide 5-alfa reductasa), 659 SRD5A2, causa trastornos desarrollo sexual, 817t, 830t, 830-831,831f SRE (elemento regulador esteróles), 1617 SREBP (proteínas unión elementos reguladores esteróles), 1617.1617f SRIF. Ver Factor inhibidor liberación somatotropina (SRIF) SRL (ligandos receptores somatostatina), acromegalia, 226f, 227, 228f, 230t SRS (gammagrafía receptores somatostatina), 1727 -----tumores carcinoides, 1846-1847, 1847f - (síndrome Russell-Silver), 894 SRY. Ver Región Y determinación sexual (SRY) - (sex-determining región Y), 796 SSTR (receptores somatostatina), 126 --- tumores carcinoides, 1848-1849 Stacking, 692 Standard Deviation Scores (SDS), crecimiento, 862 StAR. Ver Proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR) STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifene), 1786 STF-1 (factor transcripción somatostatina 1), 29 Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR), 1786 STX16, seudohipoparatiroidismo, 1257, 1257f Subnutrición materna, 787 Subunidad y común receptor FC (FCRy), actividad osteoclastos, 1286 -lábil ácido (ALS), 883 -----mutaciones, 915-916 Succión, secreción prolactina, 131-132

Sudoración, alteraciones, diabetes, 1482t, 1485 Sueño, control hipotalámico, 148 - relación secreción hormonal, 16 - secreción hormona crecimiento, 124 Sulfato deshidroepiandrosterona (DHEAS), adrenarquia, 1043f, 1043-1045, 1044f --- embarazo, 755 --- envejecimiento, 1198, 1199f, 1205f, 1205-1207 --- fetal, 769-771, 770f --- naturaleza/regulación, 1043f, 1043-1045 --- producción placentaria, 756 --- pubertad, 1019, 1019t --- secreción suprarrenal, 460 --- síndrome ovario poliquístico, 590, 591, 591f --- tumor suprarrenal, 584 - estrona, producción ovárica, 567 Sulfonilureas, diabetes mellitus tipo 2, 1379t, 1381, i382t Sumatriptán, liberación hormona crecimiento, 123 Sunitinib, causa destrucción tiroides, 403 Superfamilia receptores nucleares, 40, 41 Superóxido manganeso dismutasa (MnSOD), diabetes mellitus, 1443-1444 Suprarrenalitis autoinmunitaria, 487, 487t Supresión androgénica testicular (SAI), cáncer próstata, 1810 - corticoides, 468 Surco hipotalámico, 91f SURI (receptor sulfonilureas), 1381 Sustancia inhibidora mülleriana (MIS), diferenciación sexual masculina, 803-804 -----lactancia/niñez, 809, 810Í -----pubertad, 1021 -----receptores serina cinasas, 56 - P, 1699 - - diversificación genética, 33 - - tumores carcinoides, 1840 Sustancias químicas medioambientales. causa trastornos desarrollo sexual, 840-841 Sustitución andrógenos, perimenopausia, 1202 - mineralcorticoides, insuficiencia suprarrenal. 493t, 494 Sustrato receptor insulina (IRS), activación, 53, 54f, 1353 -----resistencia insulina, 1353-1354 SXR (receptor esterol/xenobiótico), 41

Tj. KerTriyodotironina (TJ T,. Ver Tiroxina (T^ Tabaquismo, anticonceptivos orales, 630 - causa hipotiroidismo, 401 Tablas riesgo Framingham, 1652, 1653t Tadalafilo, disfunción eréctil, 719t, 721-7221. 721-724 Talasemia, causa retraso crecimiento. 898,1060 Talidomida, síndrome consunción asociado sida, 1681 Talla alta. 940t, 940-942 - baja genética (familiar), 923 - - idiopática, 922t. 922-924 tratamiento, 935-936 - constitucional. 941 - familiar, 941

Talla, medición, 860-861. 861f - parental diana, 864-865 Tallo hipofisario, anatomía, 91f, 92 - - aumento tamaño, 276t, 278 - - lesiones destructivas, 140-141 - infundibular, anatomía, 91f, 92 Tamoxífeno, cáncer endometrio, 1785-1786, 1801 - - mama, 1790 --- eficacia clínica, 1791-1792,1792f, 1793Í --- frente inhibidores aromatasa, 1792, 1793f, 1793t, 1794f --- mujeres posmenopáusicas, 1798 -----premenopáusicas, 1798 --- nuevos tratamientos, 1796 --- recomendaciones, 1798-1799 --- tratamiento enfermedad avanzado, 1799 - - próstata, 1808 - carcinoma ductal in situ, 1799 - desarrollo resistencia hormonal, 1787 - ginecomastia, 682 - menopausia, 1201 - osteoporosis, 1302 - prevención cáncer mama. 613, 1785-1786 Tanicitos, 93 Taquicardia, diabetes, 1482t - tirotoxicosis, 342 Taquicininas, 1699-1700,1705t -receptores, lOlt, 1699-1700 - tumores carcinoides, 1840, 1840f, 1842, 1843f Tasa filtración glomerular (TFG), nefropatía diabética, 1458 - metabólica basal (TMB), inicio pubertad, 1031 TBG. Ver Globulina transportadora tiroxina (TBG) TC. Vfef Tomografía computarizada (TC) TCF7L2 (gen factor similar factor transcripción 7-2), diabetes tipo 2,1348 TDF (factor determinante testículos), 795 TDS. Vfer Trastornos desarrollo sexual (TDS) - (síndrome disgenesia testicular), sustancias químicas medioambientales, 840-841 TeBG (globulina transporte testosterona), pubertad, 1029-1020 Teca externa, 559, 560f, 561f - interna, 559, 560f, 561f Técnicas imagen, glándulas endocrinas. 17 - - tiroides, 419-422 dosis radiación, 420t --- ecografía, 420f, 420421, 421f, 421t --- gammagrafía externa, 419-420 --- resonancia magnética, 421 --- tomografía computarizada, 421 -----emisión positrones, 421-422 - imágenes esqueleto, 1293-1294 TEF (factor embrionario tirotropo), 161 Tejido adiposo intraabdominal, adolescentes, 1008 - - liberación ácidos grasos, 1608-1609,1609t - - marrón, termogénesis neonatal. 784-785 - - órgano endrocrino, 1585t, 1585-1586

Telangiectasia macularis eruptiva persislans, 1851 Telarquia, 990 - prematura, 996 Temperatura, secreción tirotropina, 106-108 Tenofovir, efectos endocrinos, 1674t

