Unidad 2. Policétidos 2. Policétidos (acetogeninas)
2.1 Introducción Los policétidos o acetogeninas son una gran familia de productos naturales, sintetizados por bacterias, hongos, líquenes (mezcla simbiótica de un hongo y un alga) y en menor cantidad por plantas. En la naturaleza los policétidos son compuestos que cuentan con una mayor diversidad en cuanto a su estructura, ya que van desde metabolitos aromáticos simples hasta lactonas macrocíclicas muy complejas. El primer estudio sistemático de metabolitos fúngicos fue iniciado después de la Primera Guerra Mundial por Harold Raistrick, quien en el curso de las siguientes cuatro décadas hizo importantes contribuciones al reconocer que los hongos son fuente de productos naturales. Posteriormente, se descubrió que las bacterias filamentosas, y especialmente los actinomicetos, eran también una fuente importante de este tipo de compuestos. Estos descubrimientos dieron pauta al desarrollo de la penicilina durante la Segunda Guerra Mundial. La mayoría de los metabolitos de hongos y actinomicetos son los policétidos. El mayor grupo de policétidos con anillos aromáticos fusionados incluyen sustancias de importancia médica como los antibióticos de tetraciclina (Figura 2.1) y las antraciclinas antitumorales. Estos son formados por la acción de enzimas llamadas policétidos sintasas (PKSs), las cuales catalizan el ensamblamiento y posterior ciclación de poli- β-cetoacilintermediarios a través de condensaciones intramoleculares (aldólicas y de Claisen).
9
N(CH3)2
CH3
HO
OH
OH
O
OH
OH
CONH2 O
tetraciclina
Figura 2.1
Estructuralmente este tipo de compuestos son muy variados (Figura 2.2) y presentan
diversas
actividades
biológicas
como:
antibióticos,
inmunosupresores, anticancerígenos, antiparasitarios, etc. Polienos Policétidos
Poliéteres Prostaglandinas Antibióticos macrólidos
Figura 2.2
Los policétidos estructuralmente son compuestos aromáticos formados a partir de unidades repetidas de C 2 provenientes tanto del acetil-CoA (unidad de partida o iniciadora) como del malonil-CoA (unidad alargadora). Este tipo de compuestos son llamados “policétidos”
ya
que se producen a partir de
cadenas policetometilénicas [(-CH 2 – CO-) n] también llamadas polímeros de cetona; dichas cadenas son las precursoras de los ácidos grasos y de los policétidos (Figura 2.3). Sin embargo para la biosíntesis de los ácidos grasos (1) es necesaria la reducción previa del grupo carbonilo a metileno y entonces es como las unidades de C 2 se van uniendo para hacer crecer la cadena del ácido graso. En cambio para formar las cadenas policetometilénicas ( 2) no es 10
necesario llevar a cabo una reducción previa del grupo carbonilo; posteriormente, tales cadenas sufren reacciones como: oxidaciones, reducciones, alquilaciones, ciclaciones intramoleculares, etc. para dar el policétido final. Todas las reacciones antes mencionadas son catalizadas por enzimas llamadas policétido sintasas.
11
O
O OH
C2
OH
Condensación (+C2) O
O
O
O
OH
C4
OH
[H] O OH
Condensación (+C2) O
O
O
O
O
OH
C6
OH
[H] O OH
Condensación (+C2) O
O
O
O
O
O
OH
C2n OH
etc. Ácidos grasos (1)
etc. Policétidos (2)
Figura 2.3
12
Los policétidos se pueden clasificar de acuerdo al número de unidades de C 2 involucradas en la formación de dicho compuesto (Figura 2.4). Así, se encuentran clasificados como tricétidos (3C 2), tetracétidos (4C2), pentacétidos (5C2), octacétidos (8C2) etc.
O
O
O
O
O
O OH
O
O
OH
O
tricétido (3C2)
O
OH
O
tetracétido (4C2)
O
O
O O O
O
O
O
OH
octacétido (8C2)
Figura 2.4
13
O
pentacétido (5C2)
2.2 Formación de poli-β-ceto-acil-coenzimas A 2.2.1 Acetato y malonato Las cadenas policetometilénicas (Figura 2.5) se forman a partir de unidades de acetil-CoA (unidades de partida o iniciadoras) y unidades de malonil-CoA (unidades extendedoras).
SCoA
CO2H
+
n
O
SCoA
SCoA O
O
acetil-CoA
malonil-CoA
O n
cadena policetometilénica
Figura 2.5
Cabe mencionar que la malonil-CoA deriva a partir de acetil-CoA cuando sufre una carboxilación. Cuando los policétidos contienen un átomo de carbono extra como [CHRCO] n, R=H y Me; dicho carbono extra proviene de un proceso alterno en el que se incluye propionil-CoA (Figura 2.6) en lugar de acetil-CoA y metil-malonil-CoA en lugar de malonil-CoA en dicha biosíntesis.
CO2H
SCoA
SCoA
O
O
propionil-CoA
metil-malonil-CoA
Figura 2.6
14
2.2.2 Unión de poli-β-ceto-acil-coenzimas A La formación de poli- β-ceto-acil-CoA se lleva a cabo mediante reacciones de condensación aldólica o tipo Claisen catalizadas por enzimas llamadas policétido sintasas, en las cuales una unidad de acetil-CoA se condensa con un número apropiado de unidades de malonil-CoA para formar dicha cadena, tal como se muestra en la figura 2.7. En el paso a la acetil-CoA se une al complejo multienzimático; posteriormente, en el paso b 4 unidades se malonil-CoA se unen también al complejo; en el paso c se desencadenan las reacciones en las que las moléculas de malonilCoA se unen a la acetil-CoA para formar la cadena policetometilénica; en el paso d se lleva a cabo una oxidación y una reacción de alquilación, en el paso
e una reducción, en el paso g se lleva a cabo una condensación y por último en los pasos siguientes el complejo multienzimático se separa del policétido final.
15
a)
O SCoA 4(-O2C-CH2-COSCoA)
O
b) SH
SH
SH
C
SH
SH
COO
COO
O Complejo multienzimatico CH2 CH2 H CO CO O S S S
CO S
SH
a) O COO
C O
CH2
CH2
O
CO
CO
C
S
S
S
SH
S
4(-O2C-CH2-COSCoA) b) O
c) COO
C O
C
COO
COO
COO
C O
CH2
CH2
CH2
O
CH2
CH2
CH2
CH2
O
CO
CO
CO
CO
CO
CO
CO
C
S
S
S
S
S
S
S
S
CO H NADP H S S
X
c)
C
H2C
C
C
C
C
O
O
d) CO
O
O
O
O
x
H S
H S H2C
C
C
S C
CO
O
O
O
S
H S
H : S
e)
:
C O
H S
CO SH
O H
g)
H O
X
e)
C
CH
C
C
O
HO
O
O H S
H S
CO
S SH O X
O
O
H
H
S
H S H2C
g)
S
NADP H
X
C
C
C
C
CO
O
O
O
O
S
H S
f)
H S
SS
H S
H S
H S
H2C
O
SH
COO
C
H S
SH
H S
H S
f) H S H2C
X C
CH
C
C
CO
O
HO
O
O
S
H S
H S
OH COSCoA O
+ CoASH i)
h)
O COSCoA O OH HO
OH
X
COSCoA O
+ CoASH i) X
X
Figura 2.7 Biosíntesis de policétidos. 16
H S
H S
H S
La biogénesis de los poli- β-cetoácidos o acetogeninas, se explica por la reactividad de la acetil coenzima-A ( a) que acepta anhídrido carbónico formando la reactiva malonil coenzima-A ( b), que a su vez se une con otra molécula de a y se descarboxila dando la acetoacetil coenzima-A ( c). Al reaccionar esta molécula con otra de b y descarboxilarse, se alarga la cadena, pudiendo repetirse esta secuencia hasta que al hidrolizarse el éster con la coenzima-A (HS-CoA) queda un poli- β-cetoácido o su derivado ( e). O
O
O
SCoA
CO2 SCoA
O SCoA
SCoA
COOH
a
O
COOH
b
O O
O
O SCoA SCoA
O
O
+
COOH
HSCoA
SCoA
COOH c
O
O
O n
SCoA
e
Figura 2.8 Estos compuestos pueden reducirse hasta ácidos insaturados o saturados, o experimentar condensaciones aldólicas originando diversos compuestos naturales, cuyas estructuras dependen: 1. Del número de unidades de acetato involucradas. 2. De la posibilidad de que dos unidades de acetato se unan oxidativamente en las posiciones de los metilenos, esto como consecuencia de la reactividad de los enoles potenciales.