Tensión arterial, control, glucocorticoides, 466 --- nefropatía diabética, 1463-1464 --pubertad, 1010 - - síndrome metabólico, 1637t Terapia deprivación androgénica, cáncer próstata, 1805 - génica, disfunción eréctil, 726-727, 727t - hormona crecimiento (GH), 212,925-931 -----administración, 212, 213-214Í ----- artritis crónica juvenil (idiopática), 935 ----- déficit hormona crecimiento, 925-931 -----déficits hormona hipofisaria combinados, 929 ----- efectos secundarios, 936-938 ----- eficacia, 212,213f -----envejecimiento normai/otros estados catabólicos, 936 -----estados catabólicos, 213-214 ----- infección VIH, 214 -----insuficiencia renal crónica, 931f, 931-932 -----mejora rendimiento, 1190, 1191f ----- monitorización, 929, 929t -----osteocondrodisplasias, 934 ----- osteoporosis, 214 -----otras formas talla baja, 931-936 ----- precauciones/inconvenientes, 212-213, 214t ----- regímenes, 925-927 -----respuesta insuficiente, 929 ----- resultados, 926-928f, 927t, 927-928 -----retraso constitucional pubertad, 1048 ------ crecimiento intrauterino, 933-934 -----síndrome Down, 933 ------ Noonan,934 ------ Prader-Willi, 928 ------ Turner, 932-933, 933f, 1069, 1080 -----talla baja idiopática, 935-936 ----- transición edad adulta, 929-931, 931f -----tratamiento hormonal sustitutivo, 212 --------- administración, 212, 213-214f --------- eficacia, 212, 213f --------- envejecimiento, 1207-1208, 1208t --------- precauciones/inconvenientes, 212-213, 214t - nutricionai médica (TNM), diabetes mellitus tipo 2,1375-1376, 1376t - pulsátil con GnRH, infertilidad masculina. - sustitución tiroides, coma mixedematoso, 411 - testosterona, déficit gonadotropina, 248t --envejecimiento, 1202-1205, 1203f - - hipogonadismo hipogonadotrópico, 200-201 - - pubertad retrasada. 1048, 1077, 1078t, 1079 --VIH/sida, 1675,1676f, 1676t, 1680-1681, 1684 Terapias ablación quirúrgica, cáncer mama, 1789, 1795, 1795f Teratomas, causa infantilismo sexual, 1050-1051 - - pubertad precoz, 1095 - glándula pineal, 144-145,145t Terazosina, feocromocitoma, 527, 527t Termogénesis, citocinas, 1564-1565 -control SNC, 1558 - inducida dieta (TID), 1558

Termogénesis, tejido adiposo marrón neonatal, 784-785 Termogenina, 784 Tescalcina, 803 Testatina, 803 Testículos, desarrollo células germinales, 660f, 660-661, 661f - -fetal, 775 - evanescentes, 665, 840, 1066-1067 - no descendidos (criptorquidia), 840, 1066-1067 -retráctiles, 1066-1067 - valoración directa, 15 Testolactona, síndrome McCuneAlbright, 1104 - testotoxicosis, 1099, llOOt Testosterona 17-alfa alquilados, 673-675 - acciones, 655 - - trastornos, 683-684 - activación, 7 - biodisponible (libre, no unida), 582-583, 657, 657f, 671-672 - biosíntesis, 656f, 656-657, 805, 805f - concentración sérica, 2481, 671-672 - cristalina, implantes, 673 - déficit, 247, 663-680 - - causas, 663t, 663-670 - - diagnóstico. 670-672, 671f, 672f - - primario, causas, 663t, 663-665 --secundario, causas, 663t, 665-670, 668f, 670f - desarrollo puberal, 1076-1077 - después menopausia, 605-606 -ejercicio, 1182 - embarazo, 755 -envejecimiento, 1199f, 1202-1205,1203f - estirón puberal, 1002-1003 - feto masculino, 775, 775f - función sexual masculina, 715-716, 716t - inyectable, 673, 675t - lactancia/niñez, 809, 8101 - metabolismo, 657, 658f - preparados, 673-675, 674t, 675t - producción extraovárica, 570f, 571 - - ovárica. 566, 566f, 568, 582, 582f - prohormona, 657-659, 658Í - pubertad, lOMf, 1015, 1016t - recién nacido, 785 - regulación hormona liberadora gonadotropinas, 136 - secreción hormona crecimiento, 206 -síndrome ovario poliquístico, 589, 591, 592f - tabletas bucales bioadhesivas, 673, 674t, 675t - total, 671-672, 687 - transdérmica, 673, 674t, 675t - transporte, 657, 657f Testotoxicosis familiar/esporádica, 1097f, 1097-1099, 1098t, 1098-1099f, llOOt, lllOt Testrogeno, disfunción sexual femenina, 740t Tetrahidrocortisona (THF), metabolismo, 462-463,464f TFG (tasa filtración glomerular), nefropatía diabética, 1458 Tg. KerTiroglobulina (Tg) THBR (índice hormona tiroidea/unión), 328f, 328-329 THF (tetrahidrocortisona), metabolismo, 462-463, 464f THS. Ver Tratamiento hormonal sustitutivo (THS)

Tiazidas, hipercalciuria, 1332 - osteoporosis, 1303 Tiazolidinedionas, síndrome ovario poliquístico, 594-595 - (TZD), diabetes mellitus tipo 2, 1378-1381, 13791,1490 - - síndrome lipodistrofia VIH, 1685 Tibolona, cáncer endometrio, 1801 - disfunción sexual femenina, 740t TID (termogénesis inducida dieta), 1558 Timo, antígenos periféricos, 1765 Timomas, 1772t, 1772-1773 Tiocianato, enfermedad Graves, 359 Tionamidas, enfermedad Graves. 357-358, 359t, 364 Tipranavir, efectos endocrinos, 1674t Tiroestimulina, 320 Tiroglobulina (Tg), autoanticuerpos, 331-332,332t - - feto, 306 - - posterior tratamiento carcinoma tiroideo, 441-442, 443t, 443-444 --sérica, 331 - - síntesis hormonas tiroideas, 307, 309 Tiroidectomía, enfermedad Graves, 360-361, 361t Tiroides, anatomía/histología, 306-307, 307f - cambios puberales, 995 - captación yodo radiactivo, 332-334, 333t - disecado, hipotiroidismo. 405 - embarazo, 754 - embriogénesis, 306, 771. 771f - enfermedad Graves. 352, 354 - examen físico. 325-326 - fetal, 771-772f, 771-774, 772t, 773t - filogenia, 305-306, 306f - biperplasia, 6 - línfoma, 438-439 - ontogenia funcional, 306 - síntesis hormonal aberrante. 333 - valoración directa, 15 Tiroiditis, 411-412 - aguda infecciosa, 412t, 412-413 - asociada fármacos, 376 - autoinmunitaria. Ver Tiroiditis Hashimoto - causas, 411,411t - crónica, 396 - De Quervain, 411.412t - - causa tirotoxicosis transitoria. 373,375f, 375-376. 376f - - (subaguda, granulomatosa, células gigantes, no supurativa, seudotuberculosa, migratorio, creeping), 411,412t ------------- causa tirotoxicosis transitoria, 373, 375f, 376Í - definición, 411 - Hashimoto, 395-399 - - anatomía patológica, 396, 398f - - autoanticuerpos, 332, 396 - - causa pubertad precoz. 1097f, 1107-1108 --- tirotoxicosis transitoria, 373-374, 374f - - cuadro clínico, 398-399 - - diagnóstico diferencial, 399 - - embarazo. 322 - - epidemiología, 396 - - factores riesgo, 396-398 - - fisiopatología, 396, 397f - - posparto, 397 - - pruebas laboratorio, 399 - - tratamiento, 399