17
3. De que los grupos ceto se reduzcan a alcoholes y que éstos se deshidraten fácilmente por ser β-hidroxicetonas. 4. Por ser β-cetoácidos se puede perder el carboxilo terminal dando compuestos con número non de carbonos. 5. La posibilidad de que la propionil coenzima-A (CH3CH2Co-S-CoA) o la cinamil coenzima-A (C6H5CH=CH-Co-S-CoA) participen en la reacción.
La utilidad de la hipótesis del origen de las acetogeninas para determinar estructuras, estriba en aceptar que en condiciones iguales, la estructura derivada por la unión cabeza-cola (Figura 2.9) es más probable que cualquiera que no corresponda a esta unión. De la misma manera es más probable una distribución de oxígenos que se apegue a la de los acetatos, con grupos extraños introducidos en los metilos.
O
O SCoA
+
O SCoA
O SCoA
CO2H
cabeza
cola
cadena policetometilénica
Figura 2.9
Algunas veces en el producto final pueden ser reconocidas ciertas modificaciones estructurales tales como: alquilaciones, reducciones, etc. Estas modificaciones toman lugar antes de la estabilización del producto, o cuando ya se formó (Tabla 2.1).
18
Tabla 2.1. Frecuencia de las reacciones que dan lugar a variaciones estructurales en policétidos.
REACCIONES
EN EL POLICÉTIDO
ANTES DE LA FORMACIÓN DEL POLICÉTIDO
Reducción
Común (H)*
Raro
Oxidación
Raro
Común (H, P)*
C-metilación
Muy frecuente (H)
Ocasionalmente
O-metilación
-
Muy frecuente (H, P)
C-prenilación
Poco frecuente (H, P)
Común (H, P)
O-prenilación
-
Común (P)
C-glicosilación
-
Raro (P)
O-glicosilación
-
Común (P)
* H = hongos; P = plantas superiores.
En la figura 2.10 se muestran algunos ejemplos del ataque de agentes reductores (NADH o NADPH), antioxidantes (oxígeno activado) o agentes alquilantes (5-adenosilmetionina, dimetil-alil-pirofosfato) en cadenas policétidas.
19
REDUCCIÓN NAD(P)H
NAD(P) +H
C C
H H C C H OH
H OH
OXIDACION O
[O]
C C
C C
H OH
OH C C O
H OH
ALQUILACIÓN R -H
C C H OH
R
R
C C
C C
H O
OH
R = CH3 (de metionina); (CH 3)2C=CH-CH2 (prenil)
Figura 2.10 Principales modificaciones estructurales en policétidos.
20
2.3
Tetracétidos
Los tetracétidos son compuestos formados estructuralmente por una unidad de acetil-CoA y tres unidades de malonil-CoA como se muestra en la figura 2.11.
SCoA O
CO2H
O
O SCoA
+3
SCoA
O
acetil-CoA
O
O
malonil-CoA
tetracétido 4C2
Figura 2.11 De acuerdo al sitio en donde se lleve a cabo la condensación ya sea aldólica o de Claisen (línea punteada), se obtienen estructuras como las de la figura 2.12. Estructura base
Ejemplo CH2OH HO
CHO
H3C
COOH OCH
ácido ciclopolico (P. cyclopium)
OH
O CH3 OH
2,6-dihidroxiacetofenona (Daldinia concentrica)
Figura 2.12
21
Ejemplos biosintéticos de ambos tipos de condensaciones se muestran a continuación (Figura 2.13). SEnz O
O
O
O
A
B
O
O H+
O
SEnz O
O O
O
SEnz
Condensación de Claisen
Reacción aldólica O
OH
O
O
O
SEnz O
H
O
O
O
SEnz
Expulsión del grupo saliente
Deshidratación
O
O
O
SEnz O
O
O
O
Enolización
Hidrolisis y enolización
OH
HO
O
CO2H HO
OH
OH
floracetofenona
ácido orselínico
Figura 2.13 22
En la ruta A de la figura anterior se lleva a cabo una reacción aldólica en la cual el enol se forma en el carbono
al carbonilo que está unido a la enzima,
α
posteriormente, sufre una deshidratación para dar lugar a un enlace doble y por último, ocurre una reacción de enolización, la cual le confiere estabilidad al anillo aromático. Por otro lado, en la ruta B se observa la formación del enol que ataca al carbonilo que sostiene al grupo SCoA ocurriendo la condensación de Claisen y posterior aromatización del ciclo. Algunos de los tetracétidos más importantes en la naturaleza son el ácido orselínico y también el ácido 5-metilorselínico (Figura 2.14) ya que a partir de estos se derivan otros policétidos.