Tiroiditis inducida fármacos, 376 - linfocílica, 373, 374f. 396, 411 — (silente/no dolorosa), 373, 374f, 396, 411 - posparto, 374 - radiación, 363 -Riedel,411,413 — (esclerosante crónica), 411, 413 Tirosina hidroxilasa, síntesis catecolaminas, 514f, 514-515 - síntesis catecolaminas, 514f, 514-515 Tirosincinasa, receptor insulina, activación, 52, 52f - unión, 53 Tirosincinasas, receptores señalización, 57-60, 58f, 59f Tirotoxicosís, 341-378 - adenoma tóxico, 370-371, 371f - bocio multinodular tóxico, causante, 369-370 - carcinoma tiroideo metastásico, 377 - causa hipercalcemia, 344, 1247 - causas, 342t - definición, 341 - diagnóstico diferencial, 34 - - laboratorio, 345, 346f - emmascarada/apática, 342, 370 - enfermedad Graves, 345-369 ---- autoanticuerpos, 345-347. 348-349 ----- bioactividad, 348-349 ----- determinación, 356 ----- embarazo, 367 ----- mecanismo acción, 346. 347f, 349, 349f ----- prevalencia, 349 ----- producción tiroidea, 346 ---- dermatopatía, presentación clínica, 35f, 355-356 -------- factores riesgo. 352 -------- patología, 353f, 353-354 -------- tratamiento, 365-366 ---- diagnóstico diferencial, 356-357 ---- embarazo, 351, 361t, 367t, 367-369 ---- factores riesgo. 350-351 ---- fisiopatología. 348f. 348-350. 349f, 353-354 ---- generalidades, 345 ---- histopatología, 347, 347f, 352-353, 353f ---- historia natural/evolución. 352 ---- leve (subclínica), 356 ---- manifestaciones clínicas, 345, 354t, 354-356, 355f ---- orbitopatía, diagnóstico diferencial, 356-357 ----- factores riesgo, 352 ----- fisiopatología, 351-352 ----- histopatología, 352-353, 353f ----- historia natural/evolución, 352 ----- manifestaciones clínicas, 354t, 354-356, 355f ----- tratamiento. 364-365 ----- yodo radiactivo, 363f, 363-364 ---- período posparto, 369 ---- prevalencia, 347 ---- pruebas laboratorio. 356 ---- tormenta tiroidea, 365-366, 3661 ---- tratamiento, 357-365 ----- agentes colecistográficos, 360 ----- beta-bloqueadores, 360 ----- dexametasona, 360 ----- elección, 364 ----- fármacos antitiroideos, 357-358, 359t

Tirotoxicosis, enfermedad Graves, tratamiento hipotiroidismo posterior, 364 ----- inhibidores transporte yoduro, 359 ----- litio, 360 ----- quirúrgico, 360-361 ----- yodo, 359-360 ------ radiactivo, 362-364, 363f - facticia, 334, 376-377 - gestacional (TTG), 367, 373 -hamburguesas, 377 - hipertiroidismo hereditario no inmunológico, 369 - inducida amiodarona, 372 - gonadotropina coriónica, 373 - - yodo, 371-372 - manifestaciones clínicas, 341-345 alimentarias, 344 --- cabello/piel. 343-344 --- cardiovasculares, 342 --- esqueléticas, 344 --- generalidades, 341-342 --- hematopoyéticas, 344 --- hipofisarias/adrenocorticales, 345 --- metabolismo proteínas/hidratos carbono/lípidos, 343 --- musculares, 343 --- neurológicas, 343 --- oculares. 343 --- renales, 344 --- reproductivas, 345 --- respiratorias, 344 --- sistema nervioso simpático/ catecolaminas, 343 - marcadores bioquímicos. 331t - secreción tirotropina, 372-373 - subclínica (leve), 342,356, 378t - T„ 356 -T,, 356 - tejido extratiroideo, 377 - transitoria, 373-376, 374-376f - tumores trofoblásticos, 373 Tirotropina (TSH), 236-240 - - acción, 237 - - autoanticuerpos, 56 - - biosíntesis, 236-237 - - bocio no tóxico, 422-423,424 - - concentración sérica con disfunción tiroidea, 327 -----elevada, 329t, 330 -----hipotiroidismo, 393, 394t, 395f --- suero normal, 326 --ejercicio, 1185-1186 - - embarazo. 321-323, 753f, 753-754 - - enfermedad, 323-325, 324t Graves, 353,356 - - estructura, 236-237 --feto, 306, 771-772f, 771-774 - - recién nacido, 323, 785-786 - - síntesis/secreción, 237, 319-320, 320f, 320t con déficit yodo, 320-321, 321Í --- hormonas tiroideas, 310, 311t --- regulación, 103, 104-106, 105-107Í, 237 - supresión concentración sérica, 329t, 330 --- VIH/sida, 1677 Tiroxina (T^, activación, 6 defectos, 403 - - ayunas, 323-325 - concentraciones séricas. 248t, 327-329. 328f - - déficit tirotropina, 238, 247,248t - - desyodización, 315t, 315-316