HO
HO CO2H
CO2H
OH
OH
ácido orselínico
ácido-5-metilorselínico
Figura 2.14
Uno de los derivados del ácido 5-metilorselínico es el ácido micofenólico (Figura 2.15), el cual se obtiene de Penicillium brevicompactum.
H3CO O
HO2C OH
ácido micofenólico
Figura 2.15
23
O
La patulina (Figura 2.16) es un excelente ejemplo de tetracétidos, esta molécula es un potente cancerígeno producido por Penicillium patulum, además que es un contaminante común en las manzanas. También puede ser producida por varias especies de Aspergillius y Byssochlamys ; ha sido encontrada en frutas, verduras y cereales. Se sabe que algunos productos como los jugos, mermeladas, etc., pueden contener inaceptables y peligrosos niveles de patulina. El nivel máximo permisible de patulina en alimentos es de 50 µg/Kg. O O
O
OH
patulina
Figura 2.16
24
2.4 Pentacétidos Compuestos formados generalmente por una unidad de acetil-CoA y cuatro unidades de malonil-CoA como se muestra en la figura 2.17.
SCoA O
acetil-CoA
CO2H
O
O
O
SCoA
+ 4
OH
O
O
malonil-CoA
O
pentacétido (5C2)
Figura 2.17
De acuerdo al sitio en el que se lleva a cabo la condensación aldólica o de Claisen, es posible encontrarlos en diferentes estructuras (Figura 2.18).
25
Ubicación de la condensación O
O
Estructura base
O
HO
SCoA O
Ejemplos
O
H3CO OH
O
O
reticulol
(Streptomyces rubrireticulae) O
O
O
O
OH
O
SCoA
O
COOH
HO
ácido curvulínico
(Curvularia siddiqui) O
O
OH
O
O O
O
SCoA
O
5-hidroxi-2-metilchromona (Daldimo coucentica)
Figura 2.18
La kelina y la viznagina (Figura 2.19) son furanocromonas encontradas en frutos de Ammi biznaga y los principios activos de la planta cruda son como droga, la cual ha sido utilizada a lo largo de la historia como agente antiasmático y para el tratamiento de angina de pecho. La kelina actúa como vasodilatador coronario.
26
O
OMe
O
O
O
OMe O
OMe O
visnagina
kelina
Figura 2.19
La citrinina (Figura 2.20) es un metabolito antimicrobiano, un cancerígeno peligroso y tiene actividad nefrotóxica (daña al riñón), es producida por Aspergillus, Penicilium y Monascus, estos hongos pueden producir citrinina y/ó
ochratoxina A. Frecuentemente se encuentran juntas. Es posible encontrar citrinina en granos almacenados con humedad inadecuada y se puede detectar citrinina en cebada, maíz, arroz, etc.
O O
HO2C OH
citrinina
(Penicillum citrinum)
Figura 2.20
Algunos pentacétidos como la melleina son sintetizados a partir de un intermediario, el cual por distintas modificaciones da el producto final (Figura 2.21).
27
O
O
O
O
O O CO2H
SCoA O
O
OH
O
OH
O
melleina
Figura 2.21
La micotoxina conocida como diplosporina se biosintetiza mediante 5 unidades de acetato con la incorporación de 2 unidades de C 1 provistas por metionina. (Figura 2.22).