Tiroxina (T^), desyodización sustancias farmacológicas inhibidoras, 317, 317f --ejercicio, 1185-1186 - - embarazo, 321-323, 322f, 322t, 754 - - enfermedad, 323-325, 324t Graves, 354, 356 - envejecimiento, 1198 - - estructura, 306f - - fetal, 306, 323, 771-772f, 771-774, 780 --lib re, 75, 313, 327-329 --- fiipotiroidismo, 393, 394t, 395f - - mecanismo acción, 317-318, 318f - - re c am b io ,316, 316t - - recién nacido, 323, 785-786 - - regulación tirotropina, 105,105-107f --secreción TRH/TSH, 318f, 319, 320, 320f - - síntesis/secreción, 307-310 --- con déficit yodo, 320-321, 321f --- con exceso yodo, 321 --- hormona liberadora tirotropina, 103 --total, 327 - - transporte, membranas celulares, 3141, 314-315 --- plasmático, 311-313, 312f, 312t - - VIH/sida, 1676-1677 TMB (tasa metabólica basal), inicio pubertad, 1031 TMO (trasplante médula ósea), causa déficit hormona crecimiento, 908 TNF-alía (factor alfa necrosis tumoral), secreción tejido adiposo, 1585 - - necrosis tumoral alfa), resistencia insulina, 1354, 1359-1360 TNM (terapia nutricional médica), diabetes mellitus tipo 2, 1375t, 1375-1376 TOHP II (Triáis of Hypertension Prevention Phase II), 1590 Tolazamida, diabetes mellitus tipo 2 , 1382t Tolbutamida, diabetes mellitus tipo 2 , 1382t Tolerancia, 1765 - glucosa, alteración, 1342, 1342t --- resistencia insulina, 1366,1366-1367f - anticonceptivos orales, 628 - periférica, 1765 Tomografía computarizada (TC), aldosteronismo primario, 535-536, 536f --- cuantitativa, 1291 --- feocromocitoma, 523, 525, 526f --- glándula tiroides, 421 --- sindrome Cushing, 480,482f, 483f - emisión positrones (PET), glándula tiroides, 421-422 -----tumores carcinoides, 1846, 1847f Tonicidad, 282-283 Tono muscular liso cavernoso, regulación bioquímica, 712-715, 714f, 715f Topiramato, neuropatía diabética, 1478f, 1478-1479 Tormenta tiroidea, 365-366,366f TP53, cáncer mama, 1780Í T-Pit, causa insuficiencia hipofisaria, 242t, 244 TPO, l^erPeroxidasa tiroidea (TPO), autoanticuerpos TR (receptores hormonales tiroideos), 40, 317, 318f -----fetales, 773, 773t -----resistencia hormonas tiroideas, 404-405 Tracto urinario inferior, síntomas, disfunción eréctil, 718

Traducción, hormonas peptídicas, 20, 21f, 32f, 34f, 34-35 - inicio, 34-35 - - lugares alternativos, 34,34f - reinicio, 34, 34f Tramadol, neuropatía diabética, 1477, 1477f, 1478f TRANCE, 1223 Transcripción, hormonas peptídicas, 20, 21f, 31-33, 32f, 33f - regulación receptor nuclear, 45t, 45-47, 46f, 47t Transferencia hormonas materno-fetales, 765-766, 766f - - placentarias, 765-766, 766f Translocón, 24 Transportador yoduro apical, 309 Transportadores vesiculares monoaminas (TVMA), 515 - yodotironinas fetales, 772-773 Transporte glucosa, falta regulación, diabetes, 1432, 1432f - iónico tubular renal anormal, 540 Transposiciones segmentos ADN, 20 Transrepresión, 47 Transtirretina (TTR), 6, 311-312, 312t Trasplante islotes, diabetes tipo lA, 1415 - - pancreáticos, diabetes tipo lA. 1415 - médula ósea, causa pubertad retrasada, 1061 --- (TMO), causa déficit hormona crecimiento. 908 - riñón, nefropatía diabética, 1465,1466t Trastorno deseo sexual, 729, 731-732 hipoactivo, 716-717 - excitación combinado, 729 - genital sexual, 730 - sexual combinado, 729 - - subjetivo, 730, 732 - interés sexual, 729 - orgásmico mujeres, 730, 732 - ovotesticular 46.XX desarrollo sexual, 841 Trastornos alimentación, anticonceptivos orales, 629 - causa anovulación, 579-580 retraso crecimiento. 896, 896f - enfermedad hipotalámica, 147,148t - hipogonadismo hipogonadotrópico, 669-670,1061-1062 - autoinmunitarios, 1763-1774, 1764f --asociaciones genéticas, 1765t, 1765-1766 - autoanticuerpos contra receptor insulina, 1771,1772t - - causantes tumores timo, 1772t, 1772-1773 - - diabetes mellitus tipo 1, 1409, 1410t - - enfermedad Hirata, 1772t - evolución natural, 1765-1767 - factores desencadenantes ambientales, 1766-1767 - - fisiopatología, 1764f, 1764-1765 - -IPEX, 1763, 1772t, 1773Í, 1773-1774 - órgano-específicos, 1763, 1767, 1767t, 1768t, 1770-1771 - resistencia insulina tipo B, 1772t - rubéola congénita, 1773 --- síndrome Kearns-Sayre, 1772, 1772t Omenn, 1774 --- FOEMS, 1772, 1772t --- poliendocrino autoinmunitario tipo I, 1763.1768f, 1768t, 1776-1770 --------II, 1763, 1767t, 1768t, 1770-1771

Trastornos autoinmunitarios síndrome Wolfram, 1772t, 1773 --trisom ía21, 1772t, 1773 - convulsivos, anticonceptivos orales, 630-631 - crecimiento, factor crecimiento tipo insulina, 878,879f - cromosomas sexuales, 810-815, 811t, 812t - cutáneos, hipotiroidismo, 386, 387f - - tirotoxicosis, 343-344 --- factores riesgo, 352 --- patología, 353f,353-354 --- presentación clínica, 355f, 355-356 --- tratamiento, 365 - desarrollo sexual (TDS), 810-849 -----46.XX, 811t, 841-846 -----46,XY, 811t, 815-841 -----adolescentes, 848-849, 849t -----clasificación, 810-846, 811t -----cromosomas sexuales. 810-815, 811t, 812t -----desarrollo trastornos ováricos, 818t, 841 --------testiculares, 811t, 816-817t -----disgenesia gonadal mixta, 812t, 813-814 -----genes implicados, 816-818t -----investigación/tratamiento, 846-849. 846-849t, 847f -----ovotesticulares 46.XX, 841 ------ 46,XX/46,XY, 812t, 814f, 814-815,815t -----síndrome Klinefelter, 811-813, 812f, 812t ------ Turner, 812f, 812t, 813 -----terminología, 793, 794t, 810 -----trastornos acción andrógenos, 817t, 831-839 ------ síntesis andrógenos, 811t, 816-817t, 822-831 - eyaculatorios, 727-728 - gastrointestinales, causa osteoporosis, 1299t --- retraso crecimiento, 896-897, 897f - hematológicos, causa retraso crecimiento, 898 - hematopoyéticos, anticonceptivos orales, 631 - - causa osteoporosis. 1299t - hemorrágicos, anticonceptivos orales, 631 - hipofisarios, causa anovulación, 580 déficit hormona crecimiento, 909-913, 910t - inmunitarios, anticonceptivos orales, 631 - lipídicos, 1630-1659 - - abetalipoproteinemia, 1645-1646 - - apo-BlOO defectuosa familiar, 1632t, 1635 - - consumo alcohol, 1648 - - déficit aislado familiar vitamina E, 1646 --- apolipoproteína Cl familiar, 1643t -----CII, 1641 ------ familiar, 1632t -----CIII familiar. 1643t --- lecitina:colesterol aciltransferasa, 1643t, 1644 --- lipasa ácida lisosómica, 1646 -----hepática, 1646 --- lipoproteína lipasa, 1640-1641 ------ familiar. 1632t --- proteína transferencia ésteres colesterol. 1643t, 1644 - - diabetes mellitus, 1646-1647

Trastornos lipidíeos, enfermedad ojo pez, 1643t, 1644 --- Tangier, 1643t, 1644 - - hiperapobetalipoproteinemia, 1636 - - hipercolesterolemia autosómica dominante. 1636 -----recesiva, 1632t, 1635-1636 --- familiar, 1631-1635, 1632t, 1634f --- polígéníca, 1642 - - hiperlipidemia, 1630-1642 --- diagnóstico diferencial, 163U --- evaluación, 1650t, 1650-1654 --- factores riesgo enfermedad cardíaca coronaria, 1650,1650t --- familiar combinada, 1636-1637 --- mutaciones gen único, 1632t --- secundaria, 1637t --- tratamiento, 1654-1659 -----cambios estilo vida, 1654-1655, 1655t -----fármacos, 1655-1657, 1656-1657t -----objetivos, 1652-1654, 1654t -----selección pacientes, 1651-1652,1653t - - hiperlipoproteinemia combinada familiar, 1632t --- tipo 01, 1632t, 1638-1640 - - hipertrigliceridemia esporádica. 1642 --- familiar, 1632t, 1641-1642 - - hipoalfalipoproteinemia familiar, 1643t, 1643-1644 - - hipobetalipoproteinemia familiar, 1644-1645 - - hipotiroidismo, 1647 - - inhibidores proteasa, 1648 - - lipoproteína plasmática elevada, 1642 - - metabolismo lipoproteínas alta densidad, 1642-1644, 1643t - - primarios, 163It, 1631-1642 - - secundarios, I631t, 1632t, 1646t, 1646-1648 - - síndrome metabólico, 1637t, 1637-1638 nefrótico, 1648 --- quilomicronemia, 1640-1641 -----tratamiento, 1659 - - sitosterolemia, 1646 - - tratamiento, 1648-1659 --- con estrógenos, 1647-1648 --VIH/sida, 1683,1683f, 1685-1686 - - xantomatosis cerebrotendinosa, 1646 - metabólicos, anticonceptivos orales, 628-629 --diabetes, 1486 - - retraso crecimiento, 899 - - síndrome Cushing, 471 - - tirotoxicosis, 343 - neurológicos, anticonceptivos orales, 630-631 - nutricionales, causa osteoporosís, 1299t - - disfunción gonadal, 668-669f, 668-670, 670f - oculares, síndrome Cushing, 471-472 - - tirotoxicosis, 343 --- diagnóstico diferencial, 356-357 --- factores riesgo, 352 --- fisiopatología, 351-352 --- histopatología, 352-353, 353f --- historia natural/evolución, 352 --- manifestaciones clínicas, 354t, 354-356, 355f --- tratamiento, 364-365 --- yodo radiactivo, 363f, 363-364 - óseos esclerosantes, 1311-1312

Trastornos ovotesticulares, desarrollo sexual 46,XX, 841 ----- 46,XX/46,XY, 812t, 814f, 814-815, 815t - psiquiátricos, anticonceptivos orales, 630-631 - -pubertad, 1012-1013 - - síndrome Cushing, 470 - pulmonares, causa SIADH, 286t, 288 - reproductivos, signos propios, 14 - tejido conjuntivo, causa osteoporosís, 1299t - testiculares, 663-680 — acción esteroides sexuales, 683-684 - - causas, 663t, 663-680 ----primarias, 663t, 663-665 - - diagnóstico. 670-672, 671f, 672f - - ginecomastia, 680-683, 681t, 682f - - infertilidad, 684-691 ----causas/fisiopatología, 684-686, 685t ----definición, 684 ----diagnóstico, 686-688, 687-688f ----epidemiología. 684 ----tratamiento, 688-691 - - neoplásicos, 691-692 - - primarios, causas, 663t, 663-665 - - secundarios, causas, 663t, 665-670, 668f, 670f — síndromes deficiencia andrógenos, 663-680 - - tratamiento con testosterona, 672-679 ancianos, 679-680 ----contraindicaciones, 675t, 675-677 ----eventos adversos, 676, 676t ----farmacología, 673-675, 674t, 675t --- monitorización, 677-679, 678t - tiroideos, acromegalia, 222 - - relacionados edad, 1198 Trastuzumab, cáncer mama, 1798 Tratamiento antirretroviral altamente activo (HAART), déficit hormona crecimiento, 1680 ------ función tiroidea, 1677 ------ necrosis avascular, 1678 ------ pérdida ósea, 1677-1678 ------ síndrome consunción sida, 1680 -------- lipodistrofia VIH, 1681-1682, 1683-1684, 1686 - células madre, disfunción eréctil, 727 - con anti-CD3, diabetes tipo lA, 1414 - - estrógenos. causa trastornos lípidos, 1647-1648 — gonadotropinas, infertilidad masculina. 688-691 — testosterona deficiencia andrógenos, 672-679 ----- ancianos, 679-680 ----- contraindicaciones, 675t, 675-677 ----- eventos adversos, 676, 676t ----- farmacología, 673-675, 674t, 675t ----- monitorización, 677-679, 678t - - disfunción sexual femenina, 739-740, 740t - gonadotropinas, inducción ovulación, síndrome ovario poliquístico, 597 - hormonal sustitutivo (THS), 608-613, 1200-1202 ----- alternativas, 613 ----- beneficios, 610,1200 ----- cáncer endometrio, 608-609. 1800-1801 ------ mama, 608, 609-610, 612-613, 1200, 1780-1783, 1783f

Tratamiento hormonal sustitutivo (THS), grupos específicos, 611 -----osteoporosís, 1301-1302 -----perspectiva histórica, 608-609, 609t -----preparaciones/dosis, 611-613, 612f, 1201 -----recomendaciones, 611, 1201 -----riesgos/contraindicaciones, 609t, 609-610, 1200 -----sangrado retirada, 612 - líquidos, cetoacidosis diabética, 1423-1424 - melatonina, 98 - neurotrófico, neuropatía diabética, 1476 - sexual, disfunción sexual femenina, 738, 739t - sustitutivo hormona crecimiento (GH), 212 ------ administración. 212, 213-214Í ------ eficacia, 212,213f ------ envejecimiento, 1207-1208, 1208t ------ precauciones/inconvenientes, 212-213, 214t - - testosterona, disfunción eréctil, 726 - tiroideo sustitutivo, hipotiroidismo, 405-408,407t, 409 Tratamientos cognitivos, disfunción sexual femenina, 738, 739t - conductuales, disfunción sexual femenina, 738, 739t - hormonales adicionales, cáncer mama, 1789,1795 - médicos ablativos, cáncer mama, 1789-1791,1790f, 1795 - psicológicos, disfunción sexual femenina, 738. 739t - relacionados incretinas, diabetes mellitus tipo 2, 1383 Traumatismo cefálico, causa déficit hormona crecimiento, 907 - craneal, diabetes insípida posterior, 277, 281 - testicular, 664 Traumatismos craneales, causa insuficiencia hipofisaria, 245 Trazador, inmunoanálisis competitivos, 70 TRE (elementos respuesta hormona tiroidea), 317, 318f, 404 TREM-2 (receptor desencadenante expresado células mieloides 2), actividad osteoclastos, 1286 TRH. Ver Hormona liberadora tirotropina (TRH) Triacilglicerol, estructura/función, 1605-1606, 1606f Tríada Carney, paraganglioma, 520 -m ujer atleta, 1062-1063 -W hipple, 1453,1525 Triáis of Hypertension Preventlon Phase 11 (TOHP II). 1590 Triamcinolona, estructura, 467f - potencia relativa, 467t Triglicéridos, almacenamiento, 1584,1584t - estructura/función, 1605-1606, 1606f - intramusculares, resistencia insulina, 1350, 1350-I351f - metabolismo, 1584t, 1584-1585,1608f, 1608-1609, 1609t - niveles plasmáticos, 1631, 1651 - síndrome metabólico. 1637t Trilevlen (levonorgestrel/etinil estradiol), anticoncepción poscoital emergencia. 633, 633t, 634