O
O
O
O
O
O
2C1
CoAS O
O
O
HO
HO O
O
O
diplosporina
Figura 2.22
28
O
2.5 Hexacétidos
SCoA
O
CO2H
O
Acetil-CoA
O
SCoA
+ 5
O
O
O
Malonil-CoA
O
OH
O
Hexacétido
Los policétidos que contienen 6 unidades de acetato son escasos, o se han aislado muy pocos. El siguiente esqueleto (Figura 2.23) es muy común en los hexacétidos.
Ubicación de la condensación O
O
O
Estructura O
Ejemplo H3CO O
SCoA O
OH
O
OH
O
diaportina
(Endothia parasitica)
Figura 2.23
No todos los policétidos se forman a partir de una cadena policetometilénica como es el caso del hexacétido denominado cromona, el cual es un metabolito formado por 2 cadenas policétidas (Figura 2.24). Esta biosíntesis ha sido estudiada utilizando isótopos de 13C, 2H y 18O.
29
O
O
O
O
OMe O
O
HO
O
O OH
cromona
Figura 2.24 La variotina (Figura 2.25) es una clase de policétido que presenta en su estructura un anillo de pirrolidina, el cual proviene del ácido glutámico. O
O
O
O
O
O SCoA
O O
O HO N
H2N
OH
CO2H
variotina
ácido glutámico
Figura 2.25 La radicidina (Figura 2.26) es un hexacétido cuya biosíntesis fue estudiada por RMN de 13C, siendo este el primer compuesto estudiado por este método. Para este caso se alimento ácido acético (acetato) enriquecido con 13C. O
O OH
O O
radicina
Figura 2.26 30
2.6 Heptacétidos
CO2H
SCoA
Acetil-CoA
O
O
SCoA
+ 6 O
O
O
OH O
O
Malonil-CoA
O
O
Heptacétido
Los heptacétidos se forman de 7 unidades de C 2 y presentan estructuras como las mostradas en la figura 2.27.
31
Ubicación de la condensación O
O
O
Estructura base
O
O
O H3CO
SCoA O
Ejemplo
O
H3CO
O
OH
O
monocerina (Helminthosporium monoceras) O
O
OCH3 O
O
SCoA O
O
O
O
H3CO
O
OCH3
CH3
Cl
griseofulvina O
O
O
O
O SCoA O
O
O
O
O
javanicina (Fusarium javanicum) O
O
O
OH
OH
O
O O
O
O
SCoA
H3CO
O
rubrofusarina (Fusarium culmorum) O
HO
O O O
O O
OH
O SCoA
HO O
alternariol ( Alternaria Tenuis)
Figura 2.27
32
La griseofulvina (Figura 2.28) es un agente antifúngico producido por cultivos de Penicillum griseofulvum y otras especies de Penicillium como P. janczewski, P. nigrum y P. patulum. OMe
O
OMe
O O
MeO Cl
griseofulvina
Figura 2.28 La palitantina (Figura 2.29) es un caso interesante de un policétido que contiene un anillo de seis miembros no aromático. Su biosíntesis se ha estudiado mediante el uso de acetato marcado con
13
C, 2H y 18O.
HO OH
HO O
palitantina
Figura 2.29 La cercosporina (Figura 2.30) es un metabolito complejo cuya formación ocurre a partir de un acoplamiento oxidativo de dos cadenas policétidas. O
OH OMe
O
OH OH
O OMe O
OH
cercosporina
Figura 2.30 33
A medida que aumentan las cadenas policétidas la formación de metabolitos conteniendo un número cada vez mayor de ciclos se hace más marcado y aumentan las formas de ciclación, como se observa en la figura 2.31.
OMe HO
HO OH
HO
O OH
HO
O O O
alternariol
deoxyherquienona
Figura 2.31
34
2.7 Octacétidos O
CO2H
SCoA
O
SCoA
+ 7 O
O
O
O
Acetil-CoA
O
O
Malonil-CoA
O
OH
O
Octacétido (8C2)
Los octacétidos que se encuentran en la naturaleza son muy numerosos, éstos se forman a partir de 8 unidades de acetato y muestran algunas estructuras como las siguientes (Figura 2.32).
Ubicación de la condensación O
O
O
Ejemplo
Estructura base
O
O HO SCoA
COOH O
O
O
O
OH
O
OH
endocrocina O
O
O
O
O
O
O
HO
SCoA
O
O
O
OH
O
curvularina
O
O
OH
O
O O
O
O
O
OH O
O O
H3CO
SCoA
OH
O
eritrostominona
Figura 2.32
35
Las aflatoxinas son un grupo interesante de octacétidos, ya que éstos se forman a partir de una unidad de hexanoil-CoA (unidad iniciadora) y 7 unidades de malonil-CoA (Figura 2.33).
O
O CO2H
O CoAS
O
SCoA
+ 7 4
O O
O
O
O
hexanoil-CoA
O
O
MeO
malonil-CoA
O O
MeO
aflatoxina B1
aflatoxina G1
Figura 2.33 Las aflatoxinas son potentes micotoxinas producidas por el hongo Aspergillius flavus y A. paraciticus. Se encuentran principalmente cuatro aflatoxinas en la
naturaleza las cuales son B 1, G1, B2 y G2 (Figura 2.34), éstas pueden ser metabolizadas por microorganismos y animales en otras estructuras del mismo tipo. O
O
O
O
O
O
O
O O
MeO
O
MeO
aflatoxina B2
aflatoxina B1
O
O
O
O
O
O
O O O
O MeO
O
MeO
O
aflatoxina G2
aflatoxina G1
Figura 2.34 36
Estas toxinas son comúnmente encontradas en cacahuates, maíz, arroz, pistaches y nuez del Brasil. La aflatoxina M 1 (Figura 2.35) es un derivado de la aflatoxina B1, ésta se encuentra en la leche de vaca, como resultado del metabolismo de la aflatoxina B 1, la cual se encuentra en un contaminante de la comida de estos animales.
O
O
O
HO O O
MeO
aflatoxina M1
Figura 2.35
Otro grupo importante de octacétidos son las antraquinonas como la islandicina (Figura 2.36). En estos metabolitos ocurre comúnmente la ruptura de anillos aromáticos que conduce, por ejemplo, a xantonas como la ravelina (Figura 2.36).
OH
O
OH
OH
O
OH
O O
OH
OH
islandicina
ravelina
Figura 2.36
Otro metabolito que se deriva de la fragmentación de una antraquinona es la tajixantona (Figura 2.37).
37
OH
O
HO O
O
O
tajixantona
Figura 2.37 La mollisina (Figura 2.38) es un policétido que pudiera formarse a partir de una cadena octacétida o condensación de dos cadenas, una tricétida y otra pentacétida, pero dicha biosíntesis aún no está muy clara.
O
O O
Cl COCoA
Cl
O O
O CoAOC
O
O
O
O
COCoA
O O
O
O
O
O
mollisina
Figura 2.38 Un ejemplo diferente en cuanto a su estructura es la curvularina (Figura 2.39). O
O
HO
OH
O
curvularina
Figura 2.39
38
2.8 Nona y decacétidos En la naturaleza no es muy frecuente encontrar nona y decacétidos, pero pueden presentar estructuras como las siguientes (Figura 2.40).
Estructura base
Ejemplo Nonacétidos
OH
O
O O
HO
O
Cl
radicicol (Nectria radicicola ) O H3CO OH OH
O
OH
nalgiovensina (Penicillium nalgiovensis )
Decacétidos
OH
O
OH O
HO
O O
averufina ( Aspergillus versicolor )
Figura 2.40
39
La bikaverina (Figura 2.41) es un ejemplo de nonacétido y se forma mediante la unión simple de unidades de acetato. O
MeO
OH
O
O
OH O
bikaverina
Figura 2.41
Las tetraciclinas son un ejemplo de decacétidos cuya biosíntesis (Figura 2.42) ha sido demostrada; éstas presentan como unidad iniciadora a la malonamilCoA y como unidad extendedora a la malonil-CoA.