Trilostano, síndrome Cushing, 485 Trimetoprima, efectos endocrinos, 1674t Triphasil (levonorgestrel/etinil estradiol), anticoncepción poscoital emergencia, 633, 633t, 634 Triptófano, tumores carcinoides, 1847-1848 Triptorelina, pubertad precoz, 1090t Trisomia 21, causa retraso crecimiento, 892 ------ tratamiento, 933 --enferm edad autoinmunitaria, 1772t, 1773 Triyodotironina (Tg), activación, 6 --- defectos, 403 - - ayunas, 323-325 - - baja, síndrome, 324 - - concentraciones séricas, 327 - - desyodización, 315t, 315-316 --- sustancias farmacológicas inhibidoras, 317, 317f --ejercicio, 1185-1186 - - embarazo, 321-323, 322f, 322t, 754 - - enfermedad. 323-325. 324t Graves, 354, 356 - - envejecimiento, 1198 - - estructura. 306f - - fetal, 323, 771-772f, 771-774, 780 - - intracelular, fuentes, 316-317, 317f - - inversa, 312f - - libre, 313, 327-329 - - mecanismo acción, 317-318, 318f - - recambio, 316,316t - - recién nacido. 323, 785-786 - - regulación tirotropina, 105, 105-107f - - secreción TRH/TSH, 318f, 319 - - síntesis/secreción, 307-310 --- con déficit yodo, 320-321, 321f -----exceso yodo, 320 --- fiormona liberadora tirotropina, 103 - - total, 248t, 327 - - transporte a través membranas células, 314f, 314-315 ---plasm ático, 311-313, 3I2f, 312t - - unión intracelular, 314f, 314-315 - - VIH/sida, 1676-1677 Trofoblasto, 751-752 Trofoectodermo, 751 Troglitazona, diabetes mellitus tipo 2, 1380, 1386 -sensibilidad insulina, 1368 - síndrome lipodistrofia VIH, 1685 - - ovario poliquístico, 595, 1119 Tromboembolismo venoso, anticonceptivos orales, 626, 626t Trombosis arterial, anticonceptivos orales, 626t, 627, 627t - venosa, anticonceptivos orales, 626, 626t Tronco cerebral, homeostasis energía. 1554. 1556f, 1560, 156H TSE (estimuladores específicos tejido). 27, 27f TSH. Ver Tirotropina (TSH) TSHR. Ver Receptor tirotropina (TSHR) TSHRAc. Vfer Autoanticuerpos receptores tirotropina (TSHRAc) Tspyll, causa disgenesia testicular, 816t, 821 TSS (silenciadores específicos tejido), 27, 27f TTF1/TTF2 (factores transcripción tiroideos 1-2), 402 TTG (tirotoxicosis gestacional), 367.373 TTR (transtirretina). 6, 311-313, 312t

Tuber cinereum, 91f, 92 - - hamartoma causa pubertad precoz, 1085f, 1086f, 1086t, 1087 Tuberculosis, hipófisis, 173 Tubulopatía diabética. 1461, I461f Tumescencia nocturna pene (NPT), 719 Tumor células beta, causa hipoglucemia, 1537,1538-1539, 1539t - granulosas, ovario, causa pubertad precoz, 1101-1102. ll l l t - hipofisario familiar aislado, 1731 - productor desoxicorticosterona (DOC), causa hipertensión, 539 - DOC (desoxicortisona), causa hipertensión, 539 - trofoblástico ubicado placenta, 759 Tumores benignos, anticonceptivos orales, 630 - carcinoides, 1837-1851 - -bioquím ica, 1839-1841,1840f, 184H --clasificación, 1838, 1839f. 1839t --diagnóstico, 1845t, 1845-1847, 1846f --filogenia/embriología, 1837-1838, 1838f --gástricos, 1729, 1844-1845 - genética molecular, 1838 - - historia, 1837 - - incidencia, 1838 - - lo calización, 1846-1847, 1847Í --MEN-1, 1729, 1838 - - metástasis, 1837 - - presentación clínica, 1841-1845 -----broncoconstricción, 1844 -----carcinoide cardíaco, 1844 -----diarrea, 1843-1844 -----rubefacción, 1842f, 1842-1843 --pronóstico, 1850 - - tratamiento, 1847-1848, 1848f -causa SIADH,286t, 287-288 - células germinales, causa infantilismo sexual, 1050-1051 ----- pubertad precoz, 1095-1096 --- glándula pineal, 144-145, 145t --- testiculares, 691-692 - granulosas hipofisarias, 171 - Leydig. causa pubertad precoz, 1097, 1109, lllOt - no beta, causa hipoglucemia, 1537 insulares, causa hipoglucemia, 1537, 1544,1830-1831, 1831Í - - Sertoli-Leydig, 584 - cerebrales, causa déficit fiormona crecimiento, 907 --- infantilismo sexual. 1049-1051, 1050f - - radiación hipófisis, 184 - endocrinos, alteraciones genéticas, 1717-1719,1718Í - - biología molecular, 1713-1717 - -clonalidad, 1713-1715, 1715f - - fisiopatología, 1713-1719 - genes supresores tumorales/ oncogenes, 1716 - - influencias predisposición. 17I5f, 1716 - - intestinales, 1700-1708, 1705t, 1707f, 1708Í MEN-1, 1725-1728 - mecanismos mutación, 1716-1717 --pancreáticos, 1700-1708, 1705t, 1706f MEN-1, 1725-1728 - - pancreáticos/intestinales, 1700-1708, 1705t, 1706-1708f - estroma cordones sexuales, causa pubertad precoz, 1102