CoAS
COO-
NH2
+ 8 O
R4
O
O
O
NH2
O
O
O
O
O
O OH
O
SCoA NH2
NHR OH
O
OH
OH
O
SCoA
SCoA
O
1 NMe2 R3 R2 R H H
O
O
OH
O
O
OH
O
O
Figura 2.42
Las tetraciclinas (Figura 2.43) son un gran grupo de antibióticos producidos por varias especies de Streptomyces. La clorotetraciclina fue aislada de S. aureofaciens y S. rimosus; la tetraciclina fue encontrada en S. aureofaciens y la
oxitetraciclina fue encontrada en S. rimosus.
40
Debido a que las tetraciclinas poseen dos grupos amino y un grupo fenol son compuestos anfóteros, por lo general son más estables en soluciones ácidas que bajo soluciones básicas, son apropiadas para administración oral y son adsorbidas satisfactoriamente. Sin embargo, actúan como agentes quelantes frente a iones metálicos especialmente con calcio, aluminio, hierro y magnesio. Por lo tanto no pueden ser administradas con alimentos como la leche, o algunos otros que contengan un alto contenido en calcio, antiácidos (preparados basándose en aluminio y magnesio) y suplementos de hierro; de otro modo la absorción de estas sería insatisfactoria. Por el hecho de que las tetraciclinas formen quelatos con el calcio no es recomendable su uso en niños a los que se les están desarrollando sus dientes adultos y en mujeres embarazadas ya que impiden el desarrollo de los huesos. Por otro lado, la absorción de la doxiciclina y minociclina se ve menos afectada por los iones metálicos. El valor de las tetraciclinas ha disminuido debido a que las bacterias (Pneumococcus, Staphylococcus, Streptococcus y E. coli) han desarrollado resistencia a ellas. Sin embargo, las tetraciclinas generalmente son los antibióticos elegidos para infecciones causadas por Chlamydia, Micoplasma, Brucilla y Rickettsia, por lo general son de gran valor frente a enfermedades
como la bronquitis crónica y para el tratamiento de casos severos de acné, ayudando a reducir los brotes en la piel. La minociclina para combatir la meningitis. Por lo general la tetraciclina y la oxitetraciclina son las más utilizadas. Su actividad antimicrobiana se debe a que inhibe la síntesis de proteínas.
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R4
1 NMe2 R3 R2 R H H
OH NHR5
OH
O
OH
OH
O
O
Nombre
R1
R2
R3
R4
R5
tetraciclina
H
Me
OH
H
H
clorotetraciclina
H
Me
OH
Cl
H
oxitetraciclina
OH
Me
OH
H
H
demeclociclina
H
H
OH
H
H
metaciclina
OH
=CH2
=CH2
H
H
doxiciclina
OH
Me
H
H
H
minociclina
H
H
H
NMe2
H
clomociclina
H
Me
OH
Cl
CH2OH
limeciclina
H
Me
OH
H
H N
CO2H NH2
Figura 2.43 Recientemente, han sido separados de Dactylosporangium unos derivados de las tetraciclinas denominados dactilociclinas (Figura 2.44), las cuales solo difieren en la configuración de un carbono con respecto a las tetraciclinas.
O OH
R OMe
O H
MeO
OH
NMe2 OH NH2
OH
O
OH
OH
O
O
Figura 2.44 42
R = NHOH R = N O2 R = NHOAc R = OH
dactilociclina-A dactilociclina-B dactilociclina-C dactilociclina-E
Las antraciclinas tienen una estructura similar a la de las tetraciclinas, y también son derivadas de la ruta del acetato, sólo que en las tetraciclinas el grupo iniciador es la propionil-CoA, la cual se une con 9 unidades de malonilCoA. La doxorubicina (Figura 2.45) ha sido aislada de Streptomyces peuceticus y la daunorubicina (Figura 2.45) de S. coeruleorubicus. La doxorubicina es empleada como droga antitumoral, ya que contiene un gran espectro contra este tipo de problemas; aunque también suele presentar algunos efectos tóxicos como nausea, vomito y caída de pelo. La daunorubicina presenta propiedades parecidas a las de la doxorubicina aunque es menos frecuente su uso ya que es menos efectiva.
O
OH
O OH
COOH
CoAS
SCoA
+ 9 O
propionil-CoA
OMe O
OH
O
O
O
malonil-CoA
HO
H2N
daunorubicina
O
OH
O OH OH
OMe O
OH
O
O OH NH2
doxorubicina
Figura 2.45
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