Tumores glándula pineal, 144-145,145t - glándulas endocrinas, 11 - gonadales, trastornos desarrollo sexual, 837, 838f, 847 - gonadotropos, 201-203,202f, 202t - hipofisarios, causa déficit hormona crecimiento. 912-913 - hipotalámicos, causa acromegalia, 217 - mesenquimales fosfatúricos, 1832 - neuroendocrinos enteropancreáticos, 1700-1708, 1705t, 1706f ---MEN-1, 1722-1736 - ováricos, causa pubertad precoz, 1101 - pardos, hiperparatiroidismo, 1237,1305 - periféricos secretores hormona crecimiento (OH), 217 - secretores andrógenos ováricos. 581f, 584 suprarrenales, 584 - - catecolaminas, 515-530 definición, 515 --- diagnóstico diferencial, 517t, 521t, 521-523 --- embarazo, 530 --- formas sindrómicas/genéticas, 518-521, 519t --- historia, 516 --- investigación diagnóstico, 521t, 521-526, 522f --- localización, 523-526, 524t, 525f, 525t, 526f --- malignos, 529-530 --- presentación clínica, 516-518, 517t, 518f --- prevalencia, 515 --- tratamiento, 526-529, 527t, 528t - - gonadotropina coriónica humana (hCG), causa pubertad precoz, 1095-1096. 1096f, lllOt - hormona adrenocorticotrópica, 235-236 - - péptido intestinal vasoactivo (VIP), 1708 --------causa rubefacción, 1850-1851 --------MEN-1, 1727 - polipéptidos pancreáticos (PP). MEN-1, 1727 - - PP (polipéptido pancreático). MEN-1, 1727 - - testosterona, 581f, 584 - - tirotropina (TSH), 238-240, 239t, 240f -suprarrenales, 503-504, 504f - testiculares, 691-692 - células germinales con síndromes insensibilidad andrógenos, 837 - feminizantes. 1115 - tim o, 1772t, 1772-1773 - trofoblásticos, hipertiroidismo, 373 Túnica albugínea, ovario, 555 - - p en e, 713f TVMA (transportadores vesiculares monoaminas), 515 TZD (tiazolidinedionas), diabetes mellitus tipo 2, 1378-1381, 1379t, 1490 - síndrome lipodistrofia VIH, 1685

U UCP (proteínas desacopladoras), resistencia insulina, 1351 UCP-1 (proteína 1 no acopladora). diabetes mellitus. 1442-1444 UDPGT (uridin difosfato glucuronil transferasa), 316

UKPDS (United Kingdom Prospective Dibetes Study), 1372, 1435, 1490 ULA (umbral láctico/anaerobio), 1184 Umbral fosfato, 1221, 1221Í - láctico/anaerobio (ULA), 1184 Umbrales glucemia, respuestas hipoglucemia, 1523,15231, 1523t Undecanoato testosterona, 673, 674t, 675t UNE (unión no específica), inmunoanálisis competitivos. 71, 71f -----pruebas inmunométricas, 73, 73f Unidad hipotálamo-hipofisaria, 90-94, 91-93Í. 93t, 94t, 95f - materno-feto-placentaria, 755 Unidades molares, 69, 701 Unión hormonal, 50 - no específica (UNE), inmunoanálisis competitivos. 71, 71f --- pruebas inmunométricas, 73, 731 United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), 1372, 1435,1490 Uñas Plummer, 344 Urato sérico, pubertad, 996 Ureaplasma urealyticum, 1335 Uremia, nefropatía diabética, 1459, 1464-1465,1465f, 1466t Uridin difosfato glucuronil transferasa (UDPGT), 316 Urocortina, 109, lllf, 111-112 Uroguanilina, 1700 Urotensina, 109 Urticaria pigmentosa, 1851 Útero, anomalías, 846 Utilización glucosa, 1520 --ejercicio, 1521 - - estado postabsortivo, 1521

VA HIT (Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial), 1491, 1649 Vacunación inmunológica, diabetes tipo lA, 1415 Vacunaciones, diabetes mellitus tipo 1,1412 VACURG (Veterans Administration Cooperative Urological Research Group), 1806,1807 Vaginismo, 730, 732, 736 - tratamiento, 740-741 Vaginoplastia, 848 Valerato estradiol/enantato noretindrona (Mesigyna), 640 Validación analítica, 69, 78-80 - - comparación métodos, 78 - - estudios residuos, 79 - - interferencias analíticas, 79 - - intervalos referencia. 79-80 --lím ite definible, 79 --- detección, 79 - - linealidad, 78 - - precisión, 78, 79t - - recuperación, 79 Valoración diurna. 16.102f, 103t Valores discordantes prueba, investigación. 81-82.82f - hormonales basales, 16-17, 17t Vandetanib, carcinoma tiroideo medular, 1749-1750 Vardenafilo, disfunción eréctil, 721-723t, 721-724

Variación cíclica, secreción hormonal, 16 Varianza. 81 Varicoceles, hombres infértiles, 691 Vasculopatía periférica, ulceración pie diabético, 1495 Vasocongestión genital, excitación sexual femenina, 731 Vasopresina. Ver también Arginina vasopresina (AVP), embarazo; Hormona antidiurética (ADH) - déficit, 248t - ejercicio, 1179-1180 - excreción agua renal, 273 - factor liberador prolactina, 130 - fórmula estructuraf, 94t - plasma, SIADH. 287, 287f - programación fetal, 786 - secreción adecuada frente inadecuada, 288 - - fisiología, 270-274, 271f, 272f - - fuentes, 288 - - patrones, 288-289 --regulación osmótica, 271f, 271-273, 2721 --- volumen/presión, 271, 271f -sed, 273 Vasopresinasa, 274 - embarazo, 278 VCN (velocidad conducción nerviosa), neuropatías diabéticas, 1467, 1474 VEGF (factor crecimiento endotelial vascular), remodelado óseo, 1290 ------ retinopatía diabética, 1437 Vejiga neurógena, diabetes, 1482t, 1484, 1485t Vello axilar, desarrollo. 995 - facial, desarrollo, 995 Velocidad aumento peso, 859-860, 860f - conducción nerviosa (VCN), neuropatías diabéticas. 1467.1474 - crecimiento, 859-860,860f, 862 - mínim a preestirón. 999 Vesículas secretoras, hormonas proteicas, 22, 23f -transporte, hormonas proteicas, 22, 23f Vestibulitis, 730. 732. 741 Veterans Administration Cooperative Urological Research Group (VACURG), 1806, 1807 - Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial (VAHIT), 1491, 1649 VGLUT2 (transportador vesicular glutamato 2), pubertad. 1035 Vía hexosaminas, diabetes mellitus, 1441-1442.14421 - HSPG/LRP, 1622 - polioles, diabetes mellitus, 1437, 1437f - señales insulina, desarrollo gonadal, 800 - transporte inverso colesterol, 1614-1615,1626 Vida extrauterina, transición. 783-785, 784f Vigilancia estrecha, cáncer próstata, 1805, 1807f Vigilia, control hipotalámico, 148 VIH. Vfef Virus inmunodeficiencia humana (VfH) - síndrome lipodistrofia, 1354-1355, 1681-1686 --- alteración perfil lipídico. 1683, 1683f, 1685-1686

VIH, síndrome lipodistrofia, etiología, 1681-1683, 1682f --- hiperglucemia/resistencia insulina, 1683 --- prevalencia, 1681 --- riesgo cardiovascular, 1683-1684, 1684f --- tratamiento, 1684-1685,1685f Vikela (levonorgestrel), anticoncepción poscoital emergencia, 633, 633t, 634 Vildagliptina, diabetes mellitus tipo 2, 1383 VIP Ver Péptido intestinal vasoactivo (VIP) VlPoma, 1708 - causa rubefacción. 1850-1851 - MEN-1, 1727 Virilización, 576, 580-581, 581f, 1115-1116 - pubertad precoz posterior, 1089 Virus inmunodeficiencia humana (VIH), 1671-1686. Ver también Síndrome inmunodeficiencia adquirida (sida) -----causa caquexia, tratamiento hormona crecimiento. 214 ------ hipocalcemia, 1260 ------ pubertad retrasada, 1061 ------ retraso crecimiento, 900 ------ trastorno testicular, 665 -----endocrinología, 1671-1686, 1672f -----equilibrio líquidos/electrólitos, 1677 -----función gonadal, 1675-1676, 1676f, 1676t ------ suprarrenal, 1671-1675, 1673f, 1674t ------ tiroidea, 1676-1677 -----homeostasis glucosa/función pancreática, 1680 -----hormona crecimiento, 1679-1680, 1679-16801 -----huesos, 1677-1678 -----resistencia insulina/lipodistrofia, 1354-1355 -----SiADH, 288 Visfatina, secreción tejido adiposo, 1585-1586 Vitamina A, pubertad retrasada, 1078 - 0,1229-1233 - - absorción intestinal calcio, 1232 --acciones, 1230-1233, 1231f - - activación, 6 - - alteración 25-hidroxilación, causa hipocalcemia, 1259 - - deficiencia, osteoporosis, 1296 - - déficit, causa hipocalcemia, 1258 -----raquitismo/osteomalacia, 1303 -----retraso crecimiento, 901 --- tratamiento, 1261 --- vitamina D, 1261 - - embarazo, 754 - - glándula paratiroides, 1219,1232 - - metabolismo, 1229f, 1229-1230 - - osteodistrofia renal, 1306 - - osteoporosis, 1301 - - pérdida acelerada, causa hipocalcemia, 1258-1259 - - raquitismo/osteomalacia, 1305 - - remodelado óseo, 1288-1289 - Dj (ergocalciferol), 1229f - Dj (colecalciferol), 1229f - E, déficit aislado familiar, 1646 - hipobetalipoproteinemia familiar, 1645 - K, deficiencia, osteoporosis, 1296 Vitaminas, ligandos receptores nucleares. 40, 40t

Vitrectomía pars plana (VPP), retinopatía diabética, 1453 VLCAD (deshidrogenasa acil CoA cadena muy lai^a), resistencia insulina, 1350-1351 VLDL. Ver Lipoproteínas muy baja densidad (VLDL) VMA (ácido vanililmandélico), excreción urinaria, 523 Volumen FEC (fluido extracelular), hiponatremia/hipoosmolaridad, 284, 285f - líquido extracelular, hiponatremia/ hipoosmolalidad, 284, 285f - orina, pH, 1334-1335 --regulación, 273 - regulación, hiponatremia, 284,285f - - secreción vasopresina, 271, 271f - repleción, hipercalcemia, 1252,1252t - sanguíneo, embarazo, 752 VPP (vitrectomía pars plana), retinopatía diabética, 1454

W Western blotting, 77 Wnt, remodelado óseo, 1291 Wnt4, 161 - causa disgenesia testicular, 816t - desarrollo gonadal, 800 Wnt5, 161 Wolframina, 1773 Women’s Health Initiative, 608, 610, 1200, 1782, 17821, 1783 WTl (gen 1 relacionado tumor Wilms), causa disgenesia testicular, 816t, 819, 820f --------desarrollo gonadal, 800

45.x, 812f, 812t, 813,1067-1071, 1068Í Xantelasmas, 16341, 1650 Xantomas eruptivos, 1634Í, 1651 - hiperlipoproteinemia tipo lli, 1639 - palmares, 16341,1651 -tendinosos, 1631, 1634f, 1650 - tendón Aquiles, 1634Í - tuberosos, 1634f, 1651 - tuberosos/tuberoeruptivos, 1634Í, 1651 Xantomatosis cerebrotendinosa, 1646 Xenobióticos, ligandos receptores nucleares, 40t, 41 XH2, causa disgenesia testicular, 821 - desarrollo testicular, 803 XNP, causa disgenesia testicular, 821 - desarrollo testicular, 803 47,XXY, 811-813,812f, 812t, 1063-1065, 1064f

Yemas terminales, 187 Yodo 131, bocio no tóxico, 427, 427f - - carcinoma tiroideo, 440-441 -----complicaciones, 446 ----- seguimiento, 442t, 442-443 - - técnicas imagen tiroides. 419 - administración, embarazo. 321-323, 322f, 368, 400 - tormenta tiroidea, 366 - aumento captación, 333-334 - déficit, 308, 320-321, 321f, 399-400 - - captación yodo, 334 - dieta, 308, 308t - enfermedad Graves, 359-360 -escape, 359 -exceso, 321,321t, 322f, 400 - metabolismo células tiroides, 308-309, 311t

Yodo, oxidación/organificación, 309 - radiactivo, adenoma tiroideo tóxico, 371 - bocio multinodular tóxico, 370 no tóxico, 427, 427f - - carcinoma tiroideo, 440-441 -----complicaciones, 446 -----seguimiento, 442t, 442-443 - - enfermedad Graves, 362-364, 3631 - técnicas imagen tiroides, 419 - reacciones, 360 - síntesis hormonas tiroideas, 307-310 - tiroiditis Hashimoto, 397 - transporte, 308-309 Yodotironina, desyodización, 310, 315t, 315-316 - sustancias farmacológicas inhibidoras, 317, 317f - síntesis, 309 Yodotirosina deshalogenasa (Dhal), defectos causantes bocio, 402 Yohimbina, disfunción sexual femenina, 740t

Zalcitabina, efectos endocrinos, 1674t Zenarestat, neuropatía diabética. 1475 Zidovudina, efectos endocrinos, 1674t Zoledronato, hipercalcemia, 1252t, 1252-1253 Zona fasciculada, corteza suprarrenal, 454.455f - glomerular, corteza suprarrenal, 454, 455f - pellucida, 560í - reticular, andrógenos suprarrenales/ adrenarquia, 1043f, 1044, 1044Í - corteza suprarrenal, 454,455f Zonas Looser, 1304, I305f Zumo pomelo, inhibidores selectivos PDE5, 723

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